NO333679B1

NO333679B1 - Forbindelse eller farmasoytisk salt derav, samt anvendelser og fremgangsmate for fremstilling av samme

Info

Publication number: NO333679B1
Application number: NO20060219A
Authority: NO
Inventors: Sumihiro Nomura; Toshiaki Sakamoto; Kiichiro Ueta
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2003-08-01
Filing date: 2006-01-16
Publication date: 2013-08-05
Also published as: KR20060132539A; EP1654269B1; TW200510440A; KR101101500B1; UA83377C2; AU2004260760B2; CN1829728A; CA2534022A1; UA85569C2; EA200600348A1; BRPI0413233A; JP4717811B2; TWI377209B; ZA200601686B; US20070060545A1; CN102060888A; WO2005012321A1; EP1654269A1; UA86042C2; IL173051A0

Abstract

Det beskrives en forbindelse av formel (I) hvor ring A og ring B er, (1) ring A er en valgfritt substituert umettet monosyklisk heterosyklisk ring, og ring B er en valgfritt substituert umettet monosyklisk heterosyklisk ring, en valgfritt substituert umettet fusjonert heterobisyklisk ring, eller en valgfritt substituert benzennng, (2) ring A er en valgfritt substituert benzenrmg, og ring B er en valgfritt substituert umettet monosyklisk heterosyklisk ring, en valgfritt substituert umettet fusjonert heterobisyklisk ring, eller en valgfritt substituert benzennng, eller (3) ring A er en valgfritt substituert umettet fusjonert heterobisyklisk ring, hvor -NR- gruppen og -CH2- gruppen er begge på den samme ring av den umettede fusjonerte heterobisykhske ring, og ring B er en valgfritt substituert monosyklisk umettet heterosyklisk ring, en valgfritt substituert umettet fusjonert heterobisyklisk ring, eller en valgfritt substituert benzenrmg, og R er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkanoylgruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav

Description

Område for oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse eller farmasøytisk salt derav, et farmasøytisk materiale og bruk av forbindelsen eller det farmasøytiske salt. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser.

Forbindelsene har en inhibitorisk aktivitet mot natriumavhengig glukosetransporter (SGLT) som foreligger i tarm eller nyre.

Bakgrunnsteknikk

Selv om terapi i form av diett og mosjon er vesentlige i behandling av diabetes mellitus, så benyttes ved disse terapier, dersom dette ikke er tilstrekkelig for å regulere tilstanden til pasientene, insulin som et oralt antidiabetisk middel i tillegg. For tiden anvendes som antidiabetiske middel biguanidforbindelser, sulfonylureaforbindelser, insulinresistens-forbedrende midler og alfaglukosidase inhibitorer. Imidlertid, disse antidiabetiske midler har forskjellige bieffekter. For eksempel kan biguanidforbindelser forårsake melkesyre-acidose, sulfonylureaforbindelser forårsaker betydelig hypoglykemi, insulinresistent forbedrende midler forårsaker edem og hjertefeil, og a-glukosidase-inhibitorer forårsaker abdominal oppsvulming og diaré. Under slike forhold har det således vært ønskelig å utvikle nye medikamenter for behandling av diabetes mellitus som ikke har disse bieffekter.

Nylig har det blitt rapportert at hyperglysemi deltar i start og progressiv svekkelse av diabetes mellitus, det vil si glukosetoksisitetsteori. Det vil si, kronisk hyperglysemi fører til nedsatt insulinsekresjon og videre til nedsatt insulinsensitivitet, og som et resultat økes blodglukosekonsentrasjonen slik at diabetes mellitus er selvforsterkende [jf., Diabeto-logia, vol. 28, p. 119 (1985); Diabetes Care, vol. 13, p. 610 (1990), etc. ]. Derfor, ved å behandle hyperglysemi, kan den ovenfor nevnte selvforsterkende syklus forstyrres slik at profylakse eller behandling av diabetes mellitus er mulig.

En av fremgangsmåtene for å behandle hyperglysemi er vurdering av utskilling av en overskuddsmengde av glukose direkte inn i urinen slik at blodglukosekonsentrasjonen normaliseres. For eksempel ved å inhibere natriumavhengig glukosetransportør som foreligger i den proksimale konvulterte tubule av nyre, kan reabsorbsjon av glukose i nyren inhiberes, hvorved utskillelse av glukose til urinen fremmes slik at blodglukosenivået reduseres. Faktisk bekreftes det ved kontinuerlig subkutanøs administrering av plorisin som har SGLT inhibitorisk aktivitet til diabetiske dyremodeller, at hyperglysemi normaliseres og at blodglukosenivået derav kan holdes normalt i en lang tidsperiode slik at insulinsekresjon og insulinresistens forbedres, [jf., Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510 (1987); ibid., vol. 80, p. 1037 (1987); ibid., vol. 87, p.561 (1991), etc.].

I tillegg, ved å behandle diabetiske dyremodeller med SGLT-inhibitoriske midler i en lang tid, forbedres insulinsekresjonsrespons og insulinsensitivitet av dyrene uten å påføre skadelige effekter på nyren eller ubalanse i blodnivåene av elektrolytter, og som et resultat hindres start og progresjon av diabetisk nefropati og diabetisk neuropati. [jf, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, p. 5311 (1999); British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578 (2001), etc.].

Ut fra det ovenfor nevnte kan SGLT- inhibitorer forventes å forbedre insulinsekresjon og insulinresistens ved å redusere blodglukosenivået i diabetiske pasienter, og videre hindre start og utvikling av diabetes mellitus og diabetiske komplikasjoner.

WO 01/27128 beskriver en aryl C-glykosid-forbindelse som har følgende struktur

WO 01/68660 beskriver en aryl O-glykosid-forbindelse som har følgende struktur

WO 01/74834 beskriver en aryl O-glykosid-forbindelse med følgende formel hvor Y er en gruppe av formel:

eller en heteroarylgruppe.

WO 02/53573 beskriver en O-pyrazolglukosidforbindelse med følgende formel

hvor T eller Q er formel:

WO 03/020737 beskriver en O-pyrazolglukosidforbindelse med følgende formel

Disse forbindelser beskrives å være nyttige som en SGLT- inhibitor i profylakse eller behandling av diabetes mellitus, etc.

Beskrivelse

Det beskrives N-glukosid-forbindelser med følgende formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et prodrug derav.

hvor ring A og ring B er (1) ring A er en valgfritt substituert umettet monosyklisk heterosyklisk ring, og ring B er en valgfritt substituert umettet monosyklisk heterosyklisk ring, en valgfritt substituert umettet fusjonert heterobisyklisk ring, eller en valgfritt substituert benzenring, (2) ring A er en valgfritt substituert benzenring, og ring B er en valgfritt substituert monosyklisk heterosyklisk ring, en valgfritt substituert umettet fusjonert heterobisyklisk ring, eller en valgfritt substituert benzenring, eller (3) ring A er en valgfritt substituert umettet fusjonert heterobisyklisk ring, hvor -NR- gruppen og -CH2-gruppen er begge på den samme ring av den umettede fusjonerte heterobisykliske ring, og ring B er en valgfritt substituert monosyklisk umettet heterosyklisk ring, en valgfritt substituert umettet fusjonert heterobisyklisk ring, eller en valgfritt substituert benzenring;

og R er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkanoylgruppe eller en alkoksykarbonylgruppe.

Forbindelsen av formel I utviser en inhibitorisk aktivitet mot natriumavhengig glukose-transportør som foreligger i tarmen og nyrene i pattedyrarter, og er nyttig i behandling av diabetes mellitus eller diabetiske komplikasjoner, så som diabetisk retinopati, diabetisk neuropati, diabetisk nefropati, og forsinket sårheling.

Noen forbindelser som dekkes inn under definisjonen av formel I er kjent fra publikasjonen til Manis, M. O., et al.: Metabolism of 4,4'-methylenebis(2-chloroaniline) by canine liver and kidney slices», Drug metabolism and disposition, The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, MD, US, vol. 14, no 2,1986, sider 166-174.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører i et første aspekt forbindelser av formel IA:

hvor R<1>, R<2>, and R<3>er uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-i2-alkoksygruppe, en Ci-n-alkylgruppe, en halo- Ci-12-alkylgruppe, en halo-Ci-12-alkoksygruppe, en hydroksy- Ci-12-alkylgruppe, en Ci-i2-alkoksy-Ci-i2-alkylgruppe, en

Ci-i2-alkoksy-Ci-i2-alkoksygruppe, en C2-i2-alkenylgruppe, en Ci-6-alkynylgruppe, en C3-i2-syklo-C3-i2-alkylgruppe, en C3-i2-sykloalkylidenmetylgruppe, en fenylgruppe, en fenyl-Cj-n-alkoksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Ci-12-alkylaminogruppe, en Ci-12-alkanoylaminogruppe, en karboksylgruppe, en Q-12-alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di- Q-n-alkylkarbamoyl-gruppe, en Cri2-alkanoylgruppe, en Q-^-alkylsulfonylaminogruppe, en fenylsulfonyl aminogruppe, en Ci-12-alkylsulfinylgruppe, en Ci-12-alkylsulfonylgruppe eller en fenylsulfonylgruppe;

R<4>og R<5>er uavhengig et hydrogenatom; et halogenatom; en hydroksylgruppe; en Cj-n-alkoksygruppe; en Cj-n-alkylgruppe; en halo-Cj-n-alkylgruppe; en halo-Q-n-alkoksygruppe; en hydroksy-Cj-n-alkylgruppe; en Cj-n-alkoksy-Cj-n-alkylgruppe; en fenyl-Ci-12-alkylgruppe; Cri2-alkoksy-Ci-i2-alkoksygruppe; en hydroksy-Ci-12-alkoksygruppe; en C2-i2-alkenylgruppe; en Ci-6-alkynylgruppe; en syklo-C3-i2-alkylgruppe; en syklo-C3-i2-alkylidenmetylgruppe; en fenyloksygruppe; en fenyl-Ci-12-alkoksygruppe: en cyanogruppe; en nitrogruppe; en aminogruppe; en mono- eller di-Ci-12-alkylamino-gruppe; en Ci-12-alkanoylaminogruppe; en karboksylgruppe; en Ci-12-alkoksykarbonylgruppe; en karbamoylgruppe; en mono- eller di-Ci-12-alkylkarbamoylgruppe; en C1-12-alkanoylgruppe; en Cr12-alkylsulfonylaminogruppe; en fenylsulfonylaminogruppe, en Cj-n-alkylsulfinylgruppe, en Cj-n-alkylsulfonylgruppe; en fenylsulfonylgruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en Cr12-alkylgruppe, en halo Ci-12-alkylgruppe, en Ci-12-alkoksygruppe, en halo Ci-12-alkoksygruppe, en Ci-12-alkylendioksygruppe, en Ci-12-alkylenoksygruppe, eller en mono- eller di- Q-12-alkylaminogruppe; eller en heterosykllisk gruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en Ci-12-alkylgruppe, en halo Ci-12-alkylgruppe, en Ci-12-alkoksygruppe, eller en halo Ci-12-alkoksygruppe, hvor den heterosykliske gruppe er valgt blant en tienylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidylgruppe, en pyrazinylgruppe, en pyrazolyl-gruppe, en tiazolylgruppe, en quinolylgruppe, eller en tetrazolylgruppe, eller R<4>og R<5>kombineres med hverandre ved deres terminaler for å danne en Cj-^-alkylengruppe;

R er et hydrogenatom, en Ci-6-alkylgruppe, en Ci-6-alkanoylgruppe eller en Ci-6-alkoksykarbonylgruppe.

I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er R<1>, R<2>og R<3>uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-6-alkylgruppe, en hydroksy- Ci-6-alkylgruppe, en halo-Ci-6-alkylgruppe, en Ci-6-alkoksy- Ci-6-alkylgruppe, en Ci-6-alkoksygruppe, en halo-Ci-6-alkoksygruppe, eller en Ci-6-alkoksy- Ci-6-alkoksygruppe;

R<4>og R<5>er uavhengig et hydrogenatom; et halogenatom; en C^-alkylgruppe; en halo-Cr6-alkylgruppe, en fenyl- C^-alkylgruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en Q-6-alkylgruppe, en haloQ-6-alkylgruppe, en Ci-6-alkoksygruppe, en metylendioksygruppe, en etylenoksygruppe, eller en mono- eller di- Ci-6-alkylaminogruppe; eller en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, eller en Ci-6-alkylgruppe, hvor den heterosykliske gruppe er valgt blant en tienylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidylgruppe, en pyrazinylgruppe, en pyrasolylgruppe, en tiazolylgruppe, en quinolylgruppe, eller en tetrazolylgruppe, eller R<4>og R<5>kombineres med hverandre ved deres terminaler for å danne en C1-12-alkylengruppe.

I en foretrukket utførelse av oppfinnelsen er R<1>et halogenatom, en Ci-6-alkylgruppe, eller en Ci-6-alkoksygruppe, R2 og R<3>er et hydrogenatom, R<4>er et halogenatom; en Ci-6-alkylgruppe; en Ci-6-alkoksygruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med en substituent valgt blant gruppen omfattende et halogenatom, en cyanogruppe, en Ci-6-alkylgruppe, en halo-Ci-6-alkylgruppe, en Ci-6-alkoksygruppe, og en mono- eller di-Q -6-alkylamino-gruppe; eller en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en Cr6-alkylgruppe, hvor den heterosykliske gruppe er valgt blant en tienylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidylgruppe, en pyrazinylgruppe, en pyrasolylgruppe, en tiazolylgruppe, en quinolylgruppe, eller en tetrazolylgruppe, og R<5>er et hydrogenatom.

I et andre aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk materiale, kjennetegnet ved at det omfatter forbindelsen eller det farmasøytiske akseptable salt derav som angitt i ett av kravene 1 til 3, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

I en foretrukket utførelse omfatter det farmasøytiske materialet ytterligere et annet antidiabetisk middel.

I et tredje aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav i samsvar med et av kravene 1 til 3 til anvendelse for å behandle eller forsinke progresjon eller start av diabetes, diabetisk retinopati, diabetisk neuropati, diabetisk nefropati, forsinket sårheling, insulin resistens, hyperglykemi, hyperinsulinemia, forhøyede blodnivåer av fettsyrer, forhøyede blodnivåer av glyserol, hyperlipidemia, obesitet, hypertriglyseridemia, syndrom X, diabetiske komplikasjoner, aterosklerose eller hypertensjon, hvor det administreres til en pattedyrart i behov av behandling en terapeutiske effektiv mengde av forbindelsen eller det farmasøytiske akseptable salt derav.

I et fjerde aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav i samsvar med et av kravene 1 til 3 til anvendelse for behandling av type 1 og type 2 diabetes mellitus, hvor det administreres til en pattedyrart i behov av behandling en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen eller, det farmasøytiske akseptable salt derav, eller i kombinasjon med andre antidiabetiske midler, et middel for å behandle diabetiske komplikasjoner, og antiobese midler, et antihypertensivt middel, et antiplatemiddel, et anti-aterosklerosemiddel, og/ eller et hypolipidemisk middel.

I et femte aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel IA:

hvor symbolene er som definert i krav 1, kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter kondensering av en forbindelse av formel III: hvor symbolene er de samme som definert ovenfor, og en forbindelse av formel II:

Forbindelsen IA av foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan administreres enten oralt eller parenteralt, og kan anvendes i form av et egnet farmasøytisk preparat. Egnede farmasøytiske preparat for oral administrering inkluderer for eksempel faststoffpreparater så som tabletter, granuler, kapsler, pulver, etc, eller løsningspreparater, suspensjonspreparater eller emulsjonspreparater, etc. Egnet farmasøytisk preparat for parenteral administrering inkluderer for eksempel stikkpiller, injeksjonspreparater eller intravenøse dryppreparater ved anvendelse av destillert vann for injeksjon, fysiologisk saltløsning eller vandig glukoseløsning; eller inhaleringspreparater.

Dosering av foreliggende forbindelse IA eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan variere i samsvar med administreringsruter, alder, kroppsvekt, tilstanden til pasienten, eller type og alvorlighet av sykdommen som skal behandles, og er vanligvis i området av cirka 0,1 til 50 mg/ kg/ dag, fortrinnsvis i området av cirka 0,1 til 30 mg/ kg/ dag.

Forbindelsen av IA kan anvendes dersom nødvendig, i kombinasjon med én eller flere andre antidiabetiske midler og/ eller én eller flere midler for behandling av andre sykdommer. Foreliggende forbindelse og disse andre midler kan administreres i samme doseringsform, i en separat oral doseringsform eller ved injeksjon.

De andre antidiabetiske midler inkluderer for eksempel antidiabetiske eller antihyper-glysemiske midler inkluderende insulin, insulinsekretagoger, eller insulinsensitiserere, eller andre antidiabetiske midler som har en virkningsmekanisme som er forskjellig fra SGLT- inhibering, og 1,2, 3, eller 4 av disse andre antidiabetiske midler kan fortrinnsvis anvendes. Konkrete eksempler derav er biguanid forbindelser, sulfonylurea forbindelser, a-glukosidase inhibitorer, PPARy- agonister (for eksempel tiasolidinedion forbindelser), PPARa/ y- dobbelt agonister, dipeptidyl peptidase IV (DPP4) inhibitorer, mitiglinid forbindelser, og/ eller nateglinid forbindelser, og insulin, glukagon- lignende peptid-1 (GLP-1), PTP1B- inhibitorer, glykogen fosforylase inhibitorer og/ eller glukose 6-fosfat inhibitorer.

Midlene for behandling av andre sykdommer inkluderer for eksempel et antiobest middel, et antihypertensivt middel, et antiplatemiddel, et anti- aterosklerosemiddel og/ eller et hypolipidemisk middel.

SGLT- inhibitorene av formel I kan anvendes i kombinasjon med midler for å behandle diabetiske komplikasjoner, dersom nødvendig. Disse midler inkluderer for eksempel PKC- inhibitorer og/ eller ACE- inhibitorer.

Dosering av disse midler varierer i samsvar med alder, kroppsvekt, og tilstandene til pasientene, og administrasjonsruter, doseringsformer, etc.

Disse farmasøytiske materialer kan oralt administreres til pattedyrarter inkluderende mennesker, aper, hunder, etc, for eksempel i doseringsform av tablett, kapsel, granule eller pulver, eller parenteralt administrert i form av injeksjonspreparater, eller intranasalt, eller i form av transdermale lapper.

Forbindelser av formel I hvor R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, fremstilles med følgende reaksjonsskjema 1 eller 2.

Reaksionsskjema 1

hvor Ra er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, og de andre symboler er som definert ovenfor.

Først, blant forbindelsene av formel (I), kan forbindelsene av formel I hvor R er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe fremstilles ved å kondensere forbindelsen av formel III og forbindelsen av formel II. Kondenseringsreaksjonen kan utføres i et egnet løsemiddel og dersom nødvendig i nærvær av en syre.

Syren inkluderer konvensjonelle syrer anvendt i ordinær acetal utbyttingsreaksjon, for eksempel ammoniumklorid, ammoniumsulfat, hydroklorisk syre, etc.

Løsemiddelet kan være ethvert inert løsemiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, for eksempel etere, så som dietyl eter, isopropyl eter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, etc, alkoholer så som metanol, etanol, etc, vann og dersom ønskelig, en blanding av to eller flere av disse løsemidler.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis med oppvarming, for eksempel ved en temperatur fra 50 °C til et kokepunkt av løsemiddelet som anvendes, og spesielt fortrinnsvis ved en temperatur av fra 50 til 100 °C.

Reaksjonsskjema 2

hvor X<1>og X<2>er uavhengig et halogenatom, og de andre symboler er som definert ovenfor.

Først fremstilles forbindelsen av formel V med å kondensere forbindelsen av formel VI og forbindelsen av formel II. Kondenseringsreaksjonen kan utføres på tilsvarende måte som reaksjon i reaksjonsskjema 1.

Deretter kan forbindelsen av formel I fremstilles ved å kople forbindelsen av formel V med forbindelsen av formel IV i nærvær av en palladium-katalysator, og i nærvær eller fravær av en fosfin-ligand i et egnet løsemiddel.

Palladium-katalysatoren kan være konvensjonell palladium katalysatorer, så som tetrakis-(trifenyl)fosfinpalladium(O), palladium(II) acetat, palladium(II) klorid, bis(trifenyl)fosfin- palladium(II) diklorid, tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), palladium(II) klorid • 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrosen kompleks, etc.

Fosfinliganden inkluderer for eksempel fosforiske forbindelser så som trifenylfosfin, 1,2-bis(difenylfosfino)etan, tri(2-furyl)fosfin, etc.

Løsemiddelet kan være ethvert inert løsemiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, for eksempel etere, så som dietyl eter, diisopropyl eter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, etc, amid løsemidler så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid, l,3-dimetyl-2-imidasolidon, etc, aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen, etc, dimetylsulfoksid, vann, og dersom ønskelig, en blanding av to eller flere av disse løsemidler.

Denne reaksjon kan utføres ved romtemperatur eller ved oppvarming, for eksempel ved en temperatur av fra romtemperatur til et kokepunkt for reaksjonsblandingen, og spesielt foretrukket ved en temperatur av romtemperatur til 50 °C.

I tillegg, blant forbindelsene av formel I kan forbindelsen av formel I hvor R er en lavere alkanoylgruppe eller en lavere alkoksykarbonylgruppe fremstilles ved en fremgangsmåte beskrevet i følgende reaksjonsskjema 3 eller 4.

Reaksjonsskjema 3

hvor R<b>er en lavere alkanoylgruppe eller en lavere alkoksyalkanoylgruppe, Ac er en acetylgruppe, og de andre symboler er som definert ovenfor.

Først, silyleres forbindelsen av formel DC i et løsemiddel. Deretter reageres produktet videre med en a- eller p-D-glukosepentaacetat (det vil si forbindelsen av formel VIII) for å gi forbindelsen av formel VII. Videre, forbindelsen av formel VII underlegges hydrolyse for å gi forbindelsen av formel I-b.

Silyleringsreaksjonen kan utføres ved å behandle forbindelsen med et silylerende middel i et løsemiddel. Det silylerende middelet inkluderer for eksempel N,0-bis(trimetylsilyl)-acetamid, 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan, etc.

Løsemiddelet kan være ethvert inert løsemiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, for eksempel halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, dikloretan, kloroform, etc, etere så som dietyl eter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, etc, acetonitril, dimetylsulfoksid, etc, og dersom ønskelig en blanding av to eller flere av disse løsemidler.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis under avkjølende betingelser eller ved oppvarming, for eksempel ved en temperatur av fra 0 °C til 60 °C, fortrinnsvis ved en temperatur av fra romtemperatur til 60 °C.

Reaksjonen med a- eller P-D-glukosepentaacetat (det vil si forbindelsen av formel VIII) kan utføres i et løsemiddel i nærvær av en Lewis syre.

Lewis- syren inkluderer for eksempel trimetylsilyl trifluormetansulfonat, titan (IV) klorid, tin tetraklorid, bor trifluoird-dietyl eter- kompleks.

Løsemiddelet kan være ethvert inert løsemiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, for eksempel halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, dikloretan, kloroform, etc, etere så som dietyl eter, diisopropyl eter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, etc, acetonitril, dimetylsulfoksid, etc, og dersom ønskelig en blanding av to eller flere av disse løsemidler.

Denne reaksjon kan utføres under avkjølende betingelser eller med oppvarming, for eksempel ved en temperatur av fra 0 °C til 100 °C, mer fortrinnsvis ved en temperatur av romtemperatur til 60 °C.

Hydrolysen av forbindelsen av formel VII kan utføres ved å behandle den med en base i et løsemiddel.

Basen inkluderer en konvensjonell base anvendt ved hydrolyse, for eksempel et alkali-metallhydroksid så som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, litiumhydroksid, etc, et alkalimetall lavere alkoksid så som natrium metoksid, natrium etoksid, etc

Løsemiddelet kan være ethvert inert løsemiddel som ikke forstyrrer reaksjonen, for eksempel halogenerte hydrokarboner så som diklormetan, dikloretan, kloroform, etc, etere så som dietyl eter, diisopropyl eter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan, etc, amidløsemidler så som N,N-dimetyl formamid, N,N-dimetylacetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidon, etc, lavere alkoholer så som metanol, etanol, etc, acetonitril, dimetylsulfoksid, vann, og dersom ønskelig, en blanding av to eller flere av disse løsemidler.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis under avkjølende betingelser eller med oppvarming, for eksempel ved en temperatur av fra 0 °C til 50 °C mer fortrinnsvis ved en temperatur av fra 0 °C til romtemperatur.

Reaksjonsskjema 4

hvor symbolene er som definert ovenfor.

Først silyleres forbindelsen av formel XI i et løsemiddel, og produktet som oppnås reageres med a- eller P-D-glukosepentaacetat i nærvær av en Lewis- syre for å gi forbindelsen av formel X. Deretter kobles forbindelsen av formel X med forbindelsen av formel IV i nærvær av en palladium katalysator, og i nærvær eller fravær av en fosfin ligand, i et egnet løsemiddel for å gi forbindelsen av formel VII, som underlegges hydrolyse for å gi forbindelsen av formel I-b.

Silyleringsreaksjonen av forbindelsen av formel XI, og reaksjonen av den silylerte forbindelse med a- eller P-D-glukosepentaacetat kan utføres på tilsvarende måte som reaksjonen i reaksjonsskjema 3.

Koblingsreaksjonen av forbindelsen av formel X og forbindelsen av formel IV kan utføres på tilsvarende måte som reaksjon i reaksjonsskjema 2.

Hydrolysetrinnet for forbindelsen av formel VII for å gi forbindelsen av formel I-b kan utføres på tilsvarende måte som i reaksjonsskjema 3.

Forbindelsen som således oppnås kan isoleres og renses ved en konvensjonell metode godt kjent innen organisk kjemi så som rekrystallisering, kolonne kromatografi, etc.

Forbindelsen av formel III og forbindelsen av formel IX kan fremstilles med en metode som vist i følgende reaksjonsskjema 5, 6 eller 7.

<Reaksjon>sskjema 5

hvor symbolene er som definert ovenfor.

Forbindelsen av formel XVI litieres, og produktet kobles med forbindelsen av formel XV i et egnet løsemiddel for å gi forbindelsen av formel XIV. For eksempel, forbindelsen av formel XVI behandles med n-butyl litium eller t-butyllitium i et egnet løsemiddel så som tetrahydrofuran, dietyl eter, etc, ved - 78 °C, og reageres videre med forbindelsen av formel XV.

Deretter underlegges forbindelsen av formel XIV til en reduksjon for å gi forbindelsen av formel XIII. Reaksjonen kan utføres med katalytisk reduksjon ved anvendelse av en palladium katalysator (for eksempel palladium karbon, palladium hydroksid, etc) i et egnet løsemiddel (for eksempel metanol, etanol, etylacetat, etc) under en hydrogenatmosfære.

Videre, forbindelsen av formel XIII underlegges reduksjon for å gi forbindelsen av formel XII (det vil si forbindelsen av formel III hvor R er et hydrogenatom). Reaksjonen kan utføres ved å behandle den med et silan reagens (for eksempel trietylsilan, triisopropyl-silan, etc.) i et egnet løsemiddel (for eksempel acetonitril, diklormetan, eller en blanding av acetonitril/ diklormetan) i nærvær av en Lewis- syre (for eksempel bortrifluorid- dietyl eter kompleks, titan (IV) tetraklorid, etc), eller en syre, for eksempel trifluoreddiksyre, etc).

Til slutt, dersom nødvendig, kan forbindelsen av formel II alkyleres for å gi forbindelsen av formel III eller forbindelsen av formel XII acyleres for å gi forbindelsen av formel IX.

Alkyleringsreaksjonen kan utføres ved å anvende et alkyleringsmiddel så som en lavere alkylhalid (for eksempel jodmetan, brometan) i et egnet løsemiddel (for eksempel tetrahydrofuran, diklormetan, etylacetat, dimetylformamid, l,3-dimetyl-2-imidazolidon, etc.) i nærvær av en base (for eksempel trietylamin, pyridin, diisopropyletylamin, kalium-karbonat, natrium hydrogenkarbonat, etc.)

Acyleringsreaksjonen kan utføres ved å anvende et acylerende middel så som et lavere alkanoylhalid eller en lavere alkoksykarbonylhalid, eller et syreanhydrid eller en ester av en karboksylsyre korresponderende dertil, i et egnet løsemiddel (for eksempel tetrahydrofuran, diklormetan, etylacetat, etc), i nærvær eller i fravær av en base (for eksempel trietylamin, pyridin, diisopropyletylamin, etc).

Videre, forbindelsen av formel III hvor R er et lavere alkylgruppe kan oppnås ved å redusere forbindelsen av formel III hvor R er en lavere alkanoylgruppe. Reduksjonen kan utføres med en konvensjonell metode ved anvendelse av et reduserende middel (litium aluminiumhydrid, diboran, etc.) i et egnet løsemiddel (for eksempel tetrahydrofuran, dioksan, etc).

Reaksjonsskjema 6

hvor symbolene er som definert ovenfor. Forbindelsen av formel III kan fremstilles ved å koble forbindelsen av formel VI med forbindelsen av formel IV.

Koblingsreaksjonen kan utføres på tilsvarende måte som koblingsreaksjon av forbindelsen av formel V og forbindelsen formel IV i reaksjonsskjema 2.

Reaksjonsskjema 7

hvor symbolene er som definert ovenfor.

Forbindelsen av formel IX kan også fremstilles ved å koble forbindelsen av formel XI med forbindelsen av formel IV.

Koblingsreaksjonen kan utføres på tilsvarende måte som koblingsreaksjon av forbindelsen av formel V og forbindelsen av formel IV i reaksjonsskjema 2.

De andre utgangsforbindelsene er kommersielt tilgjengelige eller enkelt fremstilles med en standard metode godt kjent for fagkyndige innen feltet.

Oppfinnelsen vil i det påfølgende bli illustrert med eksempler, referanseeksempler, men foreliggende oppfinnelse skal ikke anses å være begrenset til disse. Foreliggende oppfinnelse er definert av de medfølgende patentkrav.

Eksempel 1. 2-( 4- etvlbenzvl)- N-( p- D- glukopvranosvl) anilin

hvor Et er en etylgruppe.

2-(4-etylbenzyl)anilin 1 (500 mg) ble oppløst i metanol (5 ml), og til dette ble det tilsatt D-(+)-glukose 2 (516 mg) og ammoniumklorid (25 mg), og blandingen ble oppvarmet under refluks i to timer. Metanol ble evaporert av under redusert trykk, og vann ble tilsatt til resten, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med salt-løsning, tørket over natriumsulfat, og løsemiddel ble evaporert av. Resten ble renset med silica gel kolonne kromatografi (kloroform: metanol = 40:1-20:1) for å gi det ønskede 2-(4-etylbenzyl) -N- (P-D-glukopyranosyl)anilin 3 (495 mg) som fargeløse krystaller.

[APCI-Masse m/Z 374 (M+H)]

Eksempler 2- 5

Forbindelsene som vist i tabell 1 nedenfor ble fremstilt på tilsvarende måte som i eksempel 1 fra de korresponderende utgangsmaterialer. Referanseeksempel 1 2-( 4- etylbenzyl) anilin

hvor symbolene er som definert ovenfor.

(1) En løsning av 1-brom-4-etylbenzen (6,43 g) i tetrahydrofuran (50 ml) ble avkjølt til - 78 °C under argonatmosfære, og til dette ble det dråpevis tilsatt n-butyl litium (2,6 M heksanløsning, 14,0 ml). Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter, og reaksjonsløsningen ble tilsatt dråpevis en løsning av o-nitrobenzaldehyd (5,0 g) i tetrahydrofuran (50 ml) ved -78 °C. Blanding ble omrørt ved den samme temperaturen i 30 minutter, og oppvarmet til 0 °C over en periode på 1 time. Til blandingen ble det tilsatt en vandig ammoniumkloirdløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat, og løsemiddel ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silica gel kromatografi (heksan: etylacetat = 10:1) for å gi forbindelsen 4 (2,26 gram) fargeløs olje. [APCI-Masse m/Z 275 (M+NH4)]. (2) Forbindelsen 4 ovenfor (1,85 g) ble oppløst i etanol (74 ml), og til dette ble det tilsatt vått palladium karbon (370 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under hydrogenatmosfære i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble evaporert under redusert trykk for å gi forbindelsen 5 (1,58 g) som fargeløst faststoff.

[APCI-Masse m/Z 210 (M+H-H20)].

(3) Forbindelsen 5 ovenfor (1,53 g) ble oppløst i acetonitril (45 ml), og blandingen ble avkjølt til -30 °C og til dette ble det dråpevis tilsatt bortrifluorid • dietyl eter- kompleks (1,71 ml). Deretter ble trietylsilan (2,15 ml) tilsatt dertil, og blandingen ble omrørt ved

den samme temperatur i 1 time. Blandingen ble oppvarmet til 0 °C over en periode på 30 minutter, og blandingen ble videre omrørt i romtemperatur i 1,5 timer. Til blandingen ble det tilsatt en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, og løsemiddel ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silica gel kromatografi (heksan: etylacetat = 24:1) for å gi det ønskede 2-(4-etylbenzyl)anilin 81,07

g) som fargeløs olje. [APCI-Masse m/Z 212 (M+H)].

Referanseeksempel 2 2-( 4- etvlbenzvl)- 4- trifluormetylanilin

(1) En blanding av sinkpulver (817 mg) og 1,2-dibrometan (0,044 ml) I dimetylformamid (25 ml) ble omrørt ved oppvarming ved 70 °C i 10 minutter. Reaksjons- løsningen ble avkjølt til romtemperatur, og til dette ble det tilsatt klortrimetylsilan (0,05 ml), og videre omrørt i 30 minutter. Til blandingen ble det tilsatt dråpevis en løsning av 4-etylbenzyl bromid (1,99 g) i dimetylformamid (10 ml) ved 0 °C over en periode på 2 timer. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer for å gi en løsning av forbindelsen VI. (2) Til løsningen ovenfor av forbindelsen 6 ble blandet med en løsning av tris-(dibenzylidenaceton)palladium(O) (140 mg), tri(2-furyl)fosfin (120 mg) og 4-amino-3-jodbenzo trifluorid 7 (1,44 g) i tetrahydrofuran (30 ml), og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur under en argon atmosfære. Reaksjonsløsningen ble helt over i vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, og løsemiddel ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silica gel kolonne kromatografi (heksan: etylacetat = 9:1) for å gi det ønskede 2-(4-etylbenzyl)-4-triflurometylanilin 8 (866 mg) som fargeløs olje. [APCI-Masse m/Z 280 (M+H)].

Referanseeksempel 3 2- ( 4- etvlbenzyl)- 4- fluoranilin

(1) En blandet løsning av 4-fluoranilin (1,00 g), jod (2,28 g) og sølvsulfat (2,81) i etanol (180 ml) ble omrørt ved romtemperatur i én time. Uløselige materialer ble filtrert av, og løsemiddel av filtratet ble evaporert under redusert trykk. Resten ble renset med silica gel kolonne kromatografi (heksan: etylacetat = 19:1) for å gi 4-fluor-2-jodanilin (1,16 g) som fargeløs olje. [APCI-Masse m/Z 236 (M+H)]. (2) Ovenfor nevnte 4-fluor-2-jodanilin ble behandlet på tilsvarende måte som i referanseeksempel 2 for å gi 2-(4-etylberizyl)-4-fluoranilin som pulver. [APCI-Mass m/Z 230 (M+H)].

Referanseeksempel 4 3, 4- difluor- 2-( 4- etvlbenzyl) anilin

3,4,-difluor-2-jodanilin (se S. Morita et al., Tetrahedron Asymmetry (1995) 6 245) ble behandlet på tilsvarende mate som i referanseeksempel 2 for å gi det ønskede 3,4-difluor-2-(4-etylbenzyl)anilin som pulver. [APCI-Masse m/Z 247 (M+H)].

Claims

1. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat forbindelsen er representert med følgende formel IA:

hvor R<1>, R<2>, and R<3>er uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-i2-alkoksygruppe, en Ci-12-alkylgruppe, en halo- Ci-12-alkylgruppe, en halo-Ci-12-alkoksygruppe, en hydroksy- Ci-12-alkylgruppe, en Ci-n-alkoksy-Ci-n-alkylgruppe, en Ci-i2-alkoksy-Ci-i2-alkoksygruppe, en C2-i2-alkenylgruppe, en Ci-6-alkynylgruppe, en C3-i2-syklo-C3-i2-alkylgruppe, en C3-i2-sykloalkylidenmetylgruppe, en fenylgruppe, en fenyl-Ci-12-alkoksygruppe, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en mono- eller di-Cj-n-alkylaminogruppe, en Cj-n-alkanoylaminogruppe, en karboksylgruppe, en C1-12-alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en mono- eller di- Q-n-alkylkarbamoyl-gruppe, en Cri2-alkanoylgruppe, en Q-^-alkylsulfonylaminogruppe, en fenylsulfonylaminogruppe, en Crn-alkylsulfinylgruppe, en Cj-n-alkylsulfonylgruppe eller en fenylsulfonylgruppe; R<4>og R5 er uavhengig et hydrogenatom; et halogenatom; en hydroksylgruppe; en Ci-12-alkoksygruppe; en Ci-12-alkylgruppe; en halo-Ci-12-alkylgruppe; en halo-Q-n-alkoksygruppe; en hydroksy-Ci-12-alkylgruppe; en Ci-n-alkoksy-Ci-n-alkylgruppe; en fenyl-Ci-12-alkylgruppe; Cri2-alkoksy-Ci-i2-alkoksygruppe; en hydroksy-Ci-12-alkoksygruppe; en C2-i2-alkenylgruppe; en Cj-6-alkynylgruppe; en syklo-C3-12-alkylgruppe; en syklo-C3-12-alkylidenmetylgruppe; en fenyloksygruppe; en fenyl-Q-^-alkoksygruppe: en cyanogruppe; en nitrogruppe; en aminogruppe; en mono- eller di-Crn-alkylamino-gruppe; en Ci-12-alkanoylaminogruppe; en karboksylgruppe; en Ci-i2-alkoksykarbonylgruppe; en karbamoylgruppe; en mono- eller di-Ci-12-alkylkarbamoylgruppe; en C1-12- alkanoylgruppe; en Crn-alkylsulfonylaminogruppe; en fenylsulfonylaminogruppe, en Ci-12-alkylsulfinylgruppe, en Ci-12-alkylsulfonylgruppe; en fenylsulfonylgruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en Ci-12-alkylgruppe, en halo Cj-n-alkylgruppe, en Q-^-alkoksygruppe, en halo Cri2-alkoksygruppe, en Q-12-alkylendioksygruppe, en Crn-alkylenoksygruppe, eller en mono- eller di- Cj-n-alkyl-aminogruppe; eller en heterosykllisk gruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en Ci-12-alkylgruppe, en halo Ci-12-alkylgruppe, en Ci-12-alkoksygruppe, eller en halo Ci-12-alkoksygruppe, hvor den heterosykliske gruppe er valgt blant en tienylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidylgruppe, en pyrazinylgruppe, en pyrazolyl-gruppe, en tiazolylgruppe, en quinolylgruppe, eller en tetrazolylgruppe, eller R<4>og R<5>kombineres med hverandre ved deres terminaler for å danne en Ci-12-alkylengruppe; Rer et hydrogenatom, en Cj-6-alkylgruppe, en Cr6-alkanoylgruppe eller en Cj-6-alkoksykarbony lgruppe.

2. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav i samsvar med krav 2,karakterisert vedat R<1>, R<2>og R<3>er uavhengig et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-6-alkylgruppe, en hydroksy- Ci-6-alkylgruppe, en halo-Ci-6-alkylgruppe, en Ci-6-alkoksy- Ci-6-alkylgruppe, en Ci-6-alkoksygruppe, en halo-Ci-6-alkoksygruppe, eller en Ci-6-alkoksy- Ci-6-alkoksygruppe; R<4>og R<5>er uavhengig et hydrogenatom; et halogenatom; en Ci-6-alkylgruppe; en halo-Cr6-alkylgruppe, en fenyl- Cj-6-alkylgruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, en cyanogruppe, en C ^-alkylgruppe, en haloQ-6-alkylgruppe, en Ci-6-alkoksygruppe, en metylendioksygruppe, en etylenoksygruppe, eller en mono- eller di- Ci-6-alkylaminogruppe; eller en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom, eller en Ci-6-alkylgruppe, hvor den heterosykliske gruppe er valgt blant en tienylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidylgruppe, en pyrazinylgruppe, en pyrasolylgruppe, en tiazolylgruppe, en quinolylgruppe, eller en tetrazolylgruppe, eller R<4>og R<5>kombineres med hverandre ved deres terminaler for å danne en Ci-12-alkylengruppe.

3. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav i samsvar med krav 1,karakterisert vedat R<1>er et halogenatom, en Cr6-alkylgruppe, eller en Cr6-alkoksygruppe, R<2>og R<3>er et hydrogenatom, R<4>er et halogenatom; en C!-6-alkylgruppe; en Ci-6-alkoksygruppe; en fenylgruppe valgfritt substituert med en substituent valgt blant gruppen omfattende et halogenatom, en cyanogruppe, en Ci-6-alkylgruppe, en halo-Ci-6- alkylgruppe, en Ci-6-alkoksygruppe, og en mono- eller di-Ci-6-alkylaminogruppe; eller en heterosyklylgruppe valgfritt substituert med et halogenatom eller en Ci-6-alkylgruppe, hvor den heterosykliske gruppe er valgt blant en tienylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidylgruppe, en pyrazinylgruppe, en pyrasolylgruppe, en tiazolylgruppe, en quinolylgruppe, eller en tetrazolylgruppe, og R<5>er et hydrogenatom.

4. Farmasøytisk materiale,karakterisert vedat det omfatter forbindelsen eller det farmasøytiske akseptable salt derav som angitt i ett av kravene 1 til 3, og en farmasøytisk akseptabel bærer.

5. Farmasøytisk materiale i samsvar med krav 4,karakterisert vedat det ytterligere omfatter et annet antidiabetisk middel.

6. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav i samsvar med et av kravene 1 til 3 til anvendelse for å behandle eller forsinke progresjon eller start av diabetes, diabetisk retinopati, diabetisk neuropati, diabetisk nefropati, forsinket sårheling, insulin resistens, hyperglykemi, hyperinsulinemia, forhøyede blodnivåer av fettsyrer, forhøyede blodnivåer av glyserol, hyperlipidemia, obesitet, hypertriglyseridemia, syndrom X, diabetiske komplikasjoner, aterosklerose eller hypertensjon, hvor det administreres til en pattedyrart i behov av behandling en terapeutiske effektiv mengde av forbindelsen eller det farmasøytiske akseptable salt derav.

7. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav i samsvar med et av kravene 1 til 3 til anvendelse for behandling av type 1 og type 2 diabetes mellitus, hvor det administreres til en pattedyrart i behov av behandling en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen eller, det farmasøytiske akseptable salt derav, eller i kombinasjon med andre antidiabetiske midler, et middel for å behandle diabetiske komplikasjoner, og antiobese midler, et antihypertensivt middel, et antiplatemiddel, et anti-aterosklerosemiddel, og/ eller et hypolipidemisk middel.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel IA:

hvor symbolene er som definert i krav 1,,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter kondensering av en forbindelse av formel III:

hvor symbolene er de samme som definert ovenfor, og en forbindelse av formel II: