JP2015503530A - シアル酸二量体 - Google Patents

シアル酸二量体 Download PDF

Info

Publication number
JP2015503530A
JP2015503530A JP2014549383A JP2014549383A JP2015503530A JP 2015503530 A JP2015503530 A JP 2015503530A JP 2014549383 A JP2014549383 A JP 2014549383A JP 2014549383 A JP2014549383 A JP 2014549383A JP 2015503530 A JP2015503530 A JP 2015503530A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
diyl
group
same
groups
different
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2014549383A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6434808B2 (ja
Inventor
レインハード ブロッスマー
レインハード ブロッスマー
ホースト プレシェール
ホースト プレシェール
Original Assignee
レインハード ブロッスマー
レインハード ブロッスマー
ホースト プレシェール
ホースト プレシェール
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by レインハード ブロッスマー, レインハード ブロッスマー, ホースト プレシェール, ホースト プレシェール filed Critical レインハード ブロッスマー
Publication of JP2015503530A publication Critical patent/JP2015503530A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6434808B2 publication Critical patent/JP6434808B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7012—Compounds having a free or esterified carboxyl group attached, directly or through a carbon chain, to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. glucuronic acid, neuraminic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/10—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical containing unsaturated carbon-to-carbon bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

記号が明細書に明記された定義を有する式(I)のシアル酸誘導体は、特に経過がシグレックリガンドによる影響を受ける疾患用の医薬として好適である。

Description

本発明は、特に薬学的有効成分としてのシアル酸誘導体、それらを調製するための方法、それらの使用、および、そのような化合物を含む薬学的有効成分組成物に関する。
「シアル酸」は、いずれもノイラミン酸(Neu)誘導体またはケト-デオキシ-ノヌロソン酸(KDN)誘導体である、9個の炭素原子を含む親構造を有する非分岐型の糖の大きなファミリーの総称である。
シアル酸は哺乳動物および人体において多種多様な役割を果たす(Schauer (2004) Zoology, 107, 49-64（非特許文献1）; Varki (2008) Trends in Mol Med, 14, 8, 351-360（非特許文献2）)。さらに、シアル酸は、例えば効率的な感染を実現するまたは宿主の免疫系を回避するために、多くの病原体によって利用されている(Glycoconjugate J. 2006, vol. 23, issue 1-2（非特許文献3）の全論文)。多くのそのような機能は、シアル酸を認識するタンパク質を経由して調節される(Lehmann et al. (2006) Cell. Mol. Life Sci. 63, 1331-1354（非特許文献4）)。人工的リガンドを特に修飾シアル酸を通じてこれらのタンパク質に結合させることを通じて、治療上有利な効果を実現することが可能になる。
そのようなタンパク質の1つの亜群はシグレック(レクチンのようなシアル酸認識性免疫グロブリン)である。シグレックは、N末端のVセットドメインを特徴とするIg型のレクチンであり、このドメインはシアル酸の特異的認識を可能にする。今までに開示されたシグレックタンパク質の種類、およびシグレックリガンドを使用して潜在的に治療可能な疾患に関する考察が、Trends in Pharmacological Sciences 2009, 30 (5), 240-248（非特許文献5）および当該論文中の参考文献に示されている。この亜群において、CD22(シグレック-2)が、B細胞の発生および調節、ならびに免疫系に対するB細胞の影響に対して強力な影響を示す。シグレック-2のリガンドを、特にB細胞に関連する臨床像と共に使用することができる(Tedder et al (2005) Advances in Immunology 88, 1-50（非特許文献6）)。
例えば国際公開公報第03/000709号（特許文献1）からは、シアル酸の特定の単量体誘導体がシグレック(シアル酸結合性Ig様レクチン)タンパク質のリガンドとして作用し、医薬としての潜在的適性を有するということがわかる。
さらに、抗体および多量体シアル酸が、治療適性を有するシグレックのリガンドとして既に開発されている（Courtney et al (2009) PNAS 106, 8, 2500-505（非特許文献7）; Collins et al. (2006) Journal of Immunology 177, 2994-3003（非特許文献8））。リガンドの数が増大したことから、前記多量体は、親和性を著しく増大させると同時に、複数の結合ポケットに結合可能であるという利点を有する。これらの多量体リガンドは、ガラクトース含有三糖を利用したことから、アシアロ糖タンパク質受容体およびガレクチンの潜在的リガンドとなった(Steirer et al. (2009) J. Biol. Chem. 284, 6, 3777-3783（非特許文献9）)。さらに、これらの多量体は非常に高いモル質量、ならびに画定不能で不均一なサイズおよび組成という不都合を有する。
公知のシグレックリガンドが特定のシグレックタンパク質に対する高い親和性を既に有するという事実にもかかわらず、特に、治療活性分子の親和性、選択性および定義可能性に関してのみならず、薬理学的耐性および投与形態、ならびに血漿および肝臓中での安定性に関して、依然として大きな改善の余地がある。
国際公開公報第03/000709号
Schauer (2004) Zoology, 107, 49-64 Varki (2008) Trends in Mol Med, 14, 8, 351-360 Glycoconjugate J. 2006, vol. 23, issue 1-2 Lehmann et al. (2006) Cell. Mol. Life Sci. 63, 1331-1354 Trends in Pharmacological Sciences 2009, 30 (5), 240-248 Tedder et al (2005) Advances in Immunology 88, 1-50 Courtney et al (2009) PNAS 106, 8, 2500-505 Collins et al. (2006) Journal of Immunology 177, 2994-3003 Steirer et al. (2009) J. Biol. Chem. 284, 6, 3777-3783
本発明の目的は、上記領域の少なくとも一部の範囲内で利点を実現する化合物を提供することにある。
窒素が9位において置換された特定の二量体シアル酸誘導体がシグレックリガンド、より具体的にはシグレック-2(CD22)のリガンドとして特に好適であることがわかった。二価性と9位における置換との組み合わせを通じて、予想外に高い親和性が得られた。
したがって、本発明は、式(I)のシアル酸誘導体、ならびにその薬理学的に許容される塩、代謝産物およびプロドラッグを提供する：
Figure 2015503530
式中、記号は以下の定義を有する：
A1、A2は同一または異なってD1-[Y3-D2-]m-基であり；
D1、D2は同一または異なって、単環式もしくは多環式芳香族、部分不飽和もしくは飽和C3〜C14炭化水素基、または芳香族、部分不飽和もしくは飽和3〜8員複素環基であり、上記の基は非置換であるかまたはX1基で1箇所もしくは複数箇所が置換されており；
X1は同一または異なって、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシルアミノ、アジド、B(OH)2、SO、SO3M、OSO3M、SO2NH2、SO2CF3、PO3M、OPO3M、シアノメチル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アルキルアミノスルホキシル、ジアルキルアミノスルホキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、C1〜C8アルキルイミノ(=N-C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキルオキシイミノ(=N-O-C1〜C8アルキル)であり、これらの基におけるアルキル基は1〜8個の炭素原子を含有し、これらの基における上記アルケニルまたはアルキニル基は2〜8個の炭素原子を含有し；
Y1、Y2は同一または異なって、〜(C1〜C4アルキル)-、〜(C1〜C4ハロアルキル)-、〜(C1〜C4アルキル)-(CO)-、〜C(O)-、〜CH2-C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜S(O)2-、〜CH2-S(O)2-、〜NRx-C(O)-、〜CH(CF3)-、〜NRx-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜CH2-NRx-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜NRx-3-2,5-チアジアゾール 1-オキシド-4-、〜NRx-3-2,5-チアジアゾール 1,1-ジオキシド-4-であり、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
Y1、Y2は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR8基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基、〜5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基、〜CH2-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基または-CH2-5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示し；
Y3は結合、O、S、S(O)、S(O)2、CH2、C(O)、CRx 2またはNRxであり；
mは0、1または2であり；
Z1はO、S、CH2またはNRxであり；
DはZ2-T1-Y4-A3-Y5-T2-Z2基であり；
Z2は同一または異なって、-O〜、-S〜、-NRx〜、-NH-C(O)〜、-CH2〜、-CF2〜、-CH(OH)〜、-N(Rx)-O〜、-O-NRx〜、-O-N=CH-、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-または〜5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-であり、ここで〜はT基への結合を示し；
T1、T2は同一または異なって、1〜30個のC原子を有する直鎖または分岐アルカンジイル基であり、ここで
（i）1個または複数の非末端CH2基は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S+(CH3)-、-P(O2)-および/または-NRx-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（ii）1個または複数のH原子はF、Cl、ORx、OSO3M、(=O)、(=S)、カルボキシル、NH2、NHRzおよび/またはNHRyで置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（iii）1個もしくは複数の非末端-CH2-CH2-基は-5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-、-CRx=CRx-および/または-C≡C-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（iv）非末端-CH2CH2CH2-基は-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-および/または-O-N=CH-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（v）非末端-CH2CH2CH2CH2-基はフェニル-1,4-ジイルで置き換えられていてもよく；
Y4、Y5は同一または異なって、結合、O、S、NRx、S(O)、S(O)2、C(O)、〜C(O)-NRx-、〜NRx-C(O)-、〜C(O)-O-、〜O-C(O)-、〜NRx-CO-NRx-、〜NRx-S(O)2-、〜S(O)2-NRx-、〜CH2-NRx-C(O)-、〜CH2-C(O)-NRx-、〜CH2-NRx-、〜CH(CF3)-NRx-、〜CH=N-O-または〜O-N=CH-であり、ここで〜はA基への結合を示し；
A3は、
（a）C1〜C8アルカンジイル、C2〜C8アルケンジイル、C2〜C8アルキンジイル、C4〜C8アルカジエンジイルであり、上記の基における2個以上のCH2基はO、S、S(O)、S(O)2、NRxおよび/またはC(O)で置き換えられていてもよく、上記の基における1個または複数のH原子はX2基で置き換えられていてもよい、
（b）A4-[Z3-A5]n基であり、
（c）1,1'-フェロセンジイル、1,1'-コバルトセンジイル、1,1'-ルテノセンまたはジクロロ白金ジアミノジイルであり；
A4、A5は同一または異なって、3〜14個のC原子を有する飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環式もしくは多環式炭化水素基、または3〜8員芳香族、部分不飽和もしくは飽和単環式もしくは多環式複素環基であり、上記の基はそれぞれ1個もしくは複数のX2基で置換されていてもよく；
Z3は結合、O、S、S(O)、S(O)2、NRx、C(O)またはCRx 2であり；
X2は同一または異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、B(OH2)、SO3M、OSO3M、SO2NH2、PO3M、OPO3M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アルキルアミノスルホキシル、ジアルキルアミノスルホキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、C1〜C4アルキルイミノ(=N-C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキルオキシイミノ(=N-O-C1〜C4アルキル)であり、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有し；
nは0、1であり；
R1は同一にC(O)OM、O-PO3M2、O-SO3M、C(O)-NH-S(O)2-Rx、SO3M、PO3M2またはC(O)NOMであり；
R2、R3は同一または異なってHまたはFであり；
R4、R7は同一または異なって、H、OH、ORz、OC(O)NHRyまたはNRxであり；
R6は同一または異なってHまたはRzであり；
R5は同一または異なって、H、Rx、Rx 2、C(O)H、C(O)CH2OHまたはC(O)-ハロアルキルであり；
R8は同一または異なってRxであり；
Mは、H、C1〜C6アルキルまたはカチオンであり；
Rxは同一または異なって、H、RyまたはRzであり；
Ryは同一または異なって、C1〜C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり、
Rzは同一または異なって、-C(O)-C1〜C6アルキル、-C(O)フェニルまたは-C(O)-C1〜C4アルキル-フェニルである。
本発明は同様に、少なくとも1つの式(I)のシアル酸誘導体、またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、薬理学的に許容される担体とを含む、薬学的製剤を提供する。
本発明はさらに、医薬としての、式(I)のシアル酸誘導体、またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。例として、プロドラッグ形態を形成するための、薬理活性分子中の個々の置換基の修飾は、Nature Drug Discovery Reviews, 2008, 7, 255-270およびHydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH, 2003, Bernard Testa and Joachim M. Mayerに記載されている。
本発明はまた、アレルギー、自己免疫疾患、慢性炎症、対麻痺、多発性硬化症、がん、ウイルス性疾患、例えばAIDS、細菌性疾患、例えば連鎖球菌、寄生虫疾患、例えばシャーガス病、免疫応答がB細胞活性化において妨害される疾患、例えば、造血器疾患および血液疾患における、ならびにがん、例えばリンパ腫および骨髄腫における、分類不能型免疫不全症(CVID)およびIgA欠乏症の治療または予防用の、ならびに、例えばワクチン接種の場合に免疫系を調節するための、式(I)のシアル酸誘導体、またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
本発明はさらに、例えばワクチン接種の場合に免疫系を調節するための、ならびに、アレルギー、自己免疫疾患、慢性炎症、対麻痺、多発性硬化症、がん、ウイルス性疾患、例えばAIDS、細菌性疾患、例えば連鎖球菌、寄生虫疾患、例えばシャーガス病、免疫応答がB細胞活性化において妨害される疾患、例えば、造血器疾患および血液疾患における、ならびにがん、例えばリンパ腫および骨髄腫における、分類不能型免疫不全症(CVID)およびIgA欠乏症を治療するための医薬の製造において使用される、式(I)のシアル酸誘導体、またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
本発明は同様に、例えばワクチン接種の場合に免疫系を調節するための、ならびに、その経過または活性がシグレックリガンドによって影響されうる疾患、より具体的にはアレルギー、自己免疫疾患、慢性炎症、対麻痺、多発性硬化症、がん、ウイルス性疾患、例えばAIDS、細菌性疾患、例えば連鎖球菌、寄生虫疾患、例えばシャーガス病、免疫応答がB細胞活性化において妨害される疾患、例えば、造血器疾患および血液疾患における、ならびにがん、例えばリンパ腫および骨髄腫における、分類不能型免疫不全症(CVID)およびIgA欠乏症の群からの疾患を治療するための方法であって、該疾患に罹患した人物に好ましくは治療有効量の式(I)のシアル酸誘導体、またはその薬理学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する方法を提供する。
二価性によって、式(I)のシアル酸誘導体は2つの結合ポケットまたは2つのタンパク質に同時に結合可能になる。親和性アッセイにおいて、シアル酸誘導体は単量体に対する挙動の著しい改変を示す。9位における置換は親和性を予想外に大きく増大させる。シアル酸誘導体はシグレックリガンドとしての高い活性を示し、多量体とは対照的にいずれの場合でも曖昧ではない画定可能な構造を有する。さらに、シアル酸誘導体はシアル酸以外の炭水化物を含有せず、プロドラッグを形成するために単純なやり方で修飾可能である。これらの化合物は細胞培養または酵素の使用なしに調製され、したがって工業規模でそれらを調製することが可能になる。
「式(I)のシアル酸誘導体」という用語は、式(I)の化合物のすべての立体異性体、特に、置換された二重結合または環の場合のE/Z異性体またはシス/トランス異性体、ならびに、個々のキラル中心がいずれの場合でも(S)体または(R)体で存在する、式(I)の化合物中のキラル中心に起因する立体異性体、特に純粋な形態または任意の組成の混合物の形態の鏡像異性体およびジアステレオ異性体を包含する。
個々の立体異性体は、クロマトグラフィーもしくは結晶化などの通常の技術に従った異性体混合物の濃縮、または異性体的に純粋な出発原料の使用によって例えば調製することができる。異性体の濃縮は反応物、中間体、または式(I)の最終生成物の段階で行うことができる。本発明に包含される異性体は、化合物(I)のすべての互変異性体、およびすべての液晶形態も含む。
さらに、「式(I)のシアル酸誘導体」という用語は、分子内塩(双性イオン)を含む化合物(I)の薬理学的に許容される塩を包含する。
さらに、「式(I)のシアル酸誘導体」という用語は、化合物(I)の薬理学的に活性な代謝産物を包含する。特に、「代謝産物」という用語は、エステラーゼ、アミダーゼおよび他の酵素などのインビボで生じる酵素によって発生する切断産物を包含する。
一般的に言えば、想定される塩は、そのカチオンまたはアニオンが化合物(I)の薬理活性に悪影響を与えない、カチオンの塩、または酸の酸付加塩である。
より具体的には、アルカリ金属、好ましくはリチウム、ナトリウムおよびカリウム、アルカリ土類金属、好ましくはカルシウムおよびマグネシウム、ならびに遷移金属、好ましくはマンガン、銅、亜鉛および鉄、ならびにアンモニウムのイオンがカチオンとして想定され、この場合、所望であれば1〜4個の水素原子がRY、好ましくはアンモニウム、ジメチルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、2-(2-ヒドロキシエタ-1-オキシ)エタ-1-イルアンモニウム、ジ-(2-ヒドロキシエタ-1-イル)アンモニウム、トリメチルベンジルアンモニウム、およびホスホニウムイオン、スルホニウムイオン、好ましくはトリ(C1〜C4-アルキル)スルホニウムおよびスルホキソニウムイオン、好ましくはトリ(C1〜C4-アルキル)スルホキソニウムで置き換えられていてもよい。Na、Li、K、Ca、Mgおよびアンモニウム(置換されていてもよい)が好ましく、Na、LiおよびKが特に好ましく、Naがとりわけ好ましい。
薬理学的に許容される酸付加塩のアニオンは例えば塩化物イオン、臭化物イオン、フッ化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、リン酸二水素イオン、リン酸水素イオン、硝酸イオン、炭酸水素イオン、炭酸イオン、ヘキサフルオロケイ酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、安息香酸イオン、C1〜C4アルカン酸アニオン、好ましくはギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオンおよび酪酸イオン、ならびに他の有機酸、例えばピバル酸、マレイン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、クエン酸およびアジピン酸のアニオンである。
さらに、「式(I)のシアル酸誘導体」という用語は、溶媒和物、例えば水和物またはアルコール付加体、およびすべての結晶変態を包含する。
別途指示がない限り、2回以上使用される記号は互いに独立して同一または異なる定義を有しうる。
式(I)中で指示される記号の定義において使用される用語は以下の通りである：
ハロゲン: フッ素、塩素、臭素およびヨウ素；
アルキル: 1〜8個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖、分岐もしくは環状炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、シクロペンチル、2,2-ジメチルシクロプロピル、2,3-ジメチルシクロプロピル、シクロヘキシルおよびシクロオクチル；
ハロアルキル: 1〜6個の炭素原子を例えば有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル基(上記指定の通り)。これらの基におけるいくつかまたはすべての水素原子はハロゲン原子で置き換えられている: 例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、1-フルオロ-1-メチル-エチル、1-フルオロシクロプロピル、ヘプタフルオロプロピルまたはノナフルオロブチル；
アルケニル: 2〜8個の炭素原子および任意の位置における1個または2個の二重結合を例えば有する不飽和、直鎖または分岐炭化水素基(すべてのEおよびZ立体異性体を含む)、例えばC2〜C6アルケニル、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニルまたはブタ-1,3-エニル；
アルキニル: 2〜8個の炭素原子および任意の位置における1個または2個の三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基、例えばC2〜C6アルキニル、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-2-ブチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、3-メチル-1-ブチニル、1,1-ジメチル-2-プロピニル、1-エチル-2-プロピニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-メチル-2-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、3-メチル-1-ペンチニル、3-メチル-4-ペンチニル、4-メチル-1-ペンチニル、4-メチル-2-ペンチニル、1,1-ジメチル-2-ブチニル、1,1-ジメチル-3-ブチニル、1,2-ジメチル-3-ブチニル、2,2-ジメチル-3-ブチニル、3,3-ジメチル-1-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-エチル-3-ブチニルおよび1-エチル-1-メチル-2-プロピニル；
アルキルオキシ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜6個の炭素原子を含有する、アルキルオキシ基；
ハロアルキルオキシ: 上記のハロアルキルの群からの直鎖、分岐もしくは環状ハロアルキル基を有し、1〜6個の炭素原子を含有する、ハロアルキルオキシ基；
アルケニルオキシ: 上記のアルケニルの群からの不飽和、直鎖または分岐アルケニル基を有し、1〜6個の炭素原子を含有する、アルケニルオキシ基；
アルキニルオキシ: 上記のアルケニルの群からの直鎖または分岐アルキニル基を有し、1〜6個の炭素原子を含有する、アルキニルオキシ基；
アルキルチオ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルチオ基；
アルキルアミノ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルアミノ基；
ジアルキルアミノ: 同一または異なって、上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、ジアルキルアミノ基；
トリアルキルアミノ: 同一または異なって、上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、トリアルキルアミノ基；
アルキルカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜5個の炭素原子を含有する、アルキルカルボニル基；
アルキルスルホニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルスルホニル基；
アルキルスルホキシル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜6個の炭素原子を含有する、アルキルスルホキシル基；
アルキルアミノスルホキシル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜6個の炭素原子を含有する、アルキルアミノスルホキシル基；
ジアルキルアミノスルホキシル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜6個の炭素原子を含有する、ジアルキルアミノスルホキシル基；
アルキルオキシカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜8個の炭素原子を含有する、アルキルオキシカルボニル基；
アルキルカルボニルオキシ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜8個の炭素原子を含有する、アルキルカルボニルオキシ基；
アルキルアミノカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜8個の炭素原子を含有する、アルキルアミノカルボニル基；
ジアルキルアミノカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜8個の炭素原子を含有する、ジアルキルアミノカルボニル基；
アルキルアミノチオカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜8個の炭素原子を含有する、アルキルアミノチオカルボニル基；
アルキルイミノ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜8個の炭素原子を含有する、アルキルイミノ基；
アルキルオキシイミノ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜8個の炭素原子を含有する、アルキルオキシイミノ基；
アルキルカルボニルアミノ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜8個の炭素原子を含有する、アルキルカルボニルアミノ基；
A3基のアルカンジイル: 1〜8個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖または分岐アルカンジイル基、例えばメタン-1,1-ジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイルまたはオクタン-1,8-ジイル；
T1基およびT2基のアルカンジイル: 1〜21個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖または分岐アルカンジイル基、例えばメタン-1,1-ジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、オクタン-1,8-ジイル、ノナン-1,9-ジイル、デカン-1,10-ジイル、ウンデカン-1,11-ジイル、ドデカン-1,12-ジイル、トリデカン-1,13-ジイル、テトラデカン-1,14-ジイル、ペンタデカン-1,15-ジイル、ヘキサデカン-1,16-ジイル、ヘプタデカン-1,17-ジイル、オクタデカン-1,18-ジイル、ノナデカン-1,19-ジイル、エイコサン-1,20-ジイルまたはヘンエイコサン-1,21-ジイル；
アルケンジイル(例えばA3基の): 2〜8個の炭素原子を例えば有する不飽和、直鎖または分岐アルケンジイル基(すべてのEおよびZ立体異性体を含む)、例えばエテン-1,1-ジイル、プロパ-2-エン-1,3-ジイル、ブタ-2-エン-1,4-ジイル、3,4-ジメチルブタ-2-エン-1,4-ジイル、ペンタ-2-エン-1,5-ジイル、ヘキサ-3-エン-1,6-ジイルおよびオクタ-4-エン-1,8-ジイル
アルキンジイル(例えばA3の): 2〜8個の炭素原子を例えば有する不飽和、直鎖または分岐アルキンジイル基、例えばエチン-1,1-ジイル、プロパ-2-イン-1,3-ジイル、ブタ-2-イン-1,4-ジイル、ペンタ-2-イン-1,5-ジイル、ヘキサ-3-イン-1,6-ジイル、オクタ-4-イン-1,8-ジイル；
アルカジエンジイル(例えばA3の): 4〜8個の炭素原子を例えば有する不飽和、直鎖または分岐アルカジエンジイル基(すべてのEおよびZ立体異性体を含む)、例えばブタ-1,3-ジエン-1,4-ジイル、3,4-ジメチルブタ-1,3-ジエン-1,4-ジイルおよびヘキサ-2,4-ジエン-1,6-ジイル。
A4およびA5の単環式もしくは多環式芳香族、部分不飽和もしくは飽和C3〜C14炭化水素基は例えば以下を示す：
（a）同一または異なって、C6〜C14アリールジイル、より具体的にはフェニレン-1,4-ジイル、フェニレン-1,3-ジイル、フェニレン-1,2-ジイル、ナフタレン-1,2-ジイル、ナフタレン-1,3-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,5-ジイル、ナフタレン-1,6-ジイル、ナフタレン-1,7-ジイル、ナフタレン-1,8-ジイル、ナフタレン-2,3-ジイル、ナフタレン-2,6-ジイル、ナフタレン-2,7-ジイル、ビフェニレン-1,2-ジイル、ビフェニレン-1,3-ジイル、ビフェニレン-1,4-ジイル、ビフェニレン-1,5-ジイル、ビフェニレン-1,6-ジイル、ビフェニレン-1,7-ジイル、ビフェニレン-1,8-ジイル、ビフェニレン-2,3-ジイル、ビフェニレン-2,6-ジイル、ビフェニレン-2,7-ジイル、アントラセン-1,2-ジイル、アントラセン-1,3-ジイル、アントラセン-1,4-ジイル、アントラセン-1,5-ジイル、アントラセン-1,6-ジイル、アントラセン-1,7-ジイル、アントラセン-1,8-ジイル、アントラセン-1,9-ジイル、アントラセン-1,10-ジイル、アントラセン-2,3-ジイル、アントラセン-2,6-ジイル、アントラセン-2,7-ジイル、アントラセン-2,9-ジイル、アントラセン-2,10-ジイル、アントラセン-9,10-ジイル、インデン-4,7-ジイル、s-インダセン-4,8-ジイル、フルオレン-1,4-ジイル、フェナントレン-1,4-ジイル、インデンジイル、s-インダセンジイル、フルオレンジイルまたはフェナントレンジイル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタ-2,6-ジイル、trans-1,2,3,4-テトラヒドロナフタ-1,4-ジイル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタ-5,8-ジイルおよび2,3-ジヒドロインデン-4,7-ジイル；
（b）C3〜C14-シクロアルケンジイルまたはC5〜C14-シクロアルカジエンジイル、より具体的にはシクロプロパ-1-エン-1,2-ジイル、シクロブタ-1-エン-1,2-ジイル、シクロペンタ-1-エン-1,3-ジイル、シクロヘキサ-1-エン-1,4-ジイル、シクロペンタ-1,3,-ジエン-1,3-ジイル、シクロヘキサ-1,3-ジエン-1,3-ジイルおよびシクロヘキサ-1,3-ジエン-1,4-ジイル；
（c）C3〜C8-シクロアルキルジイルまたは例えばシクロプロパン-1,2-ジイル、より具体的にはtrans-シクロブタン-1,2-ジイル、trans-シクロブタン-1-3-ジイル、cis-シクロペンタン-1,3-ジイル、cis-シクロペンタン-1,3-ジイル、cis-シクロヘキサン-1,4-ジイル、trans-シクロヘキサン-1,4-ジイル、cis-シクロヘキサン-1,3-ジイル、trans-シクロヘキサン-1,3-ジイル、trans-シクロヘプタン-1,3-ジイルおよびtrans-シクロヘプタン-1,4-ジイル。
A4、A5の3〜8員飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環基は例えば以下を示す：
（a）1〜3個の窒素原子および/または1個の酸素もしくは硫黄原子、あるいは1個または2個の酸素および/または硫黄原子を含有する、非芳香族、飽和または部分不飽和の5員または6員ヘテロシクロジイル、より具体的にはtrans-テトラヒドロフラン-2,5-ジイル、trans-テトラヒドロフラン-2,4-ジイル、cis-テトラヒドロフラン-2,5-ジイル、trans-テトラヒドロチエン-2,5-ジイル、trans-ピロリジン-2,5-ジイル、イソオキサゾリジン-2,4-ジイル、イソオキサゾリジン-2,5-ジイル、イソチアゾリジン-2,4-ジイル、イソチアゾリジン-2,5-ジイル、ピラゾリジン-1,3,ジイル、trans-オキサゾリジン-2,4-ジイル、trans-チアゾリジン-2,5-ジイル、イミダゾリジン-1,3-ジイル、trans-イミダゾリジン-2,4-ジイル、ピロリン-1,3-ジイル、trans-ピロリン-2,4-ジイル、trans-ピロリン-2,5-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、trans-ピペリジン-2,5-ジイル、ジオキサン-2,5-ジイル、trans-テトラヒドロピラン-2,5-ジイル、trans-ヘキサヒドロピリダジン-3,6-ジイル、ヘキサヒドロピリダジン-1,4-ジイル、trans-ヘキサヒドロピリミジン-2,5-ジイル、ヘキサヒドロピリミジン-1,3-ジイル、ヘキサヒドロピリミジン-1,4-ジイル、ピペラジン-1,4-ジイル、trans-ピペラジン-2,5-ジイルおよびピペラジン-1,3-ジイル；
（b）1〜4個の窒素原子、あるいは1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、5員ヘテロアリールジイル、より具体的にはフラン-2,4-ジイル、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、ピロール-2,4-ジイル、ピロール-2,5-ジイル、ピラゾール-1,3-ジイル、オキサゾール-2,4-ジイル、オキサゾール-2,5-ジイル、1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル、1,2,4-オキサジアゾール-3,5-ジイル、1,2,4-チアジアゾール-3,5-ジイル、1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジイル、チアゾール-2,4-ジイル、チアゾール-2,5-ジイル、イミダゾール-2,4-ジイル、2H-テトラゾール-2,5-ジイル、1H(1,2,4)トリアゾール-2,5-ジイル、1H-(1,2,3)トリアゾール-1,4-ジイルおよび1H-(1,2,3)トリアゾール-1,5-ジイル；
（c）1〜3個もしくは1〜4個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールジイル、より具体的にはピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリダジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルおよびテトラジン-2,5-ジイル。
A4、A5の多環式芳香族、部分不飽和もしくは飽和複素環基は例えば以下を示す：
1-ベンゾフラン-4,7-ジイル、1-ベンゾフラン-2,7-ジイル、2-ベンゾフラン-4,7-ジイル、2-ベンゾフラン-3,6-ジイル、クロメン-5,8-ジイル、クロメン-3,7-ジイル、キサンテン-1,4-ジイル、キサンテン-2,6-ジイル、インダゾール-4,7-ジイル、プリン-2,8-ジイル、4H-キノリジン-6,9-ジイル、3-イソキノリン-1,4-ジイル、フタラジン-1,4-ジイル、1,8-ナフチリジン-2,6-ジイル、キノキサリン-2,6-ジイル、キナゾリン-5,8-ジイル、シンノリン-5,8-ジイル、プテリジン-2,6-ジイル、インドリジン-2,6-ジイル、インドリジン-5,8-ジイル、インドール-4,7-ジイル、インドール-2,5-ジイル、インドール-3,6-ジイル、イソインドール-4,7-ジイル、イソインドール-2,5-ジイル、カルバゾール-1,4-ジイル、アクリジン-1,4-ジイル、フェノキサジン-1,4-ジイル、ベンゾオキサゾール-4,7-ジイル、ベンゾチアゾール-4,7-ジイル、ベンゾイミダゾール-4,7-ジイル、1H-ベンゾトリアゾール-4,7-ジイルおよびベンゾチオフェン-1,4-ジイル。
D2の単環式もしくは多環式芳香族、部分不飽和もしくは飽和C3〜C14炭化水素基は例えば以下を示す：
（a）同一または異なって、C6〜C14アリールジイル、より具体的にはフェニレン-1,4-ジイル、フェニレン-1,3-ジイル、フェニレン-1,2-ジイル、ナフタレン-1,2-ジイル、ナフタレン-1,3-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,5-ジイル、ナフタレン-1,6-ジイル、ナフタレン-1,7-ジイル、ナフタレン-1,8-ジイル、ナフタレン-2,3-ジイル、ナフタレン-2,6-ジイル、ナフタレン-2,7-ジイル、ビフェニレン-1,2-ジイル、ビフェニレン-1,3-ジイル、ビフェニレン-1,4-ジイル、ビフェニレン-1,5-ジイル、ビフェニレン-1,6-ジイル、ビフェニレン-1,7-ジイル、ビフェニレン-1,8-ジイル、ビフェニレン-2,3-ジイル、ビフェニレン-2,6-ジイル、ビフェニレン-2,7-ジイル、アントラセン-1,2-ジイル、アントラセン-1,3-ジイル、アントラセン-1,4-ジイル、アントラセン-1,5-ジイル、アントラセン-1,6-ジイル、アントラセン-1,7-ジイル、アントラセン-1,8-ジイル、アントラセン-1,9-ジイル、アントラセン-1,10-ジイル、アントラセン-2,3-ジイル、アントラセン-2,6-ジイル、アントラセン-2,7-ジイル、アントラセン-2,9-ジイル、アントラセン-2,10-ジイル、アントラセン-9,10-ジイル、インデン-4,7-ジイル、s-インダセン-4,8-ジイル、フルオレン-1,4-ジイル、フェナントレン-1,4-ジイルおよびインデン-4,7-ジイル；
（b）C3〜C14-シクロアルケニルジイルまたはC5〜C14-シクロアルカジエンジイル、より具体的にはシクロプロペン-1,2-ジイル、シクロブテン-1,2-ジイル、シクロペンテン-1,3-ジイル、シクロヘキセン-1,4-ジイル、シクロヘプテン-1,4-ジイル、シクロペンタジエン-1,3-ジイルおよびシクロヘキサ-1,3-ジエン-1,4-ジイル；
（c）C3〜C8-シクロアルキルジイル、より具体的にはtrans-シクロプロパン-1,2-ジイル、シクロプロパン-1,1-ジイル、trans-シクロブタン-1,3-ジイル、cis-シクロブタン-1,3-ジイル、trans-シクロペンタン-1,3-ジイル、cis-シクロヘキサン-1,4-ジイル、trans-シクロヘキサン-1,4-ジイル、trans-シクロヘプタン-1,4-ジイルおよびtrans-シクロオクタン-1,5-ジイル。
D2の3〜8員飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環基は例えば以下を示す：
（a）1〜3個の窒素原子および/または1個の酸素もしくは硫黄原子、あるいは1個または2個の酸素および/または硫黄原子を含有する、非芳香族、飽和または部分不飽和の5員または6員ヘテロシクロジイル、より具体的にはtrans-テトラヒドロフラン-2,5-ジイル、trans-テトラヒドロフラン-2,4-ジイル、cis-テトラヒドロフラン-2,5-ジイル、trans-テトラヒドロチエン-2,5-ジイル、trans-テトラヒドロチエン-2,4-ジイル、trans-ピロリジン-2,5-ジイル、trans-ピロリジン-2,4-ジイル、イソオキサゾリジン-2,4-ジイル、イソオキサゾリジン-2,5-ジイル、イソチアゾリジン-2,4-ジイル、イソチアゾリジン-2,5-ジイル、ピラゾリジン-1,3,ジイル、trans-オキサゾリジン-2,4-ジイル、trans-チアゾリジン-2,5-ジイル、イミダゾリジン-1,3-ジイル、trans-イミダゾリジン-2,4-ジイル、ピロリン-1,3-ジイル、trans-ピロリン-2,4-ジイル、trans-ピロリン-2,5-ジイル、trans-ピペリジン-2,5-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、trans-ジオキサン-2,5-ジイル、trans-テトラヒドロピラン-2,5-ジイル、trans-ヘキサヒドロピリダジン-3,6-ジイル、trans-ヘキサヒドロピリダジン-1,4-ジイル、trans-ヘキサヒドロピリミジン-2,5-ジイル、ヘキサヒドロピリミジン-1,3-ジイル、ヘキサヒドロピリミジン-1,4-ジイル、ピペラジン-1,4-ジイル、trans-ピペラジン-2,5-ジイルおよびピペラジン-1,3-ジイル；
（b）1〜4個の窒素原子、あるいは1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、5員ヘテロアリールジイル、より具体的にはフラン-2,4-ジイル、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、ピロール-2,4-ジイル、ピロール-2,5-ジイル、ピラゾール-1,3-ジイル、オキサゾール-2,4-ジイル、オキサゾール-2,5-ジイル、1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル、1,2,4-オキサジアゾール-3,5-ジイル、1,2,4-チアジアゾール-3,5-ジイル、1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジイル、イソオキサゾール-3,5-ジイル、チアゾール-2,4-ジイル、チアゾール-2,5-ジイル、イソチアゾール-3,5-ジイル、イミダゾール-2,4-ジイル、2H-テトラゾール-2,5-ジイル、1H(1,2,4)トリアゾール-2,5-ジイル、1H-(1,2,3)トリアゾール-1,4-ジイルおよび1H-(1,2,3)トリアゾール-1,5-ジイル；
（c）1〜3個もしくは1〜4個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールジイル、より具体的にはピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリジン-2,3-ジイル、ピリダジン-3,6-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,6-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルおよびテトラジン-3,5-ジイル。
D2の多環式芳香族、部分不飽和もしくは飽和複素環基は例えば以下を示す：
1-ベンゾフラン-4,7-ジイル、1-ベンゾフラン-2,7-ジイル、2-ベンゾフラン-4,7-ジイル、2-ベンゾフラン-3,6-ジイル、クロメン-5,8-ジイル、クロメン-3,7-ジイル、キサンテン-1,4-ジイル、キサンテン-2,6-ジイル、インダゾール-4,7-ジイル、プリン-2,8-ジイル、4H-キノリジン-6,9-ジイル、3-イソキノリン-1,4-ジイル、フタラジン-1,4-ジイル、1,8-ナフチリジン-2,6-ジイル、キノキサリン-2,6-ジイル、キナゾリン-5,8-ジイル、シンノリン-5,8-ジイル、プテリジン-2,6-ジイル、インドリジン-2,6-ジイル、インドール-4,7-ジイル、インドール-2,5-ジイル、インドール-3,6-ジイル、イソインドール-4,7-ジイル、イソインドール-2,5-ジイル、カルバゾール-1,4-ジイル、アクリジン-1,4-ジイル、フェノキサジン-1,4-ジイル、ベンゾオキサゾール-4,7-ジイル、ベンゾチアゾール-4,7-ジイル、ベンゾイミダゾール-4,7-ジイル、1H-ベンゾトリアゾール-4,7-ジイルおよびベンゾチオフェンジイル。
D1の単環式もしくは多環式芳香族、部分不飽和もしくは飽和C3〜C14炭化水素基は例えば以下を示す：
（a）C6〜C14-アリール、より具体的にはフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-ビフェニレン、2-ビフェニレン、1-ピレニル、1-アントラセニル、2-アントラセニル、9-アントラセニル、4-インデニル、2-フルオレニル、3-フルオレニル、9-フルオレニルおよび3-フェナントレニル；
（b）C3〜C14-シクロアルケニルまたはC5〜C14-シクロアルカジエニル、より具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエン-1-イル、シクロヘキサジエン-1-イルおよびシクロオクタジエン-1-イル；
（c）C3〜C8-シクロアルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンタン-1-イル、キュバン-1-イル、ビシクロ[4.4.0]デカン-2-イルおよびシクロオクチル。
D1の3〜8員飽和、部分不飽和もしくは芳香族複素環基は例えば以下を示す：
（a）1〜4個の窒素原子および/または1個の酸素もしくは硫黄原子、あるいは1個または2個の酸素および/または硫黄原子を含有する、非芳香族、飽和もしくは部分不飽和4員、5員、6員もしくは7員ヘテロシクリル、より具体的には1-アザ-2-オキソシクロブタ-1-イル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチエニル、3-テトラヒドロチエニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、3-イソオキサゾリジニル、4-イソオキサゾリジニル、5-イソオキサゾリジニル、3-イソチアゾリジニル、4-イソチアゾリジニル、5-イソチアゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、5-ピラゾリジニル、2-オキサゾリジニル、4-オキサゾリジニル、5-オキサゾリジニル、4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル、4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-イル、4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-5-イル、4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-2-イル、4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-4-イル、4,5-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イル、4,5-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-イル、4,5-ジヒドロ-4H-1,3-チアジン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-オキサゼピン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-チアゼピン-2-イル、2-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、5-チアゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、2-ピロリン-2-イル、2-ピロリン-3-イル、3-ピロリン-2-イル、3-ピロリン-3-イル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、4-モルホリニル、1,3-ジオキサン-5-イル、2-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、2-テトラヒドロチエニル、3-ヘキサヒドロピリダジニル、4-ヘキサヒドロピリダジニル、2-ヘキサヒドロピリミジニル、4-ヘキサヒドロピリミジニル、5-ヘキサヒドロピリミジニル、5H-テトラゾール-5-イル、1H-テトラゾール-5-イル、2H-テトラゾール-5-イル、1-ピペラジニルおよび2-ピペラジニル；
（b）1〜4個の窒素原子、あるいは1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、5員ヘテロアリール、より具体的には2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1,2,5-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-イル、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、1,2,5-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-イル、1,2,3-チアジアゾール-5-イル、1,2,3,4-チアトリアゾール-5-イル、1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル、1H-(1,2,3)トリアゾール-4-イル、1H-(1,2,3)トリアゾール-5-イル、1H-(1,3,4)トリアゾール-1-イルおよび1H-(1,3,4)トリアゾール-2-イル；
（c）1〜3個もしくは1〜4個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリール、より具体的には2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニルおよび2-ピラジニル；
（d）1,2-ジ-カルバ-closo-ドデカボラン-1-イル、1,7-ジ-カルバ-closo-ドデカボラン-1-イルまたは1,12-ジ-カルバ-closo-ドデカボラン-1-イル。
D1の多環式芳香族、部分不飽和もしくは飽和複素環基は例えば以下を示す：
1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-3-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、1-ベンゾフラン-6-イル、1-ベンゾフラン-7-イル、2-ベンゾフラン-1-イル、2-ベンゾフラン-3-イル、2-ベンゾフラン-4-イル、2-ベンゾフラン-5-イル、2-ベンゾフラン-6-イル、2-ベンゾフラン-7-イル、2H-クロメン-3-イル、2H-クロメン-4-イル、2H-クロメン-5-イル、2H-クロメン-6-イル、2H-クロメン-7-イル、2H-クロメン-8-イル、キサンテン-1-イル、キサンテン-4-イル、キサンテン-9-イル、インダゾール-1-イル、インダゾール-3-イル、インダゾール-4-イル、インダゾール-5-イル、インダゾール-6-イル、インダゾール-7-イル、プリン-2-イル、プリン-6-イル、プリン-7-イル、プリン-8-イル、キノリン-2-イル、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、キノリン-6-イル、キノリン-7-イル、キノリン-8-イル、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-3-イル、イソキノリン-4-イル、イソキノリン-5-イル、イソキノリン-6-イル、イソキノリン-7-イル、イソキノリン-8-イル、フタラジン-1-イル、フタラジン-3-イル、フタラジン-5-イル、フタラジン-6-イル、1,8-ナフチリジン-2-イル、1,8-ナフチリジン-3-イル、1,8-ナフチリジン-4-イル、1,8-ナフチリジン-6-イル、1,8-ナフチリジン-7-イル、キノキサリン-2-イル、キノキサリン-5-イル、キノキサリン-6-イル、キナゾリン-4-イル、キナゾリン-6-イル、シンノリン-3-イル、シンノリン-4-イル、シンノリン-6-イル、プテリジン-2-イル、プテリジン-4-イル、プテリジン-6-イル、プテリジン-7-イル、インドリジン-1-イル、インドール-1-イル、インドール-2-イル、インドール-3-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、インドール-8-イル、イソインドール-1-イル、イソインドール-2-イル、イソインドール-4-イル、イソインドール-5-イル、カルバゾール-9-イル、アクリジン-9-イル、フェノキサジン-10-イル、1-ベンゾチオフェン-2-イル、1-ベンゾチオフェン-3-イル、1-ベンゾチオフェン-5-イル、1-ベンゾチオフェン-6-イル、1-ベンゾチオフェン-7-イル、1-ベンゾチオフェン-8-イル、ベンゾイミダゾール-1-イル、ベンゾイミダゾール-2-イル、ベンゾイミダゾール-5-イル、ベンゾイミダゾール-6-イル、ベンゾイミダゾール-7-イル、ベンゾイミダゾール-8-イル、1H-ベンゾトリアゾール-1-イル、1H-ベンゾトリアゾール-5-イル、1H-ベンゾトリアゾール-6-イル、1H-ベンゾトリアゾール-7-イル、1H-ベンゾトリアゾール-8-イル、4H-3,1-ベンゾオキサジン-2-イル、4H-2-ベンゾピラン-2-イル、2H-イソキノリン-3-イル、ベンゾチアゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-5-イル、ベンゾチアゾール-6-イル、ベンゾチアゾール-7-イル、ベンゾチアゾール-8-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、ベンゾオキサゾール-5-イル、ベンゾオキサゾール-6-イル、ベンゾオキサゾール-7-イルまたはベンゾオキサゾール-8-イル。
上記の直鎖もしくは環状炭化水素基および複素環は非置換でも置換されていてもよく、置換基はX2基より選択されることが好ましい。それぞれの鎖のサイズまたは環のサイズとは無関係に、1個、2個、3個または4個の置換基が好ましく、ハロゲン置換基の場合は、可能な最大数までの置換(過置換)も好ましい。
式(I)中の記号は以下の定義を有することが有利である：
A1、A2は同一または異なってD1-[Y3-D2-]m-基であることが有利であり；
D1は同一または異なって、
（a）C6〜C14-アリール、より具体的にはフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-ビフェニレン、2-ビフェニレン、1-ピレニル、1-アントラセニル、2-フルオレニル、3-フルオレニル、9-フルオレニルまたは3-フェナントレニル、あるいは
（b）C3〜C14-シクロアルケニルまたはC5〜C14-シクロアルカジエニル、より具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニル；
（c）C3〜C8-シクロアルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、あるいは
（d）1〜3個の窒素原子および/または1個の酸素もしくは硫黄原子、あるいは1個または2個の酸素および/または硫黄原子を含有する、非芳香族、飽和もしくは部分不飽和の5員もしくは6員ヘテロシクリル、より具体的には2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロチエニル、3-テトラヒドロチエニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、3-イソオキサゾリジニル、4-イソオキサゾリジニル、5-イソオキサゾリジニル、3-イソチアゾリジニル、4-イソチアゾリジニル、5-イソチアゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、5-ピラゾリジニル、2-オキサゾリジニル、4-オキサゾリジニル、5-オキサゾリジニル、2-チアゾリジニル、4-チアゾリジニル、5-チアゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、2-ピロリン-2-イル、2-ピロリン-3-イル、3-ピロリン-2-イル、3-ピロリン-3-イル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、4-モルホリニル、1,3-ジオキサン-5-イル、2-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル、2-テトラヒドロチエニル、3-ヘキサヒドロピリダジニル、4-ヘキサヒドロピリダジニル、2-ヘキサヒドロピリミジニル、4-ヘキサヒドロピリミジニル、5-ヘキサヒドロピリミジニル、1-ピペラジニルまたは2-ピペラジニル、あるいは
（e）1〜4個の窒素原子、あるいは1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、5員ヘテロアリール、より具体的には2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1H-テトラゾール-5-イル、1H-(1,2,3)-トリアゾール-1-イル、1H-(1,2,3)-トリアゾール-4-イル、1H-(1,2,3)-トリアゾール-5-イルまたは1H-(1,3,4)-トリアゾール-2-イル、あるいは
（f）1〜4個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリール、より具体的には2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニルまたは2-ピラジニル、あるいは
（g）多環式複素環基、より具体的には1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-3-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、1-ベンゾフラン-6-イル、1-ベンゾフラン-7-イル、2-ベンゾフラン-5-イル、2-ベンゾフラン-6-イル、2H-クロメン-3-イル、2H-クロメン-4-イル、2H-クロメン-5-イル、2H-クロメン-6-イル、2H-クロメン-7-イル、インダゾール-7-イル、プリン-8-イル、イソキノリン-3-イル、フタラジン-1-イル、1,8-ナフチリジン-2-イル、キノキサリン-2-イル、キナゾリン-2-イル、シンノリン-3-イル、プテリジン-2-イル、インドール-1-イル、イソインドール-2-イル、カルバゾール-9-イル、アクリジン-9-イル、1-ベンゾチオフェン-2-イル、ベンゾイミダゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イルまたはベンゾオキサゾール-2-イルであることが有利であり、
上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX1基で置換されている。
D2は同一または異なって、
（a）C6〜C14-アリールジイル、より具体的にはフェニレン-1,4-ジイル、フェニレン-1,3-ジイル、フェニレン-1,2-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,5-ジイル、アントラセン-9,10-ジイルまたはインデン-4,7-ジイル；
（b）C3〜C8-シクロアルキルジイル、より具体的にはシクロプロパンジイル、trans-シクロブタン-1,3-ジイル、trans-シクロペンタン-1,3-ジイルおよびtrans-シクロヘキサン-1,4-ジイル、
（c）1〜3個の窒素原子および/または1個の酸素もしくは硫黄原子、あるいは1個または2個の酸素および/または硫黄原子を含有する、非芳香族、飽和または部分不飽和の5員または6員ヘテロシクロジイル、より具体的にはテトラヒドロフラン-2,5-ジイル、テトラヒドロフラン-2,4-ジイル、ピペリジン-1,4-ジイル、イミダゾリジン-1,3-ジイルまたはピペラジン-1,4-ジイル；
（d）1〜4個の窒素原子、ならびに/あるいは1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、5員ヘテロアリールジイル、より具体的にはフラン-2,4-ジイル、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、ピロール-2,4-ジイル、ピロール-2,5-ジイル、1H(1,2,4)-トリアゾール-2,5-ジイル、1H(1,2,3)-トリアゾール-1,4-ジイルまたは1H(1,2,3)-トリアゾール-1,5-ジイル、
（e）1〜4個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールジイル、より具体的にはピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリジン-2,3-ジイル、ピリダジン-3,6-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,6-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルまたはテトラジン-3,5-ジイルであることが有利であり、
上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX1基で置換されている。
X1は同一または異なって、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシルアミノ、アジド、SO3M、OSO3M、SO2NH2、OPO3M、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)であることが有利であり、これらの基におけるアルキル基は1〜8個の炭素原子を含有し、これらの基における上記アルケニルまたはアルキニル基は2〜8個の炭素原子を含有する。
Y1、Y2は同一または異なって、〜CH2-、〜CH2CH2-、〜CH2CH2CH2-、〜C(O)-、〜CH2C(O)-、〜CH2CH2C(O)-、〜CH2CH2CH2C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜S(O)2-、〜CH2S(O)2-、〜NH-C(O)-、〜NRx-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜CH2-NRx-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜NRx-3-2,5-チアジアゾール-1 1-ジオキシド-4-であることが有利であり、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
Y1、Y2は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR8基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基、〜5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基、〜CH2-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基または〜CH2-5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示す。
Y3は結合、O、S(O)、S(O2)、CH2、C(O)またはNRxであることが有利である。
mは0、1または2であることが有利である。
Z1はO、SまたはCH2であることが有利である。
DはZ2-T1-Y4-A3-Y5-T2-Z2基であることが有利である。
Z2は同一または異なって、-O〜、-S〜、-NRx〜、-NHC(O)〜、-CH2〜、-O-NRx〜または〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-であることが有利であり、ここで〜はT基への結合を示す。
T1、T2は同一または異なって、4〜30個のC原子を有する直鎖または分岐アルカンジイル基であることが有利であり、ここで
（i）1個または複数の非末端CH2基は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O2)-および/または-NRx-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（ii）1個または複数のH原子はF、Cl、ORx、-OSO3M、(=O)、カルボキシル、NH2、NHRYおよび/またはNHRzで置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（iii）非末端-CH2-CH2-基は-5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（iv）非末端-CH2CH2CH2-基は-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-または-O-N=CH-で置き換えられていてもよい。
Y4、Y5は同一または異なって、O、NRx、S(O)、S(O)2、C(O)、〜NRx-C(O)-、〜C(O)-NRx-、〜NRx-CO-NRx-、〜NRx-S(O)2、〜S(O)2-NRx-、〜CH2-NRx-C(O)-、〜CH2-C(O)-NRx-または〜CH2-NRx-であることが有利であり、ここで〜はA基への結合を示す。
A3は、
（a）C1〜C8アルカンジイル、C2〜C8アルケンジイル、C2〜C8アルキンジイル、C4〜C8アルカジエンジイルであり、上記の基における1個、2個、3個または4個のCH2基はO、S(O)、S(O)2、NRxおよび/またはSで置き換えられていてもよく、上記の基における1個または複数のH原子はFまたはClで置き換えられていてもよい、
（b）A4-[Z3-A5]n基であり、
（c）1,1'-フェロセンジイル、1,1'-コバルトセンジイル、1,1'-ルテノセンまたはジクロロ白金ジアミノジイルであることが有利である。
A4、A5は同一または異なって、
（a）C6〜C14-アリールジイル、より具体的にはフェニレン-1,4-ジイル、フェニレン-1,3-ジイル、フェニレン-1,2-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,5-ジイル、ナフタレン-2,6-ジイル、ナフタレン-2,7-ジイル、ビフェニレン-1,4-ジイル、ビフェニレン-2,6-ジイル、アントラセン-1,4-ジイル、アントラセン-9,10-ジイル、インデン-4,7-ジイル、s-インダセン-4,8-ジイル、フルオレン-1,4-ジイルまたはフェナントレン-1,4-ジイル；
（b）C3〜C8-シクロアルキルジイル、より具体的にはtrans-シクロプロパン-1,2-ジイル、trans-シクロブタン-1,2-ジイル、trans-シクロブタン-1-3-ジイル、trans-シクロヘキサン-1,4-ジイルまたはtrans-シクロヘキサン-1,3-ジイル；
（c）1〜3個の窒素原子および/または1個の酸素もしくは硫黄原子、あるいは1個または2個の酸素および/または硫黄原子を含有する、非芳香族、飽和または部分不飽和の5員または6員ヘテロシクロジイル、より具体的にはピペラジン-1,4-ジイル、テトラヒドロフラン-2,5-ジイルまたはテトラヒドロフラン-2,4-ジイル；
（d）1〜4個の窒素原子、あるいは1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、5員ヘテロアリールジイル、より具体的にはフラン-2,4-ジイル、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、ピロール-2,5-ジイル、ピロール-2,5-ジイル、ピラゾール-1,3-ジイル、オキサゾール-2,4-ジイル、オキサゾール-2,5-ジイル、1,3,4-オキサジアゾール-2,5-ジイル、1,2,4-オキサジアゾール-3,5-ジイル、1,2,4-チアジアゾール-3,5-ジイル、1,3,4-チアジアゾール-2,5-ジイル、チアゾール-2,4-ジイル、チアゾール-2,5-ジイル、イミダゾール-2,4-ジイル、2H-テトラゾール-2,5-ジイル、1H-(1,2,4)トリアゾール-2,5-ジイル、1H-(1,2,3)トリアゾール-1,4-ジイルまたは1H-(1,2,3)トリアゾール-1,5-ジイル；
（e）1〜3個もしくは1〜4個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールジイル、より具体的にはピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリダジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルまたはテトラジン-2,5-ジイル；
（f）1-ベンゾフラン-4,7-ジイル、2-ベンゾフラン-4,7-ジイルまたはキサンテン-1,4-ジイルの群からの多環式ヘテロシクリルであることが有利であり、
上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX2基で置換されている。
Z3は結合、O、S(O)、S(O)2またはC(O)であることが有利である。
X2は同一または異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、SO3M、OSO3M、SO2NH2、PO3M、OPO3M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アルキルアミノスルホキシル、ジアルキルアミノスルホキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C4アルキルイミノ(=N-C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキルオキシイミノ(=N-O-C1〜C4アルキル)であることが有利であり、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有する。
nは0または1であることが有利である。
R1は同一にC(O)OM、SO3M、C(O)-NH-S(O)2-Rx、PO3M2またはC(O)NOMであることが有利である。
R2、R3は同一または異なってHまたはFであることが有利である。
R4、R7は同一または異なって、H、OH、ORz、OC(O)NHRyまたはNRxであることが有利である。
R6は同一または異なってHまたはRzであることが有利である。
R5は同一または異なって、H、Rx、C(O)CH2OH、C(O)-ハロアルキルまたはC(O)Hであることが有利である。
R8は同一または異なってRxであることが有利である。
MはH、C1〜C4アルキル、またはアルカリ金属、アルカリ土類金属、マンガン、銅、亜鉛、鉄および置換されていてもよいアンモニウムの群からのカチオンであることが有利である。
Rxは同一または異なって、H、RyまたはRzであることが有利である。
Ryは同一または異なって、C1〜C4アルキル、より具体的にはメチル、エチル、1-メチルエチル、プロピル、1-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、ブチル、フェニルまたはベンジルであることが有利である。
Rzは同一または異なって、-C(O)-C1〜C6アルキル、-C(O)-フェニル、-C(O)-C1〜C4アルキル-フェニル、より具体的にはメチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、1-メチルエチルカルボニル、1,1-ジメチルエチルカルボニル、1-メチルプロピルカルボニル、2-メチルプロピルカルボニル、1,1-ジメチルプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニルまたはベンジルカルボニルであることが有利である。
式(I)中で指示される記号の定義の意味は以下の通りであることが有利である：
ハロゲン(ハロ): フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)および臭素(ブロモ)；
アルキル: 1〜7個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖、分岐もしくは環状炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、シクロペンチル、2,2-ジメチルシクロプロピル、2,3-ジメチルシクロプロピルおよびシクロヘキシル；
ハロアルキル: 1〜5個の炭素原子を例えば有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル基(上記指定の通り)。これらの基におけるいくつかまたはすべての水素原子はハロゲン原子で置き換えられている: 例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、1-フルオロ-1-メチルエチル、1-フルオロシクロプロピル、ヘプタフルオロプロピルまたはノナフルオロブチル；
アルケニル: 2〜4個の炭素原子および任意の位置における1個または2個の二重結合を例えば有する不飽和、直鎖または分岐炭化水素基(すべてのEおよびZ立体異性体を含む)、例えばC2〜C6アルケニル、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニルまたはブタ-1,3-エニル；
アルキニル: 2〜4個の炭素原子および任意の位置における1個または2個の三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基、例えばC2〜C6アルキニル、例えばエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル；
アルキルオキシ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルオキシ基；
ハロアルキルオキシ: 上記のハロアルキルの群からの直鎖、分岐もしくは環状ハロアルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、ハロアルキルオキシ基；
アルケニルオキシ: 上記のアルケニルの群からの不飽和、直鎖または分岐アルケニル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルケニルオキシ基；
アルキニルオキシ: 上記のアルケニルの群からの直鎖または分岐アルキニル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキニルオキシ基；
アルキルチオ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルチオ基；
アルキルアミノ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルアミノ基；
ジアルキルアミノ: 同一または異なって、上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、ジアルキルアミノ基；
トリアルキルアミノ: 同一または異なって、上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、トリアルキルアミノ基；
アルキルカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルカルボニル基；
アルキルスルホニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルスルホニル基；
アルキルスルホキシル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルスルホキシル基；
アルキルアミノスルホキシル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルアミノスルホキシル基；
ジアルキルアミノスルホキシル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、ジアルキルアミノスルホキシル基；
アルキルオキシカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルオキシカルボニル基；
アルキルカルボニルオキシ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜8個の炭素原子を含有する、アルキルカルボニルオキシ基；
アルキルアミノカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルアミノカルボニル基；
ジアルキルアミノカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、ジアルキルアミノカルボニル基；
アルキルアミノチオカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルアミノチオカルボニル基；
アルキルイミノ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルイミノ基；
アルキルオキシイミノ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルオキシイミノ基；
アルキルカルボニルアミノ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルカルボニルアミノ基；
A3基のアルカンジイル: 1〜6個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖または分岐アルカンジイル基、例えばメタン-1,1-ジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイルおよびヘキサン-1,6-ジイルを示す；
T1基およびT2基のアルカンジイル: 1〜21個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖または分岐アルカンジイル基、例えばメタン-1,1-ジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、オクタン-1,8-ジイル、ノナン-1,9-ジイル、デカン-1,10-ジイル、ウンデカン-1,11-ジイル、ドデカン-1,12-ジイル、トリデカン-1,13-ジイル、テトラデカン-1,14-ジイル、ペンタデカン-1,15-ジイル、ヘキサデカン-1,16-ジイル、ヘプタデカン-1,17-ジイル、オクタデカン-1,18-ジイル、ノナデカン-1,19-ジイル、エイコサン-1,20-ジイルまたはヘンエイコサン-1,21-ジイルを示す；
アルケンジイル(例えばA3基の): 2〜6個の炭素原子を例えば有する不飽和、直鎖または分岐アルケンジイル基(すべてのEおよびZ立体異性体を含む)、例えばエテン-1,1-ジイル、プロパ-2-エン-1,3-ジイル、ブタ-2-エン-1,4-ジイル、3,4-ジメチルブタ-2-エン-1,4-ジイル、ペンタ-2-エン-1,5-ジイルおよびヘキサ-3-エン-1,6-ジイル；
アルキンジイル(例えばA3基の): 2〜6個の炭素原子を例えば有する不飽和、直鎖または分岐アルキンジイル基、例えばエチン-1,1-ジイル、プロパ-2-イン-1,3-ジイル、ブタ-2-イン-1,4-ジイル、ペンタ-2-イン-1,5-ジイルおよびヘキサ-3-イン-1,6-ジイル；
アルカジエンジイル(例えばA3基の): 4〜6個の炭素原子を例えば有する不飽和、直鎖または分岐アルカジエンジイル基(すべてのEおよびZ立体異性体を含む)、例えばブタ-1,3-ジエン-1,4-ジイル、3,4-ジメチルブタ-1,3-ジエン-1,4-ジイルおよびヘキサ-2,4-ジエン-1,6-ジイル。
式(I)の化合物は、すべての記号、定義および添え字が有利な意味を有する化合物であることが有利である。
式(I)中の記号および添え字は以下の定義を有することが好ましい。
A1、A2は同一または異なってD1-[Y3-D2-]m-基であることが好ましい。
D1は同一または異なって、
（a）C6〜C12アリール、より具体的にはフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニレン、および2-フルオレニル、3-フルオレニルまたは2-フェナントレニル；
（b）C3〜C6シクロアルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；
（c）1〜3個の窒素原子および/または1個の酸素もしくは硫黄原子、あるいは1個または2個の酸素および/または硫黄原子を含有する、非芳香族、飽和もしくは部分不飽和の5員もしくは6員ヘテロシクリル、より具体的には2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1,3-ジオキサン-5-イル、4-テトラヒドロピラニル、3-ヘキサヒドロピリダジニル、4-ヘキサヒドロピリダジニル、2-ヘキサヒドロピリミジニル、4-ヘキサヒドロピリミジニル、5-ヘキサヒドロピリミジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルまたは4-モルホリニル；
（d）1〜4個の窒素原子、あるいは1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、5員ヘテロアリール、より具体的には2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イルまたは1,3,4-トリアゾール-2-イル；
（e）1〜3個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールジイル、より具体的には2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニルまたは2-ピラジニル；
（f）多環式複素環基、より具体的には1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、1-ベンゾフラン-6-イル、2-ベンゾフラン-5-イル、2-ベンゾフラン-6-イル、2H-クロメン-3-イル、2H-クロメン-6-イル、2H-クロメン-7-イル、インドリル、1-ベンゾチオフェン-2-イルまたはベンゾイミダゾリルであることが好ましく、
上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX1基で置換されている。
D2は同一または異なって、
（a）C6〜C12アリールジイル、より具体的にはフェニレン-1,4-ジイル、フェニレン-1,3-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル；
（b）C5〜C6シクロアルキルジイル、より具体的にはtrans-シクロブタン-1,3-ジイルまたはtrans-シクロヘキサン-1,4-ジイル；
（c）1〜4個の窒素原子、あるいは1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、5員ヘテロアリールジイル、より具体的にはフラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、1H(1,2,3)-トリアゾール-1,4-ジイルまたはピロール-2,5-ジイル；
（d）1〜4個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールジイル、より具体的にはピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリダジン-3,6-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,6-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルおよびテトラジン-3,5-ジイルであることが好ましく、
上記の基は非置換であるかまたはX1基で置換されている。
X1は同一または異なって、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシルアミノ、アジド、SO3M、SO2NH2、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノまたはオキソ(=O)であることが好ましく、これらの基におけるアルキル基は1〜6個の炭素原子を含有し、これらの基における上記アルキニル基は2個、4個もしくは6個の炭素原子を含有する。
Y1、Y2は同一または異なって、〜CH2-、〜C(O)-、〜CH2C(O)-、〜CH2CH2-C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜CH2-NRx-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜S(O)2-、〜CH2S(O)2-または〜NH-C(O)-であることが好ましく、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
Y1、Y2は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR8基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基または〜5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示す。
Y3は結合、O、S(O2)、CH2またはC(O)であることが好ましい。
mは0、1または2であることが好ましい。
Z1はOまたはSであることが好ましい。
DはZ2-T1-Y4-A3-Y5-T2-Z2基であることが好ましい。
Z2は同一に、O、S、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-、-NH-C(O)〜またはCH2であることが好ましく、ここで〜はT基への結合を示す。
T1、T2は同一または異なって、4〜30個のC原子を有する直鎖または分岐アルカンジイル基であることが好ましく、ここで
（i）1個または複数の非末端CH2基は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-および/または-NRx-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（ii）1個または複数のH原子はフルオロ、クロロ、(=O)、カルボキシル、NH2またはNHRzで置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（iv）非末端-CH2CH2CH2-基は-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-で置き換えられていてもよい。
Y4、Y5は同一または異なって、O、NRx、〜NRx-C(O)-、〜C(O)-NRx-、〜NRx-CO-NRx-、〜NRx-S(O)2-、〜S(O)2-NRx-、〜CH2-NRx-C(O)-、〜CH2-C(O)-NRx-または〜CH2-NRx-であることが好ましく、ここで〜はA基への結合を示す。
A3は、
（a）C1〜C6アルカンジイル、C2〜C4アルケンジイル、C2〜C4アルキンジイルまたはC2〜C4アルカジエンジイルであり、上記の基における1個、2個もしくは3個のCH2-基はOおよび/またはSで置き換えられていてもよく、上記の基における1個または複数のH原子はFまたはClで置き換えられていてもよい、
（b）A4-[Z3-A5]n基、あるいは
（c）1,1'-フェロセンジイルであることが好ましい。
A4、A5は同一または異なって、
（a）C6〜C10-アリールジイル、より具体的にはフェニレン-1,4-ジイル、フェニレン-1,3-ジイル、フェニレン-1,2-ジイルまたはナフタレン-1,4-ジイル；
（b）C5〜C6-シクロアルキルジイル、より具体的にはtrans-シクロブタン-1,3-ジイルまたはtrans-シクロヘキサン-1,4-ジイル；
（c）チオフェン-2,5-ジイル、フラン-2,5-ジイル、ピペラジン-1,4-ジイル、1H-(1,2,3)トリアゾール-1,4-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリダジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルまたはテトラジン-2,5-ジイルであることが好ましく、
上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX2基で置換されている。
Z3は結合またはOであることが好ましい。
X2は同一または異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、SO3M、SO2NH2、PO3M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホキシル、アルキルアミノスルホキシル、ジアルキルアミノスルホキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノであることが好ましく、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有する。
nは0または1であることが好ましい。
R1は同一であって、C(O)OM、SO3M、PO3M2またはC(O)NOMであることが好ましい。
R2、R3は同一にHであることが好ましい。
R4、R7は同一にOHまたはORzであることが好ましい。
R6は同一にHまたはRzであることが好ましい。
R5は同一にRx、C(O)CH2OHまたはC(O)-ハロアルキルであることが好ましい。
R8は同一または異なってRxであることが好ましい。
MはH、メチル、エチル、またはアルカリ金属、アルカリ土類金属および置換されていてもよいアンモニウムの群からのカチオンであることが好ましい。
Rxは同一または異なって、H、RyまたはRzであることが好ましい。
Ryは同一または異なって、メチル、エチル、1-メチルエチル、プロピル、1-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピルまたはベンジルであることが好ましい。
Rzは同一または異なって、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、1-メチルエチルカルボニル、1,1-ジメチルエチルカルボニルまたはフェニルカルボニルであることが好ましい。
式(I)中で指定される記号の定義の意味は以下の通りであることが好ましい：
アルキル: 1〜5個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖、分岐もしくは環状炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、シクロペンチル、2,2-ジメチルシクロプロピルおよび2,3-ジメチルシクロプロピル；
ハロアルキル: 1〜4個の炭素原子を例えば有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル基(上記指定の通り)。これらの基におけるいくつかまたはすべての水素原子はハロゲン原子で置き換えられている: 例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、1-フルオロ-1-メチル-エチル、1-フルオロシクロプロピル、ヘプタフルオロプロピルまたはノナフルオロブチル；
アルキニル: 2〜3個の炭素原子および1個の三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基、例えばエチニル、1-プロピニルおよび2-プロピニル；
アルキルオキシ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜3個の炭素原子を含有する、アルキルオキシ基；
ハロアルキルオキシ: 上記のハロアルキルの群からの直鎖、分岐もしくは環状ハロアルキル基を有し、1〜3個の炭素原子を含有する、ハロアルキルオキシ基；
アルキニルオキシ: 上記のアルキニルの群からの直鎖または分岐アルキニル基を有し、1〜3個の炭素原子を含有する、アルキニルオキシ基；
アルキルアミノ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜3個の炭素原子を含有する、アルキルアミノ基；
ジアルキルアミノ: 同一または異なって、上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜3個の炭素原子を含有する、ジアルキルアミノ基；
トリアルキルアミノ: 同一または異なって、上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜3個の炭素原子を含有する、トリアルキルアミノ基；
アルキルカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜3個の炭素原子を含有する、アルキルカルボニル基；
アルキルスルホニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜3個の炭素原子を含有する、アルキルスルホニル基；
アルキルスルホキシル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜3個の炭素原子を含有する、アルキルスルホキシル基；
アルキルアミノカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルアミノカルボニル基；
アルキルカルボニルアミノ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜4個の炭素原子を含有する、アルキルカルボニルアミノ基；
A3基のアルカンジイル: 1〜6個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖または分岐アルカンジイル基、例えばメタン-1,1-ジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイルおよびヘキサン-1,6-ジイルを示す；
T1基およびT2基のアルカンジイル: 2〜21個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖または分岐アルカンジイル基、例えばエタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、オクタン-1,8-ジイル、ノナン-1,9-ジイル、デカン-1,10-ジイル、ウンデカン-1,11-ジイル、ドデカン-1,12-ジイル、トリデカン-1,13-ジイル、テトラデカン-1,14-ジイル、ペンタデカン-1,15-ジイル、ヘキサデカン-1,16-ジイル、ヘプタデカン-1,17-ジイル、オクタデカン-1,18-ジイル、ノナデカン-1,19-ジイル、エイコサン-1,20-ジイルまたはヘンエイコサン-1,21-ジイルを示す；
アルケンジイル(例えばA3基の): 2〜4個の炭素原子を例えば有する不飽和、直鎖または分岐アルケンジイル基(すべてのEおよびZ立体異性体を含む)、例えばエテン-1,1-ジイル、プロパ-2-エン-1,3-ジイルおよびブタ-2-エン-1,4-ジイル；
アルキンジイル(例えばA3基の): 2〜4個の炭素原子を例えば有する不飽和、直鎖または分岐アルケンジイル基、例えばエチン-1,1-ジイル、プロパ-2-イン-1,3-ジイルおよびブタ-2-イン-1,4-ジイル；
アルカジエンジイル(例えばA3基の): 4〜6個の炭素原子を例えば有する不飽和、直鎖または分岐アルカジエンジイル基(すべてのEおよびZ立体異性体を含む)、例えばブタ-1,3-ジエン-1,4-ジイル、3,4-ジメチルブタ-1,3-ジエン-1,4-ジイルおよびヘキサ-2,4-ジエン-1,6-ジイル。
式(I)の好ましい化合物は、すべての記号、定義および添え字が好ましい意味を有する化合物である。
式(I)中の記号および添え字は以下の定義を有することがより好ましい。
A1、A2は同一または異なってD1-[Y3-D2-]m-基であることがより好ましい。
D1は同一または異なって、
フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニレン、2-フルオレニル、3-フルオレニル、2-フェナントレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1,3-ジオキサン-5-イル、4-テトラヒドロピラニル、3-ヘキサヒドロピリダジニル、4-ヘキサヒドロピリダジニル、2-ヘキサヒドロピリミジニル、4-ヘキサヒドロピリミジニル、5-ヘキサヒドロピリミジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、4-モルホリニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,3,4-トリアゾール-2-イル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、1-ベンゾフラン-6-イル、2-ベンゾフラン-5-イル、2-ベンゾフラン-6-イル、2H-クロメン-3-イル、2H-クロメン-6-イル、2H-クロメン-7-イル、インドール-2-イル、1-ベンゾチオフェン-2-イルまたはベンゾイミダゾール-2-イルであることがより好ましく、
上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX1基で置換されている。
D2は同一または異なって、
フェニレン-1,4-ジイル、フェニレン-1,3-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、trans-シクロヘキサン-1,4-ジイル、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、1H(1,2,3)-トリアゾール-1,4-ジイルまたはピロール-2,5-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリダジン-3,6-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,6-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルまたはテトラジン-3,5-ジイルであることがより好ましく、
上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX1基で置換されている。
X1は同一または異なって、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、アジド、SO3M、SO2NH2、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、オキソ(=O)であることがより好ましく、これらの基におけるアルキル基は1〜6個の炭素原子を有する。
Y1、Y2は同一または異なって、〜CH2-、〜C(O)-、〜CH2-C(O)-、〜CH2CH2C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜NH-C(O)-、〜CH2-NRx-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜S(O)2-または〜CH2S(O)2-であることがより好ましく、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
Y1、Y2は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR8基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示す。
Y3は結合、O、S(O2)、CH2またはC(O)であることがより好ましい。
mは0、1または2であることがより好ましい。
Z1はOであることがより好ましい。
DはZ2-T1-Y4-A3-Y5-T2-Z2基であることがより好ましい。
Z2は同一に、O、S、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-、-NH-C(O)〜またはCH2であることがより好ましく、ここで〜はT基への結合を示す。
T1、T2は同一または異なって、4〜20個のC原子を有する直鎖または分岐アルカンジイル基であることがより好ましく、ここで
（i）1個または複数の非末端CH2基は-S-、-S(O)-、-S(O)2-および/または-NRx-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（ii）1個または複数のH原子はフルオロ、クロロ、(=O)、カルボキシル、NH2またはNHRzで置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（iv）非末端-CH2CH2CH2-基は-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-で置き換えられていてもよい。
Y4、Y5は同一または異なって、〜NRx-C(O)-、〜C(O)-NRx-、〜NRx-S(O)2、〜NRx-、〜CH2NRx、〜NRxC(O)NRx-、〜CH2NRxC(O)-、〜CH2C(O)NRx-または〜S(O)2-NRx-であることがより好ましく、ここで〜はA基への結合を示す。
A3は、
（a）C1〜C6アルカンジイル、C2〜C4-アルキンジイルであり、上記の基における1個または複数のH原子はFまたはClで置き換えられていてもよい、あるいは
（b）A4基であることがより好ましい。
A4は同一に
フェニレン-1,4-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、trans-シクロヘキサン-1,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイルまたは1H-(1,2,3)トリアゾール-1,4-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリダジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルまたはテトラジン-2,5-ジイルであることがより好ましく、
上記の基は非置換であるかまたはX2基で置換されている。
X2は同一または異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、SO3M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホキシル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノであることがより好ましく、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有する。
R1は同一であって、C(O)OMまたはC(O)NOMであることがより好ましい。
R2、R3は同一にHであることがより好ましい。
R4、R7は同一にOHまたはORzであることがより好ましい。
R6は同一にHまたはRzであることがより好ましい。
R5は同一にRx、C(O)CH2OHまたはC(O)-ハロアルキルであることがより好ましい。
R8は同一または異なってRxであることがより好ましい。
MはH、メチル、エチル、またはLi、Na、K、Ca、Mgおよび置換されていてもよいアンモニウムの群からのカチオンであることがより好ましい。
Rxは同一または異なって、H、RyまたはRzであることがより好ましい。
Ryは同一または異なって、メチル、エチル、1-メチルエチル、プロピル、1-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピルまたはベンジルであることがより好ましい。
Rzは同一または異なって、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、1-メチルエチルカルボニル、1,1-ジメチルエチルカルボニルまたはフェニルカルボニルであることがより好ましい。
式(I)中で指定される記号の定義の意味は以下の通りであることがより好ましい：
アルキル: 1〜4個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖、分岐もしくは環状炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル；
ハロアルキル: 1〜3個の炭素原子を例えば有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル基(上記指定の通り)。これらの基におけるいくつかまたはすべての水素原子はハロゲン原子で置き換えられている: 例えばクロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、1-フルオロ-1-メチル-エチル、1-フルオロシクロプロピルおよびヘプタフルオロプロピル；
アルキニル: 2〜3個の炭素原子および1個の三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基、例えばエチニル、1-プロピニルおよび2-プロピニル；
アルキルオキシ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜3個の炭素原子を含有する、アルキルオキシ基；
ハロアルキルオキシ: 上記のハロアルキルの群からの直鎖、分岐もしくは環状ハロアルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、ハロアルキルオキシ基；
アルキルアミノ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜3個の炭素原子を含有する、アルキルアミノ基；
ジアルキルアミノ: 同一または異なって、上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、ジアルキルアミノ基；
トリアルキルアミノ: 同一または異なって、上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、トリアルキルアミノ基；
アルキルカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、アルキルカルボニル基；
アルキルスルホキシル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、アルキルスルホキシル基；
アルキルアミノカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜3個の炭素原子を含有する、アルキルアミノカルボニル基；
アルキルカルボニルアミノ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜3個の炭素原子を含有する、アルキルカルボニルアミノ基；
A3基のアルカンジイル: 1〜6個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖または分岐アルカンジイル基、例えばメタン-1,1-ジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイルおよびヘキサン-1,6-ジイルを示す；
T1基およびT2基のアルカンジイル: 2〜21個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖または分岐アルカンジイル基、例えばエタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、オクタン-1,8-ジイル、ノナン-1,9-ジイル、デカン-1,10-ジイル、ウンデカン-1,11-ジイル、ドデカン-1,12-ジイル、トリデカン-1,13-ジイル、テトラデカン-1,14-ジイル、ペンタデカン-1,15-ジイル、ヘキサデカン-1,16-ジイル、ヘプタデカン-1,17-ジイル、オクタデカン-1,18-ジイル、ノナデカン-1,19-ジイル、エイコサン-1,20-ジイルまたはヘンエイコサン-1,21-ジイルを示す；
アルキンジイル(例えばA3基の): 2〜3個の炭素原子を例えば有する不飽和、直鎖または分岐アルキンジイル基、例えばエチン-1,1-ジイル、プロパ-2-イン-1,3-ジイル。
式(I)のより好ましい化合物は、すべての記号および添え字がより好ましい定義を有する化合物である。
式(I)中の記号および添え字の意味は以下の通りであることが非常に好ましい。
A1、A2は同一にD1-[Y3-D2-]m-基であることが非常に好ましい。
D1は同一にフェニル、2-ナフチル、シクロヘキシル、2-フルオレニル、2-フラニル、2-ベンゾチオフェニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニルまたは2-ピラジニルであることが非常に好ましく、
上記の基は非置換であるかまたはX1基で置換されている。
D2は同一にフェニレン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリダジン-3,6-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイルまたはピラジン-2,5-ジイルであることが非常に好ましく、
上記の基は非置換であるかまたはX1基で置換されている。
X1は同一に、F、Cl、Br、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノであることが非常に好ましく、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有する。
Y1、Y2は同一に、〜CH2-、〜C(O)-、〜CH2-C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜CH2-NRx-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-または〜S(O)2-であることが非常に好ましく、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
Y1、Y2は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR8基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示す。
Y3は結合またはOであることが非常に好ましい。
mは0または1であることが非常に好ましい。
Z1はOであることが非常に好ましい。
DはZ2-T1-Y4-A3-Y5-T2-Z2基であることが非常に好ましい。
Z2は同一に、O、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-、-NH-C(O)〜またはCH2であることが非常に好ましく、ここで〜はT基への結合を示す。
T1、T2は同一または異なって、4〜10個のC原子を有する直鎖アルカンジイル基であることが非常に好ましく、ここで
（i）1個または複数の非末端CH2基は-S-および/または-NH-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（ii）1個または複数のH原子はF、Cl、カルボキシル、NH2または(=O)で置き換えられていてもよい。
Y4、Y5は同一に、〜NRx-C(O)-、〜NRx-、〜CH2NRx-、〜NRxC(O)NRx-、〜CH2NRxC(O)-、〜CH2C(O)NRx-または〜C(O)-NRx-であることが非常に好ましく、ここで〜はA基への結合を示す。
A3は、
（a）C1〜C6アルカンジイルであり、上記の基における1個または複数のH原子はFまたはClで置き換えられていてもよい、あるいは
（b）A4基であることが非常に好ましい。
A4は同一に、フェニレン-1,4-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリダジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピラジン-2,5-ジイル、テトラジン-2,5-ジイル、エチン-1,2-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、シクロヘキサ-1,4-ジイルまたは-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-であることが非常に好ましく、
上記の基は非置換であるかまたはX2基で置換されている。
X2は同一に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、SO3M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルスルホキシル、アルキルカルボニルオキシであることが非常に好ましく、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有する。
R1は同一であって、C(O)OMであることが非常に好ましい。
R2、R3は同一にHであることが非常に好ましい。
R4、R7は同一にOHまたはORzであることが非常に好ましい。
R6は同一にHまたはRzであることが非常に好ましい。
R5は同一にRx、C(O)CH2OHまたはC(O)-ハロアルキルであることが非常に好ましい。
R8は同一にRxであることが非常に好ましい。
MはH、メチル、エチル、またはLi、NaおよびKの群からのカチオンであることが非常に好ましい。
Rxは同一または異なって、H、RyまたはRzであることが非常に好ましい。
Ryは同一または異なってメチルまたはエチルであることが非常に好ましい。
Rzは同一にメチルカルボニル、エチルカルボニルまたは1-メチルエチルカルボニルであることが非常に好ましい。
式(I)中で指定される記号の定義の意味は以下の通りであることが非常に好ましい：
アルキル: 1〜4個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖、分岐もしくは環状炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル；
ハロアルキル: 1〜3個の炭素原子を例えば有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル基(上記指定の通り)。これらの基におけるいくつかまたはすべての水素原子はハロゲン原子で置き換えられている: 例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、1-フルオロ-1-メチルエチル、1-フルオロシクロプロピルおよびヘプタフルオロプロピル；
アルキルオキシ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、アルキルオキシ基；
ハロアルキルオキシ: 上記のハロアルキルの群からの直鎖、分岐もしくは環状ハロアルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、ハロアルキルオキシ基；
アルキルアミノ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、アルキルアミノ基；
ジアルキルアミノ: 同一または異なって、上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、ジアルキルアミノ基；
トリアルキルアミノ: 同一または異なって、上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、トリアルキルアミノ基；
アルキルカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、アルキルカルボニル基；
アルキルスルホキシル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、アルキルスルホキシル基；
アルキルアミノカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、アルキルアミノカルボニル基；
アルキルカルボニルアミノ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、アルキルカルボニルアミノ基；
A3基のアルカンジイル: 1〜6個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖または分岐アルカンジイル基、例えばメタン-1,1-ジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイルおよびヘキサン-1,6-ジイルを示す；
T1基およびT2基のアルカンジイル: 2〜21個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖または分岐アルカンジイル基、例えばエタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘプタン-1,7-ジイル、オクタン-1,8-ジイル、ノナン-1,9-ジイル、デカン-1,10-ジイル、ウンデカン-1,11-ジイル、ドデカン-1,12-ジイル、トリデカン-1,13-ジイル、テトラデカン-1,14-ジイル、ペンタデカン-1,15-ジイル、ヘキサデカン-1,16-ジイル、ヘプタデカン-1,17-ジイル、オクタデカン-1,18-ジイル、ノナデカン-1,19-ジイル、エイコサン-1,20-ジイルまたはヘンエイコサン-1,21-ジイルを示す。
式(I)の非常に好ましい化合物は、すべての記号、定義および添え字が非常に好ましい意味を有する化合物である。
式(I)中の記号および添え字の意味は以下の通りであることが極めて好ましい。
A1、A2は同一にD1-[Y3-D2-]m-基であることが極めて好ましい。
D1は同一に
フェニル、シクロヘキシル、ナフタ-2-イル、フルオレン-2-イル、フラン-2-イル、ベンゾチオフェン-2-イル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イルまたはピラジン-2-イルであることが極めて好ましく、
上記の基は非置換であるかまたはX1基で置換されている。
D2は同一に
フェニレン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリダジン-3,6-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイルまたはピラジン-2,5-ジイルであることが極めて好ましく、
上記の基は非置換であるかまたはX1基で置換されている。
X1は同一に、F、Cl、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルスルホキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノであることが極めて好ましく、これらの基におけるアルキル基は1〜3個の炭素原子を含有する。
Y1、Y2は同一に、〜CH2-、〜C(O)-、〜CH2-C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜CH2-NRx-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-または〜S(O)2-であることが極めて好ましく、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
Y1、Y2は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR8基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示す。
Y3は結合であることが極めて好ましい。
mは0または1であることが極めて好ましい。
Z1はOであることが極めて好ましい。
DはZ2-T1-Y4-A3-Y5-T2-Z2基であることが極めて好ましい。
Z2は同一に、O、CH2または〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-であることが極めて好ましく、ここで〜はT基への結合を示す。
T1、T2は同一または異なって、4〜6個のC原子を有する直鎖アルカンジイル基であることが極めて好ましく、ここで
（i）1個または複数の非末端CH2基は-S-および/またはNHで置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（ii）1個または複数のH原子はF、Cl、カルボキシル、NH2または(=O)で置き換えられていてもよい。
Y4、Y5は同一または異なって、〜C(O)-NRx-、〜NRx-、〜CH2NRx-、〜NHC(O)NH-、〜CH2NHC(O)-、〜CH2C(O)NH-または〜NRx-C(O)-であることが極めて好ましく、ここで〜はA基への結合を示す。
A3は、
（a）C1〜C6アルカンジイルであり、上記の基における1個または複数のH原子はFまたはClで置き換えられていてもよい、あるいは
（b）A4基であることが極めて好ましい。
A4は同一に、フェニレン-1,4-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリダジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピラジン-2,5-ジイル、テトラジン-2,5-ジイル、エチン-1,2-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、シクロヘキサ-1,4-ジイルまたは-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-であることが極めて好ましく、
上記の基は非置換であるかまたはX2基で置換されている。
X2は同一に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、SO3M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルスルホキシル、アルキルカルボニルオキシであることが極めて好ましく、これらの基におけるアルキル基は1〜3個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有する。
R1はC(O)OMであることが極めて好ましい。
R2、R3は同一にHであることが極めて好ましい。
R4、R7は同一にOHまたはORzであることが極めて好ましい。
R6は同一にHまたはRzであることが極めて好ましい。
R5は同一にRx、C(O)CH2OHまたはC(O)-ハロアルキルであることが極めて好ましい。
R8は同一にHであることが極めて好ましい。
MはH、メチル、またはLi、NaおよびKの群からのカチオンであることが極めて好ましい。
Rxは同一または異なって、H、RyまたはRzであることが極めて好ましい。
Ryは同一または異なって、メチルまたはエチルであることが極めて好ましい。
Rzは同一にメチルカルボニル、エチルカルボニルまたは1-メチルエチルカルボニルであることが極めて好ましい。
式(I)中で指定される記号の定義の意味は以下の通りであることが極めて好ましい：
アルキル: 1〜3個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖、分岐もしくは環状炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチルまたはシクロプロピル；
ハロアルキル: 1〜2個の炭素原子を例えば有する直鎖、分岐もしくは環状アルキル基(上記指定の通り)。これらの基におけるいくつかまたはすべての水素原子はハロゲン原子で置き換えられている: 例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチル；
アルキルオキシ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、アルキルオキシ基；
ハロアルキルオキシ: 上記のハロアルキルの群からの直鎖、分岐もしくは環状ハロアルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、ハロアルキルオキシ基；
アルキルアミノ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、アルキルアミノ基；
ジアルキルアミノ: 同一または異なって、上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、ジアルキルアミノ基；
トリアルキルアミノ: 同一または異なって、上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、トリアルキルアミノ基；
アルキルスルホキシル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、アルキルスルホキシル基；
アルキルアミノカルボニル: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、アルキルアミノカルボニル基；
アルキルカルボニルアミノ: 上記のアルキルの群からの飽和、直鎖、分岐もしくは環状アルキル基を有し、1〜2個の炭素原子を含有する、アルキルカルボニルアミノ基；
A3基のアルカンジイル: 1〜6個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖または分岐アルカンジイル基、例えばメタン-1,1-ジイル、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイルおよびヘキサン-1,6-ジイルを示す；
T1基およびT2基のアルカンジイル: 4〜21個の炭素原子を例えば有する飽和、直鎖または分岐アルカンジイル基、例えばブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、ヘキサデカン-1,16-ジイルまたはヘンエイコサン-1,21-ジイルを示す。
式(I)の極めて好ましい化合物は、すべての記号、定義および添え字が極めて好ましい意味を有する化合物である。
式(I)中の記号および添え字の意味は以下の通りであることが特に好ましい。
A1、A2は同一にD1-[Y3-D2-]m基であることが特に好ましい。
D1は同一に
フェニル、ピリジン-2-イル、フルオレン-2-イル、シクロヘキシル、ナフタ-2-イル、ベンゾチオフェン-2-イル、フラン-2-イル、チエン-2-イルまたはチエン-3-イルであることが特に好ましく、
上記の基は非置換であるかまたはX1基で置換されている。
D2は同一に
フェニレン-1,4-ジイルまたはチオフェン-2,5-ジイルであることが特に好ましく、
上記の基は非置換であるかまたはX1基で置換されている。
X1は同一に、F、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル、メチル、トリフルオロメチル、メチルオキシであることが特に好ましい。
Y1、Y2は同一に、〜C(O)-、〜CH2-、〜C≡C-C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜S(O)2-、〜CH2-NH-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-または〜CH2-C(O)-であることが特に好ましく、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
Y1、Y2は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR8基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示す。
Y3は結合であることが特に好ましい。
mは0または1であることが特に好ましい。
Z1はOであることが特に好ましい。
DはZ2-T1-Y4-A3-Y5-T2-Z2基であることが特に好ましい。
Z2は同一に、O、CH2、〜CONH-または〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-であることが特に好ましく、ここで〜はT基への結合を示す。
T1、T2は同一または異なって、〜CH2CH2CH2SCH2CH2-、〜CH2CH2CH2S(O)CH2CH2-、〜CH2C(O)NHCH2CH2CH2-、〜CH2-4-(1H-(1,2,3)トリアゾール)-1-CH2CH2-、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイルまたはヘキサン-1,6-ジイルであることが特に好ましく、ここで〜はZ2基への結合を示す。
Y4、Y5は同一に、〜C(O)-NH-、〜NH-、〜CH2NH-、〜NHC(O)NH-、〜CH2NHC(O)-、〜CH2C(O)NH-または〜NH-C(O)-であることが特に好ましく、ここで〜はA基への結合を示す。
A3はメタンジイル、エタン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、チオフェン-2,5-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイル、フェニレン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、エチン-1,2-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイルまたはピリジン-2,5-ジイルであることが特に好ましく、
上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX2基で置換されている。
X2は同一にブロモ、ニトロ、メチルまたはペンチルオキシであることが特に好ましい。
R1はC(O)ONaであることが特に好ましい。
R2、R3は同一にHであることが特に好ましい。
R4、R7は同一にOHであることが特に好ましい。
R6は同一にHであることが特に好ましい。
R5は同一にC(O)CH3、C(O)CH2FまたはC(O)CH2OHであることが特に好ましい。
R8は同一にHであることが特に好ましい。
式(I)の特に好ましい化合物は、すべての記号および添え字が特に好ましい定義を有する化合物である。
式(I)のさらに好ましいシアル酸誘導体は、記号が式(I)において指示される選択および定義を有する式(Ia)〜(Ik)の誘導体である。
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
また、記号が式(I)において指示される定義を有する式(Iaa)〜(Iac)のシアル酸誘導体が特に好ましい。
Figure 2015503530
記号が式(I)において指示される定義を有する式(Iad)〜(Iag)のシアル酸誘導体も特に好ましい。
Figure 2015503530
本発明のシアル酸誘導体(I)は、原則として公知である合成方法を使用して得ることができる。本化合物は、以下でより詳細に説明する本発明の調製方法、より具体的には合成スキームI〜XXに従って得ることが好ましい。
単量体出発化合物は合成スキームI〜XIVに例えば従って調製することができる。
Figure 2015503530
式(III)の化合物は、式(II)の化合物からO-アセチル基を脱離させることで調製することができる(スキームI)。O-アセチル基の脱離は例えば"Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Thieme 2005および"Carbohydrates: Best synthetic methods" H.M.I. Osborn, Academic Press 2003に記載されている。
例えば、化合物100を調製した。
Figure 2015503530
式(IV)の化合物は、式(III)の化合物にアジド基を導入することで調製することができる(スキームII)。アジド基の導入は例えばAngewandte Chemie 2005, 117, 5320-5374およびChem Rev 1988, 88 (2), 297-368に記載されている。
例えば、化合物4、5、96、105、112および118を調製した。
Figure 2015503530
式Vの化合物は、式(IV)の化合物からアジド基を還元することで調製することができる(スキームIII)。アジド基の還元は例えばAngewandte Chemie 2005, 117, 5320-5374およびChem Rev 1988, 88 (2), 297-368に記載されている。
例えば、化合物6、7、97、107、113および119を調製した。
Figure 2015503530
式(VI)の化合物は、式(IV)の化合物からのトリアゾール環の形成によって調製することができる(スキームIV)。アジドからトリアゾールへの反応は例えばAngewandte Chemie 2005, 117, 5320-5374およびMedicinal Research Reviews 2008, 28, 278-308に記載されている。例えば、化合物93を調製した。
Figure 2015503530
式(VII)の化合物は、式(IV)の化合物からのアミド結合の形成によって調製することができる(スキームV)。アジドからアミドへの反応は例えばAngewandte Chemie 2005, 117, 5320-5374; Chem Rev 1988, 88 (2), 297-368; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7754-7755およびCarbohydrate Res. 2008, 343, 1636-1643に記載されている。
例えば、化合物9を調製した。
Figure 2015503530
また、式(VIII)の化合物は、式(V)の化合物からのアミド結合の形成によって調製することができる(スキームVI)。アミンからアミドへの反応は例えばTetrahedron 2005, 61, 10827-10852に記載されている。
例えば、化合物11、42、60、99、309、419、1049および1070を調製した。
あるいは、アミノ基の保護基を式(V)の化合物に導入してもよい。対応する保護基は例えばChem. Rev. 2009, 109, 2455-2504および"Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Thieme 2005に記載されている。
例えば、化合物59を調製した。
Figure 2015503530
式(IX)の化合物は、式(VIII)の化合物からのヒドロキシル基のアセチル化によって調製することができる(スキームVII)。ヒドロキシル基のアセチル化は例えば"Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Thieme 2005および"Carbohydrates: Best synthetic methods" H.M.I. Osborn, Academic Press 2003に記載されている。
例えば、化合物86および99を調製した。
Figure 2015503530
式(XI)の化合物は、式(X)の化合物とアルコールとを反応させることで調製することができる(スキームVIII)。そのような反応は例えば"Carbohydrates: Best synthetic methods" H.M.I. Osborn, Academic Press 2003に記載されている。
例えば、化合物100を調製した。
Figure 2015503530
式(XII)の化合物は、式(IX)の化合物からO-アセチル基を脱離させることで調製することができる(スキームIX)。O-アセチル基の脱離は例えば"Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Thieme 2005および"Carbohydrates: Best synthetic methods" H.M.I. Osborn, Academic Press 2003に記載されている。
例えば、化合物100を調製した。
Figure 2015503530
式(XIV)の化合物は、化合物(XIII)からアミノ基を脱保護することで調製することができる(スキームX)。保護基、およびアミノ基を脱保護するための反応は例えば"Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Thieme 2005およびChem. Rev. 2009, 109, 2455-2504に記載されている。
例えば、化合物101、109および115を調製した。
Figure 2015503530
式(XVI)の化合物は、化合物(XV)から末端二重結合と反応性基との反応によって調製することができる(スキームXI)。二重結合の反応は例えばJ. Org. Chem. 2000, 65, 958-963に記載されている。
例えば、化合物10、11、18、50、56、60、94、121、138および144を調製した。
Figure 2015503530
式(XVI)の化合物は、式(XVII)の化合物中の末端三重結合とアジドとを反応させることで調製することができる(スキームXII)。アルキンとアジドとの反応は例えばAngewandte Chemie 2005, 117, 5320-5374およびMedicinal Research Reviews 2008, 28, 278-308に記載されている。
例えば、化合物124を調製した。
Figure 2015503530
式(XIX)の化合物は、式(XVIII)の化合物中のカルボキシル基とアミンとを反応させることで調製することができる(スキームXIII)。カルボン酸とアミンとの反応は例えばTetrahedron 2005, 61, 10827-10852およびChem. Eur. J. 2009, 15, 9404-9416に記載されている。
例えば、化合物53を調製した。
Figure 2015503530
式(XXI)の化合物は、式(XX)の化合物中のアミンと反応性基とを反応させることで調製することができる(スキームXIV)。反応性基とアミンとの反応は例えばTetrahedron 2005, 61, 10827-10852およびChem. Eur. J. 2009, 15, 9404-9416に記載されている。
例えば、化合物91を調製した。
二量体出発化合物の調製を例えばスキームXVおよびXVIに示す。
Figure 2015503530
式(XXII)の化合物は、ジアミン/ジカルボン酸と式(XXI)の化合物のカルボキシル/アミノ基とを反応させて2個のアミド結合を形成することで調製することができる(スキームXV)。アミド結合の形成用の反応は例えばTetrahedron 2005, 61, 10827-10852およびChem. Eur. J. 2009, 15, 9404-9416に記載されている。
例えば、化合物61および126を調製した。
Figure 2015503530
式(XXIII)の化合物は、式(XXII)の化合物からの保護基の部分脱離または完全脱離によって調製することができる(スキームXVI)。保護基およびそれらの脱離は例えば"Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Thieme 2005およびChem. Rev. 2009, 109, 2455-2504に記載されている。
例えば、化合物130を調製した。
式(I)のシアル酸誘導体の調製を例えばスキームXVII〜XXに記述する。
Figure 2015503530
式(I)の化合物は、式(XXIII)の化合物のアミノ基と反応性化合物とを反応させることで調製することができる(スキームXVII)。アミンと反応性基との反応は例えばTetrahedron 2005, 61, 10827-10852およびChem. Eur. J. 2009, 15, 9404-9416に記載されている。あるいは、本化合物はカップリング試薬の使用を通じて調製してもよい。好適なカップリング試薬およびそれらの反応は例えばTetrahedron 2005, 61, 10827-10852およびChem. Eur. J. 2009, 15, 9404-9416に記載されている。引き続いて必要になりうる保護基の脱離は例えば"Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Thieme 2005およびChem. Rev. 2009, 109, 2455-2504に記載されている。
例えば、化合物62〜73、84、85、110、116、127、128、129、131、134、139および145を調製した。
Figure 2015503530
式(I')の化合物は、式(XXIV)の化合物中のカルボキシル基とジアミンとを反応させることで調製することができる(スキームXVIII)。反応はカップリング試薬の使用またはカルボキシル基の活性化を通じて実行することができる。カップリング試薬、およびカルボン酸の活性化は例えばTetrahedron 2005, 61, 10827-10852およびChem. Eur. J. 2009, 15, 9404-9416に記載されている。引き続いて必要になりうる保護基の脱離は例えば"Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Thieme 2005およびChem. Rev. 2009, 109, 2455-2504に記載されている。
例えば、化合物39〜45および90を調製した。
Figure 2015503530
式(I'')の化合物は、式(XXV)の化合物中のアミノ基と二価反応性化合物とを反応させることで調製することができる(スキームXIX)。アミンと反応性化合物との反応は例えばTetrahedron 2005, 61, 10827-10852およびChem. Eur. J. 2009, 15, 9404-9416に記載されている。また、反応は反応カップリング試薬の使用または二価化合物のインサイチュー活性化を通じて行うことができる。カップリング試薬およびそれらの反応はTetrahedron 2005, 61, 10827-10852およびChem. Eur. J. 2009, 15, 9404-9416に記載されている。引き続いて必要になりうる保護基の脱離は例えば"Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Thieme 2005およびChem. Rev. 2009, 109, 2455-2504に記載されている。
例えば、化合物19〜32、49、51、52、57、58、95、102、122、125、140および149を調製した。
Figure 2015503530
式(I''')の場合によっては不斉の化合物は、式(XXVI)の化合物中のアミノ/カルボキシル基と式(XXVII)の化合物のアミノ/カルボキシル基とを反応させることで調製することができる(スキームXX)。反応はカップリング試薬の使用を通じてまたはカルボン酸の活性化によって行うことができる。アミド形成、カップリング試薬および活性化は例えばTetrahedron 2005, 61, 10827-10852およびChem. Eur. J. 2009, 15, 9404-9416に記載されている。保護基の任意の引き続く可能な脱離は例えば"Protecting Groups" Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Thieme 2005およびChem. Rev. 2009, 109, 2455-2504に記載されている。
例えば、化合物22、54および103を調製した。
式(I)のシアル酸誘導体は、医薬製剤用の薬理活性化合物および有効成分として好適である。シアル酸誘導体は、免疫系の調節用の、より具体的にはワクチン接種における補助剤としての、ならびに、その経過または活性がシグレックリガンドによって影響されうる疾患、より具体的にはアレルギー、自己免疫疾患、慢性炎症、対麻痺、多発性硬化症、がん、ウイルス性疾患、例えばAIDS、ならびに細菌性疾患、例えば連鎖球菌、寄生虫疾患、例えばシャーガス病、免疫応答がB細胞活性化において妨害される疾患、例えば、造血器疾患および血液疾患における、ならびにがん、例えばリンパ腫および骨髄腫における、分類不能型免疫不全症(CVID)およびIgA欠乏症を治療するための、シグレックリガンド、より具体的にはシグレック-2(CD22)、シグレック-4(MAG)、シグレック-7のリガンドとして作用する。好ましい適応症としてはアレルギー、自己免疫疾患およびCVIDがある。
本発明の意味での治療は、治癒と症状軽減との両方に関する治療的処置、および予防的処置を示す。
シアル酸誘導体は他の薬理活性物質、より具体的には、本発明の化合物の活性を促進する物質との組み合わせで使用することができる。
本発明はまた、シグレック媒介性疾患、より具体的にはアレルギー、自己免疫疾患、慢性炎症、対麻痺、多発性硬化症、がん、ウイルス性疾患、例えばAIDS、免疫応答がB細胞活性化において妨害される疾患、例えば分類不能型免疫不全症(CVID)およびIgA欠乏症の群からの疾患を、該疾患に罹患した人物に好ましくは治療有効量の式(I)のシアル酸誘導体を投与することで治療するための方法を提供する。
本発明はさらに、医薬、より具体的には上記の疾患などのシグレック媒介性疾患を治療するための医薬としての、式(I)のシアル酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明はさらに、シグレック媒介性疾患、より具体的には上記の疾患を治療するための方法において使用される、式(I)のシアル酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明はさらに、シグレック媒介性疾患、より具体的には上記の疾患を治療するための医薬の製造において使用される、式(I)のシアル酸誘導体を提供する。
本発明は同様に、少なくとも1つの式(I)のシアル酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許容される担体とを含む、薬学的製剤(すなわち医薬)を提供する。
治療または予防において対応する活性を実現するために必要な用量は、投与される化合物、患者、疾患または状態の性質および重症度、ならびに投与の性質および頻度に一般に依存するものであり、治療を行う医師の裁量の範囲内である。用量は、静脈内投与の場合、適切には0.1〜1000mg、好ましくは0.5〜500mgの範囲、経口投与では1〜1000mg、好ましくは10〜500mgの範囲であることができ、いずれの場合でも1日1回または複数回の量である。この目的で、場合によっては他の活性物質との組み合わせでの本発明の式Iの化合物を、1つもしくは複数の不活性な通常の賦形剤および/または希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、ショ糖、結晶セルロース、ステアリン酸マンガン、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセリン、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、またはハードファットなどの脂肪性物質、あるいはそれらの好適な混合物と共に、錠剤、フィルム錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤または坐薬などの通常の薬学的製剤に加工することができる。
本発明のシアル酸誘導体(I)は、例えば皮下注射または筋肉内注射による、経口および非経口を含む任意の従来の方法によって投与することができる。
また、シアル酸誘導体(I)は、指定以外の目的で、例えば診断薬、例えばシグレックリガンドの活性を決定するための方法における診断薬として、生化学プローブとして、またはさらなる化合物、より具体的には薬理活性化合物の調製用の中間体として使用することができる。
本発明を以下の実施例によって例示するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
A. 合成例をスキーム1〜18に表す。
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
指示された化合物を下記のように得た。
使用したが記載しなかったすべての化合物は市販されているか、または公知の文献手順に従って調製した。
シリカゲルによる精製では、シリカゲルSi60 43〜60μmを使用した。物質1グラム当たりシリカゲル約100gを利用した。
RP-18シリカゲル(YMC CO LTD., YMC ODS-AQ)上での精製では、ゲルをメタノールに懸濁させ、カラムに充填し、水で予洗し、物質を水との溶液または懸濁液として適用した。カラム容量は高さ約5cmおよび直径約1cmとした。手動加圧ボールによって発生した低圧で溶媒をカラムに通した。溶離液は括弧内に示す。勾配は記号>>で表し、例えば「(H2O >> MeOH)」は、水からメタノールへの勾配を利用したことを意味する。
溶媒は減圧下、浴温40℃で真空ロータリーエバポレーターによって完全に除去した。以下の合成では、この操作を「溶媒の除去」または「濃縮」として同定する。
別途記述がない限り、水または水/ジオキサン混合物から凍結乾燥を行った。
光化学反応はThe Southern New England Ultraviolet Companyからの#RPR-100光化学反応器を使用して行った。
反応および物質は薄層クロマトグラフィーによってモニタリングした。これは蛍光指示薬付きのシリカゲルコーティングアルミニウムプレート(Merck TLCシリカゲル60 F254)を使用して行った。物質は366および254nmの紫外線下で検出した。続いて炭水化物を検出するためにクロマトグラムに希硫酸を噴霧し、加熱した。検出用にアミンにニンヒドリン溶液を噴霧し、加熱し、チオールにニトロプルシド溶液を噴霧した。詳細およびさらなる検出方法は"Anfarbereagenzien fur Dunnschicht- und Papierchromatographie" Merck, 1970に説明されている。
すべての物質は質量分析によって試験した。
Maldi-TOF: マトリックス: 2,5-ジヒドロキシ安息香酸
方法: 乾燥液滴法
機器: Bruker BIFLEX III
ESI: Bruker ApexQe hybrid 9.4 T FT-ICR (ESI)
NMR: Varian 500MHzまたは300MHzシステム
Figure 2015503530
化合物1
Synthesis 2001, 7, 1049-1052に従って調製
化合物2
J. Carbohydrate Chemistry, 1987, 6 (1), 161-165に従って調製
化合物3
化合物2と同様に調製。
化合物4
化合物2 4gの無水DMF 40ml溶液に乾燥アジ化リチウム2.16g(4当量)およびテトラブロモメタン8.02g(2.2当量)を攪拌下で溶解させた。黄色溶液を0℃でトリフェニルホスフィン3.18g(1.1当量)と混合し、ゆっくりと室温に昇温させ、20時間攪拌した。MeOH 20mlを加えた後、室温で1時間攪拌し、その途中にガスがわずかに発生した。溶媒を除去し、残渣を少量のH2Oと混合し、トルエンで3回洗浄した後、生成物をEEで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。収量: わずかに帯黄色の物質2.75g。
あるいは、アジ化リチウムを、完全には溶解しないアジ化ナトリウムで置き換えた。メタノールを加えた後、室温で2日間攪拌した。
化合物5
化合物4と同様に調製。
化合物6
化合物4 2.2gをMeOH 100mlに溶解させ、トリフェニルホスフィン4.45g(3当量)およびH2O 6mlを加え、懸濁液を室温で18時間攪拌した。攪拌下で20%酢酸20mlおよびH2O 90mlを加え、混合物を0.5時間攪拌し、懸濁液を100mlに濃縮し、ジクロロメタン100mlで3回振盪抽出した。水相を凍結乾燥させた。収量: 固体2.67g。
あるいは、20% HAc 20mlの代わりにHCl 1当量を加えた。
化合物7
化合物6と同様に調製。
化合物8
化合物2 620mgおよびシステアミン塩酸塩388mg(2当量)のMeOH 2mlおよびH2O 6ml溶液を窒素で20分間洗い流した。触媒量(2〜3mg)のAIBNの添加後、混合物に紫外線を24時間照射し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH:EE:HAc(20%) 1:4:1)上で精製した。生成物画分を一緒にし、凍結乾燥させた。収量: 白色固体700mg。
化合物9
化合物6 1.0gの無水DMF 6ml溶液をジイソプロピルエチルアミン607□L(1.5当量)およびニトロフェニル 4-ビフェニルカルボキシレート832mg(1.1当量)と室温で17時間混合した。溶媒を除去し、精製をシリカゲルカラム(EtOH:EE:HAc(20%) 1:8:1)上で行った。収量: 白色固体1.06g。
化合物10
化合物9 460mgのMeOH 3ml溶液をH2O 3ml中ナトリウム 3-メルカプトプロピネート10当量と混合し、この混合物を窒素で20分間洗い流した。触媒量(2〜3mg)のAIBNの添加後、紫外線の照射を24時間行った。溶媒を除去し、残渣をH2Oで溶解させ、RP-18カラム(H2O>>MeOH)上で精製した。生成物画分を一緒にし、MeOHを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体564mg。
化合物11
化合物9 460mgのMeOH 3ml溶液をH2O 3ml中システアミン塩酸塩193mg(2当量)と混合し、この混合物を窒素で20分間洗い流した。触媒量(2〜3mg)のAIBNの添加後、紫外線の照射を24時間行い、溶媒を除去し、残渣をH2Oで溶解させ、RP-18カラム(HCl pH4 >> MeOH/HCl pH4)上で精製した。生成物画分を希NaOHで中和し、MeOHを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体525mg。
化合物12
化合物11 45mgを無水DMF 2mlに溶解させ、TEA 19.5□l(2当量)およびペンタフルオロフェニル-S-アセチルチオグリコール酸31mg(1.5当量)を加え、混合物を終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を少量のMeOHで溶解させ、コロイド状の混濁が生じるまでH2Oを加え、混合物をRP-18カラム(H2O >> EtOH)上で精製し、エタノールの除去後に凍結乾燥させた。収量: 白色固体50mg。
化合物13
化合物12 40mgのH2O 5ml溶液を2M NaOH 400□lと混合した。加水分解の完了(TLCにてモニタリング)後、希HClでpH 9を設定し、空気を溶液に24時間吹き込み、精製をRP18カラム(H2O>>CH3CN)上で行った。収量: 白色固体12mg。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 677.2082 実測値: 677.2097
N-(19-フェニル-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサノナデシル)トリフルオロアセトアミド(化合物14)
19-フェニル-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサノナデシルアンモニウムアセテート800mgのMeOH 5ml溶液をTEA 75μlおよびトリフルオロ酢酸エチル609μlと混合し、室温で17時間攪拌した。溶媒および過剰の試薬を除去し、残渣をシリカゲルカラム(EE)上で濾過した。収量: 無色油状物672mg。
N-(17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)トリフルオロアセトアミド(化合物15)
化合物14 672mgをMeOH 5mlに溶解させ、溶液をHClでpH 3に調整し、Pd炭素(10%)76mgの添加後に大気圧下で17時間水素添加した。懸濁液をセライト上で濾過し、濃縮し、トルエンと2回共蒸発させた。残留溶媒を真空オイルポンプ下で終夜除去した。収量: 無色油状物480mg。
N-(17-アセチルチオ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)トリフルオロアセチルアミド(化合物16)
トリフェニルホスフィン1.632g(2.1当量)の無水DMF 10ml溶液を0℃で滴下してDIAD 999μl(1.6当量)と混合し、20分間攪拌した。続いて化合物15 672mgとチオ酢酸933μl(4当量)との混合物を滴下した後、0℃で4時間、次に室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム(CHCl3>>CHCl3:MeOH 50:1)およびさらなるシリカゲルカラム(ジエチルエーテル)上で精製した。これにより無色油状物を得た。
17-アミノ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカンチオール塩酸塩(化合物17)
化合物16の無水MeOH 1ml溶液を-40℃に冷却し、新たに調製したNaOMe溶液(-40℃に冷却、1.3mM)1.3mlと混合した。溶液を30分かけて室温に昇温させ、H2O 1mlと混合し、20分後に1M HClでpH 6に調整し、溶媒を除去した。残渣をさらに精製せずに使用した。
化合物18
化合物17 40mgおよび化合物9 80mgを1:1 H2O-MeOH混合物2mlに溶解させ、窒素で20分間洗い流し、触媒量(2〜3mg)のAIBNと混合し、紫外線を24時間照射した。溶媒を除去し、残渣をH2Oで溶解させ、RP-18カラム(HCl pH4 >> MeOH/HCl pH4)上で精製した。生成物画分を希NaOHで中和し、MeOHを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体63mg。
化合物19
アジピン酸2.4mg(1当量)、化合物18 40mg(2.8当量)およびHATU 9mg(1.44当量)を無水DMF 1mlに溶解させた。DIPEA 10.3μl(6.5当量)の添加後、混合物を室温で30分間攪拌し、溶媒を除去し、残渣を少量のMeOHに溶解させ、コロイド状の混濁が生じるまでH2Oを加え、精製をRP-18カラム(H2O/HAc pH3 >> ジオキサン)上で行った。生成物画分を濃縮し、少量のMeOHで溶解させ、混濁が生じるまでH2Oで希釈し、2M NaOHでpH 12〜13にした。反応が終了した時点で中和を20% HAcで行い、精製をRP18カラム(H2O >> ジオキサン)上で行い、MeOHを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体21mg。
Figure 2015503530
化合物20
化合物19と同様に調製。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 889.3672 実測値: 889.3667
化合物21
テレフタル酸4.0mg(1当量)、化合物11 38mg(2.4当量)およびHATU 22mg(2.4当量)を無水DMF 1mlに溶解させた。DIPEA 25μl(6当量)の添加後、混合物を室温で5分間攪拌し、溶媒を除去し、残渣を少量のMeOHで溶解させ、混濁が生じるまでH2Oを加え、精製をRP-18カラム(H2O>>MeOH)上で行った。生成物画分を濃縮し、少量のMeOHで溶解させ、混濁が生じるまでH2Oで希釈し、2M NaOHでpH 12〜13にした。反応が終了した時点で中和を20% HAcで行い、精製をRP18カラム(H2O>>CH3CN)上で行い、CH3CNを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体30mg。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 669.2362 実測値: 669.2353
化合物22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37
化合物21と同様に調製。
化合物22：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 659.2518 実測値: 659.2519
化合物23：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 657.2362 実測値: 657.2396
化合物24：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 707.2518 実測値: 707.2504
化合物25：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 643.2205 実測値: 643.2181
化合物26：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 669.2362 実測値: 669.2392
化合物27：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 669.7338 実測値: 669.7335
化合物28：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 683.2518 実測値: 683.2503
化合物29：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 672.2144 実測値: 672.2146
化合物30：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 712.2727 実測値: 6712.2708
化合物31：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 672.2596 実測値: 672.2631
化合物32：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 708.1914 実測値: 708.1918
化合物33：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 691.7287 実測値: 691.7339
化合物34：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 694.2440 実測値: 694.2447
化合物35：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 645.2362 実測値: 645.2343
化合物36：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 707.2518 実測値: 707.2496
化合物37：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 639.2362 実測値: 639.2320
化合物38
化合物21と同様に調製、化合物11の代わりに化合物8を使用
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 490.1627 実測値: 490.1617
化合物39
化合物10 36mg(2.4当量)およびHATU 20mg(2.4当量)の無水DMF 1ml溶液をDIPEA 22.5μl(6当量)と混合し、5分間攪拌し、p-フェニレンジアミン二塩酸塩4mg(1当量)と混合した後、さらに5分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を少量のMeOHで溶解させ、混濁が生じるまでH2Oを加え、精製をRP-18カラム(H2O>>MeOH)中で行った。生成物画分を濃縮し、少量のMeOHで溶解させ、混濁が生じるまでH2Oで希釈し、2M NaOHでpH 12〜13にした。反応が終了した時点で中和を20% HAcで行い、精製をRP18カラム(H2O>>CH3CN)上で行い、CH3CNを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体23mg。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 669.2362 実測値: 669.2397
化合物40、41、42、43、44、45、46
化合物39と同様に調製。
化合物40：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 802.3101 実測値: 802.3104
化合物41：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 669.2362 実測値: 669.2368
化合物42：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 669.2362 実測値: 669.2370
化合物43：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 687.2831 実測値: 687.2809
化合物44：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 683.2518 実測値: 683.2507
化合物45：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 713.2624 実測値: 713.2637
化合物46：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 645.2362 実測値: 645.2340
3,4-ジ[2-[2-[2-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)エチルオキシ]エチルオキシ]エチルアミン]-3-シクロブテン-1,2-ジオン(化合物47)
3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン50mg(1当量)および化合物247 201mg(2.75当量)のMeOH 2ml溶液をTEA 0.40ml(10当量)と混合した後、室温で2時間攪拌した。次に2M NaOH 50μlを加え、攪拌を室温で10分間行い、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム(EE >> EE:EtOH 5:1)上で精製した。収量: 無色油状物140mg。
3,4-ジ[2-[2-[2-(アミノ)エチルオキシ]エチルオキシ]エチルアミン]-3-シクロブテン-1,2-ジオン二塩酸塩(化合物48)
化合物47 30mgのEtOH 0.5mlおよびH2O 1ml溶液を2M HCl 0.2mlと混合し、終夜攪拌し、溶媒を除去し、生成物をH2Oで3回溶解させ、再度濃縮した。収量: 白色固体23mg。
化合物49
1,4-フェニレンジイソシアネート5mgおよび化合物11 43mg(2.1当量)のDMF 1ml溶液をDIPEA 16μlと混合し、混合物を室温で30分間および50℃で15分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を少量のMeOHで溶解させ、コロイド状の混濁が生じるまでH2Oを加え、精製をRP-18カラム(H2O >> MeOH)上で行った。生成物画分を濃縮し、少量のMeOHで溶解させ、混濁が生じるまでH2Oで希釈し、2M NaOHでpH 12〜13にした。反応が終了した時点で中和を20% HAcで行い、精製をRP18カラム(H2O >> MeOH)上で行い、MeOHを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体38mg。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 684.2471 実測値: 684.2517
化合物50
化合物11 30mgのH2O 2ml溶液を2M NaOH 100μlと混合し、室温で2時間攪拌し、2M HClで中和し、RP-18カラム(H2O>>EtOH)上で精製した。
化合物51
化合物11 15mgおよび3,4-ジエトキシ-3-シクロブテン-1,2-ジオン7.0mg(1.8当量)のMeOH 1ml溶液をTEA 65μl(20当量)と混合し、30分間攪拌し、濃縮し、RP-18カラム(H2O>>EtOH)上で精製し、濃縮した。残渣をH2O 1mlに溶解させ、化合物13 15mgおよび2M NaOH 100μlと混合し、2時間攪拌し、20% HAcで中和し、RP-18カラム(H2O>>EtOH)上で精製し、EtOHを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体19mg
Figure 2015503530
化合物52
化合物11 35.0mg(2.3当量)およびテレフタルアルデヒド2.8mg(1当量)の無水MeOH溶液をTEA 5.8μl(2当量)と混合し、1時間後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム4.6mg(3当量)と混合し、24時間後に酢酸(20%)100μlと混合した。溶媒を除去し、残渣をH2Oで溶解させ、RP-18カラム(H2O >> MeOH)上で精製し、生成物画分を濃縮し、2M NaOHでpH 12〜13にした。反応が終了した時点で中和を20% HAcで行い、精製をRP18カラム(H2O>>CH3CN)上で行い、CH3CNを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体7mg。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 655.2569 実測値: 655.2548
化合物53
化合物10 25mgおよびHATU 16.1mg(1.1当量)の溶液をDIPEA 19.9μl(3当量)と混合し、室温で5分間攪拌し、4-アミノ安息香酸7.9mg(1.5当量)と混合する。さらに5分後、濃縮し、生成物をRP-18(H2O>>EtOH)上で精製し、EtOHを除去し、凍結乾燥を行う。収量: 白色固体15mg。
化合物54
化合物53 20mg(1当量)およびHATU 10mg(1当量)の無水DMF 1ml溶液をDIPEA 13.4μl(3当量)と混合し、室温で5分間攪拌し、化合物11 19mg(1.2当量)と混合し、5分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をMeOHで溶解させ、混濁が生じるまでH2Oを加え、精製をRP-18カラム(H2O >> MeOH)上で行った。生成物を少量のMeOHで溶解させ、混濁が生じるまでH2Oで希釈し、2M NaOHでpH 12〜13にした。反応が終了した時点で中和を20% HAcで行い、精製をRP18カラム(H2O>>CH3CN)上で行い、CH3CNを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体26mg。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 669.2362 実測値: 669.2392
化合物55
化合物9と同様に調製。
化合物56
化合物11と同様に調製。
化合物57および58
化合物21と同様に調製。
化合物57：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 677.2082 実測値: 677.2097
化合物58：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 655.2988 実測値: 655.3010
化合物59
化合物6 1.06g(1当量)およびTEA 660ml(2当量)の無水DMF 10ml溶液をFmoc-NHS 937mg(1.2当量)と混合した。2時間攪拌後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム(EE:EtOH 10:1 >> 5:1)上で精製し、濃縮し、凍結乾燥をH2O-ジオキサンから行った。収量: 白色固体1145mg。
化合物60
化合物59 1145mgのMeOH 5ml溶液をシステアミン塩酸塩2228mg(10当量)と混合し、窒素で20分間洗い流した。触媒量(2〜3mg)のAIBNの添加後、紫外線の照射を24時間行い、溶媒を除去し、残渣をH2Oで溶解させ、RP-18カラム(HCl pH4 >> MeOH/HCl pH4)上で精製した。生成物画分を希NaOHで中和し、MeOHを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体1030mg。
化合物61
テレフタル酸40mg、化合物60 370mg(2.2当量)およびHATU 220mg(2.4当量)の無水DMF 5ml溶液をDIPEA 165ml(4当量)と混合し、室温で5分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を少量のMeOHで溶解させ、コロイド状の混濁が生じるまでH2Oを加え、精製をRP-18カラム(H2O>>MeOH)上で行った。生成物画分を濃縮し、ジオキサン-H2O混合物で溶解させ、凍結乾燥させた。収量: 白色固体396mg。
化合物62
化合物61 35mg(1当量)の無水DMF 800μl溶液をピペリジン200μlと混合し、室温で20分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を無水DMF 1mlで溶解させ、濃縮を再度行った。残渣を無水DMF 1mlに溶解させた後、2,2'-ビチオチオフェン-5-カルボン酸12mg(2.4当量)およびHATU 22mg(2.4当量)を加え、続いてDipea 25μl(6当量)を攪拌下で加え、続いて室温で5分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を少量のMeOHで溶解させ、コロイド状の混濁が生じるまでH2Oを加え、精製をRP-18カラム(H2O >> MeOH)上で行った。生成物画分を濃縮し、薄層プレート(EtOH:EE:HAc(20%) 1:5:1)を使用して精製し、少量のMeOHで溶解させ、混濁が生じるまでH2Oで希釈し、2M NaOHでpH 12〜13にした。反応が終了した時点で中和を20% HAcで行い、精製をRP18カラム(H2O>>CH3CN)上で行い、CH3CNを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体12mg。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 681.1490 実測値: 681.1490
化合物63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83
化合物62と同様に調製。化合物130を使用した。
化合物63：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 685.2311 実測値: 685.2362
化合物64：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 705.2173 実測値: 705.2179
化合物65：
Figure 2015503530
化合物66：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 657.2362 実測値: 657.2367
化合物67：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 685.2311 実測値: 685.2311
化合物68：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 713.2260 実測値: 713.2239
化合物69：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 804.1914 実測値: 804.1964
化合物70：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 649.1769 実測値: 649.1724
化合物71：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 661.1922 実測値: 661.1973
化合物72：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 627.1659 実測値: 627.1640
化合物73：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 650.2263 実測値: 650.2258
化合物74：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 699.2467 実測値: 699.2469
化合物75：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 703.1972 実測値: 703.1992
化合物76：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 683.2518 実測値: 683.2521
化合物77：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 670.2314 実測値: 670.2324
化合物78：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 695.2154 実測値: 695.2165
化合物79：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 683.2518 実測値: 683.2566
化合物80：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 675.1926 実測値: 675.1924
化合物81：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 675.1926 実測値: 675.1929
化合物82：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 660.2233 実測値: 660.2210
化合物83：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 620.2283 実測値: 620.2241
化合物84
化合物61 35mg(1当量)の無水DMF 800μl溶液をピペリジン200μlと混合し、室温で20分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を無水DMF 1mlで溶解させ、濃縮を再度行った。残渣を無水DMF 0.5mlおよびH2O 0.5mlに溶解させた後、NaHCO3 12mg(6当量)およびビフェニル-4-スルホニルクロリド18.3mg(3当量)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌し、溶媒を除去し、残渣をMeOHで溶解させ、コロイド状の混濁が生じるまでH2Oを加え、精製をRP-18カラム(H2O>>MeOH)上で行った。生成物画分を濃縮し、少量のMeOHで溶解させ、混濁が生じるまでH2Oで希釈し、2M NaOHでpH 12〜13にした。反応が終了した時点で中和を20% HAcで行い、精製をRP18カラム(H2O>>CH3CN)上で行い、CH3CNを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体16mg。
Figure 2015503530
化合物85
化合物61 50mgのMeOH 1mlおよびH2O 1ml溶液を2M NaOH 60μlと混合した。2時間攪拌後、混合物を酢酸で中和し、溶媒を除去し、H2Oに溶解させ、EEで振盪抽出した。水相を濃縮し、MeOH 2mlに溶解させ、TEA 9.2μl(0.07当量)およびビフェニル-4-アルデヒド11.3mg(1.8当量)と混合し、1時間攪拌した。次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム4.8mg(2.2当量)を加え、攪拌を30分間続け、20%酢酸 0.1mlを加えた。溶媒を除去し、残渣を少量のMeOHで溶解させ、コロイド状の混濁が生じるまでH2Oを加え、精製をRP-18カラム(H2O>>MeOH)上で行った。生成物画分を濃縮し、ジオキサン-H2Oと共に凍結乾燥させた。収量: 白色固体12mg。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 655.2569 実測値: 655.2568
化合物86
化合物9 150mgのピリジン3ml溶液を0℃に冷却し、無水酢酸1mlをゆっくりと滴下した。へら先ほどのDMAPの添加後、混合物を3時間攪拌し、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残渣をCH2Cl2に溶解させ、HCl-酸性H2Oで振盪抽出した。水相を少量のCH2Cl2で洗浄し、有機相を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。収量: 白色固体180mg。
化合物87
酢酸ナトリウム225mg(12.25当量)のH2O 25ml溶液をKIO4 302mg(5.85当量)と混合した。ジオキサン25ml中化合物86 150mgの添加後、過マンガン酸カリウム90mg(2.55当量)を加え、混合物を17時間攪拌し、セライト上で濾過し、約3〜5mlに濃縮し、H2Oで希釈し、希HClで酸性化し、ジクロロメタンで3回振盪抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。収量: 白色固体149mg。
1,4-ビス[ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-プロピルカルボニルアミノ]ベンゼン(化合物88)
1,4-フェニレンジアミン二塩酸塩30mgの無水DMF 1ml溶液をZ-アミノ酪酸-NPE 130mg(2.4当量)およびTEA 56μl(2.4当量)と混合し、17時間攪拌し、溶媒を除去し、精製をRP-18カラム(H2O>>EtOH)上で行った。生成物は溶解しないままであり、カラムからDMFで洗浄した。収量: 白色固体90mg。
1,4-ビス[3-アミノプロピルカルボニルアミノ]ベンゼン二塩酸塩(化合物89)
化合物88 70mgのMeOH 15mlおよびH2O 3ml懸濁液をパラジウム炭素25mgおよび2N HCl 0.5mlと混合し、大気圧下17時間にわたって攪拌下で水素添加した後、セライト上で濾過し、溶媒を除去した。収量: 固体48mg。TLC-RF: 1:1:1 EtOH:EE:HAc(20%)中0.37
化合物90
化合物89 6mgおよび化合物87 25.8mg(2.2当量)の無水DMF 1ml溶液をHATU 14.3mg(2.2当量)およびDIPEA 9μl(3当量)と混合し、5分後に濃縮し、RP-18(H2O>>EtOH)上で精製した。材料を少量のEtOHに溶解させ、混濁が生じるまでH2Oと混合し、2M NaOHでpH 12〜13にし、酢酸との反応後に中和し、EtOHを除去し、精製をRP-18(H2O>>EtOH)上で行った。エタノールの除去後に凍結乾燥を行った。収量: 白色物質14mg。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 666.2543 実測値: 666.2532
化合物91
テレフタル酸155mg(17当量)、化合物9 40mg(1当量)およびHATU 25mg(1.2当量)の無水DMF 1ml溶液をDIPEA 235μl(25当量)と混合し、5分間攪拌し、濃縮し、NaHCO3溶液pH8で溶解させ、RP18カラム(H2O>>MeOH)上で精製した。生成物画分を一緒にし、MeOHを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色物質38mg。
化合物92
化合物91 10.0mg(1当量)、化合物173 8.88mg(1.1当量)およびHATU 5.78mg(1.2当量)の溶液をDIPEA 6.5μl(3当量)と混合し、5分間攪拌した。溶媒の除去後、残渣を少量のMeOHで溶解させ、混濁が生じるまでH2Oを加え、精製をRP-18カラム(H2O>>MeOH)上で行った。生成物画分を濃縮し、少量のMeOHで溶解させ、混濁が生じるまでH2Oで希釈し、2M NaOHでpH 12〜13にした。反応が終了した時点で中和を20% HAcで行い、精製をRP18カラム(H2O>>CH3CN)上で行い、CH3CNを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体20mg。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 660.2580 実測値: 660.2597
化合物93
化合物4 50mgのH2O 1mlおよびtert-ブタノール2ml溶液を17時間の間隔で3回、いずれの場合でもフェニルアセチレン42mg(2当量)、アスコルビン酸5.4mg(0.15当量)およびCuSO4 4.8mg(0.15当量)と混合した。これに続いて濃縮し、RP-18カラム(H2O>>EtOH)上で精製し、EtOHを除去し、凍結乾燥した。収量: 白色固体27mg。
化合物94
化合物11と同様に調製。
化合物95
化合物21と同様に調製。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 617.2161 実測値: 617.2165
化合物96
化合物4と同様に調製。
化合物97
化合物6と同様に調製。
化合物98
化合物9と同様に調製。
化合物99
化合物86と同様に調製。
化合物100
化合物99 276mgおよび6-ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノール481mg(5当量)をCH3CN 2mlとCH2Cl2 1mlとの混合物に溶解させ、新たに焼成した粉砕モレキュラーシーブA4 150mgを加えた後、アルゴン下で1時間攪拌した。-78℃でNIS 172mg(2当量)およびトリフルオロメタンスルホン酸10μl(0.3当量)を加え、混合物を-40℃で3時間攪拌した。CH2Cl2 30mlを加えた後、飽和Na2CO3溶液(20ml)、次に1M Na2SO3で振盪抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(EE)上で精製した。これにより異性体混合物(α:β約3:2)130mgを得る。混合物を無水MeOH 1mlに溶解させ、0.1M NaOMe溶液0.1mlと混合し、1時間後に室温で20% HAc 2mlによって中和し、濃縮し、シリカゲルカラム(EtOH:EE:HAc(20%) 1:12:1)上で精製し、凍結乾燥させた。収量: 白色物質40mg。
化合物101
化合物100 40mgをMeOH 2mlとH2O 1mlとの混合物に溶解させ、HClでpH 3に調整し、Pd炭素(10%)10mgと混合した後、大気圧下で4時間水素添加した。濾過後、生成物を希NaOHで中和し、MeOHを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体39mg。
化合物102
化合物101から出発し、化合物21と同様に調製。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 651.2797 実測値: 651.2797
化合物103
化合物92と同様に調製。
化合物101の代わりに化合物56を使用
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 672.2596 実測値: 672.2591
化合物104
Eur. J. Org. Chem. 2009, 16, 2611-2620に従って調製
化合物105
化合物104 200mg(0.575mmol)および4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘキサ-1-イン159mg(0.690mmol)をtert-ブタノール2mlに溶解させた。アスコルビン酸50mg(0.29mmol)およびCuSO4 46mg(0.29mmol)をH2O 2mlに溶解させてこの溶液に加え、2日後、tert-ブタノールを除去し、20% HAc 1mlを加え、精製をRP18(H2O>>EtOH)上で行い、凍結乾燥を行った。収量: 固体110mg。
化合物106
化合物4と同様に調製。
化合物107
化合物6と同様に調製。
化合物108
化合物9と同様に調製。
化合物109
化合物101と同様に調製。
HClの代わりにHAcを使用し、続いて材料をH2Oと共にRP-18カラムに適用し、希HClですすぎ、H2Oですすいだ後、カラムからH2O>>EtOHですすいだ。化合物の得られた塩酸塩を凍結乾燥させた。
化合物110
化合物21と同様に調製。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 674.2706 実測値: 674.2723
化合物111
化合物104 190mgを無水MeOH 1mlに溶解させ、Pd炭素(10%)10mgと混合し、大気圧下で1時間水素添加し、セライト上で濾過し、蒸発させた。残渣(177mg; 0.55mmol)を無水DMF 6ml中6-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸728mg(2.75mmol)で溶解させ、HATU 835mg(2.2mmol)およびDIPEA 0.939ml(5.5mmol)を加えた10分後に濃縮し、RP-18上で精製した。生成物を凍結乾燥させ、無水MeOH 5mlに溶解させ、新たな約0.5MのNaOMe溶液0.5mlと混合し、反応の終了後に中和を20% HAcで行い、続いて濃縮し、再度RP-18上で精製した。収量: 125mg。
化合物112
化合物4と同様に調製。
化合物113
化合物6と同様に調製。
化合物114
化合物9と同様に調製。
化合物115
化合物109と同様に調製。
化合物116
化合物21と同様に調製。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 664.2750 実測値: 664.2748
化合物117
"Liebigs Ann. Chem. 1991, 487-495"に従って調製
化合物118
化合物4と同様に調製。
化合物119
化合物6と同様に調製。
化合物120
化合物9と同様に調製。
化合物121
化合物11と同様に調製。
化合物122
化合物21と同様に調製。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 667.2569 実測値: 667.2593
化合物123
化合物7 300mgおよびジイソプロピルエチルアミン198μL(2当量)の無水DMF 10ml溶液をニトロフェニル 4-ビフェニルカルボキシレート250mg(1.1当量)と混合し、3時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム(CHCl3:MeOH 10:1)上で精製し、濃縮し、この生成物をジオキサンから凍結乾燥させた。収量: 白色固体300mg。
化合物124
化合物123 50mgおよび1-アジド-2-Fmoc-アミノエタン40mg(1.4当量)のtert-ブタノール2mlおよびDMF 1ml溶液をH2O 0.3ml中アスコルビン酸8.1mg(0.5当量)およびCuSO4 7.4mg(0.5当量)と混合し、室温で2時間攪拌し、濃縮し、RP-18(H2O>>EtOH)上で精製し、EtOHを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体65mg。
化合物125
化合物124 40.5mg(2.4当量)のDMF 1.6mlおよびピペリジン0.4ml溶液を20分間攪拌し、濃縮し、DMFと共蒸発させ、テレフタル酸3.3mg(1当量)のDMF 1ml溶液と混合した。HATU 18.1mg(2.4当量)およびDIPEA 22μl(6当量)を加えた5分後に混合物を濃縮し、RP-18カラム(H2O>>EtOH)上で精製した。生成物画分を濃縮し、少量のEtOHで溶解させ、混濁が生じるまでH2Oで希釈し、2M NaOHでpH 12〜13にした。反応が終了した時点で中和を20% HAcで行い、精製をRP18カラム(H2O >> EtOH)上で行い、EtOHを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体10mg。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 676.2498 実測値: 676.2499
化合物126
化合物61と同様に調製。
化合物127、128、129
化合物62と同様に調製。
化合物127：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 695.2518 実測値: 695.2551
化合物128：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 721.2675 実測値: 721.2703
化合物129：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 665.2205 実測値: 665.2208
化合物130：
化合物61 35mg(1当量)の無水DMF 800μl溶液をピペリジン200μlと混合し、室温で20分間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を無水DMF 1mlで溶解させ、再度濃縮した。残渣をRP-18(H2O pH4 (HCl) >> EtOH)上で精製し、凍結乾燥させた。
化合物131：
化合物21と同様に調製。HATUを加えず、フルオレセインカルボン酸-NHSを使用した。
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 885.2420 実測値: 885.2459
化合物132
テレフタル酸4.0mg(1当量)、化合物11 38mg(2.4当量)およびHATU 22mg(2.4当量)を無水DMF 1mlに溶解させた。DIPEA 25μl(6当量)の添加後、混合物を室温で5分間攪拌し、溶媒を除去し、残渣を少量のMeOHで溶解させ、混濁が生じるまでH2Oを加え、精製をRP-18カラム(H2O>>MeOH)上で行った。生成物をtert-ブタノール2mlとH2O 0.5mlとの混合物に溶解させ、30% H2O2 1mlを加え、混合物を室温で9日間放置した。二酸化マンガンを慎重に加えた後、濾過し、濃縮し、少量のMeOHで溶解させ、混濁が生じるまでH2Oで希釈し、反応混合物を2M NaOHでpH 12〜13にした。反応が終了した時点で中和を20% HAcで行い、精製をRP18カラム(H2O>>CH3CN)上で行い、CH3CNを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体30mg。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 685.2311 実測値: 685.2295
2,2',4'-トリニトロビフェニル-4-カルボン酸(化合物133)
濃硝酸10mlおよび濃硫酸14mlの溶液を小分けにして0℃でビフェニル-4-カルボン酸1gと混合した。反応が終了した時点で攪拌を95℃で30分間行い、続いて室温に冷却し、生成物を氷上に置き、吸引濾過により単離し、ニトロメタンから再結晶した。収量: 帯黄色針状物500mg。
化合物134
化合物61 35mg(1当量)の無水DMF 800μl溶液をピペリジン200μlと混合し、室温で20分間攪拌し、HAcで中和した。溶媒を除去し、精製をRP-18カラム(H2O >> EtOH)中で行った。中間体をEtOH 0.5mlに溶解させた後、3-ベンジルアミノ-4-エトキシシクロブテン-1,2-ジオン30mg(3当量)、H2O 1mlおよび2M NaOH 0.1mlを加え、混合物を17時間攪拌し、3-ベンジルアミノ-4-エトキシシクロブテン-1,2-ジオンをさらに2当量加え、攪拌をさらに17時間続けた。溶媒を除去し、残渣を少量のMeOHで溶解させ、コロイド状の混濁が生じるまでH2Oを加え、精製をRP-18カラム(H2O >> EtOH)上で行い、EtOHを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体24mg。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 674.2263 実測値: 674.2267
化合物135
Bioorganic & Med. Chem. Letters 1995, 5 (23), 2809-2814と同様に調製。
化合物136
化合物135 380mg(1.24mmol)をDMF 30mlおよびH2O 5mlに溶解させ、4-ビフェニル酢酸-NHS 355mg(1.67mmol)および飽和NaHCO3溶液0.5mlを加えた。72時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(EtOH:EE:HAc 20% 1:8:1)上で精製し、生成物をRP-18上で精製し、凍結乾燥させた。収量: 310mg
化合物137
化合物136 270mg(054mmol)およびアセトキシ酢酸-NPE 174mg(0.73mmol)を無水DMF 5mlに溶解させ、TEA 0.154ml(1.08mmol)を加え、混合物を17時間攪拌した。2M NaOH 2mlを加えた後、17時間攪拌し、20% HAcで中和し、濃縮し、シリカゲルカラム(EtOH:EE:HAc20% 1:8:1)上で精製した。収量: 270mg
化合物138
化合物11と同様に調製。
化合物139
テレフタル酸6.0mg(1当量)およびHATU 22mg(2.4当量)を無水DMF 1mlに溶解させた。DIPEA 25μl(6当量)を加えた2分後に化合物138 55mg(2.4当量)を加え、混合物を室温で5分間攪拌し、溶媒を除去し、残渣を少量のMeOHで溶解させ、混濁が生じるまでH2Oを加え、精製をRP-18カラム(H2O>>MeOH)上で行った。収量: 白色固体30mg。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 699.2467 実測値: 699.2520
化合物140
化合物139と同様に調製。化合物138の代わりに化合物86を使用した。材料はNaOHと混合しなかった。
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 723.2194 実測値: 723.2176
化合物141
化合物136と同様に調製。
化合物142
化合物137と同様に調製。
化合物143
化合物142 54mg(0.095mmol)を少量の無水MeOHに溶解させ、無水MeOH中でDowex W 650C H+の上に流し、溶液が帯黄色にとどまるまでエーテル中ジアゾメタンと直接混合した。少量の希HAcを加えた後、濃縮した。収量: 48mg。
化合物144
化合物11と同様に調製。
化合物145
化合物21と同様に調製。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 687.2267 実測値: 687.2244
化合物146および147
化合物21 25mg(1当量)をTEA 20μl(20当量)および無水安息香酸41mg(10当量)と共に38℃で3日間攪拌し、TEAを除去し、水で希釈を行い、精製をRP18(H2O>>EtOH)上で行った。2つの生成物をそれぞれEEと共にシリカゲルカラムに適用し、EEで洗浄し、カラムからMeOHですすぎ、H2O/ジオキサンから凍結乾燥させた。収量: 化合物146 10mgおよび化合物147 10mg
化合物146：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 773.2624 実測値: 773.2621
化合物147：
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 721.2493 実測値: 721.2482
化合物148
化合物11と同様に調製。システアミンの代わりにシステインを使用した。
化合物149
テレフタル酸3mg(1当量)およびHATU 21.5mg(2.3当量)の無水DMF 1ml溶液をDIPEA 14μl(6当量)と混合した。化合物148 27.6mg(2.3当量)を加えた後、混合物を5分間攪拌し、濃縮し、RP18上で精製した。生成物を化合物25と同様に加水分解した。収率13mg。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 713.2260 実測値: 713.2331
化合物150
化合物148 190mgの無水DMF溶液をFmoc-NHS 115mg(1.2当量)およびTEA 85μl(2.2当量)と混合した。30分後、混合物を濃縮し、生成物をRP-18カラム(H2O>>EtOH)上で精製し、凍結乾燥させた。収量: 白色固体218mg。
化合物151
化合物150 87mgの無水DMF 1ml溶液をDIPEA 51μl(3当量)およびHATU 45mg(1.2当量)と混合した。次に無水DMF 2ml中4-アミノ安息香酸403mg(30当量)およびDIPEA 530μl(30当量)を加え、5分後に溶媒を除去し、精製をシリカゲルカラム(EtOH:EE:HAc20% 1:12:1)上で行った。生成物をRP-18カラム(H2O>>EtOH)上でさらに精製し、エタノールの除去後に凍結乾燥させた。収量: 白色固体41mg。
化合物152
化合物151 33mg、化合物11 26mg(1.2当量)およびHATU 12.7mg(1.2当量)の無水DMF 3ml溶液をDIPEA 17.4μlと混合し、室温で5分間攪拌し、濃縮し、RP-18カラム(H2O>>EtOH)上で精製し、エタノールを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体43mg。
化合物153
化合物152 11mgの少量のエタノール中溶液を、混濁が生じるまで水と混合し、2M NaOHでpH 12〜13に調整し、17時間後に水で希釈し、20% HAcでpH 7〜8に中和し、RP-18カラム(H2O>>EtOH)上で精製し、エタノールを除去し、凍結乾燥を行った。収量: 白色固体8mg。
Figure 2015503530
2-(18-ビオチノイルアミノ-1,4,7,10,13,16-ヘキサオキソオクタデシル)テレフタル酸(化合物154)
ジメチルテレフタレート240mg(1当量)および17-アジド-1-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ヘプタオキソ-ヘプタデカン386mg(1.1当量)の無水DMF 5ml溶液を0℃でトリフェニルホスフィン449mg(1.5当量)およびDIAD 330μl(1.5当量)と混合し、終夜攪拌した。MeOH 2mlを加えた2時間後、濃縮し、CH2Cl2中に取り込み、H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲル(ヘキサン>>EE)上で精製し、濃縮した。得られた油状物をMeOH 5mlおよびH2O 1mlに溶解させ、Pd炭素(10%)およびHAc(20%)80μlと混合し、2時間水素添加し、濃縮し、H2Oに溶解させた。溶液をHClでpH 3〜4に調整し、RP18(H2O>>EtOH)上で精製した。生成物をDMFに溶解させ、ビオチン-NHS(1当量)およびDIPEA(3当量)と混合し、濃縮し、RP-18上で精製した。得られた材料をEtOH-H2O混合物で溶解させ、pHを2M NaOHで12〜13に調整し、3時間後pHをHClで3に調整し、RP18上での精製を繰り返した。
物質155
化合物154を用いて化合物21と同様に調製。
Figure 2015503530
HRMS (Esi-ネガティブ) [(M-2Na)/2] 計算値: 1844.7254 実測値 1844.7362
生物試験
いくつかの二量体の親和性を公知のアッセイ(Bock et al., Methods Mol. Biol. 2006, 347, 359-375)を使用して測定した。親和性の大きな増大が見られた。しかし、値の変動が理由で、正確な値は決定不能であった。新規誘導体の親和性を正確に決定することを可能にするために、新規アッセイを作り出した。このアッセイでは化合物155を調製した。
Figure 2015503530
以下のアッセイを行うためにこの物質を使用した。
式(I)の化合物の親和性を決定するために、約5×106〜2×108個のヒトB細胞リンパ腫系「Daudi」をシアリダーゼ(アルスロバクター・ウレアファシエンス(A. ureafaciens))と共に37℃で1時間インキュベートした(最終濃度0.1単位/ml)。続いてこの酵素を1.5mM 2,3-DehydrNeu5Acでブロックし、細胞をFACS緩衝液(PBS、0.1% BSA、0.01% NaN3)で2回洗浄した。1〜2×106個の細胞のバッチを試料容器に移し、各種濃度(10倍希釈、1mM〜1×10-7mM)の測定下の物質(阻害剤)と共に氷上で15分間インキュベートした。反応量は50μlとした。次に、化合物155 50μl(4μmol)を加えて20分間インキュベートした。FACS緩衝液(PBS、0.1 BSA、0.01%アジ化ナトリウム)で洗浄した後、暗中でストレプトアビジン-PEによって15分間インキュベートし、続いて洗浄し、FACSにおいてストレプトアビジン-PEを介して物質390の結合量を測定した。化合物155の0置換%を決定するために、阻害剤なしの細胞を測定した。100置換%を決定するために、細胞を化合物155および阻害剤なしで測定した。各アッセイでは4つの物質および1つの標準物質を測定した。続いて、各アッセイにおいて決定されたIC50値をrIP(相対阻害効力)値に変換した。アッセイにおいて、rIP値は物質21を標準物質として使用して決定した。
rIP値の大きな増大は二量体で見られた。単量体「BPCNeu5Ac」(J. Exp. Med. 2002, 195, 1207-1213)と二量体(式(I)の化合物)との正確な比較はこの新規アッセイでも不可能である。というのも、この2つのクラスの物質のIC50値が互いに異なって挙動し、アッセイ毎に変動したためである。
IC50値は二量体の群内でも変動した。しかし驚くべきことに、IC50値は同調して変動した。結果として、二量体の対照化合物に対して安定なrIP値を形成することが可能であった。表Iは、公知の単量体化合物BPCNeu5Acならびに二量体化合物38および21を、異なるアッセイからのrIP値と共に示す。
（表Ｉ）
Figure 2015503530
単にシアル酸を二量体化することによって、親和性の大きな増大が実現した。驚くべきことに、置換された窒素を二量体の9位に導入することによって、親和性は特に大きくさらに増大した。
すべての式(I)の化合物(合成スキーム中の数字によってのみ分類)を表IIに列挙する。表II中のrIP値は化合物38に対して設定する。
（表ＩＩ）
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
さらなるアッセイにおいて、いくつかの物質をB細胞中でのカルシウム流動に影響する能力について調査した。アッセイはJ. Exp. Med. 2002, 195, 1207-1213に記載のように行った。これらの物質は低濃度であってもカルシウム動員の強力な促進を示す。例えば、BPC Neu5Acとの比較での物質21のカルシウム流動を図1に示す。
二価性によって、式(I)のシアル酸誘導体は2つの結合ポケットまたは2つのタンパク質に同時に結合可能になる。親和性アッセイにおいて、シアル酸誘導体は単量体に対する挙動の著しい改変を示す。9位における置換は親和性を予想外に大きく増大させる。シアル酸誘導体はシグレックリガンドとしての高い活性を示し、多量体とは対照的にいずれの場合でも曖昧ではない画定可能な構造を有する。さらに、シアル酸誘導体はシアル酸以外の炭水化物を含有せず、プロドラッグを形成するために単純なやり方で修飾可能である。これらの化合物は細胞培養または酵素の使用なしに調製され、したがって工業規模でそれらを調製することが可能になる。
[本発明1001]
式(I)のシアル酸誘導体、ならびにその薬理学的に許容される塩、代謝産物およびプロドラッグ：
Figure 2015503530
式中、記号は以下の定義を有する：
A 1 、A 2 は同一または異なってD 1 -[Y 3 -D 2 -] m -基であり；
D 1 、D 2 は同一または異なって、単環式もしくは多環式芳香族、部分不飽和もしくは飽和C 3 〜C 14 炭化水素基、または芳香族、部分不飽和もしくは飽和3〜8員複素環基であり、上記の基は非置換であるかまたはX 1 基で1箇所もしくは複数箇所が置換されており；
X 1 は同一または異なって、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシルアミノ、アジド、B(OH) 2 、SO、SO 3 M、OSO 3 M、SO 2 NH 2 、SO 2 CF 3 、PO 3 M、OPO 3 M、シアノメチル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アルキルアミノスルホキシル、ジアルキルアミノスルホキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、C 1 〜C 8 アルキルイミノ(=N-C 1 〜C 8 アルキル)、C 1 〜C 8 アルキルオキシイミノ(=N-O-C 1 〜C 8 アルキル)であり、これらの基におけるアルキル基は1〜8個の炭素原子を含有し、かつこれらの基における上記アルケニルまたはアルキニル基は2〜8個の炭素原子を含有し；
Y 1 、Y 2 は同一または異なって、〜(C 1 〜C 4 アルキル)-、〜(C 1 〜C 4 ハロアルキル)-、〜(C 1 〜C 4 アルキル)-(CO)-、〜C(O)-、〜CH 2 -C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜S(O) 2 -、〜CH 2 -S(O) 2 -、〜NR x -C(O)-、〜CH(CF 3 )-、〜NR x -3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜CH 2 -NR x -3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜NR x -3-2,5-チアジアゾール-1-オキシド-4-、〜NR x -3-2,5-チアジアゾール 1,1-ジオキシド-4-であり、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
Y 1 、Y 2 は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR 8 基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基、〜5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基、〜CH 2 -4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基または-CH 2 -5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示し；
Y 3 は結合、O、S、S(O)、S(O) 2 、CH 2 、C(O)、CHR x 2 またはNR x であり；
mは0、1または2であり；
Z 1 はO、S、CH 2 またはNR x であり；
DはZ 2 -T 1 -Y 4 -A 3 -Y 5 -T 2 -Z 2 基であり；
Z 2 は同一または異なって、-O〜、-S〜、-NR x 〜、-NH-C(O)〜、-CH 2 〜、-CF 2 〜、-CH(OH)〜、-N(R x )-O〜、-O-NR x 〜、-O-N=CH-、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-または〜5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-であり、ここで〜はT基への結合を示し；
T 1 、T 2 は同一または異なって、1〜30個のC原子を有する直鎖または分岐アルカンジイル基であり、ここで
（i）1個または複数の非末端CH 2 基は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-S + (CH 3 )-、-P(O 2 )-および/または-NR x -で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（ii）1個または複数のH原子はF、Cl、OR x 、OSO 3 M、(=O)、(=S)、カルボキシル、NH 2 、NHR y および/またはNHR z で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（iii）1個もしくは複数の非末端-CH 2 CH 2 -基は-5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-、-CR x =CR x -および/または-C≡C-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（iv）-CH 2 CH 2 CH 2 -基は-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-および/または-O-N=CH-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（v）-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -基はフェニル-1,4-ジイルで置き換えられていてもよく；
Y 4 、Y 5 は同一または異なって、結合、O、S、NR x 、S(O)、S(O) 2 、C(O)、〜C(O)-NR x -、〜NR x -C(O)-、〜C(O)-O-、〜O-C(O)-、〜NR x -CO-NR x -、〜NR x -S(O) 2 -、〜S(O) 2 -NR x -、〜CH 2 -NR x -C(O)-、〜CH 2 -C(O)-NR x -、〜CH 2 -NR x -、〜CH(CF 3 )-NR x -、〜CH=N-O-または〜O-N=CH-であり、ここで〜はA基への結合を示し；
A 3 は、
（a）C 1 〜C 8 アルカンジイル、C 2 〜C 8 アルケンジイル、C 2 〜C 8 アルキンジイル、C 4 〜C 8 アルカジエンジイルであり、上記の基における2個以上のCH 2 基はO、S、S(O)、S(O) 2 、NR x および/またはC(O)で置き換えられており、上記の基における1個または複数のH原子はX 2 基で置き換えられていてもよい、
（b）A 4 -[Z 3 -A 5 ] n 基であり、
（c）1,1'-フェロセンジイル、1,1'-コバルトセンジイル、1,1'-ルテノセンまたはジクロロ白金ジアミノジイルであり；
A 4 、A 5 は同一または異なって、3〜14個のC原子を有する飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環式もしくは多環式炭化水素基、または3〜8員芳香族、部分不飽和もしくは飽和単環式もしくは多環式複素環基であり、上記の基はそれぞれ1個もしくは複数のX 2 基で置換されていてもよく；
Z 3 は結合、O、S、S(O)、S(O) 2 、NR x 、C(O)またはCR x 2 であり；
X 2 は同一または異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、B(OH 2 )、SO 3 M、OSO 3 M、SO 2 NH 2 、PO 3 M、OPO 3 M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アルキルアミノスルホキシル、ジアルキルアミノスルホキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、C 1 〜C 4 アルキルイミノ(=N-C 1 〜C 4 アルキル)、C 1 〜C 4 アルキルオキシイミノ(=N-O-C 1 〜C 4 アルキル)であり、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有し；
nは0、1であり；
R 1 は同一にC(O)OM、O-PO 3 M 2 、O-SO 3 M、SO 3 M、C(O)-NH-S(O) 2 -R x 、PO 3 M 2 またはC(O)NOMであり；
R 2 、R 3 は同一または異なってHまたはFであり；
R 4 、R 7 は同一または異なって、H、OH、OR z 、OC(O)NHR y またはNR x であり；
R 6 は同一または異なってHまたはR z であり；
R 5 は同一または異なって、H、R x 、R x 2 、C(O)H、C(O)CH 2 OHまたはC(O)-ハロアルキルであり；
R 8 は同一または異なってR x であり；
Mは、H、C 1 〜C 6 アルキルまたはカチオンであり；
R x は同一または異なって、H、R y またはR z であり；
R y は同一または異なって、C 1 〜C 6 アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
R z は同一または異なって、-C(O)-C 1 〜C 6 アルキル、-C(O)フェニルまたは-C(O)-C 1 〜C 4 アルキル-フェニルである。
[本発明1002]
式(I)中の記号が以下の定義を有する、本発明1001のシアル酸誘導体、ならびにその薬理学的に許容される塩、代謝産物およびプロドラッグ：
A 1 、A 2 は同一または異なってD 1 -[Y 3 -D 2 -] m -基であり；
D 1 は同一または異なって、
（a）C 6 〜C 14 -アリール、
（b）C 3 〜C 14 シクロアルケニルまたはC 5 〜C 14 シクロアルカジエニル、
（c）C 3 〜C 8 シクロアルキル、
（d）1〜3個の窒素原子および/または1個の酸素もしくは硫黄原子、あるいは1個または2個の酸素および/または硫黄原子を含有する、非芳香族、飽和または部分不飽和の5員または6員ヘテロシクリル、
（e）1〜4個の窒素原子、あるいは1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、5員ヘテロアリール、
（f）1〜3個もしくは1〜4個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリール、
（g）多環式複素環基
であり、上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX 1 基で置換されており；
D 2 は同一または異なって、
（a）C 6 〜C 14 アリールジイル、
（b）C 3 〜C 8 シクロアルキルジイル、
（c）1〜3個の窒素原子および/または1個の酸素もしくは硫黄原子、あるいは1個または2個の酸素および/または硫黄原子を含有する、非芳香族、飽和または部分不飽和の5員または6員ヘテロシクロジイル、
（d）1〜4個の窒素原子、または1〜3個の窒素原子および1個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、5員ヘテロアリールジイル、
（e）1〜3個もしくは1〜4個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールジイル
であり、上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX 1 基で置換されており；
X 1 は同一または異なって、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシルアミノ、アジド、SO 3 M、OSO 3 M、SO 2 NH 2 、OPO 3 M、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)であり、これらの基におけるアルキル基は1〜8個の炭素原子を含有し、これらの基における上記アルケニルまたはアルキニル基は2〜8個の炭素原子を含有し；
Y 1 、Y 2 は同一または異なって、〜CH 2 -、〜CH 2 CH 2 -、〜CH 2 CH 2 CH 2 -、〜C(O)-、〜CH 2 C(O)-、〜CH 2 CH 2 C(O)-、〜CH 2 CH 2 CH 2 C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜S(O) 2 -、〜CH 2 S(O) 2 -、〜NH-C(O)-、〜NR x -3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜CH 2 -NR x -3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜NR x -3-2,5-チアジアゾール 1,1-ジオキシド-4-であり、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
Y 1 、Y 2 は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR 8 基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-環、〜5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-環、〜CH 2 -4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-環または〜CH 2 -5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-環を形成し、ここで〜はA基への結合を示し；
Y 3 は結合、O、S(O)、S(O 2 )、CH 2 、NR x またはC(O)であり；
mは0、1または2であり；
Z 1 はO、SまたはCH 2 であり；
DはZ 2 -T 1 -Y 4 -A 3 -Y 5 -T 2 -Z 2 基であり；
Z 2 は同一または異なって、-O〜、-S〜、-NR x 〜、-NHC(O)〜、-CH 2 〜、-O-NR x 〜または〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-であり、ここで〜はT基への結合を示し；
T 1 、T 2 は同一または異なって、4〜30個のC原子を有する直鎖または分岐アルカンジイル基であり、ここで
（i）1個または複数の非末端CH 2 基は〜O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -、-P(O 2 )-および/または-NR x -で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（ii）1個または複数のH原子はF、Cl、OR x 、-OSO 3 M、(=O)、カルボキシル、NH 2 、NHR y またはNHR z で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（iii）非末端-CH 2 -CH 2 基は-5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（iv）非末端-CH 2 CH 2 CH 2 -基は-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-または-O-N=CH-で置き換えられていてもよく；
Y 4 、Y 5 は同一または異なって、O、NR x 、S(O)、S(O) 2 、C(O)、〜C(O)-NR x -、〜NR x -C(O)-、〜NR x -CO-NR x -、〜NR x -S(O) 2 -、〜S(O) 2 -NR x -、〜CH 2 -NR x -C(O)-、〜CH 2 -C(O)-NR x -または〜CH 2 -NR x -であり、ここで〜はA基への結合を示し；
A 3 は、
（a）C 1 〜C 8 アルカンジイル、C 2 〜C 8 アルケンジイル、C 2 〜C 8 アルキンジイル、C 4 〜C 8 アルカジエンジイルであり、上記の基における1個、2個、3個または4個のCH 2 基はO、S(O)、S(O) 2 、NR x および/またはSで置き換えられていてもよく、上記の基における1個または複数のH原子はFまたはClで置き換えられていてもよい、
（b）A 4 -[Z 3 -A 5 ] n 基であり、
（c）1,1'-フェロセンジイル、1,1'-コバルトセンジイル、1,1'-ルテノセンまたはジクロロ白金ジアミノジイルであり；
A 4 、A 5 は同一または異なって、
（a）C 6 〜C 14 アリールジイル、
（b）C 3 〜C 8 シクロアルキルジイル、
（c）1〜3個の窒素原子および/または1個の酸素もしくは硫黄原子、あるいは1個または2個の酸素および/または硫黄原子を含有する、非芳香族、飽和または部分不飽和の5員または6員ヘテロシクロジイル、
（d）1〜4個の窒素原子、あるいは1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、5員ヘテロアリールジイル、
（e）1〜3個または1〜4個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールジイル、
（f）群からの多環式ヘテロシクリル
であり、上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX 2 基で置換されており；
Z 3 は結合、O、S(O)、S(O) 2 またはC(O)であり；
X 2 は同一または異なって、フルオロ、クロロ、ニトロ、ブロモ、ヒドロキシルアミノ、SO 3 M、OSO 3 M、SO 2 NH 2 、PO 3 M、OPO 3 M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アルキルアミノスルホキシル、ジアルキルアミノスルホキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル、C 1 〜C 4 アルキルイミノ(=N-C 1 〜C 4 アルキル)、C 1 〜C 4 アルキルオキシイミノ(=N-O-C 1 〜C 4 アルキル)であり、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有し；
nは0または1であり；
R 1 は同一であって、C(O)OM、SO 3 M、C(O)-NH-S(O) 2 -R x 、PO 3 M 2 またはC(O)NOMであり；
R 2 、R 3 は同一または異なってHまたはFであり；
R 4 、R 7 は同一または異なって、H、OH、OR z 、OC(O)NHR y またはNR x であり；
R 6 は同一または異なってHまたはR z であり；
R 5 は同一または異なって、H、R x 、C(O)CH 2 OH、C(O)-ハロアルキルまたはC(O)Hであり；
R 8 は同一または異なってR x であり；
Mは、H、C 1 〜C 4 アルキル、またはアルカリ金属、アルカリ土類金属、マンガン、銅、亜鉛、鉄および置換されていてもよいアンモニウムの群からのカチオンであり；
R x は同一または異なって、H、R y またはR z であり；
R y は同一または異なって、C 1 〜C 4 アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
R z は同一または異なって、-C(O)-C 1 〜C 6 アルキル、C(O)フェニルまたはC(O)CH 2 フェニルである。
[本発明1003]
式(I)中の記号および添え字が以下の定義を有する、本発明1001または1002のシアル酸誘導体：
A 1 、A 2 は同一または異なってD 1 -[Y 3 -D 2 -] m -基であり；
D 1 は同一または異なって、
フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニレン、2-フルオレニル、3-フルオレニル、2-フェナントレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1,3-ジオキサン-5-イル、4-テトラヒドロピラニル、3-ヘキサヒドロピリダジニル、4-ヘキサヒドロピリダジニル、2-ヘキサヒドロピリミジニル、4-ヘキサヒドロピリミジニル、5-ヘキサヒドロピリミジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、4-モルホリニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,3,4-トリアゾール-2-イル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、1-ベンゾフラン-6-イル、2-ベンゾフラン-5-イル、2-ベンゾフラン-6-イル、2H-クロメン-3-イル、2H-クロメン-6-イル、2H-クロメン-7-イル、インドール-2-イル、1-ベンゾチオフェン-2-イルまたはベンゾイミダゾール-2-イルであり、
上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX 1 基で置換されており；
D 2 は同一または異なって、
フェニレン-1,4-ジイル、フェニレン-1,3-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、trans-シクロヘキサン-1,4-ジイル、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、1H(1,2,3)-トリアゾール-1,4-ジイルまたはピロール-2,5-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリダジン-3,6-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,6-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルまたはテトラジン-3,5-ジイルであり、
上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX 1 基で置換されており；
X 1 は同一または異なって、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、アジド、SO 3 M、SO 2 NH 2 、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、オキソ(=O)であり、これらの基におけるアルキル基は1〜6個の炭素原子を含有し；
Y 1 、Y 2 は同一または異なって、〜CH 2 -、〜C(O)-、〜CH 2 -C(O)-、〜CH 2 CH 2 C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜NH-C(O)-、〜CH 2 -NR x -3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜S(O) 2 -または〜CH 2 S(O) 2 -であり、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
Y 1 、Y 2 は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR 8 基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示し；
Y 3 は結合、O、S(O 2 )、CH 2 またはC(O)であり；
mは0、1または2であり；
Z 1 はOであり；
DはZ 2 -T 1 -Y 4 -A 3 -Y 5 -T 2 -Z 2 基であり；
Z 2 は同一に、O、S、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-、-NH-C(O)〜またはCH 2 であり、ここで〜はT基への結合を示し；
T 1 、T 2 は同一または異なって、4〜20個のC原子を有する直鎖または分岐アルカンジイル基であり、ここで
（i）1個または複数の非末端CH 2 基は-S-、-S(O)-、-S(O) 2 -および/または-NR z -で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（ii）1個または複数のH原子はフルオロ、クロロ、(=O)、カルボキシル、NH 2 、NHR y またはNHR z で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（iv）非末端-CH 2 CH 2 CH 2 -基は-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-で置き換えられていてもよく；
Y 4 、Y 5 は同一または異なって、〜NR x -C(O)-、〜C(O)-NR x -、〜NR x -S(O) 2 、〜NR x -、〜CH 2 NR x -、〜NR x C(O)NR x -、〜CH 2 NR x C(O)-、〜CH 2 C(O)NR x -または〜S(O) 2 -NR x -であり、ここで〜はA基への結合を示し；
A 3 は、
（a）C 1 〜C 6 アルカンジイル、C 2 〜C 4 アルキンジイルであり、上記の基における1個または複数のH原子はFまたはClで置き換えられていてもよい、あるいは
（b）A 4 基であり；
A 4 は同一に
フェニレン-1,4-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、trans-シクロヘキサン-1,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、1H-(1,2,3)トリアゾール-1,4-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリダジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルまたはテトラジン-2,5-ジイルであり、
上記の基は非置換であるかまたはX 2 基で置換されており；
X 2 は同一または異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、SO 3 M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホキシル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノであり、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有し；
R 1 は同一であって、C(O)OMまたはC(O)NOMであり；
R 2 、R 3 は同一にHであり；
R 4 、R 7 は同一にOHまたはOR z であり；
R 6 は同一にHまたはR z であり；
R 5 は同一にR x 、C(O)CH 2 OHまたはC(O)-ハロアルキルであり；
R 8 は同一または異なってR x であり；
Mは、H、メチル、エチル、またはLi、Na、K、Ca、Mgおよび置換されていてもよいアンモニウムの群からのカチオンであり；
R x は同一または異なって、H、R y またはR z であり；
R y は同一または異なって、メチル、エチル、1-メチルエチル、プロピル、1-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピルまたはベンジルであり；かつ
R z は同一または異なって、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、1-メチルエチルカルボニル、1,1-ジメチルエチルカルボニルまたはフェニルカルボニルである。
[本発明1004]
式(I)中の記号および添え字が以下の定義を有する、本発明1001〜1003のいずれかのシアル酸誘導体：
A 1 、A 2 は同一または異なってD 1 -[Y 3 -D 2 -] m -基であり；
D 1 は同一または異なって、
フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニレン、2-フルオレニル、3-フルオレニル、2-フェナントレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1,3-ジオキサン-5-イル、4-テトラヒドロピラニル、3-ヘキサヒドロピリダジニル、4-ヘキサヒドロピリダジニル、2-ヘキサヒドロピリミジニル、4-ヘキサヒドロピリミジニル、5-ヘキサヒドロピリミジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、4-モルホリニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,3,4-トリアゾール-2-イル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、1-ベンゾフラン-6-イル、2-ベンゾフラン-5-イル、2-ベンゾフラン-6-イル、2H-クロメン-3-イル、2H-クロメン-6-イル、2H-クロメン-7-イル、インドール-2-イル、1-ベンゾチオフェン-2-イルまたはベンゾイミダゾール-2-イルであり、
上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX 1 基で置換されており；
D 2 は同一または異なって、
フェニレン-1,4-ジイル、フェニレン-1,3-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、trans-シクロヘキサン-1,4-ジイル、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、1H(1,2,3)-トリアゾール-1,4-ジイルまたはピロール-2,5-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリダジン-3,6-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,6-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルまたはテトラジン-3,5-ジイルであり、
上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX 1 基で置換されており；
X 1 は同一または異なって、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、アジド、SO 3 M、SO 2 NH 2 、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、オキソ(=O)であり、これらの基におけるアルキル基は1〜6個の炭素原子を含有し；
Y 1 、Y 2 は同一または異なって、〜CH 2 -、〜C(O)-、〜CH 2 -C(O)-、〜CH 2 CH 2 C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜NH-C(O)-、〜CH 2 -NR x -3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜S(O) 2 -または〜CH 2 S(O) 2 -であり、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
Y 1 、Y 2 は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR 8 基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示し；
Y 3 は結合、O、S(O 2 )、CH 2 またはC(O)であり；
mは0、1または2であり；
Z 1 はOであり；
DはZ 2 -T 1 -Y 4 -A 3 -Y 5 -T 2 -Z 2 基であり；
Z 2 は同一に、O、S、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-、-NH-C(O)〜またはCH 2 であり、ここで〜はT基への結合を示し；
T 1 、T 2 は同一または異なって、4〜20個のC原子を有する直鎖または分岐アルカンジイル基であり、ここで
（i）1個または複数の非末端CH 2 基は-NH-、-S-、-S(O)-および/または-S(O) 2 -で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（ii）1個または複数のH原子はフルオロ、クロロ、(=O)、カルボキシル、NH 2 、NHR y またはNHR z で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（iv）非末端-CH 2 CH 2 CH 2 -基は-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-で置き換えられていてもよく；
Y 4 、Y 5 は同一または異なって、〜NR x -C(O)-、〜C(O)-NR x -、〜NR x -S(O) 2 、〜NR x -、〜CH 2 NR x 、〜NR x C(O)NR x -、〜CH 2 NR x C(O)-、〜CH 2 C(O)NR x -または〜S(O) 2 -NR x -であり、ここで〜はA基への結合を示し；
A 3 は、
（a）C 1 〜C 6 アルカンジイル、C 2 〜C 4 アルキンジイルであり、上記の基における1個または複数のH原子はFまたはClで置き換えられていてもよい、あるいは
（b）A 4 基であり；
A 4 は同一に
フェニレン-1,4-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、trans-シクロヘキサン-1,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイルまたは1H-(1,2,3)トリアゾール-1,4-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリダジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルまたはテトラジン-2,5-ジイルであり、
上記の基は非置換であるかまたはX 2 基で置換されており；
X 2 は同一または異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、SO 3 M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホキシル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノであり、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有し；
R 1 は同一であって、C(O)OMまたはC(O)NOMであり；
R 2 、R 3 は同一にHであり；
R 4 、R 7 は同一にOHまたはOR z であり；
R 6 は同一にHまたはR z であり；
R 5 は同一にR x 、C(O)CH 2 OHまたはC(O)-ハロアルキルであり；
R 8 は同一または異なってR x であり；
Mは、H、メチル、エチル、またはLi、Na、K、Ca、Mgおよび置換されていてもよいアンモニウムの群からのカチオンであり；
R x は同一または異なって、H、R y またはR z であり；
R y は同一または異なって、メチル、エチル、1-メチルエチル、プロピル、1-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピルまたはベンジルであり；
R z は同一または異なって、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、1-メチルエチルカルボニル、1,1-ジメチルエチルカルボニルまたはフェニルカルボニルである。
[本発明1005]
式(I)中の記号および添え字が以下の定義を有する、本発明1001〜1004のいずれかのシアル酸誘導体：
A 1 、A 2 は同一にD 1 -[Y 3 -D 2 -] m -基であり；
D 1 は同一にフェニル、2-ナフチル、シクロヘキシル、2-フルオレニル、2-フラニル、2-ベンゾチオフェニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニルまたは2-ピラジニルであり、
上記の基は非置換であるかまたはX 1 基で置換されており；
D 2 は同一にフェニレン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリダジン-3,6-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイルまたはピラジン-2,5-ジイルであり、
上記の基は非置換であるかまたはX 1 基で置換されており；
X 1 はF、Cl、Br、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノであり、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し；
Y 1 、Y 2 は同一に、〜CH 2 -、〜C(O)-、〜CH 2 -C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜CH 2 -NR x -3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-または〜S(O) 2 -であり、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
Y 1 、Y 2 は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR 8 基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示し；
Y 3 は結合またはOであり；
mは0または1であり；
Z 1 はOであり；
DはZ 2 -T 1 -Y 4 -A 3 -Y 5 -T 2 -Z 2 基であり；
Z 2 は同一に、O、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-、-NH-C(O)〜またはCH 2 であり、ここで〜はT基への結合を示し；
T 1 、T 2 は同一に、4〜10個のC原子を有する直鎖アルカンジイル基であり、ここで
（i）1個または複数の非末端CH 2 基は-S-および/または-NH-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（ii）1個または複数のH原子はF、Clもしくは(=O)、カルボキシルまたはNH 2 で置き換えられていてもよく；
Y 4 、Y 5 は同一に、〜NR x -C(O)-、〜NR x -、〜CH 2 NR x -、〜NR x C(O)NR x -、〜CH 2 NR x C(O)-、〜CH 2 C(O)NR x -または〜C(O)-NR x -であり、ここで〜はA基への結合を示し；
A 3 は、
（a）C 1 〜C 6 アルカンジイルであり、上記の基における1個または複数のH原子はFまたはClで置き換えられていてもよい、あるいは
（b）A 4 基であり；
A 4 は同一に、フェニレン-1,4-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリダジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピラジン-2,5-ジイル、テトラジン-2,5-ジイル、エチン-1,2-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイルまたは-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-であり；
上記の基は非置換であるかまたはX 2 基で置換されており；
X 2 は同一に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、SO 3 M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルスルホキシル、アルキルカルボニルオキシであり、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有し；
R 1 は同一であって、C(O)OMであり；
R 2 、R 3 は同一にHであり；
R 4 、R 7 は同一にOHまたはOR z であり；
R 6 は同一にHまたはR z であり；
R 5 は同一にR x 、C(O)CH 2 OHまたはC(O)-ハロアルキルであり；
R 8 は同一にR x であり；
Mは、H、メチル、エチル、またはLi、NaおよびKの群からのカチオンであり；
R x は同一または異なって、H、R y またはR z であり；
R y は同一または異なって、メチルまたはエチルであり；
R z は同一にメチルカルボニル、エチルカルボニルまたは1-メチルエチルカルボニルである。
[本発明1006]
式(I)中の記号および添え字が以下の定義を有する、本発明1001〜1005のいずれかの式(I)のシアル酸誘導体：
A 1 、A 2 は同一にD 1 -[Y 3 -D 2 -] m -基であり；
D 1 は同一に
フェニル、シクロヘキシル、ナフタ-2-イル、フルオレン-2-イル、フラン-2-イル、ベンゾチオフェン-2-イル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イルまたはピラジン-2-イルであり、
上記の基は非置換であるかまたはX 1 基で置換されており；
D 2 は同一に
フェニレン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリダジン-3,6-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイルまたはピラジン-2,5-ジイルであり、
上記の基は非置換であるかまたはX 1 基で置換されており；
X 1 は同一に、F、Cl、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルスルホキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノであり、これらの基におけるアルキル基は1〜3個の炭素原子を含有し；
Y 1 、Y 2 は同一に、〜CH 2 -、〜C(O)-、〜CH 2 -C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜CH 2 -NR x -3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-または〜S(O) 2 -であり、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
Y 1 、Y 2 は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR 8 基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示し；
Y 3 は結合であり；
mは0または1であり；
Z 1 はOであり；
DはZ 2 -T 1 -Y 4 -A 3 -Y 5 -T 2 -Z 2 基であり；
Z 2 は同一に、O、CH 2 または〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-であり、ここで〜はT基への結合を示し；
T 1 、T 2 は同一または異なって、4〜6個のC原子を有する直鎖アルカンジイル基であり、ここで
（i）1個または複数の非末端CH 2 基は-S-および/またはNHで置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
（ii）1個または複数のH原子はF、Cl、(=O)、カルボキシルまたはNH 2 で置き換えられていてもよく；
Y 4 、Y 5 は同一または異なって、〜C(O)-NR x -、〜NR x -、〜CH 2 NR x -、〜NHC(O)NH-、〜CH 2 NHC(O)-、〜CH 2 C(O)NH-または〜NR x -C(O)-であり、ここで〜はA基への結合を示し；
A 3 は、
（a）C 1 〜C 6 アルカンジイルであり、上記の基における1個または複数のH原子はFまたはClで置き換えられていてもよい、あるいは
（b）A 4 基であり；
A 4 は同一に、フェニレン-1,4-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリダジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピラジン-2,5-ジイル、テトラジン-2,5-ジイル、エチン-1,2-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイルまたは-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-であり；
上記の基は非置換であるかまたはX 2 基で置換されており；
X 2 は同一に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、SO 3 M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルスルホキシル、アルキルカルボニルオキシであり、これらの基におけるアルキル基は1〜3個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有し；
R 1 はC(O)OMであり；
R 2 、R 3 は同一にHであり；
R 4 、R 7 は同一にOHまたはOR z であり；
R 6 は同一にHまたはR z であり；
R 5 は同一にR x 、C(O)CH 2 OHまたはC(O)-ハロアルキルであり；
R 8 は同一にHであり；
Mは、H、メチル、またはLi、NaおよびKの群からのカチオンであり；
R x は同一または異なって、H、R y またはR z であり；
R y は同一または異なってメチルまたはエチルであり；
R z は同一にメチルカルボニル、エチルカルボニルまたは1-メチルエチルカルボニルである。
[本発明1007]
式(I)中の記号および添え字が以下の定義を有する、本発明1001〜1006のいずれかのシアル酸誘導体：
A 1 、A 2 は同一にD 1 -[Y 3 -D 2 -] m 基であり；
D 1 は同一に
フェニル、ピリジン-2-イル、フルオレン-2-イル、シクロヘキシル、ナフタ-2-イル、ベンゾチオフェン-2-イル、フラン-2-イル、チエン-2-イルまたはチエン-3-イルであり、
上記の基は非置換であるかまたはX 1 基で置換されており；
D 2 は同一に
フェニレン-1,4-ジイルまたはチオフェン-2,5-ジイルであり、
上記の基は非置換であるかまたはX 1 基で置換されており；
X 1 は同一に、F、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル、メチル、トリフルオロメチル、メチルオキシであり；
Y 1 、Y 2 は同一に、〜C(O)-、〜CH 2 -、〜C≡C-C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜S(O) 2 -、〜CH 2 -NH-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-または〜CH 2 -C(O)-であり、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
Y 1 、Y 2 は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR 8 基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示し；
Y 3 は結合であり；
mは0または1であり；
Z 1 はOであり；
DはZ 2 -T 1 -Y 4 -A 3 -Y 5 -T 2 -Z 2 基であり；
Z 2 は同一に、O、CH 2 、〜CONH-または〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-であり、ここで〜はT基への結合を示し；
T 1 、T 2 は同一または異なって、〜CH 2 CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 -、〜CH 2 CH 2 CH 2 S(O)CH 2 CH 2 -、〜CH 2 C(O)NHCH 2 CH 2 CH 2 -、〜CH 2 -4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-CH 2 CH 2 -、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイルまたはヘキサン-1,6-ジイルであり、ここで〜はZ 2 基への結合を示し；
Y 4 、Y 5 は同一に、〜C(O)-NH-、〜NH-、〜CH 2 NH-、〜NHC(O)NH-、〜CH 2 NHC(O)-、〜CH 2 C(O)NH-または〜NH-C(O)-であり、ここで〜はA基への結合を示し；
A 3 はメタンジイル、エタン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、チオフェン-2,5-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイル、フェニレン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、エチン-1,2-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイルまたはピリジン-2,5-ジイルであり、
上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX 2 基で置換されており；
X 2 は同一に、ブロモ、ニトロ、メチルまたはペンチルオキシであり；
R 1 はC(O)ONaであり；
R 2 、R 3 は同一にHであり；
R 4 、R 7 は同一にOHであり；
R 6 は同一にHであり；
R 5 は同一にC(O)CH 3 、C(O)CH 2 FまたはC(O)CH 2 OHであり；
R 8 は同一にHである。
[本発明1008]
下記構造式を有する、本発明1001〜1007のいずれかのシアル酸誘導体：
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
Figure 2015503530
。
[本発明1009]
本発明1001〜1008のいずれかの少なくとも1つの式(I)のシアル酸誘導体、またはその薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許容される担体とを含む、薬学的製剤。
[本発明1010]
医薬としての、本発明1001〜1008のいずれかの式(I)のシアル酸誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
[本発明1011]
細菌性疾患を治療するための、本発明1001〜1008のいずれかの式(I)のシアル酸誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
[本発明1012]
細菌性疾患、ウイルス性疾患、寄生虫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患を治療するための医薬の製造において使用するための、本発明1001〜1008のいずれかの式(I)のシアル酸誘導体。

Claims (12)

  1. 式(I)のシアル酸誘導体、ならびにその薬理学的に許容される塩、代謝産物およびプロドラッグ：
    Figure 2015503530
    式中、記号は以下の定義を有する：
    A1、A2は同一または異なってD1-[Y3-D2-]m-基であり；
    D1、D2は同一または異なって、単環式もしくは多環式芳香族、部分不飽和もしくは飽和C3〜C14炭化水素基、または芳香族、部分不飽和もしくは飽和3〜8員複素環基であり、上記の基は非置換であるかまたはX1基で1箇所もしくは複数箇所が置換されており；
    X1は同一または異なって、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシルアミノ、アジド、B(OH)2、SO、SO3M、OSO3M、SO2NH2、SO2CF3、PO3M、OPO3M、シアノメチル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アルキルアミノスルホキシル、ジアルキルアミノスルホキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、C1〜C8アルキルイミノ(=N-C1〜C8アルキル)、C1〜C8アルキルオキシイミノ(=N-O-C1〜C8アルキル)であり、これらの基におけるアルキル基は1〜8個の炭素原子を含有し、かつこれらの基における上記アルケニルまたはアルキニル基は2〜8個の炭素原子を含有し；
    Y1、Y2は同一または異なって、〜(C1〜C4アルキル)-、〜(C1〜C4ハロアルキル)-、〜(C1〜C4アルキル)-(CO)-、〜C(O)-、〜CH2-C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜S(O)2-、〜CH2-S(O)2-、〜NRx-C(O)-、〜CH(CF3)-、〜NRx-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜CH2-NRx-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜NRx-3-2,5-チアジアゾール-1-オキシド-4-、〜NRx-3-2,5-チアジアゾール 1,1-ジオキシド-4-であり、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
    Y1、Y2は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR8基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基、〜5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基、〜CH2-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基または-CH2-5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示し；
    Y3は結合、O、S、S(O)、S(O)2、CH2、C(O)、CHRx 2またはNRxであり；
    mは0、1または2であり；
    Z1はO、S、CH2またはNRxであり；
    DはZ2-T1-Y4-A3-Y5-T2-Z2基であり；
    Z2は同一または異なって、-O〜、-S〜、-NRx〜、-NH-C(O)〜、-CH2〜、-CF2〜、-CH(OH)〜、-N(Rx)-O〜、-O-NRx〜、-O-N=CH-、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-または〜5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-であり、ここで〜はT基への結合を示し；
    T1、T2は同一または異なって、1〜30個のC原子を有する直鎖または分岐アルカンジイル基であり、ここで
    （i）1個または複数の非末端CH2基は-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S+(CH3)-、-P(O2)-および/または-NRx-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
    （ii）1個または複数のH原子はF、Cl、ORx、OSO3M、(=O)、(=S)、カルボキシル、NH2、NHRyおよび/またはNHRzで置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
    （iii）1個もしくは複数の非末端-CH2CH2-基は-5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-、-CRx=CRx-および/または-C≡C-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
    （iv）-CH2CH2CH2-基は-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-および/または-O-N=CH-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
    （v）-CH2CH2CH2CH2-基はフェニル-1,4-ジイルで置き換えられていてもよく；
    Y4、Y5は同一または異なって、結合、O、S、NRx、S(O)、S(O)2、C(O)、〜C(O)-NRx-、〜NRx-C(O)-、〜C(O)-O-、〜O-C(O)-、〜NRx-CO-NRx-、〜NRx-S(O)2-、〜S(O)2-NRx-、〜CH2-NRx-C(O)-、〜CH2-C(O)-NRx-、〜CH2-NRx-、〜CH(CF3)-NRx-、〜CH=N-O-または〜O-N=CH-であり、ここで〜はA基への結合を示し；
    A3は、
    （a）C1〜C8アルカンジイル、C2〜C8アルケンジイル、C2〜C8アルキンジイル、C4〜C8アルカジエンジイルであり、上記の基における2個以上のCH2基はO、S、S(O)、S(O)2、NRxおよび/またはC(O)で置き換えられており、上記の基における1個または複数のH原子はX2基で置き換えられていてもよい、
    （b）A4-[Z3-A5]n基であり、
    （c）1,1'-フェロセンジイル、1,1'-コバルトセンジイル、1,1'-ルテノセンまたはジクロロ白金ジアミノジイルであり；
    A4、A5は同一または異なって、3〜14個のC原子を有する飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環式もしくは多環式炭化水素基、または3〜8員芳香族、部分不飽和もしくは飽和単環式もしくは多環式複素環基であり、上記の基はそれぞれ1個もしくは複数のX2基で置換されていてもよく；
    Z3は結合、O、S、S(O)、S(O)2、NRx、C(O)またはCRx 2であり；
    X2は同一または異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、ヒドロキシルアミノ、B(OH2)、SO3M、OSO3M、SO2NH2、PO3M、OPO3M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アルキルアミノスルホキシル、ジアルキルアミノスルホキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、C1〜C4アルキルイミノ(=N-C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキルオキシイミノ(=N-O-C1〜C4アルキル)であり、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有し；
    nは0、1であり；
    R1は同一にC(O)OM、O-PO3M2、O-SO3M、SO3M、C(O)-NH-S(O)2-Rx、PO3M2またはC(O)NOMであり；
    R2、R3は同一または異なってHまたはFであり；
    R4、R7は同一または異なって、H、OH、ORz、OC(O)NHRyまたはNRxであり；
    R6は同一または異なってHまたはRzであり；
    R5は同一または異なって、H、Rx、Rx 2、C(O)H、C(O)CH2OHまたはC(O)-ハロアルキルであり；
    R8は同一または異なってRxであり；
    Mは、H、C1〜C6アルキルまたはカチオンであり；
    Rxは同一または異なって、H、RyまたはRzであり；
    Ryは同一または異なって、C1〜C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
    Rzは同一または異なって、-C(O)-C1〜C6アルキル、-C(O)フェニルまたは-C(O)-C1〜C4アルキル-フェニルである。
  2. 式(I)中の記号が以下の定義を有する、請求項1に記載のシアル酸誘導体、ならびにその薬理学的に許容される塩、代謝産物およびプロドラッグ：
    A1、A2は同一または異なってD1-[Y3-D2-]m-基であり；
    D1は同一または異なって、
    （a）C6〜C14-アリール、
    （b）C3〜C14シクロアルケニルまたはC5〜C14シクロアルカジエニル、
    （c）C3〜C8シクロアルキル、
    （d）1〜3個の窒素原子および/または1個の酸素もしくは硫黄原子、あるいは1個または2個の酸素および/または硫黄原子を含有する、非芳香族、飽和または部分不飽和の5員または6員ヘテロシクリル、
    （e）1〜4個の窒素原子、あるいは1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、5員ヘテロアリール、
    （f）1〜3個もしくは1〜4個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリール、
    （g）多環式複素環基
    であり、上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX1基で置換されており；
    D2は同一または異なって、
    （a）C6〜C14アリールジイル、
    （b）C3〜C8シクロアルキルジイル、
    （c）1〜3個の窒素原子および/または1個の酸素もしくは硫黄原子、あるいは1個または2個の酸素および/または硫黄原子を含有する、非芳香族、飽和または部分不飽和の5員または6員ヘテロシクロジイル、
    （d）1〜4個の窒素原子、または1〜3個の窒素原子および1個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、5員ヘテロアリールジイル、
    （e）1〜3個もしくは1〜4個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールジイル
    であり、上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX1基で置換されており；
    X1は同一または異なって、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシル、ヒドロキシルアミノ、アジド、SO3M、OSO3M、SO2NH2、OPO3M、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)であり、これらの基におけるアルキル基は1〜8個の炭素原子を含有し、これらの基における上記アルケニルまたはアルキニル基は2〜8個の炭素原子を含有し；
    Y1、Y2は同一または異なって、〜CH2-、〜CH2CH2-、〜CH2CH2CH2-、〜C(O)-、〜CH2C(O)-、〜CH2CH2C(O)-、〜CH2CH2CH2C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜S(O)2-、〜CH2S(O)2-、〜NH-C(O)-、〜NRx-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜CH2-NRx-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜NRx-3-2,5-チアジアゾール 1,1-ジオキシド-4-であり、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
    Y1、Y2は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR8基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-環、〜5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-環、〜CH2-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-環または〜CH2-5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-環を形成し、ここで〜はA基への結合を示し；
    Y3は結合、O、S(O)、S(O2)、CH2、NRxまたはC(O)であり；
    mは0、1または2であり；
    Z1はO、SまたはCH2であり；
    DはZ2-T1-Y4-A3-Y5-T2-Z2基であり；
    Z2は同一または異なって、-O〜、-S〜、-NRx〜、-NHC(O)〜、-CH2〜、-O-NRx〜または〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-であり、ここで〜はT基への結合を示し；
    T1、T2は同一または異なって、4〜30個のC原子を有する直鎖または分岐アルカンジイル基であり、ここで
    （i）1個または複数の非末端CH2基は〜O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-P(O2)-および/または-NRx-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
    （ii）1個または複数のH原子はF、Cl、ORx、-OSO3M、(=O)、カルボキシル、NH2、NHRyまたはNHRzで置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
    （iii）非末端-CH2-CH2基は-5-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
    （iv）非末端-CH2CH2CH2-基は-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-または-O-N=CH-で置き換えられていてもよく；
    Y4、Y5は同一または異なって、O、NRx、S(O)、S(O)2、C(O)、〜C(O)-NRx-、〜NRx-C(O)-、〜NRx-CO-NRx-、〜NRx-S(O)2-、〜S(O)2-NRx-、〜CH2-NRx-C(O)-、〜CH2-C(O)-NRx-または〜CH2-NRx-であり、ここで〜はA基への結合を示し；
    A3は、
    （a）C1〜C8アルカンジイル、C2〜C8アルケンジイル、C2〜C8アルキンジイル、C4〜C8アルカジエンジイルであり、上記の基における1個、2個、3個または4個のCH2基はO、S(O)、S(O)2、NRxおよび/またはSで置き換えられていてもよく、上記の基における1個または複数のH原子はFまたはClで置き換えられていてもよい、
    （b）A4-[Z3-A5]n基であり、
    （c）1,1'-フェロセンジイル、1,1'-コバルトセンジイル、1,1'-ルテノセンまたはジクロロ白金ジアミノジイルであり；
    A4、A5は同一または異なって、
    （a）C6〜C14アリールジイル、
    （b）C3〜C8シクロアルキルジイル、
    （c）1〜3個の窒素原子および/または1個の酸素もしくは硫黄原子、あるいは1個または2個の酸素および/または硫黄原子を含有する、非芳香族、飽和または部分不飽和の5員または6員ヘテロシクロジイル、
    （d）1〜4個の窒素原子、あるいは1〜3個の窒素原子および/または1個の硫黄もしくは酸素原子を含有する、5員ヘテロアリールジイル、
    （e）1〜3個または1〜4個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールジイル、
    （f）群からの多環式ヘテロシクリル
    であり、上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX2基で置換されており；
    Z3は結合、O、S(O)、S(O)2またはC(O)であり；
    X2は同一または異なって、フルオロ、クロロ、ニトロ、ブロモ、ヒドロキシルアミノ、SO3M、OSO3M、SO2NH2、PO3M、OPO3M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシル、アルキルアミノスルホキシル、ジアルキルアミノスルホキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニル、C1〜C4アルキルイミノ(=N-C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキルオキシイミノ(=N-O-C1〜C4アルキル)であり、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有し；
    nは0または1であり；
    R1は同一であって、C(O)OM、SO3M、C(O)-NH-S(O)2-Rx、PO3M2またはC(O)NOMであり；
    R2、R3は同一または異なってHまたはFであり；
    R4、R7は同一または異なって、H、OH、ORz、OC(O)NHRyまたはNRxであり；
    R6は同一または異なってHまたはRzであり；
    R5は同一または異なって、H、Rx、C(O)CH2OH、C(O)-ハロアルキルまたはC(O)Hであり；
    R8は同一または異なってRxであり；
    Mは、H、C1〜C4アルキル、またはアルカリ金属、アルカリ土類金属、マンガン、銅、亜鉛、鉄および置換されていてもよいアンモニウムの群からのカチオンであり；
    Rxは同一または異なって、H、RyまたはRzであり；
    Ryは同一または異なって、C1〜C4アルキル、フェニルまたはベンジルであり、かつ
    Rzは同一または異なって、-C(O)-C1〜C6アルキル、C(O)フェニルまたはC(O)CH2フェニルである。
  3. 式(I)中の記号および添え字が以下の定義を有する、請求項1または2に記載のシアル酸誘導体：
    A1、A2は同一または異なってD1-[Y3-D2-]m-基であり；
    D1は同一または異なって、
    フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニレン、2-フルオレニル、3-フルオレニル、2-フェナントレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1,3-ジオキサン-5-イル、4-テトラヒドロピラニル、3-ヘキサヒドロピリダジニル、4-ヘキサヒドロピリダジニル、2-ヘキサヒドロピリミジニル、4-ヘキサヒドロピリミジニル、5-ヘキサヒドロピリミジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、4-モルホリニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,3,4-トリアゾール-2-イル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、1-ベンゾフラン-6-イル、2-ベンゾフラン-5-イル、2-ベンゾフラン-6-イル、2H-クロメン-3-イル、2H-クロメン-6-イル、2H-クロメン-7-イル、インドール-2-イル、1-ベンゾチオフェン-2-イルまたはベンゾイミダゾール-2-イルであり、
    上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX1基で置換されており；
    D2は同一または異なって、
    フェニレン-1,4-ジイル、フェニレン-1,3-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、trans-シクロヘキサン-1,4-ジイル、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、1H(1,2,3)-トリアゾール-1,4-ジイルまたはピロール-2,5-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリダジン-3,6-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,6-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルまたはテトラジン-3,5-ジイルであり、
    上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX1基で置換されており；
    X1は同一または異なって、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、アジド、SO3M、SO2NH2、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、オキソ(=O)であり、これらの基におけるアルキル基は1〜6個の炭素原子を含有し；
    Y1、Y2は同一または異なって、〜CH2-、〜C(O)-、〜CH2-C(O)-、〜CH2CH2C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜NH-C(O)-、〜CH2-NRx-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜S(O)2-または〜CH2S(O)2-であり、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
    Y1、Y2は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR8基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示し；
    Y3は結合、O、S(O2)、CH2またはC(O)であり；
    mは0、1または2であり；
    Z1はOであり；
    DはZ2-T1-Y4-A3-Y5-T2-Z2基であり；
    Z2は同一に、O、S、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-、-NH-C(O)〜またはCH2であり、ここで〜はT基への結合を示し；
    T1、T2は同一または異なって、4〜20個のC原子を有する直鎖または分岐アルカンジイル基であり、ここで
    （i）1個または複数の非末端CH2基は-S-、-S(O)-、-S(O)2-および/または-NRz-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
    （ii）1個または複数のH原子はフルオロ、クロロ、(=O)、カルボキシル、NH2、NHRyまたはNHRzで置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
    （iv）非末端-CH2CH2CH2-基は-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-で置き換えられていてもよく；
    Y4、Y5は同一または異なって、〜NRx-C(O)-、〜C(O)-NRx-、〜NRx-S(O)2、〜NRx-、〜CH2NRx-、〜NRxC(O)NRx-、〜CH2NRxC(O)-、〜CH2C(O)NRx-または〜S(O)2-NRx-であり、ここで〜はA基への結合を示し；
    A3は、
    （a）C1〜C6アルカンジイル、C2〜C4アルキンジイルであり、上記の基における1個または複数のH原子はFまたはClで置き換えられていてもよい、あるいは
    （b）A4基であり；
    A4は同一に
    フェニレン-1,4-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、trans-シクロヘキサン-1,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、1H-(1,2,3)トリアゾール-1,4-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリダジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルまたはテトラジン-2,5-ジイルであり、
    上記の基は非置換であるかまたはX2基で置換されており；
    X2は同一または異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、SO3M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホキシル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノであり、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有し；
    R1は同一であって、C(O)OMまたはC(O)NOMであり；
    R2、R3は同一にHであり；
    R4、R7は同一にOHまたはORzであり；
    R6は同一にHまたはRzであり；
    R5は同一にRx、C(O)CH2OHまたはC(O)-ハロアルキルであり；
    R8は同一または異なってRxであり；
    Mは、H、メチル、エチル、またはLi、Na、K、Ca、Mgおよび置換されていてもよいアンモニウムの群からのカチオンであり；
    Rxは同一または異なって、H、RyまたはRzであり；
    Ryは同一または異なって、メチル、エチル、1-メチルエチル、プロピル、1-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピルまたはベンジルであり；かつ
    Rzは同一または異なって、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、1-メチルエチルカルボニル、1,1-ジメチルエチルカルボニルまたはフェニルカルボニルである。
  4. 式(I)中の記号および添え字が以下の定義を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載のシアル酸誘導体：
    A1、A2は同一または異なってD1-[Y3-D2-]m-基であり；
    D1は同一または異なって、
    フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-ビフェニレン、2-フルオレニル、3-フルオレニル、2-フェナントレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1,3-ジオキサン-5-イル、4-テトラヒドロピラニル、3-ヘキサヒドロピリダジニル、4-ヘキサヒドロピリダジニル、2-ヘキサヒドロピリミジニル、4-ヘキサヒドロピリミジニル、5-ヘキサヒドロピリミジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、4-モルホリニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,3-トリアゾール-5-イル、1,3,4-トリアゾール-2-イル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-ピラジニル、1-ベンゾフラン-2-イル、1-ベンゾフラン-5-イル、1-ベンゾフラン-6-イル、2-ベンゾフラン-5-イル、2-ベンゾフラン-6-イル、2H-クロメン-3-イル、2H-クロメン-6-イル、2H-クロメン-7-イル、インドール-2-イル、1-ベンゾチオフェン-2-イルまたはベンゾイミダゾール-2-イルであり、
    上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX1基で置換されており；
    D2は同一または異なって、
    フェニレン-1,4-ジイル、フェニレン-1,3-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、trans-シクロヘキサン-1,4-ジイル、フラン-2,5-ジイル、チオフェン-2,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、1H(1,2,3)-トリアゾール-1,4-ジイルまたはピロール-2,5-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリダジン-3,6-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,6-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルまたはテトラジン-3,5-ジイルであり、
    上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX1基で置換されており；
    X1は同一または異なって、F、Cl、Br、I、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、アジド、SO3M、SO2NH2、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、オキソ(=O)であり、これらの基におけるアルキル基は1〜6個の炭素原子を含有し；
    Y1、Y2は同一または異なって、〜CH2-、〜C(O)-、〜CH2-C(O)-、〜CH2CH2C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜NH-C(O)-、〜CH2-NRx-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、〜S(O)2-または〜CH2S(O)2-であり、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
    Y1、Y2は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR8基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示し；
    Y3は結合、O、S(O2)、CH2またはC(O)であり；
    mは0、1または2であり；
    Z1はOであり；
    DはZ2-T1-Y4-A3-Y5-T2-Z2基であり；
    Z2は同一に、O、S、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-、-NH-C(O)〜またはCH2であり、ここで〜はT基への結合を示し；
    T1、T2は同一または異なって、4〜20個のC原子を有する直鎖または分岐アルカンジイル基であり、ここで
    （i）1個または複数の非末端CH2基は-NH-、-S-、-S(O)-および/または-S(O)2-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
    （ii）1個または複数のH原子はフルオロ、クロロ、(=O)、カルボキシル、NH2、NHRyまたはNHRzで置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
    （iv）非末端-CH2CH2CH2-基は-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-で置き換えられていてもよく；
    Y4、Y5は同一または異なって、〜NRx-C(O)-、〜C(O)-NRx-、〜NRx-S(O)2、〜NRx-、〜CH2NRx、〜NRxC(O)NRx-、〜CH2NRxC(O)-、〜CH2C(O)NRx-または〜S(O)2-NRx-であり、ここで〜はA基への結合を示し；
    A3は、
    （a）C1〜C6アルカンジイル、C2〜C4アルキンジイルであり、上記の基における1個または複数のH原子はFまたはClで置き換えられていてもよい、あるいは
    （b）A4基であり；
    A4は同一に
    フェニレン-1,4-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、trans-シクロヘキサン-1,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイルまたは1H-(1,2,3)トリアゾール-1,4-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリジン-2,4-ジイル、ピリダジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,4-ジイル、ピラジン-2,5-ジイルまたはテトラジン-2,5-ジイルであり、
    上記の基は非置換であるかまたはX2基で置換されており；
    X2は同一または異なって、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、SO3M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホキシル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノであり、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有し；
    R1は同一であって、C(O)OMまたはC(O)NOMであり；
    R2、R3は同一にHであり；
    R4、R7は同一にOHまたはORzであり；
    R6は同一にHまたはRzであり；
    R5は同一にRx、C(O)CH2OHまたはC(O)-ハロアルキルであり；
    R8は同一または異なってRxであり；
    Mは、H、メチル、エチル、またはLi、Na、K、Ca、Mgおよび置換されていてもよいアンモニウムの群からのカチオンであり；
    Rxは同一または異なって、H、RyまたはRzであり；
    Ryは同一または異なって、メチル、エチル、1-メチルエチル、プロピル、1-メチルプロピル、1,1-ジメチルプロピルまたはベンジルであり；
    Rzは同一または異なって、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、1-メチルエチルカルボニル、1,1-ジメチルエチルカルボニルまたはフェニルカルボニルである。
  5. 式(I)中の記号および添え字が以下の定義を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載のシアル酸誘導体：
    A1、A2は同一にD1-[Y3-D2-]m-基であり；
    D1は同一にフェニル、2-ナフチル、シクロヘキシル、2-フルオレニル、2-フラニル、2-ベンゾチオフェニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニルまたは2-ピラジニルであり、
    上記の基は非置換であるかまたはX1基で置換されており；
    D2は同一にフェニレン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリダジン-3,6-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイルまたはピラジン-2,5-ジイルであり、
    上記の基は非置換であるかまたはX1基で置換されており；
    X1はF、Cl、Br、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノであり、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し；
    Y1、Y2は同一に、〜CH2-、〜C(O)-、〜CH2-C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜CH2-NRx-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-または〜S(O)2-であり、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
    Y1、Y2は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR8基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示し；
    Y3は結合またはOであり；
    mは0または1であり；
    Z1はOであり；
    DはZ2-T1-Y4-A3-Y5-T2-Z2基であり；
    Z2は同一に、O、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-、-NH-C(O)〜またはCH2であり、ここで〜はT基への結合を示し；
    T1、T2は同一に、4〜10個のC原子を有する直鎖アルカンジイル基であり、ここで
    （i）1個または複数の非末端CH2基は-S-および/または-NH-で置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
    （ii）1個または複数のH原子はF、Clもしくは(=O)、カルボキシルまたはNH2で置き換えられていてもよく；
    Y4、Y5は同一に、〜NRx-C(O)-、〜NRx-、〜CH2NRx-、〜NRxC(O)NRx-、〜CH2NRxC(O)-、〜CH2C(O)NRx-または〜C(O)-NRx-であり、ここで〜はA基への結合を示し；
    A3は、
    （a）C1〜C6アルカンジイルであり、上記の基における1個または複数のH原子はFまたはClで置き換えられていてもよい、あるいは
    （b）A4基であり；
    A4は同一に、フェニレン-1,4-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリダジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピラジン-2,5-ジイル、テトラジン-2,5-ジイル、エチン-1,2-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイルまたは-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-であり；
    上記の基は非置換であるかまたはX2基で置換されており；
    X2は同一に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、SO3M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルスルホキシル、アルキルカルボニルオキシであり、これらの基におけるアルキル基は1〜4個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有し；
    R1は同一であって、C(O)OMであり；
    R2、R3は同一にHであり；
    R4、R7は同一にOHまたはORzであり；
    R6は同一にHまたはRzであり；
    R5は同一にRx、C(O)CH2OHまたはC(O)-ハロアルキルであり；
    R8は同一にRxであり；
    Mは、H、メチル、エチル、またはLi、NaおよびKの群からのカチオンであり；
    Rxは同一または異なって、H、RyまたはRzであり；
    Ryは同一または異なって、メチルまたはエチルであり；
    Rzは同一にメチルカルボニル、エチルカルボニルまたは1-メチルエチルカルボニルである。
  6. 式(I)中の記号および添え字が以下の定義を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)のシアル酸誘導体：
    A1、A2は同一にD1-[Y3-D2-]m-基であり；
    D1は同一に
    フェニル、シクロヘキシル、ナフタ-2-イル、フルオレン-2-イル、フラン-2-イル、ベンゾチオフェン-2-イル、チエン-2-イル、チエン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イルまたはピラジン-2-イルであり、
    上記の基は非置換であるかまたはX1基で置換されており；
    D2は同一に
    フェニレン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリダジン-3,6-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイルまたはピラジン-2,5-ジイルであり、
    上記の基は非置換であるかまたはX1基で置換されており；
    X1は同一に、F、Cl、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルスルホキシル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノであり、これらの基におけるアルキル基は1〜3個の炭素原子を含有し；
    Y1、Y2は同一に、〜CH2-、〜C(O)-、〜CH2-C(O)-、〜C≡C-C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜CH2-NRx-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-または〜S(O)2-であり、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
    Y1、Y2は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR8基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示し；
    Y3は結合であり；
    mは0または1であり；
    Z1はOであり；
    DはZ2-T1-Y4-A3-Y5-T2-Z2基であり；
    Z2は同一に、O、CH2または〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-であり、ここで〜はT基への結合を示し；
    T1、T2は同一または異なって、4〜6個のC原子を有する直鎖アルカンジイル基であり、ここで
    （i）1個または複数の非末端CH2基は-S-および/またはNHで置き換えられていてもよく、かつ/あるいは
    （ii）1個または複数のH原子はF、Cl、(=O)、カルボキシルまたはNH2で置き換えられていてもよく；
    Y4、Y5は同一または異なって、〜C(O)-NRx-、〜NRx-、〜CH2NRx-、〜NHC(O)NH-、〜CH2NHC(O)-、〜CH2C(O)NH-または〜NRx-C(O)-であり、ここで〜はA基への結合を示し；
    A3は、
    （a）C1〜C6アルカンジイルであり、上記の基における1個または複数のH原子はFまたはClで置き換えられていてもよい、あるいは
    （b）A4基であり；
    A4は同一に、フェニレン-1,4-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、ピリジン-2,5-ジイル、ピリダジン-2,5-ジイル、ピリミジン-2,5-ジイル、ピラジン-2,5-ジイル、テトラジン-2,5-ジイル、エチン-1,2-ジイル、チオフェン-2,5-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイルまたは-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-であり；
    上記の基は非置換であるかまたはX2基で置換されており；
    X2は同一に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、SO3M、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキルスルホキシル、アルキルカルボニルオキシであり、これらの基におけるアルキル基は1〜3個の炭素原子を含有し、かつハロアルキル基およびハロアルキルオキシ基はハロゲンFおよび/またはClを含有し；
    R1はC(O)OMであり；
    R2、R3は同一にHであり；
    R4、R7は同一にOHまたはORzであり；
    R6は同一にHまたはRzであり；
    R5は同一にRx、C(O)CH2OHまたはC(O)-ハロアルキルであり；
    R8は同一にHであり；
    Mは、H、メチル、またはLi、NaおよびKの群からのカチオンであり；
    Rxは同一または異なって、H、RyまたはRzであり；
    Ryは同一または異なってメチルまたはエチルであり；
    Rzは同一にメチルカルボニル、エチルカルボニルまたは1-メチルエチルカルボニルである。
  7. 式(I)中の記号および添え字が以下の定義を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載のシアル酸誘導体：
    A1、A2は同一にD1-[Y3-D2-]m基であり；
    D1は同一に
    フェニル、ピリジン-2-イル、フルオレン-2-イル、シクロヘキシル、ナフタ-2-イル、ベンゾチオフェン-2-イル、フラン-2-イル、チエン-2-イルまたはチエン-3-イルであり、
    上記の基は非置換であるかまたはX1基で置換されており；
    D2は同一に
    フェニレン-1,4-ジイルまたはチオフェン-2,5-ジイルであり、
    上記の基は非置換であるかまたはX1基で置換されており；
    X1は同一に、F、クロロ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシル、メチル、トリフルオロメチル、メチルオキシであり；
    Y1、Y2は同一に、〜C(O)-、〜CH2-、〜C≡C-C(O)-、〜CH=CH-C(O)-、〜S(O)2-、〜CH2-NH-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-または〜CH2-C(O)-であり、ここで〜はA基への結合を示し、あるいは
    Y1、Y2は互いに独立して、それらが結合している窒素、およびR8基と一緒になって、〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-基を形成し、ここで〜はA基への結合を示し；
    Y3は結合であり；
    mは0または1であり；
    Z1はOであり；
    DはZ2-T1-Y4-A3-Y5-T2-Z2基であり；
    Z2は同一に、O、CH2、〜CONH-または〜4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-イル-であり、ここで〜はT基への結合を示し；
    T1、T2は同一または異なって、〜CH2CH2CH2SCH2CH2-、〜CH2CH2CH2S(O)CH2CH2-、〜CH2C(O)NHCH2CH2CH2-、〜CH2-4-1H-(1,2,3)トリアゾール-1-CH2CH2-、ブタン-1,4-ジイル、ペンタン-1,5-ジイルまたはヘキサン-1,6-ジイルであり、ここで〜はZ2基への結合を示し；
    Y4、Y5は同一に、〜C(O)-NH-、〜NH-、〜CH2NH-、〜NHC(O)NH-、〜CH2NHC(O)-、〜CH2C(O)NH-または〜NH-C(O)-であり、ここで〜はA基への結合を示し；
    A3はメタンジイル、エタン-1,2-ジイル、ブタン-1,4-ジイル、ヘキサン-1,6-ジイル、-3-シクロブテン-1,2-ジオン-4-、チオフェン-2,5-ジイル、シクロヘキサン-1,4-ジイル、フェニレン-1,4-ジイル、ナフタレン-1,4-ジイル、エチン-1,2-ジイル、ビフェニル-4,4'-ジイルまたはピリジン-2,5-ジイルであり、
    上記の基は非置換であるかまたは1個もしくは複数のX2基で置換されており；
    X2は同一に、ブロモ、ニトロ、メチルまたはペンチルオキシであり；
    R1はC(O)ONaであり；
    R2、R3は同一にHであり；
    R4、R7は同一にOHであり；
    R6は同一にHであり；
    R5は同一にC(O)CH3、C(O)CH2FまたはC(O)CH2OHであり；
    R8は同一にHである。
  8. 下記構造式を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載のシアル酸誘導体：
    Figure 2015503530
    Figure 2015503530
    Figure 2015503530
    Figure 2015503530
    Figure 2015503530
    Figure 2015503530
    Figure 2015503530
    Figure 2015503530
    Figure 2015503530
    Figure 2015503530
    。
  9. 請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの式(I)のシアル酸誘導体、またはその薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許容される担体とを含む、薬学的製剤。
  10. 医薬としての、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)のシアル酸誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
  11. 細菌性疾患を治療するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)のシアル酸誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
  12. 細菌性疾患、ウイルス性疾患、寄生虫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患を治療するための医薬の製造において使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)のシアル酸誘導体。
JP2014549383A 2011-12-30 2012-12-21 シアル酸二量体 Expired - Fee Related JP6434808B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11196220.5A EP2610263A1 (de) 2011-12-30 2011-12-30 Sialinsäure-Dimere
EP11196220.5 2011-12-30
PCT/EP2012/005360 WO2013097942A1 (de) 2011-12-30 2012-12-21 Sialinsäure-dimere

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2015503530A true JP2015503530A (ja) 2015-02-02
JP6434808B2 JP6434808B2 (ja) 2018-12-05

Family

ID=47559374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014549383A Expired - Fee Related JP6434808B2 (ja) 2011-12-30 2012-12-21 シアル酸二量体

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9260467B2 (ja)
EP (2) EP2610263A1 (ja)
JP (1) JP6434808B2 (ja)
AU (1) AU2012361285A1 (ja)
CA (1) CA2862445A1 (ja)
WO (1) WO2013097942A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018523639A (ja) * 2015-07-04 2018-08-23 スーチョウ エム−コンジュ バイオテック シーオー．，エルティディＳｕｚｈｏｕ Ｍ−Ｃｏｎｊ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ 細胞結合分子の特異的共役体
JP2020063254A (ja) * 2019-11-22 2020-04-23 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 細胞結合分子の特異的共役体
JP2021167353A (ja) * 2015-11-10 2021-10-21 イェール ユニバーシティーYale University 自己免疫疾患およびがんを処置するための組成物および方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2759503T3 (es) 2013-05-02 2020-05-11 Glykos Finland Oy Conjugados de una glicoproteína o un glicano con una carga útil tóxica
EP2910561A1 (de) 2014-02-25 2015-08-26 Reinhard Brossmer Sialinsäurederivate
EP3160513B1 (en) 2014-06-30 2020-02-12 Glykos Finland Oy Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof
EP3002302B1 (en) 2014-09-30 2018-02-28 Henkel AG & Co. KGaA Curable composition
CN112979726A (zh) * 2019-12-12 2021-06-18 兰州大学 一种新颖的9-叠氮唾液酸甲酯的一步合成法
WO2023239906A2 (en) * 2022-06-10 2023-12-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sialic acid derivatives and methods of using same
CN116003486B (zh) * 2023-03-27 2023-08-01 北京天之泰生物科技有限公司 一种先导化合物、其制备方法、以及其在制备抗流感病毒药物方面的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004534085A (ja) * 2001-06-19 2004-11-11 ソージ ケルム シグレック阻害剤
JP2011032180A (ja) * 2009-07-30 2011-02-17 Japan Science & Technology Agency Ｃｄ２２分子に対する高親和性を有しｂ細胞の増殖を増強する化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004534085A (ja) * 2001-06-19 2004-11-11 ソージ ケルム シグレック阻害剤
JP2011032180A (ja) * 2009-07-30 2011-02-17 Japan Science & Technology Agency Ｃｄ２２分子に対する高親和性を有しｂ細胞の増殖を増強する化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SYNTHESIS, vol. No.18, JPN6016049481, September 2011 (2011-09-01), pages 2968 - 2974 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018523639A (ja) * 2015-07-04 2018-08-23 スーチョウ エム−コンジュ バイオテック シーオー．，エルティディＳｕｚｈｏｕ Ｍ−Ｃｏｎｊ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ 細胞結合分子の特異的共役体
JP2021167353A (ja) * 2015-11-10 2021-10-21 イェール ユニバーシティーYale University 自己免疫疾患およびがんを処置するための組成物および方法
JP2020063254A (ja) * 2019-11-22 2020-04-23 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 細胞結合分子の特異的共役体
JP7149610B2 (ja) 2019-11-22 2022-10-07 ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ． 細胞結合分子の特異的共役体

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012361285A1 (en) 2014-07-24
JP6434808B2 (ja) 2018-12-05
CA2862445A1 (en) 2013-07-04
WO2013097942A1 (de) 2013-07-04
US9260467B2 (en) 2016-02-16
US20150005245A1 (en) 2015-01-01
EP2797946A1 (de) 2014-11-05
EP2797946B1 (de) 2016-05-04
EP2610263A1 (de) 2013-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6434808B2 (ja) シアル酸二量体
AU2019210664A1 (en) Sialic acid derivatives
KR101101500B1 (ko) 신규 화합물
KR102027287B1 (ko) 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법
US10253059B2 (en) Hybrid galactoside inhibitor of galectins
JP5317989B2 (ja) 微生物１６ｓリボソームｒｎａを標的とするアミノグリコシド抗生物質
EP3245216B1 (en) Novel galactoside inhibitor of galectins
WO1985000608A1 (en) Antineoplastic agent
JPH05186494A (ja) スピカマイシン誘導体およびそれを含む抗腫瘍剤
Saksena et al. Studies toward a conjugate vaccine for anthrax. Synthesis and characterization of anthrose [4, 6-dideoxy-4-(3-hydroxy-3-methylbutanamido)-2-O-methyl-D-glucopyranose] and its methyl glycosides
PL178806B1 (pl) Pochodne 3'-azyrydynoantracykliny
JP2002531573A (ja) グリセリルヌクレオチド、それらの製造法および使用
WO2018172129A1 (de) Sialinsäurederivate mit c-c dreifachbindung und deren herstellung
Kudyba et al. Synthesis of paromomycin derivatives modified at C (5 ″) to selectively target bacterial rRNA
WO2019106122A1 (en) Novel conjugates of a pharmaceutical agent and a moiety capable of binding to a glucose sensing protein
Evans et al. Synthesis and immunostimulatory activity of two α-S-galactosyl phenyl-capped ceramides
Miranda et al. Bifunctional compound and its use in immunotherapy
CN115667274A (zh) 作为sting调节剂的杂环化合物
CN115505016A (zh) 一种β-半乳糖苷酶活化的ABT-263前药及其制备方法与应用
Lin Structure design and synthesis of Novel Aryl C-Glycosides as PTP-1B or GP inhibitors and their bioactivities
JP2002161100A (ja) ４−アルコキシ−２，３，６−トリメチルフェニルマンノシド類及びこれを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20150526

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20151130

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170105

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170404

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170705

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20171127

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20180226

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180528

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180912

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20181010

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20181109

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6434808

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees