CN106632272B - 白蛋白结合型5-氟尿嘧啶前体药物的合成及应用 - Google Patents
白蛋白结合型5-氟尿嘧啶前体药物的合成及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106632272B CN106632272B CN201611070633.5A CN201611070633A CN106632272B CN 106632272 B CN106632272 B CN 106632272B CN 201611070633 A CN201611070633 A CN 201611070633A CN 106632272 B CN106632272 B CN 106632272B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluorouracil
- drug
- albumin
- pro
- dimaleoyl imino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种白蛋白结合型5‑氟尿嘧啶前体药物及其在抗肿瘤药物传递中的应用。所述的5‑氟尿嘧啶前体药物是由4‑马来酰亚胺基丁酸、6‑马来酰亚胺基己酸或8‑马来酰亚胺基辛酸和N1‑羟甲基‑5‑氟尿嘧啶通过酯键桥连组成的化合物,其中马来酰亚胺基团作为白蛋白34位半胱氨酸游离巯基结合靶头。该前药化合物能够在血液中与白蛋白快速特异性结合,形成白蛋白前药复合物,降低药物代谢速度,显著延长药物半衰期,实现长循环作用。另外,在EPR效应和白蛋白受体介导下,实现肿瘤靶向,提高抗肿瘤效应。该5‑氟尿嘧啶前体药物用于静脉注射,有较大的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂前体药物设计领域,涉及一种通过静脉注射给药后与血清白蛋白快速及特异性结合、显著延长5-氟尿嘧啶体内半衰期、提高抗肿瘤活性的5-氟尿嘧啶前体药物的制备,及其作为前体药物在药物传递中的应用。
背景技术
5-氟尿嘧啶作为一种抗代谢物而被广泛应用于多种实体瘤的临床治疗。但是5-氟尿嘧啶在血液中会被快速代谢降解,其血浆半衰期仅为10-20分钟。为了解决这一困境,我们设计了能与体内白蛋白快速结合的5-氟尿嘧啶前体药物。白蛋白是人血中含量最高的蛋白质,白蛋白被广泛用于内源性药物载体以降低药物的代谢速率。另外有文献证明,恶性肿瘤能够聚集大量白蛋白以满足肿瘤生长的营养供应。白蛋白的靶向和聚集肿瘤组织的能力主要由于EPR效应和白蛋白受体转运作用。白蛋白表面存在多种可供结构修饰的氨基酸分子如半胱氨酸和赖氨酸。其中白蛋白34位半胱氨酸具有很好的反应活性,而且分析结果表明约70%的血清白蛋白含有具有游离巯基的34位半胱氨酸位点。因此,血清白蛋白的34位半胱氨酸游离巯基是一个潜在的药物结构修饰位点。通过将5-氟尿嘧啶分子通过化学修饰连接马来酰亚胺基基团,合成可与体内内源性白蛋白快速结合的5-氟尿嘧啶前体药物。通过与体内白蛋白形成复合物,5-氟尿嘧啶的体内降解过程减慢,并且随着循环过程的持续,越来越多的复合物向肿瘤组织聚集,实现靶向功能,降低体内毒副作用,提高抗肿瘤活性。现有技术中没有该5-氟尿嘧啶前体药物并将其设计应用于药物传递系统。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有体内与白蛋白快速结合,显著延长药物半衰期和提高抗肿瘤活性的5-氟尿嘧啶系列前体药物。
本发明的第二个目的在于提供上述5-氟尿嘧啶前体药物的合成方法。
本发明的第三个目的是提供上述5-氟尿嘧啶前体药物在药物制剂中的应用。
本发明通过以下技术方案实现上述目的:
本发明所述的5-氟尿嘧啶系列前体药物结构如式(Ⅰ)所示。
所述的5-氟尿嘧啶前体药物,n可为1、2或3,即羧酸部分碳链长度可为四、六或八个碳单位。
所述的5-氟尿嘧啶前体药物是由4-马来酰亚胺基丁酸、6-马来酰亚胺基己酸或8-马来酰亚胺基辛酸和N1-羟甲基-5-氟尿嘧啶通过酯键桥连组成的化合物,其中马来酰亚胺基团作为白蛋白34位半胱氨酸游离巯基结合靶头。
本发明优选羧酸部分碳链长度为六个碳单位的1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶:
本发明所述的5-氟尿嘧啶前体药物采用如下步骤制备:
(a)马来酸酐和4-氨基丁酸、6-氨基己酸或8-氨基辛酸于冰醋酸中回流,反应结束后产物经柱分离纯化,得4-马来酰亚胺基丁酸、6-马来酰亚胺基己酸或8-马来酰亚胺基辛酸(Ⅱ),反应式如下:
(b)5-氟尿嘧啶与甲醛缩合得不稳定中间体1,3-二羟甲基-5-氟尿嘧啶(Ⅲ)。另外将化合物(Ⅱ)与N-甲基吗啡啉和HATU于低温冰浴孵育,将上述中间体转移至该反应液中,室温条件下反应,薄层色谱监测,分离纯化得所述5-氟尿嘧啶系列前体药物(Ⅰ),反应式如下:
步骤(a)中冰醋酸既作为反应溶剂也作为反应催化剂,其反应体系也可加入醋酸酐起进一步催化作用。
步骤(b)中使用N-甲基吗啡啉和HATU于冰浴下活化,其目的为了催化酯键缩合反应。其中N-甲基吗啡啉(NMM)可以替代为三乙胺(TEA)或N-乙基二异丙胺(DIPEA),HATU可以替代为O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳亚二胺(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)等缩合剂。
所述的前药化合物以酯键为连接键,具有在中性与酸性条件下较为稳定,碱性条件下催化水解的性能。所述的前药化合物能够在血液中与白蛋白快速特异性结合,形成白蛋白前药复合物。
本发明具有以下有益效果:合成一种新型5-氟尿嘧啶前体药物,经实验证明其能与血清白蛋白快速结合,显著延长5-氟尿嘧啶血浆半衰期,并且与母药相比能提高其抗肿瘤活性。
附图说明
图1为本发明实施例1的6-马来酰亚胺基己酸结构的1HNMR谱图。
图2为本发明实施例1的1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶结构的1HNMR谱图。
图3为本发明实施例2的1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶与牛血清白蛋白的体外结合实验色谱图。
图4为本发明实施例2的1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶与6-马来酰亚胺基己酸阻断游离巯基后的牛血清白蛋白的体外结合实验色谱图。
图5为本发明实施例3的1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶白蛋白复合物在酸性、中性和碱性磷酸盐缓冲液中的累积释放曲线。
图6为本发明实施例4的1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶白蛋白复合物在体外血浆中的释放曲线。
图7为本发明实施例5的5-氟尿嘧啶和等剂量1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶经静脉注射给药后在SD大鼠体内的5-氟尿嘧啶血浆浓度对时间的曲线图。
图8为本发明实施例6的对照组、5-氟尿嘧啶组和1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶组的荷H22瘤小鼠肿瘤生长曲线图。
图9为本发明实施例6的对照组、5-氟尿嘧啶组和1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶组的荷H22瘤小鼠体重变化图。
图10为本发明实施例6的对照组、5-氟尿嘧啶组和1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶组的荷H22瘤小鼠肿瘤重量图。
图11为本发明实施例6的对照组、5-氟尿嘧啶组和1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶组的荷H22瘤小鼠肿瘤组织H&E染色图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,以通式(Ⅰ)中的1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶为例,但并不因此将发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
6-马来酰亚胺基己酸与1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶的制备
(a)取马来酸酐7.845g(80mmol)和6-氨基己酸10.494g(80mmol)溶于70mL冰醋酸中,于140℃油浴中回流约2.5h,反应结束旋干溶剂,甲苯带水(2×30mL),旋干后乙酸乙酯萃取,有机层合并用无水硫酸钠干燥过夜,旋干,硅胶柱分离纯化,得产物(Ⅱ)。
(b)取5-氟尿嘧啶4.215g(32.4mmol),加入37%甲醛溶液5.357mL(71.28mmol),于55℃油浴至固体全部溶解,继续反应约4h,旋干得无色透明黏性液体(Ⅲ)。另取6-马来酰亚胺基己酸5.699g(27mmol)、N-甲基吗啡啉7.421mL(67.5mmol)和HATU 13.346g(35.1mmol)溶于90mL无水乙腈中,冰浴条件下搅拌1h。将(Ⅲ)用无水乙腈溶解转移至上述反应液中,氩气保护,22℃搅拌下反应6h。反应完成后,用乙酸乙酯萃取,饱和氯化钠洗两遍,有机层合并加入无水硫酸钠干燥过夜,旋干,硅胶柱分离纯化,得产物(Ⅰ)。
合成路线如下式所示:
实施例1反应式中的6-氨基己酸可以为4-氨基丁酸或8-氨基辛酸,即将碳链延长或缩短两个碳原子单位。因此,6-马来酰亚胺基己酸也可以为4-马来酰亚胺基丁酸或8-马来酰亚胺基辛酸。所以本实施案例的1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶的六碳链长也可为四碳链或八碳链。
采用核磁共振测定1HNMR氢谱来确定实施例1中6-马来酰亚胺基己酸和1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶的结构,选用的溶剂为DMSO-d6,结果如图1和图2。11.98ppm和8.12-8.13ppm分别为5-氟尿嘧啶分子上酰胺键-CONH-中的氢和碳碳双键-C=CH-中的氢。而5.55ppm为酰氧甲基-COOCH2-中的特征氢峰。
实施例2
1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶与牛血清白蛋白的体外结合实验
称取1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶溶于pH 7.4磷酸盐缓冲溶液,使其浓度为300μM。另称取质量为46.2mg的牛血清白蛋白,加入1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶溶液1mL,微摇使溶解,使得牛血清白蛋白的浓度为700μM。将混合溶液于37℃恒温振荡器中孵育,于2,5,90min和6,24h时间点取样,高效液相色谱进样10μM。
另外进行一组对照实验,先将牛血清白蛋白的34位游离巯基用过量的6-马来酰亚胺基己酸充分阻断,然后与1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶进行孵育结合。
体外结合实验结果如图3和图4所示。1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶在孵育2min后,约85%总量与牛血清白蛋白结合。而5min后,结合几乎完全。该实验证明了1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶具有与白蛋白快速结合的特性。而从图4阻断实验结果可以看出,当牛血清白蛋白提前与过量6-马来酰亚胺基己酸孵育,再与1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶进行结合实验,则其峰强度几乎无变化。该结果说明当牛血清白蛋白的游离巯基被结合占用后,1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶失去了可结合的34位半胱氨酸位点,证明了1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶的结合是与34位半胱氨酸游离巯基的特异性结合,其他结合方式几乎可以忽略。
实施例3
1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶白蛋白复合物在不同pH磷酸盐缓冲液中的5-氟尿嘧啶释放实验
采用体外结合实验的反应条件,即称取46.2mg牛血清白蛋白加入到1mL浓度为300μM的1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶水溶液中,37℃条件下孵育90min,此时无游离的1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶能被检测到,即反应完全。经过冻干,1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶白蛋白复合物即得。取一份上述冻干样品,加入到1mL磷酸盐缓冲液(pH 2.5,7.4和10.5)中,将该溶液转移至透析袋中,置于含10mL对应的磷酸盐缓冲液的锥形瓶中,于37℃恒温振荡器中进行水解实验。于特定时间点吸取1mL溶液,并补加1mL相应的空白溶液,高效液相色谱法测定5-氟尿嘧啶的累积释放量。每组平行进行三次实验。
图5结果表明,1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶白蛋白复合物在pH2.5 PBS和pH 7.4 PBS条件下释放缓慢,而在pH 10.5条件下快速释放,说明碱性环境能够催化酯键的断裂,该性质可用于处理血浆样品,进而测定总的5-氟尿嘧啶血浆药物浓度。
实施例4
1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶白蛋白复合物在大鼠血浆中的5-氟尿嘧啶释放实验
将一份上述1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶白蛋白复合物冻干样品加入到3mL新鲜大鼠血浆中。37℃搅拌条件下,于5min,30min,1h,2h,4h,8h,12h,24h,48h和84h时间点移取50μL进行血浆样品处理,用液质联用法测定5-氟尿嘧啶的释放量。每组平行进行三次实验。
图6结果表明,1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶白蛋白复合物与大鼠血浆在体外孵育条件下,5-氟尿嘧啶缓慢释放,可延缓药物的代谢降解。
实施例5
1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶的体内药代动力学研究
取12只健康、雄性SD大鼠,体重180-220g左右,随机分为2组,给药前禁食12h,自由饮水。一组静脉注射5-氟尿嘧啶溶液作为对照,另一组静脉注射给予1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶,给药剂量为6mg/kg。给药后5-氟尿嘧啶组采血时间点:0.083,0.25,0.5,1,2和3h;1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶组采血时间点为:0.083,0.25,0.5,1,2,4,8,12,24和48h。在各采血时间点,大鼠眼眶采血0.4mL,取血后立即移入经肝素处理的EP管中,离心5min(13000rpm),分离血浆,于–20℃冰箱中冷冻。液质联用法测定血浆中5-氟尿嘧啶的浓度。
图7结果表明,给予1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶后,与5-氟尿嘧啶溶液组相比,前药组消除半衰期显著延长,具有长循环作用,同时,药时曲线下面积明显增加,提高了5-氟尿嘧啶的生物利用度。
实施例6
1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶的抗肿瘤药效学实验
100μL约1×107个鼠肝癌H22细胞接种于昆明小鼠右侧腋下,约一周后待肿瘤体积生长至100mm3左右,挑选18只荷瘤小鼠随机分为3组,每组6只。第一组为空白溶剂对照组,静脉注射给予空白溶剂;第二组尾静脉注射给予5-氟尿嘧啶溶液;第三组尾静脉注射给予1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶。给药剂量为8mg/kg,给药体积为0.2mL每20g体重。第1次给药记作第1天,每天给药1次,共给7次。每天称量小鼠体重,并量取肿瘤大小。于第8天,处死小鼠,剥取肿瘤,称瘤重,做肿瘤组织H&E染色。
由图8、图9、图10和图11可知,与空白溶剂组相比,5-氟尿嘧啶组具有适度的肿瘤抑制作用,而1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶组的肿瘤抑制作用进一步显著性增强。而三组小鼠体重变化无明显差异,证明1-(6-马来酰亚胺基己酰氧甲基)-5-氟尿嘧啶在该剂量下无明显毒副作用。
Claims (4)
1.白蛋白结合型5-氟尿嘧啶前体药物,其特征在于,结构如式(Ⅰ)所示:
2.权利要求1所述的5-氟尿嘧啶前体药物在制备白蛋白结合型抗肿瘤前药中的应用。
3.权利要求1所述的5-氟尿嘧啶前体药物在制备长循环药物中的应用。
4.权利要求1所述的5-氟尿嘧啶前体药物在制备提高抗肿瘤活性的药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201611070633.5A CN106632272B (zh) | 2016-11-29 | 2016-11-29 | 白蛋白结合型5-氟尿嘧啶前体药物的合成及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201611070633.5A CN106632272B (zh) | 2016-11-29 | 2016-11-29 | 白蛋白结合型5-氟尿嘧啶前体药物的合成及应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106632272A CN106632272A (zh) | 2017-05-10 |
CN106632272B true CN106632272B (zh) | 2019-07-26 |
Family
ID=58813327
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201611070633.5A Active CN106632272B (zh) | 2016-11-29 | 2016-11-29 | 白蛋白结合型5-氟尿嘧啶前体药物的合成及应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106632272B (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108164512B (zh) * | 2017-12-27 | 2021-05-25 | 沈阳药科大学 | 一类具有生物粘附作用的马来酰亚胺型前药及其在口服药物传递中的应用 |
CN108187063B (zh) * | 2018-01-09 | 2020-09-08 | 沈阳药科大学 | 白蛋白结合型抗肿瘤药-马来酰亚胺分子前药 |
CN108329371B (zh) * | 2018-03-06 | 2021-04-09 | 沈阳药科大学 | 白蛋白结合型吉西他滨前药及其合成和应用 |
CN111494643B (zh) * | 2020-03-31 | 2021-10-26 | 福州大学 | 一种白蛋白-dna复合功能化材料及其制备与应用 |
CN116508749A (zh) * | 2023-07-03 | 2023-08-01 | 四川科宏达集团有限责任公司 | 一种除草剂增效助剂及应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101461948A (zh) * | 2009-01-04 | 2009-06-24 | 广东药学院 | 一种叶酸介导的5-氟尿嘧啶白蛋白大分子前体药物及其制备方法和应用 |
CN102145176A (zh) * | 2011-04-11 | 2011-08-10 | 中国药科大学 | 一种靶向蛋白-聚乙二醇-抗癌药物连接物 |
CN102935236A (zh) * | 2012-11-21 | 2013-02-20 | 武汉平华生物医药科技有限公司 | 一种具有p-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药 |
-
2016
- 2016-11-29 CN CN201611070633.5A patent/CN106632272B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101461948A (zh) * | 2009-01-04 | 2009-06-24 | 广东药学院 | 一种叶酸介导的5-氟尿嘧啶白蛋白大分子前体药物及其制备方法和应用 |
CN102145176A (zh) * | 2011-04-11 | 2011-08-10 | 中国药科大学 | 一种靶向蛋白-聚乙二醇-抗癌药物连接物 |
CN102935236A (zh) * | 2012-11-21 | 2013-02-20 | 武汉平华生物医药科技有限公司 | 一种具有p-糖蛋白抑制功能的抗肿瘤前药 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106632272A (zh) | 2017-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106632272B (zh) | 白蛋白结合型5-氟尿嘧啶前体药物的合成及应用 | |
CN108853514B (zh) | 具有两种不同药物的抗体药物偶联物 | |
CN108187063B (zh) | 白蛋白结合型抗肿瘤药-马来酰亚胺分子前药 | |
CN110627868B (zh) | 一种18f标记的化合物及豆荚蛋白酶靶向的pet显像探针 | |
CN111420045B (zh) | 免疫受体调节剂偶联体及其制备方法和应用、制备其的偶联前体以及合成偶联前体的化合物 | |
Ryppa et al. | In vitro and in vivo evaluation of a paclitaxel conjugate with the divalent peptide E-[c (RGDfK) 2] that targets integrin αvβ3 | |
CN102621326B (zh) | 一种检测食品中呋喃它酮代谢物含量的方法 | |
AU7440400A (en) | Methods and compositions for producing long lasting antineoplastic agents | |
CN111686259B (zh) | 一种含sn38的抗体药物偶联物 | |
CN101230048B (zh) | 3-氨基-2-噁唑烷酮衍生物半抗原及其制备方法 | |
CN104371009B (zh) | GnRH多肽‑甲氨蝶呤偶联物、其制备方法及用途 | |
CN102627615A (zh) | 一种新化合物l-4-四嗪-苯丙氨酸及其制备方法和应用 | |
CN109851773A (zh) | 一种peg两端同时偶联抗肿瘤药物偶联物的合成和应用 | |
CN103732563A (zh) | 18f-糖-叶酸类 | |
CN106631957B (zh) | 一种靶向FAP-alpha酶的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 | |
CN107238710B (zh) | 一种基于直接竞争荧光免疫法定量检测叶酸功能化二氧化硅靶向纳米药物载体的方法 | |
CN101792484B (zh) | 含酪-异亮-甘-丝-精氨酸多肽的蒽环型衍生物 | |
CN110759940B (zh) | 连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途 | |
CN114522244B (zh) | 视黄酸修饰的lytac分子及其制备方法和应用 | |
CN102617679B (zh) | 一种共轭亚油酸与吉西他滨连接的前体药物制备方法及其应用 | |
TWI792468B (zh) | Cd44靶向多臂偶聯物 | |
CN107854694B (zh) | 一种治疗胰腺癌的环糊精衍生物包合物 | |
CN103183722A (zh) | 一种乙二醛酶ⅰ抑制剂及其制备方法和医药用途 | |
CN113713117A (zh) | 一种白蛋白结合型肿瘤环境响应型抗肿瘤前体药物及其制备方法和应用 | |
CN106146584A (zh) | 新型胞苷衍生物二聚体及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |