JP2024062987A - ２，３－ジアミノスクシニル基を含む共役連結体 - Google Patents

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ヤン，チンリャン
ファン，ユアンユアン
ジャオ，リンヤオ
イェー，ハンボー
ヂュオ，シャオタオ
ヤン，チァンユ
レイ，ジュン
シュ，イーファン
グゥオ，フィフィ
リー，ウェンジュン
ガイ，シュン
バイ，ルゥ
グゥオ，ジーシアン
ジア，ジュンシアン
ヂォン，ジュン
ジョウ，シャオマイ
シィエ，ホンシェン
トン，チエンチエン
カオ，ミンジュン
トン，ヤンホン
イェー，ジーチャン
リン，チェン
ヤン，イエンレイ
チェン，ビンビン
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Hangzhou Dac Biotech Co Ltd
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Abstract

【課題】細胞オフターゲット毒性を低下させた傷害性薬物／分子と細胞結合分子との共役体を提供する。【解決手段】２，３－ジアミノスクシニル基を含むビス連結体（デュアル連結体）を有する細胞結合分子と細胞毒性薬物／分子との共役体を提供する。また、前記ビス連結体を有する細胞結合分子と細胞毒性薬物／分子との共役体の調製、特に、アミノ、ヒドロキシル、ジアミノ、アミノヒドロキシル、ジヒドロキシル、カルボキシル、ヒドラジン、アルデヒド、およびチオールの官能基を有する薬物とビス連結体との特定の方法による共役、並びに共役体の治療的使用を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、２，３－ジアミノスクシニル基を含むビス連結体（二重連結体）による細胞
傷害性薬物／分子と細胞結合分子との共役体を開示する。本発明はまた、二重連結体によ
る細胞傷害性薬物／分子と細胞結合分子との共役体の調製、特に薬物が特異的な二重連結
体と共役するためのアミノ、ヒドロキシル、ジアミノ、アミノヒドロキシ、ジヒドロキシ
、カルボキシ、ヒドラジン、アルデヒドおよびチオールを有する場合の共役体の調製、並
びに共役体の治療的使用に関する。
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、受容体を介したエンドサイトーシスにより、腫瘍内に小
分子薬物を優先的に蓄積し、且つ健康な組織を温存するための条件付きで安定した連結体
を介して行われる、小分子化学療法剤とモノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）の相乗的組み合
わせであり、既に大規模で急速に成長している臨床パイプラインを備えた非常に効果的な
クラスの抗がん剤をもたらしている。ＡＤＣの３つの成分（ｍＡｂ、連結体、及び細胞毒
素）は、共役体の有効性及び毒性に影響を与える。ＡＤＣ全体の機能を強化しながら、そ
れぞれを最適化することは、ＡＤＣの設計及び開発における主要な考慮事項の１つである
。所望の部位での放出、効率的な薬物ペイロード、最適な化学量論、及び高分子の均一性
を達成するための連結体技術は、良好な薬物動態、有効性、及びＡＤＣ薬物の忍容性を達
成するために極めて重要であると考えられている（非特許文献１～６）。
抗体薬物共役体のオフターゲット毒性についてのこれまでの研究は、メイタンシン等の
比較的安定したペイロードのための連結体－脱共役による薬物放出の安定性に焦点が当て
られていた（非特許文献７及び８）。Ｔ－ＤＭ１と呼ばれる市販の抗体－メイタンシン共
役体は、副毒性を有効性と比較した場合、患者への利益がわずかであったため、ＨＥＲ２
陽性の切除不能な局所進行性又は転移性乳がん患者の第一選択治療としての及びＨＥＲ２
陽性進行胃癌の第二選択治療としての臨床試験に失敗した（非特許文献９～１２）。
オフターゲット毒性の問題、特に標的／標的疾患に向けたＡＤＣの連結体－ペイロード
の安定性の問題に対処するために、ＡＤＣの化学と設計の研究開発は現在、連結体－ペイ
ロードコンパートメントの範囲の拡大と、単独で有効なペイロードを超える共役化学を目
的としている（非特許文献１３及び１４）。一方、多くの薬剤開発者及び学術機関は、長
い循環半減期、高い有効性、潜在的に低下したオフターゲット毒性、範囲が狭いＡＤＣの
ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態（ＰＫ）特性、及びＡＤＣ産生におけるバッチ間の一貫性の向上
が見込まれる、新規で信頼性の高い特異的共役連結体と部位特異的ＡＤＣ共役体の方法の
確立に重点を置いている（非特許文献１５～１９）。これまでに報告されているこれらの
特異的共役方法には、操作されたシステイン（非特許文献２０及び２１、特許文献１～５
）、セレノシステイン（非特許文献２２及び２３、特許文献６（米国特許米国国立がん研
究所））、パーフルオロ芳香族試薬を含むタグ含有システイン（非特許文献２４）、チオ
ールフコース（非特許文献２５）、非天然アミノ酸（非特許文献２６～２９、特許文献７
及び８、特許文献９（Sutro Biopharma）、特許文献１０～１４（Ambrx）. 特許文献１５
～１７（Allozyne））の組み込み、ジブロモマレミド（非特許文献３０）、ビススルホン
試薬（非特許文献３１、特許文献１８、特許文献１９（PolyTherics Ltd））、及びジブ
ロモピリダジンジオン（非特許文献３２）の再架橋による、並びにガラクトシル及びシア
リルトランスフェラーゼ（非特許文献３３、特許文献２０（Sanofi-Genzyme））、ホルミ
ルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）（非特許文献３４、特許文献２１（Carrico, IS et al）
、特許文献２２～２３、及び特許文献２４～２５（Redwood Bioscience）、ホスホパンテ
テイニルトランスフェラーゼ（ＰＰＴａｓe）（非特許文献３５）、ソルターゼＡ（非特
許文献３６）による還元された分子間ジスルフィド結合との共役、Streptoverticillium
mobaraenseトランスグルタミナーゼ（ｍＴＧ）（非特許文献３７及び３８、特許文献２６
（Rinat-Pfizer））又は微生物トランスグルタミナーゼ（ＭＴＧａｓｅ）（非特許文献３
９及び４０、特許文献２７（InnatePharma）、特許文献２８（Bio-KerS.r.l.）で遺伝的
に導入されたグルタミンタグ、酵素／細菌による、タンパク質の主鎖の外側に形成される
イソペプチド結合－ペプチド結合の形成（非特許文献４１～４３）等が含まれる。
米国特許第８，３０９，３００号公報 米国特許第７，８５５，２７５号公報 米国特許第７，５２１，５４１号公報 米国特許第７，７２３，４８５号公報 国際公開ＷＯ２００８／１４１０４４号公報 米国特許第８，９１６，１５９号公報 米国特許第８，７７８，６３１号公報 米国特許出願第２０１００１８４１３５号 国際公開ＷＯ２０１０／０８１１１０号公報 国際公開ＷＯ２００６／０６９２４６号公報 国際公開ＷＯ２００７／０５９３１２号公報 米国特許第７，３３２，５７１号公報 米国特許第７，６９６，３１２号公報 米国特許第７，６３８，２９９号公報 国際公開ＷＯ２００７／１３０４５３号公報 米国特許第７，６３２，４９２号公報 米国特許第７，８２９，６５９号公報 国際公開ＷＯ２０１３／１９０２７２号公報 国際公開ＷＯ２０１４／０６４４２４号公報 米国特許出願第２０１４０２９４８６７号 米国特許第７，９８５，７８３号公報 米国特許第８，０９７，７０１号公報 米国特許第８，３４９，９１０号公報 米国特許出願第２０１４０１４１０２５号 米国特許出願第２０１００２１０５４３号 米国特許第８，８７１，９０８号公報 米国特許出願第２０１３０１８９２８７号 米国特許第７，８９３，０１９号公報
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我々は、天然の抗体の分子間ジスルフィド結合の還元による一対のチオールを再架橋す
るいくつかの共役方法、例えばブロモマレイミド及びジブロモマレイミド連結体（ＷＯ２
０１４／００９７７４）、２，３－二置換コハク酸／２－モノ置換／２，３－二置換フマ
ル酸又はマレイン連結体（ＷＯ２０１５／１５５７５３、 ＷＯ２０１６０５９６２２８
）、アセチレンジカルボンキシ連結体（ＷＯ２０１５/１５１０８０、ＷＯ２０１６０５
９６２２８）、又はヒドラジン連結体（ＷＯ２０１５/１５１０８１） を開示した。これ
らの連結体及び方法で調製されたＡＤＣは、抗体上のシステイン又はリジン残基を介した
伝統的な非選択的共役よりも優れた治療指標ウィンドウを実証した。ここで我々は、２，
３－ジアミノスクシニル基を含むビス連結体、並びに細胞毒性分子、特にジアミノ、アミ
ノヒドロキシル、ジヒドロキシル、カルボキシル、アルデヒド、ヒドラジン、チオール、
又は上記の組み合わせである二重の官能基を有する細胞毒性剤と抗体との共役のためのこ
れらの連結体の使用方法を開示する。ビス連結で調製された免疫共役体は、標的送達中の
半減期を延長し、血液循環中の非標的細胞、組織、又は器官への暴露を最小限に抑え、そ
の結果、オフターゲット毒性を低下させた。
本発明は、細胞毒性剤、特にアミノ、ヒドロキシル、ジアミノ、アミノ－ヒドロキシル
、ジヒドロキシル、カルボキシル、ヒドラジン、又はチオールの２つの官能基を有する細
胞毒性剤と抗体とのビス連結を提供する。また、細胞結合分子を特異的に細胞毒性分子に
共役させるビス連結体も提供する。
本発明の別の態様において、２，３－ジアミノスクシニル基を含むビス連結体による共
役体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）で表わされる：
Figure 2024062987000001
式中、
Figure 2024062987000002
は単結合を表す；
Figure 2024062987000003
は任意に単結合であるか、又は存在しない；
Figure 2024062987000004
は任意に単結合又は二重結合のいずれかであるか、任意に存在しなくてもよい；
nは独立して１から３０である；
Ｑは、Ｒ３及びＲ４に連結する細胞結合剤／分子であり、治療的に求められる細胞集団
の部分に結合、複合体形成、又は反応する分子として現在知られている、又は知られるよ
うになる任意の種類であり、あるいは生物学的に変更されたものである。好ましくは、前
記細胞結合剤／分子は、免疫療法タンパク質、抗体、抗体フラグメント、又は４以上のア
ミノ酸を有するペプチドである；
Ｄｒｕｇ１又は／及びＤｒｕｇ２は、治療のための薬剤、又は免疫療法のためのタンパ
ク質／分子、又は細胞結合剤若しくは細胞表面受容体結合リガンドの結合若しくは安定化
を増強するための、又は細胞増殖を抑制するための、又は細胞結合分子作用のモニタリン
グ、検出、又は研究のための機能分子である細胞障害性分子／剤である；
Ｘ１及びＸ２は独立して、同一の又は異なる、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ１）；Ｎ（Ｒ１
）Ｎ（Ｒ２）；Ｏ；Ｓ；Ｓ－Ｓ、Ｏ－ＮＨ、Ｏ－Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２－ＮＨ、ＣＨ２－Ｎ
（Ｒ１）、ＣＨ＝ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、
Ｓ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ
２）ＮＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（
Ｒ１）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｎ（Ｒ２）、ＯＳ（Ｏ）ＮＨ
、ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｃ（ＮＲ１）、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ
；ＯＣ（ＮＲ１）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＲ１）ＮＨ
、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（Ｎ
Ｈ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＨ）
Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）；又はＣ１－Ｃ１０アルキル
；Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、若しくはヘテロ
シクロアルキル；又はＣ３－Ｃ１０アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロ
アルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、若しくはヘテロアリー
ル；から選択される；
Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、及びＺ２は独立して、同一の又は異なる、細胞結合分子Ｑ又はＤｒ
ｕｇ１若しくはＤｒｕｇ２に結合してジスルフィド、エーテル、エステル、チオエーテル
、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、カルバメート、カーボネート、アミン（二級、
三級、又は四級）、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香族、アルキルオキシム、
又はアミド結合を形成する官能基である。好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、及びＺ２は独
立して、以下の構造を有する：Ｃ（Ｏ）ＣＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＡｒＣＨ２
、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、Ｓ、Ｓ－Ｓ、Ｏ
－ＮＨ、Ｏ－Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２－ＮＨ、ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ＝ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ（
Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｓ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ、Ｐ
（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｎ
Ｈ、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｐ（
Ｏ）（ＯＨ）Ｎ（Ｒ２）、ＯＳ（Ｏ）ＮＨ、ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ
、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｃ（ＮＲ１）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）
ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＯＣ（ＮＲ１）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ；Ｎ
ＨＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＲ１）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）；又
はＣ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル
、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、若しくはヘテロアリール。
好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、及びＺ２は、細胞結合剤／分子のチオール対に連結さ
れている。好ましくは、前記チオールは、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリス
リトール（ＤＴＥ）、Ｌ－グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２－カルボキシエチル）ホ
スフィン（ＴＣＥＰ）、２－メルカプトエチルアミン（β－ＭＥＡ）、又は／及びβメル
カプトエタノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ）から選択される還元剤による、前記細胞結合剤
の鎖間ジスルフィドの還元によって生じる硫黄原子対である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される原子の
鎖であり、好ましくは０～５００原子を有し、Ｘ及びＺ１、並びにＹ及びＺ２に共有結合
する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の形成に用いられる原子は、アルキレン、アルケニレ
ン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリ
アミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコ
キシアミン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、
若しくはヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する
全ての方法で結合してもよい。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、同
一の又は異なる、Ｏ；ＮＨ；Ｓ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ５）；Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３’）；式（
ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＲ５、又は（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐＯＲ５、又はＮＨ（ＣＨ
２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ５、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＲ５、又はＮ［（ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｏ）ｐＲ５］－［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’Ｒ５’］、又は（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯ
ＯＲ５、又はＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ５のポリエチレンオキシ単位で
あって、式中、ｐ及びｐ’は独立して、０～約１０００から選択される整数、あるいはそ
れらの組み合わせ；Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロア
ルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭
素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテ
ロアリールである。
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ５’は独立して、Ｈ；Ｃ１－
Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロ
アルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘ
テロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；又はＣ１－Ｃ
８エステル、エーテル、若しくはアミド；又は１～２４個のアミノ酸；又は式（ＯＣＨ２
ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシであって
、式中、ｐは０～約５０００の整数であり、あるいはそれらの組み合わせである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は任意に、６－マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミ
ドプロパノイル（ＭＰ）、バリン－シトルリン（ｖａｌ－ｃｉｔ又はｖｃ）、アラニン－
フェニルアラニン（ａｌａ－ｐｈｅ又はａｆ）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（
ＰＡＢ）、４－チオ－ペンタン酸エステル（ＳＰＰ）、４－（Ｎ－マレイミドメチル）シ
クロヘキサン－１－カルボン酸エステル（ＭＣＣ）、（４－アセチル）アミノ安息香酸（
ＳＩＡＢ）、４－チオ－酪酸エステル（ＳＰＤＢ）、４－チオ－２－ヒドロキシスルホニ
ル－酪酸エステル（２－ｓｕｌｆｏ－ＳＰＤＢ）、又は１～８個の天然又は非天然アミノ
酸を有する天然又は非天然ペプチドの連結体成分の１以上を含んでもよい。前記天然アミ
ノ酸は、好ましくは、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リジン
、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、チ
ロシン、フェニルアラニン、グリシン、プロリン、トリプトファン、及びアラニンから選
択される。
更に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、及びＺ２は独立して存在しなくて
もよい。
一方、本発明は、以下の式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）によって
表される２，３－ジアミノスクシニル基を含む易反応性のビス連結体を提供し、ここで、
細胞結合分子の２以上の官能基が同時に又は順次に反応して、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）
、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）を形成することができる：
Figure 2024062987000005
式中、
Figure 2024062987000006
は、任意で単結合、二重結合、若しくは三重結合のいずれかであるか、又は任意で存在し
なくてもよい；但し、
Figure 2024062987000007
が三重結合を表すとき、Ｌｖ１とＬｖ２の両方が存在しない；
Figure 2024062987000008
、Ｄｒｕｇ１、Ｄｒｕｇ２、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ｒ５’、Ｚ１、及びＺ２は、式（Ｉ）－（ＩＶ）と同じ定義である。
Ｌｖ１及びＬｖ２は、細胞結合分子上のチオール、アミン、カルボン酸、セレノール、
フェノール、又はヒドロキシル基と反応することができる同一の又は異なる離脱基を表わ
す。このような脱離基は、これらに限定されないが、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、
臭化物、ヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、ト
リフルオロメチル－スルホニル（トリフレート）、トリフルオロメチルスルホン酸塩、ニ
トロフェノキシル、Ｎ－スクシンイミジルキオキル（ＮＨＳ）、フェノキシル；ジニトロ
フェノキシル；ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリフルオ
ロフェノキシル、ジフルオロフェノキシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタクロロフ
ェノキシル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェノキシ
ル、トリクロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、Ｎ－（ベンゾトリアゾル－イ
ル）オキシル、２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホニル、フェニ
ルオキサジアゾール－スルホニル（－スルホン－ＯＤＡ)、２－エチル－５－フェニルイ
ソキサゾリウム－イル、フェニルオキサジアゾール－イル（ＯＤＡ）、オキサジアゾール
－イル、不飽和炭素（炭素－炭素、炭素－窒素、炭素－硫黄、炭素－リン、硫黄－窒素、
リン－窒素、酸素－窒素、又は炭素－酸素間の二重又は三重結合）、又はミツノブ反応の
縮合試薬で発生する中間分子が挙げられる。
別の態様において、本発明は、下記式（ＩＸ）及び（Ｘ）の易反応性のビス連結体を提
供し、ここで、細胞毒性分子の２以上の官能基が同時に又は順次に反応して、上記の式（
Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）を形成する：
Figure 2024062987000009
式中：
Figure 2024062987000010
、Ｑ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、及
びＺ２は、式（Ｉ）－（ＩＶ）と同じ定義である；また
Figure 2024062987000011
、Ｌｖ１及びＬｖ２は、式（Ｖ）－（ＶＩＩＩ）と同じ定義である；Ｌｖ１’及びＬｖ２
’は、Ｌｖ１及びＬｖ２と同じ定義である。
別の態様では、本発明は、以下の式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の易反応性ビス連結体を提
供し、細胞毒性分子及び細胞結合分子は、式（Ｉ）～（ＩＶ）を形成するために、それに
対して独立して、又は同時に、又は連続して反応することができる。
Figure 2024062987000012
式中
Figure 2024062987000013
、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、及びＺ２は
、式（Ｉ）～（ＩＶ）と同じ定義である；且つ
Figure 2024062987000014
、Ｌｖ１、Ｌｖ２は、式（Ｖ）～（ＶＩＩＩ）と同じ定義である；Ｌｖ１’、及びＬｖ２
’は、Ｌｖ１、Ｌｖ２と同じ定義である。
本発明はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の細胞結合分子－薬物
共役体を調製するための方法に関する。
ベンゼン環上にアミノ又はニトロ基を有する、細胞結合分子と二重連結するためのチロシン（Ｔｙｒ）及びチューブリシン（Ｔｕｔ）の類縁体の合成を示す。 チューブリシン類縁体成分の合成を示す。 チューブリシン類縁体成分の合成を示す。 ２，３－ジアミノスクシニル基を含有するビス連結体及び２，３－ジアミノスクシニル基を有するビス連結体を含むチューブリシン類縁体の合成を示す。 ２，３－ジアミノスクシニル基を含有するビス連結体を有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体上の一対のチオールを介した抗体との共役を示す。 ２，３－ジアミノスクシニル基を含有するビス連結体を有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体上の一対のチオールを介した抗体との共役を示す。 ２，３－ジアミノスクシニル基を含有するビス連結体を有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体上の一対のチオールを介した抗体との共役を示す。 ２，３－ジアミノスクシニル基を含有するビス連結体を有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体上の一対のチオールを介した抗体との共役を示す。 ２，３－ジアミノスクシニル基を含有するビス連結体を有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体上の一対のチオールを介した抗体との共役を示す。 ２，３－ジアミノスクシニル基を含有するビス連結体を有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体上の一対のチオールを介した抗体との共役を示す。 ２，３－ジアミノスクシニル基を含有するビス連結体を有するチューブリシン類縁体の合成及び抗体上の一対のチオールを介した抗体との共役、並びにオーリスタンチン成分の合成を示す。 ビス連結体を含むオーリスタンチン成分の合成を示す。 ビス連結体を含むオーリスタンチンＦの合成及びその抗体との共役体、並びにアマニチン及び連結体成分の合成を示す。 ビス連結体を含むオーリスタンチンＦの合成及びその抗体との共役体を示す。 ビス連結体を含むアマニチン類縁体の合成を示す。 抗体の一対のチオールを介した、ビス連結体を含むアマニチン類縁体と抗体との共役を示す。 抗体の一対のチオールを介した、ビス連結体を含むアマニチン類縁体と抗体との共役を示す。 抗体の一対のチオールを介した、ビス連結体を含むチューブリシン類縁体及びＣＢＩ二量体類縁体と抗体との共役を示す。 ビス連結体を含有するＣＢＩ二量体類縁体の合成及び抗体の一対のチオールを介した抗体との共役を示す。 ビス連結体を含有するＣＢＩ二量体類縁体の合成及び抗体の一対のチオールを介した抗体との共役を示す。 ビス連結体を含有するＣＢＩ二量体類縁体の合成及び抗体の一対のチオールを介した抗体との共役を示す。 ビス連結体を含有するＣＢＩ二量体類縁体の合成及び抗体の一対のチオールを介した抗体との共役、並びにＰＢＤ二量体の成分の合成を示す。 ビス連結体を含有するＰＢＤ二量体の合成及び抗体の一対のチオールを介した抗体との共役を示す。 ビス連結体を含有するＰＢＤ二量体の合成及び抗体の一対のチオールを介した抗体との共役を示す。 ビス連結体を含有するＰＢＤ二量体の合成及び抗体の一対のチオールを介した抗体との共役を示す。 ビス連結体を含有するＰＢＤ二量体の合成及び抗体の一対のチオールを介した抗体との共役を示す。 ヒト胃癌細胞Ｎ８７細胞モデルを用い、３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与することによる、共役体Ｂａ－１２、Ｂａ－１４、Ｂａ－１６、Ｃａ－０３、Ｃａ－０４、Ｃａ－０５、Ｃａ－０６、Ｃａ－０７、Ｃａ－１０、Ｃａ－１１、及びＣａ－１２、並びにＴ－ＤＭ１及びＰＢＳ（対照）の抗腫瘍効果の比較を示し、Ｃａ－０６を除く試験された全１２の共役体は、抗腫瘍活性を示した。
定義
「アルキル」とは、炭素原子から１個又は２個の水素原子を除去することによってアル
カンから誘導される脂肪族炭化水素基又は一価基を指す。鎖中にＣ１～Ｃ８（１～８の炭
素原子）を有する直鎖状又は分岐でもよい。「分岐」とは、直鎖状のアルキル基に１又は
複数の低炭素数のアルキル、例えば、メチル、エチル、又はプロピル基が結合しているこ
とを指す。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル
、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、オクチル、ノニル、デシル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、
２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２
，３，４－トリメチルペンチル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、２，
４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、３，５－ジメチルヘキシル、２，４
－ジメチルペンチル、２－メチルヘプチル、３－メチルヘプチル、ｎ－ヘプチル、イソヘ
プチル、ｎ－オクチル、及びイソオクチルが含まれる。Ｃ１～Ｃ８アルキル基は未置換で
もよく、１又は複数の置換基（但し、次の置換基に制限されない）で置換されてもよい。
前記置換基としては、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ８アルキル）、アリール
、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ
）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’
、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ
’）２、及び－ＣＮが挙げられ、尚、Ｒ’はそれぞれ独立にＣ１～Ｃ８アルキル及びアリ
ールから選択される。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を指し、フッ素及び塩素原子
が好ましい。
「ヘテロアルキル」とは、１～４個の炭素原子が独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群
から選択されたヘテロ原子よりに置換されたＣ２～Ｃ８アルキルをいう。
「炭素環」（Ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、炭素数３～８の単環系又は炭素数７～１３の
二環系の飽和又は不飽和環を指す。単環系炭素環類は、３～６、より典型的には５又は６
の環原子を有する。二環系炭素環類は、７～１２の環原子を有し、二環系［４，５］、［
５，５］、［５，６］、又は［６，６］として配置されるか、あるいは９～１０の環原子
を有し、二環系［５，６］又は［６，６］として配置される。代表的なＣ３～Ｃ８の炭素
環類（Ｃ３～Ｃ８ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｓ）には、－シクロプロピル、－シクロブチル
、－シクロペンチル、－シクロペンタジエニル、－シクロヘキシル、－シクロヘキセニル
、－１，３－シクロヘキサジエニル、－１，４－シクロヘキサジエニル、－シクロヘプチ
ル、－１，３－シクロヘプタジエニル、－１，３，５－シクロヘプタトリエニル、－シク
ロオクチル、及び－シクロオクタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
Ｃ３～Ｃ８炭素環（Ｃ３～Ｃ８ ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、３、４、５、６、７、又
は８個の炭素原子をを有する飽和又は不飽和非芳香族炭化水素炭素環状化合物を指す。Ｃ
３～Ｃ８炭素環は未置換のものでもよく、あるいは１以上の置換基で置換されたものでも
よい。前記置換基としては、これらに限定されないが、－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－（
Ｃ１～Ｃ８アルキル）、－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ(Ｏ)
Ｒ’、－ＳＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ３、－
ＮＨ２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）２、及び－ＣＮが含まれ、ここで、Ｒ’はそれぞ
れ独立にＣ１～Ｃ８アルキル及びアリールから選択される。
「アルケニル」は、鎖中に２～８の炭素原子を有し、炭素－炭素二重結合を含む、直鎖
状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル、
プロペニル、ｎ－ブテニル、ｉ－ブテニル、３－メチルブト－２－エニル、ｎ－ペンテニ
ル、ヘキシレニル、ヘプテニル、オクテニルが含まれる。
「アルキニル」は、鎖中に２～８の炭素原子を有し、炭素－炭素三重結合を含む、直鎖
状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルキニル基には、例えば、エチニル、
プロピニル、ｎ－ブチニル、２－ブチニル、３－メチルブチニル、５－ペンチニル、ｎ－
ペンチニル、ヘキシリニル、ヘプチニル、オクチニルが含まれる。
「アルキレン」は、親のアルカンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子
を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数１～１８の、飽和の、
直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキレン基には、メチレン（
－ＣＨ２－）、１，２－エチル（－ＣＨ２ＣＨ２－）、１，３－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２－）、１，４－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）等が含まれるが、これ
らに限定されない。
「アルケニレン」は、親のアルケンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原
子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数２～１８の、不飽和
の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルケニレン基には、１，
２－エチレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）が含まれるが、これらに限定されない。
「アルキニレン」は、親のアルキンの同一又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原
子を除去することにより由来する２個の１価基中心を有する、炭素数２～１８の、不飽和
の、直鎖状又は分岐状鎖又は環状炭化水素基を指す。典型的なアルキニレン基には、アセ
チレン、プロパルギル、及び４－ペンチニルが含まれるが、これらに限定されない。
「アリール」又はＡｒは、３～１４個の炭素原子、好ましくは６～１０個の炭素原子を
含む、１又は数個の環からなる芳香族又はヘテロ芳香族基を指す。「ヘテロ芳香族基」の
語は、芳香族基上の１又は数個の炭素、好ましくは１、２、３、又は４個の炭素原子が、
Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ、又はＳ、好ましくはＯ、Ｓ、及びＮで置き換えられたものを指
す。アリール又はＡｒの語はまた、１又は数個のＨ原子が独立して、－Ｒ’、－ハロゲン
、－ＯＲ’、又は－ＳＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－Ｎ＝ＮＲ’、－Ｎ＝Ｒ’、－ＮＲ’Ｒ’
’、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ’、－ＯＳ（Ｏ）
２ＯＲ’、－ＰＲ’Ｒ’’、－Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ’’、－Ｐ（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、－Ｐ
（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）、又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）（ＯＲ’’）により置き換
えられたものも指す。前記Ｒ’、Ｒ’’は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、カルボニル、又は薬学的塩である
。
「複素環」（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）は、１～４個の環炭素原子が独立して、Ｏ、Ｎ
、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｓｉ、及びＰの群からのヘテロ原子で置換されている環系をいう。好ま
しいヘテロ原子はＯ、Ｎ、及びＳである。複素環は、The Handbook of Chemistry and Ph
ysics、第78版、CRC Press、Inc.、1997-1998、p225-226頁に記載されており、その開示
は参照により本明細書に組み込まれる。好ましい非芳香族複素環には、これらに限定され
ないが、エポキシ、アジリジニル、チラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾ
リジニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニ
ル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニ
ル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリミ
ジニル、ジヒドロチオピラニル、アゼパニル、並びにフェニル基との縮合から生じる縮合
系が含まれる。
「ヘテロアリール」又は芳香族複素環の語は、５～１４員、好ましくは５～１０員の芳
香族ヘテロ、単環式、二環式、又は多環式の環をいう。その例には、ピロリル、ピリジル
、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノ
リニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル
、ベンゾフラニル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾイル、テト
ラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジル－Ｎ－オキシド、及びフェニル基と
の縮合から生じる縮合系が含まれる。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」
、「ヘテロアリール」、「複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）等には、２個の水素
原子が除去されることにより形成される、対応する「アルキレン」、「シクロアルキレン
」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「
複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）等をも指す。
「アリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水
素原子の１つがアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典型的なアリー
ルアルキル基には、これらに限定されないが、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル
、２－フェニルエテン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、２
－ナフチルエテン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イル等
が含まれる。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ３炭素原子に結合
した水素原子の１つがヘテロアリール基で置換されている、非環式アルキル基を指す。典
型的なヘテロアリールアルキル基には、これらに限定されないが、２－ベンズイミダゾリ
ルメチル、２－フリルエチル等が含まれる。
「ヒドロキシ保護基」の例には、これらに限定されないが、メトキシメチルエーテル、
２－メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ベンジルエーテ
ル、ｐ－メトキシベンジルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエー
テル、トリイソプロピルシリルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、トリフェ
ニルメチルシリルエーテル、酢酸エステル、置換酢酸エステル、ピバロエート、ベンゾエ
ート、メタンスルホネート、及びｐ－トルエンスルホネートが含まれる。
「脱離基」とは、別の官能基によって置換されることができる官能基を指す。このよう
な離脱基は、当該技術分野でよく知られており、例えば、これらに限定されないが、ハロ
ゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、ｐ
－トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオロメチルスルホニル（トリフラート）、及
びトリフルオロメチルスルホネートが含まれる。脱離基として好ましくは、ニトロフェノ
ール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペ
ンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフル
オロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェ
ノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メ
シレート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネート、自己若し
くは他の酸無水物とで形成された酸無水物（例えば、無水酢酸、無水ギ酸）；又はペプチ
ドカップリング反応のための、若しくはミツノブ反応のための縮合試薬により生成する中
間体から選択される。
本明細書で以下の略語を使用することができ、以下に示された定義を有する：Ｂｏｃ、
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ＢｒｏＰ、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート；ＣＤＩ、１，１’－カルボニルジイミダゾール；ＤＣＣ、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ、１，２－ジクロロエタン；ＤＣＭ、ジクロロメタン
；ＤＩＡＤ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＢＡＬ－Ｈ、水素化ジイソブチルア
ルミニウム；ＤＩＰＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＥＰＣ、ジエチルホスホロア
ニジエート；ＤＭＡ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチ
ルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスル
ホキシド；ＤＴＴ、ジチオエステル；ＥＤＣ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３
－エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥＳＩ－ＭＳ、エレクトロスプレー質量分析；ＨＡＴＵ
、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’－Ｎ’－テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；ＨＯＢｔ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｈ
ＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；ＮＨＳ、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド；ＭＭＰ
、４－メチルモルホリン；ＰＡＢ、ｐ－アミノベンジル；ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水
（ｐＨ７．０～７．５）；ＰＥＧ、ポリエチレングリコール；ＳＥＣ、サイズ排除クロマ
トグラフィー；ＴＣＥＰ、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン；ＴＦＡ、トリフ
ルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；Ｖａｌ、バリン。
「アミノ酸」は、天然及び／又は非天然アミノ酸、好ましくはα－アミノ酸であり得る
。天然アミノ酸は、遺伝暗号によってコードされるものであり、アラニン、アルギニン、
アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒ
スチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン
、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、及びバリンである。非天然アミノ酸
は、タンパク質形成アミノ酸の派生形であり、例えば、ヒドロキシプロリン、ランチオニ
ン、２－アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ－アミノ酪酸（神経伝達物質）、オルニ
チン、シトルリン、β－アラニン（３－アミノプロパン酸）、γ－カルボキシグルタメー
ト、セレノシステイン（ほとんどの真核生物と同様に存在するが、ＤＮＡによって直接コ
ードされていない）、ピロリジン（一部の古細菌と１つの細菌にのみ含まれる）、Ｎ－ホ
ルミルメチオニン（多くの場合、細菌、ミトコンドリア、葉緑体のタンパク質の最初のア
ミノ酸）、５－ヒドロキシトリプトファン、Ｌ－ジヒドロキシフェニルアラニン、トリヨ
ードチロニン、Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）、及びＯ－ホス
ホセリンが含まれる。アミノ酸という用語は、アミノ酸類縁体及び模倣物も含む。類縁体
は、Ｒ基が天然アミノ酸の中に見いだされるものではないことを除いて、天然アミノ酸の
同じ一般的なＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨＣＯ２Ｈ構造を有する化合物である。類縁体の例には、ホ
モセリン、ノルロイシン、メチオニン－スルホキシド、及びメチオニンメチルスルホニウ
ムが含まれる。好ましくは、アミノ酸模倣物は、α－アミノ酸の一般的な化学構造とは異
なる構造を有するが、それと同様に機能する化合物である。用語「非天然アミノ酸」は、
「Ｄ」の立体化学形態を表すことを意図しており、天然アミノ酸は「Ｌ」形態である。本
願において１～８個のアミノ酸が使用される場合、アミノ酸配列はプロテアーゼの切断認
識配列であることが好ましい。多くの切断認識配列が当該分野において公知であり、例え
ば、Matayoshi et al. Science 247: 954 (1990)；Dunn et al. Meth.Enzymol. 241: 254
(1994)；Seidah et al. Meth. Enzymol. 244: 175 (1994)；Thornberry, Meth.Enzymol.
244: 615 (1994)；Weber et al. Meth. Enzymol. 244: 595 (1994)；Smith et al. Meth
.Enzymol. 244: 412 (1994)；及びBouvier et al. Meth. Enzymol. 248: 614 (1995)を参
照；その開示は参照により本明細書に組み込まれる。特に、配列はＶａｌ－Ｃｉｔ、Ａｌ
ａ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ、Ｖａｌ－Ｖａｌ、Ｖａｌ－Ａｌａ－Ｖａｌ、Ｌｙｓ－Ｌｙ
ｓ、Ａｌａ－Ａｓｎ－Ｖａｌ、Ｖａｌ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、Ｃｉｔ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ｌｙ
s、Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｃｉｔ、Ｓｅｒ、及びＧｌｕからなる群から選択
される。
「配糖体」とは、糖基がそのアノマー炭素を介して他の基とグリコシド結合により結合
している分子である。グリコシドは、Ｏ－（Ｏ－グリコシド）、Ｎ－（グリコシルアミン
）、Ｓ－（チオグリコシド）、又はＣ－（Ｃ－グリコシド）グリコシド結合によって結合
することができる。その核となる実験式はＣｍ（Ｈ２Ｏ）ｎ（ここで、ｍはｎと異なり、
ｍ及びｎは＜３６である）であり、ここでグリコシドには、グルコース（デキストロース
）、フルクトース（レブロース）アロース、アルトロース、マンノース、グロース、ヨー
ドース、ガラクトース、タロース、ガラクトサミン、グルコサミン、シアル酸、Ｎ－アセ
チルグルコサミン、スルホキノボース（６－デオキシ－６－スルホ－Ｄ－グルコピラノー
ス）、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、ソルビトール、マンニトール
、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、マルトデキストリン、ラフィノ
ース、グルクロン酸（グルクロニド）、及びスタキオースが含まれる。それはＤ型若しく
はＬ型、５原子環状フラノース型、６原子環状ピラノース型、又は非環式型、α－異性体
（ハワース投影の炭素原子の平面の下のアノマー性炭素の－ＯＨ）、又はβ－異性体（ハ
ワース投影の平面より上のアノマー炭素の－ＯＨ）でもよい。それは、単糖、二糖、ポリ
オール、又は３～６個の糖単位を含むオリゴ糖として本明細書中で使用される。
本明細書で使用される「抗体」という用語は、完全長免疫グロブリン分子又は完全長免
疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、即ち、重要な標的の抗原又はその一部に免疫
特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を指し、そのような標的は、これらに限定され
ないが、がん細胞又は自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を産生する細胞群を含むがこ
れらに限定されない。本明細書に開示される免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任
意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＹ）、クラス
（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、又は
サブクラスのものであり得る。免疫グロブリンは、あらゆる種に由来する。しかしながら
、好ましくは、免疫グロブリンは、ヒト、マウス、又はウサギ起源のものである。本発明
において有用な抗体は、好ましくはモノクローナルであり、ポリクローナル、モノクロー
ナル、二重特異性、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体、単鎖抗体、Ｆｖ、Ｆａｂフラグメント
、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ発現ライブラリーに
よって生成されたフラグメント、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ、及びがん細
胞抗原、ウイルス抗原、又は微生物抗原に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピト
ープ結合フラグメントを含むが、これらに限定されない。
左右の手が１つの軸に沿って反対であることを除いて同じである（単に方向を変えるだ
けでは、手を同一に見せることはできない。）ように、「光学異性体」としても知られる
「鏡像異性体」は、重ね合わせることができない（同一ではない）互いの鏡像である２つ
の立体異性体の１つである。化合物内の単一のキラル原子又は類似の構造的特徴により、
その化合物は重ね合わせることができない２つの構造を持ち、それぞれが互いの鏡像にな
る。特定の化合物に複数のキラル要素が存在すると、可能な幾何学的形態の数が増えるが
、完全な鏡像ペアが存在する場合がある。純エナンチオな化合物とは、検出限界内で、キ
ラリティーが１つだけのサンプルを指す。対称環境に存在する場合、エナンチオマーは、
平面偏光（＋／－）を等量だけ反対方向に回転させる能力を除いて、同一の化学的及び物
理的特性を持つ（但し、偏光は非対称媒体と見なすことができる。）。このため、光学異
性体と呼ばれることもある。光学活性異性体とその鏡像異性体の等しい部分の混合物はラ
セミと呼ばれ、平面偏光の正味の回転はゼロである。これは、各（＋）形の正の回転が、
（－）形の負の回転によって正確に相殺されるためである。エナンチオマーのメンバーは
、しばしば他のエナンチオマー物質と異なる化学反応をする。多くの生体分子は鏡像異性
体であるため、生物に対する２つの鏡像異性体の効果に著しい違いがあることがある。例
えば、薬物では、多くの場合、薬物のエナンチオマーの１つだけが目的の生理学的効果に
関与し、他のエナンチオマーは低活性、不活性、又は場合によっては有害作用をもたらす
ことがある。この発見により、１つのエナンチオマーのみ（「純エナンチオ」）で構成さ
れる薬物を開発して、薬理効果を高め、時にはいくつかの副作用を排除することができる
。
同位体は、中性子数が異なる特定の化学元素の変種である。特定の元素の全ての同位体
は、各原子に同じ数のプロトンを持つ。各原子番号は特定の元素を識別するが、同位体は
識別しない。与えられた元素の原子は、その中性子数の範囲が広い場合がある。核内の核
子（陽子と中性子の両方）の数は原子の質量数であり、特定の元素の各同位体は異なる質
量数を持つ。たとえば、炭素－１２、炭素－１３、炭素－１４は、それぞれ質量数１２、
１３、１４の炭素の３つの同位体である。炭素の原子番号は６である。これは、全ての炭
素原子に６個のプロトンがあるため、これらの同位体の中性子数はそれぞれ６、７、及び
８である。水素原子には、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、及びトリチウム（３Ｈ
）の３つの同位体があり、重水素はプロチウムの２倍の質量が、トリチウムは３倍のプロ
チウムの質量がある。同位体置換を使用することにより、化学反応のメカニズムを決定し
たり、速度論的同位体効果を介したりすることができる。同位体置換は、体内の物質の代
謝変化（例えば、シトクロムＰ４５０又はグルクロノシルトランスフェラーゼ酵素等の代
謝酵素による）だけでなく、投与後、吸収及び分布のメカニズムを介して特定の生体異物
／化学物質に体がどのように影響するか、並びに薬物の代謝産物の排泄経路及び効果を調
べるために使用できる。この研究は薬物動態学（ＰＫ）と呼ばれる。同位体置換は、薬物
の生化学的及び生理学的効果の研究に使用できる。効果には、動物（人間を含む）、微生
物、又は生物の組み合わせ（感染等）に現れるものが含まれる。この研究は薬力学（ＰＤ
）と呼ばれる。影響には、動物（人間を含む）、微生物、または生物の組み合わせ（感染
等）に現れるものが含まれる。両方が一緒になって、薬の投与、利益、及び有害作用に影
響する。同位体には、安定（非放射性）又は不安定な元素が含まれる。薬物の同位体置換
には、元の薬物とは異なる治療効果がある場合がある。
「薬学的に」又は「薬学的に許容される」とは、対応する化合物又は化合物組成物が適
切な方法で動物又は人間に投与した際に、有害で、アレルギー又は他の有害反応を生じさ
せないことを指す。
「薬学的に許容される溶媒和物」又は「溶媒和物」は、1又は複数の溶媒分子と開示さ
れた化合物との会合を指す。薬理学的に許容される溶媒和物を形成する溶媒の例には、水
、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタ
ノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。
薬学的に許容される補助材料は、全ての担体、希釈剤、助剤又は成形剤を含み、例えば
、保存剤、抗酸化剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、溶剤、分散性媒質、コ
ーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤等を含む。医薬分野において、活
性を有する薬物成分にこれら補助材料を加えるという方法は一般的な方法である。補助材
料が薬物活性成分と相容しない場合を除き、薬物成分に補助材料を加入することが妥当で
あるとは言える。良好な結果を得るために、活性を有する補助材料を薬物成分に加入して
もよい。
本願発明において、「薬用可能な塩」とは、本発明の化合物の塩類誘導物を指す。適当
な修飾により、本願発明に係る化合物が相応の酸塩又はアルカリ塩に形成され得る。薬用
可能な塩としては、常用の無毒の塩又は第四級アンモニウムを含み、これら塩は、本願発
明に係る化合物と相応の無毒の無機酸又は有機酸によって調製され得る。例えば、無機酸
としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、アミノスルホン酸、リン酸及び硝酸等を含み、有機
酸としては、酢酸、プロピオ酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホ
ン酸、シュウ酸、フマル酸、及び乳酸等を含み、これら酸は薬学的に許容される塩に用い
ることが可能である。他の塩としては、トロメタモール、メグルミン、ピロールエタノー
ル等のアンモニウム塩、及びナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、マグネシウム等
の金属塩を含む。
本願発明において、薬学的な塩は、従来の化学方法により、酸性又は塩基性残基を含む
親化合物から製造することができる。一般的に、これらの塩は、水、有機溶媒、又は両者
の混合溶媒中で、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と化学量論的な量の適切な塩
基又は酸との反応により得ることができる。非水系の反応溶媒として一般的に、エーテル
、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが好ましい。適切な
塩のリストとしては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ」，第１７版．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓ
ｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，第１４１８頁に挙げられ、当該開示は参照として組み込まれる
。
「投与する」（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）又は「投与」（Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔ
ｉｏｎ）とは、医薬品又はその他の薬剤を対象に譲渡、送達、導入、運搬する任意の態様
をいう。このような態様には、経口投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣、鼻
腔、皮下、又は腔投与が含まれる。また、本発明によって企図されるのは、薬剤を投与す
る際の装置又は機器の利用である。このような装置は、能動輸送又は受動輸送を利用する
ことができ、低速放出又は高速放出送達装置でもよい。
がんの文脈において、「治療する」という用語は、以下のいずれか又は全てを含む：腫
瘍細胞又はがん細胞の増殖抑制、腫瘍細胞又はがん細胞の複製の防止、腫瘍全体の負担の
軽減、及び疾患に関連する１以上の症状の改善。
自己免疫疾患の文脈において、「治療する」という用語は、以下のいずれか又は全てを
含む：自己免疫疾患の病態と関連する細胞、これに限られないが、自己免疫抗体の産生が
可能な細胞の複製の防止、自己免疫抗体の負担の軽減、及び自己免疫疾患の１以上の症状
の改善。
感染症の文脈において、「治療する」という用語には、感染症を引き起こす病原体の成
長、増殖、又は複製の防止、及び感染症の１以上の症状の改善のいずれか又は全てが含ま
れる。
「哺乳動物」又は「動物」の例には、ヒト、ラット、マウス、モルモット、サル、ブタ
、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、鳥、及び家禽が含まれるが、これらに限定されない。
「化合物」、「細胞毒性剤」、「細胞毒性化合物」、「細胞毒性二量体」、及び「細胞
毒性二量体化合物」の用語は互換的に使用される。それらは、本願で開示された構造又は
化学式又はそれらの任意の誘導体、あるいは参照により組み込まれる構造又は式又はそれ
らの任意の誘導体を含む。この用語はまた、立体異性体、幾何学的異性体、互変異性体、
溶媒和物、代謝産物、塩（例えば、薬学的に許容される塩）及びプロドラッグ、並びに本
発明で開示される全ての式の化合物のプロドラッグ塩を含む。この用語はまた、前述のい
ずれかの任意の溶媒和物、水和物、及び多形体を含む。本願に記載される本発明の特定の
態様における「立体異性体」、「幾何異性体」、「トートマー」、「溶媒和物」、「代謝
物」、「塩」、「プロドラッグ」、「プロドラッグ塩」、「共役体」、「共役体の塩」、
「溶媒和物」、「水和物」、又は「多形」の特定の表記は、「化合物」の用語がこれらの
他の形態の列挙なしに使用される本発明の他の態様において、これらの形態の意図された
省略と解釈してはならない。
「イミン反応性試薬」という用語は、イミン基と反応することができる試薬を指す。イ
ミン反応性試薬の例には、これらに限られないが、亜硫酸塩（Ｈ２ＳＯ３、Ｈ２ＳＯ２、
又は陽イオンで形成されたＨＳＯ３ －、ＳＯ３ ２－、若しくはＨＳＯ２ －の塩）、メタ重
亜硫酸塩（Ｈ２Ｓ２Ｏ５又は陽イオンで形成されたＳ２Ｏ５２－の塩）、モノ、ジ、トリ
、及びテトラチオホスフェート（ＰＯ３ＳＨ３、ＰＯ２Ｓ２Ｈ３、ＰＯＳ３Ｈ３、ＰＳ４
Ｈ３、又は陽イオンで形成されたＰＯ３Ｓ３－、ＰＯ２Ｓ２ ３－、ＰＯＳ３ ３－、若しく
はＰＳ４ ３－の塩）、チオリン酸塩（（Ｒ５Ｏ）２ＰＳ（ＯＲ５）、Ｒ５ＳＨ、Ｒ５ＳＯ
Ｈ、Ｒ５ＳＯ２Ｈ、Ｒ５ＳＯ３Ｈ）、種々のアミン（ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＨ）
、ヒドラジン（ＮＨ２ＮＨ２）、ＮＨ２ＯＲ５、Ｒ５ＮＨＲ５’、ＮＨ２Ｒ５）、ＮＨ２
－ＣＯ－ＮＨ２、ＮＨ２－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＨ２）、チオ硫酸塩（Ｈ２Ｓ２Ｏ３又は陽イオ
ンで形成されたＳ２Ｏ３ ２－の塩）、ジチオナイト（Ｈ２Ｓ２Ｏ４又は陽イオンで形成さ
れたＳ２Ｏ４ ２－の塩）、ホスホロジチオアート（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＨ）（ＯＨ
）又は陽イオンで形成されたその塩）、ヒドロキサム酸（Ｒ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ又は陽
イオンで形成されたその塩）、ヒドラジン（Ｒ５ＣＯＮＨＮＨ２）、ホルムアルデヒドス
ルホキシレート（ＨＯＣＨ２ＳＯ２Ｈ又はＨＯＣＨ２ＳＯ２ －Ｎａ＋等の、陽イオンで形
成されたＨＯＣＨ２ＳＯ２ －の塩）、糖化ヌクレオチド（ＧＤＰ－マンノース等）、フル
ダラビン、又はこれらの混合物であり、式中、Ｒ５及びＲ５’はそれぞれ独立して、１～
８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキルであり、－Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５’）、－ＣＯ
２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、及び－ＰＯ３Ｈから選択される少なくとも1つの置換基で置換されて
いる。Ｒ５及びＲ５’は、本明細書に記載のアルキルの置換基で更に任意に置換すること
ができる。好ましくは、陽イオンは、Ｎａ＋又はＫ＋等の一価カチオンである。好ましく
は、イミン反応性試薬は、亜硫酸塩、ヒドロキシルアミン、尿素、及びヒドラジンから選
択される。より好ましくは、イミン反応性試薬は、ＮａＨＳＯ３又はＫＨＳＯ３である。
「細胞結合剤」又は「細胞結合分子」は、現在知られている、あるいは判明する任意の
種類のものであり得、ペプチド及び非ペプチドを含む。一般に、これらは、抗体（特にモ
ノクローナル抗体）又は少なくとも１つの結合部位を含む抗体断片、リンホカイン、ホル
モン、成長因子、栄養素輸送分子（トランスフェリン等）、又は他の任意の細胞結合分子
若しくは物質（ビタミン等）を含むことができる。
細胞結合剤のより具体的な例には、以下が含むことができる：モノクローナル抗体；一
本鎖抗体；Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、｛Parham, 131 J. Immunol. 2895
-2902 (1983); Spring et al, 113 J. Immunol.470-478 (1974); Nisonoff et al, 89 Ar
ch. Biochem. Biophys. 230-244 (1960)}等の抗体断片。、Ｆａｂ発現ライブラリによっ
て得られた断片、抗イディオタイプ（ａｎｔｉ－Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ’ｓ、及び癌細胞抗
原、ウイルス抗原、又は微生物抗原と免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ
結合断片；インターフェロン；ペプチド；ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－６等の
リンホカイン；ホルモン、例えば、インスリン、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン）、ＭＳＨ（細胞刺激ホルモン）、ステロイドホルモン（アンドロゲン及びエストロゲ
ン等）；成長因子及びコロニー刺激因子、例えば、ＥＧＦ、ＴＧＦα、インスリン様成長
因子（ＩＧＦ－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ）Ｇ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ、及びＧＭ－ＣＳＦ｛Burges
s, 5 Immunology Today 155-158 (1984)｝；葉酸及びトランスフェリン等のビタミン｛O
’Keefe et al, 260 J. Biol. Chem. 932-937 (1985)｝。
モノクローナル抗体技術により、選択性の高い細胞結合剤、特異性のあるモノクローナ
ル抗体を生産できる。この分野でよく知られているモノクローナル抗体の生成技術は、興
味のある抗原、例えば完全な標的細胞、標的細胞、全ウイルス、全ウイルス、ウイルスタ
ンパク質、ウイルスケーシングタンパクなどの分離抗原を用いて、マウス、マウス、ハム
スター、その他の哺乳動物を免疫することによって生み出される。適切な細胞結合剤の選
択は標的に向かう特定の細胞群に依存するが、通常、適切なモノクローナル抗体が得られ
るなら、モノクローナル抗体が好ましい。
本明細書に開示された新規な共役体は、ビス連結体を使用する。いくつかの適切な連結
体及びそれらの合成例は、図１から図２６及び実験例に示されている。
２，３－ジアミノスクシニル基を含むビス連結体を介した細胞毒性剤－細胞結合分子の共
役体。
共役体のビス連結は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、若しくは（ＩＶ）で表される
、又はその光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマーである；
Figure 2024062987000015
式中、
Figure 2024062987000016
は単結合を表す；
Figure 2024062987000017
は任意に単結合であるか、又は存在しない；
Figure 2024062987000018
は任意に単結合又は二重結合のいずれかであるか、任意に存在しなくてもよい；
Ｑは、Ｒ３及びＲ４に連結する細胞結合剤／分子であり、治療的に求められる細胞集団
の部分に結合、複合体形成、又は反応する分子として現在知られている、又は知られるよ
うになる任意の種類であり、あるいは生物学的に変更されたものとすることができる。好
ましくは、細胞結合剤／分子は、免疫療法タンパク質、抗体、一本鎖抗体；標的細胞に結
合する抗体フラグメント；モノクローナル抗体；一本鎖モノクローナル抗体；又は標的細
胞に結合するモノクローナル抗体フラグメント；キメラ抗体；標的細胞に結合するキメラ
抗体フラグメント；ドメイン抗体；標的細胞に結合するドメイン抗体フラグメント；抗体
を模倣するアドネクチン；ＤＡＲＰｉｎｓ；リンホカイン；ホルモン；ビタミン；成長因
子；コロニー刺激因子；又は栄養輸送分子（トランスフェリン）；４以上のアミノ酸を有
する結合ペプチド、タンパク質、抗体、又はアルブミン、ポリマー、デンドリマー、リポ
ソーム、ナノ粒子、小胞、若しくは（ウイルス）キャプシドに付着した小細胞結合分子若
しくはリガンドを有する結合ペプチドである；
Ｄｒｕｇ１又は／及びＤｒｕｇ２は、治療のための薬物／分子／薬剤である細胞毒性分
子／剤、又は免疫療法のためのタンパク質／分子、又は細胞結合剤若しくは細胞表面受容
体結合リガンドの結合若しくは安定化を増強するための、又は細胞増殖を抑制するための
、又は細胞結合分子作用のモニタリング、検出、又は研究のための機能分子；又はその類
縁体若しくはプロドラッグ、若しくは薬学的に許容される塩、水和物若しくは水和塩、若
しくは結晶構造、若しくは光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオ
マー、免疫療法化合物、化学療法化合物、抗体（プロボディ）若しくは抗体（プロボディ
）断片；又はｓｉＲＮＡ若しくはＤＮＡ分子；又は細胞表面結合リガンドである；
好ましい細胞毒性分子は、任意の多くの小分子薬物であり、チューブリシン類、カリケ
アマイシン類、オーリスタチン類、メイタンシノイド類、ＣＣ－１０６５類縁体、モルホ
リノ類、ドキソルビシン類、タキサン類、クリプトフィシン類、アマトキシン類（アマニ
チン類等）、エポチロン類、エリブリン類、ゲルダナマイシン類、カンプトテンシン類（
ＳＮ－３８等）、デュオカルマイシン類、ダウノマイシン類、メソトレキセート類、ビン
デシン類、ビンクリスチン類、及びベンゾジアゼピン二量体類（ピロロベンゾジアゼピン
（ＰＢＤ）、トマイマイシン、インドリノベンゾジアゼピン、イミダゾベンゾチアジアゼ
ピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピンの二量体）が含まれるが、これらに限定され
ない。
Ｘ１及びＸ２は独立して、同一の又は異なる、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ１）；Ｎ（Ｒ１
）Ｎ（Ｒ２）；Ｏ；Ｓ；Ｓ－Ｓ、Ｏ－ＮＨ、Ｏ－Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２－ＮＨ、ＣＨ２－Ｎ
（Ｒ１）、ＣＨ＝ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、
Ｓ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ
２）ＮＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（
Ｒ１）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｎ（Ｒ２）、ＯＳ（Ｏ）ＮＨ
、ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｃ（ＮＲ１）、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ
；ＯＣ（ＮＲ１）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＲ１）ＮＨ
、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（Ｎ
Ｈ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＨ）
Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）
Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）；又はＣ１－Ｃ６アルキル；
Ｃ２－Ｃ８アルケニル、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、若しくはヘテロシク
ロアルキル；又はＣ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキ
ル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、若しくはヘテロアリール；か
ら選択される；
Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、及びＺ２は独立して、同一の又は異なる、細胞結合分子Ｑ又はＤｒ
ｕｇ１若しくはＤｒｕｇ２に結合してジスルフィド、エーテル、エステル、チオエーテル
、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、カルバメート、カーボネート、アミン（二級、
三級、又は四級）、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香族、アルキルオキシム、
又はアミド結合を形成する官能基である；好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、及びＺ２は独
立して、以下の構造を有する：Ｃ（Ｏ）ＣＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＡｒＣＨ２
、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、Ｓ、Ｓ－Ｓ、Ｏ
－ＮＨ、Ｏ－Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２－ＮＨ、ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ＝ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ（
Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｓ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ、Ｐ
（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｎ
Ｈ、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｐ（
Ｏ）（ＯＨ）Ｎ（Ｒ２）、ＯＳ（Ｏ）ＮＨ、ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ
、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｃ（ＮＲ１）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）
ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＯＣ（ＮＲ１）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ；Ｎ
ＨＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＲ１）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）；又
はＣ１－Ｃ８アルキル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル
、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、若しくはヘテロアリール。
好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、及びＺ２は、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオ
エリスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ－グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２－カルボキシエチ
ル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、２－メルカプトエチルアミン（β－ＭＥＡ）、又は／及び
βメルカプトエタノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ）による前記細胞結合剤の鎖間ジスルフィ
ドの還元によって生じる細胞結合剤／分子のチオール対と連結される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、及びＰから選択される原子の
鎖であり、好ましくは０～５００原子を有し、Ｘ及びＺ１、並びにＹ及びＺ２に共有結合
する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の形成に用いられる原子は、アルキレン、アルケニレ
ン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリ
アミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコ
キシアミン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、
若しくはヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する
全ての方法で結合してもよい。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、同
一の又は異なる、Ｏ；ＮＨ；Ｓ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ５）；Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３’）；式（
ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯＲ５、又は（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐＯＲ５、又はＮＨ（ＣＨ
２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ５、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＲ５、又はＮ［（ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｏ）ｐＲ５］－［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ’Ｒ５’］、又は（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯ
ＯＲ５、又はＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ５のポリエチレンオキシ単位で
あって、式中、ｐ及びｐ’は独立して、０～約１０００から選択される整数、あるいはそ
れらの組み合わせ；Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロア
ルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭
素環、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテ
ロアリールである。Ｒ５及びＲ５’はそれぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２
－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ
８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環；Ｃ２－Ｃ８エステル、エーテル、若しくはアミド
；又は１～２４個のアミノ酸である。
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ５’は独立して、Ｈ；Ｃ１－
Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロ
アルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘ
テロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；又はＣ１－Ｃ
８エステル、エーテル、若しくはアミド；又は１～２４個のアミノ酸；又は式（ＯＣＨ２
ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシであって
、式中、ｐは０～約５０００の整数であり、あるいはそれらの組み合わせである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は任意に、６－マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミ
ドプロパノイル（ＭＰ）、バリン－シトルリン（ｖａｌ－ｃｉｔ又はｖｃ）、アラニン－
フェニルアラニン（ａｌａ－ｐｈｅ又はａｆ）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（
ＰＡＢ）、４－チオ－ペンタン酸エステル（ＳＰＰ）、４－（Ｎ－マレイミドメチル）シ
クロヘキサン－１－カルボン酸エステル（ＭＣＣ）、（４－アセチル）アミノ安息香酸（
ＳＩＡＢ）、４－チオ－酪酸エステル（ＳＰＤＢ）、４－チオ－２－ヒドロキシスルホニ
ル－酪酸エステル（２－ｓｕｌｆｏ－ＳＰＤＢ）、又は１～８個の天然又は非天然アミノ
酸を有する天然又は非天然ペプチドの連結体成分の１以上を含んでもよい。前記天然アミ
ノ酸は、好ましくは、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リジン
、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、チ
ロシン、フェニルアラニン、グリシン、プロリン、トリプトファン、及びアラニンから選
択される。
あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、以下の親水性構造のいずれかを含
むことができる。
Figure 2024062987000019
式中、
Figure 2024062987000020
は連結部位である；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は独立して、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ
（Ｒ５）；Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５’）；Ｏ；Ｓ；Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｃ２－Ｃ６ヘテロア
ルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａ
ｒ－アルキル、複素環式、炭素環式、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、
アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；又は１～８個のアミノ酸から選択される；こ
こで、Ｒ５及びＲ５’は独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル
、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－ア
ルキル、複素環式、炭素環式、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又
はヘテロアリール；Ｃ１－Ｃ８エステル、エーテル、又はアミド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ
２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位（ｐは、
０から約５０００までの整数）、あるいは上記の組み合わせである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、及びＺ２は独立して、自壊性若しくは非
自壊性成分、ペプチド単位、ヒドラゾン結合、ジスルフィド、エステル、オキシム、アミ
ド、又はチオエーテル結合である。前記自壊性単位には、これらに限定されないが、２－
アミノイミダゾール－5－メタノール誘導体、複素環式ＰＡＢ類縁体、β－グルクロニド
、オルト若しくはパラ－アミノベンジルアセタール等のパラ－アミノベンジルカルバモイ
ル（ＰＡＢ）基に電子的に類似した芳香族化合物を含む；
好ましくは、前記自壊性連結体成分は、次の構造のいずれか１つを含む：
Figure 2024062987000021
式中、（＊）原子は、追加のスペーサー若しくは放出可能な連結体単位、細胞毒性剤、
及び／又は結合分子（ＣＢＡ）の結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｚ２、及びＺ３は独立して
、ＮＨ、Ｏ、又はＳである；Ｚ１は独立してＨ、ＮＨＲ５、ＯＲ１、ＳＲ５、ＣＯＸ１Ｒ
５であり、ここでＸ１及びＲ５の定義は上記の通りである；ｖは０又は１である；Ｕ１は
独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、Ｎ＝ＮＲ５、Ｎ＝Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５’、ＮＯ２、ＳＯ
Ｒ５Ｒ５’、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＯＳＯ３Ｒ５、ＰＲ５Ｒ５’、ＰＯＲ５Ｒ５’、
ＰＯ２Ｒ５Ｒ５’、ＯＰＯ（ＯＲ５）（ＯＲ５’）、又はＯＣＨ２ＰＯ（ＯＲ５（ＯＲ５
’））であり、ここで、Ｒ５及びＲ５’は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ
８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、又はアミノ酸；Ｃ３～Ｃ８アリール、複素
環式、炭素環式、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキル
カルボニル、又はグリコシド；又は薬用カチオン塩である；
非自壊性連結体成分は、以下の構造の１つである：
Figure 2024062987000022
Figure 2024062987000023
式中、（＊）で標識された原子は、追加スペーサー若しくは放出可能連結体、細胞毒性
剤、及び／又は結合分子との結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｕ１、Ｒ５、及びＲ５’の定義
は前記の通りである；ｒは０～１００である；ｍ及びｎはそれぞれ独立して０～２０であ
る；
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、放出可能な連結体成分を含
むことができる。放出可能連結体という用語は、ｐＨ不安定性、酸不安定性、塩基不安定
性、酸化不安定性、代謝不安定性、生化学的不安定性、又は酵素不安定性結合等の生理学
的条件下で切断できる少なくとも１つの結合を含む連結体を指す。結合破壊をもたらすそ
のような生理学的条件は、生物学的又は代謝プロセスを必ずしも含まず、代わりに、加水
分解又は置換反応等の標準的な化学反応、例えば、細胞質ｐＨよりも低いｐＨを有するエ
ンドソーム、及び／又は悪性細胞内の豊富なミリモル範囲のグルタチオン等の細胞内チオ
ールとのジスルフィド結合交換反応を含み得ることが理解される。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の放出可能連結体成分の例には、以下が含まれるが、これ
らに限定されない：－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）
ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（Ａ
ａ）ｒ－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）
ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７＝
Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ｎ
Ｒ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）
ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ１１ＣＯ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５
Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５
Ｒ６）ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（Ｃ
Ｒ５Ｒ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ－（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（Ｃ
Ｒ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、
－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－
、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）
ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ
－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－フェニル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ
５Ｒ６）ｍ－フリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－オ
キサゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チアゾリル
－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－チエニル－（ＣＯ）
（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－イミダゾリル－（ＣＯ）（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－
、－（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－モルホリノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ
５Ｒ６）ｔ－ピペラジノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｔ
－Ｎ－メチルピペラジン－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ）ｍ－
（Ａａ）ｔフェニル－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－（Ａａ）ｔフリル－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ
－オキサゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チアゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ
５Ｒ６）ｍ－チエニル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－イミダゾリル（Ａａ）ｔ－、
－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－モルホリノ－（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－ピペラジノ－（
Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５
Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（
ＣＲ７Ｒ８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（Ａａ）ｒ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（
ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣ
Ｈ２ＣＨ２）ｒ（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７＝Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）
ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）
ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ
１１ＣＯ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ
）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣ
ＮＲ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ
（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ
（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５
Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ
５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ
（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ
（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－フェニル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ
６）ｍ－フリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－オキ
サゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チアゾリル
－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－チエニル－（ＣＯ）
（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－イミダゾリル－（ＣＯ）（ＣＲ７Ｒ８）ｎ
－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－モルホリノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ
（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－ピペラジノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５
Ｒ６）ｔ－Ｎ－メチルピペラジン－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ
５Ｒ）ｍ－（Ａａ）ｔフェニル－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－（Ａａ）ｔフリル－、－Ｋ（
ＣＲ５Ｒ６）ｍ－オキサゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チアゾリル（Ａａ
）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チエニル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－イミダ
ゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－モルホリノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５
Ｒ６）ｍ－ピペラジノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－Ｎ－メチルピペラジノ－
（Ａａ）ｔ；
式中、ｍ、Ａａ、ｍ、及びｎは上述の通りである；ｔ及びｒは独立して０～１００であ
る；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ；ハロゲン化物；Ｃ１－Ｃ
８アルキル；Ｃ２－Ｃ８アリール、アルケニル、アルキニル、エーテル、エステル、アミ
ン、又はアミドから選択され、任意に、１以上のハロゲン化物、ＣＮ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＦ
３、ＯＲ１、アリール、複素環、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、
－ＯＲ１、－ＣＯ２Ｒ１、－ＣＯＮＲ１、－ＰＯ２Ｒ１Ｒ２、－ＰＯ３Ｈ、又はＰ（Ｏ）
Ｒ１Ｒ２Ｒ３で置換される；ＫはＮＲ１、－ＳＳ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ
－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ＝ＮＨ－Ｏ－、－Ｃ＝Ｎ－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ＮＨ
－、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｈｅｔ（Ｃ３－Ｃ８の複素環又は複素芳香環）、又は１～２０個
のアミノ酸を含むペプチドである。
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、１～１８個の炭素原子を有
する直鎖アルキル、若しくは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐを有するポリエチレンオキシ単位（
ｐ＝１～５０００）、若しくは１～２０単位のアミノ酸を含むペプチド（Ｌ又はＤ形式）
、又は上記の組み合わせである。
更に、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ１、又はＺ２は独立して、以下に示す
１以上の成分から構成することができる：
Figure 2024062987000024
Figure 2024062987000025
Figure 2024062987000026

及び、１～２０個のアミノ酸を含むＬ－又はＤ－、天然又は非天然ペプチド；
式中、原子の中央にある結合手は、それが隣接する炭素原子結合のいずれかと結合でき
ることを意味する。波線は、別の結合内で接続できる場所である。
あるいは、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、及びＺ２は独立して存在しなくてもよいが
、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、及びＺ２が同時に存在しないことはできない。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の好ましい立体異性体は、下記式（Ｉ
ａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉ
ＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、及び（ＩＶｃ）により表される。
Figure 2024062987000027
Figure 2024062987000028
式中、
Figure 2024062987000029
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
Ｄｒｕｇ１及びＤｒｕｇ２は上記と同じ定義である。
好ましくは、共役体のビス連結は更に、以下の式（Ｉ－０１）、（Ｉ－０２）、（Ｉ－
０３）、（Ｉ－０４）、（Ｉ－０５）、（Ｉ－０６）、（Ｉ－０７）、（Ｉ－０８）、（
Ｉ－０９）、（Ｉ－１０）、（Ｉ－１１）、（Ｉ－１２）、（Ｉ－１３）、（Ｉ－１４）
、（Ｉ－１５）、（Ｉ－１６）、（Ｉ－１７）、（Ｉ－１８）、（Ｉ－１９）、（Ｉ－２
０）、（Ｉ－２１）、（Ｉ－２２）、（Ｉ－２３）、（ＩＩ－０１）、（ＩＩ－０２）、
（ＩＩ－０３）、（ＩＩ－０４）、（ＩＩ－０５）、（ＩＩ－０６）、（ＩＩ－０７）、
（ＩＩ－０８）、（ＩＩ－０９）、（ＩＩ－１０）、（ＩＩ－１１）、（ＩＩ－１２）、
（ＩＩ－１３）、（ＩＩ－１４）、（ＩＩ－１５）、（ＩＩ－１６）、（ＩＩ－１７）、
（ＩＩ－１８）、（ＩＩＩ－０１）、（ＩＩＩ－０２）、（ＩＩＩ－０３）、（ＩＩＩ－
０４）、（ＩＩＩ－０５）、（ＩＩＩ－０６）、（ＩＩＩ－０７）、（ＩＩＩ－０８）、
（ＩＩＩ－０９）、（ＩＩＩ－１０）、（ＩＩＩ－１１）、（ＩＩＩ－１２）、（ＩＩＩ
－１３）、（ＩＩＩ－１４）、（ＩＩＩ－１５）、（ＩＩＩ－１６）、（ＩＩＩ－１７)
、（ＩＩＩ－１８）、（ＩＩＩ－１９）、（ＩＩＩ－２０）、（ＩＶ－０１）、（ＩＶ－
０２）、（ＩＶ－０３）、（ＩＶ－０４）、（ＩＶ－０５）、（ＩＶ－０６）、（ＩＶ－
０７）、（ＩＶ－０８）、（ＩＶ－０９）、（ＩＶ－１０）、（ＩＶ－１１）、（ＩＶ－
１２）、（ＩＶ－１３）、（ＩＶ－１４）、（ＩＶ－１５）、（ＩＶ－１６）、（ＩＶ－
１７）、（ＩＶ－１８）、（ＩＶ－１９）、及び（ＩＶ－２０）により表される：
Figure 2024062987000030
Figure 2024062987000031
Figure 2024062987000032
Figure 2024062987000033
Figure 2024062987000034
Figure 2024062987000035
Figure 2024062987000036
Figure 2024062987000037
Figure 2024062987000038
Figure 2024062987000039
Figure 2024062987000040
Figure 2024062987000041
Figure 2024062987000042
Figure 2024062987000043
式中
Figure 2024062987000044
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
Ｄｒｕｇ１およびＤｒｕｇ２は上記と同じ定義である。また、Ｄｒｕｇ１とＤｒｕｇ２の
いずれかが独立して存在しない場合もあるが、同時に存在しない場合はない。
２，３－ジアミノスクシニル基を含むビス連結体を経由する薬物結合分子と薬物との共役
体の調製
本発明の細胞結合分子と薬物との共役体の調製及びビス連結を介して共役体を生成する
ための合成経路は、図１～４６及び実施例に示されている。
別の態様において、本発明は、以下の式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩ
Ｉ）によって表される２，３－ジアミノスクシニル基を含む易反応性のビス連結体を提供
し、ここで、細胞結合分子の２以上の官能基が同時に又は順次に反応して、上記の式（Ｉ
）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）を形成することができる：
Figure 2024062987000045
式中、
Figure 2024062987000046
は、任意で単結合、二重結合、若しくは三重結合のいずれかであるか、又は任意で存在し
なくてもよい；但し、
Figure 2024062987000047
が三重結合を表すとき、Ｌｖ１とＬｖ２の両方が存在しないことを提供する；

Figure 2024062987000048
、Ｄｒｕｇ１、Ｄｒｕｇ２、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ｒ５’、Ｚ１、及びＺ２は、式（Ｉ）－（ＩＶ）と同じ定義である。
Ｌｖ１及びＬｖ２は、同一の又は異なる、細胞結合分子上のチオール、アミン、カルボ
ン酸、セレノール、フェノール、又はヒドロキシル基と反応することができる脱離基を表
し、Ｌｖ１及びＬｖ２は独立して、ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ニトロフェノール；Ｎ－
ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール、ジニトロフェノール、ペンタフルオ
ロフェノール、テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノ
ール；ペンタクロロフェノール；トリフレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テ
トラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；
２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネート、自己で若しくは無水
酢酸、無水ホルミル、若しくは他の無水物とで形成される無水物：又はＥＤＣ（Ｎ－（３
－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシ
ル－カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－シク
ロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメソ－ｐ－トルエンスルホ
ナート（ＣＭＣ、又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ
）、ＴＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメ
チルウロニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（
１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴ
Ｕ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリ
ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルシアノホ
スホネート（ＤＥＰＣ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウ
ムヘキサフルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，
２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファ
ート（ＨＡＴＵ）、１－［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］－１Ｈ－［１，
２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム－３－オキシドヘキサフルオロ
ホスファート（ＨＤＭＡ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフ
ルオロホスファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホス
ファート（ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ホ
ルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テ
トラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チウロニウムヘキサフルオロホスフェ
ート、Ｏ－（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチ
ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）
－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ－［（エ
トキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキ
ソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロ
ホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ
’－ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ
－ベンジル－Ｎ’－シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に、あるいはなし）
、ジピロリジノ（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）－カルベニウムヘキサフルオロホスファ
ート（ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（Ｐ
ｙＣＩＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート（
ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフ
ルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル
）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）
、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢｒｏＰ
）、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、Ｔ３Ｐ（登録商標））、２－モルホリノエ
チルイソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシン
イミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２－ブロモ－１－エチ
ル－ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シ
アノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボ
レート（ＴＯＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）
－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－
テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳ
ＴＵ）、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イ
ル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴ
Ｕ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ－（４－クロロベン
ジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル アゾジカルボキシ
レート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、若しくは
ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）から選択されるペプチドカップリング反応
若しくはミツノブ反応のための縮合試薬で生成された中間体分子から選択され；更に、Ｌ
ｖ１及びＬｖ２は、それ自身により又は他のＣ１－Ｃ８酸無水物と共に形成される無水物
とすることができる；
好ましくは、Ｌｖ１及びＬｖ２は独立して、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物
、ヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、トリフル
オロメチル－スルホニル（トリフレート）、トリフルオロメチルスルホン酸塩、ニトロフ
ェノキシル、Ｎ－スクシンイミジルキオキル（ＮＨＳ）、フェノキシル；ジニトロフェノ
キシル；ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリフルオロフェ
ノキシル、ジフルオロフェノキシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタクロロフェノキ
シル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェノキシル、ト
リクロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、Ｎ－（ベンゾトリアゾル－イル）オ
キシル、２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホニル、フェニルオキ
サジアゾール－スルホニル（－スルホン－ＯＤＡ)、２－エチル－５－フェニルイソキサ
ゾリウム－イル、フェニルオキサジアゾール－イル（ＯＤＡ）、オキサジアゾール－イル
、不飽和炭素（炭素－炭素、炭素－窒素、炭素－硫黄、炭素－リン、硫黄－窒素、リン－
窒素、酸素－窒素、又は炭素－酸素間の二重又は三重結合）、あるいは次の構造のいずれ
かから選択することができる：
Figure 2024062987000049
Figure 2024062987000050
式中、Ｘ１’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖ３である；Ｘ２’は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ
１）、又はＣＨ２である。Ｒ６は独立して、Ｈ、芳香族、ヘテロ芳香族、１個又は数個の
Ｈ原子が独立して－Ｒ１、－ハロゲン、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＯ２、
－Ｓ（Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、又は－ＣＯＯＲ１で置換されている芳香族基である
。
Ｌｖ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロフェノール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（
ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオ
ロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノー
ル；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－
ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシル酸塩；メシル酸塩；２－エチル－５－フェニルイ
ソキサゾリウム－３’－スルホネート、それ自身により又は他の酸無水物、例えば無水酢
酸、無水ギ酸と共に形成される無水物、又はペプチドカップリング反応若しくはミツノブ
反応のための縮合試薬で生成された中間体分子から選択される。
式（Ｉ）の好ましい立体異性体は、以下の式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（ＶＩａ
）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩＩ
ａ）、（ＶＩＩＩｂ）、及び（ＶＩＩＩｃ）によって表される：
Figure 2024062987000051
Figure 2024062987000052
式中、
Figure 2024062987000053
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
ＬＶ１、ＬＶ２、Ｄｒｕｇ１、及びＤｒｕｇ２は、上記と同じ定義である。
好ましくは、共役体のビス連結体は、更に以下の式（Ｖ－０１）、（Ｖ－０２）、（Ｖ
－０３）、（Ｖ－０４）、（Ｖ－０５）、（Ｖ－０６）、（Ｖ－０７）、（Ｖ－０８）、
（Ｖ－０９）、（Ｖ－１０）、（Ｖ－１１）、（Ｖ－１２）、（Ｖ－１３）、（Ｖ－１４
）、（Ｖ－１５）、（Ｖ－１６）、（Ｖ－１７）、（Ｖ－１８）、（Ｖ－１９）、（Ｖ－
２０）、（Ｖ－２１）、（Ｖ－２２）、（Ｖ－２３）、（ＶＩ－０１）、（ＶＩ－０２）
、（ＶＩ－０３）、（ＶＩ－０４）、（ＶＩ－０５）、（ＶＩ－０６）、（ＶＩ－０７）
、（ＶＩ－０８）、（ＶＩ－０９）、（ＶＩ－１０）、（ＶＩ－１１）、（ＶＩ－１２）
、（ＶＩ－１３）、（ＶＩ－１４）、（ＶＩ－１５）、（ＶＩ－１６）、（ＶＩ－１７）
、（ＶＩ－１８）、（ＶＩＩ－０１）、（ＶＩＩ－０２）、（ＶＩＩ－０３）、（ＶＩＩ
－０４）、（ＶＩＩ－０５）、（ＶＩＩ－０６）、（ＶＩＩ－０７）、（ＶＩＩ－０８）
、（ＶＩＩ－０９）、（ＶＩＩ－１０）、（ＶＩＩ－１１）、（ＶＩＩ－１２）、（ＶＩ
Ｉ－１３）、（ＶＩＩ－１４）、（ＶＩＩ－１５）、（ＶＩＩ－１６）、（ＶＩＩ－１７
）、（ＶＩＩ－１８）、（ＶＩＩ－１９）、（ＶＩＩ－２０）、（ＶＩＩＩ－０１）、（
ＶＩＩＩ－０２）、（ＶＩＩＩ－０３）、（ＶＩＩＩ－０４）、（ＶＩＩＩ－０５）、（
ＶＩＩＩ－０６）、（ＶＩＩＩ－０７）、（ＶＩＩＩ－０８）、（ＶＩＩＩ－０９）、（
ＶＩＩＩ－１０）、（ＶＩＩＩ－１１）、（ＶＩＩＩ－１２）、（ＶＩＩＩ－１３）、（
ＶＩＩＩ－１４）、（ＶＩＩＩ－１５）、（ＶＩＩＩ－１６）、（ＶＩＩＩ－１７）、（
ＶＩＩＩ－１８）、（ＶＩＩＩ－１９）、及び（ＶＩＩＩ－２０）によって表される。
Figure 2024062987000054
Figure 2024062987000055
Figure 2024062987000056
Figure 2024062987000057
Figure 2024062987000058
Figure 2024062987000059
Figure 2024062987000060
Figure 2024062987000061
Figure 2024062987000062
Figure 2024062987000063
Figure 2024062987000064

Figure 2024062987000065
Figure 2024062987000066
式中、
Figure 2024062987000067
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
Ｄｒｕｇ１、及びＤｒｕｇ２は上記と同じ定義である；Ｘ１及びＸ１’は独立して、Ｈ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆ、Ｎ３、ＣＨＯ、－Ｃ＝ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ－
、ＡｒＣ（＝Ｏ）Ｒ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、－Ｏ－ＮＨ２、ニトロフェノール；Ｎ－
ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオ
ロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノ
ール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テ
トラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシル酸塩；メシル酸塩；
２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネート、自己で又は無水ギ酸
若しくは無水酢酸とで形成される無水物：Ｏ－ＮＨＳ（Ｏ－Ｎ－ヒドロスクシンイミド）
、Ｏ－イミダゾール、Ｏ－トリアゾール、Ｏ－テトラゾール、Ｏ－Ａｒ、Ｏ－ＡｒＮＯ２
、Ｏ－Ａｒ（ＮＯ２）２、Ｏ－ＡｒＦ４、Ｏ－ＡｒＦ３、Ｏ－ＡｒＦ５、Ｏ－ＡｒＦ２、
Ｏ－ＡｒＦ、Ｏ－ＡｒＣｌ４、Ｏ－ＡｒＣｌ３、Ｏ－ＡｒＣｌ５、Ｏ－ＡｒＣｌ２、Ｏ－
ＡｒＣｌ、Ｏ－ＡｒＳＯ３Ｈ、Ｏ－ＡｒＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ－Ａｒ（ＮＯ２）ＣＯＯＨ、Ｓ
－Ａｒ（ＮＯ２）２ＣＯＯＨ、Ｏ－ピリジン、Ｏ－ニトロフェノール、Ｏ－ジニトロフェ
ノール、Ｏ－ペンタフルオロフェノール、Ｏ－テトラフルオロフェノール、Ｏ－トリフル
オロフェノール、Ｏ－ジフルオロフェノール、Ｏ－フルオロフェノール、Ｏ－ペンタクロ
ロフェノール、Ｏ－テトラクロロフェノール、Ｏ－トリクロロフェノール、Ｏ－ジクロロ
フェノール、Ｏ－クロロフェノール、Ｏ－ピリジン、Ｏ－ニトロピリジン、Ｏ－ジニトロ
ピリジン、Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｏ－トリフレート、Ｏ－ベンゾトリアゾール、Ｓ－
Ａｒ、Ｓ－ＡｒＮＯ２、Ｓ－Ａｒ（ＮＯ２）２、Ｓ－ＡｒＦ４、Ｓ－ＡｒＦ３、Ｓ－Ａｒ
Ｆ５、Ｓ－ＡｒＦ２、Ｓ－ＡｒＦ、Ｓ－ＡｒＣｌ４、Ｓ－ＡｒＣｌ３、Ｓ－ＡｒＣｌ５、
Ｓ－ＡｒＣｌ２、Ｓ－ＡｒＣｌ、Ｓ－ＡｒＳＯ３Ｈ、Ｓ－ＡｒＯＰＯ３Ｈ２、Ｓ－Ａｒ（
ＮＯ２）ＣＯＯＨ、Ｓ－Ａｒ（ＮＯ２）２ＣＯＯＨ、Ｓ－ピリジン、Ｓ－Ｓ－ピリジン、
Ｓ－ニトロピリジン、Ｓ－ジニトロピリジン、Ｓ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｓ－Ｓ－Ｃ１－
Ｃ８アルキル、Ｓ－トリフラート、Ｓ－ベンゾトリアゾール、式中、ＡｒはＣ３－Ｃ８芳
香環である；又はペプチドカップリング反応のための若しくはミツノブ反応のための縮合
試薬により生成された中間分子である。
別の態様では、本発明は、以下の一般式（ＩＸ）及び（Ｘ）の易反応性ビス連結体を提
供し、ここで、細胞毒性分子の１又は２以上の官能基は、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（
ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）を形成するために、同時に又は連続的にそれと反応することがで
きる。
Figure 2024062987000068
式中、
Figure 2024062987000069
、Ｑ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、及
びＺ２は、式（Ｉ）～（ＩＶ）と同じ定義である；且つ
Figure 2024062987000070
、Ｌｖ１、Ｌｖ２は、式（Ｖ）～（ＶＩＩＩ）と同じ定義である；Ｌｖ１’、及びＬｖ２
’は、Ｌｖ１、Ｌｖ２と同じ定義である。
Ｌｖ１、Ｌｖ２、Ｌｖ１’、及びＬｖ２’は、それぞれ式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ
）および（ＩＶ）の化合物を形成するために、独立して細胞毒性剤の残基と同時に又は連
続して反応することができる官能基である；
更に、Ｌｖ１、Ｌｖ２、Ｌｖ１’、及びＬｖ２’は、好ましくは、独立して、ジスルフ
ィド置換基、マレイミド、ハロアセチル、アルコキシアミン、アジド、ケトン、アルデヒ
ド、ヒドラジン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシレート、イミダゾール、チオール、
又はアルキンである；又はＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、ｐ－ニトロフェニル
エステル、ジニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ペンタクロロ
フェニルエステル、テトラフルオロフェニルエステル；ジフルオロフェニルエステル；モ
ノフルオロフェニルエステル：又はペンタクロロフェニルエステル、ジクロロフェニルエ
ステル、テトラクロロフェニルエステル、又は１－ヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ル；トリフラート、メシレート、又はトシレート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾ
リウム－３’－スルホネート；ピリジルジスルフィド、又はニトロピリジルジスルフィド
；マレイミド、ハロアセテート、アセチレンジカルボン酸基、又はカルボン酸ハロゲン化
物（フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物）である。好ましくは、ＸおよびＹは、
以下の構造のうちの１つを有する：
Figure 2024062987000071
Figure 2024062987000072
式中、Ｘ１’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖ３である；
Ｘ２’は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、又はＣＨ２である；
Ｒ３及びＲ５は独立して、Ｈ、芳香族、ヘテロ芳香族、１個又は数個のＨ原子が独立し
て－Ｒ１、－ハロゲン、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１
、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、又は－ＣＯＯＲ１で置換されている芳香族基であり；
Ｌｖ３は、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオ
ロメチル－スルホニル（トリフラート）、トリフルオロメチルスルホネート、ニトロフェ
ノキシル、Ｎ－スクシンイミジルオキシル（ＮＨＳ）、フェノキシル；ジニトロフェノキ
シル；ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリフルオロフェノ
キシル、ジフルオロフェノキシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタクロロフェノキシ
ル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェノキシル、トリ
クロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、Ｎ－（ベンゾトリアゾール－イル）オ
キシル、２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－イル、フェニルオキサジアゾール
－イル（ＯＤＡ）、オキサジアゾール－イル、又はミツノブ反応用の縮合試薬で生成され
た中間分子から選択される脱離基である；
Ｒ１及びＲ２は上記で定義されているものである。
好ましくは、共役体を調製するためのビス連結体化合物は、以下の式（ＩＸ－０１）、
（ＩＸ－０２）、（ＩＸ－０３）、（ＩＸ－０４）、（ＩＸ－０５）、（ＩＸ－０６）、
（ＩＸ－０７）、（ＩＸ－０８）、（ＩＸ－０９）、（ＩＸ－１０）、（ＩＸ－１１）、
（ＩＸ－１２）、（ＩＸ－１３）、（ＩＸ－１４）、（ＩＸ－１５）、（ＩＸ－１６）、
（ＩＸ－１７）、（ＩＸ－１８）、（ＩＸ－１９）、（ＩＸ－２０）、（ＩＸ－２１）、
（ＩＸ－２２）、（ＩＸ－２３）、（Ｘ－０１）、（Ｘ－０２）、（Ｘ－０３）、（Ｘ－
０４）、（Ｘ－０５）、（Ｘ－０６）、（Ｘ－０７）、（Ｘ－０８）、（Ｘ－０９）、（
Ｘ－１０）、（Ｘ－１１）、（Ｘ－１２）、（Ｘ－１３）、（Ｘ－１４）、（Ｘ－１５）
、（Ｘ－１６）、（Ｘ－１７）、（Ｘ－１８）、（Ｘ－１９）、及び（Ｘ－２０）によっ
て表される。
Figure 2024062987000073
Figure 2024062987000074
Figure 2024062987000075
Figure 2024062987000076
Figure 2024062987000077
Figure 2024062987000078
Figure 2024062987000079
Figure 2024062987000080
式中、
Figure 2024062987000081
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
Ｌｖ１、Ｌｖ２、Ｌｖ１’、及びＬｖ２’は上記と同じ定義である；更に、Ｄｒｕｇ１及
びＤｒｕｇ２のいずれかが独立して存在しない場合もあるが、同時に存在しない場合はな
い。
薬物／細胞毒性剤のアミン又はヒドロキシ基の末端と反応が可能な官能基Ｌｖ１、Ｌｖ
２、Ｌｖ１’、及びＬｖ２’は、の例としては、これらに限定されないが、N－ヒドロキ
シスクシンイミドエステル、ｐ－ニトロフェニルエステル、ジニトロフェニルエステル、
ペンタフルオロフェニルエステル、カルボン酸塩化物、又はカルボン酸無水物とすること
ができる。チオールの末端と反応が可能なものとしては、これらに限定されないが、ピリ
ジルジスルフィド、ニトロピリジルジスルフィド、マレイミド、ハロ酢酸、メチルスルホ
ンフェニルオキサジアゾール（ＯＤＡ）、カルボン酸塩化物、及びカルボン酸無水物とす
ることができる。ケトン又はアルデヒドの末端と反応が可能なものとしては、これらに限
定されないが、アミン、アルコキシアミン、ヒドラジン、又はアシルオキシルアミンとす
ることができる。アジドの末端と反応が可能なものとしては、これらに限定されないが、
アルキンとすることができる。
別の態様では、本発明は、以下の式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の易反応性ビス連結体を提
供し、細胞毒性分子及び細胞結合分子は、式（Ｉ）～（ＩＶ）を形成するために、それに
対して独立して、又は同時に、又は連続して反応することができる。
Figure 2024062987000082
式中、
Figure 2024062987000083
 、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、及びＺ２は
、式（Ｉ）～（ＩＶ）と同じ定義である；
Figure 2024062987000084
、Ｌｖ１、Ｌｖ２、は、式（Ｖ）～（ＶＩＩＩ）と同じ定義である；Ｌｖ１’、及びＬｖ
２’は、Ｌｖ１、Ｌｖ２と同じ定義である。
好ましくは、共役体を調製するためのビス連結体化合物は、更に以下の式（ＸＩ－０１
）～（ＸＩ－１８）、（ＸＩＩ－０１）～（ＸＩＩ－２４）で表される。
Figure 2024062987000085
Figure 2024062987000086
Figure 2024062987000087
Figure 2024062987000088
Figure 2024062987000089
Figure 2024062987000090
Figure 2024062987000091
式中、
Figure 2024062987000092
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
Ｌｖ１、Ｌｖ２、Ｌｖ１’、Ｌｖ２’、Ｘ１、及びＸ２は上記と同じ定義である。
いくつかの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の調製物は、図１～２６オ
ヨビ実施例に構造的に示されている。一般に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（
ＩＶ）の共役体を合成するために、最初に、化学溶媒中、０．１～９９．５％の有機溶媒
を含む水性媒体、又は１００％水性媒体中で、薬物上又は細胞毒性分子上の２個の官能基
と、式（ＩＶ）の連結体のＸ’基及びＹ’基とを順次又は同時に反応させて、式（ＩＩ）
の化合物を形成する。次いで、式（ＩＩ）の化合物は、場合により単離することができ、
あるいは直ちに、同時に、又は順次に、０～６０℃で、水混和性（混和性）有機溶媒（Ｄ
ＭＡ、ＤＭＦ、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、イソプロ
パノール、ジオキサン、プロピレングリコール、又はエチレンジオール等）を０～３０％
添加するか、又は添加しないｐＨ５～９の水性媒体で、細胞結合分子上の２以上の残基、
好ましくは細胞結合分子のジスルフィド結合の還元を通して生成される一対の遊離チオー
ルと反応させて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の化合物を得ることが
できる。
あるいは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の共役体は、最初に、０～
６０℃で、水混和性（混和性）有機溶媒を０～３０％添加するか、又は添加しないｐＨ５
～９の水性媒体で、式（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）の連結体と、細胞結合分子上の２以上の残
基、好ましくは細胞結合分子のジスルフィド結合の還元を通して生成される一対の遊離チ
オールとを反応させて、式（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）の修飾された細胞結合分子を得ること
ができる。チオール対は好ましくは、水混和性（混和性）有機溶媒を０～３０％添加する
か、又は添加しないｐＨ４～９の水性媒体で、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエ
リスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ－グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２－カルボキシエチル
）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、２－メルカプトエチルアミン（β－ＭＥＡ）、又は／及びβ
メルカプトエタノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ）から選択することができる還元剤により、
細胞結合剤の鎖間ジスルフィド結合から還元されたジスルフィド結合である。式（ＸＩ）
（ＸＩＩ）の反応性基Ｌｖ１、Ｌｖ２、Ｌｖ１’、及びＬｖ２’（独立して、ジスルフィ
ド、チオール、チオエステル、マレイミド、ハロアセチル、アジド、１－イン、ケトン、
アルデヒド、アルコキシアミノ、トリフラート、カルボニルイミダゾール、トシレート、
メシレート、２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネート、又はニ
トロフェノール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、フェノールのカルボキシル
エステル；ジニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、テトラフルオロフェノール
、ジフルオロフェノール、モノフルオロフェノール、ペンタクロロフェノール、ジクロロ
フェノール、テトラクロロフェノール、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、無水物、若
しくはヒドラジド基、若しくはその他の酸エステル誘導体とすることができる。）は、カ
ラム精製又は透析後に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）の共役体を得るた
めに、０～６０℃で、水混和性（混和性）有機溶媒を０～３０％添加するか、又は添加し
ないｐＨ４～９．５の水性媒体で、薬剤／細胞毒性剤上の１又は２個の基と同時に、又は
順次に反応することができる。薬物／細胞毒性剤の反応性基は、それに応じて異なる方法
で、式（ＩＸ）又は（Ｘ）の修飾された細胞結合分子と反応する。例えば、式（Ｉ）、（
ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の細胞結合剤－薬物共役体中のジスルフィド結合を含む
連結は、式（ＩＸ）又は（Ｘ）の修飾細胞結合剤中のジスルフィド結合と遊離チオール基
を含む薬剤との間のジスルフィド交換によって達成される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）又は（ＩＶ）の細胞結合剤－薬物共役体中のチオエーテル結合を含む連結は、マレイ
ミド又はハロアセチル又はエチルスルホニルで修飾された式式（ＩＸ）又は（Ｘ）の細胞
結合剤と遊離チオール基を含む薬剤との間の反応によって達成される。共役体中の酸不安
定ヒドラゾンの結合を含む連結は、当該分野で公知の方法（例えば、P. Hamann et al.,
Hinman, L. M., et al, Cancer Res. 53, 3336-334,1993; B. Laguzza et al., J. Med.
Chem., 32; 548-555, 1959; P. Trail et al.,Cancer Res., 57; 100-105, 1997）により
適宜に、薬剤又は式（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物のカルボニル基と、薬剤又は式（Ｉ
Ｘ）若しくは（Ｘ）の化合物のヒドラジド残基とを反応させることにより達成することが
できる。共役体中のトリアゾール結合を含む連結は、適宜に、クリックケミストリー（Hu
isgen環付加）を介して、薬剤又は式（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の化合物の１－イン基と、
もう片方のアジド残基と、を反応させることにより達成することができる（Lutz, J-F. e
t al, 2008, Adv. Drug Del. Rev. 60, 958-970;Sletten, E. M. et al 2011, Acc Chem
. Research 44, 666-676を参照）。オキシムを介して連結された細胞結合剤－薬物共役体
におけるオキシム結合を含む連結は、薬剤又は式（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の修飾細胞結合
剤のケトン又はアルデヒドと、薬剤又は式（ＩＸ）若しくは（Ｘ）の修飾細胞結合剤のオ
キシアミン基と、をそれぞれ反応させることにより達成される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（
ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の細胞結合分子－薬剤共役体中のチオエーテル結合を得るために、
チオール含有薬剤は、ｐＨ５．５～９．０の水性媒体中で、マレイミド、ハロアセチル、
又はエチルスルホニル基を有する式（ＩＸ）又は（Ｘ）の修飾細胞結合分子連結体と反応
することができる。ジスルフィド連結を有する共役体を得るために、チオール含有薬剤は
、ピリジルジチオ残基を有する式式（ＩＸ）又は（Ｘ）の修飾細胞結合分子連結体とジス
ルフィド交換をすることができる。エーテル又はチオールエーテル結合を有する修飾薬物
を得るために、ヒドロキシル基又はチオール基を有する薬剤は、マイルドな塩基、例えば
ｐＨ８．０～９．５の存在下で、ハロゲン、特にカルボン酸αハライドを有する式（ＩＸ
）又は（Ｘ）の修飾架橋連結体と反応することができる。エステル架橋を得るために、ヒ
ドロキシル基を含む薬剤は、ＥＤＣ又はＤＣＣ等の脱水剤の存在下で、カルボキシル基を
有する式（ＸＩ）又は（ＸＩＩ）の架橋連結体と縮合させ、次いで、式（ＩＸ）又は（Ｘ
）の修飾ビス連結体と細胞結合分子との共役を行うことができる。アミド結合架橋を介し
た共役体を得るために、アミノ基を含む薬剤は、式（ＩＸ）又は（Ｘ）の細胞結合分子－
連結体上で、ＮＨＳ、イミダゾール、ニトロフェノールのカルボキシルエステル；Ｎ－ヒ
ドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）; フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロ
フェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノー
ル；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テト
ラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；２
－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネートで縮合することができる
。
合成された共役体は、標準的な生物化学方法、例えばＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５又はＳ
ｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ３００カラムによるゲルろ過、吸着クロマトグラフィー、イオン交
換、又は透析により精製することができる、いくつかの場合では、細胞結合分子として小
分子（例えば、葉酸、メラニン細胞刺激ホルモン、ＥＧＦ等）を小分子薬剤で共役させた
場合、クロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣ、中圧カラムクロマトグラフィー、又はイオ
ン交換クロマトグラフィーによって精製することができる。
細胞結合分子、好ましくは抗体上の一対の遊離チオール対と式（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｖ
ＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の細胞毒性分子－ビス連結体共役体とのより高い共役収率を達
成するために、反応混合物へ少量の水混和性有機溶媒又は相転移剤を添加することを要求
してもよい。最初に、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の架橋連結剤
（連結体）を、水と混和可能な極性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール等の異なるアルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド （Ｄ
ＭＡ）、又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を、高濃度、例えば１～５００ｍＭで溶
解させることができる。一方、ｐＨ４～９．５、好ましくは６～８．５の水性緩衝液中で
濃度１～５０ｍｇ／ｍｌで溶解した抗体等の細胞結合分子は、０．５～２０当量のＴＣＥ
Ｐ又はＤＴＴで２０分から４８時間処理される。還元後、ＳＥＣクロマトグラフィー精製
によりＤＴＴを除去することができる。ＴＣＥＰもまた、所望により、ＳＥＣクロマトグ
ラフィーにより除去することができ、あるいは、精製せずに次工程反応のための反応混合
物に滞留させることができるが、ＴＣＥＰは４－アジド安息香酸、４－（アジドメチル）
安息香酸、又はアジド－ポリエチレングリコリル（例えば、２－（２－（２－（２－アジ
ドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール）等のアジド化合物で中和することが好ま
しい。更に、ＴＣＥＰ還元と同時に細胞結合分子の架橋共役を実現するために、ＴＣＥＰ
による抗体又は他の細胞結合剤の還元は、既存の式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は
（ＶＩＩＩ）の薬物－連結体分子の存在と共に行うことができる。
細胞結合剤の修飾のための水系溶液は、ｐＨ４～９、好ましくは６．０～７．５の間で
緩衝され、これらのｐＨ範囲に有用な非求核性緩衝塩を含むことができる。代表的な緩衝
剤としては、リン酸塩、酢酸塩、トリエタノールアミンＨＣｌ、ＨＥＰＥＳ、及びＭＯＰ
Ｓ緩衝剤が挙げられ、更に、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シク
ロデキストリン、ポリエチレングリコール、スクロース、及び塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｋ
Ｃｌ）等の追加の成分を含むことができる。還元された細胞結合分子を含む溶液中に、式
（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）の薬物連結体を添加した後、反応混合
物を４℃～４５℃、好ましくは１５℃の周囲温度でインキュベートする。反応の進行状況
は、２５２ｎｍでの吸収の減少又は２８０ｎｍでの吸収の増加、あるいはその他の適切な
波長での変化を測定することによって監視することができる。反応が完了した後、修飾さ
れた細胞結合剤の単離は、常用の方法、例えば、ゲルろ過クロマトグラフィー、イオン交
換クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、又はシリカゲル若しくはアルミナ上の
カラムクロマトグラフィー、結晶化、予備薄層クロマトグラフィー、イオン交換クロマト
グラフィー、又はＨＰＬＣにより行うことができる。
修飾の程度は、ＵＶスペクトルを介して放出されるニトロピリジンチオン、ジニトロピ
リジンジチオン、ピリジンチオン、カルボキシアミドピリジンジチオン、及びジカルボキ
シアミドピリジンジチオン基の吸光度を測定することによって評価することができる。発
色団基を有しない共役体において、修飾又は共役反応は、ＬＣ－ＭＳ、好ましくはＵＰＬ
Ｃ－ＱＴＯＦ質量分析法、又はキャピラリー電気泳動法（ＣＥＭＳ）により監視すること
ができる。本明細書に記載されている側鎖架橋連結体は、適宜の置換基を有する任意の薬
剤、好ましくは細胞毒性剤と反応し得る多様な官能基を有する。例えば、アミノ又はヒド
ロキシ置換基を有する修飾細胞結合分子は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エ
ステルを有する薬剤と反応することができ、チオール置換基を有する修飾細胞結合分子は
、マレイミド又はハロアセチル基を有する薬剤と反応することができる。更に、カルボニ
ル置換基（ケトン又はアルデヒド）を有する修飾細胞結合分子は、ヒドラジド又はアルキ
ルオキシアミンを有する薬剤と反応することができる。当業者は、連結体上の利用可能な
官能基の既知の反応性に基づいて、使用する連結体を容易に決定することができる。
細胞結合剤
本発明の共役体及び修飾された細胞結合分子を構成する細胞結合分子Ｃｂ又はＱは、治
療的に又は他の生物学的に修飾されようとする細胞群の残基と結合、複合化、又は反応す
る、現在知られている、あるいは判明する如何なる分子でもよい。
細胞結合剤には、これらに限られないが、大分子量タンパク質、例えば、抗体全長（ポ
リクローナル又はモノクローナル）、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特
異性抗体）；一本鎖抗体；抗体断片、例えば、Ｆａｂ，Ｆａｂ’，Ｆ（ａｂ’）２，Ｆｖ
［Ｐａｒｈａｍ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３１，２８９５－２９０２（１９８３）］、Ｆ
ａｂ発現ライブラリによって得られた断片、抗イディオタイプ（ａｎｔｉ－Ｉｄ）抗体、
ＣＤＲ’ｓ、二特異性抗体、三特異性抗体、癌細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、又
は特異的抗原を認識し、結合し、若しくは望ましい生物活性を発現することができる、免
疫系で生成したタンパク質と免疫特異的に結合する任意の前記物のエピトープ結合断片；
インターフェロン（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型）；ペプチド；リンホカイン、例えば、
ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＧＭ－ＣＳＦ、又は
インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）；ホルモン、例えば、インスリン、ＴＲＨ（甲状腺刺
激ホルモン放出ホルモン）、ＭＳＨ（細胞刺激ホルモン）、又はアンドロゲン、エストロ
ゲン若しくはメラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）等のステロイドホルモン；成長因子及
びコロニー刺激因子、例えば、上皮成長因子（ＥＦＧ）、顆粒球マクロファージコロニー
刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）；トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、例えば、ＴＧＦ
α、ＴＧＦβ；インスリンおよびインスリン様成長因子（ＩＧＦ－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ）Ｇ
－ＣＳＦ，Ｍ－ＣＳＦ、及びＧＭ－ＣＳＦ［Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔ
ｏｄａｙ，５，１５５－１５８（１９８４）]；ワクチン増殖因子（ＶＧＦ）；線維芽細
胞増殖因子（ＦＧＦ）；小分子量タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及びペプチドホ
ルモン、例えば、ボンベシン、ガストリン、及びガストリン放出ペプチド；血小板由来増
殖因子；インターロイキン及びサイトカイン、例えば、インターロイキン－２（ＩＬ－２
）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、白血病阻害因子、顆粒球マクロファージコロニ
ー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）；葉酸等のビタミン；アポタンパク質及び糖タンパク質、例
えば、トランスフェリン［Ｏ’Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２６０
，９３２－９２７（１９８５）］；レクチン等の糖結合タンパク質又はリポタンパク；細
胞の栄養輸送分子；及び小分子阻害剤、例えば、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）の阻害
剤、小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、非ペプチド、または他の細胞結合分子ま
たは物質、例えば、生体活性ポリマー（Ｄｈａｒ，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８，１０５，１７３５６－６１）、生物活性デンドリマー（Ｌｅ
ｅ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５，２３，１５１７－２６；Ａ
ｌｍｕｔａｉｒｉ，ｅｔ ａｌ；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００９，１
０６，６８５－９０）、ナノ粒子（Ｌｉｏｎｇ，ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ Ｎａｎｏ，２００
８，１９，１３０９－１２；Ｍｅｄａｒｏｖａ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００７
，１３，３７２－７；Ｊａｖｉｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ
．２００８，１９，１３０９－１２）、リポソーム（Ｍｅｄｉｎａｉ，ｅｔ ａｌ，Ｃｕ
ｒｒ．Ｐｈａｒ．Ｄｅｓ．２００４，１０，２９８１－９）、ウイルスカプシド（Ｆｌｅ
ｎｎｉｋｅｎ，ｅｔ ａｌ，Ｖｉｒｕｓｅｓ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００９，３２
７，７１－９３）が含まれる。
一般的に、適当なモノクローナル抗体が利用できれば、モノクローナル抗体は細胞表面
結語分子として好ましい。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、又は他の種由来のも
のでもよい。
本発明で用いられる抗体の産生には、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏでの生成プ
ロセス又はその組み合わせが含まれる。抗受容体ペプチドポリクローナル抗体の調製方法
は、例えば、米国特許番号４，４９３，７９５（Ｎｅｓｔｏｒ等）に示すように周知であ
る。モノクローナル抗体を調製するための典型的な方法は、特定の抗原免疫化マウスから
単離したマウス脾臓細胞とミエローマ細胞とを融合させるとの方法である（Ｋｏｈｌｅｒ
，Ｇ；Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．１９７５．Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５－４９７）。詳
しい操作方法に関して、ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａ
ｌ，Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．，ｃｏｌｄ ｓｐｒｉｎｇ ｈａｒｂｏ
ｒ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐｒｅｓｓ，ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）に記載されてお
り、ここに本明細書の一部を構成するものとして、当該文献の内容を援用する。特に、目
的の抗原でマウス、ラット、ハムスター、または他の哺乳動物を免疫させる方法により、
モノクローナル抗体を獲得することができ、目的の抗原として、例えば、無傷の標的細胞
、標的細胞から単離された抗原、全ウイルス、弱体化した全ウイルス及びウイルスタンパ
ク質が挙げられる。ＰＥＧ６０００を用いて脾臓細胞とミエローマ細胞を融合させる。融
合後得られたハイブリドーマについて、ＨＡＴに対する感度を利用して、スクリーニング
する。本発明の実施に有用なモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、特定の標
的細胞受容体との免疫反応又は受容体活性の抑制を行うことにより同定される。
本発明で用いられるモノクローナル抗体は、適切な抗原特異性を有する抗体を分泌する
ハイブリドーマ細胞を含む栄養培地でモノクローナルハイブリドーマ細胞の培養を開始す
ることにより得ることができる。該培養では、ハイブリドーマ細胞が抗体を培養培地中に
分泌するのに十分な時間及び条件を維持する必要がある。抗体含有培地上清を回収した後
、周知の技術、例えばプロテインＡアフィニティークロマトグラフィー；陰イオン交換ク
ロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィ
ー、及び分子篩クロマトグラフィー（特に、抗原架橋プロテインＡを用いたアフィニティ
ークロマトグラフィー及び分子篩クロマトグラフィー）；遠心分離、沈殿法、又は他のタ
ンパク質を精製するための標準的な方法により、抗体を単離することができる。
これらの組成物の調製に有用な培地は本技術分野で周知であり、且つ商業的に入手可能
であり、人工合成培地が含まれる。例示的な合成培地は、ダルベッコの最小必須培地（Ｄ
ＭＥＭ；Ｄｕｌｂｅｃｃｏなど、Ｖｉｒｏｌ．８：３９６（１９５９））に、４．５ｇ／
Ｌのグルコース、０～２０ｍＭのグルタミン、０～２０％のウシ胎児血清、ｐｐｍ量のい
くつかの重金属（例えば、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｆｅ、又はＺｎ）又は／及び塩形態で加えた重金
属、並びに消泡剤（例えば、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロック共重合
体）を加えたものである。
更に、細胞融合技術以外に、下記の方法によっても抗体を生成するための細胞株を構築
することができる。例えば、発がん性ＤＮＡによるＢリンパ球の直接的トランスフォーメ
ーション、又は発がん性ウイルス、例えばエプスタイン－バールウイルス（ＥＢＶ、ヒト
ヘルペスウイルス４（ＨＨＶ－４）としても知られている。）若しくはカポシ肉腫関連ウ
イルス（ＫＳＨＶ）のトランスフェクションがある（詳しくは、米国特許番号４３４１７
６１；４３９９１２１；４４２７７８３；４４４４８８７；４４５１５７０；４４６６９
１７；４４７２５００；４４９１６３２；４４９３８９０を参照）。モノクローナル抗体
は、既知の方法に基づいて、抗受容体ペプチド、又は末端カルボキシル基含有ペプチドに
より調製されることができる（詳しくは、Ｎｉｍａｎ等Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ.
Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８０：４９４９－４９５３（１９８３）；Ｇｅｙｓｅｎ 等Ｐｒｏｃ.Ｎ
ａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８２：１７８－１８２（１９８５）;Ｌｅｉ等Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４（２０）：６６７５－６６８８（１９９５）を参照）。通常
、抗受容体ポリペプチド又はポリペプチド類似体は、モノクローナル抗体の抗受容体ポリ
ペプチドを調製するための免疫原として、単独で、又は架橋免疫原性担体に共役させて使
用することができる。
本発明の結合分子としてのモノクローナル抗体を製造するために、他の周知の製造方法
も多数ある。そのうち、特に注目されたのは、完全ヒト抗体の製造方法である。ファージ
ディスプレイ技術は、親和性選択によって完全ヒト抗体ライブラリから、既知の抗原に特
異的に結合する完全ヒト抗体を得られる。文献には、ファージディスプレイ技術そのもの
、ベクトルの構築、及びライブラリのスクリーニングについて詳しい記載がある。詳しく
は、Ｄｅｎｔｅ等 Ｇｅｎｅ．１４８（１）：７－１３（１９９４）；Ｌｉｔｔｌｅ等
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ａｄｖ．１２（３）：５３９－５５（１９９４）；Ｃｌａｃｋｓ
ｏｎ等 Ｎａｔｕｒｅ ３５２：２６４－６２８（１９９１）；Ｈｕｓｅ等 Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ ２４６：１２７５－１２８１（１９８９）を参照。
ハイブリドーマ技術を用いてヒト以外の他の種（例：マウス）から得られたモノクロー
ナル抗体について、ヒトに投与した場合にヒト抗マウス抗体を避けるために、ヒト化する
ことができる。そのうち、抗体のヒト化に関してよく知られている方法は、相補性決定領
域の移植及びリモデリングである。詳しくは、米国特許第５，８５９，２０５号及び第６
，７９７，４９２号；Ｌｉｕ等，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．２２２：９－２７（２００８
）；Ａｌｍａｇｒｏ等，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．１；１３：１６１９－３３（２００
８）；Ｌａｚａｒ等，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４４（８）：１９８６－９８（２００７
）；Ｌｉ等 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０３（１０）：３５５
７－６２（２００６）を参照。前記文献の開示は参照として組み込まれる。完全ヒト抗体
は、ヒト免疫グロブリン軽鎖及び重鎖の大部分を保有するトランスジェニックマウス、ウ
サギ、サルその他の哺乳動物に対し抗原免疫を行うことにより調製することができる。こ
のようなマウスの例として、Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．），ＨｕＭ
ａｂ－Ｍｏｕｓｅ（Ｍｅｄａｒｅｘ／ＢＭＳ），ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（Ｒｅｇｅｎｅ
ｒｏｎ）がいる。詳しくは、米国特許第６，５９６，５４１号、６，２０７，４１８号、
６，１５０，５８４号、６，１１１，１６６号、６，０７５，１８１号、５，９２２，５
４５号、５，６６１，０１６号、５，５４５，８０６号、５，４３６，１４９号及び５，
５６９，８２５号を参照。ヒトの治療の過程では、マウス抗体可変領域遺伝子及びヒト抗
体定常領域遺伝子を統合して構築されたキメラ抗体がヒトの体内で産生する免疫原性は、
マウス抗体よりもはるかに低くなる（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ等，Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌ．２６：３９－６０（２００４）；Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂ
ｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：６２５－９（２００２））。前記文献の開示は参照として組
み込まれる。更に、抗体可変領域の部位に特異的突然変異誘発をすることにより、抗体親
和性及び特異性を向上させることができる（Ｂｒａｎｎｉｇａｎ等，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍ
ｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．３：９６４－７０（２００２)；Ａｄａｍｓ等，Ｊ．Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２３１：２４９－６０（１９９９））。抗体の定常領域を一
部置き換えて、免疫エフェクター細胞との親和性を効果的に促進することによって、細胞
毒性効果を増強することができる。
悪性細胞抗原に対する免疫特異的抗体は、商業ルート又はいくつかの常用の技術方法、
例えば化学合成又は組換え発現技術により得ることができる。同様に、悪性細胞抗原に対
する免疫特異的抗体をコードするヌクレオチド配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース又は
他の類似のデータベースという商業ルート、公知文献、又はルーチンのクローニング及び
シークエンシングにより得ることができる。
抗体以外に、ポリペプチドまたはタンパク質は同様に結合分子として、標的細胞表面の
対応する受容体又はエピトープと結合、ブロック、攻撃または他の手段によって相互作用
する。これらのペプチドまたはタンパク質がエピトープまたはその対応する受容体に特異
的に結合できる限り、それらは免疫グロブリンファミリーに属している必要がない。これ
らのポリペプチドも、ファージディスプレイ抗体と類似の技術により単離される（Ｓｚａ
ｒｄｅｎｉｎｇｓ，Ｊ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｒｅｓ．２
００３；２３（４）：３０７－４９）。ランダムペプチドライブラリーから得られたペプ
チド断片は抗体及び抗体断片の応用と類似のものである。ポリペプチド又はタンパク質分
子が、結合分子を介していくつかの巨大分子又は媒体と接続することによってその抗原結
合特異性を維持する。これら巨大分子は、これらに限られないが、アルブミン、ポリマー
、リポソーム、ナノ粒子、又はデンドリマーを含む。
がん、自己免疫性疾患、及び／又は感染性疾患を治療するために、本発明の連結体によ
る薬物の共役に用いられる抗体には、これらに限られないが、例えば、以下を含む：３Ｆ
８（抗ＧＤ２抗体）、アバゴボマブ（抗ＣＡ－１２５抗体）、アブシキシマブ（抗ＣＤ４
１抗体（インテグリンα－ＩＩｂ））、アダリムマブ（抗ＴＮＦ－α抗体）、アダリムマ
ブ（抗ＥｐＣＡＭ抗体、ＣＤ３２６）、アフェリモマブ（抗ＴＮＦ－α）；アフツズマブ
（抗ＣＤ２０抗体）、アラシズマブ ペグオル（Alacizumab pegol）（抗ＶＥＧＦＲ２抗
体）、ＡＬＤ５１８（抗ＩＬ－６抗体）、アレムツズマブ（別名：キャンパス、マブキャ
ンパス、抗ＣＤ５２抗体）、アルツモマブ（抗ＣＥＡ抗体）、アナツモマブ（抗ｔａｇ－
７２抗体）、アンルキンズマブ（ＩＭＡ－６３８、抗ＩＬ－１３抗体）、アポリズマブ（
抗－ＨＬＡ－ＤＲ抗体）、アルシツモマブ（抗ＣＥＡ抗体）、アセリズマブ（抗Ｌ－セレ
クチン（ＣＤ６２Ｌ）抗体）、アトリズマブ（Atlizumab）（別名：トシリズマブ、アク
テムラ、Ｒｏアクテムラ、抗ＩＬ－６受容体抗体）、アトロリムマブ（Atorolimumab）（
抗アカゲザル因子抗体）、バピネオズマブ（抗β－アミロイド抗体）、バシリキシマブ（
シムレクト、抗ＣＤ２５（ＩＬ－２受容体α鎖）抗体）、バビツキシマブ（Bavituximab
）（抗ホスファチジルセリン抗体）、ベクツモマブ（Bectumomab）（別名：LymphoScan、
抗ＣＤ２２抗体）、ベリムマブ（別名：BENLYSTA、LymphoStat-B、抗ＢＡＦＦ抗体）、ベ
ンラリズマブ（Benralizumab）（抗ＣＤ１２５抗体）、ベルチリムマブ（抗ＣＣＬ１１（
エオタキシン－１）抗体）、ベシレソマブ（別名：Scintimun、抗ＣＥＡ関連抗原抗体）
、ベバシズマブ（別名：アバスチン、抗ＶＥＧＦ抗体）、ビシロマブ（別名：FibriScint
、抗フィブリンＩＩβ鎖抗体）、ビバツヅマブ（抗ＣＤ４４ｖ６抗体）、ブリナツモマブ
（blinatumomab）（別名：ＢｉＴＥ、抗ＣＤ１９抗体）、ブレンツキシマブ（Brentuxima
b）（ｃＡＣ１０、抗ＣＤ３０ ＴＮＦＲＳＦ８抗体）、ブリアキヌマブ（Briakinumab）
（抗ＩＬ－１２、ＩＬ－２３抗体）、カナキヌマブ（別名：Ｉｌａｒｉｓ、抗ＩＬ－１抗
体）、カンツズマブ（別名：Ｃ２４２、抗ＣａｎＡｇ抗体）、カプロマブ（Capromab）、
カツマキソマブ（別名：removab、抗ＥｐＣＡＭ、抗ＣＤ３抗体）、ＣＣ４９（抗ＴＡＧ
－７２抗体）、セデリズマブ（Cedelizumab）（抗ＣＤ４抗体）、セルトリズマブペゴル
（別：CIMZIA、抗ＴＮＦ－α抗体）、セツキシマブ（別名：エルビタックス、ＩＭＣ－Ｃ
２２５、抗ＥＧＦＲ抗体）、シタツズマブ（抗ＥｐＣＡＭ抗体）、シクスツムバム（Cixu
tumumab）（抗ＩＧＦ－１抗体）、クレノリキシマブ（抗ＣＤ４抗体）、クリバツズマブ
（Clivatuzumab）（抗ＭＵＣ１抗体）、コナツムマブ（Conatumumab）（抗ＴＲＡＩＬ－
Ｒ２抗体）、ＣＲ６２６１（抗Ａ型インフルエンザ赤血球凝集素抗体）、ダセツズマブ（
Dacetuzumab）（抗ＣＤ４０抗体）、ダクリズマブ（別名：Zenapax、抗ＣＤ２５C（ＩＬ
－２受容体のα鎖）抗体）、ダラツムマブ（Daratumumab）（抗ＣＤ３８（サイクリック
ＡＤＰリボースヒドロラーゼ）抗体）、デノスマブ（別名：Prolia、抗ＲＡＮＫＬ抗体）
、デツモマブ（抗Ｂ－リンパ腫細胞抗体）、ドルリモマブ、ドルキシズマブ（Dorlixizum
ab）、エクロメキシマブ（Ecromeximab）（抗ＧＤ３ガングリオシド抗体）、エクリズマ
ブ（別名：Soliris、抗Ｃ５抗体）、エドバコマブ（抗エンドトキシン抗体）、エドレコ
ロマブ（別名：Panorex、ＭＡｂ１７－Ａ１、抗ＥｐＣＡＭ抗体）、エファリズマブ（別
名：Raptiva、抗ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ）抗体）、エファングマブ（Efungumab）（別名
：Mycograb、抗Ｈｓｐ９０抗体）、エロツズマブ（Elotuzumab）（抗ＳＬＡＭＦ７抗体）
、エルシリモマブ（Elsilimomab）（抗ＩＬ－６抗体）、エンリモマブペゴル（抗ＩＣＡ
Ｍ－１（ＣＤ５４）抗体）、エピツモマブ（Epitumomab）（抗エピシアリン抗体）、エプ
ラツズマブ（抗ＣＤ２２抗体）、エルリズマブ（Erlizumab）（抗ＩＴＧＢ２（ＣＤ１８
）抗体）、エルツマキソマブ（Ertumaxomab）（別名：Rexomun、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ、Ｃ
Ｄ３抗体）、エタラシズマブ（別名：Abegrin、抗インテグリンαｖβ３）、エクシビビ
ルマブ（抗Ｂ型肝炎表面抗原抗体（ＨＢｓ抗体））、ファノレソマブ（Fanolesomab）（
別名：NeutroSpec、抗ＣＤ１５抗体）、ファラリモマブ抗体（faralimomab）（抗インタ
ーフェロン受容体抗体）、ファルレツズマブ（Farletuzumab）（抗葉酸受容体１抗体）、
フェルビズマブ（Felvizumab）（ＲＳウイルスに対する抗体）、フェザキヌマブ（Fezaki
numab）（抗ＩＬ－２２抗体）、フィギツムマブ(Figitumumab)（抗ＩＧＦ－１受容体抗体
）、フォントリズマブ(Fontolizumab)（抗ＩＦＮ－γ抗体）、フォラビルマブ(Foravirum
ab)（抗狂犬病ウイルス糖タンパク質抗体）、フレソリムマブ(Fresolimumab)（抗ＴＧＦ
－β抗体）、ガリキシマブ(Galiximab)（抗ＣＤ８０抗体）、ガンテネルマブ(Gantenerum
ab)（抗βアミロイド抗体）、ガビリモマブ(Gavilimomab)（抗ＣＤ１４７（basigin）抗
体）、ゲムツズマブ（抗ＣＤ３３抗体）、ギレンツシキマブ（Girentuximab）（抗炭酸脱
水酵素９抗体）、グレムバツムマブ（Glembatumumab）（別名：CR011、抗ＧＰＮＭＢ抗体
）、ゴリムマブ（別名：Simponi、抗ＴＮＦ－α抗体）、ゴミリキシマブ（Gomiliximab）
（抗ＣＤ２３C（ＩｇＥレセプター）抗体）、イバリズマブ（Ibalizumab）（抗ＣＤ４抗
体）、イブリツモマブ（Ibritumomab）（抗ＣＤ２０抗体）、イゴボマブ（Igovomab）（
別名：Indimacis-125、抗ＣＡ－１２５抗体）、イムシロマブ（imciromab）（別名：Myos
cint、抗心筋ミオシン抗体）、インフリキシマブ（別名：Remicade、抗ＴＮＦ－α抗体）
、インテツムマブ(Intetumumab)（抗ＣＤ５１抗体）、イノリモマブ（Inolimomab）（抗
ＣＤ２５（ＩＬ－２受容体α鎖）抗体）、イノツズマブ(Inotuzumab)（抗ＣＤ２２抗体）
、イピリムマブ（抗ＣＤ１５２抗体）、イラツムマブ(Iratumumab)（抗ＣＤ３０（ＴＮＦ
ＲＳＦ８）抗体）、ケリキシマブ（Keliximab）（抗ＣＤ４抗体）、ラベツズマブ（別名
：CEA-Cide、抗ＣＥＡ抗体）、レブリキズマブ（Lebrikizumab）（抗ＩＬ－１３抗体）、
レマレソマブ（Lemalesomab）（抗ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）抗体）、レルデリムマブ
（Lerdelimumab）（抗ＴＧＦβ－２抗体）、レクサツムマブ（Lexatumumab）（抗ＴＲＡ
ＩＬ－Ｒ２抗体）、リビビルマブ（Libivirumab）（抗Ｂ型肝炎表面抗原抗体）、リンツ
ズマブ（Lintuzumab）（抗ＣＤ３３抗体）、ルカツムマブ（Lucatumumab）（抗ＣＤ４０
抗体）、ルミリキシマブ（Lumiliximab）（抗ＣＤ２３（ＩｇＥレセプター）抗体）、マ
パツムマブ（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ１抗体）、マスリモマブ（Maslimomab）（抗Ｔ細胞受容体
抗体）、マツズマブ（Matuzumab）（抗ＥＧＦＲ抗体）、メポリズマブ（別名：Bosatria
、抗ＩＬ－５抗体）、メテリムマブ（Metelimumab）（抗ＴＧＦβ－１抗体）、ミラツズ
マブ（Milatuzumab）（抗ＣＤ７４抗体）、ミンレツモマブ（Minretumomab）（抗ＴＡＧ
－７２抗体）、ミツモマブ（Mitumomab）（別名；ＢＥＣ－２、抗ガングリオシド抗体－
ＧＤ３）、モロリムマブ（Morolimumab）（抗アカゲザル因子抗体）、モタビズマブ(Mota
vizumab)（別名：Numax、抗ＲＳウイルス抗体）、ムロモナブ（Muromonab）－ＣＤ３（別
名：Orthoclone OKT3、抗ＣＤ３抗体）、ナコロマブ（Nacolomab）（抗Ｃ２４２抗体）、
ナプツモマブ（Naptumomab）（抗５Ｔ４抗体）、ナタリズマブ（別名：Tysabri、抗イン
テグリンα４抗体）、ネバクマブ（Ｎebacumab）（抗エンドトキシン抗体）、ネシツムマ
ブ（Necitumumab）（抗ＥＧＦＲ抗体）、ネレリモマブ（Nerelimomab）（抗ＴＮＦ－α抗
体）、ニモツズマブ（別名：Theracim、Theraloc、抗ＥＧＦＲ抗体）、ノフェツモマブ（
Nofetumomab）、オクレリズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、オデュリモマブ（別名：Afolimoma
b、抗ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ）抗体）、オファツムマブ（別名：Arzerra、抗ＣＤ２０抗
体）、オララツマブ（Olaratumab）（抗ＰＤＧＦ－Ｒα抗体）、オマリズマブ（Omalizum
uba）（別名：Xolair、抗ＩｇＥ Ｆｃ領域抗体）、オポルツズマブ（Oportuzumab）（抗
ＥｐＣＡＭ抗体）、オレゴボマブ（Oregovomab）（別名：OvaRex、抗ＣＡ－１２５抗体）
、オテリキシズマブ（Otelixizumab）（抗ＣＤ３抗体）、パギバキシマブ（Pagibaximab
）（抗ＬＴＡ抗体）、パリビズマブ（別名：Synagis、Abbosynagis、抗ＲＳウイルス抗体
）、パニツムマブ（別名：Vectibix、ＡＢＸ－ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ抗体）、パノバクマブ
（Panobacumab）（抗緑膿菌抗体）、パスコリズマブ（Pascolizumab）（抗ＩＬ－４抗体
）、ペムツモマブ（Pemtumomab）（別名：Theragyn、抗ＭＵＣ１抗体）、ペルツズマブ（
別名：Omnitarg、２Ｃ４、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）、ペクセリズマブ（Pexelizumab）
（抗Ｃ５抗体）、ピンツモマブ（Pintumomab）（抗腺癌抗原抗体）、プリリキシマブ（Pr
iliximab）（抗ＣＤ４抗体）、プリツムマブ（pritumumab）（抗ビメンチン抗体）、ＰＲ
Ｏ１４０（抗ＣＣＲ５抗体）、ラコツモマブ（racotumomab）（別名：１Ｅ１０、抗（Ｎ
－グリコリルノイラミン酸（ＮｅｕＧｃ，ＮＧＮＡ）－ガングリオシド（ＧＭ３）抗体）
、ラフィビルマブ（Rafivirumab）(抗狂犬病ウイルス糖タンパク抗体）、ラムシルマブ(R
amucirumab)（抗ＶＥＧＦＲ２抗体）、ラニビズマブ（別名：Lucentis、抗ＶＥＧＦ－Ａ
抗体）、ラキシバクマブ（Raxibacumab）（抗炭疽菌毒素、防御抗原抗体）、レガビルマ
ブ（Regavirumab）（抗ＣＭＶ糖タンパク質Ｂ抗体）、レスリズマブ（Reslizumab）（抗
ＩＬ－５抗体）、リロツムマブ（rilotumumab）（抗ＨＧＦ抗体）、リツキシマブ（別名
：MabThera、Rituxanmab、抗ＣＤ２０抗体）、ロバツムマブ（Robatumumab）（抗ＩＧＦ
－１受容体抗体）、ロンタリズマブ（Rontalizumab）（抗ＩＦＮ－α抗体）、ロベリズマ
ブ（Rovelizumab）（別名：LeukArrest、抗ＣＤ１１、ＣＤ１８抗体）、ルプリズマブ（R
uplizumab）（別名：Antova、抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ）抗体）、サツモマブ（Satumom
ab）（抗ＴＡＧ－７２抗体）、セビルマブ（Sevirumab）（抗ＣＭＶ抗体）、シブロツズ
マブ（抗ＦＡＰ抗体）、シファリムマブ（Sifalimumab）（抗ＩＦＮ－α抗体）、シルツ
キシマブ（Siltuximab）（抗ＩＬ－６抗体）、シプリズマブ（抗ＣＤ２抗体）、（スマー
ト）ＭＩ９５（抗ＣＤ３３抗体）、ソラネツマブ（solanezumab）（抗β－アミロイド抗
体）、ソネプシズマブ（Sonepcizumab）（抗スフィンゴシン－１－リン酸抗体）、ソンツ
ズマブ（Sontuzumab）（抗エピシアリン抗体）、スタムルマブ（Stamulumab）（抗ミオス
タチン抗体）、スレソマブ（sulesomab）（別名：LeukoScan、（抗ＮＣＡ－９０（顆粒球
抗原）抗体）））、タカツズマブ(Tacatuzumab)（抗α－フェトプロテイン抗体）、タド
シズマブ（tadocizumab）（抗インテグリンαＩＩｂβ３抗体）、タリズマブ（抗ＩｇＥ
抗体）、タネズマブ（tanezumab）（抗ＮＧＦ抗体）、タプリツモマブ（taplitumomab）
（抗ＣＤ１９抗体）、テフィバズマブ（Tefibazumab）（別名：Aurexis、抗クランピング
因子Ａ抗体）、テリモマブ（Telimomab）、テナツモマブ（Tenatumomab）（抗テネイシン
Ｃ抗体）、テネリキシマブ（Teneliximab）（抗ＣＤ４０抗体）、テプリズマブ（Teplizu
mab）（抗ＣＤ３抗体）、ＴＧＮ１４１２（抗ＣＤ２８抗体）、チシリムマブ（別名：Tre
melimumab、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ティガツズマブ（Tigatuzumab）（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ
２抗体）、ＴＮＸ－６５０（抗ＩＬ－１３抗体）、トシリズマブ（別名Atlizumab、Actem
ra、RoActemra、（抗ＩＬ－６受容体抗体）、トラリズマブ（Toralizumab）（抗ＣＤ１５
４（ＣＤ４０Ｌ）抗体）、トシツモマブ（抗ＣＤ２０抗体）、トラスツズマブ（別名：He
rceptin、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）、トレメリムマブ（Tremelimumab）（抗ＣＴＬＡ－
４抗体）、ツコツズマブセルモロイキン(Tucotuzumab celmoleukin)（抗ＥｐＣＡＭ抗体
）、ツビルマブ(tuvirumab)（抗Ｂ型肝炎抗体）、ウルトキサズマブ（Urtoxazumab）（抗
大腸菌抗体）、
ウステキヌマブ（Ustekinumab）（別名：Stelara、抗ＩＬ－１２、ＩＬ－２３抗体）、バ
パリキシマブ(Vapaliximab)（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１）抗体）、ベドリズマブ（Vedoliz
umab）、（抗インテグリンα４β７抗体）、ベルツズマブ（抗ＣＤ２０抗体）、ベパリモ
マブ（Vepalimomab）（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１））抗体）、ビシリズマブ（別名：Nuvio
n、抗ＣＤ３抗体）、ビタキシン（抗血管新生インテグリンａｖｂ３抗体）、ボロシキシ
マブ（Volociximab）（抗インテグリンα５β１）、ボツムマブ（Votumumab）（別名：Hu
maSPECT、抗腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８抗体）、ザルツムマブ（別名：HuMax-EGFr、（
抗ＥＧＦＲ抗体）、ザノリムマブ（別名：HuMax-CD4、抗ＣＤ４抗体）、ジラリムマブ（Z
iralimumab）（抗ＣＤ１４７（基本免疫グロブリン）抗体）、ゾリモマブ(zolimomab)（
抗ＣＤ５抗体）、エタネルセプト（登録商標「Enbrel」）、アレファセプト（Alefacept
）（登録商標「Amevive」）、アバタセプト（登録商標「Orencia」）、リロナセプト（Ri
lonacept）（Arcalyst）、１４Ｆ７［抗ＩＲＰ－２（鉄調節タンパク質２）抗体]、１４
Ｇ２ａ（Ｎat.Cancer Inst.から黒色腫及び固形腫瘍のための抗ガングリオシドＧＤ２抗
体）、Ｊ５９１（Weill Cornell Medical Schoolから前立腺癌を治療するための抗ＰＳＭ
Ａ抗体、）、２２５．２８Ｓ［黒色腫のための抗ＨＭＷ－ＭＡＡ（高分子量黒色腫関連抗
原）抗体、Sorin Radiofarmaci S.R.L.（ミラノ、イタリア）］、ＣＯＬ－１（Ｎat. Can
cer Inst.から大腸癌及び胃癌のための抗ＣＥＡＣＡＭ３抗体、ＣＧＭ１）、ＣＹＴ－３
５６（登録商標「Oncoltad」、前立腺癌）、ＨＮＫ２０（Ora Vax Inc.からＲＳウイルス
のための）、ＩｍｍｕＲＡＩＴ（IMMUNOMEDICSから非ホジキンリンパ腫のための）、Ｌｙ
ｍ－１（抗ＨＬＡ－ＤＲ１０抗体、Peregrine Pharmから腫瘍のため）、ＭＡＫ－１９５
Ｆ［Abbott/Knollから敗血症、毒素ショックのための抗ＴＮＦ（腫瘍壊死因子；ＴＮＦＡ
、ＴＮＦ－α；ＴＮＦＳＦ２）抗体］、ＭＥＤＩ－５００［別名：T10B9、MedImmune Inc
から移植片対宿主病のための抗ＣＤ３抗体、ＴＲαβ（Ｔ細胞受容体α／β）、］、ＲＩ
ＮＧ ＳＣＡＮ［Neoprobe Corp.から乳癌、結腸癌及び結腸直腸癌のための抗ＴＡＧ７２
（腫瘍関連糖タンパク質７２）抗体）]、Ａｖｉｃｉｄｉｎ（抗ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接
着分子）抗体）、抗ＴＡＣＳＴＤ１（腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー１
）抗体、抗ＧＡ７３３－２（胃腸腫瘍関連タンパク質２）抗体、抗ＥＧＰ－２（上皮糖タ
ンパク質２）抗体；抗ＫＳＡ抗体；ＫＳ１／４抗原；Ｍ４Ｓ；腫瘍抗原１７－１Ａ；NeoR
x Corp.から結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、及び非ホジキンリンパ腫のためのＣＤ３２６；
ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（IMMUNOMEDICS、ＮＪ）、スマートＩＤ１０（Protein Design Lab
s）、Oncolym（Techniclone Inc、ＣＡ）、Allomune（BioTransplant、ＣＡ）、抗ＶＥＧ
Ｆ抗体（ジェネンテック、ＣＡ）；ＣＥＡｃｉｄｅ（Immunomedics、ＮＪ）、ＩＭＣ－１
Ｃ１１（ImClone Systems、ＮＪ）、並びにセツキシマブ（ImClone、ＮＪ）。
細胞結合分子／リガンドとしての他の抗体には、これらに限定されないが、以下の抗原
に対する抗体を含む：アミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３）、アネキシンＡ１、Ｂ７－Ｈ３
（ＣＤ２７６、様々な癌）、ＣＡ１２５（卵巣）、ＣＡ１５－３（癌腫）、ＣＡ１９－９
（癌腫）、Ｌ６（癌腫）、ルイスＹ（癌腫）、ルイスＸ（癌腫）、α－フェトプロテイン
（癌腫）、ＣＡ２４２（大腸直腸）、胎盤アルカリホスファターゼ（癌腫）、前立腺特異
抗原（前立腺）、前立腺酸性ホスファターゼ（前立腺）、上皮成長因子（癌腫）、ＣＤ２
（ホジキン病、ＮＨＬリンパ腫、多発性骨髄腫）、ＣＤ３ε（Ｔ細胞リンパ腫、肺癌、乳
癌、胃癌、卵巣癌、自己免疫疾患、悪性腹水）、ＣＤ１９（Ｂ細胞悪性腫瘍）、ＣＤ２０
（非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ２２（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、全身性エリテマ
トーデス）、ＣＤ３０（ホジキンリンパ腫）、ＣＤ３３（白血病、自己免疫疾患）、ＣＤ
３８（多発性骨髄腫）、ＣＤ４０（リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（ＣＬＬ））、ＣＤ
５１（転移性黒色腫、肉腫）、ＣＤ５２（白血病）、ＣＤ５６（小細胞肺癌、卵巣癌、メ
ルケル細胞癌及び液性腫瘍、多発性骨髄腫）、ＣＤ６６ｅ（癌）、ＣＤ７０（転移性腎細
胞癌及び非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ７４（多発性骨髄腫）、ＣＤ８０（リンパ腫）、Ｃ
Ｄ９８（癌）、ムチン（癌腫）、ＣＤ２２１（固形腫瘍）、ＣＤ２２７（乳癌、卵巣癌）
、ＣＤ２６２（非小細胞肺癌及び他の癌）、ＣＤ３０９（卵巣癌）、ＣＤ３２６（固形腫
瘍）、ＣＥＡＣＡＭ３（結腸直腸癌、胃癌）、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原；ＣＥＡ、
ＣＤ６６ｅ）（乳癌、結腸直腸癌及び肺癌）、ＤＬＬ４（Δ－ｌｉｋｅ－４）、ＥＧＦＲ
（上皮成長因子受容体、種々の癌）、ＣＴＬＡ４（黒色腫）、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４、
ヘム腫瘍、固形腫瘍）、エンドグリン（ＣＤ１０５、固形腫瘍）、ＥＰＣＡＭ（上皮細胞
接着分子、膀胱、頭部、頸部、結腸癌、ＮＨＬ前立腺癌、及び卵巣癌）、ＥＲＢＢ２（上
皮成長因子受容体２；肺癌、乳癌、前立腺癌）、ＦＣＧＲ１（自己免疫疾患）、ＦＯＬＲ
（葉酸受容体、卵巣癌）、ＧＤ２ガングリオシド（癌）、Ｇ－２８G（細胞表面抗原糖脂
質、黒色腫）、ＧＤ３イディオタイプ（癌）、熱ショックタンパク質（癌）、ＨＥＲ１（
肺癌、胃癌）、ＨＥＲ２（乳癌、肺癌及び卵巣癌）、ＨＬＡ－ＤＲ１０（ＮＨＬ）、ＨＬ
Ａ－ＤＲＢ（ＮＨＬ、Ｂ細胞白血病）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（癌腫）、ＩＧＦ１Ｒ
（インスリン様成長因子－１受容体、固形腫瘍、血液癌）、ＩＬ－２受容体（インターロ
イキン－２受容体、Ｔ細胞白血病及びリンパ腫）、ＩＬ－６Ｒ（インターロイキン６受容
体、多発性骨髄腫、ＲＡ、キャッスルマン病、ＩＬ６依存性腫瘍）、インテグリン（種々
の癌のためのαＶβ３、α５β１、α６β４、αＩＩβ３、α５β５、αＶβ５）、ＭＡ
ＧＥ－１（癌腫）、ＭＡＧＥ－２（癌腫）、ＭＡＧＥ－３（癌腫）、ＭＡＧＥ－４（癌腫
）、抗トランスフェリン受容体（癌腫）、ｐ９７（黒色腫）、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４－ド
メインファミリーＡメンバー１、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、白血病）、ＭＵＣ１又はＭ
ＵＣ１－ＫＬＨ（乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、気管支及び胃腸癌）、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２
５）（卵巣癌）、ＣＥＡ（結腸）、ｇｐ１００（黒色腫）、ＭＡＲＴ１（黒色腫）、ＭＰ
Ｇ（黒色腫）、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４－ドメインファミリーＡメンバー１、小細胞肺癌、
ＮＨＬ）、ヌクレオリン、神経癌遺伝子産物（癌腫）、Ｐ２１（癌腫）、抗－（Ｎ－グル
コリルノイラミン酸のパラトープ（乳癌、黒色腫癌）、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファ
ターゼ（卵巣癌、精巣癌）、ＰＳＭＡ（前立腺癌）、ＰＳＡ（前立腺）、ＲＯＢＯ４、Ｔ
ＡＧ７２（腫瘍関連糖タンパク質７２、白血病（ＡＭＬ）、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌）
、Ｔ細胞の膜貫通タンパク質（癌）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫
瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１０Ｂ、癌）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍
壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ、多発性骨髄腫、ＮＨＬ、他の癌、Ｒ
Ａ及びＳＬＥ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質、腎細胞癌）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（ＴＮ
Ｆ関連アポトーシスリガンド受容体１、リンパ腫、ＮＨＬ、結腸直腸癌、肺癌）、ＶＣＡ
Ｍ－１（ＣＤ１０６、黒色腫）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２（ＣＤ３０９）
（種々の癌）。抗体により認識される他の腫瘍関連抗原については既に報告されている（
Gerber, et al, mAbs 1:3, 247-253 (2009); Novellino et al，cancer immunol immunot
her.54 (3), 187-207 (2005）Franke et al，cancer biother radiopharm. 2000， 15，4
59-76）。
細胞結合剤、より好ましくは抗体は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、
寄生虫感染細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、又はメ
ラノサイトに対抗することが可能な任意の剤とすることができる。より具体的には、細胞
結合剤は、以下の抗原又は受容体のいずれか１つに対して対抗することができる任意の薬
剤／分子とすることができる：ＣＤ２、ＣＤ２Ｒ、ＣＤ３、ＣＤ３ｇｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ
４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１
１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１２、ＣＤ１２ｗ、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１５
、ＣＤ１５ｓ、ＣＤ１５ｕ、ＣＤ１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤ１７、ＣＤｗ１７
、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５
、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２、ＣＤ３３
、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４１
、ＣＤ４２、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、
ＣＤ４４Ｒ、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＢ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ４６、ＣＤ４
７、ＣＤ４７Ｒ、ＣＤ４８、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｅ、ＣＤ４
９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ
５７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６０、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０ｂ、ＣＤ６０ｃ、ＣＤ６１
、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４、ＣＤ６５、ＣＤ６５ｓ、
ＣＤ６６、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ６６ｆ
、ＣＤ６７、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４
、ＣＤ７４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、ＣＤ７６、ＣＤ７７、ＣＤ７８、ＣＤ７９、ＣＤ７
９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４、ＣＤｗ８４、
ＣＤ８５、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、
ＣＤｗ９２、ＣＤ９３、ＣＤ９４、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９
、ＣＤ９９Ｒ、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３、ＣＤ１０４、ＣＤ１
０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７、ＣＤ１０７ａ、ＣＤ１０７ｂ、ＣＤ１０８、ＣＤ１０９
、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、ＣＤ１１３、ＣＤｗ１１３、ＣＤ１１４、ＣＤ
１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１９、ＣＤｗ１１９、ＣＤ１２０
ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１ｂ、ＣＤｗ１２１ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１
２３、ＣＤｗ１２３、ＣＤ１２４、ＣＤ１２５、ＣＤｗ１２５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７
、ＣＤ１２８、ＣＤｗ１２８、ＣＤ１２９、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、ＣＤｗ１３１、Ｃ
Ｄ１３２、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３６、ＣＤｗ１３６、ＣＤ１３
７、ＣＤｗ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１３９、ＣＤ１４０ａ、ＣＤ１４０ｂ、ＣＤ１４１
、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４５、ＣＤｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ
１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１４９、ＣＤ１５０、ＣＤ１５１、ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、
ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６ａ、ＣＤ１５６ｂ、ＣＤｗ１５６ｃ、ＣＤ１５７，
ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１５９ｂ、ＣＤ１５９ｃ、ＣＤ１
６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、ＣＤ１６２Ｒ、ＣＤ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、
ＣＤ１６６、ＣＤ１６７、ＣＤ１６７ａ、ＣＤ１６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１７０、ＣＤ１
７１、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ１７２ｇ、ＣＤ１７３、ＣＤ１７４、ＣＤ１７
５、ＣＤ１７５ｓ、ＣＤ１７６、ＣＤ１７７、ＣＤ１７８、ＣＤ１７９、ＣＤ１８０、Ｃ
Ｄ１８１、ＣＤ１８２、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤｗ１８
６、ＣＤ１８７、ＣＤ１８８、ＣＤ１８９、ＣＤ１９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ
１９３、ＣＤ１９４、ＣＤ１９５、ＣＤ１９６、ＣＤ１９７、ＣＤ１９８、ＣＤｗ１９８
、ＣＤ１９９、ＣＤｗ１９９、ＣＤ２００、ＣＤ２００ａ、ＣＤ２００ｂ、ＣＤ２０１、
ＣＤ２０２、ＣＤ２０２ｂ、ＣＤ２０３、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ
２０６、ＣＤ２０７、ＣＤ２０８、ＣＤ２０９、ＣＤ２１０、ＣＤｗ２１０、ＣＤ２１２
、ＣＤ２１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤｗ２１７、ＣＤｗ２１８ａ、ＣＤｗ２１８ｂ、
ＣＤ２２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２２、ＣＤ２２３、ＣＤ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２
６、ＣＤ２２７、ＣＤ２２８、ＣＤ２２９、ＣＤ２３０、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ
２３３、ＣＤ２３４、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２３５ａｂ、ＣＤ２３５ｂ、ＣＤ２３６、ＣＤ
２３６Ｒ、ＣＤ２３８、ＣＤ２３９、ＣＤ２４０、ＣＤ２４０ＣＥ、ＣＤ２４０Ｄ、ＣＤ
２４１、ＣＤ２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２４４、ＣＤ２４５、ＣＤ２４６、ＣＤ２４７、
ＣＤ２４８、ＣＤ２４９、ＣＤ２５２、ＣＤ２５３、ＣＤ２５４、ＣＤ２５６、ＣＤ２５
７、ＣＤ２５８、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２６５、ＣＤ２６６、ＣＤ
２６７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ２７１、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、
ＣＤ２７６（Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ２７７、ＣＤ２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２８０、ＣＤ２
８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２８９、ＣＤ２９２、ＣＤｗ２９３、
ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９６、ＣＤ２９７、ＣＤ２９８、ＣＤ２９９、ＣＤ３０
０ａ、ＣＤ３００ｃ、ＣＤ３００ｅ、ＣＤ３０１、ＣＤ３０２、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４
、ＣＤ３０５、ＣＤ３０６、ＣＤ３０９、ＣＤ３１２、ＣＤ３１４、ＣＤ３１５、ＣＤ３
１６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２０、ＣＤ３２１、ＣＤ３２２、Ｃ
Ｄ３２４、ＣＤｗ３２５、ＣＤ３２６、ＣＤｗ３２７、ＣＤｗ３２８、ＣＤｗ３２９、Ｃ
Ｄ３３１、ＣＤ３３２、ＣＤ３３３、ＣＤ３３４、ＣＤ３３５、ＣＤ３３６、ＣＤ３３７
、ＣＤｗ３３８、ＣＤ３３９、４－１ＢＢ、５ＡＣ、５Ｔ４（栄養芽細胞糖タンパク質、
ＴＰＢＧ、５Ｔ４、Ｗｎｔ活性化阻害因子１又はＷＡＩＦ１）、腺癌抗原、ＡＧＳ－５、
ＡＧＳ－２２Ｍ６、アクチビン受容体様キナーゼ１、ＡＦＰ、ＡＫＡＰ－４、ＡＬＫ、α
インテグリン、αｖβ６、アミノペプチダーゼＮ、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、
アンジオポイエチン２、アンジオポイエチン３、アネキシンＡ１、炭疽菌トキシン防御抗
原、抗トランスフェリン受容体、ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１）、Ｂ７－Ｈ３、炭疽菌、ＢＡＦ
Ｆ（Ｂ－細胞活性化因子）、ＢＣＭＡ、Ｂ－リンパ腫細胞、ｂｃｒ－ａｂｌ、ボンベシン
、ＢＯＲＩＳ、Ｃ５、Ｃ２４２抗原、ＣＡ１２５（炭水化物抗原１２５、ＭＵＣ１６）、
ＣＡ－ＩＸ（又はＣＡＩＸ、炭酸脱水酵素９）、ＣＡＬＬＡ、ＣａｎＡｇ、イヌＩＬ３１
、炭酸脱水酵素ＩＸ、心筋ミオシン、ＣＣＬ１１（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン１１）、Ｃ
ＣＲ４（ＣＣケモカイン受容体４型、ＣＤ１９４）、ＣＣＲ５、ＣＤ３Ｅ（イプシロン）
、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原）、ＣＦＤ
（因子Ｄ）、Ｃｈ４Ｄ５、コレシストキニン２（ＣＣＫ２Ｒ）、ＣＬＤＮ１８（クラウデ
ィン－１８）、クランピング因子Ａ、ｃＭｅｔ、ＣＲＩＰＴＯ、ＦＣＳＦ１Ｒ（コロニー
刺激因子１受容体、ＣＤ１１５）、ＣＳＦ２（コロニー刺激因子２、顆粒球マクロファー
ジコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ））、ＣＳＰ４、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球
関連タンパク質４）、ＣＴＡＡ１６．８８腫瘍抗原、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４）、ＣＸＣ
ケモカイン受容体４型、ｃＡＤＰリボースヒドロラーゼ、Ｃｙｃｌｉｎ Ｂ１、ＣＹＰ１
Ｂ１、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質Ｂ、ダビガトラン、Ｄ
ＬＬ３（デルタ様リガンド３）、ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）、ＤＰＰ４（ジペプチ
ジルペプチダーゼ４）、ＤＲ５（デスレセプター５）、大腸菌志賀毒素１型、大腸菌志賀
毒素２型、ＥＤ－Ｂ、ＥＧＦＬ７（タンパク質７含有ＥＧＦ様ドメイン）、ＥＧＦＲ、Ｅ
ＧＦＲＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、エンドグリン、エンドセリンＢ受容体、エンドトキシン
、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＥｐｈＡ２、エピシアリン、ＥＲＢＢ２（上皮成長
因子受容体２）、ＥＲＢＢ３、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ＥＴＳ融合遺伝子）、大腸菌、Ｅ
ＴＶ６－ＡＭＬ、ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質α）、ＦＣＧＲ１、α－フェトプ
ロテイン、フィブリンＩＩ、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインＢ、ＦＯＬＲ（葉酸受
容体）、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、ＲＳウイルスのＦｏｓ関連抗原１Ｆタンパク
質、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受容体、フコシルＧＭ１、ＧＤ２ガングリオシド、Ｇ－２８（細胞
表面糖脂質抗原）、ＧＤ３イディオタイプ、ＧｌｏｂｏＨ、グリピカン３、Ｎ－グリコリ
ルノイラミン酸、ＧＭ３、ＧＭＣＳＦ受容体α鎖、成長分化因子８、ＧＰ１００、ＧＰＮ
ＭＢ（膜貫通タンパク質ＮＭＢ）、ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ、グアニル
酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ－Ｃ受容
体、熱安定性エンテロトキシン受容体（ｈＳＴＡＲ））、熱ショックタンパク質、血球凝
集素、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＥＲ１（ヒト上皮成長因子受容体１）、
ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ－３）、ＩｇＧ４、ＨＧＦ／ＳＦ（幹
細胞増殖因子／細胞分散因子）、ＨＨＧＦＲ、ＨＩＶ－１、ヒストン複合体、ＨＬＡ－Ｄ
Ｒ（ヒト白血球抗原）、ＨＬＡ－ＤＲ１０、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＭＷＭＡＡ、ヒト絨毛性
ゴナドトロピン、ＨＮＧＦ、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、Ｈ
ｓｐ９０、ｈＴＥＲＴ、ＩＣＡＭ－１（細胞間接着分子１）、イディオタイプ、ＩＧＦ１
Ｒ（ＩＧＦ－１、インスリン様増殖因子１受容体）、ＩＧＨＥ、ＩＦＮ－γ、インフルエ
ンザ赤血球凝集素、ＩｇＥ、ＩｇＥ Ｆｃ領域、ＩＧＨＥ、インターロイキン類（ＩＬ－
１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－７、ＩＬ
－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、Ｌ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－
１７、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１８、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、
ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、又はＩＬ－２８を含む。）、ＩＬ－３１ＲＡ、ＩＬＧＦ２（イ
ンスリン様増殖因子２）、インテグリン（α4、αＩＩＩｂβ３、αｖβ３、α４β７、
α５β１、α６β４、α７β７、αＩＩβ３、α５β５、αｖβ５）、インターフェロン
γ誘導タンパク質、ＩＴＡＧＡ２、ＩＴＧＢ２、ＫＩＲ２Ｄ、Ｋａｐｐａ Ｉｇ、ＬＣＫ
、Ｌｅ、レグマイン、ルイス－Ｙ抗原、ＬＦＡ－１（リンパ球機能関連抗原１、ＣＤ１１
ａ）、ＬＨＲＨ、ＬＩＮＧＯ－１、リポタイコ酸、ＬＩＶ１Ａ、ＬＭＰ２、ＬＴＡ、ＭＡ
Ｄ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－２、ＭＡＧＥ－３、ＭＡＧ
ＥＡ１、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥ４、ＭＡＲＴ１、ＭＣＰ－１、ＭＩＦ（マクロファージ
遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子（ＧＩＦ））、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４ドメインサ
ブファミリーＡメンバー１）、ＭＳＬＮ（メソテリン）、ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面
関連（ＭＵＣ１）又はＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｕｃｉｎ（Ｐ
ＥＭ））、ＭＵＣ１－ＫＬＨ、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）、ＭＣＰ１（単球走化性タンパ
ク質１）、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、ＭＬ－ＩＡＰ、ＭＰＧ、ＭＳ４Ａ１（膜貫通型４
ドメインサブファミリーＡ）、ＭＹＣＮ、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、Ｎ
Ａ１７、ＮＡＲＰ－１、ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）、Ｎｅｃｔｉｎ－４（ＡＳＧ－２２
ＭＥ）、ＮＧＦ、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ１、ＮＯＧＯ－Ａ、Ｎｏｔｃｈ受
容体、ヌクレオリン、Ｎｅｕ癌遺伝子産物、ＮＹ－ＢＲ－１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＯＸ－
４０、ＯｘＬＤＬ（酸化低密度リポタンパク質）、ＯＹ－ＴＥＳ１、Ｐ２１、ｐ５３非変
異体、Ｐ９７、Ｐａｇｅ４、ＰＡＰ、抗（Ｎ－グリコリルノイラミン酸）のパラトープ、
ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＣＳＫ９、
ＰＤＣＤ１（ＰＤ－１、プログラムされた細胞死タンパク質１）、ＰＤＧＦ－Ｒα、（血
小板由来成長因子受容体α）、ＰＤＧＦＲ－β、ＰＤＬ－１、ＰＬＡＣ１、ＰＬＡＰ様精
巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、
ＰＭＥＬ１７、ポリシアル酸、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺癌、ＰＳ（ホスファ
チジルセリン）、前立腺癌細胞、緑膿菌、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、狂犬病ウイルス
糖タンパク質、ＲＨＤ（Ｒｈポリペプチド１（ＲｈＰＩ））、アカゲザル因子（Ｒｈｅｓ
ｕｓ ｆａｃｔｏｒ）、ＲＡＮＫＬ、ＰｈｏＣ，Ｒａｓ変異体、ＲＧ５５、ＲＯＢＯ４、
ＲＳウイルス、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、肉腫転移ブレイクポイント、ＳＡＲＴ３、スクレロス
チン、ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）、セレクチンＰ、ＳＤＣ１（シン
デカン１）、ｓＬｅ（ａ）、ソマトメジンＣ、ＳＩＰ（スフィンゴシン－１－ホスフェー
ト）、ソマトスタチン、精子タンパク質１７、ＳＳＸ２、ＳＴＥＡＰ１（前立腺１の６回
膜貫通上皮抗原）、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴｎ、ＴＡＧ－２２（腫瘍関連糖タンパク質７２）
、サバイビン、Ｔ細胞受容体、Ｔ細胞膜貫通タンパク質、ＴＥＭ１（腫瘍上皮マーカー１
）、ＴＥＮＢ２、テナスシンＣ（ＴＮ－Ｃ）、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β（トランスフォー
ミング増殖因子β）、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２（トランスフォーミング増殖因子β２
）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、Ｔｉｅ２、ＴＩＭ－１（ＣＤＸ－０１４）、ＴＮ、ＴＮＦ
、ＴＮＦ－α、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファ
ミリーメンバー１０Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー
メンバー１３Ｂ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（腫瘍壊死アポ
トーシス誘導リガンド受容体１）、ＴＲＡＩＬＲ２（細胞死受容体５（ＤＲ５））、腫瘍
関連カルシウムシグナルトランスデューサー２、ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化、Ｔ
ＷＥＡＫ受容体、ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５）、ＴＲＰ－２、チロシナーゼ、ＶＣＡ
Ｍ－１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２（ＣＤ３０９）、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥ
ＧＦＲ２、又はビメンチン、ＷＴ１、ＸＡＧＥ１、又は任意のインスリン成長因子受容体
を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。
別の特定の実施形態において、本発明の架橋連結体を介した細胞結合リガンド－薬物共
役体は、がんの治療に用いられる。かかるがんには、これらに限定されるものではないが
、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、脳腫瘍（成人、脳幹グリオーマ、子供、小脳星状細胞腫
、脳星状細胞腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性及び松果体腫瘍、視覚路及
び視床下部膠腫）、乳癌、カルチノイド腫瘍、胃腸、原発不明癌腫、子宮頸癌腫、大腸癌
腫、子宮内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、ユーイング・ファミリー腫瘍（ＰＮＥＴ）、頭蓋
外悪性胚細胞腫瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌（胃）、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠
栄養膜腫瘍、頭頸部癌、下咽頭癌、膵島細胞癌種、腎臓癌（腎細胞癌）、喉頭癌腫、白血
病（急性リンパ芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、毛様細胞）、口唇及び
口腔癌、肝臓癌、肺癌（非小細胞、小細胞、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、中枢神経系、皮膚
Ｔ細胞、ホジキン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌腫、原発不明
の転移性扁平首癌、多発性骨髄腫及びその他の形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症
候群、骨髄増殖症候群、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌（上
皮、生殖細胞腫瘍、低悪性ポテンシャル腫瘍）、膵臓癌（外分泌腺、膵島細胞癌）、副鼻
腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫、前立腺癌
、横紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌（腎癌）、腎盂及び尿管(移行細胞)、唾液腺癌、セザリ
ー症候群、皮膚癌、皮膚癌（皮膚様Ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫）、小腸癌、軟
部組織肉腫、胃癌、精巣癌、胸腺腫（悪性）、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌（肉腫）、子供
の異常な癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍が含まれる。
別の特定の実施例において、本発明の細胞－結合－薬物共役体は、その成分と方法によ
って、自己免疫疾患の治療又は予防に用いることができる。該自己免疫疾患には、これら
に限定されないが、自己免疫性胃酸欠乏慢性活動性肝炎、急性散在性脳脊髄炎、急性出血
性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、
強直性脊椎炎、アンチ－ＧＭＢ／ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、抗シンセターゼ症候群
、関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己
免疫性心筋症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫
性リンパ球増殖症候群、自己免疫性末梢神経系疾患、自己免疫性膵炎、複数の自己免疫性
内分泌障害Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減
少性紫斑病、自己免疫性ブドウ膜炎、バーロー病／バーロー同心性硬化症、ベーチェット
病、Ｂｅｒｇｅｒ病、Ｂｉｃｋｅｒｓｔａｆｆ脳炎、Ｂｌａｕ症候群、水疱性類天疱瘡、
キャッスルマン病、シャーガス病、慢性疲労性免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多
発神経障害、慢性再発性多病巣性骨髄炎、慢性ライム病、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー
性肉芽腫性血管炎、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補
体成分Ｃ２欠損症、頭部動脈炎、クレスト症候群、クローン病（特発性炎症性腸疾患）、
クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、悪性萎縮性丘疹症、有痛脂肪症、疱疹状皮
膚炎、皮膚筋炎、1型糖尿病、びまん性皮膚強皮症、心筋梗塞症、円板状紅斑性狼瘡、湿
疹、子宮内膜症、付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑
、特発性混合クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維形成異常症、線
維筋痛症、線維筋炎、線維化性肺胞隔炎、胃炎、消化管類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、腎球
体腎炎、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本
甲状腺炎、溶血性貧血、アレルギー性紫斑病、妊娠性疱疹、化膿性汗腺炎、ヒューズ症候
群（抗リン脂質抗体症候群）、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性
肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性血小板減少性紫斑病）、ＩｇＡ腎症（
Ｂｅｒｇｅｒ病）、封入体筋炎、炎症性脱髄性多発性神経障害、間質性膀胱炎、過敏性腸
症候群、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、皮膚粘膜リンパ節症候群、ランバー
ト・イートン筋無力症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアＩｇＡ
疾患（ＬＡＤ）、ルー・ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、狼瘡様肝炎、紅斑性狼瘡
、ブラウ症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、混
合結合組織病、強皮症、ミュシャ－ヤコブ病、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫
、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、
神経性筋、眼瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺
炎、回帰性リウマチ、パンダ症候群（合併連鎖球菌感染症の児童自己免疫神経精神障害）
、腫瘍小脳変性症、発作性夜間血色素尿症、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ-
ジョージア症候群、扁平部炎症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲性脳脊髓炎
、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁
性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿
皮症、純赤血球無形成性貧血、ラスムッセン脳炎、レイノー病、再発性多発性軟骨炎、ラ
イター症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコ
イドーシス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、
シェーグレン症候群、脊椎関節症、粘着性血症候群、スティル病、スティッフマン症候群
はだ、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、急性熱性好中球皮膚病、シデナム舞踏病
、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）、トロサ・ハント症候群、横
断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎（特発性炎症性腸疾患の一種）、未分化結合組織病、未分化脊
椎関節症、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン症候群、ウェストコット－ア
ルドリッチ症候群が含まれる。
別の特定の実施形態において、自己免疫疾患の治療又は予防のための本発明のビス連結
体を介して共役するのに使用される結合分子には、これらに限定されないが、抗エラスチ
ン抗体；Ａｂｙｓ抗上皮細胞抗体；抗基底膜のＩＶ型コラーゲンタンパク質抗体；抗核抗
体；抗二本鎖ＤＮＡ抗体、抗一本鎖ＤＮＡ抗体、抗カルジオリピン抗体ＩｇＭ、ＩｇＧ；
抗セリアック抗体；抗リン脂質抗体ＩｇＫ、ＩｇＧ；抗ＳＭ抗体；抗ミトコンドリア抗体
；甲状腺抗体；微粒体抗体、Ｔ細胞抗体；チログロブリン抗体、抗強皮症－７０抗体（Ａ
ｎｔｉＳＣＬ－７０）；抗ジョー抗体（Ａｎｔｉ－Ｊｏ）、抗Ｕ１ＲＮＰ抗体（Ａｎｔｉ
－Ｕ１ＲＮＰ）；抗Ｌａ／ＳＳＢ抗体；抗ＳＳＡ抗体；抗ＳＳＢ抗体；抗壁細胞抗体；抗
ヒストン抗体；抗ＲＮＰ抗体；Ｃ－ＡＮＣＡ；Ｐ－ＡＮＣＡ；抗セントロメア抗体；抗フ
ィブリン抗体、抗ＧＢＭ抗体、抗ガングリオシド抗体；抗デスモソーム糖タンパク質３コ
ア抗体（ａｎｔｉ－Ｄｅｓｍｏｇｅｉｎ３）；抗ｐ６２抗体；抗ｓｐ１００抗体；抗ミト
コンドリア（Ｍ２）抗体；リウマチ因子抗体；抗ＭＣＶ抗体；抗トポイソメラーゼ抗体；
抗好中球細胞質（ｃＡＮＣＡ）抗体が含まれる。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の共役体に用いる結合分子は、受容体及
び自己免疫疾患に関連する活性化リンパ球によって発現される受容体複合体の両方に結合
することができる。受容体又は受容体複合体は、例えば、免疫グロブリン遺伝子スーパー
ファミリーのメンバー（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０
、ＣＤ２２、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ５６、ＣＤ７０
、ＣＤ７９、ＣＤ９０、ＣＤ１２５、ＣＤ１４７、ＣＤ１５２／ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１
、又はＩＣＯＳ）、ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（例えば、ＣＤ２７、ＣＤ４０、Ｃ
Ｄ９５／Ｆａｓ、ＣＤ１３４／ＯＸ４０、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＩＮＦ－Ｒ１、ＴＮ
ＦＲ－２、ＲＡＮＫ、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡ、オステオプロテゲリン、Ａｐｏ２／ＴＲＡＩ
Ｌ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、ＴＲＡＩＬ－Ｒ３、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４、及びＡＰＯ－３）
、インテグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、
レクチン（Ｃ型、Ｓ型、若しくはＩ型）、又は補体調節タンパク質が挙げられる。
別の具体的な実施形態において、ウイルス抗原又は細菌抗原に対して免疫特異性を有す
る有用な結合体は、ヒト化又はヒトモノクローナル抗体である。本文で用いられている用
語の「ウイルス抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なるウイルスペプチド、ポリペプ
チドタンパク質（例えば、ＨＩＶｇｐ１２０、ＨＩＶｎｅｆ、ＲＳＶ Ｆ糖タンパク質、
インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ、インフルエンザウイルス血球凝集素、ＨＴＬ
Ｖｔａｘ、単純ヘルペスウイルス糖タンパク質（例えば、ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ及びｇＥ）、
及びＢ型肝炎表面抗原）が含まれるが、これらに限定されない。本文に用いられている用
語の「細菌抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なる微生物ペプチド、ポリペプチド、
タンパク質、糖類、多糖、又は脂質分子（例えば、細菌、真菌、病原性原生動物、酵母ポ
リペプチド（例えば、ＬＰＳ及び５／８））が含まれるが、これらに限定されない。ウイ
ルス又は細菌感染症の治療に有用なI型抗体には、パリビズマブ（ＲＶＳ感染の治療に用
いられヒト化抗呼吸器合胞体ウイルスモノクローナル抗体）、ＰＲＯ５４２（ＨＩＶ感染
の治療に用いるＣＤ４融合抗体）、Ｏｓｔａｖｉｒ（Ｂ型肝炎ウイルスの治療に用いるヒ
ト抗体）、ＰＲＯＴＶＩＲ（サイトメガロウイルスの治療に用いるヒト化抗体ＩｇＧ１抗
体）、抗ＬＰＳ抗体が含まれるが、これらに限定されない。
本発明のビス連結体を介した細胞結合分子－薬物共役体は、伝染性疾患の治療に用いる
ことができる。該伝染性疾患は、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ眠り病（
アフリカトリパノソーマ症）、エイズ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラ
ズマ、炭疽菌、細菌結核感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アスト
ロウイルス感染症、バベシア症、セレウス菌感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテロ
イデス感染、バランチジウム症、ベイリー線虫回虫感染症、ＢＫウイルス感染、黒色砂毛
、ブラストシスホミニス感染症、ブラストミセス、ボリビア出血熱、ボレリア感染症、ボ
ツリヌス中毒（及び乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バークホルデリ
ア感染症、ブルーリ潰瘍、感染カリシウイルス（ノロウイルス、サポウイルス）、カンピ
ロバクター感染症、カンジダ感染症（カンジダ症、鵞口瘡）、キャット・スクラッチ病、
蜂巣炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、衣原体、肺炎衣
原体感染、霍乱、着色真菌症、肝吸虫病、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コク
シジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎、急性鼻炎）、クロイ
ツフェルト・ヤコブ病、クリミア－コンゴ出血熱、クリプトコッカス、クリプトスポリジ
ウム、皮膚幼虫移行、シクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング
熱、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、包虫症、エ
ールリヒア症、蟯虫（蟯虫感染症）、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフ
ス、伝染性紅斑（第五病）、子供急性発疹、肥大吸虫症、片吸虫病、致死性家族性不眠症
、フィラリア症、ウェルシュ菌によって引き起こされる食中毒、非寄生アメーバ感染症、
フゾバクテリウム感染症、ガス壊疽（クロストリジウム筋壊死）、ジオトリクム症、ゲル
ストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ランブル鞭毛虫症、鼻疽、顎口虫症、
淋病、鼡径部肉芽腫(ドノヴァン症)、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、インフ
ルエンザ菌感染症、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群、ヘリコバクターピ
ロリ感染、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型
肝炎、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染、人間バルカンウイルス感
染、人間エールリヒア症エバンス、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイル
ス感染症、ヒト単球性エー．リキア症、ヒト乳頭腫ウイルス感染、ヒトパラインフルエン
ザウイルス感染、小形条虫症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、単核（球）症
、キム菌感染、クールー、ラッサ熱、レジオネラ症（在郷軍人症）、レジオネラ症（ポン
ティアック熱）、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライ
ム病（ライムボレリア）、リンパフィラリア症（象皮病）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラ
リア、マールブルグ出血熱、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患
、メタゴニムス症、微胞子虫症、伝染性軟属腫、流行性耳下腺炎、発疹チフス（風土病発
疹チフス）、マイコプラズマ肺炎、菌腫、ハエ病、新生児結膜炎（新生児眼炎）、クロイ
ツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ，ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（失明
性のフィラリア症）、副コクシジオイデス症（南米ブラストミセス）、肺吸虫症、パスツ
レラ病、アタマジラミ（アタマジラミ）、ボディシラミ病（ボディシラミ）、ケジラミ病
（ケジラミ、Ｃｒａｒｂ ｉｃｅ）、骨盤内炎症性疾患、百日咳（Ｗｏｏｐｉｎｇ ｃｏ
ｕｇｈ）、疫病、肺炎球菌感染症、カリニ肺炎、肺炎、ポリオ、プレボテラ感染症、ＰＡ
ＭＥ、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、ラット咬傷発熱、呼吸器合胞体
ウイルス感染、ライノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア、リフトバレー熱、
ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸
器症候群）、疥癬、住血吸虫症、敗血症、下痢（赤痢）、帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏ
ｓｔｅｒ）、天然痘、スポロトリクム、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染、線虫、梅毒
、条虫症、破傷風（開口障害）、白癬性毛瘡（Ｂａｒｂｅｒ’ｓ ｉｔｃｈ）、手部白癬
、黒色ひこう疹、足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症（眼幼虫移行症）、トキソカラ
症（内臓幼虫移行症）、トキソプラズマ症、旋毛虫、トリコモナス症、クリプトビオシス
（鞭虫感染症）、肺結核症、野兎病、尿素分解尿素マイコプラズマ感染、ベネズエラウマ
脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白髪根粒菌病、偽結核菌
感染症、エルシニア症、黄熱病、接合菌症を含むが、これらに限定されない。
細胞結合分子、好ましくは、本特許に記載された病原性株に対する抗体であり、該病原
性株には、アシネトバクター・バウマニ、アクチオマイセス・イスラエリー、アクチノマ
イセス・オドントリチカス・ゲレンセリア、プロピオニバクテリウム・プロピオニカス、
トリパノソーマ・ブルーセイ、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）、赤痢アメーバ、アナプ
ラズマ属、炭疽菌、メチルスヘモリティクム（Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅ
ｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）、フニンウイルス、回虫、アスペルギルス、アストロウイルス科、
バベシア属、セレウス菌細菌属、マルチプル・バクテリア、バクテロイデス属、結腸ポー
チ繊毛虫、ベイリー回虫線虫属、ＢＫウイルス、ピエドライア・ホルタエ（Ｐｉｅｄｒａ
ｉａｈｏｒｔａｅ）、ブラストシスティス・ホミニス、皮炎芽生菌病、マクポ・ウイルス
、ボレリア属、ボツリヌス菌、サビア、ブルセラ属、通常バークホルデリア・セパシア及
び他のバークホルデリア種、マイコバクテリウム・ウルセランス、カリシウイルス科ファ
ミリー、カンピロバクター菌、通常カンジダ・アルビカンス及び他のカンジダ種、バルト
ネラ・ヘンセラ菌（英：Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ）、Ａ群連鎖球菌及び
ブドウ球菌、クルーズトリパノソーマ、軟性下疳菌、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、
クラミジア・トラコマチス、クラミジア・ニューモニエ、コレラ菌、フォンセカエ・ペド
ロソイ、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシレ、コクシジオイデス・イミティス、
コクシジオイデス・ポサダシ、コロラドダニ熱ウイルス、ライノウイルス、コロナウイル
ス、クロイツフェルト・ヤコブ病・プリオン、クリミア－コンゴ出血熱ウイルス、クリプ
トコックス・ネオフォルマンス、クリプトスポリジウム属、猫鉤虫、共寄生虫、シクロス
ポラ、有鉤条虫、サイトメガロウイルス、デング熱ウイルス（ＤＥＮ－１、ＤＥＮ－２、
ＤＥＮ－３及びＤＥＮ－４）－フラビウイルス、双核アメーバ、コリネバクテリウム・ジ
フテリア、裂頭条虫属、メジナ虫（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ）、エ
ボラウイルス、エキノコックス属、エーリキア属、蟯虫、エンテロコッカス属、エンテロ
ウイルス属、発疹チフス・リケッチア、パルボウイルスＢ１９、ヒトヘルペスウイルス６
型、ヒトヘルペスウイルス７型、肥大吸虫、肝蛭及び巨大肝蛭、ＦＦＩプリオン、フィラ
リアヘッド上科、ウェルシュ菌、フソバクテリウム、ウェルシュ菌、他のクロストリジウ
ム属、ゲオトリクムカンジドウム、ＧＳＳプリオン、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ
ｌａｍｂｌｉａ）、バークホルデリア鼻疽菌、顎口顎線虫、剛棘顎口虫、淋菌、肉芽腫菌
、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、インフルエンザ菌、腸内ウイル
ス、ほとんどのコクサッキーA型ウイルス、腸内ウイルス７１型、シンノンブルウイルス
、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌Ｏ１５８：Ｈ７、ブニヤウイルス科、Ａ型肝炎ウイル
ス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、単純
ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、ヒストプラスマ・カプスラーツム、
十二指腸鉤虫、アメリカ鉤虫、インフルエンザ菌、ボカ人間ウイルス、エーリキア・エウ
ィンギ（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｅｗｉｎｇｉｉ）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム
、ヒトメタニューモウイルス、エールリッヒア・シャフェンシス、ヒトパピローマウイル
ス、ヒトパラインフルエンザウイルス、矮小条虫、縮小条虫、エプスタイン・バー・ウイ
ルス、オルトミクソウイルス科、イソスポーラ・ベリ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｂｅｌｌｉ）
、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ）、肺炎桿菌、クレブシエラオツ
ェーナ、クレブシエラリノシェレロモーティス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｒｈｉｎｏｓｃｌ
ｅｒｏｍｏｔｉｓ）、クーループリオン、ラッサ熱ウイルス、レジオネラ・ニューモフィ
ラ、レジオネラ・ニューモフィラ、リーシュマニア、ハンセン菌とマイコバクテリウム・
レプロマトーシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、レプト
スピラ属、リステリア菌、ボレリア病及び他のボレリア種、バンクロフト糸状虫及びマレ
ー糸状虫、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍ
ｏｄｉｕｍｇｅｎｕｓ）、マールブルグウイルス、麻疹ウイルス、偽鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈ
ｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、髄膜炎菌、横川吸虫、微胞子虫門、伝染
性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）、ムンプスウイルス、リケッチア・チフィ、マイコプラズマ
・ニューモニエ、種々の細菌（アクチノミセトーマ）及び真菌（真菌性菌腫）、寄生ハエ
の幼虫の双翅目、クラミジア・トラコマチスや淋菌、ｖＣＪＤプリオン、ノカルジア・ア
ステロイデス及び他のノカルジア種、回旋糸状虫、ブラジルブラストミセス、肺吸虫およ
びその他の肺吸虫属、パスツレラ属、アタマジラミ、コロモジラミ、フチルス・プビス（
Ｐｈｔｈｉｒｕｓｐｕｂｉｓ）、百日咳菌、ペスト菌、肺炎球菌、ニューモシスチス嚢虫
症、ポリオウイルス、プレボテラ属、ネグレリアのアメーバ、ＪＣウイルス、オウム病ク
ラミジア、コクシエラ・バーネッティ、狂犬病ウイルス、ビーズチェーン大腸菌及びラッ
ト咬傷発熱スピロヘータ、呼吸器ＲＳウイルス、リノスポリジウム・セーベリ、ライノウ
イルス、リケッチア属、リケッチアダニ、リフトバレー熱ウイルス、ロッキー山紅斑熱リ
ケッチア、ロタウイルス、風疹ウイルス、サルモネラ属、非定型肺炎コロナウイルス、疥
癬ダニ、住血吸虫属、赤痢菌、水痘帯状疱疹ウイルス、大痘瘡又は小痘瘡、スポロトリッ
クス・シェンキー、ブドウ球菌属、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、糞線虫、梅毒スピロ
ヘータ、条虫属、破傷風菌、白癬、トリコフィトン・トンズランス、白癬、エピデルモフ
ィトン・フロッコースム、紅色白癬菌及び毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、ホルテア・ウェルネ
ッキ、白癬、マラセチア属、イヌ回虫や猫回虫、トキソプラズマ、旋毛虫、膣トリコモナ
ス、鞭虫、結核菌、トゥーラホットフランシス細菌、ウレアプラズマ・ウレアリティカム
、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、コレラ菌、グアナリトウイルス、西ナイルウイルス、白
髪胞子菌、仮性結核菌、腸炎エルシニア、黄熱病ウイルス、ケカビ目（ムコール症）と昆
虫メッシュカビ（エントモフトラ症）、緑膿菌、カンピロバクター胎児（ビブリオ）、ア
エロモナス細菌、エドワードシエラ属.タルダ、ペスト菌、志賀赤痢菌、赤痢菌、赤痢ソ
ンネ、ネズミチフス菌、トレポネーマ・ペルテヌエ、トレポネーマカラテネウム、フェン
センブルグドルフェリ、ボレリア・ブルグドルフェリ、レプトスピラ出血性黄疸、ニュー
モシスチスカリニ、ウシ流産菌、ブタ流産菌、マルタ熱菌、マイコプラズマ属、発疹チフ
スリケッチア、リケッチアツツツガムシ、クラミジア属、病原性真菌（アスペルギルス・
フミガーツス、カンジダ・アルビカンス、ヒストプラスマカプスラーツム）；原虫（赤痢
アメーバ、膣トリコモナス、人トリコモナス、トリパノソーマガンビエンス、ローデシア
トリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア、リーシュマニア熱帯、リーシュマニアブラジ
ル、ニューモシスチスカリニ肺炎、三日熱マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、悪性マラ
リア）；又は蠕虫（日本住血吸虫、マンソン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫と鉤虫）が含
まれるが、これらに限定されない。
ウイルス性疾患の治療のために本発明で用いられる細胞結合リガンドとしての他の抗体
は、これらに限定されないが、病原性ウイルス抗原に対する抗体が含まれ、該病原性ウイ
ルスの例示として、これらに限定されないが、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｙｉｒｉｄａ
ｅ）、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パポバウイルス科、エンテロウイルス科
、ピコルナウイルス科、パルボウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、インフ
ルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎、麻疹、呼吸器合胞体
ウイルス、風疹、アルボウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス科、非Ａ／非Ｂ型肝
炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、ロタウイルス、腫瘍ウイルス［例えば、
ＨＢＶ（肝細胞癌）、ＨＰＶ（子宮頸癌、肛門癌）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（
カポジ肉腫）、ＥＢウイルス（鼻咽頭癌、バーキットリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ
腫）、ＭＣＰｙＶ（メルケル細胞癌）、ＳＶ４０（シミアンウイルス４０）、ＨＣＶ（肝
細胞癌）、ＨＴＬＶ－Ｉ（成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫）］；ウイルスによって引き起こ
される免疫疾患：［例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＡＩＤＳ）］、ＣＮＳウイルス：［
例えば、ＪＣＶ（進行性多巣性白質脳症）、ＭｅＶ（亜急性硬化性全脳炎）、ＬＣＶ（リ
ンパ球性脈絡髄膜炎）、アルボウイルス脳炎、オルトミクソウイルスウイルス科（推定）
（嗜眠性脳炎）、ＲＶ（狂犬病）、水疱性口内炎、ヘルペスウイルス性髄膜炎、ラムゼイ
・ハント症候群ＩＩ型；ポリオウイルス（急性灰白髄炎、ポリオ後症候群）、ＨＴＬＶ－
Ｉ（熱帯性痙性麻痺）］；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ網膜炎、ＨＳＶ（ヘルペス性角
膜炎））；心血管病ウイルス［例えばＣＢＶ（心膜炎、心筋炎）］；呼吸器系／急性鼻咽
頭炎／ウイルス性肺炎：［ＥＢウイルス（ＥＢＶ感染症／伝染性単核球症）、サイトメガ
ロウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス（重症急性呼吸器系症候群）、オルトミクソウイル
スウイルス科：インフルエンザウイルスＡ／Ｂ／Ｃ（インフルエンザ／鳥インフルエンザ
）、パラミクソウイルス：ヒトパラインフルエンザウイルス（パラインフルエンザ）、Ｒ
ＳＶ（ヒト呼吸器合胞体ウイルス）、ｈＭＰＶ］；消化系ウイルス［ＭｕＶ（流行性耳下
腺炎）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ性食道炎）；アデノウイルス（アデノウイルス感
染）；ロタウイルス、ノロウイルス、アストロウイルス、コロナウイルス、ＨＢＶ（Ｂ型
肝炎ウイルス）、ＣＢＶ、ＨＡＶ（Ａ型肝炎ウイルス）、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）、
ＨＤＶ（Ｄ型肝炎ウイルス）、ＨＥＶ（Ｅ型肝炎ウイルス）、ＨＧＶ（Ｇ型肝炎ウイルス
）］；泌尿生殖器系ウイルス［例えば、ＢＫウイルス、ＭｕＶ（流行性耳下腺炎）］が含
まれる。
更なる目的によれば、本願発明は、本発明の共役体及び薬学的に受け入れられる担体、
希釈剤、又は賦形剤を共に含む、癌、感染症、又は自己免疫疾患を治療するための医薬組
成物にも関する。癌、感染症、及び自己免疫疾患を治療するための方法は、インビトロ（
ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）又はエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で
実行することができる。インビトロ療法の例としては、目標抗原を発現しない望ましい変
異体以外の全ての細胞を死滅させるため、又は所望でない抗原を表現する変異体を死滅さ
せるための細胞培養処理を含む。エクスビボ療法の例としては、移植（ＨＳＣＴ）の実行
に先立って造血幹細胞（ＨＳＣ）を処理し、患部又は悪性細胞を殺すために、これを同一
患者の体内へ戻すことを含む。例えば、癌及び自己免疫疾患の治療における自家移植に先
立って、骨髄から癌細胞又はリンパ球細胞を除去するための、又は移植片対宿主病を防ぐ
ために、移植に先立って、同種異系の骨髄又は組織からＴ細胞及び他のリンパ細胞を除去
するための臨床的エキソビボ処理は、以下により実施することができる。患者又は他の個
体から骨髄細胞を獲得した後、濃度範囲が約１ｐＭ～０．１ｍＭとなるように、本願発明
の共役体を加えた血清含有培地で、３７℃で３０分間～約４８時間培養する。的確な濃度
条件及び培養時間（＝用量）は、経験豊富な臨床医によって容易に決められる。培養終了
後、骨髄細胞を血清含有培地で洗浄し、静脈内注射等の既知の方法によって人体へ戻す。
骨髄細胞の獲得及び再注入治療の間に、患者が他の治療（例えば、廃絶化学療法又は全身
照射）を受けている場合、処理後の骨髄細胞は、標準的な医療装置を用いた液体窒素によ
り冷凍保存される。
共役のための薬剤／細胞毒性剤
本発明において細胞結合分子と共役することができる薬物は、細胞毒性剤を含む小分子
薬物であり、直接又は修飾後に細胞結合分子に連結することができる。ここで、「小分子
薬物」は、分子量が例えば１００～４０００、より適切には２００～３０００である、有
機、無機又は有機金属化合物が広く用いられる。小分子薬物のより良い定義について、Ｗ
Ｏ０５０５８３６７Ａ２及び米国特許第４，９５６，３０３号、並びに他の文献を参考す
ることができ、これらはその全体が参照として組み込まれる。上記薬物には、既知の薬物
及び薬物になる可能性のあるものが含まれる。
既知の薬物は、下記のものを含むが、これらに限定されない。
１）以下からなる群から選択される化学療法剤：
ａ）以下の群から選択されるアルキル化剤：ナイトロジェンマスタード：クロラムブ
シル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホ
スファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブ
ロニトール、メルファラン、ミトラクトール、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステ
リン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ＣＣ－１
０６５及びアドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、又はそれらの合成類縁体；デュオ
カルマイシン及びその合成類縁体、ＫＷ－２１８９、ＣＢＩ－ＴＭＩ、又はＣＢＩ二量体
；ベンゾジアゼピン二量体又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体、トマイマイシ
ン二量体、インドリノベンゾジアゼピン類の二量体、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類の
二量体、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体；カルムスチン、ロムスチン、
クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンを含むニトロソ尿素化合物
；ブスルファン、トレオスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファンを含むアル
キルスルホネート；トリアゼン又はダカルバジン；カルボプラチン、シスプラチン、オキ
サリプラチンを含む白金含有化合物；アジリジン類、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレ
ドパ、又はウレドパ；エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン
、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミン、及びトリメチロロメ
ラミンを含むメチラメラミン類；
ｂ）以下の群から選択される植物アルカロイド：ビンクリスチン、ビンブラスチン、
ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビンを含むビンカアルカロイド類；パクリタキセル、
ドセタキセル、及びこれらの類縁体を含むタキソイド類：ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ
４、ＤＭ５、ＤＭ６、ＤＭ７、メイタンシン、アンサマイトシン及びこれらの類縁体を含
むメイタンシノイド類；クリプトフィシン類（クリプトフィシン１及びクリプトフィシン
８からなる群を含む。）；エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブ
リオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタ
チン類；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；
ｃ）以下の群から選択されるＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：９－アミノカンプトテ
シン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシ
ド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸（又はレチノール類
）、テニポシド、トポテカン、９－ニトロカンプトテシン、又はＲＦＳ ２０００を含む
エピポドフィリン類；又はマイトマイシン類及びその類縁体；
ｄ）以下の群から選択される代謝拮抗剤：｛［抗葉酸：（メトトレキサート、トリメ
トレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン（４－アミノプテロイン
酸）、又は葉酸類似体を含むＤＨＦＲ阻害剤）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（ミコフ
ェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲを含む）；リボヌクレオチド還元酵
素阻害薬（ヒドロキシウレア、デフェロキサミンを含む）］；［ピリミジン類縁体：ウラ
シル類縁体：（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カペシタビン（ゼロー
ダ）、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビ
ン、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド（トミュデックス）を
含む）；シトシン類縁体：（シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビンを含む）
；プリン類縁体：（アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、
チオグアニンを含む）］；葉酸補充剤、フロリン酸｝；
ｅ）以下の群から選択されるホルモン療法剤：｛受容体拮抗薬：［抗エストロゲン：
（メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェンを含む）；ＬＨＲＨアゴニスト：（
ゴセレリン、酢酸リュープロリドを含む）；抗アンドロゲン：（ビカルタミド、フルタミ
ド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、
リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他
のアンドロゲン阻害剤を含む）］；レチノイド類／三角筋：［ビタミンＤ３類似体：（Ｃ
Ｂ１０９３、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロ
ールを含む）；光線力学的療法剤：（ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ
４、デメトキシ－ヒポクレリンＡを含む）；サイトカイン類：（インターフェロンα、イ
ンターフェロンγ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦドメイン含有ヒトタンパク質を含む
）］｝；
ｆ）以下の群から選択されるキナーゼ阻害剤：ＢＩＢＷ２９９２（抗ＥＧＦＲ／Ｅｒ
ｂ２）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチ
ニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニ
ブ、Ｅ７０８０（抗ＶＥＧＦＲ２）、ムブリチニブ、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、バ
フェチニブ（ＩＮＮＯ－４０６）、ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、カボザンチニブ、ビ
スモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、アキシチニブ、チボザニブ、
ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツム
マブ、イスピネシブ；
ｇ）オラパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７
２２（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、Ｅ７０１６（Ｅｉｓａｉ）、ＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎ
ｅ）、又は３－アミノベンズアミドからなる群から選択されるポリ（ＡＤＰ－リボース）
ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；
ｈ）以下の群から選択される抗生物質：エンジイン系抗生物質（カリケアマイシン類
、カリケアマイシンγ１、δ１、α１及びβ１；ダイネミシンＡ及びデオキシダイネミシ
ンを含むダイネミシン；エスペラミシン、ケダルシジン、Ｃ－１０２７、マズロペプチン
、並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生
物質クロモフォアからなる群から選択される）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシ
ン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉ
ｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフ
ィリン；クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジ
アゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ－ドキソルビシン、
シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソ
ルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイ
シン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポト
フィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリ
ン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；
ｉ）ポリケチド（アセトゲニン類）、ブラタシン及びブラタシノン；ゲムシタビン、
エポキソミシン類（カルフィルゾミブを含む）、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリド
ミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、ＰＬＸ４０３２、ＳＴＡ－
９０９０、スチムバックス（Ｓｔｉｍｕｖａｘ）、アロベクチン－７、ザイゲバ、プロベ
ンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤及びロバスタチン、ドーパミン作動性神経毒及び
１－メチル－４－フェニルピリジンイオン、細胞周期阻害剤（スタウロスポリンから選択
される）、アクチノマイシン類（アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシンからなる群を含
む）、ブレオマイシン類（ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシンか
らなる群を含む）、アントラサイクリン類（ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリア
マイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシンからなる群を含む
。）、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤又はベラパミル、Ｃａ２＋ＡＴＰ阻害剤又はタプ
シガルギン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビ
ノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット、Ｐ
ＣＩ－２４７８１、エンチノスタット、ＳＢ９３９、レスミノスタット、ギビノスタット
、ＡＲ－４２、ＣＵＤＣ－１０１、スルフォラファン、トリコスタチンＡからなる群を含
む）；タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジス
ルフィラム、サリノスポラミドＡ、抗副腎薬（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロス
タンからなる群を含む）；アセグラトン；アルドホスファミドクリコシド；アミノレブリ
ン酸；アムサクリン；アラビノシド、ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート
；デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン（ＤＦＭＯ）、エルフ
ォミシン；酢酸エリプチニウム、エトクルシド；硝酸ガリウム；ガシトシン；ヒドロキシ
尿素；イバンドロネート、レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサトロン；モ
ピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリ
ン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾ
キシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン；２，２’
，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（Ｔ２トキシン、ベルカリンＡ
、ロリジンＡ、及びアングイジンからなる群を含む）；ウレタン、ｓｉＲＮＡ、アンチセ
ンス医薬、及び核酸溶解酵素。
２）抗自己免疫疾患薬：シクロスポリン、シクロスポリンＡ、アミノカプロン酸、アザ
チオプリン、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コ
ルチコステロイド（アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フル
ニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、フルオコルトダナゾール（ｆｌｕｏｃｏ
ｒｔｏｌｏｎｅ ｄａｎａｚｏｌ）、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ジ
プロピオン酸ベクロメタゾンからなる群を含む）、ＤＨＡＥ、エタネルセプト、ヒドロキ
シクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、ミコフェノール酸
モフェチル、プレドニゾン、シロリムス、タクロリムスを含むが、これらに限定されない
；
３）抗感染症薬：
ａ）アミノグリコシド類：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン類（ネチ
マイシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシンＢ、カナマイシン類（ア
ミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン）、ネオマイシ
ン類（フラマイセチン、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチルマイシン, スペク
チノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン；
ｂ）アンフェニコール類：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフ
ェニコール、チアンフェニコール；
ｃ）アンサマイシン類：ゲルダナマイシン、ハービマイシン；
ｄ）カルバペネム類：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム／シラス
タチン、メロペネム、パニペネム；
ｅ）セフェム類：カルバセフェム（ロラカルベフ）、セファセトリル、セファクロル
、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又は
セファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリ
ン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セ
フカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジ
ル、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジ
トレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セ
フォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレ
キシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、
セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、
セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セ
ファマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール）、オキサセフェム（フ
ロモキセフ、ラタモキセフ）；
ｆ）糖ペプチド類：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシ
ン）、テイコプラニン（ダルババンシン）、ラモプラニン；
ｇ）グリシルサイクリン類：チゲサイクリン；
ｈ）β－ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム）、クラバム（
クラブラン酸）；
ｉ）リンコサミド類：クリンダマイシン、リンコマイシン；
ｊ）リポペプチド類：ダプトマイシン、Ａ５４１４５、カルシウム依存性抗生物質（
ＣＤＡ）；
ｋ）マクロライド類：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジ
リスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド
（テリスロマイシン、セスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンド
マイシン、リファマイシン類（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファ
ペンチン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシ
ン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；
ｌ）モノバクタム類：アズトレオナム、チゲモナム；
ｍ）オキサゾリジノン類：リネゾリド；
ｎ）ペニシリン類：アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、
バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、アジドシリン、アズロシリン、ベン
ジルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリ
ン、クロメトシリン、プロカインベンジルペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン
）、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、メシリナム
（ピブメシリナム）、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシ
リン、ペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、プロ
ピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン；
ｏ）ポリペプチド類：バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ；
ｐ）キノロン類：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、
クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキ
サシン、フロキシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフ
ロキサシン、カノトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフ
ロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキ
サシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、
シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバ
フロキサシン；
ｑ）ストレプトグラミン類：プリスチナマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチ
ン；
ｒ）スルホンアミド類：マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメ
チゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプ
リム、トリメトプリム - スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）；
ｓ）ステロイド系抗菌薬：フシジン酸から選択される；
ｔ）テトラサイクリン類：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイ
クリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミ
ノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、
テトラサイクリン、グリシルサイクリン類（チゲサイクリンを含む）；
ｕ）他のタイプの抗生物質：アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻
害剤（バシトラシン）、ＤＡＤＡＬ／ＡＲ阻害剤（サイクロセリン）、ジクチオスタチン
、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、
ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾ
ール、ムピロシン、マイコラクトン、ＮＡＭ合成阻害剤（ホスホマイシン）、ニトロフラ
ントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダル
ホプリスチン、リファンピン（リファンピン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン
；
を含むが、これらに限定されない。
４）抗ウイルス薬：
ａ）侵入／融合阻害剤：アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、ｇｐ４１（
エンフビルチド）、ＰＲＯ１４０、ＣＤ４（イバリズマブ）；
ｂ）インテグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンＡ
；
ｃ）成熟阻害剤：ベビリマット、ヴィヴィコン；
ｄ）ノイラミニダーゼ阻害剤：オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル；
ｅ）ヌクレオシド及びヌクレオチド：アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、ア
ムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシ
タビン、ジダノシン（ＤＤＩ）、エルブシタビン、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、エンテ
カビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、３’－フルオロ置換２’，
３’－デオキシヌクレオシド類似体（３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシチミジン
（ＦＬＴ）及び３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシグアノシン（ＦＬＧ）からなる
群を含む）、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン（３ＴＣ）
、Ｌ－ヌクレオシド（β－Ｌ－チミジン及びβ－Ｌ－２’－デオキシシチジンからなる群
を含む）、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット（
ｄ４Ｔ）、タリバビリン（ビラミジン）、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、
バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）
；
ｆ）非ヌクレオシド：アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリルピリミ
ジン（エトラビリン、リルピビリン）、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エフ
ァビレンツ、ホスカルネット（ホスホリルギ酸）、イミキモド、インターフェロンα、ロ
ビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、ＮＯＶ－２０５、ペグインターフェロン
α、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド（Ｒ－８４８）、
トロマンタジン；
ｇ）プロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビ
ル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、
リトナビル、サキナビル、テラプレビル（ＶＸ－９５０）、チプラナビル；
ｈ）その他の抗ウイルス薬：アブザイム、アルビドール、カラノリドＡ、セラゲニン
、シアノビリン－Ｎ、ジアリルピリミジン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ホ
スカルネット、グリフィスシン、タリバビリン（ビラミジン）、ヒドロキシウレア、ＫＰ
－１４６１、ミルテフォシン、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリ
シクリブ；
５）本発明のビス連結体を介する共役に使用される薬物には、放射性同位体も含まれる
。放射性同位体（放射性核種）の例として、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３
５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２
５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７７Ｌｕ、２１１Ａｔ、又は２１３Ｂｉが挙げられる。
放射性同位体標識抗体は、受容体標的画像化実験において非常に有用であり、又は例えば
抗体－薬物共役体の発明（Wu et al（2005）Nature Biotechnology 23（9）：1137-1146
）のように、直接に相対的標的治療に用いることができる、細胞結合分子、例えば抗体は
、前記のように、本願の架橋連結体によって結合、キレート化又は他の複雑な放射性同位
元素金属結合を形成して標識することができ、この標識技術は、Current Protocols in I
mmunology, Volumes 1 and 2, Coligen et al, Ed.Wiley-Interscience, New York, N.Y.
, Pubs. (1991)に記載されている。複雑な金属錯体を生成できるキレート剤には、ＤＯＴ
Ａ、ＤＯＴＰ、ＤＯＴＭＡ、ＤＴＰＡ、及びＴＥＴＡ（Macrocyclics, Dallas, Tex.）が
含まれる。
６）上記の任意の薬物の、薬学的に許容される塩、酸、誘導体、水和物若しくは水和塩
；又は結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマ
ー。
別の実施形態において、式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の薬物／細胞毒性分子は、細胞結
合分子と標的細胞との相互作用の検出、監視、又は研究のために共役体を使用することが
できる発色団分子とすることができる。発色団分子は、ＵＶ光、蛍光光、ＩＲ光、近ＩＲ
光、視覚光のようなある種の光を吸収する能力を有する化合物である；発色団分子は、黄
色素胞、赤色素胞、虹色素胞、白色素胞、黒色素胞、青色素胞、及び蛍光体のクラス又は
サブクラスを含み、該蛍光体は、前記蛍光体は、光で光を再放射する蛍光性化学物質；可
視光伝達分子のクラス又はサブクラス；発光分子のクラス又はサブクラス；ルミネセンス
分子のクラス又はサブクラス；ルシフェリン化合物のクラス又はサブクラスである。
発色団分子は、これらに限定されないが、キサンテン誘導体（フルオレセイン、ローダ
ミン、オレゴングリーン、エオシン、及びテキサスレッド）；シアニン誘導体（シアニン
、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロシアニ
ン）；スクアレン誘導体及び環置換スクアライン（Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ、及びＳｑｕａ
ｒｅ色素を含む）；ナフタレン誘導体（ダンシル及びプロダン誘導体）；クマリン誘導体
；オキサジアゾール誘導体（ピリジルオキサゾール、ニトロベンゾキサジアゾール、及び
ベンゾオキサジアゾール）；アントラセン誘導体（ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７、及びＣｙＴ
ＲＡＫ Ｏｒａｎｇｅを含むアントラキノン類）；ピレン誘導体（カスケードブルー等）
；オキサジン誘導体（ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサジン
１７０等）。アクリジン誘導体（プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイエロ
ー等）。アリールメチン誘導体（オーラミン、クリスタルバイオレット、マラカイトグリ
ーン）。テトラピロール誘導体（ポルフィン、フタロシアニン、ビリルビン）等の非タン
パク質有機蛍光体から選択することができる。
あるいは、発色団分子は、以下の蛍光体化合物の任意の類縁体及び誘導体から選択する
ことができる：ＣＦ色素（Biotium）、ＤＲＡＱ及びＣｙＴＲＡＫプローブ（Bio-Status
）、ＢＯＤＩＰＹ（Invitrogen）、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（Invitrogen）、ＤｙＬｉｇ
ｈｔ Ｆｌｕｏｒ（Thermo Scientific、Pierce）、Ａｔｔｏ及びＴｒａｎｃｙ（Sigma A
ldrich）、ＦｌｕｏＰｒｏｂｅｓ（Interchim）、Ａｂｂｅｒｉｏｒ色素（Abberior）、
ＤＹ及びＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ色素（Dyomics）、ＳｕｌｆｏＣｙ色素（Cyandye）、Ｈｉ
Ｌｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ（AnaSpec）、Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ及びＳｑｕａｒｅ色素（SETA
BioMedicals）、Ｑｕａｓａｒ及びＣａｌ Ｆｌｏｕｒ色素（Biosearch Technologies）
、ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ色素（ＡＰＣ、ＲＰＥＰｅｒＣＰ、フィコビリソーム）（Columbia
Biosciences）、ＡＰＣ、ＡＰＣＸＬ、ＲＰＥ、ＢＰＥ（Phyco-Biotech）。
本発明の連結体と反応又は共役し得る、広く使用されている蛍光体化合物の例としては
、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、アミノクマリン、ＡＰＣ－Ｃｙ７共役体、ＢＯＤＩＰ
Ｙ－ＦＬ、カスケードブルー、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ３Ｂ、Ｃｙ５、Ｃｙ５
．５、Ｃｙ７、フルオレセイン、ＦｌｕｏｒＸ、ヒドロキシクマリン、リサミンローダミ
ンＢ、ルシファーイエロー、メトキシクマリン、ＮＢＤ、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、Ｐ
ａｃｉｆｉｃ Ｏｒａｎｇｅ、ＰＥ－Ｃｙ５共役体、ＰＥ－Ｃｙ７共役体、ＰｅｒＣＰ、
Ｒ－フィコエリトリン（ＰＥ）、Ｒｅｄ６１３、Ｓｅｔａ－５５５－アジド、Ｓｅｔａ－
５５５－ＤＢＣＯ、Ｓｅｔａ－５５５－ＮＨＳ、Ｓｅｔａ－５８０－ＮＨＳ、Ｓｅｔａ－
６８０－ＮＨＳ、Ｓｅｔａ－７８０－ＮＨＳ、Ｓｅｔａ－ＡＰＣ－７８０、Ｓｅｔａ－Ｐ
ｅｒＣＰ－６８０、Ｓｅｔａ－Ｒ－ＰＥ－６７０、ＳｅＴａｕ３８０－ＮＨＳ、ＳｅＴａ
ｕ４０５－マレイミド、ＳｅＴａｕ４０５－ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ４２５－ＮＨＳ、ＳｅＴ
ａｕ６４７－ＮＨＳ、テキサスレッド、ＴＲＩＴＣ、ＴｒｕＲｅｄ、Ｘ－ローダミンが挙
げられる。
核酸又はタンパク質の研究のために、本発明の連結体に連結されることができる蛍光体
化合物は、以下の化合物又はそれらの誘導体から選択される：７－ＡＡＤ（７－アミノア
クチノマイシンＤ、ＣＧ選択性）、アクリジンオレンジ、クロモマイシンＡ３、ＣｙＴＲ
ＡＫオレンジ（Biostatus、赤色励起暗）、ＤＡＰＩ、ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７、エチジ
ウムブロマイド、ヘキスト３３２５８、ヘキスト３３３４２、ＬＤＳ７５１、ミスラマイ
シン、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）、ＳＹＴＯＸブルー、ＳＹＴＯＸグリーン、ＳＹＴＯ
Ｘオレンジ、チアゾールオレンジ、ＴＯ－ＰＲＯ：シアニン単量体、ＴＯＴＯ－１、ＴＯ
－ＰＲＯ－１、ＴＯＴＯ－３、ＴＯ－ＰＲＯ－３、ＹＯｓｅｔａ－１、ＹＯＹＯ－１。細
胞研究のために本発明の連結体に連結させることができる蛍光色素は、以下の化合物又は
その誘導体から選択される：ＤＣＦＨ（２’７’ジクロロジヒドロ－フルオレセイン、酸
化型）、ＤＨＲ（ジヒドロローダミン１２３、酸化型、光が酸化を触媒する）、Ｆｌｕｏ
－３（ＡＭエステル、ｐＨ＞６）、Ｆｌｕｏ－４（ＡＭエステル、ｐＨ７．２）、Ｉｎｄ
ｏ－１（ＡＭエステル、低／高カルシウム（Ｃａ２＋））、及びＳＮＡＲＦ（ｐＨ６／９
）。タンパク質／抗体の研究のために本発明の連結体に連結させることができる好ましい
蛍光色素は、以下の化合物又はその誘導体から選択される：アロフィコシアニン（ＡＰＣ
）、ＡｍＣｙａｎ１（四量体、Clontech）、ＡｓＲｅｄ２（四量体、Clontech）、Ａｚａ
ｍｉグリーン（単量体、MBL）、アズライト、Ｂ－フィコエリトリン（ＢＰＥ）、セルリ
アン、ＣｙＰｅｔ、ＤｓＲｅｄ単量体（Clontech）、ＤｓＲｅｄ２（「ＲＦＰ」、Clonte
ch）、ＥＢＦＰ、ＥＢＦＰ２、ＥＣＦＰ、ＥＧＦＰ（弱二量体、Clontech）、エメラルド
（弱二量体、Invitrogen）、ＥＹＦＰ（弱二量体、Clontech）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ａ変異体
）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｃ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｌ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｔ変異体）
、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｆ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｈ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｗ変異体）、
ＧＦＰｕｖ、ＨｃＲｅｄ１、Ｊ－Ｒｅｄ、カチューシャ、Ｋｕｓａｂｉｒａ Ｏｒａｎｇ
ｅ（単量体、MBL）、ｍＣＦＰ、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＣｉｔｒｉｎｅ、Ｍｉｄｒｉｉｓｈ
ｉ Ｃｙａｎ（二量体、MBL）、ｍＫａｔｅ（ＴａｇＦＰ６３５、単量体、Evrogen）、ｍ
Ｋｅｉｍａ－Ｒｅｄ（単量体、MBL）、ｍＫＯ、ｍＯｒａｎｇｅ、ｍＰｌｕｍ、ｍＲａｓ
ｐｂｅｒｒｙ、ｍＲＦＰ１（単量体、Ｔｓｉｅｎ Ｌａｂ）、ｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ、
ｍＴＦＰ１、ｍＴｕｒｑｕｏｉｓｅ２、Ｐ３（フィコビリソーム複合体）、Ｐｅｒｉｄｉ
ｎｉｎ Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ（ＰｅｒＣＰ）、Ｒ－フィコエリトリン（ＲＰＥ）、Ｔ
－Ｓａｐｐｈｉｒｅ、ＴａｇＣＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴａｇＧＦＰ（二量体、Evrog
en）、ＴａｇＲＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴａｇＹＦＰ（二量体、Evrogen）、ｔｄＴｏ
ｍａｔｏ（タンデム二量体）、トパーズ、ＴｕｒｂｏＦＰ６０２（二量体、Evrogen）、
ＴｕｒｂｏＦＰ６３５（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＧＦＰ（二量体、Evrogen）、Ｔ
ｕｒｂｏＲＦＰ（二量体、Evrogen）、ＴｕｒｂｏＹＦＰ６３５（二量体、Evrogen）、ビ
ーナス、天然型ＧＦＰ、ＹＰｅｔ、Ｚｓグリーン１（四量体、Clontech）、Ｚｓイエロー
１（四量体、Clontech）。
架橋連結体を介した抗体－発色団分子の共役体の構造の例は、以下に示すようなＡｃ０
１、Ａｃ０２、Ａｃ０３、Ａｃ０４、Ａｃ０５、Ａｃ０６、Ａｃ０７、Ａｃ０８、Ａｃ０
９、Ａｃ０１０、及びＡｃ１１である：
Figure 2024062987000093
Figure 2024062987000094
式中
Figure 2024062987000095
、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、及びｎは上記
と同じ定義である；Ｒ１２及びＲ１２’は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ
２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－（Ａａ）ｎ
ＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣ
Ｈ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ
２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３
Ｈ、Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－Ｎ
ＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２
、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｎ
Ｈ－Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ－Ａｒ－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＮＨ２から選択され、
式中、ｐ＝０～５０００であり、Ａａはアミノ酸であり、（Ａａ）ｎは同一の又は異なる
、天然又は非天然のアミノ酸を含み、ｎ＝１～３０である。
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の薬物は、哺乳動
物に投与した場合に細胞結合分子の半減期を延ばすために使用されるポリアルキレングリ
コールでもよい。ポリアルキレングリコールとしては、ポリ（エチレングリコール）（Ｐ
ＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）、及びエチレンオキシドとプロピレンオキシドと
の共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましいのはＰＥＧであり、そ
して更に特に好ましいのは一官能性活性化ヒドロキシＰＥＧ（例えば、ヒドロキシＰＥＧ
－モノカルボン酸の反応性エステル、ヒドロキシＰＥＧ－モノアルデヒド、ヒドロキシＰ
ＥＧ－モノアミン、ヒドロキシＰＥＧ－モノヒドラジド、ヒドロキシＰＥＧ－モノカルバ
ゼート、ヒドロキシＰＥＧ－モノヨードアセトアミド、ヒドロキシＰＥＧ－モノマレイミ
ド、ヒドロキシＰＥＧ－モノオルトピリジルジスルフィド、ヒドロキシＰＥＧ－モノオル
トピリジルジスルフィド、ヒドロキシＰＥＧ－モノオキシム、ヒドロキシＰＥＧ－モノフ
ェニルカーボネート、ヒドロキシルＰＥＧ－モノフェニルグリオキサール、ヒドロキシル
ＰＥＧ－モノチアゾリジン－２－チオン、ヒドロキシルＰＥＧ－モノチオエステル、ヒド
ロキシルＰＥＧ－モノチオール、ヒドロキシルＰＥＧ－モノトリアジン、及びヒドロキシ
ルＰＥＧ－モノビニルスルホンを含む、単一の末端で活性化されたヒドロキシＰＥＧ類）
である。
そのような実施形態において、ポリアルキレングリコールは、約１０ダルトン～約２０
０ｋＤａ、好ましくは約８８Ｄａ～約５０ｋＤａの分子量を有する；２つの分岐はそれぞ
れ約８８Ｄａから約５０ｋＤａの分子量；及びより好ましくは、２つの分岐はそれぞれ約
８８Ｄａ～約２０ｋＤａである。特定の一実施形態では、ポリアルキレングリコールはポ
リ（エチレン）グリコールであり、約１０ｋＤａ；約２０ｋＤａ、又は約４０ｋＤａの分
子量を有する。特定の実施形態では、ＰＥＧは、ＰＥＧ１０ｋＤａ（直鎖又は分岐）、Ｐ
ＥＧ２０ｋＤａ（直鎖又は分岐）、又はＰＥＧ４０ｋＤａ（直鎖又は分岐）である。多数
の米国特許、例えば米国特許5,428,128; 5,621,039; 5,622,986; 5,643,575; 5,728,560;
5,730,990;5,738,846; 5,811,076; 5,824,701; 5,840,900; 5,880,131; 5,900,402; 5,9
02,588;5,919,455; 5,951,974; 5,965,119; 5,965,566; 5,969,040; 5,981,709; 6,011,0
42;6,042,822; 6,113,906; 6,127,355; 6,132,713; 6,177,087, 及び6,180,095が、直鎖
状又は分岐状の「非抗原性」ＰＥＧポリマー及びそれらの誘導体又は共役体の調製を開示
している。
架橋連結体を介した抗体－ポリアルキレングリコール類の共役体の構造の例は、以下に
示すようなＰｇ０１、Ｐｇ０２、及びＰｇ０３である：
Figure 2024062987000096
式中
Figure 2024062987000097
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＹ１及びＹ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮ
Ｈ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（
Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｃ
Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；ｐは１～５０００である；
Ｒ１及びＲ３は、上記のＲ１と同じ定義であり、好ましくは、Ｒ１及びＲ３は独立して、
Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、又はＯＣ２Ｈ５である。
更に別の実施態様において、本特許の架橋連結体を介して細胞結合分子と共役するのに
好ましい細胞毒性剤は、チューブリシン類、メイタンシノイド類、タキサノイド類（タキ
サン類）、ＣＣ－１０６５類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、アマトキ
シン（アマニチン類を含む）、インドールカルボキサミド、ベンゾジアゼピン二量体（例
えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマイシン、アントラマイシン、インド
リノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジ
アゼピン類の二量体）、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシ
ン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、エリブリン、タモキシフェン、イ
ダルビシン、ドラスタチン類、オーリスタチン類（例えば、モノメチルオーリスタチンＥ
、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、オーリスタチンＴＰ、オーリスタチン２
－ＡＱ、６－ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦＰ）並びにこれらの類縁体）、
デュオカルマイシン類、ゲルダナマイシン類（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎｓ）又は他のＨ
ＳＰ９０阻害剤、センタナマイシン、メソトレキサート類、チオテパ、ビンデシン類、ビ
ンクリスチン類、エルブリン、ヘミアステリン類、ナズマミド類（ｎａｚｕｍａｍｉｄｅ
ｓ）、ミクロギニン類（ｍｉｃｒｏｇｉｎｉｎｓ）、ラジオスミン類（ｒａｄｉｏｓｕｍ
ｉｎｓ）、ストレプトニグチン類（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｔｉｎ）、ＳＮ３８又は他のカ
ンプトテシン（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）の類縁体又は代謝産物、アルテロバクチン類
（ａｌｔｅｒｏｂａｃｔｉｎｓ）、ミクロスクレロデルミシン類（ｍｉｃｒｏｓｃｌｅｒ
ｏｄｅｒｍｉｎｓ）、テオネラミド類（ｔｈｅｏｎｅｌｌａｍｉｄｅｓ）、エスペラミシ
ン類（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎｓ）、ＰＮＵ－１５９６８２；並びにそれらの類縁体及び
誘導体、薬学的に許容される塩、酸, 誘導体、水和物若しくは水和塩；又は結晶構造；又
は上記薬剤の光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマーである
。
本発明の共役体に好ましい化合物であるチューブリシン類は、本技術分野で周知であり
、既知の方法に基づいて天然産物から抽出するか、既知の方法で合成することができる（
例えば： Balasubramanian, R.; et al. J. Med. Chem., 2009, 52, 238-240. Wipf,P.;
et al. Org. Lett., 2004, 6, 4057-4060. Pando, O.; et al. J. Am. Chem. Soc.,2011,
133, 7692-7695. Reddy, J. A.; et al. Mol. Pharmaceutics, 2009, 6, 1518-1525.Rag
havan, B.; et al. J. Med. Chem., 2008, 51, 1530-1533. Patterson, A. W.; etal. J.
Org. Chem., 2008, 73, 4362-4369. Pando, O.; et al. Org. Lett., 2009, 11 （24）,
pp 5567-5569. Wipf,P.; et al. Org. Lett., 2007, 9 （8）, 1605-1607. Friestad,
G. K.; Org. Lett., 2004, 6, pp 3249-3252.Hillary M. Peltier, H. M.; et al. J. Am
. Chem. Soc., 2006, 128, 16018-16019.Chandrasekhar, S.; et al. J. Org. Chem., 20
09, 74, 9531-9534. Liu, Y.; et al.Mol. Pharmaceutics, 2012, 9, 168-175. Friestad
, G. K.; et al. Org. Lett., 2009,11, 1095-1098. Kubicek, K.; et al., Angew Chem
Int Ed Engl, 2010. 49: p.4809-12. Chai, Y.; et al., Chem Biol, 2010, 17: 296-309
. Ullrich, A.; et al.,Angew Chem Int Ed Engl, 2009, 48, 4422-5. Sani, M.; et al.
Angew Chem Int EdEngl, 2007, 46, 3526-9. Doｍｌing, A.; et al., Angew Chem Int
Ed Engl, 2006. 45, 7235-9. Patentapplications: Zanda, M. ; et al, Can. Pat. Appl
. CA 2710693 （2011）. Chai, Y.; et al.Eur. Pat. Appl. 2174947 （2010）, WO 2010
034724. Leamon, C.; et al, WO 2010033733, WO 2009002993.Ellman, J.; et al, WO 20
09134279; WO 2009012958, US appl. 20110263650,20110021568, Matschiner, G.; et al
, WO 2009095447.Vlahov, I.; et al, WO2009055562, WO 2008112873. Low, P.; et al,
WO 2009026177. Richter, W., WO2008138561. Kjems, J.; et al, WO 2008125116. Davis
, M.; et al, WO 2008076333.Diener, J.; et al, U.S. Pat. Appl. 20070041901, WO 20
06096754. Matschiner, G.;et al, WO 2006056464. Vaghefi, F.; et al, WO 2006033913
. Doeｍｌing, A., Ger.Offen. DE 102004030227; WO 2004005327; WO 2004005326; WO20
04005269. Stanton,M.; et al, U.S. Pat. Appl. Publ. 20040249130. Hoefle, G.; et a
l, Ger. Offen. DE10254439 ; DE 10241152; DE 10008089. Leung, D.; et al, WO 20020
77036.Reichenbach, H.; et al, Ger. Offen. DE 19638870; Wolfgang, R.; US 20120129
779,Chen, H.,US appl. 20110027274.）。細胞結合分子と共役するためのチューブリシン
類の好ましい構造は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１２／０５３５５４に記載されている。
架橋連結体を介した抗体－チューブリシンの共役体の構造の例は、以下に示すようなＴ
０１、Ｔ０２、Ｔ０３、Ｔ０４、Ｔ０５、Ｔ０６、Ｔ０７、Ｔ０８、Ｔ０９、Ｔ１０、Ｔ
１１、Ｔ１２、Ｔ１３、Ｔ１４、Ｔ１５、Ｔ１６、Ｔ０１７、Ｔ１８、Ｔ１９、Ｔ２０、
Ｔ２１、Ｔ２２、及びＴ２３である：
Figure 2024062987000098
Figure 2024062987000099
Figure 2024062987000100
Figure 2024062987000101
式中、
Figure 2024062987000102
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ａａ、（Ａａ）ｎ、Ｚ１、
Ｚ２、ｐ、及びｎは上記と同じ定義である；
Ｙ１及びＹ２は独立してＯ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ
）ＮＲ１である；
ｍＡｂは抗体、好ましくはモノクローナル抗体である；
Ｒ１２はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ－Ｒ１－ＣＯＯ
Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２
ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣ
Ｈ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ
２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＣＯ
ＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（
ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ
ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－ＯＰＯ３Ｈ２
、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ－
Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２
ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ
（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２
Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８直鎖若しくは分岐アル
キル、アミド、又はアミン；Ｃ２－Ｃ８アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクロア
ルキル、又はアシルオキシルアミン；又は１～８個のアミノ酸を含むペプチド、又は式（
ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ
単位であり、式中、ｐは１～約５０００の整数である；２個のＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、
Ｒ１Ｒ３、又はＲ３Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ま
たはアルキルシクロアルキル基の３～８員の環を形成することができる；
Ｘ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、又はＸ１’Ｒ１’であり、式中、Ｘ１
’はＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ、Ｏ、又はＳである；Ｒ１’は、Ｈ、又はＣ１－Ｃ８
の直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシ
クロアルキル、アシルオキシルアミンである；
Ｒ３’は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐アルキルである；
Ｚ３は、Ｈ、ＣＯＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯＲ１、
ＯＣＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２
）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、Ｏ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、グ
ルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－グ
リコシド、又はＣＨ２－グリコシドである；
Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である
。
本願の細胞結合分子－薬剤共役体において好ましいカリケアマイシン類及び関連するエ
ンジイン類抗生物質は、以下の文献に記載されている。Nicolaou, K. C. et al, Science
1992, 256, 1172-1178; Proc. Natl.Acad. Sci USA. 1993, 90, 5881-5888）, U.S. Pat
ent Nos. 4,970,198; 5,053,394; 5,108,912; 5,264,586;5,384,412; 5,606,040; 5,712,
374; 5,714,586; 5,739,116; 5,770,701; 5,770,710; 5,773,001;5,877,296; 6,015,562;
6,124,310; 8,153,768。
架橋連結体を介した抗体－カリケアマイシン類縁体の共役体の構造の例は、以下に示す
ようなＣ０１及びＣ０２である：
Figure 2024062987000103
式中、
Figure 2024062987000104
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１Ｘ２、Ｙ１及びＹ２は独立して、Ｏ、Ｎ
Ｈ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ
、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である。Ｑは好ましくは
モノクローナル抗体である。
本発明で使用されることが好ましいメイタンシノール及びその類縁体を含むメイタンシ
ノイド類は、以下の米国特許文献に記載されている。米国特許4,256,746, 4,361,650, 4
,307,016, 4,294,757, 4,294,757,4,371,533, 4,424,219, 4,331,598, 4,450,254, 4,364
,866, 4,313,946, 4,315,9294,362,663, 4,322,348, 4,371,533, 4,424,219, 5,208,020,
5,416,064, 5,208,020;5,416,064; 6,333.410; 6,441,163; 6,716,821, 7,276,497, 7,3
01,019, 7,303,749, 7,368,565, 7,411,063, 7,851,432,及び8,163,888。
架橋連結体を介した抗体－メイタンシノイド類の共役体の構造の例は、以下に示すよう
なＭｙ０１、Ｍｙ０２、Ｍｙ０３、Ｍｙ０４、Ｍｙ０５、Ｍｙ０６、Ｍｙ０７、及びＭｙ
０８である：
Figure 2024062987000105
Figure 2024062987000106
式中
Figure 2024062987000107
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｙ１及びＹ２は独立して、Ｏ、
ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）
Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である。Ｑは好ましく
はモノクローナル抗体である。
共役させるのに好ましい、パクリタキセル（タキソール）を含む細胞毒性天然産物であ
るタキサン類及び半合成誘導体であるドセタキセル（タキソテール）、並びにそれらの類
縁体は、以下の文献に記載されている。K C. Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 117,
2409-2420, (1995);Ojima et al, J. Med. Chem. 39:3889-3896 (1996); 40:267-278 (1
997); 45,5620-5623 (2002); Ojima et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 96:4256-4261 (1
999; Kimet al., Bull. Korean Chem. Soc., 20, 1389-1390 (1999); Miller, et al. J.
Med.Chem., 47, 4802-4805(2004); 米国特許番号 5,475,011 5,728,849, 5,811,452; 6,
340,701; 6,372,738; 6,391,913,6.436,931; 6,589,979; 6,596,757; 6,706,708; 7,008,
942; 7,186,851; 7,217,819;7,276,499; 7,598,290; 及び7,667,054。
架橋連結体を介した抗体－タキサン類の共役体の構造の例は、以下に示すようなＴｘ０
１、Ｔｘ０２、及びＴｘ０３である：
Figure 2024062987000108
式中
Figure 2024062987000109
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｙ１及びＹ２は独立して、Ｏ、
ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）
Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である。Ｑは好ましく
はモノクローナル抗体である。
ＣＣ－１０６５類縁体及びデュオカルマイシン（Ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）類縁体もま
た、本特許のビス架橋連結を含む共役に使用するのに好ましい。ＣＣ－１０６５類縁体及
びデュオカルマイシ類縁体の例、並びにそれらの合成は、以下の文献に記載されている：
例えば、Warpehoski, et al, J. Med. Chem. 31:590-603 (1988), D. Boger et al.,J. O
rg. Chem; 66; 6654-6661, 2001; 米国特許番号: 4169888, 4391904, 4671958, 4816567,
4912227, 4923990, 4952394,4975278, 4978757, 4994578, 5037993, 5070092, 5084468,
5101038, 5117006,5137877, 5138059, 5147786, 5187186, 5223409, 5225539, 5288514
, 5324483,5332740, 5332837, 5334528, 5403484, 5427908, 5475092, 5495009, 5530101
, 5545806,5547667, 5569825, 5571698, 5573922, 5580717, 5585089, 5585499, 5587161
,5595499, 5606017, 5622929, 5625126, 5629430, 5633425, 5641780, 5660829,5661016,
5686237, 5693762, 5703080, 5712374, 5714586, 5739116, 5739350,5770429, 5773001,
5773435, 5786377 5786486, 5789650, 5814318, 5846545, 5874299,5877296, 5877397,
5885793, 5939598, 5962216, 5969108, 5985908, 6060608,6066742, 6075181, 6103236,
6114598, 6130237, 6132722, 6143901, 6150584,6162963, 6172197, 6180370, 6194612,
6214345, 6262271, 6281354, 6310209,6329497, 6342480, 6486326, 6512101, 6521404
, 6534660, 6544731, 6548530,6555313, 6555693, 6566336, 6,586,618, 6593081, 6630
579, 6,756,397,6759509, 6762179, 6884869, 6897034, 6946455, 7,049,316, 7087600,
7091186,7115573, 7129261, 7214663, 7223837, 7304032, 7329507, 7,329,760, 7,388,0
26,7,655,660, 7,655,661, 7,906,545, 及び8,012,978。
架橋連結体を介した抗体－ＣＣ－１０６５類縁体の共役体の構造の例は、以下に示すよ
うなＣＣ０１、ＣＣ０２、ＣＣ０３、ＣＣ０４、ＣＣ０５、ＣＣ０６、及びＣＣ０７であ
る：
Figure 2024062987000110
Figure 2024062987000111
式中
Figure 2024062987000112
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｙ１及びＹ２は独立して、Ｏ、
ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）
Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；Ｑは好ましく
はモノクローナル抗体である；Ｚ３はＨ、ＰＯ（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＳＯ３Ｍ１、ＣＨ
２ＰＯ（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＣＨ３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）－、Ｏ（ＣＨ２Ｃ
Ｈ２）２ＮＣ（Ｏ）－、Ｒ１、又はグリコシドである。
ダウノルビシン／ドキソルビシン類縁体もまた、本特許のビス連結を有する共役に好ま
しい。その好ましい構造及び合成方法は、以下に例示されている：Hurwitz, E., et al.,
Cancer Res. 35, 1175-81(1975). Yang, H. M., そして Reisfeld, R. A.,Proc. Natl.
Acad. Sci. 85, 1189-93(1988); Pietersz, C. A., E., et al.,E., et al.," Cancer R
es. 48, 926-311(1988); Trouet, et al.、79, 626-29(1982); Z.Brich et al., J. Cont
rolled Release, 19, 245-58(1992); Chen et al., Syn.Comm., 33, 2377-90, 2003; Ki
ng et al., Bioconj. Chem., 10, 279-88, 1999; Kinget al., J. Med. Chem., 45, 4336
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perimental Clin. Med.15, 327-34, 1990; Zhou et al., J. Am. Chem. Soc. 126, 15656
-7, 2004; WO 01/38318;米国特許5,106,951;5,122,368; 5,146,064; 5,177,016; 5,208,3
23; 5,824,805; 6,146,658; 6,214,345;7569358; 7,803,903; 8,084,586; 8,053,205。
架橋連結体を介した抗体－ＣＣ－１０６５類縁体の共役体の構造の例は、以下に示すよ
うなＤａ０１、Ｄａ０２、Ｄａ０３、Ｄａ０４、Ｄａ０５、Ｄａ０６、Ｄａ０７、Ｄａ０
８、Ｄａ０９、Ｄａ１０、及びＤａ１１である：
Figure 2024062987000113
Figure 2024062987000114
Figure 2024062987000115
式中、
Figure 2024062987000116
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
及びｎは上記と同じ定義である；
好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｙ１及びＹ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、
Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ
（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
ＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；
Ｒ１２はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ－Ｒ１－ＣＯＯ
Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２
ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣ
Ｈ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ
２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＣＯ
ＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（
ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ
ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－ＯＰＯ３Ｈ２
、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ－
Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２
ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ
（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２
Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２である；
Ａａ は１－８個のアミノ酸である；
ｐは１～５０００である；
Ｑは抗体、好ましくはモノクローナル抗体である。
オーリスタチン類（Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎｓ）及びドラスタチン類（ｄｏｌａｓｔａｔ
ｉｎｓ）は、本特許のビス連結体を介した共役に好ましい。オーリスタチン類（例えば、
オーリスタチンＥ（ＡＥ）、オーリスタチンＥＢ（ＡＥＢ）、オーリスタチンＥＦＰ（Ａ
ＥＦＰ）、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モノメチルオーリスタチン（ＭＭ
ＡＦ）、オーリスタチンＦフェニレンジアミン（ＡＦＰ）、及びＭＭＡＥのフェニルアラ
ニン変異体）は、ドラスタチン類の合成類縁体であり、以下の文献に記載されている；In
t. J. Oncol. 15:367-72 (1999); Molecular Cancer Therapeutics, vol.3, No. 8, pp.
921-932 (2004); 米国特許出願11134826, 20060074008, 2006022925. 米国特許番号44142
05, 4753894, 4764368,4816444, 4879278, 4943628, 4978744, 5122368, 5165923, 51697
74,5286637, 5410024,5521284, 5530097, 5554725, 5585089, 5599902, 5629197, 563548
3, 5654399,5663149, 5665860, 5708146, 5714586, 5741892, 5767236, 5767237, 578058
8,5821337, 5840699, 5965537, 6004934, 6033876, 6034065, 6048720, 6054297, 605456
1,6124431, 6143721, 6162930, 6214345, 6239104, 6323315, 6342219, 6342221,6407213
, 6569834, 6620911, 6639055, 6884869, 6913748, 7090843, 7091186,7097840, 7098305
, 7098308, 7498298, 7375078, 7462352, 7553816, 7659241, 7662387,7745394, 7754681
, 7829531, 7837980, 7837995, 7902338, 7964566, 7964567,7851437, 7994135。
架橋連結体を介した抗体－オーリスタチンの共役体の構造の例は、好ましくは以下に示
すようなＡｕ０１、Ａｕ０２、Ａｕ０３、Ａｕ０４、Ａｕ０５、Ａｕ０６、Ａｕ０７、Ａ
ｕ０８、Ａｕ０９、Ａｕ１０、Ａｕ１１、Ａｕ１２、Ａｕ１３、Ａｕ１４、Ａｕ１５、Ａ
ｕ１６、Ａｕ１７、Ａｕ１８、Ａｕ１９、Ａｕ２０、Ａｕ２１、Ａｕ２２、Ａｕ２３、Ａ
ｕ２４、Ａｕ２５、Ａｕ２６、及びＡｕ２７である：
Figure 2024062987000117
Figure 2024062987000118
Figure 2024062987000119
Figure 2024062987000120
式中、
Figure 2024062987000121
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
Ａａ、（Ａａ）ｎ、ｐ、及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１Ｘ２、Ｙ１、及
びＹ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ
（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）
、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ
１である；
Ｒ１２はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ－Ｒ１－ＣＯＯ
Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２
ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣ
Ｈ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ
２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＣＯ
ＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（
ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ
ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－ＯＰＯ３Ｈ２
、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ－
Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２
ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ
（ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２
Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８直鎖若しくは分岐アル
キル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル
、エーテル、アミド、アミン、ヘテロシクロアルキル、又はアシルオキシルアミン；又は
１～８個のアミノ酸を含むペプチド、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位であり、式中、ｐは１～約５０００の
整数である；２個のＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ１Ｒ３、又はＲ３Ｒ４は、アルキル、ア
リール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、またはアルキルシクロアルキル基の３～８員
の環を形成することができる；
Ｘ３は、Ｈ、ＣＨ３、又はＸ１’Ｒ１’であり、式中、Ｘ１’はＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、
ＮＨＮＨ、Ｏ、又はＳである；Ｒ１’は、Ｈ、又はＣ１－Ｃ８の直鎖若しくは分岐アルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキ
シルアミンである；
Ｒ３’は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐アルキルである；
Ｚ３’は、Ｈ、ＣＯＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯＲ１
、ＯＣＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ
２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、Ｏ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、
グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－
グリコシド、又はＣＨ２－グリコシドである；
Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である
。
本発明の細胞毒性剤として好ましいベンゾジアゼピン二量体類（例えば、ピロロベンゾ
ジアゼピン（ＰＢＤ）又は（トマイマイシン）、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダ
ゾベンゾジアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）は、従来技術
で例示されている：米国特許番号8,163,736; 8,153,627; 8,034,808; 7,834,005; 7,741,
319; 7,704,924; 7,691,848;7,678,787; 7,612,062; 7,608,615; 7,557,099; 7,528,128;
7,528,126; 7,511,032;7,429,658; 7,407,951; 7,326,700; 7,312,210; 7,265,105; 7,2
02,239; 7,189,710;7,173,026; 7,109,193; 7,067,511; 7,064,120; 7,056,913; 7,049,3
11; 7,022,699;7,015,215; 6,979,684; 6,951,853; 6,884,799; 6,800,622; 6,747,144;
6,660,856;6,608,192; 6,562,806; 6,977,254; 6,951,853; 6,909,006; 6,344,451; 5,88
0,122; 4,935,362;4,764,616; 4,761,412; 4,723,007; 4,723,003; 4,683,230; 4,663,45
3; 4,508,647;4,464,467; 4,427,587; 4,000,304; 米国特許出願20100203007, 201003166
56, 20030195196。
架橋連結体を介した抗体－ベンゾジアゼピン二量体の共役体の構造の例は、以下に示す
ようなＰＢ０１、ＰＢ０２、ＰＢ０３、ＰＢ０４、ＰＢ０５、ＰＢ０６、ＰＢ０７、ＰＢ
０８、ＰＢ０９、ＰＢ１０、ＰＢ１１、ＰＢ１２、ＰＢ１３、ＰＢ１４、ＰＢ１５、ＰＢ
１６、ＰＢ１７、ＰＢ１８、ＰＢ１９、ＰＢ２０、ＰＢ２１、ＰＢ２２、ＰＢ２３、ＰＢ
２４、ＰＢ２５、ＰＢ２６、ＰＢ２７、ＰＢ２８、ＰＢ２９、ＰＢ３０、ＰＢ３１、及び
ＰＢ３２である：
Figure 2024062987000122
Figure 2024062987000123
Figure 2024062987000124

Figure 2024062987000125
Figure 2024062987000126
式中、
Figure 2024062987000127
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２は独立して、Ｏ
、Ｎ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ
（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、及びＲ３’は独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；＝Ｏ；＝
Ｓ；ＯＨ；ＳＨ；Ｃ１－Ｃ８直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、アルケニル、ヘテロ
アリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル（ＣＯＯＲ５又は－ＯＣ
（Ｏ）Ｒ５）、エステル（ＯＲ５）、アミド（ＣＯＮＲ５）、カーバメート（ＯＣＯＮＲ
５）、アミン（ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５’）、ヘテロシクロアルキル、又はアシルオキシル
アミン（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５）；又は１～２０個の天然若しくは
非天然アミノ酸を含むペプチド、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（
ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位であり、式中、ｐは１～約５０００の整数
である；２個のＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ１Ｒ３、Ｒ１’Ｒ２’、Ｒ２’Ｒ３’、又は
Ｒ１’Ｒ３’は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又は
アルキルシクロアルキル基の３～８員の環を形成することができる；
Ｘ３及びＹ３は独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ２、又はＣＲ５であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２
、及びＲ１２’は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ２、ＣＯＯＨ
、ＳＨ、ＯＺ３、ＳＺ３、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ１－Ｃ８直鎖若しくは分岐アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシラミンで
ある；Ｚ３は、Ｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（
ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｏ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、グ
ルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－グ
リコシド、又はＣＨ２－グリコシドである；
Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である
。
いくつかの有毒キノコ属、最も顕著にはアマニタ・ファロイデス（Ａｍａｎｉｔａ ｐ
ｈａｌｌｏｉｄｅｓ）及びいくつかの他のキノコ種に見いだされた少なくとも１０の毒性
化合物のサブグループであるアマトキシンもまた、本特許の共役に好ましい。α－アマニ
チン、β－アマニチン、γ－アマニチン、ε－アマニチン、アマヌリン、アマヌリン酸、
アマニナミド、アマニン、及びプロアマヌリンと命名された１０種のアマトキシン類は、
硬質二環式ペプチドであり、３５アミノ酸プロタンパク質として合成され、そこから、最
後の８アミノ酸がプロリルオリゴペプチダーゼにより切断される（Litten, W. 1975 Scie
ntific American232 (3): 90-101;H. E. Hallen, etal 2007 Proc. Nat. Aca. Sci. USA
104, 19097-101; . K. Baumann, etal, 1993 Biochemistry 32 (15): 4043-50; Karlso
n-Stiber C, Persson H.2003, Toxicon 42 (4): 339-49; Horgen, P. A. et al. 1978
Arch.Microbio. 118 (3): 317-9）。アマトキシン類は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（Ｐｏ
ｌ ＩＩ）の強力で選択的な阻害剤であり、遺伝子転写及びタンパク質生合成を停止する
ことによって細胞を殺す（Brodner, O. G. and Wieland, T. 1976 Biochemistry,15(16):
3480-4;Fiume, L., Curr Probl Clin Biochem, 1977, 7: 23-8; Karlson-Stiber C,Per
sson H. 2003, Toxicon 42(4): 339-49; Chafin, D. R. , Guo, H. & Price, D.H. 1995
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): 257-76.）。アマトキシン類は、収集したアマニタ ファロイデス（Ａｍａｎｉｔａ
ｐｈａｌｌｏｉｄｅｓ）キノコから（Yocum, R. R. 1978 Biochemistry 17(18): 3786-9;
Zhang, P. et al,2005, FEMS Microbiol. Lett. 252(2), 223-8）、又は担子菌を用いた
発酵から（Muraoka, S. and Shinozawa T., 2000 J. Biosci. Bioeng. 89(1): 73-6）、
又はＡ．ｆｉｓｓａを用いた発酵から（Guo,X. W., et al, 2006 Wei Sheng Wu Xue Bao
46(3): 373-8）、又はＧａｌｅｒｉｎａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｔａ若しくはＧａｌｅｒｉ
ｎａ ｈｅｌｖｏｌｉｃｅｐｓの培養から（WO/1990/009799, JP11137291）製造すること
ができる。しかし、これらの単離及び発酵からの収率は非常に低かった（培養液中５ｍｇ
／Ｌ未満）。過去３０年間に、いくつかのアマトキシン類及びその類似体の半化学的又は
合成による製造が報告されており（W. E. Savige, A. Fontana, Chem. Commun. 1976, 60
0-1; Zanotti, G., etal, Int J Pept Protein Res, 1981. 18(2): 162-8; Wieland, T.,
et al, Eur. J.Biochem. 1981, 117, 161-4; P. A. Bartlett, et al, Tetrahedron Le
tt. 1982,23, 619-22; Zanotti, G., et al., Biochim Biophys Acta, 1986. 870(3): 45
4-62;Zanotti, G., et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1987, 30, 323-9;Zanotti,
G., et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1987, 30, 450-9;Zanotti, G., et al.,
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Protein Res. 1989, 34, 222-8; Zanotti, G.,et al., Int J Pept Protein Res, 1990.
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. M.Perrin, Chem. Eur. J. 2008, 14, 3404-9; J. P. May, et al, Chem. Eur. J. 2008
,14, 3410-17; Q. Wang, et al, Eur. J. Org. Chem. 2002, 834-9; May, J. P. and D.M
. Perrin, Biopolymers, 2007. 88(5): 714-24; May, J. P., et al., Chemistry,2008.
14(11): 3410-7; S. De Lamo Marin, et al, Eur. J. Org. Chem. 2010, 3985-9;Pousse,
G., et al., Org Lett, 2010. 12(16): 3582-5; Luo, H., et al., Chem Biol,2014. 21
(12): 1610-7; Zhao, L., et al., Chembiochem, 2015. 16(10): 1420-5）、これらの調
製のほとんどは部分合成によるものであった。それらの極めて強力で及び独特の細胞傷害
性メカニズムから、アマトキシン類は共役体のペイロードとして使用されている（Fiume,
L., Lancet, 1969. 2 (7625): 853-4; Barbanti-Brodano, G. andL. Fiume, Nat New Bi
ol, 1973. 243(130): 281-3; Bonetti, E., M. et al, ArchToxicol, 1976. 35(1): p. 6
9-73; Davis, M. T., Preston, J. F. Science1981, 213, 1385-1388; Preston, J.F.,
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Z., A. et al, Toxicon, 1987. 25(9):981-7; Khalacheva, K., et al, Eksp Med Morfo
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Mullersman, J. E. and J. F.Preston, Int. J. Peptide Protein Res. 1991, 37, 544
-51; Mullersman, J.E. andJ.F. Preston, Biochem Cell Biol, 1991. 69(7): 418-27; J
. Anderl, H. Echner, H.Faulstich, Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 2072-84; Mold
enhauer, G., et al, J.Natl. Cancer Inst. 2012, 104, 622-34; A. Moshnikova, et al
; Biochemistry 2013,52, 1171-8; Zhao, L., et al., Chembiochem, 2015. 16(10): 142
0-5; Zhou, B., et al.,Biosens Bioelectron, 2015. 68: 189-96; WO2014/043403, US20
150218220, EP 1661584）。我々はしばらくの間、アマトキシンの共役体に取り組んでき
た。
架橋連結体を介した抗体－アマトキシンの共役体の構造の例は、好ましくは以下に示す
ようなＡｍ０１、Ａｍ０２、Ａｍ０３、Ａｍ０４、Ａｍ０５、Ａｍ０６、Ａｍ０７、Ａｍ
０８、及びＡｍ０９である：
Figure 2024062987000128
Figure 2024062987000129
Figure 2024062987000130
式中、
Figure 2024062987000131
、Ｘ１、Ｘ２、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２は独立して、Ｏ
、Ｎ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ
（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１であるか、
又は存在しない；
Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、若しくはＣ
１－Ｃ６アルキルであるか、又は存在しない；Ｙ２はＯ、Ｏ２、ＮＲ１、若しくはＮＨで
あるか、又は存在しない；
Ｒ１０はＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）
Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ１）、（ＮＲ１）Ｃ（Ｏ）
（ＮＲ１）、若しくはＣ（Ｏ）Ｒ１であるか、又は存在しない；
Ｒ１１はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ－Ｒ１－ＣＯＯ
Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２
ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣ
Ｈ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ
（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＮＨ
２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ
２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰ
Ｏ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）
ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、
又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２から選択され、式中、Ａａは
１～８個のアミノ酸である；
ｎ及びｍ１は独立して１～３０である；
ｐは０～５０００である；
Ｚ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯ
Ｒ１、ＯＣＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（
ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、Ｏ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシ
ド、グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、
Ｓ－グリコシド、又はＣＨ２－グリコシドである；
Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である
。
カンプトテシン（ＣＰＴ）並びにその誘導体であるＳＮ－３８、トポテカン、イリノテ
カン（ＣＰＴ－１１）、シラテカン（ＤＢ－６７、ＡＲ－６７）、コシテカン（ＢＮＰ－
１３５０）、エチリノテカン、エキサテカン、ルルトテカン、ギマテカン（ＳＴ１４８１
）、ベロテカン（ＣＫＤ－６０２）、及びルビテカンは、ＤＮＡの再ライゲーションを妨
げ、従って、ＤＮＡ損傷を引き起こしてアポトーシスを引き起こすトポイソメラーゼ阻害
剤である。これまでに、２つのＣＰＴ類縁体、トポテカン及びイリノテカンが承認されて
おり、癌の化学療法に使用されており (Palakurthi, S., Expert Opin Drug Deliv.2015;
12(12):1911-21) 、それらの一部（例えば、ＳＮ－３８及びエキサテカン）は、臨床試験
でＡＤＣ共役体のペイロードとして順調に使用されている (Ocean, A. J. et al, Cancer
.2017, 123(19): 3843-3854; Starodub, A.N., et al, Clin Cancer Res.2015, 21(17):
3870-8; Cardillo, T. M., et al,Bioconjug Chem.2015, 26(5): 919-31; Ogitani, Y. e
t al, Bioorg Med Chem Lett.2016,26(20): 5069-5072; Takegawa, N. et al,Int J Canc
er.2017 Oct 15;141(8):1682-1689.米国特許号7,591,994;7,999,083, 8,080,250, 8,268,
317; 米国特許出願20130090458, 20140099258, 20150297748, 20160279259)。
架橋連結体を介した抗体－カンプトテシン類縁体の共役体の構造の例は、好ましくは以
下に示すようなＣＰ０１、ＣＰ０２、ＣＰ０３、ＣＰ０４、ＣＰ０５、及びＣＰ０６であ
る：
Figure 2024062987000132
式中、
Figure 2024062987000133
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２は独立して、Ｏ
、Ｎ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ
（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１で
あるか、又は存在しない；
Ｚ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＣＨ３、ＣＯＮＨＲ１、
ＮＨＣＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｍ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、Ｏ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、
マンノシド、グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリ
コシド、Ｓ－グリコシド、又はＣＨ２－グリコシドである；
Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である
。
既存の微小管のプラス端にある少数の高親和性部位に主に結合しているエリブリンは、
細胞毒性と非細胞毒性の両方の作用機序を有する。その細胞毒性効果は、その抗有糸分裂
活性に関連しており、癌細胞のアポトーシスは、長期にわたる不可逆的な有糸分裂阻害の
後に誘導される(Kuznetsov, G. et al, Cancer Research.2004, 64 (16): 5760-6.; Towl
e, M. J, etal, Cancer Research.2010, 71 (2): 496-505)。その細胞毒性、有糸分裂阻
害に基づくメカニズムに加えて、ヒト乳癌モデルにおける前臨床研究は、エリブリンが、
その抗有糸分裂効果とは無関係に見える生存癌細胞及び残存腫瘍の生物学にも複雑な効果
を及ぼすことを示した。エリブリンは、手術では除去できない（切除不能）又は進行して
いる（転移性）脂肪肉腫（特定の軟部肉腫の一種）の治療と同様に、アントラサイクリン
系及びタキサン系の化学療法の両方を含む、後期疾患ステージのための少なくとも２つの
化学療法レジメンを受けた転移性乳がんの治療のために、米国ＦＤＡにより承認されてい
る。エリブリンは、ＡＤＣ共役体のペイロードとして使用されている（US20170252458）
。
架橋連結体を介した抗体－エリブリンの共役体の構造の例は、好ましくは以下に示すよ
うなＥｂ０１及びＥｂ０２である：
Figure 2024062987000134
式中
Figure 2024062987000135
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、及びｎ
は上記と同じ定義である。好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２は独立して、Ｏ、Ｎ、
ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）
Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１）、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１であるか
、又は存在しない。
ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）の阻害剤は、特有の
強力な活性機構により、興味深いＡＤＣペイロードである（Sampath D, et al, Pharmaco
l Ther 2015; 151, 16-31）。ＮＡＭＰＴは、細胞内のニコチンアミドアデニンジヌクレ
オチド（ＮＡＤ）レベルを調節し、ＮＡＤは、エネルギー及び同化代謝をサポートするた
めに不可欠な酸化還元補因子として機能する。ＮＡＤは代謝においていくつかの重要な役
割を果たしている。ＮＡＤは酸化還元反応における補酵素として、ＡＤＰ－リボシル化反
応におけるＡＤＰ－リボース部分のドナーとして、及びセカンドメッセンジャー分子環状
ＡＤＰ－リボースの前駆体として機能し、並びに細菌ＤＮＡリガーゼ及びＮＡＤ＋を用い
てタンパク質からアセチル基を除去するサーチュインと呼ばれる酵素群の基質として作用
する。これらの代謝機能に加えて、ＮＡＤ＋は、細胞から自発的に、そして調節されたメ
カニズムによって放出することができるアデニンヌクレオチドとして出現し（Smyth L. M
, et al, J. Biol.Chem.2004, 279 (47), 48893-903; Billington R.A, et al, Mol Med.
2006, 12, 324-7）、従って、重要な細胞外の役割を持つことができる（Billington R. A
, et al, Mol Med.2006, 12, 324-7）。ＮＡＭＰＴの阻害剤が存在すると、ＮＡＤレベル
が代謝に必要なレベルを下回り、その結果、エネルギー危機をもたらし、従って細胞死を
もたらす。これまでのところ、臨床ＮＡＭＰＴ阻害剤の候補であるＦＫ－８６６、ＣＨＳ
－８２８、及びＧＭＸ－１７７７は臨床試験に進んだが、それぞれが目的とする反応の前
に、用量制限毒性に遭遇した（Holen K., et al, Invest New Drugs 2008, 26, 45-51; H
ovstadius, P.,et al, Clin Cancer Res 2002, 8, 2843-50; Pishvaian, M. J., et al,
J Clin Oncol2009, 27, 3581）。したがって、ＮＡＭＰＴ阻害剤の標的への送達のために
ＡＤＣを使用すると、全身毒性を回避して、はるかに広範な治療指数を達成する可能性が
ある。
架橋連結体を介した抗体－ＮＡＭＰＴ阻害剤の共役体の構造の例は、好ましくは以下に
示すようなＮＰ０１、ＮＰ０２、ＮＰ０３、ＮＰ０４、ＮＰ０５、ＮＰ０６、ＮＰ０７、
ＮＰ０８、及びＮＰ０９である：
Figure 2024062987000136
Figure 2024062987000137
式中
Figure 2024062987000138
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、及びｎ
は上記と同じ定義である。Ｘ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１、ＯＰＯ３Ｈ
２、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨＲ１、ＯＣＯＲ１、ＮＨＣＯＲ１である。好ましくはＸ１、Ｘ２、
Ｙ１、及びＹ２は独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ
）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ
）、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１であるか、又は存在しない。
更に別の実施形態では、免疫毒素は、本願の連結体を介して細胞結合分子に共役させる
ことができる。本明細書における免疫毒素は、通常、ジフテリア毒素（ＤＴ）、コレラ毒
素（ＣＴ）、トリコサンチン（ＴＣＳ）、ダイアンチン、シュードモナス外毒素Ａ（ＥＴ
Ａ’）、赤血球毒素、ジフテリア毒素、ＡＢ毒素、ＩＩＩ型外毒素等の細菌又は植物タン
パク質に由来する細胞傷害性タンパク質である高分子薬物である。それはまた、活性化の
ためにタンパク質分解処理を必要とする非常に有毒な細菌の孔形成プロトキシンであり得
る。このプロトキシンの例として、プロアエロリシン及びその遺伝的に修飾された形態、
並びにトプサリシン（Ｔｏｐｓａｌｙｓｉｎ）が挙げられる。トプサリシンは、前立腺の
酵素によって選択的に活性化されるように設計された修飾組み換えタンパク質で、隣接す
る組織及び神経を損傷することなく、局所的な細胞死及び組織破壊を引き起こす。
更に別の実施形態では、細胞結合リガンド又は細胞受容体アゴニストは、本願のビス連
結体を介して細胞結合分子に共役させることができる。これらの共役された細胞結合リガ
ンド又は受容体、特に抗体－受容体共役体は、共役体を悪性細胞に送達するための標的コ
ンダクター／ディレクターとして働くだけでなく、所望の免疫反応を調節又は共刺激する
ため、又はシグナル伝達経路を変更するため使用され得る。
免疫療法において、細胞結合リガンド又は受容体アゴニストは、ＴＣＲ（Ｔ細胞受容体
）Ｔ細胞、又はＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞、又はＢ細胞受容体（ＢＣＲ）、ナチ
ュラルキラー（ＮＫ）細胞、若しくは細胞傷害性細胞の抗体と共役するのが好ましい。そ
のような抗体は、好ましくは抗ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６（ＦｃγＲＩＩＩ）、
ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ５６、ＣＤ５７、
ＣＤ５７ｂｒｉｇｈｔ、ＴＮＦβ、Ｆａｓリガンド、ＭＨＣクラスＩ分子（ＨＡＬ－Ａ，
Ｂ，Ｃ）、又はＮＫＲ－Ｐ１である。細胞結合リガンド又は受容体は、限定されるもので
はないが、葉酸誘導体（葉酸受容体、卵巣癌及び他の悪性腫瘍で過剰発現するタンパク質
への結合）（Low, P. S. et al 2008, Acc. Chem. Res. 41, 120-129）；グルタミン酸尿
素誘導体（前立腺特異的膜抗原、前立腺癌細胞の表面マーカーへの結合）（Hillier, S.
M.et al, 2009, Cancer Res. 69, 6932-6940）；ソマトスタチン（成長ホルモン阻害ホル
モン（ＧＨＩＨ）、ソマトトロピン放出抑制因子（ＳＲＩＦ）、又はソマトトロピン放出
抑制ホルモンとしても知られている）並びにそれらの誘導体、例えばオクトレオチド（サ
ンドスタチン）及びランレオチド（ソマツリン）（特に神経内分泌腫瘍、ＧＨ産生下垂体
腺腫、傍神経節腫瘍、機能不全下垂体腺腫、褐色細胞腫）（Ginj, M., et al, 2006, Pro
c. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103,16436-16441）；一般に、ソマトスタチン及びその受容
体サブタイプ（ｓｓｔ１、ｓｓｔ２、ｓｓｔ３、ｓｓｔ４、及びｓｓｔ５）は、神経内分
泌腫瘍等の多くの種類の腫瘍、特にＧＨ分泌型下垂体腺腫（Reubi J. C., Landolt, A. M
. 1984 J. Clin. Endocrinol Metab 59:1148-51; Reubi J. C., Landolt A. M. 1987 J
Clin Endocrinol Metab 65:65-73; Moyse E, et al, J Clin Endocrinol Metab 61: 98-1
03）及び胃腸膵腫瘍（Reubi J. C.,et al, 1987 J Clin Endocrinol Metab 65: 1127-34
; Reubi, J. C, et al, 1990 Cancer Res 50: 5969-77）、褐色細胞腫（Epel-baum J, et
al 1995 J Clin Endocrinol Metab 80:1837-44; Reubi J.C., et al, 1992 J Clin Endo
crinol Metab 74: 1082-9）、神経芽細胞腫（Prevost G,1996 Neuroendocrinology 63:18
8-197; Moertel, C. L, et al 1994 Am J Clin Path102:752-756）、甲状腺髄様がん（Re
ubi, J. C, et al 1991 Lab Invest 64:567-573）、小細胞肺がん（Sagman U, etal, 199
0 Cancer 66:2129-2133）、髄膜腫、髄芽腫、神経膠腫等の脳腫瘍を含む非神経内分泌腫
瘍（Reubi J. C., et al 1986 J Clin Endocrinol Metab 63: 433-8; Reubi J.C., et al
1987 Cancer Res 47: 5758-64; Fruhwald, M. C, et al 1999 Pediatr Res45: 697-708
）、乳がん（Reubi J. C., et al 1990 Int J Cancer 46: 416-20; Srkalovic G,et al
1990 J Clin Endocrinol Metab 70: 661-669）、リンパ腫（Reubi J. C., et al 1992, I
nt JCancer50: 895-900）、腎細胞がん（Reubi J. C., et al 1992, Cancer Res 52: 607
4-6078）、間葉系腫瘍（Reubi J. C.,et al 1996 Cancer Res 56: 1922-31）、前立腺（R
eubi J. C., et al 1995, J. Clin. Endocrinol Metab 80: 2806-14; etal 1989, Prosta
te 14:191-208; Halmos G, et al J. Clin. Endocrinol Metab 85:2564-71）、卵巣 （Ha
lmos, G, et al,2000 J Clin Endocrinol Metab 85: 3509-12; Reubi J. C., et al 1991
Am J Pathol138:1267-72）、胃（Reubi J. C., et al 1999, Int J Cancer 81: 376-86;
Miller, G. V, 1992Br J Cancer 66: 391-95）、肝細胞性（Kouroumalis E, et al 1998
Gut 42: 442-7; Reubi J. C., et al 1999 Gut45: 66-774）、及び上咽頭癌（Loh K. S,
et al, 2002 Virchows Arch 441: 444-8）に見られる；炭酸脱水酵素ＩＸ（低酸素症及
び腎細胞癌のマーカー）に特異的な特定の芳香族スルホンアミド（Neri, D., et al, Nat
. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 767-777）；褐色細胞腫及び傍神経節腫瘍のための下垂
体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）（ＰＡＣ１）；肺、胃、結腸、
直腸、乳房、前立腺、膵管、肝臓、膀胱、及び上皮性の癌に対する血管作動性腸管ペプチ
ド（ＶＩＰ）及びそれらの受容体サブタイプ（ＶＰＡＣ１、ＶＣＡＰ２）；様々な腫瘍に
対するαメラニン細胞刺激ホルモン（α－MSH）受容体；小細胞肺癌、髄様甲状腺癌、星
状細胞腫、インスリノーマ，及び卵巣癌に対するコレシストキニン（ＣＣＫ）／ガストリ
ン受容体及びそれらの受容体サブタイプ（ＣＣＫ１（以前のＣＣＫ－Ａ）及びＣＣＫ２；
腎臓細胞癌、乳癌、肺癌、胃癌、及び前立腺癌、並びに神経芽腫（及び神経芽細胞腫（神
経芽細胞腫）のためのボンベシン（Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-H is
-Leu-Met-NH2)／ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）及びその受容体サブタイプ（ＢＢ１
、ＧＲＰ受容体サブタイプ（ＢＢ２）、ＢＢ３、及びＢＢ４）（Ohlsson, B., et al, 19
99, Scand. J. Gastroenterology 34 (12):1224-9; Weber, H. C., 2009, Cur. Opin. En
docri. Diab. Obesity 16(1): 66-71,Gonzalez N, et al, 2008, Cur. Opin. Endocri. D
iab. Obesity 15(1), 58-64）；小細胞肺癌、神経芽細胞腫、膵臓癌、及び結腸癌のため
のニューロテンシン（ＮＴＲ１、ＮＴＲ２、ＮＴＲ３）；グリア腫瘍のサブスタンスＰ及
びその受容体サブタイプ（グリア腫瘍に対するＮＫ１受容体等、Hennig I. M., et al 19
95 Int. J. Cancer 61, 786-792）；乳癌のためのニューロペプチドＹ及びその受容体サ
ブタイプ（Ｙ１－Ｙ６）；ＲＧＤ（Arg-Gly-Asp）、ＮＧＲ（Asn-Gly-Arg）、腫瘍表面上
の受容体（インテグリン）を認識する二量体及び多量体環状ＲＧＤペプチド（例えば、ｃ
ＲＧＤｆＶ）（Laakkonen P, Vuorinen K. 2010, Integr Biol (Camb). 2(7-8): 326-337
;Chen K, Chen X. 2011, Theranostics. 1:189-200; Garanger E, et al, Anti-CancerAg
ents Med Chem. 7 (5): 552-558; Kerr, J. S. et al, Anticancer Research,19(2A), 95
9-968; Thumshirn, G, et al, 2003 Chem. Eur. J. 9, 2717- 2725）、並びにＴＡＡＳＧ
ＶＲＳＭＨ及びＬＴＬＲＷＶＧＬＭＳ（コンドロイチン硫酸プロテオグリカンＮＧ２受容
体）及びＦ３ペプチド（細胞表面発現ヌクレオリン受容体に結合する３１アミノ酸ペプチ
ド）（Zitzmann, S., 2002 Cancer Res., 62, 18, pp. 5139-5143, Temminga, K.,2005,
Drug Resistance Updates, 8, 381-402; P. Laakkonen and K. Vuorinen,2010 Integrat
ive Biol, 2(7-8), 326-337; M. A. Burg, 1999 Cancer Res., 59(12),2869-2874; K. P
orkka, et al 2002, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 99(11),7444-9）を含むホーミングペプ
チド；細胞浸透性ペプチド（ＣＰＰ）（Nakase I, et al, 2012, J. Control Release. 1
59(2),181-188）；ペプチドホルモン、例えば、テストステロン産生と同様に、卵胞刺激
ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）の標的化によって作用する黄体形成ホ
ルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト、並びにゴナドトロピン
放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、例えば、ブセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Se
r(OtBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ゴナドレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gl
y-NH2）、ゴセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-AzGly-NH2）、ヒ
ストレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(N-ベンジル)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ロイプロリ
ド（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ナファレリン（Pyr-His-Trp-Ser-
Tyr-2Nal-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、トリプトレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Ar
g-Pro-Gly-NH2）、ナファレリン、デスロレリン、アバレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chlor
oPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-(N-Me)Tyr-D-Asn-Leu-isopropylLys-Pro-DAla-NH2）、セ
トロレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Ar
g-Pro-D-Ala-NH2）、デガレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-S
er-4-aminoPhe(L-ヒドロオロチル)-D-4-aminoPhe(カルバモイル)-Leu-isopropylLys-Pro-
D-Ala-NH2）、及びガニレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser
-Tyr-D-(N9,N10-ジエチル)-homoArg-Leu-(N9,N10-ジエチル)-homoArg-Pro-D-Ala-NH2）（
Thundimadathil, J.,J. Amino Acids, 2012, 967347, doi:10.1155/2012/ 967347; Bocco
n-Gibod, L.; etal, 2011, Therapeutic Advances in Urology 3 (3): 127-140; Debruyn
e,F., 2006, Future Oncology, 2(6), 677-696; Schally A. V; Nagy, A. 1999 Eur J En
docrinol141:1-14; Koppan M, et al 1999 Prostate 38:151-158）；並びに例えば、小分
子（イミキモド、グアニジンおよびアデノシン類縁体）から、リポ多糖（ＬＰＳ）、核酸
（ＣｐＧ ＤＮＡ、ポリＩ；Ｃ）及びリポペプチド（Ｐａｍ３ＣＳＫ４）（Kasturi, S.
P., et al, 2011, Nature 470, 543-547; Lane, T.,2001, J. R. Soc. Med. 94, 316; H
otz, C., and Bourquin, C., 2012, Oncoimmunology1, 227-228; Dudek, A. Z., et al,
2007, Clin. Cancer Res. 13, 7119-7125）のような巨大で複雑な生体高分子に至るまで
認識する、トール様受容体 (ＴＬＲｓ)、Ｃ型レクチン、及びＮｏｄ様受容体（ＮＬＲｓ
）（Fukata, M., et al, 2009, Semin. Immunol. 21, 242-253; Maisonneuve,C., et al,
2014, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 111, 1-6; Botos, I., etal, 2011, Structu
re 19, 447-459; Means, T. K., et al, 2000, Life Sci. 68,241-258) 等のパターン認
識受容体（ＰＲＲｓ）。破骨細胞と腎臓における影響により、広くカルシウムレベルの調
節に関与する、３２アミノ酸神経ペプチドであるカルシトニン受容体（Zaidi M, et al,
1990 Crit Rev Clin Lab Sci 28, 109-174; Gorn, A. H.,et al 1995 J Clin Invest 95:
2680-91）；種々の細胞、特に破骨細胞、内皮細胞、及び腫瘍細胞の表面に発現し、血管
新生において一般的に重要な役割を果たしているインテグリン受容体及びその受容体サブ
タイプ（例えばαＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、αＶβ６、α６β４、α７β１、αＬβ
２、αＩＩｂβ３）（Ruoslahti, E. et al, 1994 Cell 77, 477-8; Albelda, S. M. et
al, 1990 Cancer Res., 50, 6757-64）。インテグリン受容体と高い結合親和性を示した
、短ペプチド及びＧＲＧＤＳＰＫ、並びにシクロ（ＲＧＤｆＶ）（Ｌ１）等の環状ＲＧＤ
ペンタペプチド及びその誘導体［シクロ（－Ｎ（Ｍｅ）Ｒ－ＧＤｆＶ）、シクロ（Ｒ－Ｓ
ａｒ－ＤｆＶ）、シクロ－（ＲＧ－Ｎ（Ｍｅ）Ｄ－ｆＶ）、シクロ（ＲＧＤ－Ｎ（Ｍｅ）
ｆ－Ｖ）、シクロ（ＲＧＤｆ－Ｎ（Ｍｅ）Ｖ－）（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）］（Dechan
tsreiter, M. A. et al, 1999 J. Med. Chem. 42, 3033-40, Goodman,S. L., et al, 200
2 J. Med. Chem. 45, 1045-51）。
細胞結合リガンド又は細胞受容体アゴニストは、Ｉｇベース及び非Ｉｇベースのタンパ
ク質足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）分子であり得る。Ｉｇベースの足場は、限定されないが、
ナノボディ（ＶＨＨ（ラクダ（ｃａｍｅｌｉｄ）Ｉｇ）の誘導体）（Muyldermans S., 20
13 Annu Rev Biochem. 82, 775-797）；ドメイン抗体（ｄＡｂ、ＶＨ又はＶＬドメインの
誘導体）（Holt, L. J, et al, 2003, Trends Biotechnol. 21, 484-490）；二重特異性
Ｔ細胞誘導（BiTE、二重特異性二量体）（Baeuerle,P. A, et al, 2009, Curr. Opin. Mo
l. Ther. 11, 22-30）；二重親和性再標的化（ＤＡＲＴ、二重特異性二量体）（Moore P.
A. P, et al. 2011, Blood 117(17), 4542-4551）；四価タンデム抗体（ＴａｎｄＡｂ、
二重特異性二量体）（Cochlovius, B, et al. 2000, Cancer Res. 60(16):4336-4341）か
ら選択することができる。非Ｉｇ足場は、限定されるものではないが、アンチカリン（リ
ポカリン類の誘導体）（Skerra A. 2008, FEBS J., 275(11): 2677-2683; Beste G, et a
l, 1999Proc. Nat. Acad. USA. 96(5):1898-1903; Skerra, A. 2000 Biochim Biophys Ac
ta,1482(1-2):337-350; Skerra, A. 2007, Curr Opin Biotechnol. 18(4):295-304;Skerr
a, A. 2008, FEBS J. 275(11):2677-2683）；アドネクチン類（第１０ＦＮ３（フィブロ
ネクチン））（Koide, A, et al, 1998 J. Mol. Biol., 284(4):1141-1151; BatoriV, 2
002, Protein Eng. 15(12): 1015-1020; Tolcher, A. W, 2011, Clin. Cancer Res. 17(
2):363-371; Hackel, B. J, 2010, Protein Eng. Des. Sel.23(4):211-219）；設計され
たアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ）（アンクリンリピート（ＡＲ）タン
パク質の誘導体）（Boersma, Y.L, et al, 2011 Curr Opin Biotechnol. 22(6): 849-857
），例えばＤＡＲＰｉｎＣ９，ＤＡＲＰｉｎＥｃ４，及びＤＡＲＰｉｎＥ６９＿ＬＺ３＿
Ｅ０１（Winkler J, et al, 2009 Mol Cancer Ther. 8(9), 2674-2683; PatriciaM-K. M.
, et al, Clin Cancer Res. 2011;17(1):100-110; Boersma Y. L, et al, 2011J. Biol.
Chem. 286(48),41273-41285）；アビマー（Ａｖｉｍｅｒ）（ドメインＡ／低密度リポタ
ンパク質（ＬＤＬ）受容体）（Boersma Y. L, 2011 J. Biol. Chem. 286(48): 41273-412
85; Silverman J,et al, 2005 Nat. Biotechnol., 23(12):1556-1561）から選択すること
ができる。
本願のビス連結体を介した、抗体と、細胞結合リガンド、細胞受容体アゴニスト、又は
薬物との共役体の構造の例を以下に示す：ＬＢ０１（葉酸共役体）、ＬＢ０２（ＰＭＳＡ
リガンド共役体）、ＬＢ０３（ＰＭＳＡリガンド共役体）、ＬＢ０４（ＰＭＳＡリガンド
共役体）、ＬＢ０５（ソマトスタチン共役体）、ＬＢ０６（ソマトスタチン共役体）、Ｌ
Ｂ０７（オクトレオチド、ソマトスタチン類縁体共役体）、ＬＢ０８（ラマレオチド、ソ
マトスタチン類縁体共役体）、ＬＢ０９（バプレオチド（サンバー）、ソマトスタチン類
縁体共役体）、ＬＢ１０（ＣＡＩＸリガンド共役体）、ＬＢ１１（ＣＡＩＸリガンド共役
体）、ＬＢ１２（ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰｒ）、ＭＢＡ共役体）、ＬＢ１
３（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）リガンド及びＧｎＲＨ共役体）、ＬＢ
１４（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）及びＧｎＲＨリガンド共役体）、Ｌ
Ｂ１５（ＧｎＲＨアンタゴニスト、アバレリックス共役体）、ＬＢ１６（コバラミン、ビ
タミンＢ１２類縁体共役体）、ＬＢ１７（コバラミン、ビタミンＢ１２類縁体共役体）、
ＬＢ１８（αｖβ３インテグリン受容体のための、環状ＲＧＤペンタペプチド共役体）、
ＬＢ１９（ＶＥＧＦ受容体のためのヘテロ二価ペプチドリガンド共役体）、ＬＢ２０（ニ
ューロメジンＢ共役体）、ＬＢ２１（Ｇタンパク質共役受容体のためのボンベシン共役体
）、ＬＢ２２（トール様受容体のためのＴＬＲ２共役体）、ＬＢ２３（アンドロゲン受容
体のための）、ＬＢ２４（αｖインテグリン受容体のためのシレンギチド（Ｃｉｌｅｎｇ
ｉｔｉｄｅ）／シクロ（－ＲＧＤｆＶ－）共役体）、ＬＢ２３（フルドロコルチゾン共役
体）、ＬＢ２５（リファブチン類縁体共役体）、ＬＢ２６（リファブチン類縁体共役体）
、ＬＢ２７（リファブチン類縁体共役体）、ＬＢ２８（フルドロコルチゾン共役体）、Ｌ
Ｂ２９（デキサメタゾン共役体）、ＬＢ３０（プロピオン酸フルチカゾン共役体）、ＬＢ
３１（ジプロピオン酸ベクロメタゾン共役体）、ＬＢ３２（トリアムシノロンアセトニド
共役体）、ＬＢ３３（プレドニゾン共役体）、ＬＢ３４（プレドニゾロン共役体）、ＬＢ
３５（メチルプレドニゾロン共役体）、ＬＢ３６（ベタメタゾン共役体）、ＬＢ３７（イ
リノテカン類縁体共役体）、ＬＢ３８（クリゾチニブ類縁体共役体）、ＬＢ３９（ボルテ
ゾミブ類縁体共役体）、ＬＢ４０（カーフィルゾミブ類縁体共役体）、ＬＢ４１（カーフ
ィルゾミブ類縁体共役体）、ＬＢ４２（リュープロリド類縁体共役体）、ＬＢ４３（トリ
プトレリン類縁体共役体）、ＬＢ４４（クリンダマイシン共役体）、ＬＢ４５（リラグル
チド類縁体共役体）、ＬＢ４６（セマグルチド類縁体共役体）、ＬＢ４７（レタパムリン
類縁体共役体）、ＬＢ４８（インジブリン類縁体共役体）、ＬＢ４９（ビンブラスチン類
縁体共役体）、ＬＢ５０（リキシセナチド類縁体共役体）、ＬＢ５１（オシメルチニブ類
縁体共役体）、ＬＢ５２（ヌクレオシド類縁体）共役体、ＬＢ５３（エルロチニブ類縁体
共役体）、又はＬＢ５４（ラパチニブ類縁体共役体）。
Figure 2024062987000139
Figure 2024062987000140

Figure 2024062987000141
Figure 2024062987000142
Figure 2024062987000143
Figure 2024062987000144
Figure 2024062987000145
Figure 2024062987000146
Figure 2024062987000147
Figure 2024062987000148
Figure 2024062987000149
式中
Figure 2024062987000150
、Ｘ１、Ｘ２、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
及びｎは上記と同じ定義である。
好ましくは、Ｘ１Ｘ２、Ｙ１及びＹ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、
Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ
（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
ＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である。Ｘ３はＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ３）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ
１、若しくはＣ（Ｏ）Ｒ１であるか、又は存在しない。Ｘ４はＨ、ＣＨ２、ＯＨ、Ｏ、Ｃ
（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、
又はＣ（Ｏ）Ｏである。Ｘ５はＨ、ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌである。Ｍ１とＭ２は独立して
Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である。Ｒ６は５’－デオキシアデ
ノシル、Ｍｅ、ＯＨ、又はＣＮである。
更に別の実施形態では、１、２、又はそれ以上のＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、低分子干
渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、及びＰＩＷＩ相互作用ＲＮＡ
（ｐｉＲＮＡ）が、本願のビス連結体を介して細胞結合分子に好ましく共役される。小Ｒ
ＮＡ（ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ）及び長い非コーディングアンチセンスＲＮ
Ａは、細胞内のエピジェネティックな変化に関与していることが知られている（Goodchil
d, J (2011), Methods in molecular biology (Clifton, N.J.).764: 1-15）。本明細書
におけるＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、又はｐｉＲＮＡは、３か
ら１００万までのヌクレオチド単位を有する一本鎖又は二本鎖であり得、それらのヌクレ
オチドのいくつかは、ホミビルセン（Ｆｏｍｉｖｉｒｓｅｎ）として例示される、ホスホ
ロチオエート結合したオリゴヌクレオチド、あるいは、ミポメルセン（Ｍｉｐｏｍｅｒｓ
ｅｎ）として例示される、天然のＲＮＡ及びＤＮＡのホスホジエステル結合ではなくホス
ホロチオエート結合で結合し、且つ分子の中央部の糖部分がデオキシリボースであり、２
つの末端で２’－Ｏ－メトキシエチル修飾リボースであるヌクレオチド、あるいは、ペプ
チド核酸（ＰＮＡ）、モルホリノ、ホスホロチオエート、チオホスホルアミデート、又は
２’－Ｏ－メトキシエチル（ＭＯＥ）、２’－Ｏ－メチル、２’－フルオロ、ロックド核
酸（ＬＮＡ）、又はリボース糖の二環式核酸（ＢＮＡ）を用いて作製されたオリゴヌクレ
オチド、あるいは、糖環構造中の２’－３’炭素結合を除去するように修飾されている核
酸のような、非天然（合成）形態でもよい（Whitehead, K. A.; et al (2011), Annual R
eview of Chemical andBiomolecular Engineering 2: 77-96; Bennett, C.F.; Swayze, E
.E. (2010), Annu.Rev. Pharmacol. Toxicol. 50: 259-29）。好ましくは、オリゴヌクレ
オチドの長さの範囲は、約８～１００ヌクレオチド以上である。共役体の構造の例を以下
に示す：
Figure 2024062987000151
式中、
Figure 2024062987000152
、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
及びｎは上記と同じ定義である。好ましくはＸ１Ｘ２、Ｙ１及びＹ２は独立して、Ｏ、Ｎ
Ｈ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ
、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ１）、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である。
Figure 2024062987000153
は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、又はｐｉＲＮＡの一本鎖又は
二本鎖である。
更に別の実施形態では、１、２、又はそれ以上の異なる機能分子又は薬剤とＩｇＧ抗体
との共役体は、好ましくは、以下の構造、ＳＴ１、ＳＴ２、ＳＴ３、ＳＴ４、ＳＴ５、又
はＳＴ６に示すように、軽鎖と重鎖との間、２本の重鎖間の上部側のジスルフィド結合、
及び２本の重鎖間の下部側の一対のチオール（ジスルフィド結合の還元による）と特異的
に共役される：
式中、
Figure 2024062987000156
、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、及びｎは上記と同
じ定義である。好ましくはＸ１Ｘ２、Ｙ１及びＹ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、Ｎ
Ｒ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ
Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ
Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である。ｍ１、ｍ２、ｍ３、及び
ｍ４は独立して１～３０である。
更に、同一の又は異なるビス連結体を含む細胞毒性分子が順次に細胞結合分子と共役す
る場合、あるいは同一の又は異なるビス連結体を含む異なる細胞毒性分子が、細胞結合分
子を含む共役反応混合物中に段階的に添加される場合、細胞結合分子の異なる共役部位に
おける細胞毒性剤又は分子並びにＹ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、
Ｚ１、Ｚ２、及びｎは、異なっていてもよい。
処方と適用
特許出願の共役体は、液体に製剤化されるか、又は凍結乾燥され、その後液体製剤に再
構成されるのに適している。高レベルの抗体凝集なしで患者に送達するための有効成分と
して、０．１ｇ／Ｌ～３００ｇ／Ｌの濃度の共役体活性成分を含む液体製剤は、１以上の
ポリオール（例えば、糖）、ｐＨ４．５～７．５を有する緩衝剤、界面活性剤（例えばポ
リソルベート２０又は８０）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸及び／又はメチオニン
）、等張化剤（例えば、マンニトール、ソルビトール又はＮａＣｌ）、ＥＤＴＡ等のキレ
ート剤、金属錯体（例：Ｚｎ－タンパク質錯体）；ポリエステル等の生分解性ポリマー；
保存料（例えば、ベンジルアルコール）、及び／又は遊離アミノ酸を含み得る。
製剤での使用に適した緩衝剤は、これらに限定されないが、クエン酸、アスコルビン酸
、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸のナトリウム、カリウム、
アンモニウム、又はトリヒドロキシエチルアミノ塩等の有機酸塩；トリス、トロメタミン
塩酸塩、硫酸塩、又はリン酸塩緩衝液を含む。更に、アミノ酸カチオン成分も緩衝剤とし
て使用できる。このようなアミノ酸成分には、アルギニン、グリシン、グリシルグリシン
、及びヒスチジンが含まれるが、これらに限定されない。アルギニン緩衝液には、酢酸ア
ルギニン、塩化アルギニン、リン酸アルギニン、硫酸アルギニン、コハク酸アルギニン等
が含まれる。一実施形態では、アルギニン緩衝液は酢酸アルギニンである。ヒスチジン緩
衝液の例には、塩化ヒスチジン－塩化アルギニン、酢酸ヒスチジン－酢酸アルギニン、リ
ン酸ヒスチジン－リン酸アルギニン、硫酸ヒスチジン－硫酸アルギニン、コハク酸ヒスチ
ジン－コハク酸アルギニン等が含まれる。緩衝液の製剤のｐＨは４．５～７．５、好まし
くは約４．５～約６．５、より好ましくは約５．０～約６．２である。いくつかの実施形
態では、緩衝液中の有機酸塩の濃度は、約１０ｍＭから約５００ｍＭである。
製剤中に任意に含まれる「ポリオール」は、複数のヒドロキシル基を有する物質である
。ポリオールは、液体製剤及び凍結乾燥製剤の両方において、安定化賦形剤及び／又は等
張剤として使用することができる。ポリオールは、生物医薬品を物理的及び化学的分解経
路から保護することができる。優先的に除外された共溶媒は、タンパク質界面での溶媒の
有効表面張力を増加させ、それによって最もエネルギー的に好ましい構造的コンフォメー
ションは、表面積が最も小さいものになる。ポリオールには、糖（還元糖及び非還元糖）
、糖アルコール及び糖酸が含まれる。「還元糖」は、金属イオンを還元したり、タンパク
質のリジンや他のアミノ基と共有結合的に反応したりすることができるヘミアセタール基
を含むものであり、「非還元糖」は、還元糖のこれらの特性を持たないものである。還元
糖の例は、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノース、キシロ
ース、リボース、ラムノース、ガラクトース、及びグルコースである。非還元糖には、ス
クロース、トレハロース、ソルボース、メレジトース、及びラフィノースが含まれる。糖
アルコールは、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ラクチト
ール、エリスリトール、スレイトール、ソルビトール、及びグリセロールから選択される
。糖酸には、Ｌ－グルコン酸塩及びその金属塩が含まれる。好ましくは、約０．０１％～
２０％の濃度の非還元糖、スクロース、又はトレハロースが製剤中で選択され、トレハロ
ースの溶液安定性のため、トレハロースはスクロースよりも好ましい。
製剤中に任意に含まれる界面活性剤は、ポリソルベート（ポリソルベート２０、ポリソ
ルベート４０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソ
ルベート８５等）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８、ポリ（エチレンオキシ
ド）－ポリ（プロピレンオキシド）、ポロキサマー４０７又はポリエチレン－ポリプロピ
レングリコール等）；トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナト
リウム；オクチルグリコシドナトリウム；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、又
はステアリル－スルホベタイン；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、又はステア
リル－サルコシン；リノレイル－、ミリスチル－、又はセチル－ベタイン；ラウロアミド
プロピル－、コカミドプロピル－、リノールアミドプロピル－、ミリスタミドプロピル－
、パルミミドプロピル－、又はイソステアラミド－プロピル－ベタイン（例：ラウロアミ
ドプロピル）；ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、又はイソステアラミド－
プロピル－ジメチルアミン；メチルココイルナトリウム、又はメチルオレイルタウリン酸
ナトリウム；ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベ
タイン、及びココアンフォグリシネート、「ＭＯＮＡＱＵＡＴ」（商標）シリーズ（例：
イソステアリルエチルイミドニウムエトサルフェート）；ポリエチルグリコール、ポリプ
ロピレングリコール、及びエチレンとプロピレングリコールとのコポリマー（例：Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃｓ、ＰＦ６８等）; から選択される。好適な界面活性剤は、ポリソルベート２
０、４０、６０、又は８０（Ｔｗｅｅｎ ２０、４０、６０、又は８０）等のポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステルである。製剤中の界面活性剤の濃度は、０．０００１
％～約１．０％の範囲である。特定の実施形態では、界面活性剤の濃度は、約０．０１％
～約０．１％である。一実施形態では、界面活性剤濃度は約０．０２％である。
製剤中に任意に含まれる「保存剤」は、細菌の活性を本質的に減少させる化合物である
。潜在的な防腐剤の例には、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム、塩化ヘキ
サメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベン
ジルジメチルアンモニウムの混合物）、及び塩化ベンゼトニウムが含まれる。他のタイプ
の防腐剤には、フェノール、ブチル及びベンジルアルコール等の芳香族アルコール、メチ
ル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘ
キサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾールが含まれる。製剤中の保存剤は５％
未満である。好ましくは０．０１％～１％である。一実施形態では、本明細書の防腐剤は
、ベンジルアルコールである。
任意に製剤に使用するための適切な遊離のアミノ酸は、これらに限定されないが、アル
ギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、グリシ
ングルタミン酸又はアスパラギン酸から選択される。塩基性アミノ酸、即ち、アルギニン
、リジン、及び／又はヒスチジンを含むものが好ましい。組成物がヒスチジンを含むと、
それは緩衝剤及び遊離のアミノ酸の両方として機能し得るが、ヒスチジン緩衝剤を用いた
場合、典型的には非ヒスチジン遊離アミノ酸、例えば、ヒスチジン緩衝剤とリジンを含む
。アミノ酸は、Ｄ－及び／又はＬ－のいずれの形でもよいが、通常はＬ－体である。アミ
ノ酸は、任意の安定な塩、例えば、アルギニン－ＨＣｌ等の塩酸塩で存在してもよい。ア
ミノ酸の濃度は、０．０００１％～約１５％である。好ましくは０．０１％～５％である
。
製剤は、任意に０．０１ｍｇ／ｍｌ～５ｍｇ／ｍｌの濃度で、抗酸化剤としてメチオニ
ン又はアスコルビン酸を含むことができる。製剤は、任意に約０．０１ｍＭ～約２ｍＭの
濃度で、金属キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ等を含むことができる。
最終的な製剤は、緩衝液調整剤（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、酢酸、Ｈ３ＰＯ４、ク
エン酸等の酸、又はＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン若しくはトリエタノールアミン、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸三ナ
トリウム、トロメタミン等の塩基）で、好ましいｐＨに調整できる。製剤は、「等張性」
に制御する必要がある。これは、対象の製剤が人間の血液と本質的に同じ浸透圧であるこ
とを意味する。等張製剤は一般に、約２５０～３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有する。等張性
は、例えば、蒸気圧又は氷結タイプの浸透圧計を使用して測定することができる。
特許出願の液体製剤又は凍結乾燥製剤のいずれかで有用であり得る他の賦形剤には、例
えば、フコース、セロビオース、マルトトリオース、メリビオース、オクツロース、リボ
ース、キシリトール、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、アラニン、メチオニン、グル
タミン酸、リジン、イミダゾール、グリシルグリシン、マンノシルグリセレート、Ｔｒｉ
ｔｏｎ Ｘ－１００、Ｐｌｕｏｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７、セルロース、シクロデキストリ
ン、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、デキストラン（１０、４０
又は７０ｋＤ）、ポリデキストロース、マルトデキストリン、フィコール、ゼラチン、ヒ
ドロキシプロピルメタ、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ＺｎＣｌ２、亜鉛、酸化亜
鉛、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、トロメタミン、銅、フィブロネクチン
、ヘパリン、ヒト血清アルブミン、プロタミン、グリセリン、グリセロール、ＥＤＴＡ、
メタクレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、多価アルコール、又は多価アルコー
ル、第１級又は第２級ヒドロキシル基に還元されたカルボニル基を有する炭水化物の水素
化形態が含まれる。
特許出願の水性医薬組成物で利用できる他の企図される賦形剤には、例えば、香味剤、
抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、リン脂質又は脂肪酸等の脂質、コレステロール
等のステロイド、血清アルブミン（ヒト血清アルブミン）、組換えヒトアルブミン、ゼラ
チン、カゼイン等のタンパク質賦形剤、ナトリウム等の塩形成対イオン等が含まれる。本
発明の製剤での使用に適したこれら及び追加の既知の医薬品賦形剤及び／又は添加剤は、
例えば「The Handbook of Pharmaceutical Excipients、4th edition、Rowe et al., Eds
., AmericanPharmaceuticals Association（2003）」及び「Remington：The Science and
Practice of Pharmacy、21th edition、Gennaro、Ed., LippincottWilliams＆Wilkins（
2005）。」で挙げられているように、本技術分野において周知である。
更なる実施形態では、本発明は、以下のステップを含む、製剤を調製するための方法を
提供する。（ａ）共役体、賦形剤、及び緩衝系を含む製剤を凍結乾燥するステップ、及び
（ｂ）ステップ（ａ）の凍結乾燥混合物を、再構成された製剤が安定するように再構成媒
体中で再構成する。ステップ（ａ）の製剤は、安定剤と、上記の増量剤、塩、界面活性剤
及び保存剤を含む群から選択される１以上の賦形剤とを更に含み得る。再構成媒体として
、いくつかの希釈された有機酸又は水、即ち滅菌水又は注射用静菌水（ＢＷＦＩ）を使用
することができる。再構成媒体は、水、即ち無菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、又は酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウムの酸
性溶液、塩化マグネシウムの酸性溶液、及びアルギニンの酸性溶液からなる群から、約１
０～約２５０ｍＭの量で選択できる。
本願の共役体の液体医薬製剤は、様々な事前定義された特性を示す必要がある。タンパ
ク質／抗体は製造及び保管中に可溶性及び不溶性の凝集体を形成する傾向があるため、液
体医薬品の主な懸念の１つは安定性である。更に、溶液中で様々な化学反応（脱アミノ化
、酸化、クリッピング、異性化等）が発生し、分解生成物レベルの増加や生物活性の損失
につながる可能性がある。好ましくは、液体又は凍結乾燥製剤中の共役体は、２５℃で６
ヶ月を超える保存期間を示す必要がある。より好ましくは、共役体は、液体又は凍結乾燥
製剤のいずれかで、２５℃で１２ヶ月を超える保存期間を示す必要がある。最も好ましい
液体製剤は、２～８℃で約２４～３６か月の保存期間を示し、凍結乾燥製剤は、２～８℃
で約６０か月までの保存期間を示す必要がある。液体製剤と凍結乾燥製剤はどちらも－２
０℃、又は－７０℃で少なくとも２年間の貯蔵寿命を示す必要がある。
ある実施形態では、製剤は冷凍（例えば、－２０℃又は－７０℃）及び解凍後、例えば
１、２、又は３回の冷凍及び解凍サイクル後に安定である。安定性は、薬物／抗体（タン
パク質）比率及び凝集体形成の評価（例えば、紫外、サイズ排除クロマトグラフィーの使
用、濁度の測定、及び目視検査等）；カチオン交換クロマトグラフィー、イメージキャピ
ラリー等の電気的集束又はキャピラリーゾーン帯電泳動を用いる電荷の異質性の評価；ア
ミノ基末端又はカルボキシル基末端の配列解析；質量分析、又はマトリックス支援レーザ
ー脱離イオン化／飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）、又はＨＰＬＣ－Ｍ
Ｓ／ＭＳ；抗体の減少又は完全性の比較のためのＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析；ペプチドマップ
（例えば、トリプシンやリシン－炭素）の分析；抗体の生物活性又は抗原結合機能の評価
；等の、様々な方法により定性的及び／又は定量的に評価することができる。不安定性は
、凝集、脱アミド化（例えば、Ａｓｎ脱アミド化）、酸化（例えば、Ｍｅｔ酸化）、異性
化（例えば、Ａｓｐ異性化）、剪断／加水分解／断裂（例えば、ヒンジ部断裂）、コハク
酸イミド形成、不対システイン、Ｎ－末端延長、Ｃ－末端プロセッシング、異化グリコシ
ル化のいずれか１種又は２種以上を含むことができる。
安定な共役はまた、医薬製剤中で「その生物学的活性を保持する」こと、例えば、特定
の時点、例えば１２ヶ月での共役体の生物学的活性が、医薬製剤が調製された時点におい
て抗原結合アッセイ及び／又はインビトロでの細胞毒性アッセイ等により決定された生物
学的活性の約２０％以内、好ましくは約１０％以内（アッセイの誤差内）であることも必
要である。
医薬品コンテナー又は容器は、本願のいずれかの共役体の医薬製剤を保持するために使
用される。容器は、バイアル、ボトル、プレフィルドシリンジ、プレフィルド、又はオー
トインジェクターシリンジである。
インビボ臨床適用のために、本発明のビス連結を介した共役体は、溶液の形式又は注射
のために滅菌水に再溶解することができる凍結乾燥固体の形式で提供され得る。適切な共
役体の投与方法の例は以下のとおりである。８～５４週間にわたって、毎日、毎週、２週
間毎、３週間毎、４週間毎、又は毎月１回、共役体を静脈ボーラス投与する。ボーラス投
与量を５０～１０００ｍＬの生理食塩液に溶解させ、生理食塩液に任意にヒト血清アルブ
ミンを加えることができる（例えば、０．５～１ｍｌの濃縮ヒト血清アルブミン溶液を１
００ｍｇ／ｍｌ）。薬剤投与量は約５０μｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重・週であり、静脈注射
（毎回の注射量が１０μｇ～２００ｍｇ／ｋｇの範囲）である。４～５４週間の治療が終
了後、患者は、第２のコースの治療を受け入れることができる。投与経路、賦形剤、希釈
剤、投与量、治療期間を含め、詳細な治療方法は、経験ある外科医によって決定すること
ができる。
インビボ又はエクスビボ法によって細胞群を選択的に死滅させることにより疾患を治療
する例としては、いずれかの種類の癌、自己免疫疾患、移植拒絶反応、及び感染症（ウイ
ルス、細菌又は寄生虫を含む）がある。
所望の生物学的効果を達成するために必要とされる共役体の量は、共役体の化学的特性
、有効性及び生物学的利用能、疾患の類型、患者の人種、患者の病的状態、投与経路、並
びに必要な投与量を決定する全ての要因、投与される送達及びレジメンを含む多くの要因
に応じて変化する。
一般論として、本発明のビス連結体を介した共役体は、０．１～３０％ｗ／ｖの濃度で
該共役体を含むように、生理的緩衝液に溶解した非経口投与のための製剤であってもよい
。典型的な用量の範囲は、１日、毎週、２週間、３週間、又は毎月あたり１μｇ／ｋｇ体
重～０．１ｇ／ｋｇ体重であり、好ましい用量の範囲は、毎週、２週間、３週間、又は毎
月あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重である。好ましい薬物投与量は、
例えば、疾患又は障害の進行の型及び程度、個々の患者の全体的な健康状態、選択された
薬物の相対的な生物学的活性、化合物の剤形、投与様式（静脈内、筋肉内、又はその他）
、選択された投与様式における薬物の薬物動態学的特性、並びに投与速度（単回注射又は
連続注入）及び投与スケジュール（一定時間内に投与の頻度）等の変数に適切に依存する
場合がある。
本発明の連結体を介した共役体は、単位剤量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）で投与することも
でき、ここで、「単位剤量」とは、一人の患者に投与される一回の用量を意味し、簡単で
便利な包装とすることで使用することができ、活性な共役体自体又は後述の薬学的に許容
される組成物として物理的及び化学的に安定な単位剤量を維持している。そのため、典型
的な一日投与量の範囲は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般に単位剤量は、
一日、１週間、２週間、３週間、又は１月あたり１～３０００ｍｇの範囲である。単位剤
量として好ましくは、１ｍｇ～５００ｍｇを１月に１～４回投与することであり、更に好
ましくは、１ｍｇ～１００ｍｇを１週間、２週間、又は３週間に一回投与することである
。ここで与えられた共役体は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を医薬組成物に添加
することによって調製することができる。単位剤量の薬剤は、経口投与のために、錠剤、
単純カプセル若しくは軟カプセルとして；鼻腔内投与のために、粉末、点鼻剤、若しくは
エアロゾルとして；又は、皮膚投与のために、例えば軟膏、クリーム、ローション、ゲル
若しくはスプレー若しくは皮膚パッチとして投与されることができる。
更に別の実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）の共役体又は本特許に記載の任意の共役
体を含む医薬組成物は、化学療法薬、放射性療法、免疫治療薬、自己免疫性疾患薬、抗感
染症薬、又は相乗的にがん、自己免疫性疾患、若しくは感染疾患を治療若しくは予防する
ための他の共役体等の他の治療剤と同時に投与することができる。相乗剤は、好ましくは
、以下の薬剤の１種又は数種から選択される：アバタセプト、アベマシクリブ、酢酸アビ
ラテロン、アブラキサン、アドカヌマブ、アセトアミノフェン／ヒドロコドン、アカラブ
ルチニブ、アドカヌマブ、アダリムマブ、ＡＤＸＳ３１－１４２、ＡＤＸＳ－ＨＥＲ２、
アファチニブ ジマレエート、アルデスロイキン、アレクチニブ、アレムツズマブ、アリ
チニブ、アリトレチノイン、アド－トラスツズマブエムタンシン、アンフェタミン／デキ
ストロアンフェタミン、アナストロゾール、アパチニブ、アリピプラゾール、アントラサ
イクリン、アリピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズマブ、アトルバスタチン、アベ
ルマブ、ＡＶＸＳ－１０１、Ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅｃｉｌｏｌｅｕｃｅｌ、アキシチ
ニブ、ベリノスタット、生ＢＣＧ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブリナツモマブ、ボル
テゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリガチニブ、ブロルシズマブ、ブ
デソニド、ブデソニド／ホルモテロール、ブプレノルフィン、ＢＹＬ７１９（アルファ特
異的ＰＩ３Ｋ阻害剤）、カバジタキセル、カボザチニブ、カプマチニブ、カペシタビン、
カルフィルゾミブ、キメラ抗原受容体で操作されたＴ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞、セレコキシブ
、セリチニブ、セツキシマブ、キアウラニブ、キダミド、シクロスポリン、シナカルセッ
ト、クリゾチニブ、コセンティクス（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、クリゾチニブ、チサゲンレク
ルセル、ダビガトラン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダコモチニブ、
ダプトマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンα、ダルナビル、ダサチニブ、デニロイ
キンジフチトックス、デノスマブ、デパコテ（Ｄｅｐａｋｏｔｅ）、デキスランソプラゾ
ール、デキスメチルフェニデート、デキサメタゾン、ＤｉｇｎｉＣａｐ ＤｉｇｎｉＣａ
ｐ Ｃｏｏｌｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニル－アラニン、ジ
ヌツキシマブ、ドルナーゼアルファ、ドキシサイクリン、デュロキセチン、デュベリシブ
、デュルバルマブ、エロツズマブ、エミシズマブ、エムトリシビン／リルピビリン／テノ
ホビル、フマル酸ジソプロキシル、エムトリシタビン／テノホビル／エファビレンツ、エ
ノキサパリン、エンサルチニブ、エンザルタミド、エピチニブ、エポエチンα、エルロチ
ニブ、エソメプラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、エベロリムス、エキセメス
タン、エベロリムス、エキセナチドＥＲ、エゼチミブ、エゼチミブ／シンバスタチン、フ
ェノフィブラート、フィルゴチニブ、フィルグラスチム、フィンゴリモド、フルマチニブ
、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン／サルメテロール、フルキンチニブ、フルベ
ストラント、ガジバ（Ｇａｚｙｖａ）、ゲフィチニブ、グラチラマー、酢酸ゴセレリン、
ＧＳＫ２８５７９１６（ＢＣＭＡ－ＡＤＣ）、ヘナチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イ
ブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イコチニブ、イデラリシブ、イフォスファ
ミド、インフリキシマブ、イミキモド、ＩｍｍｕＣｙｓｔ、ＩｍｍｕｎｏＢＣＧ、イニパ
リブ、インスリン アスパルト、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリ
ンリスプロ、インターフェロンα、インターフェロンα－１ｂ、インターフェロンα－２
ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンβ１ａ、インタ
ーフェロンβ１ｂ、インターフェロンγ－１ａ、イピリムマブ、臭化イプラトロピウム／
サルブタモール、イクサゾミブ、カヌマ（Ｋａｎｕｍａ）、ラナデルマブ、酢酸ランレオ
チド、レナリドミド、レナリオミド、メシル酸レンバチニブ、レトロゾール、レボチロキ
シン、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサムフェタミ
ン、ＬＮ－１４４（腫瘍浸潤リンパ球）、ロルラチニブ、ルシタニブ／デリチニブ、メマ
ンチン、メトキシポリエチレングリコール－エポエチンベータ、メチルフェニデート、メ
トプロロール、メキニスト、メリシタビン／リルピビリン／テノホビル、モダフィニル、
モメタゾン、Ｍｙｃｉｄａｃ－Ｃ、ミコフェノール酸、ネシツムマブ、ネラチニブ、ニロ
チニブ、ニラパリブ、ニボルマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ、オクレリズマブ、
オラパリブ、オルメサルタン、オルメサルタン／ヒドロクロロチアジド、オマリズマブ、
ω３脂肪酸エチルエステル、オンコリン、オセルタミビル、オシメルチニブ、オキシコド
ン、オザニモド、パルボシクリブ、パリビズマブ、パニツムマブ、パノビノスタット、パ
ゾパニブ、ペムブロリズマブ、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１抗体、ペメトレキセド、ペルツ
ズマブ、ピルフェニドン、肺炎球菌共役ワクチン、ポマリドミド、プレガバリン、Ｐｒｏ
ｓｃａＶａｘ、プロプラノロール、プキチニブ、ピロチニブ、クエチアピン、ラベプラゾ
ール、ラジウム２２３塩化物、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラムシルマブ、ラニビ
ズマブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リサンキズマブ、リツキシマブ、リバロキサバ
ン、ロミデプシン、ロスバスタチン、リン酸ルキソリチニブ、サルブタモール、サボリチ
ニブ、セマグルチド、セベラマー、シルデナフィル、シルツキシマブ、シモチニブ、シパ
チニブ／シパチニブ、シポニモド、シプロイセル－Ｔ、シタグリプチン、シタグリプチン
／メトホルミン、ソリフェナシン、ソラネズマブ、ソニデギブ、ソラフェニブ、スルファ
チニブ、スニチニブ、タクロリムス、タクリムス、タダラフィル、タモキシフェン、タフ
ィンラー（Ｔａｆｉｎｌａｒ）、タリモゲン ラヘルパレプベク（Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ
ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、タラゾパリブ、テラプレビル、タラゾパリブ、テモゾ
リミド、テムシロリムス、テネクテプラス（Ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）、テノホビル／
エムトリシタビン、ジソプロキシルフマル酸テノホビル、テストステロンゲル、テザカフ
トール／イバカフトール、サリドマイド、テリアチニブ、ＴＩＣＥ ＢＣＧ、臭化チオト
ロピウム、チサゲンレクロイセル（Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ）、トシリズマブ
、トレミフェン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラベクテジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃ
ｉｄｉｎ ７４３）、トラメチニブ、トレメリムマブ、トリフルリジン／チピラシル、ウ
パダシチニブ、Ｕｒｏ－ＢＣＧ、ウステキヌマブ、Ｖａｌｏｃｔｏｃｏｇｅｎｅ ｒｏｘ
ａｐａｒｒｏｘａｐａｒｖｏｖｅ、バルサルタン、ベリパリブ、バンデタニブ、ベムラフ
ェニブ、ベネトクラックス、ビスモデギブ、ボルチニブ、ボリノスタット、ジバフリベル
セプト、及びゾスタバックス、並びにこれらの類縁体、誘導体、薬学的に許容される塩、
これらのための担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせ。
本発明のビス連結体を介した共役に使用される薬物／細胞毒性剤は、本願に記載されて
いる薬物／分子の任意の類縁体及び／又は誘導体であり得る。薬物／細胞毒性剤の当業者
は、本明細書に記載の薬物／細胞毒性剤のそれぞれが、得られる化合物が出発化合物の特
異性及び／又は活性を依然として保持するように改変され得ることを容易に理解するであ
ろう。当業者はまた、これらの化合物の多くが、本明細書に記載の薬物／細胞毒性剤の代
わりに使用できることを理解するであろう。従って、本発明の薬物／細胞毒性剤には、本
明細書に記載の化合物の類縁体及び誘導体が含まれる。
本明細書及び以下の実施例で引用される全ての参考文献は、その全体が参照により明示
的に組み込まれる。
以下の実施例によって本願発明を更に説明するが、これら実施例は、本願の範囲を制限
することを意図するものではない。以下の実施例に記載した細胞株は、特に説明のない限
り、米国タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）、ドイツのブラウンシュヴァイクに
あるドイツ微生物細胞培養コレクション（ＤＭＳＺ）、又は中国科学院の上海細胞培養研
究所により特定された条件に基づいて、培地中で維持した。特に説明のない限り、細胞培
養試薬は全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社より提供された。無水溶媒は全て市販品であり、且
つ窒素封入密封ボトルにで貯蔵した。他の全ての試薬及び溶媒は、最高の基準に従って購
入し、更なる精製なしで使用した。分取ＨＰＬＣによる分離は、Ｖａｒａｉｎ ＰｒｅＳ
ｔａｒ ＨＰＬＣにより行った。ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ
４００ＭＨｚ装置により検出した。化学シフト（Δ）はｐｐｍ単位とし、０．００でテト
ラメチルシランを標準とし、結合定数（Ｊ）の単位はＨｚとした。質量分析データは、Ｗ
ａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ分離器及びＡｃｑｕｉｔｙ ＴＵＶ検出器を装備
したＷａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ ＱＴＯＦ質量分析により取得した。
実施例１；２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸メチ
ルの合成
Figure 2024062987000157
０℃で、マレイミド（６．３５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ溶液
（１２０ｍＬ）に、Ｎ－メチルモルホリン（８．６ｍＬ、７８．５ｍｍｏｌ、１．２当量
）及びクロロギ酸メチル（６．０ｍＬ、７８．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応
物を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮した。残
留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルプラグを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し
て色を除去した。適切な画分を濃縮し、得られた固体を１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで粉砕し
て、表題化合物の白色固体を得た（９．００ｇ、収率８９％）。
実施例２；（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－
ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸の合成
Figure 2024062987000158
０℃で、Ｈ－ＤＡＰ（ＢＯＣ）－ＯＨ（１．００ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液（２０ｍＬ）に、２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－
カルボン酸メチル（２．３０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹
拌し、次いで室温に加温し、更に１時間攪拌した。その後、１Ｎ ＫＨＳＯ４を加えてｐ
Ｈを～６に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（０．４２ｇ、収
率３０%）。
ESI m/z C12H15N2O6[M-H]-: 計算値283.10, 実測値283.10。
実施例３；ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ
ール－１－イル）エチル）カルバメートの合成
Figure 2024062987000159
Ｎ－Ｂｏｃ－エチレンジアミン（５．６ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）及び飽
和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、２，５‐ジオキソ‐２，５‐ジヒ
ドロ‐１Ｈ‐ピロール‐１‐カルボン酸メチル（５．００ｇ，３２．２ｍｍｏｌ，１．０
当量）を小分けして添加した。０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、更に１時間
攪拌した。濾過して沈殿物を集め、冷水で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃに溶解させ、ブライ
ンで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、表題化合物を白色の固形物として得
た（６．６９ｇ、収率８７％）。
実施例４；ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１，３－ジオキソ－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒ
ドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２（３Ｈ）－イル）エチル）カルバメー
トの合成
Figure 2024062987000160
高圧管中で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－
ピロール－１－イル）エチル）カルバメート（６．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、フラン
（１８．０ｍＬ）のトルエン溶液（１２０ｍL）を加熱して還流させ、１６時間撹拌した
。反応中に無色の溶液が黄色に変わった。次に、混合物を室温に冷却し、濃縮した。得ら
れた白色固体をエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を得た（６．５ｇ、収率８４％）
。
実施例５；２－（２－アミノエチル）－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，
７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン塩酸塩の合成
Figure 2024062987000161
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１，３－ジオキソ－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１
Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２（３Ｈ）－イル）エチル）カルバメート（９．
９３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間、濃Ｈ
Ｃｌ（１５ｍＬ）で処理した。反応物を濃縮し、得られた固体を濾過により収集し、フィ
ルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。固体をオーブン（５０℃）で一晩乾燥させて、表
題化合物を得た（６．９４ｇ、収率８８％）。
実施例６；２，８－ジオキソ－１，５－オキサゾカン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
の合成
Figure 2024062987000162
４℃で、３，３’－アザンジイルジプロパン酸（１０．００ｇ、６２．０８ｍｍｏｌ）
の１．０Ｍ ＮａＯＨ溶液（３００ｍｌ）に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２
２．１０ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍｌ）を１時間のうちに加えた
。添加後、混合物を４℃で２時間撹拌し続けた。混合物を０．２Ｍ Ｈ３ＰＯ４で注意深
くｐＨ約４に酸性化し、真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、
蒸発させ、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１：１：５）で溶出するフラッシ
ュＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、３，３’－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニ
ル）アザンジイル）ジプロパン酸を得た（１３．６２ｇ、収率８４％）。
ESI MS m/z C11H19NO6 [M+H]+, 計算値：262.27, 実測値：262.40。
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中の３，３’－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
）アザンジイル）ジプロパン酸（８．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）溶液に、五酸化リン（８
．７０ｇ、６１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温で１
時間撹拌した。ショートＳｉＯ２カラムでろ過し、カラムをＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（
１：６）で濯いだ。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕して、表題化合物を得た
（５．６４ｇ、収率７４％）。
ESI MS m/z C11H17NO5[M+H]+, 計算値：244.11, 実測値：244.30。
実施例７；ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）エトキ
シ）エトキシ）プロパノエートの合成
Figure 2024062987000163
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）
プロパノエート（１０．０ｇ、３５．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０．０ｍ
Ｌ）をピリジン（２０．０ｍＬ）に溶解させた。塩化トシル（７．１２ｇ、３７．３ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍＬ）を、添加漏斗を介して３０分かけて滴下して加
えた。５時間後、ＴＬＣ分析により反応が完了したことが明らかになった。形成された塩
酸ピリジンを濾別し、溶媒を除去した。残留物を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルからニ
ート酢酸エチルで溶出することによりシリカゲルで精製し、表題化合物を得た（１１．２
ｇ、収率７６％）。
1H NMR: 1.40(s, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.45 (t, 2H, J=6.4Hz), 3.52-3.68 (m, 14H), 4.
11 (t, 2H, J=4.8Hz),7.30 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.75(d, 2H, J=8.0Hz);
ESI MS m/z+ C20H33O8S(M+H), 計算値：433.18, 実測値：433.30。
実施例８；ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキ
シ）プロパノエートの合成
Figure 2024062987000164
５０ｍＬのＤＭＦを、３－（２－（２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）
エトキシ）－プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及びアジ化ナ
トリウム（０．７３７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。反応物を８０℃に
加熱した。４時間後、ＴＬＣ分析により反応が完了したことが明らかになった。反応物を
室温に冷却し、水（２５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×３５ｍＬ
）に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空
で除去した。粗アジド生成物（２．２４ｇ、収率９８％、ＨＰＬＣによる純度約９３％）
を、更に精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3)：1.40 (s, 9H), 2.45 (t,2H, J=6.4Hz), 3.33 (t, 2H, J=5.2Hz), 3.53-
3.66 (m,12H)。
ESI MS m/z+ C13H26N3O8(M+H), 計算値：304.18, 実測値：304.20。
実施例９；３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸の
合成
Figure 2024062987000165
３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－
ブチル（２．２０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（４０ｍｌ）に、Ｈ
Ｃｌ（１２Ｍ、１０ｍｌ）を加えた。混合物を４０分間撹拌し、ジオキサン（２０ｍｌ）
及びトルエン（４０ｍｌ）で希釈し、蒸発させ、ジオキサン（２０ｍｌ）及びトルエン（
４０ｍｌ）と共蒸発させて乾燥させて、粗製の表題生成物を得て（１．８８ｇ、収率１０
５％、ＨＰＬＣによる純度～９２％）、それ以上の生産なしで次の工程に使用した。
MS ESI m/z C9H18N3O5[M+H]+ 計算値：248.12, 実測値：248.40。
実施例１０；１３－アミノ－４，７，１０－トリオキサドデカン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び
１３－アミノ－ビス（４，７，１０－トリオキサドデカン酸ｔｅｒｔ－ブチル）の合成
Figure 2024062987000166
粗アジド産物３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン
酸（５．０ｇ、～１４．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解させ、３００ｍ
ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。反応系を真空下で排気し、激しく攪拌しながら水素化反
応器を介して２気圧の水素ガス下に置いた。次に、反応物を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣは
出発物質が消失したことを示した。粗反応物を、エタノールですすいだセライトのショー
トパッドに通した。溶媒を除去し、溶離液としてメタノール（５％から１５％）と塩化メ
チレン中の１％トリエチルアミンとの混合物を使用して、シリカゲルでアミンを精製して
、１３－アミノ－４，７，１０－トリオキサドデカン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８３ｇ、
収率４４％、ESI MS m/z+ C13H27NO5 (M+H), 計算値：278.19, 実測値：278.30）及び１
３－アミノ－ビス（４，７，１０－トリオキサドデカン酸ｔｅｒｔ－ブチル）（２．５８
ｇ、収率３２％、ESI MS m/z+ C26H52NO10 (M+H), 計算値：538.35, 実測値：538.40）を
得た。
実施例１１；３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸
ＨＣｌ塩の合成
Figure 2024062987000167
３０ｍＬのジオキサン中の１３－アミノ－４，７，１０－トリオキサドデカン酸ｔｅｒ
ｔ－ブチル（０．８０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）に、撹拌しながら１０ｍｌのＨＣｌ（３６
％）を加えた。０．５時間後のＴＬＣ分析により、反応が完了したことが明らかになり、
反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＨ及びＥｔＯＨ／トルエンと共蒸発させて、表題生成物を
ＨＣｌ塩として得て（純度＞９０％、０．６４０ｇ、収率８６％）、更なる精製をするこ
となく用いた。
ESI MS m/z+ C9H20NO5(M+H), 計算値：222.12, 実測値：222.20。
実施例１２；１３－アミノ－ビス（４，７，１０－トリオキサドデカン酸ＨＣｌ塩の合成
Figure 2024062987000168
３０ｍＬのジオキサン中の１３－アミノ－ビス（４，７，１０－トリオキサドデカン酸
ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）に、撹拌しながら１０ｍｌのＨＣｌ
（３６％）を加えた。０．５時間後のＴＬＣ分析により、反応が完了したことが明らかに
なり、反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＨ及びＥｔＯＨ／トルエンと共蒸発させて、表題生
成物をＨＣｌ塩として得て（純度＞９０％、０．７１ｇ、収率９１％）、更なる精製をす
ることなく用いた。
ESI MS m/z+ C18H36NO10(M+H), 計算値：426.22, 実測値：426.20。
実施例１３；ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）
エトキシ）プロパノエートの合成
Figure 2024062987000169
２，２’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ジエタノール（５５．０ｍＬ、
４１０．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、ナトリウム（
０．１ｇ）を加えた。Ｎａが消失するまで混合物を撹拌し、次にアクリル酸ｔｅｒｔ－ブ
チル（２０．０ｍＬ、１３７．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。混合物を
一晩撹拌し、次に０℃でＨＣｌ溶液（２０．０ｍＬ、１Ｎ）によってクエンチした。ロー
タリーエバポレーターによりＴＨＦを除去し、ブライン（３００ｍＬ）を加え、得られた
混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×３００ｍＬ
）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して無色の油を得て（３
０．２０ｇ、収率７９．０％）、これを更に精製することなく使用した。
MS ESI m/z C13H27O6[M+H]+ 計算値：278.1729, 実測値：278.1730。
実施例１４；ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）エト
キシ）エトキシ）プロパノエートの合成
Figure 2024062987000170
０℃のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エト
キシ）プロパノエート（３０．２０ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴｓＣｌ
（４１．３７ｇ、２１７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ＤＣＭ溶液（２２０ｍＬ）に
、ＴＥＡ（３０．０ｍＬ、２１７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で
一晩撹拌し、次に水（３×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製した。無色の油を得た（３９．４ｇ、収率８４．
０％）。
MS ESI m/z C20H33N8S[M+H]+ 計算値：433.1818, 実測値：433.2838。
実施例１５；ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エト
キシ）プロパノエートの合成
Figure 2024062987000171
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エト
キシ）プロパノエート（３９．４ｇ、９１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ溶液
（１００ｍＬ）に、ＮａＮ３（２０．６７ｇ、３１６．６ｍｍｏｌ、３．５当量）を加え
た。混合物を室温で一晩撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×９００ｍＬ）及びブライン（９００ｍＬ）で
洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフ
ィー（５：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、淡黄色の油を得た（２３．８ｇ、８
５．５３％）。
MS ESI m/z C13H25O3N5Na[M+Na]+ 計算値：326.2, 実測値：326.2。
実施例１６；ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エト
キシ）プロパンノエートの合成
Figure 2024062987000172
ラネー－Ｎｉ（７．５ｇ）を水（３回）及びイソプロピルアルコール（３回）で洗浄し
、イソプロピルアルコール中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（アジドエトキシ）エ
トキシ）エトキシ）プロパノエート（５．０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物
をＨ２バルーンの下、室温で１６時間攪拌し、セライトパッドで濾過した。次いで、パッ
ドの上を、イソプロピルアルコールを用いて洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィー（５～２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、淡黄色の油を得た（２．６０、収
率５７％）。
MS ESI m/z C13H28NO5[M+H]+ 計算値：279.19, 実測値：279.19。
実施例１７；２－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）エタノールの合成
Figure 2024062987000173
アセトニトリル（３５０ｍＬ）中の２－（２－アミノエトキシ）エタノール（２１．０
０ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（８３．００ｇ、６００ｍｍｏｌ、
３．０ｅｑ）に、ＢｎＢｒ（５７．０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。混
合物を一晩還流した。水（１Ｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精
製して、無色の油を得た（５０．９７、収率８９．２％）。
MS ESI m/z C18H23O2Na[M+Na]+ 計算値：309.1729, 実測値：309.1967。
実施例１８；３－（２－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔ
ｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2024062987000174
ＤＣＭ（５６０ｍｌ）中の２－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）エタノール（４
７．１７ｇ、１６５．３ｍｍｏｌ、１．０ｑ）、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２．０
ｌ、４９５．９ｍｏｌ、３．０ｑ）及びｎ－Ｂｕ４Ｎｉ（６．１０ｇ、１６．５３ｍｏｌ
、０．１ｑ）の混合物に、水酸化ナトリウム溶液（３００ｍｌ、５０％）を添加した。混
合物を一晩撹拌した。有機層を分離し，水層をＥｔＯＡｃ（３×１００）で抽出した。合
わせた有機層を水（３×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（７：１ ヘキ
サン／ｔＯＡｃ）により濾過、濃縮、精製し、無色の油を得た（６１．０８ｇ、収率８９
．４％）。
MS ESI m/z C25H36NO4[M+H]+ 計算値：414.2566, 実測値：414.2384。
実施例１９；３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ―ブチル
の合成
Figure 2024062987000175
水素化ボトル中で、３－（２－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロ
パン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．００ｇ、４８．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（
３０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ、１０ｗｔ％、５
０％ｗｅｔ）を加えた。混合物を１気圧Ｈ２下で一晩振とうし、セライト（濾過助剤）で
濾過し、濾液を濃縮して無色の油を得た（１０．５８ｇ、収率９３．８％）。
MS ESI m/z C11H24NO4[M+H]+ 計算値：234.1627, 実測値：234.1810。
実施例２０；３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブ
チルの合成
Figure 2024062987000176
２、２’－オキシジエタノール（１９．７ｍＬ、２０６．７ｍｍｏｌ、３．０当量）の
無水テトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、ナトリウム（０．１ｇ）を添加した。Ｎ
ａが消失するまで混合物を撹拌し、次にアクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｍＬ、６
８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。混合物を一晩撹拌し、ブライン（２０
０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（３×３
００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムク
ロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって濾過、濃縮、精製し、無色
の油を得た（８．１０ｇ、収率４９．４%）。
MS ESI m/z C11H23O5[M+H]+ 計算値：235.1467, 実測値：235.1667。
実施例２１；３－（２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒ
ｔ－ブチルの合成
Figure 2024062987000177
０℃で、３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチ
ル（６．２４ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴｓＣｌ（１０．１５ｇ、５３
．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、ピリジン（４．３ｍＬ
、５３．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水（１
００ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラ
イン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２
カラムクロマトグラフィー（５：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、無色の油（６
．３３ｇ、収率６１．３％）を得た。
MS ESI m/z C18H27N7S[M+H]+ 計算値：389.1556, 実測値：389.2809。
実施例２２；３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
の合成
Figure 2024062987000178
３－（２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５．８０ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、Ｎ
ａＮ３（５．０２ｇ、７７．２２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩
撹拌した。水（１２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を水（３×１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（５：１ ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の油を得た（３．７３ｇ、収率６９．６％）。
MS ESI m/z C11H22O3N4Na[M+Na]+ 計算値：260.1532, 実測値：260.2259。
実施例２３；３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
の合成
Figure 2024062987000179
３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１８
ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ、濃ＨＣｌ６０μＬを含む。）に溶解さ
せ、Ｈ２バルーン下、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２０ｍｇ）で３０分間水素化した。パッド
をＭｅＯＨで洗浄しながら、セライトパッドを通して触媒を濾過した。濾液を濃縮して無
色の油を得た（０．１５ｇ、収率９３％）。
MS ESI m/z C11H24NO4[M+H]+ 計算値：234.16, 実測値：234.14。
実施例２４；３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）プロパン酸の合成
Figure 2024062987000180
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－アジド
エトキシ）エトキシ）プロパノエート（２．５１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を室温で１０ｍ
ｌの濃ＨＣｌで処理した。混合物を３５分間撹拌し、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）及びトルエン
（３０ｍｌ）で希釈し、そして真空下で濃縮した。粗混合物を、溶離液として塩化メチレ
ン中のメタノール（５％から１０％）及び１％ギ酸の混合物を使用して、シリカゲルで精
製して、表題化合物を得た（１．６３ｇ、収率８３％）。
ESI MS m/z C7H12N3O4[M-H]-, 計算値：202.06, 実測値：202.30。
実施例２５；２，５－ジオキソピロリジン－１－イル３－（２－（２－アジドエトキシ）
エトキシ）プロパノエートの合成
Figure 2024062987000181
３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）プロパン酸（１．６０ｇ、７．８７ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍＬ）に、ＮＨＳ（１．０８ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）
及びＥＤＣ（３．６０ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。８時間後のＴＬ
Ｃ分析により反応が完了したことが明らかになった後、反応混合物を濃縮し、溶離液とし
て塩化メチレン中の酢酸エチル（５％から１０％）の混合物を使用してシリカゲルで精製
して、表題化合物を得た（１．９３ｇ、収率８２％）。
ESI MS m/z C11H17N4O6[M+H]+, 計算値：301.11, 実測値：301.20。
実施例２６；２，５－ジオキソピロリジン－１－イル３－（２－（２－（２－アジドエト
キシ）エトキシ）エトキシ）プロパノエートの合成
Figure 2024062987000182
３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（４．５０
ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８０ｍＬ）に、ＮＨＳ（３．０ｇ、２
６．０８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（７．６０ｇ、３９．５８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え
た。８時間後のＴＬＣ分析により反応が完了したことが明らかになった後、反応混合物を
濃縮し、溶離液として塩化メチレン中の酢酸エチル（５％から１０％）の混合物を使用し
てシリカゲルで精製して、表題化合物（５．３８ｇ、収率８６%）を得た。
ESI MS m/z C13H20N4O7[M+H]+, 計算値：345.13, 実測値：345.30。
実施例２７；（１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１７－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－
２－オキソエチル）－１４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）ブチ
ル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカ
ン－１８－酸の合成
Figure 2024062987000183
ＤＭＡ溶液（７０ｍｌ）及び０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（５０ｍＬ、ｐＨ７．５）の混
合物中の（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）
アミノ）ヘキサナミド）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブタン酸（２．８１
ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）に、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル３－（２－（２－（
２－アジドエトキシ）エトキシ）－エトキシ）プロパノエート（３．５０ｇ、１０．１７
）を加えた。混合物を４時間撹拌し、真空中で蒸発させ、溶離液として０．５％酢酸を含
む塩化メチレン中のメタノール（５％から１５％）の混合物を使用して、シリカゲルで精
製して、表題化合物を得た（３．３５ｇ、収率７７％）。
ESI MS m/z C28H51N6O11[M+H]+, 計算値：647.35, 実測値：647.80。
実施例２８；（１４Ｓ，１７Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－アジド－１４－（４－（（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）ブチル）－１７－（（４－（ヒドロキシメチル）
フェニル）カルバモイル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１
６－ジアザノナデカン－１９－オエートの合成
Figure 2024062987000184
（１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１７－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソ
エチル）－１４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）ブチル）－１２
，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３,１６－ジアザオクタデカン－１８－
酸（３．３０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及び（４－アミノフェニル）メタノール（０．７５
ｇ、６．０９）のＤＭＡ溶液（２５ｍｌ）に、ＥＤＣ（２．３０ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を一晩撹拌し、真空中で蒸発させ、溶離液として塩化メチレン中のメ
タノール（５％から８％）の混合物を使用して、シリカゲルで精製して、表題化合物を得
た（３．１８ｇ、収率８３％）。
ESI MS m/z C35H58N7O11[M+H]+, 計算値：752.41,実測値：752.85。
実施例２９；（１４Ｓ，１７Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－アミノ－１４－（４－（（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）ブチル）－１７－（（４－（ヒドロキシメチル）
フェニル）カルバモイル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１
６－ジアザノナデカン－１９－オエートの合成
Figure 2024062987000185
水素化ボトル中で、（１４Ｓ，１７Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－アジド－１４－（４－
（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１７－（（４－（ヒドロキシメ
チル）フェニル）カルバモイル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１
３，１６－ジアザノナデカン－１９－オエート（１．５０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ溶液（３５ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％Ｐｄ、５０％ｗｅｔ）を加えた。
混合物を１気圧Ｈ２下で一晩振とうし、セライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して
、表題化合物を得て（１．４３ｇ、収率９９％）、これを更に精製することなく次の工程
に直ちに使用した。
ESI MS m/z C35H60N5O11[M+H]+, 計算値：726.42, 実測値：726.70。
実施例３０；（Ｓ）－１５－アジド－５－イソプロピル－４，７－ジオキソ－１０，１３
－ジオキサ－３，６－ジアザペンタデカン－１－酸の合成
Figure 2024062987000186
ＤＭＡ（５０ｍｌ）及び０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（５０ｍｌ、ｐＨ７．５）の混合物
中の（Ｓ）－２－（２－アミノ－３－メチルブタンアミド）酢酸（Ｖａｌ－Ｇｌｙ）（１
．０１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）に、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル３－（２－（
２－アジドエトキシ）エトキシ）プロパノエート（１．９０ｇ、６．３３）を加えた。混
合物を４時間撹拌し、真空中で蒸発させ、溶離液として０．５％酢酸を含む塩化メチレン
中のメタノール（５％から１５％）の混合物を使用してシリカゲルで精製して、表題化合
物を得た（１．５２ｇ、収率７３％）。
ESI MS m/z C14H26N5O6[M+H]+, 計算値：360.18, 実測値：360.40。
実施例３１；（Ｓ）－２，５－ジオキソピロリジン－１－イル１５－アジド－５－イソプ
ロピル－４，７－ジオキソ－１０，１３－ジオキサ－３，６－ジアザペンタデカン－１－
オエートの合成
Figure 2024062987000187
（Ｓ）－１５－アジド－５－イソプロピル－４，７－ジオキソ－１０，１３－ジオキサ
－３，６－ジアザペンタデカン－１－酸（１．５０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン溶液（４０ｍｌ）に、ＮＨＳ（０．８８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２．６
０ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。８時間後のＴＬＣ分析により反応が
完了したことが明らかになった後、反応混合物を濃縮し、溶離液として塩化メチレン中の
酢酸エチル（５％から２０％）の混合物を使用してシリカゲルで精製して、表題化合物を
得た（１．４８ｇ、収率７８％）。
ESI MS m/z C18H29N6O8[M+H]+, 計算値：457.20, 実測値：457.50。
実施例３２；４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸の合成
Figure 2024062987000188
４－アミノ酪酸（７．５ｇ，７５ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（６ｇ，１５０ｍｍｏｌ）のＨ
２Ｏ溶液（４０ｍｌ）を０℃に冷却し、ＣｂｚＣｌ（１６．１ｇ，９５ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ溶液（３２ｍｌ）で処理した。１時間後、反応物を室温に温め、３時間攪拌した。ＴＨ
Ｆを真空下で除去し、６Ｎ ＨＣｌの添加により水溶液のｐＨを１．５に調整した。溶液
を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物を
得た（１６．４ｇ、収率９２％）。
MS ESI m/z C12H16NO5[M+H]+ 計算値：238.10, 実測値：238.08。
実施例３３；４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチ
ルの合成
Figure 2024062987000189
４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（１６．４ｇ、６９．２ｍ
ｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＨ（１５．４ｇ、２０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）
に、ＤＭＡＰ（０．８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１７．１ｇ、８３ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチ
ルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮し、カ
ラムクロマトグラフィー（１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を
得た（７．５ｇ、収率３７％）。
MS ESI m/z C16H23O4Na[M+Na]+ 計算値：316.16, 実測値：316.13。
実施例３４；４－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2024062987000190
４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６０
ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０ｗｔ
％、１００ｍｇ）と混合し、室温で３時間水素化（１ａｔｍ）した。触媒を濾別し、全て
の揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得た（２７２ｍｇ、収率９０％）。
MS ESI m/z C8H18NO2[M+H]+ 計算値：160.13, 実測値：160.13。
実施例３５；３，３’－（ベンジルアザンジイル）ジプロパン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの
合成
Figure 2024062987000191
フェニルメタンアミン（２．０ｍｌ、１８．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）とアクリル酸
ｔｅｒｔ－ブチル（１３．３ｍｌ、９１．４６ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物を８０℃
で一晩還流し、次いで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２０：
１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を無色の油として得た（５．１０ｇ，
収率７７%）。
ES IMS m/z: C21H34NO4[M+H]+ 計算値：364.2,実測値：364.2。
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.38-7.21 (m, 5H), 3.58 (s, 2H), 2.76 (t, J=7.0Hz, 4H), 2
.38 (t, J=7.0Hz,4H), 1.43(s,17H)。
実施例３６；３，３’－アザンジイルジプロパン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2024062987000192
水素化ボトル中で、３，３’－（ベンジルアザンジイル）ジプロパン酸ジ－ｔｅｒｔ－
ブチル（１．３７ｇ，３．７７ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に
、Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ，１０％Ｐｄ／Ｃ，５０％ｗｅｔ）を添加した。混合物をＨ２雰
囲気下で一晩振とうし、次いでセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、表題
化合物を無色の油として得た（１．２２ｇ、収率８９％）。
ESI MS m/z: C14H28NO4[M+H]+ 計算値：274.19,実測値：364.2。
実施例３７；ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）
プロパンアミド）－ブタノエートの合成
Figure 2024062987000193
０℃で、４－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．
０当量）及びＺ－Ｌ－アライン（２．１０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水Ｄ
ＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（３．１０ｇ、８．１６４ｍｍｏｌ、１．３当量）及
びＴＥＡ（２．６ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応物を０℃で１０
分間撹拌し、次に室温に温め、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブライン
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてＳｉＯ２カラムクロマトグラフ
ィー（１０：３ 石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を無色の油
として得た（１．３９ｇ、収率６１％）。
ESI MS m/z: C19H29N2O5Na[M+H]+ 計算値：387.2,実測値：387.2。
実施例３８；ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノプロパンアミド）ブタノエートの合成
Figure 2024062987000194
水素化ボトル中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）ア
ミノ）プロパンアミド）ブタノエート（１．３９ｇ、３．８０８ｍｍｏｌ、１．０当量）
のＭｅＯＨ溶液（１２ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ、１０ｗｔ％ｗｅｔ）を加えた。
混合物を２時間振とうした後、セライト（濾過助剤）で濾過し、表題化合物を黄色の油と
して得た（０．８３８ｇ、収率９５％）。
MS ESI m/z C11H23N2O3[M+H]+ 計算値：231.16, 実測値：231.15。
実施例３９；３－（２－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸の
合成
Figure 2024062987000195
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ
）プロパン酸（２．３ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に
、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。９０分間撹拌した後、反応混合物を無水トルエンで希釈し
て濃縮し、この操作を３回繰り返して、表題化合物を淡黄色の油として得て（２．０ｇ、
理論収率）、これを次の工程に直接使用した。
ESI MS m/z C21H28NO4[M+H]+ 計算値：358.19,実測値：358.19。
実施例４０；パーフルオロフェニル３－（２－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）エ
トキシ）－プロパノエートの合成
Figure 2024062987000196
０℃で、３－（２－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（２
．００ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）に、ｐＨが中
性になるまでＤＩＰＥＡを加えた。次に、ＰＦＰ（１．５４ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１．
５当量）及びＤＩＣ（１．０４ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。１０分
後、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ２カラ
ムクロマトグラフィー（１５：１ 石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、表題
化合物を無色の油として得た（２．１０ｇ、収率７２％）。
ESI MS m/z: C27H27F5NO4[M+H]+ 計算値：524.2,実測値：524.2。
実施例４１；ｔｅｒｔ－ブチル２－ベンジル－１３－メチル－１１，１４－ジオキソ－１
－フェニル－５，８－ジオキサ－２，１２，１５－トリアザノナデカン－１９－オエート
の合成
Figure 2024062987000197
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノプロパンアミド）ブタノエート（０．７３
６ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びパーフルオロフェニル３－（２－（２－（ジベ
ンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロパンノエート（２．０１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ
、１．２当量）の無水ＤＭＡ溶液（２０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．６ｍｍ
ｏｌ、３．０当量）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、反応物を室温に温め、一晩撹
拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を水（３×２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２５：２ ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を無色の油として得た（１．４６ｇ、収率８０％
）。
MS ESI m/z C32H48N3O6[M+H]+ 計算値：570.34, 実測値：570.33。
実施例４２；２－ベンジル－１３－メチル－１１，１４－ジオキソ－１－フェニル－５，
８－ジオキサ－２，１２，１５－トリアザノナデカン－１９－酸の合成
Figure 2024062987000198
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル２－ベンジル－１３－メチル－１１，１４－ジオキソ－１－
フェニル－５，８－ジオキサ－２，１２，１５－トリアザノナデカン－１９－オエート（
０．０５７ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ溶液（３ｍＬ）に、ＴＦＡ（
１ｍＬ）を加え、４０分間撹拌した。反応物を無水トルエンで希釈し、次に濃縮した。こ
の操作を３回繰り返して、表題化合物を無色の油として得て（０．０５２ｇ、理論収率）
、これを次の工程で直接使用した。
MS ESI m/z C28H40N3O6[M+H]+ 計算値：514.28, 実測値：514.28。
実施例４３；２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）
－酢酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2024062987000199
２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（０．８４ｇ、５ｍｍｏ
ｌ）、２－アミノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６６ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６
８ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶
解させた後、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一
晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層
を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物をＳｉＯ２カラム
で精製して、表題化合物を得た（０．８７ｇ、５２％）。
ESI: m/z: C17H25N2O5[M+H]+: 計算値：337.17, 実測値：337.17。
実施例４４；２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）
酢酸の合成
Figure 2024062987000200
２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－酢酸ｔｅ
ｒｔ－ブチル（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させ、続い
てＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、表題化合物を得
て、更に精製することなく次の工程に使用した。
ESI: m/z: C13H17N2O5[M+H]+: 計算値：281.11, 実測値：281.60。
実施例４５；３－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパ
ン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2024062987000201
３５０ｍＬの無水ＴＨＦに、８０ｍｇ（０．００２５ｍｏｌ）の金属ナトリウム及びト
リエチレングリコール（１５０．１ｇ、１．００ｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。ナトリ
ウムが完全に溶解した後、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）を
加えた。溶液を室温で２０時間撹拌し、８ｍＬの１．０Ｍ ＨＣｌで中和した。溶媒を真
空下で除去し、残留物をブライン（２５０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（３×１２５ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）、次に水（１００ｍＬ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。得られた無色の油を真空下で乾燥させ
て、表題生成物を得た（６９．７８ｇ、収率７６％）。
1H NMR:1.41 (s, 9H), 2.49 (t, 2H, J=6.4Hz), 3.59-3.72 (m, 14H)。
ESI MS m/z- C13H25O6(M-H), 計算値：277.17, 実測値：277.20。
実施例４６；ｔｅｒｔ－ブチル２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９
－デカオキサヘントリアコンタン－３１－オエートの合成
Figure 2024062987000202
ＮａＨ（６０％、８．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、２，５，８，１１，１４，１７，２
０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－２８－オール（４２．８ｇ、１００ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ溶液（１．０Ｌ）に加えた。室温で３０分間撹拌した後、２－ブロモ酢酸ｔｅ
ｒｔ－ブチル（４８．８ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で１時間撹拌し、次
に、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精
製し、化合物４３２を黄色の油として得た（３２ｇ、収率５９％）。
実施例４７；２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－デカオキサヘン
トリアコンタン－３１－酸の合成
Figure 2024062987000203
ｔｅｒｔ－ブチル２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－デカオキ
サヘントリアコンタン－３１－オエート（４０．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４
００ｍＬ）に溶解させ、次にギ酸（６００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で一晩
撹拌した。全ての揮発性物質を真空下で除去すると、表題の生成物が黄色の油として得ら
れた（３６．０ｇ、理論収率）。
ESI m/z C21H43O12[M+H]+: 計算値：487.27, 実測値：487.24。
実施例４８；２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－デカオキサヘン
トリアコンタン－３１－オイルクロリドの合成
Figure 2024062987000204
２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－デカオキサヘントリアコン
タン－３１－酸（３６．０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６４０ｍＬ）に溶解させ、
（ＣＯＣｌ）２（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（５２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた溶液を室温で４時間撹拌し、全ての揮発性物質を真空下で除去し、表題生成物を黄色
の油として得た。
実施例４９；（Ｓ）－３７－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３１－オキ
ソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－デカオキサ－３２－アザ
オクタトリアコンタン－３８－酸の合成
Figure 2024062987000205
Ｚ－Ｌ－Ｌｙｓ－ＯＨ（４１．４ｇ、１４７．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２３．４
ｇ、２２１．４ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＨ（５．９ｇ、１４７．６ｍｍｏｌ）を水（７２
０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、２，５，８，１１，１４，１７，２０，
２３，２６，２９－デカオキサヘントリアコンタン－３１－オイルクロリド（３７．２ｇ
、７３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時
間撹拌し、ＴＨＦを真空下で除去し、氷冷下でｐＨが３に達するまで濃ＨＣｌを水溶液に
加えた。ＤＣＭで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃
縮して、表題の生成物を黄色の油として得た（５５ｇ、収率９９％）。
ESI m/z C35H60N2O15[M-H]-: 749.40, 実測値：749.39。
実施例５０；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１３－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル
）アミノ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタンアミド）トリデカノエー
トの合成
Figure 2024062987000206
（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキ
シ）－５－オキソペンタン酸（３．５０ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル
１３－アミノトリデカノエート（３．００ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７０
ｍＬ）に、ＥＤＣ（１０．００ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．６０ｍＬ、１
１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で８時間撹拌し、真空下で濃縮し、ブライン
（８０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５
０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで１回洗浄し、次に無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１：１５）で精製して、表題化合物を得た（５．４５ｇ、
収率８７％）。
ESI: m/z: C34H57N2O7[M+H]+: 計算値：605.41,実測値：605.38。
実施例５１；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１３－（２－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ
）－５－オキソペンタンアミド）トリデカノエートの合成
Figure 2024062987000207
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１３－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）
－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタンアミド）トリデカノエート（２．８
０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１００ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４１ｇ
）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。次に、セライトで濾過する
ことによりＰｄ／Ｃを除去し、濾床をＤＭＡで洗浄した。濾液を濃縮して、生成物を黄色
の泡状物として得て（２．１９ｇ、収率１０１％）、これを更に精製することなく次の工
程で使用した。
ESI: m/z: C26H51N2O5[M+H]+: 計算値：471.37, 実測値：471.80。
実施例５２；２，２－ジメチル－４，１７－ジオキソ－３，７，１０，１３，２０，２３
，２６－ヘプタオキサ－１６－アザノナコサン－２９－酸の合成
Figure 2024062987000208
３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－
ブチル（６．００ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）及び３，３’－（（オキシビス（エタン－２
，１－ジイル））ビス（オキシ））ジプロパン酸（２１．０１ｇ、８４．００ｍｍｏｌ）
のＤＭＡ溶液（２００ｍｌ）に、ＥＤＣ（１８．００ｇ、９３．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩ
ＰＥＡ（５．００ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次に濃縮し
、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１２～１：５）で
精製して、表題化合物を白色油（９．１５ｇ、収率８６％）として得た。
ESI m/z C23H44NO11[M+H]+: 計算値：510.28, 実測値：: 510.55。
実施例５３；１－ベンジル３９－ｔｅｒｔ－ブチル１４，２６－ジオキソ－４，７，１０
，１７，２０，２３，３０，３３，３６－ノナオキサ－１３，２７－ジアザノナトリアコ
ンタン－１，３９－ジオエートの合成
Figure 2024062987000209
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１３－（２－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オ
キソペンタンアミド）トリデカノエート（５．１１ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）及び３－（
２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ベンジル（３．２１
ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１００ｍｌ）に、ＥＤＣ（８．０２ｇ、４１．
７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．００ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
一晩撹拌し、次に濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ
２＝１：８～１：３）で精製して、表題化合物を白色油として得た（７．０１ｇ、収率８
７％）。
ESI m/z C39H67N2O15[M-H]+: 計算値：803.44, 実測値：803.80。
実施例５４；３，１６，２８－トリオキソ－１－フェニル－２，６，９，１２，１９，２
２，２５，３２，３５，３８－デカオキサ－１５，２９－ジアザヘンテトラコンタン－４
１－酸の合成
Figure 2024062987000210
１－ベンジル３９－ｔｅｒｔ－ブチル１４，２６－ジオキソ－４，７，１０，１７，２
０，２３，３０，３３，３６－ノナオキサ－１３，２７－ジアザノナトリアコンタン－１
，３９－ジオエート（６．９０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）をＨＣＯＯＨ（５０ｍＬ）に溶解
させ、０～４℃で１時間撹拌した。反応混合物をトルエン（５０ｍｌ）で希釈し、濃縮し
、トルエンと２回共蒸発させ、残留物を真空ポンプ上に置いて、表題化合物を得た（６．
４５ｇ、収率約１０１％、粗生成物）。
ESI: m/z: C35H59N2O15[M+H]+: 計算値：747.38, 実測値：747.50。
実施例５５；１－ベンジル３９－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）１４，２６
－ジオキソ－４，７，１０，１７，２０，２３，３０，３３，３６－ノナオキサ－１３，
２７－ジアザノナトリアコンタン－１，３９－ジオエートの合成
Figure 2024062987000211
３，１６，２８－トリオキソ－１－フェニル－２，６，９，１２，１９，２２，２５，
３２，３５，３８－デカオキサ－１５，２９－ジアザヘンテトラコンタン－４１－酸（４
．０１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）（０．６８
ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１００ｍｌ）中に、ＥＤＣ（１．５２ｇ、７．９
２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５０ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩
撹拌し、次に濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２＝
１：８～１：４）で精製して、表題化合物を白色泡状物として得た（４．１７ｇ、収率９
２％）。
ESI m/z C39H62N3O17[M-H]+: 計算値：844.40, 実測値：844.85。
実施例５６；（Ｓ）－４７－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，１６，
２８，４１－テトラオキソ－１－フェニル－２，６，９，１２，１９，２２，２５，３２
，３５，３８－デカオキサ－１５，２９，４２－トリアザオクタテトラコンタン－４８－
酸の合成
Figure 2024062987000212
ＤＭＡ（３０ｍｌ）中の（Ｓ）－６－アミノ－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル
）アミノ）ヘキサン酸（１．３８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液及び１００ｍＭ ＮａＨ
２ＰＯ４、ｐＨ７．５緩衝液（４０ｍｌ）に、１－ベンジル３９－（２，５－ジオキソピ
ロリジン－１－イル）１４，２６－ジオキソ－４，７，１０，１７，２０，２３，３０，
３３，３６－ノナオキサ－１３，２７－ジアザノナトリアコンタン－１，３９－ジオエー
ト（４．１５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を２時間で４回に分けて加えた。混合物を４時間撹
拌し、次に濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：
７から１：４）によって精製して、表題化合物を白色の泡状物として得た（４．０７ｇ、
収率８２％）。
ESI m/z C49H77N4O18[M-H]+: 計算値：1009.51, 実測値：1009.90。
実施例５７；（Ｓ）－１－ベンジル５１－（２－（トリメチルシリル）エチル）４５－（
（（ベンジルオキシ）－カルボニル）アミノ）－１４，２６，３９，４６－テトラオキソ
－４，７，１０，１７，２０，２３，３０，３３，３６－ノナオキサ－１３，２７，４０
，４７－テトラアザヘンペンタコンタン－１，５１－ジオエートの合成
Figure 2024062987000213
（Ｓ）－４７－（（（ベンゾイルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，１６，２８，４
１，テトラオキソ－１－フェニル－２，６，９，１２，１９，２２，２５，３２，３５，
３８－デカオキサ－１５，２９，４２－トリアザオクタテトラコンタン－４８－酸（４．
００ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及び２－（トリメチルシリル）エチル－４－アミノブタン酸
エチル（０．９０ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２５ｍＬ）に、ＥＤＣ（２．０
３ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間撹拌し、次に濃縮し、ＳｉＯ２カ
ラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１５～１：８）で精製して、表
題化合物を白色泡状物として得た（３．９７ｇ、収率８４％）。
ESI m/z C58H96N5O19Si[M-H]+: 計算値：1194.64, 実測値：1194.90。
実施例５８；１２－アミノ－２，２－ジメチル－６，１１，１８，３１，４３－ペンタオ
キソ－５，２１，２４，２７，３４，３７，４０，４７，５０，５３－デカオキサ－１０
，１７，３０，４４－テトラアザ－２－シラヘキサペンタコンタン－５６－酸の合成
Figure 2024062987000214
水素化ボトル内で、（Ｓ）－１－ベンジル５１－（２－（トリメチルシリル）エチル）
４５－（（（ベンジルオキシ）－カルボニル）アミノ）－１４，２６，３９，４６－テト
ラオキソ－４，７，１０，１７，２０，２３，３０，３３，３６－ノナオキサ－１３，２
７，４０，４７－テトラアザヘンペンタコンタン－１，５１－ジオエート（３．９０ｇ、
３．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．２０ｇ
）を加えた。混合物を４０ｐｓｉのＨ２で２時間振とうし、セライト（濾過助剤）で濾過
し、濾液を濃縮して、表題化合物を得て（３．１６ｇ、収率９８％）、これを更に精製す
ることなく次の工程に直接使用した。
ESI m/z C43H83N5O17Si[M-H]+: 計算値：970.55, 実測値：970.70。
実施例５９；２，５－ジオキソピロリジン－１－イル４－（（３ａＲ，７Ｒ，７ａＳ）－
１，３－ジオキソ－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソイ
ンドール－２（３Ｈ）－イル）ブタノエートの合成
Figure 2024062987000215
圧力容器内で、エーテル（９０ｍｌ）中の４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ
－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタン酸（１０．０ｇ、５４．６２ｍｍｏｌ）及びフラン
（５ｍｌ、６８．７４ｍｍｏｌ）を１７０℃で６時間加熱した。次いで、溶液を室温まで
冷却し、真空で濃縮し、ＥｔＯＨ／ヘキサンで結晶化して４－（（３ａＲ，７Ｒ，７ａＳ
）－１，３－ジオキソ－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイ
ソインドール－２（３Ｈ）－イル）ブタン酸（１１．２４ｇ、４４．７６ｍｍｏｌ、収率
８２％）を得た。次いで、生成した酸性化合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に再溶解し
、ＮＨＳ（７．００ｇ、６０，８６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２５．００ｇ、１３０．２０
ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間撹拌し、次に濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：８～１：５）で精製して、表題化合物を白色泡
状物として得た（１３．５７ｇ、収率８７%）。
ESI m/z C16H17N2O7[M-H]+: 計算値：349.09, 実測値：349.55。
実施例６０；２，３－ビス（２－ブロモアセトアミド）スクシニルジクロリドの合成
Figure 2024062987000216
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＩＰＥＡ（１２５ｍｌ／１２５ｍｌ／８ｍｌ）の混合物中の２，３
－ジアミノコハク酸（５．００ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ）に２－ブロモアセチルブロミド
（２５．０ｇ、１２５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、Ｓｉ
Ｏ２カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ ５：９５）で精製して、２，３－
ビス（２－ブロモアセトアミド）コハク酸を淡黄色の油として得た（９．９５ｇ、収率７
６％）。
MS ESI m/z C8H11Br2N2O6[M+H]+ 計算値：388.89, 実測値：388.68。
２，３－ビス（２－ブロモアセトアミド）コハク酸（３．５０ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン溶液（８０ｍｌ）に、二塩化オキサリル（５．８０ｇ、４６．０５ｍｍ
ｏｌ）及びＤＭＦ（０．０１ｍｌ）を加えた。混合物を２．５時間撹拌し、トルエンで希
釈し、濃縮し、ジクロロエタン（２×２０ｍｌ）及びトルエン（２×１５ｍｌ）と共蒸発
させて乾燥させ、２，３－ビス（２－ブロモアセトアミド）スクシニルジクロリドを更に
精製せずに次の工程のための粗生成物（安定していない）として得た（３．９０ｇ、収率
１０２％）。
MS ESI m/z C8H9Br2Cl2N2O4[M+H]+ 計算値：424.82, 実測値：424.90。
実施例６１；２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸の合成
Figure 2024062987000217
２，３－ジアミノコハク酸（４．０５ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ
）及びＮａＨ２ＰＯ４（０．１Ｍ、２５０ｍｌ、ｐＨ８．０）の混合物の溶液に、クロロ
ギ酸ベンジル（１５．０ｇ、８８．２３ｍｍｏｌ）を２時間かけて４回に分けて添加した
。混合物を更に６時間撹拌し、濃縮し、１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１：９）で
溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物を得た（８．６５ｇ、収率７６％、純
粋～９５％）。
MS ESI m/z C20H21N2O8[M+H]+ 計算値：417.12, 実測値：417.60。
実施例６２；ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２，３－ビス（（（ベンジ
ルオキシ）カルボニル）－アミノ）スクシネートの合成
Figure 2024062987000218
２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸（４．２５ｇ、１
０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（７０ｍｌ）に、ＮＨＳ（３．６０ｇ、３１．３０ｍｍ
ｏｌ）及びＥＤＣ（７．０５ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、
濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：６）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、
表題化合物を得た（５．４２ｇ、収率８７％、純度約９５％）。
MS ESI m/z C28H27N4O12[M+H]+ 計算値：611.15, 実測値：611.60。
実施例６３；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）
カルボニル）アミノ）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタノエートの合成
Figure 2024062987000219
２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸（４．２５ｇ、１
０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（７０ｍｌ）に、４－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（３．２５ｇ、２０．４２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（７．０１ｇ、３６．７０ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０）で溶出さ
せるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物を得た（６．５６ｇ、収率９２％、純度約９
５％）。
MS ESI m/z C36H51N4O10[M+H]+ 計算値：699.35, 実測値：699.55。
実施例６４；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（２，３－ジアミノスクシニル）ビス（
アザンジイル））－ジブタノエートの合成
Figure 2024062987000220
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル
）アミノ）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタノエート（２．５０ｇ、３．５８
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３０ｇ、５０％ｗｅ
ｔ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。次いで、セライトでろ過
することによりＰｄ／Ｃを除去し、ＭｅＯＨ（～７０ｍｌ）で濾床を洗浄した。濾液を濃
縮して、生成物を黄色の泡状物として得て（１．５５ｇ、収率１０１％）、これを更に精
製することなく次の工程で使用した。
ESI: m/z: C20H39N2O6[M+H]+ :計算値：431.28, 実測値：431.40。
実施例６５；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（２，３－ビス（３－（２，５－ジオキ
ソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）スクシニル）ビス
（アザンジイル）））ジブタノエートの合成
Figure 2024062987000221
３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸
（１．２５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（６０ｍｌ）にジ－ｔｅｒｔ－ブチル４
，４’－（（２，３－ジアミノスクシニル）ビス（アザンジイル））－ジブタノエート（
１．５５ｇ、～３．５８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２．４１ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０）で溶出させ
るＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物を得た（２．３３ｇ、収率８９％、純度約８９
％）。
MS ESI m/z C34H49N6O12[M+H]+ 計算値：733.33, 実測値：733.50。
実施例６６；４，４’－（（２，３－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ
－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）スクシニル）ビス（アザンジル））ジブ
タン酸の合成。
Figure 2024062987000222
攪拌されたジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（２，３－ビス（３－（２，５－ジオキ
ソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）スクシニル）ビス
（アザンジイル））ジブタノエート（２．３０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキ
サン（２０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ（３６％、７．０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹
拌し、トルエン（２０ｍｌ）で希釈し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０から
１：４）で溶出したＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物（１．６７ｇ、収率８５％）
を得た。
MS ESI m/z C26H33N6O12[M+H]+ 計算値：621.21, 実測値：621.55。
実施例６７；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（２，３－ビス（２－（２，５－ジオキ
ソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）スクシニル）ビス（
アザンジイル）））ジブタノエートの合成
Figure 2024062987000223
２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）酢酸（１．
１２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（６０ｍｌ）に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４
’－（（２，３－ジアミノスクシニル）ビス（アザンジイル））－ジブタノエート（１．
５５ｇ、～３．５８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２．４０ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０）で溶出させるＳ
ｉＯ２カラムで精製して、表題化合物を得た（２．２７ｇ、収率９０％、純度約８９％）
。
MS ESI m/z C32H45N6O12[M+H]+ 計算値：704.30, 実測値：704.55。
実施例６８；４，４’－（（２，３－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ
－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブ
タン酸の合成
Figure 2024062987000224
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（２，３－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５
－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）スクシニル）ビス（アザンジイ
ル）））ジブタノエート（２．２０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（
２０ｍｌ）に、ＨＣｌ（３６％、７．０ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、トル
エン（２０ｍｌ）で希釈し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０から１：４）で
溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物（１．６７ｇ、収率８５％）を得た。
MS ESI m/z C24H29N6O12[M+H]+ 計算値：593.18, 実測値：593.50。
実施例６９；ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）４，４’－（（２，３－ビ
ス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトア
ミド）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタノエートの合成
Figure 2024062987000225
４，４’－（（２，３－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピ
ロール－１－イル）アセトアミド）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタン酸（１
．１０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＡの混合溶液（３０ｍｌ）に、ＮＨＳ（１－ヒドロ
キシピロリジン－２，５－ジオン）（０．５５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．
２５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ
２Ｃｌ２（１：１０）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物を得た（１．
２８ｇ、収率８８％）。
MS ESI m/z C32H35N8O16[M+H]+ 計算値：787.21, 実測値：787.50。
実施例７０；２，３－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１
－イル）コハク酸の合成
Figure 2024062987000226
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＩＰＥＡ（１２５ｍｌ／１２５ｍｌ／２ｍｌ）の混合物中の２，３
－ジアミノコハク酸（５．００ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ）に、無水マレイン酸（６．６８
ｇ、６８．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、蒸発させて、２，３－ビス（
（Ｚ）－３－カルボキシアクリルアミド）コハク酸を白色固体として得た（１１．０５ｇ
、収率９９％）。
MS ESI m/z C12H13N2O10[M+H]+ 計算値：345.05, 実測値：345.35。
ＨＯＡｃ（７０ｍｌ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、及びトルエン（５０ｍｌ）の混合溶液中
の２，３－ビス（（Ｚ）－３－カルボキシアクリルアミド）コハク酸（１１．０５ｇ、３
３．４３ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（３０ｍｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ディー
ン－スターク・トラップ（Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ Ｔｒａｐ）で１００℃で６時間還流し
、濃縮し、ＥｔＯＨ（２×４０ｍｌ）及びトルエン（２×４０ｍｌ）と共蒸発させ、Ｓｉ
Ｏ２カラムに載せ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１：１０）により溶出させて精製し、表題化合
物を得た（７．９０ｇ、収率７６％、純度約９５％）。
MS ESI m/z C12H9N2O8[M+H]+ 計算値：309.03, 実測値：309.30。
実施例７１；ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２，３－ビス（２，５－ジ
オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）スクシネートの合成
Figure 2024062987000227
ＤＭＦ（７０ｍｌ）の混合物中の２，３－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ
－１Ｈ－ピロール－１－イル）コハク酸（４．００ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮＨＳ（３．６０ｇ、３１．３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（７．０５ｇ、３６．７２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：６）で溶
出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物を得た（５．７３ｇ、収率８８％、ＨＰ
ＬＣで純度約９６％）。
MS ESI m/z C20H15N4O12[M+H]+ 計算値：503.06, 実測値：503.45。
実施例７２；（３Ｓ，６Ｓ，３９Ｓ，４２Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６，３９－ビス（
４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２２，２３－ビス（２，５
－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，４２－ビス（（４－
（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）－５，８，２１，２４，３７，４０－ヘ
キサオキソ－１１，１４，１７，２８，３１，３４－ヘキサオキサ－４，７，２０，２５
，３８，４１－ヘキサアザテトラテトラコンタン－１，４４－ジオエートの合成
Figure 2024062987000228
（１４Ｓ，１７Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－アミノ－１４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブト
キシカルボニル）アミノ）ブチル）－１７－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）カ
ルバモイル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザノ
ナデカン－１９－オエート（１．４３ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）及び２，３－ビス（２，５
－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）コハク酸（０．３０ｇ、０
．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（２５ｍｌ）に、ＥＤＣ（１．３０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を一晩撹拌し、真空中で蒸発させ、溶離液として塩化メチレン中のメ
タノール（５％から８％）の混合物を使用してシリカゲルで精製して、表題化合物を得た
（１．３３ｇ、収率８０％）。
ESI MS m/z C82H123N12O28[M+H]+, 計算値：1722.85, 実測値：1722.98。
実施例７３；ｔｅｒｔ－ブチル１－アジド－１４，１７－ジメチル－１２，１５－ジオキ
ソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－オエートの合成
Figure 2024062987000229
３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（１．５５
ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）及び２－（２－アミノプロパンアミド）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブ
チル（１．３５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ混合溶液（６０ｍｌ）に、ＥＤＣ（３．
０５ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラム
に載せてＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３）で溶出させて精製して、表題化合物を得た
（２．４２ｇ、収率８６％、ＨＰＬＣで純度約９５％）。
MS ESI m/z C19H36N5O7[M+H]+ 計算値：446.25, 実測値：446.60。
実施例７４；１－アジド－１４，１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－
トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－酸の合成
Figure 2024062987000230
ｔｅｒｔ－ブチル１－アジド－１４，１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，６
，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－オエート（２．２０ｇ、４
．９４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（４０ｍｌ）に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１０ｍｌ
）を加えた。混合物を４０分間撹拌し、ジオキサン（２０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ
）で希釈し、蒸発させ、ジオキサン（２０ｍｌ）及びトルエン（４０ｍｌ）と共蒸発させ
て乾燥させて、粗製の表題生成物を得て（１．９２ｇ、収率１００％、ＨＰＬＣによる純
度約９４%）、それ以上の生産なしに次の工程に使用した。
MS ESI m/z C15H28N5O7[M+H]+ 計算値：390.19, 実測値：390.45。
実施例７５；２１，２２－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール
－１－イル）－２，５，３８，４１－テトラメチル－４，７，２０，２３，３６，３９－
ヘキサオキソ－１０，１３，１６，２７，３０，３３－ヘキサオキサ－３，６，１９，２
４，３７，４０－ヘキサアザドテトラコンタン－１，４２－二酸の合成
Figure 2024062987000231
１－アジド－１４，１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ
－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－酸（１．９０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ａ溶液（４０ｍｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ、５０％ｗｅｔ）を加えた。反応系を真空
下で排気し、激しく攪拌しながら水素化反応器を介して２気圧の水素ガス下に置いた。次
に、反応物を室温で６時間撹拌し、ＴＬＣは出発物質が消失したことを示した。粗反応物
を、エタノールですすいだセライトの短いパッドに通した。溶媒を減圧下で濃縮して、Ｄ
ＭＡ中の粗生成物、１－アミノ－１４，１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，６
，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－酸を得て、次の工程に直接
使用した。ESI MS m/z+ C15H30N3O7 (M+H),計算値：364.20,実測値：364.30。
ＤＭＡ中のアミノ化合物（～３０ｍｌ）に０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．５（２
０ｍｌ）を加え、続いてビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２，３－ビス（
２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）スクシネート（１．
３０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、８％水を含むＣＨ
３ＣＮで溶出させるＳｉＯ２カラムで精製し、表題化合物を得た（１．９７ｇ、収率８１
％）。
ESI MS m/z+ C42H63N8O20(M+H), 計算値：999.41, 実測値：999.95。
実施例７６；ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２１，２２－ビス（２，５
－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２，５，３８，４１－テ
トラメチル－４，７，２０，２３，３６，３９－ヘキサオキソ－１０，１３，１６，２７
，３０，３３－ヘキサオキサ－３，６，１９，２４，３７，４０－ヘキサアザドテトラコ
ンタン－１，４２－ジオエートの合成
Figure 2024062987000232
２１，２２－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル
）－２，５，３８，４１－テトラメチル－４，７，２０，２３，３６，３９－ヘキサオキ
ソ－１０，１３，１６，２７，３０，３３－ヘキサオキサ－３，６，１９，２４，３７，
４０－ヘキサアザドテトラコンタン－１，４２－二酸（１．５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）
のＤＭＡ（１０ｍｌ）溶液に、ＮＨＳ（０．６０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１
．９５ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／
ＣＨ２Ｃｌ２（１：４－２：１）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物を
得た（１．５０ｇ、収率８３％、ＨＰＬＣで純度約９５％）。
MS ESI m/z C50H69N10O24[M+H]+ 計算値：1193.44, 実測値：1193.95。
実施例７７；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カル
ボキシレートの合成
Figure 2024062987000233
５０ｍＬのＴＨＦに溶解させたＢｏｃ－Ｌ－プロリン（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ
）を０℃に冷却し、ＴＨＦ中のＢＨ３（１．０Ｍ、４６．４ｍＬ）を注意深く加えた。混
合物を０℃で１．５時間撹拌し、次に氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラ
イン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合
物を白色固体として得た（８．５０ｇ、収率９１％）。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ3.94 (dd, J=4.9, 2.7Hz,2H), 3.60 (ddd, J=18.7, 11.9, 9.3H
z, 2H), 3.49-3.37 (m,1H), 3.34-3.23 (m,1H), 2.06-1.91(m,1H), 1.89-1.69 (m, 2H),
1.65-1.51 (m,1H), 1.49-.40 (m, 9H)。
実施例７８；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート
の合成
Figure 2024062987000234
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレー
ト（１３．０ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（９０ｍＬ）に、トリ
エチルアミン（４０ｍＬ）を加え、撹拌を１５分間続けた。混合物を氷浴上で冷却し、三
酸化硫黄－ピリジン複合体（３５．９８ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を４０分間にわたって少し
ずつ加えた。反応物を室温に温め、２．５時間攪拌した。氷（２５０ｇ）を加えた後、混
合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を５０％クエン酸溶液（１
５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、及びブライ
ン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で溶媒を除去すると
、表題のアルデヒドを濃厚な油として得て（１０．４ｇ、収率８１％）、これを更に精製
することなく使用した。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ9.45 (s, 1H), 4.04 (s,1H), 3.53 (dd, J=14.4, 8.0Hz, 2H),
2.00-1.82 (m, 4H), 1.44 (d, J=22.6Hz, 9H)。
実施例７９；（４Ｒ，５Ｓ）－４－メチル－５－フェニル－３－プロピオニルオキサゾリ
ジン－２－オンの合成
Figure 2024062987000235
Ｎ２下、－７８℃で、４－メチル－５－フェニルオキサゾリジン－２－オン（８．０ｇ
、４５．１７ｍｍｏｌ）の撹拌ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、ヘキサン中のｎ－ブチルリ
チウム（２１．６ｍＬ、２．２Ｍ、４７．４３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を－７
８℃で１時間維持し、次に塩化プロピオニル（４．４ｍＬ、５０．５９ｍｍｏｌ）をゆっ
くりと加えた。反応混合物を－５０℃に温め、２時間撹拌し、次に塩化アンモニウムの飽
和溶液（１００ｍＬ）を加えたことによりクエンチした。有機溶媒を真空下で除去し、得
られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム
溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）により精製して、表題化合物を濃厚な油として得た（１０．５ｇ、収率９８％）。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ7.45-7.34 (m, 3H), 7.30(d, J=7.0Hz, 2H), 5.67 (d, J=7.3Hz
, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 2.97 (dd, J=19.0, 7.4Hz,2H), 1.19 (t, J=7.4Hz, 3H), 0.
90 (d, J=6.6Hz, 3H)。
実施例８０；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－メ
チル－３－（（４Ｒ，５Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－５－フェニルオキサゾリジン－
３－イル）－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024062987000236
０℃で、（４Ｒ，５Ｓ）－４－メチル－５－フェニル－３－プロピオニルオキサゾリジ
ン－２－オン（９．４０ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）に、
Ｅｔ３Ｎ（６．４５ｍＬ、４６．６４ｍｍｏ）を加え、続いて１Ｍジブチルボロントリフ
レートのジクロロメタン溶液（４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４５
分間撹拌し、－７０℃に冷却し、次いで、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅ
ｒｔ－ブチル２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（４．５８ｇ、２２．９７
ｍｍｏｌ）を３０分以上ゆっくりと加えた。反応物を－７０℃で２時間、０℃で１時間、
及び室温で１５分間撹拌し、次いでリン酸緩衝液（ｐＨ７、３８ｍＬ）でクエンチした。
ＭｅＯＨ－３０％Ｈ２Ｏ２（２：１、１００ｍＬ）を１０℃未満で加え、２０分間撹拌し
た後、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を真空下で濃縮した。更に残留物に水（２００ｍ
Ｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＫＨＳ
Ｏ４（１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（１０％～５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合
物を白色固体として得た（７．１０ｇ、収率７１％）。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ7.39 (dt, J=23.4, 7.1Hz,3H), 7.30 (d, J=7.5Hz, 2H), 5.67
(d, J=7.1Hz, 1H), 4.84-4.67 (m, 1H), 4.08-3.93(m, 3H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.50 (
d, J=9.0Hz, 1H), 3.24 (d, J=6.7Hz, 1H), 2.15(s, 1H), 1.89 (dd, J=22.4, 14.8Hz, 3
H), 1.48 (d, J =21.5Hz, 9H), 1.33 (d, J=6.9Hz,3H), 0.88 (d, J=6.4Hz, 3H)。
実施例８１；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチ
ル－３－（（４Ｒ，５Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－５－フェニルオキサゾリジン－３
－イル）－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024062987000237
Ｎ２下で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－メ
チル－３－（（４Ｒ，５Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－５－フェニルオキサゾリジン－
３－イル）－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５．１ｇ１１．
９ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（４A，５ｇ）の混合物を、無水ジクロロエタン（
３０ｍＬ）に加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、０℃に冷却した。プロトンスポン
ジ（６．６２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリメチルオキソニウムテトラフル
オロボレート（４．４０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間、室温で４８時
間攪拌を続けた。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０
～７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（
１．８０ｇ、収率３５％）。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ7.46-7.27 (m, 5H), 5.65 (s,1H), 4.69 (s, 1H), 3.92 (s, 1H
), 3.83 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.02-1.68(m, 5H), 1.48 (d, J=22.3Hz
, 9H), 1.32 (t, J=6.0Hz, 3H), 0.91-0.84 (m, 3H)。
実施例８２；（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピ
ロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパン酸の合成
Figure 2024062987000238
０℃で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－２－メチル
－３－（（４Ｒ，５Ｓ）－４－メチル－２－オキソ－５－フェニルオキサゾリジン－3－
イル）－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、４．０
３mmol））のＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２（１
．４４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加え、続いてＬｉＯＨ（０．２７ｇ
、６．４５ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加えた。０℃で３時間撹拌した後、１Ｎ亜硫
酸ナトリウム（１５．７ｍＬ）を加え、混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。ＴＨＦを
真空下で除去し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄して、オキサゾリジノン
補助剤を除去した。水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ
）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を無色の油として得た（１．１５ｇ、収率９８
％）。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ3.99-3.74 (m, 2H), 3.44(d, J=2.6Hz, 3H), 3.23 (s, 1H), 2.
60-2.45 (m, 1H), 1.92 (tt, J=56.0, 31.5Hz, 3H),1.79-1.69 (m, 1H), 1.58-1.39 (m,
9H), 1.30-1.24 (m, 3H)。
実施例８３；（２Ｒ，３Ｒ）－メチル３－メトキシ－２－メチル－３－（（Ｓ）－ピロリ
ジン－２－イル）プロパノエートの合成
Figure 2024062987000239
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロ
リジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパン酸（０．８６ｇ、２．９９ｍｍ
ｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、塩化チオニル（１．０８ｍＬ、１４．９５ｍｍｏ
ｌ）をゆっくりと加えた。次に、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を真空下で
濃縮し、トルエンと共蒸発させて、表題化合物を白色固体として得て（０．７１ｇ、収率
１００％）、これを更に精製することなく直ちに次の工程に使用した。
HRMS (ESI) m/z C10H20NO3[M+H]+: 計算値：202.14, 実測値：202.14。
実施例８４；（４Ｓ，５Ｓ）－エチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）
－５－メチル－３－オキソヘプタノエートの合成
Figure 2024062987000240
Ｎ－Ｂｏｃ－Ｌ－イソロイシン（４．５５ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）の氷冷ＴＨＦ溶液
（２０ｍＬ）に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（３．５１ｇ、２１．６３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。ガスの発生が止まった後、得られた混合物を室温で３．５時間撹拌した。
新たに調製した臭化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１２３ｍｍｏｌ、３０ｍ
Ｌ）を、マロン酸水素エチル（６．５０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の予冷（０℃）溶液に、
内部温度を５℃以下に維持するような速度で滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌し
、次に、このマグネシウムエノラートの溶液を氷水浴上で冷却し、続いて、０℃で両端針
を介して１時間にわたってイミダゾリド溶液を徐々に添加し、得られた混合物を０℃で３
０分間撹拌し、次に室温で６４時間撹拌し、反応混合物を１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ
）の添加によりクエンチし、そして追加の１０％クエン酸水溶液（１１０ｍＬ）でｐＨ３
に酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（５
０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液
（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、溶離液と
して酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
により精製して、表題化合物（５．５０ｇ、収率９３％）を得た。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ5.04 (d, J=7.8Hz, 1H),4.20 (p, J=7.0Hz, 3H), 3.52 (t, J=1
0.7Hz, 2H), 1.96 (d, J=3.7Hz, 1H), 1.69 (s, 2H),1.44 (s, 9H), 1.28 (dd, J=7.1, 2
.9Hz, 3H), 0.98 (t, J=6.9Hz, 3H), 0.92-0.86 (m,3H)。
実施例８５；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－エチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ア
ミノ）－３－ヒドロキシ－５－メチルヘプタノエートの合成
Figure 2024062987000241
－６０℃で、（４Ｓ，５Ｓ）－エチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ
）－５－メチル－３－オキソヘプタノエート（５．９０ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）のエタ
ノール溶液（６ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（３．７７ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を－５５℃以下で５．５時間撹拌し、次に１０％クエン酸水溶液（１
００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を追加の１０％クエン酸水溶液でｐＨ２に酸性
化した後、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム
水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（１０－５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、純粋な表題
化合物をジアステレオマー（２．２０ｇ、収率３７％）及び２つのジアステレオマーの混
合物（２．０ｇ、収率３４％、約９：１）を得た。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ4.41 (d, J=9.3Hz, 1H),4.17 (tt, J=7.1, 3.6Hz, 2H), 4.00 (
t, J=6.9Hz, 1H), 3.55 (dd, J=11.7, 9.3Hz, 1H),2.56-2.51 (m,2H), 2.44 (dd, J=16.4
, 9.0Hz, 1H), 1.79 (d, J=3.8Hz, 1H), 1.60-1.53(m, 1H), 1.43 (s,9H), 1.27 (dd, J=
9.3, 5.0Hz, 3H), 1.03-0.91(m,7H)。
実施例８６；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）
－３－ヒドロキシ－５－メチルヘプタン酸の合成
Figure 2024062987000242
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－エチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３
－ヒドロキシ－５－メチルヘプタノエート（２．２０ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）のエタノー
ル溶液（２２ｍＬ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．５７ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸水
溶液を加えることにより、得られた溶液をｐＨ４に酸性化し、次いでこれを酢酸エチル（
３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍＬ）及び
飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃
縮して、化合物を得た（１．９０ｇ、収率９５％）。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ4.50 (d, J=8.7Hz, 1H),4.07 (d, J=5.5Hz, 1H), 3.59 (d, J=8
.3Hz, 1H), 2.56-2.45 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 1H),1.56 (d, J=7.1Hz, 1H), 1.45 (s,
9H), 1.26 (t, J=7.1Hz, 3H), 0.93(dd, J=14.4, 7.1Hz,6H)。
実施例８７；（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル
）アミノ）－３－メトキシ－５－メチルヘプタン酸の合成
Figure 2024062987000243
０℃で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－
３－ヒドロキシ－５－メチルヘプタン酸（１．９０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（
４０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（６０％油懸濁液、１．９３ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、）
を加えた。１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（６．６ｍＬ、１０３．５ｍｍｏｌ）を加え
た。０℃で４０時間撹拌を続けた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え
、続いて水（１００ｍＬ）を加えた。混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄
し、水層を１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ３に酸性化し、次に酢酸エチル（３×５０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及
び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で
濃縮して、表題化合物を得た（１．００ｇ、収率４８％）。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ3.95 (d, J=75.4Hz, 2H),3.42 (d, J=4.4Hz, 3H), 2.71 (s, 3H
), 2.62 (s, 1H), 2.56-2.47 (m,2H), 1.79 (s,1H),1.47 (s,1H), 1.45 (d, J=3.3Hz, 9H
), 1.13-1.05 (m,1H), 0.96 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.89(td, J=7.2, 2.5Hz, 3H)。
実施例８８；Ｂｏｃ－Ｎ－Ｍｅ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯＨの合成
Figure 2024062987000244
０℃で、Ｂｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯＨ（２．００ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル
（５．７４ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、水素化ナトリウム（
３．６８ｇ、９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次に室温
に温め、そして２４時間攪拌し、反応を氷水（５０ｍＬ）でクエンチした。水（１００ｍ
Ｌ）を加えた後、反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、水溶液をｐＨ３に
酸性化し、次に酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濃縮して、Ｂｏｃ－Ｎ－Ｍｅ－Ｖａｌ－ＯＨを白色固体として得た（２．０
０ｇ、収率９４％）。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ4.10 (d, J=10.0Hz, 1H),2.87 (s, 3H), 2.37-2.13 (m, 1H), 1
.44 (d, J=26.7Hz, 9H), 1.02 (d, J=6.5Hz, 3H),0.90 (t, J=8.6Hz, 3H)。
実施例８９；（２Ｒ，３Ｒ）－メチル３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－
（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－（メチル）アミノ）－３－メトキシ－５－メチル
ヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパノエートの合
成
Figure 2024062987000245
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）－メチル３－メトキシ－２－メチル－３－（（Ｓ）－ピロリジ
ン－２－イル）プロパノエート（０．７１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－３－メトキシ－５
－メチルヘプタン酸（１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、シアノホ
スホン酸ジエチル（５４５μＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１．２５
ｍＬ、８．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温に温め
、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム
水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、及
び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で
濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：５から２：１）で溶出させるシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで残留物を精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．９ｇ、収
率６２％）。
HRMS (ESI) m/z C25H46N2O7[M+H]+: 計算値：487.33, 実測値：487.32。
実施例９０；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－３－（（
（Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－
メチル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024062987000246
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロ
リジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパン酸（１００ｍｇ、０．３４７ｍ
ｍｏｌ）及びＬ－フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１０７．８ｍｇ、０．５００
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、シアノホスホン酸ジエチル（７５．６μＬ、０．
４５１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１３１μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温に温め、一晩攪拌した。次に、反応混合物を
酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（４０ｍＬ）、水（４０
ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（
４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（１５～７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白
色固体として得た（１３０ｍｇ、収率８３％）。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ7.28 (dd, J=7.9, 6.5Hz,2H), 7.23 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.16 (
s, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.98-3.56 (m, 5H), 3.50(s, 1H), 3.37 (d, J=2.9Hz, 3H), 3.1
7 (dd, J=13.9, 5.4Hz, 2H), 3.04 (dd, J=14.0,7.7Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.81-1.69
(m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.51-1.40 (m, 9H), 1.16(d, J=7.0Hz, 3H)。
実施例９１；トリフルオロ酢酸でＢｏｃ基を除去するための一般的な手順
Ｎ－Ｂｏｃアミノ酸（１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２．５ｍＬ）に、トリフ
ルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。室温で１～３時間撹拌した後、反応混合物を真空下
で濃縮した。トルエンとの共蒸発により、脱保護された生成物が得られ、これを更に精製
することなく使用した。
実施例９２；（２Ｒ，３Ｒ）－メチル３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－
（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルブタン
アミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メト
キシ－２－メチルプロパノエートの合成
Figure 2024062987000247
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）－メチル３－メトキシ－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｒ，
５Ｓ）－３－メトキシ－５－メチル－４－（メチルアミノ）ヘプタノイル）ピロリジン－
２－イル）－２－メチルプロパノエート（７１５ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）及びＢＯＣ－
Ｖａｌ－ＯＨ（１．２ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）からの脱保護生成物のＤＣＭ溶液（２０ｍ
Ｌ）に、Ｂｒｏｐ（１．０８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチ
ルアミン（１．１３ｍｌ、６．４８ ｍｍｏｌ））を加えた。混合物を光から遮蔽し、０
℃で４０分、次いで室温で４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希
釈し、１Ｎの水性硫酸水素カリウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリ
ウム（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（２０ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中に濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：
５～４：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、白色固
体として表題化合物を得た（０．９２ｇ、収率８５％）。
HRMS (ESI) m/z C30H55N3O8[M+H]+: 計算値：586.40, 実測値：586.37。
実施例９３；（２Ｒ，３Ｒ）－メチル３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－
（（Ｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ，３－ジメ
チルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）
－３－メトキシ－２－メチルプロパノエートの合成
Figure 2024062987000248
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）－メチル３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ，３－ジメチルブタンア
ミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキ
シ－２－メチルプロパノエート（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びパーフルオロフェ
ニル２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパノエート（７４．５ｍｇ、０．２５ｍｍ
ｏｌ）からの脱保護された生成物のＤＭＦ溶液（２ｍｌ）に、ＤＩＰＥＡ（４４μＬ、０
．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を
酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン
（１：５から５：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製
して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、収率１００％）。
H RMS (ESI) m/z C31H58N4O7[M+H]+: 計算値：599, 実測値：599。
実施例９４；（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ
）－２－（２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブ
タンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－
メトキシ－２－メチルプロパン酸の合成
Figure 2024062987000249
０～４℃で、（２Ｒ，３Ｒ）－メチル３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４
－（（Ｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ，３－ジ
メチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル
）－３－メトキシ－２－メチルプロパノエート（５０ｍｇ、０．０８３６ｍｍｏｌ）の１
，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）に、水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）
のの水溶液（３ｍＬ）を５分間滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し
た。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ７まで酸性化し、真空下で濃縮し、更に精製することな
く次の工程に使用した。
H RMS (ESI) m/z C30H57N4O7[M+H]+: 計算値：585.41, 実測値：585.80。
実施例９５；（２Ｒ，３Ｒ）－パーフルオロフェニル３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ
，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパンアミド）
－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジ
ン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパノエートの合成
Figure 2024062987000250
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）
－２－（２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタ
ンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メ
トキシ－２－メチルプロパン酸（０．０８３６ｍｍｏｌ）及びＰＦＰ（１８．５ｍｇ、０
．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、ＤＩＣ（１２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、更に精製す
ることなく次の工程に使用した。
HRMS (ESI) m/z C36H56F5N4O7[M+H]+: 計算値：751.40, 実測値：751.70。
実施例９６；（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（
４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）プロパノエートの合成
Figure 2024062987000251
Ｂｏｃ－Ｌ－チロシンメチルエステル（５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０
ｍＬ）に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｍＬ、８４．６ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混
合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０か
ら１：５）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を
黄色の固体として得た（４．５ｇ、収率７８％）。
HRMS (ESI) m/z C15H21N2O7 [M+H]+: 計算値：341.13,実測値：341.30。
実施例９７；（Ｓ）－メチル３－（３－アミノ－４－ヒドロキシフェニル）－２－（（ｔ
ｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
Figure 2024062987000252
（Ｓ）－メチル３－（３－アミノ－４－ヒドロキシフェニル）－２－（ｔｅｒｔ－ブト
キシカルボニルアミノ）プロパノエート（２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（
２０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を
濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１．７ｇ、収率９
５％）。
HRMS (ESI) m/z C15H23N2O5[M+H]+: 計算値：311.15, 実測値：311.30。
実施例９８；（２Ｓ）－メチル３－（８，９－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－
ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－２，７，１０，１５－テトラ
オキソ－３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６－テ
トラデカヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，９，１４］オキサトリアザシクロオクタ
デシン－１８－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエー
トの合成
Figure 2024062987000253
０℃で、４，４’－（（２，３－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－
１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）－スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブ
タン酸（１０８．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－メチル３－（３－アミノ－
４－ヒドロキシフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエ
ート（５６．６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＥＤＣ（１３０
ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（６４μＬ、０．３６５ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ
）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１から１
０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得
た（１１０．６ｍｇ、収率６８％）。
HRMS (ESI )m/z C41H51N8O15[M+H]+: 計算値：895.34, 実測値：895.30。
実施例９９；（２Ｓ）－メチル２－アミノ－３－（８，９－ビス（３－（２，５－ジオキ
ソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－２，７，１０，
１５－テトラオキソ－３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１
５，１６－テトラデカヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，９，１４］オキサトリアザ
シクロオクタデシン－１８－イル）プロパノエートの合成
Figure 2024062987000254
０℃で、（２Ｓ）－メチル３－（８，９－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジ
ヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－２，７，１０，１５－テトラオ
キソ－３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６－テト
ラデカヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，９，１４］オキサトリアザシクロオクタデ
シン－１８－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート
（１００．２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）
に加えた。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、トルエンで希釈し、濃縮し、トル
エンと共蒸発させ、次いで更に精製することなく次の工程に使用した。
HRMS (ESI) m/z C36H43N8O13[M+H]+: 計算値：795.29, 実測値：795.45。
実施例１００；（２Ｓ）－メチル３－（８，９－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５
－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－２，７，１０，１５－テト
ラオキソ－３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６－
テトラデカヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，９，１４］オキサトリアザシクロオク
タデシン－１８－イル）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパンアミド））
－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジ
ン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）プロパノエート（Ａ－０１
）の合成
Figure 2024062987000255
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）－パーフルオロフェニル３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパンアミド）－
Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン
－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパノエート（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏ
ｌ）及び（２Ｓ）－メチル２－アミノ－３－（８，９－ビス（３－（２，５－ジオキソ－
２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－２，７，１０、１５
－テトラオキソ－３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，
１６－テトラデカヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，９，１４］オキサトリアザ－シ
クロオクタデシン－１８－イル）プロパノエート（３１．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の
ＤＭＡ溶液（２ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（９μＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物を室温に温め、３０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（
９ｍｌ／分、４０分で９０％水から４０％水）で溶出させる分取ＨＰＬＣ（Ｃ－１８、２
５０ｍｍ×１０ｍｍ）で精製し、表題化合物を得た（１６ｍｇ、収率４３％）。
HRMS (ESI) m/z C66H97N12O19[M+H]+: 計算値：1361.69, 実測値：1361.50。
実施例１０１；（Ｓ）－メチル２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－３－メトキ
シ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロ
パンアミド）－３－フェニルプロパノエートの合成
Figure 2024062987000256
０℃で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－メトキシ－３－（（（
Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）アミノ）－２－メ
チル－３－オキソプロピル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２９ｍｍｏｌ）の
Ｂｏｃ脱保護生成物及び（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
）（メチル）アミノ）－３－メトキシ－５－メチルヘプタン酸（９６．６ｍｇ、０．３１
８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護生成物のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、シアノホスホン酸ジエチ
ル（５８μＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１０９μＬ、０．７８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温に温め、一晩攪拌した。
反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの水性硫酸水素カリウム（４０ｍＬ
）、水（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（４０
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（１５～７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固
体として得た（１５０ｍｇ、収率８１％）。
LC-MS (ESI) m/z C34H55N3O8[M+H]+: 計算値：634.40,実測値：634.40。
実施例１０２；（Ｓ）－メチル２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ））－Ｎ，
３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２
－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパノエートの
合成
Figure 2024062987000257
０℃で、（Ｓ）－メチル２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－３－メトキシ－
５－メチルヘプタノイル）－ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパ
ンアミド）－３－フェニルプロパノエート（０．１１８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護生成物
及びＢｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（５１．８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ
）に、ＢｒｏＰ（７０．１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエ
チルアミン（７０μＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を遮光し、０℃で３０分
間、次に室温で２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの
水性硫酸水素カリウム（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍ
Ｌ）、飽和塩化ナトリウム（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃
縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）に
より精製して、表題化合物を白色固体として得た（６７ｍｇ、収率７７%）。
LC-MS (ESI) m/z C39H64N4O9[M+H]+: 733.47, 実測値：733.46。
実施例１０３；（Ｓ）－メチル２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（６Ｓ，９
Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ）－１２－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－６，９－ジイソプロピル－
１３－メトキシ－２，２，５，１１－テトラメチル－４，７，１０－トリオキソ－３－オ
キサ－５，８，１１－トリアザペンタデカン－１５－オイル）ピロリジン－２－イル）－
３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパノエートの合成
Figure 2024062987000258
０℃で、（Ｓ）－メチル２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，
５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２）－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－Ｎ，３－
ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イ
ル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパノエート（０．
０９１ｍｍｏｌ）のＢｏｃ脱保護生成物及びＢｏｃ－Ｎ－Ｍｅ－Ｖａｌ－ＯＨ（１２７ｍ
ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、シアノホスホン酸ジエチル（１８
．２μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）、続いてＮ－メチルモルホリン（５９μＬ、０．５４８
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温に温め、一晩攪拌した
。反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（４０ｍ
Ｌ）、水（４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、及び飽和塩化ナト
リウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（２０～１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し
て、表題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率３９％）。
LC-MS (ESI) m/z C45H75N5O10[M+H]+: 846.55, 実測値：846.56。
実施例１０４；（Ｓ）－メチル２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－メチル－２－（メチ
ルアミノ）ブタンアミド）ブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチル－ヘプタノイル）
ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプ
ロパノエートの合成
Figure 2024062987000259
室温で、（Ｓ）－メチル２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（６Ｓ，９Ｓ，
１２Ｓ，１３Ｒ）－１２－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－６，９－ジイソプロピル－１３
－メトキシ－２，２，５，１１－テトラメチル－４，７，１０－トリオキソ－３－オキサ
－５，８，１１－トリアザペンタデカン－１５－オイル）ピロリジン－２－イル）－３－
メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパノエート（７５．０ｍｇ、
０．０８８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）
を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。トルエンとの共蒸
発により、脱保護された表題生成物が得られ、これを更に精製することなく使用した。
実施例１０５；（Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）－４－（（Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミ
ノ）ブタンアミド）ブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）－ピロリ
ジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパン
酸の合成
Figure 2024062987000260
（Ｓ）－メチル２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－
４－（（Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブ
タンアミド）ブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチル－ヘプタノイル）ピロリジン－
２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパノエート
（２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（０．３ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（
０．９ｍｌ）の混合物を、室温で３５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）及
びトルエン（１．０ｍｌ）で希釈し、濃縮し、ＥｔＯＨ／トルエン（２：１）と共蒸発さ
せて、表題化合物を白色固体として得て（２２ｍｇ、収率約１００％）、更に精製するこ
となく次の工程で使用した。
LC-MS (ESI) m/z C39H66N5O8[M+H]+: 732.48, 実測値：732.60。
実施例１０６；（２Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ）－１－（（１１Ｓ，１
４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）－１１，１４－ジイソ
プロピル－１８－メトキシ－１０，１６－ジメチル－９，１２，１５－トリオキソ－３，
６－ジオキサ－１０，１３，１６－トリアザイコサン－２０－オイル）ピロリジン－２－
イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパン酸の合成
Figure 2024062987000261
ＤＭＡ（０．８ｍｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ７．５、１．０Ｍ、０．７ｍｌ
）の混合物中の（Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）－４－（（Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミ
ノ）ブタンアミド）ブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）－ピロリ
ジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパン
酸（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）に、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル３－（
２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）プロパノエート（１８．０ｍｇ、０．０６０ｍｍ
ｏｌ）を２時間で４回に分けて加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、そしてＳｉＯ２カ
ラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＨＯＡｃ１：８：０．０１）で精
製して、表題化合物を得た（２２．５ｍｇ、収率８２％）。
LC-MS (ESI) m/z C46H77N8O11[M+H]+: 計算値：917.56, 実測値：917.60。
実施例１０７；（２Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ）－１－（（１１Ｓ，１
４Ｓ，１７Ｓ）－１－アミノ－１７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）－１１，１４－ジイソ
プロピル－１８－メトキシ－１０，１６－ジメチル－９，１２，１５－トリオキソ－３，
６－ジオキサ－１０，１３，１６－トリアザイコサン－２０－オイル）ピロリジン－２－
イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパン酸の合成
Figure 2024062987000262
水素化ボトル中、（２Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ）－１－（（１１Ｓ
，１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）－１１，１４－ジ
イソプロピル－１８－メトキシ－１０，１６－ジメチル－９，１２，１５－トリオキソ－
３，６－ジオキサ－１０，１３，１６－トリアザイコサン－２０－オイル）ピロリジン－
２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパン酸（２
２．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、
１０％Ｐｄ、５０％ｗｅｔ）を加えた。空気を吸引し、２５ｐｓｉのＨ２を導入した後、
混合物を４時間振とうし、セライトでろ過した。濾液を濃縮して、粗製の表題生成物を得
て（約２０ｍｇ、収率９２％）、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
ESI MS m/z+ C46H79N6O11(M+H), 計算値：891.57, 実測値：891.60。
実施例１０８；（Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（６Ｓ，９Ｓ，１
２Ｓ，１３Ｒ）－１２－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－６，９－ジイソプロピル－１３－
メトキシ－２，２，５，１１－テトラメチル－４，７，１０－トリオキソ－３－オキサ－
５，８，１１－トリアザペンタデカン－１５－オイル）ピロリジン－２－イル）－３－メ
トキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパン酸の合成
Figure 2024062987000263
（Ｓ）－メチル２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，
１３Ｒ）－１２－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－６，９－ジイソプロピル－１３－メトキ
シ－２，２，５，１１－テトラメチル－４，７，１０－トリオキソ－３－オキサ－５，８
，１１－トリアザペンタデカン－１５－オイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ
－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパノエート（３０ｍｇ、０．０３５ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍｌ）に、ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、０．８ｍｌ）の水溶液を
加えた。混合物を室温で３５分間撹拌し、０．５Ｍ Ｈ３ＰＯ４でｐＨ６に中和し、濃縮
し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＨＯＡｃ１：１０
：０．０１）で精製して、表題化合物を得た（２５．０ｍｇ、収率８５％）。
LC-MS (ESI) m/z C44H74N5O10[M+H]+ :計算値：832.54, 実測値：832.60。
実施例１０９；（Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５
Ｓ）－４－（（Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミ
ノ）ブタンアミド）ブタンアミド）－３－メトキシ－５－メチルヘプタノイル）－ピロリ
ジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパン
酸の合成
Figure 2024062987000264
（Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ
）－１２－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－６，９－ジイソプロピル－１３－メトキシ－２
，２，５，１１－テトラメチル－４，７，１０－トリオキソ－３－オキサ－５，８，１１
－トリアザペンタ－デカン－１５－オイル）ピロリジン－２－イル－３－メトキシ－２－
メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパン酸（２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の
ジオキサン溶液（２．０ｍｌ）に、ＨＣｌ（１２．０Ｍ、０．６ｍｌ）を加えた。混合物
を室温で３０分間撹拌し、ジオキサン（４ｍｌ）及びトルエン（４ｍｌ）で希釈し、濃縮
し、Ｃ－１８ ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィーで、ＭｅＯＨ及び水（Ｌ２００ｍｍ×
Φ２０ｍｍ、ｖ＝９ｍｌ／分、４０分で５％メタノールから４０％メタノール）で溶出さ
せて精製し、表題化合物を得た（２０．０ｍｇ、収率９０％）。
LC-MS (ESI) m/z C39H66N5O8[M+H]+: 計算値：732.48, 実測値：732.90。
実施例１１０；（Ｓ）－メチル２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（５Ｓ，８
Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ）－１４－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－８，１１－ジイソ
プロピル－１５－メトキシ－５，７，１３－トリメチル－３，６，９，１２－テトラオキ
ソ－１－フェニル－２－オキサ－４，７，１０，１３－テトラアザヘプタデカン－１７－
オイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フ
ェニルプロパノエートの合成
Figure 2024062987000265
０℃で、ＭＭＡＦ－ＯＭｅ（０．１３２ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＺ
－Ｌ－アラニン（０．１１９ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＤＣＭ溶液（
１０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０．１３５ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＮＭＭ
（０．１２ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ、６．０ｅｑ）を順番に加えた。反応物を０℃で１０
分間撹拌し、次に室温に温め、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブライン
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（
２０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色泡状固体として得た
（０．１４８ｇ、収率８８％）。
ESI MS m/z: C51H79N6O11 [M+H]+計算値：951.6,実測値：951.6。
実施例１１１；（Ｓ）－メチル２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４
Ｓ，５Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－メチルプロ
パンアミド）－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メト
キシ－５－メチルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプ
ロパンアミド）－３－フェニルプロパノエートの合成
Figure 2024062987000266
水素化ボトル中で、（Ｓ）－メチル２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（５
Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１５Ｒ）－１４－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－８，１１－
ジイソプロピル－１５－メトキシ－５，７，１３－トリメチル－３，６，９，１２－テト
ラオキソ－１－フェニル－２－オキサ－４，７，１０，１３－テトラアザヘプタデカン－
１７－オイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－
３－フェニルプロパノエート（０．１４８ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅ
ＯＨ溶液（５ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％ｗｅｔ）を加
えた。混合物を５時間振とうし、次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して
、表題化合物を白色の泡状固体として得た（０．１２２ｇ、収率９６％）。
ESI MS m/z: C43H73N6O9[M+H]+ 計算値：817.5,実測値：817.5。
実施例１１２；（２Ｓ）－メチル２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ）－１－（（４６
Ｓ，４９Ｓ，５２Ｓ，５５Ｓ，５６Ｒ）－５５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－３７，３
８－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ア
セトアミド）－１－ヒドロキシ－４９，５２－ジイソプロピル－５６－メトキシ－４６，
４８，５４－トリメチル－３１，３６，３９，４４，４７，５０，５３－ヘプタオキソ－
３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３０，３５，４０，４
５，４８，５１，５４－ヘプタアザオクタペンタコンタン－５８－オイル）ピロリジン－
２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパノエート
（Ａ－０２）の合成
Figure 2024062987000267
（Ｓ）－メチル２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－
４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド）
－３－メチルブタンアミド）－Ｎ，３－ジメチルブタンアミド）－３－メトキシ－５－メ
チルヘプタノイル）ピロリジン－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド
）－３－フェニルプロパノエート（０．１２２ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．０当量）及
び４，４’－（（２，３－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピ
ロール）－１－イル）アセトアミド）－スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタン酸
（０．１７７ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、４．０当量）の無水ＤＭＡ溶液（１０ｍＬ）に、
ＨＡＴＵ（０．２７０ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０３０ｍＬ、０．２６
７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、次いで２９－アミノ－３，６，９，１２
，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサノナコサン－１－オール（０．２０５ｍｇ
、０．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し続け、次いで混合物を真空で
濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１０：１～５：１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で
精製して、白色の泡状固体としての表題化合物（Ａ－２）（０．１２８ｇ、収率４７％、
ESI MS m/z：C87H140N13O29 [M+H]+計算値1830.98、実測値1830.70）及び副産物の２，３
－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１）－イル）ア
セトアミド）－Ｎ１，Ｎ４－ビス（１－ヒドロキシ－３１－オキソ－３，６，９，１２，
１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３０－アザテトラトリアコンタン－３４－
イル）スクシンアミド（８４ｍｇ、収率３８％、ESI MS m/z: C64H111N8O30[M+H]+ 計算
値：1471.73, 実測値：1471.95）を得た。
実施例１１３；（２Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ）－１－（（５６Ｓ，５
９Ｓ，６２Ｓ，６３Ｒ）－６２－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－３７，３８－ビス（２－
（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）－
１－ヒドロキシ－５６，５９－ジイソプロピル－６３－メトキシ－５５，６１－ジメチル
－３１，３６，３９，４４，５４，５７，６０－ヘプタオキソ－３，６，９，１２，１５
，１８，２１，２４，２７，４８，５１－ウンデカオキサ－３０，３５，４０，４５，５
５，５８，６１－ヘプタアザペンタヘキサコンタン－６５－オイル）ピロリジン－２－イ
ル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパン酸（Ａ－３）
の合成
Figure 2024062987000268
（２Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ）－１－（（１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ
）－１－アミノ－１７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）－１１，１４－ジイソプロピル－１
８－メトキシ－１０，１６－ジメチル－９，１２，１５－トリオキソ－３，６－ジオキサ
－１０，１３，１６－トリアザイコサン－２０－オイル）ピロリジン－２－イル）－３－
メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパン酸（０．１５５ｇ、０．
１７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（１０ｍｌ）及びＰＢＳ緩衝液（１０ｍｌ、０．
１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ５．０）の混合溶液に、ビス（２，５－ジオキソピロリジン
－１－イル）４，４’－（（２，３－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ
－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブ
タノエート（０．２７５ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を４時
間撹拌し、次に２９－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナ
オキサノナコサン－１－オール（０．２０５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物をＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ７．５に調整し、一晩撹拌し続けた。混合物を真空下で
濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２５０（Ｌ）ｍｍ×２０（ｄ）ｍｍ、Ｃ１８カラム、４０分で１
０－８０％アセトニトリル／水、ｖ＝１０ｍｌ／分）によって精製して、表題化合物（１
４２．１ｍｇ、収率４３％、ESI MS m/z: C90H146N13O31[M+H]+ 計算値：1905.02, 実測
値：1905.80）及び副産物２，３－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－
１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）－Ｎ１，Ｎ４－ビス（１－ヒドロキシ－３１
－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３０－アザ
テトラトリアコンタン－３４－イル）スクシンアミド（８９ｍｇ、収率３５％、ESI MS m
/z: C64H111N8O30[M+H]+ 計算値：1471.73, 実測値：1471.95）を得た。
実施例１１４；（２Ｓ，２’Ｓ）－２，２’－（（（２Ｒ，２’Ｒ，３Ｒ，３’Ｒ）－３
，３’－（（２Ｓ，２’Ｓ）－１，１’－（（３Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，４７Ｓ，５０
Ｓ，５３Ｓ，５４Ｒ）－４，５３－ジ（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－２８，２９－ビス（
２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド
）－７，１０，４７，５０－テトライソプロピル－３，５４－ジメトキシ－５，１１，４
６，５２－テトラメチル－６，９，１２，２２，２７，３０，３５，４５，４８，５１－
デカオキソ－１５，１８，３９，４２－テトラオキサ－５，８，１１，２１，２６，３１
，３６，４６，４９，５２－デカアザヘキサペンタコンタン－１，５６－ジオイル）ビス
（ピロリジン－２，１－ジイル））ビス（３－メトキシ－２－メチルプロパノイル））ビ
ス（アザンジイル））ビス（３－フェニルプロパン酸）（Ａ－０４）の合成。
Figure 2024062987000269
ＤＭＡ（１０ｍｌ）及びＰＢＳ緩衝液（１０ｍｌ、０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７
．５）の混合溶液中の（２Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ）－１－（（１１
Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アミノ－１７－（（Ｒ）－ｓｅｃ－ブチル）－１１，１４－
ジイソプロピル－１８－メトキシ－１０，１６－ジメチル－９，１２，１５－トリオキソ
－３，６－ジオキサ－１０，１３，１６－トリアザイコサン－２０－オイル）ピロリジン
－２－イル）－３－メトキシ－２－メチルプロパンアミド）－３－フェニルプロパン酸（
０．１５５ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ビス（２，５－ジオキソピロリジ
ン－１－イル）４，４’－（（２，３－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒド
ロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジ
ブタノエート（０．０６８ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を８
時間撹拌し、真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２５０（Ｌ）ｍｍ×２０（ｄ）ｍｍ、Ｃ１８
カラム、４０分で１０－８０％アセトニトリル／水、ｖ＝１０ｍｌ／分）で精製し、表題
化合物を得た（１３８．１ｍｇ、収率６８％）。
ESI MS m/z: C116H181N18O32[M+H]+ 計算値：2338.30, 実測値：2338.90。
実施例１１５；（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（３－メチルブタン－２－イリデン）プロ
パン－２－スルホンアミドの合成。
Figure 2024062987000270
Ｎ２下、室温で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｇ、０
．８２５ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（１Ｌ）に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３４５ｍＬ
、１．８２ｍｏｌ、２．２当量）及び３－メチル－２－ブタノン（８１ｍＬ、０．８２５
ｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を１６時間還流し、次に室温に冷却し、氷水
に注いだ。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し
、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して残留物を得、これを真空蒸留（１５～２０ｔｏｒ
ｒ、９５℃）により精製して、表題生成物を黄色の油として得た（１４１ｇ、収率９０％
）。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.54-2.44 (m, 1H), 2.25 (s,3H), 1.17 (s, 9H), 1.06 (dd, J=
6.9, 5.1Hz, 6H)。
MS ESI m/z C9H19NaNOS[M+Na]+ 計算値：212.12; 実測値：212.11。
実施例１１６；（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－メチルペンタン酸の合成
Figure 2024062987000271
ＮａＮ３（２０．０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（８０
ｍＬ）の混合溶液を０℃に冷却し、Ｔｆ２Ｏ（１０ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ、２．０当量
）をゆっくりと加えた。添加後、反応物を０℃で２時間撹拌し、次に有機層を分離し、水
層をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶
液で洗浄し、そのまま使用した。トリフリルアジドのジクロロメタン溶液に、（Ｌ）－イ
ソロイシン（４．０４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（６．３９ｇ、
４６．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（７７．４ｍｇ、０．３１ｍｍ
ｏｌ、０．０１当量）の水（１００ｍｌ）及びメタノール（２００ｍｌ）の混合物を添加
した。混合物を室温で１６時間撹拌し、有機溶媒を減圧下で除去し、水層を水（２５０ｍ
Ｌ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、リン酸緩衝液（０．２５Ｍ、ｐＨ６．２、
２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で洗浄してスルホンアミ
ド副生成物を除去し、次に濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題生成
物を無色の油として得た（４．９０ｇ、収率９９％）。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ12.01 (s, 1H), 3.82 (d,J=5.9Hz, 1H), 2.00 (ddd, J=10.6, 8
.6, 5.5Hz, 1H), 1.54 (dqd, J=14.8, 7.5, 4.4Hz,1H), 1.36-1.24(m,1H), 1.08-0.99 (m
, 3H), 0.97-0.87(m,3H)。
実施例１１７；Ｄ－Ｎ－メチルピペコリン酸の合成
Figure 2024062987000272
Ｄ－ピペコリン酸（１０．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール溶液（
１００ｍＬ）に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、３０．８ｍＬ、１５４．８ｍｍｏｌ
、２．０当量）を加え、続いてＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１．０ｇ）を加えた。反応混合物
をＨ２（１気圧）下で一晩撹拌し、次にフィルターパッドをメタノールで洗浄しながらセ
ライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（
１０．０ｇ、収率９０％）。
実施例１１８；（Ｒ）－パーフルオロフェニル１－メチルピペリジン－２－カルボキシレ
ートの合成
Figure 2024062987000273
Ｄ－Ｎ－メチルピペコリン酸（２．６５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５
０ｍＬ）に、ペンタフルオロフェノール（３．７５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（
４．２１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にセ
ライトで濾過した。フィルターパッドを１０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液は、更に
精製又は濃縮することなく、次の工程に使用した。
MS ESI m/z C13H13F5NO2[M+H]+ 計算値：309.08; 実測値：309.60。
実施例１１９；パーフルオロフェニル２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパノエー
トの合成
Figure 2024062987000274
０℃で、２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパン酸（５．００ｇ、３８．１０ｍ
ｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２００ｍｌ）に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェ
ノール（１０．４ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＣ（８．８ｍＬ、５７．０
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して
、表題化合物（１２．０ｇ、収率＞１００％）を得て、これを更に精製することなく次の
工程に使用した。
MS ESI m/z C12H13F5NO2[M+H]+ 計算値：298.08; 実測値：298.60。
実施例１２０；２，２－ジエトキシエタンチオアミドの合成
Figure 2024062987000275
室温で、２，２－ジエトキシアセトニトリル（１００ｇ、０．７７４ｍｏｌ、１．０当
量）を、（ＮＨ４）２Ｓ水溶液（４８％、１４３ｍＬ、１．０５ｍｏｌ、１．３６当量）
とメタノール（１．５Ｌ）中で混合した。１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残
留物をジクロロメタンに取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル及びジクロロメタンの溶媒混合物で
粉砕した。濾過後、所望の表題生成物を白色固体として収集した（１００ｇ、収率７９％
）。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ7.81 (d, J=71.1Hz, 2H),5.03 (s, 1H), 3.73 (dq, J=9.4, 7.1
Hz, 2H), 3.64 (dq, J=9.4, 7.0Hz, 2H), 1.25 (t,J=7.1Hz, 6H)。
実施例１２１；２－（ジエトキシメチル）チアゾール－４－カルボン酸エチルの合成
Figure 2024062987000276
９０ｇのモレキュラーシーブ（３Å）を、ＥｔＯＨ（１Ｌ）中の２，２－ジエトキシエ
タンチオアミド（１００ｇ、０．６１ｍｏｌ、１．０当量）及びブロモピルビン酸エチル
（１４２ｍＬ、１．１ｍｏｌ、１．８当量）の混合物に加えた。混合物を１時間還流し（
内部温度約６０℃）、次にエタノールをローダリーエバポレーターで除去し、残留物をジ
クロロメタンに取った。固体を濾別し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ
／ＥｔＯＡｃ５：１～３：１）によって精製して、表題化合物（カルボン酸チアゾール）
を黄色の油として得た（１３０ｇ、収率８２％）。
実施例１２２；２－ホルミルチアゾール－４－カルボン酸エチルの合成
Figure 2024062987000277
２－（ジエトキシメチル）チアゾール－４－カルボキシレート（１３０ｇ、０．５０ｍ
ｏｌ）のアセトン溶液（１．３Ｌ）に、２Ｎ ＨＣｌ（８５ｍＬ、０．１６５ｍｏｌ、０
．３３当量）を加えた。反応混合物を還流し（内部温度約６０℃）、ＴＬＣ分析で出発物
質が完全に消費されるまで（約１～２時間）監視した。アセトンを減圧下で除去し、残留
物をジクロロメタン（１．３Ｌ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、及びブラインで洗
浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。石油エー
テル及びジエチルエーテルからの再結晶により粗生成物を精製して、表題化合物を白色固
体として得た（４０ｇ、収率４３％）。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ10.08-10.06 (m, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 4.49 (q, J=7.1Hz,
2H), 1.44 (t,J=7.1Hz, 3H)。
MS ESI m/z C7H8NO3S[M+H]+ 計算値：186.01, 実測値：186.01。
実施例１２３；２－（（Ｒ，Ｅ）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イ
ミノ）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチルの合
成
Figure 2024062987000278
Ｎ２下、－７８℃で、ジイソプロピルアミン（１２１ｍＬ、０．８６ｍｏｌ、４．０ｅ
ｑ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、３０２ｍＬ、
０．７６ｍｏｌ３．５当量）を加えた。反応混合物を３０分かけて０℃に温め、次に－７
８℃に冷却して戻した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（３－
メチルブタン－２－イリデン）プロパン－２－スルホンアミド（５７ｇ、０．３ｍｏｌ、
１．４当量）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のＣｌ
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）３（１６８．５ｇ、０．６４５mol、３．０当量）を滴下して加えた。
１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１７５ｍＬ）に溶解させた２－ホルミルチアゾール－４－カ
ルボン酸エチル（４０ｇ、０．２１５ｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加え、得られた反
応混合物を２時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって反応の完了が示された。反応を酢酸とＴ
ＨＦの混合物（ｖ／ｖ１：４、２００ｍＬ）でクエンチし、次に氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ
（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｅｔ
ＯＡｃ／ＰＥ ２：１：２）によって精製して、表題化合物を無色の油として得た（６０
ｇ、収率７４％）。
1H NMR (500MHz,CDCl3) δ8.13 (s, 1H), 6.63 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H),
4.43 (q, J=7.0Hz,2H), 3.42-3.28 (m, 2H), 2.89 (dt, J=13.1, 6.5Hz, 1H), 1.42 (t,
J=7.1Hz, 3H), 1.33(s, 9H), 1.25-1.22 (m, 6H)。
MS ESI m/z C16H26NaN2O4S2[M+Na]+ 計算値：397.13, 実測値：397.11。
実施例１２４；２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィ
ンアミド）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル
の合成
Figure 2024062987000279
ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた２－（（Ｒ，Ｅ）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブ
チルスルフィニル）イミノ）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－
カルボン酸エチル（２３．５ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を－４５℃に冷却し、Ｔｉ（ＯＥｔ
）４（４２．９ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ、３．０当量）をゆっくりと加えた。添加が完了し
た後、混合物を１時間撹拌し、ＮａＢＨ４（４．７５ｇ、１２６ｍｍｏｌ、２．０当量）
を少しずつ加えた。反応混合物を－４５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、いくらかの
出発物質がまだ残っていることを示した。反応をＨＯＡｃ／ＴＨＦ（ｖ／ｖ１：４、２５
ｍＬ）、続いてＥｔＯＨ（２５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を氷（１００ｇ）に注
ぎ、室温に温めた。セライトで濾過した後、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ １：１）によって精製して、表題生成物（１６．７ｇ、収率７
１％）を白色の固体として送達した。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ8.10 (s, 1H), 5.51 (d, J=5.8Hz, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 4
.41 (q, J=7.0Hz,2H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.37 (d, J=8.3Hz, 1H), 2.29 (t, J=13.0Hz
, 1H), 1.95-1.87(m, 1H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.40 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.29 (s, 9H),
0.93 (d, J=7.3Hz,3H), 0.90 (d, J=7.2Hz, 3H)。
MS ESI m/z C16H28NaN2O4S2[M+Na]+ 計算値：399.15, 実測値：399.14。
実施例１２５；２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノ－１－ヒドロキシ－４－メチルペンチ
ル）チアゾール－４－カルボン酸エチル塩酸塩の合成
Figure 2024062987000280
０℃で、２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンア
ミド）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（６
．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール溶液（４０ｍＬ）に、ジオキサ
ン（４０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌでゆっくりと加えた。反応物を室温まで温め、そして２
．５時間撹拌し、次に濃縮し、石油エーテルで粉砕した。白色の固体表題化合物（４．５
４ｇ、収率９２％）を収集し、次の工程で使用した。
実施例１２６；２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－メチル
ペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸
エチルの合成
Figure 2024062987000281
（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－メチルペンタン酸（５．０３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ
、２．０当量）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＮＭＭ（６．２ｍＬ
、５６．０ｍｍｏｌ、４．０当量）及びイソブチルクロロホルメート（３．７ｍＬ、２８
．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を順番に加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１
時間撹拌した。そして冷却し、２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノ－１－ヒドロキシ－４
－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル塩酸塩（４．５４ｇ、１４．７ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）を少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応物を室温に温
めた。そして２時間攪拌した。０℃で水を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を酢
酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラ
インで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をカラム
クロマトグラフィー（０－３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製して、白色の固体表題化合物
を得た（４．５５ｇ、収率７４％）。
実施例１２７；２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－メチル
ペンタンアミド）－４－メチル－１－（（トリエチルシリル）オキシ）ペンチル）チアゾ
ール－４－カルボン酸エチルの合成
Figure 2024062987000282
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－メチルペンタンアミ
ド）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（５．
３０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍＬ）に、イミダゾ
ール（１．７５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、続いて０℃でクロロトリエ
チルシラン（４．３ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温
まで１時間以上温め、更に１時間攪拌した。反応混合物にブラインを加え、有機層を分離
し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
、石油エーテル中の１５～３５％ＥｔＯＡｃの勾配を有するカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、表題生成物を白色固体として得た（６．７０ｇ、収率９９％）。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ8.12 (s, 1H), 6.75 (d,J=8.0Hz, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 4.
44 (q, J=7.0Hz, 2H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.87(d, J=3.8Hz, 1H), 2.14 (d, J=3.8Hz,
1H), 2.01-1.91 (m, 3H), 1.42 (t, J=7.1Hz, 3H),1.34-1.25 (m,2H), 1.06 (d, J=6.8Hz
, 3H), 1.00-0.93 (m, 18H), 0.88 (dd, J=19.1, 6.8Hz,6H)。
MS ESI m/z C24H44N5O4SSi[M+H]+計算値：526.28,実測値：526.28。
実施例１２８；２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－Ｎ，３－ジ
メチルペンタンアミド）－４－メチル－１－（（トリエチルシリル）オキシ）ペンチル）
チアゾール－４－カルボン酸エチルの合成
Figure 2024062987000283
２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－メチルペンタンアミ
ド）－４－メチル－１－（（トリエチルシリル）オキシ）ペンチル）チアゾール－４－カ
ルボン酸エチルのＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）（５．２０ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）
を－４５℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（トルエン中１Ｍ、２３．８ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ、
２．４当量）を加えた。得られた混合物を－４５℃で２０分間撹拌し、続いてヨウ化メチ
ル（１．８５ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を４．５時間
で室温に温め、次いでＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で反応を停止させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ
（２５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×
５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして石油エーテル中の１
５～３５％ＥｔＯＡｃの勾配を有するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物
を淡黄色の油として得た（３．３３ｇ、収率６３％）。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ8.09 (s, 1H), 4.95 (d, J=6.6Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.1Hz, 2H
), 3.56 (d,J=9.5Hz, 1H), 2.98 (s,3H), 2.27-2.06 (m, 4H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1.41
(t, J=7.2Hz,3H), 1.29 (ddd, J=8.9, 6.8, 1.6Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.96
(dt, J=8.0,2.9Hz, 15H), 0.92 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.7Hz, 3H)。
MS ESI m/z C25H46N5O4SSi[M+H]+ 計算値：540.30, 実測値：540.30。
実施例１２９；２－（（３Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）－３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１０，
１０－ジエチル－６－イソプロピル－５－メチル－１－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン
）－２－イル）－１，４－ジオキソ－９－オキサ－２，５－ジアザ－１０－シラドデカン
－８－イル）チアゾール－４－カルボン酸エチルの合成
Figure 2024062987000284
乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、３００ｍｇ）及び２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，
３Ｓ）－２－アジド－Ｎ，３－ジメチルペンタナミド）－４－メチル－１－（（トリエチ
ルシリル）オキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（３．３３ｇ、６．６
１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ中の（Ｒ）－パーフルオロフェニル１－メチルピペリジン－２
－カルボキシレートに加えた。反応混合物を水素雰囲気下で２７時間撹拌し、次にセライ
トのプラグを通して濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機部
分を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中の０～５％メタノールの勾配を用いたカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、表題生成物を得た（３．９０ｇ、収率８６％）。
MS ESI m/z C32H59N4O5SSi[M+H]+ 計算値：639.39, 実測値：639.39。
実施例１３０；２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－
（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－ヒドロ
キシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチルの合成
Figure 2024062987000285
２－（（３Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）－３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１０，１０－ジエチ
ル－６－イソプロピル－５－メチル－１－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン）－２－イル
）－１，４－ジオキソ－９－オキサ－２，５－ジアザ－１０－シラドデカン－８－イル）
チアゾール－４－カルボン酸エチルを脱酸素化ＡｃＯＨ／水／ＴＨＦ（ｖ／ｖ／ｖ３：１
：１、１００ｍＬ）に溶解させ、室温で４８時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、Ｓｉ
Ｏ２カラムクロマトグラフィー（２：９８～１５：８５ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製
して、表題化合物を得た（２．５０ｇ、２工程で収率７２％）。
MS ESI m/z C26H45N4O5S[M+H]+ 計算値：525.30, 実測値：525.33。
実施例１３１；２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－
（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－ヒドロ
キシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸の合成
Figure 2024062987000286
０℃で、２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（
Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）－ペンタナミド）－１－ヒドロキシ
－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（２．５０ｇ、４．７６ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン溶液（４７．７ｍＬ）に、ＬｉＯＨ水溶液（０
．４Ｎ、４７．７ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を室温で
２時間撹拌し、次いで濃縮した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃ
ｌ２、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８０：２０：１）で精製することによ
り、表題化合物をアモルファス固体として得た（２．３６ｇ、収率９９％）。
MS ESI m/z C24H41N4O5S[M+H]+ 計算値：497.27, 実測値：497.28。
実施例１３２；２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３
－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミ
ド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸の合成
Figure 2024062987000287
０℃で、２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（
Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－１－ヒドロキシ
－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸（２．３６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）
のピリジン溶液（５０ｍＬ）に、無水酢酸（２．２５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと
加えた。反応混合物を２時間以上かけて室温に温め、室温で２４時間撹拌した。反応物を
濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、５０ｍｍ（ｄ）×２５０（ｍｍ）、５０
ｍｌ／分、４５分で１０－９０％アセトニトリル／水）で精製して、表題化合物をアモル
ファス白色固体として得た（２．２５ｇ、収率８８％）。
MS ESI m/z C26H43N4O6S[M+H]+ 計算値：539.28, 実測値：539.28。
実施例１３３；（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ
）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メチル－１－
（４－（パーフルオロベンゾイル）チアゾール－２－イル）ペンチルアセテートの合成
Figure 2024062987000288
０℃で、２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジ
メチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）
－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸（８６０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、
１．０ｅｑ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、ペンタフルオロフェノール（４４０
ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（
２２０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩
撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、
次にセライトで濾過した。濾液を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１：１０
から１：３のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物を得て（９３５．３ｍｇ、収
率８２％）、これを次の工程に直接使用した。
MS ESI m/z C32H42F5N4O6S[M+H]+ 計算値：704.28, 実測値：704.60。
実施例１３４；２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１３
，１３－ジエチル－９－イソプロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７－ジオキ
ソ－１２－オキサ－２，５，８－トリアザ－１３－シラペンタデカン－１１－イル）チア
ゾール－４－カルボン酸エチルの合成
Figure 2024062987000289
乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、３００ｍｇ）及び２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，
３Ｓ）－２－アジド－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－４－メチル－１－（（トリエ
チルシリル）オキシ）ペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（３．３３ｇ、６．
１６ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＡｃ中のパーフルオロフェニル２－（ジメチルアミノ）－２－
メチルプロパノエート（～２．７５ｇ、１．５当量粗製）を加えた。反応混合物を水素雰
囲気下で２７時間撹拌し、次にセライトのプラグを通して濾過し、フィルターパッドをＥ
ｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機部分を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中の０～５％メタノールの
勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を得た（３．２４
ｇ、収率８４％）。
MS ESI m/z C31H59N4O5SSi[M+H]+ 計算値：626.39, 実測値：626.95。
実施例１３５；２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（２－（ジメチルア
ミノ）－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－１－ヒドロ
キシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチルの合成。
Figure 2024062987000290
２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１３，１３－ジエ
チル－９－イソプロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７－ジオキソ－１２－オ
キサ－２，５，８－トリアザ－１３－シラペンタデカン－１１－イル）チアゾール－４－
カルボン酸エチル（３．２０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を脱酸素化ＡｃＯＨ／水／ＴＨＦ（
ｖ／ｖ／ｖ ３：１：１、１００ｍＬ）に溶解させ、室温で４８時間撹拌した。次に、反
応物を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２：９８～１５：８５ ＭｅＯＨ／
ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得た（２．３３ｇ、収率８９％）。
MS ESI m/z C25H45N4O5S[M+H]+ 計算値：512.30, 実測値：512.45。
実施例１３６；２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（２－（ジメチルア
ミノ）－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－１－ヒドロ
キシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸の合成
Figure 2024062987000291
０℃で、ＬｉＯＨ水溶液（０．４Ｎ、４７．７ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）
に、２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ）－２
－メチルプロパンアミド）－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－４－
メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸エチル（２．３０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、
１．０当量）のジオキサン溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し
、濃縮した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２、次にＣＨ２Ｃ
ｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８０：２０：１）で精製することにより、表題化合物をア
モルファス固体として得た（２．１３ｇ、収率９８％）。
MS ESI m/z C23H41N4O5S[M+H]+ 計算値：485.27, 実測値：485.55。
実施例１３７；２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－
イソプロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ－１２－オキ
サ－２，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボン酸の合
成
Figure 2024062987000292
０℃で、２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ
）－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ
－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボン酸（２．１０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）
のピリジン溶液（５０ｍＬ）に、無水酢酸（２．２５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと
加えた。反応混合物を２時間以上かけて室温に温め、室温で２４時間撹拌した。反応物を
濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、５０ｍｍ（ｄ）×２５０（ｍｍ）、５０
ｍｌ／分、４５分で１０－９０％アセトニトリル／水）で精製して、表題化合物を白色の
アモルファス固体として得た（１．９５ｇ、収率８６％）。
MS ESI m/z C25H43N4O6S[M+H]+ 計算値：526.28, 実測値：526.80。
実施例１３８；パーフルオロフェニル２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓ
ｅｃ－ブチル）－９－イソプロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７，１３－ト
リオキソ－１２－オキサ－２，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）チアゾール
－４－カルボキシレートの合成
Figure 2024062987000293
０℃で、２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソ
プロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ－１２－オキサ－
２，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボン酸（１．９
０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン溶液（７０ｍＬ）に、ペンタフ
ルオロフェノール（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ，Ｎ’－ジイソ
プロピルカルボジイミド（５１２ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応
混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、反応混合物をＥｔＯＡ
ｃ（８０ｍＬ）で希釈し、次にセライトで濾過した。濾液を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロ
マトグラフィー（１：１０から１：３のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物を
得て（２．０９ｇ、収率８４％）、これを次の工程に直接使用した。
MS ESI m/z C31H42F5N4O6S[M+H]+ 計算値：693.27, 実測値：693.60。
実施例１３９；ｔｅｒｔ－ブチル２－（トリフェニルホスホラニリデン）プロパノエート
の合成。
Figure 2024062987000294
室温で、乾燥アセトニトリル（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－２－ブロモプロパノ
エート（１５．５ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリフェニルホスフィン（１
９．４ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を１８時間撹拌した。アセトニトリ
ルを減圧下で除去し、トルエンを加えて白い沈殿物を粉砕した。次に、トルエンをデカン
トして取り除き、白色の固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、分液漏斗に移し
た。漏斗に１０％ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加え、振とう後すぐに有機層が黄色に変わっ
た。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で１回抽出した。ジクロロメタ
ン層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、濃縮して、イリドを黄色の固体として得た（１６．８ｇ、５８％）。
実施例１４０；（Ｓ）－メチル３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
Figure 2024062987000295
アセトン（１００ｍＬ）中のＢｏｃ－Ｌ－Ｔｙｒ－ＯＭｅ（２０．０ｇ、６７．７ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１４．０ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、及
びＫＩ（１．１２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ＢｎＢｒ（１０．５
ｍＬ、８１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと加えた。次に、混合物を一晩還流し
た。水（２５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し
て、表題化合物を白色の固体として得た（２６．１２ｇ、収率９９％）。
1H NMR (500MHz, CDCl3)δ7.44-7.41 (m, 2H), 7.41-7.36(m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H),
7.04 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 5.04 (s, 2H),4.97 (d, J=7.7Hz, 1H), 4.
55 (d, J=6.9Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.03 (dd, J=14.4, 5.7Hz,2H), 1.44 (d, J=18.6H
z, 10H)。
MS ESI m/z C22H27O5Na[M+Na]+ 計算値：408.18, 実測値：408.11。
実施例１４１；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－
３－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2024062987000296
－７８℃で、（Ｓ）－メチル３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２６．１ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、
１．０当量）の無水ジクロロメタン溶液（４５０ｍＬ）に、ＤＩＢＡＬ（ヘキサン中１．
０Ｍ、１６３ｍＬ、２．２当量）を１時間内に添加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌
し、次に５０ｍＬのエタノールでクエンチした。ｐＨ４に達するまで、１Ｎ ＨＣｌを滴
下して加えた。得られた混合物を０℃に温めた。層を分離し、水層を更にＥｔＯＡｃ（３
×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過すると、表題化合物を白色の固体
として得た（１８．３ｇ、収率７６％）。
MS ESI m/z C22H27O5Na[M+Na]+ 計算値：378.11, 実測値：378.11。
実施例１４２；（Ｓ，Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）
－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペント－２－エノエー
トの合成
Figure 2024062987000297
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－３－オキソプ
ロパン－２－イル）カルバメート（０．８４ｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ジクロ
ロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチル２－（トリフェニル－ホスホラニリ
デン）プロパノエート（１．６ｇ、４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、溶液を室温で１．
５時間撹拌し、ＴＬＣによって完了したと判断された。カラムクロマトグラフィー（１０
－５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、表題化合物を得た（１．１６ｇ、収
率９８％）。
実施例１４３；（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ア
ミノ）－５－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000298
（Ｓ，Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－４－（（ｔ
ｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペント－２－エノエート（４６７ｍ
ｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０重量％、２
５０ｍｇ）により室温で一晩水素化（１気圧）した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮
して、表題化合物を得た（３７９ｍｇ、収率９９％）。
実施例１４４；（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ア
ミノ）－５－（４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）－２－メチルペンタノエートの合
成
Figure 2024062987000299
（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－
（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルペンタノエート（３７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１
．０当量）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１５ｍｇ、３
ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し
、次に水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。カラムクロ
マトグラフィー（１０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、表題化
合物を得た（３００ｍｇ、収率７１％）。
実施例１４５；（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－アミノ－４－ヒドロキシフェニル
）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエートの合
成
Figure 2024062987000300
（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－
（４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）－２－メチルペンタノエート（２００ｍｇ、０
．４７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム触媒（炭素上１０％
、１００ｍｇ）と混合し、次いで室温で２時間水素化（１気圧）した。触媒を濾別し、全
ての揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得た（１８５ｍｇ、９９％）。
選択的に、（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミ
ノ）－５－（４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）－２－メチルペンタノエート（５６
ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０
ｗｔ％、５０ｍｇ）と混合し、室温で３時間水素化（１気圧）した。触媒を濾別し、全て
の揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得た（５２ｍｇ、収率９９％）。
MS ESI m/z C21H35N2O5[M+H]+ 計算値：395.25, 実測値：395.26。
実施例１４６；（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ア
ミノ）－５－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ニトロフェニ
ル）－２－メチルペンタノエートの合成。
Figure 2024062987000301
（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－
（４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）－２－メチルペンタノエート（４２４ｍｇ、１
ｍｍｏｌ）の溶液ＤＣＭ（２０ｍＬ）に、イミダゾール（４０８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及び
ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（６０２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた
溶液を室温で３時間撹拌し、その後、反応混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％から３０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た（３４４ｍｇ、収率６４％）。
実施例１４７；（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－アミノ－４－（（ｔｅｒｔ－ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミ
ノ）－２－メチルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000302
（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－
（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ニトロフェニル）－２－メ
チルペンタノエート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解
させ、パラジウム触媒（炭素上１０ｗｔ％、１００ｍｇ）と混合し、室温で２時間水素化
（１気圧）した。触媒を濾別し、全ての揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を得
た（１８７ｍｇ、収率９９％）。
実施例１４８；２－（１－アジド－１４，１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，
６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカンアミド）－４－（（２Ｒ）－５－
（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチ
ル－５－オキソペンチル）フェニル１－アジド－１４，１７－ジメチル－１２，１５－ジ
オキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－オエートの
合成
Figure 2024062987000303
１－アジド－１４，１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ
－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－酸（１．５０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及び（
４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－アミノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエート（０．７５ｇ、１．９
０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（４０ｍｌ）に、ＥＤＣ（２．０５ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）
及びＤＩＰＥＡ（０．７０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮
し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：５－２：１）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製し
て、表題化合物を得た（２．０１ｇ、収率８２%、ＨＰＬＣで純度約９５％）。
MS ESI m/z C51H85N12O17[M+H]+ 計算値：1137.61, 実測値：1137.90。
実施例１４９；（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（２２，２３－ビス（２，５－ジオキソ
－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，６，３９，４２－テトラメチル
－２，５，８，２１，２４，３７，４０，４３－オクタオキソ－３，４，５，６，７，８
，９，１０，１２，１３，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２
５，２６，２７，２９，３０，３２，３３，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１
，４２，４３，４４－ヘキサトリアコンタヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，１４，１７
，２０，３１，３４，３７，４，７，１０，２３，２８，４１，４４］ヘプタオキサ－ヘ
プタアザシクロヘキサテトラコンチン－４６－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカル
ボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000304
２－（１－アジド－１４，１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリ
オキサ－１３，１６－ジアザオクタデカンアミド）－４－（（２Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－
ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５－オキ
ソペンチル）フェニル１－アジド－１４，１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，
６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－オエート（９００ｍｇ、
０．７９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム触媒（炭素上１０
ｗｔ％、１００ｍｇ）と混合し、室温で４時間水素化（１ａｔｍ）した。触媒を濾別し、
全ての揮発性物質を真空下で除去して、２－（１－アミノ－１４，１７－ジメチル－１２
，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカンアミド）
－４－（（２Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニ
ル）アミノ）－４－メチル－５－オキソペンチル）フェニル１－アミノ－１４，１７－ジ
メチル－１２，１５－ジオキソ－３、６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデ
カン－１８－オエートを得て（８１５ｍｇ、収率９６％）、更に精製することなく直ちに
使用した。
MS ESI m/z C51H88N8O17[M+H]+ 計算値：1085.62, 実測値：1085.95。
ＤＭＡ（１０ｍｌ））中のジアミノ化合物（８１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び２，
３－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）コハク酸
（２３１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（１．２５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）及びＤ
ＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、Ｅ
ｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：５－２：１）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表
題化合物を得た（２．０１ｇ、収率８３%、ＨＰＬＣで純度約９５%）。
MS ESI m/z C63H92N10O23[M+H]+ 計算値：1357.63, 実測値：1357.95。
実施例１５０；（２Ｒ）－１－（２２，２３－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒド
ロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，６，３９，４２－テトラメチル－２，５，８，２
１，２４，３７，４０，４３－オクタオキソ－３，４，５，６，７，８，９，１０，１２
，１３，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，
２９、３０，３２，３３，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３，４
４－ヘキサトリアコンタヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，１４，１７，２０，３１，３
４，３７，４，７，１０，２３，２８，４１，４４］ヘプタオキサヘプタアザシクロヘキ
サテトラコンチン－４６－イル）－４－カルボキシペンタン－２－アミニウムの合成
Figure 2024062987000305
（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（２２，２３－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジ
ヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，６，３９，４２－テトラメチル－２，５，８
，２１，２４，３７，４０，４３－オクタオキソ－３，４，５，６，７，８，９，１０，
１２，１３，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２
７，２９，３０，３２，３３，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３
，４４－ヘキサトリアコンタヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，１４，１７，２０，３１
，３４，３７，４，７，１０，２３，２８，４１，４４］ヘプタオキサ－ヘプタアザシク
ロヘキサテトラコンチン－４６－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミ
ノ）－２－メチルペンタノエート（８４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（
６ｍｌ）及びＴＦＡ（４ｍｌ）の混合物に溶解させた。混合物を一晩撹拌し、トルエン（
１０ｍｌ）で希釈し、濃縮して、表題化合物を得て（７．４３ｇ、収率１００％、ＨＰＬ
Ｃによる純度～９１％）、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
MS ESI m/z C54H76N10O21[M+H]+ 計算値：1200.51, 実測値：1200.95。
実施例１５１；（４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－（（２Ｓ
，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミ
ド）ペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－５－
（３－（３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）－４－ヒドロキ
シフェニル）－２－メチルペンタン酸の合成
Figure 2024062987000306
ＤＭＡ（１０ｍｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ７．５、１．０Ｍ、０．７ｍｌ）
の混合物中の（４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－（（２Ｓ，
３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド
）ペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－５－（
３－アミノ－４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルペンタン酸（Huang Y. et al, Med
Chem. #44, 249th ACS National Meeting, Denver, CO,Mar. 22-26, 2015; WO2014009774
）（１００ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）に、２，５－ジオキソピロリジン－１－イル３－
（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）プロパノエート（８０．０ｍｇ、０．２６６ｍ
ｍｏｌ）を２時間で４回に分けて加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、４５分で８０％
水／メタノールから１０％水／メタノールで溶出させるＣ１８分取ＨＰＬＣ（３．０×２
５ｃｍ、２５ｍｌ／分）で精製して、表題化合物を得た（１０１．５ｍｇ、収率８２％）
。
LC-MS (ESI) m/z C45H70N9O11S[M+H]+: 計算値：944.48, 実測値：944.70。
実施例１５２；（４Ｒ）－４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－（（２Ｓ
，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－２－（（Ｒ）－１－メチル－ピペリジン－２－カルボキサ
ミド）ペンタンアミド）－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－５
－（３－（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）－４－ヒドロ
キシフェニル）－２－メチルペンタン酸の合成
Figure 2024062987000307
水素化ボトル中で、０．１％ＨＣｌを含むメタノール（２５ｍｌ）中の（４Ｒ）－４－
（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－Ｎ，３－ジメチル－
２－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－２－カルボキサミド）ペンタンアミド）－４－メ
チルペンチル）チアゾール－４－カルボキサミド）－５－（３－（３－（２－（２－アジ
ドエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルペン
タン酸（１００．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、１０％Ｐｄ、
５０％ｗｅｔ）を加えた。容器内で空気を吸引し、３５ｐｓｉＨ２を導入した後、混合物
を４時間振とうし、セライトでろ過した。濾液を濃縮し、４５分で８５％水／メタノール
から１５％水／メタノールで溶出させるＣ１８分取ＨＰＬＣ（３．０×２５ｃｍ、２５ｍ
ｌ／分）で精製し、表題化合物を得た（７７．５ｍｇ、収率７９％）。
LC-MS (ESI) m/z C45H72N7O11S[M+H]+: 計算値：918.49, 実測値：918.60。
実施例１５３；（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－アセトキシ－３－ニトロフェニル
）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエートの合
成
Figure 2024062987000308
０℃で、化合物１９０（１０７．１ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液
（４．０ｍＬ）に、無水酢酸（０．１１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
（０．１６ｍＬ）を順番に加えた。次に、反応物を室温に温め、１時間撹拌し、ジクロロ
メタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そし
て濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～１５％ＥＡ/ＰＥ）で精製して、
無色の油を得た（１２０．３ｍｇ、理論収率）。
MS ESI m/z C23H35N2O8[M+H]+ 計算値：467.23, 実測値：467.23。
実施例１５４；（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－アセトキシ－３－アミノフェニル
）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエートの合
成
Figure 2024062987000309
（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－アセトキシ－３－ニトロフェニル）－４－（（
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエート（１２０．３ｍｇ
、０．２５８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）及び酢酸（０．５ｍＬ）に溶解した。Ｐ
ｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２バルーン下、室温で３０分間攪
拌した後、セライトパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮
し、カラムクロマトグラフィー（０－２５％ＥＡ／ＰＥ）で精製し、黄色の油（１２０．
９ｍｇ、理論収率）を得た。
MS ESI m/z C23H37N2O6[M+H]+ 計算値：437.26, 実測値：437.28。
実施例１５５；（４Ｒ）－エチル５－（３－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）ア
ミオ）ブタンアミド）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）
－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000310
２，５－ジオキソピロリジン－１－イル４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミ
ノ）ブタノエート（０．３９６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び（４Ｒ）－エチル５－（３－ア
ミノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－
２－メチルペンタノエート（０．４４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に
溶解させ、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７．５、０．１Ｍ、２ｍｌ）を添加した。反応混合物を
一晩室温で撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラ
フィーで精製して、表題生成物を得た（０．４８５ｇ、７０％）。
ESI: m/z: C31H44N3O8[M+H]+: 計算値：586.31, 実測値：586.31。
実施例１５６；（４Ｒ）－エチル５－（４－アミノブタンアミド）－４－（ｔｅｒｔ－ブ
チルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－４－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
）アミノ）－２－メチルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000311
（４Ｒ）－エチル５－（３－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミオ）ブタン
アミド）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－４－（（ｔ
ｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエート（０．３５ｇ、０．
５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解させ、次いでＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、３５ｍｇ
）を加えた。反応混合物をＨ２バルーン下、室温で一晩撹拌し、次いでセライトを通して
濾過し、濾過液を減圧下で濃縮し、表題生成物を得た（０．２２ｇ、収率７９％）。
ESI MS m/z: C29H52N3O6Si[M+H]+ 計算値：566.35, 実測値：566.35。
実施例１５７；（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミ
ノ）コハク酸の合成
Figure 2024062987000312
（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジアミノコハク酸（４．０３ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（２５０ｍｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４（０．１Ｍ、２５０ｍｌ、ｐＨ８．０）の混合物
の溶液に、クロロギ酸ベンジル（１５．０ｇ、８８．２３ｍｍｏｌ）２時間かけて４回に
分けて加えた。混合物を更に６時間撹拌し、濃縮し、１％ギ酸を含むＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ
（１：９）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物を得た（８．６３ｇ、収
率７５％）。
MS ESI m/z C20H21N2O8[M+H]+ 計算値：417.12, 実測値：417.50。
実施例１５８；（２Ｒ，３Ｓ）－ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２，３
－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スクシネートの合成
Figure 2024062987000313
（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸
（４．２５ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（７０ｍｌ）に、ＮＨＳ（３．６０ｇ
、３１．３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（７．００ｇ、３６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：６）で溶出させるＳｉＯ２カ
ラムで精製して、表題化合物を得た（５．４８ｇ、収率８８％）。
MS ESI m/z C28H27N4O12[M+H]+ 計算値：611.15, 実測値：611.45。
実施例１５９；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（（
（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタノ
エートの合成
Figure 2024062987000314
（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸
（４．２５ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（７０ｍｌ）に、４－アミノブタン酸
ｔｅｒｔ－ブチル（３．２５ｇ、２０．４２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（７．００ｇ、３６．
６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１
：１０）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物を得た（６．５０ｇ、収率
９１％）。
MS ESI m/z C36H51N4O10[M+H]+ 計算値：699.35, 実測値：699.55。
実施例１６０；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジアミノ
スクシニル）－ビス（アザンジイル））ジブタノエートの合成
Figure 2024062987000315
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（（（ベンジルオ
キシ）カルボニル）アミノ）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタノエート（２．
５０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３
０ｇ、５０％ｗｅｔ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。次いで
、セライトを通して濾過することによりＰｄ／Ｃを除去し、ＭｅＯＨ（～７０ｍｌ）で濾
床を洗浄した。濾液を濃縮して、生成物を黄色の泡状物として得て、これを更に精製する
ことなく次の工程で使用した（１．５４ｇ、収率１００％）。
ESI: m/z: C20H39N2O6[M+H]+: 計算値：431.28, 実測値：431.50。
実施例１６１；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（３－
（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）
スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタノエートの合成
Figure 2024062987000316
ＤＭＡ（６０ｍｌ）の混合物中の３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－
ピロール－１－イル）プロパン酸（１．２５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）に、ジ－ｔｅｒｔ－
ブチル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジアミノスクシニル）ビス（アザンジイ
ル））ジブタノエート（１．５４ｇ、～３．５７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２．４０ｇ、１
２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２
（１：１０）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物を得た（２．３５ｇ、
収率９０％、純度約８９％）。
MS ESI m/z C34H49N6O12[M+H]+ 計算値：733.33, 実測値：733.60。
実施例１６２；４，４’－（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（３－（２，５－ジオキソ－
２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）スクシニル）ビス（ア
ザンジイル））ジブタン酸の合成
Figure 2024062987000317
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（３－（２，５－ジ
オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）スクシニル）
ビス（アザンジイル））ジブタノエート（２．３０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の１，４－ジ
オキサン（２０ｍｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（３６％、７．０ｍｌ）を加えた。混合物を
３０分間撹拌し、トルエン（２０ｍｌ）で希釈し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１
：１０から１：４）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物を得た（１．６
９ｇ、収率８６％）。
MS ESI m/z C26H33N6O12[M+H]+ 計算値：621.21, 実測値：621.70。
実施例１６３；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（２
－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）
スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタノエートの合成
Figure 2024062987000318
２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）酢酸（１．
１２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（６０ｍｌ）の混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチ
ル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジアミノスクシニル）－ビス（アザンジイル
））ジブタノエート（１．５４ｇ、～３．５８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２．４０ｇ、１２
．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（
１：１０）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物を得た（２．２９ｇ、収
率９１％）。
MS ESI m/z C32H45N6O12[M+H]+ 計算値：704.30, 実測値：704.60。
実施例１６４；４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（２－（２，５－ジオキソ
－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）スクシニル）ビス（ア
ザンジイル））ジブタン酸の合成
Figure 2024062987000319
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（２－（２，５－
ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）スクシニル）
ビス（アザンジイル））ジブタノエート（２．２０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の１，４－ジ
オキサン（２０ｍｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ（３６％、７．０ｍｌ）を加えた。混合物を
３０分間撹拌し、トルエン（２０ｍｌ）で希釈し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１
：１０から１：４）で溶出したＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物（１．６９ｇ、収
率８６％）を得た。
MS ESI m/z C24H29N6O12[M+H]+ 計算値：593.18, 実測値：593.40。
実施例１６５；ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）４，４’－（（（２Ｒ，
３Ｓ）－２，３－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－
１－イル）アセトアミド）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタノエートの合成
Figure 2024062987000320
４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジ
ヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）スクシニル）ビス（アザンジイル）
）ジブタン酸（１．１０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（３０ｍｌ）に、ＮＨＳ（
１－ヒドロキシピロリジン－２，５－ジオン）（０．５５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＥ
ＤＣ（１．２５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯ
Ａｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物を
得た（１．３０ｇ、収率９０％）。
MS ESI m/z C32H35N8O16[M+H]+ 計算値：787.21, 実測値：787.60。
実施例１６６；（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－
１Ｈ－ピロール－１－イル）コハク酸の合成
Figure 2024062987000321
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＤＩＰＥＡ（１２５ｍｌ／１２５ｍｌ／２ｍｌ）の混合物中の（２Ｒ
,３Ｒ）－２，３－ジアミノコハク酸（５．００ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ）に、無水マレ
イン酸（６．６８ｇ、６８．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、蒸発させて
、（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（Ｚ）－３－カルボキシアクリルアミド）コハク酸（
１１．０５ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
MS ESI m/z C12H13N2O10[M+H]+ 計算値：345.05, 実測値：345.35。
ＨＯＡｃ（７０ｍｌ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）、及びトルエン（５０ｍｌ）の混合物中の
（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（（Ｚ）－３－カルボキシアクリルアミド）コハク酸（１
１．０５ｇ、３３．４３ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（３０ｍｌ）を添加した。混合物を２時
間撹拌し、ディーン－スタークトラップ（Ｄｅａｎ－ＳｔａｒｋＴｒａｐ）により１００
℃で６時間還流し、濃縮し、ＥｔＯＨ（２×４０ｍｌ）及びトルエン（２×４０ｍｌ）と
共蒸発させ、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１：１０）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製し、表
題化合物を得た（８．１０ｇ、収率７８％）。
MS ESI m/z C12H9N2O8[M+H]+ 計算値：309.03, 実測値：309.50。
実施例１６７；（２Ｓ，３Ｓ）－ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２，３
－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）スクシネー
トの合成
Figure 2024062987000322
（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロー
ル－１－イル）コハク酸（４．００ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７０ｍｌ）
に、ＮＨＳ（３．６０ｇ、３１．３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（７．００ｇ、３６．６５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：６）
で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物（５．７９ｇ、収率８９％、ＨＰＬ
Ｃで純度約９６％）を得た。
MS ESI m/z C20H15N4O12[M+H]+ 計算値：503.06, 実測値：503.60。
実施例１６８；（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（ベンジルオキシ）カルボニル）
アミノ）－ブタンアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカ
ルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000323
４－（（ベンジルキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（２６．１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ溶液（３００ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（３９．９ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を添加した。
室温で３０分間攪拌した後、混合物を（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－アミノ－４
－ヒドロキシフェニル）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチル
ペンタノエート（３９．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０．２ｇ，２００ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ溶液（３００ｍＬ）に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次
いで、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させた。カラムクロマトグラフィー（２０％～７０％ＥＡ／ＰＥ）で精製することにより
、表題生成物を白色固体として得た（４５ｇ、収率７３％）。
ESI m/z C33H48N3O8[M-H]-: 614.34, 実測値：614.15。
実施例１６９；（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（４－アミノブタンアミド）－４
－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチ
ルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000324
（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）ア
ミノ）－ブタンアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカル
ボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエート（１００ｇ，１６３ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（５００ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０ｗｔ％、１０ｇ）を用いて水素化（１
気圧）した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を茶色の泡状固体として
得た（７５．８ｇ、収率９７％）。
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.11 (s, 1H), 6.83 (d, J=10.3Hz, 2H), 5.04-4.52 (m, 6H),
3.90-3.56 (m,1H), 2.81 (d, J=5.3Hz, 2H), 2.63 (dd, J=12.5, 6.1Hz, 2H), 2.54-2.26
(dd, J=14.0,7.6Hz, 4H), 1.94-1.64 (m, 3H), 1.44-1.36 (m,18H), 1.08 (d, J=6.9Hz,
3H)。
ESI m/z C25H42N3O6[M-H]-: 480.30, 実測値：480.59。
実施例１７０；（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（（Ｓ）－３７－（（（ベンジル
オキシ）カルボニル）アミノ）－３１，３８－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７
，２０，２３，２６，２９－デカオキサ－３２，３９－ジアザトリテトラコンタンアミド
）－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２
－メチルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000325
０℃で、（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（４－アミノブタンアミド）－４－ヒ
ドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペ
ンタノエート（１３０ｇ、１７４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ溶液（５００ｍＬ）に
、ＴＥＡ（６６ｍＬ、４７４ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＡＴＵ（７２ｇ、１９０ｍｍｏｌ
、１．２当量）を順番に加えた。次に、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。０℃
で、（Ｓ）－３７－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３１－オキソ－２，
５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－デカオキサ－３２－アザオクタト
リアコンタン－３８－酸（７５．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ溶液（５
００ｍＬ）を上記の溶液に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（
４Ｌ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライ
ン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗製の表題生成物（１９０ｇ）を
次の工程で直接使用した。
ESI m/z C60H100N5O20[M-H]+: 計算値：1210.69, 実測値：1210.69。
実施例１７１；（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（（Ｓ）－３７－アミノ－３１，
３８－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－デカオキサ
－３２，３９－ジアザトリテトラコンタンアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－４－（
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000326
（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（（Ｓ）－３７－（（（ベンジルオキシ）カル
ボニル）アミノ）－３１，３８－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３
，２６，２９－デカオキサ－３２，３９－ジアザトリテトラコンタンアミド）－４－ヒド
ロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペン
タノエート（１９０ｇ）の粗生成物をメタノール（９００ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ触
媒（１０ｗｔ％、１９ｇ）により室温で一晩水素化（１気圧）した。触媒を濾別し、濾液
を減圧下で濃縮し、粗化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配を有するＳｉＯ２カラムにより精
製して、表題生成物を褐色の油として得た（１０５ｇ、２工程での収率６２％）。
ESI m/z C52H95N5O18[M＋H]+: 計算値：1077.65, 実測値：1077.65。
実施例１７２；２－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１４Ｒ）－９－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル
）－１４－ヒドロキシ－６，１２－ジイソプロピル－２，２，５，１１－テトラメチル－
４，７，１０－トリオキソ－３－オキサ－５，８，１１－トリアザテトラデカン－１４－
イル）チアゾール－４－カルボン酸の合成
Figure 2024062987000327
Ｂｏｃ－Ｎ－Ｍｅ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯＨ（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶
液に、ペンタフルオロフェノール（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（３２ｍｇ
、０．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にセライトパ
ッドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＭＡ（２ｍＬ）に再溶
解させ、次に２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメ
チルペンタンアミド）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンチル）チアゾール－４－カルボ
ン酸（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４８．５μＬ、０．２８ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８
カラム、１０～１００％アセトニトリル／水）によって精製して、表題化合物を得た（４
０．２ｍｇ、収率４９％）。
ESI MS m/z: C28H49N4O7S[M+H]+:計算値：585.32,実測値：585.32。
実施例１７３；２－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１４Ｒ）－９－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル
）－６，１２－ジイソプロピル－２，２，５，１１－テトラメチル－４，７，１０，１６
－テトラオキソ－３，１５－ジオキサ－５，８，１１－トリアザヘプタデカン－１４－イ
ル）チアゾール－４－カルボン酸の合成
Figure 2024062987000328
２－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１４Ｒ）－９－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１４－ヒ
ドロキシ－６，１２－ジイソプロピル－２，２，５，１１－テトラメチル－４，７，１０
－トリオキソ－３－オキサ－５，８，１１－トリアザテトラデカン－１４－イル）チアゾ
ール－４－カルボン酸（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ）に溶解さ
せ、０℃で無水酢酸（２０．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温まで温め、
一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配を有するＳｉＯ２カラ
ムクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を得た（４８．１ｍｇ、収率約１０
０％）。
ESI MS m/z: C30H51N4O8S[M+H]+ 計算値：627.33, 実測値：627.33。
実施例１７４；（４Ｒ）－４－（２－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１４Ｒ）－９－（（Ｓ）
－ｓｅｃ－ブチル）－６，１２－ジイソプロピル－２，２，５，１１－テトラメチル－４
，７，１０，１６－テトラオキソ－３，１５－ジオキサ－５，８，１１－トリアザヘプタ
デカン－１４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペ
ンタン酸の合成
Figure 2024062987000329
２－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１４Ｒ）－９－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－６，１２
－ジイソプロピル－２，２，５，１１－テトラメチル－４，７，１０，１６－テトラオキ
ソ－３，１５－ジオキサ－５，８，１１－トリアザヘプタデカン－１４－イル）チアゾー
ル－４－カルボン酸（４８．１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液に、ペンタ
フルオロフェノール（２１．２ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１７．４ｍｇ、
０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にセライトパッ
ドで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ＤＭＡ（４ｍＬ）に再溶解
し、次に（４Ｒ）－４－アミノ－２－メチル－５－フェニルペンタン酸（２０．７ｍｇ、
０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６．８μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０～１
００％アセトニトリル／水）によって精製して、表題化合物を得た（６３ｍｇ、収率～１
００％）。
ESI MS m/z: C42H66N5O9S[M+H]+ 計算値：816.45, 実測値：816.45。
実施例１７５；（４Ｒ）－４－（２－（（３Ｓ，６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－
ｓｅｃ－ブチル）－３，９－ジイソプロピル－８－メチル－４，７，１３－トリオキソ－
１２－オキサ－２，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カル
ボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタン酸塩酸塩の合成
Figure 2024062987000330
（４Ｒ）－４－（２－（（６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１４Ｒ）－９－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブ
チル）－６，１２－ジイソプロピル－２，２，５，１１－テトラメチル－４，７，１０，
１６－テトラオキソ－３，１５－ジオキサ－５，８，１１－トリアザヘプタデカン－１４
－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチル－５－フェニルペンタン酸（６
０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（３ｍｌ）及び塩化水素（０．８ｍｌ、１２
Ｍ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、トルエン（５ｍｌ）及びジオキサン（５ｍｌ）
で希釈した。混合物を蒸発させ、ジオキサン（５ｍｌ）及びトルエン（５ｍｌ）と共蒸発
させて乾固させた。得られた粗表題生成物（５７．１ｍｇ、収率１０３％）を、更に精製
することなく次の工程に使用した。
ESI MS m/z: C37H58N5O7S[M+H]+ 計算値：716.40, 実測値：716.60。
実施例１７６；（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（３－（２－（２－（（（ベンジルオ
キシ）カルボニル）アミノ）－プロパンアミド）アセトアミド）－４－ヒドロキシフェニ
ル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエートの
合成
Figure 2024062987000331
２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）酢酸（０．
２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（３－アミノ－４－ヒドロ
キシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタ
ノエート（０．１９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．１８ｇ、０．４８ｍｍ
ｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させ、続いてＴＥＡ（１３４ｕｌ、０．９６ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、そして残留物をＳｉＯ
２カラムで精製して、表題生成物を得た。（０．３ｇ、９５％）
ESI: m/z: C34H49N4O9[M+H]+: 計算値：657.34, 実測値：657.34。
実施例１７７；（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（３－（２－（２－アミノプロパンア
ミド）アセトアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボ
ニル）アミノ）－２－メチルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000332
水素化ボトル内で、（４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（３－（２－（２－（（（ベン
ジルオキシ））カルボニル）アミノ）プロパンアミド）アセトアミド）－４－ヒドロキシ
フェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエ
ート（０．３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．１
ｇ、３３ｗｔ％、５０％ｗｅｔ）を加えた。混合物を１気圧Ｈ２下で一晩振とうし、次に
セライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して、更なる精製なしに次の工程に使用する
表題化合物を得た（０．２１ｇ、８７％）。
ESI: m/z: C26H43N4O7[M+H]+: 計算値：523.31, 実測値：523.31。
実施例１７８；２－カルボキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルプロパン－２－アミニウムブロ
ミドの合成
Figure 2024062987000333
２－ブロモ－２－メチルプロパン酸（３．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（
３０ｍＬ）に、トリメチルアミン（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１７．９ｍＬ、３５．９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、ＥＡで洗
浄して、表題化合物を白色の固体として得た（４．００ｇ、理論収量）。
ESI m/z C7H16NO2[M+H]+: 計算値：146, 実測値：146。
実施例１７９；Ｎ，Ｎ，Ｎ，２－テトラメチル－１－オキソ－１－（パーフルオロフェノ
キシ）プロパン－２－アミニウムブロミドの合成
Figure 2024062987000334
２－カルボキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルプロパン－２－アミニウムブロミド（１．５
５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びＰＦＰ（２．５０ｇ、１３．８mmol）のＤＣＭ溶液（２０ｍ
Ｌ）に、ＤＣＣ（２．８０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹
拌した。反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を無色の油として得、こ
れを次の工程で直接使用した。
ESI m/z: C13H15F5NO2[M+H]+: 計算値：312, 実測値：312。
実施例１８０；（５Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）－１０－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（４－（エト
キシカルボニル）チアゾール－２－イル）－３，３－ジエチル－７－イソプロピル－Ｎ，
Ｎ，Ｎ，８，１３－ペンタメチル－９，１２－ジオキソ－４－オキサ－８，１１－ジアザ
－３－シラテトラデカン－１３－アミニウムの合成
Figure 2024062987000335
０℃で、２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ，３－ジメチルペン
タンアミド）－４－メチル－１－（（トリエチルシリル）オキシ）ペンチル）チアゾール
－４－カルボン酸エチル（１．７８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ，２－テトラメ
チル－１－オキソ－１－（パーフルオロフェノキシ）プロパン－２－アミニウムブロミド
（６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温めて１時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、シリ
カカラム（１００：１から５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を
泡状の汚れとして得た（１．２０ｇ、収率５４％）。
ESI m/z C32H61N4O5SSi[M+H]+: 計算値642, 実測値：642。
実施例１８１；１－（（（２Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（エトキシカル
ボニル）チアゾール－２－イル）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（
メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ
，２－テトラメチル－１－オキソプロパン－２－アミニウムの合成
Figure 2024062987000336
（５Ｒ，７Ｒ，１０Ｓ）－１０－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（４－（エトキシカルボニ
ル）チアゾール－２－イル）－３，３－ジエチル－７－イソプロピル－Ｎ，Ｎ，Ｎ，８，
１３－ペンタメチル－９，１２－ジオキソ－４－オキサ－８，１１－ジアザ－３－シラテ
トラデカン－１３－アミニウム（１．２０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／ＴＨＦ／
Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ ３：１：１、２０ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌した。反応混合物を真
空下で濃縮し、更に精製することなく次の工程に使用した。
ESI m/z C26H47N4O5S[M+H]+:計算値：527,実測値：527。
実施例１８２；１－（（（２Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－カルボキシチア
ゾール－２－イル）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミ
ノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，２－テトラ
メチル－１－オキソプロパン－２－アミニウムの合成
Figure 2024062987000337
１－（（（２Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（エトキシカルボニル）チア
ゾール－２－イル）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミ
ノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，２－テトラ
メチル－１－オキソプロパン－２－アミニウム（１．８６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサ
ン溶液（１０ｍＬ）に、１Ｎ ＮａＯＨ（９．３ｍＬ）を加えた。そして、反応混合物を
２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを加
えてｐＨを～４に調整した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得
た。
ESI m/z C24H43N4O5S[M+H]+: 計算値：499, 実測値：499。
実施例１８３；１－（（（２Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４
－カルボキシチアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミ
ノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，２－テトラ
メチル－１－オキソプロパン－２－アミニウムの合成
Figure 2024062987000338
０℃で、１－（（（２Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－カルボキシチアゾー
ル－２－イル）－１－ヒドロキシ－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）
－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，２－テトラメチ
ル－１－オキソプロパン－２－アミニウム（１．８６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１０ｍ
Ｌ）に、無水酢酸（８８４μＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を室温
に温め、一晩かき混ぜた。反応物を真空下で濃縮し、次にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、
ＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固体とし
て得た。
ESI m/z C26H45N4O6S[M+H]+: 計算値：541, 実測値：541。
実施例１８４；１－（（（２Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－４－メチ
ル－１－（４－（（パーフルオロフェノキシ）カルボニル）チアゾール－２－イル）ペン
タン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）ア
ミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，２－テトラメチル－１－オキソプロパン－２－アミニウムの合成
Figure 2024062987000339
１－（（（２Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４－カルボキシ
チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メチル）アミノ）－３－メ
チル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，２－テトラメチル－１－
オキソプロパン－２－アミニウム（１５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びペンタフルオ
ロフェノール（７６．５ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２ｍＬ）に、ＥＤＣ
Ｉ（６３．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、真空下で
濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た。
ESI m/z C32H44F5N4O6S[M+H]+: 計算値：707, 実測値：707。
実施例１８５；（Ｓ）－４－イソプロピル－３－プロピオニルオキサゾリジン－２－オン
の合成
Figure 2024062987000340
Ｎ２下、約－７０℃で、（Ｓ）－４－イソプロピルオキサゾリジン－２－オン（４００
ｇ、３．０９ｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ溶液（８Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサ
ン中２．５Ｍ、１．３６Ｌ、３．４ｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を－７０℃で
１時間撹拌し、次に塩化プロピオニル（３１５ｇ、３．４ｍｏｌ、１．１当量）をゆっく
りと加えた。添加が完了した後、混合物を－７０℃で更に１時間撹拌し、そして徐々に室
温に温めた。反応混合物に氷冷飽和塩化アンモニウム溶液（７Ｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（
３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２Ｌ）及びブライン（２Ｌ）で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３ｋｇのシリ
カゲル、純粋な石油エーテルから５：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化
合物を無色の油として得た（５００ｇ、収率８７％）。
MS ESI m/z C9H16NO3[M+H]+ 計算値：186.10, 実測値：186.10。
実施例１８６；（Ｓ）－メチル３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
Figure 2024062987000341
アセトニトリル（３Ｌ）中のＢｏｃ－Ｌ－Ｔｙｒ－ＯＭｅ（９００ｇ、３．０５ｍｏｌ
、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（６３２ｇ、４．５８ｍｏｌ、１．５当量）、及びＫＩ（２
０ｇ、０．１５０ｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、臭化ベンジル（５４７ｇ、３．２
０ｍｏｌ、１．０５当量）をゆっくりと加えた。次に、混合物を還流し、ＴＬＣでモニタ
ーした。４時間後、反応物を室温に冷却して濾過した。濾液を濃縮し、水（３Ｌ）及びＥ
ｔＯＡｃ（３．５Ｌ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で
抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。４バッチからの９００ｇの生成物及び１バッチからの４００ｇの
出発物質を合わせ、そして５．４ｋｇの重さを計量し、次いで１８バッチについて、石油
エーテル（バッチあたり４Ｌの石油エーテル）で粉砕した。固体を収集し、濾液を濃縮し
、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。全
ての産出物を合わせて、合計４．８５ｋｇの白色固体である表題化合物を得た（収率９３
％）。
1H NMR (500MHz,CDCl3)δ7.43 (d, J=7.0Hz, 2H),7.38 (t, J=7.4Hz, 2H), 7.32 (t, J=7
.2Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6Hz,2H), 5.04 (s, 2H), 4.55 (d, J
=6.9Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.03 (qd, J=14.0, 5.8Hz,2H), 1.43 (s, 9H)。
ESI m/z C22H28NO5[M+H]+: 計算値：386.19, 実測値：386.19。
実施例１８７；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－
３－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2024062987000342
－７８℃で、（Ｓ）－メチル３－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－（（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２８８ｇ、０．７４ｍｏｌ、１．
０当量）の無水ジクロロメタン溶液（２Ｌ）に、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１．５Ｍ、１．
０Ｌ、２．０当量）を加えた。添加が完了した後、撹拌を２時間続けた。そして、反応混
合物を氷水（２Ｌ）に注いだ。形成された白色沈殿物を溶解するために２Ｎ ＨＣｌ（２
Ｌ）を加えた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を２Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（１Ｌ）に溶
解させ、カラム（１ｋｇシリカゲル）にロードし、ジクロロメタンで溶出した。溶出液を
濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで粉砕して、表題化合物の白色固体を得た（１５２ｇ、収率５
７％）。過剰に還元された生成物のアルコールもまた、カラムから収集された（６５ｇ）
。
1H NMR (500MHz,CDCl3) δ9.65 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.1Hz, 2H), 7.41 (t, J=7.4Hz, 2
H), 7.35 (t,J=7.1Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.6Hz, 2H), 5.07 (s,
2H), 4.42 (dd,J=12.4, 6.1Hz, 1H), 3.09 (d, J=6.2Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。
ESI m/z C21H26NO4[M+H]+ :計算値：356.18, 実測値：356.19。
実施例１８８；ｔｅｒｔ－ブチル（（2Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－１－（４－（ベンジルオキシ
）フェニル）－３－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－４－イソプロピル－２－オキソオキサゾ
リジン－３－イル）－４－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2024062987000343
室温で、（Ｓ）－４－イソプロピル－３－プロピオニルオキサゾリジン－２－オン（９
２．６ｇ、０．５０ｍｏｌ、１．１当量）の無水ジクロロメタン溶液（１．５Ｌ）に、Ｄ
ＩＰＥＡ（７０．５ｇ、０．５４ｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を－１０℃に冷
却し、Ｎ２下でｎ－Ｂｕ２ＢＯＴｆ（ジクロロメタン中１．０Ｍ、５００ｍＬ、１．１当
量）を加えた。添加中、反応混合物の温度を０℃未満に維持した。反応物を０℃で１時間
撹拌し、次いで－７８℃に冷却し、これに（Ｓ）－４－イソプロピル－３－プロピオニル
オキサゾリジン－２－オン（１６１ｇ、０．４５ｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン
溶液（１Ｌ）を滴下して加えた。添加中、反応混合物の温度を０℃未満に維持した。反応
物を－７８℃で２時間撹拌し、次いでゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。ＰＢＳ（０
．１Ｍ、ｐＨ７．０、２Ｌ）を加えた。層分離後、水層を更にジクロロメタン（２×５０
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。
粗生成物をメタノール（２Ｌ）に再溶解し、０℃に冷却し、次にＨ２Ｏ２（３０％水溶液
、５００ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。メタノールをロータリーエバポレーターで除
去し、水（３Ｌ）を加えた。得られた混合物をジクロロメタン（３×８００ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、及びブラ
イン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。
残留物を４００ｇのシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィー（２ｋｇのシリカゲ
ル、純ＰＥから５：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を泡状の固体
として得た（１５０ｇ、収率６１％）。
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.36 (ddd,J=24.2, 14.2, 7.1Hz, 5H), 7.12 (d, J=8.4Hz, 2H)
, 6.90 (d, J=8.5Hz, 2H), 5.02 (s,2H), 4.69 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.45 (d, J=4.1Hz, 1
H), 4.33 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.15 (d,J=8.6Hz, 1H), 3.90 (dd, J=16.6, 8.0Hz, 1H), 3
.85-3.77 (m, 2H), 2.81 (d, J=7.6Hz,2H), 2.27 (dd, J=11.4, 6.7Hz, 1H), 1.35 (s, 9
H), 0.89 (dd, J=14.3, 6.9Hz, 6H)。
MS ESI m/z C30H41N2O7[M+H]+ 計算値：541.28, 実測値：541.30。
実施例１８９；Ｏ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）
－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（（Ｓ）－４－イソプロピル
－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－２－メチル－１－オキソペンタン－３－イル
）１Ｈ－イミダゾール－１－カルボチオエートの合成
Figure 2024062987000344
無水ＴＨＦ（３．５Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－１－（４－（
ベンジルオキシ）フェニル）－３－ヒドロキシ－５－（（Ｓ）－４－イソプロピル－２－
オキソオキサゾリジン－３－イル）－４－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）カル
バメート（２００ｇ、０．３７ｍｏｌ、１．０当量）及び１，１’－チオカルボニルジイ
ミダゾール（１９８ｇ、１．１１ｍｏｌ、３．０当量）の混合物を８時間還流した。その
後、更に１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（６５ｇ、０．３７ｍｏｌ、１．０当
量）を加え、混合物を一晩還流した。ロータリーエバポレーターでＴＨＦを除去し、残留
物を５００ｇシリカゲルと混合し、カラムクロマトグラフィー（２ｋｇシリカゲル、純Ｐ
Ｅから３：１ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を黄色の泡として得た（１７０
ｇ、収率８３％）。
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ8.41 (s, 1H), 7.67 (s,1H), 7.36 (dt, J=16.0, 6.9Hz, 6H),
7.09 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.86 (d,J=8.4Hz, 2H), 6.32 (d, J=9.5Hz, 1H)
, 5.01 (s,2H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.32 (ddd,J=16.2, 15.6, 7.8Hz, 3H), 4.19 (d, J
=8.7Hz, 1H), 2.96 (dd, J=14.6, 4.4Hz, 1H), 2.49(dd, J=14.5, 10.5Hz, 1H), 2.29 (t
d, J=13.4, 6.7Hz, 1H), 1.73 (s,1H), 1.29 (s,9H),0.91 (dd, J=13.9, 6.9Hz, 6H)。
MS ESI m/z C34H43N4O7S[M+H]+ 計算値：651.27, 実測値：651.39。
実施例１９０；ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（４－（ベンジルオキシ）フェ
ニル）－５－（（Ｓ）－４－イソプロピル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－４
－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2024062987000345
Ｏ－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－４－（（ｔ
ｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（（Ｓ）－４－イソプロピル－２－オキソ
オキサゾリジン－３－イル）－２－メチル－１－オキソペンタン－３－イル）１Ｈ－イミ
ダゾール－１－カルボチオエート（２１０ｇ、０．３２３ｍｏｌ、１．０当量）の無水ト
ルエン溶液（３Ｌ）に、ｎ－Ｂｕ３ＳｎＨ（１８２ｇ、０．６４６ｍｏｌ、２．０当量）
及びアゾジイソブチロニトリル（０．５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を順番に加
えた。混合物を１．０時間還流し、次に濃縮した。残留物を５００ｇのシリカゲルと混合
し、カラムクロマトグラフィー（２ｋｇのシリカゲル、純ＰＥから５：１のＰＥ／ＥｔＯ
Ａｃ）によって精製して、表題化合物を白色の泡状物として得た（１４１ｇ、収率８３％
）。
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ7.36 (ddd, J=24.5, 14.5, 7.1Hz, 5H), 7.08 (d, J=8.5Hz, 2
H), 6.90 (d,J=8.5Hz, 2H), 5.04 (d, J=5.1Hz, 2H), 4.48 (d, J=4.2Hz, 1H), 4.33 (t,
J=8.4Hz, 1H),4.22 (d, J=9.7Hz, 1H), 4.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.73 (
dd, J=14.1, 5.9Hz,1H), 2.61 (dd, J=14.0, 7.2Hz, 1H), 2.29 (dq, J=13.5, 6.8Hz, 1H
), 2.11-2.00 (m,1H),1.60 (dd, J=15.2, 6.2Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.20 (d, J=6.9Hz
, 3H), 0.89 (dd, J=14.0,6.9Hz, 6H)。MS ESI m/z C30H41N2O6 [M+H]+計算値：525.28,
実測値：525.37。
実施例１９１；（２Ｓ，４Ｒ）－５－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－４－（（ｔ
ｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタン酸の合成
Figure 2024062987000346
０℃で、ＴＨＦ（２．１Ｌ）及び水（７００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｒ，４
Ｓ）－１－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－５－（（Ｓ）－４－イソプロピル－２
－オキソオキサゾリジン－３－イル）－４－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）カ
ルバメート（２０８ｇ、０．３９ｍｏｌ、１．０当量）に、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液、３
３６ｍＬ、２．９７ｍｏｌ、７．６当量）中のＬｉＯＨ（２３．７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ
、２．５当量）を加えた。０℃で３時間撹拌した後、亜硫酸水素ナトリウム溶液（１．５
Ｍ、２Ｌ）を加えて反応をクエンチし、ｐＨ４に達するまで２Ｎ ＨＣｌを滴下して加え
た。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×８００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を水
（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル（４００ｇ）と混合し、カラムクロマトグラ
フィー（２ｋｇのシリカゲル、純ＰＥから３：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して
、表題化合物を白色の固体として得た（１５８ｇ、収率９６％）。
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.46-7.28 (m, 5H), 7.07 (d, J=7.7Hz, 2H), 6.91 (d, J=7.8H
z, 2H), 5.04 (s,2H), 4.52 (d, J=8.5Hz, 1H), 3.87 (d, J=41.8Hz, 1H), 2.82-2.43 (m
, 3H), 1.85 (t,J=12.2Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.17 (d, J=6.9Hz, 3H)。
MS ESI m/z C24H32NO5[M+H]+ 計算値：414.22, 実測値：414.21。
実施例１９２；（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５
－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルペンタン酸の合成
Figure 2024062987000347
メタノール（１．５Ｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－５－（４－（ベンジルオキシ）フェニル
）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタン酸（１５８
ｇ、０．３８ｍｏｌ、１．０当量）とＰｄ／Ｃ（１０％、１５ｇ）の混合物を１ａｔｍの
Ｈ２圧力下で１６時間水素化し、次にセライト（ろ過助剤）でろ過した。濾液を濃縮して
、表題化合物を白色固体として得た（１２３ｇ、収率＞１００％）。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00 (d,J=7.5Hz, 2H), 6.80 (s, 2H), 4.51 (d, J=9.0Hz, 1H),
3.88 (s,1H), 2.66 (dd, J=65.6,22.6Hz, 4H), 1.88 (t, J=12.2Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)
, 1.14 (d, J=6.6Hz, 3H)。MS ESI m/z C17H26NO5[M+H]+: 計算値：324.17, 実測値：324
.16。
実施例１９３；（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５
－（４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）－２－メチルペンタン酸の合成
Figure 2024062987000348
（２Ｓ，４Ｒ）－4－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（４－ヒド
ロキシフェニル）－２－メチルペンタン酸（１１３ｇ、０．３５ｍｏｌ、１．０当量）の
ＴＨＦ溶液（１．５Ｌ）に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（３６０ｇ、３．５ｍｏｌ、１０．０当量）
を滴下し、室温で３時間撹拌した。次に、シリカゲル（３００ｇ）と混合し、濃縮し、カ
ラム（１．５ｋｇシリカゲル）にロードし、純粋なＰＥ、５：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ、及
び２：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物を黄色の固体として得た（８５ｇ、
収率６１％）。
1H NMR (400MHz,DMSO)δ12.00(s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.4H
z, 1H), 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H),6.69 (d, J=8.9Hz, 1H), 3.56 (d, J=3.8Hz, 1H), 2.67
(dd, J=13.5, 5.1Hz, 1H), 2.41(dd, J=13.8, 6.6Hz, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.27 (
s, 9H), 1.18 (s, 1H), 1.05 (d,J=7.1Hz, 3H)。MS ESI m/z C17H25N2O7 [M+H]+計算値：
369.15,実測値：369.14。
実施例１９４；（２Ｓ，４Ｒ）－５－（３－アミノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－（
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタン酸の合成
Figure 2024062987000349
メタノール（５００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニ
ル）アミノ）－５－（４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）－２－メチルペンタン酸（
５１．６ｇ、０．１４ｍｏｌ、１．０当量）とＰｄ／Ｃ（１０重量％、５ｇ）の混合物を
室温で２時間水素化（１気圧Ｈ２）し、次にセライト（ろ過助剤）でろ過した。濾液を濃
縮して、表題化合物（４３．８ｇ、収率９３％）を褐色の泡として得た。
MS ESI m/z C17H27N2O5[M+H]+ 計算値：339.18,実測値：339.17。
実施例１９５；４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸の合成。
Figure 2024062987000350
－２０℃で、ＮａＯＨ（２３．３ｇ、０．５８ｍｏｌ、２．０当量）の水溶液（１４０
ｍＬ）に、4－アミノブタン酸（３０．０ｇ、０．２９ｍｏｌ、１．０当量）及びＴＨＦ
（６０ｍＬ）を加え、次にＴＨＦ（５７ｍＬ）中のＣｂｚＣｌ（５４ｍＬ、０．３８ｍｏ
ｌ、１．３当量）を滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで濃縮し、
ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で洗浄した。ｐＨ３に達するまで、濃塩酸を水溶液に加え
た。溶液をＥＡ（４×１５０ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライ
ンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体と
して得た（４８．３ｇ、７０．３％）。
ESI m/z: C12H16NO4[M+H]+ 計算値：238.1,実測値：238.1。
実施例１９６；ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタ
ノエートの合成
Figure 2024062987000351
０℃で、４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（４８．０ｇ、０
．２ｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびｔ－ＢｕＯＨ（５８．０ｍＬ、０．６ｍｏｌ、３．０当
量）の無水ジクロロメタン溶液（４８０ｍＬ）に、ＤＣＣ（５０．０ｇ、０．２４ｍｏｌ
、１．２当量）及びＤＭＡＰ（２．５ｇ、０．０２ｍｏｌ、０．１当量）を加え、次いで
混合物を室温に温め、一晩撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（４
００ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（Ｐ
Ｅ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、表題化合物を無色の油として得た（３２．８ｇ、
５５．１％）。
ESI m/z: C16H24NO4[M+H]+ 計算値：294.2, 実測値：294.2。
実施例１９７；ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノブタン酸の合成。
Figure 2024062987000352
水素化ボトルで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）
ブタノエート（２９．０ｇ、０．０９９ｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍ
Ｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（２．９ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％ｗｅｔ）を加えた。混合物を１気
圧Ｈ２下で一晩振とうした。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を無色の
油として得た（１３．８ｇ、収率８３．７％）。
ESI m/z: C8H18NO2[M+H]+ 計算値：160.1, 実測値：160.1。
実施例１９８；ｔｅｒｔ－ブチル２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノ
ナオキサオクタコサン－２８－オエートの合成
Figure 2024062987000353
オクタエチレングリコールモノメチルエーテル（１１５ｇ、３００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
溶液（３．０Ｌ）に、ＮａＨ（６０％、２４ｇ、６００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時
間攪拌した後、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４６ｇ、７５０ｍｍｏｌ）を混合物
に加え、室温で１時間撹拌し、次に、混合物をジクロロメタン（４Ｌ）で希釈し、氷水（
２ｋｇ）に注いだ。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１Ｌ）で抽出した。合わせ
た有機相を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（２
０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、次いで純粋なＤＣＭから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製すること
により、表題化合物を黄色の油として得た（１０８ｇ、収率７２％）。
実施例１９９；２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコ
サン－２８－酸の合成。
Figure 2024062987000354
ｔｅｒｔ－ブチル２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオク
タコサン－２８－オエート（２１０ｇ、４２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解
させ、次にギ酸（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。全ての揮発性
物質を真空下で除去し、これにより、表題化合物を黄色の油として得た（２００ｇ、収率
＞１００％）。
実施例２００；２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコ
サン－２８－オイルクロリドの合成
Figure 2024062987000355
室温で、ジクロロメタン（２．６Ｌ）に溶解させた２，５，８，１１，１４，１７，２
０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－２８－酸（１９８ｇ、４２２ｍｍｏｌ）、（
ＣＯＣｌ）２（２７５ｍＬ）、及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温
で３時間撹拌し、全ての揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物を黄色の油として得
た（２１０ｇ、収率＞１００％）。
実施例２０１；（Ｓ）－３４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２８－オ
キソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９－アザペン
タトリアコンタン－３５－酸の合成
Figure 2024062987000356
Ｚ－Ｌ－Ｌｙｓ－ＯＨ（２３６ｇ、８４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８９．５ｇ、８
４４ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＨ（３３．８ｇ、８４４ｍｍｏｌ）を水（１．６Ｌ）に溶解
させた。氷塩浴を使用して混合物を０℃で冷却し、これに２，５，８，１１，１４，１７
，２０，２３，２６－ノナオキサオクタコサン－２８－オイルクロリド（２１０ｇ、４２
２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌
し、次にＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。水層を分離し、それに濃ＨＣｌを氷冷下でｐＨ
３に達するまで加えた。ＤＣＭで抽出した後、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、濃縮して、表題化合物を黄色の油として得た（２９０ｇ、収率９７％）。
実施例２０２；（Ｓ）－パーフルオロフェニル３４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル
）アミノ）－２８－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオ
キサ－２９－アザペンタトリアコンタン－３５－オエートの合成
Figure 2024062987000357
（Ｓ）－３４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２８－オキソ－２，５
，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９－アザペンタトリアコン
タン－３５－酸（１８３ｇ、２６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２Ｌ）に、ペンタ
フルオロフェノール（９５．４ｇ、５２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（１３１ｇ、１．０４ｍ
ｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮して、粗製の表題生成物を得た
（４３０ｇ）。
実施例２０３；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）ア
ミノ）－２８，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノ
ナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－オエートの合成
Figure 2024062987000358
０℃で、４－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２．０ｇ、３９０ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ溶液（１．５Ｌ）に、ＤＩＰＥＡ（１３４ｇ、１．０４ｍｏｌ）を添加した。１０～２
０℃で、（Ｓ）－パーフルオロフェニル３４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）－ア
ミノ）－２８－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ
－２９－アザペンタトリアコンタン－３５－オエート（４３０ｇ、粗生成物）を加え、得
られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣をジクロロメタン
で希釈した、水で洗浄した。水層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を０．
２Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮
した。カラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ＰＥから純ＥｔＯＡｃ、次に０～
５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、表題化合物を黄色の油として得た（１８０ｇ、収率８２
％）。
実施例２０４；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３４－アミノ－２８，３５－ジオキソ－２，５
，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２９，３６－ジアザテトラコ
ンタン－４０－オエートの合成
Figure 2024062987000359
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２８
，３５－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６－ノナオキサ－２
９，３６－ジアザテトラコンタン－４０－オエート（７８．０ｇ、９２．３ｍｍｏｌ、１
．０当量）のＭｅＯＨ溶液（５００ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１３ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０
％ｗｅｔ）を加えた。混合物を１気圧のＨ２下、室温で一晩水素化し、次に濾過し、濃縮
した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製
して、表題化合物を緑がかった黄色の油として得た（７０．２ｇ、収率９２％）。
実施例２０５；１１－（ベンジルオキシ）－１１－オキソウンデカン酸の合成
Figure 2024062987000360
ウンデカン二酸（１．７３ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、Ｋ２ＣＯ３
（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（１．３６ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によっ
て精製して、表題化合物を得た（１．１ｇ、収率４５％）。
ESI m/z C18H27O4[M+H]+ :計算値：307.18, 実測値：307.15。
実施例２０６；３－（２－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸
の合成
Figure 2024062987000361
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロパ
ノエート（２．００ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）に、ＨＣＯ２Ｈ（５
ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮し、ＤＣＭと２回共蒸発させて乾
固し、残留物をポンプに置いて、表題化合物を得た（１．７２ｇ、収率約１００％）。ES
I m/z C21H27NO4 [M+H]+:計算値：358.19,実測値：358.19。
実施例２０７；ｔｅｒｔ－ブチル２－ベンジル－１１－オキソ－１－フェニル－５，８，
１５，１８－テトラオキサ－２，１２－ジアザヘニコサン－２１－オエートの合成
Figure 2024062987000362
０℃で、３－（２－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（１
．１２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－アミノエトキシ）
エトキシ）プロピオネート（１．７２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）
に、ＨＡＴＵ（１．８３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６８ｍＬ、４．８３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温め、１時間撹拌し、次に５０ｍＬのＤＣＭで希釈し
、５０ｍＬの水を含む分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄
し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を得た（２．２１ｇ、収率８
０％）。
ESI m/z C32H48N2O7[M-H]-: 573.35, 実測値：573.35。
実施例２０８；ｔｅｒｔ－ブチル１－アミノ－９－オキソ－３，６，１３，１６－テトラ
オキサ－１０－アザノナデカン－１９－オエートの合成
Figure 2024062987000363
水素化ボトル中で、２－ベンジル－１１－オキソ－１－フェニル－５，８，１５，１８
－テトラオキサ－２，１２－ジアザヘニコサン－２１－オエート（２．２１ｇ、３．８６
ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．２ｇ）を加えた
。混合物を１気圧Ｈ２下で一晩撹拌し、セライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して
、表題化合物を得た（１．５ｇ、収率約１００％）。
ESI m/z C18H36N2O7[M-H]-: 計算値：393.25, 実測値：393.25。
実施例２０９；３１－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル１１，２１－ジオキソ－４，７，１
４，１７－テトラオキサ－１０，２０－ジアザヘントリアコンタン－１，３１－ジオエー
トの合成
Figure 2024062987000364
０℃で、１－アミノ－９－オキソ－３，６，１３，１６－テトラオキサ－１０－アザノ
ナデカン－１９－オエート（１．５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び１１－（ベンジルオキ
シ）－１１－オキソウンデカン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤ
ＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．４８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．５
５ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に５０ｍＬの
ＤＣＭで希釈し、５０ｍＬの水を含む分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、ブライン（５
０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を得た（１．
５０ｇ、収率６１％）。
ESI m/z C36H61N2O10[M-H]-: 681.42, 実測値：681.42。
実施例２１０；３，１３，２３－トリオキソ－１－フェニル－２，１７，２０，２７，３
０－ペンタオキサ－１４，２４－ジアザトリトリアコンタン－３３－酸の合成
Figure 2024062987000365
３１－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル１１，２１－ジオキソ－４，７，１４，１７－テ
トラオキサ－１０，２０－ジアザヘントリアコンタン－１，３１－ジオエート（１．５０
ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応物を
室温で１時間撹拌し、次に濃縮し、ＤＣＭと２回共蒸発させて乾固させ、残留物をポンプ
に置いて、表題化合物を得た（０．０９ｇ、２．２ｍｍｏｌ、粗生成物）。
ESI m/z C32H53N2O10[M+H]+: 計算値：625.36, 実測値：625.35。
実施例２１１；（Ｓ）－３９－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，１３
，２３，３３－テトラオキソ－１－フェニル－２，１７，２０，２７，３０－ペンタオキ
サ－１４，２４，３４－トリアザテトラコンタン－４０－酸の合成
Figure 2024062987000366
０℃で、３，１３，２３－トリオキソ－１－フェニル－２，１７，２０，２７，３０－
ペンタオキサ－１４，２４－ジアザトリトリアコンタン－３３－酸（１．５０ｇ、２．２
０ｍｍｏｌ）及びＺ－Ｌｙｓ－ＯＨ（０．６２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５
０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０．８４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３１ｍＬ、２
．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５０ｍＬのＤＣＭ
で希釈し、１００ｍＬの水を含む分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、ブライン（１００
ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を得た（１．００ｇ、収
率５３％）。
ESI m/z C46H71N4O13[M-H]-: 887.49, 実測値：887.50。
実施例２１２；（Ｓ）－ベンジル５－（（４－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒ
ｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５－
オキソペンチル））－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバモ
イル）－３，１１，２１，３１－テトラオキソ－１－フェニル－２，１４，１７，２４，
２７－ペンタオキサ－４，１０，２０，３０－テトラアザヘンテトラコンタン－４１－オ
エートの合成
Figure 2024062987000367
（Ｓ）－３９－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，１３，２３，３３
－テトラオキソ－１－フェニル－２，１７，２０，２７，３０－ペンタオキサ－１４，２
４，３４－トリアザテトラコンタン－４０－酸（０．５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ溶液（５ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温
で３０分間撹拌した。その後、０℃で、（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（
４－アミノブタンアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカ
ルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエート（０．２７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ溶液（５ｍＬ）及びＴＥＡ（８５μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を連続して加え、反応物を
１時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水を含む分液漏斗に注ぎ、５０ｍＬのＥｔＯ
Ａｃで２回抽出した。有機相を１００ｍＬのブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）
により精製して、表題化合物（０．４０ｇ、収率５５％）を得た。
ESI m/z C71H110N7O18[M+H]+: 計算値：1348.78, 実測値：1348.78。
実施例２１３；（Ｓ）－ベンジル５－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブト
キシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソペ
ンチル）－２－ヒドロキシフェニル）カルバモイル）－３，１１，２１，３１－テトラオ
キソ－１－フェニル－２，１４，１７，２４，２７－ペンタオキサ－４，１０，２０，３
０－テトラアザヘンテトラコンタン－４１－オエートの合成
Figure 2024062987000368
（Ｓ）－３９－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，１３，２３，３３
－テトラオキソ－１－フェニル－２，１７，２０，２７，３０－ペンタオキサ－１４，２
４，３４－トリアザテトラコンタン－４０－酸（０．５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ溶液（５ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温
で３０分間撹拌した。その後、０℃で、（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－ア
ミノ－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－
２－メチルペンタノエート（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）及
びＴＥＡ（８５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を１
００ｍＬの水を含む分液漏斗に注ぎ、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を分
離し、１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した
。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物
（０．４０ｇ、収率２６％）を得た。
ESI m/z C67H103N6O17[M＋H]＋: 計算値：1263.73, 実測値：1263.73。
実施例２１４；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３，３’－（（オキシビス（エタン－２，１－ジイ
ル））ビス（オキシ））ジプロパノエートの合成
Figure 2024062987000369
ジエチレングリコール（２０ｇ、０．１８８ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、
Ｎａ（０．４３ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、アクリル酸
ｔｅｒｔ－ブチル（４８ｇ、０．３７６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌
した。反応物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物
を得た（３４ｇ、収率５０％）。
ESI m/z C18H35O7[M+H]+: 計算値：363.23, 実測値：363.23。
実施例２１５；３，３’－（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ）
）ジプロパン酸の合成
Figure 2024062987000370
室温で、３，３’－（（オキシビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ジ
プロパン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３４ｇ、０．０９３ｍｏｌ）をギ酸（１００ｍＬ）に
溶解させ、一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。
ESI m/z C10H19O7[M+H]+: 計算値：251.11, 実測値：251.11。
実施例２１６；２，２－ジメチル－４，１４，２４－トリオキソ－３，７，１０，１７，
２０，２７，３０，３３－オクタオキサ－１３，２３－ジアザヘキサトリアコンタン－３
６－酸の合成
Figure 2024062987000371
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル１－アミノ－９－オキソ－３，６，１３，１６－テトラオキ
サ－１０－アザノナデカン－１９－オエート（１．５０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及び３，
３’－（（オキシビス（エタン）－２，１－ジイル））ビス（オキシ））ジプロパン酸（
１．９０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１．４５ｇ、
３．８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）に加えた。反応
混合物を室温に温め、一晩撹拌し、次にＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、表題化合物を無色の液状物として得た（１．７５ｇ、収率７５％）
。
ESI m/z C28H53N2O13[M-H]-: 計算値625.35, 実測値：625.35。
実施例２１７；１－ｔｅｒｔ－ブチル３３－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）
１１，２１－ジオキソ－４，７，１４，１７，２４，２７，３０－ヘプタオキサ－１０，
２０－ジアザトリトリアコンタン－１，３３－ジオエートの合成
Figure 2024062987000372
０℃で、２，２－ジメチル－４，１４，２４－トリオキソ－３，７，１０，１７，２０
，２７，３０，３３－オクタオキサ－１３，２３－ジアザヘキサトリアコンタン－３６－
酸（１．７５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、ＥＤＣＩ（１．０７ｇ
、５．６ｍｍｏｌ）及びＮＨＳ（０．６４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温
に温め、一晩撹拌し、次にＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た（２．００ｇ、収
率～１００％）。
ESI m/z C32H56N3O15[M-H]-: 計算値722.36, 実測値：722.36。
実施例２１８；（Ｓ）－４２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－２，２－
ジメチル－４，１４，２４，３６－テトラオキソ－３，７，１０，１７，２０，２７，３
０，３３－オクタオキサ－１３，２３，３７－トリアザトリテトラコンタン－４３－酸の
合成
Figure 2024062987000373
Ｎ－α－Ｃｂｚ－Ｌ－リジン（１．１７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）に
、重炭酸ナトリウム（０．４７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を５℃に
冷却し、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた１－ｔｅｒｔ－ブチル３３－（２
，５－ジオキソピロリジン－１－イル）１１，２１－ジオキソ－４，７，１４，１７，２
４，２７，３０－ヘプタオキサ－１０，２０－ジアザトリトリアコンタン－１，３３－ジ
オエート（２．００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温めた。そして１時
間撹拌し、次に１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で
抽出した。有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、
そして濃縮して、表題生成物を得た（２．３ｇ、収率９２％）。
ESI m/z C42H71N4O16[M-H]-: 計算値887.48, 実測値：887.48。
実施例２１９；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（４－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－
（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチ
ル－５）－オキソペンチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－４－オキソブチル）
カルバモイル）－３，１１，２３，３３－テトラオキソ－１－フェニル－２，１４，１７
，２０，２７，３０，３７，４０－オクタオキサ－４，１０，２４，３４－テトラアザト
リテトラコンタン－４３－オエートの合成
Figure 2024062987000374
０℃で、（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（４－アミノブタンアミド）－
４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メ
チルペンタノエート（１．８７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－４２－（（（ベンジル
オキシ）－カルボニル）アミノ）－２，２－ジメチル－４，１４，２４，３６－テトラオ
キソ－３，７，１０，１７，２０，２７，３０，３３－オクタオキサ－１３，２３，３７
－トリアザトリテトラコンタン－４３－酸（２．３ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメ
タン溶液（３０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０．９８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（
４５０μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温めて１時間撹拌し、次
に真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物
を得た（２．４ｇ、収率７０％）。
ESI m/z C67H110N7O21[M+H]+: 計算値：1348.77, 実測値：1348.77。
実施例２２０；（Ｓ）－４３－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル７－（（（ベンジルオキシ
）カルボニル）アミノ）－６，１３，２３，３３－テトラオキソ－１６，１９，２６，２
９－テトラオキサ－５，１２，２２，３２－テトラアザトリテトラコンタン－１，４３－
ジオエートの合成
Figure 2024062987000375
（Ｓ）－３９－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３，１３，２３，３３
－テトラオキソ－１－フェニル－２，１７，２０，２７，３０－ペンタオキサ－１４，２
４，３４－トリアザテトラコンタン－４０－酸（２００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、４－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１
．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（８６．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を順番通
りに添加した。反応物を室温に温めて一晩撹拌し、氷水に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機相を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（２３１ｍｇ、１００％収率）
。
ESI m/z C54H86N5O14[M+H]+: 計算値：1028.61, 実測値：1028.61。
実施例２２１；（Ｓ）－４３－ベンジル１－（２－（（Ｓ）－３９－（（（ベンジルオキ
シ）カルボニル）アミノ）－３，１３，２３，３３，４０－ペンタオキソ－１－フェニル
－２，１７，２０，２７，３０－ペンタオキサ－１４，２４，３４，４１－テトラアザペ
ンタテトラコンタンアミド）－４－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２
－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソペンチル）フ
ェニル）７－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６，１３，２３，３３－テ
トラオキソ－１６，１９，２６，２９－テトラオキサ－５，１２，２２，３２－テトラア
ザトリテトラコンタン－１，４３－ジオエートの合成
Figure 2024062987000376
（Ｓ）－４３－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル７－（（（ベンジルオキシ）カルボニル
）アミノ）－６，１３，２３，３３－テトラオキソ－１６，１９，２６，２９－テトラオ
キサ－５，１２，２２，３２－テトラアザトリテトラコンタン－１，４３－ジオエート（
２３１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、室温で、ＴＦＡ（３
ｍＬ）で１時間処理した。反応物を濃縮し、ＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却し
、（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－アミノ－４－ヒドロキシフェニル）－４
－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエート（４４ｍｇ
、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ
（３９μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応物を室温に温めて一晩撹拌し、
氷水に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍ
Ｌ）、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によっ
て精製し、白色の泡状物を得た（２０９ｍｇ、収率８１％）。
ESI m/z C121H185N12O31[M-H]-: 2302.32, 実測値：2302.80。
実施例２２２；（Ｓ）－７－アミノ－１－（（２－（（（Ｒ）－７－アミノ－４２－カル
ボキシ－６，１３，２３，３３－テトラオキソ－１６，１９，２６，２９－テトラオキサ
－５，１２，２２，３２－テトラアザドテトラコンタン－１－オイル）オキシ）－５－（
（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
）アミノ）－４－メチル－５－オキソペンチル）フェニル）アミノ）－１，６，１３，２
３，３３－ペンタオキソ－１６，１９，２６，２９－テトラオキサ－５，１２，２２，３
２－テトラアザトリテトラコンタン－４３－酸の合成
Figure 2024062987000377
（Ｓ）－４３－ベンジル１－（２－（（Ｓ）－３９－（（（ベンジルオキシ）カルボニ
ル）アミノ）－３，１３，２３，３３，４０－ペンタオキソ－１－フェニル－２，１７，
２０，２７，３０－ペンタオキサ－１４，２４，３４，４１－テトラアザペンタテトラコ
ンタンアミド）－４－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒ
ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソペンチル）フェニル）７－
（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６，１３，２３，３３－テトラオキソ－
１６，１９，２６，２９－テトラオキサ－５，１２，２２，３２－テトラアザトリテトラ
コンタン－１，４３－ジオエート（２０６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍ
Ｌ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２０ｍｇ）を混合し、１ａｔｍＨ２圧力下で一
晩水素化した。次に、混合物をセライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して、表題化
合物を得た（１６６ｍｇ、収率１００％）。
ESI m/z C91H161N12O27[M-H]-: 1854.15, 実測値：1854.80。
実施例２２３；１，１’－（（８Ｒ，２７Ｓ）－３６－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒ
ｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５－
オキソペンチル）－１７，１８－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１
Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル）－２，７，１０，１５，２０，２５，２８，３３－
オクタオキソ－３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１
６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９
，３０，３１，３２，３３，３４－ドトリアコンタヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４
，９，１２，１７，２０，２１，２４，２９，３２］オキサノナアザシクロヘキサトリア
コンチン－８，２７－ジイル）ビス（６，１６，２６－トリオキソ－９，１２，１９，２
２－テトラオキサ－５，１５，２５－トリアザヘキサトリアコンタン－３６－酸）の合成
Figure 2024062987000378
０℃で、（Ｓ）－７－アミノ－１－（（２－（（（Ｒ）－７－アミノ－４２－カルボキ
シ－６，１３，２３，３３－テトラオキソ－１６，１９，２６，２９－テトラオキサ－５
，１２，２２，３２－テトラアザドテトラコンタン－１－オイル）オキシ）－５－（（２
Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ア
ミノ）－４－メチル－５－オキソペンチル）フェニル）アミノ）－１，６，１３，２３，
３３－ペンタオキソ－１６，１９，２６，２９－テトラオキサ－５，１２，２２，３２－
テトラアザトリテトラコンタン－４３－酸（１６５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のエタノ
ール溶液（１０ｍＬ）に、ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）４，４’－（
（２，２’－（１，２－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ
ール－１－イル）アセチル）ヒドラジン－１，２－ジイル）ビス（アセチル））ビス（ア
ザンジイル））ジブタノエート（７０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）及びリン酸緩衝液（０
．５Ｍ、ｐＨ７．５、３ｍＬ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（０～６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物６６
６を得た（１３０ｍｇ、収率６２％）。
ESI m/z C115H185N18O37[M-H]-: 2410.31, 実測値：2410.60。
実施例２２４；１，１’－（（８Ｒ，２７Ｓ）－３６－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－
４－カルボキシペンチル）－１７，１８－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒ
ドロ）－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル）－２，７，１０，１５，２０，２５，２
８，３３－オクタオキソ－３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４
，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，
２８，２９，３０，３１，３２，３３，３４－ドトリアコンタヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ
］［１，４，９，１２，１７，２０，２１，２４，２９，３２］オキサノナアザシクロヘ
キサトリアコンチン－８，２７－ジイル）ビス（６，１６，２６－トリオキソ－９，１２
，１９，２２－テトラオキサ－５，１５，２５－トリアザヘキサトリアコンタン－３６－
酸）の合成
Figure 2024062987000379
１，１’－（（８Ｒ，２７Ｓ）－３６－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ
）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソペンチ
ル）－１７，１８－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール
－１－イル）アセチル）－２，７，１０，１５，２０，２５，２８，３３－オクタオキソ
－３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１
８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３０，３１
，３２，３３，３４－ドトリアコンタヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，９，１２，
１７，２０，２１，２４，２９，３２］オキサノナアザシクロヘキサトリアコンチン－８
，２７－ジイル）ビス（６，１６，２６－トリオキソ－９，１２，１９，２２－テトラオ
キサ－５，１５，２５－トリアザヘキサトリアコンタン－３６－酸）（１２８ｍｇ、０．
０５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、室温でＴＦＡ（３ｍＬ）で２時間処理し
た。反応物を濃縮し、ＤＣＭと３回共蒸発させて、表題化合物（１２０ｍｇ、収率１００
％）を得た。
ESI m/z C106H169N18O35[M-H]-: 2254.19, 実測値：2254.30。
実施例２２５；１，１’－（（８Ｒ，２７Ｓ）－３６－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２－（
（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプロピル－２，３
，３，８－テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ－１２－オキサ－２，５，８－トリ
アザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－４－カルボキシペ
ンチル）－１７，１８－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ
ール－１－イル）アセチル）－２，７，１０，１５，２０，２５，２８，３３－オクタオ
キソ－３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７
，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３０，
３１，３２，３３，３４－ドトリアコンタヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，９，１
２，１７，２０，２１，２４，２９，３２］－オキサノナアザシクロヘキサトリアコンチ
ン－８，２７－ジイル）ビス（６，１６，２６－トリオキソ－９，１２，１９，２２－テ
トラオキサ－５，１５，２５－トリアザヘキサトリアコンタン－３６－酸）（Ｂ－０１）
の合成
Figure 2024062987000380
１，１’－（（８Ｒ，２７Ｓ）－３６－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－カルボキ
シペンチル）－１７，１８－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ）－１Ｈ
－ピロール－１－イル）アセチル）－２，７，１０，１５，２０，２５，２８，３３－オ
クタオキソ－３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６
，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，
３０，３１，３２，３３，３４－ドトリアコンタヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，
９，１２，１７，２０，２１，２４，２９，３２］オキサノナアザシクロヘキサトリアコ
ンチン－８，２７－ジイル）ビス（６，１６，２６－トリオキソ－９，１２，１９，２２
－テトラオキサ－５，１５，２５－トリアザヘキサトリアコンタン－３６－酸）（１２０
ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及び化合物４１ａ（３６．６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を
ＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１８μＬ、０．１０６ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応物を室温に温めて１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、残留物
を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、１０～９０％アセトニトリル／水）によって精製して、表題化
合物（Ｂ－１）（７０ｍｇ、収率４９％）を得た。
ESI m/z C131H209N22O40S[M+H]+: 計算値：2762.46, 実測値：2762.85。
実施例２２６；（７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１０，１１－
ビス（（（ベンジルオキシ）－カルボニル）アミノ）－６，９，１２，１５－テトラオキ
ソ－７，１４－ビス（３１－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６
，２９－デカオキサ－３２－アザヘキサトリアコンタン－３６－イル）－５，８，１３，
１６－テトラアザイコサン－１，２０－ジオエートの合成
Figure 2024062987000381
メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３７－（（（ベンジルオキシ）
カルボニル）アミノ）－３１，３８－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７、２０，
２３，２６，２９－デカオキサ－３２，３９－ジアザトリテトラコンタン－４３－オエー
ト（５．９８ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．６ｇ）の混合物を
、１気圧Ｈ２の圧力下で一晩水素化し、次いでセライト（ろ過助剤）でろ過した。濾液を
濃縮し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に再度溶解させ、０℃で、（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（
（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸（１．０１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）
及びＨＯＢｔ（８１７ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＣ（１．２５ｇ、６．０
５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．１０ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応
物を室温で一晩撹拌した。次にＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ、
飽和重炭酸ナトリウム、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃
縮し、そしてＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（２４：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によっ
て精製して、表題化合物を得た（５．６５ｇ、収率４９％）。
MS ESI m/z C90H154N8O34[M+H]+ 計算値：1892.06, 実測値：1892.60。
実施例２２７；（７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１０，１１－
ジアミノ－６，９，１２，１５－テトラオキソ－７，１４－ビス（３１－オキソ－２，５
，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－デカオキサ－３２－アザヘキサトリ
アコンタン－３６－イル）－５，８，１３，１６－テトラアザイコサン－１，２０－ジオ
エートの合成
Figure 2024062987000382
メタノール（５０ｍＬ）中の（７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチ
ル１０，１１－ビス（（（ベンジルオキシ）－カルボニル）アミノ）－６，９，１２，１
５－テトラオキソ－７，１４－ビス（３１－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２
０，２３，２６，２９－デカオキサ－３２－アザヘキサトリアコンタン－３６－イル）－
５，８，１３，１６－テトラアザイコサン－１，２０－ジオエート（３．７１ｇ、１．９
６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、０．４０ｇ）を１ａｔｍＨ２圧力下で一晩水素
化し、次にセライト（ろ過助剤）でろ過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た（３．
１８ｇ、収率１００％）。
MS ESI m/z C74H142N8O30[M+H]+ 計算値：1623.98, 実測値：1624.50。
実施例２２８；（７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ）－１０，１１－ビス（４－（２，５－
ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－６，９，１
２，１５－テトラオキソ－７，１４－ビス（３１－オキソ－２，５，８，１１，１４，１
７，２０，２３，２６，２９－デカオキサ－３２－アザヘキサトリアコンタン－３６－イ
ル）－５，８，１３，１６－テトラアザイコサン－１，２０－二酸の合成
Figure 2024062987000383
（７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１０，１１－ジアミノ－６
，９，１２，１５－テトラオキソ－７，１４－ビス（３１－オキソ－２，５，８，１１，
１４，１７，２０，２３，２６，２９－デカオキサ－３２－アザヘキサトリアコンタン－
３６－イル）－５，８，１３，１６－テトラアザイコサン－１，２０－ジオエート（３１
５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１０ｍＬ）に、ＥＤＣ（１５０ｍｇ、０．
７８５ｍｍｏｌ）及び４－マレイド－ブタン酸（７２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ １：４）で精製して油を得て（３２９ｍｇ、収率８７％）、これをジクロロ
メタン（２５ｍＬ）に溶解させ、室温でＴＦＡ（５ｍＬ）を使用して１時間処理した。次
に濃縮して、表題化合物を得た（３０９ｍｇ、収率９９％）。
MS ESI m/z C82H140N10O36[M+H]+ 計算値：1841.94, 実測値：1842.50。
実施例２２９；（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５
Ｓ）－１１，１２－ビス（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール
－１－イル）ブタンアミド）－２，７，１０，１３，１６，２１－ヘキサオキソ－８，１
５－ビス（３１－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－デ
カオキサ－３２－アザヘキサトリアコンタン－３６－イル）－３，４，５，６，７，８，
９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２
－イコサヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，９，１２，１７，２０］オキサペンタア
ザシクロテトラコシン－２４－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ
）－２－メチルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000384
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ）－１０，１１－ビス（４－（
２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）－６
，９，１２，１５－テトラオキソ－７，１４－ビス（３１－オキソ－２，５，８，１１，
１４，１７，２０，２３，２６，２９－デカオキサ－３２－アザヘキサトリアコンタン－
３６－イル）－５，８，１３，１６－テトラアザイコサン－１，２０－二酸（１５４ｍｇ
、０．０８３７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－アミノ－４
－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチ
ルペンタノエート（３３ｍｇ、０．０８３７ｍｍｏｌ）の混合溶液を０℃に冷却し、ＨＡ
ＴＵ（６４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４６μＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）を
順番に加えた。反応物を１時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡ
ｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（６：１ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（９５ｍｇ、収率５２％）を得た。
MS ESI m/z C103H170N12O39[M+H]+ 計算値：2200.17, 実測値：2200.90。
実施例２３０；（２Ｓ，４Ｓ）－５－（（８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ）－１１，１２
－ビス（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタ
ンアミド）－２，７，１０，１３，１６，２１－ヘキサオキソ－８，１５－ビス（３１－
オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－デカオキサ－３２－
アザヘキサトリアコンタン－３６－イル）－３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，
１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２－イコサヒドロ－
２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，９，１２，１７，２０］オキサペンタアザシクロテトラコ
シン－２４－イル）－４－（２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブ
チル）－９－イソプロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ
－１２－オキサ－２，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カ
ルボキサミド）－２－メチルペンタン酸（Ｂ－０２）の合成
Figure 2024062987000385
（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（８Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ）－１１，
１２－ビス（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）
ブタンアミド）－２，７，１０，１３，１６，２１－ヘキサオキソ－８，１５－ビス（３
１－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－デカオキサ－３
２－アザヘキサトリアコンタン－３６－イル）－３，４，５，６，７，８，９，１０，１
１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２－イコサヒド
ロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，９，１２，１７，２０］オキサペンタアザシクロテト
ラコシン－２４－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチ
ルペンタノエート（９８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に
、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＤＭＡ（１ｍ
Ｌ）に再溶解させ、２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－
９－イソプロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ－１２－
オキサ－２，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキシ
レート（３１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２μＬ、０．０６８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、その後、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ
１８カラム、１０－１００％アセトニトリル／水）によって精製して、表題化合物（Ｂ－
２）を得た（３６．２ｍｇ、収率６２％）。
MS ESI m/z C119H194N16O42S[M+H]+ 計算値：1276.66, 実測値：1276.65。
実施例２３１；（Ｓ）－１１－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブト
キシカルボニル）アミノ）－５－オキソペンタンアミド）ウンデカン酸の合成
Figure 2024062987000386
Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（０．５０ｇ、１．６５mmol）のＤＭＦ溶液（１０
ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（０．６９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２６ｍＬ、１．
８２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、１１－アミノウンデカン酸（０．３３ｇ
、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌し、
次いで、２００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを含む分液漏斗に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽
出した。有機相を１００ｍＬのブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し
て、表題化合物（０．４０ｇ、収率１００％）を得た。
ESI: m/z: C25H47N2O7[M+H]+ :計算値：487.33, 実測値：487.34。
実施例２３２；（Ｓ）－１１－（２－アミノ－４－カルボキシブタンアミド）ウンデカン
酸の合成
Figure 2024062987000387
（Ｓ）－１１－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニ
ル）アミノ）－５－オキソペンタンアミド）ウンデカン酸（１．０ｇ、～２．０５ｍｍｏ
ｌ）のＤＣＭ溶液に（２０ｍＬ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３０分間
撹拌し、次に濃縮乾固し、ＤＣＭで２回乾燥させた。最後に、真空ポンプに置いて、表題
化合物を得た（０．６８ｇ、～２．０６ｍｍｏｌ、収率～１００％）。
ESI m/z C16H31N2O5[M-H]+: 計算値：331.22, 実測値：331.22。
実施例２３３；（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（２－（（（ベンジルオキ
シ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－４
－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000388
（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－アミノ－４－ヒドロキシフェニル）－４
－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエート（０．２ｇ
、０．５１ｍｍｏｌ）、２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチル
ブタン酸（０．１３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５１ｍｍ
ｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させ、続いてＴＥＡ（１１０ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）
を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、ＳｉＯ２カ
ラムで精製して、表題生成物を得た（０．３０ｇ、９１％）。
ESI m/z C34H50N3O8[M-H]+: 計算値：628.35, 実測値：628.45。
実施例２３４；（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（２－アミノ－３－メチル
ブタンアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）
アミノ）－２－メチルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000389
水素化ボトル内で、（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（２－（（（ベンジ
ルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－４－ヒドロキシフェニル
）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエート（０
．２９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、３
３ｗｔ％、５０％ｗｅｔ）を加えた。混合物を１気圧Ｈ２下で一晩振とうし、次にセライ
ト（濾過助剤）を通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得て（０．２３ｇ、約
１００％）、更に精製することなく次のステップに使用した。
ESI: m/z: C26H44N3O6[M+H]+: 計算値：494.64, 実測値：494.75。
実施例２３５；（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（２－（２－（（（ベンジ
ルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－ヒ
ドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペ
ンタノエートの合成
Figure 2024062987000390
（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（２－アミノ－３－メチルブタンアミド
）－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２
－メチルペンタノエート（０．２３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２－（（（ベンジルオキシ
）カルボニル）－アミノプロパン酸（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（
０．１８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させ、続いてＴＥＡ（１１
０ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、
そしてＳｉＯ２カラムで精製して、表題生成物を得た（０．３ｇ、９５％）。
ESI m/z C37H55N4O9[M-H]+: 計算値：699.39, 実測値：699.50。
実施例２３６；（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（２－（２－アミノプロパ
ンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ
－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000391
水素化ボトル内で、（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（２－（２－（（（
ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－
４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メ
チルペンタノエート（０．３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、Ｐ
ｄ／Ｃ（０．１ｇ、３３ｗｔ％、５０％ｗｅｔ）を加えた。混合物を１気圧Ｈ２下で一晩
振とうし、次にセライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得て（０
．２２ｇ、９３％）、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
ESI: m/z: C29H49N4O7[M+H]+: 計算値：565.35, 実測値：565.60。
実施例２３７；（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（３Ｓ，６Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ
）－１４，１５－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－
１－イル）アセトアミド）－３－イソプロピル－６－メチル－２，５，８，１３，１６，
２１－ヘキサオキソ－２，３，４，５、６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４
，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１－イコサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１
，４，７，１０，１５，２０］オキサペンタアザシクロテトラコシン－２５－イル）－４
－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000392
（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプ
ロパンアミド）－３－メチルブタンアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエート（０．１５０ｇ、０．
２７ｍｍｏｌ）、４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（２－（２，５－ジオキ
ソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）スクシニル）ビス（
アザンジイル））－ジブタン酸（０．１６０ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．
４０２ｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させ、続いてＴＥＡ（５５
ｕｌ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、そ
してＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出、１：１０～１：５）で精製して、表題
生成物を得た（０．１８７ｇ、６２％）。
ESI m/z C53H73N10O17[M-H]+: 計算値：1121.51, 実測値：1121.75。
実施例２３８；（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－５－（（３Ｓ，６Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ）－
１４，１５－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－
イル）アセトアミド）－３－イソプロピル－６－メチル－２，５，８，１３，１６，２１
－ヘキサオキソ－２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１
５，１６，１７，１８，１９，２０，２１－イコサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４
，７，１０，１５，２０］－オキサペンタアザシクロテトラコシン－２５－イル）－２－
メチルペンタン酸の合成
Figure 2024062987000393
（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（３Ｓ，６Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ）－１４，１
５－ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ア
セトアミド）－３－イソプロピル－６－メチル－２，５，８，１３，１６，２１－ヘキサ
オキソ－２，３，４，５、６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６
，１７，１８，１９，２０，２１－イコサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，７，１
０，１５，２０］オキサペンタアザシクロテトラコシン－２５－イル）－４－（（ｔｅｒ
ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエート（０．１７５ｇ、０．１
５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解させ、続いてＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反応
混合物を室温で２時間撹拌し、トルエン（８ｍｌ）で希釈し、濃縮して、更に精製するこ
となく次の工程のために表題化合物を得た（１５０ｍｇ、収率１００％）。
ESI m/z C44H57N10O15[M-H]+: 計算値：965.39, 実測値：965.70。
実施例２３９；１－（（（２Ｓ）－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－１－（４
－（（（２Ｒ，４Ｓ）－１－（（３Ｓ，６Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ）－１４，１５－ビス（２
－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド）
－３－イソプロピル－６－メチル－２，５，８，１３，１６，２１－ヘキサオキソ－２，
３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８
，１９，２０，２１－イコサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，７，１０，１５，２
０］オキサペンタアザシクロテトラコシン－２５－イル）－４－カルボキシペンタン－２
－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－４－メチルペンタン－３－イル）（メ
チル）アミノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，
２－テトラメチル－１－オキソプロパン－２－アミニウム（Ｂ－０３）の合成
Figure 2024062987000394
（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－５－（（３Ｓ，６Ｓ，１４Ｒ，１５Ｓ）－１４，１５－
ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセト
アミド）－３－イソプロピル－６－メチル－２，５，８，１３，１６，２１－ヘキサオキ
ソ－２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１
７，１８，１９，２０，２１－イコサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，７，１０，
１５，２０］－オキサペンタアザシクロテトラコシン－２５－イル）－２－メチルペンタ
ン酸（～５０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（４ｍｌ）に、１－（（（２Ｓ）
－１－（（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アセトキシ－４－メチル－１－（４－（（パーフルオロ
フェノキシ）カルボニル）チアゾール－２－イル）ペンタン－３－イル）（メチル）アミ
ノ）－３－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，２－テトラ
メチル－１－オキソプロパン－２－アミニウム（３７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＤ
ＩＰＥＡ（３．４ｕｌ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し
、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を有するＨＰＬＣで精製し（４５分で１０％ＭｅＣＮから７０
％ＭｅＣＮ、Ｃ－１８カラム、１０ｍｍ（ｄ）×２５０ｍｍ（ｌ）、９ｍｌ／分）、表題
生成物を得た（３７．１ｍｇ、収率４９％）。
ESI m/z C70H99N14O20S[M]+: 計算値：1487.69, 実測値：1487.45。
実施例２４０；（４Ｒ）－５－（２２，２３－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒド
ロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，６，３９，４２－テトラメチル－２，５，８，２
１，２４，３７，４０，４３－オクタオキソ－３，４，５，６，７，８，９，１０，１２
，１３，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，
２９，３０，３２，３３，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３，４
４－ヘキサトリアコンタヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，１４，１７，２０，３１，３
４，３７，４，７，１０，２３，２８，４１，４４］ヘプタオキサヘプタアザシクロヘキ
サテトラコンチン－４６－イル）－４－（２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）
－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７，１３
－トリオキソ－１２－オキサ－２，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）チアゾ
ール－４－カルボキサミド）－２－メチルペンタン酸（Ｂ－０４）の合成
Figure 2024062987000395
（２Ｒ）－１－（２２，２３－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピ
ロール－１－イル）－３，６，３９，４２－テトラメチル－２，５，８，２１，２４，３
７，４０，４３－オクタオキソ－３，４，５，６，７，８，９，１０，１２，１３，１５
，１６，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２９，３０，
３２，３３，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３，４４－ヘキサト
リアコンタヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，１４，１７，２０，３１，３４，３７，４
，７，１０,２３,２８,４１,４４］ヘプタオキサヘプタアザシクロヘキサテトラコンチン
－４６－イル）－４－カルボキシペンタン－２－アミニウムＴＦＡ塩（６０ｍｇ、０．０
５０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１５ｍｌ）にペンタフルオロ活性化合物（４４ｍｇ、０．
０６ｍｍｏｌ）及び０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．５、８．０ｍｌを加えた。反応
混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を有するＨＰＬＣで精製して（４
５分で１０％ＭｅＣＮから７０％ＭｅＣＮ、Ｃ－１８カラム、１０ｍｍ（ｄ）×２５０ｍ
ｍ（ｌ）、８ｍｌ／分）、表題の生成物Ｂ－４を得た（４４ｍｇ、収率５２％）。
ESI m/z C79H117N14O26S[M+H]+: 計算値：1709.79, 実測値：1709.55。
実施例２４１；（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２Ｒ）－５－（（２－アミノエチル）
アミノ）－１－（２２，２３－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロ
ール－１－イル）－３，６，３９，４２－テトラメチル－２，５，８，２１，２４，３７
，４０，４３－オクタオキソ－３，４，５，６，７，８，９，１０，１２，１３，１５，
１６，１８，１９，２０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２９，３０，３
２，３３，３５，３６，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３，４４－ヘキサトリ
アコンタヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，１４，１７，２０，３１，３４，３７，４，
７，１０，２３，２８，４１，４４］ヘプタオキサヘプタアザシクロヘキサテトラコンチ
ン－４６－イル）－４－メチル－５－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）チアゾ
ール－２－イル）－３－（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ）－２－メチル
プロパンアミド）－Ｎ，３－ジメチルペンタンアミド）－４－メチルペンチルアセテート
（Ｂ－５）の合成
Figure 2024062987000396
ＤＭＡ（１ｍｌ）中の化合物Ｂ－４（２２．０ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ）に、ＥＤ
Ｃ（１５．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、エタン－１，２－ジアミン塩酸塩（８．０ｍ
ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０１０ｍｌ、０．０６０ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２５０（Ｌ）ｍｍ×１０（ｄ）ｍ
ｍ、Ｃ１８カラム、４０分で１０－１００％アセトニトリル／水、ｖ＝８ｍｌ／分）によ
って精製し、表題化合物を得た（１４．０ｍｇ、収率６２％）。
ESI MS m/z: C81H123N16O25S[M+H]+ 計算値：1751.85, 実測値：1751.20。
実施例２４２；（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２８Ｒ）－１－アミノ－２９－（２２
，２３－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３
，６，３９，４２－テトラメチル－２，５，８，２１，２４，３７，４０，４３－オクタ
オキソ－３，４，５，６，７，８，９，１０，１２，１３，１５，１６，１８，１９，２
０，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２９，３０，３２，３３，３５，３６
，３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３，４４－ヘキサトリアコンタヒドロ－２Ｈ
－ベンゾ［ｂ］［１，１４，１７，２０，３１，３４，３７，４，７，１０，２３，２８
，４１，４４］ヘプタオキサヘプタアザシクロヘキサテトラコンチン－４６－イル）－２
６－メチル－２５－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－２４
－アザノナコサン－２８－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－３－（（２Ｓ
，３Ｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ，３－ジメ
チルペンタンアミド）－４－メチルペンチルアセテート（Ｂ－０６）の合成
Figure 2024062987000397
化合物Ｂ－４（２２．０ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１ｍｌ）に、Ｅ
ＤＣ（１５．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘ
プタオキサトリコサン－１，２３－ジアミン塩酸塩（２６．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ
）、及びＤＩＰＥＡ（０．０１０ｍｌ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹
拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２５０（Ｌ）ｍｍ×１０（ｄ）ｍｍ、Ｃ１８カラム、４０
分で１０－１００％アセトニトリル／水、ｖ＝８ｍｌ／分）によって精製し、表題化合物
を得た（１４．５ｍｇ、収率５５％）。
ESI MS m/z: C95H151N16O32S[M+H]+ 計算値：2060.03, 実測値：2060.80。
実施例２４３；（１Ｒ，３Ｒ）－１－（４－（（（２８Ｒ）－２９－（２２，２３－ビス
（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，６，３９，
４２－テトラメチル－２，５，８，２１，２４，３７，４０，４３－オクタオキソ－３，
４，５，６，７，８，９，１０，１２，１３，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２
２，２３，２４，２５，２６，２７，２９，３０，３２，３３，３５，３６，３７，３８
，３９，４０，４１，４２，４３，４４－ヘキサトリアコンタヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ
］［１，１４，１７，２０，３１，３４，３７，４，７，１０，２３，２８，４１，４４
］ヘプタオキサヘプタアザシクロヘキサテトラコンチン－４６－イル）－１－ヒドロキシ
－２６－メチル－２５－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサ－
２４－アザノナコサン－２８－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－３－（（
２Ｓ，３Ｓ）－２－（２－（ジメチルアミノ）－２－メチルプロパンアミド）－Ｎ，３－
ジメチルペンタンアミド）－４－メチルペンチルアセテート（Ｂ－０７）の合成
Figure 2024062987000398
Ｂ－４（２２．０ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１ｍｌ）に、ＥＤＣ（
１５．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及び２３－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８
，２１－ヘプタオキサトリコサン－１－オール（２２．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２５０（Ｌ）ｍｍ×１０（ｄ）ｍ
ｍ、Ｃ１８カラム、４０分で１０－１００％アセトニトリル／水、ｖ＝８ｍｌ／分）によ
って精製し、表題化合物（Ｂ－７）を得た（１４．１ｍｇ、収率５３％）。
ESI MS m/z: C95H150N15O33S[M+H]+ 計算値：2061.02, 実測値：2061.74。
実施例２４４；（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４Ｒ）－５－（２２，２３－ビス（
２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，６，３９，４
２－テトラメチル－２，５，８，２１，２４，３７，４０，４３－オクタオキソ－３，４
，５，６，７，８，９，１０，１２，１３，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２２
，２３，２４，２５，２６，２７，２９，３０，３２，３３，３５，３６，３７，３８，
３９，４０，４１，４２，４３，４４－ヘキサトリアコンタヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］
［１，１４，１７，２０，３１，３４，３７，４，７，１０，２３，２８，４１，４４］
ヘプタオキサヘプタアザシクロヘキサテトラコンチン－４６－イル）－４－（２－（（６
Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプロピル－２，３，３
，８－テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ－１２－オキサ－２，５，８－トリアザ
テトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチルペンタンア
ミド）－６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノエート（Ｂ－０８）
の合成
Figure 2024062987000399
化合物Ｂ－４（２５．０ｍｇ、０．０１４６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１ｍｌ）に、Ｅ
ＤＣ（１５．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－
６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサノエート（９．０ｍｇ、０．０
３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２５０（Ｌ）ｍ
ｍ×１０（ｄ）ｍｍ、Ｃ１８カラム、４０分で１０－１００％アセトニトリル／水、ｖ＝
８ｍｌ／分）によって精製し、表題化合物を得た（２０．５ｍｇ、収率７１％）。
ESI MS m/z: C94H144N16O29S[M+H]+ 計算値：1994.00, 実測値：1994.85。
実施例２４５；（２Ｓ）－６－アミノ－２－（（４Ｒ）－５－（２２，２３－ビス（２，
５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，６，３９，４２－
テトラメチル－２，５，８，２１，２４，３７，４０，４３－オクタオキソ－３，４，５
，６，７，８，９，１０，１２，１３，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２２，２
３，２４，２５，２６，２７，２９，３０，３２，３３，３５，３６，３７，３８，３９
，４０，４１，４２，４３，４４－ヘキサトリアコンタヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１
，１４，１７，２０，３１，３４，３７，４，７，１０，２３，２８，４１，４４］ヘプ
タオキサヘプタアザシクロヘキサテトラコンチン－４６－イル）－４－（２－（（６Ｓ，
９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプロピル－２，３，３，８
－テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ－１２－オキサ－２，５，８－トリアザテト
ラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチルペンタンアミド
）ヘキサン酸（Ｂ－０９）の合成
Figure 2024062987000400
化合物Ｂ－８（２０．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解させ、
続いてＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮し、逆相
ＨＰＬＣ（２５０（Ｌ）ｍｍ×１０（ｄ）ｍｍ、Ｃ１８カラム、４０分で１０－１００％
アセトニトリル／水、ｖ＝８ｍｌ／分）により精製し、表題化合物を得た（１３．５ｍｇ
、収率７３％）。
ESI m/z C85H129N16O27S[M+H]+: 計算値：1837.89, 実測値：1838.20。
実施例２４６；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３９－アミノ－４５－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ
）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－
４－メチル－５－オキソペンチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－１１，２１，
３３，４０，４５－ペンタオキソ－４，７，１４，１７，２４，２７，３０－ヘプタオキ
サ－１０，２０，３４，４１－テトラアザペンタテトラコンタン－１－オエートの合成
Figure 2024062987000401
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（４－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－
ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５－オキ
ソペンチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバモイル）
－３，１１，２３，３３－テトラオキソ－１－フェニル－２，１４，１７，２０，２７，
３０，３７，４０－オクタオキサ－４，１０，２４，３４－テトラアザトリテトラコンタ
ン－４３－オエート（１．００ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）
に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、２０ｍｇ）を加え、１ａｔｍＨ２圧下でシャンクしながら一
晩水素化した。次に、混合物をセライト（濾過助剤）で濾過し、濾液を濃縮して、表題化
合物を得た（９００ｍｇ、収率１００％）。
ESI m/z C59H104N7O19[M-H]-: 1214.73, 実測値：1214.90。
実施例２４７；（４２Ｓ，５０Ｓ，５１Ｒ）－４２－（（４－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）
－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４
－メチル－５－オキソペンチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－４－オキソブチ
ル）カルバモイル）－５０，５１－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－
１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－２，２－ジメチル－４，１４，２４，３
６，４４，４９，５２－ヘプタオキソ－３，７，１０，１７，２０，２７，３０，３３－
オクタオキサ－１３，２３，３７，４３，４８，５３－ヘキサアザヘプタペンタコンタン
－５７－酸及びｔｅｒｔ－ブチル３８－（（８Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－２７－（（２Ｒ，
４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミ
ノ）－４－メチル－５－オキソペンチル）－１６，１７－ビス（３－（２，５－ジオキソ
－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－２，７，１０，１
５，１８，２３－ヘキサオキソ－２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，
１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３－ドコサヒドロ－
１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，９，１２，１７，２２］オキサペンタアザシクロヘキサコ
シン－８－イル）－１１，２１，３３－トリオキソ－４，７，１４，１７，２４，２７，
３０－ヘプタオキサ－１０，２０，３４－トリアザオクタトリアコンタン－１－オエート
の合成
Figure 2024062987000402
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３９－アミノ－４５－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔ
ｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－
５－オキソペンチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－１１，２１，３３，４０，
４５－ペンタオキソ－４，７，１４，１７，２４，２７，３０－ヘプタオキサ－１０，２
０，３４，４１－テトラアザペンタテトラコンタン－１－オエート（４５０ｍｇ、０．３
７０ｍｍｏｌ）及び４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（３－（２，５－ジオ
キソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）スクシニル）ビ
ス（アザンジイル））ジブタン酸（２３０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（４
０ｍｌ）に、ＥＤＣ（３００ｍｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、
０．７７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、Ｓｉ
Ｏ２カラムで精製し（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ １：１０～１：５で溶出）、（４２Ｓ，５０
Ｓ，５１Ｒ）－４２－（（４－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）
－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソペンチル
）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバモイル）－５０，５
１－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プ
ロパンアミド）－２，２－ジメチル－４，１４，２４，３６，４４，４９，５２－ヘプタ
オキソ－３，７，１０，１７，２０，２７，３０，３３－オクタオキサ－１３，２３，３
７，４３，４８，５３－ヘキサアザヘプタペンタコンタン－５７－酸（0.221g、収率33％
）、ESI m/z C85H134N13O30 [M-H]+:計算値：1816.93、実測値：1817.25；及びｔｅｒｔ
－ブチル３８－（（８Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－２７－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ
－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）－４－メチル－５－
オキソペンチル）－１６，１７－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１
Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－２，７，１０，１５，１８，２３－ヘキサ
オキソ－２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６
，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３－ドコサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１
，４，９，１２，１７，２２］オキサペンタアザシクロヘキサコシン－８－イル）－１１
，２１，３３－トリオキソ－４，７，１４，１７，２４，２７，３０－ヘプタオキサ－１
０，２０，３４－トリアザオクタトリアコンタン－１－オエート（０．２６０ｇ、収率３
９％）、ESI m/z C85H132N13O29 [M-H]+:計算値：1797.92,実測値：1798.20。を得た。
実施例２４８；（３９Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ，５６Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３９，５６
－ビス（（４－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソペンチル）－２－ヒドロ
キシフェニル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバモイル）－４７，４８－ビス（３－
（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）
－１１，２１，３３，４１，４６，４９，５４，６２，７４，８４－デカオキソ－４，７
，１４，１７，２４，２７，３０，６５，６８，７１，７８，８１，８８，９１－テトラ
デカオキサ－１０，２０，３４，４０，４５，５０，５５，６１，７５，８５－デカアザ
テトラノナコンタン－１，９４－ジオエートの合成
Figure 2024062987000403
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３９－アミノ－４５－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔ
ｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－
５－オキソペンチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－１１，２１，３３，４０，
４５－ペンタオキソ－４，７，１４，１７，２４，２７，３０－ヘプタオキサ－１０，２
０，３４，４１－テトラアザペンタテトラコンタン－１－オエート（４５０ｍｇ、０．３
７０ｍｍｏｌ）及び４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（３－（２，５－ジオ
キソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）スクシニル）ビ
ス（アザンジイル））ジブタン酸（１１５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（４
０ｍｌ）に、ＥＤＣ（３００ｍｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で
一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてＳｉＯ２カラムで精製し（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶
出、１：１０～１：３）、表題化合物（０．３７８ｇ、収率６８％）を得た。
ESI m/z C144H235N20O48[M-H]+: 計算値：3012.65, 実測値：3012.95。
実施例２４９；（３３Ｒ，３４Ｓ，４２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４２－（（４－（（５－
（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニ
ル）アミノ）－４－メチル－５－オキソペンチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）
－４－オキソブチル）カルバモイル）－３３，３４－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２
，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－２７，３２，３５，４
０，４８，６０，７０－ヘプタオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，５
１，５４，５７，６４，６７，７４，７７－ペンタデカオキサ－２６，３１，３６，４１
，４７，６１，７１－ヘプタアザオクタコンタン－８０－オエートの合成
Figure 2024062987000404
（４２Ｓ，５０Ｓ，５１Ｒ）－４２－（（４－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５
－オキソペンチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバモ
イル）－５０，５１－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロー
ル－１－イル）プロパンアミド）－２，２－ジメチル－４，１４，２４，３６，４４，４
９，５２－ヘプタオキソ－３，７，１０，１７，２０，２７，３０，３３－オクタオキサ
－１３，２３，３７，４３，４８，５３－ヘキサアザヘプタペンタコンタン－５７－酸（
１００ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（３０ｍｌ）に、２，５，８，１１，１
４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－アミン塩酸塩（３０ｍｇ、０
．０７１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、そしてＳｉＯ２カラムで精製し（ＥｔＯＡｃ／Ｄ
ＣＭで溶出、１：８～１：３）、表題化合物を得た（９２．２ｍｇ、収率７６%）。
ESI m/z C102H169N14O37[M-H]+ :計算値：2182.17, 実測値：2182.95。
実施例２５０；（３８Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ）－３８－（（４－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）
－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４
－メチル－５－オキソペンチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－４－オキソブチ
ル）カルバモイル）－４６，４７－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－
１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３２，４０，４５，４８－テトラオキソ
－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－デカオキサ－３３，３９，
４４，４９－テトラアザトリペンタコンタン－５３－酸及び（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－
ブチル５－（（８Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－１６，１７－ビス（３－（２，５－ジオキソ－
２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－２，７，１０，１５
，１８，２３－ヘキサオキソ－８－（３０－オキソ－２，５，９，１２，１５，１８，２
１，２４，２７－ノナオキサ－３１－アザペンタトリアコンタン－３５－イル）－２，３
，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，
１９，２０，２１，２２，２３－ドコサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，９，１２
，１７，２２］－オキサペンタアザシクロヘキサコシン－２７－イル）－４－（（ｔｅｒ
ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000405
（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（（Ｓ）－３６－アミノ－３０，３７－
ジオキソ－２，５，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３１，３８
－ジアザドテトラコンタンアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブ
トキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエート（４００ｍｇ、０．３７７ｍｍ
ｏｌ）及び４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２
，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）スクシニル）ビス（アザ
ンジイル））ジブタン酸（２３４ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５０ｍｌ）
に、ＥＤＣ（３００ｍｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、０．７７
５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２カラ
ムで精製し（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ １：１０～１：５で溶出）、（３８Ｓ，４６Ｓ，４７
Ｒ）－３８－（（４－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソペンチル）－２－
ヒドロキシフェニル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバモイル）－４６，４７－ビス
（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンア
ミド）－３２，４０，４５，４８－テトラオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０
，２３，２６，２９－デカオキサ－３３，３９，４４，４９－テトラアザトリペンタコン
タン－５３－酸（０．１９２ｇ、収率３１％）、ESI m/z C78H124N11O28 [M-H]+:計算値
：1662.85、実測値1662.60；及び（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（８Ｓ，１６
Ｒ，１７Ｓ）－１６，１７－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－
ピロール－１－イル）プロパンアミド）－２，７，１０，１５，１８，２３－ヘキサオキ
ソ－８－（３０－オキソ－２，５，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキ
サ－３１－アザペンタトリアコンタン－３５－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９
，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，
２３－ドコサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，９，１２，１７，２２］－オキサペ
ンタアザシクロヘキサコシン－２７－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）
アミノ）－２－メチルペンタノエート（０．２６０ｇ、収率３９％）、ESI m/z C78H122N
11O27 [M-H]+:計算値：1644.84, 実測値：1645.25を得た。
実施例２５１；（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル５，５’－（（
（（７Ｓ，１５Ｒ，１６Ｓ，２４Ｓ）－１５，１６－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２
，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－６，９，１４，１７，
２２，２５－ヘキサオキソ－７，２４－ビス（３０－オキソ－２，５，９，１２，１５，
１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３１－アザペンタトリアコンタン－３５－イル）
－５，８，１３，１８，２３，２６－ヘキサアザトリアコンタン－１，３０－ジオイル）
ビス（アザンジイル））ビス（４－ヒドロキシ－３，１－フェニレン））ビス（４－（（
ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエート）の合成
Figure 2024062987000406
（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（（Ｓ）－３６－アミノ－３０，３７－
ジオキソ－２，５，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３１，３８
－ジアザドテトラコンタンアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブ
トキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエート（４００ｍｇ、０．３７７ｍｍ
ｏｌ）及び４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２
，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）スクシニル）ビス（アザ
ンジイル））ジブタン酸（１１５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５０ｍｌ）
に、ＥＤＣ（３００ｍｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌
し、減圧下で濃縮し、そしてＳｉＯ２カラムで精製し（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出、１：
１０～１：３）、表題化合物を得た（０．３２５ｇ、収率６５％）。
ESI m/z C130H215N16O44[M-H]+: 計算値：2704.50, 実測値：2704.90。
実施例２５２；（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（（３４Ｒ，３５Ｓ，４３
Ｓ）－３４，３５－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール
－１－イル）プロパンアミド）－１－ヒドロキシ－２８，３３，３６，４１，４４－ペン
タオキソ－４３－（３２－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，
２９－デカオキサ－３３－アザヘプタトリアコンタン－３７－イル）－３，６，９，１２
，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７，３２，３７，４２，４５－ペンタアザ
ノナテトラコンタンアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ
カルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノエートの合成
Figure 2024062987000407
（３８Ｓ，４６Ｓ，４７Ｒ）－３８－（（４－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５
－オキソペンチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバモ
イル）－４６，４７－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロー
ル－１－イル）プロパンアミド）－３２，４０，４５，４８－テトラオキソ－２，５，８
，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－デカオキサ－３３，３９，４４，４９－
テトラアザトリペンタコンタン－５３－酸（１００ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ
溶液（３０ｍｌ）に、２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オク
タオキサヘキサコサン－１－オール、ＨＣｌ塩（３１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びＥ
ＤＣ（３５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧
下で濃縮し、そしてＳｉＯ２カラムで精製し（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出、１：８～１：
３）、表題化合物（８６．５ｍｇ、収率６９%）を得た。
ESI m/z C97H163N12O37[M-H]+: 計算値：2088.12, 実測値：2088.85。
実施例２５３；（３９Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ）－３９－（（４－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）
－２－（２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプ
ロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ－１２－オキサ－２
，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－４
－カルボキシペンチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－４－オキソブチル）カル
バモイル）－４７，４８－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピ
ロール－１－イル）プロパンアミド）－１１，２１，３３，４１，４６，４９－ヘキサオ
キソ－４，７，１４，１７，２４，２７，３０－ヘプタオキサ－１０，２０，３４，４０
，４５，５０－ヘキサアザテトラペンタコンタン－１，５４－二酸（Ｂ－１０）の合成
Figure 2024062987000408
（４２Ｓ，５０Ｓ，５１Ｒ）－４２－（（４－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチル－５
－オキソペンチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバモ
イル）－５０，５１－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロー
ル－１－イル）プロパンアミド）－２，２－ジメチル－４，１４，２４，３６，４４，４
９，５２－ヘプタオキソ－３，７，１０，１７，２０，２７，３０，３３－オクタオキサ
－１３，２３，３７，４３，４８，５３－ヘキサアザヘプタペンタコンタン－５７－酸（
０．１２０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解させ、続いてＴＦＡ（２
ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、トルエン（８ｍｌ）で希釈し、濃
縮して、（３９Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ）－３９－（（４－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－
アミノ）－４－カルボキシペンチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－４－オキソ
ブチル）カルバモイル）－４７，４８－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒド
ロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－１１，２１，３３，４１，４６，４
９－ヘキサオキソ－４，７，１４，１７，２４，２７，３０－ヘプタオキサ－１０，２０
，３４，４０，４５，５０－ヘキサアザテトラペンタコンタン－１，５４－二酸、ＴＦＡ
塩（１０６ｍｇ、収率～１００％）を得て、更に精製することなく次の工程に使用した。
次いで、ＤＭＡ（１５ｍｌ）中の化合物に、パーフルオロフェニル２－（（６Ｓ，９Ｒ，
１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプロピル－２，３，３，８－テト
ラメチル－４，７，１３－トリオキソ－１２－オキサ－２，５，８－トリアザテトラデカ
ン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（４６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）
及びＤＩＰＥＡ（１０ｕｌ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、
濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を有するＨＰＬＣで精製し（４５分で１０％ＭｅＣＮか
ら７０％ＭｅＣＮ、Ｃ－１８カラム、２０ｍｍ（ｄ）×２５０ｍｍ（ｌ）、９ｍｌ／分）
、表題生成物を得た（６４．１ｍｇ、収率４６％）。
ESI m/z C97H150N17O33S[M+H]+: 計算値：2113.02, 実測値：2113.80。
実施例２５４；３８－（（８Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－２７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（２
－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプロピル－２
，３，３，８－テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ－１２－オキサ－２，５，８－
トリアザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－４－カルボキ
シペンチル）－１６，１７－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－
ピロール－１－イル）プロパン-アミド）－２，７，１０，１５，１８，２３―ヘキサオ
キソ－２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，
１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３－ドコサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，
４，９，１２，１７，２２］オキサペンタアザシクロヘキサコシン－８－イル）－１１，
２１，３３－トリオキソ－４，７，１４，１７，２４，２７，３０－ヘプタオキサ－１０
，２０，３４－トリアザオクタトリアコンタン－１－カルボン酸（Ｂ－１１）の合成。
Figure 2024062987000409
ｔｅｒｔ－ブチル３８－（（８Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－２７－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－
（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）－４－メ
チル－５－オキソペンチル）－１６，１７－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジ
ヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－２，７，１０，１５，１８，２
３－ヘキサオキソ－２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，
１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３－ドコサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ
［ｂ］［１，４，９，１２，１７，２２］オキサペンタ－アザシクロヘキサコシン－８－
イル）－１１，２１，３３－トリオキソ－４，７，１４，１７，２４，２７，３０－ヘプ
タオキサ－１０，２０，３４－トリアザオクタトリアコンタン－１－オエート（０．１５
０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解させ、続いてＴＦＡ（２ｍｌ）を
加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、トルエン（８ｍｌ）で希釈し、濃縮して、
３８－（（８Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－２７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－カルボ
キシペンチル）－１６，１７－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ
－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－２，７，１０，１５，１８，２３－ヘキサオ
キソ－２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，
１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３－ドコサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，
４，９，１２，１７，２２］オキサペンタアザシクロヘキサコシン－８－イル）－１１，
２１，３３－トリオキソ－４，７，１４，１７，２４，２７，３０－ヘプタオキサ－１０
，２０，３４－トリアザオクタトリアコンタン－１－カルボン酸のＴＦＡ塩を得て（１３
５ｍｇ、収率約１０１％）、更に精製することなく次の工程で使用した。次に、ＤＭＡ（
１５ｍｌ）中の化合物に、パーフルオロフェニル２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（
（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７
，１３－トリオキソ－１２－オキサ－２，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）
チアゾール－４－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（
１０ｕｌ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＭｅＣＮ
／Ｈ２Ｏの勾配を有するＨＰＬＣで精製し（４５分で１０％ＭｅＣＮから７０％ＭｅＣＮ
、Ｃ－１８カラム、２０ｍｍ（ｄ）×２５０ｍｍ（ｌ）、９ｍｌ／分）、表題生成物を得
た（８１．６ｍｇ、収率４７％）。
ESI m/z C97H149N17O32S[M+H]+: 計算値：2095.01,実測値：2095.65。
実施例２５５；以下に示す構造の化合物Ｂ－１２の合成
Figure 2024062987000410
（３９Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ，５６Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３９，５６－ビス（（４
－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキ
シカルボニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソペンチル）－２－ヒドロキシフェニル
）アミノ）－４－オキソブチル）カルバモイル）－４７，４８－ビス（３－（２，５－ジ
オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－１１，２１
，３３，４１，４６，４９，５４，６２，７４，８４－デカオキソ－４，７，１４，１７
，２４，２７，３０，６５，６８，７１，７８，８１，８８，９１－テトラデカオキサ－
１０，２０，３４，４０，４５，５０，５５，６１，７５，８５－デカアザテトラノナコ
ンタン－１，９４－ジオエート（１７５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）
に溶解させ、続いてＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、ト
ルエン（８ｍｌ）で希釈し、濃縮して、（３９Ｓ，４７Ｒ，４８Ｓ，５６Ｓ）－３９，５
６－ビス（（４－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－アミノ－４－カルボキシペンチル）－
２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－４－オキソブチル）カルバモイル）－４７，４８－
ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパ
ンアミド）－１１，２１，３３，４１，４６，４９，５４，６２，７４，８４－デカオキ
ソ－４，７，１４，１７，２４，２７，３０，６５，６８，７１，７８，８１，８８，９
１－テトラデカオキサ－１０，２０，３４，４０，４５，５０，５５，６１，７５，８５
－デカアザテトラノナコンタン－１，９４－二酸、ＴＦＡ塩（１５１ｍｇ、収率９９％）
を得た。次に、ＤＭＡ（１５ｍｌ）中の化合物にパーフルオロフェニル２－（（６Ｓ，９
Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプロピル－２，３，３，８－
テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ－１２－オキサ－２，５，８－トリアザテトラ
デカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏ
ｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８ｕｌ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌
し、濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を有するＨＰＬＣで精製し（４５分で１０％ＭｅＣ
Ｎから７０％ＭｅＣＮ、Ｃ－１８カラム、２０ｍｍ（ｄ）×２５０ｍｍ（ｌ）、９ｍｌ／
分）、表題生成物を得た（８１．６ｍｇ、収率４７%）。
ESI m/z C168H267N28O54S2[M+H]+: 計算値：3604.84, 実測値：3604.80。
実施例２５６；（３６Ｓ，４４Ｓ，４５Ｒ）－３６－（（４－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）
－２－（２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプ
ロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ－１２－オキサ－２
，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－４
－カルボキシペンチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－４－オキソブチル）カル
バモイル）－４４，４５－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピ
ロール－１－イル）プロパンアミド）－３０，３８，４３，４６－テトラオキソ－２，５
，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３１，３７，４２，４７－テ
トラアザヘンペンタコンタン－５１－酸（Ｂ－１３）の合成
Figure 2024062987000411
（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（８Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－１６，１７－ビ
ス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン
アミド）－２，７，１０，１５，１８，２３－ヘキサオキソ－８－（３０－オキソ－２，
５，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３１－アザペンタトリアコ
ンタン－３５－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１
４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３－ドコサヒドロ－１Ｈ－ベ
ンゾ［ｂ］［１，４，９，１２，１７，２２］－オキサペンタアザシクロヘキサコシン－
２７－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノ
エート（０．１７５ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解させ、続いてＴ
ＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、トルエン（８ｍｌ）で希釈
し、濃縮して、（３６Ｓ，４４Ｒ，４５Ｓ）－３６－（（４－（（５－（（２Ｒ，４Ｓ）
－２－アミノ－４－カルボキシペンチル）－２－ヒドロキシフェニル）アミノ）－４－オ
キソブチル）カルバモイル）－４４，４５－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジ
ヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－３０，３８，４３，４６－テト
ラオキソ－２，５，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３１，３７
，４２，４７－テトラアザヘンペンタコンタン－５１－酸（２３０ｍｇ、収率１０１％）
を得て、更に精製せずに次の工程に使用した。次いで、ＤＭＡ（１５ｍｌ）中の化合物に
パーフルオロフェニル２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）
－９－イソプロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ－１２
－オキサ－２，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキ
シレート（１０６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０ｕｌ、０．１１５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を有する
ＨＰＬＣで精製し（４５分で１０％ＭｅＣＮから７０％ＭｅＣＮ、Ｃ－１８カラム、２０
ｍｍ（ｄ）×２５０ｍｍ（ｌ）、９ｍｌ／分）、表題生成物を得た（１４９．１ｍｇ、収
率４９%）。
ESI m/z C94H148N15O31S[M+H]+: 計算値：2015.01, 実測値：2015.65。
実施例２５７；（２Ｓ，４Ｒ）－５－（３－（（３４Ｒ，３５Ｓ，４３Ｓ）－３４，３５
－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロ
パンアミド）－１－ヒドロキシ－２８，３３，３６，４１，４４－ペンタオキソ－４３－
（３２－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－デカオキサ
－３３－アザヘプタトリアコンタン－３７－イル）－３，６，９，１２，１５，１８，２
１，２４－オクタオキサ－２７，３２，３７，４２，４５－ペンタアザノナテトラコンタ
ンアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－４－（２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（
（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７
，１３－トリオキソ－１２－オキサ－２，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）
チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチルペンタン酸（Ｂ－１４）の合成
Figure 2024062987000412
（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（３－（（３４Ｒ，３５Ｓ，４３Ｓ）－３４，
３５－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）
プロパンアミド）－１－ヒドロキシ－２８，３３，３６，４１，４４－ペンタオキソ－４
３－（３２－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９－デカオ
キサ－３３－アザヘプタトリアコンタン－３７－イル）－３，６，９，１２，１５，１８
，２１，２４－オクタオキサ－２７，３２，３７，４２，４５－ペンタアザノナテトラコ
ンタンアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）
アミノ）－２－メチルペンタノエート（０．０８５ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（
６ｍｌ）に溶解させ、続いてＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌
し、トルエン（８ｍｌ）で希釈し、濃縮して、２，５，８，１１，１４，１７，２０，２
３，２６，２９－デカオキサ－３３－アザヘプタトリアコンタン－３７－イル）－３，６
，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサ－２７，３２，３７，４２，４５－
ペンタアザノナテトラコンタンアミド）－４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルペンタ
ン酸のＴＦＡ塩（７８ｍｇ、収率１００％）を得て、更に精製せずに次のステップに使用
した。次いで、ＤＭＡ（１５ｍｌ）中の化合物に、パーフルオロフェニル２－（（６Ｓ，
９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプロピル－２，３，３，８
－テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ－１２－オキサ－２，５，８－トリアザテト
ラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０５６ｍｍ
ｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７ｕｌ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌
し、濃縮し、ＭＥＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を有するＨＰＬＣで精製し（４５分で１０％ＭｅＣ
Ｎから７０％ＭｅＣＮ、Ｃ－１８カラム、２０ｍｍ（ｄ）×２５０ｍｍ（ｌ）、９ｍｌ／
分）、表題生成物を得た（５１．３ｍｇ、収率５２%）。
ESI m/z C113H187N16O40S[M+H]+: 計算値：2440.27, 実測値：2440.90。
実施例２５８；（２Ｓ，４Ｒ）－５－（（８Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－１６，１７－ビス（
３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミ
ド）－２，７，１０，１５，１８，２３－ヘキサオキソ－８－（３０－オキソ－２，５，
９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３１－アザペンタトリアコンタ
ン－３５－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，
１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３－ドコサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ
［ｂ］［１，４，９，１２，１７，２２］オキサペンタアザシクロヘキサコシン－２７－
イル）－４－（２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－
イソプロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ－１２－オキ
サ－２，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキサミド
）－２－メチルペンタン酸（Ｂ－１５）の合成
Figure 2024062987000413
（２Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル５－（（８Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－１６，１７－ビ
ス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン
アミド）－２，７，１０，１５，１８，２３－ヘキサオキソ－８－（３０－オキソ－２，
５，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３１－アザペンタトリアコ
ンタン－３５－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１
４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３－ドコサヒドロ－１Ｈ－ベ
ンゾ［ｂ］［１，４，９，１２，１７，２２］－オキサペンタアザシクロヘキサコシン－
２７－イル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルペンタノ
エート（０．１４５ｇ、０．０８８２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解させ、続いて
ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、トルエン（８ｍｌ）で希
釈し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－５－（（８Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ）－１６
，１７－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル
）プロパンアミド）－２，７，１０，１５，１８，２３－ヘキサオキソ－８－（３０－オ
キソ－２，５，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３１－アザペン
タトリアコンタン－３５－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２
，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０，２１，２２，２３－ドコサヒドロ
－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４，９，１２，１７，２２］オキサペンタアザシクロヘキサ
コシン－２７－イル）－２－メチルペンタン酸、ＴＦＡ塩（１３３ｍｇ、収率１０１％）
を得て、更に精製することなく次の工程に使用した。次いで、ＤＭＡ（１５ｍｌ）中の化
合物にパーフルオロフェニル２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブ
チル）－９－イソプロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ
－１２－オキサ－２，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カ
ルボキシレート（６２ｍｇ、０．０８８５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５ｕｌ、０．０
８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配を
有するＨＰＬＣで精製し（４５分で１０％ＭｅＣＮから７０％ＭｅＣＮ、Ｃ－１８カラム
、２０ｍｍ（ｄ）×２５０ｍｍ（ｌ）、９ｍｌ／分）、表題生成物を得た（８３．１ｍｇ
、収率４７％）。
ESI m/z C94H146N15O30S[M+H]+: 計算値：1997.00, 実測値：1997.60。
実施例２５９；（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－５，５’－（（（（
７Ｓ，１５Ｒ，１６Ｓ，２４Ｓ）－１５，１６－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５
－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－６，９，１４，１７，２２
，２５－ヘキサオキソ－７，２４－ビス（３０－オキソ－２，５，９，１２，１５，１８
，２１，２４，２７－ノナオキサ－３１－アザペンタトリアコンタン－３５－イル）－５
，８，１３，１８，２３，２６－ヘキサアザトリアコンタン－１，３０－ジオイル）ビス
（アザンジイル））ビス（４－ヒドロキシ－３，１－フェニレン））ビス（４－（２－（
（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプロピル－２，３
，３，８－テトラメチル－４，７，１３－トリオキソ－１２－オキサ－２，５，８－トリ
アザテトラデカン－１１－イル）チアゾール－４－カルボキサミド）－２－メチルペンタ
ン酸）（Ｂ－１６）の合成
Figure 2024062987000414
（２Ｓ，２’Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル５，５’－（（（（７Ｓ，１
５Ｒ，１６Ｓ，２４Ｓ）－１５，１６－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒド
ロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）－６，９，１４，１７，２２，２５－
ヘキサオキソ－７，２４－ビス（３０－オキソ－２，５，９，１２，１５，１８，２１，
２４，２７－ノナオキサ－３１－アザペンタトリアコンタン－３５－イル）－５，８，１
３，１８，２３，２６－ヘキサアザトリアコンタン－１，３０－ジオイル）ビス－（アザ
ンジイル））ビス（４－ヒドロキシ－３，１－フェニレン））ビス（４－（（ｔｅｒｔ－
ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチル－ペンタノエート）（０．１７５ｇ、０．０
６４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解させ、続いてＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。反
応混合物を室温で１時間撹拌し、トルエン（８ｍｌ）で希釈し、濃縮して、（２Ｓ，２’
Ｓ，４Ｒ，４’Ｒ）－５，５’－（（（（７Ｓ，１５Ｒ，１６Ｓ，２４Ｓ）－１５，１６
－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロ
パンアミド）－６，９，１４，１７，２２，２５－ヘキサオキソ－７，２４－ビス（３０
－オキソ－２，５，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサ－３１－アザ
ペンタトリアコンタン－３５－イル）－５，８，１３，１８，２３，２６－ヘキサアザト
リアコンタン－１，３０－ジオイル）ビス（アザンジイル））ビス（４－ヒドロキシ－３
，１－フェニレン））ビス（４－アミノ－２－メチルペンタン酸）（１５５ｍｇ、収率１
００％）を得て、更に精製することなく次の工程に使用した。次いで、ＤＭＡ（１５ｍｌ
）中の化合物に、パーフルオロフェニル２－（（６Ｓ，９Ｒ，１１Ｒ）－６－（（Ｓ）－
ｓｅｃ－ブチル）－９－イソプロピル－２，３，３，８－テトラメチル－４，７，１３－
トリオキソ－１２－オキサ－２，５，８－トリアザテトラデカン－１１－イル）チアゾー
ル－４－カルボキシレート（４６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０ｕｌ
、０．０５７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２
Ｏの勾配を有するＨＰＬＣで精製し（４５分で１０％ＭｅＣＮから７０％ＭｅＣＮ、Ｃ－
１８カラム、２０ｍｍ（ｄ）×２５０ｍｍ（ｌ）、９ｍｌ／分）、表題生成物を得た（１
０５．３ｍｇ、収率４８％）。
ESI m/z C162H263N24O50S2[M+H]+: 計算値：3408.81, 実測値：3408.60。
実施例２６０；（２Ｓ，４Ｒ）－メチル４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレー
ト塩酸塩の合成
Figure 2024062987000415
０～４℃で、トランス－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（１５．０ｇ、１１４．３ｍｍ
ｏｌ）の乾燥メタノール溶液（２５０ｍＬ）に、塩化チオニル（１７ｍＬ、２３１ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＨ／ヘキサンで結
晶化して、表題化合物を得た（１８．０ｇ、８７％収率）。
ESI MS m/z 168.2 ([M+Na]+)。
実施例２６１；（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリ
ジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2024062987000416
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）及び重炭酸ナトリウム、溶液（２．０Ｍ、３５０ｍｌ）の混合
物中のトランス－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンメチルエステル（１８．０ｇ、１０７．
０ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ２Ｏ（３０．０ｇ、１３７．６ｍｍｏｌ）を４時間で３回に分け
て加えた。更に４時間撹拌した後、反応物を約３５０ｍｌに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４×８
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得た（２２．５４ｇ、収率８６％）。
ESI MS m/z 268.2 ([M+Na]+)。
実施例２６２；（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－オキソピロリジン－１，２
－ジカルボキシレートの合成
Figure 2024062987000417
Franco Manfre et al. J. Org. Chem. 1992, 57, 2060-2065に記載のデス－マーチン（
Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ）酸化によって、表題化合物を調製した。選択的に、スワン酸化
の手順は次のとおりである：－７８℃に冷却した（ＣＯＣｌ）２（１３．０ｍｌ、７４．
３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３５０ｍｌ）に、乾燥ＤＭＳＯ（２６．０ｍＬ）を
加えた。溶液を－７８℃で１５分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の（２Ｓ
，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカル
ボキシレート（８．０ｇ、３２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。－７８℃で２時間撹拌した後
、トリエチルアミン（５０ｍｌ、１８０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液を室温ま
で温めた。混合物をＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１．０Ｍ、４００ｍｌ）で希釈し、相分離し
た。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×６０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ）で精製して、表題化合物を得た（６．７３ｇ、収率８５％）。
ESI MS m/z 266.2 ([M+Na]+)。
実施例２６３；（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－メチレンピロリジン－１，
２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2024062987000418
０℃で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１９．６２ｇ、５５．１１ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ懸濁液（１５０ｍＬ）に、無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のカリウム－ｔ－ブト
キシド（６．２０ｇ、５５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、得られ
た黄色のイリドを、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－オキソピロリジン－１
，２－ジカルボキシレート（６．７０ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ
）に加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）
で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させ、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（９：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で
精製し、表題化合物（５．７７ｇ、収率８７％）を得た。
EI MS m/z 264 ([M+Na]+)。
実施例２６４；（Ｓ）－メチル４－メチレンピロリジン－２－カルボン酸塩酸塩の合成
Figure 2024062987000419
４℃で、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－メチレンピロリジン－１，２－
ジカルボキシレート（５．７０ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４０ｍｌ）
に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１０ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、トルエン（５０ｍｌ
）で希釈し、濃縮し、ＥｔＯＨ／ヘキサンで結晶化して、表題化合物をＨＣｌ塩として得
た（３．８５ｇ、収率９２％）。
EI MS m/z 142.2 ([M+N]+)。
実施例２６５；（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンピロ
リジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024062987000420
０℃で、（Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル４－メチレンピロリジン－１，２－
ジカルボキシレートの無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１５ｍｌ、ＴＨ
Ｆ中２Ｍ）を加えた。０℃で４時間撹拌した後、メタノール（５ｍｌ）及び水（２０ｍｌ
）を加えたことにより反応をクエンチした。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ７に中和し
、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽
出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラ
フィー（１：５ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製して、表題化合物を得た（３．７７ｇ、収
率８２％）。
EI MS m/z 236.40 ([M+Na]+)。
実施例２６６；（Ｓ）－（４－メチレンピロリジン－２－イル）メタノール塩酸塩の合成
Figure 2024062987000421
４℃で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンピロリジ
ン－１－カルボキシレート（３．７０ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３０
ｍｌ）に、ＨＣｌ（１２Ｍ、１０ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、トルエン（５
０ｍｌ）で希釈し、濃縮し、そしてＥｔＯＨ／ヘキサンで結晶化して、表題化合物をＨＣ
ｌ塩として得た（２．４３ｇ、収率９４％）。
EI MS m/z 115.1 ([M+H]+)。
実施例２６７；４－（ベンジルオキシ）－３－メトキシ安息香酸の合成
Figure 2024062987000422
４－ヒドロキシ－３－メトキシ安息香酸（５０．０ｇ、２９７．５ｍｍｏｌ）のエタノ
ール溶液（３５０ｍｌ）とＮａＯＨ水溶液（２．０Ｍ、３５０ｍｌ）との混合物に、Ｂｎ
Ｂｒ（１４０．０ｇ、８２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で８時間撹拌し、
濃縮し、水（２×４００ｍｌ）と共蒸発させ、約４００ｍｌに濃縮し、６Ｎ ＨＣｌでｐ
Ｈ３．０に酸性化した。固体を濾過により収集し、ＥｔＯＨで結晶化し、真空下４５℃で
乾燥させて、表題化合物を得た（６３．６ｇ、収率８３％）。
ESI MS m/z 281.2 ([M+Na]+)。
実施例２６８；４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニトロ安息香酸の合成
Figure 2024062987000423
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）及びＨＯＡｃ（１００ｍｌ）中の４－（ベンジルオキシ）
－３－メトキシ安息香酸（６３．５ｇ、２４６．０ｍｍｏｌ）に、ＨＮＯ３（発煙、２５
．０ｍｌ、５２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＨで
結晶化し、真空下４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た（６３．３ｇ、収率８５％）。
ESI MS m/z 326.1 ([M+Na]+)。
実施例２６９；（Ｓ）－（４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニトロフェニル
）（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンピロリジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024062987000424
４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニトロ安息香酸（２．７０ｇ、８．９１
ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２．０ｍＬ、２２．５０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２
溶液（２．０ｍＬ、２２．５０ｍｍｏｌ）に、触媒量のＤＭＦ（３０μｌ、７０ｍＬ）を
加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。過剰なＣＨ２Ｃｌ２及び塩化オキサリル
をロータリーエバポレーターで除去した。塩化アセチルを新鮮なＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ
）に再懸濁し、Ｎ２雰囲気下、０℃で、（Ｓ）－（４－メチレンピロリジン－２－イル）
メタノール塩酸塩（１．３２ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６ｍＬ）の予混合Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、攪拌を８時間続けた。
ＣＨ２Ｃｌ２及びＥｔ３Ｎを除去した後、残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃ（７０／７０ｍＬ
）でパーティション化した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２：８ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製
して、表題化合物（２．８０ｇ、収率７９％）を得た。
EI MS m/z 421.2 ([M+Na]+)。
実施例２７０；（Ｓ）－（４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニトロフェニル
）（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－メチレンピロ
リジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024062987000425
ＤＣＭ（１０ｍｌ）及びピリジン（１０ｍｌ）の混合物中の（Ｓ）－（４－（ベンジル
オキシ）－５－メトキシ－２－ニトロフェニル）（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチ
レンピロリジン－１－イル）メタノン（２．７８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ））を、ｔｅｒｔ
－ブチルクロロジメチルシラン（２．５０ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を
一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：６）で溶出されたＳｉＯ２カラム
で精製して、表題化合物（３．６２ｇ、収率８３％、純度約９５％）を得た。
MS ESI m/z C27H37N2O6[M+H]+ 計算値：513.23, 実測値：513.65。
実施例２７１；（Ｓ）－（４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－ニトロフェニル）（２－
（ヒドロキシメチル）－４－メチレンピロリジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024062987000426
ＤＣＭ（３０ｍｌ）及びＣＨ３ＳＯ３Ｈ（８ｍｌ）の混合物中の（Ｓ）－（４－（ベン
ジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニトロフェニル）（２－（ヒドロキシメチル）－４－
メチレンピロリジン－１－イル）メタノン（２．８０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）に、ＰｈＳ
ＣＨ３（２．００ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、ＤＣ
Ｍ（４０ｍｌ）で希釈し、０．１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液を注意深く加えて中和した。混合
物を分離し、水溶液をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１５～１：６）で溶出させるＳｉ
Ｏ２カラムで精製して、表題化合物を得た（１．８４ｇ、８５％収率、純度約９５％）。
MS ESI m/z C14H17N2O6[M+H]+ 計算値：309.10, 実測値：309.30。
実施例２７２；（Ｓ）－（（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（５－メト
キシ－２－ニトロ－４，１－フェニレン））ビス（（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）
－４－メチレンピロリジン－１－イル）メタノン）の合成
Figure 2024062987000427
ブタノン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）－（４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－ニトロフェ
ニル）（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレンピロリジン－１－イル）メタノン（０
．８０１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を
加え、続いて１，５－ジヨードペンタン（４１５ｍｍｏｌ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を２６時間撹拌し、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１５から１：５）
で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物（０．６７５ｇ、収率７７％、純度
約９５％）を得た。
MS ESI m/z C33H41N4O12[M+H]+ 計算値：685.26, 実測値：685.60。
実施例２７３；（Ｓ）－（（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（２－アミ
ノ－５－メトキシ－４，１－フェニレン））ビス（（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）
－４－メチレンピロリジン－１－イル）メタノン）の合成
Figure 2024062987000428
（Ｓ）－（（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（５－メトキシ－２－ニ
トロ－４，１－フェニレン））ビス（（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレ
ンピロリジン－１－イル）メタノン）（０．６７０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のメタノール
溶液（１０ｍｌ）に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１．０１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の水溶液（８ｍ
ｌ）中を加えた。混合物を室温で３０時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、高真空下で
ＤＭＡ（２×１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２×１０ｍｌ）と共蒸発させて乾燥させ、無機塩
を含む表題化合物を得て（総重量１．６３ｇ）、これを次の工程の反応直接使用した（そ
れ以上の分離なし）。
EIMS m/z 647.32 ([M+Na]+)
実施例２７４；Ｃ－０１（ビス連結体を有するＰＢＤ二量体類縁体）の合成
Figure 2024062987000429
０℃で、ピリジン（０．１００ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（
３Ｓ，６Ｓ，３９Ｓ，４２Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル６，３９－ビス（４－（（ｔｅｒ
ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－２２，２３－ビス（２，５－ジオキソ－２
，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－３，４２－ビス（（４－（ヒドロキシメ
チル）フェニル）カルバモイル）－５，８，２１，２４，３７，４０－ヘキサオキソ－１
１，１４，１７，２８，３１，３４－ヘキサオキサ－４，７，２０，２５，３８，４１－
ヘキサアザテトラテトラコンタン－１，４４－ジオエート（０．８４０ｇ、０．４８８ｍ
ｍｏｌ）に、トリホスゲン（０．２９０ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．
０ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次の工程で直接使用し
た。
０℃で、無機塩を含む（Ｓ）－（（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（
２－アミノ－５－メトキシ－４，１－フェニレン））ビス（（（Ｓ）－２－（ヒドロキシ
メチル）－４－メチレンピロリジン－１－イル）メタノン）（０．８４２ｍｇ、～０．４
９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に懸濁させ、上記で調製したＴＨＦ中の三塩化物
を添加した。混合物を０℃で４時間撹拌し、次に室温に１時間温め、濃縮し、逆相ＨＰＬ
Ｃ（２５０（Ｌ）ｍｍ×１０（ｄ）ｍｍ、Ｃ１８カラム、１０－８０％アセトニトリル／
水、４０分でｖ＝８ｍｌ／分）で精製し、Ｃ－０１化合物を得た（５６１．１ｍｇ、３工
程での収率４８％）。
ESI MS m/z: C117H163N16O38[M+H]+ 計算値：2400.12, 実測値：2400.90。
実施例２７５；Ｃ－０２（ビス連結体を有するＰＢＤ二量体類縁体）の合成
Figure 2024062987000430
０℃で、化合物Ｃ－０１（１３２．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５．
０ｍＬ）に、デス・マーチンペルヨージナン（１３８．０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ３
の飽和溶液（５．０ｍＬ／５．０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ３（５．０ｍＬ／５．０ｍＬ）、ブラ
イン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（
２５０（Ｌ）ｍｍ×１０（ｄ）ｍｍ、Ｃ１８カラム、４０分で１０－８０％アセトニトリ
ル／水、ｖ＝８ｍｌ／分）によって精製し、表題化合物を泡状物として得た（１０３．１
ｍｇ、収率７８％）。
ESI MS m/z: C117H158N16O38[M+H]+ 計算値：2396.09, 実測値：2396.65。
実施例２７６；Ｃ－０３（ビス連結体を有するＰＢＤ二量体類縁体）の合成
Figure 2024062987000431
Ｃ－０２化合物（５５．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解させ
、続いてＴＦＡ（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮し、Ｄ
ＣＭ／トルエンと共蒸発させて乾固させて、粗生成物Ｃ－３（４８．０ｍｇ、収率１００
％、ＨＰＬＣによる純度９２％）を得て、これを更に、逆相ＨＰＬＣ（２５０（Ｌ）ｍｍ
×１０（ｄ）ｍｍ、Ｃ１８カラム、４０分で５－６０％アセトニトリル／水、ｖ＝８ｍｌ
／分）により精製し、純粋な生成物Ｃ－０３を泡状物として得た（４２．１ｍｇ、収率８
８％、純度９６％）。
ESI MS m/z: C99H126N16O34[M+H]+ 計算値：2083.86,実測値：2084.35。
実施例２７７；Ｃ－０４（ビス連結体を有するＰＢＤ二量体類縁体）の合成
Figure 2024062987000432
Ｃ－０３化合物（３５．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）及び０．１
Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（３ｍｌ）、ｐＨ７．５の混合溶液に溶解させ、続いてＮ－スクシン
イミジル２，５，８，１１，４，１７，２０，２３－オクタオキサヘキサコサン－２６－
オエート（４３．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を２時間で４回に分けて添加した。次に
、反応混合物を室温で４時間撹拌し続け、ＤＭＦ（１０ｍｌ）と共蒸発させて乾固させて
粗生成物Ｃ－４を得、これを更に、逆相ＨＰＬＣ（２５０（Ｌ）ｍｍ×２０（ｄ）ｍｍ、
Ｃ１８カラム、４０分で２０－６０％アセトニトリル／水、ｖ＝８ｍｌ／分）によって精
製し、純粋な生成物Ｃ－０４を泡状物として得た（３９．４ｍｇ、８１％収率、純度９６
％）。
ESI MS m/z: C135H195N16O52[M+H]+ 計算値：2872.30, 実測値：2871.65。
実施例２７８；Ｃ－０５（ビス連結体を有するＰＢＤ二量体類縁体）の合成
Figure 2024062987000433
乾燥ＤＭＡ（２ｍｌ）中のＣ－０４化合物（３５．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及び
２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－アミン
（１５．１ｍｇ、０．０３９４ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（３０．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２５０（Ｌ
）ｍｍ×２０（ｄ）ｍｍ、Ｃ１８カラム、４０分で２０－６０％アセトニトリル／水、ｖ
＝８ｍｌ／分）により精製し、純粋な生成物Ｃ－０５を泡状物として得た（３１．２ｍｇ
、収率７７％、ＨＰＬＣによる純度９７％）。
ESI MS m/z: C161H249N18O62[M+H]+ 計算値：3426.68, 実測値：3427.21。
実施例２７９；（Ｓ）－メチル１－（４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニト
ロベンゾイル）－４－メチレンピロリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024062987000434
４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニトロ安息香酸（２．７０ｇ、８．９１
ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２．０ｍＬ、２２．５０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２
溶液（２．０ｍＬ、２２．５０ｍｍｏｌ）に、触媒量のＤＭＦ（３０μｌ、７０ｍＬ）を
加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。過剰なＣＨ２Ｃｌ２及び塩化オキサリル
をロータリーエバポレーターで除去した。Ｎ２雰囲気下、０℃で塩化アセチルを新鮮なＣ
Ｈ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に再懸濁し、（Ｓ）－メチル４－メチレンピロリジン－２－カル
ボン酸塩酸塩（１．５８ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２
に予混合溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで温め、攪拌を８時間続けた。Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２及びＥｔ３Ｎを除去した後、残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃ（７０／７０ｍＬ）
でパーティション化した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２：８ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して
、表題化合物を得た（２．８８ｇ、収率７６％）。
EI MS m/z 449.1 ([M+Na]+)。
実施例２８０；（Ｓ）－１－（４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニトロベン
ゾイル）－４－メチレンピロ－リジン－２－カルバルデヒドの合成
Figure 2024062987000435
Ｎ２雰囲気下、－７８℃で（Ｓ）－メチル１－（４－（ベンジルオキシ）－５－メトキ
シ－２－ニトロベンゾイル）－４－メチレンピロリジン－２－カルボキシレート（２．８
０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（６０ｍＬ）を激しく攪拌ながら、Ｄ
ＩＢＡＬ－Ｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｎ、１０ｍＬ）を滴下した。混合物を更に９０分間撹拌
した後、２ｍｌのメタノール、続いて５％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えることにより、過剰
の試薬を分解した。得られた混合物を０℃に温めた。層を分離し、水層を更にＣＨ２Ｃｌ
２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ Ｃ
ＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た（２．１９ｇ、収率８４％）。
EIMS m/z 419.1 ([M+Na]+)。
実施例２８１；（Ｓ）－８－（ベンジルオキシ）－７－メトキシ－２－メチレン－２，３
－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］－ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－５（１１ａＨ）－オ
ンの合成
Figure 2024062987000436
ＴＨＦ（６０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（４０ｍｌ）中の（Ｓ）－１－（４－（ベンジルオキシ
）－５－メトキシ－２－ニトロベンゾイル）－４－メチレンピロ－リジン－２－カルバル
デヒド（２．１８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ４（８．０ｇ、４５．９７ｍ
ｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌し、高真空下で溶媒を除去した。残留物をＭｅＯ
Ｈ（６０ｍＬ）に再懸濁し、ｐＨが約２に達するまでＨＣｌ（６Ｍ）を滴下して加えた。
得られた混合物を室温で1時間撹拌した。ＭｅＯＨの大部分を除去することによって反応
を後処理し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、及び濃縮した。残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３ ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製して、表題
化合物を得た（１．５２ｇ、８０％）。
EIMS m/z 372.1 ([M+Na]+)。
実施例２８２；（Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－メトキシ－２－メチレン－２，３－ジヒド
ロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］－ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－５（１１ａＨ）－オンの合成
Figure 2024062987000437
０℃で、７０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｓ）－８－（ベンジルオキシ）－７－メトキシ
－２－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］－ピロロ［１，２－ａ］アゼピ
ン－５（１１ａＨ）－オン（１．５０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）に、２５ｍｌのＣＨ３ＳＯ
３Ｈを加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２
で希釈し、冷１．０Ｎ ＮａＨＣＯ３でｐＨを４に調整し、ろ過した。水層をＣＨ２Ｃｌ
２（３×６０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発
させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１５）で精
製して表題生成物を得た（８１１ｍｇ、収率７３％）。
EIMS m/z 281.1([M+Na]+)。
実施例２８３；（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス
（オキシ））ビス（７－メトキシ－２－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ
］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５（１１ａＨ）－オン）の合成
Figure 2024062987000438
Ｃｓ２ＣＯ３（０．７６１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のブタノン（８ｍｌ）の撹拌懸濁溶
液に、（Ｓ）－８－ヒドロキシ－７－メトキシ－２－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ
－ベンゾ［ｅ］－ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－５（１１ａＨ）－オン（４０１ｍｇ、
１．５５ｍｍｏｌ）及び１，５－ジヨードペンタン（２４０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そしてＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｅ
ｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１０）で精製して表題生成物を得た（３３７ｍｇ、収率７
８％）。
EIMS m/z 607.2 ([M+Na]+)。
実施例２８４；（Ｓ）－７－メトキシ－８－（（５－（（（Ｓ）－７－メトキシ－２－メ
チレン－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［
ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル）オキシ
）－２－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，
４］ジアゼピン－５（１１ａＨ）－オンの合成
Figure 2024062987000439
０℃で、（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オ
キシ））ビス（７－メトキシ－２－メチレン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピ
ロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５（１１ａＨ）－オン）（１５０ｍｇ、０．
２５６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（１ｍＬ）及び無水エタノール（１．５ｍＬ
）を、メトキシエチルエーテル中の水素化ホウ素ナトリウム（８５μｌ、０．５Ｍ、０．
０４２ｍｍｏｌ）に加えた。５分後に氷浴を取り除き、混合物を室温で３時間撹拌し、次
に０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、層を分
離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、
濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水）によって精製し
た。対応する画分をジクロロメタンで抽出し、濃縮して、表題化合物（６４．７ｍｇ、４
３％）、MS m/z 609.2 ([M+Na]+), 625.3 ([M+K]+)、及び627.2([M+Na+H2O]+)；及び完全
に還元された化合物（１６．５ｍｇ、１１％）、MS m/z 611.2 ([M+Na]+)、627. 2 ([M+K
]+), 629.2 ([M+Na+H2O]+)が得られた。未反応の出発物質（１０．２ｍｇ、７％）、MS m
/z 607.2 ([M+Na]+), 625.2 ([M+Na+H2O]+)も回収された。
実施例２８５；（Ｓ）－８－（（５－（（（Ｓ）－１０－（３－（２－（２－アジドエト
キシ）エトキシ）プロパノイル）－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３、
５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１
，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－７－メトキシ－２－メチレ
ン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン
－５（１１ａＨ）－オンの合成
Figure 2024062987000440
（Ｓ）－７－メトキシ－８－（（５－（（（Ｓ）－７－メトキシ－２－メチレン－５－
オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［
１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－２－メチ
レン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピ
ン－５（１１ａＨ）－オン（６０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及び２，５－ジオキソ
ピロリジン－１－イル３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）プロパノエート（４
０．５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に、ＥＤＣ（１００
．５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ
２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：６）で精製して、表題生
成物を得た（６３．１ｍｇ、収率８１％）。
ESI MS m/z C40H50N7O9[M+H]+, 計算値：772.36, 実測値：772.30。
実施例２８６；（Ｓ）－８－（（５－（（（Ｓ）－１０－（３－（２－（２－アミノエト
キシ）エトキシ）プロパノイル）－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３，
５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１
，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－７－メトキシ－２－メチレ
ン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン
－５（１１ａＨ）－オンの合成
Figure 2024062987000441
ＴＨＦ（５ｍｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ７．５、１．０Ｍ、０．７ｍｌ）の
混合物中の（Ｓ）－８－（（５－（（（Ｓ）－１０－（３－（２－（２－アジドエトキシ
）エトキシ）プロパノイル）－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３、５，
１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４
］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－７－メトキシ－２－メチレン－
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５
（１１ａＨ）－オン（６０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）に、ＰＰｈ３（７０ｍｇ、０．２
６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、Ｃ１８分取ＨＰＬＣで精
製し、水／ＣＨ３ＣＮで溶出し（３５分で９０％水から３５％水）、高真空下で乾燥した
後、表題生成物（４５．１ｍｇ、収率７９％）を得た。
ESI MS m/z C40H52N5O9[M+H]+, 計算値：746.37, 実測値：746.50。
実施例２８７；（Ｓ）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－８－（（５－（（（１１Ｓ，１１ａＳ）－
１０－（（Ｓ）－１５－アジド－５－イソプロピル－４，７－ジオキソ－１０，１３－ジ
オキサ－３，６－ジアザペンタデカン－１－オイル）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ
－２－メチレン－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－
ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル
）－オキシ）－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テト
ラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ
）－イル）－２－オキソエチル）－２－（３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）
プロパンアミド）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2024062987000442
（Ｓ）－７－メトキシ－８－（（５－（（（Ｓ）－７－メトキシ－２－メチレン－５－
オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［
１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－２－メチ
レン－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピ
ン－５（１１ａＨ）－オン（６０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１５－ア
ジド－５－イソプロピル－４，７－ジオキソ－１０，１３－ジオキサ－３，６－ジアザペ
ンタデカン－１－酸（９０．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（８ｍｌ）に、Ｂ
ｒＯＰ（２４０．２ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、
濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１０～１
：５）で精製して、表題生成物を得た（９７．１ｍｇ、収率７４％）。
ESI MS m/z C61H87N14O17[M+H]+, 計算値：1287.63, 実測値：1287.95。
実施例２８８；（Ｓ）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－８－（（５－（（（１１Ｓ，１１ａＳ）－
１０－（（Ｓ）－１５－アミノ－５－イソプロピル－４，７－ジオキソ－１０，１３－ジ
オキサ－３，６－ジアザペンタデカン－１－オイル）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ
－２－メチレン－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－
ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル
）オキシ）－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラ
ヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ
）－イル）－２－オキソエチル）－２－（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）
－プロパンアミド）－３－メチルブタンアミド（Ｃ－０６）の合成
Figure 2024062987000443
ＴＨＦ（５ｍｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ７．５、１．０Ｍ、０．７ｍｌ）の
混合物中の（Ｓ）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－８－（（５－（（（１１Ｓ，１１ａＳ）－１０
－（（Ｓ）－１５－アジド－５－イソプロピル－４，７－ジオキソ－１０，１３－ジオキ
サ－３，６－ジアザペンタデカン－１－オイル）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－２
－メチレン－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベン
ゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル）－
オキシ）－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒ
ドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－
イル）－２－オキソエチル）－２－（３－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）プロ
パンアミド）－３－メチルブタンアミド（８５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）に、ＰＰｈ３
（１００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－Ｍ
Ｓによって（Ｓ）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－８－（（５－（（（１１Ｓ，１１ａＳ）－１０
－（（Ｓ）－１５－アミノ－５－イソプロピル－４，７－ジオキソ－１０，１３－ジオキ
サ－３，６－ジアザペンタデカン－１－オイル）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－２
－メチレン－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベン
ゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）ペンチル）オ
キシ）－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒド
ロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－イ
ル）－２－オキソエチル）－２－（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパ
ンアミド）－３－メチルブタンアミド（ESI MS m/z C61H90N10O17 [M+Na]+計算値：1257.
66、実測値：1257.90）の形成を確認した後、ビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－
イル）２，３－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル
）スクシネート（３３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間撹拌し続け
、濃縮し、水／ＣＨ３ＣＮ（３５分で９０％水から３０％水）で溶出させるＣ１８分取Ｈ
ＰＬＣで精製し、高真空下で乾燥させ、表題生成物Ｃ－４を得た（４０．１ｍｇ、収率４
０％）。
ESI MS m/z C73H95N12O23[M+H]+, 計算値：1507.66, 実測値：1507.90。
実施例２８９；４，４’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（３－メト
キシ安息香酸）の合成
Figure 2024062987000444
６５℃で、光のない状態で（ホイルで包んだフラスコ）、ジヨードプロパン（１９．０
ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７５ｍＬ）を、バニル酸（２０．０ｇ、１１９ｍ
ｍｏｌ）の激しく攪拌されたＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（３４０ｍＬ）に
４時間かけて滴下して加えた。暗所で４８時間還流加熱した後、溶液を冷却し、真空中で
の蒸発によりＴＨＦを除去した。残留物をＥＡで抽出した。水層を分離し、濃塩酸でｐＨ
２に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、洗浄し、乾燥させ、氷酢酸から再
結晶化して、対応するビスカルボン酸を得た（１４．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）。白色固
体、収率（６０％）。
実施例２９０；４，４’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（５－メト
キシ－２－ニトロ安息香酸）の合成
Figure 2024062987000445
室温で、４，４’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（３－メトキシ
安息香酸）（１８．０ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ懸濁液（８０ｍＬ、１８００ｍ
ｍｏｌ）に、ＨＮＯ３（８０ｍＬ、１７７８ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間攪拌した後、
混合物を１００ｇの氷に注ぎ、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ
２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次に４Ｎ ＮａＯＨ（４００ｍＬ）を加えた。ＥＡ（
２×１００ｍＬ）で抽出した後、塩基性水層を分離し、濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。混
合物をＥＡ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾
燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ＝４／１）で精製して、４，４’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビ
ス（５－メトキシ－２－ニトロ安息香酸）（６．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を収率１８％
の淡黄色の固体として得た。
Rf 0.3 (DCM/MeOH=3/1)
実施例２９１；（Ｓ）－（（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（５－メト
キシ－２－ニトロ－４，１－フェニレン））ビス（（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）
ピロリジン－１－イル）メタノン）の合成
Figure 2024062987000446
室温で、４，４’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（５－メトキシ
－２－ニトロ安息香酸）（５．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＬ－（＋）－プロリノール
（２．２５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ））のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、ＴＥＡ（４．０ｇ
）を加えた。１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（１０．７７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を室温で一晩撹拌した。変換の完了後、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈
し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）及びＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物
をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー
（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、（Ｓ）－（（ペンタン－１，５－ジ
イルビス（オキシ））ビス（５－メトキシ－２－ニトロ－４，１－フェニレン））ビス（
（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）メタノン）（６．０ｇ、９
．１ｍｍｏｌ）を収率９１％の白色泡状物として得た。
実施例２９２；（Ｓ）－（（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（２－アミ
ノ－５－メトキシ－４，１－フェニレン））ビス（（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）
ピロリジン－１－イル）メタノン）の合成
Figure 2024062987000447
（Ｓ）－（（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（５－メトキシ－２－ニ
トロ－４，１－フェニレン））ビス（（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－
１－イル）メタノン）（６．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）に、
１０％Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ）に加え、混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。１４
時間撹拌した後、Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残
留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、（Ｓ）－
（（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（２－アミノ－５－メトキシ－４，
１－フェニレン））ビス（（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）
メタノン）（３．５４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を収率６５％の白色泡状物として得た。
実施例２９３；ビス（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニ
ル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）（（Ｓ）－（ペン
タン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）
ピロリジン－１－カルボニル）－４－メトキシ－５，１－フェニレン））ジカルバメート
の合成
Figure 2024062987000448
５℃で、アリル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニ
ル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタ
ン－２－イル）カルバメート（８．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３００
ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（５．５ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（３．２ｇ、１
０．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を加えた。１５分間撹拌した後、溶液を
５℃に再冷却し、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－（（ペンタン－１，５－ジイル
ビス（オキシ））ビス（２－アミノ－５－メトキシ－４，１－フェニレン）ビス（（（Ｓ
）－２－（ヒドロキシメチル）－ピロリジン－１－イル）メタノン）（３．２ｇ、５．３
ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。得られ
た溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。真空中での蒸発によりＴＨＦを除去した。残留物
をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、ビス（４－（（Ｓ）
－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンア
ミド）プロパンアミド）ベンジル）（（Ｓ）－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ
））ビス（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボニル）－４
－メトキシ－５，１－フェニレン））ジカルバメート（７．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を
収率９４％の黄色の泡状物として得た。
実施例２９４；（１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（４－（（Ｓ）－２
－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）－アミノ）－３－メチルブタンアミ
ド）プロパンアミド）ベンジル）８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ）
）ビス（１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラ
ヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）
－カルボキシレート）の合成
Figure 2024062987000449
窒素下、室温で、ビス（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カル
ボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）（（Ｓ）－（
ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチ
ル）ピロリジン－１－カルボニル）－４－メトキシ－５，１－フェニレン））ジカルバメ
ート（３００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に、ＤＭＰ（２８
０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。変換が完了した後、反応溶液にＮａ２ＳＯ３水溶
液、続いてＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を更に１５分間撹拌し、ＤＣＭ（３×２０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして
濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、（
１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－
（（（アリルオキシ）カルボニル）－アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミ
ド）ベンジル）８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（１１－ヒ
ドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベ
ンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシレー
ト）を収率９２％のオフホワイトの泡状物として得た（２７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）
。
実施例２９５；（１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（４－（（Ｓ）－２
－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）－アミノ）－３－メチルブタンアミ
ド）プロパンアミド）ベンジル）８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ）
）ビス（１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラ
ヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）
－カルボキシレート）の合成
Figure 2024062987000450
（１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－
２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンア
ミド）ベンジル）８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（１１－
ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－
ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシレ
ート）（７７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１９６ｍｇ、２．７６ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（８ｍＬ）に、Ｐｄ（ｐｐｈ３）４（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、室温で２時間撹拌し、その後、反応物
をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝
６／１）で精製して、（１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（４－（（Ｓ
）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）－アミノ）－３－メチルブタ
ンアミド）プロパンアミド）ベンジル）８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オ
キシ））ビス（１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－
テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（
５Ｈ）－カルボキシレート）（４２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を収率６２％のオフホワ
イトの固体として得た。
実施例２９６；（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブ
タン酸の合成
Figure 2024062987000451
Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＬ－バリン（２０ｇ、１７１ｍｍ
ｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３５．４ｇ、２５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アリルクロロホル
メート（２４．８ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次
に溶媒を減圧下で濃縮し、残りの溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水
性部分を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た（
３５ｇ、１７４ｍｍｏｌｏ）。白色固体、収率（１００％）。
実施例２９７；（Ｓ）－２，５－ジオキソピロリジン－１－イル２－（（（アリルオキシ
）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタノエートの合成
Figure 2024062987000452
室温で、（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタン
酸（３５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（６６
．９ｇ、３４８mmol）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（３０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を
加えた。１４時間撹拌した後、反応物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（５４．５ｇ）を得て、これ
を更に精製することなく次の工程で使用した。収率（１００％）、粘性のある無色の油。
Rf = 0.5 (PE/EA = 2/1)
実施例２９８；（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）
－３－メチルブタンアミド）－プロパン酸の合成
Figure 2024062987000453
室温で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＨ－Ａｌａ－ＯＨ（１５
．７ｇ、１７６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１５．５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、
（Ｓ）－２，５－ジオキソピロリジン－１－イル２－（（（アリルオキシ）－カルボニル
）アミノ）－３－メチルブタノエート（５０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００
ｍＬ）を加えた。７２時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。残留物をクエン酸
でｐＨ３に酸性化し、ＥＡ（３×３５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗
浄し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、白色の固体を得た。ジエチルエーテル（過剰
）で粉砕すると、純粋な生成物を白色粉末として得た（２５．２ｇ、９３ｍｍｏｌ、５５
％）。
実施例２９９；アリル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）フ
ェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソ
ブタン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2024062987000454
室温で、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３
－メチルブタンアミド）－プロパン酸（２５．２ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）及びｐ－アミノ
ベンジルアルコール（１２．０ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）に、
ＥＥＤＱ（２４．０ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌した後、溶媒を減圧
下で蒸発させて、淡褐色の固体を得た。固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、過剰
のジエチルエーテルで洗浄した。これにより、生成物を白色の固体として得た（４０ｇ、
１０６ｍｍｏｌ、１００％）。
実施例３００；４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸の合成
Figure 2024062987000455
５℃で、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中の４－アミノブタン酸（２０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の
溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４１．１ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＣｂｚＣｌ（３３．２ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し
て加えた。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。変換が完了した後、混合物をＨ２Ｏ（
１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に
酸性化し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。ＰＥ（過剰）で粉砕する
と、純粋な生成物を白色粉末（３１．６ｇ、７０％）として得た。
実施例３０１；ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタ
ノエートの合成
Figure 2024062987000456
０℃で、４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（５．９ｇ、２４
．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（１４．７ｇ、１９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ
（２５０ｍＬ）の撹拌溶液に、４－ＤＭＡＰ（０．６１g、５ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（４
．７ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌した後、反応物を濾過し、ＤＣＭ（
２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（１
００％ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（ベンジルオキシ）カルボニ
ル）アミノ）ブタノエートの粘稠な無色の油を得た（４．２６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、５
８％）。
実施例３０２；４－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Figure 2024062987000457
４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６
９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４０ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ
）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。１４時間撹拌した後、Ｐｄ／Ｃ
を濾過により除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して生成物を無色の液体として得
て（８９７ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、収率９８％）、これを更に精製することなく次の工
程で使用した。
実施例３０３；（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（ベンジルアミノ）コハク酸の合成
Figure 2024062987000458
メソ－２，３－ジブロモコハク酸（５０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（４００
ｍＬ）に、ベンジルアミン（１５０ｍＬ）を滴下して加えた。添加終了後、混合物を９０
℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。６Ｎ ＨＣｌを
ｐＨ４になるまで加えて、白色の沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥
させて、（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（ベンジルアミノ）コハク酸を得た（５０ｇ、１
５２ｍｍｏｌ、８４％）。
実施例３０４；（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジアミノコハク酸の合成
Figure 2024062987000459
（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（ベンジルアミノ）コハク酸（１８ｇ、５５ｍｍｏｌ）
のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）及びＨＣｌ（１００ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を
添加し、混合物を水素雰囲気下、５０℃で一晩撹拌した。４８時間撹拌した後、Ｐｄ／Ｃ
を濾過により除去し、Ｈ２Ｏで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（２０
０ｍＬ）に溶解させた。ＡｃＯＨをｐＨ５まで加えて、白色の沈殿物を得た。沈殿物を濾
過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジアミノコハク酸を得た
（８．７ｇ、５８．８ｇ、１００％）。
実施例３０５；２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸の合
成
Figure 2024062987000460
０℃で，（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジアミノコハク酸（３１．７４ｇ、２１４ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）及び４Ｎ ＮａＯＨ（２１４ｍＬ）溶液に、ＣｂｚＣｌ（６１
ｍＬ、４２８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、２時間
撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１６００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１５６００ｍＬ）で抽
出した。水層を分離し、ｐＨ２に達するまで濃ＨＣｌで酸性化した。得られた溶液を１時
間撹拌し、５℃で放置して、白色の沈殿物を得た。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾
燥させて、２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸を得た（
５２．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ、５９％）。
実施例３０６；ジベンジル（（３Ｒ，４Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロフラン－３
，４－ジイル）ジカルバメートの合成
Figure 2024062987000461
２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）コハク酸（５．０ｇ、１２
ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ溶液（３７．５ｍＬ）を２０分間還流し、冷却し、濃縮して、無水
物を得た。ジアステレオマー混合物をＣＨＣｌ３（３７ｍＬ）で処理し、不溶性メソ異性
体を濾過し、ＰＥで洗浄して、ジベンジル（（３Ｒ，４Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒ
ドロフラン－３，４－ジイル）ジカルバメートの結晶を得た（２．０ｇ、５ｍｍｏｌ、４
２％）。
実施例３０７；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（（
（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタノ
エートの合成
Figure 2024062987000462
０℃で、ジベンジル（（３Ｒ，４Ｓ）－２，５－ジオキソテトラヒドロフラン－３，４
－ジイル）ジカルバメート（２．０３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び４－アミノブタン酸ｔｅ
ｒｔ－ブチル（１．７９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４５ｍＬ）に、ＤＩＰＥ
Ａ（１．９８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（４．６６
ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。変換の完了
後、混合物をＨ２Ｏ（９０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×２００ｍＬ）及びＤＣＭ（２×９
０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた
。溶媒の大部分を減圧下で除去し、白色の固体を沈殿させ、これを収集して乾燥させて、
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（（（ベンジルオキ
シ）））カルボニル）アミノ）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタノエートを白
色固体として得た（２．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ、収率８０％）。
実施例３０８；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジアミノ
スクシニル）ビス－（アザンジイル））ジブタノエートの合成
Figure 2024062987000463
４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（（（ベンジルオキシ）カルボニル）ア
ミノ）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタノエート（２．８ｇ、４．０ｍｍｏｌ
）のＭｅＯＨ溶液（１００ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）を加え、混合物を水素
雰囲気下、室温で一晩撹拌した。１８時間撹拌した後、Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、Ｍ
ｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して生成物（９４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、収率５５％）
を無色の液体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
実施例３０９；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（４
－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）
スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタノエートの合成
Figure 2024062987000464
０℃で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジアミノスク
シニル）ビス－（アザンジイル））ジブタノエート（９４０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及
び４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタン酸（
８４０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１．１３ｇ
、８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（１．７４ｇ、４．５８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。変換の完了後、混合物をＨ
２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）及びＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出
し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の大部分
を減圧下で除去し、白色の固体を沈殿させ、これを収集して乾燥させて、ジ－ｔｅｒｔ－
ブチル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（４－（２，５－ジオキソ－２，５
－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）スクシニル）ビス（アザンジイ
ル））ジブタノエート（１．３６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として
得た。
実施例３１０；４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（４－（２，５－ジオキソ
－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）スクシニル）ビス（ア
ザンジイル））ジブタン酸の合成
Figure 2024062987000465
室温０℃で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（４
－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）
スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタノエート（１．３６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）
のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を加えた。１８時間撹拌した後、反応
物を濃縮し、残留物を乾燥トルエンに溶解した。溶媒を真空中での蒸発により除去して白
色の沈殿物（１．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、これを更に精製する
ことなく次の工程で使用した。
実施例３１１；ＰＢＤ製品Ｃ－０７の合成
Figure 2024062987000466
０℃で、（１１Ｓ，１１ａＳ，１１’Ｓ，１１ａ’Ｓ）－ビス（４－（（Ｓ）－２－（
（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プ
ロパンアミド）ベンジル）８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス
（１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ
－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カル
ボキシレート）（２１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－
２，３－ビス（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル
）ブタンアミド）スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタン酸（１１５ｍｇ、０．１
８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１８ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、0.70mmol）を加えた
。５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室
温まで温め、一晩撹拌した。変換の完了後、混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（
２×４０ｍＬ）及びＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで
洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｐ
ＢＤ生成物Ｃ－０７（１０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ESI MS m/z C91H115N16O26[M+H]+, 計算値：1847.81, 実測値：1847.60。
実施例３１２；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（４
－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）
スクシニル）ビス（アザンジイル））ジブタノエートの合成
Figure 2024062987000467
０℃で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジアミノスク
シニル）ビス（アザンジイル））－ジブタノエート（９００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及
び３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸
（８４０ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．９３
ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、ＥＤＣ（１．７４ｇ、９．０６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。変換の完了後、混合物をＨ
２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）及びＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出
し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の大部分
を減圧下で除去し、白色の固体を沈殿させ、これを収集して乾燥させて、ジ－ｔｅｒｔ－
ブチル４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５
－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）スクシニル）ビス－（アザン
ジイル））ジブタノエート（１．２７ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を収率８３％の白色固体と
して得た。
ESI MS m/z+ C34H49N6O12計算値：733.33(M+H), 実測値：733.55。
実施例３１３；４，４’－（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（３－（２，５－ジオキソ－
２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）スクシニル）ビス（ア
ザンジイル））ジブタン酸の合成
Figure 2024062987000468
４℃で、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル４，４‘－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（４－（
２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタンアミド）スク
シニル）ビス（アザンジイル））ジブタノエート（５０２．０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ
）の１，４－ジオキサン溶液（８ｍｌ）に、濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を加えた。次に、混合物
を室温で３０分間撹拌し、１，４－ジオキサン（８ｍｌ）で希釈し、濃縮し、ジオキサン
／トルエン（１：１、２×１０ｍｌ）と共蒸発させて乾固し、ＥｔＯＨ／ヘキサンで結晶
化して表題化合物を得た（２８９．０ｇ、収率６８％）。
ESI MS m/z+ C26H33N6O12計算値：621.21(M+H), 実測値：621.55。
実施例３１４；アリル（（Ｓ）－３－メチル－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（４
－ニトロフェノキシ）カルボニル）－オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソ
プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2024062987000469
乾燥ピリジン（５ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）の混合物中のアリル（（Ｓ）－
１－（（（Ｓ）－１－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプ
ロパン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート
（２．２１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）に、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（１．
８２ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡ
ｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１２）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物（２
．６３ｇ、収率８３％）を得た。
MS ESI m/z C26H31N4O9[M+H]+ 計算値：543.21, 実測値：543.60。
実施例３１５；（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－ビス（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（
（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）
ベンジル）８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（７－メトキシ
－２－メチレン－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ
］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシレート）の合
成
Figure 2024062987000470
（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－８，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））
ビス（７－メトキシ－２－メチレン－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベン
ゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５（１０Ｈ）－オン）（２８８．
２ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中に、アリル（（Ｓ）－３－
メチル－１－（（（Ｓ）－１－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）－
オキシ）メチル）フェニル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－
オキソブタン－２－イル）カルバメート（７７０．２ｍｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）及びＤ
ＩＰＥＡ（２ｍｌ）を加えた。混合物を４５℃で８時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（１：８）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物を得た（４９
２．０ｍｇ、収率７２％）。
MS ESI m/z C73H91N10O18[M+H]+ 計算値：1395.64, 実測値：1395.95。
実施例３１６；（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－ビス（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－ア
ミノ－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）８，８’－（ペンタン－１
，５－ジイルビス（オキシ））ビス（７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３
，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジ
アゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2024062987000471
（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－ビス（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオ
キシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）８
，８’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（７－メトキシ－２－メチレ
ン－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１
，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシレート）（２７４．２ｍｇ
、０．１９７ｍｍｏｌ）及びピロリジン（４９ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶
液（５ｍＬ）に、Ｐｄ（ｐｐｈ３）４（１５２．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた
。反応物をアルゴンでフラッシュし、室温で２時間撹拌し、その後、反応物をＤＣＭで希
釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝
６／１／０．０２）によって精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１
６６．７ｍｇ、収率６９％）。
MS ESI m/z C65H83N10O14[M+H]+ 計算値：1227.60, 実測値：1227.93。
実施例３１７；ＰＢＤ製品Ｃ－０８の合成
Figure 2024062987000472
（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－ビス（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メ
チルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）８，８’－（ペンタン－１，５－ジイル
ビス（オキシ））ビス（７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３，１１，１１
ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１
０（５Ｈ）－カルボキシレート）（１５１．１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）及び４，４’
－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１
Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）スクシニル）ビス－（アザンジイル））ジブ
タン酸（７７．１ｍｇｍｍｏｌ０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５ｍｌ）に、ＥＤＣ
（９５．２ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌し、濃縮し
、（Ａ）アセトニトリルと（Ｂ）水／０．１％ギ酸（勾配：１５％Ａ：８５％Ｂから２５
％Ａ７５％Ｂまで５分間、３５％Ａ：６５％Ｂで１５分間、６０％Ａ：４０％Ｂから５０
％Ａ５０％Ｂまで：１５分間、１５％Ａ：８５％Ｂで５分間）、８ｍＬ／分の流速で溶出
させるＣ－１８ＨＰＬＣ Ｃ１８ ３μｍカラム（２５×４ｃｍ）で精製した。表題化合
物を含む画分をプールし、蒸発させ、Ｐ２Ｏ５を含むデシケーターで乾燥させて、Ｃ－８
ＰＢＤ化合物を得た（１４９．２ｍｇ、収率６７％）。
MS ESI m/z C91H111N16O24[M+H]+ 計算値：1811.79, 実測値：1812.35。
実施例３１８；（Ｓ）－（４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニトロフェニル
）（２－（ヒドロキシルエチル）ピロリジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2024062987000473
４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニトロ安息香酸（１０．２０ｇ、３３．
６５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（３．８５ｇ、３８．０９
ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１５０ｍｌ）に、ＥＤＣ（１９．５０ｇ、１０１．５６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：４）
で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物を得た（１１．５６ｇ、収率８９％
）。
MS ESI m/z C20H23N2O6[M+H]+ 計算値：387.15, 実測値：387.65。
実施例３１９；（Ｓ）－１－（４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニトロベン
ゾイル）ピロリジン－２－カルバルデヒドの合成。
Figure 2024062987000474
窒素下、室温で、（Ｓ）－（４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニトロフェ
ニル）（２－（ヒドロキシメチル）－ピロリジン－１－イル）メタノン（３．８０ｇ、９
．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）へ、デス・マーチンペルヨージナン（Ｄ
ＭＰ）（５．８０ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。変換が完了した後、反応溶液にＮ
ａ２ＳＯ３水溶液、続いてＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を更に１５分間撹拌し、Ｄ
ＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濾
過し、そして濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４
／１）で精製して、表題化合物（３．１３ｇ、収率８３％）をオフホワイトの泡状物とし
て得た。
MS ESI m/z C20H21N2O6[M+H]+計算値：385.13, 実測値：385.60, 404.75 [M+H2O+H]+。
実施例３２０；８－ヒドロキシ－７－メトキシ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－
１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５（１０Ｈ）－オンの
合成
Figure 2024062987000475
水素化シェーカーで（Ｓ）－１－（４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－ニト
ロベンゾイル）ピロリジン－２－カルバルデヒド（３．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のメ
タノール溶液（７５ｍＬ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ、５０％ｗｅｔ、２５０ｍｇ）を加
えた。シェーカー内の空気を吸引した後、水素（５Ｐｓｉ）を導入した。反応容器を一晩
振とうし、セライトでろ過した。濾過物を濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ
／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ＝４／１／０．０５）で精製して、表題化合物をオフホワイトの泡
状物として得た（１．６６ｇ、収率８６％）。
MS ESI m/z C13H17N2O3[M+H]+ 計算値：249.12, 実測値：249.50。
実施例３２１；４－（（１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１７－（２－（ｔｅｒｔ－ブト
キシ）－２－オキソエチル）－１４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ
）ブチル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオク
タデカンミド）ベンジル８－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１
１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－
１０（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2024062987000476
４～８℃で、（１４Ｓ，１７Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－アジド－１４－（４－（（ｔ
ｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１７－（（４－（ヒドロキシメチル）
フェニル）カルバモイル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１
６－ジアザノナデカン－１９－オエート（１０．１５ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｔ
ＨＦ溶液（３００ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（３．１５ｇｍｍｏｌ２４．４１ｍｍｏｌ）及び
トリホスゲン（５．１５ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を加え
た。１５分間撹拌した後、溶液を４～８℃に再冷却し、次に４～８℃で、８－ヒドロキシ
－７－メトキシ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１
、２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５（１０Ｈ）－オン（２．９２ｇ、１１．７６ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を４５分滴下して加えた。得られた溶液を室温まで
温め、一晩撹拌した。混合物をトルーン（５０ｍｌ）で希釈し、真空で蒸発させ、そして
ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、表題化
合物を黄色の泡状物として得た（１０．０２ｇ、収率８２％）。
MS ESI m/z C50H74N9O15[M+H]+ 計算値：1040.52, 実測値：1040.90。
実施例３２２；（Ｓ）－４－（（１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１７－（２－（ｔｅｒ
ｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
）アミノ）ブチル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジ
アザオクタデカンアミド）ベンジル８－（３－ヨードプロポキシ）－７－メトキシ－５－
オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ
］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2024062987000477
４－（（１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１７－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－
オキソエチル）－１４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－
１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカンアミ
ド）ベンジル８－ヒドロキシ－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テト
ラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ
）－カルボキシレート（２．０２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のブタノン溶液（５０ｍｌ）に
、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）及び１，３－ジヨードプロパン（２．
５０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を暗所中、４５℃で３６時間撹拌し、濃縮
し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：５）で溶出させるＳｉＯ２カラムで精製して、表題
化合物（２．０８ｇ、９０％収率）を得た。
MS ESI m/z C52H77IN9O15[M+H]+ 計算値：1194.45, 実測値：1194.95。
実施例３２３；（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－アジド－１４－メチル－１２－オキソ－３，
６，９－トリオキサ－１３－アザペンタデカンアミド）－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル
）フェニル）プロパンアミドの合成
Figure 2024062987000478
（１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１４，１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３
，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン－１８－酸（３．０２ｇ、７．
７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ中の（４－アミノフェニル）メタノール（１．０５ｇ、８．５
３ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（４．９０ｇ、２５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で
１４時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：８から１：３）で溶出させる
ＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物を得た（３．５２ｇ、収率９２％）。
MS ESI m/z C22H35IN6O7[M+H]+ 計算値：495.25, 実測値：495.60。
実施例３２４；（１１Ｒ，１１ａＳ）－４－（（１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１４，
１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザ
オクタデカンアミド）ベンジル８－（ベンジルオキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキ
シ－２－メチレン－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［
ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシレートの合
成
Figure 2024062987000479
ＴＨＦ（６０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（４０ｍｌ）中の（Ｓ）－（４－（ベンジルオキシ）－
５－メトキシ－２－ニトロフェニル）（２－（ヒドロキシメチル）－４－メチレン－ピロ
リジン－１－イル）メタノン（３．９０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ４（６
．０ｇ、３４．４７ｍｍｏｌ）を室温で２０時間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを１０に調
整し、濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９９．４／０．５／０．２から５０／４９
．８／０．２まで）で溶出させるＣ－１８ショートカラムで精製した。還元されたアミノ
生成物を含む画分をプールし、濃縮し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）で希釈し、次に４～８℃に冷
却した。４～８℃で、２－（１－アジド－１４－メチル－１２－オキソ－３，６，９－ト
リオキサ－１３－アザペンタデカンアミド）－Ｎ－（４－（ヒドロキシ－メチル）フェニ
ル）－プロパンアミド（６．７０ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１５０ｍ
Ｌ）に、ＤＩＰＥＡ（３．５０ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中
のトリホスゲン（４．１０ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４～８℃で１５分
間撹拌した後、溶液を上記のアミノ溶液に４～８℃で４５分間滴下した。混合物を室温に
温め、２時間撹拌し続け、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０～１：５）で溶出するＳ
ｉＯ２カラムで精製し、表題化合物（７．２３ｇ、２工程の収率83％）を得た。
MS ESI m/z C45H57IN8O12[M+H]+ 計算値：889.40, 実測値：889.90。
実施例３２５；（１１Ｓ，１１ａＳ）－４－（（１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１４，
１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザ
オクタデカンアミド）ベンジル８－（ベンジルオキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキ
シ－２－メチレン－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［
ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシレートの合
成
Figure 2024062987000480
窒素下、室温で、（１１Ｒ，１１ａＳ）－４－（（１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１
４，１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジ
アザオクタデカンアミド）ベンジル８－（ベンジルオキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メ
トキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベン
ゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシレート
（３．８０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）を、デス・マーチンペルヨ
ージナン（ＤＭＰ）（２．８０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）に加えた。変換が完了した後、反
応溶液にＮａ２ＳＯ３水溶液、続いてＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を更に１５分間
撹拌し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、
乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｅ
ｔＯＡｃ＝５／１から２：１）で精製して、表題化合物をオフホワイトの泡状物として得
た（２．９９ｇ、収率７９%）。
MS ESI m/z C44H55N8O12[M+H]+ 計算値：886.39, 実測値：886.80。
実施例３２６；（１１Ｓ，１１ａＳ）－４－（（１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１４，
１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザ
オクタデカンアミド）ベンジル８，１１－ジヒドロキシ－７－メトキシ－２－メチレン－
５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２
－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2024062987000481
０℃で、４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の（１１Ｓ，１１ａＳ）－４－（（１４Ｓ，１７Ｓ
）－１－アジド－１４，１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキ
サ－１３，１６－ジアザオクタデカンアミド）ベンジル８－（ベンジルオキシ）－１１－
ヒドロキシ－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２，３，１１，１１ａ－テトラ
ヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）
－カルボキシレート（２．９０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）に、１５ｍｌのＣＨ３ＳＯ３Ｈに
加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈
し、冷１．０Ｎ ＮａＨＣＯ３でｐＨを４に調整し、ろ過した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３
×６０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、
ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：１５から１：５）
で精製し、表題生成物を得た（１．９５ｇ、収率７５％）。
MS ESI m/z C37H48IN8O12[M+H]+ 計算値：797.34, 実測値：797.90。
実施例３２７；（１１Ｓ，１１ａＳ）－４－（（１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１４，
１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザ
オクタデカンアミド）ベンジル８－（３－（（（Ｓ）－１０－（（（４－（（１４Ｓ，１
７Ｓ）－１－アジド－１７－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１４
－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１２，１５－ジオキソ
－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカンアミド）ベンジル）オキシ
）カルボニル）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサ
ヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オ
キシ）プロポキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２
，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４
］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2024062987000482
（１１Ｓ，１１ａＳ）－４－（（１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１４，１７－ジメチ
ル－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカン
アミド）ベンジル８，１１－ジヒドロキシ－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－
２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，
４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシレート（４０２ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）
及び（Ｓ）－４－（（１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１７－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキ
シ）－２－オキソエチル）－１４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）
－ブチル）－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオク
タデカンアミド）ベンジル８－（３－ヨードプロポキシ）－７－メトキシ－５－オキソ－
２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，
４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシレート（６５０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）
のブタノン溶液（５０ｍｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を暗所中、４５℃で３６時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１
：８から１：３）で溶出するＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物（８０９ｍｇ、収率
８６％）を得た。
MS ESI m/z C89H124N17O27[M+H]+ 計算値：1862.89, 実測値：1863.45。
実施例３２８；（１１Ｓ，１１ａＳ）－４－（（１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アミノ－１４，
１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザ
オクタデカンアミド）ベンジル８－（３－（（（Ｓ）－１０－（（（４－（（１４Ｓ，１
７Ｓ）－１－アミノ－１７－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１４
－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１２，１５－ジオキソ
－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカンアミド）ベンジル）オキシ
）カルボニル）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ－ヘキサ
ヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オ
キシ）プロポキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－２－メチレン－５－オキソ－２
，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４
］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシレートの合成
Figure 2024062987000483
Ｎ２下、０～４℃で、（１１Ｓ，１１ａＳ）－４－（（１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド
－１４，１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６
－ジアザオクタデカンアミド）ベンジル８－（３－（（（Ｓ）－１０－（（（４－（（１
４Ｓ，１７Ｓ）－１－アジド－１７－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル
）－１４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１２，１５－
ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカンミド）－ベンジル
）オキシ）カルボニル）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ
－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－
イル）オキシ）プロポキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－２－メチレン－５－オ
キソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］
［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシレート（７５０ｍｇ、０．４０２ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍｌ）に、Ｍｅ３Ｐ（トルエン中１．０Ｍ、２．０ｍｌ、２．０
ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹
拌した。次に、水（１ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物を１，４－ジオ
キサン（１０ｍｌ）で希釈し、濃縮し、ジオキサン／トルエンと共蒸発させて乾固させて
、粗アミノ生成物（７２５ｍｇ、収率約９９％）を得て、これを更に精製せずに次のステ
ップに直接使用した。
MS ESI m/z C89H128N13O27[M+H]+ 計算値：1810.90, 実測値：1811.50。
実施例３２９；非対称に架橋連結されたＰＢＤ二量体Ｃ－０９の合成
Figure 2024062987000484
上記の粗アミノ化合物（（１１Ｓ，１１ａＳ）－４－（（１４Ｓ，１７Ｓ）－１－アミ
ノ－１４，１７－ジメチル－１２，１５－ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１
６－ジアザオクタデンアミド）ベンジル８－（３－（（（Ｓ）－１０－（（（４－（（１
４Ｓ，１７Ｓ）－１－アミノ－１７－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル
）－１４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）－１２，１５－
ジオキソ－３，６，９－トリオキサ－１３，１６－ジアザオクタデカンアミド）ベンジル
）オキシ）カルボニル）－７－メトキシ－５－オキソ－２，３，５，１０，１１，１１ａ
－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－
イル）オキシ）プロポキシ）－１１－ヒドロキシ－７－メトキシ－２－メチレン－５－オ
キソ－２，３，１１，１１ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］
［１，４］ジアゼピン－１０（５Ｈ）－カルボキシレート）の乾燥ＤＭＡ溶液（８ｍｌ）
に、４，４’－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ビス（３－（２，５－ジオキソ－２，５－
ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパンアミド）スクシニル）ビス（アザンジイ
ル））ジブタン酸（２４８．０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（５００．０ｍｇ
、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間撹拌し、濃縮し、水／ＣＨ３ＣＮ（４
０分で８０％水から３０％水まで、９ｍｌ／分）で溶出させるＣ１８分取ＨＰＬＣ（１７
％Ｃ１８、２５０ｍｍ×５０ｍｍ）で精製し、高真空下で乾燥した後、４８８．１ｍｇ（
収率５１％）のＣ－９生成物を得た。
ESI MS m/z C115H156N19O37[M+H]+, 計算値：2395.08, 実測値：2395.90。
実施例３３０；非対称に架橋連結されたＰＢＤ二量体Ｃ－１０の合成
Figure 2024062987000485
Ｃ－０９化合物（４６５．０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解さ
せ、続いて０～４℃でＴＦＡ（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、
トルエン（５ｍｌ）で希釈し、次に濃縮し、ＤＣＭ／トルエンと共蒸発させて乾固させて
、粗生成物Ｃ－３（４８．０ｍｇ、収率１００％、ＨＰＬＣによる純度９２％）を得て、
これを更に、逆相ＨＰＬＣ（２５０（Ｌ）ｍｍ×２０（ｄ）ｍｍ、Ｃ１８カラム、４０分
で５－６０％アセトニトリル／水、ｖ＝８ｍｌ／分）により精製し、純粋な生成物Ｃ－１
０を泡状物として得た（３７３．１ｍｇ、収率８５％、純度９６％）。
ESI MS m/z: C106H140N19O35[M+H]+ 計算値：2238.97, 実測値：2239.50。
実施例３３１；非対称に架橋連結されたＰＢＤ二量体Ｃ－１１の合成
Figure 2024062987000486
Ｃ－１０化合物（２３５．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）及び０．
１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（３ｍｌ）、ｐＨ７．５の混合溶液に溶解させ、続いてＮ－スクシ
ンイミジル２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサヘキサコサン－２
６－オエート（４３．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を２時間で４回に分けて添加した。
次に、反応混合物を室温で４時間撹拌し続け、ＤＭＦ（１０ｍｌ）と共蒸発させて乾固さ
せて粗生成物Ｃ－１１を得、これを更に、逆相ＨＰＬＣ（２５０（Ｌ）ｍｍ×５０（ｄ）
ｍｍ、Ｃ１８カラム、４０分で２０－６０％アセトニトリル／水、ｖ＝８ｍｌ／分）によ
って精製し、純粋な生成物Ｃ－１１を泡状物として得た（２１５．５ｍｇ、７８％収率、
純度９５％）。
ESI MS m/z: C124H174N19O44[M+H]+ 計算値：2633.20, 実測値：2633.85。
実施例３３２；非対称に架橋連結されたＰＢＤ二量体Ｃ－１２の合成
Figure 2024062987000487
Ｃ－１１化合物（６５．０ｍｇ、０．０２４６ｍｍｏｌ）及び２，５，８，１１，１４
，１７，２０，２３－オクタオキサペンタコサン－２５－アミン（１５．１ｍｇ、０．０
３９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ溶液（２ｍｌ）に、ＥＤＣ（３０．０ｍｇ、０．１５６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２５０
（Ｌ）ｍｍ×３０（ｄ）ｍｍ、Ｃ１８カラム、４０分で２０－６０％アセトニトリル／水
、ｖ＝８ｍｌ／分）により精製し、純粋な生成物Ｃ－１２を泡状物として得た（６０．２
ｍｇ、収率８１％、ＨＰＬＣによる純度９５％）。
ESI MS m/z: C141H209N20O51[M+H]+ 計算値：2998.43, 実測値：2999.40。
実施例３３３；ニトロ－α－アマニチンの合成
Figure 2024062987000488
０℃で、酢酸（０．５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のα－アマニチン（１５．
０ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ、ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５２２４６）に、７０％ＨＮ
Ｏ３（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌した。水
（５ｍＬ）及びＤＭＡ（４ｍｌ）の後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／Ｍ
ｅＣＮ）によって精製して、淡黄色の固体を得た（９．８ｍｇ、収率６２％）。
ESI MS m/z: C39H54N11O16S[M+H]+ 計算値：963.34, 実測値：964.95。
実施例３３４；ニトロ－β－アマニチンの合成
Figure 2024062987000489
０℃で、酢酸（０．５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のβ－アマニチン（１５．
０ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ、ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５２２４６）の溶液に、７０
％ＨＮＯ３（０．３ｍＬ）を添加した。反応物を０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌し
た。水（５ｍＬ）及びＤＭＡ（４ｍｌ）を加えた後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ
（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、淡黄色の固体を得た（９．８ｍｇ、収率６２％
）。
ESI MS m/z: C39H53N10O17S[M+H]+ 計算値：965.32, 実測値：965.86。
実施例３３５；共役可能なα－アマニチン類似体Ｄ－０１及びＤ－０２の合成
Figure 2024062987000490
ニトロ－α－アマニチン（９．０ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１ｍｌ
）に、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、５０％ｗｅｔ）を加え、室温で６時間水素化（１ａｔｍ）した
。触媒を濾別し、続いて０．５ｍｌ、０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．５及びビス（
２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２１，２２－ビス（２，５－ジオキソ－２，５
－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２，５，３８，４１－テトラメチル－４，７
，２０，２３，３６，３９－ヘキサオキソ－１０，１３，１６，２７，３０，３３－ヘキ
サオキサ－３，６，１９，２４，３７，４０－ヘキサアザドテトラコンタン－１，４２－
ジオエート（１１．０ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌
し、濃縮し、水／ＣＨ３ＣＮを溶出させるＣ１８分取ＨＰＬＣ（４５分で９５％水から２
５％水）で精製した。各生成物を含むＨＰＬＣコレクションの画分をプールし、濃縮し、
高真空下で乾燥させて、生成物Ｄ－０１（６．１ｍｇ、３５％収率）、ESI MS m/z C81H1
14N19O32S[M+H]+, 計算値：1896.75, 実測値：1897.20;及びＤ－０２（４．９ｍｇ,収率
２７％）、ESI MS m/z C81H116N19O33S[M+H]+, 計算値：1914.76, 実測値：1914.40を得
た。
実施例３３６；共役性β－アマニチン類似体Ｄ－０３及びＤ－０４の合成
Figure 2024062987000491
ニトロ－β－アマニチン（９．０ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１ｍｌ
）に、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、５０％ｗｅｔ）を加え、室温で６時間水素化（１気圧）した。
触媒を濾別し、続いて０．５ｍｌ、０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．５及びビス（２
，５－ジオキソピロリジン－１－イル）２１，２２－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－
ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－２，５，３８，４１－テトラメチル－４，７，
２０，２３，３６，３９－ヘキサオキソ－１０，１３，１６，２７，３０，３３－ヘキサ
オキサ－３，６，１９，２４，３７，４０－ヘキサアザドテトラコンタン－１，４２－ジ
オエート（１１．０ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し
、濃縮し、水／ＣＨ３ＣＮで溶出させるＣ１８分取ＨＰＬＣ（４５分で９５％水から２５
％水まで）で精製した。各生成物を含むＨＰＬＣコレクションの画分をプールし、濃縮し
、高真空下で乾燥させて、生成物Ｄ－０３（７．０ｍｇ、収率４０％）、ESI MS m/z C81
H113N18O33S[M+H]+, 計算値：1896.74, 実測値：1897.20;及びＤ－０４（４．７ｍｇ，収
率２５％）ESI MS m/z C81H115N18O34S[M+H]+, 計算値：1915.75, 実測値：1916.30を得
た。
実施例３３７；ビス連結体を有する共役性α－アマニチン類縁体（Ｄ－０５）の合成
Figure 2024062987000492
ニトロ－α－アマニチン（９．０ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ溶液（１
ｍｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、５０％ｗｅｔ）を加え、室温で６時間水素化（１気圧）し
た。触媒を濾別し、ＤＭＡ（１ｍｌ）、次いでビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－
イル）２１，２２－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１）
－イル）－２，５，３８，４１－テトラメチル－４，７，２０，２３，３６，３９－ヘキ
サオキソ－１０，１３，１６、２７，３０，３３－ヘキサオキサ－３，６，１９，２４，
３７，４０－ヘキサアザドテトラコンタン－１，４２－ジオエート（４０．０ｍｇ、０．
０３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２μｌ、０．０１１ｍｍｏｌ）で洗浄した。混合物を
室温で４時間撹拌した。続いて、２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，
２４－オクタオキサヘキサコサン－１－オール（３０．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物を一晩撹拌し続け、濃縮し、水／ＣＨ３ＣＮで溶出させるＣ１８分取Ｈ
ＰＬＣ（４５分で９５％水から３０％水）により精製した。高真空下で乾燥した後、表題
生成物Ｄ－０５（１４．５ｍｇ、６９％収率）、ESI MS m/z C99H153N20O41S[M+H]+, 計
算値：2310.01, 実測値：2310.90；及び副産物２，３－ビス（２，５－ジオキソ－２，５
－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ１，Ｎ４－ビス（１－ヒドロキシ－２９，
３２－ジメチル－２８，３１，３４－トリオキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１
，２４，３７，４０，４３－ウンデカオキサ－２７，３０，３３－トリアザペンタテトラ
コンタン－４５－イル）スクシンアミド（２４．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ESI MS
m/z C78H136N10O36[M+H]+, 計算値：1789.91, 実測値：1790.20を得た。
実施例３３８；ビス連結体を有する共役可能なβ－アマニチン類縁体（Ｄ－０６）の合成
Figure 2024062987000493
ニトロ－β－アマニチン（９．０ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ溶液（１
ｍｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（３ｍｇ、５０％ｗｅｔ）を加え、次いで室温で６時間水素化（１気
圧）した。触媒を濾別し、ＤＭＡ（１ｍｌ）、次いでビス（２，５－ジオキソピロリジン
－１－イル）２１，２２－ビス（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール
－１）－イル）－２，５，３８，４１－テトラメチル－４，７，２０，２３，３６，３９
－ヘキサオキソ－１０，１３，１６、２７，３０，３３－ヘキサオキサ－３，６，１９，
２４，３７，４０－ヘキサアザドテトラコンタン－１，４２－ジオエート（４０．０ｍｇ
、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２μｌ、０．０１１ｍｍｏｌ）で洗浄した。混
合物を室温で４時間撹拌した。続いて、２６－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８，
２１，２４－オクタオキサヘキサコサン－１－オール（３０．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し続け、濃縮し、Ｃ１８分取ＨＰＬＣで精製し、水／
ＣＨ３ＣＮで溶出し（４５分で９５％水から３０％水）、高真空下で乾燥した後、表題生
成物Ｄ－０６（１４．９ｍｇ、収率６９％）、ESI MS m/z C99H152N19O42S [M+H]+, 計
算値: 2311.00, 実測値: 2311.90及び副産物であるＰｇ－０４（２，３－ビス（２，５－
ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ１，Ｎ４－ビス（１－ヒ
ドロキシ－２９，３２－ジメチル－２８，３１，３４－トリオキソ－３，６，９，１２，
１５，１８，２１，２４，３７，４０，４３－ウンデカオキサ－２７，３０，３３－トリ
アザペンタテトラコンタン－４５－イル）スクシンアミド（２４．８ｍｇ、０．０１３ｍ
ｍｏｌ）ESI MS m/z C78H136N10O36[M+H]+, 計算値: 1789.91,実測値 :1790.20を得た。
実施例３３９；共役体の一般的な調製方法
ｐＨ６．０～８．０で１０ｍｇ／ｍｌのＨＥＲ２抗体の２．０ｍＬの混合物に、１００
ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４のＰＢＳ緩衝液０．７０～２．０ｍＬ、ｐＨ６．５～８．５の緩衝
液、ＴＣＥＰ（１６～２０μｌ、水中２０ｍＭ）、及び化合物Ａ－０１、Ａ－０２、Ａ－
０３、Ａ－０４、Ｂ－０１、Ｂ－０２、Ｂ－０３、Ｂ－０４、Ｂ－０５、Ｂ－０６、Ｂ－
０７、Ｂ－０８、Ｂ－０９、Ｂ－１０、Ｂ－１１、Ｂ－１２、Ｂ－１３、Ｂ－１４、Ｂ－
１５、Ｂ－１６、Ｃ－０２、Ｃ－０３、Ｃ－０４、Ｃ－０５、Ｃ－０６、Ｃ－０７、Ｃ－
０８、Ｃ－０９、Ｃ－１０、Ｃ－１１、Ｃ－１２、Ｄ－０１、Ｄ－０２、Ｄ－０３、Ｄ－
０４、Ｄ－０５、又はＤ－０６（２８～３２μｌ、ＤＭＡ中２０ｍＭ）をそれぞれ添加し
た。この混合物を室温で４～１８時間インキュベートし、次いでＤＨＡＡ（１３５μｌ、
５０ｍＭ）を添加した。連続して室温で一晩インキュベートした後、Ｇ－２５カラムで１
００ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、５０ｍＭ ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ６．０～７．５）により溶
出させて精製し、１４．４～１５．５ｍｌの緩衝液中で１２．８ｍｇ～１８．１ｍｇの共
役体化合物共役体Ａａ－０１、Ａａ－０２、Ａａ－０３、Ａａ－０４、Ｂａ－０１、Ｂａ
－０２、Ｂａ－０３、Ｂａ－０４、Ｂａ－０５、Ｂａ－０６、Ｂａ－０７、Ｂａ－０８、
Ｂａ－０９、Ｂａ－１０、Ｂａ－１１、Ｂａ－１２、Ｂａ－１３、Ｂａ－１４、Ｂａ－１
５、Ｂａ－１６、Ｃａ－０２、Ｃａ－０３、Ｃａ－０４、Ｃａ－０５、Ｃａ－０６、Ｃａ
－０７、Ｃａ－０８、Ｃａ－０９、Ｃａ－１０、Ｃａ－１１、Ｃａ－１２、Ｄａ－０１、
Ｄａ－０２、Ｄａ－０３、Ｄａ－０４、Ｄａ－０５、又はＤａ－０６を得た（収率７５％
～９０％）。薬剤／抗体比（ＤＡＲ）は、ＵＰＬＣ－Ｑｔｏｆ質量スペクトルにより決定
され、３．１～４．２であった。ＳＥＣ ＨＰＬＣ（東ソーバイオサイエンス、Ｔｓｋｇ
ｅｌ Ｇ３０００ＳＷ、７．８ｍｍ ＩＤ×３０ｃｍ、０．５ｍｌ／分、１００分）によ
り、それらは９４～９９％モノマーであり、ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルで単一のバンドが測定
された。共役体の構造を以下に示す：
Figure 2024062987000494
Figure 2024062987000495
Figure 2024062987000496
Figure 2024062987000497
Figure 2024062987000498
Figure 2024062987000499

Figure 2024062987000500
Figure 2024062987000501
Figure 2024062987000502
式中、ｎ＝２．０～４．５である。
実施例３４０；Ｔ－ＤＭ１と比較した、共役体Ａａ－０１、Ａａ－０２、Ａａ－０３、Ａ
ａ－０４、Ｂａ－０１、Ｂａ－０２、Ｂａ－０３、Ｂａ－０４、Ｂａ－０５、Ｂａ－０６
、Ｂａ－０７、Ｂａ－０８、Ｂａ－０９、Ｂａ－１０、Ｂａ－１１、Ｂａ－１２、Ｂａ－
１３、Ｂａ－１４、Ｂａ－１５、Ｂａ－１６、Ｃａ－０２、Ｃａ－０３、Ｃａ－０４、Ｃ
ａ－０５、Ｃａ－０６、Ｃａ－０７、Ｃａ－０８、Ｃａ－０９、Ｃａ－１０、Ｃａ－１１
、Ｃａ－１２、Ｄａ－０１、Ｄａ－０２、Ｄａ－０３、Ｄａ－０４、Ｄａ－０５、又はＤ
ａ－０６のインビトロ細胞毒性評価
細胞毒性アッセイのため細胞株として、ヒト胃癌細胞株ＮＣＩ－Ｎ８７を使用した。細
胞を１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ－１６４０で培養した。アッセイを実行するために、細胞
（１８０μｌ、６０００細胞）を９６ウェルプレートのウェルにそれぞれ加え、３７℃、
５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。次いで、適切な細胞培養培地（総量０．２ｍ
Ｌ）中で、細胞を種々の濃度の試験用化合物（２０μｌ）で処理した。対照ウェルは、細
胞と培地を含むが、試験化合物を欠いている。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１２０時
間インキュベートした。次いでＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）をウェル（２０μｌ）に添加し、
プレートを３７℃で１．５時間インキュベートした。その後、培地を注意深く除去し、Ｄ
ＭＳＯ（１８０μｌ）を加えた。１５分間振とうした後、６２０ｎｍの基準フィルタを用
いて４９０ｎｍと５７０ｎｍで吸光度を測定した。阻害率％は次の式に従って計算された
：阻害率％＝［１－（分析値－ブランク）／（対照－ブランク）］×１００。
Figure 2024062987000503
Figure 2024062987000504
実施例２３０：インビボでの抗腫瘍活性（ＮＣＩ－Ｎ８７異種移植腫瘍を有するＢＡＬＢ
／ｃヌードマウス）。
Ｔ－ＤＭ１と共に、共役体Ｂａ－１２、Ｂａ－１４、Ｂａ－１６、Ｃａ－０３、Ｃａ－
０４、Ｃａ－０５、Ｃａ－０６、Ｃａ－０７、Ｃａ－１０、Ｃａ－１１、及びＣａ－１２
のインビボ有効性を、ヒト胃癌Ｎ－８７細胞株腫瘍異種移植モデルにおいて評価した。５
週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（７８匹）に、０．１ｍＬの無血清培地中のＮ－８７
癌腫細胞（５×１０６細胞／マウス）を右肩下の領域に皮下接種した。腫瘍を８日間、１
３０ｍｍ３の平均サイズまで増殖させた。次いで、動物を無作為に１３群に分けた（群あ
たり８匹の動物）。第１群のマウスは対照群として、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）ビヒク
ルで処理した。１２の群は、静脈内投与された３ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ共役体Ｂ
ａ－１２、Ｂａ－１４、Ｂａ－１６、Ｃａ－０３、Ｃａ－０４、Ｃａ－０５、Ｃａ－０６
、Ｃａ－０７、Ｃａ－１０、Ｃａ－１１、Ｃａ－１２、及びＴ－ＤＭ１で処理した。残り
の２群は、静脈内投与された１ｍｇ／ｋｇの用量で、共役体Ｃ－３ａ及びＤ－１ａで処理
した。腫瘍の３つの寸法を４日ごとに測定し、腫瘍容積を式：腫瘍体積＝１／２（長さ×
幅×高さ）を用いて計算した。動物の体重も同時に測定した。以下の基準の１つに該当す
る場合、マウスを屠殺した：（１）前処理重量から２０％以上の体重減少、（２）２００
０ｍｍ３より大きい腫瘍体積、（３）食物及び水に到達するにはあまりにも元気がない、
又は（４）皮膚壊死。腫瘍が触診できなかった場合、マウスは腫瘍がないと判断した。
結果を図２７にプロットした。１２の共役体全てが動物の体重減少を引き起こさなかっ
た。また、対照群の動物は、腫瘍の体積が２０００ｍｍ３を超え、一部の動物で病状が重
篤であったことから、３５日目に屠殺された。ここで試験されたＣａ－０６を除く１２の
共役体が、Ｔ－ＤＭ１よりも優れた抗腫瘍活性を示した。化合物Ｃａ－０４及びＣａ－０
３の群の全ての動物（６／６）では、１４日目から３０日目までに測定可能な腫瘍がほと
んどなかった。対照的に、３ｍｇ／ｋｇの用量でのＴ－ＤＭ１は、腫瘍を根絶することが
できなかった。

Claims (43)

  1. 以下の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ）、（Ｉ
    Ｉｃ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（
    ＩＶｃ）で表される２，３－ジアミノスクシニル基の立体異性構造を含む共役体化合物：
    Figure 2024062987000505
    Figure 2024062987000506
    式中、
    Figure 2024062987000507
    は単結合を表す；
    Figure 2024062987000508
    は任意に単結合であるか、又は存在しない；
    Figure 2024062987000509
    は任意に単結合又は二重結合のいずれかであるか、任意に存在しなくてもよい；

    nは独立して１から３０である；

    Ｑは、Ｒ３及びＲ４に連結する細胞結合剤／分子であり、治療的に求められる細胞集団
    の部分に結合、複合体形成、又は反応する分子として現在知られている、又は知られるよ
    うになる任意の種類であり、あるいは生物学的に変更されたものである；細胞結合剤／分
    子は、免疫療法タンパク質、抗体、一本鎖抗体；標的細胞に結合する抗体フラグメント；
    モノクローナル抗体；一本鎖モノクローナル抗体；又は標的細胞に結合するモノクローナ
    ル抗体フラグメント；キメラ抗体；標的細胞に結合するキメラ抗体フラグメント；ドメイ
    ン抗体；標的細胞に結合するドメイン抗体フラグメント；抗体を模倣するアドネクチン；
    ＤＡＲＰｉｎｓ；リンホカイン；ホルモン；ビタミン；成長因子；コロニー刺激因子；又
    は栄養輸送分子（トランスフェリン）；４以上のアミノ酸を有する結合ペプチド、タンパ
    ク質、抗体、又はアルブミン、ポリマー、デンドリマー、リポソーム、ナノ粒子、小胞、
    若しくは（ウイルス）キャプシドに付着した小細胞結合分子若しくはリガンドを有する結
    合ペプチドである；

    Ｄｒｕｇ１又は／及びＤｒｕｇ２は、治療のための薬物／分子／薬剤である細胞毒性分
    子／剤、又は免疫療法のためのタンパク質／分子、又は細胞結合剤若しくは細胞表面受容
    体結合リガンドの結合若しくは安定化を増強するための、又は細胞増殖を抑制するための
    、又は細胞結合分子作用のモニタリング、検出、又は研究のための機能分子；又はその類
    縁体若しくはプロドラッグ、若しくは薬学的に許容される塩、水和物若しくは水和塩、若
    しくは結晶構造、若しくは光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはエナンチオ
    マー、免疫療法化合物、化学療法化合物、抗体（プロボディ）若しくは抗体（プロボディ
    ）断片；又はｓｉＲＮＡ若しくはＤＮＡ分子；又は細胞表面結合リガンドである；

    Ｘ１及びＸ２は独立して、同一の又は異なる、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ（Ｒ１）；Ｎ（Ｒ１
    ）Ｎ（Ｒ２）；Ｏ；Ｓ；Ｓ－Ｓ、Ｏ－ＮＨ、Ｏ－Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２－ＮＨ、ＣＨ２－Ｎ
    （Ｒ１）、ＣＨ＝ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、
    Ｓ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ
    ２）ＮＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（
    Ｒ１）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｎ（Ｒ２）、ＯＳ（Ｏ）ＮＨ
    、ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＨ）、Ｃ（ＮＲ１）、
    Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ
    ；ＯＣ（ＮＲ１）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＲ１）ＮＨ
    、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（Ｎ
    Ｈ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＨ）
    Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）
    Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）；又はＣ１－Ｃ１０アルキル
    ；Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、若しくはヘテロ
    シクロアルキル；又はＣ３－Ｃ１０アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロ
    アルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、若しくはヘテロアリー
    ル；から選択される；

    Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、及びＺ２は独立して、同一の又は異なる、細胞結合分子Ｑ又はＤｒ
    ｕｇ１若しくはＤｒｕｇ２に結合してジスルフィド、エーテル、エステル、チオエーテル
    、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、カルバメート、カーボネート、アミン（二級、
    三級、又は四級）、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香族、アルキルオキシム、
    又はアミド結合を形成する官能基である；Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、及びＺ２は独立して、以下
    の構造を有する：Ｃ（Ｏ）ＣＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、ＡｒＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、
    ＮＨ、ＮＨＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｎ（Ｒ２）、Ｏ、Ｓ、Ｓ－Ｓ、Ｏ－ＮＨ、Ｏ－
    Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ２－ＮＨ、ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ＝ＮＨ、ＣＨ＝Ｎ（Ｒ１）、Ｓ（
    Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）、Ｓ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ
    ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＮＨＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｎ（Ｒ１
    ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（Ｒ１）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）
    Ｎ（Ｒ２）、ＯＳ（Ｏ）ＮＨ、ＯＳ（Ｏ２）ＮＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、
    Ｃ（ＮＨ）、Ｃ（ＮＲ１）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＨ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（
    Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ；ＯＣ（ＮＲ１）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＨ）
    ＮＨ；ＮＨＣ（ＮＲ１）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（ＮＲ１）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）
    、ＯＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＯＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨ
    Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、ＮＨＣ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、
    Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（ＮＲ１）Ｎ（Ｒ１）；又はＣ１－Ｃ８
    アルキル、Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
    ；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環、炭素環、シクロアルキル、ヘテロアル
    キルシクロアルキル、アルキルカルボニル、若しくはヘテロアリールである；

    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、同一の又は異なる、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＮＨＮＨ
    、Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ３）Ｎ（Ｒ３’）、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯ
    Ｒ５、（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐＯＲ５、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ５、ＮＨ（Ｃ
    Ｈ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｐＲ５、Ｎ［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ５］－［（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
    ）ｐ’Ｒ５’］、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＣＯＯＲ５、若しくはＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２Ｃ
    Ｈ２）ｐＣＯＯＲ５のポリエチレンオキシ単位（式中、ｐおよびｐ’は独立して、０～約
    １０００から選択される整数）、あるいはそれらの組み合わせ；Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ
    ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、エステル、
    エーテル、又はアミド；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環式、炭素環式、シ
    クロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又はヘテロアリー
    ル；又は１～２４アミノ酸である；ここで、Ｒ５及びＲ５’は独立してＨ；Ｃ１－Ｃ８ア
    ルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキ
    ル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－アルキル、複素環式；炭素数Ｃ２－Ｃ８のエステル、エ
    ーテル、又はアミドである；Ｒ６はＣ１－Ｃ１０アルキル；Ｃ２－Ｃ１２ヘテロアルキル
    、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ１０アリール、Ａｒ－
    アルキル、複素環式、炭素数Ｃ２－Ｃ１０のエステル、エーテル、又はアミド；又は１～
    ２４アミノ酸である；

    あるいはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は任意に、６－マレイミドカプロイル（ＭＣ）、
    マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン－シトルリン（ｖａｌ－ｃｉｔ又はｖｃ）、ア
    ラニン－フェニルアラニン（ａｌａ－ｐｈｅ又はａｆ）、ｐ－アミノベンジルオキシカル
    ボニル（ＰＡＢ）、４－チオ－ペンタン酸エステル（ＳＰＰ）、４－（Ｎ－マレイミドメ
    チル）シクロヘキサン－１－カルボン酸エステル（ＭＣＣ）、（４－アセチル）アミノ安
    息香酸（ＳＩＡＢ）、４－チオ－酪酸エステル（ＳＰＤＢ）、４－チオ－２－ヒドロキシ
    スルホニル－酪酸エステル（２－ｓｕｌｆｏ－ＳＰＤＢ）、又は１～８個の天然又は非天
    然アミノ酸を有する天然又は非天然ペプチドである連結体成分の１以上を含む；前記天然
    アミノ酸は、好ましくは、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リ
    ジン、セリン、スレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン
    、チロシン、フェニルアラニン、グリシン、プロリン、トリプトファン、及びアラニンか
    ら選択される；

    あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、以下の親水性構造の１又は複数を
    含むことができる。
    Figure 2024062987000510
    式中、
    Figure 2024062987000511
    は連結部位である；Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、及びＸ７は独立して、ＮＨ；ＮＨＮＨ；Ｎ
    （Ｒ５）；Ｎ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ５’）；Ｏ；Ｓ；Ｃ１－Ｃ６アルキル；Ｃ２－Ｃ６ヘテロア
    ルキル、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａ
    ｒ－アルキル、複素環式、炭素環式、シクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、
    アルキルカルボニル、又はヘテロアリール；又は１～８個のアミノ酸から選択される；こ
    こで、Ｒ５及びＲ５’は独立して、Ｈ；Ｃ１－Ｃ８アルキル；Ｃ２－Ｃ８ヘテロアルキル
    、アルキルシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル；Ｃ３－Ｃ８アリール、Ａｒ－ア
    ルキル、複素環式、炭素環式、ヘテロアルキルシクロアルキル、アルキルカルボニル、又
    はヘテロアリール；Ｃ１－Ｃ８エステル、エーテル、又はアミド；又は式（ＯＣＨ２ＣＨ
    ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位（ｐは、
    ０から約５０００までの整数）、あるいは上記の組み合わせである；

    あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、及びＺ２は独立して、自壊性
    若しくは非自壊性成分、ペプチド単位、ヒドラゾン結合、ジスルフィド、エステル、オキ
    シム、アミド、又はチオエーテル結合である。前記自壊性単位には、２－アミノイミダゾ
    ール－5－メタノール誘導体、複素環式ＰＡＢ類縁体、β－グルクロニド、オルト若しく
    はパラ－アミノベンジルアセタール等のパラ－アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）基
    に電子的に類似した芳香族化合物を含む；

    前記自壊性連結体成分は、次の構造のいずれか１つを含んでもよい：
    Figure 2024062987000512
    式中、（＊）原子は、追加のスペーサー若しくは放出可能な連結体単位、細胞毒性剤、
    及び／又は結合分子（ＣＢＡ）の結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｚ２、及びＺ３は独立して
    、ＮＨ、Ｏ、又はＳである；Ｚ１は独立してＨ、ＮＨＲ５、ＯＲ１、ＳＲ５、ＣＯＸ１Ｒ
    ５であり、ここでＸ１及びＲ５の定義は上記の通りである；ｖは０又は１である；Ｕ１は
    独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
    、ＯＲ５、ＳＲ５、ＮＲ５Ｒ５’、Ｎ＝ＮＲ５、Ｎ＝Ｒ５、ＮＲ５Ｒ５’、ＮＯ２、ＳＯ
    Ｒ５Ｒ５’、ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＯＳＯ３Ｒ５、ＰＲ５Ｒ５’、ＰＯＲ５Ｒ５’、
    ＰＯ２Ｒ５Ｒ５’、ＯＰＯ（ＯＲ５）（ＯＲ５’）、又はＯＣＨ２ＰＯ（ＯＲ５（ＯＲ５
    ’））であり、ここで、Ｒ５及びＲ５’は独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル；Ｃ２～Ｃ
    ８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、又はアミノ酸；Ｃ３～Ｃ８アリール、複素
    環式、炭素環式、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキル
    カルボニル、又はグリコシド；又は薬用カチオン塩である；

    非自壊性連結体成分は、以下の構造の１つである：
    Figure 2024062987000513
    Figure 2024062987000514

    式中、（＊）で標識された原子は、追加スペーサー若しくは放出可能連結体、細胞毒性
    剤、及び／又は結合分子との結合点である；Ｘ１、Ｙ１、Ｕ１、Ｒ５、及びＲ５’の定義
    は前記の通りである；ｒは０～１００である；ｍ及びｎはそれぞれ独立して０～２０であ
    る；

    あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、生理的条件で崩壊することができ
    る少なくとも１つの結合；ｐＨ不安定性、酸不安定性、塩基不安定性、酸化不安定性、代
    謝不安定性、生物化学的不安定性、又は酵素不安定性の結合を含み、以下の構造のうちの
    １つを有する放出可能連結体でもよい：
    －（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｒ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ
    ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（Ａａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（Ａａ）ｒ－（ＣＲ５Ｒ
    ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ
    （ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７＝Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１
    ０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ
    ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ
    １１ＣＯ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）
    （Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮＲ
    ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＯ
    ）（Ａａ）ｔ－（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ
    １１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ
    （ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６）
    ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ
    ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－（ＣＲ５Ｒ６
    ）ｍ－フェニル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－フリル
    －（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－オキサゾリル－（ＣＯ
    ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チアゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）
    ｔ（ＣＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－チエニル－（ＣＯ）（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－
    、－（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－イミダゾリル－（ＣＯ）（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）
    ｔ－モルホリノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－ピペラ
    ジノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－Ｎ－メチルピペラ
    ジン－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－（ＣＲ５Ｒ）ｍ－（Ａａ）ｔフェニル
    －、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－（Ａａ）ｔフリル－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－オキサゾリル（Ａ
    ａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チアゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チエニ
    ル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－イミダゾリル（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ
    －モルホリノ－（Ａａ）ｔ－、－（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－ピペラジノ－（Ａａ）ｔ－、－（Ｃ
    Ｒ５Ｒ６）ｍ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｒ
    （ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（Ａ
    ａ）ｒ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（Ａａ）ｒ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（Ｏ
    ＣＨ２ＣＨ２）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ（Ａ
    ａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＲ７＝Ｒ８）（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（Ａａ）ｔ（ＯＣ
    Ｈ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）
    ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（Ａａ）ｔ（ＮＲ１１ＣＯ）（ＣＲ９
    Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ
    ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮＲ７）（Ａａ）ｔ
    （ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＣＯ）（Ａａ）ｔ
    （ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＮＲ１１ＣＯ）（
    Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＯ）
    （Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（ＯＣＮ
    Ｒ７）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ（
    ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｒ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－
    フェニル－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－フリル－（
    ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－オキサゾリル－（ＣＯ）
    （Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チアゾリル－（ＣＯ）（Ａａ）
    ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－チエニル－（ＣＯ）（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－
    、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－イミダゾリル－（ＣＯ）（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ
    ６）ｔ－モルホリノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－
    ピペラジノ－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｔ－Ｎ－メチ
    ルピペラジン－（ＣＯ）（Ａａ）ｔ（ＣＲ７Ｒ８）ｎ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ）ｍ－（Ａａ）
    ｔフェニル－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－（Ａａ）ｔフリル－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－オ
    キサゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－チアゾリル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ
    ５Ｒ６）ｍ－チエニル（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－イミダゾリル（Ａａ）ｔ－
    、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－モルホリノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－ピペラジ
    ノ－（Ａａ）ｔ－、－Ｋ（ＣＲ５Ｒ６）ｍ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａａ）ｔ；
    式中、
    ｍ、Ａａ、ｍ、及びｎは上述の通りである；
    ｔ及びｒは独立して０～１００である；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、Ｈ；ハロゲン化物；Ｃ１－Ｃ８
    アルキル；Ｃ２－Ｃ８アリール、アルケニル、アルキニル、エーテル、エステル、アミン
    、又はアミドから選択され、任意に、１以上のハロゲン化物、ＣＮ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＦ３
    、ＯＲ１、アリール、複素環、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－
    ＯＲ１、－ＣＯ２Ｒ１、－ＣＯＮＲ１、－ＰＯ２Ｒ１Ｒ２、－ＰＯ３Ｈ、又はＰ（Ｏ）Ｒ
    １Ｒ２Ｒ３で置換される；
    ＫはＮＲ１、－ＳＳ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－
    Ｃ＝ＮＨ－Ｏ－、－Ｃ＝Ｎ－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ＮＨ－、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｈ
    ｅｔ（Ｃ３－Ｃ８の複素環又は複素芳香環）、又は１～２０個のアミノ酸を含むペプチド
    である；

    あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、１～１８個の炭素原子を有する直
    鎖アルキル、若しくは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐを有するポリエチレンオキシ単位（ｐ＝１
    ～５０００）、若しくは１～２０単位のアミノ酸を含むペプチド（Ｌ又はＤ形式）、又は
    上記の組み合わせである。

    更に、前記Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、又はＺ２は独立して、以下に示す１以上の成分から構成
    することができる：
    Figure 2024062987000515
    Figure 2024062987000516
    Figure 2024062987000517
    及び、１～２０個のアミノ酸を含むＬ－又はＤ－、天然又は非天然ペプチド；

    式中、
    原子の中央にある結合手は、それが隣接する炭素原子結合のいずれかと結合できること
    を意味する；波線は、別の結合内で接続できる場所である；

    あるいは、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、及びＺ２は独立して存在しなくてもよいが
    、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、及びＺ２が同時に存在しないことはできない。
  2. 更に以下の式（Ｉ－０１）、（Ｉ－０２）、（Ｉ－０３）、（Ｉ－０４）、（Ｉ－０５
    ）、（Ｉ－０６）、（Ｉ－０７）、（Ｉ－０８）、（Ｉ－０９）、（Ｉ－１０）、（Ｉ－
    １１）、（Ｉ－１２）、（Ｉ－１３）、（Ｉ－１４）、（Ｉ－１５）、（Ｉ－１６）、（
    Ｉ－１７）、（Ｉ－１８）、（Ｉ－１９）、（Ｉ－２０）、（Ｉ－２１）、（Ｉ－２２）
    、（Ｉ－２３）、（ＩＩ－０１）、（ＩＩ－０２）、（ＩＩ－０３）、（ＩＩ－０４）、
    （ＩＩ－０５）、（ＩＩ－０６）、（ＩＩ－０７）、（ＩＩ－０８）、（ＩＩ－０９）、
    （ＩＩ－１０）、（ＩＩ－１１）、（ＩＩ－１２）、（ＩＩ－１３）、（ＩＩ－１４）、
    （ＩＩ－１５）、（ＩＩ－１６）、（ＩＩ－１７）、（ＩＩ－１８）、（ＩＩＩ－０１）
    、（ＩＩＩ－０２）、（ＩＩＩ－０３）、（ＩＩＩ－０４）、（ＩＩＩ－０５）、（ＩＩ
    Ｉ－０６）、（ＩＩＩ－０７）、（ＩＩＩ－０８）、（ＩＩＩ－０９）、（ＩＩＩ－１０
    ）、（ＩＩＩ－１１）、（ＩＩＩ－１２）、（ＩＩＩ－１３）、（ＩＩＩ－１４）、（Ｉ
    ＩＩ－１５）、（ＩＩＩ－１６）、（ＩＩＩ－１７)、（ＩＩＩ－１８）、（ＩＩＩ－１
    ９）、（ＩＩＩ－２０）、（ＩＶ－０１）、（ＩＶ－０２）、（ＩＶ－０３）、（ＩＶ－
    ０４）、（ＩＶ－０５）、（ＩＶ－０６）、（ＩＶ－０７）、（ＩＶ－０８）、（ＩＶ－
    ０９）、（ＩＶ－１０）、（ＩＶ－１１）、（ＩＶ－１２）、（ＩＶ－１３）、（ＩＶ－
    １４）、（ＩＶ－１５）、（ＩＶ－１６）、（ＩＶ－１７）、（ＩＶ－１８）、（ＩＶ－
    １９）、及び（ＩＶ－２０）で表される、請求項１に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000518
    Figure 2024062987000519
    Figure 2024062987000520
    Figure 2024062987000521
    Figure 2024062987000522

    Figure 2024062987000523
    Figure 2024062987000524
    Figure 2024062987000525
    Figure 2024062987000526
    Figure 2024062987000527
    Figure 2024062987000528
    Figure 2024062987000529
    Figure 2024062987000530
    式中、
    Figure 2024062987000531
    、Ｑ、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ
    ２、Ｄｒｕｇ１およびＤｒｕｇ２は請求項１と同じ定義である；更に、Ｄｒｕｇ１とＤｒ
    ｕｇ２のいずれかが独立して存在しない場合もあるが、同時に存在しない場合はない。
  3. 以下の式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（Ｖ
    ＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、及び（ＶＩ
    ＩＩｃ）によって表される易反応性の立体異性化合物から製造され、ここで、細胞結合分
    子の２以上の官能基は、前記化合物のＬｖ１’及び／又はＬｖ２’と同時に又は順次に反
    応することができる、請求項２に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000532
    Figure 2024062987000533

    式中、
    Figure 2024062987000534
    は、任意で単結合、二重結合、若しくは三重結合のいずれかであるか、又は任意で存在し
    なくてもよい；但し、
    Figure 2024062987000535
    が三重結合を表すとき、Ｌｖ１とＬｖ２の両方が存在しない；
    Figure 2024062987000536
    、Ｄｒｕｇ１、Ｄｒｕｇ２、ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
    ５、Ｒ５’、Ｚ１、及びＺ２は請求項１と同じ定義である；

    Ｌｖ１及びＬｖ２は、同一の又は異なる、細胞結合分子上のチオール、アミン、カルボ
    ン酸、セレノール、フェノール、又はヒドロキシル基と反応することができる脱離基を表
    し、Ｌｖ１及びＬｖ２は独立して、ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ニトロフェノール；Ｎ－
    ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール、ジニトロフェノール、ペンタフルオ
    ロフェノール、テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノ
    ール；ペンタクロロフェノール；トリフレート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テ
    トラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシレート；
    ２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネート、自己で若しくは無水
    酢酸、無水ホルミル、若しくは他の無水物とで形成される無水物：又はＥＤＣ（Ｎ－（３
    －ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシ
    ル－カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－シク
    ロヘキシル－Ｎ’－（２－モルホリノエチル）カルボジイミドメソ－ｐ－トルエンスルホ
    ナート（ＣＭＣ、又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ
    ）、ＴＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメ
    チルウロニウムテトラフルオロボラート）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（
    １Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴ
    Ｕ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
    ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリ
    ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルシアノホ
    スホネート（ＤＥＰＣ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウ
    ムヘキサフルオロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，
    ２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファ
    ート（ＨＡＴＵ）、１－［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］－１Ｈ－［１，
    ２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム－３－オキシドヘキサフルオロ
    ホスファート（ＨＤＭＡ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフ
    ルオロホスファート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホス
    ファート（ＰｙＣｌｏＰ）、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ホ
    ルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テ
    トラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チウロニウムヘキサフルオロホスフェ
    ート、Ｏ－（２－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチ
    ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）
    －Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ－［（エ
    トキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニ
    ウムヘキサフルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキ
    ソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロ
    ホスファート（ＣＯＭＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ
    ’－ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ
    －ベンジル－Ｎ’－シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に、あるいはなし）
    、ジピロリジノ（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）－カルベニウムヘキサフルオロホスファ
    ート（ＨＳＰｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（Ｐ
    ｙＣＩＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート（
    ＣＩＢ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフ
    ルオロホスファート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル
    ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）
    、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢｒｏＰ
    ）、プロピルホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、Ｔ３Ｐ（登録商標））、２－モルホリノエ
    チルイソシアニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシン
    イミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２－ブロモ－１－エチ
    ル－ピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シ
    アノメチレンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボ
    レート（ＴＯＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）
    －４－メチルモルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－
    テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳ
    ＴＵ）、Ｏ－（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イ
    ル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴ
    Ｕ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ－（４－クロロベン
    ジル）アゾジカルボキシレート（ＤＣＡＤ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル アゾジカルボキシ
    レート（ＤＢＡＤ）、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、若しくは
    ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）から選択されるペプチドカップリング反応
    若しくはミツノブ反応のための縮合試薬で生成された中間体分子から選択され；更に、Ｌ
    ｖ１及びＬｖ２は、それ自身により又は他のＣ１－Ｃ８酸無水物と共に形成される無水物
    とすることができる；

    あるいは、Ｌｖ１及びＬｖ２は独立して、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、
    ヨウ化物）、メタンスルホニル（メシル）、トルエンスルホニル（トシル）、トリフルオ
    ロメチル－スルホニル（トリフレート）、トリフルオロメチルスルホン酸塩、ニトロフェ
    ノキシル、Ｎ－スクシンイミジルキオキル（ＮＨＳ）、フェノキシル；ジニトロフェノキ
    シル；ペンタフルオロフェノキシル、テトラフルオロフェノキシル、トリフルオロフェノ
    キシル、ジフルオロフェノキシル、モノフルオロフェノキシル、ペンタクロロフェノキシ
    ル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、クロロフェノキシル、ジクロロフェノキシル、トリ
    クロロフェノキシル、テトラクロロフェノキシル、Ｎ－（ベンゾトリアゾル－イル）オキ
    シル、２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホニル、フェニルオキサ
    ジアゾール－スルホニル（－スルホン－ＯＤＡ)、２－エチル－５－フェニルイソキサゾ
    リウム－イル、フェニルオキサジアゾール－イル（ＯＤＡ）、オキサジアゾール－イル、
    不飽和炭素（炭素－炭素、炭素－窒素、炭素－硫黄、炭素－リン、硫黄－窒素、リン－窒
    素、酸素－窒素、又は炭素－酸素間の二重又は三重結合）、あるいは次の構造のいずれか
    から選択することができる：
    Figure 2024062987000537
    Figure 2024062987000538

    式中、
    Ｘ１’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＬｖ３であり；
    Ｘ２’は、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｒ１）、又はＣＨ２であり；
    Ｒ３は独立して、Ｈ、芳香族、ヘテロ芳香族、１個又は数個のＨ原子が独立して－Ｒ１
    、－ハロゲン、－ＯＲ１、－ＳＲ１、－ＮＲ１Ｒ２、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１、－Ｓ（
    Ｏ）２Ｒ１、又は－ＣＯＯＲ１で置換されている芳香族基であり；
    Ｌｖ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロフェノール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（
    ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオ
    ロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノー
    ル；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－
    ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシル酸塩；メシル酸塩；２－エチル－５－フェニルイ
    ソキサゾリウム－３’－スルホネートから選択される脱離基である；
    Ｒ１及びＲ２は上記で定義されているものである。
  4. 以下の式（Ｖ－０１）、（Ｖ－０２）、（Ｖ－０３）、（Ｖ－０４）、（Ｖ－０５）、
    （Ｖ－０６）、（Ｖ－０７）、（Ｖ－０８）、（Ｖ－０９）、（Ｖ－１０）、（Ｖ－１１
    ）、（Ｖ－１２）、（Ｖ－１３）、（Ｖ－１４）、（Ｖ－１５）、（Ｖ－１６）、（Ｖ－
    １７）、（Ｖ－１８）、（Ｖ－１９）、（Ｖ－２０）、（Ｖ－２１）、（Ｖ－２２）、（
    Ｖ－２３）、（ＶＩ－０１）、（ＶＩ－０２）、（ＶＩ－０３）、（ＶＩ－０４）、（Ｖ
    Ｉ－０５）、（ＶＩ－０６）、（ＶＩ－０７）、（ＶＩ－０８）、（ＶＩ－０９）、（Ｖ
    Ｉ－１０）、（ＶＩ－１１）、（ＶＩ－１２）、（ＶＩ－１３）、（ＶＩ－１４）、（Ｖ
    Ｉ－１５）、（ＶＩ－１６）、（ＶＩ－１７）、（ＶＩ－１８）、（ＶＩＩ－０１）、（
    ＶＩＩ－０２）、（ＶＩＩ－０３）、（ＶＩＩ－０４）、（ＶＩＩ－０５）、（ＶＩＩ－
    ０６）、（ＶＩＩ－０７）、（ＶＩＩ－０８）、（ＶＩＩ－０９）、（ＶＩＩ－１０）、
    （ＶＩＩ－１１）、（ＶＩＩ－１２）、（ＶＩＩ－１３）、（ＶＩＩ－１４）、（ＶＩＩ
    －１５）、（ＶＩＩ－１６）、（ＶＩＩ－１７）、（ＶＩＩ－１８）、（ＶＩＩ－１９）
    、（ＶＩＩ－２０）、（ＶＩＩＩ－０１）、（ＶＩＩＩ－０２）、（ＶＩＩＩ－０３）、
    （ＶＩＩＩ－０４）、（ＶＩＩＩ－０５）、（ＶＩＩＩ－０６）、（ＶＩＩＩ－０７）、
    （ＶＩＩＩ－０８）、（ＶＩＩＩ－０９）、（ＶＩＩＩ－１０）、（ＶＩＩＩ－１１）、
    （ＶＩＩＩ－１２）、（ＶＩＩＩ－１３）、（ＶＩＩＩ－１４）、（ＶＩＩＩ－１５）、
    （ＶＩＩＩ－１６）、（ＶＩＩＩ－１７）、（ＶＩＩＩ－１８）、（ＶＩＩＩ－１９）、
    及び（ＶＩＩＩ－２０）によって表される、請求項３に記載の化合物：
    Figure 2024062987000539
    Figure 2024062987000540
    Figure 2024062987000541
    Figure 2024062987000542
    Figure 2024062987000543

    Figure 2024062987000544
    Figure 2024062987000545
    Figure 2024062987000546
    Figure 2024062987000547
    Figure 2024062987000548
    Figure 2024062987000549
    Figure 2024062987000550
    Figure 2024062987000551
    Figure 2024062987000552
    Figure 2024062987000553
    式中、
    Figure 2024062987000554
    、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
    Ｄｒｕｇ１、及びＤｒｕｇ２は上記と同じ定義である；
    Ｘ１及びＸ１’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆ、Ｎ３
    、ＣＨＯ、－Ｃ＝ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ－、ＡｒＣ（＝Ｏ）Ｒ１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、－Ｏ
    －ＮＨ２、ニトロフェノール；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；
    ジニトロフェノール；ペンタフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオ
    ロフェノール；モノフルオロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミ
    ダゾール；ジクロロフェノール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリア
    ゾール；トシル酸塩；メシル酸塩；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－
    スルホネート、自己で又は無水ギ酸若しくは無水酢酸とで形成される無水物：Ｏ－ＮＨＳ
    （Ｏ－Ｎ－ヒドロスクシンイミド）、Ｏ－イミダゾール、Ｏ－トリアゾール、Ｏ－テトラ
    ゾール、Ｏ－Ａｒ、Ｏ－ＡｒＮＯ２、Ｏ－Ａｒ（ＮＯ２）２、Ｏ－ＡｒＦ４、Ｏ－ＡｒＦ
    ３、Ｏ－ＡｒＦ５、Ｏ－ＡｒＦ２、Ｏ－ＡｒＦ、Ｏ－ＡｒＣｌ４、Ｏ－ＡｒＣｌ３、Ｏ－
    ＡｒＣｌ５、Ｏ－ＡｒＣｌ２、Ｏ－ＡｒＣｌ、Ｏ－ＡｒＳＯ３Ｈ、Ｏ－ＡｒＯＰＯ３Ｈ２
    、Ｏ－Ａｒ（ＮＯ２）ＣＯＯＨ、Ｓ－Ａｒ（ＮＯ２）２ＣＯＯＨ、Ｏ－ピリジン、Ｏ－ニ
    トロフェノール、Ｏ－ジニトロフェノール、Ｏ－ペンタフルオロフェノール、Ｏ－テトラ
    フルオロフェノール、Ｏ－トリフルオロフェノール、Ｏ－ジフルオロフェノール、Ｏ－フ
    ルオロフェノール、Ｏ－ペンタクロロフェノール、Ｏ－テトラクロロフェノール、Ｏ－ト
    リクロロフェノール、Ｏ－ジクロロフェノール、Ｏ－クロロフェノール、Ｏ－ピリジン、
    Ｏ－ニトロピリジン、Ｏ－ジニトロピリジン、Ｏ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｏ－トリフレー
    ト、Ｏ－ベンゾトリアゾール、Ｓ－Ａｒ、Ｓ－ＡｒＮＯ２、Ｓ－Ａｒ（ＮＯ２）２、Ｓ－
    ＡｒＦ４、Ｓ－ＡｒＦ３、Ｓ－ＡｒＦ５、Ｓ－ＡｒＦ２、Ｓ－ＡｒＦ、Ｓ－ＡｒＣｌ４、
    Ｓ－ＡｒＣｌ３、Ｓ－ＡｒＣｌ５、Ｓ－ＡｒＣｌ２、Ｓ－ＡｒＣｌ、Ｓ－ＡｒＳＯ３Ｈ、
    Ｓ－ＡｒＯＰＯ３Ｈ２、Ｓ－Ａｒ（ＮＯ２）ＣＯＯＨ、Ｓ－Ａｒ（ＮＯ２）２ＣＯＯＨ、
    Ｓ－ピリジン、Ｓ－Ｓ－ピリジン、Ｓ－ニトロピリジン、Ｓ－ジニトロピリジン、Ｓ－Ｃ
    １－Ｃ８アルキル、Ｓ－Ｓ－Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｓ－トリフラート、Ｓ－ベンゾトリア
    ゾール、式中、ＡｒはＣ３－Ｃ８芳香環である；又はペプチドカップリング反応のための
    若しくはミツノブ反応のための縮合試薬により生成された中間分子である。
  5. 以下の式（ＩＸ－０１）、（ＩＸ－０２）、（ＩＸ－０３）、（ＩＸ－０４）、（ＩＸ
    －０５）、（ＩＸ－０６）、（ＩＸ－０７）、（ＩＸ－０８）、（ＩＸ－０９）、（ＩＸ
    －１０）、（ＩＸ－１１）、（ＩＸ－１２）、（ＩＸ－１３）、（ＩＸ－１４）、（ＩＸ
    －１５）、（ＩＸ－１６）、（ＩＸ－１７）、（ＩＸ－１８）、（ＩＸ－１９）、（ＩＸ
    －２０）、（ＩＸ－２１）、（ＩＸ－２２）、（ＩＸ－２３）、（Ｘ－０１）、（Ｘ－０
    ２）、（Ｘ－０３）、（Ｘ－０４）、（Ｘ－０５）、（Ｘ－０６）、（Ｘ－０７）、（Ｘ
    －０８）、（Ｘ－０９）、（Ｘ－１０）、（Ｘ－１１）、（Ｘ－１２）、（Ｘ－１３）、
    （Ｘ－１４）、（Ｘ－１５）、（Ｘ－１６）、（Ｘ－１７）、（Ｘ－１８）、（Ｘ－１９
    ）、及び（Ｘ－２０）によって表される易反応性化合物から製造され、ここで、細胞毒性
    分子の２以上の官能基は、前記化合物のＬｖ１’及び／又はＬｖ２’と同時に又は順次に
    反応することができる、請求項１に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000555
    Figure 2024062987000556
    Figure 2024062987000557

    Figure 2024062987000558
    Figure 2024062987000559
    Figure 2024062987000560
    Figure 2024062987000561
    Figure 2024062987000562
    式中、
    Figure 2024062987000563
    、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
    Ｌｖ１、Ｌｖ２、Ｌｖ１’、及びＬｖ２’は上記と同じ定義である；更に、Ｄｒｕｇ１及
    びＤｒｕｇ２のいずれかが独立して存在しない場合もあるが、同時に存在しない場合はな
    い。
  6. 以下の式（ＸＩ－０１）、（ＸＩ－０２）、（ＸＩ－０３）、（ＸＩ－０４）、（ＸＩ
    －０５）（ＸＩ－０６）、（ＸＩ－０７）、（ＸＩ－０８）、（ＸＩ－０９）、（ＸＩ－
    １０）、（ＸＩ－１１）、（ＸＩ－１２）、（ＸＩ－１３）、（ＸＩ－１４）、（ＸＩ－
    １５）、（ＸＩ－１６）、（ＸＩ－１７）、（ＸＩ－１８）、（ＸＩＩ－０１）、（ＸＩ
    Ｉ－０２）、（ＸＩＩ－０３）、（ＸＩＩ－０４）、（ＸＩＩ－０５）、（ＸＩＩ－０６
    ）、（ＸＩＩ－０７）、（ＸＩＩ－０８）、（ＸＩＩ－０９）、（ＸＩＩ－１０）、（Ｘ
    ＩＩ－１１）、（ＸＩＩ－１２）、（ＸＩＩ－１３）、（ＸＩＩ－１４）、（ＸＩＩ－１
    ５）、（ＸＩＩ－１６）、（ＸＩＩ－１７）、（ＸＩＩ－１８）、（ＸＩＩ－１９）、（
    ＸＩＩ－２０）、（ＸＩＩ－２１）、（ＸＩＩ－２２）、（ＸＩＩ－２３）、及び（ＸＩ
    Ｉ－２４）によって表される易反応性化合物から製造され、ここで、細胞毒性分子及び細
    胞結合分子は、前記化合物と独立して、同時に、又は順次に反応することができる、請求
    項１に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000564
    Figure 2024062987000565
    Figure 2024062987000566
    Figure 2024062987000567
    Figure 2024062987000568
    Figure 2024062987000569
    Figure 2024062987000570
    式中、
    Figure 2024062987000571
    、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
    Ｌｖ１、Ｌｖ２、Ｌｖ１’、Ｌｖ２’、Ｘ１、及びＸ２は上記と同じ定義である。
  7. Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、及びＺ２は、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトー
    ル（ＤＴＥ）、Ｌ－グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィ
    ン（ＴＣＥＰ）、２－メルカプトエチルアミン（β－ＭＥＡ）、又は／及びβメルカプト
    エタノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ）による前記細胞結合剤の鎖間ジスルフィドの還元によ
    って生じる細胞結合剤／分子のチオール対と連結してもよい、請求項１に記載の共役体化
    合物。
  8. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２が以下から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
    （１）以下からなる群から選択される化学療法剤：
    ａ）以下の群から選択されるアルキル化剤：ナイトロジェンマスタード：クロラムブシ
    ル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホス
    ファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロ
    ニトール、メルファラン、ミトラクトール、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリ
    ン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ＣＣ－１０
    ６５及びアドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、又はそれらの合成類縁体；デュオカ
    ルマイシン及びその合成類縁体、ＫＷ－２１８９、ＣＢＩ－ＴＭＩ、又はＣＢＩ二量体；
    ベンゾジアゼピン二量体又はピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体、トマイマイシン
    二量体、インドリノベンゾジアゼピン類の二量体、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類の二
    量体、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体；カルムスチン、ロムスチン、ク
    ロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンを含むニトロソ尿素化合物；
    ブスルファン、トレオスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファンを含むアルキ
    ルスルホネート；トリアゼン又はダカルバジン；カルボプラチン、シスプラチン、オキサ
    リプラチンを含む白金含有化合物；アジリジン類、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレド
    パ、又はウレドパ；エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、
    トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミン、及びトリメチロロメラ
    ミンを含むメチラメラミン類；
    ｂ）以下の群から選択される植物アルカロイド：ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビ
    ンデシン、ビノレルビン、ナベルビンを含むビンカアルカロイド類；パクリタキセル、ド
    セタキセル、及びこれらの類縁体を含むタキソイド類：ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４
    、ＤＭ５、ＤＭ６、ＤＭ７、メイタンシン、アンサマイトシン及びこれらの類縁体を含む
    メイタンシノイド類；クリプトフィシン類（クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８
    からなる群を含む。）；エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリ
    オスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチ
    ン類；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；
    ｃ）以下の群から選択されるＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：９－アミノカンプトテシ
    ン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド
    、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸（又はレチノール類）
    、テニポシド、トポテカン、９－ニトロカンプトテシン、又はＲＦＳ ２０００を含むエ
    ピポドフィリン類；又はマイトマイシン類及びその類縁体；
    ｄ）以下の群から選択される代謝拮抗剤：｛［抗葉酸：（メトトレキサート、トリメト
    レキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン（４－アミノプテロイン酸
    ）、又は葉酸類似体を含むＤＨＦＲ阻害剤）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（ミコフェ
    ノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲを含む）；リボヌクレオチド還元酵素
    阻害薬（ヒドロキシウレア、デフェロキサミンを含む）］；［ピリミジン類縁体：ウラシ
    ル類縁体：（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カペシタビン（ゼローダ
    ）、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン
    、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド（トミュデックス）を含
    む）；シトシン類縁体：（シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビンを含む）；
    プリン類縁体：（アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チ
    オグアニンを含む）］；葉酸補充剤、フロリン酸｝；
    ｅ）以下の群から選択されるホルモン療法剤：｛受容体拮抗薬：［抗エストロゲン：（
    メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェンを含む）；ＬＨＲＨアゴニスト：（ゴ
    セレリン、酢酸リュープロリドを含む）；抗アンドロゲン：（ビカルタミド、フルタミド
    、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リ
    ュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他の
    アンドロゲン阻害剤を含む）］；レチノイド類／三角筋：［ビタミンＤ３類似体：（ＣＢ
    １０９３、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロー
    ルを含む）；光線力学的療法剤：（ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４
    、デメトキシ－ヒポクレリンＡを含む）；サイトカイン類：（インターフェロンα、イン
    ターフェロンγ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦドメイン含有ヒトタンパク質を含む）
    ］｝；
    ｆ）以下の群から選択されるキナーゼ阻害剤：ＢＩＢＷ２９９２（抗ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ
    ２）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニ
    ブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ
    、Ｅ７０８０（抗ＶＥＧＦＲ２）、ムブリチニブ、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、バフ
    ェチニブ（ＩＮＮＯ－４０６）、ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、カボザンチニブ、ビス
    モデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、ＣＹＴ３８７、アキシチニブ、チボザニブ、ソ
    ラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマ
    ブ、イスピネシブ；
    ｇ）オラパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２
    ２（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、Ｅ７０１６（Ｅｉｓａｉ）、ＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ
    ）、又は３－アミノベンズアミドからなる群から選択されるポリ（ＡＤＰ－リボース）ポ
    リメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤；
    ｈ）以下の群から選択される抗生物質：エンジイン系抗生物質（カリケアマイシン類、
    カリケアマイシンγ１、δ１、α１及びβ１；ダイネミシンＡ及びデオキシダイネミシン
    を含むダイネミシン；エスペラミシン、ケダルシジン、Ｃ－１０２７、マズロペプチン、
    並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物
    質クロモフォアからなる群から選択される）、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン
    、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎ
    ｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィ
    リン；クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジア
    ゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シ
    アノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソル
    ビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシ
    ン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフ
    ィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン
    、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；
    ｉ）ポリケチド（アセトゲニン類）、ブラタシン及びブラタシノン；ゲムシタビン、エ
    ポキソミシン類（カルフィルゾミブを含む）、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミ
    ド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、ＰＬＸ４０３２、ＳＴＡ－９
    ０９０、スチムバックス（Ｓｔｉｍｕｖａｘ）、アロベクチン－７、ザイゲバ、プロベン
    ジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤及びロバスタチン、ドーパミン作動性神経毒及び１
    －メチル－４－フェニルピリジンイオン、細胞周期阻害剤（スタウロスポリンから選択さ
    れる）、アクチノマイシン類（アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシンからなる群を含む
    ）、ブレオマイシン類（ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシンから
    なる群を含む）、アントラサイクリン類（ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマ
    イシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシンからなる群を含む。
    ）、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤又はベラパミル、Ｃａ２＋ＡＴＰ阻害剤又はタプシ
    ガルギン、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノ
    スタット、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット、ＰＣ
    Ｉ－２４７８１、エンチノスタット、ＳＢ９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、
    ＡＲ－４２、ＣＵＤＣ－１０１、スルフォラファン、トリコスタチンＡからなる群を含む
    ）；タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスル
    フィラム、サリノスポラミドＡ、抗副腎薬（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタ
    ンからなる群を含む）；アセグラトン；アルドホスファミドクリコシド；アミノレブリン
    酸；アムサクリン；アラビノシド、ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；
    デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン（ＤＦＭＯ）、エルフォ
    ミシン；酢酸エリプチニウム、エトクルシド；硝酸ガリウム；ガシトシン；ヒドロキシ尿
    素；イバンドロネート、レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサトロン；モピ
    ダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン
    酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキ
    シン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テニュアゾン酸；トリアジコン；２，２’，
    ２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（Ｔ２トキシン、ベルカリンＡ、
    ロリジンＡ、及びアングイジンからなる群を含む）；ウレタン、ｓｉＲＮＡ、アンチセン
    ス医薬；
    （２）抗自己免疫疾患薬：
    シクロスポリン、シクロスポリンＡ、アミノカプロン酸、アザチオプリン、ブロモクリ
    プチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコステロイド（アム
    シノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、フルニソリド、フルチカゾン
    プロピオン酸エステル、フルオコルトダナゾール、デキサメタゾン、トリアムシノロンア
    セトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾンからなる群を含む）、ＤＨＡＥ、エタネルセプ
    ト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、ミコ
    フェノール酸モフェチル、プレドニゾン、シロリムス、タクロリムス；
    （３）抗感染症薬：
    ａ）アミノグリコシド類：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン類（ネチマ
    イシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシンＢ、カナマイシン類（アミ
    カシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン）、ネオマイシン
    類（フラマイセチン、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチルマイシン, スペクチ
    ノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン；
    ｂ）アンフェニコール類：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェ
    ニコール、チアンフェニコール；
    ｃ）アンサマイシン類：ゲルダナマイシン、ハービマイシン；
    ｄ）カルバペネム類：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム／シラスタ
    チン、メロペネム、パニペネム；
    ｅ）セフェム類：カルバセフェム（ロラカルベフ）、セファセトリル、セファクロル、
    セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセ
    ファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン
    、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフ
    カペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル
    、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジト
    レン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフ
    ォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキ
    シン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セ
    フキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セ
    フチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セフ
    ァマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール）、オキサセフェム（フロ
    モキセフ、ラタモキセフ）；
    ｆ）糖ペプチド類：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシン
    ）、テイコプラニン（ダルババンシン）、ラモプラニン；
    ｇ）グリシルサイクリン類：チゲサイクリン；
    ｈ）β－ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム）、クラバム（ク
    ラブラン酸）；
    ｉ）リンコサミド類：クリンダマイシン、リンコマイシン；
    ｊ）リポペプチド類：ダプトマイシン、Ａ５４１４５、カルシウム依存性抗生物質（Ｃ
    ＤＡ）；
    ｋ）マクロライド類：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリ
    スロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド（
    テリスロマイシン、セスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマ
    イシン、リファマイシン類（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペ
    ンチン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン
    、タクロリムス（ＦＫ５０６）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；
    ｌ）モノバクタム類：アズトレオナム、チゲモナム；
    ｍ）オキサゾリジノン類：リネゾリド；
    ｎ）ペニシリン類：アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バ
    カンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、アジドシリン、アズロシリン、ベンジ
    ルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン
    、クロメトシリン、プロカインベンジルペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）
    、クロキサシリン、ジクロキサシリン、エピシリン、フルクロキサシリン、メシリナム（
    ピブメシリナム）、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリ
    ン、ペニシリン、フェネチシリン、フェノキシメチルペニシリン、ピペラシリン、プロピ
    シリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン；
    ｏ）ポリペプチド類：バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ；
    ｐ）キノロン類：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、ク
    リナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサ
    シン、フロキシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロ
    キサシン、カノトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロ
    キサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサ
    シン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シ
    タフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフ
    ロキサシン；
    ｑ）ストレプトグラミン類：プリスチナマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン
    ；
    ｒ）スルホンアミド類：マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチ
    ゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリ
    ム、トリメトプリム - スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）；
    ｓ）ステロイド系抗菌薬：フシジン酸から選択される；
    ｔ）テトラサイクリン類：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイク
    リン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノ
    サイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テ
    トラサイクリン、グリシルサイクリン類（チゲサイクリンを含む）；
    ｕ）他のタイプの抗生物質：アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害
    剤（バシトラシン）、ＤＡＤＡＬ／ＡＲ阻害剤（サイクロセリン）、ジクチオスタチン、
    ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、フ
    ァロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾー
    ル、ムピロシン、マイコラクトン、ＮＡＭ合成阻害剤（ホスホマイシン）、ニトロフラン
    トイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホ
    プリスチン、リファンピン（リファンピン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン；
    （４）抗ウイルス薬：
    ａ）侵入／融合阻害剤：アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、ｇｐ４１（エ
    ンフビルチド）、ＰＲＯ１４０、ＣＤ４（イバリズマブ）；
    ｂ）インテグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンＡ；
    ｃ）成熟阻害剤：ベビリマット、ヴィヴィコン；
    ｄ）ノイラミニダーゼ阻害剤：オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル；
    ｅ）ヌクレオシド及びヌクレオチド：アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アム
    ドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタ
    ビン、ジダノシン（ＤＤＩ）、エルブシタビン、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、エンテカ
    ビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、３’－フルオロ置換２’，３
    ’－デオキシヌクレオシド類似体（３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシチミジン（
    ＦＬＴ）及び３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシグアノシン（ＦＬＧ）からなる群
    を含む）、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン（３ＴＣ）、
    Ｌ－ヌクレオシド（β－Ｌ－チミジン及びβ－Ｌ－２’－デオキシシチジンからなる群を
    含む）、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット（ｄ
    ４Ｔ）、タリバビリン（ビラミジン）、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バ
    ラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）；
    ｆ）非ヌクレオシド：アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリルピリミジ
    ン（エトラビリン、リルピビリン）、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファ
    ビレンツ、ホスカルネット（ホスホリルギ酸）、イミキモド、インターフェロンα、ロビ
    リド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、ＮＯＶ－２０５、ペグインターフェロンα
    、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド（Ｒ－８４８）、ト
    ロマンタジン；
    ｇ）プロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル
    、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リ
    トナビル、サキナビル、テラプレビル（ＶＸ－９５０）、チプラナビル；
    ｈ）その他の抗ウイルス薬：アブザイム、アルビドール、カラノリドＡ、セラゲニン、
    シアノビリン－Ｎ、ジアリルピリミジン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ホス
    カルネット、グリフィスシン、タリバビリン（ビラミジン）、ヒドロキシウレア、ＫＰ－
    １４６１、ミルテフォシン、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシ
    クリブ；
    （５）３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ
    、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｘｅ、１７
    ７Ｌｕ、２１１Ａｔ、又は２１３Ｂｉから選択することができる放射性同位元素（放射性
    核種）；
    （６）ＵＶ光、蛍光光、ＩＲ光、近ＩＲ光、視覚光を吸収する能力を有する発色団分子
    ；黄色素胞、赤色素胞、虹色素胞、白色素胞、黒色素胞、青色素胞、及び蛍光体のクラス
    又はサブクラスであって、前記蛍光体は、光で光を再放射する蛍光性化学物質、視覚的光
    感受性分子、発光分子、ルミネッセンス分子、ルシフェリン化合物のクラスまたはサブク
    ラス、可視光伝達分子、発光分子、ルミネセンス分子、ルシフェリン化合物；例えば、以
    下の非タンパク質有機蛍光体：キサンテン誘導体（フルオレセイン、ローダミン、オレゴ
    ングリーン、エオシン、及びテキサスレッドを含む）；シアニン誘導体（シアニン、イン
    ドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロシアニンを含
    む）；スクアレン誘導体及び環置換スクアライン（Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ、及びＳｑｕａ
    ｒｅ色素を含む）；ナフタレン誘導体（ダンシル及びプロダン誘導体を含む）；クマリン
    誘導体；オキサジアゾール誘導体（ピリジルオキサゾール、ニトロベンゾキサジアゾール
    、及びベンゾオキサジアゾールを含む）；アントラセン誘導体（ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７
    、及びＣｙＴＲＡＫ Ｏｒａｎｇｅを含むアントラキノン類を含む）；ピレン誘導体（カ
    スケードブルー）；オキサジン誘導体（ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレ
    ット、オキサジン１７０を含む）。アクリジン誘導体（プロフラビン、アクリジンオレン
    ジ、アクリジンイエローを含む）。アリールメチン誘導体（オーラミン、クリスタルバイ
    オレット、マラカイトグリーンを含む）。テトラピロール誘導体（ポルフィン、フタロシ
    アニン、ビリルビンを含む）; 以下の蛍光体化合物の任意の類縁体及び誘導体：ＣＦ色素
    、ＤＲＡＱ及びＣｙＴＲＡＫプローブ、ＢＯＤＩＰＹ、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ、ＤｙＬ
    ｉｇｈｔ Ｆｌｕｏｒ、Ａｔｔｏ及びＴｒａｎｃｙ、ＦｌｕｏＰｒｏｂｅｓ、Ａｂｂｅｒ
    ｉｏｒ色素、ＤＹ及びＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ色素、ＳｕｌｆｏＣｙ色素、ＨｉＬｙｔｅ
    Ｆｌｕｏｒ、Ｓｅｔａ、ＳｅＴａｕ及びＳｑｕａｒｅ色素、Ｑｕａｓａｒ及びＣａｌ Ｆ
    ｌｏｕｒ色素、ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ色素（ＡＰＣ、ＲＰＥＰｅｒＣＰ、フィコビリソーム
    ）、ＡＰＣ、ＡＰＣＸＬ、ＲＰＥ、ＢＰＥ、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）、アミノクマ
    リン、ＡＰＣ－Ｃｙ７共役体、ＢＯＤＩＰＹ－ＦＬ、カスケードブルー、Ｃｙ２、Ｃｙ３
    、Ｃｙ３．５、Ｃｙ３Ｂ、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、フルオレセイン、ＦｌｕｏｒＸ
    、ヒドロキシクマリン、リサミンローダミンＢ、ルシファーイエロー、メトキシクマリン
    、ＮＢＤ、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｂｌｕｅ、Ｐａｃｉｆｉｃ Ｏｒａｎｇｅ、ＰＥ－Ｃｙ５共
    役体、ＰＥ－Ｃｙ７共役体、ＰｅｒＣＰ、Ｒ－フィコエリトリン（ＰＥ）、Ｒｅｄ６１３
    、Ｓｅｔａ－５５５－アジド、Ｓｅｔａ－５５５－ＤＢＣＯ、Ｓｅｔａ－５５５－ＮＨＳ
    、Ｓｅｔａ－５８０－ＮＨＳ、Ｓｅｔａ－６８０－ＮＨＳ、Ｓｅｔａ－７８０－ＮＨＳ、
    Ｓｅｔａ－ＡＰＣ－７８０、Ｓｅｔａ－ＰｅｒＣＰ－６８０、Ｓｅｔａ－Ｒ－ＰＥ－６７
    ０、ＳｅＴａｕ３８０－ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ４０５－マレイミド、ＳｅＴａｕ４０５－Ｎ
    ＨＳ、ＳｅＴａｕ４２５－ＮＨＳ、ＳｅＴａｕ６４７－ＮＨＳ、テキサスレッド、ＴＲＩ
    ＴＣ、ＴｒｕＲｅｄ、Ｘ－ローダミン、７－ＡＡＤ（７－アミノアクチノマイシンＤ、Ｃ
    Ｇ選択性）、アクリジンオレンジ、クロモマイシンＡ３、ＣｙＴＲＡＫオレンジ（赤色励
    起暗）、ＤＡＰＩ、ＤＲＡＱ５、ＤＲＡＱ７、エチジウムブロマイド、ヘキスト３３２５
    ８、ヘキスト３３３４２、ＬＤＳ７５１、ミスラマイシン、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）
    、ＳＹＴＯＸブルー、ＳＹＴＯＸグリーン、ＳＹＴＯＸオレンジ、チアゾールオレンジ、
    ＴＯ－ＰＲＯ：シアニン単量体、ＴＯＴＯ－１、ＴＯ－ＰＲＯ－１、ＴＯＴＯ－３、ＴＯ
    －ＰＲＯ－３、ＹＯｓｅｔａ－１、ＹＯＹＯ－１；以下の化合物又はその誘導体を含む蛍
    光色素：ＤＣＦＨ（２’７’ジクロロジヒドロ－フルオレセイン、酸化型）、ＤＨＲ（ジ
    ヒドロローダミン１２３、酸化型、光触媒酸化）、Ｆｌｕｏ－３（ＡＭエステル、ｐＨ＞
    ６）、Ｆｌｕｏ－４（ＡＭエステル、ｐＨ７．２）、Ｉｎｄｏ－１（ＡＭエステル、低／
    高カルシウム（Ｃａ２＋））、ＳＮＡＲＦ（ｐＨ６／９）、アロフィコシアニン（ＡＰＣ
    ）、ＡｍＣｙａｎ１（四量体、Clontech）、ＡｓＲｅｄ２（四量体、Clontech）、Ａｚａ
    ｍｉグリーン（単量体）、アズライト、Ｂ－フィコエリトリン（ＢＰＥ）、セルリアン、
    ＣｙＰｅｔ、ＤｓＲｅｄ単量体（Clontech）、ＤｓＲｅｄ２（「ＲＦＰ」）、ＥＢＦＰ、
    ＥＢＦＰ２、ＥＣＦＰ、ＥＧＦＰ（弱二量体）、エメラルド（弱二量体）、ＥＹＦＰ（弱
    二量体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ａ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｃ変異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｌ変
    異体）、ＧＦＰ（Ｓ６５Ｔ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｆ変異体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｈ変異
    体）、ＧＦＰ（Ｙ６６Ｗ変異体）、ＧＦＰｕｖ、ＨｃＲｅｄ１、Ｊ－Ｒｅｄ、カチューシ
    ャ、Ｋｕｓａｂｉｒａ Ｏｒａｎｇｅ（単量体、MBL）、ｍＣＦＰ、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍ
    Ｃｉｔｒｉｎｅ、Ｍｉｄｒｉｉｓｈｉ Ｃｙａｎ（二量体、MBL）、ｍＫａｔｅ（Ｔａｇ
    ＦＰ６３５、単量体）、ｍＫｅｉｍａ－Ｒｅｄ（単量体）、ｍＫＯ、ｍＯｒａｎｇｅ、ｍ
    Ｐｌｕｍ、ｍＲａｓｐｂｅｒｒｙ、ｍＲＦＰ１（単量体）、ｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ、ｍ
    ＴＦＰ１、ｍＴｕｒｑｕｏｉｓｅ２、Ｐ３（フィコビリソーム複合体）、Ｐｅｒｉｄｉｎ
    ｉｎ Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ（ＰｅｒＣＰ）、Ｒ－フィコエリトリン（ＲＰＥ）、Ｔ－
    Ｓａｐｐｈｉｒｅ、ＴａｇＣＦＰ（二量体）、ＴａｇＧＦＰ（二量体）、ＴａｇＲＦＰ（
    二量体）、ＴａｇＹＦＰ（二量体）、ｔｄＴｏｍａｔｏ（タンデム二量体）、トパーズ、
    ＴｕｒｂｏＦＰ６０２（二量体）、ＴｕｒｂｏＦＰ６３５（二量体）、ＴｕｒｂｏＧＦＰ
    （二量体）、ＴｕｒｂｏＲＦＰ（二量体）、ＴｕｒｂｏＹＦＰ６３５（二量体）、ビーナ
    ス、天然型ＧＦＰ、ＹＰｅｔ、Ｚｓグリーン１（四量体）、Ｚｓイエロー１（四量体）、
    並びにそれらの誘導体。
    （７）以下から選択することができる細胞結合リガンド又は受容体アゴニスト：葉酸誘
    導体；グルタミン酸尿素誘導体；ソマトスタチン及びその類縁体（オクトレオチド（サン
    ドスタチン）及びランレオチド（ソマトリン）からなる群から選択される）；芳香族スル
    ホンアミド；下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）（ＰＡＣ１）；
    血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ／ＰＡＣＡＰ）（ＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ２）；メラニン
    細胞刺激ホルモン（α－ＭＳＨ）；コレシストキニン（ＣＣＫ）／ガストリン受容体アゴ
    ニスト；ボンベシン（Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2
    からなる群から選択される）／ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）；ニューロテンシン受
    容体リガンド（ＮＴＲ１、ＮＴＲ２、ＮＴＲ３）；サブスタンスＰ（ＮＫ１受容体）リガ
    ンド；ニューロペプチドＹ（Ｙ１－Ｙ６）；ＲＧＤ（Arg-Gly-Asp）、ＮＧＲ（Asn-Gly-A
    rg）、二量体及び多量体環状ＲＧＤペプチド（ｃＲＧＤｆＶcから選択される）、ＴＡＡ
    ＳＧＶＲＳＭＨ及びＬＴＬＲＷＶＧＬＭＳ（コンドロイチン硫酸プロテオグリカンＮＧ２
    受容体リガンド）及びＦ３ペプチドを含むホーミングペプチド；細胞透過性ペプチド（Ｃ
    ＰＰｓ）；テストステロン産生と同様に、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホル
    モン（ＬＨ）を標的とすることによって作用する、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ
    ＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト、並びに性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ
    ）アゴニストからなる群から選択され、ブセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-
    Leu-Arg-Pro-NHEt）、ゴナドレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）
    、ゴセレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(OtBu)-Leu-Arg-Pro-AzGly-NH2）、ヒストレ
    リン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-His(N-ベンジル)-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ロイプロリド（Py
    r-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt）、ナファレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-2N
    al-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）、トリプトレリン（Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-
    Gly-NH2）、ナファレリン、デスロレリン、アバレリックス (Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D
    -3-(3-ピリジル)Ala-Ser-(N-Me)Tyr-D-Asn-Leu-イソプロピル-Pro-DAla-NH2)、セトロレ
    リックス (Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-
    D-Ala-NH2)、デガレリックス(Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-4-ami
    oPhe(L-ヒドロオロチル)-D-4-amioPhe(カルバモイル)-Leu-イソプロピルLys-Pro-D-Ala-N
    H2)、及びガニレリックス（Ac-D-2Nal-D-4-chloroPhe-D-3-(3-ピリジル)Ala-Ser-Tyr-D-(
    N9, N10-ジエチル)-ホモArg-Leu-(N9, N10-ジエチル)-ホモArg-Pro-D-Ala-NH2）からなる
    群から選択されるペプチドホルモン；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンド、Ｃ型レクチ
    ン、及びＮｏｄ様受容体（ＮＬＲｓ）リガンドからなる群から選択されるパターン認識受
    容体（ＰＲＲｓ）；カルシトニン受容体アゴニスト；インテグリン受容体及びそれらの受
    容体サブタイプ（αＶβ１、αＶβ３、αＶβ５、αＶβ６、α６β４、α７β１、αＬ
    β２、αＩＩｂβ３からなる群から選択される。）アゴニスト（ＧＲＧＤＳＰＫ、シクロ
    （ＲＧＤｆＶ）（Ｌ１）及びその誘導体［シクロ（－Ｎ（Ｍｅ）Ｒ－ＧＤｆＶ）、シクロ
    （Ｒ－Ｓａｒ－ＤｆＶ）, シクロ（ＲＧ－Ｎ（Ｍｅ）Ｄ－ｆＶ）、シクロ（ＲＧＤ－Ｎ（
    Ｍｅ）ｆ－Ｖ）、シクロ（ＲＧＤｆ－Ｎ（Ｍｅ）Ｖ－）（シレンジタイド）］；ナノボデ
    ィ（ＶＨＨ（ラクダＩｇ）の誘導体）；ドメイン抗体（ｄＡｂ、ＶＨ又はＶＬドメインの
    誘導体）、二重特異的Ｔ細胞誘導（Ｂｉｔｅ、二重特異性抗体）；二重親和性リターゲテ
    ィング（ＤＡＲＴ、二重特異性抗体）；四価のタンデム抗体（ＴａｎｄＡｂ、二量化二重
    特異性抗体）；アンチカリン（リポカリリンの誘導体）；アドネクチン類（１０番目のＦ
    Ｎ３（フィブロネクチン））；設計されたアンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ）
    ；アビマー（ａｖｉｍｅｒ）；ＥＧＦ受容体及びＶＥＧＦ受容体アゴニスト。
    （８）上記の任意の薬物の、薬学的に許容される塩、酸、誘導体、水和物若しくは水和
    塩；又は結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはエナンチオ
    マー。
  9. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２が発色団分子であり、前記細胞結合分子の相互作用及び／又
    は機能、あるいは前記共役体と標的細胞との相互作用の検出、監視、又は研究のために使
    用される、請求項１に記載の共役体化合物。
  10. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２がポリアルキレングリコール（ポリ（エチレングリコール）
    （ＰＥＧｓ）、ポリ（プロピレングリコール）、エチレンオキシド若しくはプロピレンオ
    キシドの共重合体、又はこれらの類縁体を含む）であり、前記共役体は、哺乳動物に投与
    した場合の前記細胞結合分子の半減期の延長のために使用される、請求項１に記載の共役
    体化合物。
  11. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２が細胞結合リガンド、細胞受容体アゴニスト、又は細胞受容
    体結合分子であり、前記共役体が、悪性細胞に送達するための、あるいは所望の免疫応答
    を調節若しくは共刺激するか、又はシグナル伝達経路を変更するための標的コンダクター
    ／ディレクターのために使用される、請求項１に記載の共役体化合物。
  12. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２が、チューブリシン類、カリケアマイシン類、オーリスタチ
    ン類、メイタンシノイド類、ＣＣ－１０６５類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン
    化合物、タキサノイド類（タキサン類）、クリプトフィシン類、エポチロン類、ベンゾジ
    アゼピン二量体（ピロロベンゾジアゼピン二量体（ＰＢＤ）、トマイマイシン二量体、ア
    ントラマイシン二量体、インドリノベンゾジアゼピン類の二量体、イミダゾベンゾチアジ
    アゼピン二量体、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体、及びこれらの誘導体
    を含む。）、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン類、アマ
    ニチン類、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン類、タモキシフェン、イダル
    ビシン、ドラスタチン類／オーリスタチン類（モノメチルオーリスタチンＥ、ＭＭＡＥ、
    ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、オーリスタチンＴＰ、オーリスタチン２－ＡＱ、６－
    ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦＰ）、並びにこれらの誘導体を含む。）、デ
    ュオカルマイシン類、ゲルダナマイシン類（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎｓ）、メトトレキ
    サート、チオテパ、ビンデシン類（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅｓ）、ビンクリスチン類、ヘミア
    ステリン類、ナズマミド類（ｎａｚｕｍａｍｉｄｅｓ）、ミクロギニン類（ｍｉｃｒｏｇ
    ｉｎｉｎｓ）、ラジオスミン類（ｒａｄｉｏｓｕｍｉｎｓ）、アルテロバクチン類（ａｌ
    ｔｅｒｏｂａｃｔｉｎｓ）、ミクロスクレロデルミシン類（ｍｉｃｒｏｓｃｌｅｒｏｄｅ
    ｒｍｉｎｓ）、テオネラミド類（ｔｈｅｏｎｅｌｌａｍｉｄｅｓ）、エスペラミシン類（
    ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎｓ）、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ、核酸分解酵素、並
    びに／又は上記分子のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は／及びそれらの類縁体
    、誘導体、水和物若しくは水和塩；又は結晶構造；又は光学異性体、ラセミ体、ジアステ
    レオマー若しくはエナンチオマーから選択される、請求項１又は２に記載の共役体化合物
    。
  13. 前記細胞結合剤／分子は、抗体、タンパク質、プロボディ、ナノボディ、ビタミン（葉
    酸類を含む）、ペプチド、ポリマーミセル、リポソーム、リポタンパク系薬物担体、ナノ
    粒子薬物担体、デンドリマー、及び細胞結合リガンドで被覆された分子、ナノ粒子薬物担
    体、デンドリマー、および細胞結合リガンドでコーティングされた上記の分子または粒子
    、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項１、２、８、９、１０、１１、又は
    １２に記載の共役体化合物。
  14. 前記細胞結合分子／剤が、抗体、抗体様タンパク質、全長抗体（ポリクローナル抗体、
    モノクローナル抗体、二量体、多量体）、若しくは多重特異性抗体（二重特異性抗体、三
    重特異性抗体、若しくは四重特異性抗体から選択される）；単鎖抗体、標的細胞と結合す
    る抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞と結合するモノク
    ローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞と結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標
    的細胞と結合するドメイン抗体断片、表面再構成型抗体、単鎖表面再構成型抗体、標的細
    胞と結合する表面再構成型抗体断片、ヒト化抗体若しくは表面再構成型ヒト化抗体、単鎖
    ヒト化抗体若しくは標的細胞と結合するヒト化抗体断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗
    体、ＣＤＲ、二量体、三量体、四量体、ミニ抗体、プロボディ（ｐｒｏｂｏｄｙ）、プロ
    ボディ断片、小分子免疫タンパク質（ＳＩＰ）、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成
    長因子、コロニー刺激因子、栄養輸送分子、大分子量タンパク質、及び抗体又は大分子量
    タンパク質で改変されたナノ粒子又はポリマーからなる群から選択される、請求項１、２
    、８、９、１０、１１、１２、又は１３に記載の共役体化合物。
  15. 前記細胞結合剤／分子は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染
    細胞、自己免疫疾患細胞、活性化腫瘍細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、影響されているＢ
    細胞、メラニン細胞、又は以下の抗原若しくは受容体のいずれか１つを発現する任意の細
    胞を標的とすることができる、請求項１、２、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１
    ４のいずれか１項に記載の共役体化合物：
    ＣＤ１、ＣＤ１ａ、ＣＤ１ｂ、ＣＤ１ｃ、ＣＤ１ｄ、ＣＤ１ｅ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ３
    ｄ、ＣＤ３ｅ、ＣＤ３ｇ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ８ａ、ＣＤ８
    ｂ、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１１ｄ、ＣＤ１２ｗ
    、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ、ＣＤｗ１７、ＣＤ１８、Ｃ
    Ｄ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、Ｃ
    Ｄ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３２、ＣＤ３２ａ、ＣＤ３２ｂ
    、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０
    、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４２ｃ、ＣＤ４２ｄ、ＣＤ４３、
    ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４８、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４
    ９ｃ、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、
    ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６０、ＣＤ６０ａ、ＣＤ６０
    ｂ、ＣＤ６０ｃ、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６４
    、ＣＤ６５、ＣＤ６５ｓ、ＣＤ６６、ＣＤ６６ａ、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６６ｃ、ＣＤ６６ｄ
    、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ６６ｆ、ＣＤ６７、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７１、ＣＤ
    ７２、ＣＤ７３、ＣＤ７４、ＣＤ７５、ＣＤ７５ｓ、ＣＤ７６、ＣＤ７７、ＣＤ７８、Ｃ
    Ｄ７９、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８４
    、ＣＤ８５、ＣＤ８５ａ、ＣＤ８５ｂ、ＣＤ８５ｃ、ＣＤ８５ｄ、ＣＤ８５ｅ、ＣＤ８５
    ｆ、ＣＤ８５ｇ、ＣＤ８５ｇ、ＣＤ８５ｉ、ＣＤ８５ｊ、ＣＤ８５ｋ、ＣＤ８５ｍ、ＣＤ
    ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９２、ＣＤ９３、ＣＤ
    ９４、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９７、ＣＤ９８、ＣＤ９９、ＣＤ１００、ＣＤ１０１、
    ＣＤ１０２、ＣＤ１０３、ＣＤ１０４、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０７、ＣＤ１０
    ７ａ、ＣＤ１０７ｂ、ＣＤ１０８、ＣＤ１０９、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１１２、
    ＣＤ１１３、ＣＤ１１４、ＣＤ１１５、ＣＤ１１６、ＣＤ１１７、ＣＤ１１８、ＣＤ１１
    ９、ＣＤ１２０、ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２１、ＣＤ１２１ａ、ＣＤ１２１
    ｂ、ＣＤ１２２、ＣＤ１２３、ＣＤ１２３ａ、ＣＤ１２４、ＣＤ１２５、ＣＤ１２６、Ｃ
    Ｄ１２７、ＣＤ１２８、ＣＤ１２９、ＣＤ１３０、ＣＤ１３１、ＣＤ１３２、ＣＤ１３３
    、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３６、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１３９、ＣＤ１
    ４０、ＣＤ１４０ａ、ＣＤ１４０ｂ、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４
    、ＣＤ１４５、ＣＤｗ１４５、ＣＤ１４６、ＣＤ１４７、ＣＤ１４８、ＣＤ１４９、ＣＤ
    １５０、ＣＤ１５１、ＣＤ１５２、ＣＤ１５３、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１５６、
    ＣＤ１５６ａ、ＣＤ１５６ｂ、ＣＤ１５６ｃ、ＣＤ１５６ｄ、ＣＤ１５７、ＣＤ１５８、
    ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ１、ＣＤ１５８ｂ２、ＣＤ１５８ｃ、ＣＤ１５８ｄ、ＣＤ１
    ５８ｅ１、ＣＤ１５８ｅ２、ＣＤ１５８ｆ２、ＣＤ１５８ｇ、ＣＤ１５８ｈ、ＣＤ１５８
    ｉ、ＣＤ１５８ｊ、ＣＤ１５８ｋ、ＣＤ１５９、ＣＤ１５９ａ、ＣＤ１５９ｂ、ＣＤ１５
    ９ｃ、ＣＤ１６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６２、ＣＤ１６３、ＣＤ１６４、ＣＤ１６５、Ｃ
    Ｄ１６６、ＣＤ１６７、ＣＤ１６７ａ、ＣＤ１６７ｂ、ＣＤ１６８、ＣＤ１６９、ＣＤ１
    ７０、ＣＤ１７１、ＣＤ１７２、ＣＤ１７２ａ、ＣＤ１７２ｂ、ＣＤ１７２ｇ、ＣＤ１７
    ３、ＣＤ１７４、ＣＤ１７５、ＣＤ１７５ｓ、ＣＤ１７６、ＣＤ１７７、ＣＤ１７８、Ｃ
    Ｄ１７９、ＣＤ１７９ａ、ＣＤ１７９ｂ、ＣＤ１８０、ＣＤ１８１、ＣＤ１８２、ＣＤ１
    ８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１８５、ＣＤ１８６、ＣＤｗ１８６、ＣＤ１８７、ＣＤ１８８、
    ＣＤ１８９、ＣＤ１９０、ＣＤ１９１、ＣＤ１９２、ＣＤ１９３、ＣＤ１９４、ＣＤ１９
    ５、ＣＤ１９６、ＣＤ１９７、ＣＤ１９８、ＣＤ１９９、ＣＤｗ１９８、ＣＤｗ１９９、
    ＣＤ２００、ＣＤ２０１、ＣＤ２０２、ＣＤ２０２（ａ，ｂ）、ＣＤ２０３、ＣＤ２０３
    ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０５、ＣＤ２０６、ＣＤ２０７、ＣＤ２０８、ＣＤ２０９、ＣＤ
    ２１０、ＣＤｗ２１０ａ、ＣＤｗ２１０ｂ、ＣＤ２１１、ＣＤ２１２、ＣＤ２１３、ＣＤ
    ２１３ａ１、ＣＤ２１３ａ２、ＣＤ２１４、ＣＤ２１５、ＣＤ２１６、ＣＤ２１７、ＣＤ
    ２１８、ＣＤ２１８ａ、ＣＤ２１８、ＣＤ２１ｂ９、ＣＤ２２０、ＣＤ２２１、ＣＤ２２
    ２、ＣＤ２２３、ＣＤ２２４、ＣＤ２２５、ＣＤ２２６、ＣＤ２２７、ＣＤ２２８、ＣＤ
    ２２９、ＣＤ２３０、ＣＤ２３１、ＣＤ２３２、ＣＤ２３３、ＣＤ２３４、ＣＤ２３５、
    ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２３５ｂ、ＣＤ２３６、ＣＤ２３７、ＣＤ２３８、ＣＤ２３９、ＣＤ
    ２４０、ＣＤ２４０ｃｅ、ＣＤ２４０ｄ、ＣＤ２４１、ＣＤ２４２、ＣＤ２４３、ＣＤ２
    ４４、ＣＤ２４５、ＣＤ２４６、ＣＤ２４７、ＣＤ２４８、ＣＤ２４９、ＣＤ２５０、Ｃ
    Ｄ２５１、ＣＤ２５２、ＣＤ２５３、ＣＤ２５４、ＣＤ２５５、ＣＤ２５６、ＣＤ２５７
    、ＣＤ２５８、ＣＤ２５９、ＣＤ２６０、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ２６３、ＣＤ２
    ６４、ＣＤ２６５、ＣＤ２６６、ＣＤ２６７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ２７０、Ｃ
    Ｄ２７１、ＣＤ２７２、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ２７５、ＣＤ２７６、ＣＤ２７７
    、ＣＤ２７８、ＣＤ２７９、ＣＤ２８１、ＣＤ２８２、ＣＤ２８３、ＣＤ２８４、ＣＤ２
    ８５、ＣＤ２８６、ＣＤ２８７、ＣＤ２８８、ＣＤ２８９、ＣＤ２９０、ＣＤ２９１、Ｃ
    Ｄ２９２、ＣＤ２９３、ＣＤ２９４、ＣＤ２９５、ＣＤ２９６、ＣＤ２９７、ＣＤ２９８
    、ＣＤ２９９、ＣＤ３００、ＣＤ３００ａ、ＣＤ３００ｂ、ＣＤ３００ｃ、ＣＤ３０１、
    ＣＤ３０２、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０５、ＣＤ３０６、ＣＤ３０７、ＣＤ３０
    ７ａ、ＣＤ３０７ｂ、ＣＤ３０７ｃ、ＣＤ３０７ｄ、ＣＤ３０７ｅ、ＣＤ３０７ｆ、ＣＤ
    ３０８、ＣＤ３０９、ＣＤ３１０、ＣＤ３１１、ＣＤ３１２、ＣＤ３１３、ＣＤ３１４、
    ＣＤ３１５、ＣＤ３１６、ＣＤ３１７、ＣＤ３１８、ＣＤ３１９、ＣＤ３２０、ＣＤ３２
    １、ＣＤ３２２、ＣＤ３２３、ＣＤ３２４、ＣＤ３２５、ＣＤ３２６、ＣＤ３２７、ＣＤ
    ３２８、ＣＤ３２９、ＣＤ３３０、ＣＤ３３１、ＣＤ３３２、ＣＤ３３３、ＣＤ３３４、
    ＣＤ３３５、ＣＤ３３６、ＣＤ３３７、ＣＤ３３８、ＣＤ３３９、ＣＤ３４０、ＣＤ３４
    １、ＣＤ３４２、ＣＤ３４３、ＣＤ３４４、ＣＤ３４５、ＣＤ３４６、ＣＤ３４７、ＣＤ
    ３４８、ＣＤ３４９、ＣＤ３５０、ＣＤ３５１、ＣＤ３５２、ＣＤ３５３、ＣＤ３５４、
    ＣＤ３５５、ＣＤ３５６、ＣＤ３５７、ＣＤ３５８、ＣＤ３５９、ＣＤ３６０、ＣＤ３６
    １、ＣＤ３６２、ＣＤ３６３、ＣＤ３６４、ＣＤ３６５、ＣＤ３６６、ＣＤ３６７、ＣＤ
    ３６８、ＣＤ３６９、ＣＤ３７０、ＣＤ３７１、ＣＤ３７２、ＣＤ３７３、ＣＤ３７４、
    ＣＤ３７５、ＣＤ３７６、ＣＤ３７７、ＣＤ３７８、ＣＤ３７９、ＣＤ３８１、ＣＤ３８
    ２、ＣＤ３８３、ＣＤ３８４、ＣＤ３８５、ＣＤ３８６、ＣＤ３８７、ＣＤ３８８、ＣＤ
    ３８９、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＸＣ
    Ｒ５、ＬＹ６４、ＴＤＧＦ１、４－１ＢＢ、ＡＰＯ２、ＡＳＬＧ６５９、ＢＭＰＲ１Ｂ、
    ４－１ＢＢ、５ＡＣ、５Ｔ４（絨毛性糖タンパク質、ＴＰＢＧ、５Ｔ４、Ｗｎｔ活性化阻
    害因子１又はＷＡＩＦ１）、腺癌抗原、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－２２Ｍ６、アクチビン受容
    体様キナーゼ１、ＡＦＰ、ＡＫＡＰ－４、ＡＬＫ、αインテグリン、αｖβ６、アミノペ
    プチダーゼＮ、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン２、アンジオポ
    イエチン３、アネキシンＡ１、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、Ａ
    ＯＣ３（ＶＡＰ－１）、Ｂ７－Ｈ３、炭疽菌、ＢＡＦＦ（Ｂ－細胞活性化因子）、ＢＣＭ
    Ａ、Ｂ－リンパ腫細胞、ｂｃｒ－ａｂｌ、ボンベシン、ＢＯＲＩＳ、Ｃ５、Ｃ２４２抗原
    、ＣＡ１２５（炭水化物抗原１２５、ＭＵＣ１６）、ＣＡ－ＩＸ（又はＣＡＩＸ、炭酸脱
    水酵素９）、ＣＡＬＬＡ、ＣａｎＡｇ、イヌＩＬ３１、炭酸脱水酵素ＩＸ、心筋ミオシン
    、ＣＣＬ１１（Ｃ－Ｃモチーフケモカイン１１）、ＣＣＲ４（ＣＣケモカイン受容体４型
    ）、ＣＣＲ５、ＣＤ３Ｅ（イプシロン）、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）、ＣＥＡＣＡＭ３、Ｃ
    ＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原）、ＣＦＤ（因子Ｄ）、Ｃｈ４Ｄ５、コレシストキニン２（
    ＣＣＫ２Ｒ）、ＣＬＤＮ１８（クラウディン－１８）、クランピング因子Ａ、ｃＭｅｔ、
    ＣＲＩＰＴＯ、ＦＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体）、ＣＳＦ２（コロニー刺激因
    子２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ））、ＣＳＰ４、ＣＴＬＡ
    ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＣＴＡＡ１６．８８腫瘍抗原、ＣＸＣＲ
    ４、ＣＸＣケモカイン受容体４型、ｃＡＤＰリボースヒドロラーゼ、サイクリンＢ１、Ｃ
    ＹＰ１Ｂ１、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質Ｂ、ダビガトラ
    ン、ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）、ＤＰＰ４（ジペプチジルペプチダーゼ４）、ＤＲ
    ５（デスレセプター５）、大腸菌志賀毒素１型、大腸菌志賀毒素２型、ＥＤ－Ｂ、ＥＧＦ
    Ｌ７（ＥＧＦ様ドメイン含有タンパク質７）、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩ
    Ｉ、エンドグリン、エンドセリンＢ受容体、エンドトキシン、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着
    分子）、ＥｐｈＡ２、エピシアリン、ＥＲＢＢ２（上皮成長因子受容体２）、ＥＲＢＢ３
    、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ＥＴＳ融合遺伝子）、大腸菌、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、ＦＡＰ（線
    維芽細胞活性化タンパク質α）、ＦＣＧＲ１、α－フェトプロテイン、フィブリンＩＩ、
    β鎖、フィブロネクチン外部ドメインＢ、ＦＯＬＲ（葉酸受容体）、葉酸受容体α、葉酸
    ヒドロラーゼ、Ｆｏｓ関連抗原１Ｆ、ＲＳウイルスのＦタンパク質、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ受
    容体、フコシルＧＭ１、ＧＤ２ガングリオシド、Ｇ－２８（細胞表面糖脂質抗原）、ＧＤ
    ３イディオタイプ、ＧｌｏｂｏＨ、グリピカン３、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、ＧＭ３
    、ＧＭＣＳＦ受容体α鎖、成長分化因子８、ＧＰ１００、ＧＰＮＭＢ（膜貫通タンパク質
    ＮＭＢ）、ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－
    Ｃ）、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ－Ｃ受容体、熱安定性エンテロト
    キシン受容体（ｈＳＴＡＲ））、熱ショックタンパク質、血球凝集素、Ｂ型肝炎表面抗原
    、Ｂ型肝炎ウイルス、ＨＥＲ１（ヒト上皮成長因子受容体１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎ
    ｅｕ、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ－３）、ＩｇＧ４、ＨＧＦ／ＳＦ（幹細胞増殖因子／細胞分散
    因子）、ＨＨＧＦＲ、ＨＩＶ－１、ヒストン複合体、ＨＬＡ－ＤＡ（ヒト白血球抗原）、
    ＨＬＡ－ＤＲ１０、ＨＬＡ－ＤＲＢ、ＨＭＷＭＡＡ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ＨＮＧ
    Ｆ、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、Ｈｓｐ９０、ｈＴＥＲＴ、
    ＩＣＡＭ－１（細胞間接着分子１）、イディオタイプ、ＩＧＦ１Ｒ（ＩＧＦ－１、インス
    リン様増殖因子１受容体）、ＩＧＨＥ、ＩＦＮ－γ、インフルエンザ赤血球凝集素、Ｉｇ
    Ｅ、ＩｇＥ Ｆｃ領域、ＩＧＨＥ、インターロイキン（ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、
    ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１
    ０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ａ、Ｉ
    Ｌ－１８、ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７
    、又はＩＬ－２８）、ＩＬ－３１ＲＡ、ＩＬＧＦ２（インスリン様増殖因子２）、インテ
    グリン（α4、αＩＩＩｂβ３、αｖβ３、α４β７、α５β１、α６β４、α７β７、
    αＩＩβ３、α５β５、αｖβ５）、インターフェロンγ誘導タンパク質、ＩＴＡＧＡ２
    、ＩＴＧＢ２、ＫＩＲ２Ｄ、ＬＣＫ、Ｌｅ、レグマイン、ルイス－Ｙ抗原、ＬＦＡ－１（
    リンパ球機能関連抗原１、ＣＤ１１ａ）、ＬＨＲＨ、ＬＩＮＧＯ－１、リポタイコ酸、Ｌ
    ＩＶ１Ａ、ＬＭＰ２、ＬＴＡ、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ＭＡＧＥ－１、Ｍ
    ＡＧＥ－２、ＭＡＧＥ－３、ＭＡＧＥＡ１、ＭＡＧＥＡ３、ＭＡＧＥ４、ＭＡＲＴ１、Ｍ
    ＣＰ－１、

    ＭＩＦ（マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子（ＧＩＦ））、ＭＳ４Ａ
    １（膜貫通４ドメインサブファミリーＡメンバー１）、ＭＳＬＮ（メソテリン）、ＭＵＣ
    １（ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）又は多型性上皮ムチン（ＰＥＭ））、ＭＵＣ１
    －ＫＬＨ、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）、ＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）、Ｍｅｌａ
    ｎＡ／ＭＡＲＴ１、ＭＬ－ＩＡＰ、ＭＰＧ、ＭＳ４Ａ１（膜貫通型４ドメインサブファミ
    リーＡ）、ＭＹＣＮ、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、ＮＡ１７、ＮＡＲＰ－
    １、ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）、ネクチン－４（ＡＳＧ－２２ＭＥ）、ＮＧＦ、神経ア
    ポトーシス制御プロテイナーゼ１、ＮＯＧＯ－Ａ、Ｎｏｔｃｈ受容体、ヌクレオリン、Ｎ
    ｅｕ癌遺伝子産物、ＮＹ－ＢＲ－１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＯＸ－４０、ＯｘＬＤＬ（酸化
    低密度リポタンパク質）、ＯＹ－ＴＥＳ１、Ｐ２１、ｐ５３非変異体、Ｐ９７、Ｐａｇｅ
    ４、ＰＡＰ、抗（Ｎ－グリコリルノイラミン酸）のパラトープ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、Ｐ
    ＣＳＫ９、ＰＤＣＤ１（ＰＤ－１、プログラムされた細胞死タンパク質１）、ＰＤＧＦ－
    Ｒα、（血小板由来成長因子受容体α）、ＰＤＧＦＲ－β、ＰＤＬ－１、ＰＬＡＣ１、Ｐ
    ＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム
    共輸送体、ＰＭＥＬ１７、ポリシアル酸、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺癌、ＰＳ
    （ホスファチジルセリン）、前立腺癌細胞、緑膿菌、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、狂犬
    病ウイルス糖タンパク質、ＲＨＤ（Ｒｈポリペプチド１（ＲｈＰＩ））、アカゲザル因子
    （Ｒｈｅｓｕｓ ｆａｃｔｏｒ）、ＲＡＮＫＬ、ＰｈｏＣ、Ｒａｓ変異体、ＲＧ５５、Ｒ
    ＯＢＯ４、ＲＳウイルス、ＲＯＮ、肉腫転移ブレイクポイント、ＳＡＲＴ３、スクレロス
    チン、ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）、セレクチンＰ、ＳＤＣ１（シン
    デカン１）、ｓＬｅ（ａ）、ソマトメジンＣ、ＳＩＰ（スフィンゴシン－１－ホスフェー
    ト）、ソマトスタチン、精子タンパク質１７、ＳＳＸ２、ＳＴＥＡＰ１（前立腺１の６回
    膜貫通上皮抗原）、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴｎ、ＴＡＧ－２２（腫瘍関連糖タンパク質７２）
    、サバイビン、Ｔ細胞受容体、Ｔ細胞膜貫通タンパク質、ＴＥＭ１（腫瘍上皮マーカー１
    ）、ＴＥＮＢ２、テナスシンＣ（ＴＮ－Ｃ）、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β（トランスフォー
    ミング増殖因子β）、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２（トランスフォーミング増殖因子β２
    ）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、Ｔｉｅ２、ＴＩＭ－１（ＣＤＸ－０１４）、ＴＮ、ＴＮＦ
    、ＴＮＦ－α、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファ
    ミリーメンバー１０Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー
    メンバー１３Ｂ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（腫瘍壊死アポ
    トーシス誘導リガンド受容体１）、ＴＲＡＩＬＲ２（細胞死受容体５（ＤＲ５））、主要
    関連カルシウムシグナルトランスデューサー２、ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化、Ｔ
    ＷＥＡＫ受容体、ＴＹＲＰ１（糖タンパク質７５）、ＴＲＰ－２、チロシナーゼ、ＶＣＡ
    Ｍ－１、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２、ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、又は
    ビメンチン、ＷＴ１、ＸＡＧＥ１、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細胞
    、又は任意の上皮増殖因子受容体。
  16. 請求項１５に記載の腫瘍細胞は、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎細胞、乳癌細胞、前立
    腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺がん細胞
    、非小細胞肺がん細胞、精巣がん細胞、悪性細胞、又は無秩序で速いペースで成長及び分
    裂してがんを引き起こす任意の細胞からなる群から選択される。
  17. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２が発色団分子であり、以下のＡｃ０１、Ａｃ０２、Ａｃ０３
    、Ａｃ０４、Ａｃ０５、Ａｃ０６、Ａｃ０７、Ａｃ０８、Ａｃ０９、Ａｃ０１０、及びＡ
    ｃ１１の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000572
    Figure 2024062987000573

    式中、
    Figure 2024062987000574
    、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、及びｎは上記
    と同じ定義である；
    Ｒ１２及びＲ１２’は独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯ
    ＯＨ、Ｏ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（Ｃ
    Ｈ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ
    （ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ
    Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２Ｃ
    Ｈ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１－ＮＨＳ
    Ｏ３Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ
    ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ
    １－ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２Ｃ
    Ｈ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＰ
    Ｏ３Ｈ２、ＮＨ－Ａｒ－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＮＨ２から選択され、式中、ｐ＝０～５
    ０００であり、Ａａはアミノ酸であり、（Ａａ）ｎは同一の又は異なる、天然又は非天然
    のアミノ酸を含み、ｎ＝１～３０である。
  18. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２がチューブリシン類縁体であり、以下のＴ０１、Ｔ０２、Ｔ
    ０３、Ｔ０４、Ｔ０５、Ｔ０６、Ｔ０７、Ｔ０８、Ｔ０９、Ｔ１０、Ｔ１１、Ｔ１２、Ｔ
    １３、Ｔ１４、Ｔ１５、Ｔ１６、Ｔ０１７、Ｔ１８、Ｔ１９、Ｔ２０、Ｔ２１、Ｔ２２、
    及びＴ２３の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000575
    Figure 2024062987000576
    Figure 2024062987000577

    式中、
    Figure 2024062987000578
    、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ａａ、（Ａａ）ｎ、Ｚ１、
    Ｚ２、ｐ、及びｎは上記と同じ定義である；
    Ｙ１及びＹ２は独立してＯ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
    、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（
    Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ
    ）ＮＲ１である；
    ｍＡｂは抗体、好ましくはモノクローナル抗体である；
    Ｒ１２はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ－Ｒ１－ＣＯＯ
    Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２
    ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣ
    Ｈ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ
    ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＣＯ
    ＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（
    ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ
    ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
    ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－ＯＰＯ３Ｈ２
    、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ－
    Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２
    ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ
    （ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２
    Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２である；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８直鎖若しくは分岐アル
    キル、アミド、又はアミン；Ｃ２－Ｃ８アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリ
    ール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクロア
    ルキル、又はアシルオキシルアミン；又は１～８個のアミノ酸を含むペプチド、又は式（
    ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ
    単位であり、式中、ｐは１～約５０００の整数である；２個のＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、
    Ｒ１Ｒ３、又はＲ３Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ま
    たはアルキルシクロアルキル基の３～８員の環を形成することができる；
    Ｘ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ３Ｈ７、又はＸ１’Ｒ１’であり、式中、Ｘ１
    ’はＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ、Ｏ、又はＳである；Ｒ１’は、Ｈ、又はＣ１－Ｃ８
    の直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシ
    クロアルキル、アシルオキシルアミンである；
    Ｒ３’は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐アルキルである；
    Ｚ３は、Ｈ、ＣＯＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯＲ１、
    ＯＣＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２
    ）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、Ｏ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、グ
    ルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－グ
    リコシド、又はＣＨ２－グリコシドである；
    Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である
    。
  19. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２がカリケアマイシン類縁体であり、以下のＣ０１及びＣ０２
    の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000579
    式中、
    Figure 2024062987000580
    、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
    及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１Ｘ２、Ｙ１及びＹ２は独立して、Ｏ、Ｎ
    Ｈ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ
    、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（
    Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である。
  20. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２がメイタンシノイド類縁体であり、以下のＭｙ０１、Ｍｙ０
    ２、Ｍｙ０３、Ｍｙ０４、Ｍｙ０５、Ｍｙ０６、Ｍｙ０７、及びＭｙ０８の構造から選択
    される、請求項１に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000581
    Figure 2024062987000582

    式中、
    Figure 2024062987000583
    、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
    及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｙ１及びＹ２は独立して、Ｏ、
    ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）
    Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である。
  21. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２がタキサン類縁体であり、以下のＴｘ０１、Ｔｘ０２、及び
    Ｔｘ０３の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000584
    式中、
    Figure 2024062987000585
    、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
    及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｙ１及びＹ２は独立して、Ｏ、
    ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）
    Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である。
  22. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２がＣＣ－１０６５類縁体及び／又はデュオカルマイシン類縁
    体であり、以下のＣＣ０１、ＣＣ０２、ＣＣ０３、ＣＣ０４、ＣＣ０５、ＣＣ０６、及び
    ＣＣ０７の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000586
    Figure 2024062987000587

    式中、
    Figure 2024062987000588
    、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
    及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｙ１及びＹ２は独立して、Ｏ、
    ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）
    Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；Ｑは好ましく
    はモノクローナル抗体である；Ｚ３はＨ、ＰＯ（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＳＯ３Ｍ１、ＣＨ
    ２ＰＯ（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＣＨ３Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２）２ＮＣ（Ｏ）－、Ｏ（ＣＨ２Ｃ
    Ｈ２）２ＮＣ（Ｏ）－、Ｒ１、又はグリコシドである。
  23. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２がダウノルビシン又はドキソルビシン類縁体であり、Ｄａ０
    １、Ｄａ０２、Ｄａ０３、Ｄａ０４、Ｄａ０５、Ｄａ０６、Ｄａ０７、Ｄａ０８、Ｄａ０
    ９、Ｄａ１０、及びＤａ１１の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000589
    Figure 2024062987000590
    Figure 2024062987000591

    式中、
    Figure 2024062987000592
    、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
    Ａａ、（Ａａ）ｎ、ｐ、及びｎは上記と同じ定義である；
    好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｙ１及びＹ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、
    Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ
    （Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ
    ＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；
    Ｒ１２はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ－Ｒ１－ＣＯＯ
    Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２
    ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣ
    Ｈ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ
    ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＣＯ
    ＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（
    ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ
    ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
    ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－ＯＰＯ３Ｈ２
    、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ－
    Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２
    ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ
    （ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２
    Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２である；
  24. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２がオーリスタチン又はドラスタチン類縁体であり、以下のＡ
    ｕ０１、Ａｕ０２、Ａｕ０３、Ａｕ０４、Ａｕ０５、Ａｕ０６、Ａｕ０７、Ａｕ０８、Ａ
    ｕ０９、Ａｕ１０、Ａｕ１１、Ａｕ１２、Ａｕ１３、Ａｕ１４、Ａｕ１５、Ａｕ１６、Ａ
    ｕ１７、Ａｕ１８、Ａｕ１９、Ａｕ２０、Ａｕ２１、Ａｕ２２、Ａｕ２３、Ａｕ２４、Ａ
    ｕ２５、Ａｕ２６、及びＡｕ２７の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物
    ：
    Figure 2024062987000593
    Figure 2024062987000594
    Figure 2024062987000595
    Figure 2024062987000596

    式中、
    Figure 2024062987000597
    、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
    Ａａ、（Ａａ）ｎ、ｐ、及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１Ｘ２、Ｙ１、及
    びＹ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ
    （Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）
    、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ
    １である；
    Ｒ１２はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ－Ｒ１－ＣＯＯ
    Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２
    ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣ
    Ｈ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＲ１、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ
    ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＣＯ
    ＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（
    ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ
    ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
    ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－ＯＰＯ３Ｈ２
    、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ－
    Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２
    ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ
    （ＣＨ２ＣＨ２Ｓ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨ２、又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２
    Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２である；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ８直鎖若しくは分岐アル
    キル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル
    、エーテル、アミド、アミン、ヘテロシクロアルキル、又はアシルオキシルアミン；又は
    １～８個のアミノ酸を含むペプチド、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２Ｃ
    Ｈ（ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位であり、式中、ｐは１～約５０００の
    整数である；２個のＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ１Ｒ３、又はＲ３Ｒ４は、アルキル、ア
    リール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、またはアルキルシクロアルキル基の３～８員
    の環を形成することができる；
    Ｘ３は、Ｈ、ＣＨ３、又はＸ１’Ｒ１’であり、式中、Ｘ１’はＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、
    ＮＨＮＨ、Ｏ、又はＳである；Ｒ１’は、Ｈ、又はＣ１－Ｃ８の直鎖若しくは分岐アルキ
    ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキ
    シルアミンである；
    Ｒ３’は、Ｈ又はＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐アルキルである；
    Ｚ３’は、Ｈ、ＣＯＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯＲ１
    、ＯＣＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ
    ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、Ｏ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、
    グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－
    グリコシド、又はＣＨ２－グリコシドである；
    Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である
    。
  25. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２がベンゾジアゼピン類縁体の二量体であり、以下のＰＢ０１
    、ＰＢ０２、ＰＢ０３、ＰＢ０４、ＰＢ０５、ＰＢ０６、ＰＢ０７、ＰＢ０８、ＰＢ０９
    、ＰＢ１０、ＰＢ１１、ＰＢ１２、ＰＢ１３、ＰＢ１４、ＰＢ１５、ＰＢ１６、ＰＢ１７
    、ＰＢ１８、ＰＢ１９、ＰＢ２０、ＰＢ２１、ＰＢ２２、ＰＢ２３、ＰＢ２４、ＰＢ２５
    、ＰＢ２６、ＰＢ２７、ＰＢ２８、ＰＢ２９、ＰＢ３０、ＰＢ３１、及びＰＢ３２の構造
    から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000598
    Figure 2024062987000599
    Figure 2024062987000600
    Figure 2024062987000601
    Figure 2024062987000602

    式中、
    Figure 2024062987000603
    、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
    及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２は独立して、Ｏ
    、Ｎ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ
    （Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（
    Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、及びＲ３’は独立して、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；＝Ｏ；＝
    Ｓ；ＯＨ；ＳＨ；Ｃ１－Ｃ８直鎖若しくは分岐アルキル、アリール、アルケニル、ヘテロ
    アリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、エステル（ＣＯＯＲ５又は－ＯＣ
    （Ｏ）Ｒ５）、エステル（ＯＲ５）、アミド（ＣＯＮＲ５）、カーバメート（ＯＣＯＮＲ
    ５）、アミン（ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ５’）、ヘテロシクロアルキル、又はアシルオキシル
    アミン（－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＯＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５）；又は１～２０個の天然若しくは
    非天然アミノ酸を含むペプチド、又は式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ若しくは（ＯＣＨ２ＣＨ（
    ＣＨ３））ｐを有するポリエチレンオキシ単位であり、式中、ｐは１～約５０００の整数
    である；２個のＲ：Ｒ１Ｒ２、Ｒ２Ｒ３、Ｒ１Ｒ３、Ｒ１’Ｒ２’、Ｒ２’Ｒ３’、又は
    Ｒ１’Ｒ３’は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、又は
    アルキルシクロアルキル基の３～８員の環を形成することができる；
    Ｘ３及びＹ３は独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ２、又はＣＲ５であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２
    、及びＲ１２’は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、ＮＨＮＨ２、ＣＯＯＨ
    、ＳＨ、ＯＺ３、ＳＺ３、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ１－Ｃ８直鎖若しくは分岐アルキル、アリー
    ル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、アルキルシクロアルキル、アシルオキシラミンで
    ある；Ｚ３は、Ｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（
    ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｏ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、グ
    ルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－グ
    リコシド、又はＣＨ２－グリコシドである；
    Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である
    。
  26. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２がアマニチン類縁体であり、以下のＡｍ０１、Ａｍ０２、Ａ
    ｍ０３、Ａｍ０４、Ａｍ０５、Ａｍ０６、Ａｍ０７、Ａｍ０８、及びＡｍ０９の構造から
    選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000604
    Figure 2024062987000605
    Figure 2024062987000606

    式中、
    Figure 2024062987000607
    、Ｘ１、Ｘ２、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
    及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２は独立して、Ｏ
    、Ｎ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ
    （Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（
    Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１であるか、
    又は存在しない；
    Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、若しくはＣ
    １－Ｃ６アルキルであるか、又は存在しない；Ｙ２はＯ、Ｏ２、ＮＲ１、若しくはＮＨで
    あるか、又は存在しない；
    Ｒ１０はＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）
    Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ１）、（ＮＲ１）Ｃ（Ｏ）
    （ＮＲ１）、若しくはＣ（Ｏ）Ｒ１であるか、又は存在しない；
    Ｒ１１はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＨＮＨ２、ＮＨＮＨＣＯＯＨ、Ｏ－Ｒ１－ＣＯＯ
    Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＣＯＯＨ、ＮＨ－（Ａａ）ｎＣＯＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２
    ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣ
    Ｈ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＲ１Ｒ１’、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ
    （ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＣＯＯＨ、ＮＨ－Ａｒ－ＮＨ
    ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ
    ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２Ｃ
    Ｈ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰ
    Ｏ３Ｈ２、ＯＲ１、Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、Ｒ１－ＯＰＯ３Ｈ２、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）
    ｐＣＨ２ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＲ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、ＮＨ－Ｒ１－ＮＨＰＯ３Ｈ２、
    又はＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＣＨ２ＣＨ２ＮＨＰＯ３Ｈ２から選択され、式中、Ａａは
    １～８個のアミノ酸である；
    ｎ及びｍ１は独立して１～３０である；
    ｐは０～５０００である；
    Ｚ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＣＯＮＨＲ１、ＮＨＣＯ
    Ｒ１、ＯＣＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（
    ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、Ｏ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシ
    ド、グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、
    Ｓ－グリコシド、又はＣＨ２－グリコシドである；
    Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である
    。
  27. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２がカンプトテシン及びその誘導体であり、以下のＣＰ０１、
    ＣＰ０２、ＣＰ０３、ＣＰ０４、ＣＰ０５、及びＣＰ０６の構造から選択される、請求項
    １に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000608
     式中、
    Figure 2024062987000609
    、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
    及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２は独立して、Ｏ
    、Ｎ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ
    （Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（
    Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１で
    あるか、又は存在しない；
    Ｚ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＯＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＯＲ１、ＣＨ３、ＣＯＮＨＲ１、
    ＮＨＣＯＲ１、ＯＣＯＲ１、ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ１）（ＯＭ２）、ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
    Ｍ１）（ＯＭ２）、ＯＳＯ３Ｍ１、Ｒ１、Ｏ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、
    マンノシド、グルクロノシド／グルクロニド、アロシド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリ
    コシド、Ｓ－グリコシド、又はＣＨ２－グリコシドである；
    Ｍ１及びＭ２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である
    。
  28. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２がエリブリン及びその誘導体であり、以下のＥｂ０１及びＥ
    ｂ０２の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000610
    式中
    Figure 2024062987000611
    、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、及びｎ
    は上記と同じ定義である；好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｙ１、及びＹ２は独立して、Ｏ、Ｎ、
    ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）
    Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ
    （Ｒ１）、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１であるか
    、又は存在しない；
  29. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２がニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤
    であり、以下のＮＰ０１、ＮＰ０２、ＮＰ０３、ＮＰ０４、ＮＰ０５、ＮＰ０６、ＮＰ０
    ７、ＮＰ０８、及びＮＰ０９の構造から選択される、請求項１に記載の共役化合物：
    Figure 2024062987000612
    Figure 2024062987000613

    式中
    Figure 2024062987000614
    、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、及びｎ
    は上記と同じ定義である；Ｘ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ１、Ｒ１、ＯＰＯ３Ｈ
    ２、ＯＳＯ３Ｈ、ＮＨＲ１、ＯＣＯＲ１、ＮＨＣＯＲ１である；好ましくはＸ１、Ｘ２、
    Ｙ１、及びＹ２は独立して、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ
    ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ
    ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ
    ）、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１であるか、又は存在しない。
  30. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２がポリアルキレングリコール類縁体であり、Ｐｇ０１、Ｐｇ
    ０２、及びＰｇ０３の構造から選択される、請求項１又は１０に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000615
    式中、
    Figure 2024062987000616
    、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
    及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＹ１及びＹ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮ
    Ｈ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（
    Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｃ
    Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；ｐは１～５０００である；
    Ｒ１及びＲ３は、上記のＲ１と同じ定義であり、好ましくは、Ｒ１及びＲ３は独立して、
    Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、又はＯＣ２Ｈ５である。
  31. Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２が細胞結合リガンド又は細胞受容体アゴニスト及びその類縁
    体であり、以下の構造で示されるＬＢ０１（葉酸共役体）、ＬＢ０２（ＰＭＳＡリガンド
    共役体）、ＬＢ０３（ＰＭＳＡリガンド共役体）、ＬＢ０４（ＰＭＳＡリガンド共役体）
    、ＬＢ０５（ソマトスタチン共役体）、ＬＢ０６（ソマトスタチン共役体）、ＬＢ０７（
    オクトレオチド、ソマトスタチン類縁体共役体）、ＬＢ０８（ラマレオチド、ソマトスタ
    チン類縁体共役体）、ＬＢ０９（バプレオチド（サンバー）、ソマトスタチン類縁体共役
    体）、ＬＢ１０（ＣＡＩＸリガンド共役体）、ＬＢ１１（ＣＡＩＸリガンド共役体）、Ｌ
    Ｂ１２（ガストリン放出ペプチド受容体（ＧＲＰｒ）、ＭＢＡ共役体）、ＬＢ１３（黄体
    形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）リガンド及びＧｎＲＨ共役体）、ＬＢ１４（黄
    体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ－ＲＨ）及びＧｎＲＨリガンド共役体）、ＬＢ１５（
    ＧｎＲＨアンタゴニスト、アバレリックス共役体）、ＬＢ１６（コバラミン、ビタミンＢ
    １２類縁体共役体）、ＬＢ１７（コバラミン、ビタミンＢ１２類縁体共役体）、ＬＢ１８
    （αｖβ３インテグリン受容体のための、環状ＲＧＤペンタペプチド共役体）、ＬＢ１９
    （ＶＥＧＦ受容体のためのヘテロ二価ペプチドリガンド共役体）、ＬＢ２０（ニューロメ
    ジンＢ共役体）、ＬＢ２１（Ｇタンパク質共役受容体のためのボンベシン共役体）、ＬＢ
    ２２（トール様受容体のためのＴＬＲ２共役体）、ＬＢ２３（アンドロゲン受容体のため
    の）、ＬＢ２４（αｖインテグリン受容体のためのシレンギチド（Ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄ
    ｅ）／シクロ（－ＲＧＤｆＶ－）共役体）、ＬＢ２３（フルドロコルチゾン共役体）、Ｌ
    Ｂ２５（リファブチン類縁体共役体）、ＬＢ２６（リファブチン類縁体共役体）、ＬＢ２
    ７（リファブチン類縁体共役体）、ＬＢ２８（フルドロコルチゾン共役体）、ＬＢ２９（
    デキサメタゾン共役体）、ＬＢ３０（プロピオン酸フルチカゾン共役体）、ＬＢ３１（ジ
    プロピオン酸ベクロメタゾン共役体）、ＬＢ３２（トリアムシノロンアセトニド共役体）
    、ＬＢ３３（プレドニゾン共役体）、ＬＢ３４（プレドニゾロン共役体）、ＬＢ３５（メ
    チルプレドニゾロン共役体）、ＬＢ３６（ベタメタゾン共役体）、ＬＢ３７（イリノテカ
    ン類縁体共役体）、ＬＢ３８（クリゾチニブ類縁体共役体）、ＬＢ３９（ボルテゾミブ類
    縁体共役体）、ＬＢ４０（カーフィルゾミブ類縁体共役体）、ＬＢ４１（カーフィルゾミ
    ブ類縁体共役体）、ＬＢ４２（リュープロリド類縁体共役体）、ＬＢ４３（トリプトレリ
    ン類縁体共役体）、ＬＢ４４（クリンダマイシン共役体）、ＬＢ４５（リラグルチド類縁
    体共役体）、ＬＢ４６（セマグルチド類縁体共役体）、ＬＢ４７（レタパムリン類縁体共
    役体）、ＬＢ４８（インジブリン類縁体共役体）、ＬＢ４９（ビンブラスチン類縁体共役
    体）、ＬＢ５０（リキシセナチド類縁体共役体）、ＬＢ５１（オシメルチニブ類縁体共役
    体）、ＬＢ５２（ヌクレオシド類縁体）共役体、ＬＢ５３（エルロチニブ類縁体共役体）
    、又はＬＢ５４（ラパチニブ類縁体共役体）；の構造から選択される、請求項１に記載の
    共役体化合物：
    Figure 2024062987000617
    Figure 2024062987000618
    Figure 2024062987000619
    Figure 2024062987000620
    Figure 2024062987000621
    Figure 2024062987000622
    Figure 2024062987000623
    Figure 2024062987000624
    Figure 2024062987000625
    Figure 2024062987000626

    式中、
    Figure 2024062987000627
    、Ｘ１、Ｘ２、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
    及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１Ｘ２、Ｙ１及びＹ２は独立して、Ｏ、Ｎ
    Ｈ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ
    、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（
    Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；Ｘ３はＣＨ２、
    Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）（ＮＲ
    ３）、Ｒ１、ＮＨＲ１、ＮＲ１、若しくはＣ（Ｏ）Ｒ１であるか、又は存在しない；Ｘ４
    はＨ、ＣＨ２、ＯＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｒ１、ＮＨＲ
    １、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、又はＣ（Ｏ）Ｏである；Ｘ５はＨ、ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌで
    ある；Ｍ１とＭ２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ４、ＮＲ１Ｒ２Ｒ３である
    ；Ｒ６は５’－デオキシアデノシル、Ｍｅ、ＯＨ、又はＣＮである。
  32. 前記細胞傷害性分子が、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、小干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マ
    イクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、又はＰＩＷＩ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）であり、以下
    のＳＩ－1の構造から選択される、請求項１に記載の共役体化合物：
    Figure 2024062987000628
    式中、
    Figure 2024062987000629
    、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、
    及びｎは上記と同じ定義である；好ましくはＸ１Ｘ２、Ｙ１及びＹ２は独立して、Ｏ、Ｎ
    Ｈ、ＮＨＮＨ、ＮＲ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ
    、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（
    Ｒ１）、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；
    Figure 2024062987000630
    は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、又はｐｉＲＮＡの一本鎖又は
    二本鎖である。
  33. 前記細胞結合分子／剤が、ＩｇＧ抗体、モノクローナル抗体、又はＩｇＧ抗体様タンパ
    ク質から選択され、前記共役体が、前記細胞結合分子／剤の軽鎖と重鎖との間、２本の重
    鎖間の上部側のジスルフィド結合、及び２本の重鎖間の下部側のジスルフィド結合の還元
    により生成される一対のチオールと特異的に共役され、以下の構造、ＳＴ１、ＳＴ２、Ｓ
    Ｔ３、ＳＴ４、ＳＴ５、又はＳＴ６の構造を有する、請求項１、５、６、１２、１３、１
    ４、１５、１６、１７、１８、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９
    、３０、３１、３２、３３、３４、３５、又は３６のいずれか１項に記載の共役体：

    式中、
    Figure 2024062987000633
    、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５’、Ｚ１、Ｚ２、及びｎは上記と同
    じ定義である；好ましくはＸ１Ｘ２、Ｙ１及びＹ２は独立して、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＮＨ、Ｎ
    Ｒ５、Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ
    Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）、ＣＨ、Ｃ
    Ｈ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＲ１である；ｍ１、ｍ２、ｍ３、及び
    ｍ４は独立して１～３０である。
  34. 同一の又は異なる本発明のビス連結体を含む前記細胞毒性分子が、細胞結合分子と順次
    又は段階的に共役する場合、前記細胞結合分子の異なる結合部位における前記「Ｄｒｕｇ
    」及びｍ１が異なっていてもよい、請求項３３に記載の共役体。
  35. 前記「Ｄｒｕｇ」が、チューブリシン類、メイタンシノイド類、タキサノイド類（タキ
    サン類）、ＣＣ－１０６５類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、インドー
    ルカルボキサミド、ベンゾジアゼピン二量体類、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量
    体類、トマイマイシン二量体類、アントラマイシン二量体類、インドリノベンゾジアゼピ
    ン二量体類、イミダゾベンゾチアジアゼピン二量体類、オキサゾリジノベンゾジアゼピン
    二量体類、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アマニチ
    ン類、アマトキシン類、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、エリブリン、
    タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類、オーリスタチン類（モノメチルオーリ
    スタチンＥ、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、オーリスタチンＴＰ、オーリ
    スタチン２－ＡＱ、６－ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦＰ）並びにそれらの
    類縁体を含む。）、デュオカルマイシン類、ゲルダナマイシン類（ｇｅｌｄａｎａｍｙｃ
    ｉｎｓ）、ＨＳＰ９０阻害剤、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤
    、センタナマイシン（ｃｅｎｔａｎａｍｙｃｉｎ）、メソトレキセート類、チオテパ、ビ
    ンデシン類、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類（ｎａｚｕｍａｍｉｄ
    ｅｓ）、ミクロギニン類（ｍｉｃｒｏｇｉｎｉｎｓ）、ラジオスミン類（ｒａｄｉｏｓｕ
    ｍｉｎｓ）、ストレプトニグチン（ｓｔｒｅｐｔｏｎｉｇｔｉｎ）、ＳＮ３８又は他の類
    縁体又はカンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）の代謝物、アルテロバクチン類（
    ａｌｔｅｒｏｂａｃｔｉｎｓ）、ミクロスクレロデルミシン類（ｍｉｃｒｏｓｃｌｅｒｏ
    ｄｅｒｍｉｎｓ）、テオネラミド類（ｔｈｅｏｎｅｌｌａｍｉｄｅｓ）、エスペラミシン
    類（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎｓ）、ＰＮＵ－１５９６８２、並びにそれらの類縁体及び誘
    導体、並びに上記薬物の薬学的に許容される塩、酸、誘導体、水和物又は水和塩、結晶構
    造、光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマー；あるいは請求項８に
    記載の細胞毒性分子／化合物から選択される、請求項３３又は３４に記載の共役体。
  36. Ａ－０１、Ａ－０２、Ａ－０３、Ａ－０４、Ｂ－０１、Ｂ－０２、Ｂ－０３、Ｂ－０４
    、Ｂ－０５、Ｂ－０６、Ｂ－０７、Ｂ－０８、Ｂ－０９、Ｂ－１０、Ｂ－１１、Ｂ－１２
    、Ｂ－１３、Ｂ－１４、Ｂ－１５、Ｂ－１６、Ｃ－０１、Ｃ－０２、Ｃ－０３、Ｃ－０４
    、Ｃ－０５、Ｃ－０６、Ｃ－０７、Ｃ－０８、Ｃ－０９、Ｃ－１０、Ｃ－１１、Ｃ－１２
    、Ｄ－０１、Ｄ－０２、Ｄ－０３、Ｄ－０４、Ｄ－０５、Ｄ－０６、Ｐｇ－０４、９７、
    ９８、１１６、１２５、１２９、１３３、１３５、１５７ａ、１５７ｂ、１５７ｃ、１５
    ７ｄ、１５７ｅ、１５７ｆ、１６２、１６３、２３５ａ、２３５ｂ、２３５ｃ、２３６ａ
    、２３６ｂ、２３６ｃ、２３８ａ、２３８ｂ、２３８ｃ、２５５、２５６、２５８ａ、２
    ５８ｂ、２５８ｃ、２６０、２６２、２６７、２７１、２７２、２７４、２７６、２７８
    、２８２、２８４、２８６、２８７、３０６、３０９、３１４、３１８、及び３２５の構
    造で表される、請求項３に記載の化合物：
    Figure 2024062987000634
    Figure 2024062987000635
    Figure 2024062987000636
    Figure 2024062987000637
    Figure 2024062987000638
    Figure 2024062987000639
    Figure 2024062987000640
    Figure 2024062987000641
    Figure 2024062987000642
    Figure 2024062987000643
    Figure 2024062987000644
    Figure 2024062987000645
    Figure 2024062987000646
    Figure 2024062987000647
    Figure 2024062987000648
    Figure 2024062987000649
  37. 以下に示すＡａ－０１、Ａａ－０２、Ａａ－０３、Ａａ－０４、Ｂａ－０１、Ｂａ－０
    ２、Ｂａ－０３、Ｂａ－０４、Ｂａ－０５、Ｂａ－０６、Ｂａ－０７、Ｂａ－０８、Ｂａ
    －０９、Ｂａ－１０、Ｂａ－１１、Ｂａ－１２、Ｂａ－１３、Ｂａ－１４、Ｂａ－１５、
    Ｂａ－１６、Ｃａ－０２、Ｃａ－０３、Ｃａ－０４、Ｃａ－０５、Ｃａ－０６、Ｃａ－０
    ７、Ｃａ－０８、Ｃａ－０９、Ｃａ－１０、Ｃａ－１１、Ｃａ－１２、Ｄａ－０１、Ｄａ
    －０２、Ｄａ－０３、Ｄａ－０４、Ｄａ－０５、Ｄａ－０６、９９、１１７、１２６、１
    ３０、１３６、１５８ａ、１５８ｂ、１５８ｃ、１５８ｄ、１５８ｅ、１５８ｆ、１６４
    、２３７ａ、２３７ｂ、２３７ｃ、２３９ａ、２３９ｂ、２３９ｃ、２５７、２５９、２
    ６１、２６３、２６８、２７３、２７５、２７７、２７９、２８３、２８５、２８８、３
    ０７、３１０、３１５、３１９、及び３２６の式で表される、請求項１に記載の共役体：
    Figure 2024062987000650
    Figure 2024062987000651
    Figure 2024062987000652
    Figure 2024062987000653
    Figure 2024062987000654
    Figure 2024062987000655
    Figure 2024062987000656
    Figure 2024062987000657
    Figure 2024062987000658
    Figure 2024062987000659
    Figure 2024062987000660
    Figure 2024062987000661
    Figure 2024062987000662
    Figure 2024062987000663
    Figure 2024062987000664

    式中、
    ｍ１及びｎは、請求項１と同じ定義である；ｍＡｂは抗体である；架橋結合は、２つの
    原子のいずれかを接続できることを意味する。
  38. 治療有効量の請求項１、２、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１７、１８、１
    ９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２
    、３３、３４、３５、３６、又は３７のいずれか１項に記載の共役体化合物と、薬学的に
    許容される塩、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又は共役体の組み合わせと、を含む、が
    ん、自己免疫性疾患、又は感染症の治療又は予防のための医薬組成物。
  39. 重量で、
    請求項１、２、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１７、１８、１９、２０、２
    １、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４
    、３５、３６、又は３７のいずれか１つに記載の１以上の共役体を０．０１％～９９％；
    １以上のポリオールを０．０％～２０．０％；
    １以上の界面活性剤を０．０％～２．０％；
    １以上の保存剤を０．０％～５．０％；
    １以上のアミノ酸を０．０％～３０％；
    １以上の酸化防止剤を０．０％～５．０％；
    １以上の金属キレート剤を０．０％～０．３％；
    製剤のｐＨを４．５～８．５に調整するための１以上の緩衝塩を０．０％～３０．０％
    ；
    患者への投与のために再構成される場合に、浸透圧を約２５０～３５０ｍＯｓｍの間で
    調整するための１以上の等張剤を０．０％～３０．０％；
    を含み、
    前記ポリオールは、フルクトース、マンノース、マルトース、ラクトース、アラビノー
    ス、キシロース、リボース、ラムノース、ガラクトース、グルコース、スクロース、トレ
    ハロース、ソルボース、メレジトース、ラフィノース、マンニトール、キシリトール、エ
    リスリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、トレイトール、ソルビト
    ール、グリセロール、又はＬ－グルコネート若しくはその金属塩から選択される；
    前記界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６５、
    ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、若しくはポリソルベート８５、ポロキサマー
    、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）、ポリエチレン－ポリプロピ
    レン、トリトン；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム；オクチ
    ルグリコシドナトリウム；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、若しくはステアリ
    ル－スルホベタイン；ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル－、若しくはステアリル－
    サルコシン；リノレイル－、ミリスチル－、若しくはセチル－ベタイン；ラウロアミドプ
    ロピル－、コカミドプロピル－、リノールアミドプロピル－、ミリスタミドプロピル－、
    パルミドプロピル－、若しくはイソステアラミドプロピル－ベタイン（ラウロアミドプロ
    ピル）；ミリスタミドプロピル－、パルミドプロピル－、若しくはイソステアラミドプロ
    ピル－ジメチルアミン；メチルココイルタウリン酸ナトリウム若しくはメチルオレイルタ
    ウリン酸ジナトリウム；ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミド
    プロピルベタイン及びココアンフォグリシネート；又はイソステアリルエチルイミドニウ
    ムエトサルフェート；ポリエチルグリ■■コール、ポリプロピレングリコール、及びエチ
    レンとプロピレングリコールとのコポリマーから選択される；
    前記保存剤は、ベンジルアルコール、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム
    、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブ
    チル及びベンジルアルコール、アルキルパラベン、メチル又はプロピルパラベン、カテコ
    ール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、又はｍ－クレゾールか
    ら選択される；
    前記アミノ酸は、アルギニン、シスチン、グリシン、リジン、ヒスチジン、オルニチン
    、イソロイシン、ロイシン、アラニン、グリシングルタミン酸、又はアスパラギン酸から
    選択される；
    前記抗酸化剤は、アスコルビン酸、グルタチオン、シスチン、又はメチオニンから選択
    される；
    前記キレート剤は、ＥＤＴＡ又はＥＧＴＡから選択される；
    前記緩衝塩は、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢
    酸、若しくはフタル酸のナトリウム、カリウム、アンモニウム、若しくはトリヒドロキシ
    エチルアミノ塩；トリス若しくはトロメタミン塩酸塩、リン酸塩若しくは硫酸塩；アルギ
    ニン、グリシン、グリシルグリシン、若しくはヒスチジンとアニオン性酢酸塩、塩化物、
    リン酸塩、硫酸塩、若しくはコハク酸塩から選択される；
    前記等張化剤は、マンニトール、ソルビトール、酢酸ナトリウム、塩化カリウム、リン
    酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸三ナトリウム、又は塩化ナトリウムから選択さ
    れる、液体配合物又は調合された凍結乾燥固体のいずれかである、請求項３８に記載の医
    薬組成物。
  40. 液体又は凍結乾燥粉末／固体の形態で、バイアル、ボトル、プレフィルドシリンジ、又
    はプレフィルドオートインジェクターシリンジに充填される、請求項３８又は３９に記載
    の医薬組成物。
  41. インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）、又はエクスビボ（ｅ
    ｘ ｖｉｖｏ）で細胞殺傷活性を有する、請求項１、２、８、９、１０、１１、１２、１
    ３、１４、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８
    、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、若しくは３７に記載の共役体、又
    は請求項３８若しくは３９に記載の医薬組成物の形態。
  42. 化学療法薬、放射性療法、免疫治療薬、自己免疫性疾患薬、抗感染症薬、又は相乗的に
    がん、自己免疫性疾患、若しくは感染疾患を治療若しくは予防するための他の共役体と同
    時に投与される、請求項３８又は３９に記載の医薬組成物。
  43. 請求項４２に記載の相乗剤は、以下の薬剤の１種又は数種から選択される：アバタセプ
    ト、アベマシクリブ、酢酸アビラテロン、アブラキサン、アドカヌマブ、アセトアミノフ
    ェン／ヒドロコドン、アカラブルチニブ、アドカヌマブ、アダリムマブ、ＡＤＸＳ３１－
    １４２、ＡＤＸＳ－ＨＥＲ２、アファチニブ ジマレエート、アルデスロイキン、アレク
    チニブ、アレムツズマブ、アリチニブ、アリトレチノイン、アド－トラスツズマブエムタ
    ンシン、アンフェタミン／デキストロアンフェタミン、アナストロゾール、アパチニブ、
    アリピプラゾール、アントラサイクリン、アリピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズ
    マブ、アトルバスタチン、アベルマブ、ＡＶＸＳ－１０１、Ａｘｉｃａｂｔａｇｅｎｅｃ
    ｉｌｏｌｅｕｃｅｌ、アキシチニブ、ベリノスタット、生ＢＣＧ、ベバシズマブ、ベキサ
    ロテン、ブリナツモマブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリ
    ガチニブ、ブロルシズマブ、ブデソニド、ブデソニド／ホルモテロール、ブプレノルフィ
    ン、ＢＹＬ７１９（アルファ特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤）、カバジタキセル、カボザチニブ、
    カプマチニブ、カペシタビン、カルフィルゾミブ、キメラ抗原受容体で操作されたＴ（Ｃ
    ＡＲ－Ｔ）細胞、セレコキシブ、セリチニブ、セツキシマブ、キアウラニブ、キダミド、
    シクロスポリン、シナカルセット、クリゾチニブ、コセンティクス（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）
    、クリゾチニブ、チサゲンレクルセル、ダビガトラン、ダブラフェニブ、ダカルバジン、
    ダクリズマブ、ダコモチニブ、ダプトマイシン、ダラツムマブ、ダルベポエチンα、ダル
    ナビル、ダサチニブ、デニロイキンジフチトックス、デノスマブ、デパコテ（Ｄｅｐａｋ
    ｏｔｅ）、デキスランソプラゾール、デキスメチルフェニデート、デキサメタゾン、Ｄｉ
    ｇｎｉＣａｐ ＤｉｇｎｉＣａｐ Ｃｏｏｌｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｌ－３，４－ジヒド
    ロキシフェニル－アラニン、ジヌツキシマブ、ドルナーゼアルファ、ドキシサイクリン、
    デュロキセチン、デュベリシブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、エミシズマブ、エムト
    リシビン／リルピビリン／テノホビル、フマル酸ジソプロキシル、エムトリシタビン／テ
    ノホビル／エファビレンツ、エノキサパリン、エンサルチニブ、エンザルタミド、エピチ
    ニブ、エポエチンα、エルロチニブ、エソメプラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプ
    ト、エベロリムス、エキセメスタン、エベロリムス、エキセナチドＥＲ、エゼチミブ、エ
    ゼチミブ／シンバスタチン、フェノフィブラート、フィルゴチニブ、フィルグラスチム、
    フィンゴリモド、フルマチニブ、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン／サルメテロ
    ール、フルキンチニブ、フルベストラント、ガジバ（Ｇａｚｙｖａ）、ゲフィチニブ、グ
    ラチラマー、酢酸ゴセレリン、ＧＳＫ２８５７９１６（ＢＣＭＡ－ＡＤＣ）、ヘナチニブ
    、イコチニブ、イマチニブ、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イコチニブ
    、イデラリシブ、イフォスファミド、インフリキシマブ、イミキモド、ＩｍｍｕＣｙｓｔ
    、ＩｍｍｕｎｏＢＣＧ、イニパリブ、インスリン アスパルト、インスリンデテミル、イ
    ンスリングラルギン、インスリンリスプロ、インターフェロンα、インターフェロンα－
    １ｂ、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンβ、イ
    ンターフェロンβ１ａ、インターフェロンβ１ｂ、インターフェロンγ－１ａ、イピリム
    マブ、臭化イプラトロピウム／サルブタモール、イクサゾミブ、カヌマ（Ｋａｎｕｍａ）
    、ラナデルマブ、酢酸ランレオチド、レナリドミド、レナリオミド、メシル酸レンバチニ
    ブ、レトロゾール、レボチロキシン、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リラグ
    ルチド、リスデキサムフェタミン、ＬＮ－１４４（腫瘍浸潤リンパ球）、ロルラチニブ、
    ルシタニブ／デリチニブ、メマンチン、メトキシポリエチレングリコール－エポエチンベ
    ータ、メチルフェニデート、メトプロロール、メキニスト、メリシタビン／リルピビリン
    ／テノホビル、モダフィニル、モメタゾン、Ｍｙｃｉｄａｃ－Ｃ、ミコフェノール酸、ネ
    シツムマブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、ニボルマブ、オファツムマブ、オビ
    ヌツズマブ、オクレリズマブ、オラパリブ、オルメサルタン、オルメサルタン／ヒドロク
    ロロチアジド、オマリズマブ、ω３脂肪酸エチルエステル、オンコリン、オセルタミビル
    、オシメルチニブ、オキシコドン、オザニモド、パルボシクリブ、パリビズマブ、パニツ
    ムマブ、パノビノスタット、パゾパニブ、ペムブロリズマブ、ＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１
    抗体、ペメトレキセド、ペルツズマブ、ピルフェニドン、肺炎球菌共役ワクチン、ポマリ
    ドミド、プレガバリン、ＰｒｏｓｃａＶａｘ、プロプラノロール、プキチニブ、ピロチニ
    ブ、クエチアピン、ラベプラゾール、ラジウム２２３塩化物、ラロキシフェン、ラルテグ
    ラビル、ラムシルマブ、ラニビズマブ、レゴラフェニブ、リボシクリブ、リサンキズマブ
    、リツキシマブ、リバロキサバン、ロミデプシン、ロスバスタチン、リン酸ルキソリチニ
    ブ、サルブタモール、サボリチニブ、セマグルチド、セベラマー、シルデナフィル、シル
    ツキシマブ、シモチニブ、シパチニブ／シパチニブ、シポニモド、シプロイセル－Ｔ、シ
    タグリプチン、シタグリプチン／メトホルミン、ソリフェナシン、ソラネズマブ、ソニデ
    ギブ、ソラフェニブ、スルファチニブ、スニチニブ、タクロリムス、タクリムス、タダラ
    フィル、タモキシフェン、タフィンラー（Ｔａｆｉｎｌａｒ）、タリモゲン ラヘルパレ
    プベク（Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、タラゾパリブ、テラプ
    レビル、タラゾパリブ、テモゾリミド、テムシロリムス、テネクテプラス（Ｔｅｎｅｃｔ
    ｅｐｌａｓｅ）、テノホビル／エムトリシタビン、ジソプロキシルフマル酸テノホビル、
    テストステロンゲル、テザカフトール／イバカフトール、サリドマイド、テリアチニブ、
    ＴＩＣＥ ＢＣＧ、臭化チオトロピウム、チサゲンレクロイセル（Ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃ
    ｌｅｕｃｅｌ）、トシリズマブ、トレミフェン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トラベ
    クテジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ ７４３）、トラメチニブ、トレメリムマブ、ト
    リフルリジン／チピラシル、ウパダシチニブ、Ｕｒｏ－ＢＣＧ、ウステキヌマブ、Ｖａｌ
    ｏｃｔｏｃｏｇｅｎｅ ｒｏｘａｐａｒｒｏｘａｐａｒｖｏｖｅ、バルサルタン、ベリパ
    リブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラックス、ビスモデギブ、ボルチニブ、
    ボリノスタット、ジバフリベルセプト、及びゾスタバックス、並びにこれらの類縁体、誘
    導体、薬学的に許容される塩、これらのための担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はこれら
    の組み合わせ。
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