JP4689916B2 - N−(3−エチニルフェニルアミノ)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン塩酸塩の安定な多形 - Google Patents
N−(3−エチニルフェニルアミノ)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン塩酸塩の安定な多形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4689916B2 JP4689916B2 JP2001536522A JP2001536522A JP4689916B2 JP 4689916 B2 JP4689916 B2 JP 4689916B2 JP 2001536522 A JP2001536522 A JP 2001536522A JP 2001536522 A JP2001536522 A JP 2001536522A JP 4689916 B2 JP4689916 B2 JP 4689916B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- pharmaceutical composition
- polymorph
- composition according
- methoxyethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 CN*C(*)C#Cc1cc(NI)ccc1 Chemical compound CN*C(*)C#Cc1cc(NI)ccc1 0.000 description 2
- WVNIJSMGLLLTAS-UHFFFAOYSA-N COCCOc(cc(c(CNc1cccc(C#C)c1)ncn1)c1c1)c1OCCOC Chemical compound COCCOc(cc(c(CNc1cccc(C#C)c1)ncn1)c1c1)c1OCCOC WVNIJSMGLLLTAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUAHOOEHDWXER-UHFFFAOYSA-N COCCOc(cc1c(O)ncnc1c1)c1OCCOI Chemical compound COCCOc(cc1c(O)ncnc1c1)c1OCCOI SSUAHOOEHDWXER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UASVPQOWYLTXIE-UHFFFAOYSA-N Cc(ccc(C#C)c1)c1N Chemical compound Cc(ccc(C#C)c1)c1N UASVPQOWYLTXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
Description
本願は2000年5月23日に出願された米国仮出願第60/206,420号、2000年3月30日に出願された同第60/193,191号、および1999年11月11日に出願された同第60/164,907号の利益を主張するものであり、これらの内容は本明細書の一部として本願に援用する。
【0002】
本願の全体を通して種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、本発明の属する技術の状態をより十分記載するために、本明細書の一部として本願に援用する。
【0003】
【発明の背景】
N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミンは、その塩酸塩もしくはメシレート型、または無水型もしくは水和型のいずれにおいても、哺乳類における癌などの過増殖性疾患の治療に有用である。
【0004】
その全体が本明細書の一部として援用される1998年5月に公開された米国特許第5,747,498号には、実施例20に、[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)アミン塩酸塩が記載されている。この特許が開示している当該化合物は、上皮増殖因子受容体(EGFR)などのerbB系発癌性および癌原性タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤であり、従って、ヒトにおける癌などの過増殖性疾患の治療に有用である。
【0005】
その全体が本明細書の一部として本願に援用される、共通の譲渡人に譲渡されたPCT国際公報WO99/55683(1999年4月8日に出願されたPCT/IB99/00612)に記載されているメシレート型は、次式1
【化9】
で示され、増殖性疾患の治療に有用であり、また塩酸塩化合物に比べて非経腸的投与法において更に好ましい。すなわち、溶液での有効性がより大きい。
【0006】
メシレート化合物は塩酸塩化合物よりも水性組成物に溶解性が高く、従って、メシレート化合物は非経腸的投与法によって容易に送達される。しかし、錠剤などによる固形投与および経口投与については塩酸塩化合物が好ましい。
【0007】
【発明の概要】
本発明はN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩の多型、特に安定な多形型、および該多形の選択的製造方法に関する。
【0008】
本発明はまた、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミンの、塩酸塩型またはメシレート型、また無水または水和型、並びにその種々の多形型での、哺乳類の癌など過増殖性疾患の治療における新規な使用に関する。
【0009】
【発明の詳細な記述】
2θ(°)が略6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14および26.91で表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示し、B型多形と呼ばれるN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩の実質的に均質な結晶多形が開示される。この多形はまた、図3で示されるX線粉末回折パターンを特徴とする。
【0010】
2θ(°)が略6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14および26.91で表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示し、A型多形と呼ばれる多形を実質的に含まない、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩の結晶多形が開示される。この多形はまた、図3で示されるX線粉末回折パターンを特徴とする。
【0011】
上記のB型多形と呼ばれる多形は、A型多形に対して実質的に純粋な形態であり得る。
【0012】
2θ(°)が略6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14および26.91で表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩の実質的に均質な結晶多形を含んでなる組成物もまた開示される。このN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩はまた、2θ(°)が略以下の表3または表4で示される値で表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す。
【0013】
また、B型多形のN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩は、図3で示されるX線粉末回折回折パターンを特徴とし得る。
【0014】
2θ(°)が略6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14および26.91で表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示し、B型多形と呼ばれるN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩の結晶多形を、A型多形に対するB型多形が少なくとも70重量%となるように含んでなる組成物もまた開示される。この組成物はA型多形に対して、少なくとも75重量%のB型多形、少なくとも80重量%のB型多形、少なくとも85重量%のB型多形、少なくとも90重量%のB型多形、少なくとも95重量%のB型多形、少なくとも97重量%のB型多形、少なくとも98重量%のB型多形、少なくとも99重量%のB型多形を含み得る。
【0015】
更に、アルコールおよび水を含んでなる溶媒中でN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩を再結晶させることによる、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩のB型多形の製造方法が開示される。
【0016】
この方法において再結晶化は、
a) アルコール、水、およびN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩を加熱還流して溶液を形成し、
b) この溶液を約65℃〜70℃の間まで冷却し、
c) 溶液を明澄化し、更に
d) 明澄化した溶液を更に冷却することによりB型多形を沈殿させる
工程を含んでなってよい。
【0017】
この方法において、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩は式6
【化10】
の化合物と式4
【化11】
の化合物とをカップリングする工程により製造される。
【0018】
式6の化合物は、アルカリ金属と溶媒の懸濁液中で式5
【化12】
の化合物を加熱しながら反応させることにより製造される。
【0019】
式4の化合物は、式3
【化13】
の化合物を塩素化することにより製造される。
【0020】
治療的有効量のB型多形と医薬上許容される担体とを実質的に含んでなる、哺乳類の過増殖性疾患の治療のめの医薬組成物も開示される。
【0021】
この医薬組成物は経口投与に適合させることができる。それは錠剤の形態であってもよい。
【0022】
治療的有効量のB型多形を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類の過増殖性疾患を治療する方法もまた開示される。
【0023】
この方法は脳癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌、食道癌、前立腺癌、大腸癌、肺癌、腎臓癌(renal, kidney cancer)、卵巣癌、婦人科癌および甲状腺癌から選択される癌の治療のためのものであってよい。
【0024】
この方法はまた、非小細胞性肺癌(NSCLC)、難治性卵巣癌、頭頚部癌(head and neck cancer)、大腸癌および腎臓癌から選択される癌の治療のためのものであってよい。
【0025】
この方法において治療的有効量は、約0.001〜約100mg/kg/日、または約1〜約35mg/kg/日であってよい。
【0026】
この方法において治療的有効量はまた、約1〜約7000mg/kg/日、約5〜約2500mg/日、約5〜約200mg/日、または約25〜約200mg/日であってよい。
【0027】
更に、哺乳類に治療的有効量のB型多形を、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答改変剤、抗ホルモン、および抗アンドロゲンからなる群より選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与することを含んでなる、哺乳類の過増殖性疾患の治療方法が開示される。
【0028】
なお更に、2θ(°)が略6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14および26.91で表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示し、B型多形と呼ばれるN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩の実質的に均質な結晶多形を含んでなる組成物の製造方法であって、B型多形と呼ばれる結晶多形を担体と混合することを含んでなる方法が開示される。
【0029】
担体は医薬上許容される担体であってよい。
【0030】
また、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩のB型多形を製造する方法であって、アルコールを含んでなる溶媒中でN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩を再結晶させる工程を含んでなる方法も開示される。
【0031】
この方法では、溶媒は更に更に水を含んでもよい。
【0032】
この方法において、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩は、式6
【化14】
の化合物と式4
【化15】
の化合物とをカップリングすることにより製造される。
【0033】
この方法において、式6の化合物は、アルカリ金属と溶媒の懸濁液中で式5
【化16】
の化合物を加熱しながら反応させることにより製造される。
【0034】
この方法において、式4の化合物は式3
【化17】
の化合物を塩素化することにより製造される。
【0035】
更に、a) 水酸基を有する式3
【化18】
の出発キナゾリンアミン化合物を塩化チオニル、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミドの溶媒混合物中で反応させることにより置換的塩素化を行って式4
【化19】
の化合物を得、
b) 式6
【化20】
の化合物を出発物質である式5
【化21】
の化合物から、アルカリ金属と溶媒の懸濁液中でこれらを反応させることによりin situで製造し、
c) 式6の化合物を式4の化合物とin situ反応させ、ここで式6の化合物は式4の化合物中の塩素と置換してN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩が得られ、
d) N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩をアルコール中で再結晶させてB型多形とする
工程を含んでなる、請求項1のB型多形の製造方法が開示される。
【0036】
この方法において、置換的塩素化は水酸化ナトリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、重炭酸カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、またはそれらの混合物の存在下でクエンチされる。
【0037】
なお更に、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩のB型多型の再結晶化による製造方法であって、
a) アルコール、水、およびN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩を加熱還流して溶液を形成し、
b) この溶液を約65℃〜70℃の間まで冷却し、
c) 溶液を明澄化し、更に
d) 明澄化した溶液を更に冷却することによりB型多形を沈殿させる
工程を含んでなる方法が開示される。
【0038】
更に、図1で示されるX線粉末回折パターンにおいて以下のピークを特徴とする、A型多形の形態のN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩から実質的になる組成物が開示される。
【0039】
また、以下の表1または表2で示されるピークを特徴とする、A型多形の形態のN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩から実質的になる組成物も開示される。
【0040】
また、本明細書の何れかの化合物のプロドラッグも開示される。
【0041】
更に、腫瘍において腫瘍細胞の分化を誘導する方法であって、細胞を、本明細書で開示される化合物または組成物の何れかの有効量と接触させることを含んでなる方法が開示される。
【0042】
また、哺乳類におけるNSCLC(非小細胞肺癌)、小児癌、ヒトパピローマウイルス(HPV)により生じる、もしくは誘発される子宮頚癌その他の腫瘍、黒色腫、バレット食道癌(前癌症候群)、腺癌および皮膚癌、ならびに自己免疫疾患、腫瘍性皮膚疾患およびアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、少なくとも一種のN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミンおよびその医薬上許容される塩を無水型および水和型で含んでなる医薬組成物の治療的有効量を、該哺乳類に投与することを含む方法も開示される。
【0043】
この治療は対症療法またはネオアジュバント/アジュバント単独療法を更に含んでもよいし、あるいは上皮増殖因子受容体(EGFR)のブロッキングを含んでもよい。
【0044】
この方法はまた、EGFRvIIIを発現する腫瘍の治療に用いてよい。
【0045】
この方法は、化学療法と免疫療法の何れかの組合せ;または抗EGFRおよび抗EGF抗体の何れか、もしくは双方による治療;またはMMP(マトリックスメタロプロテイナーゼ)、VEGFR(血管内皮増殖因子受容体)、ファルネシルトランスフェラーゼ、CTLA4(細胞傷害性Tリンパ球抗原4)、およびerbB2、VEGFrに対するMab、rhuMAb-VEGF、erbB2 Mabおよびavb3 Mabの阻害剤からなる群の一つを該哺乳類に投与することを更に含んでもよい。
【0046】
用いる医薬化合物は癌治療のための放射線増感剤としてもよいし、あるいは抗ホルモン療法と組み合わせてもよいし、あるいは放射線療法を伴う治療計画においてヒトにおける腫瘍増殖の抑制に向けたものであってもよい。
【0047】
更に、太陽光に曝された皮膚領域の基底細胞もしくは扁平上皮細胞癌の、または該癌腫に高いリスクを有する患者の化学予防法であって、少なくとも一種のN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミンおよびその医薬上許容される塩を無水型および水和型で含んでなる医薬組成物の治療的有効量を、該患者に投与することを含む方法もまた開示される。
【0048】
また、腫瘍において腫瘍細胞の分化を誘導する方法であって、細胞を、無水型および水和型の少なくとも一種のN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン化合物およびその医薬上許容される塩の治療的有効量と接触させることを含んでなる方法も開示される。
【0049】
従って本発明の目的は、錠剤および経口投与のためにより好適とするような、安定な多形形態(B型多形)、ならびに実質的に純粋な形態のかかるB型多形の形態の化合物および中間体A型多形から実質的になる、HCl型のN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩(式2)
【化22】
の製造方法を提供することである。
【0050】
本発明の更なる目的は、医薬として経口投与される組成物においてかかる安定なB型多形を提供することである。
【0051】
塩酸塩化合物の安定性は、その患者における使用について懸念される問題であるが、これはその変化が有効用量レベルおよび投与に影響を及ぼすことからである。N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩は2つの多形状態、A型多形とB型多形で存在することが見出されている。これは、3つの多形状態(メシレートA型多形、B型多形およびC型多形)で存在するメシレート化合物とは対照的である。塩酸塩のB型多形は熱力学的に最も安定で、望ましい形態であることが分かっており、本発明は実質的に純粋なB型多形にあるB型多形化合物、および実質的に純粋な形態のB型多形の医薬組成物、特に錠剤の形態の医薬組成物、ならびに該化合物の選択的製造方法を含む。
【0052】
米国特許第5,747,498号に開示されている塩酸塩化合物は実際にはA型およびB型多形の混合物からなり、部分的に安定性が低いために(すなわち、A型多形成分に由来)、メシレート塩型よりも錠剤として好ましいとはいえなかった。
【0053】
特に本発明は、塩酸塩化合物型のN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミンの製造方法、および高収率で安定なB型を製造する方法に関する。メシレート型のN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミンは、A型、B型およびC型と呼ばれている少なくとも3つの多形形態で存在することが見出されており、異なるX線粉末回折パターンを持つ高い安定性を持っている。塩酸塩多形A型(A1およびA2)ならびにB型(B1およびB2)のX線粉末回折パターンが以下のように図1〜4に示されている:図1および3のグラフはそれぞれA型およびB型について最初のピークの全体を示すために広い範囲にわたっており、図2および4のグラフはそれぞれA型およびB型について全体をより詳細に示すために狭い範囲となっている。
【0054】
上記図1〜4のX線粉末回折パターンに含まれるデータは以下の表1〜4で示されている。
【0055】
【表5】
【表6】
X線粉末回折パターンは化合物N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩を含む原子配置を同定する多くの方法のうちの一つに過ぎず、当技術分野で十分公知の他の方法、例えば単結晶X線回折を用いてサンプル、組成物またはその他の製剤におけるN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩のB型多形の存在を確認してもよい。
【0056】
本発明は、2θ(°)が略6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14および26.91で表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩のB型多形である化合物に関する。本発明はまた、2θ(°)が略上記の表で示される値で表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩の多形に関する。
【0057】
本発明はまた、2θ(°)が略5.58、9.84、11.25、18.86、22.70、23.50、24.18、24.59、25.40および29.24で表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩のA型多形である化合物に関する。本発明はまた、2θ(°)が略上記の表2で示される値で表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩の多形に関する。
【0058】
製造方法
N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩の実質的に純粋な形態のB型多形(式1の化合物)は本発明の方法に従って製造され、それは以下の工程による。
【0059】
1) 水酸基を有する式3
【化23】
の出発キナゾリンアミン化合物を塩化チオニル、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミドの溶媒混合物中で反応させ、最後に反応を水酸化ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチすることによるなどして置換的塩素化を行い、式4
【化24】
の化合物が、水酸基を塩素で置換することで高収率で製造される。
【0060】
2) 式5
【化25】
の出発材料から式6
【化26】
の化合物を、トルエン中NaOH(もしくはKOH、または併用)の懸濁液中でこれらを反応させることにより製造する。
【0061】
3) 式6の化合物を工程1の式4の化合物と反応させる(ここで、式6の化合物は塩素と置換して、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩(式2の化合物)が97%の収率で得られる)。
【0062】
4) 式2の化合物(A型多形とB型多形の双方を含む)を、アルコール(例えば、2B-エタノール)および水を含んでなる溶媒中で再結晶させて、一般に高収率(例えば約85%)でより安定なB型多形とする。
【0063】
従って、本発明は、アルコールおよび水を含んでなる溶媒中でN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩を再結晶させることを含んでなる、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩のB型多形を製造する方法に関する。ある実施態様において、本方法は、アルコール、水、およびN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩を加熱還流して溶液を形成し;この溶液を約65℃〜70℃の間まで冷却し;溶液を明澄化し;更に明澄化した溶液を更に冷却することによりB型多形を沈殿させる工程を含んでなる。一つの実施態様では、アルコールはエタノールである。好ましい実施態様では、エタノールと水の比は約4:1である。その他の低級アルコール、例えばC1-C4アルコールも、必要に応じてアルコールと水の比を調節すればB型多形の再結晶化に適すると考えられる。もう一つの好ましい実施態様では、再結晶させる化合物は全溶媒量に対して約0.05のw/v比で存在する。一つの実施態様では、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩は式6の化合物と式4の化合物とをカップリングすることにより製造される。もう一つの実施態様では、式6の化合物は加熱しながらアルカリ金属および溶媒の懸濁液中で式5の化合物を反応させることにより製造される。
【0064】
一つの実施態様では、式4の化合物は式3の化合物を塩化チオニル、塩化メチレンおよびジメチルホルムアミドの溶媒混合物中で反応させて塩素化し、次に、水酸化ナトリウム水溶液で反応をクエンチすることで製造される。あるいは、水酸化ナトリウム溶液を重炭酸ナトリウム水溶液に置き換えてもよい。
【0065】
本発明は、上記の方法によって製造されるN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミンのB型多形に関する。一つの実施態様では、このB型多形は本明細書に記載の出発物質を用いて製造される。好ましい実施態様では、B型多形は本明細書に記載の出発物質と試薬とを、本明細書および以下の実施例に記載の方法に従った条件で反応させることで製造される。
【0066】
一般合成
N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩は、2つの異なる無水A型およびB型多形で存在することが分かっている。種々の多形の製造方法は、以下のスキームに従って、別々に反応される成分を用いるものである。
【0067】
【化27】
使用
上記の米国特許第5,747,498号およびPCT国際公報WO99/55683に記載されているように、本発明に従って製造された化合物は哺乳類の過増殖性疾患の治療に有用であり、治療的有効量の塩酸塩型またはメシレート型のN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミンと、医薬上許容される担体とを含んでなるものである。
【0068】
本明細書において「本発明の化合物」とは、好ましくはN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩のB型多形であるが、メシレート型およびその3つの多形、または塩酸塩型のA型多形、または塩酸塩型のB型とA型多形の混合物、またはその化合物のその他の非結晶型を除外するものではない。
【0069】
本明細書において「治療する」とは、特に断りのない限り、この用語が用いられる疾患もしくは症状、またはかかる疾患もしくは症状の一以上の徴候の進行を逆転させる、緩和する、抑制する、または予防することを意味する。本明細書において「治療」とは治療する行為をいう。なお、「治療する」は直前に定義した通りである。
【0070】
本明細書において「異常な細胞増殖」とは、正常な細胞の異常な増殖、および異常な細胞の増殖を含む、正常な調節機構によらない細胞増殖(例えば、接触阻害の喪失)をいう。これには、限定されるものではないが、(1)活性型Ras発癌遺伝子を発現する良性および悪性腫瘍細胞(腫瘍)、(2)別の遺伝子の発癌突然変異の結果としてRasタンパク質が活性化される良性および悪性腫瘍細胞、(3)異常なRas活性化が起こるその他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な増殖が含まれる。かかる良性の増殖性疾患の例としては、乾癬、良性前立腺肥大、ヒトパピローマウイルス(HPV)、および再狭窄が挙げられる。本明細書において「異常な細胞増殖」とはまた、酵素であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ、タンパク質キナーゼ、タンパク質ホスファターゼ、脂質キナーゼ、脂質ホスファターゼの活性、あるいは転写因子、または細胞内もしくは細胞表面受容体タンパク質の活性から生じる良性および悪性の異常な細胞増殖を含む。
【0071】
[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩、好ましくは安定なB型多形は、EGFRタンパク質自体、EGFRがそれと共に活性型のヘテロ二量体を形成する別の受容体タンパク質、またはEGFRを活性化するリガンドの一つ(例えば、EGF、TGFα、アンフィレグリン、β-セルリン、ヘパリン結合EGF、またはエピレグリン)またはヘテロ二量体受容体の過剰発現(例えば、改変された転写、改変されたmRNA分解または遺伝子増幅の一以上による)によるものであれ、または「正常」レベルのEGFRタンパク質の活性に依存または部分的に依存するために、細胞外リガンド、細胞内シグナル伝達経路および/または増強された活性もしくはリガンド依存性活性をもたらすアミノ酸置換の結果生じる遺伝子改変または多形(例えば、EGFRvIII, Archer G.E. et. al. (1991) Clinical Cancer Research 5:2646-2652)により活性化されるものであれ、EGFRにより刺激されるシグナル伝達経路によって活性化される過増殖性細胞を含む種々の更なるヒト腫瘍の治療に用いられる。良性および悪性を含むかかる腫瘍としては、腎癌(腎臓癌、腎細胞癌、または腎盂癌など)、l肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌(特に浸食腫瘍)、乳癌(エストロゲン受容体陰性および陽性の腫瘍、およびプロゲステロン受容体陰性および陽性の腫瘍)、胃癌、食道癌(バレット粘膜癌、扁平上皮細胞癌、および腺癌)、喉頭癌、卵巣癌、肛門癌を含む大腸癌(特に、深浸食腫瘍)、前立腺癌、膵臓癌、肺癌(特に小細胞肺癌(NSCLC)腺癌、大細胞腫瘍および扁平上皮細胞癌、あるいはまたNSCLC腺癌および扁平上皮細胞癌の双方に関連する反応性(扁平上皮細胞変質および炎症性異型性)ならびに前癌性(in situ異形性および癌腫性)気管支病巣)、外陰癌、子宮内膜癌、子宮癌(例えば肉腫)、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、および卵管癌をはじめとする婦人科癌、甲状腺癌、肝癌、皮膚癌、肉腫、神経膠芽腫(神経膠芽腫多形を含む)、星状細胞腫、シュワン細胞腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、髄膜腫および下垂体腺癌をはじめとする脳腫瘍、およびその他の種々の頭頚部腫瘍(特に扁平上皮細胞癌腫)、ならびに上記すべての転移が挙げられる。
【0072】
また、[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩、好ましくは安定なB型多形は、哺乳類における皮膚の良性過形成(例えば乾癬)または前立腺(例えばBPH)、慢性膵炎、または膵管上皮の反応性過形成、または腎疾患(糸球体腎炎および糖尿病性腎疾患を含む)など、EGFRにより刺激され得るシグナル伝達経路により活性化される過増殖性細胞を含む種々の更なるヒトの過形成症状の治療にも用いられ、該組成物は、治療的有効量のN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩、好ましくはB型多形と医薬上許容される担体とを含んでなるものである。
【0073】
更に、本発明に従って製造される化合物を含有する医薬組成物は、哺乳類において芽細胞の着床を妨げるために提供され、該組成物は、治療的有効量のN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩、好ましくはB型多形と、医薬上許容される担体とを含んでなるものである。
【0074】
[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩、好ましくは安定なB型多形は、EGFRタンパク質自体、それと共に活性型のヘテロ二量体を形成する別の受容体タンパク質、またはEGFRを活性化するリガンドの一つ(例えば、EGF、TGFα、アンフィレグリン、β-セルリン、ヘパリン結合EGF、またはエピレグリン)またはヘテロ二量体受容体の過剰発現(改変された転写、改変されたmRNA分解または遺伝子増幅の一以上による)によるものであれ、または「正常」レベルのEGFRタンパク質の活性に依存または部分的に依存するために、細胞外リガンド、細胞内シグナル伝達経路および/または増強された活性もしくはリガンド依存性活性をもたらすアミノ酸置換の結果生じる遺伝子改変または多形(例えば、EGFRvIII, Archer G.E. et. al. (1991) Clinical Cancer Research 5:2646-2652)により活性化されるものであれ、EGFRにより刺激されるシグナル伝達経路によって細胞が活性化される更なる疾患の治療も用いられる。かかる疾患としては、EGFR(またはEGFRを活性化する、あるいは受容体をヘテロ二量体化するその他のリガンド)による異常なまたは「正常な」機能、発現、活性化またはシグナル伝達が含まれる神経性、神経膠性、星状細胞性、視床下部性、およびその他の腺性、マクロファージ性、上皮細胞性、間質性、または胞胚腔性のものが挙げられる。かかる疾患としては更に、EGFによる脂肪細胞の脂質生成、骨の吸収、視床下部のCRHの放出、肝脂肪の蓄積、T細胞の増殖、皮膚組織の増殖もしくは分化、角膜上皮組織の増殖もしくは分化、マクロファージの走化性もしくは食作用、星状細胞の増殖、創傷治癒、多発性嚢胞腎疾患、肺上皮増殖もしくは分化(例えば、喘息性気道改造または組織修復)、炎症性関節炎(例えば、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡関連の関節炎、乾癬性関節炎)、精巣のアンドロゲン産生、胸腺上皮細胞の増殖、子宮上皮細胞の増殖、脈管形成、細胞の生存、アポトーシス、NFkBの活性化、血管平滑筋細胞の増殖、再狭窄、または肺の液体選択の調節が挙げられる。
【0075】
[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩、好ましくは安定なB型多形はまた、ある範囲の白血病(慢性および急性)、およびリンパ系腫瘍(例えば、リンパ性リンパ腫)、糖尿病、糖尿病性およびその他の網膜症、例えば網膜症または早期、加齢性黄斑変性、小児の固形腫瘍、神経膠腫、血管腫、黒色腫(細胞内黒色腫またはブドウ膜黒色腫を含む)、カポジ肉腫、ホジキン病、類表皮腫、内分泌系(例えば、副甲状腺、副腎腺)、骨小腸、尿道、陰茎および尿管の癌、アテローム性増脈硬化症、湿疹および硬皮症などの皮膚疾患、菌状息肉症、軟組織肉腫、および中枢神経系の腫瘍(例えば、原発性CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、または下垂体腺癌)の治療にも用いられる。
【0076】
過増殖性または上記の更なる疾患の何れかの治療は単独療法として適用してもよいし、あるいは[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩、好ましくは安定なB型多形に加えて、本質的に抗過増殖、抗腫瘍または抗過形成性を有する一以上の更なる薬剤または治療法(例えば、放射線療法、化学放射線療法)の適用を含んでもよい。かかる共同療法は個々の治療要素を同時に、逐次に、周期的に、または個別に施すことで達成できる。[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩、好ましくは安定なB型多形は典型的には上記いずれの治療についても1〜7000mg/日、好ましくは5〜2500mg/日、最も好ましくは5〜200mg/日の用量で用いられる。
【0077】
更に、メシレート型および塩酸塩型(すべての多形)、ならびにその他の医薬上許容される塩の形態、また、無水型および水和型を含む種々の形態のN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミンは治療的有効量の上記化合物および医薬上許容される担体と共に、哺乳類におけるNSCLC(非小細胞肺癌)、小児癌、ヒトパピローマウイルス(HPV)により生じる、もしくは誘発される子宮頚癌その他の腫瘍、黒色腫、バレット食道癌(前癌症候群)、腺癌および皮膚癌、ならびに自己免疫疾患および菌状息肉症などの腫瘍性皮膚疾患の治療に、また皮膚、特に太陽光に曝された領域の基底細胞もしくは扁平上皮細胞癌の、または該癌腫に高いリスクを有することが知られている患者の化学予防法に使用できる。更に、上記の化合物はアテローム性動脈硬化症の治療に、アテローム性動脈硬化症病巣の一因となる血管平滑筋細胞の過増殖に関連づけられている上皮増殖因子(G.E. Peoples et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 92:6547-6551, 1995)と共に使用できる。
【0078】
本発明の化合物は上皮増殖因子受容体(EGFR)などのerbB系の癌遺伝子および癌原遺伝子タンパク質チロシンキナーゼ、erbB2、HER3、またはHER4のタンパク質阻害剤であることから、すべて哺乳類、特にヒトにおいて抗増殖剤(例えば、抗癌剤)として適合する。本発明の化合物はまた、脈管形成および/または血管形成阻害剤でもある。
【0079】
本発明の化合物はまた、種々のタンパク質チロシンキナーゼに関連した異常発現リガンド/受容体相互作用、または活性化またはシグナル伝達の結果が関与する更なる疾患の治療にも有用である。かかる疾患としては、erbBチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化またはシグナル伝達が関与する神経性、神経膠性、星状細胞性、下垂体性、腺性、マクロファージ性、上皮細胞性、間質性、または胞胚腔性のものが挙げられる。更に本発明の化合物は、本発明の化合物により阻害される同定されているもの、またまだ同定されていないもの双方のチロシンキナーゼを含む炎症性、脈管形成性および免疫性疾患に治療用途を有する。
【0080】
本化合物による上記疾病の直接的な治療に加え、これらの、および一般的な適用における利用および治療は、上皮増殖因子(EGFR)のブロッキングにおいて、および科学文献(例えば、DK Moscatello et al. Cancer Res. 55:5536-5539, 1995)に記載のEGFRIIIとして知られる種々の形態のEGFRを発現する腫瘍の治療のために、並びに化学療法および免疫療法の併用において、対症療法的またはネオアジュバント/アジュバント単独療法的であり得る。以下に更に詳細に記載するように、抗EGFRおよび抗EGF抗体との双方の組合せで、あるいはMMP(マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、VEGFR(血管上皮増殖因子受容体)、ファルネシルトランスフェラーゼ、CTLA4(細胞傷害性Tリンパ球抗原4)およびerbBをはじめとするその他のチロシンキナーゼとの組み合わせ療法が可能である。更なる治療としては、Mab〜VEGFr、およびrhuMAb-VEGF (Genentech, フェーズIII)、ヘルセプチン(Genentech, フェーズIII)として入手できるerbB2 Mab、またはビタキシン(Applied Molecular Evolution/MedImmune, フェーズII)として入手できるavb3 Mabをはじめその他の癌関連抗体が挙げられる。
【0081】
本発明はまた、医薬組成物、ならびに治療的有効量のN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン、好ましくは塩酸B型多形にあるものと医薬上許容される担体を哺乳類に投与することを含んでなる、哺乳類における上記何れかの疾患を治療する方法に関する。
【0082】
組合せ療法
有効化合物は単独療法として適用してもよいし、または抗EGFRおよび抗EGF抗体の両者の組合せのような1以上の別の物質および治療薬を含んでもよく、あるいはMMP(マトリックスメタロプロテアーゼ)阻害剤、VEGFR(血管内皮増殖因子受容体)、ファルネシルトランスフェラーゼ、CTLA4(細胞障害性Tリンパ球抗原4)およびerbB2、ならびにVEGFrに対するMabをはじめとする他のチロシンキナーゼ、ならびにrhuMAb-VEGF、erbB2 MA、またはavb3をはじめとする他の癌関連抗体の組合せを伴ってもよい。
【0083】
このように、当該有効化合物は、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン;アルキル化剤、例えば、シス-プラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド;代謝拮抗物質、例えば5-フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレア、または例えば、N-(5-[N-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-6-イルメチル)-N-メチルアミノ]-2-テノイル)-L-グルタミン酸など欧州特許出願第23962号に開示の代謝拮抗剤のうち望ましいもの;増殖因子阻害剤;細胞周期阻害剤;インターカレート抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン;酵素、例えばインターフェロン;および抗ホルモン剤、例えば、Nolvadex(登録商標)(タモキシフェン)などの抗エストロゲン、またはCasodex(登録商標)(4’-シアノ-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-3’-(トリフルオロメチル)プロピオンアニリドなどの抗アンドロゲンから選択される一以上の他の抗腫瘍物質と共に適用してもよい。
【0084】
更なる実施態様では、本発明の化合物は本明細書に記載の治療法および組成物において、MMP-2(マトリックス-メタロプロテアーゼ-2)阻害剤、MMP-9(マトリックス-メタロプロテアーゼ-9)阻害剤、および/またはCOX-II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤などの脈管形成阻害剤と共にに投与してもよい。本明細書に記載の組合せ治療および治療組成物に関して、有効量の本発明の化合物および化学療法薬または異常な細胞増殖の阻害に有効な他の薬剤(例えば、他の抗増殖剤、抗脈管形成、シグナル伝達阻害剤または免疫系増進剤など)は、本明細書中に記載の化合物の有効量および化学療法薬または他の薬剤に関する知識または記載に基づいて当業者により決定できる。かかる治療法および組成に関する製剤および投与経路は、唯一の有効剤として本発明の化合物を含んでなる組成物および治療法に関する本明細書に記載の情報、およびそれと組み合わせる化学療法薬または他の薬剤について与えられた情報に基づくことができる。
【0085】
本発明はまた、哺乳動物の過増殖性疾患に対し、治療上有効な量のN-(3-エチニルフェニル-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩を、有糸分裂の阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体反応改変剤、抗ホルモン剤および抗アンドロゲンからなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて該哺乳動物へ投与することを含んでなる治療に用いる化合物の製造に関する。
【0086】
この化合物はまた癌治療の放射線増感剤として有効であり、抗ホルモン療法と組み合わせてもよい。アジュバント放射線療法のパラメータは例えば1999年11月25日公開の国際特許公報WO 99/60023のPCT/US99/10741に包含されており、この開示は引用により加えて本明細書に組み込むものとする。かかる治療法には例えば、腫瘍増殖を阻害するためには、放射線投与量1〜100Gyを、好ましくは少なくとも50mgの医薬化合物と組み合わせて、少なくとも週に5日で約2〜10週間という好ましい治療計画にて用いる。
【0087】
従って、本発明は更に、哺乳動物に本発明の化合物、または医薬上許容される塩あるいはその溶媒和物またはプロドラッグを放射線療法と組み合わせて投与することを含んでなる、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害する方法に関し、その方法において化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグを哺乳動物における異常な細胞増殖の阻害に有効な放射線治療と組み合わせるものである。
【0088】
MMP-2(マトリックスメタロプロテイナーゼ-2)阻害剤、MMP-9(マトリックスメタロプロテイナーゼ-9)阻害剤、およびCOX-II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤などの脈管形成阻害剤は、本明細書中に記載の方法および医薬組成において本発明の化合物と共に用いることができる。有用なCOX-II阻害剤の例としてセレブレックス(CELEBREX)(商標)(alecoxib)、バルデコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテインアーゼ阻害剤の例はWO 96/33172 (1996年10月24日公開)、WO 96/27583 (1996年3月7日公開)、欧州特許出願第97304971.1号(1997年7月8日出願)、同第99308617.2号(1999年10月29日出願)、WO 98/07697 (1998年2月26日公開)、WO 98/03516 (1998年1月29日公開)、WO 98/34918 (1998年8月13日公開)、WO 98/34915 (1998年8月13日公開)、WO 98/33768 (1998年8月6日公開)、WO 98/30566 (1998年7月16日公開)、欧州特許公報第97304971.1号(1994年7月13日公開)、同第97304971.1号(1999年7月28日公開)、WO 90/05719 (1990年5月31日公開)、WO 99/52910 (1999年10月21日公開)、WO 99/52889 (1999年10月21日公開)、WO 99/29667 (1999年6月17日公開)、PCT国際特許出願PCT/IB98/01113(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.1号(1999年3月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号(1999年6月3日出願)、米国特許仮出願第60/148,464号(1999年8月12日出願)、米国特許第5,863,949号(1999年1月26日公開)、同第5,861,510号(1999年1月19日公開)、欧州特許公報第780,386号(1997年6月25日公開)に記載されており、これらは全て、本明細書の一部とすて援用する。好ましいMMP-2およびMMP-9阻害剤はMMP-1の阻害活性がわずかであるかまたは持たないものである。更に、他のマトリックスメタロプロテアーゼ(すなわち、MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12およびMMP-13)に関してMMP-2および/またはMMP-9を選択的に阻害するものが好ましい。
【0089】
本発明で有用なMMP阻害剤の具体例としてはAG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830、および以下のリストに挙げた化合物:
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルボニル-シクロペンチル)-アミノ]-プロピオン酸;
3-エキソ-3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1-[4-(2-クロロ--4-フルオロ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
4-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド;
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-シクロブチル)-アミノ]-プロピオン酸;
4-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;
(R)3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-ピラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1-[4-(4-フルオロ-2-メトキシ-ベンジルオキシ)-ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド;
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-1-メチル-エチル)-アミノ]-プロピオン酸;
3-[[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニル]-(4-ヒドロキシカルバモイル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アミノ]-プロピオン酸;
3-エキソ-3-[4-(4-クロロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;
3-エンド-3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド;および
(R)3-[4-(4-フルオロ-フェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド
ならびに該化合物の医薬上許容される塩および溶媒和物である。
【0090】
他のCOX-II阻害剤および他のMMP阻害剤を含む他の抗血管新生剤も、本発明において使用できる。
【0091】
本発明の化合物はまた、EGFR抗体、EGF抗体およびEGFR阻害剤である他の分子などEGFR(上皮細胞成長因子阻害剤)応答を阻害可能な他の薬剤などのシグナル伝達阻害剤;VEGF受容体およびVEGFを阻害可能な分子などのVEGF(血管内皮増殖因子)阻害剤;およびerbB2受容体と結合する他の有機分子または抗体、例えばHERCEPTIN(商標)(Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA)などのerbB2受容体阻害剤と共に使用できる。
【0092】
EGFR阻害剤は例えば、WO 95/19970(1995年7月27日公開)、WO 98/14451(1998年4月9日公開)、WO 98/02434(1998年1月22日公開)、および米国特許第5,747,498号(1998年5月5日公開)に記載の他の化合物であり、かかる物質は本明細書中に記載のように本発明で使用できる。EGFR阻害剤には、限定されるものではないが、モノクローナル抗体C225および抗EGFR 22Mab(ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA)、化合物ZD-1839(Astrazeneca)、BIBX-1382(boehringer Ingelheim)、MDX-447Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA)、VRCTC-310(Ventech Research)およびEGF融合毒素(Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts)などが挙げられる。これらのおよび他のEGFR阻害剤は本発明で使用できる。
【0093】
VEGF阻害剤、例えばSU-5416およびSU-6668(Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA)はまた本発明の化合物と組み合わせることもできる。VEGF阻害剤は、例えば、WO 99/24440(1999年5月20日公開)、PCT国際特許出願PCT/IB99/00797(1999年5月3日出願)、WO 95/21613(1995年8月17日公開)、WO 99/61422(1999年12月2日公開)、米国特許第5,834,504号(1998年11月10日公開)、WO 98/50356(1998年11月12日公開)、米国特許第5,883,113号(1999年3月16日公開)、同第5,886,020号(1999年3月23日公開)、同第5,792,783号(1998年8月11日公開)、WO 99/10349(1999年3月4日公開)、WO 97/32856(1997年9月12日公開)、WO 97/22596(1997年6月26日公開)、WO 98/54093(1998年12月3日公開)、WO 98/02438(1998年1月22日公開)、WO 99/16755(1999年4月8日公開)、およびWO 98/02437(1998年1月22日公開)に記載されており、これらは全て、本明細書の一部として援用する。本発明で有効な具体的なVEGF阻害剤の別の例はIM862(Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA);Genentech, Inc. of South San Francisco, Californiaの抗VEGFモノクローナル抗体;およびアンギオザイム;Ribozyme(Boulder, Colorado)およびカイロン(Chiron)(Emeryville, California)製の合成リボザイムである。これらおよび他のVEGF阻害剤は、本明細書中に記載したようにして本発明で使用できる。
【0094】
GW-282974(Glaxo Wellcome plc)などのErbB2受容体阻害剤、およびモノクローナル抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA)および2B-1(Chiron)は、更に本発明の化合物との組み合わせが可能である。例えば、WO 98/02434(1998年1月22日公開)、WO 99/35146(1999年7月15日公開)、WO 99/35132(1999年7月15日公開)、WO 98/02437(1998年1月22日公開)、WO 97/13760(1997年4月17日公開)、WO 95/19970(1995年7月27日公開)、米国特許第5,587,458号(1996年12月24日公開)、および同第5,877,305号(1999年3月2日公開)に示したものなどで、これらは全て、本明細書の一部として援用する。本発明において有効なErbB2受容体阻害剤はまた、1999年1月27日出願の米国特許仮出願第60/117,341号および1999年1月27日出願の米国特許仮出願第60/117,346号に記載され、この両者は本明細書の一部として援用する。前述のPCT出願、米国特許、および米国特許仮出願に記載のerbB2受容体阻害化合物および阻害物質は、erbB2受容体を阻害する他の化合物および物質と同様に、本発明に従って本発明の化合物と共に使用できる。
【0095】
本発明の化合物はまた、限定するものではないが、CTLA4(細胞障害性Tリンパ球抗原4)抗体など抗腫瘍免疫応答を増強させ得る薬剤、およびCTLA4を阻害し得る薬剤;およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤など、異常な細胞増殖または癌の治療に有効な他の薬剤と共に使用できる。本発明で使用できる具体的なCTLA4抗体としては、米国特許仮出願第60/113,647号(1998年12月23日出願)に記載のものが挙げられるが(引用によりそのまま本明細書の一部とする)、他のCTLA4抗体も本発明で使用できる。
【0096】
かかる組合せ治療は個々の治療要素を同時に、逐次的または個別に施すことで達成できる。
【0097】
本発明の化合物は、異常細胞の死滅および/または増殖の阻害を目的とする放射線治療に対して、かかる細胞の感受性を高めることができるものと見込まれる。従って、本発明は更に、異常細胞に放射線治療に対する感受性を与えるのに効果的な量の本発明の化合物、その医薬上許容される塩または溶媒和物、あるいはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物の異常細胞に放射線治療に対する感受性を与える方法に関する。この方法における化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの量は、本明細書に記載の本発明の化合物の効果的な量を確認することにより決定できる。
【0098】
本発明はまた、その一以上の原子が通常天然に存在する原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置換されているということ以外は、上記に列挙した本発明の化合物と同一である同位体標識した化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、それぞれ2H、3H、13C、14C、15C、18O、および17Oのような、水素、炭素、窒素および酸素などが挙げられる。本発明の化合物、および上記の同位体および/または他の原子の他の同位体を含む該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明のある同位体標識した化合物、例えば3Hおよび14Cなどの放射性同位元素の組み込まれているものは薬剤および/または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化同位体、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14C同位体はその製造および検出の容易さから特に好ましい。更に、ジュートリウム、すなわち2Hなどの重い同位体の置換は、代謝の安定性が高いことから生じる治療上の利点、例えばin vivoでの半減期の増加または必要投与量の減少をもたらし、従って好ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物は、一般に下記の方法および/または実施例中に開示した手順を実行すること、および当業者に公知の方法を用いて同位体標識していない試薬の代わりに、すぐに利用できる同位体標識した試薬を用いることにより製造できる。従って、本明細書に記載の治療法および医薬組成物に用いる本発明の化合物という場合には、同位体標識した形態の化合物も含まれる。
【0099】
[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩は、好ましくは安定したB型多形で、上記治療のいずれに対しても、典型的には1〜7000mg/日の投与量、好ましくは5〜2500mg/日、最も好ましくは5〜200mg/日で用いる。
【0100】
本発明の化合物を単独でまたは組み合わせて治療され得る患者としては、例えば、乾癬、BPH、肺癌、骨肉腫、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮下または眼内黒色腫、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科の腫瘍(例えば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌または陰門癌腫)、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌(例えば、甲状腺、副甲状腺または副腎の癌)、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌(例えば、腎細胞癌、腎盂癌)、または中枢神経系の腫瘍(例えば、原発性CNSリンパ腫、精髄腫瘍、、脳幹膠腫または下垂体腺腫)に罹患していると診断された患者などが挙げられる。
【0101】
活性
受容体チロシンキナーゼの阻害(および、従ってその結果生じる増殖性応答、例えば癌)における本発明の化合物のin vivoでの活性は、以下の手順により決定すればよい。
【0102】
本発明の化合物の活性は、in vitroにおいて対照に比較したときに、外因性基質(例えば、Lys3-GastrinまたはpolyGluTyr(4:1)ランダム共重合体(I. Posner et al., J. Biol. Chem. 267 (29), 20638-47 (1992))が上皮増殖因子受容体キナーゼによってチロシン上でリン酸化される反応を、試験化合物が阻害する量によって決定できる。G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987)の手順に従い、A431細胞(American Type Culture Collection, Rockville, MD)からアフィニティ精製した可溶性ヒトEGF受容体(96ng)を得、リン酸化バッファー+バナジウム酸(PBV:50mM HEPES、pH 7.4; 125mM NaCl; 24mM MgCl2; 100μM オルトバナジン酸ナトリウム)中のEGF(2μg/ml)の入った微小遠心管内において、総量10μl、室温で20〜30分間予めインキュベートした。ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解した試験化合物をPBV中で希釈し、10μlをEGF受容体/EGF混合物と混合し、30℃において10〜30分間インキュベートした。20μlの33P-ATP/基質混合物(120μMLys3-Gastrin(一文字コードでのアミノ酸配列、KKKGPWLEEEEEAYGWLDF)、50mM Hepes pH 7.4、40μM ATP、2μCi y-[33P]-ATP)のEGFr/EGF混合物への添加によりリン酸化反応が開始し、室温で20分間インキュベートした。10μlの停止溶液(0.5M EDTA、pH 8; 2mM ATP)および6μlの2N HClを添加して反応を停止させた。各管から35μlの上清をピペットで2.5cm円のWhatman P81濾紙に取り、5%酢酸で4回、各1リットルで全体を洗浄した後、風乾させた。洗浄の結果遊離型ATPを失い、結果として基質と紙との結合が生じる。[33P]の組み込みは液体シンチレーションの計数により測定する。基質不在下での(例えば、lys3-gastrin)組み込みをバックグラウンドとして総ての値から差し引き、阻害パーセントを試験化合物の存在しない対照と比較して算出する。かかるアッセイは、一連の用量の試験化合物で実行し、EGFRキナーゼ活性のin vitroでの阻害に対するお略のIC50値を決定する。
【0103】
本発明の化合物の活性を決定する他の方法は米国特許第5,747,498号に記載されており、この開示は本明細書の一部とする。
【0104】
医薬組成物
医薬組成物は、例えば、および最も好ましくは、錠剤、カプセル剤、丸薬、散剤、除放性製剤、溶液および懸濁液のように経口投与に適した形態であってよい。あまり好ましくないもの(メシレート型が好ましい)は滅菌の溶液、懸濁液またはエマルションのような非経腸的な注射用製剤、軟膏またはクリームのような局所投与用製剤、または坐剤のような直腸投与用製剤である。医薬組成物は正確な用量の単独投与に適した投与単位形であってよい。医薬組成物には従来の医薬担体または賦形剤および有効成分として本発明に従う化合物が含まれる。更に、他の医薬、担体、アジュバントなどを含んでもよい。
【0105】
具体例としての非経腸的投与の形態には無菌の水溶液中の有効化合物の溶液または懸濁液、例えばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液が挙げられる。かかる投与形態は所望であれば適宜させることができる。
【0106】
好適な医薬担体には不活性希釈剤または増量剤、水または種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、医薬組成物には香味剤、結合剤、賦形剤などの付加成分を含んでもよい。従って経口投与にはクエン酸など種々の賦形剤を含む錠剤を、デンプン、アルギン酸およびある種のケイ酸複合体などの崩壊剤およびスクロース、ゼラチンおよびアラビアガムなどの結合剤と共に用いてよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は多くの場合錠剤化するのに有効である。同種の固体組成物も軟カプセルおよび硬カプセルに充填してもよい。そのために好ましい物質にはラクトースまたは乳糖および分子量の大きいポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与に水性の懸濁液またはエリキシル剤が望ましい場合は、その中に有効化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはその組合せと共に、種々の甘味剤または香味剤、着色剤または色素および、所望であれば乳化剤または懸濁剤と組み合わせてもよい。更に、本発明の化合物を局所投与することも可能で、標準の製薬実施に従ってクリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などにより投与してよい。
【0107】
本発明の化合物はまたヒト以外の哺乳動物に投与してもよい。哺乳動物へ投与する用量は動物の種および治療する疾病または疾患により異なる。この化合物はカプセル、ボーラス、錠剤または水薬の形態で動物へ投与してよい。この化合物はまた注射またはインプラントとして動物へ投与してよい。かかる製剤は獣医学の標準の手順に従って従来の方法で製造される。あるいは、この化合物を動物用飼料と共に投与してもよく、この目的には濃縮した飼料添加剤またはプレミックスを通常の動物用飼料と混合して製造してよい。
【0108】
特定の量の有効化合物を有する種々の医薬組成物の製造方法は当業者には公知または明白である。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)を参照。
【0109】
投与および用量
本発明の化合物(以下「有効化合物」)の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする方法によって達成可能である。これらの方法には好ましくは錠剤の形態などの経口経路、十二指腸経路、非経腸的注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む)、局所、および直腸投与などが挙げられる。通常、非経腸的投与が好ましいが、塩酸B型多形には経口投与が好ましい。
【0110】
投与する有効化合物の量は治療される患者、疾病または疾患の重篤度、投与割合および処方する医師の判断により異なる。しかし、効果的な用量は体重(kg)あたり1日約0.001〜約100mg、好ましくは約1〜35mg/kg/日で、1回または分割して投与する。70kgのヒトに対しては約0.05〜約7g/日、好ましくは約0.2〜約2.5g/日の量となる。場合によっては前述の範囲の下限を下回る投与レベルのほうが適量よりも多いことがあり、また他方、更に多い投与量を初めに少量ずつ数回に分けておいて一日を通して投与するならば有害な副作用を起こさずに用いることができる。
【0111】
1〜7000mg/日、好ましくは5〜2500mg/日、最も好ましくは5〜200mg/日の用量の [6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩、好ましくは安定したB型多形もまた組合せ療法、例えば、カルボプラチン/パクリタキセルまたはゲムシタビン/シスプラチンを用いる1次治療としてNSCLC(IIIb/V)において、タキソテールを用いる二次治療としてNSCLC(IIIb/V)において、また頭頸部癌においては5FU/シスプラチンに不応の患者に対してメトトレキサートを用いる二次治療として用いることにより患者の治療に有効(例えば、生存期間の延長により評価)である。
【0112】
1〜7000mg/日、好ましくは5〜2500mg/日、最も好ましくは5〜200mg/日の用量の [6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩、好ましくは安定したB型多形はまた、ゲムシタビンを共に治療に用いても用いなくとも膵臓癌を含む別の症状を持つ患者の治療に、直腸癌、胃癌、前立腺癌、結腸直腸癌(例えば、5FU/LCV/イリノテカン(Irinotecan)治療に失敗した患者に対する二次治療として)に対する一次治療、および肝細胞、膀胱、脳、卵巣、乳房、子宮頸部の癌に対する一次治療としても有効である。かかる治療には難治性の疾病を持つ重症患者において、奏効率の上昇、増殖抑制時間の増加、または生存期間の延長により治療効率が容易にモニターできる。
【0113】
[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩、好ましくは安定したB型多形は典型的に上記治療のいずれに対しても用量1〜7000mg/日、好ましくは5〜2500mg/日、最も好ましくは5〜200mg/日で用いられる。
【0114】
以下、実施例および製剤を示して本発明の化合物およびかかる化合物の製造方法を更に説明し例示する。本発明は以下の実施例からより詳しく理解されよう。しかし、当業者ならばここでの具体的な方法および論じられる結果が、特許請求の範囲で更に詳しく記載される本発明の単なる具体例であることが容易に理解されよう。
【0115】
【実施例】
実施例1 式4の化合物の製造
反応:
【化28】
以下の物質を式4の化合物の合成に用いた。
【0116】
【表7】
以下の手順は式4の化合物の合成の際に従う手順の具体例である:
式3の化合物88.0kg、塩化メチレン880.0L、およびジメチルホルムアミド11.0kgを窒素雰囲気下、清潔で乾燥したガラス張りの容器に添加した。塩化チオニル89kgを混合物に加えながら、添加の間、温度を30℃未満に維持した。次いで反応容器の内容物を還流温度で最低5時間加熱した後、反応完了の試料を採取し、必要に応じて50%NaOHを用いてpHを7.0〜8.0の間に調整して保ち、反応混合物の温度を25℃未満に保った。二相性の混合物を15〜20分間攪拌し、最低30分間放置した。層を分離し、塩化メチレンを除去して有機層を1/3量まで濃縮した。蒸留液が65〜68℃の間に達するまで残りの塩化メチレンの蒸留を続けながらへプタン880Lを加えた。次いで混合物を5時間にわたり10〜15℃まで冷却し、濾過によって単離した固体を最低1時間造粒し、ヘプタン220Lで洗浄した。固体(式4の化合物)を45〜50℃の真空乾燥機で乾燥させた。
【0117】
実施例2 式4の化合物の別の製造法
実施例1に示された反応において、本実施例で示す通り水酸化ナトリウムの代わりに重炭酸ナトリウムを連続して用いる。
【0118】
【表8】
式3の化合物30.0kg、塩化メチレン300.0L、およびジメチルホルムアミド3.75kgを窒素雰囲気下、清潔で乾燥したガラス張りの容器に添加した。塩化チオニル36.4kgを混合物に加えながら、添加の間、温度を30℃未満に維持した。次いで反応容器の内容物を還流温度で13時間加熱した後、反応完了の試料を採取した。反応混合物を20〜25℃まで冷却し、4℃まで冷却した重炭酸ナトリウム64.2kgおよび水274Lの攪拌溶液に徐々に加えて温度を10℃未満に保った。必要に応じて50%水酸化ナトリウム水溶液を用いて混合物の最終のpHを7.0〜8.0の間に調整した。二相混合物を15〜20分間攪拌し、10〜20℃で最低30分間放置した。層を分離し、塩化メチレンを除去して有機層を1/3量まで濃縮した。蒸留液が65〜68℃の間に達するまで残りの塩化メチレンの蒸留を続けながらへプタン375Lを加えた。次いで混合物を4時間にわたり0〜5℃まで冷却し、濾過によって単離した固体を最低1時間造粒し、ヘプタン90Lで洗浄した。
【0119】
固体(式4の化合物)を45〜50℃の真空乾燥機で乾燥させた。
【0120】
実施例3 式6および2(工程2)の化合物の製造:
反応:
【化29】
以下の物質を中間体として式6の化合物、および式2の化合物の合成に用いた。
【0121】
【表9】
実施例4 式2の化合物の製造
以下の手順は式2の化合物および式6の中間体化合物の合成の際に従う手順の具体例である:
式5の化合物61.1kg、水酸化ナトリウムペレット4.5kg、およびトルエン489Lを窒素雰囲気下、清浄な乾燥容器に添加し、反応温度を105〜108℃に調整した。常圧蒸留によりアセトンを4時間にわたり除去しながら、トルエンを加えて式5の化合物のkgあたりの溶媒量を最低6Lに保った。次いで反応混合物を還流温度で加熱し、反応が完了するまで蒸留液をポットに戻した。次いで混合物を20〜25℃まで冷却したらトルエン40.0Lおよび濾過助剤0.5kgのスラリーを反応混合物に添加し、混合物を10〜15分間攪拌した。得られた物質を濾過して濾過助剤を除去し、ケーキをトルエン30Lで洗浄した(式6の化合物)。
【0122】
濾液(式6の化合物)を窒素雰囲気下、清浄な乾燥容器に入れ、式4の化合物90.8kgアセトニトリル732Lと共に反応容器内に添加した。反応容器を還流温度まで加熱し、よく攪拌した。大きな固体が現われると攪拌機の速度を緩めた。反応が完了したら、反応容器の内容物を3〜4時間にわたり19〜25℃の温度まで冷却し、20℃と25℃との間の温度で内容物を少なくとも1時間攪拌した。次いで固体(式2の化合物、A型多形、またはA型およびB型多形混合物)を濾過によって単離し、濾過ケーキを50Lアセトニトリル2回で洗浄し、40〜45℃の温度で真空乾燥した。A型多形の製造は、トルエンに対するアセトニトリルの量を減少させると有利になり、イソプロパノールをアセトニトリルの代わりに用いる場合に特に有利になることが見出された。しかし、イソプロパノールまたは他のアルコール類を補助溶媒として用いると、所望のエチニルフェニルアミノ部分の代わりにアルコールの酸素とキナゾリンの4-炭素との間でエーテル結合を形成する傾向があるので好ましくない。
【0123】
更に反応のpHをpH1とpH7との間、好ましくはpH2とpH5との間、より好ましくはpH2.5とpH4との間、最も好ましくはpH3に調節すると、反応の比率が向上することが見出された。
【0124】
実施例5 式2の化合物のB型多形への再結晶化(A型多形またはAおよびB型多形混合物の形体であり得る)(工程3)
反応:
【化30】
以下の物質を式2の化合物のA型多形(またはA型およびB型多形混合物)からB型多形への変換に用いた。
【0125】
【表10】
以下の手順は式2の化合物のA型多形(またはA型およびB型多形混合物)をより熱力学的に安定したB型多形へ変換するのに用いる手順の具体例である:
A型多形(またはA型およびB型多形混合物)を窒素雰囲気下、2B-エタノール1881.6Lおよび水470.4Lと共に清浄な乾燥反応容器内に添加した。温度を還流(-80℃)に調節し、固体が溶解するまで混合物を攪拌した。溶液を65〜70℃の間まで冷却し、濾過によって明澄化した。低速で攪拌しながら、溶液を更に最低2時間にわたり50〜60℃の間まで冷却し、この温度で2時間沈殿を造粒した。固体(B型多形)を濾過によって単離し、少なくとも100Lの2B-エタノールで洗浄した。固体は実質的にA型多形を含まない[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩の結晶性B型多形であると確定された。この方法によって得た固体はA型多形に対して実質的に均質なB型多形の結晶である。この方法はA型多形の重量に対して少なくとも70重量%、少なくとも80重量%、少なくとも90重量%、少なくとも95重量%、および少なくとも98重量%の量のB型多形の製造を可能にする。本明細書中に記載の方法は単なる具体例であり、所望の化合物の保存法、処理法および製造方法に従って、B型多形の製造において造粒および収率を変化させる上記のパラメータにおけるバリエーションを除外するものではないと考えられる。固体を50℃以下で真空乾燥し、得られた生成物を粉砕すると使用可能な形態のB型多形が得られる。
【0126】
実施例6 [6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩の安定したB型多形による治療を用いた臨床研究
[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩の安定したB型多形は、癌細胞の特徴である異常増殖に関連している癌遺伝子、上皮増殖因子受容体(EFGR)タンパク質チロシンキナーゼの強力かつ選択的な経口で有効な阻害剤である。この化合物は安全性および有効性を評価するため、健常なボランティアおよび癌患者における臨床試験にて評価されている。
【0127】
第1フェーズの臨床研究
[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩の安定したB型多形の第1フェーズの臨床研究は、最初に健常なボランティア、続いて癌患者への、25〜200mg/日または100〜1600/週の範囲で変動する1回投与で有効に完了された。これらの研究から得られたデータからは、150mg/日の用量での中程度の重症度を越えるような副作用はないことが明らかになった。一日用量の設定試験において用量を200mg/日に制限する毒性は下痢であった。観察されたこの副作用は、ロペラミド(Imodium(登録商標))を用いる1日150mgの用量レベルで効果的に抑制された。これらの研究で観察された2番目の有害結果として、一日用量150mgで最も顕著な毒性は、別の臨床試験においてEGFR阻害剤に関して報告されたものとの類似の単一形の挫瘡様皮疹であった。この皮疹は顔、頭皮、首、腕、胸および背中など「腰より上部」に分布する。この皮疹は穏やかな上皮過増殖を伴うPMNの浸潤という独特の組織変化を有する。それは薬剤の過敏症でもなく、「名称のある」皮膚科の症状でもないと思われる。この吹き出物は、第2フェーズ試験の患者の有意な障害にはなっていない。[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩の安定したB型多形は、第1フェーズおよび進行中の第2フェーズの研究で計290名の患者において試験され、許容される良好な安全性が立証された。更に、第1フェーズにおいて有効性の予備証拠を認めた。例えば、患者28名の第1フェーズ研究において、治療開始後1年を越えて6名の患者が生存し、12名の患者が9〜22ヵ月生存した。
【0128】
適切な安全性プロファイルを確立するために、[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩の安定したB型多形はまた、好ましくはタキソール、ゲムシタビン、タキソテール、カプシタビン、5FU、シスプラチン、テモゾロミド、放射線療法、および化学放射線療法の群から選択される一以上の付加薬剤または治療を用いる第1フェーズの併用臨床研究において、1〜7000mg/日、好ましくは5〜2500mg/日、最も好ましくは5〜200mg/日の用量で用いられる。
【0129】
第2フェーズおよび第3フェーズ臨床研究
難治性非小細胞肺癌、進行性頭頸部癌および難治性卵巣癌において、[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩の安定したB型多形についての、3組の第2フェーズの単一薬剤研究を1日150mgの用量で開始した。
【0130】
[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩の安定したB型多形についての単一薬剤抗腫瘍活性の兆候が、幾つかの異なる腫瘍型の進行癌患者において見られた。例えば、初期の所見では、[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩の安定したB型多形が、進行性頭頸部癌の患者に投与した場合に、単独療法として有効な許容される良好な経口薬であることが示された。予備段階の結果では、3名の患者に客観的な部分応答があり、他方、別の9名の患者は病態が安定化した形跡が見られた。臨床試験を受けているすべての抗EGFR阻害剤の外見上の特徴である挫瘡様皮疹は、本研究の患者の第1群の略70%に報告された。
【0131】
また、難治性非小細胞肺癌(NSCLS)患者の48名の第2フェーズ研究から得られた初期データは、NSCLCに対する単独の抗腫瘍薬として、[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩の安定したB型多形を用いる治療の効果を示している。最初の19名の評価可能な研究中の患者のうち、5名に客観的な部分的な応答があり、他方、別の4名の患者は病態の安定化の形跡が見られた。部分的応答は、以前に2および3の異なる化学療法を受けていた2名の患者に観察された。従って[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イル]-(3-エチニルフェニル)-アミン塩酸塩の安定したB型多形は、非小細胞肺癌に有効な許容される良好な経口薬であると思われる。
【0132】
ラベル開示での単一薬剤研究のための規制基準は、患者が白金ベースの化学療法に失敗し、かつ該患者がEGFR陽性であると組織病理学的に確認された腫瘍を有することを要求している。本研究の第1目標は、安定した疾患での応答率にあり、第2の目標のうちの一つは進行に対する時間である。
【0133】
抗腫瘍活性の証拠は、進行中の第2フェーズ研究において卵巣癌患者にも見られる。予備段階の結果では、2名の患者に客観的な部分応答があり、他方、別の4名の患者は病態が安定化した証拠が見られた。また、複数の腫瘍型を持つ癌患者の第1フェーズ研究からは、結腸直腸癌および直腸癌を含むEGFR陽性の他の腫瘍型において、文献に記載された抗腫瘍活性の証拠もみられた。
【図面の簡単な説明】
【図1】 熱力学的に安定性の低い形態であるA塩酸塩多形のX線粉末回折パターンを最初のピークを示すために広い範囲で示したもの。
【図2】 熱力学的に安定性の低い形態であるA型塩酸塩多形のX線粉末回折パターンを更に詳細に示すために狭い範囲で示したもの。
【図3】 熱力学的により安定な形態であるB型塩酸塩多形のX線粉末回折パターンを最初のピークを示すために広い範囲で示したもの。
【図4】 熱力学的により安定な形態であるB型塩酸塩多形のX線粉末回折パターンを更に詳細に示すために狭い範囲で示したもの。
Claims (25)
- 固形の経口投与に適合された医薬組成物であって、2θ(°)が略6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14および26.91で表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示す、B型多形と呼ばれるN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩の結晶多形を含み、A型多形を含まず、且つ医薬的に許容可能な担体を含んでなる組成物。
- 医薬組成物が錠剤の形態である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、哺乳類の過増殖性疾患の治療において使用するための組成物。
- 請求項4に記載の医薬組成物であって、前記過増殖性疾患が脳癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭頸部癌、食道癌、前立腺癌、大腸癌、肺癌、腎臓癌(renal, kidney cancer)、卵巣癌、婦人科癌または甲状腺癌から選択される組成物。
- 請求項4に記載の医薬組成物であって、前記過増殖性疾患が非小細胞肺癌(NSCLC)、難治性卵巣癌、または頭頚部癌から選択される組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、哺乳類の過増殖性疾患を治療するために、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答改変剤、抗ホルモン、および抗アンドロゲンからなる群より選択される抗腫瘍剤と組み合わせて使用するための組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤またはerbB2受容体阻害剤と組み合わせて使用するための組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、腫瘍における上皮増殖因子受容体(EGFR)を発現する腫瘍細胞の分化を誘導することによる患者の腫瘍の治療において使用するための組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、哺乳類におけるNSCLC(非小細胞肺癌)、小児癌、ヒトパピローマウイルス(HPV)により生じる、もしくは誘発される子宮頚癌その他の腫瘍、子宮体癌、神経膠腫、黒色腫、前癌症候群であるバレット食道、腺癌、腫瘍性皮膚疾患またはアテローム性動脈硬化症の治療において使用するための組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、ゲムシタビンの同時治療での膵臓癌の治療において使用するための組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、更に、化学療法剤または免疫療法剤を含んでなる組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、抗EGFR抗体および抗EGF抗体の何れかまたは双方と組合せて使用するための組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、MMP(マトリックスメタロプロテイナーゼ)、VEGFR(血管内皮増殖因子受容体)、ファルネシルトランスフェラーゼ、CTLA4(細胞傷害性Tリンパ球抗原4)、およびerbB2、Mab〜VEGFr、rhuMAb-VEGF、erbB2 Mabまたはavb3 Mabの阻害剤と組み合わせて使用するための組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、上皮増殖因子受容体(EGFR)のブロッキングにおいて使用するための組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、EGFRvIIIを発現する腫瘍の治療において使用するための組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、癌治療のための放射線増感剤として、または抗ホルモン療法と組み合わせて使用するための組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、放射線療法を伴う治療計画においてヒトにおける腫瘍増殖の抑制のために使用するための組成物。
- 請求項4〜18の何れか1項に記載の医薬組成物であって、前記多形の投与量が1〜7000mg /日である組成物。
- 請求項19に記載の医薬組成物であって、前記多形の投与量が5〜2500mg /日である組成物。
- 請求項20に記載の医薬組成物であって、前記多形の投与量が5〜200mg /日である組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物であって、前記結晶多形が、アルコールを含んでなる溶媒中でN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩を再結晶させる工程を含んでなる方法によって製造される組成物。
- 請求項22に記載の医薬組成物であって、前記結晶多形の製造方法において、前記溶媒が更に水を含む組成物。
- 請求項22に記載の医薬組成物であって、前記結晶多型の製造のための再結晶方法が、
a) アルコール、水、およびN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩を加熱還流して溶液を形成し、
b) この溶液を約65℃〜70℃の間まで冷却し、
c) 溶液を明澄化し、更に
d) 明澄化した溶液を更に冷却することによりB型多形を沈殿させる
工程を含んでなる組成物。 - 固形の経口投与に適合された医薬組成物であって、請求項22〜24の何れか1項の方法により得られた、2θ(°)が6.26、12.48、13.39、16.96、20.20、21.10、22.98、24.46、25.14および26.91で表される特徴的なピークを有するX線粉末回折パターンを示すB型多形と呼ばれるN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン塩酸塩の結晶多形を含み、且つA型多形を含まない組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16490799P | 1999-11-11 | 1999-11-11 | |
US60/164,907 | 1999-11-11 | ||
US19319100P | 2000-03-30 | 2000-03-30 | |
US60/193,191 | 2000-03-30 | ||
US20642000P | 2000-05-23 | 2000-05-23 | |
US60/206,420 | 2000-05-23 | ||
PCT/US2000/031009 WO2001034574A1 (en) | 1999-11-11 | 2000-11-09 | Stable polymorph of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003523949A JP2003523949A (ja) | 2003-08-12 |
JP4689916B2 true JP4689916B2 (ja) | 2011-06-01 |
Family
ID=27389075
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001536522A Expired - Lifetime JP4689916B2 (ja) | 1999-11-11 | 2000-11-09 | N−(3−エチニルフェニルアミノ)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン塩酸塩の安定な多形 |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6900221B1 (ja) |
EP (4) | EP2292233A3 (ja) |
JP (1) | JP4689916B2 (ja) |
KR (1) | KR100769264B1 (ja) |
CN (1) | CN100351241C (ja) |
AP (1) | AP1434A (ja) |
AR (1) | AR035563A1 (ja) |
AT (1) | ATE420645T1 (ja) |
AU (3) | AU784243B2 (ja) |
BG (1) | BG65880B1 (ja) |
BR (1) | BR0015544A (ja) |
CA (2) | CA2632556C (ja) |
CL (1) | CL2010000616A1 (ja) |
CY (1) | CY1112671T1 (ja) |
CZ (1) | CZ303897B6 (ja) |
DE (1) | DE60041415D1 (ja) |
DK (1) | DK1233948T3 (ja) |
EA (1) | EA005318B1 (ja) |
ES (1) | ES2320408T3 (ja) |
GE (1) | GEP20053503B (ja) |
HK (1) | HK1049663B (ja) |
HR (1) | HRP20020388B1 (ja) |
HU (1) | HU226857B1 (ja) |
IL (2) | IL149222A0 (ja) |
IS (1) | IS2612B (ja) |
MA (1) | MA25570A1 (ja) |
ME (2) | ME00328B (ja) |
MY (1) | MY129348A (ja) |
NO (1) | NO327082B1 (ja) |
NZ (1) | NZ518406A (ja) |
PL (1) | PL223486B1 (ja) |
PT (1) | PT1233948E (ja) |
RS (1) | RS51198B (ja) |
SI (1) | SI1233948T1 (ja) |
SK (1) | SK286995B6 (ja) |
TW (1) | TWI249528B (ja) |
UA (1) | UA74803C2 (ja) |
WO (1) | WO2001034574A1 (ja) |
Families Citing this family (129)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
GB0002952D0 (en) * | 2000-02-09 | 2000-03-29 | Pharma Mar Sa | Process for producing kahalalide F compounds |
JP4564713B2 (ja) | 2000-11-01 | 2010-10-20 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US7078409B2 (en) | 2002-03-28 | 2006-07-18 | Beta Pharma, Inc. | Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
GB0304367D0 (en) * | 2003-02-26 | 2003-04-02 | Pharma Mar Sau | Methods for treating psoriasis |
JPWO2004067526A1 (ja) * | 2003-01-31 | 2006-05-18 | 帝人ファーマ株式会社 | (23S)−1α−ヒドロキシ−27−ノル−25−メチレンビタミンD3−26,23−ラクトンの結晶およびその製造方法 |
US7148231B2 (en) * | 2003-02-17 | 2006-12-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph |
JP4939220B2 (ja) * | 2003-05-15 | 2012-05-23 | アークル インコーポレイテッド | p38の阻害物質としてのイミダゾチアゾール類およびイミダゾオキサゾール誘導体 |
KR100753385B1 (ko) | 2003-06-10 | 2007-08-30 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 1,3,4-트리아자-페날린 및 1,3,4,6-테트라아자페날린유도체 |
GB0321066D0 (en) * | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Pharma Mar Sau | New antitumoral compounds |
RU2006146612A (ru) * | 2004-06-03 | 2008-07-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Лечение цисплатином и ингибитором рецептора эпидермального фактора роста (egfr) |
KR100986945B1 (ko) * | 2004-06-03 | 2010-10-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 젬시타빈 및 egfr-억제제로의 치료 |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
US20060084666A1 (en) * | 2004-10-18 | 2006-04-20 | Harari Paul M | Combined treatment with radiation and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor |
EP1809636A1 (en) * | 2004-10-19 | 2007-07-25 | Arqule, Inc. | Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
US7625911B2 (en) * | 2005-01-12 | 2009-12-01 | Mai De Ltd. | Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion |
WO2006101925A2 (en) | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors |
AR053272A1 (es) | 2005-05-11 | 2007-04-25 | Hoffmann La Roche | Determinacion de responsivos a la quimioterapia |
PE20070207A1 (es) * | 2005-07-22 | 2007-03-09 | Genentech Inc | Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her |
WO2007035744A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
EP1948179A1 (en) | 2005-11-11 | 2008-07-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
WO2007060691A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Natco Pharma Limited | A novel process for the preparation of erlotinib |
WO2007123892A2 (en) * | 2006-04-17 | 2007-11-01 | Arqule Inc. | Raf inhibitors and their uses |
WO2007141550A1 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-13 | University Court Of The University Of Aberdeen | Resonance enhanced drilling: method and apparatus |
CA2659307A1 (en) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Synthon B.V. | Crystalline erlotinib |
WO2008033748A2 (en) * | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Curis, Inc. | Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety |
US7547781B2 (en) * | 2006-09-11 | 2009-06-16 | Curis, Inc. | Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
MX2009002585A (es) * | 2006-09-11 | 2009-08-24 | Curis Inc | Inhibidores e egfr a base de quinolina que contienen porcion de enlace de zinc. |
JP2010502743A (ja) * | 2006-09-11 | 2010-01-28 | キュリス,インコーポレイテッド | 抗増殖薬剤としての多機能性低分子 |
RU2492864C2 (ru) | 2006-09-18 | 2013-09-20 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ лечения рака, несущего мутации egfr |
US8372856B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-02-12 | Synthon Bv | Hydrates of erlotinib hydrochloride |
WO2008053270A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of an egfr antagonist for the treatment of glomerolonephritis |
WO2008076949A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Quinazoline derivatives and methods of treatment |
US20100260674A1 (en) * | 2006-12-15 | 2010-10-14 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives and methods of treatment |
EP2170844B1 (en) * | 2007-02-21 | 2016-05-04 | Natco Pharma Limited | Novel polymorphs of erlotinib hydrochloride and method of preparation |
US8642758B2 (en) * | 2007-04-04 | 2014-02-04 | Cipla Limited | Process for preparation of erlotinib and its pharmaceutically acceptable salts |
MX2009013815A (es) * | 2007-06-22 | 2010-03-01 | Arqule Inc | Compuestos de quinazolinona y metodos de uso para los mismos. |
WO2009002538A2 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Plus Chemicals S.A. | Amorphous erlotinib, processes for the preparation thereof, and processes to prepare additional forms of erlotinib |
EP2162444B1 (en) | 2007-07-11 | 2014-06-04 | Hetero Drugs Limited | An improved process for the preparation of erlotinib hydrochloride |
US8247423B2 (en) * | 2007-07-12 | 2012-08-21 | Tragara Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of cancer, tumors, and tumor-related disorders |
EP2176241B1 (en) * | 2007-08-17 | 2015-12-23 | Hetero Drugs Limited | A novel hydrated form of erlotinib free base and a process for preparation of erlotinib hydrochloride polymorph form a substantially free of polymorph form b |
US20090124642A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-05-14 | Augusto Canavesi | Crystalline forms of Erlotinib HCI and formulations thereof |
EP2181099A2 (en) * | 2007-08-23 | 2010-05-05 | Plus Chemicals S.A. | Crystalline forms of erlotinib hcl and formulations thereof |
US8119616B2 (en) * | 2007-09-10 | 2012-02-21 | Curis, Inc. | Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
EP2190287B1 (en) * | 2007-09-10 | 2014-10-29 | Curis, Inc. | Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety |
EP2217580B1 (en) * | 2007-10-12 | 2011-12-21 | ArQule, Inc. | Substituted tetrazole compounds and uses thereof |
MX2010004259A (es) * | 2007-10-19 | 2010-08-31 | Pharma Mar Sa | Tratamientos antitumorales mejorados. |
WO2009090661A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Natco Pharma Limited | 6.7-dialkoxy ouinazoline derivatives useful for treatment of cancer related disorders |
JP2011515330A (ja) * | 2008-01-30 | 2011-05-19 | ファルマ・マール・ソシエダード・アノニマ | 改良抗腫瘍治療剤 |
SG188802A1 (en) * | 2008-03-06 | 2013-04-30 | Genentech Inc | Combination therapy with c-met and egfr antagonists |
WO2009109649A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
WO2009121042A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives and methods of treatment |
CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
EP2307386A1 (en) * | 2008-07-07 | 2011-04-13 | Plus Chemicals S.A. | Crystalline forms of erlotinib base and erlotinib hcl |
MX2011005788A (es) * | 2008-12-05 | 2011-06-21 | Arqule Inc | Inhibidores raf y sus usos. |
EP2213281A1 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-04 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
JP2012518657A (ja) | 2009-02-25 | 2012-08-16 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 併用抗癌治療 |
WO2010099137A2 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
EP2408479A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-01-25 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor |
US8440823B2 (en) | 2009-03-26 | 2013-05-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof |
EP2236139A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy of erlotinib with an anti-IGF-1R antibody, which does not inhibit binding of insulin to the insulin receptor |
HUE044629T2 (hu) | 2009-07-06 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására |
US9050341B2 (en) * | 2009-07-14 | 2015-06-09 | Natco Pharma Limited | Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives |
WO2011058525A2 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride form a and erlotinib hydrochloride form b |
CA2780875A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
WO2011109584A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
CA2783656A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
EP2560640A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-02-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor |
DE202010006543U1 (de) | 2010-05-07 | 2010-09-09 | Ratiopharm Gmbh | Erlotinibresinat |
KR101208956B1 (ko) * | 2010-07-15 | 2012-12-06 | 주식회사 셀트리온제약 | 엘로티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물 |
CN103124557A (zh) * | 2010-07-23 | 2013-05-29 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 纯埃罗替尼 |
CN101914068A (zh) | 2010-08-14 | 2010-12-15 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种厄洛替尼碱的新晶型及其制备方法 |
CN101948441B (zh) * | 2010-09-07 | 2012-07-25 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种Erlotinib盐酸盐A晶型的制备方法 |
IT1402029B1 (it) | 2010-10-14 | 2013-08-28 | Italiana Sint Spa | Procedimento per la preparazione di erlotinib |
US20120128665A1 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status |
EP2640384A1 (en) | 2010-11-18 | 2013-09-25 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status |
EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
WO2012116040A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-30 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
MX344302B (es) | 2011-03-04 | 2016-12-13 | Newgen Therapeutics Inc | Compuestos de quinazolina sustituidos con alquino y metodos uso. |
US9295676B2 (en) | 2011-03-17 | 2016-03-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR |
US9321759B2 (en) | 2011-03-17 | 2016-04-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules |
WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
AU2012236166A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Combinations of AKT inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use |
EP2702173A1 (en) | 2011-04-25 | 2014-03-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
US20140121373A1 (en) | 2011-05-03 | 2014-05-01 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing stable polymorphic form of erlotinib hydrochloride |
WO2012155339A1 (zh) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
EP2751285B2 (en) | 2011-08-31 | 2020-04-01 | Genentech, Inc. | Method for sensitivity testing of a tumour for a egfr kinase inhibitor |
AU2012321248A1 (en) | 2011-09-30 | 2014-04-24 | Genentech, Inc. | Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to EGFR kinase inhibitor in tumours or tumour cells |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
WO2013170182A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Treating cancer with an hsp90 inhibitory compound |
CN103420922B (zh) * | 2012-05-18 | 2016-08-31 | 重庆华邦制药有限公司 | 一种工业化生产盐酸厄洛替尼b型晶的方法 |
CN103420924B (zh) * | 2012-05-25 | 2016-08-31 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法 |
WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
NZ630289A (en) | 2012-09-04 | 2016-08-26 | Shilpa Medicare Ltd | Crystalline erlotinib hydrochloride process |
WO2014118112A1 (en) | 2013-01-29 | 2014-08-07 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride |
WO2014118737A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Erlotinib salts |
US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
US20140309278A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-16 | Mirna Therapeutics, Inc. | Combination cancer treatments utilizing micrornas and egfr-tki inhibitors |
EP2976085A1 (en) | 2013-03-21 | 2016-01-27 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression |
CN104119284A (zh) * | 2013-04-28 | 2014-10-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 厄洛替尼新晶型及其制备方法 |
CN103435559B (zh) * | 2013-07-03 | 2015-05-13 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 盐酸厄洛替尼新晶型及其制备方法 |
CN103508962B (zh) * | 2013-07-03 | 2016-04-13 | 山东金城医药化工股份有限公司 | 盐酸厄洛替尼b晶型的制备方法 |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
JP2017516458A (ja) | 2014-03-24 | 2017-06-22 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | c−met拮抗剤による癌治療及びc−met拮抗剤のHGF発現との相関 |
CN103980207B (zh) * | 2014-04-04 | 2016-03-09 | 亿腾药业(泰州)有限公司 | 一种盐酸厄洛替尼b型晶的合成方法 |
MX2016014531A (es) | 2014-05-07 | 2017-05-01 | Remedica Ltd | Pureza polimorfica, monitoreo y composiciones asociadas. |
KR101592258B1 (ko) | 2014-06-20 | 2016-02-05 | 보령제약 주식회사 | 제제 및 이의 제조방법 |
WO2016082879A1 (en) * | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride |
CN107223163A (zh) | 2014-12-24 | 2017-09-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于膀胱癌症的治疗,诊断和预后方法 |
WO2017003668A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | California Institute Of Technology | Cationic mucic acid polymer-based delivery systems |
RU2610337C1 (ru) * | 2015-12-10 | 2017-02-09 | Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович | Кристаллическая β-модификация N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2 метоксиэтокси)хиназолин-4-амин гидрохлорида, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе |
JP2019059685A (ja) * | 2017-09-26 | 2019-04-18 | 日本化薬株式会社 | エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤 |
CA3085593A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Sterngreene, Inc. | Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors |
US20210393632A1 (en) | 2018-10-04 | 2021-12-23 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Egfr inhibitors for treating keratodermas |
CA3129665A1 (en) | 2019-03-21 | 2020-09-24 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
US20220229072A1 (en) | 2019-06-04 | 2022-07-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of cd9 as a biomarker and as a biotarget in glomerulonephritis or glomerulosclerosis |
WO2021089791A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5747498A (en) * | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
JPH10506633A (ja) * | 1995-03-30 | 1998-06-30 | ファイザー・インコーポレーテッド | キナゾリン誘導体 |
WO1999055683A1 (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Pfizer Products Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
JP2000290262A (ja) * | 1999-03-31 | 2000-10-17 | Pfizer Prod Inc | 抗癌性化合物を製造するための方法と中間体 |
Family Cites Families (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3800039A (en) | 1970-10-21 | 1974-03-26 | Mead Johnson & Co | Antithrombogenic process employing substituted 6,7-dialkoxyquinazolines |
US4139561A (en) | 1978-02-27 | 1979-02-13 | Gulf Research & Development Company | Novel substituted amino-aromatic acetylenes and their method of preparation |
JPS5538325A (en) | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
US4219679A (en) | 1978-11-06 | 1980-08-26 | Gulf Research & Development Company | Selective hydrogenation of nitro groups on nitroaromatic acetylenes using an unsupported cobalt polysulfide catalyst |
US4216341A (en) | 1978-11-06 | 1980-08-05 | Gulf Research & Development Company | Selective hydrogenation of certain nitroaromatic hydroxy substituted acetylenes over a heterogeneous RuS2 catalyst |
US4255313A (en) | 1979-04-20 | 1981-03-10 | Gulf Oil Corporation | Novel end-capped polyimide oligomers |
US4281127A (en) | 1979-07-09 | 1981-07-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Trans-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenoic acid derivatives |
US4305751A (en) | 1980-04-16 | 1981-12-15 | Gulf Oil Corporation | M-Alkynylanilides and use as herbicides |
US4853221A (en) * | 1980-11-13 | 1989-08-01 | Warner-Lambert Company | Method for treating non-small cell lung cancer, head and neck cancers and breast cancer |
US4943533A (en) | 1984-03-01 | 1990-07-24 | The Regents Of The University Of California | Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
GB8607683D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici Plc | Anti-tumor agents |
JPS6448048A (en) | 1987-08-19 | 1989-02-22 | Oki Electric Ind Co Ltd | Organic nonlinear optical material and nonlinear optical element |
JP3040121B2 (ja) | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
GB8829296D0 (en) | 1988-12-15 | 1989-01-25 | Ici Plc | Anti-tumour compounds |
US6004979A (en) | 1991-02-07 | 1999-12-21 | Hoechst Marion Roussel | Nitrogenous bicycles |
MX9200299A (es) | 1991-02-07 | 1992-12-01 | Roussel Uclaf | Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen. |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
EP0584222B1 (en) | 1991-05-10 | 1997-10-08 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
US5214144A (en) | 1991-10-07 | 1993-05-25 | Dowelanco | Process for the preparation of 4-haloquinazolines |
US5256781A (en) | 1991-10-24 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists |
US5639881A (en) | 1991-11-08 | 1997-06-17 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Synthesis and elucidation of pyrimido (4,5-Q) quinazoline derivatives |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
DE69333807T2 (de) | 1992-02-06 | 2006-02-02 | Chiron Corp., Emeryville | Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür |
US5430148A (en) | 1992-03-31 | 1995-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antiproliferative quinazolines |
JP2994165B2 (ja) | 1992-06-26 | 1999-12-27 | ゼネカ・リミテッド | キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤 |
JP2657760B2 (ja) | 1992-07-15 | 1997-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | 4−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 |
JPH06205969A (ja) | 1992-10-13 | 1994-07-26 | Tajima Inc | 板状体加熱処理用仕切板とそれを用いた加熱方法 |
US6177401B1 (en) | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
KR0144833B1 (ko) | 1992-12-28 | 1998-07-15 | 김태훈 | 신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법 |
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
JP2646995B2 (ja) | 1993-01-28 | 1997-08-27 | 武田薬品工業株式会社 | キノリンまたはキナゾリン誘導体およびそれらを含んでなる医薬 |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
JPH07126255A (ja) | 1993-09-10 | 1995-05-16 | Eisai Co Ltd | キナゾリン系化合物 |
JP3265083B2 (ja) | 1993-09-30 | 2002-03-11 | 味の素ファルマ株式会社 | 2−[2−(置換アミノ)ベンジルチオ]−5,6,7,8−テトラヒドロ−4(3h)−キナゾリノン誘導体 |
JP3117371B2 (ja) | 1993-11-05 | 2000-12-11 | 三井化学株式会社 | フロベンゾピラン誘導体及びそれらを有効成分とする除草剤 |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
US5679683A (en) | 1994-01-25 | 1997-10-21 | Warner-Lambert Company | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
WO1996003034A1 (en) * | 1994-07-27 | 1996-02-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for retroviral vector insertion in fish |
JPH09165385A (ja) | 1994-08-26 | 1997-06-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | キナゾリン誘導体 |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (ja) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
JPH08151377A (ja) | 1994-11-25 | 1996-06-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | キナゾリン誘導体 |
JP3774230B2 (ja) | 1995-02-14 | 2006-05-10 | ヒューマン ジノーム サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ケラチノサイト増殖因子−2 |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
RU2164224C2 (ru) | 1995-03-14 | 2001-03-20 | Новартис Аг | Трехзамещенные фенильные производные и фармацевтическая композиция |
CA2218503C (en) | 1995-04-20 | 2001-07-24 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives |
US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
JPH11507535A (ja) | 1995-06-07 | 1999-07-06 | イムクローン システムズ インコーポレイテッド | 腫瘍の成長を抑制する抗体および抗体フラグメント類 |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
WO1997018809A1 (en) | 1995-11-20 | 1997-05-29 | Eli Lilly And Company | Protein kinase c inhibitor |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
ATE225343T1 (de) | 1995-12-20 | 2002-10-15 | Hoffmann La Roche | Matrix-metalloprotease inhibitoren |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
HUP9901155A3 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
KR100489174B1 (ko) | 1996-03-05 | 2005-09-30 | 제네카-파마 소시에떼아노님 | 4-아닐리노퀴나졸린유도체 |
CN100503580C (zh) | 1996-04-12 | 2009-06-24 | 沃尼尔·朗伯公司 | 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂 |
UA57734C2 (uk) | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
DE69716916T2 (de) | 1996-07-13 | 2003-07-03 | Glaxo Group Ltd | Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
BR9710362A (pt) | 1996-07-13 | 1999-08-17 | Glaxo Group Ltd | Composto formula-ao farmaceutica utiliza-ao de um composto processos de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo de uma mediada por atividade anormal de cinase de proteina tirosina e para a prepara-ao de um composto |
JPH1036326A (ja) | 1996-07-18 | 1998-02-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | 3−エチニルアニリン化合物の酸付加塩及び3−エチニルアニリン化合物の精製方法 |
JPH1036325A (ja) | 1996-07-18 | 1998-02-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | アミノフェニルアセチレン化合物の製造方法 |
DE69712496T2 (de) | 1996-07-18 | 2002-08-29 | Pfizer | Matrix metalloprotease-inhibitoren auf basis von phosphinsäuren |
KR20000068248A (ko) | 1996-08-23 | 2000-11-25 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체 |
US6004967A (en) | 1996-09-13 | 1999-12-21 | Sugen, Inc. | Psoriasis treatment with quinazoline compounds |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
ID18494A (id) | 1996-10-02 | 1998-04-16 | Novartis Ag | Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
EP0849264A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von doxazosinmesylat (Form I) |
PT950059E (pt) | 1997-01-06 | 2004-10-29 | Pfizer | Derivados de sulfona ciclicos |
US6303636B1 (en) | 1997-02-03 | 2001-10-16 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
AU5493598A (en) | 1997-02-07 | 1998-08-26 | Pfizer Inc. | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases |
BR9807678A (pt) | 1997-02-11 | 2000-02-15 | Pfizer | Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos |
WO1998050356A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-11-12 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
EP0984692A4 (en) | 1997-05-30 | 2001-02-21 | Merck & Co Inc | ANGIOGENESIS INHIBITORS |
US6225499B1 (en) | 1997-07-14 | 2001-05-01 | Catalytica Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing aminoarylacetylenes |
CA2267161A1 (en) * | 1997-07-28 | 1999-02-04 | Shiseido Co., Ltd. | Screen containing synthetic mica |
DE69838172T2 (de) | 1997-08-22 | 2008-04-10 | Astrazeneca Ab | Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer |
JP2001518470A (ja) | 1997-09-26 | 2001-10-16 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 新規な血管形成阻害剤 |
JP2001522853A (ja) | 1997-11-11 | 2001-11-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗癌剤として有用なチエノピリミジンおよびチエノピリジン誘導体 |
GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9801690D0 (en) | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
PA8469501A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico |
US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
JP2002515511A (ja) | 1998-05-15 | 2002-05-28 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 放射線及び成長因子レセプター・チロシン・キナーゼのインヒビターを使用するヒト腫瘍の治療 |
WO1999061422A1 (en) | 1998-05-29 | 1999-12-02 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
GEP20032997B (en) | 1998-11-19 | 2003-06-25 | Warner Lambert Co | N-[4-(3-Chloro-4-Fluoro-Phenylamino)-7-(3-Morpholin-4-Yl-Propoxy)-Quinazolin-6-Yl]-crylamide, as an Irreversible Inhibitor of Tyrosine Kinases |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
JP2003527437A (ja) | 2000-03-20 | 2003-09-16 | ファイザー・プロダクツ・インク | 角化細胞増殖因子および上皮増殖因子阻害剤による組み合わせ処置 |
US9672526B2 (en) | 2012-03-13 | 2017-06-06 | American Express Travel Related Services Company, Inc. | Systems and methods for tailoring marketing |
US10884952B2 (en) | 2016-09-30 | 2021-01-05 | Intel Corporation | Enforcing memory operand types using protection keys |
JP6943759B2 (ja) | 2017-12-28 | 2021-10-06 | 株式会社東海理化電機製作所 | シフト装置 |
-
2000
- 2000-09-11 UA UA2002064754A patent/UA74803C2/uk unknown
- 2000-11-09 SK SK581-2002A patent/SK286995B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-09 IL IL14922200A patent/IL149222A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-09 DK DK00980346T patent/DK1233948T3/da active
- 2000-11-09 KR KR1020027006079A patent/KR100769264B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-09 JP JP2001536522A patent/JP4689916B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-09 AP APAP/P/2002/002542A patent/AP1434A/en active
- 2000-11-09 MY MYPI20005272A patent/MY129348A/en unknown
- 2000-11-09 ME MEP-2008-363A patent/ME00328B/me unknown
- 2000-11-09 EA EA200200546A patent/EA005318B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-09 EP EP10185615A patent/EP2292233A3/en not_active Ceased
- 2000-11-09 AU AU17621/01A patent/AU784243B2/en not_active Expired
- 2000-11-09 ME MEP-363/08A patent/MEP36308A/xx unknown
- 2000-11-09 AT AT00980346T patent/ATE420645T1/de active
- 2000-11-09 WO PCT/US2000/031009 patent/WO2001034574A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-09 US US09/711,272 patent/US6900221B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-09 CA CA2632556A patent/CA2632556C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-09 EP EP16177821.2A patent/EP3100730A1/en not_active Withdrawn
- 2000-11-09 NZ NZ518406A patent/NZ518406A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-09 PT PT00980346T patent/PT1233948E/pt unknown
- 2000-11-09 CZ CZ20022019A patent/CZ303897B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-09 EP EP00980346A patent/EP1233948B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-09 ES ES00980346T patent/ES2320408T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-09 DE DE60041415T patent/DE60041415D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-09 CA CA002389333A patent/CA2389333C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-09 PL PL355235A patent/PL223486B1/pl unknown
- 2000-11-09 BR BR0015544-6A patent/BR0015544A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-09 CN CNB008178488A patent/CN100351241C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-09 RS YUP-342/02A patent/RS51198B/sr unknown
- 2000-11-09 EP EP09150479A patent/EP2168581A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-09 HU HU0302665A patent/HU226857B1/hu unknown
- 2000-11-09 SI SI200031024T patent/SI1233948T1/sl unknown
- 2000-11-09 GE GE4833A patent/GEP20053503B/en unknown
- 2000-11-10 AR ARP000105956A patent/AR035563A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-10 TW TW089123853A patent/TWI249528B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-23 NO NO20021910A patent/NO327082B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-24 IS IS6359A patent/IS2612B/is unknown
- 2002-05-03 HR HRP20020388AA patent/HRP20020388B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2002-05-31 BG BG106761A patent/BG65880B1/bg unknown
- 2002-06-07 MA MA26677A patent/MA25570A1/fr unknown
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101231.4A patent/HK1049663B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-01 AU AU2006201815A patent/AU2006201815B2/en not_active Expired
- 2006-08-31 IL IL177827A patent/IL177827A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-04-14 CY CY20091100448T patent/CY1112671T1/el unknown
- 2009-12-23 AU AU2009251148A patent/AU2009251148A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-10 CL CL2010000616A patent/CL2010000616A1/es unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10506633A (ja) * | 1995-03-30 | 1998-06-30 | ファイザー・インコーポレーテッド | キナゾリン誘導体 |
US5747498A (en) * | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
WO1999055683A1 (en) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Pfizer Products Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
JP2000290262A (ja) * | 1999-03-31 | 2000-10-17 | Pfizer Prod Inc | 抗癌性化合物を製造するための方法と中間体 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4689916B2 (ja) | N−(3−エチニルフェニルアミノ)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミン塩酸塩の安定な多形 | |
US7087613B2 (en) | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride | |
JP4181502B2 (ja) | 異常な細胞増殖を治療するためのキナゾリン誘導体 | |
JP4202926B2 (ja) | E−2−メトキシ−n−(3−(4−(3−メチル−ピリジン−3−イロキシ)−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル)−アリル)−アセトアミドの塩形態、その製造および癌に対するその使用 | |
JP4652569B2 (ja) | N−(3−エチニルフェニルアミノ)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)−4−キナゾリンアミンメシレートの無水物及び一水和物 | |
ZA200103535B (en) | N-[4-(3-Chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases. | |
JP2018510154A (ja) | 癌の新治療法 | |
CN101133061A (zh) | 8-氟-2-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-1,3,4,5-四氢-6H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-6-酮的磷酸盐的多晶型物和非晶物 | |
MXPA02004667A (en) | Stable polymorph of n (3 ethynylphenylamino) 6, 7 bis(2 methoxyethoxy) 4 quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof | |
ZA200203130B (en) | Stable polymorph of N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride, methods of production, and pharmaceutical uses thereof. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070327 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20100901 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100914 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101214 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20110107 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110118 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110217 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4689916 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140225 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140225 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
S202 | Request for registration of non-exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315201 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140225 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140225 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140225 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140225 Year of fee payment: 3 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |