UA125802C2 - Інгібітори kras g12c - Google Patents

Інгібітори kras g12c Download PDF

Info

Publication number
UA125802C2
UA125802C2 UAA202003509A UAA202003509A UA125802C2 UA 125802 C2 UA125802 C2 UA 125802C2 UA A202003509 A UAA202003509 A UA A202003509A UA A202003509 A UAA202003509 A UA A202003509A UA 125802 C2 UA125802 C2 UA 125802C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mmol
cancer
alkyl
optionally substituted
formula
Prior art date
Application number
UAA202003509A
Other languages
English (en)
Inventor
Джеймс Ф. Блейк
Лоуренс Е. Бургесс
Марк Джозеф Чікареллі
Марк Джозеф Чикарелли
Джеймс Гейл Крістенсен
Джеймс Гейл КРИСТЕНСЕН
Адам КУК
Джей Бредфорд Фелл
Джон П. Фішер
Джон П. Фишер
Меттью Арнольд Маркс
Македоніо Дж. Меджіа
Македонио Дж. Меджиа
Павел Савеченков
Гай П.А. Вігерс
Гай П.А. Вигерс
Крістофер Рональд Сміт
Кристофер Рональд Смит
Марта Е. Родрігез
Марта Е. Родригез
Original Assignee
Міраті Терапьютікс, Інк.
Мирати Терапьютикс, Инк.
Аррей Біофарма Інк.
Аррей Биофарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Міраті Терапьютікс, Інк., Мирати Терапьютикс, Инк., Аррей Біофарма Інк., Аррей Биофарма Инк. filed Critical Міраті Терапьютікс, Інк.
Publication of UA125802C2 publication Critical patent/UA125802C2/uk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53771,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до сполук, які інгібують KRas G12C. Зокрема, даний винахід належить до сполук, які незворотно інгібують активність KRas G12C, до фармацевтичних композицій, які містять сполуки, і способів їх застосування.

Description

Галузь техніки
Винахід відноситься до сполук, які інгібують ККа5 5120. Зокрема, даний винахід відноситься до сполук, які незворотньо інгібують активність ККаз (с512С, до фармацевтичних композицій, які містять сполуки, і способів їх застосування.
Рівень техніки
Гомолог вірусного онкогена щурячої саркоми Кірстен 2 («ККаз») являє собою невелику ГТФазу і входить в сімейство онкогенів Ка5. ККа5 служить молекулярним перемикачем, що циклічно перемикається між неактивним (ГДФф-пов'язаним) і активним (ГФ-пов'язаним) станами для передачі висхідних клітинних сигналів, отриманих від безлічі тирозинкіназ, до нисхідних ефекторів, щоб регулювати широкий спектр процесів, включаючи проліферацію клітин (наприклад, див. Аіатдеег і ін., (2013) Сцтепі Оріп Рпаптоеої. 13. 394-401).
Роль активованого ККах в злоякісній пухлині спостерігалась більше тридцяти років тому (наприклад, див. бапіо5 еї аї., (1984) бсіепсе 223: 661-664). Аберрантна експресія ККа5 становить до 20905 всіх онкологічних і онкогенних мутацій ККа;х, які стабілізують зв'язування ГТФ і призводять до конститувної активації ККаз5, і передача сигналів по низхідному сигнальному шляху була зареєстрована в 25-3095 аденокарцином легень. (Наприклад, див. Затагцаг апа Рошікако5 (2014 року) Маї Кем Огид Оів5с 13 (12): 928-942 дої: 10.1038 / пга428). Поодинокі нуклеотидні заміни, які призводять до міссенс-мутацій в кодонах 12 і 13 первинної амінокислотної послідовності ККах, складають близько 4095 цих мутацій ККавх, драйверів при аденокарциномі легень, при цьому трансверсія 512С є найбільш поширеною активуючою мутацією (наприклад, див. Оодап еї а! ., (2012) Сіп Сапсег Кез5. 18 (22): 6169-6177, опубліковано в мережі 26 вересня 2012 р... дої: 10.1158/1078-0432.2С8-11-3265).
Добре відома роль ККА5 в злоякісних утворення і виявлення цих частих мутацій в ККаз при різних типах пухлин зробили ККах надзвичайно привабливою мішенню для фармацевтичної промисловості для лікування раку. Незважаючи на тридцятирічну великомасштабну дослідницьку роботу по розробці інгібіторів ККах5 для лікування раку, жоден інгібітор ККа5 не продемонстрував достатню безпеку і/або ефективність для отримання схвалення регулюючих органів (наприклад, див. МеСогтіск (2015) Сіїп Сапсег
Везв. 21 (8): 1797 -1801).
Незважаючи на численні невдалі спроби націлювання на ККа;х, сполуки, які пригнічують активність
КВав, все ще вкрай бажані і знаходяться під вивченням, включаючи ті, які руйнують ефектори, такі як фактори обміну гуанінових нуклеотидів (наприклад, див. 5и!п еї а!., (2012) Адпем/ Спет Іпі Ей Епа1. 51 (25): 6140-6143 аої: 10.1002/апіе201201358), а також націлені на ККа5 012С (наприклад, див. О5ігет еї аї., (2013) Майте 503: 548-551). Очевидно, що зберігається постійний інтерес до і зусилля по розробці інгібіторів ККав, зокрема інгібіторів активації мутантів ККа5, включаючи ККаз 51260.
Таким чином, існує необхідність в розробці нових інгібіторів Кка5 с12С, які демонструють достатню ефективність, стабільність і/або безпеку для лікування раку, опосередкованого ККа5 0120. Сполуки і композиції за даним винаходом переважно долають один або більше з попередніх недоліків, надаючи селективні інгібітори ККаз 5126.
Суть винаходу
В одному аспекті винаходу запропоновано сполуки, які інгібують активність ККа5 5120. В окремих випадках реалізації сполуки представлені формулою (І): в о
А ту
ЩІ
4 2
Вр АК з; Формула або її рармацевтично прийнятною сіллю, де:
Х являє собою 4-12--ленне насичене або частково насичене моноцикличне, місткове або спіроциклічне кільце, причому насичене або частково насичене моноциклічне кільце необов'язково заміщене одним або більше К8;
М являє собою зв'язок, О, 5 або МЕ»;
В' являє собою -С(О)С(ВА") С(ВАВ)р або -5024(ВХ) С(ВУр;
В? являє собою гідроген, алкіл, гідроксиалкіл, дигідроксиалкіл, алкіламінілалкіл, діалкіламінілалкіл, -2-
МАВ", гетероцикліл, гетероциклолалкіл, арил, гетероарил або гетероарилалкіл, причому кожен з 7, гетероцикліму, гетероциклолалкілу, арилу, гетероарилу і гетероарилалкілу може бути необов'язково заміщений одним або більше РУ; 7 являє собою С1 - С4 алкілен; кожен ЕЗ незалежно являє собою С1 - СЗ алкіл, оксогрупу або галогеналкіл;
Ї являє собою зв'язок, -С(О) - або С1 - СЗ алкілен;
В? являє собою гідроген, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, аралкіл або гетероарил, причому кожен з циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, аралкілу і гетероарилу може бути необов'язково заміщений одним або більше РЕ: або 27; кожен ЕЗ незалежно являє собою гідроген або С1 - СЗ алкіл;
ВЗ являє собою циклоалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил або гетероарил, причому кожен з циклоалкілу, гетероциклілу, арилу або гетероарилу може бути необов'язково заміщений одним або більше
В; кожен В" незалежно являє собою галоген, гідроксил, С1 - Сб алкіл, циклоалкіл, алкокси, галогеналкіл, аміно, ціано, гетероалкіл, гідроксиалкіл або О-галогеналкіл, причому О являє собою О або 5;
ВЗ являє собою оксо, С1 - СЗ алкіл, С2 - СА алкініл, гетероалкіл, ціано, -С(ОЮВ?, -С(ОМ(ВУ)», -М(В)», при цьому Ст! - ССЗ алкіл може бути необов'язково заміщений ціано, галоген, -ОВ?, -М(ВУ)»2 або гетероарилом; кожен РЕ? незалежно являє собою гідроген, оксо, ацил, гідроксил, гідроксиалкіл, ціано, галоген, С1 - Сб алкіл, аралкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, алкокси, діалкіламіно, діалкіламідоалкіл або діалкіламінілалкіл, при цьому С1 - Сб алкіл може бути необов'язково заміщений циклоалкілом; кожен В!? незалежно являє собою гідроген, ацил, С1 - СЗ алкіл, гетероалкіл або гідроксиалкіл;
ВУ відсутній, являє собою гідроен або С1 - СЗ алкіл; кожен ВЗ незалежно являє собою гідроген, С1 - СЗ3 алкіл, алкіламінілалкіл, діалкіламінілалкіл або гетероциклілалкіл; т дорівнює нулю або цілому числу від 1 до 2; р дорівнює одному або двом; і при цьому, у випадку якщо являє собою потрійний зв'язок, тоді Р" відсутній, ЕВ присутній і р дорівнює одному, або у випадку якщо являє собою подвійною зв'язок, тоді Р" присутній, ЕЗ присутній і р дорівнює двом, або РЕ", ВВ і атоми карбону, до яких вони приєднані, утворюють 5-8-ч-ленний частково насичений циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше В".
Також включені сполуки Формули І, що мають Формулу 1-А: в'
А
М
Кк ту
Зм ов" ві Ж А лня» і М о ; Формула І-А де ВЕ", ВУЗ, ВУ, В», ВО, | і т є такими, як визначено в Формулі І, В"! являє собою гідроген, С1 - СЗ3 алкіл або гідроксиалкіл, і піперазінільне кільце необов'язково заміщене БУ, де БУ є таким, як визначено в
Формулі І.
Також включені сполуки Формули І, що мають Формулу 1-В: в! й
М ту
Щі 4 2 ий р 7 з Формула І-В де В! ВЗ, ВУ, Її і т є такими, як визначено в Формулі І Б? являє собою гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений одним або більше РУ, де Р є таким, як визначено в Формулі І, і піперазинільне кільце необов'язково заміщене РУ, де ЕЗ є таким, як визначено в Формулі І.
В окремих випадках реалізації сполуки представлені Формулою (І):
ій
КО ту
ЩО вих А з Формула ІЇ або її рармацевтично прийнятною сіллю, де: де:
Х являє собою 4-12--ленне насичене або частково насичене моноцикличне, місткове або спіроциклічне кільце, причому насичене або частково насичене моноциклічне кільце необов'язково заміщене одним або більше Р8;
М являє собою зв'язок, О, 5 або МЕ;
В' являє собою -С(О)С(ВХ) С(ВВ)р або -502С(В") С(ВВ р;
В: являє собою гідроген, алкіл, гідроксиалкіл, дигідроксиалкіл, алкіламінілалкіл, діалкіламінілалкіл, -2-
МАЗВ!Є, гетероцикліл, гетероциклолалкіл, арил, гетероарил або гетероарилалкіл, причому кожен з 7, гетероцикліму, гетероциклолалкілу, арилу, гетероарилу і гетероарилалкілу може бути необов'язково заміщений одним або більше РУ; кожен 7 являє собою С1 - С4 алкілен; кожен ЕЗ незалежно являє собою С1 - СЗ алкіл, оксо, галогеналкіл, гідроксил або галоген;
Ї являє собою зв'язок, -С (0) - або С1 - СЗ алкілен;
В" являє собою гідроген, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, аралкіл або гетероарил, причому кожен з циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, аралкілу і гетероарилу може бути необов'язково заміщений одним або більше Р. ДВ" або 8: кожен Е? незалежно являє собою гідроген або С1 - СЗ алкіл;
ВЗ являє собою циклоалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил або гетероарил, причому кожен з циклоалкілу, гетероциклілу, арилу або гетероарилу може бути необов'язково заміщений одним або більше е кожен В" незалежно являє собою галоген, гідроксил, С1 - Сб алкіл, циклоалкіл, алкокси, галогеналкіл, аміно, ціано, гетероалкіл, гідроксиалкіл або О-галогеналкіл, причому О являє собою О або 5;
ВЗ являє собою оксо, С1 - СЗ алкіл, С2 - С4 алкініл, гетероалкіл, ціано, -С(ОЮВ5, -С(О)М(ВУ)», -М(В5)», при цьому С! - СЗЗ алкіл може бути необов'язково заміщений ціано, галоген, -ОВ5, -М(ВЗ)2 або гетероарилом; кожен РЕЗ незалежно являє собою гідроген, оксо, ацил, гідроксил, гідроксиалкіл, ціано, галоген, С1 - Сб 0) алкіл, аралкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, алкокси, діалкіламіно, діалкіламідоалкіл або діалкіламінілалкіл, при цьому С1 - Сб алкіл може бути необов'язково заміщений циклоалкілом; кожен В! незалежно являє собою гідроген, ацил, С1 - СЗ алкіл, гетероалкіл або гідроксиалкіл;
В"! являє собою галогеналкіл;
В відсутній, являє собою гідроген, дейтерій, ціано, галоген, С1 - СЗ алкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, -
С(О)М(В5)» або гідроксиалкіл; кожен ВЗ незалежно являє собою гідроген, дейтерій, ціано, С1 - СЗ алкіл, гідроксиалкіл, гетероалкіл,
С1 - СЗ3 алкокси, галоген, галогеналкіл, -27МАУВ!!, -С(ОМ(ВУ)», -МНОС(ОСІ - С3 алкіл, -«СНАМНОС(ОСІ1 - СЗЗ алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, діалкіламінілалкіл або гетероциклілалкіл, причому гетероциклільна частина заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкокси і
С1 - С3 алкілу, при цьому гетероарил або гетероарильна частина гетероарилалкіла необов'язково заміщена одним або більше В"; або у випадку, якщо являє собою подвійною зв'язок, і р дорівнює двом, то один КЗ являє собою гідроген і РУ, і один РУ, і атоми карбону, до яких вони приєднані, утворюють 5-8-членний частково насичений циклоалкіл, заміщений оксо; т дорівнює нулю або цілому числу від 1 до 2; р дорівнює одному або двом; і при цьому, коли являє собою потрійний зв'язок, тоді РЕ" відсутній, р дорівнює одному і З являє собою гідроксиалкіл, або у випадку, якщо являє собою подвійною зв'язок, то В" присутній, РУ присутній і р дорівнює двом, при цьому у випадку, якщо КЕ" являє собою гідроген або С1 - СЗ3 алкіл, то щонайменше один ВЗ являє собою дейтерій, ціано, галоген, галогеналкіл, гідроксиалкіл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, -2МА»А", -С(О)М(АЗ)», -МНОС(О)С1 - С3 алкіл, -СНМНОС(О)С1 - С3 алкіл або гетероциклілалкіл, при цьому гетероциклільна частина заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкокси або С1 - СЗ3 алкілу; або у випадку, якщо кожен ВЗ являє собою гідроген, то БА являє собою дейтерій, ціано, галоген, галогеналкіл, -С(О)М(В?)», гідроксиалкіл або гетероалкіл.
Також включені сполуки Формули ІІ, що мають Формулу ІІ-А: в' о
М ту - М в" 4 ер АКА дня з Формула ІІ-А де В", ВУ, ВУ, В», ВО, |. і т мають значення, визначені для Формули ІІ, В"! являє собою гідроген, С1 -
СЗ алкіл або гідроксиалкіл, і піперазинільне кільце необов'язково заміщене РУ, де Р є таким, як визначено в Формулі ІІ.
Також включені сполуки Формули ІІ, що мають Формулу 1І-В: в' о
М
Р пу
ЩІ
4
ВуиЙ АЖ ; Формула 1І-В де ВЕ", ВЗ, Во, ВАВ, | і т є такими, як визначено в Формулі ІІ, Б? являє собою гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений одним або більше РУ, і піперазинільне кільце необов'язково заміщене Р, де 28 є таким, як визначено в Формулі ЇЇ.
В іншому аспекті винаходу пропонуються фармацевтичні композиції, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
У ще одному аспекті винаходу запропоновані способи інгібування активності ККа5 12 в клітині, що включають приведення клітини в контакт зі сполукою Формули І, Формули 1І-А, Формули І-В, Формули Ії,
Формули 1І-А або Формули ІІ- В. В одному варіанті реалізації приведення в контакт відбувається іп міго. В одному варіанті реалізації приведення в контакт відбувається іп мімо.
Також, в даному документі запропоновано спосіб інгібування проліферації клітин, іп міго або іп мімо, причому зазначений спосіб включає приведення клітини в контакт з ефективною кількістю сполуки
Формули І, Формули ІА, Формули І1І-В, Формули ІІ, Формули 1ІІ-А або Формули 1І-В, або її рармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, як визначено в даному документі.
Також запропоновані способи лікування раку у пацієнта, що включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції за даним винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі пацієнтові, який цього потребує.
Також, в даному документі запропоновано спосіб лікування пов'язаного з КНВа5 512С захворювання або розладу у пацієнта, що потребує такого лікування, причому зазначений спосіб включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, Формули ІА, Формули І-В, Формули І,
Формули ІІ- А або Формули 1І-В, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або фармацевтичної композиції, як визначено в даному документі.
Також, в даному документі запропоновано сполуку Формули І, Формули ІА, Формули І-В, Формули ІЇ,
Формули 1І-А або Формули 1І-В, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі для використання в терапії.
Також, в даному документі запропоновано сполуку Формули І, Формули ІА, Формули І-В, Формули ІЇ,
Формули 1І-А або Формули 1І-В, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі для використання в лікуванні раку.
Також, в даному документі запропоновано сполуку Формули І, Формули ІА, Формули 1І-В, Формули ІЇ,
Формули 1І-А або Формули 1І-В, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, для використання в інгібуванні ККаз 0120.
Також, в даному документі запропоновано сполуку Формули І, Формули ІА, Формули І-В, Формули ІЇ,
Формули 1І-А або Формули 1І-В, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі для використання в лікуванні пов'язаного з Кгтаз 5120 захворювання або розладу.
Також, в даному документі запропоновано використання сполуки Формули І, Формули 1-А, Формули І1-
В, Формули ІІ, Формули 1І-А або Формули 1І-В, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в даному документі, у виробництві лікарського засобу для лікування раку.
Також, в даному документі запропоновано використання сполуки Формули І, Формули 1І-А, Формули І-В,
Формули ІІ, Формули ІІ-А або Формули 1ІІ-В, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в даному документі, у виробництві лікарського засобу для інгібування активності ККа5 51260.
Також, в даному документі запропоновано використання сполуки Формули І, Формули 1-А, Формули І-В,
Формули ІІ, Формули ІІ-А або Формули 1І-В, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в даному документі, у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з КВа5 120 захворювання або розладу.
Також, в даному документі запропоновано спосіб лікування раку у пацієнта, що потребує такого лікування, причому зазначений спосіб включає (а) визначення того, що рак пов'язаний з КАВаз С12С мутацією (наприклад, пов'язаний з КАа5 с12С рак); і (б) введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, Формули ІА, Формули 1І-В, Формули ІІ, Формули ІІ- А або Формули 1І-В, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або фармацевтичної композиції.
Також, в даному документі запропоновано спосіб отримання сполуки Формули І, Формули І-А, Формули
І-В, Формули ІІ, Формули 1І-А або Формули 1І-В, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Також, в даному документі запропоновано сполуку Формули І, Формули 1І-А, Формули І-В, Формули Ії,
Формули 1ІІ-А або Формули 1І-В, або її фармацевтично прийнятну сіль, отриману за допомогою способу отримання сполуки, як визначено в даному документі.
Докладний опис суті винаходу
Винахід відноситься до сполук, які інгібують ККаз 5120. Зокрема, даний винахід відноситься до сполук, які незворотньо інгібують активність ККаз (с512С, до фармацевтичних композицій, які містять терапевтично ефективну кількість сполук, і способам їх застосування.
Визначення
Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові терміни, які використовуються в даному документі, мають те ж значення, яке зазвичай розуміється фахівцем в галузі техніки, до якої відноситься цей винахід. Всі патенти, патентні заявки і публікації, згадані в даному документі, включені за допомогою посилання.
Термін, що використовується в даному документі, «ККаз 512С» відноситься до мутантної форми білка
Кка;х ссавця, яка містить амінокислотну заміну гліцин на цистеїн в амінокислотній позиції 12. Присвоєння позицій амінокислотних кодонів і залишків для ККа5 людини засноване на амінокислотноїпослідовності, ідентифікованій в ОпіРгоїкВ / Зм/із5-Ргої РО1116: Мапапі р.Спут2Сув.
Термін, що використовується в даному документі, «інгібітор ККаз 512С» відноситься до сполук за даним винаходом, які представлені формулами (І), як описано в даному документі. Ці сполуки здатні негативно модулювати або пригнічувати всю або частину ферментативної активності ККа5 с126.
Інгібітори ККа5 012С за даним винаходом взаємодіють і необоротно зв'язуються з ККаз 5122 шляхом утворення ковалентного аддукта з сульфгідрильним бічним ланцюгом залишку цистеїну в положенні 12, що приводить до пригнічення ферментативної активності ККаз 120.
Фраза, що використовується в даному документі, «пов'язане з ККа5 512С, захворювання або розлад» відноситься до захворювань або розладів, пов'язаних або опосередкованим мутацією ККа5 012С або таким, що мають її. Необмежуючим прикладом пов'язаного з ККа5 5120 захворювання або розладу є пов'язаний з ККаз 012 рак.
Термін, що використовується в даному документі, «суб'єкт», «індивідуум» або «пацієнт», використовується взаємозамінно, і відноситься до будь-якої тварини, включаючи ссавців, таких як миші, щури, інші гризуни, кролики, собаки, кішки, свині, велика рогата худоба, вівці, коні, примати і люди. У деяких варіантах реалізації пацієнт являє собою людину. У деяких варіантах реалізації суб'єкт відчував мМабо виявляв щонайменше один симптом захворювання або розладу, який потрібно лікувати і/або попереджати. У деяких варіантах реалізації суб'єкт був ідентифікований або діагностований як такий, що має рак, який має мутацію ККаз 512С (наприклад, як визначено з використанням схваленого регулюючим органом, наприклад, схваленого ЕОБА, аналізу або набору). У деяких варіантах реалізації у суб'єкта є пухлина, яка є позитивною на мутацію ККаз С12С (наприклад, як визначено з використанням схваленого регуляторним агентством аналізу або набору). Суб'єктом може бути суб'єкт з пухлиною (пухлинами), яка є позитивною на мутацію ККа5з 012С (наприклад, ідентифікованою як позитивна з використанням схваленого регулюючим органом, наприклад, схваленого ЕОА, аналізу або набору). Суб'єктом може бути суб'єкт, у якого пухлини мають мутацію ККа5 с12С (наприклад, коли пухлина ідентифікується як така з використанням схваленого регулюючим органом, наприклад, схваленого ЕСА, набору або аналізу). У 60 деяких варіантах суб'єкт підозрюється на наявність раку, асоційованого з геном ККа5 0120. У деяких варіантах реалізації у суб'єкта є клінічний запис, який вказує, що у суб'єкта є пухлина, яка має мутацію
ККах с12С (і, необов'язково, клінічний запис вказує, що суб'єкта слід лікувати будь-якою з представлених в даному документі композицій).
У деяких варіантах реалізації будь-якого із способів або застосувань, описаних в даному документі, 65 визначення наявності у пацієнта мутації ККаз 0512С з використанням зразка (наприклад, біологічного зразка або зразка біопсії (наприклад, зразка біопсії введеного в парафін) від пацієнта (наприклад, пацієнта, підозрюваного на наявність раку, пов'язаного з ККа5 012С, пацієнта, що має один або більше симптомів раку, пов'язаного з ККа5 с12С, і/або пацієнта, у якого є підвищений ризик розвитку раку, пов'язаного з ККа5 051202) може включати, наприклад, секвенування наступного покоління, іммуногістохімію, флуоресцентну мікроскопію, аналіз РІЗН з поділом на частини, Саузерн-блот, вестерн- блот, аналіз ГАС5, Нозерн-блот і ампліфікацію на основі ПЛР (наприклад, РВ-ПЛР і кількісна РВ-ПЛР). Як добре відомо в даній галузі техніки, аналізи зазвичай проводять, наприклад, щонайменше з одним зондом з міченої нуклеїнової кислоти або щонайменше з одним міченим антитілом або його антигензв'язуючих фрагментом.
Термін «регулюючий орган» одначає агентство країни для схвалення медичного застосування фармацевтичних препаратів в країні. Наприклад, необмежуючим прикладом регулюючого органу є
Управління з контролю за продуктами і ліками США (ЕОА).
Термін «аміно» відноситься до -МН2о;
Термін «ацил» відноситься до -С(О)СНз.
Термін, що використовується в даному документі, "алкіл" відноситься до аліфатичних груп з прямим і розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 12 атомів карбону, 1-8 атомів карбону, 1-6 атомів карбону або 1-
З атомів карбону, які необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутіл, втор-бутил, трет-бутил, пентил і гексил.
Термін «галогеналкіл» відноситься до алкільного ланцюга, в якому один або більше атомів гідрогену заміщені галогеном. Прикладами галогеналкілів є трифторметил, дифторметил і фторметил.
Термін «галогеналкілокси» відноситься до -О-галогеналкілу. «Алкіленова» група являє собою алкільну групу, як визначено вище, яка розташована між і служить для з'єднання двох інших хімічних груп. Типові алкіленові групи включають, але не обмежуються ними, метилен, етилен, пропилен і бутилен.
Термін «алкокси» відноситься до -ОС1 - Сб алкілу.
Термін, що використовується в даному документі, «циклоалкіл» включає насичені і частково ненасичені циклічні вуглеводневі групи, що мають від З до 12 атомів карбону, наприклад від З до 8 атомів карбону, і як додатковий Приклад від З до б атомів карбону, де циклоалкільна група додатково є необов'язково заміщеною. Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил і циклооктил.
Термін «гетероалкіл» відноситься до алкільної групи, як визначено вище, де один або більше атомів карбону в ланцюзі замінені гетероатомом, вибраним з групи, що складаєтьсяз О, 51 М.
Термін, що використовується в даному документі, «гідроксиалкіл» відноситься до алкіл-ОН.
Термін «дигідроксиалкіл» відноситься до алкільної групи, визначеної в даному документі, де кожен з двох атомів карбону заміщений гідроксильною групою.
Термін «алкіламіни» відноситься до -МАх-алкілу, де ЕХ являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації ЕХ являє собою гідроген.
Термін «діалкіламіно» відноситься до -М(АУ)», де кожен КУ являє собою С1 - СЗ алкіл.
Термін «алкіламінілалкіл» відноситься до алкіл-МАх-алкілу, де ЕХ являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації ЕХ являє собою гідроген.
Термін «діалкіламінілалкіл» відноситься до алкіл-М(НУ)», де кожен КУ являє собою С1 - С4 алкіл, де алкіл алкіл-М(ВУ)» може бути необов'язково заміщений гідрокси або гідроксиалкілом. «Арильна» група являє собою ароматичну групу Се-Сі4, що містить від одного до трьох ароматичних кілець, які необов'язково заміщені. В одному варіанті реалізації арильна група являє собою Св-С1іо арильну групу. Приклади арильних груп включають, але не обмежуються ними, феніл, нафтил, антрацен, флуореніл і дигідробензофураніл. «Аралкільна» або «арилалкільна» група включає арильну групу, ковалентно пов'язану з алкільною групою, кожна з яких може бути незалежно необов'язково заміщеною або незамішенною. Прикладом аралкільной групи є (С1-Св)алкіл (Св-Сід)дарил, включаючи без обмеження бензил, фенетил і нафтилметил.
Прикладом замещенного аралкіла є аралкіл в якому алкільна група заміщена гідроксиалкілом. «Гетероциклільна» або «гетероциклічна» група являє собою кільцеву структуру, що має від близько З до близько 12 атомів, наприклад від 4 до 8 атомів, де один або більше атомів вибрані з групи, що складається з М, О і 5, і інші атоми кільця є карбонами. Гетероцикліл може бути моноциклічною, біциклічною, спіроциклічною або мостиковою кільцевою системою. Гетероциклічна група необов'язково заміщена В" по атому карбону або нітрогену в одному або більше положеннях, де В" є таким, як визначено в Формулі І. Гетероциклічна група також незалежно необов'язково заміщена по атому нітрогену алкілом, арилом, аралкілом, алкілкарбонілом, алкілсульфонілом, арилкарбонілом, арилсульфонілом, алкоксикарбонілом, аралкоксикарбонілом або по атому сульфуру оксогрупою або нижчим алкілом.
Приклади гетероциклічних груп включають, але не обмежуються ними, епокси, азетидиніл, азиридиніл, 10) тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, піролідиноніл, піперидиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, тіазолідин, дитіаніл, тритіаніл, діоксоланіл, оксазолідиніл, оксазолідиноніл, декагідрохінолініл, піперидоніл, 4-піперидиноніл, тіоморфолініл, тіоморфолініл-1,1-діоксид, морфолініл, оксазепаніл, азабіциклогексаніл, азабіциклогептаніл і окса-азабіциклогептаніл. Спеціально виключені з обсягу цього терміна сполуки, що мають сусідні кільцеві атоми О і/або 5. 65 Термін «гетероциклілалкіл» відноситься до гетероциклільної групи, як визначено в даному документі, пов'язаної з іншою частиною молекули через алкільний линкер, де алкільний линкер гетероциклілалкіла може бути необов'язково заміщений гідрокси або гідроксиалкілом.
Використовуваний в даному документі термін «гетероарил» відноситься до груп, які мають від 5 до 14 атомів кільця, переважно 5, 6, 9 або 10 атомів кільця; мають 6, 10 або 14 п електронів, загальних в циклічному масиві; і мають, крім атомів карбону, від одного до трьох гетероатомів на кільце, вибраних з групи, що складається з М, ОО і 5. Приклади гетероарильних груп включають акридиніл, азоциніл, бензимідазоліл, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензтриазоліл, бензтетразоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазолініл, карбазоліл, 4ан- карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, циннолініл, фураніл, фуразаніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н- індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, индоліл, ЗН-індоліл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоїндолініл, ізоіїндоліл, ізохіноліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, метилендіоксифеніл, нафтіридиніл, октагідроіїзохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4- оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатіїніл, реноксазиніл, фталазиніл, піпероніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазоліл, піридоімідазоліл, піридотіазоліл, піридиніл, піридил, піримідиніл, піролініл, 2Н-піроліл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, 4Н- хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетразоліл, бН-1,2,5- тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2, 4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тіенотіазоліл, тіенооксазоліл, тіеноімідазоліл, тіофеніл, триазиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4- триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4-триазоліл і ксантеніл. «Гетероарилалкільна» група включає гетероарильну групу, ковалентно пов'язану з алкільною групою, де радикал знаходиться в алкільній групі кожна з яких є незалежно необов'язково заміщеною або незаміщеною. Приклади гетероарилалкільних груп включають гетероарильну групу, що має 5, 6, 9 або 10 кільцевих атомів, пов'язаних з С1-С6б алкільною групою. Приклади гетероаралкільних груп включають в себе піридилметил, піридилетил, піролілметил, піролілетил, імідазолілметил, імідазолілетил, тіазолілметил, тіазолілетил, бензімідазолілметил, бензімідазолілетил, хіназолінілметил, хінолінілметил, хінолінілетил, бензофуранілметил, ізоіндолінілетил, ізохінолінілметил, ізоіїндолілметил, циннолінілметил і бензотіофенілетил. Спеціально виключені з обсягу цього терміна сполуки, що мають сусідні кільцеві атоми
О і/або 5.
Термін, що використовується в даному документі, «ефективна кількість» сполуки є кількістю, яка є достатньою для негативної модуляції або пригнічення активності ККаз 512. Таку кількість можна вводити 0) у вигляді одноразової дози або можна вводити у відповідності зі схемою, при якій вона ефективна.
Термін, що використовується в даному документі, «терапевтично ефективна кількість» сполуки є кількістю, яка є достатньою для ослаблення або для деякого зменшення симптому, або для зупинки, або для зворотного розвитку стану, або для негативної модуляції або пригнічення активності ККа5 0512С. Таку кількість можна вводити у вигляді одноразової дози або можна вводити у відповідності зі схемою, при якій вона ефективна.
Як використовується в даному документі, лікування означає будь-який спосіб, при якому симптоми або патологія стану, розладу або хвороби покращуються або іншим чином сприятливо змінюються. Лікування також охоплює будь-яке фармацевтичне застосування композицій, описаних в даному документі.
Як використовується в даному документі, поліпшення симптомів конкретного розладу шляхом введення конкретної фармацевтичної композиції відноситься до будь-якого зменшення, постійного або тимчасового, тривалого або змінного, яке можна віднести або пов'язати з введенням композиції.
Сполуки
В одному аспекті винаходу запропоновані сполуки, представлені формулою (І): в"
Ко ду тм
В | ра В
І М М ; Формула або її рармацевтично прийнятної сіллю, де:
Х являє собою 4-12--ленне насичене або частково насичене моноцикличне, місткове або спіроциклічне кільце, причому насичене або частково насичене моноциклічне кільце необов'язково заміщене одним або більше К8;
М являє собою зв'язок, О, 5 або МЕ;
В' являє собою -С(О)С(ВХ) С(ВВ)р або -502С(В") С(ВВ р;
В: являє собою гідроген, алкіл, гідроксиалкіл, дигідроксиалкіл, алкіламінілалкіл, діалкіламінілалкіл, -2-
МАЗВ!е, гетероцикліл, гетероциклолалкіл, арил, гетероарил або гетероарилалкіл, причому кожен з 7, гетероцикліму, гетероциклолалкілу, арилу, гетероарилу і гетероарилалкілу може бути необов'язково заміщений одним або більше РУ; 7 являє собою С1 - С4 алкілен;
кожен ЕЗ незалежно являє собою С1 - СЗ алкіл, оксогрупу або галогеналкіл;
Ї являє собою зв'язок, -С (0) - або С1 - СЗ алкілен;
В? являє собою гідроген, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, аралкіл або гетероарил, причому кожен з циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, аралкілу і гетероарилу може бути необов'язково заміщений одним або більше Р: або В7; кожен ЕЗ незалежно являє собою гідроген або С1 - СЗ алкіл;
А? являє собою циклоалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил або гетероарил, причому кожен з циклоалкілу, гетероциклілу, арилу або гетероарилу може бути необов'язково заміщений одним або більше е кожен В" незалежно являє собою галоген, гідроксил, С1 - Сб алкіл, циклоалкіл, алкокси, галогеналкіл, аміно, ціано, гетероалкіл, гідроксиалкіл або О-галогеналкіл, причому О являє собою О або 5;
ВЗ являє собою оксо, С1 - СЗ алкіл, С2 - С4 алкініл, гетероалкіл, ціано, -С(ОЮВ5, -С(О)М(ВУ)», -М(В5)», при цьому С! - СЗЗ алкіл може бути необов'язково заміщений ціано, галоген, -ОВ5, -М(ВЗ)2 або гетероарилом; кожен РЕ? незалежно являє собою гідроген, оксо, ацил, гідроксил, гідроксиалкіл, ціано, галоген, С1 - Сб алкіл, аралкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, алкокси, діалкіламіно, діалкіламідоалкіл або діалкіламінілалкіл, при цьому С1 - Сб алкіл може бути необов'язково заміщений циклоалкілом; кожен В!? незалежно являє собою гідроген, ацил, С1 - СЗ алкіл, гетероалкіл або гідроксиалкіл;
ВУ відсутній, являє собою гідроен або С1 - СЗ алкіл; кожен ВЗ незалежно являє собою гідроген, С1 - С3 алкіл, алкіламінілалкіл, діалкіламінілалкіл або гетероциклілалкіл; т дорівнює нулю або цілому числу від 1 до 2; р дорівнює одному або двом; і при цьому, у випадку якщо являє собою потрійний зв'язок, тоді Р" відсутній, РУ присутній і р дорівнює одному; або у випадку якщо являє собою подвійною зв'язок, тоді В" присутній, 8 присутній і р дорівнює двом, або РЕ", ВВ і атоми карбону, до яких вони приєднані, утворюють 5-8-ч-ленний частково насичений циклоалкіл, необов'язково заміщений одним або більше В.
В окремих випадках реалізації Б!-Х являє собою: в' о
А де В! визначений для Формули І і піперазинільне кільце необов'язково заміщене РУ, де РЗ є таким, як визначено в Формулі І. У деяких варіантах реалізації З являє собою СІ1 - СЗ алкіл, де алкіл необов'язково заміщений ціано або ОБ: або -С(О)М(АЗ)», де кожен З» незалежно являє собою гідроген або С1 - СЗ алкіл.
У конкретних варіантах реалізації КЕ" являє собою -С(О)С(А") С(АВ)р, де Р", ВАВ і р є такими, як визначено в Формулі І. В одному варіанті реалізації Б! являє собою -С(О)С(ВУ) С(ВУр, де являє собою потрійний зв'язок і Р" відсутній, р дорівнює одному і РЕЗ являє собою С1 - СЗ алкіл.
В одному варіанті реалізації Б! являє собою -С(О)С(ВХ) С(ВВр, де являє собою подвійний зв'язок і 2" являє собою гідроген або С1 - СЗалкіл, р дорівнює двом, і кожен ЕВ являє собою незалежно гідроген, С1 -СЗалкіл, діалкіламінілалкіл або гетероциклілалкіл. В одному варіанті реалізації В! являє собою -С(О)С(В") -С(ВВ)р, де Р" являє собою гідроген або С1 - СЗалкіл, р дорівнює двом, один із зазначених РУ являє собою гідроген, С1 - СЗалкіл діалкіламінілалкіл або гетероциклілалкіл і інший 28 являє собою гідроген або С1 - СЗалкіл. В одному варіанті реалізації В! являє собою -С(О0)СН-СН».
В одному варіанті реалізації У являє собою О або МЕ», і 22 вибраний з групи, що складається з алкілу, гідроксиалкілу, дигідроксиалкілу, алкіламінілалкілу, діалкіламінілалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу і гетероарилу. В одному варіанті реалізації М являє собою 0, і в? являє собою "гідроксиалкіл, дигідроксиалкіл, алкіламінілалкіл або діалкіламінілалкіл, де алкіламінілалкіл або діалкіламінілалкіл необов'язково заміщені одним або більше З. В одному варіанті реалізації винаходу, необов'язково заміщений алкіламінілалкіл або діалкіламінілалкіл незалежно вибраний з метиламінілпропан-2-ілу, диметиламінілетилу, метилетиламінілетила, диметиламінілпропанілу, диметиламінілпропан-2-ілу,
диметиламінілбутанілу, диметиламінілбутан-2-ілу, 2-диметиламініллропанолу або диетиламінілетилу. В одному варіанті реалізації М являє собою О або МЕ: і В? являє собою гетероцикліл або гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений одним або більше БЕЗ. Необмежуючі приклади одного або більше РУ, коли В? являє собою гетероцикліл або гетероциклілалкіл, що включає С1 - СЗ алкіл, ацил, оксо, ціано, алкокси, циклоалкіл, циклоалкілметил, галоген і гідроксил. Необмежуючі приклади Р: гетероциклілів, необов'язково заміщених одним або більше КЗ, включають азетидиніл, С1-СЗалкілзамещений азетидиніл (наприклад, метилазетидиніл), галогензамещений азетидиніл (наприклад, дифлуороазетидиніл), тетрагідропіраніл, піролідиніл, С1-С3 алкілзаміщений піролідиніл (наприклад, метилпіролідиніл, диметилпіролідиніл. і ізопропілпіролідиніл), циклоалкілалкілпіролідиніл, гідроксипіролідиніл, галоген-заміщений піролідиніл (наприклад, флуоропіролідиніл і дифлуоропіролідиніл), метоксиетилпіролідиніл, (М- метил)метоксипіролідиніл, піперазиніл, диметиламінілпіролідиніл, морфолініл, метилморфолініл, 1,4- оксазепаніл, піперидиніл, С1-С3 алкіл-заміщений піперидиніл (наприклад, метилпіперидиніл), ацилпіперидиніл, ціанопіперидиніл, циклоалкілпіперидиніл, галогенпіперидиніл (наприклад, флуоропіперидиніл), дигалогенпіперидиніл (наприклад, дифлуоропіперидиніл), алкоксипіперидиніл, піролідоніл, піперидоніл, тіоморфолініл-1,1-діоксид, З-азабіцікло|3.1.О|гексаніл, окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл і азабіцикло(2.2.1|гептан-2-іл.
В одному варіанті М являє собою О і Р? являє собою гетероарилалкіл, необов'язково заміщений одним або більше РУ. В одному варіанті реалізації гетероарильна частина гетероарилалкіла являє собою піридиніл.
В одному варіанті реалізації М являє собою О і Б? являє собою 28", В одному варіанті реалізації 9 являє собою С1 - СЗ алкіл і В'Є незалежно вибраний з ацила, гідроксиалкіла або алкокси.
В одному варіанті реалізації У являє собою зв'язок і В? являє собою гідроген, гетероцикліл або арил, де зазначені гетероцикліл і арил необов'язково заміщені одним або більше РУ.
В одному варіанті реалізації У являє собою зв'язок, і 2 являє собою зв'язок гідроген.
В одному варіанті реалізації М являє собою зв'язок, і КЕ? являє собою гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або більше РУ. В одному варіанті реалізації М являє собою зв'язок, і 2? являє собою гетероцикліл, необов'язково заміщений метилом, галогеном або диметиламіно. Необмежуючі приклади 22 гетероциклілів включають азетидиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл і піролідиніл.
В одному варіанті реалізації У являє собою зв'язок, і 22 являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше З. В одному варіанті реалізаці арил являє собою феніл, заміщений гетероциклілалкілом.
У деяких інших варіантах реалізації, коли Х являє собою моноцикличне кільце, 7 являє собою арил. В одному варіанті реалізації Б" вибраний з групи, що складається з фенілу і нафтилу, і необов'язково заміщений одним або більше РУ або В". Приклади замісників В" включають галоген, гідроксил, С1- Сб алкіл (наприклад, С1- СЗ3 алкіл), циклоалкіл, галогеналкіл, О-галогеналкіл, аміно, ціано, гідроксиалкіл і алкокси. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами В, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, С1-С3 алкілу, галогеналкілу, О-галогеналкілу і алкокси. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами ЕВ", незалежно вибраними з галогену, галогеналкілу, метилу, ізопропілу, метокси, О-галогеналкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами В", незалежно вибраними з метилу, трифлуорометилу, 2,2,2-трифлуороетилу, гідроксилу, трифлуорометокси, гідроксилу, флуоро, хлоро, ізопропілу, циклопропілу і трифлуорометилтіо. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією-трьома групами Р", незалежно вибраними з гідроксилу, флуоро і хлоро. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений гідроксилом і С1-С3З алкілом або двома С1-
ССЗ алкілами. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений О-галогеналкілом і гідроксилом або флуоро.
В одному варіанті реалізації Б" являє собою арил, де арил являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більше В". В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений однією або більше групами В", незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, С1-С3З алкілу, галогеналкілу,
О-галогеналкілу і алкокси. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений однією або більше групами В", незалежно вибраними з галогену, галогеналкілу, метилу, ізопропілу, метокси, О- галогеналкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації 7 являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Р", незалежно вибраними з гідроксилу, галогено, С1 -С3 алкілу, аміно і галогеналкілу. В одному варіанті реалізації Б" являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним- трьома замісниками БЕ", незалежно вибраними з дифлуорометилу, метилу, гідроксилу, аміно, флуоро і хлоро.
В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений гідроксилом і трифлуорометилом або С1 - СЗалкілом. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, 60 заміщений гідроксилом.
В одному варіанті реалізації 2 являє собою гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше
В". В одному варіанті реалізації Р" являє собою гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше
В", незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, С1-С3 алкілу, галогеналкілу, О-галогеналкілу, алкокси і аміно. В одному варіанті реалізації Р" являє собою індол, індазоліл, хінолініл, ізохінолініл, піридиніл або 65 бензо|д|гіазоліл, необов'язково заміщений одним або більше В". В одному варіанті реалізації В" являє собою індоліл, індазоліл, хінолініл, ізохінолініл, піридиніл або бензо|д|гіазоліл, необов'язково заміщений одним або більше В", незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, СІ -С3 алкілу, галогеналкілу, О-
галогеналкілу, алкокси і аміно.
У ще інших варіантах реалізації Б" являє собою гетероарил, необов'язково індоліл або індазоліл, кожен з яких може бути заміщений одним або більше В". В одному варіанті реалізації В являє собою гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками В", незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу, С1- СЗ алкілу, галогеналкілі, О-галогеналкілу і алкокси. В одному варіанті реалізації Е? гетероарил являє собою індазоліл, необов'язково заміщений одним або двома В, незалежно вибраними з алкокси, галогеналкіл і С1-С6 алкілу. В інших варіантах реалізації 7 гетероарил являє собою хінолініл або ізохінолініл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше В". В одному варіанті реалізації Б гетероарил являє собою хінолініл або ізохінолініл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше Р", незалежно вибраними з аміно, гідроксилу, С1 - СЗ алкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації Р" гетероарил являє собою хінолініл або ізохінолініл, кожен з яких необов'язково заміщений В", обраним з гідроксилу і аміно. В одному варіанті реалізації В? гетероарил являє собою піридиніл, необов'язково заміщений одним або більше В". В одному варіанті реалізації В. гетероарил являє собою піридиніл, необов'язково заміщений одним або більше В", незалежно вибраними 3 С1 - С3 алкілу, галогену і галогеналкілу. В інших варіантах реалізації Б" гетероарил являє собою бензо|д|гіазоліл, необов'язково заміщений одним або більше В", такими як гідроксил, один або два С1 -С3 алкіли або гідроксил, і один або два С1 - С3З алкіли. В одному варіанті реалізації В" гетероарил являє собою індоліл, необов'язково заміщений одним або більше В". В одному варіанті реалізації Р гетероарил являє собою індоліл, необов'язково заміщений одним або двома В", незалежно вибраними з гідроксилу і
С1 - СЗалкілу.
В одному варіанті реалізації де Х являє собою моноциклічне кільце, К4 являє собою аралкіл. В окремих випадках реалізації аралкіл являє собою бензил. В інших варіантах реалізації алкіл бензильної групи необов'язково заміщений гідроксиалкілом.
В одному варіанті реалізації Г. являє собою зв'язок.
В одному варіанті реалізації т дорівнює один і ЕЗ являє собою С1 - С3З алкіл.
В одному варіанті реалізації т дорівнює один і ЕЗ являє собою оксо.
В одному варіанті реалізації ВЗ являє собою гетероалкіл, С2 -С4 алкініл або С1 - С3 алкіл, необов'язково заміщений -ОВ?, ціано або гетероарилом. В одному варіанті реалізації БЕЗ являє собою метил, ціанометил, метоксиметил, гідроксиметил. В одному варіанті реалізації З являє собою метил. В одному варіанті реалізації БЕЗ являє собою ціанометил. В одному варіанті реалізації ВЗ являє собою гідроксиметил.
В одному варіанті реалізації Формула І включає сполуки, що мають Формулу 1-А: в' о
М
Р пу
М в" ві Ж Ж ня» вла МУ о де ВЕ", ВУЗ, ВУ, ВУ, ВО, І. і т мають значення, визначені для Формули І, В"! являє собою гідроген, метил або гідроксиалкіл, і піперидинільне кільце необов'язково заміщене РУ, де РУ є таким, як визначено в
Формулі І. В одному варіанті реалізації І. являє собою зв'язок. В одному варіанті реалізації Р" являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше РУ або В". В одному варіанті реалізації В" являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше ЕЕ". В одному варіанті реалізації кожен В" незалежно вибраний з гідроксилу, аміно, галогено,
С1-СЗ-алкілу, галогеналкілу, О-галогеналкілу, циклоалкенілу і алкокси. В одному варіанті реалізації 5 і Во кожен являє собою С1 - СЗ алкіл. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами В", незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, С1-СЗ3 алкілу, галогеналкілу, О- галогеналкілу і алкокси. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами В", незалежно вибраними з галогену, галогеналкілу, метилу, ізопропілу, метокси, О- галогеналкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами РЕ", незалежно вибраними з метилу, трифлуорометилу, 2,2,2-трифлуоретилу, гідроксилу, трифлуорометокси, гідроксилу, флуоро, хлоро, ізопропілу, циклопропілу і трифлуорометилтіо. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією-трьома групами В", незалежно вибраними з гідроксилу, флуоро і хлоро. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений гідроксилом і
С1-С3 алкілом або двома С1-С3 алкілами. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений О-галогеналкілом і гідроксилом або флуоро. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений однією або більше групами ЕК", незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, С1-С3 алкілу, галогеналкілу, О-галогеналкілу і алкокси. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений однією або більше групами ЕК", незалежно вибраними з галогену, галогеналкілу, метилу, ізопропілу, метокси, О-галогеналкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації Б" являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками КЕ", незалежно вибраними з гідроксилу, галогено,
С1 -С3 алкілу, аміно і галогеналкілу. В одному варіанті реалізації 27 являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками Р", незалежно вибраними з дифлуорометилу, метилу, гідроксилу, аміно, флуоро і хлоро. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений гідроксилом і трифлуорометилом або С1 - СЗалкілом. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений гідроксилом. В одному варіанті реалізації 7 являє собою гетероарил, де гетероарил являє собою індазоліл, необов'язково заміщений одним або двома В", незалежно вибраними з алкокси, галогеналкіл і С1-С6 алкілу. В одному варіанті реалізації Р" являє собою гетероарил, де гетероарил являє собою хінолініл або ізохінолініл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше В". В одному варіанті реалізації Р являє собою гетероарил, де гетероарил являє собою хінолініл або ізохінолініл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками Б", незалежно вибраними з аміно, гідроксилу, С1 - СЗалкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації 27 гетероарил являє собою піридиніл, необов'язково заміщений одним або більше В". В одному варіанті реалізації Р" гетероарил являє собою піридиніл, необов'язково заміщений одним або більше В", незалежно вибраними з С1 - СЗ алкілу, галогену і галогеналкілу. В одному варіанті реалізації 2" гетероарил являє собою бензо|д|гіазоліл, необов'язково заміщений одним або більше РЕ", такими як гідроксил, один або два С1 -С3З алкіли або гідроксил, і один або два С1 - С3 алкіли. В одному варіанті реалізації Б? гетероарил являє собою індоліл, необов'язково заміщений одним або більше Б". В одному варіанті реалізації Б? гетероарил являє собою індоліл, необов'язково заміщений одним або двома В", незалежно вибраними з гідроксилу і С1 - СЗалкілу. В одному варіанті реалізації В! являє собою метил. В одному варіанті реалізації піперидинільне кільце є незаміщеним. В одному варіанті реалізації піперидинільне кільце заміщене КЗ. В одному варіанті реалізації ВЗ являє собою С1 - С3 алкіл, необов'язково заміщений ціано або гідроксилом. В одному варіанті реалізації ЕЗ являє собою метил, ціанометил або гідроксиметил. В одному варіанті реалізації 8 являє собою метил. В одному варіанті реалізації З являє собою ціанометил. В одному варіанті реалізації
ВЗ являє собою гідроксиметил. В іншому варіанті реалізації ВЗ і В'О кожен являє собою С1 - СЗ алкіл, В"! являє собою метил, РУ являє собою метил, ціанометил або гідроксиметил, І являє собою зв'язок, і В являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Р? або В".
В одному варіанті реалізації Формула І включає сполуки, що мають Формулу 1-В: в' о
М
Р пу
ЩІ
ЧО Ж АВ"
І М о з; Формула І-В ів, ВЗ В ВУ | ії т є такими, як визначено в Формулі І, В? являє собою гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений одним або більше РУ, і піперидинільне кільце необов'язково заміщене Р, де РУ є таким, як визначено в Формулі І . В одному варіанті реалізації гетероциклільна частина В? гетероциклілалкіла являє собою моноциклічну, біциклічну або місткову кільцеву систему, що має один або два кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і 0. В одному варіанті реалізації 2 гетероцикліл являє собою піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, 1,4-оксазепаніл, тіоморфолініл-1,1-діоксид,
З-азабіциклоЇ3.1.0)гексаніл, 2-окса-5-азабіцикло(2.2. М|гептан-б-іл, і азабіцикло|2.2.1|)гептан-2-іл, необов'язково заміщений одним або більше З. В одному варіанті реалізації кожен Р? вибраний з ацилу, оксо, галогену, ціано, С1 - СЗ3 алкілу, алкокси, гідроксиалкіл, гетероалкілу, гетероциклілу, циклоалкілу, аралкілу і діалкіламідоалкілу. В одному варіанті реалізації Ї являє собою зв'язок. В одному варіанті реалізації Р" являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше
ВЗ або В". В одному варіанті реалізації 2" являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше ЕВ". В одному варіанті реалізації кожен В" незалежно вибраний з гідроксилу, аміно, галогено, С1-СЗ3-алкілу, галогеналкілу, О-галогеналкілу, циклоалкенілу і алкокси. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами В", незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, С1-С3 алкілу, галогеналкілу, О-галогеналкілу і алкокси. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами Б", незалежно вибраними з галогену, галогеналкілу, метилу, ізопропілу, метокси, О-галогеналкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами Б", незалежно вибраними з метилу, трифлуорометилу, 2,2,2-трифлуоретилу, гідроксилу, трифлуорометокси, гідроксилу, флуоро, хлоро, ізопропілу, циклопропілу і трифлуорометилтіо. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією-трьома групами ЕК", незалежно вибраними з гідроксилу, флуоро і хлоро. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений гідроксилом і С1-С3 алкілом або двома С1-С3 алкілами. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений О-галогеналкілом і гідроксилом або флуоро. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений однією або більше групами В", незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, С1-СЗ алкілу, галогеналкілу, О-галогеналкілу і алкокси. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений однією або більше групами В", незалежно вибраними з галогену, галогеналкілу, метилу, ізопропілу, метокси, О-галогеналкілу і гідроксилу.
В одному варіанті реалізації Б" являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Б", незалежно вибраними з гідроксилу, галогено, С1 -С3 алкілу, аміно і галогеналкілу. В одному варіанті реалізації В" являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками
В", незалежно вибраними з дифлуорометилу, метилу, гідроксилу, аміно, флуоро і хлоро. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений гідроксилом і трифлуорометилом або С1 -
СЗалкілом. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений гідроксилом. В одному варіанті реалізації КБ" являє собою гетероарил, де гетероарил являє собою індазоліл, необов'язково заміщений одним або двома В", незалежно вибраними з алкокси, галогеналкіл і С1-С6 алкілу. В одному варіанті реалізації Р" являє собою гетероарил, де гетероарил являє собою хінолініл або ізохінолініл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше Б". В одному варіанті реалізації Б" являє собою гетероарил, де гетероарил являє собою хінолініл або ізохінолініл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками ЕК", незалежно вибраними з аміно, гідроксилу, С1 - СЗ алкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації Б? гетероарил являє собою піридиніл, необов'язково заміщений одним або більше В". В одному варіанті реалізації Р гетероарил являє собою піридиніл, необов'язково заміщений одним або більше В", незалежно вибраними з С1 - СЗ алкілу, галогену і галогеналкілу. В одному варіанті реалізації 7 гетероарил являє собою бензої|а|гіазоліл, необов'язково заміщений одним або більше В, такими як гідроксил, один або два С1 -С3 алкіли або гідроксил, і один або два С1 - СЗ3 алкіли. В одному варіанті реалізації Е7 гетероарил являє собою індоліл, необов'язково заміщений одним або більше В". В одному варіанті реалізації 2" гетероарил являє собою індоліл, необов'язково заміщений одним або двома
В", незалежно вибраними з гідроксилу і С1 - С3 алкілу. В одному варіанті реалізації В'! являє собою метил. В одному варіанті реалізації піперидинільне кільце є незаміщеним. В одному варіанті реалізації піперидинільне кільце заміщене КЗ. В одному варіанті реалізації піперидинільне кільце є незаміщеним. В одному варіанті реалізації піперидинільне кільце заміщене РУ. В одному варіанті реалізації З являє собою
С1 - СЗ3 алкіл, необов'язково заміщений ціано гідроксилом або метокси. В одному варіанті реалізації 28 являє собою метил, ціанометил, гідроксиметил або метоксиметил.
В одному варіанті реалізації Х являє собою насичену місткову кільцеву систему. Необмежуючі 0) Приклади місткових кільцевих систем включають діазабіциклогептани і діазабіциклооктани. У деяких варіантах реалізації коли Х являє собою насичену місткову кільцеву систему, В! являє собою -
С(О)СН-АСН». В одному варіанті реалізації місткова кільцева система заміщена однією або двома групами, незалежно вибраними з РУ, де РУ є таким, як визначено для Формули І. В одному варіанті реалізації місткова кільцева система є незаміщеною. В одному варіанті місткова кільцева система являє собою діазабіцикло!|3.2.1|октан-8-іл або діазабіцикло|3.2.1|октан-З-іл.
В одному варіанті реалізації В! -Х являє собою: в' о де А і В являють собою спіроциклічну кільцеву систему, де А і В є однаковими або різними і незалежно являють собою 4-6-членні насичені кільцеві системи, де кільця необов'язково заміщені одним або більше
ВУ, де ВЗ є таким, як визначено в Формулі І. У деяких варіантах реалізації В! являє собою -С(О)СН-СН». В окремих варіантах реалізації кільця А і В є незаміщеними.
В одному варіанті реалізації спіроциклічна кільцева система є незаміщеною. Необмежуючі приклади місткових кільцевих систем включають:
в' в' ій / у В М 1 1
А А осо
У М лм | т
У деяких варіантах реалізації, коли А і В являють собою спіроциклічну кільцеву систему, В' являє собою -С(О)СН-СН».
В одному варіанті реалізації Формули І БК? вибраний з групи, що складається з гідроксиалкілу, діалкіламінілалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, де кожен з гетероциклілу або гетероциклілалкілу незалежно необов'язково заміщений КУ. В іншому варіанті реалізації Б? являє собою гетероцикліл і гетероциклілалкіл, де кожен з гетероциклілу або гетероциклілалкілу незалежно необов'язково заміщений одним або більше КЗ. В окремих варіантах реалізації 2 являє собою діалкіламінілалкіл, необов'язково заміщений одним або більше БУ. Необмежуючі приклади включають диметиламінілетил, диметиламінілпропаніл, диметиламінілпропан-2-іл, діметиламінілбутаніл, діметиламінілбутан-2-іл, 2- діметиламінілпропанол або діетиламінілетил.
В одному варіанті реалізації У являє собою 0О і В? вибраний з групи, що складається з гідроксиалкілу, діалкіламінілалкілу, гетероциклілу, гетероциклілалкілу і -2В?ВО, де Р і В? мають значення, визначені для
Формули І.
В одному варіанті реалізації М являє собою 0О і В? вибраний з групи, що складається з гідроксиалкілу, діалкіламінілалкілу, гетероциклілу і гетероциклілалкілу, де кожен з гетероциклілу або гетероциклілалкілу незалежно необов'язково заміщений КУ. В іншому варіанті реалізації Б? являє собою гетероцикліл і гетероциклілалкіл, де кожен з гетероциклілу або гетероциклілалкілу незалежно необов'язково заміщений одним або більше ЕЗ. Необмежуючі приклади Р? включають ацил, оксо, галоген, ціано, С1 - Сб алкіл, алкокси, гідроксиалкіл, гетероалкіл, циклоалкіл, аралкіл або діалкіламідоалкіл. В окремих варіантах реалізації 22 являє собою діалкіламінілалкіл, необов'язково заміщений одним або більше РУ. Необмежуючі приклади включають диметиламінілетил, диметиламінілпропаніл, диметиламінілпропан-2-іл, діметиламінілбутаніл, діметиламінілбутан-2-іл, 2-діметиламінілпропанол або діетиламінілетил.
В одному варіанті реалізації Формули | Б? являє собою арил, необов'язково заміщений одним або більше КЗ або Б". В одному варіанті реалізації Б" являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений одним або більше Ре або В". В одному варіанті реалізації 7 являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений одним або більше В". В одному варіанті реалізації Б" являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Б" незалежно вибраними з галогену, 0) гідроксилу, С1 - СЗ алкілу, циклоалкілу, алкокси, галогеналкілу або О-галогеналкілу, де О являє собою О або 5. В одному варіанті реалізації Б" являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Б'/ незалежно вибраними з метилу, трифлуорометилу, гідроксилу, трифлуорометокси, гідроксилу, флуоро, хлоро, ізопропілу, циклопропілу і метилтіо.
В одному варіанті реалізації 7 являє собою ізохінолін, який необов'язково заміщений аміно. В одному варіанті реалізації 2" являє собою аралкіл. В окремих випадках реалізації аралкіл являє собою бензил. В одному варіанті реалізації аралкіл являє собою бензил, де алкільна частина заміщена гідроксилом або гідроксиалкілом.
Необмежуючі приклади сполук Формули (І), Формули 1-А і Формули І-В обрані з групи, що складається 3:
ут» о суль ; ва ; и 30
СО ост Осо м кое і А Фі м і | , ре
С ж А У поса
С ві С - с. - СО я оо
СА СА СА
8 ще ше «АХА Х СО «АКАД ох Со ре х Бе
С М С
-Є С -Є СО я з оо о со ще Сех
МУ от М отити є | й
Ф Ф С
-е Соя - ОС р сю» я и чи о Ф С с С Си я є со з -
С С СА перо. шк педа | еконо шо З З
З С СА
САДКА ЗАТ ДАЮ
8 о ше
С С С но Фі соя но С Соло по Фф оо
Ф но фі се но С Со 6 АЛ в АД
М во М ко, 8 о
Ф Ф но СО ри но Сех ех
М о ре М о 0
З
З о ло | ого ш ш | ш
ОО
Ф Ф он -Є ССС я СД дою - со о и ща ки о о й -с СС є Сем я 5 оо хх хі ра я бух с щк Со кА» с сл.
ши торт С
С 8 З ут» ве рою
С С -е те і з Кор ю СЛ пед пером " що 8 8
С С СА
Що
С С С о о о С о
Мо М єр - Са о о.
о С С но ф сою но са й фі СОС
Ще «АКА СОС шо со тет т. с Ф Ф но. Ф сою но. ФІ СО т Ці со, о
Фе Ф с їй 8 що
СА СА СА пущу ово СО ! З м а ме ка оь пут» зу р
С о б тм бе т Ї м Д А подо тела вам ву» зр» ре
Са СУ ше
Х о З зр ву» ре що с о чаю «оо змо
Що Ще зр ву» р
Зо
С о і об ло оо ло пород чи Й че зр с ШИ С собою содою осо, а
Що ше Са С то Щі сою Е і фі С но ло х Ма: зр о У, Фі «С АЙ во с ОО 8 о о С
ДЮ ооо ооо я.
СО СО С но фе сс о но фі Сол т фі СОС, ото з з в. ю са АЛІ АКАД ААХ шо о о ш є ш
С С С
Ф Мо | Мо рої вк са 8 8 у у у о є чу с Бе
З о І -
Оуйо Оу бусом. в
АКА АА ЗАКЛАВ «АЛЛА ло що
Ще ла 7 о Фо С
АХ «АЙ дяк АЛ, туя мето | ї тр 8 ще с но о Ф с ру ки їх
Мото тя но М ради нашо ший У. ре А ш
ВД ра. ве ще ше о
М | А, В) не со в Мі СС о; кое о, | те и ит, се, / су су Ху»
Ме Ме | м Б Й чом ох вх. с СС АТМ
Фа о й
Но со дих 8) со Яд вон со
М Тов) 3 | Мото в я | тс пт , Ф в) Ф р
С С С ср р ою
С С С сх р «о се «о СО, о С С в: о я і. о | КЖоАи й Ї Ж св но к в ра
Фо пи нин ан я
«Й Й и р п, о мо са кана | Шк С.
Що о «А «А и
С С Са -АСО ОСС я со ро 0 що «А У и
Су Су о с с о по | ПС с е | псом ре,
С С С
М ЩО МУ о о ре МЕ золи 1. що я бро» що собу а я АДМ є АМЛЯ У в АМЖ м М ще, 5 МУ о ай 5 М ша, во 8, во ве З «АК ЖХ АА, дич А доли є АДМ м лето я АЛЛО Я ов АМЛЖ я АДМ ме м що 5 м б. сх Мо Т ве Ви ве А ве ОО
І у ч ме МУ о ре м ЩО, ме Мо 0
РН пІЗІЛ7ЛЬЬЬТЬСЬЦЬЬСЬСЛСЬОСІЗ«МЩЯЯІ НУІДУ ЮОВБОІИННОЧІВ ВО пИНуЮрцОоВОВві «АЛ 2 Ів у
С С С о фі Со Що С во но фі С, ж є о ще и
Су що С
С Са С й с 8 пОоОВвоБевевоОшщие со !
Мо | МУ о уд М що сі 8 8 і
М | Ж ран М Х мая СО " мо о Мо роде м бу, 8 8 ша
Ї де Я к Ж М : м Фі . зеаваошовавної со
Ф | Фе | овк, ср ср зр
С що С сою бут осо. ва. зу» зр що що що
ОО ре, | со их, ро ори й с ре ре Ме й Ї Ж, - Ї в Ї Ж и ОХ дю. ре З З
Ф С
РІНИРИНН я З ит З що ІФ о, ОО сс о. сі с й
С що що о со т. со й се т
Стр сор сою. що що 8 чи чи що
М 2 М ра М м 7 оо вв з й Ї і и що
М со м р 8) ви и и
СС ою СС сн я ДЮ м й нм м ЛВ оно М в
Ф Ф чи и щи ер сеть поча,
ки що со сах
ГЛ Ж сю шк чи ут» о но то ето со ра ві й се те
Бе Бе ре "ах СО о» со но МЕ со що
Ї 7 2. ле, , й 7 ЛО.
Бе Бе га сх со со м ро 8 м - В) м ери м ще, | а м Ще, | Що с 8 8
СХ св СС ве
Мото од Мото й, во ма с. 700 о
С С С ме «и «й и " А 7 чу " А о о ой , вв вве Ов сот от
(в) (в) о. сх жу що що що що
М М М
- Сх со со
М йо М а, М йо,
М М М '
Е се, 7 | СЕ, ї ' Фу 7
СІ и чи и
М
М Ме М що Де що
М т М м 2 : их Ота ср ' се, с й се, се, Х в
М що
М со 8)
М ра У во и и и (в)
М що
Мо о
М хо з со й сет ох
М і -
М се, / ще і їх фармацевтично прийнятних солей.
Інші необмежуючі приклади сполук Формули (І), Формули І-А і Формули І-В обрані з групи, що складається з:
пише ни. що що що
Хе йо Хе ві 8 СС св се А. що сі х с є і ие не що що що й 7хм ху се Жов і СО се А. 8 пре в і в во що о що їх 7хм їх хх ни ше що що що
Хе й з
Се АХ -.8 хе СОС Се Ж Ал ва Мо ре; о ре, | М золи
М ск,
7 що що со фі С йо ко Со ви - т ня І Щ х що Х. що що що оз Фі во Ю. СО що що що що "тм шк до состо «и и Й що що що "тм са У СО се Се й
Ї і ме77 Іо що що со СА ОСС и рин Фі ие и ринв ра ща мети"
Мо 2)
С М М д Ге | ;
Соя во че ту уро, оно поонане /
СЕ, / Н з М / ет ме77 І мет те)
М М м
У СС СС т СОС Труво: фі М ето но К ие, ше ше жк чи що що) тим і ее мет (ге З мет Че м м м
Зм в с й
М ! Фі м се, / І що /Й , | -о «и чи в)
М Мо й мет». М
Се) о с
М7о» .
Хм в он Зм я в, о дою» нн о ши 8 АТ и и що) зим і
НО т ( м Че
М м м
Б в
Ді | х
Соло сс то Се (Ж ли ск то вої У
ОоМе
Ще я ще о) ра ме М й Ї
Мо р ри ( З (е З п (г )
М М м
М в ч се !
С СО еру Сх ра У м | р (в м се й ! фі ЩО, с й | / і ун-т
Й но Е я рану рат ме т Ме (2) Ме І )
М М М
М у, (8) ,
М р ж, Са аа т М р ро Су / се, Ж ' і Й / | се, ра ' оМе сі чи чи що ралі тр ра
Тв їе З Ме (2) Ме С З
М М М
Фф " а, Щі " ке, й Хоть и . -и ' се, - х сі
Е
М рай ран ес) -- те
М а, М М ре, рах , Е р сі ї сі ща чи «и о 4 ме Й (5) Й се З шин м М
М М зі се се (8) М и. 8)
Со, С р ТУ Фі ра т чу р ' а ! ва -и , о і по сі
Мме, й о. ше о
Ї ри М рам М
Ме С З й З Мо (е З
М М М
, но (
М боту " 2 У " кв, се 4 " рай ! Щі ра й ,
Е
І
Са .
І є | це) ще й й рани М рами М ан Ме Тв) Мо (в)
З
М М
М
М
8) м 8) злий | А ринв " що о, р І;
М й
С о; СЕ, Ж" І се, ра Я
Ж І с сі и си що ратурі ра М ран ме (й З мо (о ) 8 е ! !
М сх | м сс
М т но М | АХ : (юю й ин но " рр;
ФУ м Н, о, Щ о; р " , она З
Е ще й в ве ра М те Мо ( З сеї вві У СО ран СО птн)
Фф ек Й (22) о о З йо СО рр ач СО ле. Со що род й" А я у я мен 5 мо» 2 ей 2) сб, со сус " Мол м о к ви ев
М сю т і сі ! мети мети мети
З З З ох Мо (3 ва К що у ву ав о
С кА щ; А рай моли мети що 2 С со со со м 2 8) Е м Саня й аа и Би З ме "о ме "о ме77 І
Фі ша Фі ша во й 8 що х пут» щу що шо що се со со
М | Й Й мий кан М мет «й Бай чи се СС со ощ С. СК собою. й о у у у шо що що се со со т. СЯ СК ето | Со о | їз; у у у щ то що що й Зм ки
НО що що се со со
І м й аа м м кава є ва й» - | ва т У | ва в О-
Е с Е
А
Би 5 5 ме ІФ що що
М» СОС. СО то СО йо собор ос єто осо. кс о мон С що род то и «и «й що що що шою сто. ув;
Бе Бе що що со т со !
М о І, М що; - в щ в щи
С Фе вх щи
Мото | М що, во Мото | во кі Ще; я о
Х щ и ще і де ри я де ри / ; ве р то ссорАєсто чннчи щей С моб Фо ме77 но о оФиттю вит си Щі си 5. що що що що що
ОМ, проноовше ше ва в що що що хх - МУ со со в що ме с ме С ро ва у, СХ, ра охо трете ут» мети мети мети
С С С
Фі со Фі
М ааня й Мо й ас
СІ полю СІ ох трете
Ме М мет й ме77 7» й
С о С со со со " М 7 " Ми 077 он " МУ 7 ою т. що о що сх Об Ух
М Мол М Мол М каная ва ро, , о Я а . ще 8 8 ра ме ве аль о що С С 19 Що З й зр» рр ор що що що во що о , Х о , о що Ю. і й рве ме7 воші ре що С що со л- (Х род ро, ро ШТ ро що о що
Мото | М Ще, зи МУ о г о. во / . с / ' «и щу У що що що сег. АС АО СО і що 8 й
ФІ Я Фут от. ви зу що З с сс ув с оо, с СС З Сол ни от о о щі щ. у ой З ет З «те -са 5. ще ут» я; пра ето ме Ф о не М а 18) " Мо "7 Мото тя боб ль ооо дуюсо (о) п и со
М | рр о що що що
Фі СО те Нм В ві тов) дя Саня ра чи чи и
М що що Ф
М м М ем у о т и
М що
М не тем нм М | рр в и /
Е г в о, о абс 7 т, М т, М
Ммст но МС (6 ) Ма (5 3
М М М
ЩІ що соту, ЩІ й хто», фі м ме о- й, 8 ОО шо (Ф) о. Фр щі м З ле і
І тозДи М «Абе м 83 м ВЗ
М С м зу А у у
НМ М КО В) М со 5 ні Й ,
Ши Я; фі ТО «од моде с о (о) в Й вк Е в Р / М лр; АМ р 7. Ті, М кт ' м (8) м С МУ 8
М М М
СС райо се / жу СС т, а тов с хоіво, ї тот,
ОО й й , ; Е ;
0) ве А, «А, ас лі, М ло УМ Абе м вв єв
М М М й м М м М | М зм
Ф Ф ой ; ; в ; он, в оре о. ас абс п» а С о 2)
М Ма ( у М
М М не Со ше тм се тв, аж одвту "ИИ па шо ОД я
Е
А сив ошини (о)
АХ, о, в ас 1. М р, М /5,, А п. пу «те шоу
М м М
Се 7 СО
М М ре
Ми и змо 1,5) 7, ода тека: о ло і рі с р з з Е з (о) о, у о, / М М Е ше во ді (п)
М М вс М є Со» о Со с Се ; ;і і їх фармацевтично прийнятних солей.
В одному аспекті винаходу запропоновані сполуки, представлені формулою (11): в'
М
М ту
Щі 4 2 ву Кол
Формула (Ії) або її рармацевтично прийнятною сіллю, де: де:
Х являє собою 4-12--ленне насичене або частково насичене моноцикличне, місткове або спіроциклічне кільце, причому насичене або частково насичене моноциклічне кільце необов'язково заміщене одним або більше Р8;
М являє собою зв'язок, О, 5 або МЕ»;
В' являє собою -С(О)С(ВА") С(ВАВ)р або -5024(ВХ) С(ВУр;
В? являє собою гідроген, алкіл, гідроксиалкіл, дигідроксиалкіл, алкіламінілалкіл, діалкіламінілалкіл, -2-
МАВ", гетероцикліл, гетероциклолалкіл, арил, гетероарил або гетероарилалкіл, причому кожен з 7, гетероцикліму, гетероциклолалкілу, арилу, гетероарилу і гетероарилалкілу може бути необов'язково заміщений одним або більше РУ; кожен 2 являє собою С1 - СА алкілен; кожен ЕЗ незалежно являє собою С1 - СЗ алкіл, оксо, галогеналкіл, гідроксил або галоген;
Ї являє собою зв'язок, -С (0) - або С1 - СЗ алкілен;
В" являє собою гідроген, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, аралкіл або гетероарил, причому кожен з циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, аралкілу і гетероарилу може бути необов'язково заміщений одним або більше РУ, В" або 8; кожен Е? незалежно являє собою гідроген або С1 - СЗ алкіл;
ВЗ являє собою циклоалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, арил або гетероарил, причому кожен з циклоалкілу, гетероциклілу, арилу або гетероарилу може бути необов'язково заміщений одним або більше
В; кожен КЕ" незалежно являє собою галоген, гідроксил, С1 - Сб алкіл, циклоалкіл, алкокси, галогеналкіл, аміно, ціано, гетероалкіл, гідроксиалкіл або О-галогеналкіл, причому О являє собою О або 5;
ВЗ являє собою оксо, С1 - СЗ алкіл, С2 - С4 алкініл, гетероалкіл, ціано, -С(ОЮВ5, -С(О)М(ВУ)», -М(В5)», при цьому Ст! - ССЗ алкіл може бути необов'язково заміщений ціано, галоген, -ОВ?, -М(ВУ)»2 або гетероарилом; кожен РЕЗ незалежно являє собою гідроген, оксо, ацил, гідроксил, гідроксиалкіл, ціано, галоген, С1 - Сб алкіл, аралкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, алкокси, діалкіламіно, діалкіламідоалкіл або діалкіламінілалкіл, при цьому С1 - Сб алкіл може бути необов'язково заміщений циклоалкілом; кожен В! незалежно являє собою гідроген, ацил, С1 - СЗ алкіл, гетероалкіл або гідроксиалкіл;
В" являє собою галогеналкіл;
ВУ відсутній, являє собою гідроген, дейтерій, ціано, галоген, С1 - СЗ алкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, -
С(ОМ(ВУ)» або гідроксиалкіл; кожен ВЗ незалежно являє собою гідроген, дейтерій, ціано, С1 - СЗ алкіл, гідроксиалкіл, гетероалкіл,
С1 - СЗ3 алкокси, галоген, галогеналкіл, -27МАУВ!!, -С(ОМ(ВУ)», -МНОС(ОСІ - С3 алкіл, -«СНАМНОС(ОСІ1 - СЗЗ алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, діалкіламінілалкіл або гетероциклілалкіл, причому гетероциклільна частина заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкокси і
С1 - С3 алкілу, при цьому гетероарил або гетероарильна частина гетероарилалкіла необов'язково заміщена одним або більше В"; або у випадку, якщо являє собою подвійною зв'язок, і р дорівнює двом, то один БЕЗ являє собою гідроген і Р", і один РУ, і атоми карбону, до яких вони приєднані, утворюють 4-8-членний частково насичений циклоалкіл, заміщений оксо; т дорівнює нулю або цілому числу від 1 до 2; р дорівнює одному або двом; і при цьому, коли являє собою потрійний зв'язок, тоді КЕ" відсутній, р дорівнює одному і З являє собою гідроксиалкіл, або у випадку, якщо являє собою подвійною зв'язок, то В" присутній, З присутній і р дорівнює двом, при цьому у випадку, якщо КЕ" являє собою гідроген або С1 - СЗ3 алкіл, то щонайменше один БЕЗ являє собою дейтерій, ціано, галоген, галогеналкіл, гідроксиалкіл, гетероалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, -2МА»А", -С(О)М(АЗ)», -МНОС(О)С1 - С3 алкіл, -СНМНОС(О)С1 - С3 алкіл або гетероциклілалкіл, при цьому гетероциклільна частина заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкокси і С1 - СЗ алкілу; або у випадку, якщо кожен ЕЗ являє собою гідроген, то ВА являє собою дейтерій, ціано, галоген, галогеналкіл, -С(О)М(А?)», гідроксиалкіл або гетероалкіл.
В окремих випадках реалізації В!-Х являє собою:
"
З у де В! є таким, як визначено в Формулі ІІ, і піперазинільне кільце необов'язково заміщене РУ, де ЕЗ є таким, як визначено в Формулі ІІ. У деяких варіантах реалізації З являє собою С1 - СЗ алкіл, де алкіл необов'язково заміщений ціано або ОБ? або -С(О)М(ВУ)», де кожен В? незалежно являє собою гідроген або
С1 - СЗ алкіл.
У конкретних варіантах реалізації В! являє собою -С(О)С(В") С(ВВ)р де РУ, ВВ і р є такими, як визначено в Формулі ІІ. В одному варіанті реалізації В! являє собою -С(О)С(ВУ) С(ВВ)р, де являє собою потрійний зв'язок і Р" відсутній, р дорівнює одному і Р? являє собою гідроксиалкіл.
В одному варіанті реалізації В! являє собою -С(О)С(В") С(ВВр, де являє собою подвійний зв'язок і Р" являє собою гідроген або С1 - СЗ алкіл, р дорівнює два і щонайменше один ЕВ являє собою дейтерій, ціано, С1 - СЗ алкіл, гідроксиалкіл, гетероалкіл, С1 - СЗ алкокси, галоген, галогеналкіл, -
МАВ", -С(О)М(А5)2, -МНО(О)С1 - С3 алкіл, -«СНаМНО(О)С1 - С3 алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, діалкіламінілалкіл або гетероциклілалкіл, причому гетероциклільна частина заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкокси і С1 - СЗ алкілу, при цьому гетероарил або гетероарильна частина гетероарилалкіла необов'язково заміщена одним або більше Б". В одному варіанті реалізації, коли являє собою подвійною зв'язок, подвійний зв'язок знаходиться в Е- конфігурації. В одному варіанті реалізації, подвійний зв'язок знаходиться в 2-конфігурації.
У деяких варіантах реалізації один РУ являє собою гетероциклілалкіл, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкокси або С1 - СЗ алкілу, а інший З являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації гетероциклільна частина гетероциклілалкіла являє собою азетидиніл, заміщений галогеном. В окремих випадках реалізації галоген являє собою флуор. В одному варіанті реалізації гетероциклільна частина гетероциклілалкіла являє собою піролідиніл, заміщений одним або більше галогенами. У деяких варіантах реалізації галогензаміщений піролідиніл являє собою флуоропіролідиніл або дифлуоропіролідиніл.
У деяких варіантах реалізації один З являє собою галоген, а інший КЗ являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації галоген являє собою хлоро.
У деяких варіантах реалізації один ЕЗ являє собою галогеналкіл, а інший Р? являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації галогеналкіл являє собою хлорометил, флуорометил, дифлуорометил або трифлуорометил.
У деяких варіантах реалізації один РУ являє собою гетероалкіл, а інший РЗ являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації гетероалкіл являє собою метоксиметил.
У деяких варіантах реалізації один З являє собою -2МАЗВ!!, де 7 являє собою метилен, КЗ являє собою метил і В'! являє собою трифлуорометил або 2,2,2-трифлуороетил, а інший КЗ являє собою гідроген.
В окремих випадках реалізації один Р? являє собою гідроксиалкіл, а інший РУ являє собою гідроген.
У деяких варіантах реалізації один РУ являє собою гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше В", а інший РЗ являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації гетероарил являє собою піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл або триазиніл, кожен з яких заміщений одним або більше В".
У деяких варіантах реалізації один З являє собою гетероарилалкіл, необов'язково заміщений одним або більше КЕ", а інший КЗ являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації гетероарильна частина гетероарилалкіла являє собою піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл або триазиніл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками 7. В одному варіанті реалізації один або більше В" являє собою С1 - СЗ алкіл.
У деяких варіантах реалізації один У являє собою -С(О)М(В?)2, а інший Р являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації кожен ВЕ? являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації кожен В? являє собою С1 - СЗ алкіл.
У деяких варіантах реалізації один КУ являє собою -МНОС(О)С1 - С3 алкіл або -СНгМНОС(О)С1 - СЗ алкіл, а інший РЗ являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації С1-СЗ алкіл являє собою метил.
В одному варіанті реалізації Е' являє собою -С(О)С(ВУ) -С(АВ)р, де В" являє собою дейтерій, ціано,
галоген, С1 - СЗ алкіл, галогеналкіл, гетероалкіл, -С(О)М(ВУ)», або гідроксиалкіл, р дорівнює двом, кожен
ВЗ являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації Б. являє собою галоген. В одному варіанті реалізації галоген являє собою флуор або хлор. В одному варіанті реалізації 2" являє собою галогеналкіл.
В одному варіанті реалізації галогеналкіл являє собою трифлуорометил. В одному варіанті реалізації ВА являє собою ціано. В одному варіанті реалізації В" являє собою гетероалкіл. В одному варіанті реалізації гетероалкіл являє собою метокси. В одному варіанті реалізації Р" являє собою гідроксиалкіл.
В одному варіанті реалізації КЕ" являє собою -С(О)С(ВХ) С(ВВр, де являє собою подвійний зв'язок і Б" являє собою дейтерій, р дорівнює двом, і щонайменше один РУ являє собою дейтерій.
В одному варіанті реалізації Е! являє собою -С(О)С(В") С(ВУ)р, де являє собою подвійний зв'язок і р дорівнює двом, один ЕЗ являє собою гідроген і Р", і один Р і атоми карбону, до яких вони приєднані, утворюють 5-8--ленний частково насичений циклоалкіл, заміщений оксо.
В одному варіанті реалізації В! являє собою -С(О)С(ВХ) С(ВАВр, де являє собою подвійний зв'язок і р дорівнює двом, один РУ являє собою гідроген, другий РЗ явля собою діалкіламінілалкіл і 2: являє собою галоген.
В одному варіанті реалізації М являє собою О або МЕ? і Б? являє собою гетероцикліл або гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений одним або більше КЗ. Необмежуючі приклади одного або більше РУ, коли 2 являє собою гетероцикліл або гетероциклілалкіл, що включає С1 - СЗ алкіл, ацил, оксо, ціано, алкокси, циклоалкіл, циклоалкілметил, галоген і гідроксил. Необмежуючі приклади Р: гетероциклілів, необов'язково заміщених одним або більше РУ, включають азетидиніл, С1-СЗалкілзамещений азетидиніл (наприклад, метилазетидиніл), галогензамещений азетидиніл (наприклад, дифлуороазетидиніл), тетрагідропіраніл, піролідиніл, С1-С3 алкілзаміщений піролідиніл (наприклад, метилпіролідиніл, диметилпіролідиніл і ізопропілпіролідиніл), циклоалкілалкілпіролідиніл, гідроксипіролідиніл, галоген- заміщений піролідиніл (наприклад, флуоропіролідиніл і дифлуоропіролідиніл), галоген-заміщений М- метилпіролідиніл (наприклад, М-метилфлуоропіролідиніл і М-метилдифлуоропіролідиніл), метоксиетилпіролідініл, алоксо-заміщений М-метилпіролідиніл (наприклад, М-метилметоксипіролідиніл), піперазиніл, диметиламінілпіролідиніл, морфолініл, метилморфолініл, 1,4-оксазепаніл, піперидиніл, С1-СЗ3 алкіл-заміщений піперидиніл (наприклад, метилпіперидиніл), ацилпіперидиніл, ціанопіперидиніл, циклоалкілпіперидиніл, галогенпіперидиніл (наприклад, флуоропіперидиніл), дигалогенпіперидиніл 0) (наприклад, дифлуоропіперидиніл), алкоксипіперидиніл, піролідиніл, піперидиніл, тіоморфолініл-1,1- діоксид, 3-азабіциклої3.1.0|гексаніл, окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл і азабіцикло(2.2.1|гептан-2-іл.
В одному варіанті реалізації гетероциклічна частина гетероциклілалкіла являє собою /-М- метилпіролідиніл. В одному варіанті реалізації гетероциклічна частина гетероціклілалкіла являє собою 3,3- дифлуоро-1-метилпіролідиніл.
У деяких інших варіантах реалізації Р" являє собою арил. В одному варіанті реалізації Е" вибраний з групи, що складається з фенілу і нафтилу, і необов'язково заміщений одним або більше РУ або В.
Приклади замісників В" включають галоген, гідроксил, С1-С6 алкіл (наприклад, С1-С3З алкіл), циклоалкіл, галогеналкіл, О-галогеналкіл, аміно, ціано, гідроксиалкіл і алкокси. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами ЕК", незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, С1-
СЗ алкілу, галогеналкілу, О-галогеналкілу і алкокси. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами В", незалежно вибраними з галогену, галогеналкілу, метилу, ізопропілу, метокси, О-галогеналкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами ЕР", незалежно вибраними з метилу, трифлуорометилу, гідроксилу, флуоро і хлоро. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією-трьома групами
В", незалежно вибраними з метилу, гідроксилу, трифлуорометилу, флуоро і хлоро. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений гідроксилом і С1-СЗ3 алкілом або двома С1-С3 алкілами. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений трифлуорометилом і С1-С3 алкілом або двома С1-С3 алкілами.
В одному варіанті реалізації Б" являє собою арил, де арил являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більше Б". В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений однією або більше групами В", незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, С1-С3З алкілу, галогеналкілу,
О-галогеналкілу і алкокси. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений однією або більше групами В", незалежно вибраними з галогену, галогеналкілу, метилу, ізопропілу, метокси, О- галогеналкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації 7 являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками В", незалежно вибраними з гідроксилу, галогено, С1-С3 алкілу, аміно і галогеналкілу. В одному варіанті реалізації Б" являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним- трьома замісниками Б", незалежно вибраними з дифлуорометилу, метилу, гідроксилу, аміно, флуоро і хлоро. В одному варіанті реалізації заміщений нафтил являє собою 8-хлоронафтил або 8-метилнафтил.
В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більше 60 галогенами. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений гідроксилом і трифлуорометилом або С1 - СЗалкілом. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений гідроксилом.
В одному варіанті реалізації 2 являє собою гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше
В, В' або Р8. В одному варіанті реалізації Р? являє собою гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше Б" або Е8, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, С1-С3 алкілу, галогеналкілу, О- галогеналкілу, алкокси і аміно. В одному варіанті реалізації Б? являє собою індол, індазоліл, хінолініл, ізохінолініл, піридиніл або бензо|д|гіазоліл, необов'язково заміщений одним або більше Р9, В" або 8. В одному варіанті реалізації Б являє собою індоліл, індазоліл, хінолініл, ізохінолініл, піридиніл або бензо|д|гіазоліл, необов'язково заміщений одним або більше Б" або БЕЗ, незалежно вибраними з оксо, галогену, гідроксилу, С1 -С3З алкілу, галогеналкілу, О-галогеналкілу, алкокси і аміно.
У ще інших варіантах реалізації Б" являє собою гетероарил, необов'язково індоліл або індазоліл, кожен з яких може бути заміщений одним або більше Р, В" або Р8. В одному варіанті реалізації 27 являє собою гетероарил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Б" або РЗ8, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу, С1-СЗ алкілу, галогеналкілі, О-галогеналкілу і алкокси. В одному варіанті реалізації Б? гетероарил представляє собою індазоліл, необов'язково заміщений одним або двома Б" або Р8, незалежно вибраними з оксо, трифлуорометилу, алкокси, галогеналкілу і С1-Сб алкілу. В інших варіантах реалізації Б? гетероарил являє собою хінолініл або ізохінолініл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше ЕВ". В одному варіанті реалізації В гетероарил являє собою хінолініл або ізохінолініл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше Б", незалежно вибраними з аміно, гідроксилу, С1-С3 алкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації 2" гетероарил являє собою хінолініл або ізохінолініл, кожен з яких необов'язково заміщений В", обраним з гідроксилу і аміно. В одному варіанті реалізації В? гетероарил являє собою піридиніл, необов'язково заміщений одним або більше З, В' або КЗ. В одному варіанті реалізації 2" гетероарил являє собою піридиніл, необов'язково заміщений одним або більше В", незалежно вибраними з С1 - С3 алкілу, галогену і галогеналкілу. В одному варіанті реалізації Б гетероарил являє собою індоліл, необов'язково заміщений одним або більше 25, В' або 8. В одному варіанті реалізації Б" гетероарил являє собою індоліл, необов'язково заміщений одним або двома РЕ", незалежно вибраними з гідроксилу, трифлуорометилу і С1-С3 алкілу.
В одному варіанті реалізації Г. являє собою зв'язок.
В одному варіанті реалізації т дорівнює нулю.
В одному варіанті реалізації БУ являє собою гетероалкіл, С2 -С4 алкініл або С1 - С3 алкіл, необов'язково заміщений -ОВ?, ціано або гетероарилом. В одному варіанті реалізації БЕЗ являє собою метил, ціанометил, метоксиметил, гідроксиметил. В одному варіанті реалізації З являє собою метил. В одному варіанті реалізації БУ являє собою ціанометил. В одному варіанті реалізації З являє собою гідроксиметил.
В одному варіанті реалізації Формула ІІ включає сполуки, що мають Формулу ІІ-А: ій
З
М
Кт
Зм в" й
Ку р Ж ЖЖ мя» г М (в) де В", ВУЗ, ВУ, В», ВО, |. і т мають значення, визначені для Формули ІІ, Е!! являє собою гідроген, метил або гідроксиалкіл, і піперазинільне кільце необов'язково заміщене КЗ, де БЕЗ є таким, як визначено в
Формулі ЇЇ.
У конкретних варіантах реалізації В! являє собою -С(О)С(В") С(ВВ)р де РУ, ВВ і р є такими, як визначено в Формулі ІІ. В одному варіанті реалізації Р" являє собою -С(О)С(В") С(ВВр, де являє собою потрійний зв'язок і Е" відсутній, р дорівнює одному і Р? являє собою гідроксиалкіл.
В одному варіанті реалізації В! являє собою -С(О)С(В") С(ВВр, де являє собою подвійний зв'язок і Р" являє собою гідроген або С1 - СЗ алкіл, р дорівнює два і щонайменше один РЕЗ являє собою дейтерій, ціано, С1 - СЗ алкіл, гідроксиалкіл, гетероалкіл, С1 - СЗ алкокси, галоген, галогеналкіл, -
МАВ, -С(О)М(ВУ)», -«МНО(О)С1 - СЗ алкіл, -СНаМНОС(О)СІ1 - СЗ алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл або гетероциклілалкіл, причому гетероциклільна частина заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкокси і С1 - СЗ алкілу, при цьому гетероарил або гетероарильна частина гетероарилалкіла необов'язково заміщена одним або більше В".
В одному варіанті реалізації ВЕ являє собою -С(О)С(В") -С(ВВ)р, де Р" являє собою дейтерій, ціано, галоген, галогеналкіл, гетероалкіл, -С(О)М(ВУ)», або гідроксиалкіл, р дорівнює двом і кожен ЕР? являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації Е" являє собою галоген. В одному варіанті реалізації галоген являє собою флуор або хлор. В одному варіанті реалізації Б» являє собою галогеналкіл. В одному варіанті реалізації галогеналкіл являє собою трифлуорометил. В одному варіанті реалізації В" являє собою ціано.
В одному варіанті реалізації 2" являє собою гетероалкіл. В одному варіанті реалізації гетероалкіл являє собою метоксиметил. В одному варіанті реалізації 2" являє собою гідроксиалкіл.
В одному варіанті реалізації В! являє собою -С(О)С(В") С(ВВр, де являє собою подвійний зв'язок і Б" являє собою дейтерій, р дорівнює двом, і щонайменше один РУ являє собою дейтерій.
В одному варіанті реалізації Е! являє собою -С(О)С(В") С(ВУ)р, де являє собою подвійний зв'язок і р дорівнює двом, один ЕЗ являє собою гідроген і Р", і один Р і атоми карбону, до яких вони приєднані, утворюють 5-8--ленний частково насичений циклоалкіл, заміщений оксо.
В одному варіанті реалізації В! являє собою -С(О)С(В") С(ВВр, де являє собою подвійний зв'язок і р дорівнює двом, один РУ являє собою гідроген, другий БУ явля собою діалкіламінілалкіл і 22 являє собою галоген.
В одному варіанті реалізації І. являє собою зв'язок. В одному варіанті реалізації 7 являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше БУ, В' або 8. В одному варіанті реалізації В" являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Р". В одному варіанті реалізації кожен В" або З незалежно вибраний з оксо, гідроксилу, аміно, галогену, С1 - СЗ алкілу, галогеналкіл, О-галогеналкіл, циклоалкеніл і алкокси. В одному варіанті реалізації
Во і В"? кожен являє собою С1 - СЗ алкіл. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами В", незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, С1-С3З алкілу, галогеналкілу,
О-галогеналкілу і алкокси. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами Е", незалежно вибраними з галогену, галогеналкілу, метилу, ізопропілу, метокси, О- галогеналкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами В", незалежно вибраними з метилу, трифлуорометилу, 2,2,2-трифлуоретилу, гідроксилу, трифлуорометокси, гідроксилу, флуоро, хлоро, ізопропілу, циклопропілу і трифлуорометилтіо. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією-трьома групами В", незалежно вибраними з гідроксилу, флуоро і хлоро. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений гідроксилом і
С1 - С3 алкілом або двома С1-С3 алкілами. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений О-галогеналкілом і гідроксилом або флуоро. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений однією або більше групами В", незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, С1 - СЗ алкілу, галогеналкілу, О-галогеналкілу і алкокси. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений однією або більше групами ЕК", незалежно вибраними з галогену, галогеналкілу, метилу, ізопропілу, метокси, О-галогеналкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації 7 являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Р", незалежно вибраними з гідроксилу, галогено,
С1 -С3 алкілу, аміно і галогеналкілу. В одному варіанті реалізації 27 являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками Б" або 8, незалежно вибраними з дифлуорометилу, метилу, гідроксилу, аміно, флуоро і хлоро. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений гідроксилом і трифлуорометилом або С1 - СЗалкілом. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений гідроксилом. В одному варіанті реалізації Б? являє собою гетероарил, де гетероарил являє собою індазоліл, необов'язково заміщений одним або двома В' або РЗ, незалежно вибраними з оксо, алкокси, галогеналкілу і С1-С6 алкілу. В одному варіанті реалізації В? являє собою гетероарил, де гетероарил являє собою хінолініл або ізохінолініл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше В". В одному варіанті реалізації Р" являє собою гетероарил, де гетероарил являє собою хінолініл або ізохінолініл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками Б", незалежно вибраними з аміно, гідроксилу, СТ - СЗалкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації В. гетероарил являє собою піридиніл, необов'язково заміщений одним або більше 5, В" або 8. В одному варіанті реалізації ЕЕ? гетероарил являє собою піридиніл, необов'язково заміщений одним або більше В", незалежно вибраними з С1 - С3 алкілу, галогену і галогеналкілу. В одному варіанті реалізації В" гетероарил являє собою індоліл, необов'язково заміщений одним або більше Б". В одному варіанті реалізації 2" гетероарил являє собою індоліл, необов'язково заміщений одним або двома В", незалежно вибраними з гідроксилу і С1 - СЗалкілу. В одному варіанті реалізації Е!! являє собою метил. В одному варіанті реалізації піперазинільне кільце є незаміщеним. В одному варіанті реалізації піперазинільне кільце заміщене К8. В одному варіанті реалізації З являє собою С1 - СЗ алкіл, необов'язково заміщений ціано або гідроксилом. В одному варіанті реалізації З являє собою метил, ціанометил або гідроксиметил.
В одному варіанті реалізації ВЗ являє собою метил. В одному варіанті реалізації БЕЗ являє собою 60 ціанометил. В одному варіанті реалізації З являє собою гідроксиметил. В іншому варіанті реалізації Р і
В? кожен являє собою С1 - С3 алкіл, В'! являє собою метил, ВЗ являє собою метил, ціанометил або гідроксиметил, І. являє собою зв'язок, і Р" являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Р? або В".
В одному варіанті реалізації Формула ІІ включає сполуки, що мають Формулу 1І-В: ї
З
М
З
Кт)
ЗХ М ц | ЖЖ й мера М 97
Формула 1І-В де В", ВЗ, ВУ, ЇЇ і т є такими, як визначено в Формулі ІІ, Б? являє собою гетероциклілалкіл, необов'язково заміщений одним або більше Р, де ЕЗ? є таким, як визначено в Формулі ІІ, і піперазинільне кільце необов'язково заміщене РУ, де ЕЗ є таким, як визначено в Формулі ІІ.
У конкретних варіантах реалізації Е" являє собою -С(О)С(ВХ) С(АВ)р де РУ, АВ і р є такими, як визначено в Формулі ІІ. В одному варіанті реалізації Б' являє собою -С(О)С(В") С(ВУ р, де являє собою потрійний зв'язок і Б» відсутній, р дорівнює одному і КЗ являє собою гідроксиалкіл.
В одному варіанті реалізації В! являє собою -С(О)С(В") С(ВВр, де являє собою подвійний зв'язок і Р" являє собою гідроген або С1 - СЗ алкіл, р дорівнює два і щонайменше один РЗ являє собою дейтерій, ціано, С1 - СЗ алкіл, гідроксиалкіл, гетероалкіл, С1 - СЗ алкокси, галоген, галогеналкіл, -
МАВ, -С(О)М(ВУ)», -«МНО(О)С1 - СЗ алкіл, -СНаМНОС(О)СІ1 - СЗ алкіл, гетероарил, гетероарилалкіл або гетероциклілалкіл, причому гетероциклільна частина заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, алкокси і С1 - СЗ алкілу, при цьому гетероарил або гетероарильна частина гетероарилалкіла необов'язково заміщена одним або більше В".
В одному варіанті реалізації ВЕ являє собою -С(О)С(В") -С(ВВ)р, де Р" являє собою дейтерій, ціано, галоген, галогеналкіл, гетероалкіл, -С(О)М(ВУ)», або гідроксиалкіл, р дорівнює двом і кожен ЕР? являє собою гідроген. В одному варіанті реалізації 7 являє собою галоген. В одному варіанті реалізації галоген являє собою флуор або хлор. В одному варіанті реалізації Б» являє собою галогеналкіл. В одному варіанті реалізації галогеналкіл являє собою трифлуорометил. В одному варіанті реалізації 2" являє собою ціано.
В одному варіанті реалізації 2" являє собою гетероалкіл. В одному варіанті реалізації гетероалкіл являє собою метоксиметил. В одному варіанті реалізації 2" являє собою гідроксиалкіл.
В одному варіанті реалізації В! являє собою -С(О)С(ВХ) С(ВАВр, де являє собою подвійний зв'язок і Б" являє собою дейтерій, р дорівнює двом, і щонайменше один РУ являє собою дейтерій.
В одному варіанті реалізації Е! являє собою -С(О)С(В") С(ВУ)р, де являє собою 0) подвійний зв'язок і р дорівнює двом, один Р являє собою гідроген і Р", і один РЕЗ і атоми карбону, до яких вони приєднані, утворюють 5-8--ленний частково насичений циклоалкіл, заміщений оксо.
В одному варіанті реалізації В! являє собою -С(О)С(В") С(ВВр, де являє собою подвійний зв'язок і р дорівнює двом, один ВУ являє собою гідроген, другий БУ явля собою діалкіламінілалкіл і 22 являє собою галоген.
В одному варіанті реалізації гетероциклільна частина Б? гетероциклілалкіла являє собою моноциклічну, біциклічну або місткову кільцеву систему, що має один або два кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з М і 0. В одному варіанті реалізації В? гетероцикліл являє собою азетидиніл, метилазетидиніл, етилазетидиніл, ізопропілетил, дифлуороазетидиніл, циклопропілазетідиніл, тетрагідропіранілазетидиніл, тетрагідропіраніл, піролідиніл, метилпіролідиніл, диметилпіролідиніл, ізопропілпіролідиніл, циклоалкілалкілпіролідиніл, гідроксипіролідиніл, флуоропіролідиніл, дифлуоропіролідиніл, (М-метил) флуропіролідиніл, (М- метил)дифлуоропіролідиніл, метоксиетилпіролідиніл, алкокси-заміщений М-метилпіролідиніл (наприклад, (М-метил)метоксипіролідиніл), піперазиніл, диметиламінілпіролідиніл, піролідоніл, метилпіролідинон, морфолініл, метілморфолініл, етилморфоліном, ізопропілморфолініл, оксетаніл, 1,4-оксазепаніл, піперидиніл, метилпіперидиніл, ацилпіперидиніл, ціанопіперидиніл, циклоалкілпіперидиніл, галогенпіперидиніл, дигалогенпіперидиніл, флуоропіперидиніл, дифлуоропіперидиніл, алкоксипіперидиніл, піролідоніл, піперидиноніл,
тетрагідропіролізиніл, тіоморфолініл-1,1-діоксид, З-азабіциклої3.1.О|гексаніл, окса-5- азабіцикло(|(2.2.1|гептан-5-іл або азабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл, необов'язково заміщений одним або більше
ВУ. В одному варіанті реалізації кожен РЕ? вибраний з ацилу, оксо, галогену, ціано, С1 - СЗ алкілу, алкокси, гідроксиалкіл, гетероалкілу, циклоалкілу, аралкілу, гетероциклілу і діалкіламідоалкілу. В одному варіанті реалізації І являє собою зв'язок. В одному варіанті реалізації гетероциклільна частина В? гетероциклілалкіла являє собою (М-метиліудифлуоропіролідиніл, включаючи 3,3-дифлуоро-1- метилпіролідиніл. В одному варіанті реалізації гетероциклільна частина В? гетероциклілалкіла являє собою (М-метил)піролідин.
В одному варіанті реалізації Б" являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше РУ, В" або 8. В одному варіанті реалізації Б" являє собою арил або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше Б". В одному варіанті реалізації кожен ЕК" незалежно вибраний з гідроксилу, аміно, галогено, С1-СЗ-алкілу, галогеналкілу, О-галогеналкілу, циклоалкенілу і алкокси. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами Б", незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, С1-С3 алкілу, галогеналкілу, О- галогеналкілу і алкокси. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами Е", незалежно вибраними з галогену, галогеналкілу, метилу, ізопропілу, метокси, О- галогеналкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією або більше групами В", незалежно вибраними з метилу, трифлуорометилу, 2,2,2-трифлуоретилу, гідроксилу, трифлуорометокси, гідроксилу, флуоро, хлоро, ізопропілу, циклопропілу і трифлуорометилтіо. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений однією-трьома групами КЕ", незалежно вибраними з гідроксилу, флуоро і хлоро. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений гідроксилом і
С1 - С3 алкілом або двома С1-С3 алкілами. В одному варіанті реалізації арил являє собою феніл, заміщений О-галогеналкілом і гідроксилом або флуоро. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений однією або більше групами В", незалежно вибраними з галогену, гідроксилу, С1-С3 алкілу, галогеналкілу, О-галогеналкілу і алкокси. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений однією або більше групами БВ", незалежно вибраними з галогену, галогеналкілу, метилу, ізопропілу, метокси, О-галогеналкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації 7 являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більше замісниками Р", незалежно вибраними з гідроксилу, галогено,
С1 -С3 алкілу, аміно і галогеналкілу. В одному варіанті реалізації 2" являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками ЕК", незалежно вибраними з дифлуорометилу, метилу, гідроксилу, аміно, флуоро і хлоро. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більше галогенами. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений гідроксилом і трифлуорометилом або С1 - СЗалкілом. В одному варіанті реалізації арил являє собою нафтил, заміщений гідроксилом. В одному варіанті реалізації Р" являє собою гетероарил, де гетероарил являє собою індазоліл, необов'язково заміщений одним або двома Р", незалежно вибраними з алкокси, галогеналкіл і С1-С6 алкілу.
В одному варіанті реалізації Б? являє собою гетероарил, де гетероарил являє собою хінолініл або ізохінолініл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше Є, В" або 8. В одному варіанті реалізації Р? являє собою гетероарил, де гетероарил являє собою хінолініл або ізохінолініл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше Р, В" або 8, незалежно вибраних з оксо, аміно, гідроксилу,
Ст - С3 алкілу і гідроксилу. В одному варіанті реалізації Б" гетероарил являє собою піридиніл, необов'язково заміщений одним або більше БЄ, В' або Р8. В одному варіанті реалізації 2" гетероарил являє собою піридиніл, необов'язково заміщений одним або більше В", незалежно вибраними з С1 - СЗЗ алкілу, галогену і галогеналкілу. В одному варіанті реалізації Б" гетероарил являє собою індоліл, необов'язково заміщений одним або більше Є, В' або 8. В одному варіанті реалізації Е" гетероарил являє собою індоліл, необов'язково заміщений одним або двома В", незалежно вибраними з гідроксилу і
С1 - СЗ алкілу. В одному варіанті реалізації Б'! являє собою метил. В одному варіанті реалізації піперазинільне кільце є незаміщеним. В одному варіанті реалізації піперазинільне кільце Формули 1І-В заміщене Е8. В одному варіанті реалізації З являє собою С1 - СЗ3 алкіл, необов'язково заміщений ціано гідроксилом або метокси. В одному варіанті реалізації З являє собою метил, ціанометил, гідроксиметил або метоксиметил.
Необмежуючі приклади сполук Формули (Ії), Формули І-А і Формули ІІ-В обрані з групи, що складається з:
Е Е Е
М . щи щи ра М ит, М
Мо з З МС (Є І
М М м Ж 8) Ж 8)
М 7 І, М Мо т
М М се, / /
СІ е) е)
АХ, ХХ, рах рах
Ме з З Ме г З
М М
М Ж ,, (З) М Ж з,, (З) ши, ШО,
М М он
В) В) о. Ж о
В) ра М ра М
Ме з З Ме е З
М М
М Ж 7;, (5) М Ж 17;, (5)
ШО, ШО,
М М
Ф й Ф й в; в; (в) | (в) «ХК, -Х, ра М ра М
М М
М Ж ,;, (З) М Ж и;, (З) р СС
СІ М СІ М
Ф й Ф й в
Е М б. 5; (о) (о) ра М ра М
М М м Ж 8) м Ж ки 8)
Ще 0 СС
СІ М СІ М
Ф й Ф й 5,
М он (Е) о | т ра М ра М те е Ме ее)
М М
М Ж 7, (З) М Ж. ,, (З) юю СС
СІ М СІ М
Ф й Ф й ев Е
Е
Де (в) (в) ана три
М М
М Ж ,, (З) М Ж и;, (З) оОмвонеОиаше,
СІ М СІ М
Ф Й сі й (в)
СЕ,
Й 9 (в) ра М й З ш
М
М ву
Ж (8) | й;
М р ти, Ж
М (в) їх М р 7;, в Ю, ШО,
СІ М
/ М в) в) о и 1, М 1;, М
Ме ій З Ме І )
М М
М Ж ", М Ж 7 шо, ШО,
М М
/ / , се, , о) то ти, М /,, М Мо З
Мме7 ій З с З
М
М
М
Щі ща
М - ти,
М Ж ,,, М о з
М 077 що, ра
М
/ Ф
СЕ, в) | в)
СЕ, 7;, М 1, М
Ме ій З Ме І У
М М
М Ж т М Ж 7 рю СС сі М М
Ф й Ф й й м х хо | | р т о в) о о
М М й г й - ЩО,
Ще М Ще М і й і й
Е й «щЩИ о о о о о
М М
Ще й г ф й г і й і й в2
(в) о; в) А те 7, М 7,, М
Ме ій З ме ( У
М М
М Ж 7 М Ж а
ШО, ши,
М М
Ф й Ф й (в) | (в) (в) (в) вовки кон 7, М 1; М
Ме г Ме г
М М
М Ж т М Ж т ши, ша,
М М
Ф й Ф й (в) СМ | (в) и 7;, М 7, М СМ
Ме г Ме г
М М
М Ж т М Ж т
ШО, ши,
М М
Ф й Ф й б є) | Є е)
Е СЕь раши М ра М те с З МС (е І
М М
М ра /,; В) М Ж "и; рон еФано;
СІ М сі М
Ф й Ф й ; о ; й ит т, М /,, М СІ Ме е
Ме й С
М
М
М хх
А со ря й М о І й І; 0, ;
Е ; ; он кут» со 7;, М 1, М ме І Ме г
М М
М Ж 7;, М ра 7, рю Со
М М
Фе й Ф й їх
М щи зол тон 7, М 7, М
Ме Ї З Ме І З
М М
М Ж 17;, М р 1,
Ще М - НО, ЩІ АЖ но,
М М і й і й 97 (в) | (в)
І Ки 7; М 1, М
Ме ій З Ме г З
М М
М Ж 7, М Ж 1,
М 07 Но, М 07 но,
М М і й Ф й он
ЇЇ «є (в) (в) б; я раши М ра М й Є) й 2)
М М
М Ж ",,, (8) М Ж 7, (8) ом доов,
СІ М СІ М
Ф й Ф й
М в й
Е ра рах
Ме 2) Ме ее)
М М о Фо
М Ж 7,,, (8) М Ж. (в сто СОУ
М М
Ф й Ф й он
ТК о со
Е маша
Мо (8) ра М
Те с)
М
М
М Фо
М Ж (5) | АХ
М о М - в фі ЩО, Фі М Овруч
М М
Ф й Ф й
М о ЇЇ є (в)
Е те, М ра М Мо щ є шк с м М
Е
М АХ ФУ М ра ра (У М (в) ' Е опа: но ОЇ
М М
Ф й Ф й он а о) я
Е ра М
ТТ, М Мо Тв)
М
М
М - (в
Нм м Ж ,,,, 8) М о (в
М 07 Но, Ще ту» ре
М
/ Ф он | о в) ХМ
Ге Мн, в) 17;, М
Ме І йти, М
Ме З
М
М
Щі М | А
М Ж т в М 07 сстрея
М ра сі й і о см | є) ва 1, М 7, М СМ
Ме І Ме г
М М
М Ж 1, М Ж лі, рю СС
М М
Ф й Ф й
07 АХ
НМ (в) о кут» 1, М 7, М
Ме ій З Ме І У
М М
М Ж 7, М Ж 1, вом оловио;
СІ М М
Ф й Ф й й Її
Ж о (в) 1, М
Мет г 5, рах
М
Фо (2
У
М (9) й НМ М и, В)
Ще що, о НО, / М
СЕ, /
М в ва о о
М М и, Е 7, Е " ще т й - т сі ра | ра -й кут» о ш о
М М и; Е 7, Е
Щі й -щ т Щі й м т сі й 8 й он
Е о о 7, М мет
М
С
М
ЩІ й
СО ще І во Се 08) А
М М 07 пд ши / -
СГ со
Е й й
М М по в по в
КА АЮ КО СХ ву
М о7 Е М 0707 Е он що со
Е й й
М М
(2 пот М ее М
М о й Е М (в) й Е
Е
5; -Х о о
Е с с
М М
(3 /- ді - ді й й ЖК йо А Нм М Ж ДО;
М о їй Е М о Ж Е вд вд / / 977 он 5; 5; о о с с
М М дет м дет тм нм М | Ж птн) Е НМ М | Ж нив) Е
М (о) й М о с
М М
/ / ! Е ! ит ут» 7;, М 7;, М
Мме7 г ме7 І
М М
М я 17;, Е М Ж 7, Е
Сорти Сорт сі М СІ М
Ф й Ф й
977 он в що 7; М 7, М
Ме Ї З ме ій З
М М
М А з, й М Ж ",, Р
Щі М 07 нд Ще М 07 нд сі М сі М і й і й
Е ; ; є о о
Е с с
М М
(2 е | М Й | М
НМ М Ж о) Е НМ М Ж птн) Е
М ГФ) с М о т
Кк КИ 977 он 5; 5; о о с с
М М дет в дет тм
НМ М | Ж птн к В) Е Нм М | Ж ро) Е
М ІФ) Шк Е М (о) Щ Е вд вд се, / се, 4 о б; (в (в
ХХ, ти, М
ОМ Мо й
Мме77 г е
М
М
М
- со ще
М р (в
НМ М Ж ,,, (8) М о (З
М 07 Е ра
М
/ і
ОМе
ОоМе о)
ІК
(в) 7,, М
Ме Те) ит, М
Ме ї
М
М й М | ра (в)
М Ж (в М в) соте
ОоМе М 8 й і й
ХХ со о Е
Е т, М рання Ме що З
М
М хх но М - ,, ТЗ)
Нм М Ж и; В) Мал
М 07 п
М р
СЕ, / і о Е
Й а й М ме7 7 т
Ме т)
М
М
Фо ем и Ж
СЮ соус
Е сі М у ий
Ге) Е й зу» ра
Ме ї М й З ме (в)
М
М
ТО | Фо
М р; М
Щі М о7 и М рр; (в)
Е
Щі С- і і й о
Х, о ,,, М
ЗХ, ме Но я ру; (5) що
М
ЩО
БУ
Ї АЖ в
М р дан г) М о зош
М М сі й сі "
Е
ІКе (в) ранах (в)
Ме е 5, маша
Фо М м Ж жов и
ОО ори одер
М У
Ф й Й в» й , , 5; ХХ (в; (в;
Е рат ранах
Ме (в) Ме (в)
М М
Ф М Йов Ф М Йов с вію с ві
Е Е ран М ра М
МС е Ме е
М М со Ф.
М Ж ,,, (8) М Ж .,, (З) ша, ШК,
М НМ виш Ф
(в) (в) 5, -Х, ра М ран М
М М
Фо ЩІ з
М Ж 8) М ра В АВ фот Сан
М М і й сі і (в) (в) (в) (в)
ХХ, 5, ран М ра М
М М со й
М Ж ",, (5) М Ж .,, З)
ТО
СІ ни СІ М і і й (в) (в)
Й со
Е ра М
Мо (5) мен М (5)
М
М со ї Фі
М Ж А (В)
С соя
Е сі М М / СІ р і ще
(в)
АХ,
М со ме. Е (5) , М що
М
М ем
ЖЖ ою ЩО
СО сбиа у ох
СІ М СІ М Х
8 но Й , й , (в)
Е
., М ра М р п,
Ме (е С е )
М М
З
С м р ше фі м бу о) Е
М чо )
Е
Е
КО) (в)
Де ї; М о
Мме7 я (8) ит т -е
М
М
М
СХ в З ря су же (о)
М сі Й я ;
Е о КО) є (в) ра М й е Мме7 7 " (в)
М
ЗХ ще фі (в
М р 7, о су бр.
Е
М СІ М і » Й
Е
Е є (в) о Де 7, М
Мме7 й ,, М (5)
Мме7 (5) М
М
У
МУ М | Ж. ; (в
М Ж пн.) (в) М 07 ще ор сі М х щі М 8 й с І ; Е ;
Ї щ; (Е) о | мет. М е рану
Ме (в) М
М Фо
М М Ж (3 ср тоу ах СІ М в и с й о кути я я я: ме7 Те З ме7 ій З
М М
Ще й | гу Ще й | й»
Е Е о о
М М й | г й | йо
Е Е о о
М М
С С сито о в в
Ві со я о о
М М хоо со ех й рр и я ро сі у, | - Ве у, по о о М
М | йогу М сі р : З о 5, я
Е ра
Ме й М
С с й 7 М
Фо жом х Ж ж
ЩІ | щ І, " | рр (с Ю, сі рив но
Й Е кут» ки» ра М 7, М те С З че І у
Й М щ- М - ,,,
ОО ерюзтг
М
М
Ф ї -4 СЕ, / сі
Е в)
ЇЇ «в й (в)
Мме7 й
Мо (9) я
М
М
Фі 5
М Ж тив) Е М в) т ом і й і о) «АХ абс у) ? Е
М То) ях
Ме7 т
З
М
М-- М
М 077» о, сі /
Мао р е, 0 -
М | Ж Ме СС М о Кот а рує ще Кар з й з ИЙ з «А, а єв со
М АК чав)
Код, п М ;вбе м
Тит ше со АС м |, |, бусаві ФУ
М Зоб мо од о
«А,
Або се мВ) абс х ри вбс М
Ї 03 «То
Ма М м. Я ! М В ч- М НМ Се , І Се «Ж в " с й й ог» й д/с од о, Бе. ви ,абс тм тем
Са ЩО З т (5) тай в)
М М ї со ; Со Со
М коту. й мо пор» М м ог, 8 що ша й о, о, 3 / тт. їй /,, М М Е жо 0
М М М с Со ; зе
М сх рин) м
М І Мк о жи ші Ме, МИ то " алко, що М і сі ро
Р , ' І
Е Е
Ге) в) ув мг о 9) вс см й її ста со Са
М єю, фі М асан Фі й со
ФІ сі М М с ше пла (в) з з Е Й
Е Е оку» о
Оу» ма Мет» М г) ме 3 (С )
М М Ї
Б
Б б Фо. Се ваш М | к бо С М М отутни » ! що с . 8 4 з 8 з
Е Е Е м т, тп, М ме Со мо С мес Со - Слою ла сиру»
М щи
Фу
Е о йо в ето що ето
Сл Сода Са й у бите | ох | ох мс ЩО ме» с ме» со
М М М
СД со СОС а ами Я си о ие
Ох кх Ох биття
МС ші і Ме о і МС о м м М со зро» мс що ре Мо що 25 «70 о
Са Су» Соду
Фо -
о в; тя о тт І т, р
Ме С Мо С Ме Со дов Со ср в) М М во во СГ а й «м Як шо чо о о о (3 Ме що Мме7 в о З зві сб со
ФІ " М 7 Ф м о ф М г
М М М
Е | о А в | й ' в) о ! со ві со сеї (У у М 1 вах М Щод вх М о шо "7 що фе ве 2 ААМЛХ соя 73 сі а со «и и М не 9; (о) Е у ГТ 0 ве 5 . ; :
Е ї о
Ме С Се Се вх пасив вах М ЩІ вах М й ут | ох оку тт пит пт пт, М о ен «70
Соя гуси КА у М о ре Мои вах м Ж о не ак реа де че) Те СО С
З М ро во: Соя, сестру рю бю
А А ши
Ох хх пар
Мет "о Ме С Ме С
Фі Со рух С Сиру З Со, сі (в) сі
Е
Ох хх о. 4 о
М ее М со й в СО о м 73 у у фі м; «717 і СО Зо ,
Я
Е зу ор чо мс "3
М М
Со со
М
;і . і їх фармацевтично прийнятних солей.
В одному варіанті реалізації сполуки Формули !/ включають солі трифлуорооцтової кислоти вищевказаних сполук. Сполуки Формули (І), Формули І-А, Формули І-В, Формули (ІІ), Формули 1І-А або
Формули 1І-В можуть бути включені до складу фармацевтичних композицій.
Фармацевтичні композиции
В іншому аспекті винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять інгібітор ККа5 5120 винаходу їі фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або розчинник. Сполуки винаходу можуть бути складені будь-яким способом, добре відомим в даній галузі техніки, і можуть бути приготовані для введення будь-яким шляхом, включаючи, але не обмежуючись, парентеральний, оральний, сублінгвальний, трансдермальний, місцевий, інтраназальний, інтратрахеальний або інтраректальний. В окремих випадках реалізації сполуки винаходу вводять внутрішньовенно в умовах стаціонару. В одному варіанті реалізації введення може здійснюватися пероральним шляхом.
Технічні характеристики носіїв будуть залежати від способу введення. Використовуваний в даному документі термін «фармацевтично прийнятний» означає нетоксичний матеріал, який сумісний з біологічною системою, такою як клітина, клітинна культура, тканину або організм, і який не впливає на ефективність біологічної активності активного інгредієнта (ів). Таким чином, композиції винаходу можуть містити на додаток до інгібітору розріджувачі, наповнювачі, солі, буфери, стабілізатори, солюбілізатори і інші матеріали, добре відомі в даній галузі техніки. Отримання фармацевтично прийнятних складів описано, наприклад, в Кетіпдіоп'є Рпагтасешіса! Зсіепсе5, 181п Еайіоп, ей. А. Сеппаго, Маск Рибіїзпіпа
Со., Еавіоп, Ра., 1990.
Термін, що використовується в даному документі, «фармацевтичні прийнятна сіль» відноситься до солей, які зберігають бажану біологічну активність вищевказаних сполук і виявляють мінімальні або нульові небажані токсикологічні ефекти. Приклади таких солей включають, але не обмежуються ними, кислотно-адитивні солі, утворені з неорганічними кислотами (наприклад, хлоридною кислотою, бромідною кислотою, сульфатною кислотою, фосфатною кислотою, нітратною кислотою тощо), і солі, утворені з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, винна кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, аскорбінова кислота, бензойна кислота, дубильна кислота, памова кислота, альгінова кислота, поліглутамінова кислота, нафталінсульфонова кислота, нафталіндисульфонова кислота і полігалактуронова кислота. Сполуки також можуть бути введені у вигляді фармацевтично прийнятних четвертинних солей, відомих фахівцям в даній галузі техніки, які конкретно включають четвертинну амонієву сіль формули --МА"2, де ЕК являє собою гідроген, алкіл або бензил та 7 являє собою протиіон, включаючи хлорид, бромід, йодид, -О-алкіл, толуенсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат або карбоксилат (такий як бензоат, сукцинат, ацетат, гліколят, малеат, малат, цитрат, тартрат, аскорбат, бензоат, циннасат, манделат, бензилоат і дифенілацетат).
Активну сполуку включено в фармацевтично прийнятний носій або розріджувач в кількості, достатній для доставки пацієнтові терапевтично ефективної кількості, не викликаючи серйозних токсичних ефектів у пацієнта, якого лікують. В одному варіанті реалізації доза активної сполуки для всіх вищезазначених станів знаходиться в діапазоні від близько 0,01 до 300 мг/кг, наприклад від 0,1 до 100 мг/кг в день, і в якості додаткового прикладу від 0,5 до близько 25 мг на кілограм маси тіла одержувача на добу. Типове місцеве дозування буде варіюватися від 0,01 до 395 мас. в потрібному носії. Діапазон ефективних доз фармацевтично прийнятних похідних може бути розрахований на основі маси вихідної сполуки, яку повинно бути доставлено. Якщо похідна проявляє активність сама по собі, ефективне дозування може бути оцінене, як зазначено вище, з використанням маси похідного або іншими способами, відомими фахівцям в даній галузі техніки.
Фармацевтичні композиції, що містять сполуки за даним винаходом, можна використовувати в описаних в даному документі способах застосування.
Способи застосування
У ще одному аспекті винаходу запропоновано способи інгібування активності ККав С12С в клітині, що включають приведення в контакт клітини, в якій бажано інгібування активності КкКаз с12С, з ефективною кількістю сполуки Формули (І), Формули 1ІІ-А або Формули 1І-В, її фармацевтично прийнятних солей або фармацевтичних композицій, що містять сполуку, або її фармацевтично прийнятні солі. В одному варіанті реалізації приведення в контакт відбувається іп міго. В одному варіанті реалізації приведення в контакт відбувається іп мімо.
Термін, що використовується в даному документі, «приведення в контакт» відноситься до об'єднання зазначених фрагментів в системі іп міго або системі іп ммо. Наприклад, «приведення в контакт» ККазв 0120 зі сполукою, запропонованою в даному документі, включає введення сполуки, запропонованої в даному документі, індивідууму або пацієнтові, такому як людина, що має ККаз С12С, а також, наприклад, введення сполуки, запропонованої в даному документі, в зразок, що містить клітинний або очищений препарат, що містить ККаз 01260.
В одному варіанті реалізації клітина, в якій потрібне інгібування активності ККа5з с12С, приводиться в контакт з ефективною кількістю сполуки Формули (І), Формули ІІ-А або Формули ІІ-В, щоб негативно модулювати активність ККа5 с12С. В інших варіантах реалізації може бути використано терапевтично ефективну кількість фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичних композицій, що містять сполуку
Формули (Ії), Формули 1І-А або Формули 1І-В.
За допомогою негативної модуляції активності ККаз с12С способи, описані в даному документі, призначені для пригнічення небажаної проліферації клітин, що виникає в результаті посилення активності
ККах 012 в клітині. Клітини можуть приводитись в контакт з одноразовою дозою або множинними дозами відповідно до конкретної схеми лікування для досягнення бажаної негативної модуляції ККа5 с1260.
Ступінь ковалентної модифікації КкКа5 012С може контролюватися іп міго з використанням добре відомих способів, включаючи способи, описані в Прикладі А нижче. Крім того, інгібуючу активність типових сполук в клітинах можна контролювати, наприклад, вимірюючи інгібування активності ККаз 0120 за кількістю фосфорильованого ЕКК, включаючи таке, як описано в Прикладі В нижче, для оцінки ефективності лікування, і дозування можуть бути відповідним чином скориговані лікуючим лікарем.
В іншому аспекті способи лікування раку у пацієнта, що потребує цього, включають введення зазначеного пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (І), Формули 1І-А або Формули 1І-
В, її фармацевтично прийнятних солей або фармацевтичних композицій, що містять сполуку або її фармацевтично прийнятні солі.
Композиції та способи, представлені в даному документі, можуть використовуватися для лікування раку, асоційованого з ККа5 с12С, у пацієнта, що потребує цього, включаючи введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули (І), Формули ІІ-А або Формули 1І-В, її фармацевтично прийнятних солей або фармацевтичних композицій, що містять сполуку або її фармацевтично прийнятні солі. В одному варіанті реалізації рак, пов'язаний з ККа5 с12С, являє собою рак легенів.
Композиції та способи, запропоновані в даному документі, можуть бути використані для лікування широкого спектру ракових захворювань, включаючи пухлини, такі як рак легенів, передміхурової залози, молочної залози, мозку, шкіри, рак шийки матки, рак яєчка і т. д. Більш конкретно, рак, який можна лікувати за допомогою композицій і способів даного винаходу включає, але не обмежуються ними, такі типи пухлин, як астроцити, рак молочної залози, шийки матки, ободової і прямої кишки, ендометрію, стравоходу, шлунку, голови і шиї, гепатоцелюлярний рак, рак гортані, легенів, порожнини рота, яєчників, передміхурової залози і щитовидної залози, і саркоми. Більш конкретно, ці сполуки можуть бути використані для лікування раку: серця: саркоми (ангіосаркома, фібросаркома, рабдоміосаркома, ліпосаркома), міксоми, рабдоміоми, фіброми, ліпоми і тератоми; легень: бронхогенного раку (плоскоклітинний, недиференційований дрібноклітинний, недиференційований великоклітинний, аденокарцинома), альвеолярної (бронхіолярної) карциноми, бронхіальної аденоми, саркоми, лімфоми, хондроматозної гамартоми, мезотеліоми; раку шлунково-кишкового тракту: раку стравоходу (плоскоклітинна карцинома, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), рак шлунку (карцинома, лімфома, лейоміосаркома), рак підшлункової залози (протокова аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, гастринома, карциноїдні пухлини, віпома), рак тонкої кишки (аденокарцинома, лімфома, карциноїдні пухлини, саркома Капоші, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), рак товстої кишки (аденокарцинома, трубчаста аденома, ворсинчата аденома, гамартома, лейоміома); онкологічних захворювань сечостатевих шляхів: рак нирок: (аденокарцинома, пухлина Вільма (нефробластома), лімфома, лейкемія), сечового міхура і сечовивідного каналу (плоскоклітинна карцинома, перехідно- клітинна карцинома, аденокарцинома), рак простати (аденокарцинома, саркома), рак яєчок (семінома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, інтерстиціально-клітинна карцинома, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома); онкологічних захворювань печінки: гепатоми (гепатоцелюлярна карцинома), холангіокарціноми, гепатобластома, ангіосаркоми, гепатоцелюлярної аденоми, гемангіоми; онкологічних захворювань жовчовивідних шляхів: раку жовчного міхура, ампуллярной карциноми, холангіокарциноми; онкологічних захворювань кісток: остеогенної саркоми (остеосаркома), фібросаркоми, злоякісної фіброзної гістіоцитоми, хондросаркоми, саркоми Юінга, злоякісної лімфоми (саркома ретикулярних клітин), множинної мієломи, злоякісної гігантоклітинної хордоми, остеохронфроми (кістково-хрящові екзостози), доброякісної хондроми, хондробластоми, хондроміксофіроми, остеоїдної остеоми і гігантоклітинних пухлин; онкологічних захворювань нервової системи: черепа (остеома, гемангіома, гранульома, ксантома, деформуючий остит), мозкових оболонок 10) (менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз), мозку (астроцитома, медуллобластома, гліома, епендимома, гермінома (пінеалома), гліобластома, олігодендрогліома, шваннома, ретинобластома, вроджені пухлини), нейрофіброми спинного мозку, менінгіома, гліома, саркома); гінекологічного раку: раку матки (карцинома ендометрія (серозна цистаденокарцинома, слизова цистаденокарцинома, некласифікований рак), гранулозо-текальні клітинні пухлини, пухлини клітин Сертолі-Лейдіга, дисгермінома, злоякісна тератома), 65 рака вульви (плоскоклітинний рак, інтраепітеліаальна карцинома, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), піхви (прозора клітинна карцинома, плоскоклітинний рак, ботриоїдна саркома (ембріональна рабдоміосаркома), фаллоїдних труб (карцинома); гематологічного раку: раку крові (міелодний лейкоз
(гострий і хронічний), гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, мієлопроліферативні захворювання, множинна мієлома, мієлодиспластичний синдром), хвороби Ходжкіна, неходжкінської лімфоми (злоякісна лімфома); раку шкіри: злоякісної меланоми, базальноклітинної карциноми, плоскоклітинного раку, саркоми Капоші, дисплазії родимок, ліпоми, ангіоми, дерматофіброми, келоїдів, псоріазу; і раку надниркових залоз: нейробластоми. В окремих випадках реалізації рак являє собою недрібноклітинний рак легенів.
Концентрація і шлях введення пацієнту будуть варіюватися в залежності від раку, що підлягає лікуванню. Сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі і фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки і солі, також можна вводити спільно з іншими протипухлинними сполуками, наприклад хіміотерапією, або використовувати в поєднанні з іншими видами лікування, такими як опромінення або хірургічне втручання, або в якості ад'юванта до операції або після операції.
Також, в даному документі запропоновано сполуку Формули І, Формули ІА, Формули 1І-В, Формули ІЇ,
Формули 1І-А або Формули 1І-В, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі для використання в терапії.
Також, в даному документі запропоновано сполуку Формули І, Формули ІА, Формули І-В, Формули Ії,
Формули 1І-А або Формули 1І-В, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або її фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі для використання в лікуванні раку.
Також, в даному документі запропоновано сполуку Формули І, Формули ІА, Формули І-В, Формули ІЇ,
Формули 1ІІ-А або Формули ІІ-В, або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, для використання в інгібуванні ККаз 51260.
Також, в даному документі запропоновано сполуку Формули І, Формули ІА, Формули 1І-В, Формули ІЇ,
Формули 1І-А або Формули 1І-В, або їх фармацевтично прийнятну сіль або сольват, або фармацевтичну композицію, як визначено в даному документі для використання в лікуванні пов'язаного з КНАаз 120 захворювання або розладу.
Також, в даному документі запропоновано використання сполуки Формули І, Формули ІА, Формули 1-В,
Формули ІІ, Формули ІІ-А або Формули 1ІІ-В, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в даному документі, у виробництві лікарського засобу для лікування раку.
Також, в даному документі запропоновано використання сполуки Формули І, Формули ІА, Формули 1-В,
Формули ІІ, Формули ІІ-А або Формули 1ІІ-В, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в даному документі, у виробництві лікарського засобу для інгібування активності ККаз 51260.
Також, в даному документі запропоновано використання сполуки Формули І, Формули ІА, Формули 1-В,
Формули ІІ, Формули ІІ-А або Формули 1ІІ-В, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено в даному документі, у виробництві лікарського засобу для лікування пов'язаного з КВаз 120 захворювання або розладу.
Також, в даному документі запропоновано спосіб лікування раку у пацієнта, що потребує цього, причому зазначений спосіб включає (а) визначення того, що рак пов'язаний з КАа5 012С мутацією (наприклад, пов'язаний з КАа5 (312С рак) (наприклад, як визначено з використанням схваленого регулюючим органом, наприклад, схваленого ЕОА, аналізу або набору); і (Б) введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, Формули 1І-А, Формули І-В, Формули ІІ, Формули 1І-А або Формули 1І-В, або її фармацевтично прийнятної солі, або її фармацевтичної композиції.
Фахівець у даній галузі техніки зрозуміє, що як випробування іп мімо, так і іп міго з використанням відповідних, відомих і загальноприйнятих моделей клітин і/або тварин передбачують здатність тестованої сполуки лікувати або запобігати даному розладу.
Фахівець у даній галузі техніки також зрозуміє, що клінічні випробування на людях, в тому числі первинні випробування на людях, випробування з діапазоном доз і ефективністю на здорових пацієнтах мМабо пацієнтах що страждають даним захворюванням, можуть бути завершені в відповідності зі способами, добре відомими в клінічній та медичнії галузі техніки.
Схеми і приклади
Сполуки даного винаходу можуть бути отримані з комерційно доступних реагентів з використанням синтетичних способів і схем реакцій, описаних в даному документі, або з використанням інших реагентів і звичайних способів, добре відомих фахівцям в даній галузі техніки.
Наприклад, сполуки за даним винаходом можуть бути отримані відповідно до Загальних реакційних схем І та ІІ.
Загальні схеми реакції о Пи Ро
ФО Сх х
Хх х Со)
СІ в М М М в ез
Зх н --- б --- зи
М А А А А
Вос7 М - в НМ с о М во«7 М М 1 2 КІ
Ро н ї
М М М є), бо Сх)
М М М ди ко в т - - -ь ь я - -к
М | А й М | А й М | А р - 7 м в м У М 4 5 І
Схема
Сполуки Формули І, в якій І. і М являють собою зв'язк, 22 являє собою гідроген і Р" являє собою арил або гетероарил, можуть бути отримані відповідно до схеми і. На стадії відповідним чином функціоналізований дигідропірідопіримідин (1) поєднують з гетероциклом, що містить один нуклеофільний амін, і інший амін, пов'язаний із захисною групою, з отриманням сполуки (2). Це поєднання відбувається в розчиннику, такому як дихлорометан, в присутності основи, такої як триетиламін або основа Хуніга. На стадії В Вос-групу сполуки (2) видаляють, використовуючи умови, відомі в даній галузі техніки, наприклад, трифлуорооцтовою кислотою в розчиннику, такому як дихлорометан, з отриманням сполуки (3). На стадії
С замісник БК" вводиться за допомогою паладієвого поєднання з використанням відповідної функціоналізованої арильної або гетероарильної системи, наприклад арилтрифлата, в присутності паладієвого каталізатора, такого як РагОВАз/Хапірпо5, в розчиннику, такому як толуен з основою, наприклад, трет-бутоксид натрію, з отриманням сполуки (4). На стадії О захисну групу кільця Х сполуки (4) видаляють, наприклад, гідрогенолізом Ра/С в присутності Но в полярному розчиннику, такому як ЕЮНЛТФ, з триманням сполуки (5). На заключній стадії Е, Е! вводять для отримання сполуки Формули І, наприклад, шляхом обробки хлорангідридом, що має формулу СІ-С(ОС(ВУ) С(ВВ)р або СІ-502С(ВУ)
С (ВВ), або ангідридом, що має формулу С(БУ)Ю 000 С(ВУС(ООС(О)СВУ)
С(ВУ)р, де РУ, ВВ і р є такими, як визначено в Формулі І. Наприклад, в разі, коли В! являє собою акрилоїльну групу, ця реакція протікає, наприклад, в розчиннику, такому як метиленхлорид, в присутності акрилоїлхлориду або акрилоїлангідріду і основи, такої як основа Хуніга. У деяких випадках Б" також буде містити захисну групу, яка може бути видалена на наступній стадії синтетичної послідовності.
Сполуки (1), (2), (3), (4) і (5), як показано і описано вище для Схеми І, є корисними як проміжні сполуки для отримання сполук Формули | і, представлені як додаткові аспекти винаходу.
ро Ро ро
Фо о у | вз вз тем й вен
Ж - - -- | Тем - - -жк | в - - - -ь
М ря А
Вос7 М Ж в М Ж в? с о М с Вос7 М сі Вос77 М У 9 Ф (в
РО РО її о о, о, вз ве у
ВАХ ех
ШІ шини ЩІ 0805-6005 І 2 р М Ж т? Е М Ж т?
НМ Ж В в м У Й М У
М У 4 (98) по) а в'
СО
Ге с ж БУ й М Ж т? 7 М У
І
Схема ЇЇ
Сполуки Формули І, де І. являє собою зв'язок, -У-В2 не являє собою гідроген і 2" являє собою арил або гетероарил, можуть бути отримані відповідно до Схеми 1. На стадії А відповідним чином функціоналізований дигідропірідопіримідин (б) поєднують з гетероциклом, що містить один різновид нуклеофильного аміну, інший при цьому пов'язаний із захисною групою, з отриманням сполуки (7). Це поєднання відбувається в розчиннику, такому як дихлорометан, в присутності основи, такої як триетиламін або основа Хуніга. На стадії В замісник -У-82 вводиться шляхом заміщення атома хлору нуклеофілом, наприклад (5) -1- (диметиламіно-пропан-2-олом, в полярному розчиннику, такому як діоксан, з отриманням сполуки (8). На стадії С Вос-групу видаляють, використовуючи умови, відомі в даній галузі техніки, наприклад, трифлуорооцтовою кислотою в розчиннику, такому як дихлорометан, з отриманням сполуки (9). На стадії О замісник В" вводиться за допомогою паладієвого поєднання з використанням відповідної функціоналізованої арильної або гетероарильної системи, наприклад арилтрифлата, в присутності паладієвого каталізатора, такого як Ра2ОВАз/ВІМАР, в розчиннику, такому як толуен з основою, наприклад, трет-бутоксид натрію, з отриманням сполуки (10). На стадії Е захисну групу кільця Х видаляють, наприклад, гідрогенолізом Ра/С в присутності Нг2 в полярному розчиннику, такому як ЕЮНЛТГФ, з триманням сполуки (11). На стадії Е, В' вводять для отримання сполуки Формули І, наприклад, шляхом обробки хлорангідридом, що має формулу СІ-С(О)С(В") С(ВУ)р або СІ-50С(ВУ)
С(ВУ), або ангідридом, що має формулу С(Б8)р С(В)С(ООСО)С(В)
С(ВВ)р, де РУ, ВВ і р є такими, як визначено в Формулі І. Наприклад, в разі, коли В! являє собою акрилоїльну групу, ця реакція протікає, наприклад, в розчиннику, такому як метиленхлорид, в присутності акрилоїлхлориду або акрилоїлангідріду і основи, такої як основа Хуніга. У деяких випадках Р" і В? також можуть містити захисну групу, яка може бути видалена на наступній стадії синтетичної послідовності.
Сполуки (6), (7), (8), (9), (10) ї (11), як показано і описано вище для Схеми 2, корисні як проміжні сполуки для отримання сполук Формули І, Формули ІА або Формули І1-В і надаються як додаткові аспекти винаходу.
Відповідно, також запропоновано спосіб отримання сполуки Формули І, що включає: (а) для сполуки Формули І, де МУ являє собою зв'язок і Р? являє собою гідроген, приведення в контакт сполуки формули 5
Ї
М со
М
З
Щі
М р 7 М де Х, ВЗ і в" є такими, як визначено в Формулі І, з хлорангідридом кислоти, що має формулу СІ-
С(ОС(ВУ) С(ВУ)р або СІ-502С(ВУ) С(ВР)р або ангідридом, що має формулу 5 С(ВУр СВУС(ОЮС(ОС(ВУ) С(ВВ)р, де РУ, ВВ і р є такими, як визначено в Формулі І, в присутності основи; або (б) для сполуки Формули І, де І. являє собою зв'язок і -У-В? не являє собою гідроген, приведення в контакт сполуки Формули (11)
І
М
СО
М
З
М
М Ж в? 7 М 7 (11) де І являє собою зв'язок, -У-В2 не являє собою гідроген, і Х, ЕЗ і В" є такими, як визначено в Формулі І, з хлорангідридом кислоти, що має формулу СІ-С(О)С(В") С(ВВ)р або СІ-5ОС(ВУ)
С (ВВ); або оангідридом, що має формулу С(ВВЮД 00 С(ВУЗС(ООС(ОСІ(ВУ)
С(ВВ)р, де Р", ВВ і р є такими, як визначено в Формулі І, в присутності основи; і необов'язково з утворенням її солі.
Сполуки даного винаходу можуть мати один або більше хіральних центрів і можуть бути синтезовані в вигляді стереоізомерних сумішей, ізомерів однакової будови, які відрізняються розташуванням їх атомів в просторі. Сполуки можуть бути використані у вигляді сумішей або окремі компоненти/зомери можуть бути розділені з використанням комерційно доступних реагентів і загальноприйнятих способів виділення стереоізомерів і енантіомерів, добре відомих фахівцям в даній галузі техніки, наприклад, з використанням
СНІВАГ РАКФ (5ідта-Аїадгісп) або СНІВБАГ! СЕГ Є (Оіасе! Согр) хіральних хроматографічних ВЕРХ колонок відповідно до інструкцій виробника. Альтернативно, сполуки за даним винаходом можуть бути синтезовані з використанням оптично чистих хіральних реагентів і проміжних сполук для отримання окремих ізомерів або енантіомерів. Якщо не вказано інше, всі хіральні (енантіомерні і діастереомерні) і рацемічні форми входять в об'єм винаходу. Якщо не вказано інше, щоразу, коли опис, включаючи формулу винаходу, відноситься до сполук даного винаходу, слід розуміти, що термін «сполука» охоплює всі хіральні (енантіомерні і діастереомерні) і рацемічні форми.
Наступні приклади призначені для додаткової ілюстрації деяких варіантів реалізації винаходу і не призначені для обмеження обсягу винаходу.
Проміжна сполука 1 (в)
Пас // то (в) о то СО
З-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфонат он от от
ТІ20, основа Хуніга МОМ-СІ, ДХМ -----3---- ---- яз вл хт лхттх члт лшз лшЛл л ляйлтхльвф дхмМ Фо Основа Хуніга Фо но но МоМО
З-Гідроксинафтален-1-іл трифлуорометансульфонат (13,101 г, 44,831 ммоль) розчиняли в дихлорометані (100 мл) і перемішували при 0 "С. До цього розчину додавали хлор(метокси)метан (3,7456 мл, 49,315 ммоль) і основу Хуніга (11,745 мл, 67,247 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 4 год. Реакційну суміш розбавляли 1М НСІ і промивали насиченим розчином натрію гідрокарбонату. Об'єднані органічні шари сушили над магній сульфатом і концентрували при зниженному тиску. Зконцентрованний матеріал завантажували на колонку 120 д Кедізерб доїй з дихлорометаном і очищали нормально-фазовою хроматографією (СотбБігРіазпфФ, 0956-2095 етилацетат/суміш ізомерів гексану як елюєнт) отримуючи 3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфонат (11,785 г, 35,045 ммоль, 78,171 95 вихід).
Проміжна сполука 2 з й (в) (в) Вг 2-бромо-7-(метоксиметокси)нафтален г - ----- но Вг ОМА, С5.СО, МоМО ВГ
До розчину 7-бромонафтален-2-ола (2,0 г, 9,0 ммоль) в диметилацетаміді (40 мл) додавали хлор(метокси)метан (1,4 г, 18 ммоль) і цезію карбонат (5,8 г, 18 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли водою і водний шар промивали етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою і насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над магній сульфатом і концентрували при зниженному тиску. Неочищений матеріал очищали нормально-фазовою хроматографією з використанням 5-5095 етилацетат/суміш ізомерів гексану як елюєнту отримуючи 2-бромо-7-(метоксиметокси)нафталену (1,0 г, 3,7 ммоль, 42 95 вихід).
Проміжна сполука З
Е сс (в)
Ше 2-бромо-1-флуоро-3-(метоксиметил)бензен он МОМ
Вг Вг
МОМ-СІ, Ман, тгфФ -- -----к
Е Е
До перемішуваного розчину 2-бромо-З-флуорофенолу (1422 мг, 7,445 ммоль) в 22 мл тетрагідрофурану при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали Ман (327,6 мг, 8,190 ммоль) у вигляді твердої речовини порціями. Через 15 хв, утворювався розчин. Хлор(метокси)метан (678,6 мкл, 8,934 ммоль) додавали за допомогою шприця. Після перемішування протягом 2 год, реакційну суміш розбавляли за допомогою насиченого розчину амоній хлориду і розприділяли між етилацетатом (30 мл) і водою (30 мл). Об'єднані органічні шари відділлли, промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над М95О»х4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт завантажували в мінімальній кількості дихлорометана на 40 г попередньо змочену сумішю ізомерів гексану колонку
Кедізерф і елюювали градієнтом етилацетат/суміш ізомерів гексану (від 095 до 2095 етилацетата). Фракції, що містять продукт, об'єднували і концентрували отримуючи продукт у вигляді прозорої оліїстої речовини (1,45 г, 83965).
Проміжна сполука 4 (в) (в) Вг ра я Фе
Е
2-бромо-1-флуоро-4-(метоксиметокси)бензен но Вг МмоМО Вг
Фе МОМ-СІ, ман, тГгФ не -----»
Е го й
До перемішуваного розчину 3-бромо-4-флуорофенола (327 мг, 1,71 ммоль) в 5,1 мл тетрагідрофурану при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали Ман (75,3 мг, 1,88 ммоль) у вигляді твердої речовини порціями. Через 15 хв, утворювався розчин. Хлор(метокси)метан (156 мкл, 2,05 ммоль) додавали за допомогою шприця. Після перемішування протягом 2 год, реакційну суміш розбавляли за допомогою насиченого розчину амоній хлориду і розприділяли між етилацетатом і водою. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мд5О5», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт завантажували в мінімальній кількості дихлорометана на 24 г попередньо змочену сумішю ізомерів гексану колонку Кедізерф і елюювали градієнтом етилацетат/суміш ізомерів гексану (095 до 20905 етилацетата). Фракції, що містять продукт об'єднували і концентрували отримуючи продукт у вигляді прозорої оліїстої речовини (120 мг, 29,890).
Проміжна сполука 5
Вг
М х
М
А зі шт /х 4-бромо-5-метил-1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індазол
Вг Вг
ОМА, Ман, ЗЕМ х х
М М
Н /
ЗЕМ
Розчин 4-бромо-5-метил-1 Н-індазола (0,7 г, 3,3 ммоль) в диметилацетаміді (30 мл) охолоджували до 0 "С, додавали Ман (0,19 г, 4,6 ммоль) порціями і реакційну суміш продували азотом. Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв, і потім додавали (2-(хлорметокси)етил)триметилсилан (0,83 г, 5,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 год при нагріванні до кімнатної температури. Реакційну суміш виливали в воду і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою і насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мдзо»х і концентрували при зниженному тиску.
Неочищений матеріал очищали за допомогою хроматографії з використанням 10-5095 етилацетат/суміш ізомерів гексану як елюєнта отримуючи 4-бромо-5-метил-1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індазол (0,87 г, 7990).
Проміжна сполука 6 но7 (2)-1-(піролідин-1-іл)упропан-2-ол
В пробірці, що герметично закривається, В-(-)-пропіленоксид (3,69 мл, 52,7 ммоль) охолоджували до - 7870 і потім продували безводним диметиламіном протягом декількох хв. Реакційну суміш нагрівали до 7070 протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували і концентрували при зниженному тиску протягом 20 хв отримуючи (К)-1-(піролідин-1-іл)упропан-2-ол (5,35 г, 41,4 ммоль, 98,295 вихід).
Проміжна сполука 7 - ко : щу но7 7 (А)-1-морфолінпропан-2-ол
В пробірці, що герметично закривається, В-(-)-пропіленоксид (2,111 мл, 30,13 ммоль) і морфолін (1490 мл, 17,22 ммоль) нагрівали до 70"С протягом 20 год. Реакційну суміш охолоджували і концентрували при зниженному тиску отримуючи (К)-1-морфолінпропан-2-ол (2,47 г, 17,01 ммоль, 98,80 95 вихід).
Проміжна сполука 8 но (А)-1-(диметиламіно)бутан-2-ол
В пробірці, що герметично закривається, К-(-)-пропіленоксид (4,00 г, 55,5 ммоль) і диметиламін (1,00 г, 22,2 ммоль), нагрівали до 657"С протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували і концентрували при зниженному тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-1295 МЕОН в ДХМ) отримуючи (К)-1-(диметиламіно)бутан-2-ол (1,38 г, 11,8 ммоль, 53,1 95 вихід).
Проміжна сполука 9 но7 т (п)-1-(А)-З-метоксипіролідин-1-ілупропан-2-ол
В пробірці, що герметично закривається, (К)-З-метоксипіролідин гідрохлорид (1,00 г, 7,27 ммоль), ТЕА
(2,03 мл, 14,5 ммоль) і К-(-)-пропіленоксид (1,27 мл, 18,2 ммоль) нагрівали до 65"С протягом 18 год.
Реакційну суміш охолоджували і концентрували при зниженному тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-1295 Меон в ДХМ) отримуючи (К)-1-(А)-З-метоксипіролідин-1- іл)упропан-2-ол (775 мг, 4,87 ммоль, 67,0 9о вихід).
Проміжна сполука 10 : (р п Тв) но7 т (8)-1-(5)-3-метоксипіролідин-1-іл)упропан-2-ол
В пробірці, що герметично закривається, (5)-3-метоксипіролідин гідрохлорид (1,00 г, 7,27 ммоль), ТЕА (2,03 мл, 14,5 ммоль) і К-(-)-пропіленоксид (1,27 мл, 18,2 ммоль) нагрівали до 65"С протягом 18 год.
Реакційну суміш охолоджували і концентрували при зниженному тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-1295 МеОН в ДХМ) отримуючи (К)-1-((5)-З-метоксипіролідин- 1- іл)упропан-2-ол (781 мг, 4,90 ммоль, 67,5 9о вихід)
Проміжна сполука 11 - ко : щу но7 7 (2)-1-(5)-3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)піролідин-1-іл)упропан-2-ол
В пробірці, що герметично закривається, Б-(-)-пропіленоксид (0,609 мл, 8,69 ммоль) і (5)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)піролідин (1,00 г, 4,97 ммоль) нагрівали до 70"С протягом 20 год. Реакційну суміш охолоджували і концентрували при зниженному тиску отримуючи (к)-1-((5)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)піролідин-1-іл)упропан-2-ол (1,29 г, 4,20 ммоль, 84,6 95 вихід).
Проміжна сполука 12
Вос
М с де трет-бутил 2-(гідроксиметил)-4-метилпіперазин-1-карбоксилат
До суспензії літій хлориду (246 мг, 5,81 ммоль) і літій борогідриду (126 мг, 5,81 ммоль) в етанолі (9 мл), при 0"С в атмосфері азоту, додавали по краплям розчин 1-(трет-бутил) 2-метил 4-метилпіперазин-1,2- дикарбоксилату (750 мг, 2,90 ммоль) в безводному ТГФ (6 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі прицьому утворювався осад. Осад фільтрували і промивали етанолом. Об'єднаний фільтрат і органічні екстракти концентрували отримуючи білий осад, який екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над натрій сульфатом і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії в ізократичному режимі 1095 МеоОН в ДХМз 0,295 МНАОН отримуючи трет-бутил 2-(гідроксиметил)-4-метилпіперазин-1- карбоксилат (104 мг, 0,452 ммоль, 15,6 95 вихід).
Проміжна сполука 13
А но (5)-2-(2-метилпіперидин-1-іл)етан-1-ол
Суміш (5)-2-метилпіперидина (100 мг, 1,01 ммоль), 2-бромоетанола (78 мкл, 139 мг, 1,11 ммоль, 1,1 екв.), натрій йодиду (151 мг, 1 екв.), калій карбонату (418 мг, З екв.) і ацетонітрилу (1 мл) в 4 мл віалі продували азотом, герметизували і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Реакційну суміш розприділяли між діетиловим етером (15 мл) і водою (2 мл). Етерний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (2 мл), підкисляли ТФК і сушили в високому вакуумі протягом 2 днів.
Залишок промивали діетиловим етером (З мл), розбавляли водою (0,5 мл) і підлуговували 10М МмМаон (0,2 мл). Шари розділяли і верхній шар обережно сушили над Маон. Діетилетерний розчин концентрували в атмосфері азоту отримуючи неочищенний (5)-2-(2-метилпіперидин-1-іл)етан-1-ол (100 мг, 0,698 ммоль, 69,2490о вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини.
Проміжна сполука 14
АХ но (2)-2-(2-метилпіперидин-1-іл)етан-1-ол
Синтезували аналогічно способу описаному для Проміжної речовини 13, з використанням (К)-2- метилпіперидина (99 мг, 1 ммоль) замість (5)-2-метилпіперидина.
Проміжна сполука 15 07 о но (5)-2-(З-метоксипіперидин-1-іл)етан-1-ол
Синтезували аналогічно способу описаному для Проміжної речовини 13, з використанням (5)-3- метоксипіперидина (173 мг, 1,50 ммоль) замість (5)-2-метилпіперидина.
Проміжна сполука 16 07
А но (п)-2-(З-метоксипіперидин-1-іл)етан-1-ол
Синтезували аналогічно способу описаному для Проміжної речовини 13, з використанням К-3- метоксипіперидина (173 мг, 1,50 ммоль) замість (5)-2-метилпіперидина.
Проміжна сполука 17 не им ТУ
ЧИ
3-(1,4-оксазепан-4-іл)пропан-1-ол
В віалу додавали гомоморфолін (0,250 г, 2,472 ммоль), ацетонітрил (4,943 мл, 2,472 ммоль) і 3-бромо- 1-пропанол (0,2459 мл, 2,719 ммоль). Додавали калій карбонат (0,6832 г, 4,943 ммоль) і суміш нагрівали до 50 "С і перемішували протягом б год. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли ДХМ, фільтрували і зібрані тверді речовини промивали ДХМ. Фільтрат концентрували при зниженному тиску і неочищену оліїсту речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії (Віоїаде ІзоіІега, 129 Ізсо Кедізер Соїд, 10-2090 Меон/дхмМ з 0,295 МНАОН) отримуючи 3- (1,4-оксазепан-4-іл)упропан-1-ол (0,272 г, 1,708 ммоль) у вигляді прозорої оліїстої речовини.
Проміжна сполука 18
У
У о
3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-ілупропан-1-ол
Синтезували аналогічно способу описаному для Проміжної речовини 17, з використанням (15,45)-2- окса-5-азабіцикло|(2.2.1|гептана (0,250 г, 2,522 ммоль) замість гомоморфоліна.
Проміжна сполука 19 но
В, 2-(4-метоксипіперидин-1-іл)етан-1-ол
Синтезували аналогічно способу описаному для Проміжної речовини 13, з використанням 4- метоксипіперидина (173 мг, 1,50 ммоль) замість (5)-2-метилпіперидина.
Проміжна сполука 20 но б/у
М
Е
2-(4,4-дифлуоропіперидин-1-іл)етан-1-ол
Синтезували аналогічно способу описаному для Проміжної речовини 13, з використанням 4,4- дифлуоропіперидин гідрохлорида (173 мг, 1,50 ммоль) замість (5)-2-метилпіперидина.
Проміжна сполука 21 но й (5)-2-(3-флуоропіперидин-1-іл)етан-1-ол
Синтезували аналогічно способу описаному для Проміжної речовини 13, з використанням 5-3- флуоропіперидин гідрохлорида (209 мг, 1,50 ммоль) замість (5)-2-метилпіперидина.
Проміжна сполука 22
Ср:
З
М
Фо
ВпОо М Ж
М 87 !
Ф бензил 4-(7-(3-«(бензилокси)нафтален-1-іл)-2-(метилсульфініл)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Стадія А: трет-бутил 4-гідрокси-2-(метилтіо)-5,8-дигідропіридо|З3,4-а|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: До перемішуваного розчину 1-трет-бутил 4-етил 3-оксопіперидин-1,4-дикарбоксилата (50,0 г, 184 ммоль, 1,00 екв.) в Меон (1,00 л) при 25 "С в атмосфері азоту додавали МаОМе (49,8 г, 921 ммоль, 5,00 екв.), з наступним додаванням 2-метилізотіосечовини (62,4 г, 331 ммоль, 1,80 екв., Нг5О4) у вигляді твердої речовини. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. рН реакційної суміші доводили до рНно5 за допомогою НСІ (2 М), і суміш концентрували при зниженному тиску до видалення Меон. Залишок суспендували в 300 мл етилацетату і 300 мл води і швидко перемішували. Суспензію фільтрували і білу тверду речовину збирали. Фільтрат відділяли і органічний шар промивали водою (1 х 300 мл) і насиченим водним розчином натрій хлориду (їх 200 мл). Об'єднані органічні шари відділяли, сушили над Ма25О, фільтрували і концентрували отримуючи трет-бутил 4-гідрокси-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (51,0 г, 138 ммоль, 75,4 бо вихід, 81,0 9о чистота) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/2 298,2 |МАНІ".
Стадія В: трет-бутил 2-метилсульфаніл-4-(трифлуорометилсульфонілокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-7-карбоксилат: До перемішуванної суспензії трет-бутил 4-гідрокси-2-метилсульфаніл-б,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин-7-карбоксилата (51,0 г, 171 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (500 мл) при 0 С додавали ОІБА (44,3 г, 343 ммоль, 59,9 мл, 2,00 екв), з наступним додаванням трифлуорометансульфонового ангідриду (72,6 г, 257 ммоль, 42,4 мл, 1,50 екв.) в атмосфері азоту. Одразу утворювався коричневий розчин. Після перемішування при 25 "С протягом 16 год, реакційну суміш концентрували отримуючи коричневу оліїсту речовину. Коричневу оліїсту речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат - від 1:0 до 10:1) отримуючи трет-бутил 2- метилсульфаніл-4--'трифлуорометилсульфонілокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (46,0 г, 107 ммоль, 62,4 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини ЕСІ МС т/2 430,2 |МАНІ":
Стадія С: трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат: До перемішуваного розчину трет-бутил 2-метилсульфаніл-4- (трифлуорометилсульфонілокси)-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-а|піримідин-7-карбоксилата (46,0 г, 107 ммоль, 1,00 екв.) в ДМФА (500 мл) додавали ОІЕА (27,7 г, 214 ммоль, 37,4 мл, 2,00 екв.) з наступним додаванням бензил піперазин-1-карбоксилата (25,9 г, 117 ммоль, 22,7 мл, 1,10 екв.). Реакційну суміш нагрівали до 100 "б протягом 1 год в атмосфері азоту. Реакційну суміш виливали в етилацетат (300 мл), промивали НгО (300 мл х 3) і насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили над безводним Ма25Оа, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат - від 1:0 до 5:1) отримуючи трет-бутил 4-(4- бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (51,0 г, 96,9 ммоль, 90,5 905 вихід, 92,0 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини ЕСІ МС т/2 500,3
ІМАНІ"
Стадія 0: бБензил 4-(2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл) піперазин-1- карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2- метилсульфаніл-6б,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (25,0 г, 50,0 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (50,0 мл) додавали
ТФК (85,6 г, 750 ммоль, 55,6 мл, 15,0 екв.). Після перемішування при 25 "С протягом 1 год, реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розчиняли в 300 мл етилацетату і 300 мл води і швидко перемішували. рН реакційної суміші доводили до рН 8 МагСОз. Органічний шар промивали водою (1 х 300 мл) і насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 200 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил 4-(2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл) піперазин-1-карбоксилат (19,0 г, 46,6 ммоль, 93,2 95 вихід, 98,0 95 чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МС тп/2 400,2 |М-АНІ".
Стадія Е : Бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: Суміш З3-бензилокси-1-бромо-нафталена (16,3 г, 52,1 ммоль, 1,30 екв.), бензил 4-(2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилата (16,0 г, 40,1 ммоль, 1,00 екв.), С520Оз (32,6 г, 100 ммоль, 2,50 екв.), Раз(абра)з (5,50 г, 6,01 ммоль, 0,15 екв.) і 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диїзопропоксибіфенілу (ЕиРПпов) (3,74 г, 8,01 ммоль, 0,20 екв.) в діоксані (300 мл) дегазували і продували азотом З рази. Суміш перемішували при 85 "С протягом 5 год в атмосфері азоту. В реакційну суміш додавали воду (200 мл) при 0 "С, і екстрагували етилацетатом (3 х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 150 мл), сушили над Ма5Ом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ДХМ/МеонН - від 10/1 до 5/1) отримуючи бензил 4-(7-(3З-бензилокси-1- нафтил)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (16,0 г, 22,8 ммоль, 56,9 95 вихід, 90,0 9о чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 632,5 |МАНІ":
Стадія Б: Бензил /4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридо / І3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат :До перемішуваного розчину бензил 4-(7-(3-бензилокси-1- нафтил)-2- метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (8,00 г, 12,7 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (200 мл) додавали т-СРВА (2,73 г, 12,7 ммоль, 80,0 95 чистота, 1,00 екв.) при 0 "С в атмосфері азоту. Після перемішування при 0 "С протягом 2 год в атмосфері азоту, в реакційну 60 суміш додавали Маг52Оз (10,0 мл) при 0 "С, розбавляли водою (100 мл) і екстрагували ДХМ (200 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ДХМ/МеонН - від 1/0 до 10/1) отримуючи бензил 4-|7-(3- бензилокси-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридо ІЗ,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1- 65 карбоксилат (3,50 г, 4,92 ммоль, 38,8 95 вихід, 91,0 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 648,5 МАНІ"
Проміжна сполука 23 (в) - как щу но7 т (2)-1-(4-(2-гідроксипропіл)піперазин-1-іл)етан-1-он
Стадія А: 1-І4-(2А8)-2-гідроксипропіл|піперазин-1-іл|Іетанон: (28)-2-метилоксиран (1,00 г, 17,2 ммоль, 1,20 мл, 1,00 екв.) і 1-піперазин-1-илетанон (8,00 г, 62,4 ммоль, 3,62 екв.) поміщали в пробірку для мікрохвильового реактора. Герметично закриту пробірку нагрівали при 150 "С протягом 1 год в мікрохвильовому реакторі. Суміш розчиняли в ДХМ (80,0 мл), додавали (Вос)2О (3,62 екв., 13,6 г) і перемішували при 20 "С протягом 1 год. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ/Меон від 100/1 до 10/1) отримуючи 1-І4-(2НА)-2-гідроксипропіл|піперазин-1-іл|Істанон (3,80 г, 13,5 ммоль, 78,2 95 вихід, 66,0 9о чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини.
Проміжна сполука 24 1-(бензилокси)-3-бромо-5-циклопропілбензен
Стадія А: 1-бензилокси-3,5-дибромо-бензен: До суміші З,5-дибромфенола (1,50 г, 5,95 ммоль, 1,00 екв.) і КоСО»з (2,47 г, 17,9 ммоль, 3,00 екв.) в МесмМ (30,0 мл) додавали бензил бромід (1,07 г, 6,25 ммоль, 742 мкл, 1,05 екв.), і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
Петролейний етер/Етилацетат - 1:11 отримуючи 1-бензилокси-3,5-дибромбензен (1,60 г, 4,68 ммоль, 78,6 до вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини.
Стадія В: 1-бензилокси-3-бромо-5-циклопропілбензен: До суміші 1-бензилокси-3,5-дибромбензена (1,20 г, 3,51 ммоль, 1,00 екв.) ії циклопропілборной кислоти (392 мг, 4,56 ммоль, 1,30 екв.) в Нго (4,00 мл) і діоксані (20,0 мл) додавали Ра(арросСі» (513 мг, 702 мкмоль, 0,20 екв.) і С52С0Оз (2,29 г, 7,02 ммоль, 2,00 екв.). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год в атмосфері М». Реакційну суміш додавали в воду (20 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
Петролейний етер/Етилацетат - 1:11 отримуючи 1-бензилокси-3-бромо-5-циклопропілбензен (270 мг, 890 мкмоль, 25,4 9о вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини.
Проміжна сполука 25
Ср:
З
М
Щі
НМ Ж р у
М о З щі бензил 4-(2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат
Стадія А: трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат: До суміші З-морфолінпропан-1-ола (5,46 г, 37,6 ммоль, 2,00 екв.) в
ТГФ (100 мл) додавали Ман (2,26 г, 56,4 ммоль, 60,0 95 чистота, 3,00 екв.) порціями при 0 "С. Після цього суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год, додавали розчин трет-бутил /4-(4- бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-метилсульфоніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7- карбоксилата (10,0 г, 18,8 ммоль, 1,00 екв.) в ТГФ (100 мл), і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1,5 год в атмосфері М». Суміш виливали в водний МНеСІ (300 мл), і екстрагували ДХМ (2 х 200 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О54, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг», Петролейний етер/Етилацетат:- від 50:1 до 10:11) отримуючи трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-(З3-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-7-карбоксилат (7,70 г, 12,8 ммоль, 67,8 95 вихід, 98,8 до чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МО т/: 597,4 |МА-НІ"
Стадія В: бензил 4-(2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1- карбоксилат: До суміші трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбоксилата (7,70 г, 12,9 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (80,0 мл) додавали
ТФК (119 г, 1,04 моль, 76,9 мл, 80,6 екв.), і реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш концентрували, потім розбавляли ДХМ (100 мл) і рН доводили до рН 8 водним розчином
Маон. Органічний шар відділяли, сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували отримуючи бензил 4- (2-"З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (6,00 г, 11,2 ммоль, 86,9 95 вихід, 92,8 9о чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/:2 497,4 |М-АНІ"
Проміжна сполука 26
ВпОо | Вг
Е
4-(бензилокси)-2-бромо-1-флуоробензен
До розчину 3-бромо-4-флуорофенола (4,00 г, 20,9 ммоль, 1,00 екв.) і КгСОз (8,68 г, 62,8 ммоль, 3,00 екв.) в АСМ (80,0 мл) додавали бензилбромід (3,65 г, 21,4 ммоль, 2,54 мл, 1,02 екв.) і реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний етер'етилацетат; градієнт від 1:0 до 10:11) отримуючи 4-бензилокси-2-бромо-1-флуоро-бензен (5,02 г, 17,0 ммоль, 81,0 905 вихід, 95 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини.
Проміжна сполука 27
Е о но 2-(3-флуоропіролідин-1-іл)етан-1-ол
Стадія А: трет-бутил З-флуоропіролідин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 3-гідроксипіролідин-1- карбоксилата (10,0 г, 53,4 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (150,00 мл) додавали диетиламіносульфуртрифлуорид (САТ) (12,9 г, 80,1 ммоль, 10,6 мл, 1,50 екв.) при -40 "С в атмосфері азоту. Після перемішування при - 40 "С протягом 2 год, суміш нагрівали до 20 "С і перемішували протягом 16 год. Суміш виливали в 595 водний розчин натрій гідрокарбонату (200 мл) і екстрагували дихлорометаном (2 х 100 мл). Органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 1001 до 5:1). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 3-флуоропіролідин-1- карбоксилат (4,30 г, 22,7 ммоль, 42,6 95 вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400 МГЦ,
Хлороформ-а4) б - 5,27 (т,9 - 3,6 Гц, 0,5Н), 5,13 (т, У - 3,6 Гц, 0,5Н), 3,77 - 3,38 (м, АН), 2,26 - 2,15 (м, 1Н), 2,08 - 1,85 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
Стадія В: 3-флуоропіролідин: До розчину трет-бутил 3-флуоропіролідин-1-карбоксилата (4,30 г, 22,7 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (50,00 мл) додавали НсСі/діоксан (4 М, 35,0 мл, 6,16 екв.) по краплям при 0 "с.
Суміш нагрівали до 20 "С і перемішували протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску.
Залишок розбавляли диізопропіловим етером (20 мл) і осад фільтрували і сушили при зниженному тиску отримуючи 3-флуоропіролідин (2,70 г, 21,5 ммоль, 94,6 95 вихід, НСІ) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, Метанол-дл) б - 5,51 (т, У - 3,6 Гц, 0,5Н), 5,38 (т, 9-36 Гц, 1Н), 3,66 - 3,27 (м, 5Н), 2,45 - 2,12 (м, 2Н).
Стадія С: метил 2-(3-флуоропіролідин-1-іл)уацетат: Суспензію З3-флуоропіролідина (2,70 г, 21,5 ммоль, 1,00 екв., НОСІ) в ДХМ (27,00 мл) охолоджували до 0" С. Триетиламін (5,44 г, 53,8 ммоль, 7,45 мл, 2,50 екв.) і метил 2-бромоацетат (3,62 г, 23,7 ммоль, 2,23 мл, 1,10 екв.) додавали і реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли СНесСі» (100 мл) і водою (50 мл). Органічний шар промивали 595 водним розчином лимонної кислоти (1 х 50 мл). Водний шар підлуговували насиченим водним розчином натрій карбонату (20 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над натрій сульфатом і концентрували при зниженному тиску отримуючи метил 2-(3- флуоропіролідин-1-іл)ацетат (2,20 г, 13,7 ммоль, 63,5 95 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) 6 - 5,22 - 5,02 (м, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 3,35 (с, 2Н), 3,07 - 2,93 (м, 1Н), 2,91 - 2,77 (м, 2Н), 2,67 (дт, У - 5,2, 854 Гц, 1Н), 2,21 - 1,93 (м, 2Н).
Стадія 0: 2-(3-флуоропіролідин-1-іл)етанол: До розчину ГіАІНа (706 мг, 18,6 ммоль, 1,50 екв.) в ТГФ (20 мл) додавали розчин метил 2-(3-флуоропіролідин-1-іл)ацетата (2,00 г, 12,4 ммоль, 1,00 екв.) в ТГФ (10 мл) по краплям при 0 "С. Суміш нагрівали до 20 "С і перемішували протягом З год. В суміш додавали насичений водний розчин натрій сульфату (1 мл). Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням 595 МЕОН в ДХМ. Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-(3-флуоропіролідин-1- іл)етанол (1,20 г, 9,01 ммоль, 72,6 95 вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400 МГц,
Хлороформ-4а) б - 5,28 - 5,05 (м, 1Н), 3,68 - 3,61 (м, 2Н), 2,99 - 2,73 (м, 4Н), 2,72 - 2,67 (м, 2Н), 2,58 - 2,45 (м, 1Н), 2,28 - 1,97 (м, 2Н).
Проміжна сполука 28 (в) ий
М
С Ха
М
Н ще 1-«трет-бутил) 3-метил піперазин-1,3-дикарбоксилат
Стадія А: метил піперазин-2-карбоксилат: До суміші 1-трет-бутил 2-метил піперазин-1,2- дикарбоксилата (5,0 г, 22,6 ммоль, 1,00 екв.) в Меон (50,0 мл) додавали НСі/діоксан (4,0 М, 134 мл).
Реакційну суміш дегазували і продували азотом З рази, і суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску досуха отримуючи метил піперазин-2-карбоксилат (4,89 г, 2НСІ, неочищений) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія В: 1-(трет-бутил) 3-метил піперазин-1,3-дикарбоксилат: До розчину метил піперазин-2- карбоксилату (4,30 г, неочищений) і ТЕА (8,02 г, 79,2 ммоль, 11,0 мл) в Меон (50,0 мл) додавали ди-трет- бутил дикарбонат (4,32 г, 19,8 ммоль, 4,55 мл). Після перемішування при 25 "С протягом 12 год, реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг2, ДХМ/МеОН - від 1:0 до 20:1) отримуючи 1-(трет-бутил) 3-метил піперазин- 0) 1,3-дикарбоксилат (4,80 г, 19,7 ммоль, дві стадії, 99,0 95 вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б - 4,10 - 3,85 (м, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,71 - 3,65 (м, 1Н), 3,47 - 3,38 (м, 1Н), 3,10 - 2,98 (м, 2Н), 2,78 - 2,66 (м, 1Н), 2,17 (с, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
Проміжна сполука 29
Вг | ОВп 4-бромонафтален-2-ол
Стадія А: 2,4-дибромонафтален-1-амін: До розчину Вго (246 г, 1,54 моль, 79,3 мл, 2,18 екв.) в АСОН (750 мл) додавали розчин нафтален-1-аміна (101 г, 705 ммоль, 99,0 мл, 1,00 екв.) в АСОН (500 мл) при температурі навколишнього середовища, і реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш охолоджували при кімнатній температурі і фільтрували. Осад на фільтрі промивали АСОН (300 мл), потім додавали 20 95 водний Маон (1,2 л). Суміш перемішували протягом 20 хв і фільтрували.
Виділену тверду речовину промивали водою (1 л) і сушили при зниженному тиску отримуючи 2,4- дибромонафтален-1-амін (200 г, 664 ммоль, 94,29о5 вихід) у вигляді твердої речовини сірого кольору. ЕСІ
МС т/г 301. 9 |МАНІ"
Стадія В: 4-бромо-1-діазоній-нафтален-2-олат: До розчину 2,4-дибромонафтален-1-аміна (60,0 г, 199 ммоль, 1,00 екв.) в АСОН (900 мл) і пропионовій кислоті (150 мл) додавали Мамо» (16,5 г, 239 ммоль, 13,0 мл, 1,20 екв.) порціями при 5-8 "С протягом 30 хв, і потім реакційну суміш перемішували при 5-8 70 протягом 30 хв. Реакційну суміш виливали в лід-воду (4000 мл), і отриману тверду речовину збирали і промивали водою (2 х 50 мл) отримуючи 4-бромо-1-діазоній-нафтален-2-олат (150 г, вологий неочищений) у вигляді твердої речовини сірого кольору, яку використовували безпосередньо на наступній стадії. /Н
ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,12 - 8,10 (д, 9У-8,4 Гу, 1), 7,62 - 7,58 (т, 9-7, Гц, 1Н), 7,41 - 7,37 (т, 9-76 Гц, 1Н), 7,91 - 7,29 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н).
Стадія С: 4-бромонафтален-2-ол: До розчину 4-бромо-1-діазоній-нафтален-2-олата (100 г, 402 ммоль, 1,00 екв.) в ЕЮН (2,00 л) додавали порціями Мавна (30,4 г, 803 ммоль, 2,00 екв.) при 13-15 "С протягом 1 год, і реакційну суміш перемішували при 15-18 "С протягом З год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували досуха. Залишок розчиняли в ДХМ (1000 мл) і промивали водою (500 мл х 2). Органічний шар сушили над Ма»5О. і концентрували досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії елююючи сумішю діетиловий етер/етилацетат (від 601 до 101). Виділений продукт додатково очищали обернено-фазовою ВЕРХ отримуючи 4-бромонафтален-2-ол (40,0 г, 139 ммоль, 17,3 9о вихід, 77,495 чистота) у вигляді сірої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,07 - 8,05 (д, 9-8,0
Гц, 1Н), 7,60 - 7,58 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,41 - 7,36 (м, ЗН), 7,07 (с, 1Н).
Стадія 0: 3-бензилокси-1-бромо-нафтален: Суміш 4-бромонафтален-2-ола (30,0 г, 134 ммоль, 1,00 екв.), бензилброміду (25,3 г, 148 ммоль, 17,6 мл, 1,10 екв.) і КгСО»з (55,7 г, 403 ммоль, 3,00 екв.) в МеСМ (500 мл) нагрівали при 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували досуха.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи сумішю діетиловий етер/етилацетат (від 100:1 до 60:1) отримуючи 3-бензилокси-1-бромо-нафтален (40,0 г, 128 ммоль, 95 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,19 - 8,17 (д, 9-8,0 Гц, 1), 7,75 - 7,32 (д, 98,8 Гц, 1Н), 7,64 - 7,63 (д, У-2,4 ГЦ), 7,52 - 7,37 (м, 7Н), 7,23 - 7,21 (д, У-22,0 ГЦ.1Н), 5,2 (с, 2Н).
Проміжна сполука 30
ОТ йКЖХ о
З-метоксинафтален-1-іл трифлуорометансульфонат
Стадія А: 3-метоксинафтален-1-ол : До розчину нафтален-1,3-діола (3,00 г, 18,7 ммоль, 1,00 екв.) в
Меон (60,0 мл) додавали НСІ/МеОон (4 М, 60,0 мл, 12,8 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 60 год. Розчинник видаляли при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (діетиловий етер'етилацетат- від 10:11 до 5:11) отримуючи З-метоксинафтален- 1-ол (2,10 г, 12,1 ммоль, 64,495 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз-дв) б -8,10 - 8,08 (д, 9-84 Гц, 1Н),7,73 - 7,71 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,47 - 7,45(м, 1Н), 7,38 - 7,35(м, 1Н), 6,80 - 6,79 (д, 92,0 ГЦ, 1Н), 6,56 - 6,55 (д, 9-24 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН).
Стадія В: (3-метокси-1-нафтил) трифлуорометансульфонат: До розчину З-метоксинафтален-1-ола (2,10 г, 12,0 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (40,0 мл) додавали ОІЕА (7,79 г, 60,3 ммоль, 10,5 мл, 5,00 екв.) і трифлуорометансульфоновий ангідрид (5,10 г, 18,1 ммоль, 2,98 мл, 1,50 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Суміш розбавляли ДХМ (30 мл) і водою (10 мл) і екстрагували
ДХМ (20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл), сушили над Маг5О4 і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (діетиловий етер'етилацетат- від 20:11 до 10 1) отримуючи (3-метокси-1- нафтил) трифлуорометансульфонат (3,00 г, 8,52 ммоль, 70,7 95 вихід, 87,0 95 чистота) у вигляді коричневої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/2 307.1 |МАНІ"
Проміжна сполука 31
СІ се
М АХ ви М СІ 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-4|піримідин
Стадія А: 7-бензил-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2,4-діол: К ЕН (600 мл) додавали Ма (5,56 г, 241 ммоль, 5,73 мл, 2,40 екв.) порціями. Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. До суміші додавали етил 1-бензил-3-оксо-піперидин-4-карбоксилат (30,0 г, 100 ммоль, 1,00 екв., НОСІ) і сечовину (14,5
Г, 242 ммоль, 13,0 мл, 2,40 екв.). Реакційну суміш перемішували при 75 "С протягом 36 год, і потім розчинник видаляли при зниженному тиску. Залишок розчиняли в воді (50 мл) і підкисляли НСІ (120 мл, 2М). Білу тверду речовину висаджували з розчину і збирали фільтруванням. Відфільтрований осад сушили при зниженному тиску отримуючи 7-бензил-6б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-2,4-діол (22,0 г, 83,8 ммоль, 83,2 95 вихід, 98 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини, "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б - 10,97 (уш. с., 1Н), 10,66 (уш. с., 1Н), 7,55 - 6,95 (м, 5Н), 3,81 - 3,50 (м, 2Н), 3,26 - 2,91 (м, 2Н), 2,77 - 2,58 (м, 2Н), 2,34 - 2,09 (м, 2Н).
Стадія В: 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|Іпіримідин: До розчину БІЕА (30,1 г, 233 ммоль, 40,7 мл, 3,00 екв.) в РОСІ»з (330 г, 2,15 моль, 200 мл) додавали 7-бензил-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|піримідин-2,4-діол (20,0 г, 77,7 ммоль, 1,00 екв.). Реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 5 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (400 мл) і виливали в насичений Мансо»з (200 мл). Суміш екстрагували ДХМ (2 х 400 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), сушили над Маг25О4 і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (діетиловий етер: ДХМ: від 10:11 до 0:1) отримуючи 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4а|піримідин (7,70 г, 26,2 ммоль, 33,7 95 вихід) у вигляді коричневої оліїстої речовини. "Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-) б - 7,43 - 7,28 (м, 5Н), 3,73 (с, 2Н), 3,66 (уш. с., 2Н), 2,84 (уш. с., 4Н)
Проміжна сполука 32 (в) вий
З
М се
М Ж /
Вос7 М А хо (в) трет-бутил 4-(4-(бензилокси)карбоніл)піперазин-1-іл)-2--«метилсульфоніл)-5,6-дигідропіридої3,4- а|Іпіримідин-7(8Н)-карбоксилат
Стадія А: трет-бутил 4-гідрокси-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7- карбоксилат: До перемішуваного розчину 1-трет-бутил 4-етил-3-оксопіперидин-1,4-дикарбоксилата (44,0 г, 162 ммоль, 1,00 екв.) в МеонН (1,00 мл) при 25 "С в атмосфері азоту додавали розчин МаОМе (35,0 г, 649 ммоль, 4,00 екв.) в МеоОН (600 мл) за допомогою шприця з наступним додаванням 2-метилізотіосечовини (61,1 г, 324 ммоль, 2,00 екв., Нг50О4). Після перемішування при 25 "С протягом 16 год, реакційну суміш концентрували при зниженному тиску для видалення Меон. Залишок суспендували в 500 мл етилацетата і 500 мл води і швидко перемішували. рН реакційної суміші доводили до рН 5 за допомогою НСІ (2 М).
Осад фільтрували і білу тверду речовину промивали етилацетатом і сушили при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 4-гідрокси-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (33,0 г, 103 ммоль, 63,8 95 вихід, 93,2 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували 0) безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав6) б - 4,19 (с, 2 Н), 3,49 (уш. с., 2 Н), 2,46 (с, З Н), 2,35(уш. т, -5,2 Гц, 2 Н), 1,42 (с, 9 Н).
Стадія В: трет-бутил 2-метилсульфаніл-4-(трифлуорометилсульфонілокси)-6,8-дигідро-5Н-піридо І3,4- а|Іпіримідин-7-карбоксилат: До перемішуванної суспензії трет-бутил 4-гідрокси-2-метилсульфаніл -6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (15,0 г, 50,4 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (200 мл) додавали
ПІЕА (26,1 г, 202 ммоль, 35,2 мл, 4,00 екв.) при 0 "С в атмосфері азоту з наступним додаванням трифлуорометансульфонового ангідриду (28,5 г, 101 ммоль, 16,6 мл, 2,00 екв.) за допомогою шприця.
Одразу утворювався коричневий розчин. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год.
Реакційну суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/етилацетат - від 1:0 до 1071) отримуючи трет-бутил 2-метилсульфаніл-4-(трифлуорометилсульфонілокси)-6,8-дигідро- 5Н-піридо ІЗ,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (16,7 г, 35,7 ммоль, 70,9 95 вихід, 91,9 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 374,0 МАНІ"
Стадія С: трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-метилсульфаніл-б6,8- дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат: До перемішуваного розчину трет-бутил2-метилсульфаніл-4- (трифлуорометил сульфонілокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбоксилата (16,7 г, 38,9 ммоль, 1,00 екв.) в ДМФА (100 мл) додавали ОІЕА (10,0 г, 77,9 ммоль, 2,00 екв.) і бензил піперазин-1- карбоксилат (9,41 г, 42,8 ммоль, 1,10 екв.). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С і перемішували протягом 1 год в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляли водою (150 мл) і рН реакційної суміші доводили до рн
НОСІ (2 М) і екстрагували ДХМ (Зх 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим Мансоз (3 х 150 мл), насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 150 мл) і НгО (3 х 150 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 4-(4- бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-метилсульфаніл-б,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат 5 (18,1 г, 36,2 ммоль, 93,0 95 вихід, 94,1 9о чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/: 500,1 |МАНІ-
Стадія 0: трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)у-2- метилсульфоніл-б,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат: До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(4- бензилоксикарбонілпіперазин -1-іл)у-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7- карбоксилата (14,4 г, 28,9 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (150 мл) при 0 "С в атмосфері азоту додавали метахлорпероксибензойну кислоту (17,4 г, 101 ммоль, 3,50 екв.) у вигляді твердої речовини. Після перемішування при 0 "С протягом 2 год в атмосфері азоту, реакційну суміш розбавляли водою (300 мл) і реакційну суміш і рН доводили до рН 8 насиченим водним розчином Мансо»з і екстрагували ДХМ (З х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (З х 200 мл), сушили над Ма»5Ом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5і02, Петролейний етер/Етилацетат - від 10:1 до 1:2) отримуючи трет-бутил 4- (4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-метилсульфоніл-б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-7- карбоксилат (11,0 г, 19,7 ммоль, 68,6 9о вихід, 95,4 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 532.1 МАНІ"
Проміжна сполука 33
Вг
Ом
ХО | у Вос
М
Н трет-бутил (1-бромізохінолін-3-іл)укарбамат
Стадія А: Суміш 1-бромізохінолін-3-аміна (400 мг, 1,79 ммоль, 1,00 екв.) і трет-бутоксикарбоніл трет- бутил карбоната (3,91 г, 17,9 ммоль, 4,12 мл, 10,0 екв.) перемішували при 70 "С протягом 16 год. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, діетиловий етер/етилацетат - 5:11) отримуючи трет-бутил. М-(1-бромо-3-ізохіноліл)укарбамат (400 мг, 1,24 ммоль, 69,2 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/: 322,1, 324,1 |МАНІ-
Проміжна сполука 34 то. ' й
З-метокси-б-метилнафтален-1-іл трифлуорометансульфонат
Стадія А: 3-метоксинафтален-1-ол: До розчину нафтален-1,3-діола (40,0 г, 250 ммоль, 1,00 екв.) в
Меон (800 мл) додавали НСІ (4 М, 750 мл, 12,0 екв., 4 М в Меон) при 0 "С. Суміш нагрівали до 18 "С і перемішували протягом 30 год. Суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/1 до 1/1). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи З-метоксинафтален-1-ол (17,7 г, 96,5 ммоль, 38,6 95 вихід, 95 95 чистота) у вигляді червоної оліїстої речовини. "Н ЯМР (400МГц, Хлороформ-4) б 817 (д,2У-84 ГЦ, 1Н), 7,74 (д, У -8,0 Гц, 1Н), 7,50 (ддд, У -1,2,6,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,38 (ддд, 9У-1,2, 6,8, 8,0
Гц, 1Н), 6,81 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,76 (уш. с., 1Н), 6,62 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН).
Стадія В: трет-бутил-|(З-метокси-1-нафтил)окси|-диметил-силан: До розчину З-метоксинафтален-1-ола (20,0 г, 115 ммоль, 1,00 екв.) і імідазола (23,5 г, 344 ммоль, 3,00 екв.) в ТГФ (400 мл) додавали ТВ5СІ (26,0 г, 172 ммоль, 21,1 мл, 1,50 екв.) по краплям при 0 "С. Суміш нагрівали до 25 "С і перемішували протягом 16 год. Суміш розбавляли петролейний етер (600 мл) і етилацетат (200 мл), і потім промивали водою (1 х 200 мл) і насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 200 мл). Відділений органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/1 до 10/1). трет-бутил-|(3- метокси-1-нафтил)окси|-диметил-силан (28,0 г, 97,1 ммоль, 84,6 95 вихід) отримували у вигляді прозорої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц, Хлороформ-а) б - 8,01 (д, У 2 8,4 Гц, 1Н), 7,61 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,35 (дт,уУ 1,2, 7,6 ГЦ, 1Н), 7,24 (дт,9У 1,2, 7,6 Гц, 1Н), 6,71 (д, У 2,0 ГЦ, 1Н), 6,48 (д, у) - 2,4 Гц, 1Н), 3,82 (с,
ЗН), 1,02 (с, 9Н), 0,23 (с, 6Н).
Стадія с. трет-бутил-|(З-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-нафтиліокси|- диметил-силан і трет-бутил((3З-метокси-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілунафтален-1- іл)уокси)диметилсилан: Суміш трет-бутил-((З-метокси-1-нафтил) окси|-диметил-силана (26,0 г, 90,1 ммоль, 1,00 екв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,3,2-діоксаборолана (45,8 г, 180 ммоль, 2,00 екв.), (12,57)-циклоокта-1,5-дієна; 2,4-диметил-біцикло|1.1.0|бутана (2,39 г, 3,61 ммоль, 0,04 екв.) і 4-трет-бутил-2-(4-трет-бутил-2-піридил)піридина (1,45 г, 5,41 ммоль, 0,06 екв.) в гексані (500 мл) перемішували при 100 "С в атмосфері азоту протягом 16 год. Суміш розбавляли водою (500 мл) і етилацетатом (1000 мл). Відділений органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 500 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/1 до 10/1). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи суміш трет- бутил-|(З-метокси-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-нафтил|окси|-диметил-силана і трет- бутил((3З-метокси-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)унафтален-1-іл)уокси)диметилсилана (38,0 г, 85,3 ммоль, 94,6 95 вихід, 93 95 чистота) у вигляді світло-жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/2 415,5
ІМАНІГ
Стадія 0: 8-Ітрет-бутил(диметил)силіл|окси-6-метокси- нафтален-2-ол: До розчину суміші (36,0 г, 86,9 ммоль, 1,00 екв.) трет-бутил-|(З-метокси-6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1- нафтиліокси|- диметил-силану і трет-бутил((3-метокси-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3, 2-діоксаборолан-2-ілунафтален-1- іл)уокси)удиметилсилану в ацетоні (400 мл) додавали розчин оксону (58,7 г, 95,6 ммоль, 1,10 екв.) в НгОо (400 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Суміш розбавляли 595 водним розчином натрій тіосульфату (50 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 300 мл). Екстракти об'єднували і промивали водою (1 х 200 мл), насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 200 мл), сушили над магній сульфатом, фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 200/1 до 20/1).
Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи 8-Ітрет- бутил(ідиметил)силіл|окси-б6-метокси- нафтален-2-ол (9,00 г, 28,4 ммоль, 32,7 95 вихід, 96 9о чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини і 5-Ітрет-бутилідиметил)силілІокси-7-метокси-нафтален-2-ол (9,00 г, 29,0 ммоль, 33,4 95 вихід, 98 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 305,2 МАНІ"
Стадія ЕЕ: (|5-Ітрет-бутилідиметил)силіл|окси-7-метокси-2-нафтил| трифлуорометансульфонат: До розчину 5-(Ітрет-бутил(ідиметил)силіл|окси-7- метокси-нафтален-2-ола (11,0 г, 36,1 ммоль, 1,00 екв.) і ОІЕА (14,0 г, 108 ммоль, 18,9 мл, 3,00 екв.) в ДХМ (150 мл) додавали по краплям ТО (12.2 г, 43,4 ммоль, 7,15 мл, 1,20 екв.) при - 40 "С. Суміш перемішували протягом 1 год. Суміш розбавляли дихлорометаном (200 мл) і промивали водою (1 х 200 мл) і насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 200 мл). Відділений органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/1 до 10/1). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи (5-І(трет- бутил(ідиметил)силіл|окси-7-метокси-2-нафтил| трифлуорометансульфонат (13,0 г, 29,8 ммоль, 82,4 905 вихід, 100 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 436,9 МАНІ"
Стадія ЕЕ: трет-бутил-((З-метокси-6-метил-1-нафтил)окси|-диметил-силан: До розчину (5-(трет- бутил(ідиметил)силіл|окси-7-метокси-2- нафтил|Ітрифлуорометансульфоната (12,5 г, 28,6 ммоль, 1,00 екв.) і К»2СОз (11,9 г, 85,9 ммоль, 3,00 екв.) в діоксані (160 мл) додавали РаА(РРПз)а (3,31 г, 2,86 ммоль, 0,10 екв.) і триметилбороксин (14,4 г, 57,3 ммоль, 16,0 мл, 2,00 екв.) в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 16 год. Суміш розбавляли етилацетатом (200 мл) і потім промивали водою (1 х 200 мл) |і насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 200 мл). Відділений органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/1 до 5/1). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил-((З-метокси-б-метил-1- нафтил)окси|-диметил-силан (8,00 г, 24,6 ммоль, 85,9 95 вихід, 93 95 чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини у вигляді червоної твердої речовини. ЕСІ МС т/2 303,2 |МАНІ"
Стадія с: 3-метокси-б-метил-нафтален-1-ол: До розчину трет-бутил-((З-метокси-б6-метил-1-нафтил) окси|-диметил-силана (8,00 г, 26,5 ммоль, 1,00 екв.) в ТГФ (100 мл) додавали ТВАБЕ (10,4 г, 39,7 ммоль, 1,50 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом З год. Суміш розбавляли водою (100 мл) і етилацетатом (200 мл). Відділений органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 100 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 50/1 до 5/1). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи 3-метокси-б-метил- нафтален-1-ол (4,70 г, 25,0 ммоль, 94,4 9о вихід) у вигляді червоної твердої речовини. ЕСІ МС т/7 188,4
ІМАНТІГ
60 Стадія Н: 3-метокси-б-метил-1-нтафтил трифлуорометансульфонат: До розчину З-метокси-б-метил- нафтален-1-ола (4,70 г, 25,0 ммоль, 1,00 екв.) і ОІЕА (9,68 г, 74,9 ммоль, 13,1 мл, 3,00 екв.) в ДХМ (3,00 мл) додавали ТО (8,45 г, 30,0 ммоль, 4,94 мл, 1,20 екв.) по краплям при - 40 "С. Суміш перемішували протягом 1 год. Суміш розбавляли дихлорометаном (200 мл) і промивали водою (1 х 200 мл) і насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 200 мл). Відділений органічний шар сушили над натрій сульфатом, 65 фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/1 до 10/1). 3з-метокси-6-метил-1-нафтил трифлуорометансульфонат (7,70 г, 24,0 ммоль, 96,2 95 вихід, 99,9 90 чистота) отримували у вигляді прозорої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/2 320,7 |МАНІ".
Наступні проміжні сполуки отримували згідно зі способом отримання Проміжної сполуки 3, замінюючи відповідний фенол на?2-бромо-3-флуорофенол.
Проміжна сполука Ме Структура
Вг
Проміжна сполука 35 ше 2-бромо-4-(метоксиметокси)-1- р У З (трифлуорометокси)бензен вм
Вг
СЕ
. З 2-бромо-4-(метоксиметокси)-1-
Проміжна сполука 36 (трифлуорометил)бензен о нь
Вг ра ча 2-бромо-1-(метоксиметокси)-4-
Проміжна сполука 37 р (трифлуорометокси)бензен
СЕ о77
Вг о ллтно 2-бромо-4- оро-3-«метоксиметокси)-
Проміжна сполука 38 ром флуор (метоксиметокси) 1-метилбензен
Е
Вг
Проміжна сполука 39 1-бромо-3-(метоксиметокси)-5- (трифлуорометокси)бензен
СЕ з ах о 077
Вг о 2-бромо-1-метокси-4-
Проміжна сполука 40 (метоксиметокси)бензен бат
Вг
Проміжна сполука 41 о ло 2-бромо-1-(метоксиметокси)-3- р У метилбензен
Вг . 2-бромо-4-(метоксиметокси)-1-
Проміжна сполука 42 Су 2-бромо ач(м о на
Вг (в) се,
Проміжна сполука 43 1-бромо-4-(метоксиметокси)-2- р У (трифлуорометокси)бензен й (в)
Ьье
Проміжна сполука 44 не (в)
Вг
Е
2-бромо-3-флуоро-1-(метоксиметокси)-4-метилбензен
Стадія 1: З-флуоро-4-метилфенол (1,016 г, 8,055 ммоль) поміщали в С52 (3,9 мл, 64,44 ммоль) і охолоджували до 090. Віго (04150 мл, 8,055 ммоль) додавали і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. 1095 Маг252О02 додавали і суміш екстрагували ДХМ. Органічні шари об'єднували, сушили і фільтрували отримуючи 2-бромо-3-флуоро-4-метилфенол (1,389 г, 6,775 ммоль, 84,10 95 вихід), який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 2: 2-бромо-3-флуоро-1-(метоксиметокси)-4-метилбензенотримували згідно зі способом отримання Проміжної сполуки 8 з використанням 2-бромо-3-флуоро-4-метилфенола замість 2-бромо-3- флуорофенола.
Проміжна сполука 45 (в) (в) Вг ра я Фе
ХГ
2-бромо-1-ізопропокси-4-(метоксиметокси)бензен
Стадія 1: 4-ізопропоксифенол (1,00 г, 6,57 ммоль) і ТЕА (1,83 мл, 13,1 ммоль) поміщали в ДХМ (25 мл).
Ацетилхлорид (7,56 мл, 7,56 ммоль) додавали по краплям і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Додавали воду і суміш екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили, фільтрували і концентрували отримуючи 4-ізопропоксифенілацетата (1,24 г, 6,38 ммоль, 97,2 9о вихід), який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 2: 4-Ізопропоксифеніл ацетат (1,24 г, 6,585 ммоль) поміщали в АСМ (20 мл) і додавали М- бромсукцинімід (1,173 г, 6,590 ммоль). Суміш перемішували протягом 18 год. Додавали воду і суміш екстрагували діетиловим етером. Органічні шари об'єднували, сушили, і концентрували отримуючи 3- бромо-4-ізопропоксифенілацетат (1,584 г, 5,800 ммоль, 88,00 95 вихід), який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 3: 3-Бромо-4-ізопропоксифенілацетат (500 мг, 1,83 ммоль) поміщали в МеонН (7 мл). Розчин
КОН (111 мг, 1,98 ммоль) в воді (2 мл) додавали до суміші і перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі. Реакційну суміш і рН доводили до рН З додаванням їн НСІ. Суміш екстрагували ДХМ.
Екстракти об'єднували, сушили, фільтрували і концентрували отримуючи неочищенний 3-бромо-4- ізопропоксифенол, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 4: 2-Бромо-1-ізопропокси-4--«метоксиметокси)бензенотримували згідно зі способом отримання
Проміжної сполуки 8 з використанням 3-бромо-4-ізопропоксифенола замість 2-бромо-3-флуорофенола.
Проміжна сполука 46 бе бохо сі 1-бромо-3-хлоро-2-ізопропіл-5-(метоксиметокси)бензен
Стадія 1: 1-бромо-3-хлоро-2-ізопропіл-5--метоксибензен (952 мг, 3,61 ммоль) поміщали в ДХМ (3 мл) і охолоджували до 0 С. ВВг3 (9030 мкл, 9,03 ммоль) додавали і реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 2 год. Додавали воду і суміш екстрагували ДХМ. Екстракти об'єднували і концентрували.
Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2090 ЕЮАс в гексані) отримуючи 3-бромо-5-хлоро-4-ізопропілфенол (575 мг, 2,30 ммоль, 63,8 95 вихід)
Стадія 2: 1-бромо-3-хлоро-2-ізопропіл-5-(метоксиметокси)бензен отримували згідно зі способом отримання Проміжної сполуки 8 з використанням 3-бромо-5-хлоро-4-ізопропілфенола замість 2-
Проміжна сполука 47 ів о то СО 1-йодо-3-(метоксиметокси)нафтален
До розчину 4-йодонафтален-2-ола (0,80 г, 3,0 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали М-етил-М- ізопропілпропан-2-амін (1,1 мл, 5,9 ммоль) і хлор(метокси)метан (0,29 г, 3,6 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год, з додаванням додаткового хлор(метокси)метана (0,15 г) після 2 год. Реакційну суміш промивали насиченим водним розчином натрій хлориду і концентрували при зниженному тиску. Речовину очищали за допомогою хроматографії з використанням градієнта від 0 до 1095 Е(ОАс/суміш ізомерів гексану як оелюєнта отримуючи 1-йодо-3- (метоксиметокси)нафтален (0,80 г, 2,5 ммоль, 86 95 вихід).
Проміжна сполука 48
З-бензилокси-1-бромо-нафтален
Вг
ОВп
Вг
Вг», АСОН ---- 70 оС, 1 год 94.2 90 Вг
МН, Мн,
Стадія А: 2,4-дибромонафтален-1-амін: До розчину Вго (246 г, 1,54 моль, 79,3 мл) в АСОН (750 мл) додавали розчин нафтален-1-аміна (101 г, 705 ммоль, 99,0 мл) в АСОН (500 мл) при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Осад на фільтрі промивали АсСОН (300 мл). Тверду речовину потім ресуспендували в 20 956 водному Маон (1,2 л). Суміш перемішували протягом 20 хв і фільтрували. Тверду речовину промивали водою (1 л) і сушили при зниженному тиску отримуючи 2,4-дибромонафтален-1-амін (200 г, 664 ммоль, 94295 вихід) у вигляді твердої речовини сірого кольору. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 301,9 (МАНІ.
Вг Вг мамо,, пропіонова кислота -------и -л---
АСОН, 5-8 9С, 1 год о
Вг (в)
Ф
Мн, М,
Стадія В: 4-бромо-1-діазоній-нафтален-2-олат: До розчину 2,4-дибромонафтален-1-аміна (60,0 г, 199 ммоль) в АСОН (900 мл) і пропіоновій кислоті (150 мл) додавали Мамо» (16,5 г, 239 ммоль, 13,0 мл) порціями при 5-8 "С протягом 30 хв і реакційну суміш перемішували при 5-8 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш виливали в суміш лід-вода (4000 мл), суспензію фільтрували і тверду речовину промивали водою (2 х 50 мл) отримуючи 4-бромо-1-діазоній-нафтален-2-олат (150 г, вологий неочищений), який безпосередньо використовували на наступній стадії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 8,12 - 8,10 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 7,62 - 7,58 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,41 - 7,37 (т, 9-76 Гу, 1Н), 7,31 - 7,29 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н).
Вг Вг мавн,, ЕОН -----яль
Ге») 13-18 оС, 4 год
Ге! дві стадії 17.3 90 он
Ф
Мо
Стадія С: 4-бромонафтален-2-ол: До розчину 4-бромо-1-діазоній-нафтален-2-олата (100 г, 402 ммоль) в ЕЮН (2,00 л) додавали порціями МавВна (30,4 г, 803 ммоль) при 13-15 "С протягом 1 год і реакційну суміш перемішували при 15-18 "С протягом З год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували досуха.
Залишок розчиняли в ДХМ (1000 мл) і промивали водою (500 мл х 2). Органічні шари сушили над Маг25Ох» і концентрували досуха. Залишок очищали за допомогою хроматографії елююючи сумішю петролейний етер/ЕОАс (60/1 10/1) і отриманий продукт додатково очищали обернено-фазовою ВЕРХ отримуючи 4- бромонафтален-2-ол (40,0 г, 139 ммоль, 17,3 95 вихід, 77,495 чистота) у вигляді сірої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІз») б 8,07 - 8,05 (д, 9-80 Гц, 1Н), 7,60 - 7,58 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 7,41 - 7,36 (м, ЗН), 7,07 (с, 1Н).
Вг Вг он ОВп
Стадія 0: 3-бензилокси-1-бромо-нафтален: Суміш 4-бромонафтален-2-ола (30,0 г, 134 ммоль), ВиВг (25,3 г, 148 ммоль, 17,6 мл) і Кг2СОз (55,7 г, 403 ммоль) в Месм (500 мл) нагрівали при 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі елююючи сумішю ПЕ/ЕА (від 100/1 до 60/1) отримуючи З-бензилокси-1-бромо- нафтален (40,0 г, 128 ммоль, 95 95 вихід). "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 8,19 - 8,17 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,75 - 7,32 (д, 98,8 Гц, 1Н), 7,64 - 7,63 (д, У-2,4 ГЦ), 7,52 - 7,37 (м, 7Н), 7,23 - 7,21 (д, У-22,0 ГЦ.1Н), 5,2 (с, 2Н).
Проміжна сполука 49 бензил 4-(7-(3-«(бензилокси)нафтален-1-іл)-2-(метилсульфініл)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Ср:
З
М
Фо
ВпОо М Ж
М 87
ДІ
Ф о он о7 ЗМ рай М | Ж рай р
Вос о Вос М З
Стадія А: трет-бутил 4-гідрокси-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7- карбоксилат: До розчину 1-трет-бутил 4-етил 3-оксопіперидин-1,4-дикарбоксилата (50,0 г, 184 ммоль) в МеонН (1,00 л) в атмосфері азоту додавали МаОМе (49,8 г, 921 ммоль) і 2-метилізотіосечовину (62.4 г, 331 ммоль, Нг5О4). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. НСІ (2 М) додавали в реакційну суміш до рН і потім суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок суспендували в 300 мл етилацетата і 300 мл води. Суспензію фільтрували. Органічний шар промивали водою (1 х 300 мл), насиченим водним розчином натрій хлориду (їх 200 мл) сушили над МабО»-4, фільтрували і концентрували отримуючи трет-бутил 4-гідрокси-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 7- карбоксилат (51,0 г, 138 ммоль, 75,4 95 вихід, 81,0 9о чистота), який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 298,2 (МАНІ. он Оті
Фо Фо ---
М р М Ж ра т ра рай
Вос М З Вос М З
Стадія В: трет-бутил 2-метилсульфаніл-4-(трифлуорометилсульфонілокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-7-карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-гідрокси-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|піримідин-7-карбоксилата (51,0 г, 171 ммоль) в ДХМ (500 мл) послідовно додавали ОІЕА (44,3 г, 343 ммоль, 59,9 мл) і ТО (72,6 г, 257 ммоль, 42,4 мл) при 0 "С в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали до 25 "С і перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували і осад очищали за допомогою колонкової хроматографії елююючи сумішю ЕтОАс/петролейний етер 0-1095 отримуючи трет-бутил 2- метилсульфаніл-4--'трифлуорометилсульфонілокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (46,0 г, 107 ммоль, 62,4 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 430,2 МАНІ".
Ср:
В
ОТ й а ра М ри
Вос М 8 вос 7 М 87
Стадія С: трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)у-2-метилсульфаніл -6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат: До розчину трет-бутил 2-метилсульфаніл-4- (трифлуорометилсульфонілокси)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-7-карбоксилата (46,0 г, 107 ммоль) в ДМФА (500 мл) додавали ОІЕА (27,7 г, 214 ммоль, 37,4 мл) і бензил піперазин-1-карбоксилат (25,9 г, 117 ммоль, 22,7 мл). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом однієї год в атмосфері М». Реакційну суміш виливали в етилацетат(300 мл). Суміш промивали НгО (300 мл х 3). Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили над безводним Маг5О4, концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з використанням 0-2095
ЕТАс/Петролейний етер як елюєнта отримуючи трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2- метилсульфаніл -6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (51,0 г, 96,9 ммоль, 90,5 95 вихід, 92,0 95 чистота) ЕСІ4-ХІАТ МС ті/ 500,3 (МАНІ.
Га Сог
З
М і
У ра нм ря і5 Вос М 5 М 7
Стадія 0: Бензил 4-(2-метилсульфаніл-5,б,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-! - карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-метилсульфаніл-б,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (25,0 г, 50 ммоль) в ДХМ (50 мл) додавали ТФК (85,6 г, 750 ммоль, 55,6 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску і залишок розчиняли в 300 мл етилацетата і 300 мл води і МагбОз додавали до рн--.
Органічний шар промивали водою (1 х 300 мл), насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 200 мл) і сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил 4-(2- метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1 -карбоксилат. Продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/72 4002
ІМ-АНГ.
Ср:
Ср:
М
С З
С З М
М ї М
Фо Впо М | Ж р ни Ж М 5
Стадія Е: бензил о //4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-а піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: Суміш 3-бензилокси-1-бромо-нафталена (16,3 г, 52,1 ммоль), бензил 4-(2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1 -карбоксилата (16,0 г, 40,1 ммоль), Се2СОз (32,6 г, 100 ммоль), Раз(абва)з (5,50 г, 6,01 ммоль) та КиРпоз (3,74 г, 8,01 ммоль) в діоксані (300 мл) дегазували Ме» З рази і суміш перемішували при 85 "С протягом 5 год в атмосфері М». В реакційну суміш додавали воду (200 мл) при 0 "С, і екстрагували ЕІЮАс (3 х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 150 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії елююючи сумішю 10-22095 Меон/ДХМ отримуючи бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2- метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4| піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (16,0 г, 22,8 ммоль, 56,9 95 вихід, 90,0 95 чистота ЕСІ-ХІАТ МС т/ 632,5 (МАНІ. 7 бог с З ї м
Фо | М
ВпОо М Ж Ж
М в Впо М р ра
М 5 і Ф і
Стадія Е. бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину бензил 4-(/7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2- метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (8,00 Г, 12,7 ммоль) в ДХМ (200 мл) додавали т-СРВА (2,73 г, 12,7 ммоль, 80,0 9о чистота) при 0 "С в атмосфері азоту.
Реакційну суміш перемішували протягом год при 0 "С. В реакційну суміш додавали Маг92Оз (10 мл) при 0 "С, і потім додавали воду (100 мл) і екстрагували ДХМ (200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії елююючи сумішю 0-1095 Меон/ДхХМ отримуючи бензил 4-(7-(3З-бензилокси-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (3,50 г, 4,92 ммоль, 38,8 95 вихід, 91,0 95 чистота)
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 648,5 (МАНІ.
Проміжна сполука 50 трет-бутил //4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-метилсульфоніл-б,8-дигідро- 5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-7-карбоксилат
Ср:
З
М
ЩІ ра р /
Вос / Зо (о)
Ср: т" я Ф -----)ї-38х
М Фо р й" - Вос М 4
Вос ве (в) 5 Стадія А: трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-метилсульфоніл-б,8-дигідро- - 5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат: До перемішуваного розчину трет-бутил 4-(4- бензилоксикарбонілпіперазин -1-іл)у-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7- карбоксилата (14 4 г, 28,9 ммоль) в ДХМ (150 мл) додавали тверду т-СРВА (17.4 г, 101 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Після перемішування при 0 "С протягом 2 год, реакційну суміш розбавляли водою (300 мл) і підлуговували насиченим водним розчином Мансоз до рн - 8, а потім екстрагували ДХМ (3 х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (З х 200 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат від 10/1 до 1/2) отримуючи трет-бутил 4-(4- бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-метилсульфоніл-б,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (11,0 г, 19,7 ммоль, 68,6 95 вихід, 95,4 95 чистота). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 532,1 (МАНІ.
Проміжна сполука 51 4-бромо-5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол
Мо щ тн Ве
М-- М--
НМ /
М
---лию )9854
Ве ТР Ве
Стадія А: 4-бромо-5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол: До суміші 4-бромо-5-метил-1 Н-індазола (3 г, 14,2 ммоль) і 3,4-дигідро-2Н-пірана (2,39 г, 28,4 ммоль, 2,60 мл) в ДХМ (30 мл) додавали Т5ОН"НгО (270 мг, 1,42 ммоль) і суміш перемішували при 15 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженному тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 5-32095 ЕТОАс/петролейний етер як оелюєнт отримуючи 4-бромо-5-метил-1- тетрагідропіран-2-іл-індазол (4 г, 13,6 ммоль, 95,395 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400
МГц, хлороформ-4й) б 8,01 (с, 1Н), 7,47 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-84 Гу, 1Н), 5,70 (дд, 952,8, 92 Гу, 1Н), 4,05 - 3,96 (м, 1Н), 3,79 - 3,70 (м, 1Н), 2,66 - 2,44 (м, 4Н), 2,25 - 2,04 (м, 2Н), 1,84 - 1,56 (м, ЗН).
Проміжна сполука 52 4-бромо-5-метокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол
Мо щі
ТР Ве 07 4-бромо-5-метокси-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-індазол отримували згідно зі способом для
Проміжної сполуки 51, замінюючи 4-бромо-5-метокси-1 Н-індазол на 4-бромо-5-метил-1Н-індазол на Стадії
А. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,00 (с, 1Н), 7,53 (д, 9-9,2 ГЦ, 1Н), 7,16 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 5,70 (дд, уУ-2,8,9,2 ГЦ, 1Н), 4,04 - 3,98 (м, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 2,55 - 2,49 (м, 1Н), 2,23 - 2,05 (м, 2Н), 1,83 - 1,69 (м, ЗН).
Проміжна сполука 53
З-(бензилокси)-1-бромо-2-метилнафтален
Вг
Впо і І
Ге/ні Ге1е он 73 с ман, тгФ, сна 73 с конц. НО, нсумеон (2 м) 84.390 63,290 43.590
Ге) Ге) но он оті Вг
Ра (ара).5, ЇВиВгейрпо5
Фо ТО, пиридин ДХМ Фо Квг, 2-бутанон, ПЕГ 200 Фо всі», ТВА! - о А А А дфі-і-- Я ----- --2ж'- - -- КмюяяХх 95,590 І-ВизАї, ,100 96 -т18 90-09 7о 7о 7 віть То от зе й
Вг Вг
ВивВг, КСО, --- -є1. 31.090 но Впо
Стадія А: етил 2-метил-3-оксо-4-феніл-бутаноат. В висушену 250 мл трьох-горпу колбу додавали етил
З-оксо-4-феніл-бутаноат (4,00 г, 194 ммоль.), ТГФ (50,0 мл), натрій гідрид (931 мг, 23,3 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 0,5 год при 0"С. Розчин метилиодида (3,03 г, 21,3) потім додавали по краплям. Після завершення додавання, реакційну суміш нагрівали до 20 "С і перемішували протягом двух год при 2020. В реакційну суміш додавали воду (10,0 мл) при 20 "С а потім розбавляли етилацетатом (20,0 мл) і шари розділяли. Водний шар потім екстрагували етилацетатом (20,0 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30,0 мл), сушили над безводним натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5102, Петролейний етер : етилацетат від 20:1 до 10:11) отримуючи етил 2-метил-3-оксо-4-феніл-бутаноат (3,60 г, 16,3 ммоль, 84,395 вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) - 7,38 - 7,28 (м, ЗН), 7,25 - 7,19 (м, 2Н), 4,22 - 4,15 (м, 2Н), 3,87 (д, 9 - 2,0 Гц, 2Н), 3,65 (кв, У - 7,2 ГЦ, 1Н), 1,34 (д, 9-72 Гц, ЗН), 1,30 - 1,26 (м, ЗН). 0) Стадія В: 2-метилнафтален-1,3-діол. Розчин етил 2-метил-3-оксо-4-феніл-бутаноата (3,60 г, 16,3 ммоль) в концентрованій сульфатній кислоті (19,9 г, 203 ммоль) перемішували при 15 "С протягом 12 год.
Реакційну суміш виливали в суміш лід-вода (30,0 мл) і отриману тверду речовину збирали фільтруванням і сушили при зниженному тиску отримуючи 2-метилнафтален-1,3-діол (1,80 г, 10,3 ммоль, 63,295 вихід) у вигляді червоної твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) - 8,02 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,65 - 7,54 (м, 1Н), 7ТА1(т,9У-7,2 ГЦ, 1Н), 7,36 - 7,31 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 4,29 - 4,20 (с, 2Н), 2,41 - 2,24 (с, ЗН).
Стадія С: З-метокси-2-метил-нафтален-1-ол. 2-метилнафтален-1,3-діол (1,70 г, 9,76 ммоль) додавали до НСІ/Меон (2 М, 35,0 мл) і отриману суміш перемішували при 30 "С протягом З днів. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску і залишок очищали за допомогою преп-ТШХ (Петролейний етер: етилацетат 1:1) отримуючи 3-метокси-2-метил-нафтален-1-ол (800 мг, 4,25 ммоль, 43,595 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) - 8,02 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,44 - 7,38 (м, 1Н), 7,37 - 7,31 (м, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 5,14 (с, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН).
Стадія 0: (3-метокси-2-метил-1-нафтил)утрифлуорометансульфонат. До суміші З-метокси-2-метил- нафтален-1І-ола (800 мг, 4,25 ммоль) і піридина (504 мг, 6,38 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) додавали трифлуорооцтовий ангідрид (1,44 г, 5,10 ммоль) по краплям при 0"С в атмосфері М». Суміш нагрівали до 2070 і перемішували протягом додаткових 5 год. Розчинник видаляли при зниженному тиску і залишок очищали за допомогою преп-ТШХ (Петролейний етер : етилацетат 1:1) отримуючи (3-метокси-2-метил-1- нафтил)трифлуорометансульфонат (1,30 г, 4,06 ммоль, 95,595 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІз) - 7,97 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,79 - 7,74 (м, 1Н), 7,52 - 7,43 (м, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 3,99 (с,
ЗН), 2,42 (с, ЗН)
Стадія Е: 1-бромо-3-метокси-2-метил-нафтален : В пробірку, що герметично закривається, додавали (З-метокси-2-метил-1-нафтил)утрифлуорометансульфонат (466 мг, 1,45 ммоль), трет-Ви-Вгенрпоз (154 мг, 290 мкмоль), калію бромід (259 мг, 2,17 ммоль), РЕС-200 (175 мг), 2-бутанон (157 мг, 2,17 ммоль) і
Раз(ава)з (133 мг, 145 мкмоль) в толуені (10,0 мл) і суміш дегазували за допомогою Мо протягом 5 хв.
Потім, трибутилалюміній (431 мг, 2,17 ммоль) додавали по краплям при 20 "С. Суміш нагрівали до 100 "С протягом 24 год. Реакційну суміш виливали в воду (30,0 мл) і водний шар екстрагували етилацетатом (20,0 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30,0 мл), сушили над безводним натрій сульфатом і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок, який попередньо очищали за допомогою колонкової хроматографії (Петролейний етер:Етилацетат 10:1) і потім за допомогою преп-ТШХ (Петролейний етер : етилацетат 10:11) отримуючи 1-бромо-3З-метокси-2-метил- нафтален (700 мг, 2,79 ммоль, 64,195 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) - 8,26 -8,17 (м, 1Н), 7,73 - 7,69 (м, 1Н), 7,47 - 7,40 (м, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 3,98 - 3,95 (м, ЗН), 2,56 (с, ЗН).
Стадія Е: 4-бромо-3-метил-нафтален-2-ол: До розчину 1-бромо-3-метокси-2-метил-нафталена (580 мг, 2,31 ммоль) і тетрабутиламоній йодида (2,13 г, 5,78 ммоль) в ДХМ (11,0 мл) при охолодженні до -78 "С додавали розчин ВсСіз (1 М, 5,78 мл) по краплям протягом 10 хв в атмосфері М». Реакційну суміш нагрівали до 0 "С і перемішували протягом 2 год при кімнатній температурі. Потім розчинник видаляли при зниженному тиску і залишок очищали за допомогою преп-ТШХ (Петролейний етер : етилацетат 5:1) отримуючи 4-бромо-3-метил-нафтален-2-ол (500 мг, 2,11 ммоль, 91,395 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) - 8,26 - 8,15 (м, 1Н), 7,63 (дд, У - 3,6,6,0 Гц, 1Н), 7,45 - 7,38 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 5,09 (с, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 1,56 (с, ЗН).
Стадія с: 3-бензилокси-1-бромо-2-метил-нафтален. До суміші 4-бромо-3-метил-нафтален-2-ола (265 мг, 1,12 ммоль) і бензилброміду (201 мг, 1,18 ммоль) в ацетонітрилі (3,00 мл) додавали калію карбонат (310 мг, 2,24 ммоль) в одну порцію при 20 "С в атмосфері М». Суміш потім перемішували при 60"7С протягом двух год. Розчинник видаляли при зниженному тиску і залишок очищали за допомогою преп- ТШХ (Петролейний етер : етилацетат 5:11) отримуючи З3-бензилокси-1-бромо-2-метил-нафтален (250 мг, 695 мкмоль, 31,09 вихід, 91,095 чистота) у вигляді білої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 327,0, 329,0
ІМ-АНГ.
Проміжна сполука 54 трет-бутил-2-(ціанометил)-4-І2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вг
І | ОРМ
Вг Вг
РімсСІ, ОІЕА ---. дхмМ
ОН 09С,10 мин ОРМм
Стадія А: (4-бромо-2-нафтил) 2,2-диметилпропаноат. До розчину 4-бромонафтален-2-ола (10 г, 44,8 ммоль) і ТЕА (9,07 г, 89,7 ммоль) в ДХМ (200 мл) додавали 2,2-диметилпропаноїлхлорид (8,11 г, 672 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. В реакційну суміш додавали воду (50 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл), сушили над Ма»5Ох фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕА - від 1:0 до 100:1) отримуючи (4-бромо-2-нафтил) 2,2-
диметилпропаноат (9 г, 29,3 ммоль, 65,495 вихід) у вигляді червоної оліїстої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ,
ХЛОРОФОРМЧ-4) 6 - 8,22 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,83 - 7,77 (м, 1Н), 7,63 - 7,49 (м, 4Н), 1,41 (с, 9Н).
Проміжна сполука 55 трет-бутил 4-(2-(3-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-а|піримідин-4-іл) піперазин-1- карбоксилат.
Вос Вос і Ї
С С р - НМ Ж ач ви М сі М сі М
С
І"
Ї Х Ї Її о се нм МН, СС РОСІ;, ОА со І
ОН нн а р 832 90.1 96
Вос Вос Вос
М ва, (ава)» М о
Се трет-ВчОМа ВІМАР ч в/с, Н» (15 фунт/кв. дюйм) т топувн, М102С, З тод | і меон | Зм рай р зва ви Коти ША год НМ пана
Со С
Стадія А: 7-бензил-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2,4-діол. До ЕН (600 мл) додавали Ма (5,56 г, 241 ммоль) порціями і суміш перемішували протягом 1 год. До цього розчину додавали етил 1 -бензил-3- оксо-піперидин-4-карбоксилат (30,0 г, 100 ммоль) і сечовину (14,5 г, 242 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 75 "С протягом 36 год. Розчинник видаляли при зниженному тиску і залишок розчиняли в воді (50 мл) і підкисляли додаванням НСІ (120 мл, 2М) при цьому випадав осад. Тверду речовину фільтрували і осад на фільтрі сушили при зниженному тиску отримуючи 7-бензил-6,8-дигідро-5Н- піридо|3,4-а|піримідин-2,4-діол (22,0 г, 83,8 ммоль). "Н ЯМР (400МГц, ДМСО-дв) б - 10,97 (уш. с., 1Н), 10,66 (уш. с., 1Н), 7,55 - 6,95 (м, 5Н), 3,81 - 3,50 (м, 2Н), 3,26 - 2,91 (м, 2Н), 2,77 - 2,58 (м, 2Н), 2,34 - 2,09 (м, 2Н).
Стадія В: 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|Іпіримідин. До розчину БІЕА (30,1 г, 233 ммоль) в РОСІ»з (330 г, 2,15 моль) додавали 7-бензил-6б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4| піримідин-2,4-діол (20,0 г, 77,7 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (400 мл) і виливали в насич. МансСо»з (200 мл) і шари розділяли. Водний шар екстрагували ДХМ (2 х 400 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), сушили над Ма»5Оїх і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/ДХМ : від 10/1 до 0/1) отримуючи 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|піримідин (7,70 г, 26,2 ммоль). "Н ЯМР (З00МГц, хлороформ-а) б - 7,43 - 7,28 (м, 5Н), 3,73 (с, 2Н), 3,66 (уш. с., 2Н), 2,84 (уш. с., АН).
Стадія С: трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин-4-іл) піперазин-1- карбоксилат. До розчину 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н- піридо|З,4-4д|Іпіримідина (17,3 г, 58,8 ммоль) в ДМСО (200 мл) додавали ОІЕА (19,0 г, 147 ммоль) і трет-бутил піперазин-1-карбоксилат (11,5 г, 61,7 ммоль) і суміш перемішували при 55 "С протягом 10 год. Реакційну суміш виливали в етилацетат (200 мл) і промивали водою (3х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали розтиранням з МТВЕ (200 мл) отримуючи трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл) піперазин-1-карбоксилат (24 г, 52,9 ммоль). ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 444,2
ІМАНГ.
Стадія 0: трет-бутил 4-(7-бензил-2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл піперазин-1-карбоксилат. Суміш З-морфолінпропан-1-ола (11,8 г, 81,1 ммоль), трет-бутил 4-(7-бензил-2- хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилата (18 г, 40,5 ммоль), ВІМАР (5,05 г, 8,11 ммоль), трет-ВИОМа (9,74 г, 101 ммоль) і Раг(ара)з (3,71 г, 4,05 ммоль) в толуені (300 мл) дегазували і продували Ме З рази, і суміш перемішували при 110 "С протягом З год в атмосфері М».
Реакційну суміш виливали в НгО (200 мл) і водний шар екстрагували етилацетатом (3х300 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили над безводним
Маг25О4 і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5і02, Петролейний етер/Етилацетат - від 100/1 до 5/1) отримуючи трет-бутил
4-(7-бензил-2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-а|піримідин-4-іл| піперазин-1-карбоксилат (14 г, 22,5 ммоль). ЕСІ-ХІАТ МС т/з 553,4 (МАНІ".
Стадія Е: трет-бутил 4-(2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4а|піримідин-4-іл піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-(7-бензил-2-(З3-морфолінпропокси)- 6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (14 г, 25,3 ммоль) в Меон (1 л) додавали сухий Ра/с (З г, 1095 чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Н»е декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері На (15 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 10 год. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,17ФК)/ацетонітрил| отримуючи трет-бутил 4- (2-"З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З3,4-4|піримідин-4-іл| піперазин-1-карбоксилат (6,5 г, 13,9 ммоль). ЕСІ-ХІАТ МС п/з 463,4 (МАНІ.
Проміжна сполука 56 д- / У -- - ---»х (в)
ЧО, тт о,
Нафтален-1-іл трифлуорометансульфонат. альфа-нафтол (4 г, 27,74 ммоль) розчиняли в ДХМ (200 мл) в 3-х горлій колбі. Реакційну суміш охолоджували до 10"С в водяній бані. М-етил-М-ізопропілпропан-2- амін (4,846 мл, 27,74 ммоль) і трифлуорометансульфоновий ангідрид (4,668 мл, 27,74 ммоль) додавали до розчину по краплям. Реакційну суміш перемішували при 10"С протягом 2 год. ТШХ (2595 ЕТОАс, УФ вид.) показала завершення реакції. Органічні шари промивали водою (2Х) і насиченим водним розчином натрій хлориду (2Х). Органічні шари сушили над Мд5О»4 і концентрували при зниженному тиску. Концентрат очищали за допомогою нормально-фазової хроматографії на Сотрігіазп (0956-1290 ЕАс:суміш ізомерів гексану). Всі фракції, що містили чистий продукт, об'єднували і концентрували при зниженному тиску отримуючи нафтален-1-іл трифлуорометансульфонат (6,77 г, 24,51 ммоль, 88,34 90 вихід).
Проміжна сполука 57 г о
І! он
Трет-бутил (5)-2-(гідроксиметил)-4-метилпіперазин-1-карбоксилат
Зо тя в) Мавн(одс)., АСОН, СН.І,О г Ге) ----3------ї-А-- . І он що з еА рсЕ рай пі
До розчину (5)-1-Вос-2-гідроксиметилпіперазина (1,0 г, 4,62 ммоль) в ОСЕ (92,47 мл, 4,624 ммоль) додавали формальдегід (3,474 мл, 46,24 ммоль) (3795 в воді) з наступним додаванням натрій триацетоксиборогідриду (4,9 г, 23,12 ммоль). Суміш перемішували інтенсивно при кімнатній температурі протягом 2,5 год. Суміш обробляли насиченим розчином натрію гідрокарбонату (30 мл), перемішували протягом 10 хв, потім екстрагували ДХМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 2311 ІМаеНІХ.
Проміжна сполука 58 г о
М он ра СА
Трет-бутил (К)-2-(гідроксиметил)-4-метилпіперазин-1-карбоксилат
Вказану в заголовку сполуку отримували згідно способу описаному для Проміжної сполуки 57, замінюючи трет-бутил (К)-2-(гідроксиметил)піперазин-1-карбоксилат на (5)-1-Вос-2- гідроксиметилпіперазин. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 2311 (МАНІ
Проміжна сполука 59
Вг
СС бохо сі 1-бромо-3-хлоро-2-флуоро-5-(метоксиметокси)бензен
Вг Вг
СІ (в) сс а - сс ---» ман, тгФ мор но Геї ів) о СІ
В круглодонну колбу додавали ТГФф (8,87 мл, 4,44 ммоль) з наступним додаванням натрій гідриду, у вигляді 60 95 дисперсії в мінеральному маслі (0,213 г, 5,32 ммоль). Суміш охолоджували до 0 "С, потім додавали порціями З3-бромо-5-хлоро-4-флуорофенол (1,0 г, 4,44 ммоль). Після закінчення утворення бульбашок отриману темну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Потім додавали хлорометилметиловий етер (0,421 мл, 5,54 ммоль) і суміш нагрівали до температури навколишнього середовища, при якій суміш перемішували протягом 2 год. Додавали насичений водний розчин амоній хлориду і суміш екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували. Неочищенний матеріал хроматографували (0-1595 ЕОАс в суміші ізомерів гексану) отримуючи продукт у вигляді прозорої оліїстої речовини.
Проміжна сполука 60 4-бромо-1-тетрагідропіран-2-іл-5-«(трифлуорометил)індазол
Е Вг
Е
Е х М /
М
Стадія А: 4-бромо-1-тетрагідропіран-2-іл-5-(трифлуорометил)індазол: До розчину 4-бромо-5- (трифлуорометил)-1Н-індазола (500 мг, 1,89 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (10 мл) додавали 3,4-дигідро-2Н-піран 0) (476 мг, 5,66 ммоль, 517 мкл, З екв.) і Т5ОН-НгО (35,9 мг, 188 мкмоль, 0,1 екв.). Суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. Суміш концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5ІО», ПЕЕА: від 101 до 1:1) отримуючи 4-бромо-1-тетрагідропіран-2-іл-5-(трифлуорометил)індазол (480 мг, 1,37 ммоль, 72,995 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,20 (с, 1Н), 7,69 - 7,63 (м, 2Н), 5,70 (дд, 9-28, 8,8 Гц, 1Н), 4,05 - 3,96 (м, 1Н), 3,79 - 3,70 (м, 1Н), 2,56 - 2,50 (м, 1Н), 2,27 - 2,04 (м, 2Н), 1,80 - 1,74 (м, 2Н), 1,60 - 1,54 (м, 1Н).
Проміжна сполука 61
Вг Вг
М
М у ши ув - о ря но р
І
8-бромо-6-(метоксиметокси)хінолін: Суспензію, що перемішували, 8-бромохінолін-б-ола (1,00 г, 4,46 ммоль) в ДХМ (20 мл) охолоджували до 02С і дізопропілетиламін (1,2 мл, 6,7 ммоль, 1,5 екв.) додавали з наступним додаванням хлоро(метокси)метана (0,41 мл, 5,4 ммоль, 1,2 екв.) по краплям і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом ночі. Потім додавали концентрований водний розчин аміаку (0,5 мл, 75 ммоль) і отриману суміш перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі. Суміш концентрували при зниженному тиску і хроматографували на силікагелі, Кедізер 40г, використовуючи 2095
ЕОАс/гексан як елюєнт отримуючи порошок без кольору (0,52 г, 4495). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 268,0, (МАНІ.
Проміжна сполука 62
М Вп ви 7
Н
Во ТЕА
Жди з Вг СМ ,толуен
СМ ЕВООН, РЕ, Ве 1109С, 2 год 10 9С, 4 год дві стадії 55.790
Вп
Н
М 1, АСБЕ-СІ, ОСЕ М
Мо 15 - 85 9С, 48 год Мо ----- 2, Меон, 70 оС, 1 год М
М Ге) вв. те 2нсСІ Н
Вп
До розчину бут-З-еннітрила (80,0 г, 1,19 моль, 96,4 мл, 1,00 екв.) в трет-бутанолі (130 мл) і петролейному етері (480 мл) додавали розчин Вг» (191 г, 1,19 моль, 61,5 мл, 1,00 екв.) в трет-бутанолі (130 мл). Суміш перемішували при 10 "С протягом 4 год. Суміш використовували на наступній стадії без додаткової обробки.
До вищевказанної суміші (274 мл) додавали розчин М,М'-дибензилетан-1,2-діаміна (160 г, 445 ммоль, 157 мл, 2 НОАсС) і ЕвМ (178 г, 1,76 моль, 245 мл) в толуені (300 мл). Після чого суміш перемішували при 110 "С протягом 2 год, суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, петролейний етер/етилацетат - З/1) отримуючи 2- (1, 4-дибензилпіперазин-2-іл)ацетонітрил (75,0 г, 246 ммоль, дві стадії 55,7 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1|: 306.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 7,37 - 7,23 (м, ТОН), 3,80 (д, У - 13,2 ГЦ, 1Н), 3,60 - 3,42 (м, ЗН), 3,06 - 2,96 (м, 1Н), 2,95 - 2,83 (м, 1Н), 2,69 - 2,53 (м, 4Н), 2,52 - 2,35 (м, ЗН).
До розчину 2-(1,4-дибензилпіперазин-2-іл)ацетонітрилу (160 г, 524 ммоль, 1,00 екв.) в дихлоретані (1,50 л) додавали 1-хлоретил карбонохлоридат (300 г, 2,10 моль, 4,00 екв.) при 15 "С. Після перемішування при 85 "С протягом 48 год, суміш концентрували при зниженному тиску. Потім залишок розчиняли в метанолі (1,50 л) і нагрівали до кипіння зі зворотнім холодильником протягом 1 год. Суміш концентрували. Тверду речовину обробляли метил трет-бутиловим етером (1,00 л), 2-піперазин-2- илацетонітрил (Проміжна сполука 62, 90,0 г, 454 ммоль, 86,7 9о вихід, 2НСІ) отримували у вигляді білої твердої речовини і використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
ІН ЯМР (400МГц, ДМСОО-а6) б - 10,19 (уш. с., 2Н), 4,01 - 3,73 (м, 1Н), 3,69 - 3,41 (м, 4Н), 3,32 (дт, у - 2,8, 13,2 Гц, 1Н), 3,27 - 3,10 (м, ЗН).
Проміжна сполука 63
Ср: Ср:
Е у , т, ра 1,
Но г) Ср2сі,мансої /- НО Гв) М5СІ, ТЕА мо (В) - -- -хь3» -----.-
ЕАс, Н.О 2-Меті Ф, к.т., 1 год
М вихід 64965 М М
І І І
СЬ: сь:
Ї ра Ваши М масм Мо ( З НСІ: діоксан Мо (е З - нт; - - ел тззж.
ОМА, 60 оС, 12 год к.т., 4 год вихід на двох стадіях: 7295 І вихід: 9590 ї
Вос
До розчину трет-бутил (3А)-3-(гідроксиметил)піперазин-1-карбоксилата (80,0 г, 370 ммоль, 1,0 екв.) в етилацетаті (1400 мл) додавали МанНсСОз (93,2 г, 1,11 моль, 43,2 мл, 3,0 екв.), НгО (700 мл) і бензилкарбонохлоридат (82,0 г, 481 ммоль, 68,4 мл, 1,30 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, органічну фазу відділяли, промивали водою (500 мл х 2) сушили над
Маг5Ох і фільтрували. Розчинник видаляли при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат- від 40/1 до 1/1). Продукт 1- бензил 4-трет-бутил (2Н8)-2-(гідроксиметил)піперазин-1,4-дикарбоксилат (85,0 г, 235 ммоль, 6495 вихід, 9695 чистота) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМСО (ЕСІ, М-991|: 251.
До розчину 1-бензил 4-трет-бутил (2Н)-2-(гідроксиметил)піперазин-1,4-дикарбоксилата (20,0 г, 57,1 ммоль, 1,0 екв.) в 2-метилтетрагідрофурані (240 мл) додавали ТЕА (17,3 г, 171,23 ммоль, 23,8 мл, 3,0 екв.) і метансульфонілхлорид (7,74 г, 67,6 ммоль, 5,23 мл, 1,18 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали НгО 150 мл при 20 "С. Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (300 мл х 2). Органічні шари промивали НгО (100 мл), сушили над Ма»5Ох, і фільтрували. Розчинник видаляли при зниженному тиску. 1-бензил 4-трет-бутил (2Н8)-2--«метилсульфонілоксиметил)піперазин-1,4- дикарбоксилат (22,0 г, неочищений) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
До розчину 1-бензил 4-трет-бутил (2Н8)-2--(метилсульфонілоксиметил)піперазин-1,4-дикарбоксилата (22,0 г, 51,3 ммоль) в ОМА (150 мл) додавали Маскм (10,4 г, 211 ммоль). Суміш перемішували при 60 С протягом 12 год. Розчинник видаляли при зниженному тиску отримуючи оліїстий залишок. Залишок розбавляли НгО (40,0 мл) і екстрагували етилацетатом (50,0 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (80,0 мл), сушили над Ма5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5ІО», Петролейний етер/Етилацетат- від 40/1 до 5:1) Продукт 1-бензил 4-трет-бутил (25)-2- (ціанометил)піперазин-1,4-дикарбоксилат (18,5 г, 46,4 ммоль, дві стадії вихід 7290) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС (ЕСІ, М'-11: 360.
До розчину 1-бензил 4-трет-бутил (25)-2-(ціанометил)піперазин-1,4-дикарбоксилата (18,5 г, 43,3 ммоль, 1,00 екв.) в діоксані (40,0 мл) додавали НеСіг"діоксан (4 М, 54,1 мл, 5,0 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Потім до реакційної суміші додавали МансСоОз до рн», і концентрували при зниженному тиску для видалення діоксана. Залишок розбавляли НгО (50,0 мл) і екстрагували етилацетатом (50,0 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали НгО (20,0 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Продукт бензил (25)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 63, 11,5 г, 91,895 чистота, 9595 вихід) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 260.
ІН ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б :- 7,37 - 7,31 (м, 5Н), 5,14 (с, 2Н), 4,49 (уш. с., 1Н), 3,93 (уш. с., 1Н), 3,07 - 2,81 (м, 5Н), 2,78 - 2,54 (м, 2Н).
Проміжна сполука 64
Її" сь
Я. й я, і Вг бьг Ме (с З ме те ) фі от ев І М і м М Інтерм. 83 Фо тек т ре ОІЕА, ДМФА, 100 С во ра дхм Нм | Ж У Рахаба)з, ВиРпов 6996 М 5 С5,СО,, толуен 110 90, 12 год дві стадії 3095
СЬ:х ср: ри шт
Ме Те у ее З
М М
7тм Т.СРВА, ДХМ ТМ
СС. Ос, 1 год Фі ра 5996 М З
Суміш трет-бутил 2-метилсульфаніл-4-(трифлуорометилсульфонілокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-7-карбоксилата (3,81 г, 8,87 ммоль, 1,0 екв.), бензил(25)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (Проміжна сполука 63, 2,30 г, 8,87 ммоль, 1,0 екв.), ОІЕА (3,44 г, 26,6 ммоль, 4,63 мл, 3,0 екв.) в ДМФА (20,0 мл) дегазували і продували Ме З рази, а потім суміш перемішували при 100 "С протягом 1 год в атмосфері М». Після завершення реакції, розчинник видаляли при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат- від З/ до 1:11) отримуючи трет-бутил 4-|((35)-4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-метилсульфаніл-6б,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (3,6 г, 6,16 ммоль, 6995 вихід, 92,295 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1): 539.
Суміш трет-бутил 4-І((35)-4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|---метилсульфаніл-6б,8- дигідро-5Нпіридої3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (6,0 г, 11,1 ммоль, 1,0 екв.), ТФК (30,8 г, 270 ммоль, 20,0 мл, 24,3 екв.) в ДХМ (20,0 мл) дегазували і продували М2 З рази, а потім суміш перемішували при 20 7 протягом 1 год в атмосфері М». Після завершення реакції, реакційну суміш вливали в насичений водний розчин МансСоО:з (500 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 300 мл) і органічний шар сушили над
Маг5О5х і фільтрували. Розчинник видаляли при зниженному тиску отримуючи бензил (25)-2-(ціанометил)- 4-(2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (4,8 Г, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Суміш бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-карбоксилата (4,8 г), 1-бромонафталена (3,8 г, 18,35 ммоль, 2,55 мл), Раз(ава)з (1,0 г, 1,09 ммоль), КиРпоз (1,02 г, 2,19 ммоль) і С52СОз3 (12,0 г, 36,8 ммоль) в толуені (30,0 мл) дегазували і продували Ма З рази, а потім суміш перемішували при 100 "С протягом 12 год в атмосфері М». Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували. Органічний розчинник видаляли при зниженному тиску отримуючи оліїстий залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
Петролейний етер/Етилацетат- від 5/1 до 3:1) отримуючи бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфаніл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-і-карбоксилат (22 г, 0) 3,31 ммоль, 85,39о чистота, дві стадії вихід 3095) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'-11: 565.
Суміш бензил (25)-2-(ціаанометил)-4-(2-метилсульфаніл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (2,8 г, 3,97 ммоль, 1,0 екв.), т-СРВА (1,05 г, 5,16 ммоль, 1,3 екв.) в ДХМ (4,0 мл) дегазували і продували М2 З рази, а потім суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год в атмосфері М». Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений розчин Маг5Оз (50 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Маг»50Ох і фільтрували. Розчинник видаляли отримуючи оліїстий залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг», Метанол/Етилацетат- від 1/20 до 1:10) отримуючи бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-метилсульфініл- 7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (Проміжна сполука 64, 1,5 г, 2,35 ммоль, 59905 вихід, 90,895 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--11: 581.
Проміжна сполука 65 їх бог бог т, М о, 7 ме г З мет те мет те м М М
СС тТ-СРВА, ЕА с трет-ВиОМа, толуєен Зм тФК, ДХМ ши НАМ Ж ик ВА і ре, ї- ее
М со (8) що Аа ТУ ра
До розчину трет-бутил 4-|(35)-4-бензилоксикарбоніл -3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-метилсульфаніл- б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-7-карбоксилата (243 г, 45,0 ммоль, 1,0 екв.) в етилацетаті (480 мл) додавали т-СРВА (8,69 г, 42,8 ммоль, 8595 чистота, 0,95 екв.) порціями при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (50,0 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 300 мл). Органічні шари сушили над Маг5О5 і концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 МК)/ацетонітрилі.
Фракції, що містили продукт, нейтралізували насиченим розчином натрію гідрокарбонату, концентрували при зниженному тиску для видалення Месм і екстрагували етилацетатом (3 х 1000 мл). Органічні шари сушили над Ма»25О4 і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 4-|(35)-4- бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 7-карбоксилат (22,8 г, 39,3 ммоль, 8795 вихід, 95,8905 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,37 - 7,23 (м, 5Н), 5,12 (с, 2Н), 4,75 - 4,41 (м, ЗН), 4,17 - 4,05 (м, 2Н), 3,86 (д, у) - 11,6 Гц, 1Н), 3,81 - 3,62 (м, 1Н), 3,46 - 3,18 (м, ЗН), 3,10 (д, У - 3,6, 12,0 Гц, 1Н), 2,81 (д, 9 - 3,2
Гц, ЗН), 2,77 - 2,56 (м, 4Н), 1,42 (с, 9Н).
До розчину трет-бутил 4-((35)-4-бензилоксикарбоніл- 3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-метилсульфініл- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-карбоксилата (5,0 г, 9,01 ммоль, 1,0 екв.) і К25)-1-метилпіролідин - 2-іл|метанола (1,82 г, 15,8 ммоль, 1,88 мл, 1,75 екв.) в толуені (50,0 мл) додавали трет-ВиОМа (1,73 г, 18,0 ммоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш додавали в холодну воду (50,0 мл) і екстрагували етилацетатом (5 х 50,0 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Ма5О», фільтрували і концентрували. Отриманий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ПЕ : ЕА - 10:11 - ЕА : Меон - 5:1) отримуючи трет-бутил 4-((35)-4- бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбоксилат (2,80 г, 4,62 ммоль, 51,095 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б 7,44 - 7,35 (м, 5Н), 5,21 (с, 2Н), 4,73 - 4,54 (м, 2Н), 4,44 - 4,33 (м, 2Н), 422-410 (м, 2Н), 3,41 - 3,93 (м, 1Н), 3,82 (уш. д., У - 11,6 Гц, 2Н), 3,39 - 3,22 (м, ЗН), 3,11 (уш. т, У - 7,8 Гц, 1Н), 2,99 (д, У - 3,6, 12,8 Гц, 1Н), 2,90 - 2,56 (м, 5Н), 2,49 (с, ЗН), 2,35 - 2,25 (м, 1Н), 2,07 - 2,02 (м, 1Н), 1,91 - 1,76 (м, ЗН), 1,50 (с, 9Н).
До розчину трет-бутил 4-(35)-4-бензилоксикарбоніл и /-3-(ціанометил)піперазин-1-ілІ|-2-((25)-1- метилпіролідин-2-ілІметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбоксилата (2,40 г, 3,96 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (8,0 мл) додавали ТФК (13,9 г, 122 ммоль, 9,0 мл, 30,7 екв.). Суміш перемішували при 1570 протягом 2 год. Після завершення реакції, суміш концентрували. Залишок розбавляли насиченим водним розчином МансСоОз (20,0 мл) і екстрагували ДХМ (5 х 10,0 мл). Органічний шар сушили над Ма»5Оз, фільтрували і концентрували. Продукт бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл метокси)|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 65, 1,40 г, 2,77 ммоль, 7095 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1): 506.
Проміжна сполука 66
М сі сі сі " те
СС Улас в Н пд СС СБ2СІ, ТЕА, ТГФ СС й ви о 2,Меон,тоос,о год ра состадії 859, свт! р 1, ОІЕА, ДМФА, 80 2С, 2 год 2, (Вос),О, 80 9С, 2 год 7895
Той ТИ ТИ
С М Я ч. мет 8 ме "в о т) ме" те
М М
Се т-СРВА, ЕЮАсС | / 7 Ра/С, Н, (15 фунт/кв.дюйм)
Й ос, по год й трет-ВиОМма, топуен, тем Мн, меон, меон сь а Щ сь а ! г сь ов ШЕ і Іо;
І
Вос ! ее
М со
Нм а,
М
/
Стадія А: До розчину 7-бензил-4-хлоро-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро- 5Н-піридо|З,4-4|піримідина (20,0 г, 65,4 ммоль, 1 екв.) в ОСЕ (200 мл) додавали 1-хлоретил карбонохлоридат (28,1 г, 196 ммоль, З екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв і 70 "С протягом 15 год. Суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розчиняли в Меон (200 мл) і перемішували при 70 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розтирали з метил-трет- бутиловим етером (60 мл). Осад фільтрували, промивали метил трет-бутиловим етером (20 мл) і сушили при зниженному тиску отримуючи 4-хлоро-2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин (17,2 г, неочищений, НОСІ) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
ІН ЯМР (400 МГу, метанол-дя) б - 4,35 (с, 2Н), 3,60 (т, у - 6,4 Гц, 2Н), 3,05 (т, У - 6,4 Гц, 2Н), 2,55 (с,
ЗН).
Стадія В: До розчину 4-хлоро-2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідропіридо (З,4-4|піримідина (16,5 г, неочищений, НОСІ) і ТЕА (20,0 г, 196 ммоль, 27,3 мл) в ТГФ (400 мл) додавали бензилкарбонохлоридат (16,7 г, 98,1 ммоль, 13,9 мл) по краплям при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (80 мл) і органічний шар відділяли. Водну фазу екстрагували
ЕЮОАс (200 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мо95О:, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/Е:(ОАс від 80/1 до 5/1) отримуючи бензил 4-хлоро-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридо ІЗ,4-4|піримідин-7-карбоксилат (19,6 г, 50,4 ммоль, дві стадії 8695 вихід, 9095 чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини.
ІН ЯМРЕ (300 МГц, хлороформ-й) б - 7,37 (с, 5Н), 5,18 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 3,877 (д, У - 8,0, 2Н), 2,80 (уш. с., 2Н), 2,54 (с, ЗН).
Стадія С: До розчину бензил 4-хлоро-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7- карбоксилата (21,5 г, 55,3 ммоль, 1,00 екв.) в ДМФА (400 мл) додавали ОІЕА (35,7 г, 277 ммоль, 48,2 мл, 5,00 екв.) і 2-((25)-піперазин-2-іл|ацетонітрил (6,92 г, 55,3 ммоль, 1,00 екв.). Після перемішування при 80 С протягом 2 год, (Вос)25О (60,4 г, 277 ммоль, 63,5 мл, 5,00 екв.) додавали до вищевказанної суміші і перемішували при 80 "С протягом ще 2 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (800 мл) і екстрагували ЕІЮАс (2 х 400 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (300 мл), сушили над Маг50О54 і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕІОАс від 10/1 до 1/1) отримуючи бензил 4-((35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3- (ціанометил) піперазин-1-іл|-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-карбоксилат (24,3 г, 43,0 ммоль, 7895 вихід, 9595 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,43 - 7,29 (м, 5Н), 5,18 (с, 2Н), 4,76 - 4,54 (м, 2Н), 4,46 (уш. д., у - 18,4 Гу, 1Н), 4,08 - 3,69 (м, 4Н), 3,53 - 3,35 (м, 1Н), 3,34 - 3,03 (м, 2Н), 3,03 - 2,89 (м, 1Н), 2,81 - 2,55 (м, 4Н), 2,50 (с, ЗН), 1,51 (с, 9Н).
Стадія 0: До розчину бензил 4-|(35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил) піперазин-1-іл|-2- метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (24,3 г, 45,1 ммоль, 1 екв.) в ЕЮАсС (480 мл) додавали т-СРВА (8,70 г, 42,9 ммоль, 8595 чистота, 0,95 екв.) порціями при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (800 мл). рн доводили до 8 за допомогою Мансо»з і органічний шар відділяли. Водну фазу екстрагували ЕОАс (2 х 400 мл). Органічні шари сушили над Маг25О4 і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ЕЮАсС/МеонН 100/1 до 10/1) отримуючи бензил 4-|(35)-4-трет- бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-метилсульфініл- 6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7- карбоксилат (20,9 г, 36,4 ммоль, 8195 вихід, 9695 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ,
М--11: 555.
Стадія ЕЕ: До розчину бензил 4-|(35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил) піперазин-1-іл|-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин-7-карбоксилата (20,9 г, 37,6 ммоль, 1 екв.) і К25)-1- метилпіролідин-2-іл|метанола (8,67 г, 75,3 ммоль, 8,94 мл, 2 екв.) в толуені (400 мл) додавали трет- ВОИОМа (7,23 г, 75,3 ммоль, 2 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 10 хв, суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли водою (200 мл) і екстрагували ЕОАс (2 х 400 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О:4 і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії вода (0,195 МК)/ацетонітрил|. Фракції, що містили продукт, нейтралізували насиченим розчином натрію гідрокарбонату, концентрували при зниженному тиску для видалення Месм і екстрагували ЕАс (2 х 1000 мл). Органічні шари сушили над Маг50Ох і концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил 4-|((35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціаанометил)піперазин-1-іл|-2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (13,5 г, 20,5 ммоль, 5490 вихід, 9290 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М.н1)|: 606.
Стадія Е: До розчину бензил 4-|(35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил) піперазин-1-іл|-2-((25)-1- метилпіролідин-2-ілметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (3,50 г, 5,78 ммоль, 1 екв.) в МеоОН (60,0 мл) додавали МНз/МеОнН (60,0 мл), Ра/С (1,00 г, 1095 чистота) в атмосфері М».
Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Нео декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері На (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 4 год. Після завершення реакції, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси)|-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 66, 2,33 г, 4,55 ммоль, 7995 вихід, 9295 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 4,58 (уш. с., 1Н), 4,34 (дд, у - 5,2, 10,8 Гц, 1Н), 4,11 (дд, У - 6,8, 10,8 Гу, 1Н), 4,08 - 3,88 (м, 4Н), 3,84 (уш. д., у - 12,8 Гц, 1Н), 3,25 - 3,03 (м, 4Н), 3,01 - 2,88 (м, 2Н), 2,82 - 2,51 (м, 5Н), 2,47 (с, ЗН), 2,27 (дт,9У 7,2, 9,2 Гц, 1Н), 2,11 - 1,97 (м, 1Н), 1,92 - 1,75 (м, ЗН), 1,50 (с, 9Н).
Проміжна сполука 67
Х
(в) Нам ка он от се ол меома Фо ОТ, ОІЕА Фо - -ж - - -тлял -лдш яхт ----ч73- во о Меон, 25 с, 12 год во Же дхм, ре год во Же трет-бутил 2-метилсульфаніл-4--трифлуорометилсульфонілокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-7-карбоксилат
Стадія А: трет-бутил 4-гідрокси-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7- карбоксилат. До перемішуваного розчину 1-трет-бутил 4-етил З-оксопіперидин-1,4-дикарбоксилата (50,0 г, 184 ммоль, 1,00 екв.) в Меон (1,00 л) при 25 "С в атмосфері азоту додавали МаоМе (49,8 г, 921 ммоль, 5,00 екв.), з наступним додаванням 2-метилізотіосечовини (62,4 г, 331 ммоль, 1,80 екв., НО) у вигляді твердої речовини. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Реакційну суміш підкисляли
НС (2 М) до рН», а потім суміш концентрували при зниженному тиску для видалення Меон. Залишок суспендували в 300 мл етилацетату і 300 мл води і швидко перемішували. Суспензію фільтрували і білу тверду речовину збирали. Фільтрат відділяли і для видалення промивали водою (1 х 300 мл) і насиченим водним розчином натрій хлориду (1х 200 мл). Органічні шари відділяли, сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували отримуючи білу тверду речовину. трет-бутил 4-гідрокси-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-7- карбоксилат (51,0 г, 138 ммоль, 75,4 905 вихід, 81 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини і використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
РХМО |М--1): 298.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 4,33 (с, 2Н), 3,61 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 2,68 - 2,49 (м, 5Н), 1,50 (с, 9Н).
Стадія В: трет-бутил 2-метилсульфаніл-4-(трифлуорометилсульфонілокси) -6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-7-карбоксилат. До перемішуванної суспензії трет-бутил 4-гідрокси-2-метилсульфаніл-б,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин-7-карбоксилата (51,0 г, 171 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (500 мл) при 0 С додавали ОІЕА (44,3 г, 343 ммоль, 59,9 мл, 2,00 екв.), з наступним додаванням ТО (72,6 г, 257 ммоль, 42,4 мл, 1,50 екв.) в атмосфері азоту. Одразу утворювався коричневий розчин. Після перемішування при 25 70 протягом 16 год, реакційну суміш концентрували отримуючи коричневу оліїсту речовину. Коричневу оліїсту речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат - від 10 до 10/1). Вказану в заголовку сполуку трет-бутил 2-метилсульфаніл-4- 60 (трифлуорометилсульфонілокси) -6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбоксилат (46,0 г, 107 ммоль, 62 95 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС |М-н1|: 430.
Проміжна сполука 68 т"
Ср: , М ме ра М
Мо й (5)
ОТ М
М
ЩІ і Щі -----)0-4-л --
М Ж дл ВІЕА, ДМФА, 100 9С М Ж
Вос7 М З 6995 Вос77 М 87 трет-бутил 4-((35)-4-бензилоксикарбоніл-3-(ціаанометил)піперазин-1-іл|---метилсульфаніл-б,8-дигідро- 5Н-піридої|3,4-4|піримідин-7-карбоксилат
Стадія А: трет-бутил 4-|(35)-4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|---метилсульфаніл- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-карбоксилат. Суміш трет-бутил 2-метилсульфаніл-4 - (трифлуорометилсульфонілокси)-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-а|піримідин-7-карбоксилата (3,81 г, 8,87 ммоль, 1,0 екв.), бензил(25)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 63, 2,30 г, 8,87 ммоль, 1,0 екв.), ОІЕА (3,44 г, 26,6 ммоль, 4,63 мл, 3,0 екв.) в ДМФА (20,0 мл) дегазували і продували М» З рази, а потім суміш перемішували при 100 "С протягом 1 год в атмосфері М». Після завершення реакції, розчинник видаляли при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
Петролейний етер/Етилацетат- від 3/1 до 1:11) отримуючи вказану в заголовку сполуку трет-бутил 4-((35)- 4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-7-карбоксилат (3,6 г, 6,16 ммоль, 6995 вихід, 92,295 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
Проміжна сполука 69
Вг Вг
Ще Вг ГіМе, ТГФ, Ме! Ще --- -- л-шг44(..й 0-25 оС, 3.5 год 4390 1-бромо-8-метилнафтален
Стадія А: 1-бромо-8-метил-нафтален. До розчину 1,8-дибромонафталена (1 г, 3,50 ммоль, 1 екв.) в
ТГФ (20 мл) додавали Меї ії (1,6 М в діетиловому етері, 2,62 мл, 1,2 екв.) при 0"С по краплям. Після перемішування протягом 30 хв при 0"С, метилйиодид (3,38 г, 23,8 ммоль, 1,48 мл, 6,81 екв.) додавали по краплям. Суміш нагрівали до 25"7С і перемішували протягом ще З год. Реакційну суміш вливали в воду (20 мл) і екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг505, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі С18 2507"50мм"10 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 амоній гідроксид об/об) - АСМІ; Воо: 4590 - 7095, 28 хв; 4090 хв). Вказану в заголовку сполуку 1-бромо-8-метил-нафтален (340 мг, 1,49 ммоль, 4395 вихід, 9795 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини після ліофілізації.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 7,75 (дд, У - 0,8, 7,2 Гц, 1Н), 7,69 (дд, У - 0,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,66 - 7,59 (м, 1Н), 7,30 - 7,22 (м, 2Н), 7,13(т,9У -8,0 Гц, 1Н), 3,05 (с, ЗН).
Проміжна сполука 70 мн. МН, не Зм МН, с Вгосї ізоамілнітрит Си, конц. НСІ мамо,, СиВг ----«' - - 5 5 -- - 87.67.2522 5 « (ющ5 'л5- 2509С, 12 тзОон.н.о, месм 1825 ТВ од 5295 па -5-25 ос, 12 год 7996 та 1-бромо-8-хлоронафтален
Стадія А: 1Н-нафто|1,8-де|П1,2,3)|гриазин. До розчину нафтален-1,8-діаміна (100 г, 632 ммоль, 1 екв.) в
АсОонН (200 мл) і ЕЮН (1000 мл) додавали ізоаміл нітрит (72,6 г, 619 ммоль, 83,4 мл, 0,98 екв.) по краплям протягом 2 год при температурі між 18 і 21 "С в водяній бані. Після додавання, отриману червону суспензію перемішували при 25 "С протягом 16 год. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали етанолом (2 х 500 мл) і сушили при зниженному тиску. Сполуку 1 Н-нафто|1,8-де|(1,2,3|гриазин (84 г, 496 ммоль, 7995 вихід) отримували у вигляді червоної кристалічної речовини і безпосередньо використовували на наступній стадії без очистки. РХМС (ЕСІ, Ман11: 170.
Стадія В: 8-хлоронафтален-1-амін. До розчину 1Н-нафто(1,8-ае1(1,2,3)|Ігриазина (84 г, 496 ммоль, 1 екв.) в НСІ (1,5 л) додавали Си (2,10 г, 33,1 ммоль, 234 мкл, 0,0665 екв.). Суміш перемішували при 2570 протягом 12 год. Отриману суміш розбавляли водою (500 мл) і нагрівали при 85 "С протягом 30 хв.
Отриманий майже прозорий водний розчин фільтрували, охолоджували, підлуговували водним розчином аміаку (до синього кольору за лакмусом) і розчин екстрагували етилацетатом (2 х 1000 мл). Об'єднані естракти сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат - від 200/1 до 5/1). Сполуку 8- хлоронафтален-1-амін (57 г, 259 ммоль, 52905 вихід, 8195 чистота) отримували у вигляді червоної твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма1|: 178.
Стадія С: 1-бромо-8-хлоро-нафтален. До розчину 8-хлоронафтален-1-аміна (57 г, 320 ммоль, 1 екв.) і
Т5ОН"НгО (219 г, 1,16 моль, 3,6 екв.) в МеСМ (1000 мл) додавали розчин Мамо» (39,8 г, 577 ммоль, 1,8 екв.) і СиВг (138 г, 963 ммоль, 29,3 мл, З екв.) в Н2гО (120 мл) при - 5 "С, потім реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Реакційну суміш розбавляли насиченим Маг5Оз розчином (100 мл) і перемішували протягом 15 хв, потім екстрагували етилацетатом (1000 млх3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (500 мл), сушили над Маг50Ом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер). Вказану в заголовку сполуку 1-бромо-8-хлоро-нафтален (56 г, 229 ммоль, 7295 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 7,93 (дд, У - 1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,82 (дд, У - 1,2, 8,4, 1Н), 7,79 (дд, у - 12,84, 1Н), 7,67 (дд, 9 1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,37 (т, 8,0 Гц, 1Н), 7,28(т,9 8,0 Гц, 1Н).
Проміжна сполука 71
Вос ра ях що те
М М
Б НОЇ. діоксан с
М | Ж (в) ся | Ж мі о но, 0-25 90, 1 год М щ- ж,
Щі СІ М Щі
Ф ри Ф СІ ра 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил
Стадія А: 00 2-Ц(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метил піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)- 2-І(25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (0,5 г, 791 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (5 мл) додавали НеСіг"діоксан (4
М, 5,00 мл, 25,3 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи не зовсім чистий продукт (500 мг, неочищений,
НОЇ) у вигляді коричневої твердої речовини. 60 мг не зовсім чистого продукта очищали препаративною
ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725мм"1Омкм; рухома фаза: (|вода(0,0495 МНз"НгО ж 10мм
МНаНСО») - АСМІ; Вс: 5095 - 8095, 10хв). Бажані фракції збирали і ліофілізували отримуючи вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метил піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (19,3 мг, 36,1 мкмоль, 3490 вихід очистки, 99,290 чистота) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Ма-11:532.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4й) б :- 7,75 (д, У 2 8,4 Гц, 1Н), 7,60 (дд, У - 1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,52 (дд, у - 0,8, 7,2 ГЦ, 1Н), 7,44 (дт, У - 3,6, 7,6 Гц, 1), 7,36 - 7,29 (м, 1Н), 7,22 (т, 6,8 Гц, 1Н), 4,46 - 4,34 (м, 2Н), 4,15 (тд, 9-64, 10,6 Гц, 1Н), 4,04 (уш. д., У-12,4 Гу, 0,5Н), 3,95 - 3,79 (м, 2Н), 3,74 (уш. д., у9-12,8 Гц, 0,5Н), 3,63 - 3,48 (м, 1Н), 3,40 - 2,99 (м, 7Н), 2,98 - 2,80 (м, 2Н), 2,73 - 2,61 (м, 1Н), 2,60 - 2,49 (м, ЗН), 2,47 (д, У-2,4
Гц, ЗН), 2,32 - 2,23 (м, 1Н), 2,10 - 1,99 (м, 1Н), 1,82 - 1,68 (м, ЗН).
Проміжна сполука 72 сь: св й к в ї ну ме те З «те З «те З т М М
СС - 0 в с Р/С, Н, (15 фунт/кв.дюйм) с
РаЖхава)з, КиРпо5 МН; меон, меон ща й кн о що йо, 3296 ї со у; сх ї
Інтерм. 72 2-М25)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д9|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Стадія А: (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2- |(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. Суміш бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-
І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси1|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (1,22 г, 1,98 ммоль, 1,0 екв.), 1-бромо-2,3-диметил-бензена (1,10 г, 5,93 ммоль, 802 мкл, 3,0 екв.), С52СОз (1,93 г, 5,93 ммоль, З екв.), КиРпоз (185 мг, 396 мкмоль, 0,2 екв.) і Раз(аба)з (181 мг, 198 мкмоль, 0,1 екв.) в толуені (8 мл) дегазували, а потім нагрівали до 90 "С протягом 12 год в атмосфері М».
Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли водою (20 мл) і екстрагували ЕЮАс (З х 30 мл). Органічні шари сушили над Маг50О5, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,1 90
МК)/ацетонітрилі. Зібрані бажані фракції нейтралізували насиченим розчином натрію гідрокарбонату і концентрували при зниженному тиску для видалення МесСМ, а потім екстрагували ЕТОАс (3 х 50 мл).
Органічні шари сушили над Маг5Ох і концентрували при зниженному тиску отримуючи (25)-2-(ціаанометил)- 4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2- |(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (380 мг, 623 мкмоль, 32 95 вихід, 100 9о чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1|: 610.
Стадія в: 2-К25)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. МНз барботували в Меон (20 мл) при -70 "С протягом 30 хв. Розчин бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7--2,3-диметилфеніл)-2-І(25)-1- метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (380 мг, 623 мкмоль, 1,0 екв.) додавали в вищевказанний розчин з наступним додаванням Ра/сС (200 мг, 1095 чистота) в атмосфері
М2г. Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Нео декілька разів. Реакційну суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували, отримуючи вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4- (7-(2,3-диметилфеніл)-2-І((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|піперазин-2-іліацетонітрил (230 мг, 459 мкмоль, 7495 вихід, 9595 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. 'Н ЯМР (400 МГу, хлороформ-4) б - 7,11 (т, 8,0 Гу, 1Н), 6,96 (д, У - 8,0 Гц, 2Н), 4,39 (дд, У - 4,8, 10,4 ГЦ, 1Н), 4,14 (дд, У) - 7,2, 9,6 Гц, 1Н), 4,02 - 3,95 (м, ЗН), 3,84 - 3,78 (м, 1Н), 3,31 - 3,19 (м, 1Н), 3,17 - 3,04 (м, 5Н), 3,04 - 2,95 (м, 1Н), 2,89 (дд, У - 9,2, 11,6 Гц, 1Н), 2,76 - 2,62 (м, ЗН), 2,58 - 2,50 (м, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,29 - 2,23 (м, 4Н), 2,12 - 2,00 (м, 1Н), 1,89 - 1,76 (м, ЗН).
Проміжна сполука 73
Вос
УТ, М
Ме (е І
М тої
М Ж .,, (8)
І 5 І;
М
4 трет-бутил(25)-2-(ціанометил)-4-І(І7-(-2,3-диметилфеніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил (25)-2-(ціаанометил)-4-(2- метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-І-карбоксилата (1,60 г, 3,96 ммоль, 1,0 екв.), 1-бромо-2,3-диметил-бензена (1,61 г, 8,70 ммоль, 1,18 мл, 2,20 екв.), Раз(арва)з (362 мг, 395 мкмоль, 0,10 екв.), КиРпоз5 (369 мг, 791 мкмоль, 0,20 екв.) і С52СОз (3,87 г, 11,9 ммоль, 3,0 екв.) в толуені (8,0 мл) дегазували і продували М» З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год в атмосфері М». Органічний розчинник промивали водою (20,0 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 30,0 мл). Об'єднані естракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (80,0 мл), сушили над Маг25О4 розчинник потім видаляли при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний етер: етилацетат-З : 1 етилацетат : Метанол - 10 : 1).
Сполуку трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (900 мг, 1,59 ммоль, 4095 вихід, 9095 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Ма-11: 509.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-9) 6 7,11 (т, У 2 15,6 Гц, 1Н), 6,95(д, У - 8,0 Гц,2Н), 4,63 (уш. с., 1Н), 4,10 - 3,93 (м, 4Н), 3,89 (уш. д., ) 4,8 ГЦ, 1Н), 3,27 (дд, У - 3,6 Гц, у - 13,6 Гц, 1Н),3,24 - 3,05 (м, ЗН), 3,05 - 2,95 (м, 1Н), 2,89 - 2,67 (м, АН), 2,52 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-метилсульфініл-б6,8- дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(2,3- диметилфеніл)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 983 мкмоль, 1,0 екв.), З3-хлорбензенкарбопероксокислоти (200 мг, 983 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (5,0 мл) дегазували і продували Ме» З рази, а потім суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв в атмосфері М».
Органічний розчинник промивали водою (10,0 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл).
Об'єднані естракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50,0 мл), сушили над Маг2504 розчинник потім видаляли при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний етер: етилацетат-3 : 1 етилацетат : Метанол - 10 : 1). Сполуку трет- бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-метилсульфініл-б,8- дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (450 мг, 793 мкмоль, 8195 вихід, 9395 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМСО ГЕСІ, Ман11:525.
Стадія С: о трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-|7-(2,3- диметилфеніл)-2-метилсульфініл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,52 ммоль, 1,0 екв.), (25)-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (369 мг, 3,20 ммоль, 380 мкл, 2,10 екв.), трет-ВООМа (293 мг, 3,05 ммоль, 2,0 екв.) в толуені (10,0 мл) дегазували і продували М»о З рази, а потім суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв в атмосфері М». В реакційну суміш додавали воду (20,0 мл). Неочищену суміш екстрагували етилацетатом (3 х 30,0 мл). Об'єднані естракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (80,0 мл), сушили над Маг25О.4 розчинник потім видаляли при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
Петролейний етер: етилацетат-5: 1 Дихлорометан: Метанол--10:1). Вказану в заголовку сполуку трет- бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (740 мг, 1,22 ммоль, 8095 вихід, 9595 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 576.
ІН ЯМРЕ (400 МГц, Хлороформ-4) б 7,10 (т, У 2 15,2 Гц, 1Н), 6,95 (д, У - 8,0 Гц, 2Н), 4,61 (уш. с., 1Н), 4,39 (дд, У - 4,8 Гц, ) -:9,6 ГЦ1Н), 4,13 - 4,00 (м, 4Н), 3,89 (уш. д., у - 12,4 Гц 1Н), 3,27 - 3,13 (м, ЗН), 3,13 - 2,95 (м, ЗН), 2,87 - 2,65 (м, 5Н), 2,49 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,09 - 2,06 (м, 1Н), 2,06 - 2,04 (м, 1Н), 1,993 - 1,62 (м, 4Н), 1,51 (с, 9Н).
Приклад 1
З
М
ОМ но і М чі Д й 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2- ен-1-он
Ср: От
І сь: Сь
М | І
М М шо С
СО Й М тек, дХМ М МОМ ж пре -05-5-52-О Ра2ОВАЗ/Хапіпрпо5, МаОтрет-Ви а р. ОМА со Фо р р р Восм. р НМ а сь: Н й І и
С С '
С м М ев) со Н2, РИС МоМОо со пет левим й
Фі М В-БНИНИНИНИНШОНН Фф м МЕ основа Хуніга, ДХМ | А
МмоМо й ме Фе С су» Ф
С
В
М нс меон/ пФ Що ве | а
Стадія А: трет-бутил 4-(4-((бензилокси)карбоніл)піперазин-1-іл)-5,8-дигідропіридої3,4-а|піримідин- 7(6Н)-карбоксилат: В 2 мл диметилацетаміда додавали трет-бутил 4-хлоро-5,8-дигідропіридо|3,4- а|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат (1,0 г, 3,7 ммоль), триєтиламін (1,0 мл, 7,4 ммоль), і бензил 1- піперазинкарбоксилат (0,86 мл, 4,4 ммоль). Реакційну посудину закривали і реакційну суміш нагрівали до 90 "С при перемішуванні. Після 5 год, реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином натрій хлориду і екстрагували метил трет-бутиловим етером. Об'єднані органічні шари промивали послідовно насиченим водним розчином амоній хлориду і насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над
М495о», і концентрували при зниженному тиску з отриманням густого масла. Масло хроматографували (Кеаізерб, 24 г) елююючи сумішю 1:1 етилацетат/суміш ізомерів гексану отримуючи трет-бутил 4-(4- ((бензилокси)карбоніл)піперазин-1-іл)-5,8-дигідропіридої|3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (1,3 г, 2,9 ммоль, 77 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 454,2 |МАНІ.
Стадія В : Бензил 4-(5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-(4-((бензилокси)карбоніл)піперазин-1-іл)-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)- карбоксилата (1,58 г, 3,484 ммоль) в дихлорометані (11,61 мл, 3,484 ммоль) додавали трифлуорооцтову кислоту (2,668 мл, 34,84 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год.
Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску і залишок розчиняли в дихлорометані. Розчин промивали послідовно ТМ Маон і насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма»5бої, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (Віоїтаде Ізоіега, 24 г Ізсо Кедізере соїд, від 10 до 2095 метанол/дихлорометан) отримуючи продукт (1,1 г, 8995) у вигляді майже білої піни. ЕСІ-ХІАТ МС т/» 3542 (МАНІ.
Стадія С: бензил 4-(7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилат: В віалу додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (0,0069 г, 0,0075 ммоль), гас-2,2"-бис(ідифенілфосфіно)-1,1"-бінафтил (0,0096 г, 0,015 ммоль) і толуен (0,62 мл, 0,19 ммоль).
Аргон продували через суміш протягом 5 хв і потім віалу закривали і суміш нагрівали до 100 "С протягом 15 хв. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і потім додавали натрій трет- бутоксид (0,036 г, 0,37 ммоль) з наступним додаванням 1-бромо-3-(метоксиметокси)нафталена (0,050 г, 0,19 ммоль) і бензил 4-(5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (0,13 г, 0,37 ммоль). Віалу закривали і суміш нагрівали до 100 "С протягом 20 год. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли дихлорометаном і фільтрували через скловолоконний фільтр СР/Р. Фільтрат концентрували і очищали за допомогою колонкової хроматографії (Віоїтаде Ізоїега, 120 Ізсо Кедізерб, 10-5095 етилацетат/дихлорометан) отримуючи продукт (0,062 г, 6195) у вигляді майже білої піни. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 540,3 МАНІ".
Стадія 0 0:00 7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-4-(піперазин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин: До розчину бензил 4-(7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (0,061 г, 0,11 ммоль) в етанолі (1,1 мл, 0,11 ммоль) і тетрагідрофурані (1,1 мл, 0,11 ммоль) додавали паладій (0,024 г, 0,011 ммоль) (Оедивзза тип, 10 95 мас.,
Бод НгО). Атмосферу Не в реакційну посудину вводили за допомогою зниженого тиску, і потім реакційну суміш витримували в атмосфері Не. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища при 2,5 год, потім розбавляли метанолом і фільтрували через скловолоконний фільтр СОРБ/Е. Прозорий фільтрат концентрували при зниженному тиску з толуеном отримуючи не зовсім білу піну (0,048 г, 105965), яку використовували безпосередньо на наступній стадії. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 406,2 МАНІ":
Стадія Е: 1-(4-(7-(3-(«метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)упіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он: До суспензії 7-(3--«метоксиметокси)нафтален-1-іл)-4-(піперазин-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідина (0,046 г, 0,11 ммоль) в дихлорометані (1,1 мл, 0,11 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали акрилоїлхлорид (1,2 мл, 0,12 ммоль) (свіжоотриманний 0,1 М розчин в дихлорометані) з наступним додаванням триетиламіна (0,032 мл, 0,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Суміш концентрували і продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (Віоїаде Ізоіега, 12 г Ізсо Кедізерф), етилацетат) отримуючи продукт (0,042 г, 79905) у вигляді майже білої піни. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 460,2 (МаАНІ":
Стадія Р: О1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он: До розчину /1-(4-(7-(3-"метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-она (0,034 г, 0,074 ммоль) в етилацетаті (0,74 мл, 0,074 ммоль) додавали хлоридну кислоту (5-6 н розчин в 2-пропанолі (0,44 мл, 2,2 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 год. Суміш розбавляли етилацетатом (10 мл), фільтрували через поліпропіленовий фільтр і зібрану тверду речовину промивали етилацетатом і сумішЮю ізомерів гексану отримуючи продукт у вигляді НСІ солі. Неочищену речовину обробляли 1 мл амоній гідроксид/метанолу для нейтралізації кислоти і суміш концентрували. Залишок розчиняли в 1095 метанол/дихлорометані і очищали за допомогою колонкової хроматографії (Віоїаде ІзоїЇега, 12 г Ізсо
КеаізЗерфб) 2 до 595 метанол/етилацетат) отримуючи продукт (0,008 г, 2595) у вигляді майже білої твердої речовини. ЕСІ«ХІАТ МС т/:2 416,2 (МАНІ 1Н ЯМР (СО300, 400 МГ) 8,49 (с, 1Н), 8,07 (вид.д., У - 8,2 Гц, 1Н), 7,61 (вид.д., У - 8,2 Гц, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 6,80 (м, ЗН), 6,23 (дд, У - 16,8, 1,6 Гц, 1Н), 5,77 (дд, У 2 10,6, 2,0 Гу, 1Н), 4,22 (уш. с., 2Н), 3,80 (видт., у - 4,7 Гц, 4Н), 3,63 (уш. с., 4Н), 3,35 (уш. с., 2Н), 3,03 (уш. с., 2Н).
Приклад 2 (в) зу»
З
М он | М
М А
Щі 1-(4-(7-(7-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2- ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 1, використовуючи 2-бромо-7- (метоксиметокси)нафтален замість 1-бромо-3-(метоксиметокси)нафталена на Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 416,1 |МАНІ-
Приклад З (в) р
З
М
Що
М А й 1-(4-(7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 1, використовуючи 1-йоднафтален замість 1-бромо-3-(метоксиметокси)нафталена на Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 400,2 (МАНІ:
Приклад 4 (в) р
З
М он | Б
М А
М
Е
1-(4-(7-(2-флуоро-6-гідроксифеніл)-5,6,7 .8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2- ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 1, використовуючи 2-бромо-1-флуоро-3- (метоксиметил)бензен замість 1-бромо-3-(метоксиметокси)нафталена на Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 384,2
ІМАНІ"
Приклад 5 (в) зу»
З
М
М но М | в
Фе
Е
1-(4-(7-(2-флуоро-5-гідроксифеніл)-5,6,7 .8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2- ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 1, використовуючи 2-бромо-1-флуоро-4- (метоксиметокси)бензен замість 1-бромо-3-(метоксиметокси)нафталена на Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 384,2 |МАНІ"
Приклад 6 (в) зу»
З
М
БУ но | М В й 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он
Стадії А-С: о бензил 4-(7-(3--"метоксиметокси)нафтален-1-іл)-б6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 1,
Стадії А-С, використовуючи трет-бутил 4-хлоро-б-метил-5,8-дигідропіридо|З3,4-4|піримідин-7(6Н)- карбоксилат замість 4-хлоро-5,8-дигідропіридої|3,4-а|піримідин-7(6Н)-карбоксилата на Стадії А. ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 430,2 (МАНІ
Стадія 01: бензил 4-(7-(3З-гідроксинафтален-1-іл)-б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)упіперазин-1-карбоксилат: До розчину бензил 4-(7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-6-метил-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (0,05 г, 0,09 ммоль) в ізопропанолі (10 мл) додавали хлороводень (5-6М в ізопропанолі) (0,02 мл, 0,09 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску і концентрат розприділяли між етилацетатом і водою для перетворення матеріалу у вільну основу. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мд5О»х і концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил 4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-б6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (0,005 г, 0,010 ммоль, 1195 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/л: 510,3 (МАНІ
Стадія р2: 4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-6-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-ол: Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 1, Стадія 0.
Стадія Е: 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|Іпіримідин-4- іл)/піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он: Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 1, Стадія Е.
Приклад 7 (в) ж
З
М
Ма- У / ни М р,
М
1-(4-(7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-
Зо 1-он
Стадії А-0: бензил 4-(7-(5-метил-1-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Синтезували аналогічно Загальній схемі 1,
Стадії А-С, використовуючи 4-бромо-5-метил-1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1Н-індазол замість 1-
бромо-3-(метоксиметокси)нафталена на Стадії С
Стадія р1: бензил 4-(7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|Іпіримідин-4- іл)упіперазин-1-карбоксилат: До розчину бензил 4-(7-(5-метил-1-((2-«(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н- індазол-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-д|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (0,16 г, 0,26 ммоль) в дихлорометані (10 мл) додавали 2,2,2-трифлуорооцтову кислоту (0,89 г, 7,8 ммоль) з наступним додаванням анізола (0,028 г, 0,26 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску і отриманий матеріал розчиняли в етилацетаті і промивали основним насиченим водним розчином натрій хлориду. Об'єднані органічні шари сушили над Мд5оО»х і концентрували при зниженному тиску. Неочищений матеріал хроматографували використовуючи від 0 до 10905 метанол/дихлорометан як елюєнт отримуючи бензил 4-(7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат (0,05г, 3895). ЕСІ-ХІАТ МС пті/ 4842 (МАНІ:
Стадія 02: 7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-4-(піперазин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин:
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 1, Стадія 0.
Стадія Е: /1-(4-(7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он: Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 1, Стадія Е.
Приклад 8 ки
З
М
М Ге) в: (5)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(З-гідроксинафтален- 1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он сь: сь: сь: ї і ї Ї сі с С З С З С З о, Фі Й Ї вч Ї Ї г з а пт з АЖ М т АЖ м Ж ї" Н
Ї ОЗ ри
Пе ле) в нг, РОС с тевоваз хаттвнюх пера моМо Ф СС, чи о
М М
С С акрилоїлхлорид Б Неї, МоОН/ тгФ ем основа Хуніга момо ща. Ж - тео
Стадія А: трет-бутил /4-(4-((бензилокси)карбоніл)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридої3,4- а|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат: Бензил 1-піперазинкарбоксилат (1,268 мл, 6,575 ммоль) і трет-бутил 2,4- дихлоро-5,6-дигідропіридоЇїЗ3 /4-4|піримідин-7(8Н)-карбоксилат (2 г, 6,575 ммоль) розчиняли в диметилацетаміді (10 мл) і обробляли М-етил-М-ізопропіллропан-2-аміном (3,445 мл, 19,73 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом, промивали водою і насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма950О»м, фільтрували і концентрували. Концентрат очищали за допомогою хроматографії (СотбріріазпФ, 0095-5090 етилацетат:суміш ізомерів гексану як елюєнт отримуючи продукт (2,69г, 8390).
ЕСІ«ХІАТ МС п/з 488,2, 490,2 (МАНІ":
Стадія В: трет-бутил (5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)піперазин-1-іл)-2-(1-(диметиламіно)пропан-2- іл)окси)-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: Трет-бутил 4-(4- ((бензилокси)карбоніл)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (235 мг, 0,482 ммоль), і (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ол (497 мг, 4,82 ммоль) додавали в діоксан (0,5 мл) і нагрівали до 100 "С протягом З днів. Реакційну суміш концентрували і отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Віоїаде ІзоЇега, 0-1295 метанол в дихлорометані) отримуючи трет- бутил (5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)піперазин-1-іл)-2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-5,8- дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (200 мг, 0,361 ммоль, 74,9 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 555,3 |МАНІ"
Стадія С: бензил (5)-4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин- 4-іл)/піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил (5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)піперазин-1-іл)-2-(1- (диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-5,8-дигідропіридо|З,4-а|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (200 мг, 0,3606 ммоль) в дихлорометані (1202 мкл, 0,3606 ммоль) додавали трифлуорооцтову кислоту (828,3 мкл, 10,82 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску і залишок розчиняли в дихлорометані. Розчин промивали 1М Ммаон з наступним додаванням насиченого водного розчину натрій хлориду і потім сушили над Ма»5бої, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (Віоїаде Ізоїега, 24 г Ізсо Кедізерюсоїй, від 10 до 2095 метанол/дихлорометан) отримуючи продукт у вигляді майже білої піни. (0,135 г, 8395). ЕСІ-ХІАТ МС т/» 455,2 (МАНІ.
Стадія О : бензил (5)-4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: в віалу додавали трис(ідибензиліденацетон)дипаладій (0) (21,8 мг, 0,0238 ммоль), гас-2,2'-Бисідифенілфосфіно)-1,1"- бінафтил (30,4 мг, 0,0488 ммоль) і толуен (991 мкл, 0,297 ммоль). Аргон барботували через суміш протягом 5 хв і потім віалу закривали і суміш нагрівали до 100 "С протягом 15 хв. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і натрій трет-бутоксид (57,2 мг, 0,595 ммоль) додавали з наступним додаванням 3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната (100 мг, 0,297 ммоль) і бензил (5)-4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (135 мг, 0,297 ммоль). Віалу закривали і суміш нагрівали до 100 "С протягом 18 год. Суміш охолоджували і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Віоїаде Ізоїега, 0-1195 метанол/дихлорометан отримуючи бензил (5)-4-(2-(1- (диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3--с«метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (68 мг, 0,106 ммоль, 35,7 Фо вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/; 641,3
ІМ-АНГ.
Стадія Є: (5)-2-(7-(3-«метоксиметокси)нафтален-1-іл)-4-(піперазин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-2-іл)окси)-М,М-диметилпропан-1-амін: До розчину бензил (5)-4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2- іл)окси)-7-(3--(«метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилата (68 мг, 0,11 ммоль) в етанолі (1061 мкл, 0,11 ммоль) і тетрагідрофурані (1061 мкл, 0,11 ммоль) додавали Паладій (113 мг, 0,053 ммоль) (Оедивза тип, 10 95 мас., 5095 НгО). Атмосферу Нео вводили за допомогою зниженого тиску, і потім реакційну суміш витримували в атмосфері Но. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З год. Суміш розбавляли метанолом і фільтрували через скловолоконний фільтр СР/Р. Прозорий фільтрат концентрували отримуючи (5)-2-((7- (3--«метоксиметокси)нафтален-1-іл)-4-(піперазин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-2-іл)окси)-
М,М-диметилпропан-1-амін (54 мг, 100 95 вихід) який використовували на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 507,3 (МАНІ.
Стадія Р: (5)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он: До суспензії (5)-2-((7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-4-(піперазин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-2-іл)окси)-М, М- диметилпропан-1-аміна (54 мг, 0,11 ммоль) в дихлорометані (1066 мкл, 0,11 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали акрилоїлхлорида (1279 мкл, 0,13 ммоль) (свіжоотриманний 0,1 М розчин в ДХМ) з наступним додаванням триетиламіна (30 мкл, 0,21 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 20 хв. Суміш концентрували і продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (Віоїаде ІзоЇїега, 12 г Ізсо КедізерфФ, 0-1595 метанол/дихлорометан) отримуючи (5)-1-(4-(-2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (51 мг, 0,091 ммоль, 85 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/» 561,3 (МАНІ.
Стадія 0: 0 1-(4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он: (5)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (51 мг, 0,091 ммоль) додавали в віалу, що містить 350 мкл метанола і декілька крапель тетрагідрофурану і реакційну віалу закривали. НСІ (379 мкл, 2,3 ммоль) (6М водний) додавали при перемішуванні, і суміш нагрівали до 55 "С протягом З год. Реакційну суміш охолоджували і концентрували при зниженному тиску.
Насичений водний розчин гідрокарбонату додавали і реакційну суміш екстрагували 1095 метанолом в дихлорометані. Органічні шари об'єднували і концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Віоїаде Ізоїега, 4-2095 метанол в дихлорометані з 195 концентрованого амоній хлориду) отримуючи вказаний в заголовку продукт (25,3 мг, 54965). ЕСІ-ХІАТ МС т/з 517,2 (МАНІ.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б 7,90 (д, 1Н, 9У-8,314 Гу), 7,54 (д, 1Н, 9-8,021), 7,34 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н). 6,72 (м, 1Н), 6,56-6,48 (м, 2Н), 6,32 (дд, 1Н, 9У-16,726, 1,858), 5,73 (дд, 1Н, 9У-10,368, 1,858), 5,45 (м, 1Н), 4,09- 3,94 (м, 2Н), 3,63 (уш.с., 2Н), 3,47 (уш.с., 2Н), 3,31 (м, 4Н), 3,16 (уш.с., 2Н), 2,84 (м, 1Н), 2,60 (уш.с., 2Н), 2,А5 (м, 1Н), 2,43 (с, 6Н), 1,31 (д, ЗН, 9У-6,162 Гц)
Приклад 9 (в) рт»
З
М но М Ж М
М 7 - 1-(4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин- 4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 2-(диметиламіно)етан-1- ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 503,2 (МАНІ.
Приклад 10 (в) ут»
З
М
Фо но М А ол шо ЩІ 1-(4-(2-(3--диметиламіно)пропокси)-7-(3-гідроксинафтален-1 -іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи //3- (диметиламіно)пропан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ4-ХІАТ МС т/:2 517,3
ІМ-АНГ.
Приклад 11 (в) че
З
М
Фо но М Ж Ха
М Ге) ьо 1-(4-(-2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /-(1- (диметиламіно)пропан-2-ол замість (5)-1--диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 517,3
ІМАНГ.
Приклад 12 (в) ва
З
М
М но М Ж
Щі | щ
М
Ф с. а 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 1-метилпіперазин замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 5143 (МАНІ.
Приклад 13 (в) ва
З
М
Що но М А /
М М М
М
1-(4-(2-(3--(диметиламіно)піролідин-1-іл)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи М,М-диметилпіролідин-3- амін замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 528,3 МАНІ".
Приклад 14 (в) ва у
М
Фо но М Ж М їй 7 - (5)-1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)-2-метилпіперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи бензил (5)-2- метилпіперазин-1-карбоксилат замість бензил піперазин-1-карбоксилата на Стадії А і використовуючи 2- (диметиламіно)етан-1-ол замість (5)-1--диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 517,3
ІМАНІ":
Приклад 15 (в) р
З І
М
Фо но М Ж М їй 7 - (2)-1-(4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-7-(З3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)-2-метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, замінюючи бензил (К)-2-метилпіперазин- 1-карбоксилат на бензил піперазин-1-карбоксилат на Стадії А і 2-(диметиламіно)етан-1і-ол на (5)-1- (диметиламіно)пропан-2-ол на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 517,3 (МАНІ
Приклад 16 ій
М
Фо но М Ж М
Що 1-(6-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин- 4-іл)-2,6-діазаспіро|Ї3,З)|гептан-2-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи бензил 2,6- діазаспіро|З3,З|гептан-2-карбоксилат замість бензил піперазин-1-карбоксилата на Стадії А і, замінюючи 2- (диметиламіно)етан-1-ол на (5)-1--диметиламіно)пропан-2-ол на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 515,3 (МААНІ".
Приклад 17
З
М
М но М АЖ
Фі | Фі
Ф й 1-(4-(2-(4--(диметиламіно)піперидин-1-іл)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи М,М-диметилпіперидин- 4-аміне замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 580,3 МАНІ".
Приклад 18 ій
М
Фо но М а ХА
М Ге) ве 1-(6-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-2,6-діазаспірої|3,З|гептан-2-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи бензил 2,6- діазаспіро|З3,З|гептан-2-карбоксилат замість бензил піперазин-1-карбоксилата на Стадії А і, замінюючи 1- (диметиламіно)пропан-2-ол на (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ол на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 529,3
ІМ-АНГ.
Приклад 19 ки
З
М
Фо но М Ж ; М
Що (2)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /(К)-1- (диметиламіно)пропан-2-ол замість (5)-1--диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 517,3
ІМ-АНГ.
Приклад 20 ни іх
М
Фо но М ра муль шо й 1-(6-(2-(3--диметиламіно)пропокси)-7-(3-гідроксинафтален-1 -іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл)-2,6-діазаспірої|3,З|гептан-2-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи бензил 2,6- діазаспіро|З3,З|гептан-2-карбоксилат замість бензил піперазин-1-карбоксилата на Стадії А і, замінюючи 3- (диметиламіно)пропан-1-ол на (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ол на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 529,3
ІМ-АНГ.
Приклад 21
З
М
Фо но М Ж ро шо Щ 1-(4-(2-(4-(диметиламіно)бутан-2-іл)окси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 4-(диметиламіно)бутан- 2-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 531,3 (МАНІ.
Приклад 22
З
М
М м но М Ж йо 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іл)окси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 1-метилпіперидин-4-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС тп/:2 529,3 (Ма-НІ".
Приклад 23
З
М
М
М но М | ра С, т йо 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((1-метилпіролідин-З-іл)окси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 1-метилпіролідин-3-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 515,3 (МаеАНІ".
Приклад 24
З
М
Фо
М Ж ХА
М Ге) Ьье 1-(4--2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З3,4-4|піримідин- 4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /-(1- (диметиламіно)пропан-2-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В, використовуючи 1-бром нафтален замість 3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната на стадії 0, і не використовуючи Стадію б. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 501,3 (МАНІ.
Приклад 25
З
М
Фо
М Ж муль і М о т 1-(4-(2-(3--(диметиламіно)пропокси)-7-(1-фенілетил)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи //3- (диметиламіно)пропан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В, використовуючи (1- брометил)бензен замість 3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната на стадії 0, і не використовуючи Стадію б. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 559,3 (МАНІ.
Приклад 26
З
М тм но М | Ж
М Ме
С ию
Ф он 1-(4-(2-(4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)-7-(З-гідроксинафтален-1 -іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 2-(піперазин-1- іл)етилацетат замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. Після Стадії О, проводили наступну реакцію гідролиза: Бензил 4-(2-(4-(2-ацетоксиетил)піперазин-1-іл)-7-(3-"метоксиметокси)нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат розчиняли в ТГФф (5 мл) і додавали 2
М ЦОН (1 мл). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 24 год.
Додавали насичений водний МНаСІ і реакційну суміш екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари концентрували і отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Віоїаде Ізоїега бод, елююючи сумішю 0-1095 МеоН в ДХМ) отримуючи бензил 4-(2-(4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)-7- (3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат.
Решта синтезу проходила, як в Приклад 8, стадія Е. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 544,3 (МАНІ.
Приклад 27 (в) у
В й ЩО
Фо но М Ж : М й 07 - 1-((5)-4-(2-((А)-1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(З-гідроксинафтален- 1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи бензил (5)-3- метилпіперазин-1-карбоксилат замість бензил піперазин-1-карбоксилата на Стадії А і використовуючи (К)- 1-(диметиламіно)пропан-2-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 531,3 (МАНІ.
Приклад 28 (в) ут»
В й ЩО
Фо но М Ж М й 07 - (5)-1-(4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи бензил (5)-3- метилпіперазин-1-карбоксилат замість бензил піперазин-1-карбоксилата на Стадії А і використовуючи 2- (диметиламіно)етан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/:2 517,2
ІМАНГ.
Приклад 29 (в) зу»
З
М со Іс но М Ж щу
Що 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(2-морфолінетокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 2-морфолінетан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС тп/2 545,2 (МАНІ.
Приклад 30 (в) ра
З
М в но М | Ж
М ле
Фе о 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-морфолін-5,6,7 .8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи морфолін замість (5)-1- (диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 501,3 МАНІ".
Приклад 31 (в) ж
З
М ем но М | АЖ
І г 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(піролідин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи піролідин замість (5)-1- (диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 485,2 ІМ'АНІ".
Приклад 32 (в) ва:
З
М
Фо но М Ж ; (р й 07 (2)-1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((1-(піролідин-1-іл)упропан-2-іл)окси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи (К)-1-(піролідин-1- іл)упропан-2-ол замість (5)-1--(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ4-ХІАТ МС т/з 543,4 МАНІ".
Приклад 33
З сг.сооНн
М
Й
М Гобсто но М Ж щу
Що 1-(4-(2-(2-(1,1-диоксидотіоморфолін)етокси)-7-(3-гідроксинафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он трифлуороацетат
Стадія А: бензил 4-(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-|(2-(1,1-діоксо-1,4-тіазинан-4-іл)етокси|-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До суміші бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-і-карбоксилата (300 мг, 46312 мкмоль, 1,00 екв.) і 2-(1,1-діоксо-1,4-тіазинан-4-іл)етанола (166 мг, 926 мкмоль, 2,00 екв.) в толуені (10,0 мл) додавали МаОВи-трет (133 мг, 1,39 ммоль, 3,00 екв.), ВІМАР (57,7 мг, 92,6 мкмоль, 0,20 екв.), Раг(абра)з (42,4 мг, 46,3 мкмоль, 0,10 екв.). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год в атмосфері М».
Реакційну суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали ДХМ (3 х 10 мл). Фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (40 95 Месм в воді (0,1 95 ТФК) отримуючи бензил 4-(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(1,1-діоксо-1,4-тіазинан-4-ілуетокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (230 мг, 301 мкмоль, 65,1 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 763,5 |МАНІ"
Стадія В: 4-(2-(2-(1,1-діоксо-1,4-тіазинан-4-ілуетокси|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|Іпіримідин-7-іл|Інафтален-2-ол: До розчину бензил 4-(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(1,1-діоксо-1,4- тіазинан-4-іл)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-і-карбоксилата (190 мг, 249 мкмоль, 1,00 екв.) в МеонН (10,0 мл) додавали Ра/сС (100 мг) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували воднем декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері водню (15 фунт/кв. дюйм) при 40"С протягом 4 год. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи 4-(2-(2-(1,1-діоксо-1,4-тіазинан-4-іл)етокси|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-іл|Інафтален-2-ол (90,0 мг, 167 мкмоль, 67,1 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ МО т/: 539,4 |МАНІ"
Стадія с: 1-І4-(2-(2-(1,1-діоксо-1,4-тіазинан-4-іл)етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину 4-(2-(2-(1,1-діоксо-1,4-тіазинан-4- іл)етокси)|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ола (90,0 мг, 167 мкмоль, 1,00 екв.) і ОІЕА (64,8 мг, 501 мкмоль, 87,5 мкл, 3,00 екв.) в ДХМ (2,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2- еноат (19,0 мг, 150 мкмоль, 0,90 екв.) при -40 "С. Реакційну суміш перемішували при -40 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш вливали в 17 мл МеонН і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, колонка: Рпепотепех Зупегді С18 1507257", 10 мкм; рухома фаза: (вода (0,195 ТФК) -
АСМІ; Вов: 1295-4295, 11 хв отримуючи 1-І4-І(2-І(2-(1,1-діоксо-1,4-тіазинан-4-іл)етокси|-7-(З-гідрокси-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он трифлуороацетат (32,6 мг, 50,2 мкмоль, 30,0 95 вихід, 91,3 9о чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ МС т/7 593,5
ІМАНІ"
Приклад 34 ки
М
С З сРсоОоНн
М
БУ но М | Ж тури
Щі | й ща зВщ-О
М
(в) 1-(4-(2-(3-(1,1-диоксидотіоморфолін)пропокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он трифлуороацетат
Синтезували аналогічно способу описаному для Прикладу 33, використовуючи 3-(1,1-діоксо-1,4- тіазинан-4-іл)упропан-1-ол замість 2-(1,1-діоксо-1,4-тіазинан-4-іл)уетанола на Стадії А. ЕСІ МС т/72 607,5
ІМАНІ-
Приклад 35 и
М
С І сЕ,сооН
М жом Мк. но М Ж риючи
Сак 1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(4-морфолінбутокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он трифлуороацетат
Синтезували аналогічно способу описаному для Прикладу 33, використовуючи 4-морфолінбутан-1-ол замість 2-(1,1-діоксо-1,4-тіазинан-4-іл)етанола на Стадії А. ЕСІ МС т/2 573,4 |М.-АНІ"-
Приклад 36 и
З
М (в) сг но М Ж ; щу
Що (2)-1-(4-(2-(1-(4-ацетилпіперазин-1-іл)упропан-2-іл)окси)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Прикладу 33, використовуючи 1-14-(28)-2- гідроксипропіл|піперазин-1-іл|станон замість 2-(1,1-діоксо-1,4-тіазинан-4-ілуетанола на Стадії А. ЕСІ МС т/2 600,6 МАНІ":
Приклад 37 и
З
М (в) сою но М Ж щу
М 7 1-(4-(2-(2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)етокси)-7-(З-гідроксинафтален-1 -іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Стадія А: бензил 4-(2-(2-(4-ацетилпіперазин-1-ілуетокси|-7-(З-бензилокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До розчину 1-(4-(2-гідроксиетил)піперазин-1- іл|сСстанона (277 мг, 1,61 ммоль, 2,60 екв.) в ТГФ (8,00 мл) додавали Ман (49,4 мг, 1,23 ммоль, 60 905 чистота, 2,00 екв.) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв. До суміші додавали бензил-4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (400 мг, 618 мкмоль, 1,00 екв.) в ТГФф (2,00 мл). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв. Реакційну суміш вливали в насичений водний розчин МНАСІ (6 мл) і вода (6 мл).
Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Маг250О4 і концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил 4-(2-(2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)етокси|-7-(3-бензилокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (450 мг, 534 мкмоль, 86,5 9о вихід, 89,7 9о чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 756,3 МАНІ"
Стадія В: О0/01-(4-І(2-((7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2- іл|окси|етил|піперазин-1-іл)|(танон: До розчину бензил 4-(2-(2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)етокси|-7-(3- бензилокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (200 мг, 264 мкмоль, 1,00 екв.) в ТГФ (10,0 мл) додавали Ра/С (100 мг, 10 95 чистота) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували воднем декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері водню (15 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали ТГФ (3 х 5 мл). Фільтрат концентрували при зниженному тиску, отримуючи 1-14-(2-((7-(3- гідрокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл|Іокси|етил|піперазин-1- іл|єстанон (80,0 мг, 150 мкмоль, 56,9 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія С: 1-(4-(2--2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)етокси|-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину 1-І4-(2-І((7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-піперазин-1- іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл|окси|етил|піперазин-1-іл|єтанона (80,0 мг, 150 мкмоль, 1,00 екв.) і ОІЕА (58,3 мг, 451 мкмоль, 78,8 мкл, 3,00 екв.) в ДХМ (2,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (14,2 мг, 113 мкмоль, 0,75 екв.) при - 40 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш вливали в Мен (1 мл) і розбавляли ДХМ (20 мл), потім промивали водою (5 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл), сушили над Ма»5О4 і концентрували при зниженному тиску.
Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ, : Рпепотепех Сетіпі 150725мм", 10 мкм; рухома фаза:
Івода (0,0595 амоній гідроксид об/об) - АСМ); Вобо: 3090-5595, 10 хв отримуючи 1-І14-І(2-(2-(4-ацетилпіперазин- 1-іл)етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1- он (13,8 мг, 23,3 мкмоль, 15,5 95 вихід, 98,7 96 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 586,3 |МАНІ-
Приклад 38 и
З
М
БУ но М | А ти о 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(3-(піперидин-1-іл)упропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Прикладу 37, використовуючи 3-(1-піперидил)пропан- 1-ол замість 1-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|етанона на Стадії А. ЕСІ МС т/: 557,5 МАНІ"
Приклад 39 и
З
М
М но М | А муль
І й Го 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(3-(піролідин-1-іл)упропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Прикладу 37, використовуючи З-піролідин-1- илпропан-1-ол замість 1-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|етанона на Стадії А. ЕСІ МС т/: 543,3 |МАНІ.
Приклад 40
З
М
Фо но М А ау й
М Ге) Ьье 1-(4-(2-(4-(диметиламіно)бутокси)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин- 4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Прикладу 37, використовуючи 4-(диметиламіно)бутан- 1-ол замість 1-І4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|етанона на Стадії А. ЕСІ МС т/2 531,4 (МАНІ.
Приклад 41
М
С З сЕзСООН
М тм но М | Ж р у
М о Ме о 1-(4-(7-(3-циклопропіл-5-гідроксифеніл)-2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-она трифлуороацетат
Стадія А: 4-(7-(3-бензилокси-5-циклопропіл-феніл)-2-(3- морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До суміші бензил 4-(2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (400 мг, 805 мкмоль, 1,00 екв.) і 1- бензилокси-3-бромо-5-циклопропіл-бензена (268 мг, 886 мкмоль, 1,10 екв.) в толуені (10,0 мл) додавали 2- дициклогексилфосфіно-2",6'-диізопропоксибифеніл (КиРпПпов) (75,2 мг, 161 мкмоль, 0,20 екв.), Разх(аба)з (111 мг, 121 мкмоль, 0,15 екв.) і С52СОз (656 мг, 2,01 ммоль, 2,50 екв.). Реакційну суміш перемішували при 90 "Сб протягом 12 год в атмосфері Ма». До суміші додавали воду (15 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 15 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат - 3:11 до Дихлорометан: Метанол - 10:1) отримуючи бензил 4-(7-(З-бензилокси-5-циклопропіл-феніл)-2-(3- морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (170 мг, 230 мкмоль, 28,5 95 вихід, 97,2 95 чистота) у вигляді коричневої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/2 719,6 |МАНІ"
Стадія В: З-циклопропіл-5-(2-(З3-морфолінпропокси)-4- піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-7-ілфенол До суміші бензил 4-(7-(3-бензилокси-5-циклопропіл-феніл)-2-(З-морфолінпропокси)- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (150 мг, 209 мкмоль, 1,00 екв.) в
Меон (10,0 мл) додавали Ра/сС (150 мг, 10 9о чистота) і СНЗСООН (25,1 мг, 417,3 мкмоль, 23,9 мкл, 2,00 екв.). Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували воднем декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері водню (15 Фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целітую і фільтрат концентрували. Продукт З-циклопропіл-5-|2-(3- морфолінпропокси)-4- піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл||ренол діацетат (80,0 мг, 130 мкмоль, 62,4 95 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 495,2 МАНІ"
Стадія С: 1-І4-(7-(З-циклопропіл-5-гідрокси-феніл). -2-(З3-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-і1-он До суміші З-циклопропіл-5-І(2-(З-морфолінпропокси)-4- піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-ілфенол діацетату (80,0 мг, 130 мкмоль, 1,00 екв.) в
ДХМ (2,00 мл) додавали ОІЕА (168 мг, 1,30 ммоль, 227 мкл, 10,0 екв.) і проп-2-еноїл проп-2-еноат (13,1 мг, 104 мкмоль, 0,80 екв.) при -78 "С, реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 0,5 год. В реакційну суміш додавали Меон (2 екв., 10 мг), потім концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, (Инструмент: Х-К; Колонка: Рпепотепех бупегді С18 150725", 10 мкм; Умови: вода (0,1 95 ТФК)-АСМ;
Початок В: 8; Кінець В: 38; Час градієнту (хв): 11; 10095 В Час затримки (хв): 2; Потік (мл/хв): 25). Виділений продукт концентрували ліофілізацією. Продукт 1-І4--7-(3-циклопропіл-5-гідрокси-феніл)-2-(3- морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он трифлуороацетат (21,5 мг, 31,1 мкмоль, 23,9 95 вихід, 95,8 9о чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МО т/л: 549,5 |МАНІ"
Приклад 42 и
З
М
М но М | ра ль
Фе М о ле ч
Е
1-(4-(7-(2-флуоро-5-гідроксифеніл)-2-(3-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 41, використовуючи 4-(бензилокси)-2- бромо-1-флуоробензен замість 1-бензилокси-3-бромо-5-циклопропіл-бензена на Стадії А. ЕСІ МС т/:
Зо 527,4 |ІМАНІ-
Приклад 43 и
З
М
Щі
Но М А. р у
М о З
Ф м 1-(4-(7-(3-гідрокси-б-метилнафтален-1-іл)-2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Стадія А: бензило/4-(7-(З-метокси-б6-метил-1-нафтил)-2- (З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил 4-І(2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,01 ммоль, 1,00 екв.), (З-метокси- б-метил-1-нафтил)утрифлуорометансульфоната (483 мг, 1,51 ммоль, 1,50 екв.), С52С0Оз (820 мг, 2,52 ммоль, 2,50 екв.), 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диїізопропоксибифеніла (КиРПоз) (93,9 мг, 201,3 мкмоль, 0,20 екв.) і Раз(ара)з (92,2 мг, 100 мкмоль, 0,10 екв.) в толуені (3,00 мл) перемішували при 90 "С протягом 10 год. Суміш розбавляли етилацетатом (50,0 мл). Осад видаляли фільтруванням, і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії (0,190 ТФК вода/ацетонітрил). Бажані фракції об'єднували і підлуговували насиченим водним розчином натрій гідрокарбонату (2,00 мл), потім концентрували при зниженному тиску. Залишок екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані естракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 100 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил 4-(7-(З-метокси-б6-метил-1-нафтил)-2- (З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|піперазин-1-карбоксилат (400 мг, 599 мкмоль, 59,4 95 вихід, 100 90 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МО т/: 667,6 |М-АНІ"
Стадія В: 4-І3-((7-(З-метокси-б-метил-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 2-іл|окси|пропіл|Іморфолін: До розчину бензил 4-(7-(З-метокси-б6-метил-1-нафтил) -2-(З-морфолінпропокси)- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (370 мг, 554 мкмоль, 1,00 екв.) в
Меон (10,0 мл) додавали Ра-сС (100 мг, 10 95 чистота) та АСОН (66,6 мг, 1,11 ммоль, 2,00 екв.) в атмосфері
М2. Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували воднем декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері водню (15 фунт/квь. дюйм) при 40 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи 4-І3-((7-(З-метокси-6-метил-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-2-іл|окси|пропіл|їіморфолін (295 мг, 553 мкмоль, 99,8 90 вихід) у 0) вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/2 533,6 МАНІ"
Стадія С: 0/0 1-І4-(7-(З-метокси-6-метил-1-нафтил)-2-(З-морфолінпропокси) -6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До суміші проп-2-еноїл проп-2-еноат (56,8 мг, 450 мкмоль, 0,80 екв.) та ОІБА (727 мг, 5,63 ммоль, 983 мкл, 10,0 екв.) в ДХМ (2,00 мл) додавали розчин 4-І3-|(7-(3- метокси-6-метил-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-2- іл|окси|пропіл|їморфоліна (300 мг, 563 мкмоль, 1,00 екв.) ДХМ (1,00 мл) при - 40"С в атмосфері азоту.
Суміш перемішували протягом 1 год. В реакційну суміш додавали Меон (50 мкл) при -40"С, розбавляли водою (10,0 мл), екстрагували ДХМ(10,0 мл), сушили над Маг25О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи 1-І4-(7-(З-метокси-б-метил-1-нафтил)-2-(3-морфолінпропокси) -6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (270 мг, 460 мкмоль, 81,7 95 вихід) ЕСІ МС т/2 587,6 МАНІ.
Стадія 0: 1-І4-(7-(З-гідрокси-б-метил-1-нафтил) -2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину 1-(4-(7-(3-метокси-6-метил-1-нафтил)-2- (3- морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-она (100 мг, 170 мкмоль, 1,00 екв.) в ДХМ (3,00 мл) додавали ВВгз (213 мг, 852 мкмоль, 82,1 мкл, 5,00 екв.) при -78 "70.
Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Суміш охолоджували до -78 "С і розбавляли ДХМ (20,0 мл), і додавали насичений розчин натрій гідрокарбонату (5,00 мл) і перемішували при -78 "С протягом 10 хв, потім нагрівали до 0 "С. Суміш екстрагували ДХМ (2 х 15,0 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20,0 мл), сушили над Маг50О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали препаративною ВЕРХ, (колонка: Рпепотепех Сетіпі С18 250750 мм", 10 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМІ|; Вс: 2795-5795, 12хв) отримуючи 1-І(4-(7-(З-гідрокси-6- метил-1-нафтил)-2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2- ен-1-он (11,0 мг, 18,6 мкмоль, 10,9 95 вихід, 97,0 95 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 573,6 МАНІ".
Приклад 44 и
З
М
М-- У М /
НМ М Ж ль у
М о Ме ч. 1-(4-(7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Стадія А: бензил 4-(7-(5-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|- 2-(З-морфолінпропокси)- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил 4-І(2-(3- морфолінпропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,01 ммоль, 1,00 екв.), 2-(4-бромо-5-метил-індазол-1-ілуметокси| етил-триметилсилана (448 мг, 1,31 ммоль, 1,30 екв.), С520Оз3 (822 мг, 2,53 ммоль, 2,50 екв.), Разг(ара)з (138 мг, 151 мкмоль, 0,15 екв.) і 2- дициклогексилфосфіно-2",6'-диїізопропоксибифеніла (КиРпов5) (94,3 мг, 202 мкмоль, 0,20 екв.) в толуені (20,0 мл) дегазували і продували азотом З рази, і перемішували при 90 "С протягом 10 год в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (З х 50,0 мл), сушили над Ма5О, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали обернено-фазовою ВЕРХ (0,195
ТФК вода/ацетонітрил) отримуючи бензил 4-І7-(5-метил-1-(2--триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|- 2-(3- морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-і-карбоксилат (420 мг, 554 мкмоль, 54,9 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/: 757,6 |МАНІ.
Стадія В: трет-бутил 4-(7-(5-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-2-(3- морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До розчину бензил 4-(7--(5-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил) індазол-4-іл|-2-(З3-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (370 мг, 488 мкмоль, 1,00 екв.) в Меон (10,0 мл) додавали триетиламін (98,9 мг, 977 мкмоль, 135 мкл, 2,00 екв.), Ра/С (100 мг, 10 95 чистота) і трет- бутоксикарбоніл трет-бутил карбонат (213 мг, 977 мкмоль, 224 мкл, 2,00 екв.) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували воднем декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері водню (15 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ДХМ/МеОнН - 1:0 до 1071) отримуючи трет-бутил 4-(7-(Б-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-2-(3- морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-і-карбоксилат (340 мг, 470 мкмоль, 96,2 95 вихід) у вигляді коричневої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/2 723,5 |М-ААНІ".
Стадія С: 4-І3-(7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл). -4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2- іл|окси|пропіл|)морфолін трифлуороацетат До розчину трет-бутил /4-(7-(5-метил-1- (2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-2-(З3-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (150 мг, 207 мкмоль, 1,00 екв.) в ДХМ (500 мкл) додавали ТФК (354 мг, 3,11 ммоль, 230 мкл, 15,0 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 4-І3-((7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл) -4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-2-іл|!окси|Їпропіліморфоліна трифлуороацетат (125 мг, 206 мкмоль, 99,3 95 вихід) у вигляді коричневої оліїстої речовини, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС ітп/2 493,4 |МАНГ.
Стадія р 1-І4-(7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл) -2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-
а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он : До суміші 4-І3-((7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-4-піперазин -1- іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл|іокси|пропілїіморфолін трифлуороацетата (120 мг, 197 мкмоль, 1,00 екв., ТФК) та ОІЕА (255 мг, 1,98 ммоль, 345 мкл, 10,0 екв.) в дихлорометані (2,00 мл) додавали розчин проп-2-еноїл проп-2-еноата (19,9 мг, 158 мкмоль, 0,80 екв.) в дихлорометані (1,00 мл) при -40"С в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 1 год. В реакційну суміш додавали Меон (50,0 мкл) при - 40"С, розбавляли водою (10,0 мл), екстрагували дихлорометаном (10,0 мл), сушили над Маг50», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, (колонка:
Рпепотепех Сетіпі 150725мм", 10 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 амоній гідроксид об/об) - АСМІ; Вс:
ЗОбо-6095,10Охв) отримуючи 1-І4-(7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл) -2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (19,0 мг, 34,4 мкмоль, 17,4 905 вихід, 99,0 90 чистота) у вигляді білої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 547,5 МАНІ.
Приклад 45 и -
М
М но М Ж Ж ле
М о 1-((18,55)-3-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-3,8-діазабіциклої3,2,1|октан-8-іл)проп-2-ен-1-он
Стадія А: трет-бутил 3-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл)-3,8- діазабіциклоїЇ3,2 1|октан-8-карбоксилат: До суміші 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідина (920 мг, 3,13 ммоль, 1,00 екв.) і трет-бутил 3,8-діазабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилата (677 мг, 3,19 ммоль, 1,02 екв.) в ДМСО (18,0 мл) додавали ОІЕА (1,21 г, 9,539 ммоль, 1,64 мл, 3,00 екв.).
Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год. Суміш розбавляли, екстрагували ЕІЮАс (3 х 20 мл), промивали водою (10 мл), їн НСІ (5 мл), МанНсСоОз (15 мл), і насиченим водним розчином натрій хлориду (15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 3-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-а|піримідин-4-іл)- 3,8-діазабіцикло!ї3,2,1|октан-8-карбоксилат (1,30 г, 2,41 ммоль, 76,9 95 вихід, 87,0 9о чистота) у вигляді коричневої оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/ 470,2 МАНІ".
Стадія В: трет-бутил 3-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)-1-метил-етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл|-3,8-діазабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-карбоксилат: До розчину 1-(диметиламіно)пропан-2-ола (857 мг, 8,31 ммоль, 942 мкл, 3,00 екв.) в ТГФ (40,0 мл) додавали Ман (222 мг, 5,54 ммоль, 60,0 95 чистота, 2,00 екв.) при 15 "С в атмосфері М». Після перемішування при 15 "С протягом 0,5 год, додавали трет-бутил 3-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-3,8-діазабіциклої|3,2,1|октан-8-карбоксилат (1,30 г, 2,77 ммоль, 1,00 екв.). Суміш перемішували при 100 "С протягом 12 год в пробірці, що герметично закривається. В реакційну суміш повільно додавали воду (3 мл) і потім концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ/Меон 60:1 до 101) отримуючи трет-бутил 3-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-3,8- діазабіцикло!Ї3,2 1|октан-8-карбоксилат (700 мг, 1,07 ммоль, 38,8 95 вихід, 82,4 95 чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини.
Стадія С: трет-бутил 3-(2-(2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл|-3,8-діазабіциклої|3,2,1|октан-8-карбоксилат : До розчину трет-бутил 3-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)-1- метил-етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-а|піримідин-4-іл|-3,8-діазабіциклої3,2,1|октан-8-карбоксилата (700 мг, 1,30 ммоль, 1,00 екв.) в МеОнН (30,0 мл) додавали Ра/сС (200 мг) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували водень 4 раза. Суміш перемішували в атмосфері водню (50 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 12 год. Суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ/Меон 50:11 до 5:1) отримуючи трет-бутил 3-(2-(2- (диметиламіно)-1-метил-етокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл|-3,8-діазабіциклої3,2,1|октан-
8-карбоксилат (500 мг, 952 мкмоль, 73,2 95 вихід, 85,0 9о чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини.
Стадія 0: трет-бутил 3-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-3,8-діазабіцикло|3,2,1|октан-8-карбоксилат: Раз(аба)з (84,1 мг, 91,8 мкмоль, 010 екв.) додавали до розчину трет-бутил 3-(2-(2-(диметиламіно)-1-метил-етокси1|-5,6, 7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|-3,8-діазабіциклої|3,2,1|октан-8-карбоксилата (410 мг, 918 мкмоль, 1,00 екв.), З-бензилокси-1-бромо-нафталена (293 мг, 936 мкмоль, 1,02 екв.), 2-дициклогексилфосфіно-2",6'- диіїзопропоксибифеніла (КиРповз) (85,7 мг, 184 мкмоль, 0,20 екв.) і С52СОз (897 мг, 2,75 ммоль, 3,00 екв.) в діоксані (9,00 мл). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 7 год в атмосфері М», а потім концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли водою (5 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 20 мл).
Органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ/МеоОнН від 100:1 до 201) отримуючи трет-бутил 3-
І(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)-1-метил-етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|-3,8-діазабіцикло!ї3,2,1|октан-8-карбоксилат (317 мг, 441 мкмоль, 48,1 9о вихід, 94,5 95 чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/2 679,2 |М-АНІ".
Стадія Е: трет-бутил 3-|2-(2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-3,8-діазабіцикло/3,2,1|октан-8-карбоксилат: До розчину трет-бутил 3-|7-(3- бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-3,8- діазабіцикло|3,2 1|октан-8-карбоксилата (340 мг, 501 мкмоль, 1,00 екв.) в МеонН (6,80 мл) додавали Ра/С (120 мг). Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували водень 4 раза. Суміш перемішували в атмосфері водню (15 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 1,5 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 3-(2-(2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ-3,8-діазабіциклої3,2, Цоктан-8-карбоксилат (210 мг, 316 мкмоль, 63,1 90 вихід, 88,6 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ Мо т/27 589,3 ІМАНІ".
Стадія Е: 4-(4-(3,8-діазабіцикло!ї3,2,1|октан-3-іл)-2-(2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-іл|Інафтален-2-ол трифлуороацетат: До розчину трет-бутил 3-(2-(2- (диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|-3,8- діазабіцикло!Ї3,2 ,1|октан-8-карбоксилата (180 мг, 306 мкмоль, 1,00 екв.) в ДХМ (230 мкл) додавали ТФК (349 мг, 3,06 ммоль, 226 мкл, 10,0 екв.). Реакційну суміш перемішували при 18 "С протягом 0,5 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи // 4-|4-(3,8-діазабіцикло(/3,2,1|октан-З-іл)-2-(2- (диметиламіно)-1-метил-етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ол трифлуороацетат (528 мг, неочищений) у вигляді червоної оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/: 489,2 |МАНІ..
Стадія о: 1-І3-(2--2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-3,8-діазабіциклої3,2,1|октан-в-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину 4-І4-(3,8- діазабіцикло|3,2,1|октан-3-іл)-2-(2-(диметиламіно)-1-метил-етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-7- іл|Іинафтален-2-ол трифлуороацетат (149 мг, 306 мкмоль, 1,00 екв.) і ОІЕА (1,36 г, 10,5 ммоль, 1,84 мл, 34,5 екв.) в ДХМ (1,50 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (30,9 мг, 245 мкмоль, 0,80 екв.) по краплям при - 50 "С. Суміш перемішували при -40 і потім -20 "С протягом 30 хв. В реакційну суміш додавали МеОН (19,6 мг) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (ДХМ/Меон 71) отримуючи 1-І3-(2-(2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ-3,8-діазабіцикло|3,2, Поктан-8-іл|Іпроп-2-ен-1-он (18,9 мг, 32,8 мкмоль, 10,7
Фо вихід, 94,3 9о чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 543,3 |МАНІ.
Приклад 46 и -
М
БУ но М Ж Ж ль
М о
1-((18,55)-8-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-3,8-діазабіцикло!ї3,2,1|октан-3-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 4, використовуючи трет-бутил (1К,55)-3,8- діазабіцикло!|3,2,1|октан-З-карбоксилат замість трет-бутил 3,8-діазабіциклоїЇ3,2,1|октан-8-карбоксилата на
Стадії А. ЕСІ МС т/: 543,4 МАНІ".
Приклад 47 и
З
М
Щі но М Ж ММе
Що 1-(4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-8-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Стадія А: етил 2-(бензиламіно)пропаноат: До розчину етил 2-бромопропаноата (30,0 г, 165 ммоль, 21,6 мл, 1,00 екв.), ВиМН» (23,1 г, 215 ммоль, 23,6 мл, 1,30 екв.) в МесМ (600 мл) додавали КоСОз (45,8 г, 331 ммоль, 2,00 екв.). Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали ДХМ (300 мл). Фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (діетиловий етер'етилацетат- від 10:11 до 41) отримуючи етил 2- (бензиламіно)пропаноат (34,0 г, 163 ммоль, 98,4 95 вихід, 99,4 95 чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини.
Стадія В: етил 4-|бензил-(2-етокси-1-метил-2-оксо-етил)аміно|бутаноат: До розчину етил 2- (бензиламіно)пропаноата (31,0 г, 150 ммоль, 1,00 екв.) і етил 4-бромбутаноата (87,5 г, 449 ммоль, 64.4 мл, 3,00 екв.) в МесСМ (600 мл) і вода (60,0 мл) додавали С52СОз (97,5 г, 299,12 ммоль, 2,00 екв.) і КІ (4,97 г, 29,9 ммоль, 0,20 екв.). Реакційну суміш перемішували при 80-90 "С протягом 40 год. Реакційну суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали ДХМ (2 х 100 мл). Фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (300 мл) і промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (80 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (діетиловий етер'єтилацетат - від 1:0 до 20:11) отримуючи етил 4-|бензил-(2- етокси-1-метил-2-оксо-етил)аміно|бутаноат (28,0 г, 87,1 ммоль, 58,3 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини.
Стадія С: етил 1-бензил-2-метил-З-оксо-піперидин-4-карбоксилат: До розчину етил 4-І|бензил-(2- 0) етокси-1-метил-2-оксо-етил)аміно|бутаноата (28,0 г, 87,1 ммоль, 1,00 екв.) в ТГФ (600 мл) додавали ІВООК (19,6 г, 174 ммоль, 2,00 екв.). Реакційну суміш перемішували при 18 "С протягом 1 год. Реакційну суміш вливали в воду (100 мл) і екстрагували МТВЕ (3 х 300 мл) і ДХМ (2 х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма»5О4 і концентрували при зниженному тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (діетиловий етер:етилацетат- від 100:1 до 20:11) отримуючи етил 1-бензил-2-метил-3-оксо-піперидин-4-карбоксилат (20,0 г, 58,8 ммоль, 67,5 95 вихід, 81,0 9о чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/2 276,0
ІМАНІ":
Стадія 0: 7-бензил-8-метил-6б,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-2,4-діол: До ЕН (400 мл) додавали
Ма (3,76 г, 163 ммоль, 3,88 мл, 2,50 екв.). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. До суміші додавали етил 1-бензил-2-метил-3З-оксо-піперидин-4-карбоксилат (18,0 г, 65,4 ммоль, 1,00 екв.) і сечовину (9,82 г, 163 ммоль, 8,77 мл, 2,50 екв.) і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 80 год.
Розчинник видаляли при зниженному тиску. Залишок розчиняли в воді (100 мл) і промивали МТВЕ (3 х 50 мл). Водну фазу і рН доводили до рН 6-7 НСІ (15 мл, 12 М). Суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали водою (30 мл) і сушили при зниженному тиску отримуючи 7-бензил-8-метил-6б,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-2,4-діол (12,0 г, 44,2 ммоль, 67,7 бо вихід, 100 90 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 272,0 |МАНІ"
Стадія Е: бензил-2,4-дихлоро-8-метил-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|Іпіримідин: Суміш 7-бензил-8-метил-
б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2,4-діола (5,00 г, 18,4 ммоль, 1,00 екв.) в РОСІ» (305 г, 1,99 моль, 185 мл, 108 екв.) нагрівали до 110 "С протягом 12 год. Розчинник видаляли при зниженному тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (500 мл) і виливали в насичений Мансо»з (200 мл) при цьому підтримуючи рН більше ніж 7. Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над Ма50Ом.
Розчин фільтрували через шар силікагеля і осад на фільтрі промивали ДХМ (3 х 400 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженному тиску отримуючи 7-бензил-2,4-дихлоро-8-метил-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідина (4,50 г, 14,6 ммоль, 79,2 95 вихід) у вигляді коричневої оліїстої речовини.
Стадія Е. 4-(7-бензил-2-хлоро-8-метил-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат: До розчину 7-бензил-2,4-дихлоро-8-метил-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідина (3,00 г, 9,73 ммоль, 1,00 екв.) і ОІЕА (2,52 г, 19,5 ммоль, 3,40 мл, 2,00 екв.) в діоксані (60,0 мл) додавали трет-бутил піперазин-1-карбоксилат (1,90 г, 10,2 ммоль, 1,05 екв.). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 12 год. Розчинник видаляли при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (діетиловий етеретилацетат - 2:1) отримуючи трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро-8-метил-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (3,30 г, 7,15 ммоль, 73,5 9о вихід, 99,3 90 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 458,1 |МАНІ"
Стадія о: трет-бутил-4-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси|-8-метил-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину 2-(диметиламіно)етанола (583 мг, 6,54 ммоль, 655 мкл, 3,00 екв.) в толуені (20,0 мл) додавали РІ(ОАсС)» (48,9 мг, 218 мкмоль, 0,10 екв.), трет-бутил-4-(7- бензил-2-хлоро-8-метил-6б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат (1,00 г, 2,18 ммоль, 1,00 екв.), С52СОз (2,13 г, 6,54 ммоль, 3,00 екв.) і ВІМАР (272 мг, 436 мкмоль, 0,20 екв.). Реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом З год в атмосфері М2. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розчиняли в воді (10 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма250Ох і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (діетиловий етер'етилацетат - 5:11 до 2:11, потім ДХМ:Меон - 50:1 до 5:1) отримуючи трет-бутил-4-(7-бензил-2-(2- (диметиламіно)етокси|-8-метил-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (900 мг, 1,76 ммоль, 80,8 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ МО т/2 511,2 МАНІ"
Стадія Н: трет-бутил 4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-8-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат : До розчину трет-бутил 4-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси|-8-метил-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,57 ммоль, 1,00 екв.) в меон (20,0 мл) додавали Ра/С (100 мг) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували воднем декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері водню (50 фунт/кв. дюйм) при 40"С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали Мен (3 х 200 мл). Фільтрат концентрували при зниженному тиску, отримуючи трет-бутил /4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-8-метил-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (450 мг, 1,07 ммоль, 68,2 9о вихід) у вигляді коричневої оліїстої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/2 421,3 МАНІ"
Стадія І: трет-бутил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-8-метил-б,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До суміші трет-бутил 4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-8- метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (380 мг, 904 мкмоль, 1,00 екв.) і З-бензилокси-1-бромо-нафталена (311 мг, 994 мкмоль, 1,10 екв.) в діоксані (8,00 мл), додавали
С82бОз (883 мг, 2,71 ммоль, 3,00 екв.) і 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диїізопропоксибифеніл (КиРпо5) (84,3 мг, 181 мкмоль, 0,20 екв.) і Раг(ава)з (82,7 мг, 90,4 мкмоль, 0,10 екв.). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год в атмосфері М». Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розприділяли між ДХМ (50 мл) і водою (20 мл). Реакційну суміш екстрагували ДХМ (50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Маг50х і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (діетиловий етер'етилацетат - 5:11, потім ДХМ:Меон -100:1 до 5:1), з наступною очисткою ізольованого продукту за допомогою препаративної ТШХ (ДХМ: Меон-10:1) отримуючи трет-бутил 4-(7-(З-бензилокси- 1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-8-метил-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (200 мг, 306 мкмоль, 33,9 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 653,4
ІМ-АНГ.
Стадія у: 4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-8-метил-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 7-іл|Іинафтален-2-ол біс-трифлуороацетат: До розчину трет-бутил 4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(3- гідрокси-1-нафтил)-8-метил-6б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (100 мг, 177 мкмоль, 1,00 екв.) в ДХМ (130,00 мкл) додавали ТФК (202 мг, 1,78 ммоль, 132 мкл, 10,00 екв.).
Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Розчинник видаляли при зниженному тиску отримуючи 4-(2-(2--(диметиламіно)етокси|-8-метил-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-7- 60 іл|Інафтален-2-ол біс-трифлуороацетат (175,00 мг) у вигляді коричневої оліїстої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія К: 1-І4-(2-(2-«(диметиламіно)етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-8-метил-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину /4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-8-метил-4- піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ол біс-трифлуороацетата (97,4 мг, 65 141 мкмоль, 1,00 екв.) в ДХМ (500,00 мкл) додавали ОІЕА (222 мг, 1,72 ммоль, 300 мкл, 12,2 екв.) і проп-2- еноїл проп-2-еноат (14,2 мг, 113 мкмоль, 0,80 екв.) при -40 "С. Реакційну суміш перемішували при -40 "С протягом 0,5 год. В реакційну суміш додавали краплю Меон і концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (ДХМ:Меон -10:1) і потім препаративної ВЕРХ (колонка: Рпепотепех БЗупегді С18 150725", 10 мкм; рухома фаза: (вода (0,1957ФК)-АСМІ; Вов: 1590-4595, 13хв) отримуючи 1-І4--2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-8-метил-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (10,7 мг, 20,7 мкмоль, три стадії 6,8 95 вихід) у вигляді коричневої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/:2 517,2 |МАНІ".
Приклад 48 и
М
С І сР.сооНн
М тс но М Ж ММе
Що 1-(4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- д9|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он трифлуороацетат
Стадія А: етил 4-Ібензил-(2-етокси-2-оксо-етил)аміно|пентаноат: Розчин етил 4-оксопентаноата (47,0 г, 326 ммоль, 46,5 мл, 1,50 екв.), етил 2-(бензиламіно)ацетата (42,0 г, 217,3 ммоль, 1,00 екв.) і АСОН (13,0 г, 217 ммоль, 12,4 мл, 1,00 екв» в ДХМ (800 мл) перемішували при 12-18 "С протягом 30 хв, потім охолоджували до 0-5 "С, і Мавн(оОАдс)з (138 г, 652 ммоль, 3,00 екв.) додавали порціями. Суміш нагрівали до 10-18 "С і перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш вливали в воду (1000 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 500 мл). Об'єднані органічні шари сушили і концентрували досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі елююючи сумішю діетиловий етер/етилацетат (60:1 до 40:1) отримуючи етил 4-Ібензил-(2-етокси-2-оксо-етил)аміно|пентаноат (42,0 г, 91,5 ммоль, 42,1 95 вихід, 70 90 чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/: 322,2 |МАНІ.
Стадія В: етил 1-бензил-2-метил-5-оксо-піперидин-4-карбоксилат: Розчин етил 4-Ібензил-(2-етокси-2- оксо-етил)аміно|пентаноата (37,00 г, 115,12 ммоль, 1,00 екв.) і трет- ВОК (16,8 г, 150 ммоль, 1,30 екв.) в толуені (30,0 мл) перемішували при 25 "С протягом 5 год. В реакційну суміш додавали воду (50 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари сушили і концентрували досуха отримуючи етил 1-бензил-2-метил-5-оксо-піперидин-4-карбоксилат (14,6 г, 53,0 ммоль, 46 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини яку використовували безпосередньо на наступній стадії.
Стадія С: 7-бензил-б6-метил-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2,4-діол: Ма (3,05 г, 133 ммоль, 3,14 мл, 2,50 екв.) розчиняли в ЕН (280 мл), і потім додавали етил 1-бензил-2-метил-5-оксо-піперидин-4- карбоксилат (14,6 г, 53,0 ммоль, 1,00 екв.) і сечовину (7,96 г, 133 ммоль, 7,11 мл, 2,50 екв.). Реакційну суміш кип'ятили з зворотнім холодильником і перемішуванням (78 "С) протягом 16 год в атмосфері М».
Реакційну суміш концентрували досуха. Залишок розчиняли в воді (100 мл), промивали МТВЕ (100 мл). рн водної фази доводили до рН 6-7 за допомогою бн НСІ (2 мл). Отриману тверду речовину збирали фільтруванням і сушили при зниженному тиску при 60 "С отримуючи 7-бензил-б-метил-6б,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4д|Іпіримідин-2,4-діол (5,00 г, 17,1 ммоль, 32,3 95 вихід, 93 90 чистота) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Стадія 0: 7-бензил-2,4-дихлоро-б-метил-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин: РОСІіз (49,5 г, 323 ммоль, 30,0 мл, 58,4 екв.) і 7-бензил-б-метил-6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-2,4-діол (1,50 г, 5,53 ммоль, 1,00 екв.) нагрівали до 100 "С з зворотнім холодильником і перемішуванням протягом 12 год.
Реакційну суміш концентрували досуха для видалення РОСІз. Залишок розчиняли в ДХМ (40 мл) і промивали насиченим водним МансСоОз /насиченим водним Маг2СбОз (1/1, 60 мл). Суміш фільтрували і органічні шари сушили над Маг»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи 7- бензил-2,4-дихлоро-б-метил-6б,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|Іпіримідин (2,08 г, неочищений) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/: 307,9, 309,9 |МАНІ".
Стадія Е: 4-(7-бензил-2-хлоро-б6-метил-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат : До суміші 7-бензил-2,4-дихлоро-б6-метил-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідина (2,50 г, 8,11 ммоль, 1,00 екв.) і трет-бутил піперазин-1-карбоксилата (1,54 г, 8,27 ммоль, 1,02 екв.) в діоксані (50,0 мл)
додавали ОІЕА (3,14 г, 24,3 ммоль, 4,25 мл, 3,00 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом 20 год.
Суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли водою (20 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 80 мл). Органічні шари сушили над Ма»50х і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою автоматизованої флеш-хроматографічної системи (діетиловий етер/етилацетат 50:1 до 2:1) отримуючи трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро-б-метил-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат (2,59 г, 5,29 ммоль, 65,2 95 вихід, 93,5 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія Б: трет-бутил /4-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси|-б-метил-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину 2-(диметиламіно)етанола (701 мг, 7,86 ммоль, 788 мкл, 3,00 екв.) в ТГФ (45,0 мл) додавали Ман (210 мг, 5,24 ммоль, 60,0 95 чистота, 2,00 екв.) при 15"С в атмосфері М». Після перемішування при 15 "С протягом 0,5 год, додавали трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро- б-метил-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл/піперазин-1-карбоксилат (1,20 г, 2,62 ммоль, 1,00 екв.).
Суміш перемішували при 110 "С протягом 18 год в пробірці, що герметично закривається. Суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на АІгОз (ДХМ/МеОН від 100:1 до 10:1) отримуючи трет-бутил 4-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси|-б-метил-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (1,38 г, 2,36 ммоль, 90,3 9о вихід, 87,590 чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МО т/: 511,3 |МАНІ".
Стадія с: трет-бутил 4-І(2-(2-(диметиламіно)етокси|-б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси|-б-метил-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (1,50 г, 2,94 ммоль, 1,00 екв) в меон (80,0 мл) додавали Ра/С (450 мг) в атмосфері М2. Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували водень 4 раза. Суміш перемішували в атмосфері водню (50 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 12 год.
Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (ДХМ/Меогн від 40/1 до 10/1) отримуючи трет-бутил 4-І(2-(2-(диметиламіно)етокси|-б-метил- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (1,15 г, 2,46 ммоль, 83,7 95 вихід, 90,0 95 чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини.
Стадія Н: трет-бутил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-б-метил-б,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: Раз(ара)з (109 мг, 119 мкмоль, 0,10 екв.) додавали до розчину трет-бутил 4-(2--2-диметиламіно)етокси|-б-метил-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,19 ммоль, 1,00 екв.), 3-бензилокси-1-бромо-нафталена (410 мг, 1,31 ммоль, 1,10 екв.), 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диїзопропоксибифеніла (КиРПпов5) (111 мг, 238 мкмоль, 0,20 екв.) і С52СОз (1,16 г, 3,57 ммоль, 3,00 екв.) в діоксані (10,0 мл). Реакційну суміш перемішували при 90 "Сб протягом 12 год в атмосфері М». Суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли водою (5 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на АІгОз (ДХМ/МеОН від 100/1 до 10/1) і за допомогою препаративної ТШХ (ДХМ/МесНн 5:1) отримуючи трет-бутил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-б-метил-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (309 мг, 453 мкмоль, 38,1 95 вихід, 95,8 95 чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини.
Стадія |: трет-бутил 4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6-метил-б,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)- 2-(2-(диметиламіно)етокси|-б-метил-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (340 мг, 521 мкмоль, 1,00 екв.) в МеонН (6,80 мл) додавали Ра/С (120 мг) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували водень 4 раза. Суміш перемішували в атмосфері водню (15 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 1,5 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи трет- бутил 4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6-метил-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|піперазин-1-карбоксилат (210 мг, 312 мкмоль, 59,8 9о вихід, 83,5 95 чистота) у вигляді рожевої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/2 563,3 |МАНІ.
Стадія у: 4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-6-метил-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 7-іл|ЮІнафтален-2-ол трифлуороацетат: До розчину трет-бутил 4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(3-гідрокси-1- нафтил)-б-метил-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (180 мг, 320 мкмоль, 1,00 екв.) в ДХМ (240 мкл) додавали ТФК (365 мг, 3,20 ммоль, 237 мкл, 10,0 екв.). Суміш перемішували при 18 "С протягом 0,5 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 4-(2-|2- (диметиламіно)етокси|-б-метил-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ол трифлуороацетат (273 мг) у вигляді жовтої оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія К. 1-І4--2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6-метил-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину /4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-б-метил-4- піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-ілІінафтален-2-ол трифлуороацетата (148 мг, 320 10) мкмоль, 1,00 екв.) і ОІЕА (494 мг, 3,83 ммоль, 668 мкл, 12,0 екв.) в ДХМ (500 мкл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (32,3 мг, 256 мкмоль, 0,80 екв.) по краплям при - 50 "С. Суміш перемішували при -40 - -20 70 протягом 30 хв. В реакційну суміш додавали Меон (20,5 мг) і концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали препаративною ВЕРХ, (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 150725", 10 мкм; рухома фаза: Івода (0,195 ТФК)-АСМІ; Вос: 895-3890,13хв) отримуючи 1-І4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(3-гідрокси- 65 1-нафтил)-6-метил-6б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он трифлуороацетат (73,7 мг, 113 мкмоль, 35,2 95 вихід, 96,3 906 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
ЕСІ МС т/2 517,3 |МАНІ".
Приклад 49 и
З
М
Е со 7 но М Ж М
М 07 1-(4-(2-(2-(3-флуоропіролідин-1-іл)етокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Стадія А: трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-(2-(3-флуоропіролідин-1-іл)етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбоксилат: Суміш 2-(3-флуоропіролідин-1-іл)уетанола (401 мг, 3,01 ммоль, 1,60 екв.), трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-метилсульфоніл- 6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (1,00 г, 1,88 ммоль, 1,00 екв.), С52СОз (1,84 г, 5,64 ммоль, 3,00 екв.),
РА(ОАсС)2 (42,2 мг, 188 мкмоль, 0,10 екв.) і ВІМАР (234 мг, 376 мкмоль, 0,20 екв.) в толуені (50,00 мл) перемішували при 110 "С протягом З год. Суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат 10:1 до 100:1). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил /-4-(4- бензилоксикарбонілпіперазин- 1-іл)-2-(2-(3-флуоропіролідин-1-іл)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-7-карбоксилат (1,20 г, 1,07 ммоль, 56,8 95 вихід, 52 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МО т/л: 585,3 |М-АНІ".
Стадія В: бензил 4-(2-(2-(З-флуоропіролідин-1-іл)етокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо (З,4-д|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-2-(2-(3- флуоропіролідин-1-іл)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (1,20 г, 2,05 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (10,00 мл) додавали ТФК (3,51 г, 30,8 ммоль, 2,28 мл, 15,00 екв.) при 0 "С. Суміш нагрівали до 25 "С і перемішували протягом 16 год. Суміш розбавляли водою (100 мл) і розчин екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Водний шар підлуговували насиченим водним розчином натрій карбонату (50 мл) і потім екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 100 мл), сушили над натрій сульфатом, і фільтрували. фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил 4-(2-І(2-(З-флуоропіролідин-1-іл)етокси|- 5,6,7,8-тетрагідропіридо ІЗ,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (800 мг, 1,65 ммоль, 80,4 95 вихід) у вигляді жовтої в'язкої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 485,3 |М-АНІ".
Стадія С: бензил о /4-(2-(2-(3-флуоропіролідин-1-іл)етокси|-7-(З-метокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил 4-(2-(2-(3-флуоропіролідин-1-іл)етокси|- 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (750 мг, 1,55 ммоль, 1,00 екв.), (3- метокси-1-нафтил) трифлуорометансульфоната (949 мг, 3,10 ммоль, 2,00 екв.), 2-дициклогексилфосфіно- 2',8'-диізопропоксибифеніла (КиРпоз) (144,66 мг, 310,00 мкмоль, 0,20 екв.), Раз(аба)з (141,94 мг, 155,00 мкмоль, 0,10 екв.) і С52СОз (1,52 г, 4,65 ммоль, 3,00 екв.) в толуені (70,00 мл) перемішували при 110 С протягом 16 год. Суміш концентрували при зниженному тиску, а потім розбавляли етилацетатом (100 мл) і водою (100 мл). Відділений органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 100 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат 10:1 до етилацетат/метанол 10:1). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил 4-(2-(2-(3-флуоропіролідин-1-іл)етокси|-7-(З-метокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (700 мг, 961 мкмоль, 62,0 Фо вихід, 8890 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 641,3 |МАНІ".
Стадія 0: 2-І2-(3-флуоропіролідин-1-іл)етокси)|-7-(З-метокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|Іпіримідин: Суміш бензил 4-(2-(2-(3-флуоропіролідин-1-іл)етокси|-7- (З-метокси-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (700,00 мг, 1,09 ммоль, 1,00 екв.) в МеОН гідрували (15 фунт/кв. дюйм) при 40 "С за допомогою сухого Ра/С (140 мг,) як каталізатора протягом 4 год.
Каталізатор фільтрували через шар целітуф і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-
(2-(3-флуоропіролідин-1-іл)етокси|-7-(З-метокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|Іпіримідин (500 мг, 987 мкмоль, 90,6 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія Е: 1-І4-(2-(2-(3-флуоропіролідин-1-іл)етокси|-7-(З-метокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До суміші 2-(2-(З-флуоропіролідин-1-іл)етокси|-7- (3- метокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідина (500 мг, 987 мкмоль, 1,00 екв.) і
ПІЕА (255 мг, 1,97 ммоль, 345 мкл, 2,00 екв.) в дихлорометані (З мл) додавали розчин проп-2-еноїл проп-2- еноата (124 мг, 987 мкмоль, 1,00 екв.) в дихлорометані (2 мл) при - 40 "С в атмосфері азоту. Суміш нагрівали до 25 "С і перемішували протягом 1 год. Суміш розбавляли водою (20 мл) і дихлорометаном (30 мл). Відділений органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30 мл), сушили над магній сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорометан/метанол від 100/1 до 10/1). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи 1-(4-(2-(2-(3-флуоропіролідин-1- іл)етокси)|-7-(З-метокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он (450 мг, 714 мкмоль, 72,4 905 вихід, 89 905 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 561,2
ІМАНГ.
Стадія Р: 1-І4-(2-(2-(3-флуоропіролідин-1-іл)етокси|-7- (З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину 1-І14-(2-(2-(3-флуоропіролідин-1-іл) етокси|-7-(3- метокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-она (400 мг, 713 мкмоль, 1,00 екв.) в ДХМ (2,00 мл) додавали ВВгіз (1,30 г, 5,19 ммоль, 500 мкл, 7,27 екв.) при -70 "С в атмосфері азоту. Суміш нагрівали до 0 "С і перемішували протягом 1 год. Суміш розбавляли дихлорометаном (20 мл), і потім додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату (20 мл).
Відділений органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, (Рпепотепех бупегді С18 150725", 10 мкм; рухома фаза: Івода (0,1957ФК)-АСМІ;
Вою: 18905-4895,12 хв.) Бажані фракції збирали і ліофілізували отримуючи 1-І4-(2-(2-(З3-флуоропіролідин-1- іл)етокси|-7- (З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (40,0 мг, 63,7 мкмоль, 8,92 9о вихід, 87 9о чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 547,3
ІМ-АНГ.
Приклад 50
Зо ща
М о
М со но М Ж ММе
Що 1-(4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин- 4-іл)-2-(гідроксиметил)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Стадія А: 1-трет-бутил и 2-метилі4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин /-- -4- іл)упіперазин-1,2-дикарбоксилат "До розчину 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4| піримідина (2,00 г, 6,80 ммоль, 1,00 екв.) в ДМСО (40,0 мл) додавали ОІЕА (1,76 г, 13,6 ммоль, 2,38 мл, 2,00 екв.) і 1- трет-бутил 2-метилпіперазин-1,2-дикарбоксилат (1,74 г, 7,14 ммоль, 1,05 екв.). Суміш перемішували при 55 "С протягом 16 год. Суміш розбавляли водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 100 мл), сушили над Маг250Ом, фільтрували і концентрували досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», діетиловий етер/етилацетат - від 1:0 до 3:1) отримуючи 1-трет-бутил 2-метил-4-(7-бензил-2-хлоро-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин -4-іл)піперазин-1,2-дикарбоксилат (3,10 г, 5,70 ммоль, 83,8 95 вихід, 92,3
Фо чистота) у вигляді жовтої напівтвердої речовини. ЕСІ МС т/: 502,2 |МАНГ.
Стадія В: 1-трет-бутил 2-метила-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-а) піримідин-4-іл|піперазин-1,2-дикарбоксилат: Суміш 1-трет-бутил 2-метил-4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро - 5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл)упіперазин-1,2-дикарбоксилата (3,00 г, 5,98 ммоль, 1,00 екв.), 2-
(диметиламіно)етанола (1,07 г, 12,0 ммоль, 1,20 мл, 2,00 екв.), С52С0Оз3 (4,87 г, 15,0 ммоль, 2,50 екв.),
РА(ОАс)2 (201 мг, 897 мкмоль, 0,15 екв.) і ВІМАР (744 мг, 1,20 ммоль, 0,20 екв.) в толуені (60,0 мл) дегазували і продували азотом З рази, а потім суміш перемішували при 110 "С протягом З год в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 50 мл), сушили над Маг50Ом, фільтрували і концентрували досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»2,
ДХМ/Меон - від 1:0 до 5:1) отримуючи 1-трет-бутил 2-метил-4-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4| піримідин-4-іл|піперазин-1,2-дикарбоксилат (3,10 г, 4,45 ммоль, 80,4 95 вихід, 86,0
Фо чистота) у вигляді червоної оліїстої речовини. ЕСІ МС т/2 555,3 |МАНГ.
Стадія С: 1-трет-бутил 2-метилі-(2- (г-(диметиламіно)етокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин- 4-іл|піперазин-1,2-дикарбоксилат:До розчину 1-трет-бутил 2-метил-4-(7-бензил-2-(2-(диметил аміно)етокси1|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1,2-дикарбоксилата (2,33 г, 4,20 ммоль, 1,00 екв.) в МеОнН (50,0 мл) додавали Ра/сС (233 мг) в атмосфері М2. Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували воднем декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері водню (50 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 36 год. Реакційну суміш фільтрували і органічну фазу концентрували досуха отримуючи 1- трет-бутил-2-метиліа-|2- |2-(диметиламіно)етокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин- 1,2-дикарбоксилат (1,50 г, неочищений) у вигляді прозорої оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 0: 1-трет-бутил2-метил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1,2-дикарбоксилат: Суміш 1-трет-бутил-2-метила-(2-(2- (диметиламіно)етокси) -5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1,2-дикарбоксилата (1,50 г, неочищений), З-бензилокси-1-бромо-нафталена (1,49 г, 4,76 ммоль, 1,30 екв.), С52СОз (2,98 г, 9,15 ммоль, 2,50 екв.), Разх(ава)з (503 мг, 549 мкмоль, 0,15 екв.) і 2-дициклогексилфосфіно-2',6'-диїізопропоксибифеніла (КиРпоз) (342 мг, 732 мкмоль, 0,20 екв.) в діоксані (100 мл) дегазували і продували азотом З рази, і суміш перемішували при 85 "С протягом 5 год в атмосфері азоту. В реакційну суміш додавали воду (50 мл) при 0 "С, і екстрагували ДХМ (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 150 мл), сушили над Маг»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ДХМ/Меон - від 10:1 до 5:1) отримуючи 1-трет-бутил2-метил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н- 0) піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1,2-дикарбоксилат (1,72 г, 2,25 ммоль, 53,5 95 вихід, 91905 чистота) у вигляді жовтої речовини. ЕСІ МС т/2 697,3 |МАНІ.
Стадія Е: метил 4-(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2-карбоксилат: До розчину 1-трет-бутил 2-метила-(7-(3-бензилокси-1-нафтил) - 2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1,2-дикарбоксилата (1,32 г, 1,89 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (20,0 мл) додавали ТФК (4,31 г, 37,8 ммоль, 2,80 мл, 20,0 екв.) при 0 "Сі реакційну суміш перемішували протягом 2 год при 25 "С. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок розчиняли в ДХМ (50 мл) і НгО (20 мл) і рН реакційної суміші доводили до рн 8 за допомогою насиченого МансСоОз. Органічний шар сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи метил 4-(7-(3З-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-карбоксилат (1,12 г, 1,87 ммоль, 69,6 9о вихід, 70 95 чистота) у вигляді коричневої оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/2 597,4 |МАНІ.
Стадія Е. І4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|метанол: В суміш /метил-4-(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-диметил аміно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-карбоксилата (400 мг, 0,670 ммоль) в
ТГФ (5,00 мл) додавали ГіАІНа (102 мг, 2,68 ммоль, 4,00 екв.) при 0 "С. Реакційну суміш дегазували і продували азотом З рази, і перемішували при 0 "С протягом 2 год в атмосфері азоту. В реакційну суміш додавали Ма»5О4:10 НгО (0,5 г) при 0 "С, і потім розбавляли ДХМ (50 мл). Об'єднані органічні шари фільтрували, сушили над Ма»5Ох, і концентрували при зниженному тиску отримуючи (|4-(7-(З-бензилокси-1- нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|метанол (280 мг, 0,493 ммоль, 73,6 95 вихід) у вигляді жовтої напівтвердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/: 569,3 |МАНІ"..
Стадія с: 2-((7-(З-бензилокси-1-нафтил)-4-І(ІЗ-Кптрет-бутилідиметил)силіл|оксиметил| піперазин-1-іл|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-2-іл|окси|-М, М-диметил-етанамін: До перемішуваного розчину (|4-(7- (З-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметил аміно)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин- 2-іл|метанола (250 мг, 440 мкмоль, 1,00 екв.) і Ман (176 мг, 4,40 ммоль, 60,0 905 чистота, 10,0 екв.) в ТГФ (10,0 мл) додавали трет-бутилдиметилсилілхлорид (232 мг, 1,54 ммоль, 189 мкл, 3,50 екв.) при 0 "с.
Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год в атмосфері азоту. В реакційну суміш додавали воду (25 мл) при 0 "С і екстрагували ДХМ (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним 60 розчином натрій хлориду (3 х 30 мл), сушили над Ма»50О»х, фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (5іО», ДХМ/МеОнН - 10:1) отримуючи 2-
І((7-(З-бензилокси-1-нафтил)-4-ІЗ-(дтрет-бутил(диметил)силіл|оксиметил) піперазин-1-іл|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4д|Іпіримідин-2-іл|окси|-М, М-диметил-етанамін (128 мг, 180 мкмоль, 40,9 95 вихід, 96,0 90 чистота) у вигляді напівтвердої речовини без кольору. ЕСІ МС т/: 683,3 |М-АНІГ. 65 Стадія НІ: 1-І4--7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2--диметиламіно) етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|Іпіримідин-4-іл|-2-Ц(трет-бутил(диметил)силіл|оксиметилі|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он; До розчину 2-((7- (З-бензилокси-1-нафтил)-4-ІЗ-Ц(трет-бутил (диметил)силіл|оксиметилі|піперазин-1-ілІ|-6,8-дигідро-5Н-
піридоїЇ3,4-4д|Іпіримідин-2-іл|окси|-М,М-диметил-етанаміна (128 мг, 187 мкмоль, 1,00 екв.) і триетиламіна (47 4 мг, 469 мкмоль, 65,0 мкл, 2,50 екв.) в ДХМ (5,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (35,5 мг, 281 мкмоль, 1,50 екв.) по краплям при - 40 "С і перемішували протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок очищали за допомогою препаративної ТШХ (5102, ДХМ/МеОН - 10:11) отримуючи 1-(4-(7-(З3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно) етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4- а|піримідин-4-іл|-2-Ц(трет-бутилідиметил)силіл|Іоксиметилі|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-і-он (92,0. мг, 101 мкмоль, 54,0 95 вихід, 891,0 9о чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 737,3 МАНІ".
Стадія І. 1-І4--2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-2-«гідроксиметил)піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До суміші //1-І4-(7-(З-бензилокси-1- нафтил)-2-(2-(диметиламіно) етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-2-Ц(трет- бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-она (92,0 мг, 125 мкмоль, 1,00 екв.) в ДХМ (8,00 мл) додавали ВВіз (17,0 мг, 67,8 мкмоль, 6,53 мкл, 10,0 екв.). Суміш перемішували при - 40 "С протягом 30 хв в атмосфері азоту і потім концентрували при 25 "С при зниженному тиску досуха. До залишку додавали насичений водний розчин МанНсСо»з (0,5 мл). рН розчину доводили до 7 при 0 "С і потім додавали МеОоНнН (2,0 мл). Розчин очищали препаративною ВЕРХ, (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 150725", 10 мкм; рухома фаза: Івода (0,1 95 ТФК) - АСМІ; В бо: 15 95 - 45 95, 11хв). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску для видалення Месм і ліофілізували отримуючи 1-І4-І(2-(2-диметиламіно)етокси|-7- (З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(гідроксиметил)піперазин-1-іл|Іпроп-2- ен-1-она (6,30 мг, 11,2 мкмоль, 9,00 90 вихід, 95,0 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 533,2 |МАНІ.
Приклад 51 що ща о
М й у
М
Фо но М Ж ММе
Що 1-акрилоїл-4-(2-(2--диметиламіно)етокси)-7-(3-гідроксинафтален-1 -іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)-М,М-диметилпіперазин-2-карбоксамід
Стадія А: 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-2-карбонова кислота: До розчину 1-трет-бутил 2-метил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил) -2-(2-(диметиламіно)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- 0) іл|Іпіперазин-1,2-дикарбоксилата (300 мг, 431 мкмоль, 1,00 екв.) в ТГФ (4,00 мл) і НгО (1,00 мл) додавали
Ммаон (68,9 мг, 1,72 ммоль, 4,00 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год в атмосфері азоту.
Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і рН реакційної суміші доводили до рН 6 за допомогою НСЇІ (6
М) і потім екстрагували ДХМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха отримуючи //4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2- (диметиламіно)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|-1-трет-бутоксикарбоніл-піперазин-2- карбонову кислоту (310 мг, неочищена) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/: 683,3 |МАНІ"..
Стадія В: трет-бутил о 4-І(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(диметилкарбамоил)піперазин-1-карбоксилат До суміші 4-(7-(3-бензилокси-1- нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-трет-бутоксикарбоніл- піперазин-2-карбонової кислоти (310 мг, неочищена) і ОІЕА (352 мг, 2,72 ммоль, 476 мкл) в ДХМ (10,0 мл) додавали порціями НАТО (259 мг, 681 мкмоль) при 0 "С. Після перемішування протягом 30 хв, М- метилметанамін (130 мг, 1,59 ммоль, 146 мкл, НСІ) додавали в одну порцію. Реакційну суміш дегазували і продували азотом З рази. Після перемішування при 25 "С протягом 12 год в атмосфері азоту, реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) при 0 "С і екстрагували ДХМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари доводили до рН 6 за допомогою НОСІ (1 М), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (З х 50 мл) і водою (3 х 50 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха отримуючи трет-бутил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-2-(диметилкарбамоил)піперазин-1-карбоксилат (345 мг, 428 мкмоль, дві стадії 94,2 90 вихід, 88,0 95 чистота) у вигляді жовтої напівтвердої речовини. ЕСІ МС т/2 710,3 МАНІ".
Стадія С: трет-бутил 4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо |(З3,4- а|Іпіримідин-4-іл|-2-(диметилкарбамоил)піперазин-і-карбоксилат: До розчину трет-бутил /4-І(7-(3- бензилокси-1-нафтил)-2-|(2- (диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (диметилкарбамоил)піперазин-1-карбоксилата (345 мг, 486 мкмоль, 1,00 екв.) в МеонН (5,00 мл) додавали
Ра/С (80,0 мг) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували воднем декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері водню (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 8 год. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску досуха отримуючи трет-бутил 4-(2-(2- (диметиламіно)етокси|-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо ІЗ,4-4|Іпіримідин-4-іл|-2- (диметилкарбамоил)піперазин-1-карбоксилат (197 мг, неочищений) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/: 620,3 |М-АНІ".
Стадія 0: 4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин- 4-іл|-М,М-диметил-піперазин-2-карбоксамід: В суміш трет-бутил 4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(3- гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(диметилкарбамоил)піперазин-1- карбоксилата (197 мг, неочищений) в ДХМ (5,00 мл) додавали НСі/діоксан (4 М, 1,61 мл) при 0 "с.
Реакційну суміш дегазували і продували азотом З рази і перемішували при 25 "С протягом 2 год в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 1507257, 10 мкм; рухома фаза: Івода (0,05 95
НС) - АСМІ; В бе: 10 96 - 30 оо, 7,9хв). Зібрану водну фазу ліофілізували досуха отримуючи 4-(2-(2- (диметиламіно)етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-М,М-диметил- піперазин-2-карбоксамід (90,0 мг, 171 мкмоль, 53,1 95 вихід, 99,0 95 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ МО т/л: 520,2 |М-АНІ".
Стадія Е: 4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин- 4-іл|-М,М-диметил-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-карбоксамід: До розчину 4-І(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(3- гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-М,М-диметил-піперазин-2-карбоксаміда (70,0 мг, 135 мкмоль, 1,00 екв.) в ОМАС (500 мкл) додавали триетиламін (40,9 мг, 404 мкмоль, 56,0 мкл, 3,00 екв.) при 0 "С і потім проп-2-еноїл проп-2-еноат (2,55 мг, 20,2 мкмоль, 0,15 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год в атмосфері азоту. Реакційну суміш фільтрували і зібрану органічну фазу очищали препаративною ВЕРХ, (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 150725", 10 мкм; рухома фаза: Івода (0,1 95
ТФЮ-АСМІ; В в: 15 95 - 45 95, 12хв). Зібрану водну фазу ліофілізували отримуючи 4-(2-(2- (диметиламіно)етокси|-7-(З3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-М,М-диметил-1- проп-2-еноїл-піперазин-2-карбоксамід (10,0 мг, 16,5 мкмоль, 12,2 95 вихід, 94,6 9о чистота) у вигляді жовтої напівтвердої речовини. ЕСІ МС т/2 574,2 |МАНГ.
Приклад 52 чи с
М но М Ж М
М 97 1-(4-(7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-|(2-(1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
Стадія А: трет-бутил 4-|(7-бензил-2-(2-(1-піперидил)етокси)|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До розчину 2-(1-піперидил)етанола (872 мг, 6,75 ммоль, 899 мкл, 3,00 екв.) в толуені (40,0 мл) додавали Ра(ОАС)» (50,5 мг, 225 мкмоль, 0,10 екв.), С852СОз (2,20 г, 6,75 ммоль, 3,00 екв.),
ВІМАР (280 мг, 450 мкмоль, 0,20 екв.) і трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (1,00 г, 2,25 ммоль, 1,00 екв.). Суміш перемішували при 110 "С протягом 12 год в атмосфері М», а потім концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли водою
(10,0 мл), екстрагували етилацетатом (З х 20 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ДХМ /МесонН - 10:1) отримуючи трет-бутил 4-|7-бензил-2-(2-(1- піперидил)етокси)|-6,8-дигідро- 5Н-піридо|З,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (700 мг, 1,30 ммоль, 58,0 95 вихід) у вигляді червоної твердої речовини. ЕСІ МС т/2 537,3 |МАНІ.
Стадія В: трет-бутил 4-(2-(2-(1-піперидил)етокси|-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин-4-ілі піперазин-1-карбоксилат: До суміші трет-бутил 4-(7-бензил-2-(2-(1-піперидил)етокси|-6,8- дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (600 мг, 1,12 ммоль, 1,00 екв.) в Меон (50,0 мл) додавали Ра/С (67,2 мг, 10 95). Суміш перемішували при 40 "С протягом 24 год при 50 фунт/кв. дюйм давлений Н». Суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 4-|2-(2-(1- піперидил)етокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-ілі піперазин-1-карбоксилат (500 мг, неочищений) у вигляді коричневої оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС пт/2 447,3 |МАНІ".
Стадія С: трет-бутил 4-(7-(З-метокси-1-нафтил)-2-(2-(1-піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо І(3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-(2-(2-(1-піперидил)етокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (250 мг) і (З-метокси-1-нафтил) трифлуорометансульфоната (343 мг, 1,12 ммоль) в толуені (6,00 мл) додавали 2-дициклогексилфосфіно- 2',8'-диізопропоксибифеніл (КиРПов5) (52,3 мг, 112 мкмоль), Раз(аба)з (32,19 мг, 55,98 мкмоль) і С52СОз (548 мг, 1,68 ммоль). Після перемішування при 110 "С протягом 72 год в атмосфері М», суміш концентрували при зниженному тиску, розбавляли водою (20,0 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 30,0 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50,0 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ДХМ/МеоОН - 10:1) отримуючи трет-бутил 4-(7-(3З-метокси-1-нафтил)-2-(2-(1- піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо (3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (140 мг, 232 мкмоль, дві стадії, 41,5 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/7 603,3 МАНІ".
Стадія 0: 7-(3-метокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-2-(2-(1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин: Суміш трет-бутил 4-(7-(З-метокси-1-нафтил)-2-(2-(1-піперидил) етокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (120 мг, 199 мкмоль, 1,00 екв.) і ТФК (340 мг, 2,99 ммоль, 221 мкл, 15,0 екв.) в ДХМ (1,00 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 7-(3-метокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-2-(2-(1-піперидил)етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин біс-трифлуороацетат (145 мг, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/2 503,3 МАНІ".
Стадія Е: 1-І4-(7-(З-метокси-1-нафтил)-2-(2-(1-піперидил) етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он: До розчину // 7-(З-метокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-2-(2- (1- піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин біс-трифлуороацетата (145 мг, неочищений) і ЕїзМ (221 мг, 2,18 ммоль, 303 мкл) в ДХМ (2,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (25,0 мг, 198 мкмоль) при -78 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 0,5 год, в суміш додавали Мео9н і концентрували при зниженному тиску. Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ДХМ/МеОнН - 101) отримуючи 1-(4-І7-(З-метокси-1-нафтил)-2-(2-(1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (90,0 мг, 162 мкмоль, дві стадії 891,5 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МО т/л: 557,9 |М-АНІ".
Стадія Р: 1-І4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-(2-(1-піперидил)етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину 1-І14-(7-(З-метокси-1-нафтил)-2-(2-(1-піперидил) етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-она (90,0 мг, 162 мкмоль, 1,00 екв.) в
ДХМ (2,00 мл) додавали ВВгз (405 мг, 1,62 ммоль, 156 мкл, 10,0 екв.) при -78 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 1 год, в суміш додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату при -78"С і перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 40,0 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, (Рпепотепех Сетіпі 150725мм", 10 мкм; рухома фаза: |вода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМ|; Во: 5595-85905,10хв) отримуючи 1-І4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-(2-(1-піперидил)етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (6,19 мг, 10,8 мкмоль, 6,71 9о вихід, 95 9о чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МО т/л 543,2 |М-АНІ".
Приклад 53 и
М
М се но М Ж ММе
Що 5 1-(4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин- 4-іл)-3-«гідроксиметил)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Стадія А: 1-трет-бутил 3-метил 4-(7-бензил-2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1,3-дикарбоксилат "Суміш 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4| піримідина (3,00 г, 10,2 ммоль, 1,00 екв.), 1-трет-бутил-3-метил піперазин-1,3-дикарбоксилата (2,62 г, 10,7 ммоль, 1,05 екв.),
ПІЕА (3,30 г, 25,5 ммоль, 4,45 мл, 2,50 екв.) в ДМСО (50,0 мл) дегазували і продували азотом З рази.
Суміш перемішували при 100 "С протягом 12 год в атмосфері азоту. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (200 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 50 мл), сушили над Ма5бої, фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат - від 10:11 до 3:11) отримуючи 1-трет-бутил 3-метил 4- (7-бензил-2-хлоро-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1,3-дикарбоксилат (2,10 г, 3,81 ммоль, 37,4 95 вихід, 91,0 9о чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/2 502.1 |М-АНІ".
Стадія В: 1-трет-бутил 3-метилі-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1,3-дикарбоксилат "Суміш 1-трет-бутил З-метил 4-(7-бензил-2-хлоро-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1,3-дикарбоксилата (2,10 г, 4,17 ммоль, 1,00 екв.), 2- (диметиламіно)етанола (929 мг, 10,4 ммоль, 1,04 мл, 2,50 екв.), РД(ОАсС)» (140 мг, 625 мкмоль, 0,15 екв.),
ВІМАР (519 мг, 833 мкмоль, 0,20 екв.) і С52СОз (3,39 г, 10,4 ммоль, 2,50 екв.) в толуені (60,0 мл) дегазували і продували азотом З рази. Суміш перемішували при 110 "С протягом З год в атмосфері азоту. Реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ДХМ/МеонН - від 30:11 до 10:11) отримуючи 1-трет-бутил 3-метил4і-(7- бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1,3- дикарбоксилат (1,30 г, 1,67 ммоль, 40,0 95 вихід, 71,4 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ
МС т/2 555,3 |МАНІ".
Стадія С: 1-трет-бутил 3-метил 4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин- 4-іл) піперазин-1,3-дикарбоксилат До розчину 1-трет-бутил З-метил 4-(7-бензил-2-(2- (диметиламіно)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1,3-дикарбоксилата (1,30 г, 2,34 ммоль, 1,00 екв.) в МеОнН (15,0 мл) додавали Ра/С (300 мг) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували воднем декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері водню (50 фунт/кв. дюйм) при 45 "С протягом 48 год. Каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи 1-трет-бутил З-метил 4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл) піперазин-1,3-дикарбоксилат (780 мг, неочищений) у вигляді прозорої оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 0: 1-трет-бутил 3-метил 4-(7-(3-(бензилокси)нафтален-1-іл)-2-(2- (диметиламіно)етокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)/піперазин-1,3-дикарбоксилат: Суміш 1-трет-бутил З3-метил 4-(2-(2- (диметиламіно)етокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1,3-дикарбоксилата (780 мг, неочищений), З3-бензилокси-1-бромо-нафталена (684 мг, 2,18 ммоль), Раг(ара)з (231 мг, 252 мкмоль),
С82СОз (1,37 г, 4,20 ммоль) і 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диїізопропоксибифеніла (КиРпов5) (157 мг, 336 мкмоль) в діоксані (20,0 мл) дегазували і продували азотом З рази. Суміш перемішували при 85 "С протягом 5 год в атмосфері азоту. Реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ДХМ/Меон -: від 10:1 до 5:1) отримуючи 1-трет-бутил З-метил 4-(7-(3-«(бензилокси)нафтален-1-іл)-2-(2- (диметиламіно)етокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1,3-дикарбоксилат (750 мг, 1,02 ммоль, дві стадії 43,6 90 вихід, 95,0 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 8,10 (д, 9 - 8,0 ГЦ, 1Н), 7,73 (д, У -:8,0 Гц, 1Н), 7,58 - 7,31 (м, 8Н), 7,00 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 6,89 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,75 (уш. с., 1Н), 4,45 (уш. д., У - 13,2 Гц, 1Н), 4,42 - 4,34 (м, 1Н), 4,34 - 4,28 (м, 1Н), 4,15 (уш. с., 2Н), 4,13 - 3,91 (м, 1Н), 3,85 - 3,70 (м, 5Н), 3,49 - 3,33 (м, 2Н), 3,31 - 3,07 (м, 2Н), 2,99 (уш. с., 1Н), 2,83 - 2,68 (м,
ЗН), 2,35(с, 6Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадія Е: метил 1-(7-(3-«(бензилокси)нафтален-1-іл)-2-(2-(диметиламіно)етокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-2-карбоксилат: До розчину 1-трет-бутил 3-метил 4-(7-(3- (бензилокси)нафтален-1-іл)-2-(2--(диметиламіно)етокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл/піперазин-1,3-дикарбоксилата (200 мг, 287 мкмоль, 1,00 екв.) в ДХМ (5,00 мл) додавали ТФК (770 мг, 6,75 ммоль, 500 мкл, 23,5 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год в атмосфері азоту.
Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок розчиняли в ДХМ (100 мл) і воді (50 мл) і рН розчину доводили до рН 8 за допомогою насиченого водного розчину МагСОз і потім екстрагували ДХМ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 50 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи метил 1-(7-(3-«(бензилокси)нафтален-1-іл)-2-(2-(диметиламіно)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-карбоксилат (171 мг, 263 мкмоль, 91,6 95 вихід, 91,7 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 597,2 |МАНГ.
Стадія Е: (1-(7-(3-(бензилокси) нафтален-1-іл)-2-(2-(диметиламіно)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-ілуметанол: До суміші метил 1-(7-(3-«(бензилокси)нафтален-1-іл)-2-(2- (диметиламіно)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-карбоксилата (171 мг, 287 мкмоль, 1,00 екв.) в ТГФ (5,00 мл) додавали ГіАІНа (65,3 мг, 1,72 ммоль, 6,00 екв.) при 0 "С. Після перемішування протягом 2 год при 25 "С, в реакційну суміш додавали воду (30 мл) при 0 "С, і екстрагували
ДХМ (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 30 мл). Зібрані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи (1-(7-(3-«(бензилокси) нафтален-1-іл)-2-(2-(диметиламіно)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-ілуметанол (160 мг, 281 мкмоль, 98,2 95 вихід, 100 95 чистота) у вигляді напівтвердої речовини без кольору. ЕСІ МС т/2 569,2 |МАНІ".
Стадія с: 2-(7-(3-(бензилокси)нафтален-1-іл)-4-(2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)піперазин-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл)окси)-М,М-диметилетанамін: До суміші (1-(7-(3- (бензилокси)нафтален-1-іл)-2-(2-(диметил аміно)етокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)уметанола (160 мг, 281 мкмоль, 1,00 екв.) в ТГФ (5,00 мл) додавали Ман (94,0 мг, 2,35 ммоль, 60,0 95 чистота, 8,00 екв.) при 0 "С. Після перемішування протягом 30 хв, додавали по краплям трет-бутилдиметилсилілхлорид (133 мг, 881 мкмоль, 108 мкл, 3,00 екв.). Суміш перемішували при 25 С протягом 6 год в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-((7- (3-(бензилокси)нафтален-1-іл)-4-(2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)піперазин-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-2-іл)окси)-М,М-диметилетанамін (133 мг, 165 мкмоль, 56,1 9о вихід, 84,6 90 чистота) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/2 683,2 МАНІ".
Стадія Н: 1-(4-(7-(3-(бензилокси) нафтален-1-іл)-2-(2-(диметиламіно)етокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1- он: До розчину 2-((7-(3-(бензилокси)нафтален-1-іл)-4-(2-((трет-бутил диметилсиліл)окси)метил)піперазин- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-2-іл)окси)-М,М-диметилетанамін (133 мг, 165 мкмоль, 1,00 екв.) і ТЕА (39,4 мг, 389 мкмоль, 54,0 мкл, 2,00 екв.) в ДХМ (3,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (31,9 мг, 253 мкмоль, 1,30 екв.) при - 40 "С. Після перемішування при -40 "С протягом 2 год, реакційну суміш вливали в Меон (1 М) і концентрували при зниженному тиску отримуючи 1-(4-(7-(3-(бензилокси) нафтален-1-іл)-2-(2-(диметиламіно)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (140 мг, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 737,2 |МАНІ".
Стадія (1: 0001-(4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-3-(гідроксиметил)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он: До розчину 1-(4-(7-(3- (бензилокси)нафтален-і-іл)у /-2-(2-(диметиламіно)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)-3- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-она (140 мг, неочищений) в ДХМ (5,00 мл) додавали ВВіз (476 мг, 1,90 ммоль, 183 мкл) при -40 "С. Після перемішування протягом 2 год при -40 "С в атмосфері азоту, суміш концентрували при зниженному тиску досуха. Додавали воду (0,5 мл) і меон (2,5 мл) і отриманий розчин очищали препаративною ВЕРХ, (колонка: жмаїег5 хргідде 150725 5мкм; рухома фаза: (вода (10 мм МНАНСО»з) - АСМІ; В бе: 27 Фо - 57 95, 11хв). Бажані фракції збирали і ліофілізували отримуючи 1-(4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)-3-(гідроксиметил)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он (4,32 мг, 7,94 мкмоль, 4,18 905 вихід, 97,9 90 чистота) у вигляді білої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 533,4 МАНІ. (516)
Приклад 54 и с
М со нм М М А 2 | х 4 ря 1-(4--7-(3-аміно-1-ізохіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
Стадія А: трет-бутил 4-гідрокси-6,8-дигідро-5Н-піридо (3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат: До розчину Ма (4,24 г, 184 ммоль, 4,37 мл, 2,50 екв.) в ЕН (400 мл) додавали 1-трет-бутил 4-етил 3-оксопіперидин-1,4- дикарбоксилат (20,0 г, 73,7 ммоль, 1,00 екв.) і метанімідамід оцтової кислоти (11,5 г, 111 ммоль, 1,50 екв.) в атмосфері М». Суміш перемішували при 70 "С протягом 5 год. рН реакційної суміші доводили до 7 за допомогою НОСІ (Ін), екстрагували ДХМ (3 х 200 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 400 мл), сушили над Ма5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 4-гідрокси-6,8-дигідро-5Н-піридо ІЗ,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (16,0 г, 63,7 ммоль, 86,4 90 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 274,0 МАНІ".
Стадія В: трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-7- карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-гідрокси-6,8-дигідро-5Н-піридо/|3,4-4| піримідин-7-карбоксилата (16,0 г, 63,7 ммоль, 1,00 екв.) в ДМФА (4,00 мл) додавали ОВИ (29,1 г, 191 ммоль, 28,8 мл, 3,00 екв.) і бензотриазол-1-іл-окситрипіролідинофосфоній гексафлуорофосфат (РУВОР) (39,8 г, 76,4 ммоль, 1,20 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Додавали бензил піперазин-1-карбоксилат (21,0 г, 95,5 ммоль, 18,5 мл, 1,50 екв.) і реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Суміш розбавляли етилацетатом (500 мл) і промивали водою (3 х 400 мл), сушили над Маг50О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», діетиловий етер/етилацетат - 1:1) отримуючи трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)-6,8- дигідро-5Н- піридої3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (2,00 г, 4,41 ммоль, 6,93 905 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МО т/л: 454,3 |М.АНІ".
Стадія С: Суміш трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-іл)- 6б,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-7-карбоксилата (1,20 г, 2,65 ммоль, 1,00 екв.) і ТФК (4,53 г, 39,7 ммоль, 2,94 мл, 15,0 екв.) в
ДХМ (2,00 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску. рН випаруваного матеріала доводили до рН 8 насиченим водним розчином Мансо», потім екстрагували етилацетатом (3 х 30,0 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 100 мл), сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил 4-(5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4| піримідин-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат (800 мг, 2,26 ммоль, 85,4 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/2 354,3 |М-АНІ".
Стадія р: бензил 4-(7-І(З-(трет-бутоксикарбоніламіно)-1-ізохіноліл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: Суміш трет-бутил М-(1-бромо-3-ізохіноліл)укарбамата (330 мг, 1,02 ммоль, 1,00 екв), СІЕА (264 мг, 2,04 ммоль, 357 мкл, 2,00 екв.) і бензил 4-(5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (541 мг, 1,53 ммоль, 1,50 екв.) в ДМСО (3,00 мл) перемішували при 80 "С протягом 10 год. Суміш розбавляли водою (5,00 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані естракти сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали обернено-фазовою хроматографією (ТФК, 0,1 95) отримуючи бензил 4-(7-І(З-(трет-бутоксикарбоніламіно)-1-ізохіноліл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (400 мг, 665 мкмоль, 65,2 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 596,3 МАНІ".
Стадія Е: трет-бутил І-(1-(4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-7-іл) -3- ізохіноліл|карбамат: Суміш бензил 4-(7-ІЗ-(трет-бутоксикарбоніламіно)-1-ізохіноліл|- 6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (240 мг, 403 мкмоль, 1,00 екв.), КОН (36,2 мг, 645 мкмоль, 1,60 екв.) в НгО (2,40 мл) і н-бутиловому спирті (2,40 мл) перемішували при 100 "С протягом 12 год. Суміш розбавляли етилацетатом (3 х 5,00 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10,0 мл), сушили над Маг50О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил М-(П1-(4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-7-іл) -3-ізохінолілікарбамат (150 мг, 325 мкмоль, 80,7 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/: 462,3 |МАНІ".
Стадія Е: 1-(4-піперазин-1-іл-6б,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-7-іл)ізохінолін-3-амін трифлуороацетат: Розчин трет-бутил М-(1-(4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-7-іл)-3- ізохінолілікарбамата (150 мг, 325 мкмоль, 1,00 екв.) і ТФК (556 мг, 4,87 ммоль, 361 мкл, 15,0 екв.) в ДХМ (360 мкл) перемішували при 25 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 1-(4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл)ізохінолін-3-амін трифлуороацетат (154,52 мг, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія о: 1-І4-(7-(3З-аміно-1-ізохіноліл)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2- ен-1-он: До розчину /1-(4-піперазин-1-іл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4| піримідин-7-іл)ізохінолін-3-амін трифлуороацетата (150 мг, неочищений) і ЕїЇзМ (319 мг, 3,15 ммоль, 437 мкл) в ДХМ (2,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (31,8 мг, 252 мкмоль) при -40 "С, потім перемішували при -40 "С протягом 0,5 год. В суміш додавали Месон (20,22 мг, 630,96 мкмоль) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, (Рпепотепех Сетіпі 150725мм", 10 мкм; рухома фаза: вода (0,059 амоній гідроксид об/06)-АСМІ|; Во: 2695-5695,10хв) отримуючи 1-І14-(7-(3З-аміно-1-ізохіноліл)-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (35,4 мг, 82,5 мкмоль, 26,2 9о вихід, 96,8 90 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/:2 416,3 |МАНІ".
Приклад 55 (в) ра с
М
Фо но М Ж М
ЩІ М ше у
Ф он 1-(4-(2-(2-(диметиламіно)-3-гідроксипропокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /-2- (диметиламіно)пропан-1,3-діол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 533,3|М-АНІ".
Приклад 56 (в) зр
З
М со г но М Ж Я щу
Що (2)-1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-морфолінпропан-2-іл)окси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи (К)-1-морфолінпропан- 2-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 559,3 (МАНІ.
Приклад 57 (в) ра с
М
Що но М Ж М (5)-5-((4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-2-іл)уокси)метил)піролідин-2-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /(5)-5- (гідроксиметил)піролідин-2-он замість (5)-1--(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 529,3 (МАНІ.
Приклад 58 (в) ваш:
З
М
М н но М - ут, М і С (2)-5-((4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-2-іл)уокси)метил)піролідин-2-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /(К)-5- (гідроксиметил)піролідин-2-он замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 529,2 |МАНІ.
Приклад 59 (в) ра с
М
М но М Ж М
М не я З
Ф
-(2-((4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-2-іл)окси)етил)ацетамід
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /-М-(2- гідроксиетил)ацетамід замість (5)-1--диметиламіно)упропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 517,3
ІМ-АНГ.
Приклад 60 (в) р
З
М
Фо І но М Ж : М й 07 - (8)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)бутан-2-іл)окси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЗ,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /(К)-1- (диметиламіно)бутан-2-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 545,3
ІМ-АНГ.
Приклад 61 (в) ра
З
М
М ї но М р М (в) що, (5)-6-((4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-2-іл)окси)метил)піперидин-2-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /-6- (гідроксиметил)піперидин-2-он замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В і продукт відділяли за допомогою хіральної хроматографії. Піку 2 присвоїли (5) стереохімію, яка не була підтвержена. ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 543,3 МАНІ".
Приклад 62 (в) зр
З
М
М но М | Ж М (в)
Й СТ
(пт)-6-((4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-2-іл)уокси)метил)піперидин-2-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /-6- (гідроксиметил)піперидин-2-он замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В і продукт відділяли за допомогою хіральної хроматографії. Піку 1 присвоїли (К) стереохімію, яка не була підтвержена. ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 543,2 МАНІ".
Приклад 63 (в) зи» с
М
М Й
Же Ся но М -- х М
Що 1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-((8)-1-(А)-З-метоксипіролідин-1-ілупропан-2-іл)окси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи (К)-1-((А)-3- метоксипіролідин-1-іл)упропан-2-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МО т/2 573,3 |ІМАНІ".
Приклад 64 (в) зи» с
М
М Й
Ач но М -- х М
Що 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((А)-1-((5)-3-метоксипіролідин-1-іл)упропан-2-іл)окси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи (К)-1-((5)-3- метоксипіролідин-1-іл)упропан-2-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МО т/2 573,3 |МАНІ".
Приклад 65 (в) ра с
М
Фо но М Ж : (о он й 07 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((А)-1-((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)пропан-2-іл)окси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи (К)-1-((5)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)піролідин-1-іл)упропан-2-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 559,3 (МАНІ.
Приклад 66 (в) ва
З
М но М Ж М
М о В: (5)-1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіперидин-З-іл)окси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи (5)-1-метилпіперидин-3- ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 529,3 (МАНІ.
Приклад 67 (в) р
З
М
Фо Фе но М Ж ее М
М о Ьье (2)-1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіперидин-З-іл)окси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи (К)-1-метилпіперидин-3- ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 529,3 (МаеНІ".
Приклад 68 (в) ра
З
М
Фо
М Ж : М й 7 - (2)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 1-йоднафтален замість (3--«метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната на Стадії ОО. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 501,3
ІМ-АНГ.
Приклад 69 (в) ра
З
М
Фо
М В ї М: М й- 1-(4-(7-(ізохінолін-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 1, використовуючи 4-бромізохінолін замість 1-бромо-3-(метоксиметокси)нафталена на Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 401,2 МАНІ".
Приклад 70 (в) ва
З
М
М но М | А. ХХ
М о во 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-(метиламіно)пропан-2-іл)окси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 1-(метиламіно)пропан-2- ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 503,3 |МАНІ.
Приклад 71 (в) зу»
З
М
У
М | в но і М 1-(4-(7-(2-гідрокси-1-фенілетил)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен- 1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 1, використовуючи 2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-1-фенілетил метансульфонат замість 1-бромо-3-(метоксиметокси)нафталена на
Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 394,2 (МАНІ".
Приклад 72 (в) ва
З
М
М но М | Ж
Щі М що
Ф
1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((1-метилпіперидин-3-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи (1-метилпіперидин-3- іл)уметанол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 543,3 (МАНІ.
Приклад 73 (в) ва
З
М
Фо но М Ж М ши 1-(4-(2-(2-(диметиламіно)пропокси)-7-(3-гідроксинафтален-1 -іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /-2- (диметиламіно)пропан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ4«ХІАТ МС Іп/2 517,2
ІМ-АНГ.
Приклад 74 (в) р
З
М
У но М | Ж ру
М о З 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-а|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи З-морфолінпропан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС тп/2 559,3 (МАНІ.
Приклад 75 (в) ра
З
М
Фо : с но М Ж Я М й 07 (2)-1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-(піперидин-1-іл)упропан-2-іл)окси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи (К)-1-(піперидин-1- іл)упропан-2-ол замість (5)-1--(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ4-ХІАТ МС т/2 557,3 МАНІ".
Приклад 76 (в) ва
З
М
Фо но М Ж : М во й шо 7
СІ
(81)-1-(4-(7-(З-хлоро-5-гідрокси-2-ізопропілфеніл)-2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо/З3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 1-бромо-З-хлоро-2- ізопропіл-5--сметоксиметокси)бензен замість (3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната на Стадії О. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 545,3 МАНІ".
Приклад 77 (в)
ЗИ»
З
М
Фо й но М Ж М й 7 1-(4-(2-(2-(15,48)-2-азабіцикло(2.2.1|гептан-2-іл)етокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 2-(15,4Н8)-2- азабіцикло(2.2.1|гептан-2-іл)етан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МО т/2 555,2 |МАНІ.
Приклад 78 (в)
ЗИ»
З
М
Фо но М Ж : М
Ж М 7 ве (в)
Се. (2)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(5-гідрокси-2--трифлуорометокси)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 2-бромо-4- (метоксиметокси)-1-(трифлуорометокси)бензен замість (3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната на Стадії О. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 551,2 |(МаеАНІ".
Приклад 79 (в) зу»
З
М но СС :
Ж 4 07 а
СЕ, (2)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(5-гідрокси-2--трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 2-бромо-4- (метоксиметокси)-1-(трифлуорометил)бензен замість (3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната на Стадії О. ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 535,2 (МААНІ".
Приклад 80 (в) ва
З
М
М
Н но М ря М
Фі | т З
Фе 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((4-метилпіперазин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи (4-метилпіперазин-2- іл)уметанол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 544 3 (МАНІ.
Приклад 81 (в) ра
З
М
СМ
Ум У но М Ж М
Що 1-(2-(4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-2-іл)окси)етил)піперидин-4-карбонітрил
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /-1-(2- гідроксиетил)піперидин-4-карбонітрил замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 568,2 |МАНІ".
Приклад 82 (в)
ЗИ»
З
М
М но М ра ру
Фі | й ща
М
1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЗ,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 3-(4-метилпіперазин-1- іл)упропан-1-ол замість (5)-1--(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 572,4 МАНІ.
Приклад 83 (в) ж
З
М
Фо но М Ж М
М 077 ит он 1-(4-(2-(2-(2-гідроксиетил)(метил)аміно)етокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 2-((2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етил)(метил)аміно)етан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії
В. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 533,3 (МАНІ.
Приклад 84 (в) ва
З
М он Фо :
М Ж Я М
Е
(2)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(2-флуоро-6-гідрокси-3-метилфеніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 2-бромо-3-флуоро-1- (метоксиметокси)-4-метилбензен замість (3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната на Стадії ОЮ. ЕСІ4-ХІАТ МС т/з 499,3 МАНІ".
Приклад 85 (в) ж
З
М
Фо щ но М Ж М
Що 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(2-(піролідин-1-іл)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин- 4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 2-(піролідин-1-іл)етан-1- ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 529,2 (МАНІ.
Приклад 86 (в) хо
З
М он Фо т
М Ж ; М
Су М 07 а (в) ее, (2)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(2-гідрокси-5-(трифлуорометокси)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 2-бромо-1- (метоксиметокси)-4-(-трифлуорометокси)бензен замість (3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната на Стадії О. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 551,2 МАНІ".
Приклад 87 (в) ж
З
М он 5 :
Е М Ж ; М
Со т 07 і (2)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3З-флуоро-2-гідрокси-б6-метилфеніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 2-бромо-4-флуоро-3- (метоксиметокси)-1-метилбензен замість (3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната на Стадії ОЮ. ЕСІ4-ХІАТ МС т/з 499,2 МАНІ".
Приклад 88 (в) р
З
М
Фо ла но М Ж М
Що (5)-1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(2-(2-метилпіперидин-1-іл)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи (5)-2-(2-метилпіперидин- 1-іл/етан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ4-ХІАТ МС т/» 5572 МАНІ".
Приклад 89 (в) ра
З
М
М но М | Ж
ШО,
Ф Ї
1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-3-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи (1-метилпіролідин-3- іл)уметанол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 529,3 (МАНІ.
Приклад 90 (в) це
З
М тм но М | Ж руль
М о З о (в)
СЕ, 1-(4-(7-(5-гідрокси-2--трифлуорометокси)феніл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи З-морфолінпропан-1-ол замість (5)-1--диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В, і використовуючи 2-бромо-4-(метоксиметокси)-1- (трифлуорометокси)бензен замість (3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната на
Стадії ОО. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 593,2 (МАНІ.
Приклад 91 (в) зу»
З
М тої но М Ж ; М
Іо, М 07 Ьье (в) -
СЕ, (2)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3-гідрокси-5-(трифлуорометокси)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 3-бромо-1- (метоксиметокси)-5-(трифлуорометокси)бензен замість (3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната на Стадії ОЮО. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 551,2 (МАНІ.
Приклад 92 (в) ва
З
М
Фо у но М АЖ М й а 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(2-(4-метилпіперидин-1-іл)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 2-(4-метилпіперидин-1- іл)етан-1-ол замість (5)-1--(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ4-ХІАТ МС т/з 557,2 (МАНІ.
Приклад 93 (в) ва
З
М
М но М | АЖ ро
М о З
Ф о 1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-((4-морфолінбутан-2-іл)окси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- д9|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 4-морфолінбутан-2-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 573,3 (МАНІ.
Приклад 94 (в) це
З
М
Фо но М Ж Я М
ХХ М 97 в: 07 (2)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(5-гідрокси-2-метоксифеніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 3-бромо-1- (метоксиметокси)-4-метоксибензен замість (3-«метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната на Стадії О. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 497,2 |МаАНІ".
Приклад 95 (в) зу»
З
М он Фо е
М Ж Я М
СС М 07 - (2)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(2-гідрокси-б6-метилфеніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 2-бромо-1- (метоксиметокси)-3-метилбензен замість (3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната на Стадії ОЮ. ЕСІ4-ХІАТ МС ті/з 481,2 МАНІ".
Приклад 96 (в) ра
З
М
М но М | Ж ти
М о З ю
ХХ
1-(4-(7-(5-гідрокси-2-ізопропоксифеніл)-2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи З-морфолінпропан-1-ол замість (5)-1--диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В, і використовуючи 2-бромо-4-(метоксиметокси)-1- (ізопропокси)бензен замість (3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната на Стадії 0.
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 5672 (МАНІ.
Приклад 97 (в) р
З
М т
Щі г но М Ж М
Що (2)-1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(2-(2-метилпіперидин-1-іл)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /(К)-2-(2- метилпіперидин-1-іл)етан-1-ол замість (5)-1--диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 557,3
Приклад 98 (в) р
З
М 97
Фо З но М Ж М
Що (5)-1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(2-(З-метоксипіперидин-1-іл)етокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /(5)-2-(3- метоксипіперидин-1-іл)етан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 557,3 МАНІ.
Приклад 99 (в) ра
З
М 07
Фо і но М Ж М
Що (8п)-1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(2-(З-метоксипіперидин-1-іл)етокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /(К)-2-(3- метоксипіперидин-1-іл)етан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 557,3 МАНІ.
Приклад 100 (в) ва
З м
М М но М ра
М о 1-(4-(-2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)окси)-7-(З-гідроксинафтален-1 -іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи ((«(1- циклопропілпіперидин-4-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 555,3
ІМ-АНГ.
Приклад 101 (в) ж
З
М тем но М | Ж ль
М (в) М чи 1-(4-(2-(3-(1,4-оксазепан-4-іл)упропокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи (3-(1,4-оксазепан-4- іл)упропан-1-ол замість (5)-1--(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 573,3 (МАНІ.
Приклад 102 (в) р
З
М
Фо но М Ж М їй ал - 1-(4-(2-(3-(1,4-оксазепан-4-іл)упропокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 2-(диетиламіно)етан-1- ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 531,3 (МАНІ.
Приклад 103 (в) зу»
З
М ву но М | Ж о / /й 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-(2-метоксиетил)піролідин-З3-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи (/(1-(2- метоксиетил)піролідин-3-ілуметанол замість (5)-1--(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 573,3 |МАНІ".
Приклад 104 (в) зу»
З
М
М но М Ж ль
М о ке:
У м
Ф о 1-(4-(2-(3-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 3-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло|(2.2.1|гептан-5-іл)упропан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 571,3 МАНІ".
Приклад 105 (в) ж
З
М ву но М | Ж три
М о З ою 1-(4-(7-(5-гідрокси-2-метилфеніл)-2-(3-морфолінпропокси)-5,6,7 .8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи З-морфолінпропан-1-ол замість (5)-1--диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В, і використовуючи 2-бромо-4-(метоксиметокси)-1- метилбензен замість (3-(метоксиметокси)нафтален-і-іл трифлуорометансульфоната на Стадії 0.
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 523,3 (МАНІ.
Приклад 106 (в) хо
З
М
Що
М Ж ул
М о ле о но Т
Се. 1-(4-(7-(4-гідрокси-2--трифлуорометокси)феніл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
ІО1001 Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 3- морфолінпропан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ол на Стадії В, і використовуючи 2-бромо-5- (метоксиметокси)-1-(трифлуорометокси)бензен замість (3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната на Стадії ОО. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 593,2 (МАНІ.
Приклад 107 (в) ра
З
М
Фо но М Ж М
М ол тат 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(2-((2-метоксиетил)(метил)аміно)етокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /-2-((2- метоксиетил)(метил)аміно)етан-1-ол замість (5)-1--(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МО т/2 547,3 |МАНІ".
Приклад 108 (в) ра
З
М
(в)
Фо 7 7 но М Ж М й 7 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(2-(4-метоксипіперидин-1-іл)етокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 2-(4-метоксипіперидин- 1-іл)етан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС ті/» 573,3 (МАНІ.
Приклад 109 (в) ра
З
М
Е
Е
Що но М Ж М й 7 1-(4-(2-(2-(4,4-дифлуоропіперидин-1-іл)етокси)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /2-(4,4- дифлуоропіперидин-1-іл)етан-1-ол замість (5)-1--диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 579,2 |МАНІ".
Приклад 110 (в) ра
З
М
М но М | Ж (2)-1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-З3-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи (К)-(1-метилпіролідин-3- іл)уметанол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 529,3 (МаеНІ".
Приклад 111 (в) ра
З
М Е
Фо З но М Ж М
Що (5)-1-(4-(2-(2-(3-флуоропіперидин-1-іл)етокси)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи /(5)-2-(3- флуоропіперидин-1-іл)етан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 561,3 (МАНІ.
Приклад 112 (в) хо
З
М
Е | тем
М ра муль
Е МУ То ле
Ф Її ю 1-(4-(7-(3--дифлуорометил)нафтален-1-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи З-морфолінпропан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В, і використовуючи 1-бромо-3- (дифлуорометил)інафтален (0,129 г, 0,503 ммоль) замість (3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната на Стадії ОО. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 593,2 (МААНІ".
Приклад 113 (в) це
З
М
Щі но М в 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-7,8-дигідропіридоїЗ,4-4|Іпіримідин-6(5Н)-он
Стадія А: трет-бутил 4-(6-флуоропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: До розчину 4- хлоро-6-флуоропіридо|3,4-4|Іпіримідина (1,07 г, 5,83 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали М-етил-М- ізопропіллропан-2-амін (2,09 мл, 11,7 ммоль) з наступним додаванням трет-бутил піперазин-1- карбоксилата (1,19 г, 6,41 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мдзоха і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 4-(б-флуоропіридо(|3,4-4|піримідин-4- іл/піперазин-1-карбоксилат, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки (1,8 г, 92,695) ЕСІ-ХІАТ МС т/2 3341 |МАНІ"
Стадія В: трет-бутил 4-(6-(бензилокси)піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: До розчину фенілметанола (0,65 г, 6,0 ммоль) в ОМА (10 мл) додавали натрій гідрид (0,24 г, 6,0 ммоль) порціями прицьому дегазуючи суміш азотом і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі. В реакційну суміш додавали трет-бутил 4-(б-флуоропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат (1,0 г, 3,0 ммоль) у вигляді твердої речовини і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш виливали в воду (300 мл) і водний шар екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над
М4азо»х і концентрували при зниженному тиску. Неочищений матеріал хроматографували з використанням градієнта від 0 до 10095 етилацетат/дхМ як елюєнта отримуючи трет-бутил 4-(6-(бензилокси)піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (0,4 г, 0,95 ммоль, 32 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 422,2 |МАНІ"
Стадія С: трет-бутил 4-(6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат:
До розчину трет-бутил 4-(6-(бензилокси)піридо|3,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (0,40 г, 0,95 ммоль) в 9595 етанолі (30 мл) продутому азотом додавали Ра/С (0,10 г, 0,95 ммоль). Реакційну суміш вакуумували і заповнювали воднем три рази. Після третього заповнення реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Реакційну суміш повторно дегазували азотом, суспензію фільтрували через шар целітуф і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 4- (б-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (0,4г, 12695). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 334,4 МАНІ"
Стадія 0: трет-бутил 4-(7-(3--метоксиметокси)нафтален-1-іл)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-(6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (0,28 г, 0,84 ммоль) в суміші ізомерів гексану (4 мл) в пробірці, що герметично закривається, додавали калій фосфат (0,36 г, 1,7 ммоль), М1,М2-диметилетан-1,2-діамін (0,074 г, 0,84 ммоль) і 1-йодо-3-(метоксиметокси)нафтален (0,53 г, 1,7 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном протягом 20 хв, потім додавали купрум (І) йодид (0,16 г, 0,84 ммоль). Реакційну віалу герметизували і нагрівали до 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою і водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 150 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мо5О4- і концентрували при зниженному тиску. Неочищений матеріал хроматографували з використанням градієнта 0 до 10095 етилацетат/дХхМ як елюєнта отримуючи трет- бутил 4-(7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилат (0,30 г, 0,58 ммоль, 69 95 вихід) ЕСІ-ХІАТ МС т/ 520,2 МАНІ":
Стадія Е: 7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-4-(піперазин-1-іл)-7,8-дигідропіридо|3,4-4|Іпіримідин-6(5Н)-он: До розчину трет-бутил 4-(7-(3--(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-6-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (0,30 г, 0,58 ммоль) в метанолі (10 мл) додавали водний розчин хлороводню (0,38 мл, 2,3 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при 5020. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-4-(піперазин-1-іл)-7,8- дигідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-6(5Н)-он у вигляді подвійної НСІ солі (0,26г, 10095). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 376,1
Зо ІМАНІ"
Стадія Р: 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-7,8-дигідропіридої|3,4-4|піримідин- б(5Н)-он: До суспензії /7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-4-(піперазин-1-іл)-7,8-дигідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин- 6(5Н)-он дигідрохлорида (0,26 г, 0,58 ммоль) в 1:71 ДХМ/ацетонітрилі (10 мл) додавали М-етил-М- ізопропілпропан-2-амін (0,45 г, 3,5 ммоль) і акрилоїлхлорид (0,052 г, 0,58 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску і неочищений матеріал очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ хроматографії (з використанням градієнта 5 до 9595 АСМ/вода) отримуючи 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7-(3- гідроксинафтален-1-іл)-7,8-дигідропіридоЇ3,4-4|Іпіримідин-6(5Н)-он (0,038 г, 0,088 ммоль, 15 95 вихід).
ЕСІ«ХІАТ МС т/з 430,2 (МАНІ
Приклад 114 и ій
М
(в)
СО но і М ще р с 4-(6-акрилоїл-2,6-діазаспіро|З3,З|гептан-2-іл)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-7,8-дигідропіридої3,4- а|піримідин-6(5Н)-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи трет-бутил 2,6- діазаспіро|З3,З|гептан-2-карбоксилат гідрохлорид (305 мг, 1,54 ммоль) замість трет-бутил піперазин-1- карбоксилата (1,19 г, 6,41 ммоль) на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 442,2 МАНІ"
Приклад 115 (в) ре
З м я
Фо но М Ж Я М їй 07 - 1-((5)-4-(2-((8)-1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(З-гідроксинафтален- 1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи бензил (5)-3- метилпіперазин-1-карбоксилат (1,155 г, 4,931 ммоль) замість Бензил 1-піперазинкарбоксилата на стадії А.
ЕСІ«ХІАТ МС т/я 531,3 (МАНІ.
Приклад 116 (в) ва:
З м я
Фо но М Ж М їй 7 - (5)-1-(4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи бензил (5)-3- метилпіперазин-1-карбоксилат (1,155 г, 4,931 ммоль) замість Бензил 1-піперазинкарбоксилата на стадії А.
Також, використовуючи 2-(диметиламіно)етан-1-ол замість (5)-1--(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В.
ЕСІ«ХІАТ МС т/з 517,3 (МАНІ.
Приклад 117 (в) ра
З
М со Іс но М Ж щу
Що 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(2-морфолінетокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи 2-морфолінетан-1-ол замість (5)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС тп/2 545,2 (МАНІ.
Приклад 118 (в) ра
З
М
М но М | АЖ
М пе
Ф ї ю 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-морфолін-5,6,7 .8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- іл)упроп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи морфолін замість (5)-1- (диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 501,3 (МАНІ.
Приклад 119 (в) ж
З
М
М но М | Ж
І г 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(піролідин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи піролідин замість (5)-1- (диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 485,2 ІМ'АНІ".
Приклад 120 (в) ва
З
М
Фо : но М Ж ; С
Що (2)-1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((1-(піролідин-1-іл)упропан-2-іл)окси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи (К)-1-(піролідин-1- іл)упропан-2-ол замість (5)-1--(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 543,4 |МаеНІ".
Приклад 121 (в) ва
З
М
М но М | ра ль чу
М о З і (в) о 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(3-морфолінпропокси)-6,7- дигідропіридої3,4-4|Іпіримідин-8(5Н)-он
Стадія А: Трет-бутил 2,4-дихлоро-8-оксо-5,8-дигідропіридо|3,4-4а|піримідин-7(6Н)-карбоксилат. В круглодонну колбу додавали трет-бутил 2,4-дихлоро-5,6-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(8Н)-карбоксилат (1,0 г, 3,29 ммоль) і ЕІоАс (16,4 мл). Додавали розчин натрій перйодата (2,11 г, 9,86 ммоль) в воді (16,4 мл). Додавали рутеній (ІІ) хлорид (0,102 г, 0,493 ммоль) і суміш повільно перемішували, закривали і інтенсивно перемішували протягом б год при температурі навколишнього середовища. Суміш розприділяли між водою і ЕІЮАс, і шари розділяли. Водний шар додатково екстрагували Е(ОАс (2 х 20 мл) і об'єднані естракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду і сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (10- 30956 ЕІОАс/суміш ізомерів гексану, завантаження СНоСіг») отримуючи 0,864 г (8295) продукта у вигляді майже білої твердої речовини.
Стадія В: Трет-бутил 4-(4-((бензилокси)карбоніл)піперазин-1-іл)-2-хлоро-8-оксо-5,8-дигідропіридої3,4- а|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат. До розчину трет-бутил 2,4-дихлоро-8-оксо-5,8-дигідропіридо|3,4- а|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (0,400 г, 1,26 ммоль) в СНесСі» (5,0 мл) додавали М,М-Диізопропілетиламін (0,325 г, 2,51 ммоль) з наступним додаванням бензил 1-піперазинкарбоксилата (0,255 мл, 1,32 ммоль) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1,5 год. Реакційну суміш розбавляли СНеСі» (10 мл) і промивали розчином 0,5М КнНЗоОх (5 мл), з наступним додаванням насиченого водного розчину МансСОз і насиченого водного розчину натрію хлориду. Органічний шар сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт обробляли ультразвуком в 10 мл
МТВЕ і отриману тверду речовину виділяли фільтруванням. Тверду речовину сушили при зниженному тиску отримуючи 0,507 г (8095) бажаний продукт у вигляді майже білої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії. ЕСІ-ХІАТ МС т/л 5021 |МАНІ".
Стадія с. Бензил 4-(2-хлоро-8-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат. Розчин трет-бутил 4-(4-((бензилокси)карбоніл)піперазин-1-іл)-2-хлоро-8-оксо-5,8- дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (0,255 г, 0,5080 ммоль) в СНеСі» (1,0 мл) охолоджували до 0 "С. Додавали трифлуорооцтову кислоту (0,3890 мл, 5,080 ммоль) і суміш нагрівали до температури навколишнього середовища. Після 1 год суміш розбавляли СНесСі» і додавали до суміші насичений водний розчин натрію хлориду (10 мл) і 3,0 М водного Маон (1,7 мл, 5,080 ммоль). Шари об'єднували і рн доводили до 8 за допомогою насиченого водного розчину МанНСОз. Шари розділяли і водну фазу екстрагували 2х10 мл СНеосСі». Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Вказану в заголовку сполуку (0,223 г, кільк.) отримували у вигляді жовтої/помарнчевої піни. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 4021 |МАНІ".
Стадіяї 0: Бензил /4-(2-(3-морфолінпропокси)-8-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилат. В віалу додавали М-Гідроксипропанілморфолін (0,687 г, 4,73 ммоль) і бензил 4-(2-хлоро-8-оксо-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-і-карбоксилат (0,190 г, 0,473 ммоль) з наступним додаванням діоксана (1,6 мл). Цезію карбонат (0,462 г, 1,42 ммоль) додавали і суміш перемішували при 65 "С протягом 15 год. Суміш розбавляли СНСіз і фільтрували, і тверду речовину промивали додатковою кількістю СНСіз. Фільтрат концентрували при зниженному тиску і очищали за допомогою колонкової хроматографії (2-10906 Меон/ДХМз 195 МНаОН) отримуючи 0,061 г (2595) бажаний продукт у вигляді густої, прозорої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 511 2(МАНІ".
Стадія Е: Бензил 4-(7-(3-"(«метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(З3-морфолінпропокси)-8-оксо-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат. В віалу додавали бензил 4-(2-(3- морфолінпропокси)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат (0,060 г, 0,12 ммоль), М,М'-Диметилетилендиамін (0,010 г, 0,12 ммоль) і 1-йодо-3-(метоксиметокси)нафтален (0,074 г, 0,24 ммоль) з наступним додаванням діоксана (0,78 мл) і калій фосфату (0,050 г, 0,24 ммоль). Реакційну суміш продували барботуванням Аг протягом 10 хв, потім додавали купрум (І) йодид (0,022 г, 0,12 ммоль) і віалу закривали. Суміш нагрівали до 110 "С і перемішували протягом 16 год. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою і екстрагували ЕІЮАсС (З х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Ма»5О»х, фільтрували і концентрували. Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії (2-3956 Меон/дхмМ) отримуючи 0,062 г (7695) продукта у вигляді піни тілесного кольору. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 697 3|МАНІ".
Стадія Е. 7-(3--(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(3-морфолінпропокси)-4-(піперазин-1-іл)-6,7- дигідропіридої3,4-4|Іпіримідин-8(5Н)-он. До розчину бензил 4-(7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(3- морфолінпропокси)-8-оксо-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилата (0,062 г, 0,089 ммоль) в ЕН (0,44 мл) і ТГФф (0,44 мл) додавали паладій на карбоні (0,038 г, 0,018 ммоль) (Оедизза тип, 1095 мас., 5095 НгО) і потім при пониженому тиску вводили атмосферу водню з наступним додаванням тиску кулі. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1,5 год, потім нагрівали до 45 "С і перемішували протягом 1 год. Суміш розбавляли ЕАс і фільтрували через нейлоновий фільтр. Фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи піну світло-тілесного кольору (0,052г), яку сушили протягом ночі і повторно вводили в ті ж умови реакції, що описані вище. Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 5 год додатково додавали Рас (0,050 г) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом додаткових 2 год. Суміш розбавляли ЕОАс і фільтрували через нейлоновий фільтр. Тверду речовину промивали ЕАс і Меон і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи 0,029 г (5895) бажаний продукт у вигляді піни світло-тілесного кольору. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 563,3(МАНІ".
Стадія 0: 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7-(3-"метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(З3-морфолінпропокси)- 6б,7-дигідропіридоїЇЗ3,4-4|Іпіримідин-8(5Н)-он. До розчину 7-(3-(«метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(3- морфолінпропокси)-4-(піперазин-1-іл)-6,7-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-8(5Н)-она (0,028 г, 0,050 ммоль) в
СНесі» (0,50 мл) при -78 "С додавали Триєетиламін (0,014 мл, 0,100 ммоль). Акрилоїлхлорида (0,55 мл, 0,055 ммоль, свіжоотриманний 0,1М СНесСіг) додавали і реакційну суміш, і потім перемішували протягом 0,5 год. Суміш розбавляли СНСіз і додавали насичений водний розчин МНаСІ. Шари розділяли і водний шар екстрагували СНеСІз (2 х 10 мл). Об'єднані естракти сушили над Маг5О, фільтрували і концентрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (4-695 Меон/дхмМ) отримуючи 0,018 г (5995) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої майже білої піни. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 617,9ІМАНГ.
Стадія Н: 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-6,7- дигідропіридої3,4-4|Іпіримідин-8(5Н)-он. До розчину 4-(4-акрилоїлпіперазин-1-іл)-7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(З3-морфолінпропокси)-6,7-дигідропіридо|3,4-4|піримідин-8(5Н)-она (0,018 г, 0,0292 ммоль) в 1/1 МеОН/ГФ (0,6 мл) додавали НС (0,0486 мл, 0,292 ммоль, 6 н водний). Суміш перемішували при 35 "С протягом 7 год. Суміш розбавляли насиченим водним розчином натрій хлориду і рН доводили до рН 8 насиченим водним розчином МансСоз. Суміш екстрагували 1095 ІПС/СНСІз (2 х 10 мл) ії СНСІз (10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»25О»:, фільтрували і концентрували.
Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (6-4095 Меон/ДХМ) отримуючи 0,012 г (7195) продукта у вигляді майже білої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 573,3(МАНІХ.
Приклад 122 ета о 2 (СБ,СООН)
З
М но. і | р ра чула
(А,Е)-4-(диметиламіно)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он біс-трифлуороацетат
М М о 37
М М
Стадія Є со : | ЄМ НСІ в ізо-РГОН Фі : | нс що " М па о дхм ох ве М очи (як в Прикладі 8, Стадія А-Е) -
М
Стадія О
Ї що
ААМ М нн
НАТО, ОІЕА С З дхМ 2 ФК
М
І» -к и но Я м АКА
Стадії А-Е: (8)-2-((7-(3-«(«метоксиметокси)нафтален-1-іл)-4-(піперазин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-2-іл)окси)-М,М-диметилпропан-1-аміне синтезували аналогічно способу описаному для
Приклада 8, Стадія А- Стадія Е, використовуючи (К)-1-(диметиламіно)пропан-2-ол замість (5)-1- (диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В.
Стадія Е.: (к)-4-(2-(1-"Диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-4-(піперазин-1-іл)-5,8-дигідропіридої3,4- а|піримідин-7(6Н)-ілунафтален-2-ол дигідрохлорид: До розчину (К)-2-((7-(3--(«метоксиметокси)нафтален-1- іл)-4-(піперазин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл)окси)-М,М-диметилпропан-1-аміна (75 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (2,9 мл) додавали бн НС в ізо-РГОН (247 мкл, 1,5 ммоль) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували досуха отримуючи (к)-4-(2-(1--"Диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-4-(піперазин-1-іл)-5,8-дигідропіридоїЇ3,4- а|Іпіримідин-7(6Н)-іл)унафтален-2-ол дигідрохлорид, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 463,2 МАНІ":
Стадія 0: (К,Е)-4-(Диметиламіно)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3-гідроксинафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он біс-трифлуороацетат: Розчин (2)-4-(2-(1-(Диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-4-(піперазин-1-іл)-5,8-дигідропіридоїЇЗ3,4-д|піримідин-7(6Н)- іл)унафтален-2-ол дигідрохлорида (7 мг, 0,01 ммоль), НАТИ (6,2 мг, 0,02 ммоль), (2Е)-4-(диметиламіно)бут- 2-еновой кислоти (2,1 мг, 0,02 ммоль), ОІЕА (6,9 мкл, 0,04 ммоль) в ДХМ (131 мкл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Залишок фільтрували і фільтрат завантажували на біїзоп С18 преп. ВЕРХ елююючи сумішю 5-9595 ацетонітрил/вода з додаванням 0,195 ТФК. Фракції, що містили бажаний продукт, концентрували отримуючи (К,Е)-4-(Диметиламіно)-1-(4-(2-(1- (диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он біс-трифлуороацетат. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 574,2 МАНІ".
Приклад 123 (в) ра
З
М
М но М | Ж
М жа ше і он о 1-(4-(2-(2-гідрокси-З3-морфолінпропокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи З-морфолінпропан-1,2- діол замість (5)-1--(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 575,2 (МАНІ.
Приклад 124 (в) ра
З
М
Фо но М Ж Я М
ЩІ М 7 -
Ф
(2)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(4-флуоро-3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Стадія А: Бензил (К)-4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (221 мг, 0,345 ммоль) поміщали в
АСМ (2 мл) і суміш охолоджували до 0 "С. зЗеїесіРіцог (183 мг, 0,517 ммоль) додавали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Додавали воду і суміш екстрагували ДХМ.
Органічні шари об'єднували і концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою обернено- фазової хроматографії (5-9595 АСМ:водаз 0,195 ТФК) отримуючи бензил (К)-4-(2-((1-(диметиламіно)пропан- 2-іл)окси)-7-(4-флуоро-3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- іл/піперазин-1-карбоксилат трифлуороацетат (48 мг, 0,0729 ммоль, 21,1 95 вихід).
Стадія В: (К)-1-(4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(4-флуоро-3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он аналогічно способу описаному для
Приклада 33, Стадії 0О-Р, замінюючи /(К)-4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(4-флуоро-3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилата на бензил 4-(7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат трифрлуороацетат. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 535,2 МАНІ".
Приклад 125 (в) ра
З
М
Фо но М Ж Я М
ЩІ М 7 - сі Ф (2)-1-(4-(7-(4-хлоро-3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Стадія А: Бензил (К)-4-(2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (83 мг, 0,130 ммоль) і МО5 (21,6 мг, 0,162 ммоль) поміщали в АСК (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Додавали воду і суміш екстрагували ДХМ (3х15 мл). Органічні шари об'єднували і концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії (5-9595 АСМ:водаз 0,195 ТФК) отримуючи бензил (К)-4-(7-(4-хлоро-3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(1-(диметиламіно)пропан-2- іл)окси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З,4-а|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат трифлуороацетат (17 мг, 0,0252 ммоль, 19,4 95 вихід).
Стадія В: (К)-1-(4-(7-(4-хлоро-3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он аналогічно способу описаному для
Приклада 33, Стадії 0О-Р, замінюючи /(К)-4-(7-(4-хлоро-3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(1- (диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат трифлуороацетат на бензил 4-(7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат і використовуючи ТГфФ як розчинник на Стадії ОО. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 551,2 МАНІ.
Приклад 126 и
З сЕЗсСоОоН
М
Ом й но М хх ре сх -к 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(2-(піридин-2-іл)етокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он трифлуороацетат
Стадія А: бензил 4-(7-(3-"«метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(2-(піридин-2-іл)етокси)-5,6,7,8-
тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат: До суспензії бензил 4-(2-хлоро-7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (0,20 г, 0,35 ммоль) в діоксані в віалі для мікрохвильового реактора додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2- амін (0,45 г, 3,5 ммоль), С52СОз (0,34 г, 1,0 ммоль) і 2-(піридин-2-іл)етан-1-ол (0,43 г, 3,5 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 15 "С протягом 1 год в мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою, насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мд5Ох і концентрували при зниженному тиску. Неочищений матеріал хроматографували з використанням градієнта від 0 до 10095
ЕТАС/ДХМ як елюєнта отримуючи обензил 4-(7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(2-(піридин-2- іл)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (0,16 г, 0,24 ммоль, 70 90 вихід).
Стадія В: 4-(4-(піперазин-1-іл)-2-(2-(піридин-2-іл)етокси)-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)- ілунафтален-2-ол: До твердого бензил 4-(7-(3--(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(2-(піридин-2-іл)етокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-4|піримідин-4-ілупіперазин-1-карбоксилату (0,12 г, 0,13 ммоль) додавали
Меон (20 мл). Розчин дегазували азотом 5 хв, потім додавали Ра/сС (0,058 г, 0,54 ммоль). Реакційну віалу вакуумували і заповнювали Но. Процедуру повторювали три рази, і після третього раза суспензію перемішували в атмосфері водню протягом 1 год. Реакційну суміш повторно дегазували азотом протягом 5 хв. Суспензію потім фільтрували через шар целітуфФ і шар целіту? промивали МеонН (100 мл). Об'єднані органічні екстракти концентрували і обробляли 10 мл 1:11 ТФК/ДХМ протягом 2 год. Реакційну суміш повторно концентрували при зниженному тиску отримуючи 4-(4-(піперазин-1-іл)-2-(2-(піридин-2-іл)етокси)- 5,8-дигідропіридо|3,4-4|піримідин-7(6Н)-іл)унафтален-2-ол (0,096 г, 0,20 ммоль, 110 95 вихід).
Стадія Сі /0/1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(2-(піридин-2-іл)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он: До розчину 4-(4-(піперазин-1-іл)-2-(2-(піридин-2-іл)етокси)- 5,8-дигідропіридо!|3,4-4|піримідин-7(6Н)-іл)унафтален-2-ола (0,096 г, 0,20 ммоль) в ДХМ додавали основу
Хуніга (0,17 мл, 0,99 ммоль) і акрилоїлхлорид (0,018 г, 0,20 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску і неочищений матеріал очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ хроматографії отримуючи 1-(4-(7- (З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(2-(піридин-2-іл)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он трифлуороацетата (0,0057 г, 0,011 ммоль, 5,3 9о вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 537,2 |МАНІ- 0) Приклад 127 (5)-7-(3--метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-4-(піперазин-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин и
З
М се но М Ж ',,
М і й
М М в) в) ІФ) М Ж й З ж й з М сі
М
М в) щ тем основа Хуніга, ОМА | Ж
М (в) М р
Н щ М сі сок
Стадія А: трет-бутил /4-(4-((бензилокси)карбоніл)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридої3,4- а|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат: До розчину трет-бутил 2,4-дихлоро-5,8-дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)- карбоксилата (8 г, 26,30 ммоль) в ОМА (263,0 мл, 26,30 ммоль) додавали бензил піперазин-1-карбоксилат (5,793 г, 26,30 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (4,721 мл, 26,30 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. ТШХ (2095 ЕТОАсС/ДХМ), УФ вид., показала завершення реакції. Потім реакційну суміш виливали в воду і екстрагували ДХМ. Органічні шарі потім промивали водою (2х), насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мдзох і концентрували при зниженному тиску. Концентрат завантажували на 220г Кедібзер колонку і хроматографували на
СотбігРіазп (0905-1095, ЕТОАс:ДХМ). Все фракції, що містили бажаний продукт, об'єднували і концентрували отримуючи трет-бутил 4-(4-(бензилокси)карбоніл)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридої|3,4- а|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (9,768 г, 20,02 ммоль, 76,11 95 вихід) у вигляді білої піни. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 488,2 |МАНІ.. (в) (в) т щу
М 5
Зм й
ТФК, ДХМ ---- я. (в) М Ж М 5 М сі | АЖ
НМ р р М СІ
Стадія В: бензил 4-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-(4-(бензилокси)карбоніл)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)- карбоксилат (9,768 г, 20,02 ммоль) розчиняли в дихлорометані (200,2 мл, 20,02 ммоль) і обробляли 2,2,2- трифлуорооцтовою кислотою (15,33 мл, 200,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Після завершення, потім реакційну суміш концентрували при зниженному тиску і розчиняли в Е(ОАс і органічні фракції промивали 1М Ммаон (2Х), насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мд5О4 і концентрували при зниженному тиску. бензил 4-(2-хлоро-5,6,7,8-
тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (7,406 г, 19,09 ммоль, 95,39 95 вихід) використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/72 388,2
ІМ-АНГ. д що (в) оті т зу Мом" Що М
М С З
З 8
М - - тй л ши ч ю ж т М
Раг(два)з, ВІМАР, толуен, і | Ж і -6 (в) (в) с натрію трет-бутоксид ра а м сі
НМ Ж
М сі і
Стадія С: бензило/4-(2-хлоро-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: До бензил 4-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4-а|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилату, ВІМАР (0,275 г, 0,442 ммоль) і Раг(ава)з (0,203 г, 0,221 ммоль) в атмосфері аргона додавали толуен (221 мл, 11,1 ммоль) і через реакцію барботували Аг протягом 10 хв з наступним нагріванням до 100"С протягом 10 хв. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і бензил 4-(2-хлоро-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (4,29 г, 111 ммоль) і натрій трет-бутоксид (2,13 г, 22,1 ммоль) додавали до темного розчину у вигляді твердих речовин. В кінці кінців, З3--«метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфонат (7,44 г, 22,1 ммоль) додавали (у вигляді оліїстої речовини) і реакційну суміш нагрівали до 1007 протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували при зниженному тиску. Концентрат розчиняли в ЕОАс і промивали водою і насиченим водним розчином натрій хлориду. Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4 і концентрували при зниженному тиску. Залишок потім завантажували на
Сотрбігіазп і хроматографували, використовуючи 095 -» 5090 гексан: ЕІОАс як елюєнт. Фракції, що містили чистий продукт, об'єднували і концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил 4-(2-хлоро-7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (2,6 г, 4,53 ммоль, 40,9 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 574,2 (МаАНІХ. о о (9) (9)
Х Х
СА - С
М М М ж - хю - Є - | м діоксан, основа Хуніга р фі М ра р фе М о,
М
8 8 і
Стадія 0: бензил (5)-4-(7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-ілуметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: В пробірці для проведення реакцій під дією мікрохвильового випромінювання розчиняли бензил 4-(2-хлоро-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (300 мг, 0,523 ммоль) в діоксані (6532 мкл, 0,523 ммоль) і обробляли цезію карбонатом (511 мг, 1,57 ммоль), основою Хуніга (913 мкл, 5,23 ммоль) і М-метил-І-пролінолом (421 мг, 3,66 ммоль). Потім пробірку закривали і нагрівали в мікрохвильовому реакторі при 1707С протягом З год. Реакційну суміш фільтрували через скловолоконний фільтр СОР/Р. Фільтрат концентрували при зниженному тиску і залишок завантажували на 12г Кедізер доїа колонку і хроматографували на СотрбівРіазп (0956-1595, ДХМ:МеонН). Всі фракції, що містили чистий продукт, об'єднували і концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил (5)-4-(7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (220 мг, 0,337 ммоль, 64,5 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/72 653,3
ІМАНГ. о, о йо ї
С
С
М
Ра/С, Н,, К.Т. м мОонлТФ СО ото М рр раль Щф " М СТУ мо ре; Ф Кк
Стадія Е: (5)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-4-(піперазин-1- іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|Іпіримідин: Розчин бензил (5)-4-(7-(3--«метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2- ((1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (220 мг, 0,337 ммоль) в ЕЮН (3370 мкл, 0,337 ммоль) і ТГФ (3370 мкл, 0,337 ммоль) продували Мо протягом 5 хв. До цього розчину додавали Паладій на вугіллі (179 мг, 0,0843 ммоль) (Оедивза тип, 1095 мас., 5095 Н2гО), і негайно закривали і продували Мег протягом додаткових 5 хв. Потім розчин перемішували в атмосфері Не введеної за допомогою пониженого тиску з наступним додаванням тиску кулі. Суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. РХ/МС показала завершення реакції. Суміш розбавляли МеонН і фільтрували через шар целіту. Фільтрат потім концентрували при зниженному тиску і (5)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-4- (піперазин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоЇ3,4-4|Іпіримідин (91 мг, 0,175 ммоль, 52,1 905 вихід) використовували в наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС ті/я 519,3 (МАНІ.
ЩІ М
С і о
М її Же Се
У ----- | М раль о СС ВХМ, основа Хуніга раль Ф " й т ен ши
Стадія Р: (5)-1-(4-(7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он: До суспензії (5)-7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-((1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-4-(піперазин-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-д|Іпіримідина (92 мг, 0,18 ммоль) в дихлорометані (1774 мкл, 0,18 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали Акрилоїлхлорид (1774 мкл, 0,18 ммоль) з наступним додаванням основи Хуніга (62 мкл, 0,35 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Суміш потім концентрували і завантажували на 4 г Кедізер доїй колонку і хроматографували на Сотрігіазп (0956-1595, ДХМ:МеонН). Всі фракції, що містили чистий продукт, об'єднували і концентрували при зниженному тиску отримуючи //(5)-1-(4-(7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (74 мг, 0,13 ммоль, 7395 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 573,3
ІМАНГ.
що си
М
С й З неї М т --;5л--
БУ хх
Ж но М | Ор поуруюто СЯ Ю,
М м / 8 й
Стадія о: (5)-1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он: (5)-1-(4-(7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (74 мг, 0,13 ммоль) розчиняли в метанолі (4307 мкл, 0,13 ммоль) і обробляли хлороводнем (1077 мкл, 6,5 ммоль) (водн.). Реакційну суміш перемішували при 5570 протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску і ресуспендували в 1,5 мл мМеон.
Суспензію завантажували на сіїзоп (препар. ВЕРХ), і елюювали 5--29595 АСМ/О,190 ТФК в воді/0,195 ТФК.
Всі фракції, що містили чистий продукт, об'єднували і ліофілізували протягом ночі отримуючи (5)-1-(4-(7- (З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он (26 мг, 0,049 ммоль, 38905 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 529,3 (МаеНІ".
Приклад 128 1-(4-(2-(3--(диметиламіно)азетидин-1-іл)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он и с
М ем но М Ж ше м й й с З
М М
ГФ) М Ж ІФ) М ра
Мом" М сі МОМ М С п 8 8
Стадія А: бензил 4-(2-(3--(диметиламіно)азетидин-1-іл)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат: До розчину бензил 4-(2-хлоро-7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (0,20 г, 0,35 ммоль) в суміші ізомерів гексану додавали М,М-диметилазетидин-3-амін гідрохлорид (0,24 г, 1,7 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,45 г, 3,5 ммоль) і реакційну суміш нагрівали до 80С протягом 72 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску і залишок хроматографували з використанням 0--22095 МеОНн/ДХМ як елюєнта отримуючи бензил 4-(2-(3-(диметиламіно)азетидин-1-іл)-7- (3--(«метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (0,25г, 10595). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 638,3 МАНІ". 1-(4-(2-(3--(диметиламіно)азетидин-1-іл)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он отримували згідно способу Приклада 127, замінюючи бензил 4-(2-(3--(диметиламіно)азетидин-1-іл)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат на бензил (5)-4-(7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат на стадії Е. ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 5142 (МАНІ.
Приклад 129 1-14-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-К18)-1-(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
З
М
М І но М | Ж :
Фі У
М
Ф й
----л-:5-- 6
М М а га
Вос Вос
Стадія А: трет-бутил (2Н8)-2-(1 8)-1-гідроксиетил|піролідин-1-карбоксилат: Суміш ВНз-Мег25 (10 М, 549 мкл) і (За5)-1-метил-3,3-дифеніл-За,4,5,6-тетрагідропіроло|1,2-с|/1,3,2|оксазаборола (1,00 М, 844 мкл, в
ТГФ (10 мл) перемішували при 15 "С протягом 1 год. До суміші додавали розчин трет-бутил (2Н)-2- ацетилпіролідин-1-карбоксилат (0,90 г, 4,22 ммоль) в ТГФ (10 мл) і суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. В суміш додавали метанол (2,00 мл) і реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, петролейний етер/етилацетат - 50/11 - 5/1) отримуючи трет-бутил (28)-2-(18)-1-гідроксиетил|піролідин-1-карбоксилат (0,60 г, 2,79 ммоль, 66,0 95 вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400МГц, СОзОб) 6 - 5,18 (уш. с., 1Н), 3,73 (дт, у) -4,8,8,0 ГЦ, 1Н), 3,70 - 3,43 (м, 2Н), 3,28 (тд, У - 6,64, 10,8 Гц, 1Н), 1,96 (кв.д., У - 7,2, 12,8 Гц, 1Н), 1,89 - 1,68 (м, 2Н), 1,62 (уш. с.,уУ - 6,4 ГЦ, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 1,15 (д, У - 6,0 Гц, ЗН).
Ср: сь:
СЯ Фо ї М хх
ВпОо | АХ | т :
Мои уж 000111 вю х Же
Ощ Ошоя; (в) 8 сі й
Вос
Стадія В: бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(18)-1-(2А)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-2- іл|етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину бензил 4-|7-(3- бензилокси-1-нафтил)-2-метилсульфініл- 6б,в-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (0,70 г, 1,08 ммоль) і трет-бутил (28)-2-(18)-1-гідроксиетил|піролідин-1-карбоксилата (349 мг, 1,62 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали трет-ВиОМа (312 мг, 3,24 ммоль) і суміш перемішували при 1070 протягом 1 год. Суміш розбавляли водою (10 мл) і водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над
Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг2, петролейний етер/етил ацетат - 3/1) отримуючи бензил 4-(7-(3-бензилокси-1- нафтил)-2-(1 2)-1-(2А8)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-2-іл|етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин- 4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (0,35 г, 412 мкмоль, 38,1 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 799,4 (МАНІ. сь сь:
Ф
М С
Впо м Ж я Впо Ж :
М о " й М (9) - н -- -5фешндднфжефш---кх рі НМ і Вос і
Зо
Стадія С: бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-Ц18)-1-(2А)-піролідин-2-іл|етокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-((1 А8)-1-
МК2А)-1- трет-бутоксикарбонілпіролідин-2-іл|іетокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-
карбоксилата (0,30 г, 375 мкмоль) і ТФК (642 мг, 5,63 ммоль, 417 мкл) в дихлорометані (0,42 мл) перемішували при 10 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил 4-
І(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-((18)-1-К2А)- піролідин-2-іл|етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (305 мг) РХМС І|Ма-1|: ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 699,2 (МАНІ.
Сь сь:
Ф
М С
Впо М Ж Я Впо АЖ :
М СУ " " Мо --33333333333333----ящдш
НМ М
8 і і
Стадія 0: бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-К18)-1-(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил 4-(7-(З-бензилокси-1- нафтил)-2-К1 2К)-1-(2А)- піролідин-2-іл|етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (0,30 г, неочищений), формальдегіда (210 мг, 1,85 ммоль, 192 мкл, 37 9о в воді) і АСОН (22,16 мг, 369 мкмоль, 21,1 мкл) в метанолі (3,00 мл) перемішували при 15 "С протягом 0,5 год. До суміші додавали МавнзоМ (58,0 мг, 923 мкмоль) і суміш перемішували при 15 "С протягом 48 год. В суміш додавали НгО (5 мл) при 0 "С, і водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (15,0 мл), сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (Івода(0,10 95 мурашина кислота)/ацетонітрил| отримуючи бензил 4-(7-(3-бензилокси-1- нафтил)-2-К1 2К)-1-(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин- 1-карбоксилат (0,10 г, 126 мкмоль) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ4ХІАТ МС ті/з 713,4 (МАНІ.
СЬ:
М С
ВПО М Ж Я ж Ж : ваша; воша,
М М
8 Й і й
Стадія ЕЕ: 4-2-(18)-1-(28)-1-метилпіролідин-2-іл|етокси|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ол: Аміак барботували в метанол (3 мл) при -78 "С протягом 30 хв. бензил 4- (7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-(18)-1-К2А)-1-метилпіролідин-2-іл|етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої|3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (0,09 г, 126 мкмоль) і сухий 1095 Ра/С (0,10 г) потім додавали і суміш перемішували при 10 "С протягом 71 год в атмосфері Нг (15 фунт/кв. дюйм). Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи 4-(2-(18)-1-К2А)-1- метилпіролідин-2-іл|етокси|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ол (0,04 г, неочищений) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 489,2 МАНІ".
Нн
Фо но М Ж В - ( - :--т Ж І вх шо, ТС
М М ра і у
Стадія Р: О0С001-(4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-К18)-1-(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|іетокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину 4-(2-(1 2)-1-(2А8)-1-метилпіролідин-2- іл| етокси|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ола (0,04 г) і ЕвМ (124 мг, 1,23 ммоль, 171 мкл) в ДХМ (2,00 мл) при -40 "С додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (7,23 мг, 57,3 мкмоль) і реакційну суміш перемішували при -40 "С протягом 0,5 год. В суміш додавали метанол (0,10 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех
Бупегді С18 150725710мкм;рухома фаза: Івода (0,22595мурашина кислота)-АСМІ; Во: 1095-3790 протягом 10хв) отримуючи 1-І4-(7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-(1 2К)-1-(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|етокси|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (9,13 мг, 15,5 мкмоль) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 543,4 МАНІ".
Приклад 130 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((5)-1-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)етокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он и
З
М
МУ но М | Ж Ле
Щі | що щ,
М
Ф Й
1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((5)-1-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)етокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он отримували аналогічно способу в
Прикладі 129, замінюючи (Зак)-1-метил-3,3-дифеніл-За,4,5,6-тетрагідропіроло|1,2-с|/1,3,2|оксазаборол на (За5)-1-метил-3,3-дифеніл-За,4,5,6-тетрагідропіроло|1,2-с|(1,3,2|оксазаборол на Стадії А і також, замінюючи трет-бутил (25)-2-ацетилпіролідин-1-карбоксилат на трет-бутил (2Н8)-2-ацетилпіролідин-1- карбоксилат на Стадії А. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 543,4 МАНІ".
Приклад 131 1-4--2-(18)-2-(етил(метил)аміно|-1-метил-етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он
З
М
Фо - й но М Ж : М
Мото (в) І щ » : М
Гх а а о НО (в)
Стадія А: (28)-1-(етил(метил)аміно|пропан-2-ол: (28)-2-метилоксиран (540 мг, 9,31 ммоль, 651 мкл) додавали к М-метилетанамін (500 мг, 8,46 ммоль, 725 мкл) в МеоОН (10 мл). Отриманий розчин перемішували при 80 "С протягом З год в пробірці, що герметично закривається. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи (2Н8)-(етил(метил)аміно|Іпропан-2-ол (260 мг, неочищений) у вигляді світло-жовтої оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. (Фі0у4 (Фі0у4
С с
М М
ВпОо М Ж ВпОо М Ж : М
М вт М ол» 8 | 8
Стадія В: о бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-((1 А)-2-(етил(метил)аміно|-1-метил-етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину (28)-1- (етил(іметил)аміно|пропан-2-ола (217 мг, 1,85 ммоль) в толуені (20 мл) додавали бензил 4-|7-(3- бензилокси-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (400 мг, 617 мкмоль), Раз(ара)з (56,6 мг, 61,8 мкмоль), ВІМАР (76,9 мг, 124 мкмоль) і
МаоОтретВи (178 мг, 1,85 ммоль,) і суміш дегазували М» протягом 15 хв і потім нагрівали до 90 "С протягом 16 год в атмосфері М». Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали обернено-фазовою хроматографією отримуючи бензил 4-|7-(3- бензилокси-1-нафтил)-2-((1 2)-2-(етил(метил)аміно|-1-метил-етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|піперазин-1-карбоксилат (110 мг, 153 мкмоль, 24,8 9о вихід, 97,5 95 чистота). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 701,4
ІМ-АНГ.
сь? Н
М
С З М
М
БУТ т с ст Од : но М - а М
В І по М от М ол --
Стадія С: 4-2-МК18)-2--(етил(метил)аміно|-1-метил-етокси)|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ол: До розчину бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-1 В)-2-
Іетил(метил)аміно|-1-метил-етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (100 мг, 143 мкмоль) в Меон (3,00 мл) додавали НСІ/МеонН (4 М, 143 мкл), з наступним додаванням
РаА(ОН)2/С (50 мг) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Не декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 4 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували отримуючи 4-(2-((1 8)-2-(етил(метил)аміно|- 1-метил-етокси|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ол (76,0 мг, 125 мкмоль, 87,5 90 вихід, 90,3 9о чистота, 2 НОСІ), який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 477,2 МАНІ".
Н М
С З М
М ех - : но М 5-5 А М но М Ж А М М ов -
Стадія 0: 1-І4--2-(18)-2-(етил(метил)аміно|-1-метил-етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину 4-2-(1Н)-2-(етил(метил)аміно|-1- метил-етокси|-4-піперазин-1-іл-6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ола (70 мг, 127 мкмоль, 2 НОСІ) і ОІЕА (98,8 мг, 764 мкмоль, 133 мкл) в ДХМ (1,50 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (12,9 мг, 102 мкмоль) по краплям при - 50 "С. Суміш перемішували при -40 - -20 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, в суміш додавали Меон (17,0 мг) і концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли водою (1 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 6 мл). Органічні шари сушили над Ма»50Оїх і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех
Сбетіпі 150725мм"1Омкм;рухома фаза: (вода (0,0595 амоній гідроксид об/0б)-АСМ|;ВОю: 48905-78905,10 хв) отримуючи 1-І4--2--1 2т)-2-(етил(метил)аміно|-1-метил-етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (9,23 мг, 17,2 мкмоль, 13,5 9о вихід, 98,7 90 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 531,3 (МаеНІ|".
Приклад 132 1-4--2-((1-циклогексилпіролідин-3-ілуметокси|-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
З
М
М но М Ж
М (в)
М о (о) о - 3Ж- с яял ллтл ялу» (в)
Стадія А: 1-циклогексилпіролідин-3-карбоксилат: До розчину метил піролідин-3-карбоксилата (1,00 г, 6,04 ммоль, НС) і ОІЕА (780 мг, 6,04 ммоль, 1,05 мл) додавали циклогексанон (652 мг, 6,64 ммоль, 686 мкл) і НОАс (725 мг, 12,1 ммоль, 691 мкл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. В реакційну суміш додавали Мавн(оАдс)з (3,84 г, 18,12 ммоль) порціями при 0"С. Реакційну суміш перемішували при 0-157С протягом 12 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (5 мл) і органічні фази концентрували при зниженному тиску. Водний шар екстрагували ДХМ (10 мл х 2) і рн доводили насиченим МанНсоз (10 мл) і МагСОз (2 мл) до рН»8. Органічні шари об'єднували, сушили над
Маг50Ох і концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли сумішю МТВЕ/петролейний етер (1:3, 20 мл) і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи метил 1-циклогексилпіролідин-3- карбоксилат (1,00 г, 4,73 ммоль, 78,4 95 вихід) у вигляді коричневої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 212,2 |МАНІ. (в)
Ї - - - - - - - ІФ)
М М
Стадія В: (1-циклогексилпіролідин-З-ілуметанол: До розчину метил 1-циклогексилпіролідин-3- карбоксилата (1,00 г, 4,73 ммоль) в ТГФ (20 мл) додавали ГіАІНа (413 мг, 10,9 ммоль) при -10 "С. Реакційну суміш перемішували при -10 "С протягом 0,5 год. В реакційну суміш додавали насичений Маг50Ох» (2 мл) і суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали ТГФ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженному тиску отримуючи : (1-циклогексилпіролідин-3-ілуметанол (800 мг, 4,36 ммоль, 92,3 90 вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 :- 3,71 (дд, У 41, 10,0 Гц, 1Н), 3,53 (дд, У-4,4, 10,0 Гу, 1Н), 2,90 (дт, 9У-4,4, 8,8 Гц, 1Н), 2,74 (дд, У - 3,2, 8,8 Гц, 1Н), 2,53 (дд, У - 6,8, 8,8 ГЦ, 1Н), 2,36 - 2,24 (м, 2Н), 2,04 - 1,93 (м, 2Н), 1,90 (уш. с., 2Н), 1,78 - 1,64 (м, ЗН), 1,61 - 1,52 (м, 1Н), 1,933 - 1,12 (м, 5Н) (010 1-І4--2-((1-циклогексилпіролідин-3-іл)уметокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5 Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1і-он отримували аналогічно способу для Приклада 131, замінюючи (1-циклогексилпіролідин-3-іл)уметанол на (28)-1-(етил(метил)аміно|пропан-2-ол на Стадії В.
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 597,4 (МАНІ.
Приклад 133 1-(4-(7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-(З-морфолінпропіламіно)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-а|піримідин-4- іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он и с
М
МУ
М М 77 н во С о сь СЬ:
ВПО М Ж
Впо М о М ша ме і " в
Стадія А: бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(З-морфолінпропіламіно)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: Розчин бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-метилсульфініл- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-І-карбоксилата (400 мг, 617 мкмоль) і 3- морфолінпропан-1-аміна (534 мг, 3,70 ммоль, 540 мкл) в ДМСО (4,00 мл) нагрівали до 100 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (4 мл) і екстрагували ЕОАс (3 х 20 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на АІгОз елююючи сумішю Етилацетат/Петролейний етер (20-310095) отримуючи бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(3- морфолінпропіламіно)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (245 мг, 320 мкмоль, 51,8 9о вихід, 95,0 95 чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС ті/з 728,6 (МАНІ. 1-(4-(7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-(З-морфолінпропіламіно)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он отримували аналогічно способу для Приклада 131, замінюючи бензил 4-(7- (З-бензилокси-1-нафтил)-2-(З-морфолінпропіламіно)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин- 1-карбоксилат на бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(1 8)-2-(етил(метил)аміно|-1-метил-етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат на Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 558,6 МАНІ".
Приклад 134 (2)-1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(піперидин-З-илметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
З
М
Фо но М Ж ", м 97 .. (Кк)
М
Н но ту
І ти, : но й і (3 (3 ----ояяшиш- -ии.:
М нм
Вос
Стадія А: трет-бутил (3Н8)-3-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилат: ТЕА (1,76 г, 17,4 ммоль, 2,42 мл) додавали до розчину (ЗА)-З-піперидил|метанола (1,0 г, 8,68 ммоль) в ТГФ (25,0 мл), потім додавали розчин ВосгоО (1,89 г, 8,68 ммоль, 1,99 мл) в ТГФ (5 мл) при 15 "С. Суміш перемішували при 15 "С протягом 12 год. Розчинник видаляли при зниженному тиску і залишок розчиняли в етилацетаті (50 мл) і НгО (30 мл). Розчин підкисляли помощью НСІ (6 М) до рН-б і шари розділяли. Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 50 мл) і об'єднані органічні фази концентрували досуха отримуючи трет-бутил (3НА)-3-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилат (1,68 г, 7,80 ммоль, 89,995 вихід, 10095 чистота) у вигляді прозорих кристалів. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 3,73 (уш. с., 2Н), 3,51 (уш. д.,. - 6,8 Гц, 2Н), 3,05 (уш. с., 2Н), 1,83 - 1,71 (м, 2Н), 1,62 (уш. с., 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,44 - 1,37 (м, 1Н), 1,35 - 1,22 (м, 1Н).
І" сь; м
С З
М (С З
М з со Фі
ВпОо М
М в - («4 - - Я - --» 2 / по М Ж ра о за (в) 8 Ї
Вос
Стадія В: бензил 4-(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-|(ЗА)-1-трет-бутоксикарбоніл -3-піперидил|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил (3НА)-3- (гідроксиметил) піперидин-1-карбоксилата (332 мг, 1,54 ммоль) в ТГФф (5 мл) додавали трет-ВиОМа (223 мг, 2,32 ммоль). Розчин бензил 4-(7-(3З-бензилокси-1-нафтил)-2-метил сульфініл-б6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 772 мкмоль) в ТГФ (5 мл) потім додавали і суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії елююючи сумішю Петролейний етер/Етилацетат (від 10/1 до 3/1) отримуючи бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-((ЗА)-1-трет-
бутоксикарбоніл-З-піперидил|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (510 мг, 628 мкмоль, 81,495 вихід, 98,4905 чистота) у вигляді білої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 799,4
ІМ-АНГ.
СЬ:
М С
Впо М а й но м Ж
Щі | і (2) Ці М о (2
М М
Вос Вос
Стадія С: трет-бутил /(3Н8)-3-І((7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-2-іл!оксиметил|піперидин-1-карбоксилат: Розчин бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-((КЗА)- 1-трет- бутоксикарбоніл-З-піперидилі|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (250 мг, 313 мкмоль) в Меон (5 мл) продували МН»з (10 95, мас./мас.) і потім додавали 1090
Ра/С (50 мг). Суспензію дегазували при пониженому тиску і суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 15 "С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха отримуючи трет-бутил (3Н8)-3-І(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-2-іл|Іоксиметилі|піперидин-1-карбоксилат (126 мг, 211 мкмоль, 67,4905 вихід, 96,295 чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 575,5 (МАНІ.
Нн
С
М С но М Ж ра но М Ж ря р М сі | 8
Вос Вос
Стадія 0: трет-бутил(3А)-3-І(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-еноїл піперазин-1-іл)-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|іоксиметил|піперидин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил (3Н)-3-((7-(3- гідрокси-1-нафтил) -4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|Іоксиметил|піперидин-1- карбоксилата (126 мг, 219 мкмоль) і ТЕА (33,3 мг, 329 мкмоль, 45,8 мкл) в ДХМ (5,0 мл) додавали проп-2- еноїл проп-2-еноат (24,9 мг, 197 мкмоль) по краплям при - 40 "С і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при -40"С. В реакційну суміш додавали Меон (0,5 мл) і концентрували досуха. Залишок розчиняли в
ЕАс (50 мл) і НгО (20 мл). Отриманий розчин підкисляли за допомогою НСІ (1 М) до рН-б і шари розділяли. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»м, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил(З3А)-3-І|(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-еноїл піперазин-1-іл)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4д|піримідин-2-іліоксиметиліІпіперидин-1-карбоксилат (120 мг, 172 мкмоль, 78,595 вихід, 90,29 чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без 0) додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 629,6 |(МаАНІ".
чи чи с но М Ж ра но М Ж р 8 | с
Н
Вос
Стадія ЕЕ: 0/0 1-(Щ4-(7-(3З-гідрокси-1-нафтил)-2-((ЗА)-З-піперидил| метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину трет-бутил(3А)-3-І((7-(З-гідрокси-1-нафтил) -4-(4- проп-2-еноїлпіперазин-1-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|Іоксиметилі|піперидин-1- карбоксилата (120 мг, 191 мкмоль) в ДХМ (3,0 мл) додавали ТФК (326 мг, 2,86 ммоль, 212 мкл) при 0 "с.
Суміш перемішували при 15 "С протягом 2 год в атмосфері М». Реакційну суміш підлуговували МНз (30 905 в воді, три краплі) і концентрували досуха. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех
Бупегді С18 150725"10мкм; рухома фаза:(Івода (0,225956 мурашина кислота)-АСМІ|; Вов: БО - 35905,10хв) отримуючи 1-(4-(7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-|(ЗА)-З-піперидилі метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (24,5 мг, 38,9 мкмоль, 20,495 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 529,4 МАНІ".
Приклад 135 1-(4--2-І3-(4-ацетилпіперазин-1-іл)упропокси)|-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он и
З
М
М но М Ж р чу
М о З
Ф чи не а ---- чи и
Стадія А: 1-І4-(З-гідроксипропіл)піперазин-1-іл|єтанон: До розчину 1-піперазин-1-илетанона (2,00 г, 15,6 ммоль) і К»СОз (4,31 г, 31,2 ммоль) в СНзСМ (50,0 мл) додавали 3-бромопропан-1-ол (3,25 г, 23,4 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 5 год. Тверду речовину фільтрували і фільтрат концентрували отримуючи 1-(4-(3-гідроксипропіл)піперазин-1-іл|етанон (2,00 г, 10,7 ммоль, 68,8 95 вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини. 1-(4--2-І3-(4-ацетилпіперазин-1-іл)пропокси| -7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-
а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он отримували аналогічно способу для Приклада 131, замінюючи 1-І4-(З-гідроксипропіл)піперазин-1-іл|еєтанон на бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-1 8)-2- (етил(метил)аміно|-1-метил-етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат на
Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 600,3 (МАНІ.
Приклад 136 1-(4-(7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-|2-(З-метоксипіролідин-1-іл)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- 4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он ки
З м х (в)
ЩІ З но М Ж М й 7 х о і З ----
М с но7 7
Стадія А: 2-(З-метоксипіролідин-1-іл)уетанол: До розчину З-метоксипіролідина (450 мг, 3,27 ммоль, НОСІ) і 2-брометанола (408 мг, 3,27 ммоль) в СНз3СМ (10 мл) додавали К»СОз (1,36 г, 9,81 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом З год. Тверду речовину фільтрували і фільтрат концентрували отримуючи 2-(З-метоксипіролідин-1-іл)етанол (450 мг, 3,10 ммоль, 94,8 9о вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини.
Стадія В: бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(З-метоксипіролідин-1-іл)етокси|-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 771 мкмоль), 2-(З-метоксипіролідин-1-іл)етанола (224 мг, 1,54 ммоль), і трет-ВиОМа (222 мг, 2,32 ммоль) в толуені (10 мл) перемішували при 20 "С протягом 1 год в атмосфері М». Суміш охолоджували до 0 "С і НС((2М) додавали до рН-7. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 0-21095 Меон/ДХМ як елюєнт отримуючи бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-І(2-(З-метоксипіролідин-1-іл)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (110 мг, 147,9 мкмоль, 19,1 95 вихід) ЕСІ-ХІАТ МС т/ 729,2 (МААНІ". 1-(4-(7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-|2-(З-метоксипіролідин-1-іл)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он отримували аналогічно способу для Приклада 131, замінюючи о бензил /4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(З-метоксипіролідин-1-іл)етокси|-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат на бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-((1 А)-2- (етил(метил)аміно|-1-метил-етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат на
Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/л 559,3 (МАНІ.
Приклад 137 1-(4-(7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-|3-(З-метоксипіролідин-1-іл)упропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он и
З
М
М но М | Ж ль у /
С М в) -
Що / до о
НМ
Стадія А: (З-метоксипіролідин-1-іл)упропан-1-ол: До розчину З-метоксипіролідина (500 мг, 3,63 ммоль,
НОЇ) ї 3-бромопропан-1-ола (505 мг, 3,63 ммоль) в СНзСМ (10 мл) додавали К»СОз (1,51 г, 10,9 ммоль).
Суміш перемішували при 20 "С протягом 5 год. Тверду речовину фільтрували і фільтрат концентрували отримуючи 3-(3-метоксипіролідин-1-іл)упропан-1-ол (540 мг, 3,39 ммоль, 93,3 95 вихід). 1-(4-(7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-|І3-(З-метоксипіролідин-1-іл)упропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он отримували аналогічно способу для Приклада 131, замінюючи (З-метоксипіролідин-1-іл)упропан-1-ол на (28)-1-(етил(метил)аміно|пропан-2-ол на Стадії В.
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 573,3 (МАНІ.
Приклад 138 1-(4--2-(2-(3,3-дифлуороазетидин-1-іл)етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он и
З
М
Е ее воша но М Ж М
Е
Е / - - г ДФ ж» М нм
СІ
Стадія А: 2-(3,3-дифлуороазетидин-1-іл)етанол: До розчину 3,3-дифлуороазетидина (500 мг, 3,86 ммоль, НС) і 2-брометанола (482 мг, 3,86 ммоль, 274 мкл) в СНзСМ (10 мл) додавали КгСОз (1,60 г, 11,5 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували отримуючи 2-(3,3-дифлуороазетидин-1-іл)етанол (300 мг, 2,19 ммоль, 56,7 90 вихід). 1-(4--2-(2-(3,3-дифлуороазетидин-1-іл)етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он отримували аналогічно способу для Приклада 131, замінюючи 2-(3,3-дифлуороазетидин-1-іл)етанол на (28)-1-(етил(метил)аміно|пропан-2-ол на Стадії В.
ЕСІ«ХІАТ МС т/з 551,4 (МАНІ.
Приклад 139 1-(4--2-(2-(3,3-дифлуоропіролідин-1-іл)етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он
З
М Е
Е
Що но М Ж М
М 7
Е
Е Е
Е о) ---л ллл лшЩ0('чж- тк Ж м
НМ о
Стадія А: метил 2-(3,3-дифлуоропіролідин-1-іл)ацетат: До суспензії метил 2-бромацетата (1,17 г, 7,67 ммоль, 723 мкл) в ДХМ (10 мл) охолоджували до 0 "С додавали ТЕА (1,76 г, 17,4 ммоль, 2,42 мл) і 3,3- дифлуоропіролідин (1,00 г, 6,97 ммоль, НС) і реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 16 год.
Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 0,595-22095 МеОнН/ДХМ як оелюєнт отримуючи метил 2-(3,3- дифлуоропіролідин-1-іл)ацетат (580 мг, 3,24 ммоль, 46,4 95 вихід). "Н ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) 6 - 3,73 (с, ЗН), 3,38 (с, 2Н), 3,11 (т, У - 13,6 Гц, 2Н), 2,92 (т, У - 6,8 Гц, 2Н), 2,36-2,26 (м, 2Н).
Е
Е Е
Е п М ---
А м но7 79 а (в)
Стадія В: 2-(3,3-дифлуоропіролідин-1-іл)етанол: До розчину ГіАІНа (184 мг, 4,86 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) додавали розчин метил 2-(3,3-дифлуоропіролідин-1-іллуацетата (580 мг, 3,24 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) по краплям при 0 "С. Суміш нагрівали до 20 "С і перемішували протягом З год. В суміш додавали насичений водний розчин натрій сульфату (1,50 мл). Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-(3,3-дифлуоропіролідин-1-іл)етанол (330 мг, 2,18 ммоль, 67,4 95 вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) б - 3,64 (т, У - 5,2 Гц, 2Н), 2,97 (т, у - 13,2 Гц, 2Н),2,82(т,9-7,2 Гц, 2Н),268(т,9 5,2 Гц, 2Н), 2,49 (уш. с, 1Н), 2,34-2,24 (м, 2Н). 1-(4--2-(2-(3,3-дифлуоропіролідин-1-іл)етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он отримували аналогічно способу для Приклада 131, замінюючи 2-(3,3-дифлуоропіролідин-1-іл)уетанол на (28)-1-(етил(метил)аміно|пропан-2-ол на Стадії В.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 565,3 (МАНІ.
Приклад 140 2-ІЗ-((7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-еноїлпіперазин-1-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-2- іл|оксиметилі|піролідин-1-іл|-М,М-диметил-ацетамід
З
М
М но М Ж /
М (в)
М
Щі Ще, ук
Ф Ї о в) по по
МнИ/- -к І М / -х о
Стадія А: метил 1-(2-(диметиламіно)-2-оксо-етил|піролідин-3-карбоксилат: Розчин метил піролідин-3- карбоксилата (1,00 г, 6,04 ммоль, НОСІ) Її МансСоОз (1,01 г, 121 ммоль, 470 мкл) в АСМ (200,0 мл) перемішували при 10 "С протягом 5 хв. Розчин 2-бромо-М,М-диметил-ацетаміда (1,00 г, 6,04 ммоль) в АСМ (5,00 мл) потім додавали при 10"С і реакційну суміш перемішували при 10"С протягом 6 год з наступним перемішуванням при 50 "С протягом 2 год. Суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали ДХМ (3 х 15 мл). Фільтрат концентрували при зниженному тиску і залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 0-31095 Меон/ДхХМ як елюєнт отримуючи метил 1-|(2-(диметиламіно)-2- оксо-етил|піролідин-З-карбоксилат (480 мг, 2,02 ммоль, 33,495 вихід).
Зо
: / - отр о М
М о / - (в)
Стадія В: 2-ІЗ-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|-М,М-диметил-ацетамід: До розчину метил 1-|2- (диметиламіно)-2-оксо-етил|піролідин-3-карбоксилата (500 мг, 2,33 ммоль) в ТГФф (10 мл) додавали ГіАІНа (203 мг, 5,36 ммоль) при -60 "С і реакційну суміш перемішували при -60 "С протягом 10 хв. В реакційну суміш додавали насичений Ма25Ох (0,4 мл) і суспензію фільтрували. Осад на фільтрі промивали ТГФф (3 Х 50 мл) і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-І3-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|-М,М- диметил-ацетамід (400 мг, 2,15 ммоль, 92,295 вихід) у вигляді коричневої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МО т/2 1871 МАНІ". сь:
І сь:
М
С
С
М
М
ВпОо і М рлрришнни ВвВпОо М | Ж
ЇЇ М (в) р Фі СО
М і - х (в)
Стадія Сі бензило/4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-((1-(2-(диметиламіно)-2-оксо-етил|піролідин-3- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил 4-(7-(3- бензилокси-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1- карбоксилата (500 мг, 772 мкмоль), 2-|3-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|-М,М-диметил-ацетаміда (216 мг, 1,16 ммоль) і МаОВи-трет (148 мг, 1,54 ммоль) в толуені (10 мл) перемішували при 15 "С протягом 15 хв.
Реакційну суміш безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи 20-10095 БЕОАс/петролейний етер отримуючи бензил /4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-|(1-(2- (диметиламіно)-2-оксо-етил|піролідин-3-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1- карбоксилат (310 мг, 395 мкмоль, 51,195 вихід, 9895 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 770,4 (МАНІ. 2-ІЗ-((7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-еноїлпіперазин-1-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-2- іл|оксиметил|піролідин-1-іл|-М,М-диметил-ацетамід отримували аналогічно способу для Приклада 131, замінюючи бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-((1-(2-(диметиламіно)-2-оксо-етил|піролідин-3- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат на бензил 4-(7-(3- бензилокси-1-нафтил)-2-((1 2)-2-(етил(метил)аміно|-1-метил-етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|піперазин-1-карбоксилат на Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 600,3 МАНІ".
Приклад 141 1-(4--2-І1-(2-гідроксиетил)піролідин-З3-іл|Іметокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он
З
М в но М Ж
Ще, ши
Ф он (в) (в) (в) (в) -----и.-
І М-Вос І МН
Стадія А: метил піролідин-З-карбоксилат: До розчину 1-(трет-бутил) З3-метил піролідин-1,3- дикарбоксилата (10,0 г, 43,6 ммоль) в ДХМ (50 мл) додавали НСі/діоксан (4 М, 109 мл) при 0 "С і перемішували при 0 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи метил піролідин-З-карбоксилат (7,00 г, неочищений, НОСІ) у вигляді коричневої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400МГЦ, метанол-д») 6 - 3,77 (с, ЗН), 3,56 - 3,53 (м, 2Н), 3,41 - 3,37 (м, ЗН), 2,40 - 2,24 (м, 2Н). (в) (в) (в) (в)
І МН з» І ЧИ
ОВп
Стадія В: метил 1-(2-бензилоксиетил)піролідин-3-карбоксилат: Розчин метил піролідин-3-карбоксилата (3,0 г, 18,1 ммоль, НСІ), С52СОз (17,7 г, 54,3 ммоль) і КІ (301 мг, 1,81 ммоль) в Месм (60 мл) перемішували при 15 "С протягом 5 хв. Потім розчин 2-брометоксиметилбензена (4,67 г, 21,7 ммоль, 3,43 мл) в АСМ (15 мл) додавали до суміші при 15 "С і перемішували при 15 "С протягом 1 год. Суміш потім нагрівали до 50 "С і перемішували при 50 "С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали
ДХМ (З х 30 мл) і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Ішпа С18 2507"50мм"10 мкм;рухома фаза: Івода(0,1957ФК)-АСМІ; Вос: 10АСМОр- 4ОдСМОю, ЗО0хв409охв) отримуючи метил 1-(2-бензилоксиетил)піролідин-З-карбоксилат (1,48 г, 5,06 ммоль, 27,9 95 вихід, 90,0 95 чистота) у вигляді коричневої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-9) б - 7,36 - 7,28 (м, 5Н), 4,56 (с, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,61 - 3,58 (т, 9У-6,0 Гц, 2Н), 3,02 - 3,00 (м, 2Н), 2,78 - 2,67 (м, 4Н), 2,58 - 2,49 (м, 1Н), 2,11 - 2,08 (м, 2Н) (в) о но і --т ща
ОВп
ОВп
Стадія с. (1-(2-(бензилокси)етил)піролідин-3-ілуметанол: До розчину метил 1-(2- бензилоксиетил)піролідин-З-карбоксилата (1,38 г, 5,24 ммоль) в ТГФ (27 мл) додавали ГіАІНа (457 мг, 12 ммоль) при -10 "С і перемішували при -10 "С протягом 0,5 год. В реакційну суміш додавали насичений
Маг5О» (1 мл) і фільтрували, осад на фільтрі промивали ТГФ (5 х 30 мл), фільтрат концентрували при зниженному тиску, отримуючи (1-(2-(бензилокси)етил)піролідин-З-іл)уметанол (1,30 г, 3,31 ммоль, 63,395 вихід, 60,0 95 чистота) у вигляді коричневої оліїстої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 236,1 (МАНІ. 1-(4--2-І1-(2-гідроксиетил)піролідин-З3-іл|Іметокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он отримували аналогічно способу для Приклада 136, замінюючи (1-(2-(бензилокси)етил)піролідин-3-іл)уметанол на 2-(З-метоксипіролідин-1-іл)етанол на Стадії В.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 559,3 (МАНІ.
Приклад 142 1-(4--2-(2-гідроксиетокси)-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин- 1-іл|Іпроп-2-ен-1-он и
З
М
Фо но М Ж он й от 1-(4--2-(2-гідроксиетокси)-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин- 1-іл|ІПпроп-2-ен-і1-он отримували аналогічно способу для Приклада 136, замінюючи 2-Ітрет- бутил(диметил)силіл|оксиетанол на 2-(З-метоксипіролідин-1-іл)етанол на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 476,2
ІМ-АНГ.
Приклад 143 1-(4--2-(2,3-дигідроксипропокси)-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-4- іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
З
М
М но М Ж
М ертон і он 1-(4--2-(2,3-дигідроксипропокси)-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-4- іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он отримували аналогічно способу для Приклада 136, замінюючи (2,2- диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметанол на 2-(3-метоксипіролідин-1-іл)уетанол на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 506,3 |МАНІ.
Приклад 144 (5)-1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-(2-метоксиетил)піролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-д4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
З
М
Фо но М Ж ,',,
М 07 ра чу
Ф мео
Вос Вос чі С ---нтшяххшв зр .,, он а, ОВп ай ай
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(бензилоксиметил)піролідин-1-карбоксилат: До суспензії Ман (2,38 г, 59,6 ммоль, 6095 чистота) в ТГФ (50 мл) додавали розчин трет-бутил (25)-2-(гідроксиметил)піролідин-1- карбоксилат (10 г, 49,69 ммоль) в ТГФф (50 мл) при 0 "С і суміш перемішували при 10 "С протягом 1 год.
Бромметилбензен (12,8 г, 74,5 ммоль, 8,85 мл) додавали по краплям при 0 "С і суміш перемішували при 10 "б протягом 16 год. В суміш додавали насичений водний розчин амоній хлориду (20 мл) і потім розбавляли етилацетатом (200 мл) і водою (100 мл). Відділений органічний шар промивали водою (100 мл) і насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/1 до 5/1) отримуючи трет-бутил (25)-2- (бензилоксиметил)піролідин-1-карбоксилат (8,2 г, 28,06 ммоль, 56,595 вихід, 99,795 чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/я 192,1 |(М-Н-Восу".
Вос ра с Фі ---ї--- - з, ОВп щи ОВп - ай
Стадія в: (25)-2-(бензилоксиметил)піролідин: До розчину трет-бутил (25)-2- (бензилоксиметил)піролідин-1- карбоксилата (8,2 г, 28,14 ммоль) в СНосСіг (28 мл) додавали ТФК (43,1 г, 378 ммоль, 28,0 мл) по краплям при 0 "С в атмосфері азоту. Суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли дихлорометаном (100 мл) і потім промивали 1М водним розчином натрій гідроксиду (10 мл) поки рН водного шару не досягав - 10.
Відділений органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (2 х 20 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи (25)-2- (бензилоксиметил)піролідин (4 г, 20,9 ммоль, 74,395 вихід РХМС ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 192,2 (МАНІ.
Зо
ОВп
Фі - - - - - - - --н . М ОМе пит ОВ ьорми
Стадія С: (25)-2-(бензилоксиметил)-1-(2-метоксиетил)піролідин: Суміш 1-бромо-2-метокси-етана (0,9 г, 6,48 ммоль, 608 мкл), (25)-2-(бензилоксиметил)піролідина (1,24 г, 6,48 ммоль) і Кг2СОз (2,68 г, 19,4 ммоль)
в СНзСМ (20 мл) перемішували при 15 "С протягом 1 год і потім при 78 "С протягом 12 год. Суміш розбавляли етилацетатом (50 мл) і водою (50 мл). Відділений органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/дихлорометан/метанол від 1/1/0 до 10/10/2) отримуючи (25)-2-(бензилоксиметил)-1-(2- метоксиетил)піролідин (900 мг, 3,61 ммоль, 55,7905 вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 250,2 МАНІ". ---- -ї-л 0ю7-:
М
М ОМе -ет ма
Стадія 0: (5)-(1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл)уметанол: Розчин (25)-2-(бензилоксиметил)-1-(2- метоксиетил)піролідина (900 мг, 3,61 ммоль) в МеонН (20 мл) додавали 1095 Ра/С (721,88 мкмоль) і суспензію перемішували в атмосфері Нео (50 фунт/кв. дюйм) при 10 "С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи (5)-(1-(2-метоксиетил)піролідин- 2-іл)уметанол (450 мг, 2,83 ммоль, 78,3095 вихід). (Ф174 ср
М
Са
М
БУ
ВпОо | Ж Фо
М т ра
М 870 0ЗН8-5-5-5---- --к ЩфВпо М Ж . (в)
З 8
ЩІ
Стадія Е: Бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-|(25)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: Суміш (25)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2- іл|метанола (245 мг, 1,54 ммоль), бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (500 мг, 772 мкмоль), і трет- ВНОМа (223 мг, 2,32 ммоль) в ТГФф (5 мл) перемішували при 20 "С протягом 0,5 год в атмосфері М». Реакційну суміш виливали в
НгО (30 мл) і водний шар екстрагували етилацетатом (3х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл), сушили над безводним Маг50Ох і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
ДХМ/Меон - від 300/1 до 10:11) отримуючи бБензил 4-(7-(3З-бензилокси-1-нафтил)-2-І(25)-1-(2- метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (260 мг, 349 мкмоль, 45,3 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 743,4 (МАНІ.
Зо
Ср: Вос . о С її М
М с
М
Впо фі Ся - ,.- - - - кх но ССС 8 у Не З мМмеОо ЩІ
Стадія ЕР: трет-бутил 4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-|(25)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До розчину бензил 4-|(7-(3-бензилокси-1-
З5 нафтил)-2-|(25)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-
іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (240 мг, 323 мкмоль) і (Вос)2О (141 мг, 646 мкмоль, 148 мкл) в МеонН (150 мл) додавали 1095 Ра/С (100 мг) в атмосфері М2. Суспензію дегазували і продували Но З рази. Суміш перемішували в атмосфері Н2 (15 ФУНТ/КВ. ДЮЙМ) при 40 "С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували отримуючи трет-бутил 4-(7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-((25)-1-(2- метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (215 мг, неочищений). ЕСІ4-ХІАТ МС т/2 619,1 (МАНІ.
Вос
М С но М а, їй
А вели Ин 8 с
ЩІ щі
Стадія б: 000 4-(2-І(25)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-4- піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ол: До розчину трет-бутил 4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-((25)-1-(2- метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (215 мг, 347 мкмоль) в ДХМ (500 мкл) додавали ТФК (594 мг, 5,21 ммоль, 385 мкл) і суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 4-(2-І(25)-1-(2- метоксиетил)піролідин-2-іл|Іметокси|-4-піперазин-1-іл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл|Інафтален- 2-ол (219 мг, 346 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 519,4 МАНІ". !
Фо і
Ф
ЩІ ї но М Ж т шою --- З 8 | Щ " | Ж йте у ОО; меОо і меч
Стадія НІ: 1-І4-І7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-|І(25)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-
ЗН-піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До суміші 4-(2-І(25)-1-(2- метоксиетил)піролідин-2-іл| метокси)|-4-піперазин-1-іл-б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-7-іл|Інафтален- 2-ола (219 мг, 346 мкмоль) і ОІЕА (447 мг, 3,46 ммоль, 603 мкл) в дихлорометані (4,00 мл) охолодженій до - 40 "С додавали розчин проп-2-еноїл проп-2-еноата (34,9 мг, 276,92 мкмоль) в дихлорометані (1,00 мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішували при -40 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений
Мансоз (2,00 мл) і суміш виливали в суміш лід-вода (20 мл) і екстрагували дихлорометаном (20 млх2).
Об'єднані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,059 амоній гідроксид об/06)-АСМІ|; Вос: 3295-6295, 12хв) отримуючи 1-І(4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-|(25)-1-(2- метоксиетил)піролідин-2-іл|Іметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1- он (27 мг, 46,7 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС ті/» 573,3 МАНІ".
Приклад 145 1-І4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-((25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- 4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он
З
М
Фо но М Ж .
М 97 Но с но т Ср:
С
М С хх ваш ноша (о) 8 8 й
Вос
Стадія А: Бензил 4-|(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-((25)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил /(25)-2- (гідроксиметил) піролідин-1-карбоксилата (1,24 г, 6,17 ммоль) і бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (2 г, 3,09 ммоль) в
ТГФ (50 мл) додавали трет-ВиОМа (890 мг, 9,26 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш виливали в НгО (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3Х100 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над безводним Маг25О4 і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг2, Петролейний етер/Етилацетат - від 100/1 до 1:1) отримуючи
Бензил 4-І(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-І(25)-1- трет-бутоксикарбонілпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (1,62 г, 2,02 ммоль, 65,5 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 785,6 |ІМАНІ.
Те
Ф
М С
Впо М ,, -- ------
Фі ще ЛО, по й зо
М М
З шии ен
Стадія В: 0 (25)-2-І(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2- іл|оксиметил|піролідин-1-карбоксилат: МНз барботували в Меон (50 мл) при 15 "С протягом 30 хв. До цього розчину додавали бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-І(25)-1-трет-бутоксикарбоніл піролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-і-карбоксилат (1,6 г, 2,04 ммоль) з наступним додаванням сухого 10 95 Ра/С (500 мг) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Н»е декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Но (15 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 1 год. Суміш потім фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи трет- бутил (25)-2-І(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2- іл|Іоксиметилі|піролідин-1-карбоксилат (1,00 г, 1,78 ммоль). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 561,5 (МАНІ.
Е
Е щі У
М Е о й но М | я роя Фо
М Ге) й зе но М й
ЩІ І; фі р р, й
Вос в с й
Вос
Стадія С: трет-бутил (25)-2-|(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-І4-(2,2,2-трифлуороацетил)піперазин-1-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин-2-іл|!оксиметил|піролідин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил (25)-2-
І((7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|Іоксиметил|піролідин-1- карбоксилата (800 мг, 1,43 ммоль) в ДХМ (5,00 мл) при 0 "С додавали ТФКА (599 мг, 2,85 ммоль) і ОІЕА (737 мг, 5,71 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш виливали в НгО (50 мл) і екстрагували етилацетатом (50 млх3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл), сушили над безводним Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил (25)-2-І(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-І4-(2,2,2- трифлуороацетил)піперазин-1-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин-2-іл|оксиметил|піролідин-1- карбоксилат (1,5 г, неочищений). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 657,5 (МАНІ".
Е са ї о ня
Е Е
Ф
М С но М ,, (5 -8868686868И8ИШЦШОШЮТЧ6--
Щ А Іо но М р 8 й Шо
Вос Фе
Стадія 0: 2,2,2-трифлуоро-1-І4-І(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-|(25)- піролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро- 5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|-«танон: До розчину трет-бутил (25)-2-І((7-(З-гідрокси-1- нафтил) -4-І(4-(2,2,2-трифлуороацетил)піперазин-1-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2- іл|Іоксиметилі|піролідин-1-карбоксилата (300 мг, неочищений) в ДХМ (500 мкл) додавали ТФК (521 мг, 4,57 ммоль, 338 мкл) і суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи /2,2,2-трифлуоро-1-І4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-((25)- піролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|етанона (306 мг). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 557 3 (МАНІ. 2А1
Е са ї о ах
Е Е
Ф
М С но М . ЖШ- 666
А о, но М ра і ню і г»
Стадія Е: 2,2,2-трифлуоро-1-І4-І(7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-((25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл| метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іетанон: До розчину ацетона (132 мг, 2,28 ммоль, 167
МКл,) і 2,2,2-трифлуоро-1-І4-І(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-І(25)-піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іестанона (306 мг, неочищений, ТФК) в Меон (5,00 мл) додавали
АсСОН (54,8 мг, 912 мкмоль, 52,2 мкл) і Мавнзсм (115 мг, 1,83 ммоль) і суміш перемішували при 15 С протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли НгО (20 мл) і екстрагували етилацетатом (20 мл х3).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи 2,2,2-трифлуоро-1-І4-(7-(3- гідрокси-1-нафтил)-2-|(25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл| метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-1-іл|етанон (300 мг, неочищений). ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 599,5 (МАНІ.
Е
Е
(в)
Е Н
М
С З М
М
М но М ,, пр йон
М (в) з
Ф Ю, '
Ох Я х
Стадія Р: 4-2-ІЇ(25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-7-іл|Інафтален-2-ол: До розчину /2,2,2-трифлуоро-1-І4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-((25)-1- ізопропілпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|станона (300 мг, неочищений) в Меон (10 мл) додавали К»СОз (346 мг, 2,51 ммоль) і суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували отримуючи 4-(2-((25)-1- ізопропілпіролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ол (250 мг). ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 503,3 МАНІ".
н (З
М С
М М но М Ж пт) --НШНШНИНИНЦНІНТНШЮНЮНКх но М | Ж тв)
М (Ф) г» М о т ах ах
Стадія с: 0 1-І4-(7-(3З-гідрокси-1-нафтил)-2-((25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл| метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До суміші 4-(2-І(25)-1-ізопропілпіролідин-2- іл|Іметокси1|-4- піперазин-1-іл-6б,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ола (250 мг, неочищений) і ОІЕА (643 мг, 4,97 ммоль, 866 мкл) в ДХМ (5,00 мл) охолодженої до - 40"С додавали розчин проп-2-еноїл проп-2-еноата (50,2мг, 398 мкмоль) в ДХМ (1 мл) в атмосфері азоту. Суміш перемішували при -40 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений Мансоз (2,00 мл). Суміш виливали в суміш лід-вода (20 мл) і екстрагували ДХМ (20 млх2). Об'єднані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725мм'"1Омкм; рухома фаза: |вода (0,0595 амоній гідроксид об/об)-АСМІ;
Во: 5295-7895, 12 хв). 1-(4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-((25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-д|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (10 мг, 17,6 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 557,3
ІМ-АНГ.
Приклад 146 1-(4-(7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-|(ЗА)-піролідин-3-іл|Іметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
З
М
Фо но М Ж .,,
Фі шо Іо,
Ф МН
Тк Ср:
Фо
М С
Впо М Ж Впо Ж , (В
Фа У (в) у і і Вос
Стадія А: бензил 4-(7-(3З-бензилокси-1-нафтил)-2-І(ЗА)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-3-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил 4-(7-(З-бензилокси-1- нафтил)-2-метилсульфініл- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (0,50 г, 772 мкмоль), трет-бутил (3Н8)-3-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилата (311 мг, 1,54 ммоль) і трет-ВОоОМа (223 мг, 2,32 ммоль) в ТГФф (10 мл) перемішували при 20 "С протягом 1 год. Суміш розбавляли водою (10 мл) і водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30 мл), сушили над Маг250О»2, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5102, петролейний етер/етилацетат ж ЗЛ) отримуючи бензил 4-(7-(З3-бензилокси-1-нафтил)-2-|((ЗА)-1-трет- бутоксикарбонілпіролідин-З-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (0,40 г, 499 мкмоль). ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 785,2 (МАНІ.
Те
Ф
М С
М М по " п, Щ ЩІ Ж в ---- п ----і- М Ге) о;
Ф ! Фі х і х
Вос Вос
Стадія В: трет-бутил (3Н)-3-((7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-а) піримідин-2-іл|іоксиметиліІпіролідин-1-карбоксилат: МНз барботували в метанол (10 мл) при -78 "С протягом 30 хв. Бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-І(З3А)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-З3-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (0,25 г, 319 мкмоль) і 1095 Ра/С (0,10 г) додавали до суміші і перемішували при 10 "С протягом 1 год в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм). Суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил (3НА)-3-((7-(З-гідрокси-1- нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-2-іл|оксиметилі|піролідин-1-карбоксилат (0,17 г, 303 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС т/л 561,3 |МАНІ". н
М
М
М но М | Ж фа | й
Фі М о г - ( -- 2-2 «00«НноО0 М Ж т В
М (в) Ще ; Ф О, х М
Вос Х
Вос
Стадія С: трет-бутил (3НА)-3-І((7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-еноїлпіперазин-1-іл)-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-2-іл|іоксиметил|піролідин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил (3Н)-3-((7-(3- гідрокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл|Іоксиметилі|піролідин-1- карбоксилата (0,17 г, 303 мкмоль) і ЕїзМ (153 мг, 1,52 ммоль, 211 мкл) в дихлорометані (4,00 мл) охолодженому до -40 "С додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (26,8 мг, 212 мкмоль) і суміш перемішували при -40 "С протягом 0,5 год. В суміш додавали метанол (0,10 мл) і концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз, дихлорометан/метанол - 10/1) отримуючи трет-бутил (3Н8)-3-І(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-еноїлпіперазин-1-іл)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-2-іл|!оксиметилі|піролідин-1-карбоксилат (0,12 г, 189 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 615,5
ІМ-АНГ. чи ща (в)
М
М
М но М ЯКО) М- -'- 2 2 2 2 2 2 'И
Ці -х Но; но М Ж пт В)
М (в) їй ! Ф 0,
Х МН
Вос
Стадія р: 1-І4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-|(ЗА)-піролідин-3-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: Суміш трет-бутил (3НА)-3-|(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-(4- проп-2-еноїлпіперазин-1-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|Іоксиметилі|піролідин-1-карбоксилата (0,10 г, 163 мкмоль) і ТФК (278 мг, 2,44 ммоль, 181 мкл) в дихлорометані (0,20 мл) перемішували при 10 С протягом 1 год. В суміш додавали МНзеНегО і рН доводили до рН - 7. Суміш очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Мепивзії ХВР С8 150725"10мкм; рухома фаза: |вода (0,22590мурашина кислота)-АСМІ|; Вос: 15905- 4596, 10 хв) отримуючи 1-І4-(7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-((ЗА)-піролідин-З-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (22,8 мг, 42,9 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 515,4
ІМ-АНГ.
Приклад 147 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1- проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|ацетонітрил и
М
С де
М
Фо
М АЖ ,. (В)
Фі шо І;
М
Ф й р а ж пес
Зо
Стадія А: (2) і (Е)-4-бромбут-2-еннітрил: До розчину бут-3-еннітрила (98 г, 1,46 моль, 118 мл) в трет- бутанолі (150 мл) і петролейному етері (575 мл) додавали розчин Вго (233 г, 1,46 моль, 75,3 мл) в трет- бутанолі (150 мл) при 15 "С і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. Потім до реакційної суміші додавали етанольний розчин натрій етоксиду (100 г, 0,6 моль, 850 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год при 15 "С. Потім реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 2-20965 етилацетат/петролейний етер як елюєнт отримуючи суміші (7) і (Е)-4-бромбут-2-еннітрила (141 г, Е/2 - 2,5/1, неочищений) у вигляді злегка жовтої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а,) (Е), б - 6,79 (тд, У 7,2, 16,0 Гц, 1Н), 5,63 (д, У - 16,0 Гц, 1Н), 4,00 (дд, У - 1,2, 6,8 Гц, 2Н); (2), 6 - 6,66 (тд, ) - 8,0, 10,8
Гц, 1Н), 5,44 (д, У - 10,8 Гц, 1Н), 4,16 (дд, У - 0,8, 8,0 Гц, 2Н).
Вп
М
СМ
До 0-я-- я
Вг СМ
Ї
Вп
Стадія В: 2-(1,4-дибензилпіперазин-2-іл)ацетонітрил: До суміші М,М"-дибензилетан-1,2-діаміна (115 г, 480 ммоль, 113 мл) і ТЕА (97,0 г, 959 ммоль, 133 мл) в толуені (1 л) додавали 4-бромбут-2-еннітрил (70 г, неочищений) по краплям при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 5-25095 ЕОАс/петролейний етер як елюєнт отримуючи 2-(1,4- дибензилпіперазин-2-іл)ацетонітрил (82 г, 240 ммоль, дві стадії 37 95 вихід, 89,395 чистота) у вигляді злегка жовтої в'язкої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 306,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГу, хлороформ-а) б - 7,40 - 7,23 (м, 1ОН), 3,85 - 3,76 (м, 1Н), 3,54 - 3,44 (м, ЗН), 3,07 - 2,96 (м, 1Н), 2,94 - 2,84 (м, 1Н), 2,68 - 2,35 (м, 7н).
Вп нН неї
М М й р (С де ------33-
М
Ї Н неї
Вп
Стадія С: 2-піперазин-2-илацетонітрил: До розчину 2-(1,4-дибензилпіперазин-2-іл)ацетонітрил (164 г, 536 ммоль) в ОСЕ (1500 мл) додавали 1-хлоретил карбонохлоридат (306 г, 2,14 моль) по краплям при 0 "б. Після додавання, реакційну суміш нагрівали до 85 "С протягом приблизно 48 год. Дихлоретан концентрували і залишок розчиняли в Меон (1500 мл) і нагрівали до 70 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску і тверді речовини розбавляли МТВЕ (З3Х3 л), і тверді речовини сушили при зниженному тиску отримуючи 2-піперазин-2-илацетонітрил. Неочищений продукт очищали перекристалізацією з суміші етанол і вода (8:11, об.:06.) отримуючи 2-піперазин-2-илацетонітрил у вигляді майже білої твердої речовини (53 г, 428 ммоль, 40,0 9о вихід, 96,490 чистота, 2 НС). ЕСІ-ХІАТ МС т/:2 126,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, 020) б :- 4,01 - 3,96 (м, 1Н), 3,81 - 3,67 (м, ЗН), 3,46 - 3,27 (м, ЗН), 3,09 (д, у - 6,0 ГЦ, 2Н).
Н
М
СМ
СІ
М
М
- 3 3 3- ра | Ж БУ
Вп М сі | АХ
М р ви м с!
Стадія 0: 2-І4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил:
До суміші 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідина (1,2 г, 4,08 ммоль) і 2-піперазин-2- илацетонітрилу (808 мг, 4,08 ммоль, 2НСЇ) в діоксані (24 мл) додавали ОІЕА (2,64 г, 20,4 ммоль, 3,55 мл).
Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом З год. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і водний шар екстрагували ЕТОАс (3 х 80 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл), сушили над Маг50Ох і концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-|4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин- 2-іл|Іацетонітрил (1,56 г, 4,07 ммоль, 10095 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. н ро см М
С см
М
М
------ к а
Фо Фо
М Ж т М Ж
М СІ
Вп ви М сі
Стадія Е: трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: К 2-(4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (1,56 г, 4,07 ммоль) додавали (Вос)2гО (9,50 г, 43,5 ммоль, 10 мл) і суміш нагрівали до 50 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи 10-250906 ЕІОАс/петролейний етер як елюєнт отримуючи трет- бутил 4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3 ,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат (1,2 г, 2,44 ммоль, 59,9905 вихід, 98,390 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини.
ЕСІ-ХІАТ МС т/ 483,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 :- 7,39 - 7,27 (м, 5Н), 4,59 (уш. с., 1Н), 4,06 (уш. д., У - 13,6 Гц, 2Н), 3,90 (уш. д., ) - 11,6 Гц, 1Н), 3,74 - 3,49 (м, 4Н), 3,29 (дд, У - 4,0, 13,6 Гц, 1Н), 3,18 (уш. с., 1Н), 3,10 - 3,00 (м, 1Н), 2,85 - 2,55 (м, 6Н), 1,53 - 1,45 (м, 9Н).
Вос
Вос М
СМ
М й з М
Фо ----яш --я ''ж1-
М Ж ит В)
Фо Ва" М 0707
М АЖ М ва Мб те /
Стадія ЕР: трет-бутил 4-(7-бензил-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро -5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: До розчину (25)-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (655,74 мг, 5,69 ммоль, 676 мкл) в ТГФ (25 мл) додавали Ман (182 мг, 4,55 ммоль, 60905 чистота) при 0 "Сі реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. До суміші додавали трет-бутил 4-(7-бензил-2- хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил) піперазин-1-карбоксилат (1,1 г, 2,28 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 12 год в пробірці, що герметично закривається, в атмосфері М». Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений МНАСІ (20 мл) і водний шар екстрагували ЕАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Ма»5О»х, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 4-(7-бензил-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро -5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат (1,1 г, 1,86 ммоль, 81,795 вихід, 9590 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 562,4 МАНІ".
Вос Вос
М М
(С з й з
М М
----ллюп - ся»:
Фо ЩІ
М Ж В) НМ Ж птн В) ва" М й ЛО; М о! І;
М М ра 4
Стадія о: трет-бутил 2-(ціаанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: Аміак барботували в Меон (30 мл) протягом 5 хв. До цього розчину додавали трет-бутил 4-|7-бензил-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (950 мг, 1,69 ммоль) і 1095 Ра/С (200 мг). Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Не декілька разів і суміш перемішували в атмосфері Но (15 фунт/кв. дюйм) при 40"С протягом 9 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною
ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді Мах-кР. 250750мм"10 мкм;рухома фаза: Івода(0,225906 мурашина кислота)-АСМІ;Вов: 1595-4095,30;5895хв) отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І(2-((25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (400 мг, 830 мкмоль, 49,195 вихід, 97,89о чистота) отримували у вигляді коричневої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 472,4
ІМАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 6 - 4,59 (уш. с., 1Н), 4,43 - 4,28 (м, 1Н), 4,18 - 4,09 (м, 1Н), 4,07 - 3,90 (м, 4Н), 3,88 - 3,78 (м, 1Н), 3,21 (уш. дд, у - 3,2, 13,6 Гц, 2Н), 3,16 - 3,05 (м, 2Н), 3,03 - 2,90 (м, 2Н), 2,82 - 2,55 (м, АН), 2,48 (с, ЗН), 2,33 - 2,22 (мМ, 1Н), 2,11 -2,00 (м, 1Н), 1,91 - 1,62 (м, 4Н), 1,51 (с, 9Н).
Вос
Вос М
СМ
М й з м
Ї Фо
Ух М Ж РО) о ОО;
НМ р ,и, З) шо, 8 й
М м
Стадія Ні трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (150 мг, 318 мкмоль), 1-бромонафталена (98,8 мг, 477 мкмоль, 66,3 мкл), С52СОз (311 мг, 954 мкмоль), і КиРпоз (29,7 мг, 63,6 мкмоль) в толуені (3 мл) додавали Раз(дбра)з (29,1 мг, 31,8 мкмоль) і суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Ме» З рази. Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 12 год. Суміш розприділяли між водою (10 мл) і ЕІЮАс (20 мл) і шари розділяли. Водний шар послідовно екстрагували ЕЮОАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над безводним Маг25О»:, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали обернено-фазовою флеш-хроматографією отримуючи трет-бутил 2- (ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин- 4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (70 мг, 111 мкмоль, 35,0 95 вихід, 95,0 95 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 598,6 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 8,21 - 8,20 (м, 1Н), 7,87 - 7,85 (м, 1Н), 7,61 - 7,59 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,51 - 7,49 (м, 2Н), 7,45 - 7,А1 (т, 9-76 Гц, 1Н), 7,15 - 7,13 (д, 9У-7,2 ГЦ, 1Н), 4,63 (уш. с., 1Н), 4,46 (уш. с., 1Н), 4,33 - 4,28 (м, 4Н), 4,10 - 4,07 (м, 2Н), 3,97 - 3,94 (уш. д., 911,6 Гу, 1Н), 3,46 (уш. с., 1Н), 3,91 - 3,27 (уш. д., 9-14,0 Гц, 1Н), 3,07 - 3,01 (м, 2Н), 2,77 (уш. с., ЗН), 2,55 (уш. с., ЗН), 2,35 (уш. с., 1Н), 1,82 (уш. с., 7Н), 1,52 (с, 9Н).
Вос н
М М
(С у (с р
М М
Ме
СО ин) - - - - й л Я к Фі (3 й М р т. во ШО; ОО;
М р ра
Стадія І: 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрил: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (60 мг, 100 мкмоль) в ДХМ (0,1 мл) додавали ТФК (154 мг, 1,35 ммоль, 0,1 мл) при 15 "Сі перемішували при 15 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІацетонітрил (50 мг) у вигляді коричневої оліїстої речовини. щ
М
С у сут
М М
М Ж 8) А ,
Щі Мо І, " М от у
М і ра і ра
Стадія у: 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил: До розчину 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (50 мг, 81,8 мкмоль, ТФК) і ОІЕА (106 мг, 817 мкмоль, 142 мкл) в ДХМ (0,2 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (11,3 мг, 89,9 мкмоль) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 0-15 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка:
Рпепотепех Зупегді С18 150730мм"4мкм;рухома фаза: Івода (0,22595 мурашина кислота)-АСМІ;Воо: 1595- 4590,10,5хв) отримуючи 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІіацетонітрил (9,16 мг, 15,1 мкмоль, 18,5 95 вихід, 98,7 95 чистота, форміат) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 552,5 |МАНІ". "Н ЯМР (400
МГц, хлороформ-4) б - 8,45 (уш. с., 1Н), 8,22 - 8,19 (м, 1Н), 7,87 - 7,85 (м, 1Н), 7,62 - 7,60 (д, 9-80 Гц, 1Н), 7,51 - 7,49 (м, 2Н), 7,45 - 7,43 (т, 9-:7,6 Гц, 1Н), 7,15 - 7,13 (д, 97,2 Гц, 1Н), 6,60 (уш. с., 1Н), 6,42 - 6,38 (м, 1Н), 5,84 - 5,82 (уш. д., 9У-10,8 Гц, 1Н), 5,08 (уш. с., 1Н), 4,78 - 4,53 (уш. дд, 9У-6,8, 11,6 Гц, 2Н), 4,42 - 4,40 (м, 1Н), 4,27 (уш. с., 2Н), 4,21 -4,18 (уш. д., 914,0 Гц, 1Н), 4,12-3,78 (уш. д., У-12,8 Гц, 2Н), 3,68 - 3,07 (м, 7Н), 3,05 - 2,84 (м, ЗН), 2,77 (д, 91,6 Гц, ЗН), 2,71 - 2,64 (м, 1Н), 2,26 - 2,17 (м, 1Н), 2,11 - 2,03 (м, 1Н), 2,02 - 1,88 (м, 2Н).
Приклад 148 0) 2-І4-І7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- 4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил с
М с де
М
М о ее щшщ- М ні ще
М ря и.)
М 07»
У й
Вос
Щ Се
М
С
М М х ле Ії с ----232-- ТНРЙ м р ра
НМ Ж и.) Ф,;
М 7 І; У
М м
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-метил-1- тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил. 2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (200 мг, 424 мкмоль), 4-бромо-5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл- індазола (188 мг, 636 мкмоль), КиРпоз (39,6 мг, 84,8 мкмоль) і С52СОз (414 мг, 1,27 ммоль) в толуені (6 мл) додавали Рагз(абра)з (38,8 мг, 42,4 мкмоль) і реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 12 год в атмосфері М». Після завершення реакції, суміш безпосередньо очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕІЮАс- від 3:1 до 01) отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси|-7-(5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (120 мг, 149 мкмоль, 35,1905 вихід, 85,095 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 686,6 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-4) б - 8,04 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 7,33 - 7,29 (м, 2Н), 5,70 (дд, 9 - 24,92 ГЦ, 1Н), 4,62 (уш. с., 1Н), 4,39 (уш. с., 1Н), 4,34 - 4,28 (м, 2Н), 4,20 - 4,14 (м, 1Н), 4,05 (уш. д., У - 12,0 Гц, 2Н), 3,91 (уш. д., У - 12,4 Гу, 1Н), 3,81 - 3,72 (м, 1Н), 3,53 (уш. т, У - 4,8 Гц, 2Н), 3,27 (уш. д., у) - 10,8 Гц, 2Н), 3,10 (уш. д., ) -6,8 Гц, 1Н), 3,06 - 2,96 (м, 1Н), 2,90 - 2,65 (м, 5Н), 2,59 (уш. д., У - 10,2 Гц, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,35 - 2,26 (м, 1Н), 2,23 - 2,15 (м, 1Н), 2,11 (уш. с., 2Н), 1,90 - 1,65 (м, 7Н), 1,54 (с, 9Н).
Вос
М н
М
С о т М
М ем /7 | ун тв
НС -- -- -- --яя нм М Ж В)
М (в) т
М
А С ро,
Стадія В: О02-І4-(7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрил: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-
метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (150 мг, 219 мкмоль) в ДХМ (0,2 мл) додавали ТФК (616 мг, 5,40 ммоль, 0,4 мл) і реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, розчинник видаляли при зниженному тиску отримуючи 2-І(4-(7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-2-(І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (159 мг, 218 мкмоль, 99,695 вихід, 27 ФК) у вигляді червоної оліїстої речовини. в
М
М й де С у й М
НМ
" МУ б Нм М Ж тин)
М (в НО;
М м ра
Стадія С: 0 2-І4-(7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іліацетонітрил: До розчину 2-І4-(7-(5-метил-1 Н- індазол-4-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрилу (159 мг, 218 мкмоль, 2ТФК) і ОІЕА (366 мг, 2,83 ммоль, 493 мкл) в ДХМ (4 мл) при -40"С додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (24,7 мг, 196 мкмоль, і реакційну суміш перемішували при -20 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (2 мл) і водний шар відділяли і повторно екстрагували ДХМ (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженному тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ДХМ: Меон-: від 50:1 до 5:1) з наступною очисткою за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (колонка: Рпепотепех бупегді С18 150525710мкм;рухома фаза: (вода(0,22595 мурашина кислота)-АСМІ;Во»: 4905-3495 протягом 10хв) отримуючи 2-(4-(7-(5-метил-1Н- індазол-4-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2- еноїл-піперазин-2-іл|іацетонітрил (1,77 мг, 3,10 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 556,5 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦ,
ХЛОРОФОРМ-9) 5 - 8,00 (с, 1Н), 7,18 (уш. с., 1Н), 7,16 - 7,11 (м, 1Н), 6,52 (уш. с., 1Н), 6,37 - 6,21 (м, 1Н), 5,75 (уш. д., ) - 10,4 Гу, 1Н), 4,99 (уш. с., 1Н), 4,67 (уш. дд, У - 6,4, 11,6 Гц, 1Н), 4,34 (уш. дд, у - 3,9, 11,6
Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 4,11 (уш. д., У - 12,8 Гц, 1Н), 3,94 (уш. с., 1Н), 3,57 - 3,40 (м, 4Н), 3,29 (уш. д., У - 13,8
Гц, 1Н), 3,19 (уш. с., 1Н), 3,02 (уш. дд, уУ-12,4, 19,7 Гц, 2Н), 2,87 (уш. дд, уУ-8,4, 16,4 Гц, 2Н), 2,76 - 2,58 (м, бН), 2,35 (с, ЗН), 2,22-2,10 (м, 1Н), 2,01 (уш. д., 9У-8,4 Гц, 1Н), 1,89 (уш. с., 2Н).
Приклад 149 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-І5-(трифлуорометил)-1 Н-індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил
Зо и
М с ут
М
Ма- М
М ря ..З)
М 97 І,
М
СЕ, У
Вос
Вос
С
М см й т І
М
-----7- Мо МУ с / вЕМЕТ" М - тв)
Нм Ж пив) Мото го
М (в) З М
І; се, р ра
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси|-7-|(б-(трифлуорометил)- 1-(2--риметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (130 мг, 276 мкмоль), 2-((4-бромо-5- (трифлуорометил)індазол-1-іл|метокси|етил- триметил-силан (120 мг, 303 мкмоль), Раз(ава)з (50,5 мг, 55,1 мкмоль), КиРпо5 (51,5 мг, 110 мкмоль), С52СОз (225 мг, 689 мкмоль) в толуені (3,00 мл) дегазували М», а потім нагрівали до 90 "С протягом 12 год в атмосфері М». Після завершення реакції, суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою преп-ТШХ (ЕІЮАс/Меон 8/1) отримуючи трет- бутил 2-(ціанометил)-4-І2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси|-7-І5-(трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (140 мг, 169 мкмоль, 61,4 9о вихід, 95,0 90 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 786,3 (МАНІ.
Вос Н
М
М й ди
СМ
СО
М їх -626223 ЕЕ б
Мі М / - . ше | рр ЗЕМ С А Іо о; се, ра СЕ, ра
Стадія В: 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси|-7-І5-(трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|ацетонітрил: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-|5- (трифлуорометил)-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (140 мг, 178 мкмоль) в ДХМ (3,00 мл) додавали 2,6-диметилпіридин (229 мг, 2,14 ммоль) і ТМБОТІ (238 мг, 1,07 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 15 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, в суміш додавали Меон (0,5 мл) і концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-
І4-І2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-(трифлуорометил)-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол- 4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (200 мг, неочищений) у вигляді жовтої оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 686,6 (МАНІ. и
Н М
М С ре
СМ
С
М
М Ж ее Фо - М / т " -у | Кові ЕМ С А у 9; зо сг, ра СЕ, ра
Стадія с. 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-(трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-
піперазин-2-іл|Іацетонітрил: До розчину 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси|-7-|5- (трифлуорометил)-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІацетонітрилу (122 мг, 178 мкмоль) і ОІЕА (138 мг, 1,07 ммоль, 186 мкл) в ДХМ (3,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (18,0 мг, 143 мкмоль) по краплям при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 1,5 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (0,5 мл) і екстрагували ЕЮАс (2 х 5 мл). Органічні шари сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою преп-ТШХ (ЕА/Меон 10/1) і преп-«ВЕРХ (колонка: Вовіоп рн-Іех 150725 10мкм;рухома фаза:
Івода(0,1957ФК)-АСМІ|;ВОю: 3995-8995, 10 хв) отримуючи 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-|5- (трифлуорометил)-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (54,0 мг, 43,8 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 740,6 (МАНІ. о о
М М
Ма-- МУ М м / | ул -М
ЕМ М 5 тов Фо се, ра се, р
Стадія 0: 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-І5-«(трифлуорометил)-1Н-індазол- 4-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил: До розчину 2-І4-(2-І(25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 7-(5-(трифлуорометил)-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (20 мг, 27,0 мкмоль) в
ДХМ (60 мкл) додавали ТФК (30,8 мг, 270 мкмоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Реакція не закінчилась, тому додавали додаткову кількість ТФК (30,8 мг) і реакційну суміш перемішували при 2070 протягом додаткових 0,5 год. Після завершення реакції, рН суміші доводили до рН 8 додаванням насиченого водного розчину МансСОз (1 мл) і водний шар екстрагували ЕЮОАс (2 х 5 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 мл), сушили над Маг»50» і концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли Меон (0,5 мл) і додавали МНз:НгО (0,5 мл) і суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. Суміш очищали препаративною ВЕРХ (колонка:
Рпепотепех Зупегді С18 150730мм"4мкм;рухома фаза: Івода(0,22595 мурашина кислота)-АСМІ; Воо: 1595- 4595, 10,5хв) отримуючи 2-І(4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(5-(трифлуорометил)-1 Н-індазол-4- іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|ацетонітрил (2,68 мг, 3,99 мкмоль) у вигляді білої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС ті/з 610,5 МАНІ". "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 8,22 (с, 1Н), 7,68 (д, 9-92 Гу, 1Н), 7,45 (д, 9-88 Гц, 1Н), 6,60 (уш. с., 1Н), 6,45 - 6,35 (м, 1Н), 5,84 («уш. д., 911,2 Гц, 1Н), 5,09 (уш. с., 1Н), 4,71 - 4,60 (м, 1Н), 4,42 - 4,27 (м, ЗН), 4,17 (уш. д., У-11,2 Гц, 1Н), 4,01 (уш. д., У-12,4 Гц, 2Н), 3,78 - 3,31 (м, 5Н), 3,23 - 3,03 (м, 2Н), 3,02 - 2,75 (м, АН), 2,71 (с, ЗН), 2,66 - 2,57 (м, 1Н), 2,27 - 2,12 (м, 1Н), 2,10 - 2,03 (м, ЗН). ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 6101 (МАНІ.
Приклад 150 2-(1-акрилоїл-4-(2-((А)-1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
М г де
М
Фо но М Ж ; М си а
Вос Вос
Й
М с з й ре і , М а рай М р А М
Вп М щі Ва" М ол 7
Стадія А: трет-бутил 4-(7-бензил-2-((1 8)-2-(диметиламіно)-1- метил-етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: До суміші трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро-6,8- дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,04 ммоль), (28)- 1-(диметиламіно)пропан-2-ола (214 мг, 2,07 ммоль) і трет-бутоксида натрия (298 мг, 3,11 ммоль) в толуені (20 мл) додавали ВІМАР (129 мг, 207 мкмоль) і Раз(ава)з (94,8 мг, 104 мкмоль) і суміш продували азотом з наступним перемішуванням при 90 "С протягом 5 год. Суміш розбавляли етилацетатом (100 мл) і водою (100 мл) і органічний шар відділяли і сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії (вода (0,195 мурашина кислота вода)/ацетонітрил|і. Бажані фракції збирали і нейтралізували насиченим водним розчином натрій карбонату (5 мл) і екстрагували 1095 МеОн/ДХМ (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 4-(7-бензил-2-((1 8)-2-(диметиламіно)-1- метил-етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (300 мг, 480 мкмоль) ЕСІ-ХІАТ МС т/з 550,4 МАНІ".
Вос
Вос
М
(С з М й де
М
- ( є срРжР М
Зх -
М І М І
Ва М о (в) нм -5 ач
М о єв)
Стадія В: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-(1 2К)-2-(диметиламіно)-1- метил-етокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-(7-бензил-2-((1 В)-
2-(диметиламіно)-1- метил-етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (1,1 г, 2,00 ммоль) в Меон (10 мл) додавали розчин МН»з (792 мг, 46,5 ммоль) в меон (3,96 г, 123,56 ммоль, 5 мл), з наступним додаванням 1095 Ра/С (500 мг). Суміш перемішували при 40 "С протягом 12 год в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм). Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску досуха отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І(2-Ц1 А)-2- (диметиламіно)-1- метил-етокси)|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (756 мг, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 460,3 (МаАНІХ.
Вос
М
Вос СМ
М й ди м 8 во
РМО М Ж : М о Со
НМ Ж я М м отв і
Стадія с. трет-бутил 2-(ціаанометил)-4--2-Ц1 АК)-2-(диметиламіно)-1-метил- етокси|-7-|3-(2,2- диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат:
Суміш (4-бромо-2-нафтил) 2,2-диметилпропаноата (304 мг, 990 мкмоль), трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-
І АЯ)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (350 мг, 761 мкмоль), (2-(2-аміноетил)феніл|-хлоро-паладій, дициклогексил-(2-(2,4,6- триїзопропілфеніл)феніл|Іфосфана (84,4 мг, 114 мкмоль) і Св2СОз (620 мг, 1,90 ммоль) в толуені (10 мл) продували М»2 З рази і суміш перемішували при 70 "С протягом 16 год в атмосфері М». Реакційну суміш виливали в НгО (50 мл) і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл), сушили над безводним Маг50Ох і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,1 95 мурашина кислота)/ацетонітрил| отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-
І А8)-2-(диметиламіно)-1-метил- етокси)|-7-І3-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі/-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (210 мг, 303 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 686,4 (М.АНІ".
Вос
Н
М М й де С де
М М со оо : : -- Жж- Я - - ЬЯ ее РМЮ :
РіО М от М М от
Стадія 0: І4-(4-І3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-((1 А)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси)-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-7-ілІ-2-нафтилі| 2,2-диметилпропаноат: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-
І 1 А)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-І3-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі/-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (210 мг, 306 мкмоль) в дихлорометані (300 мкл) додавали ТФК (523 мг, 4,59 ммоль, 340 мкл) і суміш перемішували при 15 "С протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи /14-І4-І(З-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-(1 2)-2- (диметиламіно)-1-метил-етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-7-іл|-2-нафтил| 2,2- диметилпропаноат (214 мг, 305 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 586,4 (МАНІ.
М М од Ст
М М
: : - 5656565 5-2 РЮ :
Ще оди одн
Стадія Е: / (4-(4--3-(ціанометил)-4-проп-2-еноїл- піперазин-1-іл|-2-(1 8)-2-(диметиламіно)-1-метил- етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-7-іл|--е-нафтил| 2,2-диметилпропаноат: До суміші (4-(4-І3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-(1 А)-2- (диметиламіно)-1-метил-етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- 4|піримідин-7-іл|-2-нафтилі 2,2-диметилпропаноата (214 мг, 305 мкмоль, ТФК) і ОІЕА (395 мг, 3,06 ммоль, 532 мкл) в дихлорометані (5,00 мл) охлаженной до - 40 "С додавали розчин проп-2-еноїл проп-2-еноат (38,6 мг, 305 мкмоль) в дихлорометані (1,00 мл) в атмосфері азоту. Суміш нагрівали до 0 "С і перемішували протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 трифлуорооцтова кислота)ацетонітрилі отримуючи І4-І4-ІЗ-(ціаанометил)-4-проп-2-еноїл- піперазин-1-ілІ|-2-МК1 8)-2- (диметиламіно)-1-метил-етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-7-іл|-2-нафтил| 2,2- диметилпропаноат (100 мг, 156 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 640,7 (МАНІ. чи чи
М М о о
М М оо -т у
РіМО М от да ов 8
Стадія ЕР: 0 2-І4-2-(1Н8)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(З-гідрокси-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іліІацетонітрил: До розчину 1(4-І4-І(3--(ціанометил)-4- проп-2-еноїл-піперазин- 1-іл|-2-І(1 2)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|піримідин-7-іл|-2-нафтил|2,2-диметилпропаноата (90 мг, 141 мкмоль) в ТГФ (500 мкл) охолодженому до 0 "б додавали Маон (2 М, 281,34 мкл) / суміш перемішували при 15 "С протягом 16 год. рН суміші доводили до 7 додаванням 2095 розчину мурашиної кислоти. Потім водну фазу екстрагували дихлорометаном (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 150525710мкм; рухома фаза: (вода (0,22590мурашина кислота)-АСМІ); Воо: 7950-3795, 10хв) отримуючи 2-І|4-
І2-(К18)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(З-гідрокси-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4- іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (5 мг, 8,82 мкмоль, 6,27 9о вихід, 98 9о чистота) ЕСІ-ХІАТ МО т/2 556,3 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦ, метанол-дя) б - 8,54 (уш. с., 0,6 Н), 8,07 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, у - 8,4 ГЦ, 1Н), 7,37 (т,9У 7,2 Гц, 1Н), 7,30 - 7,21 (м, 1Н), 6,91 - 6,72 (м, ЗН), 6,29 (уш. д., у) 2 16,4 Гц, 1Н), 5,84 (уш. д., у) 2 11,2 Гц, 1Н), 5,48 (уш. с., 1Н), 5,26 - 4,96 (м, 1Н), 4,57 (уш. с., 1Н), 4,24 - 4,09 (м, 4Н), 3,74 - 3,54 (м, 1Н), 3,48 (м, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 3,10 - 2,86 (м, 5Н), 2,78 (уш. д., у 2 14,4 Гц, 1Н), 2,53 (уш. с., 6Н), 1,37 (дд, у 2,0,6,4 Гц, ЗН).
Приклад 151 2-(1-акрилоїл-4-(2-((А)-1-(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил и
М г де
М
Фо м Ж и
Мо Толвм (2-(1-акрилоїл-4-(2-((А)-1--(диметиламіно)пропан-2-іл)окси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил отримували аналогічно способу для
Приклада 150, замінюючи 1-бромонафтален на (4-бромо-2-нафтил) 2,2-диметилпропаноат на Стадії С і виключаючи Стадію Р. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 540,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦ, метанол-дял) б «- 8,51 (с, 1Н), 8,26 - 8,19 (м, 1Н), 7,90 - 7,84 (м, 1Н), 7,62(д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,53 - 7,47 (м, 2Н), 7,46 - 7,39 (м, 1Н), 7,25 - 7,18 (м, 1Н), 6,82 (уш. с., 1Н), 6,30 (уш. д., У - 17,2 Гц, 1Н), 5,84 (уш. д., У - 10,4 Гц, 1Н), 5,62-5,53 (м, 1Н), 5,08 (уш. с.,1Н), 4,70 - 4,39 (м, 1Н), 4,26 - 4,11 (м, АН), 3,94 - 3,59 (м, 1Н), 3,48 - 3,34 (м, 2Н), 3,28-3,18 (м, ЗН), 3,13 - 2,92 (с, 5Н), 2,79 - 2,61 (с, 6Н), 1,48 (дд, У - 2,0, 6,0 Гу, ЗН).
Приклад 152 2-І4--2-К18)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил и
М г и
М
Мо М І
Вос
Вос М о
М о т ---5-5353232323Н8«А6ТВ де Фо т ; Ж
Фо о. те С Мов» нм Ж Я М
МУ ол с»
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-(1 8)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(5-метил-1- тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат:
Суміш трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І2-(1 8)-2-(диметиламіно)- 1-метил-етокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (0,50 г, 1,09 ммоль), 4-бромо-5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл- індазола (482 мг, 1,63 ммоль), трет-ВиОМа (314 мг, 3,26 ммоль) і (2-(2-аміноетил)феніл|-хлоро- паладій;дициклогексил-|2-(2,4,6-триізопропілфеніл)феніл|фосфана (80,4 мг, 109 мкмоль) в толуені (30 мл) перемішували при 70 "С протягом 10 год. Суміш розбавляли водою (10 мл) і водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл), сушили над Ма5Ом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (мурашина кислота, 0,1 95.)/ацетонітрил| отримуючи трет- бутил 2-(ціанометил)-4--2-(1 2К)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл- індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (0,40 г, 522 мкмоль, 48,0 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 674,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ- а)6-803(д, 9 -1,6 Гу, 1Н), 7,91 - 7,27 (м, 2Н), 5,68 (дд, У - 2,4, 9,6 Гц, 1Н), 5,31 (уш. с., 1Н), 4,61 (уш. с., 1Н), 4,28 (с, 2Н), 4,08 - 3,94 (м, ЗН), 3,86 (уш. д., ) - 11,6 Гц, 1Н), 3,79 - 3,71 (м, 1Н), 3,52 (уш. т, У - 4,8 Гц, 2Н), 3,24 (уш. д., у х 12,8 Гц, 2Н), 3,04 - 2,91 (м, 1Н), 2,87 - 2,67 (м, 5Н), 2,65 - 2,47 (м, 2Н), 2,А1 (с, ЗН), 2,32 (уш. с.,6Н), 2,17 (уш. д., У -:4,0 Гц, 1Н), 2,09 (уш. с., 1Н), 1,77 (уш. т, У - 10,8 Гц, ЗН), 1,52 (с, 9Н), 1,36 (д, у -6,0 Гц, ЗН).
Вос
М
М СМ
: От
ОО
М
/т | Ї : | тнР ЯМ м - ХА м -М Я ень
АХА, Со
Стадія В: 2-І4--2-(18)-2-(диметиламіно)-1- метил-етокси|-7-(5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4- іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|дацетонітрил: До розчину трет-бутил -2- (ціанометил)-4-І2-К1АЯ)-2- (диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (0,38 г, 564 мкмоль) в дихлорометані (10 мл) додавали ТМ5ОТІ (752 мг, 3,38 ммоль) і 2,6-диметилпіридин (725 мг, 6,77 ммоль) при 0 "С і суміш перемішували при 10 "С протягом 1 год. В суміш додавали метанол (0,10 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії (вода (мурашина кислота, 0,1 90)/ацетонітрилі. Зібрані фракції об'єднували і рН доводили до рН » 7 додаванням насиченого розчину натрію гідрокарбонату і водний шар екстрагували сумішю дихлорометан/метанол (10/1) (3 х 10 мл). Екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-І4-(2-(01 2)-2-(диметиламіно)-1- метил- етокси|-7-(5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил (0,30 г, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 5741 МАНІ. н М о
СМ
С
М
М м т
Мі мо. -- ж Пе щі | | : | тНРМ се : М
ТНР--М ССО А А -
Стадія С: 2-І4-(2-(18)-2-(диметиламіно)-1- метил-етокси|-7-(5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4- іл)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил: До розчину 2-І|4-
І2-18)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрилу (0,20 г, неочищений) і ТЕА (17бмг, 1,74 ммоль, 243 мкл) в дихлорометані (1,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (44,0 мг, 349 мкмоль) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. В суміш додавали метанол (0,10 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-
хроматографії (вода (мурашина кислота, 0,1 95)/ацетонітрил)і. Зібрані фракції об'єднували і рН доводили до рН о» 7 додаванням насиченого розчину натрію гідрокарбонату і водний шар екстрагували сумішю дихлорометан/метанол (10/1) (3 х 5,00 мл). Екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-І4--2-18)-2-(диметиламіно)-1- метил-етокси)|-7-(5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (0,10 г, 127 мкмоль, дві стадії 36,6 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 628,6 (МАНІ. що и (9)
М о
СМ
С
М
М УМ -
Мет ве - 4 - Ч ---ж т / | | | нм Се у: тнР-М ССО С очи --
Стадія 0: 2-І4--2-К18)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил: Суміш 2-І4-2-(18)-2- (диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (40 мг, 63,7 мкмоль, і Т5ОН (1,10 мг, 6,37 мкмоль) в ацетонітрилі (3 мл) перемішували при 90 "С протягом 1 год. В суміш додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату (2 мл) при 0 "С і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг6Оз, дихлорометан/метанол - 5/1). Зібрані бажані фракції концентрували при зниженному тиску отримуючи білу тверду речовину. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725мм'"тОмкм; рухома фаза: вода (10мм
МНаНСО»з)-АСМІ; Вос: 3595-6595, Зхв) і (колонка: Вовіоп Сгееп 005 150730 5 мкм; рухома фаза: |вода (0,22596мурашина кислота)-АСМІ; Воо: 1595-4595, 10 хв). Бажані фракції збирали і ліофілізували отримуючи 2-І4--2-К18)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІіацетонітрил (2,99 мг, 5,50 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 544,5
ІМАНІ. "Н ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 8,36 (уш. с., 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,29 (уш. с., 1Н), 7,24 - 7,20 (м, 1Н), 6,62 (уш. д., ) - 13,6 Гц, 1Н), 6,47 - 6,24 (м, 1Н), 5,83 (уш. д., У - 10,8 Гц, 1Н), 5,50 (уш. с., 1Н), 5,08 (уш. с., 1Н), 4,60 (уш. с., 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,12 (уш. д., У - 14,4 Гц, 1Н), 3,99 (уш. д., У - 10,8 Гц, 1Н), 3,55 (уш. т, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,42 - 3,29 (м, 1Н), 3,10 (уш. с., 1Н), 3,00 - 2,68 (м, 7Н), 2,49 (с, 6Н), 2,43 (с, ЗН), 1,39 (д, У - 6,0
Гц, ЗН).
Приклад 153 2-І4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-І3-К15,45)-2-окса-5-азабіциклої(2.2.1|гептан-5-іл|пропокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил ки
М
С де
М
Фо но М Ж руль З
М (в) М - (8) «Й «є Ге)
Ф (5)
Вос 7 м
М о о
М М сх " й ія М жа і | 8 М
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(3-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі|-2-І3-((15,45)-2-окса- 5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|пропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(3-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтил|-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 773 мкмоль) і 3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|)гептан-5-іл|Іпропан-і1-ола (219 мг, 1,39 ммоль) в толуені (10 мл) додавали трет-ВиОМа (111 мг, 1,16 ммоль) в атмосфері М2. Реакційну суміш перемішували при 18 70 протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ:
ЕЮАСс: від 3:1 до 0:11, потім ЕА: Меон-є: від 50:1 до 101) з наступною очисткою за допомогою обернено- фазової хроматографії (50 95 до 90 95 Мескм в воді, основні умови) отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-
І7-ІЗ-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі/-2-(3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|- б,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (120 мг, 156 мкмоль, 20,595 вихід, 97,995 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 5 - 8,19 - 8,12 (м, 1Н), 7,83 - 7,77 (м, 1Н), 7,55 - 7,43 (м, 2Н), 7,29 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 4,64 (уш. с., 1Н), 4,42 - 4,35 (м, ЗН), 4,26 (уш. д., 9-5,2 Гц, 2Н), 4,12 - 4,03 (м, ЗН), 3,96 (уш. д., 9-12,8 Гц, 1Н), 3,62 (дд, 9У-1,6, 7,6 Гу, 1Н), 3,50 (уш. с., 2Н), 3,31 (уш. д., У-13,6 Гц, ЗН), 3,11 - 2,97 (м, 2Н), 2,94 (уш. д., У-8,8 Гц, 1Н), 2,89 - 2,69 (м, 5Н), 2,54 (уш. д., 9-9,8 Гц, 1Н), 2,00 - 1,92 (м, 2Н), 1,90 - 1,83 (м, 1Н), 1,73 (уш. д., У-10,0 Гц, 1Н), 1,53 (с, 9Н), 1,41 (с, 9Н)
Вос " ї
С С
М М
М М
РМО М | Ж - т? нжяь РМО М | Ж
Се тору Се тоу 8 57 8 57
Стадія В: 4-І4-ІЇЗ3-(ціаанометил)піперазин-1-ілІ|-2-ІЗ-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5- іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-іл|---нафтил| 2,2-диметилпропаноат: Розчин трет- бутил 2-(ціанометил)-4-(7-І3-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі/-2-І3-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (120 мг, 162 мкмоль) в ТФК (370 мг, 3,24 ммоль, 240 мкл) перемішували при 18 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, розчинник видаляли при зниженному тиску отримуючи 4-І4-І(ІЗ-«(ціаанометил)піперазин- 1-ілІ-2-ІЗ3-К1 5,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ,4-4а|піримідин-7- 0) іл|-2-нафтил) 2,2-диметилпропаноат (140 мг, 161 мкмоль, 99,590 вихід, 2ТФК) у вигляді коричневої оліїстої речовини.
М
С С
М М
М У у Се Ї
РО фі СО лолу Ро М | 2
Фе «Ко ою
Стадія с. І4-І4-ІЗ--(ціанометил)-4-проп-2-еноїл-піперазин-1-іл|-2-(3-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-іл|-2-нафтилі 2,2- диметилпропаноат: До розчину І4-(4-ІЇЗ-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-ІЗ-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-іл|-2-нафтилі 2,2- диметилпропаноата (140 мг, 161 мкмоль) і ОІЕА (167 мг, 1,29 ммоль, 225 мкл) в ДХМ (2 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (30,5 мг, 242 мкмоль) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при 18 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (5 мл) і водний шар екстрагували ДХМ (З х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (основні умови, Месм/МНзеНгО в воді: 50 90 до 80 95) отримуючи (4-І(4-ІЗ-(ціанометил)-4-проп-2-еноїл-піперазин-1- іл|-2-ІЗ-І(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2 .1|гептан-5-іл|Іпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-7-іл|- 2-нафтилі 2,2-диметилпропаноат (60 мг, 86,5 мкмоль, 53,695 вихід). "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) 5 - 8,22 -8,13 (м, 1Н), 7,84 - 7,78 (м, 1Н), 7,56 - 7,45 (м, 2Н), 7,31 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 6,86 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 6,62 (уш. с., 1Н), 6,47 - 6,37 (м, 1Н), 5,92 - 5,79 (м, 1Н), 5,24 - 4,88 (м, 1Н), 4,75 (уш. с., 1Н), 4,45 - 4,36 (м, ЗН), 4,31 - 4,20 (м, 2Н), 4,15 (уш. д., 9-13,6 Гц, 1Н), 4,10 - 4,01 (м, 2Н), 3,64 (дд, У-1,6, 7,6 ГЦ, 2Н), 3,51 (уш. с., 2Н), 3,38 (уш. с., 2Н), 3,14 (уш. с., 1Н), 3,08 - 2,73 (м, 7Н), 2,56 (уш. д., 9У-10,0 Гц, 1Н), 2,03 - 1,93 (м, 2Н), 1,88 (уш. д., У-9,6 Гц, 1Н), 1,78 - 1,70 (м, 1Н), 1,61 (с, 9Н), 1,43 (с, 9Н). чи й 5
М
СМ М
От :
С
М
М
РМО М - МВ--6566ОО
ФІ Йов но М | ол є - жо 8 І
Стадія 0: 2-І4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-І3-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло((2.2.1|гептан-5-іл|пропокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил: До розчину І4-І4-(З- (ціанометил)-4-проп-2-еноїл-піперазин-1-іл|-2-І3-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|пропокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-7-іл|-2-нафтилі| 2,2-диметилпропаноата (60 мг, 86,5 мкмоль) в ТГФ (0,5 мл) додавали Маон (2 М, 600 мкл). Реакційну суміш перемішували при 18 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, реакційну суміш підкисляли додаванням 4 крапель НСООН (20 95 в воді) і водний шар екстрагували ДХМ (5 х 8 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О:4 і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Гипа С18 150725 5мкм;рухома фаза:
Івода(0,2259омурашина кислота)-АСМІ;ВоОю: 1095-4095,10 хв) отримуючи 2-І4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-|3-
І15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|пропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп- 2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (19,8 мг, 28,3 мкмоль, 32,8905 вихід, 93,890о чистота, форміат)у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/:2 610,5 (МаеНІ-
Приклад 154 2-І4-І7-(1-нафтил)-2-І3-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1)гептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-д|Іпіримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил
М с де
М
Фо
М Ж аль
М о м" ла що їм Ге)
Ф (5)
Вос
М
Вос С з
М г де ї а
Фо
М ра
Фо ФІ | Й ни | Ж
М 87 Ф
Стадія А: трет-бутил2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (3 Г, 7,42 ммоль), 1- бромонафталена (3,07 г, 14,8 ммоль, 2,06 мл) і С52СОз (7,25 г, 22,2 ммоль) в толуені (60 мл) додавали
ХРпПОо5 паладацикл генерація З (628 мг, 742 мкмоль) в атмосфері Мо і суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Ме декілька разів. Суміш нагрівали до 70 "С і перемішували при 70 "С протягом 10 год. Отриману суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали ЕАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ. ЕЮОАс від 50:11 до 3:11) отримуючи трет-бутил2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфаніл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (3,55 г, 6,02 ммоль, 81,295 вихід, 90,0 95 чистота) у вигляді коричневої оліїстої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС тп/2 531,4
ІМ-АНГ.
Вос Вос
М М
М М
М Ж М А
МОВ МОВ і і
Стадія В: трет-бутил 2-(ціанометил)-4--2-метилсульфініл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4--2-метилсульфаніл-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (2,95 г, 5,56 ммоль) в ДХМ (60 мл) додавали т-СРВА (1,13 г, 5,56 ммоль, 85,0 95 чистота) при 0 "С і перемішували при 0 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений Маг52Оз (20 мл) при 0"С і шари розділяли, і водний шар розбавляли водою (20 мл) і екстрагували Е(ОАс (60 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним
Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 мурашина кислота) - 100 95) отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфініл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (1,7 г, 2,80 ммоль, 50,3 95 вихід, 90,0 905 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ4ХІАТ МС т/ 574,4 МаеНІ".
Вос
Вос м см М
М
М тем » м и ве
М -- фі і шани
Стадія С: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(1-нафтил)-2-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|)гептан-5- іл|пропокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 2- (ціанометил)-4-(2-метилсульфініл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (300 мг, 549 мкмоль.) і 3-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|(2.2.1|гептан-5-іл|Іпропан-1-ола (160 мг, 1,02 ммоль) в толуені (6 мл) додавали трет-ВиОМа (79,1 мг, 823 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при 18 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕЕА: 3:1 до 0:1, потім ЕА:Меон»: від 50:1 до 101) отримуючи трет-бутил 2- (ціанометил)-4-(7-(1-нафтил)-2-(3-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (200 мг, 249 мкмоль, 45,395 вихід, 79,695 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/2 640,5 (МАНІ.
ВБос
М о С
М М
Зм тем й се
Фі СО лоту Ці " йо я що 8 57 8
Стадія 0: 2-І4-(7-(1-нафтил)-2-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|пропокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-ілІацетонітрил: Реакційну суміш трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7- (1-нафтил)-2-ІЗ-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло|(2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 313 мкмоль) в ТФК (770 мг, 6,75 ммоль, 500 мкл) перемішували при 18 "С протягом 1 год. Після завершення розчинник видаляли при зниженному тиску отримуючи 2-І4-(7-(1-нафтил)-2-І3-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1Ігептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрил (271 мг, неочищений) у вигляді коричневої оліїстої речовини.
Н М
С С
М М ем
М
Се --3-3 со УТА анананих ЩІ М о яз о що і о
Стадія Є: 2-І4-(7-(1-нафтил)-2-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|пропокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил: До розчину 2-І|4-(7-(1-нафтил)-2-
ІЗ-І/15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрилу (271 мг, 502 мкмоль) і ОІЕА (323 мг, 2,50 ммоль, 0,435 мл) в ДХМ (б мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (60 мг, 476 мкмоль) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 18 "Сб протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали краплі води і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕІАс- від 3:1 до 01) і потім преп ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм;рухома фаза: |вода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМІ;Вов: 3395-63905,12 хв) отримуючи 2-
І4-(7-1-нафтил)-2-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (23,8 мг, 40,0 мкмоль, 7,979о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ4ХІАТ МС т/ 594,5 МАНІ".
Приклад 155 (5)-1-(4-(7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-2-((1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он и
З
М
М-- М
М р (8)
І й Іо,
М ра
Вос
Вос М
М й З с З
М | М -к ---єж-фф-». А Ж т,
М Вп М є) І,
М Ж М
Ва М с! ра
Стадія А: трет-бутил 4-(7-бензил-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До суміші ((25)-1-метилпіролідин-2-ілїметанола (4,15 г, 36,0 ммоль, 4,28 мл) в ТГФ (100 мл) додавали Ман (2,16 г, 54,06 ммоль, 6095 чистота) порціями при 0 "С. Після цього суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год, розчин трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (8,0 г, 18,02 ммоль) в ТГФф (60 мл) додавали і суміш перемішували при 70 "С протягом 11 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в водний
МН:СІ (160 мл), і водний шар екстрагували ЕІОАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат-3/1 до етилацетат/Метанол-:-10:1) отримуючи трет- бутил 4-(7-бензил-2-|Ї(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (4,9 г, 8,70 ммоль, 48,395 вихід, 92,895 чистота) у вигляді твердої речовини сірого кольору. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 523,2 (МаеНІ-
Вос Вос с с
М М
Фо Фо ----:
М Ж 1, НМ Ж 1,
ПНО, ши, м й ра й
Стадія В: трет-бутил 4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-
а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До суміші трет-бутил 4-(7-бензил-2-((25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (2,20 г, 4,21 ммоль) в
Меон (30 мл) додавали РЯ(ОН)г/С (700 мг, 1095 чистота) і суміш дегазували при пониженому тиску і продували Н» декілька разів і реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 12 год в атмосфері Не (15
Фунт/кв. дюйм). Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували через шар целіту і фільтрат концентрували отримуючи трет-бутил 4-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (1,80 г, 4,02 ммоль, 95,695 вихід, 96,790 чистота) у вигляді твердої речовини чорного кольору. ЕСІ-ХІАТ МС Іп/2 433,1 (МаеАНІ.
Вос
Вос
М
СА
СА
Ме Ек | йо
СА ех труть,
Мото ІВ, ІЙ
М ра ї
Стадія С: трет-бутил 4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси| -7-(5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл- індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До суміші трет-бутил 4-|(2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (200 мг, 462 мкмоль) і 4-бромо-5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазола (204 мг, 694 мкмоль) в толуені (4 мл) додавали Раз(абва)з (63,5 мг, 69,4 мкмоль), КиРпоз (43,2 мг, 92,5 мкмоль) і С52СОз (301 мг, 925 мкмоль) і суміш перемішували при 110 "С протягом 12 год в атмосфері М». Після завершення реакції, реакційну суміш розприділяли між водою (10 мл) і ЕЮАс і шари розділяли. Водний шар послідовно екстрагували ЕЮОАс (2 х 10 мл) і об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО2, від Петролейний етер/Етилацетат-5/1 до етилацетат/умеоН-10/1) отримуючи трет-бутил 4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси)| -7-(5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (240 мг, 310 мкмоль, 67,19о5 вихід, 83,695 чистота) у вигляді коричневої оліїстої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 647,6 МАНІ".
Вос !
СА
СА
М
М У
/т Міще М ! шва м М 7 К/
Стадія 0: 7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин -2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-6,8- дигідро-5Н-піридо/3,4-4|піримідин: До суміші трет-бутил 4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5- метил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (240 мг, 371 мкмоль) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (1,54 г, 13,5 ммоль, 1 мл) і суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували отримуючи 7-(Б-метил-1Н-індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин (250 мг, 309 мкмоль, 83,495 вихід, 85,590 чистота, 2ТФК) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 463,4 МАНІ".
нН
М
М С З
М
М М нм , /
М р 7 (8) З ж НМ СО ин В) ій М (в) ій
В,
Кл ре
Стадія ЕС 0/0 1-І4-(7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До суміші 7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідина (250 мг, 362 мкмоль, 2ТФК) в ДХМ (2 мл) додавали ОІЕА (702 мг, 5,43 ммоль, 946 мкл) і суміш охолоджували до -50 "С. Проп-2- еноїл проп-2-еноат (36,5 мг, 289 мкмоль) додавали порціями в реакційну суміш при -50 "С і суміш перемішували при -50 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали Месон (1 мл) і суміш концентрували. Залишок розчиняли в ДХМ (10 мл) і органічні фази промивали НО (2 х 8 мл).
Органічні шари сушили над Ма»5О».4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали препаративною
ВЕРХ ((Инструмент: дх-І; Колонка: Рпепотепех Сетіпі С18 250"50мм"10 мкм; Умови: вода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМ; Початок В: 32; Кінець В: 62; Час градієнту (хв): 12; 100958 Час затримки (хв): 2; Потік (мл/хв): 25) отримуючи 1-І4-(7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (48,6 мг, 92,9 мкмоль, 25,790 вихід, 98,795 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 517,5 (МАНІ.
Приклад 156 (5)-1-(4-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(5-(трифлуорометил)-1Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он щи
З
М
Мі- ет
М р ',, м й но,
М
СЕ. ра (5)-1-(4-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(5-(трифлуорометил)-1Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он отримували аналогічно способу для
Приклада 155, замінюючи 4-бромо-1-тетрагідропіран-2-іл-5-(трифлуорометил)індазол (Проміжна сполука 60) на 4-бромо-5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол на Стадії С. ЕСІ4-ХІАТ МС ті/я 571,4 (МАНІ.
Приклад 157 (5)-1-(4-(7-(5-метокси-1Н-індазол-4-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЗ,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он и
З
М
М--- МУ
М р ",
І щ г
М
07 ра (5)-1-(4-(7-(5-метокси-1Н-індазол-4-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЗ,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он отримували аналогічно способу для Приклада 155, замінюючи 4-бромо-5-метокси-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол на 4-бромо-5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл- індазол на Стадії С. ЕСІ4-ХІАТ МС т/л: 533,4 (МАНІ.
Приклад 158 1-І4-І7-(2-ізопропілфеніл)-2-(І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он и
З
М
Фо
М Ж (В) м, ра й
Вос
Вос
М
С З й З М
М
-- - - - - Зт-5 -- -я
БУ
Щі пе
М --- и) нм Ж тв) М 07
М (о) т й ра
М
Ж
Стадія А: трет-бутил 4-(7-(2-ізопропілфеніл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН-
піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: трет-бутил. 4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (200 мг, 462 мкмоль), 1-бромо-2- ізопропіл-бензен (120 мг, 601 мкмоль), С52СОз (452 мг, 1,39 ммоль) ї ХРНОЗ ПАЛАДАЦИКЛ ГЕНЕРАЦІЯ З (78,3 мг, 92,5 мкмоль) в толуені (4,00 мл) дегазували М», а потім нагрівали до 100 "С протягом 10 год в атмосфері Мг. Після завершення реакції, суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі елююючи ЕЮАс/МеОН- 50/1 до 5/1 отримуючи трет-бутил 4-(7-(2-ізопропілфеніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (84,6 мг, 134 мкмоль, 28,9 95 вихід, 87,0 9о чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 551,2 (МАНІ. 1-І4-І7-(2-ізопропілфеніл)-2-(І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он отримували аналогічно способу для Приклада 155, замінюючи трет- бутил 4-(7-(2-ізопропілфеніл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|Іпіперазин-і-карбоксилат на трет-бутил /4-І2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-метил-1- тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат на
Стадії ОЮО. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 505,6 (МАНІ.
Приклад 159 (5)-1-(4-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(2-(трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он и
З
М
Фо
М Ж В)
СХ ШО,
М
СЕ
3 ра (5)-1-(4-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(2-(трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он отримували аналогічно способу для Приклада 155, замінюючи 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на 4-бромо-5-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол на
Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 531,5 |МАНІ".
Приклад 160 1-(4-(7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-2-(3-(піперидин-1-іл)упропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он и
З
М
Ма М /
Нм М ря ру
М о Ф
Зо
Ср:
Со;
М
М ж Мі- ет
М Шч | Ж
ЗЕМ М 2 в ни Ж У
М 5
Стадія А: Бензил 4-(2-метилсульфаніл-7-(5-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил 4-(2-метилсульфаніл- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а| піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (3,15 г, 7,88 ммоль), 2-(4-бромо-5- метил-індазол-1-ілуметокси|етил-триметил-силана (3,50 г, 10,2 ммоль), С52С0Оз3 (6,42 г, 19,70 ммоль),
Раз(ава)з (1,08 г, 1,18 ммоль) і КиРпоз (735 мг, 1,58 ммоль) в толуені (50 мл) дегазували М» З рази і суміш перемішували при 90 "С протягом 10 год в атмосфері М2. В реакційну суміш додавали воду (100 мл) і водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 1-23395
ЕЮАс/петролейний етер отримуючи бензил 4-(2-метилсульфаніл-7-|5-метил-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (2,30 г, 2,93 ммоль, 37,1 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 660,3 (МАНІ. (93074 (93074 с с
М М
Мо-- М -- т ' з т - 6 Мі М - М р; - М -
ЗЕМ М вт ЕМ М вт
І
(в)
Стадія В: бензил 4-(2-метилсульфініл-7-І5-метил-1-(2--риметилсиліл етоксиметил)індазол-4-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До перемішуваного розчину бензил 4-(2- метилсульфаніл-7-І5-метил-1- (2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (2,30 г, 3,49 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали т-СРВА (601 мг, 3,49 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год в атмосфері М». В реакційну суміш додавали Маг52Оз (10 мл) при 0 "С, а потім розбавляли водою (100 мл) і водний шар екстрагували
ДХМ (200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили над Ма5Ом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 1-1095 Меон/дхМ як елюєнт отримуючи бензил 4-(2- метилсульфініл-7-(5-метил-1-(2-триметилсиліл етоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (2,00 г, 2,84 ммоль, 81,4 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 676,3 (МАНІ. сь» бр:
Ф
СА
М м - 6 4 -н Мо сої /- /
М вЕМАТ СО. ЕМ " мая
Щ
Зо
Стадія с: бензил 4-(7-(5-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-2-(3- (1- піперидил)пропокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До суміші бензил 4-(2-метилсульфініл-7-І(З-метил-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 739 мкмоль) і 3-(1-піперидил)пропан-1-ола (211 мг, 1,48 ммоль) в ТГФф (10 мл) додавали трет-ВиОМа (213 мг, 2,22 ммоль) порціями і суміш перемішували при 207 протягом 1 год в атмосфері М». Суміш охолоджували до 0 "С і НСІ((2М) додавали до рн-7. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено- фазової флеш-хроматографії використовуючи суміш вода 5-9595 0,595 ТФК/вода/ацетонітрил як елюєнт отримуючи бензил 4-(7-(5-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-2-І3-(1-піперидил)пропокси|- б,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (300 мг, 385 мкмоль, 52,1 95 вихід).
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 755,4 (МАНІ.
Ср:
С
СА
М ет поло СЮ -КЖМ тро то ото
Стадія р: 7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-4-(піперазин-1-іл)-2-(3-(піперидин-1-іл)упропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|Іпіримідин: До розчину бензил 4-І7-І(5-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил) індазол-4-іл|-2-І3-(1-піперидил)пропокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (300 мг, 397 мкмоль) в Меон (20 мл) додавали НСІ/Меон (4 М, 1,99 мл) і РЯД(ОН)» (200 мг, 10
Фо чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Не декілька разів.
Суміш перемішували в атмосфері Нг (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували, отримуючи 7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-4-(піперазин-1-іл)-2-(3- (піперидин-1-іл)упропокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин (250 мг, 360 мкмоль, 90,7 95 вихід). «и
М
С
СА
М
Мощ- М
Нм М ра ач ві сто 00 ого
Стадія Е: 1-І4--7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-2-(3-(1-піперидил)пропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До суміші 7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-4-(піперазин-1-іл)-2- (3-(піперидин-1-іл)упропокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо!|3,4-4|Іпіримідина (250 мг, 360 мкмоль, 2НСІ) і ОІЕА 0) (465 мг, 3,60 ммоль, 629 мкл) в ДХМ(8,00 мл) додавали розчин проп-2-еноїл проп-2-еноата (36,3 мг, 288 мкмоль) в ДХМ (2,00 мл) при - 40 "С в атмосфері азоту і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. В реакційну суміш додавали МансСоз(500 мкл) при -40"С, а потім розбавляли водою (10 мл) і водний шар екстрагували ДХМ (10 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ДХМ/Меон 1/0 до 5/1) і додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Рпепотепех 5упегді С18 150725710мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 мурашина кислота)-АСМ)|; Воо: 8890-2895, 10 хв) отримуючи 1-14-(7-(5-метил-1 Н- індазол-4-іл)-2-(3-(1-піперидил)пропокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2- ен-1-он (16,0 мг, 29,1 мкмоль, 8,07 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 545,3 (МаеНІ".
Приклад 161 1-(4--7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-2-(1-метилпіролідин-3-іл)уметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- 4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он и
З
М
Ма М /
ШО,
Х
1-(4--7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-2-(1-метилпіролідин-3-іл)уметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он отримували аналогічно способу для Приклада 160, замінюючи (1-метилпіролідин-3-ілуметанол на 3-(1-піперидил)пропан-1-ол на Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 517,4 ІМАНГ.
Приклад 162 1-4--2-(18)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он и
З
М
Моа-- М: М І т со р
М (в) (В) в: сь: сь:
І
Ф Ф
М М
(2 -868686868ШНЧНх (а 5ЕМ й 5ЕМ оо - (в)
Стадія А: бензил 4-2-К18)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(5-метил-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат: Суміш (2Н8)-1-(диметиламіно)пропан-2-ола (183 мг, 1,78 ммоль) (8,00 мл), бензил 4-(2- метилсульфініл-7-(5-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (400 мг, 592 мкмоль) і МаОтретВи (114 мг, 1,18 ммоль) в толуені перемішували при 15 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на АІ26Оз (петролейний етер/етилацетат від 10/1 до 0/1) отримуючи бензил 4-(2-(1А8)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-|5- метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (280 мг, 352 мкмоль). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 8,08 (с, 1Н), 7,46 - 7,39 (м, 5Н), 7,38 - 7,33 (м, 2Н), 5,76 (с, 2Н), 5,43 - 5,33 (м, 1Н), 5,24 (с, 2Н), 4,35 (с, 2Н), 3,72 - 3,67 (м, 4Н), 3,64 - 3,56 (м, 4Н), 3,55 - 3,47 (м, 4Н), 2,87 - 2,80 (м, 2Н), 2,74 (дд, У-6,8, 12,8 Гу, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,47 - 2,40 (м, 1Н), 2,36 (с, бН), 1,42 (д, 92-64 Гц, ЗН), 0,98 - 0,92 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Вос (е174
М о С
М М
-335353-- хх -
Міше в Ше И- - : ЕМ М - М
ЕМ М оо оо й.
Стадія В: трет-бутил 4-2-К18)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(5-метил-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат: До розчину бензил 4--2-(18)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(5-метил-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (200 мг, 280 мкмоль) і (Вос)2О (122 мг, 559 мкмоль, 129 мкл) в Меон (6,00 мл) додавали 1095
Ра/С (80 мг) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Не декілька разів.
Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год і 35 "С протягом 1 год.
Після завершення реакції, суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи суміші трет-бутил 4-2-(18)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(5-метил-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат і (28)-М,М-диметил-2-І((7-(5-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-4-піперазин-1- іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл|Іокси|пропан-1-амін (110 мг). ЕСІ«ХІАТ МС т/: 681,3 (МАНІ.
Вос
Ї ї
С
СА
М
І М М - -М : /т е
ЗЕМ М - ра ль НМ | :
М (в) М й А М о Ся
Стадія С: (28)-М,М-диметил-2-|(7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|піримідин-2-іл|окси|пропан-1-амін: (28)-М,М-диметил-2-|(7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-4-піперазин-1-іл-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл|окси|пропан-1-амін, (ТФК) ії 1І4-2-К18)-2-(диметиламіно)-1-метил- етокси)|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл|-5-метил-індазол-1-іл|метанол. Розчин
Зо 110 МГ суміші трет-бутил 4-2-(18)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(5-метил-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата і (28)-М,М-диметил-2-І((7-(5-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-4-піперазин- 1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|окси|пропан-1-аміна ТФК (3,08 г, 27,0 ммоль) перемішували при 30 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 260 мг суміші (28)-М,М-диметил-2-І|(7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|Іокси|пропан-1-аміна і (4--2-(18)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси)|-4-піперазин- 1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл|-5-метил-індазол-1-іліметанола. ЕСІ-ХІАТ МС т/72 451,3
ІМАНГ.
и
Нн
М
М ма м 1 ж а / тт | І | М М -
НМ М Ж : М ,/лт | Н нь а НМ :
М о (в М - М шо шо
Стадія 0: 1-(4--2-К18)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он: До розчину 260 мг суміші (28)-М,М-диметил-2-|| 7- (5-метил-1Н-індазол-4-іл)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-2-іл|Іокси|пропан-1-аміна і
І4--2-(1 2)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси)|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-7-іл|-5- метил-індазол-1-іліметанола в ДХМ (1,00 мл) охолодженому до - 50 "С додавали ОІЕА (594 мг, 4,59 ммоль) з наступним додаванням проп-2-еноїл проп-2-еноата (18,0 мг, 143 мкмоль) по краплям і суміш перемішували між -507С і -40 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 100 мг суміш 1-І4-(2-(18)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси)|-7-(5-метил-1 Н- індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-ї-она їі 0/0 1-І4--2-К18)-2- (диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-|1-(«гідроксиметил)-5-метил-індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-она. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 505,4 (МаеАНІ". чи чи
Ф
М С
Мощше М - - - - З3?--е М Ме - « СО Ко Са си ав " М отв
Стадія Е: /1-(4--2-К18)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: Суміш 100 мг 1-І4--2--(18)-2-(диметиламіно)-1- метил-етокси|-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2- ен-І-она і //(1-4----(128)-2-(диметиламіно)-1-метил-етокси|-7-|1-(гідроксиметил)-5-метил-індазол-4-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-ї-она в ТГФ (22 мл) і воді (550 мкл) додавали Маон (44,8 мг, 1,12 ммоль) і суміш перемішували при 10 "С протягом З год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли водою (1 мл) і екстрагували
ДХМ (3 х 5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О4 і концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех 5упегді С18 150725710мкм;рухома фаза:
Івода(0,22595 мурашина кислота)-АСМІ|;Вовю: 1095-4095,12 хв) отримуючи 1-(4-(2-К18)-2-(диметиламіно)-1- метил-етокси|-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2- ен-1-он (16,2 мг, 29,2 мкмоль, 99,0 95 чистота, форміат) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 505,2 МАНІ". 0) Приклад 163 1-(4-(2-(2-(диетиламіно)етокси)-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он ки
З
М
М-- ет
М Фі й
М М
(01074 ср:
І
Ф Ф
М М
----- -Кк М -М
ЗЕМ й ЗЕМ М ри, (в)
Стадія А: бензил 4-(2-(2-(диетиламіно)етокси|-7-(5-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До суміші бензил 4-(2-метилсульфініл- 7-(5-метил-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (500 мг, 739 мкмоль) і 2-(диетиламіно)етанола (173 мг, 1,48 ммоль, 197 мкл) в
ТГФ (10 мл) додавали трет-ВиОМа (213 мг, 2,22 ммоль), і суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год в атмосфері М». Суміш охолоджували до 0 "С і НСІ (2 М) додавали до рН-7. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 0-1095 Меон/ДхХМ як елюєнт отримуючи неочищену речовину, яку додатково очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії отримуючи бензил 4-(2-(2-(диетиламіно)етокси|-7-(5-метил- 1-(2--риметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (220 мг, 295 мкмоль, 39,9 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС ті/я 729,3 МАНІ".
Ср: Нн
І М
СА
СА
М
Мі ем
ИЕе Ме 7 ч М | Ж (щі ну | Ж ра чу УЗУУ-- ЗЕМ М о7и и
М (9)
Стадія В: М,М-диетил-2-|(7-І(5-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-4-піперазин-1-іл-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл|окси|Їетанамін: До розчину бензил 4-(2-(2-(диетиламіно)етокси|-7-|5- метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (120 мг, 164 мкмоль) в МеонН (10 мл) додавали Ра(ОН)» (99,4 мг, 1095 чистота) і НС/мМесн (4
М, 823,05 мкл) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Н» декілька разів.
Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи М,М-диетил-2-І((7-(5-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|- 4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|окси|їетанамін (105 мг, 157,24 мкмоль).
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 595,4 (МАНІ.
н
М
С
СА
М ет М г
ЗЕМ... Мі тем т " й рр вЕМ--Мі, " | Ж М
Моє и
Стадія С: 1-І4-І(2-(2-(диетиламіно)етокси|-7-(5-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До суміші М,М-диетил-2-|((7-І(5-метил- 1-(2--триметилсиліл етоксиметил)індазол-4-іл|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2- іл|окси|етанаміна (105 мг, 158 мкмоль, 2 НС) і ОІЕА (204 мг, 1,58 ммоль, 276 мкл) в ДХМ (8 мл) при - 40"С додавали розчин проп-2-еноїл проп-2-еноата (15,9 мг, 126,4 мкмоль) в ДХМ (2 мл) в атмосфері азоту і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. В реакційну суміш додавали Мансоз (500 мкл) при - 407С, і потім розбавляли водою (10 мл). Водний шар екстрагували ДХМ (10 мл), сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 0-220906 МеОН/ДХМ як елюєнт отримуючи 1-І4-(2-(2-(диетиламіно)етокси|- 7-І5-метил-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2- ен-1-он (60,0 мг, 71,2 мкмоль, 45,0 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/:2 649,3 (МАНІ. о С
М М
----жьифлж-
Де Фо т ее Фо т
ЗЕМ.-М НМ
С ро, С рин,
Стадія 0: 0 1-І4-2-(2-(диетиламіно)етокси|-7- (5-метил-1Н-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину 1-(4-І(2-(2-(диетиламіно)етокси|-7-(5-метил-1- (2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4д|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2- ен-1-она (50 мг, 77,0 мкмоль) в ДХМ (500 мкл) додавали ТФК (175 мг, 1,54 ммоль, 114 мкл). Суміш перемішували при 15 "С протягом 16 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску і залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі С18 250"50мм"10 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМІ|; Воо: З295-6295, 12 хв) отримуючи 1-І14-І(2-(-2-(диетиламіно)етокси|-7-(5- метил-1Н-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (16,0 2 мг, 30,2 мкмоль, 39,2 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 519,3 (МАНІ.
Приклад 164 1-(4-(7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-2-(2-(піперидин-1-іл)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин- 4-іл)піперазин-1-іл)уетанон и
З
М
М-а- ет
М р М сг
Ф
М С
Мід ем М хх м 87 ЗЕМ М С о ра (в)
Стадія А: бензил 4-|7-(5-метил-1-(2-триметилсилілетокси метил)індазол-4-іл|-2-І(2-(1-піперидил)етокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину бензил 4-(2- метилсульфініл-7-(5-метил-1- (2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 739 мкмоль) і 2-(1-піперидил)етанола (191 мг, 1,48 ммоль, 197 мкл) в толуені (20 мл) додавали трет-ВиОМа (213 мг, 2,22 ммоль). Суміш перемішували при 20 "б протягом 1 год в атмосфері М». Суміш охолоджували до 0 "С і НСІ (2 М) додавали до рН-7. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії використовуючи 0-31095 Меон/дхМ як елюєнт отримуючи бензил 4-І(7-І5-метил-1-(2- триметилсилілетокси метил)індазол-4-іл|-2-(2-(1-піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (300 мг, 404 мкмоль, 54,7 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 741,4 (МАНІ.
Ср:
З
С
Мі- У М ШДХ / | -- т уВл -л ,/т т висо ооо
Стадія В: 0/0 7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-4- піперазин-1-іл-2-(2-(1-піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|Іпіримідин: Розчин бензил 4-(7-(5-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил) індазол-4-іл|-2-(2-(1- піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-і-карбоксилата (250 мг, 337 мкмоль) в ТФК (10 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-4- піперазин-1-іл-2-(2-(1-піперидил)етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин (200 мг, 283 мкмоль, 84,1 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 4773 (Ма-НІХ.
що н с с т М
М М
Нм М М
С ря пе Ат
Стадія (С. 1-І4--7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-2- |2-(1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До суміші 7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-4-піперазин-1-іл-2- (2- (1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідина (200 мг, 283 мкмоль, 2ТФК) і ОІЕА (366 мг, 2,84 ммоль, 495 мкл) в ДХМ (8 мл) при - 40 "С додавали розчин проп-2-еноїл проп-2-еноата (28,6 мг, 227 мкмоль) ДХМ (2 мл) в атмосфері азоту і реакційну суміш перемішували протягом 1 год. В реакційну суміш додавали МансСоОз (500 мкл) при - 40"С, і потім розбавляли водою (10 мл) і ДХМ (10 мл). Відділений органічний шар сушили над Маг5О:, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех бетіпі С18 250"50мм"10 мкм;рухома фаза: |вода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМІ|; Во: З09о - 6095, 12 хв). 1-І4-(7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-2-(2-(1- піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (6,00 мг, 11,1 мкмоль, 3,94 9о вихід, 99,0 95 чистота). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 531,4 (МАНІ.
Приклад 165 1-(4--7-(2-флуоро-3-гідрокси-1-нафтил)-2-(3-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он ки
З
М
Е | тем но М А муль
М о З
Ф ою он он он тВИУ СІ
СХ спе нсі-меон Мв5 ЖХ-4 вк, 7177 ж ж
Фф 0-18 9С, 36 год. Кк Ффф ТГФ, 0, 2 год. о снУсм, -40 о6- но 50.196 (в) 49.79 10 оС, 4 год. 40656-А 40656-8 Ве 67.2 95 40656-С он
Е он от
Р/С (волог.), Н.,фунт/кв. дюйм Е ОТ, ТЕА Е » тклен АК вжтете, ХО (9) КОАсС, 10 ОС, 6 год. к ОСМ, -78-0 9С, 2 год. й, о двістадії 24995 00 7Зо 40856-0 40656-Е 40656-Е
Х ще с о " 40858-Е Е с с со лшВшЕ Се, ) " ! панна не : і " | Али нт то У во що 7 Що В Се «Й «Й
Па а і Фі ра ще --т жо со а о ще
ДХМ, ЕМ, -40 оС, 0-5 год. М о М дхм.-т8-0с М о М дві стадії 65-5 96 С тбтод С о»
Стадія А: З-метоксинафтален-1-ол: До розчину нафтален-1,3-діола (20 г, 125 ммоль) в МеонН (150 мл) додавали НСІ/МеОн (4 М, 250 мл) при 0 "С. Суміш нагрівали до 18 "С і перемішували протягом 36 год.
Суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/1 до 1/1). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи З-метоксинафтален-1-ола (11 г, 62,5 ммоль, 50,195 вихід, 9995 чистота) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС ті/з 175,1 (МАНІ.
Стадія В: 4-бромо-3З-метокси-нафтален-1-ол: До розчину З-метоксинафтален-1-ола (0,50 г, 2,87 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали розчин МВ5 (562 мг, 3,16 ммоль) в ТГФ (3,00 мл) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 2 год, суміш концентрували при зниженному тиску, розбавляли НгО (5 мл), екстрагували дихлорометаном (3 х 10 мл). Об'єднані естракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20 мл), сушили над Маг50О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», петролейний етер/етилацетат - 3/1) отримуючи 4-бромо-3- метокси-нафтален-1-ол (0,43 г, 1,43 ммоль, 49,7 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 253 |МАНГ.
Стадія С: 4-бромо-2-флуоро-3-метокси-нафтален-1-ол: До розчину 4-бромо-3-метокси-нафтален-1-ола (4,00 г, 15,88 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) додавали розчин 1-(хлорометил)-4-флуоро-1,4- діазоніабіцикло|2,2,2|октан;дитетрафлуоробората (6,72 г, 19,0 ммоль) в ацетонітрилі (20 мл) при -40 "С.
Після перемішування при - 40 "С протягом 1 год і при 10 "С протягом З год, суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», петролейний етер/етилацетат - 3/1) отримуючи 4-бромо-2-флуоро-3-метокси-нафтален-1-ол (4,00 г, 10,6 ммоль, 67,2 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІХІАТ МС т/з 271,0 (МаеНІ".
Стадія 0: 2-флуоро-3-метокси-нафтален-1-ол: Суміш 4-бромо-2-флуоро-3-метокси-нафтален-1-ола (2,00 г, 7,38 ммоль) і 1095 Ра/С (0,01 г) в етилацетаті (20 мл) перемішували при 10 "С протягом 1 год в атмосфері Не при 15 фунт/кв. дюйм. Суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-флуоро-3-метокси-нафтален-1-ол (1,60 г, неочищений) у вигляді жовтої оліїстої речовини і використовували його на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 193,0 (МАНІ.
Стадія Е: (2-флуоро-3-метокси-1- нафтил) трифлуорометансульфонат: До розчину 2-флуоро-3- метокси-нафтален-1-ола (1,60 г, неочищений) і ТЕА (1,85 г, 18,3 ммоль, 2,55 мл) в дихлорометані (30 мл) додавали трифлуорометилсульфоніл трифлуорометансульфонат (2,35 г, 8,33 ммоль, 1,37 мл) при -78 С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин амоній хлориду(30 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50 мл), сушили над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», петролейний етер/етилацетат - 3/1) отримуючи (2-флуоро-3- метокси-1- нафтил) трифлуорометансульфонат (1,10 г, 2,07 ммоль, дві стадії 24,9 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 324,9 |(МаеНІ".
Стадія ЕР: трет-бутил 4-(7--2-флуоро-3-метокси-1-нафтил)-2-(3- морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: Суміш трет-бутил 4-(2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (0,40 г, 865 мкмоль), (2-флуоро-3-метокси- 1-нафтил) трифлуорометансульфоната (561 мг, 1,73 ммоль), КиРпоз (80,7 мг, 173 мкмоль), Раз(аба)з (79,2 мг, 86,5 мкмоль) і трет-ВиОМа (249 мг, 2,59 ммоль) в толуені (10 мл) перемішували при 110 "С протягом 5 год в атмосфері М». Суміш розбавляли водою (10 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20 мл), сушили над Маг50О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії
Івода (0,1 95 мурашина кислота)/ацетонітрил| отримуючи трет-бутил 4-(7-(2-флуоро-3-метокси-1-нафтил)- 2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (0,35 г, 495 мкмоль, 57,2 9о вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС ті/ 6371 (МАНІ.
Стадія о: 4-ІЗ-Ц7-(2-флуоро-3-метокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-2-іл|окси|пропіл|їіморфолін: Суміш трет-бутил /4-(7-(2-флуоро-3-метокси-1-нафтил)-2-(3-
морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-І-карбоксилата (0,40 г, 628. мкмоль) і ТФК (1,07 г, 9,42 ммоль, 698 мкл) в дихлорометані (0,70 мл) перемішували при 10 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 4-І3-(7-(2-флуоро-3-метокси-1-нафтил)-4- піперазин-1-іл-6,8- дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-2-іл|Іокси|пропіл|Іморфолін (0,41 г, неочищений, ТФК) у вигляді жовтої оліїстої речовини і використовували його на наступній стадії без додаткової очистки.
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 537,5 (МАНІ.
Стадія Н: 1-І4-(7-(2-флуоро-3-метокси-1-нафтил)-2-(З-морфолінпропокси)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4- д|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину /4-І3-((7-(2-флуоро-3-метокси-1-нафтил)-4- піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|окси|пропіл|Іморфоліна (0,41 г, неочищений, ТФК сіль) і ТЕА (635 мг, 6,27 ммоль, 873 мкл) в дихлорометані (5,0 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (79,1 мг, 627 мкмоль) при - 40 "С. Після перемішування при - 40 "С протягом 0,5 год, в суміш додавали метанол (0,10 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (А29Оз, дихлорометан/метанол - 10/1) отримуючи 1-(4-(7-(2-флуоро-3-метокси-1-нафтил)-2- (З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (0,25 г, 411 мкмоль, дві стадії 65,5 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/л 591,0 (МАНІ.
Стадія 1: 1-І4-(7-(2-флуоро-3-гідрокси-1-нафтил)-2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4- д|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину /1-І4-(7-(2-флуоро-3-метокси-1-нафтил)-2-(3- морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-она (0,20 г, 339 мкмоль) в дихлорометані (4,00 мл) додавали ВВгз (424 мг, 1,69 ммоль, 163 мкл) при -78 "С протягом 0,5 год і перемішували при 0 "С протягом 2 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату (5 мл) при -78 "С і перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Суміш екстрагували дихлорометаном (3 х 10 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною
ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 150725710мкм;рухома фаза: (Івода(0,22595 мурашина кислота)-
АСМІ;ВоОю: 1395-4595,7хв) отримуючи 1-(4-(7-(2-флуоро-3-гідрокси-1-нафтил)-2-(З-морфолінпропокси)-6,8- дигідро-5Н- піридоїЗ,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он (35,2 мг, 60,8 мкмоль, 17,9 905 вихід, 99,4 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 577 ОМ НІ".
Приклад 166 1-І4-(7-(6б-гідрокси-2-метил-1,3-бензотіазол-4-іл)-2-(З3-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он
Зо ки
З
М в но М Ж жу
М о ле
ФІ
ИЙ
-Х но ТІРБО. ТІРБО Вг ТІРБО Вг фе ТІРЗОЇ, імідазол фе Вг», Меон, ДХМ АсО, АСОН о
МН всад Мн 0-159С, 5 год МН, 900, 1 год Ж 2 73.9 96 ? 84.4 96 57.6 95 щі)
Вг Вг
ТІРБО Вг но Вг Впо Вг реагент Лавессона З фечантролін Ввг, КСО» толуен, кип'ятіння з Ж С5,сО,;, ОМЕ, 80 С, М Месм, 459С, 1 год М перемішуванням, 2 год Н 12 год., 71.7 95 / 597 95 1 541 95 Вг 5-Х 5-Х сь: її й 57 їй ре т Шк "Зм РІ(ОНІуС, Н,, МЕОН й ни | ри речо вБос1втод й ої о! 39.2 96 Іо Се
М о чу зо М М
Се -4 5-4 я о СС прю йо ! ша
Стадія А: 4-триізопропілсилілоксианілін: До розчину 4-амінофенола (5,00 г, 45,8 ммоль, 7,14 мл) в ДХМ (50,0 мл) додавали імідазол (4,06 г, 59,6 ммоль). ТІРЗСІ (13,3 г, 68,7 ммоль, 14,7 мл) додавали до суміші по краплям. Суміш перемішували при 15 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою автоматизованої флеш-хроматографічної системи (ПЕ/ЕА від 100/1 до 3/1) отримуючи 4- триїзопропілсилілоксианілін (9,46 г, 33,9 ммоль, 73,9 95 вихід, 95,0 95 чистота) у вигляді червоної оліїстої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 6,74 - 6,71 (м, 1Н), 6,71 - 6,69 (м, 1Н), 6,60 - 6,58 (м, 1Н), 6,58 - 6,55 (м, 1Н), 3,66 - 2,98 (м, 2Н), 1,28 - 1,16 (м, ЗН), 1,11 - 1,06 (м, 18Н)
Стадія В: 2,6-дибромо-4-триізопропілсилілокси-анілін: До розчину 4-триізопропілсилілоксианіліна (7,30 г, 27,5 ммоль) в ДХМ (73,0 мл) і МеОнН (73,0 мл) додавали Вгг (11,0 г, 68,8 ммоль, 3,55 мл) в ДХМ (5 мл) по краплям при 0 "С. Суміш перемішували при 15 "С протягом 5 год. Після завершення реакції, суміш разбавляли розчином сульфита натрия (60 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 200 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О4 і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (ПЕ/ЕА від 50/1 до 1/1) отримуючи 2,6-дибромо-4-триізопропілсилілокси-анілін (10,8 г, 23,2 ммоль, 84,4 9о вихід, 90,8 95 чистота) у вигляді коричневої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/7 423,9|М-АНІ".
Стадія С: М-(2,6-дибромо-4-триізопропілсилілокси-феніл)яуацетамід: До розчину 2,6-дибромо-4- триїзопропілсилілокси-аніліна (10,4 г, 24,6 ммоль) і СНЗСООН (52 мл) додавали оцтовий ангідрид (10,9 г, 107 ммоль, 10 мл). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, додавали воду (100 мл) і ДХМ (200 мл) і шари розділяли. Водну фазу екстрагували ДХМ (100 мл х г).
Об'єднані естракти промивали 5 956 Ма»2бОз (80 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), сушили над Маг25О4 і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (ПЕ/ЕА від 50/1 до 1:1) отримуючи М-(2,6-дибромо-4- триїзопропілсилілокси-феніл)ацетамід (7,32 г, 14,2 ммоль, 57,6 95 вихід, 90,0 9о чистота) у вигляді коричневої твердої речовини.
ІН ЯМРЕ (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,16 (с, 1Н), 7,11 (с, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 1,28 - 1,24 (м, ЗН), 1,12 - 1,09
Зо (м, 18Н).
Стадія 0: М-(2,6-дибромо-4-триізопропілсилілокси-феніл)тіоацетамід: До розчину М-(2,6-дибромо-4- триїзопропілсилілокси-феніл)ацетаміда (7,22 г, 15,5 ммоль) в толуені (116 мл) додавали РЕАГЕНТ
ЛАВЕССОНА (3,14 г, 7,76 ммоль). Суміш нагрівали до 110 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (ПЕ/ЕА від 100/1 до 1/1) отримуючи М-(2,6-дибромо-4-триізопропілсилілокси-феніл)тіоацетамід (5,41 г, 8,40 ммоль, 54,1 95 вихід, 74,7 95 чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 481,9|М'АНІ".
Стадія Е: 4-бромо-2-метил-1,3-бензотіазол-б-ол: Си! (94,2 мг, 494 мкмоль) додавали до розчину М-(2,6- дибромо-4-триізопропілсилілокси-феніл)тіоацетаміда (2,38 г, 4,94 ммоль), 1,10-фенантроліна (134 мг, 741 мкмоль) і С52СОз (4,83 г, 14,8 ммоль) в ОМЕ (48,0 мл). Потім реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 12 год в атмосфері М2. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (ПЕ/ЕА 50/1 до 0/1) отримуючи 4-бромо-2-метил-1,3-бензотіазол-б-ол (1,33 г, 3,54 ммоль, 71,7 90 вихід, 65,0 9о чистота) у вигляді коричневої оліїстої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 «- 7,33 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 3,40 - 3,33 (м, 1Н), 2,72 (с,
ЗН).
Стадія Е: 6-бензилокси-4-бромо-2-метил-1,3-бензотіазол: До суміші 4-бромо-2-метил-1,3-бензотіазол- б-ола (1,28 г, 5,24 ммоль) і Кг2СОз (2,17 г, 15,72 ммоль) в АСМ (26,0 мл) додавали ВпВг (988 мг, 5,76 ммоль, 685 мкл). Реакційну суміш перемішували при 45 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (ПЕ/ЕА від 200/1 до 10/1) отримуючи б-бензилокси-4-бромо-2-метил-1,3-бензотіазол (1,10 г, 3,13 ммоль, 59,7 95 вихід, 95,0 95 чистота) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС ті/ 336,2 |МаАНІ".
Стадія С: бензил 4-І7-(6-бензилокси-2-метил-1,3-бензотіазол-4-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: Бензил 4-І(2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (400 мг, 805 мкмоль), б-бензилокси-4-бромо- 2-метил-1,3-бензотіазол (323 мг, 967 мкмоль), КиРпоз5 (75,2 мг, 161 мкмоль), С52СОз (787 мг, 2,42 ммоль) і
Раз(ава)з (73,8 мг, 80,6 мкмоль) в толуені (16 мл) перемішували при 85 "С протягом 16 год в атмосфері М».
Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на АІ2Оз (ПЕ/ЕА від 10/1 до 0/1) отримуючи бензил 4-(7-(6- бензилокси-2-метил-1,3-бензотіазол-4-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (340 мг, 408 мкмоль, 50,7 95 вихід, 90,0 95 чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/а 750,5(МНІ".
Стадія Н: 2-метил-4-(2-(З-морфолінпропокси)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7- іл|І-1,3-бензотіазол-б-ол: До розчину бензил 4-(7-(б-бензилокси-2-метил-1,3-бензотіазол-4-іл)-2-(3- морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-і-карбоксилата (160 мг, 213 мкмоль) в Меон (4 мл) додавали НСІ/МейОн (4 М, 533 мкл), з наступним додаванням Ра(ОН)2/С (80 мг, 533 мкмоль) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Не декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 8 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували, отримуючи 2-метил-4-(2-(З3-морфолінпропокси)-4- піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл|-1,3-бензотіазол-б-ол (110 мг, 126 мкмоль, 59,2 90 вихід, 68,7 до чистота, 2 НС) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 526,2І|М-НІ".
Стадія І: 1-І4-(7-(б-гідрокси-2-метил-1,3-бензотіазол-4-іл)-2-(З3-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он: До розчину 2-метил-4-(2-(3-морфолінпропокси)-4- піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл|-1,3-бензотіазол-б-ола (110 мг, 184 мкмоль, 2 НОСІ) ії ОІЕА (143 мг, 1,10 ммоль, 193 мкл) в ДХМ (2,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (18,5 мг, 147 мкмоль) по краплям при - 50 "С. Суміш перемішували при -40 - -20 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, в суміш додавали Меон (0,5 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли водою (2 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 6 мл). Органічні шари сушили над Маг5О»х і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на АІг2Оз (ДХМ/МеОнН від 20/1 до 10/1), преп-ВЕРХ (колонка: сетіпі 150725 5мкм;рухома фаза: (вода (0,0595 амоній гідроксид об/об)-
АСМІ;Вос: 21905-51905,12 хв) отримуючи 1-І4-І(7-(6-гідрокси-2-метил-1,3-бензотіазол-4-іл)-2-(3- морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он (32,4 мг, 55,4 мкмоль, 30,2 9о вихід, 99,1 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 580,АІМАНІ.
Приклад 167 1-(4-(7-(5-гідрокси-2-метил-1Н-індол-7-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- д|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он си
З
М в но М | ра ул
М о ле 5
МН сі о ВГ ра Вг р
ТО мВ, тгФ Те АЖ мавн, 18.6 96 ШО мн. 45.6 96 Мн
ВСІ, ТІСІ, 2
Ми; Мн; 86.3 96 сі ех (в)
Вос
Вос М
СА
М
С З Вг М н
Й тФК, дхМ
Зм то ран М ор -- -
Ж РиРпов-Ра-с2, трет-ВиОМа
НМ 2 ак 36.8 95 щ С ою
С» --
М В
СА С
(9) (о) г «ХХ | СС вве, ДХМ о м Кота ОІЕА, ДХМ о м йти лю дос -60 оС, 10 хв. 29.1 95
Се дві стадії 39.2 95 Со
МН Мн що
М
С со но м пана
С
Мн
Стадія А: 2-бромо-4-метоксианілін: При -10 "С, до розчину 4-метоксианіліна (100 г, 812 ммоль) в ТГфФ (3 л) додавали М-бромсукцинімід (152 г, 853 ммоль) в три порції і суміш перемішували при тій же температурі протягом 30 хв. Суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії. (петролейний етер/етилацетат 15/1) отримуючи 2-бромо-4-метоксианіліна у вигляді червоної оліїстої речовини (30,58 г, 18,695 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІзв) б 2 7,01 (д, У-2,4 Гу, 1Н), 6,74-6,70 (м, 2Н), 3,85-3,74 (м, 2Н), 3,73 (с, ЗН).
Стадія В: 1-(2-аміно-3-бромо-5-метоксифеніл)-2-хлорпропан-1-он: До охолодженому до 0 "С розчину 2- бромо-4-метокси-аніліна (15,0 г, 74,2 ммоль) в 1,1-дихлоретані (220 мл) додавали бор трихлорид (1,00 М, 89,1 мл), 2-хлорпропаннітрил (9,97 г, 111 ммоль) і титан тетрахлорид (16,9 г, 89,1 ммоль). Суміш нагрівали при 85 "С протягом 24 год. Суміш виливали в лід і хлоридну кислоту (2095, 300 мл) при 0 "с, концентрували і залишок кипятили з перемішуванням і зворотнім холодильником протягом 0,5 год. Дану суміш підлуговували при 0 "С гідроксидом натрия (насичений водний, 120 мл) до рН 4, а потім екстрагували етилацетатом (300 мл х 2). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили безводним натрій сульфатом і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (петролейний етер/етилацетат/дихлорометан 50/1/1), отримуючи 1-(2-аміно-3-бромо-5-метоксифеніл)-2-хлорпропан-1-он у вигляді жовтої твердої речовини (18,7 г, 86,395 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б - 7,37 (д, у - 2,8 Гц, 1Н), 7,32 (д, у - 2,8 Гц, 1Н), 6,60 (уш.с., 2Н), 5,25(кв,уУ -6,4 Гу, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 1,74 (д, У - 6,4 Гц, ЗН).
Стадія С: 7-бромо-5-метокси-2-метил-1Н-індол: До розчину 1-(2-аміно-3-бромо-5-метокси-феніл)-2- хлоро-пропан-1-она (18,7 г, 64,1 ммоль) в діоксані (500 мл) і НгО (50 мл) додавали Мавна (2,67 г, 70,5 ммоль) і дану суміш перемішували при 100 "С протягом 15 год. Суміш охолоджували, розбавляли хлоридною кислотою (водн., 0,10 М, 100 мл) і екстрагували дихлорометаном (300 мл х 2). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили безводним натрій сульфатом і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (петролейний етер/етилацетат 25/1) отримуючи 7-бромо-5-метокси-2-метил-1Н-індол у вигляді жовтої твердої речовини (7,01 г, 45,695 вихід). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б « 7,91 (уш.с., 1Н), 7,03-6,91 (м, 2Н), 6,23 (д,9У-:1,2 ГЦ, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН).
Стадія р: трет-бутил 4-(7-(5-метокси-2-метил-1 Н-індол-7-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: До суміші трет-бутил 4-(2-(3- морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо(|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (275 мг, 594 мкмоль) і 7-бромо-5-метокси-2-метил-1Н-індола (130 мг, 540 мкмоль) в 2-метил-2-бутанолі (15,0 мл) додавали трет-ВООМа (104 мг, 1,08 ммоль) і хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-ди-ізопропокси-1,1"- бифеніл)|(2-(2-аміноетилфеніл)|паладій(Ії) метил-трет-бутиловий етер адукт (44,1 мг, 54,0 мкмоль). Дану суміш перемішували при 90 "С протягом 8 год в атмосфері М2. Суміш фільтрували, концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою преп-ТШХ (дихлорометан/метанол 10/1), отримуючи трет-бутил 4-(7-(5-метокси-2-метил-1 Н-індол-7-іл)-2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- аІпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат у вигляді жовтої оліїстої речовини (131 мг, 36,8 95 вихід).
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 622 А(МАНІ.
Стадія Е: 4-І3-((7-(5-метокси-2-метил-1 Н-індол-7-іл)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-2-іл|окси|пропілїіморфолін: До 0 "С розчину трет-бутил 4-(7-(5-метокси-2-метил-1Н-індол-7-іл)- 2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (131 мг, 211 мкмоль) в дихлорометані (10 мл) додавали трифлуорооцтову кислоту (2,00 мл) по краплям і реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом З год. Суміш концентрували при зниженному тиску, і залишок використовували на наступній стадії без додаткової очистки. (126 мг неочищений продукт). ЕСІ-ХІАТ МО т/2 522,А|М-АНІУ. 0) Стадія Е: 1-(4-(7-(5-метокси-2-метил-1 Н-індол-7-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он: До охолодженого до -60 "С розчину 4-
ІЗ-Ц7-(5-метокси-2-метил-1 Н-індол-7-іл)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2- іл|окси|пропіл|морфоліна (74 мг, 116 мкмоль, трифлуороацетат) в дихлорометані (5 мл) додавали дізопропілетиламін (45,1 мг, 349 мкмоль, 60,8 мкл) і суміш перемішували при даній температурі протягом 10 хв. В суміш додавали лимонну кислоту (водн., 1,00 мл), екстрагували дихлорометаном (10 мл х 2), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (15 мл), сушили над безводним натрій сульфатом і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою преп-ТШХ отримуючи 1-(4-(7-(5- метокси-2-метил-1 Н-індол-7-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6, 7,8-тетрагідропіридоїЗ,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он у вигляді жовтої твердої речовини (31 мг, 39,2 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 576,4|М-АНІ".
Стадія о: 1-(4-(7-(5-гідрокси-2-метил-1 Н-індол-7-іл)-2-(З-морфолінпропокси)- 5.,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он: До охолодженого до -78 "С розчину 1-
І4-І7-(5-метокси-2-метил-1 Н-індол-7-іл)-2-(3-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-она (26 мг, 45,2 мкмоль) в дихлорометані (5 мл) додавали бор трибромід (56,6 мг, 226 мкмоль, 21,8 мкл). Реакційну суміш залишали нагріватися до 0 "С і перемішували протягом 12 год. Суміш нейтралізували Мансоз (водн., З мл) і екстрагували дихлорометаном (5 мл х 2), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили безводним натрій сульфатом, концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ отримуючи 1 -(4-(7-(5-гідрокси-2-метил-1 Н- індол-7-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен- 1-он у вигляді жовтої твердої речовини (8,16 мг, 29,1950 вихід, 90,395 чистота). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 562,5|М-АНІ".
Приклад 168 1-(3-(гідроксиметил)-4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(3-морфолінпропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
(в) ща
М
С Хм
М
ЩІ но М Ж ль чу
М о ле о
Вос Вос сі
А тТВОРВСІ, Ман А СС 5: тетваятя СХ дн ян Ки оеклко н н 47 9
Вос
І Вос
Вос М М 5 5
М ОТВОРБ нот ОТВОРБ
С Ж нює в! ї т т РІ(ОАС),, ВІМАР, МаОтрет-Ви М Р/С, Н,, (50 фунт/кв. дюйм) м
М м | Ж т С меон воза ні | Ж
АХ топуєн, МО ос, З год. ви М о м РОД к ше ви М сі - Со С рю
Вос Вос
М М
ФІ й Ж оно С ДЖ сяжою с | Ї
ХРПО5-РО-С3, С55СО» що Фі й ії а й дюйм) ю Со толпуен, 80 оС, 24 год ня а ще еон, "З год. М а ме 18.8 95 Ці що 58.1 95 Са 8 | с що
М м
С Хо С Хм
М о о т я АОС о ян ИЙ
НЕ/пиридин ---2-----ч тне се т ях но М ар ДХМ, -40 9С, 30 хв. но М рр " би тод 12.7 95 69.6 96 Се І С 5
Стадія А: трет-бутил 3-Цтрет-бутил(ідифеніл)силіліоксиметил|піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 3-(гідроксиметил)піперазин-1-карбоксилата (3,50 г, 16,2 ммоль) в ТГФ (30 мл) додавали Ман (3,24 г, 80,9 ммоль, 60,0 95 чистота) при 0 "С. Після перемішування протягом 30 хв, ТВОРЗСЇІ (6,67 г, 24,3 ммоль, 6,23 мл) додавали в одну порцію. Суміш нагрівали до 10 "С і перемішували протягом 12 год в атмосфері М». В реакційну суміш додавали воду при 0 "С, а потім екстрагували ДХМ (200 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О.:, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат від 1/0 до 1/2) отримуючи трет- бутил 3-Цтрет-бутилідифеніл)силіл|Іоксиметил|піперазин-1-карбоксилат (6,34 г, 12,1 ммоль, 74,8 9о вихід, 86,8 95 чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/2455,3|М'АНІ".
Стадія В: трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)- З-Цтрет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил|піперазин-1-карбоксилат: Суміш трет-бутил 3-ДЦтрет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил)| піперазин-1-карбоксилата (7,25 г, 13,9 ммоль), 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8- дигідро -5Н-піридоїЇ3,4-д|піримідина (3,89 г, 13,2 ммоль) і ОІЕА (4,27 г, 33,0 ммоль, 5,77 мл) в ДМСО (60 мл) перемішували при 55 "С протягом 24 год в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (300 мл) і промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 150 мл). Органічний шар сушили над
Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат від 1/0 до 3/1) отримуючи трет-бутил 4-(7-бензил-2- хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл)-3-(трет-бутилідифеніл)силіл|оксиметил|піперазин-1- карбоксилат (4,50 г, 5,91 ммоль, 44,7 95 вихід, 93,5 905 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 721,3(МАНІ".
Стадія С: трет-бутил 4-(7-бензил-2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-3- (трет-бутилідифеніл)силіл|оксиметилі|піперазин-1-карбоксилат: Суміш трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро-6,8- дигідро-5Н-піридо (|З,4-4|піримідин-4-іл)-3-Ц(трет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил|піперазин-1-карбоксилата (2,00 г, 2,81 ммоль), З-морфолінпропан-1-ола (815 мг, 5,62 ммоль), РІ(ОАс)» (94,6 мг, 422 мкмоль), ВІМАР (350 мг, 562 мкмоль) і трет-ВиОМа (674 мг, 7,03 ммоль) в толуені (30 мл) дегазували і продували М?» З рази, а потім суміш нагрівали до 110 "С і перемішували протягом З год в атмосфері М2. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, ДХМ/МеонН 70/1 до 20/1) отримуючи трет-бутил 4-(7-бензил-2- (З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-3-Цтрет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиметилі|піперазин-1-карбоксилат (1,50 г, 1,69 ммоль, 60,0 95 вихід, 92,3 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 821,4(М'АНІ".
Стадія 0: трет-бутил 3-Цтрет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил|-4-(2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-(7-бензил-2-(3- морфолінпропокси) -6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-3-Ц(трет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиметилі|піперазин-1-карбоксилата (1,50 г, 1,83 ммоль) в МеонН (20 мл) додавали
Ра-С (10 95, 1,5 г) в атмосфері М2. Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Н»е декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (50 фунт/кв. дюйм) при 50 "С протягом 24 год. Реакційну суміш фільтрували «|і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 3-ДЦтрет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил|-4-І(2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (988 мг, 1,21 ммоль, 66,1 95 вихід, 89,5 90 чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 731,5|М--НІ.
Стадія Е: трет-бутил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-3-(трет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиметилі|піперазин-1-карбоксилат: Суміш трет-бутил 3- (трет-бутилідифеніл)силіл|оксиметил|/|-4-(2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин- 4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (731 мг, 1,00 ммоль), 3-бензилокси-1-бромо-нафталена (783 мг, 2,50
ММОЛЬ), (2-(2-амінофеніл)феніл|паладій(1 я) ;дициклогексил-(2-(2,4,6- триїзопропілфеніл)/феніліфосфан;метансульфоната (169 мг, 200 мкмоль), С52СОз (815 мг, 2,50 ммоль) в толуені (15 мл) дегазували і продували Ме» З рази, а потім суміш перемішували при 60 "С протягом 24 год в атмосфері М». Реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха і очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ДХМ/МеОн - від 70/1 до 30/1) отримуючи трет-бутил 4-(7-(3- бензилокси-1-нафтил)-2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|-3-Ц(трет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил|піперазин-1-карбоксилат (250 мг, 188 мкмоль, 18,8 90 вихід, 72,3 90 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/2 963 А(МаНІХ.
Стадія Е.: трет-бутил 3-ЦДтрет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил|-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-(3- морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет- бутил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-а|піримідин-4-іл|-3- (трет-бутил(ідифеніл)силіл|Іоксиметил|піперазин-1-карбоксилата (250 мг, 188 мкмоль) в Меон (3 мл) додавали 1095 Ра/С (0,25 г) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Нео декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нег (15 фунт/кв. дюйм) при 50 "С протягом З год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха отримуючи трет-бутил 3-Ц(трет-бутилідифеніл)силіл|оксиметил)-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-(3- морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-і-карбоксилат (180 мг, 128 мкмоль, 68,1 90 вихід, 62,0 90 чистота) у вигляді темно-жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ4ХІАТ МС т/: 873, А(М'АНІ". 60 Стадія 0: 4-І4-(2-(гідроксиметил)піперазин-1-іл|-2-(З-морфолінпропокси)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-7-іл|Інафтален-2-ол: Суміш трет-бутил 3-Цтрет-бутилідифеніл)силіл|оксиметилі| -4-(7-(3- гідрокси-1-нафтил)-2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (130 мг, 149 мкмоль), піридин гідрофлуороиду (123 мг, 744 мкмоль, 112 мкл, 60,0 9о чистота) в ТГФ (1,5 мл) перемішували при 25 "С протягом 12 год в атмосфері М». Реакційну суміш концентрували 65 при зниженному тиску досуха. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (ТФК умови;
Месм в НгО; 0 - 30 95, швидкість потоку; 40 мл/хв). Бажані фракції концентрували при зниженному тиску отримуючи 4-І4-(2-(гідроксиметил)піперазин-1-іл|-2-(З-морфолінпропокси)-6,8- дигідро-5Н-піридої|3,4-
4|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ол (84 мг, 104 мкмоль, 69,6 95 вихід, 94,1 95 чистота, 2ТФК) у вигляді жовтої напівтвердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 535,3 |МАНІ.
Стадія НІ: 1-ІЗ-(гідроксиметил)-4-(7-(З-гідрокси-1- нафтил)-2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он: До суміші 4-(4-(2-«гідроксиметил)піперазин-1-іл|-2- (З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ола (84,0 мг, 114 мкмоль, 2ТФК), ПІЕА (36,9 мг, 285 мкмоль, 49,8 мкл) в ДХМ (3 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (8,63 мг, 68,44 мкмоль) по краплям при -40 "С, і потім перемішували при -40 "С протягом 0,5 год в атмосфері М». В реакційну суміш додавали Меон (0,5 мл) і її концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Мепивзії ХВР С8 150 7 25 " 10 мкм; рухома фаза: Івода (0,225 90 мурашина кислота)-АСМІ; Во: 1095 - 4095, 10хв). Бажані фракції збирали і ліофілізували досуха отримуючи 1-ІЗ-«(гідроксиметил)-4-(7-(3-гідрокси-1- нафтил)-2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он (9,75 мг, 14,5 мкмоль, 12,7 95 вихід, 94,4 95 чистота, форміат) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 589,3|МаНІ".
Приклад 169 1-ІЗ-«(гідроксиметил)-4-(7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он и
М
С ХМ ж
М
Фо но М Ж В)
М 07 ій
М
Ф й
Вос
Вос у
М
(С ря
М
ОТВОРБ
М | жом м - - :- - -- - М Ж (В) со КУ
М ря
Ва7 М сі ра
Стадія А: трет-бутил 4-(7-бензил-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-3-(трет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил|піперазин-1-карбоксилат: До суміші трет-бутил 4- (7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н- піридо|3,4-4|піримідин-4-іл)-3-Цтрет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил|піперазин-1-карбоксилата (495 мг, 694 мкмоль), (25)-1-метилпіролідин-2- іл|метанола (160 мг, 1,39 ммоль, 165 мкл) і натрій трет-бутоксид (200 мг, 2,08 ммоль) в толуені (25 мл) додавали ВІМАР (86,5 мг, 139 мкмоль) і Раг(ара)з (63,6 мг, 69,5 мкмоль). Суміш продували азотом і перемішували при 80 "С протягом б год. Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 15 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (2 х 30 мл), сушили над Маг50м, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат - від 30/1 до 1:1) отримуючи трет-бутил 4- (7-бензил-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-3-Цтрет-
бутил(ідифеніл)силіл|оксиметилі|піперазин-1-карбоксилат (207 мг, 262 мкмоль, 37,7 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б -7,62 - 7,53 (м, АН), 7,43 - 7,28 (м, 11Н), 4,42 - 4,29 (м, 1Н), 4,26 - 3,87 (м, 4Н), 3,81 (уш. д., у - 13,2 Гц, 2Н), 3,75 - 3,60 (м, 4Н), 3,44 (дд, у - 1,6, 17,2 Гц, 1Н), 5,24 - 3,04 (м, ЗН), 2,96 (уш. с., 1Н), 2,75 (уш. с., ЗН), 2,49 (с, ЗН), 2,43 - 2,28 (м, 2Н), 2,10 - 1,96 (м, 2Н), 1,91 -1,80 (м, 1Н), 1,80 - 1,67 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,02 - 0,89 (м, 9Н).
Вос
Вос с.
М отвогв (С Ж овою
М
ЗХ
Фе | ех М м Ж 8) нн я ви м 97 КВ, НМ - Що,
М (в)
М
М
7 /
Стадія В: трет-бутил 3-Цтрет-бутилідифеніл)силіл| оксиметил|-4-І(2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси1-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|Іпіримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: МНз барботували в метанол (30 мл) при -40 "С протягом 30 хв. До розчину трет-бутил 4-(7-бензил-2-|(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси)|-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЗ3,4-4|піримідин-4-іл|-3-Ц(трет-бутилідифеніл)силіл|оксиметилі|піперазин- 1-карбоксилата (530 мг, 670 мкмоль) в вищевказаній суміші додавали сухий 1095 Ра/С(0,30 г) в атмосфері
М2. Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Н»о декілька разів. Суміш перемішували при 40"С протягом 10 год при 15 фунт/кв. дюйм Но. Реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 3-ЦДтрет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил|-4-(2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (394 мг, 427 мкмоль, 63,8 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) 5 - 7,57 (уш. т, 6,0 Гц, 4Н), 7,43 - 7,33 (м, 6Н), 4,43 (уш. дд, У - 5,2, 10,4 Гц, 1Н), 4,32 - 4,00 (м, 4Н), 3,99 - 3,89 (м, 2Н), 3,88 - 3,65 (м, 4Н), 3,27 - 2,89 (м, 6Н), 2,81 (уш. д., У - 8,4 Гц, 2Н), 2,56 - 2,50 (м, ЗН), 2,42 (уш. д., У - 16,8
Гц, 2Н), 2,13 -2,03 (м, 1Н), 1,88 (уш. д., У - 6,8 Гц, 1Н), 1,79 (уш. д., у) - 5,2 Гц, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 0,95 (уш. с., 9Н).
Вос
Вос й
С 1.
М
ОТВОвР5
М
ОТВОвР5
М
Щі в Впо М Ж «2., 08)
Се ша, нм - т,
М и 8
Стадія С: трет-бутил 4-(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-3-(трет-бутилідифеніл) силіл|оксиметилі|піперазин-1-карбоксилат: Суміш трет-бутил 3-ЦДтрет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил)-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси/|-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|Іпіперазин-і-карбоксилата (0,16 г, 228 мкмоль), З-бензилокси-1- бромо-нафталена (143 мг, 457 мкмоль), (2-(2-аміноетил)феніл|-хлоро-паладій;дициклогексил-|2-(2,4,6- триїзопропілфеніл)феніл|фосфана (16,9 мг, 22,8 мкмоль) і трет-ВиОМа (43,9 мг, 457 мкмоль) в толуені (4 мл) перемішували при 70 "С протягом 12 год в атмосфері М». Суміш розбавляли водою (5,00 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії |вода (мурашина кислота, 0,1 оУ5)/ацетонітрил| отримуючи трет-бутил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-ІЇ(25)-1- метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-3-(трет-бутилідифеніл)силіл|оксиметилі|піперазин-1- карбоксилат (0,15 г, 157 мкмоль, 68,9 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 933,1|М-АНІ".
Вос Вос
І
М М
С Ж стою С Ж жо
М М
То з Фо впо Ж се, (8) но М Ж й п Фі М 4 97 КВ, Фі М 7 Ко,
М
Ф ра і Кл
Стадія 0: трет-бутил 3-(трет-бутилідифеніл)силіл|оксиметил|-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: МНз барботували в метанол (10 мл) при -78 "С протягом 30 хв. трет-бутил 4-(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-3-Ц(трет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиметилі|піперазин-1-карбоксилат (0,10 г, 107 мкмоль) і сухий 1095 РО/С (0,01 г) додавали і суміш перемішували при 10 "С протягом 1 год при 15 фунт/кв. дюйм Н». Суспензію фільтрували через шар целіту їі фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 3-(трет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил)-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (0,09 г, неочищений) у вигляді жовтої оліїстої речовини і використовували його на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 843,0 МАНІ.
Н
Вос М
М он
М й Хо Се
М | МУ (8) со -- ор но М ЖЖ о М а, З шИИ
М
8 Й
Стадія Е: 4-І4--2-(гідроксиметил)піперазин-1-ілІ|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ол: Суміш трет-бутил 3-Цтрет-бутилідифеніл)силіл|оксиметил|-4-|7- (З-гідрокси-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (0,04 г, неочищений) і піридин/гідрофлуорида (118 мг, 712 мкмоль, 106 мкл) в дихлорометані (2 мл) перемішували при 0 "С протягом 1 год і перемішували при 10 "С протягом 12 год. рН суміші доводили до рН»7 додаванням насиченого розчину натрію гідрокарбонату (3,00 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АїІ2Оз, дихлорометан/метанол - 5/1) отримуючи 4-(4-(2-«гідроксиметил)піперазин-1-ілІ-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ол (0,04 г, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 505,2 (МАНІ.
нН
М М
С Ха й Х ж
М М но М - в) но М - и
М ат Іо, А КО,
М М
8 і 8 Й
Стадія ЕЕ: 1-ІЗ-(гідроксиметил)-4-|7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину 4-(4-І(2- (гідроксиметил)піперазин-1-ілІ|-2-І(25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-7-іл|Іінафтален-2-ола (0,02 г, неочищений) і ТЕА (40,1 мг, 396 мкмоль, 55,17 мкл) в дихлорометані (2 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (999 мкг, 7,93 мкмоль) при -40 "С, потім суміш перемішували при -40 "С протягом 0,5 год. В суміш додавали метанол (0,10 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії /(А2Оз, дихлорометан/метанол - 5/1). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725мм"1Омкм; рухома фаза: (вода (10мм
МНаНСО»з)-АСМІ; Вос: 3895-6895, Зхв). Бажані фракції збирали і ліофілізували отримуючи 1-|3- (гідроксиметил)-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (1,08 мг, 1,73 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 559,5
ІМ-АНГ.
Приклад 170 2-(1-акрилоїл-4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-7-(З3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
М
С з
М
Фо но М Ж ММе,
Воє о ТП (в) ре о уся С сі С М ноги Ме М
СС Й Се РИ(ОАС);, ВІМАР Р/С, Н,, (50 фунт/кв. дюйм) й Я т С5,СО,, толуєн, 11096, "хм Меон, 409С, 12 год. ви че вно вх ви р вт виб | АК орчять 1-(трет-бутил) 2-метил 4-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)упиперазин-1,2-дикарбоксилат
Вос о Вос в МА і о во в С Ге) С у ох
М тем ан, м 4 ОА дж вт но АХ де
А ВиРНоз, Ра,(дба)», С85СО» фі тгФ,оо, З год М о нм. М очи Ме св є 77.8 96 Ф
С С
М М с р Б вв;
ТВАЇ, Тз/т, МасМ Впо СОС ж вана Впо СО ДХМ,-78-0 оС, 2.5 год.
ДМФА, 1552С, 6 год. ТЕА, ДХМ, -40 С, 0.5 год. Фі 3.07 96 зт о 81.0 96 с
М
С
М
М но : | Клен,
Стадія А: 1-(трет-бутил)2-метилі-(7-бензил-2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл) піперазин-1,2-дикарбоксилат: До розчину 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридо І(З3,4-4| піримідина (5,00 г, 17,0 ммоль) і 1-трет-бутил 2-метилпіперазин-1,2- дикарбоксилата (4,24 г, 17,3 ммоль) в ДМСО (80 мл) додавали ОІЕА (5,49 г, 42,5 ммоль, 7,42 мл). Після перемішування при 55 "С протягом 12 год, суміш розбавляли етилацетатом (100 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 150 мл), сушили над Ма5Ом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ПЕ/ЕА - 3/1) отримуючи 1-трет-бутил 2-метил 4-(7-бензил-2-хлоро-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1,2-дикарбоксилат (8,00 г, 15,9 ммоль, 93,8 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 502 1|МНІ".
Стадія В: 1-(трет-бутил) 2-метил 4-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси) -5,6,7 ,8-тетрагідропіридо (І3,4- а|Іпіримідин-4-іл) піперазин-1,2-дикарбоксилат: Суміш 1-трет-бутил 2-метил 4-(7-бензил-2-хлоро-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл) піперазин-1,2-дикарбоксилата (8,00 г, 15,9 ммоль), 2- (диметиламіно)етанол (2,84 г, 31,9 ммоль, 3,19 мл), С52СОз (13,0 г, 39,8 ммоль), РА(ОАС)»2 (537 мг, 2,39 ммоль) і ВІМАР (1,98 г, 3,19 ммоль) в толуені (30 мл) перемішували при 110 "С протягом З год в атмосфері азоту. Суміш розбавляли водою (30 мл) і потім екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 100 мл), сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (ТФК, 0,1 95) отримуючи 1-трет-бутил 2-метил 4-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1,2-дикарбоксилат (6,00 г, 10,8 ммоль, 67,9 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МО т/2 555,3|М--НІ".
Стадія С: 1-трет-бутил 2-метил 4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|- 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин- 4-іл|Іпіперазин-1,2-дикарбоксилат: Суміш 1-трет-бутил 2-метил 4-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно) етокси|-6,8- дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1,2-дикарбоксилата (6,00 г, 10,8 ммоль) і 1095 Ра/С (600 мг, 10,8 ммоль) в МеонН (100 мл) перемішували при 40 "С протягом 12 год в атмосфері Нг при 50 фунт/кв.
дюйм. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи 1-трет-бутил 2- метил 4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|- 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1,2- дикарбоксилат (4,50 г, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 465,3|(МНІ У.
Стадія 0: 1-трет-бутил 2-метил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазине-1,2-дикарбоксилат: Суміш 1-трет-бутил 2-метил 4-(2-(2- (диметиламіно)етокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1,2-дикарбоксилата (2,90 г, 6,24 ммоль), 3-бензилокси-1-бромо-нафталена (2,54 г, 8,12 ммоль), Раз(ара)з (857 мг, 936 мкмоль),
КиРпоз (728 мг, 1,56 ммоль) і С52СОз (5,08 г, 15,6 ммоль) в 1,4-діоксані (150 мл) перемішували при 85 С протягом 5 год в атмосфері М2. Суміш розбавляли водою (100 мл), екстрагували ДХМ (1 х 200 мл).
Екстракти, промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 300 мл), сушили над Ма»5О, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової
ВЕРХ (ФК, 01 95) отримуючи 1-трет-бутил 2-метил /4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2- (диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої|З3,4-д|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1,2-дикарбоксилат (3,50 г, 5,02 ммоль, дві стадії 72,5 95 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/:2 697,3 МАНІ".
Стадія Е: трет-бутил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси| -6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ-2-«гідроксиметил)піперазин- 1-карбоксилат: До розчину 1-трет-бутил 2-метил 4-
І(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1,2-дикарбоксилата (1,00 г, 1,44 ммоль) в ТГФф (10 мл) додавали ГіАІНае (219 мг, 5,76 ммоль) порціями при -60 "С. Після перемішування протягом 2 год, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин натрій сульфату (0,3 мл), фільтрували і осад на фільтрі промивали ДХМ (100 мл). Об'єднаний фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2- (диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-2-«гідроксиметил)піперазин-1- карбоксилат (750 мг, 1,12 ммоль, 77,8 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 669,3
ІМ-АНГ.
Стадія ЕЕ: 2-І4--7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2- (|2г-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро -5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил: Суміш трет-бутил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2- (диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(гідроксиметил) піперазин-1- карбоксилата (100 мг, 149 мкмоль), ТВАЇ (11,1 мг, 29,9 мкмоль), 1-(п-толилсульфоніл)імідазола (79,9 мг, 359 мкмоль), Маск (0,12 г, 2,45 ммоль), і ТЕА (37,8 мг, 374 мкмоль, 51,8 мкл) в ДМФА перемішували при 155 "С протягом 6 год. Суміш концентрували при зниженному тиску, розбавляли водою (1 х 5 мл) і потім екстрагували етилацетатом (З х 10 мл). Екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, колонка: Рпепотепех Сетіпі С18 250750мм"10 мкм;рухома фаза: (вода (0,059 амоній гідроксид об/06)-АСМ|; Вос: 5095-7095, 28ХВ) отримуючи 2-І4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2- (диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил (160 мг, 277 мкмоль, 37,1 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 578,5|МаНІ".
Стадія с: 00 2-І4-І7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси| -6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил: До розчину 2-І4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2- (2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрилу (60 мг, 104 мкмоль) і ОІЕА (67,1 мг, 519 мкмоль, 90,7 мкл) в ДХМ (2 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (13,1 мг, 104 мкмоль) при 0 "С. Після перемішування при 10 "С протягом 4 год, в реакційну суміш додавали МЕеОН (0,1 мл), потім концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», дхм/меон 10/11) отримуючи 2-І4-Ї(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2- (диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо ІЗ,4-4Іпіримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|Іацетонітрил (40,0 мг, 63,3 мкмоль, 61,0 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 632,3|ІМАНГ.
Стадія Н: 2-І4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил: До розчину 2-І4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2- (2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|Іацетонітрилу (30 мг, 47,5 мкмоль) в ДХМ (2 мл) додавали ВВг"з (35,7 мг, 142 мкмоль, 13,7 мкл) при -78 70 протягом 0,5 год. Суміш нагрівали до 0 "С і перемішували протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженному тиску і потім додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату при -78 - 0 "С. Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг6гОз3, ДХМ/Меон - 5/1), потім додатково очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5мкм;рухома фаза: Івода (0,0595 амоній гідроксид об/об)-
АСМІ;ВОю: З0905-6095,12 хв). Бажані фракції збирали і ліофілізували отримуючи 2-|4-(2-(2- (диметиламіно)етокси|-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл- піперазин-2-іл|Іацетонітрил (810 мкг, 1,46 мкмоль, 3,079 вихід, 97,595 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ4ХІАТ МС т/» 542,5 МАНІ".
Приклад 171 60 1-(4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин- 4-іл)-2-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он но. : СС ра
РМВ РМВ
М в о ї он 9; М о -
Мн - МАН, о с нал РМВ СНО, АСОН С іМІн, -л я - Ь2е»Ььєян з - « у Н-Н- 6У 1- - - ж ва 77» о мавнусм, меон о ТГФ, гейох іРгон, 509 М о м Й о Й (в) 7989 Н 89.0 96
РМВ тмв
М ОТВОРБ н
М ОТВОРБ / (ВосрО М ОТВОР5
ТВОРІ -- Р/С, Н»,, (50 фунт/кв. дюйм) - 565656 "4-65 -.- 6 Ж ман, тгФ меон --2н 65225652 ; ; 82.9 96 М месн М дві стадії 35 95 М І 79.5 95
Вос
Вос
МВ
Ї МВ Пн
М ОотТВОР5 1 ОТВОР5 М ОТВОРБ ра я сі но
М Р(ОАС),, ВІМАР М
Н ОІЕА І щу тек - --- --- - :---еьк й ДМСО, 55 оС, 12 год с 0850, топуен Хом 80 оС, 12 год 86 96 їч 1109С, З год ви МУ а М | Ж р Ж ра ви М сі Ва М (в)
Вос в н Ї вай К ОтВОРе с ут м Ман, твоРВСІ ой Восо ц Ра/С, Н,, (50 фунт/кв. дюйм) - жЩ Ж - 5 5 6 - -ь - 6 - - : -
ТГФ, 0-25 С, 2.5 год МеОН, 80 С, З год МеОН, 50 С, 36 год ї Ме Зм чотири стадії 30.7 96 | 5 83895
М Ж мме, Ж М Ж Мме, ви М 7 2 ви Ка очи име ви к 7 Я
Вас о,
Впо Ве І
М. ОТВОР5
Вос М оТВОР5
М. ОТВОР5 М
М
С у ЗУ 1) лутідин, ТМЗОТІ, ОСМ, -40С, 2 год
М ХРпов-Ра-О3, С5,СО, Ї М Зм - ни -- 53 з» Вп АЖ о о
Щ М. МЕ очи ме, 2 250, 12 год во т | ру мме, м толуен, 659С, 10 год З - М 7
І Ж 63296 о
НМ. р М Ме. су
М о7лни Фу мів С з.
ВВ, (10 вд) УТ докюютх но. » СО ра
Стадія А: етил 2-(3-оксопіперазин-2-іллуацетат: До розчину диетил (Е)-бут-2-ендиоата (30,2 г, 175 ммоль, 28,8 мл) в ізо-'ОН (300 мл) додавали етан-1,2-діамін (11,0 г, 183 ммоль, 12,2 мл). Після перемішування при 25 "С протягом 12 год, реакційну суміш концентрували при зниженному тиску досуха.
Неочищенное білу тверду речовину промивали МТВЕ (500 мл) і сушили при зниженному тиску отримуючи етил 2-(3-оксопіперазин-2-іл)ацетат (26,0 г, 140 ммоль, 79,6 95 вихід, 100 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформч-9) 6 - 6,55 (уш. с., 1Н), 4,15 (кв, У - 6,8 Гц, 2Н), 3,80 - 3,72 (м, 1Н), 3,47 (дт,9 - 4,68, 11,2 ГЦ, 1Н), 3,36 - 3,22 (м, 1Н), 3,18 - 3,08 (м, 1Н), 3,07 - 2,95 (м, 2Н), 2,76 - 2,70 (м, 1Н), 125:(т,9 7,2 Гц, ЗН).
Стадія В: Етил 2-(11-(4-метоксифеніл)метил|-3-оксо- піперазин-2-іл|ацетат: До суміші етил 2-(3- оксопіперазин-2-іл)ацетата (23,6 г, 127 ммоль) в метанолі (400 мл) додавали 4-метоксибензальдегід (18,9 г, 139 ммоль, 16,9 мл) і СНЗСООН (15,2 г, 253 ммоль, 14,5 мл) при 0 "С. Після перемішування при 0 С протягом 1 год, реакційну суміш охолоджували до -10 "С. Ммавнзскм (23,9 г, 380 ммоль) додавали до суміші порціями і реакційну суміш нагрівали до 15 "С і перемішували протягом 11 год. В реакційну суміш додавали воду (400 мл) і екстрагували ДХМ (2 х 300 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»боа, фільтрували і концентрували. Залишок повторно розчиняли в етилацетаті (300 мл), потім промивали 0,5 М
НОСІ (2 х 200 мл). Водну фазу і рН доводили до 7 - 8 твердим МагСОз, потім екстрагували ДХМ (2 х 300 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували отримуючи етил 2-(1-(4- метоксифеніл)метил|-3-оксо- піперазин-2-іл|ацетат (27,2 г, 87,6 ммоль, 69,0 95 вихід, 98,5 95 чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 307 1 (МаеН|І".
Стадія Сі 0/0 2-11-(4-метоксифеніл)метил|піперазин-2-іл|«танол: До суміші етил о /2-11-(4- метоксифеніл)метил|-3-оксо- піперазин-2-іл|ацетата (27,2 г, 88,8 ммоль) в ТГФ (500 мл) додавали ГіАІНа (101 г, 266 ммоль) порціями при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 1 год, реакційну суміш нагрівали до 70 "С і перемішували протягом 11 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насич. водний Ма»25О4 (40 мл) фільтрували, а потім концентрували. Продукт 2-(11-(4- метоксифеніл)метил|піперазин-2-іл|єетанол (20 г, неочищений) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/» 251,1 М.ААНІ".
Стадія 0: трет-бутил-І2-(1-(4-метоксифеніл)метил)| піперазин-2-іл|Іетокси|-дифеніл-силан: До суміші 2- (1-К4-метоксифеніл)метил|піперазин-2-іл|етанола (20 г, неочищений) в ТГФ(З300 мл) додавали ман (15,9 г, 399 ммоль, 60 95 чистота) при 0 "С порціями, потім додавали розчин ТВОРЗСІ (65,9 г, 239 ммоль, 61,6 мл) в ТГФ (100 мл). Суміш нагрівали до 15 "С і перемішували протягом 12 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в розчин МНАСІ (300 мл), і екстрагували ДХМ (2 х 300 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер: етилацетат 3/1 до Дихлорометан/Метанол 10/1) отримуючи трет- бутил-(2-(11-(4-метоксифеніл)метил) піперазин-2-іл|Ііетокси|-дифеніл-силан (29,5 г, 59,9 ммоль, дві стадії 35 до, 99,2 9о чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 489,4(МАНІ".
Стадія Е: трет-бутил 3-(2-(трет-бутилідифеніл)силіл|оксиетил|-4-((4-метоксифеніл)метил)| піперазин-1- карбоксилат: До суміші трет-бутил-І2-І1-((4-метоксифеніл) метил) піперазин-2-іл|Ііетокси|-дифеніл-силана (11,0 г, 22,5 ммоль) в Меон (200 мл) додавали ТЕА (6,83 г, 67,5 ммоль, 9,36 мл) і (Вос)2О (9,82 г, 45,0 ммоль, 10,3 мл). Після перемішування при 15 "С протягом З год, реакційну суміш концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер: етилацетат від 1/0 до 5/1) отримуючи трет-бутил 3-(2-Ітрет-бутилідифеніл)силіл|оксиетил/|-4-І(4-метоксифеніл)метил| піперазин-1- карбоксилат (11,0 г, 18,7 ммоль, 82,9 95 вихід, 100 95 чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини.
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 589,4 (МАНІ.
Стадія РЕ: трет-бутил 3-(2-Ітрет-бутилідифеніл) силіл|оксиетил|піперазин-1-карбоксилат: До суміші трет-бутил 3-(2-І(трет-бутилідифеніл)силіл|оксиетил/|-4-(4-метоксифеніл)метил|піперазин-1-карбоксилата (9,00 г, 15,3 ммоль) в Меон (150 мл) додавали 1095 Ра/С (849 мкмоль). Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Нг»г три раза. Суміш перемішували в атмосфері Но» (50 Фунт/кв. дюйм) при 40 "Сб протягом 18 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували через колонку з целітом і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат від 10/11 до 31) отримуючи трет-бутил 3-(2-І(трет-бутилідифеніл) силіл|оксиетиліІпіперазин-1-карбоксилат (5,80 г, 12,2 ммоль, 79,5 95 вихід, 98,2 9о чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/з 469,4 (МАНІ.
Стадія а: 2-І4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(4- метоксифеніл)метил|піперазин-2-іл|Ііетокси-трет-бутил-дифеніл-силан: Суміш 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8- дигідро-5Н-піридо/3,4-4| піримідина (4,00 г, 13,6 ммоль), трет-бутил-І2-11-(4-метоксифеніл)метил піперазин-2-іл|іетокси|-дифеніл-силана (6,98 г, 14,3 ммоль) і ОІЕА (4,39 г, 34,0 ммоль, 5,93 мл) в ДМСО (80 мл) дегазували і продували Ме З рази, і суміш нагрівали при 55 "С і перемішували протягом 12 год в атмосфері М. Реакційну суміш розбавляли водою (300 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 200 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (З х 200 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат 1/0 до 3/1) отримуючи 2-І(4-(7-бензил-2- хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл)-1-((4-метоксифеніл)метил|піперазин-2-іл|єтокси-трет- бутил-дифеніл-силан (9,00 г, 11,7 ммоль, 86,0 95 вихід, 97,0 9о чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини.
ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 746, А(МАНІ".
Стадія Н: 2-І(7-бензил-4-І3-(2-(Ітрет-бутилідифеніл)силіл|оксиетил/|-4-((4-метоксифеніл) метил|піперазин-1-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл|окси|-М,М-диметил-етанамін: Суміш /-2- (диметиламіно)етанол (2,39 г, 26,8 ммоль, 2,69 мл), 2-І(4-(7-бензил-2-хлоро-6б,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл)-1-(4-метоксифеніл)метил|піперазин-2-іл|іетокси-трет-бутил-дифеніл-силана (8,00 г, 10,7 ммоль), РЯ(ОАС)» (361 мг, 1,61 ммоль), ВІМАР (1,34 г, 2,14 ммоль) і С52СОз (8,73 г, 26,8 ммоль) в толуені (100 мл) дегазували і продували Ме З рази. Суміш нагрівали до 110 "С і перемішували протягом З год в атмосфері М2. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску досуха.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг2, ДХМ/МеонН від 50/1 до 10/1) отримуючи 2-І((7-бензил-4-І3-(2-(Ітрет-бутилідифеніл)силіл|оксиетил|-4-(4-метоксифеніл) метил|піперазин-1-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|окси|-М,М-диметил-етанамін (6,50 г, неочищений) у вигляді жовтої напівтвердої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 799,4 |МаАНІ".
Стадія о 02-І4--7-бензил-2-(2-ідиметил аміно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо ІЗ,4-4З|Іпіримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іл|станол: 2-І4-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо ІЗ,4-4|піримідин- 4-іл|піперазин-2-іл|єетанол: Розчин 2-Ї(7-бензил-4-І3-(2-(трет-бутил (дифеніл)силіл|оксиетилі-4-|(4- метоксифеніл)метил|піперазин-1-ілі -6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл|окси|-М,М-диметил- етанаміна (6,50 г, неочищений) в ТФК (80 мл) перемішували при 80 "С протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску досуха і залишок повторно розчиняли в ДХМ (300 мл) і промивали водою (200 мл). Водну фазу збирали і підлуговували насиченим водним розчином МанСОз до рн - 8, а потім екстрагували ДХМ (3 х 200 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-І4-(7-бензил-2-(2-(диметил аміно)етокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридо ІЗ,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііетанол (3,00 г, неочищений) у вигляді жовтої напівтвердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія у. 2-І(7-бензил-4-І3-(2-(трет-бутилідифеніл)силіл|оксиетилі|піперазин-1-іл|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|окси|-М, М-диметил-етанамін: в розчин 2-І4-Ї7-бензил-2-(2- (диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро /-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл| піперазин-2-іл|Юєтанола (30 г, неочищений) в ТГФ (40 мл) додавали Ман (1,36 г, 34,1 ммоль, 60,0 9о чистота) при 0 "С. Після перемішування протягом 30 хв, ТВОРЗСЇІ (2,81 г, 10,2 ммоль, 2,63 мл) додавали порціями. Суміш нагрівали до 25 "С і перемішували протягом 2 год в атмосфері М». В реакційну суміш додавали воду (30 мл) при 0" і екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 100 мл), сушили над Маг505, фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха отримуючи 2-І((7-бензил-4-І3-(2-(Ітрет-бутилідифеніл)силіл|оксиетил|піперазин-1-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|окси|-М,М-диметил-етанамін (6,00 г, неочищений) у вигляді жовтої оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 679,4 (МАНІ.
Стадія К: трет-бутил 4-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|-2-(2-І(трет-бутилідифеніл)силіл|оксиетил|піперазин-1-карбоксилат: Суміш 2-Ї(7-бензил-4-І3-І(2-І(Ітрет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиетилі| піперазин-1-іл|-6,8-дигідро- 5Н-піридої|3,4-4|піримідин-2-іл|окси|-М, М- диметил-етанаміна (6,0 г, неочищений), ВосгО (18,5 г, 84,8 ммоль, 19,5 мл) в Меон (3 мл) дегазували і продували Ме З рази. Суміш нагрівали до 80 "С і перемішували протягом З год в атмосфері М». Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ДХМ /МеоОнН 1/0 до 10/11) отримуючи трет-бутил /4-(7-бензил-2-(2- (диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(2-І(трет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиетил|піперазин-1-карбоксилат (3,10 г, 3,28 ммоль, чотири стадії 30,7 95 вихід, 82,2 до чистота) у вигляді напівтвердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 779,4 (МАНІ.
Стадія 1: трет-бутил2-|(2-Ітрет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиетил|-4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-(7-бензил-2-(2- (диметиламіно)етокси)| -6,8-дигідро-5Н-піридо ІЗ,4-4|Іпіримідин-4-іл|-2-(2-(трет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиетил|піперазин-1-карбоксилата (3,10 г, 3,28 ммоль, 82,2 95 чистота) в меон (60 мл) додавали Ра-сС (10 95, 2 г) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Нго три раза. Суміш перемішували в атмосфері Не (50 фунт/кв. дюйм) при 50 "С протягом 36 год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха отримуючи трет-бутил2г-|2-(трет- 60 бутил(ідифеніл)силіл|оксиетилі|-4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (2,20 г, 2,75 ммоль, 83,8 95 вихід, 96,0 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МО т/2 689,4 МАНІ".
Стадія М: трет-бутил о 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси)|-6,8-дигідро-5ІН- 65 піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-2-(2-(трет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиетил|піперазин-1-карбоксилат: Суміш трет- бутил2-(2-І(трет-бутилідифеніл)силіл|оксиетилі|-4-(2--2- (диметиламіно)етокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (1,85 г, 2,69 ммоль), 3-бензилокси-1-бромо-нафталена (1,09 г,
3,49 ммоль), С520Оз3 (2,19 г, 6,71 ммоль), (2-(2-амінофеніл)феніл|паладій(1- кю); дициклогексил-|2-(2,4,6- триїзопропілфеніл)/фенілІіфосфан;метансульфоната (341 мг, 403 мкмоль) в толуені (40 мл) дегазували і продували М2 З рази, і суміш перемішували при 65 "С протягом 10 год в атмосфері М». Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ДХМ/Меон 1/0 до 10 /1) отримуючи трет-бутил 4-(7-(3- бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(2-(трет- бутил(ідифеніл)силілІоксиетил|піперазин-1-карбоксилат (1,85 г, 1,69 ммоль, 63,2 95 вихід, 84,3 9о чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 922,5 МАНІ".
Стадія М: 0/0 1-І4-І-7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-«(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-2-І(2-(трет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиетил|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он: До розчину трет- бутил 4-(7-(З3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2- (диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|-2-(2-І(трет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиетил|піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 543 мкмоль), 2,6-лутідина (700 мг, 6,51 ммоль, 759 мкл) в ДХМ (10 мл) додавали ТМ5ОТІ (724 мг, 3,26 ммоль, 588 мкл). Після перемішування при 40 "С протягом 2 год в атмосфері М2, реакційну суміш охолоджували до -40 "С і проп-2- еноїл проп-2-еноат (137 мг, 1,09 ммоль) додавали порціями. Реакційну суміш нагрівали до 25 "С і перемішували протягом додаткових 12 год в атмосфері М». Після завершення реакції, реакційну суміш очищали напряму за допомогою колонкової хроматографії (5іОг», ДХМ/МеОгнН від 30/1 до 10/1) отримуючи 1-4-І-7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридо(|3,4-а|піримідин-4-іл|-2-
І(2-Ітрет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиетил|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (256 мг, 226 мкмоль, 41,6 95 вихід, 77,2 95 чистота) у вигляді напівтвердої речовини. ЕСІ«ХІАТ МС т/:2 875,5 (МАНІ.
Стадія о: 1-І4--2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо ІЗ,4- а|піримідин-4-іл|-2-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-ії-он: До розчину /-1-І4-(7-(3-бензилокси-1- нафтил)-2-(2-(диметил аміно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо ІЗ,4-4|Іпіримідин-4-іл|-2-(2-(трет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиетил|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-она (133 мг, 152 мкмоль) в ДХМ (5,00 мл) додавали ВВгз (571 мг, 2,28 ммоль, 220 мкл) по краплям при -40 "С. Реакційну суміш нагрівали до 0 "С і перемішували протягом З год. Суміш концентрували при зниженному тиску досуха. Неочищений матеріал промивали МТВЕ (25 мл) і тверду речовину збирали. Тверду речовину промивали насиченим розчином
МансСОз (0,5 мл) до рН - 8 при 0 "С, потім розчиняли в МеОН (3 мл). Суміш напряму очищали препаративною ВЕРХ(колонка: Во5іоп Сгееп 005 150730 5мкм;рухома фаза: Івода (0,225 95 мурашина кислота)-АСМІ|; В бе: 15 905 - 39 95, 10хв) отримуючи 1-(4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(З-гідрокси-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо (ІЗ,4-4|піримідин-4-іл|-2-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он.- (16,7 мг, 28,2 мкмоль, 18,5 90 вихід, 99,9 95 чистота, форміат) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 547,3 МАНІ".
Приклад 172 1-(4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин- 4-іл)-3-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он и й
ХА со но М Ж ММе,
М 077
Вос Вос Вос сі М М. м
ММе,
Се очи очи ни І очи те р; Ж н РФІ(ОАС)», ВІМАР. Р/С, Н,, (50 фунт/кв. дюйм)
Вп м а ОІЕА, ДМСО, 55 оС, 12 год МУ С5,СО,, толуен м Меон, 50 оС, 36 год
Вос
Впо Ф Вг і М
Вос С ба ї очи М ОТВОРБ очи ХРАов-РО-С3, С8,СО, СО ТМБОТТ, лугідин СО ни | АК орчить 49.7 96 З с
М М ту о С «МА М ОТВОоРБ вве і он
ОІЕА, ДХМ ТМ ДХМ, -40-0 9С, З год со -40 С, 30 хв. Впо М | Ж ра 17 но. М АК орлчлне, 83.5 90 М о
Стадія А: трет-бутил /4-(7-бензил-2-хлоро-6б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл)-3-(2-(трет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиетил|піперазин-1-карбоксилат: Суміш 7-бензил-2,4-дихлоро- 6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4| опіримідина (3,04 г, 10,3 ммоль), трет-бутил3-(2-І(їгрет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиетил) піперазин-1-карбоксилата (5,08 г, 10,8 ммоль), ОІЕА (3,34 г, 25,8 ммоль, 4,51 мл) в ДМСО (60 мл) дегазували і продували Ме З рази. Суміш нагрівали до 55 "С і перемішували протягом 16 год в атмосфері
М». Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 100 мл), сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний етер/Етилацетат від 1/0 до 3/1) отримуючи трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл)-3-(2-(трет-бутилідифеніл)силіл|оксиетил|піперазин-1-карбоксилат (3,50 г, 4,53 ммоль, 43,9 до вихід, 94,0 95 чистота) у вигляді жовтої напівтвердої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 726,4 МАНІ".
Стадія В: трет-бутил 4-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|-3-(2-І(трет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиетил|піперазин-1-карбоксилат: Суміш 2-(диметиламіно)етанол (1,07 г, 12,1 ммоль, 1,21 мл), трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-а|піримідин-4-іл)-3-(2-
Ігрет-бутилідифеніл)силіл|оксиетиліІпіперазин-1-карбоксилата (3,50 г, 4,82 ммоль), РІ(ОАсС)» (162 мг, 723 мкмоль), ВІМАР (600 мг, 964 мкмоль) і С52СбОз (3,92 г, 12,1 ммоль) в толуені (40 мл) дегазували і продували М» З рази. Суміш нагрівали до 110 "С при перемішуванні протягом З год в атмосфері М». Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг2, ДХМ/МеонН -: від 1/0 до 10/1) отримуючи трет-бутил 4-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин- 4-ілІ|-3-(2-(трет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиетил|піперазин-1-карбоксилат (2,30 г, 2,57 ммоль, 53,3 905 вихід, 87,0 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 779,5 |(МаеНІ".
Стадія С: трет-бутил 3-(2-Ітрет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиетил|-4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-(7-бензил-2-(2- (диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-3-(2-(трет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиетил|піперазин-1-карбоксилата (2,30 г, 2,95 ммоль) в Мен (40 мл) додавали Ра-
С(1090, 1,5 г) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Не» декілька разів.
Після перемішування в атмосфері Н2 (50 фунт/кв. дюйм) при 50 "С протягом 36 год, реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 3-(2-(трет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиетилі|-4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (1,58 г, 1,83 ммоль, 61,9 95 вихід, 79,6 9о чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МО т/2 689,4 МАНІ".
Стадія 0: трет-бутил 4-|7-(3- бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-3-(2-(трет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиетил|піперазин-1-карбоксилат: Суміш трет- бутил 3-(2-І(трет-бутилідифеніл)силіл|оксиетил|-4-(2-(2- (диметиламіно)етокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (1,48 г, 2,15 ммоль), 3-бензилокси-1-бромо-нафталена (875 мг, 2,80 ммоль), С52СОз (1,75 г, 5,38 ммоль), (2-(2-амінофеніл)феніл|паладій(1 5); дициклогексил- (2-(2,4,6- триїзопропілфеніл)/фенілІіфосфан;метансульфоната (273 мг, 323 мкмоль) в толуені (30 мл) дегазували і продували М» З рази, а потім суміш перемішували при 65 "С протягом 24 год в атмосфері М». Реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (А29Оз, ДХМ/МеонН - від 1/0 до 20/1) отримуючи трет-бутил 4-(7-(3-бензилокси-1- нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-3-(2-І(трет- бутил(ідифеніл)силілІоксиетил|піперазин-1-карбоксилат (1,20 г, 1,07 ммоль, 49,7 95 вихід, 82,0 9о чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ«ХІАТ МС т/ 921,4 (МАНІ.
Стадія Е: 2-(Ц(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-4-(2-(2-І(трет-бутил (дифеніл)силіл|оксиетил|піперазин-1-іл|-
6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл| окси|-М,М-диметил-етанамін: До суміші трет-бутил 4-(7-(3- бензилокси-1-нафтил)- 2-|І2-(диметил аміно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-3-(2-(трет- бутил(ідифеніл)силілІоксиетил|піперазин-1-карбоксилата (300 мг, 326 мкмоль) і 2,6-лутідина (419 мг, 3,91 ммоль, 455 мкл) в ДХМ (10 мл) додавали ТМ5ОТІ (434 мг, 1,95 ммоль, 353 мкл) порціями при 0 "С. Суміш нагрівали до 10 "С і перемішували протягом 12 год в атмосфері М». Реакційну суміш очищали напряму за допомогою колонкової хроматографії (АІг6Оз, ДХМ/МеонН від 1/0 до 50/1) отримуючи 2-І(7-(3-бензилокси-1- нафтил)-4-(2-(2-І(трет-бутил (дифеніл)силіл|оксиетилі піперазин-1-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 2-іл|окси|-М,М-диметил-етанамін (210 мг, 229 мкмоль, 70,3 95 вихід, 89,5 90 чистота) у вигляді жовтої напівтвердої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 821,5 |МАНІ".
Стадія ЕЕ: 1-І4--7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридо |З,4- а|піримідин-4-іл|-3-(2-(трет-бутил(ідифеніл)силілі| оксиетил|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До суміші 2-|(7-(3- бензилокси-1-нафтил)-4-(2-(2-І(трет-бутил (дифеніл)силіл)| оксиетилі|піперазин-1-іл|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-2-іл|окси|-М, М-диметил-етанаміна (210 мг, 256 мкмоль) і ОІЕА (49,6 мг, 384 мкмоль, 67,0 мкл) в ДХМ (10 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (33,9 мг, 269 мкмоль) порціями при - 40 "С в атмосфері азоту. Після перемішування протягом 30 хв при тій же температурі, реакційну суміш очищали безпосередньо за допомогою колонкової хроматографії (АІ6Оз, ДХМ/Меон від 1/0 до 50/1) отримуючи 1-|4-
І(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-3-(2-
Ігрет-бутилідифеніл)силіл|оксиетиліІпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (221 мг, 214 мкмоль, 83,6 9о вихід, 84,7 до чистота) у вигляді злегка жовтої напівтвердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 875,4 (МАНІ.
Стадія о: 1-І4--2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-3-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-ї-он: До суміші //1-(4-(7-(3-бензилокси-1- нафтил)-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо ІЗ,4-4|Іпіримідин-4-іл|-3-(2-(трет- бутил(ідифеніл)силілІоксиетил|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-і1-она (221 мг, 253 мкмоль) в ДХМ (10 мл) додавали ВВг"з (949 мг, 3,79 ммоль, 365 мкл) при -40 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом З год в атмосфері Мг. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску досуха. Неочищений продукт промивали МТВЕ (25 мл), насиченим водним розчином МанНсоз (0,5 мл) до рН - 8 при 0 "С і розчиняли в
Меон (3 мл). Отриманий розчин очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Вобіоп сгееп 005 150730 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,225 956 мурашина кислота) - АСМІ; В Фо: 11 Фо - 41 95, 10хв) отримуючи 1-І4-(2-(2- (диметиламіно)етокси|-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-3-(2- 0) гідроксиетил)піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (26,7 мг, 44,0 мкмоль, 17,4 95 вихід, 97,8 95 чистота, форміат) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ«ХІАТ МС т/ 547,3 (МАНІ.
Приклад 173 1-(4-(7-(3-гідрокси-2-метилнафтален-1-іл)-2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он и
З
М
БУ но М | ра р у
М о З і З
І М с оті С ) о м 1 со СС - ж в Фі ра
СОх радарар киРної й? Фі " Ми о дхм Фі " о 0 ни ру трет-ВиОМа,толуен ія о
М в: вв 8 С
Бе
М М о (в) о о «КК Зм вв, ДХМ Б
Село ою. ДМ МОЛ Ж стає у А М 80 С, 10 хв. - Ф М а м твюс Щ М оту ві стадії 13.1 96 звж Фу Се І С 1-(4-(7-(3-гідрокси-2-метилнафтален-1-іл)-2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он отримували аналогічно способу описаному для Приклада 5 165 1-І4-(7-(2-флуоро-3-гідрокси-1-нафтил)-2-(3-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-она, замінюючи (3-метокси-2-метил-1-нафтил) трифлуорометансульфонат на (2-флуоро-3-метокси-1-нафтил) трифлуорометансульфонат на стадії Е отримуючи бажаний продукт 1- (4-(7-(З-гідрокси-2-метилнафтален-1-іл)-2-(3-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он у вигляді жовтої твердої речовини (10,4 мг, 13,1905 вихід, 98,195 чистота).
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 573,5 (МАНІ.
Приклад 174 (вп)-1-(4-(2-(5,5-диметилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
З
М
М но М | Ж
М (в)
Ф нм г І :
Тем вх; тн Раус, Н,, (15 л й й «КА фі М ї ню, іт Фі У мнумеон, меон (а М о ї сто с о С Вос 89456 с во 98.6 55 чи чи
М
І С
І но. фі СО тая. но. фі М. со ща пев. що
НМ в Ф | 40758-А 40758-8 40758-3 Мух-40758 '
Стадія А: трет-бутил (5Н8)-5-(гідроксиметил)-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат: До розчину (2Н8)-1-
трет-бутоксикарбоніл-5,5-диметилпіролідин- 2-карбоновой кислоти (500 мг, 2,06 ммоль) в безводному ТГФ (4 мл) додавали ВНз-Ме25 (2 М, 1,23 мл) по краплям при 15 "С. Реакційну суміш нагрівали при 50 "С протягом 5 хв. Після охолодження в льодяній бані, до суміші додавали Метанол (20 мл). Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску при 25" С. трет-бутил (58)-5-(гідроксиметил)-2,2-диметилпіролідин- 1-карбоксилат (400 мг, 1,74 ммоль, 84,995 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400МГЦ, метанол-дя) б - 3,97 - 3,81 (м, 1Н), 3,62 (дд, У - 3,6, 10,8 Гц, 1Н), 3,45 - 3,33 (м, 1Н), 2,02 - 1,79 (м, ЗН), 1,79 - 1,67 (м, 1Н), 1,49 - 1,41 (м, 12Н), 1,32 (с, ЗН).
Стадія В: Бензил 4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2- ((2А)-1-трет-бутоксикарбоніл-5,5-диметилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил (58)-5-(гідроксиметил)-2,2-диметил- піролідин-1-карбоксилата (212 мг, 926 мкмоль) і бензил 4-|7-(3- бензилокси-1-нафтил) -2-метилсульфініл-б6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (300 мг, 463 мкмоль, в ТГФ (10 мл) додавали трет-ВиОМа (133 мг, 1,39 ммоль). Після перемішування при 15 "С протягом 1 год, реакційну суміш виливали в НгО (20 мл) і екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над безводним Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 мурашина кислота)/ацетонітрил|. Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску. Сполуку бензил 4-(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-
ІС2А)-1-трет-бутоксикарбоніл-5,5-диметилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (110 мг, 129 мкмоль, 28,19о вихід, 9695 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 813,5 МАНІ".
Стадія С: трет-бутил /(5Н8)-5-І((7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-2-іл|оксиметил|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат: МНз барботували в Меон (30 мл) при - 40 "С протягом 30 хв. До розчину бензил 4-(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-((28)-1-трет-бутоксикарбоніл-5,5- диметилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 246 мкмоль) в вищевказаній суміші (МНз/Меон) додавали сухий Ра-С (1095, 100 мг) в атмосфері М».
Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Нео декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нг (15 фунт/кв. дюйм) при 15 "С протягом 1 год. Каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували, отримуючи продукт трет-бутил (5Н8)-5-І((7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин-2-іл|оксиметил/|-2,2-диметилпіролідин-І-карбоксилат (150 мг, 244 0) мкмоль, 99,495 вихід, 9б 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 589,3 (МАНІ.
Стадія 0: трет-бутил (5Н)-5-І((7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2-еноїлпіперазин-1-іл)-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-2-іл|іоксиметил)|-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат: До суміші трет-бутил (5НА)-5-
І((7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4- піперазин-1-іл-6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-2-іл|оксиметил/-2,2- диметилпіролідин-1-карбоксилата (130 мг, 221 мкмоль) і ОІЕА (285 мг, 2,21 ммоль, 385 мкл) в дихлорометані (З мл) додавали розчин проп-2-еноїл проп-2-еноата (22,3 мг, 176 мкмоль) в дихлорометані (1 мл) при - 40 "С в атмосфері азоту. Суміш перемішували при - 40 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин Мансо»з (2 мл). Потім суміш виливали в воду (20 мл) і екстрагували дихлорометаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», дихлорометан/метанол - від 1/0 до 10/1). трет-бутил (5Н)-5-((7-(З-гідрокси-1-нафтил)-4-(4-проп-2- еноїлпіперазин-1-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ ,4-4|піримідин-2-іл|оксиметил)|-2,2-диметилпіролідин- 1- карбоксилат (140 мг, 217 мкмоль, 98,6 95 вихід) отримували у вигляді коричневої оліїстої речовини.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 643,6 (МАНІ.
Стадія -Е: 1-І4--2-І(28)-5,5-диметилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину трет-бутил (5Н)-5-|(7-(З-гідрокси-1- нафтил)-4-(4-проп-2-еноїлпіперазин-1-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл|оксиметилі/-2,2- диметилпіролідин-1-карбоксилата (120 мг, 187 мкмоль) в дихлорометані (200 мкл) додавали ТФК (212 мг, 1,87 ммоль, 138 мкл). Суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску, потім розбавляли дихлорометаном (5 мл) і доводили до рН-7 додаванням насиченого водного розчину МансСоОз. Суміш екстрагували дихлорометаном (10 мл х 3). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150"25мм"10мкм; рухома фаза: Івода (0,05 95 амоній гідроксид об/06)-АСМ|; Во: 45 90-75 90, 12 хв). 1-І4-(2-І(28)-5,5-диметилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(3- гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-д|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он (30 мг, 53,6 мкмоль, 28,7 90 вихід, 97 бо чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини за допомогою ліофілізації. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 543,5 МАНІ".
Приклад 175 (5)-1-(4-(7-(З-гідрокси-2-метилнафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- 60 тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
Зоо
З
М
Фо но М Ж ут,
ШО,
М
Ф й
Вос Вос
Й й
М рах от С З С З
С Ф ! !
СО. --ж - т ть яє6--є -тчйчлл їх щ- Фф " ето ---ш йо Фі ій ето
ГУ щу ряди А / 80 оС, З год. Ф 95 96 Фе 23.5 95 чи чи
С
С
ІФ) ІФ) рез ч-х юю МЕ о ра там но М М о рас сов М 78- 09С, 25 год М -40 оС, 0.5 -18-0 с, - нн о ши они (5)-1-(4-(7-(З-гідрокси-2-метилнафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-і-он отримували аналогічно способу описаному для Прикладу 165, замінюючи трет-бутил 4-(2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат на трет-бутил 4-(7-(2-флуоро-3-метокси-1- нафтил)-2-(З-морфолінпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат і (2- флуоро-3-метокси-1-нафтил) трифлуорометансульфонат на (З-метокси-2-метил-1-нафтил) трифлуорометансульфонат на Стадії РЕ, отримуючи 1-І4-І(7-(З-гідрокси-2-метил-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3 ,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (102 мг, 17,3 мкмоль, 21,4 95 вихід, 100 95 чистота, форміат) у вигляді білої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 543,4 ІМАНГ.
Приклад 176 2-К25)-4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4- іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил и
М
СМ
М
Фо но М | Ж МмМе,
Що (9) |в)
Жв-о М о н / / н
М М М М Н
С ра СОС маю й (9 Маю, пись С (в ксм С ри Не/діоксан р» см
М дхм М месм/н,о М ДМФА М 1500, 1 год С 1596, 13 год | | 509С, 16 год | 99.0 96 М
Вос 95.6 96 Вос Вос 27.2 96 Вос
Вос
М М
СМ
СМ (5)
Й (С ай С у
М ММ.
БУ 7т60-Е т (Вос))О до7 и
Зв --- -3И3333-7
М | ра ОІЕА, діоксан м 509, 2 год | 7хм ман, тгФ ва" М СІ 509С,12 год. | А 48.0 96 М АЖ 709С, 12 год 100 95 ви М чес Вп М сі 60.1 96
Вос
К
Го Вос РМО. ве єї см ' ; Ф с сер м м рас, н, М с Се М тек, дхм
СО МнуМеон ом ее Фі " йони Ще ран 40 оС, 16 год. толуен, о го; 99.9 95 ви Коля 21896 ши | Коля Щ стан й Фу
ЩО ЩО
М ог си ог (о) (о) М М
СС «ЖД Зм маон й
РКО м Кр лле СттовАдмМО 700 РМО м | Ж ра те но но. м | Ж ра 0-1596, 1 год Фі м о 1596, 8 год фі м о дві стадії
З 8 ко
Стадія А: трет-бутил (ЗаВ)-1-оксо-За,4,6,7-тетрагідро-ЗН-оксатіазоло|3,4-а|піразин-5-карбоксилат: До розчину імідазола (15,7 г, 231 ммоль) в ДХМ (100 мл) додавали 5ОСІ?» (8,25 г, 69,4 ммоль, 5,03 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. До суміші додавали трет-бутил (3НА)-3- (гідроксиметил)піперазин-1-карбоксилат (5 г, 23,1 ммоль) в ДХМ (100 мл) при -70 "С. Реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 12 год. Після завершення реакції в реакційну суміш додавали насичений МНАСІ (100 мл) і шари розділяли, водний шар екстрагували ДХМ (40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг50Ом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил (Зав)-1-оксо-За,4,6,7-тетрагідро-ЗН- оксатіазоло!|3,4-а|Іпіразин-5-карбоксилат (5,8 г, 22,1 ммоль, 95,695 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія В: трет-бутил (ЗаН)-1,1-діоксо-За,4,6,7-тетрагідро-ЗН-оксатіазолої|3,4-а|піразин-5-карбоксилат:
До розчину трет-бутил (ЗанН)-1-оксо-За,4,6,7-тетрагідро-ЗН-оксатіазоло|3,4-а|піразин-5-карбоксилата (7,5 г, 28,6 ммоль) в МесМ (225 мл) додавали МаїЇОх (7,95 г, 37,2 ммоль, 2,06 мл) в воді (75 мл) з наступним додаванням Кисіз.НгО (129 мг, 572 мкмоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш вливали в насичений водний розчин МНАСІ (10 мл) і екстрагували Е(Ас (20 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕТОАс- від 3:1 до 1:11) отримуючи трет-бутил (Зан)-1,1-діоксо-
За,4,6,7-тетрагідро-ЗН-оксатіазолої|3,4-а|Іпіразин-5-карбоксилат (7 г, 25,2 ммоль, 88,095 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-4) б - 4,64 (дд, 2-64, 8,0 Гц, 1Н), 4,36 - 3,94 (м,
ЗН), 3,64 (аа, 9-3,6,6,0, 9,2 Гц, 1Н), 3,46 (уш. д., У-11,6 Гц, 1Н), 3,13 (уш. с., 1Н), 2,96 (дт, У-3,2, 11,2 Гц, 2Н), 1,48 (с, 9Н)
Стадія С: трет-бутил (35)-3-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил (Зан)-1,1- діоксо-За,4,6,7-тетрагідро-ЗН-оксатіазоло|3,4-а|піразин-5-карбоксилата (5 г, 18,0 ммоль) в ДМФА (100 мл) додавали КСМ (1,04 г, 16,0 ммоль, 684,94 мкл). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С протягом 16 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали НС (2 М, 50 мл) і перемішували при 15 "С протягом 1 год.
Суміш підлуговували Маон (40 95, 10 мл) і екстрагували ЕОАс (3 х 100 мл). Органічний шар сушили над
Маг25О4 і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕІАс- від 3:11 до 0:1, потім ЕІОАс: Меон- від 100:1 до 10:1) отримуючи трет-бутил (35)-3- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (1,1 г, 4,88 ммоль, 27,295 вихід) у вигляді коричневої оліїстої речовини. ІН ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМЧ-9) 5 - 4,05 - 3,71 (м, 2Н), 3,08 - 2,88 (м, ЗН), 2,84 - 2,62 (м, 2Н), 2,56 - 2,37 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Стадія 0: 2-(25)-піперазин-2-іл|Іацетонітрил: Реакційну суміш, що містить трет-бутил (35)-3- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (850 мг, 3,77 ммоль) і НСі/діоксан (4 М, 20 мл) перемішували при 15 "Сб протягом 1 год. Після завершення реакції, розчинник видаляли при зниженному тиску отримуючи 2-
К25)-піперазин-2-іл|ацетонітрил (740 мг, 3,74 ммоль, 99,095 вихід, 2НСЇ) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-а») 5 :« 4,04 - 3,90 (м, 1Н), 3,81 - 3,70 (м, 2Н), 3,69 - 3,61 (м, 2Н), 3,53 - 3,36 (м, 2Н), 3,13 (д, 9-64 Гц, 2Н).
Стадія Е: 2-(25)-4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іл|Іацетонітрил: До суміші 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-а|піримідина (1,3 г, 4,42 ммоль) і 2-МК25)-піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (1,17 г, 5,91 ммоль, 2НСЇ) в діоксані (25 мл) додавали ОІЕА (2,86 г, 22,1 ммоль, 3,85 мл). Реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і екстрагували ЕЮАс (3 х 80 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл), сушили над Маг50Ох і концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-М(25)-4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-а|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (1,69 г, 4,41 ммоль, 10095 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія Е. трет-бутил (25)-4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-а|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: Реакційну суміш, що містить 2-(25)-4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (1,69 г, 4,41 ммоль) і (Вос)2О (10,3 г, 47,2 ммоль, 10,8 мл) нагрівали до 50 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕТОАс- від 10:11 до 1:1) отримуючи трет-бутил (25)-4-(7- бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (1,1 г, 2,12 ммоль, 48,09 вихід, 9390 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 483,4
ІМ-АНГ.
Стадія о: трет-бутил (25)-4-І(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|піримідин-4-іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат: До розчину 2-(диметиламіно)етанола (415 мг, 4,66 ммоль, 468 мкл) в ТГФ (20 мл) додавали Ман (149 мг, 3,73 ммоль, 6095 чистота) 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. До суміші додавали трет-бутил (25)-4-(7-бензил-2-хлоро-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (900 мг, 1,86 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 12 год в пробірці, що герметично закривається, в атмосфері М». Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (10 мл) і екстрагували ЕОАс (3 х 40 мл). Об'єднані органічні шари обробляли активованим вуглем і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженному тиску, отримуючи трет-бутил (25)-4-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (600 мг, 1,12 ммоль, 60,195 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія Н: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-(2-диметиламіно)етокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: МНз барботували в Меон (20 мл) протягом 5 хв. До розчину додавали трет-бутил (25)-4-(7-бензил-2-(2-(диметиламіно)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4- 60 іл|-2-«(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (600 мг, 1,12 ммоль) і 1095 Ра/С (200 мг). Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Не декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 40"С протягом 16 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали Меон (3 х 30 мл). Фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Ішпа(2) С18 250750 1Омкм;рухома фаза: (вода(0,225965 65 мурашина кислота)-АСМІ;ВОю: 9о-95,30хв;бОбохв) отримуючи трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-(2- (диметиламіно)етокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (167 мг, 331 мкмоль, 29,6905 вихід, 88,395 чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 446,3 |(МаеНІ".
ЗОЗ
Стадія І: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-І3-(2,2- диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі/-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (180 мг, 404 МКМОЛЬ), (4-бромо-2-нафтил) -2,2- диметилпропаноата (248 мг, 808 мкмоль) і С52СОз (395 мг, 1,21 ммоль) в толуені (6 мл) додавали ХРНОБ5 паладацикл генерація З (34,20 мг, 40,4 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 4 год в атмосфері Ма. Після завершення реакції, реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕЕА: від 5:1 до 0:1) отримуючи трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-(2-диметиламіно)етокси|- 7-І3-(-2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі-6б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (200 мг, 272 мкмоль, 67,395 вихід, 91,395 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 672,0 (МАНІ.
Стадія у: І4-І4-(35)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-7-ілІ|-г2-нафтил) 2,2-диметилпропаноат: До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4- (2-(2-(диметиламіно)етокси1|-7-І3-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі/-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 298 мкмоль) в ДХМ (0,3 мл) додавали ТФК (420 мг, 3,68 ммоль, 273 мкл). Реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи (4-І4-((35)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|- 2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-7-іл|-2-нафтил| 2,2-диметилпропаноат (238 мг, 298 мкмоль, 99,9905 вихід, 2ТФК) у вигляді коричневої оліїстої речовини.
Стадія КОС 4-4-((35)-3-(ціанометил)-4-проп-2-еноїл-піперазин-1-іл|-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл|-2-нафтилі|2,2-диметилпропаноат: До розчину І4-(4-К35)-3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-іл|-2- нафтил) 2,2-диметилпропаноата (238 мг, 298 мкмоль, 2ТФК) і ОІЕА (308 мг, 2,38 ммоль, 415 мкл) в ДХМ (5 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноата (56,3 мг, 446 мкмоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. Після завершення реакції в реакційну суміш додавали краплю води.
Суміщ(очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕІОАс- від 11 до 01 потім ЕОАс: Меон- 50:11 до 31) отримуючи І4-(4-(35)-3-(ціанометил)-4-проп-2-еноїл-піперазин-1-іл|-2-(2- (диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-іл|---нафтил| 2,2-диметилпропаноат (300 мг, неочищений) у вигляді коричневої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС іп/2 626,4 (МАНІ.
Стадія г: 2-(25)-4--2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил: До розчину (4-І4-(35)-3-(ціанометил)-4-проп-2- еноїл-піперазин-1-іл|-2-(2-(диметиламіно)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоЇ3,4-а|піримідин-7-іл|-2-нафтилі| 2,2- диметилпропаноата (300 мг, 479 мкмоль) в ТГФ (3 мл) додавали Маон (2 М, З мл) в воді. Реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 8 год. Після завершення реакції, реакційну суміш підкисляли 0,5 мл мурашиної кислоти (20 95 в воді) до рН-7 і екстрагували ДХМ (5 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Вобіоп Сгееп 005 150730 5 мкм;рухома фаза:
Івода(0,22590 мурашина кислота)-АСМІ|;Воо: 2596-49965,10 хв) отримуючи 2-(25)-4-(2-(2- (диметиламіно)етокси|-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл- піперазин-2-іл|Іацетонітрил (18,3 мг, 30,2 мкмоль, дві стадії 10,195 вихід, 96,795 чистота, форміат) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ4ХІАТ МС т/ 542,5 МАНІ".
Приклад 177 2-І(І4--2--ІК3А)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|-1- проп-2-еноїл-піперазин-2-іліацетонітрил и
М о
М
ЩІ
КАК ин ши, ве /
Вос Вос
Н
М М М
Ст С Ст
М ноя М М
Фф м АЖ А З С йо, й фі й р є
ІЇ трет-ВиОМа, толуен к.т. 1 год. (в) к.т. 0.5 год. Мі М і «и
М
С р 9) 9) ії «ЖК ХА тк а ТУ М | Ж (Фі
ДХМ, ОІЕА Фі Мат ТУ
Ооб-к.т., 1.5 год
М
Ї
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-((З3А)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфініл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (300 мг, 549 мкмоль) і (3А)-1-метилпіролідин-3-іл|метанола (126 мг, 1,10 ммоль) в толуені (б мл) додавали трет-
ВиОМа (79,1 мг, 823 мкмоль) при 18 "С і реакційну суміш перемішували при 18 "С протягом 0,5 год. До суміші потім додавали ЕТОАс (20 мл) і воду (15 мл), потім екстрагували ЕЮАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма5Ох, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 мурашина кислота) - 42 905) отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|метокси)|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (200 мг, 331 мкмоль, 60,4 95 вихід, 99,0 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 598, 3(М АНІ".
Стадія В: 2-І4-(2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил: Суміш трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І(2-((ЗА)-1-метилпіролідин-
З-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 334 мкмоль) і ТФК (763 мг, 6,69 ммоль, 495 мкл) перемішували при 18 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-(4--2-((ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліІацетонітрил (250 мг, неочищений, 2ТФК) у вигляді коричневої оліїстої речовини.
Стадія с. 2-І4-(2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил: До розчину 2-І4-(2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-3- іл|Іметокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрилу (250 мг, 344 мкмоль, 2ТФК) і ОІЕА (356 мг, 2,76 ммоль, 480 мкл) в ДХМ (5 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (65,2 мг, 517 мкмоль) при 0 "С і суміш перемішували при 18 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш вливали в воду (З мл) і потім екстрагували ДХМ (З х 6 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг50О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка:
Рпепотепех Сетіпі 150725мм'"їОмкм;рухома фаза: ІводаїО0мм МНАНСОз)-АСМІ;ВОв: 3095-6090, 3хв) отримуючи 2-І4--2--ІК3А)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (9,98 мг, 17,0 мкмоль, 4,94 95 вихід, 94,1 90 чистота) у вигляді білої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 552,5|МНІ".
Приклад 178 2-І4-І7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-|(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- 4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил
(в) ща
М й де
М
ЩІ но М Ж (В си:
Ф / й н
М
Мн (С де р рай нм 5 ок 2 во, он сі Й 40752-Е о меома | М РОСІ;, СНО» | М 1. ОІГЕА, ДМСО, 80 С, 6 год.
М 1590, 30 год. М Ж о Ж 2. (Вос)»О, 1 год. - р рай 809С, 13 год М й 20, 1 год.
Вп о 79196 Вп М 5 зв.7 95 ви М в7 61.9 96
Вос
РКО. Вг І
М
СМ г Вос і С ут
І і :
С де 1. АСЕ-СЇ, ОІЕА, С до у
ОСЕ, 129С, З год. -! м Т-СРВА, ДХМ - 5 -- ХРпо5-РаА-О3 ! т 2, меня оуванням тв М с вЕДВ ТТ РіМО. М | Же тд с -5 96 м 709С, 4 год Фі 82.7 96 53.7 96 ви йо т вх 8
Вос Вос
І ЦІ й о о С
М ще, т й
Зм ре СС тек дхм СС ж .
РММО. СС ра трет-ВиОМа, толуен РКО М р о вод гко " М, Є м ЇЇ 0 оС, 0.5 год. Фі о 55.59. с ра о ра 5 .
М М
С С
М М о (9) «М Ха м масон, тгФ, НО М о РМмО. СО (в к.т.,6 год. но М | Ж (Р ---- Фі М ще, три стадії 5.8 95 М ща,
ДХМ, ОА 0-15 С, 1 год. о ра С ра
Стадія А: 7-бензил-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридо/3,4-4|піримідин-4-ол: Суспензію МеОН (1000 мл) і Ма (22,0 г, 957 ммоль, 22,7 мл) перемішували протягом 30 хв. До даної суміші додавали етил 1- бензил-3-оксо-піперидин-4-карбоксилат (50 г, 191 ммоль) і 2-метилізотіосечовину (47,9 г, 344 ммоль, 0,5
На5О) при 15 "С. Реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 30 год. Реакційну суміш підкисляли за допомогою НС (2 М) (300 мл) до рн-б і концентрували при зниженному тиску. Залишок суспендували в 200 мл води і швидко перемішували. Суспензію фільтрували і білу тверду речовину збирали і промивали етилацетатом. 7-бензил-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ол (68 г, 151 ммоль, 79,1 95 вихід, 64,0 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини.
Стадія В: 7-бензил-4-хлоро-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин: До розчину 7- бензил-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ола (50 г, 174 ммоль) в СНСІіз (1000 мл) додавали РОСІз (166 г, 1,08 моль, 100 мл) і суміш перемішували при 80 "С протягом 13 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли ЕТОАсС (500 мл) і підлуговували використовуючи насичений водний розчин Маг2СбОз (800 мл) до рН-7. Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 400 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма25Оа, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ. ЕА від 100:1 до 80:11) отримуючи 7-бензил-4-хлоро-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин (21,7 г, 67,4 ммоль, 38,7 95 вихід, 95,0 9о чистота) у вигляді коричневої оліїстої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/а 306, 1|(МаНІ".
Стадія С: трет-бутил 4-(7-бензил-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: До розчину 7-бензил-4-хлоро-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідина (2,6 г, 8,50 ммоль) і 2-піперазин-2-илацетонітрилу (1,68 г, 8,50 ммоль, 2НСЇ) в
ДМСО (52 мл) додавали ОІБЕА (5,49 г, 42,5 ммоль, 7,40 мл). Суміш нагрівали до 80 "С і перемішували при 80 "С протягом 6 год. До суміші додавали (Вос)2О (18,5 г, 85,0 ммоль, 19,5 мл) і суміш перемішували при 80 "С протягом 1 год. Воду (150 мл) додавали і суміш екстрагували етилацетатом (3 х 200 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили безводним
Маг25О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕА від 10:1 до 01) отримуючи трет-бутил 4-(7-бензил-2-метилсульфаніл- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (2,74 г, 5,26 ммоль, 61,9
Фо вихід, 95,0 9о чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 495,4|М--НІ".
Стадія 0: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)упіперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-(7-бензил-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (2,51 г, 5,07 ммоль) і ОІЕА (1,97 г, 15,2 ммоль, 2,65 мл) в ОСЕ (50 мл) додавали 1-хлоретил карбонохлоридат (1,81 г, 12,7 ммоль) при 0 "С, і суміш перемішували при 15 "С протягом З год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розчиняли в МеонН (50 мл) і реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 1,5 год. Суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех
Зупегді Мах-фР 250750мм"10 мкм;рухома фаза: (вода(0,22595МК)-АСМ|;ВоОю: 2390-4895,30;50905хв) отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилат (1,13 г, 2,51 ммоль, 49,5 9о вихід, 90,0 95 чистота) у вигляді твердої речовини рожевого кольору. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 405,3|М--НІ".
Стадія Е: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(3-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтил|-2-метилсульфаніл- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)- 4-(2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (730 мг, 1,80 ммоль), (4-бромо-2-нафтил) 2,2-диметилпропаноата (832 мг, 2,71 ммоль) і С520Оз (1,76 г, 5,41 ммоль) в толуені (18 мл) додавали (2-(2-амінофеніл)феніл|паладій(1 к);дициклогексил-|2-(2,4,6- триїзопропілфеніл)/феніл|фросфан-метансульфонат (153 мг, 180 мкмоль), і суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Мег декілька разів. Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 4 год.
Після завершення реакції, воду (20 мл) додавали до суміші. Отриману суміш екстрагували Е(ОАс (4 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (40 мл), сушили над безводним Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕІОАс від 30:1 до 0:1) отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|7-І3-(2,2- диметилпропаноїлокси)-1-нафтил|-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин- 1-карбоксилат (740 мг, 1,15 ммоль, 63,7 95 вихід, 98,0 95 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини.
ЕСІ«ХІАТ МС т/2 631,5(МАНІ|".
Стадія РЕ: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(3-(-2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтил|-2-метилсульфініл- 6,8-дигідро-5Н-піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)- 4-(7-І3-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтил|-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (100 мг, 158 мкмоль) в ДХМ (2 мл) додавали т-СРВА (32,2 мг, 158 мкмоль, 85,0 95 чистота) при 0 "С і суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений Магб2Оз (4 мл) при 0"С і розділяли, потім розбавляли водою (10 мл) і екстрагували етилацетатом (10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над безводним Маг50О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕА від 10:1 до 01) отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(3-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтил|-2-метилсульфініл-б,в-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (90 мг, 125 мкмоль, 79,0 95 вихід, 90,0 95 чистота) у 60 вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/:2 647,5|МАНІ".
Стадія о: трет-бутил 2-(ціаанометил)-4-(7-(3-(-2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі-2-|Ї(2А)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|7-І3-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтил|-2-метилсульфініл-б,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-і-карбоксилата (560 мг, 866 мкмоль), ((28)-1- 65 метилпіролідин-2-іл|метанола (199 мг, 1,73 ммоль) в толуені (10 мл) додавали трет-ВиОМа (125 мг, 1,30 ммоль) при 0 "С і суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Суміш розприділяли між Е(Ас (20 мл) і вода (15 мл) і розділяли. Потім водний шар екстрагували ЕЮАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над безводним Ма25Оа, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-І3-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі- 2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (340 мг, 481 мкмоль, 55,5 95 вихід, 98,7 95 чистота) у вигляді коричневої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 698,4|М--НІУ.
Стадія НН: 14-(4-І(3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-|І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-7-ілІ-2-нафтилі| 2,2-диметилпропаноат: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|7-
ІЗ-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5 Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (140 мг, 201 мкмоль) в ДХМ (0,2 мл) додавали ТФК (229 мг, 2,01 ммоль, 148 мкл) при 15 "С і суміш перемішували при 15 "С протягом 5 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 1І4-(4-(3--(ціанометил)піперазин-1-ілІ|-2-|(2А)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-іл|І--е-нафтил| 2,2-диметилпропаноат (170 мг, неочищений, 2ТФК) у вигляді коричневої оліїстої речовини.
Стадія |: (4-(4--3--'ціанометил)-4-проп-2-еноїл-піперазин-1-іл|-2-|І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-7-іл|-2-нафтил|2,2-диметилпропаноат: До розчину І4-І4-І3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-((2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 7-іл|-г-нафтил) 2,2-диметилпропаноата (170 мг, 206 мкмоль, 2ТФК) і ОІЕА (213 мг, 1,65 ммоль, 287 мкл) в
ДХМ (0,3 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (38,9 мг, 309 мкмоль) при 0 "С і дану суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали воду (0,5 мл), потім концентрували при зниженному тиску. Залишок (ДХМ: Меон-10:1) очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (від ПЕ: ЕЮАс-2:1 до ЕОАс: Меон:о:1) отримуючи (4-І4-І(3-«(ціанометил)-4-проп-2-еноїл-піперазин-1-іл)|-2-
І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-7-іл|-2-нафтилі2,2- диметилпропаноат (170 мг, 182 мкмоль, 88,7 95 вихід, 70,0 9о чистота) у вигляді коричневої оліїстої речовини. ЕСІ«ХІАТ МС іт/2 652,6(М'АНІ".
Стадія у: 2-І4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іліІацетонітрил: До розчину (|4-І4-І(3--(ціанометил)-4- проп-2-еноїл-піперазин-1-ілІ|-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 7-іл|І-а-нафтил|2,2-диметилпропаноата (170 мг, 261 мкмоль) в ТГФ (1,5 мл) додавали Маон (2 М, 1,5 мл) і суміш перемішували при 15 "С протягом 6 год. Реакційну суміш нейтралізували НСООН (20 9б, 0,1 мл) до рн-7. Отриману суміш екстрагували ДХМ (3 х 5 мл), об'єднані органічні шари сушили над безводним
Маг25О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Гипа С18 150725 5 мкм;рухома фаза: Івода(0,22595 мурашина кислота)-
АСМІ;ВоОо:1295-3995,10 хв) отримуючи 2-І|4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-((2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|ацетонітрил (6,88 мг, 11,6 мкмоль, 4,44 95 вихід, 95,6 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 568,5|М-НІ".
Приклад 179 2-І4-І7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-|((3А)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- 4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил и
М о
М
М но М Ж ль
М в) І 5 ц
Вос Вос і і х
С де р С де С де но Й М М
У те тФк ї
Ф ши | Ф ! 8 8 | 8 чи чи о о ва С пТТТЬЬТЬя «АЖ ССх ман, тгФ, Но СОх | ет нан ми, -----42 Ро. М Меч ри пуд М. а ри І й пт х
Стадія А: (3А)-1-метилпіролідин-3-іл|Іметанол: До розчину трет-бутил (3А)-3-(гідроксиметил)піролідин- 1-карбоксилата (1 г, 4,97 ммоль) в ТГФ (40 мл) додавали ГіАІНае (377 мг, 9,94 ммоль) при 0 "С, потім суміш нагрівали до 70 "С і перемішували при 70 "С протягом 4 год. В реакційну суміш додавали насичений
Маг25О4 (3 мл) і фільтрували, осад на фільтрі промивали ТГФф (5 х 20 мл). Об'єднаний органічний шар концентрували при зниженному тиску отримуючи (3Н8)-1-метилпіролідин-З-іліметанола (820 мг, неочищений) у вигляді жовтої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 3,66 - 3,62 (дд, уУ-4,8, 10,0 Гу, 1Н), 3,53 - 3,49 (дд, 9У-5,6, 10,0 ГЦ, 1Н), 3,35 - 3,18 (м, 1Н), 2,77 - 2,68 (м, 1Н), 2,59 - 2,53 (м, 1Н), 2,52 -2,А5 (м, 1Н), 2,40 - 2,33 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,31 - 2,26 (м, 1Н), 2,04 - 1,93 (м, 1Н), 1,69 - 1,59 (м, 1Н)
Стадія В: трет-бутил 2-(ціаанометил)-4-(7-(3--2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтил/і-2-((З3А)-1- метилпіролідин-3-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|7-І3-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтил|-2-метилсульфініл-б,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-І-карбоксилата (500 мг, 773 мкмоль) і (З3ВА)-1- метилпіролідин-3-іл|метанола (178 мг, 1,55 ммоль) в толуені (10 мл) додавали трет-ВиОМа (111 мг, 1,16 ммоль) і дану суміш перемішували при 15 "С протягом 0,5 год. До суміші додавали етилацетат (20 мл) і воду (15 мл), потім екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним
Маг25О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено- фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 мурашина кислота) - 42 95) отримуючи трет-бутил 2- (ціанометил)-4-|(7-(3-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтил/-2-((ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (180 мг, 245 мкмоль, 31,7 95 вихід, 95,0 90 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/2 698,6|МаНІ».
Стадія С: І4-(4-І(3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-|(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-7-ілІ-2-нафтил) 2,2-диметилпропаноат: Суміш трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|7-І3-(2,2- диметилпропаноїлокси)-1-нафтил/і-2-|(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (180 мг, 258 мкмоль) і ТФК (588 мг, 5,16 ммоль, 382 мкл) перемішували при 20 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи І4-І4-І(З3--(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-іл|І---н-афтил| 2,2-диметилпропаноата (200 мг, неочищений, 2ТФК) у вигляді коричневої оліїстої речовини.
Стадія 0: 1|4-(4--(3--'ціанометил)-4-проп-2-еноїл-піперазин-1-іл|-2-|(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|Іпіримідин-7-іл|-2-нафтил| 2,2-диметилпропаноат: До розчину (|4-І4-І3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-((ЗА)-1-метилпіролідин-3-ілметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 7-іл|-г-нафтил) 2,2-диметилпропаноата (200 мг, 242 мкмоль, 2ТФК) і ОІЕА (470 мг, 3,63 ммоль, 633 мкл) в
ДХМ (0,6 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (30,5 мг, 242 мкмоль) при 0 "С і реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕА:- 2:1-0:1 до ДХМ: МеонН-50:1-1:1) отримуючи
І4-І4-ІЗ-«(ціаанометил)-4-проп-2-еноїл-піперазин-1-іл|-2-((ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4д|Іпіримідин-7-іл|І-2-нафтилі| 2,2-диметилпропаноат (630 мг, неочищений) у вигляді коричневої оліїстої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 652,6|МАНІ".
Стадія Е: 2-І4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іліІацетонітрил: До розчину 1(4-І4-І(3--(ціанометил)-4- проп-2-еноїл-піперазин-1-ілІ|-2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 7-іл|-г-нафтил) 2,2-диметилпропаноата (630 мг, 966 мкмоль) в ТГФ (З мл) додавали Маон (2 М, З мл) при 18 "С і суміш перемішували при 18 "С протягом 2 год. Реакційну суміш нейтралізували НСООН (20 95, 0,5 мл) до рНе7. Отриману суміш екстрагували ДХМ (3 х 5 мл), об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5Ох, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною
ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725мм"1Омкм;рухома фаза: (вода"1О0мм МНАНСО»з)-АСМІ;Вов: З59в- 6595,3хв) отримуючи 2-І4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-|(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-
піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іліІіацетонітрил (9,4 мг, 15,8 мкмоль, 1,64 95 вихід, 95,5 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 568,5|М НІ".
Приклад 180 4-(3-(4-(піперазин-1-іл)-7-(5-«'трифлуорометил)-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-2-илокси)пропіл)уморфолін
З
М
Ма М /
НМ М - ра
М о ле о
Се, ре Й нм Вг Ман, ДМФА вм М Вг 0-15 9С, З год.
СЕ 69.4 96 з се.
Я що То н
С 3 Раарор/киртюв/свусО» С тк се ч Толувн вотс, а од дхМ, 1 од ре І 7 щ віт /- СО нм м пана нм. Фо ч що І си а я св, С о і в в
М ще С
М
«ХДАК
ОІЕА И | Ж ----ж17 --- нм
ДХМ,-50С, 05 год. С М ет дві стадії 23 95 ск, Со
Стадія А. 2-((4-бромо-5-(трифлуорометил)індазол-1-іл|Іметокси|етил-триметил-силан: До розчину 4- бромо-5-(трифлуорометил)-1Н-індазола (650 мг, 2,45 ммоль, 1 екв.) в ДМФА (30 мл) додавали Ман (117,71 мг, 2,94 ммоль, 6095 чистота, 1,2 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 1 год, розчин 2- (хлорметокси)етилтриметил-силана (531,56 мг, 3,19 ммоль, 564,29 мкл, 1,3 екв.) в ДМФА (10 мл) додавали по краплям. Суміш нагрівали до 15 "С і перемішували протягом 2 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин амоній хлориду(50,0 мл), розбавляли водою (100,0 мл) і потім екстрагували етилацетатом (3 х 100,0 мл). Органічний шар сушили над Маг25О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
Петролейний етер/Етилацетат- 10:1). 2-І(4-бромо-5-(трифлуорометил)індазол-1-іл|метокси|етил- триметил-силан (680 мг, 1,70 ммоль, 69,4495 вихід, 99,095 чистота) отримували у вигляді прозорої оліїстої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС іт/2 395, О(М'АНІ".
Стадія В. трет-бутил 4-(2-(3-морфолінпропокси)-7-(5-(трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат: Суміш 2-((4-бромо-5-(трифлуорометил)індазол-1-іл|метокси|етил-триметил-силана (444,35 мг, 1,12 ммоль, 1,3 екв.), трет-бутил 4-(2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (400 мг, 864,71 мкмоль, 1 екв.), КиРпоз (80,70 мг, 172,94 мкмоль, 0,2 екв.),
Раз(ава)з (118,77 мг, 129,71 мкмоль, 0,15 екв.), і С520Оз (845,21 мг, 2,59 ммоль, З екв.) в толуені (40 мл) дегазували і продували М2 З рази, і суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год в атмосфері азоту.
Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску для видалення толуена. Залишок розбавляли водою 100 мл і екстрагували етилацетатом 300 мл (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою 300 мл (100 мл х 3), сушили над Маг50О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, ДХМ: СНЗОН - 30:1 до 20:1). трет-бутил 4-І(2-(З3-морфолінпропокси)-7-(5-«трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (400 мг, 446,87 мкмоль, 51,6895 вихід, 86,895 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 773, 3(МаНІ.
Стадія С. 0/0 4-І3-((4-піперазин-1-іл-7-(5-«трифлуорометил)-1 Н-індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-2-іл|окси|пропілІіморфолін: До розчину трет-бутил-4-(2-(З3-морфолінпропокси)-7-|5Б- (трифлуорометил)-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Нпіридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (100 мг, 111,72 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (2 мл) додавали ТФК (254,77 мг, 2,23 ммоль, 165,43 мкл, 20 екв.) при 25"С. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. 4-І3-(4-піперазин-1-іл-7-І5-«трифлуорометил)-1 Н-індазол-4- іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|Іокси|пропіл|Іморфолін (200 мг, неочищений, ТФК) отримували у вигляді коричневої оліїстої речовини. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 547 5|МАНІ".
Стадія р. 1-І4--2-(З-морфолінпропокси)-7-І5-«трифлуорометил)-1 Н-індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он: До розчину 4-І3-(4-піперазин-1-іл-7-|5- (трифлуорометил)-1 Н-індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл|Іокси|пропіліморфоліна (200 мг, ТФК) і ОІЕА (600 мг, 4,64 ммоль, 808,63 мкл) в ДХМ (2 мл) додавали по краплям проп-2-еноїл проп-2- еноат (13 мг, 103,08 мкмоль) при - 50 "С. Суміш перемішували при -507С протягом 30 хв. В реакційну суміш додавали воду і екстрагували етилацетатом (50 мл), органічний шар промивали водою (1 х 20 мл) |і насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20 мл). Відділений органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (МК умови) колонка: Гипа С18 150725 5 мкм;рухома фаза: (вода(0,22595МК)-АСМІ;Воо: 1595-3695, 10хві|. 1-І(4- (2-(З-морфолінпропокси)-7-І5-(трифлуорометил)-1 Н-індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- 0) іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (18,26 мг, 28,12 ммоль, дві стадії 2395, 99,690 чистота, форміат) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 601 А(МАНІ".
Приклад 181 1-(4-(2-(3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-д4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он и
З
М
М (2 хх щ- М
НК | Ж
М лу у
М о не (5) г Гй 05 ка СО му на Со а/с, Н,, Вос;О уее СОх -б фони шк - | ана ди ЛИШ Со тру вини ЗБ
М
С
С а я о о м
Мішщ М (2
ТЕМ ні м | ор (в) що. шле СО 159,2 год. ще ----- М М ти (в (вчи ДХМ, ОІЕА, -409С, 0.5 год. Їх У дві стадії 28 96 (вро
Стадія А. ббензил 4-(2-(3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(5-метил-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат: До розчину 3-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1| гептан-5-іл)упропан-і-ола (107 мг, 681 мкмоль) в ТГф (2 мл) додавали трет-ВиОМа (98,1 мг, 1,02 ммоль) з наступним додаванням бензил 4-(2- метилсульфініл -7-(б-метил-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (230 мг, 340 мкмоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Суміш виливали в воду (10 мл) і екстрагували ДХМ (2х10 мл). Органічний шар сушили над Маг5Ох, фільтрували і концентрували. Отриманий продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех
Бупегді С18 150725710мкм; рухома фаза: Івода (0,195 ФК) - АСМІ; Воо: 2595-5595, 12 хв) отримуючи бензил 4-(2-(3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(5-метил-1-(2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат (110 мг, 143 мкмоль, 42,0 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГЦ,
Хлороформ-а) б 8,08 - 8,01 (м, 1Н), 7,45 - 7,43 (м, 4Н), 7,37 - 7,31 (м, ЗН), 5,76 (с, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 4,76 - 4,63 (м, 1Н), 4,60 - 4,45 (м, ЗН), 4,42 (с, 2Н), 4,36 - 4,24 (м, 1Н), 3,96 - 3,83 (м, 2Н), 3,79 - 3,65 (м, 8Н), 3,64 - 3,53 (м, 6Н), 3,12 - 2,92 (м, 1Н), 2,90 - 2,77 (м, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 2,44 - 2,41 (м, 1Н), 2,36 - 2,12 (м, ЗН), 0,98 - 0,93 (м, 2Н), 0,01 - -0,03 (м, 9Н)
Стадія В. трет-бутил 4-(2-(3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(5-метил-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7 .8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат: До розчину бензил 4-(2-(3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло 1(2.2.1|)гептан-5-ілупропокси)-7-(5- метил-1-((2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (90 мг, 117 мкмоль) і ВОС2О (51,1 мг, 234,1 мкмоль, 53,8 мкл) в Меон (2 мл) додавали Ра/С (10 95, 50 мг) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Нго декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 12 год. Суміш фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою преп-ТШХ (5102, ДХМ/МеОнН - 10: 1) отримуючи трет-бутил 4-(2-(3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(5- метил-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат (30 мг, 40,8 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 735,6(МАНІ". 0) Стадія С. 0/0 (15,45)-5-(3-(7-(5-метил-1Н-індазол-4-іл)-4-(піперазин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-2-іл)окси)пропіл)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|)гептан: До розчину трет-бутил 4-(2-(3-(15,45)-2- окса-5-азабіцикло (2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(5-метил-1-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індазол-4- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (30 мг, 40,8 мкмоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали ТФК (770 мг, 6,75 ммоль) по краплям. Суміш перемішували при 15 "С протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи (15,45)-5-(3-((7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-4-(піперазин-1- іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл)окси)пропіл)-2-окса-5-азабіцикло|(2.2.1|ептана (30 мг, неочищений). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 505,5ІМАНІ".
Стадія 0. 1-(4-(2-(3-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(5-метил-1 Н-індазол-4- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он: До розчину (15,45)-5-(3-((7- (5-метил-1Н-індазол-4-іл)-4-(піперазин-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-2-іл)окси)пропіл)-2- окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептана (20 мг, 39,6 мкмоль, 1 екв.) і ОІЕА (30,7 мг, 238 мкмоль, 41,4 мкл, 6 екв.) в
ДХМ (2 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (4,00 мг, 31,7 мкмоль, 0,8 екв.) при -50 "С. Суміш перемішували при -40 - -20 "С протягом 0,5 год. Суміш концентрували при зниженному тиску. Отриманий продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150"25мм'"1Омкм;рухома фаза: вода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМІ|;ВОю: 3595-6595,12 хв). Продукт 1-(4-(2-(3-((15,45)-2-окса-5- азабіцикло(|(2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(5-метил-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин- 4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (6,48 мг, 11,2 мкмоль, дві стадії 28,3 95 вихід, 96,8 9о чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 559,5|МАНІ".
Приклад 182 2-І4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил
М с де
М
Щі но М Ж пив
І й І,
М
Ф й
Фо 20 сб 5 шоб ль МАЯ
Тем й | з. 7 я Ж ГО)
Ж в) РКО. С М. оре домо гко Ф М. мет ДМА окт тод нм. 4 в7 ХРпо5-Ра-О3, С55СО кл. 1 год. ІЙ
І; тлу 1 год ту 893 ре,
ЖК чи чи
СС масн СОх ко М рр рану но фі М ца ж,
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(3-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До суміші трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (190 мг, 403 МКМОЛЬ), (4-бромо-2-нафтил) --2,2- диметилпропаноата (248 мг, 806 мкмоль) і С52СОз (394 мг, 1,21 ммоль) в толуені (5 мл) додавали ХРНО5 паладацикл генерація З (34,1 мг, 40,29 мкмоль) і реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 4 год в атмосфері Ма. Після завершення реакції, реакційну суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕА- від 3:11 до 0:11) отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(3-(2,2- диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі/і-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (95 мг, 118 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 698,4 (МАНІ".
Стадія В: І4-І4-І(З-(ціаанометил)піперазин-1-ілІ|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-7-ілІ-2-нафтилі| 2,2-диметилпропаноат. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|7-
ІЗ-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі-2-|((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (40 мг, 57,3 мкмоль) в ДХМ (0,1 мл) додавали ТФК (154 мг, 1,35 ммоль) при 15 "С. Реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, розчинник видаляли при зниженному тиску отримуючи (4-(4-ІЗ-(ціанометил)піперазин- 1-ілІ-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-7-іл|-2-нафтил| 2,2- диметилпропаноат (47 мг, 56,9 мкмоль).
Стадія С: (|4-4--3--уціанометил)-4-проп-2-еноїл-піперазин-1-іл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-7-іл|-2-нафтил| 2,2-диметилпропаноат. До розчину (|4-І4-І3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 7-іл|-г-нафтил) 2,2-диметилпропаноата (47 мг, 56,9 мкмоль) і ОІЕА (58,9 мг, 455 мкмоль) в ДХМ (1 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (10,8 мг, 85,4 мкмоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали краплі води. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕЮАс-3:1 до ЕЮАс: Меон -3:1) отримуючи 1(4-І14-|3- (ціанометил)-4-проп-2-еноїл-піперазин-1-ілІ|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-
піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-іл|І---н-афтил| 2,2-диметилпропаноат (130 мг, неочищений). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 652,5 МАНІ.
Стадія р: 2-І(4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-(І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іліІацетонітрил. До розчину 1(4-І4-І(3--(ціанометил)-4- проп-2-еноїл-піперазин-1-ілІ|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 7-іл|-г-нафтил) 2,2-диметилпропаноата (250 мг, 384 мкмоль) в ТГФ (1,5 мл) додавали Маон (2 М, 1,5 мл) в воді. Реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 9 год. Після завершення реакції, реакційну суміш підкисляли додаванням двух крапель мурашиної кислоти (20 95 в воді) до рН-7 і водний шар екстрагували
ДХМ (5 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О»х, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ(колонка: Воб5іоп ОСгеєп 005 150730 5 мкм;рухома фаза: Івода(0,22595МК)-АСМІ;Вою: 2095-4795,10 хв) отримуючи 2-І4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин- 2-іл|Іацетонітрил (13,1 мг, 21,2 мкмоль). ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 568,5 (МАНІ.
Приклад 183 2-І(І4--2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|-1- проп-2-еноїл-піперазин-2-іліацетонітрил
М с ут
М
М
ЛЯ. де ши,
Ф й
Вос КМ о о
СМ
С У но в; т ї
М М Фо /
СС трет-ВиОМа, ТГФ М | А що тек, дхМ " ль, м Же 209С, 0.25 год. фі й Ще, 209С, 1.5 год. фі Н
ЇЇ тло. ра Фе /
Зш У ки
М уд о (9) С «ДЖ Да се (в) | М
ДХМ, ОЕА (В 0-20 ос, 1 год. Фі й ьо, 14.7 95 М 8 й
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-((28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфініл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (300 мг, 549 мкмоль) і (25)-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (126 мг, 1,10 ммоль, 130 мкл) в толуені (6,00 мл)
додавали трет-ВиОМа (105 мг, 1,10 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом 0,25 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ЕА/МеОН від 50/1 до 10/1) отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І(2-І(2А)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (300 мг, 427 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 598,6 (МАНІ.
Стадія В: 2-І4--2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- 4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил /2-(ціанометил)-4-І2-І(2А8)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (270 мг, 452 мкмоль) в ДХМ (330 мкл) додавали ТФК (515 мг, 4,52 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год і концентрували при зниженному тиску. Потім додавали ТФК (334 мкл). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-І4--2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил (400 мг, неочищений). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 498,4
ІМ-АНГ.
Стадія с. 2-І4-(2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-І4-(2-І(28)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (276 мг, 451 мкмоль) і ОІЕА (1,46 г, 11,3 ммоль) в ДХМ (4,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (51,2 мг, 406 мкмоль) по краплям при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (0,5 мл) і екстрагували ЕАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг25О4 і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка:
Рпепотепех Сетіпі 150725мм"1Омкм;рухома фаза: (вода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМІ;Во»: 5590- 8595,12 хв) отримуючи 2-І(4-І2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іліацетонітрил (37,1 мг, 66,3 мкмоль). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 552,4
ІМАНГ.
Приклад 184 1-(4-І7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-(3-гідроксипропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4а|піримідин-4- іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он и
З
М
М но М | АХ ра у
М є) он
Зо 1-(4-І7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-(3-гідроксипропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он отримували аналогічно способу для Приклада 136, замінюючи 3-І(грет- бутил(ідиметил)силіл|оксипропан-1-ол на 2-(З-метоксипіролідин-1-іл)етанол на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 490,3 (МАНІ.
Приклад 185 1-(4-(2-(3-((18,48)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
(в) ж
З
М
М по М | ра УТ
М (в) М о (в)
М Ви он о о К.,СО,, СН.СМ
Стадія А: 3-(18,4Н8)-2-окса-5-азабіцикло(|(2.2.1|гептан-5-іл)упропан-1-ол: В віалу додавали (1К,4К)-2-
Окса-5-азабіцикло(2.2.1|)гептан НСІ (0,250 г, 2,522 ммоль), СНзСМ (5,04 мл) і 3-Бромо-1-пропанол (0,274 мл, 3,026 ммоль). Потім К»СОз (1,05 г, 7,57 ммоль) додавали і суміш нагрівали при перемішуванні при 50 "С протягом 16 год. Суміш потім охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли
СНесСі» і фільтрували і тверду речовину промивали СНесСі». Фільтрат потім концентрували і неочищену оліїсту речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії (595 Меон/дхмМ с 0,295 МНАОН) отримуючи продукт у вигляді прозорої оліїстої речовини.
Стадія В: 1-(4-(2-(3-(18,4Н8)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(З-гідроксинафтален- 1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он. Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 127 використовуючи наступний спосіб замість способа на на Стадії 0. В віалу додавали 3-((18,48)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)упропан-1-ол (0,171 г, 1,09 ммоль) і бензил 4-(2-хлоро-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат (0,125 г, 0,218 ммоль) з наступним додаванням діоксана (0,435 мл). Потім С52СОз (0,213 г, 0,653 ммоль) додавали і суміш нагрівали до 100 "С протягом 15 год. Реакційну суміш розбавляли СНосСі», фільтрували і тверду речовину, що залишилась, промивали СНеСі». Фільтрат потім сушили над Ма?5Ох, фільтрували і концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (490
Меон/удхмз 0,296 МНАОН) отримуючи продукт у вигляді жовтої піни. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 571,2 (МАНІ.
Приклад 186
Бензил 4-(7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(3--"морфолінметил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
(в) р
М
С З в)
С З тем М но ) М - й
Бензил 4-(7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(3--"морфолінметил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої/З3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 127 використовуючи наступний спосіб замість способа на Стадії О. До розчину бензил 4-(2-хлоро-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (0,150 г, 0,261ммоль) і пинаколового етеру 3-(4-Морфолінметил)-фенілборной кислоти гідрохлорида (0,266 г, 0,784 ммоль) в діоксані (2,61 мл) додавали МагСОз (0,523 мл, 1,0452 ммоль, 2,0М водн). Суміш дегазували барботуванням аргона протягом 5 хв. Потім
Тетракис(трифенілфосфин)паладій (0) (0,030 г, 0,026 ммоль) додавали і суміш нагрівали при 95 "С при перемішуванні протягом 7 год. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і потім розбавляли СНесСі» і фільтрували. Тверду речовину промивали СНеосСі». Фільтрат потім сушили над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували. Неочищений залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (30-5090 ЕТОАс/ДХМ) отримуючи продукт у вигляді жовтої піни. ЕСІ-ХІАТ МС т/7 591,3 (МАНІ.
Приклад 187 (2)-1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он ки
З
М тм но М Ж
Фі ша,
М
Ф й (2)-1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 127, замінюючи М-метил-О-пролінол на М-метил-ї -пролінол на Стадії ОЮО. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 529,3 (МАНІ".
Приклад 188 (5)-1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-3-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он и
З
М но М Ж г,
М 077
М-- (5)-1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-3-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 5 127, замінюючи (35)-(1-метилпіролідин-З3-ілу-метанол на М-метил-і -пролінол на Стадії ОО. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 529,2 |МАНІ.
Приклад 189 1-(4-(2-(1-бензилпіролідин-3-іл)уметокси)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он и
З
М
М но М Ж вк ши,
З
1-(4-(2-(1-бензилпіролідин-3-іл)уметокси)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 127, замінюючи (1-Бензилпіролідин-3-ілуметанол на М-метил-і -пролінол на Стадії Ю. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 605,3 МАНІ.
Приклад 190 1-(4-(2-(1-циклопропілпіролідин-З-іл)уметокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он и
З
М
М но М Ж
М
1-(4-(2-(1-циклопропілпіролідин-З-іл)уметокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 127, замінюючи (1-Циклопропіл-З-піролідинил)метанол на М-метил-і -пролінол на Стадії ОО. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 555,3 |МАНІ".
Приклад 191 1-(25,68)-4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-2,6-диметилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (в) р чу
М
М по М | Ж Ууль
М в) З
Ф ї ю
Вос
М ни щу
Фо - Щі я АК - й я я явя х Ж си М сі сс, сви М с! іРГМЕеЇ
Стадія А: Бензил 4-((35,58)-4-(трет-бутоксикарбоніл)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-
дигідропіридої3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат: Суспензію бензил 2,4-дихлоро-5,8-дигідропіридої3,4- а|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилата (500 мг, 1,48 ммоль), трет-бутил цис-2,6-диметилпіперазин-1-карбоксилата (349 мг, 1,63 ммоль) і ОІЕА (0,26 мл) в М,М-диметилацетаміде (1 мл) перемішували при к.т. протягом ночі.
Реакційну суміш розприділяли між ЕІЮАс (15 мл) і 1М Мансоз (5 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали 2М МагСОз і насиченим водним розчином натрій хлориду (2 мл кожен), сушили над Маг50О і концентрували при зниженному тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, Кейдізер 24 г, використовуючи від 20 до 5095 ЕТОАсС в гексані як елюєнті отримуючи прозору тверду речовину (0,440 г, 5890). ЕСІ-ХІАТ МС т/» 516,2 (МАНІ.
Вос п
М
М Н жа ше ще.
М М
--- я -- - --- --2171'14
М о М
АХ (С З с5,СО, М | Ж
М - ськ МУ о сви м жа ме
А
Стадія В: Бензил 4-(35,58)-4-(трет-бутоксикарбоніл)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-2-(3- морфолінпропокси)-5,8-дигідропіридо|З,4-а|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: Суміш бензил 4-((35,5Н8)-4-(трет- бутоксикарбоніл)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (400 мг, 0,775 ммоль), З-морфолінпропан-1-ола (400 мг, 2,33 ммоль, 5 екв.), цезій карбоната (1,26 г, 3,88 ммоль, 5 екв.) і діоксана (З мл) в 4 мл віалі продували азотом. Віалу закривали і суміш перемішували при 1109С протягом 20 год, потім при 1209С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли ЕОАс (10 мл), фільтрували через шар целіту і концентрували при зниженному тиску. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, Кедізер 40г, використовуючи 2 до 1095 МЕОН/ДХМ 0,295 МНАОН як елюєнт отримуючи світло-жовту аморфну тверду речовину (272 мг, 56905).
Вос
Вос
М йо р у
М Ран, м 1 ж хх
М ЕЮН тгФ с сь М отит нм Ж
Ще М жа ме о (С, (в)
Стадія С: трет-бутил (25,6Н8)-2,6-диметил-4-(2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил 4-(35,58)-4-(трет-бутоксикарбоніл)-3,5- диметилпіперазин-1-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,8-дигідропіридої3,4-а|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилата (272 мг, 0,095 ммоль), паладія на вугіллі (50 мг, Оедивза тип, 1095 мас., 5095 НгО), ЕЮН (5 мл) і ТГФ (5 мл) продували воднем і перемішували в атмосфері Но (гумова куля) протягом З год. Реакційну суміш розбавляли ЕН (3 мл), фільтрували через шар целіту і шар целіту промивали ЕН (2 х 2 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженному тиску і сушили в високому вакуумі протягом 2 днів отримуючи майже білу піну (205 мг, 96905). ЕСІ-ХІАТ МС ті/з 491,3 (МАНІ. те
Вос М йо у От М
М сполучення за Бухвальдом СС ем со нм | Ж ле о "о " йти
М (9)
Стадія 0: трет-бутил (25,6Н8)-4-(7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2,6-диметилпіперазин-1-карбоксилат: До перемішуванної суспензії трис(ідибензиліденацетон)дипаладія (0) (19 мг, 0,020 ммоль) в сухому дегазованому толуені (0,5 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту додавали (ч/-)-2,2 -бисідифенілфосфіно)-1,1 -бінафтил (24 мг, 0,038 ммоль). Суміш потім нагрівали до 100 "С протягом 15 хв. Отриману суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали твердий натрій трет-бутоксид (39 мг, 0,41 ммоль), з наступним додаванням розчину 3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната (82 мг, 0,25 ммоль) і трет-бутил (25,6К)-2,6-диметил-4-(2-(3-морфолінпропокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,20 ммоль) в дегазованому сухому толуені (0,5 мл). Колбу закривали і нагрівали при перемішуванні до 100 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували і розприділяли між
ЕЮАс (20 мл) і вода (10 мл). Органічний шар відділяли і промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Маг25О4 і концентрували при зниженному тиску. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, Кедізер 40г, використовуючи 495 Меон 0,195 МНАОН в ДХМ як елюєнт отримуючи прозору тверду речовину (87 мг, 6395). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 684,3 МАНІ". о,
В сх й т»
У пл
М М
1) сЕ,Ссо,Н СН,СІ,
МОМО. М аа 2) ут, но М Холл
Сл сі С»
Ф шь ран Ф
Стадія Е: 1-(25,6Н8)-4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2,6-диметилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он: Трет-бутил (25,6К)-4-(7- (3--«метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)- 2,6-диметилпіперазин-1-карбоксилат (87 мг, 0,129 ммоль) розчиняли в 1М ТФК/ДХМ. Реакційна суміш ставала спочатку темно-коричневою, потім темно-червоною. РХМС показала неселективне зняття захисту з Вос і МОМ. Після перемішування протягом 30 хв при кімнатній температурі, 0,2 мл ТФК додатково додавали і реакційну суміш залишали при кімнатній температурі протягом додаткових 30 хв. Отриману двофазну суміш концентрували при зниженному тиску, розприділяли в воді (5 мл) і ДХМ (10 мл) ї- МЕЇз (0,5 мл) і органічний шар відділяли. Органічний шар сушили над Маг5О»х і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, Кедізер 40г, використовуючи 695
Меон в ДХМ 0,295 МНАОН як елюєнт отримуючи залишок, який додатково очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії, С18, 5-9595 МесСмМ-НгО ж0,19571ФфК отримуючи продукт, який ймовірно являє собою подвійну сіль з ТФК (1,35 мг, 1,390). ЕСІ-ХІАТ МС т/з 587,3 (МАНІ".
Приклад 192 (2)-1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіперидин-3-іл)уметокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇ3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он ки
З
М
Фо іш Ф) М Ж не,
Це М о г
Ф з
(2)-1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіперидин-3-іл)уметокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 127, замінюючи З3-Піперидинеметанол, 1-метил-,(З3А)- на М-метил-ї -пролінол на Стадії ОО. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 543,3 (МАНІ.
Приклад 193 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((4-метилморфолін-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
З
М
Що но М Ж (в)
Що М ще З і 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((4-метилморфолін-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 127, замінюючи (4-метил-2-морфолінил)метанол на М-метил-Ї -пролінол на Стадії Ю. ЕСІ-ХІАТ МС т/7 545,3 (МАНІ.
Приклад 194 1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((4-метилморфолін-3-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
З
М
М но М Ж щу
Ф Й
1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((4-метилморфолін-3-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 127, замінюючи 4-метил-3-(гідроксиметил)морфолін на М-метил-ї -пролінол на Стадії ОО. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 545,2 |МАНГ.
Приклад 195 (2)-1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіперидин-2-ілуметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-
4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
З
М
М но М Ж щу
Ф Й
(2)-1-(4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіперидин-2-ілуметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 127, замінюючи (К)-(1-метилпіперидин-2-іл)уметанол на М-метил-ї - пролінол на Стадії ОО. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 543,3 (МАНІ.
Приклад 196 (5)-1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіперидин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
З
М
Фо но М Ж 1,
Ще | Щ І
М
Ф Й
(5)-1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіперидин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 127, замінюючи (5)-(1-метилпіперидин-2-ілуметанол на М-метил-і -пролінол на Стадії ОО. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 543,2 |МАНГ.
Приклад 197 (5)-1-(4-(2-(1-етилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он и
З
М
Фо но М Ж 1,
ОН,
М
Фе - (5)-1-(4-(2-(1-етилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 127, замінюючи ((25)-1-етил-2-піролідинил|метанол на М-метил-ї! -пролінол на Стадії ОЮО. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 543,3 (МАНІ.
Приклад 198 (5.Е)-1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он
І
З
М
Фо но М ХХ 1,
Фі ши,
М
Ф й
З.Е)-1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 127, замінюючи транс-Кротонілхлорид на Акрилоїлхлорид на Стадії Р. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 543 2ІМ'АНІ".
Приклад 199 (5,Е)-4-(диметиламіно)-1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он ь,и У щи
З
М
Фо но М Ж 1,
Фі ши,
М
Ф й (5,Е)-4-(диметиламіно)-1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-(1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 127, використовуючи нижчеописаний спосіб замість способа на стадії Р. 7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-4-(піперазин-1-іл)-4а,5,6,7,8,ва- гексагідропіридо|3,4-4|Іпіримідин (150 мг, 0,288 ммоль) розчиняли в ДХМ (5 мл) і обробляли (2Е)-4- (Диметиламіно)бут-2-еновою кислотою (74,4 мг, 0,576 ммоль) і основою Хуніга (252 мкл, 1,44 ммоль). До даної суміші додавали ЕОС (55,2 мг, 0,288 ммоль) і НОВТ (38,9 мг, 0,288 ммоль) у вигляді твердих речовин. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год і нагрівали до 3570 протягом додаткових З год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску і очищали за допомогою
СотбігРіазп (0965-1595 ДХМ/Меон мас./ 195 МНАОН модифікатора). Всі фракції, що містять чистий бажаний продукт, об'єднували і концентрували при зниженному тиску отримуючи (Е)-4-(диметиламіно)-1-(4-(7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-4а,5,6,7,8,ва-гексагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он (105 мг, 0,166 ммоль, 57,7 95 вихід). Всі інші стадії проводили згідно Прикладу 127 отримуючи (5,Е)-4-(диметиламіно)-1-(4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-((1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)бут-2-ен-1-он (14,8 мг, 0,025 ммоль, 15,295 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 586,9|М-АНІ.
Приклад 200 (5)-1-(4-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин- 4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он ки
З
М
Фо
М Ж Ще
Фі ши,
М
Ф й
(5)-1-(4-(2-(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин- 4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 127, замінюючи нафтален-1-іл трифлуорометансульфонат на 3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфонат на Стадії С і не проводячи Стадію Р. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 513,3 (МАНІ.
Приклад 201 1-((8)-2-метил-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
З І
М
Фо
М Ж Ще
Фі ши,
М
Ф й 1-((8)-2-метил-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 127, замінюючи (К)-бензил 2-метилпіперазин-1-карбоксилат на бензил піперазин-1-карбоксилат на Стадії
А і, замінюючи нафтален-1-іл трифлуорометансульфонат на 3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл трифлуорометансульфонат на Стадії С і не проводячи стадію Р. ЕСІ4-ХІАТ МС т/2 527,3 (МАНІ 7.
Приклад 202 1-((5)-4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он ки
М и
Фо но М ХХ 1,
Фі ШО,
М
Ф й 1-((5)-4-(7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-3-метилпіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 127, замінюючи бензил (5)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат на бензил піперазин-1-карбоксилат на Стадії А. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 543,3 (МАНІ.
Приклад 203
1-((5)-4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((А)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-3-метилпіперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он и
З
М т,
БУ но М Ж
М
Ф й 1-((5)-4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((А)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-3-метилпіперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 127, замінюючи бензил (5)-3-метилпіперазин-1-карбоксилат на бензил піперазин-1-карбоксилат на Стадії А і, замінюючи М-метил-О-пролінол на М-метил-ї -пролінол на Стадії 0.
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 543,3 (МААНІ".
Приклад 204 1-(4-(-2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)аміно)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он (в) ра
З
М
БУ но М Ж мо | З
А
Ср: Ср:
М А М
М М нл А м ж | в М
МОоМО М Ж (в МоМО М Ж ваш воші
Н
Стадія А: Бензил 4-(2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)аміно)-7-(3-"метоксиметокси)нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил 4-(2-хлоро-7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (75 мг, 0,13 ммоль), 1-циклопропілпіперидин-4-аміна (55 мг, 0,39 ммоль) і діоксана (0,5 мл) нагрівали до 12090 протягом 36 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розприділяли між ЕЮАс (10 мл) і водою (3 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Маг5О4 і концентрували при зниженному тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, Кедізер 24г, використовуючи 6 до 1095 МеоН в ДХМ 0,295 МНАОН як елюєнт отримуючи прозору тверду речовину (43 мг, 4995). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 678,3 (МАНІ. (в) а» ва
Ф С
М 7) Ра Н, й
БУ на | ву пев) М | Ж 2о МОМО М Ж
М МН З, М МН
СІ
М М
Стадія В:О0/01-(4-(2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)аміно)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої/3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он: Суміш бензил 4-(2-(1- циклопропілпіперидин-4-іл)аміно)-7-(3-(метоксиметокси)-нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо!|З,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (43 мг, 0,063 ммоль), паладія на вугіллі (20 мг, Оедивза тип, 1095 мас., 5095 НгО), ЕЮН (1,5 мл) і ТГФ (1,5 мл) продували воднем і перемішували в атмосфері Но (гумова куля) протягом З год. Суміш розбавляли ЕН (3 мл), фільтрували через шар целіту і шар целіту промивали ЕН (2 х 2 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженному тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (5 мл) і охолоджували в льодяній бані при перемішуванні. Триетиламін (0,03 мл) потім додавали в одну порцію, з наступним додаванням акрилоїлхлорида (10 мкл). Після 1 хв при -590 в реакційну суміш додавали МНАОН (0,05 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок перемішували 5 хвз ДХМ (5 мл), фільтрували і хроматографували на силікагелі, Кеаізер 12г, використовуючи 6 до 20906 МеОН в ДХМ 0,295 МНАаАОН як елюєнт отримуючи прозору тверду речовину (22 мг, 4895). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 598,3 (МАНІ.
(в) (в) ва ва
Ф о
М М неї
М з М
МоМО М Ж МеоНотФ но М | я
М МН М МН
Стадія с. 1-(4-(-2-(1-циклопропілпіперидин-4-іл)аміно)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он: До перемішуваного розчину 1-(4-(2-(1- циклопропілпіперидин-4-іл)аміно)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-она (22 мг, 0,037 ммоль) в суміші Меон і ТГФ 1:1 (3 мл) додавали 6М водн. НОСІ (0,3 мл, 34 екв.) в одну порцію і отриманий розчин нагрівали при перемішуванні при 509С протягом 1,5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розприділяли між
ЕЮОАс (15 мл) і 0,5М МагСОз (10 мл) і органічний шар відділяли. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (З мл), сушили над Ма25О і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, Кедізер 12 г, використовуючи 8 до 1095 МеоН в ДХМ «0,2 95 МНАОН як елюєнт отримуючи прозору тверду речовину (15 мг, 7495). ЕСІ4ХІАТ
МС т/ 554,3 МАНІ".
Приклад 205 1-(4-(7-(6-гідроксихінолін-8-іл)-2-(3-морфолінпропокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он (в) у
З
М
М но М | Ж
Ще | щу
З
5 т ср м о
М Вг (С З
М
У ех сполучення за Бухвальдом ще - «НН - 65 - М;
Нм Кс4 7 о 4 МОМ. М Ж у М 7
Ш ще щк - | Ф хо (в
Стадія А: Бензил 4-(7-(6-(метоксиметокси)хінолін-8-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: До перемішуванної суспензії трис(дибензиліденацетон)дипаладія (0) (17 мг, 0,019 ммоль) в дегазованому сухому толуені (0,5 мл) в атмосфері азоту при кімнатній температурі додавали (/-)-2,2 -бисідифенілфосфіно)-1,1 -бінафтил (24 мг, 0,038 ммоль) і суміш нагрівали до 100 "С протягом 15 хв. Темну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім додавали твердий натрій трет-бутоксид (36 мг, 0,38 ммоль), з наступним додаванням розчину 8-бромо-6-(метоксиметокси)хіноліна (61 мг, 0,23 ммоль) і бензил 4-(2-(З-морфолінпропокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (94 мг, 0,19 ммоль) в дегазованому сухому толуені (0,5 мл). Колбу закривали і нагрівали до 100 "С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розприділяли між ЕІЮАс (15 мл) і вода (5 мл) і органічний шар відділяли. Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Маг50Ох» і концентрували при зниженному тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, Кейдізер 24г, використовуючи від 4 до 1095 МеоН в дихлорометані (ї0,295 МНАОН) як елюєнт отримуючи у вигляді жовтої твердої речовини (28 мг, 2295). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 684,3 (МАНІ.
Ср; (в)
З У
М
Ра н, М с ЕЮН ТГФ й
МоМО М Ж 2) рт» | Ж
М 7) МЕ МОоМО М -
М (в)
М М ще ше а М г ж У | Ф
ХО (в)
Стадія В: 1-(4-(7-(6-(метоксиметокси)хінолін-8-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он: Суміш бензил 4-(7-(6-(метоксиметокси)хінолін-8-іл)-2-(3- морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо(|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (28 мг, 0,095 ммоль), Ра/С (15 мг, Оедивзза тип, 1095 мас., 5095 НгО), ЕЮН (2 мл) і ТГф (2 мл) продували воднем і перемішували в атмосфері Нг (гумова куля) протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли ЕН (3 мл), фільтрували через шар целіту і шар целіту промивали ЕН (2 х 2 мл) і комбіновані органічні фази концентрували при зниженному тиску. Отриману тверду речовину розчиняли в ДХМ (5 мл) і охолоджували в бані лід-сіль при перемішуванні. Триетиламін (0,04 мл, З екв.) потім додавали в одну порцію з наступним додаванням акрилоїлхлорида (16 мкл, 2 екв.). Після 1 хв при -52С в реакційну суміш додавали МНАОН (0,05 мл) і концентрували при зниженному тиску. Суміш фільтрували через вату, хроматографували на 0) силікагелі, Кедізер 12г, використовуючи від б до 1095 МеонН в ДХМ 0,290 МНАОН як елюєнт отримуючи залишок, який додатково очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії, С18, 5 до 9595 МеСМ, -0,1956 НСО»Н отримуючи продукт, який імовірно являє собою подвійну сіль з ТФК у вигляді жовтої твердої речовини (12 мг, 4295). ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 604.2 МАНІ".
(в) с о ва зу»
М
С З
М С 3
М хх
МоМО М Ж - 4 --- - яО -- -- Ж м 7 МеОНотФ но й 4 7 хх о Кк | у
Стадія с. 1-(4-(7-(6-гідроксихінолін-8-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он: До перемішуваного розчину 1-(4-(7-(6- (метоксиметокси)хінолін-8-іл)-2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-она (12 мг, 0,017 ммоль) в суміші МеОНн ії ТГФф 1:1 (1 мл) додавали ЄМ водн.
НОСІ (0,1 мл, 35 екв.) в одну порцію і отриманий розчин нагрівали при перемішуванні при 509С протягом 1,5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розприділяли між ЕОАс (15 мл) і 0,5М Ма- фосфатним буфером з рН 8 (5 мл) і шари розділяли. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 мл), сушили над Ма»5О4 і концентрували при зниженному тиску.
Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, Кедізер 12 г, використовуючи 7 до 1090
Меон в ДХМ 0,2 906 МНАОН як елюєнт отримуючи залишок, який додатково очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії, С18, від 5 до 9590 Меон ж0,1957ФК,) отримуючи продукт у вигляді потрійної ТФК солі у вигляді прозорої твердої речовини (4,87 мг, 31965). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 560,3 (МАНІ.
Приклад 206 1-(4-(2-(3-(3-азабіцикло|3,1,0)|гексан-З-ілупропокси)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он (в) це
З
М
БУ но М Ж
Це | 7 і А
Ву рин УТ
НМ неї но Й і
К.СО, Маї месм 3-(3-азабіциклої3.1.01 сгзбо,н гексан-3-іл)упропан-1-ол
Стадія А: 3-(3-азабіцикло|3,1,0|гексан-3-іл)упропан-1-ол. Суміш 3-азабіциклоїЇ3,1,ФІгексан гідрохлорида (200 мг, 1,67 ммоль), 3-бромопропан-1-ола (166 мкл, 1,84 ммоль, 1,1 екв.), КоСОз (0,69 г, 5,02 ммоль, З екв.), Ма! (251 мг, 1,67 ммоль, 1 екв.) і ацетонітрилу (2 мл) в 4 мл віалі продували М». Віалу закривали і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Суміш розбавляли водою (2 мл) і екстрагували діетиловим етером (15 мл). Діетилетерний розчин промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма»5Ох і декантували в грушеподібну колбу, після чого додавали трифлуорооцтову кислоту (128 мкл, 1 екв.) і суміш концентрували до «5 мл. Верхній етерний шар декантували і відкидали, оліїсту рідину, що залишилась, сушили при зниженному тиску протягом ночі. Оліїсту речовину розбавляли водою (0,5 мл) потім додавали етер (10 мл) при перемішуванні з наступним додаванням 5095 Маон (0,2 мл, 2,5 ммоль, 2 екв.). Шари розділяли, органічний розчин сушили над КОН і обережно концентрували в атмосфері азоту отримуючи неочищений 3-(3-азабіцикло|3,1,0)гексан-3-іл)упропан-1-ол у вигляді прозорої оліїстої речовини. Використовується на наступній стадії без додаткової очистки. т Но ср
М ше І т М
ХУ
М с о МоМО М ща о (С З сС5,сО, 8 і сі СХ
Стадія В: Бензил 4-(2-(3-(3З-азабіциклої3,1,0|гексан-3-іл)упропокси)-7-(3-(метоксиметокси)-нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил 4-(2-хлоро-7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (75 мг, 0,13 ммоль), неочищеного 3-(3-азабіцикло|3,1 ФІгексан-З-іл)упропан-1-ола (55 мг, 0,39 ммоль, З екв.),
С82СОз (213 мг, 0,65 ммоль, 5 екв.) і діоксана (0,5 мл) в 1,7 мл віалі продували азотом. Віалу закривали і перемішували при 1202С протягом двух днів. Реакційну суміш охолоджували, розприділяли між ЕЮАс (15 мл) і водою (5 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма»5О»:, концентрували при зниженному тиску і залишок хроматографували на силікагелі, Кедізер 24г, використовуючи від 4 до 10956МеоН жї195 МНАОН як елюєнт отримуючи продукт.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 679,3 (МАНІ.
Ср? Ге) т»
М
( у
М
У
1) Ра н, УТ
МоМо М Ж - 'т-Я ЬОЯ Є ьЬЯЬь нн» | Ж
М о МОоМО М ро
ЕЮН ТГФ М о 2) о
Фу Кк ме, М сі сНсі,
Стадія С: 0 1-(4-(2-(3-(3З-азабіциклоїЇ3,1,9|гексан-З-ілупропокси)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален- 1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он: Суміш бензил /4-(2-(3-(3- азабіцикло|3,1,ФІгексан-3-іл)упропокси)-7-(3-(метоксиметокси)-нафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (49 мг, 0,072 ммоль), паладій на карбоні (12 мг, Оедивзза тип, 1095 мас., 5095 НгО), ЕЮН (1,5 мл) і ТГФф (1,5 мл) продували воднем і перемішували в атмосфері Но» (гумова куля) протягом З год. Реакційну суміш розбавляли ЕН (3 мл), фільтрували через шар целіту і шар целіту промивали ЕЮН (2 х 2 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженному тиску.
Отриману прозору тверду речовину розчиняли в ДХМ (5 мл), охолоджували в бані лід-сіль при перемішуванні і додавали триетиламін (0,04 мл, З екв.) в одну порцію, потім додавали акрилоїлхлорид (16 мкл, 2 екв.). Після 1 хв при -59С в реакційну суміш додавали МНАОН (0,05 мл) і концентрували при зниженному тиску. Неочищений продукт розчиняли в ДХМ (5 мл), фільтрували через ватний тампон і хроматографували на силікагелі, Кедізер 12г, використовуючи 6 до 109060 МеОН в ДХМ 0,295 МНАОН як елюєнт отримуючи прозору тверду речовину (30 мг, 6995). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 599,3 (МаеНІ".
й хх (в) ит» зу»
М
( )
М
У
Не Зм
МоМО М р; -----нж--- цо | Ж
М (о) М р ф о МеОн тгФ М о
Стадія р: 1-(4-(2-(3-(3З-азабіциклої|3,1 ФІгексан-З-ілупропокси)-7-(3-гідроксинафтален- 1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он: До перемішуваного розчину 1-(4-(2-(3- (З-азабіциклоїЇ3,1,ФІгексан-3-ілупропокси)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-она (30 мг, 0,050 ммоль) в суміші Меон і ТГФ 1:1 (3 мл) додавали 6М водн. НСІ (0,3 мл, 36 екв.) і розчин нагрівали при перемішуванні при 509С протягом 1,5 год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розприділяли між ЕОАсС (20 мл) і 0,5М МагСбОз (5 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 мл), сушили над Маг5О4 і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, Кедізер 12 г, використовуючи 696 МеонН в ДХМ 0,2 906 МНАОН як елюєнт отримуючи прозору тверду речовину (20,62 мг, 7490). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 555,4 МАНІ".
Приклад 207 (2)-1-(4-(2-(2-(3-флуоропіперидин- 1-іл)етокси)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (в) ж
З
М
М но М Ж
М 9773
М о о но
Нм косо, мо а но Ж---..-6-----2020203205 ( уд -7 вро о0оМаїо Месм
Неї
Е
Стадія А: (К)-2-(3-флуоропіперидин-1-іл)етан-1-ол. Суміш К-3-флуоропіперидин гідрохлорида (209 мг, 1,50 ммоль), 2-брометан-1-ола (117 мкл, 1,65 ммоль, 1,1 екв.), КеСОз (0,62 г, 4,5 ммоль, З екв.), натрій йодиду (225 мг, 1,5 ммоль, 1 екв.) і ацетонітрилу (2 мл) в 4 мл віалі продували М». Віалу закривали і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Отриману суспензію розбавляли водою (2 мл) і екстрагували діетиловим етером (15 мл). Діетилетерний розчин промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Маг25О4 і декантували в грушеподібну колбу, після чого додавали трифлуорооцтову кислоту (115 мкл, 1 екв.) і суміш концентрували до -5 мл. Верхній етерний шар декантували, оліїсту рідину, що залишилась, сушили при зниженному тиску протягом ночі. Оліїсту речовину розбавляли водою (0,5 мл) і діетиловим етером (10 мл) при перемішуванні з наступним додаванням 5095 Маон (0,2 мл, 2,5 ммоль, 2 екв.). Шари розділяли, органічний розчин сушили над КОН, фільтрували і обережно концентрували в атмосфері азоту отримуючи неочищений аміноспирт у вигляді прозорої оліїстої речовини (120 мг, 54965).
Ср: Ср:
М но М
Он СА
М М тем г У тем
МоМО м | Ж о МоМо м | Ж
М сі ( З С8,СО, М 9775
А
Стадія В: Бензил (К)-4-(2-(2-(3-флуоропіперидин-1-іл)етокси)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил 4-(2-хлоро-7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (75 мг, 0,13 ммоль), неочищеного (К)-2-(3-флуоропіперидин-1-іл)етан-1-ола (58 мг, 0,39 ммоль), С52СОз3 (213 мг, 0,65 ммоль), і діоксана (0,5 мл) в 1,7 мл віалі продували азотом. Віалу закривали і перемішували при 1109С протягом 48 год. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли ЕЮАсС (1 мл), фільтрували через шар целіту і шар целіту промивали ЕТАс (2 х 2 мл) і об'єднані органічні фази концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, Кеаізер 24г, використовуючи 6 96МеоН в ДХМ 0,295 МНАОН як елюєнт, отримуючи прозору тверду речовину (30 мг, 3490). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 685,4 (МАНІ.
Ср: Ге) и»
М
СА
СА
1) Ран, М
Фо ЕН тгФ пи зм моМо М Ж з о
Що м 97 ве МоМо М Ж шо
М
М
Ф о сиві
Е
Е
Стадія С: (К)-1-(4-(2-(2-(3-флуоропіперидин-1-іл)етокси)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он: Суміш бензил (к)-4-(2-(2-(3- флуоропіперидин-1-іл)етокси)-7-(3-(метоксиметокси)-нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (30 мг, 0,044 ммоль), паладія на карбоні (10 мг, Оедивзза тип, 1095 мас., 5095 НгО), ЕЮН (1,5 мл) і ТГФф (1,5 мл) продували воднем і перемішували в атмосфері Но» (гумова куля) протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли ЕН (3 мл), фільтрували через шар целіту і шар целіту промивали ЕН (2 х 2 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженному тиску.
Залишок розчиняли в ДХМ (3 мл) і охолоджували в бані лід-сіль при перемішуванні. Триетиламін (0,02 мл,
З екв.) потім додавали в одну порцію, і потім додавали акрилоїлхлорид (7 мкл, 2 екв.). Після 1 хв при -1096 в реакційну суміш додавали МНАОН (0,03 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок розчиняли в
ДХМ (5 мл), фільтрували і хроматографували на силікагелі, Кеадізер 12г, використовуючи 6 до 1095 МеОнН в
ДХМ 0,295 МНАОН в ДХМ як елюєнт отримуючи прозору тверду речовину (22 мг, 83905). ЕСІ-ХІАТ МО т/: 605,3 МАНІ.
(в) ут» ва й о
З М й неї -----7--3---- - ч
Фо Меон тгФ | А
МОоМО М Ж моМо М -
М 9775 Фі М 97 і 8 ді
ДІ Е
Стадія р: (к)-1-(4-(2-(2-(3-флуоропіперидин-1-іл)етокси)-7-(3-гідроксинафтален-1 -іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он: До перемішуваного розчину (К)-1-(4- (2-(2-(3-флуоропіперидин-1-іл)етокси)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален- 1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-она (22 мг, 0,036 ммоль) в суміші Меон і ТГФфФ 1:1 (3 мл) додавали ЄМ водн. НСІ (0,3 мл) і розчин нагрівали при перемішуванні при 502С протягом 1,5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розприділяли між ЕІАс (20 мл) і 0,5М МаСОз (5 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 мл), сушили над Ма»бОх і концентрували при зниженному тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, Кеаізер 12 г, використовуючи 696 Меон в ДХМ 0,2 95 МНАОН як елюєнт отримуючи прозору тверду речовину (16,86 мг, 8395). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 561,2 (МАНІ.
Приклад 208 1-(4-(2-(3-((38,45)-3,4-дифлуоропіролідин-1-іл)упропокси)-7-(3-гідроксинафтален- 1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (в) а
З
М
ЩІ но М Ж у
Ще М о а
Ф Й
Е
НС 2: 2 К.СО,
Ул ИТ -- УТ но М сво НО Всем о Е ни маї /
Е
Стадія А: 3-(3Н8,45)-3,4-дифлуоропіролідин-1-ілупропан-1-ол. Суміш (З3К,45)-3,4-дифлуоропіролідин гідрохлорида (200 мг, 1,39 ммоль), З3-бромопропан-1-ола (126 мкл, 1,39 ммоль, 1,0 екв.), калій карбонату (577 мг, 4,18 ммоль, З екв.), натрій йодиду (209 мг, 1,39 ммоль, 1 екв.) і ацетонітрилу (2 мл) в 7 мл віалі продували М». Віалу закривали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів.
Суміш розбавляли водою (2 мл) і екстрагували діетиловим етером (15 мл). Діетилетерний розчин промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма5Ох і декантували в грушеподібну колбу. Трифлуорооцтову кислоту (107 мкл, 1 екв.) потім додавали і суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли водою (0,5 мл) Ї промивали діетиловим етером (5 мл). До водного шару додавали діетиловий етер (15 мл) з наступним додаванням ТОМ Маон (0,2 мл, 5 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 год. Органічний шар відділяли і сушили над твердим КОН, фільтрували через тампон з вати і концентрували в атмосфері М2 отримуючи прозору оліїсту речовину (80 мг, 3595), яку використовували неочищеною на наступній стадії.
Ср Ср , А й З нот ше (С З
М М
- нн ЛЯ
МоМо М Ж Ж
Це М сі о Момо Ці й М ШО, й З С85,СО, Наче 8 і са Ї
Е
Стадія В: Бензил 4-(2-(3-(38,45)-3,4-дифлуоропіролідин-1-іл)пропокси)-7-(3- (метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат:
Суміш бензил 4-(2-хлоро-7-(3-"метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-д|піримідин-4- іл)упіперазин-1-карбоксилата (75 мг, 0,13 ммоль), неочищеного 2-(4,4-дифлуоропіперидин-1-іл)етан-1-ола (65 мг, 0,39 ммоль), цезій карбоната (213 мг, 0,65 ммоль, 5 екв.) і діоксана (0,5 мл) в 1,7 мл віалі продували азотом. Віалу закривали і перемішували при 1109С протягом двух днів. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розприділяли між ЕІЮАс (15 мл) і водою (5 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма»25О:4 і концентрували при зниженному тиску. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, Кейдізер 24Гг, використовуючи 390 МеОН в ДХМ як елюєнт отримуючи прозору тверду речовину (46 мг, 5090). ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 703,3 (МаАНІ". о й
Ср: ж
С
(С З 17) Ран, м
М он тгФ в 2 0 ХеМЕь МоМО М - р
МоМо м петруя ва Фі Мото Сб / нь ан і - - еЕ 8 ;
Стадія С: 1-(4-(2-(3-((38,45)-3,4-дифлуоропіролідин-1-іл)упропокси)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он: Суміш бензил /4-(2-(3- ((38,45)-3,4-дифлуоропіролідин-1-іл)упропокси)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (46 мг, 0,065 ммоль), паладія на карбоні (15 мг, Оедизза тип, 1095 мас., 5095 НгО), ЕЮН (1 мл) і ТГФ (1 мл) продували воднем і перемішували в атмосфері Не (гумова куля) протягом З год. Реакційну суміш розбавляли ЕН (3 мл), фільтрували через шар целіту і шар целіту промивали ЕН (2 х 2 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженному тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (3 мл) і охолоджували в бані лід-сіль при перемішуванні. 0) Триетиламін (0,02 мл) потім додавали, і після чого додавали акрилоїлхлорид (7 мкл, 2 екв.). Після 1 хв при -1409С в реакційну суміш додавали МНАОН (0,03 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (3 мл), фільтрували і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, Кедізер 12г, використовуючи 5 96 МеонН в ДХМ як елюєнт отримуючи прозору тверду речовину (29 мг, 71965). ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 623,3 |МАНІ".
(в) (в) й й
Се неї М ниж аа М
М тгФ меон но у | А.
МОоМО М боту. й С М оту є і ; а
Стадія 0: 1-(4-(2-(3-(38,45)-3,4-дифлуоропіролідин-1-іл)упропокси)-7-(З-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он: До перемішуваного розчину 1-(4-(2-(3- ((38,45)-3,4-дифлуоропіролідин-1-іл)упропокси)-7-(3-(метоксиметокси)нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-она (29 мг, 0,047 ммоль) в суміші МеОнН і
ТГФ 11 (2 мл) додавали 6М водн. НСІ (0,2 мл) і розчин нагрівали при перемішуванні при 5092С протягом 1,5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розприділяли між Е(Ас (15 мл) і 0,5М
МагСо» (10 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, Кедізер 12 г, використовуючи 595 МеОН в ДХМ як елюєнт отримуючи прозору тверду речовину (12,87 мг, 4895). ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 579,2 |МаАНІ".
Приклад 209 1-(4-(7-(5-метил-1 Н-індол-4-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он о) т»
З
М щ- | ву н-М М Ж
М що
СН» гом 5.
Вг
Вг сн сн, ман тгФ / З / - 6-5 6(« Ж Я 2З2ЗВ- 2 Зх
ТІРЗСІ М
М /
Н ТІР5
Стадія А: 4-бромо-5-метил-1-(триізопропілсиліл)-1 Н-індол: Розчин 4-бромо-5-метил-1Н-індола (100 мг, 0,476 ммоль) в безводному ТГФф (2 мл) в атмосфері азоту охолоджували при перемішуванні в бані лід-сіль.
Натрій гідрид (23 мг 6095 в масле, 0,57 мг, 1,2 екв.) додавали і суміш перемішували протягом 30 хв при -
Б52С, потім 1 год при кімнатній температурі (виділення газу призупинялося). Хлортриізопропілсилан (0,10 мл, 0,48 ммоль, 1 екв.) потім додавали і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 год. Реакційну суміш розприділяли між ЕАс (15 мл) і водою (10 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали водою (5 мл), насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл), сушили над Ма»5О4 і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали на силікагелі використовуючи суміш ізомерів гексану як елюєнт отримуючи продукт. (107 мг, 6390).
Зо
Кй
М Ки
СН сполучення за М зм / З Бухвальдом -----щ-4-3 32 я М АЖ М - й;
М о / -М М Ж
ТР ТІР5 М о щі. о. сн, в -
Стадія В: Бензил 4-(7-(5-метил-1-(триізопропілсиліл)-1 Н-індол-4-іл)-2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Суміш, що перемішується, трис(дибензиліденацетон)дипаладія (0) (17 мг, 0,019 ммоль) і (ж/-)-2,2 -бис(ідифенілфосфіно)-1,1 - бінафтила (24 мг, 0,038 ммоль) в сухому дегазованому толуені (0,5 мл) в атмосфері азоту нагрівали до 100 "б протягом 15 хв. Суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали твердий натрій трет- бутоксид (37 мг, 0,38 ммоль), потім додавали розчин 4-бромо-5-метил-1-(триізопропілсиліл)-1Н-індола (90 мг, 0,25 ммоль) і бензил 4-(2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин- 1-карбоксилат (94 мг, 0,19 ммоль) в сухому дегазованому толуені (0,5 мл). Реакційну колбу закривали і нагрівали до 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розприділяли між ЕТОАс (15 мл) і водою (5 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженному тиску. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, Кедізер 24г, використовуючи від З до 595 МеонН в дихлорометані як елюєнт отримуючи світло-жовту тверду речовину (28 мг, 1995). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 782,3 МІ".
Ср: о зу» о С ч М т-- Ве 1) РА Н, тгФ ЕЮН
ТІВ 2 2у МВА -
М щу ) ква н М о
З сн, г ) ит сн,сі, снь г у З й у
Стадія с. 1-(4-(7-(5-метил-1Н-індол-4-іл)-2-(З3-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он: Суміш бензил 4-(7-(5-метил-1-(триізопропілсиліл)-1 Н-індол- 4-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (46 мг, 0,065 ммоль), паладія на карбоні (35 мг, Оедивза тип, 1095 мас., 5095 НгО) в ЕН (1 мл) і ТГФф (1 мл) продували воднем і перемішували в атмосфері Но (гумова куля) протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли діоксаном (З мл), фільтрували через шар целіту і шар целіту промивали діоксаном (2 х 2 мл).
Об'єднані органічні шари концентрували при зниженному тиску і сушили в високому вакуумі. Залишок розчиняли в ТГФф (1 мл) в атмосфері М», потім додавали 1М тетра-н-бутиламоній флуорид в ТГФф (0,07 мл, 2 екв.) при перемішуванні і розчин перемішували при 0"С протягом 15 хв. Реакційну суміш розприділяли між діетиловим етером (15 мл) і водою (5 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали водою (3 мл), насиченим водним розчином натрій хлориду (3 мл), сушили над Маг5О»х і концентрували в атмосфері азоту. Неочищений продукт розчиняли в ДХМ (3 мл) і охолоджували в бані лід-сіль-сухий лід (-209С) при перемішуванні. Триетиламін (10 мкл, 2 екв.) потім додавали з наступним додаванням акрилоїлхлорида (2 мкл, 0,75 екв.). Після 10 хв при -202С в реакційну суміш додавали МНАОН (0,03 мл) і концентрували при зниженному тиску. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи 5 95
Меон/дхм ж 0,195 МНАОН як елюєнт отримуючи прозору тверду речовину (3,69 мг, 1995). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 546,3 |МАНІ".
Приклад 210 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(2-«(трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил в) з»
М й у
М
М
М | ЖЖ т. фі й Й І,
М
СЕ /
Н
М М
СМ
СМ (С р
СІ
М неї М
Н
М - т - - - - я я - ш л Л яь М м | АЖ ОІЕА р М АЖ
Вос М СІ Во М СІ
Стадія А: трет-бутил 2-хлоро-4-(3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)- карбоксилат: трет-бутил 2,4-дихлоро-5,8-дигідропіридо|3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат (8,00 г, 26,3 ммоль), основа Хуніга (22,9 мл, 132 ммоль) і 2-(піперазин-2-іл)уацетонітрил дигідрохлорид (5,21 г, 26,3 ммоль) поміщали в ОМА (75 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Воду додавали в реакційну суміш і суміш екстрагували ЕІАс (3х100 мл). Екстракти об'єднували і промивали водою (Зх 50 мл), сушили натрій сульфатом, фільтрували і концентрували отримуючи неочищену речовину, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/72 393,3
ІМ-АНГ. о ще о щ н
М о. М
М М
- 6 -»
М ТЕА, ТГФ | М
М Ж М ЖК
Вос7" М Сї Вос7" М СЇ
Стадія В: трет-бутил 4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: трет-бутил. 2-хлоро-4-(3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-5,8- дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (10,5 г, 26,7 ммоль) і ТЕА (5,6 мл, 40,1 ммоль) поміщали в
ТГФ (100 мл) і охолоджували до 0"С. Бензилкарбонохлоридат (5,7 мл, 40,1 ммоль) додавали і реакційну суміш перемішували при С"С протягом 30 хв. Воду додавали в реакційну суміш і суміш екстрагували ДХМ (Зх 50 мл), екстракти об'єднували і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-6095 ЕОАс в гексані як елюєнт) отримуючи трет-бутил 4-(4-«((бензилокси)карбоніл)-3- (ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридо|3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат (12,9.г, 245 ммоль, 92 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/» 527 1 (МАНІ.
кА кА
М М
СМ СМ нос
М -х ХХ М ----.
Фо С5,СО, діоксан | М
М Ж М я їз,
Вос77 М СІ Вос7" М 7 І,
М
/
Стадія с. трет-бутил 4-(4-(бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8-дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: в пробірці, що герметично закривається, трет-бутил 4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро- 5,8-дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (1,50 г, 2,85 ммоль) розчиняли в діоксані (1,42 мл, 2,85 ммоль) і обробляли перетертим цезій карбонатом (1,85 г, 5,9 ммоль) і (25)-1-етил-2- піролідинил|метанолом (1,64 г, 14,2 ммоль). Потім пробірку закривали і нагрівали до 90"С протягом 24 год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали воду. Суміш екстрагували ДХМ (Зх 25 мл), і об'єднані органічні фази концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-1295 МеОН в ДХМ мабс./0,295 МН4АОН як елюєнт) отримуючи трет-бутил 4-(4- ((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8- дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (831 мг, 1,37 ммоль, 48 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 606,2
ІМ-АНГ. (в) Ді 5 в) о . т
СМ М
СМ
М
ТФК, ДХМ М ---хк а се Щі
Вос7" М 077 НМ А ри
М в) К
М
Ж М
Ж
Стадія 0: бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціаанометил)піперазин- 1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат (831 мг, 1,37 ммоль) поміщали в ДХМ (15 мл) і ТФК (2114 мкл, 27,4 ммоль) додавали і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували. Додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату і суміш екстрагували ДХМ (3х25 мл). Екстракти об'єднували, сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували отримуючи бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (665 мг, 1,32 ммоль, 96 95 вихід), який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 506,2 (МАНІ.
9) (в) г щ 050 і КИ
СМ М
Вг см
М
Се, й «
М ---44ї---яь- с в М
НМ Ж ре С5,СО, Впирноз Ра с3
М (в) п М Ж т,
М (в) К
М
/ М
СЕ, /
Стадія Е: бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(2- (трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|Іпіримідин-4-іл)упіперазин-і-карбоксилат: В віалу додавали цезію карбонат (103 мг, 0,316 ммоль), бензил 2-(ціанометил)-4-(2-(((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат (80 мг, 0,158 ммоль),
КПпирпо5 Ра 3 (13,2 мг, 0,016 ммоль), 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен (53,4 мг, 0,237 ммоль) і 1,4- діоксан (1582 мкл, 0,158 ммоль) і віалу дегазували Аг, герметично закривали і потім нагрівали до 707С протягом 24 год. Воду і насичений водний розчин МНАСІ додавали в реакційну суміш і суміш екстрагували
ДХМ. Органічний шар концентрували при зниженному тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-12906 МеоОН в ДХМ мас./0,296 МНАОН як елюєнт) отримуючи бензил 2- (ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(2-(трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (20,5 мг, 0,032 ммоль, 20 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ
МС т/2 650,3 МАНІ". а
М Н
СМ М
(С у
М ра/С, НУК.Т. М с ЕЮНЛТФ що Ж ЩО р п,
ОВ, и о
М
СЕ / М
Й Се, /
Стадія Е.: 2-(4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(2-(трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)уацетонітрил: До розчину бензил 2-(ціанометил)-4-(2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(2-(трифлуорометил)феніл)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (20,5 мг, 0,032 ммоль) в ЕН (316 мкл, 0,0316 ммоль) і ТГгфФ (316 мкл, 0,032 ммоль) додавали паладій (16,8 мг, 0,008 ммоль) (Оедивзза тип, 1090 мас., 5095 НгО) і потім в вакуумі вводили атмосферу Н5е з наступним додаванням тиску кулі, суміш перемішували протягом 2 год.
Суміш потім розбавляли МеонН і фільтрували через скловолоконний фільтр ОБ/Р. Фільтрат потім концентрували отримуючи бажаний продукт, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 516,2 (МАНІ.
(в)
Н ва
М
СМ М
СМ
(в)
М
«М її с сі
М | А МЕБ, СНоСІ | йо; ря та, з По вОшо, важка
ОО,
М
СЕ / М й се, /
Стадія о: 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(2-(трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: 2-(4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-7-(2-«(трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іл)уацетонітрил (16,3 мг, 0,032 ммоль) і триетиламін (13,2 мкл, 0,095 ммоль) поміщали в СНесСіг (316 мкл, 0,032 ммоль) і охолоджували до 0 "С. Додавали акрилоїлхлорид (632 мкл, 0,063 ммоль) (свіжоотриманний 0, 1М розчин в ДХМ) і реакційну суміш перемішували протягом 1 год при 0 "С. Суміш концентрували і отриманий залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії (0-5095 АСМ:вода мабс./ 0,195ТФК) отримуючи бажаний продукт (18,9 мг, 0,027 ммоль, 87 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 570,3 (МАНІ.
Приклад 211 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(2-«трифлуорометокси)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил (в) це
М
(С др
М
М
М | Ж 7, фі М - І,
СЕ М р К. о Ж
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 210, Стадії Е-й2 використовуючи 1-бромо-2- (трифлуорометокси)бензен замість 1-бромо-2-«трифлуорометил)бензена на Стадії Е. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 586,3 |МАНІ.
Приклад 212 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(4-(трифлуорометил)піридин-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
(в) ва
М м З
М
М
М | Ж п,
Її Шо о, р М
СЕ, Ж
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 210, Стадії Е-2 використовуючи 3-бромо-4- (трифлуорометил)піридин замість 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензена на Стадії Е. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 571,3 МАНІ.
Приклад 213 1-(4-(7-(5-гідрокси-2,3-диметилфеніл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо!|З,4-а|піримідин- 4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (в) це
З
М
М дів) М | Ж ра чу
М о З о
Їє о,
Вг вн Вг / (в) --шяЯфф- :жзилфя;ьшдддНїллненнзш н«ььошш й й лАд яь я - охопе, дрре но
Стадія А: 3-бромо-4,5-диметилфенол: В пробірці, що герметично закривається, ОРРЕ (0,431 г, 1,08 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (1,73 г, 13,5 ммоль), (1,5-Циклооктадієн)-ета5- інденіл)іридій(!) (0,449 г, 1,08 ммоль) і 1-бромо-2,3-диметилбензен (1,00 г, 5,40 ммоль) поміщали в циклогексан (6 мл) і нагрівали до 100"С протягом 50 год. Реакційну суміш концентрували і розчиняли в ацетоні (5 мл) і додавали оксон (3,32 г, 5,40 ммоль) і перемішували протягом 10 хв. В реакційну суміш додавали насичений МанзОз і екстрагували ДХМ (3х20 мл). Екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, вода і концентрували. Залишок фільтрували через шар силікагеля елююючи
ДХМ отримуючи 3-бромо-4,5-диметилфенол (238 мг, 1,18 ммоль, 22 95 вихід).
Стадія В: 1-бромо-5-(метоксиметокси)-2,3-диметилбензен: Отримували відповідно зі способом отримання Проміжної сполуки 3, замінюючи 3-бромо-4,5-диметилфенол на 2-бромо-3-флуорофенол.
Стадія С: 1-(4-(7-(5-гідрокси-2,3-диметилфеніл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-
а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он. 2,2,2-трифлуороацетат: отримували аналогічно способу описаному для Приклада 1 Стадії С-Р, замінюючи Проміжну сполуку 25 на бензил 4-(5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат і 1-бромо-5-(метоксиметокси)-2,3- диметилбензен на 1-бромо-3-(метоксиметокси)нафтален на Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 537,3 (МАНІ.
Приклад 214 1-(4-(7-(5-гідрокси-2-(трифлуорометил)тіо)феніл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он (в) зи»
З
М
М но М | Ж ра ул
М о З ю 5
СЕ, (в)
ЇЇ СЕ зи з
Вг І м Ве о | : -
СЕ, ---- - т;єь-е - - трифлатна кислота но но
Стадія А: 3-бромо-4-((трифлуорометил)тіо)фенол: В пробірці що герметично закривається, 3- бромофенол (575 мг, 3,32 ммоль) і М.4-диметил-М-(трифлуорометил)бензенсульфонамід (1010 мг, 3,99 ммоль) поміщали в сухий ОСЕ (6 мл). Повільно додавали трифлатну кислоту (295 мкл, 3,32 ммоль) і реакційну суміш потім нагрівали до 807"С протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували і розчинник видаляли при зниженному тиску і отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2095 ЕОАс в суміші ізомерів гексану) отримуючи 3-бромо-4-((трифлуорометил)тіо)фенол (650 мг, 2,38 ммоль, 72 95 вихід)
Стадія В: (2-бромо-4-(метоксиметокси)феніл/уутрифлуорометил)сульфан: Отримували відповідно зі способом отримання Проміжної сполуки З, замінюючи 3-бромо-4-((трифлуорометил/)утіо)фенол на 2-бромо-
З-флуорофенол.
Стадія с. 1-(4-(7-(5-гідрокси-2-(трифлуорометил)тіо)феніл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-і-он: Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 1 Стадії С-Р, замінюючи Проміжна сполука 25 на бензил 4-(5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат і (2-бромо-4- (метоксиметокси)фенілуутрифлуорометил)сульфан на 1-бромо-3-(метоксиметокси)нафтален на Стадії С.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 609,2 (МАНІ.
Приклад 215 (2)-1-(4-(2-(2-гідрокси-3-морфолінпропокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
(в) це
З
М
М но М | Ж
М жа ме і он ою
Вказану в заголовку сполуку отримували за допомогою НФХ хірального розділення Приклада 123 використовуючи Рпепотепех О2-Н колонку (4,6 мм х 250 мм, 5 мкм) і елююючи сумішю 40-6095
МеоОН:ИПс:ДЕА (80:20:11) при 4 мл/хв. Зібраний елююючийся першим пік являє собою бажану сполуку, якій довільно присвоїли стереохімію. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 575,2 МАНІ".
Приклад 216 (5)-1-(4-(2-(2-гідрокси-3-морфолінпропокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЗ3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он (в) рт»
З
М
М но М | Ж ра чу
М о : З і он С ю
Вказану в заголовку сполуку отримували за допомогою НФХ хірального розділення Приклада 123 використовуючи Рпепотепех О2-Н колонку (4,6 мм х 250 мм, 5 мкм) і елююючи сумішю 40-6095
МеоОН:ИПс:ДЕА (80:20:1) при 4 мл/хв. Зібраний елююючийся другим пік являє собою бажану сполуку, якій довільно присвоїли стереохімію. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 575,2 МАНІ".
Приклад 217 1-(4-(2-(1-гідрокси-3-морфолінпропан-2-іл)окси)-7-(З-гідроксинафтален-1 -іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
(в) р
З
М он
ЩІ ЩЕ. но М Ж щу
МУ о
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 8, використовуючи З-морфолінпропан-1,2- діол замість (5)-1--(диметиламіно)пропан-2-ола на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 575,2 (МАНІ.
Приклад 218 2-(1-акрилоїл-4-(2-((25,4Н8)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил (в) зр»
М є З
М
Що но М ра те,
ДУ Й
Стадія А: бензил 4-(2-(25,48)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)піролідин-2- іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат: В віалі що закручується, розчин бензил 4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,27 ммоль) в діоксані (2712 мкл, 0,27 ммоль) барботували аргоном і (25,4)-4-Чтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-2- (гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат (270 мг, 0,81 ммоль), С52СОз (265 мг, 0,81 ммоль), ЕпПирпо5 Ра 3 (22,7 мг, 0,027 ммоль) послідовно додавали в атмосфері аргона і продували аргоном протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали і нагрівали при 100"7С протягом 2 год. Додавали воду і суміш екстрагували
ДХМ (3х15 мл). Екстракти об'єднували і концентрували і отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-40 95 ЕАс в суміші ізомерів гексану) отримуючи бензил 4-(2-((25,48)-1- (трет-бутоксикарбоніл)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)піролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат (113 мг, 0,13 ммоль, 49 95 вихід).
Стадія В: трет-бутил (25,4К)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(((4-(3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2-іл)уокси)метил)піролідин-1-карбоксилат: До розчину бензил /4-(2-((25,48)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)піролідин-2- іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (113 мг, 0,133 ммоль) в ЕЮН (1,3 мл, 0,133 ммоль) і ТГф (1,3 мл, 0,133 ммоль) додавали паладій (70,9 мг, 0,033 ммоль) (ЮОедизза тип, 1095 мас., 5095 Нг2О) і потім атмосферу Но вводили за допомогою зниженого тиску з наступним додаванням тиску кулі. Суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. Суміш потім розбавляли 1:1 Мен і тгф і фільтрували через скловолоконний фільтр ОР/Р. Фільтрат потім концентрували отримуючи неочищений продукт, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія С: трет-бутил (25,4К)-2-((4-(4-акрилоїл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-2-іл)окси)метил)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)піролідин-1- карбоксилат: трет-бутил (25,4К)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(((4-(3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2-іл)уокси)метил)піролідин-І-карбоксилат (95 мг, 0,13 ммоль) і триетиламін (56 мкл, 0,40 ммоль) поміщали в СНесСі» (1331 мкл, 0,13 ммоль) і охолподжували до 0"С. Додавали акрилоїлхлорид (2661 мкл, 0,27 ммоль) (свіхоотриманний 0,1М розчин в ДХМ) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при 0"С. Воду додавали в реакційну суміш і суміш екстрагували ДХМ (3х15 мл). Екстракти об'єднували і концентрували отримуючи неочищену речовину, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 0: 0/0 2-(1-акрилоїл-4-(2-((25,48)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)піролідин-2-іл)метокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил. трет-бутил (25,48)-2-((4-(4-акрилоїл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-2-іл)окси)метил)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)піролідин-1-карбоксилат (92 мг, 0,12 ммоль) поміщали в ДХМ (3 мл) і додавали ТФК (92 мкл, 1,2 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату і суміш екстрагували ДХМ (3х15 мл). Екстракти об'єднували, сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували отримуючи неочищену речовину, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія Е: 2-(1-акрилоїл-4-(2-((25,48)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: --2- (1-акрилоїл-4-(2-(25,48)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)піролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил (80 мг, 0,12 ммоль), формальдегід (45,0 мкл, 0,60 ммоль) і Ма(ОАс)зВН (50,8 мг, 0,24 ммоль) поміщали в ТГФ (2 мл) і перемішували протягом 2 год. Додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату і суміш екстрагували 1095 МеОН в ДХМ (3х15 мл). Екстракти об'єднували, сушили над натрій сульфатом і концентрували отримуючи неочищену речовину, яку використовували без додаткової очистки.
Стадія Б: 2-(1-акрилоїл-4-(2-((25,4Н8)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил о 2,2,2-трифлуороацетат: 2-(1- акрилоїл-4-(2-((25,48)-4-«((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (81 мг, 0,119 ммоль) поміщали в ДХМ (5 мл) і додавали НСІ (594 мкл, 2,38 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом 1 год.
Реакційну суміш концентрували і неочищений матеріал очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії (0-5095 АСМ'водаз 0,195 ТФК) отримуючи 2-(1-акрилоїл-4-(2-((25,4Н8)-4-гідрокси-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іл)яацетонітрил (38,9 мг, 0,057 ммоль, 48 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 568,3 (МАНІ.
Приклад 219 1-(4-(2-(1,4-диметилпіперазин-2-іл)уметокси)-7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он (в) ва
М що
М
Що но М Ж М
ЩІ І ще З і Ї
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 127, використовуючи (1,4- диметил-2-піперазинил)метанол замість М-метил-їі -пролінола на Стадії ОО. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 558,3 (МАНІ".
Приклад 220 2-(1-акрилоїл-4-(2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
(в) це
М о З
М
Що
М в ра
М
Фе й (в) ДІ
М о о т
СМ М
СМ
М ТФК, ДХМ з» М
ЗХ
ШО зм раї -
Вос М СІ НМ -
М СІ
Стадія А: бензил 4-(2-хлоро-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1- карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридої3,4-д|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилата (4,00 г, 7,59 ммоль) в ДХМ (25,3 мл, 7,59 ммоль) додавали трифлуорооцтову кислоту (17,4 мл, 227,7 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш концентрували до отримання густого масла. Повільно додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату і суміш екстрагували 1095 МеОН в ДХМ (Зх 50 мл). Екстракти об'єднували, сушили над натрій сульфатом і концентрували отримуючи бажаний продукт (3,24 г, 7,6 ммоль, 100 95 вихід), який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 506,2 (МІУ.
ай и
М М
СМ КиРпоз Ра 85,, см
С5д.СО, -----ХХ-5 -6.
М М
Вг
Зх
Її ШИ;
М сі М СІ
Стадія В: бензил //4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: В круглодонну колбу додавали цезію карбонат (8,01 г, 24,6 ммоль), бензил 4-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (3,5 г, 8,2 ммоль), 1-бромонафтален (4,6 мл, 32,8 ммоль) і КиРПпо5 Ра 3 (1,0 г, 1,23 ммоль). Після вакуумування колби, через септу в потоці аргонц додавали 1,4-діоксан (82,0 мл, 8,20 ммоль). Через суміш барботували Аг протягом 5 хв, а потім суміш нагрівали при 70 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували і додавали воду і екстрагували етилацетатом і органічні фракції концентрували при зниженному тиску. Жовту тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості ДХМ і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (25-6095 Е(ОАс в суміші ізомерів гексану) отримуючи бензил 4-(2-хлоро-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (2,0 г, 3,6 ммоль, 44,1 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 553,2 МІ".
ЗИ у/Фф ий С Ї
М
- М що ЩІ що (в) : м и ї хх (в)
Вол етнни фі ф М М сі С5,СО,, 1,4-діоксан М ето
Е ще і 8 РА
Стадія с. бензил 4-(2-((25,48)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-флуоропіролідин-2-іл)метокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: в віалі бензил 4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (120 мг, 0,22 ммоль) розчиняли в діоксані (108 мкл, 0,217 ммоль) і обробляли цезію карбонатом (141 мг, 0,434 ммоль), і (25,4К)-1-(трет-Бутоксикарбоніл)-4-флуоро-2- гідроксиметилпіролідином (47,6 мг, 0,217 ммоль). Потім пробірку закривали і нагрівали до 907С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували через скловолоконний фільтр ОР/Е і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-696 МеОН в ДХМ). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 736,3 |(МаАНІ".
ки ки
М
М ше З у )
Я тек, ДХМ М -- ------ хх ран М р т,
ФІ М г- Мото г-
Ф не нм хі сі
Стадія 0: бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((25,48)-4-флуоропіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: До розчину бензил 4-(2-((25,48)-1- (трет-бутоксикарбоніл)-4-флуоропіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (125 мг, 0,170 ммоль) в ДХМ (170 мкл, 0,170 ммоль) додавали трифлуорооцтову кислоту (195 мкл, 2,55 ммоль) і реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 год. Органічні шари промивали насиченим водним розчинм натрію гідрокарбонату і водний шар повторно екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари концентрували і залишок використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 636,3 (МАНІ. о ДІ Ді ж о о
І т ше З М
М Мавн(одс)», АСОН, СНО М нн
ХУ ОСЕ со ЩІ -- я о ва
З Со
НМ
М
Ф й
Стадія Е: бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат: До розчину бензил -2- (ціанометил)-4-(2-((25,48)-4-флуоропіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (105 мг, 0,1652 ммоль) в ОСЕ (3303 мкл, 0,1652 ммоль) додавали формальдегід (124,1 мкл, 1,652 ммоль) (3795 в воді) з наступним додаванням триацетоксиборонатрій гідриду (175,0 мг, 0,8258 ммоль). Суміш перемішували інтенсивно при к.т. протягом 2,5 год. Суміш обробляли насиченим розчином натрію гідрокарбонату (30 мл), перемішували протягом 10 хв, потім екстрагували ДХМ (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували і залишок використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 650,3 (МАНІ.
кА м М ше З ше у
М Ра/С, Но, К.Т. М
ЕЮНЛТФ
----
Що ШО
М я 1, М Ж і,
Ф Мт г- Ще Мото - нм М і і й
Стадія Е.: 2-(4-(2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)уацетонітрил: До розчину бензил 2-(ціанометил)-4-(2- ((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (85 мг, 0,13 ммоль) в ЕН (1308 мкл, 0,13 ммоль) і ТГФ (1308 мкл, 0,13 ммоль) додавали паладій (70 мг, 0,033 ммоль) (Оедивзза тип, 1095 мас., 5095 НегО) і потім атмосферу Но вводили за допомогою зниженого тиску з наступним додаванням тиску кулі. Суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш потім розбавляли МЕОН і фільтрували через скловолоконний фільтр ОР/Р. Фільтрат потім концентрували отримуючи 2-(4-(2- ((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яацетонітрил. ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 516,3 (МАНІ. (в)
Н ва
М
Мо М
Мо (в)
М
«Ж т
СІ х
М | Ж МЕ, СНСІ | Мо; р з, ;
М 077 Е ши М Ж ра
М (в) й Е
М
Ф / М і й
Стадія б: 00 2-(1-акрилоїл-4-(2-(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-2-ілляацетонітрил : До суспензії 2-(4-(2-((25,48)-4- флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1 -іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|Іпіримідин-4- іл)піперазин-2-іллуацетонітрилу (65 мг, 0,126 ммоль) в ДХМ (1261 мкл, 0,126 ммоль) при 0"С додавали акрилоїлхлорид (2521 мкл, 0,252 ммоль) (свіжоотриманний 0,1М розчин в ДХМ) з наступним додаванням триетиламіна (35,1 мкл, 0,252 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 0"С протягом 45 хв.
Реакційну суміш концентрували і очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії (0-5095
АСМ:вода з 0,195 ТФК) отримуючи вказану в заголовку сполуку. ЕСІ-ХІАТ МС ті/з 570,3 (МАНІ.
Приклад 221 2-(1-акрилоїл-4-(2-((25,45)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
(в) це
М є З
М
М
М | Ж ра
Ще МУ То г
М
Ф й
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 220, Стадія С-Г, використовуючи трет-бутил (25,45)-4-флуоро-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат замість трет-бутил (25,4К)-4-флуоро-2- (гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилата на Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 570,3 (МАНІ.
Приклад 222 2-(1-акрилоїл-4-(2-((25,45)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил (в) ва
М о )
М
М
М | Ж ра
М о І МЕТ е)
М х
Ф й
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 220 (Стадії С-0), замінюючи трет-бутил (25,45)-2-(гідроксиметил)-4-метоксипіролідин-1-карбоксилат на (25,4К)-1-(трет-
Бутоксикарбоніл)-4-флуоро-2-гідроксиметилпіролідин на Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 582,3 МАНІ".
Приклад 223 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-4-метилпіперазин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
(в) це
М є З
М
М
Н
М | А М
Ф І ще З
Фе
Стадії А-Е: 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-4-метилпіперазин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 220 (Стадії С-б), замінюючи трет-бутил (5)-2-(гідроксиметил)-4- метилпіперазин-1-карбоксилат на (25,4К)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-флуоро-2-гідроксиметилпіролідин на
Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 567,3 (МАНІ".
Приклад 224 2-(1-акрилоїл-4-(2-((А)-4-метилпіперазин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (в) ж
М о З
М
Що
Н
М А ",, М
Ще й Щ І З
Фе
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 220 (Стадії С-0), замінюючи трет-бутил (К)-2-(гідроксиметил)-4-метилпіперазин-1-карбоксилат на трет-бутил (5)-2- (гідроксиметил)-4-метилпіперазин-1-карбоксилат на Стадії С. ЕСІ4-ХІАТ МС т/з 567,3 (МАНІ".
Приклад 225 2-(1-акрилоїл-4-(7-(5-флуоро-2-(трифлуорометокси)феніл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил
(в)
Ге
М
С др
М со
Е М | ра Щ,,
ПО шо;
М
ОСЕ, Ж
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-о, замінюючи 2-бромо-4-флуоро-1-(трифлуорометокси)бензен на 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на стадії Е.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 604,3 МАНІ".
Приклад 226 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(2-(трифлуорометил)піридин-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил (в) ва
М
(С др
М
М
М | Ж па вОшно, о М
КІ се, Ж
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-О, замінюючи
З-бромо-2-(трифлуорометил)піридин на 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на Стадії Е. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 571,3 (МАНІ.
Приклад 227 2-(1-акрилоїл-4-(7-(2-флуорофеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (в) рт»
М о )
М
Що
М Ж п в ША,
М
Е ра
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-О, замінюючи 1-бромо-2-флуоробензен на 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на стадії Е. ЕСІ-ХІАТ МС т/7 520,3
ІМ-АНГ.
Приклад 228 2-(1-акрилоїл-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил (в) ут»
М о З
М
М
М | Ж ",
М й НО,
М
Ж
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-О, замінюючи 1-бромо-2,3-диметилбензен на 1-бромо-2-«(трифлуорометил)бензен на Стадії Е. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 530,3
ІМ-АНІк.
Приклад 229 2-(1-акрилоїл-4-(7-(2-хлорфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (в) це
М
«о З
М
М
М | Ж о в М - І,
М сі Ж
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-О, замінюючи 1-бромо-2-хлорбензен на 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на стадії Е. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 536,2 (МІ Кк.
Приклад 230 2-(1-акрилоїл-4-(7-(З-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
(в) ра
М ше З
М
М
М | Ж о
М -й І,
М
СЕ, а
Е
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-О, замінюючи 1-бромо-3-флуоро-2-(трифлуорометил)бензен на 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на Стадії Е.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/з 588,3 (МАНІ к.
Приклад 231 2-(1-акрилоїл-4-(2-(3-гідроксипропокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)яацетонітрил (в) ра
М ше З
М
М
М | Ж ра ух
М о он кА кА
М М ше З ше З
М М но7 и он
Х -ннннннннннннНнНнНн- - 3-41. в
М С5.,СО,, | М
М А 1,4-діоксан М ,ц
М сі М отит он
Стадія А: бензил 2-(ціаанометил)-4-(2-(3-гідроксипропокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 220 Стадія С, замінюючи пропан-1,3-діол на (25,4К)-1-(трет-
Бутоксикарбоніл)-4-флуоро-2-гідроксиметилпіролідин. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 593,3 (МААНІ". о ДІ м (в) (в) х ж
Мо М
Мо
М
ТВ5-СІ, ОМАР М -к ----
М ТЕА, ДХМ
М А М
Мои он М | Ж
Ф М 077 отв
Стадія В: бензил 4-(2-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат: В віалу додавали бензил 2- (ціанометил)-4-(2-(3-гідроксипропокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|Іпіримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилат (77,6 мг, 0,131 ммоль), який розчиняли в ДХМ (655 мкл, 0,131 ммоль). Суміш охолоджували до 0 "С і потім триетиламін (36,5 мкл, 0,262 ммоль) додавали з наступним додаванням 4- (диметиламіно)-піридина (4,80 мг, 0,04 ммоль). Потім трет-бутилдиметилсилілхлорид (29,6 мг, 0,196 ммоль) додавали і суміш перемішували протягом ночі при нагріванні до кімнатної температури. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин натрію хлориду (5 мл) і суміш двічі екстрагували ЕІЮАс (10 мл). Органічні фази сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 707,4
ІМ-АНІк. 9 ще ва і
М М ше З ше З
М Ра/С, Н.,, К.Т. М
ЕЮНЛТФ
ЩІ ФІ
М -
Стадія с. 2-(4-(2-(3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яуацетонітрил: До розчину о бензил 4-(2-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (106 мг, 0,150 ммоль) в ЕЮН (1499 мкл, 0,150 ммоль) і ТГФ (1499 мкл, 0,150 ммоль) додавали паладій (79,8 мг, 0,0375 ммоль) (ЮОеди5за тип, 1095 мас., 5095 НегО) і потім атмосферу Но вводили за допомогою зниженого тиску з наступним додаванням тиску кулі. Суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Суміш потім розбавляли МЕОН і фільтрували через скловолоконний фільтр ОРГ/Р. Фільтрат потім концентрували до прозорої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 573,3 |М-АНІ м.
(в) зи»
М М є З ше З
М ( М «Ж фі -йх2И0 т С
М р
Стадія 0: /2-(1-акрилоїл-4-(2-(3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: До суспензії 2-(4-(2-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-2-іляацетонітрилу (75 мг, 0,131 ммоль) в ДХМ (1309 мкл, 0,131 ммоль) при -78"С додавали акрилоїлхлорид (2619 мкл, 0,262 ммоль) (свіжоотриманний 0,1М розчин в ДХМ) з наступним додаванням триетиламіна (36,5 мкл, 0,262 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 0"С протягом 30 хв.
Реакційну суміш концентрували і неочищений залишок використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 627,4 (МАНІ Кк. (в) сут» ва:
М М ше З ше З
М М
- М д- отв тео
Стадія Е: 2-(1-акрилоїл-4-(2-(З-гідроксипропокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: До розчину 2-(1-акрилоїл-4-(2-(3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-2-іллацетонітрилу (90 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (1436 мкл, 0,14 ммоль) додавали хлоридну кислоту (4,0 М в 1,4-діоксані) (359 мкл, 1,4 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв після чого в реакційну суміш додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату і екстрагували 1095
ІПС в СНСЇІЗ (3х15 мл). Об'єднані органічні шари концентрували і залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії (0-9595 АСМ:НгОз 0,1ТФК). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 513,2 (Ма-НІк.
Приклад 232 1-(4-(7-(3-хлоро-2-флуоро-5-гідроксифеніл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
(в) ж
З
М
М но М | ра руль
М о З ою
Е
СІ
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 1 Стадія С-Е, замінюючи
Проміжну сполуку 25 на бензил 4-(5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4-4а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат і 1-бромо-3-хлоро-2-флуоро-5-(метоксиметокси)бензен на 1-бромо-3-(метоксиметокси)нафтален на Стадії
С. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 561,2 (МІК.
Приклад 233 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-етилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил и
М о у
М сс іш Ф) М | А тв,
ЩІ М а но,
М і - 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-етилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яацетонітрил. Дану сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 147, замінюючи (5)-(1-етилпіролідин-2-іл)уметанол на М-метил-І-пролінол на (25)-1-метилпіролідин-2- іл|метанол на Стадії Р. ЕСІ-ХІАТ МС ітп/2 566,3 (МАНІ.
Приклад 234 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
',, М
Мме7 Г З
М
М
Ще " о І,
М
Ф й бр: Ср: І" І"
Н
., М М я чом ралі но ї З конот І З в Ммво7 Ї З с ме ій З рої С З -- - --е -- 5ж635-3- --к ! Ї ! Ї !
Вос Вос Вос Вос
Е сь: ср: с | сг у рах и ме се 70 о о 2 М ї
Вос У Е М о -- - о ШИ м -- С
М НМ ж ра воє7 о р | Ж ро Мо го
Вос М Ге) г
М ра 7 ср о. щу: "пр ше З «то
М М М
А АТ РИ Й
ФІ " о, ФІ М ето М ето ан па М
Стадія А: 1-Бензил 4-(трет-бутил) (К)-2-(гідроксиметил)піперазин-1,4-дикарбоксилат: До двофазного розчину, що перемішується, (К)-1-Вос-3-гідроксиметилпіперазина (5,00 г, 23,1 ммоль) і Мансо»з (5,83 г, 69,4 ммоль) в етилацетаті (46,2 мл) і воді (46,2 мл) при 0"С додавали бензилхлорформіат (4,95 мл, 34,7 ммоль) по краплям. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (50,0 мл) і органічний шар розділяли, сушили (Ма250»5) і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи градієнтом 10-5095 ЕТоАс/суміш ізомерів гексану отримуючи вказану в заголовку сполуку (7,62 г, 21,7 ммоль, 94,19).
ЕСІ МС т/2 251,1 |М-Вос--НІ м.
Стадія В. 1-Бензил 4-(трет-бутил) (К)-2-((метилсульфоніл)окси)метил)піперазин-1,4-дикарбоксилат:
До розчину 1-бензил 4-(трет-бутил) (К)-2-(гідроксиметил)піперазин-1,4-дикарбоксилата (1,69 г, 4,83 ммоль) і триетиламіна (1,01 мл, 7,25 ммоль) в СНоСі» (32,2 мл) при 0"С додавали по краплям М5СЇ (0,561 мл, 7,25 ммоль) і отриману суміш перемішували при к.т. протягом 10 хв. Реакційну суміш виливали в розділювальну воронку, розбавляли етилацетатом, потім промивали послідовно 1н НСІ, водою, МансСоз (насич.), і насиченим водним розчином натрій хлориду отримуючи вказану в заголовку сполуку (1,9 г,
-10095, неочищену речовину використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.).
ЕСІ МС т/ 329,1 |М-Вос--НІю.
Стадія С. 1-Бензил 4-(трет-бутил) (5)-2-(ціанометил)піперазин-1,4-дикарбоксилат: Розчин 1-бензил 4- (трет-бутил)./ (К)-2-((метилсульфоніл)окси)метил)піперазин-1,4-дикарбоксилата (2,10 г, 4,90 ммоль), цианид натрия (0,480 г, 9,80 ммоль) в ОМА (49,0 мл) нагрівали при 557С протягом 1 дня. Проходження реакції контролювали за допомогою ВЕРХ (15 хв спосіб). Суміш розприділяли між ЕТОАс/насичений водний розчин натрію хлориду, і органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3х), сушили над Мд5оОх і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи градієнтом 0-10090 ЕТОАс/суміш ізомерів гексану отримуючи вказану в заголовку сполуку (1,40 г, 3,90 ммоль, 79,595). Водні шари підлуговували і відкидали в ціанідні відходи. ЕСІ МС т/2 260,1 |М-Вос--НІ|к.
Стадія 0. Бензил (5)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат гідрохлорид: 1-Бензил 4-(трет-бутил) (5)- 2-(ціанометил)піперазин-1,4-дикарбоксилат (5,32 г, 14,8 ммоль) поміщали в СНесСі» (25 мл) і додавали НСІ (4,0 н в діоксані, 18,5 мл, 74,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 дня. Реакційну суміш концентрували отримуючи вказану в заголовку сполуку (4,3 г, 9995). ЕСІ МО т/2 260,1 |М--НІ кю.
Стадія Е. трет-бутил /(5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридої3,4-д|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: Розчин бензил (5)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (1,01 г, 3,89 ммоль), трет-бутил 2,4-дихлоро-5,6-дигідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7(8Н)- карбоксилата (1,18 г, 3,89 ммоль) і ОІЕА (1,36 мл, 7,79 ммоль) в ДМСО (19,5 мл) нагрівали при 50 "С протягом 1 дня. Реакційну суміш розприділяли між етилацетатом і насиченим водним розчином натрій хлориду і органічні фракції відділяли. Органічну фазу промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (Зх), сушили над Мд5О»5 і концентрували отримуючи вказану в заголовку сполуку (1,63 г, 3,09 ммоль, 79,495). ЕСІ МС т/2 527,2 (МАНІ.
Стадія Е. трет-бутил 4-((5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат: В 250 мл товстостінну круглодонну колбу з РТЕЕ кришкою, що загвинчується, додавали розчин трет-бутил (5)-4-(4- ((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридої3,4-а|піримідин-7(6Н)- карбоксилата (1,64 г, 3,11 ммоль) в діоксані (31,1 мл) і суміш продували аргоном. До суміші послідовно додавали(5)-(1-метилпіролідин-2-іл)метанол (1,08 г, 9,34 ммоль), С52СОз (3,04 г, 9,34 ммоль) і Кирпо5-Ра бепз (0,260 г, 0,311 ммоль) в атмосфері аргона і суміш продували протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали і нагрівали при 1007С протягом 1 дня. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і органічні фракції промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (2х). Органічний шар сушили над
М4азо»х і концентрували отримуючи залишок, який очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи 0-2095 (МеОнН -- 295 МНАОН) в ДХМ отримуючи вказану в заголовку сполуку (1,42 г, 2,34 ммоль, 75,390). ЕСІ
МС т/ 606,3 |М--НІ|.
Стадія б. Бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат біс-трифлуороацетат: Розчин трет-бутил 4- ((5)-4-(бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,8- дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (38 мг, 0,063 ммоль) в СНоСі» (627 мкл) і ТФК (242 мкл, 3,1 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 дня. Реакційну суміш концентрували і використовували біс-тФК сіль безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки (46 мг, 0,063 ммоль, 10095). ЕСІ МС т/2 506,3 МАНІ.
Стадія Н. Бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Суспензію бензил (5)-2- (ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилат бістрифлуороацетата (46 мг, 0,063 ммоль), 1-бромонафталена (39,3 мг, 0,190 ммоль) і С52СОз (61,9 мг, 0,190 ммоль) в діоксані (633 мкл) барботували аргон протягом 5 хв. До даної суміші додавали Кирпо5 Ра Сеп 3 (5,29 мг, 0,006 ммоль) і отриману суспензію продували протягом додатковой 1 хв аргоном. Віалу закривали і нагрівали при 100"С протягом 2 год. Реакційну суміш розприділяли між ЕАс і водою і водний шар екстрагували ЕІЮОАс (Зх). Об'єднані органічні шари сушили над М9505 і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії елююючи 590 мМеон/лМнаОн/СнНегсі» ізократично отримуючи вказану в заголовку сполуку (31,9 мг, 0,050 ммоль, 79,895).
ЕСІ МС т/ 632,3 |МАНІ.
Стадія 1. 2-((5)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: Розчин бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин- 2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (31 мг, 0,049 ммоль) в метанолі (981 мкл) і ТГФ (981 мкл) продували азотом, додавали Ра/с (10,4 мг, 0,00491 ммоль) і суміш перемішували в атмосфері Не під тиском кулі протягом 1 дня. Реакційну суміш фільтрували через РТЕРЕ шприцевий фільтр (25мм) і фільтрат концентрували отримуючи вказану в заголовку сполуку 60 (23,4 мг, 0,047 ммоль, 95,895). ЕСІ МС т/: 498,3 |МАНІк.
Стадія у. 2-((5)-1-Акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: До розчину 2-((5)-4-(2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іллуацетонітрилу (23,4 мг, 0,047 ммоль) в СНоСі» (470 мкл) додавали ОІЕА (41,1 мкл, 0,235 ммоль) потім 65 акрилоїлхлорид (12 мкл, 0,141 ммоль). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хв. Реакційну суміш розприділяли між ЕЮАс і 2 н К»СОз і насиченим водним розчином натрій хлориду. Водний шар екстрагували ЕАс (2х). Об'єднані органічні шари сушили над
М45о» і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи 595 мМеон/19о
МНАаОН в СНесСі» отримуючи вказану в заголовку сполуку (19,2 мг, 0,035 ммоль, 74,090). ЕСІ МС т/2 552,3
ІМ-АНІк.
Приклад 235 2-(5)-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноїл)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил ь,и У
М м З
М
М
М | Ж о
Щі ШО,
М
Ф й
Стадія А. 2-((5)-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноїл)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: До розчину 2-((5)- 4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо(|3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-2-іл)ацетонітрилу (25 мг, 0,0502 ммоль) з Приклада 234 Стадія І, (2Е)-4-(диметиламіно)бут-2- еновой кислоти (13,0 мг, 0,100 ммоль), ОІЕА (43,9 мкл, 0,251 ммоль) в СНеСі» (502 мкл) додавали НАТУ (28,7 мг, 0,0754 ммоль) і отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Реакційну суміш розприділяли між ЕІОАс і насиченим водним розчином натрій хлориду.
Водний шар екстрагували ЕЮАс (2х). Об'єднані органічні шари сушили над Мд5Оа і концентрували.
Залишок очищали за допомогою препаративної-С18 елююючи сумішю 5-9595АСМ/НгО ж 0,195 ТФК. Бажані фракції розприділяли між ЕА/2М К»СОз. Водну фазу екстрагували ЕІАс (2х). Об'єднані органічні шари сушили над Мд5оОх і концентрували отримуючи вказану в заголовку сполуку (19,0 мг, 0,031 ммоль, 62,190).
ЕСІ МС т/ 609,4 |МАНІ.
Приклад 236 2-((5)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-1-(Е-4-(піперидин-1-іл)бут-2-еноїл)піперазин-2-іл)лацетонітрил с ще
М є З
М
Що
М Ж п
Ще М 97 І,
М
Ф й
Стадія А. 2-((5)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е-4-(піперидин-1-іл)бут-2-еноїл)піперазин-2-іл)лацетонітрил отримували аналогічно способу для Приклада 235, замінюючи (2Е)-4-(1-піперидинил)-2-бутенову кислоту
НОЇ, отримуючи вказану в заголовку сполуку (30 мг, 0,046 ммоль, 92,095). ЕСІ МС т/2 649,3 МАНІ к.
Приклад 237 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(2-(трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил 2,2,2-трифлуороацетат (в) ут» ',, М ме ій З й СсЕЗСООН
М
М | Ж "з,
Ще М й І,
М
Ф й се,
Синтезували аналогічно способу для Приклада 234, замінюючи 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на 1-бромонафтален. ЕСІ-ХІАТ МС т/я 570,3 МАНІ".
Приклад 238 2-(1-акрилоїл-4-(7-(6-метил-1 Н-індазол-7-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
М с у
М
М Ж ит, і ШО,
М
Ж
Вг зем Вг Вг
Н
М М уй ЗЕМСІ / / Ж:
Х х -- ман тгф
Стадія А: 7-бромо-б-метил-2-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2Н-індазол. Розчин 7-бромо-6б-метил-
ТІН-індазола (200 мг, 0,948 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл, 0,948 ммоль) охолоджували при перемішуванні в льодяній бані. Натрій гідрид (45,5 мг, 1,14 ммоль) додавали порціями до суміші і реакційну суміш перемішували при 09С протягом 1 год. (2-(хлорметокси)етил)утриметилсилан (0,201 мл, 1,14 ммоль) потім додавали і реакційну суміш перемішували протягом 2 год при нагріванні до кімнатної температури. Суміш розприділяли між ЕІЮАс (20 мл) і водою (10 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали водою (2 х 10 мл), насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Маг5Ох» і концентрували при зниженному тиску. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи 20 до 4095 ЕІОАс/суміш ізомерів гексану як елюєнт отримуючи 7-бромо-6б-метил-2-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2Н-індазола (46 мг, 1495) разом з його ізомером 7-бромо-6б-метил-1-((2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-індазол (214 мг, 6695). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 341,1 МІ".
Ср:
Ср:
М
(С у М см
Вг М (С у
ВиРпов-Ра-с3 М ----
ЕМ пе | в с5,СО, зем ч що М-м М -й- НМ Ж ра о х
М х М Ж й м М од
Ї (в) М /
Стадія В: Бензил 2-(ціанометил)-4-(7-(б-метил-2-(2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2Н-індазол-7-іл)-2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат:
Суміш бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (50 МГ, 0,099 ммоль), 7-бромо-6-метил-2-(2- (триметилсиліл)етокси)метил)-2Н-індазола (46 мг, 0,13 ммоль), С52СОз (97 мг, 0,30 ммоль), Кирпоз5 Ра 3 (83 мг, 0,099 ммоль) і діоксана (1 мл) продували азотом і перемішували при 70"С протягом б год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розприділяли між ЕІЮАс (20 мл) і водою (10 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали водою (5 мл), насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл), сушили над Маг5О4 і концентрували при зниженному тиску. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, Кедізер 24г, використовуючи 2 до 2095 Меон/дхХхмМ як елюєнт отримуючи прозору тверду речовину (50 мг, 6695). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 766,4 (М|".
Зо
Ср: (Фіоу4
М
(С т М ( т
М се.сО,Н 5ЕМ 171, М ме сх 7 шк | м пр х М о7 й М М Ж т, ще,
М
/ М 4
Стадія С: Бензил 2-(ціанометил)-4-(7-(б-метил-1 Н-індазол-7-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Бензил 2-(ціанометил)-4-(7-(6- метил-2-((2-(триметилсиліл)етокси)метил)-2Н-індазол-7-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (10 мг, 0,0131 ммоль) (10 мг, 0,0131 ммоль) розчиняли в трифлуорооцтовій кислоті (1 мл, 13,1 ммоль) і жовто-коричневий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Реакційну суміш виливали в етилацетат (20 мл) і органічні фази обережно промивали 2М МагСОз (10 мл, 20 ммоль), водою (2 х З мл), насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл), сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженному тиску отримуючи злегка-жовту тверду речовину (8 мг, 9695). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 636,3 (МАНІ.
Ср: о
М
М о С
З М
1) Ра/С нь меон то
М--мн М Ж-ШЙ68И-Ш2В6ВО-ШВШЩ6ШШНШОШО - / | 2) о и і . МЕ /
М - н. ХЛ З М Ж ТИ, сі сне М'о що,
М ра ра
Стадія 0: 2-(1-акрилоїл-4-(7-(б-метил-1 Н-індазол-7-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: Суміш, що перемішується, бензил 2- (ціанометил)-4-(7-(б-метил-1Н-індазол-7-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (16 мг, 0,02517 ммоль), метанола (1,5 мл, 0,02517 ммоль), тетрагідрофурану (1,815 мг, 0,02517 ммоль) і паладія на карбоні (10 мг, 595, Оедизза тип
Е101 МОЛІ) дегазували і перемішували в атмосфері водню протягом 1 год. Суміш фільтрували через шар целіту (2 мл) і шар целіту промивали ТГФ (3 х 3 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженному тиску до об'єму 70,5 мл, розчиняли в ДХМ (5 мл), охолоджували до -309С при перемішуванні в
ЕЮН-НгО-СО2 бане. Триетиламін (0,02 мл, 5 екв.) потім додавали з наступним додаванням акрилоїлхлорида (0,006134 мл, 0,07550 ммоль) і реакційну суміш перемішували 1 хв при -3020. В реакційну суміш додавали МНАОН (0,03 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок розприділяли між ТМ Мансо»з (3 мл) і Е(Ас (15 мл) і шари розділяли. Органічний шар промивали водою (3 мл), насиченим водним розчином натрій хлориду (З мл), сушили над Ма25О і концентрували при зниженному тиску. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, Кедізер 12г, використовуючи від 10 до 2090 Меон/ДХМ 0,295 МНАОН як елюєнт отримуючи прозору тверду речовину (5,96 мг, 4390). ЕСІ-ХІАТ
Зо МС т/2 556,3 МАНІ".
Приклад 239 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(3-(трифлуорометил)піридин-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
(в) ва: ',, М ме ій З
М
М в М - но,
Мо М
СЕ, М
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 210, Стадії Е-7 використовуючи 4-Бромо-3- (трифлуорометил)піридин гідробромид замість 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензена на Стадії Е. ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 571,3 МАНІ".
Приклад 240 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(2-(2,2,2-трифлуороетил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил (в) ра
М є З
М
М
М | Ж п
Фо І Щ о,
СЕ, М
Ж
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 210, Стадії Е-й2 використовуючи 1-бромо-2- (2,2,2-трифлуороетил)бензен замість 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензена на Стадії Е. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 584,3 МАНІ.
Приклад 241 бензил /2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(3-«(трифлуорометил)піридин-2-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Ср:
Е ср
М СМ й ц о Ва "
М ї-
М Е М
М "
С5,СО. 1,4-діоксан М
НМ Ж ть,
М о що М М Ж т, вОшНе, ра
Ух М
СЕ, Ж
Стадія. А: в віалі, бензил /2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-
тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (100 мг, 0,198 ммоль) розчиняли в діоксані (98,9 мкл, 0,198 ммоль) і обробляли цезію карбонатом (129 мг, 0,396 ммоль), і 2-Флуоро-3- (трифлуорометил)піридином (163 мг, 0,989 ммоль). Потім пробірку закривали і нагрівали до 907С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували через скловолоконний фільтр ОР/Е і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-1290 МеОнН в ДХМ). (в) п
М ше З
М то
М М | ЖЖ й
С і й І; --д М
Се, Ж
Стадія В: Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 210, Стадії Е-с використовуючи бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(3-«-трифлуорометил)піридин-2-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат замість бензил 2-(ціанометил)-4-(2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(2-(трифлуорометил)феніл)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата на Стадії ГБ. ЕСІ-ХІАТ МС т/г 571,3 |МАНІ".
Приклад 242 2-(1-(бут-2-іноїл)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил я ці М
Мо ше у о ще )
Й ра її дк со й 1 ж
Ж , ТЗР, ТЕА, ОМА М Ж че, ан; ан,
М і й і й
При 0"С, в 25 мл круглодонну колбу, що містить М,М-диметилформамід (603 мкл, 0,06 ммоль) додавали 2-(4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яацетонітрил (30 мг, 0,06 ммоль) і триетиламін (12,2 мг, 0,12 ммоль).
Реакційну суміш інтенсивно перемішували і додавали 2-бутинову кислоту (6,08 мг, 0,07 ммоль) в одну порцію. Потім, циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (26,9 мкл, 0,09 ммоль) додавали до суміші, що перемішується. Реакційну суміш перемішували протягом 2 год при 0"С. Додавали воду і реакційну суміш екстрагували Е(ОАс (2х 25 мл). Органічні шари промивали насиченим ГіСІ, масі і водою (10 мл кожна промивка). Шари сушили і концентрували отримуючи тверду речовину, яку очищали за допомогою обернено-фазової преп ВЕРХ (5-9595 АСМ:Н2гО, з 0,195 ТФК) отримуючи вказану в заголовку сполуку. 0) Приклад 243 2-І4--2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-«трифлуорометил)-1 Н-індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил и
М ше у
М
7 м-е М /
Нм М Ж (в)
М В,
М
СЕ, Ж (2) шу Ве ее й
Вос ії М М ц Мо ще З (Кк)
Мо се, З М У
М Рана) Ії (І Ж
Тоб: у м-а с т-СРВА, ДХМ ЕЕ М - - - зно вщет, сої пи о
А 43395 87 79,89
НМ - ра
МО се,
Се. «и -( «о ща
В і «АЖ Її тМБОТІ, ЛУТІДИН а Б м зи баян Со Сон СО за, Ух Со ит оо о, "дня Со «тот, се, р се М се» г «и що
М
ДХМ, ОІЕА м Тез Со ч /7 І Ж опс-кт. 1 год НМ М ро «в 19,86 М о оо
Стадія А: трет-бутил 2-(ціаанометил)-4-(2-метилсульфаніл-7-І5-«трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (1,05 г, 2,60 ммоль), 2-(4-бромо-5-(трифлуорометил)індазол-1- іл|Іметокси|)етил-триметил-силана (1,13 г, 2,86 ммоль), КиРПпоз (484 мг, 1,04 ммоль) і С52СОз (2,11 г, 6,49 ммоль) в толуені (20 мл) додавали Раз(аба)з (475 мг, 519 мкмоль) в атмосфері М2, суспензію дегазували при пониженому тиску і продували М» декілька разів. Суміш нагрівали до 90 "С і перемішували при 90 С протягом 7 год. Реакційну суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали ЕОАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕА від 30:11 до 4:1) і потім обернено-фазовою колонковою флеш-хроматографією (АСМ: 10090) отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл-7-І(5-«трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (850 мг, 1,12 ммоль, 43,3 95 вихід, 95,0 9о чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 719,5 МАНІ".
Стадія В: трет-бутил 2-(ціаанометил)-4-(2-метилсульфініл-7-|(5-(трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл-7-(5-(трифлуорометил)-1-(2-
триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (850 мг, 1,18 ммоль) в ДХМ (17 мл) додавали т-СРВА (240 мг, 1,18 ммоль, 85,0 9о чистота) при 0 "С і перемішували при 0 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений Маг52Оз (15 мл) при 0"С і розділяли, потім розбавляли водою (10 мл) і екстрагували ЕЮАс (30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 МК) - 80 95) отримуючи трет-бутил 2-(ціаанометил)-4-(2-метилсульфініл-7-|(5-(трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (730 мг, 944 мкмоль, 79,8 9о вихід, 95,0 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 735,5 |МАНІ".
Стадія С: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-(трифлуорометил)- 1-(2--риметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфініл-7-(5-(трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (300 мг, 408 мкмоль) і (28)-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (94,0 мг, 816 мкмоль) в толуені (б мл) додавали трет-ВиОМа (58,8 мг, 612 мкмоль) при 15 "С і перемішували при 15 "С протягом 0,5 год.
До суміші додавали ЕЮАсС (15 мл) і воду (5 мл), потім екстрагували ЕЮАс (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг25О:, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 МК) -54 95) отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-«трифлуорометил)-1- (2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (216 мг, 261 мкмоль, 64,0 90 вихід, 95,0 95 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ
МС т/ 786,6І|МАНІ".
Стадія р: 2-І4--2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-«(трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|ацетонітрил: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-((2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-|5- (трифлуорометил)-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (190 мг, 242 мкмоль) і 2,6-диметилпіридина (311 мг, 2,90 ммоль, 338 мкл) в
ДХМ (4 мл) додавали ТМ5ОТІ (645 мг, 2,90 ммоль, 524 мкл) при 0 "С і перемішували при 20 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали Меон (1 мл), потім концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 МК) -40 95). 2-І4-(2-
І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-(трифлуорометил)-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|- б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліацетонітрил (85 мг, 123 мкмоль, 50,8 95 вихід, 99,0 до чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 686,5 МАНІ".
Стадія Е: 2-І4--2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-«(трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл- піперазин-2-іл|Іацетонітрил До розчину 2-І4-(2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-І5-(трифлуорометил)- 1-(2--риметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрилу (85,0 мг, 124 мкмоль), ОІЕА (96,1 мг, 744 мкмоль, 130 мкл) в ДХМ (2 мл) додавали проп-2- еноїл проп-2-еноат (23,4 мг, 186 мкмоль) при 0 "С і суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали воду (2 мл). Отриману суміш екстрагували ДХМ (3 х 5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг25О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 МК) -48 95) отримуючи 2-І4-4-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|Іметокси|-7-(5-«трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл- піперазин-2-іліІацетонітрил (45 мг, 54,7 мкмоль, 44,2 95 вихід, 90,0 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 8,16 (с, 1Н), 7,71 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,59 (уш. с., 1Н), 6,45 - 6,36 (м, 1Н), 5,84 (уш. д., 910,4 Гц, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 5,12 (с, 1Н), 4,44 - 4,28 (м, ЗН), 4,21 - 4,08 (м, 2Н), 3,98 (уш. д., 9-12,0 ГЦ, 1Н), 3,63 - 3,54 (м, 2Н), 3,48 - 3,39 (м, 2Н), 3,32 (уш. с., 1Н), 3,10 (уш. с., 2Н), 2,99 - 2,86 (м, 2Н), 2,80 (уш. с., 2Н), 2,73 - 2,58 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,28 (уш. с., 1Н), 2,05 (уш. с., 1Н), 1,77 (уш. с., 4Н), 0,94 - 0,88 (м, 2Н), -0,04 (с, 9Н).
Стадія Р: О0/2-14-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-(трифлуорометил)-1Н-індазол-4-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іліІацетонітрил До розчину 2-І4-2-І(28)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-І5-(трифлуорометил)-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (45 мг, 60,8 мкмоль) в
ДХМ (0,15 мл) додавали ТФК (208 мг, 1,82 ммоль, 135 мкл) і суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш підлуговували насиченим водним розчинм МансСоО»з (2 мл) до рН-8. Отриману суміш екстрагували ДХМ: Меон (10:1) (3 х 5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг50Ом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: 60 Рпепотепех Зупегдаі С18 150"30мм'4мкм;рухома фаза: |вода(0,22595МК)-АСМІ;ВОю: 1090-4095,10,5хв) отримуючи 2-І4-(2-ІК2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-«(трифлуорометил)-1 Н-індазол-4-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (8,2 мг, 12,0 мкмоль, 19,8 до вихід, 96,2 95 чистота, форміат) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/ 610,4 (МАНІ.
Приклад 244 65 2-І4-(7-(8-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|- 1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил ки
М ше З
М
М
М | Ж ,,, З)
М о М,
М
Ж
ЧИ
Ве Вос М
Вос І Ме
Ме й ще у «то | ри З М
М м 22222000 тФК, ДМ | Шо
РАХ(аба)», ВиРпоз М ТМ М Ж тов) вт С5,СО,, толуен М | Ж (8) кот. 1 год М о З
Ж 90 С, 12 год М о77е М
НМ Мо БА г і /4 г Ї 7 з / хи «и
ГІ Й Ме " «МА о
ОІЕА, ДХМ со о об-кл. 1 год й лив», 7 «І 5 Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(8-ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2- -метилпіролідин-2-іл)уметокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (210 мг, 445 мкмоль), 8-бромізохіноліна (185 мг, 891 мкмоль), КиРпоз (41,6 мг, 89,1 мкмоль) і С52С0Оз (435 мг, 1,34 ммоль) в толуені (4,5 мл) додавали Раз(дра)з (40,8 мг, 44,5 мкмоль) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували М2 декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері М2 при 90 "С протягом 12 год. Суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали ЕАс (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 МК) -20 95) отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|7-(8- ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (160 мг, 240 мкмоль, 54,0 9о вихід, 90,0 95 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ
МС т/ 599,4 МАНІ".
Стадія В: 2-Ї4-(7-(8-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил: Розчин трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(8-ізохіноліл)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (190 мг, 317 мкмоль) і ТФК (724 мг, 6,35 ммоль, 470 мкл) перемішували при 20 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-|4-(7-(8-ізохіноліл)-2-|((25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (230 мг, неочищений, 2ТФК) у вигляді коричневої оліїстої речовини.
Стадія с: 2-Ї4-(7-(8-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-
а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|ацетонітрил: До розчину 2-І4-(7-(8-ізохіноліл)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|іІацетонітрилу (230 мг, 316 мкмоль, 2ТФК) і ОІЕА (409 мг, 3,17 ммоль, 551 мкл) в ДХМ (5 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2- еноат (47,9 мг, 380 мкмоль) при 0 "С, потім суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Воду (5 мл) додавали до суміші. Отриману суміш екстрагували ДХМ (3 х 5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5Ох, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною
ВЕРХ (колонка: Рпепотепех бупегді С18 150725710мкм; рухома фаза: |Івода(0,22595МК)-АСМІ|;Вов: 195- 2095,10 хв) отримуючи 2-І4-(7-(8-ізохіноліл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІіацетонітрил (12,5 мг, 19,7 мкмоль, 6,23 905 вихід, 94,5 95 чистота, форміат) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 553,2 МАНІ".
Приклад 245 2-І4-І7-(7-метил-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- 4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил
М о З
М в
М | АЖ ",, (8)
Фі ШО,
М
Ф й
Вос
Ї"
М ні М ,, (В) Ме " шавнавшавнно си Й Ї а Ї вас по твоутнелкн, в " 4 СІ Тр доксан, се М ово д со вав м. вто пов ов ит М 2 8) ві стадії 29495 7 вдос тод в о ви М 077 г пвгтаЙ 85,695 М
Ж
Годі
Вос н пут» ц Ме й
М | й ме ме 3 р М
М с
М РаХ(дБа)», ВиРНов с тек, дхМ со ро
М С5,СО,, толуен М | ц (в) 259С, 1 год М Го) -
Ж 80 ос, 12 год Мол»
НМ М ол 7296 г /
В; / 8
К/ «й о о мне М поплив «ЖД ще 3 | о оте оте
М І
ОІЕА, ДХМ Ї ТБО, ОЕА ОБО, діоксан 0-2506, 1 | м ! Ссу дкм С 105 оС, 12 год Фе дві стадії 14295 С М р Що | "5-в0но, З год тіаоь й
Стадія А: (7-метил-3,4-дигідронафтален-1-іл) трифлуорометансульфонат: До розчину /(7- метилтетралін-1-она (2,00 г, 12,5 ммоль) і ОІРЕА (4,84 г, 37,5 ммоль, 6,52 мл) в ДХМ (30 мл) додавали ТО (5,28 г, 18,7 ммоль, 3,09 мл) по краплям при -5 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом З год. Після завершення реакції суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА від 1/0 до 100/1) отримуючи (7-метил-3,4-дигідронафтален-1-іл) трифлуорометансульфоната (1,53 г, 4,45 ммоль, 35,6 95 вихід, 85,0 9о чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,17 (с, 1Н), 7,11 - 7,05 (м, 2Н), 6,01 (т, у - 4,8 Гц, 1Н), 2,83 (ту 8,0 Гц, 2Н), 2,50 (дт, У - 4,8, 8,0 Гц, 2Н), 2,36 (с, ЗН).
Стадія В: (7-метил-1-нафтил) трифлуорометансульфонат: Суміш (7-метил-3,4-дигідронафтален-1- іл)утрифлуоро метансульфоната (1,40 г, 4,79 ммоль) і 00О (2,17 г, 9,58 ммоль) в діоксані (28 мл) перемішували при 105 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕА від 1/0 до 100/1) отримуючи (7-метил-1-нафтил) трифлуорометансульфонат (1,10 г, 3,41 ммоль, 71,2 95 вихід, 90,0 90 чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б - 7,87 - 7,79 (м, ЗН), 7,49 - 7,38 (м, ЗН), 2,59 (с, ЗН).
Стадія с. трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-а піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: Суміш 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридо ІЗ,4-4|піримідина (10 г, 34,0 ммоль), 2-піперазин-2-илацетонітрилу (10,1 г, 51,0 ммоль, 2 НОЇ) і ОІЕА (17,6 г, 136 ммоль, 23,7 мл) в діоксані (100 мл) перемішували при 50 "С протягом 2 год. ВосгО (14,8 г, 68,0 ммоль, 15,6 мл) додавали і суміш перемішували при 50 "С протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженному тиску і залишок розбавляли етилацетатом (500 мл). Відділений органічний шар промивали водою (1 х 300 мл), насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 200 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли етилацетатом (100 мл). Осад фільтрували і осад на фільтрі промивали етилацетатом (50 мл) і сушили при зниженному тиску отримуючи сіру тверду речовину. Фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 100/1 до 1/2). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи тверду речовину, яку потім об'єднували з твердою речовиною на фільтрі отримуючи трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4| піримідин-4- іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (15 г, 29,10 ммоль, 85,695 вихід, 93,795 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/: 483,1 (МАНІ.
Стадія 0: 4-(7-бензил-2-|(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4| піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: До розчину (25)-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (1,19 г, 10,4 ммоль, 1,23 мл, 2,5 екв.) в ТГФ (30,0 мл) додавали Ман (331 мг, 8,28 ммоль, 60 95 чистоти в мінеральному маслі, 2,00 екв.) при 0 "С і суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (2,00 г, 4,14 ммоль, 1,00 екв.) додавали до суміші і суміш перемішували при 80 "С протягом 4 год. Суміш виливали в льодяну воду (100 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 150 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 200 мл), сушили над Маг505, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 4-(7-бензил-2-(1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-а піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (2,86 г, неочищений) у вигляді червоної оліїстої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/: 562,3 МАНІ".
Стадія Е: трет-бутил 2-(ціанометил)-4- (2-(1-метилпіролідин-2-іл)метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: МНз барботували в метанол (70,0 мл) при -78 "С протягом 30 хв. трет-бутил 4-(7-бензил-2-|(1-метилпіролідин-2-іл)метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо І(3,4-4| піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (2,00 г, неочищений) і Ра/с (0,20 г, 1095 чистота) додавали до суміші.
Суміш перемішували при 40 "С протягом 24 год в атмосфері Нео при 15 фунт/кв. дюйм. Суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (МК, 0,1 9о)/ацетонітрил!і. РН бажаних фракцій доводили до рН 27 за допомогою насиченого розчину натрію гідрокарбонату (5,00 мл) і водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 100 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4- |2- -метилпіролідин-2-іл)уметокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої/3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (0,40 г, 845 мкмоль, дві стадії 29,4905 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/: 472,2 (МеНІ".
Стадія Е: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І2-((1-метилпіролідин-2-ілуметокси|- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: Розчин трет-бутил 2-(ціанометил)-4- |2-(1-метилпіролідин-2- ілуметокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (185 мг, 392 мкмоль), (7- метил-1-нафтил) трифлуорометансульфоната (159 мг, 549 мкмоль), Разг(ара)з (35,9 мг, 39,2 мкмоль),
ВАВиРпоз (36,6 мг, 78,5 мкмоль) і С520Оз (320 мг, 981 мкмоль) в толуені (30 мл) дегазували М», а потім нагрівали до 90 "С протягом 12 год в атмосфері М2. Після завершення реакції, суміш фільтрували і 60 фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії Івода(0,195. МНзе"НгО)/ацетонітрил| отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(7-метил-1- нафтил)-2- І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1- карбоксилат (180 мг, 283 мкмоль, 72,1 9о вихід, 96,1 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 612,6 МАНІ". 65 Стадія о: 2-І4-(7-(7-метил-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил: Розчин трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(7-метил-1-нафтил)-2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата
(180 мг, 294 мкмоль) в ТФК (671 мг, 5,88 ммоль, 436 мкл) перемішували при 20 "С протягом 1 год. Після завершення суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-І4-І(7-(7-метил-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8- дигідро-5Н-піридої|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрил (0,37 г, неочищений, ТФК сіль) у вигляді жовтої оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія Н: 2-І4-(7-(7-метил-1-нафтил)- 2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил: До розчину 2-І4-(7-(7-метил-1-нафтил)-2-|(25)- 1-метил піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (189 мг, неочищений, ТФК) і ОІЕА (976 мг, 7,55 ммоль, 1,32 мл) в ДХМ (4 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2- еноат (38,1 мг, 302 мкмоль) по краплям при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, В реакційну суміш додавали Меон (0,5 мл), розбавляли водою (1 мл) і екстрагували
ДХМ (3 х 5 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О4 і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегаі С18 150"3О0мм'4мкм; рухома фаза:
Івода(0,22590МК) - АСМІ|; Вос: 1595 - 45905,10,5хв) отримуючи 2-(4-(7-(7-метил-1-нафтил)- 2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|Іацетонітрил (13,2 мг, 21,3 мкмоль, дві стадії 14,295 вихід, 98,495 чистота, форміат) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/: 566,5 (МАНІ.
Приклад 246 2-І4-І7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|іацетонітрил. ки
М
«о З
М
Що
М Ж ,,, (5)
Ще й Щ Іо,
М
Е Ф 4
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 147, замінюючи 1-бромо-4- флуоронафтален на 1-бромонафтален на стадії Н. ЕСІ МС т/» 570,5 МАНІ".
Приклад 247 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(хінолін-8-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
М ее )
М
М
М | Ж ",, (З) " о но,
М її Ж
Ж
Синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 147, замінюючи 8-бромохінолін на 1- бромонафтален на Стадії Н. ЕСІ МС т/ 553,2 МАНІ".
Приклад 248 (5)-1-(4-(7-(5-ізопропіл-1 Н-індазол-4-іл)-2-((1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- д|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
З
М
М- М
НМ
М Ж ",, (5) " о но,
М й 9) х
Е Ве Е Вг
ЕЬ.ЗІН, ТФК Е Вг Е Вг
ТГФ, -50 -0 С, З год сс, 79.2965 оно 15-50С, 2 год ТГФ, -70 90, 2,5 год
Фе) 83.595 30.495 ет ЕЕ кн но, дМсО що Во тоннодмсо ЛНР Ве
Вос Вос
Ме: ц Го
М ТНРА-м М о сс С (С
М т М т М /- СС тФк, ДХМ тт 7 І)
СО. но, Вирпов-Ра-С2, Кирпов те М а, 259С, 1 год щі М | ол трет-ВиОМа, толуен 98,65
ИН Оотав / у, зЯ
М
С
(с) (с)
Мі УТ «ХА ні се птн В)
ОІЕА, ДХМ й о І; ее 7
Стадія А: 2-(2-бромо-4-флуоро-феніл)пропан-2-ол: До розчину 1-(2-бромо-4-флуоро-феніл)етанона (10 г, 46,1 ммоль) в ТГФ (100 мл) додавали МемовВг (в діетиловому етері) (З М, 46,08 мл) при - 50 "С. Суміш нагрівали до 0 "С і перемішували протягом З год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин амоній хлориду(10 мл) при - 50 "С. Суміш нагрівали до 15 "С і потім розбавляли етилацетатом (500 мл).
Відділений органічний шар промивали водою (1 х 500 мл) і насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 500 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-(2-бромо-4-флуоро-феніл)пропан-2-ол (10 г, 36,5 ммоль, 79,295 вихід, 8595 чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини.
Стадія В: 2-бромо-4-флуоро-1-ізопропіл-бензен: До розчину 2-(2-бромо-4-флуоро-феніл)пропан-2-ола (9 г, 38,6 ммоль) в дихлорометані (100 мл) додавали Еїз5ін (8,98 г, 77,2 ммоль, 12,3 мл) і ТФК (65,1 г, 571 ммоль, 42,3 мл). Суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год, а потім нагрівали до 50 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску, а потім розбавляли етилацетатом (100 мл). рн водного шару доводили до рН - 7 додаванням насиченого водного розчину МансСоОз і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промавали насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл), сушили безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Петролейний етер/Етилацетат - від 1/0 до 100/1).
Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску. 2-бромо-4-флуоро-1-ізопропіл-бензен (7 г, 32,2 ммоль, 83,5 95 вихід) отримували у вигляді прозорої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ- а) б - 7,36-7,27 (м, 2Н), 7,09 - 7,02 (м, 1Н), 3,46-3,31 (м, 1Н), 1,28 (д, У - 6,8 Гц, 6Н).
Стадія С: 2-бромо-6-флуоро-3-ізопропіл-бензальдегід: До суміші 2-бромо-4-флуоро-1-ізопропіл- бензена (7 г, 32,2 ммоль в ТГФ (100 мл) додавали І А (2 М в толуені, 24,2 мл) при - 70 "С в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 0,5 год, і потім додавали ДМФА (7,07 г, 96,7 ммоль, 7,44 мл). Суміш перемішували при - 70 "С протягом 2 год. В реакційну суміш додавали воду (100 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ПЕЕА - від 10 до 10М). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-бромо-6-флуоро-3-ізопропіл-бензальдегід (2,4 г, 9,79 ммоль, 30,4 905 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 10,41 (с, 1Н), 7,АвВі(дд, У - 5,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,13(т, У - 9,2, 1Н), 3,57 - 3,46 (м, 1Н), 1,26 (д, У - 7,2 Гц, 6Н).
Стадія 0: 4-бромо-5-ізопропіл-1 Н-індазол: До 2-бромо-6-флуоро-3-ізопропіл-бензальдегіду (2.4 г, 9,79 ммоль) в ДМСО (3 мл) додавали М2На"НгО (15,4 г, 302 ммоль, 15 мл, 9895 чистота) і суміш нагрівали до 110 "С і перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш виливали в НгО (10 мл) і екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Органічну фазу промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над безводним Маг25О4 і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат - від 1/0 до 5/1) отримуючи 4-бромо-5-ізопропіл-1 Н-індазол (650 мг, 2,72 ммоль, 27,8 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) б - 10,24 (уш. с., 1Н), 8,08 (д, У - 0,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, У - 8,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, У - 8,8 Гу, 1Н), 3,56 (тд, У 6,8, 13,6 Гц, 1Н),1,29(д, У - 6,8 Гц, 6Н).
Стадія Е: 4-бромо-5-ізопропіл-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол: До розчину 3,4-дигідро-2Н-пірана (457 мг, 5,44 ммоль, 497 мкл, 2 екв.) в дихлорометані (15 мл) додавали Т5ОН-"НгО (51,7 мг, 271 мкмоль) і 4-бромо-
Б-ізопропіл-1 Н-індазол (650 мг, 2,72 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом З год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над МабО»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат - від 1/0 до 5/1) і додатково очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 мурашина кислота)/ацетонітрил| отримуючи 4-бромо- 5-ізопропіл-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол (170 мг, 494 мкмоль, 18,290 вихід, 94905 чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/: 323,0 |(МаеАНІ".
Стадія Е: трет-бутил 4-(7-(5-ізопропіл-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол- 4-іл)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: Суміш 4-бромо-5-ізопропіл- 1-тетрагідропіран-2-іл-індазола (136 мг, 420 мкмоль), трет-бутил 4-І(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (140 мг, 323 мкмоль), КиРпоз (15,1 мг, 32,4 мкмоль), КиРпо5-Ра-с2 (25,1 мг, 32,4 мкмоль) і трет-»ВинОМа (77,7 мг, 809 мкмоль) в толуені (3 мл) дегазували і продували М» З рази і суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год в атмосфері М». Суміш розбавляли етилацетатом (20 мл) і промивали водою (20 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
ДХМ/Меон : від 100/1 до 10/1) і бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 4-І7-(5-ізопропіл-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол- 4-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- б,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (70 мг, 96,5 мкмоль, 29,89о5 вихід, 9390 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 675,3 |(МаНІ".
Стадія с: 7-(5-ізопропіл-1Н-індазол-4-іл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-6,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин: До розчину трет-бутил 4-|7-(5-ізопропіл-1-тетрагідропіран- 2-іл-індазол- 4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (40 мг, 59,3 мкмоль) в дихлорометані (100 мкл) додавали ТФК (101 мг, 889 мкмоль, 65,8 мкл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 7-(Б-ізопропіл-1 Н-індазол-4-іл)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-4-піперазин-1-іл-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин (42 мг, 58,4 мкмоль, 98,695 вихід, 2 ТФК) у вигляді коричневої оліїстої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/ 491,4 (МААНІ".
Зо Стадія НН: 1-І4-І7-(5-ізопропіл-1 Н-індазол-4-іл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он: До суміші 7-(5-ізопропіл-1 Н-індазол-4-іл)-2-((25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідина (42 мг, 58,4 мкмоль) і ОІЕА (75,5 мг, 584 мкмоль, 102 мкл) в дихлорометані (2 мл) додавали розчин проп-2-еноїл проп-2-еноат (7,37 мг, 58,4 мкмоль, 1 екв.) в дихлорометані (1 мл) при - 40 "С в атмосфері азоту. Суміш перемішували при - 40 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин Мансоз (2 мл). Потім суміш виливали в воду (20 мл) і екстрагували дихлорометаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: І ипа С18 150725 5 мкм; рухома фаза: вода (0,22595МК) - АСМІ; Во: 595 - 3895, 10хв) отримуючи 1-І4-(7-(5-ізопропіл-1 Н-індазол-4-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (4,5 мг, 7,93 мкмоль, 13,6905 вихід, 9690 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/ 545,2 (МАНІ.
Приклад 249 1-4--7-(2-флуоро-3-гідрокси-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он и
З
М но М А г, 5) ваша,
М і й
Вос
Е | М во р оте ме З (С З с ФІ 200 АЙ у сп АЙ посюе оАе оу е, не М Ж лив тост й пт Ме га м' М, тво; | Ф
М. Ж / о
СА
(9) (9) М що сс що й---ннк М -. В ВВ но М | Ж тв) о с, б зт М дві стадії 44,196 і /4 Те 2,5 год Ф /
Стадія А: трет-бутил. 4-І7-(2-флуоро-3-метокси-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат: Суміш трет-бутил 4-(2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (0,50 г, 1,16 ммоль), (2-флуоро-3-метокси-1-нафтил) трифлуорометансульфоната (562 мг, 1,73 ммоль), КиРпо5 (108 мг, 231 мкмоль), Раз(ара)з (106 мг, 116 мкмоль) і трет-ВнОМа (333 мг, 3,47 ммоль) в толуені (7 мл) перемішували при 110 "С протягом З год в атмосфері азоту. Суміш охолоджували і рН водного шару доводили до рН 7 додаванням насиченого водного розчину натрію гідрокарбонату і водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг2, дихлорометан/метанол ї- 10/1) ії суміш концентрували отримуючи трет-бутил 4-(7-(2-флуоро-3З-метокси-1-нафтил)-2-І((25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (0,20 г, 274 мкмоль, 11,8 90 вихід,) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 607,0 (МАНІ.
Стадія В: 7-(2-флуоро-3-метокси-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси|-4-піперазин-1-іл- 6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин: суміш трет-бутил 4-(7-(2-флуоро-3-метокси-1-нафтил)-2-|(25)- 1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (0,20 г, 330 мкмоль) і ТФК (564 мг, 4,94 ммоль, 366 мкл) в дихлорометані (0,4 мл) перемішували при 10 С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 7-(2-флуоро-3З-метокси-1-нафтил)- 2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси)|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридо/3,4-д|Іпіримідин (205 мг, неочищений) у вигляді жовтої оліїстої речовини яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/: 507,0 (МАНІ.
Стадія С: 1-І4--7-(2-флуоро-3-метокси-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину 7-(2-флуоро-3-метокси-1-нафтил)- 2-І(25)-1-метил піролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|Іпіримідина (0,20 г, неочищений) і ТЕА (399 мг, 3,95 ммоль, 549 мкл) в дихлорометані (5 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2- еноат (49,8 мг, 394 мкмоль) при -40 "С, потім суміш перемішували при -40 "С протягом 0,5 год. В реакційну суміш додавали метанол (0,10 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,1 96 ТФК)/ацетонітрилі. рН фракцій, що містять сполуку, доводили до рН 7 додаванням насиченого водного розчину натрію гідрокарбонату і водний шар екстрагували сумішю дихлорометан/метанол (10/1) (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 5 мл), сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи 1-(4-(7-(-2-флуоро-3З-метокси-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (0,10 г, 174 мкмоль, 44,1 95 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/: 561,5 (МаеНІ".
Стадія 0: 1-І4-(7-(2-флуоро-3-гідрокси-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он: До розчину 1-І4-(7--2-флуоро-3-метокси-1- нафтил)-2-|(25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- іл|проп-2-ен-1-она (0,10 г, 174 мкмоль) в дихлорометані (3 мл) додавали ВВгз (223 мг, 892 мкмоль, 85,9 мкл) при -78 "С. Суміш перемішували при -78 "С протягом 0,5 год і при 0 "С протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженному тиску, розбавляли дихлорометаном (3 мл) і водою і рН водного шару доводили до рН » 7 додаванням насиченого водного розчину натрію гідрокарбонату при -78 - 0 "С. Водний шар потім екстрагували дихлорометаном (3 х 5,00 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою о колонкової хроматографії /(АїІ2Оз, дихлорометан/метанол - 10/1) і суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725мм"їОмкм; рухома фаза: Івода (10мм
МНАНСО») - АСМІ; Во: 3095 - 60905, Зхв) і додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: па С18 150725 5 мкм; рухома фаза: вода (0,22595 МК) - АСМІ|; Вос: 2095 - 5095, 10хв). Бажані фракції збирали і ліофілізували отримуючи 1-І(4-(7-(2-флуоро-3-гідрокси-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (1,59 мг, 2,91 мкмоль, 1,63 95 вихід, 100 95 чистота, форміат) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МС т/: 547 2ІМаНІ".
Приклад 250
З
М
7 м-е М
НМ
М А В)
Мі - Іо,
М сі Ж 1-І4-І7-(5-хлоро-1Н-індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої/3,4- 4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он () (3 "у С си !
Вг о ій сі 20 9С, 2 год СІ 93,7790
Вос г п о г М М
ОО ОАи С
М т М со от ре ЩО а Б
М й тек, дхМ ,/л-
Нм єеттм, рРахава)», КкиРПО5 " й т пи й й ол
М С5,СО,, діоксан с ра го / то оса год сі / «й
М
С
Ж хе їй ех М о ні М | м А: ин) вІЕА, ДХМ й І, дві стадії. 218, сі /
Стадія А: 4-бромо-5-хлоро-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол: До розчину 4-бромо-5-хлоро-1Н-індазола (100 мг, 432,0 мкмоль) в ДХМ (3 мл) додавали Т5ОН-НгО (8,22 мг, 43,2 мкмоль) і 3,4-дигідро-2Н-піран (72,7 мг, 864 мкмоль, 79,0 мкл). Суміш перемішували при 20"С протягом 2 год. Реакційну суміш промивали водою (20 мл) і водний шар екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг25О4 і розчинник концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат - 10:11) отримуючи 4-бромо-5-хлоро-1-тетрагідропіран- 2-іл-індазол (270 мг, 810 мкмоль, 93,895 вихід) у вигляді білої твердої речовини. ЕСІ МС т/2 547 2|ІМаеНІ.
Стадія В: трет-бутил-4-(7-(5-хлоро-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-
іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат: Суміш трет-бутил 4-|2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (123 мг, 284,4 мкмоль), 4-бромо-5-хлоро-1-тетрагідропіран-2-іл-індазола (135 мг, 427 мкмоль), Раз(аба)з (26,0 мг, 28,4 мкмоль), КиРпоз (20,0 мг, 42,9 мкмоль) і С52С0Оз (278 мг, 853 мкмоль) в діоксані (10 мл) дегазували і продували М»2, а потім суміш перемішували при 100 "С протягом 12 год в атмосфері М». В реакційну суміш додавали воду (20 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 3).
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох і розчинник концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг», етилацетат/меон-10/1) отримуючи трет-бутил-4- (7-(5-хлоро-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (130,0 мг, 188,4 мкмоль, 66,39о вихід) у вигляді білої твердої речовини. ЕСІ МС т/ 668,2І|М'АНІ".
Стадія Сі 0 7-(5-хлоро-1Н-індазол-4-іл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин: До розчину трет-бутил 4-(7-(5-хлоро-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)- 2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (50,0 мг, 74,9 мкмоль) в ДХМ (2 мл) додавали ТФК (1,95 мл). Суміш перемішували при 2090 протягом 1 год. Органічний розчинник видаляли при зниженному тиску отримуючи 7-(5-хлоро-1 Н-індазол- 4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин (40,0 мг, неочищений, 2ТФК) у вигляді жовтої оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. ЕСІ МС т/7 483,А4(МАНІ".
СтадіяїД 0: 1-І4-(7-(5-хлоро-1Н-індазол-4-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он: До розчину 7-(5-хлоро-1Н-індазол-4-іл)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідина (40,0 мг, 2ТФК) і ОІЕА (50 мг, 387 мкмоль, 67,4 мкл) в ДХМ (3 мл) додавали по краплям акриловий ангідрид (9,0 мг, 71,4 мкмоль) в атмосфері М». Суміш перемішували при -70 "С протягом 15 хв. В реакційну суміш додавали воду (10 мл).
Суміш екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг25О:4 і розчинник концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Гипа С18 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595МК)-АСМІ;Вов: 1095-3795,10хв) і ліофілізували отримуючи 1-І4-(7-(5- хлоро-1Н-індазол-4-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (11,9 мг, 20,8 мкмоль, дві стадії 27,395,100905 е.н.) у вигляді жовтої твердої речовини. ЕСІ МО т/:2 537,2 (МАНІ.
Приклад 251 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1,2-диметилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил и
М ше З
М
Со
М Ж 1:, виш Іо,
М і й ки р Ж ки (в) М о М що Х 4 що 07 То щ
М і . й он се ж хх
М о | М
М ря
СО, й З ЦІ - ГУ
ЦФ (в) 8 й і Вос
Стадія А: бензил 4-(2-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-І-карбоксилат. В пробірці для проведення реакцій під дією мікрохвильового випромінювання бензил 4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-і-карбоксилат (200 мг, 0,62 ммоль) розчиняли в діоксані (181 мкл, 0,362 ммоль) і обробляли цезію карбонатом (236 мг, 0,723 ммоль) і (5)-трет- бутил 2-(гідроксиметил)-2-метилпіролідин-1-карбоксилатом (389 мг, 1,81 ммоль). Потім пробірку закривали і нагрівали до 907С протягом 2 год. РХ/МС показала завершення реакції. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через скловолоконний фільтр СР/Р. Фільтрат концентрували при зниженному тиску і хроматографували на СотрбрігБіазп (0906-1090 ДХМ:Меон). Всі фракції, що містили чистий продукт, об'єднували і концентрували отримуючи бензил 4-(2-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2- метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (264 мг, 0,361 ммоль, 99,7 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 732,4 МАНІ". и Ді 8
М М ше З ше )
М ДХМ, ТФК М ---
ЩІ Щі
М Ж ит М | Ж рай
Фі І І | ЩФ і й І
М НМ
Ф Вос7 і
Стадія В: бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-2-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат. бензил 4-(2-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)- 2г-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (264 мг, 0,361 ммоль) розчиняли в дихлорометані (3607 мкл, 0,361 ммоль) і обробляли ТФК (556 мкл, 7,21 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. РХ/МС показала завершення реакції. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску і додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату. Водний шар екстрагували ДХМ (2Х) і об'єднані органічні фази сушили над Маг250Ох і концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил 2- (ціанометил)-4-(2-((5)-2-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (210 мг, 0,332 ммоль, 92,2 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 632,3
ІМ-АНГ.
у ДІ ки
М М ше З Ї. ше З
М он М ----7-: а
Фо Х Щі
М Ж на, н н М А й їх Осо ОН
НМ М
Фе й
Стадія С: о бензил о 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1,2-диметилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат. бензил 2-(ціанометил)-4-(2-(((5)-2- метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат (105 мг, 0,1662 ммоль) розчиняли в мурашиній кислоті (94,05 мкл, 2,493 ммоль) і обробляли формальдегідом (1868 мкл, 24,93 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 85"С протягом 1 год. РХ/МС показала завершення реакції. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і обробляли насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату, і суміш екстрагували ДХМ (2Х), і органічні фази об'єднували і сушили над Ма»5О4. Об'єднані органічні шари концентрували при зниженному тиску і хроматографували на СотрігРіазп (0956-1095 ДХМ:Меон). Всі фракції, що містили чистий продукт, об'єднували і концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил 2-(ціанометил)-4-(2-(((5)-1,2- диметилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин- 1-карбоксилат (75 мг, 0,1161 ммоль, 69,88 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 646,4 (МАНІ. и м М
Мо МС
РО/С, Н., К.Т.
М ЕЮНЛТФ М
----
Фо М | М
М ХК ще М ра . шва ше, ва
М М
Ф й Ф й
Стадія р: 2-(4-(2-((5)-1,2-диметилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил. Розчин бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)- 1,2-диметилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4- іл/піперазин-1-карбоксилата (117 мг, 0,181 ммоль) в ЕН (1812 мкл, 0,181 ммоль) і ТГФ (1812 мкл, 0,181 ммоль) продували М» протягом 5 хв. До цього розчину додавали Паладій (96,4 мг, 0,0453 ммоль) (Оедизза тип, 1095 мас., 50905 НгО), і негайно закривали і продували М2 протягом додаткових 5 хв. Потім розчин перемішували в атмосфері Но протягом 71 год. РХ/МС показала чистий бажаний продукт. Суміш розбавляли МеОнН і фільтрували через шар целіту. Фільтрат потім концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-(4-(2-((5)-1,2-диметилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яацетонітрил (88 мг, 0,172 ммоль, 94,9 90 вихід). ЕСІ-ХІАТ МО т/:2 512,3
ІМ-АНГ.
Стадія Е: 2-(1-акрилоїл-4-(2-(((5)-1,2-диметилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил. До суспензії 2-(4-(2-(((5)-1,2- диметилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин- 2-іл)ацетонітрилу (88 мг, 0,17 ммоль) в дихлорометані (1720 мкл, 0,17 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали акрилоїлхлорид (14 мкл, 0,17 ммоль) з наступним додаванням основи Хуніга (60 мкл, 0,34 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв. РХ/МС показала завершення реакції. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Концентрат ресуспендували в суміші 60:40 АСМ:Н2О і очищали на сіЇзоп (преп ВЕРХ) з використанням 5--29595 АСМ/0,195 ТФК в воді/0,190 ТФК як елюєнт. Фракції, що містили продукт, об'єднували і вільну основу отримували додаванням насиченого водного розчину натрію гідрокарбонату і органічні фракції екстрагували ДХМ. Органічні шари сушили над Ма5Ох і концентрували при зниженному тиску отримуючи /2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1,2-диметилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо/3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил (14 мг, 0,025 ммоль, 14 95 вихід).
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 566,3 (МАНІ.
Приклад 252 трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І(2-І(25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл|Іметокси|-7-(1-нафтил)- 6б,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат ки
М ше З
М
М
М | Ж (8)
М о І,
Ф що
Вос Вос
Ї ї
Ме " Мо "о З
З ної
М г і т (в) о
М шо М | М «ХА
М | Ж ло М | Ж тв) ткФ, СН, М ре ро -----
МО трет-ВчОМа, тГгФ, М 1596, 0.5 год мо ВІЕА, СН, 8 | Й 205с,05 тд 8 - | с що дві стаді в БЕ ря й | 8) пт В) щО | ней Неі/діоксан ної о, ацетон, Ра/С но І,
М | І; у нм Н; (фунт/кв. дюйм), МОН М. і15 го, 156, З го,
М а, о
Стадія А: (5)-піролідин-2-илметанол: До розчину (5)-трет-бутил 2-(гідроксиметил) піролідин-1- карбоксилата (2 г, 9,94 ммоль) в СНеСі» (40 мл) додавали НСІ (4 М в діоксані, 49,69 мл) при 0 "С в атмосфері азоту. Після перемішування при 15 "С протягом 30 хв, суміш концентрували при зниженному тиску. (5)-піролідин-2-илметанол (1,37 г, 9,96 ммоль, 10095 вихід, НСІ) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія В: ((25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл| метанол: Суміш (25)-піролідин-2-іл|метанола (750 мг, 7,41 ммоль, 724 мкл) і ацетона (4,31 г, 74,2 ммоль, 5,46 мл) в Меон (20 мл) гідрували в атмосфері Не (30 фунт/кв. дюйм) з Ра/С (100 мг, 7,41 ммоль, 1095 чистота) при 15 "С протягом З год. Суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску. (25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл|метанол (0,821 г, 5,73 ммоль, 77,395 вихід) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц, метанол-дл) б « 3,54 (дд, У - 4,0, 10,8 Гу, 1Н), 3,40 - 3,35 (м, 1Н), 2,99 - 2,86 (м, ЗН), 2,60 - 2,50 (м, 1Н), 1,94 - 1,82 (м, 1Н), 1,82 - 1,66 (м, ЗН), 115д,9 -6,4 Гц, ЗН), 1,08 (д, У - 6,4 Гу, ЗН).
Стадія С: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл| метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл| піперазин-1-карбоксилат: До суміші трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфініл- 7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (300 мг, 549 мкмоль) і (25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл|метанола (157 мг, 1,10 ммоль) в ТГФф (5 мл) додавали трет-
ВиОМа (158 мг, 1,65 ммоль). Після перемішування при 20 "С протягом 0,5 год, реакційну суміш нейтралізували НСІ (1 М) до рН ї- 7 підтримуючи температуру розчину на рівні 0"С, а потім суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,195 ТФК)/ацетонітрилі. Бажані фракції збирали і нейтралізували насиченим водним розчином Мансо»з і екстрагували етилацетатом (200 мл). Органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І2-І(25)-1- ізопропілпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (174 мг, 278 мкмоль, 50,795 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МС т/:2 626,2 (МАНІ.
Стадія 0: 2-І4-І2-І(25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл| метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил: До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1-ізопропіл піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (174 мг, 278 мкмоль) в СНеСі» (5 мл) додавали ТФК (7,70 г, 67,5 ммоль, 5,00 мл) при 0 "С в атмосфері азоту. Після перемішування при 15 "С протягом 0,5 год, суміш концентрували при зниженному тиску. 2-|4-
І2-І(25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл| метокси)-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (178 мг, неочищений, ТФК сіль) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. ЕСІ МС пт/2 526,1 (МАНІ.
Стадія Е: /2-І4-(2-І(25)-1-ізопропілпіролідин- 2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил: До суміші 2-(4-(2-((25)-1-ізопропілпіролідин-2- іл|Іметокси|- 7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (178 мг, неочищений, ТФК сіль) і ОІЕА (360 мг, 2,78 ммоль, 485 мкл) в СНесСіг (5 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2- еноат (28,1 мг, 223 мкмоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин Мансоз (5 мл) при 0 "С, а потім екстрагували СНоСі» (2 х 25 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною
ВЕРХ (колонка: Вовіоп Сгееп 005 150730 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595МК) - АСМІ; Вов: 2790 - 5495, 10хв).. 2-І4-І-2-І(25)-1-ізопропілпіролідин- 2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 4-іл|- -проп-2-еноїл-піперазин-2-іліІацетонітрил (11,7 мг, 18,3 мкмоль, дві стадії 6,5890 вихід, 97,9905 чистота, форміат) отримували у вигляді коричневої твердої речовини. ЕСІ МС т/: 580,2 (МаНІ".
Приклад 253 2-(1-акрилоїл-4-(7-(7-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил и
М що
М со
М Ж фе. (В)
ОН,
М і й
СІ
Оті ОТ (в)
СІ
СІ ТбО,ОІБА СІ рро, діоксан - о ФюфФ фр ----- дхМ 25-105 9С, 5,5 год 0 -20 9С, 5 год 78,590 63.490
Стадія А: (7-хлоро-3,4-дигідронафтален-1-іл)у трифлуорометансульфонат: До суміші 7-хлортетралін-1- она (2 г, 11,1 ммоль, 1 екв.) і ОІЕА (4,29 г, 33,2 ммоль, 5,79 мл) в ДХМ (35 мл) додавали 1120 (4,69 г, 16,6 ммоль, 2,74 мл) в одну порцію при 0 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 25 "С протягом 5 год.
Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат - від 200/1 до 50/1). (7-хлоро-3,4-дигідронафтален-1- іл) трифлуорометансульфонат (2,25 г, 7,02 ммоль, 63,495 вихід, 97,6 956 чистота) отримували у вигляді прозорої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-4) б - 7,32 (д, 7 22,0 Гц, 1Н), 7,24 (дд, У - 2,0, 8,0
Гц, 1), 7,12(д, 9 -8,0 Гц, 1), 6,10 (т,9У - 4,8 Гц, 1Н), 2,88 - 2,80 (м, 2Н), 2,53 (дт, У - 4,8, 8,0 Гц, 2Н).
Стадія В: (7-хлоро-1-чафтил) трифлуорометансульфонат: До суміші (7-хлоро-3,4-дигідронафтален-1- іл) трифлуорометансульфоната (1,57 г, 5,02 ммоль) в діоксані (35 мл) додавали ОБО (2,28 г, 10,0 ммоль) в одну порцію в атмосфері М». Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв, потім нагрівали до 105 "С і перемішували протягом 5 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску для видалення 1,4- діоксана. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат т від 200/1 до 50/1). (7-хлоро-1-нафтил) трифлуорометансульфонат (1,24 г, 3,94 ммоль, 78,5 95 вихід, 98,7 9о чистота) отримували у вигляді прозорої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400МГц, хлороформ-9) б - 8,05 (д, У -2,0 ГЦ, 1Н), 7,87 - 7,83 (м, 2Н), 7,57 - 7,47 (м, ЗН).
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-б, замінюючи (7-хлоро-1-нафтил) трифлуорометансульфонат на 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на стадії Е, а також замінюючи проп-2-еноїл проп-2-еноат на акрилоїлхлорид на стадії б. ЕСІ МС т/: 586,1 |(МаеНІ".
Приклад 254 2-І4-І7-(5-флуоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил
М о З
М
М
М | АЖ «,, (8)
Ще і о М,
М її й
Е
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-о, замінюючи 1-бромо-5-флуоронафталена на 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на стадії Е, а також замінюючи проп- 2-еноїл проп-2-еноат на акрилоїлхлорид на стадії б. ЕСІ МС ті/ 570,3 (МАНІ.
Приклад 255 2-І4-І7-(7-метокси-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д9|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил
М м З
М
Що
М Ж ",,,8)
Ще " о М,
М
Ф й 07 оті от (в) о о роо о, к ТБО, ОІЕА - 011 ж дхМ діоксан, кип'ятіння з перемішуванням к.то12 год 105 оС, 12 год 92.76 75196
Стадія А: /(7-метокси-3,4-дигідронафтален-1-іл) трифлуорометансульфонат: До розчину /(7- метокситетралін-1-он (1 г, 5,67 ммоль) і ОІЕА (2,20 г, 17,0 ммоль, 2,97 мл) в ДХМ (15 мл) додавали ТТ2О (2,40 г, 8,51 ммоль, 1,40 мл) по краплям, потім суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕІЮАс від 1:0 до 100:1) отримуючи (7-метокси-3,4-дигідронафтален-1-іл)у трифлуорометансульфонат (1,7 г, 5,24 ммоль, 92,3 95 вихід, 95,0 95 чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б - 7,06 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 9-24, 8,4 Гц, 1Н), 6,66 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,04 - 2,96 (м, 2Н), 2,68 (т, У-8,4 Гц, 2Н).
Стадія 2: (7-метокси-1-нафтил) трифлуорометансульфонат: Суміш (7-метокси-3,4-дигідронафтален-1- іл) трифлуорометансульфоната (1,7 г, 5,51 ммоль) і 00О (2,50 г, 11,0 ммоль) в діоксані (30 мл) перемішували при 105 "С протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: Е(АсС від 1:0 до 501) отримуючи (7- метокси-1-нафтил) трифлуорометансульфонат (1,41 г, 4,14 ммоль, 75,1 95 вихід, 90,0 95 чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,84 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,78 (д, У-8,8 Гу, 1Н), 7,65 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,24 - 7,21 (м, 2Н), 7,15 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН).
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-б, замінюючи (7-метокси-1-нафтил) трифлуорометансульфонат на 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на стадії Е, а також замінюючи проп-2-еноїл проп-2-еноат на акрилоїлхлорид на стадії 5. ЕСІ МС т/2 582,4 (МАНІ.
Приклад 256 1-(2-(метоксиметил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он
(в) ва:
М
М
Що
М Ж «,,
Фі ШО,
М
Ф й
Вос
М ме З
М
М
М | Ж й
Ср: М СІ
Стадія А: бензил 4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(метоксиметил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридої3,4-д|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: Розчин трет-бутил 2-(метоксиметил)піперазин-1- карбоксилата (0,715 г, 3,10 ммоль) в М,М-диметилацетаміде (3 мл) охолоджували в льодяній бані при перемішуванні і твердий бензил 2,4-дихлоро-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (1,00 г, 2,96 ммоль) додавали невеликими порціями, з наступним додаванням ОІРЕА (0,57 мл, 3,25 ммоль, 1,1 екв.). Отриманому розчину давали нагріватися до к.т. протягом 1 год, і потім розприділяли між водою (15 мл) і МТВЕ (50 мл). Органічний шар промивали водою (2 х 10 мл), насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Маг5Ох і концентрували при зниженному тиску отримуючи у вигляді жовтої твердої речовини (1,54 г, 9895). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 532,3, (МаНІ"Х.
Вос
М
М
М
М | Ж 7, й т, ср: М о) го
М
Ж
Стадія В: бензил 4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(метоксиметил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин- 2-ілуметокси)-5,8-дигідропіридої/3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: Суміш неочищеного бензил 4-(4-(трет- бутоксикарбоніл)-3-(метоксиметил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридо|3,4-д|Іпіримідин-7(6Н)- карбоксилата (500 мг, 0,940 ммоль), (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)метанола (216 мг, 1,88 ммоль), С52СОз (612 мг, 1,88 ммоль) і діоксана (0,5 мл) продували азотом. Віалу закривали і перемішували при 1207С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували, розприділяли між ЕІАс (20 мл) і водою (10 мл), органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Ма250Ох і концентрували при зниженному тиску. Сполуку очищали за допомогою хроматографії на силікагелі,
Кедізер 40г, елююючи сумішю від 4 до 1095 МеОН/ДХМ х0,290МНАаОН отримуючи у вигляді жовтої твердої речовини (197 мг, 3495). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 611,4 (МАНІ.
Вос
М
М
М
НМ | Ж 1, " о І,
М ра
Стадія с. трет-бутил 2-(метоксиметил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил 4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)-
З-(метоксиметил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,8-дигідропіридої3,4-4|піримідин- 7(6Н)-карбоксилата (197 мг, 0,323 ммоль), метанола (10 мл) і паладія на карбоні (10 мг, 595, Оедизза тип
Е101 МОЛІ) дегазували і перемішували в атмосфері водню (шар) протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту (2 мл), промивали Меон (3 х З мл), концентрували при зниженному тиску, і сушили упарюванням з толуеном в вакуумі і в високому вакуумі отримуючи прозору тверду речовину (150 мг, 9895). ЕСІ-ХІАТ МС т/г 477,2 МАНІ"
Вос
М ме З
М
Що
М Ж 7,
Ще " о І,
М і й
Стадія 0: трет-бутил 2-(метоксиметил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Суміш трет-бутил 2-(метоксиметил)- 4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо-І(3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилата (150 мг, 0,315 ммоль), С520Оз (308 мг, 0,944 ммоль), діоксана (1 мл), 1-йоднафталена (0,0689 мл, 0,472 ммоль) і метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-ди-ізопропокси-1,1-бифеніл)(2- аміно-1,1"-бифеніл-2-іл)паладія(І) (26,3 мг, 0,0315 ммоль) (КиРПпо5-Ра-53) продували азотом, колбу закривали і перемішували при 70"С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували, розприділяли між
ЕЮАс (15 мл) і водою (5 мл), органічний шар промивали водою і насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженному тиску. Сполуку очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, Кедізер 40г, використовуючи від 4 до 1095 МеоОН хз0,595 МНАОН як елюєнт отримуючи прозору тверду речовину, 131 мг. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 603,3 (МаеН|".
Зо
(в) ва
М
М
М
М | Ж т,
Ці " щ но,
М її й
Стадія /-Е: 1-(2-(метоксиметил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он. Трет-бутил и 2-(метоксиметил)-4-(2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З,4-а|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилат (130 мг, 0,2157 ммоль) розчиняли в 1М трифлуорооцтовій кислоті в ДХМ, і отриманий розчин перемішували при к.т. протягом 1 год. Реакційну суміш розприділяли між 2М МагСОз (5 мл) і ДХМ (15 мл), і органічний шар концентрували при зниженному тиску. Твердий залишок розчиняли в
ДХМ (5 мл), охолоджували в бані лід-ЕЮН-СО» при перемішуванні до -30"С і додавали триетиламін (0,09 мл, 0,64 ммоль), з наступним додаванням акрилоїлхлорида (0,035 мл, 0,43 ммоль). Через 1 хв при -30 2 реакційну суміш вливали в МНАОН (0,05 мл) і концентрували при зниженному тиску і сушили в високому вакуумі. Залишок розчиняли в ДХМ (5 мл), фільтрували через тампон з вати і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, Кедізер 40г, елююючи сумішю 5 до 1095 Меон/ДдхХМ т0,2595 МНАаОН отримуючи прозору тверду речовину (19,6 мг, 1695). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 557,3, (МАНІ.
Приклад 257 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-(циклопропілметил)піролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил ки
М о )
М
Що
М Ж 1, " щ но,
Ф їх и
(в) (в)
М
Ме о , /
Х но НО, Ме (в) (в) на
С5 С5 М
М - З «п п т НН ЯЛлЬОЯЇГЇЙ ЗТ л діоксан, Кирпо5 3
Се М
М сі М | Ж
М що, і і вч
Стадія А: бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-(циклопропілметил)піролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: В віаліз з конічним дном, через розчин бензил 4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,362 ммоль) в діоксані (3616 мкл, 0,362 ммоль) барботували аргон протягом 5 хв. (5)-(1-(циклопропілметил)піролідин-2-іл)уметанол (168 мг, 1,08 ммоль),
СбС852бОз (353 мг, 1,08 ммоль), Кпирпоз Ра 3 (30,2 мг, 0,0362 ммоль) послідовно додавали в атмосфері аргона і продували аргоном протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали і нагрівали при 1007С протягом 1 год. РХ/МС показала завершення реакції. ЕОАс додавали і промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (2х). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4 і концентрували при зниженному тиску. Концентрат очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи 0-2096 ДХМ/МЕеОН їх 290 МНАОН. Всі фракції, що містять чистий бажаний продукт, об'єднували і концентрували отримуючи бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-(циклопропілметил)піролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (90 мг, 0,134 ммоль, 37,0 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 672,4 МАНІ". (о; Н
М
Мо
М ше )
М
Ра/С, Н,, К.Т.
М
ЕЮН/ЛТФ Фо --ж
Х М М Ж 7, са ШО,
М - І,
М То І, Їх А
Ф вч Ф
Стадія В: 2-(4-(2-((5)-1-(циклопропілметил)піролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: Розчин бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)- 1-(циклопропілметил)піролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (90 мг, 0,13 ммоль) в ЕЮН (1340 мкл, 0,13 ммоль) і ТГФ (1340 мкл, 0,13 ммоль) продували Ме протягом 5 хв. До цього розчину додавали Паладій (36 мг, 0,033 ммоль) (Оєдизза тип, 1095 мас., 50905 НгО), і негайно закривали і продували М2 протягом додаткових 5 хв. Потім розчин перемішували в атмосфері Нео введеній за допомогою зниженого тиску з наступним додаванням тиску кулі.
Суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. РХ/МС показала бажаний продукт. Суміш розбавляли Меойгн і фільтрували через шар целіту. Фільтрат потім концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-(4-(2-((5)-1-(циклопропілметил)піролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (71 мг, 0,13 ммоль, 99 95 вихід).
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 538,3 (МАНІ.
Н М
М Мо
Мо (в) ще З
Ж й
М СІ
---------33----- 2 5ж чн--- -к - т,
М Ж ра си М МО То вОшИчО; А вч
Стадія с. 2-(1-акрилоїл-4-(2-(((5)-1-(циклопропілметил)піролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-2-ілляацетонітрил: До суспензії /2-(4-(2-((5)-1- (циклопропілметил)піролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-2-іллацетонітрилу (71 мг, 0,132 ммоль) в дихлорометані (1320 мкл, 0,132 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали Акрилоїлхлорид (10,7 мкл, 0,132 ммоль) з наступним додаванням основи Хуніга (46,1 мкл, 0,264 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. РХ/МС показала завершення реакції. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Концентрат ресуспендували в суміші 60:40 АСМ:Н2О і очищали на сСіїзоп (преп-ВЕРХ) елююючи сумішю 5--29595 АСМ/0О,195 ТФК в воді/0,195 ТФК. Фракції, що містили продукт, об'єднували і вільну основу отримували додаванням насиченого водного розчину натрію гідрокарбонату і органічні фракції екстрагували ДХМ. Органічні шари сушили над Мд5Ох і концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-(циклопропілметил)піролідин-2-іл)метокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил (15,7 мг, 0,0265 ммоль, 20,1 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 592, 4(МАНІХ.
Приклад 258 2-І4-І7-(1-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|- 1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил
М о )
М сс
М М | Ж 7, (5)
Що ШО, - М ра
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-б, замінюючи 1-бромізохінолін на 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на стадії Е, а також замінюючи проп-2-еноїл проп- 2-еноат на акрилоїлхлорид на стадії б. ЕСІ МС т/2 553,3 (МАНІ.
Приклад 259
2-І4-І7-(6-флуоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил
М є З
М сс еф Ж 8)
Що ШО, -д- М ра
Е
М ОТ
М он
ЩІ Ф ру ОТ, ОІЕА -
СсНн.сі,
О оС, 1 год 88.1965
Е Е
Стадія А: (6-флуоро-1-нафтил) трифлуорометансульфонат: До розчину б6-флуоронафтален-1-ол (0,10 г, 617 мкмоль) і ОІБЕА (159 мг, 1,23 ммоль, 215 мкл) в дихлорометані (3 мл) додавали трифлуорометилсульфоніл трифлуорометансульфонат (191 мг, 678 мкмоль, 112 мкл,) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 1 год, суміш розбавляли водою (5 мл) і екстрагували дихлорометаном (3 х 5 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 5 мл), сушили над
Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (502, петролейний етер/етилацетат - 3/1) отримуючи (б-флуоро-1-нафтил) трифлуорометансульфонат (0,17 г, 543 мкмоль, 88,1 95 вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини. "Н ЯМР (400МГу, хлороформ-й) 6. - 8,10 (дд, У 5,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 7,58 - 7,50 (м, 2Н), 7,48 - 7,40 (м, 2Н).
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-о, замінюючи 1(6-флуоро-1-нафтил) трифлуорометансульфонат на 1-бромо-2-«трифлуорометил)бензен на стадії Е, а також замінюючи проп-2-еноїл проп-2-еноат на акрилоїлхлорид на стадії 5. ЕСІ МС т/2 570,3 (МАНІ.
Приклад 260 2-І4-(7-(4-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|- 1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил ки
М є З
М
Що
М Ж 7;, (5) т Мо но, дЙЩ М у
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-о, замінюючи 4-бромізохінолін на 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на стадії Е, а також замінюючи проп-2-еноїл проп- 2-еноат на акрилоїлхлорида на стадії б. ЕСІ МС т/2 5531 (МАНІ.
Приклад 261 2-(І1-(2-метилпроп-2-еноїл)-4-І2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5|Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил в
М є З
М
Що
М Ж 7;, (5)
Ще М -й но,
М
Ф й
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-б, замінюючи 1-бромонафтален на 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на стадії Е, а також замінюючи 2-метилпроп-2- еноїлхлорид на акрилоїлхлорида на стадії б. ЕСІ МС т/: 566, 4|МаНІ".
Приклад 262 2-І4-(7-(5-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|- 1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил
М є З
М
Щ
М Ж н,,, 8) " о І,
М у
КУ
М
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-о, замінюючи 5-бромізохінолін на 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на стадії Е, а також замінюючи проп-2-еноїл проп- 2-еноат на акрилоїлхлорид на стадії б. ЕСІ МС т/2 553,4 (МаеАНІ".
Приклад 263 2-І1-КЕ)-бут-2-еноїліІ-4-І(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д9|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Е
М е З
М
М
М Ж 1;, (5)
Ще і о І,
М
Ф й
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-о, замінюючи 1-бромонафтален на 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на стадії Е і (Е)-бут-2-еноїлхлорид на акрилоїлхлорид на стадії б. ЕСІ МС т/: 566,4 (МАНІ.
Приклад 264 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-хіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1- проп-2-еноїл-піперазин-2-іліацетонітрил
М є З
М
Що
М Ж 7;, (5) " о но,
М у
М
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-о, замінюючи 5-бромохінолін на 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на стадії Е, а також замінюючи проп-2-еноїл проп-2- еноат на акрилоїлхлорид на стадії 5. ЕСІ МС т/2 553,4 МАНІ".
Приклад 265 2-(1-акрилоїл-4-(7-(З-метил-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил ср
М є З
М
Що
М Ж т, " о но,
М
Се, Ж
Вказану в заголовку сполуку синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 210, Стадії Е- використовуючи 1-бромо-3-метил-2-(трифлуорометил)бензен замість 1-бромонафталена на Стадії Е
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 584,3 (МАНІ.
Приклад 266 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
(в) ж
М
«о )
М
Що
М Ж 1, " о НО, ри
Вказану в заголовку сполуку синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 147, Стадії Р-/), використовуючи (5)-(1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл)уметанол замість (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)уметанола на Стадії ГБ. ЕСІ-ХІАТ МС т/л 596,3 (МАНІ.
Приклад 267 2-(5)-1-акрилоїл-4-(2-((А)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил (в) ва: 1, М ме7 ій З
М
М
М Ж
Ці ШО,
М
Ф й
Вказану в заголовку сполуку синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 234 використовуючи (К)-(1-метилпіролідин-2-іл)уметанол замість (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)метанола на Стадії
Е. ЕСІ4ХІАТ МС т/з 552,3 (МАНІ.
Приклад 268 2-(1-акрилоїл-4-(2-((25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
(в) че
М о )
М
Що
М Ж ра
М в) ; о
М х
Ф й
Вказану в заголовку сполуку синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 220, (Стадії С- б), використовуючи трет-бутил (25,4К)-2-(гідроксиметил)-4-метоксипіролідин-1-карбоксилат замість (25,48)-1-(трет-Бутоксикарбоніл)-4-флуоро-2-гідроксиметилпіролідина на Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 582,3
ІМ-АНГ.
Приклад 269 2-(1-акрилоїл-4-(2-(2-(диметиламіно)-2-метилпропокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
М о З
М
Що
М Ж М
Вказану в заголовку сполуку синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 147, замінюючи 2-Диметиламіно-2-метил-1-пропанол на (5)-(1-(циклопропілметил)піролідин-2-ілуметанол на Стадії Р.
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 554,4 (МАНІ.
Приклад 270 2-(1-акрилоїл-4-(2-((8)-4-метилморфолін-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил ки
М
«о )
М
М
М | Ж
М жа я и
Вказану в заголовку сполуку синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 147, Стадії Р-/), використовуючи (К)-М-Вос-2-гідроксиметилморфолін замість (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)метанола на Стадії
ЕР. ЕСІХІАТ МС т/ 568,3 (МАНІ.
Приклад 271 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-4-метилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил ки
М
«о )
М
М
М | Ж ра
Ф -9
Вказану в заголовку сполуку синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 147, Стадії Р-/), використовуючи (5)-М-Вос-2-гідроксиметилморфолін замість (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)метанола на Стадії
Е. ЕСІ4ХІАТ МС т/ 568,3 (МАНІ.
Приклад 272 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-4-метилморфолін-3-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил и
М о З
М
М | Ж М
Ці М ще З її і
Вказану в заголовку сполуку синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 147, Стадії Р-/), використовуючи трет-бутил (К)-3-(«гідроксиметил)морфолін-4-карбоксилат замість (5)-(1-метилпіролідин-2- іл)уметанола на Стадії Є. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 568,3 (МАНІ.
Приклад 273 2-(1-акрилоїл-4-(2-((8)-4-метилморфолін-3-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил и
М о З
М
М | Ж 1, М її і
Вказану в заголовку сполуку синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 147, Стадії Р-/), використовуючи трет-бутил (5)-3-(гідроксиметил)морфолін-4-карбоксилат замість (5)-(1-метилпіролідин-2- іл)метанола на Стадії Р. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 568,3 (МАНІ.
Приклад 274 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(3-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((А)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил
(в) ут» 1, М
Мме7 Г З
М
М
М | Ж
М СУ
М
СЕ, ра
Е
Вказану в заголовку сполуку синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 234, Стадії 5-У використовуючи (К)-(1-метилпіролідин-2-іл)уметанол замість (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)метанола на Стадії
Е ї 1-бромо-3-флуоро-2-(трифлуорометил)бензен замість 1-бромонафталена на Стадії Н ЕСІ-ХІАТ МС т/: 588,3 МАНІ.
Приклад 275 2-(1-акрилоїл-4-(7-(2-флуоро-6-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил (в) ра
М є З
М
Е | М
М Ж п, і М - но,
М
СЕ, ра
Вказану в заголовку сполуку синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 210, Стадії Е-7 використовуючи 2-бромо-1-флуоро-3-(трифлуорометил)бензен замість 1-бромонафталена на Стадії Е.
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 588,3 (МАНІ.
Приклад 276 2-(1-акрилоїл-4-(7-(4-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
(в) ра
М
«о )
М
М
М | Ж п,
ЇХ І Щ І,
М
Е СЕ. Ж
Вказану в заголовку сполуку синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 210, Стадії Е-7 використовуючи 1-бромо-4-флуоро-2-«с(трифлуорометил)бензен замість 1-бромонафталена на Стадії Е.
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 588,3 (МАНІ.
Приклад 277 2-(1-акрилоїл-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил (в) ва:
М
«о )
М
ЩІ
М Ж .,, " щ но,
М
СЕ, уд
СІ
Вказану в заголовку сполуку синтезували аналогічно способу описаному для Приклада 210, Стадії Е-7 використовуючи 1-бромо-3-хлоро-2-(трифлуорометил)бензен замість 1-бромонафталена на Стадії Е і ТГгФ замість ЕЮНЛТФ на Стадії Р. ЕСІ-ХІАТ МС т/:2 604,3 (МАНІ".
Приклад 278 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(хінолін-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
М о )
М
М
М | Ж 8) хх МОТО І,
Мо М й
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210 Стадії Е-о, замінюючи 4-бромохінолін на 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на стадії Е, а також замінюючи проп-2-еноїл проп-2- еноат на акрилоїлхлорид на стадії 0.
Приклад 279 2-(1-акрилоїл-4-(2-(2-(диметиламіно)етокси)-7-(2-«(трифлуорометил)феніл)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил ки
М о З
М
5
Ж М
С М ол
СЕ
З
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210, замінюючи М, М- диметил-етаноламін на (25)-1-етил-2-піролідинил|метанол на стадії С, а також замінюючи проп-2-еноїл проп-2-еноат на акрилоїлхлорид на стадії 0.
Приклад 280 2-(4-(2-(3-((18,48)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-ілупропокси)-7-(2-(трифлуорометил)феніл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-акрилоїлпіперазин-2-іл)ацетонітрил
М є З
М
М в
М Ж ра чу ї )
М в) Аа
СЕ, (Кк)
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210, замінюючи 3-(18,48)- 2-окса-5-азабіцикло(|(2.2.1|гептан-5-іл)упропан-1і-ол на (25)-1-етил-2-піролідинил|метанол на стадії С, а також замінюючи проп-2-еноїл проп-2-еноат на акрилоїлхлорид на стадії 0.
Приклад 281 2-(1-акрилоїл-4-(2-((А)-1-метилпіролідин-3-іл)уметокси)-7-(2-«трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
М є З
М
М
М | Ж ",, (В) воша,
Се. Х
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210, замінюючи (К)-(1- метилпіролідин-3-іл)уметанол на (25)-1-етил-2-піролідинил|метанол на стадії С, а також замінюючи проп-2- еноїл проп-2-еноат на акрилоїлхлорид на стадії 0.
Приклад 282 2-(1-(3-метилбут-2-еноїл)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
М ше З
М
Що
М Ж ",,(В)
Ці і о І,
М
Ф й
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210, замінюючи 1- бромонафтален на 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен на стадії Е і З-метилбут-2-еноїлхлорид на акрилоїлхлорид на стадії 0.
Приклад 283 2-(1-акрилоїл-4-(2-((А)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(2-«трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил ки
М ше З
М
М
М Ж (В) ві ШО,
М
СЕ, у
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210, замінюючи (2К)-1- етил-2-піролідинил|метанол на (25)-1-етил-2-піролідинил|метанол на стадії С, а також замінюючи проп-2- еноїл проп-2-еноат на акрилоїлхлорид на стадії 0.
Приклад 284 2-(1-акрилоїл-4-(2-(2-(диетиламіно)етокси)-7-(2--'трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
М о З
М сої й
Ж М
С МУ То7 и и
СЕ.
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Приклада 210, замінюючи М, М- диетил-етаноламін на (25)-1-етил-2-піролідинил|метанол на стадії С, а також замінюючи проп-2-еноїл проп-2-еноат на акрилоїлхлорид на стадії 0.
Приклад 285 и
М о )
М
ЩО
М Ж (В)
М -й І, і що трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І(2-І(25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл|Іметокси|-7-(1-нафтил)- 6б,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат
Вос ТИ н "с ї М М ер
ТО ши ТО ) м г М т оо с УС де ав МИС ле Ма тпкФ, сН,сІ, 5, (8 - «6; ;А 6 хЗ Ж - - 5
ФІ " ех трет-ВиОМа, ТГФ, Фі " о, 159, 0.5 год ФІ " СИ є ОІЕА, СНЬСЬ, шин в що с й до стадії 6,509 м | 5 8) щО | но т Нсідіосян НОТ т ацетон, РО/С І ;
М | і чн Нм (во Футнв дюйм меон М ос: 0-159С, 0,5 го, о
М й 10095 7 пи Щі ща
Стадія 1: (5)-піролідин-2-илметанол. До розчину (5)-трет-бутил 2-(гідроксиметил) піролідин-1- карбоксилата (2 г, 9,94 ммоль, 1 екв.) в СНосСі» (40 мл) додавали НОСІ (4 М в діоксані, 49,69 мл, 20 екв.) при 0 "С в атмосфері азоту. Після перемішування при 15 "С протягом 30 хв, суміш концентрували при зниженному тиску. Сполуку (5)-піролідин-2-илметанол (1,37 г, 9,96 ммоль, 10095 вихід, НОСІ) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 2: (25)-1-ізопропілпіролідин-2-ілїметанол. Суміш ((25)-піролідин-2-іл|метанола (750 мг, 7,41 ммоль, 724 мкл, 1 екв.) і ацетона (4,31 г, 74,2 ммоль, 5,46 мл, 10 екв.) в МеоН (20 мл) гідрогенували в атмосфері Не (30 фунт/кв. дюйм) з Ра/С (100 мг, 7,41 ммоль, 1095 чистота, 1 екв.) як каталізатор при 1570 протягом З год. Суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Сполуку ((25)-1- ізопропілпіролідин-2-іл|метанол (0,821 г, 5,73 ммоль, 77,39 вихід) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини.
ІН ЯМР (400МГЦ, метанол-аа) б - 3,54 (дд, ) - 4,0, 10,8 Гц, 1Н), 3,40 - 3,35 (м, 1Н), 2,99 - 2,86 (м, ЗН), 2,60 - 2,50 (м, 1Н), 1,94 - 1,82 (м, 1Н), 1,82 - 1,66 (м, ЗН), 1,15 (д, 9 -6,4 Гц, ЗН), 1,08 (д, У - 6,4 Гц, ЗН).
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До суміші трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфініл- 7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (300 мг, 549 мкмоль, 1 екв.) і (25)-1-ізопропілпіролідин-2-ілїметанола (157 мг, 1,10 ммоль, 2 екв.) в ТГФ (5 мл) додавали трет-ВиОМа (158 мг, 1,65 ммоль, З екв.). Після перемішування при 20 "С протягом 0,5 год, реакційну суміш нейтралізували НСІ (1 моль/л) до рН - 7 при 0"С, а потім суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії Івода (0,190
ТФК/ацетонітрил!і. Бажані фракції збирали і нейтралізували насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували етилацетатом (200 мл). Органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Сполуку трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-ізопропілпіролідин- 2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (174 мг, 278 мкмоль, 50,790о вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 626.
Стадія В: 0 2-І4-(2-І(25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл| метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1-ізопропіл піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (174 мг, 278 мкмоль, 1 екв.) в СНеоСі» (5 мл) додавали ТФК (7,70 г, 67,5 ммоль, 5,00 мл, 243 екв.) при 0 "С в атмосфері азоту. Після перемішування при 15 "С протягом 0,5 год, суміш концентрували при зниженному тиску. Сполуку 2-І4-2-І(25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл| метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил (178 мг, неочищений, ТФК) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 526.
Стадія С: 0 2-І4-І2-І(25)-1-ізопропілпіролідин- 2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До суміші 2-(4-(2-((25)-1-ізопропілпіролідин-2- іл|Іметокси|- 7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (178 мг, неочищений, ТФК) і ОІЕА (360 мг, 2,78 ммоль, 485 мкл) в СНоСі» (5 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2- еноат (28,1 мг, 223 мкмоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин Мансоз (5 мл) при 0 "С, а потім екстрагували СНоСі» (2 х 25 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною
ВЕРХ (колонка: Вовіоп Сгееп 005 150730 5 мкм; рухома фаза: |вода (0,22595МК) - АСМІ; Вов: 2790 - 5495, 10О0хв). Вказану в заголовку сполуку 2-(4-(2-((25)-1-ізопропілпіролідин- 2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (11,7 мг, 18,3 мкмоль, дві стадії 6,5895 вихід, 97,995 чистота, форміат) отримували у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС
ІЕСІ, Мат: 580.
ІН ЯМЕ (400МГЦ, Оцтова кислота-а4) б - 8,28 - 8,19 (м, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,91 - 7,83 (м, 1Н), 7,63 (д, у - 8,4 ГЦ, 1Н), 7,56 - 7,47 (м, 2Н), 7,44 (т, 7,6 Гц, 1Н),7,20(д, у 7,2 Гц, 1Н), 6,94 -6,71 (м, 1Н), 6,38 (уш. д.,
У ж 16,8 Гу, 1Н), 5,87 (уш. д., У 2 10,4 ГЦ, 1Н), 5,15 (уш. с., 1Н), 4,92 - 4,54 (м, АН), 4,42 (уш. д., ) 2 12,0 Гу, 1Н), 4,34 (уш. с., 2Н), 4,13 (уш. с., 2Н), 3,95 (уш. с., 1Н), 3,85 - 3,21 (м, 7Н), 3,20 - 2,84 (м, ЗН), 2,42 - 2,25 (м, 1Н), 2,24 -2,07 (м, ЗН), 1,43 (д, У - 6,4 Гц, ЗН), 1,39 (д, У - 6,4 Гц, ЗН).
Приклад 286
М є З
М
М
М Ж ті, (5)
Це " о І,
М
Ф й щі 2-(1-акрилоїл-4-(7-(7-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил о от от су ТО, ВІЕА р СІ рро, діоксан сі дхМ Фо 25-105 9С, 5,5 год Фо 0-25 9С, 5 год тва 63,49о пяти
К н
М М ше З оті (С З ше З
М СЯ М М
- 4 -к се шві А - се
Се вало), Ки С М -х не о, озвтотя М о пнів)
М свісо, толуен ра Й її / пос, вт і Ф /
СІ сі
Й
М
"о )
М в ех с д М «У М | ол
ВігА, ДХМ ФІ І; одвкт я о / сі
Стадія 1: (7-хлоро-3,4-дигідронафтален-1-іл)у трифлуорометансульфонат. До суміші 7-хлортетралін-1- она (2 г, 11,1 ммоль, 1 екв.) і ОІЕА (4,29 г, 33,2 ммоль, 5,79 мл, З екв.) в ДХМ (35 мл) додавали ТО (4,69 г, 16,6 ммоль, 2,74 мл, 1,5 екв.) в одну порцію при 0 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 25 70 протягом 5 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат - від 200/1 до 50/1). Сполуку (7-хлоро-3,4-
дигідронафтален-1-іл) трифлуорометансульфонат (2,25 г, 7,02 ммоль, 63,490 вихід, 97,6 9о чистота) отримували у вигляді прозорої оліїстої речовини.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-49) б - 7,32 (д, У 22,0 Гц, 1Н), 7,24 (дд, у -2,0,8,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 3 -8,0
Гц, 1Н), 6,10 (т, 2:48 Гц, 1Н), 2,88 - 2,80 (м, 2Н), 2,53 (дт, У - 4,8, 8,0 Гц, 2Н).
Стадія 2: (7-хлоро-1-нафтил) трифлуорометансульфонат. До суміші (7-хлоро-3,4-дигідронафтален-1- іл) трифлуорометансульфоната (1,57 г, 5,02 ммоль, 1 екв.) в діоксані (35 мл) додавали ОБО (2,28 г, 10,0 ммоль, 2 екв.) в одну порцію в атмосфері М». Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв, потім нагрівали до 105 "С і перемішували протягом 5 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску для видалення 1,4-діоксана. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
Петролейний етер/Етилацетат ж від 200/1 до 50/1). Сполуку (7-хлоро-1-нафтил) трифлуорометансульфонат (1,24 г, 3,94 ммоль, 78,5 9о вихід, 98,7 906 чистота) отримували у вигляді прозорої оліїстої речовини.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 8,05 (д, у 2 2,0 Гц, 1Н), 7,87 - 7,83 (м, 2Н), 7,57 - 7,47 (м, ЗН).
Стадія А: трет-бутил 4-|(7-(7-хлоро-1-нафтил)-2 -((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До суміші трет-бутил 2-(ціанометил)-4-
І(2-(1- метилпіролідин-2-іл)метокси)|-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 424 мкмоль, 1 екв.) і (7-хлоро-1-нафтил) трифлуорометансульфоната (264 мг, 848 мкмоль, 2 екв.) в толуені (20 мл) додавали Раз(ара)з (38,8 мг, 42,4 мкмоль, 0,1 екв.), КиРпоз (39,6 мг, 84,8 мкмоль, 0,2 екв.) і С520Оз3 (414 мг, 1,27 ммоль, З екв.) в атмосфері Мо. Суміш нагрівали до 110 "С і перемішували протягом 5 год. Суміш розбавляли водою (10,0 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 15,0 мл). Екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20,0 мл), сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,1 95 ТФК)/ацетонітрил|ї. Бажані фракції збирали і нейтралізували насиченим розчином МансСоОз, їі екстрагували етилацетатом (1 х 30 мл). Органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Сполуку трет-бутил 4-|(7-(7-хлоро-1- нафтил)-2 -І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (200 мг, 316 мкмоль, 74,695 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма-1): 632.
ІН ЯМР (400МГЦу, хлороформ-й) б - 8,20 (д, У 2 2,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, У - 8,8 Гц, 1Н), 7,59 (д, у -8,2 Гц, 1Н), 7,48 - 7,38 (м, 2Н), 7,18 (д, у - 7,2 Гу, 1Н), 4,63 (уш. с., 1Н), 4,43 (уш. дд, У - 4,8, 10,3 Гц, 1Н), 4,29 - 4,16 (м, ЗН), 4,09 - 3,89 (м, 2Н), 3,42 (уш. с., 1Н), 3,35 - 3,20 (м, ЗН), 3,17 - 2,65 (м, 7Н), 2,52 (с, ЗН), 2,33 (уш. д., у 2 7,6 Гц, 1Н), 2,14 -2,06 (м, 1Н), 1,88 - 1,71 (м, 4Н).
Стадія В: 2-І(4-(7-(7-хлоро-1-нафтил)- 2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До суміші трет-бутил 4-(7-(7-хлоро-1-нафтил)-2-І(25) -1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (200 мг, 316 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (2,5 мл) додавали ТФК (541 мг, 4,75 ммоль, 351 мкл, 15 екв.) в одну порцію при 0 "С в атмосфері М2. Потім суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год.
Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Сполуку 2-І4-(7-(7-хлоро-1-нафтил)- 2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (204 мг, 316 мкмоль, 99,895 вихід, ТФК) отримували у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1|: 532.
Стадія С: 2-І4-(7-(7-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил. До суміші 2-(4-(7-(7-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|іІацетонітрилу (204 мг, 316 мкмоль, 1 екв., ТФК) і ТЕА (160 мг, 1,58 ммоль, 220 мкл, 5 екв.) в ДХМ (1,5 мл) додавали проп-2- еноїл проп-2-еноат (39,8 мг, 316 мкмоль, 1 екв.) в одну порцію при 0 "С. Після перемішування при 25 С протягом 1 год, реакційну суміш вливали в насичений водний розчин МансСоОз (1 мл) при 0 "С, потім розбавляли водою (2 мл) і екстрагували ДХМ (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (5 мл х 1), сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Вобзіоп сгееп 005 150 х 30 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,22595 МК) - АСМІ;
Вою: 3095 - 5495, 10хв). Вказану в заголовку сполуку 2-(4-(7-(7-хлоро-1-нафтил)-2-І((25)-1-метилпіролідин-2- іл| метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил (36,0 мг, 56,1 мкмоль, 17,895 вихід, 98,7 9о чистота, форміат) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС
ІЕСІ, Мат: 586.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 8,42 (уш. с., 1Н), 8,19 (д, У - 1,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, У - 8,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 0) -8,0 ГЦ, 1Н), 7,47 - 7,41 (м, 2Н), 7,19 (д, у - 7,2 Гц, 1Н), 6,61 (уш. с., 1Н), 6,40 (уш. д., У - 16,8 Гу, 1Н), 5,84 (уш. д., У - 10,8 Гу, 1Н), 5,08 (уш. с., 1Н), 4,91 - 4,75 (м, 2Н), 4,48 (тд, У - 4,4, 12,0 Гу, 1Н), 4,23 (уш. с., ЗН), 4,07 (уш. д., ) 2 11,2 Гц, 1Н), 3,82 - 3,58 (м, 2Н), 3,56 - 3,08 (м, 6Н), 3,08 - 2,92 (м, 2Н), 2,89 (д, у т 1,6 Гу, ЗН), 2,85 - 2,70 (м, 2Н), 2,28 (кв.д., У 8,4, 12,5 Гц, 1Н), 2,22 - 2,11 (м, 1Н), 2,11 - 1,94 (м, 2Н).
Приклад 287 и
М є З
М
Що
М Ж ,., 8)
Ще " щ но,
М
Ф й
Е
2-І4-І7-(5-флуоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил
Вг
Вос Це п
М
М ше З і ше З
М Е М
Сб5.060,, КиРпо5 с
М РЯХ(ЧБа)., толуєн | М
Ж -- :- - - Ж 4 5А ь М А тв) ВК АХМ р (8) що
Нм М о Но, 1109, 12 год ФІ М о г 2590, 1 год 65,5496 М
М
Е
Н Ге)
М
Мо
М о о ше З
М
«ЖАХ М
М
ОТЕА, ДХМ
М Ж ",, 3) М
М 97 І, пи М | А (8) 209, 2 год - та, ра дві стадії 4095 Це М 07 І,
Ф М
Фу й
Е
Е
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(5-флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)- 4-(2-(-метилпіролідин-2-іл)метокси/|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (200 мг, 424 мкмоль, 1,30 екв.) і 1-бромо-5-флуоро-нафталена (73,4 мг, 326 мкмоль, 1,0 екв.)
в толуені (5,0 мл) додавали С52СОз (319 мг, 979 мкмоль, 3,0 екв.), Разх(аба)з (29,9 мг, 32,бмкмоль, 0,10 екв.) і КиРпоз (22,8 мг, 48,9 мкмоль, 0,15 екв.). Суміш перемішували при 110 "С протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску для видалення толуена. Залишок розбавляли НгО (10,0 мл) і екстрагували етилацетатом (10,0 мл " 3). Об'єднані органічні шари промивали НгО (10,0 мл), і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою обернено- фазової флеш-хроматографії Івода(0,100956мурашина кислота)/ацетонітрил|. Сполуку трет-бутил 2- (ціанометил)-4-(7-(5-флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (140 мг, 211 мкмоль, 64,595 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-11: 616.
Стадія В: 2-І4-І(7-(5-флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|7-(5- флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (130 мг, 211 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (2,0 мл) додавали ТФК (3,08 г, 27,0 ммоль, 2,00 мл, 128 екв.). Суміш перемішували при 257"С протягом 1 год в атмосфері М». Органічний розчинник видаляли при зниженному тиску. Сполуку /2-І4-І7-(5-флуоро-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (300 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС Г(ЕСІ, Мн1): 517.
Стадія с. 2-І4-І(7-(5-флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІдцетонітрил. До розчину 2-(4-(7-(5-флуоро-1- нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Ідацетонітрилу (300 мг, ТФК) в ДХМ (3,0 мл) додавали ЕївМ (200 мг, 1,98 ммоль, 275 мкл) і проп-2-еноїл проп-2-еноат (40,0 мг, 317 мкмоль) при 0"С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 2 год. Реакційну суміш промивали водою (10,0 мл). Неочищену суміш екстрагували етилацетатом (20,0 мл"3). Об'єднані естракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50,0 мл), сушили над Маг25Ох розчинник потім видаляли при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Вовіоп Сгееп 005 150730 5 мкм;рухома фаза: Івода(0,22595МК)-АСМ|;Воо: 2695-5395,10 хв) і ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-І4-(7-(5-флуоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (48,4 мг, 82,6 мкмоль, дві стадії 40,095 вихід, форміат) отримували у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ман1|: 570.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) - 8,41 (с, 1Н), 7,91 (д, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,42 (т, - 7,8
Гц, 1Н), 7,38-7,32 (м, 1Н), 7,13-7,07 (м, 2Н), 6,54-6,52 (м, 1Н), 6,33 (м, 1Н), 5,76 (д, у - 10,4 Гц, 1Н), 5,10-4,98 (уш, 4Н), 4,74-4,69 (м, 1Н), 4,41-4,36 (м, 1Н), 4,16 (м, ЗН), 3,99 (д, у - 12,0 Гц, 1Н), 3,61-3,60 (м, 1Н), 3,14- 3,29 (м, 4Н), 3,11 (уш, 2Н), 2,92-2,85 (м, 1Н), 2,78 (с, ЗН), 2,74-2,67 (м, 2Н), 2,21-2,16 (м, 1Н), 2,09-2,04 (м, 1Н), 1,98-1,91 (м, 2Н).
Приклад 288 и
М що
М со
М Ж (8) а,
М і й
ОМе 2-І4-І7-(7-метокси-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ,4- а|піримідин-4-ілІ|І-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іліацетонітрил
Вос Вос Н
І ц Кк ер от "у З "у З о 0007
М
М . М --- Се пушиьик са лв
С КиРпов, Ра (йва)», ФІ " га І, кл.1 год ФІ М о І,
С5,СО,, толуен р ос тод Ф ра Ф 7 35,795
ОМе ОоМе
М
Мо ще о «ХА Се ; | М рем с х Є, дві стадії 11,295 й
ОоМе оті ОТ (9, 0 ТЬО,ОІБА но роо ес дм сб ОО діоксан, кип'ятіння з перемішуванням к.т.М12 год 105 90, 12 год 92.39 75195
Стадія (1: (7-метокси-3,4-дигідронафтален-1-іл)у трифлуорометансульфонат. До розчину (7- метокситетралін-1-она (1 г, 5,67 ммоль, 1 екв.), ОІЕА (2,20 г, 17,0 ммоль, 2,97 мл, З екв.) в ДХМ (15 мл) додавали ТО (2,40 г, 8,51 ммоль, 1,40 мл, 1,5 екв.) по краплям, потім суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: Е(Ас від 1:0 до 100:1) отримуючи (7-метокси-3,4-дигідронафтален-1-іл) трифлуорометансульфонат (1,7 г, 5,24 ммоль, 92,3 95 вихід, 95,0 90 чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,06 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 6,75 (дд, У-2,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,66 (д, У-2,4 Гу, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,04 - 2,96 (м, 2Н), 2,68 (т, 9У-8,4 Гц, 2Н).
Стадія 2: (7-метокси-1-нафтил) трифлуорометансульфонат. Суміш (7-метокси-3,4-дигідронафтален-1- іл) трифлуорометансульфоната (1,7 г, 5,51 ммоль, 1 екв.) і 00О (2,50 г, 11,0 ммоль, 2 екв.) в діоксані (30 мл) перемішували при 105 "С протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕІАс від 1:0 до 501) отримуючи (7- метокси-1-нафтил) трифлуорометансульфонат (1,41 г, 4,14 ммоль, 75,1 95 вихід, 90,0 95 чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) б - 7,84 (д, 9-92 ГЦ, 1Н), 7,78 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,24 -7,21 (м, 2Н), 7,15 (д, 9-24 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН).
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|7-(7-метокси-1-нафтил)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)- 4-(2-(-метилпіролідин-2-іл)метокси/|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (Проміжна сполука 66, 200 мг, 424 мкмоль, 1 екв.), (7-метокси-1-нафтил) трифлуорометансульфоната (260 мг, 848 мкмоль, 2 екв.), КиРПоз (39,6 мг, 84,8 мкмоль, 0,2 екв.), С520Оз3 (414 мг, 1,27 ммоль, З екв.) в толуені (6 мл) додавали Раз(аба)з (38,8 мг, 42,4 мкмоль, 0,1 екв.) в атмосфері
М2. Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували М» декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері М» при 90 "С протягом 12 год. Воду (5 мл) додавали до суміші. Отриману суміш розбавляли
ЕОАс (5 мл) і екстрагували ЕОАс (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5Ох, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 МК) - 34 95) отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|7-(7- метокси-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (100 мг, 151 мкмоль, 35,7 9о вихід, 95,0 9о чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 628.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,69 (д, 929,2 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,17 (дд, У-2,4,92 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 7,03 (д, 952,4 Гц, 1Н), 6,96 (дд, У-2,4, 8,8 Гц, 1Н), 4,61 (уш. с., 1Н), 4,52 - 4,30 (м,
ЗН), 4,20 (ддд, 9У-3,2, 6,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,02 (уш. д., 9У-13,6 Гц, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,87 (уш. д., 9-13,2 Гц, 1Н), 3,76 - 3,68 (м, 1Н), 3,55 - 3,43 (м, 1Н), 3,25 (уш. дд, 9У-3,6, 13,6 Гц, 2Н), 3,12 (уш. т, У-7,6 Гц, 1Н), 3,05 - 2,94 до
(м, 1Н), 2,92 - 2,77 (м, ЗН), 2,76 - 2,65 (м, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 2,35 - 2,26 (м, 1Н), 2,14 - 2,06 (м, 1Н), 1,92 - 1,74 (м, ЗН), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В: 2-(4-(7-(7-метокси-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил. Суміш трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|7-(7-метокси-1- нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (100 мг, 159 мкмоль, 1 екв.) і ТФК (363 мг, 3,19 ммоль, 236 мкл, 20 екв.) перемішували при 18 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-І4-(7-(7-метокси-1- нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрил (120 мг, неочищений, 2ТФК) у вигляді коричневої оліїстої речовини.
Стадія с: 2-(4-(7-(7-метокси-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІдцетонітрил. До розчину 2-І4-(7-(7-метокси-1- нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрилу (120 мг, 159 мкмоль, 1 екв., 2ТФК), ОІЕА (205 мг, 1,59 ммоль, 276 мкл, 10 екв.) в ДХМ (2,5 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (24,0 мг, 190 мкмоль, 1,2 екв.) при 0 "С і перемішували при 1870 протягом 1 год. Воду (5 мл) додавали до суміші. Отриману суміш екстрагували ДХМ (3 х 5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм;рухома фаза: (вода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМ|;Вою: 4590-7595,10 хв) отримуючи вказану в заголовку сполуку 2-|4-(7-(7-метокси-1- нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл- піперазин-2-іл|Іацетонітрил (10,6 мг, 17,9 мкмоль, дві стадії 11,2 95 вихід, 97,6 95 чистота) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн1): 582.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,70 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,17 (дд, 9-24, 8,8 Гц, 1Н), 7,09 (д, У-ш2,0 Гц, 1), 7,03 (д, уУшх2,4 Гу, 1Н), 6,97 (дд, 9У-2,4, 8,8 Гц, 1Н), 6,57 (уш. д., У-10,4 Гц, 1Н), 6,43 -6,36 (м, 1Н), 5,83 (уш. д., У-10,8 Гц, 1Н), 5,09 (уш. с., 1Н), 4,52 - 4,31 (м, ЗН), 4,25 - 4,15 (м, 1Н), 4,08 (уш. д., 9У-12,4 Гу, 1Н), 3,96 (уш. с., 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,72 (уш. д., У-12,4 Гц, 1Н), 3,54 (уш. д., 9-5,6 Гц, 2Н), 3,30 (уш. д., 9-12,4 Гц, 1Н), 3,22 - 2,95 (м, ЗН), 2,93 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 2,86 (уш. д., У-4,8 Гц, 2Н), 2,79 - 2,65 (м, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,36 - 2,26 (м, 1Н), 2,16 - 2,02 (м, 1Н), 1,91 - 1,67 (м, 4Н).
Приклад 289 ки
М є З
М
М
М | Ж 8)
Ще " о М,
М
Ф й
Зо 2-І4-І7-(1-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|- 1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Вос Вос Н п х Мо " та ААОТО йо
М
М - М ня | Є А р овдюю ф М | к А що ша фі М шо ро, поии 8 р 1590, 1 год Ф ра ни
М
Мо ще о (в) М
М 2 н.18) де йо ть 1590 20995 М дві стадії, 1 год - /
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(1-ізохіноліл)-2-((25) -1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-
І(25)-1- метилпіролідин -2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (0,20 г, 424 мкмоль, 1,00 екв.), 1-бромізохіноліна (132 мг, 636 мкмоль, 1,50 екв.) і ОІЕА (109 мг, 848 мкмоль, 148 мкл, 2,00 екв.) в ДМСО (4,00 мл) перемішували при 110 "С протягом З год. Суміш розбавляли водою (5,00 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 5,00 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10,0 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (МК, 0,10 95)/ацетонітрилі. Бажані фракції збирали і рН доводили до рн » 7 насиченим розчином натрію гідрокарбонату (6,00 мл), і екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30,0 мл), сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|(7-(1-ізохіноліл)-2-І(25) -1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (0,15 г, 233 мкмоль, 54,9 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 599.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4й) б - 8,17 - 8,11 (м, 2Н), 7,78 (д, 7 -:8,0 Гц, 1Н), 7,64 (т,9 7,2 Гц, 1Н), 7,57 - 7,51 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 4,69 - 4,55 (м, ЗН), 4,42 -4,35 (м, 1Н), 4,15 - 4,01 (м, ЗН), 3,96 - 3,81 (м, 2Н), 3,57 (ддд, У -4,0, 8,0, 16,8 Гц, 1Н), 3,27 (дд, У - 4,0, 13,6 Гц, 1Н), 3,18 - 3,16 (м, 1Н), 3,16 - 2,95 (м, ЗН), 2,91 - 2,713 (м, ЗН), 2,70 - 2,62 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,34 - 2,24 (м, 1Н), 2,07 - 2,01 (м, 1Н), 1,91 - 1,73 (м, ЗН), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В: 0 2-І4-І7-(1-ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин и -2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил. Суміш трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|(7-(1-ізохіноліл). -2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (0,15 г, 250,53 мкмоль, 1,00 екв.) і ТФК (428 мг, 3,76 ммоль, 278 мкл, 15,0 екв.) в дихлорометані (0,40 мл) перемішували при 15 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-І4-(7-(1- ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин -2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрил (153 мг, неочищений, ТФК) у вигляді червоної оліїстої речовини і використовували його на наступній стадії без додаткової очистки. РХМСО ГЕСІ, М'н11: 499. 0) Стадія С: 0 2-14-(7-(1-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-І4-І(7-(1-ізохіноліл)-2-((25)-1- метилпіролідин -2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрилу (153 мг, неочищений, ТФК) і ТЕА (253 мг, 2,50 ммоль, 348 мкл) в дихлорометані (4,00 мл) додавали проп-2- еноїл проп-2-еноат (31,5 мг, 250 мкмоль) при 0"С, потім перемішували при 15 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату (1,00 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ колонка: (Рпепотепех бБупегді С18 150525710мкм; рухома фаза: (вода (0,22595, МК) - АСМІ; Вс: 1095 - 2495, 7хв) і (колонка: Рпепотепех
Бупегді С18 150725710мкм; рухома фаза: Івода (0,22595, МК) - АСМІ; Во: 1095 - 2495, 7хв). Бажані фракції збирали і ліофілізували отримуючи вказану в заголовку сполуку 2-І4-І(7-(1-ізохіноліл)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|Іацетонітрил (31,2 мг, 52,1 мкмоль, дві стадії 20,9 95 вихід, форміат) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, М-1): 553.
ІН ЯМР (400МГЦ, оцтова кислота) б - 8,44 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 8,04 - 7,95 (м, 2Н), 7,89 (д, 0 6,4 Гц, 1Н),
7,82 (уш. т, -:6,8 Гц, 1Н), 7,49(д, У 6,8 Гц, 1Н), 6,91 - 6,69 (м, 1Н), 6,37 (уш. д., у) - 16,4 Гц, 1Н), 5,87 (уш. д.9-9,2 Гц, 1Н), 5,10 (уш. с., 2Н), 4,78 (уш. с., ЗН), 4,53 (уш. д., У - 10,8 Гц, 1Н), 4,32 (уш. д., ) 2 12,8 Гу, 1Н), 4,13 (уш. с., ЗН), 3,90 (уш. с., 2Н), 3,79 - 3,40 (м, ЗН), 3,26 (уш. с., ЗН), 3,12 (уш. с., ЗН), 3,07 - 2,84 (м, 2Н), 2,45 - 2,34 (м, 1Н), 2,23 - 2,09 (м, ЗН).
Приклад 290 ки
М
"о З
М
Що
М Ж ,,, (5)
Ще " щ но,
М
Ф й
Е
2-І4-І7-(6-флуоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил
Вос Га н «(о тт що що о, - М 40398-3 і | в М А в
Ям Є, пиРПпов, Ра (йба),, ФІ и в, тек, сн.сі, ФІ М (в) г
С5,СО,, толуен 1590, 1 год ра МС, З год і 4 і 7 75,89
Е Е м он оті 7100
ОТІ,, ОТЕА (о) (о) Кк | - - -; -тя «ХХ шеошг не
М | 88195
ЕБМ, СН,СЬ, М | Ж ран | Е Е о-150С, 1 год ФІ Мо г І дві стадії, 42,895 М І а
Вступ: (б-флуоро-1-нафтил) трифлуорометансульфонат. До розчину б6-флуоронафтален-1-ола (0,10 г, 617 мкмоль, 1,00 екв.) і ОІЕА (159 мг, 1,23 ммоль, 215 мкл, 2,00 екв.) в дихлорометані (3,00 мл) додавали трифлуорометилсульфоніл трифрлуорометансульфонат (191 мг, 678 мкмоль, 112 мкл, 1,10 екв.) при 0 "С.
Після перемішування при 0 "С протягом 71 год, суміш розбавляли водою (5,00 мл) і екстрагували дихлорометаном (3 х 5,00 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 5,00 мл), сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», петролейний етер/етилацетат - 3/1) отримуючи (б-флуоро-1- нафтил) трифлуорометансульфонат (0,17 г, 543 мкмоль, 88,1 95 вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 8,10 (дд, у - 5,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, У - 8,4 ГЦ, 1Н), 7,58 - 7,50 (м, 2), 7,48 - 7,40 (м, 2Н).
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(6б-флуоро-1- нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2- -метилпіролідин -2-іл)уметокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (0,20 г, 424 мкмоль, 1,00 екв.), (б-флуоро-1-нафтил) трифлуорометансульфоната (150 мг, 509 мкмоль, 1,20 екв.), КиРпоз (39,6 мг, 84,8 мкмоль, 0,20 екв.), Раз(аба)з (38,8 мг, 42,4 мкмоль, 0,10 екв.) і С52СОз (415 мг, 1,27 ммоль, 3,00 екв.) в толуені (2,00 мл) перемішували при 110 "С протягом З год в атмосфері М». Суміш розбавляли водою (5,00 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 5,00 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10,0 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (МК, 0,10 95)/ацетонітрил|І. Бажані фракції збирали і доводили рН до рН » 7 за допомогою насиченого розчину натрію гідрокарбонату (5,00 мл), і потім екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл), органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30,0 мл), сушили над
Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|7-(6- флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (0,20 г, 322 мкмоль, 75,8 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС
ІЕСІ, Мат: 616.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 8,22 (дд, у) - 5,6, 9,2 Гц, 1Н), 7,57 - 7,52 (м, 1Н), 7,48 - 7,42 (м, 2Н), 7,29 - 7,24 (м, 1Н) 7,10 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 4,62 (уш. с., 1Н), 4,39 (дд, У - 4,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,31 - 4,22 (м, 2Н), 4,14 - 4,00 (м, ЗН), 3,95 (уш. д., у) 2 12,8 Гц, 1Н), 3,44 (уш. с., 1Н), 3,35 - 3,25 (м, 2Н), 3,23 - 2,90 (м, 4Н), 2,86 - 2,63 (м, 4Н), 2,49 (с, ЗН), 2,33 - 2,24 (м, 1Н), 2,13 - 2,00 (м, 1Н) 1,89 - 1,74 (м, ЗН), 1,53 (с, 9Н).
Стадія В: 2-І4-І7-(6-флуоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин -2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліацетонітрил. Суміш трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(6-флуоро-1- нафтил) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (0,20 г, 322 мкмоль, 1,00 екв.) і ТФК (556 мг, 4,87 ммоль, 361 мкл, 15,0 екв.) в дихлорометані (0,40 мл) перемішували при 15 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-І4-І7-(6-флуоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин -2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин- 4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (205 мг, неочищений, ТФК) у вигляді червоної оліїстої речовини і використовували його на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС (ЕСІ, Ман11|: 516.
Стадія с. 2-І4-І(7-(6-флуоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІдцетонітрил. До розчину 2-І4-(7-(б6-флуоро-1- нафтил)-2-|(25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Ідацетонітрилу (205 мг, неочищений, ТФК) і ТЕА (328 мг, 3,24 ммоль, 451 мкл) в дихлорометані (4,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (40,9 мг, 324 мкмоль) при 0 "С, потім перемішували при 15 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату (1,00 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех
Зупегді С18 150725710мкм; рухома фаза: (вода (0,225 95, МК) - АСМІ; Во: 1795-4495, Ухв). Бажані фракції збирали і ліофілізували отримуючи вказану в заголовку сполуку 2-І4-(7-(б-флуоро-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл| метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо!З3 ,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|Іацетонітрил (85,6 мг, 139 мкмоль, 42,8 9о вихід, форміат) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Мат; 570.
ІН ЯМР (400МГЦ, оцтова кислота) б - 8,28 (дд, У 2 5,6,9,2 Гц, 1Н), 7,60 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,55 - 7,45 (м, 2Н), 7,91 (дт,.) - 24,88 Гц, 1Н), 7,18(д, у 7,2 Гц, 1Н), 6,94 - 6,68 (м, 1Н), 6,38 (уш. д., у - 16,8 Гц, 1Н), 5,87 (уш. д., У - 10,0 Гц, 1Н), 5,16 (уш. с., 1Н), 4,84 (уш. с., 2Н), 4,74 - 4,54 (м, 1Н), 4,42 (уш. д., У 2 12,8 Гц, 1Н), 4,33 (уш. с., 2Н), 4,25 - 4,08 (м, 1Н), 3,92 (уш. с., 2Н), 3,81 - 3,47 (м, ЗН), 3,46 - 3,16 (м, 4Н), 3,11 (уш. с.,
ЗН), 3,08 - 2,87 (м, ЗН), 2,46 - 2,32 (м, 1Н), 2,25 - 2,11 (м, ЗН).
Приклад 291
М є З
М
Що
М Ж ,,, (З) я хе МОТО І, -д80- М й 2-І4-(7-(4-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|- 1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Вос ФІ Ве Га н
Мо що с) що ще )
М
М Е М ем
Фо КиРпов, РаХара)» со ТРА, СНеСІ, М | мк птн ДВ) о, го (в) т нм ин ові» толусн, ф М є є 159С, 0.5 год ФІ у; о, 85,996 М / й 8 й а «й
М
(9) (9) ше ) «ХХ !
М вче тод мМ Ж ло дві стадії 17,395 М о ІФ;
А
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(4-ізохіноліл)-2-(І(25)-1-метил піролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-
І(25)-1-метилпіролідин -2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (0,15 г, 318 мкмоль, 1,00 екв.), 4-бромізохіноліна (99,3 мг, 477 мкмоль, 1,50 екв.), КиИРпо5 (29,7 мг, 63,6 мкмоль, 0,20 екв.), Разг(адба)з (29,1 мг, 31,8 мкмоль, 0,10 екв.) і С52СОз (311 мг, 954 мкмоль, 3,00 екв.) в толуені (5,00 мл) перемішували при 110 "С протягом З год в атмосфері М2. Суміш розбавляли водою (6,00 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 5,00 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10,0 мл), сушили над Ма»5Ом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії Івода (МК, 0/1 оо)/ацетонітрил|І. Бажані фракції збирали і рН доводили до рН о» 7 насиченим розчином натрію гідрокарбонату (5,00 мл), і екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30,0 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|7-(4-ізохіноліл)-2-((25)-1- метил піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (0,17 г,
273 мкмоль, 85,9 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 599.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) 5 - 9,03 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,14 (д, 7 - 8,4 Гц, 1Н), 8,00 (д, у -:8,0 Гц, 1Н), 7,73 (дт,9У -1,2,7,2 ГЦ, 1Н), 7,67 - 7,60 (м, 1Н), 4,63 (уш. с., 1Н), 4,44 - 4,31 (м, ЗН), 4,15 - 4,03 (м, 2Н), 3,95 (уш. д., ) 12,8 Гц, 1Н), 3,59 - 3,49 (м, 1Н), 3,40 (уш. д., У 2 7,2 Гц, 1Н), 3,34 - 3,19 (м, 2Н), 3,18 - 2,93 (м, 4Н), 2,90 - 2,79 (м, 2Н), 2,77 - 2,66 (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,35 - 2,24 (м, 1Н), 2,10 - 2,02 (м, 1Н), 1,92 - 1,79 (м, ЗН), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В: 0 2-І4-І(7-(4-ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси| -6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил. Суміш трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|7-(4-ізохіноліл)-2-((25) -1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (0,15 г, 251 мкмоль, 1,00 екв.) і ТФК (428 мг, 3,76 ммоль, 278 мкл, 15,0 екв.) в дихлорометані (0,30 мл) перемішували при 15 "С протягом 0,5 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-І4-|7- (4-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси| -6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин- 2-іл|Іацетонітрил (153 мг, неочищений, ТФК) у вигляді червоної оліїстої речовини і її використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС ГЕСІ, М'н11: 499.
Стадія С: 0 2-(4-(7-(4-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин -2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-І4-І(7-(4-ізохіноліл)-2-((25)-1- метилпіролідин -2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрилу (153 мг, неочищений, ТФК) і ЕїзМ (254 мг, 2,51 ммоль, 349 мкл) в дихлорометані (2,00 мл) додавали проп-2- еноїл проп-2-еноат (31,6 мг, 251 мкмоль) при -40 "С. Після перемішування при 15 "С протягом 1 год, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату (0,10 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз, метанол/етилацетат т 1/1) і преп-ВЕРХ (колонка: Возіоп сгееп 005 150730 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595, МК) - АСМІ; Вос: 1295-3690, 10 хв). Бажані фракції збирали і ліофілізували отримуючи вказану в заголовку сполуку 2-І14-(7-(4- ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин -2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|-1-проп-2- еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (28,3 г, 43,4 мкмоль, дві стадії 17,3 9о вихід, форміат) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма1|: 553.
ІН ЯМР (400МГЦ, оцтова кислота) б - 9,45 (с, 1Н), 8,51 - 8,36 (м, ЗН), 8,17 (уш. т, У - 8,0 Гц, 1Н), 8,03 - 7,97 (м, 1Н), 6,92 - 6,67 (м, 1Н), 6,37 (уш. д., У - 16,0 Гц, 1Н), 5,87 (уш. д., ) - 10,0 Гц, 1Н), 5,14 (уш. с., 1Н), 4,82 (уш. с., 2Н), 4,66 - 4,48 (м, ЗН), 4,40 (уш. д., у) - 12,0 Гц, 1Н), 4,22 - 3,80 (м, ЗН), 3,79 - 3,49 (м, 4Н), 3,32 - 3,09 (м, 7Н), 3,07 - 2,88 (м, 2Н), 2,47 - 2,36 (м, 1Н), 2,24 - 2,11 (м, ЗН).
Приклад 292 и
М що
М сої
М Ж ще)
М 07 М,
М уд що
М
2-І4-(7-(5-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|- 1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Вос В Пш ІМ
І Мо що | що ще З х М
М М М с с рахава)з, КиРпов | ЗМ тек М | Ж тв)
НМ | А птн) С8,СО,, топуен М Ж ра 259С, 1 год М й ІФ;
М 07 90 С, 12 год М о г М г 81,096 М | / , 7 з хх
М
«й (9) (9) М
Мо «ЖЖ ще )
ТЕА, ДХМ й
Ї тм мне ся ві лю
М (о) й і
М
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(5-ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. трет-бутил 2-(ціаанометил)-4--2-(1- метилпіролідин-2-іл)уметокси|- 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (200 мг, 424 мкмоль, 1,00 екв.), 5-бромізохінолін (115 мг, 551 мкмоль, 1,30 екв.), КиРпо5 (39,6 мг, 84,8 мкмоль, 0,20 екв.), С52СОз (415 мг, 1,27 ммоль, 3,00 екв.) і Разх(ава)з (38,8 мг, 42,4 мкмоль, 0,10 екв.) в толуені (6,00 мл) дегазували і потім нагрівали до 90 "С протягом 12 год в атмосфері М». Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено- фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 МК)/ацетонітрил| отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(5- ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (217 мг, 344 мкмоль, 81,095 вихід, 94,895 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС
ІЕСІ, Ма-1|: 599.
Стадія В: 0 2-І4-І(7-(5-ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. Розчин трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(5-ізохіноліл)-2- |(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (217 мг, 362 мкмоль, 1,00 екв.) в ТФК (620 мг, 5,44 ммоль, 403 мкл, 15,0 екв.) перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-І4-(7-(5- ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|дцетонітрил (222 мг, неочищений, ТФК) у вигляді жовтої оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС (ЕСІ, Мн1|: 499.
Стадія С: 0 2-14-(7-(5-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину 2-І4-І(7-(5-ізохіноліл)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (222 мг, 362 мкмоль, ТФК) і ТЕА (367 мг, 3,62 ммоль, 504 мкл) в ДХМ (4,50 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (45,7 мг, 362 мкмоль) по краплям при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, В реакційну суміш додавали Меон (0,5 мл), розбавляли водою (2 мл) і екстрагували
ЕЮАс (2 х 5 мл). Органічні шари сушили над Ма5Ох і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 150725710мкм;рухома фаза: |вода (0,22595МК) - АСМІ; Воо: 495 - 20905, хв) і ліофілізували отримуючи вказану в заголовку сполуку 2-|4-(7-(5- ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8- дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2- еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (73,0 мг, 117 мкмоль, дві стадії 32,295 вихід, 95,69о чистота, форміат) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМСО ГЕСІ, М-11:553.
ІН ЯМР (400МГу, оцтова кислота) б :- 9,71 (с, 1Н), 8,69 (д, У - 6,4 Гц, 1Н), 8,53 (д, У - 6,8 Гц, 1Н), 8,15 (д,уУ-8,0 Гц, 1Н), 7,91 (т,9 7,8 ГЦ, 1Н),7,78(д, 9 -7,2 Гц, 1Н), 6,97 - 6,68 (м, 1Н), 6,38 (уш. д., У - 16,8 Гц, 1Н), 5,87 (уш. д., У 2 10,4 Гц, 1Н), 5,15 (уш. с., 1Н), 4,81 (уш. д., ) - 4,4 Гц, 2Н), 4,67 - 4,51 (м, 1Н), 4,49 - 4,31 (м, ЗН), 4,28 - 4,04 (м, 1Н), 3,91 (уш. с., 2Н), 3,78 - 3,64 (м, 1Н), 3,63 - 3,37 (м, 4Н), 3,36 - 3,20 (м, 1Н), 3,11 (уш. с., 5Н), 3,08 - 2,86 (м, 2Н), 2,46 - 2,33 (м, 1Н), 2,24 - 2,10 (м, ЗН).
Приклад 293
І
М є З
М
М
М | Ж ,, 5)
Ще М - М,
М
Ф й 2-І1-КЕ)-бут-2-еноїліІ-4-І(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д9|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Вг
Вос Пш К
Мо «то щ | що ще З
М М м Рах(аба)», ВоР пов І М зом С8,0,, топуен | М тФК, ДХІ М | Ж тв)
НМ | я я, (8) 90 С, 12 год М Ж пев) 209С, 0,5 го; М й І,
Мо БУ Мет Що М
В, ! / й 8 й
І
2 М
ЖА ше ) с
ОЕА, ДХМ й со 09С, 1 год дві стадії 1895 М Є 8 й
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До суміші трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (100 мг, 212 мкмоль, 1,0 екв.), Раз(абва)з (19,4 мг, 21,2 мкмоль, 0,10 екв.), КиРпоз (14,8 мг, 31,8 мкмоль, 0,15 екв.) і С52СОз (207 мг, 636 мкмоль, 3,0 екв.) в толуені (3,0 мл) по краплям додавали 1- бромонафтален (65,9 мг, 318 мкмоль, 44,2 мкл, 1,5 екв.). Реакційну суміш дегазували і продували М2 З рази, і суміш перемішували при 110 "С протягом 4 год в атмосфері М». Реакційну суміш промивали водою (20,0 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (20,0 мл х 3). Об'єднані естракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50,0 мл), сушили над Маг25О4 розчинник потім видаляли при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (С18, 0,190 МК в воді, 0- 8096 МесмМ). Сполуку трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)- б,в-дигідро-5Н-піридої|З3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (80,0 мг, 116 мкмоль, 54,695 вихід) отримували у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ман11: 598.
Стадія В: 2-І4-І(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-
д|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (80,0 мг, 134 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (2,0 мл) додавали ТФК (3,08 г, 27,0 ммоль, 2,0 мл, 202 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 30 хв в атмосфері М». Органічний розчинник видаляли при зниженному тиску. Неочищений продукт 2-І4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (110 мг, неочищений, 2ТФК) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС (ЕСІ,
М--11:498.
Стадія С: 2-П1-ЦЕ)-бут-2-еноїл|-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|дцетонітрил. До розчину /-2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (110 мг, 152 мкмоль, 2ТФК) в ДХМ (2,00 мл) додавали ОІЕА (100 мг, 774 мкмоль, 135 мкл) і (Е)-бут-2-еноїлхлорид (35,0 мг, 335 мкмоль, 32,1 мкл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали воду (10,0 мл). Неочищену суміш екстрагували етилацетатом (20,0 мл х 3). Об'єднані естракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50,0 мл), сушили над Маг25О4 розчинник потім видаляли при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Воб5іоп сгееп 005 150730 5 мкм;рухома фаза: |вода(0,22595МК)-АСМІ;ВОю: 2095-5095,10 хв) і ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-11-КЕ)-бут-2-еноїлІ|-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (13,3 мг, 23,4 мкмоль, 99,790 чистота, форміат) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 566.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) 8,37 (с, 1Н), 8,14-8,13 (м, 1Н), 7,80-7,78 (м, 1Н), 7,54 (д, у - 8,0 Гц, 1Н), 7,46-7,42 (м, 2Н), 7,36 (м, 1Н), 7,07 (д, У 2 7,6 Гц, 1Н), 6,95-6,90 (м, 1Н), 6,22 (д, У - 15,6 Гц, 1Н), 5,05- 4,91 (ріг, 1Н), 4,67-4,63 (м, 1Н), 4,37-4,32(м, 1Н), 4,24-4,20 (м, 2Н), 4,12 (д, У - 14,8 Гц, 1Н), 3,96 (д, У - 11,6
Гц, 1), 3,51-3,49 (м, 1Н), 3,39-3,29 (м, 2Н), 3,18-3,12 (м, 7Н), 2,90-2,76 (м, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 2,65-2,58 (м, 1Н), 2,18-2,12 (м, 1Н), 2,00-1,95 (м, 1Н), 1,90-1,86 (м, 5Н).
Приклад 294 ки
М є З
М
Що
М Ж и, 8) " щ І,
М а
Мах 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-хіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1- проп-2-еноїл-піперазин-2-іліацетонітрил ре Ве Га Ка М а -( йо поши о м в: т с
М порт вот Фо тек М | Ж ро)
НМ | я ти) С5,СО,, топуен М ов 2576, 1 год " й г
М о І, 909С, 12 год З Є, ре
М 74496 ра у | Мах
Мах «й (9) (9) М
Мо «ДА ще )
ТЕА, ДХМ й в го м ті стадії чи ві ХВ)
М (о) " ро,
АК
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-хіноліл)-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. трет-бутил 2-(ціанометил)-4--2-(1-метилпіролідин- 2-іл)уметокси|- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (200 мг, 424 мкмоль, 1,00 екв.), 5-бромохінолін (115 мг, 551 мкмоль, 1,30 екв.), КиРпо5 (39,6 мг, 84,8 мкмоль, 0,20 екв.), С520Оз3 (415 мг, 1,27 ммоль, 3,00 екв.) і Раг(авба)з (38,8 мг, 42,4 мкмоль, 0,10 екв.) в толуені (6,00 мл) дегазували, а потім нагрівали до 90 "С протягом 12 год в атмосфері М». Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,195 МК/ацетонітрил| отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-хіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (200 мг, 315 мкмоль, 74,49 вихід, 94,495 чистота) у вигляді коричневої оліїстої речовини.
РХМС (ЕСІ, М-1): 599.
Стадія В: 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси)|-7-(5-хіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил. Розчин трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5-хіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (200 мг, 334 мкмоль, 1,00 екв.) в ТФК (571 мг, 5,01 ммоль, 371 мкл, 15,0 екв.) перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси)|-7-(5-хіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил (204 мг, неочищений, ТФК) у вигляді жовтої оліїстої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС ГЕСІ, М'н11: 499.
Стадія с: 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 7-(5-хіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-|4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|- 7-(5-хіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрилу (204 мг, 333 мкмоль, 1,00 екв., ТФК) і ТЕА (337 мг, 3,33 ммоль, 463 мкл) в ДХМ (4,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (42,0 мг, 333 мкмоль) по краплям при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год.
Після завершення реакції, В реакційну суміш додавали МеонН (0,5 мл), розбавляли водою (2 мл) і екстрагували ЕТАс (2 х 5 мл). Органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою преп- ТШХ (ДХМ/Меон 8/1) і преп-ВЕРХ (колонка:
Вовіоп сгееп 005 150730 5 мкм;рухома фаза: Івода(0,22595МК)-АСМІ;Воо: 795-3495,10 хв). Бажані фракції збирали і ліофілізували отримуючи вказану в заголовку сполуку 2-І4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси|- 7-(5-хіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ ,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|Іацетонітрил (49,1 мг, 79,5 мкмоль, дві стадії 23,995 вихід, 96,995 чистота, форміат) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М-11:553.
ІН ЯМЕ (400МГЦ, оцтова кислота) б - 9,22 (д, У 2 4,8 Гц, 1Н), 9,15 (д, У 2 8,4 Гц, 1Н), 8,09 (д, У - 8,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, У - 8,0 Гу, 1), 7,96 - 7,90 (м, 1Н), 7,50 (д, у - 7,6 Гц, 1Н), 6,98 - 6,71 (м, 1Н), 6,37 (уш. д., у - 17,2 Гц, 1Н), 5,88 (уш. д., У - 10,4 Гц, 1Н), 5,15 (уш. с., 1Н), 4,81 (уш. с., 2Н), 4,77 - 4,52 (м, 1Н), 4,50 - 4,33 (м, ЗН), 4,14 (уш. д., ) - 12,4 ГЦ, 1Н), 3,91 (уш. с., 2Н), 3,79 - 3,66 (м, 1Н), 3,65 - 3,32 (м, 4Н), 3,12 (уш. с., 6Н), 3,05 (уш. д., У - 16,8 Гц, 2Н), 2,46 - 2,34 (м, 1Н), 2,23 -2,09 (м, ЗН).
Приклад 295
М є З
М
Що
М Ж ,,, (З) й МОТО І,
М. 2 М у 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(4-хіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1- проп-2-еноїл-піперазин-2-іліацетонітрил
Вос
Вос хх Вг І
М | Мо ше ) М З
М М хх
Фо - - -й се Я ток, снсь
ВиРпов, Ра (дба)», С5,СО. М А .,, (8) - ж С6ж
НМ що топуен, 1009С, З год. йе5 М То 1590, 0.5 год 84896
М А М
М ра /
Н Ге)
М
Мо
М
Мо й (в) (в)
Фо «Аа Ї
М Ж ч,, (З) ХХ вх М 97 Іо, ЕБМ, СНСІ се (8) , , у ч,,
М. М 40156, 1 год й: Ме 4 дві стадії 13,496
М М
4 /
Стадія А: (2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(4-хіноліл)- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин -2-іл|метокси|- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 66, 0,15 г, 318 мкмоль, 1,00 екв.), 4-бромохіноліна (99,3 мг, 477 мкмоль, 1,50 екв.), КиРпоз (29,7 мг, 63,6 мкмоль, 0,20 екв.), Раз(абва)з (29,1 мг, 31,8 мкмоль, 0,10 екв.) і С52СОз (311 мг, 954 мкмоль, 3,00 екв.) в толуені (5 мл) перемішували при 100 "С протягом З год в атмосфері М». Суміш розбавляли водою (5,00 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 5,00 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10,0 мл), сушили над Маг50О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (МК, 0,1 95)/ацетонітрилі. Бажані фракції збирали і рН доводили до рН о» 7 насиченим розчином натрію гідрокарбонату (5,00 мл), і екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30,0 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(4-хіноліл)- б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (0,17 г, 269 мкмоль, 84,8 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 599.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-49) 5 - 8,77 (д, У 24,8 Гц, 1Н), 8,07 (дд, у - 8,0, 16,0 Гц, 2Н), 7,70 (дт, у - 1,2,7,2 ГЦ, 1Н), 7,56 - 7,50 (м, 1Н), 6,92 (д, У) - 4,8 Гц, 1Н), 4,62 (уш. с., 1Н), 4,44 - 4,33 (м, ЗН), 4,15 - 4,04 (м, 2Н), 3,95 (уш. д., У - 12,0 Гц, 1Н), 3,74 - 3,64 (м, 1Н), 3,46 (уш. д., 9) -7,2 Гц, 1Н), 3,37 - 3,21 (м, 2Н), 3,18 - 2,93 (м, 4Н), 2,93 - 2,79 (м, 2Н), 2,72 (уш. дд, У - 6,0, 16,8 Гц, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 2,36 - 2,26 (м, 1Н), 2,13 - 2,06 (м, 1Н), 1,93 - 1,79 (м, ЗН), 1,53 (с, 9Н).
Стадія В: 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(4-хіноліл) -6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. Суміш трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1-метилпіролідин - 2-іл|метокси|-7-(4-хіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (165 мг, 276 мкмоль, 1,00 екв.) і ТФК (471 мг, 4,13 ммоль, 306 мкл, 15,0 екв.) в дихлорометані (0,30 мл) перемішували при 15 "С протягом 0,5 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-(4-(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(4-хіноліл) -6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрил (168 мг, неочищений, ТФК) у вигляді червоної оліїстої речовини і її використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХМСО ГЕСІ, М'н11: 499.
Стадія с: 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(4-хіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-І4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|- 7-(4-хіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрилу (168 мг, неочищений, ТФК) і ЕїзМ (277 мг, 2,74 ммоль, 382 мкл) в дихлорометані (3,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (34,6 мг, 274,22 мкмоль) при -40 "С. Після перемішування при 15 "С протягом 1 год, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату (0,10 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз, метанол/етилацетат ж 1/1) ії преп-ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Бупегді С18 150725710мкм; рухома фаза: Івода (0,22595, МК) -
АСМІ; Вос: ї195 - 2195, 7 хв). Бажані фракції збирали і ліофілізували отримуючи 2-І(4-(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(4-хіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл- піперазин-2-ілІацетонітрил (Приклад 295, 23,4 мг, 39,6 мкмоль, дві стадії 13,4 90 вихід, 93,695 чистота, форміат) у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма11: 553.
Умови НФХ: 00-35 3 40 З МЛ Колонка: СпігаісеІ 00-3 100 х 4,6мм В.Д., З мкм, рухома фаза: 4095 метанол (0,05 95 ДЕА) в СО», швидкість потоку: З мл/хв, довжина хвилі: 220 нм.
ІН ЯМР (400МГЦ, оцтова кислота) б - 8,65 (д, у) - 7,2 Гц, 1Н), 8,35 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,99 (у -Т2ГЦ,1Н), 7,77 (т,9 7,6 ГЦ, 1Н), 7,28 (д, 0-68 Гц, 1Н), 6,74 (дд, У - 10,8, 16,8 Гц, 1Н), 6,32 (дд, у - 1,2, 16,8 Гу, 1Н), 5,85 (дд, У - 1,2, 10,8 Гц, 1Н), 5,01 (уш. с., 1Н), 4,85 - 4,74 (м, 2Н), 4,42 (уш. д., У - 14,0 Гц, 1Н), 4,35 - 4,19 (м, ЗН), 4,16 - 3,76 (м, 4Н), 3,66 (уш. д., У - 14,0 Гц, 2Н), 3,51 - 3,40 (м, 1Н), 3,39 - 3,16 (м,
АН), 3,13 (с, ЗН), 3,07 - 2,90 (м, 2Н), 2,49 - 2,39 (м, 1Н), 2,26 - 2,17 (м, ЗН).
Приклад 296 и
М що
М сі
СС а Ше
СЕ, 2-І(І4--2-(2-(диметиламіно)етокси)|-7-(2-«-(трифлуорометил)феніл|)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4- іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил во: (і Ч о ше З "т З р
Сб С т КИЙ що тФК М р М
М -. трет-ВиОМа, топуен " Мои дхмМ в М сь т
СХ Й ще т СЕ се, сть й «й
М
Мо (в) (9) о (в) Б во со Мои, дві стадії 2095 се,
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(2-«трифлуорометил)феніл|-6,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфініл-7-(2-«трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (150 мг, 266 мкмоль, 1,0 екв.) і 2-(диметиламіно)етанола (47,4 мг, 531 мкмоль, 53,3 мкл, 2,0 екв.) в толуені (1,0 мл) додавали трет-ВиОМа (51,1 мг, 531 мкмоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 0" протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в суміш додавали воду (10,0 мл) і екстрагували ЕА (10 мл х 3).
Органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували. Отриманий продукт очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (С18, 0,195 МК в воді, 0 - 4095 МесМм). Бажану фракцію збирали і рН доводили насиченим водним розчином Мансоз до рн -- 7, потім концентрували при зниженному тиску. Рідину, що залишилась екстрагували ЕА (10 мл х 3). Органічний шар сушили над
Маг5О, фільтрували і концентрували. Продукт трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-(2- (диметиламіно)етокси|-7- (2-«трифлуорометил)феніл|)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-і-карбоксилат (150 мг, 254 мкмоль, 95,895 вихід) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1)|: 590.
Стадія В: 2-І4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(2-«(трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-(2- (диметиламіно)етокси|-7-(2--(трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин- 1-карбоксилата (150 мг, 254 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (1,0 мл) додавали ТФК (29,0 мг, 254 мкмоль, 18,8 мкл, 1,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли насиченим водним розчином Мансоз (5 мл) і екстрагували
ДХМ (10 мл х 3). Органічний шар сушили над Ма?5О», фільтрували і концентрували отримуючи 2-І(4-(2-(2- (диметиламіно)етокси|-7-(2--трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро- 5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин- 2-іл|Іацетонітрил (200 мг, неочищений) у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М-1|: 490.
Стадія С: До розчину 2-І4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7- (2-«трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (125 мг, 255 мкмоль, 1,0 екв.) і ОІЕА (198 мг, 1,53 ммоль, 267 мкл, 6,0 екв.) в ДХМ (1,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (32,2 мг, 255 мкмоль, 1,0 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженному тиску. Отриманий продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка:
Рпепотепех Бупегді С18 1507"30мм'4мкм; рухома фаза: Івода (0,22595МК)-АСМІ; Вос: 1095-4095, 10 хв).
Потім концентрували і ліофілізували. Продукт 2-І4-(2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(2- (трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|Іацетонітрил (Приклад 296, 30,7 мг, 51,8 мкмоль, 20,3905 вихід, 99,595 чистота, форміат) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 544.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 8,45 (уш. с., 1Н), 7,67 (уш. д., у) 2 8,0 Гц, 1Н), 7,57 (т, 27,2 ГЦ, 1Н),
ТАТ (д, 2-80 ГЦ, 1Н), 7,30 (д, у) - 7,6 Гц, 1Н), 6,71 - 6,49 (м, 1Н), 6,47 - 6,29 (м, 1Н), 5,82 (уш. д., У - 10,4
Гц, 1), 5,07 - 4,97 (м, 1Н), 4,54(т,9 - 54 Гц, 2Н), 4,12 (уш. д., у) 13,6 Гц, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,98 (уш. д., у - 12,0 ГЦ, 1Н), 3,40 - 3,30 (м, 2Н), 3,22 - 3,09 (м, 4Н), 3,05 (т, 9 - 5,4 Гц, 2Н), 2,92 (дд, У - 8,0, 16,8 Гц, 1Н), 2,86 - 2,81 (м, 1Н), 2,79 - 2,70 (м, 2Н), 2,56 (с, 6Н).
Приклад 297
М ше З
М
М в
М Ж ра чу де
М о З 5:
СЕ, (вк) 2-(1-акрилоїл-4-(2-((А)-1-метилпіролідин-3-іл)уметокси)-7-(2-«трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил во їх Ч
Ме Й Фу Ме й ше З ) юс І в сх М
М ; М тек се ПЕ
СО. сови Соя " " анти
М 8 третВиома, толуен і 7 дхмМ С се, з в 9
М
"о З о о М «АЖ со - Я 6 - 2 2'льчля8оФУУ,Є | (їв деовА Со аа дві стадії 2595 т й А т
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-І3-Ц1 А,48)-2-окса-5-азабіцикло (2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|-7- (2-«трифлуорометил)феніл|)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3 ,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4--2-метилсульфініл-7-(2-«(трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-І-карбоксилата (200 мг, 354 мкмоль, 1,0 екв.) і 3-(18,48)-2-окса-5- азабіцикло(|(2.2.1|гептан-5-іл|Іпропан-1-ола (Проміжна сполука 18, 111 мг, 708 мкмоль, 2,0 екв.) в толуені (3,0 мл) додавали трет-ВиОМа (68,1 мг, 708 мкмоль, 2,0 екв.) при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (10 мл), потім екстрагували ЕА (2 х10 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Маг50О, фільтрували і концентрували.
Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (С18, 6095 Месм в воді), рн отриманого продукта доводили насиченим водним розчином МанНсСОз до рН-в8, потім концентрували, екстрагували ЕА (2 х10,0 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Маг5О»4, фільтрували і концентрували отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-ІЗ-((1в8,48)-2-окса-5-азабіцикло (2.2.1|гептан-5- іл|Іпропокси)|-7-І(2--трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (130 мг, 197 мкмоль, 55,795 вихід, 99,895 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС
ІЕСІ, Мат: 658.
Стадія в: 2-І4-І2-ІЇЗ-(18,48)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|пропокси|-7-(2- (трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До суміші трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І(2-ІЗ3-((1 8,48)-2-окса-5-азабіцикло|((2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|-7-(2- (трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (70,0 мг, 106 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (0,5 мл) додавали ТФК (770 мг, 6,75 ммоль, 0,5 мл, 63,5 екв.). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували отримуючи 2-(4-(2-ІЗ3-К1 А,48)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|-7-(2-(трифлуорометил)феніл|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ідцетонітрил (83,0 мг, неочищений, 2ТФК) у вигляді жовтої оліїстої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС
ІЕСІ, Мат: 558.
Стадія с: 2-І4-І2-ІЇЗ-(18,48)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|пропокси|-7-(2- (трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|Іацетонітрил. До суміші 2-І4-(2-ІЗ3-І(1 А,48)-2-окса-5-азабіцикло|(2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|-7-(2- (трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (83,0 мг, 106 мкмоль, 1,0 екв., 2ТФК) в ДХМ (1,0 мл) додавали ОІЕА (81,9 мг, 634 мкмоль, 110 мкл, 6,0 екв.) і проп-2- еноїл проп-2-еноат (13,3 мг, 106 мкмоль, 1,0 екв.) при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш вливали в Меон (0,5 мл), і концентрували.
Залишок очищали препаративною ВЕРХ ((Инструмент: АСБУУН-ОЯХ-О; Колонка: Рпепотепех сСетіпі 150725мм"1О0мкм ; Умови: вода (0,22590МК)-АСМ; Початок В:12; Кінець В:42; Час градієнту (хв): 10,5; 100908 Час затримки (хв): 2; Потік (мл/хв): 2), отриманий продукт концентрували, а потім ліофілізували.
Продукт о 2-І4-(2-ІЗ3-(1 А,48)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|-7-(2-«(трифлуорометил)фенілі|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|іацетонітрил (Приклад 297, 17,6 мг, 26,3 мкмоль, дві стадії вихід 24,995 вихід, 98,195 чистота, форміат) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Мн1): 612.
ІН ЯМРЕ (400 МГц, хлороформ-а) б 7,69 (д, У 2 7,6 Гц, 1Н), 7,59 (т, У 2 7,6 Гц, 1), 7,42 (д, у) - 7,6 Гу, 1Н), 7,91 (т, 9уУ - 7,6 Гц, 1Н), 6,72 - 6,52 (м 1Н), 6,40 (д, 9) - 16,4 ГЦ), 5,84 (уш. д., У - 10,4 Гу, 1), 5,16 - 5,02 (м, 1Н), 4,58 - 4,51 (м, 1Н), 4,38 (уш. т, У - 5,8 Гц, 2Н), 4,21 (уш. д.,9у -:92 Гу, 1Н), 4,18 - 4,06 (м, 4Н), 3,99 (уш. д., У 2 11,6 Гу, 1Н), 3,74 (уш. д., У 8,4 Гц, 1Н), 3,42 - 3,29 (м, 2Н), 3,27 - 3,04 (м, 6Н), 3,04 - 2,61 (м, 6Н), 2,28 - 2,07 (м, ЗН), 2,04 - 1,92 (м, 1Н).
Приклад 298 ки
М є З
М
М
М | Ж Я) воша;
М
Се, у 2-(1-акрилоїл-4-(2-((А)-1-метилпіролідин-3-іл)уметокси)-7-(2-«трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил ",, (Кк) те. (В) не7 7 но й ПАН, ----- -ї-
М кип'ятіння з перемішуванням Х
Вос
Вос Гай н
М М що цей ше З "о З
М 0, т 7 сб АЮ в ку
М 40850-2 | т М - В
Со | к АЖ тріо топля Со єстю, дхм в -х Іо,
ІЇ 0 оС, 0,5 год М ск, о 3896 се, ій се. і «Й
М
Мо г, йо
М
«АМЖА се - - - -х | М 020,5 птод ( Я й и ТУ дві стадії 1495
СЕ, Х
Стадія А: (3А)-1-метилпіролідин-3-іл|метанол. До розчину трет-бутил (3А)-3-(гідроксиметил) піролідин- 1-карбоксилата (2,0 г, 9,94 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (30,0 мл) додавали ГіАІНа (754 мг, 19,9 ммоль, 2,0 екв.) порціями при 0 "С. Після додавання, реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом З год. Після завершення реакції, реакційну суміш вливали в насичений водний розчин Маг5О4 (2,4 мл), потім екстрагували етилацетатом (100 мл). Органічний шар сушили над Маг25О: і фільтрували. Розчинник видаляли при зниженному тиску отримуючи ((З3НА)-1-метилпіролідин-З-іл|метанол (1,0 г, неочищений) у вигляді жовтої оліїстої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 3,64 (дд, у - 4,8, 10,0 Гц, 1Н), 3,52 (дд, у - 5,6, 10,0 Гц, 1Н), 2,78 - 2,67 (м, 1Н), 2,60 - 2,45 (м, 2Н), 2,42 -2,23 (м, 5Н), 2,08 - 1,91 (м, 1Н), 1,72 - 1,57 (м, 1Н).
Стадія В: трет-бутил 2-(ціаанометил)-4-(2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|-7-|(2- (трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4--2-метилсульфініл-7-(2-«(трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (100 мг, 177 мкмоль, 1,0 екв.) і ((3А8)-1-метилпіролідин-3- іл|метанола (61,2 мг, 531 мкмоль, 3,0 екв.) в толуені (1,0 мл) додавали трет-ВиОМа (34,0 мг, 354 мкмоль, 2,0 екв.) при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну в суміш додавали воду (10,0 мл), потім екстрагували етилацетатом (2 х10 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Ма25О:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (С18, 5095 Месм в воді). трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-((ЗА)-1- метилпіролідин-3-іл|метокси)|-7-І(2--трифлуорометил)феніл|)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (40,0 мг, 63,4 мкмоль, 35,89 вихід, 97,69о чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма-11: 616.
Стадія С: 0 2-І4-2-((З3А)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси)|-7-І(2--трифлуорометил)феніл)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До суміші трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І(2-І(ЗА)-1- метилпіролідин-3-іл|метокси)|-7-І(2--трифлуорометил)феніл|)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (40,0 мг, 64,9 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (0,5 мл) додавали ТФК (770 мг, 6,75 ммоль, 500 мкл, 104 екв.). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували отримуючи 2-І4-І(2-((З38)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|-7-(2- (трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (48,0 мг, неочищений, 2ТФК) у вигляді жовтої оліїстої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС Г(ЕСІ, Ма11: 516.
Стадія 0: 2-І4-2-((З3А)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси)|-7-І(2--трифлуорометил)феніл)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До суміші 2-І4-(2-ІК3А)-1- метилпіролідин-3-іл|метокси)|-7-І(2--трифлуорометил)феніл|)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрилу (48,0 мг, 64,6 мкмоль, 1,0 екв., 2ТФК) в ДХМ (1,0 мл) додавали ОІЕА (25,0 мг, 194 мкмоль, 33,7 мкл, 3,0 екв.) і проп-2-еноїл проп-2-еноат (8,14 мг, 64,6 мкмоль, 1,0 екв.) при 0"С, реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш вливали метанол (0,5 мл), і концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ ((Инструмент:
АСБМ/Н-ОХ-М; Колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; Умови: вода (0,0495 МНзіНг2О)-АСМ; Початок В: 60; Кінець В: 81; Час градієнту (хв): 10; 100958 Час затримки (хв):3; Потік (мл/хв): 25), отриманий продукт концентрували, а потім ліофілізували отримуючи 2-І4-І(2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|-7-(2- (трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|Іацетонітрил (5,48 мг, 9,26 мкмоль, 14,495 вихід, 96,395 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, М-1): 570.
ІН ЯМЕ (400 МГц, хлороформ-а) б 7,61 (д, У 2 8,0 Гц, 1Н), 7,50 (т, У 2 7,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, У - 7,6 Гу, 1Н), 7,22(т,9 7,6 Гу, 1Н), 6,54 - 6,44 (м, 1Н), 6,32 (дд, У - 1,6, 16,8 Гц, 1Н), 5,75 (уш. д., У - 10,8 Гц, 1Н), 5,12 - 4,92 (м, 1Н), 4,13 (д, 9 - 6,8 Гц, 2Н), 4,07 - 3,97 (м, ЗН), 3,92 - 3,84 (м, 1Н), 3,62 - 3,42 (м, 1Н), 3,31 - 3,22 (м, 1Н), 3,16 - 2,95 (м, ЗН), 2,89 - 2,49 (м, 7Н), 2,47 - 2,35 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,05 - 1,92 (м, 1Н), 1,57 - 1,46 (м, 2Н).
Приклад 299 ща
М є З
М
М
М Ж (в) в ШО;
М
Се, у 2-І4--2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(2-«трифлуорометил)феніл|)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил
Вос Вос
Вос ! Вг М кс М тату дош но ) ; шо, м со ТАСРВА СС ра
М ЧРПов, Ра, (ба) », С5»СО дм трет-ВчОМа, толуен
КК АК о ежуюком со аа со єр
М 8 п д се, се,
Вос ща ! н
М М що що
М
М М о о ще З
М
М тек, дхм М «А с оон и вивчити Фі зовано Шосла»
М М дві стадії 6,496 в Що; се, / се, / СЕ, р
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл-7-І(2-(трифлуорометил)феніл|)|-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-І-карбоксилата (3,70 г, 9,15 ммоль, 1,0 екв.), Раг(абва)з (1,26 г, 1,537 ммоль, 0,15 екв.), КиРпоз (854 мг, 1,83 ммоль, 0,2 екв.) і С520О3 (7,45 г, 22,9 ммоль, 2,50 екв.) в толуені (74,0 мл) додавали 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензен (4,12 г, 18,3 ммоль, 2,49 мл, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 100 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, в суміш додавали воду (100 мл) і екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Органічний шар сушили над
Маг25О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (С18, 0,195 МК в воді, 0-9095 Месм). Продукт трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфаніл-7-І(2--трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (1,90 г, 3,46 ммоль, 37,895 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,69 (д, У -:8,0 Гц, 1Н), 7,57 (т, У 2 7,6 Гц, 1Н), 7,46 - 7,37 (м, 2Н),
7,22 - 711 (м, 1Н), 4,67 - 4,55 (м, 1Н), 4,03 (уш. д., у 13,6 Гц, 2Н), 3,88 (уш. д., у) 12,0 Гц, 1Н), 3,68 - 3,47 (м, 1Н), 3,30 - 3,08 (м, 4Н), 3,02 (дт, У - 3,2, 12,4 Гц, 1Н), 2,94 - 2,69 (м, 4Н), 2,51 (с, ЗН), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфініл-7-(2-(трифлуорометил)феніл) -6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфаніл-7-І(2--трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (1,50 г, 2,46 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (15,0 мл) додавали т-СРВА (593 мг, 2,75 ммоль, 1,12 екв., 8095 чистота) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, до суміші додавали насичений водний розчин Маг52Оз (30,0 мл) і екстрагували етилацетатом (30,0 мл х 3).
Органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (С18, 0,195 МК в воді, 0-90 96 МесМм) отримуючи трет-бутил 2- (ціанометил)-4-(2-метилсульфініл-7-І(2-(трифлуорометил)феніл| -6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (1,16 г, 2,05 ммоль, 83,6905 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ,
М--11:565.
Стадія С : трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-І2-І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(2- (трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціаанометил)-4-(2-метилсульфініл-7-(2-(трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 354 мкмоль, 1,0 екв.) в толуені (3,0 мл) додавали (2НА)-1-метилпіролідин-2-іл|метанол (81,6 мг, 708,4 мкмоль, 2,0 екв.) і трет-ВиОМа (68,1 мг, 708 мкмоль, 2,0 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (10,0 мл). Неочищену суміш екстрагували етилацетатом (15 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50,0 мл), сушили над
Маг5О5х і фільтрували. Розчинник потім видаляли при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (С18, 0,195 МК в воді, 0-8095 Месм). Сполуку трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-І2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(2-«-(трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (170 мг, 275 мкмоль, 77,795 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-11:616.
ІН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 8,08 (с, 1Н), 7,61 (д, у 2 7,6 Гц, 1Н), 7,51 (т,9у 2 7,7 Гц, 1Н), 7,34 (д, У -8,0 Гц, 1Н), 7,25 - 7,19 (м, 1Н), 5,02 - 4,78 (м, 1Н), 4,58 - 4,43 (м, 2Н), 4,17 (уш. т, У 2 12,5 Гц, 1Н), 4,08 - 3,86 (м, 5Н), 3,64 - 3,51 (м, 1Н), 3,23 (уш. дд, У - 3,8, 13,8 Гц, 1Н), 3,11 - 3,01 (м, ЗН), 2,96 (с, ЗН), 2,84 - 2,58 (м, 4Н), 2,31 - 2,03 (м, 2Н), 2,02 - 1,94 (м, ЗН), 1,44 (с, 9Н), 1,19(т,9 - 7,2 Гц, 1Н).
Стадія 0: 2-І4-2-((2Н8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-І(2--трифлуорометил)феніл)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліІацетонітрил. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-І(2А)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-І(2--трифлуорометил)феніл|)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (170 мг, 276 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (1,50 мл) додавали ТФК (2,31 г, 20,3 ммоль, 1,50 мл, 73,4 екв.;). Суміш перемішували при 20 "С протягом 15 хв в атмосфері М». Після завершення реакції, органічний розчинник видаляли при зниженному тиску. Неочищений продукт 2-|4-(2-
І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(2--трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин- 4-іл|Іпіперазин-2-іліІацетонітрил (240 мг, неочищений, 2ТФК) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини і використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС ГЕСІ, Ма-11: 516.
Стадія ЕЕ: 0 2-І4-2-((2Н8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-І(2--трифлуорометил)феніл)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-І4--2-І(28)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-І(2--трифлуорометил)феніл|)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрилу (240 мг, 2Т7ФК) в ДХМ (3,0 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (40,0 мг, 317 мкмоль) і ОІЕА (130 мг, 1,01 ммоль, 175 мкл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв. В реакційну суміш додавали воду (20,0 мл). Неочищену суміш екстрагували етилацетатом (20,0 млх3).
Об'єднані естракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50,0 мл), сушили над Ма5Ох і фільтрували. Розчинник потім видаляли при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150х25ммх1Омкм; рухома фаза: (вода (0,0595 амоній гідроксид об/об)-
АСМІ;Вос: 5БОю-8590,3ХВ). Сполуку 2-І4-(2-І(2Н8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(2- (трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|Ідацетонітрил (Приклад 299, 10,2 мг, 16,8 мкмоль, 94,395 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 570.
ІН ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 - 7,68 (д, у - 7,2 ГЦ, 1Н), 7,58 (т, у 2 7,6 Гц, 1Н), 7,41 (д, у 8,0 Гу, 1Н), 7,30 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,59 (уш. с., 1Н), 6,40 (д, У - 16,4 Гу, 1Н), 5,83 (д, У - 10,4 Гц, 1Н), 5,07 («уш. с., 1Н),4,85ХДд,9у - 7,1 Гу, 1Н), 4,66 - 4,39 (м, 1Н),4,20 (д, У. 211,1 Гц, 1Н), 4,13 - 3,95 (м, 4Н), 3,70 - 3,55 (м, 2Н), 3,45-3,20 (м, 2Н), 3,16 - 2,99 (м, ЗН), 2,98 - 2,91 (м, 4Н),2,85 - 2,70 (м, 4Н), 2,33 - 2,14 (м, 2Н), 2,10 - 2,01 (м, 2Н).
Приклад 300
М ше З
М
Ви
М Ж М в М 07 и
Се, 2-І(І4--2-(2-(диетиламіно)етокси|-7-(2--трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил то гий
М о ше ) м З М
М но М ще СМ Ж А - -----3--- - М --
Фе М в7 трет-ВиОМа, толуен в и" ща ва 250,1 год
ІЇ 0 оС, 0,5 год 82.39 св, о се, нН
М
Мо
М (в; (в; ще З «Ж Ха в З й о 4 х - ж м
М о, ДХМ, СІЕА М Ж М 0-15 96, 1 год села я дві стадії 2590
СЕ,
СЕ,
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)- 4-(2-(2-(диетиламіно)етокси|-7-(2-(трифлуорометил)феніл|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфініл-7-(2-«трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (200 мг, 354 мкмоль, 1,0 екв.) і 2-(диетиламіно)етанола (83,0 мг, 708 мкмоль, 93,9 мкл, 2,0 екв.) в толуені (3,0 мл) додавали трет-ВиОМа (68,1 мг, 708 мкмоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 0" протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в суміш додавали воду (10,0 мл) і екстрагували етилацетатом (10,0 мл х 3). Органічний шар сушили над Ма5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (С18, 0,195 МК в воді, 0 - 4095 Месм). Продукт трет-бутил 2-(ціанометил)- 4-І2-(2-(диетиламіно)етокси|-7-(2-(трифлуорометил)феніл/|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (180 мг, 291 мкмоль, 82,395 вихід) отримували у вигляді прозорої оліїстої речовини. РХМСО (ЕСІ, М--1|: 618.
Стадія В: 2-(4-(2-(2-(диетиламіно)етокси)-7-(2--трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- д|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил. До розчину трет-бутил 2-(ціаанометил)-4-(2-(2-
(диетиламіно)етокси)-7-(2-(трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ3,4-4|піримідин-4- іл/піперазин-1-карбоксилата (180 мг, 291 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (2,0 мл) додавали ТФК (33,2 мг, 291 мкмоль, 21,6 мкл, 1,0 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали етилацетат (10,0 мл,) і доводили рН насиченим водним розчином МансСоОз до рН » 7. Суміш екстрагували етилацетатом (30 мл х 3) і органічний шар сушили над Маг50Ох» і фільтрували.
Розчинник видаляли при зниженному тиску. Продукт /2-(4-(2-(2-(диетиламіно)етокси)-7-(2- (трифлуорометил)феніл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (150 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 518.
Стадія С: 2-І4--2-(2-(диетиламіно)етокси|-7-(2-"трифлуорометил)феніл| -6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-(4-(2-(2-(диетиламіно)етокси|-7- (2-«трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрилу (150 мг, неочищений) в ДХМ (3,0 мл) додавали ОІЕА (129 мг, 1,0 ммоль, 174 мкл) і проп-2-еноїл проп-2-еноат (441 мг, 0,35 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали метанол (10,0 мл) при 20"С. До реакційної суміші додавали воду (10,0 мл), і екстрагували
ДХМ (10,0 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0495МНзНг2О)-АСМ|; Вос: 6595-8395,10 хв). Продукт 2-І4-І(2-(2- (диетиламіно)етокси|-7-І(2-«(трифлуорометил)феніл| -6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2- еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 300, 41,6 мг, 72,7 мкмоль, 10095 чистота, дві стадії вихід 25,0965) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма1|: 572.
ІН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4) б - 7,68 (д, У - 7,8 Гц, 1Н), 7,58(т,9 - 7,4 ГЦ, 1Н), 7,41 (д, У - 8,0
Гц, ТТН), 7,32 - 7,28 (м, 1Н), 6,70 - 6,49 (м, 1Н), 6,39 (дд, У 21,2, 16,8 Гу, 1Н), 5,82 (д, 9 - 10,8 Гц, 1Н), 5,08 (уш. с., 1Н),4,39(т,9У -6,8 Гц, 2Н), 4,14 - 4,00 (м, ЗН), 4,02 - 3,84 (м, 1Н), 3,32 (уш. д., У - 12,0 Гц, 1Н), 3,24 - 3,16 (м, 1Н), 3,15 - 3,04 (м, 2Н), 2,96 - 2,88 (м, 4Н), 2,87 - 2,70 (м, 1Н), 2,68 - 2,61 (м, АН), 1,89 (уш. с., ЗН), 1,07 (т, 9 2 7,0 Гц, 6Н).
Приклад 301
М є З
М
Що
М Ж (8)
Ще М - Є,
М
Ф й 2-І4-І7-(1-нафтил)-2-((25)-1,5,5-триметилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил ом ВНИиМе,ТФО оно д
М 25-50 90, 5 хв М ро век вос нн тт т т ни и т НИ В В Ж ЄТпТИТ То иа а а Ж ВТ а а иа чан н
ІМ що що ше З
ОТ М . се М М Срг-СІ, ОА ц НОЇ діоксан в - - ( - Я - - Ж - -» М ДМФА, 50 ОС, 1 год М діоксан, 25 оС, 1 год
СА, ДМФА, | дві стадії вб,09о М | ро ТА ви Аа 1009, 1 год ви о вос7 -
Ср: Ср ве ! Ї 8 ср; ра (й ФІ що Ме " но ше ) с р
М М Вос
ТАСРВА (8095)
М м с 40800-8
Раж(ава);, БиРлов | А. Метне, ос, 1 год | М - 5 лА-
С5,СО.. ді с,
М звір втод, М М в 39,90 М о: ен
НМ Ж ра чле | 43055
Щі 8 сі сь сь» Го
І 1 М «то ще у ше З
М М І формальдегід М
М НОЇ - діоксан | М (3795 в воді) се -- -яя тт - ть --- - ь2ю5 2523 8) сеї рол діоксан СС се дсОН, авньсм ФІ М о
М Го) - 0-25 9С, 2 год МеОН, 25 С, 1год
Ф 93,596 ф о. 49696 й
М /
Ф ос о Ф «А н
М
Ме М ще 3 о о ше З
М
РО/С. Н, (15 фунт/кв. дюйм) се ХЛ М ----- ЧУ
М - 6 5 - жх с - лфшфшяяьь
МН»: Меон, меон | ех 259С, 1 тод М Ж тніВ) ТЕА, СНеСІ, М 68,09 М ол 025 в год М | Ж ри
М М о
Ж М
8 Й
Стадія А: трет-бутил (55)-5-(гідроксиметил)-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат. До розчину (25)-1- трет-бутоксикарбоніл-5,5-диметилпіролідин- 2-карбоновой кислоти (400 мг, 1,64 ммоль, 1,00 екв.) в безводному ТГФф (7,00 мл) додавали ВНзеМег25 (10 М, 493 мкл, 3,00 екв.) по краплям при 25 "С. Реакційну суміш нагрівали при 50 "С протягом 5 хв. Після завершення реакції, і після охолодження на льодяній бані, в реакційну суміш додавали метанол (10 мл). Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил (55)-5-(гідроксиметил)-2,2-диметилпіролідин-1-карбоксилат (360 мг, 1,57 ммоль, 95,995) у вигляді прозорої оліїстої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія В: трет-бутил 4-І3З-(ціанометил)піперазин-1-іл|---метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-7-карбоксилат. До перемішуваного розчину трет-бутил 2-метилсульфаніл-4- (трифлуорометилсульфонілокси)-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-а|Іпіримідин-7-карбоксилата (20 г, 46,5 ммоль, 1,00 екв.) в ДМФА (300 мл) додавали ОСІБА (18,1 г, 139 ммоль, 24,3 мл, З екв.) і 2-піперазин-2- илацетонітрил (10,2 г, 51,2 ммоль, 495 мкл, 1,10 екв., 2 НОСІ). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С і перемішували протягом 1 год в атмосфері Мг. трет-бутил 4-І3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2- метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (18,8 г, неочищений) отримували і використовували на наступній стадії без виділення і додаткової очистки.
Стадія С: трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|---метилсульфаніл-6б,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин-7-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-ІЗ-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2- метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (18,8 г, неочищений) в ДМФА (200 мл) додавали ОІЕА (12,0 г, 92,9 ммоль, 16,2 мл) і бензилкарбонохлоридат (11,9 г, 69,7 ммоль, 9,91 мл).
Суміш перемішували при 50 "С протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли водою (300 мл) і екстрагували етилацетатом (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили над Маг50О54, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат - від 30/1 до 3/1). трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-метилсульфаніл-6б,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (20 г, 31,6 ммоль, дві стадії 68,0905 вихід, 8595 чистота) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Ма-11:539.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б - 7,40 - 7,36 (м, 5Н), 5,21 - 5,15 (м, 2Н), 4,73 - 4,55 (м, 2Н), 4,39 (д, У - 18,8 ГЦ, 1Н), 3,97 (д, У - 12,8 Гц, 1Н), 3,90 - 3,69 (м, 2Н), 3,41 - 3,16 (м, ЗН), 3,00 (дт, У - 3,6, 12,4 Гц, 1Н), 2,86 - 2,53 (м, 5Н), 2,51 (с, ЗН), 1,49 (с, 9Н).
Стадія 0: бензил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)упіперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-І(4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил) піперазин-1-іл|- 2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-7-карбоксилата (11 г, 20,4 ммоль, 1,00 екв.) в діоксані (100 мл) додавали Неігдіоксан (4 М, 102 мл, 20 екв.). Після перемішування при 25 "С протягом 1 год, реакційну суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок розчиняли в 300 мл етилацетата і 300 мл води і швидко перемішували. Потім додавали насичений водний розчин МагСОз до рнН-З. Органічні фази промивали водою (1 х 300 мл) і насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 200 мл), сушили над Маг50О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. бензил 2-(ціанометил)- 4-(2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-І-карбоксилат (8,2 г, 152 ммоль, 74,295 вихід, 8190 чистота) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини і використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткової очистки. РХМСО ГЕСІ, М-11:439.
Стадія Е: Бензил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл- 7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш бензил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-І-карбоксилата (5,07 г, 11, ммоль, 1,1 екв.), 1- бромонафталена (2,83 г, 13,7 ммоль, 1,90 мл, 1,3 екв.), С82СОз (8,57 г, 26,3 ммоль, 2,50 екв.), Разх(ава)з (1,45 г, 1,58 ммоль, 0,15 екв.) і КиРпо5 (982 мг, 2,11 ммоль, 0,20 екв.) в діоксані (100 мл) дегазували і продували Ме З рази, а потім суміш перемішували при 85 "С протягом 5 год в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли водою (200 мл) і екстрагували етилацетатом (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили над Ма5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат - від 100/1 до 2/1). Бензил 2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфаніл- 7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (3,6 г, 4,65 ммоль, 40,195 вихід, 7395 чистота) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС ЦГЕСІ,
М--11:565.
Стадія Е. бензил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфініл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До перемішуваного розчину бензил 2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфаніл-7- (1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (3,1 г, 5,49 ммоль, 1 екв.) в метилтетрагідрофурані (50 мл) при 0 "С в атмосфері азоту додавали т-СРВА (1,18 г, 5,49 ммоль, 8095 чистота, 1 екв.) у вигляді твердої речовини. Після перемішування при 0 "С протягом 1 год в атмосфері М2, в реакційну суміш додавали 10 95 водного розчину Маг52Оз (100 мл) при ОС, а потім розбавляли водою (200 мл) і екстрагували етилацетатом (200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили над Ма5О, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/Метанол - від 100/1 до 10/1) і додатково очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 мурашина кислота)/ацетонітрил)). рН бажаних фракцій доводили до рН - 7 додаванням насиченого водного розчину МансСоО»з і суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над
Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил 2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфініл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-і-карбоксилат (1,3. г, 2,19 ммоль, 39,995 вихід, 9895 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Ма-11:581.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 8,22 - 8,13 (м, 1Н), 7,92 - 7,83 (м, 1Н), 7,63 (д, у. -:8,0 Гц, 1Н), 7,56 - 7,48 (м, 2Н), 7,45(т,9 8,0 Гц, 1Н), 7,41 - 7,32 (м, 5Н), 7,15(д, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 4,70 (уш. с., 1Н), 4,54 - 4,36 (м, 2Н), 4,34 - 4,17 (м, 2Н), 4,12 - 4,04 (м, 1Н), 3,58 - 3,17 (м, 5Н), 3,01 (м, 2Н), 2,93 (д, У - 2,8 Гц,
ЗН), 2,90 - 2,79 (м, 1Н), 2,77 - 2,65 (м, 1Н). 60 Стадія с: До розчину бензил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфініл-7- (1-нафтил)-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (430 мг, 741 мкмоль, 1,00 екв.) і трет-бутил (55)-5- (гідроксиметил)-2,2-диметилпіролідин- 1-карбоксилата (340 мг, 1,48 ммоль, 2,00 екв.) в толуені (8,00 мл) додавали трет-ВиОМа (142 мг, 1,48 ммоль, 2,00 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 0,25 год.
Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали за 65 допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 МК)/ацетонітрил| отримуючи бензил 4-|2-
І(25)-1-трет-бутоксикарбоніл-5,5-диметилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (250 мг, 318 мкмоль, 43,09о вихід, 95,095 чистота)
у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ман1): 746.
Стадія Ні бензил о 2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-5,5-диметилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил 4-|(2-|(25)-1-трет- бутоксикарбоніл-5,5-диметил-піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (200 мг, 268 мкмоль, 1,00 екв.) в діоксані (4,00 мл) додавали
Неі"діоксан (4 М, 4,00 мл, 59,7 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил 2-(ціанометил)-4-(2-
І(25)-5,5-диметилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (180 мг, 251 мкмоль, 93,595 вихід, 95,0905 чистота, НС) у вигляді жовтої оліїстої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія |: бензил о 2-(ціанометил)-4-|7-(1-нафтил)-2-І(25)-1,5,5-триметилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил 2-(ціанометил)-4-(2-
І(25)-5,5- диметилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (180 мг, 264 мкмоль, 1,00 екв., НОСІ) і формальдегіда (107 мг, 1,32 ммоль, 98,2 мкл, 5,00 екв., 3790 в воді) в МеоН (3,00 мл) додавали СНЗСООН (31,7 мг, 528 мкмоль, 30,2 мкл, 2,00 екв.) і мавнзоМ (66,3 мг, 1,06 ммоль, 4,00 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали 1 М НС (0,2 мл), розбавляли водою (1 мл) і екстрагували
ЕЮАс (3 х 6 мл). Органічні шари сушили над Ма25Ох і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,190 МК)/ацетонітрил| отримуючи бензил 2-(ціанометил)-4-(7-(1-нафтил)-2-|(25)-1,5,5-триметилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (96,0 мг, 131 мкмоль, 49,695 вихід, 90,0905 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б - 8,23 - 8,17 (м, 1Н), 7,89 - 7,83 (м, 1Н), 7,61 (д, У -:8,0 Гц, 1Н), 7,53 - 7,А7 (м, 2Н), 7,46 - 7,42 (м, 1Н), 7,42 - 7,33 (м, 5Н), 7,14 (д, 0-72 Гц, 1Н), 5,27 - 5,16 (м, 2Н), 4,70 (уш. с., 1Н), 4,41 (дд, У -:4,4, 10,4 ГЦ, 1Н), 4,34 - 4,22 (м, 2Н), 4,20 - 4,01 (м, ЗН), 3,95 (уш. д., ) - 11,2 Гц, 1Н), 3,40 - 3,21 (м, ЗН), 3,13 - 2,91 (м, 2Н), 2,91 - 2,69 (м, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,13 - 1,96 (м, 1Н), 1,75 - 1,54 (м, 5Н), 1,15 (с, ЗН), 0,92 (с, ЗН).
Стадія 9: 2-І4-(7-(1-нафтил)-2-((25)-1,5,5-триметилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил. МНз барботували в Меон (6,00 мл) протягом З хв при - 40 "с.
Розчин бензил 2-(ціанометил)-4-(7-(1-нафтил)-2-І(25)-1,5,5-триметилпіролідин-2-іл| метокси)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (0,10 г, 152 мкмоль, 1,00 екв.) в МеонН (6,00 мл) і
Ра/С (0,05 г, 1095 чистота) додавали до розчину МНз в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Нео декілька разів. Реакційну суміш перемішували в атмосфері Н» (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи //-2-І4-І(7-(1-нафтил)-2-((25)-1,5,5- триметилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (63,0 мг, 103 мкмоль, 68,095 вихід, 86,095 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХМСО (ЕСІ, Ман1|: 526.
Стадія КК: 2-І4-(7-(1-нафтил)-2-((25)-1,5,5-триметилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-(4-(7-(1-нафтил)-2-І(25)-1,5,5- триметил піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іліацетонітрилу (75,0 мг, 143 мкмоль, 1,00 екв.) і ТЕА (72,2 мг, 713 мкмоль, 99,3 мкл, 5,00 екв.) в ДХМ (2,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (18,0 мг, 143 мкмоль, 1,00 екв.) по краплям при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, В реакційну суміш додавали Меон (0,5 мл), розбавляли водою (2 мл) і екстрагували ЕЮОАс (2 х 5 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О»м, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою преп-ТШХ (ЕОАс/Меон 9/1) і преп-ВЕРХ(колонка: Рпепотепех сетіпі 150725мм"1Омкм;рухома фаза: (вода (0,0595 амоній гідроксид об/о0б) - АСМІ; Вос: бОбо - 9095, 12хв) і ліофілізували отримуючи 2-І4-І(7-(1-нафтил)-2-((25)-1,5,5- триметилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|Ідацетонітрил (Приклад 301, 14,7 мг, 25,3 мкмоль, 17,895 вихід, 10095 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1):580.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-49) б - 8,25 - 8,17 (м, 1Н), 7,90 - 7,83 (м, 1Н), 7,61 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,55 - 7,48 (м, 2Н), 7,44 (т,9 7,6 Гц, 1Н), 7,14 (д, У -7,2 Гц, 1Н), 6,60 (уш. с., 1Н), 6,45 - 6,36 (м, 1Н), 5,84 (уш. д.,
У 10,8 ГЦ, 1Н), 5,10 (уш. с., 1Н), 4,44 (уш. с., 1Н), 4,34 - 4,19 (м, 2Н), 4,17 - 3,80 (м, 4Н), 3,79 - 3,21 (м,4Н), 3,19 - 2,63(м, 6Н), 2,34 (уш. с., ЗН), 2,15 - 2,03 (м, 1Н), 1,69 (уш. с., ЗН), 1,16 («уш. с., ЗН), 0,94 (с, ЗН).
Приклад 302
М
«о )
М
ЩІ
М Ж 3)
Ще М - І,
М
Ф й
Е
2-І4-І7-(7-флуоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-2-піперидиліацетонітрил
Вос г Ч «ос оті що ше З (З сб. ОХ АКОе
М ру 8) НСЇ. діоксан М 2 йод
Нм єс Рахова)», БоР пов, ФІ М 57 І; 0-25 9С, 2 год ФІ " й г
Мов 8 й Ф 7 , | й
М он от
Мо ї пон ноши» «ХД | | -- -т- Сг ето, дві стадії, 4,2995 і
КИ ще
Вступ: (7-флуоро-1-нафтил) трифлуорометансульфонат. До розчину 7-флуоронафтален-1-ола (250 мг, 1,54 ммоль, 1 екв.) і ОІЕА (598 мг, 4,63 ммоль, 806 мкл, З екв.) в ДХМ (10 мл) додавали 1720 (652 мг, 2,31 ммоль, 382 мкл, 1,5 екв.) по краплям при -5 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом З год. Після цього, суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Петролейний етер/Етилацетат - від 100/1 до 10/1). (7-флуоро-1-нафтил) трифлуорометансульфонат (450 мг, 1,53 ммоль, 99,295 вихід) отримували у вигляді прозорої оліїстої речовини.
ІН ЯМРЕ (400МГЦ, метанол-а) б - 8,08 (дд, У - 5,6, 9,2 Гц, 1Н), 8,01 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,73 - 7,39 (м, 4Н).
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(7-флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-
І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси1|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (182 мг, 386 мкмоль, 1 екв.), (7-флуоро-1-нафтил) трифлуорометансульфоната (227 мг, 772 мкмоль, 2 екв.), Раз(арва)з (35,3 мг, 38,6 мкмоль, 0,1 екв.), КиРпоз (36,0 мг, 77,2 мкмоль, 0,2 екв.) і С520О3 (377 мг, 1,16 ммоль, З екв.) в толуені (20 мл) дегазували і продували Мо» З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 16 год в атмосфері М». В реакційну суміш додавали НгО (30 мл), а потім суміш розбавляли етилацетатом (20 мл). Відділений органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 МК)/ацетонітрилі|. Бажані фракції збирали і нейтралізували насиченим розчином МанНсСоОз, і екстрагували етилацетатом (1 х100 мл). Органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(7-флуоро- 1-нафтил)-2-І((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (158 мг, 257 мкмоль, 66,595 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 616.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,92 - 7,79 (м, 2Н), 7,61 (д, 7 -:8,0 Гц, 1Н), 7,40(т,9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,30 -7,25(м, 1Н), 7,19(д, у - 7,2 Гц, 1Н),4,63 (уш. д., У 2:21 Гц, 1Н), 4,40 (уш. дд, ) - 4,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,24 (уш. с., 2Н), 4,20 - 4,00 (м, 4Н), 3,95 (уш. д., у) - 12,4 Гц, 1Н), 3,52 - 3,37 (м, 1Н), 3,36 - 3,16 (м, ЗН), 3,15 - 2,63 (м, 6Н), 2,50 (с, ЗН), 2,36 - 2,22 (М, 1Н), 2,12 - 2,05 (м, 1Н), 1,92 - 1,70 (м, ЗН), 1,53 (с, 9Н).
Стадія В: 2-І4-(7-(7-флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4- (7-(7- флуоро-1-нафтил) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (100 мг, 162 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (10 мл) додавали Неіг"діоксан (4 М, 1,62 мл, 40 екв.) при 0 "С в атмосфері азоту. Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Після цього, суміш концентрували при зниженному тиску. 2-І4-(7-(7-флуоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|дацетонітрил (100 мг, неочищений, НС) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма11: 516.
Стадія с. 2-І4-(7-(7-флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-2-піперидиліацетонітрил. До суміші /2-І4-(7-(7-флуоро-1- нафтил)-2- |К25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрилу (100 мг, неочищений, НС) і ОІЕА (234 мг, 1,81 ммоль, 315 мкл) в ДМФА (5 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (18,3 мг, 145 мкмоль) при 0 "С. Після перемішування при 25 "С протягом 1 год, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин МанНсоз (5 мл), а потім екстрагували етилацетатом (2 х 25 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Етилацетат/мМмеон - 50/1 до 1/1). Зібрану рідину концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 150525710мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 МК) - АСМІ|; Во: 1295 - 4295, 10хв) і (колонка: Рпепотепех
Сетіпі 15025мм"1Омкм; рухома фаза: Івода (0,0595 амоній гідроксид об/об) - АСМІ; Воо: 5595 - 8595,12хвВ). 2-І4-І7-(7-флуоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин- 4-іл|- 1-проп-2-еноїл-2-піперидиліІіацетонітрил (Приклад 302, 4,23 мг, 7,19 мкмоль, дві стадії 4,29905 вихід, 96,79о5 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--11: 570.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-й) б - 7,93 - 7,77 (м, 2Н), 7,61 (д, У -:8,0 Гц, 1Н), 7,40 (т, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,32 - 7,25 (м, 1Н), 7,19 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 6,59 (уш. д., У - 10,8 Гц, 1Н), 6,41 (дд, У - 1,6, 16,8 Гу, 1Н), 5,84 (уш. д., у 2 10,4 Гу, 1Н), 5,23 - 4,52 (м, 1Н), 4,40 (дд, У - 4,8, 10,6 Гц, 1Н), 4,24 (уш. с., 2Н), 4,21 - 4,11 (м, 2Н), 4,03 (уш. д., У х 12,0 Гц, 2Н), 3,86 - 3,04 (м, 6Н), 3,03 - 2,58 (м, 5Н), 2,49 (с, ЗН), 2,37 - 2,23 (м, 1Н), 2,16 - 1,98 (м, 1Н), 1,91 - 1,69 (м, ЗН).
Приклад 303 и
М що
М со З
М Ж М
Що 2-І(І4--7-(1-нафтил)-2-(2-(1-піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл- піперазин-2-іл|Іацетонітрил ср; "
М н що що що
Со заз ове со
УТ но | г Ну РИС М С
СО трет-ВиОМа, ТГФ " Ки МН, Меон М ит ше 8 пт
М
Мо о о о «Ж АХ;
Ек : со що ооо ф аа 1196
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(1-нафтил)-2-(2-(1- піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину 2-(1-піперидил)етанола (89,0 мг, 689 мкмоль, 91,5 мкл, 2,0 екв.) в толуені (2,0 мл) додавали трет-ВиОМа (66,2 мг, 689 мкмоль, 2,0 екв.) при 0 70.
Потім до суміші додавали бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфініл- 7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (200 мг, 344 мкмоль, 1,0 екв.), суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в суміш додавали воду (10,0 мл) і екстрагували ЕА (10 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг50О»4, фільтрували і концентрували. Отриманий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ПЕБЕА-10:1 - ЕА:МеОоН-20:1) отримуючи бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(7-(1-нафтил)-2-(2-(1- піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (200 мг, 296 мкмоль, 8695 вихід, 95,7 бо чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС ГЕСІ, М.--1): 646.
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(1-нафтил)-2-(2-(1-піперидил)етокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іл|ацетонітрил. МНз барботували в Меон (10,0 мл) при -78 "С протягом 30 хв. Потім бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(1-нафтил)-2-|(2-(1-піперидил) етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (180 мг, 279 мкмоль, 1,0 екв.) і Ра/С (100 мг, 10,095 чистота) додавали до вищевказанної рідини в атмосфері М». Суспензію дегазували і продували Не» З рази. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 Фунт/кв. дюйм) при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували через шар целіту і концентрували при зниженному тиску. Отриманий продукт очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (С18, 0,1 95 МК в воді, 0 - 4095 Месм) отримуючи 2-((25)-4-(7- (1-нафтил)-2-(2-(1-піперидил)етокси)|- 6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (90,0 мг, 176 мкмоль, 6395 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 512.
Стадія С: 0/2-І4-(7-(1-нафтил)-2-(2-(1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|Іпіримідин-4-іл|-1- проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину 2-І4-(7-(1-нафтил)-2-(2-(1-піперидил) етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрилу (90,0 мг, 176 мкмоль, 1,0 екв.) і ОІЕА (136 мг, 1,06 ммоль, 184 мкл, 6,0 екв.) в ДХМ (1,0 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (22,2 мг, 176 мкмоль, 1,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали Меон (20,0 мг) і концентрували при зниженному тиску. Отриманий продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725мм"1О0мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМІ|; Вос: 6095 - 9090, 12 хв) отримуючи 2-|4-(7-(1-нафтил)-2-(2-(1-піперидил)етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (Приклад 303, 11,2 мг, 19,7 мкмоль, 1195 вихід, 99,5905 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 566.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,24 - 8,19 (м, 1Н), 7,89 - 7,84 (м, 1Н), 7,62 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 7,55 - 7,А7 (м, 2Н), 7,44 (т, 8,0 ГЦ, 1Н), 7,15(д, у - 7,6 Гц, 1Н), 6,70 - 6,53 (м, 1Н), 6,41 (дд, у - 1,2, 16,8 Гц, 1Н), 5,84 (уш. д., ) 2 10,4 Гц, 1Н), 5,19 - 5,01 (м, 1Н), 4,47 (уш. т, У 6,0 Гц, 2Н), 4,33 - 4,21 (м, 2Н), 4,12 (уш. д., У -14,0 Гц, 1Н), 4,06 - 3,98 (м, 1Н), 3,55 - 3,45 (м, 1Н), 3,43 - 3,24 (м, 2Н), 3,22 - 3,09 (м, 1Н), 3,04 - 2,72 (м, бН), 2,68 - 2,42 (м, 4Н), 1,61 - 1,56 (м, 6Н), 1,50 - 1,40 (м, 2Н).
Приклад 304
М є З
М
М
М | Ж (в)
М Щи, ри
Ф но 2-І4--2-І(28)-1-(2-гідроксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил но Й М
Що; косо,, сСНсМ тв8о ик 83 С, 12 год 7896 св» Ср:
І ; що що що (в 00
СС тво я со ва/с. Ну (15 фунт/кв. дюйм) СО й С: трет-ВиОМа, толуен й М 9 й мА; меон, МОН М М, й 25 вх; 0,5 год р 299С, 1 год ф М с шк: ше ак и и о що о о В М «ЖД ТВАБ, ТГФ со сл 1 с у Мі отв
ЕБМ, СТСЬ, М | ре (2) зт М | ра (0) 0-20 9С, 1 год ФІ М рве; ф а; дві стадії, 52,395 і тво і но
Де )-1-(2-Ітрет-бутилідиметил) силіл|оксиетил|піролідин-2-іл| метанол. Суміш К2ВА)-піролідин-2- іл|метанола (0,70 г, 6,92 ммоль, 673 мкл, 1,00 екв.), 2-брометокси-трет-бутил-диметил-силана (1,66 г, 6,92 ммоль, 1,00 екв.) і К»СбОз (4,78 г, 34,6 ммоль, 5,00 екв.) в ацетонітрилі (70,0 мл) кип'ятили з перемішуванням при 83 "С протягом 12 год. Потім реакційну суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали метанолом. Органічні шари концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (етилацетат/метанол - від 50/1 до 1/1).
Сполуку ((28)-1-(2-І(Ітрет-бутилідиметил) силіл|оксиетил|піролідин-2-іл|метанол (1,40 г, 5,40 ммоль, 78,0 95 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді прозорої оліїстої речовини.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 3,68 (дд, У - 5,2, 6,4 Гц, 2Н), 3,57 (дд, у - 3,6, 10,8 Гц, 1Н), 3,42 - 3,25 (м, 1Н), 3,23 - 2,96 (м, 2Н), 2,95 - 2,82 (м, 1Н), 2,72 - 2,61 (м, 1Н), 2,48 (тд, ) - 5,2, 12,8 Гу, 1Н), 2,40 - 2,27 (м, 1Н), 1,90 - 1,77 (м, 1Н), 1,77 - 1,62 (м, ЗН), 0,83 (с, 9Н), 0,00 (с, 6Н).
Стадія А: бензил о 4-(2-І(2А8)-1-(2-(трет-бутил(ідиметил)силіл|оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфініл-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 861 мкмоль, 1 екв.) і 2 А)-1-(2-Ітрет- бутил(диметил)силіл|оксиетил|піролідин-2-іл|їметанола (447 мг, 1,72 ммоль, 2 екв.) в толуені (10 мл) додавали трет-ВиОМа (248 мг, 2,58 ммоль, З екв.) в одну порцію при 25 "С і суміш перемішували при 2570 протягом 0,5 год. Суміш підкисляли розчином 1 М НСІ до рН : 8 і суміш розбавляли етилацетатом (100 мл) і водою (10 мл). Відділений органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат/метанол від 100/1 до 10/1). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил 4-(2-((28)-1-(2-(трет- бутил(диметил)силіл|оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-4а|піримідин- 4-іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат (480 мг, 582 мкмоль, 6895 вихід, 94,195 чистота) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М.--1): 776.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 8,28 - 8,11 (м, 1Н), 7,95 - 7,77 (м, 1Н), 7,61 (д, у -:8,0 Гц, 1Н), 7,55 - 7,29(м,8Н), 714 (д, 9) -7,2 Гц, 1Н), 5,29 - 5,15 (м, 2Н), 4,70 (уш. с., 1Н), 4,41 - 3,88 (м, 7Н), 3,83 - 3,68 (м, 2Н), 3,57 - 2,69 (м, 12Н), 2,67 - 2,49 (м, 1Н), 2,37 (кв, 97 - 8,4 Гу, 1Н), 2,03 - 1,93 (м, 1Н), 1,83 - 1,74 (м, ЗН), 1,00 - 0,79 (м, 9Н), 0,13 -0,01 (м, 6Н).
Стадія В: 2-І4-І2-І(28)-1-(2-Ітрет-бутил(ідиметил) силіл|оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил. МНз барботували в метанол (60,0 мл) при -78 "С протягом 30 хв. Бензил 4-(2-((28)-1-(2-(трет-бутилідиметил)силіл|оксиетил|піролідин-2- іл|Іметокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат (0,20 г, 258 мкмоль, 1,00 екв.) і Ра/С (0,10 г, 10,0 95 чистота) додавали до суміші. Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год в атмосфері Но при 15 фунт/кв. дюйм. Потім реакційну суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-І(4-(2-((28)-1-(2-(трет-бутилідиметил) силіл|оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрил (0,15 г, неочищений) у вигляді жовтої оліїстої речовини і її використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС (ЕСІ, М--1|: 642.
Стадія С: 2-І4--2-І(2А)-1-(2-Ітрет-бутилідиметил)силіл|оксиетилі|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|ідацетонітрил. До розчину 2-І4-(22-
ІСК2А)-1-І(2-І(Ітрет-бутил(диметил)силіл)| оксиетилі|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (0,15 г, неочищений) і ЕМ (236 мг, 2,34 ммоль, 325 мкл) в дихлорометані (2,00 мл)додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (29,5 мг, 234 мкмоль) при 0 "С. Після перемішування при 20 "С протягом 1 год, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин натрій гідрокарбонату (0,50 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІ2гОз, метанол/етилацетат - 11/10) отримуючи 2-І4-2-ІЩ(2А8)-1-(2-Ітрет- бутил(диметил)силіл|оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-4а|піримідин- 4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іліІацетонітрил (0,10 г, 135 мкмоль, дві стадії 52,390 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М-11: 696.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 8,25 - 8,18 (м, 1Н), 7,90 - 7,82 (м, 1Н), 7,61 (д, у -:8,0 Гц, 1Н), 7,54 - 7,А7 (м, 2Н), 7,43(т,9 - 7,6 ГЦ, 1Н), 7,15 (д, у) - 7,2 Гц, 1Н), 6,59 (уш. д., У - 12,0 Гц, 1Н), 6,40 (дд, У - 1,2, 16,8 Гу, 1Н), 5,84 (уш. д., У - 10,4 ГЦ, 1), 5,22 - 4,94 (м, 1Н), 4,36 (тд, У - 3,6, 10,4 Гу, 1Н), 4,31 - 4,20 (м, 2Н), 4,15 - 4,05 (м, 2Н), 4,04 - 3,97 (м, 1Н), 3,75(т,9 - 6,8 Гц, 2Н), 3,63 (уш. с., 1Н), 3,46 (уш. с., 1Н), 3,35 (уш. д., У - 11,2 Гц, 2Н), 3,21 - 3,15 (м, 1Н), 3,08 - 2,99 (м, 2Н), 2,99 - 2,92 (м, 2Н), 2,63 - 2,54 (м, 1Н), 2,42 - 2,33 (м, 1Н), 2,04 - 1,95 (м, 1Н), 1,84 - 1,73 (м, ЗН), 1,66 (уш. с., 4Н), 0,88 (с, 9Н), 0,05 (с, 6Н).
Стадія р: 2-І4-(2-І(28)-1-(2-гідроксиетил) піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5|Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. Суміш 2-І4-(2-І(2А)-1-(2-(трет- бутил(диметил)силіл| оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|- -проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (0,09 г, 129 мкмоль, 1 екв.) і ТВАЕ (1,00 М в ТГФ, 1,29 мл, 10 екв.) в ТГФ (0,10 мл) перемішували при 10 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії Івода (МК, 0/1
У5)/ацетонітрилі, колонкової хроматографії (АІ2Оз, метанол/етилацетат - 1/3) і преп-ВЕРХ (колонка: Вовіоп рн-ех 150725 10мкм; рухома фаза: |вода (0,10 95 ТФК) - АСМІ; Воо: 2296 - 5290, 10 хв і колонка: Рпепотепех
Сетіпі 150"25мм"1Омкм; рухома фаза: |Івода (0,0595 амоній гідроксид об/об) - АСМІ; Вс: 4795 - 7790, 12хв).
Бажані фракції збирали і ліофілізували отримуючи вказану в заголовку сполуку 2-І4--2-І(2Р)-1-(2- гідроксиетил) піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2- еноїл-піперазин-2-іліацетонітрил (23,9 мг, 41,0 мкмоль, 31,7 Фо вихід, 99,7 9о чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Ма1|: 582.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4а) б - 8,25 - 8,18 (м, 1Н), 7,89 - 7,83 (м, 1Н), 7,61 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,54 - 60 7,А7 (м, 2Н), 7,43(т,9 7,6 ГЦ, 1Н), 7,14 (д, у - 7,2 Гц, 1Н), 6,59 (уш. с., 1Н), 6,44 - 6,35 (м, 1Н), 5,83 (уш. д.,
У ж 10,4 ГЦ, 1Н), 5,10 - 4,50 (м, 1Н), 4,38 - 4,24 (м, ЗН), 4,22 - 4,09 (м, 2Н), 4,00 «уш. д., У х 11,5 Гц, 2Н), 3,73 - 3,57 (м, 2Н), 3,45 (уш. с., 1Н), 3,36 (уш. д., у) - 12,0 Гц, 2Н), 3,23 - 2,77 (м, 9Н), 2,62 (тд, 9У-3,6, 12,4 Гц, 1Н), 2,38 -2,26 (м, 1Н), 2,05 - 1,99 (м, 1Н), 1,90 - 1,73 (м, ЗН).
Приклад 305 те, М
Мо й
М
М
М | Ж ще)
Фі Шо о, -щ- М см Ж 3-(4-((5)-4-акрилоїл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6- дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(8Н)-іл)ізонікотинонітрил (9474
Го / Н
Мо вон очнио йо м
М а тм РИС. Н, і Ран М «К в
Се РО дра)», КоРпозв, СО хх І, Мн» меон/меон С М о і, 5;СО,, топуен, 396 ра лоз тод йсом Ж см 7 ща щу о о М
Ж - «АЖ С. оієА, ДХМ, 0-20 с СО | о,
Ж см ра
Стадія А: бензил 2-(ціанометил)-4-(7-(4-ціано- З-піридил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил 2-(ціанометил)-4-(2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо(|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (400 мг, 791 мкмоль, 1,0 екв.) і 3-бромопіридин-4-карбонітрила (289 мг, 1,58 ммоль, 2,0 екв.) в толуені (10,0 мл) додавали С52СОз (516 мг, 1,58 ммоль, 2,0 екв.), Раз(абва)з (72,4 мг, 79,1 мкмоль, 0,1 екв.) і КиРпоз (73,8 мг, 158 мкмоль, 0,2 екв.), реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом З год в атмосфері М». Після завершення реакції, реакційну суміш додавали воду (15 мл), потім екстрагували ЕА (2 х15,0 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Маг25О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний АІг26Оз, від Петролейний етер/Етилацетат-5/1 до
Петролейний етер/Етилацетат/Метанол--5/1/0,1) отримуючи ббензил 2-(ціанометил)-4-(7-(4-ціано- 3- піридил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1- карбоксилат (200 мг, 266 мкмоль, 3495 вихід, 80,995 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС
ІЕСІ, М-нтІ: 608.
Стадія В: 3-І4-І3--ціаанометил)піперазин-1-іл|-2-І(25)-1-метил піролідин-2-іл| метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-7-іл|Іпіридин-4-карбонітрил. До розчину бензил 2-(ціанометил)-4-(7-(4-ціано-3- піридил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1- карбоксилата (170 мг, 226 мкмоль, 1,0 екв.) в МеОнН (5,0 мл) додавали МНзеМеОн (49,4 иг, 49 ,4мкмоль, 5,0 мл) і Ра/С (150 мг, 1095 чистота), суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Нео декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 Фунт/кв. дюйм) при 20 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували через шар целіту, і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (С18, 3090 Месм в воді), рН отриманого продукта доводили насиченим водним розчином МансСоз до рН--8, потім концентрували досуха, до твердої речовині потім додавали ДХМ (10,0 мл) і суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год, тверду речовину відфільтровували і фільтрат концентрували, отримуючи 3-(4-І(3З-(ціаанометил)піперазин-1-іл|-2-((25)-1- метил піролідин-2-іл| метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-іл|Іпіридин-4-карбонітрил (35,0 мг, 73,9 мкмоль, 3395 вихід, 10095 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М-н1|: 474.
Стадія С: 3-(4-ІЗ-(ціанометил)-4-проп-2-еноїл-піперазин-1-іл|-2- |(25)-1-метилпіролідин-2ил|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-іл|Іпіридин-4-карбонітрил. До суміші 3-І4-ІЗ-(ціанометил)піперазин - 1-ілІ-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл|піридин-4- карбонітрила (35,0 мг, 73,9 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (1,0 мл) додавали ОІЕА (28,7 мг, 222 мкмоль, 38,6 мкл, 3,0 екв.) і проп-2-еноїл проп-2-еноат (9,32 мг, 73,9 мкмоль, 1,0 екв.) при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш вливали в МЕеЕОН (0,5 мл), і концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ ((Инструмент: АСБУУН-СХ-М; Колонка:
Сетіпі 150725 5 мкм; Умови: вода (0,0495МНз.НгО)-АСМ; Початок В:32; Кінець В:56; Час градієнту (хв): 10; 100958 Час затримки (хв):3; Потік (мл/хв):100), отриманий продукт концентрували, а потім ліофілізували.
Продукт 3-І4-ІЗ--(ціанометил)-4-проп-2-еноїл-піперазин-1-іл|-2- |(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл|Іпіридин-4-карбонітрил (Приклад 305, 13,0 мг, 24,5 мкмоль, 3390 вихід, 99,395 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'н1): 528.
ІН ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-4а) б 8,52 (с, 1Н), 8,33 (д, у. -:4,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, у - 4,8 Гц, 1Н), 6,69 - 6,53 (м, 1Н), 6,42 (дд, У - 1,6, 16,8 Гц, 1Н), 5,85 (уш. д., У 11,6 Гц, 1Н), 5,19 - 5,01 (м, 1Н), 4,48 - 4,36 (м,
ЗН), 4,27 - 4,08 (м, 2Н), 4,07 - 3,81 (м, ЗН), 3,78 - 3,33 (м, ЗН), 3,23 - 2,99 (м, ЗН), 2,97 - 2,83 (м, 2Н), 2,81 - 2,61 (м, 2Н), 2,52 (с, ЗН), 2,40 - 2,27 (м, 1Н), 2,16 - 1,99 (м, 1Н), 1,95 - 1,76 (м, ЗН).
Приклад 306 ки ранах
Мо (2 З
М
Що
М Ж ,,, (З)
ЩІ М 97 п
Е
М
Ф й 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил о - що ПАН, ТгФ цо ще во ши р сре "
М Н ето З мет Те З й "ев
М «гу» | М
М. У
М ЖХ М Ра. Н, ЗМ -- (Я -- ФІ 18 лплертох се о С, - Сорти гу Єр 9; М Е 8 Знищ ши «Й ее о (0; М «ХА со оса дк Єр 2395 Е ши
Стадія А: (25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл| метанол. До розчину 1-трет-бутил 2-метил (25,48)- 4-флуоропіролідин-1,2-дикарбоксилата (5,0 г, 20,2 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (100 мл) додавали ГіАІНа (1,53 г, 40,4 ммоль, 2,0 екв.) порціями при 0 "С. Після цього реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год в атмосфері М2, реакційну суміш нагрівали до 70 "С і перемішували при 70 "С протягом 2 год в атмосфері М». Після завершення реакції, реакційну суміш вливали в насичений водний розчин Маг50Ох (4,5 мл), потім фільтрували, фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основний АІ2Оз, від Петролейний етер/Етилацетат-5/1 до Петролейний етер/Етилацетат/Метанол--3/1/0,1) отримуючи (25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл| метанол (1,5 г, 11,3 ммоль, 5695 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 5,24 - 4,97 (м, 1Н), 3,73 (дд, у) - 3,2, 11,2 Гц, 1Н), 3,61 - 3,40 (м, 2Н), 2,86 - 2,74 (м, 1Н), 2,69 (ддд, У 0,8, 2,8, 12,0 Гц, 1Н), 2,61 (дд, у - 2,4, 12,0 Гц, 1Н), 2,41 (с, ЗН), 2,18 - 1,98 (м, 2Н).
Стадія В: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-метилсульфініл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (Проміжна сполука 64, 800 мг, 1,38 ммоль, 1,0 екв.) і (25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2- іл|метанола (367 мг, 2,76 ммоль, 2,0 екв.) в толуені (15,0 мл) додавали трет-ВиОМа (265 мг, 2,76 ммоль, 2,0 екв.) при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (30 мл), потім екстрагували ЕА (2 х15 мл), об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30 мл), потім сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»2, від
Петролейний етер/Етилацетат-5/1 до Петролейний етер/Етилацетат/Метанол--3/1/0,1) отримуючи бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (720 мг, 997 мкмоль, 7295 вихід, 90,090 чистота) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 650.
Стадія С: 2-М25)-4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-
І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (670 мг, 1,03 ммоль, 1,0 екв.) в МеоН (15,0 мл) додавали МНзгмеон (1,03 ммоль, 15,0 мл, 1,0 екв.) і Ра/С (400 мг, 1095 чистота), суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Нг декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 Фунт/кв. дюйм) при 20 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували через шар целіту, і фільтрат концентрували, отримуючи 2-К25)-4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (260 мг, 478 мкмоль, 4695 вихід, 94,995 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 516.
Стадія 0: 2-М25)-4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До суміші 2-(25)-4-(2-((25,48)-4-
флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин- 2-іл|Іацетонітрилу (260 мг, 504 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (5,0 мл) додавали ОІЕА (196 мг, 1,51 ммоль, 263 мкл, 3,0 екв.) та проп-2-еноїл проп-2-еноат (63,6 мг, 504 мкмоль, 1,0 екв.) при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш вливали МЕеОН (5 мл), Її концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ ((Инструмент: АСБЗУУН-(Х-Н; Колонка: бетіпі 150725 5 мкм; Умови: вода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМ; Початок В:42; Кінець В:72; Час градієнту(хв): 12; 100968 Час затримки (хв):1,8; Потік (мл/хв): 25), отриманий продукт концентрували, а потім ліофілізували. Продукт 2-(25)-4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|ацетонітрил (Приклад 306, 65,6 мг, 115 мкмоль, 2395 вихід, 99,895 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ,
М-11: 570.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б 8,27 - 8,17 (м, 1Н), 7,92 - 7,84 (м, 1Н), 7,63 (д, У 2 8,0 Гц, 1Н), 7,56 - 7,49 (м, 2Н), 7,45(т,9-:8,0 ГЦ, 1Н), 7,17 (д, У 6,8 Гц, 1Н), 6,68 - 6,56 (м, 1Н), 6,42 (дд, у) - 1,6, 16,8 Гц, 1Н), 5,86 (уш. д., У 10,4 Гц, 1Н), 5,30 - 4,99 (м, 2Н), 4,45 (дд, У - 4,8, 10,8 Гу, 1Н), 4,35 - 4,21 (м, ЗН), 4,15 «уш. д., Ух 13,6 ГЦ, 1Н), 4,03 (уш. д., ) 11,6 Гц, 2Н), 3,70 - 2,72 (м, 11Н), 2,68 - 2,56 (м, 1Н), 2,54 (с, ЗН), 2,41 - 2,27 (м, 1Н), 2,10 - 1,90 (м, 1Н).
Приклад 307 и
М ше З
М
ЩІ
М Ж «,, 8)
М - І,
М га (в) ьо 2-І4-7-(2-флуоро-3-метокси-феніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси|-6,8 -дигідро-5Н-піридої|3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил
Вос ре і Н о ша що йо (СХ
М Е т м Ж тм | т -- 3» се 8) тек, дхМ са йо я рРажхара)», КоРов, г во; звсуттод й й і, р ЩО вод у й 7
Й Ге) й? ра «й
М
Мо ще о я М
ОІЕА, ДМФА, М | Ж пив) 0-25 9С, 1 год ( і М о у дві стадії 1795 , 7 -
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І(І7-(2-флуоро-3-метокси-феніл)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил /-2- (ціанометил)-4-(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси/|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 66, 300 мг, 636 мкмоль, 1,00 екв.), 1-бромо-2-флуоро-3- метокси-бензена (261 мг, 1,27 ммоль, 2,00 екв.), Разх(ава)з (117 мг, 127 мкмоль, 0,20 екв.), КиРпоз (89,1 мг, 191 мкмоль, 0,30 екв.) і С52СОз (622 мг, 1,91 ммоль, 3,00 екв.) в толуені (30 мл) дегазували і продували М2
З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 16 год в атмосфері М2. В реакційну суміш додавали НгО (200 мл) і етилацетат (250 мл). Відділену органічну фазу промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 200 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,190 МК)/ацетонітрил)|. Бажані фракції збирали і нейтралізували насиченим водним розчином МанНсоз і екстрагували етилацетатом (100 мл). Відділений органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(2-флуоро-
З-метокси-феніл)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (210 мг, 353 мкмоль, 55,49о5 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді бледно- жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Ма-1): 596.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,00 (дт, У - 1,6, 8,4 Гц, 1Н), 6,74 - 6,56 (м, 2Н), 4,61 (уш. с., 1Н), 4,44 - 4,34 (м, 1Н), 4,28 - 4,10 (м, ЗН), 4,01 (уш. д., У - 13,6 Гц, 1Н), 3,90 (с, 4Н), 3,56 - 3,40 (м, 1Н), 3,25 (уш.
ДД, У - 3,6, 13,6 Гц, 2Н), 3,12 (уш. т, У 2 7,6 Гц, 1Н), 2,98 (дт, у - 2,8, 12,4 Гу, 1Н), 2,89 - 2,63 (м, 5Н), 2,50 (с,
ЗН), 2,35 - 2,26 (м, 1Н), 2,21 - 2,06 (м, ЗН), 1,90 - 1,68 (м, ЗН), 1,60 - 1,42 (м, 9Н).
Стадія В: 2-І4--7-(2-флуоро-3-метокси-феніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|7-(2- флуоро-З-метокси- феніл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (100 мг, 168 мкмоль, 1,00 екв.) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (1,63 г, 14,3 ммоль, 1,06 мл, 85,0 екв.) при 0 "С в атмосфері азоту. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год, а потім суміш концентрували при зниженному тиску. 2-І(4-(7--2-флуоро-3-метокси-феніл)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (210 мг, неочищений, ТФК) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 496.
Стадія С: 2-І4-(7-(2-флуоро-3-метокси-феніл) -2-І(25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|дцетонітрил. До суміші /2-(4-І7-(2-флуоро-3- метокси-феніл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|Іпіримідин-4- іл|піперазин-2-ілІацетонітрилу (102 мг, неочищений ТФК) і ОІЕА (216 мг, 1,67 ммоль, 291 мкл) в ДХМ (З мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (16,9 мг, 134 мкмоль) при 0 "С. Після перемішування при 25 "С протягом 1 год, реакційну суміш вливали в насичений водний розчин Мансоз (5 мл) при 0 "С, а потім екстрагували СНеосСі» (2 х 25 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: РПпепотепех сетіпі 150725мм"1Омкм; рухома фаза: (вода (0,0595 амоній гідроксид об/об) - АСМІ|; Во: 3895 - 6895, 12хв). 2-(4-(7- (2-флуоро-3-метокси-феніл) -2-ІЇ(25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- д|Іпіримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 307, 7,47 мг, 13,6 мкмоль, дві стадії 1795 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ман11: 550.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 7,07 - 6,95 (м, 1Н), 6,74 - 6,51 (м, ЗН), 6,45 - 6,34 (м, 1Н), 5,83 (уш. д., ) - 10,6 Гц, 1Н), 5,08 (уш. с., 1Н), 4,38 (дд, у - 4,8, 10,5 Гц, 1Н), 4,31 - 4,12 (м, ЗН), 4,07 (уш. д., ) - 13,6
Гц, 1Н), 4,03 - 3,82 (м, 5Н), 3,68 - 3,44 (м, 2Н), 3,39 - 3,21 (м, 2Н), 3,10 (уш. т, У - 7,8 Гц, 2Н), 2,95 - 2,61 (м, 5Н), 2,48 (с, ЗН), 2,33 -2,23 (м, 1Н), 2,13 - 1,99 (м, 1Н), 1,92 - 1,62 (м, ЗН).
Приклад 308
М ше З
М
Фо
М Ж .,,(8)
М
07 Ж
Е
2-(1-акрилоїл-4-(7-(З-флуоро-2-метоксифеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
Во Го ї З м 7 "т З Ве ше З ше у
М Е о- і тФк, ДХМ М зи ее, со ше со
СО що во осв тод М пет М | ; Ж, У р 97 р 97 ра
Е Е
М о о о З «Ж А і
ТЕА, ДХМ се 0-25 9С, 0.5 год М 17,8 96 м й 07 ра
Е
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(3-флуоро-2-метокси-феніл)-2-І(25)-1-метил піролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил /-2- (ціанометил)-4-(2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-5,6,7,8-тетрагідропіридої!З,4-д|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 66, 300 мг, 636 мкмоль, 1 екв.), 1-бромо-3-флуоро-2- метокси-бензена (261 мг, 1,27 ммоль, 2 екв.), Раз(абва)з (117 мг, 127 мкмоль, 0,2 екв.), КиРпоз (89,1 мг, 191 мкмоль, 0,3 екв.) і С52С0Оз (622 мг, 1,91 ммоль, З екв.) в толуені (30 мл) дегазували і продували М» З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 16 год в атмосфері М». В реакційну суміш додавали НгО (200 мл) і етилацетат (250 мл). Органічну фазу відділяли, промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,190
МК)/ацетонітрил)|. Бажані фракції збирали, нейтралізували насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували етилацетатом (1 х 100 мл). Органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Сполуку трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І(7-(З-флуоро-2-метокси- феніл)-2-((25)-1-метил піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-
карбоксилат (170 мг, 277 мкмоль, 43,690о вихід, 97,190 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 596.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 6,96 (дт, 7 6,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,83 - 6,69 (м, 1Н), 6,83 - 6,68 (м, 1Н), 4,60 (уш. с., 1Н), 4,39 (дд, ) - 4,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,31 - 4,14 (м, ЗН), 4,04 (уш. д., у) - 13,6 Гц, 2Н), 3,94 (д, у - 0,8 Гу, 4Н), 3,62 - 3,47 (м, 1Н), 3,26 (уш. дд, У - 4,0, 13,6 Гц, 2Н), 3,12 (уш. т, у 2 7,6 Гц, 1Н), 2,99 (дт, У - 2,8, 12,0 Гу, 1), 2,88 - 2,64 (м, 5Н), 2,50 (с, ЗН), 2,36 - 2,24 (м, 1Н), 2,22 - 2,07 (м, 2Н), 1,94 - 1,64 (м, ЗН), 1,56 - 1,46 (м, 9Н).
Стадія В: 2-І4-(І7-(З-флуоро-2-метокси- феніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До суміші трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(З-флуоро- 2- метокси-феніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (170 мг, 285 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (2,50 мл) додавали ТФК (651 мг, 5,71 ммоль, 423 мкл, 20 екв.) в одну порцію при 0 "С в атмосфері М». Після перемішування при 25 "С протягом 2 год, реакційну суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. Сполуку 2-І4-(7-(З-флуоро-2- метокси- феніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|піперазин-2-іліацетонітрил (173 мг, 284 мкмоль, 99,495 вихід, ТФК) отримували у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М-11: 496.
Стадія С: 2-І4--7-(3-флуоро-2- метокси-феніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|дцетонітрил. До суміші /2-(4-(7-(З3-флуоро-2- метокси-феніл)-2-І(25) -1-метилпіролідин-2-іл|Іметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-4- іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрилу (173 мг, 284 мкмоль, 1 екв., ТФК) і проп-2-еноїл проп-2-еноата (35,8 мг, 284 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (З мл) додавали ТЕА (144 мг, 1,42 ммоль, 198 мкл, 5 екв.) в одну порцію при 0 "С в атмосфері М». Після перемішування при 25 "С протягом 0,5 год, в реакційну суміш додавали насичений розчин МанНсСо»з (1,5 мл) при 0 "С, а потім розбавляли водою (2 мл) і екстрагували ДХМ (20 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали водою (15 мл х 1), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз, від Петролейний етер/Етилацетат - 100/1 до МеоОнН/ЕА - 1/2). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску. Потім залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех сетіпі 150 х 25мм х 10мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 амоній гідроксид об/об) -
АСМІ; Вос: 4895 - 7895, 12хв). Вказану в заголовку сполуку 2-І4-(7-(3-флуоро-2- метокси-феніл)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|Ідацетонітрил (Приклад 308, 28,2 мг, 50,4 мкмоль, 17,890 вихід, 98,195 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма-11: 550.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 6,97 (дт, у - 6,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,83 - 6,76 (м, 1Н), 6,72 (д, 7-80 Гц, 1Н), 6,57 «уш. д., У - 12,0 Гц, 1Н), 6,40 (дд, У - 1,6, 16,8 Гц, 1Н), 5,83 (уш. д., У - 10,8 Гц, 1Н), 5,07 (уш. с., 1Н), 4,56 (уш. с., 1Н), 4,39 (уш. дд, У - 5,2, 10,4 Гц, 1Н), 4,30 - 4,18 (м, 2Н), 4,18 - 4,06 (м, 2Н), 4,04 - 3,96 (м, 1Н), 3,95 (д, У - 0,8 Гц, ЗН), 3,73 - 3,46 (м, 2Н), 3,38 - 3,22 (м, 2Н), 3,16 - 2,99 (м, 2Н), 2,96 - 2,59 (м, 5Н), 2,50 (с, ЗН), 2,36 - 2,22 (м, 1Н), 2,16 - 1,98 (м, 1Н), 1,94 - 1,68 (м, ЗН).
Приклад 309 чи
М ше З
М со
М Ж (8) ие;
М і й 2-(1-акрилоїл-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил пов Го
М н що С Ве єр З що 8 м Тем тФк, ДХМ М
Се, бууво топуен Фі С зорею С Сл, 110 96, З год М ра 5396 і ра ра «и (9) (9) Мо ' «ДЖ о : Вг Вг
Тед, дхм с ! Фі іМма, тгФ, Меї Фі ше д Фі тв : Ф 025.35 год Ф
М (в) й : ре, '
Вступ: 1-бромо-8-метил-нафтален. До розчину 1,8-дибромонафталена (1 г, 3,50 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (20 мл) додавали Ме! і (1,6 М в діетиловому етері, 2,62 мл, 1,2 екв.) при 0"С по краплям. Після перемішування протягом 30 хв при 0"С, метилйиодид (3,38 г, 23,8 ммоль, 1,48 мл, 6,81 екв.) додавали по краплям. Суміш нагрівали до 25"7С і перемішували протягом ще З год. Реакційну суміш вливали в воду (20 мл) і екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг505, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі С18 2507"50мм"10 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 амоній гідроксид об/об) - АСМІ; Воо: 4590 - 7095, 28 хв; 4090 хв). 1-бромо-8-метил-нафтален (340 мг, 1,49 ммоль, 4395 вихід, 9795 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини після ліофілізації.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 7,75 (дд, У -0,8, 7,2 Гц, 1Н), 7,69 (дд, У - 0,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,66 - 7,59 (м, 1Н), 7,30 - 7,22 (м, 2Н), 7,13(т,9 8,0 Гц, 1Н), 3,05 (с, ЗН).
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. Суміш 1-бромо-8-метил-нафталена (122 мг, 551 мкмоль, 1,3 екв.), трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 66, 200 мг, 424 мкмоль, 1 екв.), С52СОз (345 мг, 1,06 ммоль, 2,5 екв.), ВиРпоз (39,6 мг, 84,8 мкмоль, 0,2 екв.) і Раз(аба)з (77,7 мг, 84,8 мкмоль, 0,2 екв.) в толуені (10 мл) дегазували і продували Ме» З рази, а потім суміш перемішували при 110 "С протягом З год в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,196 мурашина кислота)/ацетонітрил)|. Бажані фракції збирали і їх рН доводили до рН - 7 додаванням насиченого водного розчину Мансо»з і екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (140 мг, 224 мкмоль, 5395 вихід, 9895 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМСО (ЕСІ, Ман1|: 612.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-4) 6 : 7,73 - 7,60 (м, 2Н), 7,42 (дд, У 2 8,0, 16,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, у 2 7,6 Гц, 1Н), 7,26 - 7,16 (м, 2Н), 4,61 (уш. с., 1Н), 4,40 (уш. с., 1Н), 4,30 - 4,16 (м, 2Н), 4,10 - 3,71 (м, 4Н), 3,58-3,45 (м, 1Н), 3,43-3,25 (м, 1Н), 3,23 - 3,04 (м, 4Н), 3,03 - 2,85 (м, 5Н), 2,83 - 2,55 (м, 4Н), 2,49 (уш. с., ЗН), 2,40 - 2,20 (м, 1Н), 2,14 - 2,06 (м, 1Н), 1,92 - 1,71 (м, 2Н), 1,55 - 1,44 (м, 9Н). 0102) Стадія В: 2-І4-І7-(8-метил-1-нафтил)-2- |(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іліацетонітрил. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(8- метил-1- нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (110 мг, 179 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (200 мкл) додавали ТФК (307 мг, 2,70 ммоль, 199 мкл, 15 екв.). Після перемішування при 25 "С протягом 1 год, суміш концентрували при зниженному тиску. /2-І4-І7-(8-метил-1-нафтил)-2- |(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил (112 мг, 179 мкмоль, 10095 вихід, ТФК) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини і використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткової очистки. РХМС (ЕСІ, Ма-1): 512.
Стадія С: 2-І4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил. До розчину 2-І4-(7-(в-метил-1-нафтил)-2-|(25)-
1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліацетонітрилу (112 мг, 179 мкмоль, 1 екв., ТФК) в ДХМ (2 мл) додавали ТЕА (181 мг, 1,79 ммоль, 249 мкл, 10 екв.) при 0"С. потім проп-2-еноїл проп-2-еноат (18,1 мг, 143 мкмоль, 0,8 екв.) в ДХМ (1 мл) додавали по краплям при 0 "б. Отриману суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш вливали в насичений водний розчин МанНсоз (1 мл), розбавляли водою (10 мл) і екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма»бої, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІ2Оз, Петролейний етер/Етилацетат - від 10/1 до 1/3) і додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150"25мм'"1Омкм; рухома фаза: Івода (0,0595 амоній гідроксид об/об) - АСМІ; Вов: 5595 - 8595, 12хв). Вказану в заголовку сполуку 2-|4-(7-(8-метил- 1-нафтил)-2-І((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2- еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 309, 16,2 мг, 28,4 мкмоль, 16905 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини після ліофілізації. РХМС (ЕСІ, М--1): 566.
Умови НФХ:"0.-35 5 5 40 З мл Колонка: СпігаІсе! 0-3 100 х 4,6бмм В.Д., Змкм Рухома фаза: етанол (0,0595 ДЕА) в СО» від 595 до 4095 Швидкість потоку: Змл/хв Довжина хвилі: 220 нм".
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-й) б - 7,70 (уш. д., У 2 8,0 Гц, 1Н), 7,65 (т, У 2 8,4 Гц, 1Н), 7,46 - 7,38 (м, 1Н), 7,34 (т,9уУ -6,4 ГЦ, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 6,68-6,52 (м. У - 9,9 Гц, 1Н), 6,46 - 6,35 (м, 1Н), 5,83 (уш. д., у -10,4 Гу, 1Н), 5,08 (уш. с., 1Н), 4,59 (уш. с., 1Н), 4,41 - 4,33 (м, 1Н), 4,32 -4,21 (м, 1Н), 4,20 - 4,04 (м, ЗН), 4,03 - 3,82 (м, 2Н), 3,85-3,67 (м, 1Н), 3,61 - 3,33 (м, 2Н), 3,24 - 2,99 (м, АН), 2,92 (с, ЗН), 2,87 - 2,77 (М, 1Н), 2,71 - 2,59 (м, 2Н), 2,47 (д, У - 4,0 Гц, ЗН), 2,34 - 2,20 (м, 1Н), 2,13 - 1,98 (м, 1Н), 1,85 - 1,74 (м, ЗН).
Приклад 310 ки
М ше З
М
Фо
М Ж 8)
Щі ШО,
СІ М
Ф й 2-(1-акрилоїл-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил пов Го
М н що вно що ог м Тем тФк, ДХМ М
СО шин В) ес тлуюн, фі С 25 т. дод СС тив) ра 56 96 і ра Ф р, «и (9) (9) Мо ' «ДЖ о : Ф Ве Вг тФк, дХМ : Ве Вшці, ТГФ, С.Сів Фі сі тв па СО 5 : -т8-25 С, 3,2 год
М МЕ я, : 5О 96 ве СІ ра :
Вступ: 1-бромо-8-хлоронафтален. До розчину перхлоретана (1,66 г, 6,99 ммоль, 792 мкл, 1 екв.) в ТГФ (30 мл) додавали п-Ви і (2,5 М в гексані, 4,20 мл, 1,5 екв.) при - 78 "С по краплям. Після перемішування протягом додаткових 10 хв при - 78 "С, додавали 1,8-дибромонафтален (2 г, 6,99 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (10 мл). Суміш нагрівали до 25 "С і перемішували протягом З год. Реакційну суміш вливали в воду (100 мл) і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над Ма»5О»х, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех бБупегаі Мах-АР 2507"50мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 МК) - АСМІ|; Воо: 41 АСМОвб-71 АСМО», ЗОхв; 509охв). Бажані фракції збирали і їх рН доводили до рН - 7 додаванням насиченого водного розчину Мансоз і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма»5О»х, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи 1-бромо-8-хлоронафтален (850 мг, 3,52 ммоль, 5095 вихід, 10095 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400МГу, хлороформ-а) б - 7,92 (дд, У 21,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,80 (ддд, У - 0,8, 8,0, 12,4 Гц, 2Н), 7,67 (дд,уУ 1,2, 7,6 ГЦ, 1Н), 7,38 (т,9У 8,0 Гц, 1), 7,32-7,25(т,9 8,0 Гц, 1Н).
Стадія А: трет-бутил 4-|(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- |(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. Суміш 1-бромо-8-хлоро-нафталена (133 мг, 551 мкмоль, 1,3 екв.), трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)| -5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 424 мкмоль, 1 екв.), С520Оз (345 мг, 1,06 ммоль, 2,5 екв.), КиРПпо5 (39,6 мг, 84,8 мкмоль, 0,2 екв.) і Раз(аба)з (77,7 мг, 84,8 мкмоль, 0,2 екв.) в толуені (10 мл) дегазували і продували Мі» З рази, а потім суміш перемішували при 110 "С протягом З год в атмосфері М2. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом (20 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над
Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії Івода (0,196 мурашина кислота)/ацетонітрил)). Бажані фракції збирали і їх рН доводили до рН - 7 додаванням насиченого водного розчину Мансоз і екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг50О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Сполуку трет-бутил /4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- |(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат (150 мг, 237 мкмоль, 5695 вихід, 100905 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 632.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б - 7,76 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,61 (т, у. - 7,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, у 7,6 Гц, 1Н), 7,49 - 7,39 (м, 1Н), 7,34 (т,9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 1Н), 4,61 (уш. с., 1Н), 4,51 - 4,33 (м, 2Н), 4,22 - 4,15 (м, 1Н), 4,10 - 3,77 (м, АН), 3,57 (уш. с., 1Н), 3,41 - 3,01 (м, 6Н), 3,01 - 2,86 (м, 1Н), 2,85 - 2,63 (м, ЗН), 2,62 - 2,43 (м, АН), 2,31 (уш. с., 1Н), 2,13 - 2,06 (м, 1Н), 1,78 (уш. с., 2Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В: 2-(4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил 4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (150 мг, 237 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (200 мкл) додавали ТФК (405 мг, 3,56 ммоль, 263 мкл, 15 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Сполуку 2-(4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (153 мг, 236 мкмоль, 10095 вихід, ТФК) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини і використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткової очистки. РХМС (ЕСІ, Ма-1): 532.
Стадія С: 2-І4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил. До розчину 2-(4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)- 1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (153 мг, 237 мкмоль, 1 екв., ТФК) в ДХМ (2 мл) додавали ТЕА (239 мг, 2,37 ммоль, 329 мкл, 10 екв.) при 0 "с.
Після додавання, проп-2-еноїл проп-2-еноат (23,9 мг, 189 мкмоль, 0,8 екв.) в ДХМ (1 мл) додавали по краплям при 0"С. Отриману суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш вливали в насичений водний розчин Мансоз (1 мл) і розбавляли водою (20 мл), екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 15025мм"10мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 амоній гідроксид об/об) - АСМІ;
Во: 5290 - 8295, 12хв). Вказану в заголовку сполуку 2-(4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. (Приклад 310, 37 мг, 61,2 мкмоль, 2695 вихід, 9795 чистота) отримували після ліофілізації у вигляді білої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1): 586.
Умови НФХ: "АО-35 4 40 З мл Колонка: Спігаїрак АО-3 100х4 бмм В.Д., Змкм Рухома фаза: 4095 ізо- пропанол (0,0590 ДЕА) в СО» Швидкість потоку: Змл/хв Довжина хвилі: 220 нм".
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б - 7,76 (д, 9 -:8,0 Гц, 1Н), 7,62(т,9 2: 7,2 Гц, 1Н), 7,53 (д, У 2 7,6 Гу, 1Н), 7,49 - 7,39 (м, 1Н), 7,34 (ту. -8,0 ГЦ, 1Н), 7,27 - 7,18 (м, 1Н), 6,59 (уш. с., 1Н), 6,45 - 6,35 (м, 1Н), 5,83 (уш. д., у - 10,68 Гц, 1Н), 5,07 (с, 1Н), 4,84 - 4,25 (м, ЗН), 4,22 - 3,72 (м, 5Н), 3,71-3,53 (м, 1Н), 3,50-3,34 (м, 1Н), 3,32 - 2,96 (м, 5Н), 2,91 - 2,76 (м, 1Н), 2,70 - 2,52 (м, 2Н),2,48(д, у - 2,8 Гц, ЗН), 2,33 - 2,20 (м, 1Н), 2,13 - 1,96 (м, 1Н), 1,86 - 1,72 (м, ЗН).
Приклад 311 чи
М ше З
М
Е Фо
М Ж (8)
Фі ШО,
М
Ф й 2-(1-акрилоїл-4-(7-(2-флуоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил во Го н що Фі Ве що що
Сг хм є тм тФк, ДХМ Е м 90 90,3 год М ра 2595 Ф ра Ф ра о о "о З : й ' Е вана т ! он он опт зе, «ЖЖ дв ще ешщ С о , 1896 ва од
Стадія 1: 2-флуоронафтален-1-ол. До розчину нафтален-1-ола (2 г, 13,9 ммоль, 5,00 мл, 1 екв.) в
СНіСМ (50 мл) додавали зЗеїесі-Е (4,91 г, 13,9 ммоль, 1 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом З год. Суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ПЕ/ЕА ї 3/1) і додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка:
Рпепотепех Зупегді С18 150725710мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 МК) - АСМ); Во: 4095 - 7095, 10 хв). рн фракцій, що містять продукт, доводили до рН - 7 насиченим водним розчином Мансо»з і екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма»5О»., фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Сполуку 2- флуоронафтален-1-ол (400 мг, 2,44 ммоль, 18905 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 8,21 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,80 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 7,52(т,9-7,2 Гу, 1Н), 7,47(т,9) 7,6 ГЦ, 1Н), 7,39 (дд, У 5,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 929,6 Гц, 1Н), 5,58 (уш. с., 1Н).
Стадія 2: (2-флуоро-1-нафтил) трифлуорометансульфонат. До розчину 2-рлуоронафтален-1-ола (400 мг, 2,47 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (10 мл) додавали 1720 (765 мг, 2,71 ммоль, 448 мкл, 1,1 екв.) і ОІЕА (637 мг, 4,93 ммоль, 859 мкл, 2 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 1 год, реакційну суміш розбавляли етилацетатом (20 мл) і промивали водою (20 мл х 3). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5БІО», Петролейний етер/Етилацетат - від 50/1 до 3/1). Сполуку (2-флуоро-1-нафтил) трифлуорометансульфонат (500 мг, 1,65 ммоль, 6795 вихід, 9795 чистота) отримували у вигляді прозорої оліїстої речовини.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4й) б - 8,07 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 7,95 - 7,85 (м, 2Н), 7,70 (т, 2 7,6 Гц, 1Н), 7,62 - 7,54 (м, 1Н), 7,41(т,9-9,2 Гц, 1Н).
Стадія А: трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(2-флуоро- 1-нафтил)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш (2-флуоро-1-нафтил) трифлуорометансульфоната (243 мг, 827 мкмоль, 1,3 екв.), трет-бутил 2-(ціанометил)-4-І(2-|І(25)-1-метил піролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (300 мг, 636 мкмоль, 1 екв.), С520Оз (518 мг, 1,59 ммоль, 2,5 екв.), КиРПо5 (59,4 мг, 127 мкмоль, 0,2 екв.) і Раз(абра)з (116 мг, 127 мкмоль, 0,2 екв.) в толуені (10 мл) дегазували і продували Мо» З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом З год в атмосфері Мо. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 мурашина кислота)/ацетонітрил)|Ї. Бажані фракції збирали і їх рН доводили до рН - 7 додаванням насиченого водного розчину Мансоз і екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над МабО»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Сполуку трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(7-(2-флуоро- 1-нафтил)-2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (100 мг, 155 мкмоль, 2595 вихід, 9690 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ,
М--11: 616.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 8,33 (уш. с., 1Н), 7,84 (д, 9 - 7,76 Гц, 1Н), 7,75-7,64 (м, 1Н), 7,57 - 7,А1 (м, 2Н), 7,25-7,21 (м, 1Н), 4,63 (уш. с., 1Н), 4,47 - 4,16 (м, 4Н), 4,13 - 3,82 (м, 4Н), 3,61 - 3,25 (м, ЗН), 3,20 - 2,90 (м, 4Н), 2,81 - 2,56 (м, 4Н), 2,49 (с, ЗН), 2,38 - 2,19 (м, 1Н), 2,14 - 2,06 (м, 1Н), 1,88-1,69 (м, 2Н), 1,53 (с, 9Н).
Стадія В: 2-І4-І(7-(2-флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-|7-(2- флуоро-1- нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (100 мг, 162 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (200 мкл) додавали ТФК (278 мг, 2,44 ммоль, 180 мкл, 15 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Сполуку 2-І(4-(7-(2-флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (102 мг, 162 мкмоль, 10095 вихід, ТФК) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини і використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткової очистки. РХМС Г(ЕСІ, Ма11: 516.
Стадія с. 2-І4-І(7-(2-флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІдцетонітрил. До розчину 2-І4-(7-(2-флуоро-1- нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрилу (102 мг, 197 мкмоль, 1 екв., ТФК) в ДХМ (2 мл) додавали ТЕА (200 мг, 1,98 ммоль, 275 мкл, 10 екв.) при 0 "С. Після додавання, проп-2-еноїл проп-2-еноат (19,9 мг, 158 мкмоль, 0,8 екв.) в ДХМ (1 мл) додавали по краплям при 0"С. Після перемішування при 25 "С протягом 1 год, реакційну суміш вливали в насичений водний розчин Мансоз (1 мл) і розбавляли водою (20 мл), екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над
Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725мм"1О0мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 амоній гідроксид об/об) - АСМІ; Вс: 5295 - 8290, 12хв). Вказану в заголовку сполуку 2-(4-(7-(2-флуоро-1-нафтил)-2-
І(25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|Іпіримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин- 2-іл|Ідацетонітрил (Приклад 311, 11 мг, 18,9 мкмоль, 9,690 вихід, 9895 чистота) отримували після ліофілізації у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 570.
Умови НФХ: "00-35 3 40 3 мл Колонка: Спігаїсеє 00-3 100х4,б6мм В.Д., Змкм Рухома фаза: 4095 метанол (0,0595 ДЕА) в СО» Швидкість потоку: Змл/хв Довжина хвилі: 220 нм".
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 8,34 (уш. с., 1Н), 7,84 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 7 - 4,4, 8,8 Гц, 1Н),7,52(т,9 7,2 ГЦ, 1Н), 7,47 (т,9У 6,8 Гу, 1Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 6,65-6,50 (м, У - 10,5 Гц, 1Н), 6,40 (дд, у) 1,2, 16,8 Гу, 1), 5,84 (уш. д., У - 10,4 Гц, 1Н), 5,11 (уш. с., 1Н), 4,65 (с, 1Н), 4,43 - 3,85 (м, 7Н), 3,81 - 3,30 (м, ЗН), 3,24 - 2,95 (м, ЗН), 2,94 - 2,56 (м, АН), 2,47 (с, ЗН), 2,36 - 2,20 (м, 1Н), 2,13 - 1,97 (м, 1Н), 1,93 -
Зо 1,75 (м, ЗН).
Приклад 312 чи
М о З
М се
М Ж (8) он
М
СЕ, ра 2-І4-(2-І(25,48)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(2-(трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (9) (в) (9) ще «в ТВОРЗСІ, імідазолу Ае в СНО (ЗАСН Же в ПАН, ТФК тв)
Ге ВОАС зБос,вюд г- отВОР5 мавнім мен г- отВоРе оослтодо НО то- ОТВОР5 нм 13 96 нм 259С, 1год М 82 з
ВІ 9 ра ра
Во5 Га КМ ще ос що о шт В) Те М ї но 7 ОТВОРБ БУ
СС дн СС тек, сн,сн, Фі тв я
Й о трет-ВиОмМа, ТгФ й песто. ОотТвОРБ 10 06,1 год СС " о гУ- ОотвоРЗ в | тов то в ч ск. ї се, се, ра чи чи
М М що що
М М о о «КА СО тФкК, ДХМ сс ше СО зт" Со орла -40-209С, 0,5 год ОТВОРБ5 100 95 С дві стадії 72 95 се, ра се, ра
Стадія А: метил (25,4Н)-4-Ітрет-бутилідифеніл)силіл| оксипіролідин-2-карбоксилат. До розчину метил (25,48)-4-гідроксипіролідин-2-карбоксилата (10 г, 55,1 ммоль, 1 екв., НСІ) в етилацетаті (10 мл) додавали імідазол (7,50 г, 110 ммоль, 2 екв.) і ТВОРЗСЇІ (16,7 г, 60,6 ммоль, 15,6 мл, 1,1 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Осад отфільтрували. Фільтрат концентрували при зниженному тиску і залишок розчиняли в суміші етилацетат (200 мл) і вода (100 мл). Органічну фазу промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 100 мл), сушили над магній сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 10/1 до 1/1). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи метил (25,4Н)-4-Ігрет-бутилідифеніл)силіл| оксипіролідин-2-карбоксилат (2,9 г, 7,41 ммоль, 1395 вихід, 9895 чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 384.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 7,64 (дт, у) 21,2, 7,2 Гц, АН), 7,47 - 7,35 (м, 6Н), 4,40 (тд, у - 2,4, 4,8
Гц, 1Н),4,07 (т,7У - 8,0 Гу, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,03 - 2,96 (м, 1Н), 2,96 - 2,89 (м, 1Н), 2,17 - 2,07 (м, 1Н), 1,84 - 1,77 (м, 1Н), 1,07 (с, 9Н).
Стадія В: метил (25,4Н8)-4-І(Ітрет-бутилідифеніл)силіл| окси-1-метилпіролідин-2-карбоксилат. До розчину метил (25,4Н)-4-І(Ітрет-бутилідифеніл)силіл| оксипіролідин-2-карбоксилата (2,7 г, 7,04 ммоль, 1 екв.) і формальдегіда (3790 водн., 2,86 г, 35,2 ммоль, 2,62 мл, 5 екв.) в МеОнН (20 мл) додавали СНЗСООН (423 мг, 7,04 ммоль, 403 мкл, 1 екв.) і Мавнзсм (1,77 г, 28,2 ммоль, 4 екв.). Суміш перемішували при 2570 протягом 1 год. Суміш розбавляли етилацетатом (200 мл) і промивали водою (2 х 100 мл) і насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 100 мл). Відділений органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний етер/етилацетат від 20/1 до 3/1). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи метил (25,4Н)-4-Ітрет-бутил(ідифеніл)силіл| окси-1- метилпіролідин-2-карбоксилат (2,4 г, 5,71 ммоль, 81905 вихід, 94,695 чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1|: 398.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-4а) б - 7,63 (ддд, у 2 1,2, 4,0, 7,6 Гц, 4Н), 7,46 - 7,32 (м, 6Н), 4,47 - 4,39 (м, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,32 (т,9У 8,4 Гц, 1Н), 3,24 (дд, У - 6,0, 9,6 Гу, 1Н), 2,43 - 2,40 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,23 - 2,00 (м, 2Н), 1,07 (с, 9Н).
Стадія С: (25, 4Н8)-4-Ітрет-бутилідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-ілметанол. До розчину метил (25,4Н8)-4-(трет-бутилідифеніл)силіл|окси-1-метил- піролідин-2-карбоксилата (2,20 г, 5,53 ммоль, 1,00 екв.) в ТГФф (40 мл) додавали ГіАІНа (840 мг, 22,1 ммоль, 4,00 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 С протягом 1 год. В суміш додавали воду (1,00 мл), розчин натрій гідроксиду (15,0 95, 2,00 мл) і водою (3,00 мл). Осад відфільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІ2Оз, метанол/«етилацетат - 1/10) отримуючи (25, 4Н)-4-Ітрет- бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метанол (1,70 г, 4,55 ммоль, 8295 вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма11: 370.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 7,68 - 7,61 (м, 4Н), 7,46 - 7,35 (м, 6Н), 4,35 - 4,26 (м, 1Н), 3,62 (дд, У - 3,2, 10,8 Гц, 1Н), 3,34 (дд, У - 2,0, 10,8 Гц, 1Н), 3,14 (дд, У - 5,6, 10,0 Гц, 1Н), 2,78 - 2,70 (м, 1Н), 2,43 (дд, у 26,0, 9,6 Гц, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,02 - 1,93 (м, 1Н), 1,92 - 1,84 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н).
Стадія 0: трет-бутил 4-І(2-І(25,48)-4-(трет-бутил (дифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7- (2-«трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат. До розчину трет-бутил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфініл -7-(2-(трифлуорометил)феніл|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (0,30 г, 531 мкмоль, 1,00 екв.) і (25,48)-4-
Ігрет-бутил(ідифеніл)силіл|окси-1- метилпіролідин-2-іл|метанола (295 мг, 797 мкмоль, 1,50 екв.) в ТГФ (5 мл) додавали трет-ВиОМа (102 мг, 1,06 ммоль, 2,00 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 0,5 год, рН суміші доводили до - 7 розчином НОСІ (1,00 М, 0,40 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10,0 мл), сушили над
Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІгОз, петролейний етер/етилацетат - 1/3) отримуючи трет-бутил 4-(2-((25,48)-4-Ітрет- бутил (дифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-І(2-(трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (0,22 г, 238 мкмоль, 45 905 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 870.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) 5 - 7,68 (уш. д., У -:8,0 Гц, 1Н), 7,66 - 7,61 (м, 4Н), 7,57 (уш. т, у - 7.2
Гц, 1), 7,44 - 7,34 (м, 7Н), 7,33 - 7,28 (м, 1Н), 4,61 (уш. с., 1Н), 4,45 - 4,28 (м, 2Н), 4,09 - 3,95 (м, 4Н), 3,87 (уш. д., у 2 12,8 Гц, 1Н), 3,28 - 3,15 (м, 4Н), 3,10 (ддд, у - 3,6, 7,2, 12,0 Гц, 2Н), 3,02 - 2,93 (м, 1Н), 2,88 - 2,67
(м, 4Н), 2,48 (с, ЗН), 2,45 - 2,34 (м, 2Н), 2,14 -2,07 (м, 1Н), 1,94 - 1,80 (м, 1Н), 1,52 (с, 9Н), 1,06 (с, 9Н).
Стадія Е: 2-І4-(2-І(25,48)-4-Ітрет-бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(2- (трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. Суміш трет-бутил 4-(2-І(25,48)-4-Ітрет-бутил(ідифеніл) силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси |-7-(2- (трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (0,08 г, 91,9 мкмоль, 1,00 екв.) і ТФК (157 мг, 1,38 ммоль, 102 мкл, 15,0 екв.) в дихлорометані (150 мкл) перемішували при 10 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-І4-(2-І(25,48)-4-Ітрет-бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(2- (трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (81,3 мг, неочищений, ТФК) у вигляді жовтої оліїстої речовини і використовували його на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС Г(ЕСІ, Ма11: 770.
Стадія Б: 0 2-І4-(2-((25,48)-4- |грет-бутилідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(2- (трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|ацетонітрил. До розчину /2-І4-І-2-І(25,48)-4-І(трет-бутилідифеніл)силіл| окси-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси|-7-І(2-«(трифлуорометил)феніл)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Ідацетонітрилу (0,08 г, неочищений, ТФК) і ЕїзМ (91,6 мг, 905 мкмоль, 125,96 мкл) в дихлорометані (2,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (11,4 мг, 90,5 мкмоль) при -40 "С. Після перемішування при 20 7 протягом 0,5 год, в реакційну суміш додавали воду (0,20 мл) і концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз, метанол/етилацетат - 1/10). Бажані фракції збирали і концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-І4-(2-І(25,48)-4- (|трет- бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(2-(трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил (0,06 г, 65,5 мкмоль, дві стадії 72 90 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС (ЕСІ, М/2--11; 412.
Стадія о: 2-І4-(2-І(25,48)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(2-«(трифлуорометил) феніл|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. Суміш 2-І4-І(2-((25,48)-4-
Ігрет-бутил(ідифеніл)силіл| окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(2-«трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (0,05 г, 60,7 мкмоль, 1,00 екв.) і
ТВАР (1,00 М, 607 мкл, 10,0 екв.) в ТГФ (0,50 мл) перемішували при 20 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз, етилацетат/метанол - 3/1) і обернено-фазовою колонкової хроматографії (вода (МК, 0,10 95)/ацетонітрилі, потім додатково очищали препаративною ВЕРХ, колонка: Вовіоп рН-іех 150725 10мкм; рухома фаза:
Івода(0,1095, ТФК) - АСМІ; Воо: 3З195-6195,10 хв і колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725мм"1Омкм; рухома фаза: (вода (0,05 95 амоній гідроксид об/06)- АСМІ|; ВО: 4295 - 7295, 12 хв. Бажані фракції збирали і ліофілізували отримуючи вказану в заголовку сполуку 2-І4-2-І(25,48)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-7-(2-«(трифлуорометил) феніл)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл- піперазин-2-іліацетонітрил (Приклад 312, 3,70 мг, 6,30 мкмоль, 10 905 вихід, 99,7 9о чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма-11: 586.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 7,69 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,58 (т,9У 8,0 Гц, 1Н), 7,41 (д, у -8,0 Гу, 1Н), 7,30(т,9 8,0 Гц, 1Н), 6,57 «уш. д., У 2 10,8 Гц, 1Н), 6,39 (дд, у 1,6, 16,4 Гц, 1Н), 5,83 (уш. д., У - 10,8
Гц, 1Н), 5,06 (уш. с., 1Н), 4,49 - 4,42 (м, 1Н), 4,37 (ддд, У - 3,2, 4,8, 10,8 Гц, 1Н), 4,25 - 4,17 (м, 1Н), 4,15 - 4,06 (м, ЗН), 3,97 (уш. д., У - 10,8 Гц, 1Н), 3,60 (уш. с., 1Н), 3,43 (дд, У - 6,0, 10,0 Гц, 1Н), 3,33 (уш. с., 1Н), 3,23 - 3,16 (м, 1Н), 3,15 - 3,06 (м, 2Н), 3,04 - 2,89 (м, ЗН), 2,88 - 2,66 (м, 4Н), 2,48 (с, ЗН), 2,33 (дд, У - 6,0, 10,0 Гц, 1Н), 2,13 - 1,93 (м, 2Н).
Приклад 313 си
М ше З
М м- У не | Ж (в)
М ря ".,
У
М
Се, Х 2-І4--2-І(3А)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|-7-(5-«трифлуорометил)-1 Н-індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил
Ма Мо / / не Вг Ман, ЗЕМСІ вЕМАТМ Вг ------ 5-2»
ДМФА
0 оС - к.т.1 год
СЕ. 27 96 СЕ.
Нн (91574 (91574 ! і Ї ї
М й є З Мо Мо
От ще у М З т- СРВА З
М Ср2сІ, мансо, І; ЕОАССАСМ її
М й Ф(- кл. год воє7 м в вв во с 7 Що в р во | я
ЩІ т сь: не Її ет що - -ос щО
М М і З СЕ, їч
Х п й Рава)», Курно м (2 СС трет-ВиОМа, топуон хм ос-ктт то тм вро топуюн -- / бле СС» 5» СО ДА) застнх ЕМ ке ! вх но в77- (ОО; ІФ; се, й
Х Х в «и н "о «(в "(в
М (о) (о) М М
РАС, Н., (15 фунт/кв.-дюйм)у ке со «КА ще сом тод ще в - ------- як д- М де -Оу | вх но вкікти год -Оу | он нк, І | йо, се, й се, й се й
Х з Х
Стадія А: 2-((4-бромо-5-(трифлуорометил)індазол-1-іл|Іметокси|етил-триметил-силан. До розчину 4- бромо-5-(трифлуорометил)-1Н-індазола (1 г, 3,77 ммоль, 1 екв.) в ДМФА (45 мл) додавали Ман (181 мг, 4,53 ммоль, 60,0 90 чистота, 1,2 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 1 год, розчин ЗЕМ-
СІ (818 мг, 4,91 ммоль, 868 мкл, 1,3 екв.) в ДМФА (15 мл) додавали по краплям. Суміш нагрівали до 20 "Сі перемішували протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин амоній хлориду(50 мл), розбавляли водою (100 мл) і потім екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма5Ом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕЮОАс від 1:0 до 10011) отримуючи 2-((4-бромо-5- (трифлуорометил)індазол-1-іл|Іметокси|Їетил-триметил-силан (430 мг, 1,03 ммоль, 27,4 95 вихід, 95,0 95 чистота) у вигляді прозорої оліїстої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б - 8,18 (с, 1Н), 7,74 - 7,66 (м, 1Н), 7,63 - 7,56 (м, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 3,59 - 3,49 (м, 2Н), 0,93 - 0,86 (м, 2Н), -0,01 - -0,08 (м, 9Н).
Стадія В: трет-бутил 4-І3З-(ціанометил)піперазин-1-іл|---метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-7-карбоксилат. До розчину трет-бутил 2-метилсульфаніл-4-('трифлуорометилсульфонілокси)- б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (3,59 г, 8,36 ммоль, 1 екв.), 2-піперазин-2- илацетонітрилу (Проміжна сполука 62, 1,99 г, 10,0 ммоль, 1,2 екв., 2НСІ) в ДМФА (30 мл) додавали ОІЕА (2,16 г, 16,7 ммоль, 2,91 мл, 2 екв.), потім суміш нагрівали до 80 "С і перемішували при 80 "С протягом 2 год. До суміші додавали воду (80 мл). Отриману суміш розбавляли ЕЮАс (20 мл) і екстрагували ЕІЮАсС (5 х 60 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (80 мл), сушили над безводним Ма»5О:, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,1 95 МК) - 40 95) отримуючи трет- бутил 4-(З3-(ціаанометил)піперазин-1-іл|---метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7- карбоксилат (2,37 г, 5,27 ммоль, 63,1 9о вихід, 90,0 95 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, М-1): 405.
Стадія С: трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|---метилсульфаніл-6б,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-ІЗ-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2- метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-карбоксилата (2,37 г, 5,86 ммоль, 1 екв.), МанСО»з (1,48 г, 17,6 ммоль, 684 мкл, З екв.) в ЕІОАс (30 мл) і Воді (15 мл) додавали СбБ2СІі (2,00 г, 11,7 ммоль, 1,67 мл, 2 екв.) по краплям, потім суміш перемішували при 25 "С протягом 13 год. Суміш розбавляли ЕТОАс (15 мл) і екстрагували ЕОАс (2 х 15 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ:
ЕЮАс-20:1-0:1) отримуючи трет-бутил 4-(А4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2- метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (2,91 г, 5,13 ммоль, 87,6 95 вихід, 95,0 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'-11: 539.
Стадія 0: трет-бутил 4-І(4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|І-2-метилсульфініл-б,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин-7-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбоніл-3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбоксилата (2,91 г, 5,40 ммоль, 1 екв.) в ЕЮАс (60 мл) і АСМ (20 мл) додавали т-СРВА (1,10 г, 5,40 ммоль, 85,0 95 чистота, 1 екв.) при 0 "С, потім суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений Маг52Оз (30 мл) при 0 "С, потім екстрагували ЕОАс (50 мл). Органічний шар сушили над безводним Ма50Ом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 МНзеНгО) - 62 95) отримуючи трет-бутил 4- 4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-7-карбоксилат (2,65 г, 4,73 ммоль, 87,6 95 вихід, 99,0 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 555.
Стадія Е: трет-бутил 4-І(І4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-ілІ|-2-((ЗА)-1-метилпіролідин-
З-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-(4- бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 7-карбоксилата (2,2 г, 3,97 ммоль, 1 екв.), (З3А8)-1-метилпіролідин-З3-іл|метанола (914 мг, 7,93 ммоль, 2 екв.) в толуені (44 мл) додавали трет-ВиОМа (572 мг, 5,95 ммоль, 1,5 екв.) при 0 "С, потім суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. До суміші додавали воду (15 мл). Отриману суміш розбавляли Е(Ас (10 мл) і екстрагували ЕЮАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 МК) - 45 95) отримуючи трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1- ілІ-2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-7-карбоксилат (1,64 г, 2,52 ммоль, 63,5 95 вихід, 93,0 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М--1|: 605.
ІН ЯМЕ (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,44 - 7,31 (м, 5Н), 5,19 (с, 2Н), 4,71 - 4,54 (м, 2Н), 4,35 (уш. д., 9У-19,2 ГЦ, 1Н), 4,24 - 4,16 (м, 2Н), 4,11 - 3,92 (м, 2Н), 3,79 (уш. д., 9У-12,4 Гц, 2Н), 3,28 (уш. д., 9У-12,8 Гу,
ЗН), 2,98 (дт, 9-32, 12,4 ГЦ, 1Н), 2,87 - 2,44 (м, 8Н), 2,36 (с, ЗН), 2,12 - 2,06 (м, 1Н), 1,87 (уш. с., 2Н), 1,49 (с, 9Н).
Стадія Е: бензил 2-(ціанометил)-4-І(2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-(4-бензилоксикарбоніл-3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-((ЗА)-1-метилпіролідин-3-ілметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 7-карбоксилата (1,64 г, 2,71 ммоль, 1 екв.) в діоксані (30 мл) додавали НСі/діоксан (4 М, 30 мл, 44,32 екв.) при 0 "С, потім суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 МК) - 35,5 95) отримуючи бензил 2-(ціанометил)-4-І2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-3- іл|Іметокси1)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|Іпіримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (0,95 г, 1,78 ммоль, 65,9
Фо вихід, 95,0 9о чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1): 506.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,43 - 7,32 (м, 5Н), 5,19 (с, 2Н), 4,66 (уш. с., 1Н), 4,25 - 4,07 (м, ЗН), 4,01 - 3,91 (м, ЗН), 3,83 (уш. д., 9У-13,6 Гц, 1Н), 3,38 - 3,18 (м, 2Н), 3,16 - 3,07 (м, 1Н), 3,03 - 2,92 (м, 2Н), 2,81 (уш. с., 1Н), 2,75 - 2,65 (м, ЗН), 2,60 (уш. д., 9У-5,6 Гц, ЗН), 2,55 - 2,45 (м, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,14 - 1,97 (м, 1Н), 1,68 - 1,54 (м, 2Н).
Стадія С: бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|-7-І5-(трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат. До розчину бензил 2-(ціанометил)-4-(2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (510 мг, 1,01 ммоль, 1 екв.), 2-(4-бромо-5- (трифлуорометил)індазол-1-іл|Іметокси|Їетил-триметил-силана (399 мг, 1,01 ммоль, 1 екв.), КиРПпоз5 (188 мг, 403 мкмоль, 0,4 екв.) і С52СОз (986 мг, 3,03 ммоль, З екв.) в толуені (10 мл) додавали Раз(абва)з (185 мг, 202 мкмоль, 0,2 екв.) в атмосфері М2, суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Ме декілька разів. Суміш нагрівали до 90 "С і перемішували при 90 "С протягом 14 год. Реакційну суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали ЕІЮАс (2 х 15 мл). Фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 МК) - 55 95) отримуючи бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|метокси|-7-І5-«трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (365 мг, 423 мкмоль, 41,9 9о вихід, 95,0 9о чистота) у вигляді коричневої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Ма1|: 820.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) б - 8,15 (с, 1Н), 7,70 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,42 - 60 7,33 (м, 5Н), 5,76 (с, 2Н), 5,24 - 5,16 (м, 2Н), 4,70 (уш. с., 1Н), 4,42 - 4,27 (м, 2Н), 4,21 (уш. д., У-6,8 Гц, 2Н), 4,06 (уш. д., У-10,8 Гц, 1Н), 3,90 (уш. д., 9У-12,4 ГЦ, 1Н), 3,61 - 3,54 (м, 2Н), 3,50 - 3,38 (м, 2Н), 3,91 (уш. д., 911,6 Гц, 2Н), 3,10 - 2,99 (м, 1Н), 2,86 (уш. с., 2Н), 2,81 - 2,66 (м, 4Н), 2,65 - 2,57 (м, 1Н), 2,56 - 2,44 (м, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,12 - 2,06 (м, 1Н), 2,04 - 1,96 (м, 1Н), 1,69 - 1,56 (м, 1Н), 0,95 - 0,87 (м, 2Н), -0,03 - -0,10 (м, 9Н).
Стадія Н: 2-І4-(2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|метокси|-7-(5-«(трифлуорометил)-1-(2- 65 триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|ацетонітрил. МНз барботували в МеоН (б мл) протягом 5 хв. До розчину додавали бензил 2- (ціанометил)-4-І(2-((ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|-7-(5-(трифлуорометил)-1-(2-
триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (310 мг, 378 мкмоль, 1 екв.), і Ра/С (150 мг, 10,0 95 чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Не» декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 28 "С протягом 1 год. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткової очистки. Сполуку 2-|4-
І2-І(3А)-1-метилпіролідин-З3-іл|Іметокси|-7-(5-«трифлуорометил)-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4- іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (165 мг, 240 мкмоль, 63,6 95 вихід, 100 95 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'-11: 686.
Стадія І: 2-І4-(2-І(ЗА8)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|-7-(5-«трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл- піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-І4-(2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|метокси|-7-|5- (трифлуорометил)-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрилу (190 мг, 277 мкмоль, 1 екв.), ОІЕА (107 мг, 831 мкмоль, 145 мкл, З екв.) в
ДХМ (4 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (41,9 мг, 332 мкмоль, 1,2 екв.) при 0 "С, потім суміш перемішували при 28 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали воду (1 мл) і екстрагували ДХМ (З х 4 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»5О»:, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткової очистки.
Сполуку 2-І4--2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-З3-іл|метокси|-7-(5-«трифлуорометил)-1-(2- триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл- піперазин-2-іл|Іацетонітрил (230 мг, 233 мкмоль, 84,2 95 вихід, 75,0 95 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма-11: 740.
Стадія 9:00 2-І4--2-(І(З3А8)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|-7-(5-(трифлуорометил)-1Н-індазол-4-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-(4-(2-І(ЗА)- 1-метилпіролідин-З-іл|метокси|-7-|І5-(трифлуорометил)-1-(2-триметилсилілетоксиметил)індазол-4-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (220 мг, 297 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (1,70 г, 14,9 ммоль, 1,10 мл, 50 екв.), суміш перемішували при 28 С протягом 1 год. Реакційну суміш підлуговували насиченим водним розчинм МансСоз (12 мл) до рн-в.
Отриману суміш екстрагували ДХМ: Меон (10:1) (3 х 15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма5О», фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ЕЮАс: Меон-100:1-10:1), потім залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм;рухома фаза: вода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМІ|;Воо: 44905-7495,12 хв) отримуючи 2-І4-(2-((ЗА)-1-метилпіролідин-3-ілметокси|-7-(5-«трифлуорометил)-1 Н-індазол-4-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (Приклад 313, 1,23 мг, 2,01 мкмоль, 6,74е-190о вихід, 99,4 9о чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн11: 610.
ІН ЯМРЕ (400 МГЦ, метанол-а) б - 8,38 (с, 1Н), 7,70 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,57 (д, 928,8 Гц, 1Н), 6,84 (уш. с., 1Н), 6,31 («уш. д., 9У-16,8 Гц, 1Н), 5,86 (уш. д., 9-10,8 Гц, 1Н), 5,13 (уш. с., 1Н), 4,62 (уш. с., 1Н), 4,37 - 4,20 (м, 5Н), 4,14 (уш. д., 911,6 Гу, 1Н), 3,64 (уш. с., 1Н), 3,50 (уш. д., 94,8 Гц, 2Н), 3,41 - 3,34 (м, 1Н), 3,29 - 3,16 (м, 2Н), 3,03 (уш. д., 9-6,4 Гц, 1Н), 2,94 (уш. с., 2Н), 2,88 - 2,80 (м, 1Н), 2,80 - 2,72 (м, 1Н), 2,69 (уш. т, 9-68 Гц, 2Н), 2,58 - 2,51 (м, 1Н), 2,43 (с, ЗН), 2,17 - 2,06 (м, 1Н), 1,75 - 1,64 (м, 1Н).
Приклад 314 ще
М що
М
(в) що со
М А и, (5) о
М
Ж
2-М25)-4-(7-(3-метокси-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил бвз ї М от Ме ее що ер) се
М т Ї хом омМе СС вас, Н, о Фі 8) ню | ра пив) Рава)», КиРпо5 йо М Кот Мн» «Меон, меон т Фі С щ;
М Ге) ІФ; свзовсалнн І; 209, 2 год р ра 7996 Ф ра і ще
М то
М
(0) (0) «ХК СС
СвАдю КА рив ни ре;
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(3З-метокси-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил(25)-2- (ціанометил) -4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 65, 900 мг, 1,78 ммоль, 1,0 екв.), Разх(ава)з (245 мг, 267 мкмоль, 0,15 екв.), КиРпо5 (166 мг, 356 мкмоль, 0,20 екв.) і С52СОз (1,16 г, 3,56 ммоль, 2,0 екв.) в толуені (10,0 мл) додавали (3-метокси-1-нафтил) трифлуорометансульфонат (Проміжна сполука 30, 1,09 г, 3,56 ммоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 100 "С протягом 5 год. Після завершення реакції, в суміш додавали воду (20,0 мл) і екстрагували ЕА (20 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували. Отриманий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО2, ПЕ: ЕА - 101 - ЕА : МеонН - 10:11) отримуючи бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(З-метокси-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-І-карбоксилат (1,0. г, 1,42 ммоль, 79905 вихід, 93,895 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 8,08 (д, у - 8,4 Гц, 1), 7,74 (д, у -:8,0 Гц, 1Н), 7,48 - 7,32 (м, 7Н), 6,91 (д, 7 -2,0 Гц, 1Н), 6,80 (д, У -2,0 Гц, 1Н), 5,27 - 5,15 (м, 2Н), 4,70 (уш. с., 1Н), 4,51 - 4,33 (м, 1Н), 4,30 - 4,03 (м, 5Н), 3,94 - 3,87 (м, ЗН), 3,53 - 3,40 (м, 1Н), 3,32 (уш. д., ) - 12,4 Гц, ЗН), 3,16 (уш. т, У - 7,6 Гц, 1Н), 3,06 (дт, У - 3,6, 12,6 Гц, 1Н), 2,97 - 2,72 (м, 6Н), 2,52 (с, ЗН), 2,39 - 2,28 (м, 1Н), 2,15 - 2,06 (м, 1Н), 1,93 - 1,74 (м, ЗН).
Стадія В: 2-(25)-4-І7-(З-метокси-1-нафтил)-2-ІЇ(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. МНз барботували в МеонН (50,0 мл) при -60 "С протягом 30 хв. Потім бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(З-метокси-1-нафтил)-2- І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (1,0 г, 1,51 ммоль, 1,0 екв.) і
Ра/С (1,0 г, 1095 чистота) додавали до вищевказанної рідини в атмосфері М2. Суспензію дегазували і продували Н»е З рази. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 Фунт/кв. дюйм) при 20 "С протягом 2 год.
Після завершення реакції, суміш фільтрували через шар целіту і концентрували при зниженному тиску.
Продукт 2-МК25)-4-(7-(3-метокси-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил (600 мг, неочищений) у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма1|: 528.
Зо Стадія С: 0/2-М(25)-4-(7-(З-метокси-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-(7-(З-метокси- 1-нафтил)-2-І((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрилу (600 мг, 1,14 ммоль, 1,0 екв.) і ОІЕА (882 мг, 6,82 ммоль, 1,19 мл, 6,0 екв.) в ДХМ (6,0 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (143 мг, 1,14 ммоль, 1,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції в реакційну суміш додавали Меон (100 мг) і концентрували при зниженному тиску. Отриманий продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех сетіпі 150и25мм"1Омкм; рухома фаза: (вода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМ)|; Вос: 5290-8095, 12 хв) отримуючи вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4-(7-(З-метокси-1-нафтил)-2-(І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. (Приклад 314, 90,5 мг, 155 мкмоль, 14,095 вихід, 99,59о чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн11: 582.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,09 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,75 (д, у 84 Гц, 1Н), 745(т,9-7,2 Гц, 1Н), 7,36 (т, - 7,6 Гц, 1Н), 6,91 (д, У -2,0 Гц, 1Н), 6,81 (д, у - 2,4 Гц, 1Н), 6,68 - 6,53 (м, 1Н), 6,41 (дд, у - 1,6, 16,8 Гц, 1Н), 5,84 (уш. д., У - 10,4 ГЦ, 1Н), 5,19 - 4,50 (м, 1Н), 4,40 (дд, у - 4,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,31 - 4,08 (м, 4Н), 4,07 - 3,85 (м, 5Н), 3,79 - 3,41 (м, 2Н), 3,41 - 3,22 (м, 2Н), 3,20 - 3,04 (м, 2Н), 3,02 - 2,75 (м, 4Н), 2,72 - 2,65 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,33 - 2,24 (м, 1Н), 2,11 - 2,01 (м, 1Н), 1,90 - 1,71 (м, ЗН).
Приклад 315 ра М
Мо й (е З
М
Фо
М Ж .,, З)
М 077 (в он
М
Ф й 2-М25)-4-(2-І(25,48)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил
Ср: (01234 ру"! У -- й
Ме Те) лю ме т ме те
М од ОТВОРВ я я ! М пн | м РО/С, Н», 15 фунт/кв дюйм Зо " ре Ще А М р от те. зве втод, " и т В
Фі | й Фі г- ОТВОР Фі г- ОтТВОРВ 8 8 й 8 й ра ри
Ме ( З ме (2)
М М в) в) «ЖАХ со КЕ, 18-краун- 6 | тем
ВМ сте » М А тт (В) ТГФ, 309С, 24 год м р: ра (В зм, ри о ІФ) з -40 -20 9С, 1 год ія 0о- ОТВОР5 18 95 Ст дві стадії 55 95 Фу ра і ра
Стадія А: бензил (25)-4-(2-І(25,48)-4-І(Ітрет-бутилідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7- (1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфініл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 64, 0,90 г, 1,55 ммоль, 1,00 екв.) і (25,4Н8)-4-Ітрет- бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин -2-іл|їметанола (687 мг, 1,86 ммоль, 1,20 екв.) в ТГФ (20,0 мл) додавали трет-ВиОМа (298 мг, 3,10 ммоль, 2,00 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 25 "С протягом 1 год, суміш розбавляли етилацетатом (50,0 мл), промивали водою (30,0 мл) і насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30,0 мл), сушили над Маг250О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз, метанол/етилацетат - 1/10) отримуючи бензил (25)-4-(2-І(25,48). -4-Ітрет-бутилідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (0,90 г, 873 мкмоль, 56 до вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М/2--1): 443.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 8,24 - 8,18 (м, 1Н), 7,90 - 7,83 (м, 1Н), 7,71 - 7,57 (м, 5Н), 7,53 - 7,47 (м, 2Н), 7,45 - 7,35 (м, 12Н), 7,14 (уш. д., У - 7,6 ГЦ, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,68 (уш. с., 1Н), 4,43 - 4,36 (м, 1Н), 4,33 (уш. дд, У - 4,8, 10,8 Гу, 1Н), 4,26 (уш. с., 2Н), 4,16 - 4,03 (м, ЗН), 3,93 (уш. д., У - 12,8 Гц, 1Н), 3,47 (уш. с., 1Н), 3,30 (уш. д., У - 10,4 Гц, ЗН), 3,17 (уш. дд, У -6,0, 10,0 Гц, 1Н), 3,11 - 2,96 (м, ЗН), 2,84 (уш. с., 2Н), 2,78 -2,70 (м, 1Н), 2,48 - 2,37 (м, 4Н), 2,11 (ддд, У - 4,8, 8,4, 12,8 Гц, 1Н), 1,96 - 1,82 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н).
Стадія В: 2-М(25)-4-І(2-І(25,48)-4-(Ітрет-бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. МНз барботували в метанол (50 мл) при -60 "С протягом 0,5 год. До суміші додавали бензил (25)-4-(2-((25,48)-4-Ітрет- бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метил- піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (0,90 г, 1,02 ммоль, 1,00 екв.) і Ра/С (0,10 г, 10,0 95 чистота). Після перемішування при 20 "С протягом 1 год в атмосфері Нг при 15 фунт/кв. дюйм, суміш фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи /2-(25)-4-І2-І(25,48)-4-(трет- бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (763 мг, неочищений) у вигляді жовтої оліїстої речовини і використовували його на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 752.
Стадія С: 2-(25)-4-І2-І(25,48). -4-(трет-бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-К25)-4-І2-((25,48)-4-(трет-бутил(ідифеніл) силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (0,76 г, неочищений) і ЕїзМ (511 мг, 5,05 ммоль, 703 мкл) в дихлорометані (5,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (127 мг, 1,01 ммоль) при - 40 "С. Після перемішування при 20 "С протягом 1 год, в суміш додавали насичений гідрокарбонат натрия (0,20 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІ2Оз, метанол/«етилацетат - 11/10) отримуючи 2-(25)-4-І2-І(25,48) -4-Ітрет- бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (0,50 г, 552 мкмоль, дві стадії 5595 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 806.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 8,25 - 8,17 (м, 1Н), 7,90 - 7,82 (м, 1Н), 7,68 - 7,58 (м, 5Н), 7,50 (тд, У -2,4,5,2 Гц, 2Н), 7,46 - 7,35 (м, 7Н), 7,14 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,67 - 6,51 (м, 1Н), 6,46 - 6,31 (м, 1Н), 5,83 (уш. д.,) - 10,8 Гц, 1Н), 5,08 (уш. с., 1Н), 4,43 - 4,31 (м, 2Н), 4,27 (уш. с., 2Н), 4,16 - 4,00 (м, 4Н), 3,67 - 3,55 (м, 1Н), 3,46 (уш. с., 1Н), 3,31 (уш. дд, у - 8,4, 14,4 Гц, 2Н), 3,17 (уш. дд, У - 6,0, 9,6 Гц, 1Н), 3,11 - 2,73 (м, 6Н), 2,А7 (с, ЗН), 2,42 (уш. дд, У -6,0,9,6 Гц, 1), 2,11 (859. -:4,0, 8,4 Гц, 1Н), 1,96 - 1,84 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н).
Стадія 0: 2-(25)-4-І2-І(25,48)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. Суміш 2-(25)-4-(2-((25,48)-4-Ітрет- бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|іацетонітрилу (0,40 г, 496 мкмоль, 1,00 екв.), КЕ (57,7 мг, 992 мкмоль, 23,3 мкл, 2,00 екв.) і 18-краун-6 (262 мг, 992 мкмоль, 2,00 екв.) в ТГФ (10,0 мл) перемішували при 30 "С протягом 24 год. Суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (ТФК, 0,10 905)/ацетонітрил). Бажані фракції доводили до рн » 7 за допомогою насиченого розчину натрію гідрокарбонату (1 х 2,00 мл) і екстрагували етилацетатом (3 х 30,0 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали преп-ВЕРХ (колонка: Рпепотепех сСетіпі 150"25мм"1Омкм; рухома фаза: (вода (0,05 95 амоній гідроксид об/06) - АСМІ; Вс: 37 Зо - 67 95,12хв). Бажані фракції концентрували і ліофілізували отримуючи вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-(2-І(25,48)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7- (1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іідцетонітрил. (Приклад 315, 51,5 мг, 90,7 мкмоль, 18 9о вихід, 96,3 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМСО ГЕСІ, М-Н-11: 568.
НФХ:"А5Б-35 3 5 40 З мл Колонка: СпПігаІрак А5 - З 100х4 бмм В.Д., Змкм Рухома фаза: метанол (0,05 до, ДЕА) в СО?» від 5 95 до 40 95 Швидкість потоку: З мл/хв Довжина хвилі: 220 нм".
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 8,26 - 8,17 (м, 1Н), 7,91 - 7,83 (м, 1Н), 7,61 (д, 7 -8,0 Гц, 1Н), 7,55 - 7,48 (м, 2Н), 7,44 (т,9У-8,0 Гц, 1Н), 7,15(д, ) - 7,2 Гц, 1Н), 6,59 (уш. с., 1Н), 6,47 - 6,36 (м, 1Н), 5,84 (уш. д.,
У 210,8 ГЦ, 1Н), 5,11 (уш. с., 1Н), 4,52 - 4,43 (м, 1Н), 4,39 (дд, У 4,8, 10,8 Гц, 1Н), 4,34 - 4,20 (м, ЗН), 4,15 (уш. д., У - 14,0 Гц, 1Н), 4,02 (уш. д., у) - 12,0 Гц, 2Н), 3,61 (уш. с., 1Н), 3,53 - 3,41 (м, 2Н), 3,34 (уш. с., 2Н), 3,12 (уш. с., 1Н), 3,05 - 2,89 (м, ЗН), 2,88 - 2,66 (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,34 (дд, у - 5,6, 10,0 Гц, 1Н), 2,16 - 1,94 (м, 2Н).
Приклад 316 чи ит, М
Мо й (2 З
М
Фо
М Ж 8)
Фі ШО,
М
Е Ф ра 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(4-рлуоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил сь:
Ї" в ї н г ра н. тет щЗ ем РОС, Н,, 15 фунт/кв.дюйм хо
БУ | і» М
СО ля кре, Сл, мн мон СО.
С де ! о;
М Й Фе 7 є К чи 7,, М
Мме7 7 (5)
М
(в) й
ЯЗ ху чом оо - 5 64 :А- -- -- М А В)
ОІЕА, ДХМ, 0 - 20 С М (в) й 20 90
М
Е Ф Ж
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 65, 1,0 г, 1,98 ммоль, 1,0 екв.) і 1-бромо-4-флуоро- нафталена (2,23 г, 9,89 ммоль, 5,0 екв.) в толуені (20,0 мл) додавали С52СОз (1,93 г, 5,93 ммоль, 3,0 екв.),
ХРПОо5-Ра-о3 (335 мг, 396 мкмоль, 0,2 екв.), реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 24 год в атмосфері М». Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (20,0 мл), екстрагували ЕА (2 х
20,0 мл), органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», від Петролейний етер/Етилацетат-3/1 до етилацетат:
Метанол--20:1) отримуючи бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-І((25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (680 мг, 957 мкмоль, 4895 вихід, 91,495 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1)|: 650.
Стадія В: 0 2-(25)-4-(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(4- флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (650 мг, 1,0 ммоль, 1,0 екв.) в МеОнН (15 мл) додавали МНз:МеОнН (1,0 ммоль, 15,0 мл, 1,0 екв.) і Ра/С (500 мг, 1095 чистота), суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Нго декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Н» (15 Фунт/кв. дюйм) при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували через шар целіту, і фільтрат концентрували, отримуючи 2-М25)-4-(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-|(25)-1 -метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил (460 мг, 824 мкмоль, 8295 вихід, 92,49 чистота) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 516.
Стадія С: 0 2-((25)-4-(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До суміші 2-(25)-4-(7-(4-флуоро-1- нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрилу (460 мг, 892 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (10 мл) додавали ОІЕА (461 мг, 3,57 ммоль, 622 мкл, 4,0 екв.) і проп-2-еноїл проп-2-еноат (113 мг, 892 мкмоль, 1,0 екв.) при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш вливали в Меон (5,0 мл), і концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ ((Рпепотепех сетіпі 150"25мм"1Омкм; рухома фаза: (вода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМІ; Вов: 5395 - 8395, 12хв), отриманий продукт концентрували а потім ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4-І(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|Ідацетонітрил (Приклад 316, 100 мг, 175 мкмоль, 2095 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма11: 570.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,28 - 8,22 (м, 1Н), 8,17 - 8,10 (м, 1Н), 7,63 - 7,55 (м, 2Н), 7,14 - 7,05 (м, 2Н), 6,70 - 6,55 (м, 1Н), 6,42 (дд, у - 1,6, 16,8 Гц, 1Н), 5,86 (уш. д., 9 - 10,4 Гц, 1Н), 5,20 - 4,48 (м, 1Н),
Зо 4,А1 (дд, У - 4,8, 10,4 Гу, 1Н), 4,33 - 4,10 (м, 4Н), 4,09 - 3,92 (м, 2Н), 3,78 - 3,20 (м, 4Н), 3,19 - 3,07 (м, 2Н), 3,05 - 2,64 (м, 5Н), 2,50 (с, ЗН), 2,36 - 2,25 (м, 1Н), 2,13 -2,02 (м, 1Н), 1,92 - 1,73 (м, ЗН).
Приклад 317 ще рах
Ме (2 З
М со но М АЖ ,,, (8)
ОО;
М і й 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
Воз5 (й ря. ра; «в ве мо Те ) Мо те ) (8)
М ч Ов СО тек СС
СО пес не фі " 2 ми фі " п г ШЕ чан Фу ра с р / ще я я: чом ме77 т З ме77 І о о М т «УЖ А хм М (9) | ові КЕ, 18-краун- 6 цо СО в)
СІБА ДХМ.о-2осс 00 ЦФ " Мо У тНЕ/НьО, 20 с Ці Мо ЩО, три стадії 14 95 ра і ра
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(3-(2,2- диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До суміші трет-бутил (25)-2-(ціаанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 66, 880 мг, 1,87 ммоль, 1,0 екв.) і (4-бромо-2- нафтил)2,2-диметилпропаноата (Проміжна сполука 54, 745 мг, 2,43 ммоль, 1,3 екв.) в толуені (20,0 мл) додавали С52СОз (1,22 г, 3,73 ммоль, 2,0 екв.), ВиРпоз (174 мг, 373 мкмоль, 0,2 екв.) і Раз(аба)з (171 мг, 187 мкмоль, 0,1 екв.), суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год в атмосфері М». Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (30 мл), потім екстрагували ЕА (2 х 20 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Ма25О:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (502, Петролейний етер/Етилацетат-3/1 до етилацетат: Метанол--20/1) отримуючи трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-І3-(-2ж2- диметилпропаноїлокси)-1-нафтилі-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (750 мг, 7174 мкмоль, 4195 вихід, 72,995 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 698.
Стадія В: 1(4-(4-(35)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-іл|---нафтил| 2,2-диметилпропаноат. До розчину трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-(7-ІЗ3-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтил/і-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (750 мг, 774 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (5,0 мл) додавали ТФК (7,70 г, 67,5 ммоль, 5,0 мл, 87,3 екв.), реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували отримуючи 1(4-(4-(35)-3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 7-іл|-г-нафтил) 2,2-диметилпропаноат (550 мг, неочищений, ТФК) у вигляді коричневої оліїстої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 598.
Стадія С: (4-4-((35)-3-(ціанометил)-4-проп-2-еноїл- піперазин-1-ілІ|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-7-іл|-2-нафтил|2,2-диметилпропаноат. До суміші (4-(4-
І(35)-3-(ціанометил)піперазин-1-ілІ-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої/3,4- 4|піримідин-7-іл|-2-нафтилі| 2,2-диметилпропаноата (550 мг, 773 мкмоль, 1,0 екв., ТФК) в ДХМ (5 мл) 0) додавали ТЕА (469 мг, 4,64 ммоль, 645 мкл, 6,0 екв.) і проп-2-еноїл проп-2-еноат (97,5 мг, 773 мкмоль, 1,0 екв.) при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш вливали в Меон (5,0 мл), і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», від Петролейний етер/Етилацетат-:3/1 до етилацетат/Метанол--10/1) отримуючи (4-(4-
І(35)-3-(ціанометил)-4-проп-2-еноїл- піперазин-1-ілІ|-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-ілІ|І---нафтил|2,2-диметилпропаноат (270 мг, 323 мкмоль, 42905 вихід, 78,290 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1): 652.
Стадія 0: 0 2-(25)-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До суміші (4-І4-(35)-3-(ціанометил)- 4-проп-2-еноїл-піперазин-1-ілІ|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-7-іл|---нафтил|2,2-диметилпропаноата (270 мг, 323 мкмоль, 1,0 екв.) в ТГФ (2,0 мл) додавали розчин Маон (38,8 мг, 969 мкмоль, 3,0 екв.) в НгО (2,0 мл), реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 4 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (10 мл), потім екстрагували ЕА (2 х 10 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Маг5О:4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех І ипа Феніл-Гексил 150 30 5мкм; рухома фаза:
Івода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМІ|; Вос: 3595 - 6295, Зхв), отриманий продукт концентрували, а потім ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-(7-(3З-гідрокси-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|авцетонітрил (Приклад 317, 26,6 мг, 46,3 мкмоль, 1495 вихід, 98,895о чистота) отримували у вигляді твердої речовини рожевого кольору. РХМСО Г(ЕСІ, Ма-11: 568.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б 8,01 - 7,93 (м, 1Н), 7,64 (уш. д.,) 2:84 ГЦ, 1Н), 7,41(уш. т, -7,2 Гц, 1Н), 7,33 - 7,29 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,66 - 6,50 (м, 2Н), 6,39 (уш. д., ) - 16,4 Гц, 1Н), 5,84 (уш. д., ) - 10,8 Гц, 1Н), 5,04 - 4,89 (уш. с., 1Н), 4,64 - 4,49 (м, 1Н), 4,32 - 4,21 (м, 1Н), 4,11 (уш. с., 2Н), 4,00 (уш. д., у - 14,0 Гц, 1Н), 3,94 - 3,71 (м, 2Н), 3,47 - 3,08 (м, 4Н), 2,93 - 2,61 (м, 1ОН), 2,47 - 2,33 (м, 1Н), 2,25 - 2,06 (м, 1Н), 2,00 - 1,89 (м, ЗН).
Приклад 318 ит, М
Мо й (2 З
М в
М | Ж (в)
М
Е Ф ра 2-М25)-4-(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-|І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил її" т» сь: С Вг тео те
М ра М М
Зм трет - ВиОМа, толуєн с НС. діокан Ра (ава)з, КиРпо5
М | А р о ос, 10 хв М | ра (в о-локсан, год | Ж Фе трет-ВиоМа, толуен
Воб7 М | 56 95 Во77 М бу 7995 ни М ща, 90 св год 9) М
Ж ра ї- че, в Н згори ме 23 Ме те) о о ме77 (е )
І РОС, Н,, 15 (фунт/кв.дюйм) м АКА 7 й Мн, Меон, М ТЕ, ДХМ М фі СО ле, й тк Фі Се, бик 7 Фі Се, є І ра ще р; є с ра
Стадія А: трет-бутил о /4-(35)-4-бензилоксикарбоніл-3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-((28)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-((35)-4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил) піперазин-1-іл|-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- аІпіримідин-7-карбоксилата (Проміжна сполука 64, 500 мг, 901 мкмоль, 1,00 екв.) і К2А8)-1-метилпіролідин- 2-іл|метанола (208 мг, 1,80 ммоль, 2,00 екв.) в толуені (10,0 мл) додавали трет-ВиОМа (173 мг, 1,80 ммоль, 2,00 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (5 мл) і екстрагували Е(ОАс (2 х 30 мл). Органічні шари сушили над Маг5О» і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,1 90
МК)/ацетонітрил|!. рН фракцій, що містять продукт, доводили до рН 7 насиченим розчином натрію гідрокарбонату і суміш екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Органічні шари сушили над Маг»50О» і концентрували при зниженному тиску отримуючи трет-бутил 4-І(35)-4-бензилоксикарбоніл-3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-((2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 7-карбоксилат (340 мг, 505 мкмоль, 5695 вихід, 90,0 9о чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,45 - 7,32 (м, 5Н), 5,28 - 5,12 (м, 2Н), 4,70 - 4,55 (м, 2Н), 4,42 - 4,29 (м, 2Н), 4,15 - 3,93 (м, ЗН), 3,90 - 3,75 (м, 2Н), 3,43 - 3,16 (м, ЗН), 3,09 (уш. т, ) - 7,6 Гц, 1Н), 2,98 (дт, у - 3,6, 12,4 ГЦ, 1Н), 2,89 - 2,54 (м, 5Н), 2,47 (с, ЗН), 2,33 - 2,22 (м, 1Н), 2,05 - 1,96 (м, 1Н), 1,90 - 1,74 (м, ЗН), 1,49 (с, 9Н).
Стадія В: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(2А)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси1)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-ї-карбоксилат. До розчину трет-бутил /4-((35)-4- бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил) піперазин-1-ілІ|-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (340 мг, 561 мкмоль, 1,00 екв.) в діоксані (4,00 мл) додавали
НсСі/діоксан (4 М, 4,00 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженному тиску. рН фракцій, що містять продукт доводили до рН 8 насиченим розчином натрію гідрокарбонату і суміш екстрагували сумішю розчинників (ДХМ/ізо-РІОН 2/1, 2 х 9 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О» і концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил (25)- 2-(ціанометил)-4-(2-І(28)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (255 мг, 444 мкмоль, 7995 вихід, 88,095 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС (ЕСІ,
М--11: 506.
Стадія с. бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-І(28)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Бензил (25)-2- (ціанометил)-4-І(2-(І(28)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (210 мг, 366 мкмоль, 1,00 екв.), 1-бромо-4-флуоро-нафтален (247 мг, 1,10 ммоль, 3,00 екв.), КиРпо5 (68,2 мг, 146 мкмоль, 0,40 екв.), трет-ВиОМа (87,8 мг, 914 мкмоль, 2,50 екв.) і
Раз(аба)з (66,9 мг, 73,1 мкмоль, 0,20 екв.) в толуені (2,00 мл) дегазували, а потім нагрівали до 90 "С протягом 15 год в атмосфері М». Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженному тиску, розбавляли водою (3 мл) і екстрагували ЕТОАс (2 х 10 мл). Органічні шари сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,1 95 МК)/ацетонітрил|. Фракції, що містили продукт, нейтралізували насиченим розчином натрію гідрокарбонату, концентрували при зниженному тиску для видалення Месм і екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Органічні шари сушили над Маг»25О4 ії концентрували при зниженному тиску отримуючи бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-|(2А)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (120 мг, 175 мкмоль, 48 95 вихід, 95,0 9о чистота) у вигляді жовтої оліїстої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 8,23 (дд, У 2 2,0, 4,4 Гц, 1Н), 8,16 - 8,08 (м, 1Н), 7,60 - 7,52 (м, 2Н), 7,44 - 7,33 (м, 5Н), 7,14 - 7,02 (м, 2Н), 5,28 - 5,16 (м, 2Н), 4,69 (уш. с., 1Н), 4,39 (дд, У - 4,8, 10,8 Гц, 1Н), 4,29 - А,14 (м, 4Н), 4,07 («уш. с., 1Н), 3,95 (уш. д., ) - 12,4 ГЦ, 1Н), 3,54 - 3,15 (м, 4Н), 3,14 - 3,03 (м, 2Н), 3,00 - 2,61 (м, 5Н), 2,48 (с, ЗН), 2,35 - 2,23 (м, 1Н), 1,97 - 2,05 (м, 1Н), 1,92 - 1,83 (м, ЗН).
Стадія 0: 0 2-(25)-4-І(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-І(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліацетонітрил. МНз барботували в Меон (5,00 мл) протягом З хв при - 40 "С. До розчину додавали розчин бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(4-флуоро-1-нафтил)- 2-І(2А8)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (120 мг, 185 мкмоль, 1,00 екв.) в МеонН (5,00 мл) і Ра/С (60,0 мг, 1095 чистота) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Нео декілька разів. Реакційну суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували, отримуючи /2-(25)-4-(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-((28)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (80,0 мг, 147 мкмоль, 7995 вихід, 94,6 90 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. РХМСО (ЕСІ, М-н1|: 516.
Стадія Е: 0 2-МЩ25)-4-І(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(7-(4-флуоро-1- нафтил)-2-|Ї(2А)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрилу (80,0 мг, 155 мкмоль, 1,00 екв.) і ТЕА (78,5 мг, 776 мкмоль, 108 мкл, 5,00 екв.) в ДХМ (2,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (19,6 мг, 155 мкмоль, 1,00 екв.) по краплям при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, В реакційну суміш додавали МЕеЕОН (0,5 мл), розбавляли водою (2 мл) і екстрагували ЕТОАс (2 х 5 мл). Органічні шари сушили над Маг»5Ох і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою преп-ТШХ (ЕІОАс/Меон 7/1) і преп-ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150"25мм'"1Омкм; рухома фаза: |вода (0,0595 амоній гідроксид об/о0б) - АСМІ; Вс: 5295 - 8295, 12хв). Бажані фракції збирали і ліофілізували отримуючи вказану в 60 заголовку сполуку 2-((25)-4-(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-|(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іліацетонітрил (Приклад 318, 21,0 мг, 36,7 мкмоль, 2490 вихід, 99,895 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 570.
Умови НФХ: 0200-35 3 40 З мл Колонка: СПігаїсе 0-3 100х4,6бмм В.Д., Змкм Рухома фаза: 4095 метанол (0,0595 ДЕА) в СО», Швидкість потоку: Змл/хв, Довжина хвилі: 220 нм. 65 ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 8,33 - 8,22 (м, 1Н), 8,16 - 8,08 (м, 1), 7,62 - 7,52 (м, 2Н), 7,14 - 7,02 (м, 2Н), 6,59 (уш. с., 1Н), 6,46 - 6,36 (м, 1Н), 5,84 (уш. д., ) - 10,4 Гц, 1Н), 5,10 (уш. с., 1Н), 4,87 - 4,33 (м, 2Н), 4,30 - 4,10 (м, 4Н), 4,09 - 3,78 (м, 2Н), 3,77 - 3,23 (м, 2Н), 3,22 - 2,53 (м, 8Н), 2,48 (с, ЗН), 2,34 - 2,23
(м, 1Н), 2,13 - 2,00 (м, 1Н), 1,92 - 1,76 (м, ЗН).
Приклад 319 ра М
Мо т (2 З
М в
М | Ж (в)
М
СЕ, у
СІ
2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((А)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил їх ее Вос . ру; пий . що
ТО я шЗзшищо но
М ЩО; М СЕ,
М. М
Се Ж с РОС, Н,, 15 (фунт/кв.дюйм) бом Го ман, тгФ, еон, Ме: сви! р ово, 3.5 год сви" йо віє ще ни | Я осо толусн 90 С, З год р ра 45 95
Вос р ї Мет. М ралі
Мо те у (е ) о о Ме Те )
М
М тФк, ДХМ Се «МА М
ТМ 259С,1 год | й ТЕА, ДХМ М се, ра се, ра се, ра сі сі сі
Стадія А: бензил 4-((35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2- І(2РО-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат. До розчину (2Н8)-1- метилпіролідин-2-іл|метанола (1,31 г, 11,4 ммоль, З екв.) в ТГФ (10 мл) додавали Ман (304 мг, 7,59 ммоль, 6095 чистоти в мінеральному маслі, 2 екв.) при 0 "С, суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год.
Бензил 4-((35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої/3,4- аІпіримідин-7-карбоксилат (2 г, 3,79 ммоль, 1 екв.) додавали до суміші і суміш перемішували при 80 "С протягом З год. Реакційну суміш вливали в льодяну воду (20 мл) і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії Івода (0,196 мурашина кислота)/ацетонітрил)). Бажані фракції збирали і їх рН доводили до рН - 7 насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Бензил 4-|(35)- 4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2- ((2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-д|піримідин-7-карбоксилат (1 г, 1,60 ммоль, 4295 вихід, 9795 чистота) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Ма-11: 606.
ІН ЯМР (400МГцу, хлороформ-4) б - 7,43 - 7,31 (м, 5Н), 5,19 (с, 2Н), 4,75 - 4,64 (м, 1Н), 4,59 (уш. с., 1Н), 4,44 (д, У - 18,8 ГЦ, 1Н), 4,35 (уш. с., 1Н), 4,21 - 4,11 (м, 1Н), 4,07 - 3,64 (м, 4Н), 3,43 (уш. с., 1Н), 3,30-3,15 (м, 2Н), 3,10 (уш. т, У - 7,6 Гц, 1Н), 3,03 - 2,91 (м, 1Н), 2,83 - 2,55 (м, 5Н), 2,53 - 2,42 (м, ЗН), 2,35 - 2,22 (м,
1Н), 2,11 -2,01 (м, 1Н), 1,88 - 1,74 (м, ЗН), 1,51 (с, 9Н).
Стадія В: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. МНз барботували в Меон (100 мл) при - 60 "б протягом 30 хв. До розчину бензил 4-|((35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл| -2-
І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (900 мг, 1,49 ммоль, 1 екв.) в вищевказаній суміші додавали сухий Ра/С (500 мг, 1095 чистота) в атмосфері М».
Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Нео декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії Івода (0,195 мурашина кислота)/ацетонітрил)). рН фракцій, що містять продукт, доводили до рН : 7 насиченим водним розчином
Мансоз і екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма»505, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи продукт. трет-Бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-((28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (650 мг, 1,24 ммоль, 8495 вихід, 9095 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 472.
Стадія С: трет-бутил (25)-4-І7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)фенілі|-2-І(2А)-1- метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. Суміш 1- бромо-3-хлоро-2-(трифлуорометил)бензена (1,32 г, 5,09 ммоль, 4 екв.), трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-
І2-ІЩ2А8)-1-метилпіролідин -2-іл|метокси)|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (600 мг, 1,27 ммоль, 1 екв.), С52СОз (1,04 г, 3,18 ммоль, 2,5 екв.), Разхава)з (233 мг, 254 мкмоль, 0,2 екв.) і КиРпоз (118 мг, 254 мкмоль, 0,2 екв.) в толуені (10 мл) дегазували і продували М» З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом З год в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/МеонН - від 100/1 до 10:11) і додатково очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,196 мурашина кислота)/ацетонітрил)). рН фракцій, що містять продукт, доводили до рН : 7 насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг50Ом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи продукт. трет-Бутил /(25)-4-(7-(З-хлоро-2- (трифлуорометил)феніл|-2-|(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат (370 мг, 569 мкмоль, 4595 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ман1): 650
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ -9) б - 7,40 (т, 0) 2 8,0 Гц, 1Н), 7,30 - 7,24 (м, 1Н), 7,19 (д, 9-84 Гц, 1Н), 4,61 (уш. с., 1Н), 4,40 (уш. с., 1Н), 4,24 - 4,14 (м, 1Н), 4,13 - 3,98 (м, 4Н), 3,95 - 3,80 (м, 1Н), 3,39 - 2,95 (м, 6Н), 2,93 - 2,62 (м, 5Н), 2,52 (уш. с., ЗН), 2,32 (уш. с., 1Н), 2,14 - 2,05 (м, 1Н), 1,85-1,71 (м, ЗН), 1,52 (с, 9Н).
Стадія 0: 2-(25)-4-І7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-((2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Ідвцетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-І7-ІЗ- хлоро-2-(трифлуорометил) фенілІ-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (370 мг, 569 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (700 мкл) додавали ТФК (973 мг, 8,54 ммоль, 632 мкл, 15 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год.
Суміш концентрували при зниженному тиску. Сполуку 2-(25)-4-(І7-І(З-хлоро-2-«-трифлуорометил)феніл|-2-
І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (377 мг, 567 мкмоль, 9990 вихід, ТФК) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини і використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткової очистки. РХМС ГЕСІ, М-1): 550.
Стадія Е: 2-М(25)-4-І7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-((2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-|7-
З-хлоро-2-«трифлуорометил) фенілІ-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (377 мг, 567 мкмоль, 1 екв., ТФК) в ДХМ (5 мл) додавали ТЕА (574 мг, 5,68 ммоль, 790 мкл, 10 екв.) при 0 "С. Після додавання, проп-2-еноїл проп-2-еноат (57,3 мг, 454 мкмоль, 0,8 екв.) в ДХМ (1 мл) додавали по краплям при 0 "С. Після перемішування при 25"С протягом 1 год, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин МансСоз (1 мл). Потім розбавляли водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг505, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз, ЕА/МеОнН : від 100/1 до 101) і додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150и25мм"1Омкм; рухома фаза: (вода (0,0595 амоній гідроксид об/06б) - АСМІ|; Вос: 5095 - 80905, 12хв).
Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4-(7-ІЗ-хлоро-2-«(трифлуорометил)феніл|-2-І(2А)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. (Приклад 10) 319, 95 мг, 154 мкмоль, 2795 вихід, 98950 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини після ліофілізації. РХМС (ЕСІ, М--1): 604.
Умови НФХ: 00-35 3 5 40 З мл Колонка: СпПпігаісеІ ОО - 3 100 х 46мм В.Д., Змкм Рухома фаза: метанол (0,0595 ДЕА) в СО» від 595 до 40956 Швидкість потоку: Змл/хв Довжина хвилі: 220 нм".
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-й) б - 7,40 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,19 (д, У 2 8,0 Гц, 1Н), 65 6,71 - 6,51 (м, 1Н), 6,45 - 6,34 (м, 1Н), 5,83 (д, У - 10,4 Гц, 1Н), 5,25-4,52 (м, 1Н), 4,38 (дд, У - 4,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,22 - 4,04 (м, 4Н), 3,96 (уш. д., У - 11,6 Гц, 2Н), 3,74 - 3,02 (м, 5Н), 2,99 - 2,61 (м, 6Н), 2,48 (с, ЗН), 2,35 -2,23 (м, 1Н), 2,14 - 1,97 (м, 1Н), 1,92 - 1,79 (м, ЗН).
Приклад 320 ки
Те, М
Мо й (2 З
М
Фо
М Ж ,,, (З)
І о но,
Ф що 2-М25)-4-(2-І(25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д9|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил сь: сь: І ра ' моти ри
Тв в І м (в що, М
М М
М с Ж СО РОИ/С, Н,, (15 фунт/кв. дюйм) | М трет - ВиОма, ТГгФ -- --- оно й оса ноша є
Ф | і що й Фе І, «и ев (5)
М о о «ДМА сої -шлетя тт, о оС, 1 год 19 96 й що
Стадія А: бензил(25)-2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До суміші бензил (25)-2-(ціанометил)-4-|2- метилсульфініл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 64, 300 мг, 517 мкмоль, 1,0 екв.), К25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл|метанола (148 мг, 1,03 ммоль, 2,0 екв.) в толуені (15,0 мл) додавали трет-ВиОМа (99,3 мг, 1,03 ммоль, 2,0 екв.) порціями при 0 "С, реакційну суміш дегазували і продували М» З рази, а потім суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв в атмосфері М». Після завершення реакції, органічний розчинник промивали водою (10,0 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Об'єднані естракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50,0 мл), сушили над Маг5О4, розчинник потім видаляли при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (С18, 0,195 МК в воді, 0-6095 Месм). рн фракцій з продуктом доводили насиченим водним розчином МансСоОз до рН-8, а потім концентрували, водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл) і об'єднаний органічний шар сушили над Ма25Оа, фільтрували і концентрували. Сполуку бензил(25)-2-(ціанометил)-4-І(2-І(25)-1-ізопропілпіролідин-2- іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (180 мг, 272 мкмоль, 5390 вихід, 99,79о чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1): 660.
Стадія В: 2-(25)-4-І2-І(25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл|метокси|-. 7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-
аІпіримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил. МНз барботували в метанол (20,0 мл) при -60 "С протягом 30 хв. Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл| метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (130 мг, 197 мкмоль, 1,0 екв.) і Ра/С (80,0 мг, 197 мкмоль, 1095 чистота, 1,0 екв.) додавали до вищевказанної суміші, потім суміш дегазували і продували Но
З рази, а потім суміш перемішували при 25"С протягом 1 год в атмосфері Н». Після завершення реакції, неочищену суміш фільтрували через шар целіту. Осад на фільтрі промивали метанолом (30,0 мл) і фільтрат сушили в високому вакуумі. Сполуку 2-(25)-4-І2-І(25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл|метокси|- 7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил (75,0 мг, 132 мкмоль, 6790 вихід, 92,695 чистота) отримували у вигляді сірої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1): 526.
Стадія С: 2-(25)-4-(2-І(25)-1-ізопропілпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|іацетонітрил. До розчину 2-(25)-4--2-І(25)-1- ізопропілпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрилу (100 мг, 190 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (5,00 мл) додавали ОІЕА (73,8 мг, 571 мкмоль, 99,4 мкл, 3,0 екв.) і по краплям додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (36,0 мг, 285 мкмоль, 1,50 екв.) при 0 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (10,0 мл). Неочищену суміш екстрагували етилацетатом (3 х 15,0 мл). Об'єднані естракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30,0 мл), об'єднаний органічний шар сушили над
Маг25О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Гипа Феніл-Гексил 150 30 5мкм; рухома фаза: (вода (1Омм
МНаНСО:з)-АСМІ|; Во: 5295 - 8295, Зхв) і ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-Ц(25)-4-І2-(І(25)-1- ізопропілпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл- піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 320, 21,3 мг, 36,1 мкмоль, 1990 вихід, 98,190 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М'-11|: 580.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,24 - 8,21 (м, 1Н), 7,89 - 7,87 (м, 1Н), 7,63 (д, У 2 8,0 Гц, 1Н), 7,54 - 7,50 (м, 2Н), 7,45(т,9) 7,8 ГЦ, 1Н), 7,16 (д, у - 7,2 Гц, 1Н), 6,65 - 6,57 (м, 1Н), 6,42 (дд, у - 1,8, 16,8 Гц, 1Н), 5,86 (д, 2 -10,0 Гу, 1Н), 5,16 - 4,51 (м, 1Н), 4,35 - 4,22 (м, ЗН), 4,15 -3,95 (м, 4Н), 3,68 - 3,47 (м, 1Н), 3,42 - 2,77 (м, 11Н), 2,58 - 2,52 (м, 1Н),1,90 - 1,75 (м, ЗН), 1,17 (д, У - 6,4 Гц, ЗН), 1,10 (д, У - 6,4 Гц, ЗН).
Приклад 321
М
С в)
МУ»
ОН Фо
М Ж ,,, (З)
Со | щ р,
М
Е Ж
Зо 1-((35)-4-(7-(2-флуоро-6-гідрокси-феніл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|І-3-метил-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
Вос
Вос | Вос
Ї М її
М сі (в м, Б мое ра М т РАМОН) С, Н» 15 (фунт/кв.дюйм) ви Мої пово о вх рай Кол
Вос І;
М
7
Вос й Вос ї Вг А М
Се) С ві С ві
Со ВгекРкноз - Ра - 3 от Зам тФк от с Ж, Ге) 24 нм | к ЖК, Що, єв М | бо, клт., 0,5 год М | ; ет о'єтотм я рай Ф ,, р о й р
Вг чи «Я чи
М М М
Се Фо ві ва а шия от Зм ВВ, РиВг он Же ТЕА, ЕГФ он Б
Со | й, 90 оС, 12 год Со | шо шили Со | й, є р Е р Е ра
Стадія А: трет-бутил (35)-4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4а|піримідин-4-іл)-3-метил- піперазин-1-карбоксилат. Розчин 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоЇ3,4-а|Іпіримідина (2 г, 6,80 ммоль, 1 екв.), трет-бутил (35)-3-метилпіперазин-1-карбоксилата (1,50 г, 7,48 ммоль, 1,1 екв.), ОІЕА (1,76 г, 13,6 ммоль, 2,37 мл, 2 екв.) в ММР (40 мл) перемішували при 100 "С протягом 7 год. До суміші додавали воду (80 мл). Отриману суміш розбавляли ЕЮАс (20 мл) і екстрагували ЕЮАс (3 х 80 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (40 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали Е(ОАс (3 х 5 мл). Фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок розбавляли (ПЕ: ЕАс-З3:1, 20 мл) і фільтрували, і осад на фільтрі промивали (ПЕ: ЕЮАсС-З:1, 40 мл).
Сполуку трет-бутил (35)-4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл)-3-метил- піперазин-1-карбоксилат (1,44 г, 3,14 ммоль, 46,2 95 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Ма1|: 458.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) б - 7,39 - 7,28 (м, 5Н), 4,29 - 4,20 (м, 1Н), 4,16 - 3,81 (м, 2Н), 3,76 (уш. с., 1Н), 3,73 (уш. с., 1Н), 3,68 (с, 2Н), 3,61 (д, У - 10,4 Гц, 2Н), 3,37 - 3,28 (м, 1Н), 3,11 (уш. с., 2Н), 2,73 - 2,58 (м, 4Н), 1,48 (с, 9Н), 1,23 (д, У - 6,8 Гц, ЗН).
Стадія В: трет-бутил (35)-4-(7-бензил-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-3-метил-піперазин-1-карбоксилат. До розчину ((25)-1-метилпіролідин-2- іл|метанола (830 мг, 7,21 ммоль, 855 мкл, 2,5 екв.) в ТГФ (25 мл) додавали Ман (230 мг, 5,76 ммоль, 60905 чистота, 2 екв.) при 0 "С і перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Потім трет-бутил (35)-4-(7-бензил-2- хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)-З3-метил-піперазин-1-карбоксилат (1,32 г, 2,88 ммоль, 1 екв.) додавали до суміші. Реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 12 год в пробирке в атмосфері М».
В реакційну суміш додавали воду (10 мл). Отриману суміш розбавляли ЕІЮАс (20 мл) і екстрагували ЕЮАсС (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 МК) - 40 95) отримуючи трет-бутил (35)-4-(7-бензил-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- 0) піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ|І-3-метил-піперазин-1-карбоксилат (1,35 г, 2,39 ммоль, 82,9905 вихід, 9595 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М-н1|: 537.
ІН ЯМРЕ (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,40 - 7,27 (м, 5Н), 4,37 (уш. дд, у) - 5,2, 10,8 Гц, 1Н), 4,22 - 4,14 (м, 2Н), 4,07 - 3,73 (м, 2Н), 3,71 - 3,64 (м, ЗН), 3,63 - 3,49 (м, 2Н), 3,34 - 3,24 (м, 1Н), 3,21 - 2,92 (м, ЗН), 2,79 - 2,64 (м, 2Н), 2,63 - 2,56 (м, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 2,33 (уш. д., У - 7,6 Гц, 1Н), 2,12 - 2,05 (м, 1Н), 1,92 - 1,69 (м,
ЗН), 1,48 (с, 9Н), 1,20 (д, У - 6,8 Гц, ЗН).
Стадія с: трет-бутил (35)-3-метил-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (35)-4-(7-бензил-2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-3-метил-піперазин-1- карбоксилата (1,43 г, 2,66 ммоль, 1 екв.) в МеонН (28 мл) додавали РаА(ОН)2г/С (500 мг, 1095 чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Нег декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 4 год. Реакційну суміш фільтрували, осад на фільтрі промивали Мен (3 х 20 мл). Фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 МК) - 40 95) отримуючи трет-бутил (35)-3-метил-4-(2-І((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (810 мг, 1,72 ммоль, 64,7 95 вихід, 95,090 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-11: 447.
Стадія 0: трет-бутил (35)-4-І7-(2-флуоро-б-метокси-феніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|І-3-метил-піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (35)-3- метил-4-І2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-
карбоксилата (500 мг, 1,12 ммоль, 1 екв.), 2-бромо-1-флуоро-3-метокси-бензена (459 мг, 2,24 ммоль, 2 екв.) і трет-ВиОМа (323 мг, 3,36 ммоль, З екв.) в толуені (10 мл) додавали ВгейРпо5-Ра-о3 (304 мг, 336 мкмоль, 0,3 екв.) в атмосфері Ма. Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували М» декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері М2 при 90 "С протягом 16 год. Вода (10 мл) додавали до суміші.
Отриману суміш розбавляли Е(ОАс (10 мл) і екстрагували ЕЮАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма5Ох, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (від ПЕ: ЕЮАс 2:1-0:11 до ЕЮАс: Меон 1:0-5:1), потім залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді Мах-кР 250750мм"10 мкм;рухома фаза:
Івода(0,22595МК)-АСМІ;ВоОю: З295-5795,30;8090хв) отримуючи трет-бутил (35)-4-(7-(2-флуоро-б-метокси- феніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-3-метил- піперазин-1-карбоксилат (180 мг, 300 мкмоль, 26,8 95 вихід, 95,0 9о чистота) у вигляді коричневої оліїстої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма1|: 571.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,02 (дт, у) - 6,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,75 - 6,65 (м, 2Н), 4,36 (дд, У - 4,8, 10,4 Гу, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 4,24 - 4,17 (м, 1Н), 4,12 - 4,09 (м, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,74 - 3,65 (м, 1Н), 3,38 - 3,27 (м, ЗН), 3,24 - 2,94 (м, ЗН), 2,67 (уш. д., У х 4,4 Гц, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,32 - 2,23 (м, 1Н), 2,08 (уш. д., 923,2 Гц, 1Н), 2,04 - 1,98 (м, 1Н), 1,87 - 1,69 (м, АН), 1,49 (с, 9Н), 1,25 - 1,21 (м, ЗН).
Стадія ЕЕ: 7-(2-флуоро-6б-метокси-феніл)-4-(25)-2-метилпіперазин-1-іл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-4|піримідин. Розчин трет-бутил (35)-4-(7-(2-флуоро-6-метокси-феніл)- 2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-3-метил-піперазин-1- карбоксилата (210 мг, 368 мкмоль, 1 екв.) і ТФК (839 мг, 7,36 ммоль, 545 мкл, 20 екв.) перемішували при 25 "б протягом 0,5 год. Реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Сполуку 7-(2-флуоро-6- метокси-феніл)-4-((25)-2-метилпіперазин-1-ілІ-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-д|піримідин (260 мг, неочищений, 2ТФК) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини.
Стадія ЕР: 1-(35)-4-(7-(2-флуоро-6-метокси-феніл)-2-(І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ-3-метил-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он. До розчину 7-(2-флуоро-б-метокси- феніл)-4-(25)-2-метилпіперазин-1-ілІ|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|Іпіримідина (260 мг, неочищений, 2ТФК), ОІЕА (481 мг, 3,72 ммоль, 648 мкл,) в ДХМ (5 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (46,9 мг, 372 мкмоль) при 0 "С, потім суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали воду (1 мл). Отриману суміш концентрували при зниженному тиску.
Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 МК) - 33 5) отримуючи 1-І((35)-4-(7--2-флуоро-б-метокси-феніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-
Б5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|І-3-метил-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (130 мг, 235 мкмоль, 63,2 95 вихід, 95,0 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Мн1|: 525.
Стадія с: 3-бромо-1-(35)-4-(7-(2-флуоро-6-гідрокси-феніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|І-З3-метил-піперазин-1-іл|Іпропан-і-он. До розчину 1-І((35)-4-(7-(2- флуоро-6-метокси-феніл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ3,4-а|піримідин-4- іл|- 3-метил-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-она (80 мг, 152 мкмоль, 1 екв.) в РИВг (2 мл) додавали ВВіз (764 мг, 3,05 ммоль, 294 мкл, 20 екв.). Реакційну суміш перемішували при 90"С протягом 12 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. До залишку додавали насичений МанСОз (2 мл) і екстрагували ЕОАс (2 х 20 мл), 3-бромо-1-(35)-4-(7-(2-флуоро-6-гідрокси-феніл)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-3-метил-піперазин-1-іл|Іпропан-1- он (90 мг, неочищений) отримували у вигляді коричневої оліїстої речовини. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія Н:1-І(35)-4-(7-(2-флуоро-6-гідрокси-феніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-3-метил-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он. До розчину 3-бромо-1-(35)-4-(7-(2- флуоро-6-гідрокси-феніл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4- іл|- 3-метил-піперазин-1-іл|Іпропан-1-она (90 мг, 152 мкмоль, 1 екв.) в ТГФ (2 мл) додавали ТЕА (154 мг, 1,52 ммоль, 212 мкл, 10 екв.). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою преп- ТШХ (ДХМ: Меон-: 101), потім преп-ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 1507"25мм"1Омкм;рухома фаза: І|вода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМ|;Во»: 4895-78905,12 хв) отримуючи вказану в заголовку сполуку 1-(35)-4- (7-(2-флуоро-6-гідрокси-феніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-3-метил-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (Приклад 321, 10,6 мг, 20,1 мкмоль, 13 95 вихід, 96,99 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма11: 511.
ІН ЯМР (400МГЦу, Метанол-дя) б - 7,17 -6,97 (м, 1Н), 6,93 - 6,76 (м, 1Н), 6,71 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 98,8, 11,2 Гу, 1), 6,29 (уш. дд, у-4,8, 16,4 Гу, 1Н), 5,82 (уш. д., У-10,8 Гц, 1Н), 4,58 - 4,27 (м, 4Н), 4,20 - 4,04 (м, ЗН), 4,03 - 3,87 (м, 1Н), 3,68 - 3,39 (м, 2Н), 3,30 (уш. с., 2Н), 3,25 - 3,05 (м, 2Н), 2,82 (уш. с., 2Н), 2,75 (тд, У-6,8, 13,6 Гц, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,36 (кв, 9У-9,2 Гц, 1Н), 2,13 - 2,08 (м, 1Н), 1,89 - 1,78 (м, 2Н), 1,77 - 1,67 (м, 1Н), 1,28 (уш. д., 9-52 Гц, ЗН). (516)
Приклад 322
М ше З
М
Фо
М Ж ,,, (8)
М
Е Ф - 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-етилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(4-флуоронафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил сь в Те бве г . М . то АК що От,
М Й і ї І -
Со т - СРВА (80) с -- 555656 т "ем Ра (йба);, КиР пов | Масм, ос, 2 год й трет оч те "КИ сдовес» и т КА я
М 5 75,2 9 І ще що щі сь; зем ши «то шт
С Ї С
М М
Б о о жом РИС, НУ СО р І. Се
М. | Кот мн: меон фі М о І; печу Учня М. рр
Е Ф - дві стадії 13,2 95 Щ с Її
Стадія А: бензил 2-(ціанометил)-4-(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. бензил 2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (2,00 г, 4,56 ммоль, 1,00 екв.), 1-бромо-4- флуоро-нафтален (1,54 г, 6,84 ммоль, 1,50 екв.), Раз(аба)з (418 мг, 456 мкмоль, 0,100 екв.), КиРпоз (426 мг, 912 мкмоль, 0,20 екв.) і цезію карбонат (4,46 г, 13,7 ммоль, 3,00 екв.) в толуені (40,0 мл) дегазували, а потім нагрівали до 110 "С протягом З год в атмосфері М». В реакційну суміш додавали воду (20,0 мл) при "С, потім розбавляли етилацетатом (30 мл) і екстрагували етилацетатом (20,0 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50,0 мл), сушили над безводним натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок 20 очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний етер/Етилацетат-: від 1/1 до 0/1) отримуючи бензил 2-(ціанометил)-4-(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (2,00 г, 3,43 ммоль, 75,295 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б - 8,24 (дт, 9-1,6, 4,8 Гц, 1Н), 8,16 - 8,08 (м, 1Н), 7,64 - 7,53 (м, 2Н), 7,47 - 7,34 (м, 5Н), 7,15 - 7,03 (м, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 4,72 (уш. с., 1Н), 4,29 - 4,17 (м, 2Н), 4,12 - 4,04 (м, 1Н), 3,95 (уш. д., 912,0 ГЦ, 1), 3,51 - 3,19 (м, ЗН), 3,14 - 2,68 (м, 5Н), 2,54 (с, ЗН). в: бензил 2-(ціаанометил)-4-(7-(4-рлуоро-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-
а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До суміші бензил 2-(ціанометил)-4-(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2- метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (1,06 г, 1,82 ммоль, 1,00 екв.) в етилацетаті (33,0 мл) додавали т-СРВА (332 мг, 1,64 ммоль, 85,0905 чистота, 0,90 екв.) в одну порцію при 20"С в атмосфері М». Суміш перемішували при 207"С протягом 5 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин натрій тіосульфату (20,0 мл) і потім екстрагували етилацетатом (20,0 млх3), об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30,0 мл), концентрували отримуючи бензил 2-(ціанометил)-4-(7-(4-флуоро-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (1,00 г, 1,67 ммоль, 91,895 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС |М--1|: 599,1.
Стадія С: бензил-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-етилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(4-флуоро-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До суміші бензил 2-(ціанометил)-4-(7-(4- флуоро-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 835,16 мкмоль, 1,00 екв.) і (25)-1-етилпіролідин-2-іл|метанола (216 мг, 1,67 ммоль, 2,00 екв.) в толуені (10,0 мл) додавали натрій трет-бутоксид (120 мг, 1,25 ммоль, 1,50 екв.) в одну порцію при 0"С в атмосфері М». Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. В реакційну суміш додавали воду (10,0 мл) при ОС, а потім розбавляли етилацетатом (10,0 мл) і екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20,0 мл), сушили над безводним натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок, який очищали препаративною ВЕРХ (ТФК умови) отримуючи бензил-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-етилпіролідин-2- іл|метокси|-7-(4-флуоро-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (200 мг, 292 мкмоль, 35,095 вихід, 97,09о чистота) у вигляді прозорої твердої речовини. РХМСО ІМ--1|: 664,5.
Стадія 0: 2-І4-(2-І(25)-1-етилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(4-флуоро-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрил. МН» (г) барботували в метанол (2 мл) протягом 5 хв при 0 9С, потім додавали до розчину бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1-етилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(4-флуоро-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (200 мг, З0імкмоль, 1,00 екв.) в метанолі (2,00 мл), і потім додавали Ра/С (100 мг, 1095 чистота) в атмосфері М». Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Не» декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 20"С протягом 1 год. Фільтрували і концентрували отримуючи 2-І4-2-І(25)-1- етилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(4-флуоро-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрилу (200 мг, неочищений) у вигляді твердої речовини чорного кольору, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС (МА11: 530,5.
Стадія Е: 2-І4-(2-І(25)-1-етилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(4-флуоро-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|ацетонітрил. До суміші 2-І4-І(2-І(25)-1-етилпіролідин-2- іл|Іметокси|-7-(4-флуоро-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліацетонітрилу (100 мг, 189 мкмоль, 1,00 екв.) і ОІЕА (73,2 мг, 566 мкмоль, 98,7 мкл, 3,00 екв.) в ДХМ (2,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (47,6 мг, 378 мкмоль, 2,00 екв.) в ДХМ (1,00 мл) по краплям при 0 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 20 "С протягом 30 хв, метанол (1,00 мл) додавали реакційну суміш і потім розчинник видаляли отримуючи залишок, який очищали за допомогою преп-ТШХ (5102, ДХМ: МеОоНн т 101, додавали краплю МНАОН) отримуючи неочищений продукт. Потім залишок очищали за допомогою преп-ВЕРХ (основні умови) отримуючи вказану в заголовку сполуку 2-І4-2-І(25)-1-етилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-7-(4-флуоро-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|Іацетонітрил (14,9 мг, 25,0 мкмоль, 13,295 вихід, 97,9905 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС
ІМ-А-1|: 584,5.
ІН ЯМР (400 МГц, СОС») - 8,25 (дд, 9-24, 4,8 Гц, 1Н), 8,19 - 8,08 (м, 1Н), 7,63 - 7,54 (м, 2Н), 7,15 - 7,03 (м, 2Н), 6,61 (уш. с., 1Н), 6,47 - 6,38 (м, 1Н), 5,86 (уш. д., 9-10,2 Гц, 1Н), 5,12 (уш. с., 1Н), 4,38 (дд, 9-44, 10,6 Гу, 1Н), 4,24 (уш. с., 2Н), 4,20 - 4,10 (м, 2Н), 4,04 (уш. д., 9-12,0 Гц, 2Н), 3,76 - 2,67 (м, 12Н), 2,52 - 2,37 (м, 1Н), 2,32 - 2,21 (м, 1Н), 2,09 - 1,97 (м, 1Н), 1,90 - 1,74 (м, ЗН), 1,16 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Приклад 323 (в) и те, М
Мо й ( З
М
М
ХХ де
М (в) (5) -еапОон
М
Ф й 2-М25)-4-2-І(28,45)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-ілІацетонітрил ги о (в)
І) нНеНО (3796) (в) ТВОРЗБСІ, імідазол (с (5) - - - ідн,, пФ А) пу. ОтвоРЗ / мавнісм, меон, пу» ОТВОРЕ ДМ ФА, 20 С, 10 год му. ОтВОР5 тет но ЄМ отвовв
НМ 15 ря ву год М 6896 М ві ві і е ра Ж / се: ЩІ ря; «ее ее Мо (г) (в М т еструм ОТВОРВ Ї ч
СС ре СО РІС, Н,, (15 фунт/кв.дюйм) ц | Ж Ф -- - - - Ж - - -яь - зв Ф ра с Ж чи чи те, ранах
Ме Те) Ме (2)
М М в) в) «Ж А СО КЕ, 18 - краун- 6 | Ж -- л жфг ж» (І - ( (Я - Я - л - -6 М (я
ЕБМ, СНеС, фі І ї ето» ОТВОР5 пише (фі є ут 0- 25 ос, 0,5 тод М М дві стадії 48 95 Фу ра і ра
Стадія А: метил (2Н,45)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2-карбоксилат. До розчину метил (2Н,45)-4- гідроксипіролідин-2-карбоксилата (3 г, 20,7 ммоль, 1 екв., НСІ) і формальдегіда (8,39 г, 103 ммоль, 7,69 мл, 37905 чистота, 5 екв.) в МеОнН (30 мл) додавали АСОН (1,24 г, 20,7 ммоль, 1,18 мл, 1 екв.) при 15 "С. Після перемішування протягом 30 хв, додавали Мавнзсм (3,25 г, 51,7 ммоль, 2,5 екв.). Суміш перемішували протягом 16 год. До суміші додавали насичений водний розчин натрій карбонату (50 мл), а потім екстрагували сумішю дихлорометан/метанол 10/1 (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Метил (2Н8,45)-4-гідрокси-1- метилпіролідин-2-карбоксилат (2 г, 12,6 ммоль, 6195 вихід) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини.
Стадія В: метил (2Н8,45)-4-Ітрет-бутилідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин- 2-карбоксилат. До розчину метил (28,45)-4-гідрокси-1-метилпіролідин -2-карбоксилата (1,70 г, 10,7 ммоль, 1,00 екв.) в ДМФА (10,0 мл) додавали імідазол (1,67 г, 24,6 ммоль, 2,30 екв.) і трет-бутилхлордифенілсилан (3,52 г, 12,8 ммоль, 3,29 мл, 1,20 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 10 год. Суміш розбавляли етилацетатом (20,0 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 30,0 мл), сушили над
Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІ259Оз, метанол/етилацетат Е 1/9) отримуючи метил (28,45)-4-Ітрет- бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин- 2-карбоксилат (3,00 г, 7,24 ммоль, 68 905 вихід) у вигляді прозорої оліїстої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1): 398.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б - 7,63 (ддд, у - 1,6, 3,6, 7,6 Гц, АН), 7,46 - 7,35 (м, 6Н), 4,47 - 4,40 (м, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,32 (т, 8,4 Гц, 1), 325(дд, У 6,0, 10,0 Гц, 1Н), 2,42 (уш. д., у 2 5,2 Гц, 1Н), 2,40 (с,
ЗН), 2,18 - 2,01 (м, 2Н), 1,07 (с, 9Н).
Стадія С: (28,45)-4-(трет-бутил (дифеніл)силіл|окси-1-метил -піролідин-2-іл|метанол. До розчину метил (28,45)-4-(трет-бутил(ідифеніл)силіл|окси-1 -метилпіролідин-2-карбоксилата (1,50 г, 3,77 ммоль, 1,00 екв.) в ТГФ (10,0 мл) додавали ГіАІНае (573 мг, 15,1 ммоль, 4,00 екв.) при -40 "С. Після перемішування при - 40 "С протягом 1 год, в реакційну суміш додавали воду (0,50 мл), розчином Маон (15,0 905, 1,00 мл), водою (1,50 мл). Осад, що утворився, відфільтровували і осад на фільтрі промивали етилацетатом (40,0 мл).
Фільтрат концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АЇ2Оз, метанол/етилацетат 11/10) отримуючи (2Н8,45)-4-Ітрет-бутил (дифеніл)силіл|окси-і-метил - піролідин-2-іл|метанол (1,20 г, 3,18 ммоль, 84 9о вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС (ЕСІ,
М-11: 370.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,67 - 7,62 (м, 4Н), 7,46 - 7,36 (м, 6Н), 4,37 - 4,24 (м, 1Н), 3,63 (дд, У - 32, 11,2 Гц, 1Н), 3,35 (дд, У - 2,0, 10,8 Гц, 1Н), 3,15 (дд, У - 6,0, 9,6 Гц, 1Н), 2,76 (уш. т, У - 8,0 Гц, 1Н), 2,44 (дд, У -6,0, 9,6 Гц, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,04 - 1,85 (м, 2Н), 1,06 (с, 9Н).
Стадія 0: бензил (25)-4-(2-І(28,45)-4-Ітрет-бутилідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7- (1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину
Щ2В8,45)-4-Ітрет-бутилідифеніл)силіл|окси-1-метил -піролідин-2-іл|метанола (305 мг, 827 мкмоль, 1,20 екв.) в ТГФ (5,00 мл) додавали трет-ВиОМа (132 мг, 1,38 ммоль, 2,00 екв.) при 0 "Сз наступним додаванням бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфініл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 64, 0,40 г, 689 мкмоль, 1,00 екв.). Після перемішування при 0 "С протягом 0,5 год, суміш розбавляли етилацетатом (30,0 мл), промивали водою (1 х 20,0 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІ2Оз, петролейний етер/етилацетат - 1/3) отримуючи бензил (25)-4-(2-
ІС2А,45)-4-І(трет-бутилідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (0,35 г, 328 мкмоль, 48 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМСО ГЕСІ, М/2--11: 444.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 8,24 -8,18 (м, 1Н), 7,90 - 7,84 (м, 1Н), 7,69 - 7,59 (м, 5Н), 7,52 - 7,48 (м, 2Н), 7,44 - 7,36 (м, 12Н), 7,14 (д, 9) -7,2 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,68 (уш. с., 1Н), 4,42 - 4,36 (м, 1Н), 4,32 (уш. дд, у - 4,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,26 (уш. д., У - 6,8 Гц, 2Н), 4,17 - 4,06 (м, ЗН), 3,98 - 3,88 (м, 1Н), 3,47 (уш. с., 1Н), 3,29 (уш. д., У - 10,8 Гц, ЗН), 3,16 (уш. дд, У - 6,0, 9,6 Гц, 1Н), 3,11 - 2,95 (м, ЗН), 2,91 - 2,73 (м, ЗН), 2,47 - 2,36 (м, 4Н), 2,11 (ддд, У 24,8, 8,4, 13,2 Гц, 1Н), 1,95 - 1,82 (м, 1Н), 1,06 (с, 9Н).
Стадія Е: 2-М(25)-4-І(2-І(28,45)-4-Ітрет-бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. МНз барботували в метанол (40,0 мл) при -78 "С протягом 0,5 год. Бензил (25)-4-І2-І(2А8,45)-4-Ітрет-бутилідифеніл)силіл|окси-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (0,32 г, 361 мкмоль, 1,00 екв.) і Ра/С (0,10 г, 10,0 95 чистота) додавали до суміші. Після перемішування при 25 "С в атмосфері Но при 15 фунт/кв. дюйм протягом 1 год, суміш фільтрували і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи 2-(25)-4-І2-І(28,45)-4-
Ігрет-бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (0,27 г, неочищений) у вигляді жовтої оліїстої речовини і використовували його на наступній стадії без додаткової очистки. РХМСО Г(ЕСІ, М/2--11: 377.
Стадія Р: 2-(25)-4-(2-І(28,45)-4-(трет-бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-К25)-4-І2-І(28,45)-4-І(трет-бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрилу (0,27 г, неочищений) і ТЕА (182 мг, 1,80 ммоль, 250 мкл) в дихлорометані (2,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (45,3 мг, 359 мкмоль) при 0 "С. Після перемішування при 25 "С протягом 0,5 год, в реакційну суміш додавали метанол (0,10 мл) і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз, петролейний етер/етилацетат - 1/3) отримуючи 2-(25)-4-І(2-І(2А8,45)-4-(трет-бутилідифеніл)силіл|окси-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл- піперазин-2-іл|Іацетонітрил (0,16 г, 171 мкмоль, дві стадії 48 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Ма11: 806.
Стадія 0: 2-((25)-4-(2-І(28,45)-4-гідрокси-1-метил -піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. Суміш 2-(25)-4-(2-((28,45)-4-Ітрет- 60 бутил(ідифеніл)силіл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|іацетонітрилу (0,16 г, 198 мкмоль, 1,00 екв.), КЕ (46,1 мг, 794 мкмоль, 18,6 мкл, 4,00 екв.) і 18-краун-б (210 мг, 794 мкмоль, 4,00 екв.) в ТГФ (2,00 мл) перемішували при 40 "С протягом 12 год. Суміш концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (ТФК, 0,10 95)/ацетонітрил|ї. Бажану фракцію збирали і 65 доводили її рН до рН о» 7 за допомогою насиченого розчину натрію гідрокарбонату (2,00 мл) і потім екстрагували етилацетатом (3 х 30,0 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (Рпепотепех Сетіпі 150 7 25мм " 10мкм;
рухома фаза: Івода (0,05 95 амоній гідроксид об/об) - АСМІ|; Во: 3890-6695, 12хв). Бажані фракції збирали і ліофілізували отримуючи вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-(2-((28,45)-4-гідрокси-1-метил -піролідин-2- іл|Іметокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|Ідцетонітрил (Приклад 323, 36,3 мг, 63,9 мкмоль, 32 95 вихід, 98,195 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн1): 568.
НФХ: "0-35 3 5 40 З мл Колонка: СпПігаісеІ 0-3 100х4 бмм В.Д., Змкм Рухома фаза: метанол (0,0590
ДЕА) в СО?» від 595 до 40956 Швидкість потоку: Змл/хв Довжина хвилі: 220 нм".
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-4а) б - 8,25 - 8,18 (м, 1Н), 7,91 - 7,83 (м, 1Н), 7,62 (д, у -8,0 Гц, 1Н), 7,55 - 7,48 (м, 2Н), 7,44 (т, -:8,0 ГЦ, 1Н), 7,15 (д, У-7,2 Гц, 1Н), 6,60 (уш. с., 1Н), 6,46 - 6,35 (м, 1Н), 5,84 (уш. д., у -9,6 Гц, 1Н), 5,20 - 4,53 (м, 1Н), 4,47 (дціп, У - 5,6 Гц, 1Н), 4,41 (дд, У - 4,8, 10,68 Гц, 1Н), 4,34 - 4,19 (м, ЗН), 4,14 (уш. д., 0 - 13,2 Гц, 1Н), 4,02 (уш. д., У - 11,6 Гц, 2Н), 3,63 (уш. с., 1Н), 3,46 (уш. дд, У - 6,0, 9,6 Гц, 2Н), 3,36 (уш. с., 2Н), 3,12 (уш. с., 1Н), 3,07 - 2,90 (м, ЗН), 2,90 - 2,67 (м, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 2,35 (дд, У - 5,2, 9,6 Гц, 1Н), 2,14 - 2,04 (м, 1Н), 2,04 - 1,96 (м, 1Н).
Приклад 324 и ",, М
Ме Ї З
М
Фо
М Ж п,
І щ но,
М м
ОоМе 2-(25)-4-(7-(3-метокси-2-метил-феніл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил бь2:
Її" Ї ! «те в Мо (е З ев со
М М
-х -
М - оМе щ(, Фо Р/С, Н,, (15 фунт/кв.дюйм) БУ
СО бусо толун, " й гу вас " ето 90 об, 16 год М 91 95
ОоМе ОМе и рай М що (в) (в) М
ТЕА, ДХМ, С р ра 0-25 90, 1 год 16 96 го
Ж
ОоМе
Стадія А: Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(З-метокси-2-метил-феніл)-2-((25)-1-метил піролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метил піролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 65, 300 мг, 593 мкмоль, 1,00 екв.), 1-бромо-3-метокси-2-
метил-бензена (239 мг, 1,19 ммоль, 2 екв.), С52СОз (580 мг, 1,78 ммоль, З екв.), Разх(абва)з (109 мг, 119 мкмоль, 0,2 екв.) і КиРпоз (83,1 мг, 178 мкмоль, 0,3 екв.) в толуені (30 мл) дегазували і продували М» З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 16 год в атмосфері М». В реакційну суміш додавали
НгО (1 х 200 мл) і етилацетат (1 х 250 мл). Органічну фазу відділяли, промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 200 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,190 МК)/ацетонітрилі. Бажані фракції збирали і нейтралізували до рН - 7 насиченим розчином МансСОз і екстрагували етилацетатом (100 мл). Екстракти сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(З-метокси-2-метил- феніл)-2-((25)-1-метил піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (170 мг, 270 мкмоль, 4595 вихід, 99,295 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 626.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-й) б - 7,43 - 7,33 (м, 5Н), 7,16 (т, 8,0 Гц, 1Н), 6,72 (д, У -:8,0 Гц, 1Н), 6,68 (д, 7 - 8,0 ГЦ, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,80 (уш. дд, У - 6,8, 11,6 Гц, 1Н), 4,68 (уш. с., 1Н), 4,45 (уш. дд, у - 4,4, 12,0 ГЦ, 1Н), 4,21 - 4,08 (м, ЗН), 4,05 (с, 2Н), 3,94 (уш. д., У - 12,8 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,67 - 3,56 (м, 1Н), 3,32 (уш. д., ) - 11,2 Гц, ЗН), 3,24 - 3,01 (м, ЗН), 2,95 - 2,67 (м, 8Н), 2,32 - 2,10 (м, 5Н), 2,00 (уш. с., 1Н).
Стадія В: 2-(25)-4-І(7- (З-метокси-2-метил-феніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|дацетонітрил. Суміш бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(3- метокси /-2-метил-феніл)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (260 мг, 416 мкмоль, 1,00 екв.), Ра/С (130 мг, 1095 чистота) і МНз в меон (50 мл) дегазували і продували Не» З рази, а потім суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год в атмосфері
Не при тиску 15 фунт/кв. дюйм. Після цього, каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при зниженному тиску. Сполуку 2-(25)-4-(7- (З-метокси-2-метил-феніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (200 мг, 376 мкмоль, 9195 вихід, 92,49 чистота) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини. РХМС (ЕСІ, М'н1): 492.
Стадія С: 2-(25)-4-(7-(3-метокси-2-метил-феніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|ацетонітрил. До суміші /2-(25)-4-І(7-(3- метокси-2-метил-феніл) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрилу (200 мг, 407 мкмоль, 1,00 екв.) і ТЕА (206 мг, 2,03 ммоль, 283 мкл, 5,00 екв.) в ДХМ (10 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (41,0 мг, 325 мкмоль, 0,800 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин Мансоз (5 мл) при 0 "С, а потім екстрагували СНоСі» (2 х 25 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50 мл), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Етилацетат/Метанол - 20/1 до 3/1). Залишок додатково очищали препаративною ВЕРХ (колонка:
Рпепотепех Сетіпі 150725мм"10мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 амоній гідроксид об/об) - АСМІ; Вс: 4890 - 78905, 12хв). Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4-(7-(З-метокси-2-метил-феніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 324, 35,2 мг, 63,6 мкмоль, 1695 вихід, 98,7906 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 546.
Умови НФХ: "00-35 3 40 3 мл Колонка: СПігаїсе! 00-3 100х4,6мм В.Д., Змкм, Рухома фаза: 4095 метанол (0,0595 ДЕА) в СО» Швидкість потоку: Змл/хв Довжина хвилі: 220 нм".
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) 5 - 7,17 (т,уУ 8,4 Гц, 1Н), 6,73 (д, у - 8,0, 1Н) 6,68 (д, У - 8,4, 1Н), 6,59 (уш. с., 1Н), 6,46 - 6,34 (м, 1Н), 5,83 (уш. д., У - 10,0 Гц, 1Н), 5,10 (уш. с., 1Н), 4,39 (дд, 9 - 5,2, 10,4 Гц, 1Н), 4,20 - 4,09 (м, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 4,02 - 3,92 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,59 (уш. с., 1Н), 3,31 (уш. д., у) - 12,0 Гц, 1Н), 3,22 (уш. д., У - 11,6 Гц, 1Н), 3,17 - 3,02 (м, ЗН), 3,02 - 2,62 (м, 6Н), 2,49 (с, ЗН), 2,36 - 2,25 (м, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 2,13 - 1,99 (м, 1Н), 1,91 - 1,70 (м, 2Н).
Приклад 325 шкТтлОот й
М
Фо
М Ж ',, (5) фі Мо І,
М см Ж 2-(1-акрилоїл-4-(7-(7-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил сь:
І" К н ев Вг Мо (е ме7 те м ва Ії м
Ме РО/С, Н,, (15 фунт/кв.дюйм) сх м нн | 2 М 52СО,, ВиРпо5 М ро м, (8) д сон Те
С прати ві 2 у; зт СС й р 3396 см ра ск рі и чем
ТО
(в) (в) М
ТЕА, ДХМ, М р о 0-25 90, 1 год дві стадії 25 95 фе о, см 4
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4- (7-(2-ціанофеніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До суміші бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-
І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси1|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (Проміжна сполука 65, 320 мг, 633 мкмоль, 1 екв.) і 2-бромбензонітрила (230 мг, 1,27 ммоль, 2 екв.) в толуені (30 мл) додавали С52СОз (619 мг, 1,90 ммоль, З екв.), ВиРПпоз (59,1 мг, 127 мкмоль, 02 екв.), Раз(аба)з (58,0 мг, 63,3 мкмоль, 0,1 екв.) в одну порцію. Суміш дегазували і продували М2 З рази, потім нагрівали до 90 "С і перемішували протягом 5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) і екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл х 1), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 МК)/ацетонітрил)|. Бажані фракції збирали і нейтралізували насиченим розчином Мансоз (5 мл) і екстрагували етилацетатом (100 мл). Відділений органічний шар сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженному тиску. Сполуку бензил (25)-2-(ціанометил)-4- (7-(2-ціанофеніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (139 мг, 210 мкмоль, 3390 вихід, 91,595 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М'-11: 607.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 7,62 (дд, у - 1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,56 - 7,49 (м, 1Н), 7,42 - 7,33 (м, 5Н), 7,09 - 7,00 (м, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 4,68 (уш. с., 1Н), 4,38 (уш. дд, у - 4,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 4,19 - 4,01 (м, ЗН), 3,92 (уш. д., ) - 11,6 Гц, 1Н), 3,78 (уш. д., У - 12,0 Гу, 1Н), 3,44 - 3,21 (м, ЗН), 3,15 - 2,95 (м, ЗН), 2,85 - 2,61 (м, 4Н), 2,49 (с, ЗН), 2,34 -2,23 (м, 1Н), 2,12 -2,00 (м, 1Н), 1,92 - 1,72 (м, ЗН).
Стадія В: 2-І4-(35)-3-(ціанометил)піперазин-1-ілІ|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-іл|рензонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(2- ціанофеніл)-2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (160 мг, 264 мкмоль, 1 екв.) в МеОнН (12 мл) додавали МНзеМеон (20 мл) і Ра/С (20 мг, 10905 чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Нео декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Каталізатор відфільтровували і фільтрат концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткової очистки. Сполуку 2-(4-(35)-3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 7-іл|бензонітрил (119 мг, неочищений) отримували у вигляді зеленого твердої речовини. РХМС (ЕСІ, МА-11: 473,
Стадія с: 2-І4-(35)-3-(ціанометил)-4-проп-2-еноїл-піперазин-1-іл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4а|піримідин-7-іл|бензонітрил. До суміші 2-І4-((35)-3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-..- 2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 7-іл|бензонітрилії (119 мг, неочищений) і проп-2-еноїл проп-2-еноаті (31,8 мг, 252 мкмоль) в ДХМ (5 мл) додавали ТЕА (127 мг, 1,26 ммоль, 175 мкл) порціями при 0 "С в атмосфері М». Суміш нагрівали до 25 "Сі перемішували протягом 0,5 год. В реакційну суміш додавали насичений Мансоз (5 мл) при 0 "С, а потім екстрагували ДХМ (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (15 мл х 1), сушили над Ма5О, фільтрували і концентрували при зниженному тиску отримуючи залишок. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150"25мм"1Омкм; рухома фаза: Івода (0,0595 амоній гідроксид об/об) - АСМІ; Вс: 4395 - 7395, 12хв). Вказану в заголовку сполуку 2-І4-(35)-3-(ціанометил)-4- проп-2-еноїл-піперазин-1-ілІ|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 7-ілІбрензонітрил (Приклад 325, 35,1 мг, 65,1 мкмоль, дві стадії 2595 вихід, 97,595 чистота) отримували у вигляді прозорої оліїстої речовини. РХМСО (ЕСІ, М--1): 527.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4й) б - 7,62 (д, у 8,0 Гц, 1Н), 7,54 (т,7 - 8,4 Гц, 1Н), 7,10 - 7,00 (м, 2Н), 6,59 (уш. с., 1Н), 6,45 - 6,34 (м, 1Н), 5,84 (уш. д., ) - 10,4 Гц, 1Н), 5,09 (уш. с., 1Н), 4,38 (дд, У - 5,2, 104 Гц, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 4,21 - 4,08 (м, 2Н), 3,99 (уш. д., у) - 12,0 Гц, 2Н), 3,86 - 3,52 (м, 2Н), 3,39 (уш. с., 2Н), 3,18 - 2,99 (м, ЗН), 2,97 - 2,59 (м, 5Н), 2,49 (с, ЗН), 2,37 - 2,21 (м, 1Н), 2,17 - 1,98 (м, 1Н), 1,94 - 1,79 (м, 2Н).
Приклад 326
Зо си шкТ ОЗ М - ее З
М
Фо
М Ж ,,, (8)
ФІ ШО,
М
Ф й 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(7-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
ОТ о ОТ то рра ---3-- з»
СІЕА, ДХМ діоксан 88 95 86 96 сь: т Оті р Ї ра М мой С Ме І З Ме ге ) 8 | ї
М
М РО/С, Н», (15 фунт/кв-дюйм) СС
М - - - - -мк са спе КО СО тномеон мон СИ" | шо
М о І; то сс, 12 год о, 76 5 ц ре і / Ф ра си ,,, М
Ме «а ї З о о М -------)----7-71--
ОІЕА, ДХМ, Ще М ть, 0-20 90 25 9о
М і й
Стадія А: метил-3,4-дигідронафтален-1-іл)у трифлуорометансульфонат. До розчину 7-метилтетралін-1- она (2,5 г, 15,6 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (40 мл) додавали ОІЕА (6,05 г, 46,8 ммоль, 8,15 мл, 3,0 екв.) і ТО (6,60 г, 23,4 ммоль, 3,86 мл, 1,5 екв.) порціями при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 0 - 20 7 протягом З год в атмосфері М». Після завершення реакції, в реакційну суміш повільно додавали льодяну воду (40 мл); органічний шар відділяли, і потім сушили над Маг5О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний етер/Етилацетат-1:0) отримуючи (7- метил-3,4-дигідронафтален-1-іл)у трифлуорометансульфоната (4,0 г, 13,7 ммоль, 8895 вихід) у вигляді жовтої оліїстої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-49) б 7,18 (с, 1Н), 7,12 - 7,06 (м, 2Н),6,02(т,94 4,8 Гц, 1Н), 2,85(т,9- 8,2
Гц, 2Н), 2,54 - 2,45 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН).
Стадія В: (7-метил-1-нафтил) трифлуорометансульфонат. До розчину (7-метил-3,4-дигідронафтален- 1-ілу трифлуорометансульфоната (4,0 г, 13,7 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (80,0 мл) додавали ОБО (6,21 г, 27,А ммоль, 2,0 екв.), реакційну суміш перемішували при 105 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
Петролейний етер/Етилацетат-1:0). Продукт (7-метил-1-нафтил) трифлуорометансульфонат (3,4 г, 11,7 ммоль, 8695 вихід) отримували у вигляді жовтої оліїстої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,89 - 7,81 (м, ЗН), 7,49 - 7,40 (м, ЗН), 2,60 (с, ЗН).
Стадія С: бензил(25)-2-(ціаанометил)-4-(7-(7-метил-1-нафтил)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До суміші бензил (25)-2-(ціанометил)- 4-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1- карбоксилата (Проміжна сполука 65, 1,20 г, 2,37 ммоль, 1,0 екв) і (7-метил-1-нафтил) трифлуорометансульфоната (1,03 г, 3,56 ммоль, 1,50 екв.) в толуені (20,0 мл) додавали С52СОз (1,55 г, 4,75 ммоль, 2,0 екв.), і Хрпо5-Ра-53 (301 мг, 356 мкмоль, 0,15 екв.), суміш перемішували при 70 "С протягом 12 год в атмосфері М». Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (20,0 мл), потім екстрагували етилацетатом (2 х 15,0 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5ої, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»2, від
Петролейний етер/Етилацетат-3/1 до етилацетат: Метанол--20:1). Продукт бензил(25)-2-(ціанометил)-4-|7- (7-метил-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (820 мг, 1,22 ммоль, 5195 вихід, 95,995 чистота) отримували у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-11: 646.
Стадія р: 2-К25)-4-(7-(7-метил-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(7- метил-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (790 мг, 1,22 ммоль, 1,0 екв.) в МеонН (15,0 мл) додавали МНз.меОнН (1,22 ммоль, 15,0 мл, 1,0 екв.) і Ра/С (500 мг, 1095 чистота), суспензію дегазували при пониженому тиску і продували Н» декілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 Фунт/кв. дюйм) при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували через шар целіту, і осад на фільтрі промивали ДХМ (2 х 20 мл), фільтрат концентрували. Продукт 2-((25)-4-(7-(7-метил-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (490 мг, 934 мкмоль, 7695 вихід, 97,595 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. РХМС ГЕСІ, М'н11: 512.
Стадія Е: /2-(25)-4-(7-(7-метил-1-нафтил)-2-І(25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До суміші 2-(25)-4-(7-(7-метил-1- нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрилу (490 мг, 958 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (8,0 мл) додавали ОІЕА (495 мг, 3,83 ммоль, 667 мкл, 4,0 екв.) і проп-2-еноїл проп-2-еноат (121 мг, 958 мкмоль, 1,0 екв.) при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш вливали в Меон (5,0 мл), і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (Вазе А/2О3з, етилацетат/Метанол--20/1), потім фракції, що містять неочищений продукт, концентрували і повторно очищали препаративною ВЕРХ ((колонка: Рпепотепех Сбетіпі 150725мм"!Омкм; рухома фаза: (вода (0,0595 амоній гідроксид об/06)-АСМІ|; Во: 5790-8795, 12 хв), фракції, що містять продукт концентрували, а потім ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-(7-(7-метил-1-нафтил)-2-І(25)- 1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноїл-піперазин-2- іл|Ідцетонітрил (Приклад 326, 133 мг, 235 мкмоль, 2595 вихід, 99,695 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн1): 566.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,00 (с, 1Н), 7,78 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,59 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,43 - 7,32 (м, 2Н), 7,13 (д, у 7,2 Гц, 1Н), 6,69 - 6,49 (м, 1Н), 6,42 (дд, У - 1,2, 16,8 Гц, 1Н), 5,85 (уш. д., У - 10,8
Гц, 1Н), 5,20 - 4,52 (м, 1Н), 4,42 (дд, 9 - 4,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,36 - 4,24 (м, 2Н), 4,22 - 4,10 (м, 2Н), 4,06 - 3,95 (м, 2Н), 3,76 - 3,22 (м, 4Н), 3,21 - 3,07 (м, 2Н), 3,04 - 2,63 (м, 5Н), 2,56 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 2,35 - 2,26 (м, 1Н), 2,14- 2,02 (м, 1Н), 1,92 - 1,75 (м, ЗН).
Приклад 327 чи шкТ ОЗ й 2 е З
М
Фо
М АЖ ,,, (8)
Мо т / (в)
М
Ф й
Зо 2-(5)-1-акрилоїл-4-(2-((25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил (в)
Д! (5) ( (5) то М (в) А9д.О, СНУ к А (8) ПАН, тгФ нет. (в) он -- --ї-ьк о 16. (в) - А Аї'«:А:---4- -:Х:- -А--- 5 Ге) месмю о 80 ос, 2 год М ХХ ра 259С, 12 год і Моб р
Вос 95 90 /
Вос її" св ро М мот е ши п й (2) ) в (23 !
М но а: М
М. Х тем
СО ра СО РІС, НУ, (15 фунт/кв.дюйм) со птн Ав / " а 577 трет-Воома, ТГФ М. ар (5) / МН; Меон,МЕОН, фі й г
ІЇ 25 ва год а 25 це год ра о 93 95 М 9155 з зни й си 7;, М
М ст . ї З о) о) М «КА Фо -----
ТЕА, ДХМ ЩІ й р да т / 0-25 9, 1год С 14 905
М і й
Стадія 1: 1-трет-бутил 2-метил (25,4Н8)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбоксилат. До розчину 1-трет- бутил 2-метил(25,4Н)-4- гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксилата (9 г, 36,7 ммоль, 1 екв.) в СНзЗСМ (150 мл) додавали АдгО (25,5 г, 110 ммоль, З екв.) та СНзі (54,3 г, 383 ммоль, 23,8 мл, 10,4 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5102, Петролейний ефір/Ети лацетат- від 20/1 до 3:1). Сполуку 1-трет-бутил 2-метил (25,4Н8)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбоксилат (9 г, 34,7 ммоль, 9595 вихід) отримували у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (400МГу, хлороформ-4) б - 3,94 - 3,79 (м, 1Н), 3,66 (дд, у - 3,2, 11,2 Гц, 1Н), 3,44 - 3,34 (м, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 2,92 - 2,53 (м, 2Н), 2,40 - 2,25 (м, 4Н), 2,12 - 1,99 (м, 1Н), 1,89 - 1,79 (м, 1Н).
Стадія 2: (25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метанол. До розчину 1-трет-бутил 2-метил (25,48)- 4-метоксипіролідин-1,2-дикарбоксилата (5 г, 19,28 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (100 мл) додавали ГіАІНа (2,20 г, 57,8 ммоль, З екв.). Суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин Ма»5О»4 (6 мл). Потім реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Сполуку
К25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метанол (1,8 г, 12,44 ммоль, 6495 вихід) отримували у вигляді безбарвного масла та використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 4,43 - 4,23 (м, 1Н), 3,45 - 3,90 (м, 1Н), 3,78 - 3,69 (м, ЗН), 3,68 - 3,43 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН), 2,43 - 2,24 (м, 1Н), 2,12-1,95 (м, 1Н), 1,52 - 1,33 (м, 9Н).
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25,48)-4- метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-і-карбоксилат. До розчину ((25,4Н)-4- метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (600 мг, 4,13 ммоль, З екв.) та бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфініл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,38 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (10 мл) додавали трет-ВиОМа (397 мг, 4,13 ммоль, З екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (30 мл) та промивали водою (20 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5Оа, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/меон- від 200/1 до 20:1). Сполуку бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-І(25,48)-4- метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (910 мг, 1,28 ммоль, 9395 вихід, 9395 чистота) отримували у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М'-11: 662.
Стадія В: 2-(25)-4-І2-((25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. МНз барботували в МеонН (80 мл) при - 60 "С протягом 10 хв. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-(І(25,48)-4-метокси-1- метилпіролідин-2- іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (850 мг, 1,28 ммоль, 1 екв.) в МеонН (30 мл) додавали вищевказаний МНзеМео9н (20 мл) та сухий Ра/С (500 мг, 10905 чистота) в атмосфері Мг. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Сполуку 2-((25)-4-(2-І((25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (620 мг, 1,18 ммоль, 9190 вихід) отримували у вигляді безбарвного масла та використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, М'-1|: 528.
Стадія С: 2-((25)-4-І2-((25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-(2-І(25,48)-4- метокси-1-метил- піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (620 мг, 1,18 ммоль, 1 екв.) в дихлорометані (10 мл) додавали ТЕА (1,19 г, 11,7 ммоль, 1,64 мл, 10 екв.) при 0 "С. Після додавання, по краплях додавали проп-2-еноіїл проп-2-еноат (118 мг, 940 мкмоль, 0,8 екв.) в дихлорометані (1 мл) при 0 "С. Отриману суміш перемішували при 25 70 протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин МанНсоз (1 мл). Потім розбавляли водою (20 мл) та екстрагували дихлорометаном (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма250О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АЇ25Оз, ЕА/МеОнН- від 100/1 до 10:1) та додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка:
Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМІ; Вос: 45965 - 7595, 12 хв). Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4-І2-(І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2- іл|ацетонітрил (101 мг, 167 мкмоль, 1495 вихід, 96,695 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини за допомогою ліофілізації. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 582.
Умови СФХ: Колонка: СпігаІсеІ 0-3 100х4,6 мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: метанол (0,0595 ДЕА) в СО» від 595 до 4095, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 8,26 - 8,17 (м, 1Н), 7,91 - 7,82 (м, 1Н), 7,61 (д, у -:8,0 Гц, 1Н), 7,55 - 7,А7 (м, 2Н), 7,44 (т, -8,0 ГЦ, 1Н), 7,15(д, у - 7,6 Гц, 1Н), 6,60 (уш. с., 1Н), 6,41 (д, У - 16,8 Гц, 1Н), 5,84 (уш. д., У 2 10,8 Гц, 1Н), 5,21 - 4,53 (м, 1Н), 4,42 (дд, У 4,4, 10,4 ГЦ, 1Н), 4,34 - 4,17 (м, ЗН), 413 (уш. д., у - 13,6 Гц, 1Н), 4,04 - 3,93 (м, 2Н), 3,70 - 3,42 (м, ЗН), 3,31 (с, 5Н), 3,22 - 2,69 (м, 7Н), 2,48 (с, ЗН), 2,33 (дд, у - 5,6, 9,6 Гц, 1Н), 2,14 - 2,04 (м, 1Н), 2,02 - 1,91 (м, 1Н).
Приклад 328
Зо ще ие, М
СМ й ее З
М
Фо
М Ж ,,, (З)
М - но,
М
СЕ, Ж
Е
2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(3-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил
Ср: сь: сь ., І Вг Ме й Ме й мет» (2 Фі (в) З е)
М М
М св, м РОХ(аба)з, КиР пов А -- 2 ------ в, з. тол ен М - т) МН» МЕОН, Меон М - т) нм ов тов тв той М о І, 20 зо, 10 хв М о І;
М СЕ, а се, /
Ж і Е ще 7,, М
М -й ., ї З о) о) М що. Фо -----
ОІЕА, ОСМ М р да 0-20 С, 0,5год що, о, 24 90 М
СЕ, ра
Е
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-ІЗ-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До суміші бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-І-карбоксилата (1,0 г, 1,98 ммоль, 1,0 екв.) та 1-бромо-3-флуоро-2- (трифлуорометил)бензола (2,88 г, 11,9 ммоль, 6,0 екв.) в толуолі (20,0 мл) додавали С52СОз (1,29 г, 3,96 ммоль, 2,0 екв.), КиРпоз (185 мг, 396 мкмоль, 0,2 екв.) та Разх(ава)з (272 мг, 297 мкмоль, 0,15 екв.), суміш перемішували при 100 "С протягом 18 год в атмосфері М». Після завершення реакції, до реакційної суміші додавали воду (30,0 мл), потім екстрагували етилацетатом (2 х 20,0 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний ефір/Етилацетат - від 3/1 до етилацетат: Метанол - 20:1). Потім отриманий продукт знову очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (С18, 0,195 МК в месм), отриманий продукт доводили твердим МансСоз до рн-7, суміш екстрагували етилацетатом (2 х 15,0 мл), та органічний шар сушили над Маг50О4, фільтрували та концентрували. Продукт бензил (25)-2- (ціанометил)-4-І7-ІЗ-флуоро-2-«(трифлуорометил)феніл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (160 мг, 236 мкмоль, 12905 вихід, 98905 чистота) отримували у вигляді коричневого масла. РХМС ГЕСІ, Ма-1): 668.
Стадія В: 2-((25)-4-І7-(З3-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл/|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-ілІіацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)- 4-(7-ІЗ-флуоро-2-«(трифлуорометил)фенілі-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (460 мг, 689 мкмоль, 1,0 екв.) в Меон (10 мл) додавали Ра/с (300 мг, 1095 чистота) та МНзеМеон (10 мл), суспензію дегазували в вакуумі та продували
Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 20 "С протягом 10 хв. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували через шар целіту, та фільтрат концентрували, отримуючи /2-(25)-4-І7-ІЗ-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл/|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (320 мг, 591 мкмоль, 8695 вихід, 9890 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1): 534.
Стадія С: 2-(25)-4-(7-ІЗ-флуоро-2-(трифлуорометил)фенілі|-2-. |(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До суміші 2-((25)-4-
І7-ІЗ-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл/|-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (320 мг, 599 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (8,0 мл) додавали СІЕА (310 мг, 2,40 ммоль, 418 мкл, 4,0 екв.) та проп-2-еноїл проп-2-еноат (75,6 мг, 599 мкмоль, 1,0 екв.) при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в Меон (5,0 мл) та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основа АІ25Оз, етилацетат/метанол - 20/1), потім отриманий продукт концентрували та знову очищали препаративною ВЕРХ (колонка: сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/об)-
АСМІ; Во: 5195-8190, 12 хв). Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-І(7-(З-флуоро-2-«трифлуорометил)феніл|- 2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл- піперазин-2-іл|Іацетонітрил (86,8 мг, 145 мкмоль, 2495 вихід, 9895 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма11|: 588.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,55 - 7,45 (м, 1Н), 7,08 (д, У 2 8,4 Гц, 1Н), 7,02 - 6,91 (м, 1Н), 6,68 - 6,53 (м, 1Н), 6,41 (дд, У - 1,6, 16,6 Гц, 1Н), 5,85 (уш. д., У - 10,8 Гц, 1Н), 5,11 - 4,52 (м, 1Н), 4,39 (дд, у - 4,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,17 (дд, У - 6,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,14 - 4,07 (м, ЗН), 3,98 (уш. д., У - 11,6 Гц, 1Н), 3,72 - 3,52 (м, 1Н), 3,42 - 3,25 (м, 2Н), 3,23 - 2,58 (м, 9Н), 2,49 (с, ЗН), 2,35 - 2,25 (м, 1Н), 2,13 - 2,01 (м, 1Н), 1,91 - 1,73 (м,
ЗН).
Приклад 329 ра М
СМ й е З
М
М
М | Ж (в) ри 2-М25)-4-(2-І(28)-1-(2-гідроксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил р Її бо Й ще т, М з
Тед ОТО що
Щ с, м М о о
М
Фі твоб | ТМ Ра/С, Н», 15 фунт/кв.дюйм) | 7хм що.
Ме? после и дим ли, меоплкої (тут йо ТЕкснвИ ве Фі то 2590, 1год фі Що, дві стадії є5 6
М М. і Ф тб 7 є тоб 7 чи чи ра ери
Ме (с З ме77 Те ) ! ЦІ тво В но 7тю КЕ, 18-Краун - 6 | М ше, --6--- М
М пет Стик ото тат т М по ! нм вста тео ут-Йї ф М М : і тво7 77 7
Введення: (28)-1-(2-І(Ітрет-бутил(диметил)сіліл|Іоксиетил|піролідин-2-іл|метанол. Суміш (2А)-піролідин- 2-іл|метанола (0,50 г, 4,94 ммоль, 481 мкл, 1,00 екв.), 2-бромоетокси-трет-бутил-диметил-силану (1,18 г, 4,94 ммоль, 1,00 екв.) та К2СОз (3,42 г, 24,7 ммоль, 5,00 екв.) в ацетонітрилі (30,0 мл) перемішували при 83 "б протягом 12 год. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО2, етилацетат/метанол - 10/1) з отриманням ((2А)-1- (2-Ітрет-бутил(диметил)сіліл|оксиетил|піролідин-2-іл|метанола (0,50 г, 1,93 ммоль, 39 95 вихід) у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 3,70 (т, У -6,0 Гц, 2Н), 3,60 (дд, У - 3,6, 10,8 Гц, 1Н), 3,36 (дд, у - 3,6, 10,8 Гц, 1Н), 3,20 (тд, уУ-44,9,2 Гу, 1Н), 2,89 (тд, У - 6,4, 12,8 Гц, 1Н), 2,74 - 2,65 (м, 1Н), 2,50 (тд, у - 5,2, 12,8 Гц, 1Н), 2,42 - 2,32 (М, 1Н), 1,92 - 1,81 (м, 1Н), 1,78 - 1,66 (м, ЗН), 0,90 (д, У - 0,8 Гц, 9Н), 0,07 (д, У -04 Гц, 6Н).
Стадія А: бензил (25)-4-(2-І(28)-1-І(2-(трет-бутил(диметил)сіліл| оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4а|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину 2 в)-1-(2-І(Ітрет-бутил(диметил)сіліл|оксиетил|піролідин-2-іл|метанола (344 мг, 1,33 ммоль, 1,10 екв.) в ТГФ (10,0 мл) додавали трет-ВиОМа (232 мг, 2,41 ммоль, 2,00 екв.) та бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфініл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 64, 0,70 г, 1,21 ммоль, 1,00 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 0,5 год, суміш розбавляли етилацетатом (10,0 мл), промивали водою (1 х 10,0 мл), сушили над Ма»5О, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІ2Оз, етилацетат/петролейний ефір - 3/1), отримуючи бензил (25)-4-І2-І(2А8)-1-І(2-І(«трет- бутил(диметил)сіліл| оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (0,60 г, 704 мкмоль, 5895 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма1|: 776.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 8,23 - 8,18 (м, 1Н), 7,90 - 7,83 (м, 1Н), 7,61 (д, у. - 8,4 Гу, 1Н), 7,54 - 7,А7 (м, 2Н), 7,46 - 7,34 (м, 6Н), 7,14 (д, 2. -7,2 Гц, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,70 (уш. с., 1Н), 4,34 (уш. дд, у) - 4.2, 10,6 Гц, 1Н), 4,30 - 4,20 (м, 2Н), 4,17 - 3,89 (м, 4Н), 3,75 (т,9 - 6,8 Гц, 2Н), 3,49 (уш. д., У - 8,4 Гц, 1Н), 3,38 - 3,13 (м, 4Н), 3,10 - 2,90 (м, АН), 2,89 - 2,70 (м, ЗН), 2,63 - 2,52 (м, 1Н), 2,А1 - 2,31 (м, 1Н), 2,04 - 1,94 (м, 1Н), 1,87 - 1,73 (м, ЗН), 0,88 (с, 9Н), 0,05(д, 0-12 Гц, 6Н).
Стадія В:ІО02-(25)-4-І2-І(28)-1-(2-І(трет-бутил(диметил)сіліл|оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|- 7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|іацетонітрил. МНз барботували в метанолі (50,0 мл) при -78 "С протягом 10 хв. Бензил (25)-4-(2-І(2Н8)-1-(2-(трет- бутил(диметил)сіліл|оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4- іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат (0,60 г, 773 мкмоль, 1,00 екв.) та Ра/С (0,1 г, 10 95 чистота) додавали до вищевказаного розчину. Після перемішування при 25 "С протягом 1 год в атмосфері Нео при 15 фунт/кв. дюйм, каталізатор відфільтровували та осад на фільтрі промивали ТГФ (10,0 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи 2-(25)-4-2-І(28)-1-(2-Ітрет- бутил(диметил)сіліл|оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил (0,50 г, неочищений) у вигляді жовтого масла та використовували його на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС ГЕСІ, М/2--11: 321.
Стадія С: 02-МЩ25)-4-(2-І(2В) /-1-(2-Ітрет-бутил(диметил)сіліл|оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-К25)-4-І2-І(2А)-1-(2-І(трет-бутил(диметил)сіліл| оксиетил|піролідин-2-ілметокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрила (0,50 г, неочищений) та ТЕА (394 мг, 3,89 ммоль, 542 мкл) в дихлорометані (5,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (98,2 мг, 779 мкмоль) при -40 "С. Після перемішування при 25 "С протягом 1 год, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (0,10 мл) та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за
Зо допомогою колонкової хроматографії (АІ2Оз, метанол/ етилацетат - 10/1) з отриманням 2-(25)-4-2-І(2В)- 1-(2-(трет-бутил(ідиметил)сіліл|оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрила (0,35 г, 427 мкмоль, дві стадії 55 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма-1): 696.
Стадія 0: 2-(25)-4-(2-І(2А8)-1-(2-гідроксиетил)піролідин-2-іл|метокси|-7- (1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. Суміш 2-(25)-4-(2-І(28)-1-(2-Ітрет- бутил(диметил)сіліл| оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|- А-проп-2-еноіл-піперазин-2-ілІацетонітрила (0,35 г, 503 мкмоль, 1,00 екв.), КЕ (146 мг, 2,51 ммоль, 58,9 мкл, 5,00 екв.) та 18-КРАУН-6 (665 мг, 2,51 ммоль, 5,00 екв.) в ТГФ (5,00 мл) перемішували при 40 С протягом 12 год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено- фазової флеш-хроматографії (вода (ТФК, 0,10 Ф5)/ацетонітрил| та преп-ВЕРХ (колонка: Рпепотепех
Сетіпі 150 7 25 мм 7 10 мкм; рухома фаза: Івода (0,05 95 гідроксид амонію об/об) - АСМІ; Вос: 4595 - 7590, 12 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-4-2-І(2 В)- 1-(2-гідроксиетил)піролідин-2-іл|Іметокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2- еноіл-піперазин-2-ілІіацетонітрил (Приклад 329, 146 мг, 245 мкмоль, 49 95 вихід, 97,7 9о чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--11:582.
Умови СФХ: «Колонка: СпПігаІсеІ 0-3 100 х 4,6 мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: метанол (0,05 95 ДЕА) в
СО» від 595 до 4095, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм».
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б -8,29 - 8,18 (м, 1Н), 7,95 - 7,82 (м, 1Н), 7,61 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,56 - 7,А7 (м, 2Н), 7,44 (т,9-7,6 Гц, 1Н), 7,15(д, у - 7,2 Гц, 1Н), 6,60 (уш. с., 1Н), 6,46 - 6,31 (м, 1Н), 5,83 (уш. д., у) 10,8 ГЦ, 1Н), 5,19 - 4,47 (м, 1Н), 4,38 - 4,22 (м, ЗН), 4,21 - 4,09 (м, 2Н), 4,02 (уш. д., У 2 11,2 Гц, 2Н), 3,71 - 3,57 (м, 2Н), 3,53 - 3,27 (м, ЗН), 3,22 - 2,76 (м, 9Н), 2,62 (тд, у - 3,6, 12,4 Гц, 1Н), 2,41 - 2,28 (м, 1Н), 2,11 - 1,95 (м, 1Н), 1,89 - 1,77 (м, ЗН).
Приклад 330 ра М
Ме (2 З
М
Фо
М Ж ,,, (8)
М
СЕ, ра
ОоМе 2-К25)-4-І(7-ІЗ-метокси-2-(трифлуорометил)феніліІ-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил
Сбь: Сбь: ри в ри :
Ме (2) Ме (о ) Мет» 5
М СЕЗ М
М те ро 409258 РОС, Н», (15 фунт/кв.дюйм)
Б ом "МН. МЕН Меп й пово)» Налтюв | МН» МЕОН, меон М
НМ пть, встав М р Що, 2520, од і | ори; 30 96 ї ра се, ра ва ре; оме ОМе ра М
Ме (е З (в) (в) ! Вг Вг «КА | М ! ман, меон ' ---т:' --- ун М Ж ,, (8) : ДМФА оо тод ча от ! СЕ» 25 9С, 1 год ще 1995 я таль омМе
СЕ, ра Я
ОоМе
Введення: 1-бромо-3-метокси-2-(трифлуорометил)бензол. До розчину МеОнН (264 мг, 8,23 ммоль, 333 мкл, 2,00 екв.) в ДМФА (25,0 мл) додавали Ман (329 мг, 8,23 ммоль, 6095 чистоти в мінеральному маслі, 2,00 екв.). Розчин перемішували при кімнатній температурі (25 "С) протягом 30 хв, після чого додавали 1- бромо-3-флуоро-2-(трифлуорометил)бензол (1,00 г, 4,12 ммоль, 1,00 екв.). Потім розчин перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (50 мл) та екстрагували
ЕЮАс (2 х 50 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл), сушили над Ма»5О»4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕЮАс від 1/0 до 100/1) з отриманням 1-бромо-3З-метокси-2-(трифлуорометил)бензола (880 мг, 3,11 ммоль, 7595 вихід, 90,095 чистота) у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,34 - 7,27 (м, 2Н), 6,99 (уш. д., у 2 7,2 Гц, 1Н), 3,91 (с, ЗН).
Стадія А: (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(З-метокси-2-(трифлуорометил)феніл/|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси)|-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 65, 550 мг, 1,09 ммоль, 1,00 екв.), 1-бромо-3-метокси-2-
(трифлуорометил)бензол (416 мг, 1,63 ммоль, 1,50 екв.), КиРпоз (152 мг, 326 мкмоль, 0,30 екв.), С52СО3 (1,06 г, 3,26 ммоль, 3,00 екв.) та Раз(ава)з (149 мг, 163 мкмоль, 0,15 екв.) в толуолі (30,0 мл) дегазували, а потім нагрівали до 90 "С протягом 12 год в атмосфері М». Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли водою (10 мл) та екстрагували ЕІЮАс (2 х 40 мл). Органічні шари сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 МК)ацетонітрил)|. Зібрані бажані Фракції нейтралізовували насиченим розчином гідрокарбонату натрію, концентрували при зниженому тиску для видалення МесмМ та екстрагували ЕТОАс (2 х 100 мл). Органічні шари сушили над Ма»бО4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-|З-метокси-2- (трифлуорометил)феніл|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (230 мг, 321 мкмоль, 30905 вихід, 94,995 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1|: 680.
Стадія В: 2-(25)-4-І(І7-І-(3-метокси-2-(трифлуорометил) феніл/|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину бензил /(25)-2- (ціанометил)-4-|(7-(З-метокси-2- (трифлуорометил)феніл|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (230 мг, 338 мкмоль, 1,00 екв.) в Меон (4,00 мл) додавали МНз/Меон (7 М, 4,00 мл), Ра/С (70,0 мг, 1095 чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, каталізатор відфільтровували та фільтрат концентрували, отримуючи 2-|(25)-4-(7-(З-метокси-2-«(трифлуорометил) феніл)|-2-((25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (150 мг, 242 мкмоль, 7290 вихід, 88,19о чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС ГЕСІ, М'-1|: 546.
Стадія С: 2-((25)-4-І7-І(З-метокси-2-(трифлуорометил)фенілі|-2-І(25)-1-метил піролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-ілІацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-
І(7-ІЗ-метокси-2-(трифлуорометил) феніл)|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (150 мг, 242 мкмоль, 1,00 екв.) та ТЕА (122 мг, 1,21 ммоль, 168 мкл, 5,00 екв.) в ДХМ (3,00 мл) по краплях додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (30,5 мг, 242 мкмоль, 1,00 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали Меон (0,1 мл) та воду (2 мл). Шари розділяли. Водну фазу екстрагували ЕІОАсС (2 х 8 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О» та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою преп- ТШХ (ЕФАсС/Меон 7/1), а потім преп-ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза:
Івода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМІ; Воо: 5095 - 8095, 12 хв) та ліофілізували з отриманням 2-(25)- 4-(7-І(З-метокси-2-(трифлуорометил)феніл/|-2-І(25)-1-метил піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|іацетонітрила (Приклад 330, 28,2 мг, 45,6 мкмоль, 1995 вихід, 96,890 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--11: 600.
Умови СФХ: Колонка: СпігаІісе! 00-3 100х4,6 мм В.Д., З мкм Рухома фаза: метанол (0,0595 ДЕА) в СО» від 595 до 4095 Швидкість потоку: З мл/хв Довжина хвилі: 220 нм.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б - 7,42 (т,9У 8,4 Гц, 1Н), 6,84 (д, У -:8,0 Гц, 1Н), 6,79 (д, у - 84 Гу, 1Н), 6,59 (уш. с., 1Н), 6,46 - 6,34 (м, 1Н), 5,83 (уш. д., ) - 10,4 Гц, 1Н), 5,09 (уш. с., 1Н), 4,37 (дд, у - 5,2, 10,8
Гц, 1Н), 4,21 - 4,02 (м, 4Н), 4,01 - 3,77 (м, 5Н), 3,75 - 3,21 (м, ЗН), 3,20 - 2,98 (м, ЗН), 2,97 - 2,56 (м, 5Н), 2,48 (с, ЗН), 2,35 - 2,23 (м, 1Н), 2,12 - 1,98 (м, 1Н), 1,91 - 1,72 (м, ЗН).
Приклад 331 чи ра М см ее З
М со
М Ж ',, (Кк) вОше,
СІ М і й 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-
4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил щі
М
Мо З т. М (5) З. 23 ше
М (в) (9) «А Ї
Ж ЛА х
М - і ТЕА, ДХМ Ж
М 77 0-25 9С, 1 год М - што З)
Ж сі М 8 сі й
Стадія А: 2-М25)-4--7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1- нафтил)-2-|(25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|ацетонітрила (700 мг, 1,16 ммоль, 1,00 екв., 2 НСІ) та ТЕА (1,76 г, 17,4 ммоль, 2,42 мл, 15,0 екв.) у безводному ДХМ (17,0 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (146 мг, 1,16 ммоль, 1,00 екв.) при 0 "С.
Суміш перемішували протягом 1 год при 25 "С. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали
Меон (1 мл) та воду (10 мл). Відокремлену водну фазу екстрагували ЕОАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат від 2/1 до 0/1), а потім преп-ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: |вода (0,0595 гідроксид амонію об/0об)-АСМІ|;
Во: 5290-8295, 12 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 331, 122 мг, 205 мкмоль, 1895 вихід, 98,595 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--11:586.
Умови СФХ: Колонка: СпігаІрак АО-3 100 х 4,6 мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: 4095 ізо-пропанол (0,0595
ДЕА) в СО» Швидкість потоку: З мл/хв Довжина хвилі: 220 нм.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б - 7,76 (уш. д., у 2 8,4 Гц, 1Н), 7,62(т,9 7,6 ГЦ, 1н),7,53(д, у-7,2
Гц, 1Н), 7,45 (тд, У - 7,6, 13,2 Гц, 1Н), 7,37 - 7,31 (м, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 1Н), 6,59 (уш. с., 1Н), 6,45 - 6,33 (м, 1Н), 5,83 (уш. д., У - 10,4 Гц, 1Н), 5,08 (уш. с., 1Н), 4,49 - 4,30 (м, 2Н), 4,22 - 3,66 (м, 5Н), 3,63 - 3,32 (м, 2Н), 3,32 - 2,97 (м, 5Н), 2,91 - 2,52 (м, 4Н), 2,48 (д, 9 - 2,4 Гц, ЗН), 2,36 - 2,21 (м, 1Н), 2,12 - 1,96 (м, 1Н), 1,86 - 1,70 (м, ЗН).
Приклад 332 си т, М
Мет Ї З
М
Фо
М Ж з, я (в)
М
СЕ, ра
СІ
Зо 2-(К25)-4-І(7-І(З-хлоро-2-(трифлуорометил)фенілі-2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил
М м м З о З 7 е- / Ії і) т М Зх
АХ. ра | Ж тФК, ДХМ
М - рлнтнништт М - й, / 259С, 0,5 год
М З трет-ВиОМа, толуен М е) та
І 80 оС, 0,5 год г- се, вихід: 55 96 се, ра
СІ СІ ни
М м о З ше З
М п ГІ М «Ж Ха й; ОЕА ост | й; ' «1 год
М р; м, вихід на двох стадіях: 10 95 М ,, ох то- / о т / о о
М
СЕ, Ж СЕ, р сі сі
Стадія А: трет-бутил (25)-4-І7-І(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл/|-2-І(25,48)-4-метокси-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-метилсульфініл-б,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилата (450 мг, 751 мкмоль, 1,0 екв.) та (25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (218 мг, 1,50 ммоль, 2,0 екв.) в толуолі (20,0 мл) додавали трет-ВиОМа (144 мг, 1,50 ммоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. В реакційну суміш додавали НгО (10,0 мл) при 20 "С та реакційну суміш екстрагували ЕА (20,0 мл х 3).
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний ефір/Етилацетат - від 1/1 до БЕА/МеоОН - 10/1). Продукт трет-бутил (25)-4-І7-ІЗ-хлоро-2- (трифлуорометил)феніл|-2-((25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої/3,4- а|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (0,30 г, 413 мкмоль, 55 95 вихід, 93,790 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М'-1): 680.
Стадія В: 2-(25)-4-І7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)фенілі/|-2-|І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-І(І7-І(З-хлоро-2-(трифлуорометил)фенілі|-2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси/|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилата (270 мг, 397 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (2,0 мл) додавали ТФК (3,08 г, 27,0 ммоль, 2,0 мл, 68,1 екв.). Суміш перемішували при 20 С протягом 10 хв. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Продукт 2-
К25)-4-І7-І(ІЗ-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл/|-2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (300 мг, неочищений, 2ТФК) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн1): 580.
Стадія С: 2-(25)-4-І7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|/|-2-|І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7-І(З-хлоро-2-(трифлуорометил)фенілі|-2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрила (300 мг, 371 мкмоль, 1,0 0) екв., 2ТФК) в ДХМ (3,0 мл) додавали ОІЕА (480 мг, 3,71 ммоль, 647 мкл, 10,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали Меон (10,0 мл) при 20 "С, та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех
Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ; Воо: 5095-8095, 12 хв).
Залишок концентрували при зниженому тиску для видалення АСМ, а потім ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-((25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил (27,6 мг, 43,5 мкмоль, дві стадії 1095 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ,
М--1|: 634.
ІН ЯМР (400МГЦ, Хлороформ-4) б - 7,44 - 7,37 (м, 1Н), 7,32 - 7,40 (м, 13) 7,19 (д, у 2 8,4 Гц, 1Н), 6,57 (уш., д., у) 2 14,1 Гц, ТН), 6,44 - 6,37 (м, 1Н), 5,84 (уш., д., у) - 10,8 Гц, 1Н), 5,1 (уш, с, 1Н), 4,45 - 4,35 (м, 1Н),
4,19 (уш, дд, у - 5,9, 10,9 Гц, 1Н), 4,10 (с, ЗН), 4,00 - 3,90 (м, 2Н), 3,75 - 3,4 (м, 2Н), 3,40- 3,00 (м, 8Н), 3,00 - 2,65 (м, 5Н), 2,45 (с, ЗН), 2,38 - 2,28 (м, 1Н), 2,15 - 2,00 (м, 1Н), 2,00 - 1,90 (м, 1Н).
Приклад 333 ра М
Мо т ее З
М
Фо
М Ж ,,, З)
ЩІ М - р,
М
Ф й
Е
2-М25)-4-(7-(7-флуоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил ї- Н
Те Вг мо М ев тн фі (8) мо І Ф С З т
М
М Е с РО/С, Н,, (15 фунт/кв.-дюйм) Фо
Тем рахава)з, КиРпов М | АЖ шт (В) МН. МЕОН, МеонН м ар нм Ж плину бвібо» толуен мо Іо; шин о, тю занНи 8 й 7 Е й ранах
Ме (о ) (о; (о; : он оті що. | тем ! фі ЕБО, ОІЕА Щі 1 ----
М Ж ,, (8) , дхм "» м : Е 8 ше
Е
Введення: (7-флуоро-1-нафтил) трифлуорометансульфонат. До розчину 7-флуоронафтален-1-ола (980 мг, 6,04 ммоль, 1 екв.) та ОІЕА (2,34 г, 18,1 ммоль, 3,16 мл, З екв.) в ДХМ (40 мл) по краплях додавали
ТЕО (2,56 г, 9,07 ммоль, 1,50 мл, 1,5 екв.) при - 5 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом З год. Потім суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Петролейний ефір/Етилацетат ж від 100/1 до 10/1). Сполуку (7-флуоро-1- нафтил)утрифлуорометансульфонат (1,63 г, 5,54 ммоль, 92905 вихід) отримували у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,92 (дд, У - 5,6, 9,0 Гц, 1Н), 7,87 (д, У -:8,0 Гц, 1Н), 7,70 (дд, у - 2,4, 9,9 Гц, 1Н), 7,56 - 7,50 (м, 1Н), 7,49 - 7,43 (м, 1Н), 7,42 - 7,34 (м, 1Н).
Стадія А: бензило/(25)-2-(ціанометил)-4-(7-(7-флуоро-1- нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. Суміш бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси/|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 65, 330 мг, 463 мкмоль, 1 екв.), (7-флуоро-1-нафтил) трифлуорометансульфоната (273 мг, 927 мкмоль, 2 екв.), Раг(ара)з (84,9 мг, 92,7 мкмоль, 0,2 екв.), КИРпо5 (64,9 мг, 139 мкмоль, 0,3 екв.) та С52СОз (453 мг, 1,39 ммоль, З екв.) в толуолі (30 мл) дегазували та продували Ме З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 6 год в атмосфері М». В реакційну суміш додавали НгО (1 х 200 мл) та етилацетат (1 х 250 мл). Органічну фазу відокремлювали, промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено- фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 МК)/ацетонітрил)|. Бажані фракції збирали та нейтралізували до рН : 7 насиченим розчином Мансо», а потім екстрагували етилацетатом (1 х 200 мл). Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Сполуку бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(7-флуоро-1- нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (200 мг, 308 мкмоль, 10095 чистота, 6795 вихід) отримували у вигляді жовтого масла. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 650.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-49) б - 7,80 - 7,70 (м, 2Н), 7,53 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,36 - 7,24 (м, 6Н), 7,24 - 7,16 (м, 1Н), 7,10 (д, У - 7,2 Гц, 1Н), 5,19 - 5,09 (м, 2Н), 4,62 (уш. с., 1Н), 4,51 (дд, 9 -6,0, 11,2 Гц, 1Н), 4,26 (дд, 9 - 5,6, 11,3 Гц, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 4,11 - 3,99 (м, 2Н), 3,90 (уш. д., У - 12,8 Гц, 1Н), 3,38 - 3,11 (м, 5Н), 3,08 - 2,95 (м, 2Н), 2,93 - 2,71 (м, ЗН), 2,70 - 2,62 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 2,53 - 2,42 (м, 1Н), 2,15 - 2,02 (м, 1Н), 1,96 - 1,75 (м, ЗН).
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(7-флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. Суміш бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(7-флуоро-1- нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (810 мг, 1,25 ммоль, 1 екв.), Ра/С (400 мг, 1095 чистота) та МНз в Меон (7 М, 150 мл) дегазували та продували Не З рази, а потім суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год в атмосфері
Не при тиску 15 фунт/кв. дюйм. Суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску. 2-((25)-4-(7-(7- флуоро-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІацетонітрил (600 мг, 1,16 ммоль, 9395 вихід, 99,495 чистота) отримували у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, Ман1|: 516.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,89 - 7,79 (м, 2Н), 7,61 (уш. д., у 2 8,4 Гц, 1Н), 7,40 (т,9 - 7,8 Гц, 1Н), 7,92 - 7,24 (м, 1Н), 7,19 (уш. д., У 2 7,6 Гц, 1Н), 4,51 (дд, У - 5,6, 10,9 Гц, 1Н), 4,30 - 4,19 (м, ЗН), 4,05 (уш. д., У - 12,4 Гц, 1Н), 3,88 (уш. д., У - 12,0 Гц, 1Н), 3,37 - 3,21 (м, 4Н), 3,19 - 3,09 (м, 2Н), 3,06 - 2,84 (м,
БН), 2,61 - 2,53 (м, 5Н), 2,47 - 2,36 (м, 1Н), 2,19 - 2,08 (м, 1Н), 1,97 - 1,76 (м, ЗН).
Стадія С: 2-К(25)-4-(7-(7- флуоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліІіацетонітрил. До суміші 2-(25)-4-(7-(7-флуоро-1- нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (600 мг, 1,16 ммоль, 1 екв.) та ТЕА (589 мг, 5,82 ммоль, 810 мкл, 5 екв.) в ДХМ (30 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (117 мг, 931 мкмоль, 0,8 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "б протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в насичений розчин МансСоОз (10 мл) при 0 "С, а потім екстрагували СНосСі» (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз,
Етилацетат/Метанол - від 20/1 до 3/1). Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: уасгег5 хргідде 150 7 25 5 мкм; рухома фаза: |вода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМІ; Воо: 5095 - 8095, 10 хв). Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-(7-(7- флуоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|дцетонітрил (Приклад 333, 139 мг, 244 мкмоль, 2190 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ман1): 570.
Умови СФХ: «Колонка: Спігаїрак АО-3 100 х 4,6 мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: метанол (0,0595 ДЕА) в
СО» від 595 до 4095, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм».
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,92 - 7,80 (м, 2Н), 7,63 (д, У -:8,0 Гц, 1Н), 7,42(т,9 7,6 Гц, 1Н), 7,33-7,25(м, 1Н),7,20(д, 9-72 Гц, 1Н), 6,62 (уш. с., 1Н), 6,47 - 6,37 (м, 1Н), 5,85 (уш. д., ) - 10,8 Гц, 1Н), 5,27 - 4,52 (м, 1Н), 4,41 (дд, У - 4,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,25 (уш. с., 2Н), 4,22 -4,10 (м, 2Н), 4,09 - 3,87 (м, 2Н), 3,77 - 3,25 (м, 2Н), 3,24 - 3,06 (м, ЗН), 3,05 - 2,59 (м, 6Н), 2,50 (с, ЗН), 2,38 - 2,23 (м, 1Н), 2,15- 2,00 (м, 1Н), 1,99 - 1,81 (м, ЗН).
Приклад 334 (в) и рах
Мо ( З
М
Що
М Ж щу
Щі | ЩО,
М
Ф й 2-(1-акрилоїл-4-(7-(7-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил (в) (в) І (в)
НВ, вовг, ман В, Неї «діохапе ет т ---я: ---- - - тгФ і К.сО,, Месм
М діоксан ; / 0-25 9С, 5 год ра 2596, 2 год Нм 25-78 ОС, 12 год
Вос 7496 Вос 79 96 (в) (Кк)
Ра/С, Н,, (15 фунт/квдюйм) НО
ВпОо - - - - - - - -5'556 нсумеон, меон М
М 25 9С, 12 год - - г сь
Мме77 7» й т и (е у Мо Те)
М (в)
В, М
М -
Ж | М Р/С, Н,, (15 фунт/кв.дюйм) ой твюкатт Ж чт, меон мебі й 7 бе ово ов, " Мо - Мне МЕОн, МеОН
І 5195 ЩО, 259С, 0,5 год
М
8 і й
Е я
М
Мо "Тв рану (е Ме (е З
М
М хх со я УА фі
Що й Ми ще, нь м Ж (8) - - - М і)
М ТЕА, ДХМ, ра 0-25 ОС, 0,5 год ЩІ ЩО, дві стадії 16 95 ра
Е
Стадія А: трет-бутил (2Н8)-2-(бензилоксиметил)піролідин-1-карбоксилат. До розчину Ман (1,11 г, 27,8 ммоль, 6095 чистота, 1,2 екв.) в ТГФ (80 мл) додавали розчин трет-бутил (28)-2-(гідроксиметил)піролідин - 1-карбоксилата (4,67 г, 23,2 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (20 мл) при 0 "С та суміш перемішували при 0 "с протягом 1 год. ВпВг (5,95 г, 34,8 ммоль, 4,13 мл, 1,5 екв.) по краплях додавали при 0 "С та суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин хлориду амонію (20 мл) при 0 "С, а потім розбавляли етилацетатом (2 х 100 мл). Органічні шари промивали водою (1 х 150 мл) та насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 150 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний ефір/Етилацетат - від 100/1 до 2/1). Сполуку трет-бутил (28)-2-(бензилоксиметил)піролідин-1-карбоксилат (5,03 г, 17,3 ммоль, 7495 вихід) отримували у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,37 - 7,14 (м, 5Н), 4,47 (уш. с., 2Н), 4,07 - 3,77 (м, 1Н), 3,67 - 3,07 (м, 4Н), 2,08 - 1,68 (м, 4Н), 1,38 (с, 9Н).
Стадія В: (28)-2- (бензилоксиметил)піролідин. До суміші трет-бутил (28)-2-(бензилоксиметил)піролідин -1-карбоксилат (4 г, 13,7 ммоль, 1 екв.) в діоксані (80 мл) додавали НСі/діоксан (4 М, 120 мл, 35 екв.).
Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. Сполуку (2НА)-2-(бензилоксиметил)піролідин (3,13 г, неочищений, НСІ) отримували у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-ав) 6 - 9,76 (уш. с., 1Н), 9,11 (уш. с., 1Н), 7,43 - 7,23 (м, 5Н), 4,55 (с, 2Н), 3,75 - 3,61 (м, ЗН), 3,13 (уш. д., У - 4,4 Гц, 2Н), 2,07 - 1,76 (м, ЗН), 1,66 - 1,56 (м, 1Н).
Стадія С: (28)-2-(бензилоксиметил)-1- етилпіролідин. До суміші (28)-2-(бензилоксиметил)піролідина (3 г, неочищений, НС) та йодоетана (2,05 г, 13,2 ммоль, 1,05 мл) в СНзЗСМ (65 мл) порціями додавали КгСОз (1,82 г, 13,2 ммоль) при 25 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год, потім нагрівали до 78 "С та перемішували протягом 11 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл х 2), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний ефір/Етилацетат - від 100/1. до
Етилацетат/Метанол - 5/1). Сполуку (2Н8)-2-(бензилоксиметил)-1- етил-піролідин (2,41 г, 10,4 ммоль, дві стадії 79905 вихід, 9595 чистота) отримували у вигляді коричневого масла.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 7,30 - 7,18 (м, 5Н), 4,47 (с, 2Н), 3,46 (дд, 4,8, 9,2 Гц, 1Н), 3,30 (дд, 9 -6,4,9,2 Гц, 1Н), 3,10 (ддд, У - 2,4, 6,8, 8,8 Гц, 1Н), 2,88 (кв.д., у - 7,6, 12,4 Гц, 1Н), 2,62 - 2,49 (м, 1Н), 2,24 (кв.д., У 2 7,2, 12,4 Гц, 1Н), 2,14 - 2,03 (м, 1Н), 1,92 - 1,80 (м, 1Н), 1,78 - 1,51 (м, ЗН), 1,04 (т, - 7,2
Гц, ЗН).
Стадія 0: (28)-1-етилпіролідин-2-іл|метанол. До розчину (28)-2-(бензилоксиметил)-1-етил-піролідина (2 г, 9,12 ммоль, 1 екв.) в МеОН (60 мл) додавали НСІ/Меон (4 М, 30 мл, 13,2 екв.) до доведення рН до 3 - 4, а потім додавали РА(ОН)2/С (300 мг, 2095 чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не три рази. Суміш перемішували в атмосфері Не (50 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 12 год.
Каталізатор відфільтровували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. Сполуку (2А)-1- етилпіролідин-2-іл|метанол (1,68 г, неочищений, НСІ) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400МГу, метанол-дя) б - 3,88 (дд, У 2 3,6, 12,4 ГЦ, 1Н), 3,75 - 3,45 (м, АН), 3,21 - 3,08 (м, 2Н), 2,30 - 1,82 (м, 4Н), 1,37 (т, 9 - 7,2 Гц, ЗН).
Стадія Е: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(28)-1-етилпіролідин -2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. (28)-1-етилпіролідин-2-іл|метанол (334 мг, 2,01 ммоль, 1,95 екв., НОСІ) розчиняли в насиченому розчині карбонату натрію (5 мл), а потім екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл). Екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. До суміші бензил (25)-2-(ціанометил) -4-(2-метилсульфініл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 64, 600 мг, 1,03 ммоль, 1 екв.) та до вказаного вище залишку в толуолі (35 мл) порціями додавали трет-ВиОМа (298 мг, 3,10 ммоль, З екв.) при 0 "С в атмосфері Ма». Суміш нагрівали до 25 "С та перемішували протягом 10 хв. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (20 мл) та доводили рН до 8-9 2М НСІ при 0 "С, потім екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали водою (15 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії вода (0,190 МК)/ацетонітрилі. Бажані фракції збирали та нейтралізували насиченим розчином МансСОз (3 мл) та екстрагували етилацетатом (100 мл х 2).
Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сполуку бензил (25)-2-(ціанометил)-4-І2-І(2А8)-1-етилпіролідин -2-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (350 мг, 526 мкмоль, 5190 вихід, 97,195 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 646.
Стадія Е: 2-Щ25)-4-(2-І(28)-1-етилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|двцетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-І(2-І(2А)-1- етилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (305 мг, 472 мкмоль, 1 екв.) в МеОнН (40 мл) та МНзеМеОн (20 мл) додавали Ра/с (300 мг, 1095 чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Нг три рази. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. Сполуку 2-І((25)-4-І2-І(28)-1-етилпіролідин- 2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (240 мг, неочищений) отримували у вигляді зеленої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 512.
Стадія 0: 2-М25)-4-(2-І(28)-1- етилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До суміші 2-(25)-4-І2-І(28)-1-етилпіролідин-2- іл|Іметокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (240 мг, неочищений) в ДХМ (10 мл) додавали ТЕА (237 мг, 2,35 ммоль, 326 мкл), потім порціями додавали проп-2- еноїл проп-2-еноат (59,2 мг, 469 мкмоль) при 0 "С в атмосфері М». Суміш нагрівали до 25 "С та перемішували протягом 0,5 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин МансСоОз (2 мл) при
О "С, а потім екстрагували ДХМ мл (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (15 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз,
Петролейний ефір/Етилацетат - від 50/1 до Етилацетат/Метанол - 5/1) та додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Во: 5995 - 8995, 12 хв). Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4-(2-
І(2РО-1- етилпіролідин-2-іл|Іметокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2- еноіл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (Приклад 334, 44,2 мг, 75,2 мкмоль, дві стадії 1690 вихід, 96,495 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 566.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 8,24 - 8,18 (м, 1Н), 7,90 - 7,83 (м, 1Н), 7,62 (д, у. -:8,0 Гц, 1Н), 7,54 - 7,48 (м, 2Н), 7,44 (т,9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,15 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 6,60 (уш. с., 1Н), 6,47 - 6,35 (м, 1Н), 5,84 (уш. д.,
У т 10,4 Гу, 1Н), 5,11 (уш. с., 1Н), 4,39 (уш. д., ) - 8,4 Гц, 1Н), 4,95 - 4,21 (м, 2Н), 4,19 - 4,09 (м, 2Н), 4,02 (уш. д., У - 12,4 Гц, 1Н), 3,47 (уш. с., 2Н), 3,34 (уш. с., 2Н), 3,26 - 3,07 (м, ЗН), 3,05 - 2,63 (м, 5Н), 2,44 (уш. дд, У - 6,8, 12,0 Гц, 1Н), 2,26 (уш. д., у) - 8,0 Гц, 1Н), 2,12 - 1,94 (м, 1Н), 1,80 (уш. д., У - 4,0 Гц, 4Н), 1,15 (уш. т, -::7,2 Гц, ЗН).
Приклад 335 си ,, М ме ,
М со
М АЖ я) ох (о)
М Х
СЕ, ра
СІ
2-М25)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніліІ-2-І(25,48)-1-етил-4-метокси-піролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|ацетонітрил
Вос Вос ри м ри;
Ме но «тру. мет І Ме т о - х Ї тФК, ДХМ Ї се, й треті Вибма,топуви й овес, "хм
МО, ра ово нн СС тв) 8 СО я (в) ж У» о ва -и х ва -и х
СІ сі зи : о (в) ро теру, ОТ що і е ФУ п, о т І ! ра Молот од пк оБлВос, 23 год дп -Чйх М : Вос дві стадії 33 965 р пе -й
ОІЕА, ДХМ | Тем ! о -30 оС, 0,5 го, З. Н двістадії 28 56 й ех но у ПАН, «у ши ан но де нд
СІ '
Стадія 1: метил (25,4Н8)-4-метоксипіролідин-2-карбоксилат. До розчину О1-трет-бутил-О2-метил (25,48)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбоксилата (5,00 г, 19,3 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (5,0 мл) додавали ТФК (7,70 г, 67,5 ммоль, 5,0 мл, 3,50 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Після завершення реакції суміш концентрували. Продукт метил (25,4Н8)-4-метоксипіролідин-2-карбоксилат (3,0 г, неочищений, ТФК) отримували у вигляді жовтого масла.
Стадія 2: метил (25,4Н8)-1-етил-4-метокси-піролідин-2 -карбоксилат. До розчину метил (25,4Н)-4- метоксипіролідин -2-карбоксилата (3,0 г, 11,0 ммоль, 1,0 екв., ТФК) та КгСОз (4,55 г, 32,9 ммоль, 3,0 екв.) в
Месм (30,0 мл) додавали порціями йодоетан (1,71 г, 11,0 ммоль, 878 мкл, 1,0 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год та нагрівали до 78 "С, потім перемішували при 78 "С протягом 11 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували та концентрували. Отриманий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ПЕБЕА-10:1 - ЕА:МеоН-10:1) з отриманням метил (25,4Н8)-1-етил-4- метокси-піролідин-2 -карбоксилата (1,20 г, 6,41 ммоль, дві стадії 3395 вихід) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-9) б 4,04 - 3,95 (м, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,55 - 3,33 (м, 2Н), 3,29 (с, ЗН), 2,83 - 2,710 (м, 1Н), 2,53 -2,35 (м, 2Н), 2,14 (дд, У - 5,6, 8,0 Гц, 2Н), 1,09 (т, 9 2 7,2 Гц, ЗН).
Стадія 3: |(25,48)-1-етил-4-метокси-піролідин-2-іл|їметанол. До розчину метил (25,4Н8)-1-етил-4- метокси-піролідин-2-карбоксилата (1,20 г, 6,41 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (15,0 мл) додавали ГіАІНа (730 мг, 19,2 ммоль, 3,0 екв.). Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин Ма»5О»4 (0,30 мл) та фільтрували, промивали ТГФ (10,0 мл). Маточну рідину концентрували. Отриманий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ПЕЕА-10:1 - ЕА:МеоОН-5:1) з отриманням ((25,48)-1-етил-4-метокси-піролідин-2- іл|метанола (600 мг, 3,77 ммоль, 5995 вихід) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 3,92 - 3,83 (м, 1Н), 3,66 (дд, у - 3,2, 10,8 Гц, 1Н), 3,49 - 3,35 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 2,89 - 2,76 (м, 2Н), 2,40 - 2,27 (м, 2Н), 2,07 - 1,97 (м, 1Н), 1,93 - 1,82 (м, 1Н), 1,08 (т, 94 - 7,2 Гц,
ЗН).
Стадія А: трет-бутил (25)-4-І7-(З-хлоро-2-«(трифлуорометил)феніл| -2-І(25,48)-1-етил-4-метокси- піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат.
До розчину ((25,4Н8)-1-етил-4-метокси-піролідин-2-ілметанола (266 мг, 1,67 ммоль, 2,00 екв.) в ТГф (5,0 мл) додавали трет-ВиОМа (241 мг, 2,50 ммоль, 3,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год.
Потім до вищевказаної рідини додавали трет-бутил (25)-4-|7-І(З-хлоро-2- (трифлуорометил)феніл|-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (500 мг, 835 мкмоль, 1,0 екв.). Після додавання, суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, до суміші додавали воду (10,0 мл) та екстрагували етилацетатом (10,0 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували. Отриманий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ПЕЕА-20:1 - ЕА:МеоОН-10:1) з отриманням трет-бутил (25)-4-|(7-|З-хлоро- 2-(трифлуорометил)феніл|-2-((25,48)-1-етил-4-метокси-піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (440 мг, 513 мкмоль, 6295 вихід, 8195 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма-1): 694.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 7,41 (т, -8,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 7 - 8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 4,63 (уш. с., 1Н), 4,42 (уш. дд, У - 4,4, 10,68 Гц, 1Н), 4,18 - 4,06 (м, АН), 4,06 - 3,96 (м, 2Н), 4,06 - 3,96 (м, 1Н), 3,92 - 3,86 (м, 1Н), 3,36 - 3,20 (м, 6Н), 3,18 - 2,96 (м, 4Н), 2,94 - 2,66 (м, 4Н), 2,58 - 2,39 (м, 1Н), 2,37 - 2,30 (м, 1Н), 2,14 - 2,07 (м, 1Н), 2,02 - 1,91 (м, 1Н), 1,53 (с, 9Н), 1,13 (т, 9 - 7,4 Гц, ЗН).
Стадія В: 2-(25)-4-І7-І(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніліІ-2-І(25,48)-1-етил-4-метокси-піролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-ІЗ-хлоро-2- (трифлуорометил)феніл|-2-І(25,48)-1-етил-4-метокси-піролідин-2-іл|метокси|-6,8-
дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилата (390 мг, 455 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (1,00 мл) додавали ТФК (1,54 г, 13,5 ммоль, 1,0 мл, 29,7 екв.). Суміш перемішували при 2570 протягом 10 хв. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску. Продукт 2-(25)-4-І7-
ІЗ-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл/|-2-І(25,48)-1-етил-4-метокси-піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (400 мг, неочищений, 2 ТФК) отримували у вигляді жовтого масла. РХМСО (ЕСІ, Ма1|: 594.
Стадія С: 0 2-(25)-4-І7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)фенілі|-2-І(25,48)-1-етил-4-метокси-піролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7-І(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл/|-2-І(25,48)-1-етил-4-метокси-піролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрила (400 мг, 487 мкмоль, 1,0 екв., 2 ТФК) в ДХМ (2,0 мл) додавали ОІЕА (629 мг, 4,87 ммоль, 847 мкл, 10,0 екв.) при -30 "С. Потім проп- 2-еноїл проп-2-еноат (92,0 мг, 730 мкмоль, 1,50 екв.) додавали до вищевказаної рідини при -30 "С та суміш перемішували при -30 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали МеОоН (0,50 мл) та концентрували при зниженому тиску. Вказану в заголовку сполуку очищали препаративною
ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм'"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ; Вс: 5095-8095, 12 хв) з отриманням 2-(25)-4-(І7-(З-хлоро-2--трифлуорометил)феніл|-2-
І(25,48)-1-етил-4-метокси-піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2- еноіл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрила (Приклад 335, 120 мг, 182 мкмоль, дві стадії 2895 вихід, 9995 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1): 648.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,42 (т, у) -:8,0 Гц, 1Н), 7,29 (д, У 6,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,68 - 6,55 (м, 1Н), 6,42 (дд, у - 1,6, 16,4 Гц 1Н), 5,85 (уш. д., У 10,8 Гц, 1Н), 5,20 - 4,51 (м, 1Н), 4,42 (дд, У - 4,4, 10,8 Гц, 1Н), 4,19 - 4,04 (м, 4Н), 4,04 - 3,72 (м, ЗН), 3,70 - 3,41 (м, 2Н), 3,39 - 3,22 (м, 5Н), 3,20 - 2,79 (м, 7Н), 2,76 (уш. с., 1Н), 2,50 - 2,40 (м, 1Н), 2,33 (дд, У - 5,2, 10,0 Гу, 1Н), 2,15 - 2,05 (м, 1Н), 2,03 - 1,90 (м, 1), 1,13 (т, - 7,2 Гц, ЗН).
Приклад 336 чи
М
(кЮ3 (5)),
Мм7 7»
Фо но М Ж ",, (З) вОшо,
М
Ф й 1-(ег8,55)-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|Іпіримідин-4-іл|-2,5-диметил-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он
Вос Вос
Вос І
І М М
"ее (в те в) о те ВІ сі з ме, І м, І те М ра Се РО/С, Н. (15 функт/кв. дюйм) м - нж й0-- : 6 : - 2 м ад М по
ОІЕА, ММР ман, пе | МН Мен, меон
Що | р то, од Що | р о-вос 45 тод Що по, 78-409С, 5 год ра
ВпО. Вг Вос йо че
І чес) йо и З. 2. й 7 РиРпов, Ре,(аба)з, С5СОз с РОС, Н, (15 функт/кв. дюйм) СС -- -Жя- -лж - - -т М --- --яял -
СО ри п о Оп и Фі " шо 2, ? я, / 7 зни а
К М те «Ж Хо й з)
ЕФК ме, Ж о дО ме, сн.сі, ТЕА, СН.СІ,, У вообтя ді пос я пя, де но М поь, ри стад но фі М ся У о й 8 й
Стадія А: трет-бутил (28, 55)-4-(7-бензил-2-хлоро- 6,8-дигідро-5Н-піридо(|3,4-4|піримідин-4-іл)-2,5- диметил-піперазин-1-карбоксилат. Розчин 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4| піримідина (2,70 г, 9,18 ммоль, 1,00 екв.), трет-бутил (28,55)-2,5-диметилпіперазин-1-карбоксилата (1,77 г, 8,26 ммоль, 0,90 екв.) та ОІЕА (2,37 г, 18,4 ммоль, 3,20 мл, 2,00 екв.) в ММР (30,0 мл) перемішували при 100 С протягом 7 год. Суміш розбавляли етилацетатом (50,0 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 100 мл). Органічний шар сушили над Маг50О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», петролейний ефір/етилацетат -
З/) з отриманням трет-бутил (28, 55)-4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин-4-іл)-2,5- диметил-піперазин-1-карбоксилата (2,80 г, 5,69 ммоль, 62 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Мат; 472.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,40 - 7,29 (м, 5Н), 4,45 - 4,19 (м, 2Н), 3,71 - 3,61 (м, 4Н), 3,54 - 3,43 (м, ЗН), 3,41 - 3,36 (м, 1Н), 2,81 - 2,67 (м, 2Н), 2,64 - 2,49 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 1,20 (д, У - 6,8 Гц, ЗН), 1,17 (д,
У 6,8 Гц, ЗН).
Стадія В: трет-бутил (2Н8,55)-4-(7-бензил-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2,5-диметил-піперазин-1-карбоксилат. До розчину 25)-1-метилпіролідин-2- іл|метанола (854 мг, 7,41 ммоль, 880 мкл, 2,50 екв.) в ТГФ (20,0 мл) додавали Ман (237 мг, 5,93 ммоль, 60,0 9о чистота, 2,00 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 0,5 год, додавали трет-бутил (28, 55)-4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2,5-диметил-піперазин- 1- карбоксилат (1,40 г, 2,97 ммоль, 1,00 екв.). Суміш перемішували при 80 "С протягом 4 год. Суміш розбавляли водою (20,0 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 30,0 мл), органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 40,0 мл), сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз, метанол/етилацетат - 1/ 10) з отриманням трет-бутил (28,55)-4-(7-бензил-2-((25)-1- метилпіролідин-2- іл|Іметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-4|Іпіримідин-4-іл|-2,5-диметил-піперазин-1-карбоксилата (1,55 г, 2,56 ммоль, 86 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 551.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б -7,39 - 7,28 (м, 5Н), 4,31 (уш. дд, У - 4,8, 10,4 Гц, 2Н), 4,16 - 4,08 (м, 1Н), 3,72 - 3,62 (м, 4Н), 3,61 - 3,56 (м, 1Н), 3,52 - 3,43 (м, 2Н), 3,38 (уш. с., 1Н), 3,08 (уш. т, У -8,0 Гц, 1Н), 2,81 - 2,48 (м, 6Н), 2,45 (с, ЗН), 2,33 - 2,20 (м, 1Н), 2,04 - 1,95 (м, 1Н), 1,78 - 1,65 (м, ЗН), 1,48 (с, 9Н), 1,17 (уш. д., У - 6,4 Гу, 6Н).
Стадія с: трет-бутил (28,55)-2,5-диметил-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-д|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. МНз барботували в метанолі (150 мл) при - 78 "С протягом 15 хв. В суміш додавали трет-бутил (2Н8,55)-4-(7-бензил-2-|(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-4|Іпіримідин-4-іл|-2,5-диметил-піперазин-1-карбоксилат (2,80 г, 5,08 ммоль, 1,00 екв.) та Ра/С (0,50 г, 10,0 95 чистота). Після перемішування при 40 "С протягом 5 год в атмосфері На при 15 фунт/кв. дюйм, суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням трет-бутил (28,55)-2,5-диметил-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (2,20 г, неочищений) у вигляді жовтого масла та використовували його на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС ГЕСІ, Ман11: 461.
Стадія 0: трет-бутил (2Н8,55)-4-(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2,5-диметил-піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил (2Н8,55)- 2,5-диметил-4-І2-|І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|Іметокси)|-5,6,7,8-тетрагідропіридо!|З,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (1,00 г, неочищений), 3-бензилокси-1-бромо-нафталена (1,02 г, 3,26 ммоль,
1,50 екв.), КиРпоз (203 мг, 434 мкмоль), Раз(аба)з (199 мг, 217 мкмоль) та С52СОз (2,12 г, 6,51 ммоль) в толуолі (30,0 мл) перемішували при 110 "С протягом 5 год в атмосфері М». Суміш розбавляли водою (20,0 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 40,0 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50,0 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (ТФК, 0,10 95)/ацетонітрилі.
Бажану фракцію збирали та доводили рН » 7 насиченим гідрокарбонатом натрію (5,00 мл), а потім екстрагували етилацетатом (3 х 30,0 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30,0 мл), сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням трет-бутил (2Н8,55)-4-(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2,5-диметил-піперазин-і-карбоксилата (1,06 г, 1,47 ммоль, дві стадії 68905 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М/2--1|. 347.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 8,11 (д, У - 8,4 ГЦ, 1Н), 7,77 - 7,71 (м, 1Н), 7,52 - 7,40 (м, 5Н), 7,39 - 7,33 (м, 2Н), 6,99 (д, У -2,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, У -:2,0 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,48 - 4,42 (м, 1Н), 4,38 (дд, У - 4,8, 10,4 ГЦ, 1Н), 4,32 - 4,25 (м, 1Н), 4,20 (уш. д., У - 5,6 Гц, 1Н), 4,16 - 4,09 (м, 1Н), 3,76 (уш. с., 1Н), 3,70 - 3,61 (м, 1Н), 3,60 - 3,52 (м, 1Н), 3,45 (уш. с., 2Н), 3,24 (уш. с., 1Н), 3,10 (уш. т, У - 7,6 Гц, 1Н), 2,93 (уш. с., 1Н), 2,80 - 2,61 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,33 - 2,25 (м, 1Н), 2,12 - 2,03 (м, 1Н), 1,91 - 1,76 (м, 4Н), 1,50 (с, 9Н), 1,27 - 1,22 (м, 6Н).
Стадія Е: трет-бутил. (2Н,55)-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2,5-диметил-піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил (2Н,55)-4-
І(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-((25) -1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|-2,5-диметил-піперазин-1-карбоксилата (0,90 г, 1,30 ммоль, 1,00 екв.) та Ра/С (0,10 г, 10,0 95 чистота) в метанолі (40,0 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 год в атмосфері Нг при 15 фунт/кв. дюйм. Суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням трет-бутил (28,55)-4-|7-(З-гідрокси-1- нафтил) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси1|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2,5-диметил- піперазин-1-карбоксилата (0,72 г, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС (ЕСІ, М'-11: 603.
Стадія Е: 4-І4-(25,58)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-((25)-1-метилпіролідин -2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4д|піримідин-7-іл|Інафтален-2-ол. Суміш трет-бутил (28,55)-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-|(25) -1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2,5-диметил-піперазин-1- 0) карбоксилата (0,70 г, неочищений) та ТФК (1,99 г, 17,42 ммоль, 1,29 мл) в дихлорометані (1,20 мл) перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням 4-|4-
К25,58)-2,5-диметилпіперазин-1-іл|-2-І(25)-1-метилпіролідин -2-іл|Іметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|Іпіримідин-7-іл|Інафтален-2-ола (849 мг, неочищений, 2ТФК) у вигляді жовтого масла та використовували його на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС (ЕСІ, М--1|: 503.
Стадія с: 1-(28,55)-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2,5-диметил-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он. До розчину /4-І4-((25,58)-2,5- диметилпіперазин-1-іл|-2-І(25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7- іл|Інафтален-2-ола (0,84 г, неочищений, 2ТФК) та ТЕА (1,16 г, 11,5 ммоль, 1,60 мл) в дихлорометані (3,00 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (102 мг, 805 мкмоль) при -40 "С. Після перемішування при -40 "С протягом 0,5 год, в суміш додавали воду (0,10 мл) та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 ТФК)-ацетонітрил| та преп-
ВЕРХ (колонка: Рпепотепех ІГипа Феніл-Гексил 150 30 5 мкм; рухома фаза: (вода (10мм МНАНСО») -
АСМІ; Во: 4595 - 75905, З хв). Бажану фракцію збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 1-К28,55)-4-І(7-(3З-гідрокси-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-ілі| метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|-2,5-диметил-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (Приклад 336, 55,8 мг, 94,1 мкмоль, три стадії 8,2 95 вихід, 93,9 9о чистота) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М'-11:557.
СФХ: «Колонка: СпігаІрак А5-3 50х4,6 мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: метанол (0,0595 ДЕА) в СОг від 595 до 4095, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм».
ІН ЯМР (400МГу, хлороформ-4а) б - 7,97 (уш. д., У - 8,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,40 - 7,34 (м, 1Н), 7,26 (дт, У - 1,6, 8,4 Гц, 1Н), 6,90 (д, У - 1,6 Гц, 1Н), 6,65 (уш. с., 1Н), 6,61 - 6,43 (м, 1Н), 6,39 - 6,26 (м, 1Н), 5,73 (уш. т, У - 8,8 Гц, 1Н), 4,83 (уш. с., 1Н), 4,55 (уш. д., у) - 5,6 Гц, 1Н), 4,43 - 4,04 (м, 4Н), 3,91 (уш. д., уд т17,2 ГЦ, 1Н), 3,77 - 3,26 (м, 5Н), 3,19 (уш. т, У - 8,0 Гц, 1Н), 3,06 - 2,68 (м, ЗН), 2,63 (уш. с., ЗН), 2,57 (уш. д.,. у - 13,2 Гц, 1Н), 2,41 -2,33 (м, 1Н), 2,15 - 1,83 (м, 4Н), 1,11 - 0,96 (м, 6Н).
Приклад 337 те, М
Мо т
С З
М
Фо
М Ж ,,, (З) о р,
М а
СІ
2-М25)-4-(7-(3-хлоро-2-етил-феніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Вос й ві її н - що що
М т м
СІ с тФК, ДХМ 5 Рах(йБа)», КиРпов СС 0-25 С, 1 год СС
СС» свт " о " пет, о, 40 95 М М
Ж 7 /
СІ СІ
«и ра М (в) '
А " !
СІ Се ' Вг Вг Вг
ТЕА. ДХМ М ! МемовВг о ЕБО, ТГгФ ЕБВІН, ВЕЗОЕБО двістадії о че М. | ори; ' ва 0 оС, 2.3 год С ТОСЕ 0-50, втд о, ' | 72 96 20 96 о р Геї) о СІ он сі
СІ
Стадія 1: 1-(2-бромо-б-хлоро-феніл)етанол. У висушену полум'ям 100 мл круглодонну колбу, обладнану магнітною мішалкою та в атмосфері М2, додавали 2-бромо-б-хлоро-бензальдегід (10,0 г, 45,6 ммоль, 1 екв.) та ТГФ (100 мл). Суміш охолоджували до 0 "С, а потім по краплях додавали МемгВг (З М в
ЕСБО, 22,8 мл, 1,5 екв.) протягом 20 хв. Отриману суспензію перемішували при 0 "С протягом 2 год. В реакційну суміш додавали по краплях насичений водний розчин МНеСІ (10 мл). Суміш охолоджували, виливали в ділильну воронку на 100 мл, що містить воду (150 мл) та суміш екстрагували етилацетатом (2 х 150 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над
М495О0.:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Петролейний ефір/Етилацетат - від 100/1 до 10/1). Сполуку 1-(2-бромо-6- хлоро-феніл)етанол (8,00 г, 32,6 ммоль, 7295 вихід, 9695 чистота) отримували у вигляді жовтого масла.
РХМС (ЕСІ, М-17): 219.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,46 (уш. д., У - 8,0 Гц, 1Н), 7,31 (уш. д., У 8,0 Гц, 1Н), 7,07 - 6,96 (м, 1Н), 5,68 - 5,44 (м, 1Н), 3,24 (уш. д.,уУ -:8,0 Гц, 1Н), 1,61 (д, у - 4,4 Гц, ЗН).
Стадія 2: 1-бромо-3З-хлоро-2-етил-бензол. До суміші 1-(2-бромо-б-хлоро-феніл)етанола (8,00 г, 34,0 ммоль, 1 екв.) в ОСЕ (150 мл) порціями додавали ВЕз.ЕБО (14,5 г, 102 ммоль, 12,6 мл, З екв.) та ЕВбІН (19,8 г, 170 ммоль, 27,1 мл, 5 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 50 "С протягом 6 год. Реакційну суміш промивали насиченим водним Мансоз (2 х 75 мл) та насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 75 мл), потім сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Петролейний ефір) Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Бупегді Мах-КР 250750 мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 МК) - АСМІ; Вос: ББАСМО» - 9БАСМОрв, 30 хв; 6095 хв). Сполуку 1-бромо-3-хлоро-2-етил-бензол (1,50 г, 6,83 ммоль, 2095 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді жовтого масла.
Стадія А: трет-бутил (25)-4-(7-(З-хлоро-2-етил-феніл)-2-((25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 66, 300 мг, 636 мкмоль, 1 екв.), 1-бромо-3-хлоро-2-етил- бензола (279 мг, 1,27 ммоль, 2 екв.), Раз(абва)з (117 мг, 127 мкмоль, 0,2 екв.), КиРпоз (89,1 мг, 191 мкмоль, 0,3 екв.) та С52СОз (622 мг, 1,91 ммоль, З екв.) в толуолі (30 мл) дегазували та продували Ме З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 6 год в атмосфері М». В реакційну суміш додавали НО (1 х 200 мл) та етилацетат (1 х 250 мл). Органічну фазу відокремлювали, промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 200 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,195 МК)/ацетонітрил|ї. Бажані фракції збирали та нейтралізували до рН : 7 насиченим водним розчином МанНсСОз та екстрагували етилацетатом (1 х 200 мл). Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Трет- бутил и (25)-4-(7-(З-хлоро-2-етил-феніл)-2-((25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (155 мг, 0,254 ммоль, 10095 чистота, 4095 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 610.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,20 - 7,16 (м, 1Н), 7,13 (т, -8,0 Гц, 1Н), 7,07 - 7,03 (м, 1Н), 4,61 (уш. с., 1Н), 4,39 (дд, у 25,2, 10,6 Гц, 1Н), 4,16 (дд, У 6,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,09 - 3,95 (м, 4Н), 3,91 (уш. д., у - 13,2 ГЦ, 1Н), 3,26 (дд, у - 3,6, 13,7 Гц, 1Н), 3,22 - 2,96 (м, 5Н), 2,90 (кв, У - 7,4 Гц, 2Н), 2,84 - 2,63 (м, 5Н), 2,48 (с, ЗН), 2,35 - 2,23 (м, 1Н), 2,13 -2,00 (м, 1Н), 1,83 - 1,70 (м, ЗН), 1,52 (с, 9Н), 1,22 (т, У - 7,4 Гц, ЗН).
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(З-хлоро-2-етил-феніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іідацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-|(7-(З-хлоро-2-етил- феніл) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (310 мг, 508 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (600 мкл) додавали ТФК (869 мг, 7,62 ммоль, 564 мкл, 15 екв.) при 0 "С в атмосфері азота. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год.
Після цього, суміш концентрували при зниженому тиску. 2-((25)-4-(7-(З-хлоро-2-етил-феніл)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (850 мг, неочищений, 2 ТФК) отримували у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, Ма-11; 510.
Стадія С: 2-(25)-4-І7-(3-хлоро-2-етил-феніл)-2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-ілІацетонітрил. До суміші 2-(25)-4-(7-(З-хлоро-2- етил-феніл) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (850 мг, неочищений, 2 ТФК) та проп-2-еноілхлорида (59,8 мг, 660 мкмоль, 53,8 мкл) в ДХМ (8 мл) порціями додавали ТЕА (514 мг, 5,08 ммоль, 707 мкл). Суміш перемішували при - 40 "С протягом 30 хв. В реакційну суміш додавали насичений розчин Мансоз (2 мл) при 0 "С, а потім екстрагували СНоСі» (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІ2Оз; етилацетат/Метанол : від 20/1 до 3/1). Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0495
МНз.НгО) - АСМІ; Вос: 6595 - 9590, 10 хв). Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-(7-(З-хлоро-2-етил-феніл)-2-
І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин- 2-іл|Ідцетонітрил (Приклад 337, 142 мг, 252 мкмоль, дві стадії 5095 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ман1|: 564.
Умови СФХ: «Колонка: Спігаїрак АО-3 100х4 бмм В.Д., З мкм, Рухома фаза: метанол (0,0595 ДЕА) в
СО» від 595 до 4095, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм».
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б - 7,21 (с, ЗН), 6,78 (дд, у - 10,4, 16,8 Гц, 1Н), 6,15 (дд, у - 2,0, 16,8 Гц, 1Н), 5,74 (дд, у) - 2,0, 10,6 Гц, 1Н), 4,84 (уш. с., 1Н), 4,28 (дд, У 2 5,2, 10,8 Гц, 1Н), 4,23 - 4,07 (м, 2Н), 4,05 - 3,90 (м, 4Н), 3,39 (уш. с., 1Н), 3,27 (уш. дд, у - 3,6, 13,6 Гц, 1Н), 3,20 - 3,05 (м, ЗН), 2,99 - 2,93 (м, 2Н), 2,93 - 2,16 (м, АН), 2,61 - 2,52 (м, 2Н), 2,40 - 2,31 (м, ЗН), 2,22 (кв, У - 8,4 Гц, 1Н), 2,00 - 1,87 (м, 1Н), 1,77 - 1,54 (м, 3Н),1,19(т,9 -7,2 Гц, ЗН).
Приклад 338 те, М
Мо й (в З
М
Фо
М Ж «,,, 8)
Щі М - І,
Е М
Ф й 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(8-флуоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил о5 Вос і Вг Вг р | рай М що що що
Фо й Рава)», КиР по | тм озБоо, т тод | М
А р ра Соисо толус М ори й 2 го 54 96 Е о Е М й 8 й 8 й ра М (в) (в) '
М :
Я в в
ЗАКО Жг А : і і ВГ ---- 6 Щф ж». '
ТЕА, ДХМ | й; : п-Виці, МЕВІ 0-25 ОС, 1 год Ж (8) Н - :- - --
За ль й - т, : тгФ
М (в) т ' -18- 259С, З год 8 Шо
Введення: 1-бромо-8-флуоро-нафтален. До розчину 1,8-дибромонафталена (2 г, 6,99 ммоль, 1 екв.) в
ТГФ (50 мл) по краплях додавали н-Ви! і (2,5 М в гексані, 4,20 мл, 1,5 екв.) при - 78 "С. Після перемішування протягом 10 хв при -78 "С, по краплях додавали розчин М-(бензолсульфоніл)-М-флуоро- бензолсульфонаміда (4,41 г, 13,9 ммоль, 2 екв.) в ТГФ (10 мл). Суміш нагрівали до 25 "С та перемішували протягом З год. Реакційну суміш виливали в воду (10 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Бупегді Мах-КР 250750 мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 МК) - АСМІ|; Вос: 509 - 7595, 25 хв). Суміш доводили до рН - 7 додаванням насиченого водного розчина МансСОз та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма250О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. 1-бромо-8-флуоро-нафтален (560 мг, 2,46 ммоль, 3595 вихід, 9995 чистота)
отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,81 (д, у - 7,2 Гц, 2Н), 7,66 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,49 - 7,39 (м, 1Н), 7,31(т,9-7,6 Гц, 1Н),7,23 (тд, У -0,8,5,2 Гц, 1Н).
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш 1-бромо-8-флуоро- нафталена (310 мг, 1,38 ммоль, 1,3 екв.), трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-|(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси| -5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 66, 500 мг, 1,06 ммоль, 1 екв.), С52СОз (863 мг, 2,65 ммоль, 2,5 екв.), КиРпоз (98,9 мг, 212 мкмоль, 0,2 екв.) та
Раз(ава)з (194 мг, 212 мкмоль, 0,2 екв.) в толуолі (10 мл) дегазували та продували М?» З рази, а потім суміш перемішували при 100 "С протягом З год в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5Ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 мурашина кислота)/ацетонітрил)|. Бажані фракції доводили до рН - 7 насиченим водним розчином
МансСоОз та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сполуку трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-флуоро-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (370 мг, 570 мкмоль, 5495 вихід, 9595 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн11: 616.
ІН ЯМР (400МГу, хлороформ-4) б - 7,64 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,56 (уш. д., у - 8,8 Гц, 1Н), 7,47 - 7,42 (м, 1Н), 7,20 - 7,08 (м, ЗН), 4,64 (уш. с., 1Н), 4,47 - 4,27 (м, 2Н), 4,23 - 4,14 (м, 2Н), 4,11 - 3,82 (м, ЗН), 3,81 - 3,65 (м, 1Н), 3,44 - 3,23 (м, 2Н), 3,19 - 3,07 (м, 2Н), 3,02 - 2,79 (м, ЗН), 2,77 - 2,66 (м, 2Н), 2,56 (уш. с., 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,34-2,25 (м, 1Н), 2,13 - 2,06 (м, 1Н), 1,82 - 1,72 (м, ЗН), 1,53 (с, 9Н).
Стадія В: О02-(25)-4-(7-(8-флуоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-|7- (8- флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (370 мг, 600 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (600 мкл) додавали ТФК (1,03 г, 9,01 ммоль, 667 мкл, 15 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Сполуку 2-(25)-4-(7-(8-флуоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|іацетонітрил (378 мг, 600 мкмоль, 9995 вихід, ТФК) отримували у вигляді жовтого масла та використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. РХМС ГЕСІ, М'-1|: 516.
Стадія С: 0 2-(25)-4-(7-(8-флуоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліІацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(7-(8-флуоро-1- нафтил)-2-|(25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (261 мг, 506 мкмоль, 1 екв., ТФК) в ДХМ (5 мл) додавали ТЕА (512 мг, 5,07 ммоль, 705 мкл, 10 екв.) при 0 "С. Після додавання, по краплях додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (51,1 мг, 405 мкмоль, 0,8 екв.) в ДХМ (1 мл) при 0 "С. Після перемішування при 25 "С протягом 1 год, реакційну суміш виливали в насичений водний розчин Мансоз (1 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг50», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/об) -
АСМІ; Вос: 4895 - 7895, 12 хв). Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4-(7-(8-флуоро-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2- іл|Ідацетонітрил (Приклад 338, 93,5 мг, 163 мкмоль, 32905 вихід, 99,49о чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма11|: 570.
Умови СФХ: «00-33 Меон (ДЕА) 40 3 мл -357Т Колонка: СпігаІсеІ 00-3 50 х4,6 мм В.Д., З мкм Рухома фаза: 4095 метанол (0,0595 ДЕА) в СО» Швидкість потоку: З мл/хв Довжина хвилі: 220 нм».
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,64 (д, У -:8,0 Гц, 1Н), 7,56 (д, У - 84 Гц, 1Н), 7,47 - 7,35 (м, 2Н), 7,19-7,09 (м, 2Н), 6,60 (уш. с., 1Н), 6,40 (дд, У - 1,6, 16,8 Гц, 1Н), 5,83 (уш. д., у - 10,4 Гц, 1Н), 5,30 - 4,48 (м, 1Н), 4,46 - 4,28 (м, 2Н), 4,27 - 3,85 (м, 5Н), 3,73 (уш. с., 1Н), 3,56 - 2,54 (м, 1ОН), 2,49 (с, ЗН), 2,37 - 2,21 (м, 1Н), 2,12 - 1,97 (м, 1Н), 1,95 - 1,79 (м, ЗН).
Приклад 339 ит, М
Мо й с З
М
Фо
М Ж ЩО) щ но,
М
СЕ, -
СІ
2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-етилпіролідин-2-ілуметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил ,,, (8) 5 (5) ра , (В) ,, по | Вивгб , Впо77 7 ФК Во сна
М ман, тнЕ дхмМ НМ мавньсн, меом вос7 0-10 9С, 17 ТГгФ ра 0 - 159С, 1 год 209С, 2 год 42 95 Вос дві стадії 49 95 5 ,,, (8) ра ) Ра/С, Н. но7 й
ВпОо - - Ч - :тщ - Б Є -- з» що; НС. меон, меон м 25 9С, 16 год -йх 9195 ре їос мети ран ЩІ (е З 5 Ме (е З мо с м гу м те М т тем - 5 тек 5: и во
М - трет-вци а, толуен а дхм ві й Товт Вшока, у М р що, М | ра тв)
Ії 5395 І М о І, св, ій се, - се, -и
СІ ія и ра М ме ге З о. 4 ху М тре
ОІЕА, ДХМ,О - 20 С, СС ві стадіїї 10 95 ді ді М пт се, ра
СІ
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(бензилоксиметил)піролідин-1-карбоксилат. До розчину Ман (1,19 г, 49,6 ммоль, 2,0 екв.) в ТГФ (50,0 мл) додавали розчин трет-бутил (25)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-
карбоксилат (5,00 г, 24,8 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (50,0 мл) при 0 "С та суміш перемішували при 10 "С протягом 1 год. По краплях додавали бромометилбензол (6,38 г, 37,3 ммоль, 4,43 мл, 1,50 екв.) до вищевказаної суміші при 0 "С та суміш перемішували при 10 "С протягом 16 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин МНАСІ (20,0 мл) та розбавляли етилацетатом (50,0 мл). Відокремлений органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30,0 мл) та сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Отриманий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний ефір:Етилацетат - 101 - 3:1) з отриманням трет-бутил (25)-2-(бензилоксиметил)піролідин-1-карбоксилата (6,60 г, 10,4 ммоль, 4295 вихід) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, Метанол-да) б 7,44 - 7,26 (м, 5Н), 4,53 (с, 2Н), 4,00 - 3,85 (м, 1Н), 3,61 - 3,39 (м, 2Н), 3,38 - 3,33 (м, 2Н), 2,04 - 1,77 (м, 4Н), 1,50 - 1,36 (м, 9Н).
Стадія В: (25)-2-(бензилоксиметил)піролідин. До розчину трет-бутил (25)-2- (бензилоксиметил)піролідин-1-карбоксилата (6,60 г, 22,7 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (23,0 мл) по краплях додавали ТФК (34,7 г, 304 ммоль, 22,5 мл, 13,4 екв.) при 0 "С в атмосфері азота. Суміш перемішували при 15 7С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням (25)-2-(бензилоксиметил)піролідина (10,0 г, неочищений, ТФК) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, МА-11: 192.
Стадія С: (25)-2-(бензилоксиметил)-1-етилпіролідин. До розчину (25)-2-(бензилоксиметил)піролідина (2,0 г, 6,55 ммоль, 1,0 екв., ТФК) та ацетальдегіда (1,44 г, 32,8 ммоль, 1,84 мл, 5,0 екв.) в МеОнН (30,0 мл) додавали СНЗСООН (787 мг, 13,1 ммоль, 749 мкл, 2,0 екв.) та Мавнзсм (1,65 г, 26,2 ммоль, 4,0 екв.).
Суміш перемішували при 20 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, рН доводили до З за допомогою 1 М водної НСІ (15,0 мл) та концентрували при зниженому тиску для видалення Меон. Суміш екстрагували сумішшю розчинників (ПЕ/ЕА :- 10:1, 2 х 60,0 мл). Водну фазу доводили до рН -- 9 насиченим водним Мао» (10,0 мл) та екстрагували сумішшю розчинників (ЕА/МеОнН - 101, 4 х 60,0 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О4 та концентрували при зниженому тиску. Отриманий продукт очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (0,196 ТФК умова) з отриманням (25)-2- (бензилоксиметил)-1-етилпіролідину (707 мг, 3,18 ммоль, 4995 вихід, 99,095 чистота) у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,36 - 7,31 (м, 4Н), 7,31 - 7,26 (м, 1Н), 4,58 - 4,54 (с, 2Н), 3,52 (дд, У
Зо -4,8,9,2 ГЦ, 1Н), 3,37 (дд, 7 -6,4,9,2 Гц, 1Н), 3,20 - 3,12 (м, 1Н), 3,01 - 2,89 (м, 1Н), 2,66 - 2,58 (м, 1Н), 2,35 - 2,25 (м, 1Н), 2,21 - 2,05 (м, 1Н), 2,03 - 1,87 (м, 1Н), 1,83 - 1,62 (м, ЗН), 1,11 (т, 9 - 7,2 Гц, ЗН). 0103) Стадія 0: ((25)-1-етилпіролідин-2-ілїметанол. До розчину (25)-2-(бензилоксиметил)-1- етил-піролідина (860 мг, 3,92 ммоль, 1,00 екв.) в МеоН (3,00 мл) додавали НСІ-МеОнН (4 М, 0,80 мл) та
РаЯ(ОН)2/С (300 мг, 2095 чистота). Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Но (50 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 16 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували та концентрували. Продукт (25)-1-етилпіролідин-2-іл|метанол (460 мг, 3,56 ммоль, 9195 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н11: 130.
Стадія Е: трет-бутил (25)-4-І(І7-ІЗ-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-І(25)-1-етилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-4-І7-І(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (400 мг, 668 мкмоль, 1,0 екв.) та (25)-1- етилпіролідин-2-іл|метанола (173 мг, 1,34 ммоль, 2,0 екв.) в толуолі (8,0 мл) додавали трет-ВиОМа (128 мг, 1,34 ммоль, 2,0 екв.) при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, до реакційної суміші додавали воду (30,0 мл), потім екстрагували ЕА (2 х 20,0 мл), об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30,0 мл), потім сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
Петролейний ефір/Етилацетат- від 5/1 до Етилацетат/Метанол--20/1) з отриманням трет-бутил (25)-4-|7-
ІЗ-хлоро-2-«(трифлуорометил)феніл/|-2-І(25)-1-етилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої/3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (240 мг, 353 мкмоль, 5395 вихід, 97,695 чистота) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'н1): 664.
Стадія Р: 2-(25)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил) фенілі)|-2-|(25)-1-етилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Ідвцетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-І7-ІЗ- хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-І(25)-1-етилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (240 мг, 361 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (2,0 мл) додавали ТФК (3,08 г, 27,0 ммоль, 2,0 мл, 74,8 екв.), суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували з отриманням /-2-(25)-4-(7-І(З-хлоро-2- (трифлуорометил) феніліІ-2-І(25)-1-етилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (280 мг, неочищений, 2ТФК) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС (ЕСІ, Мн1): 564. 60 Стадія с: 2-(25)-4-І(7-ІЗ-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-|(25)-1-етилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До суміші 2-(25)-4-|(7-І3- хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-І(25)-1-етилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (280 мг, 496 мкмоль, 1,0 екв., 2ТФК) в ДХМ (5,0 мл) додавали
ОПІЕА (642 мг, 4,96 ммоль, 865 мкл, 10,0 екв.) та проп-2-еноїл проп-2-еноат (62,6 мг, 496 мкмоль, 1,0 екв.) 65 при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в МеоОнН (5,0 мл), та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основание АЇІ2Оз, Етилацетат/Метанол--20/1), потім неочищений продукт концентрували та повторно очищали препаративною ВЕРХ ((колонка: Рпепотепех Сетіпі 150"25мм"1Омкм; рухома фаза:
Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Вс: 5595-8595, 12 хв), отриманий продукт концентрували, а потім ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4-І7-ІЗ-хлоро-2-(трифлуорометил)фенілі-2-|(25)- 1-етилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2- іл|Іацетонітрил (Приклад 339, 31,9 мг, 50,2 мкмоль, 1095 вихід, 97,295 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма-11: 618.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,37 - 7,29 (м, 1Н), 7,23 - 7,18 (м, 1Н), 7,11 (д, у -.8,0 Гц, 1Н), 6,58 - 6,46 (м, 1Н), 6,32 (дд, у - 0,8, 16,4 Гц, 1Н), 5,76 (уш. д., ) - 10,4 Гц, 1Н), 5,11 - 4,37 (м, 1Н), 4,28 (дд, У - 4.8, 10,4 ГЦ, 1Н), 4,09 - 3,96 (м, 4Н), 3,89 (уш. д., у) - 12,4 Гц, 2Н), 3,69 - 3,41 (м, 1Н), 3,33 - 2,51 (м, 12Н), 2,38 - 2,28 (м, 1Н), 2,20 - 2,11 (м, 1Н), 2,00 - 1,80 (м, ЗН), 1,06 (т, 9 - 7,2 Гц, ЗН).
Приклад 340 ія ра М
Мо т с З
М
Фо
М Ж В)
Фе | І хе М 07 а 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(4-метоксипіридин-3-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил
Вос Вос ме те о7 ме г ) ме те З р - .
М М М НС діоксан вт
Се ". іоксан Се ве гойсвв)» Нет Фо А но, д ї хи бот ре 32 96 ря от ра - рі я ран
Мо г З
М
Хо те ра тем сі во 05 тод С ро ТУ дві стадії 29 95 - ще р
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(4-метокси-З-піридил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-ІЇ(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси/|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (580 мг, 1,23 ммоль, 1,0 екв.), З-бромо-4-метокси-піридина (694 мг, 3,69 ммоль, 3,0 екв.), Раз(аба)з (113 мг, 123 мкмоль, 0,1 екв.), КиРповз (115 мг, 246 мкмоль, 0,2 екв.) та С52СОз3 (1,20 г, 3,69 ммоль, 3,0 екв.) в толуолі (25,0 мл) дегазували та продували М2 З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 6 год в атмосфері М». Після завершення реакції, органічний розчинник видаляли при зниженому тиску та промивали водою (20,0 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 30,0 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), сушили над Маг250О4, розчинник потім видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-ВЕРХ з оберненою фазою |С18, 0,195 МК у воді, 0-7095 МесСМі|. Отриманий продукт доводили насиченим водним
Мансоз до рнН--8, потім концентрували, водні фази екстрагували етилацетатом (2 х 50,0 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5Ох, фільтрували та концентрували. Сполуку трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-(7-(4-метокси-З-піридил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (230 мг, 397 мкмоль, 3295 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М'-1|: 579.
Стадія В:О002-(25)-4-(7-(4-метокси-З-піридил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(4- метокси-З-піридил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (350 мг, 605 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (3,0 мл) додавали 4М НСі/діоксан (5,0 мл), суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували, потім екстрагували ДХМ (10,0 мл), органічний шар промивали насиченим водним МанСОз (2 х 10,0 мл), органічний шар сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували з отриманням 2-((25)-4-
І(7-(4-метокси-З-піридил)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-а|піримідин-4- іл|піперазин-2-іліацетонітрила (260 мг, неочищений) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС (ЕСІ, М'н11: 479.
Стадія С: 0 2-М(25)-4-(7-(4-метокси-З-піридил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До суміші 2-(25)-4-(7-(4-метокси-3- піридил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2- іл|Іацетонітрила (260 мг, 543 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (5,0 мл) додавали ТЕА (220 мг, 2,17 ммоль, 302 мкл, 4,0 екв.) та проп-2-еноіїлхлорид (63,9 мг, 706 мкмоль, 57,6 мкл, 1,3 екв.) при -60 "С, реакційну суміш перемішували при -60 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в меон (2,0 мл), та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основа А/Іг2Оз,
Петролейний ефір : етилацетат- від 3:11 до етилацетат/Метанол--20/1), потім неочищений продукт концентрували та повторно очищали препаративною ВЕРХ (колонка: сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза:
Івода (0,0495МНзіНгО)-АСМ|; Вос: З09о-5495,10 хв), отриманий продукт концентрували, а потім ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4-(7-(4-метокси-З-піридил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. (Приклад 0) 340, 83,6 мг, 155 мкмоль, 2995 вихід, 98,895 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС
ІЕСІ, Мат: 533.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформч-4) 5 8,25 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 6,82 (д, У 2 5,2 Гц, 1Н), 6,38 (дд, у) ж 1,2, 16,8 Гц, 1Н), 6,44 - 6,33 (м, 1Н), 5,82 (уш. д., у 2 10,4 Гц, 1Н), 5,21 - 4,52 (м, 1Н), 4,37 (дд, У - 4,8 Гц, 10,4 Гц, 1Н), 4,33 - 4,26 (м, 1Н), 4,24 - 4,13 (м, 2Н), 4,06 (уш. д., У-13,6 Гц, 1Н), 4,02 - 3,88 (м, 5Н), 3,72 - 3,37 (м, 2Н), 3,36 - 3,23 (м, 2Н), 3,16 - 3,02 (м, 2Н), 2,98 - 2,88 (м, 1Н), 2,87 - 2,72 (м, ЗН), 2,70 - 2,60 (м, 1Н), 247 (с, ЗН), 2,33 - 2,27 (мМ, 1Н), 2,10 - 1,99 (м, 1Н), 1,91 - 1,69 (м, ЗН).
Приклад 341 си ра М
Ме С З
М со
М АЖ 8)
ШО, ра і но 2-(5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-(2-гідроксиетил)піролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил я)
С, тво не І, юсо,МесМ й
Нм 50 дов тво7
Сьг 1" М «те «те мет 23 м о, М М с руд Б Р/С, Н,, (15 фунт/кв.дюйм) СС кв НЯ фі Мото ІФ; 25 Мод Фі го ія | 57 9 М яю ра і ай Ф тво твзо (в) ме , М
З ра 23 те о М ва в КЕ, 18 - Краун - 8 Ї
ТЕА, ДХМ М | Ж (в) - 5 - й; 40000 тод Це М Ст а яц год М | ори: вл в,
Ф тво7 77 рий но
К25)-1-(2-І(трет-бутил(ідиметил)сіліл|оксиетил| піролідин-2-іл|метанол. До суміші К25)-піролідин-2- іл|метанола (500 мг, 4,94 ммоль, 481 мкл, 1 екв.) та 2-бромоетокси-трет-бутил-диметил-силана (1,30 г, 5,44 ммоль, 1,1 екв.) в МесмМ (30 мл) порціями додавали К»СОз (3,42 г, 24,7 ммоль, 5 екв.) в атмосфері М».
Суміш перемішували при 50 "С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АЇ2Оз, Етилацетат/Метанол - від 100/1 до 5/1). Сполуку (25)-1-(2-(трет-бутил(диметил)сіліл|оксиетил) піролідин-2-іл|метанол (437 мг, 1,68 ммоль, 34,095 вихід) отримували у вигляді коричневого масла.
ІН ЯМР (400МГЦу, хлороформ-а) б - 3,71 (дд, У - 5,2, 6,4 Гц, 2Н), 3,63 - 3,58 (м, 1Н), 3,37 (дд, у - 3,2, 10,8 Гц, 1Н), 3,21 (тд, У - 4,6, 10,0 Гц, 1Н), 2,90 (тд, У - 6,4, 12,8 Гц, 1Н), 2,74 - 2,67 (м, 1Н), 2,52 (тд, У - 5,2, 10,4 Гц, 1Н), 2,41 - 2,31 (м, 1Н), 1,97 - 1,80 (м, 1Н), 1,79 - 1,55 (м, ЗН), 0,92 - 0,87 (м, 9Н), 0,11 - 0,00 (м, 6Н).
Стадія А: бензил (25)-4-І2-І(25)-1- (2-І(трет-бутил(ідиметил)сіліл|оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-і-карбоксилат. До суміші
К25)-1-(2-(трет-бутил(ідиметил)сіліл|оксиетил| піролідин-2-іл|метанола (447 мг, 1,72 ммоль, 2 екв.) в толуолі (35 мл) порціями додавали трет-ВиОМа (248 мг, 2,58 ммоль, З екв.), потім до розчину додавали бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфініл-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 66, 500 мг, 861 мкмоль, 1 екв.) при 0 "С. Суміш нагрівали до "С та перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом 20 мл та рН доводили до 8-9 за допомогою 2М НСЇІ при 0 "С, потім екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (15 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
Петролейний ефір/Етилацетат - від 100/1 до 1/2). Сполуку бензил (25)-4-(2-І(25)-1- |2-Ітрет- 25 бутил(диметил)сіліл|оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4- іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат (400 мг, 494 мкмоль, 57,495 вихід, 95,895 чистота) отримували у вигляді безбарвного масла. РХМС (ЕСІ, М--1|: 776.
Стадія В:О002-К25)-4-(2-І(25)-1-(2-(трет-бутил(ідиметил)сіліл|оксиетил| піролідин-2-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил. До розчину бензил (25)-4-
І2-І(25)-1-(2-(трет-бутил (диметил)сіліл|оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилата (380 мг, 490 мкмоль, 1 екв.) в МЕОН (30 мл) додавали Ра/С (230 мг, 490 мкмоль, 1090 чистота, 1,00 екв.) та МНзеМеон (25 мл). Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не три рази. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Сполуку 2-|((25)-4-(2-І(25)-1-(2-І(трет-бутил(ідиметил)сіліл|оксиетил| піролідин-2- іл|Іметокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (314 мг, 489 мкмоль, 99,990 вихід) отримували у вигляді жовтого масла та використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 642.
Стадія С: 0 2-(25)-4-(2-(І(25)-1-(2-І(трет-бутил(диметил)сіліл| оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-ілІацетонітрил. До суміші 2-
К25)-4-2-І(25)-1-(2-(трет-бутил(ідиметил) сіліл|оксиетил|піролідин-2-іл|метокси)|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрила (314 мг, 489 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (15 мл) додавали ТЕА (148 мг, 1,47 ммоль, 204 мкл, З екв.) та проп-2-еноілхлорид (57,6 мг, 636 мкмоль, 51,9 мкл, 1,3 екв.) порціями при -40 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при -40 "С протягом 30 хв. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин МаНсСоО»з З мл при -40 "С, а потім екстрагували ДХМ (20 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (15 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз, Петролейний ефір/Етилацетат - від 100/1 до 1/3).
Сполуку 2-(25)-4-І2-((25)-1-(2-(трет-бутил(диметил)сіліл| оксиетил|піролідин-2-іл|метокси)|-7-(1-нафтил)- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (210 мг, 300 мкмоль, 61,495 вихід, 99,59 чистота) отримували у вигляді безбарвного масла. РХМС (ЕСІ, М-н11: 696.
Стадія 0: 2-(25)-4-(2-(І(25)-1-(2-гідроксиетил) піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До суміші 2-(25)-4-І2-І(25)-1-(2-
Ігрет-бутилідиметил) сіліл|оксиетил|піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іідацетонітрила (205 мг, 295 мкмоль, 1 екв.) в ТГФ (3 мл) порціями додавали КЕ (171 мг, 2,95 ммоль, 69,0 мкл, 10 екв.) та 18-краун-б (779 мг, 2,95 ммоль, 10 екв.).
Суміш перемішували при 40 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех
Сетіпі 150725мм"10 мкм; рухома фаза: вода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМІ; Вов: 4595 - 7590, 12 хв). Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-І2-І(25)-1-(2-гідроксиетил) піролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|ацетонітрил (Приклад 341, 43,4 мг, 71,6 мкмоль, 24,395 вихід, 95,99о чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ,
М--11: 582.
СФХ: «00-35 3 5 40 3 МЛ Колонка: СпПігаісе! 0-3 100х4,6 мм В.Д., З мкм Рухома фаза: метанол (0,0595 ДЕА) в СО» від 595 до 4095 Швидкість потоку: З мл/хв Довжина хвилі: 220 нм».
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 8,24 - 8,18 (м, 1Н), 7,89 - 7,83 (м, 1Н), 7,61 (д, у. - 8,4 Гу, 1Н), 7,54 - 7,А7 (м, 2Н), 7,44 (т,9-7,2 ГЦ, 1Н), 7,15(д, у - 6,8 Гц, 1Н), 6,60 (уш. с., 1Н), 6,40 (дд, У - 1,6, 16,8 Гц, 1Н), 5,84 (уш. д., У - 10,4 Гц, 1Н), 5,11 (уш. с., 1Н), 4,36 - 4,22 (м, ЗН), 4,16 (дд, У - 6,8, 10,4 Гц, 2Н), 4,01 (уш. д.,
У т 11,6 Гу, 1Н), 3,72 - 3,55 (м, ЗН), 3,53 - 3,26 (м, ЗН), 3,24 - 2,68 (м, ТОН), 2,62 (тд, У - 4,0, 12,5 Гц, 1Н), 2,39 -2,28 (м, 1Н), 2,07 - 1,96 (м, 1Н), 1,90 - 1,75 (м, ЗН).
Приклад 342
ММе, ще 7, М
Мме7 ій З
М
: | со
М Ж 1,
М 07 - он
М се, Ж
Е
2-МК25)-1-КЕ)-4-(диметиламіно)бут-2-еноїіл|-4-(7-(З-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-((25,48)-4- гідрокси-1-метилпіролідин-2-іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Ідцетонітрил
Т- 74 сь: (й й | ме7 7» й па мо. й З Вг М
М М те НС! діокса с Щі Сг, | Ж т - СРВА, ЕІОдс
М їоксан М зи іоксан | и кс 5 ос, 0,5 год же овен Кл дме пік» шо та 90 оС, 5 год СЕ 64 96 з
Е сь; н (03574 І т, М (о "р ме І ) тя М
М но ун І
Се ре СС РОС, Н», (15 фунт/кв дюйм) | Ж
М наш -н--кнжфйн- 2 2; 3 -я М. ро ря " р: Мате й поту Моє, що СХ мо Готове 52 96 М 99,9 96 се, ра ва СЕ, ра Ї
Е Е
МмМе,
Мме, о, о ра М
Ме С З ана п М
Ж А лм ї но Б рови, С клв-жюя ові ел Є о рен ТИИ виш дві стадії 65 95 се, ра М се, Ж
Е
Е
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-|(35)-4-бензилоксикарбоніл-3- (ціанометил)піперазин- 1-іл|-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (3,00 г, 5,57 ммоль, 1,00 екв.) в діоксані (30,0 мл) додавали НСі/діоксан (4,00 М, 30,0 мл, 21,6 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 25 "б протягом 1 год, суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли водою (4,00 мл), доводили рН » 8 насиченим розчином гідрокарбонату натрію (10,0 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 30,0 мл). Екстракти сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІ2Оз, метанол/етилацетат - 10/1) з отриманням бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилата (2,10 г, 4,02 ммоль, 7295 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М'н11: 439.
ІН ЯМР (400МГу, хлороформ-4) б - 7,46 - 7,30 (м, 5Н), 5,25 - 5,14 (м, 2Н), 4,66 (уш. с., 1Н), 4,14 - 4,05 (м, 1Н), 4,04 - 3,90 (м, ЗН), 3,84 (уш. д., У - 12,4 Гц, 1Н), 3,26 (уш. д., У - 11,6 Гц, 2Н), 3,12 (тд, у - 5,2, 12,4
ГЦ, 1Н), 3,05 - 2,91 (м, 2Н), 2,79 (уш. с., 1Н), 2,74 - 2,56 (м, ЗН), 2,49 (с, ЗН).
Стадія В: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(З- флуоро-2-«трифлуорометил)феніл|-2-метилсульфаніл- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш бензил (25)-2-(ціаанометил)-4-(2- метилсульфаніл -5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-і-карбоксилата (2,00 г, 4,56 ммоль, 1,00 екв.), 1-бромо-3-флуоро-2-(трифлуорометил)бензола (1,66 г, 6,84 ммоль, 1,50 екв.), Раг(абра)з (418 мг, 456 мкмоль, 0,10 екв.), КиРпоз (426 мг, 912 мкмоль, 0,20 екв.) та С52СОз (2,97 г, 9,12 ммоль, 2,00 екв.) в толуолі (30,0 мл) перемішували при 90 "С протягом 5 год. Суміш розбавляли водою (20,0 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 30,0 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 40,0 мл), сушили над Маг50О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (ТФК, 0,10 95)/ацетонітрилі. Бажані фракції збирали та доводили рН » 7 за допомогою насиченого розчину гідрокарбонату натрію (5,00 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 30,0 мл), сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(З- флуоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2- метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (2,00 г, 2,90 ммоль, 6495 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1): 601.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 7,53 - 7,44 (м, 1Н), 7,43 - 7,29 (м, 5Н), 7,07 (д, у -8,0 Гц, 1Н), 7,00 - 6,91 (м, 1Н), 5,26 - 5,13 (м, 2Н), 4,69 (уш. с., 1Н), 4,16 - 4,10 (м, ЗН), 4,04 (уш. д., У - 13,2 Гц, 1Н), 3,87 (уш. д., У - 12,4 ГЦ, 1Н), 3,39 - 3,22 (м, ЗН), 3,19 - 3,09 (м, 1Н), 3,04 (дт, У - 3,6, 12,4 Гц, 1Н), 2,83 (уш. с., 2Н), 2,76 - 2,67 (м, 2Н), 2,51 (с, ЗН).
Стадія С: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(З-флуоро-2-«трифлуорометил)феніл|-2- метилсульфініл-б,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4- (7-ІЗ-флуоро-2- (трифлуорометил)феніл|-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (1,90 г, 3,16 ммоль, 1,00 екв.) в етилацетаті (50,0 мл) додавали т-СРВА (610 мг, 3,01 ммоль, 8595 чистота, 0,95 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 0,5 год, суміш розбавляли водою (30,0 мл), доводили рН » 7 за допомогою насиченого розчину гідрокарбонату натрію (10,0 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 40,0 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», петролейний ефір/етилацетат - 133) З отриманням бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-ІЗ-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (1,20 г, 1,73 ммоль, 5590 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ман1|: 617.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б :- 7,55 - 7,47 (м, 1Н), 7,44 - 7,33 (м, 5Н), 7,08 (д, у -:8,0 Гц, 1Н), 7,03 - 6,94 (м, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,68 (уш. с., 1Н), 4,31 - 4,09 (м, 4Н), 4,02 (уш. д., 9У-12,0 Гц, 1Н), 3,46 (уш. д., у - 13,2 ГЦ, 1Н), 3,40 - 3,09 (м, 4Н), 2,90 (уш. д., у - 2,8 Гц, 6Н), 2,74 - 2,64 (м, 1Н).
Стадія 0: бензил (25)-4-І2-І(25,48)-4-(трет-бутил(ідифеніл)сіліл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-
ІЗ-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин- 1-карбоксилат. До розчину (25,4Н8)-4-Ітрет-бутил(ідифеніл)сіліл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (145 мг, 392 мкмоль, 1,10 екв.) в ТГФ (5,00 мл) додавали трет-ВиОМа (68,6 мг, 714 мкмоль, 2,00 екв.) при 0 "70.
Потім до суміші додавали бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(З-флуоро-2-«трифлуорометил)феніл|-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (0,22 г, 357 мкмоль, 1,00 екв.). Після перемішування при 0 "С протягом 0,5 год, суміш розбавляли етилацетатом (10,0 мл) та водою (10,0 мл), а потім екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл). Екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20,0 мл), сушили над Маг5О»м, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІгОз, петролейний ефір/«етилацетат ї- 1/3) з отриманням бензил (25)-4-(2-І(25,48)-4-Ітрет-бутилідифеніл)сіліл|окси-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-ІЗ-флуоро-2-«трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (0,18 г, 185 мкмоль, 5295 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М/2--1|: 462.
Стадія ЄЕ: 2-((25)-4-І2-І(25,4Н8)-4 -Ітрет-бутилідифеніл)сіліл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-|3- флуоро-2-«трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|іацетонітрил.
МНз барботували в метанол (30,0 мл) при -78 "С протягом 15 хв. До суміші додавали бензил (25)-4-(2-
І(25,48)-4-І(трет-бутил(ідифеніл)сіліл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси| -7-І(З-флуоро-2- (трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат (0,18 г, 195 мкмоль, 1,00 екв.) та Ра/С (0,10 г, 1095 чистота). Після перемішування при 40 "С протягом 1 год в атмосфері Нео при 15 фунт/кв. дюйм, каталізатор відфільтровували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-|(25)-4-(2-І(25,48)-4 -Ітрет-бутилідифеніл)сіліл|окси-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси|-7-ІЗ-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (0,13 г, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М/2--1): 395.
Стадія ОО 2-(25)-4-2-І(25,48)-4-(трет-бутил(ідифеніл)сіліл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(3- флуоро-2-(трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут- 2-еноіл|піперазин-2-іліацетонітрил. Суміш (Е)-4-бромобут-2-енової кислоти (0,50 г, 3,03 ммоль, 1,00 екв.) та оксалілдихлориду (3,85 г, 30,31 ммоль, 2,65 мл, 10,0 екв.) в дихлорометані (5 мл) перемішували при 0 "б протягом 0,5 год та при 40 "С протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженому тиску.
Вищевказаний залишок (93,0 мг, неочищений) додавали в суміш 2-(25)-4-(2-((25,48)-4-(трет- бутил(ідифеніл)сіліл|окси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-ІЗ-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрила (80,0 мг, неочищений) та Ру (80,3 мг, 1,02 ммоль, 82,0 мкл) в дихлорометані (0,50 мл) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 0,5 год, додавали М-метилметанамін (69,4 мг, 508 мкмоль, 77,9 мкл) та суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Потім суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (ТФК, 0,10 95)Ї. Бажані фракції доводили до рН » 7 за допомогою насиченого розчину гідрокарбонату натрію (1 х 5,00 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл). Екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10,0 мл), сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-(25)-4-І2-І(25,48)-4-(трет-бутил(ідифеніл)сіліл|окси-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-ІЗ-флуоро-2-«трифлуорометил)феніл)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (0,06 г, 48,05 мкмоль, дві стадії 6595 вихід) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М--1|: 899.
Стадія с: 2-(25)-1-КЕ)-4-(диметиламіно)бут-2-еноіл|-4-І(7-ІЗ -флуоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-
І(25,48)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси| -6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- 60 іл|Іацетонітрил. Суміш 2-(25)-4-(2-І(25,48)-4-(трет-бутил(ідифеніл)сіліл|окси-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси|-7-ІЗ-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл|)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4- (диметиламіно)бут-2-еноіл|Іпіперазин-2-ілІіацетонітрила (0,06 г, 66,7 мкмоль, 1,00 екв.), КЕ (38,8 мг, 667 мкмоль, 15,6 мкл, 10,0 екв.) та 18-краун-6 (176 мг, 667 мкмоль, 10,0 екв.) в ТГФ (0,10 мл) перемішували при 40 "С протягом 12 год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою 65 обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (ТФК, 0,10 95/ацетонітрил)| та преп-«ВЕРХ колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: |вода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМІ|; Вос: 309 - 6095, 12 хв. Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-1-КЕ)-4-
(диметиламіно)бут-2-еноіл|-4-(7-|З -флуоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-І(25,48)-4-гідрокси-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 342, 4,60 мг, 6,91 мкмоль, 10905 вихід, 99,295 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС
ІЕСІ, Ма-11:661.
ІН ЯМР (400МГу, хлороформ-4) б - 7,52 - 7,44 (м, 1Н), 7,07 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 7,00 - 6,90 (м, 2Н), 6,46 (уш. д., у) - 15,2 Гц, 1Н), 5,07 (уш. с., 1Н), 4,50 - 4,42 (м, 1Н), 4,36 (дд, 9 - 4,8, 10,8 Гц, 1Н), 4,22 (дд, У - 5,6, 10,8 Гу, 1Н), 4,16 - 4,06 (м, ЗН), 3,96 (уш. д., у) 2 11,6 Гц, 2Н), 3,60 (уш. с., 1Н), 3,43 (дд, ) -6,0, 10,0 Гц, 1Н), 3,39 - 3,23 (м, 2Н), 3,20 - 3,05 (м, 4Н), 3,05 - 2,79 (м, 4Н), 2,78 - 2,62 (м, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 2,35 - 2,26 (м, 7Н), 2,12 - 1,92 (м, 2Н).
Приклад 343 зу»
З
М
Фо
М АЖ и,, (5)
М й (5)-7-(2,3-диметилфеніл)-2-((1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-4-(4-(вінілсульфоніл)піперазин-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|Іпіримідин
Ж
Вос «Мою
Ї Н
М С З СІ
С х С
М і сміло м
Фо НОСІ діоксан СС бі СС й ше оо1с в тод " шо Бо од м пь, дві стадії 29 95 ра г Ж
Стадія А: 7-(2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5ІН- піридо/3,4-Я|Іпіримідин. До розчину трет-бутил 4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (350 мг, 652 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (3,0 мл) додавали 4М НСі/діоксан (5,0 мл), суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год.
Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували, потім додавали ДХМ (10,0 мл), органічний шар промивали насиченим водним розчином МансСОз (2 х 10,0 мл), органічний шар сушили над Маг»5Ох, фільтрували та концентрували з отриманням 7-(2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|піримідина (280 мг, неочищений) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 437.
Стадія В: 7-(2,3-диметилфеніл)-2-((25)-метилпіролідин- 2-іл|метокси|-4-(4-вінілсульфонілпіперазин-1- іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4Я|Іпіримідин. До суміші 7-(2,3-диметилфеніл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідина (280 мг, 641 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (5,0 мл) додавали ТЕА (195 мг, 1,92 ммоль, 268 мкл, 3,0 екв.) та етенсульфонілхлорид (122 мг, 962 мкмоль, 1,5 екв.) при -60 "С, реакційну суміш перемішували при -60 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в Меон (1,0 мл) та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основа АІг6Оз, Петролейний ефір : Етилацетат-3:1-Етилацетат/Метанол--20/1), потім неочищений продукт концентрували та повторно очищали препаративною ВЕРХ (колонка:
Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Вс: б2оо-9290,12 хв), отриманий продукт концентрували, а потім ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 7-
(2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-метилпіролідин- 2-іл|метокси|-4-(4-вінілсульфонілпіперазин-1-іл)-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин (Приклад 343, 98,2 мг, 185 мкмоль, 2990 вихід, 99,395 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 527.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 7,12 (т, 7,6 Гц, 1Н), 7,00 - 6,94 (м, 2Н), 6,47 (дд, У - 10,0 Гц, 16,8
Гц, 1Н), 6,30 (д, У - 16,98 Гц, 1Н), 6,11 (д, У - 10,0 Гц, 1Н), 4,39 (дд, У - 4,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,15 (дд, У - 6,8, 10,4 ГЦ, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 3,62 (т, У - 4,6 Гц, 4Н), 3,30 (т, 0). -4,6 Гц, 4Н), 3,19 - 3,05 (м, ЗН), 2,80 - 2,62 (м,
ЗН), 2,49 (с, ЗН), 2,32 - 2,25 (м, 7Н), 2,13 -2,00 (м, 1Н), 1,92 - 1,72 (м, ЗН).
Приклад 344 г, М
Ме ІЙ З
М
Ух но М | Ж (в)
М
Ц й 2-М25)-4-(7-(3З-гідрокси-1-нафтил)-2-((2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Вос Вос
А ряд; ра; ме те З ме Те ) Ме їе )
М що, М М во Фі СС ра СС Ра/с, Но, (15 фунт/кв.дюйм) СС
М. А трет-ВиОМа, толувн Во м р що кн; МЕОН, МОМ но " р ще
Ф І мине хв Фі Що, 259С, 1год о; що ев о М
Ж Се сі | й я ТСс 2 дві стадії 9,2 95
Ф й
Стадія А: бензил (25)-4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-І(2А)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціаанометил)піперазин-І-карбоксилат. До розчину /(28)-1- метилпіролідин-2-іл|метанола (101 мг, 874 мкмоль, 1,2 екв.) в толуолі (15 мл) додавали трет-ВиИОМа (140 мг, 1,46 ммоль, 2 екв.) при 0 "С протягом 10 хв. Потім до суміші по краплях додавали розчин бензил (25)-4-
І(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 64, 500 мг, 728 мкмоль, 1 екв.) в толуолі (10 мл) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 0,5 год, реакційну суміш розбавляли НгО (1 х 7 мл) та етилацетатом (1 х 25 мл). Органічну фазу відокремлювали, промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІ2Оз;
Петролейний ефір/Етилацетат - від 10/1 до 0/1). Сполуку бензил (25)-4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-
І(2А)-1- метилпіролідин-2-іл|Іметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин- 1-карбоксилат (390 мг, 489 мкмоль, 67905 вихід, 92,695 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М.--1|: 738.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 8,09 (д, У 2 8,4 Гц, 1Н), 7,74 (д, 2-80 Гц, 1Н), 7,50 (д, 2-72 Гу, 2Н), 7,46 - 7,34 (м, 1ОН), 7,00 (д, У - 2,0 ГЦ, 1Н), 6,89 (д, У - 2,4 Гц, 1Н), 5,24 - 5,15 (м, 4Н), 4,70 (уш. с., 1Н), 4,39 (дд, у - 4,8, 10,7 Гц, 1Н), 4,33 - 4,22 (м, 2Н), 4,20 - 4,11 (м, ЗН), 3,93 (уш. д., У - 12,0 Гц, 1Н), 3,56 - 3,19 (м, 4Н), 3,14 - 2,61 (м, 7Н), 2,48 (с, ЗН), 2,34 - 2,23 (м, 1Н), 2,11 - 2,06 (м, 1Н), 1,84 - 1,69 (м, ЗН).
Стадія В:О002-К25)-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-І(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. МНз барботували в МеонН (100 мл) при -60 "С потягом 20 хв. До розчину бензил (25)-4-І(І7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-І(2А)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2--(ціанометил)піперазин-І-карбоксилата (360 мг, 488 мкмоль, 1 екв.) в Меон (25 мл) додавали Ра/С (300 мг, 1095 чистота) та вищевказаний розчин (МНз"Меон, 25 мл) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 257С протягом 1 год. Каталізатор відфільтровували та концентрували при зниженому тиску. Сполуку 2-(25)-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-І(2А)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (230 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтого масла. РХМСО ГЕСІ, М'-11: 514.
Стадія С: 2-(25)-4-(7-(З-гідрокси-1- нафтил)-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліІіацетонітрил. До суміші 2-(25)-4-(7-(З-гідрокси-1- нафтил)-2-І(2В) -1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2- іл|авцетонітрила (230 мг, неочищений) та ТЕА (453 мг, 4,48 ммоль, 623 мкл) в ДХМ (8 мл) порціями додавали проп-2-еноілхлорид (40,5 мг, 448 мкмоль, 36,5 мкл) при -40 "С. Суміш перемішували при -40 "С протягом 30 хв. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин Мансоз (2 мл) при 0 "С, а потім екстрагували СНосСі» (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії /(АІ2Оз;
Етилацетат/Метанол - від 20/1 до 3/1). Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех
Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМІ; Вос: 3895 - 689», 12 хв). Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-(7-(З-гідрокси-1- нафтил)-2-І(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|ацетонітрил (Приклад 344, 25,6 мг, 44,8 мкмоль, дві стадії 9,295 вихід, 99,595 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Ма1|: 568.
Умови СФХ: «А5-3 МеонН (ДЕА) 5 40 З мл-35Т Колонка: СпігаІрак А5-3 50х4 бмм В.Д., З мкм Рухома фаза: метанол (0,0590 ДЕА) в СО» від 595 до 4095 Швидкість потоку: З мл/хв Довжина хвилі: 220 нм».
ІН ЯМР (400 МГЦ, оцтова кислота) б - 8,08 (д, ) - 8,4 Гц, 1Н), 7,66 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,39 (т, у 2 7,6 Гц, 1Н),729(т,9-7,2 Гу, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,90 - 6,68 (м, 2Н), 6,38 (уш. д., У - 17,6 Гц, 1Н), 5,87 (уш. д., у) - 10,8 Гц, 1Н), 5,17 (уш. с., 1Н), 4,82 (уш. с., 2Н), 4,59 (уш. с., 1Н), 4,45 - 4,25 (м, ЗН), 4,21 - 3,61 (м, 4Н), 3,60 - 3,19 (м, 5Н), 3,17 - 2,83 (м, 7Н), 2,45 - 2,31 (м, 1Н), 2,23 -2,10 (м, ЗН).
Приклад 345 ще маш й
Ме (е З
М со
М Ж ",,(3) о
М 2 М м 2-М25)-4-(7-(3-метил-4-піридил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Вос о
І я, М Н ее ме77 т) ев
М я
МУ Фо НС діоксан сс во сосни в пет зо зо Со | бе р 90 са щи ра М р ся ра М
Ме (е З
М
Ха -д- тем (о
ТЗА, ДХМ, - 60 сс о о77 дві стадії 18 95 | г
Мих ра
Стадія А: трет-бутил(25)-2-(ціанометил)-4-І(7-(З-метил-4-піридил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (700 мг, 1,48 ммоль, 1,0 екв.), 4-хлоро-3-метил-піридина (379 мг, 2,97 ммоль, 2,0 екв.), Разх(абва)з (204 мг, 223 мкмоль, 0,15 екв.), КиР повз (139 мг, 297 мкмоль, 0,2 екв.) та С52СОз (1,45 г, 4,45 ммоль, 3,0 екв.) в толуолі (10,0 мл) дегазували та продували М» З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год в атмосфері М». Органічний розчинник видаляли при зниженому тиску та промивали водою (15,0 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (3х25,0 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (60,0 мл), сушили над Маг5О»4, розчинник потім видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-ВЕРХ з оберненою фазою (С18, 0,190 МК у воді, 0-4595 Месмі|. Отриманий продукт доводили насиченим водним розчином МансСоОз до рн-8, потім концентрували, водний шар екстрагували етилацетатом (3х50,0 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О»х, фільтрували та концентрували. Сполуку трет-бутил(25)-2-(ціанометил)-4-|7-(3- метил-4-піридил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (270 мг, 475 мкмоль, 3295 вихід, 99,095 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М-11:563.
Стадія в: 2-К25)-4-(7-(3-метил-4-піридил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(3- метил-4-піридил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (200 мг, 355 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (3,0 мл) додавали НСІ:діоксан (4 М, 3,0 мл, 33,8 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв в атмосфері М2. Органічний розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриманий продукт доводили насиченим водним розчином МансСоОз до рн-8, потім концентрували, водні фази екстрагували етилацетатом (3х15,0 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт 2-((25)-4-(7-(З-метил-4- піридил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2- іл|Іацетонітрил (125 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. РХМС ГЕСІ, М-11:463.
Зо Стадія с: 2-К25)-4-(7-(3-метил-4-піридил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(7-(З-метил-4- піридил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2- іл|Іацетонітрила (125 мг, неочищений) в ДХМ (3,0 мл) додавали ТЕА (137 мг, 1,35 ммоль, 188 мкл) та проп- 2-еноілхлорид (36,7 мг, 405 мкмоль, 33,1 мкл) при -60"С. Суміш перемішували при -60 "С протягом 30 хв. В реакційну суміш додавали метанол (10,0 мл) та суміш видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Ссетіпі 150725 мм'10 мкм; рухома фаза: Івода (0,059 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Вос: З290-6295,12 хв) та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4- (7-(З-метил-4-піридил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1- проп-2-еноіл-піперазин-2-ілІіацетонітрил (Приклад 345, 25,3 мг, 48,4 мкмоль, 1890 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-11:517.
ІН ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-4) б - 8,33 - 8,29 (м, 2Н), 6,83 (д, У - 5,6 Гц, 1Н), 6,65 - 6,50 (м, 1Н), 6,38 (дд, У - 1,6 Гц, У - 16,8 ГЦ.1Н), 5,82 (д, 9 - 10,8 Гц 1Н), 5,41 (уш. с., 1Н), 4,36 (дд, 9 - 4,8 Гц, У - 104
ГЦ. Н), 4,20 - 4,06 (м, 4Н), 4,97 (уш. д., У - 11,6 Гц 2Н),3,68 - 3,45 (м, 1Н), 3,40 - 3,31 (м, 2Н),3,26 - 3,15 (м, 1Н),3,15 - 3,03 (м, 2Н), 2,97 - 2,60 (м, 5Н), 2,91 (с, ЗН), 2,29 -2,21 (м, ЗН) 2,15 -2,10 (м, 1Н), 2,09 - 2,00 (м, 1Н) 1,88 - 1,70 (м, ЗН).
Приклад 346
З
М
(Є) щ; ра М
Ме (е З
М
Фо
М Ж 8) щ М,
М
СЕ, Ж
СІ
2-І4--2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(2-«трифлуорометил)феніл|)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Вг
Вг (Б) (сОс, ДхМ 9 бос, вод | (в он
СІ
Вос Вос р А пт
Ме Те ) "те З Ме Те З
М ет М М
М ра М НС діоксан СС
СОС. тет влома, толуен СОС о ши чня М | ори роя о; В,
СЕ, се, - сг, л сі сі сі
З
М
Вг (Є) е о (в) маша с! Ме (о З 1. піридин, ДХМ 090 30 хв М ------- 2. морфолін 0 9С 3.5 год дві стадії 17 95 | тем
М Ж 7;, (5)
М - І,
М
СЕ, ра
СІ
Стадія 1: До розчину (Е)-4-бромобут-2-енової кислоти (1,0 г, 6,06 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (5,0 мл) додавали (СОСІ)» (8,70 г, 68,5 ммоль, 6 мл, 11,3 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом 16 год в атмосфері М». Органічний розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт (Е)-4-бромобут- 2-еноілхлорид (1,3 г, неочищений) отримували у вигляді жовтої рідини та використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія А: трет-бутил /(25)-4-І7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-4-І7-І(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (1,30 г, 2,17 ммоль, 1,0 екв.) та (25)-1- метилпіролідин-2-іл|Іметанола (500 мг, 4,34 ммоль, 515 мкл, 2,0 екв.) в толуолі (20,0 мл) додавали трет-
ВиОМа (417 мг, 4,34 ммоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин хлориду натрію (30 мл) при 20 "С та екстрагували ЕА (3х30,0 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30,0 мл), сушили над
Маг25О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний ефір/Етилацетат- від 3/1 до ЕА/МеонН -: 10/1).
Продукт трет-бутил (25)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (1,10 г, 1,62 ммоль, 7595 вихід, 9695 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМСО (ЕСІ, М--1)|: 650.
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл/|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Ідвцетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-І7-ІЗ- хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 308 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (2,0 мл) додавали НсСі/діоксан (4 М, 2,0 мл, 26,0 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв в атмосфері
Ма. Органічний розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриманий продукт доводили насиченим водним розчином МансСоз до рн--8, потім концентрували, водну фазу екстрагували етилацетатом (3х20,0 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Маг50О», фільтрували та концентрували. Неочищений продукт 2-К25)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)фенілі-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (130 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС ГЕСІ, М'-11:551.
Стадія С: 2-(25)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл/|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(Е)-4-морфолінбут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7-І(З-хлоро-2-(трифлуорометил)фенілі|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (100 мг, 1812 мкмоль, 1,0 екв.) та піридина (115 мг, 1,45 ммоль, 117 мкл, 8,0 екв.) в ДХМ (3,0 мл) додавали (Е)-4-бромобут-2-еноілхлорид (133 мг, 727 мкмоль, 4,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після того, як вихідну речовину було витрачено, до вищевказаної суміші додавали морфолін (79,2 мг, 909 мкмоль, 80,0 мкл, 5,0 екв.) та перемішували при 0 "С протягом 3,5 год. Органічний розчинник видаляли при зниженому тиску.
Отриманий продукт доводили насиченим водним розчином МанНсСоОз до рН-8, потім концентрували, водні фази екстрагували етилацетатом (3х15,0 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О»,
фільтрували та концентрували. Вказану в заголовку сполуку 2-МК25)-4-(7-І(З-хлоро-2- (трифлуорометил)феніл|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- ілІ-1-КЕ)-4-морфолінбут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (Приклад 346, 21,7 мг, 30,6 мкмоль, 16,995 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'-11: 703.
ІН ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б - 7,40 (т,9У 8,0 Гц, -8,0 Гц 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,19 (д, У -8,0 Гу, 1Н), 7,00 - 6,93(м, 1Н), 6,59 (уш. с., 1Н), 6,57 - 6,40 (м, 1Н), 5,18 - 5,03 (м, 1Н), 4,38 (дд, У - 4,8 Гц, ) - 10,4
ГЦ), 4,16 (д.д... 6,8 Гц, у) - 10,4 Гц, 1Н), 4,14 - 4,04 (м, ЗН), 4. 04 - 3,88 (м, 2Н), 3,74 (тл9-44 Гц, - 4,8 ГЦ, 4Н), 3,52 (уш. с., 1Н), 3,41 - 3,23 (м, 2Н), 3,18 (д, 9 - 5,6 Гц, ЗН), 3,12 - 3,08 (м, 2Н),2,95 - 2,85 (м, 2Н), 2,30 - 2,15 (м, ЗН), 2,55 - 2,45 (м, 7Н), 2,34 - 2,24 (м, 1Н), 2,13 -2,00 (м, 1Н), 1,90 - 1,75 (м, ЗН).
Приклад 347
М
(Є) щ; и, М
Мо й се З
М
5
М Ж (8) о но,
М
СЕ, Ж
СІ
2-К25)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)фенілі-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-КЕ)-4-піролідин-1-ілбут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Ве пе им КМ Ве им що що що
М М о | М) М м НОЇ -діоксан, діоксан М сі СС ох о вад Со, вим п М | шо оС, 0.5 год
СЕ, ра се, ра СЕ, ра сі сі сі в о. :
Ф | Ї Ї
М мети Я н (е у ! | є 00/ со, дхм І є чення ' Ге) -----
К.СО,, КІ, ТГФ М Я тоос,2гюод 9 о оС, 0.5 год ' дві стадії 7 95 Фо ' он СІ к Жов гаки ТУ
СЕ, р
СІ
Введення: (Е)-4-бромобут-2-еноілхлорид. Розчин (Е)-4-бромобут-2-енової кислоти (1,00 г, 6,06 ммоль, 1,00 екв.) в (СОСІ)» (14,5 г, 114 ммоль, 10,0 мл, 18,9 екв.) та ДХМ (10,0 мл) перемішували при 70 С протягом 2 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску. Продукт (Е)-4- бромобут-2-еноілхлорид (1,00 г, неочищений) отримували у вигляді жовтого масла. Неочищену сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія А: 2-(25)-4-І7-(З-хлор -2--(трифлуорометил)феніл/|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Ідвцетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-І7-ІЗ- хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (700 мг, 1,08 ммоль, 1,0 екв.) в діоксані (5,0 мл) додавали Неіг»діоксан (4 М, 7,0 мл, 26,0 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, суміш концентрували та доводили насиченим водним розчином МансСоз до рн-7, потім екстрагували ЕА (10,0 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували.
Продукт 2-К25)-4-І(7-ІЗ-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (400 мг, 669 мкмоль, 62905 вихід, 9290 чистота) отримували у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М--1|: 550.
Стадія В: 0/0 2-(25)-1-КЕ)-4-бромобут- /2-еноіл|-4-(7-І(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-|((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ ,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7-І(З-хлоро-2-(трифлуорометил)фенілі|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (200 мг, 364 мкмоль, 1,00 екв.) та піридина (230 мг, 2,91 ммоль, 235 мкл, 8,0 екв.) в ДХМ (2,0 мл) додавали (Е)-4-бромобут-2-еноілхлорид (267 мг, 1,45 ммоль, 4,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в суміш додавали воду (10,0 мл) та екстрагували ДХМ (10,0 мл х 2). Органічний шар сушили над Мао, фільтрували та концентрували. Продукт 2-(25)-1-(Е)-4-бромобут- 2-еноіл/|-4-(7-(З-хлоро-2- (трифлуорометил)феніл|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил (300 мг, неочищений) отримували у вигляді коричневого масла.
Стадія С: 2-(25)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл/|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-піролідин-1-ілбут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До 0) розчину піролідина (306 мг, 4,30 ммоль, 359 мкл, 10,0 екв.), КаСОз (297 мг, 2,15 ммоль, 5,0 екв.) та КІ (21,4 мг, 129 мкмоль, 0,30 екв.) в ТГФ (2,0 мл) порціями додавали 2-(25)-1-КЕ)-4-бромобут-2-еноіл|-4-(7-|3- хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (300 мг, 430 мкмоль, 1,0 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, до суміші додавали воду (10,0 мл) та екстрагували
ДХМ (10,0 мл х 3). Органічний шар сушили над Ма»5О».4, фільтрували та концентрували. Отриманий продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех сетіпі С18 250"50мм"10 мкм; рухома фаза:
Івода (ІОмм МНАНСОз)-АСМІ; Вос: 70905-10095, З хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-4-|7-
ІЗ-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл/|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|Іпіримідин-4-іл|-1-(Е)-4-піролідин-1-ілбут-2-еноіл|піперазин-2-ілІіацетонітрил (Приклад 347, 17,1 мг, 24,5 мкмоль, дві стадії 790 вихід, 9990 чистота) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 687.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 7,41 (т, -8,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 7 - 8,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 7,06 -6,95 (м, 1Н), 6,47 (уш. д., ) - 14,0 Гц, 1Н), 5,20 - 4,60 (м, 1Н), 4,39 (дд, д 2 5,2, 10,8 Гц, 1Н), 4,22 - 4,07 (м, 4Н), 3,97 (уш. д., у) - 12,0 Гц, 2Н), 3,42 - 3,23 (м, ЗН), 3,21 - 3,04 (м, ЗН), 2,96 - 2,86 (м, 2Н), 2,79 - 2,64 (м, 5Н), 2,62 - 2,54 (м, АН), 2,49 (с, ЗН), 2,35 - 2,25 (м, 1Н), 2,13 - 2,01 (м, 1Н), 1,83 - 1,70 (м, 7Н).
Приклад 348 си ит, М
Мо т се З
М
ШЕ но М Ж (В
М
Фі й 2-М25)-4-(7-(3З-гідрокси-1-нафтил)-2-Ц1 8)-1-К28)-1-метилпіролідин-2-іл|етокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|іацетонітрил т сь: г ан мот» з : в р ІЙ Ме (2) (2) еру Ме Те) м
Щ М х --яяиоойхяя ох Ви хв)
Впо М | Ж ра дути Фо Н 0-259С, 1 год " М ЩО,
Фі М Ї 53 95 Впо М. пев ні
Фе Ф вс чи р
М Мо 2 ра
Мо ( М о) сНн,О (37 95), мавн.усМ М РО/С, Н, (15 функт/кв. дюйм) СС - «Ж дно Фо ро вЖен ли пе ТО Вон дві стадії 68 95 вВпио М. 2» г А в зни У чи
Мо з Н
М | (В) : (в) сао (8)-СВ5, ВН.-Ме»5 Н отв тм : ' І тГФ, 2500, 2 год І
Н ' 68 96 но М Ж І (в вос7 Вос7
М '
ЩІ ШИ
Введення: трет-бутил (28)-2-(18)-1-гідроксиетил|піролідин-1- карбоксилат. Суміш ВНзеМег25 (10 М в
ОМ, 610 мкл, 1,3 екв.) та (За5)-1-метил-3,3-дифеніл-За,4,5,6-тетрагідропіроло|1,2-с|/1,3,2|оксазаборола (1
М в толуолі, 938 мкл, 0,2 екв.) в ТГФ (10 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 год. Потім додавали розчин трет-бутил (2Н8)-2-ацетилпіролідин-1-карбоксилата (1,00 г, 4,69 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (10 мл) та суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали Меон (4 мл), концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ПЕ/ЕЇЮАС - від 50/11 до 5/1). трет-Бутил (28)-2-((1 8)-1-гідроксиетил|піролідин-1-карбоксилат (690 мг, 3,21 ммоль, 6895 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 5,19 (уш. с., 1Н), 3,79 - 3,59 (м, 2Н), 3,49 (уш. с., 1Н), 3,35 - 3,18 (м, 1Н), 2,04 - 1,90 (м, 1Н), 1,88 - 1,68 (м, ЗН), 1,47 (д,7Л -0,8 Гц, 9Н), 1,20 - 1,11 (м, ЗН).
Стадія А: бензил (25)-4-І7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(18)-1-(2А)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-2- іл|етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (28)-2-К1 А)-1-гідроксиетил|піролідин-1 -карбоксилата (263 мг, 1,22 ммоль, 1,2 екв.) в толуолі (15 мл) додавали трет-ВиОМа (196 мг, 2,04 ммоль, 2 екв.) при 0 "С протягом 10 хв. До суміші по краплях додавали бензил (25)-4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої/3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (700 мг, 1,02 ммоль, 1 екв.) в толуолі (15 мл) при 0 "б. Після перемішування при 0 "С протягом 0,5 год, в реакційну суміш додавали НгО (1 х 7 мл) та етилацетат (1 х 35 мл). Органічну фазу відокремлювали, промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 МК)/ацетонітрил)і. Бажані фракції збирали та нейтралізували до рН - 7 насиченим розчином МансСОз та екстрагували етилацетатом (1 х 100 мл). Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сполуку бензил (25)-4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-
І в)-1-К2А8)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-2-іл|етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (470 мг, 536 мкмоль, 5395 вихід, 95,695 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1): 838.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 8,09 (д, у х 8,4 Гц, 1Н), 7,73 (д, у -:8,0 Гц, 1Н), 7,53 - 7,48 (м, 2Н), 7,46 - 7,31 (м, 1ОН), 7,00 (д, У - 1,6 Гц, 1Н), 6,89 (д, 9 - 2,0 Гц, 1Н), 5,78 - 5,44 (м, 1Н), 5,30 - 5,08 (м, 4Н), 4,70 (уш. с., 1Н), 4,35 - 4,20 (м, ЗН), 4,08 - 3,79 (м, 2Н), 3,72 - 3,13 (м, 7Н), 3,12 - 2,64 (м, 4Н), 2,01 - 1,71 (м, 5Н), 1,46 (с, 9Н), 1,26 - 1,23 (м, ЗН).
Стадія В: бензил (25)-4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-Ц1 8)-1-К(2А)-піролідин-2-іл|етокси|-6,8- дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)-4-(7-(3- бензилокси-1-нафтил)-2-((1 В) -14-К28)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-2-іл|етокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (450 мг, 537 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (600 мкл) додавали ТФК (918 мг, 8,05 ммоль, 596 мкл, 15 екв.) при 0 "С в атмосфері азота. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Потім суміш концентрували при зниженому тиску. Сполуку бензил (25)-4-І(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-Ц18)-1-(2А)-піролідин-2-іл|етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої/3,4- а|Іпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (700 мг, неочищений, ТФК) отримували у вигляді жовтого масла.
Стадія С: бензил (25)-4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-(18)-1-К28)-1- метилпіролідин-2-іл|етокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. Суміш бензил (25)-4-(7-(3- бензилокси-1-нафтил)-2-((18)-1- М2А)-піролідин-2-іл|Іетокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (650 мг, 763 мкмоль, 1 екв., ТФК), формальдегіда (310 мг, 3,81 ммоль, 284 мкл, 5 екв., 3795 у воді) та АСОН (45,8 мг, 763 мкмоль, 43,6 мкл, 1 екв.) в Меон (15 мл) перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Потім додавали Мавнзсм (120 мг, 1,91 ммоль, 2,5 екв.) та суміш перемішували при 25 "С протягом 71 год. В реакційну суміш додавали Н2О (10 мл) при 0 "С, потім екстрагували етилацетатом (3 х 15 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 15 мл), сушили над Ма»5О»х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,190 МК)/ацетонітрил|. Бажані фракції збирали та нейтралізували до рН - 7 насиченим розчином Мансоз та екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл).
Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сполуку бензил (25)-4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-МК1 8)-1-К28)-1-метилпіролідин-2- іл|етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (260 мг, 339 мкмоль, дві стадії 68905 вихід, 97,995 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 0: 2-(25)-4-(7-(3З-гідрокси-1-нафтил)-2-К1 8)-1-(28)-1-метилпіролідин-2-іл|етокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іліІацетонітрил. МНз барботували в Меон (100 мл) при - 60 С протягом 20 хв. До розчину бензил (25)-4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-МК1 8)-1-(2А8)-1-метилпіролідин -2- іл|етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (260 мг, 346 60 мкмоль, 1 екв.) в Меон (15 мл) додавали Ра/сС (200 мг, 1095 чистота) та вищевказану суміш (МНземМеон, 15 мл) в атмосфері Мг2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Нг» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері На (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Каталізатор відфільтровували та концентрували при зниженому тиску. Сполуку 2-(25)-4-(7-(3З-гідрокси-1-нафтил)-2-К18)-1-К28)-1- метилпіролідин-2-іл|етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (180 мг, 65 300 мкмоль, 87905 вихід, 88,095 чистота) отримували у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, Ма-1). 528.
Стадія Е: 2-(25)-4-(7-(3З-гідрокси-1-нафтил)-2-К1 8)-1-(28)-1-метилпіролідин-2-іл|етокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До суміші 2-(25)-4-(7-(3З-гідрокси-
1-нафтил)-2-Ц1 2)-1- К2А)-1-метилпіролідин-2-іл|етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІацетонітрила (180 мг, 341 мкмоль, 1 екв.) та ТЕА (345 мг, 3,41 ммоль, 475 мкл, 10 екв.) в
ДХМ (8 мл) порціями додавали проп-2-еноілхлорид (30,9 мг, 341 мкмоль, 27,8 мкл, 1 екв.) при -40 "С та суміш перемішували при - 40 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш виливали в насичений розчин Мансоз (2 мл) при 0 "С, а потім екстрагували СНгоСі» (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (А2Оз; етилацетат/Метанол - від 20/1 до 3/1). Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/об) -
АСМІ; Во»: 4295 - 72905, 12 хв). Вказану в заголовку сполуку 2-Ц(25)-4-І7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-(18)-1-К2А)- 1-метилпіролідин-2-іл|етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2- іл|Ідацетонітрил (Приклад 348, 23,5 мг, 39,9 мкмоль, 12905 вихід, 99,095 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма11: 582.
Умови СФХ: «09-35 3 5 40 3 МЛ Колонка: СпПігаісе! 00-3 100х4,6мм В.Д., З мкм Рухома фаза: метанол (0,0595 ДЕА) в СОг» від 595 до 40956 Швидкість потоку: З мл/хв Довжина хвилі: 220 нм».
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-ая) б - 8,09 (д, У 2 8,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, у 28,0 Гц, 1Н), 7,39(т,9 7,6 Гц, 1Н), 7,32 - 7,23 (м, 1Н), 6,98 - 6,74 (м, ЗН), 6,31 (уш. д., У - 16,4 Гц, 1Н), 5,85 (уш. д., ) - 10,4 Гц, 1Н), 5,27 - 5,15 (м, 1Н), 5,11 (уш. с., 1Н), 4,62 (уш. с., 1Н), 4,33 - 4,00 (м, 5Н), 3,75 - 3,38 (м, 2Н), 3,27 - 2,81 (м, 7Н), 2,75 - 2,62 (М, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 2,47 - 2,31 (м, 1Н), 2,11 - 1,96 (м, 1Н), 1,86 - 1,69 (м, ЗН), 1,34 (д, У - 6,4 Гц, ЗН).
Приклад 349 ки ит, М
Мо й ее З
М
Фо
М АЖ ,,, (8)
І о І,
М а
Е
2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(3-флуоро-2,6-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропі - - - -- --3-33-3- ово г ДМА лв2вос, 2 вод доп дерти ол пов о
Е 100 96 і Е Е Е рий (й дн т, Ве , М Ме й
Ме (2) Мме7 т (2)
М я т ем й с пл ж СС
СОС я досто РЕ о се тв дви М | ше / м
Е тим мет І)
М хо М -40 9, год 295 ра
Е
Стадія 1: 2-бромо-6-флуоро-3-метил-бензальдегід. До розчину 2-бромо-4-флуоро-1-метил-бензола (10 г, 522,9 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (200 мл) додавали І СА (2 М в толуолі, 31,7 мл, 1,2 екв.) при -78 "С в атмосфері азота. Після перемішування при -78 "С протягом 2 год, додавали розчин ДМФА (4,64 г, 63,5 ммоль, 4,88 мл, 1,2 екв.) при -78 "С. Суміш обережно нагрівали до 25 "С та перемішували протягом 0,5 год. В суміш додавали воду (5 мл) та суміш розбавляли сумішшю петролейний ефір/етилацетат (50 мл/5 мл) та водою (50 мл). Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сполуку 2-бромо-6-флуоро-3-метил- бензальдегід (11,5 г, 52,9 ммоль, 10095 вихід) отримували у вигляді безбарвного масла.
Стадія 2: (2-бромо-6-флуоро-3З-метил-феніл)уметанол. До розчину 2-бромо-6-флуоро-З-метил- бензальдегіда (11,5 г, 52,9 ммоль, 1 екв.) в МеонН (100 мл) додавали МавВнНа (2,20 г, 58,2 ммоль, 1,1 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. В суміш додавали воду при 0 "С та суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат від 50/1 до 3/1). Бажані фракції збирали та концентрували при зниженому тиску. Сполуку (2-бромо-6-флуоро-3-метил-феніл)метанол (8,5 г, 38,4 ммоль, 7395 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М-17): 201.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 7,20 (дд, у - 6,4, 8,4 Гц, 1Н), 6,98 (т, У - 8,8 ГЦ, 1Н), 4,88 (д, У - 2,0
Гц, 2Н), 2,41 (с, ЗН), 2,35 - 2,11 (м, 1Н).
Стадія 3: 3-бромо-2-(бромометил)-1- флуоро-4-метил-бензол. До суміші (2-бромо-6-флуоро-3З-метил- феніл)метанола (5 г, 22,8 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (100 мл) порціями додавали РВ"гз (12,4 г, 45,6 ммоль, 2 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 25 "С протягом 1 год, суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок розбавляли етилацетатом (100 мл) та промивали льодяною водою (1 х 50 мл), 1095 водним розчином гідрокарбонату натрію (2 х 50 мл) та насиченим водним розчином натрій хлориду (1х 20 мл).
Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний ефір/Етилацетат - від 1/0 до 10/1). Сполуку 3-бромо-2-(бромометил)-1-флуоро-4-метил-бензол (5,6 г, 19,9 ммоль, 87905 вихід) отримували у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 7,20 (дд, У -6,4,8,0 Гц, 1Н), 6,97 (т, У - 8,8 Гц, 1Н), 4,70 (д, у - 2,0
Зо Гц, 2Н), 2,41 (с, ЗН).
Стадія 4: 3-бромо-1-флуоро-2,4-диметил-бензол. До розчину З3-бромо-2-(бромометил)-1-флуоро-4- метил-бензола (5,6 г, 19,9 ммоль, 1 екв.) в ДМФА (50 мл) додавали Мавна (1,50 г, 39,7 ммоль, 2 екв.) та
Адм» (6,75 г, 39,7 ммоль, 6,68 мл, 2 екв.) при 25 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год.
Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг50», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено- фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 мурашина кислота)/ацетонітрил)). Суміш концентрували при зниженому тиску. Сполуку 3-бромо-1-флуоро-2,4-диметил-бензол (2,1 г, 9,93 ммоль, 50905 вихід, 9690 чистота) отримували у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (400МГу, хлороформ-а) б - 7,05 (дд, / 6,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,91 (т, у - 8,8 Гц, 1Н), 2,38 (с, ЗН), 2,35 (д, У - 2,4 Гц, ЗН).
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(З-флуоро-2,6-диметил-феніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси/|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,06 ммоль, 1 екв.), 3-бромо-1-флуоро-2,4-диметил-бензола (430 мг, 2,12 ммоль, 2 екв.), КиРпо5-Ра-с3 (177 мг, 212 мкмоль, 0,2 екв.), С52СОз (863 мг, 2,65 ммоль, 2,5 екв.) в толуолі (10 мл) дегазували та продували Ме З рази, а потім суміш перемішували при 70 "С протягом 12 год в атмосфері М2. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над
Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз, етилацетат/метанол - від 100/1 до 10/1) та додатково очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 мурашина кислота)/ацетонітрил)|. РН фракцій, що містять продукт, доводили до рН - 7 насиченим водним розчином
МансСоОз та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сполуку трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(З-флуоро-2,6-диметил-феніл)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (20 мг, 28,6 мкмоль, 395 вихід, 85905 чистота) отримували у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М--1): 594.
Стадія в: 2-К25)-4-(7-(3-флуоро-2,6-диметил-феніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|дацетонітрил. До розчину трет-бутил /(25)-2- (ціанометил)-4-(І7-(З-флуоро- 2,6-диметил-феніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (20 мг, 33,7 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (100 мкл) додавали
ТФК (57,6 мг, 505 мкмоль, 37,4 мкл, 15 екв.). Після перемішування при 25 "С протягом 1 год, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Сполуку 2-|(25)-4-(7-(3-флуоро-2,6-диметил-феніл)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (20,5 мг, 33,7 мкмоль, 10095 вихід, ТФК) отримували у вигляді жовтого масла.
Стадія с: 2-К25)-4-(7-(3-флуоро-2,6-диметил-феніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (3-флуоро-2,6-диметил-феніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрила (20,5 мг, 33,7 мкмоль, 1 екв., ТФК) в ДХМ (1 мл) додавали ТЕА (34,1 мг, 337 мкмоль, 46,9 мкл, 10 екв.) при - 40 "С. Потім по краплях додавали проп-2-еноілхлорид (3,05 мг, 33,7 мкмоль, 2,75 мкл, 1 екв.) в ДХМ (1 мл) та суміш перемішували при - 40 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин МанНсСоОз (0,1 мл) та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою преп-ТШХ (5102, дихлорометан/метанол - 10/1) та додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 150 7 25 " 10мкм; рухома фаза: Івода (0,22595 МК) - АСМІ; Вос: 1695 - 4395, 9 хв). Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4-(7-(3-флуоро- 2,.6-диметил-феніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1- проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 349, 0,39 мг, 0,693 мкмоль, 295 вихід, 97,39 чистота) отримували у вигляді безбарвної твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М'н11: 548.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,06 - 6,92 (м, 1Н), 6,84 (т,у -:8,8 Гц, 1Н), 6,70 - 6,49 (м, 1Н), 6,42 (д, у 215,2 Гц, 1Н), 5,85 (д, У - 10,4 Гу, 1), 5,09 (уш. с., 1Н), 4,60 (уш. с., 1Н), 4,39 - 4,27 (м, 1Н), 4,25 - 3,83 (м, 5Н), 3,75 - 3,22 (м, 5Н), 3,19 - 2,47 (м, ТОН), 2,34 - 2,21 (м, 6Н), 2,21 - 1,89 (м, 4Н).
Приклад 350 си три
Ме (е З
М со но М Ж 0 о і А 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(3-гідроксинафтален-1-іл)-2-((ВА)-1-метилпіролідин-3-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил їос о 1 мет те ОО «гу рану Впо Ве в ме І 3 М М ї і Хе СРВА, ОА СС шли
М то ; НОдс трет-ВиОМа, топуен
СС свое ру пор зими ДИ нм АЖ Ра (дра), С85СО», ЩІ
М З ВиРпов, топуен 90 оС, 5 год 69 96 Ф Ф
Вос Вос ри ри риу;
Ме т Ме І ме 23
М М М
Тем Ра/С, Н,, (15 фунт/кв.дюйм) "хм ФК, дхМ м
Впо Се мн; меон мес но. Се 2БОС,1тод о НО СОС с уч ТО то о о 8 а єв
М
«Ж Фо с вот но м | йо,
Метт 8 "
Стадія А: трет-бутил (25)-4-(7-(3-бензилокси-1- нафтил)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. Суміш З-бензилокси-1-бромо-нафталена (Проміжна сполука 29, 1,01 г, 3,21 ммоль, 1,3 екв.), трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл- 5,6,7,8- тетрагідропіридо|З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 66, 1 г, 2,47 ммоль, 1 екв.), С52СОз (2,01 г, 6,18 ммоль, 2,5 екв.), ВИР поз (230 мг, 494 мкмоль, 0,2 екв.) та Раз(аба)з (452 мг, 494 мкмоль, 0,2 екв.) в толуолі (50 мл) дегазували та продували М» З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 5 год в атмосфері М2. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний ефір/Етилацетат - від 100/1 до 3/1). Сполуку трет-бутил (25)-4-(7-(3-бензилокси-1- нафтил)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (1,2 г, 1,71 ммоль, 6995 вихід, 9195 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Ма-1|: 637.
Стадія В: трет-бутил (25)-4-І7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н- піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(3-бензилокси-1- нафтил)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-2-«(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (1,2 г, 1,88 ммоль, 1 екв.) в етилацетаті (50 мл) додавали т-СРВА (382 мг, 1,88 ммоль, 8595 чистота, 1 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 0,5 год, реакційну суміш виливали в насичений водний розчин Маг52Оз (20 мл), а потім екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над Ма»5О, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/Ммеон - від 100/1 до 10/1). Сполуку трет-бутил (25)-4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (900 мг, 1,30 ммоль, 6995 вихід, 9495 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1): 653.
Стадія С: трет-бутил (25)-4-(І7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-((ЗА)-1-метилпіролідин-З3-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(З3-бензилокси-1-нафтил)-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (793 мг, 1,22 ммоль, 1 екв.) в толуолі (10 мл) додавали трет-ВИОМа (350 мг, 3,65 ммоль, З екв.) та (38)-1-метилпіролідин-З-іл|метанол (420 мг, 3,65 ммоль, З екв.) при 0 "с.
Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О.х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний ефір/Етилацетат - від 10/1 до 0/1). Сполуку трет-бутил (25)-4-(7-(З-бензилокси-1-нафтил)-2-((ЗА)-1-
метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат (700 мг, 944 мкмоль, 7895 вихід, 9590 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Ма11: 704.
Стадія 0: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(3З-гідрокси-1-нафтил)-2- |(ЗА)-1-метилпіролідин-3- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. МНз барботували в Ммеон (100 мл) при - 60 "С протягом 10 хв. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(3-бензилокси-1-нафтил)-2-І(ЗВ) -1- метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (700 мг, 994 мкмоль, 1 екв.) в МеонН (20 мл) додавали сухий Ра/сС (300 мг, 1095 чистота) та вищевказаний розчин МНзеМеон (20 мл) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Нго кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Каталізатор відфільтровували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 мурашина кислота)/ацетонітрил))Ї. рН фракцій, що містять продукт, доводили до рН - 7 насиченим водним розчином Мансо»з та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту. Сполуку трет-бутил /(25)-2-(ціанометил)-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2- |(ЗА)-1-метилпіролідин-З3-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (400 мг, 619 мкмоль, 62905 вихід, 9590 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1): 614.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б - 8,02 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, у 8,4 Гц, 1Н), 7,38 (т,9 7,2 Гц, 1Н),7,29(т,9-7,2 Гц, 1Н), 6,88 (д, у -2,0 Гц, 1Н), 6,70 (д, У 2,0 ГЦ, 1Н), 4,57 (уш. с., 1Н), 4,36 - 4,22 (м, 2Н), 4,17 - 4,14 (м, 1Н), 4,02 (уш. д., У - 13,6 Гц, 2Н), 3,85 (уш. д., У - 12,8 Гц, 1Н), 3,47 - 3,08 (м, ЗН), 3,07 - 2,64 (м, 12Н), 2,56 (с, ЗН), 2,27 - 2,14 (м, 1Н), 1,89 - 1,75 (м, 1Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадія ЕЕ: 0/0 2-М25)-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-((ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(3- гідрокси-1-нафтил)-2-((ЗА)-1-метилпіролідин-3-ілметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (400 мг, 651 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (500 мкл) додавали ТФК (743 мг, 6,52 ммоль, 482 мкл, 10 екв.). Після перемішування при 25 "С протягом 1 год, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Сполуку 2-((25)-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-|(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|дацетонітрил (409 мг, неочищений, ТФК) отримували у вигляді коричневого масла та використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. РХМС ГЕСІ, М'-1|: 514.
Стадія Р: 2-(25)-4-І7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-І(ЗА)-1-метилпіролідин- З-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-(7-(З-гідрокси- 1-нафтил)-2-((ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (409 мг, 651 мкмоль, 1 екв., ТФК) в ДХМ (10 мл) додавали ТЕА (659 мг, 6,52 ммоль, 907 мкл, 10 екв.) при 0 "С. Після додавання, по краплях додавали проп-2-еноілхлорид (53,1 мг, 586 мкмоль, 47,8 мкл, 0,9 екв.) в ДХМ (1 мл) при -40 "С. Отриману суміш перемішували при - 40 "С протягом 0,5 год.
Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин МанНсоз (1 мл) та екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, етилацетат/мМеон : від 100/1 до 5/1) та додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Воб5іоп сгееп 005 150730 5 мкм; рухома фаза:
Івода (0,22595 МК) - АСМІ; Воо: 1195 - 4190, 10 хв). Суміш доводили до рН - 8 насиченим водним розчином
Мансоз та екстрагували дихлорометаном (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-(7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-((ЗА)-1-метилпіролідин-
З-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 350, 25,5 мг, 39,9 мкмоль, 695 вихід, 8990 чистота) отримували у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1|: 568.
ІН ЯМЕ (400МГу, оцтова кислота-да) б - 8,07 (д, ) 2 8,4 Гц, 1Н), 7,66 (д, у -:8,0 Гц, 1Н), 7,39(т,9- 7,2
Гц, 1н),7,29(т,9-7,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, У - 1,6 Гц, 1Н), 6,75 (уш. с., 1Н), 6,38 (д, у) - 16,8 Гц, 1Н), 5,87 (д, У - 10,0 Гц, 1Н), 5,23 - 5,01 (м, 1Н), 4,98 - 4,49 (м, 4Н), 4,43 (с, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 4,23 - 4,00 (м, 1Н), 3,99 - 3,51 (м, 5Н), 3,50 - 3,23 (м, 4Н), 3,17 - 2,91 (м, 8Н), 2,63 - 2,24 (м, 1Н).
Приклад 351 ще ра М
Мо т е З
М гм кА
М (в)
Н
М
Ф хм (2 2-К25)-4-(2-(1Н-імідазол-2-ілметокси)-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп- 2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил (в)
Н (в) ТР ТР раки М ОНР, РТЗА. Н,О ц ПАН, ТГФ В (д | И - ЖИ рах пря ти но
МА (у ТТ, 60 ос, 16 год Ф Що б. 1 год 24 Що 73 90 М (2 й М (а бь2 (е374 Н ра ай те По Мме7т» м мо (2) щ но М (Р З
ІС) М м ро і со На РИС Фе
МУ - - - 4--н1х М 2» трет-ВиОМма, толуен ЖШ--26626222О222 М. -У " й І ов І " я, Те вс Фф І У т4 96 ФІ
Фі з М 8 о ЩО, і, ща ще ра М мо. М Мо (8) (5) (о) М «Ж сі тм
ДК твон.н.,О, месн Де ок АЖ вот зп хо 36 90 Ф М (в) ТНР ЗА о н зе І
М
Ф І є І; с М--И (з
Ф М / (2
Стадія 1: етил 1-тетрагідропіран-2-ілімідазол-2-карбоксилат. Суміш етил 1Н-імідазол-2-карбоксилата (5 г, 35,7 ммоль, 1 екв.), ОНР (33,0 г, 392 ммоль, 35,9 мл, 11,0 екв.) та РТЗА"Н2гО (400 мг, 2,32 ммоль, 6,516-2 екв.) в ТГФ (100 мл) перемішували при 60 "С (температура масляної бані) протягом 16 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску, а потім розбавляли етилацетатом (100 мл) та водою (100 мл). Відокремлений органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат від 20/11 до 1/1) з отриманням етил 1-тетрагідропіран-2-ілімідазол-2-карбоксилата (6,2 г, 26,0 ммоль, 73905 вихід, 9495 чистота) у вигляді світло-жовтого масла.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 7,40 (д, 7-08 Гц, 1Н), 7,16 (д, у - 0,8 Гц, 1Н), 6,21 (дд, у - 2,0, 10,0 ГЦ, 1Н), 4,39 (д.кв., 7 -0,8, 7,2 Гц, 2Н), 4,20 -4,10 (м, 1Н), 3,71 (дт, У - 2,8, 11,6 Гц, 1Н), 2,13 - 2,03 (м, 1Н), 2,03 - 1,88 (м, 1Н), 1,80 - 1,55 (м, 4Н), 1,42(т,9 - 7,2 Гц, ЗН).
Стадія 2: (1-тетрагідропіран-2-ілімідазол-2-іл)уметанол. В розчин етил 1-тетрагідропіран-2-ілімідазол-2- карбоксилата (2 г, 8,92 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (40 мл) додавали ГіАІНа (758 мг, 20,0 ммоль, 2,24 екв.) 3-я порціями при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин Ма»5О4 (2,89 мл), фільтрували та фільтрат концентрували.
Залишок очищали за допомогою хроматографії (АІ26Оз, ЕОАсС/Меон від 1/0 до 10/1) з отриманням (1- тетрагідропіран-2-ілімідазол-2-ілуметанола (1,57 г, 7,75 ммоль, 8795 вихід, 90905 чистота) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-дл) б - 7,27 (д, У 2 1,6 Гц, 1Н), 6,89 (д, у) 21,2 Гц, 1Н), 5,54 (дд, У - 2,4, 10,0
ГЦ, 1Н), 4,74 - 4,61 (м, 2Н), 4,15 - 3,99 (м, 1Н), 3,76 - 3,68 (м, 1Н), 2,06 - 1,88 (м, ЗН), 1,84 - 1,60 (м, ЗН).
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(1-нафтил)-2-(1-тетрагідропіран-2-ілімідазол-2-ілуметокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-метилсульфініл-7- (1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (Проміжна сполука 64, 380 мг, 654 мкмоль, 1 екв.) та (1-тетрагідропіран-2-ілімідазол-2- іл)метанола (238 мг, 1,31 ммоль, 2 екв.) в толуолі (0,4 мл) додавали трет-ВиОМа (126 мг, 1,31 ммоль, 2 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли водою (10 мл) та екстрагували ЕІЮАс (2 х 20 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (5іО», ПЕ/ЕІЮДАсС від 3/1 до 1/3) з отриманням бензил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(1- нафтил)-2-К1-тетрагідропіран-2-ілімідазол-2-іл)уметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (270 мг, 363,19 мкмоль, 56905 вихід, 9490 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн1): 699.
Стадія В: 2-К25)-4-(7-(1-нафтил)-2-(1-тетрагідропіран-2-ілімідазол-2-іл)метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ідацетонітрил. МНз барботували в МеонН (3 мл) при -40 "С протягом 10 хв. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(1-нафтил)-2-(1-тетрагідропіран-2-ілімідазол- 2-іл)уметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (260 мг, 372 мкмоль, 1 екв.) в МеоН (3 мл) додавали вищевказаний розчин, потім Ра/С (100 мг, 1095 чистота) в атмосфері Ме».
Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не» 6 раз. Реакційну суміш перемішували в атмосфері Н» (15 фунт/кв. дюйм) при 28 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-|(25)-4-І7-(1-нафтил)-2-((1-тетрагідропіран-2- ілімідазол-2-ілуметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (160 мг, 275 мкмоль, 7495 вихід, 9795 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС ГЕСІ, М-1): 565.
Стадія С: 0 2-(25)-4-(7-(1-нафтил)-2-((1- тетрагідропіран-2-ілімідазол-2-ілуметокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-(7-(1-нафтил)- 2-(1-тетрагідропіран-2-ілімідазол-2-ілуметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (160 мг, 283 мкмоль, 1,00 екв.) та ОІЕА (73,2 мг, 567 мкмоль, 98,7 мкл, 2,00 екв.) в ДХМ (3 мл) по краплях додавали проп-2-еноілхлорид (38,5 мг, 425 мкмоль, 34,7 мкл, 1,50 екв.) при -40 "С. Суміш перемішували при -40 "С протягом 10 хв. Після завершення реакції, до суміші додавали насичений водний розчин МансСоО»з (1 мл) та воду (3 мл). Шари розділяли. Водну фазу екстрагували ЕТОАсС (2 х 5 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг6Оз, ЕЮАсС/Меон від 50/1 до 10/1) з отриманням 2-|(25)-4-І(7-(1- нафтил)-2-К1- тетрагідропіран-2-ілімідазол-2-іл)уметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1- проп-2-еноіл-піперазин-2-іліІацетонітрила (80 мг, 101 мкмоль, 3695 вихід, 7890 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМСО (ЕСІ, Ман1): 619.
Стадія 0: 2-(25)-4-(2-(1Н-імідазол-2-ілметокси)-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|іацетонітрил. Розчин 2-М(25)-4-І7-(1-нафтил)-2-(1-тетрагідропіран-2- ілімідазол-2-ілуметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2- іл|Ідацетонітрила (67 мг, 84,5 мкмоль, 1 екв.) та Т5ОН-НгО (48,2 мг, 253 мкмоль, З екв.) в МесМ (1,5 мл) перемішували при 60 "С протягом З год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин МанНСОз (1 мл) при 0 "С. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- 60 хроматографії (вода (0,195 МНзеНгО)/ацетонітрил)|. Бажані фракції збирали та ліофілізували. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепехбупегді С18 150730 мм"4 мкм; рухома фаза:
Івода (0,22595 МК) - АСМІ; Воо: 2095 - 5095, 10,5 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували. з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-|(25)-4-(2-(1Н-імідазол-2-ілметокси)-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 351, 2,55 мг, 4,22 мкмоль, 5,495 вихід, 65 9690 чистота, МК) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 535.
Умови СФХ: Колонка: СпігаІрак А5-3 50х4,6 мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: метанол (0,0590 ДЕА) в СО» від 595 до 4095, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 8,26 - 8,20 (м, 1Н), 7,92 - 7,82 (м, 1Н), 7,63 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,56 - 7,48 (м, 2Н), 7,45 (т, 9-80 Гц, 1Н), 7,17 (д, У-7,2 Гц, 1Н), 7,08 - 6,99 (м, 2Н), 6,69 - 6,52 (м, 1Н), 6,46 - 6,32 (м, 1Н), 5,84 (уш. д., 9-11,2 ГЦ, 1Н), 5,56 - 5,44 (м, 2Н), 5,24 - 4,90 (м, 1Н), 4,88 - 4,14 (м, 4Н), 4,14 - 3,79 (м, 2Н), 3,79 - 3,37 (м, ЗН), 3,35 - 2,64 (м, 4Н), 2,61 - 2,49 (м, 1Н).
Приклад 352 ще те, М
Мо й се З
М
Фо м Ж 8)
ЇЇ в М - З. й М ра 2-(25)-4-(7-(4-циклопропіл-З-піридил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|іацетонітрил
ВГ »--вон --- ' 'ч тт т :щть-
Ра(арросі,, РО
М 2 зга М
До евро ДМФА, Н.О, 60 С, 6 год осві 90
Вос р її й й т. М , Щі
Мо г) мет ї З ме з
М | й М
М ІЧ ві Вг Со НСІ діоксан СС
НМ й шт В) Ра,(дба)з, Кир пов ; ПСтдоквдн
М (в) І; он лото ч ех М по, 2 ос, 30 хв Й хх М | по, ра 24,5 96 Ж-Е ре й у;
ще 7, М в) Ме (5)
СІ 2 -- 3-х їі
ТЕА, ДХМ - 60 С, 30 хв Фо дві стадії 8 965 | Ж
М «,, (5) ї Ех М от о, ря М й
З-бромо-4-циклопропілпліридин. Суміш 3,4-дибромопіридина (3,0 г, 12,7 ммоль, 1,0 екв, циклопропілборної кислоти (1,09 г, 12,7 ммоль, 1,0 екв.), Ра(арросСі» (927 мг, 1,27 ммоль, 0,10 екв.), КзРО4 (8,06 г, 38,0 ммоль, 3,0 екв.) в ДМФА (15,0 мл) та НгО (3,0 мл) дегазували та продували М» З рази, а потім суміш перемішували при 60 "С протягом 6 год в атмосфері М». Органічний розчинник промивали водою (80,0 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (3х100 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (300 мл), сушили над Маг5О», розчинник потім видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний ефір : етилацетат- від 30 : 1 до 20 : 1). Сполуку 3-бромо-4-циклопропіл-піридин (630 мг, 3,17 ммоль, 2590 вихід, 99,690 чистота) отримували у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М--1|: 198.
ІН ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 5 - 8,69 - 8,61 (м, 1Н), 8,39 - 8,32 (м, 1Н), 6,75 - 6,71 (м, 1Н), 2,29 - 2,18 (м, 1Н), 1,20 - 1,12 (м, 2Н), 0,84 - 0,77 (м, 2Н).
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(4-циклопропіл-З-піридил)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 66, 500 мг, 1,06 ммоль, 1,0 екв.), 3-бромо-4-циклопропіл- піридина (315 мг, 1,59 ммоль, 1,50 екв.), Раз(аба)з (97,09 мг, 106 мкмоль, 0,10 екв.), КиРПпоз (99,0 мг, 212 мкмоль, 0,20 екв.) та С52СОз (1,04 г, 3,18 ммоль, 3,0 екв.) в толуолі (5,0 мл) дегазували та продували М»2 З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год в атмосфері М2. Органічний розчинник промивали водою (15,0 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50,0 мл), сушили над Ма»5О»4, розчинник потім видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою |С18, 0,195
МНзеНгО у воді, 0-6095 Месм)|. Отриманий продукт потім концентрували, водну фазу екстрагували ЕА (3х50 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували. Сполуку трет- бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(4-циклопропіл-З-піридил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (180 мг, 260 мкмоль, 24,595 вихід, 8595 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М--11:589.
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(4-циклопропіл-З-піридил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(4- циклопропіл-З-піридил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (30,0 мг, 43,3 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (1,0 мл) додавали НеСігдіоксан (4 М, 1,0 мл, 92,4 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв в атмосфері М2. Органічний розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриманий продукт доводили насиченим водним розчином МансСоОз до рн-8, потім концентрували, водну фазу екстрагували етилацетатом (3х10 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт 2-((25)-4-(7-(4-циклопропіл-3- піридил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2- іл|Іацетонітрил (30,0 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС ГЕСІ, Мн1|: 489.
Стадія С: 2-((25)-4-(7-(4-циклопропіл-З-піридил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліІацетонітрил. До розчину 2-МК25)-4-І(7-(4- циклопропіл-З-піридил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (30,0 мг, 61,4 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (1,50 мл) додавали ТЕА (31,1 мг, 307 мкмоль, 42,7 мкл, 5,0 екв.) та проп-2-еноілхлорид (8,34 мг, 92,1 мкмоль, 7,51 мкл, 1,50 екв.) при -60 "б.
Суміш перемішували при -60 "С протягом 30 хв в атмосфері М». В реакційну суміш додавали метанол (6,0 мл) та видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; ВоОс: 3390-6395, 12 хв) та ліофілізували.
Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4-(7-(4-циклопропіл-З-піридил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-
6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил (Приклад 352, 2,71 мг, 4,97 мкмоль, 8,195 вихід, 99,590 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ,
М--1|: 543.
ІН ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б - 8,29 (5 1Н), 8,26 (д, 95,2 Гц, 1Н), 6,68 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 6,64 - 6,53 (м, 1Н), 6,40 (дд, 9У-0,8 Гц, У-16,8 Гу, 1Н), 5,52 (д, У-10,4 Гц, 1Н), 5,07 (уш. с., 1Н), 4,39 (дд, уУ-4,8 Гц, уе10,4 ГЦ, 1Н), 4,29 -4,23 (м, 1Н), 4,21 -4,15 (м, 2Н), 4,13 - 4,07 (м, 1Н), 4,00 - 3,95 (м, 1Н), 3,57 (уш. с., 1Н), 3,44 - 3,24 (м, 4Н), 3,17 - 3,03 (м, 2Н), 2,94 (дд, У-8,8 Гц, У-16,8 Гц, 1Н), 2,87 -2,80 (м, 2Н), 2,73 - 2,64 (м, 1), 2,49 (с, ЗН), 2,35 -2,22 (м, ЗН), 2,11 -2,00 (м, 1Н), 1,89 - 1,76 (м, ЗН),1,17 - 1,11 (м, 2Н), 0,90 - 0,77 (м, ЗН).
Приклад 353
М
М
Фо
М Ж ,,, (З)
ЩУ М й р,
М
Щ й 1-(ЗА)-3-метил-4-І(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он в це чи сх (в шо ц ши сі в М І; М
Зам Й ра хм РКОН), С, Н,, (15 фунт/кв.дюйм) | м роуеун йог ан, | Мен ос, 4 го, нм Ж ра , ен о и на м о НН я; р Ж и
Вос
Вг ї н М
М. (в во С са Се
М о
Рава)», КиРпоє СС тек ЗМ Ж с СО й с8,СО,, топуен " А тв) 30 ос, 40 хв М | Ж птн В) ТЕА, ДХМ, " Мо що овес, т тод ФІ І; ЩІ М о І, три стаді ов, о;
Ф й Ф 7 С й
Стадія А: трет-бутил (3Н)-4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4а|піримідин-4-іл)-3-метил- піперазин-1-карбоксилат. Розчин 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідина (1,5 г, 5,10 ммоль, 1 екв.), трет-бутил (З3А)-3-метилпіперазин-1-карбоксилата (1,12 г, 5,61 ммоль, 1,1 екв.), ОІЕА (1,32 г, 10,2 ммоль, 1,78 мл, 2 екв.) в ММР (30 мл) перемішували при 100 "С протягом 7 год. В суміш додавали воду (90 мл). Отриману суміш розбавляли ЕІАс (20 мл) та екстрагували ЕЮАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (40 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок суспендували (ПЕ: ЕІЮАс - 3:1, 20 мл) та фільтрували, та осад на фільтрі промивали (ПЕ: ЕТОАс - 31, 40 мл) з отриманням трет-бутил (3Н8)-4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл)-3-метил- піперазин-1-карбоксилата (0,9 г, 1,73 ммоль, 34 95 вихід, 88,0 95 чистота) у вигляді сірої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Ма11: 458.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) б - 7,38 - 7,27 (м, 5Н), 4,28 - 4,18 (м, 1Н), 4,16 - 3,80 (м, 2Н), 3,74 (уш. д., - 13,6 Гц, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 3,65 - 3,52 (м, 2Н), 3,41 - 3,27 (м, 1Н), 3,21 - 2,89 (м, 2Н), 2,74 - 2,58 (м, АН), 1,48 (с, 9Н), 1,23 (д, У - 6,8 Гц, ЗН).
Стадія В: трет-бутил (38)-4-(7-бензил-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-3-метил-піперазин-1-карбоксилат. До розчину ((25)-1-метилпіролідин-2- іл|метанола (566 мг, 4,91 ммоль, 583 мкл, 2,5 екв.) в ТГФ (20 мл) додавали Ман (157 мг, 3,93 ммоль, 60,0 до чистота, 2 екв.) при 0 "С та перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Потім до суміші додавали трет- бутил (38)-4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл)-3-метил-піперазин-1- карбоксилат (900 мг, 1,97 ммоль, 1 екв.). Реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 12 год у пробірці в атмосфері М». В суміш додавали воду (15 мл). Суміш розбавляли ЕОАс (10 мл) та екстрагували ЕОАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (40 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг50О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонки з оберненою фазою (АСМ/Вода (0,195 МК) - 35 95) з отриманням трет-бутил (3Н)-4-(7-бензил-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|-3-метил-піперазин-1-карбоксилата (680 мг, 1,14 ммоль, 58 95 вихід, 90,0 9о чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма1|: 537.
Стадія с. трет-бутил (38)-3-метил-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (3Н)-4-(7-бензил-2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-3-метил-піперазин-1- карбоксилата (680 мг, 1,27 ммоль, 1 екв.) в МеонН (14 мл) додавали РЯ(ОН)2г/С (340 мг, 10 95 чистота) в атмосфері Мг. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Но» (15 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 4 год. Реакційну суміш фільтрували, осад на фільтрі промивали Меон (3 х 10 мл), та фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням трет-бутил (З3А)-З-метил-4-І(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (540 мг, 1,09 ммоль, 86 95 вихід, 90,0 95 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 0: трет-бутил (38)-3-метил-4-І(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (38)-3-метил-4-(2-(І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (520 мг, 1,16 ммоль, 1 екв.), 1-бромонафталена (482 мг, 2,33 ммоль, 324 мкл, 2 екв.), БКиРпоз (109 мг, 233 мкмоль, 0,2 екв.) та С52СОз (1,14 г, 3,49 ммоль, З екв.) в толуолі (11 мл) додавали Раз(аба)з (107 мг, 116 мкмоль, 0,1 екв.) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Мег кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері М2 при 105 "С протягом 7 год. Воду (10 мл) додавали до суміші. Суміш розбавляли ЕТОАс (10 мл) та екстрагували ЕОАДс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над безводним Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ:
ЕКОАс від 5:1 до 0:1). Потім залишок очищали за допомогою колонки з оберненою фазою (АСМ/Вода (0,19
МК) - 61 95). Сполуку трет-бутил (3А)-3-метил-4-(2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (330 мг, 547 мкмоль, 47 95 вихід, 95,0 90 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 573.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-49) б - 8,26 - 8,18 (м, 1Н), 7,89 - 7,84 (м, 1Н), 7,60 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,54 - 7,А7 (м, 2Н), 7,43(т,9У 7,6 Гц, 1Н), 7,14 (д, 9 -:7,2 ГЦ, 1Н), 4,41 (дд, У 25,2, 10,4 Гу, 1Н), 4,26 (с, ЗН), 4,18 - 4,14 (м, 1Н), 4,03 - 3,68 (м, 2Н), 3,45 - 3,00 (м, 6Н), 2,84 (уш. с., 2Н), 2,69 (уш. д., У -6,4 Гц, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,35 - 2,24 (м, 1Н), 2,12 - 2,06 (м, 1Н), 1,91 - 1,70 (м, 4Н), 1,50 (с, 9Н), 1,32 - 1,27 (м, ЗН).
Стадія Е: 4-(28)-2-метилпіперазин-1-іл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин. Суміш трет-бутил (38)-3-метил-4-І2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (330 мг, 576 мкмоль, 1 екв.) та ТФК (657 мг, 5,76 ммоль, 427 мкл, 10 екв.) перемішували при 30 "С протягом 40 хв.
Суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням 4-(28)-2-метилпіперазин-1-іл|-2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідина (340 мг, неочищений,
ТФК) у вигляді коричневого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія Е: 1-К38)-3-метил-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он. До розчину 4-(28)-2-метилпіперазин-1-іл)|-2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідина (340 мг, неочищений, ТФК), ТЕА (586 мг, 5,80 ммоль, 807 мкл) в ДХМ (6 мл) додавали проп-2-еноілхлорид (78,7 мг, 869 мкмоль, 70,9 мкл) при -40 "С, суміш перемішували при -40 "С протягом 0,5 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин МансСоОз (2 мл). Суміш розбавляли ЕОАс (5 мл) та екстрагували
ЕЮАс (10 мл). Органічний шар сушили над безводним Маг25О.х, фільтрували та концентрували при 60 зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза:
Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Вос: 5595-8595, 12 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 1-((38)-3-метил-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4- а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (Приклад 353, 85,5 мг, 162 мкмоль, дві стадії 28 95 вихід, 99,8 оо чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1): 527. 65 ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 8,23 (уш. д., У 2 9,2 Гц, 1Н), 7,90 - 7,84 (м, 1Н), 7,61 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,55 - 7,47 (м, 2Н), 7,44 (т,9У - 7,6 ГЦ, 1Н), 7,15(д, у) - 7,2 Гц, 1Н), 6,70 - 6,52 (м, 1Н), 6,37 (дд, У - 1,6, 16,8 Гц, 1Н), 5,77 (уш. д., У - 10,0 Гц, 1Н), 4,66 - 4,31 (м, ЗН), 4,27 (с, 2Н), 4,14 (дд, У - 6,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,02
- 3,73 (м, 2Н), 3,64 - 3,25 (м, АН), 3,24 - 2,99 (м, 2Н), 2,86 (уш. с., 2Н), 2,74 - 2,63 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,34 - 2,24 (м, 1Н), 2,13 -2,00 (м, 1Н), 1,90 - 1,74 (м, ЗН), 1,28 (уш. д., У - 4,4 Гц, ЗН).
Приклад 354 й /е
М
Фо
М Ж ?,, (5) щу М - І,
М
ЩФ й 1-І3,3-диметил-4-(2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он в ре
Вос й М
Ос І і Й (5) І С сі С С и ща, М ї
Зм П с ,Н, нт/кв.дюймМ. силову й тю се Меонмо сс, 4 го; нм Ж ра ви р тот и тод ви | р ото, авто ви песто, мер ЯМНИ М о у; ї й и
Вос
С і
С І С
М С З. т
М о
Рахава)з, КоиРпов СС тФк М с сі со й
С8СО,, топуен Й ех М кл.0,5 год ". | Ж ран) ТЕА, ДХМ, й М о звловс, год ФІ І; ФІ М о І, -409С, 0,5 год і фі й ф 4 ФІ й
Стадія А: трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл)-3,3-диметил- піперазин-1-карбоксилат. Розчин 7-бензил-2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідина (1,5 г, 5,10 ммоль, 1 екв.) та трет-бутил 3,3-диметилпіперазин-1-карбоксилата (4,37 г, 20,4 ммоль, 4 екв. перемішували при 130 "С протягом 22 год. Залишок використовували безпосередньо для очистки.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕІАс від 1:0 до 10:1). Потім залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех бБупегді Мах-КР 250780 мм"10 мкм; рухома фаза:
Івода (0,225 95 МК) - АСМІ; Во: 30 95-60 95, 35 хв, 60 95 хв) з отриманням трет-бутил 4-(7-бензил-2-хлоро- б,8-дигідро-5Н-піридоїЗ3,4-4|піримідин-4-іл)-3,3-диметил-піперазин-1-карбоксилата (1 г, 2,12 ммоль, 42 95 вихід, 100 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-11: 472.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) б - 7,39 - 7,28 (м, 5Н), 4,01 (т, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 3,55 - 3,44 (м, 6Н), 2,78 - 2,66 (м, 4Н), 1,51 (с, 6Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадія В: трет-бутил 4-(7-бензил-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|-3,3-диметил-піперазин-1-карбоксилат. До розчину (25)-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (610 мг, 5,30 ммоль, 629 мкл, 2,5 екв.) в ТГФ (20 мл) додавали Ман (169 мг, 4,24 ммоль, 60 9о чистота, 2 екв.) при 0 "С та перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Потім до суміші додавали трет-бутил 4-(7- бензил-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл)-3,3-диметил-піперазин-1-карбоксилат (1 г, 2,12 ммоль, 1 екв.). Реакційну суміш нагрівали до 70 "С протягом 12 год у пробірці в атмосфері М». В реакційну суміш додавали воду (10 мл). Суміш розбавляли ЕТАс (10 мл) та екстрагували ЕЮАс (2 х 30 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Ішпа С18 250750 мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 МК)-АСМІ; Во: 25 95-50 905, 30:79 95 хв) з отриманням трет-бутил 4-І(7-бензил-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-3,3-диметил-піперазин-1- карбоксилата (980 мг, 1,69 ммоль, 80 90 вихід, 95,0 9о чистота) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, Мн11; 551.
Стадія с: трет-бутил 3,3-диметил-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-(7-бензил-2-|(25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-3,3-диметил-піперазин-1- карбоксилата (980 мг, 1,78 ммоль, 1 екв.) в Меон (20 мл) додавали РаА(ОН)2г/С (500 мг, 10 95 чистота) в атмосфері Мг. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 4 год. Суміш фільтрували, осад на фільтрі промивали
Меон (3 х 10 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи трет-бутил 3,3-диметил-4-(2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо(|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (780 мг, 1,69 ммоль, 95 95 вихід, 100 905 чистота) у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС (ЕСІ, М'н11: 461.
Стадія 0: трет-бутил 3,3-диметил-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил. 3,3-диметил-4-(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (400 мг, 868 мкмоль, 1 екв.), 1-бромонафталена (360 мг, 1,74 ммоль, 241 мкл, 2 екв.), С52СОз (849 мг, 2,61 ммоль, З екв.) та КиРпоз (81,0 мг, 174 мкмоль, 0,2 екв.) в толуолі (8 мл) додавали Раз(аба)з («79,5 мг, 86,8 мкмоль, 0,1 екв.) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Ме кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Маг при 95 "С протягом 8 год. Воду (10 мл) додавали до суміші. Суміш розбавляли ЕТАс (10 мл) та екстрагували ЕАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг50О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕТОАс - 10:11 - 0:1). Потім залишок очищали за допомогою колонки з оберненою фазою (АСМ/Вода (0,1 95 МК) - 52 95) з отриманням трет-бутил 3,3-диметил-4-(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- 0) карбоксилата (210 мг, 340 мкмоль, 39 90 вихід, 95,0 9о чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС
ІЕСІ, Мат: 587.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 8,22 (дд, 9 -32,6,4 Гц, 1Н), 7,87 - 7,82 (м, 1Н), 7,58 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 7,51 - 7,45 (м, 2Н), 7,42(т,9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,15(д, у - 7,6 Гц, 1Н), 4,39 - 4,27 (м, 2Н), 4,12 - 4,05 (м, ЗН), 3,60 - 3,26 (м, 6Н), 3,14 (уш. т, У - 7,6 Гц, 1Н), 2,79 (уш. с., 2Н), 2,74 - 2,65 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,39 - 2,28 (м, 1Н), 2,05 - 2,00 (м, 1Н), 1,92 - 1,70 (м, 4Н), 1,58 (уш. д., ) - 4,0 Гц, 6Н), 1,49 (с, 9Н).
Стадія Е: 4-(2,2-диметилпіперазин-1-іл)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси1|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин. Розчин трет-бутил 3,3-диметил-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (210 мг, 358 мкмоль, 1 екв.) та ТФК (408 мг, 3,58 ммоль, 265 мкл, 10 екв.) перемішували при 30 "С протягом 0,5 год.
Суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням 4-(2,2-диметилпіперазин-1-іл)-2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідина (210 мг, неочищений,
ТФК) у вигляді коричневого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія Е: 1-ІЗ,3-диметил-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он. До розчину 4-(2,2-диметилпіперазин-1-іл)-2-((25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідина (210 мг, неочищений,
ТФК) та ТЕА (531 мг, 5,24 ммоль, 730 мкл) в ДХМ (4 мл) додавали проп-2-еноілхлорида (47,5 мг, 524 мкмоль, 42,8 мкл) при -40 "С, суміш перемішували при -40 "С протягом 0,5 год. В суміш додавали воду (2 мл). Суміш розбавляли ЕТОАс (5 мл) та екстрагували ЕТАс (10 мл). Органічний шар сушили над безводним Ма»25О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,05 95 гідроксид амонію об/об)-
АСМІ; Вс: 73 960-100 95, 12 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 1-І3,3-диметил-4-(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2- ен-1-он (Приклад 354, 104 мг, 189 мкмоль, 53 95 вихід, 98,6 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Ма1|; 541.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 8,26 - 8,18 (м, 1Н), 7,85 (дд, У - 3,2,6,4 Гц, 1Н), 7,58 (д, у - 8,0 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 7 - 3,2,6,4 Гц, 2Н), 7,42(т,9-7,6 Гц, 1Н), 7,15(уш. д., у - 7,2 Гц, 1Н), 6,65 - 6,52 (м, 1Н), 6,48 - 6,33 (м, 1Н), 5,79 - 5,70 (м, 1Н), 4,37 - 4,26 (м, 2Н), 4,21 (уш. т, У - 5,6 Гц, 1Н), 4,17 - 4,06 (м, ЗН), 3,80 (с, 1Н), 3,78 - 3,69 (м, 2Н), 3,61 (с, 1Н), 3,39 (уш. с., 2Н), 3,13 (уш. т, у) - 7,6 Гц, 1Н), 2,80 (уш. с., 2Н), 2,73 - 2,65 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 2,37 - 2,28 (м, 1Н), 2,09 - 1,99 (м, 1Н), 1,94 - 1,68 (м, ЗН), 1,62 (уш. с., 6Н). (516)
Приклад 355 си
З
М
Фо о М Ж 1,,
Й Ще | щі г-
Е
М
Фе й
З 1-І4-4-2-ІЩ(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(3-метокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он о От ї" Вос Вос т Ф І с ре С сі й й С 1. АСЕ-СІ,ОІЕА, С т
Й ж ОСЕ, 159С, 2 год РаХаба)»;, КОРОБ ч ви ЖК Бо яю СС 2. меон, тос, 1 год СС С5,СО;», топуен | АХ ва зе 80 оС, 8 год о. "М ро що ви р нт ра 89 96 Ж М в7
Вос Вос ' ' ра шо ще С
М но то- м наш ЖК,
ЕА ос, ббтод и й Ж рак рн " А оБоб 0, тод 69 95 М ї 749 0- 8 | 8 й н о
М со (в) м . ра ФІ р о77. 0- 8 й си
З
(в) (в) М «А Х- (в) | М
ПІЕА, ДХМ Ж -5БООС, 0,5 год р Щ М 4 бо- дві стадії 49 905 Е
М і й
Стадія А: трет-бутил /4-(7-бензил-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл) піперазин-1-карбоксилат. До розчину 7-бензил-4-хлоро-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|Іпіримідина (5,0 г, 16,4 ммоль, 1,0 екв.) та трет-бутил піперазин-1-карбоксилата (4,57 г, 24,5 ммоль, 1,50 екв.) в ДМСО (20,0 мл) додавали ОІЕА (6,34 г, 49,1 ммоль, 8,54 мл, 3,0 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом 5 год. Після завершення реакції, в суміш додавали воду (200 мл) та екстрагували ЕА (200 мл х 3). Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (500 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували. Отриманий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ПЕ : ЕА - 50:1 - 51) з отриманням трет-бутил 4-(7-бензил-2-метилсульфаніл-б,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (7,0 г, 15,4 ммоль, 9395 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма-11: 456.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-9) б 7,40 - 7,27 (м, 5Н), 3,68 (с, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 3,54 - 3,48 (м, АН), 3,47 - 3,38 (м, 4Н), 2,65 (с, АН), 1,48 (с, 9Н).
Стадія В: трет-бутил 4-(2-метилсульфаніл-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-(7-бензил-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 4-іл)піперазин-1-карбоксилата (7,0 г, 15,4 ммоль, 1,0 екв.) та ОІЕА (5,96 г, 46,1 ммоль, 8,03 мл, 3,0 екв.) в
ОСЕ (100 мл) додавали 1-хлороетилкарбонохлоридат (5,49 г, 38,4 ммоль, 2,5 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 15 "С протягом 2 год. Потім суміш концентрували. Залишок розчиняли в Меон (100 мл) та нагрівали до 70 "С, реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий продукт очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (С18, 0,195 МК у воді, 0-5095 МесмМ) з отриманням трет-бутил 4-(2- метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (4,6 г, 12,6 ммоль, 82905 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма-1): 366.
Стадія С: До розчину трет-бутил 4-(2-метилсульфаніл -5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (3,60 Г, 9,85 ммоль, 1,0 екв.), (З-метокси-1- нафтил)трифлуорометансульфоната (Проміжна сполука 30, 7,54 г, 24,6 ммоль, 2,50 екв.), КиРпоз (919 мг, 1,97 ммоль, 0,20 екв.) та С52СОз (9,63 г, 29,6 ммоль, 3,0 екв.) в толуолі (30,0 мл) додавали Раз(аба)з (1,35 г, 1,48 ммоль, 0,15 екв.). Суміш дегазували в вакуумі та продували М» З рази. Потім суміш перемішували при 90 "С протягом 8 год. Після завершення реакції, в суміш додавали воду (50,0 мл) та екстрагували ЕА (50,0 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг50О», фільтрували та концентрували. Отриманий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ПЕБЕА - 201 - ЕА:МеОН : 10:11) з отриманням трет-бутил 4-(7-(3-метокси-1-нафтил)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (4,60 г, 8,82 ммоль, 8995 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ,
М: 522.
Стадія 0: трет-бутил 4-(7-(З-метокси /-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-(7-(З-метокси-І-нафтил)- /2- метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (3,80 г, 7,28 ммоль, 1,0 екв.) в ЕА (40,0 мл) додавали т-СРВА (1,41 г, 6,56 ммоль, 0,90 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при
О "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин
Манзоз (30,0 мл) та екстрагували ЕА (50,0 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Отриманий продукт очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (С18, 0,195 МК у воді, 0-60 95 Месм) з отриманням трет-бутил 4-(7-(З-метокси -1-нафтил)-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (2,70 г, 5,02 ммоль, 6990 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,07 (д, У - 8,4 ГЦ, 1Н), 7,76 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,52 - 7,42 (м, 1Н), 7,39 - 7,33 (м, 1Н), 6,92 (д,уУ.-2,0 Гц, 1Н), 6,81 (д, у 22,0 Гц, 1Н), 4,42 (уш. с., 2Н), 3,93 (с, ЗН), 3,61 (уш. д.,
ух 4,0 Гу, ВН), 3,52 - 3,34 (м, 2Н), 3,08 - 2,81 (м, 5Н), 1,50 (с, 9Н).
Стадія Е: трет-бутил 4-2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(З-метокси-1-нафтил)- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-(7-(З-метокси- 1-нафтил)-2-метилсульфініл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,49 ммоль, 1,0 екв.) та трет-»ВиОМа (286 мг, 2,98 ммоль, 2,0 екв.) в толуолі (8,0 мл) додавали ((25,4К)-4- флуоро -1-метилпіролідин-2-іл|Іметанол (396 мг, 2,98 ммоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, в суміш додавали воду (10,0 мл) та екстрагували ЕА (10,0 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг5О»м, фільтрували та концентрували. Отриманий продукт очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (С18, 0,1 95 МК у воді, 0-60 95 Месм) з отриманням трет-бутил 4-(2-І(25,4Н8)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(З-метокси-1-нафтил)- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (670 мг, 1,10 ммоль, 7495 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б - 8,09 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,75 (д, У 2 8,0 Гц, 1Н), 7,48 - 7,41 (м, 1Н), 7,38 - 7,31 (м, 1Н), 6,90 (д, У 2,0 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9) - 2,4 Гу, 1Н), 5,29 - 5,06 (м, 1Н), 4,44 (дд, У - 4,4, 10,8
Гц, 1Н), 4,27 - 4,20 (м, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 3,66 - 3,43 (м, 9Н), 3,36 (уш. с., 2Н), 3,11 - 2,99 (м, 1Н), 2,85 (уш. с., 2Н), 2,70 - 2,55 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 2,40 - 2,26 (м, 1Н), 2,05 - 1,91 (м, 1Н), 1,50 (с, 9Н).
Стадія Е: 2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(3 -метокси-1-нафтил)-4-піперазин-1- іл-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин. До розчину трет-бутил 4-(2-((25,48)-4-флуоро-1 -метилпіролідин- 2-іл|метокси|-7-(З-метокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3 ,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (650 мг, 1,07 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (1,50 мл) додавали ТФК (2,39 г, 21,0 ммоль, 1,55 мл, 19,6 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску. Продукт 2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(З-метокси-1-нафтил)-4-піперазин-1- іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин (780 мг, неочищений, 2 ТФК) отримували у вигляді жовтого масла.
РХМС (ЕСІ, Ма1|; 507.
Стадія о: 1-І4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(З-метокси-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он. До розчину 2-((25,48)-4-флуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(З-метокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|Іпіримідина (780 мг, 1,06 ммоль, 1,0 екв., 2 ТФК) та ОІЕА (1,65 г, 12,7 ммоль, 2,22 мл, 12,0 екв.) в ДХМ (8,0 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (201 мг, 1,59 ммоль, 1,50 екв.) при -50 "С. Суміш перемішували при -50 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали Меон (1 мл), потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Вос: 4690-7695, 12 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 1-(4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(3- метокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-она (Приклад 355, 300 мг, 528 мкмоль, дві стадії 4995 вихід, 9895 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Мн11: 561.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 8,10 (д, У - 8,4 ГЦ, 1Н), 7,75 (д, У 2 8,0 Гц, 1Н), 7,49 - 7,42 (м, 1Н), 7,40-7,32 (м, 1Н),6,91(д,у-24 Гц, 1Н), 6,81 (д, у -:2,4 Гц, 1Н), 6,61 (дд, У - 10,8, 16,8 Гц, 1Н), 6,36 (дд, У т 2,0, 16,8 ГЦ, 1Н), 5,77 (дд, У - 1,6, 10,4 Гц, 1Н), 5,28 - 5,07 (м, 1Н), 4,44 (дд, У - 4,8, 11,2 Гц, 1Н), 4,30 - 4,19 (м, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 3,84 (уш. с., 2Н), 3,72 (уш. с., 2Н), 3,65 - 3,50 (м, 5Н), 3,37 (уш. с., 2Н), 3,10 - 3,01 (м, 1Н), 2,87 (уш. с., 2Н), 2,70 - 2,55 (м, 1Н), 2,52 (с, ЗН), 2,42 - 2,26 (м, 1Н), 2,07 - 1,90 (м, 1Н).
Приклад 356 чи
З
М со о М Ж . В) т Мо о (о) м х і й 1-І4-(2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(З-метокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он
Ї р (5) (5) з, ШАІН 1, вс бо Аж ного (в) о о
Х тгф ра -АО оС - 80 9С, З год М Х
Вос 98,2 96 у
Вос Вос ! | н
М М М слу С С
СС р х СС тек СС ре фі м. са ра нет йо. фі м. р шо Й ви ще. фі м. беру аа Знищ те, М
Мо тя с З в) в) М о ЛА
БУ | й; -----.
ТІЕА, ДМФА й0т-о М Ж што В) 0 оС, 30 хв М о Ї (У о дві стадії 18 905 х
М
Ф й
Стадія А: ((25,4Н8)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|іметанол. До розчину О1-трет-бутил. О2-метил (25,48)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбоксилата (1,8 г, 6,94 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (30,0 мл) додавали
ПАНА (790 мг, 20,8 ммоль, 3,0 екв.). Суміш перемішували при -40 "С протягом 1 год. Потім суміш перемішували 80 "С протягом 2 год в атмосфері М». Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин
Маг25О4 (6,0 мл). Потім реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Сполуку (25,4Н8)-4- метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метанол (1,1 г, 6,82 ммоль, 9895 вихід, 9090 чистота) отримували у вигляді безбарвного масла та використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 3,90 - 3,82 (м, 1Н), 3,66 (дд, У - 3,2 Гц, 10,8 Гц, 1Н), 3,46 - 3,37 (м, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 2,77 - 2,65 (м, 1Н), 2,64 - 2,57 (м, 1Н), 2,35 - 2,30 (м, 4Н), 2,11 - 2,01 (м, 1Н), 1,90 - 1,79 (м, 1Н).
Стадія В: трет-бутил 4-(2-((25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(З-метокси-1-нафтил)- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил 4-(7-(З-метокси-1- нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-І-карбоксилата (800 мг, 1,49 ммоль, 1,0 екв.), (25,4Н8)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (454 мг, 3,12 ммоль, 2,1 екв.), трет-ВиОМа (286 мг, 2,98 ммоль, 2,0 екв.) в толуолі (5,0 мл) дегазували та продували М»2 З рази, а потім суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв в атмосфері М». Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (15,0 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50,0 мл), сушили над Ма5О», розчинник потім видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою (|С18, 0,195 МК у воді, 0-6095 месм)і. Отриманий продукт доводили насиченим водним розчином Мансо»з до рН--8, потім концентрували, водну фазу екстрагували ЕА (3 х 50,0 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Ма5О4, фільтрували та концентрували. Сполуку трет-бутил 4-(2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(З-метокси-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (500 мг, 808 мкмоль, 5490 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 619.
Стадія С: 2-І(25,48)-4-метокси-1-метил -піролідин-2-іл|метокси|-7-(З-метокси-1-нафтил)-4-піперазин-1- іл-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|Іпіримідин. До розчину трет-бутил 4-(2-((25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси|-7-(З-метокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3 ,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата
(450 мг, 727 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (6,0 мл) додавали ТФК (6,93 г, 60,8 ммоль, 4,50 мл, 83,6 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, органічний розчинник видаляли при зниженому тиску з отриманням 2-((25,48)-4-метокси-1-метил -піролідин-2-іл|метокси|-7-(З-метокси-1- нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|Іпіримідина (540 мг, неочищений, 2ТФК) у вигляді жовтого масла. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
РХМС (ЕСІ, Ма11|; 519.
Стадія 0: 1-І4-І2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл| метокси|-7-(З-метокси-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он. До розчину 2-((25,48)-4-метокси-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(З-метокси-1-нафтил)-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|Іпіримідина (540 мг, 2ТФК) в ДХМ (6,0 мл) по краплях додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (130 мг, 1,03 ммоль) та ОІЕА (800 мг, 6,19 ммоль, 1,08 мл) в атмосфері М». Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали метанол (10,0 мл) та суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Вос: 4895 - 78905, 12 хв) та ліофілізували.
Вказану в заголовку сполуку 1-(4-(2-((25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл| метокси|-7-(З-метокси-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он (Приклад 356, 112 мг, 196 мкмоль, 99905 чистота, 18905 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 573.
ІН ЯМЕ (400 МГц, Хлороформ-4) б 8,09 (д, У 2 8,4 Гц, 1Н), 7,75 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,48 - 7,44 (м, 1Н), 7,38 - 7,34 (м, 1Н), 6,91 (д, у - 2,4 Гц, 1Н), 6,81 (д, У - 2,4 Гц, 1Н), 6,61 (дд, у) - 10,4 Гц, 16,8 Гу, 1Н), 6,35 (дд,У -2,0 Гц, 16,8 Гу, 1Н), 5,76 (дд, У - 1,6 Гц, 9,6 Гц, 1Н), 4,41 (дд, У -4,8 Гц, 10,8 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 4,22 -4,16 (м, 1Н), 4,00 - 3,94 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,83 - 3,67 (м, 4Н), 3,62 - 3,48 (м, 4Н), 3,47 - 3,42 (м, 1Н), 3,40 - 3,33 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 2,94 - 2,82 (м, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,33 (дд, У -6,0 Гц, 10,0 Гц, 1Н), 2,12 - 2,04 (м, 1Н), 2,01 - 1,93 (м, 1Н).
Приклад 357
З
М
Фо но М Ж З)
М 077 (в)
Е
М
Ф й 1-14--2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он
Зо
Вос їко І Вос й «рум З К
М
С М РІ(ОНУУС, Н» С
Фо о- тот 125 год ові хоос, год м
І ре Кв тав ви р Вп М о гм нм потр,
М ра ре
Вос
РО фі Ве Її М
С С що г У, Фо тФк Зм «Ж А свбоуен ОО с рр Фооосвібмюд о ЛО І ори ту ОА дм поле од Фф г Ц г дві стадії 97 95 8 й 8 й си си й
В С маон
М пика ем
Ж се вн
РКО ф М 2 о СУ» 30 95 но ф М р птн (В АВ
Е 0- 8 й 8 й
Стадія А: трет-бутил 4-(7-бензил-2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину (25,4Н8)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2- іл|метанола (631 мг, 4,74 ммоль, 3,76 екв.) в ТГФ (7,0 мл) додавали Ман (126 мг, 3,16 ммоль, 60905 чистота, 2,51 екв.) при 0 "С. Потім суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Потім трет-бутил 4-(7-бензил-2- хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат (700 мг, 1,26 ммоль, 1,0 екв.) додавали до вищевказаної суміші. Після додавання, суміш перемішували при 70 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин МНС! (15,0 мл) та екстрагували ЕА (3 х 20,0 мл). Органічний шар сушили над Ма5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
Дихлорометан: Метанол - від 20:1 до 10:1) з отриманням трет-бутил 4-(7-бензил-2-І(25,48)-4-флуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (530 мг, 980 мкмоль, 7895 вихід) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М--11: 541.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,24 - 7,13 (м, 5Н), 5,08 - 4,91 (м, 1Н), 4,23 (дд, У - 4,4 Гц, 10,8 Гу, 1Н), 4,04 (дд, 7 -6,0 Гц, 10,8 Гу, 1Н), 3,53 (с, 2Н), 3,45 - 3,42 (м, 2Н), 3,38 - 3,33 (м, 5Н), 3,31 - 3,27 (м, 4Н), 2,90 - 2,84 (м, 1Н), 2,52 - 2,46 (м, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,21 -2,09 (м, 1Н), 1,87 - 1,73 (м, З Н), 1,34 (с, 9Н).
Стадія В: трет-бутил 4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-(7-бензил-2-
І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (480 мг, 887 мкмоль, 1 екв.) в МеонН (6,0 мл) додавали РА(ОН)2г/С (270 мг, 1095 чистота) в атмосфері Мг. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 20 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ЕА/МеОНнН - від 201 до 107). Продукт трет-бутил 4-2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (350 мг, 706 мкмоль, 7995 вихід, 9195 чистота) отримували у вигляді жовтого масла. РХМС Г(ЕСІ, Ма-11:451.
Стадія С: До суміші трет-бутил 4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (280 мг, 621 мкмоль, 1,0 екв.), Раг(абра)з (85,3 мг, 93,2 мкмоль, 0,15 екв.), КиРпоз (58,0 мг, 124,3 мкмоль, 0,2 екв.) та С52СОз (404 мг, 1,24 ммоль, 2,0 екв.) в толуолі (10,0 мл) додавали (4-бромо-2-нафтил) 2,2-диметилпропаноат (Проміжна сполука 54, 572 мг, 1,86 ммоль, 3,0 екв.). Суміш перемішували при 110 9С протягом 5 год в атмосфері М». В суміш додавали воду (15,0 мл) та екстрагували ЕА (3 х 20,0 мл). Органічний шар сушили над Ма»5оа, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою ("8С, 0,195 МК у воді, 0-7095 МесмМ). Отриманий продукт доводили насиченим водним розчином Мансо»з до рн-8, потім концентрували, водну фазу екстрагували ЕА (3 х 40,0 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Маг50О4, фільтрували та концентрували. Сполуку трет-бутил 4-
І7-ІЗ-(2,2-диметилпропаноїлокси)-1-нафтил)і-2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (190 мг, 272 мкмоль, 4495 вихід, 9790 чистота) отримували у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 677.
Стадія 0: І4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-7-іл|-2-нафтил|-2,2-диметилпропаноат. До суміші трет-бутил о 4-(7-І3-(2,2-
диметилпропаноілокси)-1-нафтил|-2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (110 мг, 162 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (1,5 мл) порціями додавали ТФК (2,31 г, 20,2 ммоль, 1,5 мл, 124 екв.) при 25 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували з отриманням І4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-7-ілІ|І-г-нафтил|-2,2-диметилпропаноата (200 мг, неочищений, 2ТФК) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС (ЕСІ,
М11: 577.
Стадія Е: (4-І2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-4-(4-проп-2-еноілпіперазин-1-іл)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-іл|І-2-нафтил|-2,2-диметилпропаноат. До суміші (|4-(2-І(25,48)-4- флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-іл|-2- нафтил)|-2,2-диметилпропаноата (200 мг, 2ТФК) та ТЕА (493 мг, 4,87 ммоль, 678 мкл) в ДХМ (2,0 мл) порціями додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (40,9 мг, 324 мкмоль) при 0 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали МеснН (3,0 мл) при 0 "С, а потім концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ЕА/МеОН - від 20:1 до 10:1). Сполуку (4-І2-І(25,48)-4-флуоро- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-4-(4-проп-2-еноілпіперазин-1-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-7 -іл|- 2г-нафтил|-2,2-диметилпропаноат (100 мг, 153 мкмоль, 9795 чистота) отримували у вигляді жовтого масла.
РХМС (ЕСІ, М-11:631.
Стадія Е. 1-І4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(З-гідрокси-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он. Суміш |4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-4-(4-проп-2-еноілпіперазин-1-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-7-іл|-2- нафтил)|-2,2-диметилпропаноата (39,0 мг, 61,8 мкмоль, 1,0 екв.) та Маон (61,8 мг, 1,55 ммоль, 25,0 екв.) в
ТГФ (1,5 мл) та НгО (1,5 мл) перемішували при 25 "С протягом 14 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (10,0 мл), а потім екстрагували ЕА (3 х 15,0 мл). Органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: |вода (0,0595 гідроксид амонію об/об)-АСМ)|; В: 3890-6895, 12 хв) та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 1-
І4-І2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(3-гідрокси-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- 0) д|Іпіримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он (Приклад 357, 10,1 мг, 18,4 мкмоль, 30905 вихід, 99905 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М-н1|: 547.
Умови СФХ: 10095 е.н.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 8,04 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, у - 8,4 Гц, 1Н),742(т19-7,2 Гц, 1
Н), 7,30 - 7,34 (м, 1Н), 6,88 (д, У - 1,6 Гц, 1Н), 6,72 (д, У 22,0 Гц, 1Н), 6,60 (дд, у - 10,4 Гц, 16,8 Гц, 1Н), 6,37 (дд, У -:1,6 Гц, 16,8 Гц, 1Н), 5,79 (дд, У 2,0 Гц, 10,2 Гц, 1Н), 5,28 - 5,14 (м, 1Н), 4,46 (дд, У - 4,8 Гц, 11,2 Гц, 1Н), 4,32 (дд, 9-52 Гц, 11,2 ГЦ, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 3,82 - 3,68 (м, 2Н), 3,66 - 3,55 (м, 4Н), 3,52 - 3,42 (м. 4Н), 3,35 - 3,21 (м, 2Н), 3,17 - 3,10 (м, 1Н), 2,82 - 2,68 (м, 2Н), 2,63 - 2,74 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,40 - 2,25 (м, 1Н), 2,13 - 1,94 (м, 1Н).
Приклад 358 си 1, М
М со
М Ж 1, (5) вОше,
М і й 1-(25)-4-(2-(І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|-2-проп-2-ініл-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он цес
Вос т МН нм щи
ОЗ ще Вос.,О, К,СО» От ча М (в) Хі ово од й Де 1 я -- (8) о т 0,5 год о он тгФ,нОо МАТИ, ТЕА, ДМФА І 2. толуен, 100 9С, 1 год 25 9С, 12 год (в) он 259С, 0,5 год Оп (0) 68 95 85 95 54 88,3 95
Вос шко ОЗ ПАН, ТФ р Те) Вос;О, ТЕА шо (2) Шо с ин шко Ге) 97 м 25-859С, 12 год м 25С,1 год М 2. Меон, 652С, 1 год м7 Неї
Ї 93 96 Ї 4596
Ва Ва Вп Вп
Вг
ОВи фі ОВ он
М Ф "Зм РО/С, НУ, (15 фунт/кв.дюйм) 7тм со ра) - - --к СОС» - « - 655 3-5 2 М | р ра м'о І, Рах(два); КюРов фі , мЕОН, 25,1 год фі о о, ра топувня бро, З год о ра й ра 0 ке І от й М неї п, М чи що
ТЬО, ТЕА М | Ж ., (8) Щоне | й;
ЕТ М ол М А тв)
СНІ, -40 оС, 0.25 год о; С ДЖМВА М м 52 з ра 100 С, 0,25 год М і 46 95 Ф ра
М ш8х (в) З (в)
М
А
СІ
---2
СН.СІ, - 40 -25 | тем оС, 0,25 год Ж 5 «0, М р; ;, (5) о, 1,
М
Ф й
Стадія А: (25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пент-4-инова кислота. До суспензії (25)-2-амінопент-4- инової кислоти (5 г, 44,2 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (15 мл) додавали НгО (15 мл), К»СОз (18,3 г, 133 ммоль, З екв.) та ВосгО (11,1 г, 50,8 ммоль, 11,7 мл, 1,15 екв.). Додавали додаткову кількість води для отримання розчину, який перемішували протягом 12 год при 25 "С. Потім концентрували органічний розчинник та водний розчин промивали трет-бутилметиловим ефіром, потім підкислювали до рН - З за допомогою 1 н
НОЇ. Розчин екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). Розчинник концентрували з отриманням (25)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пент-4-инової кислоти (8 г, 37,5 ммоль, 8595 вихід) у вигляді безбарвного масла, що використовували без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, М'н1|: 589.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б - 7,76 (уш. д., у 2 8,4 Гц, 1Н), 7,62(т,9 7,6 ГЦ, 1н),7,53(д, у-7,2
Гц, 1Н), 7,45(тд,7У-8,0,13,2 Гц, 1Н), 7,34 (т, -7,6 Гц, 1Н), 7,26 - 7,18 (м, 1Н), 5,10 (уш. с., 1Н), 4,49 - 4,33 (м, 2Н), 4,21 - 4,01 (м, ЗН), 3,96 - 3,79 (м, 2Н), 3,60 (уш. д., у - 6,8 Гц, 1Н), 3,44 (уш. д., У - 13,6 Гц, 1Н), 3,32 - 2,97 (м, 5Н), 2,88 - 2,53 (м, АН), 2,48 (д, У - 2,8 Гц, ЗН), 2,29 (уш. д., ) - 8,8 Гц, 1Н), 2,11 -2,00 (м, 1Н), 1,87 - 1,71 (м, ЗН).
Стадія В: етил 2-|(бензил-((25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пент- 4-іноїл|аміно|ацетат. До розчину (25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пент-4-инової кислоти (7,75 г, 36,4 ммоль, 1 екв.), етил 2- (бензиламіно)ацетату (7,02 г, 36,4 ммоль, 1 екв.) та НАТИи (16,6 г, 43,5 ммоль, 1,20 екв.) в ДМФА (50 мл) додавали ТЕА (7,35 г, 72,7 ммоль, 10,1 мл, 2,00 екв.) при 25 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Суміш розбавляли етилацетатом (150 мл) та промивали водою (3 х 200 мл), та насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 100 мл). Відокремлений органічний шар промивали водою (1 х 100 мл) та насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Сполуку етил 2-Ібензил-|(25)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)пент- 4-іноїл|Іаміно|ацетат (13,7 г, 32,1 ммоль, 88,3905 вихід, 9195 чистота) отримували у вигляді червоного масла, яке перетворювалось у червону тверду речовини при стоянні при 25 "С протягом 16 год. РХМС (ЕСІ, М-99): 289.
Стадія С: (35)-1-бензил-З-проп-2-ініл-піперазин-2,5-діон. До розчину етил 2-(бензил-|(25)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пент-4-іноїліаміно|ацетата (11,7 г, 30,1 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (40 мл) додавали ТФК (46,2 г, 405 ммоль, 30 мл, 13,5 екв.) при 0 "С та суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Суміш концентрували при зниженому тиску та додавали толуол (30 мл). Після перемішування при 100 "С протягом 1 год, суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в етилацетаті (200 мл) та підлуговували насиченим водним розчином карбонату натрію до рН - 8. Відокремлений органічний шар промивали водою (1 х 200 мл) та насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 100 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали (етилацетат/петролейний ефір 1/5, 100 мл) та осадок відфільтровували. Осадок на фільтрі сушили при зниженому тиску. Сполуку (35)-1-бензил-З-проп-2-ініл-піперазин-2,5-діон (5 г, 20,5 ммоль, 6895 вихід, 99,590 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 243.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 7,46 - 7,20 (м, 5Н), 6,59 (уш. с., 1Н), 4,76 (д, У 2 14,4 Гу, 1Н), 4,50 (д, У - 14,4 Гц, 1Н), 4,20 (уш. д., ) - 4,4 Гц, 1Н), 4,04 - 3,90 (м, 1Н), 3,89 - 3,76 (м, 1Н), 2,95 - 2,69 (м, 2Н), 2,05(т,9 2,8 Гц, 1Н).
Стадія 0: (35)-1-бензил-З-проп-2-інілпіперазин. До суміші (35)-1-бензил-З-проп-2-ініл-піперазин-2,5- діона (5,00 г, 20,6 ммоль, 1,00 екв.) в ТГФ (50,0 мл) додавали ГіАІНа (3,13 г, 82,6 ммоль, 4,00 екв.) при 25 "б. Після перемішування при 65 "С протягом 12 год, суміш фільтрували та осад на фільтрі промивали етилацетатом (100 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи (35)-1-бензил-З-проп-2- 0) ініл-піперазин (4,10 г, 191 ммоль, 9395 вихід) у вигляді жовтого масла та використовували його на наступній стадії без подальшого очищення.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,37 - 7,24 (м, 5Н), 3,55 - 3,47 (м, 2Н), 3,03 - 2,86 (м, ЗН), 2,85 - 2,78 (м, 1Н), 2,73 (уш. д., у) - 11,2 Гц, 1Н), 2,33 - 2,20 (м, 2Н), 2,13 - 2,04 (м, 1), 2,02(т,9 -2,8 Гц, 1Н), 1,90 - 1,83 (м, 1Н).
Стадія Е: трет-бутил (25)-4-бензил-2-проп-2-ініл-піперазин-1-карбоксилат. Суміш (35)-1-бензил-З-проп- 2-ініл-піперазина (2,00 г, 9,33 ммоль, 1,00 екв.), ТЕА (2,83 г, 28,0 ммоль, 3,90 мл, 3,00 екв.) та (Вос)2О (10,2 г, 46,7 ммоль, 10,7 мл, 5,00 екв.) в ТГФ (20,0 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 год. Суміш розбавляли водою (1 х 20,0 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30,0 мл), сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», петролейний ефір/етилацетат - 5/1). Бажані фракції збирали та концентрували при зниженому тиску з отриманням трет-бутил (25)-4-бензил-2-проп-2-ініл-піперазин-1-карбоксилата (1,50 г, 4,20 ммоль, 4595 вихід, 8895 чистота) у вигляді безбарвного масла. РХМС (ЕСІ, Ман1|: 315.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,38 - 7,27 (м, 5Н), 4,26 (уш. с., 1Н), 3,99 - 3,74 (м, 1Н), 3,59 - 3,45 (м, 2Н), 3,08 - 2,89 (м, 2Н), 2,79 - 2,68 (м, 2Н), 2,62 - 2,53 (м, 1Н), 2,11 (дд, У - 3,6, 11,2 Гц, 1Н), 2,06 - 1,98 (м, 1Н),1,89(т,9 -2,8 ГЦ, 1Н), 1,48 - 1,45 (м, 9Н).
Стадія Р: (25)-2-проп-2-інілпіперазин. Суміш трет-бутил (25)-4-бензил-2-проп-2-ініл-піперазин-1- карбоксилата (1,40 г, 4,45 ммоль, 1,00 екв.), 1-хлоро-1-(1-хлоровінілокси)етану (2,51 г, 17,8 ммоль, 4,00 екв.) в ОСЕ (20,0 мл) перемішували при 85 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли в метанолі (20,0 мл) та перемішували при 65 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженому тиску та розтирали з петролейним ефіром (10,0 мл) з отриманням (25)-2-проп-2- інілпіперазина (0,80 г, неочищений, 2 НОЇ) у вигляді жовтої твердої речовини та використовували його на наступній стадії без подальшого очищення.
ІН ЯМР (400МГЦ, метанол-ай4) б - 4,56 - 4,44 (м, 1Н), 3,88 - 3,80 (м, 1Н), 3,79 - 3,73 (м, 1Н), 3,62 - 3,34 (м, 4Н), 2,87 - 2,76 (м, ЗН).
Стадія о: 4-бензилокси-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин. Суміш 4-бензилокси-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- дІпіримідина (2,00 г, 5,64 ммоль, 1,00 екв.), 1-бромонафталена (1,75 г, 8,46 ммоль, 1,18 мл, 1,50 екв.),
Раз(ава)з (517 мг, 564 мкмоль, 0,10 екв.), КиРпоз (527 мг, 1,13 ммоль, 0,20 екв.) та С52СОз (3,68 г, 11,3 60 ммоль, 2,00 екв.) в толуолі (20,0 мл) перемішували при 110 "С протягом З год в атмосфері М». Суміш розбавляли водою (5,00 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 5,00 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10,0 мл), сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (ТФК, 0,10 90)/ацетонітрилі. Бажану фракцію збирали та доводили до рН » 7 за 65 допомогою насиченого розчину гідрокарбонату натрію (5,00 мл), а потім екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30,0 мл), сушили над Ма»5О»м, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 4-бензилокси-2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоЇ3,4-4|Іпіримідина (1,34 г, 2,78 ммоль, 4995 вихід, 99,69 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--11.; 481.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4а) б - 8,22 - 8,16 (м, 1Н), 7,89 - 7,82 (м, 1Н), 7,59 (д, 7-80 Гц, 1Н), 7,51 - 7,45 (м, 4Н), 7,45 - 7,33 (м, 4Н), 7,14 (дд, 9 0,8, 7,2 Гц, 1Н), 5,49 (с, 2Н), 4,45 (дд, У - 5,6, 10,4 Гц, 1Н), 4,27 - 4,18 (м, ЗН), 3,55 - 3,24 (м, 2Н), 3,12 (уш. т, У - 7,6 Гц, 1Н), 2,89 (уш. с., 2Н), 2,76 - 2,65 (м, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,35 - 2,24 (м, 1Н), 2,14 -2,06 (м, 1Н), 1,91 - 1,78 (м, ЗН).
Стадія Н: 2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- ол. Суміш 4-бензилокси-2-(((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7- (1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідина (1,30 г, 2,70 ммоль, 1,00 екв.) та Ра/С (0,20 г, 1095 чистота) в метанолі (200 мл) перемішували при 25 "С протягом 1 год в атмосфері Нео при 15 фунт/кв. дюйм. Каталізатор відфільтровували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)- б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ола (1,00 г, 1,90 ммоль, 7095 вихід, 74905 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини та використовували його на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС (ЕСІ,
М-1|: 391.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 8,24 - 8,16 (м, 1Н), 7,90 - 7,81 (м, 1Н), 7,59 (д, У - 8,4 Гу, 1Н), 7,54 - 7,А7 (м, 2Н), 7,42(т,9 - 7,6 ГЦ, 1Н), 7,14 (д, у - 7,6 Гу, 1Н), 4,43 - 4,31 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 3,38 (уш. с., 2Н), 3,18 - 3,10 (м, 1Н), 2,79 (уш. с., 2Н), 2,70 - 2,54 (м, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,32 (дт, у 7,2, 9,6 Гц, 1Н), 2,02 - 1,96 (м, 1Н)У, 1,91 - 1,75 (м, ЗН).
Стадія 1: (2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Ігрифлуорометансульфонат. До розчину /2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|Іметокси)|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ола (0,40 г, 1,02 ммоль, 1,00 екв.) та ТЕА (207 мг, 2,05 ммоль, 285 мкл, 2,00 екв.) в дихлорометані (10,0 мл) додавали ТО (318 мг, 1,13 ммоль, 186 мкл, 1,10 екв.) при -40 "С.
Після перемішування -40 "С протягом 0,25 год, суміш розбавляли водою (3,00 мл), а потім екстрагували етилацетатом (3 х 5,00 мл). Екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 5,00 мл), сушили над Ма»5О»х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/метанол - 10/1). Бажані фракції збирали та концентрували при зниженому тиску з отриманням (2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)- 6б,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілігрифлуорометансульфоната (0,40 г, 528 мкмоль, 5295 вихід, 6995 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 523.
Зо Стадія 9: 2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-4-((35)-3-проп-2-інілпіперазин-1-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридо/3,4-Я|Іпіримідин. Суміш (2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7- (1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл| трифлуорометансульфоната (0,38 г, 727 мкмоль, 1,00 екв.), (25)-2- проп-2-інілпіперазина (350 мг, неочищений, 2 НОСІ) та ОІЕА (939 мг, 7,27 ммоль, 1,27 мл, 10,0 екв.) в ДМФА (4,00 мл) перемішували при 100 "С протягом 0,25 год. Суміш розбавляли водою (5,00 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл). Екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10,0 мл), сушили над Ма»5О»х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (МК, 0,1905)/ацетонітрил). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням 2-|((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-4-((35)-З-проп-2- інілпіперазин-1-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідина (0,20 г, 336 мкмоль, 4695 вихід, 9995 чистота, 2
МК) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 497.
Стадія К:іО001-(25)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-проп-2-ініл-піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он. До розчину /2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-7- (1-нафтил)-4-((35)-З-проп-2-інілпіперазин-1-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|Іпіримідина (145 мг, 246 мкмоль, 1,00 екв., 2 МК) та ТЕА (374 мг, 3,69 ммоль, 514 мкл, 15,0 екв.) в дихлорометані (4,00 мл) додавали проп-2-еноілхлорид (22,3 мг, 246 мкмоль, 20,1 мкл, 1,00 екв.) при - 40 "С. Після перемішування при 25 "С протягом 0,25 год, суміш розбавляли водою (3,00 мл), а потім екстрагували дихлорометаном (3 х 3,00 мл). Екстракти сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех сзетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: Івода (10 мм МНАНСО») - АСМІ|; Вос: 5795 - 8795, 12 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 1-((25)-4-І2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-2-проп-2-ініл-піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-ї-она (Приклад 358, 25,6 мг, 46,3 мкмоль, 1995 вихід, 99,595 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М'-11|: 551.
Умови СФХ: "00-35 3 40 3 МЛ Колонка: СпПігаІсе! 00-3 100х4,6 мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: 4095 метанол (0,0595 ДЕА) в СО», Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм".
ІН ЯМР (400МГу, хлороформ-4) б - 8,21 (м, 1Н), 7,91 - 7,81 (м, 1Н), 7,60 (уш. д., у - 8,0 Гц, 1Н), 7,54 - 7,А7 (м, 2Н), 7,46 - 7,39 (м, 1Н), 7,14 (д, 7 -:7,2 Гц, 1Н), 6,65 (уш. с., 1Н), 6,36 (уш. д., У - 16,8 Гц, 1Н), 5,77 (дд, У - 2,0, 10,8 Гц, 1Н), 5,00 - 4,52 (м, 1Н), 4,46 - 4,36 (м, 1Н), 4,34 - 3,81 (м, 6Н), 3,47 (м, 1Н), 3,38 - 3,21 (м, 2Н), 3,19 - 2,90 (м, 4Н), 2,84 (уш. с., 1Н), 2,73 - 2,52 (м, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,34 - 2,24 (м, 1Н), 2,10 -2,03 (м, 1Н), 1,90 - 1,70 (м, 4Н). (516)
Приклад 359 ря М
Мо т с З
М
Фо
Ще М 97 І,
М
Ф й 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил
Вос п тео І Вг раку Ай т К ме те З фі Ме (2) Ме те 8
ЖК | 7хм ТЕА, ДХМ, Хм ве осо толусн. фі Се 25 й фі СС. ТУ р тов год І ра ра си те, М
Мо й ( З
М
(в) (в) -----66)7ї-л'чф .. ;, (З
ТЕА, ДХМ, М А Н.В) 0- 259С, 1 год 21 90
М
Ф й
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш 1-бромо-8-метил- нафталена (Проміжна сполука 69, 507 мг, 1,65 ммоль, 1,3 екв.), трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)- 1-метилпіролідин-2-іл| метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 66, 600 мг, 1,27 ммоль, 1 екв.), С52СОз (1,04 г, 3,18 ммоль, 2,5 екв.), КиРпоз (118 мг, 254 мкмоль, 0,2 екв.) та Разхабра)з (233 мг, 254 мкмоль, 0,2 екв.) в толуолі (10 мл) дегазували та продували
Ма З рази, а потім суміш перемішували при 100 "С протягом 2 год в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма250О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,195 мурашина кислота)/ацетонітрил)). Суміш доводили до рн -- 7 насиченим водним розчином МанНнсСоОз та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма250О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту. Сполуку трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1- нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (310 мг, 501 мкмоль, 3995 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Ма11; 612.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,74 - 7,60 (м, 2Н), 7,46 - 7,37 (м, 1Н), 7,34 (т, у) 2 7,6 Гц, 1Н), 7,27 - 7,16 (м, 2Н), 4,61 (уш. с., 1Н), 4,43 - 4,33 (м, 1Н), 4,30 - 4,14 (м, 2Н), 4,10 - 3,72 (м, 4Н), 3,60 - 3,44 (м, 1Н), 3,38 (уш. дд, у - 3,6, 13,6 Гц, 1Н), 3,24 - 3,04 (м, 4Н), 3,03 - 2,84 (м, 5Н), 2,82 - 2,53 (м, 4Н), 2,52 - 2,42 (м,
ЗН), 2,29 (уш. с., 1Н), 2,05 - 1,95 (м, 1Н), 1,91 - 1,69 (м, 2Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В:О02-(25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(8- метил-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (310 мг, 506 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (500 мкл) додавали ТФК (866 мг, 7,60 ммоль, 562 мкл, 15 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Сполуку 2-(25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил (317 мг, 506 мкмоль, 9995 вихід, ТФК) отримували у вигляді жовтого масла та використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. РХМС ГЕСІ, М'-1|: 512.
Стадія С: 0 2-(25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(7-(8-метил-1- нафтил) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (317 мг, 506 мкмоль, 1 екв., ТФК) в ДХМ (5 мл) додавали ТЕА (512 мг, 5,07 ммоль, 705 мкл, 10 екв.) при 0"С. Після додавання, по краплях додавали проп-2-еноіїл проп-2-еноат (51,1 мг, 405 мкмоль, 0,8 екв.) в ДХМ (1 мл) при 0"С. Отриману суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в насичений водний розчин Мансоз (1 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма»5О, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 15025мм'"їОмкм; рухома фаза: |вода (0,05905 гідроксид амонію об/об) - АСМІ; Вос: 5095 - 8095, 12 хв). Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4-(7-(8-метил-1- нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл- піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 359, 60,2 мг, 105 мкмоль, 2195 вихід, 99,5 90 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 566.
Умови СФХ:"0)-35:5 5 40 З МЛ Колонка: СпігаІсе! 0-3 100х4,6 мм В.Д., З мкм Рухома фаза: етанол (0,0595 ДЕА) в СО» від 595 до 4095 Швидкість потоку: Змл/хв Довжина хвилі: 220 нм".
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б :- 7,75 - 7,60 (м, 2Н), 7,46 - 7,38 (м, 1Н), 7,34 (т, 7,6 Гц, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 6,46 - 6,33 (м, 1Н), 5,83 (уш. д., У - 10,4 Гц, 1Н), 5,07 (уш. с., 1Н), 4,64 (уш. с., 1Н), 4,44 -4,32 (м, 1Н), 4,31 - 4,21 (м, 1Н), 4,20 - 4,03 (м, ЗН), 3,98 - 3,83 (м, 1Н), 3,78 - 3,62 (м, 1Н), 3,60 - 3,36 (м, 2Н), 3,23 - 2,96 (м, 5Н), 2,92 (с, ЗН), 2,88 - 2,74 (м, 1Н), 2,73 - 2,55 (м, 2Н), 247 (д, у - 4,4 Гц, ЗН), 2,35 - 2,21 (м, 1Н), 2,13 - 1,97 (м, 1Н), 1,90 - 1,74 (м, ЗН).
Альтернативно, Приклад 359 може бути отримано наступним чином:
Ср: сь? т ії В) ШИ ме. М Ме г я но І, Ме Но о ш-ко /
М М с Й РБ.(аба)з, ВиРпо5
М | Ж ОІЕА, ДМФА | й С5,СО,, толуен | тем ви М сі 80 с, втод во р 90 5 год во по, ра бос ре 7, М що шо (5)
М М оС, год НМ Ж ит. .0В) ра, (дба)з ВиРпо5 М 4 ра МН. меон 93 96 М о І, С5,СО», толувн Фі о, меон 90 С, 6 год М 259С, 1 год ре 33 95 і ра 8196
М ра
Ме (е З ринв 2
М (в)
М
7хм СУ
М Ж тн В) ТЕА, ДХМ, | тем
Ці М о І, -40 оС, 0,5 год м Ж .., (8) 32 95 раши
М М (в) у / Ф о; і й
Стадія А: трет-бутил 4-І((35)-4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-хлоро-6,8-дигідро- 5Н-піридої|3,4-д|Іпіримідин-7-карбоксилат. До розчину трет-бутил 2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридо (3,4- д|Іпіримідин-7-карбоксилата (18,8 г, 61,7 ммоль, 1 екв.) в ДМФА (200 мл) додавали ОІЕА (15,9 г, 123 ммоль, 21,5 мл, 2 екв.) та бензил (25)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (Проміжна сполука 63, 16,0 г, 61,7 ммоль, 1 екв.). Після перемішування при 80 "С протягом 1,5 год, реакційну суміш розбавляли етилацетатом (200 мл) та промивали водою (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
Петролейний ефір/Етилацетат - від 50/1 до 2/1). Сполуку трет-бутил 4-|(35)-4-бензилоксикарбоніл-3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-а|Іпіримідин-7-карбоксилат (26 г, 48,8 ммоль, 7995 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 527.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 7,43 - 7,34 (м, 5Н), 5,20 (с, 2Н), 4,73 - 4,60 (м, 2Н), 4,45 (д, У - 19,2
Гц, 1Н), 4,13 - 4,02 (м, 2Н), 3,94 - 3,75 (м, 2Н), 3,45 - 3,25 (м, ЗН), 3,11 (тд, У - 3,6, 12,4 Гц, 1Н), 2,88 - 2,59 (м, 4Н), 1,60 (с, 9Н).
Стадія В: трет-бутил /4-І(35)-4-бензилоксикарбоніл //-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат. Суміш (25)-1- метилпіролідин-2-іл|метанола (10,5 г, 91,1 ммоль, 10,8 мл, 2 екв.), трет-бутил 4-((35)-4- бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил) піперазин-1-іл|-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7- карбоксилата (24 г, 45,6 ммоль, 1 екв.), Раг(абра)з (6,18 г, 6,84 ммоль, 0,15 екв.), КиРПпоз (4,26 г, 9,12 ммоль, 0,2 екв.) та С52СОз (37,1 г, 114 ммоль, 2,5 екв.) в толуолі (450 мл) дегазували та продували М»5 З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 5 год в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли водою (200 мл) та екстрагували етилацетатом (500 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз, етилацетат/метанол - від 1/0 до 10/1). Сполуку трет-бутил 4-І(35)-4-бензилоксикарбоніл -3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 7-карбоксилат (25 г, 35,9 ммоль, 7995 вихід, 8795 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Ма11: 606.
Стадія с. бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-ї-карбоксилат. До розчину трет-бутил /4-((35)-4- бензилоксикарбоніл-3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбоксилата (16 г, 26,4 ммоль, 1 екв.) в діоксані (100 мл) додавали НСі/діоксан (4
М, 99,1 мл, 15 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Діоксан декантували та тверду речовину збирали. Твердий залишок розбавляли водою (50 мл) та дихлорометаном (200 мл), потім доводили рН ї- 8 насиченим водним розчином МажбОз та екстрагували етилацетатом (200 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил (25)-2-(ціанометил)-4-
І2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (Проміжна сполука 65, 13,5 г, 24,5 ммоль, 9395 вихід, 91,6905 чистота) у вигляді жовтого масла та використовували на наступній стадії без очистки. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 506.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-4) б - 7,45 - 7,31 (м, 5Н), 5,19 (с, 2Н), 4,65 (уш. с., 1Н), 4,40 - 4,31 (м, 1Н), 4,14 - 4,04 (м, 2Н), 4,03 - 3,91 (м, ЗН), 3,91 - 3,77 (м, 1Н), 3,24 (д, У - 13,2 Гц, 2Н), 3,16 - 3,05 (м, 2Н), 3,04 - 2,89 (м, 2Н), 2,81 (уш. с., 1Н), 2,75 - 2,51 (м, АН), 2,47 (с, ЗН), 2,35 - 2,22 (м, 1Н), 2,08 - 2,00 (м, 1Н), 1,92 - 1,76 (м, ЗН).
Стадія 0: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(8-метил-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (10 г, 19,8 ммоль, 1 екв.), 1-бромо-8-метил-нафталена (Проміжна сполука 69, 5,68 г, 25,7 ммоль, 1,3 екв.), КиРпоз (2,77 г, 5,93 ммоль, 0,3 екв.), С52СОз (16,1 г, 49,5 ммоль, 2,5 екв.) та Раз(абра)з (3,62 г, 3,96 ммоль, 0,2 екв.) в толуолі (100 мл) дегазували та продували Мо З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 6 год в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), сушили над Маг50О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії
Івода (0,190 мурашина кислота)/ацетонітрил)Ї. Суміш доводили до рН - 7 насиченим водним розчином
МансСоз та екстрагували етилацетатом (500 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (9 г, 12,9 ммоль, 3395 вихід, 93905 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 646.
ІН ЯМР (400МГЦ, С2Об»Сів) б - 7,32 (д, 0 8,0 Гц, 1Н), 7,26 (т, 8,0 Гц, 1Н), 7,08 - 6,93 (м, 7Н), 6,91 - 6,78 (м, 2Н), 4,81 (с, 2Н), 4,30 (с, 1Н), 4,13 - 3,95 (м, 1Н), 3,88 - 3,33 (м, 6Н), 3,22 - 2,87 (м, 2Н), 2,86 - 2,65 (м, 4Н), 2,65 - 2,42 (м, 5Н), 2,41 - 2,32 (м, 1Н), 2,30 - 2,13 (м, 2Н), 2,07 (д, 9 - 7,2 Гц, ЗН), 1,92 (уш. с., 1Н), 1,72 - 1,45 (м, 4Н).
Зо Стадія Е: 2-К25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(8- метил-1- нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (8 г, 12,4 ммоль, 1 екв.) в МеОнН (100 мл) додавали Ра/С (2 г, 1095 чистота) та
МНзеМеон (50 мл, 1595) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не» кілька разів.
Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Сполуку 2-(25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(25)-1-метил піролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил (5,7 г, 10,0 ммоль, 8195 вихід, 90905 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма11: 512.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 7,69 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,64 (дд, У - 3,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,40 (тд, у) - 4,4, 7,6 ГЦ, 1Н), 7,34 (т, 9 - 7,6 ГЦ, 1Н), 7,26 - 7,19 (м, 2Н), 4,46 - 4,34 (м, 1Н), 4,25 - 4,03 (м, 2Н), 3,97 - 3,69 (м, ЗН), 3,49 - 3,44 (м, 1Н), 3,39 - 3,07 (м, 5Н), 3,06 - 2,83 (м, 6Н), 2,76 - 2,63 (м, 1Н), 2,62 - 2,51 (м, ЗН), 2,48 (д, У - 3,2 Гц, ЗН), 2,35 - 2,22 (М, 1Н), 2,13 - 1,98 (м, 1Н), 1,83 - 1,69 (м, ЗН).
Стадія Е: 2-К25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(7-(8-метил-1- нафтил)-2- І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (6,4 г, 12,5 ммоль, 1 екв.) в дихлорометані (120 мл) додавали ТЕА (19 г, 187 ммоль, 26 мл, 15 екв.) при -40 "С. Після додавання, по краплях додавали розчин проп-2-еноілхлорида (1,70 г, 18,8 ммоль, 1,53 мл, 1,5 екв.) в дихлорометані (2 мл) при - 40 "С. Після перемішування при - 40 "С протягом 0,5 год, реакційну суміш виливали в насичений водний розчин Мансоз (10 мл), потім розбавляли водою (50 мл) та екстрагували дихлорометаном (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг50», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг2, ДХМ/МеОН : від 100/1 до 10/1) та додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Кготавії 250750 мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 МК)-АСМІ; Воо: 2095 - 5095, 28 хв). Суміш доводили до рН - 7 насиченим водним розчином МанСОз та екстрагували дихлорометаном (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-4-(7-(8-метил-1- нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл- піперазин-2-ілідацетонітрил (Приклад 359, 2,3 г, 4,03 ммоль, 3295 вихід, 9995 чистота) у вигляді жовтої 60 твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн1): 566.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ -4) б «- 7,74 - 7,59 (м, 2Н), 7,46 - 7,36 (м, 1Н), 7,33 (т, 7,6 Гц, 1Н), 7,26 - 7,15 (м, 2Н), 6,70 - 6,47 (с, 1Н), 6,39 (д, У - 16,4 Гц, 1Н), 5,82 (д, У - 10,4 Гц, 1Н), 5,16 - 4,47 (м, 1Н), 4,44 - 4,32 (м, 1Н), 4,30 - 3,62 (м, 6Н), 3,58 - 3,26 (м, 2Н), 3,25 - 2,95 (м, 5Н), 2,91 (с, ЗН), 2,86 - 2,55 (м, 4Н), 2,48 (д, 9 -5,2 Гц, ЗН), 2,36 - 2,21 (м, 1Н), 2,13 - 2,02 (М, 1Н), 1,92 - 1,67 (м, ЗН). 65
Приклад 360 ра М
Те с З
М
Фо
М А 714, В)
ЩІ шо ЛО,
М
Ф Й
2-М25)-4-(7-(8-етил-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Вг Вг Вг
ЕБгп, Ра(аррОСІ,
Фі ТФК, -78-20 С, 12 год. ФфІф 35 95 птн у ос чи, М мс», с г ) м є ве Ї Ку в - 5 6 4 - ---к хх дхм з 00 Жедевоє Фі їй АМОЖМА лев
АЖ 909С, 12 год. М Мои фі М о У
М - тив) 34 9 М ше фі о; А ро; 7 8 ее
М в) в)
Ме «КА | А - - М й В)
ОІЕА, ДХМ фі М (в) І;
ОС, 0.5 год. дві стадії 17 95 с Й
Введення: 1-бромо-8-етилнафтален. До розчину 1,8-дибромонафталена (2,0 г, 6,99 ммоль, 1,0 екв.) та
Ра(арросСіь (367 мг, 501 мкмоль, 7,16 е? екв.) в ТГФ (15,0 мл) додавали діетилцинк (1,0 М в толуолі, 3,50 мл, 0,50 екв.) при - 78 "С. Суміш перемішували при -78 - 20 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (30,0 мл) та екстрагували ЕА (30,0 мл х 3). Органічний шар сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували. Залишок розтирали з ПЕ (60,0 мл) та фільтрували. Осад на фільтрі промивали ПЕ (10,0 мл х 2), маточну рідину концентрували. Отриманий продукт очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (С18, 0,190 МК у воді, 0 - 100 95 Месм) з отриманням 1-бромо-8-етил-нафталена (600 мг, 2,45 ммоль, 3595 вихід, 9695 чистота) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 7,72 - 7,63 (м, 2Н), 7,58 (дд, У 22,4, 7,2 Гц, 1Н), 7,30 - 7,23 (м, 2Н), 7,13 - 7,04 (м, 1Н), 3,43 (кв, У - 7,6 Гц, 2Н), 1,22 (т, 94 - 7,6 Гц, ЗН).
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-етил-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 66, 300 мг, 636 мкмоль, 1,0 екв.), трет-ВиОМа (183 мг, 1,91 ммоль, 3,0 екв.), КиРПпоз (59,4 мг, 127 мкмоль, 0,2 екв.) та КиРпо5-Ра-о3 (106 мг, 127 мкмоль, 0,20 екв.) в толуолі (5,0 мл) додавали 1-бромо-8-етил-нафтален (299 мг, 1,27 ммоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (10,0 мл) та екстрагували ЕА (10,0 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували.
Отриманий продукт очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (С18, 0,1 95 МК у воді, 0-60 95 Месм) з отриманням трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-етил-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (140 мг, 221 мкмоль, 3495 вихід, 9895 чистота) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, Ма-11: 626.
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(8-етил-1-нафтил)-2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(8- етил-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (130 мг, 208 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (1,0 мл) додавали ТФК (1,54 г, 13,5 ммоль, 1,0 мл, 65,0 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 10 хв. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Продукт 2-(25)-4-(7-(8-етил-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (150 мг, неочищений, 2ТФК) отримували у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М-н1): 526.
Стадія С: 0/0 2-К(25)-4-(7-(в-етил-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(7-(8-етил-1- нафтил) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (150 мг, 199 мкмоль, 1,0 екв., 2ТФК) та ОІЕА (309 мг, 2,39 ммоль, 416 мкл, 12,0 екв.) в ДХМ (2,0 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (37,7 мг, 299 мкмоль, 1,50 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали МеОН (1,0 мл) та концентрували при зниженому тиску. Отриманий продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка:
Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Вос: 5395-8395, 12 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-4-(7-(8-етил-1-нафтил)-2-|І(25)-1- метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. (Приклад 360, 20,0 мг, 33,8 мкмоль, 1795 вихід, 98905 чистота) у вигляді твердої речовини рожевого кольору. РХМС
ІЕСІ, Мат: 580.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 7,74 - 7,64 (м, 2Н), 7,46 - 7,35 (м, 2Н), 7,27 - 7,20 (м, 2Н), 6,64 - 6,60 (м, 1Н), 6,46 - 6,36 (м, 1Н), 5,83 (уш. д., У - 10,4 Гц, 1Н), 5,20 - 4,50 (м, 1Н), 4,45 - 4,33 (м, 1Н), 4,31 - 4,19 (м, 1Н), 4,17 - 3,96 (м, ЗН), 3,93 - 3,84 (м, 1Н), 3,74 (уш. д., У - 18,0 Гц, 1Н), 3,65 - 3,39 (м, ЗН), 3,37 - 2,92 (м, 7Н), 2,88 - 2,76 (м, 1Н), 2,71 - 2,57 (м, 2Н), 2,47 (уш. д., У 2: 4,8 Гц, ЗН), 2,34 - 2,23 (м, 1Н), 2,11 - 1,98 (м, 1Н), 1,80 - 1,72 (м, ЗН), 1,17 (т, у - 7,4 Гц, ЗН).
Приклад 361 чи 11, М
Мет с З
М со
М с ре 7, (ТК
СІ і Ї 2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил
ПАН, ТГгф "я тчт- 9 М Мо -ж 7090,2 год. но Вос 8796 но в:
Вос м (ШО сті М
Мме7 т З ме» 2 Ме т З
М г ) М
Фа» з» м ут м но й я а фі М Же трегВоОМа, толусн Фі т ЖК фі М ото,
ІЇ 0 оС, 1 год. М (в) І, «М
СІ о вв 96 259С, 0.5 год. сі М 90: » ще
М
9) 9)
АЖ 7 -- т т лтчллшояяя я М У ре Да) ее;
ОС, 0.5 год. дві стадії 9 95 сі М
Ї
Введення: |(3А)-1-метилпіролідин-З-іл|метанол. До розчину трет-бутил (З3Н)-3-(гідроксиметил) піролідин-1-карбоксилата (1,0 г, 4,97 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (20,0 мл) додавали ГіАІНа (377 мг, 9,94 ммоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год, потім нагрівали до 70 "С та перемішували при 70 "Сб протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в насичений водний розчин
Маг25О4 (1,0 мл) та фільтрували. Осад на фільтрі промивали ТГФ (10,0 мл). Потім маточну рідину концентрували з отриманням ((3НА)-1-метилпіролідин-З-іл|іметанола (500 мг, 4,34 ммоль, 8795 вихід) у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4а) б 3,65 (дд, у - 4,8, 10,0 Гц, 1Н), 3,52 (дд, У - 5,6, 10,0 Гц, 1Н), 3,05 - 2,69 (м, 2Н), 2,63 - 2,53 (м, 1Н), 2,51 - 2,44 (м, 1Н), 2,40 - 2,25 (м, 5Н), 2,04 - 1,94 (м, 1Н), 1,72 - 1,59 (м, 1Н).
Стадія А: трет-бутил(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил) -2-(((ЗА)-1-метилпіролідин-З3-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину ((3А)-1-метилпіролідин-
З-іл|метанола (178 мг, 1,55 ммоль, 3,0 екв.) в толуолі (3,0 мл) додавали трет-ВиОМа (124 мг, 1,29 ммоль, 2,50 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Потім до вищевказаної суміші додавали трет- бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (300 мг, 516 мкмоль, 1,0 екв.). Після додавання, суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (10,0 мл) та екстрагували ЕА (10,0 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували.
Отриманий продукт очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (С18, 0,195 МК у воді, 0-6095 МесмМм) з отриманням /трет-бутил(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(((ЗА)-1-метилпіролідин-3- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2--(ціанометил)піперазин-і-карбоксилата (220 мг, 342 мкмоль, 6695 вихід, 9895 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1): 632.
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(ЗА) -1-метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)- 2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (360 мг, 569 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (1,50 мл) додавали ТФК (2,31 г, 20,3 ммоль, 1,50 мл, 35,6 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували з отриманням 2-|(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((ЗА) -1-метилпіролідин-3- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (450 мг, неочищений, 2ТФК) у вигляді жовтого масла.
Стадія С: 2-М(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(З3А)-1- метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-
нафтил)-2- І(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (450 мг, 592 мкмоль, 1,0 екв., 2ТФК) та ОІЕА (918 мг, 7,10 ммоль, 1,24 мл, 12,0 екв.) в ДХМ (4,0 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (112 мг, 888 мкмоль, 1,50 екв.). Суміш перемішували при 0 С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали Меон (1,0 мл) та концентрували при зниженому тиску. Отриманий продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0495 МНзеНгО)-АСМІ; Воо: 7095-8295, 10 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(((3А)-1- метилпіролідин-3-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил (Приклад 361, 32,6 мг, 53,8 мкмоль, 9905 вихід, 9790 чистота) у вигляді твердої речовини сірого кольору. РХМС (ЕСІ, Ма-1): 586.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,68 (уш. д., У 2 8,0 Гц, 1Н), 7,54 (т, У 2 7,6 Гц, 1Н), 7,45(д, 0-72
Гц, 1Н), 7,41 -7,32 (м, 1Н), 7,26(т,9 8,0 Гц, 1Н), 7,18 - 7,11 (м, 1Н), 6,60 - 6,43 (м, 1Н), 6,32 (уш. д., У - 16,4
Гц, 1Н), 5,75 (уш. д., У - 10,8 Гц, 1Н), 5,15 - 4,50 (м, 1Н), 4,41 -4,28 (м, 1Н), 4,18 - 4,10 (м, 2Н), 4,09 - 3,88 (м, 2Н), 3,87 - 3,68 (м, 2Н), 3,57 -3,45 (м, 1Н), 3,42 - 3,26 (м, 1Н), 3,25 - 2,87 (м, 5Н), 2,86 - 2,74 (м, 1Н), 2,73 - 2,57 (м, ЗН), 2,56 - 2,47 (м, 2Н), 2,46 - 2,37 (м, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 2,07 - 1,90 (м, 1Н). РХМС (ЕСІ, Ма-н11: 586.
Приклад 362 ки ра М
Ме ї З
М
Фе с
М ЩО ре М
СІ
2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(2-(1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1- проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Ііацетонітрил п Вос ч Ї сн мо7 І те ее
М М М со АЖ СОС Ф тФк СС Ф
Ф 7 Ми й позою " ри 25 «б 05 год. й ит сі (в) ви ФІ сі | сі що ее
М в) (0) са зи ОСТ ра
ОІЕА, ДХМ М о
О оС, 0.5 год. дві стадії 23 95 Ф сі
Стадія А: трет-бутил(25)-4-(7-(8-хлоро-1- нафтил)-2-(2-(1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину 2-(1-піперидил)етанола (133 мг, 1,03 ммоль, 137 мкл, 3,0 екв.) в толуолі (2,0 мл) додавали трет-ВиОМа (66,2 мг, 688 мкмоль, 2,0 екв.) при 0 "С.
Суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. Потім до вищевказаної рідини додавали трет-бутил (25)- 4-/(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (200 мг, 344 мкмоль, 1,0 екв.) при 0 "С. Після додавання, суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (5,0 мл) та екстрагували ЕА (5,0 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували.
Отриманий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», ПЕЕА - 3:1 - ЕА:МеОнН - 10:1) з отриманням трет-бутил(25)-4-(7-(8-хлоро-1- нафтил)-2-(2-(1-піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (150 мг, 221 мкмоль, 6495 вихід, 9595 чистота) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М--1): 646.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,76 (д, у 28,0 Гц, 1Н), 7,61 (т, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,53 (д, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,49-7,40 (м, 1Н), 7,33(т,9 -7,8 Гц, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 1Н), 4,64 - 4,61 (м, 1Н), 4,48 - 4,36 (м, ЗН), 4,14 - 3,92 (м, ЗН), 3,90 - 3,76 (м, 1Н), 3,63 - 3,54 (м, 1Н), 3,36 (уш. дд, у - 3,6, 13,6 Гц, 1Н), 3,26 - 3,06 (м, ЗН), 3,01 - 2,86 (м, 1Н), 2,82 - 2,76 (м, 2Н), 2,71 (уш. д.,9 6,8 Гц, 1Н), 2,64 - 2,58 (м, 1Н), 2,58 - 2,50 (м, 4Н), 2,48 - 2,42 (м, 1Н), 2,06 (д, 7 -:6,4 Гц, 1Н), 1,64 - 1,57 (м, 5Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В: 2-М(25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(2- (1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(2-(1- піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (250 мг, 387 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (1,0 мл) додавали ТФК (1,54 г, 13,5 ммоль, 1,0 мл, 34,9 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Продукт 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(2- (1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліІацетонітрил (300 мг, неочищений, 2ТФК) отримували у вигляді жовтого масла. РХМСО (ЕСІ, Ма1|: 546.
Стадія с. 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(2-(1-піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- аІпіримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- (2-(1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліацетонітрила (300 мг, 388 мкмоль, 1,0 екв., 2ТФК) та ОІЕА (601 мг, 4,65 ммоль, 810 мкл, 12,0 екв.) в ДХМ (2,0 мл) додавали проп-2- еноіїл проп-2-еноат (73,3 мг, 581 мкмоль, 1,5 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали Меон (1,0 мл) та концентрували при зниженому тиску.
Отриманий продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: |вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Вос: 5595-8595,12 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-
К25)-4-І(7-(в-хлоро-1-нафтил)-2-(2-(1-піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп- 2-еноіл-піперазин-2-іл|іацетонітрила (Приклад 362, 54,0 мг, 88,1 мкмоль, 2395 вихід, 9895 чистота) у вигляді безбарвного масла. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 600.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,76 (д, у -:8,0 Гц, 1Н), 7,62 (т, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,49 - 7,39 (м, 1Н), 7,34 (т,9уУ 7,8 Гц, 1Н), 7,27 - 7,18 (м, 1Н), 6,58 - 6,62 (м, 1Н), 6,44 - 6,36 (м, 1Н), 5,83 (уш. д., У - 10,8 Гц, 1Н), 5,15 - 4,55 (м, 1Н), 4,51 - 4,36 (м, ЗН), 4,20 - 3,97 (м, 2Н), 3,95 - 3,75 (м, 2Н), 3,66 - 3,54 (м, 1Н), 3,51 - 3,37 (м, 1Н), 3,34 - 2,97 (м, АН), 2,94 - 2,67 (м, 4Н), 2,65 - 2,57 (м, 1Н), 2,55 - 2,48 (м, 4Н), 1,65 - 1,60 (м, 4Н), 1,49 - 1,39 (м, 2Н).
Приклад 363 и ранах
Ме с З
М се
М ра рану ан
М (в) Ф)
СІ і 2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(28)-4-метилморфолін-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил й о 7, (в) ! но й (Б) : но ще і
ПАН, (в) : ---л 3.» Н тгф ! 7 0-60 С, 12.5 год. М і
Вос 88 96 | : сл зе дн А ме т ) «те Мо г З
М но. о м М
СС С в тФк СО й р трет-ВиОМа, толуєен М | ря о. рес о.5 год. фі " Ми що
Ці сі 1 шля фі сі с З сі М 8 8 З що ее
М
«ХА з с д ії -- 1 М р ра ан
ОІЕА, ДХМ Фі М о г З
О оС, 0.5 год. дві стадії 18 95 сі М
Введення: 2Н8)-4-метилморфолін-2-іл|метанол. До розчину трет-бутил (28)-2- (гідроксиметил)морфолін-4-карбоксилата (1,50 г, 6,90 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (20,0 мл) порціями додавали
ПАЇНа (524 мг, 13,8 ммоль, 2,0 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год, потім нагрівали до 60 "С та перемішували при 60 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в насичений водний розчин Маг»5Оа (1,50 мл) та фільтрували. Осад на фільтрі промивали ТГФ (20,0 мл х 2). Потім маточну рідину концентрували з отриманням (28)-4-метилморфолін-2-іл|метанола (800 мг, 6,10 ммоль, 8890 вихід) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 3,92 - 3,86 (м, 1Н), 3,73 - 3,52 (м, 4Н), 2,84 - 2,56 (м, ЗН), 2,27 (с,
ЗН), 2,11 (дт, У - 3,6, 11,6 Гц, 1Н), 1,93 (т, У - 10,8 Гц, 1Н).
Стадія А: трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- | (28)-4-метилморфолін-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину (2А8)-4-метилморфолін- 2-іл|метанола (203 мг, 1,55 ммоль, 3,0 екв.) в толуолі (4,0 мл) додавали трет-ВиОМа (99,2 мг, 1,03 ммоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Потім до вищевказаної суміші додавали трет- бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (300 мг, 516 мкмоль, 1,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "с протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (10,0 мл) та екстрагували ЕА (10,0 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували. Отриманий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг2, ПЕ: ЕА-3:1 - ЕА: МеОН-10:1) з отриманням трет- бутил о (25)-4-І7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- |(28)-4-метилморфолін-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (250 мг, 366 мкмоль, 7195 вихід, 9595 чистота) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 648.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) 6 7,75(д, У 8,0 ГЦ, 1Н), 7,61 (т, у) - 7,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,49 - 7,39 (м, 1Н), 7,33 (т,9у 7,8 Гц, 1Н), 7,26 - 7,17 (м, 1Н), 4,68 - 4,53 (м, 1Н), 4,48 - 4,31 (м, 2Н), 4,29 - 4,19 (м, 1Н), 4,16 - 4,01 (м, ЗН), 4,00 - 3,82 (м, 4Н), 3,79 - 3,69 (м, 1Н), 3,63 - 3,53 (м, 1Н), 3,36 (уш. дд, у - 3,6, 13,6 Гц, 1Н), 3,29 - 3,06 (м, ЗН), 3,01 - 2,86 (м, 2Н), 2,83 - 2,64 (м, ЗН), 2,63 - 2,45 (м, 1Н), 2,36 - 2,28 (м,
ЗН), 2,19 (дт, У - 3,6, 11,6 Гц, 1Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В:ІО02-М(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(28)-4- метилморфолін-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)- 2-І(2А8)-4-метилморфолін-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (240 мг, 370 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (1,0 мл) додавали ТФК (1,54 г, 13,5 ммоль, 1,0 мл, 36,5 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували з отриманням 2-|((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(28)-4- метилморфолін-2-
іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (300 мг, неочищений, 2ТФК) у вигляді світло-червоного масла. РХМС (ЕСІ, М--1|: 548.
Стадія С: 0 2-(25)-4-І(І7-(д-хлоро-1-нафтил) -2-І(28)-4-метилморфолін-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1- нафтил)-2-І(28)-4-метилморфолін-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (300 мг, 387 мкмоль, 1,0 екв., 2ТФК) та ОІЕА (599 мг, 4,64 ммоль, 808 мкл, 12,0 екв.) в ДХМ (2,0 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (73,1 мг, 580 мкмоль, 1,50 екв.). Суміш перемішували при 0 "Сб протягом 0,5 год. Після завершення реакції в реакційну суміш додавали МеонН (1,0 мл) та концентрували при зниженому тиску. Отриманий продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка: сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0495 МНзеНгО)-АСМІ; Вос: 4595-7595,10 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-|(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(І(28)-4-метилморфолін-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил (Приклад 363, 42,7 мг, 70,4 мкмоль, 1895 вихід, 9995 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 602.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,76 (д, у 28,0 Гц, 1Н), 7,62(т,9 7,2 Гц, 1Н), 7,55 - 7,50 (м, 1Н), 7,49 - 7,40 (м, 1Н), 7,34 (т,9у - 7,8 Гц, 1Н), 7,27 - 7,18 (м, 1Н), 6,65 - 6,52 (м, 1Н), 6,39 (уш. д., У - 16,8 Гц, 1Н), 5,83 (уш. д., у) 10,8 Гц, 1Н), 5,25 - 4,53 (м, 1Н), 4,48 - 4,32 (м, 2Н), 4,30 - 4,21 (м, 1Н), 4,19 - 4,00 (м, 2Н), 3,99 - 3,89 (м, ЗН), 3,88 - 3,76 (м, 1Н), 3,75 - 3,68 (м, 1Н), 3,64 - 3,55 (м, 1Н), 3,52 - 3,35 (м, 1Н), 3,91 - 2,98 (м, 4Н), 2,92 - 2,55 (м, 5Н), 2,31 (с, ЗН), 2,18 (дт, У - 3,2, 11,4 Гц, 1Н), 2,02 (дт, У - 1,6, 10,8 Гц, 1Н).
Приклад 364 ки ра М
Те с З
М
Фо
М ХХ 1,, (8) ши,
М
СЕ, / 2-К25)-4-І2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-І(З-метил-2-(трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|іацетонітрил їх Н
І мети що т З та, оте 8 то С се М РО/С, Н. (15 фунт/кв. дюйм)
М Й -686Н66ИШИ3 Б -- - - с: -- - -- ет МН» » меон Се фі сб со ри СА уичя нм р рак во ес, я год. М о Що; р
М Се, о; се. р р ее
М
9) «Ж | Щі --Оле у АКА ле чо -40 об-к.т., 0.5 год. 5896 се, ра
Вг Вг меон, ман Меланка вве, ОСЕ ТО, ТЕА
СЕ; ДМФА СР, діоксан/вода СР 490-109 СЕ; ЕОАс що
Е ще цов. с 100 тв год. о са в. он ви год. от
Стадія 1: 1-бромо-3-метокси-2-(трифлуорометил)бензол. До розчину МеОнН (1,32 г, 41,2 ммоль, 1,67 мл, 2 екв.) в ДМФА (125 мл) додавали Ман (1,65 г, 41,2 ммоль, 60,0 95 чистота, 2 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Потім до суміші додавали 1-бромо-3-флуоро-2- (трифлуорометил)бензол (5 г, 20,6 ммоль, 1 екв.) та перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. В реакційну суміш додавали льодяну воду (20 мл). До суміші додавали воду (300 мл) та екстрагували МТВЕ (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (50 мл) та насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ) з отриманням 1- бромо-3-метокси-2-(трифлуорометил)бензола (5,28 г, 18,6 ммоль, 91,0 95 вихід, 90,0 95 чистота) у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,34 - 7,28 (м, 2Н), 7,01 -6,97 (м, 1Н), 3,91 (с, ЗН).
Стадія 2: 1-метокси-3З-метил-2-(трифлуорометил)бензол. До розчину 1-бромо-3З-метокси-2- (трифлуорометил)бензола (5,28 г, 20,7 ммоль, 1 екв.), С520Оз (20,2 г, 62,1 ммоль, З екв.), метилборної кислоти (6,20 г, 104 ммоль, 5 екв.) в діоксані (105 мл) та води (21 мл) додавали Ра(арросСіг» (2,27 г, 3,11 ммоль, 0,15 екв.) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Ме кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері М2 при 100 "С протягом б год. До суміші додавали воду (50 мл). Суміш розбавляли ЕТОАс (30 мл) та екстрагували ЕОАс (100 мл). Органічний шар сушили над безводним
Маг25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ) з отриманням 1-метокси-3-метил-2-(трифлуорометил)бензола (3,2 г, 15,1 ммоль, 73,1 95 вихід, 90,0 90 чистота) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,33 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,87 (уш. д., У-8,4 Гц, 1Н), 6,83 (д, 9-72 Гу, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,49 (кв, У-3,6 Гц, ЗН).
Стадія 3: З-метил-2-«-трифлуорометил)фенол. До розчину 1-метокси-3-метил-2- (трифлуорометил)бензола (3,2 г, 16,8 ммоль, 1 екв.) в ОСЕ (65 мл) додавали ВВ"г"з (21,1 г, 84,1 ммоль, 8,11 мл, 5 екв.) при -40 "С, суміш перемішували при -40 - -10 "С протягом 0,5 год. В реакційну суміш додавали воду (100 мл). Суміш розбавляли ЕАс (20 мл) та екстрагували ЕІЮАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕТОАс від 1:00 до 50:11) з отриманням З-метил-2- (трифлуорометил)фенола (740 мг, 4,08 ммоль, 24,2 9о вихід, 97,0 9о чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,29 - 7,24 (м, 1Н), 6,87 - 6,77 (м, 2Н), 5,95 (кв, У-6,4 Гц, 1Н), 2,46 (кв, У-2,8 Гц, ЗН).
Стадія 4: (З-метил-2-(трифлуорометил)феніл| трифлуорометансульфонат. До розчину З-метил-2- (трифлуорометил)фенола (600 мг, 3,41 ммоль, 1 екв.), ТЕА (1,38 г, 13,6 ммоль, 1,90 мл, 4 екв.) в ЕНОАс (12 мл) додавали ТО (1,44 г, 5,11 ммоль, 843 мкл, 1,5 екв.) при -40 "С, суміш перемішували при -40 "С протягом 0,5 год. В суміш додавали воду (10 мл). Суміш розбавляли ЕОАс (10 мл) та екстрагували ЕЮАсС (30 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над безводним Маг50О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕЮАс від 1:0 до 1001) з отриманням (З-метил-2- (трифлуорометил)фенілІігрифлуорометансульфоната (590 мг, 1,82 ммоль, 53,0 95 вихід, 95,0 95 чистота) у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,53 - 7,47 (м, 1Н), 7,33 (д, 927,6 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-84 Гц, 1Н), 2,57 (кв, 9У-2,8 Гц, ЗН).
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(З-метил-2- (трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 65, 600 мг, 973 мкмоль, 1 екв.), (З-метил-2- (трифлуорометил)фенілігрифлуорометансульфоната (450 мг, 1,46 ммоль, 1,5 екв.), С52С0Оз (951 мг, 2,92 ммоль, З екв.) та КиРпоз (90,8 мг, 195 мкмоль, 0,2 екв.) в толуолі (12 мл) додавали Раз(аба)з (89,1 мг, 97,3 мкмоль, 0,1 екв.) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Ме кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Ма при 90 "С протягом 4 год. До суміші додавали воду (15 мл). Суміш розбавляли ЕОАс (10 мл) та екстрагували ЕОАс (30 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над безводним Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (від ПЕ: ЕЮАс - 5:11 11 до ЕЮАс: МеонН - 1:0 - 20:11). Потім залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 МК) - 50,0 95) з отриманням бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1- 60 метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-ІЗ-метил-2-«трифлуорометил)феніл|)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|піперазин-1-карбоксилата (240 мг, 354 мкмоль, 36 9о вихід, 98,0 9о чистота) у вигляді жовтого масла.
РХМС (ЕСІ, Ма11: 664.
ІН ЯМРЕ (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,41 - 7,35 (м, 6Н), 7,18 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,10 - 7,04 (м, 1Н), 5,20 (с, 2 Н), 4,69 (уш. с., 1Н), 4,38 (дд, уУ25,2, 10,8 Гц, 1Н), 4,16 (т, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,89 (уш. д., 9У-12,0 Гц, 1Н), 3,30 (уш. с., 2Н), 3,21 - 2,95 (м, 5Н), 2,92 - 2,62 (м, 6Н), 2,52 (кв, 9У-3,6 Гц,
ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,33 - 2,24 (м, 1Н), 2,05 -2,00 (м, 1Н), 1,90 - 1,79 (м, ЗН).
Стадія В: МНз барботували в МеонН (5 мл) протягом 5 хв. До розчину додавали бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-І(ІЗ-метил-2-(трифлуорометил)феніл/|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3.,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (240 мг, 362 мкмоль, 1 екв.), Ра/С (50 мг, 10,0 95 чистота) в атмосфері Мг. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері На (15 фунт/кв. дюйм) при 30 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи /2-(25)-4-(2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-ІЗ-метил-2-«трифлуорометил)феніл|)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрил (180 мг, 336 мкмоль, 93,0 905 вихід, 99,0 9о чистота) у вигляді коричневого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС (ЕСІ, М--1): 530.
Стадія С: 2-((25)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(З-метил-2-«трифлуорометил)феніл|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(З-метил-2-«трифлуорометил)феніл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- 4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрила (170 мг, 321 мкмоль, 1 екв.) та ТЕА (97,4 мг, 963 мкмоль, 134 мкл, З екв.) в ДХМ (3,5 мл) додавали проп-2-еноілхлорид (43,6 мг, 482 мкмоль, 39,3 мкл, 1,5 екв.) при -40 "С, суміш перемішували при -40 - 30 "С протягом 0,5 год. В реакційну суміш додавали воду (2 мл) та фази розділяли. Водну фазу екстрагували ЕОАс (4 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним
Маг25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Воо: 5590-8595, 12 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-І3- метил-2-(трифлуорометил)феніл|)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2- іл|Ідацетонітрил (Приклад 364, 110 мг, 188 мкмоль, 58,0 9о вихід, 100 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 584.
ІН ЯМЕ (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,43 - 7,35 (м, 1Н), 7,19 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 6,59 (уш. с., 1Н), 6,40 (дд, 9У-1,6, 16,8 Гц, 1Н), 5,83 (уш. д., У-10,4 Гц, 1Н), 5,09 (уш. с., 1Н), 4,64 (уш. с., 1Н), 4,37 (дд, 9-48, 10,4 Гц, 1Н), 4,18 - 4,08 (м, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 3,96 (уш. д., У-12,4 Гц, 1Н), 3,60 (уш. с., 1Н), 3,30 (уш. с., 1Н), 3,22 - 3,01 (м, 4Н), 2,98 - 2,62 (м, 5Н), 2,52 (кв, 9У-3,2 Гц, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,33 - 2,23 (м, 1Н), 2,11 - 1,99 (м, 1Н), 1,90 - 1,68 (м, ЗН).
Приклад 365 си ра М
Ме ї З
М
ОМ
М С ра ра (8)
М в) ПИ бу | щ- 2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І3-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|пропокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|ацетонітрил ра чл ле у ль (5) ну но Вс но й
Ше к,со,, Ммесм (з) оно (5) 50 2С,2 год. і 30 95 : ш ІйЖШШЯИЧЯИТЯНЕЯИИЖЯИИЯІЮОИТИТИТИТІТХ БТ ИИООВВОВВООХГ3Є Й
М ее ее моб г )
М
М ноток мий й, - м ай . а
М ЇЇ НСЕдіоксан І щ ре
М ра трет ВиоМа, толуен М зт вікоан М ти
Її "8395 є сі ви в тр СА ра М
Ме й З
М
(в) (в) дО «Ж А й о р -- - -» М що ра ул
ТЕА, ДХМ М (в) ро
О ес, 30 хв. а дві стадії 14 95 Ф СІ ве 9)
Введення: 3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|Іпропан-1-ол. До розчину (15,45)-2-окса-5- азабіцикло(2.2.1)гептана (500 мг, 3,69 ммоль, 1,0 екв., НСІ), З-бромопропан-1-ола (513 мг, 3,69 ммоль, 333 мкл, 1,0 екв.) в СНзЗСМ (6,0 мл) додавали КоСОз (1,53 г, 11,1 ммоль, 3,0 екв.). Суміш перемішували при 50 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, етилацетат: Меон : від 50: 1 до 20: 1) з отриманням 3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропан-1-ола (195 мг, 1,12 ммоль, 3095 вихід, 9095 чистота) у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМЕ (400 МГц, Хлороформ-4) б 4,42 (с, 1Н), 3,99 (д, У 2 8,0 Гц, 1Н), 3,82 (т, У 2 5,6 Гц, 2Н), 3,65 - 3,61 (м, 1Н), 3,53 - 3,45 (м, 2Н), 2,99 - 2,92 (м, 2Н), 2,84 - 2,77 (М, 1Н), 2,67 - 2,61 (м, 1Н), 1,86 - 1,80 (м, 1Н), 1,79 - 1,58 (м, ЗН).
Стадія А: трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5- іл|пропокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До суміші 3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|(2.2.1|гептан- 5-іл|Іпропан-1-ола (325 мг, 2,06 ммоль, 3,0 екв.), трет-ВВоОМа (198 мг, 2,06 ммоль, 3,0 екв.) в толуолі (2,0 мл) порціями додавали розчин трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1- нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (Проміжна сполука 71, Стадія А, 400 мг, 688 мкмоль, 1,0 екв.) в толуолі (2,0 мл), суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв в атмосфері М2. Після завершення реакції, до органічного розчинника додавали воду (10,0 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20,0 мл), сушили над Ма»5бої, розчинник потім видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний ефір : етилацетат- від З : 1 до етилацетат : МеоН -20 : 1) з отриманням /трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І3-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-
іл|пропокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-і-карбоксилата (320 мг, 432 мкмоль, 6295 вихід, 9195 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1): 674.
Стадія В: 2-2 5)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил) -2-І3-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|)гептан-5-іл|Іпропокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(8- хлоро-1-нафтил)-2-І3-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|пропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (340 мг, 504 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (3,0 мл) додавали НеСіг»діоксан (4,0 М, 3,0 мл, 23,8 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 15 хв в атмосфері
М2. Після завершення реакції, органічний розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриманий продукт доводили насиченим водним розчином МанНсСОз (10 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували. Неочищений продукт 2- 25)-4-І(7-(в-хлоро-1-нафтил) -2-ІЗ3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1Ігептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (270 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, Ма11: 574.
Стадія С: 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І3- ((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|)гептан-5-іл|Іпропокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-ілІацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-
І(7-(8-хлоро-1-нафтил)- 2-ІЗ-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|пропокси|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліІіацетонітрила (270 мг, 470 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (4,0 мл) додавали ТЕА (143 мг, 1,41 ммоль, 196 мкл, 3,0 екв.) та проп-2-еноїл проп-2-еноат (178 мг, 1,41 ммоль, 3,0 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв в атмосфері М». Після завершення реакції, органічний розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основа А29Оз, Петролейний ефір: Етилацетат - від 3: 1 до 1: 1), потім неочищений продукт концентрували та повторно очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; ВоОс: 4595-7595, 12 хв) та ліофілізували.
Вказану в заголовку сполуку 2-|(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І3- (15,45)-2-окса-5-азабіцикло((2.2.1|гептан-
Б-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 365, 43,1 мг, 67,7 мкмоль, 1495 вихід, 9895 чистота) отримували у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 628.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,76 (д, У - 9,6 Гц, 1Н), 7,62 (т, у 2 7,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, у -64 Гу, 1Н), 7,47 - 7,40 (м, 1Н), 7,34 (т,9У -8,0 Гц, 1Н), 7,26 - 7,16 (м, 1Н), 6,67 - 6,54 (м, 1Н), 6,40 (д, У - 16,8 Гц, 1Н), 5,82 (д, У - 10,8 Гу, 1), 5,16 - 5,03 (м, 1Н), 4,48 - 4,40 (м, 1Н), 4,38 - 4,34 (м, ЗН), 4,22 - 4,08 (м, 1Н), 4,07 - 3,99 (м, 2Н), 3,97 - 3,74 (м, 2Н), 3,64 - 3,55 (м, 2Н), 3,54 - 3,35 (м, 2Н), 3,31 - 3,20 (м, 1Н), 3,19 - 3,14 (м, 1Н), 3,13 - 2,99 (м, 2Н), 2,92 (д, У - 10,4 Гц, 1Н), 2,89 - 2,81 (м, 1Н), 2,80 - 2,76 (м, 1Н), 2,75 - 2,68 (м, 1Н), 2.64 - 2,57 (м, 1Н), 2,52 (д, У-10,0 Гц, 1Н), 1,98 - 1,89 (м, 2Н), 1,85 (д, У - 9,2 Гц, 1Н), 1,74 - 1,70 (м, 2Н).
Приклад 366 си й, М
Ме ї З
М се
М Ж 1,, (5)
М - а Ск
СІ М Й й й 2-МК25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|іацетонітрил
ДІЙ (в в) та «о Е ПАЇН,, ТГФ Но НИ Е
М Е -40-80 С, З год. М Е 7 /
Вос Я ее ее Мо 23
М
М оз Е М
Хе Мк со СС
М Неї г діоксан
ОО. Ж п трегВиома, толувн що ах ой Кв вв І й
М її 0 ес, 30 хв Фі Е ! сі М й фі с Щ 67 сі М і / си ау
Те й у)
М в) в)
Ме «Ж А | Й -т нш уннл флфф ф хт ькь М ХХ т, (5) Е
ТЕА, ДХМ М о й 09, 30 хв. Е дві стадії 28 90 і с р
Введення: До розчину О1-трет-бутил О2-метил (25)-4,4-дифлуоропіролідин-1,2-дикарбоксилата (300 мг, 1,13 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (8,0 мл) додавали ГіАІНа (129 мг, 3,39 ммоль, 3,0 екв.). Суміш перемішували при -40 "С протягом 1 год. Потім суміш перемішували при 80 "С протягом 2 год в атмосфері М». Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в насичений водний розчин Маг5О» (6,0 мл), сушили над
Маг25О4. Потім реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували. (25)-4,4-дифлуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метанол (165 мг, неочищений) отримували у вигляді безбарвного масла та використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія А: трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину
К25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|їметанола (156 мг, 1,03 ммоль, 3,0 екв.) в толуолі (2,0 мл) по краплях додавали трет-ВиОМа (99,2 мг, 1,03 ммоль, 3,0 екв.) при 0 "С та розчин трет-бутил (25)-4-(7-(8- хлоро-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-2-(ціаанометил)піперазин-1- карбоксилата (200 мг, 344 мкмоль, 1,0 екв.) в толуолі (1,0 мл) при 0 "С в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, в органічний розчинник додавали воду (10,0 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20,0 мл), сушили над Маг50О5, фільтрували та фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний ефір : Етилацетат - від 5:11 до 1:11) з отриманням трет-бутил (25)-4-|(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (160 мг, 230 мкмоль, 6795 вихід, 9695 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-11: 668.
Стадія В:О0/2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Ідвцетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-|(7-(8- хлоро-1-нафтил)-2-((25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (137 мг, 205 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (1,0 мл) додавали НеСігдіоксан (4 М, 1,0 мл, 19,5 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 15 хв в атмосфері
М2. Після завершення реакції, органічний розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриманий продукт доводили насиченим водним розчином Мансоз (10 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)- 4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|Іметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрил (110 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, М--н11: 568.
Стадія С: 0 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (д-хлоро-1-нафтил)-2-|І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (110 мг, 194 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (3,0 мл) додавали ТЕА (196 мг, 1,94 ммоль, 270 мкл, 10,0 екв.) та проп-2-еноїл проп-2-еноат (73,3 мг, 581 мкмоль, 3,0 екв.) при 0 "б. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв в атмосфері М2. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в метанол (6,0 мл) та суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех бетіпі 150х25 ммх10 мкм; рухома фаза: (вода (0,05905 гідроксид амонію об/06)-АСМІ; Вос: 5595 - 8595, 12 хв) та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-(25)- 4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил (Приклад 366, 34,1 мг, 54,5 мкмоль, 2895 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн1|: 622.
ІН ЯМЕ (400 МГц, хлороформ-а) б 7,76 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,63 (т, 2: 7,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,49 - 7,42 (м, 1Н), 7,34 (ту 8,0 Гц, 1Н), 7,26 - 7,19 (м, 1Н), 6,63 - 6,57 (м, 1Н), 6,40 (д, У - 16,8 Гц, 1Н), 5,84 (д, У - 10,4 Гу, 1), 5,02 - 4,98 (м, 1Н), 4,49 - 4,37 (м, 2Н), 4,31 - 4,22 (м, 1Н), 4,19 - 3,97 (м, 2Н), 3,96 - 3,89 (м, 1Н), 3,88 - 3,77 (м, 1Н), 3,76 - 3,65 (м, 1Н), 3,64 - 3,55 (м, 1Н), 3,52 - 3,37 (м, 2Н), 3,36 - 3,10 (м, ЗН), 3,07 - 2,95 (м, 2Н), 2,94 - 2,80 (м, 1Н), 2,79 - 2,48 (м, АН), 2,47 - 2,45 (м, ЗН), 2,36 - 2,24 (м, 1Н).
Приклад 367
З
М о | (Е) ра М
Ме й З
М
Фо
М Ж 1,, (8)
ШИ,
СІ р 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-морфолінбут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Вг (ЩО пт М м ща Ме но ц о є
М ї | Ммо77 с сс С ре м й сі М
ЩІ й тп СО аа, нт ч фі 259, 0.5 год. сі М 0 оС, 0,5 год. сі р сі / М р ра) 8 у Я 8 й
З
М о | (Є) й 3 р
Ї Мо й З ----л ш --
КІ, К,СсО,, ДХМ М 0 об, 0.5 год. дві стадії 16 95 | М
М ХХ 1,, (8)
М 07 КО,
СІ М і й
Стадія А: 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)- 2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 71, Стадія А, 200 мг, 316 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (1,5 мл) додавали НеСігдіоксан (4 М, 1,5 мл, 19,0 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год в атмосфері М». Після завершення реакції, органічний розчинник видаляли при зниженому тиску.
Отриманий продукт доводили насиченим водним розчином Мансоз (10 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл), сушили над Маг50О4, фільтрували та фільтрат концентрували. Неочищений продукт 2-((25)-4-(7- (д-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси| -6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил (130 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, М'н11: 532.
Стадія В: 2-(25)-1-КЕ)-4-бромобут-2-еноіл|-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- |(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (д-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІацетонітрила (150 мг, 282 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (3,0 мл) додавали піридин (446 мг, 5,64 ммоль, 455 мкл, 20,0 екв.) та (Е)-4-бромобут-2-еноїлхлорид (155 мг, 846 мкмоль, 3,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш концентрували. Неочищений продукт 2-(25)-1-(ЦЕ)-4-бромобут-2-еноіл|-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- |(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил (190 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС
ІЕСІ, М-нтІ: 680.
Стадія С: 0 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-КЕ)-4-морфолінбут-2-еноіл|піперазин-2-іл|іацетонітрил. До розчину 2-((25)-1-
КЕ)-4-бромобут-2-еноїіл|-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліІіацетонітрила (190 мг, 280 мкмоль, 1,0 екв.), КІ (9,29 мг, 56,0 мкмоль, 0,20 екв.) та К»еСОз (387 мг, 2,80 ммоль, 10,0 екв.) в ДХМ (5,0 мл) додавали морфолін (146 мг, 1,68 ммоль, 148 мкл, 6,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в метанол (10,0 мл) та суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: |вода
(0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМ|; Вос: 6095-9090, 12 хв), а потім ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- аІпіримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-морфолінбут-2-еноіл|піперазин-2-іл|ацетонітрил (Приклад 367, 31,6 мг, 452 мкмоль, 16905 вихід, 9890 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'-11: 685.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б 7,78 - 7,73 (м, 1Н), 7,62 (т, у) - 7,6 Гц, 1Н), 7,55 - 7,51 (м, 1Н), 7,48 - 7,А1 (м, 1Н), 7,34 (т, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,26 - 7,18 (м, 1Н), 7,02 - 6,91 (м, 1Н), 6,55 - 6,42 (м, 1Н), 5,15 - 5,01 (м, 1Н), 4,47 - 4,34 (м, 2Н), 4,20 - 4,13 (м, 1Н), 4,12 - 4,04 (м, 1Н), 3,95 - 3,79 (м, 2Н), 3,78 - 3,65 (м, 5Н), 3,62 - 3,63 (м, 1Н), 3,52 - 3,36 (м, 1Н), 3,30 - 3,14 (м, 4Н), 3,13 - 2,97 (м, ЗН), 2,88 - 2,77 (м, 1Н), 2,73 - 2,53 (м, ЗН), 2,52 - 2,46 (м, 7Н), 2,34 - 2,22 (м, 1Н), 2,11 - 1,99 (м, 1Н), 1,88 - 1,70 (м, ЗН).
Приклад 368 ки 7, М
Мет І З
М т,
Фо
М Ж 1,,
ШИ,
Ф 4 2-(25,55)-1-акрилоїл-5-метил-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил о Н ч,, М ц -ї4 но Ї р
Н 1, М ", М 1, М (в) т, пи, І, ще Т А но (С у в й у с м -- -- -- -- - - (в) М Н Ж. (в) о ой о 5 о (9) Ге)
З нон Е в " т й т с - С З - дин юри к . СА
А. Х " мл,
Ї Ж й Ж ак лі | ю | ю (о) (в) а г чі М Я М б ТО ТО
Ме ій З - пот як -- - нт Ї., --
М , М ,;
М7ое (9) ж вай ра Нм ра (в) д ш й Й р і є ме» й Ме не у «о СУ. М» мл. Кк Ї Й ж Се
Ме | тем
М - йз ; й 8 зни
Стадія А: (2К,55)-5-метилпіперазин-2-іл)метанол: цикло(І--АІа-І -Зег) (400 мг, 2,53 ммоль) розбавляли комплексом боран-тетрагідрофуран (18716 мкл, 18,7 ммоль), поміщали в атмосферу азота та нагрівали до 70 "С. Після перемішування протягом 12 год, реакційну суміш залишали охолоджуватись. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С на льодяній бані з наступним повільним додаванням по краплях Мен (5116 мкл, 126 ммоль) з наступним додаванням НСІ (1096 мкл, 6,58 ммоль). Після перемішування протягом однієї години, реакційну суміш концентрували, отримуючи (2К,55)-5-метилпіперазин-2-іл)уметанол (328 мг, 2,52 ммоль, вихід 99,690).
Стадія В: трет-бутил (65,8ак)-6-метил-3-оксотетрагідро-ЗН-оксазоло|3,4-а|піразин-7(1Н)-карбоксилат: (28,55)-5-метилпіперазин-2-іл)уметанол (500 мг, 3,84 ммоль) розбавляли метанолом (5 мл), поміщали в атмосферу азоту та охолоджували до 0 "С. Додавали ТЕА (2141 мкл, 15,4 ммоль), а потім додавали ВОС- ангідрид (2675 мкл, 11,5 ммоль) (в метанолі 5 мл, протягом 15 хв). Реакційну суміш витримували при температурі «107С протягом 1 год, а потім льодяну баню убирали. Ще через 1 годину реакційну суміш нагрівали до 50 "С. Після перемішування при 50 "С протягом 12 год, реакційну суміш концентрували, отримуючи трет-бутил (65,8ак)-6-метил-З-оксотетрагідро-ЗН-оксазолої|3,4-а|піразин-7(1Н)-карбоксилат (980 мг, 3,82 ммоль, 99,6 90 вихід).
Стадія С: трет-бутил (25,5Е)-5-(гідроксиметил)-2-метилпіперазин-1-карбоксилат: Трет-бутил (65,8ак)- б-метил-3-оксотетрагідро-ЗН-оксазолоїЇ3,4-а|піразин-7(1Н)-карбоксилат (980 мг, 3,802 ммоль) розбавляли етанолом (10047 мкл, 172 ммоль), потім додавали Маон (9559 мкл, 19,1 ммоль). Реакційну суміш переносили в атмосферу азоту, нагрівали до 95 "С та перемішували протягом 4 год. ТШХ (метанол/ДХМ/МНАОСН, 10/89/1) з проявленням КММО» вказувало на зникнення плями з більш високим гі.
Реакційну суміш залишали охолоджуватись, а потім поміщали в льодяну баню. рН доводили до -9 за допомогою 2 н НОЇ, а потім двічі екстрагували ДХМ. ДХМ шар сушили над Ма5О»х, фільтрували та концентрували з отриманням трет-бутил (25,5К)-5-(гідроксиметил)-2-метилпіперазин-1-карбоксилата (850 мг, 3,69 ммоль, 96,5 905 вихід).
Стадія 0: 1-бензил 4-(трет-бутил) (2К,55)-2-(гідроксиметил)-5-метилпіперазин-1,4-дикарбоксилат: трет-Бутил (25,5К)-5-(гідроксиметил)-2-метилпіперазин-1-карбоксилат (350 мг, 1,52 ммоль) розбавляли
ТГФ (4 мл), поміщали в атмосферу азоту та охолоджували до 0 "С. Додавали Маон (1672 мкл, 1,67 ммоль), а потім додавали додаткову кількість бензилхлороформіата (228 мкл, 1,52 ммоль). Після перемішування протягом 2 год, реакційну суміш розбавляли етилацетатом та водою. Воду екстрагували ще два рази та етилацетатні фази об'єднували, сушили над Мд5О»:, фільтрували та концентрували.
Речовину очищали на силікагел, елююючи сумішшю 10-8095 етилацетат/суміш ізомерів гексану з отриманням 1-бензил 4-(трет-бутил) (2Е,55)-2-(гідроксиметил)-5-метилпіперазин-1,4-дикарбоксилата (300 мг, 0,823 ммоль, 54,2 95 вихід). ЕСІ-ХІАД МС т/: 265,1 МАНІ" (мінус рос).
Стадія Е: 1-бензил 4-(трет-бутил) (2,55)-5-метил-2-((метилсульфоніл)окси)метил)піперазин-1,4- дикарбоксилат: 1-бензил 4-(трет-бутил) (2К,55)-2-(гідроксиметил)-5-метилпіперазин-1,4-дикарбоксилат (300 мг, 0,823 ммоль) розбавляли ДХМ (4 мл), поміщали в атмосферу азоту та охолоджували до 0 "с.
Додавали ОІЕА (216 мкл, 1,23 ммоль), потім додавали додаткову кількість метансульфонілхлорида (70,1 мкл, 0,905 ммоль). Після перемішування протягом 2 год при 0 "С, реакційну суміш розбавляли ДХМ та насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Шари розділяли та етилацетатні фази сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 10-5095 етилацетат/суміш ізомерів огексану з отриманням 1-бензил 4-(трет-бутил)у (2К,55)-5-метил-2- ((метилсульфоніл)окси)метил)піперазин-1,4-дикарбоксилата (290 мг, 0,655 ммоль, 79,6 95 вихід).
Стадія Р: 1-бензил 4-(трет-бутил) (25,55)-2-(ціанометил)-5-метилпіперазин-1,4-дикарбоксилат: 1- бензил 4-(трет-бутил) (2К,55)-5-метил-2-((метилсульфоніл)окси)метил)піперазин-1,4-дикарбоксилат (290 мг, 0,655 ммоль) розбавляли ОМА (4 мл), потім додавали Масм (64,2 мг, 1,31 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 55 "С та перемішували протягом 12 год. Реакційну суміш залишали охолоджуватись, розбавляли МТВЕ та промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, водою та насиченим водним розчином натрій хлориду. МТВЕ сушили над Мд5о», фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 10-5095 етилацетат/суміш ізомерів гексану з отриманням 1-бензил 4-(трет- бутил) (25,55)-2-(ціанометил)-5-метилпіперазин-1,4-дикарбоксилата (200 мг, 0,536 ммоль, 81,7 905 вихід).
ЕСІ«ХІАТ МС п/з 274,2 МАНІ" (мінус рос).
Стадія с: бензил (25,55)-2-(ціанометил)-5-метилпіперазин-1-карбоксилат: 1-бензил 4-(трет-бутил) (25,55)-2-(ціанометил)-5-метилпіперазин-1,4-дикарбоксилат (200 мг, 0,536 ммоль) розбавляли ДХМ (2 мл), потім додавали НСІ (669 мкл, 2,68 ммоль). Після перемішування протягом З год, реакційну суміш концентрували з отриманням бензил (25,55)-2-(ціанометил)-5-метилпіперазин-1-карбоксилата (146 мг, 0,534 ммоль, 99,7 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС ті/я» 2741 МАНІ".
Стадія Н: трет-бутил 4-(25,55)-4-((бензилокси)карбоніл)-5-(ціанометил)-2-метилпіперазин-1-іл)-2- хлоро-5,8-дигідропіридо|З,4-а|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: трет-бутил 2,4-дихлоро-5,6-дигідропіридої3,4- а|Іпіримідин-7(8Н)-карбоксилат (211 мг, 0,695 ммоль) розбавляли ОМА (4 мл), потім додавали бензил(25,55)-2-(ціанометил)-5-метилпіперазин-1-карбоксилат (190 мг, 0,695 ммоль) та ОІЕА (364 мкл, 2,09 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись при температурі навколишнього середовища протягом 12 год. Було виявлено дуже мало продукту, тому реакційну суміш нагрівали до 75 "С протягом додаткових 12 год. Реакційну суміш залишали охолоджуватись, розбавляли етилацетатом та водою.
Етилацетатний шар промивали водою, насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма5оОа, фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 10-5095 етилацетат/суміш ізомерів гексану з отриманням трет-бутил 4-(25,55)-4-((бензилокси)карбоніл)-5- (ціанометил)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (53 мг, 0,0980 ммоль, 14,1 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 541,2 МАНІ".
Стадія |: бензил о (25,55)-4-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)-5- метилпіперазин-1-карбоксилат: Трет-бутил 4-(25,55)-4-((бензилокси)карбоніл)-5-(ціанометил)-2- метилпіперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат (53 мг, 0,098 ммоль) розбавляли ДХМ, потім додавали НСІ (122 мкл, 0,49 ммоль). Після перемішування протягом 4 год, реакційну суміш концентрували з отриманням бензил (25,55)-4-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4- а|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціанометил)-5-метилпіперазин-1-карбоксилата (43 мг, 0,098 ммоль, 100 95 вихід).
ЕСІ«ХІАТ МС ті/ 441,1 (МАНІ.
Стадія 9: бензил (25,55)-4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)-5-метилпіперазин-1-карбоксилат: Бензил (25,55)-4-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4- а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)-5-метилпіперазин-1-карбоксилат (43 мг, 0,0975 ммоль), 1-йодонафтален (124 мг, 0,488 ммоль), С52СОз (95,3 мг, 0,293 ммоль) та метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'- діізопропокси-1,1-біфеніл)(2'-метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)паладій (1) (12,5 мг, 0,0146 ммоль) розбавляли
ОМА (600 мкл), продували аргоном, герметизували та нагрівали до 92 "С. Після перемішування протягом 12 год, реакційну суміш залишали охолоджуватись, розбавляли етилацетатом та водою. Шари розділяли та етилацетатний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мазох, фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 10-5095 етилацетат/суміш ізомерів гексану з отриманням бензил (25,55)-4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої/3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)-5-метилпіперазин-1-карбоксилата (26,5 мг, 0,0467 ммоль, 47,9 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС п/з 567,2 (МаАНІ".
Стадія Кк. 2-(25,55)-5-метил-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: бензил (25,55)-4-(2-хлоро-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)-5-метилпіперазин-1-карбоксилат (26,5 мг, 0,0467 ммоль), (5)-(дициклогексил(2" 6'-дізопропокси-(1,1-біфеніл|-2-іл)-ІЗ-фосфаніл)(2-(метиламіно)-(1,1- біфеніл|-2-іл)упаладій (ІІ) метансульфонат (7,96 мг, 0,00935 ммоль) та С52С0Оз3 (76,1 мг, 0,234 ммоль) розбавляли ОМА (300 мкл), потім додавали М-метил-І-пролінол (21,5 мг, 0,187 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном, герметизували та нагрівали до 90 "С. Після перемішування протягом 12 год, реакційну суміш залишали охолоджуватись, розбавляли етилацетатом та водою. Етилацетатний шар сушили над
М495О0:, фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагел, елююючи сумішшю 1095 60 метанол/ДдхМ (195 МНА4ОН) з отриманням бензил (25,55)-2-(ціанометил)-5-метил-4-(2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилата (3 мг, 0,0124 ммоль, 26,5 95 вихід) та 2-(25,55)-5-метил-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрила (10 мг, 0,0195 ммоль, 41,8 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС ті/я 512,3 МАНІ". 65 Стадія 1: 0002-(25,55)-1-акрилоїл-5-метил-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: 2-(25,55)-5-метил-4-(2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-
іл)лацетонітрил (10 мг, 0,020 ммоль) розбавляли ДХМ (200 мкл), потім додавали ОІЕА (6,8 мкл, 0,039 ммоль). Реакційну суміш поміщали в атмосфері азоту та охолоджували до 0"С. Додавали акрилоїлхлорид (1,8 мкл, 0,021 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш виливали в 10905 розчин гідрокарбонату натрію та екстрагували ДХМ. ДХМ шар сушили над Мд5О»х, фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 1095 метанол/дхМ (195 МНАОН) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25,55)-1-акрилоїл-5-метил-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрила (Приклад 368, 6 мг, 0,011 ммоль, 54 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 566,3 (МАНІ.
Приклад 369 7, М
Ме І З
М
Фо
М Ж
М ота
Ф ще 2-((5)-4-(2-(3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|)гептан-5-іл)упропокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)-1-акрилоїлпіперазин-2-іл)ацетонітрил а «и ки р т ді р т кити ай в ве мо І во шо 0 вв 7 ва 4 сі І м НС Фо рей » зн в со 7 АЛ Ж
Ма ща т р С сі - 2 Да о моб» С не 705 т н ро.
Ї но. го т Рос, НКТ. щ о й І
Ї Ж воша су вюНлТФ ц а
ФІ М сі о С М ето Е СА ій СТА - гм й й
Стадія А: трет-бутил /(5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридої3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат: гідрохлорид бензил (5)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (10 г, 34 ммоль) розчиняли в ОМА (68 мл, 34 ммоль). Потім до розчину додавали трет-бутил 2,4-дихлоро-5,8-дигідропіридої3,4-а|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат (9,3 г, 30 ммоль), а потім основу Хуніга (24 мл, 135 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш потім виливали в лужну воду та екстрагували МТВЕ. Органічні шари промивали додатковою кількістю води, насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Речовину очищали за допомогою хроматографії, використовуючи суміш від 1095 до 7090
ЕОАс:гексан як елюент з отриманням трет-бутил (5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин- 1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридої3,4-а|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (12 г, 23 ммоль, 67 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 527 2 МАНІ".
Стадія В: бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин- 1-карбоксилат: Трет-бутил (5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридої3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат (1 г, 2 ммоль) розчиняли в ДХМ (19 мл, 2 ммоль) та додавали соляну кислоту (4,0 М розчин в 1,4-діоксані) (2 мл, 9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та ресуспендували в ДХМ. Суспензію промивали 1М Маон. Водний шар екстрагували ДХМ (2Х). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250»4, концентрували при зниженому тиску та неочищений бензил (5)-4-(2- хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (0,8 г, 2 ммоль, 99 905 вихід) переносили на наступну стадію в неочищеному вигляді. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 4271 (МеАНІ".
Стадія С: бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: Трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (343 мг, 0,375 ммоль) та 2-(дициклогексилфосфіно)-2',4,6'-три-ізо-пропіл-1,1-біфеніл (357 мг, 0,750 ммоль) розчиняли в 1,4- діоксані (18740 мкл, 1,87 ммоль) та продували в атмосфері аргону протягом 5 хв. Реакційну суміш перемішували при 100"С в атмосфері аргону протягом додаткових 15 хв. До реакційної суміші додавали бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (800 мг, 1,87 ммоль), 1-бромо-8-метилнафтален (1243 мг, 5,62 ммоль) та карбонат цезію (1832 мг, 5,62 ммоль) в атмосфері аргону. Реакційну суміш закривали в атмосфері аргону та перемішували при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через скловолоконний фільтр ОР/Р. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та очищали за допомогою хроматографії з нормальною фазою на комбірлеш, елююючи сумішшю 0965-1595 ДХМ:МеОн (1295 МНАОН модифікатор) з отриманням бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (378 мг, 0,667 ммоль, 35,6 9о вихід). ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 567 2 (МАНІ.
Стадія р: бензил (5)-4-(2-(3-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|(2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(8- метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат:
У круглодонній колбі через розчин бензил /(5)-4-(2-хлоро-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-і1-карбоксилата (0,3 г, 0,529 ммоль) в діоксані (5,29 мл, 0,529 ммоль) барботували аргон. 3-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)упропан- 1-ол (0,250 г, 1,59 ммоль), С52СОз (0,517 г, 1,59 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (0,0969 г, 0) 0,106 ммоль) та 9,9-диметил-4,5-бісідифенілфосфіно)ксантен (0,122 г, 0,212 ммоль) послідовно додавали в атмосфері аргону та аргон барботували протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали та нагрівали при 100 "С протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували через скловолоконний фільтр СР/Е та концентрували при зниженому тиску. Концентрат очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1295 МЕОН в ДХМ з 295 МНАОН з отриманням бензил (5)-4-(2-(3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5- іл)упропокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (0,155 г, 0,225 ммоль, 42,6 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 688,3 МАНІ".
Стадія Е: 2-((5)-4-(2-(3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(8-метилнафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яуацетонітрил: Розчин бензил (5)-4-(2-(3- ((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (155 мг, 0,225 ммоль) в
ЕЮН (2253 мкл, 0,225 ммоль) та ТГФ (2253 мкл, 0,225 ммоль) та ЕЮН (2253 мкл, 0,225 ммоль) продували
М» протягом 5 хв. До отриманого розчину додавали паладій (60,0 мг, 0,0563 ммоль) (Оедивза тип, 1095 мас. 50956 НгО), та негайно закривали та продували Мо протягом додаткових 5 хв. Розчин потім перемішували в атмосфері Не». Потім суміш розбавляли Мен та фільтрували через шар целіту. Фільтрат потім концентрували при зниженому тиску з отриманням /2-((5)-4-(2-(3-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-а|піримідин- 4-іл)піперазин-2-іллацетонітрила (98 мг, 0,177 ммоль, 78,5 95 вихід). Речовину використовували на наступній стадії в неочищеному вигляді. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 554,3 (МаеНІХ.
Стадія Р: 2-((5)-4-(2-(3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(8-метилнафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-акрилоїлпіперазин-2-іл)ацетонітрил: До суспензії 2-((5)- 4-(2-(3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрила (98 мг, 0,177 ммоль) в дихлорометані (1770 мкл, 0,177 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали акрилоїлхлорид (14,4 мкл, 0,177 ммоль), а потім основу Хуніга (61,8 мкл, 0,354 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Концентрат повторно суспендували в суміші 60:40 АСМ: НгО та очищали на сіЇзоп (преп-ВЕРХ з оберненою фазою), елююючи сумішшю 5--:9595 АСМ/0,195 ТФК у воді/0,195 ТФК. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розподіляли між насиченим розчином гідрокарбонату натрію та ДХМ. Водний шар екстрагували ДХМ ще два рази. Органічні шари об'єднували, сушили над Маг5О4 та концентрували при (516) зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-4-(2-(3-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-а|піримідин- 4-іл)-1-акрилоїлпіперазин-2-іл)лацетонітрила (Приклад 369, 63,5 мг, 0,104 ммоль, 59,0 95 вихід). ЕСІ4-ХІАТ
МС т/ 608,3 МАНІ".
Приклад 370 7;, М
Ме Ів З
М
Що
М Ж ра чу м о ле
Ф С ю (5)-2-(1-акрилоїл-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (5)-2-(1-акрилоїл-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-(З-морфолінпропокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 369, замінюючи М-гідроксипропанілморфолін на 3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|(2.2.1|гептан-
Б-іл)упропан-1і-ол та також замінюючи метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"- біфеніл)(2'-метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)упаладій(І) на трис(дибензиліденацетон)ідипаладій (0) та 9,9- диметил-4,5-бісі(ідифеніл-фосфіно)ксантен на Стадії ОО. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 596,3 МАНІ".
Приклад 371 1; М
Мме77 І З
М
Фо о
М Ж рак що г (5)-3-((4-(4-акрилоїл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-2-іл)окси)-М,М-диметилпропанамід (5)-3-((4-(4-акрилоїл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл)окси)-М,М-диметилпропанамід: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 369, замінюючи З-пидрокси-М,М-диметилпропанамід на 3- ((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|)гептан-5-іл)упропан-і-ол а також замінюючи метансульфонат(2- дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1-біфеніл)(2і-метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)паладій(ІІ) на трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) та 9,9-диметил-4,5-бісідифенілфосфіно)ксантен на Стадії 0.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 568,3 (МАНІ.
Приклад 372 аа 7;, М
Ме І З
М
Фо
М Ж 7;,
М - КО,
М
Ф й 2-((5)-1-(Е)-бут-2-еноіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил о хх ше З о У
М А М
-- --
М Ж 7; М Ж 1,
Со воша,
М М й й 8 й
Стадія А: 2-((5)-1-(Е)-бут-2-еноіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1- іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іллацетонітрил (30 мг, 0,05863 ммоль) та 3-(Е)-бут-2-енову кислоту (6,562 мг, 0,07622 ммоль) розбавляли
ДМФА (400 мкл), потім додавали ОІБА (20,48 мкл, 0,1173 ммоль) та циклічний ангідрид 1- пропанфосфонової кислоти (52,35 мкл, 0,08795 ммоль). Після перемішування протягом 12 год, реакційну суміш розбавляли етилацетатом та водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Шари розділяли та етилацетатні фази сушили над М95О»:, фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 1095 метанол/дхМ (195 МНАОН) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-1-(Е)-бут-2-еноіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил (Приклад 372, 10 мг, 0,01725 ммоль, 29,42 оо вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/л 580,3 (МАНІ.
Приклад 373 (в) у 7; М
Ме І З
М
Фо
М М Ж 1,, вон, ря М
СЕ. / 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(3-(трифлуорометил)піридин-2-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил сь: сь:
М
М еЕ Мо
Мо Й ще у 7 ї
М ро
М Е с
Щі сиро, ложа пе
С5.СО,, діоксан М М - і,
Нм Ж т 77 вх М 077 ше,
М
М -4 Се, / /
Стадія А: Бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(3- (трифлуорометил)піридин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: У пробірці для проведення реакцій під впливом мікрохвильового випромінювання, бензил 2-(ціанометил)-4- (2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4а|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат (100 мг, 0,198 ммоль) розчиняли в діоксані (98,9 мкл, 0,198 ммоль) та додавали карбонат цезію (129 мг, 0,396 ммоль), та 2-флуоро-3-«-трифлуорометил)піридин (163 мг, 0,989 ммоль). Потім пробірку закривали та нагрівали до 90 "С протягом 12 год. Реакційну суміш охолоджували та фільтрували через скловолоконний фільтр ОБ/Р, та фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-1290 МеОН в ДХМ з 0,25 95 МН4АОН) з отриманням бензил 2-(ціанометил)-4- (2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(3-«трифлуорометил)піридин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (70 мг, 0,11 ммоль, 5490).
Стадія В: 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(3-«(трифлуорометил)піридин-2-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 375, Стадії Р-Г, замінюючи бензил 2-(ціанометил)-4-(2-(((5)- 1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(3-«-(трифлуорометил)піридин-2-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат на бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-7-(3-«трифлуорометил)піридин-4-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат в Прикладі 375 Стадія Є. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 571,3 (МАНІ.
Приклад 374 си
М ше З
М
Фо
М ра що шо,
СЕ, ра 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(2-(2,2,2-трифлуороетил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(2-(2,2,2-трифлуороетил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 375, Стадії Е-Г, замінюючи 1-бромо-2-(2,2,2-трифлуороетил)бензол на гідробромід 4-бромо-3- (трифлуорометил)піридина на Стадії Е. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 584,3 МАНІ".
Приклад 375 и
М ше З
М
Фо
М ри 7, вОошшя,
М 2 М
СЕ, / 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(3-(трифлуорометил)піридин-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил сь: ї" : їй а «с що о, ще що - й -т- Сех м А те в Що с | Х Що Моя й ї | ве ни тет Й
Шови Шов Ма, Ма, вЯ г М «то п ме о - М 7 І р ЩО; ва ю С М, ви 7
Стадія А: трет-бутил 2-хлоро-4-(3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-5,8-дигідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-7(6Н)- карбоксилат: трет-бутил 2,4-дихлоро-5,8-дигідропіридо|3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат (8,0 г, 26,3 ммоль), основу Хуніга (22,9 мл, 132 ммоль) та 2-(піперазин-2-іл)уацетонітрил дигідрохлорид (5,21 г, 26,3 ммоль) поміщали в ОМА (75 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Додавали воду та суміш екстрагували ЕІЮАс (3х100 мл). Екстракти об'єднували та промивали водою (Зх 50 мл), потім сушили над сульфатом натрію. Тверді речовини відфільтровували та фільтрат концентрували з отриманням неочищеного трет-бутил 2-хлоро-4-(3-(ціаанометил)піперазин-1-іл)-5,8-дигідропіридої3,4- а|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилата. ЕСІ-ХІАТ МС т/з: 3371 (МАНІ".
Стадія В 0: трет-бутил 4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: трет-бутил. 2-хлоро-4-(3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-5,8- дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (10,50 г, 26,725 ммоль) та ТЕА (5,5876 мл, 40,088 ммоль) поміщали в ТГФф (100 мл) та охолоджували до 0 "С. Додавали бензилкарбонохлоридат (5,6518 мл, 40,088 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Додавали воду та суміш екстрагували
ДХМ (Зх 50 мл). Екстракти об'єднували та концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-6095 ЕОАс в гексані) з отриманням трет-бутил 4-(4-((бензилокси)карбоніл)-
З-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (12,939 г, 24,551 ммоль, 91,865 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС пті/ 527,2 (МАНІ.
Стадія Со: трет-бутил о 4-((5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8-дигідропіридо|3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат: У флаконі з конічним дном, розчин трет-бутил /(5)-4-(4-(бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (3,28 г, 6,22 ммоль) в діоксані (62,2 мл, 6,22 ммоль) барботували аргоном та послідовно додавали (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)уметанол (2,15 г, 18,7 ммоль),
С82СОз (6,08 г, 18,7 ммоль), метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",б'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)(2'- метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)упаладій(!І!) (0,795 г, 0,934 ммоль) в атмосфері аргону та барботували протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали та нагрівали при 100 "С протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували та додавали воду. Суміш екстрагували ДХМ (3хХ15 мл) та екстракти об'єднували, та концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-1295 МеОнН в
ДХМ з 0,2595 МНАОН) з отриманням трет-бутил 4-((5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1- іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8-дигідропіридоїЇЗ3,4-а|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (2,65 "г, 4,37 ммоль, 70,3 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 606,3 МАНІ».
Стадія 0: бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціаанометил)піперазин- 1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-д|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (0,6 г, 1,0 ммоль) розчиняли в дихлорометані (10 мл, 1,0 ммоль) та додавали хлоридну кислоту (4,0 М розчин в 1,4- діоксані (1 мл, 5 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та речовину розподіляли між ЕТОАс та лужним водним розчином, та шари розділяли. Потім органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма»бО» та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил 2-(ціанометил)- 4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилата (0,4 г, 0,8 ммоль, 80 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 506,2 МАНІ".
Стадія Е : бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(3- (трифлуорометил)піридин-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-і-карбоксилат: Во флакон додавали Карбонат цезію (193 мг, 0,593 ммоль), бензил 2-(ціанометил)-4-(2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (60 мг, 0,119 ммоль) та Епирпо5 Ра 53 (9,92 мг, 0,0119 ммоль), та гідробромід-4-бромо-3- (трифлуорометил)піридин (93,4 мг, 0,356 ммоль). Флакон герметизували та через септу додавали 1,4- діоксан (1187 мкл, 0,119 ммоль). Через суміш барботували Аг протягом 5 хв, а потім суміш нагрівали до 70 "Сб протягом 7 год. Реакційну суміш охолоджували, фільтрували через фільтр для проведення якісного аналізу та концентрували. Жовту тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості ДХМ очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-12956 МеОН в ДХМ) з отриманням бензил 2-(ціанометил)-4-(2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(3--трифлуорометил)піридин-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (35 мг, 0,0541 ммоль, 45,690). ЕСІ-ХІАТ МС т/з 551,3 (МАНІ.
Стадія ЕЕ О02-(4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(3-«'трифлуорометил)піридин-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)уацетонітрил: До розчину бензил 2-(ціанометил)-4-(2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(3--трифлуорометил)піридин-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (35,2 мг, 0,0541 ммоль) в ЕН (541 мкл, 0,0541 ммоль) та ТГфФ (541 мкл, 0,0541 ммоль) додавали паладій (28,8 мг, 0,0135 ммоль) (Оедив5за тип, 1095 мас, 50906 НО), а потім заповнювали Но під вакуумом під тиском балона. Потім суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Суміш потім розбавляли МеоОН та фільтрували через 60 скловолоконний фільтр СР/Р. Фільтрат потім концентрували з отриманням 2-(4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-7-(3-«трифлуорометил)піридин-4-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2- іл)яацетонітрила (26,4 мг, 0,0511 ммоль, 94,5 95 вихід).
Стадія с : 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(3-«(трифлуорометил)піридин-4-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-2-ілляацетонітрил: До суспензії /2-(4-(2-((5)-1- 65 метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(3--трифлуорометил)піридин-4-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин- 4-іл)/піперазин-2-іл)ацетонітрила (26,4 мг, 0,0511 ммоль) в СНеСі» (511 мкл, 0,0511 ммоль) при -78 С додавали акрилоїлхлорид (1022 мкл, 0,102 ммоль) (свіжоприготований 0,1М розчин в ДХМ), а потім триетиламін (14,2 мкл, 0,102 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 0 "С протягом 45 хв. РХ-МС вказувала на утворення продукту. Реакційну суміш концентрували та очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин- 2-ілуметокси)-7-(3--трифлуорометил)піридин-4-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іл)уацетонітрила (Приклад 375, З мг, 0,00526 ммоль, 10,3 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 571,3 МАНІ".
Приклад 376
М о З
М ТРА
Фо
М ХК па ши,
Ф й 2.2,2--рифлуороацетат /2-(1-(бут-2-іноїл)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрила
Св: ї" ськ | ме: " ї ! щу «о ще
І ! ЩІ " М Ї що -К, й лат с -О-О ві -- си то)
Н 5 в 1 І с во Мет о М 7 вт й Вос йо й М, р
І І но алею рює о ! ел
Стадія А: трет-бутил 2-хлоро-4-(3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-5,8-дигідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-7(6Н)- карбоксилат: трет-бутил 2,4-дихлоро-5,8-дигідропіридо|3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат (8,0 г, 26,3 ммоль), основу Хуніга (22,9 мл, 132 ммоль) та дигідрохлорид 2-(піперазин-2-іл)ацетонітрил (5,21 г, 26,3 ммоль) поміщали в ОМА (75 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Додавали воду та суміш екстрагували ЕАс (3х100 мл). Екстракти об'єднували та промивали водою (Зх 50 мл), потім сушили над сульфатом натрію. Тверді речовини відфільтровували та фільтрат концентрували з отриманням неочищеного трет-бутил 2-хлоро-4-(3-(ціаанометил)піперазин-1-іл)-5,8-дигідропіридої3,4- а|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилата. ЕСІ-ХІАТ МС т/з: 3371 (МАНІ".
Стадія В 0: трет-бутил 4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: трет-бутил. 2-хлоро-4-(3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-5,8- дигідропіридої3,4-д|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат (10,50 г, 26,73 ммоль) та ТЕА (5,59 мл, 40,0 ммоль) поміщали в ТГФ (100 мл) та охолоджували до 0 "С. Додавали бензилкарбонохлоридат (5,65 мл, 40,0 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Додавали воду та суміш екстрагували
ДХМ (Зх 50 мл). Екстракти об'єднували та концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-6095 ЕОАс в гексані) з отриманням трет-бутил 4-(4-((бензилокси)карбоніл)-
З-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (12,94 г, 24,6 ммоль, 92 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/з 527,2 МАНІ".
Стадія Со: трет-бутил о 4-((5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8-дигідропіридо|3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат: У флаконі з конічним дном, розчин трет-бутил /(5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридої3,4-д|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат (3,28г, 6,22 ммоль) в діоксані (62,2 мл, 6,22 ммоль) барботували аргоном та послідовно додавали (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)уметанол (2,15 г, 18,7 ммоль),
С82СОз (6,08 г, 18,7 ммоль), метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",б'-дізопропокси-1,1"-біфеніл)(2'- метиламіно-1,1-біфеніл-2-іл)паладій(І!) (0,795 г, 0,934 ммоль) в атмосфері аргону та барботували аргон додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали та нагрівали при 100 "С протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували та додавали воду. Суміш екстрагували ДХМ (3Х15 мл) та екстракти об'єднували, та концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-1295 МеОнН в
ДХМ з 0,2595 МНАОН) з отриманням трет-бутил 4-((5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1- іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8-дигідропіридоїЇЗ3,4-а|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (2,65 "г, 4,37 ммоль, 70 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 606,3 МАНІ".
Стадія 0: бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціаанометил)піперазин- 1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-д|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (0,6 г, 1,0 ммоль) розчиняли в дихлорометані (10 мл, 1,0 ммоль) та додавали хлоридну кислоту (4,0 М розчин в 1,4- діоксані (1 мл, 5 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та залишок розподіляли між ЕЮАс та лужним водним розчином, та шари розділяли. Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма»бО» та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил 2-(ціанометил)- 4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилата (0,4 г, 0,8 ммоль, 80 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 506,2 МАНІ".
Стадія Е: бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: во флакон додавали карбонат цезію (193 мг, 0,59 ммоль), бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (60 мг, 0,12 ммоль) та КПирпов5 Ра 3 (9,92 мг, 0,012 ммоль), та 1-бромонафтален (49,8 мкл, 0,36 ммоль). Флакон герметизували та через септу додавали 1,4-діоксан (1187 мкл, 0,12 ммоль). Через суміш барботували Аг протягом 5 хв, а потім суміш нагрівали до 70 "С протягом 7 год. Реакційну суміш охолоджували, фільтрували через фільтр для якісного аналізу та концентрували. Жовту тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості ДХМ та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-12956 МеОН в ДХМ) з отриманням бензил 2-(ціанометил)-4-(2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З,4-а|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (28 мг, 0,044 ммоль, 3795 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 632,4 МАНІ".
Стадія Р: 2-(4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: До розчину бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин- 2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (45 мг, 0,071 ммоль) в ЕЮН (712 мкл, 0,071 ммоль) та ТГФф (712 мкл, 0,071 ммоль) додавали паладій (38 мг, 0,018 ммоль) (Оєдизза тип, 1095 мас., 5095 НгО), а потім заповнювали Не» під вакуумом під тиском балона.
Потім суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Суміш потім розбавляли МеоН та фільтрували через скловолоконний фільтр ОР/Е. Фільтрат потім концентрували з отриманням 2-(4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрила (30 мг, 0,060 ммоль, 85 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/7 498,3
ІМ-АНГ.
Стадія б: 0 2,2,2-трифлуороацетат /- 2-(1-(бут-2-іноїл)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрила: при 0 "С, в 25 мл круглодонну колбу, що містить М,М-диметилформамід (603 мкл, 0,060 ммоль) додавали 2-(4-(2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іл)яацетонітрил (30 мг, 0,060 ммоль) та триетиламін (12,2 мг, 0,12 ммоль). Реакційну суміш інтенсивно перемішували, додаючи порцію 2-бутинової кислоти (6,08 мг, 0,072 ммоль). Циклічний ангідрид 1- пропанфосфонової кислоти (26,9 мкл, 0,090 ммоль) повільно додавали до суміші при перемішуванні.
Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 2 год при 0 "С. Додавали воду та реакційну суміш екстрагували Е(ОАс (2х 25 мл). Органічні шари промивали насиченим розчином ГГ іСІ, Масі та водою (10 мл кожна промивка). Сушили та концентрували до твердої речовини, яку очищали препаративною ВЕРХ (5- 9595 АСМ:НгО, ТФК), що давало вказану в заголовку сполуку 2,2,2-трифлуороацетат 2-(1-(бут-2-іноїл)-4-(2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З,4-а|піримідин-4- іл)піперазин-2-іляацетонітрил (Приклад 376, 11,2 мг, 0,02 ммоль, 3395 вихід) ЕСІ-ХІАТ МС т/72 564,3
ІМ-АНГ.
Приклад 377
М о З
М
Фо
М ра п
Щі | Щ г
М
Ф Й
2-(5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіперидин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил н и
М сь о З
М
М Ме йо що А, жом в М
М Ж т сс м М (в) - | Ж
М | ра Фі ре " МУ 07 їй | Й
Стадія А: 2-((5)-4-(2-((5)-1-метилпіперидин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яуацетонітрил: До розчину бензил (5)-4-(2-хлоро-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (0,30 г, 0,54 ммоль) в суміші ізомерів діоксана додавали (5)-(1-метилпіперидин-2-іл)метанол (0,49 г, 3,8 ммоль) та С520Оз (0,53 г, 1,6 ммоль) та реакцію дегазували аргоном протягом 15 хв, потім додавали
КПпирпоз Ра 3 (0,068 г, 0,081 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 100 С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували та фільтрували через скловолоконний фільтр СР/Е, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Потім залишок хроматографували, використовуючи 1-1595 МеонудхмМ з 290 гідроксидом амонію як елюент з отриманням 2-((5)-4-(2-((5)-1-метилпіперидин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-ілулацетонітрила (0,23 г, 045 ммоль, 83 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/л 512,3 |МаАНІ".
Стадія в: 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіперидин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: До розчину 2-((5)-4-(2-((5)-1- метилпіперидин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іл)яацетонітрила (0,23 г, 0,45 ммоль) в ДХМ (20 мл), охолодженого до 09С, додавали М-етил-М- ізопропілпропан-2-амін (0,16 мл, 0,90 ммоль), потім додавали розчин акрилоїлхлориду (0,037 мл, 0,45 ммоль) (в 10 мл ДХМ) та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. До реакційної суміші потім додавали 1 мл метанола та реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Потім залишок хроматографували два рази, використовуючи 1-3 10956 МеОнН/ДХМ з 295 МНАОН як елюент з отриманням твердої речовини, яку додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи 5-29595 АСМ/вода з 0,195 ТФК як модифікатор з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіперидин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яацетонітрил (Приклад 377, 0,030 г, 0,053 ммоль, 12 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МО т/2 566,3 МАНІ".
Приклад 378 ',, М що І Х
М
Фо
М АХ 1, ши,
Ф й 2-(25,58)-1-акрилоїл-5-метил-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил сь: сь: сь: сь: й | ї НІ шт поса
М М М М їн їй й ій ій (9374
Е І" ї" ше І со-й -й що се у Д !
М. -
Вос? М сі се Е т о СС
Б в др вос ча не ка " 7 и В
Ж я:
М М
Н м ! МУ
Со Соло он ЗИ
Стадія А: 1-бензил 4-(трет-бутил) (2Е,5К)-2-(гідроксиметил)-5-метилпіперазин-1,4-дикарбоксилат:
Трет-бутил (22,5К)-5-(гідроксиметил)-2-метилпіперазин-1-карбоксилат (1,0 г, 4,34 ммоль) розчиняли у воді (50 мл), потім додавали ЕЮАс (6,68 мл, 4,34 ммоль) та гідрокарбонат натрію (1,09 г, 13,0 ммоль) та реакційну суміш перемішували З хв. До реакційної суміші додавали бензилкарбонохлоридат (0,648 мл, 4,56 ммоль) в 1 болюсі (внутрішня температура 19 --» 25 С) та реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім шари розділяли та органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над М95О:4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували, використовуючи 10-27095 ЕОАс/гексан як елюент з отриманням 1-бензил 4-(трет- бутил) (22,5К)-2-(гідроксиметил)-5-метилпіперазин-1,4-дикарбоксилата (1,2 г, 3,29 ммоль, 75,8 905 вихід).
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 265,2 |МН-росу.
Стадія В: 1-бензил 4-(трет-бутил) (2К,5Е)-5-метил-2-((метилсульфоніл)окси)метил)піперазин-1,4- дикарбоксилат: До розчину 1-бензил 4-(трет-бутил) (2К,5К)-2-(гідроксиметил)-5-метилпіперазин-1,4-
дикарбоксилата (1,2 г, 3,3 ммоль) в ДХМ, охолодженому до 0 "С, додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2- амін (0,64 г, 4,9 ммоль) та метансульфонілхлорид (0,30 мл, 3,6 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Органічні шари потім промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над МузОї. та концентрували при зниженому тиску. Потім залишок хроматографували, використовуючи 10-27095 ЕІОАс/гексан як елюент з отриманням 1-бензил 4-(трет-бутил) (2К,5К)-5-метил- 2-((метилсульфоніл)окси)метил)піперазин-1,4-дикарбоксилата (1,3 г, 2,9 ммоль, 89 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 343.1 |МАН-росі.
Стадія С: 1-бензил 4-(трет-бутил) (25,5К)-2-(ціанометил)-5-метилпіперазин-1,4-дикарбоксилат: До розчину 1-бензил 4-(трет-бутил) (28,58)-5-метил-2-(«(метилсульфоніл)окси)метил)піперазин-1,4- дикарбоксилата (1,3 г, 2,9 ммоль) в ОМА (20 мл) додавали ціанід натрію (0,29 г, 5,9 ммоль) та реакційну суміш перемішували 48 год при 55 С. Потім реакційну суміш розбавляли лужним розчином (220 мл) та водний шар екстрагували МТВЕ. Органічні шари потім промивали водою (2х50 мл), насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над М95О:4 та концентрували при зниженому тиску. Потім залишок хроматографували, використовуючи 10-25095 ЕІАс/гексан як елюент з отриманням 1-бензил 4- (трет-бутил) (25,5К)-2-(ціанометил)-5-метилпіперазин-1,4-дикарбоксилата (0,90 г, 2,4 ммоль, 82 95 вихід).
ЕСІ«ХІАТ МС т/я 2741 МН-росу.
Стадія 0: гідрохлорид бензил (25,5К)-2-(ціанометил)-5-метилпіперазин-1-карбоксилата: До розчину 1- бензил 4-(трет-бутил) (25,5К)-2-(ціанометил)-5-метилпіперазин-1,4-дикарбоксилата (0,90 г, 2,4 ммоль) в
ДХМ додавали хлоридну кислоту (3,0 мл, 12 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 2 год при кімнатній температурі (додавали ще 5 екв. НСІ через 1 час). Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та речовину використовували в неочищеному вигляді на наступній стадії. ЕСІ-ХІАТ МО т/2 274,2 МАНІ".
Стадія ЕЕ: трет-бутил 4-(2Н8,55)-4-((бензилокси)карбоніл)-5-(ціанометил)-2-метилпіперазин-1-іл)-2- хлоро-5,8-дигідропіридо|З,4-а|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: До твердого гідрохлориду бензил (25,5К)-2- (ціанометил)-5-метилпіперазин-І-карбоксилата (0,75 г, 2,4 ммоль) та трет-бутил 2,4-дихлоро-5,8- дигідропіридої3,4-д|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилата (0,74 г, 24 ммоль) додавали ОМА (10 мл), потім додавали основу Хуніга (1,3 мл, 7,3 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш виливали в воду та водний шар екстрагували МТВЕ. Шар МТВЕ промивали водою, насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мд5Ох та концентрували при зниженому тиску. Речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії, використовуючи суміш 10-57095 Етилацетат/гексан як елюент з отриманням трет-бутил 4-(28,55)-4-((бензилокси)карбоніл)-5- (ціанометил)-2-метилпіперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридої3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат (0,72 г, 1,3 ммоль, 55 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/» 541,3 (МаАНІ".
Стадія ЕР: бензил (25,5К)-4-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)-5- метилпіперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил 4-(28,55)-4-((бензилокси)карбоніл)-5-(ціанометил)- 2-метилпіперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (0,72 г, 1,3 ммоль) в
ДХМ (20 мл) додавали хлоридну кислоту (1,7 мл, 6,7 ммоль) (4 М в суміші ізомерів діоксану) та реакційну суміш перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та залишок розподіляли між ЕТОАс та лужним водним розчином. Органічні шари відділялли та промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мда5ЗО4 та концентрували при зниженому тиску. Речовину використовували в неочищеному вигляді на наступній стадії. ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 441,2 МАНІ".
Стадія б: бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: До розчину бензил (25,5К)-4-(2-хлоро-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)-5-метилпіперазин-1-карбоксилата (0,48 г, 1,1 ммоль) в суміші ізомерів гексану (40 мл) додавали 1-йодонафтален (1,4 г, 5,4 ммоль) та С52СОз (1,1 г, 3,3 ммоль) та реакційну суміш дегазували Аг протягом 15 хв, потім додавали метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'- діізопропокси-1,1"-біфеніл)(2'і-метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)упаладій(І!) (0,14 г, 0,16 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 100 С протягом 5 год. Потім реакційну суміш охолоджували та фільтрували через скловолоконний фільтр СОР/Е, та концентрували при зниженому тиску. Потім залишок хроматографували, використовуючи 10-270 етилацетат/гексан як елюент з отриманням бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (2,8 г, 5,1 ммоль, 64 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 567,2 |МАНГ.
Стадія нН. 2-(25,58)-5-метил-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: До розчину бензил (25,5К)-4-(2-хлоро-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)-5-метилпіперазин-1- карбоксилата (0,48 г, 0,85 ммоль) в суміші ізомерів гексану (40 мл) додавали (5)-(1-метилпіролідин-2- ілуметанол (0,39 г, 3,4 ммоль) та С52СОз (1,4 г, 4,2 ммоль) та реакційну суміш дегазували Аг протягом 15 хв, потім додавали метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1'-біфеніл)(2'- 60 метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)паладій(І!) (0,11 г, 0,13 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 100 90 протягом ночі. Потім реакційну суміш охолоджували та фільтрували через скловолоконний фільтр СБ/Е, та концентрували при зниженому тиску. Потім залишок хроматографували, використовуючи 1-31595 (МЕОН т29у5 МНаАОН)УДХМ з отриманням бензил (25,5К)-2-(ціанометил)-5-метил-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|Іпіримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилата (0,20 65 г, 0,91 ммоль, 37 95 вихід) та 2-(25,58)-5-метил-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрила (0,14 г, 0,27 ммоль, 32 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/з 512,3 (МАНІ.
Стадія |: 0/2-(25,58)-1-акрилоїл-5-метил-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил: До розчину 2-((25,5Н8)-5-метил-4- (2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-2-іллацетонітрила (0,14 г, 0,274 ммоль), охолодженому до 0 9С, додавали М-етил-М- ізопропілпропан-2-амін (0,0982 мл, 0,547 ммоль), потім додавали акрилоїлхлорид (0,0225 мл, 0,274 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 10 хв. До реакційної суміші додавали 1 мл метанолу та реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Потім речовину 2 рази очищали за допомогою преп-ВЕРХ з оберненою фазою, елююючи -35-95 95 АСМ/вода з 0,195 ТФК як модифікатор. Об'єднані фракції розподіляли між ЕТОАс та лужним водним розчином, та шари розділяли. Потім органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над М950О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25,58)-1-акрилоїл-5-метил-4-(2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іл)яацетонітрил (Приклад 378, 0,0118 г, 0,0209 ммоль, 7,62 90 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 566,3 (МАНІ.
Приклад 379 1, М що І З
М
Фо
М Ж 7,
ШО,
М
СЕ, / 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(2-(трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(2-(трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 234, Стадії Н-), замінюючи 1-бромо-2-(трифлуорометил)бензол на 1-бромонафтален на Стадії
Н. ЕСІЯХІАТ МС ті/ 570,3 МАНІ".
Приклад 380 ки
М ше З
М
Фо
М я у ши,
Й
Шо)
2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-(2-метоксиетил)піролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 375, Стадії 0-5, замінюючи (5)-(1-(2-метоксиетил)піролідин-2-ілуметанол на (5)-(1- метилпіролідин-2-іл)уметанол на Стадії С та 1-бромонафтален на гідробромід 4-бромо-3- (трифлуорометил)піридина на Стадії Е. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 596,3 (МАНІ.
Приклад 381
М о З
М
Фо
М Ж 7;,
М 07 о)
М
Ф й 2-(1-акрилоїл-4-(2-((25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
Стадія А: трет-бутил (25,4К)-2-((4-(4-акрилоїл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2-іл)уокси)метил)-4-метоксипіролідин-1-карбоксилат: отримували аналогічно способу для Прикладу 375, Стадії С-Е, замінюючи трет-бутил (25,4К)-2-(гідроксиметил)-4- метоксипіролідин-1-карбоксилат на (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)метанол на Стадії С та 1-бромонафтален на гідробромід 4-бромо-3-(трифлуорометил)піридин на Стадії Е ща ки
М М ше З ше З
М М
Ма(ОАс)ьвВН
ОМ Зк М
АЖ Формальдегід | Ж
М и, М й 7,
МУ 07 о М 7 (в)
М у М
М і щ і щ
Стадія В: бензил 2-(ціанометил)-4-(2-(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: бензил 4-(2-((25,4Н8)-1-(трет- бутоксикарбоніл)-4-метоксипіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (27,0 мг, 0,04 ммоль), формальдегід (15,7 мкл, 0,2 ммоль), Мас(ОАс)ЗВвН (17,7 мг, 0,08 ммоль) поміщали в ТГФ (2 мл) та перемішували протягом 2 год.
Додавали насичений розчин гідрокарбонату натрію та суміш екстрагували 1095 МеонН в ДХМ (З3хХ15 мл).
Екстракти об'єднували, сушили над сульфатом натрію та концентрували з отриманням неочищеної речовини, яку використовували як є.
Стадія С: 0 2-(1-акрилоїл-4-(2-((25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іляацетонітрил отримували аналогічно способу для Прикладу 375 Стадія РЕ та Г, замінюючи бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((25,48)-4-метокси-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат на бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(3- (трифлуорометил)піридин-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-іІ-карбоксилат - на
Стадії Є. ЕСІ4-ХІАТ МС т/з 582,3 МАНІ".
Приклад 382 1, М
Мме77 І З
М
Що
М ра шн,
М
СЕ, /
Е
2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(3-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((А)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(3-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((А)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил: отримували аналогічно способу для Прикладу 234, Стадії Р-У, замінюючи (К)-(1-метилпіролідин-2-іл)уметанол на (5)-(1-метилпіролідин-2- ілуметанол на Стадії Е та 1-бромо-3-флуоро-2-(трифлуорометил)бензол на 1-бромонафтален на Стадії Н.
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 588,3 (МАНІ.
Приклад 383 1, М
Ме І З
М
Фо
М Ж 1, о Ша, ря М
СЕ, /
Е
2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(5-флуоро-4-(трифлуорометил)піридин-3-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(5-флуоро-4-(трифлуорометил)піридин-3-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: отримували аналогічно способу для Прикладу 234, Стадії Н-)У, замінюючи / 3-бромо-5-флуоро-4- (трифлуорометил)піридин на 1-бромонафтален на Стадії Н. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 589,3 (М--НІ".
Приклад 384
(в) у т,, М
Ме І З
М
Фо
М Ж 11, її х М 07 т -- М
СЕ, /
Е
2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(5-флуоро-4- (трифлуорометил)піридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил т" бог рани М ,, М й С З що Ї З
М неї М ---»
У рай ни ря
Вос М СІ М СІ
Стадія А: бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин- 1-карбоксилат: Трет-бутил (5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридої3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат (5,37 г, 10,2 ммоль) поміщали в ДХМ (75 мл) та охолоджували до 0 "С. Додавали НСІ (12,7 мл, 50,9 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до к.т. та перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували та поміщали в ДХМ. Додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію та суміш екстрагували ДХМ (Зх 50 мл). Органічні шари об'єднували, сушили та концентрували з отриманням бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (4,33 г, 10,1 ммоль, 99 95 вихід), яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
жк ай ,, М г) Ге) Ме тв,
М ж / х Вг з, М -
Ме Ще й
Е СЕ, -----: 8) 1 М й, 4, С5,СО», діоксан ку М р
М СІ
Щі Ї нм Ж Ж СЕ
М СІ З
Е
Стадія В: бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(5-флуоро-4--трифлуорометил)піридин-3-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: Во флакон додавали карбонат цезію (2,29 г, 7,0 ммоль), бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (1,00 г, 2,3 ммоль), метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'- діізопропокси-1,1'-біфеніл)(2'і-метиламіно-1,1'-біфеніл-2-іл)упаладій(І) (0,30 г, 0,35 ммоль), З3-бромо-5- флуоро-4-(трифлуорометил)піридин (1,29 г, 5,3 ммоль) та 1,4-діоксан (15,6 мл, 2,3 ммоль), флакон дегазували Аг та закривали, а потім нагрівали до 90 "С протягом 24 год. Реакційну суміш охолоджували та додавали воду, та насичений МНАСІ, та суміш екстрагували ДХМ. Органічні шари об'єднували та концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (5-7595 ЕЮАс в гексані) з отриманням бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(5-флуоро-4--трифлуорометил)піридин-З-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилата (634 мг, 1,1 ммоль, 46 905 вихід). н
І" о 1, М ие,
Мет І З но - З
Е М
М
М Вос77 1 ж М са, Сс5,СО», діоксан і | Ж сх ла,
Ї Ії В: М 07 с ; А
М" се М СІ - М
СЕ, Вос". -
СЕ, й
Е
Стадія с. трет-бутил (25,4кК)-2-((4-((5)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(5-флуоро-4- (трифлуорометил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)-4- флуоропіролідин-1-карбоксилат: У флаконі з конічним дном, у розчин бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(5-флуоро-4- (трифлуорометил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо/3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат (634 мг, 1,07 ммоль) в діоксані (10746 мкл, 1,07 ммоль) барботували аргон. Послідовно додавали трет-бутил (25,42)-4-флуоро-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат (942 мг, 4,30 ммоль), б82бОз (1050 мг, 3,2 ммоль), метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1'- біфеніл)(2'-метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)упаладій(І) (137 мг, 0,161 ммоль) в атмосфері аргону та барботували додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали та нагрівали при 100 "С протягом 18 год.
Реакційну суміш охолоджували та додавали воду. Суміш екстрагували ДХМ (3х20 мл) та екстракти об'єднували, та концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-1095 Меон) з отриманням трет-бутил (25,4К)-2-((4-((5)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(5-флуоро-4-
(трифлуорометил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)-4- флуоропіролідин-1-карбоксилата (579 мг, 0,907 ммоль, 84 95 вихід). (о) рт» ти 4 Мо Ї ч, М
Мо7 й у) о М
М
«М | Зм тем МЕБ, СНоСІ М Ж , ря ,, пе пе ан аа
М ди
М" М (в) т Е 4 КИ
НЕ Й СЕ Вос
СЕ, Вос Е
Е
Стадія 0: трет-бутил (25,4К)-2-((4-((5)-4-акрилоїл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(5-флуоро-4- (трифлуорометил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)-4- флуоропіролідин-1-карбоксилат: Трет-бутил (25,4К)-2-((4-((5)-3--(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(5-флуоро- 4-(трифлуорометил)піридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)-4- флуоропіролідин-1-карбоксилат (579 мг, 0,907 ммоль), триетиламін (379 мкл, 2,72 ммоль) поміщали в
СНоСі» (9066 мкл, 0,907 ммоль) та охолоджували до 0 "С. Акрилоїлхлорид (6044 мкл, 1,81 ммоль) додавали (свіжоприготований 0,3 М розчин в ДХМ) та реакційну суміш перемішували протягом 45 хв при 0 "б. Додавали воду та суміш екстрагували ДХМ (Зх 15 мл). Шари об'єднували та концентрували з отриманням неочищеної речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. (в) й хх зи» ва рай ,, М .
Ме І у Мо (С у)
М
М
6 н НСІ, МеонН
МШ- 5-20 М ді ще
М - ра
М Ж н., й М о Е ї сх М 07 нд Ії с-
НМ
-д ру, -4 се,
СЕ» Вос
Е
Е
Стадія Е: 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(5-флуоро-4-(трифлуорометил)піридин-3-іл)-2-((25,48)-4- флуоропіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил:. -: у герметичній посудині трет-бутил (25,4К)-2-((4-((5)-4-акрилоїл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(5-флуоро- 4-(трифлуорометил)піридин-3-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)-4- флуоропіролідин-1-карбоксилат (628 мг, 0,91 ммоль) поміщали в МеонН (2 мл). Додавали НСІ (756 мкл, 4,53 ммоль) (6М водний) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію для доведення рН -9. Суміш екстрагували ДХМ (3х20 мл). Екстракти об'єднували, сушили, фільтрували та концентрували з отриманням неочищеної речовини, яку використовували як є.
(в) ва (в) с ц у» мете ", М
Ме7
М в)
М
АХ, Фо ---;53-о жюх тем Ма(оасзВнНО ух М бух
Ж ме Мо й | р у се / ут ни се, Е
Е
Стадія Е: О0/2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(5-флуоро-4- (трифлуорометил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: 2- ((5)-1-акрилоїл-4-(7-(5-флуоро-4-(трифлуорометил)піридин-3-іл)-2-((25,48)-4-флуоропіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил (175 мг, 0,30 ммоль), формальдегід (111 мкл, 1,48 ммоль), Мас(ОАс)Звн (125 мг, 0,59 ммоль) поміщали в ТГФ (2 мл) та перемішували протягом 2 год. Додавали насичений розчин гідрокарбонату натрію та суміш екстрагували 1095 МеонН в ДХМ (З3х15 мл). Екстракти об'єднували, сушили над сульфатом натрію та концентрували.
Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (4-1395 Меон в ДХМ з 0,2595
МНАОН) з отриманням /2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(5- флуоро-4--трифлуорометил)піридин-3-іл)-5,6,7 .8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іл)яацетонітрила (69,7 мг, 0,115 ммоль, 39 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 607,2 (МАНІ.
Приклад 385 1, М ай к С З
М
Фо
М Ж 1,, о Ша, ут М
СЕ, /
СІ
2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(5-хлоро-4-(трифлуорометил)піридин-З-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(5-хлоро-4-(трифлуорометил)піридин-З-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: отримували аналогічно способу для Прикладу 234, Стадії Н-), замінюючи 3-бромо-5-хлоро-4-(трифлуорометил)піридин на 1-бромонафтален на Стадії Н та ТГФ на Меон на Стадії І. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 605,3 (МАНІ.
Приклад 386 (в) че т, М
Ме І З
М
Фо
М ри 1,, ех М 07 т
НЕ М
СЕ, на
Е
2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((25,48)-4-флуоро-1-ізопропілпіролідин-2-іл)метокси)-7-(5-флуоро-4- (трифлуорометил)піридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((25,48)-4-флуоро-1-ізопропілпіролідин-2-іл)метокси)-7-(5-флуоро-4- (трифлуорометил)піридин-З-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо(|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил, отримували аналогічно способу для Прикладу 384, Стадія Е, замінюючи пропан-2-он на формальдегід на стадії Р. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 635,3 МАНІ".
Приклад 387 и 1, М
Ме І З
М
Фо
М Ж 1, о Ша, ух М /
СІ
2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(5-хлоро-4-метилпіридин-3-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(5-хлоро-4-метилпіридин-3-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 234, Стадії Н-), замінюючи 3-бромо-5-хлоро-4-метилпіридин на 1-бромонафтален на Стадії Н.
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 551,2 (МАНІ.
Приклад 388 си ',, М
Ме І З
М
Фо
М Ж 1,
М - КО, р
Е
2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(3-флуоро-2-метилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(3-флуоро-2-метилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 234, Стадії Н-У, замінюючи 1-бромо-3-флуоро-2-метилбензол на 1-бромонафтален на Стадії Н.
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 534,3 (МАНІ.
Приклад 389 ',, М
Мме77 І З
М
Фо
М Ж 1,
М - КО, р 2-((5)-1-(бут-2-іноїл)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил сь сь: сь: сь: с і М! НІ "о зе А ще в Ті Х с ше 1: о Ме т Х іх Ї Ї Ї і
Вос Вос Вос
Е те Те т" с що "о "о
СО т Е т в М
Вост р Воси" ето ни йо уд КИ со те "о «(З "р
М М М н СС нш СС У СС со рр с М | рОри с с рр (о,
М М М
7 - і / /
Стадія А: 1-бензил 4-(трет-бутил) (К)-2-(гідроксиметил)піперазин-1,4-дикарбоксилат: До трет-бутил (8)-3-«гідроксиметил)піперазин-1-карбоксилату (76,0 г, 351 ммоль) в З л колбі додавали воду (500 мл) та суспензію перемішували до повного розчинення речовини. До цієї суміші додавали ЕІАс (541 мл, 351 ммоль), а потім Мансоз (88,6 г, 1,05 моль) та отриману суміш перемішували протягом З хв (внутрішня температура - 20 "С). До цієї суміші додавали Ср2-СІ (52,5 мл, 369 ммоль) протягом З хв (внутрішня температура 20 70-25 "С, в даний момент спостерігали виділення газу) та реакційну суміш перемішували протягом 1 дня при кімнатній температурі. Реакційну суміш переносили у ділильну воронку та органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили (Мда5О4) та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи 10-7095 Е(Ас/гексан з отриманням 1-бензил 4-(трет-бутил) (К)-2-«гідроксиметил)піперазин-1,4-дикарбоксилата (114,6 г, 327,0 ммоль, 9390 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС п/з: 251,1 (М-Вос--НІ.
Стадія В: 1-бензил 4-(трет-бутил) (К)-2-((метилсульфоніл)окси)метил)піперазин-1,4-дикарбоксилат:
До розчину 1-бензил 4-(трет-бутил) (К)-2-(гідроксиметил)піперазин-1,4-дикарбоксилата (32 г, 91,3 ммоль) в
СНаСі» (457 мл, 0,2 М), охолодженому до 0 "С, додавали ОІЕА (24,6 мл, 137 ммоль), потім метансульфонілхлорид (7,77 мл, 100 ммоль) протягом 1 хв та суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш переносили у ділильну воронку та промивали сумішшю 1:1 вода/насичений водний розчин хлориду натрію (500 мл). Органічний шар збирали, сушили (М95О:х) та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи 10-6095 ЕІАс/гексан з отриманням 1-бензил 4-(трет-бутил) (К)-2-«(метилсульфоніл)окси)метил)піперазин-1,4-дикарбоксилата (33 г, 77,0 ммоль, 84,3 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 329,1 М-Вос--НІ".
Стадія С: 1-бензил 4-(трет-бутил) (5)-2-(ціанометил)піперазин-1,4-дикарбоксилат: В розчин 1-бензил 4- (трет-бутил) (К)-2-((метилсульфоніл)окси)метил)піперазин-1,4-дикарбоксилата (12,6 г, 29,4 ммоль) в ОМА (368 мл, 73,5 ммоль) барботували аргон. До розчину додавали ціанід натрію (3,60 г, 73,5 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 55 "С протягом 1 дня, контролюючи за допомогою ВЕРХ (довгий метод) для визначення завершення реакції. Реакційну суміш переносили у ділильну воронку, розбавляли 0,5М
Маон (800 мл), потім екстрагували МТВЕ (2х). Об'єднані органічні шари потім промивали лужним розчином (2х 200 мл), насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), сушили (МдЗО4) та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи 10-- »6095 ЕОАс/гексан як елюент з отриманням 1-бензил 4-(трет-бутил) (5)-2-(ціанометил)піперазин-1,4- дикарбоксилата (7,9 г, 22,0 ммоль, 75 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 260,1 |(М-Вос--НІ".
Стадія 0: гідрохлорид бензил (5)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: До розчину 1-бензил 4-(трет- бутил) (5)-2-(ціанометил)піперазин-1,4-дикарбоксилата (20,4 г, 56,8 ммоль) в ДХМ (50 мл) додавали хлоридну кислоту (99,3 мл, 397 ммоль) (4,0 М розчин в діоксані) та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1,5 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та сушили при зниженому тиску з отриманням гідрохлорид бензил (5)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (16,8 г, 56,8 ммоль, 100 95 вихід) у вигляді піни. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 2601 (МАНІ.
Стадія Е: трет-бутил /(5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридої3,4-д|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: До розчину гідрохлорид бензил (5)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (16,8 г, 56,8 ммоль) в ОМА (114 мл, 56,8 ммоль) додавали трет- бутил 2,4-дихлоро-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат (15,5 г, 51,1 ммоль), потім СІЕА (39,7 мл, 227 ммоль) та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли 1 л води та екстрагували МТВЕ (2х). Об'єднані органічні шари промивали водою (2х200 мл), насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мд5О»5 та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи сумішшю 10-6095 Е(Ас/гексан як елюент з отриманням трет-бутил (5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (22,8 г, 43,3 ммоль, 76 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 527,2
ІМ-АНГ.
Стадія Е. трет-бутил 4-((5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8-дигідропіридої3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат: В 250 мл товстостінній трубці з ковпачком, що накручується, з ПТФЕ, в розчин трет-бутил (5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-
(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридо|3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилата (5,55 г, 10,5 ммоль) в діоксані (60,2 мл, 10,5 ммоль) барботували аргон та послідовно додавали (5)-(1-метилпіролідин- 2-ілуметанол (3,64 г, 31,6 ммоль), С52СОз (10,3 г, 31,6 ммоль), Кирпоз Ра 3 (0,881 г, 1,05 ммоль) та в отриману суміш барботували аргон протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали та нагрівали при 100 "С протягом 1 дня. Після витрачення вихідної речовини реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і додавали Сбр2-СІ по мірі необхідності для перетворення Ср2- гідролізованого продукту у вказану в заголовку сполуку. Реакційну суміш розподіляли між ЕЮАс/1090 насиченим водним розчином натрій хлориду. Водний шар екстрагували ЕІЮАс (2х). Об'єднані органічні шари сушили (МдзоО) та концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи градієнтом від 1,590МеоОн/0О, 1595 МНАОнН/ДХМ до 11,2590МеОнН/1,12595 МНАОН/ДХМ (попередньо приготована суміш 1590МеоН/1,590МНАОНнН в ДХМ та лінійна зміна з 10-7595 цієї суміші в ДХМ) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (4,51 г, 7,45 ммоль, 7195). ЕСІ МС т/: 606,3 (МАНІ.
Стадія о: бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: До розчину трет-бутил /4-((5)-4- ((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8- дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (7,2 г, 12 ммоль) в ДХМ (1,0 г, 12 ммоль) додавали НОСІ (АМ в діоксані, 15 мл, 59 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували до біс-НСІ солі. Залишок розподіляли між ДХМ/Мансоз (насич.) та водний шар екстрагували ДХМ (Зх). Об'єднані органічні шари сушили та концентрували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 4,72 г (0,009 ммоль, 7995). ЕСІ МС т/2 506,3 МАНІ".
Стадія Н: бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Во флакон додавали карбонат цезію (967 мг, 2,97 ммоль), бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (500 мг, 0,989 ммоль), «Кпирпоз5 Ра 3 (124 мг, 0,148 ммоль), 1-бромо-2,3-диметилбензол (915 мг, 4,94 ммоль) та 1,4-діоксан (9889 мкл, 0,989 ммоль), флакон дегазували Аг та закривали, потім нагрівали до 75"7С протягом 24 год. Додавали воду та насичений розчин МНАСІ, а суміш екстрагували ДХМ. Органічні шари об'єднували та концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-14295 МеоН в ДХМ /0,25956 МНАОН) з отриманням бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)- 0) 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (505мг, 0,828 ммоль, 83,7 95 вихід).
ЕСІ МС т/ 610,4 (М.АНІ".
Стадія І: 2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил: До розчину бензил (5)-2-(ціанометил)-4- (7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (505 мг, 0,828 ммоль) в ЕН (8282 мкл, 0,828 ммоль) та ТГФф (8282 мкл, 0,828 ммоль) додавали паладій (441 мг, 0,207 ммоль) (Оедивзза тип, 1095 мас., 5095 НгО), а потім заповнювали
Нг під вакуумом під тиском балона. Суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. Потім суміш розбавляли МеоОН та ТГФ 1:1 та фільтрували через скловолоконний фільтр СОР/Р. Фільтрат потім концентрували з отриманням неочищеного продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. ЕСІ МС т/2 476,3 (МАНІ.
Стадія 9: 2-((5)-1-(бут-2-іноїл)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: при 0 С, в 25 мл круглодонну колбу, що містить М,М-диметилформамід (4415 мкл, 0,4415 ммоль), додавали 2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)- 1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (210 мг, 0,44 ммоль) та триєетиламін (122,7 мкл, 0,88 ммоль). Реакційну суміш інтенсивно перемішували, додаючи порцію бут-2-инової кислоти (44,54 мг, 0,53 ммоль). До суміші при перемішуванні повільно додавали циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (197,1 мкл, 0,66 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись протягом 2 год при 0 С. Додавали воду та тверді речовини відфільтровували.
Тверді речовини очищали за допомогою сіликагелю (5-18906 МеОН в ДХМ з 0,2595 МН4АОН) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-1-(бут-2-іноїл)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил (Приклад 389, 144 мг, 0,27 ммоль, 6095). ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 5423 (МАНІ.
Приклад 390 (в) ще ,, М
Ме ІЙ З
М
Фо он
М Ж 1,
М - У
Ф й 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((28,35)-3-гідрокси-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил ки т, М
Ме І З
М
Фо отв
М Ж 1,
М - с
М
Ф Вос".
Стадія А: бензил (5)-4-(2-((28,35)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(трет- бутилдиметилсіліл)окси)піролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин- 4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат: отримували аналогічно способу для Прикладу 400, Стадія С-
Е, замінюючи трет-бутил (28,35)-3-(трет-бутилдиметилсіліл)окси)-2-(гідроксиметил)піролідин- 1- карбоксилат на (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)уметанол на Стадії С.
(в) (в) зр» зу» ,., М ,,
Ме ій З ме т
М М неї в отв 73207077 | в он
М Ж те, М Ж ",
Щі М 07 с Щі М а У
М НМ
Ф Вос7. і
Стадія В: 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((28,35)-3-гідроксипіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)уацетонітрил трет-бутил. (2К,35)-2-((4-(5)-4-акрилоїл-
З-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)- 3-(трет-бутилдиметилсіліл)окси)піролідин-1-карбоксилат (363 мг, 0,473 ммоль) поміщали в Мен (10 мл).
Додавали 6М водну НСІ та перемішували при кімнатній температурі протягом б год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та повільно додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували ДХМ (3х20 мл). Екстракти об'єднували, сушили, фільтрували та концентрували з отриманням неочищеної речовини, яку використовували як є.
Стадія С: 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-(28,35)-3-гідрокси-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил: отримували аналогічно способу для Прикладу 384, Стадія Е, замінюючи 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((28,35)-3-гідроксипіролідин-2-іл)метокси)- 7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яацетонітрил на //-2-((5)-1- акрилоїл-4-(7-(5-флуоро-4-(трифлуорометил)піридин-3-іл)-2-(25,48)-4-флуоропіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил. ЕСІ4-ХІАТ МС т/2 568,3 МАНІ".
Приклад 391 1, М
Ме І З
М
Фо
М Ж 1; ши,
СІ М
Ф й 2-((5)-1-(бут-2-іноїл)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-((5)-1-(бут-2-іноїл)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 389, Стадія Н-У, замінюючи 1-бромо-8-хлоронафтален на 1-бромо-2,3-диметилбензол на Стадії
Н. ЕСІЯХІАТ МС ті/ 598,2 (МАНІ.
Приклад 392 !,, М ме ій З
М
Фо
М Ж 1, ши,
М
/ 2-((5)-1-(циклобут-1-ен-1-карбоніл)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил 2-((5)-1-(циклобут-1-ен-1-карбоніл)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил: отримували аналогічно способу для Прикладу 389 Стадія У, замінюючи циклобут-1-ен-1-карбонову кислоту на бут-2-инову кислоту.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 556,3 (МАНІ.
Приклад 393 си ',, М мет І З
М
Фо
М Ж 7,,
ШИ,
М се, / 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(З-метил-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил й йо ", М ра М
Мет. | Мо . о7 о
М 1 М хат ------- ех
Фо Тетракіс, КСО», діоксан | АХ
М - ,
М Ж 1, ра
ШИ, ШИ,
М
М
СЕ, / СЕ Ї
СІ
Стадія А: бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(3-метил-2-«(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин- 2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат. Бензил (5)-4-(7-(3- хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4- а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (150 мг, 0,22 ммоль), К»аСбОз (329 мкл, 0,66 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (82,6 мг, 0,658 ммоль) та тетракис (25,3 мг, 0,022 ммоль) поміщали в діоксан (731 мкл, 0,22 ммоль) та нагрівали до 90 "С протягом 18 год. Додавали воду та суміш екстрагували 1095 МеоН в ДХМ (3х15 мл). Екстракти об'єднували та концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (2-8095 Меон в ДХМ з 0,2595 МН4АОН) з отриманням бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(З-метил-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин- 2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (75 мг, 0,11 ммоль, 52 до вихід).
Стадія В: 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(3-метил-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: отримували аналогічно способу для Прикладу 234, Стадія | та у), замінюючи бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(З-метил-2- (трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-а|піримідин-4- іл)упіперазин-і-карбоксилат на бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-(((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат на Стадії І. ЕСІ-ХІАТ
МС т/г 584,3 |МАНІ".
Приклад 394 ',, М
Ме І З
М
Фо
М Ж 1, ши, р 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 234, Стадії Н-), замінюючи 1-бромо-2,3-диметилбензол на 1-бромонафтален на Стадії Н.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 530,3 (МАНІ.
Приклад 395
М ше З
М
Фо
М Ж 1, ет
Ф 4 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1,2-диметилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
Ж ТО щ-Е М Ж (щі йон
І Ж ія Б -Щ---- | й с М. | ре ро ср АХА ду рр СТУ
А " М 7 " Й й о вини ши я 8 ки н що що
Ра/С, Но, К.Т. т о М в; Е М з, фі " 2») фі в ГУ
М с й 8 і
Стадія А: бензил 4-(2-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-І-карбоксилат: У пробірці для проведення реакцій під впливом мікрохвильового випромінювання, бензил 4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (200 мг, 0,362 ммоль) розчиняли в діоксані (181 мкл, 0,362 ммоль) та додавали карбонат цезію (236 мг, 0,723 ммоль) та (5)-трет- бутил 2-(гідроксиметил)-2-метилпіролідин-1-карбоксилат (389 мг, 1,81 ммоль). Потім пробірку закривали та нагрівали до 90 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через скловолоконний фільтр СОБ/Р. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та хроматографували на комбірлеш, елююючи сумішшю 0905-1090 ДХМ:МеоОнН. Всі фракції, що містять чистий продукт, об'єднували та концентрували з отриманням бензил 4-(2-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-
метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (264 мг, 0,361 ммоль, 99,7 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 732,4 (МАНІ".
Стадія В: бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-2-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат: Бензил 4-(2-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)- 2г-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (264 мг, 0,361 ммоль) розчиняли в дихлорометані (3607 мкл, 0,361 ммоль) та додавали ТФК (556 мкл, 7,21 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Водну фазу екстрагували ДХМ (2Х) та об'єднані органічні шари сушили над
Маг25О4. Органічні шари концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил 2-(ціанометил)-4-(2- ((5)-2-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4-а|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (210 мг, 0,332 ммоль, 92,2 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 632,3 МАНІ".
Стадія С: о бензил о 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1,2-диметилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Бензил 2-(ціанометил)-4-(2-(((5)-2- метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат (105 мг, 0,1662 ммоль) розчиняли в мурашиній кислоті (94,05 мкл, 2,493 ммоль) та додавали формальдегід (1868 мкл, 24,93 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 857С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Водну фазу екстрагували ДХМ (2Х). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»х, концентрували при зниженому тиску, хроматографували на комбіфлеш, елююючи сумішшю 095-1095 ДХМ:МеонН. Все фракції, що містять чистий продукт, об'єднували та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1,2-диметилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (75 мг, 0,1161 ммоль, 69,88 95 вихід).
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 646,3 (МАНІ.
Стадія р: 2-(4-(2-((5)-1,2-диметилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: Через розчин бензил 2-(ціанометил)-4-(2- ((5)-1,2-диметилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4- іл/піперазин-1-карбоксилата (117 мг, 0,181 ммоль) в ЕН (1812 мкл, 0,181 ммоль) та ТГФф (1812 мкл, 0,181 ммоль) продували М2 протягом 5 хв. До отриманого розчину додавали Паладій (96,4 мг, 0,0453 ммоль) (Оеседизза тип, 1095 мас., 5095 НгО), та одразу закривали, та продували М»2 протягом додаткових 5 хв. Потім розчин перемішували в атмосфері Не. Потім суміш розбавляли МесонН та фільтрували через шар целіту.
Фільтрат потім концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-(4-(2-((5)-1,2-диметилпіролідин-2- іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрила (88 мг, 0,172 ммоль, 94,9 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/з 512,3 (МАНІ.
Стадія Е: 2-(1-акрилоїл-4-(2-(((5)-1,2-диметилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: До суспензії 2-(4-(2-((5)-1,2- диметилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин- 2-іл)яацетонітрила (88 мг, 0,17 ммоль) в дихлорометані (1720 мкл, 0,17 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали акрилоїлхлорид (14 мкл, 0,17 ммоль), потім додавали основу Хуніга (60 мкл, 0,34 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв. Реакційну суміш потім концентрували при зниженому тиску. Концентрат суспендували в суміші 60:40 АСМ: НгО та очищали на сіЇзоп (преп-«ВЕРХ з оберненою фазою), елююючи сумішшю 5--59595
АСМ/О,195 ТФК у воді/0,195 ТФК. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розподіляли між насиченим розчином гідрокарбонату натрію та ДХМ. Водний шар екстрагували ДХМ ще два рази. Органічні шари об'єднували, сушили над Маг5О54 та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-(1-акрилоїл-4-(2- ((5)-1,2-диметилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (14 мг, 0,025 ммоль, 14 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 566,3 (МАНІ.
Приклад 396
М ше З
М
Фо
М Ж 1,
ШЧ,
Ф г и М 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-(циклопропілметил)піролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
У о. о чи б ко со о о (я й ек м | Ж то фі Й мо, С М. | р то що
Стадія А: бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-(циклопропілметил)піролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: У флаконі з конічним дном, через розчин бензил 4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,362 ммоль) в діоксані (3616 мкл, 0,362 ммоль) барботували аргон та в атмосфері аргону послідовно додавали (5)-(1-(циклопропілметил)піролідин-2- іл)уметанол (168 мг, 1,08 ммоль), С52СОз (353 мг, 1,08 ммоль), КПирпо5 Ра 3 (30,2 мг, 0,0362 ммоль) та барботували аргон протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали та нагрівали при 100 "С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. ЕЮАс додавали та промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (2х). Об'єднані органічні шари сушили над Ма25О4 та концентрували при зниженому тиску. Концентрат очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи сумішшю 0-2095 ДХМ/МеонН ї- 295 МНАОН. Все фракції, що містять чистий продукт, об'єднували та концентрували з отриманням бензил /2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-(циклопропілметил)піролідин-2- ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|Іпіримідин-4-іл)упіперазин-іІ-карбоксилата (90 мг, 0,134 ммоль, 37,0 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 672,4 (МАНІ.
Стадія В: 2-(4-(2-((5)-1-(циклопропілметил)піролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: Через розчин бензил 2-(ціанометил)-4-(2- ((5)-1-(циклопропілметил)піролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (90 мг, 0,13 ммоль) в ЕН (1340 мкл, 0,13 ммоль) та ТГФф (1340 мкл, 0,13 ммоль) продували Мо протягом 5 хв. До отриманого розчину додавали Паладій (36 мг, 0,033 ммоль) (ЮОедивзза тип, 1095 мас., 5095 НгО), та одразу закривали, та продували Мг2 протягом додаткових 5 хв. Потім розчин перемішували в атмосфері Нг2. Суміш розбавляли МеоОН та фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного 2-(4-(2-((5)-1- (циклопропілметил)піролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (71 мг, 0,13 ммоль, 99 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 538,3 (МАНІ.
Стадія Со: 00 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-(циклопропілметил)піролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-2-ілляацетонітрил: До суспензії /2-(4-(2-((5)-1- (циклопропілметил)піролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4-4|піримідин-4-
іл)піперазин-2-ілялацетонітрила (71 мг, 0,132 ммоль) в дихлорометані (1320 мкл, 0,132 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали акрилоїлхлорид (10,7 мкл, 0,132 ммоль), потім основу
Хуніга (46,1 мкл, 0,264 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Концентрат суспендували в суміші 60:40 АСМ: НгО та очищали на сіїзоп (преп-«ВЕРХ з оберненою фазою), елююючи сумішшю 5--29595 АСМ/0,195 ТФК у воді/0,195 ТФК. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розподіляли між насиченим розчином гідрокарбонату натрію та ДХМ. Водний шар екстрагували ДХМ ще два рази. Органічні шари об'єднували, сушили над Ма»25О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-(циклопропілметил)піролідин-2- іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (Приклад 396, 15,7 мг, 0,0265 ммоль, 20,1 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 592,4 (МАНІ.
Приклад 397 ни
М о З
М
Фо
М Ж М
Ж
2-(1-акрилоїл-4-(2-(2-(диметиламіно)-2-метилпропокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил 2-(1-акрилоїл-4-(2-(2-(диметиламіно)-2-метилпропокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 396, замінюючи 2-диметиламіно-2-метил-1-пропанол на (5)-(1-(циклопропілметил)піролідин- 2-іл)уметанол на Стадії А. ЕСІ«ХІАТ МС т/ 5544 (МаеАНІ".
Приклад 398
М о З
М
Фо
М Ж 1, ши,
М
Ф у, що
2-(25)-2-((4-(4-акрилоїл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-2-іл)окси)метил)піролідин-1-іл)-М,М-диметилацетамід о 7 ше 3 й он о КІ о в Ї -к мод ,
М. к сі -- і . в М. че от фі М Ге) і о чо хх , о - н що «то
Ра/С, Н.,, К.Т. й Хо 7 (в) Е М Я " ра Мо ОВ, сі 8 у ще -М
М М
Стадія А: 2- бензил 4-(2-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-І-карбоксилат: У пробірці для проведення реакцій під впливом мікрохвильового випромінювання, бензил 4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (200 мг, 0,362 ммоль) розчиняли в діоксані (181 мкл, 0,362 ммоль) та додавали карбонат цезію (236 мг, 0,723 ммоль), та М-трет- бутоксикарбоніл-і -пролінол (364 мг, 1,81 ммоль). Потім пробірку закривали та нагрівали до 90 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через скловолоконний фільтр ОБ/Е, та концентрували при зниженому тиску. Концентрат хроматографували на комбіфлеш, елююючи сумішшю 0095-1095 ДХМ:Меон. Все фракції що містять чистий продукт, об'єднували та концентрували з отриманням бензил /4-(2-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл)метокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (225 мг, 0,313 ммоль, 86,7 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/з 718,4 (МАНІ.
Стадія В 0: бензило2-(ціанометил)-4-(7-(нафтален-1-іл)-2-((5)-піролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Бензил 4-(2-((5)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (225 мг, 0,313 ммоль) розчиняли в дихлорометані (3134 мкл, 0,313 ммоль) та додавали ТФК (483 мкл, 6,27 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та органічні шари промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Органічні шари екстрагували ДХМ (Зх). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил 2-(ціанометил)-4- (7-(нафтален-1-іл)-2-(5)-піролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилата (111 мг, 0,180 ммоль, 57,3 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 618,3 (МАНІ.
Стадія С о: бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил)піролідин-2-ілуметокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Бензил 2- (ціанометил)-4-(7-(нафтален-1-іл)-2-((5)-піролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин- 4-іл)піперазин-1-карбоксилат (111 мг, 0,1797 ммоль) розчиняли в дихлорометані (1797 мкл, 0,1797 ммоль) та додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (156,9 мкл, 0,8984 ммоль), та хлороацетилдиметиламін (46,20 мкл, 0,4492 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв.
Додавали ще 2 еквівалента основи та реакційну суміш перемішували протягом додаткових З год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та хроматографували на комбіфлеш, елююючи сумішшю 0905-1595 ДХМ/МеонН -- 0,595 МНАОН регулятора. Все фракції, що містять чистий бажаний продукт, об'єднували та концентрували з отриманням бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-(2-(диметиламіно)-2- оксоетил)піролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4-4|піримідин-4-іл)піперазин- 1-карбоксилата (73 мг, 0,1039 ммоль, 57,80 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 703,3 (МАНІ".
Стадія О : 2-(25)-2-((4-(3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- а|піримідин-2-іл)окси)метил)піролідин-1-іл)-М,М-диметилацетамід: Через розчин бензил 2-(ціанометил)-4- (2-((5)-1-(2-(диметиламіно)-2-оксоетил)піролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (73 мг, 0,10 ммоль) в ЕЮН (1039 мкл, 0,10 ммоль) та ТГФ (1039 мкл, 0,10 ммоль) продували Ма протягом 5 хв. До отриманого розчину додавали
Паладій (28 мг, 0,026 ммоль) (Оедивза тип, 1095 мас., 5095 НгО), та одразу закривали та продували М2 протягом додаткових 5 хв. Розчин потім перемішували в атмосфері Н». Потім суміш розбавляли МеОнН та фільтрували через шар целіту. Фільтрат потім концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-((25)-2- ((4-(3-(ціаанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2- іл)уокси)метил)піролідин-1-іл)-М,М-диметилацетаміда (43 мг, 0,076 ммоль, 73 9о вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 569,3 МАНІ.
Стадія Е : 2-(25)-2-((4-(4-акрилоїл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)піролідин-1-іл)-М,М-диметилацетамід: До суспензії 2- (25)-2-((4-(3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-2- іл)окси)метил)піролідин-1-іл)-М,М-диметилацетаміда (43 мг, 0,0756 ммоль) в дихлорометані (756 мкл, 0,0756 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали акрилоїлхлорид (6,14 мкл, 0,0756 ммоль), потім основу Хуніга (26,4 мкл, 0,151 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, повторно суспендували в суміші 60:40 АСМ: НгО та очищали на біїзоп (преп-ВЕРХ з оберненою фазою), елююючи сумішшю 5--29595 АСМ/О,195 ТФК у воді/0,195 ТФК. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розподіляли між насиченим розчином гідрокарбонату натрію та ДХМ. Водний шар екстрагували ДХМ ще два рази. Органічні шари об'єднували, сушили над Ма»25О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-(25)-2-((4-(4-акрилоїл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)піролідин-1-іл)-М,М-диметилацетаміда (14,9 мг, 0,0239 ммоль, 31,6 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 623,3 |МАНГ.
Приклад 399 «и
М ше З
М
Що
М ра ше, і У 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-3-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-3-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 396, замінюючи (З3К)-(1-метилпіролідин-3-іл)у-метанол на (5)-(1-(циклопропілметил)піролідин- 2-іл)уметанол на Стадії А. ЕСІ4-ХІАТ МС т/2 552,3 (МАНІ.
Приклад 400 7, М
Мет І З
М
Фо
М Ж 1, ша,
Ф и 2-(5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-етилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил ї- ра М сь Те по (С З ,, ау мети Ме й З М
М 7тм
М
А в у, М | Ж ---- У М сі
ЩІ Я ЩІ нм р ост ра М сі і те
І Мети». ї "о
М С М с СС о ЗУ том
И8В0- ще - ФІ : со й Мотя ві ря нин " МУ от
СЯ ОО ЄС СЯ ОО
Звшшни ен Зшши
Стадія А: бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин- 1-карбоксилат: До розчину трет-бутил (5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2- хлоро-5,8-дигідропіридо|З,4-а|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (5,0 г, 9,5 ммоль) в ДХМ (50 мл) додавали хлоридну кислоту (12 мл, 47 ммоль, 4 М розчин в діоксані) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім реакційну суміш концентрували до густої суспензії та додавали суміш
ЕЮАс/вода. Водний шар підлуговували 1М МаонН та водний шар екстрагували ЕЮАс (2Х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма5О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (4,0 г, 9,4 ммоль, 99 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 427,1 |М-АНІ".
Стадія В: бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: До розчину бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4- а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (3,4 г, 8,0 ммоль) в суміші ізомерів гексану (40 мл) додавали 1-йодонафтален (6,0 мл, 40 ммоль) та карбонат цезію (5,2 г, 16 ммоль), та реакційну суміш дегазували аргоном протягом 15 хв, потім додавали Кпирпов Ра 3 (1,00 г, 1,2 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом ночі. Потім реакційну суміш фільтрували через скловолоконний фільтр СР/Е та концентрували при зниженому тиску. Потім залишок хроматографували, використовуючи 10--570
ЕОАс/Суміш ізомерів гексану як елюент з отриманням бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилата (2,8 г, 5,1 ммоль, 64 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 553,2 МАНІ".
Стадія С: бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-етилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: У флаконі з конічним дном через розчин бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,452 ммоль) в діоксані (4520 мкл, 0,452 ммоль) барботували аргон протягом 5 хв. Послідовно додавали (3Е)-(1-етил-піролідин-3-іл)у-метанол (175 мг, 1,36 ммоль), С520Оз3 (442 мг, 1,36 ммоль), КПпирпо5 Ра 3 (37,8 мг, 0,0452 ммоль) в атмосфері аргону та барботували аргон протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали та нагрівали при 100 "С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали етилацетат.
Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (2х), сушили над Ма5О»4 та концентрували при зниженому тиску. Концентрат очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи 0-20956 (МеонН ж 295 МНАОН)УДХМ. Все фракції, що містять чистий бажаний продукт, об'єднували та концентрували з отриманням бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-етилпіролідин-2-іл)уметокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилата (118 мг, 0,183 ммоль, 40,4 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 646,3 (МАНІ.
Стадія 0: 2-((5)-4-(2-((5)-1-етилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: Розчин бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-етилпіролідин-2- ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|Іпіримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилата (237 мг, 0,367 ммоль) в ЕН (3670 мкл, 0,367 ммоль) та ТГФ (3670 мкл, 0,367 ммоль) продували М2 протягом 5 хв. До цього розчину додавали Паладій (97,6 мг, 0,0917 ммоль) (Оеди5за тип, 1095 мас., 5095 НгО), та одразу закривали та продували Мег протягом додаткових 5 хв. Потім розчин перемішували в атмосфері Н».
Потім суміш розбавляли МеОН та фільтрували через шар целіту. Фільтрат потім концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-((5)-4-(2-((5)-1-етилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо/3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрила (155 мг, 0,303 ммоль, 82,5 905 вихід).
ЕСІ«ХІАТ МС т/з 512,3 (МАНІ.
Зо Стадія Е: 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-етилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: До суспензії 2-((5)-4-(2-((5)-1- етилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іл)яацетонітрила (226 мг, 0,442 ммоль) в дихлорометані (4417 мкл, 0,442 ммоль) при температурі навколишнього середовища додавали акрилоїлхлорид (35,9 мкл, 0,442 ммоль), потім додавали основу
Хуніга (154 мкл, 0,883 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та наносили на 12 г колонку Кедібер (ой та хроматографували на комбіфлеш (0950-1595 ДХМ:МеонН 195 МНАОН модифікатора). Все фракції, що містять продукт, об'єднували та концентрували при зниженому тиску.
Концентрат суспендували в суміші 60:40 АСМ:НгО та очищали на сіїзоп (преп-ВЕРХ з оберненою фазою), елююючи сумішшю 5--29595 АСМ/0О,195 ТФК у воді/0,195 ТФК. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розподіляли між насиченим розчином гідрокарбонату натрію та ДХМ. Водний шар екстрагували ДХМ ще два рази. Органічні шари об'єднували, сушили над Ма»25О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-етилпіролідин-2-іл)уметокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил (Приклад 400, 136 мг, 0,240 ммоль, 54,4 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 566,2 (МАНІ.
Приклад 401 б
ЩІ т,, М
Мет І З
М
Фо
М Ж ',,
І 5 КО, 2-((5)-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноїіл)-4-(2-((5)-1-етилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил
З щі
М ть,
Іо Ж у, М й З що З
М
Ї й 7хм р -х 1 1 ж М
М Ж н., А
Сото нава 7, сто
М
- фі М і -
Стадія А: 2-((5)-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноіл)-4-(2-((5)-1-етилпіролідин-2-іл)уметокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: До розчину 2-((5)- 4-(2-((5)-1-етилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4- іл)/піперазин-2-іл)ацетонітрила (150 мг, 0,293 ммоль), (2Е)-4-(диметиламіно)бут-2-енової кислоти (75,7 мг, 0,586 ммоль), ОІЕА (256 мкл, 1,47 ммоль) в ДХМ (2932 мкл, 0,293 ммоль) додавали НАТИи (167 мг, 0,440 ммоль) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Реакційну суміш розподіляли між ЕІАс та насиченим водним розчином натрій хлориду. Водну фазу екстрагували ЕЮАс (2х). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Концентрат розбавляли в суміші 60:40 АСМ:НгО та очищали на сіїзоп (преп-ВЕРХ з оберненою фазою), елююючи сумішшю 5--29595 АСМ/0,195 ТФК у воді/0,195 ТФК. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розподіляли між насиченим розчином гідрокарбонату натрію та ДХМ. Водний шар екстрагували ДХМ ще два рази. Органічні шари об'єднували, сушили над Ма»25О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноіл)-4-(2-((5)-1- етилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іл)яацетонітрила (Приклад 401, 27,6 мг, 0,0443 ммоль, 15,1 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 623,4 |МаАНІ".
Приклад 402 и г, М мет Ї З
М
Фо
М Ж 1, ши,
Ф у 2-((5)-2-((4-(5)-4-акрилоїл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)піролідин-1-іл)-М,М-диметилацетамід 2-((5)-2-((4-((5)-4-акрилоїл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)піролідин-1-іл)-М,М-диметилацетамід: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 398, замінюючи бензил (5)-4-(2-хлоро-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат на бензил 4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат на Стадії А. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 623,3 (МАНІ".
Приклад 403 7, М
Мме7т І З
М
Фо
М Ж
Бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 400, замінюючи (35)-(-)-3-(Диметиламіно)піролідин на (З3К)-(1-етил- піролідин-3-іл)-метанол на Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 551,3 (МАНІ.
Приклад 404 б що г, М
Мет Ї З
М
Фо
М а Ще
М - КО,
М
/ 2-(5)-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноїіл)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил мая Х ви т ре мсе7» й ної М я М. М
С ро; С неї С 5 й о зм А ї в с -Н-3 Б " 4 сі | нм АЖ й М о . в во аа, оте І ве У
М. ра /
ЗД о | о
Ж ди ,,, М но М ст но р
М со
М Ж 7;,
ШО,
М
/
Стадія А: 02- трет-бутил /4-((5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8-дигідропіридо|3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат У круглодонній колбі, розчин трет-бутил (5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- бог дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (5 г, 9,487 ммоль) в діоксані (94,87 мл, 9,487 ммоль) барботували аргоном та послідовно додавали (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)метанол (3,278 г, 28,46 ммоль),
СбС82бОз (9273 г, 28,46 ммоль), метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1'- біфеніл)(2'-метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)упаладій(І!) (0,8078 г, 0,9487 ммоль) в атмосфері аргону та барботували протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали та нагрівали при 100 "С протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрували через скловолоконний фільтр СР/Е та концентрували при зниженому тиску.
Концентрат очищали на комбіфлеш (0-1295 МеОН в ДХМ з 295 МН4АОН) з отриманням трет-бутил 4-((5)-4- ((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8- дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (5,425 г, 8,508 ммоль, 89,68 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 606,4 МАНІ.
Стадія в : бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: трет-Бутил 4-((5)-4-«((бензилокси)карбоніл)-
З-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,8-дигідропіридої3,4-4|піримідин- 7(6Н)-карбоксилат (5,4 г, 8,915 ммоль) розчиняли в дихлорометані (89,15 мл, 8,915 ммоль) та додавали хлоридну кислоту (4,0М розчин в 1,4-діоксані) (11,14 мл, 44,57 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Потім реакційну суміш розбавляли додатковою кількістю ДХМ та 1М маон, та шари розділяли. Органічні шари потім промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Маг5О54 та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилата (4,364 г, 8,631 ммоль, 96,82 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 506,3 (МАНІ.
Стадія (о; : 2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: У круглодонній колбі, через розчин бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (4,364 г, 8,631 ммоль) в діоксані (43,15 мл, 8,631 ммоль) барботували аргон протягом 5 хв. Послідовно додавали 1-бромо-2,3-диметилбензол (5,851 мл, 43,15 ммоль), С520Оз3 (14,06 г, 43,15 ммоль) та метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-діізопропокси- 1,1-біфеніл)(2'-метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)упаладій(І!) (0,7348 г, 0,8631 ммоль) в атмосфері аргону та барботували аргон протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали та нагрівали при 100 "с.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Етилацетат додавали та реакційну суміш фільтрували через скловолоконний фільтр ОРГ/Р, та концентрували при зниженому тиску. Концентрат очищали два рази за допомогою хроматографії з нормальною фазою на комбіфлеш, використовуючи суміш 0-1595 МеонН в ДХМ з 295 МН4АОН як елюент. Фракції, що містять чистий продукт, об'єднували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин- 2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-ілляацетонітрила (0,411 г, 0,8641 ммоль, 100,1 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/» 476,3 (МАНІ.
Стадія О : 2-((5)-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноіл)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин- 2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: До розчину 2-((5)-4- (7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-2-іл)ацетонітрила (95 мг, 0,200 ммоль), (2Е)-4-(диметиламіно)бут-2-енової кислоти (51,6 мг, 0,399 ммоль), ОІЕА (174 мкл, 0,999 ммоль) в ДХМ (1997 мкл, 0,200 ммоль) додавали НАТИ (114 мг, 0,300 ммоль) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Реакційну суміш промивали насиченим водним розчином натрій хлориду та водний шар екстрагували ДХМ (2х). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, концентрували, розбавляли в 60:40 АСМ:Н2гО та очищали на сбіЇ5оп (преп-ВЕРХ з оберненою фазою), елююючи сумішшю 595-9595 АСМ/0,190 ТФК у воді/0,195 ТФК. Фракції, що містять продукт, об'єднували та вільну основу отримували додаванням насиченого водного розчина гідрокарбонату натрію та органічні фракції екстрагували ДХМ. Органічні шари сушили над Ма»5О»4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-((5)-1-((Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноіл)-4-(7-(2,3- диметилфеніл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (38 мг, 0,0648 ммоль, 32,4 9о вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 587,4 МАНІ". 6оЗ
Приклад 405 1, М
Ме на г З
М
ЩІ
М Ж в
М і ра 2-(25)-1-акрилоїл-4-(2-(3-(диметиламіно)піперидин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо(|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-(25)-1-акрилоїл-4-(2-(3-(диметиламіно)піперидин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 400, замінюючи М,М-диметилпіперидин-3-амін на (З3К)-(1-етил-піролідин-
З-іл)у-метанол на Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 565,4 (МаАНІ".
Приклад 406 чи !,, М мет І З
М
Фо
М Ж 7,,
М й КО,
М сі /
Е
2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(2-хлоро-3-флуорофеніл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(2-хлоро-3-флуорофеніл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 234, замінюючи 1-бромо-2-хлоро-3-флуоробензол на 1-бромонафтален на Стадії Н. ЕСІ4-ХІАТ МС т/» 5542 МАНІ".
Приклад 407 и ті, М
Мет І З
М
Фо
М Ж що ши,
М
Е /
Е
2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(2,3-дифлуорофеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(2,3-дифлуорофеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 234, замінюючи 1-бромо-2,3-дифлуоробензол на 1-бромонафтален на
Стадії Н. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 538,2 (МАНІ.
Приклад 408 си 1, М мет Ї З
М
Фо
М Ж ще ши,
Н
М
Ф й 2-(5)-1-акрилоїл-4-(2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметил)аміно)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 6о5 жк и ме7 Х т мот М не 0 осо Фо СА м. а | А М. ре ан " МУ от»
М. - тн, М Ге) г сеєто 7 б М
З 8 шо І в
Стадія А: бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметил)аміно)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(нафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3З,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (300 мг, 0,542 ммоль) розчиняли в діоксані та додавали (5)-(1-метилпіролідин-2-ілуметанамін (356 мкл, 2,71 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між водою та ЕТОАс. Водний шар екстрагували ЕЮАс (2Х). Об'єднані органічні шари промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду, потім сушили над
Маг25О4 та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та хроматографували на комбіфлеш, елююючи сумішшю 0956-1595 ДЖХМ:'МеоОнН ж- 295 МНАОН з отриманням бензил (5)-2- (ціанометил)-4-(2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметил)аміно)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат ацетонітрил (146 мг, 0,231 ммоль, 42,7 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МО т/2 631,3 |МАНІ| 7. Наступну частину отримання вказаної в заголовку сполуки виконували подібно отриманню Прикладу 396 Стадії В-С. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 551,3 (МАНІ.
Приклад 409 1, М мет Ї З
М
Фо і
М Ж М й 7 (5)-2-(1-акрилоїл-4-(7-(нафтален-1-іл)-2-(2-(піперидин-1-іл)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (5)-2-(1-акрилоїл-4-(7-(нафтален-1-іл)-2-(2-(піперидин-1-іл)етокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 400, замінюючи 1-піперидинетанол на (3К)-(1-етил-піролідин-3-ілу-метанол на Стадії С.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 556,3 (МАНІ. боб
Приклад 410 1, М мет І З
М
Фо
М Ж 7;,
Ша,
Ф х 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((В8)-1-метилпіролідин-3-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-(5)-1-акрилоїл-4-(2-((А)-1-метилпіролідин-3-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 400, замінюючи (К)-3-(гідроксиметил)-1-метилпіролідин на (3К)-(1-етил- піролідин-3-іл)-метанол на Стадії С. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 552,3 МАНІ".
Приклад 411 чи
М о З
М
Фо
М Ж 7,, ши,
М
/
Е
2-(1-акрилоїл-4-(7-(З-флуоро-2-метилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-(1-акрилоїл-4-(7-(З-флуоро-2-метилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 375, Стадії Б-Г, замінюючи 1-бромо-3-флуоро-2-метилбензол на гідробромід 4-бромо-3- (трифлуорометил)піридина на Стадії Е. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 534,3 МАНІ".
Приклад 412 и
М о З
М
Фо
М Ж 7,,
М й КО,
М
СЕ, / 2-(1-акрилоїл-4-(7-(2-флуоро-6-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-(1-акрилоїл-4-(7-(2-флуоро-6-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 375 Стадії БЕ-Г, замінюючи 2-бромо-1-флуоро-3-«трифлуорометил)бензол на гідробромід 4- бромо-3-(трифлуорометил)піридин на Стадії Е. ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 588,3 (МАНІ.
Приклад 413 и
М о З
М
Фо
М ра т,
М -й КО,
М
Е СЕ, / 2-(1-акрилоїл-4-(7-(4-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-(1-акрилоїл-4-(7-(4-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 375 Стадії БЕ-Г, замінюючи 1-бромо-4-флуоро-2--трифлуорометил)бензол на гідробромід 4- бромо-3-(трифлуорометил)піридин на Стадії Е. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 588,3 (МАНІ. 6о8
Приклад 414 и
М ше З
М
Фо
М Ж що ши,
М
СЕ, /
СІ
2-(1-акрилоїл-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-(1-акрилоїл-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 375 Стадії Е-б, замінюючи 1-бромо-3-хлоро-2-(трифлуорометил)бензол на гідробромід 4-бромо-
З-(трифлуорометил)піридин на Стадії Е та ТГФ на Меон на Стадії Р. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 604,2 (МАНІ.
Приклад 415 (в) зу»
М ше З
М
Щі
М Ж
М ух
М
СЕ, /
Е
2-(1-акрилоїл-4-(7-(З-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((28,45)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
Свг т"
М
М
М М ді со
Нм Ж й 2,
М СІ
СЕ,
СІ
Стадія А: обензил 4-(2-хлоро-7-(3-флуоро-2-«(трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: Во флакон додавали карбонат цезію (4,01 г, 12,3 ммоль), бензил 4-(2-хлоро-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇ3,4-а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат (1,75 г, 4,10 ммоль) та Кпирпо5 Ра 3 (0,343 г, 0,410 ммоль), та 1-бромо-3-флуоро-2- (трифлуорометил)бензол (4,98 г, 20,5 ммоль). Флакон герметизували та через септу додавали 1,4-діоксан (41,0 мл, 4,10 ммоль). Через суміш барботували Аг протягом 5 хв, а потім суміш нагрівали до 70 "С протягом 7 год. Реакційну суміш охолоджували, фільтрували через фільтр для якісного аналізу та концентрували. Жовту тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості ДХМ та очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-14295 МеоОН в ДХМ) з отриманням бензил 4-(2-хлоро-7-(3-флуоро-2- (трифлуорометил)феніл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|3,4-а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (1,3 г, 2,21 ммоль, 5495 вихід). (в) в) ж ко о Ї
М й Ж ек т " отв5 ще З г у
М
М
М тем
М | Ж М
М СІ | Ж
М й
М (6) ..ОТв5
СЕ,
М
Е СЕ, Вос/. й
Стадія В: бензил 4-(2-((28,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(трет-бутилдиметилсіліл)окси)піролідин-2- іл)уметокси)-7-(З-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4д|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: Через розчин бензил 4-(2-хлоро-7-(3-флуоро-2- (трифлуорометил)феніл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|3,4-а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (150 мг, 0,255 ммоль) в діоксані (2547 мкл, 0,255 ммоль) барботували аргон та послідовно додавали (25,4К)-4-Чтрет-бутил(диметил)сіліл|окси)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат (211 мг, 0,637 ммоль), С52СОз (249 мг, 0,76 ммоль), Кпирпо5 Ра 3 (21,3 мг, 0,026 ммоль) та пропускали аргон протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали та нагрівали при 1007С протягом 4 год. Суміш фільтрували через скловолоконний фільтр ОБ/Р, концентрували та залишок розчиняли в ДХМ та промивали водою, водні шари відділлли та екстрагували ДХМ (3х15 мл). Екстракти об'єднували та концентрували, та отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-50 о ЕоАс/гексан 20 об. к., 50950 ЕА/гексан 2 об. к., 50-10095 ЕА/гексан 10 об. к.) з отриманням бензил 4-(2- ((28,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-((трет-бутилдиметилсіліл)окси)піролідин-2-іл)уметокси)-7-(3З-флуоро-2-
(трифлуорометил)феніл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|3,4-а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (95 мг, 0,107 ммоль, 42 95 вихід).
Стадія с. трет-бутил (2кК,45)-2-((4-(4-акрилоїл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(3-флуоро-2- (трифлуорометил)феніл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)-4-(трет- бутилдиметилсіліл)окси)піролідин-1-карбоксилат: отримували аналогічно отриманню ЛрикладУ 375,
Стадія Е та Г, замінюючи бензил 4-(2-((28,45)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4-(трет- бутилдиметилсіліл)окси)піролідин-2-іл)метокси)-7-(3-флуоро-2-«трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат на бензил 2-(ціанометил)-4- (2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(3-«трифлуорометил)піридин-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат на Стадії Р.
Стадія р: 2-(1-акрилоїл-4-(7-(З-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((28,45)-4-гідрокси- 1- метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: отримували аналогічно способу для Прикладу 390, Стадія В та С, замінюючи трет-бутил (22,45)-2-((4-(4- акрилоїл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(3-флуоро-2-«трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)-4-((трет-бутилдиметилсіліл)окси)піролідин-1- карбоксилат на трет-бутил (2К,35)-2-((4-((5)-4-акрилоїл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|Іпіримідин-2-іл)уокси)метил)-3-(трет-бутилдиметилсіліл)окси)піролідин-1- карбоксилат на Стадії В. . ЕСІ-ХІАТ МС т/ 604,3 МАНІ".
Приклад 416 (в) рт»
М о З
М се
М | А м Ту
М
Се, /
Е
2-(1-акрилоїл-4-(7-(3-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((28,48)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-(1-акрилоїл-4-(7-(3-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((28,48)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: отримували аналогічно способу для Прикладу 415, Стадії В-О0, замінюючи трет-бутил (2К,4К)-4-і(трет- бутилдиметилсіліл)окси) -2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат на (25,48)-4-ЦЧтрет- бутил(диметил)сіліліокси)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/72 604,3
Зо ІМАНГ.
Приклад 417 (в) рт»
М о З
М
Щі
М ра
М Ту
М
СЕ, /
Е
2-(1-акрилоїл-4-(2-((28,45)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(3-флуоро-2- (трифлуорометил)феніл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил 2-(1-акрилоїл-4-(2-((28,45)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(3-флуоро-2- (трифлуорометил)феніл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: отримували аналогічно способу для Прикладу 415, Стадії В-О, замінюючи трет-бутил (2к,45)-4-флуоро- 2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат на (25,48)-4-Чтрет-бутил(диметил)сіліл|окси)-2- (гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/л 606,2 (МАНІ.
Приклад 418 (в) це
М ше у
М
Що ши,
М
СЕ, /
Е
2-(1-акрилоїл-4-(2-((А)-1,2-диметилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(3-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил 2-(1-акрилоїл-4-(2-((А)-1,2-диметилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(3-флуоро-2-(трифлуорометил)феніл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил: отримували аналогічно способу для Прикладу 415, Стадії В-О, замінюючи трет-бутил (К)-2-(гідроксиметил)-2-метилпіролідин-1- карбоксилат на (25,48)-4-Чтрет-бутил(диметил)сіліл|окси)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат на
Стадії В. ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 602,3 |МАНІ".
Приклад 419 (в) рт»
М ше З
М
Фо
М Ж 1; м -а пу і ра 2-(1-акрилоїл-4-(2-((25,45)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-(1-акрилоїл-4-(2-((25,45)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 415, Стадії А-О, замінюючи 1-бромонафтален на 1-бромо-3-флуоро-2- (трифлуорометил)бензол на Стадії трет-бутил (25,45)-4-((трет-бутилдиметилсіліл)окси)-2- (гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат на(25,48)-4-Чтрет-бутил(диметил)сіліл|окси)-2- (гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат на Стадії В. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 568,3 (МАНІ.
Приклад 420 (в) ва 7, М
Мет І З
М
Фо
М Ж 7;,
М й КО,
М
/ що 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(З-хлоро-2-метилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(3-хлоро-2-метилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яуацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 234, Стадія Н-), замінюючи 1-бромо-3-хлоро-2-метилбензол на 1-бромонафтален на Стадії Н та
ТГФ на Меон на Стадії І. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 550,3 (МАНІ.
Приклад 421 (в) рт» 7, М
Ме ій З
М
Фо
М ра п
Ша,
М сі /
СІ
2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(2,3-дихлорфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(2,3-дихлорфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 234, Стадія Н-У, замінюючи 1-бромо-2,3-дихлоробензол на 1-бромонафтален на Стадії Н та ТГгфФ на Мен на Стадії І. ЕСІ-ХІАТ МС т/я 570,2 МАНІ".
Приклад 422 (в) це 1, М
Мет І З
М
Фо
М Ж 7;,
М й КО,
М
07 /
СІ
2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(3-хлоро-2-метоксифеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(З-хлоро-2-метоксифеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яуацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 234, Стадія Н-), замінюючи 1-бромо-3З-хлоро-2-метоксибензол на 1-бромонафтален на Стадії Н та ТГфФ на МеонН на Стадії І. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 566,2 (МАНІ.
Приклад 423 (в) с р 7, М що ій З
М
Що
М Ж ши,
М
СЕ, /
СІ
2-((5)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((В8)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноіл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
Стадія А: 2-((5)-4-(7-(З-хлоро-2--трифлуорометил)феніл)-2-((ВА)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: Приклад 234, Стадія /"Р-Ї, замінюючи (К)-(1-метилпіролідин-2-іл)метанол на (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)метанол на Стадії Е, 1-бромо-
З-хлоро-2-(трифлуорометил)бензол на 1-бромонафтален на Стадії Н та ТГФ на Меон на Стадії |.
Стадія В: 2-((5)-4-(7-(З-хлоро-2--трифлуорометил)феніл)-2-((ВА)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)-1-((Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноіл)піперазин-2- іллацетонітрил: М,М'-Діїізопропілетиламін (29,5 мкл, 0,166 ммоль) та О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуроній РЕб6 НАТИ (25,2 мг, 0,066 ммоль) додавали до розчину транс-4-диметиламінокротонової кислоти (6,42 мг, 0,05 ммоль) та 2,2,2-трифлуороацетату 2-((5)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2- ((А)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іл)яацетонітрила (22 мг, 0,033 ммоль) в дихлорометані (331 мкл, 0,033 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Суміш промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, екстрагували 3095 ізо-РгГОН/СНСІЗ (Зх), екстракти об'єднували та концентрували.
Отриманий залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії (5-9595 АСМ/НгО з 0,190
ТФК), потім додавали ДХМ та водний розчин гідрокарбонату натрію з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((В8)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноіл)піперазин-2-ілуацетонітрила (Приклад 423, 10 мг, 0,015 ммоль, 46 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС Ітп/2 661, 3|МаНІ".
Приклад 424 (в) у 7;, М
Мет І З
М
Фо
М Ж 1, ши,
М
Е / 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(4-флуоро-2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(4-рлуоро-2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 234, Стадія Н-), замінюючи 1-бромо-4-флуоро-2,3-диметилбензол на 1-бромонафтален на
Стадії Н. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 548,3 (МАНІ ".
Приклад 425 (в) у 1, М що І З
М
Фо
М Ж 1,, ша,
М сі / 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(2-хлоро-3-метилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(2-хлоро-3-метилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яуацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 234, Стадія Н-), замінюючи 1-бромо-2-хлоро-3-метилбензол на 1-бромонафтален на Стадії Н та
ТГФ на Меон на Стадії І. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 550,2 (МАНІ.
Приклад 426 (в) че 7;, М
Мет ій З
М
Фо
М Ж 1,,
М 07 -
М
СЕ, / щі 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-(25,48)-4-гідрокси-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
Ср: (03234 І бе сь | ра моти що моти ме С
С З "о С З М
М сб т АС
Що ФІ Ж ві СС С СХ п си | Мов ЇЇ " " й "7 и (Х СХ, о 841-1 се, з сі сі
Її" мен "о С )
М щі -- | г. се 7 отв о но У М І А Я - ни Д-т Су в ра пут
М се / - й / сі сі
Стадія А: бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-(метилтіо)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-карбоксилат: В суміш трет-бутил (5)-4-(4-«((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1- іл)-2-(метилтіо)-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (741 мг, 1,38 ммоль) в дихлорометані (9171 мкл, 1,38 ммоль) додавали хлоридну кислоту (1720 мкл, 6,88 ммоль) при 0 "С та перемішували протягом 1 год після нагрівання до к.т. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин Мансо»з, водну фазу відділяли та екстрагували ДХМ (Зх). Об'єднані екстракти сушили, фільтрували та концентрували з отриманням о бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-(метилтіо)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (608 мг, 1,39 ммоль, 100 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 439,2
ІМ-АНГ.
Стадія В: бензил (5)-4-(7-(3-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-(метилтіо)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: Во флакон додавали карбонат цезію (1,65 г, 5,06 ммоль), бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-(метилтіо)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (0,74 г, 1,69 ммоль), та 1-бромо-3-хлоро-2- (трифлуорометил)бензол (0,876 г, 3,37 ммоль) в 1,4-діоксані (11,2 мл, 1,69 ммоль). Суміш продували Аг протягом 10 хв та додавали метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1-біфеніл)(2- метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)упаладій(І!) КиРпоз Ра 04 (0,215 г, 0253 ммоль). Суміш продували Аг протягом 10 хв, отриману суміш нагрівали до 100 "С протягом 4 год. Реакційну суміш концентрували, додавали воду, екстрагували 3095 ізо-РгоОнН/СНСІЗ (Зх), сушили, фільтрували та концентрували, а отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (2-1695 МеОН в ДХМ з 0,2590
МНАОН) з отриманням обензил о (5)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-(метилтіо)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилата (388 мг, 0,63 ммоль, 37 90 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/з 617,2 (МАНІ.
Стадія с. бензил (25)-4-(7-(3-хлоро-2--трифлуорометил)феніл)-2-(метилсульфініл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: До розчину бензил (5)-4-(7- (з3-хлоро-2-«трифлуорометил)феніл)-2-(метилтіо)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (388 мг, 0,566 ммоль) в дихлорометані (5659 мкл, 0,566 ммоль) додавали м-хлоропербензойну кислоту (117,6 мг, 0,680 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при цій температурі протягом 90 хв. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин Маго2Оз, водні шари відділяли та екстрагували ЕІАс (3х). Екстракти об'єднували, сушили, фільтрували та концентрували.
Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕА/гексан) з отриманням бензил (25)-4-(7-(3-хлоро-2--трифлуорометил)феніл)-2-(метилсульфініл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (282 мг, 0,445 ммоль, 79 95 вихід).
Стадія 0: ((25,4)-4-((трет-бутилдиметилсіліл)окси)-1-метилпіролідин-2-іл)метанол: До суспензії метил (25,48)-4-((трет-бутилдиметилсіліл)окси)-1-метилпіролідин-2-карбоксилата (3,65 г, 13,3 ммоль) в тетрагідрофурані (66,7 мл, 13,3 ммоль), при 0 "С в атмосфері азоту повільно додавали боргідрид літію (13,3 мл, 26,7 ммоль). Реакційній суміші давали нагрітись до кімнатної температури та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш повільно додавали насичений водний розчин МНАСІ, розбавляли водою та двічі екстрагували Е(Ас (20 мл). Об'єднані органічні фази сушили, фільтрували та концентрували, та очищали на силікагелі (0-8095 ЕА/гексан) з отриманням (25,48)-4-((трет-бутилдиметилсіліл)окси)-1-метилпіролідин-2-іл)метанола (1,8 г, 5,87 ммоль, 44 95 вихід).
Стадія Е: бензил (5)-4-(2-((25,48)-4-(трет-бутилдиметилсіліл)окси)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7- (З3-хлоро-2-«трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: До розчину /(25,4К)-1-рос-4-(трет-бутилдиметилсілілокси)-2- (гідроксиметил)піролідина (144 мг, 0,587 ммоль) та 2,2,2-трифлуороацетат бензил (25)-4-(7-(З-хлоро-2- (трифлуорометил)феніл)-2-(метилсульфініл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (258 мг, 0,294 ммоль) в толуолі (2935 мкл, 0,294 ммоль) додавали трет-бутоксид натрію (42,3 мг, 0,440 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш промивали водою, екстрагували 3095 ізо-РГОН/СНСІЗ (Зх), екстракти об'єднували, сушили, фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-10095 ЕА/гексан 20 об. Кк) з отриманням бензил (5)-4-(2-((25,48)-4-(трет- бутилдиметилсіліл)окси)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(З-хлоро-2-«трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилата (57 мг, 0,070 ммоль, 23 95 вихід).
Стадія Р: 2-((5)-4-(2-((25,4Н8)-4-(трет-бутилдиметилсіліл)окси)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(3- хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил:
До розчину бензил (5)-4-(2-(25,48)-4-((трет-бутилдиметилсіліл)окси)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(3- хлоро-2-«трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4д|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- 10) карбоксилата (56 мг, 0,069 ммоль) в ТГФ (688 мкл, 0,069 ммоль) додавали паладій (29 мг, 0,028 ммоль)
(Оеєдизза тип, 1095 мас., 5095 НгО), потім заповнювали Нг?г під вакуумом під тиском балона та перемішували протягом б год. Суміш потім розбавляли МеоОонН та фільтрували через скловолоконний фільтр ОР/Е.
Фільтрат потім концентрували з отриманням бажаного продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія о: 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-(25,48)-4-гідрокси-1- метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: отримували аналогічно способу для Прикладу 384 Стадія О та Е, замінюючи 2-((5)-4-(2-((25,48)-4-(трет- бутилдиметилсіліл)окси)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(З-хлоро-2-«трифлуорометил)феніл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яацетонітрил на трет-бутил (25,4К)-2-((4-((5)-3- (ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(5-флуоро-4-«трифлуорометил)піридин-3-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-2-іл)окси)метил)-4-флуоропіролідин-1-карбоксилат на Стадії ОЮ. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 620,2 (МАНІ".
Приклад 427 (в) Х р 7, М
Мет І З
М
Фо
М Ж г,, ши,
М
СЕ, /
СІ
2-((5)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноіл)піперазин-2-іл)ацетонітрил 2-((5)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноіл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: отримували аналогічно способу для Прикладу 234, замінюючи (5)-(1-метилпіролідин-2-ілуметанол на (К)- (1-метилпіролідин-2-іл)метанол на Стадії А. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 661 З(МАНІ".
Приклад 428 (в) у 7, М
Ме ій З
М
Фо
М Ж 1,, ши,
М
СЕ, /
СІ
2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил: отримували аналогічно способу для Прикладу 234, Стадія Н-У, замінюючи 1-бромо-З-хлоро-2-(трифлуорометил)бензол на 1- бромонафтален на Стадії Н та ТГФ на Меон на Стадії І. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 604,2 МАНІ".
Приклад 429 (в) це
М о З
М
Фо
М Ж 1, ши,
Ф 4 1-(2-(метоксиметил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он
Ге сі Вос
Ї то ре
Вос са - М М шо чнає о тр у Огю жу Се м н тм М Ж Я й й ра
СО 7 й й І; ни. | ото щ М. / (в) ос хх
Ї з
То ше З
М М о М пт СО
СО. У С м рр (о, о й 8 й
Стадія А: бензил 4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(метоксиметил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридої3,4-д|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: Перемішаний розчин трет-бутил 2- (метоксиметил)піперазин-1-карбоксилата (0,715 г, 3,10 ммоль) в М,М-диметилацетаміді (З мл, 2,96 ммоль) охолоджували на льодяній бані, потім маленькими порціями додавали твердий бензил 2,4-дихлоро-5,8- дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (1,00 г, 2,96 ммоль), потім додавали ОІРЕА (0,57 мл, 3,25 ммоль). Отриманий розчин нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 1 год.
Реакційну суміш розподіляли між водою (15 мл) та МТВЕ (50 мл), та шари розділяли. Органічний шар промивали водою (2710 мл), насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Маг25О»4 та концентрували при зниженому тиску, та неочищений продукт використовували на наступній стадії.
Стадія в : бензил 4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(метоксиметил)піперазин-1-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8-дигідропіридо|3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат: Суміш неочищеного бензил 4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)-3--«метоксиметил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридої3,4- а|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилата (500 мг, 0,940 ммоль), (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)уметанола (216 мг, 1,88 ммоль), С520Оз3 (612 мг, 1,88 ммоль) та діоксана (0,5 мл) продували азотом, флакон закривали та перемішували при 100"С протягом 2 год, а потім при 120 С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували та розподіляли між ЕІЮАс (20 мл) та водою (10 мл). Органічний шар відділяли та промивали водою, та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш 4-1095 МЕеОН/ДХМ -0,295 МНАОН як елюент з отриманням продукту (197 мг, 3495). ЕСІ4-ХІАТ МС т/л 611,4 (МААНІ".
Стадія с. трет-бутил 2-(метоксиметил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил 4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)-
З-(метоксиметил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,8-дигідропіридої3,4-4Я|піримідин- 7(6Н)-карбоксилата (197 мг, 0,323 ммоль), метанола (10 мл) та паладія на вугіллі (10 мг, 595, Оедивза тип
Е101 МОЛ) дегазували та перемішували в атмосфері водню протягом 1 год. Суміш фільтрували через шар целіту (2 мл) та шар целіту промивали Меон (3Х3 мл). Об'єднані фільтрати концентрували при зниженому тиску, азеотропно випаровували з толуолом та сушили у високому вакуумі з отриманням продукту (150 мг, 9895). ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 477 2 МАНІ".
Стадія 0: трет-бутил 2-(метоксиметил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Суміш трет-бутил 2-(метоксиметил)- 4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилата (150 мг, 0,315 ммоль), С520Оз (308 мг, 0,944 ммоль), діоксана (1 мл), 1-йодонафталена (0,0689 мл, 0,472 ммоль) та метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"-біфеніл) (2- аміно-1,1-біфеніл-2-іл)паладій(Ії) (КиРпоз-Ра-с3, 0,1 екв., 26,3 мг, 0,0315 ммоль) продували азотом, колбу закривали та реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували, розподіляли між ЕТОАс (15 мл) та водою (5 мл), та шари розділяли. Органічний шар промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш 4-1095 МеонН -0,595
МНАОН як елюент з отриманням продукту (131 мг, 6990). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 603,3 (МАНІ.
Стадія /-Е: 1-(2-(метоксиметил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он: Трет-бутил и 2-(метоксиметил)-4-(2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З,4-а|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилат (130 мг, 0,2157 ммоль) розчиняли в М ТФК/ДХМ та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчин розподіляли між 2М МагСОз (5 мл) та ДХМ (15 мл) та шари розділяли, та органічний шар концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (5 мл) та охолоджували до -30 «С при перемішуванні та додавали триетиламін (0,09018 мл, 0,6470 ммоль), потім додавали акрилоїлхлорид (0,03504 мл, 0,4313 ммоль). Через 1 хв при -30 "С реакційну суміш виливали в
МНАОН (0,05 мл) та концентрували при зниженому тиску та сушили у високому вакуумі. Залишок розчиняли в ДХМ (5 мл), фільтрували через ватний тампон та хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш 5-1095 Меон/дхмМ ж0,25906 МНАОН як елюент з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 429, 19,55 мг, 1695). ЕСІ-ХІАТ МС т/» 557,3 МАНІ". 0) Приклад 430 (в) зу» 7, М мет Г З
М
Фо
М Ж 1, ши, ра «ЧІ 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(ізохінолін-8-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил (в) г ; й
Ї ї ШК ер ) «о є З
М М М
Б ши ем --йЬ-- СС со о» С со о» (о, М | ря У у | ра ра хи сф
Стадія А: бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(ізохінолін-8-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил (5)-2-(ціаанометил)-4-(2-((5)- 1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (125 мг, 0,247 ммоль), С520О3 (242 мг, 0,742 ммоль), 8-бромізохіноліна (77,2 мг, 0,371 ммоль) та метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-діїізопропокси-1,1-біфеніл)(2-аміно-1,1-біфеніл-2- ілупаладій(ІІ) (КиРпо5-Ра-е3, 0,1 екв., 20,7 мг, 0,0247 ммоль) в 2 мл діоксана продували азотом, колбу закривали та перемішували при 80 "С протягом 2,5 год. Реакційну суміш охолоджували, розподіляли між
ЕЮАс (20 мл) та водою (10 мл), та шари розділяли. Органічний шар промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Ма»50О»4 та концентрували при зниженому тиску.
Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 495 Меон/дхМ ж0,495 МНАОН як елюент з отриманням продукту (100 мг, 6495). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 633,3 (МаеНІ".
Стадія в: 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(ізохінолін-8-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил: До розчину бензил (5)-2-(ціанометил)-4- (7-(ізохінолін-8-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,1580 ммоль) в Меон-тгФф (1:1; З мл) додавали паладій на вугіллі (30 мг, 595, Оедивза тип Е101 МОЛЛ/) та суміш дегазували в вакуумі та заповнювали воднем, та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту (2 мл) та шар целіту промивали ЕН (372 мл). Об'єднані органічні шари випаровували в вакуумі. Залишок розчиняли в ДХМ (10 мл) та розчин охолоджували при перемішуванні до -30 "С. До розчину додавали МЕЇз (0,14 мл), а потім акрилоїлхлорид (0,02568 мл, 0,3161 ммоль) та реакційну суміш перемішували при -30 90 протягом 1 хв. В реакційну суміш додавали МНАОН (0,05 мл) та концентрували при зниженому тиску.
Залишок розчиняли в ДХМ (5 мл), фільтрували через ватний тампон та хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш 6-10906 Меон/ДхХМ 0,695 МНАОН як елюент з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 430, 22,19 мг, 2595). ЕСІ-ХІАТ МС т/» 553,3 (МАНІ.
Приклад 431 (в) це
Ваши М
Мо С З
М
Фо
М М Ж 1, її "Х М - КО, у ра 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(фталазин-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 9) і 7 5
ЩІ ї ЖД ше З "т ще З
М М М
У МШЧ- фл 'Ий' Б - :.5-6«---- М
Ся ми | ето "а й ето и | 7-2 ра ї- и
Стадія А: бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(фталазин-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил (5)-2-(ціаанометил)-4-(2-((5)- 1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (101 мг, 0,200 ммоль), 1-хлорофталазина (65,8 мг, 0,400 ммоль) та М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміна (0,0696 мл, 0,400 ммоль) в 1,4-діоксані (0,5 мл, 0,200 ммоль) продували азотом, реакційну суміш закривали та б21 перемішували при 80 "С протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували, розподіляли між ЕОАс (20 мл) та водою (5 мл), та шари розділяли. Органічний шар промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг25О5 та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 696 Меон/ДХМ 0,695 МНАОН як елюент з отриманням продукту (53 мг, 4290). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 6343 (МАНІ.
Стадія в: 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(фталазин-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яуацетонітрил: Суміш бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(фталазин-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (60 мг, 0,09467 ммоль), метанола (2 мл) та паладія на вугіллі (20 мг, 595,
Оедивзза тип Е101 МОЛЛ/) дегазували в вакуумі та заповнювали воднем, та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом 4 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту (2 мл) та шар целіту промивали Меон (3Х3 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (5 мл) та охолоджували до -30 С при перемішуванні. Потім до розчину додавали триетиламін (0,06598 мл, 0,4734 ммоль), потім додавали акрилоїлхлорид (0,02308 мл, 0,2840 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 5 хв при -30 9С. В реакційну суміш додавали насич. розчин
Мансоз (1 мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури, додавали воду (2 мл) та шари розділяли.
Органічні шари сушили над Ма»5О» та концентрували при зниженому тиску, а залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш 4-1095 МеонН -0,495 МНАОН як елюент з отриманням неочищеного продукту, який очищали на сіїзоп преп-ВЕРХ з оберненою фазою, елююючи сумішшю 5-9595 ацетонітрил у воді 0,195 ТФК. Фракції, що містять продукт, розподіляли між ДХМ та насич. розчином МагСОз та шари розділяли. Органічні шари потім промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над
Маг25О54 та концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 431, 1,1 мг, 295). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 554,2 (МАНІ.
Приклад 432 (в) рт» 1, М
М й ка й З
М
М
М | Ж
Щі М тр і Й 2-(5)-1-акрилоїл-4-(2-((А)-1-метилпіперидин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
Зо (в, тх бр Дан М што, т «то ме І ) мс ій )
М М
М
М | Ж фі " бер) " 2, ї- 8 8 Й 8 Й
Стадія А: 2-((5)-4-(2-((8)-1-метилпіперидин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо/3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: Суміш бензил (5)-4-(2-хлоро-7-
З5 (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4-а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,452 ммоль), (К)-(1-метилпіперидин-2-ілуметанола (175 мг, 1,36 ммоль) та метансульфонат(2- дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1-біфеніл)(2і-метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)паладій(І!) (19,2 мг,
0,0226 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) продували азотом та перемішували при 80 С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували, розподіляли між МТВЕ (20 мл) та водою (5 мл), та шари розділяли. Органічний шар промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Ма»б5Ох4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в Меон (5 мл), потім додавали паладій на вугіллі (70 мг, 595, ЮОедизза тип Е101 МОЛЛ/). Реакційну суміш дегазували в вакуумі та заповнювали воднем, та реакційну суміш перемішували в атмосфері Не протягом 1,5 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту (2 мл) та шар целіту промивали МеонН (3Х3 мл), та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту, який використовували неочищеним на наступній стадії. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 512,3
ІМАНГ.
Стадія в: 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((ВА)-1-метилпіперидин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: неочищений 2-((5)-4-(2-((А)-1- метилпіперидин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іл)яацетонітрил (292 мг, 0,57068 ммоль) розчиняли в ДХМ (10 мл), потім додавали триетиламін (238,63 мкл, 1,7120 ммоль) та розчин охолоджували до -30 9С. Потім до реакційної суміші по краплях додавали акрилоїлхлорид (92,728 мкл, 1,1414 ммоль) та суміш перемішували при -30 "С протягом 10 хв. Потім додавали ЕЮН (0,1 мл) та реакційну суміш нагрівали до 0 С. Суміш хроматографували безпосередньо на діоксиді кремнію, використовуючи 596МеонН 0,595 МНАОН/ДХМ як елюент, з наступним повторним очищенням речовини з використанням того самого елюента з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 432, 107,47 мг, 3395). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 566,3 (МАНІ.
Приклад 433 (в) у (в) !, М ра -и не З
М
Фо
М Ж 1,
Ц М - І;
М
Ф Й
1-(5)-2-(2-метоксиетил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален- 1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)упроп-2-ен-1-он о но ве о ре; -59
Ж чо і "1 тм тим три ут тт
М М М н- с Ї Ї Н сь: сь: (0) 372 р Вос п Вос ши роди І не З ій З тр
М М М
----ф се Е м Е
ОМ в
ХЛ Ж сь за ськ ка ло, й Я
М зв м ра
(в) о
Той Н ра ай що -о С
Ф ! па - сб ти с м н т ! м чи
СОС " сту Цф " о г 2 й А і
Стадія А: 4-бензил 1-(трет-бутил) (5)-2-(2-гідроксиетил)піперазин-1,4-дикарбоксилат: До твердого гідрохлориду (5)-трет-бутил-2-(2-гідроксиетил)піперазин-1-карбоксилату (500 мг, 1,874 ммоль) та МансСоз (629,8 мг, 7,497 ммоль) додавали ЕІЮАс та воду (10 мл кожен), та суміш охолоджували до 0 29С, потім по краплях додавали бензилкарбонохлоридат (0,4013 мл, 2,811 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом ночі при нагріванні до кімнатної температури. Потім шари розділяли та органічний шар промивали водою, та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Ма5О» та концентрували при зниженому тиску. Потім залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш 2095-4095 ЕІОАс/гексан як елюент з отриманням продукту (578 мг, 8595). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 256,2 |М-
Вос--НІ".
Стадія В: 4-бензил 1-(трет-бутил) (5)-2-(2-метоксиетил)піперазин-1,4-дикарбоксилат: Розчин 4-бензил 1-(трет-бутил) (5)-2-(2-гідроксиетил)піперазин-1,4-дикарбоксилата (270 мг, 0,741 ммоль) в М,М- диметилформаміді (З мл, 0,741 ммоль) при перемішуванні в атмосфері М» охолоджували до -20 оС, потім однією порцією додавали гідрид натрію (44,4 мг, 1,11 ммоль). До реакційної суміші потім додавали йодометан (0,138 мл, 2,22 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 1 год та продовжували перемішування протягом 1 год при кімнатній температурі. В реакційну суміш додавали лід (75 г) та суміш розподіляли між МТВЕ (20 мл) та водою (10 мл), та шари розділяли. Органічний шар промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг50О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту, який використовували неочищеним на наступній стадії (252 мг, 9095). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 279,1 (М-Вос--НІ".
Стадія С: трет-бутил (5)-2-(2-метоксиетил)піперазин-1-карбоксилат: До суміші 4-бензил 1-(трет-бутил) (5)-2-(2-метоксиетил)піперазин-1,4-дикарбоксилата (252 мг, 0,666 ммоль) в метанолі (5 мл) додавали паладій на вугіллі (50 мг, 596, Оедивзза тип Е101 МОЛЛ/) та реакційну суміш дегазували в вакуумі та заповнювали воднем, та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом З год. Суспензію фільтрували через шар целіту (2 мл) та шар целіту промивали МеОнН (3Х3 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску та сушили у високому вакуумі з отриманням продукту (140 мг, 86965).
ЕСІ«ХІАТ МС п/з 245,2 (МАНІ.
Стадія 0: бензил (5)-4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(2-метоксиетил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридої3,4-д|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: Розчин неочищеного трет-бутил (5)-2-(2- метоксиетил)піперазин-1-карбоксилата (140 мг, 0,573 ммоль) та М,М-диметилацетаміда (0,5 мл, 0,573 ммоль) охолоджували до 0 С та однією порцією додавали бензил 2,4-дихлоро-5,6-дигідропіридоїЇ3,4- а|Іпіримідин-7(8Н)-карбоксилат (194 мг, 0,573 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі, потім додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,150 мл, 0,859 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш розподіляли між МТВЕ (20 мл) та насиченим розчином МанНсСоОз (5 мл) та шари розділяли. Органічний шар промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску.
Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 295 МеоОнН/ДхХМ як елюент з отриманням продукту (190 мг, 61965).
Стадія Е: бензил 4-((5)-4-(трет-бутоксикарбоніл)-3-(2-метоксиетил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8-дигідропіридої3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат: Суміш бензил (5)-4-(4- (трет-бутоксикарбоніл)-3-(2-метоксиетил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)- карбоксилата (190 мг, 0,348 ммоль), (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)метанола (120 мг, 1,04 ммоль), С52СОз (340 мг, 1,04 ммоль) та 1,4-діоксана (0,5 мл) в атмосфері М2 нагрівали до 1209С протягом 20 год. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли ЕІОАс (3 мл), фільтрували через шар целіту та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш 4-895 мМеон/дХмМ -0,495 МНАОН як елюент з отриманням продукту (77 мг, 3595). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 625,3 МАНІ".
Стадія ЕК. трет-бутил (5)-2-(2-метоксиетил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат: До суміші бензил //4-((5)-4-(трет- бутоксикарбоніл)-3-(2-метоксиетил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8- дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (77 мг, 0,12 ммоль) в метанолі (5 мл) додавали паладій на вугіллі (20 мг, 595, ЮОедизбза тип Е101 МОЛЛ/) та суспензію дегазували в вакуумі та ще раз заповнювали воднем та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом ночі. Суспензію фільтрували через шар целіту (2 мл) та шар целіту промивали Меон (3Х3 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску та азеотропно переганяли з толуолом (2Х2 мл) з отриманням продукту, який використовували неочищеним на наступній стадії. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 491,3 (МАНІ.
Стадія С: трет-бутил (5)-2-(2-метоксиетил)-4-(2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Суміш неочищеного трет-бутил (5)- 2-(2-метоксиетил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4- іл)упіперазин-1-карбоксилата (60 мг, 0,122 ммоль), С52бОз (120 мг, 0,367 ммоль), діоксана (2 мл), 1- йоднафталена (0,0268 мл, 0,183 ммоль) (1,5 екв.) та метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'- діізопропокси-1,1'-біфеніл)(2-аміно-1,1-біфеніл-2-іл)упаладій(Ії) (КиРпо5-Ра-е3, 0,1 екв., 10,2 мг, 0,0122 ммоль) продували азотом, та реакційну суміш закривали та перемішували при 80 "С протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували, розподіляли між ЕАс (20 мл) та водою (10 мл), та шари розділяли.
Органічний шар промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 595 Меон/ДХМ 0,595 МНАОН як елюент з отриманням продукту (56 мг, 7495). ЕСІ4ХІАТ
МС т/ 617,4 МаАНІ".
Стадія Н: 4-((5)-3-(2-метоксиетил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоЇ3,4-4|Іпіримідин: К твердому трет-бутил (5)-2-(2-метоксиетил)-4-(2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилату (56 мг, 0,091 ммоль) додавали хлоридну кислоту (0,5 мл, 2,0 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 0 С, потім нагрівали до кімнатної температури протягом 15 хв, після чого утворювалась тверда речовина. Органічні шари декантували та тверді речовини розподіляли між ДХМ (12 мл) та 2М
МаСоО»з (1 мл), та шари розділяли. Органічний шар сушили над КгСОз та концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 517,3 (МАНІ.
Стадія |: 1-((5)-2-(2-метоксиетил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он. Неочищений 4-((5)-3-(2- метоксиетил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|Іпіримідин (39 мг, 0,07548 ммоль) розчиняли в ДХМ (10 мл), потім додавали триетиламін (31,56 мкл, 0,2264 ммоль) та розчин охолоджували до -40 С та перемішували протягом 5 хв, потім по краплях додавали акрилоїлхлорид (12,26 мкл, 0,1510 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -30 С протягом 10 хв, потім додавали МеонН (0,05 мл). Суміш нагрівали до 0 9С та органічні фракції промивали 0,5М МагСОз. Органічний шар концентрували при зниженому тиску та хроматографували на силікагелі, використовуючи 595Меон 0,595 МНАОН в ДХМ як елюент з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 433, 25,45 мг, 5990). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 571,3 (МАНІ.
Приклад 434 (в) зр» ', М
Що не З
М се
М Ж 1, і СЕ, ра 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(8-(трифлуорометил)нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил
Т- мети оно се, опо се, (С у
М
-- --6жххк --яяж т т;"--ляя - - яжл - 00-03 ср
Ще й Мо т і СЕ, рі (в) зу»
Н мети мети й З
С
М пн» тм --лфш--шзе и Я- о | й й м Ж пт м р ра МИ ман СЕ, м
СЕ М і й
ЗшнНи
Стадія А: 8-(трифлуорометил)нафтален-1-іл трифлуорометансульфонат: При перемішуванні до розчину 8-(трифлуорометил)нафтален-1-ола (500 мг, 2,36 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0 "С додавали М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (616 мкл, 3,53 ммоль), потім по краплях додавали трифлуорометансульфоангідрид (475 мкл, 2,83 ммоль) та реакційну суміш перемішували 1 час при нагріванні до кімнатної температури. Потім реакційну суміш розбавляли гексаном (20 мл) та МТВЕ (5 мл), та органічні шари промивали насиченим розчином Мансо», водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг250О54 та концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші 1095 ЕТАс/1095 ДХМ в гексані та речовину фільтрували через шар силікагелю. Органічні шари концентрували та хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш 5-1095 Е(ОАс/гексан як елюент з отриманням неочищеної речовини. Тверда речовина остаточно кристалізувалась з гексану, та тверду речовину промивали невеликою кількістю холодного гексану з отриманням продукту (482 мг, 59965).
Стадія В: бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(8- (трифлуорометил)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат:
Суміш неочищеного бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (700 мг, 1,38 ммоль), С52СОз (1353 мг, 4,15 ммоль), толуола (7 мл), метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2',6'-дізопропокси-1,1"-біфеніл) (2- аміно-1,1-біфеніл-2-іл)паладій(ІІ) (КиРпоз5-Ра-с4, 01 екв.,116 МГ, 0138 ммоль) та 8- (трифлуорометил)нафтален-1-іл трифлуорометансульфоната (715 мг, 2,08 ммоль) продували азотом та реакційну суміш закривали, та перемішували при 90 "С протягом 5 год. Реакційну суміш охолоджували, розподіляли між Е(ОАс (50 мл) та водою (20 мл), та шари розділяли. Органічний шар промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл кожен), сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 4956 МЕОН/ДХМ 0,495 МНАОН як елюент з отриманням продукту (86 мг, 995). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 700,3 МАНІ".
Стадія с. 2-((5)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(8-(трифлуорометил)нафтален- 1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил. Суміш бензил (5)-2-(ціанометил)- 4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(8-"'трифлуорометил)нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (86 мг, 0,123 ммоль), метанола (3 мл, 74,2 ммоль) та паладія на вугіллі (30 мг, 595, Оедизза тип Е101 МОЛЛ/) дегазували в вакуумі та заповнювали воднем та реакційну суміш перемішували в атмосфері Но протягом 1 год. Потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту (2 мл) та шар целіту промивали МеОнН (З3Х3 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту (60 мг, 8695).
Стадія 0: 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(8--(трифлуорометил)нафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: 2-((5)-4-(2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(8--трифлуорометил)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яуацетонітрил (50 мг, 0,08839 ммоль) розчиняли в ДХМ (10 мл), потім додавали триетиламін (36,96 мкл, 0,2652 ммоль) та розчин охолоджували до -40 С, та перемішували протягом 5 хв, потім по краплях додавали акрилоїлхлорид (14,36 мкл, 0,1768 ммоль). Реакційну суміш перемішували при -30 С протягом 10 хв, потім додавали 0,01 мл акрилоїлхлориду. Потім до реакційної суміші додавали Меон (0,05 мл) та суміш нагрівали до 0 С. Потім реакційну суміш промивали 0,5М
Маг2бОз та відділяли органічний шари. Органічні шари концентрували при зниженому тиску та хроматографували на силікагелі, використовуючи 590МеонН 0,595 МНАОН в ДХМ як елюент з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 434, 39 мг, 71905).
Приклад 435 (в) у 1, М
Ме І З
М
Фо
М Ж 1,
М - І,
М ра (в) 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
Ти Т щ о
М М
--хтл 2 2Ь2523535353жж
НМ Ж 7, М Ж 1,
М от Ло, М от ЛО,
М М р о м (в) зр»
Н щ о
М М
---тф я я я 'я-
М Ж 7, М Ж 1,
М 07 Ло, М 07 о;
М М
(в; я о ра
Стадія А: обензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо(|3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил (5)-2- (ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,396 ммоль), С520Оз3 (387 мг, 1,19 ммоль), діоксана (0,5 мл), 7- бромо-2,З-дигідробензофурана (118 мг, 0,593 ммоль, 1,5 екв.) та метансульфонат(2- дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1-біфеніл)(2'і-метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)паладій(ІІ) (КиРпо5-
Ра-с4, 0,1 екв., 33,7 мг, 0,0396 ммоль) продували азотом, реакційну суміш закривали та перемішували при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували, розподіляли між ЕІЮАс (20 мл) та водою (10 мл), а потім шари розділяли. Органічний шар промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг250О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 495 МеОН/ДХМ 0,495 МНАОН як елюент з отриманням продукту (97 мг, 3990).
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 624,3 (МАНІ.
Стадія в: 2-((5)-4-(7-(2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яуацетонітрил: Суміш бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7- (2,3-дигідробензофуран-7-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (97 мг, 0,16 ммоль), метанола (4 мл), ТГФ (4 мл) та паладія на вугіллі (30 мг, 596, ЮОедизза тип Е101 МОЛЛ/) дегазували в вакуумі та заповнювали воднем, та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом ночі. Залишок фільтрували через шар целіту (1 мл) та шар целіту промивали МеонН (3х2 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту. ЕСІ4-ХІАТ МС т/: 490,3 МаАНІ".
Стадія С: 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: Розчин 2-((5)-4-(7-(2,3- дигідробензофуран-7-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)упіперазин-2-іл)яацетонітрила (69 мг, 0,1409 ммоль) в ДХМ (5 мл) охолоджували до -30 9С при перемішуванні. Додавали триетиламін (58,93 мкл, 0,4228 ммоль), потім додавали акрилоїлхлорид (22,90 мкл, 0,2818 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 5 хв при -30 2С. Потім в реакційну суміш додавали МеонН (0,05 мл) та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Органічні шари промивали 0,5М МагСбОз (4 мл), сушили над К»СОз та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш 595 МеонН ж0,595 МНАОН як елюент з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 435, 45,85 мг, 6095). ЕСІ4-ХІАТ МС т/л 544,3 МАНІ".
Приклад 436 (в) у 1, М
М
Фо
М Ж 1,,
М
М-- т 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(1-метил-1 Н-індол-7-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил ї" ет ! Ме І;
Н /
М нн М ж М
М о г
М
М- т о, ва:
Мет. М щ
С
-
Ге Ів , во " ет
М
Стадія А: 7-йодо-1-метил-! Н-індол: При перемішуванні розчин 7-йодо-1 Н-індола (4,11 мл, 2,06 ммоль) в М,М-диметилформаміді (4 мл, 51,9 ммоль) охолоджували до -20 "С та невеликими порціями додавали гідрид натрію (123 мг, 3,09 ммоль), потім додавали йодометан (0,256 мл, 4,11 ммоль) та суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 2 год. Суміш розподіляли між МТВЕ (40 мл) та сумішшю води з льодом (20 мл), та шари розділяли. Органічний шар промивали водою (2Х20 мл), насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Ма»5О4 та концентрували при зниженому тиску. Тверду речовину промивали МТВЕ (1 мл). Тверду речовину перекристалізовували з МТВЕ з отриманням продукту (0,31 г, 5996).
Стадія В: бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(1-метил-1 Н-індол-7-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо(|3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил (5)-2- (ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,396 ммоль), С52СОз (387 мг, 1,19 ммоль), діоксана (0,5 мл), 7-йодо- 1-метил-1Н-індола (153 мг, 0,593 ммоль) (1,5 екв.) та метансульфонат (2-дициклогексилфосфіно-2",6'- діізопропокси-1,1-біфеніл)(2'-метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)упаладій(І) (КиРпоз5-Ра-с4, 0,1 екв., 33,7 мг, 0,0396 ммоль) продували азотом та реакційну суміш закривали, та перемішували при 90 "С протягом 5 год, потім протягом ночі при 80 С. Реакційну суміш охолоджували, розподіляли між Е(Ас (20 мл) та водою (10 мл), та шари розділяли. Органічний шар промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг5О:4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 4906 МеОнН/ДХМ 0,496 МНАОН як елюент з отриманням продукту (65 мг, 2695). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 635,3 (МАНІ.
Стадія с. 2-((5)-4-(7-(1-метил-1Н-індол-7-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: Суміш бензил (5)-2-(ціаанометил)-4-(7-(1- метил-1 Н-індол-7-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-карбоксилата (65 мг, 0,10 ммоль), метанола (6 мл) та паладія на вугіллі (30 мг, 595, Оедизза тип ЕТ01 МОЛЛ/) дегазували в вакуумі та ще раз заповнювали воднем, та суміш перемішували в атмосфері водню протягом ночі. Суспензію фільтрували через шар целіту (1 мл) та шар целіту промивали МеОН (3Х2 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/я 501,3 (МАНІ.
Зо Стадія 0: 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(1-метил-1Н-індол-7-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яацетонітрил: Розчин 2-((5)-4-(7-(1-метил-1Н-індол-7- іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іл)уацетонітрила (51 мг, 0,1019 ммоль) в ДХМ (5 мл) охолоджували до -30 "С при перемішуванні, потім додавали триетиламін (42,60 мкл, 0,3056 ммоль) та акрилоїлхлорид (16,55 мкл, 0,2037 ммоль). Після перемішування протягом 5 хв при -30 "С, в реакційну суміш додавали Меон (0,05 мл) та нагрівали до кімнатної температури. Органічні шари промивали 0,55М Ма»СбОз (4 мл), сушили над КоСОз та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 596 Меон -0,595 МНАОН як елюент з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 436, 36 мг, 6495). ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 555,3 МАНІ".
Приклад 437 (в) р» , М
Що не З
М се
М Ж її,
М -й г
Е р 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
(в)
Ч зр» ше З мери
А Ії
Б СІ й сН,сі МЕЇ
М т 1, 22
А я - з | | Ж т
Е М (в) ч и" Ї Я - рі
Стадія А: 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо(|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яацетонітрил: Розчин 2-((5)-4-(7- (2,3-диметилфеніл)-2-((25,4Н8)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (50 мг, 0,1013 ммоль) в ДХМ (5 мл) охолоджували до -30 9С, потім додавали триетиламін (42,35 мкл, 0,3039 ммоль) та акрилоїлхлорид (16,46 мкл, 0,2026 ммоль). Після перемішування 5 хв при -30 С, в реакційну суміш додавали Меон (0,05 мл) та нагрівали до кімнатної температури. Органічні шари промивали 0,5М МажОз (4 мл), сушили над К»2СОз та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 495 МеОнН -- 0,495 МНАОН як елюент з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 437, 34 мг, 6195). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 548,3 р У уки (Пр
ІМ-АНГ.
Приклад 438 оре 1, М
Ме7 ій З
М
Фо
М Ж ',,
М 077
Е
М ра 2-((5)-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноіл)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-(25,48)-4-флуоро-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4д|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (в)
Н же рах
М рр чі м 1 т сх їзо-
Фі щи РОМЕЇ | с
М - ,,
М от г М Ж йти,
Е М (в) ч ра Ї Я го- Й й
Стадія А: 2-(5)-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноіл)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((25,48)-4-флуоро-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: При перемішуванні до розчину /2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-ілулацетонітрила (50 мг, 0,1013 ммоль)
в ДХМ (1 мл) додавали (2Е)-4-(диметиламіно)бут-2-енову кислоту (26,17 мг, 0,2026 ммоль), М-етил-М- ізопропілпропан-2-амін (0,03529 мл, 0,2026 ммоль) та О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуроній гексафлуорофосфат (57,77 мг, 0,1519 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Потім додавали воду (1 мл) та реакційну суміш перемішували протягом 5 хв. Суміш розподіляли між ЕТОАс (10 мл) та насиченим розчином МансСоОз (5 мл) та шари розділяли. Органічний шар промивали Мансо»з, насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над
К»СОз та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 590 Меон 0,595 МНАОН як елюент з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 438, 45 мг, 7490).
ЕСІ«ХІАТ МС т/2 605,3 МАНІ".
Приклад 439 (в) у
М є З
М
Фо
М я 1,
Щі І щ І;
М
Ф й 2-(4-акрилоїл-1-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил сь: сь:
Її Її сг
М
М «Ж «КА є Д 3
Н тем
М хх М с ран
Вост" М сі Вос7 М (в) І; нм | йо
Ж р 9) 2 5 сь зр»
М Н М
М що бо що
М МС М
М
Е Ом
М й ра | М -- ту,
М СІ ой М
Ф о -5ееоу бо ши | 4 8 Й
Стадія А: трет-бутил 4-(4-((бензилокси)карбоніл)-2-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: При перемішуванні розчин 2-(піперазин-2- іл)уацетонітрила (0,2 г, 1,278 ммоль) в суміші ДХМ (20 мл) та ізо-РГОН (10 мл) охолоджували до -30 2С та по краплях додавали бензилкарбонохлоридат (0,2190 мл, 1,534 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 1 год при нагріванні до кімнатної температури. Органічні шари концентрували при повільному потоці М». Залишок розчиняли в М,М-диметилацетаміді (1 мл, 1,278 ммоль), потім додавали М-етил-М- ізопропіллропан-2-амін (0,3340 мл, 1,917 ммоль) та трет-бутил 2,4-дихлоро-5,8-дигідропіридої|3,4- а|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (0,3888 г, 1,278 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 70 С протягом 2 год, потім перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Реакційну суміш розподіляли між водою (5 мл) та МТВЕ (20 мл), та шари розділяли. Органічні шари промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг25О5 та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш 40-10095 ЕІЮАс/гексан як елюент з отриманням продукту (134 мг, 2095). ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 527 2 МАНІ".
Стадія В: трет-бутил 4-(4-(бензилокси)карбоніл)-2-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат: Суміш трет-бутил 4-(4- ((бензилокси)карбоніл)-2-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридої3,4-а|піримідин-7(6Н)- карбоксилата (134 мг, 0,254 ммоль), С52б0Оз (249 мг, 0,763 ммоль), метансульфоната (2- дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1-біфеніл)(2і-метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)паладій(І!) (21,6 мг, 0,0254 ммоль), (5)-(1-метилпіролідин-2-ілуметанола (146 мг, 1,27 ммоль) та 1,4-діоксана (2 мл, 0,254 ммоль) продували М», реакційну суміш закривали та перемішували при 80 С протягом З год. Реакційну суміш охолоджували, розподіляли між Е(ОАс (20 мл) та водою (5 мл), та шари розділяли. Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл), сушили над Маг5Ох та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 496 Меон ж 0,495 МНАОН /ДХМ як елюент з отриманням продукту (60 мг, 39965). ЕСІ4-ХІАТ МС т/ 606,3 (МАНІ.
Стадія С: бензил 3-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Очищенний (трет-бутил 4-(4-((бензилокси)карбоніл)-2- (ціанометил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,8-дигідропіридо|З3,4-4|піримідин-7(6Н)- карбоксилат (60 мг, 0,09905 ммоль)) розбавляли ДХМ (0,2 мл). Реакційну суміш охолоджували до 0 С та додавали 4М НСЇІ в діоксані (0, 50 мл, 20 екв.) при перемішуванні. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та залишали в холодильнику на ніч, після чого осаджувалась тверда речовина. Рідку фазу декантували та тверду речовину розподіляли між ДХМ (10 мл) та 2М МагСОз (0,5 мл), та шари розділяли.
Органічні шари сушили над КгСОз та концентрували в потоці М». Продукт використовували в неочищеному вигляді на наступній стадії.
Стадія 0: бензил 3-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Суміш неочищеного бензил 3-(ціанометил)- 4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилата (50 мг, 0,0989 ммоль), С52СОз (96,7 мг, 0,297 ммоль), діоксана (0,5 мл), 1-йодонафталена (37,7 мг, 0,148 ммоль, 1,5 екв.) та метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1"- біфеніл)(2'-метиламіно-1,1-біфеніл-2-іл)упаладій(!) (КиРПпо5-Ра-с54, 0,1 екв., 8,42 мг, 0,00989 ммоль) продували азотом та реакційну суміш закривали, та перемішували при 80 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували та розподіляли між ЕЮАс (20 мл), та водою (5 мл), та шари розділяли. Органічні шари промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг5О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 495
Меон/дхм 0,495 МНАОН як елюент з отриманням неочищеного продукту, який очищали за допомогою преп-ВЕРХ з оберненою фазою, елююючи сумішшю 5-9595 МесСМ/вода ї0,1957ФфК (перша сполука, що елююється). Цільові фракції розбавляли 2М МагСОз та водні шари екстрагували ДХМ (3Х20 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (15 мл), сушили над К»СОз та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту (26 мг, 4295). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 632,3 (МАНІ.
Стадія ЕЕ: 2-(1-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил: Суміш бензил 3-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|Іпіримідин-4-іл)упіперазин-і-карбоксилата (26 мг, 0,041 ммоль), метанола (2 мл) та паладія на вугіллі (10 мг, 595, ЮОедизза тип Е101 МОЛЛ/) дегазували в вакуумі та заповнювали воднем, та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом 1,5 год.
Реакційну суміш фільтрували через шар целіту (2 мл) та шар целіту промивали МеонН (3Х3 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту, який використовували неочищеним на наступній стадії. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 498,3 (МаеНІ".
Стадія Е.: 2-(4-акрилоїл-1-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)уацетонітрил: Розчин 2-(1-(2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрила (15 мг, 0,03014 ммоль) в ДХМ (5 мл) охолоджували до -302С при перемішуванні, потім додавали триетиламін (12,60 мкл, 0,09043 ммоль) та акрилоїлхлорид (4,898 мкл, 0,06028 ммоль). Після перемішування протягом 5 хв при -30 "С, в реакційну суміш додавали Меон (0,05 мл) та нагрівали до кімнатної температури.
Органічні шари промивали 0,5М МагСОз (4 мл), сушили над МагбОз та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 496 Меон ж 0,495 МНАОН як елюент з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 439, 8,43 мг, 51905). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 552,2 (МАНІ.
Приклад 440 (в) рт» 7, М
Ме І З
М
Фо і
М ХХ г, :
Щі І щ І;
М
Ф й 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((28,3А8)-3-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил т «тр що Кк, Ек, я М но Вос но і но | но | фі М ж; 8 й в) 5
С 3 ше З
М
М ж | М Е
Е М 4. Ї Е йо; Е
Фі й і, СЖА о .. 8 7 Ф Ю, 8 й
Стадія А: (2Е,3К)-3-флуоропіролідин-2-карбонова кислота: До твердої (2К, 3К)-1-Вос-3- флуоропіролідин-карбонової кислоти (400 мг, 1,71 ммоль) по краплях додавали 4М хлоридну кислоту (2144 мкл, 8,57 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, потім додавали твердий МансСоз (173 мг, 2,06 ммоль) та метанол (1715 мкл, 1,71 ммоль), та суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До суміші додавали додаткову порцію Мен (10 мл) та реакційну суміш перемішували протягом 30 хв, та обробляли ультразвуком до отримання повної дисперсії напівтвердих сполук. Суспензію використовували в неочищеному вигляді на наступній стадії.
Стадія В: (2К,3)-3-флуоро-1-метилпіролідин-2-карбонова кислота: До перемішаної суспензії неочищеної (2К,3К)-3-флуоропіролідин-2-карбонової кислоти (228 мг, 1,71 ммоль) в Меон (12 мл) додавали паладій на вугіллі (30 мг, 5956, Юедизза тип Е101 МО/ЛЛ/), потім додавали водний формальдегід (159 мкл, 2,14 ммоль) та реакційну суміш дегазували воднем та перемішували в атмосфері водню протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту та шар целіту промивали МеонН (3х2 мл).
Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску. Напівтверду речовину розчиняли в діоксані та випаровували в атмосфері М2 протягом вихідних. Продукт використовували в неочищеному вигляді на наступній стадії.
Стадія С: (2К,3К)-3-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметанол: При перемішуванні суспензію неочищеної 1-Вос-2-(5)-піролідинедикарбонової кислоти, 3-(А)-флуоро- (252 мг, 1,71 ммоль) в ТГФ в атмосфері в атмосфері азоту охолоджували до 0 С, потім по краплях додавали 2,4М літійалюмінійгідрид (0,999 мл, 2,40 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 30 хв при нагріванні до кімнатної температури.
Реакційну суміш перемішували в ультразвуковій бані, потім додавали ще одну порцію літійалюмінійгідрида в ТГФ (0,999 мл, 2,40 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Суспензію охолоджували до 0 С та послідовно додавали воду (0,18 мл), 15950 Маон (0,18 мл) та воду (0,54 мл).
Суспензію розбавляли ефіром (20 мл) та осадок відділяли. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту та шар целіту промивали ефіром (3Х3 мл). До об'єднаним органічним речовинам додавали 4М НсСі/діоксан (0,45 мл, 1,1 екв.) Суміш перетворювалась з безбарвної суспензії в червонуватий осад. Розчин супернатанту випаровували в вакуумі. Червону тверду речовину, що залишилась, екстрагували мінімальною кількістю води, фільтрували через ватний тампон та ватний тампон промивали невеликою кількістю води. Об'єднаний водний розчин насичували КОН та екстрагували ефіром (3 х 7 мл). Об'єднані екстракти сушили над Маон та частково концентрували в атмосфері азоту з отриманням продукту у вигляді розчину в ефірі (340 мг у вигляді 4095 розчину в ефірі, 60905)
Стадія 0: бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((28,3А8)-3-флуоро-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат: Суміш бензил (5)-4- (2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-д|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (150 мг, 0,2712 ммоль), С520Оз3з (265,1 мг, 0,8137 ммоль), 1,4-діоксана (1 мл), метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-діізопропокси-1,1-біфеніл)(2'-метиламіно-1,1-біфеніл-2- іл)упаладій(І!) (23,09 мг, 0,02712 ммоль) та КиРпо5 (9,492 мг, 0,02034 ммоль) дегазували азотом та перемішували при 70 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш охолоджували та розподіляли між ЕТОАс (20 мл) та водою (5 мл), та шари розділяли. Органічні шари промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг25О5 та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 395 Меон 0,395 МНАОН в ДХМ як елюент з отриманням продукту (108 мг, 6195). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 650,3 МАНІ".
Стадія Е: /2-(5)-4-(-2-((28,3А8)-3-флуоро-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яуацетонітрил: Суміш бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2- ((2г8,3А)-3-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (108 мг, 0,166 ммоль), метанола (5 мл) та паладія на вугіллі (35 мг, 595, ЮОедизза тип Е101 МО/Л/Л/) дегазували в вакуумі та заповнювали воднем, та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом 1,5 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту (2 мл) та шар целіту промивали Мен (3Х3 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищений продукту, який використовували на наступній стадії.
Стадія ЕР: 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((28,3А8)-3-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: Розчин /2-((5)-4-(2-(28,3А8)-3- флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1 -іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|Іпіримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (78 мг, 0,1513 ммоль) в ДХМ (5 мл) охолоджували до -30 "С, потім додавали триетиламін (63,25 мкл, 0,4538 ммоль) та акрилоїлхлорид (24,58 мкл, 0,3025 ммоль). Після перемішування протягом 5 хв при -30 9С, в реакційну суміш додавали Меон (0,05 мл) та нагрівали до кімнатної температури. Суміш промивали 0,5М МаСОз (4 мл), сушили над МагСОз та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш 490- 10950 Меон як елюент з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 440, 63 мг, 7395). ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 570,3 (МАНІ.
Приклад 441 (в) ут» 7, М що І З
М
М
М | Ж ва,
М і й 2-(5)-1-акрилоїл-4-(2-((А)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
Т- бог
Мме77 т ме77 т 1 ж М М но | Фо Фо вос ето Нм ето ра ра їх Ге) мети р о -
С
М ж сс ч с М о М соесо Со
М
8 я Во;
Стадія А: трет-бутил 4-(5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-((А)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат. Суміш трет-бутил (5)-4- (4-(бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридої|3,4-4|піримідин-7(6Н)- карбоксилата (500 мг, 0,949 ммоль), (0)-(А)-(1-метилпіролідин-2-ілуметанола (328 мг, 2,85 ммоль)(З3 екв.),
Сб82бОз (927 мг, 2,85 ммоль), діоксана (1 мл) та метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'- діізопропокси-1,1'-біфеніл)(2-аміно-1,1-біфеніл-2-іл)упаладій(Ії) (КиРпо5-Ра-3, 0,1 екв., 79,3 мг, 0,0949 ммоль) продували азотом та реакційну суміш закривали, та перемішували при 70 "С протягом 5 год.
Реакційну суміш охолоджували, розподіляли між ЕАс (20 мл) та водою (10 мл), та шари розділяли.
Органічні шари промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи суміш 4-1095 МеОН -0,595 МНАОН як елюент з отриманням продукту (150 мг, 26965).
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 606,3 (МАНІ.
Стадія В: бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((8)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Розчин трет-бутил 4-((5)-4- ((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-((А)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,8- дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (296 мг, 0,489 ммоль) в ДХМ (2,5 мл) охолоджували на сухому льоді, потім додавали 4М НС в діоксані (1,2 мл) та реакційну суміш перемішували протягом З год при нагріванні до кімнатної температури, після чого утворювався осад. Рідкий шар декантували та осад промивали ДХМ (2 мл). Потім тверду речовину перемішували із сумішшю ДХМ (20 мл) та 2М МагСОз (3 мл) протягом 1 год. Шари розділяли та органічні фази сушили над МагСОз, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Речовину використовували в неочищеному вигляді на наступній стадії. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 506,3 |МАНГ.
Стадія С: о бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((А)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Суміш неочищеного бензил (5)-2- (ціанометил)-4-(2-((НА)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- іл)упіперазин-1-карбоксилата (247 мг, 0,489 ммоль), С52СОз (477 мг, 1,47 ммоль), діоксана (2 мл), 1- йодонафталена (107 мкл, 0,733 ммоль, 1,5 екв.) та метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'- діізопропокси-1,1'-біфеніл)(2-аміно-1,1-біфеніл-2-іл)упаладій(Ії) (КиРпо5-Ра-3, 0,1 екв., 40,9 мг, 0,0489 ммоль) продували азотом та реакційну суміш закривали та перемішували при 80 "С протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували, розподіляли між ЕТАс (20 мл) та водою (10 мл), та шари розділяли.
Органічні шари промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 5906 МЕеЕОН/ДХМ 0,25956 МНАОН як елюент з отриманням продукту (216 мг, 7095). ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 632,3 МАНІ".
Стадія р: 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((А)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: При перемішуванні до розчину бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((А)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (216 мг, 0,3419 ммоль) в Меон-ТтГФфФ (1:11, З мл) додавали паладій на вугіллі (50 мг, 596, ЮОеди5за тип Е101 МО/ЛЛ/) та суміш дегазували в вакуумі, заповнювали воднем та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом 4 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту (2 мл) та шар целіту промивали ЕЮН (3Х2 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску та залишок розчиняли в ДХМ (10 мл). Розчин охолоджували при перемішуванні до - 30 "С, потім додавали МЕЇз (0,28 мл, 1,71 ммоль), акрилоїлхлорид (0,08333 мл, 1,026 ммоль) та реакційну суміш перемішували при -30 "С протягом 1 хв. В реакційну суміш додавали МНАОН (0,05 мл) та нагрівали до кімнатної температури. Розчин концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДХМ (10 мл), фільтрували через ватний тампон та хроматографували на силікагелі, використовуючи 5-1095 МЄЕеОН -0,2595 МНАОН в ДХМ як елюент з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 441, 109 мг, 5895).
ЕСІ«ХІАТ МС т/ 552,3 (МАНІ.
Приклад 442 (в) рт» 7, М
Ме І З
М
Фо
М Ж 1,
Ще ШО,
М М
Що, й 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(індолізин-5-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил ї" мети"
М
КУ АНУ ч фан: А хо Ж в | М м р т, ом,
М М ра хі (в) у 7; М
Ме І З
М
--------- 7
Зх с Фо
М Ж 7;,
В І 5 НО,
М М і й
Стадія А: 5-йодоіїндолізин: При перемішуванні до розчину індолізина (5,69 мл, 1,71 ммоль) та
М1,М1,М2,М2-тетраметилетан-1,2-діаміну (0,282 мл, 1,88 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (5,7 мл, 1,71 ммоль), охолодженому до -80 "С, додавали по краплях розчин бутиллітію (120 мг, 1,88 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали до -20 С та витримували при -20 С протягом 2 год. Суміш охолоджували до - 80 9С та додавали розчин йоду (433 мг, 1,71 ммоль) у сухому ТГФ (3 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та додавали насичений розчин хлориду амонію. Органічний шар відділяли та водний шар екстрагували гексаном. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма25О4 та концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи гексан як елюент з отриманням продукту (216 мг).
Стадія В: бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(індолізин-5-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат: Суміш неочищеного бензил /(5)-2- (ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)упіперазин-1-карбоксилата (100 мг, 0,198 ммоль), С52С0Оз (193 мг, 0,593 ммоль), діоксана (0,5 мл), 5- йодоіїндолізина (72,1 мг, 0,297 ммоль) (1,5 екв.) та метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'- діізопропокси-1,1-біфеніл)(2'-метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)упаладій(І) (КиРпоз5-Ра-с4, 0,1 екв., 16,8 мг, 0,0198 ммоль) продували азотом та реакційну суміш закривали та перемішували при 80 "С протягом 4 год.
Реакційну суміш охолоджували, розподіляли між ЕАс (20 мл) та водою (10 мл), та шари розділяли.
Органічні шари промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 495 Меон/дхмМ 0,495 МНАОН як елюент з отриманням продукту (74 мг, 6095). ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 621,3 (МАНІ.
Стадія С: 2-((5)-4-(7-(індолізин-5-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил: Суміш бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(індолізин-5-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (74 мг, 0,12 ммоль), метанола (5 мл) та паладія на вугіллі (20 мг, 595, Оедизза тип Е101 МОЛЛ/) дегазували в вакуумі та заповнювали воднем, та реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом 2 год.
Суспензію фільтрували через шар целіту (1 мл) та шар целіту промивали Меон (3Х2 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту, який використовували неочищеним на наступній стадії. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 487,3 (МАНІ.
Стадія р: 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(індолізин-5-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: Розчин 2-((5)-4-(7-(індолізин-5-іл)-2-((5)- 1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (50 мг, 0,1027 ммоль) в ДХМ (5 мл) охолоджували до -30 "С, потім додавали триетиламін (42,96 мкл, 0,3082 ммоль) та акрилоїлхлорид (16,70 мкл, 0,2055 ммоль). Після перемішування протягом 5 хв при -30 об реакційну суміш виливали в насич. розчин Мансаоз (1 мл) та нагрівали до кімнатної температури, потім додавали воду (2 мл). Шари розділяли та органічні шари сушили над Маг25О»4, та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 495 Меон 0,495 МНАОН як елюент з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 442, 33 мг, 5995). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 571,3
ІМ-АНГ.
Приклад 443 чи
М ше З
М со
М Ж
М мая і о 2-(1-Акрилоїл-4-(2-((Н)-4-метилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил сь; Ср: з» | й і ще у ше З що
Зм | А в ї | Ж с
М. КЕ о па М о МН 8 8 8 ш зх сь не М но
М о З 7 В со со -- г й 62022 Ж Е м ра ро ! | А. р о фі М нс иа фі М иа:
М (о) М (о) о м 0
Стадія А: трет-бутил (2К)-2-((4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-2-іл)уокси)уметилуморфолін-4-карбоксилат: отримували аналогічно способу для Прикладу 375 Стадія С, замінюючи бензил 4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат (65 мг, 0,118 ммоль) та (К)-
М-Вос-2-гідроксиметилморфолін (76,6 мг, 0,353 ммоль), очищуючи за допомогою флеш-хроматографії, елююючи сумішшю 25-10095 гексан/ЕОАс з отриманням трет-бутил (2К)-2-(((4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3- (ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2- іл)уокси)уметил)уморфолін-4-карбоксилата (49 мг, 0,0668 ммоль, 56,8 95 вихід). ЕСІ- МС т/72 734,3 (100905)
ІМ-АНГ.
Стадія В: Гідрохлорид бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((А)-морфолін-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилата: Отримували за аналогічною методикою Прикладу 375 Стадія О, замінюючи трет-бутил (2К)-2-((4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3- (ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2- іл)уокси)уметил)морфолін-4-карбоксилат (49 мг, 0,067 ммоль) з отриманням гідрохлорид бензил 2- (ціанометил)-4-(2-((А)-морфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин- 4-іл)піперазин-1-карбоксилата (45 мг, 0,067 ммоль, 10095). ЕСІї- МС т/2 634,3 (100905) МАНІ".
Стадія С: Бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((8)-4-метилморфолін-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат. До розчину гідрохлорид бензил 2- (ціанометил)-4-(2-((А)-морфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин- 4-іл)піперазин-1-карбоксилата (45 мг, 0,067 ммоль), формальдегіда (54 мг, 0,67 ммоль) (3795 мас. в
Меон/вода) в ДХМ (671 мкл, 0,067 ммоль) та ТГФ (671 мкл, 0,067 ммоль) додавали Мавн(Одс)з (142 мг, 0,67 ммоль) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом та 17 н МаонН. Водний шар екстрагували етилацетатом (1х). Об'єднані органічні шари сушили (Мд5О4) та концентрували з отриманням залишку, який очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи градієнтом 25-5095 1096МеОнН/95МНАОН/ДХМ суміш в ДХМ. Фракції, що містять продукт, концентрували з отриманням бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((А)-4-метилморфолін-2- ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|Іпіримідин-4-іл)упіперазин-і-карбоксилата (22 мг, 0,034 ммоль, 5195). ЕСІї- МС т/:2 648,3 (10095) (МАНІ.
Стадія 0: 2-(4-(2-((8)-4-метилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375
Стадія ЕР, замінюючи бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((А)-4-метилморфолін-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (22 мг, 0,034 ммоль) з отриманням 2- (4-(2-((8)-4-метилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (15,9 мг, 0,031 ммоль, 9195). ЕСІ- МС т/: 514,3 (100905) (МаАНІ".
Стадія Е: 2-(1-Акрилоїл-4-(2-((Н)-4-метилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія Г, замінюючи 2-(4-(2-((8)-4-метилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил (16 мг, 0,31 ммоль) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(1-акрилоїл-4-(2-((НА)-4-метилморфолін-2-іл)уметокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрила (Приклад 443, 8,0 мг, 0,014 ммоль, 4695). ЕСІї- МС т/: 568,3 (10095) (МАНІ.
Приклад 444
М о у
М
Фо
М Ж 1,
М 07 п
Ф У
2-(1-Акрилоїл-4-(2-((5)-4-метилморфолін-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил ї- сг сь: м обо сон о.
М сі Ж шк Во й йоетертч с
ТВ чи
СО се Ве " пода 7 нг Щі пи тн г | ря С сом. ра г ра
Стадія А: трет-бутил (25)-2-((4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл)окси)уметил)морфолін-4-карбоксилат: Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія С, замінюючи бензил 4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (65 мг, 0,118 ммоль) та трет-бутил (5)-2-(гідроксиметил)уморфолін-4-карбоксилат (76,6 мг, 0,353 ммоль), очищуючи за допомогою флеш-хроматографії, елююючи сумішшю 25-10095 гексан/ЕгОАс з отриманням трет-бутил (25)- 2-((4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-2-іл)уокси)уметил)"морфолін-4-карбоксилата (43мг, 0,059 ммоль, 49,9 905 вихід). ЕСІї- МС т/2 734,3 (10096) |М-АНІ".
Стадія В: Бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-морфолін-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат гідрохлорид: Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія 0, замінюючи трет-бутил (25)-2-((4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3- (ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2- іл)уокси)уметилуморфолін-4-карбоксилат (43 мг, 0,059 ммоль) з отриманням гідрохлорида бензил 2- (ціанометил)-4-(2-((5)-морфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-а|піримідин- 4-іл)піперазин-1-карбоксилата (39 мг, 0,058 ммоль, 10095). ЕСІї- МС т/2 634,3 (100905) (МАНІ.
Стадія С: Бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-4-метилморфолін-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 443 стадія С, замінюючи гідрохлорид бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-морфолін-2- ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (39 мг,
0,067 ммоль) з отриманням бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-4-метилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилата (17 мг, 0,026 ммоль, 4595).
ЕСІ- МС т/ 648,3 (10095) (М-АНІ".
Стадія 0: 2-(4-(2-((5)-4-метилморфолін-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375
Стадія Р, замінюючи бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-4-метилморфолін-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (17 мг, 0,026 ммоль) з отриманням 2- (4-(2-((5)-4-метилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (13,5 мг, 0,026 ммоль, 10095). ЕСІ- МС т/: 514,3 (100905) (МаАНІ".
Стадія Е: 2-(1-Акрилоїл-4-(2-((5)-4-метилморфолін-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія Г, замінюючи 2-(4-(2-((5)-4-метилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил (13,5 мг, 0,026 ммоль) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-4-метилморфолін-2-іл)метокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрила (Приклад 444, 9,5 мг, 0,017 ммоль, 6595). ЕСІї- МС т/л 568,3 (10095) (МАНІ.
Приклад 445 ки
М ше З
М
Що
М ра М
Ф і 2-(1-Акрилоїл-4-(2-((5)-4-метилморфолін-3-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил тем --6- с Вос -- СС . осо. сх в кавош (8) с) г чи о, (о) т ї Е
І що що
Ме йо ; ;
М
М о МВ-6-20202 ваша вав ованаз
М (в) ві йо о о 8 І
Стадія А: трет-бутил (35)-3-((4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл)окси)уметил)морфолін-4-карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія С, замінюючи бензил 4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (65 мг, 0,118 ммоль) та трет-бутил (К)-3-(гідроксиметил)морфолін-4-карбоксилат (76,6 мг, 0,353 ммоль) очищуючи за допомогою флеш-хроматографії, елююючи сумішшю 25-10095 гексан/ЕгОАс з отриманням трет-бутил (35)- 3-((4-(4-(бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-2-іл)уокси)уметил)морфолін-4-карбоксилата (80 мг, 0,109 ммоль, 92,8 905 вихід). ЕСІї- МС т/: 734,3 (10095) (МаАНІ".
Стадія В: Гідрохлорид бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-морфолін-3-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія О, замінюючи трет-бутил (35)-3-((4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3- (ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2- іл)окси)уметил)уморфолін-4-карбоксилат (80 мг, 0,11 ммоль) з отриманням гідрохлорид бензил 2- (ціанометил)-4-(2-((5)-морфолін-3-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ,4-а|піримідин- 4-іл)піперазин-1-карбоксилата (73 мг, 0,11 ммоль, 10095). ЕСІї- МС т/ 634,3 (100905) (МаеАНІ".
Стадія С: Бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-4-метилморфолін-3-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 443 стадія С, замінюючи гідрохлорид бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-морфолін-3- ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (73 мг, 0,109 ммоль), з отриманням бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-4-метилморфолін-3-іл)уметокси)-7-(нафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)/піперазин-1-карбоксилата (27,6 мг, 0,042 ммоль, 39965).
ЕСІ- МС т/ 648,3 (10095) (М-АН|".
Стадія 0: 2-(4-(2-((5)-4-метилморфолін-3-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375
Стадія Р, замінюючи бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((5)-4-метилморфолін-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (27,6 мг, 0,042 ммоль) з отриманням 2-(4-(2-((5)-4-метилморфолін-3-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (20,2 мг, 0,039 ммоль, 10095). ЕСІ- МО т/2 514,3 (10095) (МАНІ.
Стадія Е: 2-(1-Акрилоїл-4-(2-((5)-4-метилморфолін-3-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія Г, замінюючи 2-(4-(2-((5)-4-метилморфолін-3-ілуметокси)-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил (20,2 мг, 0,0393 ммоль) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(1-акрилоїл-4-(2-((5)-4-метилморфолін-З3-іл)метокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрила (Приклад 445, 15 мг, 0,026 ммоль, 6795). ЕСІї- МС т/:2 568,3 (10095) МАНІ".
Приклад 446 си
М ше З
М
С,
М Ж. 1, М
ЩІ М - «, с р (в) і і 2-(1-Акрилоїл-4-(2-((Н)-4-метилморфолін-з3-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил и зу зи з р ем Вос м н оо. оо. ра с во г н- сі як зх йо ай н Ї щі М о р -- 5 ОО ши 4 Н В
ОКА і С й ж С й жк мини спина о В
Стадія А: трет-бутил (3К)-3-((4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-2-іл)уокси)уметилуморфолін-4-карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія С, замінюючи бензил 4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (65 мг, 0,118 ммоль) та трет-бутил (5)-3-(гідроксиметил)уморфолін-4-карбоксилат (76,6 мг, 0,353 ммоль), очищуючи за допомогою флеш-хроматографії, елююючи сумішшю 25-10095 гексан/ЄЕ(ОАс з отриманням трет-бутил (З3К)- 3-((4-(4-(бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-2-іл)уокси)уметил)морфолін-4-карбоксилата (50 мг, 0,068 ммоль, 58,0 905 вихід). ЕСІї- МС т/: 734,3 (10095) (МаАНІ".
Стадія В: Гідрохлорид бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((А)-морфолін-3-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія О, замінюючи трет-бутил (3Е)-3-((4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3- (ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2- іл)уокси)уметил)морфолін-4-карбоксилат (50 мг, 0,068 ммоль) з отриманням гідрохлорид бензил 2- (ціанометил)-4-(2-((А)-морфолін-3-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин- 4-іл)піперазин-1-карбоксилата (46 мг, 0,068 ммоль, 10095). ЕСІї- МС т/2 634,3 (100905) (МАНІ.
Стадія С: Бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((8)-4-метилморфолін-З-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 443 стадія С, замінюючи гідрохлорид бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((А)-морфолін-3- ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (73 мг, 0,109 ммоль), з отриманням бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((А)-4-метилморфолін-3-іл)метокси)-7-(нафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)/піперазин-1-карбоксилата (23,0 мг, 0,036 ммоль, 52905).
ЕСіІ- МС т/ 648,3 (10095) |МАНІ".
Стадія 0: 2-(4-(2-((8)-4-метилморфолін-З3-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375
Стадія ЕР, замінюючи бензил 2-(ціанометил)-4-(2-((А)-4-метилморфолін-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (23,0 мг, 0,036 ммоль) з отриманням 2-(4-(2-((Н8)-4-метилморфолін-3-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (18,2 мг, 0,036 ммоль, 10095). ЕСІ- МС т/: 514,3 (100905) (МаАНІ".
Стадія Е: 2-(1-Акрилоїл-4-(2-((Н)-4-метилморфолін-з3-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія Г, замінюючи 2-(4-(2-((8)-4-метилморфолін-3-іл)уметокси)-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил (18,2 мг, 0,036 ммоль) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(1-акрилоїл-4-(2-((НА)-4-метилморфолін-3-іл)уметокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрила (Приклад 446, 14 мг, 0,025 ммоль, 6995). ЕСІ- МС т/: 568,3 (10095) (МАНІ.
Приклад 447 и 1;, М
Мме7 ій З
М
Щі Ї
М Ж М
Щі М що;
Е
Е
2-((5)-1-Акрилоїл-4-(2-(((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
Мой Г . о о о, (о, ра т й С ме». т моти
Ф С
М ши ченні
АЖ о, М с
М ро М о 8 ОО, 8 е д «и о, о н ви моти моти но С З С З ) М М т -- ,ки« є 2 ЖД м м со пи АКА ОКА
Ми с ват в 8
Стадія А: Бензил /(5)-4-(2-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4,4-дифлуоропіролідин-2-іл)уметокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат.
Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія С, замінюючи бензил (5)-4-(2-хлоро-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1І-карбоксилат (50 мг, 0,090 ммоль) та трет-бутил (5)-4,4-дифлуоро-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилат (64,3 мг, 0,271 ммоль), очищуючи за допомогою флеш-хроматографії, елююючи сумішшю 25-10095 гексан/шЕ(ОАс з отриманням бензил (5)-4-(2-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-4,4-дифлуоропіролідин-2-ілуметокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (15 мг, 0,020 ммоль, 22,0 95 вихід). ЕСІ- МС т/2 754,3 (10095) (МАНІ.
Стадія В: Гідрохлорид бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-4,4-дифлуоропіролідин-2-іл)уметокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія О, замінюючи бензил (5)-4-(2-((5)-1-(трет- бутоксикарбоніл)-4,4-дифлуоропіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-
а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (18 мг, 0,024 ммоль) з отриманням гідрохлорида бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-(((5)-4,4-дифлуоропіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (16 мг, 0,023 ммоль, 10095). ЕСІ- МС т/2 654,3 (10095) МАНІ".
Стадія (С. Бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 443 стадія С, замінюючи бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)- 4,4-дифлуоропіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)упіперазин-1-карбоксилат (16 мг, 0,023 ммоль), з отриманням бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-(((5)-4,4- дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (16,0 мг, 0,024 ммоль, 5295). ЕСІї- МС т/: 668,3 (10095) (МАНІ.
Стадія 0: 00002-((5)-4-(2-((5)-4,4-Дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія РЕ, замінюючи бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-(5)-4,4-дифлуоро-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат (16,0 мг, 0,024 ммоль) з отриманням 2-((5)-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрила (8,0 мг, 0,015 ммоль, 6395). ЕСІ- МС т/: 534,3 (10095) (МАНІ.
Стадія Е: 2-((5)-1-Акрилоїл-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія Г, замінюючи 2-((5)-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (8,0 мг, 0,015 ммоль) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іл)уацетонітрил (Приклад 447, 4 мг, 0,007 ммоль, 4595). ЕСІї- МО т/: 588,3 (100905) (МАНІ.
Приклад 448 ки 1;, М
Ме ій З
М
Фо
М Ж 1, (в)
ЩІ М 97 Ї
Ф
2-((5)-1-Акрилоїл-4-(2-((Н)-4-метил-7-окса-4-азаспіро(2,5|октан-б-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил (о) о и о, (о) но "то т
Ме
В -к-- се -- - "о м н-сї с хм | М
СОС. С М рр С СС ра:
С С С з а | о
Вос Н
У г чи
Май но "р но М М
А -т -З-о
Се СХ СА
СО с с,
Фі СА, 8
Стадія А: трет-бутил (к)-6-((4-((5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)-7-окса-4-азаспіро(2,5|октан-4- карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія С, замінюючи бензил (5)- 4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат (25 мг, 0,045 ммоль) та трет-бутил (К)-6-(гідроксиметил)-7-окса-4-азаспіро(2,5|октан-4- карбоксилат (33,0 мг, 0,136 ммоль), очищуючи за допомогою флеш-хроматографії, елююючи сумішшю 25- 10095 гексан/г(ОАс З отриманням трет-бутил (2)-6-((4-((5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3- (ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)-7- окса-4-азаспіро(2,5|октан-4-карбоксилата (35 мг, 0,0461 ммоль, 100 95 вихід). ЕСІ- МС т/2 760,3 (10095)
ІМ-АНГ.
Стадія В: Гідрохлорид Бензил (5)-4-(2-((8)-7-окса-4-азаспіро(2,5|октан-б-іл)уметокси)-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія О, замінюючи трет-бутил (К)-6-(((4-((5)-4- ((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-2-іл)окси)метил)-7-окса-4-азаспіро(2,5|октан-4-карбоксилат (35 мг, 0,046 ммоль) з отриманням гідрохлорида бензил (5)-4-(2-((Н)-7-окса-4-азаспіро(2,5|октан-б-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилата (32 мг, 0,046 ммоль, 100965).
ЕСіІн- МС т/ 660,3 (10095) МАНІ".
Стадія С: Бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((Н8)-4-метил-7-окса-4-азаспіро(2,5|октан-б-іл)уметокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 443 стадія С, замінюючи гідрохлорид бензил (5)-4-(2-((А)-7- окса-4-азаспіро(2,5|октан-б-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (32 мг, 0,046 ммоль), з отриманням бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2- ((А)-4-метил-7-окса-4-азаспіро(2,5|октан-6-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (31 мг, 0,046 ммоль, 10095). ЕСІ- МС т/ 674,3 (10095) (МАНІ.
Стадія 0: 2-((5)-4-(2-((8)-4-метил-7-окса-4-азаспіро(2,5|октан-б-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія Е, замінюючи бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((ВА)-4-метил-7-окса-4- азаспіро(2,5|октан-б-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4-д|піримідин-4-іл)піперазин- 1-карбоксилат (31,0 мг, 0,046 ммоль) з отриманням 2-((5)-4-(2-((8)-4-метил-7-окса-4-азаспіро(2,5|октан-6- іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрила (18,0 мг, 0,033 ммоль, 7295). ЕСІ- МС т/2 540,3 (10095) (МАНІ.
Стадія Е: 2-((5)-1-Акрилоїл-4-(2-((8)-4-метил-7-окса-4-азаспіро(2,5|октан-б-ілуметокси)-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія Г, замінюючи 2-((5)-4-(2-((А)-4-метил-7-окса-4-азаспіро(2,5|октан- б-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил (18,0 мг, 0,033 ммоль) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((В)-4-метил-7- окса-4-азаспіро(2,5|октан-б-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|Іпіримідин-4- іл)піперазин-2-іляацетонітрил (Приклад 448, 5,8 мг, 0,010 ммоль, 2995). ЕСІ- МС т/2 594,3 (100905) (МАНІ.
Приклад 449
М ше З
М
Фо
М Ж 1,
М 97 но,
Е М у
Е
2-(1-Акрилоїл-4-(7-(2-(дифлуорометил)феніл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил а (о (в)
С Сг Сл
М М М
СС А СС в СО с нм ог М ря г М ет гу ра Е рі Е ра
Е Е
М ше З
М
--- с
ЩІ х РУ
М от І,
Е М
Ж
Е
Стадія А. Бензил 2-(ціанометил)-4-(7-(2--дифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилат. Суміш бензил /-2- (ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (30 мг, 0,0593 ммоль), 1-бромо-2-дифлуорометилбензола (36,8 мг, 0,178 ммоль), ВІМАР паладациклу генерація З (5,9 мг, 0,006 ммоль), С52СОз (77,3 мг, 0,237 ммоль) в діоксані (593 мкл, 0,0593 ммоль) продували Аг протягом 5 хв, потім герметизували та нагрівали при 100 "С протягом 1 дня. Реакційну суміш наносили на зразок силікагелю та очищали за допомогою флеш- хроматографії, елююючи градієнтом 1-1096 МеОН/ДХМ (195 МНАОН) з отриманням бензил 2-(ціанометил)- 4-(7-(2--(дифлуорометил)феніл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (12 мг, 0,019 ммоль, 3295). ЕСІї- МС т/ 632,3 (10095) (М'-НІк.
Стадія В: 2-((5)-4-(2-((8)-4-метил-7-окса-4-азаспіро(2,5|октан-б-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія Е, замінюючи бензил 2-(ціанометил)-4-(7-(2-(дифлуорометил)феніл)-2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат (12,0 мг, 0,019 ммоль) з отриманням 2-(4-(7-(2--дифлуорометил)феніл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрила (9,5 мг, 0,019 ммоль, 10095). ЕСІ- МС т/л 498,3 (10095) (МАНІ Кк.
Стадія С: 2-(1-Акрилоїл-4-(7-(2-(дифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія Г, замінюючи 2-(4-(7-(2--(дифлуорометил)феніл)-2-((5)-1-метилпіролідин- 2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (9,5 мг, 0,019 ммоль) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(1-акрилоїл-4-(7-(2--(дифлуорометил)феніл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4д|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (Приклад 449, 4,2 мг, 0,008 ммоль, 4095). ЕСІї- МС т/2 552,3 (10095) (МАНІ.
Приклад 450 ки 17;, М
Ме ій З
М
Фо
М Ж 1, (в)
Щі | Щ ій З
Ф
2-((5)-1-Акрилоїл-4-(2-((А)-4-метилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил о (в) в о (в) мот» т "То р т
Ме -.
СА АТ й тв Ф
М
Ф м ц АХ, Ф ї рр Ф | ці Ж о
Ф С
З в | о
Вос Н
У лі чи
Н зу "о "о «тр М ст т нн Е
СС М рр о М рр о ого Щ щ
Ї
Стадія А: трет-бутил (к)-2-((4-(5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|Іпіримідин-2-іл)'окси)уметилуморфолін-4-карбоксилат.
Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 443 Стадія А, замінюючи бензил (5)-4-(2-хлоро-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1І-карбоксилат (95 мг, 0,172 ммоль) та (К)-М-Вос-2-гідроксиметилморфолін (112 мг, 0,515 ммоль), очищуючи за допомогою флеш-хроматографії, елююючи сумішшю 25-10095 гексан/ЕОАс з отриманням трет-бутил (К)-2-(((4-((5)-4- ((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-2-іл)уокси)уметилуморфолін-4-карбоксилата (126 мг, 0,172 ммоль, 100 95 вихід). ЕСІї- МС т/2 734,3 (10095) МАНІ".
Стадія В: Гідрохлорид бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((А)-морфолін-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія О, замінюючи трет-бутил (К)-2-((4-(5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3- (ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2- іл)окси)уметил)морфолін-4-карбоксилат (126 мг, 0,172 ммоль) з отриманням гідрохлорид бензил (5)-2- (ціанометил)-4-(2-((А)-морфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин- 4-іл)піперазин-1-карбоксилата (109 мг, 0,172 ммоль, 10095). ЕСІ- МС т/ 634,3 (10095) (МАНІ.
Стадія С: Бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((Н)-4-метилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 443 Стадія С, замінюючи бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((8)-4-метилморфолін-2- ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|Іпіримідин-4-іл)упіперазин-іІ-карбоксилат (109 мг, 0,172 ммоль) з отриманням бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((А)-4-метилморфолін-2-іл)метокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-і-карбоксилата (76 мг, 0,117 ммоль, 68905). ЕСІї- МС т/: 648,3 (10095) МАНІ".
Стадія р: 2-((5)-4-(2-((А)-4-метилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія Р, замінюючи бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((8)-4-метилморфолін-2- ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (76 мг, 0,117 ммоль) з отриманням 2-((5)-4-(2-((А)-4-метилморфолін-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрила (57,1 мг, 0,111 ммоль, 9595). ЕСІі- МС т/2 514,3 (10095) МАНІ".
Стадія Е: 2-(1-Акрилоїл-4-(2-((Н)-4-метилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія Г, замінюючи 2-((5)-4-(2-((В8)-4-метилморфолін-2-іл)уметокси)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іляацетонітрил (56 мг, 0,11 ммоль) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((Н8)-4-метилморфолін-2- іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрила (Приклад 450, 50 мг, 0,088 ммоль, 8195). ЕСІї- МС т/2 568,3 (10095) МАНІ.
Приклад 451 и 1, М що
М се
М Ж 1, (в)
ФІ | Щ І ХК і 2-(5)-1-Акрилоїл-4-(2-((28,58)-4,5-диметилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
(о) (о) 9 о о Геї ре р у мети Ме С мети
С ! Ф 7 АТ ав м ---к
Фо м | р Ф м щ ше і | рр о ! (З Ся
Ох : и зу «то "г "То М М
М о БУ тв м со оз Ся
СК» очно Фе ше | й 8
Стадія А: трет-бутил (2Е,5)-2-((4-((5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|Іпіримідин-2-ілуокси)метил)-5-метилморфолін-4-карбоксилат.
Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія С, замінюючи бензил (5)-4-(2-хлоро-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1І-карбоксилат (95 мг, 0,172 ммоль) та трет-бутил (2К,5К)-2-(гідроксиметил)-5-метилморфолін-4-карбоксилат (119 мг, 0,515 ммоль), очищуючи за допомогою флеш-хроматографії, елююючи сумішшю 25-10095 гексан/шЕ(ОАс з отриманням трет-бутил (2к,5к)-2-((4-(5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2-іл)уокси)метил)-5-метилморфолін-4- карбоксилата (128 мг, 0,171 ммоль, 100 95 вихід). ЕСІ- МС т/ 748,3 (100905) (МАНІ.
Стадія В: Бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((28,58)-5-метилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія О, замінюючи трет-бутил (2Е,5К)-2-((4-(5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3- (ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)-5- метилморфолін-4-карбоксилат (128 мг, 0,171 ммоль) з отриманням бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2- ((28,58)-5-метилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (111 мг, 0,171 ммоль, 10095). ЕСІ- МС т/: 648,3 (10095) (МАНІ.
Стадія С: Бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((28,5Н8)-4,5-диметилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 443 стадія С, замінюючи бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((28,5НА)-5- метилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат (111 мг, 0,171 ммоль), з отриманням бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((28,58)-4,5- диметилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин- 1-карбоксилата (56 мг, 0,085 ммоль, 4995). ЕСІї- МС т/ 662,3 (10095) (МАНІ.
Стадія р: 2-((5)-4-(2-((28,58)-4,5-Диметилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія Р, замінюючи бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((28,58)-4,5- диметилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин- 1-карбоксилат (56 мг, 0,085 ммоль) з отриманням 2-((5)-4-(2-((28,58)-4,5-диметилморфолін-2-іл)метокси)- 7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-ілулацетонітрила (44,3 мг, 0,084 ммоль, 9995). ЕСІї- МС т/л 528,3 (10095) (МАНІ.
Стадія Е: 2-((5)-1-Акрилоїл-4-(2-((28,58)-4,5-диметилморфолін-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія Г, замінюючи 2-((5)-4-(2-((28,58)-4,5-диметилморфолін-2- іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)дацетонітрил (43 мг, 0,081 ммоль) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((28,58)-4,5- диметилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин- 2-іл)ацетонітрила (Приклад 451, 32 мг, 0,055 ммоль, 6895). ЕСІї- МС т/2 582,3 (10095) (МАНІ.
Приклад 452 17;, М
Мет ій З
М
Фо
М Ж тв, (в)
ЩІ М а ій і 2-((5)-1-Акрилоїл-4-(7-(нафтален-1-іл)-2-((Н)-4,5,5-триметилморфолін-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил ре ре ре мон ето мо. т
Ф ! С т АТ тлтв м ----
М м | р С м рр с ц | й Ж о (С г ? Фе
З В | о
Вос н г зи н и "о "о "тр М М
М о М тв 5 со 9 се сі со фі М | -- і АХ. АХ
М
Стадія А: трет-бутил (к)-2-((4-(5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7- (нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)-5,5-диметилморфолін-4- карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія С, замінюючи бензил (5)- 4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат (95 мг, 0,172 ммоль) та трет-бутил (К)-2-(гідроксиметил)-5,5-диметилморфолін-4-карбоксилат (126 мг, 0,515 ммоль), очищуючи за допомогою флеш-хроматографії елююючи сумішшю 25-10095 гексан/Е(ОАс з отриманням трет-бутил (К)-2-((4-((5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1- іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)-5,5-диметилморфолін-4- карбоксилата (131 мг, 0,172 ммоль, 100 95 вихід). ЕСІ- МС т/: 762,3 (10095) (МАНІ.
Стадія В: Бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((НА)-5,5-диметилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія О, замінюючи трет-бутил (К)-2-((4-(5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3- (ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл)окси)метил)-
5,5-диметилморфолін-4-карбоксилат (131 мг, 0,172 ммоль) з отриманням бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2- ((А)-5,5-диметилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (114 мг, 0,172 ммоль, 10095). ЕСІ- МС т/: 662,3 (10095) (МАНІ.
Стадія с. Бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(нафтален-1-іл)-2-((Н8)-4,5,5-триметилморфолін-2- ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 443 стадія С, замінюючи бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((А)-5,5- диметилморфолін-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин- 1-карбоксилат (114 мг, 0,172 ммоль), з отриманням бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(нафтален-1-іл)-2-((А)- 4,5,5-триметилморфолін-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилата (77 мг, 0, 114 ммоль, 6695). ЕСІ- МС т/2 676,3 (10095) (МАНІ.
Стадія р: 2-((5)-4-(7-(Нафтален-1-іл)-2-((8)-4,5,5-триметилморфолін-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 375 Стадія Е, замінюючи бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(нафтален-1-іл)-2-(((А)-4,5,5- триметилморфолін-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (77 мг, 0,114 ммоль) з отриманням 2-((5)-4-(7-«(нафтален-1-іл)-2-((А)-4,5,5-триметилморфолін-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрила (47 мг, 0,087 ммоль, 77905). ЕСін
МС т/ 542,3 (10095) (МАНІ.
Стадія Е: 2-((5)-1-Акрилоїл-4-(7-(нафтален-1-іл)-2-((Н)-4,5,5-триметилморфолін-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. Отримували відповідно до способу отримання Прикладу 1 Стадія Г, замінюючи 2-((5)-4-(7-«(нафтален-1-іл)-2-((А)-4,5,5-триметилморфолін-2- іл)уметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил (46 мг, 0,085 ммоль) з отриманням вказаної в заголовку сполуки /2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(нафтален-1-іл)-2-((Н)-4,5,5- триметилморфолін-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (Приклад 452, 36 мг, 0,060 ммоль, 7195). ЕСІ- МС т/: 582,3 (10095) (МАНІ.
Приклад 453 ки
З
М а хх
Мі-- М ні Я.
М - 1,,, (8)
І щі І;
М ра 1-4-І-7-(5,6-диметил-1Н-індазол-4-іл)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он ом це Вг», Ге, РеВіз ОМ с пон оч оавссюд по,
ОСЕ, 259С, 1 год. ЕЮН, 609С, З год. 2. АСОК, 18-Краун-б 5 87 96 СНСІ,, 359С, 0,5 год. 30 90 (а
М мо / с
НМ Вг ОНР, ТтбОН» Н,О ТНРА--М Вг - -»
ДХМ, Месм 2590, 5 год. 64 90
Вос ке Той со С і
С ! С
Рах(аба)з, КОРПо5 2 тк, ДхМ М т щ НО, й й 7 М У нт М | ЖК ра
М (о) й р ЖЕ ре; ки
М
(в) (в) «Ж Х о М ----7'и) г. дхМ (72) -А0еС, я ЕЕ | тем ві стадії ( м НМ М Ж ит В) ши,
М
Ж
Стадія 1: З-бромо-1,2,4-триметил-5-нітро-бензол. До розчину 1,2,4-триметил-5-нітро-бензола (10 г, 60 ммоль, 1 екв.) в ОСЕ (200 мл) додавали РевВгз (358 мг, 1,21 ммоль, 0,02 екв.), Ге (879 мг, 15,7 ммоль, 0,26 екв.), потім по краплях додавали Вг» (11,6 г, 72,6 ммоль, 3,74 мл, 1,2 екв.). Після перемішування при 2570 протягом 1 год, реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над
Маг250О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Неочищений продукт суспендували у воді та збирали фільтруванням. 3-бромо-1,2,4-триметил-5-нітро-бензол (8,6 г, 34,9 ммоль, 5895 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 2: 3-бромо-2,4,5-триметиланілін. До розчину 3-бромо-1,2,4-триметил-5-нітробензола (5,2 г, 21,3 ммоль, 1 екв.) в ЕЮН (100 мл) додавали Ге (5,95 г, 107 ммоль, 5 екв.) та АСОН (12,8 г, 213 ммоль, 12,2 мл, 10 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом З год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,195 мурашина кислота)/ацетонітрил)|. Бажані фракції збирали та нейтралізували насиченим водним розчином Мансо», а потім концентрували при зниженому тиску для видалення МеСМ та екстрагували ЕОАс (2 х 100 мл). Органічні шари сушили над Ма250О54 та концентрували при зниженому тиску з отриманням 3-бромо-2,4,5-триметиланіліна (3,4 г, 14,3 ммоль, 6795 вихід, 9095 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 6,51 (с, 1Н), 3,56 (уш. с., 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН).
Стадія 3: 4-бромо-5,6-диметил-1Н-індазол. 3-бромо-2,4,5-триметил-анілін (200 мг, 934,14 мкмоль, 1 екв.) розчиняли в трифлуороборані; по краплях додавали гідрофторид (1,69 г, 7,71 ммоль, 1,20 мл, 8,25 екв., 4095 у воді) при 0 "С. Додавали охолоджений водний розчин Мамо» (96,7 мг, 1,40 ммоль, 1,5 екв) (в мінімальній кількості води до насиченого водного розчина). Після додавання, суміш перемішували при 0 С протягом 1 год та 25 "С протягом 0,5 год. Додавали МамМмО» (64 мг, в мінімальній кількості води до насиченого водного розчина) при 0 "С та суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Потім отриманий осад відфільтровували, промивали (ізо-Р.2О (40 мл) та концентрували при зниженому тиску, який безпосередньо додавали однією порцією в атмосфері М2 при перемішуванні в суміш КОАс (183 мг, 1,87 ммоль, 2 екв.) та 18-КРАУН-6 (12,4 мг, 46,7 мкмоль, 0,05 екв.) в СНСЇІз (8 мл). Суміш перемішували при 35 "б протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕЮАсС 100/1-5/1) з отриманням 4-бромо-5,6-диметил-1Н-індазола (70 мг, 280 мкмоль, 3095 вихід, 9095 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 4: 4-бромо-5,6-диметил-1-тетрагідропіран- 2-іл-індазол. До розчину 4-бромо-5,6-диметил-1 Н- індазола (290 мг, 1,29 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (6 мл) додавали Т5ОНеНгО (24,5 мг, 129 мкмоль, 0,1 екв.), потім додавали ОНР (217 мг, 2,58 ммоль, 236 мкл, 2 екв.) та Мескм (1 мл). Суміш перемішували при 25 70 протягом 5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин МансСоз (5 мл), розбавляли водою (20 мл). Шари розділяли та водну фазу екстрагували ЕЮАс (2 х 200 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕЮАс 100/1-25/1) з отриманням 4-бромо- 5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазола (320 мг, 828 мкмоль, 6495 вихід, 8095 чистота) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М--1|: 309.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б - 7,94 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 5,66 (дд, У - 2,8, 9,2 Гц, 1Н), 4,06 - 3,97 (м, 1Н), 3,79 - 3,67 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 2,16 (кв.д., у) - 4,4, 7,6 Гц, 1Н), 2,06 (кв.д., У - 3,2, 15,2
ГЦ, 1Н), 1,83 - 1,64 (м, 4Н).
Стадія А: трет-бутил 4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)- 2-((25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. трет-бутил 4-(2-ІЩ(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (385 мг, 890 мкмоль, 1 екв.), 4-бромо-5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол (303 мг, 979 мкмоль, 1,10 екв.),
Раз(ава)з (163 мг, 178 мкмоль, 0,2 екв.), КиРпоз (166 мг, 356 мкмоль, 0,4 екв.) та С52СОз (725 мг, 2,23 ммоль, 2,5 екв.) в толуолі (30 мл) дегазували, а потім нагрівали до 90 "С протягом 8 год в атмосфері М».
Після завершення реакції, суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ЕКАсС/Мейн 100/1-5/1) з отриманням трет-бутил 4-|7- (5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)- 2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (200 мг, 275 мкмоль, 3195 вихід, 91905 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма-1): 661.
Стадія В: 7-(5,6-диметил-1Н-індазол-4-іл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-6,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин. До розчину трет-бутил 4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол- 4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (190 мг, 288 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (0,4 мл) додавали ТФК (924 мг, 8,10 ммоль, 0,6 мл, 28,2 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням 7-(5,6-диметил-1Н-індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-4- піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідина (220 мг, неочищений, 2ТФК) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія С: 1-(4-(7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-он. До розчину 7-(5,6-диметил-1Н-індазол-4-іл)-2-
І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4а|Іпіримідина (200 мг, 284 0) мкмоль, 1 екв., 2 ТФК) та ТЕА (574 мг, 5,68 ммоль, 790 мкл, 20 екв.) в ДХМ (4 мл) по краплях додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (35,8 мг, 284 мкмоль, 1 екв.) при - 40 "С. Суміш перемішували при -40 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали Меон (0,5 мл), розбавляли водою (5 мл), а потім екстрагували ДХМ (2 х 10 мл). Екстракти сушили над Ма»25О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (АІг6Оз, ЕЮАСс/Меон 100/1-10/1) та преп-ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ; Вс: 3590-6595, 12 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 1-І4-(7-(5,6-диметил-1Н-індазол-4-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|Іпроп-2-ен-1-она (Приклад 453, 45,3 мг, 85,2 мкмоль, дві стадії 3095 вихід, 99,790 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--11:531.
Умови СФХ: Колонка: СпігаІсеІ 0-3 100х4,6 мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: метанол (0,0595 ДЕА) в СО» від 595 до 4095, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 10,84 (уш. с., 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,59 (дд, у - 10,4, 16,8
Гц, 1Н), 6,34 (дд, У - 1,2, 16,8 Гу, 1Н), 5,79 - 5,68 (м, 1Н), 4,40 (дд, У - 4,8, 10,4 ГЦ, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 4,17 (дд, У - 6,8, 10,4 Гц, 1Н), 3,90 - 3,39 (м, 1ОН), 3,09 (уш. т, У - 7,6 Гц, 1Н), 2,89 - 2,62 (м, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,30 - 2,23 (м, 1Н), 2,09 - 1,97 (м, 1Н), 1,91 - 1,69 (м, ЗН).
Приклад 454
Ут 1, г. М ме (: З
М
Е
Е м у
М Ж М і СІ 2-МК25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(2-(4,4-дифлуоро-1-піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Е Й є Я
Су Су ше ан С їв тек Рос, Н. СУ ! --ШЗ- 52525 нм М ти ! вс звкбиМ од кооукіснеМ ов 7 звйоодо оно дві стадії 37 95 бо нн тюрИШИИЕНИИИІИХИШЙШИЕНВИнн
І ее й шк мой» 2 шо ре
М Е М
СО те А то со су о 1 т ц й вот, й Кит п М. | рОшо сі о сі
Ф З у й т 1, '., М
Те ї З (о) (в) М
Е хо о ї- Е
Що ------
ТЕА, ДХМ М Ж М
ОеС, 0.5 год. М 0779 дві стадії 22 905 і СІ
Стадія 1: 4,4-дифлуоропіперидин. До розчину трет-бутил 4,4-дифлуоропіперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 9,04 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (0,50 мл) додавали ТФК (770 мг, 6,75 ммоль, 0,50 мл, 0,747 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту 4,4-дифлуоропіперидина (1,50 г, неочищений, ТФК) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: 1-(2-бензилоксиетил)-4,4-дифлуоропіперидин. До розчину 4,4-дифлуоропіперидина (1,50 г, 6,38 ммоль, 1,0 екв., ТФК) в МесмМ (20,0 мл) додавали Маон (765 мг, 19,1 ммоль, 3,0 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Потім до вищевказаної рідини додавали 2- бромоетоксиметилбензол (1,65 г, 7,65 ммоль, 1,21 мл, 1,20 екв.) та КІ (212 мг, 1,28 ммоль, 0,20 екв.), суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (20,0 мл), а потім екстрагували ЕА (3 х 20,0 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»50Ом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
Петролейний ефір: етилацетат - 10:1-0:1) з отриманням 1-(2-бензилоксиетил)-4,4-дифлуоропіперидина (600 мг, 2,35 ммоль, дві стадії 3790 вихід) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-с9) б 7,41 - 7,29 (м, 5Н), 4,54 (с, 2Н), 3,82 - 3,72 (м, 2Н), 3,33 - 2,94 (м, 6Н), 2,37 - 2,15 (м, 4Н).
Стадія 3: 2-(4,4-дифлуоро-1-піперидил)етанол. Розчин 1-(2-бензилоксиетил)-4,4-дифлуоропіперидина (400 мг, 1,57 ммоль, 1,0 екв.) та РЯ/С (200 мг, 1095 чистота) в ЕН (5,0 мл) перемішували в атмосфері Но (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували через шар целіту, осад на фільтрі промивали ТГФ (10,0 мл). Фільтрат збирали та концентрували з отриманням 2-(4,4-дифлуоро-1-піперидил)етанола (170 мг, 1,03 ммоль, 6695 вихід) у вигляді безбарвного масла. Продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 3,84 - 3,70 (м, 2Н), 2,98 - 2,89 (м, АН), 2,86 - 2,80 (м, ЗН), 2,24 - 2,11 (м, 4Н).
Стадія А: трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(2- (4,4-дифлуоро-1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину 2-(4,4-дифлуоро-1- піперидил)етанола (102 мг, 619 мкмоль, 3,0 екв.) в толуолі (3,0 мл) та трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1- нафтил) -2-метилсульфініл-б6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (120 мг, 206 мкмоль, 1,0 екв.) додавали трет-ВиОМа (39,7 мг, 413 мкмоль, 2,0 екв.), суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш додавали воду (10,0 мл) та екстрагували ЕА (3 х 10,0 мл). Органічний шар сушили над Ма50О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (С18, 0,190
МНзе"НгО, 0 - 6095 Месм) з отриманням трет-бутил (25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(2- (4,4-дифлуоро-1- піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилата (90,0 мг, 132 мкмоль, 6495 вихід) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 682.
Стадія В: 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил) -2-(2-(4,4-дифлуоро-1-піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)- 2-(2-(4,4-дифлуоро-1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (30,0 мг, 44,0 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (0,5 мл) додавали ТФК (770 мг, 6,75 ммоль, 0,50 мл, 154 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш концентрували. Залишок доводили насиченим водним розчином Мансоз до рн - 7, потім екстрагували ЕА (3 х 5,0 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували з отриманням 2-(25)-4-І7-(8-хлоро-1-нафтил) -2-І|І2-(4,4-дифлуоро-1-піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (26,0 мг, неочищений) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 582.
Стадія С: 2-М(25)-4-(7- (8-хлоро-1-нафтил)-2-(2-(4,4-дифлуоро-1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1- нафтил)-2-(2-(44-дифлуоро-1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (26,0 мг, 44,7 мкмоль, 1,0 екв.) та ОІЕА (69,3 мг, 536 мкмоль, 93,4 мкл, 12,0 екв.) в ДХМ (1,0 мл) додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (8,45 мг, 67,0 мкмоль, 1,50 екв.). Суміш перемішували при 0 С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в суміш додавали Меон (1,0 мл), а потім концентрували з отриманням залишку. Потім залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06б)-АСМІ|; Вс: 4790 - 77905, 12 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-4-(7- (8-хлоро-1-нафтил)-2-І(2-(4,4-дифлуоро-1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|іацетонітрил (Приклад 454, 6,35 мг, 9,82 мкмоль, дві стадії 2295 вихід, 9895 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн1): 636.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 7,76 (уш. д., - 8,0 Гц, 1Н), 7,63(т,9) 7,2 Гц, 1), 7,53 (д, у- 7,2
Гц, 1Н), 7,49 - 7,40 (м, 1Н), 7,34 (т, -7,8 Гц, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 1Н), 6,67 - 6,54 (м, 1Н), 6,40 (уш. д., у - 16,4 Гц, 1Н), 5,83 (уш. д., ) 2 11,2 Гц, 1), 5,20 - 4,56 (м, 1Н), 4,50 - 4,35 (м, ЗН), 4,22 - 4,01 (м, 2Н), 3,98 - 3,75 (м, 2Н), 3,66 - 3,57 (м, 1Н), 3,53 - 3,36 (м, 1Н), 3,31 - 2,98 (м, 4Н), 2,91 - 2,80 (м, ЗН), 2,79 - 2,49 (м, 6Н), 2,09 - 1,94 (м, 4Н). (516)
Приклад 455
Ут 1, г. М
Ме (е З
М
МУ щи і
М - М
М 0779 Е і СІ 2-МК25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(2-(3,3-дифлуоро-1-піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил
ВпОо ма:
Е Е Ра/С, Н. С
НМ М пд в
Е 0 КсО,,КІ, СНЬСМ У меон М 25-909С, 12 год. Во М авор, 12 год. но7 в 86 96 93 6 шин иІІІІн"ааяаяаяамяО ятуоооОооОооооонОяозоєнІиоооотнннн
І ее ее мой» я сх | р со ноти Е СС Фе Ж У. ч
Е дхм М и мети о аа що ро
СІ о сі 8 8 Су і и р п, М
Ме с З (в) (в) М «М Же
М лави Ж і
ТЕА, ДХМ М р М
ОС, 0.5 год. М 07 Е дві стадії 26 90 і СІ
Стадія 1: 1-(2-бензилоксиетил)-3,3-дифлуоропіперидин. До розчину З3,3-дифлуоропіперидина (1,0 г, 6,35 ммоль, 1,0 екв., НСІ) в МесМ (6,0 мл) однією порцією додавали Маон (761 мг, 19,0 ммоль, 3,0 екв.) при 25 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 5 хв, потім додавали 2-бромоетоксиметилбензол (1,64 г, 7,61 ммоль, 1,20 мл, 1,20 екв.) та КІ (211 мг, 1,27 ммоль, 0,20 екв.). Суміш перемішували при 90 С протягом 12 год. Після завершення реакції в реакційну суміш додавали Н2О (15,0 мл), а потім екстрагували ЕА (3 х 20,0 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
Петролейний ефір/Етилацетат-10:1-5:11) з отриманням 1-(2-бензилоксиетил)-3,3-дифлуоро-піперидина (1,40 г, 5,48 ммоль, 8695 вихід) у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМРЕ (400 МГц, Хлороформ-4) б 7,38 - 7,31 (м, 5Н), 4,56 (с, 2Н), 3,64 (т, у - 5,8 Гц, 2Н), 2,79 - 2,73 (м,
АН), 2,55 (т, У - 5,4 Гц, 2Н), 1,85 - 1,85 (м, 2Н), 1,82 - 1,76 (м, 2Н).
Стадія 2: 2-(3,3-дифлуоро-1-піперидил)етанол. До розчину 1-(2-бензилоксиетил)-3,3- дифлуоропіперидина (400 мг, 1,57 ммоль, 1,0 екв.) в МеОнН (5,0 мл) додавали Ра/сС (200 мг, 1095 чистота) в атмосфері Мг. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували та концентрували з отриманням 2-(3,3-дифлуоро-1-піперидил)етанола (240 мг, 1,45 ммоль, 9395 вихід) у вигляді безбарвного масла. Продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 3,64 (т, У 2 5,4 Гц, 2Н), 2,73 (т, У 2 11,2 Гц, 2Н), 2,63 (т,9У 2: 5,4 Гц, 2Н),2,54(т,9 5,2 Гц, 2Н), 1,97 - 1,87 (м, 2Н), 1,82 - 1,76 (м, 2Н).
Стадія А: трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил) -2-(2-(3,3-дифлуоро-1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил (25)-4-(7-(8- хлоро-1-нафтил)-2-метилсульфініл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (230 мг, 396 мкмоль, 1,0 екв.), 2-(3,3-дифлуоро-1-піперидил)етанола (196 мг, 1,19 ммоль, 3,0 екв.), трет-ВиОМа (114 мг, 1,19 ммоль, 3,0 екв.) в толуолі (5,0 мл) дегазували та продували Ме З рази, а потім суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год в атмосфері М2. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали НгО (5,0 мл) та екстрагували ЕА (3 х 10,0 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином Мас! (20,0 мл) сушили над Ма»25О:4, фільтрували та концентрували з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО»,
Петролейний ефір/Етилацетат-3:1-0:1) з отриманням трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил) -2-(2-(3,3- дифлуоро-1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (250 мг, 344 мкмоль, 87905 вихід, 94905 чистота) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,77 (д, у 28,0 Гц, 1Н), 7,63 (т, у) -:8,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, у - 7,2 Гц, 1Н), 7,50 - 7,42 (м, 1Н), 7,37 - 7,33 (м, 1Н), 7,27 - 7,20 (м, 1Н), 4,67 - 4,64 (м, 1Н), 4,48 - 4,39 (м, ЗН), 4,06 (д, у) ж 12,8 ГЦ, 1Н), 4,01 - 3,80 (м, ЗН), 3,60 (д, У - 4,0 ГЦ, 1Н), 3,37 (дд, У - 3,6, 13,6 Гц, 1Н), 3,27 - 3,10 (м, ЗН), 2,97 - 2,90 (м, ЗН), 2,84 - 2,78 (м, ЗН), 2,61 - 2,57 (м, 2Н), 1,89 - 1,85 (м, ЗН), 1,72 - 1,54 (м, ЗН), 1,53 (с, 9Н).
Стадія В: 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(2-(3,3-дифлуоро-1- піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До суміші трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил) - 2-(2-(3,3-дифлуоро-1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 293 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (1,50 мл) однією порцією додавали ТФК (2,31 г, 20,3 ммоль, 1,50 мл, 69,0 екв.) при 25 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш концентрували з отриманням 2-(25)-4-(7-(8- хлоро-1-нафтил)-2-(2-(3,3-дифлуоро-1- піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-іліацетонітрила (400 мг, неочищений, 2ТФК) у вигляді жовтої твердої речовини. Продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 582.
Стадія с. 2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(2-(3,3-дифлуоро-1-піперидил)етокси|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-ілІацетонітрил. До суміші 2-(25)-4-І(7-(8-хлоро-1- нафтил) -2-(2-(3,3-дифлуоро-1-піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (400 мг, 494 мкмоль, неочищений, 2ТФК) та ТЕА (727 мг, 7,18 ммоль, 1,0 мл) в ДХМ (2,0 мл) однією порцією додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (100 мг, 793 мкмоль) при 0 "С в атмосфері М».
Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в суміш додавали Месн (3,0 мл) при 0 "С, а потім концентрували з отриманням залишку. Потім залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: |вода (10,0 мм МНАНСО»з)-АСМІ; Вос: 57906- 8790, 10 хв.) та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-
І(2-(3,3-дифлуоро-1-піперидил)етокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин- 2-іл|двцетонітрил (Приклад 455, 48,4 мг, 75,8 мкмоль, 26905 вихід, 9995 чистота) у вигляді білої твердої речовини.
Умови СФХ: 10095.е.н.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,78 (д, У 28,0 Гц, 1Н), 7,64 (т, у - 7,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, у - 7,6 Гц, 60 1Н), 7,50 - 7,43 (м, 1Н), 7,36 (т, у - 7,8 Гц, 1Н), 7,27 - 7,21 (м, 1Н), 6,60 - 6,58 (м, 1Н), 6,44 - 6,39 (м, 1Н), 5,85 (д, У -10,4 Гц, 1Н), 5,10 - 4,66 (м, 1Н), 4,49 - 4,40 (м, ЗН), 4,18 - 4,08 (м, 2Н), 3,94 - 3,89 (м, 1Н), 3,85 - 3,73 (м, 1Н), 3,63 - 3,60 (м, 1Н), 3,50 - 3,41 (м, 1Н), 3,33 - 3,02 (м, АН), 2,94 - 2,76 (м, 6 Н), 2,64 - 2,61 (м, ЗН), 1,95 - 1,85 (м, 2Н), 1,80 - 1,78 (м, 2Н). РХМС (ЕСІ, Ма-н1|: 636.
Приклад 456 (в) и
С З
М
(в)
У дн Тем
Нм М Ж т, В)
М Ге) - Го ра 5,6-диметил-4-І2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-4-(4-проп-2-еноілпіперазин-1-іл)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-ілІ-1,3-дигідробензімідазол-2-он
Мн, ! 2 О.М ве Рахава);
Вго, ОНСІ; ом Вг но, ФК 2 і КиРіпов, С5.СО, 10-259С, 1 год. 10-402С, З год. Ї 0 толуен 809С, 8 год. 95 96 64 96 в о
С мо, | тем Н» (15 фунт/кв. дюйм), Ра/С, Меон МН» | й сої, пФ од м Ор -Я й ю(й(Й ЙЩ- 0 2 ни м Жов вотесятд
М о І; 259С, 1 год. м о І дві стадії 18 95
М й
Вос Нн
М
С
С | с.
У с НОІ-діоксан, діоксан У ін | м «АЖ
М -- - - - - к
НМ х М | Ж ". пасм "7 й -щ що те, ДЖМлоС, 05 тод. м 97 У о, дві стадії 2096. рі Ж "
и
З
М
(в)
У м | тем
Нм М Ж /;, 8) шо,
М
Ж
Введення Стадія 1: 2-бромо-3,4-диметил -6-нітро-анілін. До розчину 4,5-диметил-2-нітро-аніліна (5 г, 30,1 ммоль, 1 екв.) в СНСІз (100 мл) по краплях додавали Вг» (7,21 г, 45,1 ммоль, 2,33 мл, 1,5 екв.) при 10 "б. Реакційну суміш перемішували при 10 "С протягом 30 хв та 25 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, реакційну суміш промивали насиченим водним розчином МансСОз (80 мл). Водну фазу екстрагували СНСІз (30 мл). Об'єднану органічну фазу сушили над Маг5О»:, фільтрували через шар силікагелю, а потім концентрували до сухого стану. 2-бромо-3,4-диметил-б-нітро-анілін (7 г, 28,5 ммоль, 95905 вихід, 99,795 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М-3|: 247
Стадія 2: 3-бромо-1,2-диметил-4,5-динітро-бензол. До розчину 2-бромо-3,4-диметил-б-нітро-аніліна (7 г, 28,6 ммоль, 1 екв.) в ТФК (50 мл) по краплях додавали пероксид водню (25,9 г, 229 ммоль, 22,0 мл, 30905 чистота, 8,0 екв.) при 10 "С. Реакційну суміш перемішували при 10 "С протягом 30 хв та 25 "С протягом 30 хв, а потім при 40 "С протягом додаткових 2 год. Реакційну суміш охолоджували до 5 - 10 "С, а потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали ПЕ (3 х 20 мл). Тверду речовину потім сушили при зниженому тиску та температурі 50 "С. 3-бромо-1,2-диметил-4,5-динітро-бензол (5 г, 18,2 ммоль, 6495 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія А: трет-бутил 4-(7-(2,3-диметил-5,6б-динітро-феніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил 4-(2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл| метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (250 мг, 578 мкмоль, 1 екв.), З3-бромо-1,2-диметил-4,5-динітро-бензола (318 мг, 1,16 ммоль, 2 екв.), Разхабва)з (52,9 мг, 57,8 мкмоль, 0,1 екв.), КиРПпоз (40,5 мг, 86,7 мкмоль, 0,15 екв.) та С52СОз (377 мг, 1,16 ммоль, 2 екв.) в толуолі (25 мл) дегазували та продували М» З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 8 год в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли НгО (100 мл х 1) та етилацетатом (100 мл х 2).
Відокремлену органічну фазу промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (5іО», етилацетат/Ммеон - 50/1-3/1) та хроматографії з оберненою фазою (вода (0,195 МК)/ацетонітрил|і. Бажані фракції збирали та нейтралізували насиченим розчином МансСоз та екстрагували етилацетатом (1 х 100 мл). Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Трет- 0) бутил 4-(7-(2,3-диметил-5,6б-динітро-феніл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (22,0 мг, 140 мкмоль, 695 вихід, 99,795 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М-н1|: 627.
Стадія В: трет-бутил 4-(7-(2,3-диаміно-5,6- диметил-феніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-|(7-(2,3-диметил- 5,6б-динітро-феніл) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (120 мг, 191 мкмоль, 1 екв.) в Меон (10 мл) додавали Ра/сС (24,0 мг, 1095 чистота) в атмосфері Мг. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Каталізатор відфільтровували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. трет-Бутил 4-(7-(2,3-диаміно-5,6- диметил-феніл)-2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (100 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС ГЕСІ, М'н11: 567.
Стадія С: трет-бутил 4-(7-(5,6-диметил-2-оксо-1,3-дигідробензімідазол-4-іл)-2-|(25)-1- метилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4- (7-(2,3-диаміно-5,6-диметил-феніл)-2- І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (100 мг, 176 мкмоль, 1 екв.) в ТГФ (10 мл) додавали СОЇ (57,2 мг, 353 мкмоль, 2 екв.). Після перемішування при 50 "С протягом 1 год, додавали СО (171 мг) та суміш перемішували при 70 "С протягом додаткових З год. В реакційну суміш додавали НгО (З мл х 1), а потім екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Гипа С18 150 7 25 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,22595 МК) - АСМІ|; Вс: 1795 - 4795, 10 хв). Бажані фракції збирали та нейтралізували насиченим розчином МанНсо», та екстрагували етилацетатом (1 х 30 мл). Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. трет-Бутил 4-(7-(5,6-диметил-2- оксо-1,3-дигідробензімідазол-4-іл)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- дІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (20,0 мг, 33,7 мкмоль, дві стадії 1995 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 593.
Стадія 0: 5,6-диметил-4-І2-І(25)-1-метилпіролідин -2-іл|метокси)|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-7-ілІ|-1,3-дигідробензімідазол-2-он. До розчину трет-бутил 4-(7-(5,6-диметил-2-оксо- 1,3- дигідробензімідазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (16,0 мг, 27,0 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (2 мл) додавали
НсСі/діоксан (4 М, 101 мкл, 15 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 25 "С протягом 0,5 год, суміш концентрували при зниженому тиску. 5,6-диметил-4-(2-((25)-1-метилпіролідин -2-іл|метокси)|-4-піперазин-1- іл-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин-7-іл|-1,3-дигідробензімідазол-2-он (20,0 мг, неочищений, НОЇ) отримували у вигляді жовтого масла та використовували його на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС Г(ЕСІ, М-11: 493.
Стадія Е: 5,6-диметил-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-4-(4-проп-2-еноілпіперазин-1-іл)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-іл|-1,3-дигідробензімідазол-2-он. До суміші 5,6-диметил-4-(2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|піримідин-7-іл|-1,3- дигідробензімідазол-2-она (20,0 мг, 37,8 мкмоль, 1 екв., НСІ) та ТЕА (38,3 мг, 378 мкмоль, 52,6 мкл, 10 екв.) в ДХМ (2 мл) однією порцією додавали проп-2-еноіїл проп-2-еноат (4,77 мг, 37,8 мкмоль, 1 екв.) при -40 "С.
Після перемішування при -40 "С протягом 30 хв, реакційну суміш виливали в насичений водний розчин
Мансо»з (0,5 мл) при 0 "С, а потім екстрагували СНесСі» (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 150 7 25 7 10мкм; рухома фаза: вода (0,22595 МК) - АСМІ; Во: 1095 - 3795, 9 хв). Бажані фракції збирали та концентрували при зниженому тиску для видалення АСМ, а потім ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 5,6-диметил-4-І(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-4-(4- проп-2-еноілпіперазин-1-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-ілІ|-1,3-дигідробензімідазол-2-он (Приклад 456, 3,15 мг, 5,25 мкмоль, дві стадії 1495 вихід, 98,895 чистота, НСООН) отримували у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма11|: 547.
ІН ЯМР (400 МГЦ, метанол-ая) 6,90 - 6,81 (м, 1Н), 6,80 - 6,72 (м, 1Н), 6,28 (уш. д., У - 16,8 Гц, 1Н), 5,82 (уш. д., у) - 10,4 Гц, 1Н), 4,72 - 4,46 (м, 2Н), 4,32 - 4,01 (м, 2Н), 3,93 - 3,53 (м, ТОН), 3,53 - 3,38 (м, 1Н), 3,21 - 3,02 (м, 2Н), 2,98 (с, ЗН), 2,95 - 2,58 (м, 2Н), 2,48 - 2,32 (м, 1Н), 2,31 (уш. с., ЗН), 2,29 (уш. с., ЗН), 2,19 - 1,94 (м, ЗН).
Приклад 457 и
З
М
НМ М А ',, (В)
М -й «А о,
М м 1-І4-І-7-(5,6-диметил-1Н-індол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- 4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он мо; мо, Н ем
ДМАДМФА, ДМФА АсОН, Бе М ман, зЕМ-СІ, ТГФ М і 1302, 10 год. - т ЕЮН, 602С, 2 год. 7 0-259С, 5 год. 50 хв. й дві стадії 59 96
Вг Ве | вихід 18 95 і
Вг Вг ре й" 1" Вос
М М М
С до С ! І ! С
Рах(ава)», КиРпо5 ТВА, М
Зм собу -- СС етан-1,2-діамин ч
З о год. - М ни | шо зо'с, тод. 5ЕМАТМ М о дме ВБС, З д. й Ї | й ре
М (в) "
І і І;
Ж / р «и н
М М
С (9) (9) С тек, ДХМ се «КА Се - - -2----1ї17- -щ-- М -НННННННННННТутнюнт М 259С, 0.5 год. | тек, дхМ -
НМ -409 год. и. м пет вихід на сх стадія 23 95 т м а, ра ра
Стадія 1: (Е)-2-(2-бромо-3,4-диметил-б-нітро-феніл)-М,М-диметил- етенамін. До розчину 3-бромо-1,2,4- триметил-5-нітро-бензола (2 г, 8,19 ммоль, 1 екв.) в ДМФА (20 мл) додавали ДМФАОМА (5,86 г, 49,2 ммоль, 6,53 мл, 6 екв.). Суміш перемішували при 130 "С протягом 10 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням (Е)-2-(2-бромо-3,4-диметил-б-нітро-феніл)-М,М- диметил-етенаміна (2,5 г, неочищений) у вигляді коричневого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: 4-бромо-5,6-диметил-1Н-індол. До розчину (Е)-2-(2-бромо-3,4-диметил-б-нітро-феніл)-М,М- диметил-етенаміна (2,5 г, 8,36 ммоль, 1 екв.) в ЕЮН (50 мл) додавали Ге (2,33 г, 41,8 ммоль, 5 екв.) та
АсОнН (5,02 г, 83,6 ммоль, 4,78 мл, 10 екв.;). Суміш перемішували при 60 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Суміш доводили до рН - 7 насиченим водним розчином Мансо»з та екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над Маг50О5 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/Е(ОАсС 1/0-50/1) з отриманням 4- бромо-5,6-диметил-1 Н-індола (380 мг, 1,46 ммоль, дві стадії вихід 1895, 8690 чистота) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-49) б - 8,12 (уш. с., 1Н), 7,20 - 7,10 (м, 2Н), 6,59 - 6,52 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН).
Стадія 3: 2-(4-бромо-5,6-диметил-індол-1-іл)уметокси|етил-триметил-силан. До розчину 4-бромо-5,6- диметил-1Н-індола (450 мг, 2,01 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (9 мл) додавали Ман (161 мг, 4,02 ммоль, 6095 чистота, 2 екв.) при 0" С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв в атмосфері М».
Реакційну суміш залишали нагрітись до 25 "С та перемішували протягом 0,5 год. Реакційну суміш знову охолоджували до 0 "С. Та по краплях додавали 5ЕМ-СІ (502 мг, 3,01 ммоль, 533 мкл, 1,5 екв.) в ТГФ (100 мкл) при 0 "С. Після перемішування протягом 5 хв, суміш залишали нагріватись до кімнатної температури (25 "С) та перемішували протягом додаткових 5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин хлориду амонію (20 мл), розбавляли водою (10 мл), а потім екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Екстракти сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕЮАсС 1/0-50/1) з отриманням 2-((4-бромо-5,6-диметил-індол-1-іл)уметокси|етил-триметил-силану (440 мг, 1,18 ммоль, 5995 вихід, 9595 чистота) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400 МГу, хлороформ-а) б - 7,25 (с, 1), 7,11 (ду -3,2 Гц, 1Н), 6,51 (д, у - 2,8 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 3,52 - 3,40 (м, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 0,92 - 0,87 (м, 2Н), -0,01 - -0,08 (м, 9Н).
Стадія А: трет-бутил о 4-І7-(5,6-диметил-1-(2-триметилсілілетоксиметил)індол-4-іл|-2- (К25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. трет- бутил. 4-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої/3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (Проміжна сполука 66, 450 мг, 1,04 ммоль, 1 екв.), 2-((4-бромо-5,6-диметил-індол-1- ілуметокси|етил-триметил-силан (406 мг, 1,14 ммоль, 1,1 екв.), Раз(ара)з (191 мг, 208 мкмоль, 0,2 екв.),
КиРпо5 (194 мг, 416 мкмоль, 0,4 екв.) та С520О3 (847 мг, 2,60 ммоль, 2,5 екв.) в толуолі (30 мл)
дегазували, а потім нагрівали до 90 "С протягом 8 год в атмосфері М2. Після завершення реакції, суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ЕЮАсС/МеОнН 50/1-10/1) з отриманням трет-бутил 4-(7-І5,6-диметил-1-(2- триметилсілілетоксиметил)індол-4-іл|-2- І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (106 мг, 135 мкмоль, 1395 вихід, 9095 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма-11: 706.
Стадія В: трет-бутил 4-(7-(5,6-диметил-1Н-індол-4-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-(7-(5,6-диметил-1- (2-триметилсілілетоксиметил)індол-4-ілІ-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої/3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (70 мг, 99,2 мкмоль, 1 екв.) в ДМФА (0,35 мл) додавали ТВАБЕ (1
М в ТГФ, 496 мкл, 5 екв.), потім додавали етан-1,2-діамін (8,94 мг, 149 мкмоль, 9,95 мкл, 1,5 екв.). Суміш перемішували при 85 "С протягом З год. Після завершення реакції, суміш розбавляли Е(ОАс (3 мл) та водою (2 мл). Відокремлений органічний шар сушили над Маг25О5 та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою преп-ТШХ (ДХМ/МеонН 10/1) з отриманням трет-бутил 4-|(7-(5,6-диметил- 1Н-індол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин- 1-карбоксилата (50 мг, 60,8 мкмоль, 61905 вихід, 7095 чистота) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М-н11: 576.
Стадія С: 7-(5,6-диметил-1Н-індол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-6,8- дигідро-5Н-піридо/3,4-4|піримідин. До розчину трет-бутил 4-(7-(5,6-диметил-1 Н-індол-4-іл)-2- |(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (45 мг, 78,2 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (70 мкл) додавали ТФК (89,1 мг, 782 мкмоль, 57,9 мкл, 10 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням 7-(5,6-диметил-1Н-індол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл- б,8-дигідро-5Н-піридоЇ3,4-4|піримідина (60 мг, неочищений, 2 ТФК) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 0: 1-І4-І7-(5,6-диметил-1Н-індол-4-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-он. До розчину 7-(5,6-диметил-!1 Н-індол-4-іл)-2-|(25)- 1-метил піролідин-2-іл|метокси|-4-піперазин-1-іл-6,8-дигідро-5Н-піридоЇ3,4-4|Іпіримідина (55 мг, 78,2 мкмоль, 1 екв., 2 ТФК) та ТЕА (158 мг, 1,56 ммоль, 218 мкл, 20 екв.) в ДХМ (1 мл) по краплях додавали проп-2-еноїл проп-2-еноат (9,86 мг, 78,2 мкмоль, 1 екв.) при - 40 "С. Суміш перемішували при - 40 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали Меон (0,5 мл), розбавляли водою (5 мл), а потім екстрагували ДХМ (2 х 10 мл). Органічні шари сушили над Ма?5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (АІгОз, ЕЮОАс/Меон 100/1-10/1) та преп-ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 150725"10мкм; рухома фаза: Івода (0,195
ТФК)-АСМІ; Воо: 1695-4395, 12 хв). Бажані фракції збирали та нейтралізували насиченим водним розчином
МансСоОз, екстрагували ДХМ (2 х 15 мл). Органічні шари сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки 1-І4-(7-(5,6-диметил-1 Н-Індол-4-іл)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-іл|проп-2-ен-1-она (Приклад 457, 9,81 мг, 18,3 мкмоль, дві стадії 2395 вихід, 98,895о чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 530.
Умови СФХ: 03-35 3 5 40 З МЛ Колонка: СпПігаІсеІ 0-3 100х4,б6мм В.Д., Змкм Рухома фаза: метанол (0,0595 ДЕА) в СО» від 595 до 4095 Швидкість потоку: З мл/хв Довжина хвилі: 220 нм.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 8,22 (уш. с., 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,07 - 7,03 (м, 1Н), 6,60 (дд, У - 10,8, 16,8 Гц, 1Н), 6,53 - 6,48 (м, 1Н), 6,34 (дд, 9 - 2,0, 16,9 ГЦ, 1Н), 5,76 (дд, У -2,0, 10,4 Гц, 1Н), 4,49 -4,10 (м,
АН), 3,81 (уш. с., 2Н), 3,76 - 3,38 (м, 8Н), 3,13 (уш. т, 9 - 7,2 Гц, 1Н), 3,02 - 2,56 (м, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,39 (с,
ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,34 -2,25 (м, 1Н), 2,13 - 2,06 (м, 1Н), 1,84 - 1,71 (м, ЗН).
Приклад 458 11,, М
Ме Г З
М
Фо
М Ж 7,
Щі ша,
М
Ф й 2-((5)-1-(бут-2-іноіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
Вг Вг Вг -- --ф5- сей сьг її Н
ДЇ нотний моти нотний що о о С
Тем | М ро н М 2 Я й | ЖК ри М рр М о7я "і 07
М о І; фі ре, ре, во ре, - 8
Стадія А: 1-бромо-8-метилнафтален: До розчину 1,8-дибромонафталена (33,8 г, 118 ммоль) в ТГФфФ (200 мл), охолодженому до -78 "С, додавали бутиллітій (49,6 мл, 124 ммоль) з такою швидкістю, щоб внутрішня температура не перевищувала -69 "С. Після завершення додавання, реакційну суміш охолоджували до -78 "С, та додавали метилйиодид (14,8 мл, 236 ммоль) з такою швидкістю, щоб внутрішня температура збільшувалась до -40 "С. Після додавання метилиодиду, баню з сухим льодом/ацетоном видаляли та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Потім реакційну суміш виливали в насичений водний розчин хлориду натрію та водний шар екстрагували Е(ОАс (300 мл) та органічні фази відділяли. Органічні шари потім сушили над Мд5О»х та концентрували при зниженому тиску, та залишок хроматографували, використовуючи суміш ізомерів гексану як елюент з отриманням білої твердої речовини (24 г). Потім тверду речовину суспендували в ІПС (прибл. 60 мл) та суспензію нагрівали до 60 "С, після чого тверді речовини розчинялись. Розчин виймали після нагрівання та охолоджували до кімнатної температури протягом 2 год. Отриману суспензію фільтрували та тверді речовини сушили при зниженому тиску з отриманням 1-бромо-8-метилнафталена (16 г, 72,4 ммоль, 61 95 вихід) 29595 чистота.
Стадія В: бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат: Розчин хапірпоз (4,5 г, 7,8 ммоль) та Раг(ара)З (3,5 г, 3,р9 ммоль) в діоксані (100 мл) дегазували аргоном протягом 15 хв з наступним нагріванням розчину протягом 20 хв при 100 "С. Розчин охолоджували до кімнатної температури та до розчину додавали бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (9,8 г, 19 ммоль), 1-бромо-8- метилнафтален (13 г, 58 ммоль) та С52СОз (32 г, 97 ммоль), Раг(дра)З3 (3,5 г, 3,р9 ммоль) та суміш дегазували протягом додаткових 20 хв аргоном та реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом ночі.
Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через скловолоконний фільтр СР/Е та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок потім хроматографували З рази, використовуючи 1--:51095(МеОНя295 МНАОН)УДХМ з отриманням бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-
метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (7,8 г, 12 ммоль, 62 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 646,3 (МАНІ.
Стадія с: 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: Розчин бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8- метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (7,8 г, 12 ммоль) в 1:11 ЕЮН/ТГФ (100 мл) дегазували М» протягом 5 хв, потім додавали Ра/сС (2,6 г, 2,4 ммоль). Суспензію потім дегазували в вакуумі та заповнювали Не (ЗХ). Після третього разу, суміш перемішували під тиском балона з воднем протягом ночі. Суспензію ще раз дегазували Мо та суспензію фільтрували через шар целіту. Об'єднаний фільтрат концентрували при зниженому тиску та тверді речовини хроматографували, використовуючи 1-21096іМмеОоНя295 МНАОН)ДХМ як елюент з отриманням 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрила (5,0 г, 9,8 ммоль, 81 95 вихід).
Стадія 0: 00 2-((5)-1-(бут-2-іноїл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: при 0 "С, в 25 мл круглодонну колбу, що містить М,М-диметилформамід (1954 мкл, 0,391 ммоль), додавали 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален- 1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іл)яацетонітрил (200 мг, 0,391 ммоль) та триетиламін (136 мкл, 0,977 ммоль). Реакційну суміш інтенсивно перемішували, додаючи однією порцією бут-2-инову кислоту (49,3 мг, 0,586 ммоль). До суміші при перемішуванні повільно додавали циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (175 мкл, 0,293 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом 18 год. Додавали воду та тверді речовини відфільтровували. Тверді речовини очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (5-1895 МеОН в ДХМ з 0,2595 МНАОН) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-1-(бут-2- іноїл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яацетонітрила (Приклад 458, 110 мг, 0,190 ммоль, 49 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МО т/2 578,3 МАНІ".
Приклад 459
ММе, щ 1; М
Ме ій З
М
Фо
М Ж 1,
Ще М - І;
М
Ф й
Зо 2-(5)-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноїіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
МмМе. йте,
Мо т Я
С З мети
М о М
М ЖК те МЕБ ще -2И25.-х Ді
М 4 але. (в) (в) М | Ж
Фі що, маша 4 я,
М а ше синьо А
Стадія А: 2-((5)-1-(Е)-4-(диметиламіно)бут-2-еноіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил.. При 5 перемішуванні суміш //2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрила (100 мг, 00,1954 ммоль), (Е)-4- (диметиламіно)бут-2-енової кислоти (37,86 мг, 0,2932 ммоль) та М,М-диметилформаміда (2 мл, 25,58 ммоль) охолоджували на бані з льодом та сіллю, та однією порцією додавали триетиламін (0,02724 мл, 0,1954 ммоль), потім додавали 2,4,б-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан 2,4,6-триоксид, 5095 в
ЕЮАс (0,1745 мл, 0,2932 ммоль). Реакційну суміш залишали нагріватись до кімнатної температури протягом 5 хв, потім перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш розподіляли між ЕІОАс (50 мл) та 0,5 М МахСОз (20 мл), органічні шари відділяли, органічний шар промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл кожен), сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Хроматографія на силікагелі з 5-1095 МеоОнН -- 0,595 МНАОН в ДХМ давала неочищений продукт, який очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою, сіїзоп, 5-9595 МЕеСМ 0,195 ТФК у воді. Цільові фракції об'єднували, підлуговували 2М Маг2СОз та екстрагували ДХМ (3720 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Ма25О4 та концентрували при зниженому тиску. Твердий залишок розчиняли в ДХМ (3 мл), фільтрували та концентрували з отриманням бажаної вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (Приклад 459, 40 мг, 3395). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 623,3 (МАНІ.
Приклад 460
Ф
М є (в) 7, М ме І З
М
Фо
М Ж 1,8)
Щі І о І,
М
Ф й
2-М25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|Іпіримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-морфолінбут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил те срг расу моля А фі ве ме С ) Мме7 2 ве
С 8 і ! ще
СС Ра,(аба);, хапірпов, СО о СО с о, СО, толусн М о7 мнумеон ще Ру, ДХМ нм о, во, 12 год. Фі ре; вот тод фі М Мо І, ОС, 0,5 год. / 8 8 /
Ф
Вг М б б
Ге) (в) а ай
Мо го мо (8) в) о --шя-т --
М Ж ч,, (8) к.сО,, ДХМ М Ж т (В)
Ці М тот ро, С, 0,5 год. Щі М' То І,
М дві стадії 16 95 М і й і Й
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)- 4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)-2- (ціанометил)- 4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 65, 500 мг, 989 мкмоль, 1,0 екв.), Раз(аба)з (181 мг, 198 мкмоль, 0,20 екв.), Хапірпоз (172 мг, 297 мкмоль, 0,30 екв.) та С520Оз3 (967 мг, 2,97 ммоль, 3,0 екв.) в толуолі (5,0 мл) додавали 1-бромо-8-метил-нафтален (Проміжна сполука 69, 284 мг, 1,29 ммоль, 1,30 екв.). Суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (10,0 мл) та екстрагували етилацетатом (10,0 мл х 4). Органічний шар сушили над Маг5О, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (С18, 0,1 96 в мурашиній кислоті, 0-70 95 ацетонітрил) з отриманням продукту бензил (25)-2-(ціанометил)- 4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (400 мг, 619 мкмоль, 6395 вихід) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, Ман1|: 646.
Стадія В:О02-(25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іідацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7- (8- метил-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (700 мг, 1,08 ммоль, 1,0 екв.) та МНзеМеон (20,0 мл, 3095 чистота) в метанолі (20,0 мл) додавали Ра/С (200 мг, 1095 чистота)» Суміш продували азотом З рази. Потім суміш перемішували в атмосфері водню (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували через шар целіту, осад на фільтрі промивали тетрагідрофураном (20,0 мл).
Маточний розчин збирали та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-(25)-4-І(І7-(8-метил-1- нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (500 мг, 977 мкмоль, 9095 вихід) у вигляді жовтого масла.
Зо ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,70 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,64 (дд, у - 3,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,43 - 7,37 (м, 1Н), 7,34 (т, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,26 - 7,19 (м, 2Н), 4,43 - 4,33 (м, 1Н), 4,22 (дд, У - 6,68, 18,0 Гц, 1Н), 4,17 - 4,08 (м, 1Н), 4,07 - 3,89 (м, 1Н), 3,89 - 3,70 (м, 2Н), 3,52 - 3,45 (м, 2Н), 3,38 - 3,20 (м, 1Н), 3,19 - 3,04 (м, 4Н), 3,03 - 2,94 (м, 2Н), 2,93 - 2,82 (м, 4Н), 2,70 - 2,60 (м, 1Н), 2,60 - 2,49 (м, ЗН), 2,47 (д, 9 - 2,4 Гц, ЗН), 2,31 - 2,22 (М, 1Н), 2,11 -2,00 (м, 1Н), 1,88 - 1,76 (м, ЗН).
Стадія С: 0 2-К25)-1-КЕ)-4-бромобут-2-еноіл|-4-(7-(8-метил-І-нафтил) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (8-метил-1-нафтил) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (250 мг, 489 мкмоль, 1,0 екв.) та піридина (309 мг, 3,91 ммоль, 316 мкл, 8,0 екв.) в дихлорометані (4,0 мл) додавали (Е)-4-бромобут-2-еноіїлхлорид (359 мг, 1,95 ммоль, 4,0 екв.).
Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували з отриманням 2-(25)-1-(Е)-4-бромобут-2-еноіл|-4-(7-(в-метил-1-нафтил) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІідацетонітрила (330 мг, неочищений) у вигляді жовтого масла. Продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС
ІЕСІ, Мат: 658.
Стадія 0: 2-(25)-4-(7-(8-метил-1- нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-КЕ)-4-морфолінбут-2-еноіл|піперазин-2-іл|іацетонітрил. До розчину 2-((25)-1-
КЕ)-4-бромобут-2-еноіл|-4-(7-(84- метил-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іліІацетонітрила (300 мг, неочищений) та КгСОз (630 мг, 4,55 ммоль, 10,0 екв.) в дихлорометані (2,0 мл) додавали морфолін (238 мг, 2,73 ммоль, 241 мкл, 6,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (10,0 мл) та екстрагували етилацетатом (10,0 мл х 3). Органічний шар сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМ|; Вс: 5095-8095, 12 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-|((25)-4-І(7-(8-метил-1- нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-Е)-4-морфолінбут-2-еноіл|піперазин-2-іліацетонітрила (Приклад 460, 48,2 мг, 72,5 мкмоль, 1695 вихід) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н11: 665.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 7,70 (уш. д., У 2 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (т, - 8,4 Гц, 1Н), 7,41 (дд, У - 7,6, 15,2 Гц 1), 7,35(т,9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 7,02 - 6,91 (м, 1Н), 6,55 - 6,39 (м, 1Н), 5,23 - 4,47 (м, 1Н), 4,40 - 4,33 (м, 1Н), 4,31 - 4,19 (м, 1Н), 4,19 - 4,09 (м, 2Н), 4,07 - 3,83 (м, 2Н), 3,81 - 3,64 (м, 5Н), 3,59 - 3,40 (м, 2Н), 3,24 - 3,13 (м, 4Н), 3,12 - 2,94 (м, ЗН), 2,92 (с, ЗН), 2,86 - 2,76 (м, 1Н), 2,75 - 2,54 (м, ЗН), 2,50 (уш. с., АН), 2,48 - 2,45 (м, ЗН), 2,33 - 2,22 (м, 1Н), 2,10 - 2,00 (м, 1Н), 1,87 - 1,71 (м, ЗН).
Приклад 461 чи
М
Ши З
М
Фо
М Ж 1,, 8)
ЩІ М - І,
М
Ф й 2-К28)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Зо н
М ме сь со ї"
Ї і Ї їх Мо ме7 7 (8) ее З бі 1. ОА, ОМАС М се 0-25 С, 1,5 год М нФХ М
Дон СОС 2.0р2сІ з
ЗХ чо М
М Ж 0-25 90, 2,5 год М М й | | Ж
Вос М (24) 7996 До - во р во р Вос М сі те со» Вг -я с
М ее З М (в) т 1. НСІ діоксан
Рава); ВиРНО ЇЇ діоксан т
С5,СО,, толуєн Фо 0-25 9С, 0,5 год Зм Рах(ава)»;, Хапірпов, 909,7 | 7796 С5СО, толуен вве воєт піт, й | шо що ра ра г ни
А й є З ее З о
М Р/С, Н, (15 фунт/кв. дюйм)) М «Ко 1, хх Мн. меон, меон --фшЗ 2 (Е5 5 5 5 ( л Й ГО со во, 1год ові а ков тод
М ., й . 16 96
ОМ; СУ
М
8 й 8 й
М
М
Фо
М Ж т.,,8)
Фі Ша,
М і й
Стадія А: трет-бутил 4-І(4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-хлоро-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат. До розчину трет-бутил 2,4-дихлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-а) піримідин-7-карбоксилата (3 г, 9,86 ммоль, 1 екв.) в ОМАс (60 мл) додавали ОІЕА (3,82 г, 29,6 ммоль, 5,15 мл, З екв.) та 2-піперазин-2-ілацетонітрил (Проміжна сполука 62, 2,15 г, 10,9 ммоль, 1,1 екв., 2НСІ) при
ОС. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1,5 год. Потім до розчину додавали ОІЕА (2,55 г, 19,7 ммоль, 3,43 мл, 2 екв.) та бензилхлороформіат (2,52 г, 14,8 ммоль, 2,10 мл, 1,5 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом додаткових 2,5 год. До реакційної суміші додавали НгО (40 мл) та етилацетат (100 мл). Відокремлену органічну фазу промивали 5 95 водним розчином лимоної кислоти (40 мл х 1), насиченим водним розчином МагСОз (40 мл х 1) та насиченим водним розчином натрій хлориду (40 мл х 1), сушили над сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок розтирали з метил-трет-бутиловим ефіром (25 мл) з отриманням чистого продукту. трет-Бутил 4-(А-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-хлоро-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (4,10 г, 7,62 ммоль, 79 9о вихід, 98 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'-1): 527.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,43-7,29 (м, 5Н), 5,17 (с, 2Н), 4,71-4,55 (м, 2Н), 4,48-4,37 (м, 1Н), 4,21-3,97 (м, 2Н), 3,92-3,67 (м, 2Н), 3,40 - 3,20 (м, ЗН), 3,09 (дт, 9-3,6, 12,4 Гц, 1Н), 2,88-2,57 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н).
Умови СФХ (40935): Колонка: СпігаісеІ 00-3 50 х 4,6 мм В.Д., З мкм Рухома фаза: метанол (0,05 95
ДЕА) в СО? від 5 95 до 40 905, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм.
Стадія В: трет-бутил 4-((3А)-4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил) піперазин-1-іл|-2-хлоро-6,8-дигідро- 5Н-піридої|3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат. трет-Бутил 4-І(4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-
іл|- 2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-карбоксилат (2,20 г, 4,17 ммоль, 1 екв.) розділяли за допомогою СФХ (колонка: ОО (250 мм " 30 мм, 10 мкм); рухома фаза: (0,1 956 МНзНг2О Меоні)|; Вос: 40 95 - 40 905, 3,1 хв: 180 хв). Бажані фракції збирали та концентрували при зниженому тиску з отриманням трет- бутил о 4-(З3А)-4-бензилоксикарбоніл-3З-(ціанометил) піперазин-1-іл|-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-7-карбоксилата (940 мг, 1,78 ммоль, 43 95 вихід, 99,7 90 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма1|: 527.
Умови СФХ: Колонка: СпігаІсеІ 00-3 50 х 4,6 мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: метанол (0,05 95 ДЕА) в СО» від 5 95 до 40 95, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм.
Стадія с. трет-бутил 4А-(З38)-4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат. Суміш трет-бутил 4- ((З3А)-4-бензилоксикарбоніл-3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7- карбоксилата (290 мг, 550 мкмоль, 1 екв.), (25)-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (127 мг, 1,10 ммоль, 131 мкл, 2 екв.), Раг(дра)з (60,5 мг, 66,0 мкмоль, 0,12 екв.), КиРпоз (51,4 мг, 110 мкмоль, 0,2 екв.) та С52СОз3 (448 мг, 1,38 ммоль, 2,5 екв.) в толуолі (20 мл) дегазували та продували Ме З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 7 год. в атмосфері М». До реакційної суміші додавали НгО (25 мл х 1) та етилацетат (25 мл х 2). Відокремлену органічну фазу промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, а потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли етилацетатом (50 мл) та підкислювали водним розчином НеІ (1 моль/л) до рН-З - 4. До відокремленої водної фази додавали етилацетат (60 мл) та підлуговували насиченим водним розчином Ма»2бОз до рН-в8 - 9. Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. трет-Бутил 4-((38)-4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (225 мг, 0,36 ммоль, 6690 вихід, 97,7 9о чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 606.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,47-7,30 (м, 5Н), 5,19 (с, 2Н), 4,73-4,52 (м, 2Н), 4,44-4 26 (м, 2Н), 422-414 (м, 1Н), 4,03-3,74 (м, ЗН), 3,41-3,21 (м, ЗН), 3,08 (уш. т, 9У-7,6 Гц, 1Н), 2,97 (дт, 9У-3,6, 12,4 Гц, 1Н), 2,89-2,53 (м, 5Н), 2,46 (с, ЗН), 2,38-2,10 (м, 2Н), 2,08-2,03 (м, 1Н), 1,89-1,65 (м, ЗН), 1,48 (с, 9Н).
Умови СФХ: Колонка: СпігаІрак АО-3 50 х 4,6 мм В.Д., Змкм, Рухома фаза: метанол (0,05 95 ДЕА) в СО» від 5 95 до 40 95, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм.
Стадія р: бензил (2к)-2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси/|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-ї-карбоксилат. До розчину трет-бутил /-4-(З3А)-4- бензилоксикарбоніл-3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (620 мг, 1,02 ммоль, 1 екв.) в діоксані (12 мл) додавали НСі/діоксан (4 М, 12,4 мл, 48,5 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Рідину декантували та залишок концентрували при зниженому тиску. Бензил (2К)-2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (470 мг, неочищений,
НСІ) отримували у вигляді жовтого масла, яке розчиняли в ДХМ (10 мл). Суміш підлуговували насиченим водним розчином карбонату натрію до рН-9У. Органічну фазу відокремлювали, промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл х 1), фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку, який був достатньо чистим без додаткового очищення. Бензил (2К)-2-(ціанометил)- 4-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1- карбоксилат (400 мг, 718 мкмоль, 77 9о вихід, 90,8 95 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1|: 506.
Стадія Е: бензил (2К)-2-(ціанометил)-4-|7-(8-метил-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До суміші бензил (2К)-2-(ціанометил)- 4-2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси1|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (210 мг, 415 мкмоль, 1 екв.), 1-бромо-8-метил-нафталена (Проміжна сполука 69, 119 мг, 540 мкмоль, 1,3 екв.) Рагх(ара)з (76,1 мг, 83,1 мкмоль, 0,2 екв.), С52СОз (406 мг, 1,25 ммоль, З екв.) та Хапірпо5 (72,1 мг, 125 мкмоль, 0,3 екв.) в толуолі (7 мл) дегазували та продували Мо З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 8 год. в атмосфері М». До реакційної суміші додавали НгО (20 мл х 1) та суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли етилацетатом (50 мл) та підкислювали до рнНеЗ - 4 водним розчином НСЇ (1 моль/л). До водної фази додавали етилацетат (60 мл) та підлуговували до рн-в8 - 9 насиченим водним розчином МагСОз. Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/метанол 50/1-5/1). Бензил (2К)-2-(ціаанометил)-4-|7-(8-метил-1- нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (86 мг, 0,128 ммоль, 31 9о вихід, 96,0 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Ма1|: 646. (516) Стадія Е: 2-К28)-4-І7-(8-метил-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ідацетонітрил. До розчину бензил (2К)-2-(ціанометил)-4-|7-(8- метил- 1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (130 мг, 201 мкмоль, 1 екв.) в МеонН (15 мл) додавали Ра/С (25 мг, 15,5 мкмоль, 10 95 чистота) та МНз.Меон (15,5 мкмоль, 15 мл, 20 95 чистота) в атмосфері М». Суспензію 65 дегазували в вакуумі та продували Не» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Каталізатор відфільтровували через шар целіту. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. 2-К28)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5|Н-
піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (100 мг, 0,183 ммоль, 91 95 вихід, 93,5 9о чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС Г(ЕСІ, Ма11: 512.
Стадія Е: 2-К28)-4-І7-(8-метил-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|іацетонітрил. До суміші 2-(28)-4-(7-(в8-метил-1- нафтил)-2-|(25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (100 мг, 195 мкмоль, 1 екв.) та ТЕА (198 мг, 1,95 ммоль, 272 мкл, 10 екв.) в ДХМ (10 мл) однією порцією додавали проп-2-еноілхлорид (17,7 мг, 195 мкмоль, 15,9 мкл, 1 екв.). Після перемішування при - 40 "С протягом 30 хв, в реакційну суміш додавали Меон (2 мл) та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз, Дихлорометан/Метанол - 10/1- 10/11). Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Гипа С18 150 7 25 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,225 95 МК) - АСМІ; Вов: 25 95 - 45 95, 7,8 хв) та (колонка: Сетіпі 150 7 25 5 мкм; рухома фаза: |вода (0,05 95 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Вбс: 57 95 - 87 95, 12 хв). Бажані фракції концентрували при зниженому тиску для видалення, а потім ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-(2Н)-4-(7-(8-метил- 1-нафтил)-2-І((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2- еноіл-піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 461, 17,6 мг, 31,0 мкмоль, 1695 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 566.
Умови СФХ: Колонка: СпігаІсе! 0-3 50 х 4,6 мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: метанол (0,05 956 ДЕА) в СО» від 5 95 до 40 95, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм.
ІН ЯМР (400М Гц, хлороформ-4) б - 7,77-7,63 (м, 2Н), 7,48-7,32 (м, 2Н), 7,31-7,18 (м, 2Н), 6,61 (уш. с., 1Н), 6,48-6,37 (м, 1Н), 5,85 (уш. д., 910,0 Гу, 1Н), 5,27-4,49 (м, 1Н), 4,45-4,33 (м, 1Н), 4,33-4,06 (м, 4Н), 4,05-3,62 (м, ЗН), 3,61-3,34 (м, 2Н), 3,33-2,99 (м, 5Н), 2,94 (с, ЗН), 2,88-2,77 (м, 1Н), 2,75-2,57 (м, 2Н), 2,54- 2,44 (м, ЗН), 2,30 (уш. д., 9-7,2 Гц, 1Н), 2,15 - 1,95 (м, 1Н), 1,95-1,79 (м, ЗН).
Приклад 462 ки ра М
МС (5)
М
7 ма. У ні ще
М р т2,,(8) ет І,
М а 2-(25)-4-(7-(5,6-диметил-1 Н-Індазол-4-іл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил
Зо мо де
Вос тн" ВГ Вос «те ее «те
М РаЖ(аба)» КиРПО5 М тек, дДХМ М
Зм С5,СО,, толуєен м с 209с, 4 год МО ЗУ 90 оС, 8 го, - п си рах (в)
У М
8 де | М
ТЕА, ДХМ Ж -40 оС, 0,5 год Щі М са дві стадії 15 95 що,
М у
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2-|І(25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси1|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-І-карбоксилата (600 мг, 1,27 ммоль, 1 екв.), 4-бромо-5,6-диметил-1- тетрагідропіран-2-іл-індазола (511 мг, 1,65 ммоль, 1,3 екв.), КиРповз (237 мг, 509 мкмоль, 0,4 екв.), С82СОз3 (1,04 г, 3,18 ммоль, 2,5 екв.) та Рахабва)З (233 мг, 254 мкмоль, 0,2 екв.) в толуолі (20 мл) дегазували, а потім нагрівали до 90 "С протягом 8 год. в атмосфері М». Після завершення реакції, суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,1 95 МК)/ацетонітрил|і. Бажані фракції збирали та нейтралізували насиченим водним розчином МансСОз. Суміш концентрували при зниженому тиску для видалення Месм та екстрагували ЕІЮАс (2 х 50 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над Ма»5Ом, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (365 мг, 469 мкмоль, 37 9о вихід, 90 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-11: 700.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б - 7,99 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 5,66 (дд, уУ-2,8, 9,6 Гц, 1Н), 4,61 (уш. с., 1Н), 4,40 (уш. дд, У-4,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,26 (уш. с., 2Н), 4,09-3,97 (м, ЗН), 3,90 (уш. д., 9У-11,6 Гц, 1Н), 3,80- 3,71 (м, 1Н), 3,50 (уш. т, У-4,8 Гц, 2Н), 3,25 (уш. с., 2Н), 3,09 (уш. т, У-7,6 Гц, 1Н), 2,99 (уш. т, У-11,2 Гц, 1Н), 2,83-2,51 (м, 6Н), 2,48 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,31-2,24 (м, 1Н), 2,21-2,13 (м, 1Н), 2,11-2,06 (м, 1Н), 1,90-1,69 (м, 8Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В:О002-Ц(25)-4-(7-(5,6-диметил-1Н-індазол-4-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|дацетонітрил. До розчину трет-бутил /(25)-2- (ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1- тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (720 мг, 1,03 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (4,62 г, 40,5 ммоль, З мл, 39,4 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 4 год.
Після завершення реакції, суміш розбавляли ДХМ (10 мл) та нейтралізували насиченим водним розчином
МансСоОз. Потім водну фазу екстрагували ЕТОАс (2 х 30 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-(25)-4-(/7-(5,6-диметил-1 Н- індазол-4-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин- 2-іл|дВцетонітрила (880 мг, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 516.
Стадія С: 0 (2-М25)-4-(7-(5,6-диметил-1Н-індазол-4-іл)-2- |(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (5,6-диметил-1Н-індазол-4-іл)-2- І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Ііацетонітрила (150 мг, неочищений) та ТЕА (177 мг, 1,75 ммоль, 243 мкл) в
ДХМ (4 мл) по краплях додавали проп-2-еноілхлорид (13,2 мг, 145 мкмоль, 11,9 мкл) при -40 "С. Після перемішування при -40 "С протягом 30 хв, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин МансСоз (1 мл) та екстрагували ДХМ (2 х 10 мл). Органічні шари сушили над Ма»25О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (АІг6Оз, ЕЮАСс/Меон 1/0-10/1), потім преп-ВЕРХ (колонка: Сетіпі 200730 10 мкм; рухома фаза: Івода (10 мм МНаАНСО») - АСМІ;
Вою: 40 95-70 95, 6,0 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки (2-(25)-4-(7-(5,6-диметил-1Н-індазол-4-іл)-2- |(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-проп-2-еноіл-піперазин-2-іл|іацетонітрил (Приклад 462, 15,6 мг, 27,2 мкмоль, дві стадії 15 9о вихід, 99,6 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'-11:570.
Умови СФХ: Колонка: СпігаІсе! 0-3 100х4,6 мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: метанол (0,05 956 ДЕА) в СО» від 5 95 до 40 95, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 10,26 (уш. с., 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,57 (уш. д., 929,6 Гц, 1Н), 6,39 (дд, У-1,2, 16,4 Гу, 1Н), 5,83 (уш. д., 9У-10,4 Гц, 1Н), 5,12-4,38 (м, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 4,23-3,84 (м, 4Н), 3,73-3,40 (м, ЗН), 3,32 (уш. с., 1Н), 3,10 (уш. т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 2,98-2,61 (м, 5Н), 2,48 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,32-2,24 (м, 1Н), 2,11-1,99 (м, 1Н), 1,91-1,78 (м, ЗН).
Приклад 463 б щи ра М
Ме З
М
Фо о
М ра рака що й (55 Е)-3-((4-(3-(ціанометил)-4-(4-(диметиламіно)бут-2-еноіл)піперазин-1-іл)-7-(8-метилнафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-4|піримідин-2-іл)окси)-М, М-диметилпропанамід
Її" те ве шт» М сто ем А М в с
М
--- - --- - ю ' Я-- м
М - воє7 ве тем ем СО ці | Ж | Ж М сі вос7 М сі щі М сі о
З сь: н
І ра о рану Ме С в че
Я ж С нн ї У «о
М (о) миши 8 | Фе й
Стадія А: трет-бутил /(5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридої3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат: гідрохлорид бензил (5)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (10 г, 34 ммоль) розчиняли в ОМА (68 мл, 34 ммоль). Потім до розчину додавали трет-бутил 2,4-дихлоро-5,8-дигідропіридої3,4-а|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат (9,3 г, 30 ммоль), а потім основу Хуніга (24 мл, 135 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш потім виливали в лужну воду та екстрагували МТВЕ. Органічні шари промивали додатковою кількістю води, насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Потім залишок хроматографували, використовуючи суміш 10(70 95 ЕОАс/Гексан як елюент з отриманням трет-бутил (5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро- 5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (12 г, 67 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/л 580,3 (МАНІ Кк.
Стадія В: бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин- 1-карбоксилат: Трет-бутил (5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (1,5 г, 2,8 ммоль) розчиняли в ДХМ (28 мл, 2,8 ммоль) та додавали розчин хлоридної кислоти (4,0 М в 1,4-діоксані) (3,6 мл, 14 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Органічні шари промивали 1М Маон. Водний шар екстрагували ДХМ (2Х). Об'єднані органічні шари сушили над Маг 504, концентрували при зниженому тиску та бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат (1,2 г, 99 95 вихід) переносили на наступну стадію в неочищеному вигляді. ЕСІ-ХІАТ МС т/2 427,2 |М--НІ.
Стадія С: бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: Трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,51 г, 0,56 ммоль) та
Хапірноз (0,54 г, 1,1 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (28 мл, 2,8 ммоль) та продували аргоном протягом 5 хв з наступним перемішуванням при 100 "С в атмосфері аргону протягом 15 хв. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. До реакційної суміші додавали бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (1,2 г, 2,8 ммоль), 1-бромо-8- метилнафтален (1,9 г, 8,4 ммоль) та карбонат цезію (2,7 г, 8,4 ммоль) в атмосфері аргону. Реакційну суміш закривали в атмосфері аргону та перемішували при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через скловолоконний фільтр СР/Р. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та очищали за допомогою хроматографії з нормальною фазою на комбіфлеш, використовуючи 0 95 (75 95 суміш ізомерів гексану/Е(ОАс як елюент з отриманням бензил (5)-4-(2-хлоро-7- (8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (0,45 г, 28 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 567,2 (МАНІ к.
Стадія 0: бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-(3-(диметиламіно)-3-оксопропокси)-7-(8-метилнафтален- 1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)-3,4-дигідропіразин-1(2Н)-карбоксилат: у пробірці для проведення реакцій під впливом мікрохвильового випромінювання, через розчин бензил (5)-4-(2-хлоро-7- (8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (250 мг, 0,441 ммоль) в діоксані (4408 мкл, 0,441 ммоль) барботували аргон протягом 5 хв.
Послідовно додавали 3-гідрокси-М, М-диметилпропанамід (155 мг, 1,32 ммоль), карбонат цезію (431 мг, 1,32 ммоль), метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1-біфеніл)(2'-метиламіно-1,1'- біфеніл-2-іл)паладій(Ії) (37,5 мг, 0,0441 ммоль) в атмосфері аргону та через реакційну суміш барботували аргон протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали та нагрівали при 100 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали етилацетат. Реакційну суміш фільтрували через скловолоконний фільтр СОБ/Е та фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи 0 (20 95 МеОН-2 95 МНАОН/ДХМ. Все фракції, що містять чистий бажаний продукт, об'єднували та концентрували з отриманням бензил (5)-2- (ціанометил)-4-(2-(3-(диметиламіно)-3-оксопропокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-3,4-дигідропіразин-1(2Н)-карбоксилата (140 мг, 492595 вихід).
ЕСІ«-ХІАТ МС т/з 648,3 (МАНІ к.
Стадія Е: (5)-3-((4-(3-(ціаанометил)піперазин-1-іл)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-2-іл)окси)-М, М-диметилпропанамід: Розчин бензил (5)-2-(ціанометил)-4- (2-(3--(диметиламіно)-3З-оксопропокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилата (140 мг, 0,216 ммоль) в ЕН (2161 мкл, 0,216 ммоль) та ТГф (2161 мкл, 0,216 ммоль) продували М2 протягом 5 хв. До цього розчину додавали паладій (57,5 мг, 0,0540 ммоль) (Оедивзза тип, 10 95 мас., 50 95 НгО) та реакційну суміш закривали та продували М» протягом додаткових 5 хв. Розчин перемішували в атмосфері Нг протягом ночі. Суміш розбавляли МеонН та фільтрували через шар целіту.
Фільтрат потім концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного (5)-3-((4-(3- (ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(З8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2-іл)окси)-М,
М-диметилпропанаміда (111 мг, 100,0 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/з 514,3 (МАНІ Кк.
Стадія Е. (5, Е)-3-(4-(3-(ціанометил)-4-(4-(диметиламіно)бут-2-еноіл)піперазин-1-іл)-7-(8- метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|Іпіримідин-2-іл)окси)-М, М-диметилпропанамід: В 25 мл круглодонну колбу, що містить дихлорометан (2161 мкл, 0,216 ммоль), охолоджений до 0 "С, додавали (5)-3-((4-(3-(ціаанометил)піперазин-1-іл)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин- 2-іл)окси)-М, М-диметилпропанамід (111 мг, 0,216 ммоль) та основу Хуніга (226 мкл, 1,30 ммоль). Реакційну суміш інтенсивно перемішували, додаючи однією порцією (Е)-4-(диметиламіно)бут-2-енову кислоту (167 мг, 1,30 ммоль). Потім, до суміші при перемішуванні повільно додавали циклічний ангідрид 1- пропанфосфонової кислоти (772 мкл, 1,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при 60 0". В реакційну суміш додавали лужний розчин та водний шар екстрагували ЕАс (ЗХ). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску та очищали на біїзоп (препаративна ВЕРХ), елююючи сумішшю 5 (95 95 АСМ--0,1 906 ТФК /воданО,1 95 ТФК. Фракції, що містять продукт, об'єднували, розбавляли 1М Маон та водний шар екстрагували ДХМ. Органічні шари сушили над Маг 5054 та концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки (5, Е)-3-((4-(3-(ціанометил)-4-(4- 65 (диметиламіно)бут-2-еноіл)піперазин-1-іл)-7-(в8-метилнафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-2-іл)окси)-М, М-диметилпропанамід (17,6 мг, 13,0 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 625,4 |МаеНІ к.
Приклад 464 (в) у ут, М ме С З
М
Фо
М Ж -.,
Ще М - І,
М
Ф й 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(8-бромонафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил че ща чн, М 1, М а, М що що що
А в
М -еНЦУЦТНОЮН М - - 6 ---к М нм в, М йо М йо ра Фу Вг ра 8 Вг ра (в) зу» те. М
Ме З с ------ М со к Ж вОоше,
Вг М 8 й
Стадія А: Бензил (5)-4-(7-(8-бромонафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат: Бензил (5)-2-(ціанометил)- 4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат (200 мг, 0,396 ммоль), С52С0О3 (644 мг, 1,98 ммоль), 1,8-дибромонафтален (339 мг, 1,19 ммоль), Раг(авра)з (72,4 мг, 0,0791 ммоль) та Хапірпоз (91,6 мг, 0,158 ммоль) розбавляли толуолом (1582 мкл, 0,396 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном, герметизували та нагрівали до 100 "С. Після перемішування протягом 23 год., реакційну суміш охолоджували та розбавляли етилацетатом, та водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Шари розділяли та етилацетатний шар сушили над Мд5ох, фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 1-10 95 метанол/ДХМ (1 965 МНАОН як добавку) з отриманням бензил (5)-4-(7-(8-бромонафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (68 мг, 24,2 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/з 712,2 (Ма-НІ|к.
Стадія в: 2-((5)-4-(7-(8-бромонафтален-1-іл)-2-(5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: Бензил (5)-4-(7-(8-бромонафтален-1-іл)- 2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (25 мг, 0,035 ммоль) розбавляли ТФК (2 мл), поміщали в атмосферу азоту та нагрівали до 90 "С. Після перемішування протягом 2 год., реакційну суміш охолоджували та концентрували. Речовину розбавляли ДХМ та промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію.
ДХМ шари сушили над Мд5оО)», фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 10 95 метанол/дхМ (1 95 МНАОН як добавку) з отриманням 2-((5)-4-(7-(8-бромонафтален-1-іл)-2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іл)уацетонітрилу (8 мг, 39 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 578,2 (МаеНІ к.
Стадія С: 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(8-бромонафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: 2-(5)-4-(7-(8-бромонафтален- 1-іл)-2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2- іллуацетонітрил (8 мг, 0,014 ммоль) розбавляли ДХМ (200 мкл), потім додавали акрилоїлхлорид (1,4 мг, 0,015 ммоль) та ОІЕА (4,8 мкл, 0,028 ммоль). Після перемішування протягом 12 год., реакційну суміш розбавляли насиченим розчином карбонату натрію та екстрагували двічі ДХМ. ДХМ шари сушили над
М495О»:, фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 10 95 метанол/дхМ (1 95 МНАОН як добавку) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7- (8-бромонафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4-а|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (Приклад 464, 6 мг, 69 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 632,2 (МаеАНІ| Кк.
Приклад 465 (в) че
З
М" см
Фо
М Ж ",,
ОО,
М
Ф й (8)-4-акрилоїл-1-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-карбонітрил
Вос о оо
М М
Вос М
Ф Ф Фе с п М ще СМ М тем М " СМ
М "см М Се | М
Й сь СО ськ в, Й ето ра ра
Вос о о С Х се см М "см С
Мет ---- -шж ЗХ -5:Ьь- - 5 5 5 - - я
Е Со Е Ж
Фі й йогу Щ М кн, СОС
ШИ й що
Стадія А: бензил (К)-4-(4-(трет-бутоксикарбоніл)-2-ціанопіперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридоїЇ3,4- а|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат: Суміш бензил 2,4-дихлоро-5,6-дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(8Н)- карбоксилата (700 мг, 2,07 ммоль), БК-1-М-Вос-З-ціанопіперазина (656 мг, 3,10 ммоль), М, М- диметилацетаміда (1 мл) та М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміна (0,433 мл, 2,48 ммоль) перемішували при 60 С в атмосфері азоту протягом 48 год. Реакційну суміш охолоджували, розподіляли між МТВЕ (50 мл) та 0,2М МагСО»з (15 мл), та шари розділяли. Органічний шар промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл кожен), сушили над Ма»25О4 та концентрували при зниженому тиску.
Речовину кристалізували при розведенні МТВЕ (5 мл). Маточний розчин декантували та тверду речовину промивали МТВЕ (271 мл) з наступною очисткою на силікагелі, використовуючи як елюент 40-60 95
ЕЮдАс/гексан як елюент з отриманням продукту (308 мг, 29 95). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 513,2 (МаеНІ| к.
Стадія В: бензил 4-((Н8)-4-(трет-бутоксикарбоніл)-2-ціанопіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: Суміш бензил (Кк)-4-(4-(трет- бутоксикарбоніл)-2-ціанопіперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридої3,4-а|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (308 мг, 0,600 ммоль), С52С0бОз (587 мг, 1,80 ммоль), метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'- діізопропокси-1,1'-біфеніл)(2'і-метиламіно-1,1-біфеніл-2-ілупаладію(І) (КиРпо5-Ра-с54, 51,1 мг, 0,0600 ммоль), (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)уметанола (346 мг, 3,00 ммоль) та 1,4-діоксана (4 мл) продували М», та флакон закривали та реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 2 год. Реакційну суміш розподіляли між водою (5 мл) та Е(ОАс (20 мл) та органічні шари розділяли. Органічні шари промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (З мл кожен), сушили над Ма250О» та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 495 Меон--0,4 95
МНаАОН/ДХМ як елюент з отриманням продукту у вигляді суміші ізомерів (214 мг - 60 95 чистоти, 36 95).
ЕСІ«-ХІАТ МС т/з 592,3 (МАНІ к.
Стадія С: трет-бутил (К)-3-ціано-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Суміш неочищеного бензил 4-((Н)-4-(трет-бутоксикарбоніл)-2- ціанопіперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,8-дигідропіридо|3,4-4|піримідин-7(6Н)- карбоксилата (214 мг, 0,362 ммоль), метанола (7 мл, 0,362 ммоль) та паладію на вугіллі (20 мг, 5 95,
Оедизза тип Е101 МОЛЛ/) дегазували та перемішували в атмосфері водню протягом 1,5 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту (2 мл), шар целіту промивали Меон (373 мл) та об'єднані органічні фракції концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту, який використовували неочищеним на наступній стадії. ЕСІ-ХІАТ МС т/з 458,3 |МаНІ к.
Стадія 0: трет-бутил (К)-3-ціано-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Суміш трет-бутил (К)-3-ціано-4-(2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (165 мг, 0,361 ммоль), С52СОз3 (352 мг, 1,08 ммоль), діоксана (0,5 мл), 1-йодонафталена (0,0790 мл, 0,541 ммоль) та метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",б'-дізопропокси-1,1-біфеніл)(2'-метиламіно-1,1"- біфеніл-2-іл)паладію(І) (КиРПпо5-Ра-с4, 0,1 екв., 30,7 мг, 0,0361 ммоль) продували азотом, колбу закривали та суміш перемішували при 70 С протягом 1,5 год. Реакційну суміш охолоджували та розподіляли між ЕІЮАс (20 мл), та водою (5 мл), та шари розділяли. Органічний шар промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 4 95 МеОН--0,4 95. МНАаОН /ДХМ як елюент з отриманням продукту (120 мг, 57 95). ЕСІ-ХІАТ МС тп/2 584,3 (МАНІ.
Стадія Е: (К)-1-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-карбонітрил: (трет-бутил (К)-3-ціано-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)- 7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (120 мг, 0,206 ммоль) розчиняли в дихлорометані (0,5 мл) та охолоджували до 0 "С, потім додавали 4АМ хлоридну кислоту (1,03 мл, 4,11 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 1 год. при нагріванні до кімнатної температури. Суміш концентрували при зниженому тиску та залишок розподіляли між ДХМ (10 мл) та 2М
МагСОз (0,5 мл), та шари розділяли. Органічні шари сушили над МагСОз, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Речовину використовували в неочищеному вигляді на наступній стадії. ЕСІ-ХІАТ МО т/2 484.2 МАНІ нь.
Стадія Е.: (К)-4-акрилоїл-1-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-карбонітрил: Розчин (К)-1-(2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|Іпіримідин-4-іл)/піперазин-2-карбонітрила (79 мг, 0,1634 ммоль) в ДХМ (5 мл) охолоджували до -30 "С при перемішуванні, потім додавали триетиламін (68,31 мкл, 0,4901 ммоль) та акрилоїлхлорид (26,54 мкл, 0,3267 ммоль). Після 5 хв при -30 "С, в реакційну суміш додавали Меон (0,05 мл) та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Потім органічні шари відділяли та промивали 0,5М МагСОз (4 мл), сушили над МагСОз та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 4 95 МеОН--0,4 95 МНаОН/ДХМ як елюент з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 465, 17 мг, 19 95). ЕСІ-ХІАТ МС т/:2 538,3 (МАНІ к.
Приклад 466 ра ай в С З
М
. Фо
Нм М Ж -,, (8)
М -й о,
М й 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(5,6-диметил-1Н-індол-4-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(5,6-диметил-1 Н-Індол-4-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил. Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 454, замінюючи Проміжну сполуку 66 на трет-бутил 4-І2-І(25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат на
Стадії А.
Приклад 467 ра М
Те (С З
М
Фо
М Ж .., Е
Фі Оу
М
Ф й 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 447, замінюючи бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(8- метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат в Прикладі 447, Стадія на бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин- 4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат в Прикладі 447, Стадія А.
Приклад 468 и ра М
Ме С З
М
Фо
М Ж .,, Е
Фі Оу
СІ М
Ф й 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил 2-((5)-1-акрилоїл-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 447, замінюючи бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(8- хлоронафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат в Прикладі 447, Стадія на бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин- 4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат в Прикладі 447, Стадія А.
Приклад 469 и
З
М шщ- | М
НМ М Ж ач
М о с
М
Ж
(5)-1-(4-(2-((4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-індол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он (5)-1-(4-(2-((4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-індол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он: Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 457, замінюючи продукт Прикладу 139, Стадія В 2- (3,3-дифлуоропіролідин-1-іл)етанол на (25)-1-метилпіролідин-2-іл|метанол в способі отримання Проміжної сполуки 66, Стадія Е, а потім слідуючи Прикладу 457 Стадії В - Ю.
Приклад 470 и
З
М
(02)
Мі- У М /
Нм М Ач Я
М о с
М уд (5)-1-(4-(2-((4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)проп-2-ен-1-он (5)-1-(4-(2-((4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-ілупроп-2-ен-1-он: Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 453, замінюючи продукт Прикладу 139, Стадія В 2- (3,3-дифлуоропіролідин-1-іл)етанол на ((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метанол у способі отримання Проміжної сполуки 66, Стадія Е, а потім слідуючи Прикладу 453 Стадії В - С.
Приклад 471
Е ЕЕ
. ло ме77 г З
М со х Ж
Мото І,
М
СЕ, ра
СІ
2-К25)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)фенілі-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-КЕ)-4-(3,3-дифлуоропіролідин-1-іл)бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Вг Вг ! о. Ше 00обосьдм о 85005 60 оС, 16 год : он СІ ру. що ї
Мо г З на 8) ме т ) «р З р, ' "дае ї
М трет-ВиОМа тоулен ху 2509С. 30 хв хх ос, 10 хв М ' М
СО. вихід: 7595 М | АЖ тв) М | Ж р (в
ІЇ М (о) 1 М о І; о М М ще се, ра се. Ж с СІ СІ
ЕЕ
М
Вг о
Ге) З) 1. он ранах піридин, ДХМ Мо (8 0 9С, 30 хв » М
Е
2. Р
Фо і , М Ж 2,8)
М М - ЯК
Н
0 9С 1 год СЕ ра вихід на двох стадіях: 1495 З
СІ
(Е)-4-бромобут-2-еноілхлорид. До розчину (Е)-4-бромобут-2-енової кислоти (500 мг, 3,03 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (2,0 мл) додавали (СОСІ)2 (4,35 г, 34,3 ммоль, 3,0 мл, 11,3 екв.). Суміш перемішували при 60 С протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку.
Неочищений продукт (Е)-4-бромобут-2-еноїлхлорид (500 мг, неочищений) отримували у вигляді коричневого масла.
Стадія А: трет-бутил /(25)-4-І7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-4-І7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-2-(ціаанометил)піперазин-і-карбоксилата (1,30 г, 2,17 ммоль, 1,0 екв.) та ((25)-1- метилпіролідин-2-іл|Іметанола (500 мг, 4,34 ммоль, 515 мкл, 2,0 екв.) в толуолі (20,0 мл) додавали трет-
ВиОМа (417 мг, 4,34 ммоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин хлориду натрію (30,0 мл) при 20 "С, та екстрагували ЕА (3х30,0 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30,0 мл), сушили над
Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний ефір/Етилацетат - від З3/Л до ЕА/Меон-10/1).
Продукт трет-бутил (25)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (1,1 г, 1,62 ммоль, 75 95 вихід, 96 95 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-11|: 650.
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл/|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-
дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Ідвцетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-І7-ІЗ- хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (100 мг, 154 мкмоль, 1,00 екв.) в діоксані (0,5 мл) додавали НС/І:-діоксан (4 М, 1,00 мл, 26,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для видалення діоксану. Залишок розбавляли насиченим водним розчином Мансоз (10,0 мл) та екстрагували ЕА (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20,0 мл), сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Неочищений продукт 2-((25)-4-(7-(З-хлоро-2- (трифлуорометил)феніл|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іл|ацетонітрил (90,0 мг, неочищений) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС
ІЕСІ, Мат: 550.
Стадія С: 2-(25)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл/|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(Е)-4-(3,3-дифлуоропіролідин-1-іл)бут-2-еноіл|піперазин-2- іл|ацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл)|-2-І((25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрила (80,0 мг, 145 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (3,0 мл) додавали Ру (115 мг, 1,45 ммоль, 117 мкл, 10,0 екв.) та (Е)-4-бромобут-2-еноілхлорид (107 мг, 582 мкмоль, 4,0 екв.) в ДХМ (3,0 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Після того, як вихідну речовину було витрачено, до реакційної суміші додавали розчин 3,3-дифлуоропіролідина (156 мг, 1,45 ммоль, 10,0 екв.) в ДХМ (6,0 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: Івода (0,05 95 гідроксид амонію об/об)-
АСМІ;Воо: 62 95-92 95,12 хв). Та залишок концентрували при зниженому тиску для видалення АСМ, а потім ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4-(7-(З-хлоро-2-(трифлуорометил)феніл|-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-Е)-4-(3,3-дифлуоропіролідин-1- іл)бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|ацетонітрил (Приклад 471, 15,4 мг, 20,8 мкмоль, 14 95 вихід, 97,7 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Мн1|: 723.
ІН ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 5 :- 7,40 (т, 928,2 Гц, 1Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,19 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,05-6,90 (м, 1Н), 6,60-6,40 (м, 1Н), 5,08 (уш. с., 1Н), 4,39 (уш. дд, 9-52, 10,8 Гц, 1Н), 4,17 (уш. дд, У-6,8, 10,8 Гц, 1Н), 4,1 (уш. с., 2Н), 4,12-4,05 (м, 1Н), 3,97 (уш. д., 9У-10,8 Гц, 2Н), 3,70-3,53 (м, 1Н), 3,35-3,25 (м,
ЗН), 3,17-3,07 (м, 2Н), 2,96 (уш. т, 9У-13,2 Гц, ЗН), 2,90-2,85 (м, 1Н), 2,81 (уш. т, 9У-6,8 Гц, ЗН), 2,75-2,65 (м, 2Н), 2,50 (с, ЗН), 2,40-2,27 (м, ЗН), 2,15-1,95 (м, 1Н), 1,95-1,72 (м, 5Н).
Приклад 472 в) 5, рашя М й й З
М со
М Ж -., (5) оо
М
/ 2-М25)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Ііацетонітрил 3 / (СОС), о ------ дхм ) я
Но Е 250С, 2 год сі Е
Вос Геї т- н о ч ме г З ет у ), / 7 2"
М тФк М сі Е С ) - - Я Х?: - ж - Ь - - я вв М
Фо 20 ото хв. СС ооо од Жем видід на двох стадія: 62 95
МА, ру ра м и, 7 / 2г-хлоропроп-2-еноілхлорид. До розчину 2-флуоропроп-2-енової кислоти (400 мг, 4,44 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (1,50 мл) додавали (СОСІ)2 (846 мг, 6,66 ммоль, 583 мкл, 1,50 екв.) та ДМФА (32,5 мг, 444 мкмоль, 34,2 мкл, 0,10 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год., 2-хлоропроп-2-еноілхлорида (400 мг, неочищений) використовували безпосередньо для наступній стадії.
Стадія А: 2-К25)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(2,3- диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (200 мг, 347 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (2,0 мл) додавали ТФК (3,08 г, 27,0 ммоль, 2,0 мл, 77,8 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 10 хв. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Продукт 2-((25)-4-І7-(2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (200 мг, неочищений, ТФК) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія в: 2-К25)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Ідацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (200 мг, 339 мкмоль, 1,0 екв., ТФК) в ДХМ (2,0 мл) додавали ОІБЕА (1,11 г, 8,61 ммоль, 1,50 мл, 25,4 екв.) та 2-флуоропроп-2-еноілхлорид (200 мг, 1,84 ммоль, 5,43 екв.) в ДХМ (2,0 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,05 95 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; ВОс: 55 95-83 95, 12 хв). Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5|Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 472, 120 мг, 217 мкмоль, дві стадії 62 95 вихід, 98,9 9о чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ,
М--1|: 548. 1Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б : 7,11 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,01-6,91 (м, 2Н), 5,52-5,32 (м, "Н), 5,26 (дд, У-3,2, 16,8 Гц, 1Н), 5,08-4,70 (уш. с., 1Н), 4,39 (дд, 9-52, 10,4 Гц, 1Н), 4,25-4,02 (м, 5Н), 3,97 (д, 9-12,8
Гц, 1Н), 3,43-3,73 (уш. с., 1Н) 3,32 (д, 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,25-3,16 (м, 1Н), 3,15-3,02 (м, ЗН), 3,01-2,91 (м, 1Н), 2,90-2,80 (м, 2Н) 2,79-2,60 (м, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,31-2,28 (м, 7Н), 2,13-1,97 (м, 1Н), 1,90-1,70 (м, ЗН).
Приклад 473 (в)
СІ те, М
Ме с З
М
Фо
М Ж «2, 8)
І 7 М,
М
2-М25)-1-(2-хлоропроп-2-еноїіл)-4-І7-(2,3-диметилфеніл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил
3 / (СОС), о ---Щжх-- дхм ) ( но а 259С, 0,5 год с сі
Вос о
Н (о сі ра .. іч ,
Ме г ) ме І сі сі ее
М тек М 40966 - в М б 20 «сов год. сої лвтоов год хом ві стадії 1 95 " а, й а, що Фе | а,
Х ра М / 2г-хлороакрилоїлхлорид. Розчин 2-хлоропроп-2-енової кислоти (400 мг, 3,76 ммоль, 1,0 екв.) та (СОСІ|2 (715 мг, 5,63 ммоль, 493 мкл, 1,50 екв.) в ДХМ (1,0 мл) перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакційну суміш не очищали та використовували безпосередньо для наступній стадії
Стадія А: 00 2-(25)-4-(7-«2,3-диметилфеніл)-2-(((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(2,3- диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 73, 400 мг, 695 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (0,50 мл) додавали
ТФК (3,08 г, 27,0 ммоль, 2,0 мл, 38,9 екв.). Суміш перемішували при 20 С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш концентрували та доводили насиченим водним розчином МансСоз до рн-7, потім екстрагували ДХМ (5,0 мл х 3). Органічний шар сушили над Ма5О4, фільтрували та концентрували.
Продукт 2-(25)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил (400 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтого масла та використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія в: 2-К25)-1-(2-хлоропроп-2-еноїіл)-4-І7-(2,3-диметилфеніл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іліацетонітрила (300 мг, 631 мкмоль, 1,0 екв.) та ОІЕА (245 мг, 1,89 ммоль, 330 мкл, 3,0 екв.) в ДХМ (1,0 мл) додавали 2-хлоропроп-2-еноілхлорид (236 мг, 1,89 ммоль, 3,0 екв.) при -78 "С. Суміш перемішували при -78 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в суміш додавали насичений водний розчин Мансоз (2,0 мл) та екстрагували ЕА (10,0 мл х 3). Отриманий продукт очищали препаративною
ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,05 95 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Во: 53 Оо- 8395, 12 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-1-(2-хлоропроп-2-еноіл)-4-(7-(2,3- диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-іліацетонітрил (Приклад 473, 4,72 мг, 8,35 мкмоль, дві стадії 1 90 вихід, 99,8 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 564.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,11 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,98-6,94 (м, 2Н), 5,86-5,78 (м, 1Н), 5,77-5,72 (м, 1Н), 5,15-4,78 (м, 1Н), 4,45-4,30 (м, 1Н), 4,21-4,12 (м, 1Н), 4,10-4,03 (м, ЗН), 3,96 (уш. д., 9У-12,4 Гц, 2Н), 3,30 (уш. дд, 9-32, 13,6 Гц, 1Н), 3,23-3,04 (м, 4Н), 3,04-2,54 (м, 6Н), 2,50 (уш. с., ЗН), 2,34-2,23 (м, 7Н), 2,12- 2,02 (м, 1Н), 1,91-1,66 (м, ЗН).
Приклад 474 он т ран й (й З
М со
М Ж р (5) шо,
Фі ! 8 й
2-((5)-1-(4-гідроксибут-2-іноїл)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил ї- ї сЬх . ! що що що
М М Ра/С, Меон м
Ра,(дба)», Вирпов Стотомномеен об т осот | в овес год "хм
НМ ето 469 м ето п» М | рр
Кк й Фі С 8 і 8 й
Он
ОотТвоМ5 т о дк ана
Ме й З он М 1. М5СІ, ОЇ1ЕА, 0 оС, 20 год ----л щвал ЗХ М 2. 25-80 9С, 12 год | Ж в) 196 М ря та,
М - М,
М
Ф й
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До суміші бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-
І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси1|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (Проміжна сполука 65, 1 г, 1,58 ммоль, 1 екв.) та 1-бромонафталена (655 мг, 3,16 ммоль, 440 мкл, 2 екв.) в толуолі (20 мл) додавали Раз(ара)З (145 мг, 158 мкмоль, 0,1 екв.), КиРпов (148 мг, 316 мкмоль, 0,2 екв.), С520Оз (1,55 г, 4,75 ммоль, З екв.) однією порцією. Суміш дегазували та продували М2 З рази, потім нагрівали до 90 "С та перемішували протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли водою (15 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (50 мл х 1), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,1 95 ТФК)/ацетонітрилі. Бажані фракції збирали та нейтралізували насиченим розчином Мансоз (6 мл) та екстрагували етилацетатом (100 мл х 2). Відокремлені органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сполуку бензил (25)-2-(ціанометил)-4-І2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (515 мг, 726 мкмоль, 45,9 95 вихід, 89,1 95 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-11: 632.
Стадія В: 2-(25)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|Іпіримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|двцетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (1 г, 1,58 ммоль, 1 екв.) в МеОнН (60 мл) додавали Ра/С (500 мг, 10 9о чистота) та МНз-Меон (2095, 50 мл) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували Нг три рази. Суміш перемішували в атмосфері Неа (15 фунт/кв. дюйм) при 25"С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Сполуку 2-(25)-4-(2-(І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (680 мг, 1,26 ммоль, 80 95 вихід, 92,3 95 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС ГЕСІ, М'н11: 498.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 8,26-8,19 (м, 1Н), 7,89-7,83 (м, 1Н), 7,60 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,53-7,47 (м, 2Н), 7,43 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,16-7,12 (м, 1Н), 4,41 (дд, У-5,2, 10,8 Гц, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 4,16 (дд, 9-72, 10,8 ГЦ, 1Н), 4,01 («уш. д., У-12,4 Гц, 1Н), 3,95-3,82 (м, 1Н), 3,44-3,21 (м, ЗН), 3,18-2,97 (м, 4Н), 2,95-2,76 (м,
ЗН), 2,74-2,63 (м, 1Н), 2,55 (дд, 9У-1,2, 5,6 Гц, 2Н), 2,51-2,46 (м, ЗН), 2,33-2,22 (м, 1Н), 2,12-1,99 (м, 1Н), 1,88-1,80 (м, ЗН).
Стадія С: 2-((25)-1-(4-гідроксибут-2-іноїл)-4-І2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 4-Ітрет- бутил(диметил)сіліл|оксибут-2-инової кислоти (172 мг, 803 мкмоль, 2 екв.) та ОІЕА (155 мг, 1,21 ммоль, 210 мкл, З екв.) в МесСмМ (5 мл) додавали М5СІ (92,1 мг, 803 мкмоль, 62,2 мкл, 2 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 20 хв, до суміші додавали 2-(25)-4-(2-І(25) -1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (200 мг, 402 мкмоль, 1 екв.) та суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Потім реакційну суміш нагрівали до 80 С та перемішували протягом 10 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма»5О»х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Воб5іоп сгееп 005 150730 5 мкм; рухома фаза:
Івода (0,225 95 МК)-АСМІ|; Во: 25 95 - 45 95, 10 хв) та додатково очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (колонка: Рпепотепех бетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,05 9о гідроксид амонію об/об) - АСМІ; Во»: 45 95 - 75 95, 12 хв). Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-1-(4-гідроксибут-2-іноїл)-4-(2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іавцетонітрил (Приклад 474, 1,43 мг, 2,39 мкмоль, 1 95 вихід, 96,7 9о чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма-11: 580.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 8,22 (д, 9-68 Гц, 1Н), 7,90-7,82 (м, 1Н), 7,61 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,55- 7,47 (м, 2Н), 7,44 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 5,26-4,89 (м, 1Н), 4,60-4,34 (м, 4Н), 4,33-4,16 (м,
ЗН), 4,14-3,96 (м, 1Н), 3,95-3,80 (м, 1Н), 3,78-3,50 (м, 2Н), 3,50-3,28 (м, 2Н), 3,27-3,07 (м, ЗН), 3,06-2,82 (м,
ЗН), 2,80-2,64 (м, 2Н), 2,51 (д, 9-12,4 Гц, ЗН), 2,38-2,24 (м, 1Н), 2,14-2,00 (м, 1Н), 1,97-1,85 (м, 2Н).
Приклад 475 р р о р ранах
М со
М Ж 2, 8)
М 07 не,
М і і 2-К25)-4-І2-(І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|-1-(2,3,3-тридейтеропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|ацетонітрил
Зо р р «Ж р
Н ра М рах Мо г З
МС (8) р р
С З | м
М (в)
Хе " Фо
Ї з ЖД - 11014144 ж М - ВВ)
М ХК ран М5СІ,ОІЕА, МесМ М (в "
Ці м о Я, 5-80 9С, 13,5 год М
М 20965 вихід / сі й
Стадія А: 000 2-(25)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл|-1-(2,3,3-тридейтеропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину дейтерованого 2,3,3-тридейтеропроп-2-еноата (68,8 мг, 904 мкмоль, З екв.) та ОІЕА (234 мг, 1,81 ммоль, 315 мкл, 6 екв.) в
Мескм (3 мл) додавали М5СЇІ (69,1 мг, 603 мкмоль, 46,7 мкл, 2 екв.) при 5 "С протягом 0,5 год. До отриманої реакційної суміші додавали 2-|((25)-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ідадцетонітрил (150 мг, 301 мкмоль, 1 екв.). Реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 1 год. Потім реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (0,5 мл). Суміш залишку очищали препаративною
ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150"25мм'"1Омкм;рухома фаза: Івода (0,05 95 гідроксид амонію об/об)-
АСМІ;Вою: 50 95-80 905,12 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-Ц(25)-4-І2-((25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2,3,3-тридейтеропроп-2- еноіл)піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (Приклад 475, 34,2 мг, 60,2 мкмоль, 20 95 вихід, 97,7 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 555.
ІН ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б - 8,28-8,16 (м, 1Н), 7,91-7,83 (м, 1Н), 7,63 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,56- 7,48 (м, 2Н), 7,45 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 5,28-4,94 (м, 1Н), 4,41 (дд, У-5,2, 10,8 Гц, 1Н), 4,36-4,24 (м, 2Н), 4,23-4,11 (м, 2Н), 4,04 (уш. д., 9У-11,6 Гц, 2Н), 3,73-3,25 (м, ЗН), 3,22-2,74 (м, 7Н), 2,69 (тд, 9-6,4, 13,2 Гц, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,36-2,24 (м, 1Н), 2,15-2,02 (м, 1Н), 1,83-1,77 (м, ЗН).
Приклад 476 й )
М
СГ
ТТ, М
Ме С З
М
Фо
М Ж а, (5) ши,
М
/ 2-М25)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|-1-Е)-4-(3-флуоропіролідин-1-іл)бут-2-еноїл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил
Вг
Вг (СОС), ДХМ ----» (в) о 70 90, 12 год о он
СІ
(Е)-4-бромбут-2-еноїлхлорид
Вг
Вос Ве о є у Ме г З о | м» Ф ! | С сі М
СС НеСідіоксан, діоксан | р
Ж 0 оС, 0,5 год М - В) піридин, ДХМ й
М ХК ов М але оС, 0,5 год Й | Ж в
М о - ит, я, Он; шо, 7 / 4 у
М і три в! що
М М нН ----- - -
К.СО,, КІ, ДХМ | тем 0 оС, 0,5 год три стадії 5695 М Ж Шк,
М (в) ій
М
/
Введення: (Е)-4-бромобут-2-еноілхлорид. Розчин (Е)-4-бромобут-2-енової кислоти (1,0 г, 6,06 ммоль, 1,0 екв.) в (СОСІ)2 (14,5 г, 114 ммоль, 10,0 мл, 18,9 екв.) та ДХМ (10,0 мл) перемішували при 70" протягом 2 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску. Продукт (Е)-4- бромобут-2-еноілхлорида (1,0 г, неочищений) отримували у вигляді жовтого масла. Неочищену сполуку використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія А: 2-К25)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(2,3- диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (Проміжна сполука 73, 200 мг, 347 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (2,0 мл) додавали НСі:-діоксан (4,0 М, 2,0 мл, 23,0 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок доводили до рН-7 насиченим водним розчином МансСОз та екстрагували ЕА (5,0 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10,0 мл), сушили над Маг250Ом, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Продукт 2-(25)-4-(7-(2,3- диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил (160 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія в: 2-(25)-1-КЕ)-4-бромобут-2-еноіл)|-4-І(7-(2,3-диметилфеніл)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-
іл|піперазин-2-іліацетонітрила (160 мг, 336 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (6,0 мл) додавали Ру (532 мг, 6,73 ммоль, 543 мкл, 20,0 екв.) та (Е)-4-бромобут-2-еноілхлорид (246 мг, 1,35 ммоль, 4,0 екв.) в ДХМ (2,0 мл).
Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали
Меон (5,0 мл) при 0 "С, а потім концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Продукт 2-
М25)-1-КЕ)-4-бромобут-2-еноїілі|-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (200 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтого масла та використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ,
М-11: 622.
Стадія с: 2-К25)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-КЕ)-4-(3-флуоропіролідин-1-іл)бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-((25)-1-КЕ)-4-бромобут-2-еноіл|-4-І(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|іацетонітрила (200 мг, 321 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (3,0 мл) додавали КгСОз (88,8 мг, 642 мкмоль, 2,0 екв.), К! (2,67 мг, 16,1 мкмоль, 0,05 екв.) та 3- флуоропіролідин (403 мг, 3,21 ммоль, 10,0 екв., НСІ соль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год.
Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку.
Залишок доводили до рН-7 насиченим водним розчином МанНсСОз та екстрагували ЕА (10,0 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20,0 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм;рухома фаза: (|вода(0,04 95МНзНгО)-АСМІ;ВоОо: 60 Ов- 84 95,10 хв). Залишок концентрували при зниженому тиску, а потім ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5|Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-(3-флуоропіролідин-1-іл)бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 476, 123 мг, 193 мкмоль, 56 905 вихід за три стадії, 99,2 9о чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма11: 631.
ІН ЯМР (400МГЦц, Хлороформ-4а) б 7,16-7,07 (м, 1Н), 7,02-6,92 (м, ЗН), 6,59-6,41 (м, 1Н), 5,31-5,10 (м, 1Н), 5,09-4,46 (м, 1Н), 4,38 (дд, 9-4,8, 10,4 Гу, 1Н), 4,26-3,83 (м, 6Н), 3,80-3,45 (м, 1Н), 3,42-3,24 (м, ЗН), 3,23-3,15 (м, 1Н), 3,14-3,03 (м, ЗН), 3,02-2,83 (м, 4Н), 2,82-2,62 (м, 4Н), 2,54-2,49 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,32- 2,26 (м, 6Н), 2,25-2,17 (м, 1Н), 2,16-2,09 (м, 1Н), 2,08-2,02 (м, 1Н), 1,92-1,78 (м, 4Н).
Приклад 477
Зо р р о р ай
М се
М Ж 08) воша;
СІ М і й 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-(2,3,3-тридейтеропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил в) в) «Ж в)
Н зу ри в) о й г З
Мо (5)
С «Ж !
М в) о тем м в7 се нн М Ж пив) со ра М5СІОЕА, Месм м'о
М о 5-80 С, 13,5 год М сі М ве ч / 8 і З
Стадія А: 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2,3,3-тридейтеропроп-2-еноіл)піперазин-2-іліІацетонітрил. До розчину дейтерованого 2,3,3-тридейтеропроп-2-еноата (56,6 мг, 744 мкмоль, З екв.) та ОІЕА (481 мг, 3,72 ммоль, 648 мкл, 15 екв.) в АСМ (3 мл) додавали М5СІ (56,8 мг, 496 мкмоль, 38,4 мкл, 2 екв.) при 5 "С, суміш перемішували при 5 "С протягом 0,5 год. Потім до суміші додавали 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|іацетонітрил (Проміжна сполука 71, 150 мг, 248 мкмоль, 1 екв., 2 НСІ), отриману суміш перемішували при 5 "С протягом 1 год. Потім суміш нагрівали до 80 "С та перемішували при 80 "С протягом 12 год. В суміш додавали воду (0,5 мл). Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех бСетіпі 150725 мм"10 мкм;рухома фаза: (вода (0,05 95 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Воо: 50 95 - 80 95, 10 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2,3,3-тридейтеропроп-2-еноіл)піперазин-2-ілІіацетонітрила (Приклад 477, 13,0 мг, 21,6 мкмоль, 9 905 вихід, 98,2 9о чистота) у вигляді не зовсім білої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Ма1|: 589.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,76 (уш. д., 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,62 (т, 9У-7,6 ГЦ, 1Н), 7,53 (д, 9-72 Гц, 1Н), 7,45 (тд, 9-8,0, 13,2 ГЦ, 1Н), 7,34 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,26-7,18 (м, 1Н), 5,10 (уш. с., 1Н), 4,49-4,33 (м, 2Н), 4,21-4,01 (м, ЗН), 3,96-3,79 (м, 2Н), 3,60 (уш. д., У-6,8 Гц, 1Н), 3,44 (уш. д., 9У-13,6 Гц, 1Н), 3,32-2,97 (м, 5Н), 2.,88-2,53 (м, АН), 2,48 (д, У-2,8 Гц, ЗН), 2,29 (уш. д., У-8,8 Гц, 1Н), 2,11-2,00 (м, 1Н), 1,87-1,71 (м, ЗН).
Приклад 478 (в)
Е ри М
Ме С З
М
Фо
М Ж .., 8)
Ошя,
СІ М
Ф й 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Ііацетонітрил
З / (сосі),, ДХМ З / ----- ---»- 259,2 год н Е ч,, о, н ме г ); ( м Ф
М СІ Е в со ОІЕА, пе -40 С с ф і а, щ а,
С сі ра у ра
І0167| 2-флуоропроп-2-еноілхлорид. До розчину 2-флуоропроп-2-енової кислоти (400 мг, 4,44 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (4 мл) додавали (СОСІ)2 (846 мг, 6,66 ммоль, 583 мкл, 1,5 екв.) та ДМФА (32,5 мг, 444 мкмоль, 34,2 мкл, 0,1 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для видалення частки розчинника та отримання залишку в ДХМ. Сполуку 2-флуоропроп- 2-еноілхлорида (400 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтої рідини та використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія А: 00 2-Ц(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-|(7-(8- хлоро-1-нафтил)-2-|(25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (300 мг, 528 мкмоль, 1 екв., НСІ) в ДХМ (5 мл) додавали ОІЕА (1,73 г, 13,4 ммоль, 2,33 мл, 25,4 екв.) та 2-флуоропроп-2-еноілхлорид (286 мг, 2,64 ммоль, 5 екв.) в ДХМ (5 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІгОз, Дихлорометан/Метанол - 10/1- 10/1). Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150 "7 25 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,05 95 гідроксид амонію об/об) - АСМІ; Воо: 55 95 - 85 90, 12 хв). Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка:
Рпепотепех Зупегді С18 150 " 30 мм " 4 мкм; рухома фаза: (вода (0,225 95 МК) - АСМІ; Вов: 20 Фо - 50 95, 10,5 хв). Залишок концентрували при зниженому тиску для видалення АСМ, а потім ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (Приклад 478, 24,1 мг, 36,7 мкмоль, 7 95 вихід, 99,1 95 чистота, МК) отримували у вигляді коричневої твердої речовини.
Умови СФХ: "АО-35 3 5 40 З МЛ Колонка: Спігавїрак АО-3 100 х 4,6 мм В.Д., З мкм Рухома фаза: метанол (0,05 95 ДЕА) в СО» від 5 95 до 40 95 Швидкість потоку: Змл/хв Довжина хвилі: 220 нм".
ІН ЯМРЕ (400 МГЦ, оцтова кислота) б - 7,82 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,56 (д, 927,6 Гц, 1Н), 7,49 (т, У9-7,6 Гц, 1Н), 7,41-7,30 (м, 2Н), 5,58-5,25 (м, 2Н), 5,17-4,59 (м, 4Н), 4,57-4,28 (м, ЗН), 4,24-3,78 (м, 4Н), 3,67-3,13 (м, 7Н), 3,08 (уш. д., 9-24 Гц, ЗН), 2,98 (уш. д., 9-64 Гц, 1Н), 2,83-2,61 (м, 1Н), 2,45-2,29 (м, 1Н), 2,24-2,08 (м, ЗН).
Зо
Приклад 479
Е є (в) ра М
Мо (5)
М
Фо
М Ж у, (5)
Ще І щі І;
СІ М
Ф й 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4- а|Іпіримідин-4-іл|І-1-КЕ)-4-флуоробут-2-еноіл|піперазин-2-іліІацетонітрил
Хе. з» Ї - 6 Б: -- отя Ї (Е) АдЕ ря Вг Хе, маон Хе, то Месм,25ос, ад 0770То 4 й тТгФ/НО, йо 4 Й 259С,2 год дві стадії 4695
Е є (в) 0 Ж 7 т, с) неї ри М
Ме "га
М (в) ве Е М с ЖК
Ж в) - - є4 ж Я х - ---- Є --.» М
М в рат М5СІ, Ру, МеСМ
Фі м о 0-25 С, 13 год М АХ ов 1495 М (в) "
І У
/ Ффи ! 8 й
Стадія А: етил (Е)-4-флуоробут-2-еноат. Суміш етил (Е)-4-бромобут-2-еноат (2,00 г, 10,4 ммоль, 1,43 мл, 1,00 екв.) та АДЕ (3,94 г, 31,1 ммоль, 674 мкл, 3,00 екв.) в ацетонітрилі (20,0 мл) перемішували при 25"Сб протягом 12 год. Суміш фільтрували та промивали ТГФ (10,0 мл), потім концентрували при зниженому тиску з отриманням етил (Е)-4-флуоробут-2-еноата (2,50 г, неочищений) у вигляді жовтого масла та використовували його на наступній стадії без подальшого очищення.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б -7,04-6,89 (м, 1Н), 6,12 (кв.д., 922,0, 16,0 Гц, 1Н), 5,14-4,94 (м, 2Н), 4,22 (кв, 9-68 Гц, 2Н), 1,30 (т, 9-6,8 Гц, ЗН).
Стадія В: (Е)-4-флуоробут-2-енова кислота. Суміш етил (Е)-4-флуоробут-2-еноата (010 г, неочищений) та Маон (121 мг, 3,03 ммоль) в ТГФ (1,00 мл) та НгО (1,00 мл) перемішували при 2570 протягом 2 год. Значення рН доводили до 1-3 за допомогою НС (1М, 5,00 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл), органічний шар сушили над Маг50О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням (Е)-4-флуоробут-2-енової кислоти (0,02 г, 192 ммоль, дві стадії 46 95) у вигляді жовтого масла та використовували його на наступній стадії без подальшого очищення.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-й) б - 8,37-7,31 (м, 1Н), 7,15-7,01 (м, 1Н), 6,15 (дд, 9У-1,6, 16,0 Гц, 1Н), 5,22-4,96 (м, 2Н).
Стадія С: 0 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-КЕ)-4-флуоробут-2-еноіл|піперазин-2-іл|дцетонітрил. До розчину /(Е)-4- флуоробут-2-енової кислоти (7,32 мг, 70,4 мкмоль, 2 екв.) та Ру (8,35 мг, 106 мкмоль, 8,52 мкл, 3,00 екв.) в ацетонітрилі (1,00 мл) додавали М5СІ (8,06 мг, 70,4 мкмоль, 5,45 мкл, 2,00 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 1 год., до суміші додавали 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (0,02 г, 35,2 мкмоль, 1,00 екв., НСІ). Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Суміш розбавляли водою (5,00 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 5,00 мл), органічний шар сушили над Маг50О»м, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: |вода (0,05 95 гідроксид амонію об/об) - АСМІ|; Во: 50 95 - 80 95, 12 хв). Бажану фракцію збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-ілІ|-1-(Е)-4-флуоробут-2- еноіл|піперазин-2-іліацетонітрила (Приклад 479, 3,01 мг, 4,82 мкмоль, 14 95 вихід, 98,9 95 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-11: 618.
ІН ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-4) 5 - 7,76 (уш. д., 9-8,0 Гц, 1Н), 7,62 (т, 9-7,2 ГЦ, 1Н), 7,53 (д, 9-72
Гц, 1Н), 7,45 (тд, 9У-7,6, 12,8 Гц, 1Н), 7,34 (т, У9-7,6 Гц, 1Н), 7,26-7,17 (м, 1Н), 7,09-6,91 (м, 1Н), 6,59 (уш. д., 9-15,6 Гц, 1Н), 5,19-5,05 (м, 2Н), 4,49-4,36 (м, 2Н), 4,22-3,79 (м, 5Н), 3,76-2,96 (м, 8Н), 2,92-2,55 (м, 4Н), 2,А8 (д, 9-24 Гц, ЗН), 2,29 (уш. д., У-9,6 Гц, 1Н), 2,06 (уш. д., У-10,0 Гц, 1Н), 1,83-1,71 (м, ЗН).
Приклад 480 4 )
М є (в) ри М
Ме ( З
М
Фо
М Ж е., (5) вОшя;
СІ М
Ф й 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-(3-флуоропіролідин-1-іл)бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Вг Вг ' (сосі)» ДХМ о є --------7-0 о ( і 60 9С,12 год ! он СІ в
Вг (І
Нн Ве о, рами Е
Шо С ) щі ра с щ. чаша ом Стели дм І --елтви є піридин, ДХМ КоСО,, КІ, ДХМ З)
М | р ра оло,т тод СС вихід на двох стадіях: 67 В і сі є; " ах - ем 8 / Фо: ГУ в
ДИ се
Введення: (Е)-4-бромобут-2-еноїлхлорид. До розчину (Е)-4-бромобут-2-енової кислоти (930 мг, 5,64 ммоль, 1,0 екв.;) в ДХМ (2,0 мл) додавали (СОСІ)2 (2,90 г, 22,9 ммоль, 2,0 мл, 4,05 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску. Продукт (Е)-4-бромобут-2-еноілхлорида (650 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтого масла та використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія А: 0 2-(25)-1-КЕ)-4-бромобут-2-еноїілі|-4-І(І7-(8-хлоро- 1-нафтил)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (д-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (Проміжна сполука 71, 150 мг, 282 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (3,0 мл) додавали Ру (446 мг, 5,64 ммоль, 455 мкл, 20,0 екв.) та (Е)-4-бромобут-2-еноілхлорид (207 мг, 1,13 ммоль, 4,0 екв.) в ДХМ (1,0 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Продукт 2-(25)-1-КЕ)-4- бромобут-2-еноіл|-4-(7-(8-хлоро- 1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|дцетонітрил (150 мг, неочищений) отримували у вигляді коричневого масла та використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМСО ГЕСІ, М-н11: 680.
Стадія в: 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-КЕ)-4-(3-флуоропіролідин-1-іл)бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину. 2-(25)-1-КЕ)-4-бромобут-2-еноіл|-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (150 мг, 221 мкмоль, 1,0 екв.) в ДХМ (10,0 мл) додавали К2СОз (366 мг, 2,65 ммоль, 12,0 екв.), КІ (1,83 мг, 11,0 мкмоль, 0,05 екв.) та 3- флуоропіролідин (277 мг, 2,21 ммоль, 10,0 екв., НСІ). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок доводили до рН-7 насиченим водним розчином МанНсСОз та екстрагували ЕА (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма»5О, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: |вода (0,04 95МНз.НгО)-АСМІ; Вос: 60 90-84 95, 10 хв). Залишок концентрували при зниженому тиску, а потім ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-(3-флуоропіролідин-1-іл)бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 480, 9,67 мг, 14,0 мкмоль, 6 95 вихід, 99,2 95 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ман1|: 687.
ІН ЯМР (400МГу, Хлороформ-9) б 7,76 (уш. д., 9-8,0 Гц, 1Н), 7,62 (т, 927,8 Гц, 1Н), 7,26 (уш. д., 9-72
Гц, 1), 7,49-7,40 (м, 1Н), 7,34 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,27-7,17 (м, 1Н), 7,05-6,92 (м, 1Н), 6,57-6,42 (м, 1Н), 5,32- 5,11 (м, 1Н), 5,10-4,50 (м, 1Н), 4,47-4,35 (м, 2Н), 4,19-4,00 (м, 2Н), 3,95-3,75 (м, 2Н), 3,65-3,55 (м, 1Н), 3,47- 3,28 (м, ЗН), 3,24-3,05 (м, 4Н), 3,04-2,86 (м, АН), 2,85-2,71 (м, 2Н), 2,70-2,50 (м, ЗН), 2,47-2,45 (м, ЗН), 2,32- 2,15 (м, 2Н), 2,14-2,02 (м, 2Н), 1,87-1,67 (м, 4Н).
Приклад 481
АХ
М є (в) ря М
Ме ( З
М
Фо
М Ж 38) вОше,
СІ М
Ф й 2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-Е)-4-(3-флуороазетидин-1-іл)бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил о (в і оксилілхлорид і ху он СМ, 60 сс, 12 год й сі в
М
. 9
Мо С (в) рана (8) се Неї діоксан се 1. в ме С - « -«4« 2 - 6 Ж ( -- м о м діоксан 25 9С, 0,5 год | Ру, ДХМ, ОТО : р р Чу; чи зон во о су сі М / к,со,, КІ, ДХМ во М/о о;
Ф / 0-25 оС, 12 год сі М дві стадії: 695 Ф /
Введення: (Е)-4-бромобут-2-еноілхлорид. До розчину (Е)-4-бромобут-2-енової кислоти (1 г, 6,06 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (5,0 мл) додавали оксалілдихлорид (7,25 г, 57,1 ммоль, 5,0 мл, 9,4 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням (Е)-4-бромобут-2-еноілхлорида (850 мг, неочищений) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія А: Проміжна сполука 71, 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(8- хлоро-1-нафтил) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (310 мг, 414 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (4,0 мл) додавали
НсСі/діоксан (4,0 М, 4,0 мл, 39,0 екв.) при 25 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин МансСоз (20,0 мл), а потім екстрагували ЕА (3 х 40,0 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином Масі
(100,0 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували з отриманням залишку 2-((25)-4-|7-(8- хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (250 мг, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС Г(ЕСІ, М-1): 532.
Стадія в: 2-М25)-4--7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-(3-флуороазетидин-1-іл)бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину /2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іліїіацетонітрила (Проміжна сполука 71, 150 мг, 282 мкмоль, 1,0 екв., неочищений) в ДХМ (6,0 мл) додавали Ру (446 мг, 5,6 ммоль, 455 мкл, 20,0 екв.) та (Е)-4-бромобут-2- еноілхлорид (207 мг, 1,2 ммоль, 4,0 екв., неочищений) в ДХМ (1,0 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Потім додавали КгСОз (779 мг, 5,6 ммоль, 20,0 екв.), КІ (4,6 мг, 28,2 мкмоль, 0,1 екв.) та 3- флуороазетидин (472 мг, 4,2 ммоль, 15,0 екв., НСІ) при 0 "С. Потім суміш перемішували при 2570 протягом 12 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза:
Івода (10,0 мм МНаНСО»з)-АСМІ; Воо: 55 90-85 905, 10 хв.) та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-(Е)-4-(З3-флуороазетидин-1-іл)бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (Приклад 481, 10,8 мг, 15,7 мкмоль, 6 90 вихід, 98 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 673.
Умови СФХ: 100 9о е.н.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 7,77 (д, 928,0 Гц, 1 Н), 7,63 (т, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 7,54 (ді 9-72 Гц, 1 Н), 7,50-7,А3 (м, 1 Н), 7,35 (т, 9-7,8 Гц, 1 Н), 7,26-7,21 (м, 1 Н), 6,89 (д, У-15,2 Гц, 1 Н), 6,42 (д, 9-14, Гц, 1 Н), 5,26-4,62 (м, 1 Н), 5,11 (т, 9У-5,2 Гц, 1 Н), 4,80-4,37 (м, 2 Н), 4,20-4,08 (м, 2 Н), 3,92 (уш. д., У-17,6 Гц, 1 Н), 3,86-3,71 (м, З Н), 3,60 (с, 1 Н), 3,52-3,47 (м, 1 Н), 3,45-3,33 (м, 1 Н), 3,28-3,21 (м, З Н), 3,16-3,11 (м, З Н), 3,03 (дд, У-8,4, 16,8 Гц, 1 Н), 2,82-2,60 (м, 4 Н), 2,49 (д, 9-28 Гц, З Н), 2,37-2,25 (м, 1 Н), 2,09-2,03 (м, 1 Н), 1,86-1,83 (м, 1 Н), 1,78-1,76 (м, З Н).
Приклад 482
ТМ, є (в) те, М
Ме (е З
М
Фо
М Ж о, (5)
Що І 5 МО,
СІ М
Ф й
Зо 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-(метил(2,2,2-трифлуороетил)аміно|бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|іацетонітрил (в) й о ! схе ДЖ оксилілхлорид о АФД !
Ве ще - НВ Я
М і
У оно дю об год й сі
Вг а це. в б о, раки М ме7 5 й С З ЇЇ С З м7 і т во До Ї С 3
М чи Мото 2со; | й вОшя; Сх ЛО тент С о, зшИИ в о
Введення: (Е)-4-бромобут-2-еноілхлорид. Розчин (Е)-41-бромобут-2-енової кислоти (600 мг, 3,64 ммоль, 1,0 екв.) в (СОСІ)» (10,2 г, 80,0 ммоль, 7,0 мл, 22,0 екв.) та ДХМ (7,0 мл) перемішували при 70 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували з отриманням (Е)-4-бромобут-2- еноілхлорида (500 мг, неочищений) у вигляді жовтого масла. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія А: 0 2-((25)-1-КЕ)- 4-бромобут-2-еноіл|-4-(7-(в-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (д8-хлоро-1-нафтил) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (100 мг, 188 мкмоль, 1,0 екв.) та піридину (119 мг, 1,50 ммоль, 121 мкл, 8,0 екв.) в ДХМ (2,0 мл) додавали (Е)-4-бромобут-2-еноїлхлорид (138 мг, 752 мкмоль, 4,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували з отриманням 2-К25)-1-К(Е)- 4-бромобут-2-еноіл|-4-І7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|((25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІідацетонітрила (130 мг, неочищений) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М--н1|: 678, 680.
Стадія В:ІО002-(25)-4-(7- (8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-(метил(2,2,2-трифлуороеєтил)аміно|бут-2-еноіл|піперазин-2- іл|ацетонітрил. До розчину /2-Ц(25)-1-КЕ)-4-бромобут-2-еноїл| / -4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|іІацетонітрила (128 мг, 189 мкмоль, 1,0 екв.), КоСОз (130 мг, 943 мкмоль, 5,0 екв.) та КІ (9,39 мг, 56,6 мкмоль, 0,30 екв.) в ДХМ (3,0 мл) порціями додавали 2,2,2-трифлуоро-М-метил-етанамін (213 мг, 1,88 ммоль, 10,0 екв.). Суміш перемішували при 0-25"С протягом 12 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску. Отриманий продукт очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: |вода (0,04 95 МНз.Нг2О)-АСМІ; Во: 70 905-100 95, 10 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-4-(7- (8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-(Е)-4-(метил(2,2,2-трифлуороетил)аміно|бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|іацетонітрил (Приклад 482, 2,87 мг, 3,84 мкмоль, 2 9о вихід, 95 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ,
МА11: 711.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,76 (уш. д., 9-7,6 Гц, 1Н), 7,62 (т, 9-7,6 ГЦ, 1Н), 7,53 (д, 9-72 Гц, 1Н), 7,49-7,40 (м, 1Н), 7,34 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,27-7,18 (м, 1Н), 6,95-6,79 (м, 1Н), 6,54-6,38 (м, 1Н), 5,12-4,50 (м, 1Н), 4,48-4,35 (м, 2Н), 4,24-3,99 (м, ЗН), 3,96-3,78 (м, 2Н), 3,77-3,64 (м, 1Н), 3,61-3,53 (м, 1Н), 3,52-3,34 (м, ЗН), 3,33-2,97 (м, 7Н), 2,92-2,76 (м, 1Н), 2,75-2,65 (м, 1Н), 2,63-2,55 (м, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,49 (уш. д., 93,2 Гц, ЗН), 2,35-2,25 (м, 1Н), 2,13-1,99 (м, 1Н), 1,89-1,67 (м, ЗН).
Приклад 483
Он т ри М
Ме й З
М
Фо
М Ж 18)
Ф ши,
СІ М
Ф й 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4- а|Іпіримідин-4-іл|-1-(4-гідроксибут-2-іноїл)піперазин-2-ілІацетонітрил он отв5 т н рани М
Мо тв) ж ,, М й З о й Мо ІК
М он М
Ме МАТИ, ОІЕА - нж- 5- 5 5 5 5 5 х -Ьж-х- -х " | Ж р ДМФА, 0-25 си год | М ше Ошаа; / СІ М 8 Фе й
Стадія А: 2-Щ25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|Ї(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-а|піримідин-4-іл|-1-(4-гідроксибут-2-іноїл)піперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину /4-Ігтрет- бутил(диметил)сіліл|оксибут-2-инової кислоти (129 мг, 564 мкмоль, 1,50 екв.) та ОІЕА (194 мг, 1,50 ммоль, 262 мкл, 4,00 екв.) в ДМФА (2,00 мл) додавали НАТИ (214 мг, 564 мкмоль, 1,50 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 10 хв, до суміші додавали 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (0,20 г, 376 мкмоль, 1,00 екв.). Після перемішування при 25 "С протягом 12 год., суміш розбавляли етилацетатом (10,0 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 10,0 мл), сушили над Маг»5Ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії Івода (МК, 0,10 95)/ацетонітрилі|. Бажані фракції збирали, нейтралізували насиченим розчином гідрокарбонату натрію (5,00 мл) до рН » 7 та екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30,0 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ колонка:
Рпепотепех БЗупегді С18 15072510 мкм; рухома фаза: (вода (0,225 95, МК) - АСМІ; Во: 10 Фо - 40 95, 10 хв.
Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-4-(7-(в8-хлоро- 1-нафтил)-2-І((25)-1-метилпіролідин-2-іл|Іметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|-1-(4- гідроксибут-2-іноїл)піперазин-2-іліацетонітрила (Приклад 483, 10,1 мг, 15,3 мкмоль, 4,1 95 вихід, 99,6 95 чистота, МК) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Ма-1|: 614.
ІН ЯМР (400МГЦ, Оцтова кислота-а4) б - 7,82 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,56 (д, 9-7,6 Гу,
1Н), 7,49 (т, 97,6 Гц, 1Н), 7,42-7,31 (м, 2Н), 5,14-4,73 (м, 4Н), 4,70-4,23 (м, 5Н), 4,01-3,81 (м, ЗН), 3,80-3,51 (м, ЗН), 3,49-3,17 (м, 4Н), 3,09 (м, 5Н), 2,81-2,63 (м, 1Н), 2,45-2,34 (м, 1Н), 2,22-2,08 (м, ЗН).
Приклад 484
Е
Е є (в) те, М
Ме й З
М
Фо
М Ж с (5)
М - ІВ, і СІ ра 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|-1-КЕ)-4,4-дифлуоробут-2-еноіл|піперазин-2-іл|ацетонітрил
ТТ ТТ ман (в) он о (в)
Е авн, М5СІ, ТЕА є Е маон «у тод би Стевеуо 5 на -пнот є Зичу
Б 0-25С,4 год 25 оС, 16 год Е пору
Е дві стадії 4495 257С, 2 год Е 33 90
Е
Е п) ці ранах ранах о Ме (8)
Мо г З пе) ря Е м м є Иу
Е М
М ЕОСІ, НОВІ, сухий Ру | Ж - «Н- Й ' Ж М ро шт. (в 0-259С,2 год 15 хв що
М А У 28 96 Ще " о Я; сі М сі М Ї і й
Стадія 1: 4,4-дифлуоро-3-гідроксибутаноат. До розчину етил 4,4-дифлуоро-3-оксобутаноата (5,00 г, 30,1 ммоль, 1,00 екв.) в толуолі (150 мл) додавали Мавна (1,20 г, 31,7 ммоль, 1,05 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 25 "С протягом 4 год., суміш розбавляли водою (50,0 мл) при 0 "С та екстрагували етилацетатом (З х 100 мл). Екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 100 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням етил 4,4- дифлуоро-3-гідрокси-бутаноата (4,30 г, неочищений) у вигляді жовтого масла та використовували його на наступній стадії без подальшого очищення.
ІН ЯМР (400МГц, ДМСО-аб) б - 6,05-5,87 (м, 1Н), 5,86-5,72 (м, 1Н), 4,11-4,01 (м, 2Н), 2,57 (дд, 9-40, 15,6 ГЦ, 1Н), 2,38 (дд, -9,2, 15,6 Гц, 1Н), 1,21-1,17 (м, ЗН).
Стадія 2: етил (Е)-4,4-дифлуоробут-2-еноат. До розчину етил 4,4-дифлуоро-3-гідроксибутаноата (3,00 г, неочищений) в дихлорометані (20,0 мл) додавали ТЕА (1,81 г, 17,8 ммоль, 2,48 мл, ) та М5СІ (3,68 г, 321 ммоль, 2,49 мл) при 0 "С. Після перемішування протягом 4 год., до суміші додавали ТЕА (3,61 г, 35,68 ммоль, 4,97 мл, 2 екв.) 0 "С. Після нагрівання до 25"С та перемішування протягом 12 год., суміш розбавляли водою (10,0 мл), промивали НСІ (1М, 1 х 20,0 мл) та насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20,0 мл), сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням етил (Е)-4,4-дифлуоробут-2-еноата (1,40 г, 9,33 ммоль, дві стадії 44 95 вихід) у вигляді безбарвного масла, та використовували на наступній стадії з подальшою очисткою.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 6,81 (м, 1Н), 6,29 (дт, 922,8, 1,6 Гц, 1Н), 6,23 (дд, 9-40, 55,2 Гц, 1Н), 4,25 (кв, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,931 (т, 9-72 Гц, ЗН).
Стадія 3: (Е)-4,4-дифлуоробут-2-енова кислота. Суміш етил (Е)-4,4-дифлуоробут-2-еноата (1,30 г, 8,66 ммоль, 1,00 екв.) та Маон (1,39 г, 34,6 ммоль, 4,00 екв.) в ТГФ (5,00 мл) та НгО (5,00 мл) перемішували при 25"С протягом 2 год. Суміш підкислювали НСІ (2М, 20,0 мл) до рН-ї - 3 та екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням (Е)-4,4-дифлуоробут-2-енової кислоти (0,35 г, 2,87 ммоль, 33 95 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини та використовували її на наступній стадії без подальшого очищення.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 6,92 (м, 1Н), 6,32 (дтд, У-0,8, 2,8, 16,8 Гц, 1Н), 6,27 (дтд, 9-12, 54,8 Гц, 4,0, 1Н).
Стадія А: 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-КЕ)-4,4-дифлуоробут-2-еноіл|піперазин-2-іл|ацетонітрил. Суміш /(Е)-4,4- дифлуоробут-2-енової кислоти (68,8 мг, 564 мкмоль, 1,50 екв.), ЕОСІ (108 мг, 564 мкмоль, 1,50 екв.) та
НОВІ (50,8 мг, 376 мкмоль, 1,00 екв.) в Ру (З мл) перемішували при 0 "С протягом 15 хв, потім до суміші додавали 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Ііацетонітрил (Проміжна сполука 71, 0,20 г, 376 мкмоль, 1,00 екв.).
Після перемішування при 0 "С протягом 1 год. та 25 "С протягом 1 год., суміш розбавляли водою (10,0 мл), екстрагували етилацетатом (1 х 10,0 мл). Екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10,0 мл), сушили над Маг50О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (МК, 0,10 95)/ацетонітрилі|. Бажані фракції збирали та суміш нейтралізували насиченим розчином гідрокарбонату натрію (5,00 мл), екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30,0 мл), сушили над Маг50О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150 7 25 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,05 95 гідроксид амонію об/об) - АСМІ|; Во: 55 90 - 85 95, 12 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4,4-дифлуоробут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 484, 66,9 мг, 104 мкмоль, 28 95 вихід, 98,7 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--11: 636.
ІН ЯМР (400МГу, хлороформ-а) б - 7,76 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,62 (т, 97,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9-7,2 ГЦ, 1Н), 7,45 (тд, 97,6, 12,8 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (м, 1Н), 7,27-7,18 (м, 1Н), 6,88-6,71 (м, 2Н), 6,45-6,12 (м, 1Н), 5,17- 4,59 (м, 1Н), 4,55-4,41 (м, 1Н), 4,40-4,33 (м, 1Н), 4,21-3,69 (м, 5Н), 3,64-3,32 (м, 2Н), 3,31-2,97 (м, 5Н), 2,96- 2,52 (М, 4Н), 2,47 (д, 9-1,6 Гц, ЗН), 2,33-2,23 (м, 1Н), 2,11-2,00 (м, 1Н), 1,90-1,77 (м, ЗН).
Приклад 485 (в)
Ж ут, М й й З
М со
М Ж .., (8)
Роше,
СІ М й й
2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4- а|піримідин-4-іл|-1-(2-(метоксиметил)проп-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (9) о о гер равсо те р др Й ТЕА, МеоН бр р 259С, 2 год о м 259С, 16 год йо о 6496 З 7496
Ве (9) маон -- : Яд 2 я - 5 «бр тгФ,нОо 5-259С,2 год 7596 (в) (в)
М м т З те (в) Ме (в у)
М
«бр М хх
Ж НАТО, ОІЕА, ДХМ | й
М - 2,8) , , Ж
Моє -40- 259С, 2 год М ри згине, сі сі М а і і й
Стадія 1: 1-(2-(етоксикарбоніл)аліл)-1,4-діазабіцикло|2,2,2|октан-1-іумбромід. До етил о /-2- (бромометил)проп-2-еноату (15 г, 77,7 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (5 мл) додавали САВСО (10,5 г, 93,6 ммоль, 10,3 мл, 1,20 екв.) та отриману суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Осад, що утворився, фільтрували в атмосфері азоту. Осадок на фільтрі збирали з отриманням 1-(2-(етоксикарбоніл)аліл)-1,4- діазабіцикло(2,2,2|октан-1-іумброміда (15 г, 49,6 ммоль, 6495 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: етил 2-(метоксиметил)проп-2-еноат. Суміш 1-(2-(етоксикарбоніл)аліл)-1,4-діазабіцикло!|2,2.21 октан-1-іумброміда (15 г, 49,6 ммоль, 1 екв.) та ТЕА (10,5 г, 104 ммоль, 14,5 мл, 2,09 екв.) в МеОнН (150 мл) перемішували при 25 "С протягом 16 год. Розчинник концентрували при зниженому тиску (25 "С). Залишок розчиняли в ДХМ (40 мл), а потім промивали 5 95 водним розчином лимонної кислоти (1 х 40 мл) та насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (1 х 40 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску при 25"С з отриманням етил 2- (метоксиметил)проп-2-еноата (5,3 г, 36,8 ммоль, 74 9о вихід) у вигляді жовтої рідини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3: 2-(метоксиметил)проп-2-енова кислота. До розчину етил 2-(метоксиметил)проп-2-еноата (5,1 г, 35,4 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (71 мл) додавали розчин Маон (5,66 г, 142 ммоль, 4 екв.) в НгО (71 мл) при 5"б. Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, ТГФ випаровували при зниженому тиску. РН суміші доводили до З за допомогою 1 М НОСІ та екстрагували Е(ЮАс (3 х 70 мл).
Органічні шари сушили над Маг5О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2- (метоксиметил)проп-2-енової кислоти (3,4 г, 26,4 ммоль, 75 95 вихід, 90 95 чистота) у вигляді світло-жовтої рідини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 6,45 (д, У-1,2 Гц, 1Н), 5,98 (кв, 9У-1,6 Гц, 1Н), 4,16 (т, 9-1,2 Гц, 2Н), 3,42 (с, ЗН).
Зо Стадія А: 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-І(2-(метоксиметил)проп-2-еноіл|піперазин-2-іліІдцетонітрил. До розчину 2- (метоксиметил)проп-2-енової кислоти (175 мг, 1,50 ммоль, 2 екв.) та ОІЕА (389 мг, 3,01 ммоль, 524 мкл, 4 екв.) в ДХМ (8 мл) додавали НАТИи (429 мг, 1,13 ммоль, 1,5 екв.) при -40 "С. Після перемішування при - 40"С протягом 10 хв, до суміші додавали 2-(25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Проміжна сполука 71, 400 мг, 752 мкмоль, 1 екв.). Суміш перемішували при -40 "С протягом 20 хв, при 0 "С протягом 0,5 год. та при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, до суміші додавали воду (10 мл) та екстрагували ДХМ (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (АІгОз, ЕЮАс/МеоОнН 100/1-40/1) та очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: |вода (0,05 95 гідроксид амонію об/об) -
АСМІ; Воо: 50 95 - 80 90, 12 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-І(2-(метоксиметил)проп-2-еноіл|піперазин-2-іліацетонітрила (Приклад 485, 73,0 мг, 116 мкмоль, 15 905 вихід, 98,9 95 чистота) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--11:630.
Умови СФХ: Колонка: СпігаІрак А5-3 100х4,6 мм В.Д., З мкм Рухома фаза: метанол (0,05 95 ДЕА) в СО» від 5 95 до 40 95 Швидкість потоку: З мл/хв Довжина хвилі: 220 нм.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,76 (уш. д., 9-8 Гц, 1Н), 7,62 (т, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9-76 Гц, 1Н), 7,45 (тд, 9-7,6, 13,2 Гц, 1Н), 7,37-7,30 (м, 1Н), 7,26-7,17 (м, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 5,32 (уш. с., 1Н), 5,19-4,58 (м, 1Н), 4,48-4,34 (м, 2Н), 4,23-4,07 (м, 4Н), 4,06-3,78 (м, ЗН), 3,64-3,55 (м, 1Н), 3,39 (с, ЗН), 3,36-2,72 (м, 8Н), 2,71-2,53 (м, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,35-2,22 (м, 1Н), 2,14-1,98 (м, 1Н), 1,90-1,73 (м, ЗН).
Приклад 486
СЕ, ра М
Мо
М
Фо
М Ж з,
ШО,
М
/ 2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)-1-((Е)-4,4,4-трифлуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іл)лацетонітрил г о Шк р о) Ге) "м т
Я ев Ах очно чнає но р ме г ) неї С ) Ве Се ---ф 58 М -Щн- Я--- М
А ТЯ в с | Ж
Зм | нм - М
ФО и, осо 7
Вос р ра
СЕ,
Хе ка но 47оссв, Ме С З -Щ-- ц со
ОКЖА О ра
Стадія А: 02- трет-бутил /4-((5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8-дигідропіридо|3,4-4|Іпіримідин-7(6Н)-карбоксилат. У круглодонній колбі через розчин трет-бутил (5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (5 г, 9,487 ммоль) в діоксані (94,87 мл, 9,487 ммоль) барботували аргон та послідовно додавали (5)-(1-метилпіролідин-2-іл)уметанол (3,278 г, 28,46 ммоль),
СбС82бОз (9273 г, 28,46 ммоль), метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1'- біфеніл)(2'-метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)паладій(І!) (0,8078 г, 0,9487 ммоль) в атмосфері аргону та аргон барботували протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали та нагрівали при 100 "С протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрували через скловолоконний фільтр СР/Е та концентрували при зниженому тиску.
Концентрат очищали на комбіфлеш (0-12 95 МеОН в ДХМ з 2 95 МНАОН) з отриманням трет-бутил 4-((5)-4- ((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,8- дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (5,425 г, 8,508 ммоль, 89,68 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 606,4 МАНІ".
Стадія В: бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: трет-Бутил 4-((5)-4-«((бензилокси)карбоніл)-
З-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,8-дигідропіридої3,4-4|піримідин- 7(6Н)-карбоксилат (5,4 г, 8,915 ммоль) розчиняли в дихлорометані (89,15 мл, 8,915 ммоль) та додавали хлоридну кислоту (4,0М розчин в 1,4-діоксані) (11,14 мл, 44,57 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли додатковою кількістю ДХМ та 1М маон, та шари розділяли. Органічні шари потім промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Маг5О54 та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2- ((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилата (4,364 г, 8,631 ммоль, 96,82 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 506,3 (МАНІ.
Стадія с: 2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: У круглодонній колбі, через розчин бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (4,364 г, 8,631 ммоль) в діоксані (43,15 мл, 8,631 ммоль) барботували аргон протягом 5 хв. Послідовно додавали 1-бромо-2,3-диметилбензол (5,851 мл, 43,15 ммоль), С520Оз3 (14,06 г, 43,15 ммоль) та метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",6'-діізопропокси- 1,1-біфеніл)(2'-метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)упаладій(І!) (0,7348 г, 0,8631 ммоль) в атмосфері аргону та барботували аргон протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали та нагрівали при 100 с.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Етилацетат додавали та реакційну суміш фільтрували через скловолоконний фільтр СОР/Р, та концентрували при зниженому тиску. Концентрат очищали два рази за допомогою хроматографії з нормальною фазою на комбіфлеш, використовуючи суміш 0-15 95 Меон в ДХМ з 2 95 МНАОН як елюент. Фракції, що містять чистий продукт, об'єднували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин- 2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-ілляацетонітрила (0,411 г, 0,8641 ммоль, 100,1 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/з 476,3 (МАНІ.
Стадія р: 2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-((Е)-4,4,4-трифлуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: До розчину 2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яацетонітрила (200 мг, 0,420 ммоль), 4,4,4-трифлуорокротонової кислоти (118 мг, 0,841 ммоль), ОІЕА (367 мкл, 2,10 ммоль) в ДХМ (4205 мкл, 0,420 ммоль) додавали НАТИ (240 мг, 0,631 ммоль) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Реакційну суміш промивали насиченим водним розчином натрій хлориду та водний шар екстрагували ДХМ (2х). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, концентрували, розбавляли в 60:40 АСМ:Н2О та очищали на сбіЇ5оп (преп-ВЕРХ з оберненою фазою), елююючи сумішшю 5--95 95 АСМ/О,1 906 ТФК у воді/0,1 95 ТФК. Фракції, що містять продукт, об'єднували та вільну основу отримували додаванням насиченого водного розчина гідрокарбонату натрію та органічні фракції екстрагували ДХМ. Органічні шари сушили над Ма»5О»4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-4-(7-(2,3- диметилфеніл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)-1-(Е)- 4,4 А-трифлуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (Приклад 486, 28 мг, 0,0468 ммоль, 11,1 95 вихід).
ЕСІ«-ХІАТ МС т/л 598,3 (МАНІ к.
Приклад 487
СЕ,
Да М що
М
" о, ра 2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)-1-(2-"-трифлуорометил)акрилоїл)піперазин-2-іл)лацетонітрил 2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)-1-(2-"-трифлуорометил)акрилоїл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 486, замінюючи 2-(трифлуорометил)пропенову кислоту на 4,44 трифлуорокротонову кислоту на Стадії ОО. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 598,3 |МаНІ к.
Приклад 488 кош т, М
Ме (С )
М со
М Я ра 2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)-1-(2-(гідроксиметил)акрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил 2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)-1-(2-(гідроксиметил)акрилоїл)піперазин-2-іл)яацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 486, замінюючи 2-(гідроксиметил)проп-2-енову кислоту на 4,44 трифлуорокротонову кислоту на Стадії ОО. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 560,3 |(МаНІ к.
Приклад 489 вами т, М
Ме (С З
М со
М бе ра 2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)-1-((Е)-4-метоксибут-2-еноіл)піперазин-2-іл)ацетонітрил о, с й ї рот ме т З о
М о М
Фі о Кох, Фо
М У сНсї, ізо-РОМЕ, М А т
М НАТО
; ОС
Стадія А: 2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-метоксибут-2-еноіл)піперазин-2-іл)яацетонітрил: До розчину 2-((5)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)яуацетонітрила (50 мг, 0,1051 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали (Е)-4- метоксибут-2-енову кислоту (24,41 мг, 0,2102 ммоль), М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,03662 мл, 0,2102 ммоль) та О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'-тетраметилуроній РЕб (59,96 мг, 0,1577 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Потім додавали воду (1 мл) та реакційну суміш перемішували протягом 5 хв. Суміш розділяли між ЕІОАсС (10 мл) та 0,5М Мансоз (5 мл), та шари розділяли. Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (З мл), сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи З 95 МеОН--0,3 956 МНАОН-4 95 МеонН--0,4 95 МНАОН як елюент з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Приклад 489, 26 мг, 43 95). ЕСІ4-ХІАТ МС т/:2 574,4 (МАНІ к.
Приклад 490
СЕ. ть, М
Ме (С З
М
Фо
М Ж .,,
Щі м й , що,
СІ М і й 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ,4- а|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4,4,4-трифлуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іл)ацетонітрил в сь: н ра т й 1 на М М «г ке Ів ) С С хх А Хом в | Ж с М Моя т | й 4 07 Фі ооо фі СО "т фі а І, у ре; сі М г
А 8 , 8
Стадія А: бензил (5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат: До розчину бензил (5)-2- (ціанометил)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)упіперазин-1-карбоксилата (0,6 г, 1,2 ммоль) в суміші ізомерів гексану (10 мл) додавали 1-бромо-8- хлоронафтален (0,37 г, 1,5 ммоль) та реакційну суміш дегазували Аг протягом 15 хв, потім додавали
С82СОз (1,2 г, 3,6 ммоль), Разх(аба)з (0,22 г, 0,24 ммоль) та 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1'- біфеніл (0,11 г, 0,24 ммоль), та реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом ночі. Потім реакційну суміш фільтрували через скловолоконний фільтр СЕРЕ та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Потім залишок хроматографували, використовуючи 1(10 95 (МеОнН--2 95 МНАОН)У/ДХМ з отриманням бензил (5)-4- (7-(в-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-а|піримідин- 4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилата (0,20 г, 0,30 ммоль, 25 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 666,2
ІМ-АНІк.
Стадія в: 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: Розчин бензил (5)-4-(7-(8- хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)- 2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (0,17 г, 0,255 ммоль) в ТГФф (30 мл) продували М», потім додавали
Ра/С (0,0272 г, 0,255 ммоль). Реакційну суміш вакуумували та заповнювали Нг» Зх, та суміш перемішували протягом З днів при кімнатній температурі. Реакційну суміш ще раз продували М», з наступним фільтруванням через шар целіту та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Речовину використовували в неочищеному вигляді на наступній стадії. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 532,2 (МАНІ Кк.
Зо Стадія с: 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-((Е)-4,4,4-трифлуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: До розчину 2-(5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрила (0,055 г, 0,10 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,040 г, 0,31 ммоль), (Е)-4,4,4-трифлуоробут-2-енову кислоту (0,017 г, 0,12 ммоль) та циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (0,033 г, 0,10 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім додавали додаткову кількість ТЕРЗ та кислоти (0,24 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом додаткової 1 год. Органічні шари потім промивали 1 н МаоОоН, насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мд5О4 та концентрували при зниженому тиску. Речовину очищали 2 рази за допомогою хроматографії з нормальною фазою (1( 1095 (МеОН-2 95 МНАОН)УДХМ), потім очищали за допомогою преп-ВЕРХ з оберненою фазою діїзоп, використовуючи 5(95 95 АСМ/вода з 0,195 ТФК як добавку. Очищені фракції виливали в основну воду і екстрагували в ЕІЮАс. Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мд5О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-((Е)-4,4,4-трифлуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іл)лацетонітрил (Приклад 490, 0,0094 г, 0,014 ммоль, 14 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 654,2 (МаАН| к.
Приклад 491
Се. ти, М
Ме (С З
М
Фо
М Ж -.,
Щі м й ',, що,
М і й 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-1-((Е)-4,4,4-трифлуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іл)лацетонітрил
СЕ. о
М
Ваши ,
Ме Ї ранах
Ме т М юне
ЗХ З
А Фо и Х й М р т,
М в) о, км 77,
Кк М са й й
Стадія А: 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-((Е)-4,4,4-трифлуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: при
О "С, в 25 мл круглодонну колбу, що містить М, М-диметилформамід (2932 мкл, 0,293 ммоль) додавали 2- ((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (150 мг, 0,293 ммоль) та основу Хуніга (102 мкл, 0,586 ммоль).
Реакційну суміш інтенсивно перемішували, додаючи (Е)-4,4,4-трифлуоробут-2-енову кислоту (49,3 мг, 0,352 ммоль) однією порцією. Потім, до суміші при перемішуванні повільно додавали циклічний ангідрид 1- пропанфосфонової кислоти (262 мкл, 0,440 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при 0". В реакційну суміш додавали лужний розчин та водний шар екстрагували ЕАс (3Х). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску та повторно суспендували в суміші 60:40 АСМ: НгО та очищали на біїзоп (преп-ВЕРХ з оберненою фазою), елююючи сумішшю 5--95 95 АСМ/0,1 95 ТФК у воді/0,1 9о ТФК. Фракції, що містять продукт, об'єднували та розподіляли між насиченим розчином гідрокарбонату натрію та ДХМ. Водний шар екстрагували ДХМ ще два рази. Органічні шари об'єднували, сушили над Ма»5О» та концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2- ((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-1-((Е)-4,4,4-трифлуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (Приклад 491, 74,5 мг, 0,118 ммоль, 40,1 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/л: 634,3 (МАНІ Кк.
Приклад 492 (в) се, пути, М
Ме С З
М
Фо
М Ж п,
ОО;
М
Фе й 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-1-(2-"-трифлуорометил)акрилоїл)піперазин-2-іл)лацетонітрил 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-1-(2-"-трифлуорометил)акрилоїл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 491, замінюючи 2-(трифлуорометил)акрилову кислоту на (Е)-4,4,4-трифлуоробут-2-енову кислоту на Стадії А. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 634 2 (МАНІ к.
Приклад 493 0
КУ
М
(в) и, М
Ме С З
М
Фо
М Ж -.,
ОО;
М
Ф й 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-1-((Е)-3-(піридин-2-іл)акрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-1-((Е)-3-(піридин-2-іл)акрилоїл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 491, замінюючи 3-(піридин-2-іллуакрилову кислоту на (Е)- 4,4,4-трифлуоробут-2-енову кислоту на Стадії А. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 643,3 (МАНІ к.
Приклад 494
М ж й о та, М
Ме (С З
М
Фо
М Ж ..,
Щі м - но,
М
Ф й 2-((5)-1-(Е)-3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)акрилоїл)-4-(7-(в8-метилнафтален-1-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4д|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил 2-((5)-1-(Е)-3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)акрилоїл)-4-(7-(в8-метилнафтален-1-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил:
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 491, замінюючи (2Е)-3-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)іакрилову кислоту на (Е)-4,4,4-трифлуоробут-2-енову кислоту на Стадії А. ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 646,4 (МАНІ.
Приклад 495
Е
Е
(в) и, М
Ме (С З
М
Фо
М Ж .,,
Фі От
М і й
2-((5)-1-(Е)-4,4-дифлуоробут-2-еноїіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил 2-((5)-1-(Е)-4,4-дифлуоробут-2-еноіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 491, замінюючи 4,4-дифлуоробут-2-енову кислоту на (Е)-4,4,4-трифлуоробут-2-енову кислоту на Стадії А. ЕСІ-ХІАТ МС ті/ 616,3 (МАНІ к.
Приклад 496 й
ХОМ о и, М
Ме С З
М
Фо
М Ж -., вашО;
М
Ф й 2-((5)-4-(2-((5)-1-метилпіперидин-2-іл)уметокси)-7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-1-((Е)-3-(піридин-З-іл)акрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил її що им
Н (в) ра М
Мо | ри;
Мо
М
А М
ЩІ ШБИБ060О0202520207 з м р ййтта | т (в) т
М Ж щи 4 М і й
Стадія А: До розчину 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрила (0,12 г, 0,23 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали М-етил-М-ізопропілпропан-2-амін (0,13 мл, 0,70 ммоль), (Е)-3-(піридин-З-іл)яуакрилову кислоту (0,070 г, 0,47 ммоль) та 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан 2,4,6-триоксид (0,30 г, 0,47 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Потім реакційну суміш виливали в 1 н Маон та шари розділяли. Органічні шари потім промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мд5О»4 та концентрували при зниженому тиску. Потім речовину очищали за допомогою преп-ВЕРХ з оберненою фазою на сіїзоп, елююючи (5-9595 АСМ/вода з 0,195 ТФК як модифікатор. Фракції, що містять продукт, виливали в 1 н Маон та водний шар екстрагували ЕІЮАсС (ЗХ).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над МдбОа та концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-4-(7-(8- метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4-іл)- 1-(Е)-3-(піридин-З-іл)акрилоїл)піперазин-2-іл)яуацетонітрила (Приклад 496, 0,040 г, 0,062 ммоль, 27 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 643,3 (Ма-НІ| У.
Приклад 497 (в) во; ть, М
Мо (С З
М
Фо
М Ж .,,
ОО;
М
Ф й 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)-1-(3-оксоциклопент-1-ен-1-карбоніл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (в) о; нН ра
Ме | рану
Ме
М
М
А
М що Щі дитя
М (в) т М Ж .,,
Щі о; М 07 І, а М і й
Стадія А: 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(3-оксоциклопент-1-ен-1-карбоніл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: 2- ((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (30 мг, 0,05863 ммоль) та З-оксоциклопент-1-енкарбонову кислоту (9,612 мг, 0,07622 ммоль) розбавляли ДМФА (400 мкл), потім додавали ОІЕА (20,48 мкл, 0,1173 ммоль) та циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (52,35 мкл, 0,08795 ммоль). Після перемішування протягом 12 год., реакційну суміш розбавляли етилацетатом та водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Шари розділяли та етилацетатні фази сушили над Мд5Ох, фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 10 95 метанол/дхМ (1 95 МНАОН) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(3-оксоциклопент-1-ен-1-карбоніл)піперазин-2-
іл)яацетонітрил (Приклад 497, 2,3 мг, 0,003711 ммоль, 6,329 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 620,3 (МАНІ Кк.
Приклад 498 о с та т, М
Ме (С )
М
; со
М Я
8 й 2-((5)-1-(Е)-4-хлорбут-2-еноіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил н о, Ж т сі що АЙ що
У А т м Ж ра йо ошов, ХХ
М - ра
М М (о) й
Фе 7 Іо; 8 й
Стадія А: 00 2-(5)-1-(Е)-4-хлоробут-2-еноіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: 2-((5)-4-(7-(8- метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (30 мг, 0,05863 ммоль) та гама-хлорокротонову кислоту (10,60 мг, 0,08795 ммоль) розбавляли ДМФА (400 мкл), потім додавали ОІЕА (20,48 мкл, 0,1173 ммоль) та циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (55,84 мкл, 0,09381 ммоль). Після перемішування протягом 12 год., реакційну суміш розбавляли етилацетатом та водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Шари розділяли та етилацетатні фази сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 10 95 метанол/дхМ (1 95 МНАОН) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-1-(Е)-4-хлорбут-2-еноіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо/3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил (Приклад 498, 4,5 мг, 0,007327 ммоль, 12,50 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 614,3 (МАНІ Кк.
Приклад 499 (в) ких р
М пута М
Ме С З
М
Фо
М Ж ",,
ОО,
М
Ф й (Е)-4-((5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-М, М-диметил-4-оксобут-2-енамід о (о) о А ГТ в но -д -щ - 5 - - : Я ж тм до на - - ОН
М
(о) (в) ких р
М и, М
Ме С З
М с -----я
Що
М Ж -.,
Фі ШО,
М
Ф й
Стадія А: етил (Е)-4-(диметиламіно)-4-оксобут-2-еноат: Моноетиловий ефір фумарової кислоти (442 мг, 3,07 ммоль) розбавляли ДХМ (5 мл), потім додавали оксалілхлорид (1533 мкл, 3,07 ммоль) та 1 краплю
ДМФА. Після перемішування протягом 15 хв, додавали диметиламін (4600 мкл, 9,20 ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом З год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та водою. Шари розділяли та етилацетатні фази сушили над М95О»:, фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 10-70 95 етилацетат/суміш ізомерів гексану з отриманням етил (Е)-4- (диметиламіно)-4-оксобут-2-еноата (382 мг, 2,23 ммоль, 72,8 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС туз 1721 (МАНІ.
Стадія В: (Е)-4-(диметиламіно)-4-оксобут-2-енова кислота: етил (Е)-4-(диметиламіно)-4-оксобут-2- еноат (382 мг, 2,23 ммоль) розбавляли метанолом (8 мл), потім додавали Маон (4463 мкл, 8,93 ммоль).
Після перемішування протягом 4 год., реакційну суміш розбавляли 2 н НОСІЇ (4,5 мл) та екстрагували етилацетатом. Етилацетатний шар сушили над Ма5О5, фільтрували та концентрували з отриманням (Е)-4- (диметиламіно)-4-оксобут-2-енової кислоти.
Стадія С: (Е)-4-((5)-2-(ціанометил)-4-(7-(в8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-М, М-диметил-4-оксобут-2-енамід: 2-((5)-4-(7- (З-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)упіперазин-2-ілляацетонітрил (30 мг, 0,05863 ммоль) розбавляли ДМФА, потім додавали (Е)-4- (диметиламіно)-4-оксобут-2-енову кислоту (10,07 мг, 0,07036 ммоль), ОІЕА (20,48 мкл, 0,1173 ммоль) та циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (52,35 мкл, 0,08795 ммоль). Після перемішування протягом 12 сгод., реакційну суміш розбавляли етилацетатом та водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Шари розділяли та етилацетатні фази сушили над М95О».4, фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 10 95 метанол/дхМ (1 95 МНАОН) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Е)-4-((5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-М, М-диметил-4- оксобут-2-енаміда (Приклад 499, 3,7 мг, 0,005810 ммоль, 9,910 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 637,3 (МАНІ к.
Приклад 500 (в) (в) Тк
МН, ти, М
Ме С З
М
Фо
М Ж -.,
Ме;
М
Ф й (Є)-4-((5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-оксобут-2-енамід о А о е Її --- АЙ доти но в нм
Ж (в) ? 07» ме Ії (в) (в) чі
Мн, пута, М
Ме (С З с М ------
Фо
М А -.,
Оле;
М і й
Стадія А: етил (Е)-3-ціаноакрилат: етил цис-(бета-ціано)акрилат (1,0 г, 7,99 ммоль) розбавляли АСМ (30 мл), поміщали в атмосферу азоту та нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом З днів.
Реакційну суміш залишали охолоджуватись, а потім концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю ізомерів гексану з отриманням етил (Е)-3-ціаноакрилата (300 мг, 2,40 ммоль, 30,0 95 вихід).
Стадія В: (Е)-4-аміно-4-оксобут-2-енова кислота: етил (Е)-З-ціаноакрилат (300 мг, 2,40 ммоль) розбавляли НСІ (3996 мкл, 24,0 ммоль). Реакційну суміш поміщали в атмосферу азоту та нагрівали до 100 "С протягом 4 год. Реакційну суміш залишали охолоджуватись, а потім концентрували з отриманням (Е)-4-аміно-4-оксобут-2-енової кислоти (214 мг, 1,86 ммоль, 77,6 905 вихід).
Стадія С: (Е)-4-((5)-2-(ціанометил)-4-(7-(в8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-оксобут-2-енамід: 2-((5)-4-(7-(8- метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4-
іл)/піперазин-2-іл)ацетонітрил (20 мг, 0,039 ммоль), НАТИ (30 мг, 0,078 ммоль) та (Е)-4-аміно-4-оксобут-2- енову кислоту (9,0 мг, 0,078 ммоль) розбавляли ДМФА (400 мкл), потім додавали ОІЕА (14 мкл, 0,078 ммоль). Після перемішування протягом 12 год., реакційну суміш розбавляли етилацетатом та водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Шари розділяли та етилацетатні фази сушили над Мд5ох, фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 10 95 метанол/ДХМ (1 95 МНАОН) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Е)-4-((5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален- 1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4- оксобут-2-енаміда (Приклад 500, 2,9 мг, 0,0048 ммоль, 12 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 609,3 (МАНІ к.
Приклад 501
А ти, М
Ме С З
М
Фо
М Ж -.,
ОМ;
М
Ф й (Е)-4-((5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-оксобут-2-еннітрил
М в)
С - рик ; й 4 й ---- ------
ХУ ва ж ол Ме о о вай у, М
Ме С З
М с --------.83-
Що
М Ж .,,
Фі ШО,
М її й
Стадія А: етил (Е)-3-ціаноакрилат: етил цис-(бета-ціано)акрилат (1,0 г, 7,99 ммоль) розбавляли АСМ (30 мл), поміщали в атмосферу азоту та нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом З днів.
Реакційну суміш залишали охолоджуватись, а потім концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю ізомерів гексану з отриманням етил (Е)-3-ціаноакрилата (300 мг, 2,40 ммоль, 30,0 95 вихід).
Стадія В: (Е)-3-ціаноакрилова кислота: етил (Е)-3-ціаноакрилат (10 мг, 0,080 ммоль) розбавляли НСІ (133 мкл, 0,80 ммоль), поміщали в атмосферу азоту та нагрівали до 100 "С. Після перемішування протягом 15 хв реакційну суміш концентрували з отриманням (Е)-3-ціаноакрилової кислоти (7,5 мг, 0,077 ммоль,
97 9о вихід).
Стадія С: (Е)-4-((5)-2-(ціанометил)-4-(7-(в8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-оксобут-2-еннітрил: 2-((5)-4-(7-(8- метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (20 мг, 0,03909 ммоль) та (Е)-3-ціаноакрилову кислоту (5,312 мг, 0,05472 ммоль) розбавляли ДМФА (400 мкл), потім додавали ОІЕА (13,65 мкл, 0,07817 ммоль) та циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (34,90 мкл, 0,05863 ммоль). Після перемішування протягом 12 год., реакційну суміш розбавляли етилацетатом та водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Шари розділяли та етилацетатні фази сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 10 95 метанол/дхМ (1 95 МНАОН) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (Е)-4-((5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-оксобут-2-еннітрил (Приклад 501, 3,5 мг, 0,005925 ммоль, 15,16 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/з 591,3 (МАНІ к.
Приклад 502 (в) р ть, М СМ
Мо С З
М
Фо
М Ж ".,
ШО,
М
(2)-4-(5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-оксобут-2-еннітрил (в) ва т, М СМ й С З
Ї Ї
А ЦІ в я ИШВННН СО й: 07» Б: он М Ж ра ей;
М
Стадія А: (7)-3-ціаноакрилова кислота: етил цис-(бета-ціано)дакрилат (50 мг, 0,40 ммоль) розбавляли
НСЇІ (200 мкл, 1,2 ммоль), поміщали в атмосферу азоту та нагрівали до 100 "С. Після перемішування протягом 1 хв, реакційну суміш охолоджували та концентрували з отриманням (2)-3-ціаноакрилової кислоти (35 мг, 0,36 ммоль, 90 95 вихід).
Стадія В: (2)-4-((5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-оксобут-2-еннітрил: 2-((5)-4-(7-(8- метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (20 мг, 0,03909 ммоль) та (2)-3-ціаноакрилову кислоту (6,071 мг, 0,06254 ммоль) розбавляли ДМФА (400 мкл), потім додавали СІЕА (13,65 мкл, 0,07817 ммоль) та циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (39,56 мкл, 0,06645 ммоль). Після перемішування протягом 12 год., реакційну суміш розбавляли етилацетатом та водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Шари розділяли та етилацетатні фази сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 10 95 метанол/дхМ (1 95 МНАОН) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (2)-4-(5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-оксобут-2-еннітрил (Приклад 502, 2,1 мг, 0,003555 ммоль, 9,095 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 591,3 (МАНІ к.
Приклад 503 -е У 'є) | (Е)
Е те. М
Ме С З
М
Фо
М Ж з, (5) вОшя,
СІ М і й 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-(диметиламіно)-2-флуоро-бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил оси ни в) | (8) х
М Е Ме н о 7 вос нім 9. Е є БОЇ Ме С ) ри
М Мо (8)
Ї С одлуве пу хм тФг т вт НАТО, ОЕЕА, дхм Се 5 - - - - - - А- ---
СО. б ся ще Фі " оо, 25 іст год ві Ге)
Ф сі я; й у 7 й М що, о що 8 і б о | (5)
Е ра М
Мо (5)
М
(СН.О), неоОоНн ------ меон, мавну(см) | М 25 90, 12 год М Ж тн.) 22 96 М о) І,
М
Ф й
І" (в) Ге) щ ль а М ще; щі о В: хи Вос ло х ман, тФк р,
Е Х 25 9С, 1,5 год но є 38 95 Е
Стадія 1: (Е)-4-(трет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|-2-флуоро-бут-2-енова кислота. До розчину етил 2- диетоксифосфорил-2-флуоро-ацетата (2 г, 8,26 ммоль, 1,68 мл, 1 екв.) та трет-бутил. М-метил-М-(2- оксоетил)карбамата (2,15 г, 12,4 ммоль, 1,5 екв.) в ТГФ (40 мл) додавали Ман (661 мг, 16,5 ммоль, 60 95 чистота, 2 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин МНАСІ (8 мл) та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді Мах-КР 250750 мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 МК)АСМІ; Вс: 20АСМов-50АСМО», 30 хв; 5095 хв) з отриманням (Е)-4-Ітрет- бутоксикарбоніл(метил)аміно|-2-флуоро-бут-2-енової кислоти (820 мг, 3,16 ммоль, 38,3 95 вихід, 90 9о чистота) у вигляді коричневого масла.
Стадія А: трет-бутил. М-(Е)-4-К(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-іл|-3-флуоро-4-оксо-бут-2-енилі|-ІМ- метил-карбамат. До розчину 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (Проміжна сполука 71, 300 мг, 564 мкмоль, 1 екв.), (Е)-4-Ітрет-бутоксикарбоніл(метил)аміно|-2-флуоро-бут-2-енової кислоти (600 мг, 2,57 ммоль, 4,56 екв.) та ОІЕА (729 мг, 5,64 ммоль, 982 мкл, 10 екв.) в ДХМ (10 мл) додавали НАТИ (643 мг, 1,69 ммоль, З екв.) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (3 мл) та екстрагували ДХМ (3 х 8 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»х та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено- фазової флеш-хроматографії (МК умови: 60 95 Месм у воді (0,1 956 МК)) з отриманням трет-бутил М-(Е)-4- 25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 4-ілІ|-2-(ціанометил)піперазин-1-іл|-3-флуоро-4-оксо-бут-2-еніл|-М-метил-карбамата (330 мг, 404 мкмоль, 72 Чо вихід, 91,5 95 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн1|: 747.
Стадія в: 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-КЕ)-2-флуоро-4-(метиламіно)бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил о М-КЕ)-4-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-іл|-3-флуоро-4-оксо-бут-2-еніл|-М-метил- 0) карбамат (300 мг, 401 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (915 мг, 8,03 ммоль, 594 мкл, 20 екв.).
Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли ДХМ (10 мл) та підлуговували насиченим розчином Мансоз (8 мл). Суміш екстрагували ДХМ
(3 х 10 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-КЕ)-2-флуоро-4-(метиламіно)бут-2-еноіл|піперазин-2-ілІацетонітрила (240 мг, 356 мкмоль, 89 95 вихід, 95,9 95 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС Г(ЕСІ, М-н1|: 647.
Стадія с: 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-КЕ)-4-(диметиламіно)-2-флуоро-бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. /- До розчину /2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|-1-(Е)-2-флуоро-4-(метиламіно)бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|дацетонітрила (120 мг, 185 мкмоль, 1 екв.) та параформальдегіда (83,5 мг, 927 мкмоль, 5 екв.), НСООН (26,7 мг, 556 мкмоль, З екв.) в
Меон (5 мл) додавали Мавнзесм (35,0 мг, 556 мкмоль, З екв.). Реакційну суміш перемішували при 2570 протягом 12 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (0,5 мл) та фільтрували.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ЕА:МеОН:МНз.-НгО2:50:1:0 до 10:1:0 1), потім преп-ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 15025мм"1Омкм; рухома фаза: (вода (10мм МНАНСОз)-АСМІ;
Вов:50 905-100 95,10 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-((Е)-4-(диметиламіно)-2- флуоро-бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (Приклад 503, 26,7 мг, 40,2 мкмоль, 22 95 вихід, 99,5 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1): 661.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-са) б - 7,68 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,54 (т, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,45 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,37 (тд, 9-7,6, 12,8 Гц, 1Н), 7,26 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,19-7,08 (м, 1Н), 5,81-5,60 (м, 1Н), 5,04-4,А41 (м, 1Н), 4,40-4,25 (м, 2Н), 4,16-3,91 (м, ЗН), 3,88-3,71 (м, 2Н), 3,66-3,46 (м, 2Н), 3,36 (уш. д., 9У-10,8 Гц, 1Н), 3,27-2,69 (м, 9Н), 2,64-2,56 (м, 1Н), 2,55-2,46 (м, 1Н), 2,40 (д, 9-24 Гц, ЗН), 2,27-2,15 (м, 7Н), 2,06-1,90 (м, 1Н), 1,85- 1,72 (м, ЗН).
Приклад 504 (в)
СЕ, те, М
Ме с З
М
Фо
М Ж г, (5)
Ом;
СІ М
Ф й 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-І(2-«трифлуорометил)проп-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Зо
Н СРз ра М о й С З ХА рай
Мо (8 но с
СЕ. М йез
ОБ: Де
М ут? ран Сі, ; 0.5 год Ж я ол повинно,
СІ М
/ сі М
А 8 і
Стадія А: 00 2-Ц(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-І(2--трифлуорометил)проп-2-еноіл|піперазин-2-іл|Ідацетонітрил. До розчину 2- (трифлуорометил)проп-2-енової кислоти (39,5 мг, 282 мкмоль, 1,50 екв.), 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-
І(25)-1-метилпіролідин -2-іл|Іметокси)| -6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|авцетонітрила (Проміжна сполука 71, 0,10 г, 188 мкмоль, 1,00 екв.) та ОІЕА (48,6 мг, 376 мкмоль, 65,5 мкл, 2,00 екв.) в дихлорометані (0,20 мл) додавали НАТИи (107 мг, 282 мкмоль, 1,50 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 0,5 год., суміш розбавляли водою та шар розділяли. Органічний шар сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (МК, 0,1 9о)/ацетонітрил| та преп-ВЕРХ (колонка: сСетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,05 95 гідроксид амонію об/об) - АСМІ; Вов: 56 95-86 95, 12 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-|(25)-4-(7-(8-хлоро-1- нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2- (трифлуорометил)проп-2-еноіл|піперазин-2-ілідацетонітрил (Приклад 504, 13,1 мг, 19,6 мкмоль, 10,5 95 вихід, 97,9 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'н11: 654.
Умови СФХ: Колонка: СпігаІсе! 0-3 50х4,6 мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: метанол (0,05 95 ДЕА) в СО» від 5 95 до 40 95, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,76 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,65-7,59 (м, 1Н), 7,55-7,50 (м, 1Н), 7,45 (тд, 9-7,6,10,0 Гу, 1Н), 7,34 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,26-7,18 (м, 1Н), 6,18 (уш. с., 1Н), 5,86 (уш. с., 1Н), 5,11 (уш. с., 1Н), 4,57-4,36 (м, 2Н), 4,33-4,10 (м, 2Н), 4,04 (уш. д., 9-12,8 Гц, 1Н), 3,97-3,79 (м, 2Н), 3,66-3,54 (м, 1Н),
З,50-3,33 (м, 1Н), 3,29-3,07 (м, 4Н), 3,04-2,72 (м, 4Н), 2,63-2,50 (м, 4Н), 2,45-2,32 (м, 1Н), 2,15-2,04 (м, 1Н), 1,90 (уш. с., ЗН).
Приклад 505 (в) ва ра М СІ
М со
М Ж т, ше,
М
/ 2-((5)-1-(2)-3-хлороакрилоїл)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
Зо 2-((5)-1-(2)-3-хлороакрилоїл)-4-(7-(2,3-диметилфеніл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: отримували аналогічно способу для
Прикладу 389 Стадія У, замінюючи (7)-3-хлороакрилову кислоту на бут-2-инову кислоту. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 564,3 |МАНІк.
Приклад 506 (в) чо тя те, М
Ме С З
М
Фо
М Ж т,
М - М,
М
Ф й 2-((5)-1-(Е)-4-флуоробут-2-еноіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил
Е о
М ра , М
Ме (С З ме .
М А
--- тт -лК -л - М з ще М р та,
ССО
М
8 і й й
Стадія А: 2-(5)-1-(Е)-4-флуоробут-2-еноїіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил: при 0"С, в 25 мл круглодонну колбу, що містить М, М-диметилформамід (3909 мкл, 0,39 ммоль), додавали 2-((5)-4-(7-(8- метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (200 мг, 0,391 ммоль) та триетиламін (136 мкл, 0,98 ммоль). Реакційну суміш інтенсивно перемішували, порцією додаючи (Е)-4-флуоробут-2-енову кислоту (61,0 мг, 0,59 ммоль). Потім, до суміші при перемішуванні повільно додавали циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (175 мкл, 0,59 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Додавали воду та суміш екстрагували ЕІОАс (3 х 15 мл). Екстракти об'єднували та промивали водою (1 х 10 мл), та концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (5-18 96 МеоН в ДХМ з 0.259595 МНаАОН) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-1-((Е)-4-флуоробут-2-еноіл)-4-(7-(8- метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4- іл)піперазин-2-ілялацетонітрил (Приклад 506, 89,3 мг, 0,15 ммоль, 38 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 598,3
ІМ-АНІк.
Приклад 507
Е ре те, М
Ме С З
М
Фо
М Ж та, ши,
Ф й 2-(5)-1-(2-флуороакрилоїл)-4-(7-(8-метилнафтален- 1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил
Стадія А: 2-(5)-1-(2-флуороакрилоїл)-4-(7-(8-метилнафтален- 1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: 2-((5)-4-(7-(8- метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4- іл)/піперазин-2-іл)ацетонітрил (8 г, 15,63 ммоль) розбавляли ДМФА (78,17 мл, 15,63 ммоль), поміщали в атмосферу азоту та охолоджували до 0 "С. ОІЕА (6,827 мл, 39,09 ммоль) додавали, потім додавали 2- флуороакрилову кислоту (2,112 г, 23,45 ммоль) та по краплях додавали циклічний ангідрид 1- пропанфосфонової кислоти (9,307 мл, 15,63 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 6 год. та залишали перемішуватись протягом додаткових 10 год., нагріваючи до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш виливали в 595 розчин гідрокарбонату натрію та двічі екстрагували етилацетатом. Етилацетатний шар промивали водою, насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 1-10 95 метанол/дхМ (195 МНАОН як добавку) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-1-(2- флуороакрилоїл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил (Приклад 507, 6,6 г, 11,31 ммоль, 72,32 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 584,3 (МАНІ к.
Приклад 508 он со рапії
Те С З
М
Фо
М Ж т,
ШО,
Ф й 2-((5)-1-(4-гідроксибут-2-іноїл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил
2-((5)-1-(4-гідроксибут-2-іноїл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: отримували подібно Приклад 458,
Стадія О, замінюючи 4-((трет-бутилдиметилсіліл)уокси)бут-2-инову кислоту на бут-2-инову кислоту.
ЕСІ«-ХІАТ МС т/я 594,3 (МАНІ к.
Приклад 509 г -
М рапЕрі
Ме С З
М
Фо
М Ж з,
ШО,
Ф й 2-((5)-1-(Е)-4-(1Н-піразол-1-іл)бут-2-еноіл)-4-(7-(8-метилнафтален- 1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
Н
«г чі І
М
М хом о
Фі Со ри
М Ме
ХА, і й с ) - Вг о М- МЕ М рану льш ,
МесмМ, л но о (ві | АЖ че АТМ М и и М МЕ жк, о Ф Ф ра ДМФА Ф /
Стадія А: (Е)-4-(1 Н-піразол-1-іл)бут-2-енова кислота. Розчин 4-бромокротонова кислота (100 мг, 0,606 ммоль) та піразолу (37,1 мг, 0,546 ммоль) в ацетонітрилі (1 мл, 19,1 ммоль) нагрівали в закритій пробірці протягом 48 год. до 60 "С при перемішуванні. Отриманий світло-зелений розчин розділяли між водою (5 мл) та ЕІАс (15 мл), органічні шари відділяли, органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Маг5О4 та концентрували при зниженому тиску. Речовину хроматографували на силікагелі в 2-595 МеонН/ДхХМ ж 0,295 ТФК. Отриману тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості ЄМ НОСІ та концентрували в повільному потоці М2. Дану речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія в: 2-((5)-1-(Е)-4-(1 Н-піразол-1-іл)бут-2-еноїіл)-4-(7-(8-метилнафтален- 1-іл)-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил.. При перемішуванні суміш //2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрила (42,37 мг, 0,08281 ммоль), (Е)-4-(1 н- піразол-1-іл)бут-2-енової кислоти (12,6 мг, 0,08281 ммоль) та М, М-диметилформаміду (1 мл, 12,79 ммоль) охолоджували на бані зі льодом і сіллю при перемішуванні, та однією порцією додавали триетиламін
(0,03463 мл, 0,2484 ммоль), потім додавали 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан 2,4,6- триоксид, 50 95 в Е(Ас (0,07395 мл, 0,1242 ммоль). Реакційну суміш залишали нагрітися до к.т. протягом хв та перемішували при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш розподіляли між 0,5М МагСОз (5 мл) та
ЕЮАс (10 мл), органічні шари відділяли, органічний шар промивали водою та насиченим водним розчином 5 натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш 5 926МеОнН--0,5 95. МНАОН в
ДХМ з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного твердої речовини (Приклад 509, 11,46 мг, 23 95). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 646,3 (МаеНІ| к.
Приклад 510 (в) Х
ЗИ тон ри М
Те С З
М
Фо
М Ж та,
М 97 М,
Ф й 2-((5)-1-(Е)-4-гідроксибут-2-еноїіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил н ит, М ме С З
М о, с
М он раки ра
М (в) " Ме
Ф зло ши 0) кон
СНоС, ізо-РГ,МЕ! М кс КО,
МАТ Фі М 8 й
Стадія А: (Е)-4-гідроксибут-2-енова кислота. При перемішуванні до суспензії 4-бромокротонової кислоти (4824 мг, 29,24 ммоль) у воді (48 мл) по краплях додавали 2М розчин гідроксиду калію (4,921 г, 87,72 ммоль) та отриманий розчин нагрівали зі зворотним холодильником до кипіння протягом 5 хв.
Реакційну суміш залишали охолоджуватись в атмосфері Мг2 та концентрували. Залишок охолоджували на льодяній бані, підкислювали 4М Но5Ох до рН 1-2, отриману суспензію концентрували при зниженому тиску до половини об'єму, а потім екстрагували ЕЮАс (3760 мл). Об'єднані екстракти сушили над Маг5О» та концентрували при зниженому тиску. Речовину очищали за допомогою хроматографії, використовуючи суміш 2-5 945 МеОН-0,2 95 ТФК з отриманням цільної кислоти у вигляді безбарвних кристалів (2,165 г, 73 об).
Стадія В: 2-((5)-1-(Е)-4-гідроксибут-2-еноіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-ілулацетонітрил. При перемішуванні до розчину 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-(5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрила (100 мг, 0,1954 ммоль), (2Е)-4- гідроксибут-2-енової кислоти (39,90 мг, 0,3909 ммоль) та М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміна (0,06809 мл, 0,3909 ммоль) в ДХМ (5 мл), додавали в одну порцію О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'- тетраметилуроній гексафлуорофосфат (111,5 мг, 0,2932 ммоль) та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 4 год. Додавали воду (1 мл), реакційну суміш перемішували протягом 5 хв та розподіляли між
ЕЮОАс (10 мл) та насиченим розчином Мансоз (5 мл). Органічний шар відділяли, промивали Мансоз,
насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над К»2СбОз та концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, використовуючи 5 95 МеоОнН--0,5 95. МНАОН.
Отримували вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвного твердої речовини (Приклад 510, 29 мг, 25 90). ЕСІ-ХІАТ МС т/л 596,3 (МАНІ Кк.
Приклад 511 07 ще ран М
Мо
М
Фо
М Ж т,
М - М,
Ф й 2-((5)-1-(Е)-4-метоксибут-2-еноіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил от
Н рану Ах о 7 ХЛ. Й
С З но -4 о мЕь
М нн ри
Мо !
М (в) (в) й З а и ОМ ит М
М Ж й.
М о І (в) (в) м рази | й 4 М Ж а. і М 07 ОВ,
М
8 й
Стадія А: 2-((5)-1-(Е)-4-метоксибут-2-еноіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллуацетонітрил. При перемішуванні суміш 2-(5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрила (250 мг, 04886 ммоль), (Е)-4- метоксибут-2-енової кислоти (85,10 мг, 0,7329 ммоль) та М, М-диметилформаміда (2 мл, 25,58 ммоль) охолоджували на бані з льодом та сіллю, та однією порцією додавали триетиламін (0,2043 мл, 1,466 ммоль), потім додавали 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан 2,4,б-триоксид, 50 95 в ЕАсС (0,4363 мл, 0,7329 ммоль). Реакційну суміш залишали нагрітися до к.т. протягом 5 хв, та перемішували при к.т. протягом 2 год. Отриманий розчин розподіляли між 0,5М МаСОз (10 мл) та ЕОАс (30 мл), органічний шар відділяли, промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл кожен), сушили над Маг250О4 та концентрували при зниженому тиску. Речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням 5 95 МеоОнН--0,5 95 МНАОН в ДХМ. Речовину додатково очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою, сіЇзоп, 25-75 у5 МесСм/Нг2гО--0,1 95 ТФК. Цільові фракції підлуговували надлишком 2М Ма»2СбОз та екстрагували ДХМ (3750 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма»5О»4 та концентрували при зниженому тиску.
Отримували вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (Приклад 511, 123 мг, 41 95). ЕСІ-ХІАТ МС т/л 610,3 (МАНІ Кк.
Приклад 512 (в)
Ки ун, М
Ме С З
М
Фо
М Ж т, шо,
Ф й 2-М25)-1-(2-метоксипроп-2-еноіл)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил
Д
(в) о (в) 5 5-7 й 5О щі Р» о маон о ут и и и
МеОН, 65 оС, 4 год ДМФА, 100 9С, 1 год ТгФ/нео, (о) 785, ро 4195 бо зе о, год (в) н я рах
Ме С З ри
Мо І
Ї ва С
М
-х он
Фі НАТИ, ОІЕА | Зм
М сит. СН,СЬ, 0 оС, 0,5 год
М (в) т зт М Ж-Е г.
Ф Я, о, / М с й
Стадія А: метил 2,2-диметоксипропаноат. До розчину етил 2-оксопропаноата (4,00 г, 34,5 ммоль, 3,81 мл, 1,00 екв.) та триметоксиметана (4,75 г, 44,8 ммоль, 4,91 мл, 1,30 екв.) в метанолі (10,0 мл) додавали
Нг25Ох (33,8 мг, 344 мкмоль, 18,4 мкл, 0,01 екв.). Після перемішування при 65 "С протягом 4 год., значення рН доводили до » 7 за допомогою КОН (120 мг в 20,0 мл води) та екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30,0 мл), сушили над
Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок переганяли при 60 "С за допомогою масляного насоса з отриманням метил 2,2-диметоксипропаноата (4,00 г, 27,0 ммоль, 78 95 вихід) у вигляді безбарвного масла та використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 3,81 (с, ЗН), 3,28 (с, 6Н), 1,52 (с, ЗН).
Стадія В: метил 2-метоксипроп-2-еноат. До розчину метил 2,2-диметоксипропаноата (2,00 г, 13,5 ммоль, 1,00 екв.) в ДМФА (20,0 мл) порціями додавали Р2О5 (1,05 г, 7,42 ммоль, 458 мкл, 0,55 екв.). Після нагрівання до 100 "С протягом 1 год., суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію (20,0 мл), екстрагували ізопропілловим ефіром (3 х 30,0 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 40,0 мл), сушили над Маг50О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок переганяли за допомогою масляного насоса з отриманням метил 2-метоксипроп-2-еноата (0,65 г, 5,60 ммоль, 41 95 вихід) у вигляді безбарвного масла та використовували його на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія С: 2-метоксипроп-2-енова кислота. Суміш метил 2-метоксипроп-2-еноата (0,60 г, 5,17 ммоль, 1,00 екв.) та МаонН (827 мг, 20,7 ммоль, 4,00 екв.) в НгО (5,00 мл) та ТГФф (5,00 мл) перемішували при 60 "С протягом 1 год. рН суміші доводили до рН « З за допомогою концентрованої НСІ (10,0 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Органічний шар сушили над Ма25О»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-метоксипроп-2-енової кислоти (0,40 г, 1,96 ммоль, 38 95 вихід, 50 95 чистота) у вигляді розового масла та використовували її на наступній стадії без подальшого очищення.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 8,63 (уш. с., 1Н), 5,52 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 4,75 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН).
Стадія 0: 2-(25)-1-(2-метоксипроп-2-еноіл)-4-І(7-(8д-метил-1- нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (8-метил-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іліацетонітрила (0,14 г, 274 мкмоль, 1,00 екв.), 2-метоксипроп-2-енової кислоти (112 мг, 1,09 ммоль, 4,00 екв.) та ОІЕА (141 мг, 1,09 ммоль, 191 мкл, 4,00 екв.) в дихлорометані (5,00 мл) додавали
НАТИ (208 мг, 547 мкмоль, 2,00 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 0,5 год., суміш розбавляли водою (3,00 мл). Органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (МК, 0,10 95)/ацетонітрил| та преп-ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,05 95 гідроксид амонію об/0б) - АСМІ|; Воо: 60 95 - 90 95, 12хв). Бажану фракцію збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-1-(2-метоксипроп-2-еноіл)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (Приклад 512, 10,27 мг, 17,22 мкмоль, 6,3 95 вихід, 99,9 95 чистота) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн1): 596.
Умови СФХ: "ІС-35 З 40 3 МЛ Колонка: Спігаірак ІС-3 100х4,6мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: 40 95 метанол (0,05 95 ДЕА) в СО», Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм".
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,72-7,61 (м, 2Н), 7,45-7,31 (м, 2Н), 7,27-7,17 (м, 2Н), 5,05-4,61 (м, 1Н), 4,48 (уш. с., 1Н), 4,37 (тд, У-4,4, 10,0 Гц, 1Н), 4,30-3,98 (м, 4Н), 3,96-3,74 (м, 2Н), 3,69 (уш. с., ЗН), 3,59- 3,28 (м, 2Н), 3,27-2,93 (м, 6Н), 2,92 (с, ЗН), 2,88-2,51 (м, 4Н), 2,47 (д, 9-3,2 Гц, ЗН), 2,33-2,23 (м, 1Н), 2,11- 1,98 (м, 1Н), 1,89-1,74 (м, ЗН).
Приклад 513
Он ри М
Ме (е З
М
Фо
М ра 8) вОшя;
СІ М
Ф й 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-гідроксибут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил
ГІ її внутгФ ГІ її ТИ-СІ, ТЕА ОМАР Гі маон т пледи Стектлттх р. свист ро -шолдет ор ле !
ІН дві стадії 13 96 Бо, год І од тот тт
77 он
Н щ: щ: ри о
Щ Ге) лини бот ее мет "о
І ОІЕА, НАТО М ТЕА, ДХМ г
М ач То дві стадії: 7596 і фі сі " й І, " | а, М | а, зшИИ у у
Стадія 1: етил (Е)-4-гідроксибут-2-еноат. До розчину (Е)-4-етокси-4-оксо-бут-2-енової кислоти (1,0 г, 7,29 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (6,0 мл) додавали розчин ВНз-Ме25 (10,0 М, 692 мкл, 0,95 екв.) в ТГФ (8,0 мл) по краплях протягом 1 год. при -10 "С. Реакційну суміш поступово нагрівали до 25 "С та перемішували протягом 17 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (30,0 мл) та екстрагували етилацетатом (30,0 млх3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30,0 млх2), сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Сполуку етил (Е)-4-гідроксибут-2-еноат (900 мг, неочищений) отримували у вигляді безбарвного масла. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: (Е)-4-тритілоксибут-2-еноат. Суміш етил (Е)-4-гідроксибут-2-еноата (900 мг, неочищений), (хлоро(дифеніл)метилібензола (2,89 г, 10,4 ммоль), ОМАР (84,5 мг, 692 мкмоль), ТЕА (1,4 г, 13,8 ммоль, 1,9 мл) в ДХМ (5,0 мл) дегазували та продували Ме» З рази, а потім суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. в атмосфері М2. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали НгО (10,0 мл) та екстрагували етилацетатом (10,0 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний ефір/Етилацетат - від 20:11 до 15:1). Сполуку етил (Е)-4-тритілоксибут-2- еноат (340 мг, 913 мкмоль, 13 95 вихід) отримували у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,38-7,35 (м, 6 Н), 7,26-7,22 (м, 6 Н), 7,18-7,15 (м, З Н), 6,88 (дт, 9У-15,6, 3,6 Гц, 1 Н), 6,29 (дт, 9У-15,6,2,2 Гц, 1 Н), 4,16 (кв, 9-71 Гц, 2 Н), 3,72 (дд, У-2,4,2,0 Гц, 2 Н), 1,25 (т, 9У-7,0 Гц, З Н).
Стадія 3: (Е)-4-тритілоксибут-2-енова кислота. До розчину етил (Е)-4-тритілоксибут-2-еноата (170 мг, 456 мкмоль, 1,0 екв.) в МеОнН (1,0 мл) додавали розчин Маон (54,5 мг, 1,37 ммоль, 3,0 екв.) в НгО (0,5 мл), а потім суміш перемішували при 40 "С протягом 1 год. в атмосфері М». Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали 1М НСІ при 0 "С до рН-5, а потім екстрагували етилацетатом (8,0 млх3).
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний ефір/Етилацетат - від 3:1 до 1:1). Сполуку (Е)-4-тритілоксибут-2-енову кислоту (113 мг, 328 мкмоль, 72 95 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,38-7,36 (м, 6 Н), 7,26-7,24 (м, 5 Н), 7,20-7,16 (м, 4 Н), 7,0 (дт, 9У-15,6, 3,6 Гц, 1 Н), 6,32 (дт, 9У-15,6, 2,0 Гц, 1 Н), 3,76 (дд, У-3,2,24 Гц, 2 Н).
Стадія А: 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-тритілоксибут-2-еноіл|піперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину 2-(25)-4- (7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іліацетонітрила (Проміжна сполука 71, 60,0 мг, 113 мкмоль, 1,0 екв.), (Е)-4-тритілоксибут-2- енової кислоти (77,8 мг, 226 мкмоль, 2,0 екв.) та ОІЕА (73,0 мг, 564 мкмоль, 98 мкл, 5,0 екв.) в ДХМ (2,0 мл) однією порцією додавали НАТО (64 мг, 169 мкмоль, 1,5 екв.) при 0"С в атмосфері М». Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали НгО (8,0 мл), а потім екстрагували етилацетатом (10,0 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг»5Ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Сполуку 2-((25)-4-(7-(8-хлоро- 1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-а|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4- тритілоксибут-2-еноіл|Іпіперазин-2-іліацетонітрил (150 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС Г(ЕСІ, М'-1|: 858.
Стадія в: 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-КЕ)-4-гідроксибут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (д-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|-1-
КЕ)-4-тритілоксибут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрила (150 мг, неочищений) в ДХМ (1,0 мл) додавали
ТФК (1,0 мл, 13,5 ммоль). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали водний розчин МансСоОз при 0 "С до рн-в8, а потім екстрагували етилацетатом (10,0 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,04 95 МНзНгОж-10 мм МНа.НСОз)-АСМІ; Во: 48 Фо-72 95, 10 хв) та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-
іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4а|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-гідроксибут-2-еноіл|піперазин-2- іл|Ідацетонітрил (Приклад 513, 8,21 мг, 13,3 мкмоль, 7,6 95 вихід, 99,8 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма-11: 616.
Умови СФХ: 100 9о е.н.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 7,68 (д, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 7,70-7,33 (м, 1 Н), 7,49 (дд, уУ-6,8, 0,8 Гу, 1
Н), 7,37 (дт, У-11,98, 7,82 Гц, 1 Н), 7,26 (т, 9У-11,8 Гц, 1 Н), 7,19-7,11 (м, 1 Н), 6,99 (дт, 9У-14,8, 3,4 Гц, 1 Н), 6,56 (уш. с., 1 Н), 5,02-4,57 (м, 1 Н), 4,39-4,29 (м, 4 Н), 4,12-4,06 (м, 1 Н), 4,03-3,99 (м, 2 Н), 3,85-3,72 (м, 2
Н), 3,67-3,36 (м, З Н), 3,24-3,09 (м, 2 Н), 3,03-2,89 (м, З Н), 2,73 (уш. с., 1 Н), 2,63-2,61 (м, 1 Н), 2,50 (уш. с., 1
НУ, 2,41 (с, З Н), 2,25-2,19 (м, 1 Н), 2,03-1,92 (м, 1 Н), 1,70-1,60 (м, З Н).
Приклад 514 (в) ти, М
Ме С З
М
Фо
М Ж и, 08) ши,
Ф й 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д9|піримідин-4-іл|-1-(2-метоксипроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Д о (9) ; о 0-3 Тобто Її ман - - 6 (в) ра го; то р то і н,вО,, МеОн, т 0700 ТТ ОО о тгФ/Н,О, он у 65 оС, 4 год ДМФА, 100 9С, 1 год во с, 1 год 789 ра мо 3895 (о) ра ри: У
Мо Те ра й і З
М (о) 07 М в он -- - - 4 -- -- Мет й Ор НАТО, ФІЕА | А. 5
СН.СЬ,, 0 оС, 0,5 год М рларнв сі М 13 95 М о " / СІ М і й
Стадія 1: метил 2,2-диметоксипропаноат. До розчину етил 2-оксопропаноата (4,00 г, 34,5 ммоль, 3,81 мл, 1,00 екв.) та триметоксиметана (4,75 г, 44,8 ммоль, 4,91 мл, 1,30 екв.) в метанолі (10,0 мл) додавали
Н2505 (33,8 мг, 344 мкмоль, 18,4 мкл, 0,01 екв.). Після перемішування при 65 "С протягом 4 год., рн реакційній суміші доводили до значення » 7 за допомогою водного розчина КОН (120 мг в 20,0 мл води) та екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 30,0 мл), сушили над Маг50О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок переганяли при 60 "С в вакуумі з отриманням метил 2,2-диметоксипропаноата (4,00 г, 27,0 ммоль, 78 95 вихід) у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 3,81 (с, ЗН), 3,28 (с, 6Н), 1,52 (с, ЗН).
Стадія 2: метил 2-метоксипроп-2-еноат. До розчину метил 2,2-диметоксипропаноата (2,00 г, 13,5 ммоль, 1,00 екв.) в ДМФА (20,0 мл) порціями додавали РгО5 (1,05 г, 7,42 ммоль, 458 мкл, 0,55 екв.). Після перемішування при 100 "С протягом 1 год., суміш розбавляли насиченим розчином гідрокарбонату натрію (20,0 мл), екстрагували ізопропіловим ефіром (3 х 30,0 мл). Екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 х 40,0 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок переганяли в вакуумі з отриманням метил 2-метоксипроп-2-еноата (0,65 г, 5,60 ммоль, 4195 вихід) у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 5,36 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 4,63 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,66 (с,
ЗН).
Стадія 3: 2-метоксипроп-2-енова кислота. Суміш метил 2-метоксипроп-2-еноата (0,60 г, 5,17 ммоль, 1,00 екв.) та МаонН (827 мг, 20,7 ммоль, 4,00 екв.) в НгО (5,00 мл) та ТГФф (5,00 мл) перемішували при 60 "С протягом 1 год. рН суміші доводили до рН « З за допомогою концентрованої НСІ (10,0 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-метоксипроп-2-енової кислоти (0,40 г, 1,96 ммоль, 38 95 вихід, 50 95 чистота) у вигляді розового масла та використовували її на наступній стадії без подальшого очищення.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 8,63 (уш. с., 1Н), 5,52 (д, 9-2,8 Гц, 1Н), 4,75 (д, 9У-2,8 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН).
Стадія А: 00 2-Ц(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метил піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-метоксипроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(7- (д-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІацетонітрила (0,20 г, 376 мкмоль, 1,00 екв.), 2-метоксипроп-2-енової кислоти (153 мг, 1,50 ммоль, 4,00 екв.) та ОІЕА (194 мг, 1,50 ммоль, 262 мкл, 4,00 екв.) в дихлорометані (5,00 мл) додавали
НАТИ (286 мг, 752 мкмоль, 2,00 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 0,5 год., реакційну суміш очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (МК, 0,1 95)/ацетонітрилі, преп-ВЕРХ (колонка: Гипа С18 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,225 95 МК) - АСМІ; Во: 25 95 - 45 ро, 7,8 хв) та додатково преп-ВЕРХ (колонка: маїгег5 хргідде 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,05 95 гідроксид амонію об/об) - АСМІ|; Во: 55 9о - 79 95, 10 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метил піролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-метоксипроп-2-еноіл)піперазин-2-ілІіацетонітрил (Приклад 514, 30,1 мг, 48,9 мкмоль, 13 90 вихід, 100 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Ма-1): 616.
Умови СФХ: "АБ-3 Меон (ДЕА) 5 40 3 мл-35Т Колонка: Спігаграк А5Б-3 50х4,6 мм В.Д., З мкм,
Рухома фаза: метанол (0,05 95 ДЕА) в СО?» від 5 95 до 40 95, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220
НМ".
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) 5 - 7,76 (уш. д., 95-8,0 Гц, 1Н), 7,62 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, 9-72 Гц, 1Н), 7,44 (тд, У-7,6, 13,6 Гц, 1Н), 7,34 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,27-7,18 (м, 1Н), 5,07-4,63 (м, 1Н), 4,57-4,29 (м, 4Н), 4,21-3,96 (м, ЗН), 3,95-3,77 (м, 2Н), 3,69 (уш. с., ЗН), 3,59 (уш. д., 9У-11,2 Гц, 1Н), 3,51-3,32 (м, 1Н), 3,30-3,02 (м, 5Н), 2,89-2,50 (м, АН), 2,47 (д, 9У-2,0 Гц, ЗН), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,11-2,00 (м, 1Н), 1,89-1,72 (м, ЗН).
Приклад 515
М
Те, М
Ме (- З
М
Фо
Ши, ж й
Ф й 5 2-М(25)-1-КЕ)-4-(3-флуороазетидин-1-іл)бут-2-еноіл|-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил в
Вг 5
М
Вг о, | - ран М Е о | Це чо (3
І о ЦК «те Х ри м сі ї на й 3
М | А пов) піридин, ДХМ ем косо,, Месм Ї
Су че СА ом мае ві
Ф й СА Іо; Фі -ие жк; 8 й КИ
Стадія А: 2-К25)-1-ЦЕ)-4-бромобут-2-еноіл|-4-І(І7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (8-метил-1-нафтил)-2- І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (150 мг, 293 мкмоль, 1,0 екв.) та піридина (186 мг, 2,35 ммоль, 189 мкл, 8,0 екв.) в дихлорометані (4,0 мл) додавали (Е)-4-бромобут-2-еноілхлорид (215 мг, 1,17 ммоль, 4,0 екв.).
Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували
Кк отриманням продукту 2-К25)-1-ЦЕ)-4-бромобут-2-еноіл/|-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (200 мг, неочищений) у вигляді жовтого масла. Продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС Г(ЕСІ, М-11: 658.
Стадія В: 2-(25)-1-КЕ)-4-(3- флуороазетидин-1-іл)бут-2-еноілі|-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ ,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-((25)-1-КЕ)-4-бромобут-2-еноіл)І-4-(7-(8- метил-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрила (150 мг, 228 мкмоль, 1,0 екв.) та
К»СОз (315 мг, 2,28 ммоль, 10,0 екв.) в ацетонітрилі (2,0 мл) додавали З-флуороазетидин (152 мг, 1,37 ммоль, 6,0 екв., НСІ). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (5,0 мл) та екстрагували етилацетатом (5,0 мл х 4). Органічний шар сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Ссетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,05 95 гідроксид амонію об/об)-
АСМІ; Вос: 60 95-9095,12 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-1-ЦЕ)-4-(3- флуороазетидин-1-іл)бут-2-еноілІ-4-(7-(в-метил-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 515, 45,0 мг, 66 мкмоль, 29 95 вихід, 96 9о чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1)|: 653.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-са) б 7,70 (уш. д., 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,65 (т, 9-84 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 9-76, 15,2 ГЦ, 1), 7,34 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,27-7,18 (м, 2Н), 6,92-6,82 (м, 1Н), 6,52-6,31 (м, 1Н), 5,28-5,08 (м, 1Н), 5,07-4,46 (м, 1Н), 4,41-4,33 (м, 1Н), 4,32-4,01 (м, 4Н), 4,01-3,79 (м, 2Н), 3,79-3,56 (м, ЗН), 3,55-3,37 (м, 2Н), 3,36-3,31 (м, 2Н), 3,30-3,24 (м, 1Н), 3,23-3,18 (м, 2Н), 3,17-3,15 (м, 1Н), 3,14-3,06 (м, 2Н), 3,05-2,95 (м, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 2,86-2,75 (м, 1Н), 2,71-2,57 (м, 2Н), 2,47 (д, У-4,0 Гц, ЗН), 2,33-2,22 (м, 1Н), 2,11-1,99 (м, 1Н), 1,88-1,67 (м, ЗН).
Приклад 516 (в)
Ки ун, М
Ме (С З
М
БУ
М | Ж (г)
ШВ,
М
Ф й 2-(5)-1-(2-флуороакрилоїл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((А)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил
Ср, Ср: Ср, р в р ще й а о о що раава);, КиРпоз НСІдіоксан и с5,СО,, топувн | йо "м - |-65 2Ь -х : - ль пе ни Шин он і я йо у тати 4 миши
Ср: ри: у о ме ІФ ) є ) о Е
М М в є
У РОС, Н, (15 фунт/кв. дюйм) Б Щі фі Су чн, неон. Ммеон, ССС 7) нати Тиса, СН і ра 9595 ра Зо 96 М І ре (в
М (о) 8 8 ще,
Стадія А: трет-бутил 4-((35)-4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-((2А)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат. Суміш трет-бутил 4-
І(35)-4-бензилоксикарбоніл-3- (ціанометил)піперазин-1-іл|-2-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7- карбоксилата (5,5 г, 10,4 ммоль, 1 екв.), К2К)-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (2,40 г, 20,9 ммоль, 2,25 мл, 2 екв.), Раг(ара)з (1,91 г, 2,09 ммоль, 0,2 екв.), ВиРпоз (1,95 г, 4,17 ммоль, 0,4 екв.) та С52СОз (8,50 г, 261 ммоль, 2,5 екв.) в толуолі (100 мл) дегазували та продували Ме З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 5 год. в атмосфері М». Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок розбавляли етилацетатом (100 мл) та водою (50 мл). Потім суміш підкислювали до рН -
4 за допомогою водного 1 М розчина НСІ. Водну фазу відділяли та підлуговували до рН - 8 насиченим водним розчином МагСОз, потім суміш екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл), сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. трет-Бутил 4-|(35)-4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1- ілІ-2-І(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-7-карбоксилат (4 г, 5,55 ммоль, 53 9о вихід, 84 96 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії без очистки.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б « 7,46-7,31 (м, 5Н), 5,23 (с, 2Н), 4,74-4,49 (м, 2Н), 4,43-4,27 (м, 2Н), 4,21-3,70 (м, 5Н), 3,42-3,17 (м, ЗН), 3,09 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 2,98 (тд, 9У-3,6, 12,4 Гц, 1Н), 2,86-2,74 (м, 1Н), 2,74-2,54 (м, АН), 2,47 (с, ЗН), 2,35-2,21 (м, 1Н), 2,05-1,97 (м, 1Н), 1,90-1,74 (м, ЗН), 1,49 (с, 9Н).
Стадія В: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-І2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-ї-карбоксилат. До розчину трет-бутил /4-((35)-4- бензилоксикарбоніл-3- (ціанометил)піперазин-1-ілІ|-2-((28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (3,7 г, 6,11 ммоль, 1 екв.) в діоксані (20 мл) додавали НСі/діоксан (4
М, 22,9 мл, 15 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Рідину декантували та тверду речовину збирали. Твердий залишок розбавляли водою (50 мл) та дихлорометаном (100 мл), потім суміш підлуговували до рН - 8 насиченим водним розчином МагСОз та екстрагували дихлорометаном (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(2А)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (2,6 г, 4,89 ммоль, 80 95 вихід, 95 95 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії без очистки. РХМС Г(ЕСІ, Ма-1|: 506.
Стадія С: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-|(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-
І(2РО-1- метилпіролідин-2-іл|метокси1|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (2,3 г, 4,55 ммоль, 1 екв.), 1-бромо-8-метил-нафталена (Проміжна сполука 69,1,31 г, 5,91 ммоль, 1,3 екв.), С52СОз (3,71 г, 11,4 ммоль, 2,5 екв.), Разх(ава)з (833 мг, 909 мкмоль, 0,2 екв.) та Хапірпо5 (1,05 г, 1,82 ммоль, 0,4 екв.) в толуолі (50 мл) дегазували та продували Мо З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 6 год. в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (200 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), сушили над Маг50О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (51О», етилацетат/метанол ї- 100/1-10/1). Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(2А8)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-І-карбоксилат (1,6 "рт, 2,48 ммоль, 54 95 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія 0: 2-(25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((28)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. Суміш бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1- нафтил)-2-|Ї(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (1,60 г, 2,48 ммоль, 1,00 екв.) в МеоН (20,0 мл) та МНз (20 95 мас./мас. в Меон, 7 мл) гідрували Ра/С (100 мг, 2,48 ммоль, 10 95 чистота, 1,00 екв.) як каталізатор в атмосфері Не (4,99 мг, 2,48 ммоль, 1,00 екв., 15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом З год. Каталізатор відфільтровували через шар целіту та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. 2-((25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(2А)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (1,20 г, 2,35 ммоль, 95 95 вихід) отримували у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма1|: 512.
Стадія Е: 2-(25)-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2 -|((28)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил. До суміші 2-(25)-4-(7-(8- метил-1-нафтил)-2- І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (140 мг, 274 мкмоль, 1,00 екв.) та 2-флуоропроп-2-енової кислоти (73,9 мг, 821 мкмоль, 3,00 екв.) в дихлорометані (3,00 мл) однією порцією додавали ОІЕА (212 мг, 1,64 ммоль, 286 мкл, 6,00 екв.), НАТИ (312 мг, 821 мкмоль, 3,00 екв.) при 0 "С в атмосфері М». Після перемішування при 0 "С протягом 30 хв, реакційну суміш розбавляли водою (10,0 мл) та екстрагували дихлорометаном (2 х 10,0 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (1 х 10,0 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: Івода (0,04 95
МНзНгОш10 мм МНАНСО») - АСМІ; Вс: 5595 - 85 95, 10 хв). Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-1-(2- флуоропроп-2-еноїіл)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2 -І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил (Приклад 516, 48,7 мг, 82,1 мкмоль, 30 95 вихід, 98,4 95 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. 10) Умови СФХ: "Колонка: СпігаІсеІ 0-3 50 х 4,6 мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: метанол (0,05 95 ДЕА) в
СО» від 5 95 до 40 95, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм".
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-4) б - 7,73-7,62 (м, 2Н), 7,45-7,31 (м, 2Н), 7,27-7,17 (м, 2Н), 5,53-5,34 (м, 1Н), 5,26 (дд, 9-36, 17,2 Гц, 1Н), 4,88 (уш. с., 1Н), 4,41-4,32 (м, 1Н), 4,31-4,22 (м, 1Н), 4,21-4,10 (м, 2Н), 4,10-4,02 (м, 1Н), 3,89 (уш. д., 9У-18,0 Гц, 1Н), 3,78 (д, 9У-18,4 Гц, 1Н), 3,59-3,40 (м, 2Н), 3,27-3,15 (м, 2Н), 65 3,14-3,04 (м, 2Н), 3,03-2,90 (м, 4Н), 2,90-2,73 (м, 2Н), 2,72-2,56 (м, 2Н), 2,47 (д, 9-48 Гц, ЗН), 2,33-2,23 (м, 1Н), 2,11-1,98 (м, 1Н), 1,90-1,74 (м, ЗН).
Приклад 517
Он ри М
Ме (е З
М тм
М ра (в)
М а,
М
Ф й 2-((5)-1-(Е)-4-гідроксибут-2-еноїіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((А8)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил
Ооти он оти о | о | є їі (в) 0 А 7 р ее З он "о т ) тек є
СС пити СС 18 96 м сс аа, со ака, М щи «Фі р уд фі Ще; 8 8 8 /
Стадія А: 0 2-((25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-тритілоксибут-2-еноіл|піперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину 2-(25)-4- (7-(8-метил-1-нафтил) -2-І(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-4- іл|піперазин-2-ілІацетонітрила (120 мг, 234 мкмоль, 1 екв.), ТЕА (142 мг, 1,41 ммоль, 195 мкл, 6 екв.) та (Е)- 4-тритілоксибут-2-енової кислоти (96,9 мг, 281 мкмоль, 1,2 екв.) в етилацетаті (2 мл) додавали ТЗР (448 мг, 703 мкмоль, 418 мкл, 50 95 чистота в ЕТОАс, З екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) та екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Ма»5О, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Етилацетат/Метанол - 200/1-10/1).. 2-К25)-4-(7-(в-метил-1- нафтил)-2-|Ї(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-Е)-4- тритілоксибут-2-еноіл|Іпіперазин-2-ілІ|двцетонітрил (90 мг, 103 мкмоль, 4495 вихід, 96905 чистота) отримували у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М.-11|: 838.
Стадія В:О0/02-(25)-1-ЦЕ)-4-гідроксибут-2-еноіл|-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(28)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (8-метил-1-нафтил)-2-І(2А8)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-
КЕ)-4-тритілоксибут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (80 мг, 95,5 мкмоль, 1 екв.) в дихлорометані (200 мкл) додавали ТФК (218 мг, 1,91 ммоль, 141 мкл, 20 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) та підлуговували до рН - 8 водним розчином Мансоз (2 мл).
Суміш екстрагували дихлорометаном (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (3 мл), сушили над Ма»5Ох4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,05 95 гідроксид амонію об/06б) - АСМІ|; Вос: 5095 - 8095, 12 хв). Суміш зібрали і ліофілізовували. Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-1-(Е)-4-гідроксибут-2-еноіл|-4-(7-(в8-метил-1-нафтил)- 2-І(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрил (Приклад 517, 10,2 мг, 16,8 мкмоль, 18 95 вихід, 98,5 95 чистота) отримували у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 596.
Умови СФХ: Колонка: СпігаІсеІ 00-3 50 х 4,6 мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: 40 95 метанол (0,05 95 ДЕА) в СО», Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм.
ІН ЯМР (400МГцЦ, хлороформ-а) б - 7,73-7,61 (м, 2Н), 7,46-7,30 (м, 2Н), 7,27-7,16 (м, 2Н), 7,06 (д, 914,8 Гц, 1Н), 6,62 (уш. д., 9У-13,6 Гц, 1Н), 5,25-4,53 (м, 1Н), 4,48-4,32 (м, ЗН), 4,30-3,95 (м, 4Н), 3,93-3,82 (м, 1Н), 3,81-3,61 (м, 1Н), 3,59-3,39 (м, 2Н), 3,30-2,96 (м, 5Н), 2,92 (с, ЗН), 2,87-2,53 (м, 4Н), 2,47 (д, 9-40
Гу, ЗН), 2,34-2,21 (м, 1Н), 2,13-1,99 (м, 1Н), 1,98-1,82 (м, ЗН).
Приклад 518 (в)
Е те, М
Ме с З
М
Фо
М ХА. (М
Ї роя
М
Ф й 2-К25)-4--2-ІД2А, /48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (в! (о)
ПАН, ТГФ ної в - му в е нні аа ер ум
М Е к.со,, ДМФА М Щі -40-70 ос, З год ра
Вос 20 оС, 12 год Воє 7 8096 9496 ри ри А
Ме т З що мо т З є )
Е се Ж І Ра/С, Н», 15 фунт/кв.дюйм і в овоока отих М Стпадомеон моно 37 Ех третина, толуєн Се МНУ ува леон СС
ФІ ваша С І тру. ши З і тру. і Ге) і р р со
Е рах що «Ж
Е он | тем - «« 2 « --тЄ Я"-е КОЖ
НАТИ, ОІЕА, ДХМ М о в ФУ є
ОС, 0,5 год М 27 96 і т
Стадія 1: О1-трет-бутил О2-метил (2, 4К)-4-флуоропіролідин-1,2-дикарбоксилат. До розчину (2, 4К)- 1-трет-бутоксикарбоніл-4-флуоропіролідин-2-карбонової кислоти (300 мг, 1,29 ммоль, 1,0 екв.) та КгСО»з (533 мг, 3,86 ммоль, 3,0 екв.) в ДМФА (2,0 мл) додавали Ме! (4,80 г, 33,9 ммоль, 2,11 мл, 26,3 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (5,0 мл) та екстрагували етилацетатом (10,0 мл х 2). Органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний ефір: етилацетат - 10:1-1:1) з отриманням продукту О1-трет-бутил О2-метил (2, 4К)-4-флуоропіролідин-1,2- дикарбоксилат (300 мг, 1,21 ммоль, 94 95 вихід) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМРЕ (400 МГц, Хлороформ-а) б 5,30-5,10 (м, 1Н), 4,58-4,37 (м, 1Н), 3,94-3,76 (м, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,72-3,55 (м, 1Н), 2,54-2,23 (м, 2Н), 1,52-1,40 (м, 9Н).
Стадія 2: (2, 4к)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|Іметанол. До розчину О1-трет-бутил О2-метил (2Б, 48)-4-флуоропіролідин-1,2-дикарбоксилата (300 мг, 1,21 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (3,0 мл) додавали ГіАІНа (138 мг, 3,64 ммоль, 3,0 екв.) при -40 "С. Суміш перемішували при даній температурі протягом 1 год., потім нагрівали до 70 "С та перемішували при 70 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в насичений водний розчин Маг50О54 (0,30 мл), потім фільтрували. Маточний розчин збирали та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту (2К, 4К)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2- іл|метанол (130 мг, 976 мкмоль, 80 95 вихід) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 5,18-4,98 (м, 1Н), 3,76-3,70 (м, 1Н), 3,54-3,43 (м, 1Н), 3,38-3,28 (м, 1Н), 2,51-2,44 (м, 1Н), 2,42-2,37 (м, 1Н), 2,35 (с, ЗН), 2,34-2,26 (м, 1Н), 2,21-2,09 (м, 1Н).
Стадія А: бензил(25)-2-(ціанометил)-4-І2- |(28А, 48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8- метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину (2, 4К)- 4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|Іметанола (103 мг, 773 мкмоль, 2,0 екв.) та трет- ВОМа (55,8 мг, 580 мкмоль, 1,50 екв.) в толуолі (2,0 мл) додавали бензил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(в-метил-1- нафтил)-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (230 мг, 387 мкмоль, 1,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (10,0 мл) та екстрагували етилацетатом (10,0 мл х 3). Органічний шар сушили над Маг5Ом, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою (С18, 0,1 96 МК у воді, 0-60 95 МесСмМ) з отриманням продукту бензил(25)-2-(ціанометил)-4-(2- (28, 4Н8)-4-флуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1- карбоксилат (210 мг, 316 мкмоль, 82 9о вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--11:664.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,70 (уш. д., 95-84 Гц, 1Н), 7,65 (т, 9У-8,6 Гц, 1Н), 7,45-7,32 (м, 7Н), 7,25-7,17 (м, 2Н), 5,24-5,02 (м, ЗН), 4,73-4,61 (м, 1Н), 4,53-4,42 (м, 1Н), 4,30-4,18 (м, 2Н), 4,11-3,96 (м, 2Н), 3,94-3,81 (м, 1Н), 3,81-3,67 (м, 1Н), 3,58-3,47 (м, 1Н), 3,46-3,29 (м, 2Н), 3,24-3,06 (м, ЗН), 3,05-2,96 (м, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 2,82-2,71 (м, 2Н), 2,70-2,51 (м, 2Н), 2,50-2,47 (м, 4Н), 2,45-2,35 (м, 1Н), 2,12-2,05 (м, 1Н).
Стадія В: 2-(25)-4-(2-І(2В8, 48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8- метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-ілІіацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)- 4-2-((28, /48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 301 мкмоль, 1,0 екв.) та МНз.Меон (2,0 мл, 20 95 чистота) в метанолі (4,0 мл) додавали Ра/С (80 мг, 10 95 чистота). Суміш продували Мг З рази, а потім перемішували в атмосфері Но (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували через шар целіту. Маточний розчин концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту 2-((25)-4-(2-І(2В8, 48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8- метил-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (140 мг, 264 мкмоль, 88 95 вихід) у вигляді жовтого масла. Продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС Г(ЕСІ, М'-11|: 664.
Стадія С: 2-(25)-4-І(2- (28, 48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-
К25)-4-2-Іс2г8, 4н8)-4-флуоро-1-метил- піролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрила (120 мг, 226 мкмоль, 1,0 екв.), 2-флуоропроп-2-
енової кислоти (61,2 мг, 680 мкмоль, 3,0 екв.) та ОІЕА (176 мг, 1,36 ммоль, 238 мкл, 6,0 екв.) в ДХМ (3,0 мл) додавали НАТИ (258,44 мг, 679,69 мкмоль, З екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (5,0 мл) та екстрагували етилацетатом (5,0 мл х 3).
Органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: бетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,05 95 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Во: 50 95-80 9о, 12 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-4-(2- (28, 48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іліацетонітрила (Приклад 518, 37,9 мг, 60,1 мкмоль, 27 95 вихід, 96 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 602.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 7,70 (уш. д., 9-8,0 Гц, 1Н), 7,65 (т, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,45-7,37 (м, 1Н), 7,34 (т, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,27-7,18 (м, 2Н), 5,53-5,32 (м, 1Н), 5,30-5,22 (м, 1Н), 5,21-5,03 (м, 1Н), 4,97-4,68 (м, 1Н), 4,52-4,42 (м, 1Н), 4,29-4,20 (м, 2Н), 4,18-4,03 (м, 2Н), 3,95-3,68 (м, 2Н), 3,60-3,41 (м, 2Н), 3,39-3,30 (м, 1Н), 3,26-3,15 (м, 2Н), 3,15-2,95 (м, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,90-2,54 (м, АН), 2,53-2,46 (м, 4Н), 2,45-2,35 (м, 1Н), 2,13-1,97 (м, 1Н).
Приклад 519 (в)
Е ра М
М
Фо
М Ж в
М тру
М і й 2-М25)-1-(2-флуоропроп-2-еноїіл)-4-(2-І(2А8, 48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (01534 (0154 ри: ру: у лото о що
ОоМе ї Ж ї Р/С, Н», (15 фунт/кв.дюйм) т хм трет-ВиОМма, толуен 75 мнумеон м су о с лу
ІЇ 7595 ОоМе ОоМе ши 8 й й рин
Хо С пр ммшмлмлмммМммммммтм мом о
Що м І Ав сн, АФфО - ра МАН, те но ще в
І ю Ї но в зго о в оме 7----- ОоМе то тов фі Се, ! Хе 33 «са год рай що ять " ре
Стадія 1: О1-трет-бутил О2-метил (2, 4К)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбоксилат. До розчину О1- трет-бутил О02-метил (2, 4К)-4-гідроксипіролідин-1,2-дикарбоксилата (2,1 г, 8,56 ммоль, 1 екв.) в МесмМ (42 мл) додавали Адго (5,95 г, 25,7 ммоль, З екв.) та СНЗзі (7,75 г, 54,6 ммоль, 3,40 мл, 6,38 екв.). Реакційну суміш перемішували при 33 "С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний ефір/Етилацетат - від 8/1 до 5/1) з отриманням О1-трет-бутил О2-метил (2, 4Е)-4-метоксипіролідин-1,2- дикарбоксилата (1,88 г, 6,89 ммоль, 80 95 вихід, 95,0 95 чистота) у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б « 4,45-4,26 (м, 1Н), 3,96-3,89 (м, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,68-3,55 (м, 1Н), 3,54-3,43 (м, 1Н), 3,27 (с, ЗН), 2,38-2,17 (м, 2Н), 1,51-1,37 (м, 9Н).
Стадія 2: (2, 4Кк)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-ілметанол. До розчину О1-трет-бутил О02-метил (2Б,
48)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбоксилата (2,98 г, 11,5 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (60 мл) додавали ГіАЇІНА (872 мг, 23,0 ммоль, 2 екв.) при 0 "С, суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Потім реакційну суміш нагрівали до 80 "С та перемішували протягом 2 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин
Маг5О5 (З мл), потім фільтрували та осад на фільтрі промивали ТГф (3 х 20 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи (2, 4К)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метанол (1,53 г, 10,0 ммоль, 87 95 вихід, 95,0 95 чистота) у вигляді коричневого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 3,82-3,76 (м, 1Н), 3,69 (дд, 923,2, 11,2 Гц, 1Н), 3,45 (дд, 9-1,6, 10,8
ГЦ, 1Н), 3,29 (с, ЗН), 3,18 (д, У9-10,4 Гц, 1Н), 2,62 (уш. с., 1Н), 2,42 (тдд, 9У-2,8,6,4, 9,2 Гц, 1Н), 2,38-2,33 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,16 (ддд, У-6,8, 8,8, 14,0 Гц, 1Н), 1,92 (тдд, У-1,6, 6,8, 14,0 Гц, 1Н).
Стадія А: (бензил (25)-2-(ціанометил)-4-І(2-І(28, 4НА8)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8- метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину (2, 4К)- 4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (1,37 г, 9,42 ммоль, 2,8 екв.) в толуолі (40 мл) додавали трет-
ВиОМа (970 мг, 10,1 ммоль, З екв.) при 0 "С, потім бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (2 г, 3,36 ммоль, 1 екв.) додавали при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. До суміші додавали воду (20 мл). Суміш розбавляли ЕОАс (10 мл) та екстрагували ЕОАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг50О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,1 95 МК) - 57 95) з отриманням (бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-((2А, 48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (1,8 г, 2,53 ммоль, 75 95 вихід, 95,0 95 чистота)) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'-11: 676.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,73-7,60 (м, 2Н), 7,47-7,31 (м, 7Н), 7,27-7,16 (м, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 4,67 (уш. с., 1Н), 4,45 (уш. дд, уУ-4,4, 10,0 Гц, 1Н), 4,24-4,16 (м, 2Н), 4,10-3,96 (м, 2Н), 3,96-3,65 (м, ЗН), 3,59- 3,40 (м, 2Н), 3,29 (д, 9У-1,6 Гц, ЗН), 3,25-3,06 (м, 4Н), 3,00 (дт, 9У-3,6, 12,4 Гц, 1Н), 2,91 (с, ЗН), 2,81-2,55 (м,
АН), 2,45 (д, У-6,0 Гц, ЗН), 2,42-2,29 (м, 2Н), 1,88-1,68 (м, 2Н).
Стадія В: 2-(25)-4-І2-І(2В8, 48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-ілІіацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)- 4-2-((2Н8, 48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (2 г, 2,96 ммоль, 1 екв.) та МНз.Меон (20 мл, 20 95 чистота) в
Меон (40 мл) додавали Ра/с (1 г, 10 95 чистота) в атмосфері Мг2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 20 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи 2-(25)-4-(2-
ІС, 48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрил (1,29 г, 2,26 ммоль, 76 95 вихід, 95 9о чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС (ЕСІ, М11: 542.
Стадія С: 2-((25)-1-(2-флуоропроп-2-еноїіл)-4-(2-І(2В, 48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7- (8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину 2-
К25)-4-2-І(28, 4н)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси1|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрила (150 мг, 277 мкмоль, 1 екв.), 2-флуоропроп-2- енової кислоти (74,8 мг, 831 мкмоль, З екв.) та ТЕА (336 мг, 1,66 ммоль, 462 мкл, 50 905 чистота, 6 екв.) в
ЕЮдАс (3 мл) додавали ТЗР (264 мг, 831 мкмоль, 247 мкл, З екв.) при 0 "С, суміш перемішували при 0" протягом 0,5 год. До суміші додавали воду (4 мл). Суміш екстрагували ЕІОАс (3 х 8 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 МК) - 32 95). Потім залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: |вода (0,05 95 гідроксид амонію об/06)-АСМІ; Воо: 55 90-85 95, 12 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-
М25)-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)-4-(2-Іс(2г В, 4н)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліацетонітрил (Приклад 519, 59,5 мг, 97,0 мкмоль, 35 905 вихід, 100 9о чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 614.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,70 (уш. д., 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,65 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,38 (м, 1Н), 7,34 (т, 97,6 Гц, 1Н), 7,27-7,17 (м, 2Н), 5,53-5,33 (м, 1Н), 5,26 (дд, У-3,6, 16,8 Гц, 1Н), 4,88 (уш. с., 1Н), 4,50- 4,41 (м, 1Н), 4,30-3,99 (м, 4Н), 3,96-3,71 (м, ЗН), 3,59-3,40 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 3,25-3,15 (м, ЗН), 3,14-2,94 (м, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,90-2,74 (м, 2Н), 2,73-2,55 (м, 2Н), 2,45 (д, 9У-5,6 Гц, ЗН), 2,42-2,29 (м, 2Н), 1,81 (уш. дд, 9-7,2, 14,4 Гц, 1Н).
Приклад 520
Х
М
Е ралі
Ме ї З
М
Фо
Е
М 07 су
М і й 2-М25)-4-(2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-БН- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-КЕ)-4-(3-флуороазетидин-1-іл)бут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил сь: сь: ри ро: АД мо т З ет ме Іс З є )
Е т Ж її Р/С, Н,, 15 фунт/кв.дюйм т тем трет-ВиОМа, толуен тем мн, меон, меон М - во: З СТ ву, ОО АД у є о Фе р З од
Е
; о
М о | є
Е о, о ран М з ме г) ри; вв се ши й 23 дхм 7Ум ксо,, Месм пототя КАК ов, вит, Фо і М (о) с що ді М | йо. 4 М я є і
Стадія А: бензил(25)-2-(ціанометил)-4- |2-((25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8- метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину ((25)-4,4- дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (609,98 мг, 4,04 ммоль, 3,0 екв.) та трет-ВИОМа (388 мг, 4,04 ммоль, 3,0 екв.) в толуолі (2,0 мл) по краплях додавали розчин бензил(25)-2-(ціанометил)-4-І7-(в8-метил-1- нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-І-карбоксилата (800 мг, 1,35 ммоль, 1,0 екв.) в толуолі (4,0 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год.
Після завершення реакції, реакційну суміш промивали водою (15,0 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50,0 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували та розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою
ВЕРХ з оберненою фазою (|С18, 0,195 МК у воді, 0-8095 МесМі. Отриманий продукт потім концентрували, водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 50,0 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Маг»5Ох, фільтрували та концентрували. Сполуку бензил(25)-2-(ціанометил)-4- (|2-І(25)-4,4-дифлуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1- карбоксилат (750 мг, 1,08 ммоль, 80,1950 вихід, 9895 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1|: 682.
Стадія В: 2-(25)-4-2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. бензил(25)-2-(ціанометил)-4-(2-((25)- 4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин- 4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (650 мг, 953 мкмоль, 1,0 екв.) та Ра/С (200 мг, 1095 чистота) додавали в
Меон (8,0 мл) та МНз.:Меон (8,0 мл, 2095 чистота), потім суміш дегазували та продували Н»о З рази, а потім суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год в атмосфері Но (15 фунт/кв. дюйм). Після завершення реакції, неочищену суміш фільтрували через шар целіту. Осад на фільтрі промивали МЕОН (50,0 мл) та фільтрат сушили у високому вакуумі. Сполуку 2-(25)-4-(2-І(25)-4,4-дифлуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2- іл|авцетонітрил (420 мг, 736 мкмоль, 77,295 вихід, 9695 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 548.
Стадія С: 2-((25)-1-КЕ)-4-бромобут-2-еноїл) -4-І2-((25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7- (8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину 2-
М25)-4-2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-БН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (420 мг, 822 мкмоль, 1,0 екв.) та піридину (520 мг, 6,57 ммоль, 531 мкл, 8,0 екв.) в ДХМ (6,0 мл) додавали (Е)-4-бромобут-2-еноілхлорид (603 мг, 3,29 ммоль, 4,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску. Продукт /2-(25)-1-КЕ)-4-бромобут-2-еноїл| -4-І2-І(25)-4,4-дифлуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2- іл|ацетонітрил (500 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтого масла. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС (ЕСІ, М'-1): 695.
Стадія 0: 2-К25)-4-(2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл| метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(Е)-4-(З3-флуороазетидин-1-іл)бут-2-еноіл|піперазин-2- іл|Іацетонітрил. До розчину 2-(25)-1-КЕ)-4-бромобут-2-еноіл| -4-(2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрила (500 мг, 720 мкмоль, 1,0 екв.) та К»гСОз (995 мг, 7,20 ммоль, 10,0 екв.) в МесМ (12,0 мл) додавали 3- флуороазетидин (482 мг, 4,32 ммоль, 6,0 екв., НОСІ) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, органічний розчинник промивали водою (10,0 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (3х10 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20,0 мл), сушили над Ма»5О», розчинник потім видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основа АІг6Оз, Петролейний ефір : етилацетат - 3:11 - етилацетат : Метанол - 100:1), потім неочищений продукт концентрували та очищали препаративною ВЕРХ (колонка: маїег5 хргідде 150х25 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|;Вовю: 5595-79905,10 хві; Во: 4595-7590,12 хв) та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4-І2-І(25)-4,4-дифлуоро-1- метилпіролідин-2-іл| метокси)|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(Е)-4-(3- флуороазетидин-1-іл)бут-2-еноіл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 520, 45,8 мг, 66,5 мкмоль, 9,24905 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Ма-1). 689.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 7,74 - 7,63 (м, 2Н), 7,47 - 7,32 (м, 2Н), 7,27 - 7,18 (м, 2Н), 6,88 (уш. д., У - 15,3 Гц, 1Н), 6,42 (уш. д., У - 15,4 Гц, 1Н), 5,27 - 5,05 (м, 1Н), 4,64 (уш. с., 1Н), 4,48 - 4,41 (м, 1Н), 4,31 - 4,18 (м, 2Н), 4,16 - 3,95 (м, 2Н), 3,94 - 3,84 (м, 1Н), 3,82 - 3,66 (м, ЗН), 3,54 (уш. д., у) - 7,6 Гц, 1Н), 3,50 - 3,36 (м, 2Н), 3,34 (уш. д., у - 3,8 Гц, 2Н), 3,30 - 3,24 (м, 1Н), 3,24 - 3,08 (м, 4Н), 3,07 - 2,95 (м, 2Н), 2,92 (с,
ЗН), 2,86 - 2,76 (м, 1Н), 2,76 - 2,57 (м, ЗН), 2,57 - 2,47 (м, 1Н), 2,46 (д, У - 4,5 Гц, ЗН), 2,34 - 2,17 (м, 1Н).
Приклад 521 (в)
Е те, М
Мо (е З
М
М-- М
НМ | Ж (5)
М -- а,
Я,
М
/ 2-(25)-4-(7-(5,6-диметил-1 Н-Індазол-4-іл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Вос рат М сих
Ме с З н. М Е м Мей (8) он тФК, ДХМ а --.-3-3--ї. М ТЗР, ТЕА
Маще м сяг Ол - Со 8) М м-З м ДМА, 40-07С, 1 год
ТНР М от то щк -жь | Ж. в) двістадії 1595
М й М , /
М
/ (в)
Е ут, М
Мо (е З
М
4 мя М н | Ж (5)
М р т,
Я,
М
/
Стадія А: 002-Ц(25)-4-(7-(5,6-диметил-1Н-індазол-4-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|дацетонітрил. До розчину трет-бутил /(25)-2- (ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1- тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (720 мг, 1,03 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (4,62 г, 40,5 ммоль, З мл, 39,4 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 4 год.
Після завершення реакції, суміш розбавляли ДХМ (10 мл) та нейтралізували насиченим водним розчином
Мансоз. Потім водну фазу екстрагували ЕОАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-(25)-4-(7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іліацетонітрила (880 мг, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія В:О002-Ц(25)-4-(7-(5,6-диметил-1Н-індазол-4-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2- 25)-4-(7-(5,6-диметил-1Н-індазол-4-іл)-2- |(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|іацетонітрила (500 мг, неочищений), 2-флуоропроп-2-енової кислоти (61,1 мг, 679 мкмоль) та ТЕА (294 мг, 2,91 ммоль, 405 мкл) в ДМФА (10 мл) додавали ТЗР (926 мг, 1,45 ммоль, 865 мкл, 5095 чистота в ЕІОАс) при -40 "С. Потім суміш перемішували при -40 "С протягом 0,5 год та при 0 "б протягом додаткових 0,5 год. Після завершення реакції суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували Е(Ас (2 х 40 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над Ма»5О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 МКЮ/ацетонітрил|!. Бажані фракції збирали та нейтралізували насиченим водним розчином МансСоО»з та екстрагували ЕІЮАс (2 х 70 мл). Органічні шари сушили над Ма»5Ох та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех бупегді С18 150730 мм"4 мкм; рухома фаза: Івода (0,22595 МК)-АСМІ; Воо: 1095-4095, 12 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-4-(7- (5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (Приклад 521, 52,5 мг, 79,8 мкмоль, дві стадії 1595 вихід, 96,4905 чистота, МК) у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М'-11:588.
Умови СФХ: Колонка: СпігаІсеІ 0-3 100х4,6 мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: метанол (0,0595 ДЕА) в СО» від 595 до 4095, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 8,03 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 5,53 - 5,34 (м, 1Н), 5,25 (уш. дд, у - 3,2, 16,8 Гу, 1), 5,02 - 4,61 (м, ЗН), 4,43 (дд, у - 4,8, 11,6 Гц, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 4,19 (уш. д., )У 2 13,2 Гц, 1Н), 4,01 (уш. д., у 2 12,4 Гц, 1Н), 3,68 - 3,56 (м, 1Н), 3,55 - 3,50 (м, 2Н), 3,49 - 3,21 (м, ЗН), 3,14 (уш. с., 1Н), 2,98 (уш. б.,1Н), 2,91 - 2,61 (м, 7Н), 2,41 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,23 (кв.д., у) - 8,4, 12,4 Гц, 1Н), 2,14 - 1,95 (м, ЗН).
Приклад 522 он ра М
Мо (5)
М
Що
М Ж (вк (в) м Ту
Ф й
Зо 2-(5)-4-(2-((28,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(8-метилнафтален- 1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-((Е)-4-гідроксибут-2-еноіл)піперазин-2-іллацетонітрил
Ота ота он
Геї | ЦЗ
Це б що: рак М Й 7 В М ме7 7 он (г ме й 0 сен с
МАТИ, ОІЕА, ДХМ тФк
М МЕ о (5) ТЕ фі М МЕ о (в зотоговтоя І А - щ у ри
Стадія А: 2-(25)-4-І2-І(28,48)-4-флуоро-1-метил -піролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-тритілоксибут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І2-І(28,48)-4-флуоро-1-метил -піролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрила (200 мг, 378 мкмоль, 1,0 екв.), (Е)-4- тритілоксибут-2-енової кислоти (169 мг, 491 мкмоль, 1,3 екв.) та ОІЕА (293 мг, 2,27 ммоль, 395 мкл, 6,0 екв.) в ДХМ (3,0 мл) додавали НАТИ (431 мг, 1,13 ммоль, 3,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в суміш додавали воду (10 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 10,0 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний ефір/Етилацетат- від 3/1 до етилацетат : Метанол--20 1).
Продукт 2-(25)-4-(2-((28,48)-4-флуоро-1-метил -піролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(Е)-4-тритілоксибут-2-еноіл|піперазин-2-іл|ацетонітрил (290 мг, 339 мкмоль, 9095 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія В: 2-(25)-4-(2-І(28,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7- (8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-гідроксибут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іідацетонітрил. До розчину 2-М25)-4-2-І(28,48)-4-флуоро-1-метил- піролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-КЕ)-4-тритілоксибут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (290 мг, 339 мкмоль, 1,0 екв.) в дихлорометані (1,5 мл) додавали ТФК (2,31 г, 20,3 ммоль, 1,5 мл, 59,8 екв.), суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували, потім додавали дихлорометан (10,0 мл), органічний шар промивали насиченим водним розчином Мансоз (2 х 10,0 мл), органічний шар сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основа АІг6Оз, Петролейний ефір/Етилацетат- від 3/1 до етилацетат:
Метанол--20:1). Неочищений продукт потім повторно очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: |вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ; Воо: 4595-7595, 12 хв), отриманий продукт концентрували та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4-(2-І(28,48)-4-флуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-7- (8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4- гідроксибут-2-еноіл|Іпіперазин-2-ілІіацетонітрил (Приклад 522, 61,3 мг, 99,9 мкмоль, 29905 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 614.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,73 - 7,61 (м, 2Н), 7,46 - 7,31 (м, 2Н), 7,27 - 7,18 (м, 2Н), 7,06 (уш. д.,
У х 14,8 Гу, 1Н), 6,62 (уш. д., ) - 14,8 Гц, 1Н), 5,27 -4,97 (м, 1Н), 4,74 - 4,55 (м, 1Н), 4,52 - 4,34 (м, ЗН), 4,31 - 4,16 (м, 2Н), 4,15 - 3,96 (м, 2Н), 3,94 - 3,58 (м, ЗН), 3,56 - 3,48 (м, 1Н), 3,46 - 3,41 (м, 1Н), 3,36 - 3,29 (м, 1Н), 3,26 - 3,07 (м, ЗН), 3,04 - 2,97 (м, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 2,85 - 2,57 (м, 4Н), 2,49 (д, У - 4,8 Гц, ЗН), 2,45 - 2,34 (м, 1Н), 2,29 - 1,91 (м, 2Н).
Приклад 523 он ут. М
Ме (г З
М
Щі
М Ж У и в
М в) ОМе
М
Ф й 2-(25)-1-КЕ)-4-гідроксибут-2-еноіліІ-4-(2-((28,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил- 1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил от он от ще о Ї є о Ї є єр ) о, | "7 райо М.
М є ме І ) он тек, дхМ м
Зм - - - Я ЯХ Х -х -няткф М - щ - 144 ж 44-
СХ вдя ИЕ - Є сої т. є й о М 2596
Ці І Ши Щ " | ра ТИ оме " олія ши ВІ / 8 й 8
Стадія А: 00 2-Ц(25)-4-(2-І(2В8,4Н8)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-тритілоксибут-2-еноіл|піперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(2-І(28,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрила (200 мг, 369 мкмоль, 1 екв.), (Е)-4- тритілоксибут-2-енової кислоти (254 мг, 738 мкмоль, 2 екв.) та ТЕА (374 мг, 3,69 ммоль, 514 мкл, 10 екв.) в
ЕЮАс (4 мл) додавали ТЗР (705 мг, 1,11 ммоль, 659 мкл, 50 9о чистота, З екв.) при 0 "С, суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. До суміші додавали воду (10 мл). Суміш розбавляли Е(АсС (5 мл) та екстрагували ЕІОАс (15 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над безводним Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,190 МК) - 70 905) з отриманням 2-К25)-4-2-І(28,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-тритілоксибут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрила (230 мг, 262 мкмоль, 71 95 вихід, 99 95 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія В: 2-(25)-1-КЕ)-4-гідроксибут-2-еноїіл|-4-(2-І(28,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил. До розчину 2-
Щ25)-4-2-І(28,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-КЕ)-4-тритілоксибут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (230 мг, 265 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (2,3 мл) додавали ТФК (3,54 г, 31,1 ммоль, 2,3 мл, 117 екв.), суміш перемішували при 1570 протягом 1 год. Реакційну суміш підлуговували насиченим розчином Мансо»з (30 мл) до рН-7-8, потім екстрагували ДХМ (2 х 15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,195 МК) - 32 95). Потім залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка:
Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМ)|; Воо: 3795-67905,12 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-1-(Е)-4-гідроксибут-2-еноілІ-4-(2-І(2В8,4Н8)-4-метокси-1-
метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2- іл|Ідацетонітрил (Приклад 523, 41,7 мг, 66,6 мкмоль, 25 95 вихід, 100 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 626.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б - 7,70 (уш. д., У 2 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (т, у - 8,0 Гц, 1Н), 7,45 - 7,38 (м, 1Н), 7,37 - 7,31 (м, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 7,07 (уш. д., У 2 14,8 Гц, 1Н), 6,62 (уш. д., У 2 14,0 Гц, 1Н), 5,07 (уш. с., 1Н), 4,85 - 4,55 (м, 1Н), 4,51 - 4,37 (м, ЗН), 4,30 - 3,97 (м, 4Н), 3,94 - 3,65 (м, 2Н), 3,58 - 3,40 (м, 2Н), 3,29 (д, У - 1,6 Гц, ЗН), 3,25 - 2,96 (м, 5Н), 2,92 (с, ЗН), 2,86 - 2,54 (м, 4Н), 2,45 (д, 9 - 4,8 Гц, ЗН), 2,42 -2,28 (м, 2Н), 1,81 "уш. дд, У - 8,9, 13,6 Гц, 1Н).
Приклад 524 07 ще ралюр
Ме (С З
М
Фо
М А 11,
Ще І щі Іо,
СІ М
Ф й 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-1-((Е)-4-метоксибут-2-еноіл)піперазин-2-іл)ацетонітрил от і й не З ХК, й
М но 24 ще МЕБ ж рану
МС
АТМ и ит М м ори о. ви М сі М или о 0 МТА
ОДИН со
М (в) сі М ,
Стадія А: 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-метоксибут-2-еноіл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: При перемішуванні суміш //2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрила (100 мг, 0,1879 ммоль), (Е)-4- метоксибут-2-енової кислоти (32,73 мг, 0,2819 ммоль) та М,М-диметилформаміда (1 мл, 12,79 ммоль) охолоджували до 0 9С, потім додавали триетиламін (0,07859 мл, 0,5638 ммоль) та 2,4,6-трипропіл- 1,93,5,2,4,6-триоксатрифосфінан 2,4,6-триоксид, 5095 в ЕІОАс (0,1678 мл, 0,2819 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год при нагріванні до кімнатної температури. Суміш розподіляли між 0,5М
Маг2бО»з (5 мл) та ЕЮАс (15 мл), та органічні шари відокремлювали. Органічні шари потім промивали водою та насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл кожен), сушили над Ма250О» та концентрували при зниженому тиску. Залишок потім хроматографували на силікагелі, використовуючи 490Меон «ж 0,495
МНАОН/ДХМ як елюент з отриманням неочищеної речовини, яку додатково очищали за допомогою біЇ5оп преп-ВЕРХ з оберненою фазою, елююючи сумішшю 5-7595 АСМж0,195 ТФК /Н2О 0,195 ТФК. Фракції, що містять чистий продукт, об'єднували та розподіляли між ДХМ та насиченим розчином МагСОз, та шари розділяли. Органічні шари потім промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над
М95О» та концентрували при зниженому тиску з отриманням очищеного, вказаної в заголовку сполуки (Приклад 524, 33 мг, 2895). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 630,3 (М'.
Приклад 525
УА (в) ре ра М
Мо
М тої
М Ж па,
М - М,
Ф й
М-(3-(5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3-оксопроп-1-ен-2-іл)уацетамід в вит» н (о) по (С З зо мае т но З
М о М
У що ваша А
М (о) й М -5 і,
Щі Я, ро ра
М
8 і й
Стадія А: М-(3-(5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-3-оксопроп-1-ен-2-іллуацетамід:.ї В 25 мл круглодонну колбу, що містить дихлорометан (2932 мкл, 0,2932 ммоль), охолоджений до 0 С, додавали 2- ((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4- 4|піримідин-4-іл)піперазин-2-ілялацетонітрил (150 мг, 0,2932 ммоль) та основу Хуніга (307,2 мкл, 1,759 ммоль). Реакційну суміш інтенсивно перемішували, додаючи порцію 2-ацетамідоакрилову кислоту (2271 мг, 1,759 ммоль). Потім, до суміші при перемішуванні повільно додавали циклічний ангідрид 1- пропанфосфонової кислоти (1047 мкл, 1,759 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 год при 0 "б. В реакційну суміш додавали лужний розчин та водний шар екстрагували ЕЮАс (ЗХ). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску та очищали на біїзоп (препаративна ВЕРХ), елююючи сумішшю 5-9595 АСМш0,195 ТФК /воданО, 195 ТФК. Фракції, що містять продукт, об'єднували та підлуговували 1М Маон, та водний шар екстрагували ДХМ (2Х). Органічні шари сушили над Ма5О» та концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки М-(3-((5)-2-(ціанометил)-4- (7-(д-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин- 4-іл)піперазин-1-іл)-3-оксопроп-1-ен-2-ілулацетамід (Приклад 525, 124 2 мг, 68,03 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 623,3 |ІМАНІ".
Приклад 526
ОМ
М о ралі
Ме (С З
М
Фо
М ра т, я,
М
Ф й 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-1-((Е)-3-(піридин-4-іл)акрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил 2-(5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)-1-((Е)-3-(піридин-4-іл)акрилоїл)піперазин-2-іл)яацетонітрил: Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 525, замінюючи транс-3-(4-піридил)акрилову кислоту на 2- ацетамідоакрилову кислоту на Стадії А. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 643,3 (МАНІ.
Приклад 527 (в)
Е ри М
Мо (е З
М
Мі- М нм | Ж (5)
М р н.,,
ШО,
М
СЕ, / 2-((5)-1-(2-флуороакрилоїл)-4-(7-(б-метил-5-(трифлуорометил)-1 Н-індазол-4-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
КЕ
(в) ор "З
Е Вг ак Е Вг Е В 85 У РАМА М.н/нНО
Си, ДМФА во ос, 12 год тІФ, ос, год дМсО "
СЕ то СР вОос, 2 год 9496 а ма
М-- и нк. Я Вг
Вг ОНР, ТОНН, ТНР ---л яяяя----
ДХМ, месм
СЕ
СЕ, 25 9С, 16 год з 8695 питна
Вос я: рану ме 2
Мо (5) й З рахава)), ВиРпов М т С5.,СО,, толуен зе М (22) Зм тФК, ДХМ м 100 оС, 16 год ,/лт БОС тод нм Ж В ль тн" " | йо Щ
М (в) у
МВ; ! ра се, / (в) 5,
Н те, М
ЩО ме І)
Мо (8) (в)
Й
М ) 4 но Е (2 де | М ТЕА, ТЗР, ДМФА ,/т со в
НМ й
НМ М Ж тв -40-09С, год М 4 В,
М (в) " се, / се 5 1-бромо-5-флуоро-3-метил-2-(трифлуорометил)бензол. До розчину /1-бромо-5-флуоро-2-йодо-3- метил-бензола (2 г, 6,35 ммоль, 1 екв.) в ДМФА (40 мл) додавали Сиї (7,26 г, 38,1 ммоль, 6 екв.) та метил 2,2-дифлуоро-2-флуоросульфонілацетат (7,32 г, 38,1 ммоль, 4,85 мл, 6 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом 12 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (20 мл) та промивали водою (20 мл х 3).
Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг250Ом, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг2, Петролейний ефір/Етилацетат - від 1/0 до 10/1). 1-бромо-5- флуоро-3-метил-2-(трифлуорометил)бензол (1,3 г, 3,74 ммоль, 5995 вихід, 7495 чистота) отримували у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,33 (дд, у - 2,4, 7,6 Гц, 1Н), 6,95 (дд, У 2,0, 8,8 Гц, 1Н), 2,54 (кв, - 3,6 Гц, ЗН). 2-бромо-6-флуоро-4-метил-3-(трифлуорометил)бензальдегід. До суміші 1-бромо-5-флуоро-3-метил-2- (трифлуорометил)бензола (900 мг, 3,50 ммоль, 1 екв.) в ТГФф (20 мл) додавали І 0А (2 М в ТГФ, 3,50 мл, 2 екв.) при - 60 "С в атмосфері азоту. Після перемішування протягом 0,5 год, до суміші додавали ДМФА (768 мг, 10,5 ммоль, 808 мкл, З екв.). Суміш перемішували при - 60 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин МНАСІ (10 мл), а потім екстрагували етилацетатом (50 мл х 3).
Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над безводним Маг50О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний ефір/Етилацетат - від 200/1 до 5/1). 2-бромо-6-флуоро-4-
метил-3-«(трифлуорометил)бензальдегід (700 мг, 2,46 ммоль, 7095 вихід) отримували у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 10,35 (с, 1Н), 7,08 (д, У - 10,4 Гц, 1Н), 2,66 - 2,58 (м, ЗН). 4-бромо-6-метил-5-(трифлуорометил)- 1Н-індазол. Розчин 2-бромо-6-флуоро-4-метил-3- (трифлуорометил)бензальдегіда (600 мг, 2,11 ммоль, 1 екв.) та моногідрат гідразину (2,11 г, 42,1 ммоль, 2,05 мл, 20 екв.) в ДМСО (8 мл) перемішували при 60 "С протягом 2 год. Суміш розбавляли етилацетатом (50 мл) та промивали водою (3 х 50 мл), та насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50 мл).
Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 4-бромо-6- метил-5-(трифлуорометил)-1Н-індазол (550 мг, 1,97 ммоль, 9495 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини. 4-бромо-6-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-5--трифлуорометил)індазол. До розчину 4-бромо-б-метил-5- (трифлуорометил)-1Н-індазола (500 мг, 1,79 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (10 мл) додавали гідрат 4- метилбензолсульфокислоти (34,1 мг, 1791 мкмоль, 0,1 екв.) 1, потім додавали розчин ОНР (603 мг, 7,17 ммоль, 655 мкл, 4 екв.) в СНзСМ (2 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Суміш розбавляли етилацетатом (100 мл) та промивали водою (2 х 100 мл), та насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат від 20/1 до 3/1). Бажані фракції збирали та концентрували при зниженому тиску з отриманням 4-бромо-6б-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-5--(трифлуорометил)індазола (600 мг, 1,54 ммоль, 8695 вихід, 9395 чистота) у вигляді світло-жовтої смоли. РХМС (М5І, М--1|: 363.
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 7-Іб-метил-1- тетрагідропіран-2-іл-5-Кктрифлуорометил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин- 1-карбоксилат. Суміш трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-І2-ІЇ(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси/|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (400 мг, 848 мкмоль, 1 екв.), 4-бромо-6- метил-1-тетрагідропіран- 2-іл-5---рифлуорометил)індазола (431 мг, 1,19 ммоль, 1,4 екв.) Разхавра)з (155 мг, 170 мкмоль, 0,2 екв.), КиРпоз (158 мг, 339 мкмоль, 0,4 екв.) та С52СОз (691 мг, 2,12 ммоль, 2,5 екв.) в толуолі (20 мл) дегазували та продували М2 З рази, а потім суміш перемішували при 100 "С протягом 16 год в атмосфері М2. До суміші додавали НгО (20 мл х 1) та етилацетат (20 мл х 1). Органічну фазу відокремлювали, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Етилацетат /Метанол - 50/1 до 2/1). трет-Бутил (25)- 2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 7-І(б-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-Б- (трифлуорометил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (500 мг, 535 мкмоль, 3295 вихід, 80,795 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС |М5І, М--11: 754.
Стадія В:ІО002-(25)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси|-7-(б-метил-5-(трифлуорометил)-1 Н- індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-ілІіацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-І(б-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-5- (трифлуорометил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-і-карбоксилата (470 мг, 503 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (2,29 г, 20,1 ммоль, 1,49 мл, 40 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. До суміші додавали дихлорометан (5 мл) та підлуговували насиченим водним розчином МанНСОз до рН о- 8 - 9. Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-((25)-4-(2-І(25)-1- метилпіролідин- 2-іл|метокси|-7-(б-метил-5-(трифлуорометил)-1 Н-індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (420 мг, 453 мкмоль, 9095 вихід, 61,4950 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини та використовували його на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС
ІМ5І, МА1|: 570.
Стадія С: 2-((5)-1-(2-флуороакрилоїл)-4-(7-(б-метил-5- (трифлуорометил)-1Н-індазол-4-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси|-7-І(б-метил-5-(трифлуорометил)-1 Н-індазол-4-іл|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (380 мг, 410 мкмоль, 1 екв.), 2- флуоропроп-2-енової кислоти (18,4 мг, 205 мкмоль, 0,5 екв.) та ТЕА (124 мг, 1,23 ммоль, 171 мкл, З екв.) в
ДМФА (8 мл) додавали ТЗР (391 мг, 614 мкмоль, 365 мкл, 5095 чистота в ДМФА, 1,5 екв.) при - 40 "С. Потім суміш перемішували при -40 "С протягом 0,5 год та при 0 "С протягом додаткових 0,5 год. 2-флуоропроп-2- енову кислоту (11 мг) та ТЗР (100 мкл) додавали та суміш перемішували при -40 "С протягом додаткових 0,5 год. Суміш розбавляли водою (15 мл) та екстрагували ЕІЮАс (2 х 40 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над Ма250Ох та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Гипа С18 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 МК) - АСМІ; Воо: 2290 - 4295, 7,8 хв) та (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома 60 фаза: (вода (0,0495 МНзНгО «ж 10 мм МНАНСО») - АСМІ; Во: 5095 - 6895, 12 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-1-(2-флуороакрилоїл)-4-(7-(б-метил-5- (трифлуорометил)-1Н-індазол-4-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- аІпіримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил (Приклад 527) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 528
Х
М ралі
Ме (С З
М ем
М | ра Ї
ВОМ род
СІ М
Ф й 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-((Е)-4-(3-флуороазетидин-1-іл)бут-2-еноіл)піперазин-2- іл)яацетонітрил
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу оримання Прикладу 520 шляхом модифікації проміжної сполуки 66, замінюючи (5)-(4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметанол на (1- метилпіролідин-2-іл)уметанол в Проміжної сполуки 66, Стадія Е, з модифікованої проміжної сполуки 66 знімали захисну групу з використанням умов Проміжної сполуки 71, Стадія А, потім замінювали Проміжну сполуку 66 в Прикладі 520, Стадія А.
Приклад 529 в) р рах
Ме (С З
М
МУ
М | Ж Ї
М а у
М і й 2-((5)-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-флуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іллацетонітрил
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 467, замінюючи (Е)-4- флуоробут-2-енову кислоту на акрилоїлхлорид, використовуючи умови отримання Приклад 479, Стадія С.
РХМС (ЕСІ, М-1): 634.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б - 7,70 (уш. д., У 2 8,0 Гц, 1Н), 7,66 (т, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,45 - 7,38 (м, 1Н), 7,38 - 7,32 (м, 1Н), 7,27 - 7,18 (м, 2Н), 7,09 - 6,93 (м, 1Н), 6,60 (уш. д., У - 14,8 Гц, 1Н), 5,32 - 4,93 (м,
ЗН), 4,64 (уш. с., 1Н), 4,45 (тд, У - 5,2, 11,2 Гц, 1Н), 4,32 - 3,63 (м, 6Н), 3,58 - 3,36 (м, ЗН), 3,25 - 2,96 (м, 5Н), 2,93 (с, ЗН), 2,88 - 2,77 (м, 1Н), 2,75 - 2,50 (м, ЗН), 2,46 (д, у - 4,4 Гц, ЗН), 2,34 -2,15 (м, 1Н).
Умови СФХ: Колонка: СпПігаісеІ 0-3 50х4,6 мм В.Д., З мкм, Рухома фаза: метанол (0,0595 ДЕА) в СО» від 595 до 4095, Швидкість потоку: З мл/хв, Довжина хвилі: 220 нм.
Приклад 530
Е ва рило,
Ме (С З
М тем
М | Ж Ї
М 07 под
М її й 2-((5)-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 467, замінюючи 2- флуоропроп-2-еноілхлорид на акрилоїлхлорид, використовуючи умови отримання Прикладу 478, Стадія А.
РХМС (ЕСІ, М-11:620.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б :- 7,73 - 7,63 (м, 2Н), 7,46 - 7,33 (м, 2Н), 7,27 - 7,18 (м, 2Н), 5,54 - 5,33 (д, У - 47,6 Гц, 1Н), 5,26 (дд, у - 3,6, 16,8 Гц, 1Н), 5,05 - 4,62 (м, 1Н), 4,58 - 4,37 (м, 1Н), 4,31 - 4,13 (м, ЗН), 4,12-4,05 (м, 1Н), 3,97 - 3,73 (м, 1Н), 3,59 - 3,36 (м, ЗН), 3,27 - 2,95 (м, 6Н), 2,92 (с, ЗН), 2,89 - 2,49 (м, 5Н), 2,46 (д, У - 4,4 Гц, ЗН), 2,34 - 2,17 (м, 1Н).
СФХ: «Колонка: СпПігаІсе! 0 - 3 50х4,6 мм В.Д., З мкм Рухома фаза: метанол (0,0595 ДЕА) в СО» від 595 до 4095 Швидкість потоку: З мл/хв Довжина хвилі: 220 нм».
Приклад 531 - ри
Ме (С З
М тем
М | Ж Ї
М 07 у
М
- й 2-((5)-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(8-метилнафтален-1 -іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-метоксибут-2-еноіл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Приклад 467, замінюючи (метоксиметил)проп-2-енову кислоту на акрилоїлхлорид, використовуючи умови отримання Прикладу 489,
Стадія А.
Приклад 532 он ра М
Ме (С З
М м
М | ра Ї
М 07 под
М
- й 2-((5)-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(8-метилнафтален-1 -іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-((Е)-4-гідроксибут-2-еноіл)піперазин-2-іллацетонітрил
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 467, замінюючи 4-Ітрет-бутилідиметил)сіліл|!ояксибут-2-инову кислоту на акрилоїлхлорид, використовуючи умови отримання Прикладу 483, Стадія А.
Приклад 533
Е те. М
Ме (С З
М по в
Нм м | Ж ие В) Ї
М о у
М
/ (5.Е)-1-(4-(2-((4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-Індол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-флуоробут-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 469, замінюючи (Е)-4-флуоробут-2-енову кислоту на проп-2-еноїл проп-2-еноат в Прикладі 479, Стадія С.
Приклад 534 - те, М
Ме (С З
М шо МУ
НМ | ї
М НЕ В)
М в) т Е
М
/ (5.Е)-1-(4-(2-((4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-Індол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-метоксибут-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 469, замінюючи 2-(метоксиметил)проп-2-енову кислоту на проп-2-еноїл проп-2-еноат в Прикладі 489, Стадія А.
Приклад 535 в)
Е с
М шо М
Нм М | Ж В) Ї
М" То у
М
/ (5)-1-(4-(2-((4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-індол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-2-флуоропроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 469, замінюючи 2-флуороакрилову кислоту на проп-2-еноїл проп-2-еноат в Прикладі 478, Стадія А.
Приклад 536 он с
М ш-- М
Нм м | Ж тн ЗВ) Ї
М" То у
М
/ (5.Е)-1-(4-(2-((4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-Індол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-гідроксибут-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 469, замінюючи 4-Ітрет-бутилідиметил)сіліл|оксибут-2-инову кислоту на проп-2-еноїл проп-2-еноат в Прикладі 469, Стадія
О, та потім слідуючи методиці отримання Прикладу 483, Стадія А.
Приклад 537 в)
Е с
М
7 де ет
Нм М | Ж ие В) Ї
М (в) су
М
/ (5)-1-(4-(2-((4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-2-флуоропроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 470, замінюючи (Е)-4-флуоробут-2-енову кислоту на проп-2-еноїл проп-2-еноат в Прикладі 478, Стадія А.
Приклад 538
Е о) с
М
7 ма М нк, м | Ж (8) Ї
Мото ту
М
/ (5.Е)-1-(4-(2-(4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-флуоробут-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 470, замінюючи (Е)-4-флуоробут-2-енову кислоту на проп-2-еноїл проп-2-еноат в Прикладі 479, Стадія С.
Приклад 539 в)
Е с
М
М М ик ни Се што ЗВ) г
М (в) су
М
/ (5)-1-(4-(2-((4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-індол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-2-флуоропроп-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 470, замінюючи 2-флуороакрилову кислоту на проп-2-еноїл проп-2-еноат в Прикладі 478, Стадія А.
Приклад 540 - є о) с
М
(Є) кс М
Нм М | Ж 08) Ї
М Ге) Су
М
/ (5.Е)-1-(4-(2-(4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-метоксибут-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 470, замінюючи 2-(метоксиметил)проп-2-енову кислоту на проп-2-еноїл проп-2-еноат в Прикладі 489, Стадія А.
Приклад 541 он є в) с
М м-З ву нм, М | АЖ еВ) Ї
М7 То у
М
/ (5.Е)-1-(4-(2-(4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-гідроксибут-2-ен-1-он
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 470, замінюючи 4-Ітрет-бутилідиметил)сіліл|оксибут-2-инову кислоту на проп-2-еноїл проп-2-еноат в Прикладі 470, Стадія
С, а потім слідуючи методиці отримання Прикладу 483, Стадія А.
Приклад 542 в) ча тя .,, М см7 І З
М в
М | Ж Ї
Фі М 07 у
СІ М і й 2-((5)-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-флуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іллацетонітрил
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 468, замінюючи 2- флуоропроп-2-еноілхлорид на акрилоїлхлорид, використовуючи умови отримання Прикладу 479, Стадія С.
РХМС (ЕСІ, Ма1|: 655.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,76 (д, у) -8,0 Гц, 1Н), 7,63 (т, у) - 7,2 Гц, 1Н), 7,53 (д, у - 7,2 Гц, 1Н), 7,50 - 7,40 (м, 1Н), 7,34 (т, 9 - 7,8 Гу, 1Н), 7,26 - 7,18 (м, 1Н), 7,08 - 6,94 (м, 1Н), 6,60 (уш. д., ) - 14,8
Гц, 1Н), 5,26 - 5,03 (м, 2Н), 4,90 - 4,58 (м, 1Н), 4,52 - 4,38 (м, 2Н), 4,31 -4,21 (м, 1Н), 4,19 - 3,98 (м, 2Н), 3,97 - 3,72 (м, 2Н), 3,66 - 7,56 (м, 1Н), 3,53 - 3,37 (м, 2Н), 3,34 - 3,11 (м, ЗН), 3,07 - 2,92 (м, 2Н), 2,89 - 2,79 (м, 1Н), 2,77 - 2,48 (м, 4Н), 2,47 (д, у - 2,4 Гц, ЗН), 2,35 - 2,18 (м, 1Н).
Приклад 543
Е
Бах не, М ай ій З
М
МУ
М | Ж Ї воша
СІ М її й 2-((5)-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(8-метилнафтален-1 -іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
Вказану в заголовку сполуку отримували аналогічно способу для Прикладу 468, замінюючи 2- флуоропроп-2-еноілхлорид на акрилоїлхлорид, використовуючи умови отримання Прикладу 478, Стадія А.
РХМС (ЕСІ, Ма1|: 640.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 7,76 (д, у -8,0 Гц, 1Н), 7,63(т,9 - 7,2 Гц, 1Н), 7,53 (д, у - 7,6 Гу, 1Н), 7,45 (тд, У - 7,6, 12,4 ГЦ, 1Н), 7,34 (т, 7,6 ГЦ, 1Н), 7,27 - 7,19 (м, 1Н), 5,54 - 5,33 (дд, у - 2,8, 47,6 Гц, 1Н), 5,26 (дд, У - 3,6, 16,8 Гц, 1Н), 4,85 (уш. с., 1Н), 4,51 - 4,38 (м, 2Н), 4,31 - 3,77 (м, 4Н), 3,69 - 3,54 (м, 1Н), 3,А1 (м, 2Н), 3,35 - 2,48 (м, 11Н), 2,47 (д, У -:2,4 Гц, ЗН), 2,35 -2,16 (м, 1Н).
СФХ: "Колонка: СеїПисоаї 50 х 4,бмм В.Д., З мкм Рухома фаза: метанол (0,05 95 ДЕА) в СО» від 595 до 4095 Швидкість потоку: З мл/хв Довжина хвилі: 220 нм".
Зо
Приклад 544 - т, М й Г З
М ем
М | Ж і
ЩІ Мо пу
СІ М
Ф й 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-метоксибут-2-еноіл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 468, замінюючи (метоксиметил)проп-2-енову кислоту на акрилоїлхлорид, використовуючи умови отримання Прикладу 489,
Стадія А.
Приклад 545 он на, М ой Г З
М
М
М | ра і
Щі Мото под
СІ М
Ф й 2-((5)-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(8-хлоронафтален- 1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-((Е)-4-гідроксибут-2-еноіл)піперазин-2-іллацетонітрил
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 468, замінюючи 4-Ітрет-бутилідиметил)сіліл|!ояксибут-2-инову кислоту на акрилоїлхлорид, використовуючи умови отримання Прикладу 483, Стадія А.
Приклад 546
Е
Е с
М
4
Е
НМ (5)
М Ж т,
Мото су
М
СЕ, / 2-((5)-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-флуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іллацетонітрил
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 527, замінюючи 2-флуоропроп-2-еноілхлорид на акрилоїлхлорид, використовуючи умови отримання Прикладу 479, Стадія б.
Приклад 547 о)
Е с
М
Мі МУ / | е
НМ М р; фо
М о су
М
СЕ, / 2-((5)-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(8-метилнафтален-1 -іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 527, замінюючи 2-флуоропроп-2-еноілхлорид на акрилоїлхлорид, використовуючи умови отримання Прикладу 478, Стадія
А.
Приклад 548 й є в) с
М
4 де | М
Е
Нм М ЖК ра
М в) п Е
М
СЕ, / 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-метоксибут-2-еноіл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 527, замінюючи (метоксиметил)проп-2-енову кислоту на акрилоїлхлорид, використовуючи умови отримання Прикладу 489,
Стадія А.
Приклад 549 он в) с
М м-2 "Х М нм у | Ж й
Мото ту
М
СЕ, / 2-((5)-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(8-хлоронафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-((Е)-4-гідроксибут-2-еноіл)піперазин-2-іллацетонітрил
Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 527, замінюючи 4-(трет-бутилідиметил)сіліл|оксибут-2-инову кислоту на акрилоїлхлорид, використовуючи умови отримання Прикладу 483, Стадія А.
Приклад 550 в)
Е рат
Ме (С З
М
НМ (5)
М Ж 1, ши,
М
/ 2-((5)-4-(7-(5,6-диметил-1 Н-індол-4-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил 2-(5)-1-акрилоїл-4-(7-(5,6-диметил-1Н-індол-4-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил. Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способу отримання Прикладу 466, замінюючи 2-флуороакрилову кислоту на проп-2-еноіл проп-2-еноат, як описано в Прикладі 478, Стадія А.
Приклад 551 о є в) ро М
Ме (Р З
М
ЩІ
І м Ж ач
М ту
М і й 2-М25)-4-2-І(28,4Н8)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-КЕ)-4-метоксибут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил от є (в) ря М оМе
Й с у ай
М (в)
М тем он хх
М ра 7 (З пита | Ії
М (в) Е ТЗР, ТЕА, ДМФА М Ж (У я
М 0 ос, 0,5 год М в) Е / 2195 М 8 й
Стадія А: 000 2-(25)-4-2-І(2В8,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(Е)-4-метоксибут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-М25)-4-2-І(28,4Н8)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (200 мг, 378 мкмоль, 1,0 екв.), (Е)-4-метоксибут-2- енової кислоти (110 мг, 944 мкмоль, 2,5 екв.) в ДМФА (3,0 мл) додавали ТЕА (382 мг, 3,78 ммоль, 526 мкл, 10,0 екв.) та ТЗР (721 мг, 1,13 ммоль, 674 мкл, 50 95 чистота, 3,0 екв.). Суміш перемішували при 0 С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, органічний розчинник промивали водою (10,0 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20,0 мл), сушили над Ма»5О»х та фільтрували. Розчинник потім видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основа АІ2Оз, Петролейний ефір :
Етилацетат - від 10:11 до 1:1), потім неочищений продукт концентрували та повторно очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех сбетіпі 150х25 ммх10 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/0б)-АСМІ|; Воо: 4895-7895, 9-10 хв) та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-4-І2-І(28,4Н8)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-((Е)-4-метоксибут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (Приклад 551, 50 мг, 79,6 мкмоль, 2195 вихід, 99,995 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-11: 628.
ІН ЯМР (400МГЦ, Хлороформ-а) 5 - 7,73 - 7,62 (м, 2Н), 7,45 - 7,31 (м, 2Н), 7,27 - 7,18 (м, 2Н), 7,05 - 6,94 (м, 1Н), 6,55 (уш. д., У - 15,0 Гц, 1Н), 5,23 - 5,03 (м, 1Н), 4,66 (уш. с., 1Н), 4,52 - 4,42 (м, 1Н), 4,30 - 4,18 (м, 2Н), 4,18 - 3,94 (м, 4Н), 3,93 - 3,84 (м, 1Н), 3,83 - 3,65 (м, 1Н), 3,54 (уш. д., У - 6,7 Гц, 1Н), 3,44 (с, ЗН), 3,42 - 3,26 (м, 2Н), 3,25 - 3,15 (м, 2Н), 3,05 (уш. дд, у - 8,5, 16,4 Гц, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,88 - 2,58 (м, АН), 2,57 -2,35 (м, 5Н), 2,14 - 1,96 (м, 1Н).
Приклад 552
ОМе є (в) ра М
Мо (5)
М
Що (г)
М Ж (в)
М
Фф й
2-К25)-1-КЕ)-4-метоксибут-2-еноіл1І-4-І(2-І(28,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси1|-7-(8-метил- 1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил
ОМе б; (в) ро М ОоМе
Ме (е З ри дише
М (в)
М
БУ г) у тем фі со тру ТЗР, ТЕА, ДМФА і | Ж хв
М О оС, 0,5 год ЩІ М тру / 2196 М
А і і
Стадія А: 2-(25)-1-КЕ)-4-метоксибут-2-еноїіл/|-4-І2-((28,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил. До розчину 2-
Щ25)-4-2-І(28,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрила (150 мг, 277 мкмоль, 1 екв.), (Е)-4-метоксибут-2- енової кислоти (64,3 мг, 554 мкмоль, 2 екв.) та ТЕА (280 мг, 2,77 ммоль, 385 мкл, 10 екв.) в ДМФА (З мл) додавали ТЗР (529 мг, 831 мкмоль, 494 мкл, 50 95 чистота, З екв.) при 0 "С, суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. До суміші додавали воду (10 мл). Суміш розбавляли Е(ОАсС (5 мл) та екстрагували ЕЮАсС (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над безводним Ма»5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (АСМ/Вода (0,1 90 МК) - 35 90). Потім залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: уаїег5 хргійде 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,05 95 гідроксид амонію об/об) - АСМІ; В бо: 50 95 - 74 95, 10 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-
Щ25)-1-КЕ)-4-метоксибут-2-еноілІ|-4-(2-І(28,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліацетонітрил (Приклад 552, 37,1 мг, 57,2 мкмоль, 21 95 вихід, 98,7 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'н1): 640.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) б - 7,72 - 7,61 (м, 2Н), 7,45 - 7,31 (м, 2Н), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 6,99 (уш. д., У 14,8 Гц, 1Н), 6,55 (уш. д., У 2 15,2 Гц, 1Н), 5,07 (уш. с., 1Н), 4,51 - 4,40 (м, 1Н), 4,31 - 4,04 (м, 5Н), 3,95 - 3,68 (м, ЗН), 3,63 - 3,47 (м, 2Н), 3,44 (с, ЗН), 3,42 - 3,35 (м, 1Н), 3,30 (д, У - 1,2 Гц, ЗН), 3,24 - 2,96 (м, 5Н), 2,92 (с, ЗН), 2,76 (уш. дд, У -:8,0, 16,8 Гц, 1Н), 2,72 -2,52 (м, ЗН), 245(д, у) 5,2 Гц, ЗН), 2,41 -2,27 (м, 2Н), 1,81 «уш. дд, У - 7,2, 14,0 Гц, 1Н).
Приклад 553
ОМе є (в) ран М
Мо (5)
М
Щі
В
М Ж Шо ши,
М
Ф й 2-(5)-1-(Е)-4-метоксибут-2-еноіл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((В8)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил тету лева толуен - зл ТЕА, МеСІ, ДХМ є о є -209с, 4 го о -ттт тях 4 чия ле он
С ДТ пен р юн у 67,395
ОМе (
Н ОоМе що ра М
Мо (5) є ранах м (в) Мо (е З 41036-О м он т м | Ж Ще, тзР Бьм Фо
М (в) -----.--к
ДМФА, 0 СС, 0,3 год Ж (З
М
8 й
Стадія А: метил 3-гідрокси-4-метокси-бутаноат. До розчину метил 4-метокси-3-оксо-бутаноата (20 г, 137 ммоль, 1,0 екв.) в толуолі (300 мл) додавали Мавна (5,44 г, 144 ммоль, 1,05 екв.) при 0 "С. Потім суміш перемішували при 20 "С протягом 4 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (100 мл) при
О "С та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням метил З-гідрокси-4-метокси-бутаноата (7,5 г, неочищений) у вигляді жовтого масла та використовували його на наступній стадії без подальшого очищення.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-4) б - 4,23 - 4,15 (м, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,44 - 3,38 (м, 2Н), 3,37 (с, ЗН), 3,04 (уш. с., 1Н), 2,51 (д, У 2 6,4 Гц, 2Н).
Стадія В: метил (Е)-4-метоксибут-2-еноат. До розчину метил 3-гідрокси-4-метокси-бутаноата (7,5 г, неочищений) в ДХМ (50,0 мл) додавали ТЕА (5,12 г, 50,6 ммоль, 7,05 мл) та М5СІ (8,70 г, 75,9 ммоль, 5,88 мл) при 0 "С. Після перемішування протягом 4 год, до суміші додавали ТЕА (10,2 г, 101 ммоль, 14,1 мл) 0 "б. Суміш нагрівали до 20 "С та перемішували протягом 12 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (50,0 мл), промивали НСІ (1М, 15,0 мл) та насиченим водним розчином натрій хлориду (20,0 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5102, Петролейний ефір/Етилацетат - від 1/0 до 50:1) з отриманням метил (Е)-4-метоксибут-2-еноата (1,7 г, 11,8 ммоль, дві стадії 8,695 вихід, 90905 чистота) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 6,93 (тд, у - 4,3, 15,8 Гц, 1Н), 6,04 (тд, У - 2,0, 15,8 Гц, 1Н), 4,06 (дд, у -:2,0, 4,3 Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,36 (с, ЗН).
Стадія С: (Е)-4-метоксибут-2-енова кислота. Суміш метил (Е)-4-метоксибут-2-еноата (300 мг, 2,31 ммоль, 1,0 екв.) та КОН (517 мг, 9,22 ммоль, 4,0 екв.) в МеОнН (2,0 мл) та НгО (2,0 мл) перемішували при 20 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, суміш підкислювали за допомогою НОСІ (2М, 5,0 мл) до рН : 1 - З та екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням (Е)-4-метоксибут-2-енової кислоти (200 мг, 1,55 ммоль, 67,395 вихід, 9090 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 11,13 (уш. с., 1Н),7,06 (тд, 9У- 4,1, 15,7 Гц, 1Н), 6,08 (тд, У - 2,0, 15,7 Гц, 1Н),4,12 (дд, У -:2,0,41 Гц, 2Н), 3,40 (с, ЗН).
Стадія 0: 2-(25)-1-Е)-4-метоксибут-2-еноіл|-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(28)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (8-метил-1-нафтил)-2-І((2А) -1-метилпіролідин-2-іл|Іметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іл|ацетонітрила (200 мг, 391 мкмоль, 1 екв.), (Е)-4-метоксибут-2-енової кислоти (113 мг, 977 мкмоль, 2,5 екв.), ТЕА (395 мг, 3,91 ммоль, 544 мкл, 10 екв.) в ДМФА (4 мл) додавали ТЗР (746 мг, 1,17 ммоль, 697 мкл, 5095 чистота, З екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,3 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (20 мл) та промивали водою (10 мл х 3). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/Ммеон - від 100/1 до 10:1) та додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Вовіоп рН - Іех 150725 10 мкм; рухома фаза: (вода (0,1957ФК) - АСМІ; Вос: 3595 - 5995, 8 хв).
Суміш збирали та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-1-((Е)-4-метоксибут-2-еноіл|1|-4-(7-(8- метил-1-нафтил)-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил (Приклад 553, 37,5 мг, 60,4 мкмоль, 1595 вихід, 98,29о чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ман11: 610.
ІН ЯМР (400МГЦу, хлороформ-а) б - 7,77 - 7,57 (м, 2Н), 7,46 - 7,37 (м, 1Н), 7,34 (т, - 7,6 Гц, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 6,99 (уш. д., У - 14,4 Гц, 1Н), 6,55 (уш. д., У - 14,8 Гц, 1Н), 5,24 - 4,49 (м, 1Н), 4,46 - 4,32 (м, 1Н), 4,32 - 3,74 (м, 7Н), 3,73 - 3,25 (м, 6Н), 3,25 - 2,94 (м, 5Н), 2,92 (с, ЗН), 2,86 - 2,54 (м, 4Н), 2,49 (д, у - 5,6
Гц, ЗН), 2,38 - 2,23 (м, 1Н), 2,11 -2,00 (м, 1Н), 1,93 - 1,65 (м, ЗН).
Приклад 554
ОМе щи рану
Мо (е З
М
М
ОБ ши, і й 2-(25)-1-КЕ)-4-Метоксибут-2-еноіл|-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2- |(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл| ацетонітрил
Вос Ве Вос ри ; (я 2 М ме (е ) Ф ер ) «7 З се М НеСідіоксан М хом ХапРпов, Ра(ара)» 259С, 1 год я Св,СО,, топуен СС С нм - ос, 8 го, г хо ето 90 т ід фі М ето фі М ето й 8 Й 8 й
ОоМе (в; рана
Мо
Ж А. сом (е З но ---яд-4- кг М
ТЗР, ТЕА, ЕЮАс 209С, 1 год У 2196 М | Ж Пе ото
Фі і і
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(в8-метил-1-нафтил) -2-І(2А8)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил(25)-2- (ціанометил)-4-І(2-((28) -1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|Іпіримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (850 мг, 1,80 ммоль, 1,0 екв.), 1-бромо-8-метил-нафталена (1,20 г, 5,41 ммоль, 3,0 екв.), Разх(ава)з (330 мг, 360 мкмоль, 0,20 екв.), Хапірпоз (417 мг, 721 мкмоль, 0,40 екв.) та С52СОз (1,76 г, 5,41 ммоль, 3,0 екв.) в толуолі (10,0 мл) дегазували та продували М» З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 8 год в атмосфері М». Після завершення реакції, реакційну суміш промивали 2 н НС (2 х 15,0 мл). Водну фазу підлуговували твердим Мансоз до рнН -- 7 та екстрагували етилацетатом (2 х 50,0 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О»м, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-ВЕРХ |С18, 0,195 МК у воді, 0 - 6595 Месмі та рн доводили за допомогою твердого МансСоО»з до - 7, та екстрагували етилацетатом (2 х 150 мл). Органічні шари сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сполуку трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил) -2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (650 мг, 1,03 ммоль, 5795 вихід, 9795 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 612.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,72 - 7,61 (м, 2Н), 7,44 - 7,37 (м, 1Н), 7,36 - 7,30 (м, 1Н), 7,27 - 7,16 (м, 2Н), 4,63 - 4,52 (м, 1Н), 4,46 - 4,36 (м, 1Н), 4,30 - 4,15 (м, 2Н), 4,09 - 3,95 (м, 2Н), 3,93 - 3,73 (м, 2Н), 3,57 - 3,47 (м, 1Н), 3,42 - 3,27 (м, 1Н), 3,22 - 3,04 (м, 4Н), 3,02 - 2,94 (м, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 2,81 - 2,54 (м, АН), 2,53 - 2,А7 (м, ЗН), 2,40 - 2,26 (м, 1Н), 2,12 - 2,05 (м, 1Н), 1,92 - 1,71 (м, ЗН), 1,52 (с, 9Н).
Стадія в: 2-МК25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(8- метил-1-нафтил)-2-І(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (600 мг, 981 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (3,0 мл) додавали НсСі/діоксан (4 М, 3,0 мл, 12,2 екв.) при 25 "С, та суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин МанНсоО»з (8,0 мл) при 0 "С, а потім розбавляли НгО (5,0 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 15,0 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг»5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-(25)-4-(7-(в8-метил-1-нафтил)-2-((2А)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліацетонітрила (410 мг, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія С: 2-((25)-1-(Е)-4-метоксибут- 2-еноіл|-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2- |(28)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (8-метил-1-нафтил)-2- І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іл|ацетонітрила (150 мг, 293 мкмоль, 1,0 екв.), (Е)-4-метоксибут-2-енової кислоти (102 мг,
880 мкмоль, 3,0 екв.) в етилацетаті (3,0 мл) додавали ТЕА (237 мг, 2,35 ммоль, 326 мкл, 8,0 екв.) та ТЗР (560 мг, 880 мкмоль, 523 мкл, 5090 чистота, 3,0 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Після завершення реакції додавали воду (5,0 мл). Органічний шар відділяли та водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20,0 мл), сушили над Ма»5О.х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основа АІг2Оз, петролейний ефір : етилацетат - від З : 1 до етилацетат : метанол - 50 : 1), потім неочищений продукт повторно очищали препаративною
ВЕРХ (колонка: улаїег5 хргідде 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 амоній гідроксид об/об)-Месмі;
Вс: 5090-7790, 10 хв) та ліофілізували. Сполуку 2-(25)-1-КЕ)-4-метоксибут- 2-еноіл|-4-(7-(в8-метил-1- нафтил)-2- |(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілі ацетонітрил (38,6 мг, 62,4 мкмоль, 2195 вихід, 98905 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Ма1|; 512.
Стадія 0: 2-(25)-1-(Е)-4-метоксибут- 2-еноіл|-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2- |(28)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл| ацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (8-метил-1-нафтил)-2- І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іл|ацетонітрила (150 мг, 293 мкмоль, 1,0 екв.), (Е)-4-метоксибут-2-енової кислоти (102 мг, 880 мкмоль, 3,0 екв.) в етилацетаті (3,0 мл) додавали ТЕА (237 мг, 2,35 ммоль, 326 мкл, 8,0 екв.) та ТЗР (560 мг, 880 мкмоль, 523 мкл, 5090 чистота, 3,0 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Після завершення реакції додавали воду (5,0 мл). Органічний шар відділяли та водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20,0 мл), сушили над Ма»5О.х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основа АІг2Оз, петролейний ефір : етилацетат - від З: 1 до етилацетат : метанол - 50 : 1), потім неочищений продукт повторно очищали препаративною
ВЕРХ (колонка: улаїег5 хргідде 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 амоній гідроксид об/об)-Месмі;
Вс: 5090-7790, 10 хв) та ліофілізували. Сполуку 2-(25)-1-КЕ)-4-метоксибут- 2-еноіл|-4-(7-(в8-метил-1- нафтил)-2- І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2- іл|дцетонітрил (38,6 мг, 62,4 мкмоль, 2195 вихід, 9895 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1|: 610.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б 7,73 - 7,62 (м, 2Н), 7,45 - 7,31 (м, 2Н), 7,26 - 7,17 (м, 2Н), 6,99 (уш. д., у) 15,2 Гу, 1Н), 6,55 (уш. д., ) - 15,6 Гц, 1Н), 5,20 - 4,50 (м, 1Н) 4,43 - 4,33 (м, 1Н), 4,29 - 3,96 (м, 6Н), 3,94 - 3,83 (м, 1Н), 3,81 - 3,63 (м, 1Н), 3,58 - 3,37 (м, 5Н), 3,23 - 2,96 (м, 5Н), 2,92 (с, ЗН), 2,87 - 2,54 (м, АН), 2,52 - 2,А3 (м, ЗН), 2,33 - 2,24 (м, 1Н), 2,13 -2,01 (м, 1Н), 1,87 - 1,72 (м, ЗН).
Приклад 555 в)
Е ут. М
Ме ( З
М
Ма- М
М р т, ши,
М
СЕ, / 2-((5)-1-(2-Флуороакрилоїл)-4-(7-(б-метил-5- (трифлуорометил)-1Н-індазол-4-іл)-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
КЕ
(о;
Е Вг ор в: шк Е Вг Е Вг о о ГОА, ДМФА ьнІнОо
І Си, ДМФА 60 С, 12 год ТГФ, -80 оС, 1 год дмсо »
Бедь СЕ то СЕ, 809С,2 год 9496
Ма- Пе ні Я Вг
Вг ОНР, Т5ОНН,О ТНР ---- - - 1 -. дхм, Ммесм
СЕ, 25 9С, 16 год СЕ 8696 питне птн
І" ч,, М рай ме І
Ме (8) й З Рахавра)», КиРпов М й С5,СО,, толуен
М 100 оС, 16 год 25 9С, 1 год о М (в) що нм щ (8) 3296 ТНе М Ж рай 90 95
Аа гу М (в)
М ра се, / (в)
АХ,
Н чим р 2) ме 2
МС (8) (в)
Й
М ) 4 но Е
Мощ У ТЕА, ТЗР, ДМФА не | Й / | ни М Ж 8)
НМ М - р (в) -40- 0 9С, 1 год кі 7»
М (в) й
М ра
Се, / ста 1-Бромо-5-флуоро-3-метил-2-(трифлуорометил)бензол. До розчину 1-бромо-5-флуоро-2-йодо-3- метил-бензола (2 г, 6,35 ммоль, 1 екв.) в ДМФА (40 мл) додавали Сиї (7,26 г, 38,1 ммоль, 6 екв.) та метил 2,2-дифлуоро-2-флуоросульфонілацетат (7,32 г, 38,1 ммоль, 4,85 мл, 6 екв.). Суміш перемішували при 60 "С протягом 12 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (20 мл) та промивали водою (20 мл х 3).
Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма»5Ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», петролейний ефір/етилацетат - від 1/0 до 10/1). 1-бромо-5- флуоро-3-метил-2-(трифлуорометил)бензол (1,3 г, 3,74 ммоль, 5995 вихід, 7495 чистота) отримували у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,33 (дд, у) - 2,4, 7,6 Гц, 1Н), 6,95 (дд, У 22,0, 8,8 ГЦ, 1Н), 2,54 (кв, - 3,6 Гц, ЗН). 2-Бромо-6-флуоро-4-метил-3-«трифлуорометил)бензальдегід. До суміші 1-бромо-5-флуоро-З-метил-2- (трифлуорометил)бензола (900 мг, 3,50 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (20 мл) додавали І ОА (2 М в ТГФ, 3,50 мл, 2 екв.) при - 60 "С в атмосфері азоту. Після перемішування протягом 0,5 год, до суміші додавали ДМФА (768 мг, 10,5 ммоль, 808 мкл, З екв.). Суміш перемішували при - 60 "С протягом 1 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин МНАСІ (10 мл) та потім екстрагували етилацетатом (50 мл х 3).
Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над безводним Маг50О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», петролейний ефір/етилацетат - від 200/1 до 5/1). 2-бромо-6-флуоро-4- метил-3-«(трифлуорометил)бензальдегід (700 мг, 2,46 ммоль, 7095 вихід) отримували у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 10,35 (с, 1Н), 7,08 (д, У - 10,4 Гц, 1Н), 2,66 - 2,58 (м, ЗН). 4-Бромо-6-метил-5-(трифлуорометил)- 1Н-індазол. Розчин 2-бромо-6-флуоро-4-метил-3- (трифлуорометил)бензальдегіда (600 мг, 2,11 ммоль, 1 екв.) та моногідрат гідразину (2,11 г, 42,1 ммоль, 2,05 мл, 20 екв.) в ДМСО (8 мл) перемішували при 60 "С протягом 2 год. Суміш розбавляли етилацетатом (50 мл) та промивали водою (3 х 50 мл), та насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50 мл).
Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 4-Бромо-6-
метил-5-(трифлуорометил)- 1Н-індазол (550 мг, 1,97 ммоль, 9495 вихід) отримували у вигляді білої твердої речовини. 4-Бромо-6б-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-5-(трифлуорометил)індазол. До розчину 4-бромо-б-метил-5- (трифлуорометил)- 1Н-індазола (500 мг, 1,79 ммоль, 17 екв» в ДХМ (10 мл) додавали гідрат 4- метилбензолсульфокислоти (34,1 мг, 1791 мкмоль, 0,1 екв.) з наступним додаванням розчина ОНР (603 мг, 7,17 ммоль, 655 мкл, 4 екв.) в СНзЗСМ (2 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 16 год. Суміш розбавляли етилацетатом (100 мл) та промивали водою (2 х 100 мл), та насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат від 20/1 до 3/1). Бажані фракції збирали та концентрували при зниженому тиску з отриманням 4-бромо-6б-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-5--(трифлуорометил)індазола (600 мг, 1,54 ммоль, 8695 вихід, 9395 чистота) у вигляді світло-жовтої смоли. РХМС (М5І, М--1|: 363.
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 7-Іб-метил-1- тетрагідропіран-2-іл-5-Кктрифлуорометил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин- 1-карбоксилат. Суміш трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-І2-ІЇ(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси/|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (400 мг, 848 мкмоль, 1 екв.), 4-бромо-6- метил-1-тетрагідропіран- 2-іл-5---рифлуорометил)індазола (431 мг, 1,19 ммоль, 1,4 екв.) Разхавра)з (155 мг, 170 мкмоль, 0,2 екв.), КиРпоз (158 мг, 339 мкмоль, 0,4 екв.) та С52СОз (691 мг, 2,12 ммоль, 2,5 екв.) в толуолі (20 мл) дегазували та продували Мо З рази, та перемішували при 100 "С протягом 16 год в атмосфері Мг. До суміші додавали Н2гО (20 мл х 1) та етилацетат (20 мл х 1). Органічну фазу відокремлювали, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (етилацетат /метанол - від 50/1 до 2/1). трет-Бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 7-(6-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-5- (трифлуорометил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (500 мг, 535 мкмоль, 3295 вихід, 80,795 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМО |М5І, М-н1|; 754.
Стадія В:ІО002-(25)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси|-7-(б-метил-5-(трифлуорометил)-1 Н- індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-ілІіацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-І(б-метил-1-тетрагідропіран-2-іл-5- (трифлуорометил)індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-і-карбоксилата (470 мг, 503 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (1 мл) додавали ТФК (2,29 г, 20,1 ммоль, 1,49 мл, 40 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. До суміші додавали дихлорометан (5 мл) та підлуговували насиченим водним розчином МанНСОз до рн о- 8 - 9. Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-((25)-4-(2-І(25)-1- метилпіролідин- 2-іл|метокси|-7-(б-метил-5-(трифлуорометил)-1 Н-індазол-4-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (420 мг, 453 мкмоль, 9095 вихід, 61,4950 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС (М5І,
М-11: 570.
Стадія С: 2-(5)-1--2-Флуороакрилоїл)-4-(7-(б-метил-5- (трифлуорометил)-1Н-індазол-4-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси|-7-І(б-метил-5-(трифлуорометил)-1 Н-індазол-4-іл|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (380 мг, 410 мкмоль, 1 екв.), 2- флуоропроп-2-енової кислоти (18,4 мг, 205 мкмоль, 0,5 екв.) та ТЕА (124 мг, 1,23 ммоль, 171 мкл, З екв.) в
ДМФА (8 мл) додавали ТЗР (391 мг, 614 мкмоль, 365 мкл, 5095 чистота в ДМФА, 1,5 екв.) при - 40 "С. Потім суміш перемішували при -40 "С протягом 0,5 год та при 0 "С протягом додаткових 0,5 год. 2-Флуоропроп-2- енову кислоту (11 мг) та ТЗР (100 мкл) додавали та суміш перемішували при -40 "С протягом додаткових 0,5 год. Суміш розбавляли водою (15 мл) та екстрагували Е(Ас (2 х 40 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над Ма250Ох та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: па С18 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,22595 МК) - МесмМі; Вов: 2290 - 42905, 7,8 хв) та (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,0495 МНзНгО « 10 мм МНАНСО:») - МесмМі; Вов: 5095 - 6895, 12 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((5)-1-(2-флуороакрилоїл)-4-(7-(б-метил-5- (трифлуорометил)-1Н-індазол-4-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-11: 642.
Приклад 556 в)
Е ут. М
Ме (г З
М
Щі Фо
З)
М Ж п ше,
М
/ 2-М25)-1-(2-Флуоропроп-2-еноїіл)-4-(7-(3З-гідрокси-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил
Вос
МоМо. Ве п н шо М Й ча. М ме (2 Фі «в 7 І) і 8 ! і р М Неїдіоксан с 7 Пютюд осипи ооо зі пвоввао ние в, / 2596 ра і / й ! ко тт
Е Мо (в З і он М | но Вг МоМО Вг
ПввтАЇЇ 0 Се | ія МОМ Ці
ЕОАС, 0 С, 0.5 год М І ---Ш0З0Іх о | | Ман, дМФА 2290 но. М и, Й 0-30 9С, 1,5 год
Фі і 8495
М
/
З3-Бромо-1-(метоксиметокси)нафтален. До розчину 4-бромонафтален-2-ола (3,50 г, 15,7 ммоль, 1,0 екв.) в ДМФА (35,0 мл) додавали Ман (941 мг, 23,5 ммоль, 6095 чистота, 1,50 екв.). Після додавання, суміш перемішували при даній температурі протягом 0,5 год, а потім по краплях додавали хлоро(метокси)метан (5,90 г, 73,3 ммоль, 5,57 мл, 4,67 екв.) при 0 "С. Суміш нагрівали до 30 "С та перемішували протягом додаткової 1 год. Після завершення реакції, об'єднану реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) та екстрагували ЕІЮАс (З х 50,0 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (200 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», петролейний ефір/етилацетат- від 1/0 до 100/1). Сполуку 3-бромо-1-(метоксиметокси)унафталена (3,50 г, 13,1 ммоль, 8495 вихід) отримували у вигляді червоного масла.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,19 - 8,12 (м, 1Н), 7,78 - 7,71 (м, 1Н), 7,61 - 7,57 (м, 1Н), 7,52 - 7,44 (м, 2Н), 7,40 (д, 9 -:2,0 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 3,53 (с, ЗН).
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-І(ІЗ-«(метоксиметокси)-1-нафтилі-2-І(25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,70 ммоль, 1,0 екв.) та 1-бромо-3-(метоксиметокси)нафталена (680 мг, 2,54 ммоль, 1,50 екв.) в толуолі (10,0 мл) додавали С52СОз (2,21 г, 6,79 ммоль, 4,00 екв.), КиРпоз (158 мг, 339 мкмоль, 0,20 екв.) та Раз(ава)з (233 мг, 254 мкмоль, 0,15 екв.). Суміш перемішували при 90 "С протягом 6 год. Реакційну суміш розбавляли НгО 100 мл та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл).
Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок додатково очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою |вода (0,195 мурашина кислота)/ацетонітрил))|.
Суміш доводили до рН-7 за допомогою водного розчина Мансо» та екстрагували етилацетатом (3 х 50,0 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту. Сполуку трет- бутил и (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(З-(метоксиметокси)-1-нафтил/|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-і-карбоксилат (280 мг, 426 мкмоль, 25 905 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 658.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,09 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, у -:8,2 Гц, 1Н), 7,45 (т, - 7,0 Гц, 1Н), 7,40 - 7,34 (м, 1), 7,16 (д, У 2,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, у - 2,4 Гу, 1), 5,30 (с, 2Н), 4,63 (уш. с., 1Н), 4,40 (дд,У -4,8, 10,4 Гу, 1Н), 4,33 - 4,22 (м, 2Н), 4,21 - 4,16 (м, 1Н), 4,09 - 3,86 (м, ЗН), 3,54 (с, ЗН), 3,51 - 3,40 (м, 1Н), 3,37 - 3,17 (м, ЗН), 3,15 - 2,96 (м, ЗН), 2,89 - 2,73 (м, ЗН), 2,72 - 2,64 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,33 - 2,25 (м, 1Н), 2,13 - 2,05 (м, 1Н), 1,91 - 1,78 (м, ЗН), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В:ІО0/2-(25)-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-І|3- (метоксиметокси)-1-нафтилі/-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|піперазин-1-карбоксилата (260 мг, 395 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (2,0 мл) додавали НС/І:діоксан (4 М, 98,8 мкл, 1,0 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок доводили до рн - 7 насиченим водним розчином МансСоО»з та екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30,0 мл), сушили над Ма250О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Сполуку 2-(25)-4-(7-(З-гідрокси-1-нафтил)- 2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|авцетонітрил (200 мг, 373 мкмоль, 9495 вихід, 96905 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 514.
Стадія С: 0/0 2-К25)-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)-4-(7-(3З-гідрокси-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (З-гідрокси-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-а|піримідин-4- іл|піперазин-2-іліацетонітрила (200 мг, 389 мкмоль, 1,0 екв.) та 2-флуоропроп-2-енової кислоти (105 мг, 0) 1,17 ммоль, 3,0 екв.) в ДМФА (4,00 мл) додавали ТЕА (158 мг, 1,56 ммоль, 217 мкл, 4,0 екв.) та ТЗР (743 мг, 1,17 ммоль, 695 мкл, 5095 чистота, 3,0 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год.
Після завершення реакції, реакційну суміш розбавляли НгО (10,0 мл) та екстрагували ДХМ (3 х10,0 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20,0 мл), сушили над
Маг25О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг2Оз, петролейний ефір/етилацетат- від 10/1 до ДХМ/ МЕеОН - 5/1), та залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм'10 мкм; рухома фаза:
Івода (0,0495 МНзіНгО-10 мм МНаАНСО»)-Месмі; Вос: 4595-7595, 12 хв). Вказану в заголовку сполуку 2-(25)- 1-(2-флуоропроп-2-еноїіл)-4-(7-(3-гідрокси-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил (50,0 мг, 85,0 мкмоль, 2295 вихід, 99,695 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМСО (ЕСІ, Ман1|: 586.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б 7,94 (уш. д., У 8,4 Гц, 1Н), 7,62(д, у -8,0 Гц, 1Н), 740(т,9- 7,2
ГЦ, 1), 7,31 - 7,26 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,52 (уш. с., 1Н), 5,51 - 5,29 (м, 1Н), 5,25 (дд, у - 3,6, 16,8 Гц, 1Н), 4,95 - 4,35 (м, 2Н), 4,24 (дд, У - 4,4, 11,2 Гц, 1Н), 4,15 - 3,93 (м, ЗН), 3,85 - 3,69 (м, 1Н), 3,45 - 3,26 (м, 1Н), 3,25 - 3,18 (м, 2Н), 3,17 - 2,95 (м, 2Н), 2,94 - 2,73 (м, ЗН), 2,72 - 2,62 (м, 5Н), 2,60 - 2,50 (м, 1Н), 2,45 - 2,35 (м, 1Н), 2,15 - 2,06 (м, 1Н), 2,01 - 1,93 (м, 1Н), 1,88 - 1,74 (м, ЗН).
Приклад 557 (в)
Е ро М
Ме С З
М
Що
М Ж
Оше;
СІ М
Ф й 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Вос Вос Вос рИу: в ру. | ве ме т ЩО; ме т «(в Фі а 8 се се Р/С, Н, (15 фунт/кв.дюйм) їч трет-ВчОМа, топуен т СТомнмеономеоно С 7 т ми КА ТИСК ИА в жни МДдвм пото 7 ІЇ ЩО; ва де М ж, С5,СО у топуен о ос, 8 го, 7 ИН тбаня й н о, м» 3 пе щу ХХ ри що
СС НеСідіоксан СС ТЗР, ТЕА, БА М
М р т 15 ва год М р (в 0-20 й год СС во; ожив о о зо;
Стадія А: Бензил 4-І((35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-ілІ|-2-((2А8)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат. До розчину (2Н8)-1- метилпіролідин-2-іл|метанола (934 мг, 8,11 ммоль, 3,0 екв.) та трет- ВИОМа (780 мг, 8,11 ммоль, 3,0 екв.) в толуолі (15,0 мл) по краплях додавали розчин бензил /4-(35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3- (ціанометил)піперазин-1-іл|І-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-карбоксилата (1,5 г, 2,10 ммоль, 1,0 екв.) в толуолі (10,0 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом додаткових 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (30,0 мл). Неочищену суміш екстрагували етилацетатом (2 х 50,0 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), сушили над Ма»5О»х, розчинник потім видаляли при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-ВЕРХ |С18, 0,195 МК у воді, 0 - 6595 МесСМіІ та підкислювали за допомогою Мансо»з до рн - 8 та екстрагували етилацетатом (2 х 150 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О»м, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сполуку бензил 4-((35)-4-трет- бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-ілІ|-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбоксилат (820 мг, 1,26 ммоль, 4795 вихід, 9395 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 606.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б 7,42 - 7,29 (м, 5Н), 5,18 (с, 2Н), 4,69 (уш. д., у х 18,6 Гц, 1Н), 4,59 (уш. б., 1Н), 4,44 (д, У - 18,8 Гу, 1Н), 4,34 (уш. с., 1Н), 4,05 - 3,69 (м, 4Н), 3,42 (уш. с., 1Н), 3,24 (уш. д., У - 13,0
Гц, 2Н), 3,09 (уш. т, У - 7,6 Гц, 1Н), 3,02 - 2,90 (м, 1Н), 2,81 - 2,56 (м, 5Н), 2,47 (с, ЗН), 2,28 (дт, У - 7,2, 9,4
Гц, 1Н), 2,05 - 1,99 (м, 1Н), 1,89 - 1,67 (м, 4Н), 1,51 (с, 9Н).
Стадія В: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-((2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси1|-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. МНз барботували в Меон (10,0 мл) при -70 "б протягом 0,5 год. Бензил 4-І((35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-І(2А)-1- метилпіролідин-2-ілІметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбоксилат (820 мг, 1,35 ммоль, 1,0 екв.) та Ра/С (250 мг, 1095 чистота) додавали до вищевказаної суміші та Меон (10,0 мл), потім суміш дегазували та продували Не З рази, а потім суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год в атмосфері
Нег (15 фунт/кв. дюйм). Після завершення реакції, неочищену суміш фільтрували через шар целіту. Осад на фільтрі промивали Меон (50,0 мл) та фільтрат сушили у високому вакуумі. Сполуку трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-І(І2-(І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (600 мг, 1,27 ммоль, 9495 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини та використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, Ма11: 472.
Стадія С: трет-бутил(25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-І(І2-(І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (550 мг, 1,17 ммоль, 1,0 екв.), 1-бромо-8-хлоро-нафталена (845 мг, 3,50 ммоль, 3,0 екв.), Раз(аба)з (160 мг, 175 мкмоль, 0,15 екв.), Хапірпо5 (135 мг, 233 мкмоль, 0,20 екв.) та
С852СОз (1,14 г, 3,50 ммоль, 3,0 екв.) в толуолі (10,0 мл) дегазували та продували М» З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 8 год в атмосфері М». Після завершення реакції, реакційну суміш промивали водним розчином НСІ (2 н 2 х 15 мл). Водну фазу підлуговували МансСОз до рН 8 та екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-ВЕРХ
ІС18, 0,195 МК у воді, 0 - 6595 МесМІ| та підкислювали за допомогою Мансоз до рН :- 8 та екстрагували етилацетатом (2 х 150 мл). Органічні шари сушили над Маг25О».х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сполуку трет-бутил(25)-4-|7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (600 мг, 930 мкмоль, 8095 вихід, 9895 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 632.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) 5 7,75 (уш. д., У 2:82 Гц, 1Н), 7,61 (т, 8,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, У 2 7,5 Гц, 1Н), 7,44 (тд, У - 7,8, 15,2 ГЦ, 1Н), 7,33(т,9 - 7,68 Гц, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 1Н), 4,61 (уш. с., 1Н), 4,48 - 4,34 (м, 2Н), 4,10 - 3,91 (м, ЗН), 3,90 - 3,78 (м, 1Н), 3,63 - 3,53 (м, 1Н), 3,34 (уш. дд, у - 3,6, 13,8 Гц, 1Н), 3,30 - 3,01 (м, 5Н), 2,95 (дт, у - 3,5, 12,3 Гц, 1Н), 2,89 - 2,75 (м, 1Н), 2,70 (уш. с., 2Н), 2,57 (уш. д., У - 14,2 Гц, 1Н), 2,53 - 2,46 (м, ЗН), 2,35 - 2,25 (м, 1Н), 2,13 - 2,06 (м, 1Н), 1,93 - 1,66 (м, ЗН), 1,52 (с, 9Н).
Стадія р: 2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)- 2-І(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 316 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (2,0 мл) додавали
НсСі/діоксан (4 М, 2,0 мл, 25,3 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год в атмосфері М». Після завершення реакції, органічний розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриманий продукт доводили за допомогою насиченого водного розчина МанНСОз до рн - 8, потім концентрували. Водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт 2-(25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(2А8)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (145 мг, 259 мкмоль, 8290 вихід, 9595 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 532
Стадія Е: 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-|(7-(8- хлоро-1-нафтил)-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІацетонітрила (125 мг, 235 мкмоль, 1,0 екв.), 2-флуоропроп-2-енової кислоти (42,3 мг, 470 мкмоль, 2,0 екв.) в етилацетаті (2,0 мл) додавали ТЕА (190 мг, 1,88 ммоль, 262 мкл, 8,0 екв.) та ТЗР (449 мг, 705 мкмоль, 419 мкл, 5095 чистота, 3,0 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год.
Після завершення реакції, органічний розчинник промивали водою (5,0 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20,0 мл), сушили над Маг»5Ох, розчинник потім видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основа АІ2Оз, петролейний ефір : етилацетат - від 3 : 1 до етилацетат : метанол ї- 50 : 1), потім неочищений продукт концентрували та повторно очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150 х 25 мм х 10 мкм; рухома фаза: Івода (0,059 гідроксид амонію об/06)-МесСМі; Воо: 5595 - 8595, 11,5 хв) та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2- 25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (22,5 мг, 37,1 мкмоль, 1695 вихід, 9995 чистота) 60 отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М.-1|: 605.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) 5 7,76 (уш. д., У 8,4 Гц, 1Н), 7,62(т,9 7,6 Гц, 1Н),7,53(д, 9-72 Гц, 1Н), 7,49 - 7,40 (м, 1Н), 7,34 (т,9 7,8 Гц, 1Н), 7,26 - 7,18 (м, 1Н), 5,51 - 5,32 (м, 1Н), 5,26 (уш. дд, у - 93,2, 16,8 Гц, 1Н), 4,90 (уш. с., 1Н), 4,49 - 4,34 (м, 2Н), 4,24 - 4,01 (м, ЗН), 3,97 - 3,78 (м, 2Н), 3,64 - 3,55 (м, 1Н), 3,44 (уш. с., 1Н), 3,32 - 2,95 (м, 5Н), 2,94 - 2,43 (м, 7Н), 2,38 - 2,20 (м, 1Н), 2,14 - 1,99 (м, 1Н) 1,91 - 1,71 (м, 65 ЗН).
Приклад 558
Е ре рану
Мо (5)
М
Фо
М Ж (в (3
Щі | од
СІ М
Ф й 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((28,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-Я|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
Вос Вос й що мот тий Й що що що но в) (в
Ол | 8 рай РО/С, Н. (15 фунт/кв.дюйм) -- - - 2 - - 6 6 5 4- ь У тем трет-ВиОМа, топуен тем мнумеон, меон СС ЖВ-Ш86И.И.....ОО св СО й сь" Со еле ев Щ "7 етери осо, топувн
ЇЇ М 90 оС, 12 год о у / 4396 те и Е не «т є зу
М М зу ме "о
Со НОІдіоксан с он щу фі М Хто діоксан, 20 ос, 4 год М | АЖ т ТЗР, ТЕА, НІОАс Се ь ши о дасдемя Ф й у и й Щі " р й в Е с ой яд
Стадія А: Бензил 4-((35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-ілІ-2-І(2А8,48)-4-флуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат. До розчину (28,4Н8)-4- флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (169 мг, 1,27 ммоль, 1,5 екв.) в толуолі (4,0 мл) додавали трет-
ВиОмМа (163 мг, 1,69 ммоль, 2,0 екв.) при 0 "С, потім реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год, бензил 4-Ї(35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбоксилат (470 мг, 847 мкмоль, 1,0 екв.) додавали до суміші, реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш додавали в воду (10 мл), потім екстрагували етилацетатом (2 х 10,0 мл), органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», петролейний ефір/«етилацетат- від 3/1 до етилацетат/метанол-20/1) з отриманням бензил 4-((35)-4-трет- бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-ілІ|-2-І(28,4А8)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (330 мг, 484 мкмоль, 5795 вихід, 92905 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 624.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,40 - 7,30 (м, 5Н), 5,24 - 5,03 (м, ЗН), 4,69 (д, У - 18,8 Гц, 1Н), 4,61 - 4,53 (м, 1Н), 4,51 - 4,38 (м, 2Н), 4,23 (дд, у - 7,6, 10,4 Гц, 1Н), 4,08 - 3,73 (м, 4Н), 3,52 - 3,11 (м, 4Н), 3,04 - 2,91 (м, 1Н), 2,81 - 2,57 (м, 5Н), 2,55 - 2,36 (м, 5Н), 2,11 - 1,99 (м, 1Н), 1,51 (с, 9Н).
Стадія В: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(28,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил 4-|(35)-4-трет- бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-ілІ|-2-І(28,4А8)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин-7-карбоксилата (330 мг, 529 мкмоль, 1,0 екв.) в метанолі (3,0 мл) та
МНз.Меон (529 мкмоль, З мл, 2095 чистота, 1,0 екв.) додавали Ра/С (50 мг, 529 мкмоль, 10905 чистота) в атмосфері Мг. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 15 "С протягом З год. Після завершення реакції, суміш фільтрували та осад на фільтрі промивали ТГФф (2 х 3,0 мл), фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (0,195 МК в Месм). Суміш доводили за допомогою твердого
Мансоз до рН--8, потім концентрували. Водний шар (20,0 мл) екстрагували етилацетатом (2 х 15,0 мл), органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували з отриманням трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-І2-І(28,4Н8)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3З,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (150 мг, 299 мкмоль, 5895 вихід, 9895 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн1): 490.
Стадія С: трет-бутил(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(28,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(28,4НА8)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (150 мг, 306 мкмоль, 1,0 екв.) та 1-бромо-8-хлоро-нафталена (148 мг, 618 мкмоль, 2,0 екв.) в толуолі (3,0 мл) додавали ХапіРпо5 (35,5 мг, 61,3 мкмоль, 0,2 екв.),
Раз(ава)з (42,1 мг, 45,9 мкмоль, 0,15 екв.), та С52СОз (399 мг, 1,23 ммоль, 4,0 екв.), реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год в атмосфері М2. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували через шар целіту, та фільтрат промивали 1 н водним розчином НОСІ (2 х 10,0 мл), рН водного шару доводили до-8 за допомогою твердого МагСОз, потім екстрагували етилацетатом (2 х 15,0 мл), органічний шар сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (0,195 МК в Месм). Отриманий продукт доводили за допомогою твердого МансСоОз до рН-8 та концентрували. Водний шар (20 мл) екстрагували етилацетатом (2 х 15,0 мл), органічний шар сушили над Маг50О4, фільтрували та концентрували. Продукт трет-бутил(25)-4-|7-(8- хлоро-1-нафтил)-2-І(28,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (85 мг, 129 мкмоль, 4395 вихід, 9895 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1, М--231: 650, 672.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,76 (уш. д., ) - 8,0 Гц, 1Н), 7,62(т,9 8,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, У - 7,6
Гц, 1), 7,49 - 7,40 (м, 1Н), 7,34 (т, 9) - 7,8 Гц, 1Н), 7,26 - 7,17 (м, 1Н), 5,24 - 5,03 (м, 1Н), 4,67 - 4,55 (м, 1Н), 4,52 - 4,36 (м, 2Н), 4,23 (дд, У - 7,6, 10,4 Гц, 1Н), 4,13 - 3,77 (м, 4Н), 3,65 - 3,52 (м, 1Н), 3,43 - 2,86 (м, 7Н), 2,84 - 2,64 (м, ЗН), 2,62 - 2,38 (м, 5Н), 2,16 - 1,98 (м, 1Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадія 0: 0 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(28,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Ідвцетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-|(7-(8- хлоро-1-нафтил)-2-І(28,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (85,0 мг, 131 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (1,0 мл) додавали 4 М НеСі/діоксан (1,0 мл), реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 4 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували, в суміш додавали дихлорометан (10 мл), потім доводили насиченим водним розчином Маг2бОз до рнН-8, органічний шар відділяли, потім сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували. Продукт 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(28,4Н8)-4-флуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (90 мг, неочищений) отримували у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'-1): 550.
Стадія Е: 0/2-(5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-(28,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іллацетонітрил. До розчину 2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(28,4А8)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (90,0 мг, 120 мкмоль, 7396 чистота, 1,0 екв.) та 2- флуоропроп-2-енової кислоти (21,7 мг, 241 мкмоль, 2,0 екв.) в етилацетаті (2,0 мл) додавали ТЗР (230 мг, 361 мкмоль, 215 мкл, 5095 чистота, 3,0 екв.) та ТЕА (97,6 мг, 962 мкмоль, 134 мкл, 8,0 екв.), реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, додавали воду (10,0 мл), потім органічний шар відокремлювали, водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 10,0 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, петролейний ефір/етилацетат - від 3/1 до етилацетат: метанол - 10:1).
Неочищений продукт повторно очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех сСетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,0495 МНзНгО ж 10 мм МНАНСО»з)-МесмМі; Во: 4895-7895, 12 хв), отриманий продукт концентрували, а потім ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален- 1-іл)-2-((28,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1- (2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (10,9 мг, 17,3 мкмоль, 1495 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 622.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-9) б 7,76 (д, У 8,0 Гц, 1Н), 7,63 (т, - 7,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, у: 7,2 Гу, 1Н), 7,49 - 7,41 (м, 1Н), 7,34 (т, -7,8 ГЦ, 1Н), 7,27 - 7,18 (м, 1Н), 5,50 - 5,34 (м, 1Н), 5,26 (дд, У - 3,6, 16,8
Гц, 1Н), 5,22 - 5,04 (м, 1Н), 4,98 - 4,72 (м, 1Н), 4,54 - 4,37 (м, 2Н), 4,30 - 4,02 (м, ЗН), 3,96 - 3,75 (м, 2Н), 3,66 60 - 3,54 (м, 1Н), 3,51 - 2,99 (м, 6Н), 2,98 - 2,67 (м, ЗН), 2,64 - 2,36 (м, 6Н), 2,14 - 1,97 (м, 1Н).
Приклад 559 (в)
Е ра М
Мо (5)
М
Фо
М Ж М й о77- а 2-К25)-4-(2-(2-(Диметиламіно)етокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|- 1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил те вик, бо тео 7о ви ра пвх ютя ви | АКА зогоюх нм | КА хат рода» й М. | ЖАЄ ово т втод н й 2 се я се ст ев) 2 ей 2 " Мо вм й ри 0-6 А 2 - | "тва тр ноде ша пото рр меч АКА отого вв рр
Стадія А: 2-І(7-Бензил-4-метокси-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл)окси|-М, М-диметил- етанамін. До розчину 7-бензил-2-хлоро-4-метокси-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідина (5 г, 17,3 ммоль, 1 екв.), 2-(диметиламіно)етанола (3,08 г, 34,5 ммоль, 3,46 мл, 2 екв.), С52СОз (5,62 г, 17,3 ммоль, 1 екв.) та
ВІМАР (2,15 г, 3,45 ммоль, 0,2 екв.) в толуолі (100 мл) додавали Ра(ОАсС)» (387 мг, 1,73 ммоль, 0,1 екв.) в атмосфері Мг. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Ме кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері М2 при 100 "С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували. До фільтрату додавали НС (2 М, 200 мл), потім розділяли. Водну фазу підлуговували МансСоОз та КгСО»з до рН - 8-9, потім екстрагували
ЕАс (5 х 80 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), сушили над безводним Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-І(7-бензил-4-метокси-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл)окси|-М,М-диметил- етанаміна (4,8 г, 12,6 ммоль, 73 95 вихід, 90 95 чистота) у вигляді коричневого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,40 - 7,28 (м, 5Н), 4,40 (т, У - 6,0 Гц, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,69 (с, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 2,76 - 2,69 (м, АН), 2,62 - 2,56 (м, 2Н), 2,32 (с, 6Н).
Стадія В: 2-(4-Метокси-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-2-іл)окси|-М,М-диметил-етанамін. До розчину 2-М(7-бензил-4-метокси-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл)окси|-М,М-диметил-етанаміна (4,8 г, 14,0 ммоль, 1 екв.) в Меон (100 мл) додавали РЯ(ОН)г/С (2 г, 10 95 чистота) в атмосфері М».
Суспензію дегазували в вакуумі та продували Н» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Н»е (15 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 18 год. До суміші додавали НСІ/МеОн (4 М, 7,01 мл, 2 екв.). Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 2 год. Суміш фільтрували, осад на фільтрі промивали МНз.Меон (10 95, З х 30 мл).
Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у воді (10 мл) та Е(Ас (10 мл), потім суміш підлуговували К»СОз до рН - 11. Суміш екстрагували ЕІАс (8 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-|(4- метокси-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|Іпіримідин-2-іл)окси|-М,М-диметил-етанаміна (2,58 г, 8,69 ммоль, 62 бо вихід, 85 бо чистота) у вигляді коричневого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС (ЕСІ, Ман1): 253.
Стадія С: 0 2-((4-Метокси-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|окси|-М,М- диметил-етанамін. До розчину /2-((4-метокси-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-2-іл)окси|-М, М- диметил-етанаміна (2,28 г, 7,68 ммоль, 1 екв.), 1-бромо-8-метил-нафталена (2,55 г, 11,5 ммоль, 1,5 екв.),
С8520Оз (7,51 г, 23,0 ммоль, З екв.) та Хапірпоз (889 мг, 1,54 ммоль, 0,2 екв.) в толуолі (70 мл) додавали
Раз(абра)з (703 мг, 768 мкмоль, 0,1 екв.) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували Ме2 кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Маг при 100 "С протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (від ПЕ: ЕЮАс - 10:11 - 0:11 до ЕЮАс: Меон : 1:0 - 101) з отриманням 2-І(4- метокси-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл|окси|-М,М-диметил-етанаміна (3,2 г, 7,34 ммоль, 95 95 вихід, 90 95 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 393.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) б - 7,69 (д, у - 8,0 Гц, 1Н), 7,64 (д, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,40 (т, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,33(т,9 7,6 ГЦ, 1Н), 7,27 - 7,22 (м, 2Н), 4,44 (т,94. -64 Гц, 2Н), 4,17 - 4,05 (м, 1Н), 4,03 (с, ЗН), 3,81 (д, У 17,6 ГЦ, 1Н), 3,57 - 3,48 (м, 1Н), 3,20 (дт,9У 4,0, 11,2 ГЦ, 1Н), 2,94 - 2,82 (м, 4Н), 2,75(т,9 6,4 Гц, 2Н), 2,67 (уш. д., у) - 16,4 Гц, 1Н), 2,34 (с, 6Н).
Стадія 0: 2-(2-(Диметиламіно)етокси)|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ол.
До розчину ЕЇЗН (1,96 г, 31,5 ммоль, 2,33 мл, 3,64 екв.) в ДМФА (60 мл) додавали Ман (693 мг, 17,3 ммоль, 60 95 чистота, 2 екв.), суміш перемішували при 10 "С протягом 0,5 год. Потім додавали 2-||(4-метокси-7-(8- метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3 4-4|піримідин-2-іл|окси|-М, М-диметил-етанамін (3,4 г, 8,66 ммоль, 1 екв.) в ДМФА (10 мл), суміш нагрівали до 60 "С та перемішували протягом 1 год. Суміш виливали в льодяну воду (200 мл) та екстрагували ЕІАс (30 мл). Водну фазу підкислювали за допомогою НОСІ (2 М) до рН о - 7-8, потім екстрагували ЕТОАс (б х 80 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним
Маг25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли ПЕ: ЕАс - 5:11 з отриманням 2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо!3,4-4|піримідин-4-ола (2,4 г, 6,28 ммоль, 72 95 вихід, 99 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 379.
Стадія Е: (2-(2-(Диметиламіно)етокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-ілі трифлуорометансульфоната. До розчину 2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-ола (1 г, 2,64 ммоль, 1 екв.) та ТЕА (668 мг, 6,61 ммоль, 919 мкл, 2,5 екв.) в ДХМ (20 мл) додавали ТРО (1,12 г, 3,96 ммоль, 654 мкл, 1,5 екв.) при -40 "С, суміш перемішували при -40 "С протягом 10 хв. До суміші додавали воду (10 мл), потім розділяли. Водну фазу екстрагували Е(Ас (20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕТОАс - 5:1-01) з отриманням (|2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл трифлуорометансульфоната (650 мг, 1,15 ммоль, 4395 вихід, 90 9о чистота) у вигляді коричневого масла.
Стадія Е. 2-К(25)-4--2-(2-(Диметиламіно)етокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину (2-(2-(диметиламіно)етокси|-7-(8-метил-1-нафтил)- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл| трифлуорометансульфоната (350 мг, 685 мкмоль, 1 екв.) та 2-
К25)-піперазин-2-іл|ацетонітрила (111 мг, 754 мкмоль, 1,1 екв.) в ОМАС (4 мл) додавали ОІЕА (177 мг, 1,37 ммоль, 239 мкл, 2 екв.), суміш перемішували при 10 "С протягом 10 хв. Суміш очищали за допомогою обернено-фазової колонкової хроматографії (МесмМ/Вода (0,195 МК) - 40 95) з отриманням 2-((25)-4-(2-(2- (диметиламіно)етокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (60 мг, 121 мкмоль, 18 95 вихід, 98 95 чистота) у вигляді коричневого масла. РХМС (ЕСІ,
М--11: 486.
Стадія Е. 2-К(25)-4--2-(2-(Диметиламіно)етокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-К(25)-4-2-(2- (диметиламіно)етокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (60 мг, 123 мкмоль, 1 екв.), 2-флуоропроп-2-енової кислоти (22,2 мг, 247 мкмоль, 2 екв.) та
ТЕА (100 мг, 988 мкмоль, 138 мкл, 8 екв.) в ЕІОАс (1,2 мл) додавали ТЗР (236 мг, 370 мкмоль, 220 мкл, 50 до чистота, З екв.) при 0 "С, суміш перемішували при 10 "С протягом 0,5 год. Воду (5 мл) додавали до суміші. Суміш екстрагували Е(Ас (2 х 8 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5Ом, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на
А25 Оз (ЕЮАс: МеОН - 1:0 - 20:1). Потім залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Сетіпі 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,05 95 гідроксид амонію об/06)-МеСМі; Вос: 53 95 - 83 Ов, 12 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-4-(2--2-(диметиламіно)етокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (39,5 мг, 70,4 мкмоль, 57 до вихід, 99,4 95 чистота) у вигляді сірої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 558. 60 ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,70 (уш. д., У - 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (т, 8,0 Гц, 1Н), 7,46 - 7,38 (м, 1Н), 7,35(т,9 7,6 ГЦ, 1Н), 7,27 - 7,18 (м, 2Н), 5,52 - 5,33 (м, 1Н), 5,26 (дд, у - 3,6, 16,8 Гц, 1Н), 4,88 (уш. с., 1Н), 4,47 - 4,37 (м, 2Н), 4,31 - 4,18 (м, 1Н), 4,17 - 4,01 (м, 2Н), 3,94 - 3,84 (м, 1Н), 3,77 (д, У - 18,0 Гц, 1Н), 3,58 - 3,41 (м, 2Н), 3,25 - 2,95 (м, 4Н), 2,92 (с, ЗН), 2,90 -2,77 (м, 2Н), 2,77 - 2,70 (м, 2Н), 2,68 - 2,56 (м, 1Н), 2,34 (д, У - 3,6 Гц, 6Н). 65
Приклад 560
Е ре ро М
Ме (е З
М
Фо
М Ж и, (8)
ЩІ Мото по
Е
М
Ф й 2-М25)-4-(2-І(25,48)-4-Флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (9)
А |. Меї, Ад;О Ї .
НОТ в ле "Або що п я ПАН, ТГФ но ся в
М Ммесм, 0-15 оС, 2 год о Е -АО-Т0 ОС, З год Е
Вос7 93 95 А рай
Вос 7596 їх те р 1 Вг ме Че но г ме7 т ме (2) фі с й є
М М
РІС, Н, (15 фунт/кв.дюйм)
У тем трет-ВиОМа, толуен "м мнУмеон, меон СС й -- |; - - - - сь со "тв 7 сь7 СО. пруя лит т й Мосс тен і А А мих р І" й в пи ри о
Ме Те Ме їЄ Е з» г щу зу» ши у
СО НеІдіоксан СС Шй 23
М й ою Фе М АЖ нт в вол ТВА
Фі К/" С вд ще 8 І 8 і Сх р 1-трет-бутил-2-метил (25, 4Н)-4-флуоропіролідин-1,2-дикарбоксилат. До розчину (25,4Н8)-1-трет- бутоксикарбоніл-4-флуоро-піролідин-2-карбонової кислоти (2,0 г, 8,58 ммоль, 1,0 екв.) та А9дгО (3,97 г, 17,2 ммоль, 2,0 екв.) в СНзСМ (20,0 мл) порціями додавали Меї (2,43 г, 17,2 ммоль, 1,07 мл, 2,0 екв.) при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 157С протягом 12 год. Після завершення реакції, реакційну суміш додавали в воду (30,0 мл), потім органічний шар відокремлювали, водну фазу екстрагували етилацетатом (30,0 млх2), об'єднаний органічний шар сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, від петролейний ефір: етилацетат-3:1 до етилацетат: метанол--10:1). Продукт 1-трет-бутил-2-метил (25, 4Н8)-4-флуоропіролідин-1,2-дикарбоксилат (1,98 г, 8,01 ммоль, 9395 вихід) отримували у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМРЕ (400 МГц, Хлороформ-а) б 5,29-5,15 (м, 1Н), 4,49-4,38 (м, 1Н), 3,92-3,74 (м, 1Н), 3,68 (с, ЗН),
З,60-3,56 (м, 1Н), 2,63-2,54 (м, 1Н), 2,17-2,05 (м, 1Н), 1,44 (д, У-18,0 Гу, 9Н).
К25,48)-4-Флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)|метанол. До розчину 1-трет-бутил-2-метил (25,4Н)-4- флуоропіролідин-1,2-дикарбоксилата (1,98 г, 8,0 ммоль, 1,0 екв.) в ТГФ (20,0 мл) повільно додавали ГіАІНаи (912 мг, 24,0 ммоль, 3,0 екв.) при -40"С, після завершення суміш перемішували при -407С протягом 0,5 год,
потім суміш нагрівали до 70"С та перемішували при даній температурі протягом З год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали розчин Ма»5Ох (6,0 мл) при 0 "С, а потім розбавляли ТГФ (10,0 мл), потім фільтрували та тверду речовину промивали етилацетатом (30,0 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням ((25,48)-4-флуоро- 1-метилпіролідин-2-іл|метанола (800 мг, 6,01 ммоль, 7595 вихід) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 5,13-4,97 (м, 1Н), 3,67-3,63 (м, 1Н), 3,51-3,37 (м, 2Н), 2,95 (с, 1Н), 2,74-2,68 (м, 1Н), 2,63-2,51 (м, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,07-2,02 (м, 1Н), 1,99-1,95 (м, 1Н).
Стадія А: Бензил 4-І(35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-ілІ|-2-((25,48)-4-флуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат. Суміш (25,48)-4- флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (480 мг, 3,6 ммоль, 2,0 екв.) та трет-ВООМа (295 мг, 3,1 ммоль, 1,7 екв.) в толуолі (8,0 мл) дегазували та продували Ме З рази, та суміш перемішували при 0 "С, потім додавали бензил //4-(35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-метилсульфініл-б,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин-7-карбоксилат (1 г, 1,8 ммоль, 1,0 екв.) в толуолі (8,0 мл). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год в атмосфері М». Після завершення реакції, в суміш додавали НгО (25,0 мл), а потім екстрагували етилацетатом (30,0 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Мао, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-ВЕРХ (18С, 0,195 МК у воді, 0-6095 Месм). Отриманий продукт доводили насиченим водним розчином МансСоОз до рнН-8, потім концентрували, водний шар екстрагували етилацетатом (100,0 млх3), об'єднаний органічний шар сушили над Маг25О:4, фільтрували та концентрували з отриманням о бензил 4-І((35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-
І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (860 мг, 1,38 ммоль, 7695 вихід, 100905 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ман11: 624.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-с4) б 7,31-7,25 (м, 5Н), 5,15-5,02 (м, ЗН), 4,63-4,58 (м, 1Н), 4,51 (уш. с., 1Н), 4,39-4,31 (м, 2Н), 4,16-4,12 (м, 1Н), 3,99-3,88 (м, ЗН), 3,71 (уш. д., у) - 11,2 Гц, 1Н), 3,52-3,А1 (м, 1Н), 3,36 (уш. с., 1Н), 3,19-3,16 (м, 2Н), 2,99-2,86 (м, 2Н), 2,71-2,48 (м, 5 Н), 2,43 (с, ЗН), 2,76-2,17 (м, 1Н), 1,96- 1,80 (м, 1Н), 1,74 (уш. с., 1Н), 1,43 (с, 9Н).
Стадія В: трет-бутил-(25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил 4-|(35)-4-трет- бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-ілІ-2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- 0) дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|Іпіримідин-7-карбоксилата (360 мг, 1,4 ммоль, 1,0 екв.» в МеонН (20,0 мл) та
МНзеМеон (10,0 мл, 5095 мас./мас.) додавали Ра/С (200 мг, 1095 чистота, 1,0 екв.) в атмосфері М».
Суспензію дегазували в вакуумі та продували Н» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Н»е (15 фунт/кв. дюйм) при 25"С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням трет-бутил-(25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25,48)-4-флуоро- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (620 мг, неочищений) у вигляді білої твердої речовини. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС ГЕСІ, М'н11: 490.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 5,16-5,02 (м, 1Н), 4,51 (уш. с., 1Н), 4,91 (дд, у 2 4,8, 11,2 Гц, 1Н), 413 (дд, У - 6,0, 11,2 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,76 (д, У - 12,4 Гц, 1Н), 3,52-3,А41 (м, 1Н), 3,14 (дд, у - 3,6, 13,6
Гц, 2Н), 3,06-3,03 (м, 1Н), 2,99-2,88 (м, ЗН), 2,74-2,48 (м, 6Н), 2,43 (с, ЗН), 2,29-2,18 (м, 1Н), 1,96-1,80 (м, 1Н), 1,68-1,59 (м, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Стадія С: трет-бутил-(25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8- метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил- (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (600 мг, 1,2 моль, 1,0 екв.), 1-бромо-8-метил-нафталена (812 мг, 3,7 ммоль, 3,0 екв.), Разх(ара)з (168 мг, 184 мкмоль, 0,15 екв.), С520Оз (1,2 г, 3,7 ммоль, 3,0 екв.) та
Хапрпоз (142 мг, 246 мкмоль, 0,2 екв.) в толуолі (5,0 мл) дегазували та продували Ме З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год в атмосфері М2. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку, а потім залишок розчиняли в
ЕА 15,0 мл, потім доводили за допомогою 0,5 М НСІ до рН-2. Органічний шар промивали НО (15,0 млх3), потім до об'єднаної водної фази додавали твердий Мансоз до тих пір, поки рН не досягне 8, після чого водну фазу екстрагували етилацетатом (50,0 млх3), об'єднаний органічний шар сушили над Ма»бої, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-ВЕРХ (18С, 0,195
ТФК у воді, 0-5095 МесмМ). Отриманий продукт доводили за допомогою насиченого водного розчина
Мансоз до рн-8, потім концентрували, водний шар екстрагували ЕА (100,0 млх3), об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували з отриманням трет-бутил-(25)-2-(ціанометил)-4-(2-
І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (300 мг, 467 мкмоль, 3595 вихід, 9995 чистота) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, Ман1|: 630. (516) Стадія 0:00 2-(25)-4-(2-І(25,48)-4-фФлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил-(25)-2- (ціанометил)-4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (200 мг, 318 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (1,5 мл) додавали НсСі/діоксан (4 М, 2,0 мл, 25,0 екв.) при 25"С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. 65 Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин Мансоз (6,0 мл) при 0"С, а потім розбавляли НгО 10,0 мл та екстрагували ЕА (15,0 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-|((25)-4-(2-І(25,48)-4-флуоро-
1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|піперазин- 2-іл|Іацетонітрила (150 мг, неочищений) у вигляді жовтого масла. Продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС Г(ЕСІ, М--1): 530.
Стадія ЕС 0 2-(25)-4-(2-І(25,48)-4-фФлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-
М25)-4-2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (150 мг, 283 мкмоль, 1,0 екв.) в етилацетаті (1,0 мл) додавали розчин 2-флуоропроп-2-енової кислоти (42,9 мг, 476 мкмоль, 1,68 екв.) в етилацетаті (0,5 мл), потім додавали ТЕА (1,93 г, 19 ммоль, 2,65 мл, 67,0 екв.) та ТЗР (455 мг, 715 мкмоль, 425 мкл, 5095 чистота, 2,5 екв.) та суміш перемішували при 0 "С, потім дану реакційну суміш нагрівали до 20 "С та перемішували протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали НгО 10,0 мл, а потім екстрагували етилацетатом (15,0 млх3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725мм"10 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/об)-
Ммесмі; Вос: 5895-8890, 11,5 хв) та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-4-(2-
І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (50,1 мг, 82,9 мкмоль, дві стадії 2690 вихід, 99,595 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 602.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,72 (д, у. -:8,4 Гц, 1), 7,67 (т, у - 8,0 Гц, 1Н), 7,46-7,43 (м, 2Н), 7,25-7,21 (м, 2Н), 5,50-5,38 (м, 1Н), 5,30-5,11 (м, 2Н), 4,89 (уш. с., 1Н), 4,45-4,40 (м, 1Н), 4,30-4,20 (м, 2Н), 4,19-4,13 (м, 1Н), 4,10-4,05 (м, 1), 3,92-3,88 (м, 1Н), 3,82-3,77 (м, 1Н), 3,62-3,46 (м, ЗН), 3,25-3,18 (м, 2Н), 3,15-3,09 (м, 1Н), 3,08-2,98 (м, 2Н), 2,94 (с, ЗН), 2,90-2,77 (м, 2Н), 2,67-2,56 (м, 2Н), 2,51 (д, У - 4,8 Гц, ЗН), 2,38-2,27 (м, 1Н), 2,07-1,89 (м, 1Н).
Приклад 561 (в)
Е ра
Ме (2 З
М
Фо 5
М раЯри )) (в)
ОМе
М
Ф й 2-М25)-1-(2-Флуоропроп-2-еноїіл)-4-(2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Зо ши їй ще » Ж не 8 т Ме ве 5 С 8 й Ш ен о оо С
Р/С, Н, (15 фунт/кв-дюйм). ї Зен неідіоксан г твіст ві М в) Товт сх пит ит» (вро Хапірнов, Рахава)», СЮ один свк М Її. й ск Мото прут ве з яд сне, лм тя па
Ж я я 5 що «У, ме пе 7 ння А А А І 0 ЩІ М Ї п
СО ТЗР, ТЕА, ЕОАС, І А. в Ї В) м щ- о Фо уоМме ооо, о5тод тем | но Т вон паса о» я ообАнете но77я волю уд 25 виш | ОД Моск мвю тв Де пот г г од
1-трет-бутил-2-метил и (25,48)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбоксилат. До розчину (25,4Н8)-1-трет- бутоксикарбоніл-4-гідрокси-піролідин-2-карбонової кислоти (2 г, 8,65 ммоль, 1 екв.) та АдгО (6,01 г, 26,0 ммоль, З екв.) в МесМ (40 мл) додавали СНзі (10,0 г, 70,8 ммоль, 4,41 мл, 8,19 екв.), суміш перемішували при 30 "С протягом 14 год. До суміші додавали СНзі (13,2 г, 93,1 ммоль, 5,80 мл, 10,8 екв.), суміш перемішували при 30 "С протягом б год. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕТОАс - 20:1-10:1) з отриманням 1-трет-бутил-2-метил (25,4Н8)-4-метоксипіролідин-1,2-дикарбоксилата (1,85 г, 6,99 ммоль, 81 до вихід, 98 95 чистота) у вигляді жовтого масла.
Д25,48)-4-Метокси-1-метилпіролідин-2-іл|їметанол. До розчину О1-трет-бутил О2-метил (25,4Н8)-4- метоксипіролідин-1,2-дикарбоксилата (1,85 г, 7,13 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (50 мл) додавали ГіАІНа (542 мг, 14,3 ммоль, 2 екв.) при 0 "С, суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Потім суміш нагрівали до 70 "С та перемішували протягом З год. Потім ГіАІНа (542 мг, 14,27 ммоль, 2 екв.) додавали при 10 "С, суміш нагрівали до 80 "С та перемішували протягом 6 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин
Маг5О5 (5 мл), потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали ТГФф (3 х 30 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи ((25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метанол (840 мг, 5,21 ммоль, 73
Фо вихід, 90 9о чистота) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
ІН ЯМРЕ (400 МГц, хлороформ-4а) б - 3,93 - 3,83 (м, 1Н), 3,68 (дд, у - 3,2, 11,2 Гц, 1Н), 3,48 - 3,36 (м, 2Н), 3,30 (с, ЗН), 2,67 - 2,58 (м, 1Н), 2,40 - 2,30 (м, 4Н), 2,08 (тд, У -8,0, 13,2 Гц, 1Н), 1,90 - 1,79 (м, 1Н).
Стадія А: Бензил 4-І((35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-І(25,48)-4-метокси-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат. До розчину (25,4Н)-4- метокси-1-метилпіролідин-2-іл|Ііметанола (367 мг, 2,52 ммоль, 2 екв.) в толуолі (18 мл) додавали трет-
ВиОМа (364 мг, 3,79 ммоль, З екв.) при 0 "С, потім бензил 4-|(35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3- (ціанометил)піперазин-1-іл|І-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-карбоксилат (700 мг, 1,26 ммоль, 1 екв.) додавали при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 8 "С протягом 1 год. До суміші додавали воду (30 мл). Суміш розбавляли ЕАс (10 мл) та екстрагували ЕЮАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (МесСм/Вода (0,1 95 МК) - 30 95) з отриманням бензил 4-((35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-ілІ|-2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-«|Іпіримідин-7-карбоксилата (450 мг, 694 мкмоль, 55 90 вихід, 98 90 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М-11: 636.
Стадія В: / трет-бутил-(25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил 4-|(35)-4-трет- бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-ілІ|-2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|піримідин-7-карбоксилата (490 мг, 771 мкмоль, 1 екв.) та МНзеМеон (5 мл, 25 95 чистота) в Меон (5 мл) додавали Ра/сС (100 мг, 10 9о чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Но (15 фунт/кв. дюйм) при 15 70 протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували, осад на фільтрі промивали Меон (3 х 5 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску, отримуючи трет-бутил(25)-2-(ціанометил)-4-(2-((25,48)-4-метокси-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (360 мг, 682 мкмоль, 88 9о вихід, 95 9о чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія С: трет-бутил(25)-2-(ціанометил)-4-І(2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8- метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет- бутил (25)-2-(ціанометил)-4-І(2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (360 мг, 718 мкмоль, 1 екв.), 1-бромо-8- метил-нафталена (238 мг, 1,08 ммоль, 1,5 екв.), С52С0Оз (701 мг, 2,15 ммоль, З екв.) та Хапірпоз (83,0 мг, 143 мкмоль, 0,2 екв.) в толуолі (8 мл) додавали Рагз(аба)з (65,7 мг, 71,8 мкмоль, 0,1 екв.) в атмосфері М».
Суспензію дегазували в вакуумі та продували Мг» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері М» при 90 "С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (від ПЕ: ЕЮАс - 5:1-1:1 до ЕЮАс: Меон - 1:0-20:1).
Потім залишок очищали за допомогою обернено-фазової рлеш-хроматографії (АСМ/Вода (0,1 95 МК) - 45 95) з отриманням трет-бутил(25)-2-(ціанометил)-4-(2-((25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7- (8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-іІ-карбоксилата (280 мг, 414 мкмоль, 58 95 вихід, 95 9о чистота) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 642.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,74 - 7,60 (м, 2Н), 7,45 - 7,37 (м, 1Н), 7,34 (т, у) 2 7,6 Гц, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 4,61 (уш. с., 1Н), 4,39 (ддд, у - 4,8,6,8, 11,2 Гц, 1Н), 4,30 - 4,20 (м, 1Н), 4,16 - 4,11 (м, 1Н), 4,11 - 3,89 (м, 4Н), 3,88 - 3,68 (м, 1Н), 3,56 - 3,47 (м, 1Н), 3,46 - 3,32 (м, 2Н), 3,30 (д, У - 2,4 Гц, ЗН), 3,21 - 3,05 (м, 60 ЗН), 3,01 - 2,85 (м, 5Н), 2,81 - 2,67 (м, 2Н), 2,65 - 2,54 (м, 1Н), 2,46 (д, У - 4,0 Гц, ЗН), 2,35 - 2,26 (м, 1Н), 2,11 - 2,05 (м, 1Н), 2,00 - 1,88 (м, 1Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадія 0: 2-(25)-4-(2-І(25,48)-4-Метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|дацетонітрил. До розчину трет-бутил /(25)-2- (ціанометил)-4-(2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- 65 піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (280 мг, 436 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (1 мл) додавали НСі/діоксан (4 М, 1,64 мл, 15 екв.) перемішували при 10 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Суміш підлуговували насиченим МанСОз до рН о - 8-9 та екстрагували Е(ОАсС (3 х 15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг50О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-((25)-4-(2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрила (210 мг, 349 мкмоль, 80 9о вихід, 90 9о чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС Г(ЕСІ, М-н1|: 542.
Стадія Е: 2-(25)-1-(2-Флуоропроп-2-еноіл)-4-І(2-(І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7- (8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину 2-
Щ25)-4-2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-БН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрила (100 мг, 185 мкмоль, 1 екв.), 2-флуоропроп-2- енової кислоти (33,2 мг, 369 мкмоль, 2 екв.) та ТЕА (149 мг, 1,48 ммоль, 206 мкл, 8 екв.) в ЕОАсС (2 мл) додавали ТЗР (352 мг, 554 мкмоль, 329 мкл, 50 95 чистота, З екв.) при 0 "С, суміш перемішували при 107 протягом 0,5 год. До суміші додавали воду (3 мл). Суміш екстрагували ЕОАс (2 х З мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Хіїтасе С18 150725 мм"5 мкм; рухома фаза: Івода (0,05 оо гідроксид амонію об/о06)-АСМІ|;Воо: 52 95 - 82 95,12 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-|(25)- 1-(2-флуоропроп-2-еноїіл)-4-(2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)- б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліацетонітрила (28,1 мг, 45,5 мкмоль, 25 95 вихід, 99,4 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1): 614.
ІН ЯМРЕ (400 МГц, хлороформ-4) 5 - 7,65 - 7,54 (м, 2Н), 7,38 - 7,30 (м, 1Н), 7,27 (т,9 27,6 Гц, 1Н), 7,19 - 7,10 (м, 2Н), 5,46 - 5,26 (м, 1Н), 5,18 (уш. дд, У - 3,6, 16,8 Гц, 1Н), 4,83 (уш. с., 1Н), 4,37 - 4,27 (м, 1Н), 4,23 - 3,94 (м, 4Н), 3,92 - 3,85 (м, 1Н), 3,84 - 3,76 (м, 1Н), 3,70 (уш. д., у - 18,0 Гц, 1Н), 3,46 (уш. д., ) - 8,8 Гц, 1Н), 3,42 - 3,31 (м, 2Н), 3,22 (д, 9 - 2,0 Гц, ЗН), 3,18 - 3,07 (м, 2Н), 3,06 - 2,87 (м, 2Н), 2,87 - 2,64 (м, 6Н), 2,59 - 2,49 (м, 1Н), 2,38 (д, У - 4,4 Гц, ЗН), 2,24 (ддд, У - 3,2,6,0, 9,6 Гц, 1Н), 2,04 - 1,94 (м, 1Н), 1,93 - 1,81 (м, 1Н).
Приклад 562 (в)
Е ра М
Мо (5)
М
Фо
М Ж ',, (ВК)
Ще І щі НО, і У 2-(25)-1-(2-Флуоропроп-2-еноіл)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((3А8)-1-метилпіролідин-З3-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил
Зо те ї- ч,, М рати чи, М ,, Н ме Те З но І, ме г З ке І
М Х М о М
РОС, Н. (15 фунт/кв.дюйм) хм трет-ВиОМа, топуен Тем мНнуМмеон тем
З со ба г Соя, р з Со, (в) - 8 " 8 "
«Ж (в) Е ", М посалюх Фо ет ую, 11 96 І 0-70 оС, 0.5 год " йо, | Х 69 9 М
М | Вос о й ((ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|іметанол. До розчину трет-бутил (З3А)-3-(гідроксиметил)піролідин-1- карбоксилата (0,5 г, 2,48 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (20 мл) додавали ГіАІНа (189 мг, 4,97 ммоль, 2 екв.) при 0 "С, потім суміш нагрівали до 70 "С та перемішували при 70 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в насичений водний розчин Маг5О (1 мл). Осадок відфільтровували та осад на фільтрі промивали ТГФ (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О54 та концентрували при зниженому тиску з отриманням (ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метанола (220 мг, 1,72 ммоль, 69905 вихід, 9090 чистота) у вигляді безбарвного масла, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 6 - 3,67 - 3,57 (м, 1Н), 3,50 (дд, У 6,0, 10,0 Гц, 1Н), 3,45 - 3,18 (м, 1Н), 2,70 (дт, ) - 4,8, 8,8 Гц, 1Н), 2,56 - 2,44 (м, 2Н), 2,42 - 2,24 (м, 5Н), 2,04 - 1,90 (м, 1Н), 1,68 - 1,54 (м, 1Н).
Стадія А: Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)- 2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)-2- (ціанометил)-4-|7-(8-метил-1- нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (500 мг, 841 мкмоль, 1 екв.) та ((3А)-1-метилпіролідин-3-іл|метанола (194 мг, 1,8 ммоль, 2 екв.) в толуолі (10 мл) додавали трет-ВИОМа (162 мг, 1,68 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (10 мл) та екстрагували ЕІАс (2 х 40 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О»4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ЕЮАсС/Меон 50/1 до 3/1) з отриманням бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)- 2-|(ЗА)-1-метилпіролідин-З3-іл|метокси|- б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (290 мг, 427 мкмоль, 5195 вихід, 9590 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 646.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,72 - 7,61 (м, 2Н), 7,45 - 7,37 (м, 5Н), 7,37 - 7,30 (м, 2Н), 7,27 - 7,16 (м, 2Н), 5,28 - 5,15 (м, 2Н), 4,68 (уш. с., 1Н), 4,30 - 4,01 (м, 6Н), 4,00 - 3,73 (м, 2Н), 3,56 - 3,31 (м, 2Н), 3,26 - 3,06 (м, ЗН), 3,05 - 2,94 (м, 2Н), 2,91 (с, ЗН), 2,82 - 2,70 (м, 4Н), 2,70 - 2,57 (м, 2Н), 247 (ду -4,4 Гц,
ЗН), 2,20 -2,07 (м, 1Н), 1,80 - 1,67 (м, 1Н).
Стадія в: 2-М25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-(((ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(8- метил-1- нафтил)-2-|Ї(ЗА)-1-метилпіролідин-З3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (290 мг, 449 мкмоль, 1 екв.) в МеонН (4 мл) додавали МНзеМеон (2 мл, 1595 чистота), Ра/С (100 мг, 449 мкмоль, 1095 чистота, 1 екв.) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Но (15 фунт/кв. дюйм) при 15 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-К25)-4-І7-(8-метил-1-нафтил)-2-((ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (150 мг, 279 мкмоль, 6290 вихід, 9595 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС Г(ЕСІ, Ма11: 512.
Стадія с: 2-(25)-1-(2-Флуоропроп-2-еноіл)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((3А8)-1-метилпіролідин-3- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (8-метил-1-нафтил)-2-((ЗА)- 1-метилпіролідин-З-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (120 мг, 235 мкмоль, 1 екв.), 2-флуоропроп-2-енової кислоти (42,2 мг, 469 мкмоль, 2 екв.) та ТЕА (71,2 мг, 704 мкмоль, 97,9 мкл, З екв.) в ДМФА (2 мл) додавали ТЗР (224 мг, 352 мкмоль, 209 мкл, 5090 чистота в ЕОАс, 1,5 екв.) при -40 "С. Потім суміш перемішували при -40 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (2 мл) та екстрагували сумішшю розчинників (ЕКАС/Меон 10/1, 5 х 5 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (АІг2Оз, ЕЮАсС/Меон 50/1 до 20/1) з подальшим додавання преп-ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Сетіпі 150725 мм"10 мкм; рухома фаза: Івода (10 мм МНАНСсО») - АСМІ; Во: 5095-10090, 10 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-МЩ25)-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І((ЗА)-1- метилпіролідин-З3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (16,0 мг, 26,5 мкмоль, 1190 вихід, 96,5905 чистота) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Мн11: 584.
ІН ЯМРЕ (400 МГц, хлороформ-4) 5 : 7,74 - 7,61 (м, 2Н), 7,45 - 7,38 (м, 1Н), 7,35 (т, 7,6 Гц, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 5,55 - 5,32 (м, 1Н), 5,26 (дд, У - 3,6, 16,98 Гц, 1Н), 4,88 (уш. с., 1Н), 4,33 - 4,02 (м, 5Н), 4,01 - 3,65 (м, 2Н), 3,61 - 3,36 (м, 2Н), 3,27 - 2,97 (м, АН), 2,92 (с, ЗН), 2,90 - 2,74 (м, 2Н), 2,74 - 2,56 (м, АН), 2,55 - 2,42 (м, 2Н), 2,36 (д, У - 2,4 Гц, ЗН), 2,14 - 1,99 (м, 1Н), 1,66 - 1,52 (м, 1Н).
Приклад 563
ЩІ тн, М
Ме (2 З
М
Що
М Ж (в)
Щі ша,
М
Ф й 2-(25)-1-КЕ)-4-Флуоробут-2-еноіл)| -4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил
Е щ
М ран не, М
Мо (5) о ме7 (в)
АЖ р
М но М - А А А5:АА:А:Ь:Ь505:А:А-4-Ч,.А.- --цЦ ---- --ат--
М ТЗР, ТЕА, ЕоАС Зм я в -40 9С, 1 год | Ж
М р о в ру ср
М М сі й і й 2-(25)-1-КЕ)-4-Флуоробут-2-еноіл)| -4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-І(7-(8-метил-1- нафтил)-2-|Ї(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Ідацетонітрила (260 мг, 508 мкмоль, 1,0 екв.) в етилацетаті (1,5 мл) додавали розчин (Е)-4-флуоробут-2- енової кислоти (106 мг, 1,02 ммоль, 2,0 екв.) в етилацетаті (0,5 мл), ТЕА (206 мг, 2,03 ммоль, 283 мкл, 4,0 екв.) та ТЗР (647 мг, 1,02 ммоль, 605 мкл, 5095 чистота, 2,0 екв.), та суміш перемішували при -40 "С та перемішували протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали НгО (10,0 мл), та екстрагували етилацетатом (3 х 15,0 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма5О»м, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Гипа С18 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 МК)-АСМІ|; Во: 2595-4595, 7,8 хв). рн отриманого продукту доводили до-8 насиченим водним розчином Мансо»з, потім концентрували, водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5Ох, фільтрували та концентрували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-|(25)-1-КЕ)-4-флуоробут-2-
еноіл| -4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил (132 мг, 220 мкмоль, 4395 вихід, 9990 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 598.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 7,70 - 7,62 (м, 2Н), 7,43 - 7,38 (м, 1Н), 7,36 - 7,31 (м, 1Н), 7,26 - 7,19 (м, 2Н), 7,04 - 6,94 (м, 1Н), 6,59 (д, У - 14,4 Гц, 1Н), 5,17 - 4,60 (м, ЗН), 4,41 - 4,35 (м, 1Н), 4,28 - 3,44 (м, 9Н), 3,20 - 3,08 (м, 4Н), 3,05 - 2,99 (м, 1Н), 2,92 (с, ЗН), 2,83 - 2,77 (м, 1Н), 2,72 - 2,62 (м, 2Н), 2,47 (д,У -4,8 Гц,
ЗН), 2,32 - 2,25 (м, 1Н), 2,09 - 2,01 (м, 1Н), 1,88 - 1,70 (м, ЗН).
Приклад 564 (в)
Е ра М
Мо (5)
М
Що
М Ж ра чу (5)
Ф Мото ех ах
СІ што
Ф (5) 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|(2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси/|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил
АХ АХ . риє ях ме Те ноти м Та ши то а ще ш но ГО - ТО ото гу зм трет-ВиОМа, толуєн зм нини Ї " ! Ж Щек С С ра ра Фо мене Сг радавам, порнюв й Є (Б. сь Мвт 5 ськ йо м меон | Радава)» Кирнов та
Ку ше т бе зок, КВ вро
А
Е ме7 ї2 ме7 13 о, м й м
НСідіоксан он - 5 - - - -- - МУ - - А:ї:'1ЯХ-А ж ж6ж6ж6ж6жЖ65ж36 ж -06 УК діоксан сх ТЗР, ТЕА, ЕІОАС СО 10 ос, 1 год м сан вья (8) о-10с, 0.5 год М Ко (в) те Фу Ще 241 Фу ши ПВ
Ф сі в Ф сі вію
Стадія А: Бензил 4-|(35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-(3- (15,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-7-карбоксилат. До розчину бензил 4-((35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбоксилата (800 мг, 1,44 ммоль, 1 екв.) в толуолі (20 мл) додавали трет-ВШИОМа (277 мг, 2,88 ммоль, 2 екв.) та 3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1)гептан-5-іл|Іпропан-1-ол (340 мг, 2,16 ммоль, 1,5 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма»5О»х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,1 95 мурашина кислота)/ацетонітрил)ї. Суміш доводили до рН - 7 насиченим водним розчином Мансоз та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту. Бензил /4-І((35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-
(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-(З- ((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбоксилат (500 мг, 725 мкмоль, 50 95 вихід, 94 95 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Ма-11. 648.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4й) б - 7,44 - 7,30 (м, 5Н), 5,19 (с, 2Н), 4,79 - 4,53 (м, 2Н), 4,51 - 4,30 (м,
АН), 4,09 - 3,71 (м, 5Н), 3,67 - 3,58 (м, 1Н), 3,54 - 3,36 (м, 2Н), 3,32 - 3,12 (м, 2Н), 3,04 - 2,87 (м, 2Н), 2,85 - 2,46 (м, 7Н), 2,00 - 1,89 (м, 2Н), 1,85 (д, 9-9,2 Гц, 1Н), 1,72 (д, 9У-9,2 Гц, 1Н), 1,51 (с, 9Н).
Стадія В: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-І2-(3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5- іл|пропокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЗ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил 4-
І(35)-4-трет-бутоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-(3-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|(2.2.1|гептан-5- іл|пропокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-7-карбоксилата (900 мг, 1,39 ммоль, 1 екв.) в МеОнН (30 мл) додавали Ра/сС (100 мг, 10 95 чистота) та МНзеМеон (20 мл, 25 95 чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 20 "С протягом 1 год. Каталізатор відфільтровували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. трет-Бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І3-К15,45)-2-окса-5-азабіциклої(2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (650 мг 1,06 ммоль, 77 95 вихід, 84 95 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії без очистки. РХМС (ЕСІ, Мт: 514.
Стадія С: трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5- іл|пропокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2--(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1)гептан-5-іл|пропокси|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (180 мг, 350 мкмоль, 1 екв.), 1-бромо-8- хлоро-нафталена (127 мг, 526 мкмоль, 1,5 екв.), С520Оз (342 мг, 1,05 ммоль, З екв.) та КиР поз (65,4 мг, 140 мкмоль, 0,4 екв.) в толуолі (6 мл) додавали Рагз(аба)з (64,2 мг, 70,1 мкмоль, 0,2 екв.) в атмосфері М».
Суспензію дегазували в вакуумі та продували Мг» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері М» при 90 "б протягом 10 год. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (від ПЕ: ЕТОАс - 5:1 - 11 до ЕЮАс: мМмеОон - 1:0-20:1) Кі отриманням трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І3-К15,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин- 1-карбоксилата (130 мг, 173 мкмоль, 50 95 вихід, 90 95 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Мат): 674.
Стадія 0: 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(3-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|пропокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(8- хлоро-1-нафтил)-2-І3-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|пропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (150 мг, 222 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (0,6 мл) додавали Нсі/діоксан (4 М, 556 мкл, 10 екв.), суміш перемішували при 10 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у воді (15 мл) та ЕІАс (10 мл), потім шари розділяли. Водну фазу підлуговували твердим МанНсСоОз до рН - 8-9 та екстрагували ЕТОАсС (2 х 15 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О.4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням /-2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (100 мг, 162 мкмоль, 73 9о вихід, 93 бо чистота) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС ГЕСІ, Ма1|: 574.
Стадія Е: 2-(25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(3-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|пропокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину 2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрила (100 мг, 174 мкмоль, 1 екв.), 2-флуоропроп-2- енової кислоти (31,4 мг, 348 мкмоль, 2 екв.) та ТЕА (141 мг, 1,39 ммоль, 194 мкл, 8 екв.) в ЕОАсС (2 мл) додавали ТЗР (332 мг, 522 мкмоль, 311 мкл, 50 95 чистота, З екв.) при 0 "С, суміш перемішували при 107 протягом 0,5 год. До суміші додавали воду (3 мл). Суміш екстрагували ЕОАс (2 х З мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Хійтасе С18 10мкм 250 мм 750 мм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Во: 4595-75905,12хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2- 25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіциклої(2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іліІацетонітрил (26,5 мг, 41 мкмоль, 24 95 вихід, 99,9 95 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 646.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) б - 7,76 (д, у) - 8,4 Гц, 1Н),7,62(т,9 7,2 Гц, 1н),7,53(д, 9-72 Гу, 1Н), 7,45 (тд, У - 7,6, 12,4 Гц, 1Н), 7,34 (т, -7,6 ГЦ, 1Н), 7,26 - 7,18 (м, 1Н), 5,53 - 5,32 (м, 1Н), 5,25 (дд, у - 3,6, 16,8 Гц, 1Н), 5,12 - 4,64 (м, 1Н), 4,49 - 4,31 (м, 4Н), 4,21 - 3,98 (м, ЗН), 3,95 - 3,76 (м, 2Н), 3,68 - 3,55 (м, 60 2Н), 3,52 - 3,36 (м, 2Н), 3,33 - 2,97 (м, 4Н), 2,95 - 2,66 (м, 5Н), 2,64 - 2,49 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,84 (уш. д., У -854 ГЦ, 1Н), 1,71 (уш. д., У - 10,0 Гц, 1Н).
Приклад 565
Е у ра М
Мо (5)
М
Що
М Ж ра чу (8)
М в) М й,
Ф (5) 2-М(25)-1-КЕ)-4-Флуоробут-2-еноілі|-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-(3- І(15,45)-2-окса-5- азабіцикло(|(2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрил
Вос
Вос Вг
СО-не рах Мо г)
Ме (5) 23 8
М НеСідіоксан
М пили
Фо - юн «- :-:- -- -с--ї | Ж діоксан
Ра,(дра);, ХапРпо5 М й ра чу (в) 0 оС, 1 год
М М Кк нм р а а те сісоь поле Фф о ЩІ вію Бе Ф (8)
Е
Е й
Ч Маша ри | ме (2) чо (8) (в) 2 т он
БУ в ТЗР, ТЕА, ЕІОА М | АЖ . . с ра чу ще -70 9 М ге) М : " йти 70 с. 05 год Фф ї- шиї (8) о 57 й
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І3-(15,45)-2-окса-5- азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат.
Суміш трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-ІЗ3-(15,45)- 2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|- 5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (350 мг 681 мкмоль, 1 екв.), 1- бромо-8-метил-нафталена (226 мг, 1,02 ммоль, 1,5 екв.), Хапірпоз (78,9 мг, 136 мкмоль, 0,2 екв.), Раг(ара)з (62,4 мг, 68,1 мкмоль, 0,1 екв.) та С52С0Оз (555 мг, 1,70 ммоль, 2,5 екв.) в толуолі (10 мл) дегазували та продували Ме З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/метанол - від 300/1 до 10/1). трет-Бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил- 1-нафтил)-2-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (270 мг, 379 мкмоль, 5695 вихід, 9295 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 654.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,75 - 7,61 (м, 2Н), 7,45 - 7,37 (м, 1Н), 7,34 (т, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,26 - 7,15 (м, 2Н), 4,62 (уш. с., 1Н), 4,45 - 4,31 (м, ЗН), 4,30 - 4,16 (м, 1Н), 4,10 - 3,70 (м, 5Н), 3,61 (уш. д., 9-7,6
Гц, 1Н), 3,57 - 3,44 (м, 2Н), 3,43 - 3,25 (м, 1Н), 3,24 - 3,05 (м, ЗН), 3,03 - 2,86 (м, 5Н), 2,84 - 2,67 (м, 4Н), 2,66 - 2,48 (м, 2Н), 2,00 - 1,88 (м, 2Н), 1,84 (д, У - 9,6 Гц, 1Н), 1,72 (д, У - 9,6 Гц, 1Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В: 2-К25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І3-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|пропокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-|7-(8- метил-1-нафтил)-2-І3-К(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (250 мг, 382 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (2 мл) додавали НсСі/діоксан (4 М, 1,91 мл, 1,00 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли водою (20 мл), а потім суміш доводили до рН - 7 насиченим водним розчином МансСоО»з та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над
Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту. 2-(25)-4-(7-(8-Метил- 1-нафтил)-2-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.11 гептан-5-іл|пропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил (260 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтого масла та використовували на наступній стадії без очистки. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 554.
Стадія с: 2-К25)-1-КЕ)-4-Флуоробут-2-еноїіл|-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-|3- І(15,45)-2-окса-5- азабіцикло(|(2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2- ІЗ-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|(2.2.1|гептан-
Б-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (120 мг, 216 мкмоль, 1 екв.), ТЕА (87,7 мг, 866 мкмоль, 121 мкл, 4 екв.) та (Е)-4-флуоробут-2-енової кислоти (45,1 мг, 433 0) мкмоль, 2 екв.) в етилацетаті (2 мл) додавали ТЗР (276 мг, 433 мкмоль, 258 мкл, 5095 чистота, 2 екв.) при - 70 "С. Суміш перемішували при -70 "С протягом 0,5 год. В реакційну суміш додавали НОСІ (1 М, 1 мл), а потім розбавляли водою (20 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: маїег5 хрбгідде 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ; Воо: 40905- 7095, 1Охв). Бажані фракції збирали та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-1-КЕ)-4- флуоробут-2-еноїіл/|-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І3- |(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|- б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (14,5 мг, 22,5 мкмоль, 1095 вихід, 99,395 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн1): 640.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-й) б - 7,70 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 7,65 (т, 2 8,0 Гц, 1Н), 7,45 - 7,30 (м, 2Н), 7,27 - 7,16 (м, 2Н), 7,09 - 6,91 (м, 1Н), 6,59 (д, У - 15,2 Гц, 1Н), 5,29 - 4,48 (м, ЗН), 4,44 - 4,31 (м, ЗН), 4,29 - 3,72 (м, 6Н), 3,71 - 3,40 (м, 4Н), 3,28 - 2,96 (м, 4Н), 2,95 - 2,88 (м, 4Н), 2,87 - 2,56 (м, 5Н), 2,52 (д, У - 10,0 Гц, 1Н), 1,99 - 1,87 (м, 2Н), 1,84 (д, У - 9,6 Гц, 1Н), 1,71 (д, У - 9,6 Гц, 1Н).
Приклад 566 (в)
Е те. М
М
Щі
М Ж ра у (5)
М о Ве
Ф (5)
2-М25)-1-(2-Флуоропроп-2-еноіл)-4-І7-(8-метил-1-нафтил)-2-І3-К15,45)-2-окса-5- азабіцикло(|(2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрил
Е
Н рай рана мо (5)
Мо (8 о Е (: З
М т он тем
Б ---- 6 (--
А НАТИ, ОІЕА, ДХМ М а (в м кс от (5) 0 оС, 0,5 год М Ге) я
Ф С 1196 вішто е о я 2-М25)-1-(2-Флуоропроп-2-еноіл)-4-І7-(8-метил-1-нафтил)-2-І3-К15,45)-2-окса-5- азабіцикло(|(2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І3-К15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5- іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (100 мг, 181 мкмоль, 1 екв.) та 2-флуоропроп-2-енової кислоти (32,5 мг, 361 мкмоль, 2 екв.) в ДХМ (1 мл) додавали НАТИи (137 мг, 361 мкмоль, 2 екв.) та ОІЕА (93,4 мг, 722 мкмоль, 126 мкл, 4 екв.). Після перемішування при 0 "С протягом 0,5 год, реакційну суміш розбавляли водою (10 мл) та екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Ма»5боз, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали ТШХ (ДХМ/МеОнН - 10/1) та додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Хіїтайє С18 10 мкм 250 мм "50 мм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМ|; Вс: 4595-7595, 12 хв).
Бажану фракцію збирали та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)- 4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліІіацетонітрил (12 мг, 19,1 мкмоль, 1195 вихід, 99,695 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ман11: 626.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 7,63 (д, У - 8,0 ГЦ, 1Н), 7,58 (т, У 2 8,4 Гц, 1Н),7,39 - 7,23 (м, 2Н), 7,19 - 7,09 (м, 2Н), 5,35 (д, У - 48,8 Гц, 1Н), 5,18 (дд, у - 3,6, 16,68 Гц, 1Н), 5,04 - 4,40 (м, 1Н), 4,37 - 3,89 (м, 7Н), 3,86 - 3,61 (м, 2Н), 3,59 - 3,32 (м, 4Н), 3,20 - 2,40 (м, 14Н), 1,95 - 1,81 (м, 2Н), 1,78 (д, 9 - 9,6 Гц, 1Н), 1,65 (д, У - 9,6 Гц, 1Н).
Приклад 567 «Ж
Е ай що
М се (8) в шо, і он ра
Зо 2-(25)-1-(2-Флуоропроп-2-еноїіл)-4-(7-|І8-(гідроксиметил)-1-нафтилі-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Вг Вг
Вг пови, ДМА Щ Ве мавн, мМеон Щ ОНР, ТОНН ЩФ вб-- Ж - яю т Ф онодмо Ф ОТНР сі Точно сі ого ові трата 7295
Ве ср св; Ї р М «и,
М у Ф ОТНе ев т (2) он 2 А
Ії Рава)», ХапіРнов Зо Р, ТЬ СВ фуктке: дютм) Се м Вони са р и йо Во вот
НМ МЕ о77 90 С, 10 год Ці М; тв год фі І; тт
І; зав ра ОТНР Ж
А І от Ф со со
Е Е з, М в, М
Мет Те) ме те)
М м ток ов фі " кн, Бо, зтоя фі " о,
Ф ОТНР р і он ра 8-Бромонафтален-1-карбальдегід. До розчину 1,8-дибромонафталена (5 г, 17,5 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (100 мл) по краплях додавали н-Виї і (2,5 М, 9,09 мл, 1,3 екв.) при -70 "С. Після перемішування протягом 30 хв при -70 "С, додавали по краплях ДМФА (12,8 г, 175 ммоль, 13,5 мл, 10 екв.). Суміш нагрівали до 12 "С та перемішували протягом додаткових 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин МНАСІ (20 мл). Відокремлену водну фазу екстрагували ЕЮАс (2 х 50 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 8-бромонафтален-1-карбальдегіда (4,5 г, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 11,4 (с, 1Н), 8,04 - 7,92 (м, 2Н), 7,90 (д, У - 8,0 Гц, 2Н), 7,60 - 7,55 (м, 1Н), 7,39 (т, у - 8,0 Гц, 1Н). (8-Бромо-1-нафтил)метанол. До суміші 8-бромонафтален-1-карбальдегіда (4,5 г, 191 ммоль) в Меон (80 мл) додавали Мавна (2,90 г, 76,6 ммоль) однією порцією при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, до суміші додавали воду (1 мл) та суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли водою (10 мл) та екстрагували Е(ОАс (2 х 40 мл). Органічні шари сушили над Ма»25О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/ККОАсС від 30/1 до 3/1) з отриманням (8-бромо-1-нафтил)метанола (3,3 г, 12,5 ммоль, дві стадії 7295 вихід, 9095 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б - 7,92 - 7,82 (м, ЗН), 7,71 (д, У -6,8 Гц, 1Н), 7,49(т,9 7,6 Гц, 1Н), 7,32-7,21 (м, 1Н), 5,48 (уш. с., 2Н). 2-І(8-Бромо-1-нафтил)метокси|гетрагідропіран. До розчину (8-бромо-1-нафтил)метанола (0,5 г, 2,11 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (10 мл) додавали ОНР (355 мг, 4,22 ммоль, 386 мкл, 2 екв.), з наступним додаванням
Т5ОН-НгО (40,1 мг, 211 мкмоль, 0,1 екв.) при 12 "С. Суміш перемішували при 12 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин Мансоз (2 мл) та розбавляли водою (5 мл). Відокремлену водну фазу екстрагували ЕІЮАс (10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕМЮОАс від 500/1 до 100/1) з отриманням 2-|((8-бромо-1- нафтил)метокси|тетрагідропірана (560 мг, 1,57 ммоль, 7495 вихід, 9095 чистота) у вигляді безбарвного масла.
ІН ЯМРЕ (400 МГц, хлороформ-4) 5 - 7,94 - 7,88 (м, 2Н), 7,85 (т, У 2 8,4 Гц, 2Н), 7,56 - 7,50 (м, 1Н), 7,36 - 7,28 (м, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 4,92 (т, 9 - 3,6 Гц, 1Н), 4,07 - 3,97 (м, 1Н), 3,69 - 3,61 (м, 1Н), 2,08 - 1,76 (м, 4Н), 1,75 - 1,65 (м, 2Н).
Стадія А: Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-|8-(тетрагідропіран-2- ілоксиметил)-1-нафтилі|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. 2-((8-бромо-1- нафтил)метокси|тетрагідропіран (476 мг, 1,48 ммоль, 1,5 екв.), бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-|І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (500 мг, 989 мкмоль, 1 екв.), С52С0Оз (806 мг, 2,47 ммоль, 2,5 екв.), (Х-дифенілфосфаніл-9,9-диметил-ксантен-4- іл)у-дифеніл-фосфана (229 мг, 396 мкмоль, 0,4 екв.) та Раг(ара)З (181 мг, 198 мкмоль, 0,2 екв.) в толуолі (20 мл) дегазували, а потім нагрівали до 90 "С протягом 10 год в атмосфері М». Після завершення реакції, суміш фільтрували через шар целіту та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 МК)/ацетонітрил|!. Бажані фракції збирали, нейтралізували насичений водний розчин МансСоОз, концентрували при зниженому тиску для видалення Месм та екстрагували ЕОАс (2 х 30 мл). Органічні шари сушили над Ма»5Ох та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-
ІЗ-(тетрагідропіран-2-ілоксиметил)-1-нафтил|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (280 мг, 338 мкмоль, 3495 вихід, 9095 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ,
М--1|: 746.
Стадія В: О02-М(25)-4-І2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-(тетрагідропіран-2-ілоксиметил)-1- нафтилі-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-|ІЗ-«тетрагідропіран-2-ілоксиметил)-1-нафтилі/-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (280 мг, 375 мкмоль, 1 екв.) в Ммеон (6 мл) додавали МНз/Меон (4 мл, 2090 чистота), Ра/С (120 мг, 1095 чистота) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 15 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували через шар целіту та фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-(25)-4-(2-(І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-І|8- (тетрагідропіран-2-ілоксиметил)-1-нафтил/)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|ацетонітрила (200 мг, 294 мкмоль, 7895 вихід, 90956 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, М--11: 612.
Стадія с: 2-К25)-1-(2-Флуоропроп-2-еноіл)-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8- (тетрагідропіран-2-ілоксиметил)-1-нафтил/)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|ацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 7-(8-(тетрагідропіран-2- ілоксиметил)-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (180 мг, 294 мкмоль, 1 екв.), ТЗР (562 мг, 883 мкмоль, 525 мкл, 5095 чистота в ЕТОАс, З екв.) та ТЕА (238 мг, 2,35 ммоль, 328 мкл, 8 екв.) в ЕІОАс (4 мл) додавали 2-флуоропроп-2-енову кислоту (53,0 мг, 588 мкмоль, 2 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 15 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (4 мл) та екстрагували ЕОАс (3 х 10 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О» та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,195 МК)/ацетонітрил|. Бажані фракції збирали та нейтралізували Мансо»з, концентрували при зниженому тиску для видалення Месм та екстрагували ЕІЮАс (2 х 100 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О» та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-(25)-1-(-2-флуоропроп-2- еноіл)-4-І2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-(тетрагідропіран-2-ілоксиметил)-1-нафтилі|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (160 мг, 227 мкмоль, 7795 вихід, 9790 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1): 684.
Зо Стадія 0: 2-(25)-1-(2-Флуоропроп-2-еноїіл)-4-(7-І8-(гідроксиметил)-1-нафтилі-2-|(25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил. До розчину 2-((25)-1-(2- флуоропроп-2-еноїл)-4-(2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|Іметокси)|-7-І8-«тетрагідропіран-2-ілоксиметил)-1- нафтилі-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (150 мг, 219 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (160 мкл) додавали ТФК (250 мг, 2,19 ммоль, 162 мкл, 10 екв.). Суміш перемішували при 15 70 протягом 2 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли дихлорометаном (3 мл) та доводили рН - 9 насиченим водним розчином Ма»2СбОз. Відокремлену водну фазу екстрагували ДХМ (5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Хійтае С18 150725 мм"5 мкм; рухома фаза: (вода (0,059 гідроксид амонію об/06)-АСМІ; Вов: 4295-7295, 8 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-1-(2-флуоропроп-2-еноїіл)-4-(7-І8-«гідроксиметил)-1-нафтилі-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (62,0 мг, 103 мкмоль, 4795 вихід, 10090 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 600.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,84 (д, У 2 8,0 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 9 2 3,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,55 - 7,44 (м,
ЗН), 7,44 - 7,38 (м, 1Н), 5,55 - 5,32 (м, 1Н), 5,26 (дд, У - 3,6, 16,8 Гц, 1Н), 5,21 - 4,94 (м, 2Н), 4,89 (уш. т, у - 13,2 Гц, 1Н), 4,41 - 3,90 (м, 7Н), 3,66 - 3,39 (м, 2Н), 3,37 - 3,00 (м, 5Н), 3,00 - 2,58 (м, 4Н), 2,50 - 2,43 (м, ЗН), 2,33 -2,22 (м, 1Н), 2,11 - 1,98 (м, 1Н), 1,90 - 1,73 (м, ЗН).
Приклад 568 (в)
Е ра М
Ме (2)
М
У
ОЖжА ся
ШО,
М
Ф
2-М25)-1-(2-Флуоропроп- 2-еноіл)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((25)-піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил ї" Св Св Вг мети . І ри й фі що (2) м пе мо І
СС н М НСІдіоксан М і ва Же СТЕ, ОМА Фо дока од СО Р(дБа)», Хапірпов, щи во А віє й а в7 мав
Ге174 Ср: Ср: т ра: е ро! мо7 т» 8) мс п ту Ме т
М М М
М ТАСРВА, ЕЮАс Вос РІ(ОН) С, Н, (15 фунт/кв.дюйм)
М оС, 0,5 го, й трет-ВиОМа, толуен й з Ме!
СО. як СС ливе ся СОС» вого ? ваш в,
Ф с й -4 ве (о вах У ти да що що ме (2) о М
Е й тФк, ДХМ
М он СС - - 2 - - ша | Ж хх - - - х | (8) ос, 05 го; М а
СО» древня (СС о, нн о Фан, фі І; 9296 в р Ф Н
Ф вс Ф
Стадія А: трет-бутил 4-((35)-4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2- метилсульфаніл- 6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-7-карбоксилат. До суміші трет-бутил 2-метилсульфаніл-4- (трифлуорометилсульфонілокси)- 6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (20,0 г, 46,6 ммоль, 1,00 екв.) та бензил (25)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (13,3 г, 51,2 ммоль, 1,10 екв.) в
ОМАс (250 мл) порціями додавали ОІЕА (18,1 г, 140 ммоль, 24,3 мл, З екв.) при 0 "С в атмосфері М». Суміш нагрівали до 50 "С та перемішували протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 300 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (3 х 500 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, петролейний ефір/етилацетат - від 50/1 до 1/1). Сполуку трет-бутил 4-((35)-4-бензилоксикарбоніл-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-2-
метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (23,0 г, 42,7 ммоль, 9295 вихід, 100905 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Ма-1):. 539.
Стадія В: Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл-5,6,7 ,8-тетрагідропіридо (ІЗ,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-карбоксилат. До суміші трет-бутил 4-((35)-4-бензилоксикарбоніл-3- (ціанометил)піперазин-1- іл|-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (23,0 г, 42,7 ммоль, 1,00 екв.) в діоксані (200 мл) додавали НСі/діоксан (4 М, 192 мл, 18,0 екв.). Після перемішування при 20 "С та протягом 0,5 год, реакційну суміш фільтрували та осадок на фільтрі розчиняли в етилацетаті (200 мл). рн доводили до 8-9 за допомогою насиченого розчина Маг2бОз та потім розбавляли водою (20,0 мл).
Відокремлений водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. Сполуку бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл-5,6б,7 8-тетрагідропіридо ІЗ,4-д|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат (16,1 г, 34,5 ммоль, 8195 вихід, 94905 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,42 - 7,33 (м, 5Н), 5,25 - 5,12 (м, 2Н), 4,66 (уш. с., 1Н), 4,11 - 4,04 (м, 1Н), 4,03 - 3,90 (м, ЗН), 3,84 (уш. д., У - 13,6 Гц, 1Н), 3,34 - 3,17 (м, 2Н), 3,11 (тд, У - 5,2, 10,4 Гц, 1Н), 3,04 - 2,93 (м, 2Н), 2,88 - 2,76 (м, 1Н), 2,75 - 2,56 (м, ЗН), 2,50 (с, ЗН).
Стадія С: Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До суміші бензил /(25)-2-(ціанометил)-4-(2- метилсульфаніл-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (16,1 г, 36,7 ммоль, 1,00 екв.) та 1-бромо-8-метил-нафталена (10,6 г, 47,7 ммоль, 1,30 екв.) в толуолі (350 мл) додавали Раз(аба)з (6,72 г, 7,34 ммоль, 0,20 екв.), Хапірпоз (8,50 г, 14,7 ммоль, 0,40 екв.) та С52СОз (35,9 г, 110 ммоль, 3,00 екв.). Суміш дегазували та продували Ма» З рази. Після перемішування при 90 "С протягом 8 год, реакційну суміш розбавляли водою (1 х 100 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 150 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (1 х 300 мл) та насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 300 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», петролейний ефір/етилацетат - 100/1 до 2/1) та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Сполуку бензил (25)-2-(ціаанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (15,3 г, 26,5 ммоль, 7295 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4й) б - 7,68 - 7,55 (м, 2Н), 7,40 - 7,28 (м, 7Н), 7,22 (с, 2Н), 5,22 - 5,09 (м, 2Н), 4,64 (уш. с., 1Н), 4,27 - 4,14 (м, 1Н), 4,05 - 3,84 (м, 2Н), 3,83 - 3,68 (м, 1Н), 3,55 - 3,30 (м, 2Н), 3,18 - 3,03 (м, ЗН), 3,01 - 2,79 (м, 5Н), 2,78 - 2,50 (м, ЗН), 2,45 (д, У - 4,8 Гц, ЗН).
Стадія 0: Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б6,8-дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До суміші бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1- нафтил)-2- метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (13,3 г, 23,0 ммоль, 1,00 екв.) в ЕІЮАс (200 мл) додавали т-СРВА (4,67 г, 23,0 ммоль, 8590 чистота, 1,00 екв.) при
О "С в атмосфері М». Після перемішування при 0 "С протягом 30 хв, реакційну суміш виливали в насичений водний розчин Маг52Оз (100 мл) при 0 "С. Відокремлений органічний шар розбавляли водою (1 х 100 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5оОа, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», петролейний ефір/етилацетат - 50/1 до 0/1). Сполуку бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (9,60 г, 15,3 ммоль, 67905 вихід, 9595 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМСО (ЕСІ, Ман1): 595.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,74 - 7,63 (м, 2Н), 7,47 - 7,31 (м, 7Н), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 5,25 - 5,17 (м, 2Н), 4,67 (уш. с., 1Н), 4,48 - 4,21 (м, 2Н), 4,10 - 3,88 (м, 2Н), 3,66 - 3,46 (м, 2Н), 3,42 - 3,04 (м, 4Н), 3,02 - 2,83 (м, 6Н), 2,81 - 2,60 (м, 1Н), 2,81 - 2,60 (м, ЗН).
Стадія ЕЕ: трет-бутил (25)-4-І2-І(25)-1-трет- бутоксикарбонілпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(8-метил-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-і-карбоксилат. До суміші бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)- 2-метилсульфініл-б6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 841 мкмоль, 1,00 екв.) та трет-бутил (25)-2- (гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилата (338 мг, 1,68 ммоль, 2,00 екв.) в толуолі (10,0 мл) порціями додавали трет-ВиОМа (242 мг, 2,52 ммоль, 3,00 екв.) при 0"С в атмосфері М». Після перемішування при 0 "С протягом 30 хв, в реакційну суміш додавали хлористоводневу кислоту (1 М) 2 мл при 0 "С та води (10 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (30 мл х 1) та насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», петролейний ефір/етилацетат - від 50/1 до 0/1). Сполуку трет-бутил (25)-4-І2-І(25)-1- 60 трет- бутоксикарбонілпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 4-іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат (330 мг, 473 мкмоль, 56905 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,73 - 7,61 (м, 2Н), 7,47 - 7,31 (м, 7Н), 7,26 - 7,15 (м, 2Н), 5,27 - 5,14 (м, 2Н), 4,68 (уш. с., 1Н), 4,42 - 4,17 (м, ЗН), 4,07 - 3,73 (м, ЗН), 3,58 - 3,29 (м, 5Н), 3,25 - 2,88 (м, 8Н), 2,86 - 65 2,51 (м, ЗН), 2,03 - 1,76 (м, 4Н), 1,44 (д, 9-48 Гц, 9Н).
Стадія ЕР: трет-бутил (25)-2-((4-((35)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-7-(8-метил-1- нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридої|3,4-4д|піримідин-2-іл|оксиметилі|піролідин-1-карбоксилат. До суміші трет-бутил (25)-4-(2-І(25)-1-
трет-бутоксикарбонілпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ3,4-4|піримідин-4- іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилата (330 мг, 473 мкмоль, 1,00 екв.) в Меон (15 мл) порцією додавали МНзеМеонН (15 мл, 2095 чистота), РЯА(ОН)2г/С (80 мг, 2095 чистота) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не три рази. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 20 "С протягом 1 год. Каталізатор відфільтровували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Неочищений продукт використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. Сполуку трет-бутил (25)-2-((4-(35)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-7-(8-метил-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл|оксиметил|піролідин-і-карбоксилат (200 мг, 335 мкмоль, 7190 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М-н1|: 598.
Стадія б: трет-бутил и (25)-2-((4-(35)-3-(ціанометил)-4-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-1-іл|-7-(8- метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-2-іл|оксиметилі|піролідин-1-карбоксилат. До суміші трет-бутил (25)-2-((4-(35)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-7-(8 -метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-2-іл|оксиметил|піролідин-1-карбоксилата (190 мг, 318 мкмоль, 1,00 екв.) та 2-флуоропроп-2- енової кислоти (42,9 мг, 477 мкмоль, 1,50 екв.) в ДХМ (15,0 мл) додавали ОІЕА (123 мг, 954 мкмоль, 166 мкл, 3,00 екв.) та НАТИ (181 мг, 477 мкмоль, 1,50 екв.) однією порцією при 0 "С в атмосфері М». Після перемішування при 0 "С протягом 30 хв, реакційну суміш розбавляли водою (10 мл). Відокремлений органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10 мл), сушили над Ма5Оа, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, ДХМ: Меон - від 50:1 до 5:1). Сполуку трет-бутил (25)-2-((4-(35)-3-(ціанометил)-4-(2- флуоропроп-2-еноіл)піперазин-1-ілІ|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2- іл|Іоксиметилі|піролідин-1-карбоксилат (210 мг, 292 мкмоль, 9290 вихід, 9395 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'-11: 670.
Стадія НІ: 2-(25)-1-(2-Флуоропроп- 2-еноіл)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-(І(25)-піролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил. До суміші трет-бутил (25)-2-((4-І((35)-
З-(ціанометил)-4-(-2-флуоропроп- 2-еноіл)піперазин-1-іл|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-2-іл|оксиметил|піролідин-1-карбоксилата (210 мг, 314 мкмоль, 1,00 екв.) в ДХМ (5,00 мл) додавали ТФК (1,07 г, 9,41 ммоль, 696 мкл, 30,0 екв.) однією порцією при 20 "С в атмосфері М». Після перемішування при 20 "С протягом 30 хв, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 150 х 30 мм х 4 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595МК)-АСМІ; Воо: 2095-5095, 5 хв). Вказану в заголовку сполуку 2-
К25)-1-(2-флуоропроп- 2-еноіл)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І((25)-піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (75,5 мг, 122 мкмоль, 3995 вихід, 99,895 чистота, МК) отримували у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 570.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б : 7,72 - 7,61 (м, 2Н), 7,44 - 7,30 (м, 2Н), 7,27 - 7,14 (м, 2Н), 6,49 - 5,98 (м, 1Н), 5,55 - 5,32 (м, 1Н), 5,25 (дд, У - 3,6, 16,8 Гц, 1Н), 4,58 - 4,42 (м, 2Н), 4,36 - 3,87 (м, 5Н), 3,86 - 3,67 (м, 1Н), 3,64 - 3,37 (м, 2Н), 3,95 - 3,26 (м, 2Н), 3,25 - 2,94 (м, АН), 2,92 - 2,70 (м, 5Н), 2,66 - 2,51 (м, 1Н), 2,18 - 1,81 (м, 4Н).
Приклад 569 (в)
Е маш ай
Ме (о З
М
Фо
М Ж. (8)
Ще М - е,
М
Ж
(в) 2-М25)-1-(2-Флуоропроп-2-еноіл)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((25)-1-метил-5-оксо-піролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил
(в) ран Ман, ДМА ра ТФОДХМОоноби дет ОНР, ТОНН ТНРО Го; , ТНРО о; ,
М М 1596, 0.5 год м о, вес, 12 год Н Мер то, зд ї 5 7 о! о бвоь о ї" І тА «ее но «те ме Іо о РИС, Н, (15 фунт/кв. дюйм)
М СС - З-З-Щ- (25 2() - - : 63 СС
ФІ що - шт й що, тд С й що,
Й геве М М (в) ра я 8 ! 8 ,
А
Е ч., М что
Е
М он -- АС ен ф УЖ А о дві стадії 2695 ро, (в) (55)-5-(Тетрагідропіран-2-ілоксиметил)піролідин-2-он. До суміші (55)-5-(гідроксиметил)піролідин-2-она (5,00 г, 43,4 ммоль, 1,00 екв.) та ОНР (3,65 г, 43,4 ммоль, 3,97 мл, 1,00 екв.) в ДХМ (80,0 мл) додавали
Т8ОН.НгО (826 мг, 4,34 ммоль, 0,10 екв.). Суміш перемішували при 15 "С протягом 12 год. Реакційну суміш промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30,0 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, петролейний ефір/етилацетат - від 20/1 до 0:1). Сполуку (55)- 5-(тетрагідропіран-2-ілоксиметил)піролідин-2-он (5,70 г, 28,6 ммоль, 6695 вихід) отримували у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 6,36 - 6,01 (м, 1Н), 4,66 - 4,47 (м, 1Н), 3,92 - 3,71 (м, 2,5Н), 3,64 - 3,43 (м, 2Н), 3,24 (дд, У) - 8,0, 9,6 Гц, 0,5Н), 2,42 - 2,10 (м, ЗН), 1,86 - 1,64 (м, ЗН), 1,62 - 1,48 (м, 4Н). (55)-1-метил-5- (тетрагідропіран-2-ілоксиметил)піролідин-2-он. До суміші (55)-5-(тетрагідропіран-2- ілоксиметил)піролідин-2-она (5,60 г, 28,1 ммоль, 1,00 екв.) в ДМФА (60,0 мл) порцією додавали Ман (1,35 г, 33,7 ммоль, 6095 чистота, 1,20 екв.) при -40 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при -40 "С протягом 30 хв, потім додавали СнНзі (6,58 г, 46,4 ммоль, 2,89 мл, 1,65 екв.) та перемішували при 0 "С протягом 2,5 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин Манзоз (30,0 мл) та екстрагували ЕА (3 х 50,0 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над Ма»25О4 та концентрували досуха. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, петролейний ефір/етилацетат - від 10/1 до 0/1). Сполуку (55)- 1-метил-5- (тетрагідропіран-2-ілоксиметил)піролідин-2-он (4,40 г, 20,6 ммоль, 7395 вихід) отримували у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) 5 :- 4,59 (тд, У - 3,2, 13,6 Гц, 1Н), 3,93 - 3,73 (м, 2Н), 3,63 - 371 (м, 1Н), 3,57 - 3,44 (м, 2Н), 2,88 (д, 9 - 4,4 Гц, ЗН), 2,54 - 2,40 (м, 1Н), 2,38 - 2,24 (м, 1Н), 2,07 -2,20 (м, 1Н), 1,93 - 1,53 (м, 7Н). (55)-5-(Гідроксиметил)-1-метилпіролідин-2-он. До суміші (55)-1-метил-5-(тетрагідропіран-2- ілоксиметил)піролідин-2-она (2,20 г, 10,3 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (20,0 мл) додавали ТФК (23,5 г, 206 ммоль, 15,3 мл, 20,0 екв.). Суміш перемішували при 15 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Неочищений продукт використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. Сполуку (55)-5-(гідроксиметил)-1-метилпіролідин-2-он (2,60 г, неочищений) отримували у вигляді червоного масла.
Стадія А: Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(25) -1-метил-5-оксо-піролідин-2- іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До суміші (55)-5- (гідроксиметил)-1-метилпіролідин-2 -она (543 мг, 4,20 ммоль, 5,00 екв.) в ТГФ (30,0 мл) порцією додавали трет-ВиОМа (808 мг, 8,41 ммоль, 10,0 екв.) при 0 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 0 С протягом 30 хв, потім додавали бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2- метилсульфініл-б,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (500 мг, 841 мкмоль, 1,00 екв.) та нагрівали до 15 "С, та перемішували протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (50 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії Івода (0,190 ТФК)/ацетонітрил)|. Бажані фракції збирали та нейтралізували насиченим розчином МанНсСоОз (10,0 мл) та екстрагували етилацетатом (50,0 мл х 2).
Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сполуку бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((25) -1-метил-5-оксо- піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (162 мг 243 мкмоль, 2995 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1): 660.
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((25)-1-метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-ілІацетонітрил. До суміші бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8- метил-1- нафтил)-2-І(25)-1-метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (130 мг, 197 мкмоль, 1,00 екв.) в МеонН (2,00 мл) додавали МНземейон (1,00 мл, 2095 чистота) та Ра/С (35,0 мг, 1095 чистота). Суспензію дегазували в вакуумі та продували Н» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 15 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Неочищений продукт використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. Сполуку 2-((25)-4-|(7-(8- метил-1-нафтил)-2-((25)-1-метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил (70,0 мг, неочищений) отримували у вигляді коричневої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Мат); 526.
Стадія С: 2-(25)-1-(2-Флуоропроп-2-еноіл)-4- (7-(8-метил-1-нафтил)-2-|(25)-1-метил-5-оксо-піролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До суміші 2-((25)-4-(7- (8-метил-1-нафтил)-2-І(25)- 1-метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрила (60,0 мг, 114 мкмоль, 1,00 екв.) та 2-флуоропроп-2-енової кислоти (20,6 мг, 228 мкмоль, 2,00 екв.) в ЕА (1,00 мл) додавали ТЕА (92,4 мг, 913 мкмоль, 127 мкл, 8,00 екв.), ТзР (218 мг, 342 мкмоль, 204 мкл, 5095 чистота, 3,00 екв.) порцією при 0 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавляли водою (5,00 мл) та екстрагували етилацетатом (10,0 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (10,0 мл х 1) та насиченим водним розчином натрій хлориду (10,0 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Хіітайе С18 150 х25мм х 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,059о5 гідроксид амонію об/06)-АСМ|; Воо: 4295-7290, 10 хв). Вказану в заголовку сполуку /2-(25)-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)-4- (7-(8-метил-1-нафтил)-2-|(25)-1-метил-5-оксо-піролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (26,8 мг, 43,9 мкмоль, дві стадії 2695 вихід, 9895 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 598.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,73 - 7,62 (м, 2Н), 7,46 - 7,38 (м, 1Н), 7,38 - 7,32 (м, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 5,55 - 5,32 (м, 1Н), 5,26 (дд, у - 3,6, 16,8 Гц, 1Н), 5,08 - 4,63 (м, 1Н), 4,53 - 4,39 (м, 1Н), 4,37 - 426 (м, 1Н), 4,25 - 4,00 (м, ЗН), 3,97 - 3,71 (м, ЗН), 3,59 - 3,35 (м, 2Н), 3,29 - 2,98 (м, 4Н), 2,91 (д, У - 5,6 Гц, 8Н), 2,69 - 2,58 (м, 1Н), 2,57 - 2,45 (м, 1Н), 2,42 - 2,29 (м, 1Н), 2,28 - 2,14 (м, 1Н), 2,06 - 1,91 (м, 1Н).
Приклад 570 (в)
Е пай
М в. м Ж о АВ
ЩІ | і
М ді (в) 2-МК25)-1-(2-Флуоропроп-2-еноїіл)-4-(2-І(2А8,3А)-3-гідрокси-1-метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси|-7-(8- метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил х оо (9) (9) ра о
А й о (9) (9) (9) (в) он ТВОРЗСІ он (в Одес як тт - к в орли збо ні ТИ (г) пи з, ВОР, ОМАР, ДХМ чн о й Вос імідазол, ДМФА -80с 779Сб,1год ТВОРБО
К 0-15 2С,24год. ТВОРБЗО Н ос, 1 год твогво вої Вос 69 95 он
НО (в ТНРО (в) ТНРО (в) у У х ман, Меї мавн,. дхм оч ОНР а Мо(сіЮ» че піна
З , о о у пи С пс п п по с п
ОТНР ОтНР
ОО г (ву 0 с5Е,дМсОо о (в тов - 6 НО Ї 6590,2 М ра в Ж о (о) бог ОНР т ри н «те ноту о ер мо І м ра м М о Ра/С, Н, (15 фунт/кв. дюйм) Зм
М пн 7зм оте 0-6 Ч...х Се ФУ ре с по ооматопуе СО я х кий СА у
Фі ІЇ ББОБ М 7396 ра
ЗШ 8 й З і о
Е й М т М що моб й (2) ХХ (2) о.
М еЕ М с он х тФк М он ТЗР, ТЕА її рН -"0ООИ?ик м | Ж пт А в шия М | р АВ дхм Мен БІОдс Ф о 20 ес, 1 тод рі баб Зо хв ра
Ф о і о (28)-2-(трет-Бутоксикарбоніламіно)-3-(трет-бутил(ідифеніл)сіліл)!бксипропанова кислота. До розчину (28)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-гідроксипропанової кислоти (27 г, 132 ммоль, 1 екв.) в ДМФА (270 мл) додавали імідазол (45,4 г, 667 ммоль, 5,07 екв.) при 0 "С в атмосфері азоту. Після того, як розчин став прозорим, додавали ТВОРЗСІ (90,4 г, 329 ммоль, 84,5 мл, 2,5 екв.). Реакційну суміш нагрівали до 15 "с.
Після перемішування при 15 "С протягом 24 год, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, розбавляли ефіром (250 мл) та виливали в насичений Масі (100 мл). Відокремлений органічний шар промивали сумішшю 1095 НС (25 мл) та насиченим водним розчином Масі (50 мл), сушили над Маг5О» та концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли ацетонітрилом, а потім утворювався білий осад. Осадок фільтрували та осадок на фільтрі сушили при зниженому тиску з отриманням (2Н)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-Ітрет-бутил(ідифеніл)сіліл|!оксипропанової кислоти (45 г, 90 ммоль, 6995 вихід, 8995 чистота) у вигляді білої твердої речовини. трет-бутил. М-Ц1 2)-1-Ц(трет-бутил(дифеніл)сіліл| оксиметил/|-2-(2,2-диметил-4,6б-діоксо-1,3-діоксан-5-іл)- 2-оксо-етилІікарбамат. При перемішуванні до розчину (2НА)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(грет-бутил (дифеніл)сіліл)|оксипропанової кислоти (24 г, 54,1 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (400 мл) при 0 "С додавали 2,2- диметил-1,3-діоксан-4,6-діон (8,19 г, 56,8 ммоль, 1,05 екв.) та ОМАР (16,0 г, 131 ммоль, 2,42 екв.), з наступним додаванням маленькими порціями ВОР (25,1 г, 56,8 ммоль, 1,05 екв.). Суміш перемішували протягом 1 год при 0 "С. Після завершення реакції, суміш промивали 1 н КНзЗО» (2 х 360 мл). Органічні шари сушили над Маг50О5 та концентрували при зниженому тиску при кімнатній температурі з отриманням трет-бутил М-Ц1А)-1-Цтрет-бутил(ідифеніл)сіліл| оксиметил|-2-(2,2-диметил-4,6б-діоксо-1,3-діоксан-5-іл)-2- оксо-етиліІкарбамата (35 г, неочищений) у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. трет-Бутил и (2Н8)-2-Цтрет-бутилідифеніл)сіліл|!оксиметил| -3,5-діоксо-піролідин-1-карбоксилат. трет-
Бутил..М-Ц1 2)-1-(трет-бутил(ідифеніл)сіліл|Іоксиметил/|-2-(2,2- диметил-4,6б-діоксо-1,3-діоксан-5-іл)-2-оксо- етилікарбамат (35 г, 61,43 ммоль, 1 екв.) нагрівали зі зворотним холодильником в ЕІОАс (600 мл) при 77
"С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням трет-бутил и (2Н8)-2-Цтрет-бутил(ідифеніл)сіліл|ояксиметил| /-3,5-діоксо-піролідин-і-карбоксилата (30 г, неочищений) у вигляді жовтого масла, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. трет-бутил (28,38)-2-Ц(трет-бутил(ідифеніл)сіліл|оксиметил|-3-гідрокси-5-оксо-піролідин-1- карбоксилат. трет-бутил. (28)-2-(трет-бутил(ідифеніл)сіліл|!оксиметил|)|-3,5-діоксо- піролідин-1-карбоксилат (30 г, 64,2 ммоль, 1 екв.) розчиняли в ДХМ (480 мл) при 0 "С, з наступним додаванням Мавна (3,78 г, 99,9 ммоль, 1,56 екв.) маленькими порціями. Суспензію перемішували при 18 "С протягом 16 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в воду (300 мл) та перемішували поки не залишилося твердої речовини.
Відокремлений органічний шар промивали водою (150 мл), сушили над Ма?»25О: фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/КОАсС від 10/1 до 2/1) з подальшим очищенням за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії
Івода (0,190 МК)/ацетонітрил|!. Бажані фракції збирали та нейтралізували МансСоОз, концентрували при зниженому тиску для видалення Месм, а потім екстрагували ДХМ (2 х 50 мл). Органічні шари сушили над
Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням трет-бутил (28,3Н8)-2-Цтрет- бутил(ідифеніл)сіліл|оксиметил|-З-гідрокси-5-оксо-піролідин-1- карбоксилата (2,13 г, 3,99 ммоль, три стадії 7,690 вихід, 8895 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 - 7,72 (дд, у - 1,6, 8,0 Гц, 2Н), 7,59 (дд, У - 1,2, 8,0 Гц, 2Н), 7,47 - 7,39 (м, 6Н), 5,67 (д, У - 4,0 ГЦ, 1Н), 4,57 - 4,46 (м, 1Н), 4,09 - 3,97 (м, 2Н), 3,83 (дд, У - 2,8, 10,0 Гц, 1Н), 2,75 - 2,65 (м, 1Н), 2,62 - 2,53 (м, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 0,93 (с, 9Н). трет-бутил (28,3Н8)-2-(трет-бутил (дифеніл)сіліл|!оксиметил|-5-оксо-3З-тетрагідропіран-2-ілокси- піролідин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (28,38)-2-Цтрет-бутил(ідифеніл)сіліл| оксиметил|-3- гідрокси-5-оксо-піролідин-1-карбоксилата (2,55 г, 5,43 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (50 мл) додавали ОНР (913 мг, 10,9 ммоль, 993 мкл, 2 екв.), з наступним додаванням Т5ОНеНгО (103 мг, 543 мкмоль, 0,1 екв.) при 20 70.
Суміш перемішували при 20 "С протягом 16 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин МанНсСоОз (10 мл), розбавляли воду (5 мл) та екстрагували ДХМ (2 х 40 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕІЮАсС від 15/1 до 7/1) з отриманням трет- бутил (28,3Н8)-2-Ц(трет-бутил и (дифеніл)сіліл|!оксиметил|-5-оксо-3З-тетрагідропіран-2-ілокси-піролідин-1- 0) карбоксилата (2,62 г, 4,64 ммоль, 8595 вихід, 9895 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,75 (тд, у - 1,2, 7,6 Гц, 2Н), 7,66 (тд, У - 1,6, 8,0 Гц, 2Н), 7,47 - 7,34 (м, 6Н), 4,75 - 4,68 (м, 1Н), 4,63 - 4,51 (м, 1Н), 4,20 - 4,17 (м, 1Н), 3,99 - 3,88 (м, 2Н), 3,87 - 3,74 (м, 1Н), 3,60 - 3,50 (м, 1Н), 3,23 - 3,01 (м, 1Н), 2,76 (ддд, у - 8,8, 10,4, 16,8 Гц, 1Н), 2,01 - 1,80 (м, 2Н), 1,79 - 1,62 (м,
АН), 1,45 (с, 9Н), 1,02 (д, У - 8,0 Гц, 9Н). (48,528)-5-Ц(трет-бутил(ідифеніл)сіліл|оксиметил|-4- тетрагідропіран-2-ілокси-піролідин-2-он. До розчину трет-бутил (28,3Н8)-2-((трет-бутил(ідифеніл)сіліл| оксиметил/|-5-оксо-3-тетрагідропіран-2-ілокси-піролідин-1- карбоксилата (2,62 г, 4,73 ммоль, 1 екв.) в МеСМ (50 мл) додавали Мд(СІОх4)2 (211 мг, 946 мкмоль, 95,6 мкл, 0,2 екв.). Реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 12 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено- фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 МК)/ацетонітрил)|. Бажані фракції збирали та концентрували при зниженому тиску з отриманням (4Н8,5Н)-5-(трет-бутилідифеніл) сіліл|оксиметил)|-4- тетрагідропіран-2- ілокси-піролідин-2-она (1,14 г, 2,29 ммоль, 4895 вихід, 9190 чистота) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ,
М--1|: 454. (48,52)-5-Ц(трет-бутил(ідифеніл)сіліл|Іоксиметил|-1-метил-4-тетрагідропіран-2-ілокси-піролідин-2-он.. До розчину (48,5Н8)-5-Цтрет-бутил(ідифеніл)сіліл|оксиметил/|-4- тетрагідропіран-2-ілокси-піролідин-2-она (0,95 г, 2,09 ммоль, 1 екв.) в ТГФ (20 мл) додавали Ман (168 мг, 4,19 ммоль, 6095 чистоти в мінеральному маслі, 2 екв.) порцією при 0 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв, потім додавали
СнНЗзі (594 мг, 4,19 ммоль, 261 мкл, 2 екв.). Після перемішування при 0 "С протягом додаткових 0,5 год, в суміш додавали воду (10 мл) та екстрагували ЕІЮАс (2 х 30 мл). Органічні шари сушили над Маб5Ох та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,195 МЮ/ацетонітрил|. Бажані фракції збирали та концентрували при зниженому тиску з отриманням (4Н,5НА)-5-(трет-бутилідифеніл)сіліл|оксиметил|)-1-метил-4-тетрагідропіран-2-ілокси- піролідин-2-она (820 мг, 1,67 ммоль, 8095 вихід, 9595 чистота) у вигляді коричневого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,75 - 7,70 (м, 2Н), 7,70 - 7,65 (м, 2Н), 7,48 - 7,36 (м, 6Н), 4,68 - 4,60 (м, 1Н), 4,59 - 4,48 (м, 1Н), 4,07 - 3,77 (м, 2Н), 3,77 - 3,66 (м, 1Н), 3,65 - 3,56 (м, 1Н), 3,55 - 3,40 (м, 1Н), 2,89 - 2,79 (м, ЗН), 2,79 - 2,53 (м, 2Н), 1,90 - 1,69 (м, 2Н), 1,68 - 1,53 (м, 4Н), 1,09 - 1,03 (м, 9Н). (48,58)-5- (Гідроксиметил)-1-метил-4-тетрагідропіран-2-ілокси-піролідин-2-он. До суміші (4Н,5Н8)-5- (трет-бутил(ідифеніл)сіліл|!оксиметил|-1- метил-4-тетрагідропіран-2-ілокси-піролідин-2-она (1,07 г, 2,29 ммоль, 1 екв.) в ДМСО (10 мл) додавали С5БЕ (1,04 г, 6,86 ммоль, 253 мкл, З екв.). Суміш перемішували 60 при 65 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (АІ2Оз, ЕОАсС/МеоОнН 50/1 до 5/1) з отриманням (48,5Н)-5- (гідроксиметил)-1-метил-4-тетрагідропіран-2-ілокси-піролідин-2-она (380 мг, 1,49 ммоль, 6595 вихід, 9090 чистота) у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б - 4,80 - 4,52 (м, 2Н), 3,98 - 3,81 (м, ЗН), 3,72 - 3,61 (м, 1Н), 3,60 - 65 3,48 (м, 1Н), 2,87 (д, 9-96 Гц, ЗН), 267 (д,9у-:7,2 Гц, 1Н), 2,60 - 2,46 (м, 1Н), 1,86 - 1,74 (м, 2Н), 1,67 - 1,51 (м, 4Н).
Стадія А: Бензил /(25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((2В8,3А)-1-метил-5-оксо- /- 3-
тетрагідропіран-2-ілокси-піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил) -2-метилсульфініл-б,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (280 мг, 471 мкмоль, 1 екв.) та (48,5НА)-5- (гідроксиметил)-1-метил-4-тетрагідропіран-2-ілокси- піролідин-2-она (140 мг, 612 мкмоль, 1,3 екв.) в толуолі (6 мл) додавали трет-ВиОМа (90,5 мг, 942 мкмоль, 2 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0 "С протягом 10 хв, суміш розбавляли водою (5 мл) та екстрагували Е(ОАс (2 х 10 мл). Органічні шари сушили над Ма»5Ох4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,196 МК)/ацетонітрилі|. Бажані фракції збирали та нейтралізували Мансоз, концентрували при зниженому тиску для видалення МесМ та екстрагували ЕОАс (2 х 20 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(2А8,3А)-1-метил-5-оксо- З-тетрагідропіран-2-ілокси-піролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 258 мкмоль, 55950 вихід, 9895 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-11: 760.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,74 - 7,63 (м, 2Н), 7,47 - 7,31 (м, 7Н), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 4,84 - 4,43 (м, 5Н), 4,30 - 3,70 (м, 8Н), 3,59 - 3,34 (м, ЗН), 3,25 - 2,98 (м, 4Н), 2,96 - 2,90 (м, 6Н), 2,81 - 2,56 (м, 4Н), 1,83 - 1,63 (м, 2Н), 1,60 - 1,47 (м, 4Н).
Стадія В:О02-М25)-4-І(7-(8-метил-1- нафтил)-2-І(28,3А)-1-метил-5-оксо-3-тетрагідропіран-2-ілокси- піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1- нафтил)-2-((2А8,3А)-1-метил-5-оксо-3-тетрагідропіран-2-ілокси- піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (150 мг, 197 мкмоль, 1 екв.) в Меон (3 мл) додавали МНз/Меон (3 мл, 20905 чистота), Ра/С (75 мг, 1095 чистота) в атмосфері Мг. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 20 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-(25)-4-І7-(8-метил-1- нафтил)-2-
І(2А,ЗА)-1-метил-5-оксо-3-тетрагідропіран-2-ілокси-піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (100 мг, 144 мкмоль, 7395 вихід, 9095 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
РХМС (ЕСІ, Ма1|: 626.
Стадія С: 0 2-(25)-4-2-І(2В,ЗА)-3-Гідрокси-1-метил-5-оксо- піролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-(7-(8- метил-1-нафтил)-2-І(28,3А)-1- метил-5-оксо-3-тетрагідропіран-2-ілокси-піролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (100 мг, 160 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (100 мкл) додавали ТФК (273 мг, 2,40 ммоль, 177 мкл, 15 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год.
Після завершення реакції, суміш розбавляли ДХМ (5 мл) та підлуговували насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію до рН - 8. Відокремлений водний шар екстрагували ЕІОАс (3 х 5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-
Щ25)-4-2-І(2В8,3А)-3-гідрокси-1-метил-5-оксо- піролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (80 мг, 126 мкмоль, 7995 вихід, 8595 чистота) у вигляді жовтого масла, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія р: 2-К25)-1-(2-Флуоропроп-2-еноїіл)-4-І2-((2В8,ЗА)-3-гідрокси-1-метил-5-оксо-піролідин-2- іл|Іметокси)|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил..- До розчину 2-((25)-4-2-І(2В8,З3А)-3-гідрокси-1-метил-5-оксо- піролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (80 мг, 148 мкмоль, 1 екв.), ТЕА (44,8 мг, 443 мкмоль, 61,7 мкл, З екв.) та 2-флуоропроп-2-енової кислоти (26,6 мг, 295 мкмоль, 2 екв.) в ЕА (3 мл) додавали ТЗР (141 мг, 222 мкмоль, 132 мкл, 5095 чистота в ЕЮАс, 1,5 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин Мансо»з (5 мл) та екстрагували Е(Ас (2 х 10 мл). Органічні шари сушили над Маг5О» та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (АІгОз, ЕЮОАс/Меон від 1/0 до 10/1) з подальшим очищенням преп-ВЕРХ (колонка: Хіїтаїе С18 150725 мм"5 мкм; рухома фаза:
Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ; Во: 3495-6495, 10 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-1-(2-флуоропроп-2-еноїіл)-4-(2-І(2А,З3А)-3-гідрокси- 1- метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іліацетонітрил (11,8 мг, 19,1 мкмоль, 1395 вихід, 99,395 чистота) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 614.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б - 7,71 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,69 - 7,63 (м, 1Н), 7,41 (кв, у 2 7,6 Гц, 1Н), 7,35(т,9 7,6 Гц, 1Н), 7,27 - 7,19 (м, 2Н), 5,55 - 5,33 (м, 1Н), 5,27 (дд, У - 3,6, 16,8 Гц, 1Н), 4,86 (дд, у - 5,6, 12,0 Гц, 1), 4,79 (дд, У 2 5,6, 12,0 ГЦ, 1Н), 4,63 - 4,49 (м, 2Н), 4,39 - 3,94 (м, ЗН), 3,89 - 3,77 (м, 2Н), 3,76 - 3,63 (м, 1Н), 3,61 - 3,44 (м, 2Н), 3,38 - 2,99 (м, 4Н), 2,91 (д, 0-72 Гц, 6Н), 2,89 - 2,70 (м, 2Н), 2,70 - 2,55 (м, 2Н), 2,46 (дт, у - 5,2, 16,0 Гц, 1Н). (516)
Приклад 571 (в)
Е ит, М
Мо й (о З
М
Щі
М ра ра )
М Ге) І,
СІ М
Ф
5 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл) -2-(5)-піролідин-2-ілметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- д|Іпіримідин-4-іл)-1-(2-фрлуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил то у і в Сех РОН), С, Н, (15 фунт/кв.дюйм) СС С СО е ви МЕ чої Ранава), ВІМАР ви 4 єс Меон, 40 ес, 24 год нм йо, Радава)», Кирпов М що; щу; "Те он от не 23 23 «А
СС ТБО, ТЕА Сех й 40760-Е СС щі
ЕН, ман М 2 вия пн М 2 о ри п М І ЖК ря --- т
Бонн во Вид ни ох «М яти щу ОД я (о)
Мотя й я (8) но З
М
- (Я. 6 (Я- в
СС Б поки й | ки що ф М й, дві стадії 09; фі с о;
М і сі в Ф
Стадія А: трет-бутил (25)-2-І(7-бензил-4-метокси-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл) оксиметил|піролідин-1-карбоксилат. До розчину 7-бензил-2-хлоро-4-метокси-6,8-дигідро -5Н-піридої3,4- аІпіримідина (4,00 г, 13,8 ммоль, 1,00 екв.) та трет-бутил (25)-2- (гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилата (5,56 г, 27,6 ммоль, 2,00 екв.) в толуолі (80,0 мл) додавали ВІМАР (1,72 г, 2,76 ммоль, 0,20 екв.), РД(ОАсС)»2 (310 мг, 1,38 ммоль, 0,10 екв.) та С52СОз (13,5 г, 41 ммоль, 3,00 екв.). Суміш перемішували при 110 С протягом 8 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок розбавляли НгО (200 мл) та етилацетатом (200 мл). Суміш підкислювали до рН-З водним розчином НОСІ (2 н). Водну фазу відділяли та екстрагували етилацетатом (3 х 200 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», петролейний ефір/етилацетат- від 20/1 до 1/1) з отриманням трет-бутил (25)-2-Ї(7-бензил-4-метокси-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|Іпіримідин-2-іл) оксиметил|піролідин-1-карбоксилата (3,80 г, 8,26 ммоль, 6095 вихід, 9995 чистота) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 455.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 7,37 - 7,27 (м, 5Н), 4,50 - 4,35 (м, 1Н), 4,25 - 4,16 (м, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,69 (с, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 3,43 - 3,33 (м, 2Н), 2,76 - 2,72 (м, 2Н), 2,62 - 2,57 (м, 2Н), 2,04 - 1,90 (м, ЗН), 1,85 - 1,76 (м, 1Н), 1,61 - 1,54 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н).
Стадія В: трет-бутил (25)-2-((4-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-а)| піримідин-2- іл)уоксиметил|піролідин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-2-((7-бензил-4-метокси-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-2-іл)уоксиметилі|піролідин-1-карбоксилата (3,80 г, 8,36 ммоль, 1,00 екв.) в метанолі (100 мл) додавали РаА(ОН)2/С (1,00 г, 10,3 ммоль, 2095 чистота) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували Нг три рази. Суміш перемішували в атмосфері Нг (45 фунт/кв. дюйм) при 40 "С протягом 24 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Сполуку трет-бутил (25)-2-|(4-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4| піримідин-2- іл)оксиметиліпіролідин-1-карбоксилат (2,70 г, 7,17 ммоль, 8695 вихід, 9795 чистота) отримували у вигляді жовтого масла та використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, М--1): 365.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 4,54 - 4,35 (м, 1Н), 4,25 - 4,10 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 3,86 (с, 2Н), 3,48 (с, 1Н), 3,43 - 3,33 (м, 2Н), 3,13 - 3,04 (м, 2Н), 2,56 - 2,46 (м, 2Н), 2,10 - 1,93 (м, ЗН), 1,87 - 1,82 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н).
Стадія С: трет-бутил (25)-2-І((7-(8-хлоро-1-нафтил)-4-метокси-6,8-дигідро -5Н-піридої3,4-4|піримідин-2- іл|Іоксиметилі|піролідин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-2-(4-метокси-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-2-іл)уоксиметил|піролідин-1-карбоксилата (2,5 г, 6,86 ммоль, 1,0 екв.) та 1- бромо-8-хлоро-нафталена (3,31 г, 13,7 ммоль, 2,0 екв.) в толуолі (50 мл) додавали Раз(аба)з (1,26 г, 1,37 ммоль, 0,2 екв.), С52СОз (5,59 г, 17,2 ммоль, 2,5 екв.), та ВиРПоз (1,28 г, 2,74 ммоль, 0,4 екв.), реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год в атмосфері М». Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували через шар целіту, та фільтрат промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 80 мл), органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, петролейний ефір/етилацетат- від 10/1 до 3/1). Продукт трет-бутил (25)-2-
І((7-(8-хлоро-1-нафтил)-4-метокси-6,8-дигідро -БН-піридої3,4-4|Іпіримідин-2-іл|оксиметил|піролідин-1- карбоксилат (1,3 г, 2,46 ммоль, 3695 вихід, 9990 чистота) отримували у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 525.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,74 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 7,60 (уш. д., У - 8,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, у - 7,6
Гц, 1), 7,43 (т, - 7,8 Гц, 1Н), 7,33(т,9 -7,8 Гц, 1Н), 7,23 (уш. д., У - 7,6 Гц, 1Н), 4,60 - 4,37 (м, 1Н), 4,34 - 4,16 (м, ЗН), 4,03 (с, ЗН), 3,87 (уш. д., у - 17,2 Гц, 1Н), 3,63 - 3,57 (м, 1Н), 3,45 - 3,30 (м, 2Н), 3,21 - 3,10 (м, 1Н), 2,99 (уш. с., 1Н), 2,62 (уш. д., у) - 16,8 Гц, 1Н), 2,07 - 1,79 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н).
Стадія 0: трет-бутил (25)-2-І((7-(8-хлоро-1-нафтил)-4-гідрокси-6,8 -дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2- іл|Іоксиметилі|піролідин-1-карбоксилат. До розчину Ман (168 мг, 4,19 ммоль, 6095 чистота, 2,0 екв.) в ДМФА (15 мл) додавали ЕЇЗН (391 мг, 6,29 ммоль, 465 мкл, 3,0 екв.) порціями при 15 "С. Після перемішування протягом 0,5 год, розчин трет-бутил(25)-2-І(7-(8-хлор -1-нафтил)-4-метокси-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-2-іл|оксиметил|піролідин-1-карбоксилата (1,1 г, 2,10 ммоль, 1,0 екв; в ДМФА (7,0 мл) додавали до суміші, потім реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в льодяну воду (10 мл), потім суміш доводили 1 н водним розчином НСІ до рН 7-8, суміш фільтрували, шар на фільтрі розчиняли дихлорометаном (10 мл), промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (2 х 15 мл), сушили над Маг50О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО2, від петролейний ефір/етилацетат-3/1 до етилацетат: метанол--10:1) з отриманням трет-бутил (25)-2-І((7-(8-хлоро-1-нафтил)-4-гідрокси-6,8 -дигідро- 5Н-піридої3,4-4а|Іпіримідин-2-іл|Іоксиметил|піролідин-1-карбоксилата (670 мг, 1,28 ммоль, 61905 вихід, 9890 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М'-11: 511.
Стадія Е: трет-бутил(25)-2-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-4--'трифлуорометилсульфонілокси)-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іліоксиметил|піролідин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-2-І((7-(8-хлоро- 1-нафтил) -4-гідрокси-6б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|оксиметил|піролідин-1-карбоксилата (640 мг, 1,25 ммоль, 1,0 екв.) в ДХМ (10 мл) додавали ТЕА (380 мг, 3,76 ммоль, 523 мкл, 3,0 екв.), 4А молекулярні сита (500 мг), та ТО (530 мг, 1,88 ммоль, 310 мкл, 1,5 екв.) при -40 "С, та реакційну суміш перемішували при -40 "С протягом 10 хв. Після завершення реакції, додавали воду (10 мл) порціями при - 40 "С, потім реакційну суміш нагрівали до 15 "С та органічний шар відокремлювали та промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10 мл), органічний шар сушили над Маг50О»4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (51О2, петролейний ефір/етилацетат- від 10/11 до 3/1). Продукт трет-бутил(25)-2-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-4- (трифлуорометилсульфонілокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|оксиметил|піролідин-1- карбоксилат (400 мг, 616 мкмоль, 49905 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1|: 643.
Стадія Е: трет-бутил (25)-2-І((7-(8-хлоро-1-нафтил) -4-((35)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4д|піримідин-2-іл|оксиметил|піролідин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-2-|(7-(8- 60 хлоро-1-нафтил)- 4-(трифлуорометилсульфонілокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2- іл|оксиметил|піролідин-1-карбоксилата (400 мг, 622 мкмоль, 1,0 екв.) в ОМАС (4,0 мл) додавали 2-(25)- піперазин-2-іл|Іацетонітрил (86,5 мг, 622 мкмоль, 1,0 екв.) та ОІЕА (161 мг, 1,24 ммоль, 217 мкл, 2,0 екв.), реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 10 хв. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в льодяну воду (10 мл), осаджену тверду речовину відфільтровували, розчиняли в етилацетаті 65 (15 мл), органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (2 х 15 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (умови 0,195 МК, 2095-3090 МесмМ у воді), отриманий продукт доводили твердим МансСоОз до рН-8, потім концентрували, водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 15 мл), органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Продукт трет-бутил (25)-2-І|(7-(8-хлоро-1-нафтил) -4-((35)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-2-іл|іоксиметилі|піролідин-1-карбоксилат (300 мг, 480 мкмоль, 7795 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'-1): 618.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,75 (д, У 28,0 Гц, 1Н), 7,61 (уш. д., У - 8,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, У - 6,8
Гц, 1Н), 7,47 - 7,42 (м, 1Н), 7,33 (т,9 -7,8 Гц, 1Н), 7,23 (уш. т, -6,2 Гц, 1Н), 4,71 - 4,31 (м, 2Н), 4,29 - 4,06 (м, ЗН), 3,95 - 3,69 (м, 2Н), 3,63 - 3,28 (м, 4Н), 3,26 - 2,82 (м, 7Н), 2,72 - 2,46 (м, ЗН), 2,02 - 1,79 (м, 4Н), 1,45 (с, 9Н).
Стадія о: трет-бутил(25)-2-((7-(8-хлоро-1-нафтил)-4- І(35)-3-«(ціанометил)-4-(2-флуоропроп-2- еноіл)піперазин-1-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-4|Іпіримідин-2-іл|!оксиметилі|піролідин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-2-|(7-(8-хлоро-1-нафтил) -4-(35)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-2-іл|іоксиметил|піролідин-1-карбоксилата (100 мг, 162 мкмоль, 1,0 екв.) та 2- флуоропроп-2-енової кислоти (29,1 мг, 324 мкмоль, 2,0 екв.) в етилацетаті (1,5 мл) додавали ТЕА (131 мг, 1,29 ммоль, 180 мкл, 8,0 екв.) та ТЗР (309 мг, 485 мкмоль, 289 мкл, 5095 чистота, 3,0 екв.) порціями при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, додавали воду (10 мл), потім органічний шар відділяли, водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основа АІ2Оз, петролейний ефір/етилацетат- від 3/1 до 1/1). Продукт трет- бутил(25)-2-|(7-(8-хлоро-1-нафтил)-4- І(35)-3-(ціанометил)-4-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-1-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридої/3,4-4|Іпіримідин-2-іл|!оксиметил|піролідин-1-карбоксилат (110 мг, неочищений) отримували у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 690.
Стадія Н: 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл) -2-((5)-піролідин-2-ілметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- аІпіримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іллуацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-|(7-(8- хлоро-1-нафтил)- 4-І(35)-3-(ціанометил)-4-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-1-іл|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-2-іл|оксиметил|піролідин-1-карбоксилата (90,0 мг, 130,40 мкмоль, 1,0 екв.) в дихлорометані (0,5 мл) додавали ТФК (770 мг, 6,75 ммоль, 0,5 мл, 51,8 екв.), та реакційну суміш перемішували при 20 С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували, потім розбавляли етилацетатом (10 мл), промивали насиченим водним розчином МагСбОз (1 х 10 мл), органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», від петролейний ефір/етилацетат- 3/1 до етилацетат: метанол--10:1), потім очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 15025710 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595МК)-
АСМІ; Воо: 2095-5095, 10 хв), отриманий продукт концентрували та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку /2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-і-іл)у -2-((5)-піролідин-2-ілметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- д|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (24,7 мг, 38,1 мкмоль, 2995 вихід, 9890 чистота, МК) отримували у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ман11: 590.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б 7,76 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,62 (т, - 7,0 Гц, 1Н), 7,56 - 7,49 (м, 1Н), 7,54 - 7,50 (м, 1Н), 7,34 (т, - 7,8 Гц, 1Н), 7,26 - 7,17 (м, 1Н), 5,53 - 5,32 (м, 1Н), 5,25 (дд, у - 3,6, 16,8 Гц, 1Н), 4,89 - 4,52 (м, 1Н), 4,64 - 4,45 (м, 2Н), 4,42 -4,23 (м, 2Н), 4,17 - 3,92 (м, 4Н), 3,89 - 3,78 (м, 2Н), 3,51 - 3,42 (м, 1Н), 3,35 - 3,05 (м, 5Н), 2,95 - 2,73 (м, 2Н), 2,62 - 2,51 (м, 1Н), 2,21 - 1,84 (м, 4Н).
Приклад 572 (в)
ХХ, маш ай
Ме (о З
М
М
А е
Щі | і
СІ М
Ж Ю; (в) 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1- метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил ре
Вос (5)
І но7 мети ри; (8)
Мо (2) , (: З
Ж М у у
М о НС -діоксан, діоксан 1. т с ---3-6
Ши ОО
М - й о бу
СІ (в) і о со
Е о рану ря АХ, Ме (в
Ме (2) І
М
М
БУ
- ТЗР, ТЕА, ЕА | в
М 0 ес, 0.5 год М Ж р, ) (5) 1796 М (в) З
М ЖК те
М о й Щі сі М сі М і ї ра (в) 8
Стадія А: трет-бутил (25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До суміші (55)-5- (гідроксиметил)-1-метилпіролідин-2-она (556 мг, 4,30 ммоль, 5,00 екв.) в ТГФ (20,0 мл) додавали трет-
ВиОМа (827 мг, 8,60 ммоль, 10,0 екв.) однією порцією при 0"С в атмосфері М». Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв, з наступним додаванням трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- метилсульфініл- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 860 мкмоль, 1,00 екв.). Суміш нагрівали до 15 "С та перемішували протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50,0 мл) та промивали водою (30 мл х 2), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено- фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 ТФК)/ацетонітрил|. Бажані фракції збирали та нейтралізували насиченим розчином МанНсСОз (10,0 мл) та екстрагували етилацетатом (50,0 мл х3). Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Сполуку трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат (125 мг, 193 мкмоль, 2295 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 7,75 (д, У 8,0 Гц, 1Н), 7,61 (дд, У - 4,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,52 (дд, у - 0,8, 7,2 ГЦ, 1Н), 7,45(кв, У - 8,0 Гц, 1), 7,37 - 7,28 (м, 1Н), 7,23 (уш. д., у) - 7,6 Гц, 1Н), 4,70 - 4,31 (м, ЗН), 4,10 - 3,82 (м, 4Н), 3,65 - 3,51 (м, 1Н), 3,46 - 2,99 (м, 5Н), 2,98 - 2,82 (м, ЗН), 2,79 - 2,37 (м, 5Н), 2,22 (уш. д., у т8,0 Гу, 1Н), 1,93 - 1,59 (м, ЗН), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В: 2-(25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метил-5-оксо- піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|ацетонітрил. До суміші трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1- нафтил)-2- І(25)-1-метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (100 мг, 155 мкмоль, 1,00 екв.) в діоксані (1,50 мл) додавали
НсСі/діоксан (4 М, 967 мкл, 25,0 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок розчиняли етилацетатом (10,0 мл) та підлуговували до рН - 8 насиченим розчином Мансо» (3,00 мл), та екстрагували етилацетатом (5,00 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10,0 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Неочищений продукт використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. Сполуку 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метил-5-оксо- піролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (80,0 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 546.
Стадія С: 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1- метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-ілІацетонітрил. До суміші 2-((25)-4-(7- (д-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)- 1-метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин- 4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрила (60,0 мг, 110 мкмоль, 1,00 екв.) та 2-флуоропроп-2-енової кислоти (19,8 мг, 220 мкмоль, 2,00 екв.) в ЕА (1 мл) додавали ТЕА (89,0 мг, 879 мкмоль, 122 мкл, 8,00 екв.), ТзР (210 мг, 330 мкмоль, 196 мкл, 5095 чистота в етилацетаті, 3,00 екв.) однією порцією при 0 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавляли водою (5 мл) та екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали водою (10 мл х 1) та насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Хіітате С18 150 х 25мм х 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Во: 3590-6595, 10 хв).
Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1- метил-5-оксо-піролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (11,3 мг, 18,2 мкмоль, 1795 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини РХМС (ЕСІ,
М--11: 618.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 7,77 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,63 (т, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9-68 Гу, 1Н), 7,46 (тд, У 8,0, 10,4 Гц, 1Н), 7,35(т,9 7,6 Гц, 1Н), 7,27 - 7,20 (м, 1Н), 5,52 - 5,34 (м, 1Н), 5,26 (дд, у - 3,6, 16,8 Гц, 1Н), 4,92 (уш. с., 1Н), 4,52 - 4,31 (м, ЗН), 4,27 - 3,77 (м, 5Н), 3,61 (уш. д., У - 10,8 Гц, 1Н), 3,46 (уш. д., У 2 12,0 Гц, 1Н), 3,36 - 2,94 (м, 5Н), 2,92 (с, ЗН), 2,90 - 2,79 (м, 1Н), 2,64 - 2,48 (м, 2Н), 2,41 - 2,31 (м, 1Н), 2,28 - 2,17 (м, 1Н), 2,05 - 1,95 (м, 1Н).
Приклад 573 (в)
Е те, М
Мо й (2 З
М
І ї м Ж ин дв
Ще М о ..
СІ М
Ж
(в) 2-(25) -4-/(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І((2А,3НА)-З-гідрокси-1-метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4д|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил
ОТНР ее
Вос 0 (в М М (Ї но7» мот» коти «и я 8) - От бе її 8 Зх тек, дхМ ТЗР, ТЕА
М оТНРО 0-3 й о - - тш»
СО ех нИ со т -о; бе волс,т тод Сех р що їе Одес н АЖ р 725 фі М (2) везь М о Ос, 30 хв бр І , Ф , ри
Ме й (в с
ТМ он
М й АК, Ві во2
Стадія А: трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(2А,ЗА) -1-метил-5-оксо-3-тетрагідропіран-2- ілокси-піролідин-2-ілметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ ,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (280 мг, 482 мкмоль, 1 екв.) та (48,5Н8)-5-(гідроксиметил)-1-метил-4- тетрагідропіран-2-ілокси-піролідин-2-она (144 мг, 626 мкмоль, 1,3 екв.) в толуолі (б мл) додавали трет-ВиОМа (92,6 мг, 964 мкмоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 0 С протягом 10 хв. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (5 мл) та екстрагували ЕОАс (2 х 10 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,190 МК)/ацетонітрил|. Бажані фракції збирали та нейтралізували МансСоОз, концентрували при зниженому тиску для видалення МесмМ та екстрагували
ЕЮАс (2 х 20 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(2А,ЗА) /-1-метил-5-оксо-3-тетрагідропіран-2- ілокси-піролідин-2-ілметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ ,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилата (280 мг, 345 мкмоль, 72905 вихід, 9295 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ,
М--1|: 746.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,76 (уш. д., ) 8,0 Гц, 1Н), 7,66 - 7,57 (м, 1Н), 7,53 (д, 7-72 Гц, 1Н), 7,50 - 7,41 (м, 1Н), 7,37 - 7,31 (м, 1Н), 7,27 - 7,18 (м, 1Н), 4,88 - 4,69 (м, 1Н), 4,68 - 4,47 (м, 4Н), 4,46 - 4,35 (м, 1Н), 4,11 - 3,74 (м, 6Н), 3,65 - 3,48 (м, 2Н), 3,44 - 2,99 (м, 5Н), 2,96 (дд, у - 2,8, 8,4 Гц, ЗН), 2,91 - 2,51 (м, 5Н), 1,81 - 1,64 (м, 2Н), 1,52 (с, 13Н).
Стадія в: 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1- нафтил)-2-І(е2В,ЗА)-3-гідрокси-1-метил-5-оксо-піролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(2В8,ЗА) -1-метил-5-оксо-3-тетрагідропіран-2-ілокси-піролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 268 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (0,15 мл) додавали ТФК (458 мг, 4,02 ммоль, 298 мкл, 15 екв.). Суміш перемішували при 20 С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли ДХМ (5 мл) та підлуговували насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію до рН - 8. Відокремлений водний шар екстрагували Е(ОАс (5 х 5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-|((25)-4-(7-(8-хлоро-1- нафтил)-2-І(2В8,ЗА)-3-гідрокси-1-метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|іацетонітрила (150 мг, 230 мкмоль, 8695 вихід, 8690 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС Г(ЕСІ, М'-1|: 562.
Стадія с: 2-К25) -4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(е2В,ЗА)-3-гідрокси-1-метил-5-оксо-піролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил.
До розчину 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(2А,3В8)-3- гідрокси-1-метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (150 мг, 267 мкмоль, 1 екв.), ТЕА (81,0 мг, 801 мкмоль, 111 мкл, З екв.) та 2-флуоропроп-2-енової кислоти (48,1 мг, 534 мкмоль, 2 екв.) в
ЕЮдАс (4 мл) додавали ТЗР (255 мг, 400 мкмоль, 238 мкл, 5095 чистота в ЕОАсС, 1,5 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин Мансо»з (5 мл) та екстрагували Е(Ас (2 х 10 мл). Органічні шари сушили над Маг5О» та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (АІгОз, ЕЮОАс/Меон від 1/0 до 20/1) з подальшим очищенням за допомогою преп-ВЕРХ (колонка: Хіітасе С18 150725 мм"5 мкм; рухома фаза: Івода (0,059 гідроксид амонію об/06)-АСМІ; Вос: 3395-6395, 10 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-25). -4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(2В8,38)-3- гідрокси-1-метил-5-оксо-піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2- флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (22,0 мг, 34,5 мкмоль, 13905 вихід, 99,6905 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 634.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 6 - 7,77 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,64 (дд, У - 4,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,54 (д, У - 7,6
Гц, 1Н), 7,46 (дт,У -6,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,35(т,9 7,6 Гц, 1Н), 7,27 - 7,21 (м, 1Н), 5,54 - 5,33 (м, 1Н), 5,27 (дд, У т 2,8, 17,2 Гц, 1Н), 4,88 (дд, у) - 1,6, 12,0 Гц, 1Н), 4,80 (дд, У 6,0, 12,0 Гц, 1Н), 4,64 - 4,48 (м, 2Н), 4,47 - 3,94 (м, 4Н), 3,91 - 3,65 (м, ЗН), 3,64 - 3,43 (м, 2Н), 3,37 - 2,98 (м, 4Н), 2,91 (д, У - 7,6 Гц, ЗН), 2,89 - 2,76 (м, 1Н), 2,70 - 2,53 (м, 2Н), 2,46 (дт,уУ 5,2, 16,4 Гц, 1Н).
Приклад 574 (в)
Е
УТ, М
Мо й (2 З
М
М о. А ро
Ще І й г-
СІ М
Ф й 2-МК25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил 1
Вос 8) г м М
Ї раня рашся ри «ее но од мо (2) Ме 2)
М М
М НеСідіоксан
Сб АС ел, шт АМС
ЗУ трет-Виома, толуен я Кк і Ж З бос, тод М. МЕ 77 г ІБис. тод "М ща о (в
Ту у дх
ФІ СІ о Ф Ф со
Е
(в) рани М
АХ, Мо (2 З он
М
---лл я Шй 3. ех
ТЗР, ЕА М
Ос, 1 | (5) в о со. -
Е
СІ М
8 Й
Стадія А: трет-бутил /(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- |(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2--(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До суміші
К25,48)-4-флуоро- 1-метилпіролідин- 2-іл|метанола (275 мг, 2,06 ммоль, 2,0 екв.) в толуолі (12,0 мл) додавали трет-ВиОМа (198 мг, 2,06 ммоль, 2,0 екв.) порціями при 0 "С, після перемішування при 0 С протягом 0,5 год додавали трет-бутил (25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б6,8-дигідро-5Н- піридо (ІЗ,4-4|Іпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (600 мг, 1,03 ммоль, 1,0 екв.) та перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, додавали воду (15,0 мл), отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5бої, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (С18, 0,1957ФК у воді, 3095-5095 МесМ), отриманий продукт доводили твердим МансСоОз до рн-в, потім концентрували, водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 15 мл), органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20,0 мл), потім сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували.
Продукт трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- |(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат (510 мг, 769 мкмоль, 7595 вихід, 9895 чистота) отримували у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 650.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б 7,80 - 7,72 (м, 1Н), 7,62 (т, у) 2 7,8 Гц, 1Н), 7,56 - 7,50 (м, 1Н), 7,46 - 7,40 (м, 1Н), 7,37 - 7,31 (м, 1Н), 7,26 - 7,17 (м, 1Н), 5,29 - 5,07 (м, 1Н), 4,65 - 4,57 (м, 1Н), 4,50 - 4,34 (м, 2Н), 4,30 -4,17 (м, 1Н), 4,06 - 3,76 (м, ЗН), 3,65 - 3,47 (м, 2Н), 3,41 - 2,86 (м, 7Н), 2,84 - 2,45 (м, 7Н), 2,40 - 2,24 (м, 1Н), 2,04 - 1,86 (м, 1Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Ідвцетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-|(7-(8- хлоро-1-нафтил)-2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої/3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 769 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (5,0 мл) додавали 4 н НеСіг"діоксан (5,0 мл), реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш фільтрували, та тверду речовину розчиняли дихлорометаном (15,0 мл), органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 15 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували з отриманням 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25,48)-4- флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Ідацетонітрила (360 мг, 635 мкмоль, 8595 вихід, 9790 чистота) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Ма11: 550.
Стадія С: 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-
К25)-4-(7-(в-хлоро-1-нафтил) -2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси1|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрила (120 мг, 218 мкмоль, 1,0 екв.) та 2-флуоропроп-2- енової кислоти (39,3 мг, 436 мкмоль, 2,0 екв.) в етилацетаті (1,2 мл) додавали ТЕА (177 мг, 1,75 ммоль, 243 мкл, 8,0 екв.) та ТЗР (416 мг, 654 мкмоль, 389 мкл, 5090 чистота, 3,0 екв.) при 0 "С, реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш додавали насичений водний розчин хлориду натрію (10,0 мл), потім екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл), органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основа АІ2Оз, петролейний ефір/етилацетат- від 3/1 до етилацетат/метанол--20/1), неочищений продукт повторно очищали препаративною ВЕРХ (колонка: маїег5 хрпдде 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМ|; Вос: 4595-7595, 10 хві; Вб: 4595-7595, 10 хв), отриманий продукт концентрували та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-4-(7-(в-хлоро-1- нафтил)-2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-4|піримідин-4-іл|-1- (2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (50,9 мг, 81,0 мкмоль, 3790 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н11: 622.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,76 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,62(т,) 7,4 Гц, 1), 7,53 (д, у 7,2 Гу, 1Н), 7,49 - 7,41 (м, 1Н), 7,34 (т,9у 7,8 Гц, 1Н), 7,26 - 7,18 (м, 1Н), 5,55 - 5,33 (м, 1Н), 5,30 - 5,07 (м, 2Н), 5,01 - 4,66 (м, 1Н), 4,53 - 4,35 (м, 2Н), 4,29 - 3,98 (м, ЗН), 3,96 - 3,79 (м, 2Н), 3,73 - 3,33 (м, ЗН), 3,32 - 2,98 (м,
БН), 2,94 - 2,71 (м, 2Н), 2,68 - 2,53 (м, 2Н), 2,51 (д, У - 2,8 Гц, ЗН), 2,39 - 2,23 (м, 1Н), 2,08 - 1,87 (м, 1Н).
Приклад 575 (в)
Е маша
Мо (о З
М се 2 ше,
СІ Х
2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)- 2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Ііацетонітрил ре бос ой нити р -5679 23 що
Х її ч
М Неідіоксан
ЗУ трет-ВиОМа, толувн СО в -0ВИ-Кк СС
СО тору т сс йо, фі М ї сі М сі М кон слини ши
Е
«, Мет га ї (23
М
ТЗР, ТЕА, ЕА ем буси за СОС я
Фо: го 8 .
Стадія А: трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлор -1-нафтил)-2-((ЗА)-1-метилпіролідин-З3-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину ((3А)-1-метилпіролідин-
З-іл|метанола (297 мг, 2,58 ммоль, 2,50 екв.) в толуолі (6,0 мл) додавали трет-ВиОМа (198 мг, 2,06 ммоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Потім трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (600 мг, 1,03 ммоль, 1,0 екв.) додавали до вищевказаної рідини. Після додавання, суміш перемішували при 0 "С протягом додаткових 0,5 год. Після завершення реакції, додавали воду (20,0 мл) та отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл). Органічний шар сушили над Маг25О:4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (С18, 0,190 МК у воді, 0-60 95 МесмМм) з отриманням сполуки трет-бутил (25)-4-І7-(д-хлор -1-нафтил)-2-І(ЗА)-1- метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат (430 мг, 680 мкмоль, 6695 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 632.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,75 (д, у) 28,0 Гц, 1Н), 7,61 (т, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,52 (д, у - 7,2 Гц, 1Н), 7,48 - 7,39 (м, 1Н), 7,33 (т, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,26 - 7,15 (м, 1Н), 4,67 - 4,55 (м, 1Н), 4,50 - 4,35 (м, 1Н), 4,27 - 4,17 (м, 2Н), 4,08 - 3,75 (м, 4Н), 3,65 - 3,50 (м, 1Н), 3,39 - 3,02 (м, 5Н), 3,00 - 2,86 (м, 1Н), 2,81 - 2,64 (м, 4Н), 2,62 - 2,46 (м, 4Н), 2,35 (с, ЗН), 2,15 - 2,05 (м, 1Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(д-хлоро-1-нафтил) -2-І(З3А)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил) -2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (400 мг, 632 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (2,0 мл) додавали
Неі»"діоксан (4,0 М, 2,0 мл, 12,6 екв.). Суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували. Залишок доводили насиченим водним розчином МансСоз (10,0 мл) до рН-7, а потім екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл). Органічний шар сушили над Маг»5Ох, фільтрували та концентрували з отриманням сполуки 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил) -2-((З3А)-1- метилпіролідин-З3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (240 мг, 451 мкмоль, 7190 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС (ЕСІ, М'--1|: 532.
Стадія С: 0 2-М(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)- 2-((ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-|(7-(8- хлоро-1-нафтил)-2-|(ЗА)- 1-метилпіролідин-З-іл|Іметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (80,0 мг, 150 мкмоль, 1,0 екв.), 2-флуоропроп-2-енової кислоти (27,1 мг, 301 мкмоль, 2,0 екв.) та ТЕА (122 мг, 1,20 ммоль, 167 мкл, 8,0 екв.) в етилацетаті (2,0 мл) додавали ТЗР (287 мг, 451 мкмоль, 268 мкл, 5095 чистота в етилацетаті, 3,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в НСІ (12,0 М, 60,0 мкл в 2,0 мл води). рН суміші доводили до ї 8 насиченим водним розчином МансСОз та екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30,0 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех
Бупегді С18 15072510 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 МК)-АСМІ|; ВоОс: 2595-4595, 8 хв), потім концентрували. Водний шар доводили насиченим водним розчином МансСоз до рН - 8 та екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл). Органічний шар сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)- 2-|Ї(3А)-1- метилпіролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2- еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (35,9 мг, 57,5 мкмоль, 3895 вихід, 96,89о чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1|: 604.
ІН ЯМРЕ (400 МГц, Хлороформ-4) б 7,78 -7,73 (д,уУ 28,4 Гц, 1Н),7,62(т,9 27,2 Гц, 1Н),7,52(д, 9-72
Гц, 1Н), 7,49 - 7,40 (м, 1Н), 7,34 (тлу 8,0 Гц, 1Н), 7,27 - 7,18 (м, 1Н), 5,54 - 5,32 (м, 1Н), 5,30 - 5,21 (м, 1Н), 5,04 -4,75 (м, 1Н), 4,48 - 4,36 (м, 1Н), 4,27 - 4,17 (м, 2Н), 4,16 - 3,96 (м, 2Н), 3,89 - 3,75 (м, 1Н), 3,64 - 3,55 (м, 1Н), 3,51 - 3,32 (м, 1Н), 3,30 - 2,98 (м, 4Н), 2,96 - 2,67 (м, 4Н), 2,66 - 2,46 (м, 4Н), 2,37 (д, у - 2,0 Гц, ЗН), 2,14 -2,06 (м, 1Н), 1,70 - 1,57 (м, 1Н).
Приклад 576 (в)
Е ие, М
Мо й (е З
М
ЩІ
М ри Ол в)
М (в) 'є)
СІ М х
Ф й 2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(28,48)-4- метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Гай ос в н те і етрум ев моб те
Ме т (8) М о
М НеСідіоксан хм поп втома, толуєн в іоксан
М | ра ві й фі " и 4 ту об, тод фі " Яру тон з шИИ ЗшИ в я, «те он
М
ТЗР, ТЕА, ЕА м ку 0.5 год СС ЦІ 8 о
Стадія А: трет-бутил /(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(28,48)-4-метокси- 1-метилпіролідин-2- іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (300 мг, 516 мкмоль, 1 екв.) в толуолі (5,00 мл) додавали трет-
ВиОМа (124 мг, 1,29 ммоль, 2,5 екв.) та (28,48)-4-метокси-1-метилпіролідин- 2-іл|метанол (149 мг, 1,03 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5105, етилацетат/метанол - 100/1 до 10:1). трет-Бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-(І(28,48)-4-метокси- 1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат (200 мг, 265 мкмоль, 51905 вихід, 8890 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, М-1): 662.
Стадія В:О0/2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((28,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Ідвцетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-|(7-(8- хлоро-1-нафтил)-2- І(2А,4Н)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- аІпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 302 мкмоль, 1 екв.) в діоксані (1,00 мл) додавали Нсі/діоксан (4 М, 1,13 мл, 1,00 екв.). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та розбавляли водою (20 мл). Суміш доводили до рН - 8 насиченим водним розчином Мансоз та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(28,48)-4- метокси-1-метилпіролідин-2-іл|Іметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|ацетонітрил (110 мг, 154,60 мкмоль, 7095 вихід, 7995 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії без очистки. РХМО (ЕСІ, Ман11: 562.
Стадія С: 2-((25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(28,48)-4- метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-
М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- І(28.4Н)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5|Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (110 мг, 195 мкмоль, 1 екв.) в етилацетаті (1,00 мл) додавали 2-флуоропроп-2-енову кислоту (35,3 мг, 391 мкмоль, 2 екв.), ТЗР (374 мг, 587 мкмоль, 349 мкл, 50905 чистота, З екв.) та ТЕА (158 мг, 1,57 ммоль, 218 мкл, 8 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Мабої, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/метанол - 100/1 до 10/1) та додатково очищали преп-ВЕРХ (колонка: маїег5 хргідде 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/об)-
АСМІ; Вос: 4595 - 7595, 10 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-
М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(28,48)-4- метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (17 мг, 26,7 мкмоль, 1490 вихід, 99,895 чистота) отримували у вигляді білої смоли. РХМС (ЕСІ, Ман11: 634.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б - 7,76 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (т, 7,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, у: 7,2 Гу, 1Н), 7,49 - 7,40 (м, 1Н), 7,34 (т,9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,27 - 7,18 (м, 1Н), 5,42 (д, у) - 49,2 ГЦ, 1Н), 5,26 (дд, у - 3,6, 16,8 Гц, 1Н), 4,91 (уш. с., 1Н), 4,54 - 4,34 (м, 2Н), 4,27 - 4,00 (м, ЗН), 3,96 - 3,77 (м, 2Н), 3,67 - 3,54 (м, 1Н), 3,51 - 3,37 (м, 1Н), 3,37 - 2,96 (м, 9Н), 2,95 - 2,64 (м, ЗН), 2,63 - 2,53 (м, 1Н), 2,52 - 2,27 (м, 5Н), 1,91 - 1,74 (м, 1Н).
Приклад 577 (в)
АХ, маш й
Те (2 З
М
Що
М Ж ра (в)
М о г
Ще СІ М х і й 2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- |(25,48)-4-метокси-1-метил- піролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Те
Вос ря в ран М Я М то но СХ Ме: (2) ме те)
Кк М М
М Неідіоксан
Се трет-ВиОма, толуен СС Те Сх
Ї в "7 й 4 07» о 10с 05 год м М вит 2)
ЩІ у ух
Ф сі о Ф «Ж
Е
Ге) й, М -Х, Мо (2) он
М
---лщ-л" -- 3:
ТЗР, ТЕА, ЕА БУ дві стаді 19, ЩІ СС що х у ра
Стадія А: трет-бутил /(25)-4-(І7-(д-хлоро-1- нафтил)-2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину
К25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метанола (300 мг, 2,06 ммоль, 2,0 екв.) та трет-ВиОМа (149 мг, 1,55 ммоль, 1,50 екв.) в толуолі (7,0 мл) додавали трет-бутил(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (600 мг, 1,03 ммоль, 1,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, додавали воду (20,0 мл) та отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл). Органічний шар сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (С18, 0,1 95 МК у воді, 0-60 95 Месм) з отриманням сполуки трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1- нафтил)-2-|(25,4Н8)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (450 мг, 652 мкмоль, 63905 вихід, 9695 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМСО (ЕСІ, Ман1): 662.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 7,76 (уш. д., ) - 8,4 Гц, 1Н), 7,61 (т, у - 7,68 Гц, 1Н), 7,52 (д, у - 7,6
Гц, 1), 7,48 - 7,40 (м, 1Н), 7,35 (т, - 7,8 ГЦ, 1Н), 7,27 - 7,16 (м, 1Н), 4,63 - 4,56 (м, 1Н), 4,50 - 4,35 (м, 2Н), 4,23 -4,15 (м, 1Н), 4,12 - 3,91 (м, 4Н), 3,90 - 3,75 (м, 1Н), 3,65 - 3,53 (м, 1Н), 3,50 - 3,39 (м, 1Н), 3,38 - 3,32 (м, 1Н), 3,30 (д, У - 2,0 Гу, ЗН), 3,28 - 3,06 (м, ЗН), 3,02 - 2,85 (м, 2Н), 2,83 - 2,64 (м, 2Н), 2,62 - 2,52 (М, 1Н), 2,А7 (д, У 2: 2,8 Гц, ЗН), 2,35 - 2,29 (м, 1Н), 2,11 - 2,06 (м, 1Н), 2,03 - 1,91 (м, 1Н), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В:О0/02-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Ідвцетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-|(7-(8- хлоро-1-нафтил)-2- І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (450 мг, 680 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (4,0 мл) додавали НеСіг"діоксан (4 М, 4,0 мл, 23,6 екв.). Суміш перемішували при 15 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували. Залишок доводили насиченим водним розчином
Мансо»з (10,0 мл) до рН-7, а потім екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл). Органічний шар сушили над
Маг5О4, фільтрували та концентрували з отриманням 2-((25)-4-(7-(8-хлор -1-нафтил)-2-І(25,48)-4-метокси- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліацетонітрила (300 мг, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 562.
Стадія С: 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- |(25,48)-4-метокси-1-метил- піролідин-2-іл|метокси|)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-
М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іідацетонітрила (90,0 мг, 160 мкмоль, 1,0 екв.), 2-флуоропроп-2- енової кислоти (28,8 мг, 320 мкмоль, 2,0 екв.) та ТЕА (130 мг, 1,28 ммоль, 178 мкл, 8,0 екв.) в ЕА (3,0 мл) додавали ТЗР (306 мг, 480 мкмоль, 286 мкл, 5095 чистота, 3,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, додавали воду (10,0 мл) та отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл). Органічний шар сушили над Ма25О»5, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: улаїег5 хргідде 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ; Воо: 5090-8095,10 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- |(25,48)-4-метокси-1-метил- піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (32,0 мг, 50,3 мкмоль, 3195 вихід, 9995 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М'-1|: 635.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,76 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,62 (т, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, у - 7,6 Гц,
1Н), 7,49 - 7,40 (м, 1Н), 7,34 (т, 9). - 7,8 ГЦ, 1Н), 7,26 - 7,17 (м, 1Н), 5,54 - 5,32 (м, 1Н), 5,26 (дд, У - 3,6, 16,8
Гц, 1Н), 5,10 - 4,70 (м, 1Н), 4,52 - 4,34 (м, 2Н), 4,27 - 3,80 (м, 6Н), 3,69 - 3,54 (м, 1Н), 3,50 - 3,37 (м, 2Н), 3,30 (д, 9 - 1,6 Гц, ЗН), 3,28 - 3,02 (м, 4Н), 2,98 - 2,68 (м, ЗН), 2,65 - 2,53 (м, 1Н), 2,47 (д, У - 2,4 Гц, ЗН), 2,37 - 2,28 (м, 1Н), 2,13 - 2,03 (м, 1Н), 2,02 - 1,90 (м, 1Н).
Приклад 578
Е
Др се (в) тн, М
Мо й
М
ЩІ
5
М Ж дин (В)
М
Ф й 2-(25)-1-КЕ)-4-Флуоробут-2-еноїіліІ-4-І(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил- 1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил сь: ї" пнів те ї пт . небо Е М Гв ме7 7 ме77 те) од 2) (2
М Ра/С, Н,
НИ лев мете сх
Б пет: Виска, толуен 8) сон, Ме ЩЕ
М | АЖ во Фі Й М от лох тво ово щ й Мо т
ЗИ ДИНИ
Е
Е
І
(в) се (в) ран М
Ме ге) он
М
--- - --лїхх
ТЗР, ТЕА, ЕА | М ке пиннн м р тав зош
М і Й
Стадія А: Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-І(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8- метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (500 мг, 840 мкмоль, 1,00 екв.) в толуолі (10,0 мл) додавали трет-ВиОМа (202 мг, 2,10 ммоль, 2,50 екв.) та (25,4Н8)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метанол (224 мг, 1,68 ммоль, 2,00 екв.). Після перемішування при 0 "С протягом 1 год, реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг2, етилацетат/метанол - 100/1 до 10/1). Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (340 мг, 502 мкмоль, 6090 вихід, 9895 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-11: 664.
Стадія В: 2-(25)-4-І2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл| метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-ілІіацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)- 4-2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 301 мкмоль, 1,00 екв.) в МеОнН (15,0 мл) додавали Ра/С (30,0 мг, 1095 чистота) та МНз/Меон (5,00 мл, 2095 чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 15 70 протягом 0,5 год. Каталізатор відфільтровували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. 2-(25)-4-
І2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл| метокси)|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (159 мг, 294 мкмоль, 9895 вихід, 9895 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. РХМС ГЕСІ, М-1): 530.
Стадія С: 2-(25)-1-КЕ)-4-Флуоробут-2-еноіл/|-4-(2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7- (8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину 2-
М25)-4-2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (140 мг, 264 мкмоль, 1,00 екв.) та (Е)-4-флуоробут- 2-енової кислоти (82,5 мг, 793 мкмоль, 3,00 екв.) в етилацетаті (2,00 мл) додавали ТЕА (160 мг, 1,59 ммоль, 220 мкл, 6,00 екв.) та ТЗР (505 мг, 793 мкмоль, 472 мкл, 5095 чистота, 3,00 екв.) при - 70 "С. Суміш перемішували при - 70 "С протягом 1 год. Реакційну суміш виливали в НСІ (12 н, 130 мкл в 2 мл води) при - 70 "С. Суміш нагрівали до 0 "С та підлуговували насиченим водним розчином МаНСОз до рН :- 8 та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Маг5Ох, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: умафегз хргідде 150725 5 мкм; рухома фаза: вода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМІ|; Во: 4595 - 7595, 10 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-((25)-1-(Е)-4-флуоробут-2-еноїіл|-4-(2-І(25,48)-4-флуоро- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|піперазин- 2-іл|Іавцетонітрил (34,5 мг, 55,8 мкмоль, 2195 вихід, 99,795 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М-1|: 616.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,74 - 7,62 (м, 2Н), 7,46 - 7,31 (м, 2Н), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 7,09 - 6,93 (м, 1Н), 6,59 (д, ) - 15,2 Гц, 1Н), 5,30 - 4,51 (м, 4Н), 4,48 - 4,35 (м, 1Н), 4,30 - 3,66 (м, 6Н), 3,63 - 3,34 (м, ЗН), 3,24 - 2,96 (м, 5Н), 2,92 (с, ЗН), 2,87 - 2,53 (м, 4Н), 2,50 (д, У - 4,4 Гц, ЗН), 2,40 - 2,22 (мМ, 1Н), 2,10 - 1,86 (м, 1Н) (м, ЗН).
Приклад 579
Е
І
(в) маш ай в се)
М
М
СХ се
СО
М й й
2-(25)-1-КЕ)-4-Флуоробут-2-еноілі|-4-І7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил
Ти ср ст М Н мой» | В; мет І мет» св (2) / " М Р/С, Н, (15 фунт/кв дюйм) ц м трет те а, толуен «Меон, Ме
М | о до5; о5тод й МУ бу твіолтх ще М | йо кон ши бу
Е
Е
І
(9) о ЇЇ се май
Мо (8) он
М
-----
ТЗР, ТЕА, ЕА | тем шення
М сі Й
Стадія А: Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(28)-1-метил піролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)-2- (ціанометил)-4-|7-(8-метил- 1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (500 мг, 841 мкмоль, 1 екв.) в толуолі (10 мл) додавали трет-ВиОМа (242 мг, 2,52 ммоль, З екв.) та (28)-1-метилпіролідин-2-іл|метанол (194 мг, 1,68 ммоль, 2 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма»5О»х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/Ммеон - 100/1 до 10/1). Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(в-метил-1-нафтил)-2-((28)-1-метил піролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (240 мг, 338 мкмоль, 4095 вихід, 9190 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-11: 646.
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2- |(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(8- метил-1- нафтил)-2-|Ї(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (240 мг, 372 мкмоль, 1 екв.) в Меон (15 мл) додавали Ра/С (30 мг, 1090 чистота) та МНзеМеон (5 мл, 2095 чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували
Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Н2 (15 фунт/кв. дюйм) при 15 "С протягом 1 год.
Каталізатор відфільтровували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. 2-(25)-4-(7-(8-метил-1- нафтил)-2- І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2- іл|ацетонітрил (180 мг, 352 мкмоль, 9595 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, Мн11: 512.
Стадія С: 0/0 2-(25)-1-Е)-4-фФлуоробут-2-еноіл|-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(28)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (8-метил-1-нафтил)-2-((28)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іл|ацетонітрила (100 мг, 195 мкмоль, 1 екв.) та (Е)-4-флуоробут-2-енової кислоти (40,7 мг, 391 мкмоль, 2 екв.) в ЕОАсС (2 мл) додавали ТЕА (79,1 мг, 782 мкмоль, 109 мкл, 4 екв.) та ТЗР (249 мг, 391 мкмоль, 232 мкл, 5095 чистота в ЕОАс, 2 екв.) при - 70 "С. Суміш перемішували при -70 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш виливали в НС (60 мкл (12 М) а 2 мл води). Суміш доводили до рН - 8 насиченим водним розчином МанНнсСоОз та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Ма250О54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Гипа С18 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 МК) - АСМІ; Во: 2595 - 4595, 7,8 хв) та додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: улаїег5 хрпдде 150725 5 мкм; рухома фаза: |вода (0,05950 гідроксид амонію об/об) - АСМ)|; Вос: 5290-7995, 10 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-(25)-1-ЦЕ)-4-флуоробут-2-еноіл|-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(2А8)-1-метилпіролідин-2-
іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (16,6 мг, 27,7 мкмоль, 1495 вихід, 99,695 чистота) отримували у вигляді жовтої смоли. РХМС (ЕСІ, Ма-11: 598.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б :- 7,72 - 7,62 (м, 2Н), 7,45 - 7,32 (м, 2Н), 7,27 - 7,16 (м, 2Н), 7,07 - 6,93 (м, 1Н), 6,60 (д, У - 15,6 Гц, 1Н), 5,26 - 4,51 (м, ЗН), 4,39 (с, 1Н), 4,31 - 3,33 (м, 9Н), 3,27 - 2,97 (м, 5Н), 2,92 (с, ЗН), 2,87 - 2,76 (м, 1Н), 2,65 (м, 2Н), 2,49 (уш. д., 9-4,6 Гц, ЗН), 2,29 (м, 1Н), 2,15 - 1,96 (м, 1Н), 1,92 - 1,67 (м, ЗН).
Приклад 580
Е
(в) те, М
Мо й
М тем
СЛ Ж. де
М
Ф й 2-М(25)-1-КЕ)-4-флуоробут-2-еноілі|-4-(7-(в8-метил-1-нафтил)-2-І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил
Те сь: бю (2) ра М РИ/С, Н. (15 фунт/кв.дюйм) що - трет- ВисСМа, толуєн сю т
СО. ор о, пики сс о,
ДИ о
Е ше; о о | що М т, 41009-С мо (2) он
М
ТЗР, ТЕА, ЕА тем тост ие Се ра
Стадія А: Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((2А)-1-метил піролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)- 4-(7-(8-метил- 1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (500 мг, 841 мкмоль, 1 екв.) в толуолі (10 мл) додавали трет-ВиОМа (242 мг, 2,52 ммоль, З екв.) та К28)-1-метилпіролідин-2-іл|метанол (194 мг, 1,68 ммоль, 2 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (20 мл х
3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, етилацетат/меон - 100/1 до 10/1). Бензил (25)-2-(ціанометил)- 4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(2А)-1-метил піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (240 мг, 338 мкмоль, 4095 вихід, 9195 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 646.
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2- |(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(8- метил-1- нафтил)-2-|Ї(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (240 мг, 372 мкмоль, 1 екв.) в Меон (15 мл) додавали Ра/С (30 мг, 1095 чистота) та МНзеМеон (5 мл, 2095 чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували
Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Н2 (15 фунт/кв. дюйм) при 15 "С протягом 1 год.
Каталізатор відфільтровували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. 2-(25)-4-(7-(8-метил-1- нафтил)-2- І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2- іл|дцетонітрил (180 мг, 352 мкмоль, 9595 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 512.
Стадія С: 0/0 2-(25)-1-Е)-4-фФлуоробут-2-еноіл|-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(28)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (8-метил-1-нафтил)-2-((28)- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іл|ацетонітрила (100 мг, 195 мкмоль, 1 екв.) та (Е)-4-флуоробут-2-енової кислоти (40,7 мг, 391 мкмоль, 2 екв.) в ЕІЮАс (2 мл) додавали ТЕА (79,1 мг, 782 мкмоль, 109 мкл, 4 екв.) та ТЗР (249 мг, 391 мкмоль, 232 мкл, 5095 чистота в Е(ОАс, 2 екв.) при - 70 "С. Суміш перемішували при -70 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш виливали в НСІ (60 мкл (12 М) в 2 мл води). Суміш доводили до рН - 8 насиченим водним розчином МанНнсСоОз та екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Ма250О54, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Гипа С18 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595 МК) - МесСМі; Воо: 2595 - 4595, 7,8 хв) та додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: улаїег5 хргідде 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0590 гідроксид амонію об/об) - МесСМ|; Воо: 5295-7995, 10 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували. Вказану в
Зо заголовку сполуку 2-(25)-1-ЦЕ)-4-флуоробут-2-еноіл|-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(2А8)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (16,6 мг, 27,7 мкмоль, 1495 вихід, 99,695 чистота) отримували у вигляді жовтої смоли. РХМС (ЕСІ, М.н1|: 628.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б :- 7,73 - 7,62 (м, 2Н), 7,45 - 7,32 (м, 2Н), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 7,08 - 6,93 (м, 1Н), 6,60 (уш. д., У - 16,0 Гц, 1Н), 5,26 - 4,54 (м, ЗН), 4,40 (м, 1Н), 4,31 - 3,69 (м, 7Н), 3,61 - 3,36 (м, ЗН), 3,30 (д, У - 2,0 Гц, ЗН), 3,24 - 2,96 (м, 4Н), 2,92 (с, ЗН), 2,91 - 2,55 (м, 4Н), 2,47 (д, У - 4,8 Гц, ЗН), 2,37 - 2,26 (м, 1Н), 2,13 - 2,03 (м, 1Н), 2,01 - 1,89 (м, 1Н).
Приклад 581
Е
І
(в) маша
М тем
Ж А в
Роше, / 2-(25)-1-КЕ)-4-флуоробут-2-еноіл)| -4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-|(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил ї" ср: я я: Н шия А но7 Іо; ме77 Те) ер) (С З Х М Ра/С, Н. (15 фунт/кв. дюйм) м
М
Зм трет- ВибМа, толуен СО (в п СС
М | р р в фі й М от "У Іст фі М | ша
З ! 8 8 .
Е
Е л (9) (9) | Що М мет Те) он
М
ТЗР, ТЕА, ЕА м
Фі ,
Стадія А: Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл| метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(7-(8-метил -1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (450 мг, 757 мкмоль, 1 екв.) та (3А)-1-метилпіролідин-3-іл|метанола (131 мг, 1,13 ммоль, 1,5 екв.) в толуолі (ЗУ мл) додавали трет-ВиОМа (145 мг, 1,51 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. Після завершення реакції, додавали воду (15 мл) та отриману суміш екстрагували етилацетатом (30 мл х 2). Органічні шари сушили над Маг25О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,195 МК)/ацетонітрил|. Бажані фракції збирали та нейтралізували Мансоз, концентрували при зниженому тиску для видалення МесМ та екстрагували ЕОАс (2 х 50 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил (25)-2- (ціанометил)-4-І(7-(8-метил-1-нафтил)-2-|((3А)-1-метилпіролідин-3-іл| метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (300 мг, 455 мкмоль, 6095 вихід, 9895 чистота) у вигляді рожевої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,73 - 7,60 (м, 2Н), 7,45 - 7,37 (м, 5Н), 7,37 - 7,30 (м, 2Н), 7,26 - 7,16 (м, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 4,68 (уш. с., 1Н), 4,30 - 3,78 (м, 7Н), 3,59 - 3,29 (м, 2Н), 3,25 - 2,94 (м, 4Н), 2,91 (с,
ЗН), 2,82 - 2,62 (м, АН), 2,62 - 2,53 (м, 2Н), 2,53 - 2,42 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 2,05 (с, 1Н), 1,66 - 1,51 (м, 1Н).
Стадія В: 2-(25)-4-І(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(З3А)-1- метил піролідин-3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(8- метил-1- нафтил)-2-|Ї(ЗА)-1-метилпіролідин-З3-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (300 мг, 465 мкмоль, 1 екв.) в Меон (4 мл) додавали Ра/С (150 мг, 1095 чистота), МНз/Меон (4 мл, 2095 чистота) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували Но кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Но (15 фунт/кв. дюйм) при 15 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-
Щ25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-|(ЗА)-1- метил піролідин-З-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої/3,4- д|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрила (210 мг, 369 мкмоль, 8095 вихід, 9095 чистота) у вигляді рожевої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС Г(ЕСІ, Ма11: 512.
Стадія С: 2-(25)-1-КЕ)-4-Флуоробут-2-еноїл| -4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((ЗА)-1-метилпіролідин-3- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (8-метил-1-нафтил)-2-((ЗА)-1- метилпіролідин-З-іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іліацетонітрила (70 мг, 137 мкмоль, 1 екв.), ТЕА (41,5 мг, 410 мкмоль, 57,1 мкл, З екв.) та (Е)-4-флуоробут-2-енової кислоти (28,5 мг, 274 мкмоль, 2 екв.) в ЕІОАс (2 мл) додавали ТЗР (131 мг, 205 мкмоль, 122 мкл, 5095 чистота в ЕІЮАс, 1,5 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год.
Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в 1 М НСІ (0,4 мл) при -40 "С та перемішували до тих пір, поки не залишилось льоду. Відокремлений водний шар концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех бБупегді С18 150730 мм"4 мкм; рухома фаза: Івода (0,22595 МК)-Месмі; Воо: 2095-5095, 10 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-1-КЕ)-4-флуоробут-2-еноіл) -4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(ЗА)-1-метилпіролідин-
З-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (13,7 мг, 20,8 мкмоль,
1595 вихід, 97,79о чистота, МК) у вигляді сірої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма-1|: 598.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,66 - 7,59 (м, 1Н), 7,59 - 7,51 (м, 1Н), 7,32 (тд, У 7,6, 11,6 Гц, 1Н), 7,26 (т, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,19 - 7,07 (м, 2Н), 7,00 - 6,83 (м, 1Н), 6,52 (уш. д., у 14,8 Гц, 1Н), 5,21 - 4,31 (м,
ЗН), 4,29 - 3,96 (м, ЗН), 3,94 - 3,53 (м, 7Н), 3,45 (уш. д., У - 6,8 Гц, 4Н), 3,15 - 2,88 (м, 7Н), 2,84 (с, ЗН), 2,81 - 2,74 (м, 1Н), 2,61 - 2,47 (м, 2Н), 2,18 (уш. с., 1Н), 1,85 (уш. с., 1Н).
Приклад 582
Е
Др се (в) тн, М
Мо й
М
У
Же
М - а. (в)
Оошо
СІ М
Ф й 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален- 1-іл)-2-((25,48)- 4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-флуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іллацетонітрил
Е
: І (о)
М
Мо (8) о | (ЕЕ мет М
М он М
М
Ж (з) в -ШШ6ШН3Н33 тем м Мол (Юта, тел А | А (8)
КО -вБос, 1 год М а ра ("9 сі М 3496 М о 0-
Ж сі М 8 й 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален- 1-іл)-2-((25,48)- 4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-флуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іл)лацетонітрил. До розчину 2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил) -2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси1|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (180 мг, 327 мкмоль, 1,0 екв.) та (Е)-4-флуоробут-2- енової кислоти (102 мг, 982 мкмоль, 3,0 екв.) додавали ТЕА (265 мг, 2,62 ммоль, 364 мкл, 8,0 екв.) та ТЗР (833 мг, 1,31 ммоль, 778 мкл, 50905 чистота, 4,0 екв.), реакційну суміш перемішували при -65 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в 2 н НСІ до рН-7 при -65 "С, потім органічний шар відділяли, водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл), об'єднаний органічний шар сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основа АЇІ29Оз, петролейний ефір/етилацетат- від 3/1 до етилацетат/метанол--20/1), неочищений продукт повторно очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Хіітаге С18 150725 мм"5 мкм; рухома фаза: |вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-МесСмМі|; Во: 5095-8095, 8 хв), отриманий продукт концентрували та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-(25,48)- 4-флуоро-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-флуоробут-2- еноіл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (72,2 мг, 113 мкмоль, 3495 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма1|: 637.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,79 - 7,73 (м, 1Н), 7,62 (т, у 2: 7,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, у) - 7,2 Гц, 1Н), 7,49 - 7,А1 (м, 1Н), 7,34 (т,у - 7,6 Гц, 1Н), 7,27 - 7,18 (м, 1Н), 7,08 - 6,93 (м, 1Н), 6,59 (уш. д., У - 14,8 Гц, 1Н), 5,29 - 5,03 (м, ЗН), 4,54 - 4,52 (м, 1Н), 4,50 - 4,35 (м, 2Н), 4,30 - 3,78 (м, 5Н), 3,76 - 3,35 (м, ЗН), 3,32 - 2,96 (м, 5Н), 2,91 - 2,54 (м, 4Н), 2,51 (д, у - 3,2 Гц, ЗН), 2,39 - 2,23 (м, 1Н), 2,08 - 1,86 (м, 1Н).
Приклад 583
Е
Те, М
Мо й
М
М
А
М й-- т, (в)
М о г-
СІ М х
Ф й 2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25,48)-4-метокси- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-КЕ)-4-флуоробут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Е
Е
М
Мо Її (8) | рах
С З о мо ге)
М он М
ЩІ
(з) Ш---ь--- У
М рр СЮ тав, тва А | Ж (8) о -709с, 1 год М дит (т сі М М зоб М о - і 4 СІ М х 8 Й 2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25,48)-4-метокси- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-БН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-КЕ)-4-флуоробут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (д8-хлоро-1-нафтил)-2- І(25,48)-4-метокси-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (150 мг, 267 мкмоль, 1,0 екв.), (Е)-4-флуоробут-2-енової кислоти (55,6 мг, 534 мкмоль, 2,0 екв.) та ТЕА (108 мг, 1,07 ммоль, 149 мкл, 4,0 екв.) в етилацетаті (4,0 мл) додавали ТЗР (340 мг, 534 мкмоль, 317 мкл, 5095 чистота, 2,0 екв.). Суміш перемішували при -70 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в НСІ (12 М, 60,0 мкл в 2,0 мл води).
Суміш доводили до рН-8 насиченим водним розчином МансСоОз та екстрагували етилацетатом (3 х 20,0 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (60,0 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Хіітаїе
С18 150725 мм"5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-МесСмМі; Вос: 5095-8095, 8 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-(25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25,48)-4-метокси- 1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(Е)-4-флуоробут-2- еноіл|піперазин-2-ілІіацетонітрил (39,6 мг, 60,9 мкмоль, 23905 вихід, 9990 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМСО (ЕСІ, Ман1): 619.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) б 7,76 (уш. д., ) - 8,0 Гц, 1Н), 7,62 (т, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, у - 7,6
Гц, 1), 7,49 - 7,40 (м, 1Н), 7,34 (т, -8,0 Гц, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 1Н), 7,08 - 6,94 (м, 1Н), 6,67 - 6,54 (м, 1Н), 5,25 - 5,03 (м, 2Н), 4,80 - 4,60 (м, 1Н), 4,48 - 4,34 (м, 2Н), 4,21 - 3,77 (м, 5Н), 3,65 - 3,55 (м, 1Н), 3,51 - 3,37 (м, 1Н), 3,31 - 2,97 (м, 5Н), 2,88 - 2,54 (м, 4Н), 2,48 (д, У - 3,6 Гц, ЗН), 2,34 - 2,24 (м, 1Н), 2,11 -2,01 (м, 1Н), 1,90 - 1,69 (м, ЗН).
Приклад 584
Е ие, М
Мо й
М
М
М | А (9 їх о
СІ Х
2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2 -ІУКЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-флуоробут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Е і (в)
М
Ме Її (8) | рана
М он М
ЩІ в -8ШИШ3 тм
М р да І і ТОР, ТЕА, ЕА | АЖ (в о, ОеС, 0.5 год М Мат сі М 1396 о С»
Х сі М
А 8 Ї 2-К25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2 -ІК3А)-1-метилпіролідин-3-ілметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4- да|Іпіримідин-4-іл|І-1-КЕ)-4-флуоробут-2-еноіл|піперазин-2-ілІацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-(7-(8-хлоро-1- нафтил)-2- І(З3А)-1-метилпіролідин-З-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (100 мг, 188 мкмоль, 1,0 екв.), (Е)-4-флуоробут-2-енової кислоти (39,1 мг, 376 мкмоль, 2,0 екв.) та ТЕА (95,1 мг, 940 мкмоль, 131 мкл, 5,0 екв.) в етилацетаті (3,0 мл) додавали ТЗР (179 мг, 282 мкмоль, 168 мкл, 50 9о чистота, 1,50 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в НОСІ (12 М, 5,0 екв.) при - 40 "С. Суміш доводили до рН -8 насиченим водним розчином МансСОз та екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30,0 мл), сушили над Ма5О»4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 15072510 мкм; рухома фаза: (вода (0,22595МК)-МесСмі; Вос: 3095-5095, 8 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-((25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2 -((ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-флуоробут-2-еноіл|піперазин-2-іл|ацетонітрил (15,7 мг, 24,9 мкмоль, 1395 вихід, 9895 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.. РХМС (ЕСІ, М--1): 619.
ІН ЯМР (400 МГу, Хлороформ-а) б 7,76 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,65 - 7,59 (м, 1Н), 7,56 - 7,49 (м, 1Н), 7,48 - 7,40 (м, 1Н), 7,34 (т, 9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,26 - 7,18 (м, 1Н), 7,08 - 6,92 (м, 1Н), 6,74 - 6,46 (м, 1Н), 5,25 - 4,95 (м,
ЗН), 4,75 - 4,55 (м, 1Н), 4,47 - 4,36 (м, 1Н), 4,35 - 4,26 (м, 2Н), 4,14 - 3,92 (м, 2Н), 3,91 - 3,76 (м, 1Н), 3,64 - 3,55 (м, 1Н), 3,53 - 3,35 (м, 1Н), 3,33 - 3,04 (м, 7Н), 3,03 - 2,72 (м, 4Н), 2,67 (д, У - 4,0 Гц, ЗН), 2,64 - 2,51 (м, 1Н), 2,91 - 2,19 (м, 1Н), 1,98 - 1,85 (м, 1Н).
Приклад 585
Е
Су и, М
Мо й
М
ЩІ
М Ж ра ул ж)
М о з і СІ (5) Со 2-((5)-4-(2- (3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(8-хлоронафтален-1-іл)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)-1-((Е)-4-флуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іл)лацетонітрил о
Вос рах ра М
Ї Ме: (8) "с . ан а а ач (2) (2)
Шо (8 но ЇЇ я діоксан хоше -
АЖ 1596, 1 го) | ї с трет-ВибМма, толуєн М ра чра ач Сл в м Ж що ос, тод М/о (М МУ тоб обох ї Со поши: я
ЇЇ с сі (о) с Фе
Е
Е ра М (в) Ме (2) он М - ф -- -к Фо
ТЗР, ТЕА, ЕА -652С, 1 год М панни 1095 КО у (з) Ко
Стадія А: трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлор -1-нафтил)- 2-І3-К(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5- іл|пропокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До суміші 3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло|(2.2.1|гептан -5-іл|пропан-1-ола (150 мг, 954 мкмоль, 1,85 екв.) в толуолі (3,0 мл) додавали трет-ВиОМа (99,2 мг, 1,03 ммоль, 2,0 екв.) порціями при 0 "С, після перемішування при 0 С протягом 0,5 год, до суміші додавали трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8- дигідро -5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-2--(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (300 мг, 516 мкмоль, 1,0 екв.) та перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, додавали воду (15 мл) та отриману суміш екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Мао, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (С18, 0,195ТФК у воді, 3096-5095 МесМм), отриманий продукт доводили твердим МансСоОз до рн-а8, потім концентрували, водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 15 мл), органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20 мл), сушили над Маг50О4, фільтрували та концентрували. Продукт трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлор -1-нафтил)- 2-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат (180 мг, 267 мкмоль, 5295 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн1|: 674.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,76 (уш. д., У 2 8,4 Гц, 1Н), 7,61 (т, - 7,6 Гц, 1), 7,52(д, 0-72
Гц, 1), 7,48 - 7,40 (м, 1Н), 7,34 (т, 9) - 7,8 Гц, 1Н), 7,26 - 7,17 (м, 1Н), 4,66 - 4,54 (м, 1Н), 4,50 - 4,29 (м, 4Н), 4,08 - 3,77 (м, 5Н), 3,65 - 3,54 (м, 2Н), 3,51 - 3,44 (м, 1Н), 3,39 - 3,31 (м, 1Н), 3,29 - 3,02 (м, 4Н), 3,00 - 2,87 (м, 2Н), 2,84 - 2,46 (м, 6Н), 1,99 - 1,82 (м, ЗН), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В: 2-2 5)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І3-(15,45)-2-окса -5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл|Іпропокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(8- хлоро-І-нафтил) -2-І3-(15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1)гептан-5-іл|пропокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (150 мг, 222 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (1,0 мл) додавали 4 н НеСі"діоксан (1,0 мл), реакційну суміш перемішували при 15 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували, додавали дихлорометан (10 мл), потім промивали насиченим водним розчином Маг2СОз (1 х 10 мл), органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували. Продукт 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І3-(15,45)-2-окса -5-азабіцикло(|2.2.1|гептан-5- іл|Іпропокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил (100 мг, 172 мкмоль, 7795 вихід, 9895 чистота) отримували у вигляді коричневого масла. РХМС Г(ЕСІ, М-н1|: 574.
Зо Стадія С: 2-((5)-4-(2- (3-(15,45)-2-Окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-іл)упропокси)-7-(8-хлоронафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-флуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іл)ацетонітрил.
До розчину 2-(25)-4-І(7-(8-хлоро-1-нафтил) -2-ІЗ-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|Ігептан-5-іл|пропокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрила (90,0 мг, 157 мкмоль, 1,0 екв.) та (Е)- 4-флуоробут-2-енової кислоти (48,9 мг, 470 мкмоль, 3,0 екв.) в етилацетаті (1,0 мл) додавали ТЕА (127 мг, 1,25 ммоль, 175 мкл, 8,0 екв.) та ТЗР (399 мг, 627 мкмоль, 373 мкл, 5095 чистота, 4,0 екв.) порціями при -65 "С, реакційну суміш перемішували при -65 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в 2 н НСІ до рН-7 при -65 "С, потім органічний шар відділяли, водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл), об'єднаний органічний шар сушили над Маг50О», фільтрували та концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (основа АІг2Оз, петролейний ефір/етилацетат- від 3З/Л до етилацетат/метанол-:-20/1), неочищений продукт повторно очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Хіітаїе С18 150725 мм"5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-МесСМіІ; Вс: 4495-7490, 8 хв), отриманий продукт концентрували, та ліофілізували. Вказану в заголовку сполуку 2-((5)-4- (2- (3-((15,45)-2-окса-5-азабіцикло(2.2.1|гептан-5-ілупропокси)-7-(8-хлоронафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-флуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іл)лацетонітрил (10,6 мг, 16,0 мкмоль, 1095 вихід, 9995 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1|: 660.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б 7,76 (уш. д., У 2 8,4 Гц, 1Н), 7,62(т,9) 7,4 Гц, 1), 7,53 (д, 9-72
Гц, 1Н), 7,49 - 7,41 (м, 1Н), 7,34 (т, - 7,8 Гц, 1Н), 7,26 - 7,18 (м, 1Н), 7,09 - 6,93 (м, 1Н), 6,60 (уш. д., у - 14,0 Гц, 1Н), 5,26 - 5,01 (м, 2Н), 4,76 - 7,54 (м, 1Н), 4,52 - 4,29 (м, 4Н), 4,19 - 3,97 (м, ЗН), 3,95 - 3,69 (м, 2Н), 3,66 - 3,37 (м, 4Н), 3,33 - 2,99 (м, 4Н), 2,97 - 2,67 (м, 5Н), 2,65 - 2,48 (м, 2Н), 2,01 - 1,90 (м, 2Н), 1,90 - 1,82 (м, 1Н), 1,76 - 1,69 (м, 1Н).
Приклад 586
Е ра М
Мо й
М
Що ік
М Ж що
Фі Ше,
СІ М
Ф й 2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-флуоробут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Вос
Вос в) ря й М рах І С, 7 І "те мо ІФ М М Неідіоксан М / т - 5 -6- м МВ-Б--6262323 м с Меовд толуєн СС (в) 15 9С,0.5 год СОС «т м ра що сі М Фі сі Що; м м
Ф с о
Е
Е ра М о Ме (2) он М
ТЗР, ТЕА, ЕА (в) -Т09С, 1 год Фі м й дві стадії 1290 у ра
Стадія А: трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1- нафтил)-2-І(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину (28)-1-метилпіролідин- 2-іл|метанола (99,1 мг, 860 мкмоль, 2,50 екв.) в толуолі (5,0 мл) порціями додавали трет-ВиОМа (66,2 мг, 688 мкмоль, 2,0 екв.) та трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б6,8- дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (200 мг, 344 мкмоль, 1,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, додавали воду (20,0 мл) та отриману суміш екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О»х, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (С18, 0,1 95 МК у воді, 0-60 905 МесмМ) з отриманням сполуки трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1- нафтил)-2-І(2А)-1-
метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ|-2-(ціанометил)піперазин-1- карбоксилат (200 мг, 313 мкмоль, 91905 вихід, 99905 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ,
М--11: 632.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,77 - 7,73 (м, 1Н), 7,61 (т, 2 7,6 Гц, 1Н), 7,54 - 7,50 (м, 1Н), 7,49 - 7,39 (м, 1Н), 7,33(т,9 - 7,6 Гц, 1Н), 7,27 - 7,16 (м, 1Н), 4,67 - 4,56 (м, 1Н), 4,47 - 4,35 (м, 2Н), 4,23 - 4,15 (м, 1Н), 4,09 - 3,89 (м, ЗН), 3,88 - 3,77 (м, 1Н), 3,63 - 3,53 (м, 1Н), 3,41 - 3,30 (м, 1Н), 3,22 - 3,03 (м, 4Н), 3,01 - 2,85 (м, 1Н), 2,74 - 2,67 (м, 2Н), 2,63 - 2,51 (м, 2Н), 2,49 (д, У - 4,4 Гц, ЗН), 2,36 - 2,25 (м, 1Н), 2,11 - 2,05 (м, 1Н), 1,90 - 1,74 (м, ЗН), 1,52 (с, 9Н).
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- |(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)- 2- І(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 316 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (3,0 мл) додавали
Неі»"діоксан (4,0 М, 3,0 мл, 37,9 екв.). Суміш перемішували при 15 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували. Залишок доводили насиченим водним розчином МансСоз (10,0 мл) до рН-7, а потім екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл). Органічний шар сушили над Маг»5Ох, фільтрували та концентрували з отриманням сполуки 2-(25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2- |К2А)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (150 мг, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини. Продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС Г(ЕСІ, Ма1|: 532.
Стадія с: 2-М25)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(2А)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-КЕ)-4-флуоробут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (д8-хлоро-1-нафтил) -2-І(2А8)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іл|ацетонітрила (100 мг, 188 мкмоль, 1,0 екв.) та (Е)-4-флуоробут-2-енової кислоти (39,1 мг, 376 мкмоль, 2,0 екв.) в етилацетаті (2,0 мл) додавали ТЕА (76,1 мг, 752 мкмоль, 105 мкл, 4,0 екв.) та ТЗР (239 мг, 376 мкмоль, 224 мкл, 5095 чистота, 2,0 екв.) при -70 "С. Суміш перемішували при - 70 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в НОСІ (12,0 М, 60,0 мкл в 2,0 мл води). Суміш та рН доводили до - 8 насиченим водним розчином МанНсСоОз та екстрагували етилацетатом (3 х 10,0 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30,0 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Хіїтаїе С18 150725 мм"5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/о06)-МесСМі|; Воо: 59895-8995, 8 хв) з отриманням вказаної в заголовку сполуки 2-Ц(25)-4-|7-(8-хлоро-1- нафтил)-2-|Ї(28)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-Е)-4- флуоробут-2-еноіл|піперазин-2-ілІацетонітрил (13,97 мг, 22,2 мкмоль, 1290 вихід, 98,490 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 619.
ІН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) б 7,76 (уш. д., У 2 8,0 Гц, 1Н), 7,62 (т, У 2 7,6 Гц, 1Н), 7,53 (д, у - 7,6
Гц, 1), 7,49 - 7,40 (м, 1Н), 7,34 (т, -8,0 Гц, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 1Н), 7,08 - 6,94 (м, 1Н), 6,67 - 6,54 (м, 1Н), 5,25 - 5,03 (м, 2Н), 4,80 - 4,60 (м, 1Н), 4,48 - 4,34 (м, 2Н), 4,21 - 3,77 (м, 5Н), 3,65 - 3,55 (м, 1Н), 3,51 - 3,37 (м, 1Н), 3,31 - 2,97 (м, 5Н), 2,88 - 2,54 (м, 4Н), 2,48 (д, У - 3,6 Гц, ЗН), 2,34 - 2,24 (м, 1Н), 2,11 -2,01 (м, 1Н), 1,90 - 1,69 (м, ЗН).
Приклад 587 (в) члучу т т,, М см І З
М со
М Ж 1,
Щі Мото І,
М й й
М-(Е)-4-(5)-2-(Ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-оксобут-2-ен-1-іл)у-М-метилацетамід
(6) А | (6) в Н о
М рук -7-О0ИОИ0И2шихю7- ли роя т Ж хоєт й он 9) Ге) 9) (9) чо чу в з, М см І З с М --ж жфЩ- сс
М з, фі шо,
М сі Й
Стадія А: етил (Е)-4-(М-метилацетамідо)бут-2-еноат: етил (Е)-4-ацетамідобут-2-еноат (140 мг, 0,818 ммоль) розбавляли ДМФА (4 мл), потім додавали Ман (21,6 мг, 0,900 ммоль) та Ме! (56,2 мкл, 0,900 ммоль). Після перемішування протягом 12 год, реакційну суміш розбавляли етилацетатом та водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Шари розділяли та органічний шар сушили над Мдзох, фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 10-7095 етилацетат/суміш ізомерів гексану з отриманням етил (Е)-4-(М-метилацетамідо)бут-2-еноата (120 мг, 0,648 ммоль, 79,2 9о вихід).
Стадія В: (Е)-4-(М-метилацетамідо)бут-2-енова кислота: етил (Е)-4-(М-метилацетамідо)бут-2-еноат (20 мг, 0,11 ммоль) розбавляли метанолом (1 мл), потім додавали Маон (270 мкл, 0,54 ммоль). Після перемішування протягом 4 год, реакційну суміш розбавляли 2 н НСІ до рН -4 та водний шар екстрагували етилацетатом. Етилацетатний шар сушили над Ма5О5, фільтрували та концентрували з отриманням (Е)-4- (М-метилацетамідо)бут-2-енової кислоти (15 мг, 0,095 ммоль, 88 95 вихід).
Стадія с: М-(Е)-4-(5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-оксобут-2-ен-1-іл)-М- метилацетамід: 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-(5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил (20 мг, 0,039 ммоль) розбавляли ДМФА, потім додавали ОІЕА (13,65 мкл, 0,07817 ммоль). Додавали (Е)-4-(М-метилацетамідо)бут-2-енову кислоту (9,83 мг, 0,0625 ммоль), потім додавали циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (39,6 мкл, 0,0664 ммоль). Після перемішування протягом 12 год, реакційну суміш розбавляли етилацетатом та водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Шари розділяли та етилацетатний шар сушили над Мд5ох, фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 1095 метанол/"ДХМ (195 МНАОН) З отриманням М-(Е)-4-(5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-оксобут-2-ен-1- іл)-М-метилацетаміда (2,1 мг, 0,0032 ммоль, 8,2 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 651,4 (МаеНІ".
Приклад 588 (в)
Е
1, М см г З
М
Фо
М Ж 1,
Щі ШО,
Вг М
Ф й 2-((5)-4-(7-(8-Бромонафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил о а т І - «о ет ш м М в м А в - ж У - - | се
СС ох м | о, нм йо Ф Вг ра Вг рі ра (в)
АХ, ", М сх7 не З с М сс
М з,
Фі шо, ві М г й
Стадія А: Бензил (5)-4-(7-(8-бромонафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат: Бензил (5)-2-(ціанометил)- 4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1- карбоксилат (140 мг, 0,277 ммоль), 1,8-дибромонафтален (238 мг, 0,831 ммоль), Разг(адба)з (25,4 мг, 0,0277 ммоль), С52СОз (451 мг, 1,38 ммоль) та Хапірпоз (32,0 мг, 0,0554 ммоль) розбавляли толуолом (111 мкл, 0,277 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном, герметизували та нагрівали до 1107С при перемішуванні протягом 12 год. Реакційну суміш залишали охолоджуватись та розбавляли етилацетатом, та водою. Шари розділяли та етилацетатний шар сушили над Мд5О»4, фільтрували та концентрували.
Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 1-1095 метанол/дхМ (195 МНАОН) з отриманням бензил (5)-4-(7-(8-бромонафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4-
а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (80 мг, 0,113 ммоль, 40,7 95 вихід).
Стадія в: 2-((5)-4-(7-(8-Бромонафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: Бензил (5)-4-(7-(8-бромонафтален-1-іл)- 2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (80 мг, 0,11 ммоль) розбавляли ТФК (2 мл), поміщали в атмосферу азоту та нагрівали до 90 "С. Після перемішування протягом 2 год, реакційну суміш охолоджували та концентрували. Речовину розбавляли ДХМ та промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію.
ДХМ шари сушили над Мд5о», фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 1095 метанол/ДХМ (195 МНАОН) з отриманням 2-((5)-4-(7-(8-бромонафтален-1-іл)-2-((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4д|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (23 мг, 0,040 ммоль, 35 95 вихід).
Стадія с: 2-((5)-4-(7-(8-Бромонафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: 2-((5)-4-(7-(8- бромонафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-2-іл)ацетонітрил (23 мг, 0,040 ммоль) розбавляли ДМФА (350 мкл), потім додавали ОІЕА (22 мкл, 0,13 ммоль) та 2-флуороакрилову кислоту (5,4 мг, 0,060 ммоль). 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6- триоксатрифосфінан 2,4,б-триоксид (25 мг, 0,040 ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували протягом 12 год при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Шари розділяли та етилацетатний шар сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 1095 метанол/дхМ (190 МНАОН) з отриманням 2-((5)-4-(7-(8-бромонафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-ілляацетонітрила (9 мг, 0,014 ммоль, 35 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 650,2 (МАНІ.
Приклад 589 (в)
Е т,, М см І З
М
Фо
М Ж 1,
М 97 НО,
Се. ра 2-(5)-1-(2-Флуороакрилоїл)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(8- (трифлуорометил)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
Зо
(в)
Ч Е
СМ З т, М
С ш
М
М
А з со - осо
М 7 М - ",
СЕ. М ра СЕ М 8 вшни
Стадія А: 2-((5)-1-(2-Флуороакрилоїл)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(8- (трифлуорометил)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: 2-((5)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(8-(трифлуорометил)нафтален-1 -іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил (24 мг, 0,042 ммоль) розбавляли ДМФА (400 мкл), додавали ОІЕА (19 мкл, 0,11 ммоль), потім додавали 2-флуороакрилову кислоту (6,1 мг, 0,068 ммоль) та 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан 2,4,6-триоксид (30 мкл, 0,047 ммоль). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 год. Реакційну суміш виливали в 595 розчин гідрокарбонату натрію та двічі екстрагували етилацетатом. Етилацетатний шар промивали водою, насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мд5О»х4, фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 1-1095 метанол/дхМ (1956 МНАОН) з отриманням 2-((5)-1-(2-флуороакрилоїл)-4-(2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(8- (трифлуорометил)нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрила (5 мг, 0,0078 ммоль, 18 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/:2 638,3 МАНІ".
Приклад 590 (в)
Е т,, М с І З
М
Фо
М Ж 1,,
Ще М -й но, г х
Ф й 2-((5)-4-(7-(8-Диклопропілнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил о ДІ о ДІ ж т риу; шо "о З см ї З м М 7 - СС АС с Б ж | М
Со ран м | рр м ря 77» сто и Іо; А фі Ве ре с ра Ф ра
Е
«о
М
(о,
АОС
СОАо і й
Стадія А: Бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-циклопропілнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо(|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Бензил (5)-4-(7-(8- бромонафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)- 2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (30 мг, 0,042 ммоль) та адукт дихлорої|1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцен|паладій (І) дихлорометан (14 мг, 0,017 ммоль) розбавляли бромід циклопропілцинку (253 мкл, 0,13 ммоль). Реакційну суміш продували аргоном, герметизували та нагрівали до 90 "С. Після перемішування протягом 12 год, реакційну суміш залишали охолоджуватись та розбавляли етилацетатом, та водою. Шари розділяли та етилацетатний шар сушили над Мд5О»х, фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагелі, елююючи сумішшю 1095 метанол/дхМ (1956 МНАОН) з отриманням бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-диклопропілнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (7 мг, 0,010 ммоль, 25 до вихід).
Стадія ВІ О002-((5)-4-(7-(8-Диклопропілнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: Бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8- циклопропілнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин- 4-іл)піперазин-1-карбоксилат (9 мг, 0,01 ммоль) розбавляли метанолом (1 мл), потім додавали Ра-сС (1 мг, 0,01 ммоль). До ємності з реакційною сумішшю під'єднували балон з воднем і продували три рази, з наступним перемішуванням в атмосфері водню протягом 4 год. Тверді речовини збирали фільтруванням, промивали метанолом та об'єднаний органічний шар концентрували з отриманням 2-((5)-4-(7-(8- циклопропілнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин- 4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрила (7 мг, 0,01 ммоль, 97 90 вихід).
Стадія С: 0/02-((5)-4-(7-(8-Диклопропілнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: 2-((5)-4-(7-(8- циклопропілнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин- 4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил (10 мг, 0,019 ммоль) розбавляли ДМФА (500 мкл), потім додавали ОІЕА (11 мкл, 0,065 ммоль), 2-флуороакрилову кислоту (2,5 мг, 0,028 ммоль) та 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6- триоксатрифосфінан 2,4,6-триоксид (13 мкл, 0,020 ммоль). Після перемішування протягом 12 год, реакційну суміш розбавляли етилацетатом та водним насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Шари розділяли та етилацетатний шар сушили над Мд5О»4, фільтрували та концентрували. Речовину очищали на силікагел, елююючи сумішшю 1095 метанол/дхМ (195 МНАОН) з отриманням 2-((5)-4-(7-(8- циклопропілнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин- 4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)лацетонітрила (0,9 мг, 0,0015 ммоль, 7,9 9о вихід). ЕСІ-ХІАТ МО т/2 610,3 МАНІ".
Приклад 591 (в)
Е т,, М см І З
М
Фо
М Ж ",,
Щі ШО,
М
Ф й 2-(5)-1-(2-Флуороакрилоїл)-4-(7-(8-ізопропілнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил
Отримували відповідно до методики отримання Прикладу 590, замінюючи ізопропілбромід цинку на циклопропілбромід цинку на стадії А. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 612,3 (МАНІ.
Приклад 592 (в)
Е т,, М см І З
М
Фо
М Ж 1,
М 97 НО,
М у хо ИМ 2-((5)-1-(2-Флуороакрилоїл)-4-(7-(1-метилізохінолін-8-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
Отримували подібно Прикладу 588, замінюючи 8-бромо-1-метилізохінолін на 1,8-дибромонафтален на стадії А. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 585,3 (МАНІ.
Приклад 593 (в)
Е т,, М см І З
М
Фо
М Ж ",, її Ех М 07 но, р СІ М ра 2-((5)-4-(7-(5-хлороізохінолін-4-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
Отримували подібно Прикладу 588, замінюючи 8-бромо-1-хлороізохінолін на 1,8-дибромонафтален на стадії А. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 605,2 (МАНІ.
Приклад 594 (в)
Е т,, М см І З
М
Фо
М М Ж ",, ех М 07 І, р Вг М у 2-((5)-4-(7-(8-Бромоізохінолін-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4- а|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
Отримували подібно Прикладу 588, замінюючи 8-бромо-1-хлороізохінолін на 1,8-дибромонафтален на стадії А. ЕСІ-ХІАТ МС т/ 651,2 (МАНІ.
Приклад 595 (в)
Е т,, М см І З
М
Фо
М Ж ",,
М о но,
СІ М ра «ЧИ 2-((5)-4-(7-(1-хлороізохінолін-8-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
Отримували подібно Прикладу 589, замінюючи 8-бромо-1-хлороізохінолін на 1,8-дибромонафтален на стадії А. ЕСІ-ХІАТ МС т/: 605,3 (МАНІ.
Приклад 596 (в)
Е а, М
Ме Г З
М
Фо
М Ж ';,
М - І, 5 2-((5)-4-(2-((5)-1-Бензилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил де и ря "о "г Вг ГТ Г З
СО " р 7 «и н «У т, М Е ран, ме не ) щ/- ря "то
Ра/Сс, Н,, К. т. о
С ЕКОН тгФ т он А м с ві СС
М я о о
СО. Фі Мо но; яки ОМ и М | рр (З о 7 се о о
Я 5 й Що їй Ь
Стадія А: Бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-4д|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин- 1-карбоксилат: Трет-бутил (5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (3 г, 5,7 ммоль) розчиняли в ДХМ (57 мл, 5,7 ммоль) та додавали розчин хлоридної кислоти (4,0М в 1,4-діоксані) (7,1 мл, 28 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш промивали 1М Маон. Водну фазу екстрагували додатковою кількістю ДХМ (2Х), об'єднаний органічний шар сушили над Мда5оОх та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4- а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (2,4 г, 5,6 ммоль, 99 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 427,2 |М-АНІ".
Стадія В: Бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: Трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (1,030 г, 1,124 ммоль) та 9,9-диметил-4,5-бісідифенілфосфіно)ксантен (1,301 г, 2,249 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (56,22 мл, 5,622 ммоль) та продували в атмосфері аргону протягом 5 хв. Реакційну суміш перемішували при 100 "С в атмосфері аргону протягом 15 хв та реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. В реакційну суміш додавали бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (2,4 г, 5,622 ммоль), 1-бромо-8-метилнафтален (3,729 г, 16,87 ммоль) та карбонат цезію (5,495 г, 16,87 ммоль) в атмосфері аргону. Реакційну суміш закривали в атмосфері аргону та перемішували при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та тверді речовини відфільтровували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та очищали нормально-фазовою хроматографією (2Х) на комбіфлеш, використовуючи 0-7595 суміш ізомерів гексану/уБіОАс як оелюент з отриманням бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (2,532 г, 4,465 ммоль, 79,42 оо вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/з 567,2 (МАНІ.
Стадія с: 2-((5)-4-(2-((5)-1-Бензилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(8-метилнафтален- 1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрил: У пробірці для проведення реакцій під впливом мікрохвильового випромінювання розчин бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,441 ммоль) в діоксані (2204 мкл, 0,441 ммоль) продували аргоном протягом 5 хв. Послідовно додавали (5)-(-)-1-бензил- 2-піролідинметанол (169 мг, 0,882 ммоль), С52С0бОз (431 мг, 1,32 ммоль), метансульфонат(2- дициклогексилфосфіно-2",6'-дізопропокси-1,1-біфеніл)(2і-метиламіно-1,1"-біфеніл-2-іл)паладій(І!) (37,5 мг, 0,0441 ммоль) в атмосфері аргону та реакційну суміш продували Аг протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали та нагрівали при 100 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали етилацетат. Тверді речовини видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували, та очищали за допомогою флеш-хроматографії , елююючи 0-32095 ДХМ/Меон ж 2965
МНАОН. Все фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували та концентрували з отриманням 2-((5)-4-(2- ((5)-1-бензилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (120 мг, 0,204 ммоль, 77,2 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 722,4 (МААНІ".
Стадія р: 2-((5)-4-(2-((5)-1-Бензилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(8-метилнафтален- 1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: Розчин бензил (5)-4-(2-((5)-1- бензилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4а|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (200 мг, 0,277 ммоль) в ЕН (2770 мкл, 0,277 ммоль) та ТГФ (2770 мкл, 0,277 ммоль) продували М» протягом 5 хв. До цього розчину додавали паладій (73,7 мг, 0,0693 ммоль) (тип Оедизза, 1095 мас., 5095 НгО), та одразу закривали та продували М» протягом додаткових 5 хв. Потім розчин перемішували в атмосфері Нео протягом 1 год. Суміш розбавляли Мен та фільтрували через шар целіту. Фільтрат потім концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного 2-((5)-4-(2-((5)-1- бензилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (160 мг, 0,272 ммоль, 98,3 9о вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 588,4 МАНІ".
Стадія Е: 2-((5)-4-(2-((5)-1-Бензилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(8-метилнафтален- 1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: До 25 мл круглодонної колби, що містить дихлорометан (2722 мкл, 0,272 ммоль) при 0 "С додавали 2-((5)-4-(2-((5)- 1-бензилпіролідин-2-іл)уметокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (160 мг, 0,272 ммоль) та основу Хуніга (95,1 мкл, 0,544 ммоль). Реакційну суміш інтенсивно перемішували, додаючи 2-флуороакрилову кислоту (98,1 мг, 1,09 ммоль) однією порцією. Потім, циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (243 мкл, 0,408 ммоль) повільно додавали до суміші при перемішуванні. Реакційну суміш перемішували протягом 2 год при 0 "с. В реакційну суміш додавали лужний розчин та водний шар екстрагували ДХМ (3Х). Об'єднаний органічний шар концентрували при зниженому тиску та залишок ресуспендували в суміші 60:40 суміш МеСМ:НегО та очищали (преп-ВЕРХ), елююючи сумішшю 5-9595 МесСм/0,195 ТФК у воді/0,195 ТФК з отриманням продукту. Очищенні фракції об'єднували та розбавляли ЕОАс, та 1 н Маон та шари розділяли.
Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Мд5ЗОх та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-((5)-4-(2-((5)-1-бензилпіролідин-2-ілуметокси)-7-(8- метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2- іл)яацетонітрила (8 мг, 0,0121 ммоль, 4,45 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 660,4 (МАНІ.
Приклад 597 (в)
Е
"а, М ме ій З
М
Фо
М Ж г,
М - но,
И
2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-(2-флуороетил)піролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил 5 Ді о. -.д з ДІ ох, ме ХК мет Х Ве Ж ши «то Фа К он ох АХ дО 0, у --я Ь, и -5-т СС чих ч рай | Ж М. | Ж М | Ж 7 фі й йетрух СС зо 8 ки ки й М Я М ока чи;
М М ем ман, ДдМФА, К.Т. У й СО. дос с
М М. твво/ 77 що не др - що хо: ооо осо фі с, коди и СС М | тр) с М я; тв5о їй с у 8 ВІ
Стадія А: Бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідропіридої3З,4-4д|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин- 1-карбоксилат: трет-бутил (5)-4-(4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8- дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат (2 г, 3,795 ммоль) розчиняли в ДХМ (37,95 мл, 3,795 ммоль) та додавали розчин хлоридної кислоти (4,0 М в 1,4-діоксані) (4,744 мл, 18,97 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш промивали 1М Маон та водний шар екстрагували ДХМ (2Х). Органічну фазу об'єднували, сушили над Маг5О» та концентрували з отриманням бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин- 1-карбоксилата (1,619 г, 3,792 ммоль, 99,93 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС ті/з 427,2 МАНІ".
Стадія В: Бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат: Трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,946 г, 0,7585 ммоль) та 9,9-диметил-4,5-біс(ідифенілфосфіно)ксантен (0,8778 г, 1,517 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксан (37,92 мл, 3,792 ммоль), продували аргоном протягом 5 хв та перемішували при 100 "С в атмосфері аргону протягом 15 хв, та реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. До суміші додавали бензил (5)-4-(2-хлоро-5,6,7 ,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (1,619 г, 3,792 ммоль), 1-бромо-8-метилнафтален (2,515 г, 11,38 ммоль), та карбонат цезію (3,707 г, 11,38 ммоль) в атмосфері аргону. Реакційну суміш закривали в атмосфері аргону та перемішували при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та тверді речовини відфільтровували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску та очищали нормально-фазовою хроматографією (2Х), використовуючи 0-275906 суміш ізомерів гексану/в(ОАс як елюент з отриманням бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (958 мг, 1,689 ммоль, 44,54 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/2 567,2
ІМ-АНГ.
Стадія С: трет-бутил (5)-2-((4-((5)-3-(ціаанометил)піперазин-1-іл)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-2-іл)уокси)уметил)піролідин-1-карбоксилат: У пробірці для проведення реакцій під впливом мікрохвильового випромінювання, через розчин бензил (5)-4-(2-хлоро-7-(8- метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (250 мг, 0,441 ммоль) в діоксані (2204 мкл, 0,441 ммоль) барботували аргон протягом 5 хв. Послідовно додавали (5)-(-)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-2-піролідинметанол (222 мг, 1,10 ммоль), С52СОз (431 мг, 1,32 ммоль) та метансульфонат(2-дициклогексилфосфіно-2",б'-дізопропокси-1,1-біфеніл)(2'-метиламіно-1,1"- біфеніл-2-іл)паладій(Ії) (37,5 мг, 0,0441 ммоль) в атмосфері аргону та реакційну суміш продували Аг протягом додаткових 5 хв. Реакційну суміш закривали та нагрівали при 100 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали етилацетат. Тверді речовини видаляли фільтруванням, фільтрат концентрували та очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи 0-2095 ДХМ/МеонН «з 295 МНАОН. Все фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували та концентрували з отриманням бензил (5)-4-(2-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл)уметокси)-7-(8-метилнафтален-1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилата (306 мг, 0,418 ммоль, 94,8 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 598,3 (МАНІ Кк.
Стадія 0: Бензил (5)-4-(2-((5)-1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл)уметокси)-7-(8-метилнафтален- 1- іл)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилат: трет-бутил (5)-2- ((4-(5)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-7-(в8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-2- іл)окси)метил)піролідин-1-карбоксилат (93 мг, 0,1556 ммоль) розчиняли в дихлорометані (1556 мкл, 0,1556 ммоль) та додавали основу Хуніга (135,9 мкл, 0,7779 ммоль) та бензилкарбонохлоридат (33,31 мкл, 0,2334 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш розподіляли між ДХМ та води, та шари розділяли. Водний шар екстрагували ДХМ (2Х). Об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О»4,концентрували при зниженому тиску та залишок очищали за допомогою хроматографії використовуючи 0-315906 ДХМ/Меон ж 295 МНАОН як елюент. Все фракції, що містять продукт, об'єднували та концентрували з отриманням бензил (5)-4-(2-((5)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл)уметокси)-7-(8-метилнафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (367 мг, 0,5014 ммоль, 322,3 9о вихід). ЕСІ-ХІАТ
МС т/ 732,4 МАНІ".
Стадія ЕЕ: Бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-піролідин-2-ілуметокси)- 5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: Бензил (5)-4-(2-((5)-1-(трет- бутоксикарбоніл)піролідин-2-іл)уметокси)-7-(8-метилнафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (367 мг, 0,501 ммоль) розчиняли в ДХМ (5014 мкл, 0,501 ммоль) та додавали ТФК (193 мкл, 2,51 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакції не спостерігалось. Суміш концентрували при зниженому тиску та ресуспендували в ДХМ. До цієї суміші додавали НСІ (4М в діоксані, 500 мкл) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску та залишок розподіляли між 1М Маон та ДХМ. Об'єднаний органічний шар концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2- ((5)-піролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-і-карбоксилата /- (192 мг, 0,304 ммоль, 60,6 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 632,3 (МАНІ.
Стадія Р: Бензил (5)-4-(2-((5)-1-(2-(трет-бутилдиметилсіліл)окси)етил)піролідин-2-іл)метокси)-7-(8- метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат:
При перемішуванні до розчину бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-піролідин-2- ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (150 мг, 0,23742 ммоль) в 2,5 мл ДМФА додавали гідрид натрію (60 9о дисперсія у мінеральному маслі (8,5465 мг, 0,35614 ммоль)).
Після 15 хв, додавали (2-бромоетокси)(трет-бутил)диметилсилан (142,00 мг, 0,59356 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до 75 "С протягом 3,5 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між водою, та ЕТОАс, та шари розділяли. Водний шар екстрагували ЕЮАсС та об'єднаний органічний шар промивали додатковою кількістю води, та насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили над Ма»5О»х та концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного бензил (5)-4-(2- ((5)-1-(2-(трет-бутилдиметилсіліл)окси)етил)піролідин-2-ілуметокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3З,4-4|Іпіримідин-4-іл)-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилата (187 мг, 0,237 ммоль, 99,7 до вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/ 790,4 (МАНІ.
Стадія о: 2-((5)-4-(2-((5)-1-(2-(трет-бутилдиметилсіліл)окси)етил)піролідин-2-іл)уметокси)-7-(8- метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: Розчин бензил (5)-4-(2-((5)-1-(2-(трет-бутилдиметилсіліл)окси)етил)піролідин-2-іл)метокси)-7-(8-метилнафтален- 1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3З,4-4|піримідин-4-іл)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (187 мг, 0,237 ммоль) в ЕН (2367 мкл, 0,237 ммоль) та ТГФ (2367 мкл, 0,237 ммоль) продували М2 протягом 5 хв. До цього розчину додавали паладій (63,0 мг, 0,0592 ммоль) (тип Оедизза, 10950 мас., 5095 НгО) та одразу закривали, та продували Ма протягом додаткових 5 хв. Потім розчин перемішували в атмосфері Нео протягом ночі. Суміш розбавляли Меон та фільтрували через шар целіту. Фільтрат потім концентрували при зниженому тиску З отриманням неочищеного 2-((5)-4-(2-((5)-1-(2-(трет- бутилдиметилсіліл)окси)етил)піролідин-2-іл)уметокси)-7-(8-метилнафтален- 1-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридо/3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іллацетонітрила (134 мг, 0,204 ммоль, 86,3 905 вихід).
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 656,4 (МАНІ.
Стадія нН. 2-((5)-4-(2-((5)-1-(2-(трет-бутилдиметилсіліл)окси)етил)піролідин-2-іл)уметокси)-7-(8- метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2- іллацетонітрил: при 0"С, в 25 мл круглодонну колбу, що містить М,М-диметилформамід (2043 мкл, 0,204 ммоль), додавали 2-((5)-4-(2-((5)-1-(2-((трет-бутилдиметилсіліл)окси)етил)піролідин-2-ілуметокси)-7-(8- метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-ілляацетонітрил (134 мг, 0,204 ммоль) та основу Хуніга (71,4 мкл, 0,409 ммоль). Реакційну суміш інтенсивно перемішували, додаючи 2-флуороакрилову кислоту (22,1 мг, 0,245 ммоль) в одну порцію. Потім, до суміші при перемішуванні повільно додавали циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (182 мкл, 0,306 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 71 год при 0 "С. В реакційну суміш додавали водний
Маон та водний шар екстрагували Е(Ас (ЗХ). Об'єднаний органічний шар концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного 2-((5)-4-(2-((5)-1-(2-(трет-бутилдиметилсіліл)окси)етил)піролідин-2- іл)уметокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2- флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)лацетонітрила (120 мг, 0,165 ммоль, 80,7 95 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 728,4
ІМ-АНГ.
Стадія І: 2-(5)-1-(2-Флуороакрилоїл)-4-(2-((5)-1-(2-гідроксиетил)піролідин-2-іл)метокси)-7-(8- метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: 2-((5)-4-(2- ((5)-1-(2-(трет-бутилдиметилсіліл)окси)етил)піролідин-2-ілуметокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8- 60 тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-ілляацетонітрил (50 мг, 0,069 ммоль) розчиняли в дихлорометані (687 мкл, 0,069 ммоль) та додавали хлоридну кислоту (52 мкл, 0,21 ммоль) (4М в діоксані). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Реакційну суміш потім концентрували при зниженому тиску та ресуспендували в суміші 60:40 Месм:нНего та очищали (преп-ВЕРХ), елююючи сумішшю 5-9595 МесСмМ/0,195 ТФК у воді/0,195 ТФК. Фракції, що містять 65 продукт, об'єднували та розподіляли між 1М МаонН та ДХМ, та шари розділяли та водний шар екстрагували додатковою кількістю ДХМ. Об'єднаний органічний шар сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням /-2-((5)-1-(2-флуороакрилоїл)-4-(2-((5)-1-(2-
гідроксиетил)піролідин-2-ілуметокси)-7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (2,7 мг, 0,0044 ммоль, 6,4 90 вихід). ЕСІ-ХІАТ МС т/: 614,3 (МАНІ.
Приклад 598 (в)
Е
1, М
Ме Г З
М
Фо
М Ж т,
І щ но,
СІ рий
Ф і 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-(2-флуороетил)піролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (в) (в)
ХХ АХ г, М 1, М мет. Мет о мо:
М - 6 - - т» М сС52003
М Ж 7, М Ж щЯ ее; вОшО; сі
Е
Стадія А: 2-((5)-4-(7-(8-хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-(2-флуороетил)піролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил: 2-((5)-4-(7-(8- хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-піролідин-2-ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2- флуороакрилоїл)піперазин-2-іллуацетонітрил (30 мг, 0,0508 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (508 мкл, 0,0508 ммоль) та однією порцією додавали карбонат цезію (19,9 мг, 0,0610 ммоль). Потім до цієї суміші додавали 1-флуоро-2-йодоетан (3,72 мкл, 0,0458 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, тверді речовини відфільтровували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок повторно суспендували сумішшю 60:40 Месм:вода та очищали (преп-»ВЕРХ), елююючи сумішшю 5-9595 МесСм/0,195 ТФК у воді/0,1950 ТФК. Фракції, що містять бажаний продукт, об'єднували та розподіляли між ЕТОАс та 1мМ мМаон, та шари розділяли. Водний шар екстрагували додатковою кількістю ЕЮАс (2Х). Об'єднаний органічний шар сушили над Ма»25О:х та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-((5)-4-(7-(8- хлоронафтален-1-іл)-2-((5)-1-(2-флуороетил)піролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 8-тетрагідропіридої3,4- а|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (4,8 мг, 0,00755 ммоль, 14,8 95 вихід).
ЕСІ«-ХІАТ МС т/ 636,3 (МАНІ.
Приклад 599
Е
(в) (в) т,, М
Мет І З
М
Фо
М Ж ",,
Щі І Щ но,
М
Ф й 2-(5)-1-(2-Флуороакрилоїл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метил)/тіо)- 5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил он ОоМ5 --
М М
"Вос "Вос
Стадія А: До трет-бутил (5)-2-((метилсульфоніл)окси)метил)піролідин-1-карбоксилат: До розчину трет- бутил (5)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-карбоксилату (3,0 г, 14,91 ммоль) в ДХМ (74,53 мл, 14,91 ммоль), охолодженому до 0 "С, додавали М-етил-Мм-ізопропілпропан-2-амін (4,01 мл, 22,36 ммоль), потім додавали метансульфонілхлорид (1,38 мл, 17,89 ммоль) протягом 1 хв та реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1 год. Потім реакційну суміш промивали сумішшю 1:1 вода/насичений водний розчин хлориду натрію (10 мл) та шари розділяли. Об'єднаний органічний шар потім сушили над Мд5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Потім речовину очищали за допомогою хроматографії, використовуючи 0-1095 МеонН в ДХМ як о елюент з отриманням трет-бутил /(5)-2- ((метилсульфоніл)окси)метил)піролідин-1-карбоксилата (3,786 г, 13,55 ммоль, 90,9 95 вихід). (в)
ОМ Ж
М М
-
Вос "7Вос
Стадія В: трет-бутил (5)-2-((З-метокси-З-оксопропіл)тіо)уметил)піролідин-1-карбоксилат: трет-бутил (5)-2-((метилсульфоніл)окси)метил)піролідин-1-карбоксилат (2,00 г, 7,16 ммоль) та С52СОз (4,665 г, 14,32 ммоль) поміщали в діоксан (10 мл) та перемішували протягом З год при кімнатній температурі. Додавали
Маон (0,5 М) та суміш екстрагували ДХМ. Об'єднаний органічний шар концентрували та залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-1290 МеонН в ДХМ з 0,2595 МНАОН) з отриманням трет-бутил (5)-2-((З-метокси-3-оксопропіл)тіо)метил)піролідин-1-карбоксилата (2,172 г, 7,16 ммоль, 99 95 вихід). о (6) ща ща
М М
"7 Вос то
Зо
Стадія С: метил (5)-3-((1-метилпіролідин-2-ілуметил)тіо)пропаноат: У віалу додавали трет-бутил (5)-2- ((З-метокси-3З-оксопропіл)тіо)уметил)піролідин-1-карбоксилат (2,172 г, 7,16 ммоль) в мурашиній кислоті (6,751 мл, 179,0 ммоль), потім додавали формальдегід (10,76 мл, 143,2 ммоль) (3795 водний розчин).
Суміш потім нагрівали до 65 "С та перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджували та повільно додавали насичений розчин гідрокарбонату натрію, та суміш екстрагували 1095 МеоОНнН в ДХМ (3х20 мл). Екстракти об'єднували, сушили над Мд5Ох4 та концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (5-20956 МеонН в ДХМ з 0,2595 МНАОН) з отриманням метил (5)-3-((1- метилпіролідин-2-іл)метил)тіо)упропаноата (186 мг, 0,86 ммоль, 12 95 вихід).
У ай :, М и, М рання
Ме г З Мо С З
М - - - - М
Фо Фо
М ра "п
М Ж ХО ра воє м с! Вос М 8 що,
М
4
Стадія р: трет-бутил 4-(5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-((((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метил)тіо)-5,8-дигідропіридої3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилат: метил (5)-3-((1- метилпіролідин-2-іл)уметил)тіо)упропаноат (136 мг, 0,854 ммоль) поміщали в діоксані (5 мл). Додавали
КОЇВи (1708 мкл, 1,71 ммоль) та суміш перемішували протягом 30 хв. Додавали трет-бутил (5)-4-(4- ((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-хлоро-5,8-дигідропіридої3,4-а|піримідин-7(6Н)- карбоксилат (300 мг, 0,569 ммоль) та суміш нагрівали до 80 "С протягом 24 год. Суміш охолоджували, розбавляли водою та екстрагували ДХМ (3х15 мл). Екстракти об'єднували та концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-1595 МеОнН в ДХМ з 0,2595 МНАОН) з отриманням трет-бутил 4-(5)-4-((бензилокси)карбоніл)-3-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметил)тіо)-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-7(6Н)-карбоксилата (72 мг, 0,116 ммоль, 20,3 95 вихід).
Ти Ср: 1з,, М 1, М
Ме ій З Ме Ї З ---з2»
М М
Фо Фо
М Ж т, НМ Ж 1,
НІНО, ШО,
М М уд а
Стадія Е: Бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метил)тіо)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-((5)-4-((бензилокси)карбоніл)-
З-(ціанометил)піперазин-1-іл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметил)/)тіо)-5,8-дигідропіридоїЇ3,4-4|піримідин- 7(6Н)-карбоксилат (72 мг, 0,12 ммоль) поміщали в ДХМ (5 мл) та охолоджували до 0 "С. Додавали НСІ (145 мкл, 0,58 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували та поміщали в ДХМ. Додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію та суміш екстрагували ДХМ (Зх 20 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над
М950и4 та концентрували з отриманням обензил (5)-2-(ціанометил)-4-(2-(((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметил)тіо)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-а|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (61 мг, 0,12 ммоль). (в) ДІ охоло т 1, М с й 1, М
Ме 1, ---ї 173 М
М
Що
М; М Ж "
Ж М 87 ще ни р ',,,
М 877 М у
М
Ж
5
Стадія Е. Бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметил)тіо)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)/піперазин-1-карбоксилат: До розчину бензил (5)- 2-(ціанометил)-4-(2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метил)тіо)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-1-карбоксилата (61 мг, 0,12 ммоль) в толуолі (2 мл) додавали 1-бромо-8-метилнафтален (78 мг, 0,35 ммоль) та реакційну суміш дегазували аргоном протягом 15 хв, потім додавали С52СОз (190 мг, 0,58 ммоль), Раз(аба)з (21 мг, 0,023 ммоль) та Хапірпоз (27 мг, 0,047 ммоль), та реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 16 год. Тверді речовини відфільтровували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок потім очищали за допомогою хроматографії, використовуючи 1-2129Меон/лдхм з 295
МНАОН як добавку з отриманням бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метил)тіо)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (54 мг, 0,082 ммоль, 70 95 вихід). щ ше
З !
Ме І З Мо (С З
М --- й
М Ж т,
М я 1, ра фе; во ШО,
М і й й
Стадія о: 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метил)тіо)-5,6,7,8- тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)лацетонітрил: Бензил (5)-2-(ціанометил)-4-(7-(8- метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метил)тіо)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4- іл)/піперазин-1-карбоксилат (54 мг, 0,082 ммоль) поміщали в ДХМ (10 мл) та реакційну суміш охолподжували до 0 "С. Додавали АСОН (14,01 мкл, 0,244 ммоль) та ТМ5-Ї (69,67 мкл, 0,490 ммоль) та реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури, та перемішували протягом 1 год. Додавали насичений водний розчин гідрокарбонат натрію та суміш екстрагували ДХМ. Екстракти концентрували та залишок очищали за допомогою обернено-фазової хроматографії (5-9595 МесмМм у воді з 0,195 ТФК). Потім виділений продукт вивільняли, додаючи ДХМ і додаючи насичений розчин гідрокарбонат натрію.
Органічний шар відділялли, сушили над Мо95О4 та концентрували з отриманням 2-((5)-4-(7-(8- метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метил)тіо)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (8 мг, 0,15 ммоль, 1995).
Стадія нН. 2-((5)-1-(2-Флуороакрилоїл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметил)тіо)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4-іл)/піперазин-2-іл)ацетонітрил: До розчину при 0 90
М,М-диметилформаміда (152 мкл, 0,015 ммоль) додавали 2-((5)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метил)тіо)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)ацетонітрил (8,0 мг, 0,015 ммоль) та триетиламін (7,37 мкл, 0,053 ммоль). Реакційну суміш інтенсивно перемішували, додаючи 2-флуороакрилову кислоту (4,10 мг, 0,046 ммоль) в одну порцію. Потім, до суміші при перемішуванні повільно додавали циклічний ангідрид 1-пропанфосфонової кислоти (13,5 мкл, 0,023 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хв. Додавали воду та суміш екстрагували ДХМ, та екстракти концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-1295 МеОН в ДХМ з 0,2595 МНАОН) з отриманням 2-((5)-1-(2-флуороакрилоїл)-4-(7-(8- метилнафтален-1-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метил)тіо)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-а|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)ацетонітрила (2,3 мг, 0,0038 ммоль, 25,3 95 вихід). ЕСЯХІАТ МС т/: 600,3 (МАНІ.
Приклад 600
Е ре
Ваши М
Мо (е З
М
Фо
М Ж а її Ех М 07 М, р М
СЕ, Ж
СІ
2-((5)-4-(7-(5-хлоро-4-(трифлуорометил)піридин-3-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил 2-((5)-4-(7-(5-хлоро-4-(трифлуорометил)піридин-3-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил, отримували подібно Примеру 359, замінюючи 3,5-дихлоро-4-"'трифлуорометил)піридин на 1-бромо-8-метилнафтален на стадії А. ЕСЯХІАТ МС т/: 623,2 (МАНІ.
Приклад 601
Е
(Є) ра М
Ме (з З
М
М
М | Ж рай 9
ЩФ | Ї г
М Е і й 2-М25)-4-(2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-БН- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-КЕ)-4-флуоробут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил
Ср: ї" я ме та "я 8) М (2) ня М
Ї ра Е Фо РОС, Н, (15 фунт/кв. дюйм)
М - - -яя (8)
М | Ж йо трет-ВиОМа, толуен " то ТБ СТ тод
М З 0 оС, 0.5 год 7896
Щі ІІ БООе М Е о а 8 ще
Е
; й ще
Н т, М рани М мет (2 ) ще Ме (2 у м он і
ТЗР, ТЕА ет | м (5)
М р то БА.-то 9с, 1 год ЩІ М р 7 г
Е М Е о Кк / с
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-І2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 7-(8- метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1- нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (500 мг, 841 мкмоль, 1 екв.) та (25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2- іл|метанола (191 мг, 1,26 ммоль, 1,5 екв.) в толуолі (10 мл) додавали трет-ВиОМа (162 мг, 1,68 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою
(10 мл) та екстрагували ЕАс (2 х 40 мл). Органічні шари сушили над Маг5О»4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195
МК)/ацетонітрил). Бажані фракції збирали та нейтралізували МансСоО»з, концентрували при зниженому тиску для видалення МесСМ та екстрагували ЕОАс (2 х 100 мл). Органічні шари сушили над Ма25О»4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-((25)-4,4-дифлуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-. 7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (300 мг, 418 мкмоль, 5095 вихід, 9595 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ,
М--11: 682.
Стадія В: 2-(25)-4-2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-ілІіацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)- 4-(2-І(25)-4,4-дифлуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (260 мг, 381 мкмоль, 1 екв.) в МеОнН (4 мл) додавали Ра/сС (120 мг, 1095 чистота), МНз/Меон (3 мл, 2095 чистота) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не» (15 фунт/кв. дюйм) при 15 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-К25)-4-(2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (180 мг, 296 мкмоль, 7895 вихід, 9090 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС Г(ЕСІ, М'-1|: 548.
Стадія С: 2-К(25)-4-(2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл| метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-Е)-4-флуоробут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метил- піролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліІіацетонітрила (150 мг, 274 мкмоль, 1 екв.), ТЕА (222 мг, 2,19 ммоль, 305 мкл, 8 екв.) та (Е)-4-флуоробут-2-енової кислоти (57,0 мг, 548 мкмоль, 2 екв.) в ЕА (3 мл) додавали ТЗР (523 мг, 822 мкмоль, 489 мкл, 5095 чистота в ЕА, З екв.) при -70 "С. Суміш перемішували при -10 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в 1 М НС (2,2 мл) при -70 С, перемішували до тих пір, поки не залишилось льоду. Шари розділяли. Органічний шар підлуговували насиченим водним розчином МанНСОз до рН - 8 та екстрагували етилацетатом (15 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (АІг6Оз, ЕІОАсС/Меон від 1/0 до 20/1) з наступним додаванням преп-
ВЕРХ (колонка: улаїег5 хбгідде 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ; Воо: 5595-8590, 10 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням 2-((25)-4-І(2-І(25)-4,4-дифлуоро-1- метилпіролідин-2-іл| метокси)-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-Е)-4- флуоробут-2-еноіл|Іпіперазин-2-іліацетонітрила (50,6 мг, 78 мкмоль, 2995 вихід, 9890 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 634.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,70 (уш. д., У -:8,0 Гц, 1Н), 7,66 (т, У -:8,0 Гц, 1Н), 7,45 - 7,38 (м, 1Н), 7,38 - 7,32 (м, 1Н), 7,27 - 7,18 (м, 2Н), 7,09 - 6,93 (м, 1Н), 6,60 (уш. д., 9) - 14,8 Гц, 1Н), 5,32 - 4,93 (м,
ЗН), 4,64 (уш. с., 1Н), 4,45 (тд, У - 5,2, 11,2 Гц, 1Н), 4,32 - 3,63 (м, 6Н), 3,58 - 3,36 (м, ЗН), 3,25 - 2,96 (м, 5Н), 2,93 (с, ЗН), 2,88 - 2,77 (м, 1Н), 2,75 - 2,50 (м, ЗН), 2,46 (д, У - 4,4 Гц, ЗН), 2,34 - 2,15 (м, 1Н).
Приклад 602 (в) 5, рату
Мо (е З
М
М
ОЖА се
ФІ М о о,
М
ЩІ Й
2-К25)-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил
Її" Вг ра ' ч, М Ме м «те ФІ (3
М
М Щі Р/С, Н. (15 фунт/кв. дюйм) 7хм МШ- 6 «ИМОЬОЛПТТТНУУ | Щі (8) пл нм | ре ру РО (дбадз, С5СО», щу " - У зо ото
М о г Кирров, толуен М
М ом ФІ ра в
А
Е
,, М ра М ме І З со Мо ( З
Е
М он М
М Ж я ТЗР, ЕМ, ЕА, М Ж ри зшше оОІщя;
М вихід на двох стадіях М ра 1196 ра
Фі шо
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-(І(25) -1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. Суміш бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-
І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси1|-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (300 мг, 593 мкмоль, 1,0 екв.), 1-бромонафталена (184 мг, 890 мкмоль, 124 мкл, 1,5 екв.),
Раз(ава)з (54,3 мг, 59,3 мкмоль, 0,1 екв.), С52СОз (483 мг, 1,48 ммоль, 2,5 екв.) та КиРпо5 (55,4 мг, 119 мкмоль, 0,2 екв.) в толуолі (10 мл) дегазували та продували М» З рази, а потім суміш перемішували при 90 "б протягом З год в атмосфері М». Після завершення реакції суміш розбавляли водою (10 мл) та екстрагували етилацетатом (1 х 50 мл), та органічний шар відділяли, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової
ВЕРХ (умови 0,195 МК). Залишок підлуговували насиченим водним розчином Мансоз до рнН - 8, а потім екстрагували етилацетатом (2 х 25 мл). Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-І(2-І(25) -1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (200 мг, 317 мкмоль, 5395 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 632.
Стадія В:ОО02-(25)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|двцетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (100 мг, 158 мкмоль, 1,0 екв.) в Меон (10 мл) додавали Ра/С (20 мг, 1095 чистота) та
МНзеМеон (8 мл, 2095 чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску. 2-((25)-4-(2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил (70 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтого масла та використовували на наступних стадіях без подальшого очищення.
РХМС (ЕСІ, Ма11: 498.
Стадія С: 2-(25)-1-(2-флуоропроп-2-еноїіл)-4-І(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-М(25)-4-І2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (60 мг, 121 мкмоль, 1,0 екв.), 2-флуоропроп-2-енової кислоти (21,7 мг, 241 мкмоль, 2,0 екв.) та ЕВБМ (97,6 мг, 965 мкмоль, 134 мкл, 8,0 екв.) в етилацетаті (б мл) додавали ТЗР (230 мг, 362 мкмоль, 215 мкл, 5095 чистота, 3,0 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 - 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (б мл). Органічний шар відділяли, промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/метанол - від 20/1 до 5/1). Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: маїег5 хргідйде 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМІ; Воо: 6095 - 7895, 10 хв). Залишок концентрували при зниженому тиску для видалення АСМ, а потім ліофілізували. 2-(25)-1-(2-флуоропроп- 2-еноіл)-4-І(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іліацетонітрил (7,23 мг, 12,7 мкмоль, 1195 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма1|: 571. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 8,27 - 8,16 (м, 1Н), 7,91 - 7,81 (м, 1Н), 7,61 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 7,55 - 7,47 (м, 2Н), 7,43(т,9 7,6 Гц, 1Н), 7,15(д, у - 7,2 ГЦ, 1Н), 5,56 - 5,33 (м, 1Н), 5,26 (дд, У - 3,2, 16,8 Гу, 1Н), 4,85 (уш. с., 1Н), 4,41 (дд, У 2 5,2, 10,8 Гц, 1Н), 4,34 - 4,24 (м, 2Н), 4,22 - 3,96 (м, 4Н), 3,75 - 3,21 (м, 4Н), 3,12 (уш. т, У - 6,8 Гц, 2Н), 3,04 - 2,92 (м, 2Н), 2,87 (м, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 2,38 - 2,23 (м, 1Н), 2,15 - 1,99 (м, 1Н), 1,94 - 1,73 (м, ЗН).
Приклад 603 (в)
Е ар шктТт От "
М
М
М | Ж 2-К25)-4--2-(циклопентилметокси)-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1- (2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іліІацетонітрил (63«74 сь: (63«74 , арз й ; арз і що 1 є жк (8) 4 шт 2)
М М Р/С, Н, (15 фунт/кв. дюйм) М ом трет-ВЧОМа, топуен Же мнумеон, меон СС -409С, 0.5 го, 2590, 1 го
Со, я со б осоо
То о (в) к о Е ар5 М пр» М
ТЗР, ЕБМ, ЕА м 0-25 9С, 1 год вихід на двох стадіях 1795 М Ж
Ото й
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-(циклопентилметокси)-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину циклопентилметанола (50,5 мг, 504 мкмоль, 54,6 мкл, 3,0 екв.) та бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (100 мг, 168 мкмоль, 1,0 екв.) в толуолі (5 мл) додавали трет-ВиОМа (48,5 мг, 504 мкмоль, 3,0 екв.) при -10 "С. Суміш перемішували при -10 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в воду (5 мл) при -10 "С, а потім екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20 мл), сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, петролейний ефір/етилацетат - 50/1 до 3/1). Сполуку бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-(циклопентилметокси)-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5ІН- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (58 мг, 91,6 мкмоль, 5495 вихід, 99,6905 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М'-1): 631.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,72 - 7,61 (м, 2Н), 7,46 - 7,30 (м, 7Н), 7,26 - 7,16 (м, 2Н), 5,27 - 5,15 (м, 2Н), 4,69 (уш. с., 1Н), 4,32 - 3,72 (м, 7Н), 3,59 - 3,30 (м, 2Н), 3,24 - 2,87 (м, 7Н), 2,87 - 2,30 (м, 4Н), 1,90 - 1,76 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,57 - 1,51 (м, 1Н), 1,42 - 1,21 (м, ЗН).
Стадія В: 2-К25)-4-(2- (циклопентилметокси)-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціаанометил)-4-(2- (циклопентилметокси) -7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (58 мг, 92,0 мкмоль, 1,0 екв.) в МеонН (3 мл) додавали Ра/С (20 мг, 1095 чистота) та
МНзеМеон (2 мл, 2095 чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску. 2-((25)-4-(2- (циклопентилметокси)-7-(8-метил-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил (34 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтого масла та використовували на наступних стадіях без подальшого очищення.
РХМС (ЕСІ, Ма11; 497.
Стадія с. 2-К25)-4-(2-(циклопентилметокси)-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-М(25)-4-(2- (циклопентилметокси)-7-(8-метил -1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (30 мг, 60,4 мкмоль, 1,0 екв.), 2-рлуоропроп-2-енової кислоти (16,3 мг, 181 мкмоль, 3,0 екв.) та ЕМ (55,0 мг, 544 мкмоль, 75,7 мкл, 9,0 екв.) в ЕА (2,0 мл) додавали ТЗР (154 мг, 242 мкмоль, 144 мкл, 50905 чистота, 4,0 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції суміш розбавляли водою (б мл). Органічний шар відділяли, промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг», петролейний ефір/етилацетат - від 20/1 до 1/1). Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: маїег5 хргідде 150 7 25 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06б) - АСМ); Вос: 6595-9595, 10 хв). Залишок концентрували при зниженому тиску для видалення АСМ, а потім ліофілізували. 2-(25)-4-(2- (циклопентилметокси)-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп- 2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (8,85 мг, 15,3 мкмоль, дві стадії 17905 вихід, 98,295 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1): 569.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,70 (уш. д., У - 8,0 Гц, 1Н), 7,67 - 7,61 (м, 1Н), 7,46 - 7,36 (м, 1Н), 7,36 - 7,31 (м, 1Н), 7,27 - 7,17 (м, 2Н), 5,56 - 5,32 (м, 1Н), 5,25 (дд, У - 3,6, 16,98 Гц, 1Н), 4,89 (уш. с., 1Н), 4,33 - 3,98 (м, 5Н), 3,95 - 3,72 (м, 2Н), 3,60 - 3,39 (м, 2Н), 3,30 - 2,96 (м, АН), 2,92 (с, ЗН), 2,91 - 2,73 (м, 2Н), 2,69 - 2,54 (м, 1Н), 2,45 - 2,29 (м, 1Н), 1,93 - 1,74 (м, 2Н), 1,69 - 1,62 (м, 2Н), 1,60 - 1,53 (м, 2Н), 1,45 - 1,25 (м, 2Н).
Приклад 604 (в)
Е рани М
М
М-- М / | (5)
НМ М т ра ши;
М
Ж
2-(25)-4-(7-(5,6-диметил-1 Н-Індазол-4-іл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил р Що ве ві т ї т М чи ме ме (3 моб Тв Й с ун щу РО/С, Н» (15 фунт/кв. дюйм). С тав, тА зе -- их ОМ ах І баня
СХ дет о пе те Со. но ве р мейнк ї в р й
А ре
Го) Е
Й т, М р: мет (8)
Ме (2) тек, ДХМ
М
М ----7- за 2 год Де М
ЗБ «КАХ А о тн м Сара о м'о о, о, й
Ж
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І((25)-1-метил піролідин-2-іл|метокси|-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (1 г, 1,98 ммоль, 1 екв.), 4-бромо-5,6-диметил-1-тетрагідропіран- 2-іліндазола (795 мг, 2,57 ммоль, 1,3 екв.), КиРПпов5 (369 мг, 791 мкмоль, 0,4 екв.), С52С0Оз (1,61 г, 4,94 ммоль, 2,5 екв.) та Раз(абра)з (362 мг, 396 мкмоль, 0,2 екв.) в толуолі (20 мл) дегазували, а потім нагрівали до 90 "С протягом 8 год в атмосфері М2. Після завершення реакції, суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,195 МК)/ацетонітрил)|. Бажані фракції збирали та нейтралізували твердим Мансоз, концентрували при зниженому тиску для видалення МесМ та екстрагували ЕІОАс (2 х 40 мл). Органічні шари сушили над Ма»25О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- б,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (900 мг, 1,23 ммоль, 6295 вихід, 100905 чистота) у вигляді коричневої твердої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) б - 7,98 (с, 1Н), 7,43 - 7,33 (м, 5Н), 7,22 (с, 1Н), 5,66 (дд, у - 2,8, 9,6
Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,68 (уш. с., 1Н), 4,39 (дд, У 24,8, 10,0 Гц, 1Н), 4,25 (с, 2Н), 4,18 - 4,14 (м, 1Н), 4,04 (уш. д., У 12,0 Гц, 2Н), 3,95 - 3,84 (м, 1Н), 3,75 (дт, у - 2,8, 10,8 Гц, 1Н), 3,50 (уш. т, У - 5,2 Гц, 2Н), 3,30 (уш. с., 2Н), 3,13 - 2,98 (м, 2Н), 2,95 - 2,52 (м, 6Н), 2,47 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,30 - 2,23 (м, 1Н), 2,22 - 2,11 (м, 1Н), 2,07 (уш. д., 9) -3,2 Гц, 1Н), 1,89 - 1,63 (м, 8Н).
Стадія В:ІО0/2-(25)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил. До розчину бензил (25)- 2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1- тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (0,9 г, 1,23 ммоль, 1 екв.) в
Меон (20 мл) додавали МНзеМеон (20 мл, 2095 чистота), Ра/С (0,45 г, 1095 чистота) в атмосфері М».
Суспензію дегазували в вакуумі та продували Н» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Н»е (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Після закінчення каталізатор видаляли фільтруванням через шар целіту. Розчинник видаляли при зниженому тиску. 2-((25)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол- 4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|ацетонітрил (620 мг, 1,03 ммоль, 8495 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ,
М--11: 600.
Стадія С: 2-(25)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2-І(25)-1- метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил.
До розчину /2-(25)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл- індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (600 мг, 1,00 ммоль, 1 екв.) в ДМФА (8 мл) додавали 2-флуоропроп-2-енову кислоту (180 мг, 2,00 ммоль, 2 екв.) в ЕА (4 мл) та
ТЕА (304 мг, 3,00 ммоль, 414 мкл, З екв.) з наступним додаванням ТЗР (955 мг, 1,50 ммоль, 892 мкл, 5095 чистота в ЕІАс, 1,5 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували ЕІЮАс (3 х 20 мл). Органічні шари сушили над
Маг5О та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,195 МК)/ацетонітрил)|. Бажані фракції збирали та нейтралізували твердим Мансоз, концентрували при зниженому тиску для видалення Месм та екстрагували ЕЮАс (3 х 100 мл). Органічні шари сушили над Маг50Ох та концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-((25)-4-(7-(5,6-диметил-1- тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-
д|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрила (380 мг, 554 мкмоль, 55905 вихід, 98905 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма11: 672.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,98 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 5,66 (дд, у) - 2,4, 9,2 Гц, 1Н), 5,51 - 5,932 (м, 1Н), 5,25 (уш. дд, у - 3,6, 16,8 Гц, 1Н), 5,09 - 4,59 (м, 1Н), 4,44 - 4,33 (м, 1Н), 4,26 (уш. с., 2Н), 4,19 - 4,14 (м, 1Н), 4,05 (уш. д., У 2 14,4 Гу, 2Н), 4,00 - 3,91 (м, 1Н), 3,76 (дт, ) - 2,4, 11,2 Гц, 1), 3,59 - 3,39 (м, ЗН), 3,37 - 3,21 (м, 1Н), 3,14 - 3,02 (м, 2Н), 2,90 - 2,52 (м, 6Н), 2,48 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 2,33 (с, ЗН), 2,29 -2,23 (м, 1Н), 2,22 - 2,08 (м, 2Н), 1,90 - 1,69 (м, 8Н).
Стадія 0: 2-((25)-4-(7-(5,6-диметил-1Н- індазол-4-іл)-2-((25)-1-метил піролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-
М25)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран -р-іл-індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Ііацетонітрила (360 мг, 536 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (0,4 мл) додавали ТФК (1,22 г, 10,7 ммоль, 794 мкл, 20 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли ДХМ (10 мл) та нейтралізували насиченим водним розчином МанНсСоОз. Відокремлений водний шар екстрагували ДХМ (2 х 10 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ох та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії вода (0,190 МК)/ацетонітрилі. Бажані фракції збирали та нейтралізували твердим МансСоОз, концентрували при зниженому тиску для видалення МесмМ та екстрагували ЕІАс (2 х 15 мл). Органічні шари сушили над Маг5О»4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Хіітате С18 150725 мм"5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Во: 4090-7095, 10 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням 2-((25)-4-(7-(5,6-диметил-1 Н- індазол-4-іл)-2-І(25)-1-метил піролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-
Б5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрила (73,3 мг, 120 мкмоль, 2290 вихід, 96,695 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 588.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) б - 9,97 (уш. с., 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 5,55 - 5,31 (м, 1Н), 5,26 (дд, У - 3,6, 16,8 Гц, 1Н), 5,08 - 4,50 (м, 1Н), 4,39 (дд, У - 4,8, 10,8 Гу, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 4,20 - 3,68 (м, 4Н), 3,65 - 3,27 (м, 4Н), 3,10 (уш. т, у - 7,8 Гц, 2Н), 3,02 - 2,72 (м, 4Н), 2,71 - 2,60 (м, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,42 (с,
ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,31 - 2,24 (м, 1Н), 2,12 -2,01 (м, 1Н), 1,93 - 1,73 (м, ЗН).
Приклад 605 (в)
Е аре дщкТ М
М
Фо
М Ж
М о | ех
Ф М ря
Зо 2-МК25)-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-(2-піридилметокси)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил сь: сь: ; ар і н, ар5 і що М шошаонияо що
М Ї -Е М Р/С, Н, (15 фунт/кв. дюйм) М - 5т '-4 :.7 мен 0000 З в доеоввд СС звісмо СС
СО. зв М | р ху пе в фі " р ! й во 5 7 Ф шо С -
Е со ; ар5 м он т 2) --фя - - -х ---- -зззж6 ж М
ТЗР, ЕЬМ, БА Фо 0-25 9С, 1 год 1295 " М, | й с й М их
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-(2-піридилметокси)-6,8- дигідро-5ІН- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину 2-піридилметанола (55,1 мг, 504 мкмоль, 48,7 мкл, 3,0 екв.) та бензил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(8-меатил-1-нафтил)-2-метилсульфініл-б,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (100 мг, 168 мкмоль, 1,0 екв.) в толуолі (5,00 мл) додавали трет-ВиОМа (48,5 мг, 504 мкмоль, 3,0 екв.) при - 10 "С. Суміш перемішували при - 10 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції в суміш додавали воду (5,00 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10 мл), сушили над Маг2504, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», петролейний ефір/етилацетат - 50/1 до 1/1).
Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-(2-піридилметокси)-6,8- дигідро-5Н-піридої|3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (64,0 мг, 98,8 мкмоль, 5995 вихід, 98,895 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма-1): 641.
Стадія В: 2-((25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-(2-піридилметокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1- нафтил)-2-(2- піридилметокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (64,0 мг, 100 мкмоль, 1,0 екв.) в МеоН (3,00 мл) додавали Ра/С (20,0 мг, 1095 чистота) та МНземМеон (2,00 мл, 2095 чистота) в атмосфері Мг. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нга (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», дихлорометан/метанол ї- від 100/1 до 8/1). 2-(25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-(2-піридилметокси)-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (15,0 мг, 19,3 мкмоль, 1990 вихід, 64,9905 чистота) отримували у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М--1|: 506.
Стадія С: 2-(25)-1-(2-флуоропроп-2-еноїіл)-4-(7-(8-метил-1- нафтил)-2-(2-піридилметокси)-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-ілІацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2- (2- піридилметокси)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрила (10,0 мг, 19,8 мкмоль, 1,0 екв.), 2-флуоропроп-2-енової кислоти (5,34 мг, 59,3 мкмоль, 3,0 екв.) та ЕБМ (18,0 мг, 178 мкмоль, 24,8 мкл, 9,0 екв.) в ЕІОАс (2,00 мл) додавали ТЗР (50,3 мг, 79,1 мкмоль, 47,1 мкл, 5095 чистота в етилацетаті, 4,0 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (3,00 мл). Органічний шар відділяли, промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОго, етилацетат/метанол - від 50/1 до 10/11). Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Хіітафе С18 150 7" 25мм " 5 мкм; рухома фаза:
Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06) - АСМ)|; Вос: 5095 - 8095, 10 хв). Залишок концентрували при зниженому тиску для видалення АСМ, а потім ліофілізували. 2-((25)-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)-4-(7-(8- метил-1- нафтил)-2-(2-піридилметокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрил (1,41 мг, 2,44 мкмоль, 1295 вихід, 99,895 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма1|: 579.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 8,61 - 8,55 (м, 1Н), 7,74 - 7,62 (м, ЗН), 7,55 - 7,48 (м, 1Н), 7,45 - 7,32 (м, 2Н), 7,26 - 7,17 (м, ЗН), 5,52 - 5,48 (м, 2Н), 5,47 - 5,33 (м, 1Н), 5,25 (дд, У - 3,6, 17,2 ГЦ, 1Н), 4,79 (уш. с., 1Н), 4,38 - 3,73 (м, 6Н), 3,61 - 3,41 (м, 2Н), 3,26 - 3,12 (м, 2Н), 3,09 - 2,95 (м, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,85 - 2,56 (м, 2).
Приклад 606 (в)
Е ар кт от й
М
М-- М ні М | Ж (5) ат (
М (в) Е ар
М у 2-((5)-4-(7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-2-(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-Я|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил в те або т в те шу «т ев «тру»
М М М Що со рахава);, КчРпо5 Де сс ТАСРВА рн СС т хх воно йод ни " а ве год ти й ех ЕЗСе ЯН 8396 Ії
А в с с» ї" й ра р: са (2) РОС, Н, (15 фунт/кв. дюйм) г тек, дхм щу се мнумеон те СО ес, ОБ год дже СО
Машу м 252с, 0,5 год М 8) ть (8
Кі І А. ТВ 939 тне-- М. МЕ о в НМ М. М ра «я тет М Ж о (5 збе й абе й рт і евас ие чвася
Е
«У пе ї 5-7 он
М
ТЗР, ТЕА М Фо
МУ---Ш2Ш2Ш202057 /7 | (8)
ЕА, 09С, 0.5 год не М р ра (3 то ЕСЕ ди
М
Е Кл
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2- метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл -5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилата (5,0 г, 11,4 ммоль, 1,0 екв.), 4-бромо-5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазола (7,05 г, 22,8 ммоль, 2,0 екв.), Раз(аба)з (2,09 г, 2,28 ммоль, 0,2 екв.), КиРПозв (2,13 г, 4,56 ммоль, 0,4 екв.) та С52СОз (9,29 г, 28,5 ммоль, 2,5 екв.) в толуолі (100 мл) дегазували та продували М» З рази, а потім суміш перемішували при 90 "б протягом 8 год в атмосфері Мг. Реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО2, Петролейний ефір/Етилацетат
Е від 20/1 до 2/1) та додатково очищали за допомогою флеш-хроматографії з оберненою фазою |вода
(0,195 мурашина кислота)/ацетонітрил))|. Суміш доводили до рН - 7 насиченим водним розчином МансСоз та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над Маг50», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту. Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)- 2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (4,90 г, 7,20 ммоль, 6395 вихід, 9895 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М-н1|: 667.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б - 7,98 (с, 1Н), 7,50 - 7,31 (м, 5Н), 7,22 (с, 1Н), 5,66 (дд, 9-24, 9,6 Гц, 1Н), 5,27 - 5,13 (м, 2Н), 4,69 (уш. с., 1Н), 4,27 (с, 2Н), 4,13 - 3,97 (м, ЗН), 3,89 (д, У - 11,6 Гц, 1Н), 3,81 - 3,68 (м, 1Н), 3,51 (т, 9У-5,2 Гц, 2Н), 3,30 (уш. с., 2Н), 3,04 (т, У - 11,6 Гу, 1Н), 2,93 - 2,66 (м, 4Н), 2,62 - 2,48 (м,
АН), 2,43 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,23 - 2,12 (м, 1Н), 2,11 - 2,05 (м, 1Н), 1,85 - 1,67 (м, ЗН).
Стадія В: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 749 мкмоль, 1,0 екв.) в толуолі (10 мл) додавали т-СРВА (152 мг, 749 мкмоль, 8590 чистота, 1,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Суміш розбавляли водою (10 мл) та доводили до рН -- 7 насиченим водним розчином Мансоз. Потім суміш екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг50», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту. Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)- 2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (400 мг, 539 мкмоль, 72905 вихід, 9295 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, М--1)|: 683.
Стадія С: бензил (25)-2-(ціаанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл- індазол-4-іл)-2-(І(25,48)- 4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)- 2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (350 мг, 512 мкмоль, 1,0 екв.) в толуолі (10 мл) додавали трет-ВИОМа (148 мг, 1,54 ммоль, 3,0 екв.) та (25,4Н8)-4-флуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метанол (136 мг, 1,03 ммоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год.
Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено- фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 мурашина кислота)/ацетонітрил)|). Суміш доводили до рН - 7 насиченим водним розчином Мансо»з та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту. Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил- 1-тетрагідропіран-2-іл- індазол-4-іл)-2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (280 мг 372 мкмоль, 7395 вихід, 100905 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Ма-11: 752.
Стадія С: 2-(25)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран о -2-іл-індазол-4-іл)-2-((25,48)-4-флуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|іацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2-((25,48)-4- флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1- карбоксилата (230 мг, 306 мкмоль, 1,0 екв.) в метанолі (2,0 мл) додавали сухий Ра/сС (50,0 мг, 1095 чистота) та МНз/метанол (1,00 мл, 2095 чистота) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували Нго кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 0,5 год. Суміш концентрували при зниженому тиску. 2-((25)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран -2-іл-індазол-4-іл)-2-
І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрил (180 мг, 285 мкмоль, 9390 вихід, 9890 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії без очистки. РХМС (ЕСІ, М-н11|: 618.
Стадія р: 2-К25)-4-(7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (5,б-диметил -1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрила (30 мг, 48, мкмоль, 1,0 екв.) в дихлорометані (300 мкл) додавали ТФК (221 мг, 1,94 ммоль, 144 мкл, 40 екв.). Суміш перемішували при 0 "Сб протягом 0,5 год. Суміш концентрували при зниженому тиску та розбавляли водою (10 мл). Суміш доводили до рН - 8 насиченим водним розчином Мансоз та екстрагували дихлорометаном (3 х 20 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Хіїтаїе С18 150 725 мм 7" 5 мкм; рухома фаза: вода (0,0595 гідроксид 60 амонію об/об) - АСМ); Вос: 2695 - 56905, 1 хв). Бажану фракцію збирали та ліофілізували. 2-((25)-4-(7-(5,6- диметил-1Н-індазол-4-іл)-2-((25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил (7,08 мг, 13,1 мкмоль, 27905 вихід, 98,595 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--1): 534.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 10,14 (уш. с., 1Н), 8,04 (д, 950,8 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 5,32 - 5,03 (м, 65 1Н), 4,44 (дд, 9-4,4,11,2 Гц, 1Н), 4,33 - 4,19 (м, ЗН), 4,00 (уш. д., 9У-12,8 Гц, 1Н), 3,82 (уш. д., 9-12,0 Гц, 1Н), 3,65 - 3,41 (м, ЗН), 3,27 (уш. д., 9-64 Гц, 1Н), 3,17 - 2,95 (м, 4Н), 2,90 (уш. дд, У-10,0, 12,4 Гц, 1Н), 2,83 - 2,А7 (м, 8Н), 2,41 (с, ЗН), 2,38 - 2,23 (м, 4Н), 2,09 - 1,90 (м, 1Н).
Стадія Е: 2-(25)-4-(7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил.
До розчину 2-((25)-4-(7-(5,6-диметил-1Н-індазол-4-іл)-2-І(25,48)-4-флуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (100 мг, 187 мкмоль, 1,0 екв.) та 2- флуоропроп-2-енової кислоти (25,3 мг, 281 мкмоль, 1,5 екв.) в етилацетаті (2,0 мл) додавали ТЗР (477 мг, 749 мкмоль, 446 мкл, 5095 чистота в етилацетаті, 4,0 екв.) та ТЕА (114 мг, 1,12 ммоль, 156 мкл, 6,0 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О.х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/Метанол--100/1 до 10/1) та додатково очищали за допомогою преп-ВЕРХ (колонка: магег5 хргіаде 150 7 25 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМІ|; Воо: 3895 - 68905, 10 хв).
Бажану фракцію збирали та ліофілізували. 2-(25)-4-(7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-2-І(25,48)-4-флуоро- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2- еноіл)піперазин-2-іл|ацетонітрил (8 мг, 12,8 мкмоль, 795 вихід, 96,995 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М-11: 606.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-й) б - 10,03 (уш. с., 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 5,42 (дд, уУ-6,4 Гц, у9-47,2 ГЦ 1), 5,31 - 5,05 (м, 2Н), 5,04 - 3,76 (м, 9Н), 3,65 - 3,47 (м, ЗН), 3,42 - 3,25 (м, 1Н), 3,20 - 2,70 (м, 6Н) 2,70 - 2,55 (м, 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,38 - 2,25 (м, 4Н), 2,10 - 1,87 (м, 1Н).
Приклад 607 (в)
Е ар шкТОЗ М
М
Фо
М Ж 8)
М М о7е, ар
А М а 2-(5)-1-(2-флуороакрилоїл)-4-(7-(б-метилізохінолін-4-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
Вг
М Вос ар5 і" Ж | я. шо її що що М
Хто) 4 4
М М Неідіоксан М
М те --ЩН-АА--- ЄЯЄЯ:ттй чл» 25 9С, 0.3 год хх с ригтов, Рама, СС Явек СО со ри в) во дтя, н- М | ро в 2 М р; м о ар А | «г | «г
І; ху М ХУ р р. К/
о ро но Е шт І -- - - т - л - -д -- - я М пе БА, ТРА, ЕА Фо 90, 0.5 год с щ | С, ра
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(б-метил-4-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-І(25) -1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇЗ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (250 мг, 530 мкмоль, 1,0 екв.), 4-бромо-6б-метил-ізохіноліна (235 мг, 1,06 ммоль, 2,0 екв.), КиРПоз (98,9 мг, 212 мкмоль, 0,4 екв.), Раз(ава)з (97,1 мг, 106 мкмоль, 0,2 екв.) та С52СОз (432 мг, 1,33 ммоль, 2,5 екв.) в толуолі (5 мл) дегазували та продували Ме» З рази, а потім суміш перемішували при 90 "С протягом 8 год в атмосфері М». Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії Івода (0,190 мурашина кислота)/ацетонітрил)|Ї. Суміш доводили до рН - 7 насиченим водним розчином МансСо»з та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту. трет-Бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(б-метил-4-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- б,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (230 мг, 349 мкмоль, 6695 вихід, 9390 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'-11: 613.
Стадія В: 2-М25)-4-(7-(б-метил-4-ізохіноліл) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-|7-(6- метил-4-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (50 мг, 81,6 мкмоль, 1,0 екв.) в діоксані (400 мкл) додавали НСі/діоксан (4 М, 408 мкл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,3 год. Суміш концентрували при зниженому тиску та розбавляли водою (10 мл). Суміш доводили до рН - 8 насиченим водним розчином МансСоОз та екстрагували дихлорометаном (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг50», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали преп-ВЕРХ (колонка: Хіітаїе С18 150 7 25 мм " 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМ); ВоОо: 28905 - 5895, 1 хв). Бажану фракцію збирали та ліофілізували. /2-(25)-4-(7-(6-метил-4-ізохіноліл) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (19 мг, 37 мкмоль, 4595 вихід, 99,995 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Ма-11: 513.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б - 8,94 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,92 - 7,83 (м, 2Н), 7,45 (дд, 9У-1,2, 8,4 Гц, 1Н), 4,40 (дд, 9-48, 10,8 Гц, 1Н), 4,29 (с, 2Н), 4,17 (дд, У-6,8, 10,8 Гу, 1Н), 4,03 (уш. д., 9-12,8 Гц, 1Н), 3,86 (уш. д., У-12,4 Гц, 1Н), 3,42 (уш. т, 9-5,2 Гц, 2Н), 3,33 - 3,22 (м, 1Н), 3,17 - 2,80 (м, 7Н), 2,72 - 2,63 (м, 1Н), 2,61 - 2,52 (м, 5Н), 2,47 (с, ЗН), 2,33 - 2,23 (м, 1Н), 2,11 -2,06 (м, 1Н), 1,89 - 1,68 (м, ЗН).
Стадія С: 2-(25)-1-(2-флуоропроп-2-еноїл) -4-(7-(б-метил-4-ізохіноліл)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (б-метил-4-ізохіноліл) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (100 мг, 195 мкмоль, 1,0 екв.) та 2-флуоропроп-2-енової кислоти (35,1 мг, 390 мкмоль, 2,0 екв.) в етилацетаті (2 мл) додавали ТЗР (372 мг, 585 мкмоль, 348 мкл, 5095 чистота в етилацетаті, 3,0 екв.) та ТЕА (158 мг, 1,56 ммоль, 217 мкл, 8,0 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 С протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над
Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/Метанол:: від 100/1 до 10/1) та додатково очищали за допомогою преп-ВЕРХ (колонка: маег5 хргідде 150 7 25 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06б) - АСМ); Вс: 3895 - 625, 10 хв). Бажану фракцію збирали та ліофілізували. 2-(25)-1-(2- флуоропроп-2-еноіл) -4-(7-(6-метил-4-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (11 мг, 18,6 мкмоль, 995 вихід, 98,995 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-11: 585.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б - 8,96 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,93 - 7,85 (м, 2Н), 7,46 (дд, 9-12, 8,4 Гц, 1Н), 5,49 - 5,36 (м, 1Н), 5,26 (дд, 9-3,6, 16,8 Гц, 1Н), 4,88 (уш. с., 1Н), 4,50 - 4,29 (м, ЗН), 4,27 - 3,96 (м, 4Н), 3,61 - 3,30 (м, 4Н), 3,22 - 3,06 (м, 2Н), 3,04 - 2,77 (м, АН), 2,75 - 2,65 (м, 1Н), 2,59 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 2,31 - 2,29 (м, 1Н), 2,15 - 1,97 (м, 1Н), 1,80 - 1,77 (м, ЗН).
Приклад 608 (в)
Е ар шктТт От й
М
Фо
М Ж 8)
М о7 що ар
М
ЩФ й 2-М25)-4-(7-(8-етил-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Ііацетонітрил
Вг в йо Ф ар ЩІ і, 85 М в; слот що м М тФК, ДХМ М
М те --к--3- 2 :-
РиРнов, М 83 м
Б ЕиРПов-РЯ-О3 м о «г зв ФІ «г «г
А тоух я т о Е 3-4 , арз М но Й т НО -;2и«апр-Ж ---- лт-л -ьт я оф тя т
ТЗРЕА, М
ДМФА, ТЕА пос, ов тод що. оо
СА б, с фі й
Стадія А: трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-етил-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (240 мг, 508,91 мкмоль, 1 екв.), трет-ВООМа (146,72 мг, 1,53 ммоль, З екв.), КиРпоз (47,50 мг, 101,78 мкмоль, 0,2 екв.) та КиРпо5 Ра 3 (85,13 мг, 101,78 мкмоль, 0,2 екв.) в толуолі (5 мл) додавали 1-бромо-8-етил-нафтален (239,31 мг, 1,02 ммоль, 2 екв.). Суміш перемішували при 90 "С протягом 12 год. В суміш додавали воду (10 мл) та екстрагували етилацетатом (10 мл х 3).
Органічні шари сушили над Ма»5О»х, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-ВЕРХ (С18, 0,1 90 МК у воді, 0-45 95 МесМ). Продукт трет-бутил (25)-2- (ціанометил)-4-(7-(8-етил-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (113 мг, 180,57 мкмоль, 35,4895 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-11:626.
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(8-етил-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро- 5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину трет-бутил (25)-2-(ціанометил)- 4- (|7-(8- етил-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-
іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (103 мг, 164,59 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (2 мл) додавали ТФК (2 мл) при 25 "С.
Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. В реакційну суміш додавали насичений водний розчин Мансоз (20 мл) при 25 "С до рН - 8, а потім екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. 2-(25)-4-І(7-(8- етил-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іліацетонітрил (81 мг, неочищений) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС
ІЕСІ, Мат: 526. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,66 - 7,55 (м, 2Н), 7,37 - 7,25 (м, 2Н), 7,25 - 7,20 (м, 1Н), 7,19 - 7,14 (м, 1Н), 4,36 - 4,26 (м, 1Н), 4,21 - 4,02 (м, 2Н), 4,00 - 3,62 (м, ЗН), 3,56 - 2,73 (м, 11Н), 2,65 - 2,34 (м, 7Н), 2,26 - 2,14 (м, 1Н), 2,02 - 1,88 (м, 1Н), 1,82 - 1,62 (м, 4Н), 1,13 - 1,02 (м, ЗН).
Стадія С: 2-((25)-4- (7-(8-етил- 1-нафтил) -2-І(25) -1- метилпіролідин-2-іл| метокси| -6,8-дигідро - 5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-|(7-(8- етил-1-нафтил) -2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (61 мг, 116,04 мкмоль, 1 екв.) та 2-флуоропроп-2-енової кислоти (20,90 мг, 232,08 мкмоль, 2 екв.) в ДМФА (10 мл) додавали ТЕА (281,81 мг, 2,78 ммоль, 387,63 мкл, 24 екв.) та ТЗР (332,29 мг, 1,04 ммоль, 310,55 мкл, 9 екв.) при -40 "С. Після додавання, суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Суміш розбавляли водою (3х20 мл) та розбавляли етилацетатом (3х20 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20 мл), сушили над Маг50О»4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: магег5 хргіаде 150725 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Вос: 5595-8595, 10 хв). Суміш розбавляли водою (3х20 мл) та розбавляли етилацетатом (3х20 мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20 мл), сушили над Ма»25О»:, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням /2-(25)-4-(7-(8-етил-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2- еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрила (7 мг, 11,63 мкмоль, 10,0295 вихід, 99,3950 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, М-11:598. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 7,67 - 7,54 (м, 2Н), 7,39 - 7,26 (м, 2Н), 7,25 - 7,20 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 5,45 - 5,24 (м, 1Н), 5,23 - 5,12 (м, 1Н), 4,95 - 4,58 (м, 1Н), 4,33 - 4,25 (м, 1Н), 4,25 - 3,63 (м, 6Н), 3,57 - 3,33 (м, ЗН), 3,21 - 2,49 (м, 1ОН), 2,44 - 2,35 (м, ЗН), 2,27 - 2,15 (м, 1Н), 2,03 - 1,90 (м, 1Н), 1,82 - 1,66 (м,
Зо ЗН), 1,13 - 1,04 (м, ЗН).
Приклад 609 (в)
ХХ, ар 1, М
С (2)
М се
М Ж 8) т М о7 «ГУ ар
М М й
Е
2-К25)-4-(7-(6-флуоро-4-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Ііацетонітрил й й сь; ар ї" Ж. | , що ц що М те й й
М (: З Е М РОС, Н, (15 фунт/кв. дюйм) М
М зе ----- -- ч рирноз, вана с зво втод Фо
СО ВАВ их Соя т руиол
З о, Зо,
Я, Ах в ра й Б МТ
Е ій г) ро
Ха і но щ ар М й о (2) -яЯ ш - -тє Ф« /ш нь; лйййш яль л яАж і
ДМА ТЕА Фо овес, 1 тод ва ра; с ко | 0, ра
Е
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-І7-(6б-флуоро-4-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До суміші бензил (25)-2- (ціанометил)-4-|(2- І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (400 мг, 791 мкмоль, 1,0 екв.), 4-бромо-б6-флуороізохіноліна (215 мг, 949 мкмоль, 1,2 екв.), С520Оз (773 мг, 2,37 ммоль, 3,0 екв.) та КиРпоз (148 мг, 316 мкмоль, 0,4 екв.) в толуолі (10 мл) додавали Раз(аба)з (145 мг, 158 мкмоль, 0,2 екв.) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували М» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері М2 при 90 "С протягом 10 год. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 МКЮ/ацетонітрил|!. Бажані фракції збирали та підлуговували твердим МанНсСоОз, концентрували при зниженому тиску для видалення МесмМм та екстрагували етилацетатом (2 х 40 мл). Органічні шари сушили над Ма»25О4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(6б-флуоро-4-ізохіноліл)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (140 мг, 204 мкмоль, 2695 вихід, 9595 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(6-флуоро-4-ізохіноліл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ідацетонітрил. До суміші бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(6- флуоро-4-ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (30 мг, 46,1 мкмоль, 1,0 екв.) та МНзеМеон (0,3 мл, 2095 чистота) в МеонН (0,3 мл) додавали Ра/сС (10 мг, 1095 чистота) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували Нго кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною
ВЕРХ (колонка: Хійтаюе С18 150725 мм"5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/об)-
АСМІ;Воо: 3095-6095, 1 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням 2-(25)-4-(7-(6-флуоро-4- ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (9,78 мг, 18,9 мкмоль, 41905 вихід, 99,995 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС
ІЕСІ, Мат: 517.
ІН ЯМР (400МГЦу, хлороформ-й) б - 9,00 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,02 (дд, 9У-5,6, 9,2 Гц, 1Н), 7,74 (дд, ух2,4, 10,4 Гц, 1Н), 7,39 (дт, У-22,4, 8,8 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 9-48, 10,4 Гу, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 4,18 (дд, У-6,8, 10,4
Гц, 1Н), 4,02 (уш. д., 9У-12,4 Гц, 1Н), 3,91 - 3,82 (м, 1Н), 3,47 - 3,35 (м, 2Н), 3,33 - 3,24 (м, 1Н), 3,18 - 3,07 (м,
ЗН), 3,07 - 2,97 (м, 1Н), 2,93 (дд, 9У-9,6, 12,8 Гц, 1Н), 2,85 (уш. с., 2Н), 2,73 - 2,64 (м, 1Н), 2,56 (дд, У-2,4, 6,4
Гц, 2Н), 2,49 (с, ЗН), 2,34 - 2,24 (м, 1Н), 2,13 -2,00 (м, 1Н), 1,91 - 1,76 (м, ЗН).
Стадія С: 2-(25)-4-(7-(6-флуоро-4-ізохіноліл)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До суміші 2-(25)-4-(7-(6- флуоро-4-ізохіноліл)-2- І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІацетонітрила (80 мг, 155 мкмоль, 1,0 екв.), 2-флуоропроп-2-енової кислоти (41,8 мг, 464 мкмоль, 3,0 екв.) та ТЕА (235 мг, 2,32 ммоль, 323 мкл, 15 екв.) в етилацетаті (1,5 мл) та ДМФА (1 мл) додавали ТЗР (493 мг, 774 мкмоль, 460 мкл, 5095 чистота, 5,0 екв.) при 0 "С, суміш перемішували при 25 "б протягом 1 год. До суміші додавали воду (10 мл). Суміш розбавляли етилацетатом (30 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма25Оа, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка:
Хійтаге С18 150725 мм"5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/0б)-АСМІ|; Во: 4095 - 70905, 1 хв). Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням 2-(25)-4-(7-(6-флуоро-4-ізохіноліл)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2- еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрила (17,4 мг, 29,3 мкмоль, 1995 вихід, 99,295 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 589.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 9,01 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,03 (дд, 9-5,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 9-24, 10,4 ГЦ, 1Н), 7,40 (дт, 9У-2,4, 8,8 ГЦ, 1Н), 5,52 - 5,35 (м, 1Н), 5,27 (дд, 9У-3,6, 17,2 Гц, 1Н), 5,02 - 4,62 (м, 1Н), 4,46 - 4,38 (м, 1Н), 4,36 - 4,25 (м, 2Н), 4,24 - 4,07 (м, ЗН), 4,02 (уш. д., 9У-13,2 ГЦ, 1Н), 3,62 - 3,29 (м,
АН), 3,13 (уш. с., 2Н), 3,03 - 2,93 (м, 2Н), 2,91 - 2,77 (м, 2Н), 2,72 (уш. с., 1Н), 2,51 (с, ЗН), 2,32 (уш. д., 9-8,4
Гц, 1Н), 2,13 -2,02 (м, 1Н), 1,92 - 1,70 (м, ЗН).
Приклад 610 (в)
Е шкТб Ох й м (2)
М
Щі
М в (5)-2-(1-(2-флуороакрилоїл)-4-(7-(нафтален-1-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4- іл)/піперазин-2-іл)ацетонітрил
ГП що Її" пори
С не мн АСОН он РР. СС с 780-Е Й МО (2) Неідіоксан -- - і: пили Хо 30202557 І --
Ї Ге) н-виоН, 120 ос, 12 год А | А БТ С, З год мл | 4 ох, ОМАс, 1002С, 2 год с Месм, 25 ос, 0,5 год ост он т " в т й І с вості | р о
А сьг «У,
Вг а, М Нн н. чо -7 5-7
М М с РОС, Н., (15 фунт/кв.дюйм)
Од тня сс м Рава)», ССО, Ф М речи М 2 БА, ТЕАТР М 2 ні І А варвов, толусн З 2395 Ф о2Бес, ОБ тод
М за
Е Й фі в Ці
Стадія А: трет-бутил 4-гідрокси-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат. До суміші О1- трет-бутил О4-етил З3-оксопіперидин-1,4-дикарбоксилата (5,00 г, 18,4 ммоль, 1,00 екв.) в н«-«ВиОН (30,0 мл) додавали оцтову кислоту; однією порцією метанімідамід (9,59 г, 92,2 ммоль, 5,00 екв.). Суміш перемішували при 120 "С протягом 12 год. Суміш концентрували для видалення розчинника. В залишок додавали воду (30,0 мл) та фільтрували. Осад промивали водою (30,0 мл) та концентрували. Неочищений продукт використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. Сполуку трет- бутил 4-гідрокси-6б,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (4,10 г, 16,1 ммоль, 8795 вихід, 98,49 чистота) отримували у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'-11: 196.
Стадія В: трет-бутил 4-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|Іпіримідин-7-карбоксилат. До суміші трет- бутил 4-гідрокси-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- а|Іпіримідин-7-карбоксилата (3,30 г, 13,1 ммоль, 1,00 екв.) в 0) ОСЕ (60,0 мл) додавали РР: (6,89 г, 26,3 ммоль, 2,00 екв.), ССІх (6,06 г, 39,4 ммоль, 3,79 мл, 3,00 екв.) однією порцією в атмосфері М». Суміш перемішували при 70 "С протягом З год. Реакційну суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іОг, Петролейний ефір/Етилацетат:- від 20/1 до 1/1). Сполуку трет- бутил 4-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|Іпіримідин-7-карбоксилат (2,54 г, 9,42 ммоль, 7295 вихід, 10090 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма11: 214.
Стадія С: трет-бутил 4-((35)-4-бензилоксикарбоніл-3 -(ціанометил)піперазин-1-іл|-6,8-дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-7-карбоксилат. До суміші трет-бутил 4-хлоро-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|Іпіримідин- 7-карбоксилата (1,30 г, 4,82 ммоль, 1,00 екв.) та бензил (25)-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (1,00 г, 3,86 ммоль, 0,80 екв.) в ОМАс (30,0 мл) додавали ОІЕА (3,11 г, 24,1 ммоль, 4,20 мл, 5,00 екв.) в атмосфері М». Суміш перемішували при 100 "С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (100 мл). Органічні шари промивали водою (30 мл х 2) та насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний ефір/Етилацетат- від 20/1 до 0/1). Сполуку трет-бутил 4-|(35)-4-бензилоксикарбоніл-3 -(ціанометил)піперазин-1-іл|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (1,18 г, 2,30 ммоль, 4895 вихід, 96905 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн1|: 493.
Стадія 0: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(5,6,7,8-тетрагідропіридоЇ3,4 -дЗ|Іпіримідин-4-іл) піперазин- 1- карбоксилат. До суміші трет-бутил 4-((35)-4-бензилоксикарбоніл-3- (ціаанометил)піперазин-1-іл|-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|Іпіримідин-7-карбоксилата (1,20 г, 2,44 ммоль, 1,00 екв.) в ацетонітрилі (10,0 мл) додавали
НсСі/діоксан (4,00 М, 12,2 мл, 20,0 екв.) однією порцією при 25 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при "Сб протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку.
Неочищений продукт використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення.
Сполуку бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(5,6,7,8-тетрагідропіридоЇ3,4 -д|Іпіримідин-4-іл) піперазин- 1- карбоксилат (883 мг, 2,16 ммоль, 8995 вихід, 9695 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, М--1)|: 393. 25 Стадія Е: бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До суміші бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4- аІпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (300 мг, 764 мкмоль, 1,00 екв.) та 1-бромонафталена (317 мг, 1,53 ммоль, 212 мкл, 2,00 екв.) в толуолі (15,0 мл) додавали Раз(дбра)з (140 мг, 153 мкмоль, 0,20 екв.),
КиРпоз (143 мг, 306 мкмоль, 0,40 екв.) С520Оз (747 мг, 2,29 ммоль, 3,00 екв.) в одну порцію в атмосфері
Ма». Суміш перемішували при 90 "С протягом 5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (10,0 мл) та екстрагували етилацетатом (20,0 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20,0 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії Івода (0,195 МК)/ацетонітрил)!. Бажані фракції збирали та нейтралізували насиченим розчином Мансоз (5,00 мл) та екстрагували етилацетатом (50,0 мл х 2). Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сполуку бензил (25)- 2- (ціанометил)-4-(7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (150 мг, 289 мкмоль, 3895 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія Е: 2-(25)-4-І(7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридо|З,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил.
До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|Іпіримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (50,0 мг, 96,4 мкмоль, 1,00 екв.) в МеонН (3,00 мл) додавали Ра/сС (30,0 мг, 1095 чистота), МНз"Меон (0,50 мл, 2095 чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: уаїег5 хргідде 150 х 25 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0590 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; ВОо: ЗБ9о - 5995, 10 хв). Сполуку 2-((25)-4-(7-(1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрил (8,63 мг, 22,4 мкмоль, 23905 вихід, 99,890о чистота) отримували у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Мн1|: 385.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 8,63 (с, 1Н), 8,26 - 8,19 (м, 1Н), 7,91 - 7,84 (м, 1Н), 7,62 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,54 - 7,48 (м, 2Н), 7,45 (т, У-7,6 ГЦ, 1Н), 7,17 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 3,99 (уш. д., 9У-12,8 Гц, 1Н), 3,83 (уш. д., 9У-12,8 Гц, 1Н), 3,53 - 3,23 (м, ЗН), 3,20 - 3,07 (м, 2Н), 3,07 - 2,90 (м, 4Н), 2,63 - 2,49 (м, 2Н).
Стадія С: До суміші 2-(25)-4-І7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-іридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (60,0 мг, 156 мкмоль, 1,00 екв.) в етилацетаті (0,60 мл) додавали 2-флуоропроп-2-енову кислоту (56,2 мг, 624 мкмоль, 4,00 екв.), ТЕА (253 мг, 2,50 ммоль, 348 мкл, 16,0 екв.) та ТЗР (596 мг, 936 мкмоль, 557 мкл, 5090 чистота, 6,00 екв.) однією порцією при 0 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв. В реакційну суміш додавали воду (1,00 мл) при 0 "С, а потім екстрагували етилацетатом (10,0 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (5,00 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: улагег5 хргідде 150 х 25 5 мкм; 60 рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Вос: 4095-7095, 10 хв). Сполуку 2-(25)-1-(2- луоропроп-2-еноіл)-4-(7-(1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЗ 4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрил (15,2 мг, 32,8 мкмоль, 2195 вихід, 98,995 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ,
МА11: 457.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4а) б - 8,67 (с, 1Н), 8,26 - 8,18 (м, 1Н), 7,91 - 7,84 (м, 1Н), 7,63 (д, 9-8,0 Гц, 65 1Н), 7,56 - 7,49 (м, 2Н), 7,45 (т, 9-76 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 5,54 - 5,34 (м, 1Н), 5,27 (дд, У-4,0, 17,2
Гц, 1Н), 4,91 (уш. с., 1Н), 4,46 - 4,29 (м, 2Н), 4,14 (уш. д., 9-13,6 Гц, 1Н), 3,99 (уш. д., 9У-13,2 Гц, 1Н), 3,63 - 3,32 (м, 4Н), 3,16 (уш. т, 9У-11,2 Гц, 2Н), 2,99 (уш. дд, 9-8,0, 16,4 Гц, ЗН), 2,90 - 2,77 (м, 1Н).
Приклад 611 (в)
Е аре кт перу
М
М
М | я о (5)-2-(1-(2-флуороакрилоїл)-4-(7-(8-метилнафтален-1-іл)-5,6,7 8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл)піперазин-2-іл)яацетонітрил
Вг сь: щ. С і ре ням пе ОТ й ОТО шою
М » (15 фунт/кв. дюйм), РО/С М
М --------.
Б виРлос толусн со овтс т тов о ці | А 90 оС, 5 год М 2 ФУ М ня
М шо шо
Ух Е
Е ,, ар М он о 2 - - т - т - - - - 2» М
ЕА, ТЕА, ТЗР о 0-25 90, 0.5 год | А
М М фі
Стадія А: бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До суміші бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4- аІпіримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (100 мг, 255 мкмоль, 1,00 екв.) та 1-бромо-8-метил-нафталена (113 мг, 510 мкмоль, 10,6 мкл, 2,00 екв.) в толуолі (8,00 мл) додавали Раз(аба)з (46,7 мг, 51,0 мкмоль, 0,20 екв.), КиРІпоз5 (47,6 мг, 102 мкмоль, 0,40 екв.) С520Оз (249 мг, 764 мкмоль, 3,00 екв.) в одну порцію в атмосфері М». Суміш перемішували при 90 "С протягом 5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (10,0 мл) та екстрагували етилацетатом (20,0 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20,0 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш- хроматографії (вода (0,195 МК)/ацетонітрил)|. Бажані фракції збирали та нейтралізували насиченим розчином Мансоз (5,00 мл) та екстрагували етилацетатом (50,0 мл х 2). Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сполуку бензил (25)- 2- (ціанометил)-4-|7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-
карбоксилат (150 мг, неочищений) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
Стадія В: О02-М(25)- 4-(7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8- метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|Іпіримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (50,0 мг, 93,9 мкмоль, 1,00 екв.) в метанолі (1,00 мл) додавали
МНзеМеон (93,9 мкмоль, 0,2 мл, 2095 чистота, 1,00 екв.), Ра/С (15,0 мг, 1095 чистота) в атмосфері М».
Суспензію дегазували в вакуумі та продували Н» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Н»е (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: маїег5 хрогідде 150 7 25 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМ|;Воо: 3890-6295, 10 хв). Сполуку 2-((25)- 4-(7- (8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил (6,13 мг, 15,3 мкмоль, 16905 вихід, 99,59 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн1|: 399.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-й) б - 8,61 (д, 9-48 Гц, 1Н), 7,74 - 7,63 (м, 2Н), 7,41 (дт, У-2,8, 7,6 Гц, 1Н), 7,37 - 7,31 (м, 1Н), 7,27 - 7,22 (м, 2Н), 4,32 (уш. д., 9У-18,0 Гц, 1Н), 4,07 - 3,92 (м, 1Н), 3,92 - 3,86 (м, 1Н), 3,86 - 3,67 (м, 1Н), 3,56 - 3,48 (м, 1Н), 3,30 - 3,24 (м, 1Н), 3,24 - 3,18 (м, 1Н), 3,18 - 2,96 (м, 4Н), 2,94 (д, 9-24
Гц, ЗН), 2,92 (уш. с., 1Н), 2,92 - 2,83 (м, 1Н), 2,69 - 2,59 (м, 1Н), 2,57 - 2,53 (м, 2Н).
Стадія С: 02-Щ25)-1--2- флуоропроп-2-еноіл)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- аІпіримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До суміші 2-(25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (60,0 мг, 151 мкмоль, 1,00 екв.) в етилацетаті (1,00 мл) додавали 2-флуоропроп-2-енову кислоту (54,2 мг, 602 мкмоль, 4,00 екв.), ТЕА (244 мг, 2,41 ммоль, 335 мкл, 16,0 екв.) та ТЗР (575 мг, 903 мкмоль, 537 мкл, 5095 чистота, 6,00 екв.) однією порцією при 0 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв. В реакційну суміш додавали воду (1,00 мл) при 0 "С, а потім екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (5 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: уаїег5 хргідде 150 х 25 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Во: 4095-7090, 10 хв).
Сполуку 2-(25)-1-(2- флуоропроп-2-еноіл)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІацетонітрил (8,97 мг, 18,7 мкмоль, 1295 вихід, 98,2905 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-1|: 492.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 8,64 (д, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,74 - 7,64 (м, 2Н), 7,47 - 7,39 (м, 1Н), 7,39 - 7,32 (м, 1Н), 7,29 (уш. д., 9-1,2 Гц, 1Н), 7,26 - 7,19 (м, 1Н), 5,53 - 5,33 (м, 1Н), 5,26 (дд, У-3,6, 17,2 Гц, 1Н), 4,87 (уш. с., 1Н), 4,33 (уш. дд, 9У-14,8, 18,0 Гц, 1Н), 4,19 (уш. д., 9-13,6 Гц, 1Н), 4,12 - 3,97 (м, 2Н), 3,95 - 3,84 (м, 1Н), 3,61 - 3,42 (м, 2Н), 3,27 - 3,04 (м, 4Н), 2,92 (д, 9-24 Гц, ЗН), 2,89 - 2,62 (м, ЗН).
Приклад 612 (в)
ХХ, аре 1з,, М
С (2)
М со ся
М | М ще СІ (5)-2-(4-(7-(5-хлороізохінолін-4-іл)-5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(2- флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил
ВГ
(й сь ші «Ж а ЩО о
М Н,» (15 фунт/кв. дюйм), РО/С М
М з» - ж - - Ж Я; :----к мнумеон ся дов снсо, Фо вона Фо нм | 4 ан М і " М 7 | " М
М
А у в с сі (в) Со
Е
) х щі ар5 М но Е т т - щНЩ А - «- ж - я - -- -» М
ЕА, ТЕА, ТР вт ото 90, 0.5 год | я
ІЙ " Ми с хо | сі
Стадія А: бензил (25)-4-(7-(5-хлоро-4-ізохіноліл)-6, 8-дигідро-5Н- піридо (3,4-д|Іпіримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. До суміші бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (300 мг, 764 мкмоль, 1,00 екв.) та 4-бромо-
Б-хлоро-ізохіноліна (371 мг, 1,53 ммоль, 10,6 мкл, 2,00 екв.) в толуолі (15,0 мл) додавали Раз(аба)з (140 мг, 153 мкмоль, 0,20 екв.), КиРпоз (143 мг, 306 мкмоль, 0,40 екв.), С52С0Оз (747 мг, 2,29 ммоль, 3,00 екв.) в одну порцію в атмосфері М». Суміш дегазували та продували Мо З рази та перемішували при 90 "С протягом 5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (10,0 мл) та екстрагували етилацетатом (20,0 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20,0 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку.
Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії вода (0,195 МК)/ацетонітрилі.
Бажані фракції збирали та нейтралізували насиченим розчином МанНсСОз (5 мл) та екстрагували етилацетатом (50 мл х 2). Відокремлений органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Сполуку бензил (25)-4-(7-(5-хлоро-4-ізохіноліл)-6,8-дигідро-5Н- піридо
ІЗ,.4-4|Іпіримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат (130 мг, 223 мкмоль, 2995 вихід, 9595 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1): 554.
Стадія В: 2-(25)-4-І(7-(5-хлоро-4-ізохіноліл) -6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2- іл|Іацетонітрил. До розчину бензил (25)-4-|7-(5-хлоро-4-ізохіноліл)- 6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|-2-(ціаанометил)піперазин-1-карбоксилата (30,0 мг, 54,2 мкмоль, 1,00 екв.) в метанолі (3,00 мл) додавали
МНзеМеон (0,50 мл, 2095 чистота), Ра/С (35,0 мг, 1095 чистота) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Но (15 фунт/кв. дюйм) при 25 70 протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: улаїег5 хргідде 150 х 25 5 мкм; рухома фаза: вода (0,0595 гідроксид амонію об/о06)-АСМ|; ВоОс: 2290-4695, 10 хв). Сполуку 2-(25)-4-(7-(5-хлоро-4- ізохіноліл). -6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іл|Іацетонітрил (8,51 мг, 20,1 мкмоль, 3790 вихід, 99,495 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-н11: 420.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 9,02 (с, 1Н), 8,60 (д, 9-44 Гц, 1Н), 8,35 (д, 91,6 Гц, 1Н), 7,91 (дд,
Зо 9У-1,2, 8,4 ГЦ, 1), 7,75 (дд, 9-12, 7,2 Гц, 1Н), 7,50 (т, 9У-7,6 Гц, 1Н), 4,54 (уш. д., У-17,2 Гц, 1Н), 4,06 - 3,61 (м, 4Н), 3,41 - 3,08 (м, 5Н), 3,07 - 2,85 (м, 2Н), 2,72 - 2,59 (м, 1Н), 2,58 - 2,49 (м, 2Н).
Стадія с. 2-М25)-4-(7-(5-хлоро-4-ізохіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2- флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До суміші 2-(25)-4-(7-(5-хлоро-4-ізохіноліл)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрила (60,0 мг, 143 мкмоль, 1,00 екв.) в етилацетаті (0,80 мл) додавали 2-флуоропроп-2-енову кислоту (25,7 мг, 286 мкмоль, 2,00 екв.), ТЕА (86,8 мг, 857 мкмоль, 119 мкл, 6,00 екв.) та ТЗР (273 мг, 429 мкмоль, 255 мкл, 5090 чистота, 3,00 екв.) однією порцією при 0 "С в атмосфері М2. Суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв. В реакційну суміш додавали воду (1,00 мл) при 0 "С, а потім екстрагували етилацетатом (10,0 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (5,00 мл х 1), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: улаїег5 хргідде 150 х 25 5 мкм; рухома фаза: |вода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМ|;Вов: 2290- 52906, 10 хв). Сполуку 2-(25)-4-І(7-(5-хлоро-4-ізохіноліл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2- флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (7,88 мг, 16,0 мкмоль, 1195 вихід, 10095 чистота)
отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М--1|: 492.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-4) б - 9,04 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 8,65 (д, 9У-6,4 Гц, 1Н), 8,35 (д, 9-11,6 Гц, 1Н), 7,96 - 7,88 (м, 1Н), 7,76 (дд, 9-1,2, 7,2 Гц, 1Н), 7,56 - 7,47 (м, 1Н), 5,55 - 5,33 (м, 1Н), 5,26 (дд, 9У-3,2, 16,8 Гц, 1Н), 5,03 - 4,70 (м, 1Н), 4,55 (уш. дд, 9У-6,4, 18,0 Гц, 1Н), 4,23 - 3,84 (м, 4Н), 3,69 (уш. д., У-6,4 Гц, 1Н), 3,50 (уш. д., 92:13,6 Гц, 1Н), 3,35 - 3,19 (м, ЗН), 3,16 - 3,00 (м, 1Н), 2,97 - 2,61 (м, ЗН).
Приклад 613 (в)
Е ар шкТ ОЗ й
М
Мі- М но | (8)
М - т, Е
М (в) їй ар Е
М га 2-((5)-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-Я|піримідин-4-іл)-1-(2-флуороакрилоїл)піперазин-2-іл)ацетонітрил ле ар Її" тнв-М Ве ав 1" ар ї т, М . що що то ря
М М М М
ПАСРВА 7
Фо рРаава);, коРпо5 де СС ре СС ан а В о т 6396 ЩІ
А в с
Я н абз Н збе т ІФ й Хе) (8)
РОС, Н, (15 фунт/кв. дюйм) їм тек, ДХМ М мнумеон Міттт "зм ес, 0.5 год Млщ БУМ ар р Що Е " г
К/
Бо
Е
Бо а К 5-7 он
М
ТЗР'ЕА, ТЕА, ДМФА НК М ря 97 по
ОС, 0.5 год аре 1095 М Е
Е /
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2- метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. Суміш бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-метилсульфаніл -5,6,7,8-тетрагідропіридої|3,4-4|піримідин-4-іл)упіперазин-1-карбоксилата (5,0 г, 11,4 ммоль, 1,0 екв.), 4-бромо-5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазола (7,05 г, 22,8 ммоль, 2,0 екв.), Раз(аба)з (2,09 г, 2,28 ммоль, 0,2 екв.), КиРПозв (2,13 г, 4,56 ммоль, 0,4 екв.) та С52СОз (9,29 г, 28,5 ммоль, 2,5 екв.) в толуолі (100 мл) дегазували та продували Ме» З рази, а потім суміш перемішували при 90 "б протягом 8 год в атмосфері Мг. Реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 200 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», Петролейний ефір/Етилацетат
Е від 20/1 до 2/1) та додатково очищали за допомогою флеш-хроматографії з оберненою фазою (вода (0,195 мурашина кислота)/ацетонітрил))|. Суміш доводили до рН - 7 насиченим водним розчином МанСОз та екстрагували етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (50 мл), сушили над Маг50», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту. Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)- 2-метилсульфаніл-б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (4,90 г, 7,20 ммоль, 6395 вихід, 9895 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, М-н1|: 667.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б - 7,98 (с, 1Н), 7,50 - 7,31 (м, 5Н), 7,22 (с, 1Н), 5,66 (дд, 9-24, 9,6 Гц, 1Н), 5,27 - 5,13 (м, 2Н), 4,69 (уш. с., 1Н), 4,27 (с, 2Н), 4,13 - 3,97 (м, ЗН), 3,89 (д, У - 11,6 Гц, 1Н), 3,81 - 3,68 (м, 1Н), 3,51 (т, 9У-5,2 Гц, 2Н), 3,30 (уш. с., 2Н), 3,04 (т, У - 11,6 Гу, 1Н), 2,93 - 2,66 (м, 4Н), 2,62 - 2,48 (м,
АН), 2,43 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН), 2,23 - 2,12 (м, 1Н), 2,11 - 2,05 (м, 1Н), 1,85 - 1,67 (м, ЗН).
Стадія В: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-2-метилсульфаніл-б,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 749 мкмоль, 1,0 екв.) в толуолі (10 мл) додавали т-СРВА (152 мг, 749 мкмоль, 8590 чистота, 1,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Суміш розбавляли водою (10 мл) та доводили до рН -- 7 насиченим водним розчином Мансоз. Потім суміш екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту. Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)- 2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (400 мг, 539 мкмоль, 72905 вихід, 9290 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, М--1)|: 683.
Стадія С: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5,6- диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)- 2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (900 мг, 1,32 ммоль, 1,0 екв.) в толуолі (20 мл) додавали трет-ВиОМа (379 мг, 3,95 ммоль, 3,0 екв.) та (25)-4,4-дифлуоро-1- метилпіролідин-2-іл|метанол (398 мг, 2,64 ммоль, 2,0 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год.
Реакційну суміш розбавляли водою (30 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/Метанол-- від 100/1 до 10/1). Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-|((25)-4,4- дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|Іметокси|-7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат (630 мг, 793 мкмоль, 6095 вихід, 9795 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС Г(ЕСІ, Ма-11: 770.
Стадія р: 2-МК25)-4-(2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5,6- диметил-1- тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іліацетонітрил.. До розчину бензил (25)-2-(ціаанометил) -4-І2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(5,6- диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилата (400 мг, 519 мкмоль, 1,0 екв.) в метанолі (2 мл) додавали сухий Ра/сС (50 мг, 1095 чистота) та
МНз/метанол (1 мл, 2095 чистота) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували Н» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері На (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 0,5 год. Суміш концентрували при зниженому тиску. 2-(25)-4-І2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-7- (5,6- диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2- іл|авцетонітрил (330 мг, 519 мкмоль, 9995 вихід) отримували у вигляді жовтої твердої речовини та використовували на наступній стадії безпосередньо без додаткового очищення. РХМС (ЕСІ, Мн1): 636.
Стадія Е: 2-(25)-4-(2-((25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4- іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іліацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-(2-(І(25)-4,4- дифлуоро-1-метил -піролідин-2-ілметокси|-7-(5,6-диметил-1-тетрагідропіран-2-іл-індазол-4-іл)-6,8-дигідро- 5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрила (50 мг, 78,6 мкмоль, 1,0 екв.) в дихлорометані (50 мкл) додавали ТФК (359 мг, 3,15 ммоль, 233 мкл, 40 екв.). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Суміш концентрували при зниженому тиску та розбавляли водою (10 мл). Суміш доводили до рН - 8 насиченим водним розчином МансСоО»з та екстрагували дихлорометаном (3 х 20 мл). Об'єднані органічні 60 шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/Метанол--100/1 до 10/1) та додатково очищали за допомогою преп-ВЕРХ (колонка: маїег5 хргідде 150 7 25 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМІ; Вс:
З0б5 - 6095, 10 хв). Бажану фракцію збирали та ліофілізували. 2-(25)-4-(2-І(25)-4,4-дифлуоро-1- 65 метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іліІацетонітрил (7,29 мг, 13,2 мкмоль, 1795 вихід, 99,790 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма11: 552.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 9,95 (уш. с., 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 4,48 (дд, 9-44, 10,8 Гц, 1Н), 4,33 - 4,19 (м, ЗН), 4,00 (уш. д., 9-11,6 Гц, 1Н), 3,83 (уш. д., 9У-11,6 ГЦ, 1), 3,51 (т, У-25,2 Гц, 2Н), 3,42 (дт, У-5,6, 11,7 ГЦ, 1Н), 3,26 (уш. с., 1Н), 3,17 - 2,95 (м, АН), 2,94 - 2,85 (м, 1Н), 2,84 - 2,62 (м, ЗН), 2,61 - 2,49 (м, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,32 - 2,18 (м, 1Н).
Стадія ЕР: 2-(25)-4-(2-((25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4- іл)-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|іацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І(2-І(25)-4,4-дифлуоро- 1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-7-(5,6-диметил-1Н-індазол-4-іл)- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (100 мг, 181 мкмоль, 1,0 екв.) та 2- флуоропроп-2-енової кислоти (24,5 мг, 272 мкмоль, 1,5 екв.) в ДМФА (2 мл) додавали ТЗР (461 мг, 725 мкмоль, 431 мкл, 5090 чистота в етилацетаті, 4,0 екв.) та ТЕА (147 мг, 1,45 ммоль, 202 мкл, 8,0 екв.) при 0"С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О.х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/Метанол--100/1 до 10/1) та додатково очищали за допомогою преп-ВЕРХ (колонка: угасег5 хргіаде 150 7 25 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМІ|; Воо: 3895 - 68905, 10 хв).
Бажану фракцію збирали та ліофілізували. 2-((25)-4-І2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-д|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2- еноіл)піперазин-2-ілІацетонітрил (11 мг, 17,5 мкмоль, 10905 вихід, 99,295 чистота, 100905 е.н.) отримували у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ман1|: 624.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-й) б - 10,27 - 9,49 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 5,55 - 5,34 (м, 1Н), 5,26 (дд, У-3,6, 16,8 Гц, 1Н), 4,86 (уш. с., 1Н), 4,46 (дд, 9-4,8, 10,8 Гц, 1Н), 4,34 - 3,88 (м, 6Н), 3,66 - 3,25 (м,
БН), 3,19 - 2,62 (м, 7Н), 2,60 - 2,45 (м, 4Н), 2,42 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,32 - 2,19 (м, 1Н).
Приклад 614
Е
ЩІ шктТі От й м се)
М
Ие | ет ар
Нм М Ж т, Р
М о г
М у 2-((5)-4-(2-((5)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4-іл)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)-1-(Е)-4-флуоробут-2-еноіл)піперазин-2-іллацетонітрил
Зо
Е
С г ра м
М - (Ге) (9)
М ее М ЖК пк ЩО Ж дл ААЇ -- А ---- Пе | Щі; о
М (9) й ар5 г ТЗРЕА, ТЕА, ДМФА що м рр г
М 0 ос, 0.5 год Е у 1095 сг
А Ж
Стадія А: 2-(25)-4-(2-((25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)-7-(5,6-диметил-1 Н-індазол-4- іл)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-КЕ)-4-флуоробут-2-еноіл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І2-((25)-4,4-дифлуоро-1-метил- піролідин-2-іл|метокси)|-7-(5,6-диметил-1Н-індазол-4-іл)- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-ілІацетонітрила (100 мг, 181 мкмоль, 1,0 екв.) та (Е)- 4-флуоробут-2-еновось кислоти (28,3 мг, 272 мкмоль, 1,5 екв.) в ДМФА (2 мл) додавали ТЗР (461 мг, 725 мкмоль, 431 мкл, 5090 чистота в етилацетаті, 4,0 екв.) та ТЕА (147 мг, 1,45 ммоль, 202 мкл, 8,0 екв.) при 0 "б. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Маг5О.х, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/Метанол--100/1 до 10/1) та додатково очищали за допомогою преп-ВЕРХ (колонка: Хііїтаїе С18 150 7 25 мм " 5 мкм; рухома фаза: (вода (0,0595 гідроксид амонію об/06) - АСМ)|; Вос: 4095 - 7090, 10 хв).
Бажану фракцію збирали та ліофілізували. 2-((25)-4-І2-І(25)-4,4-дифлуоро-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 7-(5,6-диметил-1Н-індазол-4-іл)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ-1-КЕ)-4-флуоробут-2- еноіл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (12 мг, 18,3 мкмоль, 1095 вихід, 97,395 чистота, 9595 е.н.) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н1|: 638.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) 5 - 10,06 (уш. с., 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,07 - 6,97 (м, 1Н), 6,61 (уш. д., У-14,8 Гц, 1Н), 5,20 - 5,07 (м, ЗН), 4,48 (дд, 9-48, 11,2 Гц, 1Н), 4,31 -4,27 (м, ЗН), 4,20 - 3,80 (м,
ЗН), 3,55 (уш. т, У-5,2 Гц, ЗН), 3,49 - 3,27 (м, 2Н), 3,13 (уш. с., 1Н), 3,05 - 2,63 (м, 6Н), 2,62 - 2,46 (м, 4Н), 2,43 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 2,33 - 2,21 (м, 1Н).
Приклад 615 (в)
Е ар кт ей
М
М
/ | Ж (8)
М
Ф й 2-М25)-1-(2-флуоропроп-2-еноїіл)-4-І7-(8-метил-1-нафтил)-2-((25)-1,4,4-триметилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил ві Го я г А
Я бро 5-5 р М РО/С, Н. М
М м - н- Я--Я - Я - - - є -Ь ьк трет"Виома, толуен Тем ни со : 7 Й 7 пра 8 о Е он т (2) - 65 (6 6 ( - - -' 535» М
ТЗР, БМ, ЕА Фо о б, 1 год й (в) вихід на двох стадіях 1195
Соня ситу с і ра
Стадія А: о бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-|(25)-1,4,4-триметилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. До розчину 25)-1,4,4- триметилпіролідин-2-іл|метанола (217 мг, 1,51 ммоль, 68,2 мкл, З екв.) та бензил (25)-2-(ціанометил)-4-|7- (8-метил-1-нафтил)-2- метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (300 мг, 504 мкмоль, 1 екв.) в толуолі (15 мл) додавали трет-ВиОМа (145 мг, 1,51 ммоль, З екв.) при 0 "70.
Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в суміш додавали воду (10 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 50 мл), сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії (вода (0,195
МК)/ацетонітрил|. Бажані фракції збирали та нейтралізували насиченим розчином Маг2бОз (10 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Відокремлені органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)- 2-І(25)-1,4,4-триметилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (180 мг, 267 мкмоль, 53905 вихід, 99,895 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-1|: 675.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-49) б - 7,73 - 7,60 (н, 2Н), 7,27 (р, 9Н), 5,21 (р, 2Н), 4,68 (оф. р., 1Н), 4,47 - 4,34 (Н, 1Н), 4,30 - 4,15 (н, 2Н), 4,13 - 4,04 (н, 1Н), 3,95 - 3,69 (н, 2Н), 3,56 - 3,34 (н, 2Н), 3,28 - 2,48 (н, 13Н), 2,47 - 2,33 (М, ЗН), 2,22 - 2,11 (Н, 1Н), 1,88 (оф. 66, 9-84, 12,6 Гц, 1Н), 1,56 (ддд, уУ-4,6, 7,8, 12,6 Гц, 1Н), 1,16 (д, 9-40 Гц, ЗН), 1,10 - 0,98 (м, ЗН).
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І(25)-1,4,4-триметил піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іліацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(8- метил-1- нафтил)-2-І(25)-1,4,4-триметилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (130 мг, 193 мкмоль, 1 екв.) в МеонН (4 мл) додавали МНзеМеон (2 мл, 1595 чистота) та Ра/С (26 мг, 1095 чистота) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували Нео кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. 2-(25)-4-І7-(8- метил-1-нафтил)-2-((25)-1,4,4--риметил піролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іліацетонітрил (100 мг, 159 мкмоль, 85,995 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХМС Г(ЕСІ, М--1)|: 540.
Стадія С: 2-(25)-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-((25)-1,4,4-триметилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (8-метил-1-нафтил)-2-|(25) -1,4,4-триметилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4- іл|Іпіперазин-2-іліацетонітрила (90 мг, 143 мкмоль, 1 екв.), 2-флуоропроп-2-енової кислоти (38,7 мг, 430 мкмоль, З екв.) та ЕЇВМ (130 мг, 1,29 ммоль, 179 мкл, 9 екв.) в етилацетаті (15 мл) додавали ТЗР (365 мг, 573 мкмоль, 341 мкл, 5095 чистота в етилацетаті, 4 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (3 мл). Органічний шар відділяли, промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 10 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/метанол - від 20/1 до 10/1). Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: уласег5 хргідде 150 х 25 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМІ; Вос: 6295 - 8995, 10 хв). Залишок концентрували при зниженому тиску для видалення АСМ, а потім ліофілізували. 2-(25)-1-(2-флуоропроп- 2-еноіл)-4-(7-(8-метил-1-нафтил)-2-І((25)-1,4,4-триметилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іацетонітрил (12,7 мг, 20,6 мкмоль, 99,795 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М'-1): 612.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,79 - 7,56 (м, 2Н), 7,51 - 7,31 (м, 2Н), 7,27 - 7,08 (м, 2Н), 5,65 - 5,08 (м, 2Н), 4,85 (уш. с., 1Н), 4,49 - 4,32 (м, 1Н), 4,30 - 3,96 (м, 4Н), 3,95 - 3,71 (м, 1Н), 3,59 - 3,35 (м, 2Н), 3,28 - 2,54 (м, 13Н), 2,42 (уш. с., ЗН), 2,16 (уш. д., 9У-8,8 Гц, 1Н), 1,96 - 1,81 (м, 1Н), 1,63 - 1,45 (м, 1Н), 1,15 «уш. с.,
ЗН), 1,06 (уш. с., ЗН).
Приклад 616 (в)
Е ар шктТ ОТ "
М
Що (5)
М Ж. т, (5)
Щі М/о г
М і й 2-М25)-4-(2-І(25,45)-1,4-диметилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил сь: аз р 8) 8) р у р М т но7 о и шо в) д- в) що род о шок й г трет-ВиОМа, толуєен том мо Меон со
Фі ри С СО леми. Коен ф що беру»
М 5 пн нн я
ХХ «их о Е
Е .. ар5 М он т т -- --5 -ьй -- --о м
ТЗР, ЕБМ, ДМФА ем ооо, 05 тод | | АХ ри в)
М о й ненні
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-І(25,45) -1,4-диметилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1- нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилат. До розчину (25,45)-1,4- диметилпіролідин-2-іл|метанола (326 мг, 2,52 ммоль, 68,2 мкл, З екв.) та бензил (25)-2-(ціанометил)-4-|7- (8-метил-1-нафтил) -2-метилсульфініл-б,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1-карбоксилата (500 мг, 841 мкмоль, 1 екв.) в толуолі (20 мл) додавали трет-ВиОМа (242 мг, 2,52 ммоль, З екв.) при 0 "0.
Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в суміш додавали воду (10 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20 мл), сушили над Ма»5Ох4, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (умови 0,195 МК). Залишок підлуговували насиченим водним розчином Мансо»з до рн : 8 та екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Органічну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску.
Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-((25,45) -1,4-диметилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (328 мг, 461 мкмоль, 55905 вихід, 92,795 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма-11: 661.
Стадія В: 2-((25)-4-(2-І(25,45)-1,4-диметилпіролідин-2-іл|метокси)| -7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|Іпіперазин-2-іліІацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(2-
І(25,45) -1,4-диметилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-
4-іл|піперазин-1-карбоксилата (100 мг, 151 мкмоль, 1 екв.) в МеонН (4 мл) додавали МНзеМеон (2 мл, 2095 чистота) та Ра/С (20 мг, 1095 чистота) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували Нео кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 150 " 30 мм 7" 4 мкм; рухома фаза: вода (0,22595 МК) - АСМІ|; Вос: 1395 - 4390, 10 хв). Після залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: улагегв хргіаде 150 7 25 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМІ|; Воо: 5595 - 8590, 10 хв).
Залишок концентрували при зниженому тиску для видалення АСМ, а потім ліофілізували. 2-((25)-4-(2-
І(25,45)-1,4-диметилпіролідин-2-іл|метокси| -7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин- 4-іл|Іпіперазин-2-іл|ацетонітрил (13,9 мг, 26,4 мкмоль, 1795 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС ГЕСІ, Ма11: 526.
ІН ЯМР (400МГЦу, хлороформ-а) б - 7,69 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 9-26, 7,6 Гц, 1Н), 7,40 (дт, 9-40, 7,8 ГЦ, 1), 7,36 - 7,31 (м, 1Н), 7,26 - 7,19 (м, 2Н), 4,43 (дт, 9У-4,8, 10,2 Гц, 1Н), 4,28 - 4,11 (м, 2Н), 4,07 - 3,70 (м, ЗН), 3,48 (уш. д., 9У-11,8 Гц, 1Н), 3,38 - 2,82 (м, 11Н), 2,80 - 2,64 (м, 2Н), 2,61 - 2,53 (м, ЗН), 2,49 (т, У-8,6
Гц, 1Н), 2,42 (д, 9-24 Гц, ЗН), 2,35 - 2,15 (м, 2Н), 1,39 - 1,25 (м, 1Н), 1,08 (д, 9-6,8 Гц, ЗН).
Стадія С: 2-(25)-4-(2-І(25,45)-1,4-диметилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-
І2-І(25,45)-1,4-диметилпіролідин-2-іл| метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4- д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрила (100 мг, 190 мкмоль, 1 екв.), 2-флуоропроп-2-енової кислоти (51,4 мг, 571 мкмоль, З екв.) та ЕВМ (173 мг, 1,71 ммоль, 238 мкл, 9 екв.) в ДМФА (10 мл) додавали ТЗР (484 мг, 761 мкмоль, 452 мкл, 5095 чистота, 4 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, залишок розбавляли водою (10 мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1 х 20 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску. Суміш очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО2, Дихлорометан/Метанол - 10/1). Після чого, залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: Хіїтаїе С18 150 725 мм 7" 5 мкм; рухома фаза: вода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМ)|; Воо: 6090 - 9090, 10 хв). Залишок концентрували при зниженому тиску для видалення
АСМ, а потім ліофілізували. 2-((25)-4-(2-((25,45)-1,4-диметилпіролідин-2-іл|метокси|-7-(8-метил-1-нафтил)- 6б,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (22,2. мг, 0) 37,1 мкмоль, 19905 вихід, 99,89о чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М-н11: 598.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-4) б - 7,72 - 7,61 (м, 2Н), 7,45 - 7,37 (м, 1Н), 7,37 - 7,31 (м, 1Н), 7,26 - 7,17 (м, 2Н), 5,53 - 5,32 (м, 1Н), 5,26 (дд, У-3,6, 16,8 Гу, 1Н), 4,86 (уш. с., 1Н), 4,48 - 4,35 (м, 1Н), 4,30 - 3,99 (м,
АН), 3,95 - 3,73 (м, 1Н), 3,60 - 3,39 (м, 2Н), 3,29 - 2,94 (м, 5Н), 2,93 - 2,67 (м, 7Н), 2,66 - 2,56 (м, 1Н), 2,55 - 2,АТ7 (м, 1Н), 2,43 (д, 9-46 Гц, ЗН), 2,35 - 2,13 (м, 2Н), 1,36 - 1,25 (м, 1Н), 1,09 (дд, 9У-3,0, 6,8 Гц, ЗН).
Приклад 617 (в) -Х, ар т, М
С (2)
М
М
/ | Ж (в)
М М 07 ар
М й: І 2-(5)-1-(2-флуороакрилоїл)-4-(7-(З-метилізохінолін-4-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)іацетонітрил
Вг аб Ти "7 | н. ар Що , ар» К - шо 5
М Р/С, Н. (15 фунт/кв. дюйм) М
М -- ----
СС ВІМАР-Ра-С3, С5,СО» СС о ві мон од Сех з
Нм Ж ри мес, год ч- й М о7» Й ч-- " 4 07» р / в Ж
А
Е ар5 М (9) т, но но Е М -нннн-я ооо --27 поєд дно со об, 0.5 год 1396 (5) м М яз ар с хх ра
Стадія А: бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(3-метил-4-ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|Іпіперазин-1-карбоксилат. Суміш бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-І(25) -1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-5,6,7,8-тетрагідропіридо|З3,4-4|Іпіримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (300 мг, 593 мкмоль, 1,0 екв.), 4-бромо-З-метил-ізохіноліна (198 мг, 890 мкмоль, 1,5 екв.), 5203 (483 мг, 1,48 ммоль, 2,5 екв.), ВІМАР-Ра-с3 (118 мг, 119 мкмоль, 0,2 екв.) в діоксані (6 мл) дегазували та продували М»2 З рази. Суміш нагрівали при 110 "С протягом 12 год. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма5О», фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат /Метанол- від 100/1 до 10:1). Бензил (25)-2-(ціанометил)-4-(7-(З-метил-4- ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-1- карбоксилат (200 мг, 303 мкмоль, 5195 вихід, 9895 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Мат); 647.
Стадія В: 2-(25)-4-(7-(З-метил-4-ізохіноліл)-2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іідацетонітрил. До розчину бензил (25)-2-(ціаанометил) -4-|7-(3- метил-4-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (50 мг, 77,3 мкмоль, 1,0 екв.) в метанолі (2 мл) додавали сухий Ра/сС (10 мг, 1095 чистота) та МНз/Меон (1 мл, 2095 чистота) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не» кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 0,5 год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (колонка: маїегт5 хргіаде 150 7 25 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМІ|; Воо: 3095 - 60905, 10 хв).
Бажану фракцію збирали та ліофілізували. 2-((25)-4-(7-(З-метил-4-ізохіноліл)-2-(І(25)-1- метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил (7,81 мг, 14,9 мкмоль, 1995 вихід, 98,395 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМСО Г(ЕСІ, М-1): 513.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 9,07 (с, 1Н), 8,14 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,97 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,65 (дт, 9У-1,2, 7,6 ГЦ, 1), 7,58 - 7,47 (м, 1Н), 4,41 (уш. дд, 9У-4,8, 10,4 Гц, 1Н), 4,3 (с, 2Н), 4,16 (дд, У-6,8, 10,8 Гц, 1Н), 4,10 - 3,93 (м, 1Н), 3,91 - 3,77 (м, 1Н), 3,57 - 3,37 (м, 2Н), 3,36 - 3,21 (м, 1Н), 3,18 - 2,85 (м, 6Н), 2,75 - 2,61 (м, 5Н), 2,56 (уш. д., 9У-6,8 Гц, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 2,33 - 2,22 (м, 1Н), 2,12 - 1,98 (м, 1Н), 1,94 - 1,80 (м,
ЗН).
Стадія С: 2-(25)-1-(2-флуоропроп-2-еноїл) -4-І(7-(З-метил-4-ізохіноліл)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|З,4-4а|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину 2-(25)-4-І7- (З-метил-4-ізохіноліл) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІацетонітрила (80 мг, 156 мкмоль, 1,0 екв.) та 2-флуоропроп-2-енової кислоти (28,1 мг, 312 мкмоль, 2,0 екв.) в ДМФА (2 мл) додавали ТЗР (297 мг, 468 мкмоль, 278 мкл, 5095 чистота в етилацетаті, 3,0 екв.) та ТЕА (126 мг, 1,25 ммоль, 173 мкл, 8,0 екв.) при 0"С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (20 мл) та промивали водою (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над Ма»5О, фільтрували та концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/Метанол:: від 100/1 до 10/1) та додатково очищали за допомогою преп-ВЕРХ (колонка: маег5 хргідде 150 7 25 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ|; Вос: З59о - 6595, 10 хв). Бажану фракцію збирали та ліофілізували. 2-(25)-1-(2-
флуоропроп-2-еноіл) -4-Ї7-(З-метил-4-ізохіноліл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|Іпіримідин-4-іл|піперазин-2-ілІіацетонітрил (12 мг, 19,9 мкмоль, 1395 вихід, 97,495 чистота, 10090 е.н.) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ма11|: 585.
ІН ЯМР (400МГЦ, хлороформ-а) б - 9,08 (с, 1Н), 8,26 - 8,04 (м, 1Н), 7,97 (уш. д., 927,6 Гц, 1Н), 7,73 - 7,60 (м, 1Н), 7,58 - 7,49 (м, 1Н), 5,42 (д, 9-47, Гц, 1Н), 5,27 (дд, 9У-3,6, 16,8 Гц, 1Н), 4,85 (уш. с., 1Н), 4,45 - 3,92 (м, 7Н), 3,83 - 3,25 (м, АН), 3,22 - 2,59 (м, 1ОН), 2,49 (с, ЗН), 2,36 - 2,24 (м, 1Н), 2,13 - 1,99 (м, 1Н), 1,92 - 1,76 (м, ЗН).
Приклад 618 (в)
Е шкТОЗ й
М
М
/ | А (5) їі о чі М
Ж й (5)-бензил-2-(ціанометил)-4-(7-(7-флуороізохінолін-4-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат
Вг кі (о й Я. 4 - о І шо 2
М РИ/С, Н, (15 фунт/кв. дюйм) М іч -------
Е Зм мнуУмеон М м ЙВ- Я 63 «НК ОО Ох | 8 5 Се є
СО» ВиШРПо5, РаХ(аБа)» й | Соя 7 М і " а, ар арз ра, вого отв хх М в сх Ж
А й й
Е
(в) тери шо но Е М пасе летЕА, ДМФА Фо 90, 0.5 год 7,896 (5)
М | " й с хх ра
Е
Стадія А: (5)-бензил-2-(ціанометил)-4-(7-(7-флуороізохінолін-4-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- ілуметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридо|3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилат. До розчину бензил (25)- 2-(ціанометил)-4-(2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилата (300 мг, 0,59 ммоль, 1,0 екв.) в толуолі (10,0 мл) додавали 4-бромо-7-флуоро-
ізохінолін (268 мг, 1,19 ммоль, 2,0 екв.), КиРпо5 (111 мг, 237 мкмоль, 0,40 екв.), С520Оз (483 мг, 1,48 ммоль, 2,5 екв.) та Раз(ара)з (109 мг, 118 мкмоль, 0,20 екв.) при 25 "С, суміш перемішували при 90 "С протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли водою (5,0 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 5,0 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (З х 5,0 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», від Петролейний ефір/Етилацетат - 1/1 до
Петролейний ефір/Етилацетат/пОН (295 МНзНгО) ї- 4/3/1). Потім неочищений продукт очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ (умови 0,195 МК). Бажані фракції збирали та концентрували при зниженому тиску з отриманням /(5)-бензил-2-(ціанометил)-4-(7-(7-флуороізохінолін-4-іл)-2-(((5)-1- метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-1-карбоксилата (105 мг, 160 мкмоль, 2790 вихід, 99905 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (М'11: 651.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ -9) б - 2,04 - 2,08 (м, 4 Н), 2,69 (д, 9У-5,64 Гц, 1 Н), 2,73 (д, 925,52 ГЦ, 1
Н), 2,81 - 2,85 (м, З Н), 2,87 - 3,02 (м, З Н), 3,09 - 3,19 (м, 1 Н), 3,32 - 3,45 (м, З Н), 3,45 - 3,55 (м, 1 Н), 3,57 - 3,68 (м, 1 Н), 3,99 (уш. д., У-12,52 Гц, 1 Н), 4,09 - 4,17 (м, 1 Н), 4,28 - 4,34 (м, 1 Н), 4,31 (м, 1 Н), 4,46 (дд, у-11,84, 4,31 Гц, 1 Н), 4,63 - 4,74 (м, 1 Н), 4,80 (уш. дд, 9У-11,32, 6,82 Гц, 1 Н), 5,20 - 5,23 (м, 2Н), 5,30 - 5,32 (м, 2 Н), 7,35- 7,42 (м, 5 Н), 7,47 - 7,53 (м, 1 Н), 7,60 (дд, 9У-8,68, 2,56 Гц, 1 Н), 8,16 (дд, 9У-29,24, 5,25 Гц, 1
Н), 8,22 - 8,25 (м, 1 Н), 8,95 - 9,00 (м, 1 Н).
Стадія В: 2-((5)-4-(7-(7-флуороізохінолін-4-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2-іл)метокси)-5,6,7,8- тетрагідропіридої3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)уацетонітрил. До розчину (5)-бензил 2-(ціанометил)-4- (7-(7-флуороізохінолін-4-іл)-2-(((5)-1-метилпіролідин-2-іл)уметокси)-5,6,7,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин- 4-іл)/піперазин-1-карбоксилата (30,0 мг, 46,1 мкмоль, 1,0 екв.) в МеОнН (1,0 мл) додавали МНз/меОн (46,1 мкмоль, 1,5 мл, 1595 чистота, 1,0 екв.) та Ра/С (20,0 мг, 46,1 мкмоль, 1095 чистота, 1,0 екв.) в атмосфері М».
Суспензію дегазували в вакуумі та продували Но (93,1 мкг, 46,1 мкмоль, 1,0 екв.) кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Нео (15 фунт/кв. дюйм) при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту та промивали Мен (20 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску при 45 "С з отриманням залишку. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (основні умови) (колонка: Хійтае С18 150725 мм"5 мкм; рухома фаза: |вода (0,0595 гідроксид амонію об/об) - АСМ|; Вос: 4395-7390, 10 хв). Бажану фракцію збирали та ліофілізували. /2-((5)-4-(7-(7-флуороізохінолін-4-іл)-2-((5)-1-метилпіролідин-2- іл)уметокси)-5,6,7 ,8-тетрагідропіридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл)піперазин-2-іл)луацетонітрил (7 мг, 13,3 мкмоль, 28,895 вихід, 9895 чистота) отримували у вигляді жовтої твердої речовини. РХМСО (|Ма11|: 517.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 1,75 - 1,90 (м, З Н), 1,99 - 2,13 (м, 1 Н), 2,24 - 2,34 (м, 1 Н), 2,45 - 2,51 (м, З Н), 2,53 - 2,58 (мМ, 2 Н), 2,64 -2,74 (м, 1 Н), 2,80 - 2,88 (М, 2 Н), 2,89 - 2,96 (м, 1 Н), 2,97 - 3,06 (м, 1
Н), 3,07 - 3,18 (м, З Н), 3,22 - 3,33 (м, 1 Н), 3,38 - 3,48 (м, 2 Н), 3,82 - 3,89 (м, 1 Н), 4,03 (уш. д., 9У-12,36 Гц, 1
НУ, 4,18 (дд, У-10,56, 6,69 Гц, 1 Н), 4,30 (с, 2 Н), 4,40 (дд, у) - 10,64, 4,75 Гц, 1 Н), 7,49 (ддд, У-9,16, 8,35, 2,63 Гц, 1 Н), 7,60 (дд, 9У-8,76, 2,50 Гц, 1 Н), 8,17 (дд, У- 9,24, 5,39 Гц, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н), 8,96 (с, 1 Н).
Стадія С: 2-(25)-4-(7-(7-флуоро-4-ізохіноліл).- -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил. До розчину 2-((25)-4-|(7-(7- флуоро-4-ізохіноліл) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З,4-а|піримідин-4- іл|піперазин-2-ілІіацетонітрила (90,7 мг, 175 мкмоль, 1,0 екв.) та 2-флуоропроп-2-енової кислоти (31,6 мг, 351 мкмоль, 2,0 екв.) в ДМФА (2 мл) додавали ТЗ3Р (335 мг, 526 мкмоль, 313 мкл, 5095 чистота в етилацетаті, 3,0 екв.) та ТЕА (142 мг, 1,40 ммоль, 195 мкл, 8,0 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 С протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (20 мл) та промивали водою (3 х 20 мл).
Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (20 мл), сушили над
Маг25О4, фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (5іО», етилацетат/Метанол-: від 100/1 до 10/1) та додатково очищали за допомогою преп-ВЕРХ (колонка: уафег5 хргідде 150725 мм"5 мкм; рухома фаза:
Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06) - АСМІ|; ВоОс: За - 5995, 10 хв). Бажану фракцію збирали та ліофілізували. 2-((25)-4-(7-(7-флуоро-4-ізохіноліл).- -2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)піперазин-2-іл|Іацетонітрил (8 мг, 13,4 мкмоль, 7,690 вихід, 98,39о чистота, 10095 е.н.) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (Мча-11: 589.
ІН ЯМР (400МГЦу, хлороформ-й) б - 8,97 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,16 (дд, 9У-5,2, 9,2 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 92,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,54 - 7,40 (м, 1Н), 5,55 - 5,33 (м, 1Н), 5,27 (дд, 9У-3,6, 16,8 Гц, 1Н), 4,87 (уш. с., 1Н), 4,44 - 3,94 (м, 7Н), 3,72 - 3,28 (м, АН), 3,22 - 3,06 (м, 2Н), 3,04 - 2,93 (м, 2Н), 2,93 - 2,74 (м, 2Н), 2,72 - 2,66 (м, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 2,36-2,24 (м, 1Н), 2,13 - 2,03 (м, 1Н), 1,92 - 1,76 (м, ЗН).
Приклад 619 (в)
Е кто й
М
М
/ | Ж (в) с | І щ НО,
Х. М
Ж
2-М25)-1-(2-флуоропроп-2-еноїіл)-4-(7-(5-метил-4-ізохіноліл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил без т зи ї н пери я -а о що
М Р/С, Н, (15 фунт/кв. дюйм) М
М
СС» пиетос, Ра Яво)» нн М. о, 2996 м | М гу ре; вооівтд сих ра в хх А 2795
А
Е
Бо зе М шо он
НАТИ, ОІЕА М 025ес 1 Фо -25 90, год 2595 (8)
ГТК | й а, с хх ра
Стадія А: бензил (25)-4-(7-(1-хлоро-5- метил-4-ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8- дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|-2-(ціанометил)піперазин-1-карбоксилат. Бензил (25)-2- (ціанометил)-4-(2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси)|-5,6,7,8-тетрагідропіридої|З,4-4|піримідин-4- іл|Іпіперазин-1-карбоксилат (300 мг, 593 мкмоль, 1,0 екв.), 4-бромо-1-хлоро-5-метил-ізохінолін (198 мг, 771 мкмоль, 1,3 екв.), Раг(ара)з (109 мг, 119 мкмоль, 0,2 екв.) та С52СОз (483 мг, 1,48 ммоль, 2,5 екв.),
ХапіРповз (137 мг, 237 мкмоль, 0,4 екв.) в толуолі (10 мл) дегазували, а потім нагрівали до 95 "С протягом 10 год в атмосфері М2. Після завершення реакції, суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (АІг2Оз, петролейний ефір/етилацетат від 2/1 до 0/1) з подальшим очищенням за допомогою обернено-фазової флеш-хроматографії Івода (0,195
МК)/ацетонітрил)|. Бажані фракції збирали та нейтралізували твердим МансСоОз, концентрували при зниженому тиску для видалення Меск та екстрагували етилацетатом (2 х 15 мл). Органічні шари сушили над Ма»5О»4 та концентрували при зниженому тиску з отриманням бензил (25)-4-(7-(1-хлоро-5- метил-4- ізохіноліл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-4|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (150 мг, 209 мкмоль, 3595 вихід, 95950 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Мн1): 681. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 - 8,27 (д,) -:8,0 Гц, 1Н), 8,08 - 7,99 (м, 1Н), 7,60 - 7,51 (м, 2Н), 7,44
- 7,36 (м, 5Н), 5,25 - 5,17 (м, 2Н), 4,74 - 4,60 (м, 1Н), 4,41 - 4,32 (м, 1Н), 4,28 - 4,14 (м, 2Н), 4,08 - 3,88 (м, 2Н), 3,83 (уш. д., У - 17,6 Гц, 1Н), 3,61 - 3,51 (м, 1Н), 3,50 - 3,36 (м, 1Н), 3,31 - 2,94 (м, 6Н), 2,91 (д, 9 - 2,4
Гц, ЗН), 2,81 - 2,59 (м, 4Н), 2,46 (д, У - 4,0 Гц, ЗН), 2,33 - 2,21 (м, 1Н), 2,06 - 1,97 (м, 1Н), 1,92 - 1,72 (м, ЗН).
Стадія ВІ 2-(25)-4-(7-(5-метил-4-ізохіноліл)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Ііацетонітрил. До розчину бензил (25)-4-(7-(1-хлоро-5-метил-4- ізохіноліл) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо(|3,4-а|піримідин-4-іл|-2- (ціанометил)піперазин-1-карбоксилата (130 мг, 191 мкмоль, 1 екв.) в Мен (3 мл) додавали МНзгмеОн (2 мл, 2095 чистота), Ра/сС (65 мг, 1095 чистота) в атмосфері М». Суспензію дегазували в вакуумі та продували
Не кілька разів. Суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Після закінчення каталізатор видаляли фільтруванням через шар целіту. Розчинник видаляли при зниженому тиску з отриманням 80 мг неочищеного продукту. 20 мг неочищеного продукту очищали препаративною ВЕРХ (колонка: уасег5 хргідде 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ; Во: 2895-5895, 10 хв).
Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням 2-(25)-4-(7-(5-метил-4-ізохіноліл)-2-|(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇЗ,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|іІацетонітрила (10,8 мг, 21,0 мкмоль, 4495 вихід, 99,99 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, Ман1|: 513.
Стадія С: 2-(25)-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)-4-(7-(5-метил-4-ізохіноліл)-2- |(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4д|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|ацетонітрил. До розчину 2- флуоропроп-2-енової кислоти (24,6 мг, 273 мкмоль, 2,0 екв.) та ОІЕА (70,6 мг, 546 мкмоль, 95,1 мкл, 4,0 екв.) в ДХМ (1,4 мл) додавали НАТИ (77,9 мг, 205 мкмоль, 1,5 екв.) при 0 "С. Після перемішування при 0" протягом 20 хв, до суміші додавали 2-(25)-4-(7-(5-метил-4-ізохіноліл)-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2-іл|Іідацетонітрил (70 мг, 137 мкмоль, 1,0 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 40 хв. Після завершення реакції, суміш розбавляли водою (2 мл) та екстрагували дихлорометаном (6 х 5 мл). Органічні шари сушили над Маг5О» та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії (АІгОз, від петролейний ефір/етилацетат 1/1 до етилацетат/метанол 10/1) з подальшим очищенням преп-ВЕРХ (колонка: угасег5 хргідде 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМІ; Во: 3595-6595, 10 хв).
Бажані фракції збирали та ліофілізували з отриманням 2-(25)-1-(2-флуоропроп-2-еноіл)-4-І(7-(5-метил-4- ізохіноліл)-2- |(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл|піперазин-2- іл|Іацетонітрила (20,6 мг, 34,3 мкмоль, 25905 вихід, 97,39 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС
Зо ІЕСІ, Мн1|: 585.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 9,03 (д, 7 -6,0 Гц, 1Н), 8,30 (д, У - 16,8 Гц, 1Н), 7,83 (уш. д., у - 7,6
Гц, 1Н), 7,55 - 7,44 (м, 2Н), 5,54 - 5,32 (м, 1Н), 5,31 - 5,18 (м, 1Н), 5,09 - 4,48 (м, 1Н), 4,43 - 4,34 (м, 1Н), 4,32 - 4,07 (м, 4Н), 4,06 - 3,81 (м, 2Н), 3,64 - 3,42 (м, 2Н), 3,35 - 3,26 (м, 1Н), 3,25 - 2,96 (м, 4Н), 2,92 (д, У - 2,8 Гу,
ЗН), 2,90 - 2,73 (м, 2Н), 2,72 - 2,61 (м, 2Н), 2,51 - 2,42 (м, ЗН), 2,34 - 2,23 (м, 1Н), 2,13 - 1,99 (м, 1Н), 1,92 - 1,73 (м, ЗН).
Приклад 620 (в) і
М Е в
М со
М Ж 1,, вОше,
СІ М і й 1-4-47-. (8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин- 2-іл| метокси|-6,8 -дигідро -5Н-піридо|3,4- а|піримідин-4-іл|-6-флуоро-1,4-діазепан-1-іл|-2-флуоро-проп-2-ен-1-он
Вос Вос
Вос
М М
М рАЄТ Ра/С:РФ(ОН),-1:1
З що що но дхм М Меон, 50 фунт/кв. дюйм, М т У 40 ес, 12 год н
Вп
Вп
А в
Вос кі че
М чо он е
ХУ тро | тм й СО м | Ж твждх й Ки пили " ин ї- ра ТЕА, ДХМ ОІЕА, ОМАС фі М о Іо; -40-0 с фі а о, 902С,, 2 год фі с ре, і СІ р Ф Ж с с о (в) і н
М М Е
Е Е о о м у м се но Е тФк тем тем сиве АД -- Я З дм фі М о, те, ТЕА БА Фі М йо
СІ ра й СІ ра
Е
Стадія А: трет-бутил 4-бензил -6-флуоро-1,4-діазепан-1-карбоксилат. трет-бутил 4-бензил -6-флуоро- 1,4- діазепан-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (3К)-4-бензил-3-(гідроксиметил)піперазин-1- карбоксилата (1,5 г, 4,90 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (40 мл) по краплях додавали САБТ (3,95 г, 24,48 ммоль, 3,23 мл, 5 екв.) при 0 "С, та суміш перемішували при 20 "С протягом 5 год. В суміш додавали насичений розчин МансСоз (30 мл) та екстрагували етилацетатом (30 млх2). Органічний шар сушили над Ма25О, фільтрували, концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕ:
ЕА-20-5:1) з отриманням трет-бутил 4-бензил -6-флуоро-1,4-діазепан-1-карбоксилата (980 мг, 3,18 ммоль, 64,9190 вихід) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ, М--11: 309.
Стадія В: трет-бутил б-флуоро-1,4-діазепан-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил 4-бензил-б6-флуоро- 1,4-діазепан-1-карбоксилата (900,00 мг, 2,92 ммоль, 1 екв.) та Ра/сС (200 мг, 2,92 ммоль, 1095 чистота, 1 екв.) та РА(ОН)» (179,92 мг, 1,28 ммоль, 4,39е-1 екв.) в МеонН (20 мл) та суміш перемішували при 40 "С протягом 12 год в атмосфері Но (50 фунт/кв. дюйм). Суміш фільтрували, концентрували з отриманням трет-бутил 6-флуоро-1, 4-діазепан-1-карбоксилата (630 мг, 2,89 ммоль, 98,9095 вихід) у вигляді безбарвного масла.
Стадія С: (7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси| -6,8-дигідро-5Н-піридо (3,4- а|Іпіримідин-4-ілігрифлуорометансульфонат. До розчину 7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4-4|піримідин-4-ола (700 мг, 1,65 ммоль, 1 екв.) та ТЕА (500,09 мг, 4,94 ммоль, 687,88 мкл, З екв.), 4А молекулярних сит (500 мг) в ДХМ (7 мл) додавали ТТ2О (697,18 мг, 2,47 ммоль, 407,71 мкл, 1,5 екв.) при - 40 "С, та перемішували при 0 "С протягом 30 хв. В суміш додавали воду (2 мл) та екстрагували ДХМ (5 мл). Органічний шар сушили над Маг5О», фільтрували, концентрували.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (ПЕ: ЕА-10-1.1) з отриманням І|7- (8- хлоро-1-нафтил)-2-І(25) -1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо (|З,4-4|піримідин-4-іл) трифлуорометансульфоната (470 мг, 843,83 мкмоль, 51,2295 вихід) у вигляді червоного масла. РХМС (ЕСІ,
М-11: 557.
Стадія 0: трет-бутил 4-(7-(8- хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси)|-6,8 -дигідро-5ІН- піридоЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ-Є-флуоро-1,4-діазепан-1-карбоксилат. До розчину І7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси| -6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-а| піримідин-4-іла|, трифлуорометансульфоната (440 мг, 789,97 мкмоль, 1 екв.) та трет-бутил-б6 -флуоро-1, 4-діазепан-1- карбоксилата (258,64 мг, 1,18ммоль, 1,5 екв.) в ОМАС (5 мл) додавали ОІЕА (306,29 мг, 2,37 ммоль, 412,79 мкл, З екв.), та суміш перемішували при 25 "С протягом 30 хв. Суміш очищали за допомогою обернено-
фазової колонкової хроматографії на силікагелі (0,001 МК) з отриманням трет-бутил 4-(7-(8- хлоро-1- нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл| метокси)|-6,8 -дигідро-5Н-піридо|3,4-а|піримідин-4-іл|-6-флуоро-1,4- діазепан-1-карбоксилата (260 мг, 415,88 мкмоль, 52,6595 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС
ІЕСІ, Ман1|: 625.
Стадія Е: 7-(8-хлоро-1-нафтил)-4-(6б-флуоро-1,4-діазепан-1-іл) -2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|Іпіримідин. До розчину трет-бутил /4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-б-флуоро-1,4-діазепан-1- карбоксилата (240,00 мг, 383,89 мкмоль, 1 екв.) в ДХМ (3 мл) додавали ТФК (12,32 г, 108,05 ммоль, 8,00 мл, 281,45 екв.), та суміш перемішували при 20 "С протягом 30 хв. Суміш концентрували та додавали ДХМ (10 мл), промивали насич. Маг2бОз (5 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О»4, фільтрували, концентрували З отриманням 7-(8-хлоро-1-нафтил)-4-(6-флуоро-1,4-діазепан-1-іл)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8- дигідро-5Нпіридої|3,4-а| піримідина (200 мг, неочищений) у вигляді жовтої твердої речовини. Частину цієї речовини (160 мг, 304,73 мкмоль) використовували безпосередньо на наступній стадії. 40 мг неочищеного продукту очищали препаративною ВЕРХ (очищали препаративною
ВЕРХ (колонка: Зпіт-раск С18 150725710 мкм; рухома фаза: Івода (0,22595МК)-АСМІ|; Вос: 495-34905,10 хв), потім залишок очищали преп-ВЕРХ (колонка: Хіїтайе С18 150725 мм"5 мкм; рухома фаза: вода (0,059 гідроксид амонію об/06)-АСМІ; Во: 6095-9095, 10 хв) з отриманням 7-(8-хлоро-1-нафтил)-4-(б-флуоро-1,4- діазепан-1-іл)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо/3,4-4|Іпіримідина (9 мг, 16,99 мкмоль). РХМСО (ЕСІ, Ман1): 523.
ІН ЯМР (400МГЦц, хлороформ-а) б -7,76 (д, У-8,07 Гц, 1 Н) 7,61 (т, У-8,38 Гц, 1 Н) 7,52 (уш. д., 9-7,46
ГЦ, 1 Н) 7,44 (дт, 9У-15,86, 7,90 ГЦ, 1 Н) 7,34 (т, 957,76 Гц, 1 Н) 7,25-7,18 (дд, 9-7,46 Гц, 1 Н) 4,80 - 5,24 (м, 1
Н) 4,31 -4,46 (м, 2 Н) 4,08 - 4,30 (м, 2 Н) 3,71 - 4,04 (м, З Н) 3,50 - 3,68 (м, 2 Н) 2,81 - 3,37 (м, 7 Н) 2,46 -2,73 (м, 5 Н) 2,25 - 2,35 (м, 1 Н) 2,01 - 2,14 (м, 1 Н) 1,82 - 1,91 (м, З Н).
Стадія РЕ: 1-(4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-6-флуоро-1,4-діазепан-1-іл|-2-флуоро-проп-2-ен-1-он. До розчину 7-(8-хлоро-1-нафтил)-4- (6-флуоро-1,4-діазепан-1-іл)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідина (150,00 мг, 285,68 мкмоль, 1 екв.) та 2-флуоропроп-2-енової кислоти (51,45 мг, 571,36 мкмоль, 2 екв.) в ЕА (2 мл) додавали ТЗР (50 М, 17,14 мкл, З екв.) та ТЕА (231,27 мг, 2,29 ммоль, 318,11 мкл, 8 екв.) при - 40 "С, та суміш перемішували при -40 "С протягом 30 хв. Суміш розбавляли водою (2 мл) та екстрагували етилацетатом (2 млх2). Органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували, концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (колонка: Зпіт-раск С18 150725710 мкм; рухома фаза: Івода (022595 МК)-АСМІ|;ВоОс: 1895-4895, 10 хв) з отриманням 1-(4-(7- (8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси)-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-б-флуоро-1,4-діазепан-1-іл|-2- флуоро-проп-2-ен-1-она (90 мг, 140,78 мкмоль, 49,2895 вихід, 93,495 чистота) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМСО (ЕСІ, Ман1): 597.
ІН ЯМР (400МГц, хлороформ-а) б - 7,76 (д, 9У-8,19 Гц, 1 Н) 7,58 - 7,66 (м, 1 Н) 7,50 - 7,56 (м, 1 Н) 7,38 - 7,50 (м, 1 Н) 7,31 - 7,37 (м, 1 Н) 7,24 - 7,16 (м, 1 Н) 4,90 - 5,55 (м, З Н) 4,32 - 4,48 (м, 2 Н) 3,48 - 4,27 (м, 11
Н) 3,21 - 3,43 (м, 1 Н) 2,80 - 3,16 (м, 2 Н) 2,44 - 2,73 (м, 5 Н) 2,25 - 2,36 (м, 1 Н) 2,00 - 2,14 (м, 1 Н) 1,77 - 1,91 (м, З Н).
Приклад 621 (в)
ХХ,
М до о; М
ЩІ рр
ОО;
СІ М й 1-(3А)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|піримідин-4-іл|-3--дифлуорометил)піперазин-1-іл|-2-флуоро-проп-2-ен-1-он
ГТ Вос Вос Ти Те
М ВВ, ТА. ї дмсо, (СОС, 1 ОАВТ, ДХМ М РИ/С, РІ(ОН)», Не у
МВ---66НнН ві стадії 1596 Й в «Ле пиття з перемішуванням НО. о ЗВО вод що дві стаді во пси ши Ще Ж 6496 Це М с Вп о
А в нн п в нн
Й
ЩІ Де) и о,
Зм ОА, ОТ, | зи е ше СО в щу в М Я нини М 4 я бод фі во 4А МБ, ДХМ Фі гу об, в тод фі а йо І, у ра вк с а ра Ф Ж с 8
Е
М о " о дк я (в ве М но Е тс М рути А ї ТЗР, ТА, ЕА М АК о (5) " о, ото тод фі М о го
Н СІ М і сі рі Ф ра
Стадія А: трет-бутил (38)-4-бензил-3-(гідроксиметил)піперазин-1-карбоксилат. Реакційну суміш трет- бутил (3А)-3-(гідроксиметил)піперазин-1-карбоксилата (10 г, 46,2 ммоль, 1 екв.), ВпВг (8,70 г, 50,9 ммоль, 6,04 мл, 1,1 екв.) та ТЕА (7,02 г, 69,36 ммоль, 9,65 мл, 1,5 екв.) в МесМ (100 мл) нагрівали до 80 С протягом 12 год. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у воді (30 мл) та етилацетаті (50 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (30 мл), сушили над Ма»5Ох4 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір: етилацетат- від 5:1 до 3:1). трет-Бутил (3Н8)-4-бензил-3-(гідроксиметил)піперазин-1- карбоксилат (9 г, 29,4 ммоль, 6495 вихід, 10095 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини.
РХМС (ЕСІ, Ма1|: 307.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,28 - 7,20 (м, 5Н), 3,95 (уш. д., у 2 13,2 Гц, 1Н), 3,79 (дд, У 2 5,6, 11,6 Гу, 1Н), 3,61 (уш. дд, у - 3,2, 13,6 Гц, 1Н), 3,52 (уш. дд, у - 4,0, 11,2 Гц, 2Н), 3,35 (уш. д., У - 13,3 Гц, 2Н), 3,09 (уш. с., 1Н), 2,77 - 2,65 (м, 1Н), 2,51 (уш. с., 1Н), 2,20 (ддд, у - 3,2, 8,4, 12,0 Гц, 1Н), 1,38 (с, 9Н).
Стадія В: трет-бутил (3А)-4-бензил-3-форміл-піперазин-1-карбоксилат. ДМСО (13,8 г, 176 ммоль, 13,8 мл, 6,0 екв.) додавали при -65 "С до розчину (СОСІ)» (11,2 г, 88,1 ммоль, 7,71 мл, 3,0 екв.) в дихлорометані (90 мл). Після 10 хв, повільно додавали розчин трет-бутил (3Н8)-4-бензил-3-(гідроксиметил)піперазин-1- карбоксилата (9 г, 29,4 ммоль, 1 екв.) в дихлорометані (40 мл) протягом 15 хв. Після перемішування при - 65 "С протягом 1 год, додавали ТЕА (29,7 г, 294 ммоль, 40,9 мл, 10,0 екв.). Суміш нагрівали до 28 С протягом 30 хв, а потім перемішували протягом додаткових 30 хв при даній температурі. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали в воду (5 мл) та шари розділяли. Органічний шар сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. трет-Бутил (3Н8)-4-бензил-3-форміл-піперазин-1- карбоксилат (8,9 г, 29 ммоль) отримували у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія С: трет-бутил (3Н)-4-бензил-3-(дифлуорометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет- бутил (38)-4-бензил-3-формил-піперазин-1-карбоксилата (8,9 г, 29,2 ммоль, 1,0 екв.) в дихлорометані (180 мл) додавали САБЗТ (9,43 г, 58,5 ммоль, 7,73 мл, 2 екв.) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0" протягом 2 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин МансСоз (150 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 150 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (60 мл) та концентрували при зниженому тиску. Залишок (Петролейний ефір: етилацетат - 5:11) очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (Петролейний ефір: етилацетат- від 1:0 до 10:1). трет-Бутил (3Н8)-4-бензил-3-(дифлуорометил)піперазин-1-карбоксилат (1,5 г, 4,48 ммоль, дві стадії 1595 вихід, 97,590 чистота) отримували у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ,
М-11:327.
Стадія 0: трет-бутил (3А8)-3--дифлуорометил)піперазин-1-карбоксилат. До розчину трет-бутил (38)-4- бензил-3-(дифлуорометил)піперазин-1-карбоксилата (1,5 г, 4,60 ммоль, 1,0 екв.) в МеонН (10 мл) додавали
Ра/С (150 мг, 1095 чистота), РЯ(ОН)2г/С (150 мг, 2095 чистота) в атмосфері М2. Суспензію дегазували в вакуумі та продували Не кілька разів. Суміш перемішували в атмосфері Но (50 фунт/кв. дюйм) при 40 С протягом 12 год. Після завершення реакції, суміш фільтрували та фільтрат концентрували при зниженому тиску. трет-Бутил (3НА)-3-(дифлуорометил)піперазин-1-карбоксилат (1,0 г, 4,23 ммоль, 9295 вихід) отримували у вигляді жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без подальшого очищення. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б - 5,91 - 5,43 (м, 1Н), 4,17 - 3,78 (м, 2Н), 3,13 - 2,66 (м, 5Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадія Е: (7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4- а|Іпіримідин-4-іл| трифлуорометансульфонат. До розчину 7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин- 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ола (1,0 г, 2,35 ммоль, 1 екв.), 4А молекулярних сит (1,0 г) та ТЕА (953 мг, 9,41 ммоль, 1,31 мл, 4,0 екв.) в дихлорометані (20 мл) додавали Т72О (996 мг, 3,53 ммоль, 582 мкл, 1,5 екв.) при -40 "С та перемішували протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (15 мл). Суміш фільтрували через шар целіту. Фільтрат відділяли та водні шари екстрагували дихлорометаном (30 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (10 мл), сушили над Маг25О4 та концентрували при зниженому тиску. Суміш очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (5іО», Петролейний ефір: етилацетат - від 5:11 до 01) з отриманням (7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|Іметокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої|3,4- 4|Іпіримідин-4-ілІігрифлуорометансульфоната (1,0 г, 1,63 ммоль, 69 95 вихід, 9195 чистота) у вигляді коричневого масла. РХМС Г(ЕСІ, М-11:557.
Стадія Е: трет-бутил (3Н)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро- 5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-3--дифлуорометил)піперазин-1-карбоксилат. Реакційну суміш (7-(8-хлоро-1- нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-іл трифлуорометансульфоната (1,0 г, 1,80 ммоль, 1,0 екв.) та трет-бутил (3А)-3-(дифлуорометил)піперазин- 1-карбоксилата (780 мг, 3,30 ммоль, 1,84 екв.) перемішували при 90 "С протягом 5 год. Після завершення реакції, реакційну суміш розчиняли в МесмМ (5 мл). Реакційну суміш очищали за допомогою обернено- фазової флеш-хроматографії (вода (0,195 МК)/ацетонітрил)і. Фракції підлуговували твердим МансСоОз до рн »7 та концентрували при зниженому тиску. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 20 мл) та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою преп-ТШХ (дихлорометан : мМеон-?:1) з отриманням трет-бутил (38)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|- 6,8-дигідро-5Н-піридої3,4-4|піримідин-4-ілІ|-3--дифлуорометил)піперазин-І-карбоксилата (80 мг, 122 0) мкмоль, 7 90 вихід, 9895 чистота) у вигляді коричневого масла. РХМС (ЕСІ, М--1|: 643.
Стадія с: 7-(8-хлоро-1-нафтил)-4-(28)-2-(дифлуорометил)піперазин-1-ілІ-2-|І(25)-1-метилпіролідин-2- іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридо|З3,4-а|піримідин. До розчину трет-бутил (3Н)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-
І(25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-іл|-3- (дифлуорометил)піперазин-1-карбоксилата (20 мг, 31,1 мкмоль, 1 екв.) в дихлорометані (0,05 мл) додавали ТФК (70,9 мг, 622 мкмоль, 46,0 мкл, 20 екв.). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали насичений водний розчин МагСОз (4 мл) та екстрагували дихлорометаном : Меон (10: 1, З х 8 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма5О та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали препаративною ВЕРХ(колонка: маїег5 хргідде 150725 5 мкм;рухома фаза: (вода (10мм МНАНСО»)-АСМІ; Во: 4396-7395, 10 хв). Дані фракції концентрували та ліофілізували. 7-(8-хлоро-1-нафтил)-4-(28)-2-(дифлуорометил)піперазин- 1-іл|-2-((25)-1- метилпіролідин-2-іл|метокси|-6,8-дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідин (4,22 мг, 7,77 мкмоль, 2595 вихід, 100905 чистота) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ, М--11:543. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) б - 7,81 - 7,74 (м, 1Н), 7,66 - 7,59 (м, 1Н), 7,56 - 7,52 (м, 1Н), 7,50 - 7,40 (м, 1Н), 7,35 (т, - 7,6 Гц, 1Н), 7,28 - 7,16 (м, 1Н), 6,69 - 6,09 (м, 1Н), 4,68 - 4,54 (м, 1Н), 4,51 - 4,34 (м, 2Н), 4,30 - 4,11 (м, 1Н), 4,07 - 3,68 (м, 2Н), 3,63 - 3,46 (м, 2Н), 3,44 - 3,31 (м, 2Н), 3,30 - 3,21 (м, 1Н), 3,20 - 2,97 (м, 4Н), 2,92 - 2,83 (м, 1Н), 2,78 - 2,67 (м, 1Н), 2,58 - 2,49 (м, ЗН), 2,38 - 2,26 (м, 1Н), 2,15 - 2,02 (м, 1Н), 1,94 - 1,73 (м, ЗН).
Стадія НІ: 1-((38)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-|(25)-1-метилпіролідин о -2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н- піридоїЇ3,4-4|піримідин-4-ілІ-3--сдифлуорометил)піперазин-1-іл|-2-флуоро-проп-2-ен-1-он. До розчину 7-(8- хлоро-1-нафтил)-4-(28)-2-(дифлуорометил)піперазин-1-іл|-2-((25)-1-метилпіролідин-2-іл|метокси/|-6,8- дигідро-5Н-піридоїЇ3,4-4|піримідина (45 мг, 82,9 мкмоль, 1,0 екв.), 2-флуоропроп-2-енової кислоти (22,4 мг, 249 мкмоль, 3,0 екв.) в етилацетаті (1 мл) додавали 4А молекулярні сита (100 мг). Після перемішування при 25 "С протягом 0,5 год, додавали ТЕА (126 мг, 1,24 ммоль, 173 мкл, 15 екв.) та ТЗР (211 мг, 331 мкмоль, 197 мкл, 5095 чистота, 4 екв.) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 0,5 год. Після завершення реакції, в реакційну суміш додавали воду (1 мл) та екстрагували етилацетатом (3 х 5 мл).
Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»5 та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (АІг26Оз, Петролейний ефір Етилацетат- від 3:1 до 071), з подальшим очищенням преп-ВЕРХ (колонка: уласгег5 хбгідде 150725 5 мкм; рухома фаза: Івода (0,0595 гідроксид амонію об/06)-АСМ); Вос: 55905-8590,10 хв) з отриманням 1-|(38)-4-(7-(8-хлоро-1-нафтил)-2-І(25)-1-метилпіролідин - 60 2-іл|метокси)|-6,8-дигідро-5Н-піридо|3,4-4|піримідин-4-іл|-3--дифлуорометил)піперазин-1-іл|-2-флуоро-проп- 2-ен-1-она (5,98 мг, 9,72 мкмоль, 1195 вихід, 99,495 чистота) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (ЕСІ,
М--11: 615. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 6 - 7,81 - 7,75 (м, 1Н), 7,67 - 7,61 (м, 1Н), 7,55 (тд, У - 1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,51 - 7,А1 (м, 1Н), 7,36 (т, у - 7,6 Гц, 1Н), 7,28 - 7,17 (м, 1Н), 6,48 - 5,83 (м, 1Н), 5,47 - 5,31 (м, 1Н), 5,27 - 65 5,19 (м, 1Н), 4,88 - 4,65 (м, 1Н), 4,59 - 4,31 (м, 4Н), 4,21 -4,10 (м, 1Н), 4,04 - 3,76 (м, 2Н), 3,69 - 3,44 (м, ЗН), 3,33 - 2,92 (м, 4Н), 2,75 - 2,64 (м, 1Н), 2,61 - 2,52 (м, 1Н), 2,49-2,48 (м, ЗН), 2,36 - 2,25 (м, 1Н), 2,13 -2,02 (м, 1Н), 1,88 - 1,72 (м, ЗН).
Приклади 622-678, перераховані в Таблиці 1, отримували з використанням комерційно доступних проміжних сполук та/"або тих проміжних сполук, які розкриті в даному документі, слідуючи способам, викладеним в загальних схемах реакцій і в методиках типових Прикладів.
Таблиця 1
Приклади 622 - 678
Е Е
(З) (з 622 ї 650 ії
М.М АЖ ще М.
Фі М о МУ то о ой
Е Е охо охут» п, УМ (7) Мет (С у
М М
623 651
СО фі
М Ж М Ж
М со
М- м о и ее
Й 8 4
Е Е оку оку» мети" ма со і 624 І 652 І.
Фе б Фі фі М Мои М моти 8 во сі з
Е Е оку оку»
Мо но МС но
М М
625 653 й ї ві
М 2 М -
М со Ф ІМК с) рі Фе геї
Таблиця 1 (продовження)
Е Е ето «7 626 Се 654 і. й б. она, со тр 8 8 що
Е Е
(в) о мс м Ме. т со со 627 се 655 се
І І ко у беру
Й Е охи» о мети" Мел» ка,
З
628 656 ві Сл фі " о бе о.
Ох Я
Е Е шо шо 629 со 657 со еру" соя бо
Е Е о оку»
Ме» »а мети" о 25 630 658
СА Соя 9. Ф сі М 8 8 і
Таблиця 1 (продовження)
Структура Структура
Е
(о оку» рт мл, М чо Ме (С З
М
М
631 Се 659 М зм
Ж М Ж
М 2 Мо
М о бе а
Е
Ох хх зу и тт, ЯМ и мс
МС т с (С )
М
М
632 Со
З
М
М ще " Мо М- й ОО 8 у о о
МС Ко МС но
М М
633 Со 661 Се ть
М асани М а що, ів А й
Ох КК о м З
М М
634 Со 662 Со
М мо м-- М пасева о сі М 8 5 сі 4 оИТАте Оу ж м ЗТ мг З о
М М
635 663 со со мими хо С им тоту ть й сі о.
Таблиця 1 (продовження)
Е аа;
Те но (З
М М
636 со 664 Со
М Ж М Ж
М'со Мо у ще во ва 0) с о С
Е Е ро ра шо шо
М М
637 Со 665 Со
М Ж й М Ж
Мотор Ме)
М ШІ бар Ох жк
Е аа; що що
М М
М Ж м ре Х
М'со М со М у ва бе о битих 0) Ж
МС КО Ме ЩО
М М
639 Со 667 СС м Ж М Ж ра ке) М со М
МІ ом
Ох их м ва; ЗАТЕ мс Ко МС о м М 640 со 668 М се
С о й Ге: о
Таблиця 1 (продовження)
Структура Структура м ( мг
М М
М Ж ра М АЖ
М (Ф) М мо ую сор
Е ша, о ль т, М
Мо (С З (З
М М й ві й ові
М - М -
М о М (9) та стр 8 є, (в) Ж
Е Е аа о ме7 и зу со «й ! СУ 643 б. 671 со
М асани ф М | м то
Е ва ї оку мг мо М ! с 644 с 672 ц
М | тасива М | оч у ; су ад о, е Е зх ор» г г
М М
645 673
ЗК КА
М о М М С, л й сі р
Таблиця 1 (продовження)
Структура Структура
Е Ох их зх а ть ОМ , МС моли С З
М
М
646 і 674 | вх
М кА кам бер ту г асо о,
Є ок ху» а; тп М ,, Мо: мс г С З
М
М
647 се 675 с
М Ж то у й й М
М Фе / 8 й е Ох хх ор» тя й, ОМ и Мо
МС г (С 3
М
М
648 676 Со "ЗХ
М
М - то с М " сі М і З й Ох жк оку» тя и ОМ ,, мс мс г (С З
М М
649 677 со м. М Ж М мо мо М сі М
Геї х/ 8 Ь
Таблиця 1 (продовження)
Овуть (З
М
678 і зош
М
8
Приклад А
Аналіз модифікації ККа5 5120
Даний Приклад за допомогою аналізу РХМСОС для виявлення ковалентного адукту типової сполуки і
ККА5 012С ілюструє, що типові сполуки за даним винаходом ковалентно зв'язуються з ККазв 5120.
Концентрацію білка К-На5 (1-169), навантаженого ГДФ, с12С, С515, С801Ї, С1185 і К-Ваз (навантаженого ГТФ) (1-169) 5120, 2515, С801І, С1185, О61Н доводили до 2 мкМ в буфері для аналізу К-
Каз (25 мМ ГЕПЕС, 150 мм Масі, 5 мм Маосі2 і 10 мМ октил-В-глюкопіранозид при рн 7,5). Потім аліквоту 10 мкл розчину кожного білка переносили в 384-лунковий мікролітровий мікропланшет. Вихідні розчини сполук були отримані з концентрацією в п'ятдесят разів вище їх бажаної кінцевої концентрації в ДМСО.
Типові сполуки Формули (І) розбавляли в 25 разів в буфері для аналізу К-Ках до кінцевої концентрації, що в два рази перевищує їх кінцеву концентрацію. Потім аліквоту 10 мкл кожного розведеного розчину сполуки додавали до кожного розчину білка в мікролітровом мікропланшеті для ініціювання реакції. Типові кінцеві концентрації сполук становили 3,0, 5,0 і 25,0 мкМ. У кожен момент часу реакції додавали 20 мкл 25
ММ розчину оцтової кислоти. Звичайні кінцеві точки аналізу становили 15, 180 і 1440 хв. Після того, як всі реакції зупинили, планшети запаювали і зразки вводили в систему РХ/МС для збору даних.
Збір даних здійснювався на мас-спектрометрі з визначенням точної маси Адіепі 6520 О-ТОР. Зразки вводили в стані рідкої фази в колонку з оберненою фазою С-3 для видалення буфера для аналізу і підготовки зразків для мас-спектрометрії. Білки елюювали з колонки з використанням градієнта ацетонітрилу і подавали безпосередньо в мас-аналізатор. Початковий аналіз вихідних даних проводився за допомогою програмного забезпечення Адііепі МаззНип'іег відразу після збору даних.
Вихідні дані аналізу інтактного білка являли собою виключно деконволюцію декількох зарядових станів кожного білка в розчині з використанням максимальної ентропійної деконволюції, представленої в Мав55
Нипіег. З метою мінімізувати складність, для аналізу розглядалися тільки дані в обмежених діапазонах мас з мінімальним інтервалом кроку маси один Дальтон. Висоти всіх мас, виявлених в ході аналізу необроблених даних, були експортовані для подальшого аналізу в програмному забезпеченні для аналізу даних Зронігефб).
Залишковий аналіз даних являв собою багатоступінчастий процес в програмному пакеті для аналізу даних БЗройцігеФ. Якщо коротко, масу кожного білка розраховували як відсоток від загального сигналу даного зразка, потім цей відсоток нормалізували до відсотка сигналу білка під час відсутності реакційноздатних сполук. Ці нормалізовані сигнали були представлені як нормалізований відсоток контролю (РОС). Підвищене значення РОС вказує на сполуку, яка проявляє вищу ступінь модифікації в даному стані в порівнянні з іншими сполуками в тих самих умовах. Результати для типових сполук
Формули (І) і Формули (Ії), випробуваних при концентрації 5 мкМ протягом З год, показані в Таблиці 2.
Позначення: «А» х 2595 РОС; «В»» 2595 РОС - х 5095 РОС; «С»» 5095 РОС і МО « не визначено.
Таблиця 2
Інгібування активності ККа5 512С типовими сполуками вс нини жинишишн: шишинишишиш ст ил сти ннижининнн нини: тиші ниши тиши шипшини: пиши ни ти
Таблиця 2 (продовження) и11171Г111в'/1111171717111111113о7 | .777777717сЙ7Й нипІн"6Н6ЬВЕ НИНІ ІННИ ШОУ Я , ЗІ 178317 Г111111111в'1117 11111113 |111111111сИЙИ7Й72 г 11171491 ЇВ Ї1711111111339 |.777777171171сЙ74Й 16011711 |111111111сЙ7Й 711117176677117Ї711111111117с1111111111171Ї111111111356 |..7777771171с7ИЙ72 г 11681171 Ї111111111А111111111Ї7111171711358677. | ..7777717с17с7сИс2сЙ2 7111717176917Ї111111717171А77711Ї7771717171717171713597777. | 7777777 с
Таблиця 2 (продовження) 8011171 Г111111111с111111111171г1111111з3|11111111сЙ7Й 771111717861111171Ї11111111711А77711171Ї777171717171717171376 | 7/7 с 28981 Г1111111111с61111111171Ї11111111373 |1111111171сс 90117111 |1111111сЙ7Й 11117961 Ї111111171717171А77777171Ї777171717171717171386 |...77777777с77ИЙИЙйЙ72 11171981 Г111111111171с1111111111717г111111111388 |11111111с7Й 88111Г1111111с61111111171Ї111111111388Ї111111111сс1 нн СТ и : ВОНЯ ПО СОЯ ПО о ЗО 1111417 Г11111111в'1111717 17111114 | .77777171с74 9117 Г11111111в'/1111717Г1111111111409 |7111111111с74
Таблиця 2 (продовження) 1111717146 Ї77111117111в'/1111717 11111111 436 | 777777 с 491 Ї111111111в'11171 11111143 |11111111сс7с нні и : Я ПО 5 ПОЛЯ ПОЛО о ЗО 162 Ї77111111111в'1117 11111145 | 77777 с 711111717166 ЇЇ 17717171717117в/711117 11111111 456 | 777777 с 11671 Ї7111111111в'117 11111111 457 | .77777717с7 11111861 Ї111111111в'17 11111146 | 7777777 с
Таблиця 2 (продовження) нн ВИ В с ПО: Я ПО з ЗОН 17 Г11111111в'17 11111114 |111111с7Й 1111285. | ....77Д617171717171717171717111171717171717171555....Й.Й.ЙЦ | в Г
Таблиця 2 (продовження) 122718 71111161 58011111 111111 в'/с1щ у 02279 Ї111111111с111111111171Г111115м1 1111 в' г 2288117Ї11111111А1111111111Ї11117171116ю111|1111111ссс2 ни: пи о с Я ПНЯ ПО под хи п с Я Ох ПО
Приклад В
Інгібування ККаз с12С-залежного росту клітин
Даний Приклад ілюструє, що типові сполуки за даним винаходом інгібують ріст ліній пухлинних клітин, які експресують ККаз 0126.
Клітинне інгібування ККА5 012С типовими сполуками за даним винаходом визначали шляхом вимірювання кількості нижчестоящого маркера активності КкКаз, фосфорильованого ЕКК («фосфо-ЕКК»).
Клітини МСІ-НЗ5В (АТСС СВІ -5807), що експресують ККа5 512С вирощували в середовищі АРМІ, доповненого 1095 фетальної бичачої сироваткою, пеніциліном/стрептоміцином і 10 мМ ГЕПЕС. Клітини висівали в покриті полі-Ю-лізин 96-лункові планшети в концентрації 50000 клітин/лунку і залишали на 8-12 год для прикріплення. Потім додавали розбавлені розчини сполуки в кінцевій концентрації 0,595 ДМСО.
Через З год середовище видаляли, додавали 150 мкл 495 формальдегіду та планшети інкубували протягом 20 хв. Планшети промивали РВ5 і пермебілізували за допомогою 150 мкл охолодженого на льоду 10095 метанолу протягом 10 хв. Зв'язування неспецифічних антитіл з планшетами блокували з використанням 100 мкл блокуючого буфера ГГ ісог (Гі-Сог ВіотесппоіІоду, Лінкольн, Небраска) протягом 1 год при кімнатній температурі. Зразки позитивного контролю і зразки без клітин паралельно обробляли тестовими зразками в якості стандартів.
Кількість Фосфо-ЕКК визначали з використанням антитіла, специфічного до фосфорильованої форми
ЕКК, і порівнювали з кількістю ЗАРОН. Первинні антитіла, використані для виявлення, додавали в такий спосіб: Фосфо-ЕРК (Сеї! Зідпаїйпуд с59101), розведений 1:500, ії САРОН (МіПййроге МАВЗ374), розведений 1:5000 в блокуючому буфері Гісог ї- 0,0595 Твін 20. Планшети інкубували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Планшети промивали РВ5 з 0,0595 Твін 20.
Вторинні антитіла, які використовуються для візуалізації первинних антитіл, додавали в такий спосіб: додавали кроляче анти-680, розведене 1:1000, і мишине анти-800, розведене 1:1000 в блокуючому буфері
Гісог - 0,05905 Твін 20 і інкубували протягом 1 год при кімнатній температурі. Планшети промивали РВ5 ж 0,0595 Твін 20. Аліквоту РВ5 100 мкл додавали в кожну лунку і планшети зчитували на пристрої для зчитування планшетів ГІСОК АЕКІОБ.
Сигнал рЕКК (Тпг202 / Туг204) був нормалізований за допомогою сигналу САРОН, і був розрахований відсоток контрольних значень ДМСО. Значення ІСзо були отримані з використанням підбору 4 параметрів кривої доза-відповідь. Результати для типових сполук Формули (І) і Формули (Ії) показані в Таблиці 3.
Позначення: «А» 2 0,0001 - х 1 мкМ; «В»» 1 мкМ і МО « не визначено.
Таблиця З
Інгібування ККаз с12С-опосередкованої проліферації клітин Типовими Сполуками нн и и : Я ПОЕТ ПОЛЯ ПО то ав Ї111111111302 | 777717 АСССС 811 Г1в'111111711111111118081ї111111111АСС 411Г11в'/111111717111111111153041 11111111 А1СС нини ж нишнишишиш: тииия Пили: пили нини: и : В ПТ ТОНЯ ПО СТО 2 711Гв'111171111111111307 |в що 8111 Г111в1111111711111111118081 11111111 АСС пиши шишишишиши: пишиии пил т них г и : ОЛЯ ПО х ГО НО МО ла Г111111в'11171Ї11111111312 1 | 111717 АССС ни ЕВ и : Я ПО ХЕ по ПО со нн и и : Я ПО х ЕН ПО со ши Си и : Я ПО х ОВО ПО то ших Гн п : Я ОХ ССО НО о и 1Гв'111711111111113171 | АС ши Е и и : Я ПО ХО ПО со 2011 Г111в'1111171111111111183201ї1111111111А1СС в 111Г111А111111171171111717171713211ї11111111в' 21 Ї111111111в'1111171Ї1111111322 | 71717 АСС 281 Ї11111111в'1111111711111111111938811111111111АСС 2241 Г11111в'11111171111111111153241 11111111 АСС нини нини шини шишишии: пиши 2861 Ї111111111в'1111171Ї11111171326 | 77711717 АСС ниншнтниншншни нини шиншили ни и : В ПО То ОХ ПО то 11Г1111в'11171Ї1111111113311 11111111 АСС ниж ж нишишишишех пиши Пили ти нини жлинишин нин шишишех тили пил тт 02851 Ї1111111111Вв111111117111111111719585. 1.111111 А СС 02861 Ї1111111111в111111171Ї1111111336 | 7777717 АСС нини пиши: лиш пиши ти 4011171 Г1111111А1111111711711171717113401 1111111 в'/щ и 111Г11в'1 111111 1111111 АС 421 Ї11111111в'111117111111111118421 11111111 АСС1С 81 Г1111в'111117111111111831 111111 в' 4411 Г11111в11111711111111111341 11111111 АСС нини: шишиишишиш сулилми ки: пили 11117461 Ї7111111111в'/11111171Ї11111111346 | 7 АС 11 Гв'1117111111111м471 11111111 АСС1С нн и пи : В ПО У ТЯ ПО Со нн ни и : В ПУ Я ПО то
Таблиця З (продовження) 1150117 Г7111111111в'111117Ї1111111115350 |. АСССС2С 61117 Г1111111в'117 11111113 |11111111А1 нини нини: шишин нишии тил 11178541 Ї77111111111в'1117 11111134 | 777 в 11185... ....717171717СА77771171Ї771717171717171719355..ЮЩКИ | ..././Ц. ВВ'ГЩщД 7111171756. | ...7.7С7А77777711171Ї771717171717171717356... | 7 в г 571 Ї7111111111в'11117Ї1111111195357 | .7777111171А1 25811 Ї1111111111в1111111171Ї11111119358.......ЙЛ | 77771717 АСС 11175981 ЇВ Ї11111171195594 | 7777777 АССС 11176017 Г17111111111в'11117Ї111111111193600 1 |7111111717171АССС2ШС
ГО в111117Г11111111в'111717Г11111111з61 11111111 А1 116217 Ї77111111111в'/11117Ї1111117111360 | 77777717 А 0631 Ї7111111111в'111117Ї1111171711368 |. АСС2С 777111171765.Ї1111171717111в'/777111717Ї1711117171119366 | 77777717 АСССС2ШС нн нини шишн ши ши т: им ПОМ тили 1126817 Ї7111111111в'1111117Ї171111717111366 |в 7771117171769 1 Ї77111111111в'777111717Ї17111717171711193698 | АСССС2ШС 170117 Г11111111в'111171711111111130 | 11111171 А4С4С 11171 Г11111в'171 11111113 | А 75831 11111111в'171 11111133 |в 11117741 |7111111711А777711171Ї777171717171717171374 | в 111751 |11111171717171А1171Ї7771717171717171713755 | 7 в г 11117761 17711111 в'/111117171111111376 | 7 А 227581 Ї711111111в'111171 11111138 | 77717 АССС 111791 Ї77711111111в'11111717Г1111111537993 | 77 А 1180111117Г1111111111в'/11111717Ї11111111153800 | АССС2ШС нини нин ши: шими пили тили 0288317 Ї17111111111в'111117Ї1111117111388 | АСС 71111784 Ї17711111111в'/77111717Ї171111717111384 | 77777717 А 11117857 ЇВ Ї171111111385.4....Й.ЙЦ | 7 А щДщ шипшини ни ши: тими Пил ти 00871 Ї1111111111в'111117Ї111111111387 | 11171717 АССС 11171788 Ї1111111717171А777771171Ї7717171717171717173898 |в 11780117 Г111111111А11111111171Ї77171717171711390|11111171171АС1С г 1117Г111в'1111717С11111111взм|111111111А1 ниинлиининшниннннншЕ жи ни 17951 Г111111111в'11117Г111111111393|111111171АСС1С 11179417 Г77111111111в'1111717Ї11111111394 | 71117117 АССС4С 71111795. 1111111в'/771117Ї17111117111395......ЙЮЙ | 7. А шипшини ши шишиии с пиМиИ Пил ти 11179817 Г1111111111в'11117Ї111111111398 | АСССС2ШС 11179917 Г711111111в'11117Г1711117111399|11111171АССС1С пил Гл ПО : ВИНО ПО от ООН ПО МО ни ГИ По - ВИН ПОЛ ТОНЯ ПО МО 1111106 ЇВ 11111146 | 7777777 А 2071 Г111111111в'1171 11111147 |в нн СХ І, а ЛЯ ПО ТТ: Я ПО з ЗО ши С: В По : ВОЛЯ ПОЛ То: ПОНЯ ПО ЧО
Таблиця З (продовження) а Г111111в'17 11111111 | 11111171 А ши ТЕ и По : Я ПОЛ ЕЕ ОО о 1111417 Г11111111в'171 11111144 | АС и11171Г11в' 1 111111 8 11Г11111111в'1171 11111148 | АССС 917 Г11111111в'117 11111149 11111111 А1С 1171 Г1111в'17 1111111 1122 |в 11111142 | /77777717А 1231 Ї111111111в'111171 11111143 | 11111717 АССС 11171124 Ї7711111111в'1111717 11111144 | 17777717 А 1111125. Ї7111111111в'11171 11111145 | 17111717 АС 11111261 Ї77111111111в'117 11111146 | 7777777 А 21281 Ї7111111111в'11171 11111148 | 777717 АССС 11111291 |ТА Ї77171717171717171429 | 77 в 117 Г1111111А1111111171 11111111 |в ннннЕх ни и : ВО ПО Зоя ОО - ЗО 11117134 Ї7711111111в'/11171 11111144 | 777777 А нн и и : ВИЯ ПО КТ: Я ПО ЧОН 111187 Ї111111111в'171 11111137 | 17771717 А нн: и и : В ПО я ПОЛО со 11171391 ЇВ 439 | 7777 в' 40117 Г111111111в'17 11111111 | 7777777 А 11171 Г1111в' 1111 а ЇВ 11111112 | 7 А нн хни и : ВО ПО я ПОЛО о 11171146 Ї7711111111в'17 Ї111111111446 | 777 вої 117 Г11111111в'17 11111114 11111111 А 1111171156.7... |... А7777711171 71717171 456 | 777 в г 021571 Ї111111111в'11171Ї111111457 | 111717 АССС нннЕХхІИНННННИ Пи : Я ПО 1: ОХ ПО ЧО 11111159. Ї11117171717111в'1111117Ї111111459 | 77777717 АСС1С 160717 Ї77111111111в'/11117 11111146 | 77777777 А1С 6117 Г11111111в'117 11111146 | А1С 1в21Ї71111111111в'11111171 11111111 462 | 7 АС нн сХ НИ и : ВОЯ ПО 1: Я ПО ЧО нити пи : Я ПО ТУ У ПОЛО ЧО нин с: и : ВОНЯ ПО Я ПО з ЗОН 7111117166 Ї7717171717171711в'/1111117 11111111 466 | 77 А нини пи : Я ПОТ: ДЯ ПО ТК» т нн х и и : ВОЯ ПО ТЕ: по ПО ТОК
Таблиця З (продовження) 1 С11111в' 1111 |в 72 Ї7111111111в'17 11111114 | //77777/7А 253 Ї11111111в'1 11111143 | АССС 11171174 |Ї7711111111в'171 11111144 | 11111717 А нини ИН и : ВОЯ ПО: х ПОЛЯ ПО МОН 11117184 ЇВ 11111111 484 | 777777 А 11117186 Ї7717171717171711в'/111117 11111111 486 | 77777777 А нн хи а ПО: я ПО - ЗО 1111897 Ї77111111в'/1111117 11111111 488 | 77777177 АССС2С нн хи и : ВН ПО: ПОЛЯ ПОЛО ЧОН 11117194 Ї77111111111в'117 11111144 | 777 в' них ши : Я ПО 7: СЯ ПОЛО ЧО ши СХ и о : ВО ПО: То ПО о 11117199 Г111111111в'111117Ї11111111499 |. АСССС2С нн ши п : Я ПО СТ ПНЯ ПОЛО «ОО нн ши: шиши и сто ПНЯ ПО ЧО 20317 Ї1111111А11111111Ї711171717115031 |в 11171204 Ї771717171717171711в'/77711117Ї1711171717111504....Й.ЙЦ | 7 А 1111205... | ....7.7Ю7Ю7в'//77ї505 | в'ГюФ 002071 Ї111111111в'1111171Ї111111111507 | АСС 11117208 Ї771717171717171711в'/77711117Ї1711111115084.....Й.ЙЛ | 77777777 А4ССС24С нин ши ж нишшишишиши шин пили ти ма Ї111111111ГА11111111Ї111111512 |в що 21317 Г111111111в'11117Ї1111111115і3 | АСС4С 11112147 Ї7711111111в'111717 11111115 | 777 вВ ниж ни ши: сти Пил ти: лики 11121617 Ї111111111в'/111117 11111156 | 77777777 А1С 1 Г1111в'1171Ї1111111115171 | АССС 121917 Ї111111111в'111117Ї1111111111519 | АССС4ШС 11111288 |Ї7111717171717171ГА111111Ї77171717171711588 | 7 в г
Таблиця З (продовження) 1282 |Ї1111111111в'7 11111158 | АС1С 11171289 Ї77111717117111в'111117Ї11111111566...... | 777777 АСС 11171240 Ї7711111111в'11117 11111156 | АСС1С 117 Г111111111в'/1111717 11111156 | 7777777 А 1111171246 |Ї771717171717171717171А11111111171Ї71111717111567 | 77 в г т Ї7111111111в'/111117|1111111111566....ЙЙ | 77777 А 1012481 Ї77111111111в'/1111171Ї1111111111569 |в 11171249 |Ї111171171717171А1Ї777171717171171570.....Й.Й С. | 7 вії 11117250. ЇЇ 1111117111в'17 11111151 |111111111АС1С 11 Ї1111111ССА111111111Ї71111711572 | 7 в г 11252 |Ї111111111ССА11111111Ї1111111153 | 77 в г 11111255... | ......7.Ю7Дв'7.4.4юЙюЙЮ7|р.ДИЙ7Й, 576 | 777 А 11111256. | ..1771717171717в'117 11111157 | .111111717АС 0002581 ЇВ Ї111111579 | 77711717 АС вв 11111158 | 77777717 А 1126821 Ї7111111111в'1117Ї111111111588 |11111171171АС1С 1111171264 |в Ї1711111111585.4..ЦЩ | Й.С АС 11111266 Ї1111111717171СА111111111Ї711111111587 | 77 в г ( 1111171289 Ї7111717171717171СА11111111Ї7711717171711590......Ц | в г ( 127017 Ї71111111А1111111171Ї7111717171151 11111 в''//г 211 |11111111А11111111171Ї77171717171711592 | 77 в г 11111273. | 7777717171717в'/77777717Ї1771717171717171715940 | 7777 в 11111712718. | 1777717171717А 1 |Ї7777171717171717599.4.4.ЦЩЦ | ..././юЮюЙ в г ( 11111279 | 1771717171717171717А771Ї77771717171717171600111 |. А4ССССИ24ШС 2821 Ї71111111111в'11111171Ї111111116о31 111111 в'/ що 711117172841Ї771171717171717171СА7777111 ЇЇ 6о51 |... в що 7111171285. | ....7.7.7Д7Д7Д7ДА7777777171Ї771717171717171716061 | ..7777777717АССССС2С ниж: нишшишишиш: шиши пили ти ни: нн: ши шипи Пил: т
Таблиця З (продовження) нн и пи гл Пс ОХ ПО: ОО 1 Г11111А1111111171111111711612111 11111111 в'с1 у нн шин пиши Енн пил тили 122941 Ї111111111в1111111171111111111161511171 11111111 АСС нн Ин пи : пи Пс СОЯ ПО Со 229611 Ї11111111А111111111Ї111111617111 11111111 в'//с у 22871 Ї111111ГА1111111111111111116181117 11111111 в'//сщ у 8001 Ї11111111СА111111111Ї111117161111 1111111 в'/сщ у
Приклад С
Покращена стабільність іп міго сполук, що містять замісники при Р" або Р в цільній крові
Даний Приклад ілюструє, що типові сполуки згідно з винаходом, що містять замісники при КЕ" або при щонайменше одному РУ, демонструють поліпшену стабільність в цільній крові в порівнянні зі сполуками, в яких Р і обидва замісника РЗ являють собою гідроген.
Матеріали: використовувались наступні реагенти: ацетонітрил (клас ВЕРХ, Вигаїск 5 Часкзоп, Медісон,
Вісконсін), фосфатно-сольовий буферний розчин (РВ5), рН 7,4 (Зідта-Аїагісп, Со., Сент-Луїс, Міссурі), вода (клас ВЕРХ, УТ Вакег, Філліпсбург, Нью-Джерсі), ДМСО (ЕМ бсіепсе, Мегск КосаА, Дармштадт,
Німеччина) і ізопропанол (ІПС, чистота як для реагентів, ЕМО СПпетіса!5, Гіббстаун, Нью-Джерсі).
Пропантелін і есмолол (Зідта-АїІайгісп) використовувались в якості позитивного контролю в аналізі.
Діазепам (5ідта-Аїагісп) використовували як внутрішній стандарт для кількісного визначення. Цільна кров людини була отримана від ВіоїМТ (Вестбері, Нью-Йорю) і була взята у чоловіків. Всі інші реагенти і розчинники були найвищої аналітичної якості, що поставляються компанією Зідта (Сент-Луїс, Міссурі), і використовувались в тому вигляді, в якому вони були отримані.
Інкубація крові: стабільність іп міго типових сполук-інгібіторів ККаз с512С за даним винаходом у присутності цільної крові проводилася наступним чином. Есмолол або пропантелін, які, як відомо, піддаються гідролізу естеразами в крові і плазмі, використовувались в якості позитивного контролю в аналізах. 10 мМ вихідного розчину пропантеліну, еємололу або сполукоб за даним винаходом в ДМСО розбавляли до 500 мкМ за допомогою ДМСО. Аліквоти цільної крові (600 мкл) в трьох екземплярах поміщали в відповідні лунки 9б-лункового поліпропіленового планшету (Ахудеп зсіепійіс, Юніон-сСіті,
Каліфорнія). Кров розбавляли до 5095, використовуючи РВ5, рН 7,4 (600 мкл). Розведену кров попередньо інкубували протягом 15 хв при 37 "С. У кожну лунку одночасно додавали 12 мкл вихідного розчину 500
МКМ ДМСО до кінцевої концентрації випробовуваних зразків 5 мкМ. Планшети перемішували при 600 об/хв протягом 10 с на планшетному шейкері (ІКА МТ5 2/4 бідна! Місгоїйег Зпакег, МУК). Аліквоти по 100 мкл з кожної лунки цільної крові переносили в три окремі 96-лункові планшети з лунками, позначеними 0, 60 або 240 хв. В кінці кожного призначеного моменту часу еритроцити лізували з 100 мкл води, перемішували при 600 об/хв протягом однієї хвилини і додавали 800 мкл ацетонітрилу, що містить І5 (0,625 мкМ діазепаму).
Планшети перемішували на планшетному шейкері при 600 об/хв протягом однієї хвилини і обертали в центрифузі при 2095 х д протягом 7 хв при кімнатній температурі з використанням настільної центрифуги
АМедга (Весктап Сошег, Фуллертон, Каліфорнія). Супернатант (100 мкл) переносили на невеликий 96- лунковий планшет (Совіаг) з використанням системи обробки рідких зразків (Аргісої, Регкіп-ЕІтег, Бостон,
Массачусетс). До кожного зразка супернатанту додавали 100 мкл води до кінцевого об'єму 200 мкл.
Планшети герметично закривали і вміст кожної лунки аналізували РХ-МС/МС.
Аналітичний кількісний аналіз. Система РХ-МС/МС складалася з автосемплера НТ5-РАЇ (Іеар
Тесппоіодіеєз, Каррборо, Північна Кароліна), ВЕРХ НР1200 (Адііепі, Пало-Альто, Каліфорнія) і потрійного квадрупольного мас-спектрометра АРІ4000 (РЕ Зсіех, підрозділ Аррій Віозузіет5, Фостер Сіті,
Каліфорнія). Хроматографічне розділення аналіту і внутрішнього стандарту досягається при кімнатній температурі з використанням колонки С18 (КіпеїехФ, розмір часток 30 х 3,0 мм, 2,6 мкм, Рпепотепех,
Торранс, Каліфорнія) в поєднанні з градієнтними умовами з використанням рухомих фаз А (водна 0,190 мурашина кислота з 1905 ізопропілового спирту) і В (0,190 мурашина кислота в ацетонітрилі). Загальний час хроматографування, включаючи повторне врівноваження, для однієї ін'єкції склало 2 хв. Мас- спектрометричне детектування аналітів здійснювали з використанням режиму іонізації ЕСІ". Іонний струм був оптимізований під час інфузії вихідного розчину пропантеліну, есмололу або типової випробуваної сполуки. Відгуки аналітів, включаючи І5, вимірювали шляхом селективної реєстрації обраних реакцій розпаду декількох іонів (МКМ), унікальних для кожної сполуки.
Розрахунки: були отримані дані і розраховані площі піків для випробовуваних сполук і внутрішнього стандарту з використанням програмного забезпечення Апаїуві 1.6.2 (5сіех). Середні відношення площ піків розраховували шляхом усереднення відношень площ піків (п - 3) кожної випробуваної сполуки і І5 для кожного зразка.
Таблиці пікових площ були експортовані в ВіоА55зау Епіегргізе (Сатргіддебой, Кембридж,
Массачусетс), де середні відношення площ піків аналіту до внутрішнього стандарту використовувались для розрахунку відсотка решти (906 КЕМ) і періоду напіврозпаду (12). Відсоток решти (Її) розраховували шляхом визначення співвідношення відносини площ піків в кожній часовій точці до відношенню площ піків відліків часу нуль. її» було визначено діленням Іп(2) на Кт. Швидкість зникнення випробуваної сполуки (Кт) визначали шляхом лінійної регресії -ІпП(КО) в залежності від часу. У регресії використовувалась форма «у - тх», тому модель викликала перехоплення решти 10095 і припустила, що метаболізм слідував кінетики першого порядку.
Сполуки позитивного контролю, пропантелін або есмолол, і типові сполуки-інгібітори ККа5 012С за даним винаходом інкубували в присутності цільної крові людини при 37 "С протягом 240-хвилинного періоду інкубації. Період напіврозпаду пропантеліну, есмололу і кожної випробуваної сполуки після 240 хв інкубації при 37 "С показаний в Таблиці 4. Опис: А х 200 хв; В » 200 хв - х 1000 хв; С » 1000 хв - х 2000 хв; і
О » 2000 хв
Таблиця 4
Стабільність іп міго типових інгібіторів ККаз 012 в цільній крові людини 11123856... | 0. 11111236... |в г 8111111 в' г нини: ши 11119872 48 |; 1498 |; 48011116 нини шин 11111488. |. 71111486... | 00 111171495...Й...Й.ЙЦЙ |... в'гГ 11114987. | 00 0050а1111ВСС 1111507 ЇЇ; 71111750 ЇЇ нини 512! 11115147 11111111; 65111116 11111516 11111161 11117154 ЇЇ 0 г гж 15521116 11118557... |...
Результати: як і очікувалось, пропантелін в позитивному контролі показав короткий період напіврозпаду 98 хв. Для порівняння, період напіврозпаду типових сполук-інгібіторів КкКа5 512С, що містять замісники при Р" або Р в цільній крові людини, в деяких випадках збільшувався більш ніж в З рази або більше ніж в 4 рази в порівнянні з незаміщеними сполуками, наприклад, Приклади 331 і 359, в результаті чого значно поліпшуються фармакодинамічні та фармакокінетичні властивості даних сполук, що призводить до більшої стабільності іп мімо і підвищеної біодоступності.
Хоча винахід був описаний в зв'язку з його конкретними варіантами реалізації, слід розуміти, що він може бути в подальшому модифікований, і дана заявка призначена для охоплення будь-яких варіантів, застосувань або адаптацій винаходу, слідуючи, в загальному, принципам даного винаходу і включає такі відступи від даного розкриття, які відповідають відомій або загальноприйнятій практиці в даній галузі техніки, до якої відноситься даний винахід, і які можуть бути застосовані до істотних ознак, викладених вище, і наступним чином в об'ємі формули винаходу, що надається.

Claims (26)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) в! З й со ча, АК Ф ормула (Ії) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: піперазинільне кільце необов'язково заміщене КУ; У являє собою зв'язок, О або 5; А' являє собою -С(0)С(8)--С(ВВ)р, причому -- являє собою подвійний зв'язок, р дорівнює двом, кожний КЕ? являє собою галоген, і 2" являє собою галоген; В? являє собою водень, Сі-Сзалкіл, Сі-Сзалкіламініл(С--Сз)алкіл, ді(С1-Сз)алкіламініл(Сч- Сз)алкіл, -2-МА»В'о, гетероциклілалкіл, причому кожний з 7, гетероциклілалкілу може бути необов'язково заміщений одним або більше КЕ"; і гетероцикліл гетероциклілалкілу незалежно являє собою азетидиніл, метилазетидиніл, М-етилазетидиніл, М-ізопропілазетидиніл, М-трет- бутилазетидиніл, флуороазетидиніл, дифлуороазетидиніл, циклопропілазетидиніл, циклопентилазетидиніл, тетрагідропіранілазетидиніл, тетрагідропіраніл, піридиніл, піролідиніл, метилпіролідиніл, диметилпіролідиніл, (М-метил)-2-метилпіролідиніл, (М-метил)-2- етилпіролідиніл, (М-метил)-3,3-диметилпіролідиніл, ізопропілпіролідиніл, М-трет- бутилпіролідиніл, циклоалкілалкілпіролідиніл, гідроксипіролідиніл, гідроксіетилпіролідиніл, флуоропіролідиніл, дифлуоропіролідиніл, (М-метил)флуоропіролідиніл, (М- метил)дифлуоропіролідиніл, флуороетилпіролідиніл, метоксіетилпіролідиніл, (М- метил)метоксипіролідиніл, піперазиніл, диметиламінілпіролідиніл, морфолініл, метилморфолініл, М-етилморфолініл, М-ізопропілморфолініл, оксетаніл, 1,4-оксазепаніл, піперидиніл, метилпіперидиніл, ацилпіперидиніл, ціанопіперидиніл, циклоалкілпіперидиніл, галогенпіперидиніл, дигалогенпіперидиніл, флуоропіперидиніл, дифлуоропіперидиніл, алкоксипіперидиніл, піролідоніл, метилпіролідоніл, (М-метил)-2-піролідин-2-он, (М-етил)-2- піролідоніл, (М-бензил)-2-піролідоніл, гідроксизаміщений-(М-метил)піролідоніл, піперидиноніл, гексагідропіролізиніл, тіоморфолініл-1,1-діоксид, З-азабіциклоїЇ3.1.О|гексаніл, окса-5- азабіцикло(|2.2.1|гептан-5-іл або азабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл, кожний 7 являє собою Сі-Сзалкілен; Ї являє собою зв'язок, -С(0)- або Сі-Сзалкілен; В" являє собою гетероарил, який має 9 атомів кільця, включаючи від одного до двох атомів азоту, індол, феніл, нафтил, необов'язково заміщений одним або більше В"; кожний Е? незалежно являє собою водень або С:-Сзалкіл; кожний Б" незалежно являє собою галоген, гідроксил, Сі-Свалкіл, цикло(Сз-Св)алкіл, метокси або трифлуорометил; ВУ? являє собою С:-Сзалкіл, необов'язково заміщений ціано; кожний К? незалежно являє собою оксо, галоген, Сі-Свалкіл, метокси, галоген(Сі-Св)алкіл, цикло(Сз-Св)алкіл, при цьому С:і-Свалкіл може бути необов'язково заміщений цикло(Сз- Св)алкілом; кожний КО незалежно являє собою водень або Сі-Сзалкіл.
2. Сполука за п. 1, де М являє собою 0.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що (М-метил)іудифлуоропіролідиніл являє собою 3,3- дифлуоро-1-метилпіролідиніл.
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що гетероцикліл являє собою М-метилпіролідиніл.
5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Б2 являє собою ді(С1-Сз)алкіламініл(С:-Сз)алкіл, необов'язково заміщений одним або більше РУ.
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється, що К" являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений одним або більше К".
7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К" являє собою нафтил, необов'язково заміщений одним або більше В.
8. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що кожний з фенілу та нафтилу необов'язково заміщений галогеном.
9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що галоген являє собою хлор.
10. Сполука за п. 1, де Ї являє собою зв'язок.
11. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що БЗ являє собою Сі-Сзалкіл, необов'язково заміщений ціано.
12. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що РУ являє собою ціанометил.
13. Сполука, вибрана з групи, що складається з: ЕЕ Е М М ну ог А (в, М М Й ра йо. Ме Ме т й М (5) рам С ) Є ) й г ) Ії М ро «кВ ще в р, й о т й й, М се, / и и СІ он р р 5 «и, т «Х, ра чо пай Ме (е З а І у ме (2 З М М М и. М 8) М Ж ит) " со, С -х І, фі М/о г М сі М м / ОО ОО з з з Е Й М є (Є) (в) о. о Е рату мет й ра М М М ЩО) М 2 тки 8) хи 8) Щі й в но, М 07 ІФ; Фі " ще г СІ М СІ М СІ М 8 ОО ше й
М он ша о Ї «є о: Ле йти, М Ме З рату ай тео З та М М м 7,5, З а, І, х йо, ї пот, СІ ра | сі ра сі ра Е ! Е Ме се, (в) о т, М , М Мо ї т, С М в | М тем М Ж чи) ч,, (8) со со ри М от сі М сі М 8 ше і вк З / о, (в) он я У вааки про т, мет І З мет І "г М М М й йо М йо М о, М М М 4 / / се, | що о | Я о СЕ, ., тех, М ме т ме І З "т м і м М тем м о со . ос Соя С М А НО, М а, сі М 8 ОО ше й й са і ! у Е сс р в о | о о що нт - м м м м ря 077» г м р 77 о, М ря Я, 8 фа шко й а І (в) ФМ б; ох хх о о сі р ж - - - м М м Хе й й | м во ре; во ре; 7, р о з з з о. Ж ра (в) м о що исМ с ме т З «То "т У м м м Соуси (о М р т, о, М р ра , М а, 8 шо що й а (ЕХ (в) о сх Е ве ит аа мети мети є но З М І З м М о о ем й й м | ЖК ра " -щ ЩО, М оо Ф й и ве у, Ф ра
// у Е Ки о со Й и, (о ме що М т ц І ме С З ши с м М М хм М Ж т, М о го " хх т М | р о» ос о 8 ше с й от о | о р Ин Ге) ето шо шо М М М со. ЩО, соя й о У 8 ше ше й з з Е з щ: що х (в) о7 Ге) расу ра три то о М м М М й М й, М йо, сі ро | сі ро ре з он з з (в) Ге) я в; «М, ме7 7» о ра мети С ще 2 се м м М сх М сор оєю дрттря М 8 ше я й
Е о (в) АХ, щ: ра М Мо (в ри Ме то М м І зе М АЖ (ху Ц " був фі " в пу М 8 Й 8 й Е раку ах що м нм ., М ра но, М / он ! он о І е Ї є й й ? а Мн ч,, по ме7 т Мет І Ме І М М М ; со ; со - со " теор, " фор, й йо Е оМе с й 8 й 8 й о ме І З ме ІФ см мет т М М м со со со " йо й йо й йо М и ре | сі ро д г нм Ге) ща зу» о (в) ран М 5, Мо С З ме, М ря і ї М М Кс , М рр НК І | Ж р ра (а в, ше І, и она Е з з з о о, сх ши | аа; Ф -0 ! С се МУ М йо М рр Е й т род Е з з зу «о М со Е С М йо М сі й ра шщ! Ме г «то ще Ф ЩО СОС я і ува от що со З З ЩІ З но СОС се й есря
Е о (в) ХХ о С ! М М Мід М /т / КИ Кг Е С М - тем НМ М | р птн В) є Ге) їх Е од 07 он 5; 5; (о) (ої в В й й лен Мет де М ні кА АК ле не КА А М о «а Е М о Й еЕ аа є М Фо , Е М р о7 су і Го ра от он ; що ЩО зуль ра алу о що що М м М їх хх м М М
СО. Е СО Е є Соя Е у од у од у ра Е з з з (в) С ! С Й 7 " пт, т й | ав М / ра от М С де с йог | Ж сег М в) й Е пд се, /
он Ї є о (в) Е М ч, С З що ІФ М М НМ М - о) ій НМ КО) А т М А НО; М М се, / / - (в) рай М Фо м Ж (5) (в) М бух М і й ОоМе І ОоМе Ї є ( о тро М ме77 т З ме. м 5, (5) ри: м й у мо г) М М БУ М (З
М А. щу (в М | ХА Щ) не | й; Фі Мото оМе ЩФ М бу нм М Ж тив) М оо М М 8 й 8 й в; се, І Е о я Е зу» Е те, М з, М чом Ме а ра мо ГУ й З мс Є З мМ М М ; ра . (5) но М й, С м СТУ Фі М птр, М СІ М СІ М сі шк ше й
Е (в) сих, я» «У, ри и М ти Ме7о 7 ех ме77 І) (3 Ме е М і М Зх М М ем се 8 Се в) Ге ССС фі в т я й пря М М с сі й с й з Е з з со Е о, Го) М Е й. Ме і рах рану М 5 їх ГА І ІІ М А о в ода: що, за перу 8 АХ Кк 7 вк» Е з з з о о Е ри ра мо (е З ме І З М М ї АХ АХ Ф МУ отр Ф " М а ее сі о сі ко Е ра З М со 8) Фе й о, М і он /
о о (в) А, АХ ЗХ, рай мет й ра Ме і З ( З Ме (й З М М М М ру 8) М Ж «кВ) М В АВ Фі ко ОС юю с шо) НМ М М 8 сі ше й о (в) о о Е (в) Е Е ри: ц мет м те) «те 2) М м М М Ж ч., (8) 5 М Ж В А (в) м 97 ІФ, М рр )) м 07 сі нм сі ра СІ ра і і в) Фе о о о -Х, АХ, о . М рай Мотя ранах М М М со ді ЩІ М Ж хх, (З) М Ж У) М ру (В) сотеєерьсо сто соротоє сі М сі сі М Х сі й сі не й з Е з Е ? о Ї«є Ї є ран я; ру. й ( З й ге З й їй 3 М М М Фо ЩІ ІІ м Ж В) М р 8) М р Ф) М 07 ж: и то У сі М х М М сі й сі й сі й
Е Й Е щ що в; ралі мс.
М ри Ме (й у (е З ме г у М М М М ер М й М й, Ф / " х і М Фе 7 / " Е Й ій щ; щ; щ; ри Ме м мет». М що с са М М М М тор, М 2, М йти о хх у сі ра х й СІ КМ і сі «Є Е з у з з о щхУ (в) о 5; ту -Х, ., М ч, ри ме7 мети Мо те у М М М І І м М | р (в) фі М о, фі М ж, у Ще, і и с Вг рай о (в) Е Е о, й ч, М ранах М м І З Мо й З ет З М М М ем ТМ м СО осо со СЕ, ра о ра Ф / "
ж СО Ж С С со т м" со й, й: со НО, ет ФІ о -о рашес» СЯ з са ЗО і «и, чу А ет н ри М м й С со со се су М ро; - ще, ва осо Е | | Й нев й 2 щі С у в , Е м Е ХХ ря Го) Мо З пава, М Е ит дит еРвМм 7 М Ме хом с і се нм М А шин Фо Гн м М ол ІМК е) Ї ни М | ри пав в
М М. ке) «ее не А о я Ко АХ, Е з, аре М , аре М р М М М М Хе тем М М сс Ок се 8) 2,8) М р чут М | ше, ФІ " ето, мя | М О арв го М У ра | ра хх І
Е о. ее, вер А, ларв М /лабв М пегдт 5 2 в те) ЄВ М М М БУ | М Се Фе СО м М | зи С Ф ой з з Е з о в й о А /,абв, М /,вв. М т й шт п М М (5) же т) 4 М М Фо. Мне м М Же Ї і - ру М 2 8) НМ СО тив) Е НМ. с лит Е мо є і М со Е М рай Й р Ф / о, - вер й М пе ав М рр ше 27 7 М М М р р Х М ЖК оч) | кві (о) о, Ф М'сТо МА: ми й оо, чу л 8 ще й з з Е з тр од шк 5, М Шо де що а зм с - СО или В, се т, М | АХ то (В) ; ; ; , о т ще пт, РМ ор» ШО що 703 сир С сло Фф се о о пе Я ЯН Е Е - оку» ее пл мети" Мет Ме І С С Ф СО фі СО ле ФІ Со в ку Фу 4 ла Е Е Е Мме7- Ме о Ф о
Со. АКТА АЮ Е Е що що що М М М Со Со. АКА ще о ще А
Ох Мо ще Ме ШТ Мет 5 і Си Со й ою сіла Со М ; су Су 4 тя ро йо то Со зві Ф ММ еф, Ф м 22 З М 703 в а о ! | А ре МС ее є «то З се АС ДА СО омани та А 8 Ф ша о о що що що у м. М А со ФІ Со С ло Ф й Ка, г а , 8 І З Е Е й оку» о о МС З 2 ме у М м к Ф Сода Ф Со, ЩФ Со в! ен; і ! Й з й Е Ге) Е 0 ее Ме х С що зві Со Фі М - ке М- Фі " м; о фі й - о 8 а 8 4 Е | Е | Е Ме йо де Мо С Мо С Мо С СО СО се Ф І СІ й Шеф фі СІ й гай ЦФ сі й ше: 8 8 8 -
Е в. оку» - оку» (З стіл о м МС Са м СА СО со (Я ре й еф, Фі ре й ОВ (я СІ й Ше: є о МС» М Ме» М пт, РМ С С шо во а у ще у " що 8 ще пе «В о) ХМ в) с мс» м і Ме» о і р тя й М т І се ла у ср ет ду і Ві соя еру
Ол жк бите Ол мс. щи (З) Ммо7я я со ! с Со со со 8 0-Й і Ох хх | о р м; не И шк со і з СД в, С,
и о. бе о и й , і , й , о охи ть р ва пт р пт ЯМ мс Ме С Ме С Са со се вві у М о М 7 и М о сі М колони шо ря ср м, Ме Те Со о сей со М | ес й ще и й і
14. Сполука, яка має настуну структуру: Е Мме7 те) М ву АКА оя
15. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 та фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
16. Спосіб інгібування активності ККах 012С в клітині що включає приведення в контакт клітини, в якій бажане інгібування активності ККа5 с12С, з ефективною кількістю сполуки за п. 1, її фармацевтично прийнятних солей або фармацевтичної композиції, що містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль.
17. Спосіб лікування ККах5 с512С-асоційованого раку, який включає введення пацієнту, що має рак, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1, необов'язково у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм, допоміжною речовиною або розчинниками.
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що терапевтично ефективна кількість сполуки становить від близько 0,01 до 100 мг/кг за день.
19. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що рак вибраний з групи, що складається з онкологічних захворювань серця: саркоми (ангіосаркома, фібросаркома, рабдоміосаркома, ліпосаркома), міксоми, рабдоміоми, фіброми, ліпоми і тератоми; легень: бронхогенного раку (плоскоклітинний, недиференційований дрібноклітинний, недиференційований великоклітинний, аденокарцинома), альвеолярної (бронхіолярної) карциноми, бронхіальної аденоми, саркоми, лімфоми, хондроматозної гамартоми, мезотеліоми; раку шлунково-кишкового тракту: раку стравоходу (плоскоклітинна карцинома, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), раку шлунка (карцинома, лімфома, лейоміосаркома), раку підшлункової залози (протокова аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, гастринома, карциноїдні пухлини, віпома), раку тонкої кишки (аденокарцинома, лімфома, карциноїдні пухлини, саркома Капоші, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), раку товстої кишки (аденокарцинома, трубчаста аденома, ворсинчаста аденома, гамартома, лейоміома); онкологічних захворювань сечостатевих шляхів: раку нирок (аденокарцинома, пухлина Вільма (нефробластома), лімфома, лейкемія), сечового міхура і сечовивідного каналу (плоскоклітинна карцинома, перехідноклітинна карцинома, аденокарцинома), раку простати (аденокарцинома, саркома), раку яєчок (семінома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, інтерстиціальноклітинна карцинома, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома); онкологічних захворювань печінки: гепатоми (гепатоцелюлярна карцинома), холангіокарціноми, гепатобластоми, ангіосаркоми, гепатоцелюлярної аденоми, гемангіоми; онкологічних захворювань жовчовивідних шляхів: раку жовчного міхура, ампулярної карциноми, холангіокарциноми; онкологічних захворювань кісток: остеогенної саркоми (остеосаркома), фібросаркоми, злоякісної фіброзної гістіоцитоми, хондросаркоми, саркоми Юінга, злоякісної лімфоми (саркома ретикулярних клітин), множинної мієломи, злоякісної гігантоклітинної хордоми, остеохронфроми (кістково-хрящові екзостози), доброякісної хондроми, хондробластоми, хондроміксофіброми, остеоїдної оостеоми і гсгігантоклітинних пухлин; онкологічних захворювань нервової системи: черепа (остеома, гемангіома, гранульома, ксантома, деформуючий остит), мозкових оболонок (менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз), мозку (астроцитома, медулобластома, гліома, епендимома, гермінома (пінеалома), гліобластома, олігодендрогліома, шванома, ретинобластома, вроджені пухлини, нейрофіброми спинного мозку, менінгіома, гліома, саркома); гінекологічного раку: раку матки (карцинома ендометрія (серозна цистаденокарцинома, слизова цистаденокарцинома, некласифікований рак), гранульозо-текальні клітинні пухлини, пухлини клітин Сертолі-Лейдіга, дисгермінома, злоякісна тератома), раку вульви (плоскоклітинний рак, інтраєпітеліальна карцинома, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), піхви (прозора клітинна карцинома, плоскоклітинний рак, ботріоїдна саркома (ембріональна рабдоміосаркома), фалопієвих труб (карцинома); гематологічного раку: раку крові (мієлоїдний лейкоз (гострий і хронічний), гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, мієлопроліферативні захворювання, множинна мієлома, мієлодиспластичний синдром), хвороби Ходжкіна, неходжкінської лімфоми (злоякісна лімфома); раку шкіри: злоякісної меланоми, базальноклітинної карциноми, плоскоклітинного раку, саркоми Капоші, дисплазії родимок, ліпоми, ангіоми, дерматофіброми, келоїдів, псоріазу; і раку надниркових залоз: нейробластоми.
20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що рак являє собою недрібноклітинний рак легенів.
21. Сполука, яка має наступну структуру:
(в) Е маки М со (в М Ж г, Оше; СІ М 8 й або її фармацевтично прийнятна сіль.
22. Фармацевтично прийнятна сіль сполуки, що має наступну структуру: (о) Е й, М Ме г) М Фо (8) м рух ОО, СІ М а й
23. Спосіб лікування недрібноклітинного раку легенів, який включає введення пацієнту, що має недрібноклітинний рак легенів, терапевтично ефективної кількості зазначеної сполуки за п. 21, необов'язково у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, допоміжними речовинами або розчинниками.
24. Спосіб лікування раку ободової та прямої кишки, який включає введення пацієнту, що має рак ободової та прямої кишки, терапевтично ефективної кількості зазначеної сполуки за п. 21, необов'язково у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, допоміжними речовинами або розчинниками.
25. Спосіб лікування раку ендометрія, який включає введення пацієнту, що має рак ендометрія, терапевтично ефективної кількості зазначеної сполуки за п. 21, необов'язково у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, допоміжними речовинами або розчинниками.
26. Спосіб лікування раку підшлункової залози, який включає введення пацієнту, що має рак підшлункової залози, терапевтично ефективної кількості зазначеної сполуки за п. 21, необов'язково у поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, допоміжними речовинами або розчинниками.
UAA202003509A 2017-11-15 2018-11-14 Інгібітори kras g12c UA125802C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762586775P 2017-11-15 2017-11-15
PCT/US2018/061060 WO2019099524A1 (en) 2017-11-15 2018-11-14 Kras g12c inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125802C2 true UA125802C2 (uk) 2022-06-08

Family

ID=66431793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202003509A UA125802C2 (uk) 2017-11-15 2018-11-14 Інгібітори kras g12c

Country Status (30)

Country Link
US (4) US10689377B2 (uk)
EP (2) EP3710439B1 (uk)
JP (2) JP7322019B2 (uk)
KR (1) KR20200100632A (uk)
CN (1) CN111989321B (uk)
AU (1) AU2018369759B2 (uk)
BR (1) BR112020009818A2 (uk)
CA (1) CA3082579A1 (uk)
CL (1) CL2020001271A1 (uk)
CO (1) CO2020007244A2 (uk)
DK (1) DK3710439T3 (uk)
EA (1) EA202091186A1 (uk)
ES (1) ES2944547T3 (uk)
FI (2) FI3710439T3 (uk)
HR (1) HRP20230377T1 (uk)
HU (1) HUE061599T2 (uk)
IL (1) IL274601B2 (uk)
LT (1) LT3710439T (uk)
MX (1) MX2020005063A (uk)
PH (1) PH12020550622A1 (uk)
PL (1) PL3710439T3 (uk)
PT (1) PT3710439T (uk)
RS (1) RS64182B1 (uk)
SA (1) SA520411982B1 (uk)
SG (1) SG11202004427TA (uk)
SI (1) SI3710439T1 (uk)
TW (1) TWI809005B (uk)
UA (1) UA125802C2 (uk)
WO (2) WO2019099524A1 (uk)
ZA (1) ZA202002105B (uk)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7039489B2 (ja) * 2016-05-18 2022-03-22 ミラティ セラピューティクス, インコーポレイテッド Kras g12c阻害剤
CN111989321B (zh) * 2017-11-15 2024-05-14 米拉蒂治疗股份有限公司 Kras g12c抑制剂
US11932633B2 (en) 2018-05-07 2024-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. KRas G12C inhibitors
TW202012415A (zh) 2018-05-08 2020-04-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 化學化合物
ES2961253T3 (es) * 2018-08-31 2024-03-11 Mirati Therapeutics Inc Inhibidores de KRas G12C
EP3849537A4 (en) * 2018-09-10 2022-06-29 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
JP2022500381A (ja) * 2018-09-10 2022-01-04 ミラティ セラピューティクス, インコーポレイテッド 組み合わせ療法
US20220054491A1 (en) * 2018-09-10 2022-02-24 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
CA3111980A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
EP3849536A4 (en) 2018-09-10 2022-06-29 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
UA127930C2 (uk) 2018-11-09 2024-02-14 Ф. Хоффманн-Ла Роше Аг Сполуки з конденсованими кільцями
MX2021002804A (es) 2018-12-05 2021-07-15 Mirati Therapeutics Inc Terapias de combinacion.
JP2022517222A (ja) 2019-01-10 2022-03-07 ミラティ セラピューティクス, インコーポレイテッド Kras g12c阻害剤
JP2022520079A (ja) 2019-02-12 2022-03-28 ノバルティス アーゲー Tno155及びkrasg12c阻害剤を含む医薬組合せ
WO2020238791A1 (zh) * 2019-05-24 2020-12-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 氢化吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3139769A1 (en) * 2019-05-29 2020-12-03 Shiqiang Liu Nitrogen-containing heterocyclic derivative regulator, preparation method therefor and application thereof
CN112047939B (zh) * 2019-06-06 2023-05-02 江苏先声药业有限公司 一种具有抗肿瘤活性的四氢吡啶并嘧啶类化合物
CN112300153B (zh) * 2019-07-26 2023-06-13 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 一种杂环化合物、药物组合物和用途
AU2020325477A1 (en) * 2019-08-02 2022-03-17 Jiangxi Jemincare Group Co., Ltd Tetracyclic compound, preparation method therefor and use thereof
CN112341457A (zh) * 2019-08-07 2021-02-09 北京加科思新药研发有限公司 Kras突变蛋白抑制剂
CN112390788A (zh) * 2019-08-13 2021-02-23 苏州闻天医药科技有限公司 一种用于抑制krasg12c突变蛋白的化合物及其制备方法和用途
CN112390797A (zh) * 2019-08-15 2021-02-23 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂
CN114616232A (zh) * 2019-09-06 2022-06-10 正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司 氮杂环庚烷并嘧啶类衍生物及其医药用途
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
US11890285B2 (en) * 2019-09-24 2024-02-06 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
WO2021057832A1 (en) * 2019-09-25 2021-04-01 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras mutant protein inhibitor
WO2021068898A1 (zh) * 2019-10-10 2021-04-15 信达生物制药(苏州)有限公司 新颖的kras g12c蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CN112694475A (zh) * 2019-10-23 2021-04-23 苏州泽璟生物制药股份有限公司 环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用
MX2022005053A (es) 2019-10-28 2022-05-18 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras.
KR20220106765A (ko) * 2019-10-30 2022-07-29 젠플리트 테라퓨틱스 (상하이) 아이엔씨. 치환된 헤테로환형 융합된 환형 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras抑制劑
CN113286794B (zh) * 2019-11-04 2024-03-12 北京加科思新药研发有限公司 Kras突变蛋白抑制剂
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
BR112022008565A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica, conjugado, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras
CN112778301A (zh) * 2019-11-07 2021-05-11 苏州泽璟生物制药股份有限公司 四氢吡啶并嘧啶类抑制剂及其制备方法和应用
CN112824410A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 苏州泽璟生物制药股份有限公司 氮杂七元环类抑制剂及其制备方法和应用
EP4065125A4 (en) 2019-11-27 2024-01-03 Turning Point Therapeutics, Inc. COMBINATION THERAPY WITH DIARYL MACROCYCLIC COMPOUNDS
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) * 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
JP7480298B2 (ja) * 2019-12-02 2024-05-09 シャンハイ インリー ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 酸素含有複素環化合物、その製造方法及び使用
PL3886991T3 (pl) 2019-12-11 2022-11-21 Eli Lilly And Company Inhibitory KRAS G12C
CN113004269A (zh) * 2019-12-19 2021-06-22 首药控股(北京)有限公司 Kras-G12C抑制剂杂环化合物
CN113651814B (zh) * 2019-12-19 2022-06-17 北京加科思新药研发有限公司 Kras突变蛋白抑制剂
MX2022007515A (es) 2019-12-20 2022-09-19 Mirati Therapeutics Inc Inhibidores de sos1.
WO2021120890A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
CN113045565A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型K-Ras G12C抑制剂
CN112094269B (zh) * 2020-01-01 2021-12-07 上海凌达生物医药有限公司 一类饱和六元环并杂环类化合物、制备方法和用途
TWI770760B (zh) * 2020-01-08 2022-07-11 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 螺環四氫喹唑啉
GB202001344D0 (en) 2020-01-31 2020-03-18 Redx Pharma Plc Ras Inhibitors
WO2021168193A1 (en) * 2020-02-20 2021-08-26 Beta Pharma, Inc. Pyridopyrimidine derivatives as kras inhibitors
CN113637005B (zh) * 2020-02-24 2024-05-24 泰励生物科技(上海)有限公司 用于癌症治疗的kras抑制剂
US20230203055A1 (en) * 2020-04-28 2023-06-29 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Fused ring compound and application thereof in medicine
TW202144349A (zh) * 2020-04-30 2021-12-01 大陸商上海科州藥物研發有限公司 作為kras抑制劑的雜環化合物的製備及其應用方法
WO2021231526A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
CN113666923A (zh) * 2020-05-15 2021-11-19 苏州泽璟生物制药股份有限公司 烷氧基烷基取代杂环基类抑制剂及其制备方法和应用
WO2021245055A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer
WO2021244603A1 (en) * 2020-06-04 2021-12-09 Shanghai Antengene Corporation Limited Inhibitors of kras g12c protein and uses thereof
JP2023530351A (ja) 2020-06-18 2023-07-14 レヴォリューション・メディスンズ,インコーポレイテッド Ras阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、及び、治療する方法
CN115942936A (zh) 2020-06-24 2023-04-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含sos1抑制剂和kras g12c抑制剂的抗癌组合疗法
KR20230028798A (ko) * 2020-06-25 2023-03-02 톨레모 테라퓨틱스 아게 암 치료를 위한 CBP/p300 브로모도메인 억제제 및 KRAS 억제제의 조합물
CN113912608B (zh) * 2020-07-10 2023-07-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘧啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113980014B (zh) * 2020-07-27 2023-05-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 氢化吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
EP4206201A1 (en) 2020-09-11 2023-07-05 Medshine Discovery Inc. Crystal form of azetidine-substituted compound
BR112023004569A2 (pt) * 2020-09-11 2023-04-04 Mirati Therapeutics Inc Formas cristalinas de um inibidor de kras g12c
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
US20220112204A1 (en) * 2020-10-14 2022-04-14 Accutar Biotechnology Inc. Substituted dihydropyranopyrimidine compounds as kras inhibitors
EP4232039A1 (en) * 2020-10-23 2023-08-30 Mirati Therapeutics, Inc. Methods for treatment of lung cancers
AU2021372796A1 (en) * 2020-10-30 2023-06-01 Novartis Ag New crystalline forms of a kras g12c inhibitor compound
JP2023547522A (ja) 2020-11-06 2023-11-10 タイリガンド バイオサイエンス(シャンハイ)リミテッド がんの治療のためのKRas阻害剤
CN114591319B (zh) * 2020-12-04 2024-06-28 江苏先声药业有限公司 四氢吡啶并嘧啶类衍生物及其用途
JP2023553492A (ja) * 2020-12-15 2023-12-21 ミラティ セラピューティクス, インコーポレイテッド アザキナゾリン汎KRas阻害剤
EP4262803A1 (en) * 2020-12-16 2023-10-25 Mirati Therapeutics, Inc. Tetrahydropyridopyrimidine pan-kras inhibitors
CN116529249A (zh) * 2020-12-18 2023-08-01 正大天晴药业集团股份有限公司 吡啶并嘧啶酮类化合物
CA3201962A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Andrea TESTA Novel bifunctional molecules for targeted protein degradation
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
JP2023554471A (ja) * 2020-12-22 2023-12-27 ノバルティス アーゲー Kras g12c阻害剤を含む医薬組み合わせ及び癌の治療のためのkras g12c阻害剤の使用
US20240092803A1 (en) * 2021-01-08 2024-03-21 Beigene Switzerland Gmbh Bridged compounds as kras g12d inhibitor and degrader and the use thereof
CA3207058A1 (en) * 2021-02-01 2022-08-04 Yang Zhang Pyrimidopyran compound
WO2022171143A1 (zh) * 2021-02-09 2022-08-18 南京明德新药研发有限公司 5,6,7,8-四氢吡啶[3,4-d]嘧啶化合物
WO2022187527A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Nikang Therapeutics, Inc Quinazoline nitrile derivatives as kras inhibitors
EP4308559A1 (en) 2021-03-15 2024-01-24 Novartis AG Benzisoxazole derivatives and uses thereof
WO2022194192A1 (zh) * 2021-03-18 2022-09-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一类杂芳环化合物、其制备方法及用途
CN115124524A (zh) * 2021-03-26 2022-09-30 浙江海正药业股份有限公司 三环类衍生物及其制备方法和用途
WO2022206724A1 (zh) * 2021-03-30 2022-10-06 浙江海正药业股份有限公司 杂环类衍生物及其制备方法和用途
WO2022216648A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies using prmt5 inhibitors for the treatment of cancer
WO2022217042A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Ikena Oncology, Inc. Naphthyl-substituted quinoline-4(1h)-ones and related compounds and their use in treating medical conditions
JP2024514127A (ja) 2021-04-09 2024-03-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗がん剤療法
WO2022223020A1 (zh) * 2021-04-23 2022-10-27 清华大学 靶向活化与失活态kras g12d的抑制剂
CA3217393A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Elena S. Koltun Ras inhibitors
MX2023013084A (es) 2021-05-05 2023-11-17 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer.
AR125921A1 (es) * 2021-05-19 2023-08-23 Genentech Inc Terapia de combinación
CN117813306A (zh) * 2021-05-22 2024-04-02 上海科州药物研发有限公司 作为kras抑制剂的杂环化合物,及其制备和治疗用途
US20220395507A1 (en) * 2021-05-27 2022-12-15 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
JP2024521979A (ja) * 2021-05-28 2024-06-04 大鵬薬品工業株式会社 Kras変異タンパク質の小分子阻害剤関連出願の相互参照
EP4347606A1 (en) * 2021-05-28 2024-04-10 Merck Sharp & Dohme LLC Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2022261154A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Eli Lilly And Company Substituted fused azines as kras g12d inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
CN117529321A (zh) * 2021-06-18 2024-02-06 上海德琪医药科技有限公司 Erk抑制剂和kras抑制剂的组合及其用途
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含kras g12c抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
WO2023280280A1 (zh) * 2021-07-07 2023-01-12 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为KRas G12D抑制剂的稠环化合物
WO2023284730A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
WO2023283933A1 (en) * 2021-07-16 2023-01-19 Silexon Biotech Co., Ltd. Compounds useful as kras g12d inhibitors
KR20240041917A (ko) 2021-07-27 2024-04-01 도레이 카부시키가이샤 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품
CN113527294A (zh) * 2021-08-25 2021-10-22 都创(上海)医药开发有限公司 Mrtx849化合物的晶型及其制备方法和用途
WO2023031781A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
EP4389751A1 (en) 2021-09-03 2024-06-26 Kumquat Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2022344134A1 (en) * 2021-09-09 2024-03-21 Mirati Therapeutics, Inc. Processes and intermediates for synthesis of adagrasib
CN118043330A (zh) * 2021-09-29 2024-05-14 海南先声再明医药股份有限公司 Kras g12d抑制剂化合物及其制备方法和应用
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202322819A (zh) 2021-10-22 2023-06-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 含氮的四環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
US20230202984A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US20230203062A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023117681A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroaromatic compounds for the treatment of cancer
TW202333800A (zh) 2021-12-28 2023-09-01 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 抗體-藥物結合物及rasg12c抑制劑之組合
CN114409653A (zh) * 2021-12-31 2022-04-29 苏州闻天医药科技有限公司 一种桥环并嘧啶并环类化合物及其用途
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023154528A1 (en) * 2022-02-11 2023-08-17 Wave Life Sciences Ltd. Stereoselective technologies for chiral compounds
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
US20240043451A1 (en) 2022-03-25 2024-02-08 Eli Lilly And Company Kras inhibitors
WO2023194310A1 (en) 2022-04-04 2023-10-12 Sanofi Therapeutic combination of kras g12c inhibitor and tead inhibitor
WO2023199180A1 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Novartis Ag Therapeutic uses of a krasg12c inhibitor
WO2023205074A1 (en) * 2022-04-18 2023-10-26 Mirati Therapeutics, Inc. Processes and intermediates for synthesis of adagrasib
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
CN114907387B (zh) * 2022-05-26 2023-11-10 中山大学 嘧啶并吡咯类kras抑制剂及其制备方法与应用
CN117164580A (zh) * 2022-05-27 2023-12-05 苏州泽璟生物制药股份有限公司 一种kras g12c抑制剂的制备方法及其中间体
CN117164526A (zh) * 2022-05-27 2023-12-05 苏州泽璟生物制药股份有限公司 2-(哌嗪-2-基)乙腈类衍生物及其制备方法和应用
WO2023240189A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydropyrido 3,4-d pyrimidine derivatives as kras inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024040131A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Treeline Biosciences, Inc. Pyridopyrimidine kras inhibitors
GB202212641D0 (en) 2022-08-31 2022-10-12 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Novel compounds
WO2024102421A2 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Revolution Medicines, Inc. Compounds, complexes, and methods for their preparation and of their use
WO2024112654A1 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Treeline Biosciences, Inc. Spirocyclic dihydropyranopyrimidine kras inhibitors
CN116478141B (zh) * 2023-06-20 2023-10-24 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 氘代kras抑制剂药物及用途

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03005854A (es) 2001-01-02 2003-09-10 Hoffmann La Roche Derivados de quinazolona como antagonistas del receptor adrenergico alfa 1a/b.
US7105667B2 (en) * 2001-05-01 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Co. Fused heterocyclic compounds and use thereof
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
US20080051387A1 (en) 2006-06-09 2008-02-28 Yuelian Xu Tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidines and related analogues
US9259426B2 (en) 2006-07-20 2016-02-16 Gilead Sciences, Inc. 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
WO2008080056A2 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
WO2008103470A2 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Oncogenic-ras-signal dependent lethal compounds
WO2008112913A1 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Exelixis, Inc. Inhibitors of the hedgehog pathway
EP2209775A1 (en) 2007-10-09 2010-07-28 UCB Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
CA2719376A1 (en) 2008-04-07 2009-10-15 Gilead Sciences, Inc. 2h-benzo[b][1,4]oxazin-3(4h)-one derivatives for use as stearoyl coa desaturase inhibitors
RU2473549C2 (ru) 2008-07-31 2013-01-27 Дженентек, Инк. Пиримидиновые соединения, композиции и способы применения
WO2010120996A1 (en) 2009-04-17 2010-10-21 Wyeth Llc 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
JPWO2011078369A1 (ja) 2009-12-25 2013-05-09 持田製薬株式会社 新規アリールウレア誘導体
BR112012015721A2 (pt) 2009-12-30 2017-09-26 Avila Therapeutics Inc modificação covalente de proteínas dirigida por ligante
US20150087628A1 (en) 2012-04-10 2015-03-26 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
WO2014011973A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Quinazolinone-based oncogenic-ras-selective lethal compounds and their use
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
MX364438B (es) 2013-03-15 2019-04-26 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
EP3055290B1 (en) * 2013-10-10 2019-10-02 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
CA2950581A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Multivalent ras binding compounds
WO2016025650A1 (en) 2014-08-13 2016-02-18 Celgene Avilomics Research, Inc. Combinations of an erk inhibitor and a cdk4/6 inhibitor and related methods
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2016049565A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Compositions and methods for inhibition of ras
US10017540B2 (en) 2015-03-11 2018-07-10 California Institute Of Technology Cyclic peptide binder against oncogenic K-Ras
BR112017021869A2 (pt) * 2015-04-10 2018-12-11 Araxes Pharma Llc compostos quinazolina substituídos e métodos de uso dos mesmos
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
US10421764B2 (en) 2015-04-24 2019-09-24 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Mutant KRas inhibitors
BR112017023821A2 (pt) 2015-05-06 2018-07-31 Leidos Biomedical Res Inc moduladores de k-ras
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
KR20180051626A (ko) 2015-09-24 2018-05-16 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 Kras 발현의 조절제
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058807A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Rasの阻害剤をスクリーニングするための方法
CA3001847A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 The Scripps Research Institute Cysteine reactive probes and uses thereof
WO2017080980A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Astrazeneca Ab Dihydropyrrolopyrazinone derivatives useful in the treatment of cancer
WO2017079864A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 Hangzhou Yier Biotech Co., Ltd. Treatment of cancers related to chronically active ras
CN108779097A (zh) 2015-11-16 2018-11-09 亚瑞克西斯制药公司 包含取代的杂环基的2-取代的喹唑啉化合物及其使用方法
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
JP7039489B2 (ja) * 2016-05-18 2022-03-22 ミラティ セラピューティクス, インコーポレイテッド Kras g12c阻害剤
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
JP2019534260A (ja) 2016-10-07 2019-11-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Rasの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法
US20200069656A1 (en) 2016-11-30 2020-03-05 Bantam Pharmaceutical, Llc Methods of Using Substituted Pyrazole and Pyrazole Compounds and for Treatment of Hyperproliferative Diseases
BR112019011044A2 (pt) 2016-11-30 2019-10-08 Bantam Pharmaceutical Llc compostos pirazol substituídos e métodos de uso no tratamento de doenças hiperproliferativas
MX2019007030A (es) 2016-12-15 2020-01-15 Univ California Composiciones y metodos para el tratamiento del cancer.
WO2018115380A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel benzylamino substituted quinazolines and derivatives as sos1 inhibitors
JOP20190154B1 (ar) 2016-12-22 2022-09-15 Amgen Inc بنز أيزو ثيازول، أيزو ثيازولو [3، 4-b] بيريدين، كينازولين، فثالازين، بيريدو [2، 3-d] بيريدازين ومشتقات بيريدو [2، 3-d] بيريميدين على هيئة مثبطات kras g12c لمعالجة سرطان الرئة، أو سرطان البنكرياس أو سرطان القولون والمستقيم
US10344026B2 (en) 2017-01-18 2019-07-09 Nantbio, Inc. Compositions and methods of targeting mutant K-ras
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573967A1 (en) * 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
JOP20190186A1 (ar) 2017-02-02 2019-08-01 Astellas Pharma Inc مركب كينازولين
TW201900638A (zh) 2017-04-20 2019-01-01 加州大學董事會 K-ras調節劑
EP4141005B1 (en) 2017-09-08 2024-04-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
CN111989321B (zh) * 2017-11-15 2024-05-14 米拉蒂治疗股份有限公司 Kras g12c抑制剂
WO2019110751A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Astrazeneca Ab Tetracyclic compounds as inhibitors of g12c mutant ras protein, for use as anti-cancer agents
TW201942115A (zh) 2018-02-01 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌藥之經取代的喹唑啉和吡啶並嘧啶衍生物
TW201942116A (zh) 2018-02-09 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌劑之四氫喹唑啉衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020101736A1 (en) 2020-05-22
IL274601B2 (en) 2024-04-01
WO2019099524A1 (en) 2019-05-23
EP3880208A1 (en) 2021-09-22
ZA202002105B (en) 2021-04-28
CO2020007244A2 (es) 2020-10-30
PL3710439T3 (pl) 2023-06-26
CL2020001271A1 (es) 2020-12-18
US10689377B2 (en) 2020-06-23
FIC20240021I1 (fi) 2024-06-10
HRP20230377T1 (hr) 2023-06-23
TWI809005B (zh) 2023-07-21
CN111989321A (zh) 2020-11-24
TW201938555A (zh) 2019-10-01
IL274601B1 (en) 2023-12-01
DK3710439T3 (da) 2023-04-24
EP3710439B1 (en) 2023-02-15
FI3710439T3 (fi) 2023-05-02
SG11202004427TA (en) 2020-06-29
CA3082579A1 (en) 2019-05-23
HUE061599T2 (hu) 2023-07-28
JP2022508108A (ja) 2022-01-19
PH12020550622A1 (en) 2021-01-25
ES2944547T3 (es) 2023-06-22
JP2021502993A (ja) 2021-02-04
JP7346565B2 (ja) 2023-09-19
AU2018369759B2 (en) 2022-11-24
RS64182B1 (sr) 2023-05-31
CN111989321B (zh) 2024-05-14
EP3710439A1 (en) 2020-09-23
US20230373999A1 (en) 2023-11-23
MX2020005063A (es) 2021-01-08
US20200262837A1 (en) 2020-08-20
SI3710439T1 (sl) 2023-06-30
LT3710439T (lt) 2023-05-10
JP7322019B2 (ja) 2023-08-07
AU2018369759A1 (en) 2020-06-25
BR112020009818A2 (pt) 2020-11-03
PT3710439T (pt) 2023-05-15
EP3710439A4 (en) 2021-08-11
IL274601A (en) 2020-06-30
KR20200100632A (ko) 2020-08-26
EP3880208A4 (en) 2022-08-17
US20190144444A1 (en) 2019-05-16
SA520411982B1 (ar) 2023-11-19
US20240101553A1 (en) 2024-03-28
EA202091186A1 (ru) 2020-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125802C2 (uk) Інгібітори kras g12c
US10633381B2 (en) KRas G12C inhibitors
US10647715B2 (en) KRas G12C inhibitors
US11548888B2 (en) KRas G12C inhibitors
EP4322945A2 (en) Kras g12c inhibitors