CN103467590B - 生物偶联体、制备其的嘌呤类化合物、合成方法、药用制剂以及其在免疫调节中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种生物偶联体,其化学结构通式为[I]:
Description
技术领域
本发明涉及一类嘌呤类化合物、制备其的生物偶联体以及其在免疫调节中的应用。
背景技术
免疫激动剂和生物大分子免疫抗原(如疫苗,免疫多肽,免疫蛋白,免疫多糖,免疫多聚核苷及酸,灭活的细胞和灭活的微生物等)的联合应用或者形成偶联体,往往产生提高的免疫效应(WorldChinJDigestol2005September15;13(17):2078-2081;Vaccine,Volume23,Issue45,1November2005,Pages5263-5270;TheJ.Clin.Invest.2011,121(5),1782-1796),这种免疫提高的偶联体制备中应用的免疫激动剂本身一般来说具有较高免疫激动作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于,提供一种具有增强的免疫效应的免疫受体调节剂偶联体及其制备方法,并提供用于制备上述偶联体,及其合成这些偶联体的一系列嘌呤类化合物或它们的盐。
本发明的另一目的在于,提供所制备的免疫受体调节剂偶联体在免疫调节、抗体制备、抗病毒、糖尿病、肿瘤免疫调节和肿瘤生物免疫治疗中的应用。
本发明解决上述技术问题的技术方案是,提供一种生物偶联体,所述生物偶联体化学结构通式为[I]:
通式[I]中的n为自然数,并等于生物偶联体中偶联前体的数目;
X代表O原子,硫原子;
X1代表OH,SH;
R代表各种直链的或支链的烷基,烷氧基烷基;
R1代表各种直链的或支链的、取代的和未取代的烷基,烷氧基烷基;
当X2代表与能够符合通式[I]而产生免疫调节作用的生物配体,R2表如下所示的化学基团,其中所述生物配体,其种类可以是多肽、蛋白:
其中n=1---12
n=1---6
式中PEG表示聚乙二醇基团。
本发明还提供一种上述生物偶联体的嘌呤类化合物,所述嘌呤类化合物包括式8、式9、式10、10-2、12、所示的化合物或它们的盐:
本发明还提供一种上述生物偶联体制成的药用制剂,包括:固体制剂、液体制剂、外用制剂以及和其它药物的复方制剂、药学上可接受的载体的复合物或结合物。
本发明还提供一种上述生物偶联体的应用,用于制备人体或动物免疫调节药物。
附图说明
图1是偶联物1的白介素-12和gama-干扰素诱导效应示意图。
图2是偶联物4的白介素-12和gama-干扰素诱导效应示意图。
图3是偶联物2的白介素-12和gama-干扰素诱导效应示意图。
图4是偶联物3的白介素-12和gama-干扰素诱导效应示意图。
图5是偶联物6的白介素-12和gama-干扰素诱导效应示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合附图及实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
本发明涉及一类本身无免疫诱导活性的嘌呤类小分子化合物,应用这些小分子与生物大分子化学合成的一系列偶联体,及这些偶联体的免疫调节作用。
本发明的一系列嘌呤类生物偶联体,其化学结构通式为[I]:
通式[I]中:n代表自然数1、2、3、4、5、6、…,其具体值根据偶联前体的数目而定;X代表O原子,硫原子;X1代表OH,SH;R代表各种直链的或支链的烷基,烷氧基烷基;R1代表各种直链的或支链的、取代的和未取代的烷基,烷氧基烷基。
当X2代表各种生物配体(包括疫苗,多肽,蛋白,多糖,多聚核苷及酸,灭活的细胞和灭活的微生物等)的情况下,R2代表如下所示的化学基团:
其中n=1---12
n=1---6
式中PEG表示聚乙二醇基团。
例如以OVA,MSA,BSA,Thymosinα1(胸腺肽α1),M2e、MPLA为例的蛋白、多肽及多糖的偶联体的代表结构式如下:
合成以上偶联体的一系列嘌呤类化合物如下所示:
以8---14及32为代表的偶联体前体的化合物合成路线如下:
(四)合成和制备方法举例:
以下化合物合成的原料除特别说明外,均购自Sigma-Aldrich公司。化合物15按照文献(WO2011049825(A1))方法合成。化合物20按照文献(U.S.Pat.Appl.Publ.,20100256118)方法合成。
化合物8的合成:
将化合物15(353mg,1mmol)和300mgKI的10mLDMF溶液中,加入181mg的3-溴丙酸甲酯.混合物搅拌反应12小时,真空蒸馏除去DMF,残余物中加入100mL乙酸乙酯,用水洗一次,盐水洗一次.有机层分离出,无水硫酸钠干燥.减压蒸馏除去乙酸乙酯,得固体,加入10mL浓盐酸搅拌过夜,减压蒸干得化合物8(193mg,65%).ESIMS:m/z298.3(MH+)。
化合物9的合成:
将化合物15(100mg,0.28mmol)和100mg的碳酸钾混合溶解于10mL的DMF中,加入化合物17(70mg,0.28mmol).室温搅拌12小时.真空蒸馏除去DMF,残余物中加入10mL浓HBr溶液室温搅拌过夜,减压蒸干,残余物加入10mL水,用氨水调节pH值9,过滤得固体.将此固体溶解于10mL的DMF,加入化合物19(74mg),室温搅拌2小时,真空蒸馏除去DMF,残余物中加入100mL乙酸乙酯,用水洗一次,盐水洗一次.有机层分离出,无水硫酸钠干燥.减压蒸馏除去乙酸乙酯,残余物硅胶柱层析分离纯化(洗脱液:二氯甲烷-甲醇20:1),得化合物9(72mg,58%).ESIMS:m/z448.5(MH+)。
化合物10的合成:
将化合物20(210mg,1mmol)溶解于10mL的DMF中,加入化合物17(250mg,1mmol)和100mg的碳酸钾,于室温混合物搅拌过夜,过滤,滤液减压蒸馏除去溶剂,残余和20毫升乙酸乙酯混合搅拌1小时,再过滤,滤液浓缩至较小体积,加入10mL浓HBr溶液室温搅拌过夜,减压蒸干,加入10mL的二氯甲烷,3mL溴素,室温搅拌12小时,析出固体,将此固体和0.5mL的三乙胺溶解于20mL无水甲醇,加入丁二酸酐(100mg),室温搅拌12小时,加入硫脲(300mg),混合物加热回流8小时,减压蒸除溶剂,残余物中加入5mL水,浓盐酸调节pH至4,析出淡黄色固体化合物10(103mg,25%).ESIMS:m/z413(MH+)。
用同样的方法,将硫脲改为KOH,丁二酸酐改为丁烯二酸酐,合成了化合物10-2:ESIMS:m/z395.4(MH+)。
化合物11的合成:
将化合物15(100mg,0.28mmol)和100mg的碳酸钾混合溶解于10mL的DMF中,加入4-溴硫氰基丁烷(70mg,0.28mmol).室温搅拌12小时.真空蒸馏除去DMF。残余物中加入20mL的乙酸乙酯溶解,水洗除去盐,有机相分离后用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压浓缩除净乙酸乙酯,残留物加入10mL无水乙腈、50mg的KI、0.5mL的三甲基氯硅烷,混合物室温反应24小时。减压浓缩除净乙腈,残余物用20mL乙酸乙酯溶解,水洗,有机相分离,浓缩,用硅胶柱层析分离纯化(洗脱液:二氯甲烷:甲醇=20:1),得产物11(52mg,55%).ESIMS:m/z339.6(MH+).
化合物12的合成:
将化合物15(90mg,0.25mmol)和化合物26(75mg.0.25mmol)、50mg的碳酸钾混合溶解于10mL的DMF中,室温搅拌12小时.真空蒸馏除去DMF,减压蒸馏至干(小于60℃),残余物中加入10mL浓盐酸室温搅拌过夜。反应液冷却到0℃,用饱和碳酸钠溶液调节pH值到4.5,得化合物12(59mg,57%).ESIMS:m/z416.6(MH+).(注:化合物26按照文献JournalofMedicinalChemistry(2011),54(23),8085-8098方法合成)。
化合物13的合成:
将化合物15(100mg,0.28mmol)和27(78mg,0.28mmol)混合溶解于20毫升的干燥DMF中,加入50mg的碳酸钾,于室温搅拌反应24小时,减压蒸干溶剂,残余加入10mL的浓盐酸于室温搅拌过夜,浓缩到1mL,加入20mL水,用浓氨水调节pH至9,析出固体过滤,干燥得淡黄色化合物13(60mg,66%).ESIMS:m/z325.2(MH+).
化合物14的合成:
将化合物15(100mg,0.28mmol)和1、6二溴己烷(410mg,1.68mmol)混合溶解于20毫升的干燥DMF中,加入50mg的碳酸钾,于室温搅拌反应24小时,减压蒸干溶剂,残余物用硅胶柱层析分离纯化(洗脱液:二氯甲烷:甲醇=10:1),得淡黄色油状物。将此油状物溶解于15mL的无水乙腈中,加入化合物29(73mg),此混合物加热回流3小时,冷却,过滤得清液。将滤液减压浓缩至干,加入浓盐酸和甲醇的混合溶液(50mL,1:1体积比),加热回流12小时。减压浓缩至约5mL,加入20mL水,于5℃冷却2天,析出无色固体14(28mg,25%)。ESIMS:m/z406.2(MH+).
(注:化合物29的合成参照文献:J.Org.Chem.,Vol.36,No.15,1971)
化合物32的合成:
将化合物13(82mg,0.25mmol)和三乙胺(0.5mL)溶解于20mL的二氯甲烷,加入化合物30(45mg,0.26mmol),混合物加热回流3小时,减压蒸馏除去二氯甲烷,加入浓盐酸和甲醇的混合溶液(50mL,1:1体积比),加热回流12小时。减压浓缩至约5mL,加入10mL浓盐酸,于5℃冷却2天,析出无色固体32(37mg,37%)。ESIMS:m/z405.2(MH+).
偶联物制备方法:
抗原来源说明:蛋白和多肽购自Sigma-Aldrich(Sigma,St.Louis,MO)。分子量OVA:45KD;MSA:66.5KD;BSA:68.7KD;胸腺肽(Thymosin-a):3108.3D
MG7和M2e多肽由深圳翰宇药业股份有限公司合成,MG7氨基酸序列:Lys-Pro-His-Val-His-Thr-Lys(MG7三聚合物Lys-Pro-His-Val-His-Thr-Lys-Lys-Pro-His-Val-His-Thr-Lys-Lys-Pro-His-Val-His-Thr-Lys的分子量:2245.6D)。M2e的序列为:MSLLTEVETPTRNEWECRCSDSSD(分子量:2789D)。
胸腺肽(Thymosin-α1)氨基酸序列:(Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn)(购自:Sigma,St.Louis,MO;分子量:3108.37D)。
对照品Imiquimod购自:Invivogen(美国,圣地亚哥)。
物质鉴定质谱仪型号:LDI-1700激光解吸电离飞行时间质谱,生产商:美国LinearScientific公司。
质谱确定偶联度的方法:质谱鉴定所得偶联产物的分子量减去未偶联原料蛋白或多肽的分子量之差,除以所用的小分子偶联前体减去17后的片段分子量,即为偶联度(见以下关于偶联体1的偶联度计算)。
偶联物制备方法举例:
将化合物8(5.62mg)溶于DMSO(100uL),加入EDC.HCl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐),和NHS(N-羟基丁二酰亚胺),混合物反应24小时。然后将此反应混合物与相当量的抗原的PBS溶液混合(如OVA、BSA、MSA等蛋白;如果是多肽就用多肽的DMSO溶液,如MG7多肽和胸腺肽(Thymosin-α1),及M2e等)。此二个溶液混合后,于4℃反应24小时。然后过量的EDC.HCl和化合物8等小分子通过滤膜(Millipore,UFC90102415M,10KD)过滤出,剩余的偶联抗原产物用PD-10脱盐柱分离(AmershamdisposablePD-1desaltingcolumn),将含偶联物产品的流出液合并,冷冻干燥,得偶联物纯品。用质谱确定平均分子量。
偶联度计算方法举例:
偶联化合物1的分子量测为46396,形成偶联体过程中,每偶联一个小分子8形成一个肽键,脱一个水分子(分子量18),8脱去一个羟基,OVA脱去一个氢原子:
对于OVA来说,脱去一个氢原子对于其45000的分子量可忽略不计。偶联度计算为:(46396-45000)/280=4.98,约等于5。因此确定产品1包含了5个化合物8的对应单体,即偶联度为5。
用以上制备方法,将化合物8替换为10,得到偶联物3,偶联度为4。将8替换为12得到偶联物6,偶联度为1。
用以上制备方法,将8替换为9,不加EDC.HCl和NHS,得偶联物2,此偶联反应为加成反应,偶联度计算为:(实测偶联物分子量-M2e的分子量)/9的分子量,得偶联度为2。
用以上制备方法,将8替换为11,不加EDC.HCl和NHS,得偶联物4,计算同偶联体2,得偶联度为3。
用以上制备方法,将8替换为13,二个反应物比例为1:1,加等摩尔的EDC.HCl和NHS,得到偶联物7,偶联度为1。
用以上制备方法,将化合物8与三聚MG7偶联得到偶联物1-1,偶联度为3。
(五)生物活性测试方法:
方法:ELISA
试剂和条件:
BALB/c小鼠分离脾细胞。将分离出的细胞悬浮在RPMI1640媒介中,添加10%的FBS,L-谷氨酸,青霉素/链霉素(RP10,Invitrogen),种在96孔板,每孔5×104细胞。每孔加本发明中的偶联物,终浓度梯度为0.001to10μM,于37℃,培养24小时,收集培养上清液按ELISA试剂盒(eBioscience)说明书,用Luminex仪(Austin,TX)测量细胞因子的水平(以Imiquimod为对照品)。
本发明中的偶联体可用于恶性肿瘤的免疫治疗和免疫调节,其用药方法可为腹腔注射、皮下注射、肌肉注射和静脉注射;或者可采用将本发明中的免疫受体调节剂偶联体和免疫细胞(如树突状细胞、自然杀伤细胞NK、淋巴细胞、单核/巨噬细胞、粒细胞等)共培养后,分离免疫细胞体内回输的方法。
本发明中的偶联体可应用于免疫调节、抗体制备、抗病毒、糖尿病、肿瘤免疫调节和肿瘤生物免疫治疗。上述偶联体化合物或它们的盐可制成适用于上述各种治疗药物、可与其他药物制成复方药物、或制成药学上可接受的载体的复合物或结合物。本发明的偶联体或它们的盐可制成各种比例的治疗药物中。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此,本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。
Claims (4)
1.一种生物偶联体,其特征在于:所述生物偶联体化学结构通式为[I]:
通式[I]中的n为自然数,并等于生物偶联体中偶联前体的数目;
X代表O原子,硫原子;
X1代表OH,SH;
R代表各种直链的或支链的烷基,烷氧基烷基;
R1代表各种直链的或支链的、取代的和未取代的烷基,烷氧基烷基;
当X2代表与能够符合通式[I]而产生免疫调节作用的生物配体,R2表如下所示的化学基团,其中所述生物配体,其种类是多肽或蛋白:
其中n=1---12
式中PEG表示聚乙二醇基团。
2.一种合成权利要求1中的生物偶联体的嘌呤类化合物,其特征在于,所述嘌呤类化合物包括式8、式9、式10、10-2、12所示的化合物或它们的盐:
3.一种权利要求1中生物偶联体制成的药用制剂,包括:固体制剂、液体制剂、外用制剂以及和其它药物的复方制剂、药学上可接受的载体的复合物或结合物。
4.一种权利要求1中生物偶联体的应用,用于制备人体或动物免疫调节药物。
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