JP2018523639A - 細胞結合分子の特異的共役体 - Google Patents
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Abstract
Description
「アルキル」とは、直鎖状又は分岐でもよい、鎖中に1〜8の炭素原子を有する脂肪族炭化水素を意味する。「分岐」とは、直鎖状のアルキル基に1つ又は複数の低級アルキル、例えば、メチル、エチル、又はプロピル基が結合していることを指す。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−ペンチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2,2−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、2,3,4−トリメチルペンチル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルヘキシル、2,5−ジメチルヘキシル、3,5−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルペンチル、2−メチルヘプチル、3−メチルヘプチル、n−ヘプチル、イソヘプチル、n−オクチル、及びイソオクチルが含まれる。C1〜C8アルキル基は未置換でもよく、1つ又は複数の置換基(但し、次の置換基に制限されない)で置換されてもよい。前記置換基としては、C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8のアルキル)、アリール、−C(O)R’、−OC(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NH2、−C(O)NHR’、−C(O)N(R’)2、−NHC(O)R’、−SR’、−S(O)2R’、−S(O)R’、−OH、−ハロゲン、−N3、−NH2、−NH(R’)、−N(R’)2、及び−CNが挙げられ、尚、R’はそれぞれ独立にC1〜C8アルキル及びアリールから選択される。
本発明の細胞結合分子に対する薬剤の共役体の調製と同様に、架橋連結体を得る合成経路を図1〜9に示す。架橋連結体は、2つの要素を有する:a)置換基、共有性チオエーテル結合を形成するために、1対のチオールと反応することができるアセチレンジカルボキシル基、b)基、これらに限定されないが、ジスルフィド、マレイミド、ハロアセチル、アルデヒド、ケトン、アジド、アミン、アルコキシアミン、及びヒドラジド等であり、且つ薬剤と反応することができる。アセチレンジカルボキシルの架橋置換基は、アセチレンジカルボキシル部位において、アミド、エステル、又はチオエステル結合を形成するために、アセチレンジカルボン酸とアミン、アルコール、又はチオール基とを直接縮合することにより導入することができる。これらの架橋連結体の合成は、図1、3、4、5、6、7、8、及び9に例示されている。アセチレンジカルボキシルの架橋置換基は、アセチレンジカルボキシル部位において、炭素−炭素結合を形成するために、アセチレンと酸ハロゲン化物又は酸無水物との縮合により導入することができる。これらの架橋連結体の合成は、図2及び10に例示されている。
本発明の共役体及び修飾された細胞結合分子を構成する細胞結合分子は、治療的に又は他の生物学的に修飾されようとする細胞群の残基と結合、複合化、又は反応する、現在知られている、あるいは判明する如何なる分子でもよい。
(別名:Stelara、抗IL−12、IL−23抗体)、バパリキシマブ(Vapaliximab)(抗AOC3(VAP−1)抗体)、ベドリズマブ(Vedolizumab)、(抗インテグリンα4β7抗体)、ベルツズマブ(抗CD20抗体)、ベパリモマブ(Vepalimomab)(抗AOC3(VAP−1))抗体)、ビシリズマブ(別名:Nuvion、抗CD3抗体)、ビタキシン(抗血管新生インテグリンavb3抗体)、ボロシキシマブ(Volociximab)(抗インテグリンα5β1)、ボツムマブ(Votumumab)(別名:HumaSPECT、抗腫瘍抗原CTAA16.88抗体)、ザルツムマブ(別名:HuMax-EGFr、(抗EGFR抗体)、ザノリムマブ(別名:HuMax-CD4、抗CD4抗体)、ジラリムマブ(Ziralimumab)(抗CD147(基本免疫グロブリン)抗体)、ゾリモマブ(zolimomab)(抗CD5抗体)、エタネルセプト(登録商標「Enbrel」)、アレファセプト(Alefacept)(登録商標「Amevive」)、アバタセプト(登録商標「Orencia」)、リロナセプト(Rilonacept)(Arcalyst)、14F7[抗IRP−2(鉄調節タンパク質2)抗体]、14G2a(Nat.Cancer Inst.から黒色腫及び固形腫瘍のための抗ガングリオシドGD2抗体)、J591(Weill Cornell Medical Schoolから前立腺癌を治療するための抗PSMA抗体、)、225.28S[黒色腫のための抗HMW−MAA(高分子量黒色腫関連抗原)抗体、Sorin Radiofarmaci S.R.L.(ミラノ、イタリア)]、COL−1(Nat. Cancer Inst.から大腸癌及び胃癌のための抗CEACAM3抗体、CGM1)、CYT−356(登録商標「Oncoltad」、前立腺癌)、HNK20(Ora Vax Inc.からRSウイルスのための)、ImmuRAIT(IMMUNOMEDICSから非ホジキンリンパ腫のための)、Lym−1(抗HLA−DR10抗体、Peregrine Pharmから腫瘍のため)、MAK−195F[Abbott/Knollから敗血症、毒素ショックのための抗TNF(腫瘍壊死因子;TNFA、TNF−α;TNFSF2)抗体]、MEDI−500[別名:T10B9、MedImmune Incから移植片対宿主病のための抗CD3抗体、TRαβ(T細胞受容体α/β)、]、RING SCAN[Neoprobe Corp.から乳癌、結腸癌及び結腸直腸癌のための抗TAG72(腫瘍関連糖タンパク質72)抗体)]、Avicidin(抗EPCAM(上皮細胞接着分子)抗体)、抗TACSTD1(腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー1)抗体、抗GA733−2(胃腸腫瘍関連タンパク質2)抗体、抗EGP−2(上皮糖タンパク質2)抗体;抗KSA抗体;KS1/4抗原;M4S;腫瘍抗原17−1A;NeoRx Corp.から結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、及び非ホジキンリンパ腫のためのCD326;LYMPHOCIDE(IMMUNOMEDICS、NJ)、スマートID10(Protein Design Labs)、Oncolym(Techniclone Inc、CA)、Allomune(BioTransplant、CA)、抗VEGF抗体(ジェネンテック、CA);CEAcide(Immunomedics、NJ)、IMC−1C11(ImClone Systems、NJ)、並びにセツキシマブ(ImClone、NJ)が含まれるが、これらに限られない。
本発明において細胞結合分子と連結することができる薬物は、細胞毒性剤を含む小分子薬物であり、直接又は修飾後に細胞結合分子に連結することができる。ここで、「小分子薬物」は、分子量が例えば100〜1800、より好ましくは120〜1400の有機、無機又は有機金属化合物が広く用いられる。小分子薬物のより良い定義について、WO05058367A2及び米国特許第4,956,303号、並びに他の文献を参考することができ、これらはその全体が参照として組み込まれる。上記薬物には、既知の薬物及び薬物になる可能性のあるものが含まれる。
この溶液を室温で20時間撹拌し、8mLの1.0M HClで中和した。溶媒を減圧で除去し、残渣を食塩水(250mL)に懸濁し、酢酸エチル(3×125mL)で抽出した。併せた有機層を食塩水(100mL)、次いで水(100mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。得られた無色の油状物を減圧下で乾燥させ、69.78gの生成物(34)を得た(収率76%)。1H NMR:1.41(s,9H),2.49(t,2H,J=6.4Hz),3.59−3.72(m,14H).ESI MS m/z−C13H25O6(M−H),計算値277.17,実測値277.20.
細胞毒性アッセイのため細胞株として、ヒト白血病細胞株HL−60、ヒト胃癌細胞株NCI−N78、ヒト侵襲性管癌細胞株BT−474、及びヒト卵巣癌細胞株SKOV3を使用した。HL−60、N87、及びBT−474細胞のために、これらの細胞を10%FBS含有RPMI−1640で培養した。SKOV3細胞については、10%FBS含有マッコイの5A培地で培養した。アッセイを実行するために、細胞(180μl、6000細胞)を96ウェルプレートのウェルにそれぞれ加え、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。次いで、適切な細胞培養培地(総量、0.2mL)中で、細胞を種々の濃度の試験用化合物(20μl)で処理した。コントロールウェルは、細胞と培地を含むが、試験化合物を欠いている。プレートを37℃、5%CO2で120時間インキュベートした。MTT(5mg/ml)をウェル(20μl)に添加し、プレートを37℃で1.5時間インキュベートした。その後、培地を注意深く除去し、DMSO(180μl)を加えた。15分間振とうした後、620nmの基準フィルタを用いて490nmと570nmで吸光度を測定した。阻害率%は次の式に従って計算された:阻害率抑%=[1−(分析値−ブランク)/(コントロール−ブランク)]×100
Claims (29)
- 式(I)の架橋連結体化合物:
式中、
前記連結体上のアセチレンジカルボキシル基は、細胞結合剤の硫黄原子の対と反応することができ;
Z1及びZ2は、細胞毒性剤と反応することができる同一又は異なる官能基であり、該官能基Z1又はZ2は、ジスルフィド結合、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エーテル、エステル、カルバメート、カーボネート、アミン(二級、三級若しくは四級)、イミン、シクロヘテロアルカン、ヘテロ芳香環、アルコキシム、又はアミド結合を介して、細胞毒性剤と結合することができ;
R1及びR2は、同じか又は異なり、且つ、不存在、炭素数1〜6の直鎖状アルキル、炭素数3〜6の分岐若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル若しくはアルキニル、炭素数1〜6のエステル、エーテル若しくはアミド、若しくは構造式(OCH2CH2)pである(p;0〜約1000の整数)ポリエチレンオキシ単位、又はこれらの組み合わせであり;
追加的に、R1及びR2はそれぞれ、X1又はX2とZ1又はZ2とを共有的に結合するC、N、O、S、Si、及びPから選択される原子の鎖であり、好ましくは0〜500原子を有し、;R1及びR2の形成に用いられる原子は、アルキレート(alkylate)、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシアミン、若しくはヒドロキサム酸、又はそれらの組み合わせを形成するような、化学的に関連する全ての方法で結合してもよい;
X1及びX2はそれぞれ独立に、N(R3)、O、S、又はCH2から選択され;
R3は、H、炭素数1〜6の直鎖状アルキル、炭素数3〜6の分岐若しくはシクロアルキル、直鎖、分岐若しくはシクロアルケニル若しくはアルキニル、炭素数1〜6のエステル、エーテル若しくはアミド、若しくは構造式(OCH2CH2)pである(p;0〜約1000の整数)ポリエチレンオキシ単位、又はこれらの組み合わせである。 - 式(II)の細胞結合剤−薬剤共役化合物:
式中:
Cbは、細胞結合剤、好ましくは抗体を表す;
ブラケット (括弧)の内部には、一対のジスルフィド結合を介して、前記細胞結合分子と共役された連結体−薬剤成分であり;
「Drug1」及び「Drug2」は、アルキル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル、ポリオキシアルキレン、エステル、アミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、アミド、尿素、セミカルバジド、カルバジド、アルコキシアミン、ウレタン、アミノ酸、ペプチド、アシルオキシルアミン、ヒドロキサム酸、ジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、カルバメート、カーボネート、複素環、ヘテロアルキル、ヘテロ芳香環、若しくはアルコキシム結合、又はその組み合わせによって、架橋連結体を介して前記細胞結合分子と連結した、同一の又は異なる細胞毒性剤又は薬物を表し;
nは1〜20であり;
R1、R2、X1、及びX2は、前述の請求項1に記載のものと同じである。 - 前記アセチレンジカルボキシル基は、以下に示すスキーム(Ia)のように、アセチレンジカルボン酸又はその酸誘導体の縮合と、その末端にアミン(1°又は2°アミン)、アルコール、又はチオールを含む他の成分との縮合によって合成される、請求項1に記載の式(I)の架橋連結体化合物:
式中、
Xは、N(R3)、O、又はSとして請求項1で定義されたX1及び/又はX2であり;
Rは、請求項1で定義されたR1及び/又はR2であり;
Lv1及びLv2は、同一の又はそれぞれ独立して、OH;F;Cl;Br;I;ニトロフェノール;N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS);フェノール;ジニトロフェノール;ペンタフルオロフェノール;テトラフルオロフェノール;ジフルオロフェノール;モノフルオロフェノール;ペンタクロロフェノール;トリフラート;イミダゾール;ジクロロフェノール;テトラクロロフェノール;1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;トシレート;メシレート;2−エチル−5−フェニルイソキサゾリウム−3’−スルホネート、自己で形成した、若しくは他の無水物、例えば酢酸無水若しくはギ酸無水物と共に形成された無水物;あるいは、中間体分子ペプチドカップリング反応のための、又はミツノブ反応のための縮合試薬により生成生成する中間体であり、例えば、縮合試薬は:EDC(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド)、DCC(ジシクロヘキシル−カルボジイミド)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N−シクロヘキシル−N’−(2−モルホリノエチル)カルボジイミドとメソ−p−トルエンスルホナート(CMC、又はCME−CDI)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、TBTU(O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、ジエチルシアノホスホネート(DEPC)、クロロ−N,N,N’,N’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU)、1−[(ジメチルアミノ)(モルホリノ)メチレン]−1H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イウム−3−オキシドヘキサフルオロホスファート(HDMA)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート(CIP)、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート(PyCloP)、フルオロ−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート(BTFFH)、N,N,N’,N’−テトラメチル−S−(1−オキシド−2−ピリジル)チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O−(2−オキソ−1(2H)ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート(TPTU)、S−(1−オキシド−2−ピリジル)−N,N,N’,N’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、O−[(エトキシカルボニル)シアノ−メチルエンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HOTU)、(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−ビス(テトラメチレン)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBPyU)、N−ベンジル−N’−シクロヘキシルカルボジイミド(重合体結合と共に、あるいはなし)、ジピロリジノ(N−スクシンイミジルオキシ)−カルベニウムヘキサフルオロホスファート(HSPyU)、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(PyCIU)、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート(CIB)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート(HBPipU)、O−(6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TCTU)、ブロモトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BroP)、プロピルホスホン酸無水物(PPACA、TsP(登録商標))、2−モルホリノエチルイソシアニド(MEI)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HSTU)、2−ブロモ−1−エチル−ピリジニウムテトラフルオロボレート(BEP)、O−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(MMTM,DMTMM)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(N−スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオロボレート(TSTU)、O−(3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TDBTU)、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(ADD)、ジ−(4−クロロベンジル)アゾジカルボキシレート(DCAD)、ジ−tert−ブチル アゾジカルボキシレート(DBAD)、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(DIAD)、ジエチル アゾジカルボキシレート(DEAD)。 - 請求項2及び4の式(II)及び(IV)において、Drug1及びDrug2が、同一であるか又は以下から独立に選択されている:
1)化学療法剤:a)アルキル化剤:ナイトロジェンマスタード:クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード;CC−1065(アドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体を含む。);デュオカルマイシン(合成類似体、KW−2189及びCBI−TMIを含む。);ベンゾジアゼピン二量体(ピロロベンゾジアゼピン(PBD)又はトマイマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体);ニトロソ尿素化合物:(カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン);アルキルスルホネート(ブスルファン、トレオスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン);トリアゼン(ダカルバジン);白金含有化合物:(カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン);ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ及びウレドパ等のアジリジン類;エチレンイミン類、並びにアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド及びトリエチレンチオホスホルアミンを含むメチラメラミン類;b)植物アルカロイド:ビンカアルカロイド類:(ビンクリスチン,ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン); タキソイド類:(パクリタキセル、ドセタキセル);及びこれらの類似体、メイタンシノイド類(DM1、DM2、DM3、DM4、メイタンシン、アンサマイトシン)及びこれらの類似体、クリプトフィシン類(特に、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロスタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;c)DNAトポイソメラーゼ阻害剤:[エピポドフィリン類:(9−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサントロン、ノバントロン、レチノイン酸(レチノール類)、テニポシド、トポテカン、9−ニトロカンプトテシン(RFS 2000);マイトマイシン類:(マイトマイシンC))];d)代謝拮抗剤:{[抗葉酸:ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤:(メトトレキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン(4−アミノプテロイン酸)、又はその他の葉酸類似体);IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤(ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR);リボヌクレオチド還元酵素阻害薬(ヒドロキシウレア、デフェロキサミン)];[ピリミジン類似体:ウラシル類似体(アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カペシタビン(ゼローダ)、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、5−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド(トミュデックス));シトシン類似体:(シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン);プリン類似体:(アザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン)];フォリン酸等の葉酸補充剤};e)ホルモン療法剤:{受容体拮抗薬:[抗エストロゲン:(メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン);LHRHアゴニスト:(ゴセレリン、酢酸リュープロリド);抗アンドロゲン:(ビカルタミド、フルタミド、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のアンドロゲン阻害剤)];レチノイド類/三角筋:[ビタミンD3類似体:(CB1093、EB1089、KH1060、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール);光線力学的療法剤:(ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Pc4、デメトキシ−ヒポクレリンA);サイトカイン類:(インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子(TNF)、TNFドメイン含有ヒトタンパク質)]};f)キナーゼ阻害剤:BIBW2992(抗EGFR/Erb2)、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガプタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、E7080(抗VEGFR2)、ムブリチニブ、ポナチニブ(AP24534)、バフェチニブ(INNO−406)、ボスチニブ(SKI−606)、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ、CYT387、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ;g)抗生物質:エンジイン系抗生物質(カリケアマイシン類、特に、カリケアマイシンγ1、δ1、α1及びβ1;ダイネミシンA及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシン;エスペラミシン、ケダルシジン、C−1027、マズロペプチン、並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン;クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;f)その他のカテゴリー:ポリケチド(アセトゲニン類)、特にブラタシン及びブラタシノン;ゲムシタビン、エポキソミシン類(カルフィルゾミブ)、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタット、ザイブレスタット、PLX4032、STA−9090、スチムバックス(Stimuvax)、アロベクチン−7、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻害剤(ロバスタチン)、ドーパミン作動性神経毒(1−メチル−4−フェニルピリジンイオン)、細胞周期阻害剤(スタウロスポリン)、アクチノマイシン類(アクチノマイシンD、ダクチノマイシン)、ブレオマイシン類(例えば,ブレオマイシンA2、ブレオマイシンB2、ペプロマイシン)、アントラサイクリン類(例えば,ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、MDR阻害剤(ベラパミル)、Ca2+ATP阻害剤(タプシガルギン)、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット(MGCD0103)、ベリノスタット、PCI−24781、エンチノスタット、SB939、レスミノスタット、ギビノスタット、AR−42、CUDC−101、スルフォラファン、トリコスタチンA);タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドA、抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;アセグラトン;アルドホスファミドクリコシド;アミノレブリン酸;アラビノシド、ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デフォファミン、デメコルシン、ジアジコン、エルフォルニチン(DFMO)、酢酸エリプチニウム、エトクルシド、硝酸ガリウム、ガシトシン、ヒドロキシ尿素;イバンドロネート、レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;モピダモール;ニトラエリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テニュアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン類(特に、T2トキシン、ベルカリンA、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン、siRNA、アンチセンス医薬、並びに核酸分解酵素;
2)抗自己免疫疾患薬:シクロスポリン、シクロスポリンA、アザチオプリン、アミノカプロン酸、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コルチコイド(ホルモン剤、ベタメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオコルトダナゾール、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、デヒドロイソアンドロステロン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカム、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、タクロリムス、プレドニゾン;
3)抗感染薬:a)アミノグリコシド類:アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイシン(ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン)、ハイグロマイシン、カナマイシン(アミカシン、アルベカシン、アミノデオキシカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン)、ネオマイシン(ネオマイシンB、パロモマイシン、リボスタマイシン)、ネチルマイシン, スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン;b)アンフェニコール類:アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、チアンフェニコール;c)アンサマイシン類:ゲルダナマイシン、ハービマイシン;d)カルバペネム類:ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム、パニペネム;e)セフェム類:カルバセフェム(ロラカルベフ)、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン又はセファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノックス、セフォキシチン、セフプロジル、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、、セフォチアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファゾリンフラン、セファマイシン(セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール)、オキサセフェム(フロモキセフ、ラタモキセフ);f)糖ペプチド類:ブレオマイシン、バンコマイシン(オリタバンシン、テラバンシン)、テイコプラニン(ダルババンシン)、ラモプラニン、キュービシン;g)グリシルサイクリン類:チゲサイクリン;h)β−ラクタマーゼ阻害剤:ペナム(スルバクタム、タゾバクタム)、クラバム(クラブラン酸);i)リンコサミド類:クリンダマイシン、リンコマイシン;j)リポペプチド類:ダプトマイシン、A54145、カルシウム依存性抗生物質(CDA);k)マクロライド類:アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケトライド(テリスロマイシン、エセスロマイシン)、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、リファマイシン(リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン)、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、タクロリムス(FK506)、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン;l)モノバクタム類:アズトレオナム、チゲモナム;M)オキサゾリジノン類:リネゾリド;N)ペニシリン類:アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、アジドシリン、アズロシリン、ペニシリン、ベンザチンペニシリン、フェノキシベンザチンペニシリン、クロメトシリン、プロカインペニシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、クロキサシリン、ジクロキサシリン、セファロスポリン、フルクロキサシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリンナトリウム、フェネチシリン、ペニシリン、フェネチシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、テモシリン、チカルシリン;o)ポリペプチド類:バシトラシン、ポリミキシンE、ポリミキシンB; p)キノロン類:アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、オフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、カノトロバフロキサシン(kanotroafloxacin)、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン;q)ストレプトゾトシン類:プリスチナマイシン、キヌプリスチン/ダルホプリスチン;r)スルホンアミド類:マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルファフラゾール、トリメトプリム、トリメトプリム - スルファメトキサゾール(コトリモキサゾール);s)ステロイド系抗菌薬:例えば、フシジン酸;t)テトラサイクリン類:ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシルサイクリン(チゲサイクリン);u)他のタイプの抗生物質:アンノナシン、アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤(バシトラシン)、DADAL/AR阻害剤(サイクロセリン)、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポチロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、NAM合成阻害剤(ホスホマイシン)、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン/ダルホプリスチン、リファンピン(リファンピシン)、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシン;
4)抗ウイルス薬:a)侵入/融合阻害剤:アプラビロック、マラビロク、ビクリビロック、gp41(エンフビルチド)、PRO140、CD4(イバリズマブ);b)インテグラーゼ阻害剤:ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンA;c)成熟阻害剤:ベビリマット、ヴィヴィコン;d)ノイラミニダーゼ阻害剤:オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル;e)ヌクレオシド及びヌクレオチド:アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブジン、デキセルブシタビン、ジダノシン(DDI)、エルブシタビン、エムトリシタビン(FTC)、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル(5−FU)、3’−フルオロ置換2’,3’−デオキシヌクレオシド類似体(3’−フルオロ−2’,3’−ジデオキシチミジン(FLT)及び3’−フルオロ−2’,3’−ジデオキシグアノシン(FLG)、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン(3TC)、L−ヌクレオシド(β−L−チミジン、β−L−2’−デオキシシチジン)、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット(d4T)、タリバビリン(ビラミジン)、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン(ddC)、ジドブジン(AZT);f)非ヌクレオシド:アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリールピリミジン(エトラビリン、リルピビリン)、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファビレンツ、ホスカルネット(ホスホリルギ酸)、イミキモド、インターフェロンα、ロビリド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、NOV−205、ペグインターフェロンα、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド(R−848)、トロマンタジン;g)プロテアーゼ阻害剤:アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレコナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル(VX−950)、チプラナビル;H)抗ウイルス薬の他のタイプ:アブザイム、アルビドール、カラノリドA、セラゲニン、シアノビリン−N、DAPY、没食子酸エピガロカテキン(EGCG)、ホスカルネット、グリフィスシン、タリバビリン(ビラミジン)、ヒドロキシカルバミド、KP−1461、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ;
5)3H、11C、14C、18F、32P、35S、64Cu、68Ga、86Y、99Tc、111In、123I、124I、125I、131I、133Xe、177Lu、211At、及び213Biから選択される放射性同位元素(放射性核種);
6)UV光、蛍光光、IR光、近IR光、視覚光のようなある種の光を吸収する能力を有する発色団分子;黄色素胞、赤色素胞、虹色素胞、白色素胞、黒色素胞、青色素胞、及び蛍光体のクラス又はサブクラスであって、前記蛍光体は、光で光を再放射する蛍光性化学物質、視覚的光感受性分子、発光分子、ルミネッセンス分子、ルシフェリン化合物のクラスまたはサブクラス、可視光伝達分子、発光分子、ルミネセンス分子、ルシフェリン化合物;例えば、以下の非タンパク質有機蛍光体:キサンテン誘導体(フルオレセイン、ローダミン、オレゴングリーン、エオシン、及びテキサスレッド);シアニン誘導体(シアニン、インドカルボシアニン、オキサカルボシアニン、チアカルボシアニン、及びメロシアニン);スクアレン誘導体及び環置換スクアライン(Seta、SeTau、及びSquare色素を含む);ナフタレン誘導体(ダンシル及びプロダン誘導体);クマリン誘導体;オキサジアゾール誘導体(ピリジルオキサゾール、ニトロベンゾキサジアゾール、及びベンゾオキサジアゾール);アントラセン誘導体(DRAQ5、DRAQ7、及びCyTRAK Orangeを含むアントラキノン類);ピレン誘導体(カスケードブルー等);オキサジン誘導体(ナイルレッド、ナイルブルー、クレシルバイオレット、オキサジン170等)。アクリジン誘導体(プロフラビン、アクリジンオレンジ、アクリジンイエロー等)。アリールメチン誘導体(オーラミン、クリスタルバイオレット、マラカイトグリーン)。テトラピロール誘導体(ポルフィン、フタロシアニン、ビリルビン); 以下の蛍光体化合物の任意の類縁体及び誘導体:CF色素(Biotium)、DRAQ及びCyTRAKプローブ(Bio-Status)、BODIPY(Invitrogen)、Alexa Fluor(Invitrogen)、DyLight Fluor(Thermo Scientific、Pierce)、Atto及びTrancy(Sigma Aldrich)、FluoProbes(Interchim)、Abberior色素(Abberior)、DY及びMegaStokes色素(Dyomics)、SulfoCy色素(Cyandye)、HiLyte Fluor(AnaSpec)、Seta、SeTau及びSquare色素(SETA BioMedicals)、Quasar及びCal Flour色素(Biosearch Technologies)、SureLight色素(APC、RPEPerCP、フィコビリソーム)(Columbia Biosciences)、APC、APCXL、RPE、BPE(Phyco-Biotech)、アロフィコシアニン(APC)、アミノクマリン、APC−Cy7共役体、BODIPY−FL、カスケードブルー、Cy2、Cy3、Cy3.5、Cy3B、Cy5、Cy5.5、Cy7、フルオレセイン、FluorX、ヒドロキシクマリン、リサミンローダミンB、ルシファーイエロー、メトキシクマリン、NBD、Pacific Blue、Pacific Orange、PE−Cy5共役体、PE−Cy7共役体、PerCP、R−フィコエリトリン(PE)、Red613、Seta−555−アジド、Seta−555−DBCO、Seta−555−NHS、Seta−580−NHS、Seta−680−NHS、Seta−780−NHS、Seta−APC−780、Seta−PerCP−680、Seta−R−PE−670、SeTau380−NHS、SeTau405−マレイミド、SeTau405−NHS、SeTau425−NHS、SeTau647−NHS、テキサスレッド、TRITC、TruRed、X−ローダミン、7−AAD(7−アミノアクチノマイシンD、CG選択性)、アクリジンオレンジ、クロモマイシンA3、CyTRAKオレンジ(Biostatus、赤色励起暗)、DAPI、DRAQ5、DRAQ7、エチジウムブロマイド、ヘキスト33258、ヘキスト33342、LDS751、ミスラマイシン、ヨウ化プロピジウム(PI)、SYTOXブルー、SYTOXグリーン、SYTOXオレンジ、チアゾールオレンジ、TO−PRO:シアニン単量体、TOTO−1、TO−PRO−1、TOTO−3、TO−PRO−3、YOseta−1、YOYO−1。細胞研究のために本発明の連結体に連結させることができる蛍光色素は、以下の化合物又はその誘導体から選択される:DCFH(2’7’ジクロロジヒドロ−フルオレセイン、酸化型)、DHR(ジヒドロローダミン123、酸化型、光が酸化を触媒する)、Fluo−3(AMエステル、pH>6)、Fluo−4(AMエステル、pH7.2)、Indo−1(AMエステル、低/高カルシウム(Ca2+))、SNARF(pH6/9)、アロフィコシアニン(APC)、AmCyan1(四量体、Clontech)、AsRed2(四量体、Clontech)、Azamiグリーン(単量体、MBL)、アズライト、B−フィコエリトリン(BPE)、セルリアン、CyPet、DsRed単量体(Clontech)、DsRed2(「RFP」、Clontech)、EBFP、EBFP2、ECFP、EGFP(弱二量体、Clontech)、エメラルド(弱二量体、Invitrogen)、EYFP(弱二量体、Clontech)、GFP(S65A変異体)、GFP(S65C変異体)、GFP(S65L変異体)、GFP(S65T変異体)、GFP(Y66F変異体)、GFP(Y66H変異体)、GFP(Y66W変異体)、GFPuv、HcRed1、J−Red、カチューシャ、Kusabira Orange(単量体、MBL)、mCFP、mCherry、mCitrine、Midriishi Cyan(二量体、MBL)、mKate(TagFP635、単量体、Evrogen)、mKeima−Red(単量体、MBL)、mKO、mOrange、mPlum、mRaspberry、mRFP1(単量体、Tsien Lab)、mStrawberry、mTFP1、mTurquoise2、P3(フィコビリソーム複合体)、Peridinin Chlorophyll(PerCP)、R−フィコエリトリン(RPE)、T−Sapphire、TagCFP(二量体、Evrogen)、TagGFP(二量体、Evrogen)、TagRFP(二量体、Evrogen)、TagYFP(二量体、Evrogen)、tdTomato(タンデム二量体)、トパーズ、TurboFP602(二量体、Evrogen)、TurboFP635(二量体、Evrogen)、TurboGFP(二量体、Evrogen)、TurboRFP(二量体、Evrogen)、TurboYFP635(二量体、Evrogen)、ビーナス、天然型GFP、YPet、Zsグリーン1(四量体、Clontech)、Zsイエロー1(四量体、Clontech)。
7)薬学的に許容される、上記の任意の薬物の塩、酸、又は誘導体。 - 前記「Drug1」及び「Drug2」は発色団であり、検出、モニタリング、又は前記細胞結合分子、及び/又は前記共役体と標的、特に、標的細胞との相互作用及び/又は機能の研究のために使用することができる、請求項2及び4に記載の式(II)及び(IV)の化合物。
- 前記「Drug1」及び「Drug2」は、好ましくはチューブリシン類、カリケアマイシン類、オーリスタチン類、メイタンシノイド類、CC−1065類似体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合物、タキサノイド類(タキサン類)、クリプトフィシン類、エポチロン類、ベンゾジアゼピン二量体(例えば、ピロロベンゾジアゼピン(PBD)、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体)、カリケアマイシン類及びエンジイン類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類/オーリスタチン類(例えば、モノメチルオーリスタチンE、MMAE、MMAF、オーリスタチンPYE、オーリスタチンTP、オーリスタチン2−AQ、6−AQ、EB(AEB)、及びEFP(AEFP))、デュオカルマイシン類、チオテパ、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド類(nazumamides)、ミクロギニン類(microginins)、ラジオスミン類(radiosumins)、アルテロバクチン類(alterobactins)、ミクロスクレロデルミシン類(microsclerodermins)、テネラミド類(thenellamides)、エスペラミシン類(esperamicins)、siRNA、核酸分解酵素、並びに/又は上記分子のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は/及びそれらの類縁体及び誘導体から選択される、請求項2及び4に記載の共役体化合物。
- 前記細胞結合剤/分子は、抗体、タンパク質、ビタミン(例えば、葉酸類)、ペプチド、ポリマーミセル、リポソーム、リポタンパク系薬物担体、ナノ粒子薬物担体、デンドリマー、及び細胞結合リガンドで被覆された分子、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項2及び3に記載の共役体化合物。
- 請求項2、3、及び10に記載の前記細胞結合分子/剤は、抗体、全長抗体(例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二量体、多量体、多特異的抗体(例えば、二重特異的抗体));単鎖抗体、標的細胞と結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、標的細胞と結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞と結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞と結合するドメイン抗体断片、表面再構成型抗体、単鎖表面再構成型抗体、標的細胞と結合する表面再構成型抗体、ヒト化抗体、表面再構成型ヒト化抗体、単鎖ヒト化抗体、標的細胞と結合するヒト化抗体断片、抗イディオタイプ(抗Id)抗体、CDR’s、二特異性抗体、三特異性抗体、多特異性抗体、小免疫タンパク質(SIP)リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、栄養輸送因子、又は大分子量タンパク質が好ましい。
- 請求項2、3、及び10に記載の前記細胞結合分子/剤は、標的細胞に結合し、該標的細胞は、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生虫感染細胞、自己免疫疾患細胞、活性化腫瘍細胞、骨髄細胞、活性化T細胞、影響されているB細胞、又はメラニン細胞を標的とすることができる薬剤とすることができる。
- 請求項2、3、及び10に記載の細胞結合分子/剤は、以下のいずれかの抗原又は受容体に対して可能な任意の薬剤/分子でもよい:CD3、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD9、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CD12w、CD14、CD15、CD16、CDw17、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD31、CD32、CD33、CD34、CD35、CD36、CD37、CD38、CD39、CD40、CD41、CD42、CD43、CD44、CD45、CD46、CD47、CD48、CD49b、CD49c、CD51、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD58、CD59、CD61、CD62E、CD62L、CD62P、CD63、CD66、CD68、CD69、CD70、CD72、CD74、CD79、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD82、CD83、CD86、CD87、CD88、CD89、CD90、CD91、CD95、CD96、CD98、CD100、CD103、CD105、CD106、CD109、CD117、CD120、CD125、CD126、CD127、CD133、CD134、CD135、CD138、CD141、CD142、CD143、CD144、CD147、CD151、CD147、CD152、CD154、CD156、CD158、CD163、CD166、CD168、CD174、CD180、CD184、CDw186、CD194、CD195、CD200、CD200a、CD200b、CD209、CD221、CD227、CD235a、CD240、CD262、CD271、CD274、CD276(B7−H3)、CD303、CD304、CD309、CD326、 4−1BB、5AC、5T4(栄養芽細胞糖タンパク質、TPBG、5T4、Wnt活性化阻害因子1又はWAIF1)、腺癌抗原、AGS−5、AGS−22M6、アクチビン受容体様キナーゼ1、AFP、AKAP−4、ALK、αインテグリン、αvβ6、アミノペプチダーゼN、アミロイドβ、アンドロゲン受容体、アンジオポイエチン2、アンジオポイエチン3、アネキシンA1、炭疽菌トキシン防御抗原、抗トランスフェリン受容体、AOC3(VAP−1)、B7−H3、炭疽菌、BAFF(B−細胞活性化因子)、B−リンパ腫細胞、bcr−abl、ボンベシン、BORIS、C5、C242抗原、CA125(炭水化物抗原125、MUC16)、CA−IX(又はCAIX、炭酸脱水酵素9)、CALLA、CanAg、イヌIL31、炭酸脱水酵素IX、心筋ミオシン、CCL11(C−Cモチーフケモカイン11)、CCR4(CCケモカイン受容体4型、CD194)、CCR5、CD3E(イプシロン)、CEA(癌胎児性抗原)、CEACAM3、CEACAM5(癌胎児性抗原)、CFD(因子D)、Ch4D5、コレシストキニン2(CCK2R)、CLDN18(クラウディン−18)、クランピング因子A、CRIPTO、FCSF1R(コロニー刺激因子1受容体、CD115)、CSF2(コロニー刺激因子2、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF))、CTLA4(細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4)、CTAA16.88腫瘍抗原、CXCR4(CD184)、CXCケモカイン受容体4型、cADPリボースヒドロラーゼ、Cyclin B1、CYP1B1、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス糖タンパク質B、ダビガトラン、DLL4(デルタ様リガンド4)、DPP4(ジペプチジルペプチダーゼ4)、DR5(デスレセプター5)、大腸菌志賀毒素2型、ED−B、EGFL7(タンパク質7含有EGF様ドメイン)、EGFR、EGFRII、EGFRvIII、エンドグリン(CD105)、エンドセリンB受容体、エンドトキシン、EpCAM(上皮細胞接着分子)、EphA2、エピシアリン、ERBB2(上皮成長因子受容体2)、ERBB3、ERG(TMPRSS2ETS融合遺伝子)、大腸菌、ETV6−AML、FAP(線維芽細胞活性化タンパク質α)、FCGR1、α−フェトプロテイン、フィブリンII、β鎖、フィブロネクチン外部ドメインB、FOLR(葉酸受容体)、葉酸受容体α、葉酸ヒドロラーゼ、Fos関連抗原1、RSウイルスのFタンパク質、Frizzled受容体、フコシルGM1、GD2ガングリオシド、G−28(細胞表面糖脂質抗原)、GD3イディオタイプ、GloboH、グリピカン3、N−グリコリルノイラミン酸、GM3、GMCSF受容体α鎖、成長分化因子8、GP100、GPNMB(膜貫通タンパク質NMB)、GUCY2C(グアニル酸シクラーゼ2C、グアニル酸シクラーゼC(GC−C)、腸グアニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ−C受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体(hSTAR))、熱ショックタンパク質、血球凝集素、B型肝炎表面抗原、B型肝炎ウイルス、HER1(ヒト上皮成長因子受容体1)、HER2、HER2/neu、HER3(ERBB−3)、IgG4、HGF/SF(幹細胞増殖因子/細胞分散因子)、HHGFR、HIV−1、ヒストン複合体、HLA−DA(ヒト白血球抗原)、HLA−DR10、HLA−DRB、HMWMAA、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、HNGF、ヒト細胞散乱因子受容体キナーゼ、HPV E6/E7、Hsp90、hTERT、ICAM−1(細胞間接着分子1)、イディオタイプ、IGF1R(IGF−1、インスリン様増殖因子1受容体)、IGHE、IFN−γ、インフルエンザ赤血球凝集素、IgE、IgE Fc領域、IGHE、IL−1、IL−2受容体(インターロイキン2受容体)、IL−4、IL−5、IL−6、IL−6R(インターロイキン6受容体)、IL−9、IL−10、L−12、IL−13、IL−17、IL−17A、IL−20、IL−22、IL−23、IL−31RA、ILGF2(インスリン様増殖因子2)、インテグリン(α4、αIIIbβ3、αvβ3、α4β7、α5β1、α6β4、α7β7、αIIβ3、α5β5、αvβ5)、インターフェロンγ誘導タンパク質、ITAGA2、ITGB2、KIR2D、LCK、Le、レグマイン、ルイス−Y抗原、LFA−1(リンパ球機能関連抗原1、CD11a)、LHRH、LINGO−1、リポタイコ酸、LIV1A、LMP2、LTA、MAD−CT−1、MAD−CT−2、MAGE−1、MAGE−2、MAGE−3、MAGEA1、MAGEA3、MAGEA4、MART1、MCP−1、MIF(マクロファージ遊走阻止因子又はグリコシル化阻害因子(GIF))、MS4A1(膜貫通4ドメインサブファミリーAメンバー1)、MSLN(メソテリン)、MUC1(ムチン1、細胞表面関連(MUC1)又はPolymorphic epithelial mucin(PEM))、MUC1−KLH、MUC16(CA125)、MCP1(単球走化性タンパク質1)、MelanA/MART1、ML−IAP、MPG、MS4A1(膜貫通型4ドメインサブファミリーA)、MYCN、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、NA17、NARP−1、NCA−90(顆粒球抗原)、Nectin−4(ASG−22ME)、NGF、神経アポトーシス制御プロテイナーゼ1、NOGO−A、Notch受容体、ヌクレオリン、Neu癌遺伝子産物、NY−BR−1、NY−ESO−1、OX−40、OxLDL(酸化低密度リポタンパク質)、OY−TES1、P21、p53非変異体、P97、Page4、PAP、、抗(N−グリコリルノイラミン酸)のパラトープ、PAX3、PAX5、PCSK9、PDCD1(PD−1、プログラムされた細胞死タンパク質1、CD279)、PDGF−Rα、(血小板由来成長因子受容体α)、PDGFR−β、PDL−1、PLAC1、PLAP様精巣アルカリホスファターゼ、血小板由来成長因子受容体β、リン酸ナトリウム共輸送体、PMEL17、ポリシアル酸、プロテイナーゼ3(PR1)、前立腺癌、PS(ホスファチジルセリン)、前立腺癌細胞、緑膿菌、PSMA、PSA、PSCA、狂犬病ウイルス糖タンパク質、RHD(Rhポリペプチド1(RhPI)、CD240)、アカゲザル因子(Rhesus factor)、RANKL、PhoC,Ras変異体、RG55、ROBO4、RSウイルス、RON、肉腫転移ブレイクポイント、SART3、スクレロスチン、SLAMF7(SLAMファミリーメンバー7)、セレクチンP、SDC1(シンデカン1)、sLe(a)、ソマトメジンC、SIP(スフィンゴシン−1−ホスフェート)、ソマトスタチン、精子タンパク質17、SSX2、STEAP1(前立腺1の6回膜貫通上皮抗原)、STEAP2、STn、TAG−22(腫瘍関連糖タンパク質72)、サバイビン、T細胞受容体、T細胞膜貫通タンパク質、TEM1(腫瘍上皮マーカー1)、TENB2、テナスシンC(TN−C)、TGF−α、TGF−β(トランスフォーミング増殖因子β)、TGF−β1、TGF−β2(トランスフォーミング増殖因子β2)、Tie(CD202b)、Tie2、TIM−1(CDX−014)、TN、TNF、TNF−α、TNFRSF8、TNFRSF10B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー10B)、TNFRSF13B(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー13B)、TPBG(栄養膜糖タンパク質)、TRAIL−R1(腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体1)、TRAILR2(細胞死受容体5(DR5))、主要関連カルシウムシグナルトランスデューサー2、MUC1の腫瘍特異的グリコシル化、TWEAK受容体、TYRP1(糖タンパク質75)、TRP−2、チロシナーゼ、VCAM−1(CD106)、VEGF、VEGF−A、VEGF−2(CD309)、VEGFR−1、VEGFR2、又はビメンチン、WT1、XAGE1、又は任意のインスリン成長因子受容体を発現する細胞、又は任意の上皮増殖因子受容体。
- 請求項12に記載の腫瘍細胞は、リンパ腫細胞、骨髄腫細胞、腎細胞、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、大腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞から選択される, 無細胞肺癌細胞, 精巣癌細胞、又は無秩序に成長及び分裂し、癌を引き起こすペースを促進する任意の細胞から選択される。
- 請求項1、2、3、及び/又は4に記載の連結体成分R1及び/又はR2は、6−マレイミドカプロイル(MC)、マレイミドプロパノイル(MP)、バリン−シトルリン(val−cit)、アラニン−フェニルアラニン(ala−phe)、リジン−フェニルアラニン(lys−phe)、p−アミノベンジルオキシカルボニル(PAB)、4−チオ−ペンタン酸エステル(SPP)、4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸エステル(MCC)、4−チオ−酪酸エステル(SPDB)、マレイミドエチル(ME)、4−チオ−2−ヒドロキシスルホニル−酪酸エステル(2−sulfo−SPDB)、ピリジニル−ジチオール(PySS)、アルコキシアミノ(AOA)、エチレンオキシ(EO)、4−メチル−4−ジチオエステル−ペンタン酸(MPDP)、アジド(N3)、アルキニル、ジチオ、ペプチド、及び/又は(4−アセチル)アミノ安息香酸(SIAB)の連結体成分の一種又は二種以上にて構成されてもよい。
- 「Drug1」及び「Drug2」がチューブリシン(Tubulysin)アナログであり、前記式(II)の共役体化合物が好ましくは、以下のT01、T02、T03、T04、T05、及びT06の構造である、請求項2に記載の共役体化合物:
mAbは抗体であり;
Z3はH、R1、OP(O)(OM1)(OM2)、OCH2OP(O)(OM1)(OM2)、OSO3M1、又はO−、NH−、S−若しくはCH2−配糖体(グルコシド, ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド)であり;
M1及びM2は独立してH、Na、K、Ca、Mg、NR1R2R3であり;
nは1〜20であり;
X1、X2、R1、R2、及びR3は、請求項1で定義されているものと同じである。 - 「Drug1」及び「Drug2」がCC−1065アナログ及び/又はデュオカルマイシンアナログであり、前記式(II)の共役体化合物が好ましくは、以下のCC01、CC02、及びCC03の構造である、請求項2に記載の共役体化合物:
式中:
mAbは抗体であり;
nは1〜20であり;
Z4はH、PO(O)(OM1)(OM2)、CH2PO(O)(OM1)(OM2)、SO3M1、CH3N(CH2CH2)2NC(O)−、O(CH2CH2)2NC(O)−、又は配糖体であり;
X3はO、NH、NHC(O)、OC(O)、−C(O)O、又は存在しない;
X1、X2、R1、R2、M1、及びM2は、請求項1で定義されているものと同じである。 - 「Drug1」及び「Drug2」がオーリスタチン及びドラスタチン(dolastatin)アナログであり、前記式(II)の共役体化合物が好ましくは、以下のAu01、Au02、Au03、Au04、及びAu05の構造である、請求項2に記載の共役体化合物:
式中:
mAbは抗体であり;
nは1〜20であり;
X3はCH2、O、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、OC(O)、又は存在せず;
X4はCH2、C(O)、C(O)NH、C(O)N(R1)、又はC(O)Oであり;
Z3はH、R1、OP(O)(OM1)(OM2)、OCH2OP(O)(OM1)(OM2)、OSO3M1、又はO−、NH−、S−若しくはCH2−配糖体(グルコシド, ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロシド、フルクトシド)であり;
X1、X2、R1、R2、及びR3は、請求項1で定義されているものと同じである。 - 「Drug1」及び「Drug2」がベンゾジアゼピン二量体アナログであり、前記式(II)の共役体化合物が好ましくは、以下のPB01、PB02、PB03、PB04、PB05、PB06、PB07、及びPB08の構造である、請求項2に記載の共役体化合物:
mAbは抗体であり;
nは1〜20であり;
X3はCH2、O、NH、NHC(O)、NHC(O)NH、C(O)、OC(O)、又は存在せず;
X4はCH2、C(O)、C(O)NH、C(O)N(R1)、又はC(O)Oであり;
X1、X2、R1、R2、及びR3は、請求項1で定義されているものと同じであり、加えて、R1及び/又はR2は存在しなくてもよい。 - 治療有効量の請求項2、16、17、18、19、20、21、22、及び/又は23に記載の共役体化合物、並びに薬学的に許容される塩類、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせを含む、癌、自己免疫性疾患、又は感染疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
- インビトロ(in vitro)、インビボ(in vivo)、エクスビボ(ex vivo)で細胞殺傷活性を有する、請求項2、16、17、18、19、20、21、22、23、又は24に記載の共役体。
- 前記連結体成分R1及び/又はR2の内部に、1〜20単位の天然又は非天然のアミノ酸のペプチド、p−アミノベンジル単位、6−マレイミドカプロイル単位、ジスルフィド単位、チオエーテル単位、ヒドラゾン単位、トリアゾール単位、又はアルコキシム単位のいずれかを含むことができる、請求項2、16、17、18、19、20、21、22、又は23に記載の共役体。
- 前記連結体成分R1及び/又はR2がプロテアーゼにより開裂可能である、請求項2、16、17、18、19、20、21、22、又は23に記載の共役体。
- 治療有効量の請求項2、16、17、18、19、20、21、22、又は/及び23に記載の免疫共役体を含み、化学療法薬、放射性療法、免疫治療薬、自己免疫性疾患薬、抗感染症薬、又は他の共役体等の他の治療剤と共に投与される、相乗的に癌、自己免疫性疾患、又は感染疾患に有効な治療又は予防するための医薬組成物。
- 請求項28に記載の相乗剤は、以下の薬剤の1種又は数種から選択されることが好ましい:アバタセプト(Orencia)、酢酸アビラテロン(Zytiga(登録商標))、アセトアミノフェン/ヒドロコドン、アダリムマブ、アファチニブ ジマレエート(Gilotrif(登録商標))、アレムツズマブ(Campath(登録商標))、アリトレチオニン(Panretin(登録商標))、アド−トラスツズマブエム(Kadcyla(商標))、アンフェタミン混合塩(アンフェタミン/デキストロアンフェタミン、又はadderall XR)、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、アリピプラゾール、アタザナビル、アテゾリズマブ(MPDL3280A)、アトルバスタチン、アキシチニブ(Inlyta(登録商標))、ベリノスタット(Beleodaq(商標))、ベバシズマブ (Avastin(登録商標))、カバジタキセル(Jevtana(登録商標))、カボザチニブ(Cometriq(商標))、ベキサロテン(Targretin(登録商標))、ブリナツモマブ(Blincyto(商標))、ボルテゾミブ (Velcade(登録商標))、ボスチニブ(Bosulif(登録商標))、ブレンツキマブ ベドチン(Adcetris(登録商標))、ブデソニド、ブデソニド/ホルモテロール、ブプレノルフィン、カペシタビン、カルフィルゾミブ(Kyprolis(登録商標))、セレコキシブ、セリチニブ(LDK378/Zykadia)、セツキシマブ(Erbitux(登録商標))、シクロスポリン、シナカルセット、クリゾチニブ (Xalkori(登録商標))、ダビガトラン、ダブラフェニブ(Tafinlar(登録商標))、ダルベポエチンα、ダルナビル、メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標))、ダサチニブ (Sprycel(登録商標))、デニロイキン ジフチトクス(Ontak(登録商標))、デノスマブ(Xgeva(登録商標))、デパコテ(Depakote)、デキスランソプラゾール、デキスメチルフェニデート、ジヌツキシマブ(Unituxin(商標))、ドキシサイクリン、デュロキセチン、エムトリシタビン/リルピビリン/フマル酸テノホビルジソプロキシル、エムトリシタビン/テノホビル/エファビレンツ、エノキサパリン、エンザルタミド(Xtandi(登録商標))、エポエチンα、エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、エソメプラゾール、エスゾピクロン、エタネルセプト、エベロリムス(Afinitor(登録商標))、エキセメスタン(Aromasin(登録商標))、エベロリムス(Afinitor(登録商標))、エゼチミブ、エゼチミブ/シンバスタチン、フェノフィブラート、フィルグラスチム、フィンゴリモド、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン/サルメテロール、フルベストラント(Faslodex(登録商標))、ゲフィチニブ(Iressa(登録商標))、グラチラマー、酢酸ゴセレリン(Zoladex)、イマチニブ (Gleevec)、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))、イブルチニブ(Imbruvica(商標))、イデラリシブ(Zydelig(登録商標))、インフリキシマブ、インスリン アスパルト、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、インターフェロンβ1a、インターフェロンβ1b、ラパチニブ(Tykerb(登録商標))、イピリムマブ (Yervoy(登録商標))、臭化イプラトロピウム/サルブタモール、酢酸ランレオチド(Somatuline(登録商標)デポ)、レナリオミド(Revlimid (登録商標))、メシル酸レンバチニブ(Lenvima(商標))、レトロゾール(Femara(登録商標))、レボチロキシン、レボチロキシン、リドカイン、リネゾリド、リラグルチド、リスデキサムフェタミン、MEDI4736(AstraZeneca, Celgene)、メマンチン、メチルフェニデート、メトプロロール、モダフィニル、モメタゾン、ニロチニブ(Tasigna(登録商標))、ニボルマブ(Opdivo(登録商標))、オファツムマブ(Arzerra(登録商標))、オビヌツズマブ(Gazyva(商標))、オラパリブ(Lynparza(商標))、オルメサルタン、オルメサルタン/ヒドロクロロチアジド、オマリズマブ、ω3脂肪酸エチルエステル、オセルタミビル、オキシコドン、パルボシクリブ(Ibrance(登録商標))、パリビズマブ、パニツムマブ(Vectibix(登録商標))、パノビノスタット(Farydak(登録商標))、パゾパニブ(Votrient(登録商標))、ペムブロリズマブ(Keytruda(登録商標))、ペメトレキセド(Alimta)、ペルツズマブ(Perjeta(商標))、肺炎球菌共役ワクチン、ポマリドミド(Pomalyst(登録商標))、プレガバリン、クエチアピン、ラベプラゾール、ラジウム223塩化物(Xofigo (登録商標))、ラロキシフェン、ラルテグラビル、ラムシルマブ(Cyramza(登録商標))、ラニビズマブ、レゴラフェニブ(Stivarga(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、リバロキサバン、ロミデプシン(Istodax(登録商標))、ロスバスタチン、ルキソリチニブ(Jakafi(商標))、サルブタモール、セベラマー、シルデナフィル、シルツキシマブ(Sylvant(商標))、シタグリプチン、シタグリプチン/メトホルミン、ソリフェナシン、ソラフェニブ(Nexavar(登録商標))、スニチニブ(Sutent(登録商標))、タダラフィル、タモキシフェン、テラプレビル、テムシロリムス(Torisel(登録商標))、テノホビル/エムトリシタビン、テストステロンゲル、サリドマイド(Immunoprin、Talidex)、チオトロピウムブロマイド、トレミフェン(Fareston(登録商標))、trametinib(Mekinist(登録商標))、トラスツズマブ、トレチノイン(ベサノイド(登録商標))、ウステキヌマブ、バルサルタン、バンデタニブ(Caprelsa(登録商標))、ベムラフェニブ(Zelboraf(登録商標))、ボリノスタット(Zolinza(登録商標))、ジバフリベルセプト(Zaltrap(登録商標))、及びゾスタバックス、並びにこれらの類縁体、誘導体、薬学的に許容される塩、これらのための担体、希釈剤若しくは賦形剤、又はこれらの組み合わせ。
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WO2015155753A2 (en) * | 2015-08-10 | 2015-10-15 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd | Novel linkers and their uses in specific conjugation of drugs to a biological molecule |
JP7330515B2 (ja) * | 2015-08-10 | 2023-08-22 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー.,エルティディ. | 新規な連結体及び生体分子と薬物との特異的共役におけるその使用 |
AU2016202632B2 (en) * | 2016-02-04 | 2021-09-09 | Hangzhou Dac Biotech Co, Ltd | Specific conjugation linkers, specific immunoconjugates thereof, methods of making and uses such conjugates thereof |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
WO2018009916A1 (en) | 2016-07-07 | 2018-01-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Antibody adjuvant conjugates |
CN106474147B (zh) * | 2016-10-14 | 2022-07-05 | 上海颉隆投资管理有限公司 | 一种预防和控制人乳头状瘤病毒感染的敷料及其制备方法 |
KR20220147720A (ko) * | 2016-11-14 | 2022-11-03 | 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 | 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용 |
NZ755835A (en) | 2017-01-17 | 2023-12-22 | Heparegenix Gmbh | Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death |
CN109444349B (zh) * | 2018-12-26 | 2020-07-07 | 中国科学院地球化学研究所 | 一种测定室内植物代谢水利用份额和实际需水量的方法 |
WO2020190725A1 (en) | 2019-03-15 | 2020-09-24 | Bolt Biotherapeutics, Inc. | Immunoconjugates targeting her2 |
CN111773183B (zh) * | 2019-04-04 | 2022-02-01 | 沈阳药科大学 | 一种Cu(DDC)2纳米核脂质体及其制备方法和应用 |
SG11202111402PA (en) | 2019-05-14 | 2021-11-29 | Nuvation Bio Inc | Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds |
KR20220029725A (ko) | 2019-06-29 | 2022-03-08 | 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 | 세포-결합 분자-튜불리신 유도체 접합체 및 이의 제조 방법 |
CN110308145A (zh) * | 2019-07-10 | 2019-10-08 | 迪瑞医疗科技股份有限公司 | 一种沙眼衣原体糖原检测试剂、沙眼衣原体糖原检测试纸条及其制备方法 |
CN112341521A (zh) * | 2019-08-09 | 2021-02-09 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 一种小分子活性化合物及其抗体偶联物、其制备方法和医药用途 |
US11952349B2 (en) | 2019-11-13 | 2024-04-09 | Nuvation Bio Inc. | Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds |
CN110835405B (zh) * | 2019-11-28 | 2020-09-15 | 安阳师范学院 | 用于肿瘤检测的高分子生物传感器及制备方法及应用 |
CN111879684B (zh) * | 2020-06-18 | 2021-12-21 | 山东大学 | 一种基于流式细胞术的吞噬细胞功能检测方法 |
CN113925973A (zh) * | 2020-07-14 | 2022-01-14 | 辽宁中健医药科技有限公司 | 一种多肽偶联药物及其制备方法和应用 |
CN112409242B (zh) * | 2020-09-25 | 2022-07-12 | 华南农业大学 | 一种氨氯地平半抗原、人工抗原、抗体及其制备方法和应用 |
CN112379029B (zh) * | 2020-11-10 | 2022-03-08 | 苏州艾迪迈医疗科技有限公司 | 一种检测血液中抗新型冠状病毒药物浓度的方法 |
US20240148888A1 (en) * | 2021-02-23 | 2024-05-09 | Children's Medical Center Corporation | Intercellular adhesion molecule 1 (icam1) antibody drug conjugate and uses thereof |
BR112023019420A2 (pt) | 2021-03-23 | 2023-10-24 | Nuvation Bio Inc | Compostos de direcionamento ao receptor de hormônio nuclear anticâncer |
CN113214403B (zh) * | 2021-04-25 | 2023-06-09 | 重庆威斯腾前沿生物研究院有限责任公司 | 一种链霉亲和素磁珠及其制备方法 |
CN113913535A (zh) * | 2021-11-30 | 2022-01-11 | 江西农业大学 | 一种用于鉴别蓝孔雀白羽性状的因果基因及其应用 |
WO2023125349A1 (zh) * | 2021-12-27 | 2023-07-06 | 山东先声生物制药有限公司 | 抗gucy2c抗体及其应用 |
CN116239513B (zh) * | 2023-05-05 | 2023-08-18 | 天津凯莱英制药有限公司 | Mmae关键中间体的制备方法、mmae的制备方法和抗体偶联药物 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101723961A (zh) * | 2009-12-08 | 2010-06-09 | 刘超美 | 一种β-内酰胺类双抗生素化合物及其制备方法和用途 |
JP2015503530A (ja) * | 2011-12-30 | 2015-02-02 | レインハード ブロッスマー | シアル酸二量体 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0228358D0 (en) * | 2002-12-05 | 2003-01-08 | Unilever Plc | Improvements relating to fabric treatment |
EP2276506A4 (en) * | 2008-04-30 | 2014-05-07 | Immunogen Inc | EFFICIENT CONJUGATES AND HYDROPHILIC BINDER |
JP6133431B2 (ja) * | 2012-11-24 | 2017-05-24 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー.,エルティディ.Hangzhou Dac Biotech Co.,Ltd. | 親水性連結体及び薬物分子と細胞結合分子との共役反応における親水性連結体の使用 |
CN103933575B (zh) * | 2013-01-23 | 2017-09-29 | 上海新理念生物医药科技有限公司 | 一种三齿型连接子及其应用 |
US11229711B2 (en) * | 2013-06-06 | 2022-01-25 | Magenta Therapeutics, Inc. | Linkers for antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods of use |
CN103467590B (zh) * | 2013-09-02 | 2016-04-13 | 深圳大学 | 生物偶联体、制备其的嘌呤类化合物、合成方法、药用制剂以及其在免疫调节中的应用 |
CN115124573A (zh) * | 2013-09-02 | 2022-09-30 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 应用于细胞结合分子-药物共轭体的新型细胞毒性分子 |
-
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101723961A (zh) * | 2009-12-08 | 2010-06-09 | 刘超美 | 一种β-内酰胺类双抗生素化合物及其制备方法和用途 |
JP2015503530A (ja) * | 2011-12-30 | 2015-02-02 | レインハード ブロッスマー | シアル酸二量体 |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 53, JPN6019009634, 2014, pages 3796 - 3827, ISSN: 0004220287 * |
EUR. J. ORG. CHEM., vol. 24, JPN6019009625, 2001, pages 4705 - 4732, ISSN: 0004220282 * |
J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS. 1, JPN6019009631, 2000, pages 1337 - 1340, ISSN: 0004220286 * |
J. POL. SCI., vol. 43, JPN6019009628, 2005, pages 3079 - 3090, ISSN: 0004220284 * |
PEPTIDE CHEMISTRY 1987, vol. 25, JPN6019009635, 1988, pages 627 - 630, ISSN: 0004077232 * |
SYNTHESIS, vol. 46, JPN6019009627, 2014, pages 1463 - 1468, ISSN: 0004220283 * |
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 35, no. 34, JPN6019009630, 1994, pages 6243 - 6246, ISSN: 0004220285 * |
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