CN115942936A - 包含sos1抑制剂和kras g12c抑制剂的抗癌组合疗法 - Google Patents

Abstract

本发明描述了抗癌疗法，其包括使用各自如本文所述的SOS1抑制剂与KRAS G12C抑制剂的组合。

Description

包含SOS1抑制剂和KRAS G12C抑制剂的抗癌组合疗法

技术领域

本发明描述了抗癌疗法，其包括使用各自如本文所述的SOS1抑制剂与KRAS G12C抑制剂的组合。

背景技术

包括KRAS(V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)、NRAS(神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物)和HRAS(Harvey鼠肉瘤病毒致癌基因)及其任何突变体的Ras家族蛋白是存在于细胞中处于GTP结合状态或GDP结合状态的小GTP酶(McCormick等人,J.Mol.Med.(Berl).,2016,94(3):253-8；Nimnual等人,Sci.STKE.,2002,2002(145):pe36)。Ras家族蛋白具有弱的固有GTP酶活性和缓慢的核苷酸交换速率(Hunter等人,Mol.Cancer Res.,2015,13(9):1325-35)。GTP酶激活蛋白(GAP)如NF1的结合增加了Ras家族蛋白的GTP酶活性。鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)如SOS1(无七之子(Son of Sevenless)1)的结合促进GDP从Ras家族蛋白中释放，从而实现GTP结合(Chardin等人,Science,1993,260(5112):1338-43)。当处于GTP结合状态时，Ras家族蛋白是具有活性的，并且与包括RAF和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的效应蛋白接合以促进RAF/丝裂原或细胞外信号调节激酶(MEK/ERK)途径、PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)途径和RalGDS(Ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子)途径(McCormick等人，J.Mol.Med.(Berl).,2016,94(3):253-8；Rodriguez-Viciana等人，Cancer Cell.2005,7(3):205-6)。这些途径影响各种各样的细胞过程，如增殖、存活、代谢、运动、血管生成、免疫和生长(Young等人,Adv.Cancer Res.,2009,102:1-17；Rodriguez-Viciana等人,Cancer Cell.2005,7(3):205-6)。

Ras家族蛋白中的癌症相关突变抑制其固有的和GAP诱导的GTP酶活性，导致GTP结合的/活性突变体Ras家族蛋白的群体增加(McCormick等人,Expert Opin.Ther.Targets.,2015,19(4):451-4；Hunter等人,Mol.Cancer Res.,2015,13(9):1325-35)。这进而导致Ras家族蛋白下游的效应途径(例如，RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、RalGDS途径)的持续激活。KRAS突变(例如，氨基酸G12、G13、Q61、A146)发现于多种人类癌症中，所述癌症包括肺癌、结直肠癌和胰腺癌(Cox等人,Nat.Rev.Drug Discov.,2014,13(11):828-51)。HRAS中的突变(例如，氨基酸G12、G13、Q61)和NRAS中的突变(例如，氨基酸G12、G13、Q61、A146)也发现于多种人类癌症类型中，但是与KRAS突变相比典型地频率更低(Cox等人,Nat.Rev.DrugDiscov.,2014,13(11):828-51)。Ras家族蛋白中的改变(例如，突变、过表达、基因扩增)也被描述为针对癌症药物如EGFR抗体西妥昔单抗和帕尼单抗(Leto等人,J.Mol.Med.(Berl).2014年7月；92(7):709-22)以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼/AZD9291(Ortiz-Cuaran等人,Clin.Cancer Res.,2016,22(19):4837-47；Eberlein等人,Cancer Res.,2015,75(12):2489-500)的抗性机制。

无七之子1(SOS1)是最初鉴定的果蝇蛋白无七之子的人同源物(Pierre等人,Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049-56；Chardin等人,Cytogenet.Cell.Genet.,1994,66(1):68-9)。SOS1蛋白由1333个氨基酸(150kDa)组成。SOS1是一种多结构域蛋白，所述多结构域蛋白具有两个串联的N末端组蛋白结构域(HD)，接着是Dbl同源结构域(DH)、普列克底物蛋白(Pleckstrin)同源结构域(PH)、螺旋接头(HL)、RAS交换基序(REM)、CDC25同源结构域和C末端富脯氨酸的结构域(PR)。SOS1具有Ras家族蛋白的两个结合位点；催化位点，所述催化位点结合GDP结合的Ras家族蛋白以促进鸟嘌呤核苷酸交换；以及变构位点，所述变构位点结合GTP结合的Ras家族蛋白，这导致SOS1的催化GEF功能进一步增加(Freedman等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.,2006,103(45):16692-7；Pierre等人,Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049-56)。公开的数据表明SOS1关键参与在癌症中的突变体KRAS激活和致癌信号传导(Jeng等人,Nat.Commun.,2012,3:1168)。消耗SOS1水平会降低携带KRAS突变的肿瘤细胞的增殖率和存活，而在KRAS野生型细胞系中没有观察到作用。SOS1丧失的影响无法通过引入催化位点突变的SOS1弥补，证明了SOS1 GEF活性在KRAS突变癌细胞中的重要作用。

SOS1通过除Ras家族蛋白突变之外的机制关键地参与在癌症中的Ras家族蛋白信号传导的激活中。SOS1与衔接蛋白Grb2相互作用，并且所得SOS1/Grb2复合物结合于激活的/磷酸化的受体酪氨酸激酶(例如，EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)(Pierre等人,Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049-56)。SOS1还被募集到其他磷酸化的细胞表面受体，诸如T细胞受体(TCR)、B细胞受体(BCR)和单核细胞集落刺激因子受体(Salojin等人,J.Biol.Chem.2000,275(8):5966-75)。SOS1到Ras家族蛋白近端的质膜上的这种定位使SOS1能够促进Ras家族蛋白激活。Ras家族蛋白的SOS1激活也可以通过SOS1/Grb2与慢性粒细胞白血病中常见的BCR-ABL癌蛋白的相互作用来介导(Kardinal等人,2001,Blood,98:1773–81；Sini等人,Nat.Cell Biol.,2004,6(3):268-74)。

此外，SOS1的改变与癌症有关。SOS1突变发现于胚胎性横纹肌肉瘤、支持细胞睾丸肿瘤、皮肤颗粒细胞肿瘤(Denayer等人,Genes Chromosomes Cancer,2010,49(3):242-52)和肺腺癌(Cancer Genome Atlas Research Network.,Nature.2014,511(7511):543-50)。同时，已描述了在膀胱癌(Watanabe等人,IUBMB Life.,2000,49(4):317-20)和前列腺癌(Timofeeva等人,Int.J.Oncol.,2009,35(4):751-60)中SOS1的过表达。除了癌症之外，遗传性SOS1突变也与RAS病的发病机理有关，RAS病例如像努南综合征(NS)、心-面-皮肤综合征(CFC)和1型遗传性牙龈纤维瘤病(Pierre等人,Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049-56)。

SOS1也是用于激活GTP酶RAC1(Ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物1)的GEF(Innocenti等人,J.Cell Biol.,2002,156(1):125-36)。与RAS家族蛋白一样，RAC1与多种人类癌症和其他疾病的发病机理有关(Bid等人,Mol.Cancer Ther.2013,12(10):1925-34)。

无七之子2(SOS2)是哺乳动物细胞中SOS1的同源物，也充当用于激活Ras家族蛋白的GEF(Pierre等人,Biochem.Pharmacol.,2011,82(9):1049-56；Buday等人,Biochim.Biophys.Acta.,2008,1786(2):178-87)。来自小鼠敲除模型的公开数据表明SOS1和SOS2在成年小鼠的体内平衡中具有多余的作用。虽然小鼠中SOS1的种系敲除导致在胚胎妊娠中期的致死性(Qian等人,EMBO J.,2000,19(4):642-54)，全身条件性SOS1敲除成年小鼠是可行的(Baltanás等人,Mol.Cell.Biol.,2013,33(22):4562-78)。SOS2基因靶向在小鼠中没有导致任何明显的表型(Esteban等人,Mol.Cell.Biol.,2000,20(17):6410-3)。相反，双SOS1和SOS2敲除导致成年小鼠的快速致死性(Baltanás等人,Mol.Cell.Biol.,2013,33(22):4562-78)。这些公开的数据表明，可以充分耐受对单独SOS同种型的选择性靶向(例如，选择性SOS1靶向)，以实现SOS1/Ras家族蛋白驱动的癌症(或其他SOS1/Ras家族蛋白病理)与正常细胞和组织之间的治疗指数。

对SOS1的催化位点与Ras家族蛋白结合的选择性药理学抑制预期防止SOS1介导的Ras家族蛋白激活为GTP结合形式。预期此类SOS1抑制剂因此抑制细胞中Ras家族蛋白下游的信号传导(例如ERK磷酸化)。在与对Ras家族蛋白依赖性相关的癌细胞(例如，KRAS突变体癌细胞系)中，预期SOS1抑制剂提供抗癌效力(例如，抑制增殖、存活、转移等)。抑制SOS1:Ras家族蛋白结合的高效力(纳摩尔水平IC₅₀值)和细胞中的ERK磷酸化的高效力(纳摩尔水平IC₅₀值)是对于SOS1抑制剂希望的特征。

若干种共价KRAS G12C抑制剂(如AMG 510和MRTX849)目前正在临床开发中。来自KRAS G12C抑制剂临床试验的数据显示到目前为止患有NSCLC的患者的反应率最高，而患有CRC的患者展示出较低的反应率。临床前，CDX和PDX模型最初通常对KRAS G12C抑制剂单一疗法治疗有反应，接着是复发和肿瘤生长。因此，KRAS G12C抑制剂的组合疗法可以导致增强的抗肿瘤功效和肿瘤反应的持久性，并且可以解决或延迟适应性耐药机制。

可以通过使用与其他化合物的组合疗法(特别是在肿瘤学中)和/或改进剂量时间表来改善治疗剂的功效。即使已经提出了组合若干种治疗剂的概念，并且尽管各种组合疗法正在研究中并且处于临床试验阶段，但仍然需要用于治疗癌症疾病(例如实体瘤)的新的和有效的治疗概念和特定组合，其显示出优于标准疗法的优点，例如像更好的治疗结局、有益效果、优异的功效、增强的肿瘤反应持久性和/或改善的耐受性，例如像组合治疗的减少的副作用。具体地，对于患有癌症(例如像胰腺癌、肺癌(例如NSCLC)、结直肠癌或胆管癌)的患者，需要另外的治疗选择。

因此，本发明的目的是提供组合治疗/组合治疗方法，其提供了与现有技术中目前使用的和/或已知的治疗/治疗方法相比的某些优点。这些优点可以包括体内功效(例如，改善的临床反应，反应的延长，反应率、反应持续时间、疾病稳定率、稳定持续时间、至疾病进展的时间、无进展存活期(PFS)和/或总存活期(OS)的增加、后期发生耐药等)、安全且良好耐受的施用以及降低的不良事件的频率和严重程度。

在本文中，本发明的发明人令人惊讶地发现，使用SOS1与Ras家族蛋白之间相互作用的特异性抑制剂(在本文中称为“SOS1抑制剂”)与特异性KRAS G12C抑制剂的组合具有与单独使用所述SOS1抑制剂或所述KRAS G12C抑制剂相比改善临床结局的潜力。

人们认为用SOS1抑制剂治疗抑制KRAS激活，并使平衡从活性GTP-KRAS形式向非活性GDP-KRAS形式移动。因此，SOS1抑制剂具有使KRAS G12C突变体肿瘤对仅与GDP-KRAS形式结合的共价KRAS G12C抑制剂敏感的潜力。此外，SOS1抑制剂和KRAS G12C抑制剂的组合治疗可以导致协同抗增殖作用、增强的MAPK途径调节和凋亡诱导以及适应性反馈缓解的阻断，即在组合时与两种单一疗法相比增强的功效，并且观察到的反应可以更持久且被良好耐受。

因此，本发明涉及用于治疗和/或预防如本文所述的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法，所述方法包括组合施用各自如本文所述的SOS1抑制剂和KRAS G12C抑制剂；以及医学用途、用途、包含此类治疗剂的药物组合物或组合和试剂盒。

此外，本发明涉及抗癌疗法，所述抗癌疗法包括组合使用各自如本文所述的SOS1抑制剂和KRAS G12C抑制剂。

为了治疗肿瘤性质的疾病，已经推荐大量的抗癌剂(包括靶特异性和非靶特异性抗癌剂)，其可以用作单一疗法或用作涉及多于一种药剂的组合疗法(例如，双重或三重组合疗法)和/或可以与放射疗法(例如辐照治疗)、放射免疫疗法和/或手术组合使用。

本发明的目的是提供具有本文所述治疗剂的组合疗法，以用于治疗或控制各种恶性肿瘤(例如，基于组合中所涉及的活性组分的协作、互补、交互或改善作用)。

具体实施方式

(医学)用途-治疗方法-组合-组合物-试剂盒

因此，在一个方面，本发明涉及一种治疗和/或预防如本文所述的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的SOS1抑制剂和治疗有效量的KRAS G12C抑制剂，其每一种如本文所述。

这样的组合治疗可以作为物质的非固定(例如自由)组合或以固定组合的形式(包括成套试剂盒)给予。

在另一个方面，本发明涉及一种各自如本文所述的SOS1抑制剂和KRAS G12C抑制剂的组合，所述组合特别地用于治疗和/或预防如本文所述的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法中，所述方法包括向患者施用治疗有效量的所述组合。

在另一个方面，本发明涉及一种如本文所述的SOS1抑制剂，所述SOS1抑制剂用于治疗和/或预防如本文所述的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法中，所述方法包括向患者施用如本文所述的SOS1抑制剂与KRAS G12C抑制剂的组合。

在另一个方面，本发明涉及一种如本文所述的KRAS G12C抑制剂，所述KRAS G12C抑制剂用于治疗和/或预防如本文所述的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法中，所述方法包括向患者施用如本文所述的KRAS G12C抑制剂与SOS1抑制剂的组合。

在另一个方面，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒包含

·第一药物组合物或剂型，其含有如本文所述的SOS1抑制剂和任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒介物，以及

·第二药物组合物或剂型，其含有如本文所述的KRAS G12C抑制剂和任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒介物。

在另一个方面，本发明涉及前述试剂盒，所述试剂盒进一步包含

·含有关于在治疗和/或预防患者的如本文所述的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症中同时、并行、依序、相继、交替或单独使用的印刷说明书的包装插页。

在另一个方面，本发明涉及前述试剂盒，所述试剂盒用于在治疗和/或预防如本文所述的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法中。

在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含

·如本文所述的SOS1抑制剂，

·如本文所述的KRAS G12C抑制剂，以及

·任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒介物。

在另一个方面，本发明涉及如本文所述的SOS1抑制剂用于制造用于治疗和/或预防如本文所述的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法中的药物的用途，其中所述药物将与如本文所述的KRAS G12C抑制剂组合使用。

在另一个方面，本发明涉及如本文所述的KRAS G12C抑制剂用于制造用于在治疗和/或预防如本文所述的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法中的药物的用途，其中所述药物将与如本文所述的SOS1抑制剂组合使用。

在另一个方面，本发明涉及各自如本文所述的SOS1抑制剂和KRAS G12C抑制剂用于制造用于治疗和/或预防如本文所述的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法中的药物的用途。

在另一个方面，本发明涉及包含各自如本文所述的SOS1抑制剂和KRAS G12C抑制剂、由其组成或基本上由其组成的根据本发明的各自如本文所述的组合、药物组合物、药物或试剂盒，所述组合、药物组合物、药物或试剂盒用于治疗和/或预防如本文所述的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法中。

SOS1抑制剂

优选地，本发明及其所有实施方案中的SOS1抑制剂(包括治疗方法、(医学)用途、组合、组合物等)选自如PCT申请号PCT/EP2018/086197(WO 2019/122129)中公开的示例性化合物I-1至I-179或其盐，将其公开内容(其包括相应的合成和特性)通过引用以其整体并入本文[A0]。

更优选地，本发明及其所有实施方案(包括治疗方法、(医学)用途、组合物等)中的SOS1抑制剂选自以下特异性SOS1抑制剂或其药学上可接受的盐(表A)[A1]。

表A

如本文所用的术语“SOS1抑制剂”还包括互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物(包括药学上可接受的盐的水合物或溶剂化物)形式的以上所列的SOS1抑制剂。它还包括SOS1抑制剂的所有固体、优选结晶形式以及所有其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物(包括药学上可接受的盐的水合物和溶剂化物)的结晶形式。

在一个实施方案中，SOS1抑制剂是表A中的化合物I-1或其药学上可接受的盐[A2]。

在另一个实施方案中，SOS1抑制剂是表A中的化合物I-2或其药学上可接受的盐[A3]。

在另一个实施方案中，SOS1抑制剂是表A中的化合物I-3或其药学上可接受的盐[A4]。

在另一个实施方案中，SOS1抑制剂是表A中的化合物I-21或其药学上可接受的盐[A5]。

在另一个实施方案中，SOS1抑制剂是表A中的化合物I-52或其药学上可接受的盐[A6]。

在另一个实施方案中，SOS1抑制剂是表A中的化合物I-53或其药学上可接受的盐[A7]。

在另一个实施方案中，SOS1抑制剂是表A中的化合物I-54或其药学上可接受的盐[A8]。

在另一个实施方案中，SOS1抑制剂是表A中的化合物I-55或其药学上可接受的盐[A9]。

在另一个实施方案中，SOS1抑制剂是表A中的化合物I-58或其药学上可接受的盐[A10]。

在另一个实施方案中，SOS1抑制剂是表A中的化合物I-77或其药学上可接受的盐[A11]。

在另一个实施方案中，SOS1抑制剂是表A中的化合物I-82或其药学上可接受的盐[A12]。

在另一个实施方案中，SOS1抑制剂是表A中的化合物I-97或其药学上可接受的盐[A13]。

在另一个实施方案中，SOS1抑制剂是表A中的化合物I-98或其药学上可接受的盐[A14]。

在另一个实施方案中，SOS1抑制剂是表A中的化合物I-99或其药学上可接受的盐[A15]。

在另一个实施方案中，SOS1抑制剂是表A中的化合物I-102或其药学上可接受的盐[A16]。

在另一个实施方案中，SOS1抑制剂是表A中的化合物I-103或其药学上可接受的盐[A17]。关于SOS1抑制剂的性质，所有实施方案[A1]至[A17]是实施方案[A0]的优选实施方案。

KRAS G12C抑制剂

优选地，本发明及其所有实施方案(包括治疗方法、(医学)用途、组合物等)中的KRAS G12C抑制剂选自以下特异性KRAS G12C抑制剂或其药学上可接受的盐(表B)[B0]：

表B

化合物B在实验室代码MRTX849下也是已知的。PCT申请WO 2017/201161和WO2019/099524(及其专利家族成员)描述了制备化合物B的一般反应方案，并且还提供了制备的详细合成路线。化合物B的特性也在这些申请和其他地方进行了描述。

化合物C在实验室代码AMG 510和所提出的INN sotorasib下也是已知的。PCT申请WO 2018/217651和WO 2020/102730(及其专利家族成员)描述了制备化合物C的一般反应方案，并且还提供了制备的详细合成路线。化合物C的特性也在这些申请和其他地方进行了描述。

如本文所用的术语“KRAS G12C抑制剂”还包括互变异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物(包括药学上可接受的盐的水合物或溶剂化物)形式的以上所列的KRASG12C抑制剂。它还包括KRAS G12C抑制剂的所有固体、优选结晶形式以及所有其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物(包括药学上可接受的盐的水合物和溶剂化物)的结晶形式。

在一个实施方案中，KRAS G12C抑制剂是表B中的化合物B或其药学上可接受的盐[B1]。

在另一个实施方案中，KRAS G12C抑制剂是表B中的化合物C或其药学上可接受的盐[B2]。

关于KRAS G12C抑制剂的性质，实施方案[B1]和[B2]是实施方案[B0]的优选实施方案。

实施方案[A0]至[A17](关于SOS1抑制剂的性质)与实施方案[B0]至[B2](关于KRAS G12C抑制剂的性质)的组合导致特定的双重组合或双重组合的组，其全部都应被认为是特别公开的，并且是本发明的实施方案及其所有组合、组合物、试剂盒、方法、用途和化合物的实施方案以供使用。表C列出了实施方案[A]和[B]的优选组合：

表C

组合#	SOS1抑制剂	KRAS G12C抑制剂
			1	I-1	B
2	I-2	B
			3	I-3	B
4	I-21	B
			5	I-52	B
6	I-53	B
			7	I-54	B
8	I-55	B
			9	I-58	B
10	I-77	B
			11	I-82	B
12	I-97	B
			13	I-98	B
14	I-99	B
			15	I-102	B
16	I-103	B
			17	I-1	C
18	I-2	C
			19	I-3	C
20	I-21	C
			21	I-52	C
22	I-53	C
			23	I-54	C
24	I-55	C
			25	I-58	C
26	I-77	C
			27	I-82	C
28	I-97	C
			29	I-98	C
30	I-99	C
			31	I-102	C
32	I-103	C

术语“药学上可接受的”在本文中用于指代那些化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，并且与合理的受益/风险比相称。

如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐而修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于诸如胺等碱性残基的矿物酸盐或有机酸盐；诸如羧酸等酸性残基的碱盐或有机盐等。

例如，此类盐包括来自苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸和酒石酸的盐。

可以用来自氨、L-精氨酸、钙、2,2’-亚氨基双乙醇、L-赖氨酸、镁、N-甲基-D-葡糖胺、钾、钠和三(羟甲基)-氨基甲烷的阳离子形成其他药学上可接受的盐。

药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量的适当的碱或酸在水中或在有机稀释剂(诸如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)中反应来制备。

出于本发明的目的，“治疗有效量”意指能够消除病患的症状或者预防或缓解这些症状，或者延长受治疗的患者的存活的物质的量。

为了在疗法中使用，SOS1抑制剂和KRAS G12C抑制剂被单独或联合地包含在适于促进向动物或人施用的药物组合物中。

用于单独或联合施用SOS1抑制剂和KRAS G12C抑制剂的典型药物组合物包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液(例如用于注射(皮下、静脉内、肌内)和输注的溶液)、酏剂、乳液或可分散粉末。一种或多种药学活性化合物的含量可以在作为整体的组合物的0.1wt.-％至90wt.-％，优选40wt.-％至60wt.-％的范围内，例如足以达到所需的剂量范围的量。如果需要的话，单一剂量可以每天给予几次，以提供所需的每日总剂量。

典型的片剂可以例如通过将一种或多种活性物质(任选地以组合的形式)与以下进行混合来获得：已知的赋形剂(例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙、纤维素或乳糖)、崩解剂(如玉米淀粉或藻酸或交联聚维酮)、粘合剂(如淀粉或明胶)、润滑剂(如硬脂酸镁或滑石)和/或用于延迟释放的药剂(如羧甲基纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯或聚醋酸乙烯酯)。片剂可以通过通常的方法制备，例如像通过直接压缩或辊压制备。片剂还可以包含若干个层。

包衣片剂可以相应地通过将与片剂类似地生产的核心用通常用于片剂包衣的物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯树胶、滑石、二氧化钛或糖)进行包衣来制备。为了实现延迟释放或防止不相容性，核心也可以由许多层组成。类似地，片剂包衣可以由许多层组成以实现延迟释放，可能使用上述用于片剂的赋形剂。

含有一种或多种活性物质的糖浆或酏剂可以另外含有甜味剂，诸如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，和增味剂，例如调味剂，诸如香兰素或橙提取物。它们还可以含有悬浮助剂或增稠剂诸如羧甲基纤维素钠，润湿剂例如像脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂诸如对羟基苯甲酸酯。

注射和输注用溶液以常规方式制备，例如采取添加等渗剂，防腐剂诸如对羟基苯甲酸酯，或稳定剂诸如乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选地使用乳化剂和/或分散剂(而如果水用作例如稀释剂，则可以任选地使用有机溶剂作为溶剂化剂或溶解助剂)，并且将其转移至注射小瓶或安瓿或输注瓶中。

含有一种或多种活性物质的胶囊可以例如通过将一种或多种活性物质与惰性载体(如乳糖或山梨糖醇)混合并且将它们包装到明胶胶囊中来制备。

典型的栓剂可以例如通过将一种或多种活性物质与为此目的而提供的载体(如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制造。

可以使用的赋形剂包括，例如，水，药学上可接受的有机溶剂，诸如石蜡(例如，石油级分)、植物油(例如，花生或芝麻油)、单官能或多官能醇(例如，乙醇或甘油)，载体例如像天然矿物粉末(例如，高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如，高度分散的硅酸和硅酸盐)，糖类(例如，蔗糖、乳糖和葡萄糖)，乳化剂(例如，木质素、废亚硫酸盐液体、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠)。

因此，本发明的SOS1抑制剂和KRAS G12C抑制剂及其所有实施方案可以任选地以如本文所述的药物组合物的形式施用。

将本发明的SOS1抑制剂和KRAS G12C抑制剂及其所有实施方案通过通常的方法施用，优选地通过口服或肠胃外途径施用，最优选地通过口服途径施用。对于口服施用，除了上述载体外，片剂可以含有添加剂，如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙，连同诸如淀粉、优选马铃薯淀粉、明胶等各种添加剂。此外，可以同时使用润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石)用于压片过程。在水性悬浮液的情况下，除了上述赋形剂之外，活性物质还可以与各种增味剂或着色剂组合。

对于肠胃外使用，可以使用具有合适的液体载体的活性物质的溶液。

SOS1抑制剂、特别是表A中的SOS1抑制剂的口服剂量是每剂量1mg至2000mg(例如每剂量10mg至1000mg；在更优选的实施方案中，每剂量200mg至600mg；最优选的是每剂量400mg至500mg)。在一个实施方案中，单一剂量包含50mg的SOS1抑制剂。在另一个实施方案中，单一剂量包含100mg的SOS1抑制剂。在另一个实施方案中，单一剂量包含200mg的SOS1抑制剂。在另一个实施方案中，单一剂量包含400mg的SOS1抑制剂。在另一个实施方案中，单一剂量包含800mg的SOS1抑制剂。在另一个实施方案中，单一剂量包含1600mg的SOS1抑制剂。在另一个实施方案中，单一剂量包含2000mg的SOS1抑制剂。所有给定的量是指SOS1抑制剂的游离碱，并且如果使用药学上可接受的盐或其他固体形式，则可以成比例地更高。

在一个实施方案中，所述SOS1抑制剂、特别是表A中的SOS1抑制剂每日给药一次(q.d.)。

KRAS G12C抑制剂化合物B的口服剂量是每剂量10mg至1000mg(例如每剂量400mg至800mg)。在一个实施方案中，单一剂量包含600mg化合物B。所有给定的量是指化合物B的游离碱，并且如果使用药学上可接受的盐或其他固体形式，则可以成比例地更高。

在一个实施方案中，KRAS G12C抑制剂化合物B每日给药一次(q.d.)。在优选的实施方案中，化合物B每日给药两次(b.i.d.)。

KRAS G12C抑制剂化合物C的口服剂量是每剂量100mg至1500mg(例如每剂量300mg至1000mg)。在一个实施方案中，单一剂量包含360mg化合物C。在另一个实施方案中，单一剂量包含720mg化合物C。在另一个实施方案中，单一剂量包含960mg化合物C。所有给定的量是指化合物C的游离碱，并且如果使用药学上可接受的盐或其他固体形式，则可以成比例地更高。

在一个实施方案中，KRAS G12C抑制剂化合物C每日给药一次(q.d.)。

然而，有时可能必需偏离规定的量，这取决于体重、给药途径、个体对药物的反应、其制剂的性质以及药物施用历经的时间或间隔。因此，在某些情况下，使用小于上面给出的最小剂量可为足够的，而在其他情况下，可能必须超过上限。当大量施用时，在一天内将其分成多个较小剂量可为取的。

组合疗法

在本发明中，应理解，根据本发明使用的组合、组合物、试剂盒、方法、用途或化合物可设想活性成分或组分的同时、并行、依序、相继、交替或单独施用。应当理解，如本文所述的SOS1抑制剂和KRAS G12C抑制剂二者均可以依赖地或独立地配制施用，例如像SOS1抑制剂和KRAS G12C抑制剂可以作为同一药物组合物/剂型的一部分施用，或者优选地在单独的药物组合物/剂型中施用。

在此上下文中，在本发明的含义内的“组合”或“组合的”包括但不限于由多于一种活性成分的混合或组合产生的产品，并且包括固定和非固定(例如，游离)二者的组合(包括试剂盒)和使用，例如像组分或成分的同时、并行、依序、相继、交替或单独使用。术语“固定组合”意指活性成分二者以单一实体或剂量的形式同时施用至患者。术语“非固定组合”意指活性成分二者作为单独的实体同时、并行或依序施用至患者，并且没有特定的时间限制，其中这种施用提供了两种化合物在患者体内的治疗有效水平。

SOS1抑制剂化合物和KRAS G12C抑制剂的施用可以通过共同施用活性组分或成分，例如像通过在一种单一的或两种或更多种单独的配制品或剂型中同时或并行地施用它们来进行。可替代地，SOS1抑制剂化合物和KRAS G12C抑制剂的施用可以通过依序或交替，例如像在两种或更多种单独的配制品或剂型中施用活性组分或成分来进行。

例如，同时施用包括基本上同时施用。这种施用形式也可称为“伴随”施用。并行施用包括在相同的一般时间段，例如在相同的一天或多天，但不一定在同一时间内施用活性剂。交替施用包括在一个时间段内，例如在几天或一周的过程中施用一种药剂，接着在随后的一个时间段内，例如在几天或一周的过程中施用另一种药剂，并且然后将模式重复一个或多个循环。依序或相继施用包括在第一时间段内(例如在几天或一周的过程中)使用一个或多个剂量施用一种药剂，接着在第二和/或另外的时间段内(例如在几天或一周的过程中)使用一个或多个剂量施用另一种药剂。还可以采用重叠的计划表，所述计划表包括在治疗期间的不同日期、不一定按照规律顺序施用活性剂。也可以例如根据所用的试剂和受试者的状况采用这些一般指导的变型。

本发明组合的要素可以通过技术人员惯用的方法施用(无论是依赖性地还是独立地)，例如通过口服、肠内、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、透皮或皮下注射剂或植入物)、鼻、阴道、直肠或局部施用途径，并且可以含有适合于每种施用途径的常规无毒药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒介物的合适的剂量单位配制品单独或一起配制成。

因此，在本发明的一个方面，本发明提供了一种治疗和/或预防如本文所述的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的SOS1抑制剂和治疗有效量的KRAS G12C抑制剂，其每一种如本文所述，其中将SOS1抑制剂与KRASG12C抑制剂同时、并行、依序、相继、交替或单独施用。

在另一个方面，本发明提供了一种如本文所述的SOS1抑制剂，所述SOS1抑制剂用于治疗和/或预防如本文所述的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法中，所述方法包括施用如本文所述的SOS1抑制剂与KRAS G12C抑制剂的组合，其中将SOS1抑制剂与KRAS G12C抑制剂同时、并行、依序、相继、交替或单独施用。

在另一个方面，本发明提供了一种如本文所述的KRAS G12C抑制剂，所述KRASG12C抑制剂用于治疗和/或预防如本文所述的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法中，所述方法包括施用如本文所述的KRAS G12C抑制剂与SOS1抑制剂的组合，其中将KRASG12C抑制剂与SOS1抑制剂同时、并行、依序、相继、交替或单独施用。

在另一个方面，本发明提供了如本文所述的SOS1抑制剂用于制造用于治疗和/或预防如本文所述的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法中的药物的用途，其中所述药物将与如本文所述的KRAS G12C抑制剂组合使用，并且其中所述药物将与KRAS G12C抑制剂同时、并行、依序、相继、交替或单独施用。

在另一个方面，本发明提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含

·第一药物组合物或剂型，其含有SOS1抑制剂和任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒介物，以及

·第二药物组合物或剂型，其含有KRAS G12C抑制剂和任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒介物，

所述试剂盒用于治疗和/或预防如本文所述的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法中，其中所述第一药物组合物或剂型将与所述第二和/或另外的药物组合物或剂型同时、并行、依序、相继、交替或单独施用。

在本发明的另一个实施方案中，同时施用根据本发明(包括所有实施方案)使用的组合、试剂盒、用途、方法和化合物的组分(即，组合配偶体)。

在本发明的另一个实施方案中，并行施用根据本发明(包括所有实施方案)使用的组合、试剂盒、用途、方法和化合物的组分(即，组合配偶体)。

在本发明的另一个实施方案中，依序施用根据本发明(包括所有实施方案)使用的组合、试剂盒、用途、方法和化合物的组分(即，组合配偶体)。

在本发明的另一个实施方案中，相继施用根据本发明(包括所有实施方案)使用的组合、试剂盒、用途、方法和化合物的组分(即，组合配偶体)。

在本发明的另一个实施方案中，交替施用根据本发明(包括所有实施方案)使用的组合、试剂盒、用途、方法和化合物的组分(即，组合配偶体)。

在本发明的另一个实施方案中，单独施用根据本发明(包括所有实施方案)使用的组合、试剂盒、用途、方法和化合物的组分(即，组合配偶体)。

本发明的组合可以以治疗有效的单一剂量或分开的每日剂量施用。组合的活性成分可以在单一疗法中治疗有效的此类剂量施用，或者以低于或高于在单一疗法中使用的剂量但当组合时产生所希望的(联合)治疗有效量的此类剂量施用。

包含各自如本文所述的SOS1抑制剂和KRAS G12C抑制剂的根据本发明(包括所有实施方案)使用的组合、组合物、试剂盒、(医学)用途、方法和化合物可以任选地包含一种或多种另外的治疗剂。

肿瘤和/或过度增殖性疾病-癌症

根据本发明(包括所有实施方案)使用的组合物、试剂盒、用途、方法和化合物可用于治疗和/或预防肿瘤和/或过度增殖性疾病。

在某些实施方案中，所述肿瘤和/或过度增殖性疾病是癌症。

在某些实施方案中，所述肿瘤和/或过度增殖性疾病是具有携带G12C突变体KRAS基因的肿瘤细胞的癌症。

在某些实施方案中，所述肿瘤和/或过度增殖性疾病是选自以下的癌症：胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、阑尾癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤，其中任选地但优选地，所述癌症的特征在于肿瘤细胞携带G12C突变体KRAS基因。

在某些实施方案中，所述肿瘤和/或过度增殖性疾病是选自以下的癌症：胰腺癌、肺癌(优选非小细胞肺癌(NSCLC))、结直肠癌和胆管癌，其中任选地但优选地，所述癌症的特征在于肿瘤细胞携带G12C突变体KRAS基因。

在某些实施方案中，所述肿瘤和/或过度增殖性疾病是非小细胞肺癌(NSCLC)(包括例如局部晚期或转移性NSCLC(IIIB/IV期)、NSCLC腺癌、具有鳞状组织学的NSCLC、具有非鳞状组织学的NSCLC)，其中任选地但优选地，所述非小细胞肺癌的特征在于肿瘤细胞携带G12C突变体KRAS基因。

在某些实施方案中，所述肿瘤和/或过度增殖性疾病是非小细胞肺癌(NSCLC)、特别是NSCLC腺癌，其中任选地但优选地，所述非小细胞肺癌的特征在于肿瘤细胞携带G12C突变体KRAS基因。

在某些实施方案中，所述肿瘤和/或过度增殖性疾病是结直肠癌，其中任选地但优选地，所述结直肠癌的特征在于所述肿瘤细胞携带G12C突变体KRAS基因。

在某些实施方案中，所述肿瘤和/或过度增殖性疾病是胰腺癌，其中任选地但优选地，所述胰腺癌的特征在于肿瘤细胞携带G12C突变体KRAS基因。

在某些实施方案中，所述肿瘤和/或过度增殖性疾病是胆管癌，其中任选地但优选地，所述胆管癌的特征在于肿瘤细胞携带G12C突变体KRAS基因。

在特别优选的实施方案中，所述肿瘤和/或过度增殖性疾病选自：

·携带KRAS G12C突变的肺腺癌；

·携带KRAS G12C突变的结直肠腺癌；以及

·携带KRAS G12C突变的胰腺腺癌。

此外，以下癌症、肿瘤和其他肿瘤和/或过度增殖性疾病可以用根据本发明(包括所有实施方案)使用的组合、组合物、试剂盒、用途、方法和化合物进行治疗，其中任选地但优选地，所述癌症、肿瘤或其他肿瘤和/或过度增殖性疾病的特征在于肿瘤携带G12C突变体KRAS基因：

·头部和颈部的癌症/肿瘤/癌：例如，鼻腔、鼻旁窦、鼻咽、口腔(包括唇、牙龈、牙槽嵴、磨牙后三角、口底、舌、硬腭、颊粘膜)、口咽(包括舌底、扁桃体、扁桃体柱、软腭、扁桃体窝、咽壁)、中耳、喉(包括上喉、声门、声门下、声带)、下咽、唾液腺(包括小唾液腺)的肿瘤/癌/癌症；

·肺部的癌症/肿瘤/癌：例如，非小细胞肺癌(NSCLC)(鳞状细胞癌、梭形细胞癌、腺癌、大细胞癌、透明细胞癌、细支气管肺泡)、小细胞肺癌(SCLC)(燕麦细胞癌、中间细胞癌、混合型燕麦细胞癌)；

·纵隔赘生物：例如神经源性肿瘤(包括神经纤维瘤、神经鞘瘤、恶性神经鞘瘤、神经肉瘤、神经节神经母细胞瘤、节细胞神经瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤)、生殖细胞肿瘤(包括精原细胞瘤、畸胎瘤、非精原细胞瘤)、胸腺肿瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌、胸腺类癌)、间叶性肿瘤(包括纤维瘤、纤维肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、间皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、黄色肉芽肿、间叶瘤、血管瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、淋巴管瘤、淋巴管外皮细胞瘤、淋巴管肌瘤)；

·胃肠(GI)道的癌症/肿瘤/癌：例如食管、胃(胃癌)、胰腺、肝和胆系的癌症/肿瘤/癌(包括肝细胞癌(HCC)，例如儿童期HCC、纤维板层HCC、混合型HCC、梭形细胞HCC、透明细胞HCC、巨细胞HCC、癌肉瘤HCC、硬化性HCC；肝母细胞瘤；胆管癌；胆管细胞癌；肝囊腺癌；血管肉瘤、血管内皮瘤、平滑肌肉瘤、恶性神经鞘瘤、纤维肉瘤、Klatskin瘤)、胆囊、肝外胆管、小肠(包括十二指肠、空肠、回肠)、大肠(包括盲肠、结肠、直肠、肛门；结直肠癌、胃肠道间质瘤(GIST))、泌尿生殖系统(包括肾，例如肾盂、肾细胞癌(RCC)、肾母细胞瘤(Wilms瘤)、肾上腺样瘤、Grawitz瘤；输尿管；膀胱，例如脐尿管癌、尿路上皮癌；尿道，例如远端、球膜状的、前列腺的；前列腺(雄激素依赖性、雄激素非依赖性、去势抗性、激素非依赖性、激素抵抗)、阴茎)的肿瘤/癌/癌症；

·睾丸的癌症/肿瘤/癌：例如精原细胞瘤、非精原细胞瘤，

·妇科癌症/肿瘤/癌：例如，卵巢、输卵管、腹膜、子宫颈、外阴、阴道、子宫体(包括子宫内膜、基底)的肿瘤/癌/癌症；

·乳腺的癌症/肿瘤/癌：例如乳腺癌(浸润性导管、胶体、小叶侵袭、小管、囊性、乳突、髓质、粘液性)、激素受体阳性乳腺癌(雌激素受体阳性乳腺癌、孕酮受体阳性乳腺癌)、Her2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、佩吉特乳腺疾病；

·内分泌系统的癌症/肿瘤/癌：例如以下的肿瘤/癌/癌症：内分泌腺、甲状腺(甲状腺癌/肿瘤；乳头状、滤泡状、间变性、髓质)、甲状旁腺(甲状旁腺癌/肿瘤)、肾上腺皮质(肾上腺皮质癌/肿瘤)、垂体(包括泌乳素瘤、颅咽管瘤)、胸腺、肾上腺、松果腺、颈动脉体、胰岛细胞瘤、副神经节、胰腺内分泌肿瘤(PET；非功能性PET、胰多肽瘤、胃泌素瘤、胰岛素瘤、舒血管肠肽瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、生长激素释放因子瘤、促肾上腺皮质激素瘤)、类癌肿瘤；

·软组织肉瘤：例如纤维肉瘤、纤维性组织细胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、卡波西肉瘤、血管球瘤、血管外皮细胞瘤、滑膜肉瘤、肌腱鞘巨细胞瘤、胸膜和腹膜孤立性纤维肿瘤、弥漫性间皮瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、颗粒细胞瘤、透明细胞肉瘤、黑素细胞神经鞘瘤、丛状肉瘤(plexosarcoma)、神经母细胞瘤、神经节神经母细胞瘤、神经上皮瘤、骨外尤文氏肉瘤、副神经节瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、间叶瘤、腺泡状软组织肉瘤、上皮样肉瘤、肾外横纹肌样瘤、促结缔组织增生小细胞肿瘤；

·骨肉瘤：例如骨髓瘤、网状细胞肉瘤、软骨肉瘤(包括中央、外周、透明细胞、间叶性软骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨旁、骨膜、高恶性表面、小细胞、辐射诱导的骨肉瘤、佩吉特氏肉瘤)、尤文氏肿瘤、恶性巨细胞瘤、釉质瘤、(纤维)组织细胞瘤、纤维肉瘤、脊索瘤、小圆细胞肉瘤、血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤、骨软骨瘤、骨样骨瘤、成骨细胞瘤、嗜酸性肉芽肿、软骨母细胞瘤；

·间皮瘤：例如，胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤；

·皮肤的癌症：例如，基底细胞癌、鳞状细胞癌、默克尔细胞癌、黑色素瘤(包括皮肤、浅表扩散型、恶性雀斑样痣、肢端雀斑样、结节、眼内黑色素瘤)、光化性角化病、眼睑癌；

·中枢神经系统和脑的赘生物：例如，星形细胞瘤(脑、小脑、弥漫性、纤维性、间变性、毛细胞型、原浆型、胖细胞型)、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、少突神经胶质瘤、少突星形细胞瘤、室管膜瘤、室管膜母细胞瘤、脉络膜丛肿瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、血管母细胞瘤、血管瘤、血管外皮细胞瘤、神经瘤、神经节细胞瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、神经鞘瘤(例如，听觉)、脊髓轴肿瘤；

·淋巴瘤和白血病：例如，B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)(包括小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞样淋巴瘤(LPL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)、伯基特淋巴瘤(BL))、T细胞非霍奇金淋巴瘤(包括间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、周围T细胞淋巴瘤(PTCL))、淋巴细胞性T细胞淋巴瘤(T-LBL)、成人T细胞淋巴瘤、淋巴细胞B细胞淋巴瘤(B-LBL)、免疫细胞瘤、慢性B细胞淋巴细胞白血病(B-CLL)、慢性T细胞淋巴细胞白血病(T-CLL)B细胞小淋巴细胞淋巴瘤(B-SLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTLC)、原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)、免疫母细胞瘤、霍奇金病(HD)(包括结节性淋巴细胞优势型HD(NLPHD)、结节性硬化HD(NSHD)、混合细胞性HD(MCHD)、富于淋巴细胞的经典型HD、淋巴细胞耗竭型HD(LDHD))、大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)、慢性髓性白血病(CML)、急性髓性/髓样白血病(AML)、急性淋巴/成淋巴细胞白血病(ALL)、急性前髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴细胞/淋巴白血病(CLL)、幼淋巴细胞白血病(PLL)、毛细胞白血病、慢性髓性/髓样白血病(CML)、骨髓瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤(MM)、浆细胞瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)；

·原发部位不明的癌症(CUP)；

上述所有癌症/肿瘤/癌，其特征在于它们在体内的特定位置/起源意在包括原发性肿瘤和由其衍生的转移性肿瘤。

上述所有癌症/肿瘤/癌可以通过其组织病理学分类进一步区分：

上皮癌症，例如鳞状细胞癌(SCC)(原位癌、浅表侵袭性、疣状癌、假肉瘤、间变性、移行细胞、淋巴上皮)、腺癌(AC)(分化良好的、粘液性、乳突、多形性巨细胞、导管、小细胞、印戎细胞、梭形细胞、透明细胞、燕麦细胞、胶体、腺鳞、粘液表皮样、腺样囊性)、粘液性囊腺癌、腺泡细胞癌、大细胞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤(小细胞癌、副神经节细胞瘤、类癌)；嗜酸性细胞癌；

非上皮癌症，例如肉瘤(纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管内皮瘤、巨细胞肉瘤、淋巴肉瘤、纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、神经纤维肉瘤)、淋巴瘤、黑色素瘤、生殖细胞肿瘤、血液肿瘤、混合和未分化癌；

根据本发明的组合疗法的治疗适用性可以包括患者的第一线、第二线、第三线或其他治疗线。所述癌症可以是对于一种或多种抗癌治疗而言转移性、复发性、复发的、耐药性或难治性的。因此，患者可以是未接受治疗的，或者可以已经接受了一种或多种先前的抗癌疗法，但尚未完全治愈所述疾病。

对一种或多种抗癌剂(例如组合的单一组分或标准化学治疗剂)而言复发和/或具有耐药性的患者也适合于根据本发明的组合治疗，例如适合于第二或第三线治疗周期(任选地与一种或多种其他抗癌剂进一步组合)，例如作为附加组合或作为替代治疗。

因此，本发明所公开的一些组合疗法可有效地治疗如下受试者，其癌症已经复发或其癌症已经变得耐药或多重耐药或其癌症用一种或多种抗癌剂(例如组合的单一组分或标准化学治疗剂)的一个、两个或更多个单一或组合疗法线治疗失败。

当抗癌药物不再有效治疗患有所述癌症的受试者(例如，尽管施用了增加剂量的所述抗癌药物)时，最初所述对抗癌药物有反应的癌症可能复发并且变得对所述抗癌药物有耐药性。对两种或更多种抗癌药产生耐药性的癌症被称为多重耐药性。

因此，在本发明的组合治疗的一些方法中，如果患者对最初或先前施用的一种或多种药剂具有耐药性或产生耐药性，则开始第二次或第三次施用采用根据本发明的组合的治疗。所述患者可以仅接受使用每种药剂的单一疗程或使用一种、两种或更多种药剂的多个疗程。

在某些情况下，根据本发明的组合疗法可以因此包括初始或附加的组合、替代或维持治疗。

Claims (18)

1.一种SOS1抑制剂，所述SOS1抑制剂用于治疗和/或预防肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法中，所述方法包括向患者施用所述SOS1抑制剂与KRAS G12C抑制剂的组合，其中

·所述SOS1抑制剂选自：

或其药学上可接受的盐；并且

·所述KRAS G12C抑制剂选自：

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的用于所述用途的SOS1抑制剂，其中将所述SOS1抑制剂与所述KRAS G12C抑制剂同时、并行、依序、相继、交替或单独施用。

3.根据权利要求1和2中任一项所述的用于所述用途的SOS1抑制剂，其中要治疗和/或预防的所述肿瘤和/或过度增殖性疾病是选自以下的癌症：胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、阑尾癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的用于所述用途的SOS1抑制剂，其中要治疗和/或预防的所述肿瘤和/或过度增殖性疾病选自肺癌、优选非小细胞肺癌(NSCLC)、特别是NSCLC腺癌、结直肠癌、胰腺癌和胆管癌。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于所述用途的SOS1抑制剂，其中要治疗和/或预防的所述癌症携带KRAS G12C突变。

6.一种药物组合物，所述药物组合物包含：

·根据权利要求1所述的SOS1抑制剂或其药学上可接受的盐，

·根据权利要求1所述的KRAS G12C抑制剂或其药学上可接受的盐，

·以及任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒介物。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗和/或预防肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法中。

8.一种试剂盒，所述试剂盒包含：

·第一药物组合物或剂型，其含有根据权利要求1所述的SOS1抑制剂和任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒介物，

·第二药物组合物或剂型，其含有根据权利要求1所述的KRAS G12C抑制剂和任选的一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或媒介物。

9.根据权利要求8所述的试剂盒，所述试剂盒用于治疗和/或预防肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法中。

10.根据权利要求9所述的用于所述用途的试剂盒，其中所述第一药物组合物或剂型将与所述第二药物组合物或剂型同时、并行、依序、相继、交替或单独施用。

11.根据权利要求8所述的试剂盒，所述试剂盒进一步包含

·含有关于在治疗和/或预防患者的肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症中同时、并行、依序、相继、交替或单独使用的印刷说明书的包装插页。

12.一种治疗和/或预防肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的SOS1抑制剂和治疗有效量的KRAS G12C抑制剂，其中所述SOS1抑制剂和所述KRAS G12C抑制剂是根据权利要求1所述的。

13.根据权利要求12所述的方法，其中将所述SOS1抑制剂与所述KRAS G12C抑制剂同时、并行、依序、相继、交替或单独施用。

14.SOS1抑制剂用于制造用于治疗和/或预防肿瘤和/或过度增殖性疾病、特别是癌症中的药物的用途，其中所述药物将与KRAS G12C抑制剂组合使用，并且其中所述SOS1抑制剂和所述KRAS G12C抑制剂是根据权利要求1所述的。

15.根据权利要求14所述的用途，其中所述药物将与所述KRAS G12C抑制剂同时、并行、依序、相继、交替或单独施用。

16.根据权利要求12和13中任一项所述的方法、根据权利要求14和15中任一项所述的SOS1抑制剂的用途、根据权利要求7所述的用于所述用途的药物组合物以及根据权利要求9和10中任一项所述的用于所述用途的试剂盒，其中要治疗和/或预防的所述肿瘤和/或过度增殖性疾病是选自以下的癌症：胰腺癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌和肉瘤。

17.根据权利要求12、13和16中任一项所述的方法、根据权利要求14至16中任一项所述的SOS1抑制剂的用途、根据权利要求7和16中任一项所述的用于所述用途的药物组合物以及根据权利要求9、10和16中任一项所述的用于所述用途的试剂盒，其中要治疗和/或预防的所述肿瘤和/或过度增殖性疾病选自肺癌、优选非小细胞肺癌(NSCLC)、特别是NSCLC腺癌、结直肠癌、胰腺癌和胆管癌。

18.根据权利要求12、13、16和17中任一项所述的方法、根据权利要求14至17中任一项所述的SOS1抑制剂的用途、根据权利要求7、16和17中任一项所述的用于所述用途的药物组合物以及根据权利要求9、10、16和17中任一项所述的用于所述用途的试剂盒，其中要治疗和/或预防的癌症携带KRAS G12C突变。