KR101101500B1 - 신규 화합물 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 전구약물.
<화학식 I>
Figure 112006007354188-pct00026
상기 식에서, (1) 고리 A는 임의로 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고, 고리 B는 임의로 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 벤젠 고리이거나, 또는
(2) 고리 A는 임의로 치환된 벤젠 고리이고, 고리 B는 임의로 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 벤젠 고리이거나, 또는
(3) 고리 A는 -NR-기 및 -CH2-기가 둘 다 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리의 동일한 고리 상에 있는 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리이고, 고리 B는 임의로 치환된 모노시클릭 불포화 헤테로시클릭 고리, 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 벤젠 고리이고, R은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알카노일기 또는 저급 알콕시카르보닐기이다.
나트륨-의존성 글루코오스 운반자(SGLT), 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신증.

Description

신규 화합물{Novel Compounds}
본 발명은 장 또는 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코오스 운반자(SGLT)에 대해 억제 활성을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다.
당뇨병의 치료에 식이요법 및 운동요법이 필수적이지만, 이들 요법만으로는 환자의 상태를 조절하는데 있어서 충분치 않은 경우에는 인슐린 또는 경구용 항당뇨병 제제가 추가로 사용된다. 현재 사용되고 있는 항당뇨병 제제로는 비구아니드 화합물, 술포닐우레아 화합물, 인슐린 내성 개선 제제 및 α-글루코시다아제 억제제가 있다. 그러나, 이러한 항당뇨병 제제는 다양한 부작용을 나타낸다. 예를 들어, 비구아니드 화합물은 락트산증을 일으키고, 술포닐우레아 화합물은 심각한 저혈당증을 유발하며, 인슐린 내성 개선 제제는 부종 및 심부전을 일으키고, α-글루코시다아제 억제제는 복부 팽창 및 설사를 야기한다. 이러한 상황에서 상기 부작용이 없는 당뇨병 치료를 위한 새로운 약물의 개발이 요구되었다.
최근, 고혈당증이 당뇨병의 발병 및 진행성 장애에 관여한다는 연구 결과가 보고되었는데, 다시 말해 글루코오스 독성 이론이라고 한다. 즉, 만성적인 고혈당증이 인슐린 분비의 감소를 유도하고 또한 인슐린 민감도까지 감소시키고, 그 결과 혈당 수치가 높아져서 당뇨병이 저절로 악화된다(문헌 [Diabetologia, vol.28, p.119 (1985); Diabetes Care, vol.13, p.610 (1990)] 등 참조). 그러므로 고혈당증을 치료함으로써, 상기한 자가-악화 주기를 차단시켜 당뇨병의 예방 또는 치료가 가능해진다.
고혈당증 치료 방법 중 하나는 초과량의 글루코오스를 직접 뇨로 배출함으로써 혈당 수치를 정상으로 만드는 것이다. 예를 들어, 신장에 인접하는 곡세뇨관에 있는 나트륨-의존성 글루코오스 운반자를 방해함으로써 신장에서의 글루코오스의 재흡수를 억제하고, 그로 인해 글루코오스를 뇨로 배출시키는 것이 촉진되어 혈당치가 낮아지게 된다. 사실상, 당뇨병이 있는 동물 모델에게 SGLT 억제 활성을 갖는 플로리진을 지속적으로 피하 투여하면 고혈당증이 정상으로 되고, 그로 인해 혈당치가 오랫동안 정상으로 유지되어 인슐린 분비와 인슐린 내성이 개선됨이 확인되었다(문헌 [Journal of Clinical Investigation, vol.79, p.1510(1987) ; ibid. vol.80, p.1037(1987) ; ibid. vol.87, p.561(1991)] 등 참조).
또한, 당뇨병이 있는 동물 모델을 오랫동안 SGLT 억제제로 치료하면, 동물의 인슐린 분비 반응 및 인슐린 민감도가, 신장에 어떠한 부작용 및 전해질의 혈중 수준의 불균형을 초래하지 않고 개선되었으며, 그 결과 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경장애의 발병 및 진행을 막을 수 있었다(문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, vol.42, p.5311(1999) ; British Journal of Pharmacology, vol.132, p.578(2001)] 등 참조).
상기로부터, SGLT 억제제는 당뇨병 환자의 혈당 수준을 낮춤으로써 인슐린 분비 및 인슐린 내성을 개선하고, 또한 당뇨병의 발병 및 진행 및 당뇨병 합병증을 억제할 것으로 예측될 수 있다.
국제 출원 공개 WO 01/27128호에는 하기 구조를 갖는 아릴 C-글리코시드 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112006007354188-pct00001
국제 출원 공개 WO 01/68660호에는 하기 구조를 갖는 아릴 O-글리코시드 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112006007354188-pct00002
국제 출원 공개 WO 01/74834호에는 하기 화학식의 아릴 O-글리코시드 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112006007354188-pct00003
상기 식에서, Y는 화학식
Figure 112006007354188-pct00004
의 기, 또는 헤테로 아릴기이다.
국제 출원 공개 WO 02/53573호에는 하기 화학식의 O-피라졸 글루코시드 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112006007354188-pct00005
상기 식에서, T 또는 Q는 화학식
Figure 112006007354188-pct00006
이다.
국제 출원 공개 WO 03/020737호에는 하기 화학식의 O-피라졸 글루코시드 화합물이 개시되어 있다.
Figure 112006007354188-pct00007
이들 화합물은 당뇨병의 예방 또는 치료를 위한 SGLT 억제제로 유용한 것으 로 개시되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 N-글루코시드 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 그의 전구약물에 관한 것이다.
Figure 112006007354188-pct00008
상기 식에서, (1) 고리 A는 임의로 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고, 고리 B는 임의로 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 벤젠 고리이거나, 또는
(2) 고리 A는 임의로 치환된 벤젠 고리이고, 고리 B는 임의로 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 벤젠 고리이거나, 또는
(3) 고리 A는 -NR-기 및 -CH₂-기가 둘 다 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리의 동일한 고리 상에 있는 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리이고, 고리 B는 임의로 치환된 모노시클릭 불포화 헤테로시클릭 고리, 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리, 또는 임의로 치환된 벤젠 고리이고,
R은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알카노일기 또는 저급 알콕시카르보닐기이다.
화학식 I의 화합물은 포유동물의 장 및 신장에 존재하는 나트륨-의존성 글루코오스 운반자에 대해 억제 활성을 나타내고, 당뇨병 또는 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신증, 상처 치유 지연 등의 당뇨병 합병증의 치료에 유용하다.
<발명의 최상 실시양태>
이하에서는, 본 발명의 화합물 I에 대해 더 자세히 설명한다.
본 발명의 설명에 사용된 각 용어의 정의는 아래에 열거되어 있다.
"할로겐 원자" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미하며, 염소 및 불소가 보다 바람직하다.
"알킬기"는 1 내지 12개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가의 탄화수소 쇄를 의미한다. 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 바람직하고, 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기가 더욱 바람직하다. 이들의 예로 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, t-부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 헥실기, 이소헥실기, 헵틸기, 4,4-디메틸펜틸기, 옥틸기, 2,2,4-트리메틸펜틸기, 노닐기, 데실기 및 이들의 다양한 분지쇄 이성체를 들 수 있다. 또한, 필요하다면 알킬기는 하기 목록된 1 내지 4개 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"알킬렌기" 또는 "알킬렌"은 1 내지 12개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 쇄 2가의 포화 탄화수소 쇄를 의미한다. 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기가 바람직하고, 1 내지 4개 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기가 더욱 바람직하다. 이들의 예로 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 트리메틸렌기 등이 있다. 필요하다면, 알킬렌기는 상기 언급된 "알킬기"에서와 같은 방법으로 임의로 치환될 수 있다.
상기 정의된 알킬렌기들이 벤젠 고리의 두 개의 상이한 탄소 원자에 부착된 경우, 그들은 그들이 부착된 탄소 원자들과 함께 5원, 6원 또는 7원 탄소 고리를 형성하며, 하기 정의된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐기"는 2 내지 12개 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가의 탄화수소 쇄를 의미한다. 바람직한 알케닐기는 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기이고, 2 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기가 더욱 바람직하다. 이들의 예로는 비닐기, 2-프로페닐기, 3-부테닐기, 2-부테닐기, 4-펜테닐기, 3-펜테닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 2-헵테닐기, 3-헵테닐기, 4-헵테닐기, 3-옥테닐기, 3-노네닐기, 4-데세닐기, 3-운데세닐기, 4-도데세닐기, 4,8,12-테트라데카트리에닐기 등이 있다. 알케닐기는 필요하다면 하기 언급된 1 내지 4개 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐렌기"는 2 내지 12개 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가의 탄화수소 쇄를 의미한다. 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌기가 바람직하고, 2 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌기가 더욱 바람직하다. 이들의 예로는 비닐렌기, 프로페 닐렌기, 부타디에닐렌기 등이 있다. 필요하다면, 알킬렌기가 하기 언급된 1 내지 4개 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
상기 정의된 알케닐렌기들이 벤젠 고리의 두 개의 다른 탄소 원자에 부착된 경우, 그들은 그들이 부착된 탄소 원자들과 함께 5원, 6원 또는 7원 탄소 고리를 형성하며, 하기 정의된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"알키닐기"는 적어도 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가의 탄화수소 쇄를 의미한다. 바람직한 알키닐기는 2 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기이고, 2 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기가 더욱 바람직하다. 이들의 예로는 2-프로피닐기, 3-부티닐기, 2-부티닐기, 4-펜티닐기, 3-펜티닐기, 2-헥시닐기, 3-헥시닐기, 2-헵티닐기, 3-헵티닐기, 4-헵티닐기, 3-옥티닐기, 3-노니닐기, 4-데시닐기, 3-운데시닐기, 4-도데시닐기 등이 있다. 필요하다면, 알키닐기는 하기 언급된 1 내지 4개 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬기"는 3 내지 12개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 1가의 포화 탄화수소 쇄를 의미하며, 3 내지 7개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 탄화수소가 더 바람직하다. 이들의 예로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로데실기 등과 같은 모노시클릭 알킬기 및 비시클릭 알킬기가 있다. 이들은 필요하다면 하기 언급된 1 내지 4개 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬기는 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리와 임의로 축합될 수 있다(필요하다면, 상기 포화 탄화 수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 고리 내에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO2를 임의로 함유할 수 있다).
"시클로알킬리덴기"는 3 내지 12개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 2가의 포화 탄화수소 고리를 의미하며, 3 내지 6개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 탄화수소기가 더 바람직하다. 이들의 예로는 시클로프로필리덴기, 시클로부틸리덴기, 시클로펜틸리덴기, 시클로헥실리덴기 등과 같은 모노시클릭 알킬리덴기 또는 비시클릭 알킬리덴기가 있다. 이들은 필요하다면 하기 언급된 1 내지 4 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 시클로알킬리덴기는 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리와 임의로 축합될 수 있다(필요하다면, 상기 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 고리 내에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO2를 임의로 함유할 수 있다).
"시클로알케닐기"는 4 내지 12개 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 1가의 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 바람직한 시클로알케닐기는 4 내지 7개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 불포화 탄화수소기이다. 이들의 예로는 시클로펜테닐기, 시클로펜타디에닐기, 시클로헥세닐기 등과 같은 모노시클릭 알케닐기가 있다. 필요하다면 이들은 하기 언급된 1 내지 4개 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 시클로알케닐기는 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리와 임의로 축합될 수 있다(필요하다면, 상기 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 고리 내에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO2를 임의로 함유할 수 있다).
"시클로알키닐기"는 6 내지 12개 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 불포화 탄화수소 고리를 의미한다. 바람직한 시클로알키닐기는 6 내지 8개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 불포화 탄화수소기이다. 이들의 예로는 시클로옥티닐기, 시클로데시닐기 등과 같은 모노시클릭 알키닐기가 있다. 필요하다면, 이들은 하기 언급된 1 내지 4개 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 시클로알키닐기는 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리와 임의로 축합될 수 있다(필요하다면, 상기 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 고리 내에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO2를 임의로 함유할 수 있다).
"아릴기"는 6 내지 10개 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 1가의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 이들의 예로는 페닐기, 나프틸기(1-나프틸기 및 2-나프틸기를 포함)가 있다. 필요하다면 이들은 하기 언급된 1 내지 4개 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 아릴기는 포화 탄화수소 고리 또는 불포화 탄화수소 고리와 임의로 축합될 수 있다(필요하다면, 상기 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 고리 내에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자, SO 또는 SO2를 임의로 함유할 수 있다).
"불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리"는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자를 함유하는 불포화 모노시클릭 탄 화수소 고리를 의미하며, 바람직한 것은 질소 원자, 산소 원자, 황 원자로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 7원의 불포화 탄화수소 고리이다. 이들의 예로는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 4,5-디히드로옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 테트라졸 등이 있다. 그들 중에서, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 옥사졸 및 티아졸은 바람직하게 사용될 수 있다. "불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리"는 그의 가능한 N- 또는 S-산화물을 포함한다. 또한, "불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리"는 필요하다면 하기 언급된 1 내지 4개 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"불포화 융합 헤테로비시클릭 고리"는 "불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리"와 축합된 포화 또는 불포화 탄화수소 고리를 의미하는데, 상기 포화 탄화수소 고리 및 불포화 탄화수소 고리는 필요하다면 고리 내에 산소 원자, 질소 원자, 또는 황 원자를 임의로 함유할 수 있다. "불포화 융합 헤테로비시클릭 고리"는 예를 들어 벤조티오펜, 인돌 등을 포함하고, 또한 그의 가능한 N- 또는 S-산화물을 포함한다. 또한, "불포화 융합 헤테로비시클릭 고리"는 알킬렌기로 치환된 모노시클릭 불포화 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리는 필요하다면 하기 언급된 1 내지 4개 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 상기 언급된 모노시클릭 불포화 헤테로시클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리의 1가의 기, 및 상기 언급된 모노시클릭 불포화 헤테로시클릭 고리 또는 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리의 포화 형태 1가의 기를 의미한다. 필요하다면, 헤테로시클릴은 하기 언급된 1 내지 4개 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"알카노일기"는 포르밀기 및 "알킬기"가 카르보닐기에 부착되어 형성된 것을 의미한다.
"알콕시기"는 "알킬기"가 산소 원자에 부착되어 형성된 것을 의미한다.
상기 각 기에 대한 치환기는 예를 들어 할로겐 원자(예를 들어 불소, 염소, 브롬, 요오드), 니트로기, 시아노기, 옥소기, 히드록시기, 머캅토기, 카르복실기, 술포기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬리덴메틸기, 시클로알케닐기, 시클로알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 시클로알킬옥시기, 시클로알케닐옥시기, 시클로알키닐옥시기, 아릴옥시기, 헤테로시클릴옥시기, 알카노일기, 알케닐카르보닐기, 알키닐카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 시클로알케닐카르보닐기, 시클로알키닐카르보닐기, 아릴카르보닐기, 헤테로시클릴카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 알케닐옥시카르보닐기, 알키닐옥시카르보닐기, 시클로알킬옥시카르보닐기, 시클로알케닐옥시카르보닐기, 시클로알키닐옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 헤테로시클릴옥시카르보닐기, 알카노일옥시기, 알케닐카르보닐옥시기, 알키닐카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 시클로알케닐카르보닐옥시기, 시클로알키닐카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 헤테로시클릴카르보닐옥시기, 알킬티오기, 알케닐티오기, 알키닐티오기, 시클로알킬티오기, 시클로알케닐티오기, 시클로알키닐티오기, 아릴티오기, 헤테로시클릴티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알카노일아 미노기, 모노- 또는 디-알콕시카르보닐아미노기, 모노- 또는 디-아릴카르보닐아미노기, 알킬술피닐아미노기, 알킬술포닐아미노기, 아릴술피닐아미노기, 아릴술포닐아미노기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-아릴카르바모일기, 알킬술피닐기, 알케닐술피닐기, 알키닐술피닐기, 시클로알킬술피닐기, 시클로알케닐술피닐기, 시클로알키닐술피닐기, 아릴술피닐기, 헤테로시클릴술피닐기, 알킬술포닐기, 알케닐술포닐기, 알키닐술포닐기, 시클로알킬술포닐기, 시클로알케닐술포닐기, 시클로알키닐술포닐기, 아릴술포닐기 및 헤테로시클릴술포닐기를 포함한다. 상기 언급된 각 기는 이들 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
또한, 할로알킬기, 할로-저급 알킬기, 할로알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 할로페닐기, 또는 할로헤테로시클릴기와 같은 용어는 각각, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬기, 저급 알킬기, 알콕시기, 저급 알콕시기, 페닐기, 또는 헤테로시클릴기(이하, 알킬기 등으로 언급됨)를 의미한다. 바람직한 것들은 1 내지 7개 할로겐 원자로 치환된 알킬기 등이고, 보다 바람직한 것들은 1 내지 5개 할로겐 원자로 치환된 알킬기 등이다. 이와 유사하게, 히드록시알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 히드록시알콕시기, 히드록시-저급 알콕시기와 같은 용어는 하나 이상의 히드록시기로 치환된 알킬기 등을 의미한다. 바람직한 것들은 1 내지 4개 히드록시기로 치환된 알킬기 등이고, 보다 바람직한 것들은 1 내지 2개 히드록시기로 치환된 알킬기 등이다. 또한, 알콕시알킬기, 저급 알콕시알킬기, 알콕시-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 알콕시알콕시기, 저급 알콕시알콕시기, 알콕시-저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알콕시기와 같은 용어는 하나 이상의 알콕시기로 치환된 알 킬기 등을 의미한다. 바람직한 것들은 1 내지 4개 알콕시기로 치환된 알킬기 등이고, 더욱 바람직한 것들은 1 내지 2개 알콕시기로 치환된 알킬기 등이다.
단독으로 사용되거나 또는 다른 기의 부분으로 사용되는 "아릴알킬" 및 "아릴알콕시"라는 용어는 아릴 치환기를 갖는 상기 기재한 바와 같은 알킬 및 알콕시기를 나타낸다.
본원에서 화학식의 정의에 사용된 "저급"이라는 용어는 다른 정의가 없는 한, 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 쇄를 의미한다.
"전구약물"은, 아세테이트, 피발레이트, 메틸카보네이트, 벤조에이트 등을 제조하는 통상적인 방법에 의해 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 히드록시기와, 알킬, 알콕시 또는 아릴로 치환된 아실화제를 반응시켜 형성된 에스테르 또는 카르보네이트를 의미한다. 더욱이, 전구약물은 또한, 통상적인 방법에 의해 축합제를 사용하여 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 히드록시기와 α-아미노산 또는 β-아미노산 등을 반응시켜 유사하게 형성되는 에스테르 및 아미드를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리성 토금속과의 염; 아연 또는 알루미늄과의 염; 암모늄, 콜린, 디에타놀아민, 리신, 에틸렌디아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-메틸글루코사민, 트리에타놀아민 및 디히드로아비에틸아민 등의 유기 염기와의 염; 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 염; 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 등의 유기산과의 염; 또는 아스파르트산, 글루타민산 등의 산성 아미노산과의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 입체이성체의 혼합물 또는 각각 순수한 또는 실질적으로 순수한 이성체를 포함한다. 예를 들어, 본 화합물은 임의 하나의 치환기를 함유하는 탄소 원자에 임의로 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 그러므로, 화학식 I의 화합물은 거울상이성체 또는 부분입체이성체, 또는 그들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 본 화합물은 기하학이성체 (시스-화합물, 트랜스-화합물)의 형태로 존재할 수 있으며, 본 화합물이 카르보닐 같은 불포화 결합을 함유하는 경우, 본 화합물은 호변이성체의 형태로 존재할 수 있고, 본 화합물은 또한 상기 이성체들 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 라세미 혼합물, 거울상이성체 또는 부분입체이성체의 형태의 출발 화합물은 본 화합물의 제조 방법에서 사용될 수 있다. 본 화합물이 부분입체이성체 또는 거울상이성체의 형태로 얻어질 경우, 그들은 크로마토그래피나 분획 결정화와 같은 통상적인 방법으로 분리될 수 있다.
또한, 본 화합물 I은 그의 분자내 염, 수화물, 용매화물 또는 다형체를 포함한다.
본 발명의 임의로 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 옥소기, 히드록시기, 머캅토기, 카르복실기, 술포기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬리덴메틸기, 시클로알케닐기, 시클로알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥 시기, 시클로알킬옥시기, 시클로알케닐옥시기, 시클로알키닐옥시기, 아릴옥시기, 헤테로시클릴옥시기, 알카노일기, 알케닐카르보닐기, 알키닐카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 시클로알케닐카르보닐기, 시클로알키닐카르보닐기, 아릴카르보닐기, 헤테로시클릴카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 알케닐옥시카르보닐기, 알키닐옥시카르보닐기, 시클로알킬옥시카르보닐기, 시클로알케닐옥시카르보닐기, 시클로알키닐옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 헤테로시클릴옥시카르보닐기, 알카노일옥시기, 알케닐카르보닐옥시기, 알키닐카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 시클로알케닐카르보닐옥시기, 시클로알키닐카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 헤테로시클릴카르보닐옥시기, 알킬티오기, 알케닐티오기, 알키닐티오기, 시클로알킬티오기, 시클로알케닐티오기, 시클로알키닐티오기, 아릴티오기, 헤테로시클릴티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알카노일아미노기, 모노- 또는 디-알콕시카르보닐아미노기, 모노- 또는 디-아릴카르보닐아미노기, 알킬술피닐아미노기, 알킬술포닐아미노기, 아릴술피닐아미노기, 아릴술포닐아미노기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-아릴카르바모일기, 술파모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 알킬술피닐기, 알케닐술피닐기, 알키닐술피닐기, 시클로알킬술피닐기, 시클로알케닐술피닐기, 시클로알키닐술피닐기, 아릴술피닐기, 헤테로시클릴술피닐기, 알킬술포닐기, 알케닐술포닐기, 알키닐술포닐기, 시클로알킬술포닐기, 시클로알케닐술포닐기, 시클로알키닐술포닐기, 아릴술포닐기 및 헤테로시클릴술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 포함하고, 각 치환기는 이들 치환기로 임의로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 임의로 치환된 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리는, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 옥소기, 히드록시기, 머캅토기, 카르복실기, 술포기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬리덴메틸기, 시클로알케닐기, 시클로알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 시클로알킬옥시기, 시클로알케닐옥시기, 시클로알키닐옥시기, 아릴옥시기, 헤테로시클릴옥시기, 알카노일기, 알케닐카르보닐기, 알키닐카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 시클로알케닐카르보닐기, 시클로알키닐카르보닐기, 아릴카르보닐기, 헤테로시클릴카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 알케닐옥시카르보닐기, 알키닐옥시카르보닐기, 시클로알킬옥시카르보닐기, 시클로알케닐옥시카르보닐기, 시클로알키닐옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 헤테로시클릴옥시카르보닐기, 알카노일옥시기, 알케닐카르보닐옥시기, 알키닐카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 시클로알케닐카르보닐옥시기, 시클로알키닐카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 헤테로시클릴카르보닐옥시기, 알킬티오기, 알케닐티오기, 알키닐티오기, 시클로알킬티오기, 시클로알케닐티오기, 시클로알키닐티오기, 아릴티오기, 헤테로시클릴티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 모노- 또는 디-알카노일아미노기, 모노- 또는 디-알콕시카르보닐아미노기, 모노- 또는 디-아릴카르보닐아미노기, 알킬술피닐아미노기, 알킬술포닐아미노기, 아릴술피닐아미노기, 아릴술포닐아미노기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-아릴카르바모일기, 술파모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 알킬술피닐기, 알케닐술피닐기, 알키닐술피닐 기, 시클로알킬술피닐기, 시클로알케닐술피닐기, 시클로알키닐술피닐기, 아릴술피닐기, 헤테로시클릴술피닐기, 알킬술포닐기, 알케닐술포닐기, 알키닐술포닐기, 시클로알킬술포닐기, 시클로알케닐술포닐기, 시클로알키닐술포닐기, 아릴술포닐기 및 헤테로시클릴술포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리를 포함하고, 각 치환기는 이들 치환기로 임의로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 임의로 치환된 벤젠 고리는, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기, 히드록시기, 머캅토기, 카르복실기, 술포기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬리덴메틸기, 시클로알케닐기, 시클로알키닐기, 아릴기, 헤테로시클릴기, 알콕시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 시클로알킬옥시기, 시클로알케닐옥시기, 시클로알키닐옥시기, 아릴옥시기, 헤테로시클릴옥시기, 알카노일기, 알케닐카르보닐기, 알키닐카르보닐기, 시클로알킬카르보닐기, 시클로알케닐카르보닐기, 시클로알키닐카르보닐기, 아릴카르보닐기, 헤테로시클릴카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 알케닐옥시카르보닐기, 알키닐옥시카르보닐기, 시클로알킬옥시카르보닐기, 시클로알케닐옥시카르보닐기, 시클로알키닐옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 헤테로시클릴옥시카르보닐기, 알카노일옥시기, 알케닐카르보닐옥시기, 알키닐카르보닐옥시기, 시클로알킬카르보닐옥시기, 시클로알케닐카르보닐옥시기, 시클로알키닐카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 헤테로시클릴카르보닐옥시기, 알킬티오기, 알케닐티오기, 알키닐티오기, 시클로알킬티오기, 시클로알케닐티오기, 시클로알키닐티오기, 아릴티오기, 헤테로시클릴티오기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬 아미노기, 모노- 또는 디-알카노일아미노기, 모노- 또는 디-알콕시카르보닐아미노기, 모노- 또는 디-아릴카르보닐아미노기, 알킬술피닐아미노기, 알킬술포닐아미노기, 아릴술피닐아미노기, 아릴술포닐아미노기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 모노- 또는 디-아릴카르바모일기, 술파모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 알킬술피닐기, 알케닐술피닐기, 알키닐술피닐기, 시클로알킬술피닐기, 시클로알케닐술피닐기, 시클로알키닐술피닐기, 아릴술피닐기, 헤테로시클릴술피닐기, 알킬술포닐기, 알케닐술포닐기, 알키닐술포닐기, 시클로알킬술포닐기, 시클로알케닐술포닐기, 시클로알키닐술포닐기, 아릴술포닐기, 헤테로시클릴술포닐기, 알킬렌기, 알킬렌옥시기, 알킬렌디옥시기 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리를 포함하고, 각 치환기는 이들 치환기로 임의로 더 치환될 수 있다. 또한, 임의로 치환된 벤젠 고리는 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 환형 카르보사이클을 형성하는 알킬렌기로 치환된 벤젠 고리를 포함하고, 또한 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 융합 벤젠 고리 및 융합 시클로펜타디엔 고리와 같은 환형 카르보사이클을 형성하는 알케닐렌기로 치환된 벤젠 고리를 포함한다.
임의로 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬리덴메틸기, 시클로알케닐기, 시클로알킬옥시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카르 보닐아미노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알카노일기, 알킬술포닐아미노기, 아릴술포닐아미노기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 술파모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 헤테로시클릴기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리가 바람직하다.
임의로 치환된 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리는 바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기,히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬리덴메틸기, 시클로알케닐기, 시클로알킬옥시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알카노일기, 알킬술포닐아미노기, 아릴술포닐아미노기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 술파모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 헤테로시클릴기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리이다.
임의로 치환된 벤젠 고리는 바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬리덴메틸기, 시클로알케닐기, 시클로알킬옥시기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알카노일기, 알킬술포닐아미노기, 아릴술포닐아미노기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 술파모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 헤테로시클릴기, 알킬렌기, 알킬렌옥시기, 알킬렌디옥시기 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 임의로 치환된 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는, 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 술파모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알킬술포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐술포닐아미노기, 페닐술포닐기, 헤테로시클릴기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고,
임의로 치환된 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리는, 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 술파모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알킬술포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐술포닐아미노기, 페닐술포닐기, 헤테로시클릴기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리이고,
임의로 치환된 벤젠 고리는, 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 술파모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알킬술포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐술포닐아미노기, 페닐술포닐기, 헤테로시클릴기, 알킬렌기 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고,
불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리 또는 벤젠 고리 상의 언급된 각 치환기는 독립적으로 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 페닐기, 알킬렌옥시기, 알킬렌디옥시기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 임의로 치환되는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알카노일기, 모 노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 페닐기, 헤테로시클릴기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고,
임의로 치환된 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리는, 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 알콕시기, 알카노일기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 페닐기, 헤테로시클릴기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리이며,
임의로 치환된 벤젠 고리는 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 페닐기, 헤테로시클릴기, 알킬렌기 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고,
불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리, 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리 또는 벤젠 고리 상의 언급된 각 치환기는 독립적으로 할로겐 원자, 시아노기, 히드록시기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알카노일기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카르복실기, 페닐기, 알킬렌디옥시기, 알킬렌옥시기 및 알콕시카르 보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 또 다른 실시양태에서, 고리 A는 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 술파모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알킬술포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐술포닐아미노기, 페닐술포닐기, 헤테로시클릴기, 알킬렌기 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고,
고리 B는 할로겐 원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬리덴메틸기, 알콕시기, 알카노일기, 알킬티오기, 알킬술포닐기, 알킬술피닐기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 술파모일기, 모노- 또는 디-알킬술파모일기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알킬술포닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 페닐술포닐아미노기, 페닐술포닐기, 헤테로시클릴기, 알킬렌기 및 알케닐렌기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고,
고리 A 및 고리 B 상의 치환기는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알카노일기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 카르복실 기, 히드록시기, 페닐기, 알킬렌디옥시기, 알킬렌옥시기 및 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 보다 더 바람직한 실시양태에서, 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 고리 A는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이며,
고리 B는 할로겐 원자; 시아노기; 저급 알킬기; 할로-저급 알킬기; 저급 알콕시기; 할로-저급 알콕시기; 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기로 임의로 치환된 페닐기; 및 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기로 임의로 치환된 헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이거나, 또는 할로겐 원자; 시아노기; 저급 알킬기; 할로-저급 알킬기; 페닐-저급 알킬기; 저급 알콕시기; 할로-저급 알콕시기; 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기로 임의로 치환된 페닐기; 및 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기로 임의로 치환된 헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이다.
본 화합물에서, 고리 A 상의 -NR-기 및 메틸렌기의 치환 패턴은 오르토(1,2-치환) 또는 메타(1,3-치환)가 바람직하다.
게다가, 바람직한 화합물은, 메틸렌기가 고리 A 상의 -NR-기에 대해 3 위치에 연결되어 있고, 고리 A가 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B가 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 페닐-저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 페닐기, 할로페닐기, 시아노페닐기, 저급 알킬페닐기, 할로-저급 알킬페닐기, 저급 알콕시페닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노페닐기, 헤테로시클릴기, 할로헤테로시클릴기, 저급 알킬헤테로시클릴기, 저급 알콕시헤테로시클릴기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 불포화 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 바람직한 화합물은, 메틸렌기가 고리 A 상의 -NR-기에 대해 3 위치에 연결되어 있고, 고리 A가 저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있는 불포화 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고, 고리 B가 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 페닐기, 할로페닐기, 시아 노페닐기, 저급 알킬페닐기, 할로-저급 알킬페닐기, 저급 알콕시페닐기, 헤테로시클릴기, 할로헤테로시클릴기 및 저급 알킬헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리인 화학식 I의 화합물이다.
또 다른 바람직한 화합물은, 메틸렌기가 고리 A 상의 -NR-기에 대해 3 위치에 연결되어 있고, 고리 A가 저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 옥소기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환될 수 있는 불포화 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이고, 고리 B가 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 페닐기, 할로페닐기, 시아노페닐기, 저급 알킬페닐기, 할로-저급 알킬페닐기, 저급 알콕시페닐기, 헤테로시클릴기, 할로헤테로시클릴기 및 저급 알킬헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 불포화 5 또는 6원의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리인 화학식 I의 화합물이다.
보다 더 바람직한 화합물은, 메틸렌기가 고리 A 상의 -NR-기에 대해 3 위치에 연결되어 있고, 고리 A가 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 저급 알콕시-저급 알콕시기 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리이고, 고리 B가 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 페닐-저급 알킬기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 페닐기, 할로페닐기, 시아노페닐기, 저급 알킬페닐기, 할로-저급 알킬페닐기, 저급 알콕시페 닐기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌옥시페닐기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노페닐기, 헤테로시클릴기, 할로헤테로시클릴기 및 저급 알킬헤테로시클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기로 임의로 치환될 수 있는 벤젠 고리인 화학식 I의 화합물이다.
이러한 바람직한 화합물에서, 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리로는 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 디히드로이속사졸, 디히드로피리딘 또는 티아졸이 바람직하고, 불포화 융합 헤테로비시클릭 고리로는 인돌린, 이소인돌린, 벤조티아졸, 벤족사졸, 인돌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란, 티에노티오펜 또는 디히드로이소퀴놀린이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물이다.
Figure 112006007354188-pct00009
상기 식에서 R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬리덴메틸기, 시클로알케닐기, 시클로알킬옥시기, 페닐기, 페닐알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미 노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알카노일기, 알킬술포닐아미노기, 페닐술포닐아미노기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기 또는 페닐술포닐기이고,
R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록시기; 알콕시기; 알킬기; 할로알킬기; 할로알콕시기; 히드록시알킬기; 알콕시알킬기; 페닐알킬기; 알콕시알콕시기; 히드록시알콕시기; 알케닐기; 알키닐기; 시클로알킬기; 시클로알킬리덴메틸기; 시클로알케닐기; 시클로알킬옥시기; 페닐옥시기; 페닐알콕시기; 시아노기; 니트로기; 아미노기; 모노- 또는 디-알킬아미노기; 알카노일아미노기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 카르바모일기; 모노- 또는 디-알킬카르바모일기; 알카노일기; 알킬술포닐아미노기; 페닐술포닐아미노기; 알킬술피닐기; 알킬술포닐기; 페닐술포닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알킬렌디옥시기, 알킬렌옥시기, 또는 모노- 또는 디- 알킬아미노기로 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 또는 할로알콕시기로 임의로 치환된 헤테로시클릴기이거나, 또는 R4 및 R5는 그의 말단에서 서로 합하여 알킬렌기를 형성하며,
다른 기호들은 상기에 정의된 바와 같다.
상기 화학식 IA의 화합물 중에서, 바람직한 화합물은, R1, R2 및 R3가 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시클로알콕시기, 할 로-저급 알콕시기, 또는 저급 알콕시-저급 알콕시기이고, R4 및 R5가 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 저급 알킬기; 할로-저급 알킬기; 페닐-저급 알킬기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 메틸렌디옥시기, 에틸렌옥시기, 혹은 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기로 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클릴기이거나, 또는 R4 및 R5가 그의 말단에서 서로 합하여 알킬렌기를 형성하는 화학식 IA의 화합물이다.
그들 중에서, 바람직한 화합물은, R1이 할로겐 원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고, R2 및 R3가 수소 원자이며, R4는 할로겐 원자; 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐기; 또는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기로 임의로 치환된 헤테로시클릴기이고, R5는 수소 원자인 화합물이다.
특히 바람직한 것은 헤테로시클릴기가 티에닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기 또는 퀴놀릴기인 화합물이다.
본 발명의 화합물 I은 나트륨-의존성 글루코오스 운반자에 대해 뛰어난 억제 활성 및 탁월한 혈당 저하 효과를 보인다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 당뇨병(타입 1 및 타입 2 당뇨병 등), 또는 당뇨병 합병증(예를 들어, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신증)의 치료 또는 예방에 유용하거나, 또는 식후 고혈당증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물 I 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 경구 또는 비경구 투여될 수 있고, 적합한 제약 제제의 형태로 사용될 수 있다. 적합한 경구 투여용 제약 제제는 예를 들면, 정제, 과립, 캡슐, 분말 등의 고형 제제, 또는 액제, 현탁액제 또는 유제 등을 들 수 있다. 적합한 비경구 투여용 제약 제제는 예를 들면, 좌약, 주사용 증류수, 생리학적 염수 또는 액체 글루코오스 용액을 사용한 주사용 제제 및 정맥 점적 제제, 또는 흡입용 제제를 들 수 있다.
본 화합물 I 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 투여량은 투여 경로, 환자의 나이, 체중, 상태, 치료할 질병의 종류와 중증도에 따라 달라지고, 보통 약 0.1 내지 50 mg/kg/day의 범위이고, 바람직하게는 약 0.1 내지 30 mg/kg/day의 범위이다.
화학식 I의 화합물은 필요하다면, 하나 이상의 다른 항당뇨병 제제 및(또는) 다른 질병의 치료를 위한 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 화합물 및 이러한 다른 제제들은 동일한 투여 형태, 별도의 경구 투여 형태 또는 주사에 의해 투여될 수 있다.
다른 항당뇨병 제제는 예를 들어, 인슐린, 인슐린 분비 촉진제 또는 인슐린 증감제, 또는 SGLT 억제와 상이한 작용 기작을 가지는 항당뇨병 제제를 비롯한 항당뇨병 또는 항고혈당증 제제를 포함하며, 이러한 다른 항당뇨병 제제 중 1, 2, 3 또는 4종이 바람직하게 사용될 수 있다. 그의 구체적인 예로는 비구아니드 화합물, 술포닐우레아 화합물, α-글루코시다아제 억제제, PPAR γ 작용제(예를 들어 티아졸리디네디온 화합물), PPAR α/γ 이중 작용제, 디펩티딜 펩티다아제 IV(DPP4) 억제제, 미티글리나이드 화합물 및(또는) 나테글리나이드 화합물, 및 인슐린, 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1), PTP1B 억제제, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제 및(또는) 글루코오스 6-포스파타아제 억제제가 있다.
다른 질병의 치료를 위한 제제에는 예를 들어, 항비만 제제, 항고혈압 제제, 항혈소판 제제, 항아테롬성 동맥경화 제제 및(또는) 저지혈 제제가 포함된다.
화학식 I의 SGLT 억제제는 필요하다면 당뇨병 합병증의 치료를 위한 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 제제에는 예를 들어, PKC 억제제 및(또는) ACE 억제제가 포함된다.
이러한 제제의 투여량은 환자의 나이, 체중 및 상태, 투여 경로, 투여 형태 등에 따라서 달라진다.
이러한 제약 조성물은 인간, 유인원, 개를 비롯한 포유류에게 예를 들면, 정제, 캡슐, 과립 또는 분말로 경구 투여될 수 있거나, 또는 주사용 제제의 형태로 비경구 투여되거나, 코를 통해 또는 경피용 패치의 형태로 투여될 수 있다.
R이 수소 원자 또는 저급 알킬기인 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 또는 2에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006007354188-pct00010
상기 식에서, Ra는 수소 원자 또는 저급 알킬기이고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
우선, 화학식 I의 화합물들 중, R이 수소 원자 또는 저급 알킬기인 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 축합에 의해 제조될 수 있다. 축합 반응은 적당한 용매 중에서 및 필요하다면 산의 존재하에 수행될 수 있다.
상기 산으로는 보통의 아세탈 교환 반응에 사용되는 통상적인 산, 예를 들어, 염화 암모늄, 황산 암모늄, 염산 등이 포함된다.
용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올, 물 및 원한다면 2종 이상의 이들 용매의 혼합물일 수 있다.
이 반응은 바람직하게 가열하면서 수행되며, 예를 들어 50 ℃ 내지 사용되는 용매의 비점의 온도, 특히 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 수행된다.
Figure 112006007354188-pct00011
상기 식에서, X1및 X2는 독립적으로 할로겐 원자이며, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
우선, 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물과 화학식 II의 화합물의 축합에 의해 제조된다. 축합 반응은 반응식 1에서의 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
그 후, 화학식 I의 화합물은, 팔라듐 촉매의 존재하 및 적당한 용매 중의 포스핀 리간드의 존재 또는 부재하에, 화학식 V의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 커플링에 의해 제조될 수 있다.
팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐) 포스핀팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트, 염화 팔라듐(II), 이염화 비스(트리페닐)포스핀팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 염화 팔라듐(II)ㆍ1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 착물 등과 같은 통상적인 팔라듐 촉매일 수 있다.
포스핀 리간드로는 예를 들어 트리페닐포스핀, 1,2-비스(디페닐포스핀)에탄, 트리(2-푸릴)포스핀 등과 같은 인 화합물이 포함된다.
용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 불활성 용매, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등과 같은 아미드 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 디메틸술폭시드, 물 및 원한다면 2종 이상의 이들 용매의 혼합물일 수 있다.
이 반응은 실온에서 또는 가열하면서, 예를 들어 실온 내지 반응 혼합물의 비점, 특히 바람직하게는 실온 내지 50 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물 중, R이 저급 알카노일기 또는 저급 알콕시카르보닐기인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3 또는 4에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112006007354188-pct00012
상기 식에서, Rb는 저급 알카노일기 또는 저급 알콕시카르보닐기이고, Ac는 아세틸기이며, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
우선, 화학식 IX의 화합물은 용매 중에 실릴화된다. 그 후, 생성물은 α- 또는 β-D-글루코오스 펜타아세테이트(즉, 화학식 VIII의 화합물)와 더 반응하여, 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 또한, 화학식 VII의 화합물은 가수분해되어 화 학식 I-b의 화합물을 제공한다.
실릴화 반응은 용매 중 화합물을 실릴화제로 처리함으로써 수행된다. 실릴화제로는 예를 들어, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 등이 포함된다.
용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등, 및 원한다면 2종 이상의 이들 용매의 혼합물일 수 있다.
이 반응은 바람직하게 냉각 또는 가열하면서, 예를 들어 0 ℃ 내지 60 ℃의 온도, 바람직하게는 실온 내지 60 ℃ 온도에서 수행된다.
α- 또는 β-D-글루코오스 펜타아세테이트(즉, 화학식 VIII의 화합물)와의 반응은 루이스 산의 존재 하에 용매 중에 수행된다.
루이스 산으로는 예를 들어, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 염화 티타늄(IV), 사염화 주석, 삼불화 붕소ㆍ디에틸 에테르 착물이 포함된다.
용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등, 및 원한다면 2종 이상의 이들 용매의 혼합물일 수 있다.
이 반응은 냉각 또는 가열하면서, 예를 들면 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 실온 내지 60 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 VII의 화합물의 가수분해는 용매 중에 화학식 VII의 화합물을 염기로 처리하여 수행될 수 있다.
염기로는 가수분해에 사용되는 통상적인 염기, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등과 같은 알칼리 금속 수산화물, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 알칼리 금속 저급 알콕시드가 포함된다.
용매는 반응을 방해하지 않는 임의의 비활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화된 탄화수소, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등과 같은 아미드 용매, 메탄올, 에탄올 등과 같은 저급 알코올, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 물, 및 원한다면 2종 이상의 이들 용매의 혼합물일 수 있다.
이 반응은 냉각 또는 가열하면서, 예를 들어 0 ℃ 내지 50 ℃, 더 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다.
Figure 112006007354188-pct00013
상기 식에서, 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
우선, 화학식 XI의 화합물은 용매 중에 실릴화되고, 얻어진 생성물은 루이스 산의 존재 하에 α- 또는 β-D-글루코오스 펜타아세테이트와 반응하여 화학식 X의 화합물을 제공한다. 또한, 화학식 X의 화합물은 팔라듐 촉매의 존재 하, 및 포스핀 리간드의 존재 또는 부재 하, 및 적합한 용매 중에 화학식 IV의 화합물과 커플링되어 화학식 VII의 화합물을 제공하고, 이는 가수분해 되어 화학식 I-b의 화합물을 제공한다.
화학식 XI의 화합물의 실릴화 반응 및 실릴화된 화합물과 α- 또는 β-D-글루코오스 펜타아세테이트와의 반응은 반응식 3에서의 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
화학식 X의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 커플링 반응은 반응식 2에서의 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
화학식 I-b의 화합물을 제공하는 화학식 VII의 화합물의 가수분해 단계는 반응식 3에서의 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
이렇게 얻은 본 발명의 화합물은 재결정화, 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 유기화학에서 잘 알려진 통상적인 방법으로 분리, 정제될 수 있다.
화학식 III의 화합물 및 화학식 IX의 화합물은 하기 반응식 5, 6 또는 7에 개시된 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112006007354188-pct00014
상기 식에서, 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 XVI의 화합물은 리튬화되고, 생성물은 적당한 용매 중에 화학식 XV의 화합물과 커플링되어 화학식 XIV의 화합물을 제공한다. 예를 들면, 화학식 XVI의 화합물은 -78 ℃에서 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등과 같이 적당한 용매 중에 n-부틸 리튬 또는 t-부틸 리튬으로 처리되며, 화학식 XV의 화합물과 더 반응된 다.
그 후, 화학식 XIV의 화합물은 환원되어 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 환원은 수소 분위기 하에서 적당한 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 등) 중에 팔라듐 촉매(예를 들어, 팔라듐-탄소, 수산화 팔라듐 등)를 사용하는 촉매적 환원에 의해 수행될 수 있다.
또한, 화학식 XIII의 화합물은 환원되어 화학식 XII의 화합물(즉, R이 수소 원자인 화학식 III의 화합물)을 제공한다. 환원은 적당한 용매(즉, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 또는 아세트니트릴/디클로로메탄의 혼합물) 중에 루이스 산(예를 들어, 삼불화 붕소ㆍ디에틸에테르 착물, 사염화 티타늄(IV) 등) 또는 산(예를 들어 트리플루오로아세트산 등)의 존재 하에, 화학식 XIII의 화합물을 실란 시약(예를 들어, 트리에틸실란, 트리이소프로필실란 등)으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
마지막으로, 필요하다면 화학식 XII의 화합물은 알킬화되어 화학식 III의 화합물을 제공하거나, 또는 화학식 XII의 화합물은 아실화되어 화학식 IX의 화합물을 제공한다.
알킬화 반응은 적당한 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등) 중에 염기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨 등)의 존재 하에, 저급 알킬 할로겐화물(예를 들어, 요오도메탄, 브로모에탄)과 같은 알킬화제를 사용해서 수행될 수 있다.
아실화 반응은 적당한 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 에 틸 아세테이트 등) 중에 염기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 또는 부재 하에, 저급 알카노일 할로라이드 또는 저급 알콕시카르보닐 할로라이드, 산 무수물, 또는 그에 상응하는 카르복실산 에스테르와 같은 아실화제를 사용해서 수행될 수 있다.
또한, R이 저급 알킬기인 화학식 III의 화합물은, R이 저급 알카노일기인 화학식 III의 화합물을 환원함으로써 얻을 수 있다. 환원은 적당한 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중에 환원제(예를 들어, 수소화 리튬 알루미늄, 디보란 등)를 사용하는 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
Figure 112006007354188-pct00015
상기 식에서, 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 III의 화합물은 화학식 VI의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 커플링에 의해 제조될 수 있다.
커플링반응은 반응식 2에서의 화학식 V의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 커플링 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
Figure 112006007354188-pct00016
상기 식에서, 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IX의 화합물은 또한 화학식 XI의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 커플링으로 제조될 수 있다.
커플링 반응은 반응식 2에서의 화학식 V의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 커플링 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
다른 출발 화합물은 시판용으로 이용될 수 있거나 당분야에서 통상의 숙련자에게 잘 알려진 표준 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
이하에서, 본 발명은 실시예와 참조예로 설명될 것이지만, 본 발명은 여기에 제한되도록 해석되면 안된다.
실시예 1 2-(4- 에틸벤질 )-N-(β-D- 글루코피라노실 )아닐린
Figure 112006007354188-pct00017
식 중, Et는 에틸기이다.
2-(4-에틸벤질)아닐린 1(500 mg)은 메탄올(5 ml) 중에 용해시키고, 여기에 D-(+)-글루코오스 2(516 mg) 및 염화 암모늄(25 mg)을 첨가하고, 그 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 메탄올은 감압 하에서 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 완전히 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올= 40:1 내지 20:1)로 정제하여, 목적하는 무색 결정으로 2-(4-에틸벤질)-N-(β-D-글루코피라노실)아닐린 3(495 mg)을 얻었다. APCI-질량분석기 m/Z 374(M+H)
실시예 2 내지 5
하기 표 1에 나타낸 화합물은 상응하는 출발 물질로부터, 실시예 1에서와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112006007354188-pct00018
참조예 1 2-(4- 에틸벤질 )아닐린
Figure 112006007354188-pct00019
식 중, 기호들은 상기 정의된 바와 같다.
(1) 테트라히드로푸란(50 ml) 중의 1-브로모-4-에틸벤젠(6.43 g) 용액은 아르곤 분위기에서 -78 ℃까지 온도를 낮추고, 거기에 n-부틸 리튬(2.6 M 헥산 용액, 14.0 ml)을 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 반응 용액을 -78 ℃에서 테트라히드로푸란(50 ml) 중의 o-니트로벤즈알데히드(5.0 g) 용액에 적가하였다. 혼합물은 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 한 시간 동안 0 ℃로 가온시켰다. 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산 나트륨으로 완전히 건조하고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 10:1)로 정제하여 무색 오일로서 화합물 4(2.26 g)를 얻었다. APCI-질량분석기 m/Z 275 (M+NH4).
(2) 상기 화합물 4(1.85 g)를 에탄올(74 ml)에 용해시키고, 거기에 습윤 팔라듐-탄소(370 mg)를 가하였다. 혼합물은 실온에서 수소 분위기 하에 4시간 동안 교반시켰다. 촉매는 여과를 통해 제거하고, 여과액은 감압 하에서 증발시켜 무색 고체로서 화합물 5(1.58 g)를 얻었다. APCI-질량분석기 m/Z 210 (M+H-H2O)
(3) 상기 화합물 5(1.53 g)를 아세토니트릴(45 ml) 중에 용해시키고, 혼합물은 -30 ℃까지 냉각시키고, 거기에 삼불화 붕소ㆍ디에틸 에테르 착물(1.71 ml)을 적가하였다. 이어서, 거기에 트리에틸실란(2.15 ml)을 가하고, 혼합물을 한 시간 동안 동일한 온도에서 교반시켰다. 혼합물은 30분 동안 0 ℃로 가온시키고, 그 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 더 교반시켰다. 혼합물에 포화 탄화수소 나트륨 수용액을 가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 24:1)로 정제하여 목적하는 무색 오일로 2-(4-에틸벤질)아닐린 1(1.07 g)을 얻었다. APCI-질량분석기 m/Z 212 (M+H)
참조예 2 2-(4- 에틸벤질 )-4- 트리플루오로메틸아닐린
Figure 112006007354188-pct00020
(1) 디메틸포름아미드(25 ml) 중의 아연 분말(817 mg) 및 1, 2-디브로모에탄(0.044 ml)의 혼합물을 70 ℃로 가열하면서 10분간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 여기에 클로로트리메틸실란(0.050 ml)을 가하고, 30분간 더 교반하였다. 혼합물에 두 시간 동안 0 ℃에서 디메틸포름아미드(10 ml) 중의 4-에틸벤질 브로마이드(1.99 g)의 용액을 적가하였다. 그 혼합물은 동일한 온도에서 두 시간 동안 교반시켜 화합물 6의 용액을 얻었다.
(2) 상기 화합물 6의 용액을 테트라히드로푸란(30 ml) 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (140 mg), 트리(2-푸릴)포스핀 (120 mg) 및 4-아미노-3-요오도벤조트리플루오라이드 7(1.44 g)과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 아르곤 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 완전히 건조한 후, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 9:1)로 정제하여 목적하는 무색 오일로 2-(4-에틸벤질)-4-트리플루오로메틸아닐린 8(866 mg)을 얻었다. APCI-질량분석기 m/Z 280 (M+H).
참조예 3 2-(4- 에틸벤질 )-4- 플루오로아닐린
(1) 에탄올(180 ml) 중의 4-플루오로아닐린(1.00 g), 요오드(2.28 g) 및 황산은(2.81 g)의 혼합 용액을 실온에서 한 시간 동안 교반시켰다. 불용성 물질들을 여과하고, 여과액의 용매는 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 19:1)로 정제하여 무색 오일로 4-플루오로-2-요오드아닐린(1.16 g)을 얻었다. ESI-질량분석기 m/Z 236 (M-H).
(2) 상기 4-플루오로-2-요오도아닐린은 참조예 2에서와 유사한 방식으로 처리하여 분말로서 2-(4-에틸벤질)-4-플루오로아닐린을 얻었다. APCI-질량분석기 m/Z 230 (M+H).
참조예 4 3,4- 디플루오로 -2-(4- 에틸벤질 )아닐린
3,4-디플루오로-2-요오드아닐린 문헌[S. Morita et al, Tetrahedron Asymmetry (1995) 6 245]은 참조예 2에서와 유사한 방식으로 처리하여 목적하는 분말로서 3,4-디플루오로-2-(4-에틸벤질)아닐린을 얻었다. APCI-질량분석기 m/Z 247 (M+H).

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  12. 하기 화학식 IA로 나타내어지는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 IA>
    Figure 112011022751249-pct00022
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 알킬기, 할로알킬기, 할로알콕시기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 알콕시알콕시기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬리덴메틸기, 페닐기, 페닐알콕시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 모노- 또는 디-알킬아미노기, 알카노일아미노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-알킬카르바모일기, 알카노일기, 알킬술포닐아미노기, 페닐술포닐아미노기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기 또는 페닐술포닐기이고,
    R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 히드록시기; 알콕시기; 알킬기; 할로알킬기; 할로알콕시기; 히드록시알킬기; 알콕시알킬기; 페닐알킬기; 알콕시알콕시기; 히드록시알콕시기; 알케닐기; 알키닐기; 시클로알킬기; 시클로알킬리덴메틸기; 페닐옥시기; 페닐알콕시기; 시아노기; 니트로기; 아미노기; 모노- 또는 디-알킬아미노기; 알카노일아미노기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 카르바모일기; 모노- 또는 디-알킬카르바모일기; 알카노일기; 알킬술포닐아미노기; 페닐술포닐아미노기; 알킬술피닐기; 알킬술포닐기; 페닐술포닐기; 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 알킬렌디옥시기, 알킬렌옥시기 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기로 치환될 수 있는 페닐기; 또는 할로겐 원자, 시아노기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 또는 할로알콕시기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴기이거나, 또는 R4 및 R5는 이들의 말단에서 서로 합하여 알킬렌기를 형성하며,
    R은 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알카노일기 또는 저급 알콕시카르보닐기이다.
  13. 제12항에 있어서, R1, R2 및 R3가 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시-저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로-저급 알콕시기, 또는 저급 알콕시-저급 알콕시기이고,
    R4 및 R5가 독립적으로 수소 원자; 할로겐 원자; 저급 알킬기; 할로-저급 알킬기; 페닐-저급 알킬기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기, 메틸렌디옥시기, 에틸렌옥시기, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기로 치환될 수 있는 페닐기; 또는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴기이거나, 또는 R4 및 R5가 그의 말단에서 서로 합쳐져 알킬렌기를 형성하는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  14. 제12항에 있어서, R1이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 또는 저급 알콕시기이고, R2 및 R3가 수소 원자이며, R4가 할로겐 원자; 저급 알킬기; 저급 알콕시기; 할로겐 원자, 시아노기, 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 페닐기; 또는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기로 치환될 수 있는 헤테로시클릴기이고, R5가 수소 원자인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  15. 제12항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로시클릴기가 티에닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 퀴놀릴기 또는 테트라졸릴기인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  16. 하기 화학식 III의 화합물 및 하기 화학식 II의 화합물을 축합하는 것을 포함하는 하기 화학식 IA의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IA>
    Figure 112011022751249-pct00027
    <화학식 III>
    Figure 112011022751249-pct00028
    <화학식 II>
    Figure 112011022751249-pct00025
    상기 식에서, R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제12항에 정의된 바와 같다.
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