SK286995B6

SK286995B6 - Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie v tuhej forme obsahujúci kryštalickú polymorfnú hydrochloridovú soľ N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu a jeho použitie

Info

Publication number: SK286995B6
Application number: SK581-2002A
Authority: SK
Inventors: Richard D. Connell; James D. Moyer; Michael J. Morin; Shama M. Kajiji; Barbara A. Foster; Karen J. Ferrante; Timothy Norris; Jeffrey W. Raggon; Sandra Leta Silberman
Original assignee: Osi Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1999-11-11
Filing date: 2000-11-09
Publication date: 2009-09-07
Also published as: CL2010000616A1; IS6359A; AU784243B2; HK1049663A1; EP3100730A1; PT1233948E; HUP0302665A3; HK1049663B; CA2632556C; AU1762101A; NO20021910D0; UA74803C2; EP1233948A1; EP1233948A4; KR20020063889A; SI1233948T1; PL355235A1; NO327082B1; IL149222A0; EP2168581A2

Abstract

Opísaný je farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje stabilnú polymorfnú B formu hydrochloridovej soli N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, a jeho použitie na liečenie hyperproliferatívnych porúch, ako sú napríklad rakoviny.

Description

Predkladaný vynález sa týka farmaceutického prostriedku na orálne podávanie v tuhej forme, ktorý obsahuje kryštalickú polymorfhú hydrochloridovú soľ /V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu a jeho použitia.

Táto prihláška vynálezu nárokuje výhody US predbežnej prihlášky vynálezu č. 60/206,420, podanej

23. mája 2000, US predbežnej prihlášky vynálezu č. 60/193,191, podanej 30. marca 2000 a US predbežnej prihlášky vynálezu č. 60/164,907, podanej 11. novembra 1999.

Doterajší stav techniky

N-(3-Etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolmamín, buď v jeho hydrochloridovej, alebo mesilátovej forme, alebo v bezvodej a hydrátovej forme, je užitočný na liečenie hyperproliferatívnych porúch u cicavcov, ako je napríklad rakovina u cicavcov.

US Patent č. 5,747,498, vydaný 5. mája 1998, ktorý je včlenený v tomto dokumente pomocou odkazu v celosti, opisuje v príklade 20 [6,7-bis-(2-metoxy-etoxy)-chinazolín-4-yl]-(3-etmylfenyl)amín, hydrochlorid, ktorý tento patent opisuje ako inhibítor erbB rodiny onkogenických a protoonkogenických bielkovinových tyrozín-kináz, ako je napríklad receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR), a je preto užitočný na liečenie proliferatívnych porúch u ľudí, ako je napríklad rakovina.

Mesilátová forma, opísaná v PCT Medzinárodnej publikácii č. WO 99/55683 (PCT/1B99/00612, podanej 8. apríla 1999), ktorej úplné zistenia sú včlenené v tomto dokumente pomocou odkazu, označená bežným označením a uvedená vo vzorci (1):

(1) je užitočná na liečenie proliferatívnych porúch a výhodne pri parenterálnych spôsoboch podávania, v porovnaní s hydrochloridovou zlúčeninou, t. j. s väčšou účinnosťou v roztoku.

Mesilátové zlúčeniny sú rozpustnejšie vo vodných zmesiach než hydrochloridová zlúčenina a teda mesilátové zlúčeniny sa ľahko dodávajú pomocou parenterálnych spôsobov podávania. Hydrochloridová zlúčenina je však výhodná z hľadiska tuhej formy podávania, ako sú napríklad tablety a orálne podávanie.

Podstata vynálezu

Tento vynález sa týka farmaceutického prostriedku prispôsobeného na orálne podávanie v tuhej forme, ktorý obsahuje kryštalickú polymorfhú hydrochloridovú soľ 2V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu označenú ako B polymorfhú formu, ktorá má rontgenový práškový difrakčný obrazec, ktorý má charakteristické piky vyjadrené v stupňoch 2-teta pri približne 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98,24,46,25,14 a 26,91, ktorá neobsahuje A polymorfhú formu, a farmaceutický prijateľný nosič.

Vynález opisuje kryštalickú polymorfhú formu hydrochloridovej soli N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu označenú ako B polymorfná forma, ktorá má rontgenový práškový difrakčný obrazec, ktorý má charakteristické piky vyjadrené v stupňoch 2-teta pri približne 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26,91, ktorý je v podstate bez polymorfnej formy označenej ako A polymorfná forma. Táto polymorfná forma je tiež charakterizovaná rôntgenovým práškovým difrakčným obrazcom uvedeným na obrázku 3.

Polymorfná forma označená ako B polymorfná forma môže byť v podstate čistá forma, vzhľadom na A polymorfhú formu.

Vynález tiež opisuje zmes, ktorá obsahuje kryštalickú polymorfhú formu hydrochloridovej soli 7V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, ktorá má rontgenový práškový difrakčný obrazec, ktorý má charakteristické piky vyjadrené v stupňoch 2-teta pri približne 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10,

22,98, 24,46, 25,14 a 26,91. Hydrochloridová soľ A^í-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolinamínu tiež má rôntgenový práškový difrakčný obrazec, ktorý má charakteristické piky vyjadrené v stupňoch 2-teta pri približne hodnotách uvedených v tabuľke 3 alebo v tabuľke 4.

AL(3-Etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamm, hydrochlorid, v polymorfnej B forme môže byť charakterizovaný rôntgenovým práškovým difrakčným obrazcom uvedeným na obrázku 3.

Vynález tiež opisuje zmes, ktorá obsahuje kryštalickú polymorfnú formu hydrochloridovej soli N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, označenú ako B polymorfná forma, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný obrazec, ktorý má charakteristické piky vyjadrené v stupňoch 2-teta pri približne 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26,91 v % B polymorfnej forme vzhľadom na A polymorfnú formu, ktoré je najmenej 70 % hmotnostných. Táto zmes môže obsahovať najmenej 75 % hmotnostných polymorfnej formy B; najmenej 80 % hmotnostných polymorfnej formy B; najmenej 85 % hmotnostných polymorfnej formy B; najmenej 90 % hmotnostných polymorfnej formy B; najmenej 95 % hmotnostných polymorfnej formy B; najmenej 97 % hmotnostných polymorfnej formy B; najmenej 98 % hmotnostných polymorfnej formy B; alebo najmenej 99 % hmotnostných polymorfnej formy B, vzhľadom na A polymorfnú formu.

Vynález ďalej opisuje spôsob výroby polymorfnej formy B hydrochloridovej soli 7V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínaminu pomocou rekryštalizácie 7V(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolinamínu, hydrochloridu, v rozpúšťadle, ktoré obsahuje alkohol a vodu.

Tento spôsob rekryštalizácie môže zahrnovať kroky:

a) zahrievanie pod refluxom zmesi alkoholu, vody a hydrochloridovej soli N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínaminu, až kým sa nevytvorí roztok;

b) ochladenie roztoku na teplotu medzi asi 65 a 70 °C;

c) vyčírenie roztoku a

d) zrážanie polymorfnej formy B pomocou ďalšieho ochladenia vyčíreného roztoku.

V tomto spôsobe sa N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamín, hydrochlorid, pripravuje pomocou krokov: kopulovanie zlúčeniny vzorca (6) nh₂ (6) so zlúčeninou vzorca (4)

Cl

(4)·

Zlúčenina vzorca (6) sa pripravuje reagovaním zlúčeniny vzorca (5)

CH ₃

-CH ₃'OH nh₂ v suspenzii alkalického kovu v rozpúšťadle a za zahrievania.

Zlúčenina vzorca (4) sa pripravuje chlórovaním zlúčeniny vzorca (3) (5)

(3).

Vynález tiež opisuje farmaceutický prostriedok určený na liečenie hyperproliferatívnych porúch u cicavcov, ktorá v podstate obsahuje terapeuticky účinné množstvo polymorfnej formy B a farmaceutický prijateľný nosič.

Farmaceutický prostriedok je upravený na orálne podávanie. Môže byť vo forme tabliet.

Vynález tiež opisuje farmaceutický prostriedok na použitie na liečenie hyperproliferatívnych porúch u cicavcov, ktorý zahrnuje terapeuticky účinného množstvo polymorfnej formy B.

Toto použitie môže byť určené na liečenie rakoviny vybranej z rakoviny mozgu, dlaždicových buniek, močového mechúra, žalúdka, pankreasu, prsníka, hlavy, hrdla, pažeráka, prostaty, hrubého čreva a konečníka, pľúc, obličiek, vaječníkov, gynekologických rakovín a rakoviny štítnej žľazy.

Toto použitie môže tiež byť určené na liečenie rakoviny vybranej z rakoviny nemalých buniek pľúc (NSCLC), ťažko liečiteľnej rakoviny vaječníkov, rakoviny hlavy a hrdla, rakoviny hrubého čreva a konečníka a rakoviny obličiek.

Pri tomto použití môže byť terapeuticky účinné množstvo od asi 0,001 do asi 100 mg/kg/deň, alebo od asi 1 do asi 35 mg/kg/deň.

Pri tomto použití môže terapeuticky účinné množstvo tiež byť od asi 1 do asi 7 000 mg/deň; od asi 5 do asi 2 500 mg/deň; od asi 5 do asi 200 mg/deň alebo od asi 25 do asi 200 mg/deň.

Vynález ďalej opisuje použitie na liečenie hyperproliferatívnych porúch u cicavcov, kde terapeuticky účinné množstvo polymorfnej formy B je podané cicavcom v kombinácii s protirakovinovým činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z mitotických inhibítorov, alkylačných činidiel, anti-metabolitov, interkalačných antibiotík, inhibítorov rastového faktora, inhibítorov bunkového cyklu, enzýmov, inhibítorov topoizomerázy, modifikátorov biologickej odozvy, anti-hormónov a anti-androgénov.

Ešte ďalej vynález opisuje spôsob výroby farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje kryštalickú polymorfnú formu hydrochloridovej soli V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, označenú ako B polymorfná forma, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný obrazec, ktorý má charakteristické piky vyjadrené v stupňoch 2-teta pri približne 6,26, 12,48, 13,39,16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26,91, ktorý zahrnuje zmiešavame kryštalickej polymorfnej formy označovanej ako B polymorfná forma s nosičom.

Týmto nosičom môže byť farmaceutický prijateľný nosič.

Vynález tiež opisuje spôsob prípravy polymorfnej formy B V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, hydrochloridu, ktorý zahrnuje krok rekryštalizovania 7V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, hydrochloridu, v rozpúšťadle, ktoré obsahuje alkohol.

Pri tomto spôsobe rozpúšťadlo môže ďalej obsahovať vodu.

Pri tomto spôsobe sa 7V-(3-etinylfenyľ)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolmamin, hydrochlorid, pripravuje pomocou kopulovania zlúčeniny vzorca (6)

Pri tomto spôsobe sa zlúčenina vzorca (6) pripravuje reagovaním zlúčeniny vzorca (5)

v suspenzii alkalického kovu v rozpúšťadle a za zahrievania.

Pri tomto spôsobe sa zlúčenina vzorca (4) pripravuje chlórovaním zlúčeniny vzorca (3)

(3).

Vynález ďalej opisuje spôsob výroby polymorfnej formy B podľa nároku 1, ktorý zahrnuje kroky: a) substitučnú chloráciu východiskovej chinazolínamínovej zlúčeniny vzorca (3)

(3), ktorá má hydroxylovú skupinu, čím sa poskytne zlúčenina vzorca (4)

pomocou jej reakcie v rozpúšťadlovej zmesi tionylchloridu, dichlórmetánu a dimetyl-formamidu,

b) prípravu zlúčeniny vzorca (6)

in situ z východiskového materiálu zlúčeniny vzorca (5)

SK 286995 Β6

CH₃

nh₂

JL-CH₃ (5), pomocou reakcie posledne uvedenej látky v suspenzii alkalického kovu v rozpúšťadle a za zahrievania;

c) reakciu zlúčeniny vzorca (6) in situ so zlúčeninou vzorca (4), kde zlúčenina vzorca (6) nahradzuje chlór v zlúčenine vzorca (4), čím sa poskytne .V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis(2-metoxyetoxy)-4-chmazolínamín, hydrochlorid;

d) rekryštalizovanie A-(3-etinylfenyl)-6,7-bis(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, hydrochloridu, v alkohole na polymorfnú formu B.

Pri tomto spôsobe substitučná chlorácia môže byť zastavená prítomnosťou vodného roztoku hydroxidu sodného; vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; vodného roztoku hydroxidu draselného; vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného; vodného roztoku uhličitanu draselného; vodného roztoku uhličitanu sodného alebo ich zmesi.

Ešte ďalej tento vynález opisuje spôsob výroby polymorfnej formy B hydrochloridovej soli A-(3-etinylfenyl)-6,7-bis(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu pomocou rekryštalizácie, ktorý zahrnuje kroky:

a) zahrievame pod refluxom zmesi alkoholu, vody a hydrochloridovej soli 7V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, až kým sa nevytvorí roztok;

b) ochladenie roztoku na teplotu medzi asi 65 a 70 °C;

c) vyčírenie roztoku a

Vynález ďalej opisuje farmaceutický prostriedok na použitie na indukovanie diferenciácie tumorových buniek v tumore, ktorý zahrnuje kontaktovanie týchto buniek s účinným množstvom niektorej polymorfnej formy B.

Vynález tiež opisuje použitie na liečenie NSCLC (rakoviny nemalých buniek pľúc), pediatrických malignancií, tumorov krčka maternice a iných tumorov spôsobených alebo podporovaných ľudským papilloma vírusom (HPV), melanómu, Barrettovho pažeráka (premalígny syndróm), rakoviny nadobličiek a kože, neoplastických kožných chorôb a aterosklerózy u cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie týmto cicavcom terapeuticky účinného množstva farmaceutického prostriedku, ktorý zahrnuje polymorfnú formu B.

Toto liečenie môže ďalej zahrnovať utišujúcu alebo neo-adjuvans/adjuvans monoterapiu; alebo zahrnuje blokovanie receptorov epidermálneho rastového faktora (EGFR).

Farmaceutický prostriedok môže tiež byť použitý na liečenie tumorov, ktoré exprimujú EGFRvIII.

Toto použitie môže ďalej zahrnovať kombináciu s akoukoľvek chemoterapiu a imunoterapiu; alebo liečenie s jednou alebo oboma anti-EGFR a anti-EGF protilátkami; alebo podávanie týmto cicavcom členov zo skupiny pozostávajúcej z inhibítorov MMP (matrix-metalo-proteináza), VEGFR (receptor vaskulárneho endotelového rastového faktora), famesyl-transferázy, CTLA4 (cytotoxický T-lymfocytový antigén 4) a erbB2, MAb až VEGFr, rhuMAb-VEGF, erbB2 MAb a avb3 Mab.

Použité farmaceutické látky môžu byť látkami zvyšujúcimi citlivosť k radiácii pri liečení rakoviny alebo v kombinácii s anti-hormonálnymi terapiami, alebo na inhibíciu rastu tumorov u ľudí v režime s radiačným liečením.

Vynález ďalej opisuje farmaceutický prostriedok na použitie v chemoprevencii karcinómu bazálnych alebo dlaždicových buniek kože na plochách vystavených slnku alebo u osôb s vysokým rizikom tohto karcinómu, toto použitie zahrnuje podávanie týmto osobám terapeuticky účinného množstva farmaceutického prostriedku, ktorý zahrnuje polymorfnú formu B.

Vynález tiež opisuje spôsob indukovania diferenciácie tumorových buniek v nádore, ktorý zahrnuje kontaktovanie buniek s účinným množstvom polymorfnej formy B.

Preto je predmetom tohto vynálezu poskytnúť spôsob výroby hydrochloridovej soli M(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu v HCI forme (vzorec (2)):

(Polymorfná forma B),

čo ju robí vhodnejšou pre tablety a orálne podávanie, a pozostávajúcej zo stabilnej polymorínej formy (polymorfná forma B), ako aj zlúčeniny v takejto polymorínej B formy v čistej forme.

Predmetom tohto vynálezu je poskytnúť takúto stabilnú polymorfnú formu B vo farmaceutickom orálne podávanom prostriedku.

Stabilita hydrochloridovej zlúčeniny sa týka jej použitia pri liečení pacientov, pretože jej variácie by ovplyvňovali účinné dávkové hladiny a podávanie. Zistilo sa, že hydrochlorid 7V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu existuje v dvoch polymorfhých stavoch, polymorfná forma A a B. To je v kontraste s mesilátovými zlúčeninami, ktoré existujú v troch polymorfných stavoch (mesilátové polymorfné formy A, B a C). Zistilo sa, že polymorfná forma B hydrochloridu je termodynamicky najstabilnejšia a najžiadanejšia forma a tento vynález zahrnuje polymorfnú B zlúčeninu v podstate čistej forme polymorínej formy B a farmaceutické prostriedky v podstate čistej polymorínej formy B, zvlášť v tabletovej forme a spôsob selektívnej výroby tejto zlúčeniny.

Hydrochloridová zlúčenina opísaná v US Patente č. 5,747,498 zahrnuje zmes polymorfhých foriem A a B, ktorá vzhľadom na ich čiastočne zníženú stabilitu (t. j. pre zložku polymorínej formy A) neboli výhodnejšie pre tabletovú formu než formy mesilátovej soli.

Konkrétne sa tento vynález týka spôsobov výroby hydrochloridových zlúčenínových foriem A'-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu a výroby stabilnej formy B vo vysokom výťažku. Zistilo sa, že mesilátová soľ iV-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu existuje v najmenej troch polymorfných formách, ktoré sa označujú ako A, B a C, so zvýšenou stabilitou s rôznymi rôntgenovými práškovými difrakčnými obrazcami. Rôntgenový práškový difrakčný obrazec hydrochloridovej polymorfnej formy A (Ai a A₂) a B (B] a B₂) sú uvedené na obrázkoch 1 až 4 takto: grafy obrázkov 1 a 3 sú vo väčšom rozsahu, aby ukázali prvé piky pre formu A a B, a grafy obrázkov 2 a 4 sú v užšom rozsahu, aby ukázali celkovo väčšie podrobnosti pre formy A a B.

Údaje obsiahnuté v uvedených rôntgenových difrakčných obrazcoch z obrázkov 1 až 4 sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1 až 4.

Tabuľka 1 - Polymorfná forma A

Anóda: Cu - vlnová dĺžka 1:1,54056 vlnová dĺžka 2:1,54439 (rel. intenzita 0,500)

Rozsah# 1- viazaný: 3,000 až 40,000 veľkosť kroku: 0,040 doba kroku: 1,00

Šírka vyhladenia: 0,300 prah: 1,0

d(A)	Krel)	d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)
15,82794	100,0	6,63179	1,7	4,54453	4,8	3,61674	8,2	2,91238	3,5
14,32371	3,9	5,84901	2,1	4,19685	4,7	3,50393	9,3	2,73148	3,7
11,74376	1,5	5,69971	2,3	4,16411	4,4	3,40200	6,0	2,60193	1,8
11,03405	1,2	5,46922	2,4	3,97273	4,7	3,35174	5,3	2,48243	1,3
10,16026	1,4	5,21396	3,6	3,91344	12,4	3,29005	4,2	2,40227	2,2
8,98039	13,1	4,80569	3,5	3,78223	24,2	3,05178	7,1	2,31297	1,7
7,85825	7,8	4,70077	12,2	3,67845	8,8	2,97750	3,0

Tabuľka 2 - Polymorfná forma A

Anóda: Cu - vlnová dĺžka 1: 1,54056 vlnová dĺžka 2:1,54439 (rel. intenzita 0,500)

Rozsah# 1-viazaný: 3,000 až 40,000 veľkosť kroku: 0,040 doba kroku: 1,00

Šírka vyhladenia: 0,300 prah: 1,0

2-Teta	l(rel)	2-Teta	l(rel)	2-Teta	l(rel)	2-Teta	l(rel)	2-Teta	l(rel)
5,579	100,0	13,340	1,7	19,517	4,8	24,594	8,2	30,673	3,5

2-Teta	l(rel)	2-Teta	l(rel)	2-Teta	l(rel)	2-Teta	l(rel)	2-Teta	l(rel)
6,165	3,9	15,135	2,1	21,152	4,7	25,398	9,3	32,759	3,7
7,522	1,5	15,534	2,3	21,320	4,4	26,173	6,0	34,440	1,8
8,006	1,2	16,193	2,4	22,360	4,7	26,572	5,3	36,154	1,3
8,696	1,4	16,991	3,6	22,703	12A	27,080	4,2	37A04	2,2
9,841	13,1	18,447	3,5	23,502	24,2	29,240	7,1	38,905	1,7
11,251	7,8	18,562	12,2	24,175	8,8	30,007	3,0

Tabuľka 3 - Polymorfná forma B

Anóda: Cu- vlnová dĺžka 1: 1,54056 vlnová dĺžka 2:1,54439 (rel. intenzita 0,500)

Rozsah# 1-viazaný: 3,000 až 40,000 veľkosť kroku: 0,040 doba kroku: 1,00

Šírka vyhladenia: 0,300 prah: 1,0

d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)
14,11826	100,0	5,01567	2,5	3,86656	4,8	3,23688	0,9	2,74020	1,7
11,23947	3,2	4,87215	0,7	3,76849	2,3	3,16755	1,5	2,69265	1,7
9,25019	3,9	4,72882	1,5	3,71927	3,0	3,11673	4,3	2,58169	1,5
7,74623	1,5	4,57666	1,0	3,63632	6,8	3,07644	1,4	2,51043	0,8
7,08519	6,4	4,39330	14,4	3,53967	10,0	2,99596	2,1	2,47356	1,0
6,60941	9,6	4,28038	4,2	3,47448	3,7	2,95049	0,9	2,43974	0,6
5,98828	2,1	4,20645	14,4	3,43610	3,9	2,89151	1,6	2,41068	1,1
5,63253	2,9	4,06007	4,7	3,35732	2,8	2,83992	2,2	2,38755	1,4
5,22369	5,5	3,95667	4,5	3,31029	5,6	2,81037	2,4	2,35914	1,7

Tabuľka 4 - Polymorfná forma B

Rozsah# 1-viazaný: 3,000 až 40,000 veľkosť kroku: 0,040 doba kroku: 1,00

Šírka vyhladenia: 0,300 prah: 1,0

2-Teta	l(rel)	2-Teta	l(rel)	2-Teta	l(rel)	2-Teta	l(rel)	2-Teta	l(rel)
6,255	100,0	17,668	2,5	22,982	4,8	27,534	0,9	32,652	1,7
7,860	3,2	18,193	0,7	23,589	2,3	28,148	1,5	33,245	1,7
9,553	3,9	18,749	1,5	23,906	3,0	28,617	4,3	34,719	1,5
11,414	1,5	19,379	1,0	24,459	6,8	29,000	1,4	35,737	0,8
12,483	6,4	20,196	14,4	25,138	10,0	29,797	2,1	36,288	1,0
13,385	9,6	20,734	4,2	25,617	3,7	30,267	0,9	36,809	0,6
14,781	2,1	21,103	14,4	25,908	3,9	30,900	1,6	37,269	1,1
15,720	2,9	21,873	4,7	26,527	2,8	31,475	2,2	37,643	1,4
16,959	5,5	22,452	4,5	26,911	5,6	31,815	2,4	38,114	1,7

Treba rozumieť, že rôntgenový práškový difrakčný obrazec je len jedným z mnohých spôsobov ako cha15 rakterizovať usporiadanie atómov, ktoré obsahuje zlúčenina /V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamín, hydrochlorid, a že ďalšie v odbore dobre známe spôsoby, napríklad monokryštálová rôntgenová difrakcia, môžu byť použité na identifikovanie prítomnosti polymorfnej formy B hydrochloridovej soli N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu vo vzorke, zmesi alebo inom prípravku.

Tento vynález sa týka zlúčeniny, ktorou je polymorfná forma B hydrochloridovej soli jV-(3-etinylfenyl)20 -6,7-bis(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný obrazec, ktorý má charakteristické piky vyjadrené v stupňoch 2-teta pri približne 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26,91. Tento vynález sa tiež týka polymorfnej formy hydrochloridovej soli 7V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný obrazec, ktorý má charakteristické piky vyjadrené v stupňoch 2-teta pri približne hodnotách uvedených v tabuľke 4.

Tento vynález sa tiež týka zlúčeniny, ktorou je polymorfná forma A hydrochloridovej soli 7V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný obrazec, ktorý má charakteristické piky vyjadrené v stupňoch 2-teta pri približne 5,58, 9,84, 11,25, 18,86, 22,70, 23,50, 24,18, 24,59, 25,40 a 29,24. Tento vynález sa tiež týka polymorfnej formy hydrochloridovej soli N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, ktorá má rôntgenový práškový difrakčný obrazec, 30 ktorý má charakteristické piky vyjadrené v stupňoch 2-teta pri približne hodnotách uvedených v tabuľke 2.

SK 286995 Β6

Spôsob výroby

Polymorfná forma B v podstate čistej forme N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, hydrochloridu, (zlúčenina vzorca (1)) sa pripravuje v zhode so spôsobom tohto vynálezu pomocou krokov:

(1) substitučná chlorácia východiskovej chinazolínamínovej zlúčeniny (vzorec (3)):

(3), ktorá má hydroxylovú skupinu, ako napríklad pomocou jej reakcie v rozpúšťadlovej zmesi tionylchloridu, dichlórmetánu a dimetylformamidu, a nakoniec sa reakcia zastaví vodným roztokom hydroxidu sodného alebo hydrogenuhličitanu sodného.

Zlúčenina vzorca (4)

(4) sa vyrába vo vysokom výťažku nahradením hydroxylovej skupiny chlórom.

2) príprava zlúčeniny vzorca (6):

(6) z východiskového materiálu vzorca (5):

(5) pomocou reakcie posledne uvedenej látky v suspenzii NaOH (alebo KOH, alebo nejakej kombinácii) v toluéne za zahrievania;

(3) reakcia zlúčeniny vzorca (6) so zlúčeninou vzorca (4) z kroku 1, kde zlúčenina vzorca (6) nahradzuje chlór, čím sa poskytne /V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamín, hydrochlorid, (zlúčenina vzorca (2)) s 97 % výťažkom;

(4) rekryštalizácia zlúčeniny vzorca (2), (ktorý zahrnuje aj polymorfnú formu A aj polymorfnú formu B), na stabilnejšiu polymorfnú formu B v rozpúšťadle, ktoré obsahuje alkohol (napríklad 2B-etanol) a vodu, všeobecne vo vysokom výťažku, napríklad asi 85 %.

Podľa toho sa tento vynález týka spôsobu prípravy polymorfnej formy B A-(3-etiriylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínaminu, hydrochloridu, ktorý zahrnuje rekryštalizáciu A-(3-etmylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, hydrochloridu, v rozpúšťadle, ktoré obsahuje alkohol a vodu. V jednom uskutočnení tento spôsob zahrnuje kroky zahrievania pod refluxom zmesi alkoholu, vody a hydrochloridovej soli jV-(3-etinylfenyl)-6.7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, kým sa nevytvorí roztok; ochladenie roztoku na teplotu medzi asi 65 a 70 °C; vyčírenie roztoku; a zrážanie polymorfnej formy B pomocou ďalšieho ochladenia vyčíreného roztoku. V jednom uskutočnení je alkoholom etanol. Vo výhodnom uskutočnení je pomer etanolu ku vode asi 4 : 1. Predpokladá sa, že ďalšie nižšie alkoholy, napríklad C₍-C₄ alkoholy, sú tiež vhodné na rekryštalizáciu polymorfnej formy B podľa potreby s nastavením pomeru alkoholu ku vode. V inom výhodnom uskutočnení je zlúčenina, ktorá sa má rekryštalizovať, prítomná v takom množstve vzhľadom na celkový objem rozpúšťadla, že pomer hmotnosť ku objemu je asi 0,05. V jednom uskutočnení sa jV-(3-etmylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamín, hydrochlorid, pripravuje pomocou kopulovania zlúčeniny vzorca (6) so zlúčeninou vzorca (4). V ďalšom uskutočnení sa zlúčenina vzorca (6) pripravuje reagovaním zlúčeniny vzorca (5) v suspenzii alkalického kovu a rozpúšťadla za zahrievania.

V jednom uskutočnení sa zlúčenina vzorca (4) pripravuje chlórovaním a zlúčenina vzorca (3) pomocou reakcie posledne uvedenej látky v rozpúšťadlovej zmesi tionylchloridu, dichlórmetánu a dimetylformidu, a následne sa reakcia zastaví vodným roztokom hydroxidu sodného. Alternatívne sa vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného môže nahradiť za roztok hydroxidu sodného.

Tento vynález sa týka polymorfnej formy B hydrochloridovej soli 7V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu pripravenej pomocou uvedených spôsobov. V jednom uskutočnení sa polymorfná forma B pripravuje použitím východiskových materiálov opísaných v tomto dokumente. Vo výhodnom uskutočnení sa polymorfná forma B pripravuje pomocou reakcie východiskových materiálov opísaných v tomto dokumente s činidlami a za podmienok podľa tu opísaných spôsobov a nasledujúcich príkladov.

Všeobecná syntéza

Zistilo sa, že V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamín, hydrochlorid, existuje v dvoch odlišných bezvodých polymorfných formách A a B. Spôsob výroby rôznych polymorfných foriem z oddelene reagujúcich zložiek sa uskutočňuje podľa nasledujúcej schémy:

Použitie

Ako je opísané v zmienenom US Patente č. 5,747,498 a PCT Medzinárodnej publikácii č. WO 99/55683, zlúčeniny vyrobené v zhode s týmto vynálezom sú užitočné na liečenie hyperproliferatívnych porúch u cicavcov.

Pojem „liečenie“, ako sa používa v tomto dokumente, ak to nie je označené inak, znamená obrátenie, zmiernenie, inhibovanie postupu alebo prevenciu porúch alebo stavov, na ktoré sa takýto pojem aplikuje, alebo jedného, alebo viacerých symptómov takýchto porúch alebo stavov. Pojem „liečenie“, ako sa používa v tomto dokumente, označuje akt liečenia, pričom „liečenie“ je definované bezprostredne skôr.

„Abnormálny rast buniek“, ako sa používa v tomto dokumente, označuje rast buniek, ktorý je nezávislý od normálnych regulačných mechanizmov (napríklad, strata kontaktnej inhibície), vrátane abnormálneho rastu normálnych buniek a rastu abnormálnych buniek. To zahrnuje, ale nie je na ne obmedzené, abnormálny rast: (1) buniek tumorov (tumory), aj benígnych aj malígnych, exprimujúcich aktivovaný Ras onkogén; (2) tenorových buniek, aj benígnych aj malígnych, v ktorých Ras proteín je aktivovaný ako výsledok onkogenických mutácií v ďalšom géne; (3) benígnych a malígnych buniek iných proliferatívnych chorôb, pri ktorých sa vyskytuje nenormálna Ras aktivácia. Príklady takýchto benígnych proliferatívnych chorôb sú psoriáza, benígna hypertrofia prostaty, ľudský papilloma vírus (HPV) a restenóza. ,Abnormálny bunkový rast“, ako sa používa v tomto dokumente, tiež označuje a zahrnuje abnormálny rast buniek, aj benígny aj malígny, v dôsledku aktivity enzýmov famesyl-proteín-transferáza, proteín-kinázy, proteín-fosfatázy, lipidové-kinázy, lipidové-fosfatázy, alebo v dôsledku aktivity transkripčných faktorov, alebo proteínov intracelulámych receptorov alebo receptorov bunkového povrchu.

[6,7-bis-(2-Metoxyetoxy)-chinazolm-4-yl]-(3-etinylfenyl)-amín, hydrochlorid, ako stabilná polymorfná forma B, sa ďalej používa na liečenie rôznych ďalších ľudských tumorov obsahujúcich hyperproliferujúce bunky, ktoré sú aktivované pomocou mechanizmu prenosu signálu stimulovaného EGFR, či už pomocou nadexpresie (napríklad v dôsledku jedného alebo viacerých z javov - zmenená transkripcia, zmenená mRNA degradácia alebo génové zosilnenie) EGFR proteínu samotného, ďalšieho receptorového proteínu, s ktorým EGFR môže tvoriť aktívne heterodiméry, alebo jedného z ligandov, ktorý aktivuje EGFR (napríklad EGF, TGFa, amfiregulín, β-celulín, heparín-viazaný EGF alebo epiregulín) alebo heterodimerizačného receptora, alebo v dôsledku závislosti alebo čiastočnej závislosti od aktivity „normálnej“ hladiny EGFR proteínu, či aktivovaným extracelulámym ligandom, mechanizmom intracelulámeho prenosu signálu a/alebo genetickými zmenami, alebo polymorfizmom, ktorý vedie k substitúciám aminokyselín, čo vytvára zvýšenú alebo od ligandu nezávislú aktivitu (napríklad EGFRvIII, Archer G.E. a spol. (1999) Clinical Cancer Research 5: 2646 - 2652). Takéto tumory, vrátane aj benígnych aj malígnych, zahrnujú renálny tumor (ako je napríklad obličkový tumor, karcinóm renálnych buniek alebo karcinóm renálnych panvičiek), tumory pečene, obličiek, močového mechúra (zvlášť invazívne tumory), prsníka (vrátane negatívnych a pozitívnych tumorov estrogénového receptora, a negatívnych a pozitívnych tumorov progesterónového receptora), žalúdka, pažeráka (vrátane Barrettovej sliznice, karcinómov dlaždicových buniek a adenokarcinómov), tumory hrtana, vaječníkov, hrubého čreva a konečníka (zvlášť hlboko invazívne tumory), vrátane tumorov konečníka, prostaty, pankreasu, pľúc (zvlášť rakovina nemalých buniek pľúc (NSCLC), adenokarcinómy, tumory veľkých buniek a karcinómy dlaždicových buniek, ale tiež reaktívne (metaplázia dlaždicových buniek a zápalová atypia), ako aj predrakovinové (dysplázia a karcinóm in situ) bronchiálne lézie spojené aj s NSCLC adenokarcinómami a karcinómami dlaždicových buniek), gynekologické tumory, vrátane tumorov lona, maternicovej sliznice, maternice (napríklad sarkómy), krčka maternice, vagíny, lona a rakoviny falloppiovej trubice, štítnej žľazy, karcinómy pečene, rakovinu kože, sarkómy, tumory mozgu, vrátane glioblastómu (vrátane anaplastického astrocytómu), astrocytómy, schwannóm, ependymóm, meduloblastóm, meningiómy a pituitáme adenómy, a rôzne iné tumory hlavy a krku (zvlášť karcinómy dlaždicových buniek), a metastázy všetkých uvedených.

[6,7-bis-(2-Metoxyetoxy)chinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)-amín, hydrochlorid, ako stabilná polymorfná forma B sa tiež používa na liečenie rôznych ďalších ľudských hyperplasticklých stavov zahrnujúcich hyperproliferujúce bunky, ktoré sú aktivované pomocou mechanizmu prenosu signálu schopného stimulácie pomocou EGFR, ako sú napríklad benígna hyperplázia kože (napríklad psoriáza) alebo prostaty (napríklad BPH), chronická pankreatitída alebo reaktívna hyperplázia pankreatického duktálneho epitelu, alebo choroby obličiek (vrátane proliferatívnej glomeruloneíritídy a diabetes indukovaných renálnych chorôb) u cicavcov.

Okrem toho farmaceutické prostriedky vrátane zlúčenín vyrobených v zhode s týmto vynálezom poskytujú prevenciu zahniezdenia blastocytov u cicavcov, pričom tento prostriedok zahrnuje terapeuticky účinné množstvo /V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu hydrochloridu, ako polymorfná forma B, a farmaceutický prijateľný nosič.

[6,7-bis-(2-Metoxyetoxy)chinazolin-4-yl]-(3-etinylfenyl)-amín, hydrochlorid, výhodne stabilná polymorfná forma B sa tiež používa na liečenie ďalších porúch, v ktorý sú bunky aktivované mechanizmom prenosu signálu stimulovaného pomocou EGFR, či už pomocou nadexpresie (v dôsledku jedného alebo viacerých z javov - zmenená transkripcia, zmenená mRNA degradácia alebo génové zosilnenie) EGFR proteínu samotného, ďalšieho receptorového proteínu, s ktorým môže tvoriť aktívne heterodiméry, alebo jedného z ligandov, ktorý aktivuje EGFR (napríklad EGF, TGFa, amfiregulín, β-celulín, heparín-viažuci EGF alebo epiregulín) alebo heterodimerizačného receptora, alebo v dôsledku závislosti alebo čiastočnej závislosti od aktivity „normálnej“ hladiny EGFR proteínu, či už aktivovaného extracelulámym ligandom, mechanizmom intracelulámeho prenosu signálu a/alebo genetickými zmenami, alebo polymorfizmom, ktorý spôsobuje ami

SK 286995 Β6 nokyselinové substitúcie, ktoré spôsobujú zvýšenú alebo od ligandu nezávislú aktivitu (napríklad EGFRvIII, Archer G.E. a spol. (1999) Clinical Cancer Research 5: 2646 - 2652). Takéto poruchy môžu zahrnovať poruchy neuronálnej, gliálnej, astrocytálnej, hypotalamickej a inej glandulámej, makrofágovej, epitelovej, stromovej alebo blastocelovej povahy, pri ktorých môže byť zahrnutá nenormálna alebo „normálna“ funkcia, expresia, aktivácia alebo prenos signálu pomocou EGFR. Takéto poruchy môžu ďalej zahrnovať moduláciu pomocou EGF (alebo iných ligandov, ktoré aktivujú EGFR alebo heterodimerizačné receptory) adipocytovej lipogenézy, resorpciu kostí, uvoľnenie hypotalamického CRH, akumuláciu hepatického tuku, proliferáciu T-buniek, proliferáciu alebo diferenciáciu tkaniva kože, proliferáciu alebo diferenciáciu rohovkového epitelového tkaniva, makrofágovú chemotaxiu alebo fagocytózu, astrogliálnu proliferáciu, hojenie rán, polycystické obličkové choroby, pľúcne epitelové proliferácie alebo diferenciácie (napríklad spojené s astmatickým remodelovaním dýchacích ciest alebo s uzdravením tkaniva), zápalovú artritídu (napríklad reumatoidnú artritídu, artritída spojená so systemickým lupus erytematosus, psoriatická artritída), testikulámu produkciu androgénu, proliferáciu týmusových epitelových buniek, proliferáciu maternicových epitelových buniek, angiogenézu, prežitie buniek, apoptózu, NFkB aktiváciu, proliferáciu vaskulámych buniek hladkého svalstva, restenózu alebo sekréciu pľúcnej tekutiny.

[6,7-bis-(2-Metoxyetoxy)-chinazolín-4-yl]-(3-etmylfenyl)-amín, hydrochlorid, ako stabilná polymorfná forma B, sa tiež používa na liečenie širokého rozsahu leukémií (chronických a akútnych) a lymfoidných malignancií (napríklad lymfocytový lymfóm), diabetes, diabetických a iných retinopatií, ako je napríklad retinopatická alebo predčasná a s vekom spojená makuláma degenerácia, solídne tumory v detstve, glióm, hemangióm, melanóm, vrátane intraokulámeho alebo čapikového melanómu, Kaposiho sarkómu, Hodgkinovej choroby, rakoviny epidermy, rakoviny endokrinného systému (napríklad prištítnej, nadobličkovej žľazy), kostí, tenkého čreva, uretry, penisu a močovodu; ateroskleróza, kožné choroby, ako sú napríklad ekzém a sklerodermia, fungoidné mykózy, sarkómy mäkkých tkanív a neoplazmy centrálneho nervového systému (napríklad primárny lymfóm CNS, tumory spinálnej osi, gliómy mozgového kmeňa alebo pituitáme adenómy).

Toto liečenie niektorých z hyperproliferatívnych alebo ďalších porúch opísané skôr môže byť aplikované ako monoterapia alebo môže zahrnovať okrem [6,7-bis-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)-amínu, hydrochloridu, ako stabilná polymorfná forma B, aplikáciu s jedným alebo viacerými ďalšími liečivami alebo liečeniami (napríklad rádioterapia, chemorádioterapia), ktoré sú anti-hyperproliferatívnej, protirakovinovej alebo antihyperplastickej povahy. Takéto spojené liečenie môže byť dosiahnuté pomocou simultánneho, sekvenčného, cyklického alebo oddeleného dávkovania individuálnych zložiek tohto liečenia. [6,7-bis-(2-Metoxyetoxy)chinazolm-4-yl]-(3-etinylfenyl)-amín, hydrochlorid, ako stabilná polymorfná forma B sa typicky používa pri dávkach 1 až 7 000 mg/deň, výhodne 5 až 2 500 mg/deň, najvýhodnejšie 5 až 200 mg/deň, pre ktorékoľvek z uvedených liečení.

Ďalej, _JV-(3-etinylfenyl)-6,7-bis(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamín hydrochlorid sa môže používať na liečenie s terapeuticky účinným množstvom uvedených zlúčenín a farmaceutický prijateľného nosiča, špecifických stavov NSCLC (rakovina nemalých buniek pľúc), pediatrických malignancií, tumoru krčka maternice a iných tumorov spôsobených alebo podporovaných ľudským papilloma vírusom (HPV), melanómu, Barrettovho pažeráka (premalígny syndróm) a adrenálna a kožná rakovina ako aj autoimunitné a neoplastické kožné choroby, ako sú napríklad fungoidné mykózy, u cicavcov, ako aj na chemoprevenciu karcinómov kože bazálnych alebo dlaždicových buniek, zvlášť na plochách vystavených slnku alebo u osôb, u ktorých je známe vysoké riziko takejto rakoviny. Okrem toho zmienené zlúčeniny sú užitočné na liečenie aterosklerózy, s epidermálnym rastovým faktorom, ktorý má vplyv pri hyperproliferácii vaskulámych buniek hladkého svalstva zodpovednej za aterosklerotické plaky (G.E. Peoples a spol., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 92: 6547 - 6551, 1995).

Zlúčenina podľa tohto vynálezu je silný inhibítor erbB rodiny onkogenických a protoonkogenických proteín-tyrozín-kináz, ako sú napríklad receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR), erbB2, HER3 alebo HER4 a teda je upravená na terapeutické použitie ako antiproliferatívne činidlo (napríklad protirakovinové) u cicavcov, zvlášť u ľudí. Zlúčenina podľa tohto vynálezu je tiež inhibítorom angiogenézy a/alebo vaskulogenézy.

Zlúčenina podľa tohto vynálezu môže byť tiež užitočná na liečenie ďalších porúch, pri ktorých je zahrnutá nenormálna expresia ligand/receptorových interakcií alebo aktivácia, alebo javy prenosu signálu spojené s rôznymi proteín-tyrozin-kinázami. Takéto poruchy môže zahrnovať poruchy neuronálnej, gliálnej, astrocytovej, hypotalamickej, glandulámej, makrofágovej, epitelovej, stromovej alebo blastocelovej povahy, pri ktorých sú zahrnuté nenormálna funkcia, expresia, aktivácia alebo prenos signálu erbB tyrozín-kinázami. Okrem toho zlúčenina podľa tohto vynálezu môže mať terapeutické použitie pri zápalových, angiogenických a imunologických poruchách zahrnujúcich aj identifikované a aj ešte neidentifikované tyrozín-kinázy, ktoré sú inhibované pomocou zlúčeniny podľa tohto vynálezu.

Okrem priameho liečenia zmienených chorôb s touto zlúčeninou, použitie a liečenie pri týchto a všeobecných aplikáciách môže byť ako utišujúca alebo neo-adjuvans/adjuvans monoterapia, pri blokovaní receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR) a na použitie pri liečení tumorov, ktoré exprimujú rôzne formy

EGFR známe ako EGFRvIII, ako je opísané vo vedeckej literatúre (napríklad D.R. Moscatello a spol. Cancer Res. 55: 5536 - 5539, 1995), ako aj v kombinácii s chemoterapiou a imunoterapiou. Ako je opísané podrobnejšie, liečenie je tiež možné aj kombináciami anti-EGFR a anti-EGF protilátkami, alebo aj kombináciou inhibítorov MMP (matrix-metalo-proteináza), iných tyrozín-kináz, vrátane VEGFR (receptor vaskulámeho endotelového rastového faktora), famesyl-transferázy, CTLA» (cytotoxický T-lymfocytový antigén 4) a erbB2. Ďalšie liečenia zahrnujú MAb až VEGFr, a iné s rakovinou spojené protilátky vrátane rhuMAb-VEGF (Genentech, Phase III), erbB2 MAb dostupný ako Herceptin (Genentech, Phase III), alebo avb3 MAb dostupný ako Vitaxin (Applied Molecular Evolution/Medlmmune, Phase II).

Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku na liečenia ktorejkoľvek zo zmienených porúch u cicavcov, ktorý zahrnuje terapeuticky účinné množstvo <V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, v hydrochloridovej polymorfnej forme B, a farmaceutický prijateľného nosiča.

Kombinovaná terapia

Aktívna látka môže byť aplikovaná ako samostatná terapia alebo môže zahrnovať jeden alebo viaceré iné materiály a liečivé činidlá, ako sú napríklad kombinácia anti-EGFR a anti-EGF protilátok alebo kombinácia inhibítorov MMP (matrix-metalo-proteináza), iné tyrozín-kinázy, vrátane VEGFR (receptor vaskulámeho endotelového rastového faktora), famesyl-transferázy, CTIA4 (cytotoxický T-lymfocytový antigén 4) a erbB2, ako aj MAb až VEGFr, a iných s rakovinou spojených protilátok, vrátane rhuMAb-VEGF, erbB2 NAb alebo avb3.

Teda, aktívna látka môže byť aplikovaná s jednou alebo viacerými inými protirakovinovými substanciami, napríklad látky vybrané napríklad z: mitotických inhibítorov, napríklad vinblastín; alkylačných činidiel, napríklad cis-platina, karboplatina a cyklofosfamid; anti-metabolitov, napríklad 5-fluóruracil, cytozín arabinozid a hydroxymočovina, alebo napríklad, jeden z výhodných anti-metabolitov opísaných v Európskej Patentovej prihláške č. 239362, ako sú napríklad kyselina .V-(5-[.V-(3,4-dihydro-2-metyl-4-oxochinazolín-6-ylmetyl)-A-metylamino)-2-tenoyl)-L-glutámová; inhibítorov rastového faktora; inhibítorov bunkového cyklu; interkalačných antibiotík, napríklad adriamycín a bleomycín; enzýmov, napríklad interferón; a anti-hormónov, napríklad anti-estrogény, ako sú napríklad Nolvadex® (tamoxifen) alebo napríklad anti-androgény, ako je napríklad Casodex® (4'-kyano-3-(4-fluórfenylsulfonyl)-2-hydioxy-2-metyl-3'-(trifluórmetyl)propiónanilid).

V ďalšom uskutočnení sa zlúčenina podľa tohto vynálezu môže podávať spolu v spojení s anti-angiogenéznym činidlom(ami), ako sú napríklad inhibítor(y) MMP-2 (matrix-metaloproteináza-2), inhibítor(y) MMP-9 (matrix-metaloproteináza-9) a/alebo COX-I1 (cyklooxygenáza II) inhibítor(y), pri použití na liečenie farmaceutickými prostriedkami opísanými v tomto dokumente. Pre kombinované terapie a farmaceutické prostriedky opísané v tomto dokumente účinné množstvá zlúčeniny podľa tohto vynálezu a chemoterapeutika alebo iného činidla užitočného na inhibovanie abnormálneho bunkového rastu (napríklad iné antiproliferatívne činidlo, antiangiogenikum, inhibítor prenosu signálu alebo posilňovač imunitného systému) môžu byť určené odborníkom v tejto oblasti na základe účinných množstiev pre zlúčeniny opísané v tomto dokumente a množstiev známych alebo opísaných pre chemoterapeutiká alebo iné činidlá. Prípravky a spôsoby podávania pri takýchto terapiách a prostriedkoch môžu byť určené na základe informácie opísanej v tomto dokumente pre prostriedky a terapie, ktoré zahrnujú zlúčeninu podľa tohto vynálezu ako samostatné aktívne činidlo a na základe informácie poskytnutej pre chemoterapeutiká alebo iné činidlo v kombinácii s ním.

Vynález sa tiež týka výroby zlúčeniny použitej v spôsobe liečenia hyperproliferatívnych porúch u cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie týmto cicavcom terapeuticky účinného množstva N-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu hydrochloridu ako polymorfnej formy B, v kombinácii s protirakovinovým činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z mitotických inhibítorov, alkylačných činidiel, anti-metabolitov, interkalačných antibiotík, inhibítorov rastového faktora, inhibítorov bunkového cyklu, enzýmov, inhibítorov topoizomerázy, modifikátorov biologickej odozvy, anti-hormónov a anti-androgénov.

Táto zlúčenina je tiež užitočná ako látka na zvýšenie citlivosti ku radiácii na liečenie rakoviny a môžu byť kombinované s anti-hormonálnymi terapiami. Parametre pomocných radiačných terapií sú napríklad zahrnuté v PCT/US99/10741, zverejnenom 25. novembra 1999, v Medzinárodnej publikácii č. WO 99/60023, ktorých zistenia sú zahrnuté v tomto dokumente pomocou odkazu. Pri takomto spôsobe liečenia, napríklad na inhibovanie rastu tumoru, sa výhodne používa radiačná dávka 1 až 100 Gy v spojení s najmenej 50 mg farmaceutickej zlúčeniny, vo výhodnom dávkovom režime najmenej päť dní týždenne počas asi dvoch až desať týždňov.

Tento vynález sa teda ďalej týka spôsobu inhibovania abnormálneho bunkového rastu u cicavcov, tento spôsob zahrnuje podávanie týmto cicavcom určitého množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu, v kombinácii s radiačnou terapiou, kde množstvo zlúčeniny je v kombinácii s radiačnou terapiou účinnou na inhibovanie abnormálneho bunkového rastu u cicavcov. Techniky podávania radiačnej terapie sú v odbore známe a tieto techniky môžu byť použité v kombinovanej terapii opísanej v tomto dokumente.

SK 286995 Β6

Anti-angiogenézne činidlá, ako sú napríklad MMP-2 (inhibítory matrix-metalo-proteinázy), inhibítory MMP-9 (matrix-metaloproteináza 9) a inhibítory COX-I1 (cyklooxygenáza II), môžu byť použité v spojení so zlúčeninou podľa tohto vynálezu v spôsoboch a farmaceutických prostriedkoch opísaných v tomto dokumente. Príklady užitočných COX-I1 inhibítorov zahrnujú CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib a rofecoxib. Príklady užitočných inhibítorov matrix-metaloproteináz sú opísané v dokumente WO 96/33172 (zverejnenom

24. októbra 1996), WO 96/27583 (zverejnenom 7. marca 1996), Európskej patentovej prihláške č. 97304971.1 (podanej 8. júla 1997), Európskej patentovej prihláške č. 99308617.2 (podanej 29. októbra 1999), WO 98/07697 (zverejnenom 26. februára 1998), WO 98/03516 (zverejnenom 29. januára, 1998), WO 98/34918 (zverejnenom 13. augusta 1998), WO 98/34915 (zverejnenom 13. augusta 1998), WO 98/33768 (zverejnenom 6. augusta 1998), WO 98/30566 (zverejnenom 16. júla 1998), Európskej patentovej prihláške 606,046 (zverejnenej 13. júla 1994), Európskej patentovej prihláške 931,788 (zverejnenej 28. júla 1999), WO 90/05719 (zverejnenej 31. mája 1990), WO 99/52910 (zverejnenom 21. októbra 1999), WO 99/52889 (zverejnenom 21. októbra 1999), WO 99/29667 (zverejnenom 17. júna 1999), PCT medzinárodnej prihláške č. PCT/IB98/01113 (podanej 21. júla 1998), Európskej patentovej prihláške č. 99302232.1 (podanej 25. marca 1999), Patentovej prihláške Veľkej Británie číslo 9912961.1 (podanej 3. júna 1999), Predbežnej prihláške Spojených štátov č. 35 60/148,464 (podanej 12. augusta, 1999), Patente Spojených štátov 5,863,949 (vydanom 26, januára 1999), Patente Spojených štátov 5,861,510 (vydanom 19. januára 1999) a Európskej patentovej publikácii 780,386 (zverejnenej 25. júna 1997), ktoré sú všetky včlenené v tomto dokumente v celistvosti pomocou odkazu. Výhodné MMP-2 a MMP-9 inhibítory sú tie, ktoré majú malú alebo žiadnu schopnosť inhibovania MMP-1. Výhodnejšie sú tie, ktoré selektívne inhibujú MMP-2 a/alebo MMP-9 vzhľadom na iné matrix-metaloproteinázy (t j. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 a MMP-13).

Niektoré špecifické príklady MMP inhibítorov užitočných v tomto vynáleze sú AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 a zlúčeniny uvedené v nasledujúcom zozname: kyselina 3-[(4-(4-fluór-fenoxy)-benzénsulfonyl]-(l-hydroxykarbamoyl-cyklopentyl)-amino]-propiónová; hydroxyamid kyseliny 3-exo-3-[4-(4-fluórfenoxy)-benzénsulfonylamino]-8-oxa-bicyklo[3.2.1]oktán-3-karboxylovej;

hydroxyamid kyseliny (2R,3Ä)-l-[4-(2-chlór-4-fluór-benzyloxy)-benzénsulfonyl]-3-hydroxy-3-metyl-piperidín-2-karboxylovej;

hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-fluór-fenoxy)-benzénsulfonylamino]-tetrahydro-pyrán-4-karboxylovej; kyselina 3-[[4-(4-fluórfenoxy)benzénsulfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklobutyl)-amino]-propiónová; hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-chlór-fenoxy)-benzénsulfonylamino)-tetrahydropyrán-4-karboxylovej; hydroxyamid kyseliny (/?)-3-[4-(4-chlór-fenoxy)-benzénsulfonylamino]-tetrahydropyrán-3-karboxylovej; hydroxyamid kyseliny (2R,3R)-1 -[4-(4-fluór-2-metyl-benzyloxy)-benzénsulfonyl)-3-hydroxy-3-metyl-piperidín-2-karboxylovej;

kyselina 3-[[4-(4-fluór-fenoxy)-benzénsulfonyl]-(l-hydroxykarbamoyl-l-metyl-etyl)-amino)-propiónová; kyselina 3-[[4-(4-fluór-fenoxy)-benzénsulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyl-tetrahydro-pyrán-4-yl)-amino)-propiónová;

hydroxyamid kyseliny 3-exo-3-[4-(4-chlór-fenoxy)-benzénsulfonylamino)-8-oxabicyklo[3.2.1]oktán-3-karboxylovej;

hydroxyamid kyseliny 3-endo-3-[4-(4-fluór-fenoxy)-benzénsulfonylamino)-8-oxabicyklo[3.2.1]oktán-3-karboxylovej a hydroxyamid kyseliny (R)-3-[4-(4-fluór-fenoxy)-benzénsulfonylamino]-tetrahydrofurán-3-karboxylovej; a farmaceutický prijateľné soli a solváty týchto zlúčenín.

V tomto vynáleze môžu tiež byť použité iné anti-angiogenézne činidlá, vrátane iných COX-I1 inhibítorov a iných MMP inhibítorov.

Zlúčenina podľa tohto vynálezu môže tiež byť použitá s inhibítormi prenosu signálov, ako sú napríklad iné činidlá, ktoré môžu inhibovať odozvy EGFR (receptor epidermálneho rastového faktora), ako sú napríklad EGFR protilátky, EGF protilátky a iné molekuly, ktoré sú EGFR inhibítormi; VEGF (vaskulámy endotelový rastový faktor) inhibítory, ako sú napríklad VEGF receptory a molekuly, ktoré môžu inhibovať VEGF; a inhibítory erbB2 receptora, ako sú napríklad iné organické molekuly alebo protilátky, ktoré sa viažu na erbB2 receptor, napríklad HERCEPTIN¹ (Genentech, Inc. of South San Francisco, Kalifornia, USA).

EGFR inhibítory sú opísané napríklad v dokumente WO 95/19970 (zverejnenom 27. júla 1995), WO 98/14451 (zverejnenom 9. apríla 1998), WO 98/02434 (zverejnenom 22. januára 1998) a iné zlúčeniny sú opísané v Patente Spojených štátov 5,747,498 (vydanom 5. mája 1998) a takéto látky môžu byť použité v tomto vynáleze, ako je opísané v tomto dokumente. EGFR-inhibujúce činidlá zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, monoklonálne protilátky C225 a anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated z New Yorku, New York, USA), zlúčeniny ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. z Annandale, New Jersey, USA), a OLX-103 (Merck & Co. z Whitehouse Station, New Jersey,

USA), VRCTC-310 (Ventech Research) a EGF fúzny toxín (Seragen Inc. z Ropkintonu, Massachusetts). Tieto a iné EGFR-inhibujúce činidlá môžu byť použité v tomto vynáleze.

VEGF inhibítory, napríklad SU-5416 a SU-6668 (Sugen Inc. od South San Francisco, Kalifornia, USA), sa môžu tiež kombinovať so zlúčeninou podľa tohto vynálezu. VEGF inhibítory sú opísané napríklad v dokumente WO 99/24440 (zverejnenom 20. mája 1999), PCT medzinárodnej prihláške PCT/1B99/00797 (podanej 3. mája 1999), WO 95/21613 (zverejnenom 17. augusta 1995), WO 99/61422 (zverejnenom 2. decembra 1999), Patente Spojených štátov 5,834,504 (vydanom 10. novembra 1998), WO 98/50356 (zverejnenom

12. novembra 1998), Patente Spojených štátov 5,883,113 (vydanom 16. marca 1999), Patente Spojených štátov 5,886,020 (vydanom 23. marca 1999), Patente Spojených štátov 5,792,783 (vydanom 11. augusta 1998), WO 99/10349 (zverejnenom 4. marca 1999), WO 97/32856 (zverejnenom 12. septembra 1997), WO 97/22596 (zverejnenom 26. júna 1997), WO 98/54093 (zverejnenom 3. decembra 1998), WO 98/02438 (zverejnenom 22. januára 1998), WO 99/16755 (zverejnenom 8. apríla 1999) a WO 98/02437 (zverejnenom 22. januára 1998), ktoré sú všetky včlenené v tomto dokumente v celosti ako odkaz. Iné príklady niektorých špecifických VEGF inhibítorov užitočných v tomto vynáleze sú IM862 (Cytran Inc. od Kirkland, Washington, USA); anti-VEGF monoklonálne protilátky od Genentech, Inc. of South San Francisco, Kalifornia; a angiozým a syntetický ribozým od Ribozým (Boulder, Kolorado) a Chiron (Emeryville, Kalifornia). Tieto a iné VEGF inhibítory môžu byť použité v tomto vynáleze tak, ako je opísané v tomto dokumente.

Inhibítory ErbB2 receptora, ako sú napríklad GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), a monoklonálne protilátky AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. z The Woodlands, Texas, USA) a 2B-1 (Chiron), sa môžu ďalej kombinovať so zlúčeninou podľa tohto vynálezu, napríklad látky vyznačené v dokumente WO 98/02434 (zverejnenom 22. januára 1998), WO 99/35146 (zverejnenom 15. júla 1999), WO 99/35132 (zverejnenom

15. júla 1999), WO 98/02437 (zverejnenom 22. januára 1998), WO 97/13760 (zverejnenom 17. apríla 1997), WO 95/19970 (zverejnenom 27. júla 1995), Patente Spojených štátov 5,587,458 (vydanom 24. decembra 1996) a Patente Spojených štátov 5,877,305 (vydanom 2. marca 1999), ktoré sú všetky včlenené v tomto dokumente v celosti ako odkaz. Inhibítory ErbB2 receptora užitočné v tomto vynáleze sú tiež opísané v Predbežnej prihláške Spojených štátov č. 60/117,341, podanej 27. januára 1999, a v Predbežnej prihláške Spojených štátov č. 60/117,346, podanej 27. januára 1999, ktoré sú obe včlenené v celosti v tomto dokumente pomocou odkazu. Látky inhibujúce erbB2 receptor a látky opísané v zmienených PCT prihláškach, US patentoch a US predbežných prihláškach, ako aj iné zlúčeniny a látky, ktoré inhibujú erbB2 receptor, môžu byť použité so zlúčeninou podľa tohto vynálezu v zhode s týmto vynálezom.

Zlúčenina podľa vynálezu sa môže tiež použiť s inými činidlami užitočnými pri liečení abnormálneho bunkového rastu alebo rakoviny, vrátane ale bez obmedzenia na ne, činidiel schopných posilniť antitumorovú imunitnú odozvu, ako sú napríklad CTLA4 (cytotoxický lymfocytový antigén 4) protilátky, a iných činidiel schopných blokovať CTLA4; a anti-proliferatívnych činidiel, ako sú napríklad inhibítory famesyl-proteín-transferázy. Špecifické CTLA4 protilátky, ktoré môžu byť použité v tomto vynáleze, zahrnujú protilátky opísané v Predbežnej prihláške Spojených štátov 60/113,647 (podanej 23. decembra, 1998), ktorá je včlenená pomocou odkazu v celosti, v tomto vynáleze sa môžu však použiť aj iné CTLA4 protilátky.

Takéto spojené liečenie sa môže dosiahnuť pomocou simultánneho, sekvenčného alebo oddeleného dávkovania individuálnych zložiek tohto liečenia.

Predpokladá sa, že zlúčenina podľa tohto vynálezu môže poskytovať to, že abnormálne bunky sú citlivejšie k liečeniu radiáciou s cieľom zabiť takéto bunky a/alebo inhibovať rast takýchto buniek.

Podľa toho sa tento vynález ďalej týka spôsobu scitlivenia abnormálnych buniek u cicavcov ku liečeniu radiáciou, ktorý zahrnuje podávanie týmto cicavcom istého množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu, pričom toto množstvo je účinné na scitlivenie abnormálnych buniek ku liečeniu radiáciou. Toto množstvo zlúčeniny v tomto spôsobe môže byť určené pomocou prostriedkov na zistenie účinných množstiev zlúčeniny podľa tohto vynálezu opísaných v tomto dokumente.

Taktiež sú odhalené izotopicky označené zlúčeniny, pričom tieto zlúčeniny sú identické ako uvedené zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ale jeden alebo viaceré ich atómy sú nahradené atómom, ktorý má atómovú hmotnosť alebo hmotnostné číslo odlišné od atómovej hmotnosti alebo od hmotnostného čísla obvykle sa vyskytujúceho v prírode. Príklady izotopov, ktoré môžu byť včlenené do zlúčeniny podľa tohto vynálezu, zahrnujú izotopy vodíka, uhlíka, dusíka a kyslíka, ako sú napríklad ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O a ¹⁷O. Určité izotopicky-označené zlúčeniny podľa tohto vynálezu, napríklad tie, v ktorých sú včlenené rádioaktívne izotopy, napríklad ³H a ^l4C, sú užitočné v liečive a/alebo substráte skúšok distribúcie v tkanive. Tríciované, t. j. ³H, a uhlík-14, t. j. , ¹⁴C, izotopy sú zvlášť výhodné pre ich ľahkú prípravu a detegovateľnosť. Ďalej, substitúcia ťažšími izotopmi, ako sú napríklad deutérium, t. j. ²H, môže poskytovať určité terapeutické výhody vyplývajúce z väčšej metabolickej stability, napríklad zvýšeného in vivo polčasu rozpadu alebo znížených požiadaviek na dávkovanie a teda môžu byť výhodné v určitých podmienkach. Izotopicky označená zlúčenina podľa tohto vynálezu môže všeobecne byť pripravená uskutočnením postupov opísaných v Spôsoboch a/alebo Príkladoch, a nahradením ľahko dostupných izotopicky označených činidiel za neizotopicky označené činidlo, použitím spôsobov dobre známych v danej oblasti techniky. Podľa toho odkaz na zlúčeninu podľa tohto vy

SK 286995 Β6 nálezu určenú na použitie v terapeutických spôsoboch a farmaceutických prostriedkoch opísaných v tomto dokumente tiež zahrnuje izotopicky označené formy zlúčeniny.

[6,7-bis-(2-Metoxyetoxy)-chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)-amin, hydrochlorid, v stabilnej polymorfnej forme B sa typicky používa pri dávkach 1 až 7 000 mg/deň, výhodne 5 až 2 500 mg/deň, najvýhodnejšie 5 až 200 mg/deň, pri akomkoľvek z uvedených liečení.

Pacienti, ktorí sa môžu liečiť so zlúčeninou podľa tohto vynálezu, samotnou alebo v kombinácii, zahrnujú napríklad pacientov, u ktorých bolo diagnostikované, že majú psoriázu, BPH, rakovinu pľúc, rakovinu kostí, rakovinu pankreasu, rakovinu kože, rakovinu hlavy a krku, kožný alebo intraokulámy melanóm, rakovinu vaječníkov, rakovinu konečníka, rakovinu oblasti konečníka, rakovmu žalúdka, rakovinu hrubého čreva, rakovinu prsníka, gynekologické tumory (napríklad sarkómy maternice, karcinóm falloppiových trubíc, karcinóm maternicovej sliznice, karcinóm krčka maternice, karcinóm vagíny alebo karcinóm lona), Hodgkinovú chorobu, rakovinu pažeráka, rakovinu tenkého čreva, rakovinu endokrinného systému (napríklad rakoviny štítnej, prištítnej alebo nadobličkovej žľazy), sarkómy mäkkých tkanív, rakovinu močovodu, rakovinu penisu, rakovinu prostaty, chronickú alebo akútnu leukémiu, solídne tumory v detstve, lymfocytové lymfómy, rakovinu močového mechúra, rakovinu obličiek alebo močovodu (napríklad karcinóm renálnych buniek, karcinóm obličkových panvičiek), alebo neoplazmy centrálneho nervového systému (napríklad primárny lymfóm CNS, tumory spinálnej osi, gliómy mozgového kmeňa alebo pituitáme adenómy).

Aktivita

In vitro aktivita zlúčeniny podľa tohto vynálezu pri inhibovaní receptora tyrozín-kinázy (a teda následnej proliferatívnej odozvy, napríklad rakoviny) môže byť určená pomocou nasledujúceho postupu.

Aktivita zlúčeniny podľa tohto vynálezu, in vitro, môže byť určená množstvom inhibície fosforylácie exogénneho substrátu (napríklad Lys₃-Gastrin alebo polyGluTyr (4 : 1) náhodný kopolymér (I. Posner a spol., J. Biol. Chem. 267 (29), 20638 - 47 (1992)) na tyrozíne pomocou receptorovej kinázy epidermálneho rastového faktora s testovanou zlúčeninou vzhľadom na kontrolnú vzorku. Afinita čisteného, rozpustného ľudského EGF receptora (96 ng) sa získala podľa postupu v G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82 - 88 (1987) z A431 buniek (Američan Type Culture Collection, Rockville, MD) a predinkubovaných v mikro-centrifugačnej skúmavke s EGF (2 pg/ml) v zmesi fosforylačný pufer + vanadičnan (PBV: 50 mmol/1 HEPES pH 7,4; 125 mmol/1 NaCl; 24 mmol/1 MgCl₂; 100 pmol/l ortovanadičnanu sodného), v celkovom objeme 10 pl, počas 20 až 30 minút pri laboratórnej teplote. Testovaná zlúčenina rozpustená v dimetylsulfoxide (DMSO) sa zriedila v PBV, primiešalo sa 10 pl EGF receptor/EGF-zmes, a zmes sa inkubovala počas 10 až 30 minút pri 30 °C. Fosforylačná reakcia sa iniciovala pridaním 20 pl ³³P-ATP/substrátová zmes (120 pmol/l Lys3-Gastrin (sekvencia v jednopísmenovom kóde pre aminokyseliny, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mmol/1 Hepes pH 7,41, 40 mmol/1 ATP, 7,4 kBq (2 pCi) y-[³³P]-ATP) do zmesi EGFr/EGF a zmes sa inkubovala počas 20 minút pri laboratórnej teplote. Reakcia sa zastavila pridaním 10 pl stop roztoku (0,5 mol/1 EDTA, pH 8; 2 mmol/1 ATP) a 6 pl 2 mol/1 HCI. Skúmavky sa centrifugovali pri 14 000 ot/minútu, 4 °C počas 10 minút. Z každej skúmavky sa pipetovalo 35 pl supematantu na 2,5 cm kruh Whatman P81 papiera, premytého štyrikrát roztokom 5 % hmotnostných kyseliny octovej, 1 liter na krok umývania a potom sa na vzduchu vysušili. To vedie k viazaniu substrátu na papier so stratou voľného ATP pri premývaní. Zabudovaný [³³P] sa meral pomocou kvapalného scintilačného detektora. Zabudovanie v neprítomnosti substrátu (napríklad lys3-gastrin) sa odčíta od všetkých hodnôt ako pozadie a percento inhibície sa vypočíta vzhľadom na kontrolnú vzorku bez prítomnosti testovanej zlúčeniny. Takéto skúšky vykonané v určitom rozsahu dávok testovanej zlúčeniny umožňujú určenie približnej IC₅₀ hodnoty pre in vitro inhibíciu aktivity EGFR kinázy.

Iné spôsoby určenia aktivity zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú opísané v U.S. Patente č. 5,747,498, ktorého zistenia sú včlenené v tomto dokumente.

Farmaceutické prostriedky

Farmaceutický prostriedok je vo forme vhodnej na orálne podávanie v tuhej forme ako napr. tablety, kapsuly, pilulky, prášky alebo prípravky so spomaleným uvoľnením. Farmaceutický prostriedok môže byť v jednotkových dávkových formách vhodných pre samostatné podávame presných dávok. Farmaceutické prostriedky budú zahrnovať konvenčný farmaceutický nosič alebo vehikulum a zlúčeninu podľa tohto vynálezu ako aktívnu zložku. Okrem toho môžu zahrnovať iné medicínske alebo farmaceutické činidlá, nosiče, adjuvansy a podobne.

Vhodné farmaceutické nosiče zahrnujú inertné zried’ovadlá alebo plnivá. Farmaceutické prostriedky môžu, ak sa to požaduje, obsahovať ďalšie zložky, ako sú napríklad ochucovadlá, spojivá, vehikulá a podobne. Teda na orálne podávanie, tablety obsahujúce rôzne vehikulá, ako sú napríklad kyselina citrónová, môžu byť použité spolu s rôznymi dezintegrantmi, ako sú napríklad škrob, kyselina algínová a určité komplexné silikáty a so spojivami, ako sú napríklad sacharóza, želatína a arabská guma. Okrem toho sú často na účely tabletovania užitočné lubrikačné činidlá, ako sú napríklad stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Tuhé prostriedky podobného typu môžu tiež byť použité v mäkkých a tvrdých plnených želatínových kapsulách.

Výhodné materiály na tieto účely zahrnujú laktózu alebo mliečny cukor a polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou.

Zlúčenina podľa tohto vynálezu môže tiež byť podávaná iným cicavcom než ľuďom. Dávka, ktorá sa podáva cicavcom, bude závisieť od druhu zvieraťa a liečenej choroby alebo poruchy. Zlúčenina môže byť podávaná zvieratám vo forme kapsúl alebo tabliet. Takéto prípravky sa pripravujú konvenčným spôsobom v zhode so štandardnou veterinárnou praxou. Ako alternatíva sa táto zlúčenina môže podávať s krmivom pre zvieratá a na tieto účely sa môže pripraviť koncentrovaný prídavok do krmiva alebo predzmes na zmiešanie s normálnym krmivom pre zvieratá.

Spôsoby prípravy rôznych farmaceutických prostriedkov so špecifickým množstvom aktívnej zlúčeniny sú známe alebo budú zrejmé odborníkom v tejto oblasti techniky. Napríklad pozri Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. vydanie (1975).

Podávanie a dávky

Podávanie zlúčeniny podľa tohto vynálezu (v tomto dokumente ďalej „aktívna zlúčenina“) môže byť uskutočnené akýmkoľvek spôsobom, ktorý dáva možnosť dodať zlúčeninu na miesto pôsobenia. Tieto spôsoby zahrnujú orálne spôsoby, ako sú napríklad podávanie vo forme tabliet.

Množstvo aktívnej zlúčeniny podávanej bude závisieť od liečeného subjektu, vážnosti poruchy alebo stavu, rýchlosti podávania a posúdenia predpisujúceho lekára. Pritom účinná dávka je v rozsahu od asi 0,001 do asi 100 mg na kg telesnej hmotnosti za deň, výhodne od asi 1 do asi 35 mg/kg/deň, v jednej alebo rozdelených dávkach. Pre 70 kg človeka by to bolo množstvo od asi 0,05 do asi 7 g/deň, výhodne od asi 0,2 do asi

2,5 g/deň. V niektorých prípadoch môžu byť dávkové hladiny pod dolnou hranicou uvedeného rozsahu viac než adekvátne, kým v iných prípadoch sa môžu použiť ešte väčšie dávky bez spôsobenia akýchkoľvek škodlivých vedľajších účinkov za predpokladu, že takéto väčšie dávky sú najprv rozdelené na viaceré malé dávky na podávanie v priebehu dňa.

[6,7-bis-(2-Metoxyetoxy)-chinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)-amín, hydrochlorid, v stabilnej polymorfnej forme B, pri dávkach 1 až 7 000 mg/deň, výhodne 5 až 2 500 mg/deň, najvýhodnejšie 5 až 200 mg/deň, je tiež užitočný na liečenie pacientov (podľa merania napríklad pomocou zvýšenej doby prežitia) použitím kombinovaných terapií, napríklad pri NSCLC (Illb/V) ako 1. líniovej terapii so zmesou karboplatina/paclitaxel alebo gemcitabín/cisplatina pri NSCLC (Illb/V) ako 2. líniovej terapii s taxotere, a pri rakovinách hlavy a krku, ako 2. líniovej terapii s metotrexate pre pacientov ťažko liečiteľných s 5FU/cisplatina.

[6,7-bis-(2-Metoxyetoxy)-chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)-amín, hydrochlorid, v stabilnej polymorfnej forme B, pri dávkach 1 až 7 000 mg/deň, výhodne 5 až 2 500 mg/deň, najvýhodnejšie 5 až 200 mg/deň, je tiež užitočný na liečenie pacientov s ďalšími stavmi, vrátane rakoviny pankreasu, so spoluliečením gemcitabinom alebo bez neho, ako prvolíniová terapia, rakoviny obličiek, rakoviny žalúdka, rakoviny prostaty, rakoviny hrubého čreva a konečníka (napríklad ako 2. líniová terapia pre pacientov, u ktorých bola neúspešná 5FU/LCV/Irinotecan terapia), a tiež pre rakoviny hepatoceluláme, rakoviny močového mechúra, mozgu, vaječníkov, prsníka a rakovinu krčka maternice. Pre takéto liečenia sa pri pokročilých chorobách pacientov s ťažko liečiteľnou chorobou účinnosť liečenia ľahko monitoruje pomocou zvýšeného rozsahu odozvy, zväčšeného času na postup alebo vzrastu času prežitia.

[6,7-bis-(2-Metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)amín, hydrochlorid, v stabilnej polymorfnej forme B, sa typicky používa pri dávkach 1 až 7 000 mg/deň, výhodne 5 až 2 500 mg/deň, najvýhodnejšie 5 až 200 mg/deň, pre ktorékoľvek z uvedených liečení.

Príklady a prípravky poskytované ďalej ilustrujú a ukazujú ako príklad zlúčeniny podľa tohto vynálezu a spôsoby prípravy takejto zlúčeniny. Tento vynález bude lepšie pochopený z nasledujúcich príkladov uskutočnenia vynálezu. Odborník v danej oblasti techniky si však ľahko všimne, že konkrétne spôsoby a diskutované výsledky sú len ilustratívne pre tento vynález, ako je opísaný úplnejšie v nárokoch, ktoré nasledujú potom.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 je rôntgenový práškový difrakčný obrazec hydrochloridovej polymorfnej formy A, termodynamicky menej stabilná forma, vo väčšom rozsahu ukazuje prvé piky.

Obrázok 2 je rôntgenový práškový difrakčný obrazec hydrochloridovej polymorfnej formy A, termodynamicky menej stabilná forma, v užšom rozsahu ukazuje podrobnosti.

Obrázok 3 je rôntgenový práškový difrakčný obrazec hydrochloridovej polymorfnej formy B, termodynamicky stabilnejšia forma, vo väčšom rozsahu ukazuje prvé piky.

Obrázok 4 je rôntgenový práškový difrakčný obrazec hydrochloridovej polymorfnej formy B, termodynamicky stabilnejšia forma, v užšom rozsahu ukazuje podrobnosti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 - Príprava zlúčeniny vzorca (4)

(3) (4)

Nasledujúce materiály sa použili na syntézu zlúčeniny vzorca (4):

Materiály	Množstvo	Jednotky	Ekvi valenty/Ob j emy
zlúčenina vzorca (3)	85,0	kg	1 ekvivalent
tionylchlorid	89,0	kg	2,5 ekvivalentu
dimetylformamid	11	kg	0,5 ekvivalentu
dichlórmetán	880,0	1	101/kg
roztok 50 % hydroxidu sodného	podľa požiadavky	1	1 ekvivalent
heptán	880,0	1	101/kg

Nasledujúci postup je príkladom postupu syntézy zlúčeniny vzorca (4):

88,0 kg zlúčeniny vzorca 3, 880,0 1 dichlónnetánu a 11,0 kg dimetylformamidu sa nadávkovali do čistej, suchej, sklom pokrytej nádoby pod atmosférou dusíka. Do zmesi sa pridalo 89 kg tionylchloridu, pričom sa počas dávkovania udržiavala pri teplote menej než 30 °C. Obsah reakčnej nádoby sa potom zahrieval počas najmenej päť hodín pri teplote refluxu pred tým, ako boli odoberané vzorky na určenie konca reakcie a pH sa upravilo tak, aby sa držalo medzi 7,0 až 8,0, ak sa to požaduje použitím 50 % NaOH, a teplota reakčnej zmesi sa udržiavala na menej než 25 °C. Dvojfázová zmes sa premiešavala počas pätnásť až dvadsať minút a ponechala sa usadiť počas najmenej tridsiatich minút. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa skoncentrovala na 1/3 svojho objemu odstránením dichlórmetánu. Pridalo sa 880 1 heptánu pri pokračujúcej destilácii zostávajúceho dichlórmetánu, kým destilát nedosiahol teplotu medzi 65 a 68 °C. Zmes sa potom ochladila na teplotu medzi 10 až 15 °C počas 5 hodín a granulovala sa počas najmenej 1 hodiny, pričom sa tuhé látky izolovali pomocou filtrácie a premyli sa 220 1 heptánu. Tuhá látka (zlúčenina vzorca (4)) sa vysušila vo vákuovej sušiarni pri 45 až 50 °C.

Príklad 2 - Alternatívna príprava zlúčeniny vzorca (4)

V reakcii uvedenej v príklade 1 sa môže úspešne použiť hydrogenuhličitan sodný namiesto hydroxidu sodného, ako je uvedené v tomto príklade.

Materiály	Množstvo	Jednotka	Ekvivalenty/Objemy
zlúčenina vzorca (3)	30,0	kg	1 ekvivalent
tionylchlorid	36,4	kg	3 ekvivalenty
dimetylformamid	3,75	kg	0,5 ekvivalenty
dichlórmetán	300	1	101/kg
roztok 50 % hmotnostných hydroxidu sodného	podľa požiadavky	1
heptán	375	1	12,5 1/kg
heptán (premývanie)	90	1	31/kg
hydrogenuhličitan sodný	64,2	kg	7,5 ekvivalentu

30,0 kg zlúčeniny vzorca (3), 300,01 dichlórmetánu a 3,75 kg dimetyl-formamidu sa nadávkovalo do čistej, suchej, sklom pokrytej nádoby pod atmosférou dusíka. Do zmesi sa pridalo 36,4 kg tionylchloridu, pričom sa počas dávkovania udržiavala pri teplote menej než 30 °C. Obsah reakčnej nádoby sa potom zahrieval pri teplote refluxu počas 43 hodín pred odoberaním vzorky na určenie konca reakcie. Reakčná zmes sa ochladila na 20 až 25 °C a pomaly sa pridala do premiešavaného roztoku hydrogenuhličitanu sodného

64,2 kg a vody 2741 ochladeného na 4 °C, takže sa teplota udržala na menej než 10 °C. Konečné pH zmesi sa nastavilo do rozsahu 7,0 až 8,0 použitím roztoku 50 % hmotnostných hydroxidu sodného, ak sa to požaduje. Dvojfázová zmes sa premiešavala počas pätnásť až dvadsať minút a nechala sa usadiť počas najmenej tridsiatich minút pri 10 až 20 °C. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa skoncentrovala na 1/3 svojho objemu odstránením dichlórmetánu. Pridalo sa 375 1 heptánu, pričom pokračovala destilácia zostávajúceho dichlórmetánu, kým destilát nedosiahol teplotu medzi 65 a 68 °C. Zmes sa potom ochladila na 0 až 5 °C počas 4 hodín a granulovala sa počas najmenej 1 hodiny, pričom sa tuhá látka izolovala pomocou filtrácie a premyla sa 901 heptánu.

Tuhá látka (zlúčenina vzorca (4)) sa vysušila vo vákuovej sušiarni pri 45 až 50 °C.

Príklad 3 - Príprava zlúčenín vzorcov (6) a (2) (Krok 2)

Reakcia:

toluene, acetonitrile

Cl

MW=313.75

MW=429.9

Nasledujúce materiály boli použité pri syntéze zlúčeniny vzorca (6), ako medziproduktu, a zlúčeniny vzorca (2):

Materiály	Množstvo	Jednotky	Ekvi valenty/obj emy
zlúčenina vzorca (5)	61,1	kg	1,2 ekvivalentu
toluén	489	1	8 1/kg (vzhľadom na látku vzorca (5))
pelety hydroxidu sodného	4,5	kg	0,16 ekvivalentu
filtračný pomocný materiál	0,5	kg	0,017 kg/kg (vzhľadom na látku vzorca (5))
zlúčenina vzorca (4)	90,8	kg	1,0 ekvivalenty
acetonitril	732	1	12 1/kg (vzhľadom na látku vzorca (5))

Príklad 4 - Príprava zlúčeniny vzorca (2)

Nasledujúci postup je príkladom postupu syntézy zlúčeniny vzorca (2) a medziproduktovej zlúčeniny vzorca (6):

61,1 kg zlúčeniny vzorca (5), 4,5 kg peliet hydroxidu sodného a 489 1 toluénu sa nadávkovali do čistej, suchej, reakčnej nádoby pod atmosférou dusíka a reakčná teplota sa nastavila medzi 105 až 108 °C. Acetón sa odstránil počas štyroch hodín pomocou atmosférickej destilácie, pričom sa pridával toluén, aby sa udržal minimálny objem 6 1 rozpúšťadla na kg zlúčeniny vzorca (5). Reakčná zmes sa potom zahrievala pri teplote refluxu, pričom sa destilát vracal do banky, kým reakcia nebola úplná. Zmes sa potom ochladila na teplotu medzi 20 až 25 °C, v tomto čase sa dávkovala kaša 40,0 1 toluénu a 0,5 kg filtračného pomocného materiálu do reakčnej zmesi a zmes sa pretrepávala počas desať až pätnásť minút. Výsledný materiál sa prefiltroval, čím sa odstránil filtračný pomocný prostriedok a koláč sa premyl 301 toluénu (zlúčenina vzorca (6)).

Filtrát (zlúčenina vzorca (6)) sa umiestnil v čistej, suchej reakčnej nádobe pod atmosférou dusíka a do reakčnej nádoby sa nadávkovalo 90,8 kg zlúčeniny vzorca (4) spolu s 732 1 acetonitrilu. Reakčná nádoba sa zahrievala na teplotu refluxu a silne sa premiešavala. Rýchlosť premiešavania sa znížila, keď sa zjavila ťažká tuhá látka. Keď reakcia bola úplná, obsah reakčnej nádoby sa ochladil na teplotu medzi 19 a 25 °C počas troch až štyroch hodín a obsah sa premiešaval počas najmenej jednej hodiny pri teplote medzi 20 a 25 °C. Tuhá látka (zlúčenina vzorca (2), polymorfná forma A alebo zmes polymorfiiej formy A a B) sa potom izolovala pomocou filtrácie a filtračný koláč sa premyl dvoma podielmi 50 1 acetonitrilu a vysušil sa za vákua pri teplote medzi 40 až 45 °C.

Zistilo sa, že výroba A polymorfnej formy je podporovaná pomocou zníženia množstva acetonitrilu vzhľadom na toluén a zvlášť je podporovaná tým, ak sa použije izopropanol namiesto acetonitrilu. Ale použitie izopropanolu alebo iných alkoholov ako spolu-rozpúšťadiel je nepriaznivé pre sklon tvoriť éterovú väzbu medzi alkoholovým kyslíkom a 4-uhlíkom chinazolínu, namiesto požadovanej etinyl-fenylamino-skupiny.

Ďalej sa zistilo, že nastavenie pH reakčnej zmesi na hodnotu medzi pH 1 a pH 7, výhodne medzi pH 2 a pH 5, výhodnejšie medzi pH 2,5 a pH 4, najvýhodnejšie pH 3, zlepší rýchlosť reakcie.

Príklad 5 - Rekryštalizácia zlúčeniny vzorca (2), (ktorá môže byť v polymorfnej forme A alebo ako zmes polymoríných foriem A a B), na polymorfnú formu B (Krok 3)

Reakcia:

2B-etanol

Polymorfná forma A-------------voda ► Polymorfná forma B

Nasledujúce materiály boli použité na konverziu polymorfnej formy A (alebo zmesi polymorfných foriem A a B) na polymorfnú formu B zlúčeniny vzorca (2):

Materiály	Množstvo	Jednotky	Ekvivalenty/Obj emy
polymorfná forma A (vzorec (2))	117,6	kg	1 ekvivalent
2B-etanol	1881,6	1	161/kg
voda	470,4	1	41/kg

Nasledujúci postup je príkladom postupov použitých na konverziu polymorfnej formy A (alebo zmesí polymorfných foriem A a B) na termodynamicky stabilnejšiu polymorfnú formu B zlúčeniny vzorca (2):

117,6 kg polymorfnej formy A (alebo zmesí polymorfných foriem A a B) sa nadávkovalo do čistej, suchej, reakčnej nádoby spolu s 1881,612B-etanolu a 470,4 1 vody pod atmosférou dusíka. Teplota sa nastavila na reflux (asi 80 °C) a zmes sa premiešavala, kým sa tuhá látka nerozpustila. Roztok sa ochladil na teplotu medzi 65 a 70 °C a vyčíril sa filtráciou. Pri premiešavaní nízkou rýchlosťou sa roztok ďalej ochladil na teplotu medzi 50 a 60 °C počas doby najmenej 2 hodiny a zrazenina sa granulovala počas 2 hodín pri tejto teplote. Zmes sa ďalej ochladila na teplotu medzi 0 a 5 °C počas doby najmenej 4 hodín a granulovala sa počas najmenej 2 hodín pri tejto teplote. Tuhá látka (polymorfná forma B) sa izolovala pomocou filtrácie a premyla sa najmenej 100 1 2B-etanolu. Zistilo sa, že tuhá látka je kryštalická polymorfná forma B [6,7-bis-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)-ammu, hydrochloridu, v podstate bez polymorfnej formy A. Tuhá látka získaná pomocou tejto metódy je v podstate homogénna polymorfná forma B kryštálov vzhľadom na polymorfnú formu A. Tento spôsob dovoľuje výrobu polymorfnej formy B v množstve najmenej 70 % hmotnostných, najmenej 80 % hmotnostných, najmenej 90 % hmotnostných, najmenej 95 % hmotnostných a najmenej 98 % hmotnostných vzhľadom na hmotnosť polymorfnej formy A. Je treba rozumieť, že spôsoby opísané v tomto dokumente sú len príkladom a nie sú zamýšľané ako vylúčenie variácií uvedených parametrov, čo umožňuje výrobu polymorfnej formy B v rôznych granulátoch a výťažkoch, podľa požadovaného uskladnenia, manipulácie a výrobných aplikácií týchto zlúčenín. Tuhá látka sa vysušila za vákua pri teplote pod 50 °C a výsledný produkt sa pomlel, čím sa poskytla polymorfná forma B v použiteľnej forme.

Príklad 6 - Klinické štúdie použitia liečenia so stabilnou polymorfnou formou B [6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)-aminu, hydrochloridu

Stabilná polymorfná forma B [6,7-bis(2-(2-metoxyetoxy)-chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)-aminu, hydrochlorid, je silný, selektívny a orálne aktívny inhibítor receptora epidermálneho rastového faktora (EFGR), proteín-tyrozín-kinázy, onkogén, ktorý bol spojený s nenormálnym rastom, ktorý je charakteristický pre rakovinové bunky. Táto zlúčenina sa hodnotila v klinických skúškach na normálnych zdravých dobrovoľníkoch a na pacientoch s rakovinou, aby sa vyhodnotil jej bezpečnostný profil a účinnosť.

Fáza I klinickej štúdie

Fáza I klinickej štúdie stabilnej polymorfnej formy B [6,7-bis-(2-metoxy-etoxy)-chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenylj-amínu, hydrochloridu, bola najprv uskutočnená na dobrovoľníkoch, a následne na pacientoch s rakovinou, pri jednotlivej dávke v rozsahu od 25 do 200 mg/deň alebo 100 až 1 600 mg/týždeň. Údaje z týchto štúdií neukázali žiadne nepriaznivé javy, ktoré by boli väčšieho rozsahu než mierneho pre dávku 150 mg/deň. Pri štúdiu denného dávkového režimu bola dávku obmedzujúcou toxicitou pri 200 mg/deň hnačka. Tento pozorovaný vedľajší účinok sa účinne kontroloval pri 150 mg dennej dávkovej hladine použitím Loperamid (Imodium®). Druhý nepriaznivý pozorovaný jav pri týchto štúdiách, a najvýznamnejšia toxicita pri 150 mg denne, bola monomorfická akneiformná vyrážka, analogická, ako je vyrážka opísaná pre iné EGFR inhibítorové činidlá pri klinických skúškach. Táto vyrážka mala distribúciu „vyššie od pása“ vrátane tváre, vlasovej pokožky, hrdla, ramien, hrude a chrbta. Vyrážka mala unikátnu histopatológiu PMN infiltrácie s miernou epidermálnou hyperproliferáciou. To nie je konzistentné s hypersenzitivitou ku liečivu, ani sa to nejaví ako „pomenovaný“ dermatologický stav. Táto vyrážka nebola významnou prekážkou pri pacientoch zostávajúcich vo Fáze II skúšky. Stabilná polymorfná forma B [6,7-bis-(2-metoxy-etoxy)chinazolm-4-yl)-(3-etinylfenylj-amínu, hydrochloridu, sa testovala u celkovo 290 pacientov vo Fáze I a pokračujúcej Fáze II

SK 286995 Β6 štúdie a demonštruje dobre tolerovaný bezpečnostný profil. Ďalej, vo Fáze I štúdie sa pozorovali predbežné dôkazy účinnosti. Napríklad, v jednej štúdii Fáza 1 na 28 pacientoch, 8 pacientov zostávalo nažive počas roka po začiatku liečenia a 12 pacientov zostalo nažive od 9 do 22 mesiacov.

Aby sa stanovil vhodný bezpečnostný profil, stabilná polymorfná forma B [6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-chinazolm-4-yl]-(3-etinylfenyl)-ammu, hydrochloridu, sa tiež použila pri dávkach 1 až 7 000 mg/deň, výhodne 5 až 2 500 mg/deň, najvýhodnejšie 5 až 200 mg/deň, vo Fáze I klinických štúdií kombinácie s jedným alebo viacerými ďalšími liečivami alebo liečeniami, výhodne vybranými z jednej z nasledujúcich skupín Taxol, Gemcitabín, Taxotere, Capcitabín, 5FU, Cisplatina, Temozolomid, radiačné liečenie a chemoradiačné liečenie.

Fáza II a fáza III klinických štúdií

Začali sa tri štúdie Fáza II s jediným činidlom - stabilnou polymorfnou formou B [6,7-bis(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)-amínu, hydrochloridu, pri ťažko liečiteľnej rakovine nemalých buniek pľúc, pokročilej rakovine hlavy a krku a ťažko liečiteľnej rakovine vaječníkov, pri 150 mg dennej dávke.

Indikácie jednočinidlovej protirakovinovej aktivity pre stabilnú polymorfnú formu B [6,7-bis-(2-metoxyetoxy)chinazolín-4-yl)-(3-etinylfenyl)-amínu, hydrochlorid, sa pozorovali u pacientov s pokročilou rakovinou viacerých rôznych typov tumorov. Počiatočné zistenia napríklad indikujú, že stabilná polymorfná forma B [6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)-amínu, hydrochloridu, je dobre tolerované orálne liečivo, ktoré je aktívne ako monoterapia, keď sa podáva pacientom s pokročilou rakovinou hlavy a krku. Predbežné výsledky 3 pacientov mali objektívne čiastočné odozvy, kým ďalších 9 pacientov malo dôkaz stabilizácie stavu ich choroby. Akneiformná vyrážka, ktorá je zrejmou charakteristikou všetkých anti-EGFR inhibítorov podstupujúcich klinické testovanie, bola zaznamenaná pri približne 70 % z prvej skupiny pacientov v tejto štúdii.

Prvotné údaje pochádzajúce od 48 pacientov v štúdii Fáza II s ťažko liečiteľnou rakovinou nemalých buniek pľúc (NSCLC) pacientov tiež indikujú účinnosť liečenia so stabilnou polymorfnou formou B [6,7-bis(2-metoxyetoxy)-chinazolín-4-yl]-(3-etinylfenyl)-amínu, hydrochloridu, ako jednočinidlovým protirakovinovým liečivom pre NSCLC. Z prvých 19 vyhodnocovaných pacientov v tejto štúdii 5 malo objektívne čiastočnú odozvu, kým ďalší 4 pacienti vykazovali stabilizáciu stavu ich choroby. Čiastočné odozvy sa pozorovali u dvoch pacientov, ktorí sa predtým liečili s dvoma a tromi rôznymi režimami chemoterapie. Teda sa zdá, že stabilná polymorfná forma B [6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-chinazolm-4-yl)-(3-etmylfenyl)-amínu, hydrochlorid, je dobre tolerované orálne liečivo, ktoré je aktívne pri rakovine nemalých buniek pľúc.

Kvalifikačné kritériá pre otvorenú, jednočinidlovú štúdiu vyžadujú pacientov, ktorí majú neúspešnú na platine založenú chemoterapiu a majú tumory, ktoré sú histopatologicky potvrdené ako EGFR pozitívne. Primárny koncový bod v tejto štúdii je odozva so stabilizovanou chorobou a čas do rozvoja patrí sekundárnym koncovým bodom.

Dôkaz protirakovinovej aktivity sa môže tiež pozorovať u pacientov s rakovinou vaječníkov v pokračujúcej štúdii Fáza II. V predbežných výsledkoch 2 pacienti mali objektívne čiastočnú odozvu, pričom ďalší 4 pacienti vykazovali stabilizáciu stavu ich choroby. Dokumentovaný dôkaz protirakovinovej aktivity sa tiež pozoroval pri iných EGFR pozitívnych typoch tumorov, vrátane karcinómu hrubého čreva a konečníka a karcinómu renálnych buniek, z Fázy I štúdii u pacientov s rakovinou s rozmanitými typmi tumorov.

Claims

1. Farmaceutický prostriedok na orálne podávanie v tuhej forme vyznačujúci sa tým, že obsahuje kryštalickú polymorfnú formu hydrochloridovej soli /V-(3-etinylfenyl)-6,7-bis-(2-metoxyetoxy)-4-chinazolínamínu, označená ako B polymorfná forma, ktorá má rontgenový práškový difiakčný obrazec, ktorý má charakteristické piky, ktoré sú vyjadrené v stupňoch 2-teta pri približne 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26,91, ktorá je bez A polymorfhej formy, a farmaceutický prijateľný nosič.

2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že kryštalická polymorfná forma má rontgenový práškový difiakčný obrazec, ktorý má charakteristické piky vyjadrené v stupňoch 2-teta pri:

2-Teta l(rel) 2-Teta l(rel) 2-Teta l(rel) 2-Teta l(rel) 2-Teta l(rel) 6,255 100,0 17,668 2,5 22,982 4,8 27,534 0,9 32,652 1,7 7,860 3,2 18,193 0,7 23,589 2,3 28,148 1,5 33,245 1,7 9,553 3,9 18,749 1,5 23,906 3,0 28,617 4,3 34,719 1,5 11,414 1,5 19,379 1,0 24,459 6,8 29,000 1,4 35,737 0,8 12,483 6,4 20,196 14,4 25,138 10,0 29,797 2,1 36,288 1,0

2-Teta l(rel) 2-Teta l(rel) 2-Teta Krcl) 2-Teta l(rel) 2-Teta l(rel) 13,385 9,6 20,734 4,2 25,617 3,7 30,267 0,9 36,809 0,6 14,781 2,1 21,103 14,4 25,908 3,9 30,900 1,6 37,269 1,1 15,720 2,9 21,873 4,7 26,527 2,8 31,475 2,2 37,643 1,4 16,959 5,5 22,452 4,5 26,911 5,6 31,815 2,4 38,114 1,7

3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prostriedok je vo forme tablety.

4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, na použitie na liečenie hyperproliferatívnych porúch u cicavcov.

5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že hyperproliferatívnou poruchou je rakovina vybraná z rakoviny mozgu, dlaždicových buniek, močového mechúra, žalúdka, pankreasu, pečene, anaplastický astrocytóm, rakoviny prsníka, hlavy, krku, pažeráka, prostaty, hrubého čreva a konečníka, pľúc, renálnej rakoviny, rakoviny obličiek, vaječníkov, gynekologickej rakoviny a rakoviny štítnej žľazy.

6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že hyperproliferatívnou poruchou je rakovina vybraná z rakoviny nemalých buniek pľúc (NSCLC), ťažko liečiteľnej rakoviny vaječníkov alebo rakoviny hlavy a krku.

7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, na použitie v kombinácii s protirakovinovým činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z mitotického inhibítora, alkylačného činidla, anti-metabolitu, interkalačných antibiotík, inhibítora rastového faktora, inhibítora bunkového cyklu, enzýmu, inhibítora topoizomerázy, modifikátora biologickej odozvy, anti-hormónu a anti-androgénu, užitočného na liečenie hyperproliferatívnych porúch u cicavcov.

8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, na použitie v kombinácii s EGFR inhibítorom, VEGF inhibítorom alebo inhibítorom erbB2 receptora.

9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, na použitie na liečenie tumoru u subjektu indukovaním diferenciácie tumorových buniek exprimujúcich receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR) v tumore.

10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, na použitie na liečenie NSCLC (rakovina nemalých buniek pľúc), pediatrických malignancií, rakoviny krčka maternice a iných tumorov spôsobených alebo podporovaných ľudským papilloma vírusom (HPV), rakoviny maternicovej sliznice, gliómu, melanómu, Barrettovho pažeráka (pre-malignantný syndróm), rakoviny nadobličiek, neoplastických kožných chorôb alebo aterosklerózy u cicavcov.

11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, na použitie na liečenie rakoviny pankreasu so spoluliečením gemcitabinom.

12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že prostriedok ďalej zahŕňa chemoterapeutické činidlo a imunoterapeutické činidlo.

13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, na použitie v kombinácii s jednou alebo oboma anti-EGFR a anti-EGF protilátkami.

14. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, na použitie v kombinácii s inhibítormi MMP (matrix-metalo-proteináza), VEGFR (receptor vaskulámeho endotelového rastového faktora), famesyl-transferázy, CTLA4 (cytotoxický T-lymfocytový antigén 4) a erbB2, MAb až VEGFr, rhuMAb-VEGF, erbB2 MAb alebo avb3 Mab.

15. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, na použitie na blokovanie receptorov epidermálneho rastového faktora (EGFR).

16. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, na použitie na liečenie tumorov, ktoré exprimujú EGFRvIII.

17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, na použitie ako prípravok na zvýšenie citlivosti k radiácii pri liečení rakoviny alebo v kombinácii s anti-hormonálnymi terapiami.

18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, na použitie na inhibíciu rastu tumorov u ľudí v režime s radiačným liečením.

19. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 18, vyznačujúci sa t ý m , že dávka polymorfnej formy je od 1 do 7 000 mg/deň.

20. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že dávka polymorfnej formy je od 5 do 2 500 mg/deň.

21. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že dávka polymorfnej formy je od 5 do 200 mg/deň.