PL223486B1

PL223486B1 - Kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowania

Info

Publication number: PL223486B1
Application number: PL355235A
Authority: PL
Inventors: Richard D. Connell; James D. Moyer; Michael J. Morin; Shama M. Kajiji; Barbara A. Foster; Karen J. Ferrante; Timothy Norris; Jeffrey W. Raggon; Sandra L. Silberman
Original assignee: Osi Pharm Inc
Priority date: 1999-11-11
Filing date: 2000-11-09
Publication date: 2016-10-31
Also published as: CL2010000616A1; IS6359A; AU784243B2; HK1049663A1; EP3100730A1; PT1233948E; HUP0302665A3; HK1049663B; SK286995B6; CA2632556C; AU1762101A; NO20021910D0; UA74803C2; EP1233948A1; EP1233948A4; KR20020063889A; SI1233948T1; PL355235A1; NO327082B1; IL149222A0

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminę i zastosowań tej kompozycji.

N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoamina w formie chlorowodorku albo mezylanu lub w formie bezwodnej i uwodnionej, jest przydatna w leczeniu zaburzeń hiperproliferacyjnych, takich jak raki, u ssaków.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 747 498, opublikowany 5 maja 1998, który w całości załącza się tu na zasadzie odsyłacza, w przykładzie 20 ujawnia chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, który jest inhibitorem rodziny erbB oknogennych i protooknogennych białkowych kinaz tyrozynowych, takich jak receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i dlatego jest przydatny w leczeniu zaburzeń proliferacyjnych, takich jak raki, u ludzi.

Forma mezylanowa, opisana w zgłoszeniu PCT nr WO 99/55 683 (PCT/IB99/00612, złożonym 8 kwietnia 1999), którego ujawnienie w całości załącza się tu na zasadzie odsyłacza i które jest przynależne wspólnemu następcy prawnemu, i opisana poniższym wzorem 1:

jest przydatna w leczeniu zaburzeń proliferacyjnych i korzystniejsza w porównaniu z chlorowodorkiem do podawania pozajelitowego, tj. wykazuje większą skuteczność w roztworze.

Związki mezylanowe są lepiej rozpuszczalne w kompozycjach wodnych niż chlorowodorek, a więc związki mezylanowe są łatwe do podawania sposobami pozajelitowymi. Jednakże do podawania w postaci stałej, tak jak w przypadku tabletek i do podawania doustnego preferowany jest chlorowodorek.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej do podawania doustnego zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną zawierająca jako substancję czynną krystaliczną formę polimorficzną chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy oznaczonej jako forma polimorficzna B, którą charakteryzuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy z charakterystycznymi pikami wyrażonymi w stopniach 2-θ o wartościach: 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 i 26,91, która jest wolna od polimorficznej formy A.

Korzystnie, krystaliczny polimorf B charakteryzuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy z charakterystycznymi pikami wyrażonymi w stopniach 2-θ o wartościach:

2-θ	I (wzg)	2-θ	I (wzg)	2-θ	I (wzg)	2-θ	I (wzg)	2-θ	I (wzg)
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
6,255	100,0	17,668	2,5	22,982	4,8	27,534	0,9	32,652	1,7
7,860	3,2	18,193	0,7	23,589	2,3	28,148	1,5	33,245	1,7
9,553	3,9	18,749	1,5	23,906	3,0	28,617	4,3	34,719	1,5
11,414	1,5	19,379	1,0	24,459	6,8	29,000	1,4	35,737	0,8

PL 223 486 B1 cd. tabeli

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
12,483	6,4	20,196	14,4	25,138	10,0	29,797	2,1	36,288	1,0
13,385	9,6	20,734	4,2	25,617	3,7	30,267	0,9	36,809	0,6
2-θ	I (wzg)	2-θ	I (wzg)	2-θ	I (wzg)	2-θ	I (wzg)	2-θ	I (wzg)
14,781	2,1	21,103	14,4	25,908	3,9	30,900	1,6	37,269	1,1
15,720	2,9	21,873	4,7	26,527	2,8	31,475	2,2	37,643	1,4
16,959	5,5	22,452	4,5	26,911	5,6	31,815	2,4	38,114	1,7

Kompozycja korzystnie jest w postaci tabletki.

Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej jak zdefiniowano powyżej do zastosowania jako lek do leczenia zaburzenia hiperproliferacyjnego u ssaka, którym to zaburzeniem jest rak wybrany z grupy obejmującej raka mózgu, raka płaskokomórkowego, raka pęcherza, raka żołądka, raka trzustki, raka wątroby, glejak wielopostaciowego, raka sutka, raka głowy, raka szyi, raka przełyku, raka stercza, raka jelita grubego, raka płuc, raka nerek, raka nerki, raka jajnika, raka narządów rodnych lub raka tarczycy.

Korzystnie, powyższa kompozycja jest przeznaczona do leczenia zaburzenia hiperproliferacyjnego, którym to zaburzeniem jest rak wybrany z grupy obejmującej niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC), opornego na leczenie raka jajnika, raka głowy i raka szyi.

W korzystnym wykonaniu, dawka polimorficznej formy wynosi 1-7000 mg/dobę, korzystniej 5-2500 mg/dobę, najkorzystniej 5-200 mg/dobę.

Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej jak określono powyżej do zastosowania w leczeniu NSCLC (niedrobnokomórkowy rak płuc), nowotworów u dzieci, nowotworów szyjkowych i innych spowodowanych lub wspomaganych przez wirus brodawczaka ludzkiego (HPV), raka śluzówki macicy, glejaka, czerniaka, raka przełyku Barretta (zespół przedrakowy), raków nadnercza, nowotworowych chorób skórnych lub miażdżycy naczyń u ssaków.

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna jak określono powyżej do zastosowania w blokowaniu receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR).

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna jak określono powyżej do zastosowania w leczeniu nowotworów, które dają ekspresję EGFRvIII.

Opis rysunków

Figura 1. Rentgenowskie dyfraktogramy proszkowe termodynamicznie mniej trwałej formy polimorficznej A chlorowodorku obejmujące szeroki zakres, obrazujące piki główne.

Figura 2. Rentgenowskie dyfraktogramy proszkowe termodynamicznie mniej trwałej formy polimorficznej A chlorowodorku obejmujące węższy zakres, obrazujące większą liczbę szczegółów.

Figura 3. Rentgenowskie dyfraktogramy proszkowe termodynamicznie bardziej trwałej formy polimorficznej B chlorowodorku obejmujące szeroki zakres, obrazujące piki główne.

Figura 4. Rentgenowskie dyfraktogramy proszkowe termodynamicznie bardziej trwałej formy polimorficznej B chlorowodorku obejmujące węższy zakres, obrazujące większą liczbę szczegółów.

Szczegółowy opis wynalazku

Ujawniono zasadniczo homogeniczną krystaliczną formę polimorficzną chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis-(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy oznaczonej jako forma polimorficzna B, którą charakteryzuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy o charakterystycznych pikach wyrażonych w stopniach 2-θ o wartościach w przybliżeniu 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 i 26,91. Formę polimorficzną charakteryzuje także rentgenowski dyfraktogram proszkowy pokazany w fig. 3.

Ujawniono krystaliczną formę polimorficzną chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy oznaczonej jako forma polimorficzna B, którą charakteryzuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy o charakterystycznych pikach wyrażonych w stopniach 2-θ o wartościach w przybliżeniu 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 i 26,91, która zasadniczo nie zawiera formy polimorficznej oznaczonej jako forma polimorficzna A. Formę polimorficzną charakteryzuje także rentgenowski dyfraktogram proszkowy pokazany w fig. 3.

PL 223 486 B1

Forma polimorficzną oznaczona jako forma polimorficzną B może występować w zasadniczo czystej formie w stosunku do formy polimorficznej A.

Ujawnia się także kompozycję zawierającą zasadniczo homogeniczną krystaliczną formę polimorficzną chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy, którą charakteryzuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy o charakterystycznych pikach wyrażonych w stopniach 2-θ o wartościach w przybliżeniu 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 i 26,91.

Chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy charakteryzuje także rentgenowski dyfraktogram proszkowy o charakterystycznych pikach wyrażonych w stopniach 2-θ w przybliżeniu o wartościach pokazanych w poniższej tablicy 3 lub tablicy 4.

Ponadto, chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy w formie polimorficznej B może charakteryzować rentgenowski dyfraktogram proszkowy pokazany w fig. 3.

Ujawnia się także kompozycję zawierającą krystaliczną formę polimorficzną chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy oznaczoną jako forma polimorficzna B, którą charakteryzuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy o charakterystycznych pikach wyrażonych w stopniach 2-θ o wartościach w przybliżeniu 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 i 26,91, w procentowym stosunku wagowym formy polimorficznej B do formy polimorficznej A co najmniej 70%. Ta kompozycja może zawierać wagowo co najmniej 75% formy polimorficznej B; co najmniej 80% formy polimorficznej B; co najmniej 85% formy polimorficznej B; co najmniej 90% formy polimorficznej B; co najmniej 95% formy polimorficznej B; co najmniej 97% formy polimorficznej B; co najmniej 98% formy polimorficznej B; lub co najmniej 99% formy polimorficznej B w stosunku do formy polimorficznej A.

Ponadto, ujawniono sposób wytwarzania formy polimorficznej B chl orowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis-(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy metodą rekrystalizacji chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy w rozpuszczalniku zawierającym alkohol i wodę.

W tym sposobie rekrystalizacja może obejmować etapy:

a) ogrzewania do temperatury refluksu mieszaniny alkoholu, wody i chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoamina, tak aby uzyskać roztwór;

b) ochładzania roztworu do temperatury pomiędzy około 65 i 70°C;

c) klarowania roztworu; i

d) wytrącania formy polimorficznej B przez dalsze ochładzanie sklarowanego roztworu.

W tym sposobie chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy wytwarza się w etapach: sprzęgania związku o wzorze 6:

ze związkiem o wzorze 4:

PL 223 486 B1

Związek o wzorze 6 wytwarza się przez poddanie związku o wzorze 5:

reakcji w zawiesinie metalu alkalicznego i rozpuszczalnika i ogrzewania.

Związek o wzorze 4 wytwarza się metodą chlorowania związku o wzorze 3:

Ujawnia się także kompozycję farmaceutyczną do leczenia zaburzenia hiperproliferacyjnego u ssaków, która zasadniczo zawiera terapeutycznie skuteczną ilość formy polimorficznej B i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Kompozycja farmaceutyczna jest przystosowana do podawania doustnego. Może ona występować w postaci tabletki.

Ujawnia się także kompozycję farmaceutyczną do zastosowania w leczeniu zaburzenia hiperproliferacyjnego u ssaka, który obejmuj e podawanie temu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości formy polimorficznej B.

Kompozycja może służyć do leczenia raka wybranego z grupy obejmującej raka mózgu, płaskokomórkowego, pęcherza, żołądka, trzustki, sutka, głowy, szyi, przełyku, prostaty, jelita grubego, płuc, nerek, nerki, jajnika, narządów rodnych i tarczycy.

Kompozycja może także służyć do leczenia raka wybranego z grupy obejmującej niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), opornego na leczenie raka jajnika, raka głowy i szyi, raka jelita grubego i raka nerki.

W tym zastosowaniu, terapeutycznie skuteczna ilość może wynosić od około 0,001 do około 100 mg/kg/dobę lub od około 1 do około 35 mg/kg/dobę.

W tym zastosowaniu, terapeutycznie skuteczna ilość może także wynosić od około 1 do około 7000 mg/dobę; od około 5 do około 2500 mg/dobę; od około 5 do około 200 mg/dobę; lub od około 25 do około 200 mg/dobę.

Ponadto, ujawnia się zastosowanie do leczenia zaburzenia hiperproliferacyjnego u ssaka, który obejmuje podawanie temu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości formy polimorficznej B w połączeniu ze środkiem przeciwnowotworowym wybranym z grupy obejmującej inhibitory mitozy, środki alkilujące, antymetabolity, antybiotyki interkalatujące, inhibitory czynnika wzrostu, inhibitory cyklu komórkowego, enzymy, inhibitory topoizomerazy, modyfikatory odpowiedzi biologicznej, antyhormony i antyandrogeny.

Ponadto, ujawnia się sposób przygotowania kompozycji, która zawiera zasadniczo homogeniczną krystaliczną formę polimorficzną chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy oznaczoną jako forma polimorficzna B, którą charakteryzuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy o charakterystycznych pikach wyrażonych w stopniach 2-θ o wartościach w przybli6

PL 223 486 B1 żeniu 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 i 26,91, obejmujący zmieszanie krystalicznej formy polimorficznej oznaczonej jako forma polimorficzna B z nośnikiem.

Nośnikiem może być farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Ujawnia się także sposób wytwarzania formy polimorficznej B chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis-(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy, który obejmuje etap rekrystalizowania chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis-(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy w rozpuszczalniku zawierającym alkohol.

W tym sposobie rozpuszczalnik może ponadto zawierać wodę.

W tym sposobie chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy wytwarza się metodą sprzęgania związku o wzorze 6:

ze związkiem o wzorze 4:

W tym sposobie związek o wzorze 6 wytwarza się metodą poddania związku o wzorze 5:

reakcji w zawiesinie metalu alkalicznego i rozpuszczalnika i ogrzewania.

W tym sposobie związek o wzorze 4 wytwarza się metodą chlorowania związku o wzorze 3:

PL 223 486 B1

Ponadto, ujawnia się sposób wytwarzania formy polimorficznej B według zastrz. 1 obejmujący etapy:

a) chlorowania substytucyjnego wyjściowego związku chinazolinoaminy o wzorze 3:

posiadającego grupę hydroksylową, z wytworzeniem związku o wzorze 4:

na drodze reakcji w rozpuszczalniku będącym mieszaniną chlorku tionylu, chlorkiem metylenu i dimetyloformamidu,

b) wytwarzania związku o wzorze 6:

in situ z substancji wyjściowej o wzorze 5:

na drodze reakcji drugiego z wymienionych związków w zawiesinie metalu alkalicznego i rozpuszczalnika i ogrzewania;

PL 223 486 B1

c) reakcji związku o wzorze 6 in situ ze związkiem o wzorze 4, w której związek o wzorze 6 zastępuje atom chloru w związku o wzorze 4, z wytworzeniem chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy;

d) rekrystalizowania chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy, w alkoholu, z uzyskaniem formy polimorficznej B.

W tym sposobie, chlorowanie substytucyjne można przerwać w obecności wodnego roztworu wodorotlenku sodu; wodnego roztworu wodorowęglanu sodu; wodnego roztworu wodorotlenku potasu; wodnego roztworu wodorowęglanu potasu; wodnego roztworu węglanu potasu; wodnego roztworu węglanu sodu lub ich mieszaniny.

Dodatkowo ujawnia się sposób wytwarzania formy polimorficznej B chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis-(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy metodą rekrystalizacji obejmujący etapy:

a) ogrzewania do temperatury refluksu mieszaniny alkoholu, wody i chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis-(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy, tak aby uzyskać roztwór;

b) ochładzania roztworu do temperatury pomiędzy około 65 i 70° C;

c) klarowania roztworu; i

d) wytrącania formy polimorficznej B poprzez dalsze ochładzanie sklarowanego roztworu.

Ponadto, ujawnia się kompozycję zawierającą zasadniczo chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy w postaci formy polimorficznej A, którą charakteryzują kolejne piki w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym pokazanym w fig. 1.

Ujawnia się także kompozycję zawierającą zasadniczo chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy w postaci formy polimorficznej A, którą charakteryzują piki pokazane w poniższej tablicy 1 lub tablicy 2.

Ujawnia się także prolek dowolnego związku występującego w dalszej części opisu.

Ponadto, ujawnia się kompozycję farmaceutyczną do zastosowania w indukowaniu różnicowania komórek guza w obrębie guza poprzez kontaktowanie komórek ze skuteczną ilością dowolnego ze związków lub kompozycji tu ujawnionych.

Ujawnia się także zastosowanie do leczenia NSCLC (niedrobnokomórkowego raka płuc), nowotworów u dzieci, guzów szyi i innych spowodowanych lub wspomaganych przez ludzki wirus papilloma (HPV), czerniaka, przełyku Barrett'a (stan przedrakowy), raków nadnercza i skóry, i chorób autoimmunologicznych, nowotworowych skóry, i miażdżycy naczyń u ssaka, obejmujące podawanie temu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej przynajmniej jedną N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis-(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminę i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole w formie w bezwodnej i uwodnionej.

Leczenie może następnie obejmować monoterapię paliatywną lub przeciwnowotworową/wspomagającą; lub blokowanie receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR).

Kompozycję farmaceutyczną można także stosować w leczeniu guzów, które dają ekspresję

EGFRvIII.

Zastosowanie może następnie obejmować leczenie w kombinacji z chemioterapią lub immunoterapią; lub leczenie którymkolwiek spośród lub obydwoma naraz przeciwciałami anty-EGFR i antyEGF; lub podawanie temu ssakowi środka z grupy obejmującej inhibitory MMP (metaloproteinaza międzykomórkowa), VEGFR (receptor naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka), transferazę farnezylową, CTLA4 (antygen 4 cytotoksycznych limfocytów T) i erbB2, MAb dla VEGFr, rhuMAb-VEGF, MAb erbB2 i Mab avb3.

Użyte związki farmaceutyczne mogą być sensybilizatorami radiacyjnymi do leczenia raka lub w połączeniu z terapiami antyhormonalnymi, lub do hamowania wzrostu guza u ludzi w połączeniu z radioterapią.

Ponadto, ujawnia się kompozycję farmaceutyczną do zastosowania w chemoprewencji raka podstawnokomórkowego lub płaskokomórkowego skóry na powierzchniach narażonych na działanie słońca lub u osób z wysokim ryzykiem wymienionego raka, przy czym zastosowanie obejmuje podawanie pacjentom terapeutycznie skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej przynajmniej jedną N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminę i jej farmaceutycznie dopuszczalne sole w formie bezwodnej i uwodnionej.

Istnieje także sposób indukowania różnicowania komórek guza w obrębie guza obejmujący kontaktowanie komórek ze skuteczną ilością przynajmniej jednej N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli w formie bezwodnej i uwodnionej.

PL 223 486 B1

Zgodnie z tym przedmiotem niniejszego wynalazku są sposoby wytwarzania chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy (wzór 2):

która to forma nadaje się do tabletkowania i podawania doustnego i obejmuje zasadniczo trwałą formę polimorficzną (forma polimorficzna B), jak również związku w takiej formie polimorficznej B i związku pośredniego - formy polimorficznej A - w zasadniczo czystej postaci.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest taka trwała forma polimorficzna B w farmaceutycznej kompozycji do podawania doustnie.

Trwałość chlorowodorku jest ważna dla jego zastosowania w leczeniu pacjentów, ponieważ zmiany wpływają na skuteczny poziom dawkowania i podawanie. Stwierdzono, że chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy istnieje w dwóch formach polimorficznych, A i B. Kontrastuje to z związkami mezylanowymi, które występują w trzech formach polimorficznych (formy polimorficzne mezylanu A, B i C). Forma polimorficzna B chlorowodorku okazała się być termodynamicznie najtrwalszą i pożądaną formą, i przedmiotem niniejszego wynalazku jest forma polimorficzna B w zasadniczo czystej postaci i kompozycje farmaceutyczne zasadniczo czystej formy polimorficznej B, szczególnie w postaci tabletki i sposób selektywnego wytwarzania związku.

Chlorowodorek ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 747 498 właściwie składa się z mieszaniny form polimorficznych A i B i ze względu na swoją częściowo zmniejszoną trwałość (tj. ze względu na obecność formy polimorficznej A) nie jest bardziej korzystny do stosowania w postaci tabletki od form soli mezylanowych.

Specyficznie, przedmiotem ujawnienia są sposoby wytwarzania form chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy i wytwarzania trwałej formy B z wysoką wydajnością. Stwierdzono, że sól mezylanowa N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy występuje w przynajmniej trzech polimorficznych formach, które oznaczono jako A, B i C, o wzrastającej trwałości i różnych rentgenowskich dyfraktogramach proszkowych. Rentgenowskie dyfraktogramy proszkowe dla formy polimorficznej chlorowodorku A (A1 i A2) i B (B1 i B2) pokazano w fig. 1-4: diagramy fig. 1 i 3 mają szerszy zakres aby wyczerpująco pokazać główne piki odpowiednio dla A i B, a diagramy fig. 2 i 4 mają węższy zakres aby pokazać więcej szczegółów, odpowiednio dla form A i B.

Dane zawarte w dyfraktogramach rentgenowskich w fig. 1-4 przedstawiono w poniższych tablicach 1-4:

T a b l i c a 1 Forma polimorficzna A

Anoda: Cu - 1 długość fali: 1,54056, 2 długość fali: 1,54439 (natężenie względne: 0,500).

Zakres 1 - sprzężenie: 3000 do 40000, wielkość skoku: 0,040, czas skoku: 1,00.

Szerokość wygładzenia: 0,300, próg: 1,0.

d (A)	I (wzg)	d (A)	I (wzg)	d (A)	I (wzg)	d (A)	I (wzg)	d (A)	I (wzg)
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
15,82794	100,0	6,63179	1,7	4,54453	4,8	3,61674	8,2	2,91238	3,5
14,32371	3,9	5,84901	2,1	4,19685	4,7	3,50393	9,3	2,73148	3,7

PL 223 486 B1 cd. tablicy 1

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
11,74376	1,5	5,69971	2,3	4,16411	4,4	3,40200	6,0	2,60193	1,8
11,03408	1,2	5,46922	2,4	3,97273	4,7	3,35174	5,3	2,48243	1,3
10,16026	1,4	5,21396	3,6	3,91344	12,4	3,29005	4,2	2,40227	2,2
8,98039	13,1	4,80569	3,5	3,78223	24,2	3,05178	7,1	2,31297	1,7
7,85825	7,8	4,70077	12,2	3,67845	8,8	2,97750	3,0

T a b l i c a 2 Forma polimorficzna A

Anoda: Cu - 1 długość fali: 1,54056, 2 długość fali: 1,54439 (natężenie względne: 0,5001). Zakres 1 - sprzężenie: 3000 do 40000, wielkość skoku: 0,040, czas skoku: 1,00. Szerokość wygładzenia: 0,300, próg: 1,0.

2-θ	I (wzg)	2-θ	I (wzg)	2-θ	I (wzg)	2-θ	I (wzg)	2-θ	I (wzg)
5,579	100,0	13,340	1,7	19,517	4,8	24,594	8,2	30,673	3,5
6,165	3,9	15,135	2,1	21,152	4,7	25,398	9,3	32,759	3,7
7,522	1,5	15,534	2,3	21,320	4,4	26,173	6,0	34,440	1,8
8,006	1,2	16,193	2,4	22,360	4,7	26,572	5,3	36,154	1,3
8,696	1,4	16,991	3,6	22,703	12,4	27,080	4,2	37,404	2,2
9,841	13,1	18,447	3,5	23,502	24,2	29,240	7,1	38,905	1,7
11,251	7,8	18,862	12,2	24,175	8,8	30,007	3,0

T a b l i c a 3 Forma polimorficzna B

Anoda: Cu - 1 długość fali: 1,54056, 2 długość fali: 1,54439 (natężenie względne: 0,500). Zakres 1 - sprzężenie 3000 do 40040, wielkość skoku: 0,040, czas skoku 1,00. Szerokość wygładzenia: 0,300, próg: 1,0.

d (A)	I (wzg)	d (A)	I (wzg)	d (A)	I (wzg)	d (A)	I (wzg)	d (A)	I (wzg)
14,11826	100,0	5,01567	2,5	3,86656	4,8	3,23688	0,9	2,74020	1,7
11,23947	3,2	4,87215	0,7	3,76849	2,3	3,16755	1,5	2,69265	1,7
9,25019	3,9	4,72882	1,5	3,71927	3,0	3,11673	4,3	2,58169	1,5
7,74623	1,5	4,57666	1,0	3,63632	6,8	3,07644	1,4	2,51043	0,8
7,08519	6,4	4,39330	14,4	3,53967	10,0	2,99596	2,1	2,47356	1,0
6,60941	9,6	4,28038	4,2	3,47448	3,7	2,95049	0,9	2,43974	0,6
5,98828	2,1	4,20645	14,4	3,43610	3,9	2,89151	1,6	2,41068	1,1
5,63253	2,9	4,06007	4,7	3,35732	2,8	2,83992	2,2	2,38755	1,4
5,22369	5,5	3,95667	4,5	3,31029	5,6	2,81037	2,4	2,35914	1,7

T a b l i c a 4 Forma polimorficzna B

Anoda: Cu - 1 długość fali 1,54056, 2 długość fali: 1,54439 (natężenie względne: 0,500). Zakres 1 - sprzężenie: 3000 do 40040, wielkość skoku 0,040, czas skoku: 1,00. Szerokość wygładzenia: 0,300, próg: 1,0

2-θ	I (wzg)	2-θ	I (wzg)	2-θ	I (wzg)	2-θ	I (wzg)	2-θ	I (wzg)
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
6,255	100,0	17,668	2,5	22,982	4,8	27,534	0,9	32,652	1,7
7,860	3,2	18,193	0,7	23,589	2,3	28,148	1,5	33,245	1,7

PL 223 486 B1 cd. tablicy 4

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
9,553	3,9	18,749	1,5	23,906	3,0	28,617	4,3	34,719	1,5
11,414	1,5	19,379	1,0	24,459	6,8	29,000	1,4	35,737	0,8
12,483	6,4	20,196	14,4	25,138	10,0	29,797	2,1	36,288	1,0
13,385	9,6	20,734	4,2	25,617	3,7	30,267	0,9	36,809	0,6
14,781	2,1	21,103	14,4	25,908	3,9	30,900	1,6	37,269	1,1
15,720	2,9	21,873	4,7	26,527	2,8	31,475	2,2	37,643	1,4
16,959	5,5	22,452	4,5	26,911	5,6	31,815	2,4	38,114	1,7

Należy rozumieć, że rentgenowski dyfraktogram proszkowy jest tylko jedną spośród wielu metod charakteryzowania przestrzennego układu atomów w chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy i że inne metody dobrze znane w tej dziedzinie, np. dyfrakcję rentgenowską monokryształu, można stosować do identyfikacji w próbce, kompozycji lub innym preparacie obecności formy polimorficznej B chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy.

Przedmiotem ujawnienia jest związek, którym jest forma polimorficzna B chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy, którą charakteryzuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy o charakterystycznych pikach wyrażonych w stopniach 2-θ o wartościach w przybliżeniu 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 i 26,91.

Przedmiotem ujawnienia jest także forma polimorficzna chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy, którą charakteryzuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy o charakterystycznych pikach wyrażonych w stopniach 2-θ w przybliżeniu o wartościach pokazanych w powyższej tablicy 4.

Przedmiotem ujawnienia jest także związek, którym jest forma polimorficzna A chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy, którą charakteryzuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy o charakterystycznych pikach wyrażonych w stopniach 2-θ o wartościach w przybliżeniu 5,58, 9,84, 11,25, 18,86, 22,70, 23,50, 24,18, 24,59, 25,40 i 29,24.

Przedmiotem ujawnienia jest także forma polimorficzna chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy, którą charakteryzuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy o charakterystycznych pikach wyrażonych w stopniach 2-θ w przybliżeniu o wartościach pokazanych w powyższej tablicy 2.

Sposób wytwarzania

Formę polimorficzną B w zasadniczo czystej postaci chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy (związek o wzorze 1) wytwarza się sposobem według niniejszego ujawnienia poprzez etapy:

1) chlorowania substytucyjnego wyjściowego związku chinazolinoaminy (wzór 3):

posiadającego grupę hydroksylową, np. na drodze reakcji w rozpuszczalniku będącym mieszaniną chlorku tionylu, chlorku metylenu i dimetyloformamidu i na koniec zatrzymania reakcji z zastosowaniem wodnego roztworu wodorotlenku sodu lub wodorowęglanu sodu.

PL 223 486 B1

Związek o wzorze 4:

wytwarza się z wysoką wydajnością przez zastąpienie grupy hydroksylowej atomem chloru; 2) wytwarzania związku o wzorze 6:

z substancji wyjściowej o wzorze 5:

na drodze reakcji drugiego z wymienionych związków w zawiesinie NaOH (lub KOH, lub kombinacji) w toluenie z ogrzewaniem;

3) reakcji związku o wzorze 6 ze związkiem o wzorze 4 według etapu 1, w której związek o wzorze 6 zastępuje atom chloru, z wytworzeniem chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy (związek o wzorze 2) z 97% wydajnością;

4) rekrystalizacji związku o wzorze 2 (zawierającego obie formy polimorficzne A i B) do bardziej trwałej formy polimorficznej B w rozpuszczalniku zawierającym alkohol (np. 2B-etanol) i wodę, na ogół z wysoką wydajnością, np. około 85%.

Zgodnie z tym, przedmiotem ujawnienia jest sposób otrzymywania formy polimorficznej B chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy, który obejmuje rekrystalizację chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy w rozpuszczalniku zawierającym alkohol i wodę. W jednym rozwiązaniu, sposób obejmuje etapy ogrzewania do temperatury refluksu mieszaniny alkoholu, wody i chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis-(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy, tak aby uzyskać roztwór; ochładzania roztworu do temperatury pomiędzy około 65 i 70°C; klarowania roztworu; i wytrącania formy polimorficznej B przez dalsze ochładzanie sklarowanego roztworu. W tym rozwiązaniu, alkoholem jest etanol.

PL 223 486 B1

W korzystnym rozwiązaniu, stosunek etanolu do wody wynosi około 4:1. Oczekuje się, że inne niższe alkohole, np. C1-C4-alkohole, będą także odpowiednie do rekrystalizacji formy polimorficznej B, po dobraniu odpowiedniego stosunku alkoholu do wody.

W innym korzystnym rozwiązaniu, związek do rekrystalizacji występuje w ilości w stosunku wagowo-objętościowym do łącznej objętości rozpuszczalnika około 0,05. W tym rozwiązaniu, chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy wytwarza się metodą sprzęgania związku o wzorze 6 ze związkiem o wzorze 4.

W innym rozwiązaniu, związek o wzorze 6 wytwarza się przez poddanie związku o wzorze 5 reakcji w zawiesinie metalu alkalicznego i rozpuszczalnika z ogrzewaniem.

W tym rozwiązaniu, związek o wzorze 4 wytwarza się metodą chlorowania związku o wzorze 3 na drodze reakcji drugiego z wymienionych związków w rozpuszczalniku będącym mieszaniną chlorku tionylu, chlorku metylenu i dimetyloformidu, i później zatrzymania reakcji z zastosowaniem wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Alternatywnie, zamiast roztworu wodorotlenku sodu można zastosować wodny roztwór wodorowęglanu sodu.

Przedmiotem ujawnienia jest forma polimorficzna B chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy wytworzona powyższymi sposobami.

W tym rozwiązaniu, formę polimorficzną B wytwarza się stosując opisane tu substancje wyjściowe.

W korzystnym rozwiązaniu, formę polimorficzną B wytwarza się na drodze reakcji substancji wyjściowych tu opisanych z reagentami i w warunkach według opisanych tu sposobów i poniższych przykładów.

Ogólna metoda syntezy

Stwierdzono, że chlorowodorek N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy występuje w dwóch różnych bezwodnych formach polimorficznych A i B.

Sposób otrzymywania tych różnych form polimorficznych z osobnych składników jest zgodny z następującym schematem:

Zastosowania

Jak ujawniono we wcześniej wymienionym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 747 498 i zgłoszeniu PCT nr WO 99/55683, związki wytworzone według niniejszego wynalazku są przydatne do leczenia zaburzenia hiperproliferacyjnego u ssaków, które obejmuje podawanie terapeutycznie skutecznej ilości formy chlorowodorku lub mezylanu N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.

Stosowany tu termin „sposób leczenia”, jeśli nie wskazano tego inaczej, oznacza odwracanie, łagodzenie, hamowanie postępu lub zapobieganie zaburzeniu lub stanowi, do którego taki termin się stosuje, lub jednego lub więcej objawów takiego zaburzenia lub stanu.

Stosowany tu termin „leczenie” odnosi się do skutku sposobu leczenia zdefiniowanego bezpośrednio powyżej.

Stosowany tu termin „nieprawidłowy wzrost komórki” odnosi się do wzrostu komórki, który jest niezależny od normalnych mechanizmów regulacyjnych (np. utrata hamowania kontaktowego), obej14

PL 223 486 B1 mującego nieprawidłowy wzrost komórek prawidłowych i wzrost komórek nieprawidłowych. Zalicza się tu, miedzy innymi, nieprawidłowy wzrost: (1) komórek guza (guzów), zarówno łagodnych jak i złośliwych, dających ekspresję aktywowanego onkogenu Ras; (2) komórek guza, zarówno łagodnych, jak i złośliwych, w których białko Ras aktywuje się jako wynik mutacji oknogennej innego genu; (3) łagodnych i złośliwych komórek w innych chorobach proliferacyjnych, w których występuje nieprawidłowa aktywacja Ras. Przykłady takich łagodnych chorób proliferacyjnych to łuszczyca, łagodny przerost stercza, infekcja ludzkim wirusem papilloma (HPV) i restenoza.

Stosowany tu termin „nieprawidłowy wzrost komórki” odnosi się także i obejmuje nieprawidłowy wzrost komórek, zarówno o charakterze łagodnym jak i złośliwym, wynikający z aktywności enzymów białkowej transferazy farnezylowej, kinaz białkowych, fosfataz białkowych, kinaz lipidowych, fosfataz lipidowych lub aktywności czynników transkrypcji lub wewnątrzkomórkowych lub powierzchniowych białek receptorowych.

Chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, korzystnie trwałą formę polimorficzną B, stosuje się ponadto do leczenia różnych innych ludzkich guzów zawierających hiperproliferacyjne komórki, które są aktywowane przez szlaki transdukcji sygnału stymulowane przez EGFR, czy to przez nadmierną ekspresję (np. z jednego lub więcej z następujących powodów zmieniona transkrypcja, zmieniona degradacja mRNA lub amplifikacja genu) samego białka EGFR, innego białka receptorowego, z którym EGFR może tworzyć aktywne heterodimery, czy też jednego spośród ligandów, które aktywują EGFR (np. EGF, TGFo, amfiregulina, β-cellulina, EGF wiążący heparynę lub epiregulina) lub receptora heterodimeryzującego, lub z powodu zależności lub częściowej zależności od aktywności „normalnego” poziomu białka EGFR, aktywowanego przez pozakomórkowy ligand, wewnątrzkomórkowe szlaki sygnału transdukcji i/lub zmiany genetyczne lub polimorfizmy, których wynikiem są podstawienia aminokwasów, które dają zwiększoną lub niezależną od liganda aktywność (np. EGFRvIII, Archer G. E. i in. (1999) Clinical Cancer Research 5: 2646-2652). Takie guzy, w tym zarówno łagodne, jak i złośliwe, obejmują guzy nerek (takie jak rak nerki, rak komórek nerkowych lub rak miedniczki nerkowej), wątroby, nerki, pęcherza (szczególnie guzy inwazyjne), sutka (guzy estrogenowe receptoroujemne i receptorododatnie, i guzy progesteronowe receptoroujemne i receptorododatnie), żołądka, przełyku (w tym śluzówka Barrett'a, raki płaskokomórkowe i gruczolakoraki), krtani, jajnika, jelita grubego (szczególnie inwazyjne guzy), w tym gruczolakoraki odbytu, prostaty, trzustki, płuc (szczególnie niedrobnokomórkowy rak płuc (NSCLC), guzy olbrzymiokomórkowe i raki płaskokomórkowe, lecz także reaktywne (metaplazja w nabłonek wielowarstwowy płaski i atypia zapalna) jak również przedrakowe (dysplazja i rak in situ) uszkodzenia oskrzeli związane zarówno z gruczolakorakami NSCLC, jak i rakami płaskokomórkowymi), narządów rodnych, w tym raki sromu, endometrium, macicy (np. mięsaki), szyjki macicy, pochwy, sromu i jajowodu, tarczycy, raki wątroby, raki skóry, mięsaki, guzy mózgu, w tym glejaki niedojrzałe (obejmujące glejaka wielopostaciowego), gwiaździaki, nerwiaki osłonkowe, wyściółczaki, rdzeniaki, oponiaki i gruczolaki przysadki mózgowej, i różne inne guzy głowy i szyi (szczególnie raki płaskokomórkowe), i przerzuty wszystkich powyższych.

Chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, korzystnie trwałą formę polimorficzną B, stosuje się ponadto do leczenia różnych innych stanów hiperplastycznych u ludzi, zawierających komórki hiperproliferacyjne, które są aktywowane przez szlaki transdukcji sygnału zdolne do stymulacji poprzez EGFR, takich jak łagodna hiperplazja skóry (np. łuszczyca) lub prostaty (np. BPH), przewlekłe zapalenie trzustki lub reaktywna hiperplazja nabłonka przewodów trzustkowych lub choroba nerek (w tym proliferacyjne zapalenie kłębuszkowe nerek i choroba nerek wywołana przez cukrzycę) u ssaków, w formie kompozycji, która zawiera terapeutycznie skuteczną ilość chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy, korzystnie formy polimorficznej B i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Ponadto, przedmiotem ujawnienia są kompozycje farmaceutyczne zawierające związki wytworzone według niniejszego wynalazku zapewniające zapobieganie implantacji blastocytu u ssaków, która to kompozycje zawierają terapeutycznie skuteczną ilość chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy, korzystnie formy polimorficznej B i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.

Chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, korzystnie trwałą formę polimorficzną B, stosuje się także do leczenia dodatkowych zaburzeń, w których komórki są aktywowane przez szlaki transdukcji sygnału stymulowane przez EGFR, czy to przez nadmierną ekspresję (np. z jednego lub więcej z następujących powodów - zmieniona transkrypcja, zmieniona

PL 223 486 B1 degradacja mRNA lub amplifikacja genu) samego białka EGFR, innego białka receptorowego, z którym EGFR może tworzyć aktywne heterodimery, czy też jednego spośród ligandów, które aktywują EGFR (np. EGF, TGFo, amfiregulina, β-cellulina, EGF wiążący się z heparyną lub epiregulina) lub receptora heterodimeryzującego, lub z powodu zależności lub częściowej zależności od aktywności „normalnego” poziomu białka EGFR, aktywowanego przez pozakomórkowy ligand, wewnątrzkomórkowe szlaki transdukcji sygnału i/lub zmiany genetyczne lub polimorfizmy, których wynikiem są podstawienia aminokwasów, które wytwarzają zwiększoną lub niezależną od liganda aktywność (np. EGFRvIII, Archer G. E. i in. (1999) Clinical Cancer Research 5: 2646-2652). Takie zaburzenia mogą obejmować zaburzenia natury neuronalnej, glejowej, astrocytalnej, podzwgórzowej i innej gruczołowej, makrofagowej, nabłonkowej, zrębowej lub blastocelicznej, w których może być zaangażowana nieprawidłowa lub „normalna” funkcja, ekspresja, aktywacja lub sygnalizacja poprzez EGFR. W takie zaburzenia może ponadto być zaangażowana modulacja przez EGF (lub inne ligandy, które aktywują EGFR lub receptory heterodimeryzujące) lipogenezy adypocytów, resorpcji kości, uwalniania podwzgórzowego CRH, gromadzenia tłuszczu w wątrobie, proliferacji komórek T, proliferacji lub różnicowania tkanek skóry, proliferacji lub różnicowania tkanki nabłonka rogówki, chemotaksji lub fagocytozy makrofagów, proliferacji astroglejowej, gojenia ran, torbielowatości nerek, proliferacji lub różnicowania nabłonka płuc (np. związanego z astmatycznym remodelingiem dróg oddechowych lub naprawą tkanek), zapalenia stawów (np. reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów związanego z systemowym toczniem rumieniowatym, łuszczycowego zapalenia stawów) wytwarzania androgenów w jądrach, proliferacji komórek nabłonka grasicy, proliferacji komórek nabłonka macicy, rozwoju naczyń, przeżycia komórek, apoptozy, aktywacji NFkB, proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń, restenozy lub wydzielania płynów przez płuca.

Chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, korzystnie trwałą formę polimorficzną B, stosuje się także do leczenia pewnej grupy białaczek (przewlekłych i ostrych) i nowotworów limfatycznych (np. chłoniaków limfocytowych), cukrzycy, retinopatii cukrzycowej i innych, takich jak fibroplazja pozasoczewkowa, zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem, guzy lite wieku dziecięcego, glejak, naczyniaki, czerniaki, w tym czerniaki śródoczne lub naczyniówki, mięsak Kaposi'ego, choroba Hodgkina, raki naskórkowe, raki układu wewnątrzwydzielniczego (np. przytarczyc, gruczołów nadnerczowych), kości, jelita cienkiego, cewki moczowej, prącia i moczowodu, miażdżyca naczyń, choroby skóry, takie jak egzema i twardzina, ziarniaki grzybiaste, mięsaki tkanek miękkich i nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (np. pierwotny chłoniak OUN, guzy rdzenia kręgowego, glejaki pnia mózgu lub gruczolaki przysadki mózgowej).

Leczenie dowolnego spośród hiperproliferacyjnych lub dodatkowych zaburzeń opisanych powyżej może być stosowane jako monoterapia lub może obejmować oprócz chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, korzystnie trwałej formy polimorficznej B, podawanie jednego lub więcej dodatkowych leków lub terapii (np. radioterapii, chemoradioterapii), które mają własności antyhiperproliferacyjne, przeciwnowotworowe lub antyhiperplastyczne. Takie leczenie skojarzone można przeprowadzić poprzez jednoczesne, kolejne, cykliczne lub oddzielne stosowanie poszczególnych składowych terapii.

Chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, korzystnie trwałą formę polimorficzną B, typowo stosuje się w dawkach 1 -7000 mg/dobę, korzystnie 5-2500 mg/dobę, najkorzystniej 5-200 mg/dobę, w dowolnym z powyższych sposobów leczenia.

Ponadto, różne formy N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy obejmujące formy mezylanu i chlorowodorku (wszystkie formy polimorficzne), jak również inne farmaceutycznie dopuszczalne formy soli oraz formy bezwodne i uwodnione, w terapeutycznie skutecznej ilości w przeliczeniu na wcześniej wymienione związki i z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, można stosować do leczenia specyficznych stanów NSCLC (niedrobnokomórkowy rak płuc), nowotworów u dzieci, guzów szyi i innych spowodowanych lub wspomaganych przez ludzki wirus papilloma (HPV), czerniaka, przełyku Barrett'a (stan przedrakowy) i raków nadnercza i skóry, jak również chorób autoimmunologicznych i nowotworowych skóry takich jak ziarniaki grzybiaste, u ssaków, jak również chemoprewencji raków podstawnokomórkowych lub płaskokomórkowych skóry, szczególnie na powierzchniach narażonych na działanie słońca lub u osób ze znanym wysokim ryzykiem takich raków. Ponadto, wcześniej wymienione związki są przydatne w leczeniu miażdżycy naczyń, przy zaangażowaniu naskórkowego czynnika wzrostu w hiperproliferacji komórek mięśni gładkich naczyń odpowiedzialnej za powstawanie płytek miażdżycowych (G. E. Peoples i in., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 92: 6547-6551, 1995).

PL 223 486 B1

Związki według niniejszego ujawnienia są silnymi inhibitorami oknogennych i protooknogennych białkowych kinaz tyrozynowych rodziny erbB, takich jak receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), erbB2, HERS lub HER4, a więc wszystkie są przystosowane do zastosowania terapeutycznego jako środki antyproliferacyjne (np. przeciwrakowe) u ssaków, szczególnie u ludzi. Związki według niniejszego wynalazku są także inhibitorami rozwoju naczyń i/lub waskulogenezy.

Związki według niniejszego ujawnienia mogą także być przydatne w leczeniu dodatkowych zaburzeń, w które są zaangażowane nieprawidłowe interakcje lub aktywacja liganda/receptora ekspresji lub zdarzenia sygnałowe związane z różnymi białkowymi kinazami tyrozynowymi. Takie zaburzenia mogą obejmować zaburzenia natury neuronalnej, glejowej, astrocytalnej, podzwgórzowej, gruczołowej, makrofagowej, nabłonkowej, zrębowej lub blastocelicznej, w których jest zaangażowana nieprawidłowa funkcja, ekspresja, aktywacja lub sygnalizacja kinaz tyrozynowych erbB. Ponadto, związki według ujawnienia mogą mieć użyteczność terapeutyczną w zaburzeniach zapalnych, naczyniowych i immunologicznych wymagających, zarówno zidentyfikowanych, jak i jeszcze nie zidentyfikowanych kinaz tyrozynowych, które są hamowane przez związki według niniejszego wynalazku.

Oprócz bezpośredniego leczenia powyższych schorzeń tymi związkami, wykorzystanie i leczenie w tych i ogólnych zastosowaniach może mieć charakter monoterapii paliatywnej lub przeciwnowotworowej/wspomagającej, blokowania receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i zastosowania w leczeniu guzów, które dają ekspresję odmiennej formy EGFR znanej jako EGFRvIII, co opisano w literaturze naukowej (np. D. K. Moscatello i in. Cancer Res. 55: 5536-5539, 1995), jak również kombinacji z chemioterapią i immunoterapią. Jak opisano bardziej szczegółowo poniżej, możliwe jest także leczenie zarówno kombinacjami przeciwciał anty-EGFR jak i anty-EGF lub kombinacją inhibitorów MMP (metaloproteaza międzykomórkowa), innych kinaz tyrozynowych obejmujących VEGFR (receptor naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka), transferazę farnezylową, CTLA4 (antygen 4 cytotoksycznych limfocytów T) i erbB2. Dalsze terapie obejmują MAb dla VEGFr i inne związane z rakiem przeciwciała obejmujące rhuMAb-VEGF (Genentech, Faza III), MAb erbB2 dostępne jako Herceptin (Genentech, faza III) lub avb3 MAb dostępne jako Vitaxin (Applied Molecular Evolution/Medlmmune, faza II).

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do leczenia dowolnego spośród wymienionych zaburzeń u ssaka, który obejmuje podawanie temu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy w formie polimorficznej B chlorowodorku i farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.

Leczenie skojarzone

Aktywny związek można stosować jako jedyną terapię lub może on wymagać podawania jednej lub więcej innych substancji i środków leczniczych, takich jak kombinacje przeciwciał anty-EGFR i anty-EGF lub kombinacja inhibitorów MMP (metaloproteaza międzykomórkowa), inne kinazy tyrozynowe obejmujące VEGFR (receptor naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka), transferaza farnezylowa, CTLA4 (antygen 4 cytotoksycznych limfocytów T) i erbB2, jak również MAb dla VEGFr i inne przeciwciała związane z rakiem obejmujące rhuMAb-VEGF, MAb erbB2 lub avb3.

Zatem, aktywny związek można stosować z jedną lub więcej innych substancji przeciwnowotworowych, np. wybranych z grupy obejmującej np. inhibitory mitozy, np. winblastyna; środki alkilujące, np. cisplatyna, karboplatyna i cyklofosfamid; antymetabolity, np. 5-fluorouracyl, arabinozyd cytozyny i hydroksymocznik lub np. jednym spośród korzystnych antymetabolitów ujawnionych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 239 362, takich jak kwas N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-metylo-4-oksochinazolin-6-ylometylo)-N-metyloamino]-2-tienoilo)-1-glutaminowy; inhibitory czynnika wzrostu; inhibitory cyklu komórkowego; antybiotyki interkalatujące, np. adriamycyna i bleomycyna; enzymy, np. interferon; i antyhormony, np. antyestrogeny, takie jak Nolvadex® (tamoksyfen) lub np. antyandrogeny, takie jak Casodex® (4'-cyjano-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylo-3'-(trifluorometylo)propionoanilid).

W kolejnym rozwiązaniu, związki według ujawnienia można podawać w połączeniu ze środkiem (środkami) przeciw angiogenezie, takimi jak inhibitor (inhibitory) MMP-2 (metaloproteinaza międzykomórkowa-2), inhibitor (inhibitory) MMP-9 (metaloproteinaza międzykomórkowa-9) i/lub inhibitor (inhibitory) COX-II (cyklooksygenaza II) w sposobach leczenia i kompozycjach tu opisanych. Do leczenia skojarzonego i w kompozycjach farmaceutycznych tu opisanych skuteczne ilości związku według wynalazku i środka chemioterapeutycznego lub innego przydatnego do hamowania nieprawidłowego wzrostu komórki (np. inny środek antyproliferacyjny, antyangiogenny, inhibitor transdukcji sygnału lub środek wzmacniający system immunologiczny) mogą określić fachowcy w dziedzinie, na bazie skutecznych ilości dla opisanego tu związku i znanych lub opisanych dla środków chemioterapeutycznych

PL 223 486 B1 lub innych. Preparaty i sposoby stosowania takich terapii i kompozycji mogą się opierać na podanych tu informacjach dla kompozycji i terapii ze związkiem według ujawnienia jako jedyną substancją czynną i na informacjach dotyczących środka chemioterapeutycznego lub innego w kombinacji.

Przedmiotem ujawnienia jest także wytwarzanie związków stosowanych w sposobie leczenia zaburzenia hiperproliferacyjnego u ssaka, który obejmuje podawanie temu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-chinazolinoaminy w połączeniu ze środkiem przeciwnowotworowym wybranym z grupy obejmującej inhibitory mitozy, środki alkilujące, antymetabolity, antybiotyki interkalatujące, inhibitory czynnika wzrostu, inhibitory cyklu komórkowego, enzymy, inhibitory topoizomerazy, modyfikatory odpowiedzi biologicznej, antyhormony i antyandrogeny.

Związki są także przydatne jako sensybilizatory radiacyjne do leczenia raka i można je łączyć z terapiami antyhormonalnymi. Parametry radioterapii wspomagających są np. ujawnione w publikacji PCT/US99/10741, opublikowanej 25 listopada 1999, jako zgłoszenie PCT nr WO 99/60023, ujawnienie którego załącza się tutaj na zasadzie odsyłacza. Przy takim sposobie leczenia, np. w celu hamowania wzrostu guza, stosuje się dawkę promieniowania równą 1 -100 grejów, korzystnie w połączeniu z przynajmniej 50 mg związku farmaceutycznego, przy korzystnym sposobie dawkowania przynajmniej pięć dni w tygodniu przez około dwa do dziesięciu tygodni.

Zatem, przedmiotem niniejszego ujawnienia są następnie sposoby hamowania nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaka obejmujące podawanie ssakowi związku według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, lub proleku, w połączeniu z radioterapią, przy czym ilość związku, soli, solwatu lub proleku w połączeniu z radioterapią jest skuteczna w hamowaniu nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaka. Techniki stosowania radioterapii są znane w dziedzinie i można je stosować w opisanym tu leczeniu skojarzonym.

Środki przeciw angiogenezie, takie jak inhibitory MMP-2 (metaloproteinaza międzykomórkowa 2), inhibitory MMP-9 (metaloproteinaza międzykomórkowa 9) i inhibitory COX-II (cyklooksygenaza II), można stosować w połączeniu ze związkiem według wynalazku w opisanych tu sposobach i kompozycjach farmaceutycznych. Przykłady przydatnych inhibitorów COX-II obejmują CELEBREX™ (alekoksyb), waldekoksyb i rofekoksyb. Przykłady przydatnych inhibitorów metaloproteinazy międzykomórkowej ujawniono w zgłoszeniach nr WO 96/33172 (opublikowanym 24 października 1996), nr WO 96/27583 (opublikowanym 7 marca 1996), europejskim zgłoszeniu patentowym nr 97304971,1 (złożonym 8 lipca 1997), europejskim zgłoszeniu patentowym nr 99308617,2 (złożonym 29 października 1999), zgłoszeniach nr WO 98/07697 (opublikowanym 26 lutego 1998), nr WO 98/03516 (opublikowanym 29 stycznia 1998), nr WO 98/34918 (opublikowanym 13 sierpnia 1998), nr WO 98/34915 (opublikowanym 13 sierpnia 1998), nr WO 98/33768 (opublikowanym 6 sierpnia 1998), nr WO 98/30566 (opublikowanym 16 lipca 1998), europejskich opisach patentowych nr 606 046 (opublikowanym 13 lipca 1994), nr 931 788 (opublikowanym 28 lipca 1999), zgłoszeniach nr WO 90/05719 (opublikowanym 31 maja 1990), nr WO 99/52910 (opublikowanym 21 października 1999), nr WO 99/52889 (opublikowanym 21 października 1999), nr WO 99/29667 (opublikowanym 17 czerwca 1999), publikacji PCT/IB98/01113 (złożonej 21 lipca 1998), europejskim zgłoszeniu patentowym nr 99302232,1 (złożonym 25 marca 1999), brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr 9912961,1 (złożonym 3 czerwca 1 999), tymczasowym zgłoszeniu Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej nr 60/148 464 (złożonym 12 sierpnia 1999), opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej nr 5863949 (opublikowanym 26 stycznia 1999), nr 5861510 (opublikowanym 19 stycznia 1999) i europejskim opisie patentowym nr 780 386 (opublikowanym 25 czerwca 1997), przy czym wszystkie załącza się tu w całości na zasadzie odsyłaczy. Korzystne inhibitory MMP-2 i MMP-9 obejmują te, które mają małą lub wykazują brak hamowania MMP-1. Bardziej korzystne są te, które selektywnie hamują MMP-2 i/lub MMP-9 w stosunku do innych metaloproteinaz międzykomórkowych (tj. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 i MMP-13).

Niektóre specyficzne przykłady inhibitorów MMP przydatnych według niniejszego ujawnienia obejmują AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 i związki wyszczególnione poniżej:

kwas 3-[[4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonylo]-(1-hydroksykarbamoilocyklopentylo)amino]propionowy;

hydroksyamid kwasu 3-egzo-3-[4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonyloamino]-8-oksabicyklo-[3,2,1]oktano-3-karboksylowego;

hydroksyamid kwasu (2R,3R)-1-[4-(2-chloro-4-fluorobenzylooksy)benzenosulfonylo]-3-hydroksy-3-metylopiperydyno-2-karboksylowego;

PL 223 486 B1 hydroksyamid kwasu 4-[4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonyloamino]tetrahydropirano-4-karboksylowego;

kwas 3-[[4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonylo]-(1-hydroksykarbamoilocyklobutylo)amino]propionowy;

hydroksyamid kwasu 4-[4-(4-chlorofenoksy)benzenosulfonyloamino]tetrahydropirano-4-karboksylowego;

hydroksyamid kwasu (R)-3-[4-(4-chlorofenoksy)benzenosulfonyloamino]tetrahydropirano-3-karboksylowego;

hydroksyamid kwasu (2R,3R)-1-[4-(4-fluoro-2-metylobenzylooksy)benzenosulfonylo]-3-hydroksy-3-metylopiperydyno-2-karboksylowego;

kwas 3-[[4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonylo]-(1-hydroksykarbamoilo-1-metyloetylo)amino]propionowy;

kwas 3-[[4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonylo]-(4-hydroksykarbamoiloetrahydropiran-4-ylo)amino]propionowy;

hydroksyamid kwasu 3-egzo-3-[4-(4-chlorofenoksy)benzenosulfonyloamino]-8-oksa-bicyklo-[3,2,1]oktano-3-karboksylowego;

3-endo-3-[4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonyloamino]-8-oksa-bicyklo[3,2,1]oktan-3-karboksylowego hydroksyamid kwasu;

i hydroksyamid kwasu (R)-3-[4-(4-fluorofenoksy)benzenosulfonyloamino]tetrahydrofurano-3-karboksylowego; i farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty wymienionych związków.

Według niniejszego ujawnienia można stosować także inne środki przeciw angiogenezie, w tym inne inhibitory COX-II i inne inhibitory MMP.

Związek według niniejszego ujawnienia można także stosować z inhibitorami transdukcji sygnału, takimi jak inne środki, które mogą hamować odpowiedzi EGFR (receptor naskórkowego czynnika wzrostu), takie jak przeciwciała dla EGFR, przeciwciała dla EGF i inne cząsteczki, które są inh ibitorami EGFR; inhibitory VEGF (naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka), takie jak receptory VEGF i cząsteczki, które mogą hamować VEGF; i inhibitory receptorów erbB2, takie jak inne organiczne cząsteczki lub przeciwciała, które łączą się z receptorem erbB2, np. HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. z Południowego San Francisco, Kalifornia, USA).

Inhibitory EGFR ujawniono np. w zgłoszeniach nr WO 95/19970 (opublikowanym 27 lipca 1995), nr WO 98/14451 (opublikowanym 9 kwietnia 1998), nr WO 98/02434 (opublikowanym 22 stycznia 1998), a inne związki ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej nr 5747498 (opublikowanym 5 maja 1998) i takie substancje można stosować według niniejszego ujawnienia jak to tu opisano.

Środki hamujące EGFR obejmują między innymi przeciwciała monoklonalne C225 i 22Mab anty-EGFR (ImClone Systems Incorporated, New York, Nowy Jork, USA), związki ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., Annandale, New Jersey, USA) i OLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) i toksynę fuzyjną EGF (Seragen Inc., Hopkinton, Massachusetts). Według niniejszego ujawnienia można stosować te i inne środki hamujące EGFR.

Inhibitory VEGF, np. SU-5416 i SU-6668 (Sugen Inc., South San Francisco, Kalifornia, USA), można także połączyć ze związkiem według niniejszego ujawnienia. Inhibitory VEGF ujawniono np. w zgłoszeniu nr WO 99/24440 (opublikowanym 20 maja 1999), publikacji PCT/IB99/00797 (złożonej 3 maja 1999), w zgłoszeniach nr WO 95/21613 (opublikowanym 17 sierpnia 1995), nr WO 99/61422 (opublikowanym 2 grudnia 1999), opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej nr 5 834 504 (opublikowanym 10 listopada 1998), zgłoszeniu WO nr 98/50356 (opublikowanym 12 listopada 1998), opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej nr 5 883 113 (opublikowanym 16 marca 1999), nr 5 886 020 (opublikowanym 23 marca 1999), nr 5 792 783 (opublikowanym 11 sierpnia 1998), zgłoszeniach nr WO 99/10349 (opublikowanym 4 marca 1999), nr WO 97/32856 (opublikowanym 12 września 1997), nr WO 97/22596 (opublikowanym 26 czerwca 1997), nr WO 98/54093 (opublikowanym 3 grudnia 1998), nr WO 98/02438 (opublikowanym 22 stycznia 1998), nr WO 99/16755 (opublikowany 8 kwietnia 1999) i nr WO 98/02437 (opublikowanym 22 stycznia 1998), przy czym wszystkie załącza się tu w całości na zasadzie odsyłaczy.

Innymi przykładami niektórych specyficznych inhibitorów VEGF przydatnych według niniejszego ujawnienia są IM862 (Cytran Inc., Kirkland, Waszyngton, USA); przeciwciało monoklonalne antyVEGF firmy Genentech, Inc., South San Francisco, Kalifornia; i angiozym, syntetyczny rybozym firmy

PL 223 486 B1

Ribozyme (Boulder, Kolorado) i Chiron (Emeryville, Kalifornia). Te i inne inhibitory VEGF można stosować według niniejszego ujawnienia jak to tu opisano.

Inhibitory receptora ErbB2, takie jak GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) i przeciwciała monoklonalne AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Teksas, USA) i 2B-1 (Chiron), można ponadto połączyć ze związkiem według wynalazku, np. ujawnionymi w zgłoszeniach nr WO 98/02434 (opublikowanym 22 stycznia 1998), nr WO 99/35146 (opublikowanym 15 lipca 1999), nr WO 99/35132 (opublikowanym 15 lipca 1999), nr WO 98/02437 (opublikowanym 22 stycznia 1998), nr WO 97/13760 (opublikowanym 17 kwietnia 1997), nr WO 95/19970 (opublikowanym 27 lipca 1995), opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej nr 5 587 458 (opublikowanym 24 grudnia 1996) i nr 5 877 305 (opublikowanym 2 marca 1999), z których wszystkie niniejszym wprowadza się tu w całości na zasadzie odsyłaczy.

Inhibitory receptora ErbB2 przydatne według niniejszego wynalazku ujawniono także w tymczasowych zgłoszeniach Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej nr 60/117 341, złożonym 27 stycznia 1999 i w tymczasowym zgłoszeniu Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej nr 60/117 346, złożonym 27 stycznia 1999, z których obydwa wprowadza się tu w całości na zasadzie odsyłaczy.

Związki inhibitorowe receptora erbB2 i substancje ujawnione we wcześniej wymienionych publikacjach PCT, opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej i tymczasowych zgłoszeniach Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej, jak również inne związki i substancje, które hamują receptor erbB2, można stosować ze związkiem według niniejszego wynalazku zgodnie z niniejszym wynalazkiem.

Związek według ujawnienia można także stosować z innymi środkami przydatnymi w leczeniu nieprawidłowego wzrostu komórek lub raka, w tym, lecz nie ograniczając do nich, środkami zdolnymi do zwiększania przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych, takimi jak przeciwciała CTLA4 (antygen 4 limfocytów cytotoksycznych) i innymi środkami zdolnymi do blokowania CTLA4; i środkami antyproliferacyjnymi, takimi jak inhibitory białkowej transferazy farnezylowej. Specyficzne przeciwciała CTLA4, które można stosować według niniejszego ujawnienia, obejmują ujawnione w tymczasowym zgłoszeniu Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej nr 60/113 647 (złożonym 23 grudnia 1998), które w całości załącza się na zasadzie odsyłacza, jednakże według niniejszego wynalazku można stosować inne przeciwciała CTLA4.

Takie leczenie skojarzone można osiągnąć poprzez jednoczesne, kolejne lub oddzielne stosowanie poszczególnych składowych terapii.

Oczekuje się, że związek według ujawnienia może uwrażliwić nieprawidłowe komórki na radioterapię mającą na celu niszczenie i/lub hamowanie wzrostu takich komórek.

Zgodnie z tym przedmiotem niniejszego ujawnienia są następnie sposoby uwrażliwiania nieprawidłowych komórek u ssaków na radioterapię, które obejmują podawanie ssakowi związek według wynalazku, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat, lub jego prolek, w ilości skutecznej w uwrażliwianiu nieprawidłowych komórek na radioterapię. Ilość związku, soli, solwatu lub proleku w tym sposobie można określić opisanymi tu metodami według ujawnienia.

Przedmiotem ujawnienia są także związki znakowane izotopowo, które są takie same jak powyżej wyszczególniony związek według wynalazku, oprócz faktu, że jeden lub więcej jego atomów jest zastąpionych przez atom o masie atomowej lub liczbie masowej różnej od masy atomowej lub liczby masowej atomów zazwyczaj występujących naturalnie. Przykłady izotopów, które można wprowadzić do związku według wynalazku, obejmują izotopy wodoru, węgla, azotu i tlenu, takie jak, odpowiednio, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O i ¹⁷O.

Związki według niniejszego ujawnienia i farmaceutycznie dopuszczalne sole wspomnianych związków, które zawierają wcześniej wymienione izotopy i/lub inne izotopy innych atomów są objęte zakresem według wynalazku. Niektóre związki znakowane izotopowo według niniejszego ujawnienia, np. te, do których wprowadzono izotopy radioaktywne, takie jak ³H i ¹⁴C, są przydatne w testach rozkładu tkankowego leku i/lub substratu. Izotopy zawierające atom trytu, tj. i węgiel-14, tj. ¹⁴C, są szczególnie korzystne ze względu na łatwość ich przygotowania i wykrywalność. Ponadto, podstawienie cięższymi izotopami takimi jak deuter, tj. ²H, może pozwolić na uzyskanie pewnych zalet terapeutycznych wynikających z większej trwałości metabolicznej, np. zwiększonego okresu półtrwania in vivo lub zmniejszonych wymagań co do dawkowania, a zatem może być korzystne w pewnych okolicznościach. Związki znakowane izotopowo według wynalazku można na ogół wytworzyć stosując procedury ujawnione poniżej w sposobach i/lub przykładach, i podstawiając łatwo dostępnym znakowanym izotopowo reagentem nie znakowany izotopowo reagent, stosując sposoby dobrze znane w tej dzie20

PL 223 486 B1 dzinie. Zgodnie z tym, odniesienie do związku według ujawnienia do zastosowania w sposobach terapeutycznych i kompozycjach farmaceutycznych tu opisanych obejmuje także znakowane izotopowo formy związku.

Chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, trwałą formę polimorficzną B, typowo stosuje się w dawkach 1-7000 mg/dobę, korzystnie 5-2500 mg/dobę, najkorzystniej 5-200 mg/dobę, w dowolnej z powyższych terapii.

Pacjenci, których można leczyć związkiem według ujawnienia, pojedynczo lub w kombinacji, obejmują np. pacjentów, u których zdiagnozowano łuszczycę, BPH, raka płuc, raka kości, raka trzustki, raka skóry, raka głowy i szyi, czerniaka skóry lub śródocznego, raka jajnika, raka odbytnicy, raka okolicy odbytu, raka żołądka, raka okrężnicy, raka sutka, guzy narządów rodnych (np. mięsaki macicy, raka jajowodów, raka endometrium, raka szyjki macicy, raka pochwy lub raka sromu), chorobę Hodgkina, raka przełyku, raka jelita cienkiego, raka układu wewnątrzwydzielniczego (np. raka tarczycy, przytarczyc lub gruczołów nadnerczowych), mięsaki tkanek miękkich, raka cewki moczowej, raka prącia, raka prostaty, przewlekłą lub ostrą białaczkę, guzy lite wieku dziecięcego, chłoniaki limfocytowe, raka pęcherza, raka nerki lub moczowodu (np. raka komórek nerkowych, raka miedniczki nerkowej) lub nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (np. pierwotnego chłoniaka OUN, guzy rdzenia kręgowego, glejaki pnia mózgu lub gruczolaki przysadki mózgowej).

Aktywność

Aktywność in vitro związków według niniejszego ujawnienia w hamowaniu receptorowej kinazy tyrozynowej (a więc późniejszej odpowiedzi proliferacyjnej, np. raka) można określić dzięki następującej procedurze.

Aktywność związków według niniejszego ujawnienia in vitro można określić przez wielkość hamowania fosforylacji egzogennego substratu (np. Lys3 - gastryny lub losowego kopolimeru poliGluTyr (4:1) (I. Posner i in., J. Biol. Chem. 267 (29), 20638-47 (1992)) na tyrozynę przez kinazę receptora naskórkowego czynnika wzrostu, przez związek testowy w stosunku do kontroli. Oczyszczony, rozpuszczalny ludzki receptor EGF (96 ng) otrzymuje się według procedury podanej przez G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987) z komórek A431 (American Type Culture Collection, Rockville, MD) i inkubuje wstępnie w probówce do wirowania z EGF (2 pg/ml) w buforze fosforylacyjnym z wanadanem (PBV: 50 mM HEPES, pH 7,4; 125 mM NaCl; 24 mM MgCh; 100 pM ortowanadanu sodu), w całkowitej objętości 10 pl, przez 20-30 minut w temperaturze pokojowej. Związek testowy, rozpuszczony w sulfotlenku dimetylu (DMSO), rozcieńcza się w PBV i 10 pl miesza się z mieszanką receptora EGF/EGF i inkubuje przez 10-30 minut w temperaturze 30°C. Reakcję fosforylacji zaczyna się dodając 20 pl mieszanki ³³p. -ATP/substrat (120 pM Lys₃ - gastryny (sekwencja w kodzie literowym oznaczeń aminokwasów, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mM Hepes pH 7,4, 40 pM ATP, 2 pCi y[³³p]-ATP) do mieszanki EGFr/EGF i następnie inkubuje przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję zatrzymuje się dodając 10 pl roztworu stop (0,5 M EDTA, pH 8; 2 mM ATP) i 6 pl 2N HCl. Probówki odwirowuje się przy 14000 obrotach/minutę, w temperaturze 4°C, przez 10 minut. 35 pl sklarowanej cieczy z każdej probówki pipetuje się na 2,5 cm kółko z bibuły Whatmana P81, intensywnie przemywa się cztery razy 5% kwasem octowym, 1 litr na pojedyncze przemycie, a następnie suszy na powietrzu. Jako wyniki uzyskuje się wiązanie substratu do bibuły bez wolnego ATP usuniętego w czasie przemywania. Wprowadzony [³³p] mierzy się metodą scyntylacji cieczowej. Wprowadzenie przy braku substratu (np. gastryny lys3) odejmuje się od wszystkich wartości jako tło i procent hamowania oblicza się w stosunku do kontroli bez związku testowego. Takie testy, prowadzone dla pewnego zakresu dawek związków testowych, umożliwiają określanie przybliżonej wartości IC50 dla hamowania in vitro aktywności kinazy EGFR.

Inne sposoby określania aktywności związków według niniejszego ujawnienia ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki Północnej nr 5 747 498, którego ujawnienie załącza się tu na zasadzie odsyłacza.

Kompozycje farmaceutyczne

Kompozycja farmaceutyczna jest w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, takiej jak tabletka, kapsułka, pigułka, proszek, preparat o przedłużonym uwalnianiu, roztwór i zawiesina. Kompozycja farmaceutyczna może występować w jednostkowych postaciach dawkowania odpowiednich do podawania pojedynczych dokładnie odmierzonych dawek. Kompozycja farmaceutyczna zawiera typowy farmaceutyczny nośnik lub rozczynnik i związek według wynalazku jako aktywny składnik. Ponadto, może ona zawierać inne lecznicze lub farmaceutyczne środki, nośniki, środki wspomagające, itp.

PL 223 486 B1

Odpowiednie farmaceutyczne nośniki obejmują obojętne rozcieńczalniki lub wypełniacze, wodę i różne organiczne rozpuszczalniki. Kompozycje farmaceutyczne mogą, jeśli to pożądane, zawierać dodatkowe składniki takie jak substancje smakowe, spoiwa, rozczynniki, itp. Zatem, tabletki do podawania doustnego zawierające różne rozczynniki, takie jak kwas cytrynowy, można stosować razem z różnymi substancjami dezintegrującymi, takimi jak skrobia, kwas alginowy i niektóre kompleksy krzemianowe i ze środkami wiążącymi takimi jak sacharoza, żelatyna i guma arabska. Ponadto, do przygotowania tabletek często są przydatne środki smarujące takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Stałe kompozycje podobnego typu można także stosować w miękkich i twardych kapsułkach żelatynowych. Korzystne substancje, do tego celu obejmują laktozę lub cukier mlekowy i glikole polietylenowe o dużej masie cząsteczkowej. Jeśli wodne zawiesiny lub eliksiry są przeznaczone do podawania doustnego aktywny związek w nich zawarty można łączyć z różnymi środkami słodzącymi lub smakowymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami i, jeśli to pożądane, środkami zawieszającymi lub emulgatorami, razem z rozcieńczalnikami takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna lub ich kombinacje.

Związek według ujawnienia można też podawać ssakowi innemu niż człowiek. Dawkowanie przeznaczone dla ssaka będzie zależało od gatunku zwierzęcia i leczonej choroby lub zaburzenia. Związek można podawać zwierzętom w postaci kapsułki, dużej pigułki albo tabletki. Takie preparaty wytwarza się w typowy sposób zgodnie ze standardową praktyką weterynaryjną. Alternatywnie, związek można podawać z karmą dla zwierząt, a do tego celu można przygotować stężony dodatek do karmy lub mieszankę wstępną do zmieszania ze standardową karmą dla zwierząt.

Sposoby przygotowania różnych kompozycji farmaceutycznych ze specyficzną ilością aktywnego związku są znane lub będą oczywiste dla fachowców w tej dziedzinie. Patrz np. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., Wydanie 15-te (1975).

Podawanie i dawkowanie

Podawanie związków według niniejszego ujawnienia (przedstawionych tu jako „aktywny związek (związki)) można przeprowadzić dowolną metodą, która umożliwia dostarczanie związków do miejsca działania. Te sposoby korzystnie obejmują doustne drogi podawania, takie jak podawanie w postaci tabletek.

Ilość podawanego aktywnego związku będzie zależeć od leczonego pacjenta, stanu zaawansowania zaburzenia lub stanu chorobowego, tempa podawania i osądu lekarza prowadzącego. Jednakże, skuteczne dawkowanie mieści się w zakresie około 0, 001 do około 100 mg na kg masy ciała na dzień, korzystnie około 1 do około 35 mg/kg/dobę, w pojedynczych lub podzielonych dawkach. Dla człowieka o masie ciała 70 kg byłaby to ilość od około 0,05 do około 7 g/dobę, korzystnie około 0,2 do około 2,5 g/dobę. W pewnych przypadkach odpowiednie mogą być poziomy dawkowania poniżej dolnej granicy wcześniej wymienionego zakresu, podczas gdy w innych przypadkach można stosować nawet większe dawki, nie wywołując jakiegokolwiek szkodliwego efektu ubocznego, pod warunkiem, że takie większe dawki zostaną najpierw podzielone na kilka małych dawek do podawania w ciągu dnia.

Chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, trwała forma polimorficzna B, w dawkach 1-7000 mg/dobę, korzystnie 5-2500 mg/dobę, najkorzystniej 5-200 mg/dobę, jest także przydatny w leczeniu skojarzonym pacjentów (co zmierzono np. przez zwiększone czasy przeżycia), np. w NSCLC (IIIb/V), jako pierwsze podejście terapeutyczne z zastosowaniem karboplatyny/paklitakselu lub gemcytabiny/cisplatyny, w NSCLC (IIIb/V), jako drugie podejście terapeutyczne z zastosowaniem tataksoteru i w rakach głowy i szyi, jako drugie podejście terapeutyczne z zastosowaniem metotreksatu u pacjentów opornych na leczenie 5FU/cisplatyną.

Chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, trwała forma polimorficzna B, w dawkach 1-7000 mg/dobę, korzystnie 5-2500 mg/dobę, najkorzystniej 5-200 mg/dobę, jest także przydatny w leczeniu pacjentów z dodatkowymi stanami, obejmującymi raka trzustki, z lub bez jednoczesnego leczenia gemcytabiną, jako pierwsze podejście terapeutyczne, raka nerki, raka żołądka, raka prostaty, raka jelita grubego (np. jako drugie podejście terapeutyczne u pacjentów, w których przypadku nie powiodło się leczenie 5FU/LCV/irynotekanem), a także raka wątrobowokomórkowego, pęcherza, mózgu, jajnika, sutka i szyjki macicy. W przypadku takich terapii, u pacjentów z zaawansowaną chorobą oporną na leczenie, skuteczność leczenia łatwo monitorować przez zwiększoną szybkość odpowiedzi, wydłużony czas postępu choroby lub zwiększenie czasu przeżycia.

PL 223 486 B1

Chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, korzystnie trwałą formę polimorficzną B, typowo stosuje się w dawkach 1-7000 mg/dobę, korzystnie 5-2500 mg/dobę, najkorzystniej 5-200 mg/dobę, w dowolnej z powyższych terapii.

Przykłady i preparaty przedstawione poniżej dodatkowo ilustrują i stanowią przykład związków według niniejszego wynalazku i sposobów przygotowania takich związków. Niniejszy wynalazek będzie lepiej zrozumiały w oparciu o poniższe szczegóły doświadczalne. Jednakże, dla fachowca w tej dziedzinie będzie oczywiste, że specyficzne omówione sposoby i wyniki jedynie ilustrują wynalazek, który ograniczony jest zakresem zamieszczonych poniżej zastrzeżeń patentowych.

Szczegóły doświadczalne

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie związku o wzorze 4

Reakcja:

Masa cząsteczkowa = 294,31 Masa cząsteczkowa = 312,75

4

W syntezie związku o wzorze 4 zastosowano następujące substancje:

Substancje	Ilość	Jednostki	Równoważniki/objętości
Związek o wzorze 3	88,0	kg	1 równoważnik
Chlorek tionylu	89,0	kg	2,5 równoważnika
Dimetyloformamid	11	kg	0,5 równoważnika
Chlorek metylenu	880, 0	l	10 l/kg
50% roztwór
wodorotlenku sodu	według potrzeb	l	1 równoważnik
Heptan	880,0	l	10 l/kg

Poniższa procedura stanowi przykład procedury postępowania w syntezie związku o wzorze 4.

88,0 kg związku o wzorze 3, 880,0 l chlorku metylenu i 11,0 kg dimetyloformamidu umieszczono w czystym, suchym, wyłożonym szkłem naczyniu w atmosferze azotu. Do mieszanki dodano 89 kg chlorku tionylu, utrzymując ją w temperaturze poniżej 30°C podczas dodawania.

Zawartość naczynia reakcyjnego następnie ogrzewano przez minimum pięć godzin w temperaturze refluksu przed pobraniem próbki w celu sprawdzenia zakończenia reakcji i pH regulowano w celu zachowania poziomu pomiędzy 7,0 do 8,0, stosując 50% NaOH według potrzeb i temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymywano na poziomie poniżej 25°C.

Dwufazową mieszaninę mieszano przez piętnaście do dwudziestu minut i pozostawiono do zestalenia na minimum trzydzieści minut.

Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną zatężono do 1/3 jej objętości, usuwając chlorek metylenu.

Dodano 880 l heptanu, prowadząc wciąż destylację pozostałego chlorku metylenu aż do osiągnięcia przez destylat temperatury pomiędzy 65 i 68°C.

Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury pomiędzy 10 do 15°C w czasie 5 godzin i granulowano przez minimum 1 godzinę z części stałych wydzielonych przez filtrację i przemyto 220 l heptanu.

Ciało stałe (związek o wzorze 4) osuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 45 do 50°C.

P r z y k ł a d 2

Alternatywne wytwarzanie związku o wzorze 4

W reakcji pokazanej w przykładzie 1, wodorowęglan sodu można z powodzeniem zastosować zamiast wodorotlenku sodu jak to pokazano w tym przykładzie.

PL 223 486 B1

Substancje	Ilość	Jednostki	Równoważniki/objętości
Związek o wzorze 3	30,0	kg	1 równoważnik
Chlorek tionylu	36,4	kg	3 równoważniki
Dimetyloformamid	3,75	kg	0,5 równoważnika
Chlorek metylenu	300	l	10 l/kg
50% roztwór wodorotlenku sodu	według potrzeb	l
Heptan	375	l	12,5 l/kg
Heptan (do przemywania)	90	l	3 l/kg
Wodorowęglan sodu	64, 2	kg	7,5 równoważnika

30,0 kg związku o wzorze 3, 300,0 l chlorku metylenu i 3,75 kg dimetyloformamidu umieszczono w czystym, suchym, wyłożonym szkłem naczyniu w atmosferze azotu. Do mieszanki dodano 36,4 kg chlorku tionylu, utrzymując ją w temperaturze poniżej 30°C podczas dodawania. Zawartość naczynia reakcyjnego następnie ogrzewano w temperaturze refluksu przez 13 godzin przed pobraniem próbki w celu sprawdzenia zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20-25°C i do mieszanego roztworu dodano powoli 64,2 kg wodorowęglanu sodu i 274 l wody, ochłodzono do temperatury 4°C tak, aby temperaturę utrzymać poniżej 10°C. Końcowe pH mieszaniny uregulowano w zakresie 7,0 do 8,0, stosując 50% roztwór wodorotlenku sodu według potrzeb. Dwufazową mieszaninę mieszano przez piętnaście do dwudziestu minut i pozostawiono do zestalenia na minimum trzydzieści minut w temperaturze 10-20°C. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną zatężono do 1/3 jego objętości, usuwając chlorek metylenu. Dodano 315 l heptanu, prowadząc wciąż destylację pozostałego chlorku metylenu aż do osiągnięcia przez destylat temperatury pomiędzy 65 i 68°C. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury 0 do 5°C w czasie 4 godzin i granulowano przez minimum 1 godzinę z części stałych wydzielonych przez filtrację i przemyto 90 l heptanu. Ciało stałe (związek o wzorze 4) osuszono w suszarce próżniowej w temperaturze 45 do 50°C.

P r z y k ł a d 3

Przygotowanie związku o wzorach 6 i 2 (etap 2)

Reakcja:

116,2;

429,9

Następujące substancje zastosowano w syntezie związku o wzorze 6, związku pośredniego,

Masa cząsteczkowa = 175,23;

i związku o wzorze 2:
Substancje	Ilość
Związek o wzorze 5	61,1
Toluen	489
Wodorotlenek sodu w peletkach	4,5
Środek pomocniczy do filtracji	0,5
Związek o wzorze 4 Acetonitryl	90,8
	732

Jednostki	Równoważniki/objętości
kg l	1,2 równoważnika 8 l/kg (względem związku o wzorze 5)
kg	0,16 równoważnika 0,017 kg/kg (względem
kg	związku o wzorze 5)
kg l	1 równoważnik 12 l/kg (względem związku o wzorze 5)

P r z y k ł a d 4

Wytwarzanie związku o wzorze 2

Poniższa procedura stanowi przykład procedury postępowania w syntezie związku o wzorze 2 i związku pośredniego o wzorze 6.

61,1 kg związku o wzorze 5, 4,5 kg wodorotlenku sodu w peletkach i 489 l toluenu umieszczono w czystym, suchym naczyniu reakcyjnym w atmosferze azotu i temperaturę reakcji uregulowano pomiędzy 105 do 108°C. Aceton usunięto w czasie czterech godzin metodą destylacji pod ciśnieniem

PL 223 486 B1 atmosferycznym, dodając toluen w celu utrzymania minimalnej objętości 6 l rozpuszczalnika na kg związku o wzorze 5. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewano w temperaturze refluksu, zawracając destylaty do naczynia, aż do zakończenia reakcji. Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury pomiędzy 20 do 25°C, po którym to czasie do mieszaniny reakcyjnej wprowadzono rzadką zawiesinę 40,0 l toluenu i 0,5 kg środka pomocniczego do filtracji i mieszaninę mieszano przez dziesięć do piętnastu minut. Uzyskaną substancję przesączono w celu usunięcia środka pomocniczego do filtracji, a placek filtracyjny przemyto 30 l toluenu (związek o wzorze 6).

Przesącz (związek o wzorze 6) umieszczono w czystym, suchym naczyniu reakcyjnym w atmosferze azotu i do mieszaniny reakcyjnej w naczyniu wprowadzono 90,8 kg związku o wzorze 4 razem z 732 l acetonitrylu. Naczynie reakcyjne ogrzano do temperatury refluksu i zawartość dobrze wymieszano. Prędkość mieszadła zmniejszono po pojawieniu się ciężkich części stałych. Gdy reakcja zakończyła się, zawartość naczynia reakcyjnego ochłodzono do temperatury pomiędzy 19 do 25°C w czasie trzech do czterech godzin i zawartość mieszano przez przynajmniej jedną godzinę w temperaturze pomiędzy 20 i 25°C. Ciało stałe (związek o wzorze 2, forma polimorficzna A lub mieszanina form polimorficznych A i B) następnie wydzielono przez filtrację i placek filtracyjny przemyto dwoma porcjami 50 l acetonitrylu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pomiędzy 40 i 45°C.

Stwierdzono, że wytwarzanie formy polimorficznej A następuje przy redukcji ilości acetonitrylu w stosunku do toluenu, a szczególnie, jeśli zamiast acetonitrylu stosuje się izopropanol. Jednakże, zastosowanie izopropanolu lub innych alkoholi jako współrozpuszczalników nie jest korzystne ze względu na tendencję do powstawania wiązania eterowego pomiędzy tlen alkoholu i atomem węgla 4 chinazoliny, zamiast pożądanej grupy etynylofenyloaminowej.

Następnie stwierdzono, że regulowanie pH mieszaniny reakcyjnej do pomiędzy 1 i 7, korzystnie pomiędzy 2 i 5, korzystniej pomiędzy 2,5 i 4, najkorzystniej 3, poprawia szybkość reakcji.

P r z y k ł a d 5

Rekrystalizacja związku o wzorze 2 (który może być w formie polimorficznej A lub mieszaninie form polimorficznych A i B) do formy polimorficznej B (etap 3)

Reakcja:

2b etanol

Polimorf A -► Polimorf B woda

Równoważniki/objętości 1 równoważnik 16 l/kg 4 l/kg

Następujące substancje zastosowano w konwersji formy polimorficznej A (lub mieszaniny form polimorficznych A i B) do formy polimorficznej B związku o wzorze 2:

Substancje Ilość Jednostki

Forma polimorficzna A (wzór 2) 117,6 kg

2B-etanol 1881,6 l

Woda 470,4 l

Poniższa procedura stanowi przykład procedur stosowanych do konwersji formy polimorficznej A (lub mieszaniny form polimorficznych A i B) do bardziej termodynamicznie trwałej formy polimorficznej B związku o wzorze 2.

117,6 kg formy polimorficznej A (lub mieszaniny form polimorficznych A i B) umieszczono w czystym, suchym naczyniu reakcyjnym razem z 1881,6 l 2B-etanolu i 470,4 l wody w atmosferze azotu. Temperaturę uregulowano do temperatury wrzenia (~80°C) i mieszaninę mieszano aż do rozpuszczenia części stałych. Roztwór ochłodzono do temperatury pomiędzy 65 i 70°C i sklarowano przez filtrację. Mieszając z małą szybkością, roztwór następnie ochłodzono do temperatury pomiędzy 50 i 60°C w czasie minimum 2 godzin i osad granulowano przez 2 godziny w tej temperaturze.

Mieszaninę następnie ochłodzono do temperatury pomiędzy 0 i 5°C w czasie minimum 4 godzin i granulowano przez minimum 2 godziny w tej temperaturze. Ciało stałe (forma polimorficzna B) wydzielono przez filtrację i przemyto przynajmniej 100 l 2B-etanolu. Ciało stałe określono jako krystaliczną formę polimorficzną B chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy zasadniczo nie zawierającą formy polimorficznej A. Ciało stałe otrzymane tą metodą jest zasadniczo kryształami homogenicznej formy polimorficznej B w stosunku do formy polimorficznej A. Sposób umożliwia wytwarzanie formy polimorficznej B w ilości przynajmniej 70% wagowych, przynajmniej 80% wagowych, przynajmniej 90% wagowych, przynajmniej 95% wagowych i przynajmniej 98% wagowych w stosunku wagowym do formy polimorficznej A. Należy rozumieć, że sposoby tu

PL 223 486 B1 opisane są tylko przykładowe i nie należy ich interpretować jako wyłączających zmiany powyższych parametrów, które umożliwiają otrzymywanie formy polimorficznej B w innych granulatach i wydajnościach, zgodnie z pożądanymi parametrami przechowywania, obsługi i zastosowań produkcyjnych związku. Ciało stałe osuszono pod silnie zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze poniżej 50°C i uzyskany produkt zmielono, uzyskując formę polimorficzna B w postaci użytkowej.

P r z y k ł a d 6

Badania kliniczne wykorzystujące leczenie trwałą formą polimorficzną B chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy

Trwała forma polimorficzna B chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy jest silnym, selektywnym i doustnie aktywnym inhibitorem kinazy białkowotyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EFGR), onkogenu, który jest związany z nieprawidłowym wzrostem, charakterystycznym dla komórek rakowych. Ten związek bada się w próbach klinicznych na normalnych zdrowych ochotnikach i pacjentach z rakiem w celu oceny jego profilu bezpieczeństwa i skuteczności.

Badania kliniczne fazy I

Badania kliniczne fazy I trwałej formy polimorficznej B chlorowodorku [6,7-bis-2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy skutecznie zrealizowano początkowo na ochotnikach, a później na pacjentach z rakiem, przy pojedynczych dawkach w zakresie od 25-200 mg/dobę lub 100-1600 mg/tydzień. Dane z tych badań nie ujawniły żadnych szkodliwych zdarzeń, o ciężkości powyżej średniej dla dawki 150 mg/dobę. W badaniu z codziennym sposobem dawkowania toksycznością ograniczającą dawkę przy 200 mg/dobę była biegunka. Ten obserwowany efekt uboczny był skutecznie kontrolowany przy poziomie dziennej dawki 150 mg z zastosowaniem loperamidu (Imodium ®). Drugim szkodliwym zdarzeniem obserwowanym w tych badaniach i najbardziej znaczącą toksycznością przy 150 mg dziennie, była monomorficzna wysypka trądzikowata, analogiczna do tej, którą stwierdzono dla innych środków hamujących EGFR w próbach klinicznych. Ta wysypka miała rozkład „powyżej pasa” obejmując twarz, owłosioną skórę głowy, szyję, ramiona, klatkę piersiową i plecy. Wysypka ma wyjątkową histopatologię w postaci naciekania PMN z łagodną naskórkową hiperproliferacją. Nie jest to konsekwencją nadwrażliwości na lek, ani nie wydaje się być „nazwanym” stanem dermatologicznym. Ta wysypka nie jest znaczącą niedogodnością dla pacjentów pozostających w próbach fazy II. Trwałą formę formy polimorficznej B chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy badano na ogółem 290 pacjentach w badaniach fazy I i trwającej fazy II i uzyskano dobrze tolerowany profil bezpieczeństwa. Ponadto, w badaniach fazy I obserwowano wstępny dowód skuteczności. Np. w jednym badaniu fazy I na 28 pacjentach, 8 pacjentów pozostaje przy życiu przez rok od rozpoczęcia leczenia i 12 pacjentów pozostawało przy życiu przez 9-22 miesięcy.

W celu ustalenia odpowiedniego profilu bezpieczeństwa, trwałą formę formy polimorficznej B chlorowodorku [6,7-bis-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy stosuje się także w dawkach 1-7000 mg/dobę, korzystnie 5-2500 mg/dobę, najkorzystniej 5-200 mg/dobę, w klinicznych badaniach fazy I łączonych z jednym lub więcej dodatkowymi lekami lub terapiami, korzystnie wybranymi z grupy obejmującej taksol, gemcytabinę, taksoter, kapcytabinę, 5 FU, cisplatynę, temozolomid, radioterapię i chemoradioterapię.

Badania kliniczne fazy II i fazy III

Rozpoczęto trzy badania pojedynczego środka fazy II trwałej formy polimorficznej B chlorowodorku [6,7-bis-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy w opornym na leczenie niedrobnokomórkowym raku płuca, zaawansowanym raku głowy i szyi i opornym na leczenie raku jajnika, przy dziennej dawce 150 mg.

Oznaki aktywności przeciwnowotworowej pojedynczego środka dla trwałej formy polimorficznej B chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy obserwowano u pacjentów z zaawansowanymi rakami kilku różnych typów. Np. początkowe wyniki badań wskazują, że trwała forma polimorficzna B chlorowodorku [6,7-bis-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy jest dobrze tolerowanym doustnym lekiem, który jest aktywny w monoterapii, gdy podaje się go pacjentom z zaawansowanym rakiem głowy i szyi. We wstępnych wynikach 3 pacjentów wykazywało obiektywne częściowe odpowiedzi, podczas gdy innych 9 pacjentów wykazało dowód stabilizacji stanu chorobowego.

PL 223 486 B1

Wysypkę trądzikowatą, która jest widocznie charakterystyczna dla wszystkich inhibitorów anty-EGFR poddawanych badaniu klinicznemu, zgłaszano u około 70% pierwszej grupy pacjentów w tym badaniu.

Wczesne dane wynikające z badania fazy II na 48 pacjentach z opornym na leczenie niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) także wskazują skuteczność leczenia trwałą formą polimorficznej B chlorowodorku [6,7-bis-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy jako pojedynczym środkiem przeciwnowotworowym do leczenia NSCLC.

Spośród pierwszych 19 nadających się do oceny pacjentów w tym badaniu, 5 miało obiektywne częściowe odpowiedzi, podczas gdy innych 4 pacjentów wykazało dowód stabilizacji stanu chorobowego. Częściowe odpowiedzi obserwowano u dwóch pacjentów, których uprzednio leczono dwoma i trzema różnymi chemioterapiami. Zatem wydaje się, że trwała forma formy polimorficznej B chlorowodorku [6,7-bis-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy jest dobrze tolerowanym, doustnym lekiem, który jest aktywny w niedrobnokomórkowym raku płuc.

Kryteria kwalifikacji do otwartego badania z pojedynczym środkiem wymagały, aby u tych pacjentów nie powiodła się chemioterapia oparta na platynie i aby mieli oni guzy z histopatologicznie potwierdzoną obecnością EGFR. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu jest szybkość odpowiedzi, a drugorzędowymi punktami końcowymi są między innymi stabilna choroba i okres progresji.

Dowód aktywności przeciwnowotworowej można także obserwować u pacjentek z rakiem jajnika w trwającym badaniu fazy II. We wstępnych wynikach 2 pacjentki miały obiektywne częściowe odpowiedzi, podczas gdy inne 4 pacjentki wykazały dowód stabilizacji stanu chorobowego. Udokumentowany dowód aktywności przeciwnowotworowej obserwowano także w innych typach guzów z obecnością EGFR, w tym raku jelita grubego i komórek nerkowych, z badań fazy I u pacjentów cierpiących na raka z licznymi typami guzów.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci stałej do podawania doustnego zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną krystaliczną formę polimorficzną chlorowodorku N-(3-etynylofenylo)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)--4-chinazolinoaminy oznaczonej jako forma polimorficzna B, którą charakteryzuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy z charakterystycznymi pikami wyrażonymi w stopniach 2-θ o wartościach 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 i 26,91, która jest wolna od polimorficznej formy A.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że krystaliczny polimorf charakteryzuje rentgenowski dyfraktogram proszkowy z charakterystycznymi pikami wyrażonymi w stopniach 2-θ o wartościach:

2-θ I (wzg) 2-θ I (wzg) 2-θ I (wzg) 2-θ I (wzg) 2-θ I (wzg) 6, 255 100,0 17,668 2,5 22,982 4,8 27,534 0,9 32,652 1,7 7, 860 3,2 18,193 0,7 23,589 2,3 28,148 1,5 33,245 1,7 9, 553 3,9 18,749 1,5 23,906 3,0 28,617 4,3 34,719 1,5 11,414 1,5 19,379 1,0 24,459 6,8 29,000 1,4 35,737 0,8 12,483 6,4 20,196 14,4 25,138 10,0 29,797 2,1 36,288 1,0 13,385 9,6 20,734 4,2 25,617 3,7 30,267 0,9 36, 809 0,6 2-θ I (wzg) 2-θ I (wzg) 2-θ I (wzg) 2-θ I (wzg) 2-θ I (wzg) 14,781 2,1 21,103 14,4 25,908 3,9 30,900 1,6 37,269 1,1 15,720 2,9 21,873 4,7 26,527 2,8 31,475 2,2 37,643 1,4 16,959 5,5 22,452 4,5 26,911 5,6 31,815 2,4 38,114 1,7

PL 223 486 B1
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest w postaci tabletki.
4. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 1, do zastosowania jako lek do leczenia zaburzenia hiperproliferacyjnego u ssaka, którym to zaburzeniem jest rak wybrany z grupy obejmującej raka mózgu, raka płaskokomórkowego, raka pęcherza, raka żołądka, raka trzustki, raka wątroby, glejaka wielopostaciowego, raka sutka, raka głowy, raka szyi, raka przełyku, raka stercza, raka jelita grubego, raka płuc, raka nerki, raka jajnika, raka narządów rodnych lub raka tarczycy.
5. Kompozycja według zastrz. 4, do leczenia zaburzenia hiperproliferacyjnego, którym to zaburzeniem jest rak wybrany z grupy obejmującej niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC), opornego na leczenie raka jajnika, raka głowy i raka szyi.
6. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że dawka polimorficznej formy wynosi 1-7000 mg/dobę.
7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że dawka polimorficznej formy wynosi 5-2500 mg/dobę.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że dawka polimorficznej formy wynosi 5-200 mg/dobę.
9. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu NSCLC (niedrobnokomórkowy rak płuc), nowotworów u dzieci, nowotworów szyjkowych i innych spowodowanych lub wspomaganych przez wirus brodawczaka ludzkiego (HPV), raka śluzówki macicy, glejaka, czerniaka, raka przełyku Barretta (zespół przedrakowy), raków nadnercza, nowotworowych chorób skórnych lub miażdżycy naczyń u ssaków.
10. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 1 do zastosowania w blokowaniu receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR).
11. Kompozycja farmaceutyczna jak określono w zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu nowotworów, które dają ekspresję EGFRvIII.