CN101723961A - 一种β-内酰胺类双抗生素化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，是由两个具有相同结构的β-内酰胺类抗生素化合物或其衍生物的母核与一个二元羧酸通过两个酰胺键连接而成的双抗生素化合物及其制备方法和用途。其化学结构通式如III所示。
式中：R3选自青霉素化合物或其衍生物分子中的母核结构或头孢菌素化合物或其衍生物分子中的母核结构；R选自烃基、芳基或杂芳基或其取代物。经体外抗菌实验证明，本发明β-内酰胺类双抗生素化合物具有显著的抗菌活性，因此是一类新的抗菌化合物，可用于制备抑菌剂或杀菌剂，也可用于制备抗感染药物。根据药学常识，本发明化合物可制成药学上可接受的盐或水合物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是由两个具有相同结构的β-内酰胺类抗生素化合物或其衍生物的母核与一个二元羧酸通过两个酰胺键连接而成的双抗生素化合物及其制备方法和用途。
背景技术
抗生素是临床使用的一大类抗菌药物，包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类及三环β-内酰胺类等。其中，青霉素和头孢菌素统称为β-内酰胺类抗生素，它们的化合物分子中都含有β-内酰胺结构，青霉素化合物分子中的母核结构为6-氨基青霉烷酸(6-APA)或其衍生物，见结构通式I，头孢菌素化合物的母核结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)或其衍生物，见结构通式II：
其中：
R1选自氧负离子、羟基、氧钠、氧钾、丙酰氧基甲氧基、1-乙酰氧基乙氧基、叔丁氧基甲酰氧基甲氧基；
R2选自1-6个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烷基、氢原子、卤素、甲氧基、甲氧甲基、乙酰氧基甲基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、呋喃甲酰硫基甲基、氨基甲酰氧基甲基、芳基、杂芳基；或选自如下杂环基的硫甲基或甲基取代基：[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基、(1-氮鎓吡啶-1-基)甲基、(1-氮鎓-5，6，7，8-四氢喹啉-1-基)甲基、(1-氮鎓-N-甲基四氢吡咯-1-基)甲基、[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫]甲基、[(4-甲基-5-羧甲基-噻唑-2-基)硫]甲基、(5-甲基-1(3)H-四氮唑-3-基)甲基、[(1H-1，2，3-三唑-4-基)硫]甲基、[(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫]甲基、(4-氨基甲酰基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基、顺-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基、[(1-磺酸甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基、[(1-羧基甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基、[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑啉基]甲基、{[1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-四唑-5-基]硫}甲基、[4-(2-磺酸基乙基)氮鎓吡啶-1-基]甲基等。
近年来各种感染性疾病特别是恶性感染性疾病的发展受到高度重视，药物化学家对各种青霉素和头孢菌素母核结构进行了大量的结构改造工作，结构改造基本上都是在青霉素或其衍生物母核6-APA的3位羧基形成各种酯和6位游离氨基上引入各种酰胺侧链，在头孢菌素C母核的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)或其衍生物的7-氨基上引入各种酰胺侧链，就得到许许多多的抗生素。这些结构类似的抗生素在临床上的广泛应用产生了一个细菌耐药性问题，而且存在交叉耐药性。解决抗生素的细菌耐药性问题是当务之急，尤其是像青霉素和头孢菌素这类在临床上应用较多且原本抗菌效果很好的抗生素。
发明内容：
本发明提供一种β-内酰胺类双抗生素化合物及其制备方法和用途。
本发明化合物是由两个具有相同结构的β-内酰胺类抗生素化合物或其衍生物的母核结构与一个二元羧酸通过两个酰胺键连接而成的，其化学结构通式如III所示：
式中：
R3选自通式I所示的青霉素化合物或其衍生物分子中的母核结构或通式II所示的头孢菌素化合物或其衍生物分子中的母核结构；
R选自：
R4、
或者
其中：
R4选自：
1)1-20个碳原子的饱和直链烷基；
2)1-12个碳原子并含1-6个双键或三键的不饱和烷基，可以是顺式，也可以是反式；
3)脂环基，选自1，3-环己二烯、环己烯、环己烷、环戊烷、哌嗪环，两酰胺基分别位于脂环的1，4位或1，3位，优选1，4位；
4)芳基，选自苯基和萘基，两酰胺基分别位于芳基中苯基的1，4-位或1，3-位，萘基的1，4-位、1，5-位、2，6-位或3，6-位，优选苯基的1，4-位，萘基的1，4-位或2，6-位；
5)杂芳基，选自吡啶基、萘啶基、呋喃基或噻吩基，两酰胺基分别位于杂芳基中吡啶基的2，6-位或2，5-位，萘啶基的2，4-位、2，6-位或2，7-位，呋喃基或噻吩基的2，5-位或3，4-位，优选吡啶基的2，6-位，萘啶基的2，4-位或2，6-位，呋喃基或噻吩基的2，5-位；
R5选自1-20个碳原子的饱和直链烷基；其第1-20个碳原子上的任一亚甲基可为氧代或有甲氧基亚胺基、乙氧基亚胺基、异丙氧基亚胺基、叔丁氧基亚胺基取代；
R6选自1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；
X选自：
1)含1-4个碳原子的饱和烷基，其与R4的芳基或杂芳基相邻的两个碳原子上或与两酰胺相邻的两个碳原子上可以有取代基，该取代基选自氨基、羟基、卤素、羧基、磺酸基、甲氧基亚胺基、乙氧基亚胺基和叔丁氧基亚胺基，或者被氧代，该取代基所在的碳原子可以是R构型，也可以是S构型，或者为消旋体；
2)1-4个碳原子中含有1-2个双键或1-2个三键的不饱和烷基，其几何异构可以是顺式，也可以是反式；
R7选自：
1)芳基，选自苯基、有羟基取代的苯基或有氨基取代的苯基；
2)杂芳基，选自吡啶基、嘧啶基或呋喃基；
3)脂环基，选自1，3-环己二烯基、环己烯基或环己烷基。
本发明通式III化合物的制备方法有四种。
制备方法1.反应流程如下：
合成步骤：(1)制备具有相应R基团的二元酸活性酯IV：在干燥反应瓶中加入具有相应R基团的二元羧酸和四氢呋喃(THF)或N，N-二甲基甲酰胺，冷却到-5℃后再依次加入N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基丁二酰亚胺，保温搅拌5-7小时，用TLC跟踪反应，滤除不容物，减压回收溶剂，加入适量低极性溶剂，就得到具有相应R基团的二元羧酸活性酯IV。
(2)制备目标化合物V或VI：在三乙胺存在下将IV分别与6-APA，7-ACA，7-ADCA，7-ANCA，7-ATCA，7-AMCA，7-AVCA或其衍生物反应，在N，N-二甲基甲酰胺溶液中于0-10℃搅拌过夜，然后将反应液倒入5倍体积量水中，用枸橼酸或者盐酸调至pH 1-2，过滤出固体，就得到目标化合物V或VI。可用酸碱处理进行产物的纯化或有机溶剂重结晶。可用相同方法将IV分别与分子中有游离氨基的头孢氨苄和头孢拉定进行类似反应也得到相应的目标化合物。
制备方法2.反应流程为：
合成步骤：(1)制备具有相应R基团的二元羧酸酰氯VII：在干燥的反应瓶中，加入具有相应R基团的二元羧酸，20倍量的苯和数滴N，N-二甲基甲酰胺，加热至50-60℃，滴加三光气(双三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，加毕继续搅拌3-5h，冷却，回收溶剂就得到具有相应R基团的二元羧酸酰氯VII。
(2)制备目标化合物V或VI：在另一反应瓶中，分别加入6-APA，7-ACA，7-ADCA，7-ANCA，7-ATCA，7-AMCA，7-AVCA或其衍生物，并加入三乙胺、水和磷酸氢二钠，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至澄清。再加入约等体积量的水和丙酮(1∶1)溶液，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰浴冷却至5-15℃。以4-6dr/min的速度滴加VII的溶液，加毕继续搅拌2h，回收有机溶剂，用稀盐酸调至pH1.5，常规过滤，真空干燥就得到目标化合物V或VI。可用酸碱处理进行产物的纯化或有机溶剂重结晶。可用相同方法将VII分别与分子中有游离氨基的头孢氨苄和头孢拉定进行类似反应也得到相应的目标化合物。
制备方法3.反应流程为：
合成步骤：(1)制备具有相应R4基团的丙酮双酯VIII：在干燥的反应瓶中加入0.2摩尔乙醇钠的乙醇液和等摩尔的2，2-二甲基-4，6-二酮-1，3-二氧六环，搅拌半小时，然后慢慢滴加1/2摩尔的具有相应R4基团的二氯代烃，加毕，继续搅拌1小时，再慢慢加热回流1小时，回收部分乙醇，加水，过滤，固体用乙酸乙酯重结晶就得到具有相应R4基团的丙酮双酯VIII。
(2)制备目标化合物IX：将6-APA或其衍生物加入25倍量的四氢呋喃中，再加入N，O-二(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)，室温搅拌过夜，然后加入VIII，搅拌2小时后，旋转蒸发除去大部分四氢呋喃，加入2倍量水和乙酸乙酯(1∶1)溶液，取有机层，用0.5mol/L盐酸溶液洗和水洗，再用碳酸氢钠溶液提取，提取液用10％盐酸溶液酸化至pH2-3，就得目标化合物IX。可用相同方法将VIII与7-ACA，7-ADCA，7-ANCA，7-ATCA，7-AMCA，7-AVCA或其衍生物反应制得相应的目标化合物。
制备方法4.反应流程为：
合成步骤：(1)制备具有相应R4基团的混合酸酐XI：具有相应R4基团的二元羧酸分子中含有游离氨基敏感基团时，可先将这些敏感基团进行保护，即在醇钠作用下将具有相应R4基团的二元羧酸与乙酰乙酸乙酯反应制成烯胺X以保护氨基；再在N-甲基吗啡啉作用下将X与氯甲酸甲酯或氯甲酸叔丁酯反应，制得具有相应R4基团的混合酸酐XI；
(2)在三乙胺和三甲基氯硅烷存在下，将XI分别与7-ACA，7-ADCA，7-ANCA，7-ATCA，7-AMCA或7-AVCA反应，再进行酸水解脱乙酰乙酸乙酯保护基就得到目标化合物XII。可用相同方法将XI与6-APA、头孢拉定或头孢氨苄或其衍生物反应制得相应的目标化合物。
以上所提到的“卤素”指指氟、氯、溴或碘；
“羧酸”指(烷基或芳基)C(＝O)OH；
“羧酸酯”指(烷基或芳基)C(＝O)O(烷基或芳基)；
“酰胺”指(烷基或芳基)C(＝O)NH(烷基或芳基)；
“6-APA”指6-氨基青霉烷酸；
“7-ACA”指7-氨基头孢烷酸；
“7-ADCA”指7-氨基-3-甲基头孢烷酸；
“7-ANCA”指7-氨基-3-去乙酰氧基甲基头孢烷酸；
“7-ATCA”指3-{[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基}-7-氨基-头孢烷酸；
“7-AMCA”指7-氨基-3-甲氧基甲基头孢烷酸；
“7-AVCA”指7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸。
体外抗菌实验证明，本发明β-内酰胺类双抗生素化合物具有显著抗菌活性，且可克服现有抗生素化合物的耐药性，因此是一类新的抗菌化合物，可用于制备抑菌剂或杀菌剂，也可用于制备抗感染药物。根据药学常识，本发明化合物可制成药学上可接受的盐类或水合物。
本发明为抑菌或杀菌提供了一类新的化合物，为临床提供了一类克服耐药性的抗菌药物来源。
具体实施方式
现结合实施例对本发明作详细描述。
本发明化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1HNMR的测定是用BrukerSpectrospin AC-P 300核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)和六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定用FINNIGAN ATM型质谱仪，ESI为离子源。熔点用Yamato model MP-21型熔点测定仪测定，温度未经校正。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254硅胶板；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
TLC是指薄层色谱。
实施例1.
制备N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-1，6-己二酰胺
在干燥的250ml三颈瓶中，加入己二酸0.73g(5.0mmol)，四氢呋喃50ml，冰盐浴冷却至-5℃，依次加入N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)2.4g(12.0mmol)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)1.4g(10.0mmol)，自然升温搅拌6h，过滤除去固体N，N-二环己基脲，滤液减压回收溶剂，用少量四氢呋喃洗涤得1，6-己二酸的N-羟基丁二酰亚胺酯。在另一反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺15ml，冰浴降温到5-10℃，加入6-APA 2.16g(10.0mmol)和三乙胺1.5ml，搅拌15分钟。再用少量N，N-二甲基甲酰胺溶解上述酯加入到该反应瓶中，搅拌过夜。加入冰水50ml，用1N盐酸调至pH1-2，常规过滤出固体，真空干燥，得目标化合物灰白色固体1.7g，mp＞220℃，产率62.7％。
MS m/z(ESI)：541.6[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.32(brs，2H，COOH)，9.24-9.28(m，2H，NH)，5.45(d，1H，C6-H)，5.42(d，1H，C6-H)，5.28(d，1H，C5-H)，5.24(d，1H，C5-H)，4.42(s，1H，CH)，4.38(s，1H，CH)，2.44-2.50(m，4H，CH2)，1.20-1.54(m，16H，CH3，CH2).
实施例2.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，6-己二酰胺
在干燥的100ml三颈瓶中，加入己二酸0.73g(5.0mmol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加热至60-70℃，滴加1.2g(4.0mmol)三光气(双三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，约30分钟滴完。加毕继续搅拌4h，转移至100ml圆底瓶中，回收溶剂，得淡黄色己二酰氯液体，低温保存待用。
在250ml三颈瓶中，加入7-ACA 2.72g(10.0mmol)，水20ml，磷酸氢二钠盐0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化铵少许，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰盐浴冷却至0-5℃。再以3-5dr/min的速度滴加上述己二酰氯的20ml二氯甲烷溶液，加毕继续搅拌2h。回收有机溶剂后，用1N盐酸调至pH 1-1.5，常规过滤，真空干燥，得目标化合物淡黄色固体2.4g，mp 208℃(dec)，产率73.4％。
MS m/z(ESI)：653.6[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.28(brs，2H，COOH)，9.18-9.23(m，2H，NH)，5.48-5.60(m，2H，C7-H)，5.18(d，1H，C6-H)，5.13(d，1H，C6-H)，4.56(4H，AB，C3-CH2)，3.10-3.30(m，4H，CH2)，2.05-2.23(m，10H，CH3，CH2)，1.48-1.64(m，4H，CH2).
实施例3.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，6-己二酰胺
在干燥的250ml三颈瓶中，加入己二酸0.73g(5.0mmol)，四氢呋喃50ml，冰盐浴冷却到约-5℃，依次加入N，N-二环己基碳二亚胺2.4g(12.0mmol)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)1.4g(10.0mmol)，自然升温搅拌6h，过滤除去固体N，N-二环己基脲，滤液回收溶剂，用少量四氢呋喃洗涤得1，6-己二酸的N-羟基丁二酰亚胺酯。在另一反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺15ml，冰浴降温到0-5℃，加入7-ANCA 2.0g(10.0mmol)和三乙胺1.5ml，搅拌15分钟，再用少量N，N-二甲基甲酰胺将上述1，6-己二酸的N-羟基丁二酰亚胺酯溶解后加入到该反应瓶中，搅拌过夜。加入冰水50ml，用1N盐酸调至pH 1-2，常规过滤，真空干燥，得目标化合物灰白色固体1.8g，mp＞220℃，产率70.5％。
MS m/z(ESI)：509.4[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.30(brs，2H，COOH)，9.25-9.32(m，2H，NH)，6.66-6.73(m，2H，CH)，5.61-5.69(m，2H，C7-H)，5.24(d，1H，C6-H)，5.19(d，1H，C6-H)，3.15-3.30(m，4H，CH2)，2.05-2.20(m，4H，CH2)，1.49-1.60(m，4H，CH2).
实施例4.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，6-己二酰胺
在干燥的100ml三颈瓶中，加入己二酸0.73g(5.0mmol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加热至60-70℃，滴加1.2g(4.0mmol)三光气(双三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，约30分钟滴完。加毕继续搅拌4h，冷却，转移至100ml圆底瓶中，回收溶剂，得淡黄色己二酰氯液体，低温保存待用。
在250ml三颈瓶中，加入7-ADCA 2.14g(10.0mmol)，水20ml，磷酸氢二钠盐0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化铵少许，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰浴冷却至0-5℃。再以3-5dr/min的速度滴加上述己二酰氯的20ml二氯甲烷溶液，加毕继续搅拌2h。回收有机溶剂后，用1N盐酸调至pH1-1.5，常规过滤，干燥，得目标化合物白色固体2.0g，mp＞220℃，产率74.3％。
MS m/z(ESI)：537.4[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.30(brs，2H，COOH)，9.12-9.16(m，2H，NH)，5.26(d，1H，C7-H)，5.22(d，1H，C7-H)，4.90(d，1H，C6-H)，4.79(d，1H，C6-H)，3.24-3.57(m，4H，CH2)，2.20-2.27(m，4H，CH2)，1.96(s，6H，CH3)，1.48-1.54(m，4H，CH2).
实施例5.
制备N，N’-二-[2R-2-(1，3-环己二烯基)乙酰-N”-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-1，6-己二酰胺
以己二酰氯和头孢拉定为原料，按实施例4的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp 204℃(dec)，重2.7g，产率66.8％。
MS m/z(ESI)：807.8[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.22(brs，2H，COOH)，9.12(d，1H，NH)，9.04(d，1H，NH)，8.12(d，1H，NH)，8.06(d，1H，NH)，5.59-5.68(m，8H，CH)，4.97-5.04(m，4H，CH)，2.94-3.57(m，4H，CH2)，2.50-2.65(m，8H，CH2)，2.09-2.27(m，4H，CH2)，1.90(s，3H，CH3)，1.86(s，3H，CH3)，1.49-1.53(m，4H，CH2).
实施例6.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，7-庚二酰胺
在干燥的100ml三颈瓶中，加入庚二酸0.8g(5.0mmol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加热至60-70℃，滴加1.2g(4.0mmol)三光气(双三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，约40分钟滴完。加毕继续搅拌5h，转移至100ml圆底瓶中，回收溶剂，得淡黄色庚二酰氯液体，低温保存待用。
在250ml三颈瓶中，加入7-ACA 2.72g(10.0mmol)，水20ml，磷酸氢二钠盐0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化铵少许，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰浴冷却至0-5℃。再以3-5dr/min的速度滴加上述庚二酰氯的20ml二氯甲烷溶液，加毕继续搅拌2h。回收有机溶剂后，用1N盐酸调至pH1-1.5，常规过滤，干燥，得目标化合物淡黄色固体2.5g，mp 212-5℃，产率74.9％。
MS m/z(ESI)：667.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.28(brs，2H，COOH)，9.15-9.20(m，2H，NH)，5.48-5.64(m，2H，C7-H)，5.10-5.22(m，2H，C6-H)，4.85(s，2H，C3-CH2)，4.80(s，2H，C3-CH2)，3.17-3.28(m，4H，CH2)，2.02-2.28(m，10H，CH3，CH2)，1.31-1.50(m，6H，CH2).
实施例7.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，7-庚二酰胺
以庚二酰氯和7-ADCA为原料，按实施例6的方法制备，所得目标化合物为灰白色固体，mp＞220℃，重2.3g，产率83.3％。
MS m/z(ESI)：551.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.26(brs，2H，COOH)，9.21(d，1H，NH)，9.18(d，1H，NH)，5.01(d，1H，C7-H)，4.90(d，1H，C7-H)，4.69(d，1H，C6-H)，4.43(d，1H，C6-H)，3.31-3.57(m，4H，CH2)，2.15-2.18(m，4H，CH2)，1.82(s，3H，CH3)，1.79(s，3H，CH3)，1.25-1.52(m，6H，CH2).
实施例8.
制备反，反-N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺
在干燥的100ml三颈瓶中，加入反，反-己-2，4-二烯-1，6-二酸0.71g(5.0mmol)，甲苯20ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加热至60-70℃，滴加1.2g(4.0mmol)三光气(双三氯甲醇碳酸酯)的甲苯溶液，约40分钟滴完。加毕继续搅拌5h，转移至100ml圆底瓶中，回收溶剂得淡黄色反，反-己-2，4-二烯-1，6-二酰氯液体，低温保存待用。
在另一100ml圆底瓶中，加入6-APA 2.16g(10.0mmol)，水20ml和三乙胺1.5ml，分次加入碳酸氢钠粉末1.68g(20mmol)，搅拌溶解后，再加入15ml水和15ml丙酮，冰盐浴降温至0℃，再以3-5dr/min的速度滴加反，反-己-2，4-二烯-1，6-二酰氯的N，N-二甲基甲酰胺溶液，滴毕，继续搅拌3h。然后用稀盐酸调至pH1.5，常规过滤，真空干燥，得目标化合物白色固体1.4g，mp 210℃(dec)，产率52.0％。
MS m/z(ESI)：537.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.34(brs，2H，COOH)，9.10(d，1H，NH)，9.07(d，1H，NH)，7.10-7.21(m，2H，CH)，6.48-6.60(m，2H，CH)，5.32-5.46(m，2H，C6-H)，5.05(d，1H，C5-H)，5.10(d，1H，C5-H)，4.39(s，1H，CH)，4.35(s，1H，CH)，1.51(s，6H，CH3)，1.46(s，6H，CH3).
实施例9.
制备反，反-N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺
以反，反-己-2，4-二烯-1，6-二酰氯和7-ACA为原料，按实施例8的方法制备，所得目标化合物为淡黄色固体，mp 206-8℃，重2.6g，产率80.0％。
MS m/z(ESI)：649.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.28(brs，2H，COOH)，9.30(d，1H，NH)，9.23(d，1H，NH)，7.20(d，2H，CH)，6.36(d，2H，CH)，5.87-5.92(m，2H，C7-H)，5.68(d，1H，C6-H)，5.62(d，1H，C6-H)，4.71(s，2H，C3-CH2)，4.68(s，2H，C3-CH2)，3.38-3.60(m，4H，CH2)，2.08(s，3H，CH3)，2.02(s，3H，CH3).
实施例10.
制备反，反-N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺
以反，反-己-2，4-二烯-1，6-二酰氯和7-ADCA为原料，按实施例8的方法制备，所得目标化合物为灰白色固体，mp＞220℃，重1.7g，产率63.7％。
MS m/z(ESI)：533.4[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.30(brs，2H，COOH)，9.19-9.25(m，2H，NH)，7.14-7.23(m，2H，CH)，6.46-6.54(m，2H，CH)，5.58-5.67(m，2H，C7-H)，5.15(d，1H，C6-H)，5.11(d，1H，C6-H)，3.25-3.60(m，4H，CH2)，1.91(s，3H，CH3)，1.85(s，3H，CH3).
实施例11.
制备反，反-N，N’-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺
以反，反-己-2，4-二烯-1，6-二酰氯和7-ANCA为原料，按实施例8的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp 215℃(dec)，重2.2g，产率87.0％。
MS m/z(ESI)：505.3[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.26(brs，2H，COOH)，9.17-9.22(m，2H，NH)，7.23-7.36(m，2H，CH)，6.44-6.57(m，4H，CH)，5.75-5.84(m，2H，C7-H)，5.07-5.38(m，2H，C6-H)，3.51-3.68(m，4H，CH2).
实施例12.
制备反，反-N，N’-二-[(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺
以反，反-己-2，4-二烯-1，6-二酰氯和7-ATCA为原料，按实施例8的方法制备，所得目标化合物为灰白色固体，mp 198-201℃，重3.0g，产率78.7％。
MS m/z(ESI)：761.7[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.12(brs，2H，COOH)，9.20-9.23(m，2H，NH)，7.21-7.30(m，2H，CH)，6.44-6.51(m，2H，CH)，5.74-5.79(m，2H，C7-H)，5.10-5.17(m，2H，C6-H)，3.83(s，3H，CH3)，3.80(s，3H，CH3)，3.64-3.74(m，4H，CH2)，3.21-3.47(m，4H，CH2).
实施例13.
制备反，反-N，N’-二-[2R-2-(1，3环己二烯基)乙酰-N”-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺
以反，反-己-2，4-二烯-1，6-二酰氯和头孢拉定为原料，按实施例8的方法制备，所得目标化合物为灰白色固体，mp 206℃(dec)，重3.3g，产率82.1％。
MS m/z(ESI)：803.7[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.05(brs，2H，COOH)，9.25-9.34(m，2H，NH)，9.12-9.20(m，2H，NH)，7.27-7.33(m，2H，CH)，7.04-7.09(m，2H，CH)，6.50-6.61(m，2H，CH)，5.58-5.72(m，10H，C7-H，CH)，4.95-5.11(m，2H，C6-H)，3.33-3.57(m，4H，CH2)，2.48-2.52(m，4H，CH2)，1.94(s，3H，CH3)，1.88(s，3H，CH3).
实施例14.
制备反-N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-戊-2-烯-1，5-二酰胺
在250ml三颈瓶中，加入7-ACA 2.72g(10.0mmol)，水20ml，磷酸氢二钠盐0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化铵少许，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰浴冷却至0-5℃。再以3-5dr/min的速度滴加0.84g(5.0mmol)反-戊-2-烯-1，5-二酰氯的20ml氯仿溶液，加毕继续搅拌2h。减压回收有机溶剂后，用1N盐酸调至pH1-1.5，常规过滤，真空干燥，得目标化合物灰白色固体，mp 202-4℃，重2.1g，产率65.8％。
MS m/z(ESI)：637.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.30(brs，2H，COOH)，9.22-9.27(m，2H，NH)，6.94-7.01(m，1H，CH)，6.41-6.48(m，1H，CH)，5.06-5.13(m，2H，C7-H)，4.72-4.80(m，4H，C6-H，CH2)，3.44-3.61(m，4H，CH2)，2.83-2.89(m，2H，CH2)，2.02(s，3H，CH3)，1.94(s，3H，CH3).
实施例15.
制备反-N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-戊-2-烯-1，5-二酰胺
以反-戊-2-烯-1，5-二酰氯和7-ADCA为原料，按实施例14的方法制备，所得目标化合物为灰白色固体，mp＞220℃，重2.3g，产率88.1％。
MS m/z(ESI)：521.4[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.26(brs，2H，COOH)，9.18-9.26(m，2H，NH)，7.02-7.06(m，1H，CH)，6.49-6.60(m，1H，CH)，4.98-5.03(m，2H，C7-H)，4.68-4.72(m，2H，C6-H)，3.31-3.57(m，4H，CH2)，2.86-2.90(m，2H，CH2)，1.96(s，3H，CH3)，1.90(s，3H，CH3).
实施例16.
制备反-N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁-2-烯-1，4-二酰胺
在250ml三颈瓶中，加入7-ACA 2.72g(10.0mmol)，水20ml，磷酸氢二钠盐0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化铵少许，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰盐浴冷却至0-5℃。再以3-5dr/min的速度滴加0.77g(5.0mmol)反-丁-2-烯-1，4-二酰氯的20ml氯仿溶液，加毕继续搅拌2h。减压回收有机溶剂后，用1N盐酸调至pH1-1.5，常规过滤，真空干燥，得目标化合物白色固体，mp＞220℃，重1.9g，产率60.9％。
MS m/z(ESI)：624.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.30(brs，2H，COOH)，9.50(d，1H，NH)，9.41(d，1H，NH)，7.03(s，2H，CH)，5.81(d，1H，C7-H)，5.78(d，1H，C7-H)，5.70(d，2H，C6-H)，4.82-5.10(m，4H，CH2)，3.37-3.67(m，4H，CH2)，2.07(s，3H，CH3)，2.02(s，3H，CH3).
实施例17.
制备反-N，N’-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁-2-烯-1，4-二酰胺
以反-丁-2-烯-1，4-二酰氯和7-ANCA为原料，按实施例14的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp＞220℃，重1.7g，产率70.8％。
MS m/z(ESI)：479.3[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.32(brs，2H，COOH)，9.38-9.42(m，2H，NH)，6.99-7.04(m，2H，CH)，6.47(d，2H，CH)，5.80(dd，2H，C7-H)，5.08(d，2H，C6-H)，3.26-3.67(m，4H，CH2).
实施例18.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-氧代戊二酰胺
在干燥的100ml三颈瓶中，加入3-氧代戊二酸0.73g(5.0mmol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加热至50-60℃，滴加1.2g(4.0mmol)三光气(双三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，约30分钟滴完。加毕继续搅拌3h，转移至100ml圆底瓶中，回收溶剂，得淡黄色3-氧代戊二酰氯液体，低温保存待用。
在另一250ml圆底瓶中，加入7-ACA 2.72g (10.0mmol)，水20ml，磷酸氢二钠盐0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化铵少许，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰盐浴降温至0℃，再以3-5dr/min的速度滴加上述3-氧代戊二酰氯的20ml氯仿溶液，滴毕，继续搅拌3h。回收有机溶剂，用稀盐酸调至pH约1.5，常规过滤，真空干燥，得目标化合物白色固体，mp＞220℃，重2.5g，产率76.5％。
MS m/z(ESI)：653.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.27(brs，2H，COOH)，9.51-9.55(m，2H，NH)，5.72-5.76(m，2H，C7-H)，5.39-5.44(m，2H，C6-H)，4.90(s，2H，CH2)，4.87(s，2H，CH2)，3.83-3.88(m，4H，CH2)，3.48-3.66(m，4H，CH2)，2.05(s，3H，CH3)，2.03(s，2H，CH3).
实施例19.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-氧代戊二酰胺
以3-氧代戊二酰氯和7-ADCA为原料，按实施例18的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp＞220℃，重2.4g，产率89.2％。
MS m/z(ESI)：537.4[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.30(brs，2H，COOH)，9.51(d，1H，NH)，9.48(d，1H，NH)，5.73-5.77(m，2H，C7-H)，5.50-5.54(m，2H，C6-H)，3.66(s，2H，CH2)，3.63(s，2H，CH2)，3.33-3.52(m，4H，CH2)，1.85(s，3H，CH3)，1.82(s，3H，CH3).
实施例20.
制备N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-3-甲醚亚胺基戊二酰胺
在250ml圆底瓶中，加入4.38g(0.03mole)3-氧代戊二酸和乙醇40ml，搅拌溶解，再加入3.0g(0.036mole)甲氧胺盐酸盐的30ml水溶液，用5％氢氧化钠水溶液调至pH 5-6，室温搅拌过夜，旋转蒸发除去大部分乙醇，然后用50％氢氧化钠溶液调至pH 8，用乙醚50mlX5提取，合并提取液，用20mlX3饱和食盐水洗，回收乙醚后，用乙酸乙酯重结晶，得3-甲醚亚胺基戊二酸淡黄色结晶3.5g，收率66.7％。
在干燥的100ml三颈瓶中，加入3-甲醚亚胺基戊二酸0.88g(5.0mmol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加热至50-60℃，滴加1.2g(4.0mmol)三光气(双三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，约30分钟滴完。加毕继续搅拌3h，冷却，转移至100ml圆底瓶中，回收溶剂，得到3-甲醚亚胺基戊二酰氯，低温保存待用。
在另一250ml圆底瓶中，加入6-APA 2.16g(10.0mmol)，水20ml，磷酸氢二钠盐0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化铵少许，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰盐浴降温至0℃，再以3-5dr/min的速度滴加上述3-甲醚亚胺基戊二酰氯的20ml氯仿溶液，滴毕继续搅拌3h。回收有机溶剂，用稀盐酸调至pH约1.5，常规过滤，干燥，得目标化合物白色固体，mp 213℃(dec)，重2.5g，产率87.6％。
MS m/z(ESI)：570.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.30(brs，2H，COOH)，9.41-9.43(m，2H，NH)，5.46-5.51(m，2H，C6-H)，5.27-5.33(m，2H，C5-H)，4.53(s，1H，CH)，4.49(s，1H，CH)，4.27(s，3H，CH3)，2.45-2.50(m，4H，CH2)，1.41-1.54(m，12H，CH3).
实施例21.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-甲醚亚胺基戊二酰胺
以3-甲醚亚胺基戊二酰氯和7-ACA为原料，按实施例20的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp 209℃(dec)，重2.2g，产率64.4％。
MS m/z(ESI)：682.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.31(brs，2H，COOH)，9.26-9.32(m，2H，NH)，5.72-5.78(m，2H，C7-H)，5.45-5.49(m，2H，C6-H)，4.72(s，2H，CH2)，4.69(s，2H，CH2)，4.12-4.71(s，3H，CH3)，3.49-3.60(m，4H，CH2)，2.30-2.35(m，4H，CH2)，2.05(s，3H，CH3)，2.02(s，2H，CH3).
实施例22.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-甲醚亚胺基戊二酰胺
以3-甲醚亚胺基戊二酰氯和7-ANCA为原料，按实施例20的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp 203℃(dec)，重2.1g，产率77.9％。
MS m/z(ESI)：538.4[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.33(brs，2H，COOH)，9.38-9.42(m，2H，NH)，6.87-6.90(m，2H，CH)，5.71-5.76(m，2H，C7-H)，5.44-5.50(m，2H，C6-H)，4.18(s，3H，CH3)，3.50-3.63(m，4H，CH2)，2.38-2.45(m，4H，CH2).
实施例23.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-甲醚亚胺基戊二酰胺
以3-甲醚亚胺基戊二酰氯和7-ADCA为原料，按实施例20的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp 197℃(dec)，重2.0g，产率70.5％。
MS m/z(ESI)：566.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.30(brs，2H，COOH)，9.48-9.51(d，1H，NH)，5.69-5.75(m，2H，C7-H)，5.43-5.49(m，2H，C6-H)，4.22(s，3H，CH3)，3.38-3.55(m，4H，CH2)，2.33-2.38(m，4H，CH2)，1.86(s，3H，CH3)，1.83(s，3H，CH3).
实施例24.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-甲醚亚胺基戊二酰胺
以3-甲醚亚胺基戊二酰氯和7-ATCA为原料，按实施例20的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp 192℃(dec)，重3.1g，产率78.0％。
MS m/z(ESI)：794.7[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.21(brs，2H，COOH)，9.37-9.42(m，2H，NH)，5.69-5.75(m，2H，C7-H)，5.25-5.36(m，2H，C6-H)，4.23(s，3H，CH3)，3.83-3.94(m，10H，CH3，CH2)，3.55-3.70(m，4H，CH2)，2.31-2.37(m，4H，CH2).
实施例25.
制备N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-丁炔二酰胺
在干燥的100ml三颈瓶中，加入丁炔二酸0.57g(5.0mmol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加热至50-60℃，滴加1.2g(4.0mmol)三光气(双三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，约30分钟滴完。加毕继续搅拌3h，转移至100ml圆底瓶中，回收溶剂，得丁炔二酰氯淡黄色液体，低温保存待用。
在另一250ml圆底瓶中，加入6-APA 2.16g(10.0mmol)，水20ml，磷酸氢二钠盐0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，四丁基溴化铵少许，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰盐浴降温至0℃，再以3-5dr/min的速度滴加上述丁炔二酰氯的20ml氯仿溶液，滴毕继续搅拌3h。减压回收有机溶剂，用稀盐酸调至pH约1.5，常规过滤，真空干燥，得目标化合物白色固体，mp＞220℃，重2.3g，产率90.2％。
MS m/z(ESI)：509.4[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.33(brs，2H，COOH)，9.27-9.32(m，2H，NH)，5.40-5.45(m，2H，C6-H)，5.24-5.29(m，2H，C5-H)，4.41(s，1H，CH)，4.38(s，1H，CH)，1.31-1.37(m，12H，CH3).
实施例26.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁炔二酰胺
以丁炔二酰氯和7-ACA为原料，按实施例25的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp＞220℃，重2.7g，产率86.8％。
MS m/z(ESI)：621.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.29(brs，2H，COOH)，9.28-9.31(m，2H，NH)，5.73-5.78(m，2H，C7-H)，5.39-5.45(m，2H，C6-H)，4.83(s，2H，CH2)，4.80(s，2H，CH2)，3.55-3.67(m，4H，CH2)，2.09(s，3H，CH3)，2.06(s，2H，CH3).
实施例27.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁炔二酰胺
以丁炔二酰氯和7-ANCA为原料，按实施例25的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp＞220℃，重1.8g，产率75.3％。
MS m/z(ESI)：477.4[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.29(brs，2H，COOH)，9.51-9.54(m，2H，NH)，6.88-6.93(m，2H，CH)，5.73-5.78(m，2H，C7-H)，5.39-5.43(m，2H，C6-H)，3.68-3.77(m，4H，CH2).
实施例28.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁炔二酰胺
以丁炔二酰氯和7-ADCA为原料，按实施例25的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp＞220℃，重2.2g，产率85.9％。
MS m/z(ESI)：505.3[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.30(brs，2H，COOH)，9.49-9.52(m，2H，NH)，5.69-5.73(m，2H，C7-H)，5.51-5.55(m，2H，C6-H)，3.34-3.58(m，4H，CH2)，1.91(s，3H，CH3)，1.88(s，3H，CH3).
实施例29.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁炔二酰胺
以丁炔二酰氯和7-ATCA为原料，按实施例25的方法制备，所得目标化合物为灰白色固体，mp 203℃(dec)，重2.6g，产率70.8％。
MS m/z(ESI)：733.6[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.23(brs，2H，COOH)，9.25-9.29(m，2H，NH)，5.61-5.66(m，2H，C7-H)，5.29-5.33(m，2H，C6-H)，3.81(s，3H，CH3)，3.79(s，3H，CH3)，3.61-3.66(m，4H，CH2)，3.23-3.46(m，4H，CH2).
实施例30.
制备N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-1，4-苯二甲酰胺
在250ml三颈瓶中，加入6-APA 2.16g(10.0mmol)，水20ml，磷酸氢二钠盐0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰浴冷却至10-15℃。再以4-6dr/min的速度滴加1.02g(5.0mmol)对苯二甲酰氯的20ml氯仿溶液，加毕继续搅拌2h。回收有机溶剂后，用1N盐酸调至pH1-1.5，常规过滤，真空干燥，得目标化合物絮状固体2.6g，mp＞220℃，产率92.5％。
MS m/z(ESI)：561.6[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.38(brs，2H，COOH)，9.45-9.47(m，2H，NH)，7.93-8.03(m，4H，苯环H)，5.62-5.65(m，2H，C6-H)，5.52-5.56(m，2H，C5-H)，4.31(s，1H，CH)，4.28(s，1H，CH)，1.62(s，6H，CH3)，1.43(s，6H，CH3).
实施例31.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺
以1，4-苯二甲酰氯和7-ACA为原料，按实施例30的方法制备，所得目标化合物为淡黄色固体，mp＞220℃，重2.1g，产率62.3％。
MS m/z(ESI)：673.4[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ12.96(brs，2H，COOH)，9.57-9.63(m，2H，NH)，7.99-8.06(m，4H，苯环H)，5.86-5.90(m，2H，C7-H)，5.20-5.26(m，2H，C6-H)，4.90-5.18(m，4H，CH2)，3.45-3.64(m，4H，CH2)，2.10(s，3H，CH3)，2.02(s，3H，CH3).
实施例32.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺
以1，4-苯二甲酰氯和7-ANCA为原料，按实施例30的方法制备，所得目标化合物为灰白色固体，mp＞220℃，重1.9g，产率71.7％。
MS m/z(ESI)：529.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.24(brs，2H，COOH)，9.57-9.63(m，2H，NH)，7.99-8.03(m，4H，苯环H)，6.46-6.49(m，2H，CH)，5.89-5.93(m，2H，C7-H)，5.13-5.17(m，2H，C6-H)，3.56-3.69(m，4H，CH2).
实施例33.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺
以1，4-苯二甲酰氯和7-ADCA为原料，按实施例30的方法制备，所得目标化合物为灰白色固体，mp＞220℃，重2.4g，产率86.0％。
MS m/z(ESI)：558.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.34(brs，2H，COOH)，9.51-9.56(m，2H，NH)，7.99-8.03(m，4H，苯环H)，5.74-5.78(m，2H，C7-H)，5.13(d，1H，C6-H)，4.90(d，1H，C6-H)，3.21-3.58(m，4H，CH2)，1.91(s，3H，CH3)，1.87(s，3H，CH3).
实施例34.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺
以1，4-苯二甲酰氯和7-ATCA为原料，按实施例30的方法制备，所得目标化合物为灰白色固体，mp 216℃(dec)，重3.5g，产率89.1％。
MS m/z(ESI)：786.7[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.32(brs，2H，COOH)，9.57-9.64(m，2H，NH)，7.91-8.10(m，4H，苯环H)，5.84-5.88(m，2H，C7-H)，5.16-5.23(m，2H，C6-H)，4.78(d，2H，CH2)，4.60(d，2H，CH2)，3.99(s，3H，CH3)，3.92(s，3H，CH3)，3.15-3.26(m，4H，CH2).
实施例35.
制备N，N’-二-[2R-2-(1，3环己二烯基)乙酰-N”-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-1，4-苯二甲酰胺
以1，4-苯二甲酰氯和头孢拉定为原料，按实施例30的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp208℃(dec)，重3.6g，产率87.0％。
MS m/z(ESI)：827.9[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.20(brs，2H，COOH)，9.10-9.15(m，2H，NH)，8.68-8.72(m，2H，NH)，8.04(d，2H，CH)，7.97(d，2H，CH)，5.63-5.76(m，8H，CH)，5.18(m，2H，CH)，5.06(m，2H，CH)，3.34-3.58(m，4H，CH2)，1.99(s，6H，CH3).
实施例36.
制备N，N’-二-[2R-2-苯基乙酰-N”-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-1，4-苯二甲酰胺
以1，4-苯二甲酰氯和头孢氨苄为原料，按实施例30的方法制备，所得目标化合物为灰白色固体，mp＞220℃，重3.9g，产率94.7％。
MS m/z(ESI)：823.8[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.26(brs，2H，COOH)，9.31-9.35(m，2H，NH)，9.15-9.19(m，2H，NH)，7.99-8.05(m，4H，CH)，7.52-7.54(m，4H，CH)，7.27-7.37(m，6H，CH)，5.88(d，2H，CH)，5.63-5.68(m，2H，C7-H)，4.98(d，2H，C6-H)，3.24-3.50(m，4H，CH2)，1.97(s，3H，CH3)，1.93(s，3H，CH3).
实施例37.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-乙烯基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺
以1，4-苯二甲酰氯和7-AVCA为原料，按实施例30的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp＞220℃，重2.3g，产率79.0％。
MS m/z(ESI)：581.6[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3))：δ13.26(brs，2H，COOH)，9.18-9.22(m，2H，NH)，7.98-8.05(m，4H，CH)，6.27-6.32(m，2H，CH)，5.80-5.85(m，2H，C7-H)，5.11-5.38(m，6H，CH，C6-H)，3.21-3.45(m，4H，CH2).
实施例38.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺
以1，4-苯二甲酰氯和7-AMCA为原料，按实施例30的方法制备，所得目标化合物为灰白色固体，mp＞220℃，重2.8g，产率90.6％。
MS m/z(ESI)：617.6[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.22(brs，2H，COOH)，9.27-9.31(m，2H，NH)，7.98-8.06(m，4H，CH)，5.63-5.70(m，2H，C7-H)，5.29-5.37(m，6H，CH，C6-H)，4.22-4.27(m，4H，CH2)，3.87(s，3H，CH3)，3.83(s，3H，CH3)，3.17-3.34(m，4H，CH2).
实施例39.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-2，6-吡啶二甲酰胺
在干燥的250ml三颈瓶中，加入2，6-吡啶二甲酸0.84g(5.0mmol)，四氢呋喃50ml，冰盐浴冷却到约-5℃，依次加入N，N-二环己基碳二亚胺2.4g(12.0mmol)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)1.4g(10.0mmol)，保温搅拌6h。过滤除去生成的N，N-二环己基脲，滤液减压回收溶剂后得到2，6-吡啶二甲酸的N-羟基丁二酰亚胺酯。在另一反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺15ml，冰浴降温到5-10℃，加入7-ACA2.72g(10.0mmol)和三乙胺1.5ml，搅拌15分钟，再用少量N，N-二甲基甲酰胺溶解上述活性酯并加入到该反应瓶中，搅拌过夜。加入冰水50ml，用1N盐酸调至pH1-2，常规过滤，真空干燥，得目标化合物淡黄色固体2.1g，mp200℃(dec)，产率75.1％。
MS m/z(ESI)：674.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.30(brs，2H，COOH)，9.45-9.50(m，2H，NH)，8.70-8.76(m，3H，CH)，5.67-5.73(m，2H，C7-H)，5.30-5.37(m，6H，CH，C6-H)，4.35-4.39(m，4H，CH2)，3.15-3.32(m，4H，CH2)，2.04(s，3H，CH3)，2.00(s，3H，CH3).
实施例40.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺
以2，6-吡啶二甲酸和7-ADCA为原料，按实施例39的方法制备，所得目标化合物为淡黄色固体，mp207℃(dec)，重2.3g，产率68.1％。
MS m/z(ESI)：558.4[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.29(brs，2H，COOH)，9.41(d，1H，NH)，9.36(d，1H，NH)，8.71-8.78(m，3H，CH)，5.70-5.74(m，2H，C7-H)，5.47-5.52(m，2H，C6-H)，3.21-3.44(m，4H，CH2)，1.85(s，3H，CH3)，1.82(s，3H，CH3).
实施例41.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-2，5-呋喃二甲酰胺
在干燥的100ml三颈瓶中，加入2，5-呋喃二甲酸0.78g(5.0mmol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加热至50-60℃，滴加1.2g(4.0mmol)三光气(双三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，约30分钟滴完。加毕继续搅拌3h，冷却，转移至100ml圆底瓶中，回收溶剂，得到2，5-呋喃二甲酰氯淡黄色液体，低温保存待用。
在另一250ml圆底瓶中，加入7-ACA 2.72g(10.0mmol)，水20ml，磷酸氢二钠盐0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰浴冷却至10-15℃。再以4-6dr/min的速度滴加上述2，5-呋喃二甲酰氯的20ml丙酮溶液，加毕继续搅拌2h。减压回收丙酮，用稀盐酸调至pH约1.5，常规过滤，真空干燥得一白色固体，mp＞220℃，重2.6g，产率78.3％。
MS m/z(ESI)：663.3[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.30(brs，2H，COOH)，9.41-9.45(m，2H，NH)，7.70-7.76(m，2H，CH)，5.69-5.74(m，2H，C7-H)，5.33-5.39(m，6H，CH，C6-H)，4.40-4.45(m，4H，CH2)，3.15-3.30(m，4H，CH2)，2.07(s，3H，CH3)，2.04(s，3H，CH3).
实施例42.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-2，5-呋喃二甲酰胺
以2，5-呋喃二甲酰氯和7-ADCA为原料，按实施例41的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp＞220℃，重2.0g，产率73.0％。
MS m/z(ESI)：547.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.29(brs，2H，COOH)，9.38-9.44(m，2H，NH)，7.70-7.76(m，2H，CH)，5.67-5.72(m，2H，C7-H)，5.46(d，1H，C6-H)，5.42(d，1H，C6-H)，3.35-3.51(m，4H，CH2)，1.87(s，3H，CH3)，1.84(s，3H，CH3).
实施例43.
制备N，N’-二-[2R-2-苯基乙酰-N”-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-2，5-呋喃二甲酰胺
以2，5-呋喃二甲酰氯和头孢氨苄为原料，按实施例41的方法制备，所得化合物为淡黄色固体，mp 213℃(dec)，重3.6g，产率88.5％。
MS m/z(ESI)：813.6[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.27(brs，2H，COOH)，9.30-9.34(m，2H，NH)，9.19-9.23(m，2H，NH)，7.68-7.74(m，2H，CH)，7.51-7.54(m，4H，CH)，7.22-7.32(m，6H，CH)，5.71-5.75(m，2H，CH)，5.61-5.66(m，2H，C7-H)，5.22-5.27(m，2H，C6-H)，3.25-3.49(m，4H，CH2)，1.89(s，3H，CH3)，1.85(s，3H，CH3).
实施例44.
制备N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-1，4-苯二乙酰胺
在干燥的100ml三颈瓶中，加入对苯二乙酸0.97g(5.0mmol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加热至50-60℃，滴加1.2g(4.0mmol)三光气(双三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，约30分钟滴完。加毕继续搅拌3h，冷却，转移至100ml圆底瓶中，回收溶剂，得到1，4-苯二乙酰氯淡黄色液体，低温保存待用。
在另一250ml圆底瓶中，加入6-APA 2.16g(10.0mmol)，水20ml，磷酸氢二钠盐0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰浴冷却至10-15℃。再以4-6dr/min的速度滴加上述1，4-苯二乙酰氯的20ml二氯甲烷溶液，加毕继续搅拌2h。减压回收有机溶剂后，用1N盐酸调至pH1-1.5，常规过滤，真空干燥，得目标化合物灰白色固体，mp＞220℃，重2.6g，产率88.1％。
MS m/z(ESI)：589.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.30(brs，2H，COOH)，9.31-9.35(m，2H，NH)，7.16-7.21(m，4H，CH)，5.51(d，1H，C6-H)，5.46(d，1H，C6-H)，5.30(d，1H，C5-H)，5.34(d，1H，C5-H)，4.37-4.42(m，2H，CH)，3.53(s，2H，CH2)，3.49(s，2H，CH2)，1.48(s，6H，CH3)，1.44(s，6H，CH3).
实施例45.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二乙酰胺
以1，4-苯二乙酰氯和7-ANCA为原料，按实施例44的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp＞220℃，重2.1g，产率75.3％。
MS m/z(ESI)：557.2[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.30(brs，2H，COOH)，9.44-9.48(m，2H，NH)，6.96-7.20(m，6H，CH)，5.71-5.77(m，2H，C7-H)，5.39-5.45(m，2H，C6-H)，3.60-3.78(m，8H，CH2).
实施例46.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二乙酰胺
以1，4-苯二乙酰氯和7-ADCA为原料，按实施例44的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp＞220℃，重1.9g，产率64.8％。
MS m/z(ESI)：585.5[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.29(brs，2H，COOH)，9.41(d，1H，NH)，9.36(d，1H，NH)，7.15-7.21(m，4H，CH)，5.75-5.80(m，2H，C7-H)，5.36-5.41(m，2H，C6-H)，3.22-3.49(m，8H，CH2)，1.84(s，3H，CH3)，1.80(s，3H，CH3).
实施例47.
制备N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-1，4-苯二丙烯酰胺
在250ml三颈瓶中，加入6-APA 2.16g(10.0mmol)，水20ml，磷酸氢二钠盐0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰浴冷却至10-15℃。再以4-6dr/min的速度滴加1.28g(5.0mmol)对苯二丙烯酰氯的20ml氯仿溶液，加毕继续搅拌2h。回收有机溶剂后，用1N盐酸调至pH1-1.5，常规过滤，真空干燥，得目标化合物灰白色固体，mp＞220℃，重2.6g，产率84.7％。
MS m/z(ESI)：614.6[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.35(brs，2H，COOH)，9.48-9.53(m，2H，NH)，7.78-7.84(m，2H，CH)，7.41-7.45(m，4H，CH)，7.03-7.07(m，2H，CH)，5.61-5.68(m，2H，C6-H)，5.32-5.41(m，2H，C5-H)，4.50(s，1H，CH)，4.53(s，1H，CH)，1.50(s，6H，CH3)，1.47(m，6H，CH3).
实施例48.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二丙烯酰胺
以1，4-苯二丙烯酰氯和7-ACA为原料，按实施例47的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp＞220℃，重3.3g，产率90.9％。
MS m/z(ESI)：725.7[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.37(brs，2H，COOH)，9.51-9.54(m，2H，NH)，7.75-7.80(m，2H，CH)，7.37-7.43(m，4H，CH)，7.00-7.05(m，2H，CH)，5.63-5.67(m，2H，C7-H)，5.29-5.335(m，2H，C6-H)，4.37-4.41(m，4H，CH2)，3.25-3.43(m，4H，CH2)，2.05(s，3H，CH3)，2.01(s，3H，CH3).
实施例49.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二丙烯酰胺
以1，4-苯二丙烯酰氯和7-ADCA为原料，按实施例47的方法制备，所得目标化合物为灰白色固体，mp＞220℃，重2.8g，产率91.8％。
MS m/z(ESI)：609.6[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.39(brs，2H，COOH)，9.57(d，1H，NH)，9.54(d，1H，NH)，7.80-7.84(m，2H，CH)，7.41-7.45(m，4H，CH)，7.05-7.10(m，2H，CH)，5.70-5.75(m，2H，C7-H)，5.49(d，1H，C6-H)，5.46(d，1H，C6-H)，3.32-3.51(m，4H，CH2)，1.86(s，3H，CH3)，1.83(s，3H，CH3).
实施例50.
制备N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-2，2’-二羧基对苯二丙酰胺
1，4-二(2，2-二甲基-4，6-二酮-1，3-二氧六环-5-基)甲基苯的制备：在干燥的250ml三颈瓶中加入100ml无水乙醇和4.6g(0.2mole)金属钠制成醇钠溶液，冷却。再加入28.8g(0.2mole)2，2-二甲基-4，6-二酮-1，3-二氧六环，搅拌半小时，然后滴加17.5g(0.1mole)对二氯苄，约1小时加完。加毕，继续搅拌1小时，慢慢加热回流1小时。回收乙醇，加水，过滤，用乙酸乙酯重结晶就得到1，4-二(2，2-二甲基-4，6-二酮-1，3-二氧六环-5-基)甲基苯。
将6-APA2.16g(10.0mmol)加入50ml四氢呋喃中，再加入N，O-二(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)4.22g(20mmole)，室温搅拌过夜，然后加入1.95g(5mmole)1，4-二(2，2-二甲基-4，6-二酮-1，3-二氧六环-5-基)甲基苯，搅拌2小时后，旋转蒸发除去大部分四氢呋喃，加入40ml水和40ml乙酸乙酯，分出有机层。有机层用0.5mol/L盐酸溶液(15mlX2)和水(10mlX3)洗，再用碳酸氢钠溶液提取(20mlX3)，提取液用10％盐酸溶液酸化至pH2-3，常规过滤，真空干燥，得目标化合物类白色固体2.8g，mp＞220℃，收率79.3％。
MS m/z(ESI)：705.7[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.52(brs 4H，COOH)，9.37-9.41(m，2H，NH)，7.30-7.35(m，4H，CH)，5.43-5.47(m，2H，C6-H)，5.26-5.31(m，2H，C5-H)，4.43(s，1H，CH)，4.38(s，1H，CH)，3.75-3.79(m，2H，CH)，3.27-3.32(m，2H，CH2)，3.05-3.09(m，2H，CH2)，1.50(s，6H，CH3)，1.47(s，6H，CH3).
实施例51.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-α，α’-二氨基-1，4-苯二乙酰胺
在250ml三颈瓶中，将对苯二甘氨酸11.0g(0.05mole)混悬于90ml异丙醇中，加入2.3g(0.1mole)金属钠制成的醇钠溶液，搅拌，冷却至室温，加入乙酰乙酸乙酯15.5ml(0.12mole)，回流30分钟，回收部分溶剂，放置冰箱过夜，过滤出固体，干燥，得对苯二甘氨酸的双乙酰乙酸乙酯烯胺白色固体21.8g，收率88.6％。
取上述固体2.46g(5mmole)混悬于60ml二氯甲烷中，搅拌，冰盐浴冷却至-15℃，加入N-甲基吗啡啉0.1ml及氯甲酸甲酯1.0ml(13mmole)，就生成混合酸酐，保温搅拌两小时后备用。
将7-ADCA 2.14g(10.0mmol)混悬于50ml二氯甲烷中，加入2.8ml(20mmole)三乙胺，冷至室温，滴加2.5ml(20mmole)三甲基氯硅烷，加毕，搅拌30分钟，用冰盐浴降温至-15℃，然后将此溶液加入到上述混合酸酐溶液中，保温搅拌两小时。加入40ml水，并用6mol/L盐酸溶液调至pH2，于0℃水解两小时，静置分出水层，二氯甲烷层再用20ml水提取一次，合并提取液，用6mol/L氨水调溶液pH至5-6，析出固体，常规过滤，真空干燥，得白色结晶性粉末1.9g，mp＞220℃，收率61.7％。
MS m/z(ESI)：615.6[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.35(brs，2H，COOH)，9.40-9.44(m，2H，NH)，7.16-7.23(m，4H，CH)，5.53-5.58(m，2H，C7-H)，5.24-5.29(m，2H，C6-H)，5.10(s，1H，CH)，5.07(s，1H，CH)，3.33-3.50(m，4H，CH2)，1.82(s，3H，CH3)，1.78(s，3H，CH3).
实施例52.
制备N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-α，α’-二甲醚亚胺基-1，4-苯二乙酰胺
在250ml圆底瓶中，加入6.66g(0.03mole)α，α’-二氧代-1，4-苯二乙酸和乙醇50ml，搅拌溶解，再加入5.51g(0.066mole)甲氧胺盐酸盐的30ml水溶液，用5％氢氧化钠水溶液调pH至5-6，室温搅拌过夜，旋转蒸发除去大部分乙醇，然后用50％氢氧化钠水溶液调pH至8，继续搅拌1小时，用乙醚50mlX5提取，合并提取液，用20mlX3饱和食盐水洗，回收乙醚后，用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得α，α’-二甲醚亚胺基-1，4-苯二乙酸淡黄色结晶5.8g，收率69.0％。
在干燥的100ml三颈瓶中，加入α，α’-二甲醚亚胺基-1，4-苯二乙酸1.40g(5.0mmol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加热至50-60℃，滴加1.2g(4.0mmol)三光气(双三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，约30分钟滴完。加毕继续搅拌3h，转移至100ml圆底瓶中，回收溶剂就得到α，α’-二甲醚亚胺基-1，4-苯二乙酰氯，低温保存待用。
在另一250ml圆底瓶中，加入6-APA 2.16g(10.0mmol)，水20ml，磷酸氢二钠盐0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰浴冷却至10-15℃。再以4-6dr/min的速度滴加上述α，α’-二甲醚亚胺基-1，4-苯二乙酰氯的20ml丙酮溶液，加毕继续搅拌2h。回收有机溶剂，用1N盐酸调至pH1-1.5，常规过滤，干燥，得目标化合物类白色固体，mp＞220℃，重2.9g，产率85.8％。
MS m/z(ESI)：675.7[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.32(brs，2H，COOH)，9.38-9.41(m，2H，NH)，8.13-8.17(m，4H，CH)，5.53-5.57(m，2H，C6-H)，5.30-5.34(m，2H，C5-H)，4.45(s，1H，CH)，4.41(s，1H，CH)，4.13(s，3H，CH3)，4.09(s，3H，CH3)，1.52(s，6H，CH3)，1.49(m，6H，CH3).
实施例53.
制备N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-α，α’-二甲醚亚胺基-1，4-苯二乙酰胺
以α，α’-二甲醚亚胺基-1，4-苯二乙酰氯和7-ACA为原料，按实施例52的方法制备，所得目标化合物为灰白色固体，mp＞220℃，重2.8g，产率71.1％。
MS m/z(ESI)：787.7[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.30(brs，2H，COOH)，9.40-9.44(m，2H，NH)，8.15-8.19(m，4H，CH)，5.63-5.68(m，2H，C7-H)，5.27-5.32(m，2H，C6-H)，4.38-4.45(m，4H，CH2)，4.11(s，3H，CH3)，4.08(s，3H，CH3)，3.21-3.40(m，4H，CH2)，2.06(s，3H，CH3)，2.04(s，3H，CH3).
实施例54.
制备顺-N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-环己二甲酰胺
在干燥的100ml三颈瓶中，加入顺-1，4-环己二甲酸0.86g(5.0mmol)，苯15ml和5滴N，N-二甲基甲酰胺，加热至50-60℃，滴加1.2g(4.0mmol)三光气(双三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，约30分钟滴完。加毕继续搅拌3h，冷却，转移至100ml圆底瓶中，回收溶剂，得到顺-1，4-环己二甲酰氯的淡黄色液体，低温保存待用。
在另一250ml圆底瓶中，加入7-ACA 2.72g(10.0mmol)，水20ml，磷酸氢二钠盐0.5g和三乙胺1.5ml，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至溶液澄清。再加入15ml水和15ml丙酮，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰浴冷却至5-10℃。再以4-6dr/min的速度滴加上述顺-1，4-环己二甲酰氯的20ml丙酮溶液，加毕继续搅拌2h。减压回收有机溶剂，用稀盐酸调至pH约1.5，常规过滤，真空干燥，得目标化合物白色固体，mp＞220℃，重2.4g，产率70.6％。
MS m/z(ESI)：679.6[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.32(brs，2H，COOH)，9.37-9.42(m，2H，NH)，5.61-5.67(m，2H，C7-H)，5.25-5.30(m，2H，C6-H)，4.44(s，2H，CH2)，4.41(s，2H，CH2)，3.17-3.35(m，4H，CH2)，2.41-2.45(m，2H，CH)，2.10(s，3H，CH3)，2.08(s，3H，CH3)，1.86-1.91(m，4H，CH2)，1.65-1.73(m，4H，CH2).
实施例55
制备顺-N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-环己二甲酰胺
以顺1，4-环己二甲酰氯和7-ADCA为原料，按实施例54的方法制备，所得目标化合物为白色固体，mp＞220℃，重2.2g，产率78.0％。
MS m/z(ESI)：563.6[M-1].1H-NMR(CD3SOCD3)：δ13.31(brs，2H，COOH)，9.35-9.39(m，2H，NH)，5.62-5.67(m，2H，C7-H)，5.29-5.34(m，2H，C6-H)，3.26-3.44(m，4H，CH2)，2.40-2.46(m，2H，CH)，1.85-1.94(m，10H，CH2，CH3)，1.63-1.70(m，4H，CH2).
抑菌试验
1.测试化合物及对照药物
测试化合物为本发明双抗生素化合物，在此有代表性地选用实施例1，6，8，10，11，16，19，21，26，30，31，32，33，34，35，36，41，49，52，54所制备的化合物(以实施例序号为相应化合物编号)，阳性对照药为氨苄青霉素和头孢氨苄。将本发明双抗生素化合物和阳性对照药分别用少量DMSO溶解后加入0.9％生理盐水配制成浓度为128mg/ml溶液置4℃冰箱备用。
2.实验菌株
由上海市华东医院提供，为临床近期分离所得的细菌菌株，共49株，其中革兰氏阳性菌18株，包括金黄色葡萄球菌8株，表皮葡萄球菌2株，链球菌8株；革兰氏阴性菌31株，包括大肠杆菌8株，肺炎克雷伯氏菌10株，铜绿假单胞菌4株，变形杆菌4株，不动杆菌5株。质控菌株3株：大肠杆菌ATCC25922、金黄色葡萄球菌ATCC2923和铜绿假单胞菌ATCC27853。
上述细菌均经培养和鉴定，用常规的方法培养细菌，用VITEK1、VITEK2和Phoenix全自动微生物鉴定和药敏系统将细菌鉴定到种。经鉴定后按NCCLS标准确定，各菌株制成105～106CFU/ml菌液备用。
3.接种培养和最低抑菌浓度(MIC)测定
采用琼脂双倍稀释法，多点接种仪(日本Sakuma)接种细菌，接种菌量为105～106CFU/ml，具体方法参照NCCLS的标准测定待测药物和对照药物的最低抑菌浓度(MIC)。将待测药物和对照药物的贮备液按计算量分别加入到灭菌平皿内，再向各平皿内加入计算量的血培养基(MH培养基中加5％-10％脱纤维兔血，于5％CO2中37℃培养24小时)使各平皿内体积相等，制成体积相同的含药物的培养基，并使各培养基中待测药物和对照药物的最终浓度依次为0.016、0.032、0.0625、0.125、0.25、0.50、1.00、2.00、4.00、8.00、16.00和32.00(μg/ml)12个浓度，用微量加液器将上述105～106CFU/ml菌悬液接种到含不同浓度的待测药物和对照药物的琼脂培养基平皿表面，置35℃培养24h，观察结果，以不形成菌落的最低药物浓度为该受试药物对试验菌株的MIC，并按常规计算出其MIC50，结果见表1.
表1.本发明化合物和阳性对照药最低抑菌浓度(MIC)表
由表1可见，本发明双抗生素化合物具有显著的抗菌活性，且多数优于对照药物氨苄青霉素和头孢氨苄，因此本发明双抗生素化合物及其盐类或水合物可用于制备抑菌剂、杀菌剂或治疗细菌感染的药物。
Claims (7)
1.一种β-内酰胺类双抗生素化合物，由两个具有相同结构的β-内酰胺类抗生素化合物或其衍生物的母核结构与一个二元羧酸通过两个酰胺键连接而成，其化学结构通式如III所示：
式中：
R3选自通式I所示的青霉素化合物或其衍生物分子中的母核结构或通式II所示的头孢菌素化合物或其衍生物分子中的母核结构；
其中：
R1选自氧负离子、羟基、氧钠、氧钾、丙酰氧基甲氧基、1-乙酰氧基乙氧基、叔丁氧基甲酰氧基甲氧基；
R2选自1-6个碳原子的饱和或不饱和直链或支链烷基、氢原子、卤素、甲氧基、甲氧甲基、乙酰氧基甲基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、呋喃甲酰硫基甲基、氨基甲酰氧基甲基、芳基、杂芳基；或选自如下杂环基的硫甲基或甲基取代基：[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基、(1-氮鎓吡啶-1-基)甲基、(1-氮鎓-5，6，7，8-四氢喹啉-1-基)甲基、(1-氮鎓-N-甲基四氢吡咯-1-基)甲基、[(1，2，3-噻二唑-5-基)硫]甲基、[(4-甲基-5-羧甲基-噻唑-2-基)硫]甲基、(5-甲基-1(3)H-四氮唑-3-基)甲基、[(1H-1，2，3-三唑-4-基)硫]甲基、[(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫]甲基、(4-氨基甲酰基-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷-1-基)甲基、顺-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基、[(1-磺酸甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基、[(1-羧基甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基、[3-氨基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑啉基]甲基、{[1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-四唑-5-基]硫}甲基、[4-(2-磺酸基乙基)氮鎓吡啶-1-基]甲基；
R选自：
其中：
R4选自：
1)1-20个碳原子的饱和直链烷基；
2)1-12个碳原子并含1-6个双键或三键的不饱和烷基，可以是顺式，也可以是反式；
3)脂环基，选自1，3-环己二烯、环己烯、环己烷、环戊烷、哌嗪环，两酰胺基分别位于脂环的1，4位或1，3位；
4)芳基，选自苯基和萘基，两酰胺基分别位于芳基中苯基的1，4-位或1，3-位，萘基的1，4-位、1，5-位、2，6-位或3，6-位；
5)杂芳基，选自吡啶基、萘啶基、呋喃基或噻吩基，两酰胺基分别位于杂芳基中吡啶基的2，6-位或2，5-位，萘啶基的2，4-位、2，6-位或2，7-位，呋喃基或噻吩基的2，5-位或3，4-位；
R5选自1-20个碳原子的饱和直链烷基，其第1-20个碳原子上的任一亚甲基可为氧代或有甲氧基亚胺基、乙氧基亚胺基、异丙氧基亚胺基、叔丁氧基亚胺基取代；
R6选自1-6个碳原子的直链或支链烷基；
X选自：
1)含1-4个碳原子的饱和烷基，其与R4的芳基或杂芳基相邻的两个碳原子上或与两酰胺基相邻的两个碳原子上可以有取代基，该取代基选自氨基、羟基、卤素、羧基、磺酸基、甲氧基亚胺基、乙氧基亚胺基和叔丁氧基亚胺基，或者被氧代；该取代基所在的碳原子可以是R构型，也可以是S构型，或者为消旋体；
2)1-4个碳原子中含有1-2个双键或1-2个三键的不饱和烷基，其几何异构可以是顺式，也可以是反式；
R7选自：
1)芳基，选自苯基、有羟基取代的苯基或有氨基取代的苯基；
2)杂芳基，选自吡啶基、嘧啶基或呋喃基；
3)脂环基，选自1，3-环己二烯基、环己烯基或环己烷基。
2.按权利要求1所述的β-内酰胺类双抗生素化合物，其特征在于所说的两酰胺基分别位于R4脂环基上脂环的1，4位，芳基上苯基的1，4-位，萘基的1，4-位或2，6-位，杂芳基上吡啶基的2，6-位，萘啶基的2，4-位或2，6-位，呋喃基或噻吩基的2，5-位，基团R6选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
3.按权利要求1所述的β-内酰胺类双抗生素化合物，其特征在于各化合物分别为：
N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-1，6-己二酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，6-己二酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，6-己二酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，6-己二酰胺；
N，N’-二-[2R-2-(1，3-环己二烯基)乙酰-N”-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-1，6-己二酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，7-庚二酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，7-庚二酰胺；
反，反-N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺；
反，反-N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺；
反，反-N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺；
反，反-N，N’-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺；
反，反-N，N’-二-[(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺；
反，反-N，N’-二-[2R-2-(1，3环己二烯基)乙酰-N”-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-己-2，4-二烯-1，6-二酰胺；
反-N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-戊-2-烯-1，5-二酰胺；
反-N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-戊-2-烯-1，5-二酰胺；
反-N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯B-2-羧酸-7-基]-丁-2-烯-1，4-二酰胺；
反-N，N’-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁-2-烯-1，4-二酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-氧代戊二酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-氧代戊二酰胺；
N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-3-甲醚亚胺基戊二酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-甲醚亚胺基戊二酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-甲醚亚胺基戊二酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-甲醚亚胺基戊二酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-3-甲醚亚胺基戊二酰胺；
N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-丁炔二酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁炔二酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁炔二酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁炔二酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-丁炔二酰胺；
N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-1，4-苯二甲酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫]甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺；
N，N’-二-[2R-2-(1，3环己二烯基)乙酰-N”-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-1，4-苯二甲酰胺；
N，N’-二-[2R-2-苯基乙酰-N”-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-1，4-苯二甲酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-乙烯基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二甲酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-2，6-吡啶二甲酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-甲基]-2，6-吡啶二甲酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-2，5-呋喃二甲酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-2，5-呋喃二甲酰胺；
N，N’-二-[2R-2-苯基乙酰-N”-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]胺-2-基]-2，5-呋喃二甲酰胺；
N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-1，4-苯二乙酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二乙酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二乙酰胺；
N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-1，4-苯二丙烯酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二丙烯酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-苯二丙烯酰胺；
N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-2，2’-二羧基对苯二丙酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-α，α’-二氨基-1，4-苯二乙酰胺；
N，N’-二-[(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸-6-基]-α，α’-二甲醚亚胺基-1，4-苯二乙酰胺；
N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-α，α’-二甲醚亚胺基-1，4-苯二乙酰胺；
顺-N，N’-二-[(6R，7R)-3-(乙酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-环己二甲酰胺；
顺-N，N’-二-[(6R，7R)-3-甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-7-基]-1，4-环己二甲酰胺。
4.按权利要求1或2或3所述β-内酰胺类双抗生素化合物在药学上可以接受的盐或水合物。
5.权利要求1或2或3所述β-内酰胺类双抗生素化合物的制备方法，包括如下四种：
制备方法1.反应流程如下：
合成步骤：(1)制备具有相应R基团的二元酸活性酯IV：在干燥反应瓶中加入具有相应R基团的二元羧酸和THF或N，N-二甲基甲酰胺，冷却到-5℃后再依次加入DCC和N-羟基丁二酰亚胺，保温搅拌5-7小时，用TLC跟踪反应，滤除不溶物，减压回收溶剂，加入适量低极性溶剂，就得到具有相应R基团的二元羧酸活性酯IV；
(2)制备目标化合物V或VI：在三乙胺的存在下将IV分别与6-APA，7-ACA，7-ADCA，7-ANCA，7-ATCA，7-AMCA，7-AVCA或其衍生物反应，在N，N-二甲基甲酰胺溶液中于0-10℃搅拌过夜，然后将反应液倒入5倍体积量水中，用枸橼酸或者盐酸调至pH 1-2，就得到目标化合物V或VI；
制备方法2.反应流程如下：
合成步骤：(1)制备具有相应R基团的二元羧酸酰氯VII：在干燥的反应瓶中，加入具有相应R基团的二元羧酸，20倍量的苯和数滴N，N-二甲基甲酰胺，加热至50-60℃，滴加三光气(双三氯甲醇碳酸酯)的苯溶液，加毕继续搅拌3-5h，冷却，回收溶剂就得到具有相应R基团的二元羧酸酰氯VII；
(2)制备目标化合物V或VI：在另一反应瓶中，分别加入6-APA，7-ACA，7-ADCA，7-ANCA，7-ATCA，7-AMCA，7-AVCA或其衍生物，并加入三乙胺、水和磷酸氢二钠，慢慢滴加5％氢氧化钠溶液至澄清，再加入等体积量的水和丙酮(1∶1)溶液，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH 8-9，搅拌30min，冰浴冷却至5-15℃；以4-6dr/min的速度滴加VII的溶液，加毕继续搅拌2h，回收有机溶剂，用稀盐酸调至pH1.5，就得到目标化合物V或VI；
制备方法3.反应流程如下：
合成步骤：(1)制备具有相应R4基团的丙酮双酯VIII：在干燥的反应瓶中加入0.2摩尔乙醇钠的乙醇液和等摩尔的2，2-二甲基-4，6-二酮-1，3-二氧六环，搅拌半小时，然后慢慢滴加1/2摩尔的具有相应R4基团的二氯代烃，加毕，继续搅拌1小时，再慢慢加热回流1小时，回收部分乙醇，加水，过滤，固体用乙酸乙酯重结晶就得到具有相应R4基团的丙酮双酯VIII；
(2)制备目标化合物IX：将6-APA或其衍生物加入25倍体积量的四氢呋喃中，再加入BSA，室温搅拌过夜，然后加入VIII，搅拌2小时后，旋转蒸发除去大部分四氢呋喃，加入2倍体积量水和乙酸乙酯(1∶1)溶液，取有机层，用0.5mol/L盐酸溶液洗和水洗，再用碳酸氢钠溶液提取，提取液用10％盐酸溶液酸化至pH2-3，就得目标化合物IX；
制备方法4.反应流程如下：
合成步骤：(1)制备具有相应R4基团的混合酸酐XI：具有相应R4基团的二元羧酸分子中含有游离氨基敏感基团时，先将这些敏感基团进行保护，即在醇钠作用下将具有相应R4基团的二元羧酸与乙酰乙酸乙酯反应制成烯胺X以保护氨基；再在N-甲基吗啡啉作用下将X与氯甲酸甲酯或氯甲酸叔丁酯反应，制得具有相应R4基团的混合酸酐XI；
(2)在三乙胺和三甲基氯硅烷存在下，将XI分别与7-ACA，7-ADCA，7-ANCA，7-ATCA，7-AMCA或7-AVCA反应，再进行酸水解脱乙酰乙酸乙酯保护基，就得到目标化合物XII。
6.权利要求1或2或3所述化合物在制备抗菌剂、抑菌剂或抗感染药物中的应用。
7.权利要求4所述化合物的药学上可以接受的盐或水合物在制备抗菌剂、抑菌剂或抗感染药物中的应用。
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102731293A (zh) * | 2012-07-13 | 2012-10-17 | 合肥工业大学 | 一种通过三光气合成油酰氯的方法 |
| CN103755728A (zh) * | 2013-12-24 | 2014-04-30 | 深圳华润九新药业有限公司 | 头孢唑林衍生物及其制备方法、口服抗生素制剂 |
| WO2015151080A3 (en) * | 2015-07-04 | 2016-06-02 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd | Specific conjugation of cell-binding molecules |
| US10232051B2 (en) * | 2015-07-15 | 2019-03-19 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| US10251869B2 (en) * | 2014-04-23 | 2019-04-09 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of inhibiting metallo-β-lactamases |
| JP2020063254A (ja) * | 2019-11-22 | 2020-04-23 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 細胞結合分子の特異的共役体 |
| WO2024062180A1 (fr) * | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Sorbonne Universite | Organogélateurs biosourcés et organogels les contenant |
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Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102731293A (zh) * | 2012-07-13 | 2012-10-17 | 合肥工业大学 | 一种通过三光气合成油酰氯的方法 |
| CN103755728A (zh) * | 2013-12-24 | 2014-04-30 | 深圳华润九新药业有限公司 | 头孢唑林衍生物及其制备方法、口服抗生素制剂 |
| CN103755728B (zh) * | 2013-12-24 | 2016-06-29 | 深圳华润九新药业有限公司 | 头孢唑林衍生物及其制备方法、口服抗生素制剂 |
| US10251869B2 (en) * | 2014-04-23 | 2019-04-09 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of inhibiting metallo-β-lactamases |
| JP2018523639A (ja) * | 2015-07-04 | 2018-08-23 | スーチョウ エム−コンジュ バイオテック シーオー．，エルティディＳｕｚｈｏｕ Ｍ−Ｃｏｎｊ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ | 細胞結合分子の特異的共役体 |
| CN108811499A (zh) * | 2015-07-04 | 2018-11-13 | 苏州美康加生物科技有限公司 | 细胞结合分子的特异性偶联 |
| EP3317246A4 (en) * | 2015-07-04 | 2019-02-27 | Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. | SPECIFIC CONJUGATION OF A CELL BINDING MOLECULE |
| WO2015151080A3 (en) * | 2015-07-04 | 2016-06-02 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd | Specific conjugation of cell-binding molecules |
| CN108811499B (zh) * | 2015-07-04 | 2021-09-24 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 细胞结合分子的特异性偶联 |
| CN113698335A (zh) * | 2015-07-04 | 2021-11-26 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 细胞结合分子的特异性偶联 |
| US10232051B2 (en) * | 2015-07-15 | 2019-03-19 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| US10293055B2 (en) | 2015-07-15 | 2019-05-21 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| US10328157B2 (en) | 2015-07-15 | 2019-06-25 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| JP2020063254A (ja) * | 2019-11-22 | 2020-04-23 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 細胞結合分子の特異的共役体 |
| JP7149610B2 (ja) | 2019-11-22 | 2022-10-07 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ． | 細胞結合分子の特異的共役体 |
| WO2024062180A1 (fr) * | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Sorbonne Universite | Organogélateurs biosourcés et organogels les contenant |
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