NO327082B1

NO327082B1 - Farmasøytisk sammensetning omfattende stabil polymorf av N-(3-etynylfenylamino)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-quinazolinamin hydroklorid

Info

Publication number: NO327082B1
Application number: NO20021910A
Authority: NO
Inventors: Jeffrey William Raggon; Shama Mohammed Kajiji; Richard D Connell; James D Moyer; Michael J Morin; Barbara A Foster; Karen J Ferrante; Sandra L Silberman; Timothy Norris
Original assignee: Osi Pharm Inc
Priority date: 1999-11-11
Filing date: 2002-04-23
Publication date: 2009-04-20
Also published as: CA2632556A1; HRP20020388B1; AU2009251148A1; EA200200546A1; PT1233948E; PL223486B1; IS2612B; KR20020063889A; DE60041415D1; CZ303897B6; CY1112671T1; SK5812002A3; CN100351241C; BR0015544A; EP2292233A2; EP2168581A2; RS51198B; CN1414954A; NZ518406A; PL355235A1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en farmasøytisk sammensetning omfattende krystallinsk polymorf av hydrokloridsaltet av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin.

I denne søknaden er det referert til forskjellige publikasjoner. Disse publikasjonene gir en mer fullstendig beskrivelse av statusen i faget som denne oppfinnelsen vedrører.

N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin, i enten dets hydroklorid-eller mesylatvarianter, eller i en vannfri og vannholdig form, er egnet i behandlingen av hyperproliferative forstyrrelser, slik som kreft, i pattedyr.

U.S. patent nr. 5.747.498, innlevert 5. mai, 1998, henviser, i Eksempel 20, til [6,7-bis(2-metoksyetoksy)-kinazolin-4-yl] -(3 -etynylfenyl)aminhydroklorid, som, patentet beskriver, er en inhibitor av erbB-familien med onkogene og protoonkogene proteintyrosinkinaser, slik som epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), og er derfor egnet for behandlingen av proliferative forstyrrelser, slik som kreft, i mennesker.

Mesylatformen som er beskrevet i PCT internasjonal publikasjon nr. WO 99/55683 (PCT/IB99/00612, innlevert 8. april, 1999), og overdratt til en vanlig patenthaver og vist i formel 1 nedenfor:

er egnet i behandlingen av proliferative forstyrrelser, og mer foretrukket med parenterale administreringsmåter, sammenlignet med hydrokloridforbindelsen, dvs. med større effektivitet i løsning.

WO 96/30347 beskriver lignende forbindelser.

Mesylatforbindelsene er mer løselige i vandige sammensetninger enn hydrokloridforbindelsen, og derfor leveres mesylatforbindelsene lett i henhold til parenterale administreringsmåter. Hydrokloridforbindelsen er imidlertid foretrukket med hensyn til administrering av fast stoff, slik som tabletter, og ved oral administrering.

Den foreliggende oppfinnelsen angår farmasøytiske sammensetninger som omfatter polymorfer, og det beskrives fremgangsmåter for den selektive fremstillingen av polymorfer av N-(3 -etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinaminhydro-klorid, spesielt i den stabile polymorfe formen.

De farmasøytiske sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan også inngå i nye anvendelser av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolin-amin, i enten dets hydroklorid- eller mesylatvarianter, i en vannfri eller vannholdig form, så vel som i dets ulike polymorfe varianter, i behandlingen av hyperproliferative forstyrrelser, slik som kreft, i pattedyr. Figur 1 Røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønstrene for hydrokloirdpolymorf A, den termodynamisk mindre stabile formen, med høye verdier på y-aksen for å vise de første toppene. Figur 2 Røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønstrene for hydrokloridpolymorf A, den termodynamisk mindre stabile formen, med lave verdier på y-aksen for å vise mer detaljer. Figur 3 Røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønstrene for hydrokloridpolymorf B, den termodynamisk mer stabile formen, med høye verdier på y-aksen for å vise de første toppene. Figur 4 Røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønstrene for hydrokloirdpolymorf B, den termodynamisk mer stabile formen, med lave verdier på y-aksen for å vise mer detaljer.

Foreliggende opprinnelse vedrører en farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at den er tilpasset oral administrering og omfatter en krystallinsk polymorf av hydrokloridsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin, kalt B polymorfen, som har et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster med karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta ved ca. 6,26; 12,48; 13,39; 16,96; 20,20; 21,10; 22,98; 24,46; 25,14 og 26,91, som er vesentlig fri for A polymorfen.

Ytterligere utførelsesformer av oppfinnelsen er beskrevet i underkravene.

Det er beskrevet en vesentlig homogen krystallinsk polymorf av hydrokloridsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin kalt B polymorfen som har et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster med karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta ved ca. 6,26,12,48,13,39,16,96,20,20,21,10,22,98,24,46,25,14 og 26,91. Polymorfen er ogsåkarakterisert vedrøntgenstrålepulverdifrraksjonsmønsteret vist i

Figur 3.

Det er beskrevet en krystallinsk polymorf av hydrokloridsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin kalt B polymorfen som har et røntgenstråle-pulverdiffraksjonsmønster med karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta ved ca. 6,26,12,48,13,39,16,96,20,20,21,10,22,98,24,46,25,14 og 26,91, som er vesentlig fri for polymorfen kalt A polymorfen. Polymorfen er ogsåkarakterisert vedrøntgen-strålepulverdifrfaksj onsmønsteret vist i Figur 3.

Polymorfen kalt B polymorf kan være i vesentlig ren form i forhold til A polymorfen.

Det er også beskrevet en sammensetning innbefattende en vesentlig homogen krystallinsk polymorf av hydrokloirdsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kmazolinamin som har et røntgenstrålepulverdifrraksjonsmønster med karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta ved ca. 6,26,12,48,13,39,16,96,20,20,21,10,22,98, 24,46, 25,14 og 26,91. Hydrokloirdsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-4-kinazolinamin har også et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster med karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta ved ca. de verdiene som er gitt i Tabell 3 eller i Tabell 4 nedenfor.

Og N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinaminhydrokloridet i polymorf B kan blikarakterisert vedrøntgenstrålepulverdiffraksjonsmønsteret vist i Figur 3. Det er også beskrevet en sammensetning innbefattende en krystallinsk polymorf av hydrokloirdsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinarnin kalt B polymorfen som har et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster med karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta ved ca. 6,26,12,48,13,39,16,96,20,20,21,10,22,98, 24,46,25,14 og 26,91 i en vektprosent av B polymorfen i forhold til A polymorfen som er minst 70 %. Denne sammensetningen kan innbefatte minst 75 vektprosent polymorf B; minst 80 vektprosent polymorf B; minst 85 vektprosent polymorf B; minst 90 vektprosent polymorf B; minst 95 vektprosent polymorf B; minst 97 vektprosent polymorf B; minst 98 vektprosent polymorf B; eller minst 99 vektprosent polymorf B i forhold til A polymorfen.

Videre er det beskrevet en fremgangsmåte for å fremstille polymorfen B av hydrokloridsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin ved rekrystallisering av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinaminhydroklorid i et løsningsmiddel innbefattende alkohol og vann.

I fremgangsmåten kan rekrystalliseringen innbefatte trinnene:

a) oppvarming slik at tilbakeløp oppstår av alkohol, vann og hydrokloirdsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin for å danne en løsning; b) avkjøle løsningen til mellom ca. 65 og 70 °C;

c) løsningen blir klar; og

d) presipitere polymorf B med videre avkjøling av den klare løsningen.

I fremgangsmåten fremstilles N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolin-aminhydrokloridet med trinnene:

koble en forbindelse med formel 6

med en forbindelse med formel 4 Forbindelsen med formel 6 fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel 5 i en suspensjon av alkalimetall og løsningsmiddel og med oppvarming. Forbindelsen med formel 4 fremstilles ved å klorere en forbindelse med formel 3

Det er også beskrevet en farmasøytisk sammensetning for behandling av en hyperproliferativ forstyrrelse i et pattedyr som vesentlig innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av polymorfen B og en farmasøytisk godkjent bærer.

Den farmasøytiske sammensetningen kan bli tilpasset oral administrering. Den kan være i form av en tablett.

Det er også beskrevet en fremgangsmåte for å behandle en hyperproliferativ forstyrrelse i et pattedyr som innbefatter administrering til nevnte pattedyr av en terapeutisk effektiv mengde av polymorf B.

Fremgangsmåten kan være for behandlingen av en kreft valgt fra hjerne-, skvamøs celle-, blære-, mage-, pankreas-, bryst-, hode-, nakke-, spiserørs-, prostata-, kolorektal-, lunge-, renal-, nyre-, eggstokk-, gynekologisk- og tyreoideakreft.

Fremgangsmåten kan også være for behandlingen av en kreft valgt fra ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), refraktær eggstokkreft, hode- og nakkekreft, kolorektal kreft og renal kreft.

I fremgangsmåten kan den terapeutisk effektive mengden være fra ca. 0,001 til ca. 100 mg/kg/dag eller fra ca. 1 til ca. 35 mg/kg/dag.

I fremgangsmåten kan den terapeutisk effektive mengden også være fra ca. 1 til ca. 7000 mg/dag; fra ca. 5 til ca. 2500 mg/dag; fra ca. 5 til ca. 200 mg/dag; eller fra ca. 25 til ca. 200 mg/dag.

Videre er det beskrevet en fremgangsmåte for å behandle en hyperproliferativ forstyrrelse i et pattedyr, der fremgangsmåten innbefatter administrering til nevnte pattedyr av en terapeutisk effektiv mengde av polymorf B i kombinasjon med en anti-tumoragens valgt fra gruppen bestående av mitotiske inhibitorer, alkylerende agenser, anti-metabolitter, interkalerende antibiotika, vekstfaktorinhibitorer, cellesyklusinhibitorer, enzymer, topoisomeraseinhibitorer, forbindelser som modifiserer biologiske responser, anti-hormoner og anti-androgener.

Enda videre beskrevet er en fremgangsmåte for å lage en sammensetning, der sammensetningen innbefatter vesentlig homogen krystallinsk polymorf av hydrokloirdsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin kalt B polymorfen som har et røntgenstrålepul verdiffraksj onsmønster med karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta ved ca. 6,26,12,48,13,39,16,96,20,20,21,10,22,98,24,46,25,14 og 26,91, som innbefatter å blande den krystallinske polymorfen kalt B polymorfen med en bærer.

Bæreren kan være en farmasøytisk godkjent bærer.

Det er også beskrevet en fremgangsmåte for å fremstille polymorf B av N-(3-etynyl-fenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinaminhydroklorid, der fremgangsmåten innbefatter trinnet med å rekrystallisere N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinaminhydroklorid i et løsningsmiddel innbefattende alkohol.

I fremgangsmåten kan løsningsmidlet videre innbefatte vann.

I fremgangsmåten fremstilles N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolin-aminhydrokloridet ved å koble en forbindelse med formel 6

med en forbindelse med formel 4

I fremgangsmåten fremstilles forbindelsen med formel 6 ved å reagere en forbindelse med formel 5

i en suspensjon av alkalimetall og løsningsmiddel og med oppvarming.

I fremgangsmåten fremstilles forbindelsen med formel 4 ved å klorere en forbindelse med formel 3

Videre er det beskrevet en fremgangsmåte for å fremstille polymorf B, der fremgangsmåten innbefatter trinnene:

a) substitusjonsklorering av kinazolinaminstartforbindelse med formel 3

som har en hydroksylgruppe, for å tilveiebringe en forbindelse med formel 4

ved reaksjon derav i en løsningsmiddelblanding av tionylklorid, metylenklorid og dimetylformamid,

b) fremstilling av en forbindelse med formel 6

in situ fra startmateriale av forbindelse med formel 5 ved reaksjon av sistnevnte i en suspensjon av alkalimetall og løsningsmiddel og med oppvarming; c) reaksjon av forbindelsen med formel 6 in situ med forbindelsen med formel 4, der forbindelsen med formel 6 erstatter kloret i forbindelsen med formel 4 for å tilveie-brmgeN-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolmaminhy(iroklori d) rekrystallisereN-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metote^ kloridet, i alkohol, til polymorf B.

I denne fremgangsmåten kan substitusjonskloreringen bli stanset i nærvær av vandig natriumhydroksid, vandig natriumbikarbonat, vandig kaliumhydroksid, vandig kalium-bikarbonat, vandig kaliumkarbonat, vandig natriumkarbonat eller en blanding derav.

Enda videre beskrevet er en fremgangsmåte for å fremstille polymorf B av hydrokloridsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin med rekrystallisering innbefattende trinnene: a) oppvarming slik at tilbakeløp oppstår av alkohol, vann og hydrokloridsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin for å danne en løsning; b) avkjøle løsningen til mellom ca. 65 og 70 °C;

c) løsningen blir klar; og

d) presipitere polymorf B med videre avkjøling av den klare løsningen.

Videre er det beskrevet en sammensetning som stort sett består av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinaminhydroklorid i form av polymorf A, som erkarakterisert vedde følgende toppene i dens røntgenstrålepulverdiffiaksjonsmønster vist i Figur 1.

Det er også beskrevet en sammensetning som stort sett består av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinaminhydroklorid i form av polymorf A, som erkarakterisert vedtoppene vist i Tabell 1 eller Tabell 2 nedenfor.

En prodrog av enhver av forbindelsene heri er også beskrevet.

Videre er det beskrevet en fremgangsmåte for å indusere differensiering av tumorceller i en tumor, som innbefatter å la cellene komme i kontakt med en effektiv mengde av enhver av forbindelsene eller sammensetningene beskrevet heri.

Det er også beskrevet en fremgangsmåte for behandling av NSCLC (ikke-småcellet lungekreft), pediatriske maligniteter, cervikale- og andre tumorer forårsaket eller stimulert av humant papillomavirus (HPV), melanom, Barretts øsofagus (premalignt syndrom), binyre- og hudkreft og autoimmune, neoplastiske kutane sykdommer og aterosklerose i et pattedyr, der fremgangsmåten innbefatter å administrere til nevnte pattedyr en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning bestående av minst ett av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin og farmasøytisk godkjente salter derav i vannfrie og vannholdige former.

Behandlingen kan videre innbefatte en palliativ eller neoadjuvans/adjuvans monoterapi; eller innbefatter blokkering av epidermale vekstfaktorreseptorer (EGFR).

Fremgangsmåten kan også bli anvendt i behandlingen av tumorer som uttrykker

EGFRvIII.

Fremgangsmåten kan videre innbefatte en kombinasjon med enhver av kjemoterapi og immunterapi; eller behandling med ett av eller begge anti-EGFR og anti-EGF antistoffene; eller administrering til nevnte pattedyr av et medlem av gruppen bestående av inhibitorer av MMP (matriks-metallo-proteinase), VEGFR (vaskulær endotelvekstfaktorreseptor), farnesyltransferase, CTLA4. (cytotoksisk T-lymfocyttantigen 4) og erbB2, MAb til VEGFr, rhuMAb-VEGF, erbB2 MAb og avb3 Mab.

De farmasøytiske forbindelsene som blir anvendt kan være strålingssensitiverende forbindelser for kreftbehandling eller i kombinasjon med anti-hormonterapier, eller for inhibisjonen av tumorvekst i mennesker i en kur med strålebehandling.

Videre er det beskrevet en fremgangsmåte for den kjemiske forebyggelsen av basalt eller skvamøst cellekarsinom i huden i områder eksponert for solen eller i personer med høy risiko for nevnte karsinom, der nevnte fremgangsmåte innbefatter administrering til nevnte personer av en terapeutisk effektiv mengde av en farmasøytisk sammensetning bestående av minst ett av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin og farmasøytisk godkjente salter derav i vannfrie og vannholdige former.

Det er også beskrevet en fremgangsmåte for å indusere differensiering av tumorceller i en tumor, der fremgangsmåten innbefatter å la cellene komme i kontakt med en effektiv mengde av forbindelsen av minst ett av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin og farmasøytisk godkjente salter derav i vannfrie og vannholdige former. Det er følgelig et mål med den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstillingen av hydrokloirdsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-4-kinazolinamin i HCl-form (Formel 2):

for å gjøre det mer egnet for tablett- og oral administrering og stort sett bestående av den stabile polymorfe formen (polymorf form B) så vel som forbindelsen i slik polymorf B form og den intermediære polymorfen A i praktisk talt ren form.

Det er et ytterligere mål med den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe slik stabil polymorf form B i en oralt administrert farmasøytisk sammensetning.

Stabiliteten til hydrokloridforbindelsen er av betydning for dens anvendelse i behandling av pasienter, siden variasjoner vil affisere effektivt doseringsnivå og administrering. Det har blitt oppdaget at hydrokloridet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-4-kinazolinamin eksisterer i to polymorfe former, polymorf A og B. Dette er ulikt mesylatforbindelsene som forekommer i tre polymorfe former (mesylatpoly-morfene A, B og C). Polymorf B av hydrokloridet ble funnet å være den termodynamisk mest stabile og fordelaktige formen, og den foreliggende oppfinnelsen innbefatter farmasøytiske sammensetninger av den vesentlig rene formen av polymorf B, spesielt i

tablettform, og en fremgangsmåte for den selektive fremstillingen av forbindelsen.

Hydrokloridforbindelsen beskrevet i U.S. patent nr. 5.747.498 besto faktisk av en blanding av polymorfene A og B, som, pga. dens delvis reduserte stabilitet (dvs. fra polymorf A-komponenten), ikke var mer foretrukket i tablettform enn mesylatsalt-formene.

Spesifikt beskrives fremgangsmåter for å fremstille hydrokloridforbindelsevariantene av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kmazolinaniin, og for å fremstille høyt utbytte av den stabile formen B. Mesylatsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-4-kmazolinamin har blitt oppdaget å forekomme i minst tre polymorfe varianter, som har blitt kalt A, B og C, med økende stabilitet med ulike røntgenstråle-pulverdiffraksjonsmønstre. Røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønstrene for hydrokloridpolymorf A (Ai og A2) og B (Bi og B2) variantene er vist i Figurene 1-4 som følger: Grafene i Figur 1 og 3 har store verdier på y-aksen for å vise de første toppene for henholdsvis A og B fullstendig, og grafene i Figur 2 og 4 har lave verdier på y-aksen for å vise flere detaljer for henholdsvis A og B.

Dataene i røntgenstråledifrraksjonsmønstrene ovenfor i Figur 1-4 er oppstilt i de følgende tabellene 1-4:

Tabell:! Polymorf A

Anode: Cu- Bølgelengde 1: 1. 54056 Bølgelengde 2: 1. 54439 ( Rel Intensitet: 0. 500^ Område# "1-Coupled": 3,000 til 40,000 Trinnstørrelse: 0,040 Tid på hvert trinn: 1,00 "Smoothing Width": 0,300 Terskel: 1,0

Tabell: 2 Polymorf A

Anode: Cu- Bølgelengde 1: 1. 54056 Bølgelengde 2:1- 54439 ( Rel Intensitet: 0. 500) Område# "1-Coupled": 3,000 til 40,000 Trinnstørrelse: 0,040 Tid på hvert trinn: 1,00 "Smoothing Width": 0,300 Terskel: 1,0

Tabell: 3 Polymorf B

Anode: Cu - Bølgelengde 1 1. 54056 Bølgelengde 2: 1. 54439 ( Rel Intensitet: 0. 500) Område# "1-Coupled" 3,000 til 40,040 Trinnstørrelse: 0,040 Tid på hvert trinn: 1,00 "Smoothing Width": 0,300 Terskel: 1,0

Tabell: 4 Polymorf B

Anode: Cu - Bølgelengde 1 1. 54056 Bølgelengde 2: 1. 54439 ( Rel Intensitet: 0. 500) Område# "1 - Coupled": 3,000 til 40,040 Trinnstørrelse: 0,040 Tid på hvert trinn: 1,00 "Smoothing Width": 0,300 Terskel: 1,0

Man skal være klar over at røntgenstrålepulverdifrraksjonsmønsteret bare er én av mange måter for å karakterisere organiseringen av atomer innbefattende forbindelsen N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kmazolinaminhydroklorid, og at andre fremgangsmåter som er velkjent i faget, f.eks. enkel krystallrøntgenstrålediffraksjon, kan bli anvendt for å identifisere nærværet av polymorf B av hydrokloirdsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin i en prøve, sammensetning eller annen fremstilling.

Den foreliggende oppfinnelsen angår farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse som er polymorf B av hydrokloirdsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-met-oksyetoksy)-4-kinazolmamin som har et røntgenstrålepulverdifrraksjonsmønster med karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta ved ca. 6,26,12,48,13,39,16,96,20,20, 21,10,22,98,24,46,25,14 og 26,91. Denne oppfinnelsen angår også en farmasøytisk sammensetning som omfatter en polymorf av hydrokloirdsaltet til N-(3 -etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin som har et røntgenstrålepulverdiffraksjons-mønster med karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta ved ca. de verdiene som er vist i Tabell 4 ovenfor.

Det beskrives også en forbindelse som er polymorf A av hydrokloirdsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin som har et røntgenstrålepulver-difrraksjonsmønster med karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta ved ca. 5,58, 9,84,11,25,18,86,22,70,23,50,24,18,24,59,25,40 og 29,24. Det beskrives også en polymorf av hydrokloirdsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin som har et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster med karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta ved ca. de verdiene som er vist i Tabell 2 ovenfor.

Fremgangsmåte for fremstilling

Polymorf B i vesentlig ren form avN-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kmazolinaminhydroklorid (forbindelse med formel 1) fremstilles med følgende trinn:

1) substitusjonsklorering av kinazolinaminstartforbindelse (formel 3):

som har en hydroksylgruppe, ved reaksjon derav i en løsningsmiddelblanding av tionylklorid, metylenklorid og dimetylformamid og til slutt stanse reaksjonen med en vandig løsning av natriumhydroksid eller natriumbikarbonat. Forbindelsen med formel 4:

fremstilles med høyt utbytte ved utskifting av hydroksylgruppen med klor;

2) fremstilling av forbindelse med formel 6:

fra startmateriale med formel 5: ved reaksjon av sistnevnte i en suspensjon av NaOH (eller KOH eller en kombinasjon) i toluen med oppvarming; 3) reaksjon av forbindelsen med formel 6 med forbindelsen med formel 4 i trinn 1, der forbindelsen med formel 6 erstatter kloret for å tilveiebringe N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinaminhydrokloridet (forbindelse med formel 2) med et 97% utbytte. 4) rekrystallisering av forbindelsen med formel 2 (innbefattende både polymorf A og polymorf B) til den mer stabile polymorfen B i et løsningsmiddel innbefattende alkohol (f.eks. 2B-etanol) og vann, generelt med høyt utbytte, f.eks. ca. 85 %.

En fremgangsmåte for å fremstille polymorf B av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-4-kinazolinaminhydroklorid innbefatter rekrystallisering av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinaminhydroklorid i et løsningsmiddel innbefattende alkohol og vann. I én utførelse innbefatter fremgangsmåten trinnene med oppvarming, slik at tilbakeløp oppstår av alkohol, vann og hydrokloridsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin, for å danne en løsning; avkjøle løsningen til mellom ca. 65 og 70 °C; løsningen blir klar; og presipitere polymorf B med videre av- kjøling av den klare løsningen. I en utførelse er alkoholen etanol. I en foretrukket ut-førelse er forholdet mellom etanol og vann ca. 4:1. Det er forventet at andre lavere alkoholer, f.eks. C1-C4alkoholer, også er egnet for rekrystallisering av polymorf B med justering av forholdet mellom alkoholen og vann etter hva som er nødvendig. I en annen foretrukket utførelse foreligger forbindelsen som skal bli rekrystallisert i en mengde relativ til totalvolumet av løsningsmiddelet ved et vekt-til-volum-forhold på ca. 0,05.1 en utførelse fremstilles N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin-hydroklorid ved å koble en forbindelse med formel 6 med en forbindelse med formel 4. I en annen utførelse fremstilles forbindelsen med formel 6 ved å reagere en forbindelse med formel 5 i en suspensjon av alkalimetall og løsningsmiddel, med oppvarming.

I en utførelse fremstilles forbindelsen med formel 4 ved å klorere en forbindelse med formel 3 ved reaksjon av sistnevnte i en løsningsmiddelblanding av tionylklorid, metylenklorid og dimetylformid, og deretter stanse reaksjonen med en vandig løsning av natriumhydroksid. Alternativt kan en vandig løsning av natriumbikarbonat bli substituert for natriurnhydroksidløsningen.

Denne oppfinnelsen angår farmasøytiske sammensetninger omfattende polymorf B av hy(irokloirdsaltetitlN-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin fremstilt med fremgangsmåtene ovenfor. I en utførelse fremstilles polymorf B ved å anvende startmaterialene beskrevet heri. I en foretrukket utførelse fremstilles polymorf B ved reaksjon av startmaterialene beskrevet heri med reagensene og betingelsene i henhold til fremgangsmåtene beskrevet heri og i Eksemplene som følger.

Generell syntese

N-(3 -etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinaminhydroklorid har blitt funnet å forekomme i to tydelig adskilte vannfrie polymorfe varianter A og B. Fremstillingsfremgangsmåten for de ulike polymorfene foregår med komponenter som blir reagert separat i samsvar med følgende skjema:

Anvendelser

Som beskrevet i førnevnte U.S. patent nr. 5.747.498 og PCT internasjonal publikasjon nr. WO 99/55683 er forbindelsene egnet for behandlingen av en hyperproliferativ forstyrrelse i et pattedyr, der behandlingen innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av hydrokloridet eller mesylatformen til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin og en farmasøytisk godkjent bærer.

Uttrykket "forbindelse(r) i oppfinnelsen" henvist til heri er fortrinnsvis den polymorfe B formen av hydrokloirdsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinaminhydroklorid, men er ikke ment å utelukke mesylatformen og dens tre polymorfer, eller polymorf A av hydrokloirdformen, eller en blanding av polymorfene B og A av hydrokloirdformen eller andre ikke-krystallinske varianter av forbindelsen.

Begrepet "behandle", slik det er anvendt heri, med mindre noe annet er indikert, betyr reversere, lindre, inhibere progresjonen av, eller forebygge forstyrrelsen eller tilstanden som et slikt begrep angår, eller ett eller flere symptomer for slik forstyrrelse eller tilstand. Begrepet "behandling", slik det er anvendt heri, henviser til det å behandle, slik "behandle" er definert rett ovenfor.

"Unormal cellevekst", slik det er anvendt heri, henviser til cellevekst som er uavhengig av normale regulatoriske mekanismer (f.eks. mangel på kontaktinhibisjon), inkludert den unormale veksten av normale celler og veksten av unormale celler. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, den unormale veksten av: (1) tumorceller (tumorer), både godartede og ondartede, som uttrykker et aktivert Ras-onkogen; (2) tumorceller, både godartede og ondartede, der Ras-proteinet aktiveres som et resultat av onkogen mutasjon i et annet gen; (3) godartede og ondartede celler fra andre prolifera-

tive sykdommer, der avvikende Ras-aktivering forekommer. Eksempler på slike godartede proliferative sykdommer er psoriasis, godartet prostatisk hypertrofi, humant papillomavirus (HPV) og restenose. "Unormal cellevekst", slik det er anvendt heri, henviser også til og inkluderer den unormale veksten av celler, både godartede og ondartede, som følger av aktivitet til enzymene farnesylproteintransferase, protein-kinaser, proteinfosfataser, lipidkinaser, lipidfosfataser eller aktivitet til transkripsjons-faktorer, eller intracellulære- eller celleoverflatereseptorproteiner.

[6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolm-4-yl]-(3-etynylfenyl)-aminhydroklorid, fortrinnsvis den stabile polymorfe B formen, blir i tillegg anvendt for behandlingen av en rekke ekstra humane tumorer inneholdende hyperprolifererende celler som aktiveres med signaltransduksjonsveiene stimulert av EGFR, enten med overekspresjon (f.eks. som skyldes én eller flere av: forandret transkripsjon, forandret mRNA-nedbrytning eller genamplifisering) av selve EGFR-proteinet, et annet reseptorprotein som EGFR kan danne aktive heterodimerer med, eller én av ligandene som aktiverer EGFR (f.eks. EGF, TGFa, amfiregulin, p-cellulin, heparin-bindende EGF eller epiregulin) eller en heterodimeriserende reseptor, eller som skyldes en avhengighet eller delvis avhengighet av aktiviteten til et "normalt" nivå av EGFR-protein, enten aktivert av ekstracellulær ligand, intracellulære signaltransduksjonsveier og/eller genetiske forandringer eller polymorfismer som resulterer i aminosyresubstitusjoner som fører til økt- eller ligand-uavhengig aktivitet (f.eks. EGFRvIII, Archer G. E. et al. (1999) Clinical Cancer Research 5:2646-2652). Slike tumorer, inkludert både godartede og ondartede, innbefatter renale (slik som nyre, renalt cellekarsinom eller karsinom i nyrebekkenet), lever, nyre, blære (spesielt invasive tumorer), bryst (inkludert østrogenreseptornegative og -positive tumorer og progesteronreseptornegative og -positive tumorer), mage, øsofageale (inkludert Barretts mukosa, skvamøse cellekarsinomer og adenokarsinomer), larynks, eggstokk, kolorektal (spesielt dypt invasive tumorer), inkludert anal, prostata, pankreas, lunge (spesielt ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) adenokarsinomer, stor-cellede tumorer og skvamøse cellekarsinomer, men også reaktive (skvamøs metaplasi og inflammatorisk atypi) så vel som prekankrøse (dysplasi og karsinom in situ) bronkiale lesjoner assosiert med både NSCLC adenokarsinomer og skvamøse cellekarsinomer), gynekologisk, inkludert vulva, endometrie, uterin (f.eks. sarkomer), cervikal, vaginal, vulval og egglederkreft, thyreoid, hepatiske karsinomer, hudkreft, sarkomer, hjernetumorer, inkludert glioblastomer (inkludert gliobastoma multiforme), astrocytomer, schwannomer, ependymomer, medulloblastomer, meningeomer og hypofyseadenomer, og ulike andre hode- og nakketumorer (spesielt skvamøse cellekarsinomer) og metastaser av alt ovenfor.

[6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]-(3-etynylfenyl)-am fortrinnsvis den stabile polymorfe B formen, anvendes også for behandlingen av en rekke ekstra

humane hyperplastiske tilstander inneholdende hyperprolifererende celler som aktiveres med signaltransduksjonsveiene som kan bli stimulert av EGFR, slik som godartet hyperplasi i huden (f.eks. psoriasis) eller prostata (f.eks. BPH), kronisk pankreatitt, eller reaktiv hyperplasi av pankreasgangepitel eller nyresykdom (inkludert proliferativ glomerulonefritt og diabetes-indusert renal sykdom) i et pattedyr, der sammensetningen innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av hydrokloridet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin, fortrinnsvis den polymorfe B formen, og en farmasøytisk godkjent bærer.

I tillegg sørger farmasøytiske sammensetninger innbefattende forbindelsene fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen for forebyggelse av blastocyttimplantering i et pattedyr, der sammensetningen innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-ldnazolinaminhydroklorid, fortrinnsvis den polymorfe B formen, og en farmasøytisk godkjent bærer.

[6,7-bis(2-metoksyetolcsy)kinazolm-4-yl]-(3-etynylfenyl)-aniinhydroklorid, fortrinnsvis den stabile polymorfe B formen, anvendes også for behandlingen av ytterligere forstyrrelser, der celler aktiveres med signaltransduksjonsveiene stimulert av EGFR, enten med overekspresjon (som skyldes én eller flere av: forandret transkripsjon, forandret mRNA-nedbrytning eller genampliifsering) av selve EGFR-proteinet, et annet reseptorprotein som det kan danne aktive heterodimerer med, eller én av ligandene som aktiverer EGFR (f.eks. EGF, TGFa, amfiregulin, P-cellulin, heparin-bindende EGF eller epiregulin) eller en heterodimeriserende reseptor, eller pga. en avhengighet eller delvis avhengighet av aktiviteten til et "normalt" nivå av EGFR-protein, enten aktivert av ekstracellulær ligand, intracellulære signaltransduksjonsveier og/eller genetiske forandringer eller polymorfismer som resulterer i aminosyresubstitusjoner som fører til økt- eller ligand-uavhengig aktivitet (f.eks. EGFRvIII, Archer G. E. et al. (1999) Clinical Cancer Research 5:2646-2652). Slike forstyrrelser kan inkludere de som har en nevronal-, glial-, astrocytal-, hypothalamisk-, og annen glandulær-, makrofagal-, epitelial-, stromal- eller blastocelisk natur, der avvikende eller "normal" funksjon, ekspresjon, aktivering eller signalisering via EGFR kan være involvert. Slike forstyrrelser kan videre innbefatte moduleringen av EGF (eller andre ligander som aktiverer EGFR eller heterodimeriserende reseptorer) av adipocyttlipogenese, beinresorpsjon, hypothalamisk CRH-frigjøring, hepatisk fettakkumulering, T-celleproliferasjon, hud-vevproliferasjon eller -differensiering, kornea! epitelvevproliferasjon eller -differensi-

ering, makrofagkjemotakse eller -fagocytose, astroglial proliferasjon, sårhelbredelse, polycystisk nyresykdom, lungeepitelproliferasjon eller -differensiering (f.eks. assosiert med astmatisk luftveiremodellering eller vevsreparasjon), inflammatorisk artritt (f.eks. reumatoid artritt, systemisk lupus erytematosus-assosiert artritt, psoriasisartritt) testikkelandrogenproduksjon, thymisk epitelcelleproliferasjon, uterin epitelcelleproliferasjon, angiogenese, celleoverlevelse, apoptose, NFKB-aktivering, vaskulær glatt muskelcelleproliferasjon, restenose eller lungevæskesekresjon.

[6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]-(3-etynylfenyl)-aminhydroklorid, fortrinnsvis den stabile polymorfe B formen, anvendes også for behandlingen av en rekke leukemier (kroniske og akutte) og lymfoide maligniteter (f.eks. lymfocyttiske lymfomer), diabetes, diabetesretinopati og andre retinopatier, som prematuritetsretinopati, aldersrelatert

makulær degenerering, faste tumorer i barndommen, gliom, hemangiomer, melanomer, inkludert intraokulare eller uveale melanomer, Kaposis sarkom, Hodgkins sykdom, epidermoid kreft, kreft i det endokrine systemet (f.eks. paratyreoidea- eller adrenale kjertler), bein, tynntarm, urinrør, penis og urinleder, aterosklerose, hudsykdommer slik som eksem og skleroderm, my co ses fungoides, sarkomer i bløte vev og neoplasme i sentralnervesystemet (f.eks. primært CNS-lymfom, ryggradstumorer, hjernestammegliomer eller hypofyseadenomer).

Behandlingen av enhver av de hyperproliferative forstyrrelsene eller ytterligere forstyrrelsene beskrevet ovenfor kan bli gitt som en monoterapi eller kan i tillegg til [6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolm-4-yl]-(3-etynylfenyl)-aminhydroklorid, fortrinnsvis den stabile polymorfe B formen, involvere anvendelse sammen med ett eller flere ekstra legemidler eller behandlinger (f.eks. radioterapi, kjemoradioterapi) som er antihyper-proliferative, anti-tumor eller antihyperplastiske. Slik forent behandling kan bli oppnådd i form av samtidig, sekvensiell, syklisk eller separat dosering av de individuelle komponentene i behandlingen. [6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)-aminhydroklorid, fortrinnsvis den stabile polymorfe B formen, anvendes vanligvis ved doser på 1-7000 mg/dag, fortrinnsvis 5-2500 mg/dag, mest foretrukket 5-200 mg/dag, for enhver av behandlingene ovenfor.

Videre kan de ulike variantene av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin inkludert mesylat- og hydrokloirdformene (alle polymorfe former), så vel som andre farmasøytisk godkjente saltvarianter og vannfrie og vannholdige former, bli anvendt for behandling, med en terapeutisk effektiv mengde av de førnevnte forbindelsene og en farmasøytisk godkjent bærer, av de spesifikke tilstandene av NSCLC

(ikke-småcellet lungekreft), pediatriske maligniteter, cervikale og andre tumorer forårsaket eller stimulert av humant papillomavirus (HPV), melanom, Barretts øsofagus (premalignt syndrom) og binyre- og hudkreft, så vel som autoimmune og neoplastiske kutane sykdommer slik som mycoses fungoides, i et pattedyr, så vel som for den kjemiske forebyggelsen av basale- eller skvamøse cellekarsinomer i huden, spesielt i områder eksponert for solen eller i personer kjent for å ha høy risiko for slik kreft. I tillegg er de førnevnte forbindelsene egnet i behandling av aterosklerose, der epidermal vekstfaktor har blitt implisert i hyperproliferasjonen av vaskulære glatte muskelceller ansvarlige for aterosklerotiske plakk (G. E. Peoples et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 92:6547-6551,1995).

Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen er potente inhibitorer av erbB-familien med onkogene og protoonkogene proteintyrosinkinaser slik som epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), erbB2, HER3 eller HER4, og derfor er alle tilpasset terapeutisk anvendelse som antiproliferative agenser (f.eks. mot kreft) i pattedyr, spesielt i mennesker. Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen er også inhibitorer av angiogenese og/eller vaskulogenese.

Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen kan også være egnet i behandlingen av ytterligere forstyrrelser der avvikende ekspresjon, ligand/reseptor interaksjoner eller aktivering eller signaliseringshendelser relatert til ulike proteintyrosinkinaser er involvert. Slike forstyrrelser kan inkludere de som er av nevronal-, glial-, astrocytal-, hypothalamisk-, glandulær-, makrofagal-, epitelial-, stromal- eller blastocelisk natur, der avvikende funksjon, ekspresjon, aktivering eller signalisering av erbB-tyrosinkinasene er involvert. I tillegg kan forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen ha terapeutisk anvendelse i inflammatoriske-, angiogene- og immunologiske forstyrrelser som involverer både identifiserte og fortsatt uidentifiserte tyrosinkinaser som inhiberes av forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen.

I tillegg til direkte behandling av sykdommene ovenfor med forbindelsene kan bruken og behandlingen i disse og generelle anvendelser være som palliativ eller neo-adjuvans-/adjuvans monoterapi, ved å blokkere epidermale vekstfaktorreseptorer (EGFR) og for anvendelse i behandling av tumorer som uttrykker en variantform av EGFR kjent som EGFRvIII som er beskrevet i den vitenskapelige litteraturen (f.eks. DK Moscatello et al., Cancer Res. 55:5536-5539,1995), så vel som i en kombinasjon med kjemoterapi og immunterapi. Som beskrevet i mer detalj nedenfor er behandling også mulig med både anti-EGFR og anti-EGF antistoffkombinasjoner eller med kombinasjon av inhibitorer av MMP (matriks-metallo-proteinase), andre tyrosinkinaser inkludert VEGFR (vaskulær endotelvekstfaktorreseptor), farnesyltransferase, CTLA4. (cytotoksisk T-lymfocyttantigen 4) og erbB2. Videre behandlinger inkluderer MAb til VEGFr, og andre kreftrelaterte antistoffer inkludert rhuMAb VEGF (Genentech, Fase III), erbB2 MAb tilgjengelig som Herceptin (Genentech, Fase III) eller avb3 MAb tilgjengelig som Vitaxin (Applied Molecular Evolution/Medlmmune, Fase II).

Oppfinnelsen angår en farmasøytisk sammensetning som kan anvendes ved en fremgangsmåte for behandling av enhver av de nevnte forstyrrelsene i et pattedyr, der fremgangsmåten innbefatter administrering til nevnte pattedyr av en terapeutisk effektiv mengde av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin, fortrinnsvis i hydrokloridpolymorf B form, og en farmasøytisk godkjent bærer.

Kombinasionsterapi

Den aktive forbindelsen kan bli anvendt som en eneste terapi eller kan involvere ett eller flere andre materialer og behandlingsagenser slik som både anti-EGFR og anti-EGF antistoffkombinasjoner eller kombinasjon av inhibitorer av MMP (matriks-metallo-proteinase), andre tyrosinkinaser inkludert VEGFR (vaskulær endotelvekstfaktorreseptor), farnesyltransferase, CTLA4. (cytotoksisk T-lymfocyttantigen 4) og erbB2, så vel som MAb til VEGFr, og andre kreftrelaterte antistoffer inkludert rhuMAb-VEGF, erbB2 MAb'et eller avb3.

Derfor kan den aktive forbindelsen bli anvendt sammen med én eller flere andre anti-tumor substanser, for eksempel de valgt fra, for eksempel, mitotiske inhibitorer, for eksempel vinblastin; alkylerende agenser, for eksempel cisplatin, karboplatin og syklofosfamid; anti-metabolitter, for eksempel 5-fluoruracil, cytosinarabinosid og hydroksyurea, eller, for eksempel, én av de foretrukne anti-metabolittene beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 239362, slik som N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-kina2olin-6-ylmetyl)-N-metylamino]-2-tenoyl)-L-glutaminsyre; vekstfaktorinhibitorer; cellesyklusinhibitorer; interkalerende antibiotika, for eksempel adriamycin og bleo-mycin; enzymer, for eksempel interferon; og anti-hormoner, for eksempel anti-østrogener slik som Nolvadex® (tamoxifen) eller, for eksempel anti-androgener slik som Casodex® (4'-cyano-3 -(4-lfuorfenylsulfonyl)-2-hydroksy-2-metyl-3 '-(trifluor-metyl)propionanilid).

I ytterligere en utførelse kan forbindelsene i oppfinnelsen bli administrert sammen med en anti-angiogeneseagens(er), slik som en MMP-2 (matriksmetalloproteinase-2) inhibi tor(er), en MMP-9 (matriksmetalloproteinase-9) inhibitorer) og/eller COX-II (syklooksygenase II) inhibitorer) i behandlingsfremgangsmåtene og sammensetningene beskrevet heri. For kombinasjonsterapiene og farmasøytiske sammensetningene beskrevet heri kan de effektive mengdene av forbindelsen i oppfinnelsen og av den kjemoterapeutiske forbindelsen eller andre agensen egnet for å inhibere unormal cellevekst (f.eks. annen antiproliferativ agens, anti-angiogeneseagens signaltransduk-sjonsinhibitor eller immunsystemforsterker) bli bestemt av fagfolk, basert på de effektive mengdene for forbindelsen beskrevet heri og de som er kjent eller beskrevet for den kjemoterapeutiske forbindelsen eller andre agensen. Formuleringene og administreringsveiene for slike terapier og sammensetninger kan være basert på informasjonen beskrevet heri for sammensetninger og terapier innbefattende forbindelsen i oppfinnelsen som den eneste aktive agensen, og på informasjon gitt for den kjemoterapeutiske forbindelsen eller andre agensen i kombinasjon dermed.

De fremstilte forbindelser kan anvendes i en fremgangsmåte for behandling av en hyperproliferativ forstyrrelse i et pattedyr, som innbefatter administrering til nevnte pattedyr av en terapeutisk effektiv mengde av N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksy-etoksy)-4-kinazolinaminhydroklorid i kombinasjon med en anti-tumoragens valgt fra gruppen bestående av mitotiske inhibitorer, alkylerende agenser, anti-metabolitter, interkalerende antibiotika, vekstfaktoirnhibitorer, cellesyklusinhibitorer, enzymer, topoisomeraseinhibitorer, forbindelser som modifiserer biologiske responser, anti-hormoner og anti-androgener.

Forbindelsene egner seg også som strålingssensitiverende forbindelser for kreftbehandling og kan bli kombinert med anti-hormonterapier. Parametre for adjuvans-stråleterapier er for eksempel gitt i PCT/US99/10741, som er publisert 25. november 1999, og i internasjonal publikasjon nr. WO 99/60023, der beskrivelsen av disse er inkludert heri med referanse dertil. Med en slik behandlingsmåte anvendes for eksempel, for å inhibere tumorvekst, en stråledose på 1-100 Gy fortrinnsvis sammen med minst 50 mg av den farmasøytiske forbindelsen i en foretrukket doseringskur på minst fem dager i uken i ca. to til ti uker.

Denne oppfinnelsen kan videre anvendes i en fremgangsmåte for å inhibere unormal cellevekst i et pattedyr, der fremgangsmåten innbefatter administrering til pattedyret av en mengde av forbindelsen i oppfinnelsen, eller et farmasøytisk godkjent salt eller løsningsmiddel eller prodroge derav, i kombinasjon med stråleterapi, der mengden av forbindelsen, saltet, løsningsmiddelet eller prodrogen i kombinasjon med stråleterapien er effektiv for å inhibere unormal cellevekst i pattedyret. Teknikker for å administrere stråleterapi er kjent i faget, og disse teknikkene kan bli anvendt i kombinasjonsterapien beskrevet heri.

Anti-angiogeneseagenser, slik som MMP-2 (matriksmetalloproteinase 2) inhibitorer, MMP-9 (matriksmetalloproteinase 9) inhibitorer og COX-II (syklooksygenase II) inhibitorer, kan bli anvendt sammen med forbindelsen i oppfinnelsen i fremgangsmåtene og farmasøytiske sammensetningene beskrevet heri. Eksempler på egnede COX-II inhibitorer inkluderer CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib og rofecoxib. Eksempler på egnede matriksmetalloproteinaseinhibitorer er beskrevet i WO 96/33172 (publisert 24. oktober, 1996), WO 96/27583 (publisert 7. mars, 1996), europeisk patentsøknad nr. 97304971.1 (innlevert 8. juli, 1997), europeisk patentsøknad nr. 99308617.2 (innlevert 29. oktober, 1999), WO 98/07697 (publisert 26. februar, 1998), WO 98/03516 (publisert 29. januar, 1998), WO 98/34918 (publisert 13. august, 1998), WO 98/34915 (publisert 13. august, 1998), WO 98/33768 (publisert 6. august, 1998), WO 98/30566 (publisert 16. juli, 1998), europeisk patentpublikasjon 606.046 (publisert 13. juli, 1994), europeisk patentpublikasjon 931.788 (publisert 28. juli, 1999), WO 90/05719 (publisert 31. mai, 1990), WO 99/52910 (publisert 21. oktober, 1999), WO 99/52889 (publisert 21. oktober, 1999), WO 99/29667 (publisert 17. juni, 1999), PCT internasjonal søknad nr. PCT/IB98/01113 (innlevert 21. juli, 1998), europeisk patent-søknad nr. 99302232.1 (innlevert 25. mars, 1999), engelsk patentsøknad nr. 9912961.1 (innlevert 3. juni, 1999), U.S. midlertidige søknad nr. 60/148.464 (innlevert 12. august, 1999), U.S. patent 5.863.949 (fra 26. januar, 1999), U.S. patent 5.861.510 (fra 19. januar, 1999) og europeisk patentpublikasjon 780.386 (publisert 25. juni, 1997), der alle disse er inkorporert heri i sin helhet med referanse. Foretrukne MMP-2 og MMP-9 inhibitorer er de som har liten eller ingen aktivitet til å inhibere MMP-1. Mer foretrukket er de som selektivt inhiberer MMP-2 og/eller MMP-9 i forhold til de andre matriksmetalloproteinasene (dvs. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 og MMP-13).

Noen spesifikke eksempler på MMP-inhibitorer som er egnet i den foreliggende oppfinnelsen er AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 og forbindelsene nevnt i den følgende listen: 3-[[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonyl]-(l-hydroksykarbamoyl-syklopentyl)-amino]-propionsyre;

3-ekso-3-[4-(4-fiuor-fenoksy)-benzensulfonylamino]-8-oksa-bisyklo[3.2.1 ]oktan-3-karboksylsyrehydroksyamid;

(2R, 3R) 1 -[4-(2-Hor-4-fluor-benzyloksy)-^ piperimn-2-karboksylsyrehydroksyamid;

4-[4-(4-lfuor-fenoksy)-benzensulfo karboksylsyrehydroksyamid;

3- [[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonyl]-(l-hydroksykarbamoyl-syklobutyl)-am propionsyre;

4- [4-(4-klor-fenolcsy)-benzensvdfonylamino]-tetrahydro-^ karboksylsyrehydroksyamid;

(R) 3-[4-(4-klor-fenoksy)-benzensulfon<y>lammo]-tetrahydro-pyran-3-karboksylsyrehydroksyamid;

(2R, 3R) 1 -[4-(4-lfuor-2-metyl-benzyloksy)-benzensulfonyl]-3-hydroksy-3-metyl-piperidin-2-karboksylsyrehydroksyamid;

3-[[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonyl]-(l-hydroksykarbamoyl-l-metyl-e^ propionsyre;

3-[[4-(4-fluor-fenolcsy)-benzensulfonyl]-(4-hyd amino]-propionsyre;

3-ekso-3-[4-(4-klor-fenoksy)-benzensulfonylaniin^ karboksylsyrehydroksyamid;

3-endo-3-[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonylamino]-8-oksa-bisyklo[3.2.1]oktan-3-karboksylsyrehydroksyamid; og

(R) 3-[4-(4-fluor-fenoksy)-benzensulfonylaniino]-tetrahydro-rui^ karboksylsyrehydroksyamid;

og farmasøytisk godkjente salter og løsning av nevnte forbindelser.

Andre anti-angiogeneseagenser, inkludert andre COX-II inhibitorer og andre MMP-inhibitorer, kan også bli anvendt i den foreliggende oppfinnelsen.

Forbindelsen i den foreliggende oppfinnelsen kan også bli anvendt med signaltrans-duksjonsinhibitorer, slik som andre agenser som kan inhibere EGFR (epidermal vekstfaktorreseptor) responser, slik som EGFR-antistoffer, EGF-antistoffer og andre molekyler som er EGFR-inhibitorer; VEGF (vaskulær endotelvekstfaktor) inhibitorer, slik som VEGF-reseptorer og molekyler som kan inhibere VEGF; og erbB2-reseptor-inhibitorer, slik som andre organiske molekyler eller antistoffer som binder til erbB2-reseptoren, for eksempel HERCEPTIN™ (Genentech, Inc., Sør-San Francisco, California, USA).

EGFR-inhibitorer er for eksempel beskrevet i WO 95/19970 (publisert 27. juli, 1995), WO 98/14451 (publisert 9. april, 1998), WO 98/02434 (publisert 22. januar, 1998) og andre forbindelser beskrevet i U.S. patent 5.747.498 (fra 5. mai, 1998), og slike substanser kan bli anvendt i den foreliggende oppfinnelsen som er beskrevet heri. EGFR-inhiberende agenser inkluderer, men er ikke begrenset til, de monoklonale antistoffene C225 og anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, New York, New York, USA), forbindelsene ZD-1839 (AstraZeneca), BEBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., Annandale, New Jersey, USA) og OLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) og EGF fusjonstoksin (Seragen Inc., Hopkinton, Massachusetts). Disse og andre EGFR-inhiberende agenser kan bli anvendt i den foreliggende oppfinnelsen.

VEGF-inhibitorer, for eksempel SU-5416 og SU-6668 (Sugen Inc., Sør-San Francisco, California, USA), kan også bli kombinert med forbindelsen i den foreliggende oppfinnelsen. VEGF-inhibitorer er for eksempel beskrevet i WO 99/24440 (publisert 20. mai, 1999), PCT internasjonal søknad PCT/IB99/00797 (innlevert 3. mai, 1999), i WO 95/21613 (publisert 17. august, 1995), WO 99/61422 (publisert 2. desember, 1999), U.S. patent 5.834.504 (fra 10. november, 1998), WO 98/50356 (publisert 12. november, 1998) , U.S. patent 5.883.113 (fra 16. mars, 1999), U.S. patent 5.886.020 (fra 23. mars, 1999) , U.S. patent 5.792.783 (fra 11. august, 1998), WO 99/10349 (publisert 4. mars, 1999), WO 97/32856 (publisert 12. september, 1997), WO 97/22596 (publisert 26. juni, 1997) , WO 98/54093 (publisert 3. desember, 1998), WO 98/02438 (publisert 22. januar, 1998) , WO 99/16755 (publisert 8. april, 1999) og WO 98/02437 (publisert 22. januar, 1998), der alle er inkorporert heri i sin helhet med referanse. Andre eksempler på noen spesifikke VEGF-inhibitorer som er egnet i den foreliggende oppfinnelsen er EM862 (Cytran Inc., Kirkland, Washington, USA); anti-VEGF monoklonalt antistoff fra Genentech, Inc., Sør-San Francisco, California; og angiozym, et syntetisk ribozym fra Ribozyme (Boulder, Colorado) og Chiron (Emeryville, California). Disse og andre VEGF-inhibitorer kan bli anvendt i den foreliggende oppfinnelsen som er beskrevet heri.

ErbB2-reseptoirnhibitorer, slik som GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), og de monoklonale antistoffene AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, USA) og 2B-1 (Chiron) kan videre bli kombinert med forbindelsen i oppfinnelsen, for eksempel de som er indikert i WO 98/02434 (publisert 22. januar, 1998), WO 99/35146 (publisert 15. juli, 1999), WO 99/35132 (publisert 15. juli, 1999), WO 98/02437 (publisert 22. januar, 1998), WO 97/13760 (publisert 17. april, 1997), WO 95/19970

(publisert 27. juli, 1995), U.S. patent 5.587.458 (fra 24. desember, 1996) og U.S. patent 5.877.305 (fra 2. mars, 1999), som alle herved inkorporeres heri i sin helhet med referanse. ErbB2-reseptorinhibitorer som er egnet i den foreliggende oppfinnelsen er også beskrevet i U.S. midlertidige søknad nr. 60/117.341, innlevert 27. januar, 1999, og i U.S. midlertidige søknad nr. 60/117.346, innlevert 27. januar, 1999, der begge disse er inkorporert i sin helhet heri med referanse. ErbB2-reseptorinhibitorforbindelsene og substansen beskrevet i de førnevnte PCT-søknadene, U.S. patentene og U.S. midlertidige søknadene, så vel som andre forbindelser og substanser som inhiberer erbB2-reseptoren, kan bli anvendt med forbindelsen i den foreliggende oppfinnelsen i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen.

De farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan også bli anvendt sammen med andre agenser egnet til behandling av unormal cellevekst eller kreft, innbefattende, men ikke begrenset til, agenser som kan øke antitumorimmunresponser, slik som CTLA4 (cytotoksisk lymfocyttantigen 4) antistoffer, og andre agenser som kan blokkere CTLA4; og anti-proliferative agenser som famesylproteintransferaseinhibitorer. Spesifikke CTLA4-antistoffer som kan bli anvendt i den foreliggende oppfinnelsen inkluderer de som er beskrevet i U.S. midlertidige søknad 60/113.647 (innlevert 23. desember, 1998) som er inkorporert med referanse i sin helhet. Andre CTLA4-antistoffer kan imidlertid bli anvendt sammen med den foreliggende oppfinnelsen.

Slik forent behandling kan bli oppnådd i form av samtidig, sekvensiell eller separat dosering av de individuelle komponentene i behandlingen.

Det forventes at forbindelsen i sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan gjøre unormale celler mer sensitive for strålebehandling, for å drepe og/eller inhibere veksten av slike celler.

Derfor kan denne oppfinnelsen videre anvendes ved en fremgangsmåte for å sensitivere unormale celler i et pattedyr til strålebehandling, der fremgangsmåten innbefatter administrering til pattedyret av en mengde av sammensetningen ifølge oppfinnelsen, farmasøytisk godkjent salt eller løsningsmiddel derav, eller prodrog derav, der mengden er effektiv for å sensitivere unormale celler til strålebehandling. Mengden av forbindelsen, saltet, løsningsmiddelet eller prodrogen i denne fremgangsmåten kan bli fastslått i henhold til metodene for å bestemme effektive mengder av forbindelsen i oppfinnelsen beskrevet heri.

Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer også sammensetningen omfattende isotopisk merkede forbindelser, der forbindelsene er identiske til den ovenfor nevnte forbindelsen i oppfinnelsen, men der ett eller flere atomer derav er byttet ut med et atom som har en atommasse eller et massenummer forskjellig fra atommassen eller massenummeret som vanligvis fins i naturen. Eksempler på isotoper som kan bli inkorporert i forbindelsen i oppfinnelsen inkluderer isotoper av hydrogen, karbon, nitrogen og oksygen, slik som henholdsvis<2>H,3H,13C,1<4>C,<15>N, 180 og<17>0. Forbindelser i den foreliggende oppfinnelsen og farmasøytisk godkjente salter av nevnte forbindelser som inneholder de før-nevnte isotopene og/eller andre isotoper av andre atomer er innen omfanget av denne oppfinnelsen. Bestemte isotopisk merkede forbindelser i den foreliggende oppfinnelsen, for eksempel de som har radioaktive isotoper slik som H og C inkorporert, er egnet i legemiddel- og/eller substratvevsfordelingstester. Tritierte, dvs.<3>H, og karbon-14, dvs.<14>C, isotoper er spesielt foretrukket, fordi de er enkle å fremstille og detektere. Videre kan substitusjon med tyngre isotoper som deuterium, dvs.<2>H, frembringe bestemte terapeutiske fordeler som følge av større metabolsk stabilitet, for eksempel økt in vivo-halveringstid eller reduserte doseringskrav, og kan dermed være foretrukket i noen tilfeller. Isotopisk merkede forbindelser i denne oppfinnelsen kan generelt bli fremstilt ved å utføre fremgangsmåtene beskrevet i Fremgangsmåtene og/eller eksemplene nedenfor, og substituere en lett tilgjengelig isotopisk merket reagens for en ikke-isotopisk merket reagens, ved å anvende fremgangsmåter som er velkjent i faget. Derfor omfatter referanse til forbindelsen i oppfinnelsen for anvendelse i de terapeutiske tilnærmingsmåtene og farmasøytiske sammensetningene beskrevet heri også isotopisk merkede varianter av forbindelsen.

[6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolm-4-yl]-(3-etynylfenyl)-aminhydroklorid, fortrinnsvis den stabile polymorfe B formen, anvendes vanligvis ved doser på 1-7000 mg/dag, fortrinnsvis 5-2500 mg/dag, mest foretrukket 5-200 mg/dag, for enhver av behandlingene ovenfor.

Pasienter som kan bli behandlet med forbindelsen i oppfinnelsen, alene eller i kombinasjon, inkluderer for eksempel pasienter som har blitt diagnostisert med psoriasis, BPH, lungekreft, beinkreft, bukspyttkjertelkreft, hudkreft, kreft i hodet og nakke, kutant eller intraokulart melanom, eggstokkreft, endetarmskreft, kreft i analregionen, magekreft, tykktarmskreft, brystkreft, gynekologiske tumorer (f.eks. uterme sarkomer, karsinom i egglederen, endometriekarsinom, cervixkarsinom, karsinom i vagina eller karsinom i vulva), Hodgkins sykdom, kreft i spiserøret, tynntarmskreft, kreft i det endokrine systemet (f.eks. kreft i skjoldbruskkjertel, paratyreoida- eller adrenale kjertler), sarkomer i bløte vev, urinrørskreft, kreft i penis, prostatakreft, kronisk eller akutt leukemi, faste tumorer i barndommen, lymfocyttiske lymfomer, blærekreft, kreft i nyrene eller urinleder (f.eks. renalt cellekarsinom, karsinom i nyrebekkenet), eller neoplasmer i sentralnervesystemet (f.eks. primært CNS-lymfom, ryggradstumorer, hjernestammegliomer eller hypofyseadenomer).

Aktivitet

In vifrø-aktiviteten til forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen for å inhibere reseptortyrosinkinasen (og dermed påfølgende proliferativ respons, f.eks. kreft) kan bli bestemt med den følgende fremgangsmåten.

Aktiviteten til forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen, in vitro, kan bli bestemt av inhibisjonsgraden av fosforyleringen av et eksogent substrat (f.eks. Lys3- Gastrin eller polyGluTyr (4:1) tilfeldig kopolymer (I. Posner et al., J. Biol. Chem. 267 (29), 20638-47 (1992)) på tyrosin av epidermal vekstfaktorreseptorkinase med en testforbindelse i forhold til en kontroll. Affinitetsrenset, løselig human EGF-reseptor (96 ng) blir fremskaffet i henhold til fremgangsmåten i G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987), fra A431-celler (American Type Culture Collection, Rockville, MD) og preinkubert i et mikrofugerør med EGF (2 ug/ml) i fosforylerings-buffer + vanadat (PBV: 50 mM HEPES, pH 7,4; 125 mM NaCl; 24 mM MgCl2; 100 uM natriumortovanadat), i et totalvolum på 10 ul, i 20-30 minutter ved romtemperatur. Testforbindelsen, oppløst i dimetylsulfoksid (DMSO), fortynnes i PBV, og 10 ul blandes med EGF-reseptor/EGF-blandingen og inkuberes i 10-30 minutter ved 30 °C. Fosforyleringsreaksjonen startes ved tilsetning av 20 ul<33>P-ATP/substrat-blanding (120 uM Lys3-Gastrin (sekvens av aminosyrer oppgitt i kode med enkeltbokstav, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mM Hepes pH 7,4,40 uM ATP, 2 uCi y-[33P]-ATP) til EGFr/EGF-blandingen og inkubert i 20 minutter ved romtemperatur. Reaksjonen stanses ved tilsetning av 10 ul stoppløsning (0,5 M EDTA, pH 8; 2 mM ATP) og 6 ul 2N HC1. Rørene sentrifugeres ved 14.000 RPM, 4 °C, i 10 minutter. 35 ul supernatant fra hvert rør pipetteres over på en 2,5 cm sirkel av Whatman P81-papir, vaskes sammen fire ganger i 5 % eddiksyre, 1 liter per vask, og deretter lufttørkes. Dette resulterer i bindingen av substrat til papiret med tap av fritt ATP under vasking. [<33>P] som er inkorporert måles med væskescintillasjonstelling. Inkorporering i fravær av substrat (f.eks. Iys3-gastrin) blir subtrahert fra alle verdier som en bakgrunnsverdi, og prosent inhibisjon beregnes i forhold til kontroller uten testforbindelse. Slike tester som blir utført med et spekter av testforbindelsedoser muliggjør bestemmelsen av en omtrentlig ICso-verdi for in vz/ro-inhibisjonen av EGFR-kinaseaktivitet.

Andre fremgangsmåter for å bestemme aktiviteten til forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen er beskrevet i U.S. patent nr. 5.747.498, der beskrivelsen av denne er inkorporert heri.

Farmasøytiske sammensetninger

Den farmasøytiske sammensetningen er i en form egnet for oral administrering, slik som en tablett, kapsel, pille, pulver, langvarig frigjøringsformuleringer, løsning og suspensjon. Den farmasøytiske sammensetningen kan være i enhetsdoseirngsformer egnet for enkel administrering av nøyaktige doseringer. Den farmasøytiske sammensetningen vil inkludere en konvensjonell farmasøytisk bærer eller et hjelpestoff og en forbindelse i henhold til oppfinnelsen som en aktiv bestanddel. I tillegg kan den inkludere andre medisinske eller farmasøytiske agenser, bærere, adjuvantia, osv.

Egnede farmasøytiske bærere inkluderer inerte fortynningsmidler eller fyllstoffer, vann og ulike organiske løsningsmidler. De farmasøytiske sammensetningene kan, hvis ønsket, inneholde ytterligere ingredienser slik som smaks til setninger, bindemidler, hjelpestoffer og lignende. For oral administrering kan tabletter inneholdende ulike hjelpestoffer, slik som sitronsyre, bli anvendt sammen med ulike desintegrerende agenser som stivelse, alginsyre og bestemte komplekssilikater og med bindingsagenser slik som sukrose, gelatin og akasie. I tillegg er smørende agenser slik som magnesium-stearat, natriumlaurylsulfat og talkum ofte egnet for tablettdannelse. Faste sammensetninger av en lignende type kan også bli anvendt i myke og harde fylte gelatinkapsler. Foretrukne stoffer inkluderer derfor laktose eller melkesukker og polyetylenglykoler med høy molekylvekt. Når vandige suspensjoner eller eliksirer er ønsket for oral administrering, kan den aktive forbindelsen deri bli kombinert med ulike søtnings- eller smaksstoffer, fargestoffer eller farge og, om ønsket, emulgerings- eller løsningsagenser, sammen med fortynningsmidler slik som vann, etanol, propylenglykol, glyserin eller kombinasjoner derav. I tillegg er det også mulig å administrere forbindelsen i oppfinnelsen lokalt, og dette kan bli gjort i form av kremer, geléer, geler, pastaer, salver og lignende i samsvar med standard farmasøytisk praksis.

Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kan også bli administrert til et annet pattedyr enn et menneske. Doseringen som skal bli administrert til et pattedyr vil være avhengig av dyrearten og sykdommen eller forstyrrelsen som blir behandlet. Sammensetningen kan bli administrert til dyr i form av en kapsel, bolus, tablett eller flytende drikk. Slike formuleringer fremstilles på en konvensjonell måte i samsvar med standard veterinær praksis. Som et alternativ kan forbindelsen bli administrert sammen med dyreforet, og for dette formålet kan et konsentrert foradditiv eller premikstur bli fremstilt for blanding sammen med det normale dyreforet.

Fremgangsmåter for å fremstille ulike farmasøytiske sammensetninger med en spesifikk mengde av aktiv forbindelse er kjent, eller vil være åpenbar, for fagfolk i dette faget. For eksempler se Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. utgave (1975).

Administrering og dosering

Administrering av forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen (heretter den "aktive forbindelsen(e)") kan bli utrettet med enhver oral fremgangsmåte som muliggjør levering av forbindelsene til virkningsstedet. Disse fremgangsmåtene inkluderer orale veier, slik som i form av tabletter, intraduodenale veier. Selv om parenteral administrering vanligvis er foretrukket, er oral administrering foretrukket for hydroklorid B polymorfen.

Mengden av den administrerte aktive forbindelsen vil være avhengig av individet som blir behandlet, hvor alvorlig forstyrrelsen eller tilstanden er, administreringshastigheten og vurderingen til legen. En effektiv dosering er imidlertid i området på ca. 0,001 til ca. 100 mg per kg kroppsvekt per dag, fortrinnsvis ca. 1 til ca. 35 mg/kg/dag, i enkle eller delte doser. For et menneske på 70 kg ville dette beløpe seg til ca. 0,05 til ca. 7 g/dag, fortrinnsvis ca. 0,2 til ca. 2,5 g/dag. I noen tilfeller kan doseringsnivåer under den nedre grensen av det førnevnte området være mer enn tilstrekkelig, mens enda større doser kan bli anvendt i andre tilfeller uten å ha noen skadelig bivirkning, gitt at slike større doser først blir delt opp i flere små doser for administrering i løpet av dagen.

[6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolm-4-yl]-(3-etynylfenyl)-aminhydroklorid, fortrinnsvis den stabile polymorfe B formen, ved doser på 1-7000 mg/dag, fortrinnsvis 5-2500 mg/dag, mest foretrukket 5-200 mg/dag, egner seg også for behandlingen av pasienter (som for eksempel er målt med økt livslengde) ved å anvende kombinasjonsterapier, for eksempel i NSCLC (Illb/V), som en førstelinjeterapi med karboplatin/paklitaxel eller gemcitabin/cisplatin, i NSCLC (IIIb/V), som en andrelinjeterapi med taxoter, og i hode-og nakkekreft, som en andrelinjeterapi med metotrexat for pasienter som er refraktære for 5FU/cisplatin.

[6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]-(3-etynylfenyl)-aminhydroklorid, fortrinnsvis den stabile polymorfe B formen, ved doser på 1-7000 mg/dag, fortrinnsvis 5-2500

mg/dag, mest foretrukket 5-200 mg/dag, egner seg også for behandlingen av pasienter med ytterligere tilstander, inkludert bukspyttkjertelkreft, med eller uten samtidig behandling med gemcitabin, som førstelinjeterapi, for renal kreft, magekreft, prostatakreft, kolorektal kreft (f.eks. som en andrelinjeterapi for pasienter med mislykket 5FU/LCV/Irinotecan-terapi), og også for hepatocellulær-, blære-, hjerne-, eggstokk-, bryst- og halskreft. For slike behandlinger i pasienter som har fremskreden refraktær sykdom, blir behandlingseffektivitet enkelt monitorert med en økt responshastighet, en økt progresjonstid eller en økning i livslengde.

[6,7-bis(2-metoksyetoksy)kmazolm-4-yl]-(3-etynylfenyl)-aminhydroklorid, fortrinnsvis den stabile polymorfe B formen, anvendes vanligvis ved doser på 1-7000 mg/dag, fortrinnsvis 5-2500 mg/dag, mest foretrukket 5-200 mg/dag, for enhver av behandlingene ovenfor.

Eksempler og fremstillinger tilveiebragt nedenfor illustrerer og eksemplifiserer videre forbindelsene i sammensetningene ifølge den foreliggende oppfinnelsen og fremgangsmåter for å fremstille slike forbindelser. Denne oppfinnelsen vil være enklere å forstå fra "Eksperimentelle detaljer" som følger. Imidlertid vil fagfolk forstå at de spesifikke diskuterte fremgangsmåtene og resultatene kun er illustrative for oppfinnelsen som er beskrevet mer fullstendig i kravene som følger deretter.

EKSPERIMENTELLE DETALJER

Eksempel 1 - Fremstillin<g>av forbindelse med formel 4

Reaksjon:

De følgende materialene ble anvendt i syntesen av forbindelsen med formel 4:

Den følgende fremgangsmåten er et eksempel på fremgangsmåten som kan bli fulgt i syntesen av forbindelsen med formel 4: 88,0 kg av forbindelsen med formel 3, 880,0 L metylenklorid og 11,0 kg dimetylformamid ble overført til en ren, tørr, glassbelagt beholder under nitrogenatmosfære. 89 kg tionylklorid ble satt til blandingen mens den ble opprettholdt ved en temperatur lavere enn 30 °C i løpet av tilsetningen. Innholdet i reaksjonsbeholderen ble deretter varmet i minimum fem timer ved tilbakeløpstemperatur før prøvetaking for fullføring av reaksjonen, pH ble opprettholdt mellom 7,0 til 8,0, ved å anvende 50 % NaOH som det passet seg, og temperaturen til reaksjonsblandingen ble opprettholdt på lavere enn 25 °C. To-fase-blandingen ble rørt i 15-20 minutter og fikk bunnfelle i minimum 30 minutter. Sjiktene ble separert, og det organiske sjiktet ble konsentrert til 1/3 av dets volum ved å fjerne metylenklorid. 880 L heptan ble tilsatt med sammenhengende destillering av det gjenværende metylenkloridet til destillatet nådde en temperatur på mellom 65 og 68 °C. Blandingen ble deretter avkjølt til mellom 10 til 15 °C i løpet av 5 timer, granulert i minimum 1 time med de faste stoffene som ble isolert med filtrering og vasket med 220 L heptan. De faste stoffene (formel 4 forbindelse) ble tørket i en vakuumtørker ved 45 til 50 °C.

Eksempel 2 - Alternativ fremstilling av forbindelse med formel 4

I reaksjonen vist i Eksempel 1 kan natriumbikarbonat vellykket bli anvendt i stedet for natriumhydroksid som er vist i dette eksempelet.

30,0 kg av forbindelsen med formel 3,300,0 L metylenklorid og 3,75 kg dimetylformamid ble overført til en ren, tørr, glassbelagt beholder under en nitrogenatmosfære. 36,4 kg tionylklorid ble satt til blandingen mens den ble opprettholdt ved en temperatur lavere enn 30 °C i løpet av tilsetningen. Innholdet i reaksjonsbeholderen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 13 timer før prøvetaking for fullføring av reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20-25 °C og satt sakte til en rørt løsning av natriumbikarbonat 64,2 kg og vann 274 L avkjølt til 4 °C, slik at temperaturen ble opprettholdt ved lavere enn 10 °C. Den endelige pH-verdien til blandingen ble justert til å være innenfor området 7,0 til 8,0 ved å anvende 50 % natriumhydroksidløsning slik det passet seg. To-fase-blandingen ble rørt i 15-20 minutter og fikk bunnfelle i minimum 30 minutter ved 10-20 °C. Sjiktene ble separert, og det organiske sjiktet ble konsentrert til 1/3 av dets volum ved å fjerne metylenklorid. 375 L heptan ble tilsatt med sammenhengende destillering av det gjenværende metylenkloridet til destillatet nådde en temperatur på mellom 65 og 68 °C. Blandingen ble deretter avkjølt til 0 til 5 °C i løpet av 4 timer, granulert i minimum 1 time med de faste stoffene som ble isolert med filtrering og vasket med 90 L heptan.

De faste stoffene (formel 4 forbindelse) ble tørket i en vakuumtørker ved 45 til 50 °C.

Eksempel 3 - Fremstilling av forbindelser med formel 6 og 2 ( Trinn 2) :

Reaksjon:

De følgende materialene ble anvendt i syntesen av forbindelsen med formel 6, som intermediær forbindelse, og forbindelsen med formel 2:

Eksempel 4 - Fremstilling av forbindelse med formel 2

Den følgende fremgangsmåten er et eksempel på fremgangsmåten som kan bli fulgt i syntesen av formel 2 forbindelse og intermediær forbindelse med formel 6: 61,1 kg med formel 5 forbindelse, 4,5 kg natriumhydroksidpelleter og 489 L toluen ble overført til en ren, tørr reaksjonsbeholder under nitrogenatmosfære, og reaksjonstempe-raturen ble justert til mellom 105 til 108 °C. Aceton ble fjernet i løpet av fire timer med atmosfærisk destillering, mens toluen ble tilsatt for å opprettholde et minimumvolum på 6 L løsningsmiddel per kg med formel 5 forbindelse. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur, som returnerte destillater til beholderen, til reaksjonen var ferdig. Blandingen ble deretter avkjølt til mellom 20 til 25 °C, og deretter ble en slurry av 40,0 L toluen og 0,5 kg filteraid overført til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ristet i 10-15 minutter. Det resulterende materialet ble filtrert for å fjerne filteraid, og kaken ble vasket med 30 L toluen (forbindelse med formel 6).

Filtratet (forbindelse med formel 6) ble plassert i en ren, tørr reaksjonsbeholder under nitrogenatmosfære, og 90,8 kg av forbindelsen med formel 4 ble overført til reaksjons beholderen sammen med 732 L acetonitril. Reaksjonsbeholderen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og blandet (agitert) godt. Agitatorhastigheten ble senket når det forekom tunge faste stoffer. Når reaksjonen var ferdig, ble innholdet i reaksjonsbeholderen avkjølt til mellom 19 til 25 °C i løpet av 3-4 timer, og innholdet ble ristet i minst én time ved en temperatur på mellom 20 og 25 °C. De faste stoffene (forbindelse med formel 2, polymorf A form, eller blanding av polymorf A og B) ble deretter isolert med filtrering, og filtreringskaken ble vasket med to deler med 50 L acetonitril og tørket under vakuum ved en temperatur på mellom 40 og 45 °C.

Det har blitt oppdaget at fremstillingen av A polymorfen er favorisert ved reduksjon av mengden av acetonitril i forhold til toluen, og spesielt favorisert hvis isopropanol anvendes i stedet for acetonitril. Imidlertid er ikke anvendelsen av isopropanol eller andre alkoholer som løsningsmidler foretrukket pga. tilbøyeligheten for å danne en eterbinding mellom det alkoholiske oksygenet og 4-karbonet til kinazolinet, i stedet for den ønskede etynylfenylaminogruppen.

Videre har det blitt oppdaget at justering av pH for reaksjonen til mellom pH 1 og pH 7, fortrinnsvis mellom pH 2 og pH 5, mer foretrukket mellom pH 2,5 og pH 4, mest foretrukket pH 3, vil bedre reaksjonshastigheten.

Eksempel 5 - Rekrvstallisering av forbindelse med formel 2 ( som kan være i pol<y>morf A form eller en blanding av polvmorfene A og B) til polymorf B ( trinn 3)

Reaksjon:

De følgende materialene ble anvendt i omdannelsen av polymorf A (eller blandinger av polymorf A og B) til polymorf B av forbindelsen med formel 2:

Den følgende fremgangsmåten er et eksempel på fremgangsmåter anvendt for å om-danne polymorf A (eller blandinger av polymorf A og B) til den mer termodynamisk stabile polymorfen B av forbindelsen med formel 2: 117,6 kg av polymorf A (eller blandinger av polymorf A og B) ble overført til en ren, tørr reaksjonsbeholder sammen med 1881,6 L 2B-etanol og 470,4 L vann under en nitrogenatmosfære. Temperaturen ble justert slik at tilbakeløp oppstod (~80 °C), og blandingen ble agitert til de faste stoffene var oppløst. Løsningen ble avkjølt til mellom 65 og 70 °C og fikk klar farge med filtrering. Med risting ved lav hastighet ble løsningen videre avkjølt til mellom 50 og 60 °C i løpet av minimum 2 timer, og presipitatet ble granulert i 2 timer ved denne temperaturen. Blandingen ble videre avkjølt til mellom 0 og 5 °C i løpet av minimum 4 timer og granulert i minimum 2 timer ved denne temperaturen. De faste stoffene (polymorf B) ble isolert med filtrering og vasket med minst 100 L 2B-etanol. De faste stoffene ble bestemt til å være krystallinsk polymorf B form av [6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]-(3-etynylfenyl)-amin-hydroklorid vesentlig fri for polymorf A formen. De faste stoffene fremskaffet med denne fremgangsmåten er vesentlig homogene polymorf B krystaller i forhold til polymorf A formen. Fremgangsmåten muliggjør fremstilling av polymorf B i en mengde på minst 70 vektprosent, minst 80 vektprosent, minst 90 vektprosent, minst 95 vektprosent og minst 98 vektprosent i forhold til vekten av polymorf A. Man skal være klar over at fremgangsmåtene beskrevet heri bare er eksempler og ikke har til hensikt å utelukke variasjoner i parametrene ovenfor som muliggjør fremstillingen av polymorf B i varier-ende granuleringer og utbytter, i henhold til de ønskede oppbevarings-, bruk- og produksjonsanvendelsene av forbindelsen. De faste stoffene ble vakuumtørket ved en temperatur under 50 °C, og det resulterende produktet ble malt for å tilveiebringe polymorf B i anvendelig form.

Eksempel 6 - Kliniske studier ved å benytte behandling med den stabile pol<y>morfe B formen av r6J- bis( 2- metoksyetoksv) kinazolin- 4- yll-( 3- etvnvlfenylVaminhvdroklorid. Den stabile polymorfe B formen av [6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]-(3-etynyl-fenyl)-aminhydroklorid er en potent, selektiv og oralt aktiv inhibitor av den epidermale vekstfaktorreseptor (EFGR) proteirityrosinkinasen, et onkogen som har blitt assosiert med den avvikende veksten som er karakteristisk for kreftceller. Denne forbindelsen blir evaluert i kliniske forsøk i normalt friske, frivillige individer og i kreftpasienter for å vurdere dens sikkerhetsprofil og effektivitet.

Fase I kliniske studier

Fase I kliniske studier av den stabile polymorfe B formen av [6,7-bis(2-metoksyetoksy)-kmazolm-4-yl]-(3-etynylfenyl)-aminhydroklorid har først blitt fullført effektivt i frivillige personer og deretter i kreftpasienter, med enkle doser som varierte fra 25-200 mg/dag eller 100-1600 mg/uke. Data fra disse studiene avslørte ikke noen ugunstige hendelser som var mer enn moderat alvorlige for en dose på 150 mg/dag. I en daglig doseringskurstudie var den dosebegrensende toksisiteten ved 200 mg/dag diare. Denne observerte bivirkningen ble kontrollert effektivt ved det daglige dosenivået på 150 mg ved å anvende Loperamid (Imodium®). Den andre ugunstige hendelsen observert i disse studiene, og mest signifikante toksisiteten ved 150 mg daglig, var et monomorft akneiformutslett analogt til det som er rapportert for andre EGFR-inhibitoragenser i kliniske forsøk. Dette utslettet hadde en "over-midje" utbredelse som inkluderte ansiktet, hodehud, nakke, armer, bryst og rygg. Utslettet har en unik histopatologi med PMN-mfiltrering med mild, epidermal hyperproliferasjon. Det ikke er sammenfallende med legemiddelhypersensitivitet, og det ser heller ikke ut til å være en "navngitt" dermatologisk tilstand. Dette utslettet har ikke vært en signifikant hindring for pasienter i Fase II studiene. Den stabile polymorfe B formen av [6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]-(3-etynylfenyl)-aminhydroklorid har blitt testet i totalt 290 pasienter i Fase I og pågående Fase II studier og viser en veltolerert sikkerhetsprofil. Videre ble preliminære tegn på effektivitet observert i Fase I studier. I for eksempel én Fase I studie av 28 pasienter lever 8 pasienter mer enn et år etter behandlingsstart, og 12 pasienter var i live fra 9-22 måneder.

For å etablere en egnet sikkerhetsprofil, anvendes den stabile polymorfe B formen av [6,7-bis(2-metoksyetoksy)kmazolin-4-yl]-(3-et<y>n<y>lfen<y>l)-antinhyd^oldorid også ved doser på 1-7000 mg/dag, fortrinnsvis 5-2500 mg/dag, mest foretrukket 5-200 mg/dag, i Fase I kliniske kombinasjonsstudier med ett eller flere ekstra legemidler eller behandlinger, fortrinnsvis valgt fra én av følgende - Taxol, Gemcitabin, Taxoter, Capcitabin, 5FU, Cisplatin, Temozolomid, strålebehandling og kjemostrålebehandling.

Fase II oe Fase III kliniske studier

Tre Fase II enkel agens-studier av den stabile polymorfe B formen av [6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]-(3-etynylfenyl)-aminhydroklorid i refraktær ikke-småcellet lungekreft, fremskreden hode- og nakkekreft og refraktær eggstokkreft ble initiert ved en daglig dose på 150 mg.

Indikasjoner på anti-tumoraktivitet fra en enkel agens for den stabile polymorfe B formen av [6J-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]-(3-etynylfenyl)-aminhydroklorid ble observert i pasienter med fremskreden kreft i flere ulike tumortyper. For eksempel indikerer innledende funn at den stabile polymorfe B formen av [6,7-bis(2-metoksy-etoksy)kmazolin-4-yl]-(3-etynylfenyl)-aminhydroklorid er en veltolerert oral medisinering som er aktiv som en monoterapi, når den administreres til pasienter med fremskreden hode- og nakkekreft. I preliminære resultater hadde 3 pasienter objektive delvise responser, mens 9 andre pasienter viste holdepunkter for en stabilisering av deres sykdomsstatus. Akneiformutslett, som tilsynelatende er karakteristisk for alle anti-EGFR-inhibitorene som gjennomgår klinisk testing, ble rapportert i ca. 70 % av den første gruppen med pasienter i denne studien.

De tidlige resultatene som fremgår fra Fase II studien med 48 pasienter som har refraktær ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) indikerer også behandlingseffektiviteten med den stabile polymorfe B formen av [6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-yl]-(3-etynylfenyl)-aminhydroklorid som et antitumorlegemiddel for NSCLC. Av de første 19 evaluerbare pasientene i studien hadde 5 objektive delvise responser, mens 4 andre pasienter viste holdepunkter for en stabilisering av deres sykdomsstatus. Delvise responser ble observert i to pasienter som tidligere hadde blitt behandlet med to og tre ulike kjemoterapikurer. Derfor ser det ut til at den stabile polymorfe B formen av [6,7-bis(2-metoksyetoksy)kina2olin-4-yl]-(3-etynylfenyl)-aminhydroklorid er en veltolerert, oral medisinering som er aktiv i ikke-småcellet lungekreft.

Kvaliflseringskriterier for den åpne studien med ett agens krevde at pasientene hadde hatt mislykket platinum-basert kjemoterapi og at de hadde tumorer som er bekreftet histopatologisk til å være EGFR-positive. Det primære endepunktet i studien er responshastighet med stabil sykdom og tid-til-progresjon blant de sekundære endepunktene.

Holdepunkter for anti-tumorakti vitet kan også bli observert i pasientene med eggstokk-kreft i den pågående Fase II studien. I preliminære resultater hadde 2 pasienter objektive delvise responser, mens 4 andre pasienter viste holdepunkter for en stabilisering av deres sykdomsstatus. Dokumenterte holdepunkter for anti-tumoraktivitet ble også observert i andre EGFR-positive tumortyper, inkludert kolorektalt og renalt cellekarsinom, fra Fase I studier i kreftpasienter med flere tumortyper.

Claims

1. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den er tilpasset oral administrering og omfatter en krystallinsk polymorf av hydrokloirdsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin, kalt B polymorfen, som har et røntgenstrålepulverdiffraksjonsrnønster med karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta ved ca. 6,26; 12,48; 13,39; 16,96; 20,20; 21,10; 22,98;

24,46; 25,14 og 26,91, som er vesentlig fri for A polymorfen.

2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at den krystallinske polymorfen har et røntgensrfålepulverdiffraksjonsmønster med karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta ved:

3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at den farmasøytiske sammensetningen er i form av en tablett.

4- Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, for bruk ved behandling av en hyperproliferativ tilstand i et pattedyr.

5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4, hvor nevnte hyperproliferativ tilstand er kreft valgt fra hjerne-, skvamøs celle-, blære-, mage-, bukspyttkjertel-, bryst-, hode-, nakke-, spise-rørs-, prostata-, kolorektal-, lunge-, renal-, nyre-, eggstokk-, gynekologisk- og tyreoideakreft.

6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4, hvor nevnte hyperproliferativ tilstand er kreft valgt fra ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), refraktær eggstokkreft, hode- og nakkekreft, kolorektal kreft og renal kreft.

7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, for bruk i kombinasjon med et anti-tumor middel valgt fra gruppen bestående av en mitotisk inhibitor, et alkylerende middel, en anti-metabolitt, et interkalerende antibiotikum, en vekstfaktoirnhibitor, en cellesyklusinhibitor, et enzym, en topoisomeraseinhibitor, en forbindelse som modifiserer biologiske responser, et anti-hormon og et anti-androgen for behandling av en hyperproliferativ forstyrrelse i et pattedyr.

8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, for bruk i kombinasjon med en EGFR inhibitor, en VEGF inhibitor eller en erbB2 reseptor inhibitor.

9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, for bruk ved behandling av en tumor i et individ ved å indusere diferensiering av tumor celler som utrykker epidermal vekst faktor reseptor (EGFR) i timoren.

10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, for bruk ved behandling av NSCLC (ikke-småcellet lungekreft), pediatriske maligniteter, cervikale og andre tumorer forårsaket eller stimulert av humant papillomavirus (HPV), melanom, Barretts øsofagus (premalignt syndrom), binyre- og hudkreft og autoimmune, neoplastiske kutane sykdommer og aterosklerose i et pattedyr.

11. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, for bruk ved behandling av pankreas kreft ved gemcitabin kombinasjonsbehandling.

12. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 10, hvor sammensetningen ytterligere omfatter et kemoterapeutisk middel eller et immunoterapeutisk middel.

13. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, for bruk i kombinasjon med enten anti-EGFR eller anti-EGF antistoff eller en kombinasjon derav.

14. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, for bruk i kombinasjon med inhibitorer av MMP (matriks-metallo-proteinase), VEGFR (vaskulær endotelvekstfaktorreseptor), farnesyltransferase, CTLA4. (cytotoksisk T-lymfocyttantigen 4) og erbB2, MAb til VEGFr, rhuMAb-VEGF, erbB2 MAb og avb3 Mab.

15. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, for bruk ved blokkering av epidermal vekst faktor reseptorer (EGFR).

16. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, for bruk ved behandling av tumorer som utrykker EGFRvIII.

17. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, for bruk som en strålings sensibilisator i kreftbehandling eller i kombinasjon med anti-hormonal terapi.

18. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, for bruk ved inhibering av tumor vekst i mennesker i et regime med strålingsbehandling.

19. Farmasøytisk sammensetning ifølge hvilket som helst av kravene 4-18, hvor dosen av polymorfen er fra 1 til 7000 mg/dag.

20. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 19, hvor dosen av polymorfen er fra 5 til 2500 mg/dag.

21. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 19, hvor dosen av polymorfen er fra 5 til 200 mg/dag.

22. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at den krystalinske polymorf er fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter trinnene med å rekrystallisere N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinaminhydroklorid i et løsningsmiddel innbefattende alkohol.

23. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 22,karakterisertv e d at løsningsmiddelet i fremgangsmåten for fremstilling av den krystalinske polymorf ytterligere omfatter vann.

24. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 22,karakterisertv e d at rekrystalliseringstrinnet i fremgangsmåten for fremstilling av den krystalinske polymorf omfatter følgende trinn: a) oppvarming slik at tilbakeløp oppstår av alkohol, vann og hydrokloridsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin for å danne en løsning; b) avkjøle løsningen til mellom ca. 65 og 70 °C; c) klargjøre løsningen; og d) presipitere polymorf B ved å avkjøle den klare løsningen videre.

25. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den er tilpasset oral admimstrering og omfatter en krystallinsk polymorf av hydrokloridsaltet til N-(3-etynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)-4-kinazolinamin, kalt B polymorfen, som har et røntgenstrålepulverdiffraksjonsmønster med karakteristiske topper uttrykt i grader 2-theta ved ca. 6,26; 12,48; 13,39; 16,96; 20,20; 21,10; 22,98;

24,46; 25,14 og 26,91, som er vesentlig fri for A polymorfen, oppnåelig ved fremgangsmåten ifølge hvilket som helst av kravene 22-24.