CZ303897B6

CZ303897B6 - Pevná perorální farmaceutická kompozice obsahující polymorf B N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin hydrochlorid

Info

Publication number: CZ303897B6
Application number: CZ20022019A
Authority: CZ
Inventors: D. Connell@Richard; D. Moyer@James; J. Morin@Michael; M. Kajiji@Shama; A. Foster@Barbara; J. Ferrante@Karen; Norris@Timothy; W. Raggon@Jeffrey; L. Silberman@Sandra
Original assignee: Osi Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1999-11-11
Filing date: 2000-11-09
Publication date: 2013-06-12
Also published as: EA005318B1; EP1233948A1; IL177827A; MEP36308A; IL149222A0; NO20021910D0; EP3100730A1; SK5812002A3; WO2001034574A1; AR035563A1; EP2292233A2; EP2168581A2; MA25570A1; PT1233948E; AU1762101A; EP2168581A3; CA2632556C; EA200200546A1; DE60041415D1; RS51198B

Abstract

Farmaceutická kompozice v pevné forme pro perorální podávání, která obsahuje krystalický polymorf hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, oznacený jako polymorf B, vykazující rentgenový práskový difraktogram mající charakteristické píky vyjádrené ve stupních 2-theta pri 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26,91, pri merení za pouzití medené anody a vlnových délek 1,54056.10.sup.-10 .n.a 1,54439.10.sup.-10.n. m, který je prostý polymorfu A, a farmaceuticky prijatelný nosic, a její pouzití pro lécení hyperproliferativních poruch u savce, jako je rakovina mozku, mocového mechýre, zaludku, jater, plic, atd.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká pevné perorální farmaceutické kompozice obsahující stabilní polymorfní formu N-(3-ethynylfenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin hydrochloridu, označenou jako polymorfní forma B a jejích lékařských aplikací v oboru léčení nádorových onemocnění. Vynález se také týká výroby této polymorfní formy v podstatě v čistém stavu a okrajově se také týká jiných forem výše uvedené sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

N-(3-Ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, ve formě hydrochloridu nebo mesylátu, nebo v bezvodé nebo hydratované formě, je použitelný v léčbě hyperproliferativních onemocnění, jako jsou nádory u savců.

Patent US 5 747 498, udělený 5. 5. 1998, který je zde uvedený jako odkaz ve své úplnosti, popisuje v příkladu 20 [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin—4-yl]-(3-€thynylfenyl)amin hydrochlorid, který je inhibitorem erbB rodiny onkogenních a proonkogeních protein tyrosin kináz, jako je receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), aje proto použitelný pro léčbu proliferativních onemocnění, jako jsou nádory, u člověka.

Mesylátová forma, popsaná v PCT Mezinárodní přihlášce WO 99/55 683 (PCT/1B99/00612, podané 8. 4. 1999), která je zde uvedena jako odkaz, následujícího vzorce 1:

je použitelná pro léčbu proliferativních onemocnění, nejlépe za použití parenterálních způsobů podání, protože má lepší účinnost při podání v roztoku ve srovnání s hydrochloridovou sloučeninou.

Mesylátové sloučeniny jsou více rozpustné ve vodných prostředcích než hydrochloridové sloučeniny, a proto jsou mesylátové sloučeniny snadněji aplikovány parenterálními způsoby podání. Hydrochloridová sloučenina je však výhodnější pro podání v pevné formě, jako je podání v tabletách orálním způsobem.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice v pevné formě pro perorální podávání, která obsahuje krystalický polymorf hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, označený jako polymorf B, vykazující rentgenový práškový difraktogram mající charakteristické píky vyjádřené ve stupních 2-theta při 6,26, 12,48, 13,39, 16,96,

- 1 CZ 303897 B6

20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26,91, při měření za použití měděné anody a vlnových délek 1,54056.10“'° a 1,54439. KT¹⁰ m, který je prostý polymorfu A, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Ve výhodném provedení v této farmaceutické kompozici krystalický polymorf B vykazuje rentgenový práškový difraktogram mající charakteristické píky vyjádřené ve stupních 2-theta při

2-Theta	I(rel)	2-Theta	I(rel)	2-Theta	Krel)	2-Theta	I(rel)	2-Theta	I(rel)
6,255	100, 0	17,668	2,5	22,982	4,8	27,534	0,9	32,652	1,7
7,860	3,2	18,193	0,7	23,589	2, 3	28,148	1,5	33,245	1,7
9, 553	3,9	18,749	1,5	23,906	3, 0	28,617	4,3	34,719	1,5
11,414	1,5	19,379	1,0	24,459	6, 8	29,000	1,4	35,737	0, 8
12,483’	6, 4	20,196	14,4	25,138	10,0	29,797	2,1	36,288	1,0
13,385	9,6	20,734	4,2	25,617	3,7	30,267	0,9	36,809	0, 6
14,781	2,1	21,103	14,4	25,908	3,9	30,900	1,6	37,269	1,1
15,720	2,9	21,873	4,7	26,527	00 CSJ	31,475	2,2	37,643	1,4
16,959	5,5	22,452	4,5	26,911	5,6	31,815	2,4	38,114	1,7

při měření za použití měděné anody a vlnových délek 1,54056.10¹⁰ a 1,54439.10¹⁰ m.

Výše uvedená farmaceutická kompozice je v přednostním provedení ve formě tablety.

Předmětem vynálezu je dále také výše definovaná farmaceutická kompozice pro použití

- pro léčení hyperproliferativní poruchy u savce, kde hyperproliferativní poruchou je zejména rakovina vybraná z rakoviny mozku, šupinatých buněk, močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, jater, glioblastoma multiforme, rakoviny prsu, hlavy, krku, jícnu, prostaty, kolorekta, plic, ledvin, vaječníků nebo gynekologické nebo thyroidní rakoviny; zvláště pak rakovina vybraná z nemalobuněčné rakoviny plic, refrakterní rakoviny vaječníků nebo rakoviny hlavy a krku;

v kombinaci s proti nádorovým činidlem vybraným ze skupiny sestávající z inhibitoru mitosy, alkylačního činidla, antimetabolitu, interkalačního antibiotika, inhibitoru růstového faktoru, inhibitoru buněčného cyklu, enzymu, inhibitoru topoizomerázy, modifikátoru biologické odpovědi, antihormonu a antiandrogenu pro léčení hyperproliferativní poruchy u savce.

- v kombinaci s EGFR inhibitorem, VEGF inhibitorem nebo inhibitorem erbB2 receptorů;

- při léčení nádoru u pacienta indukcí diferenciace nádorových buněk exprimujících receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) v nádoru;

- při léčení nemalobuněčné rakoviny plic (NSCLC), pediatrických malignit, nádoru čípku děložního a jiných nádorů způsobených nebo podpořených lidským papilloma virem (HPV), rakoviny endometria, gliomu, melanomu, Barrettova jícnu (premaligního syndromu), rakoviny nadledvinek, neoplastických kožních onemocnění nebo aterosklerózy u savce;

- při léčení rakoviny slinivky břišní v kombinaci s léčením gemcitabinem;

- při léčení nemalobuněčné rakoviny plic (NSCLC), pediatrických malignit, nádoru čípku děložního a jiných nádorů způsobených nebo podpořených lidským papilloma virem (HPV), rakoviny endometria, gliomu, melanomu, Barrettova jícnu (premaligního syndromu), rakoviny nadledvinek, neoplastických kožních onemocnění nebo aterosklerózy u savce, přičemž kompozice dále zahrnuje chemotherapeutické činidlo nebo imunoterapeutické činidlo;

- v kombinaci s anti-EGFR a/nebo anti-EGF protilátkami;

- v kombinaci s inhibitory MMP (matrix metal lo-proteinázy), VEGFR (receptorů pro cévní endotelový růstový faktor), famesyl transferázy, CTLA₄ (antigenu 4 cytotoxických T-lymfocytů) a erbB2, MAb k VEGFr, rhuMAb-VEGF, erbB2 MAb nebo avb3 Mab;

. 7 .

- při blokování receptorů epidermálního růstového faktoru (EGFR); při léčení nádorů exprimujících EGFRvlII;

- jako radiační senzitizátor při léčení rakoviny nebo při kombinačním léčení zahrnujícím antihormonální terapii;

- pro inhibici růstu nádorů u člověka při léčebném režimu zahrnujícím radioterapii;

pro kterékoliv z výše uvedených použití, kde dávka polymorfu leží v rozmezí od 1 do 7000 mg/den, přednostně od 5 do 2500 mg/den a zvláště pak od 5 do 200 mg/den.

Předmětem vynálezu je dále také výše definovaná farmaceutická kompozice, ve které je krystalický polymorf B produktem konverze, která zahrnuje překrystalování N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin hydrochloridu z rozpouštědla obsahujícího alkohol, které přednostně dále obsahuje také vodu, přičemž přednostně toto překrystalování zahrnuje stupně

a) zahřívání alkoholu, vody a hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu k refluxu, až do vzniku roztoku;

b) chlazení roztoku na teplotu v rozmezí 65 až 70 °C;

c) vyčeření roztoku; a

d) vysrážení polymorfu B dalším chlazením vyčeřeného roztoku.

V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 uvádí diagram rentgenové práškové difrakce pro polymorfní formu A hydrochloridu, což je termodynamicky méně stabilní forma, ve větším měřítku ukazujícím první píky.

Obr. 2 uvádí diagram rentgenové práškové difrakce pro polymorfní formu A hydrochloridu, což je termodynamicky méně stabilní formu A hydrochloridu, což je termodynamicky méně stabilní forma, v menším měřítku ukazujícím podrobnosti.

Obr. 3 uvádí diagram rentgenové práškové difrakce pro polymorfní formu B hydrochloridu, což je termodynamicky více stabilní forma, ve větším měřítku ukazujícím první píky.

Obr. 4 uvádí diagram rentgenové práškové difrakce pro polymorfní formu B hydrochloridu, což je termodynamicky více stabilní forma, v menším měřítku ukazujícím podrobnosti.

Následuje podrobný popis vynálezu.

Vynález popisuje v podstatě homogenní krystalickou polymorfní formu hydrochloridové soli N-{3-ethynylfenyl-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu označenou jako B polymorfní forma B, která má v rentgenové práškové difrakci charakteristické píky vyjádřené ve stupních 2-theta při přibližně 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26,91. Polymorfní forma je také charakterizována rentgenovou práškovou difrakci uvedenou na obr. 3.

-3 CZ 303897 B6

Vynález také popisuje krystalickou polymorfní formu hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl6,7-bis(2-methoxyethoxy)—4-chinazolinaminu označenou jako B polymorfní forma B, která má v rentgenové práškové difrakci charakteristické píky vyjádřené ve stupních 2-theta při přibližně 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20,21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26, 91, která v podstatě neobsahuje polymorfní formu označenou jako polymorfní forma A. Polymorfní forma je také charakterizována rentgenovou práškovou difrakci uvedenou na obr. 3.

Polymorfní forma označená jako polymorfní forma B může být ve v podstatě čisté formě, ve vztahu k polymorfní formě A.

Vynález také popisuje prostředek (kompozici)obsahující v podstatě homogenní krystalickou polymorfní formu hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4chinazolinaminu, která vykazuje rentgenovou práškovou difrakci s charakteristickými píky vyjádřenými ve stupních 2-theta při přibližně 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26,91. Hydrochloridová sůl N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4chinazolinaminu také vykazuje charakter rentgenové práškové difrakce mající charakteristické píky vyjádřené ve stupních 2-theta při přibližně hodnotách uvedených v následujících tabulkách 3 nebo 4. N-(3-Ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, hydrochlorid, v polymorfní formě B, může být charakterizován rentgenovou práškovou difrakci uvedenou na obr. 3.

Dále je popsán prostředek obsahující krystalickou polymorfní formu hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu označenou jako polymorfní forma B, která vykazuje charakter rentgenové práškové difrakce mající charakteristické píky vyjádřené ve stupních 2-theta při přibližně 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26,91, kde polymorfní forma B tvoří alespoň 70 % hmotnostních vzhledem k polymorfní formě A. Tento prostředek může obsahovat alespoň 75 % polymorfní formy B, v % hmotnostních; alespoň 80 % polymorfní formy B, v % hmotnostních; alespoň 85 % polymorfní formy B, v % hmotnostních; alespoň 90 % polymorfní formy B, v % hmotnostních; alespoň 95 % polymorfní formy B, v % hmotnostních; alespoň 97 % polymorfní formy B, v % hmotnostních; alespoň 98 % polymorfní formy B, v % hmotnostních; nebo alespoň 99 % polymorfní formy B, v % hmotnostních, vzhledem k polymorfní formě A.

Dále vynález popisuje způsob přípravy polymorfní formy B hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu pomocí rekrystalizace N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4_chinazolinamin hydrochloridu v rozpouštědle obsahujícím alkohol a vodu.

V tomto procesu může rekrystalizace zahrnovat stupně:

a) zahřívání směsi alkoholu, vody a hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu při teplotě zpětného toku za zisku roztoku;

b) ochlazení roztoku na teplotu mezi přibližně 65 až 70 °C;

c) pročištění roztoku; a

d) vysrážení polymorfní formy B dalším ochlazením přečištěného roztoku.

V tomto způsobu se N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, hydrochlorid, připraví postupem zahrnujícím následující stupně:

kondenzací sloučeniny vzorce 6

-4CZ 303897 B6

se sloučeninou vzorce 4

Sloučenina vzorce 6 se připraví reakcí sloučeniny vzorce 5

v suspenzi alkalického kovu a rozpouštědla za zahřívání.

Sloučenina vzorce 4 se připraví chlorací sloučeniny vzorce 3

OH

ío Vynález také popisuje farmaceutický prostředek pro léčbu hyperproliferativních nemocí u savce, který obsahuje terapeuticky účinné množství polymorfní formy B a farmaceuticky přijatelný nosič.

Farmaceutický prostředek může být určen pro orální podání. Může být ve formě tablety.

Vynález také popisuje způsob pro léčbu hyperproliferativních nemocí u savce, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství polymorfní formy El uvedenému savci.

-5CZ 303897 B6

Způsob může být použit pro léčbu nádorů vybraných ze skupiny zahrnující nádory mozku, spinocelulární karcinomy, nádory močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, prsu, hlavy a krku, jícnu, prostaty, kolorektální nádory, nádory plic, ledvin, vaječníků, gynekologické nádory a nádory štítné žlázy.

Způsob může být také použit pro léčbu nádorů vybraných ze skupiny zahrnující nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC), refrakterní karcinom vaječníků, nádory hlavy a krku, kolorektální nádory a nádory ledvin.

Ve způsobu může být terapeuticky účinné množství od přibližně 0,001 do přibližně 100 mg/kg/den, nebo od přibližně 1 do přibližně 35 mg/kg/den.

Ve způsobu může být terapeuticky účinné množství také od přibližně 1 do přibližně 7000 mg/den; od přibližně 5 do přibližně 2500 mg/den; od přibližně 5 do přibližně 200 mg/den; nebo od přibližně 25 do přibližně 200 mg/den.

Dále vynález popisuje způsob pro léčbu hyperproliferativních nemocí u savce, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství polymorfní formy B v kombinaci s protinádorovým činidlem vybraným ze skupiny zahrnující inhibitory mitosy, alkylační činidla, antimetabolity, interkalační antibiotika, inhibitory růstových faktorů, inhibitory buněčného cyklu, enzymy, inhibitory topoizomerázy, modifikátory biologické odpovědi, antihormony a antiandrogeny.

Dále vynález popisuje způsob přípravy prostředku, který obsahuje v podstatě homogenní krystalickou polymorfní formu hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)4-chinazolinaminu označenou jako polymorfní forma B, která vykazuje charakter rentgenové práškové difrakce mající charakteristické píky vyjádřené ve stupních 2-theta při přibližně 6,26, 12,48, 13,39,16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26,91, kde uvedený způsob zahrnuje smísení krystalické polymorfní formy označené jako polymorfní forma B s nosičem.

Nosičem může být farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález také popisuje způsob přípravy polymorfní formy B N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, hydrochloridu, který zahrnuje stupeň rekrystalizace N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, hydrochloridu, v rozpouštědle obsahujícím alkohol.

Ve způsobu může rozpouštědlo dále obsahovat vodu.

Ve způsobu se N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin hydrochlorid připraví kondenzací sloučeniny vzorce 6

se sloučeninou vzorce 4

-6CZ 303897 B6

Ve způsobu se sloučenina vzorce 6 připraví reakcí sloučeniny 5

v suspenzi alkalického kovu a rozpouštědla za zahřívání.

Ve způsobu se sloučenina vzorce 4 připraví chlorací sloučeniny vzorce 3

OH

Vynález dále popisuje způsob přípravy polymorfní formy B podle nároku 1, který zahrnuje stupně:

a) substituční chlorací výchozí chinazolinaminové sloučeniny vzorce 3

obsahující hydroxylovou skupinu, za zisku sloučeniny vzorce 4

- 7 CZ 303897 B6

reakcí ve směsi rozpouštědel tvořené thionylchloridem, methylenchloridem a dimethylformamidem,

b) přípravu sloučeniny vzorce 6

in sítu z výchozí sloučeniny vzorce 5

reakcí této sloučeniny v suspenzi alkalického kovu a rozpouštědla za zahřívání;

c) reakci sloučeniny vzorce 6 in šitu se sloučeninou vzorce 4, kde sloučenina vzorce 6 nahrazuje chlor ve sloučenině vzorce 4 za zisku N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)4-chinazolinaminu, hydrochloridu;

d) rekrystalizaci N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, hydrochloridu, v alkoholu, za zisku polymorfní formy B.

V tomto způsobu může být substituční chiorace utlumena za přítomnosti vodného roztoku hydroxidu sodného; vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; vodného roztoku hydroxidu draselného; vodného roztoku hydrogenuhličitanu draselného; vodného roztoku uhličitanu draselného; vodného roztoku uhličitanu sodného, nebo jejich směsi.

Dále vynález popisuje způsob přípravy polymorfní formy B hydrochloridové soli N-{3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu rekrystalizaci zahrnující stupně:

a) zahřívání směsi alkoholu, vody a hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-ó,7-bis(2methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu při teplotě zpětného toku za zisku roztoku;

-8CZ 303897 B6

b) ochlazení roztoku na teplotu mezi přibližně 65 až 70 °C;

c) pročištění roztoku; a

Vynález dále poskytuje prostředek skládající se v podstatě z N-(3-ethynyIfenyl)-6,7-bis(2methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, hydrochloridu v polymorfní formě A, který je charakterizován následujícími píky rentgenové práškové difrakce uvedenými na obr. 1.

Vynález také poskytuje prostředek skládající se v podstatě z N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, v polymorfní formě A, který je charakterizován píky uvedenými v tabulce 1 nebo 2.

Vynález také popisuje proléčiva jakékoliv uvedené sloučeniny.

Vynález dále popisuje způsob pro indukci diferenciace nádorových buněk v nádoru zahrnující kontaktování buněk s účinným množstvím jakékoliv sloučeniny nebo prostředku podle předkládaného vynálezu.

Vynález také popisuje způsob pro léčbu NSCLC (nemalobuněčného karcinomu plic), pediatrických malignit, krčních a jiných nádorů způsobených nebo podpořených lidským papilloma virem (HPV), melanomu, Barrettova jícnu (premaligního syndromu), nádorů nadledvin a kůže a autoimunitních, neoplastických kožních lézí a aterosklerózy u savce zahrnující podání terapeuticky účinného množství farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin a jeho farmaceuticky přijatelné soli v bezvodé a hydratované formě, uvedenému savci.

Léčba může dále zahrnovat paliativní nebo neoadjuvantní/adjuvantní monoterapii; nebo zahrnuje blokování receptorů pro epidermální růstový faktor (EGFR).

Způsob může být také použit v léčbě nádorů, které exprimují EGFRvlIl.

Způsob může dále zahrnovat kombinování s jakoukoliv chemoterapií nebo imunoterapií; nebo léčbou anti-EGFR a anti-EGF protilátkami; nebo aplikací jakékoliv sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující inhibitory MMP (matrix-metalloproteináz), VEGFR (receptor pro vaskulámí endotelový růstový faktor), famesyltransferázu, CTLA₄ (antigen 4 pro cytotoxické T-lymfocyty) a erbB2, MAb k VEGFr, rhuMAb-VEGF, erbB2 MAb a avb3 Mab.

Farmaceutické sloučeniny mohou být použity jako radiosenzibilizátory při léčbě nádorů, nebo mohou být použity v kombinaci s anti-hormonální terapií, nebo pro inhibici růstu nádorů u člověka během radiace.

Vynález dále popisuje způsob pro chemoprevenci bezocelulárních nebo spinocelulárních karcinomů kůže v oblastech vystavených slunečnímu záření nebo u osob s vysokým rizikem uvedených karcinomů, kde uvedený způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující N-(3ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolÍnamin a jeho farmaceuticky přijatelné soli v bezvodé a hydratované formě, uvedené osobě.

Vynález také popisuje způsob pro indukci diferenciace nádorových buněk v nádoru zahrnující kontaktování nádorových buněk s účinným množstvím sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin a jeho farmaceuticky přijatelné soli v bezvodé a hydratované formě.

-9CZ 303897 B6

Jiným předmětem předkládaného vynálezu je způsob pro přípravu hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-A-chinazolinaminu v HC1 formě (vzorec 2):

(polymórfní formy A a B) kde tato sůl bude vhodná pro přípravu tablet a pro orální podání a bude se skládat v podstatě ze stabilní polymorfní formy (polymorfní formy B), a dále vynález poskytuje sloučeninu v takové polymorfní formě B a meziproduktovou polymorfní formu A v podstatě čisté formě.

Dalším předmětem vynálezu je taková stabilní polymorfní forma B ve farmaceutickém orálním prostředku.

Stabilita hydrochloridové sloučeniny je vhodná pro její použití v léčbě, protože variace ovlivňují účinnou dávku a podání. Bylo zjištěno, že hydrochlorid N-(3-ethynylfenyl)-6,7_bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu existuje ve dvou polymorfních formách, polymorfní formě A a B. Toto kontrastuje s mesylátovou solí sloučeniny, která existuje ve třech polymorfních formách (mesylátové polymorfní formy A, B a C). Bylo zjištěno, že polymorfní forma B hydrochloridu je termodynamicky nejvíce stabilní a nejvhodnější forma podle předkládaného vynálezu je polymorfní forma B sloučeniny ve v podstatě čistém stavu a farmaceutické prostředky obsahující v podstatě čistou formu polymorfní formy B, zejména ve formě tablet, a způsob pro selektivní produkci sloučeniny.

Hydrochloridová sloučenina popsaná v patentu US 5 747 498 se skládá ze směsi polymorfních forem A a B, a není - v důsledku horší stability (tj. v důsledku přítomnosti složky polymorfní formy A) výhodnější pro tabletové prostředky než mesylátová forma.

Přesněji, předkládaný vynález se týká způsobu přípravy hydrochloridu sloučeniny N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)^l-chinazolinaminu a způsobu přípravy stabilní formy B s vysokým výtěžkem. Bylo zjištěno, že mesylátová sůl N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu existuje alespoň ve třech polymorfních formách, které byly označeny jako A, B, a C, podle stoupající stability v rentgenové práškové difrakci. Charaktery rentgenové práškové difrakce pro hydrochlorid polymorfní formy A (A| a A₂) a Β (B, a B₂) jsou uvedeny na obr. 1 až 4 následujícím způsobem: grály na obr. 1 a 3 jsou ve větším měřítku, aby byly plně ukázány první píky pro A a B, v příslušném pořadí, a grafy na obr. 2 a 4 jsou v menším měřítku a ukazují podrobnosti pro A a B, v příslušném pořadí.

Data charakteru rentgenové práškové difrakce z obr. 1 až 4 jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 4:

- 10CZ 303897 B6

Tabulka 1: Polymorfní forma A

Anoda: Cu-Vlnová délka 1: 1,54056; Vlnová délka 2: 1,54439 (relativní intenzita 0,500)

Rozsah 1: spojitý: 3000 až 40000, velikost kroku: 0,040, doba kroku: 1,00

Hladká šíře: 0,300; Práh: 1,0

d(A)	l(rel)	d(A)	'(relL	d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)
15(82794	100,0	6,63179	1,7	4 54453		3,61674	8,2	2 91238	3,5
14_ř32371	3,9	5,84901	2,1-	4.19685	V	3,50393	9,3	2,73148	3,7
11,74376	1,5	5,69971	23	4Ί6411	4,4	3Í40200	⁶/°	2,60193	¥
11,03408	12	5,46922	²'⁴	3,97273	AZ	3,35174	53	2,48243	V
10,16026	¹?	5,21396	3_r6	3 91344	12,4	329005		2.40227	¥
8,98039	I3_f1	4,80569	¥	3(78223	24,2	3,05178		2,31297	v
7₍85825	¥	4 70077	12_f2	3,67845	8,8	2.97750	¥

Tabulka 2: Polymorfní forma A

Rozsah 1: spojitý: 3000 až 40000, velikost kroku: 0,040, doba kroku: 1,00

Hladká šíře: 0,300; Práh: 1,0

2-Theta	l(rel)	2-Theta	l(rel)	2-Theta	ψβ\|)	2-Theta	l(rel)	2-Theta	l(rel)
5/579	100/0	13,340	1,7	19,517		24,594	8,2	30,673	3,5
6,165	3,9	15,135	2/1	21,152	4/7	25,398	9,3	32,759	3,7
7/522	1/5	15,534	2.3	21,320	4,4	26,173	6,0	34/440	1/⁸
8/006	1/2	16,193	2,4	22,360	4.7	26,572	5,3	36,154	1,3
8J596	1/4	16,991	3,6	22,703	12,4	27,080	4/2	37,404	2,2
9/841	13/1	18,447		23/502	24/2	29/240	7/1	38,905	1,7
11_f251	7/8	18.,862	12,2	,24/175	8,8	30,007	3,0

Tabulka 3: Polymorfní forma B

Rozsah 1: spojitý: 3000 až 40000, velikost kroku: 0,040, doba kroku: 1,00

Hladká šíře: 0,300; Práh: 1,0

d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)	d(A)	l(rel)	d(A)	t(rel)
14,11826	100,0	5,01567	2/5	3,86656	4,8	3,23688	0,9	2,74020	1.7
11/23947	3,2	487215	6/7	3,76849	2/3	3,16755	1.5	2,69265	λ⁷
9,25019	3,9	4,72882	1,5	3,71927	3,0	3,11673	4,3	2,58169
7,74623	1,5	4,57666	1,0	3,63632	6,8	3,07644	1.4	2,51043	0,8
7,08519	63	4,39330	143	3,53967	10,0	2,99596	2,1	2/47356
6,60941	98	4,28038	4,2	3,47448	3,7	2,95049	0,9	2,43974	0,6
5,98828	2,1	4,20645	14,4	3,43610	3,9	2,89151	1,6	2,41068	1.1
5,63253	2/9	4,06007	4/7	3,35732	2/8	2,83992	2)2	2,38755	1,4
5,22369	5,5	3,95667	4,5	3,31029	5,6	2.81037	2,4	2/35914	1,7

- 11 CZ 303897 B6

Tabulka 4: Polymorfní forma B

Rozsah 1: spojitý: 3000 až 40000, velikost kroku: 0,040, doba kroku: 1,00

Hladká šíře: 0,300; Práh: 1,0

2-Theta	Krel)	2-Theta	l(rel)	2-Theta	l(rel)	2-Theta	i(rel)	2-Tňeta	l(rel)
6,255	100,0	17,668	2,5	22,982		27,534	0,9	32,652	V
7,860	3,2	18,193	0,7	23,589	2_?3	28,148	1,5	33.245	V-
9,553	3,9	18,749	1,5	23.906	3,0	28,617	4,3	34.719	V
11,414	~¢-	19/379	ho	24,459		29,000		35,737	0'Λ
12,483		20,196	14/4	25,138	10,0	29,797	2,1	36,288	1,0..
13,385	9,6	20,734	4,2	25,617	3,7	30,267	0,9	36,809	0,6
14/781	2,1	21,103	14,4	25,908	3,9	30,900	1,6	37_;269	1/1
15,720	2/9	21,873	V	26,527	2,8	31.475		37,643	1,4
16,959	5,5	22,452	4,5	26,911	5,6 -j--1	31,815	2/	38,414	w

Je třeba si uvědomit, že rentgenová prášková difrakce je pouze jedním z mnoha způsobů, jak charakterizovat uspořádání atomů ve sloučenině N-(3_ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu hydrochloridu, a že jiné metody dobře známé v oboru, jako je např. jednokrystalová difrakční rentgenografie, mohou být použity pro identifikaci přítomnosti polymorfní formy B hydrochloridu N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu ve vzorku, prostředku nebo jiném přípravku.

Předkládaný vynález se týká sloučeniny, kterou je polymorfní forma B hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, která vykazuje charakter rentgenové práškové difrakce mající charakteristické píky vyjádřené ve stupních 2-theta při přibližně 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26,91. Předkládaný vynález se také týká polymorfní formy hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, která vykazuje charakter rentgenové práškové difrakce mající charakteristické píky vyjádřené ve stupních 2-theta při přibližně hodnotách uvedených v tabulce 4.

Předkládaný vynález se také týká sloučeniny, která je polymorfní formou A hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, která vykazuje charakter rentgenové práškové difrakce mající charakteristické píky vyjádřené ve stupních 2-theta při přibližně 5,58, 9,84, 11,25, 18,86, 22,70, 23,50, 24,18, 24,59, 25,40 a 29,24. Předkládaný vynález se také týká polymorfní formy hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, která vykazuje charakter rentgenové práškové difrakce mající charakteristické píky vyjádřené ve stupních 2-theta při přibližně hodnotách uvedených v tabulce 2.

Způsoby přípravy

V podstatě čistá polymorfní forma B N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, hydrochloridu (sloučeniny vzorce 1) se připraví, způsobem podle předkládaného vynálezu, následujícími stupni:

- 12 CZ 303897 B6

1) substituční chlorací výchozí chinazolinaminové sloučeniny (vzorec 3):

OH

obsahující hydroxylovou skupinu, například reakcí ve směsi rozpouštědel tvořené thionylchloridem, methylenchloridem a dimethylformamidem, a nakonec utlumením reakce pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného nebo hydrogenuhličitanu sodného. Sloučenina vzorce 4:

je produkována ve vysokém výtěžku nahrazením hydroxylové skupiny chlorem;

z výchozího materiálu vzorce 5:

reakcí sloučeniny v suspenzi NaOH (nebo K.OH, nebo kombinaci) v toluenu za zahřívání;

- 13 CZ 303897 B6

3) reakcí sloučeniny vzorce 6 se sloučeninou vzorce 4 ze stupně 1, kde sloučenina vzorce 6 nahrazuje chlor za zisku N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, hydrochloridu (sloučeniny vzorce 2) s výtěžkem 97 %.

4) rekrystalizací sloučeniny vzorce 2 (obsahující jak polymorfní formu A, tak polymorfní formu B) na více stabilní polymorfní formu B v rozpouštědle obsahujícím alkohol (např. 2B-ethanol) a vodu, obvykle ve vysokém výtěžku, například přibližně 85 %.

V souladu s tím se předkládaný vynález týká způsobu přípravy polymorfní formy B N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, hydrochloridu, který zahrnuje rekrystalizací N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, hydrochloridu v rozpouštědle obsahujícím alkohol a vodu. V jednom provedení způsob zahrnuje stupně zahřívání směsi alkoholu, vody a hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, při teplotě zpětného toku za vzniku roztoku; ochlazení roztoku na teplotu přibližně 65 a 70 °C; projasnění roztoku; a vysrážení polymorfní formy B dalším ochlazením projasněného roztoku. V jednom provedení je alkoholem ethanol. Ve výhodném provedení je poměr ethanol k vodě přibližně 4:1. Také jiné nižší alkoholy, např., C1-C4 alkoholy, jsou vhodné pro rekrystalizací polymorfní formy B s úpravou poměru alkoholu k vodě podle potřeby. V jiném výhodném provedení je sloučenina, která má být rekrystalizována, přítomna v množství přibližně 0,05 % hmotnostních vzhledem k objemu rozpouštědla. V jiném provedení se N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, hydrochlorid, připraví kondenzací sloučeniny vzorce 6 se sloučeninou vzorce 4. V jiném provedení se sloučenina vzorce 6 připraví reakcí sloučeniny vzorce 5 v suspenzi alkalického kovu a rozpouštědla, za zahřívání. V jiném provedení se sloučenina vzorce 4 připraví chlorací sloučeniny vzorce 3 reakcí sloučeniny ve směsi rozpouštědel tvořené thionylchloridem, methylenchloridem a dimethylformamidem, a potom utlumením reakce za použití vodného roztoku hydroxidu sodného. Alternativně může být vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného použit místo roztoku hydroxidu sodného.

Předkládaný vynález se týká polymorfní formy B hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenylý-6,7bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu připravené výše uvedenými způsoby. V jednom provedení se polymorfní forma B připraví za použití výchozích materiálů popsaných v předkládaném vynálezu. Ve výhodném provedení se polymorfní forma B připraví reakcí popsaných výchozích materiálů s činidly za podmínek popsaných v předkládaném vynálezu a v následujících příkladech provedení vynálezu.

Obecný způsob syntézy

Bylo zjištěno, že N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin, hydrochlorid existuje ve dvou odlišných polymorfních formách A a B. Při přípravě různých polymorfních forem složky se provedou reakce podle následujícího schématu:

- 14 CZ 303897 B6

Jak je popsáno ve výše uvedeném patentu US 5 747 498 a PCT Mezinárodní přihlášce č. WO 99/55 683, jsou sloučeniny připravené způsobem podle předkládaného vynálezu užitečné pro léčbu hyperproliferativních nemocí u savce, při které se terapeuticky účinné množství hydrochloridu nebo mesylátu N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu a farmaceuticky přijatelného nosiče podá uvedenému savci.

Termín „sloučenina“ podle předkládaného vynálezu označuje polymorfní formu B hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, ale nevylučuje mesylátovou formu a její tři polymorfní formy, nebo polymorfní formu A hydrochloridu, nebo směs polymorfní formy A a B hydrochloridové formy nebo jiné nekrystalické formy sloučeniny.

Termín „léčba“, jak je zde použit, pokud není uvedeno jinak, označuje zvrácení, zmírnění, inhibici progrese nebo prevenci onemocnění nebo stavu, na který je termín použit, nebo jednoho nebo více příznaků takového stavu nebo onemocnění. Termín „léčení“, jak je zde použit, označuje akt léčby.

„Abnormální růst buněk“ označuje růst buněk, který je nezávislý na normálních regulačních mechanismech (např. je přítomná ztráta kontaktní inhibice), včetně abnormálního růstu normálních buněk a růstu abnormálních buněk. Sem patří, například, abnormální růst: (1) nádorových buněk (nádorů), jak benigních, tak maligních, exprimujících aktivovaný Ras onkogen; (2) nádorových buněk, jak benigních, tak maligních, ve kterých je Ras onkogen aktivován v důsledku onkogenní mutace v jiném genu; (3) benigních a maligních buněk jiných proliferativních onemocnění, ve kterých je přítomná aberantní aktivace Ras. Příklady takových benigních proliferativních nemocí jsou psoriáza, benigní hyperplasie prostaty, infekce lidským papilloma virem (HPV) a restenóza. „Abnormální růst buněk“ také zahrnuje abnormální růst buněk, jak benigních, tak maligních, ke kterému došlo v důsledku aktivity enzymů famesyl protein transferázy, protein kináz, protein fosfatáz, lipid kináz, lipid fosfatáz, nebo transkripčních faktorů, nebo intracelulámích nebo povrchových buněčných receptorových proteinů.

[6,7-bis(2-Methoxyethoxy)chinazoIin-4-yl]-(3-ethynyIfenyl)amin, hydrochlorid, výhodně ve stabilní polymorfní formě B, je dále vhodný pro léčbu různých dalších lidských nádorů obsahující hyperproliferující buňky, které jsou aktivovány dráhami přenosu signálu stimulovanými EGFR, ať jeho nadměrnou expresí (např. v důsledku alterované transkripce, alterované degradace mRNA nebo genové amplifikace) EGFR proteinu samotného, jiného receptorového proteinu, se kterým může EGFr tvořit heterodimery, nebo jedním z ligandů aktivujících EGFR (jako je např. EGF, TGFa, amfiregulin, β—cellulin, EGF vážící heparin nebo epiregulin) nebo heterodimerizující receptor, nebo v důsledku závislosti nebo částečné závislosti na aktivitě „normální“ EGFR proteinu, ať se jedná o aktivaci extracelulámím ligandem, intracelulámími dráhami přenosu signálu a/nebo genetickými alteracemi nebo polymorfismy, které produkují zvýšenou aktivitu nebo aktivitu nezávislou na ligandů (např. EGFRvIII, Archer G. E. et. al. (1999) Clinical Cancer Research 5:2646 až 2652). Mezi takové nádory, benigní i maligní, patří nádory ledvin (jako jsou renální karcinom nebo karcinom pánvičky ledvinné), nádory jater, ledvin, nádory močového měchýře (zejména invazivní nádory), prsu (včetně estrogenní receptory negativních a pozitivních nádorů, progesteronové receptory negativních a pozitivních nádorů), žaludku, jícnu (včetně Barrettova jícnu, spinocelulárních karcinomů a adenokarcínomů), hrtanu, vaječníků, kolorektálních nádorů (zejména nádorů s hlubokou invazí), včetně nádorů anu, prostaty, slinivky břišní, plic (zejména nemalobuněčných karcinomů plic (NSCLC), adenokarcínomů, velkobuněčných nádorů a spinocelulárních karcinomů, ale také reaktivních změn (spinocelulární metaplasie a zánětlivé atypie), stejně jako prekancerosních (dysplastických a karcinom in šitu) bronchiálních lézí asociovaných s NSCLC adenokarcinomy a spinocelulámími karcinomy), gynekologické nádory, včetně karcinomu vulvy, endometria, dělohy (například sarkomů), cervixu, vagíny, vulvy a vejcovodu, nádory štítné žlázy, kůže, sarkomy, nádory mozku, včetně glioblastomu (včetně glioblastoma multiforme), astrocytomů, schwanomů, ependymomů, medulloblastomů, meinge- 15 CZ 303897 B6 omů a adenomů hypofýzy), a různé dalších nádory hlavy a krku (zejména spinocelulární karcinomy), a metastasy do všech uvedených lokalit.

[6,7-bis(2-Methoxyethoxy)chinazolin—4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin, hydrochlorid, výhodně stabilní polymorfní forma B, je také použitelný pro léčbu různých dalších hyperplastických onemocnění u člověka, která zahrnují hyperproliferaci buněk, které jsou aktivovány dráhami přenosu signálu schopnými stimulovat EGFR, jako jsou benigní hyperplasie kůže (např. psoriáza) nebo prostaty (např. BPH), chronická pankreatitida, nebo reaktivní hyperplasie duktálního epitelu slinivky břišní, nebo onemocnění ledvin (včetně proliferativní glomerulonefritidy a diabetemindukovaných onemocnění ledvin) u savce, který použitý prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství hydrochloridu N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, výhodně polymorfní formy B, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Dále, farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny připravené způsobem podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro prevenci implantace blastocysty u savce, a takový prostředek obsahuje terapeuticky účinné množství N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4chinazolinaminu, hydrochloridu, výhodně polymorfní formy B, a farmaceuticky přijatelný nosič.

[6,7-bis(2-Methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin hydrochlorid, výhodně stabilní polymorfní forma B, je také použitelný pro léčbu dalších onemocnění, při kterých jsou buňky aktivovány dráhami přenosu signálu stimulovanými EGFR, ať jeho nadměrnou expresí (např. v důsledku alterované transkripce, alterované degradace mRNA nebo genové amplifikace) EGFR protein samotného, jiného receptorového proteinu, se kterým může EGFR tvořit heterodimery, nebo jednoho z ligandů aktivujících EGFR (jako je např. EGF, TGFa, amfiregulin, β-cellulin, EGF vážící heparin nebo epiregulin) nebo heterodimerizujícího receptorů, nebo v důsledku závislosti nebo částečné závislosti na aktivitě „normální“ EGFR proteinu, ať se jedná o aktivaci extracelulámím ligandem, intracelulámími dráhami přenosu signálu a/nebo genetickými alteracemi nebo polymorfismy, které produkují zvýšenou aktivitu nebo aktivitu nezávislou na ligandu (např. EGFRvIII, Archer G. E. et al. (1999) Clinical Cancer Research 5:2646 až 2652). Mezi takové nemoci patří neuronální, gliové, astrocytámí, hypothalamické ajiné glandulární, makrofágové, epitelové, stromální nebo blastocelové nemoci, na kterých se podílí aberantní nebo normální funkce, exprese, aktivace nebo signalizace cestou EGFR. Na takových nemocech se může dále podílet modulace EGF (nebo jiných ligandů, které aktivují EGFR nebo heterodimerizující receptory) ovlivňující adipocytámí lipogenesi, kostní resorpci, hypothalamámí uvolňování CRH, hepatální akumulaci tuku, proliferaci T-lymfocytů, proliferaci nebo diferenciaci kožní tkáně, proliferaci nebo diferenciaci epitelové tkáně rohovky, chemotaxi nebo fagocytosu makrofágů, proliferaci astroglií, hojení ran, polycystické ledviny, proliferaci nebo diferenciaci plicního epitelu (například spojenou s remodelováním dýchacích cest při astmatu nebo reparaci tkáně), zánětlivé artritidy (např. revmatoidní artritidy, artritidy spojené se systémovým lupusem erythematodes, psoriatické artritidy), testikulámí produkci androgenů, proliferaci epitelu thymu, proliferaci epitelu dělohy, angiogenezi, přežívání buněk, apoptózu, aktivaci NFÁB, proliferaci buněk hladkého svalu cév, restenózu nebo sekreci tekutiny v plících.

[6,7-bis(2-Methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin hydrochlorid, výhodně stabilní polymorfní forma B, je také použitelný pro léčbu různých leukémií (chronických a akutních) a lymfoidních malignit (např. lymfocytámích lymfomů), diabetů, diabetických a jiných retinopatií, jako jsou retinopatie nebo prematurita, stařecká makulámí degenerace, solid nádory v dětském věku, gliomy, hemangiomy, melanomy, včetně intraokulámího nebo uveálního melanomu, Kaposiho sarkom, Hodgkinova nemoc, epidermoidní nádory, nádory endokrinního systému (např. příštitných tělísek nadledvin), kostí, tenkého střeva, kostí urethry, penisu a ureteru, ateroskleróza, onemocnění kůže jako je ekzém a sklerodermie, mycosis fungoides, sarkomy měkkých tkání a nádory centrálního nervového systému (např. primární CNS lymfomy, nádory míchy, gliomy mozkového kmene nebo adenomy hypofýzy).

- 16CZ 303897 B6

Léčba jakékoliv z hyperproliferativních nebo dalších nemocí popsaných výše může být provedena jako monoterapie, nebo může být [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-y 1)-(3ethynylfenyljamin hydrochlorid, výhodně stabilní polymorfní forma B, aplikován s jedním nebo více dalšími léky nebo způsoby léčby (např. radiotherapií, chemoradioterapií), které jsou antihyperproliferativní, protinádorové nebo antihyperplastické. Taková kombinovaná léčba může být provedena za použití simultánního, sekvenčního cyklického nebo separovaného podání jednotlivých složek. [6,7-bis(2-Methoxyethoxy)chinazolin^L-yl|-(3-ethynylfenyl)amin hydrochlorid, výhodně stabilní polymorfní forma B, je obvykle podán v dávkách 1 až 7000 mg/den, výhodně 5 až 2500 mg/den, nejvýhodněji 5 až 200 mg/den, pro jakoukoliv z výše uvedených terapií.

Dále, různé formy N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy}-4-chinazolinaminu, včetně mesylátu a hydrochloridu (všech polymorfních forem), stejně jako jejich jiné farmaceuticky přijatelné soli, a bezvodé a hydratované formy, mohou být použity, v terapeuticky účinné množství a s farmaceuticky přijatelným nosičem, pro léčbu NSCLC (nemalobuněčného karcinomu plic), pediatrických malignit, krčních a jiných nádorů způsobených nebo podporovaných lidským papilloma virem (HPV), melanomu, Barrettova jícnu (premaligního syndromu) a nádorů nadledvin a kůže, stejně jako autoimunitních a neoplastických onemocnění kůže, jako je mycosis fungoides, u savce, a dále také pro chemoprevenci bezocelulámích nebo spinocelulámích karcinomů kůže, zejména v oblastech vystavených slunečnímu záření nebo u osob s rizikem vzniku takových nádorů. Dále jsou sloučeniny uvedené výše vhodné pro léčbu aterosklerózy, protože se předpokládá, že se epidermální růstový faktor podílí na hyperproliferaci buněk hladkého svalu cév odpovědné za vznik atherosklerotických plaků (G. E. Peoples et al., Proč. Nat. Acad. Sci. USA 92:6547 až 6551, 1995).

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinnými inhibitory erbB rodiny onkogenních a protoonkogenních protein-tyrosin kináz, jako je receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), erbB2, HER3 nebo HER4, a tak jsou vhodné pro terapeutické použití jako antiproliferativní činidla u savců, zejména u člověka. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také inhibitory angiogeneze a/nebo vaskulogenese.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity v léčbě dalších nemocí, na kterých se podílí aberantní exprese ligandu/receptoru, interakce nebo aktivace nebo signalizace, které souvisí s různými protein tyrosin-kinázami. Mezi takové nemoci patří neuronální, gliové, astrocytámí, hypothalamické, gandulámí, makrofágové, epitelové, stromální nebo blastocelové nemoci, na kterých se podílí aberantní funkce, exprese, aktivace nebo signalizace cestou erbB tyrosin kináz. Dále je předkládaný vynález použitelný u zánětlivých, angiogenních a imunologických onemocnění, na kterých se podílí již identifikované nebo dosud neidentifikované tyrosin-kinázy, které jsou inhibovány sloučeninami podle předkládaného vynálezu.

Kromě přímé léčby onemocnění sloučeninami mohou být tyto sloučeniny použity také v paliativní nebo neoadjuvantní/adjuvantní monoterapii, v blokování receptorů pro epidermální růstový faktor (EGFR) a v léčbě nádorů, které exprimují variantní formy EGFR známé jako EGFRvllI, jak jsou popsané v odborné literatuře (např., D. K. Moscatello et al. Cancer Res. 55:5536 až 5539, 1995), stejně jako v kombinaci s chemoterapií a imunoterapií. Jak je podrobněji popsáno dále, je možná léčba s anti -EGFR a anti-EGF protilátkami nebo s kombinací inhibitorů MMP (matrix-metallo-proteináz), jiných tyrosinkináz, včetně VEGFR (receptorů pro cévní endotelový růstový faktor), famesyltransferázy, CTLA₄ (antigenu 4 pro cytotoxické T-lymfocyty) a erbB2. Další léčbou jsou Mab k VEGFr a jiné protinádorové protilátky včetně rhuMAb-VEGF (Genentech, fáze III), erbB2 MAb (Herceptin (Genentech, fáze III), nebo avb3 MAb (Vitaxin (Applied Molecular Evolution/Medlmmune, fáze III).

Vynález se také týká farmaceutického prostředku a způsobu léčby jakýchkoliv výše uvedených nemocí u savce, kde uvedený způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství N-(3ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, výhodně v polymorfní formě B hydrochloridu, a farmaceuticky přijatelného nosiče.

- 17CZ 303897 B6

Kombinovaná terapie

Aktivní sloučenina může být použita v monoterapii nebo může být použita společně s jedním nebo více činidly, jako jsou anti-EGFR a anti-EGF protilátky nebo kombinace inhibitorů MMP (matrix-metallo-proteinázy), jiných tyrosin kináz, včetně VEGFR (receptoru pro cévní endotelový růstový faktor), famesyl transferázy, CTLA₄ (antigenu 4 cytotoxických T-lymfocytů) aerbB2. stejně MAb k VEGFr, a jiných protinádorových protilátek, včetně rhuMAb-VEGF, erbB2, MAb, nebo avb3.

Tak může být aktivní sloučenina použita s jednou nebo více protinádorovými substancemi, jako jsou například substance vybrané ze skupiny zahrnující inhibitory mitosy, například vinblastin; alky lační činidla, například cis-platina, karboplatina a cyklofosfamid; anti-metabolity, například 5-fluoruracil, cytosinarabinosid a hydroxyurea, nebo, například, jeden z výhodných anti-metaolitů popsaných v Evropské patentové přihlášce č. 239362, jako je kyselina N-(5-[N-(3,4-dihydro2-methyl—4-oxochinazoIin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl)-L-glutamová; inhibitory růstových faktorů; inhibitory buněčného cyklu; interkalační antibiotika, například adriamycin a bleomycin; enzymy, například interferon; a antihormony, například anti-estrogeny, jako je Nolvadex® (tamoxifen) nebo, například, anti-androgeny, jako je Casodex® (4'-kyano-3-(4fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'_(trifluormethyl)propionanilid).

V dalších provedeních mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu podány ve způsobech podle předkládaného vynálezu společně s anti-angiogenními činidly, jako jsou inhibitory MMP-2 (matrix-metaloproteinázy-2), a inhibitory MMP-9 (matrix-metaloproteinázy-9), a/nebo inhibitory COx-II (cyklooxygenasy II). Pro kombinace a farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu může být účinné množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu a chemoterapeutického nebo jiného činidla použitelného pro inhibici abnormálního růstu buněk (např. jiného antiproliferativního činidla, antiangigenního činidla, inhibitoru přenosu signálu nebo činidla posilujícího imunitní systém) určeno odborníkem v oboru, podle účinného množství pro sloučeninu podle předkládaného vynálezu a účinného množství popsaného pro chemoterapeutické nebo jiné činidlo. Prostředky a způsobu podání pro takové terapeutické způsoby a prostředky mohou být určeny podle zde uvedených informací pro prostředky a způsoby obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu jako jediné činidlo a podle informací uvedených pro chemoterapeutická či jiná činidla použitá v kombinaci.

Předkládaný vynález se také týká produkce sloučenin použitých ve způsobu léčby hyperproliferativních onemocnění u savce, kde uvedený způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, hydrochloridu, v kombinaci s protinádorovým činidlem vybraným ze skupiny zahrnující inhibitory mitosy, alkylační činidla, anti-metabolity, interkalační antibiotika, inhibitory růstových faktorů, inhibitory buněčného cyklu, enzymy, inhibitory topoisomerasy, modifikátory biologické odpovědi, anti-hormony a antiandrogeny.

Sloučeniny jsou také použitelné jako radiosenzibilizační činidla pro léčbu nádorů a mohou být kombinovány s antihormonální terapií. Parametry adjuvantní radioterapie jsou uvedeny například v PCT/USS99/10741, která byla publikovaná 25. 11. 1999, a v Mezinárodní přihlášce WO 99/60 023, která je zde uvedena jako odkaz. Při takové léčbě se dávka radiace pro inhibici růstu nádorů pohybuje například od 1 do 100 Gy a zároveň se podá alespoň 50 mg farmaceutické sloučeniny, výhodně v režimu alespoň pětkrát týdně po dobu dvou až deseti týdnů. Tak se vynález dále týká způsobu pro inhibici abnormálního růstu buněk u savce, který zahrnuje podání množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, nebo proléčiva, v kombinaci s radioterapií, kde množství sloučeniny, soli, solvátu nebo proléčiva je v kombinaci s radioterapií účinné pro inhibici abnormálního růstu buněk u savce. Techniky radioterapie jsou známé v oboru a mohou být použity v kombinované terapii podle předkládaného vynálezu.

- 18CZ 303897 B6

Antiangiogenní činidla, jako jsou inhibitory MMP-2 (matrix-metalloproteinázy-2), MMP-9 (matrix-metalloproteinázy-9) a COx-Π (cyklooxygenasy II), mohou být použity se sloučeninou podle předkládaného vynálezu ve způsobech a farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu. Příklady použitelných COx-Π inhibitorů zahrnují CELEBREx (alecoxib), valdecoxib a rofecoxib. Příklady použitelných inhibitorů matrix-metalloproteináz jsou popsané ve WO 96/33 172 publikované 24. 10. 1996), WO 96/27 583 (publikované 7. 3. 1996), Evropské patentové přihlášce 97304971.1 (podané 8. 7. 1997), Evropské patentové přihlášce 99308617.2 (podané 29. 10. 1999), WO 98/07 697 (publikované 26. 2. 1998), WO 98/03 516 (publikované 29. 1. 1999), WO 98/34 918 (publikované 13. 8. 1998), WO 98/34 915 (publikované 13.8. 1998), WO 98/33 768 (publikované 6. 8. 1998), WO 98/30 566 (publikované 16.7. 1998), Evropské patentové přihlášce 606,046 (publikované 13. 7. 1994), Evropské patentové přihlášce 931,788 (publikované 28. 7. 1999), W090/05 719 (publikované 31.5.1990), WO99/52 910 (publikované 21.10. 1999), WO 99/52 889 (publikovaná 21.. 10. 1999), WO 99/29 667 (publikované 17. 6. 1999), PCT Mezinárodní přihlášce PCT/GB98/01113 (podané 21.6. 1998), Evropské patentové přihlášce 99302232.1 (podané 25. 3. 1999), GB patentové přihlášce 9912961.1 (podané 3.6. 1999), US prozatímní přihlášce 60/148,464 (podané 12.8.1999), patentu US 5 863 949 (uděleném 26. 1. 1999), patentu US 5 861 510 (uděleném 19. 1. 1999), a Evropské patentové přihlášce 780,386 (publikované 25. 6. 1997), které jsou zde uvedené ve své úplnosti jako odkazy. Výhodné inhibitory MMP-2 a MMP-9 jsou ty, které mají slabou nebo žádnou inhibiční aktivitu vůči MMP-1. Výhodnější jsou ty, které selektivně inhibují MMP-2 a/nebo MMP-9 ve srovnání sjinými matrix-metalloproteinázami (tj. MMP-1, MMP-3, MMP—1, MMP-5, MMP-6, MMP7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 a MD4P-13).

Některými specifickými příklady MMP inhibitorů použitelných v předkládaném vynálezu jsou AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, a sloučeniny uvedené v následujícím seznamu:

kyselina 3-[[4_(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-l-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionová;

hydroxamid kyseliny 3-exo-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2.1]oktan-3-karboxylové;

hydroxyamid kyseliny (2R,3R)-l-[4-(2-chlor—l-fluorbenzyloxy)benzensulfonyl]-3-hydroxy3-methylpiperidin-2-karboxylové;

hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové;

kyselina 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklobutyl)amino]propionová;

hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové;

hydroxyamid kyseliny (R)-3-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino-3-tetrahydropyran-3karboxylové;

hydroxyamid kyseliny (2R,3R) l-[4-(4-fluor-2-methylbenzyloxybenzensulfonyl]-3-hydroxy3-methylpiperidin-2-karboxyIové;

kyselina 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoyl-l-methylethyl)amino]propionová;

kyselina 3-([4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyl-tetrahydropyran-4-yl)amino]propionová;

hydroxyamid kyseliny 3-exo-3-[4-(4-chlorfenoxy)benzensulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,l]oktan-3-karboxylové;

hydroxyamid kyseliny 3-endo-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2.1 ]oktan-3-karboxylové; a

- 19CZ 303897 B6 hydroxyamid kyseliny (R)-3-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydrofuran-3-karboxylové;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Další antiangiogenní činidla, včetně jiných Cox-II inhibitorů a jiných MMP inhibitorů, mohou být také použita v předkládaném vynálezu.

Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být také použita s inhibitory přenosu signálu, jako jsou jiná činidla, která inhibují odpověď EGFR (receptorů pro epidermální růstový faktor), jako jsou EGFR protilátky, EGF protilátky, a jiné molekuly, které jsou EGFR inhibitory; VEGF (cévní endotelový růstový faktor) inhibitory, jako jsou VEGF receptory a molekuly, které inhibují VEGF; a inhibitory erbB2 receptorů, jako jsou další organické molekuly nebo protilátky, které se váží na erbB2 receptor, například, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA).

EGFR inhibitory jsou popsané například ve WO 95/19 970 (publikované 27. 7. 1995), WO 98/14 451 (publikované 9. 4. 1998), WO 98/02 434 (publikované 22. 1. 1998), a jiné sloučeniny popsané v patentu US 5 747 498 (uděleném 5. 5. 1998), a takové substance mohou být použity v předkládaném vynálezu. Mezi činidla inhibující EGFR patří, například, monoklonální protilátky C225 a anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, New York, New York, USA), sloučeniny ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex lne., Annandale, New Jersey, USA), a OLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research), a EGF fúzní toxin (Seragen lne., Hopkinton, Massachusetts. Tato a další činidla inhibující EGFR mohou být použita v předkládaném vynálezu.

VEGF inhibitory, například SU-5416 a SU-6668 (Sugen Inc., South San Francisco, California, USA), mohou být také kombinovány se sloučeninou podle předkládaného vynálezu. VEGF inhibitory jsou popsány například ve WO 99/24 440 (publikované 20. 5. 1999), PCT Mezinárodní přihlášce PCT/GB99/00797 (podané 3. 5. 1999), ve WO 95/21 613 (publikované 17.8. 1995), WO 99/61 422 (publikované 2. 12. 1999), patentu US 5 834 504 (uděleném 10. 11. 1998), WO 98/50 356 (publikované 12. 11. 1998). patentu US 5 883 113 (uděleném 16. 3. 1999), patentu US 5 886 020 (uděleném 23. 3. 1999), patentu US 5 792 783 (uděleném 11.8. 1998), WO 99/10 349 (publikovaném 4. 3. 1999), WO 97/32 856 (publikovaném 12. 9. 1997), WO 97/22 596 (publikovaném 26. 6. 1997), WO 98/54 093 (publikovaném 3. 12. 1998), WO 98/02 438 (publikovaném 22. 1. 1998), WO 99/16 755 (publikovaném 8. 4. 1999), a WO98/02 437 (publikovaném 22. 1. 1998), které jsou zde uvedené ve své úplnosti jako odkazy. Dalšími příklady některých specifických VEGF inhibitorů použitelných v předkládaném vynálezu jsou 1M862 (Cytran Inc., Kirkland, Washington, USA); anti-VEGF monoklonální protilátky od Genentech, Inc., South San Franciso, California; a angiozym, syntetický ribozym od Ribozyme (Bulder, Colorado) a Chiron (Emeryville, California). Tyto a další VEGF inhibitory mohou být použity v předkládaném vynálezu.

Inhibitory ErbB2 receptorů, jako jsou GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), a monoklonální protilátky AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, USA) a 2B-1 (Chiron), mohou být dále kombinovány se sloučeninou podle předkládaného vynálezu, například jak jsou popsány ve WO 98/02 434 (publikované 22. 1. 1998), WO 99/35 146 (publikované 15.7. 1999), WO 99/35 132 (publikované 15. 7. 1999), WO 98/02 437 (publikované 22. 1. 1998), WO97/13 760 (publikované 17. 4. 1997), WO 95/19 970 (publikované 27.7. 1995), patentu US 5 587 458 (uděleném 24. 12. 1996), a patentu US 5 877 305 (uděleném 2. 3. 1999), které jsou zde uvedeny jako odkazy ve své úplnosti. Inhibitory ErbB2 receptorů použitelné v předkládaném vynálezu jsou také popsány v US prozatímní přihlášce 60/117,341, podané 27. 1. 1999, a v US prozatímní přihlášce 60/117,346, podané 27. 1. 1999, které jsou zde uvedeny jako odkazy ve své úplnosti. Sloučeniny inhibující erbB2 receptor popsané ve výše uvedených PCT

- 20 CZ 303897 B6 přihláškách, US patentech a US prozatímních přihláškách, stejně jako jiné sloučeniny a substance, které inhibují erbB2 receptor, mohou být použity se sloučeninou podle předkládaného vynálezu způsobem podle předkládaného vynálezu.

Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být také použita sjinými činidly použitelnými pro léčbu abnormálního buněčného růstu nebo nádorů, včetně činidel schopných zesílit protinádorovou imunitní reakci, jako je CTLA4 (antigen 4 cytotoxických lymfocytů), protilátky, a jiná činidla schopná blokovat CTLA4; a antiproliferativní činidla, jako jsou inhibitory famesyl protein transferázy. Mezi specifické CTLA4 protilátky, které mohou být použity v předkládaném vynálezu, patří protilátky popsané v US prozatímní přihlášce 60/113,647 (podané 23. 12. 1998), která je zde uvedena jako odkaz ve své úplnosti, nicméně, jiné CTLA4 protilátky mohou být také použity v předkládaném vynálezu.

Taková kombinovaná léčba může zahrnovat simultánní, sekvenční nebo separované podání jednotlivých složek léčby.

Předpokládá se, že sloučenina podle předkládaného vynálezu může způsobit senzibilizaci abnormálních buněk na léčbu radiací za účelem usmrcení a/nebo inhibice růstu takových buněk. Proto se předkládaný vynález dále týká způsobu pro senzibilizaci abnormálních buněk u savce na léčbu radiací, který zahrnuje podání množství sloučeniny, její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu nebo proléčiva podle předkládaného vynálezu savci, kde toto množství je účinné pro senzibilizaci abnormálních buněk na léčbu radiací. Množství sloučeniny, její soli, solvátu nebo proléčiva v tomto způsobu může být určeno za použití prostředků pro zjištění účinného množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které jsou zde popsány.

Předkládaný vynález se také týká sloučenin značených izotopem, které jsou identické s výše uvedenými sloučeninami podle předkládaného vynálezu, ale ve kterých je jeden nebo více atomů nahrazeno atomem majícím atomovou hmotnost nebo atomové číslo odlišné od atomové hmotnosti nebo atomového čísla obvyklého v přirozeném stavu. Příklady izotopů, které mohou být inkorporovány do sloučenin podle předkládaného vynálezu, jsou izotopy vodíku, uhlíku, dusíku a kyslíku, jako je ²H, ³H, ^l3C, ^l4C, ¹⁵N, ^l8O a ^l7O, v příslušném pořadí. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin, které obsahují výše uvedené izotopy a/nebo jiné izotopy jiných atomů, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Některé izotopově značené sloučeniny podle předkládaného vynálezu, například ty, které obsahují radioaktivní izotopy, jako jsou ³H a ^l4C, jsou použitelné v testech na distribuci substrátu a/nebo léku ve tkáních. Tritiované, tj., ³H, a ^l4C izotopy, jsou zejména výhodné pro svou snadnou přípravu a detekovatelnost. Dále, substitucí těžšími izotopy, jako je deuterium, tj., “H, je možno dosáhnout větší metabolické stability, například delšího poločasu nebo možnosti použít nižší dávky a proto je taková substituce za určitých okolností výhodná. Izotopově značené sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny za použití způsobů popsaných v metodách a příkladech provedení vynálezu a substitucí snadno dostupných izotopově značených činidel za dostupná neznačená činidla. Proto popis sloučenin podle předkládaného vynálezu pro použití v terapeutických metodách podle předkládaného vynálezu a farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu také zahrnuje použití izotopově značených sloučenin.

[6,7-bis(2-Methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin, hydrochlorid, výhodně stabilní polymorfní forma B, je obvykle použit v dávkách 1 až 7000 mg/den, výhodně 5 až 2500 mg/den, nej výhodněji 5 až 200 mg/den, pro jakoukoliv výše uvedenou léčbu.

Pacienti, kteří mohou být léčeni sloučeninou podle předkládaného vynálezu, samostatně nebo v kombinaci, jsou, například, pacienti s psoriázou, BPH, karcinomem plic, nádorem kostí, karcinomem slinivky břišní, karcinomem kůže, karcinomem hlavy a krku, kožním nebo nitroočním melanomem, karcinomem vaječníků, karcinomem rekta, karcinomem anu, karcinomem žaludku, karcinomem tlustého střeva, karcinomem prsu, gynekologickými nádory (například sarkomy dělohy, karcinomem vejcovodů, karcinomem endometria, karcinomem čípku děložního, karcino-21 CZ 303897 B6 mem vagíny nebo karcinomem vuivy), Hodgkinovou nemocí, karcinomem jícnu, karcinomem tenkého střeva, karcinomem endokrinního systému (například karcinomem štítné žlázy, příštitných tělísek či nadledvin), sarkomy měkkých tkání, karcinomem uretry, karcinomem penisu, karcinomem prostaty, chronickou nebo akutní leukémií, solidními nádory v dětském věku, lymfocytárním lymfomem, karcinomem močového měchýře, karcinomem ledvin nebo ureteru (například karcinomem ledvin, karcinomem pánvičky močové), nebo nádory centrálního nervového systému (jako je primární lymfom CNS, nádory míchy, gliomy mozkového kmene nebo adenomy hypofýzy).

Aktivita

In vitro aktivita sloučeniny podle předkládaného vynálezu v inhibici receptorové tyrosin kinázy (a následné proliferativní reakci, například nádorů) může být určena následujícím způsobem.

Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu - in vitro - může být určena podle inhibice fosforylace exogenního substrátu (např. Lys₃ - Gastrin nebo polyGluTyr (4:1) náhodného kopolymeru (1. Posner et al., J. Biol. Chem. 267 (29), 20638 až 47 (1992)) na tyrosinu kinázou receptoru pro epidermální růstový faktor ve srovnání s kontrolou. Afinitně přečištěný, solubilní lidský EGF receptor (96 ng) se získá způsobem popsaným v C. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymology 146, 82 až 88 (1987) z A431 buněk (American Type Culture Collection, Rockville, MD) a preinkubuje se v mikrofugové zkumavce s EGF (2 pg/ml) ve fosforylačním pufru + vanadatu (PBV: 50 mM HEPES, pH 7,4; 125 mM NaCI; 24 mM MgCU; 100 pM orthovanadatanu sodného), v celkovém objemu 10 pl, po dobu 20 až 30 minut při teplotě místnosti. Testovaná sloučenina, rozpuštěná v dimethylsulfoxidu (DMSO), se naředí v PBV, a 10 pl se smísí se směsí EGF receptor /EGF mix, a provede se inkubace po dobu 10 až 30 minut při 30 °C. Fosfory lační reakce se zahájí přidáním 20 pl směsi ³³P-ATP/substrát (120 pM Lys3-Gastrin (sekvence v jednopísmenném kódu pro aminokyseliny, K.KKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mM Hepes pH 7,4, 40 pM ATP, 2 pCi γ-[³³Ρ]-ΑΤΡ) do směsi EGFr/EGF mix a provede se inkubace po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním 10 pl stop roztoku (0,5 M EDTA, pH 8; 2 mM ATP) a 6 pl 2N HC1). Zkumavky se odstředí při 14 000 ot./min., 4 °C, během 10 minut. 35 pl supernatantu z každé zkumavky se pipetuje na 2,5 cm kruhový Whatman P81 papír, provede se důkladné promytí v 5% kyselině octové, 1 litr na promytí, a potom se provede sušení vzduchem. Toto vede k navázání substrátu na papír odplavením volného ATP při promytí. Inkorporovaný [³³P] se měří kapalinovou scintilací. Inkorporace za nepřítomnosti substrátu (například lys3-gastrinu) se odečte od všech hodnot jako základní hodnota a vypočte se procento inhibice ve vztahu ke kontrolám bez přítomnosti testované sloučeniny. Takové testy, provedené s různými dávkami testovaných sloučenin, umožňují určení přibližných hodnot IC₅₀pro in vitro inhibici aktivity EGFR kinázy.

Další způsoby pro určení aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou popsané v patentu US 5 747 498, který je zde uvedený jako odkaz.

Farmaceutické prostředky

Farmaceutický prostředek může být ve formě vhodné pro orální podání, jako je tableta, kapsle, pilulka, prášek, prostředek se zpomalených uvolňováním, roztok a suspenze. Méně výhodné (s mesylátem jako výhodnou formou) jsou prostředky pro parenterální injekce, jako je sterilní roztok, suspenze nebo emulse, prostředky pro lokální podání, jako jsou masti nebo krémy, nebo prostředky pro rektální podání, jako jsou čípky. Farmaceutický prostředek může být ve formě dávkových jednotek vhodných pro podání přesné dávky. Farmaceutický prostředek může obsahovat běžný farmaceutický nosič nebo přísadu a sloučeninu podle předkládaného vynálezu jako aktivní složku. Dále může obsahovat další lékařská nebo farmaceutická činidla, nosiče, adjuvans atd.

-22CZ 303897 B6

Příklady parenterálních forem jsou roztoky nebo suspense aktivní sloučeniny ve sterilním vodném roztoku, například, vodném roztoku propylenglykolu nebo dextrosy. Takové dávkové formy mohou být pufrované, pokud je to žádoucí.

Mezi vhodné farmaceutické nosiče patří inertní ředidla nebo plniva, voda a různá organická rozpouštědla. Farmaceutické prostředky mohou, pokud je to žádoucí, obsahovat další složky, jako jsou přísady a podobně. Pro orální podání tedy tablety obsahují různé přísady, jako je kyselina citrónová, spolu s různými činidly podporujícími rozpadavost, jako je škrob, kyselina alginová a některé komplexní silikáty, a pojivá, jako je sacharosa, želatina a arabská klovatina. Dále jsou pro tabletování vhodná kluzná činidla, jako je magnesium-stearát, lauryl síran sodný a talek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také použity v kapslích z měkké a tuhé želatiny. Výhodnými materiály pro tento účel jsou laktosa a mléčný cukr a polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Když jsou pro orální podání požadovány vodné suspense nebo elixíry, tak mohou být aktivní sloučeniny kombinovány s různými sladidly a chuťovými korigens, barvivý, a - pokud je to vhodné - emulgačními činidly nebo suspendačními činidly, společně s ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin, nebo jejich kombinace. Dále je možné podat sloučeninu lokálně a toto může být provedeno ve formě krémů, želé, gelů, past, mastí a podobně, v souladu s obvyklou farmaceutickou praxí.

Sloučenina podle předkládaného vynálezu může být podána savci jinému než je člověk. Dávka podaná savci závisí na druhu savce a na léčeném onemocnění. Sloučenina může být podána savci ve formě kapsle, bolusu, tablety nebo v kapalné formě. Sloučenina může být také podána savci injekčně nebo ve formě implantátu. Takové prostředky se připraví běžným způsobem v souladu se standardní veterinární praxí. Alternativně může být sloučenina podána zvířeti v krmivu a pro tento účel může být připraveno koncentrované potravinové aditivum nebo presměs pro vmíšení do krmivá.

Způsoby pro přípravu různých farmaceutických prostředků se specifickým množstvím aktivní sloučeniny jsou známé odborníkům v oboru. Viz například Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. vydání (1975).

Podání a dávkování

Podání sloučeniny podle předkládaného vynálezu (dále „aktivní sloučeniny“) může být provedeno jakýmkoliv způsobem, který dodá sloučeniny do místa účinku. Mezi tyto způsoby patří orální podání, například za použití tablet, intraduodenální podání, parenterální injekce (včetně intravenózních, podkožních, intramuskulámích, intravaskulámích nebo infusních), lokální a rektální podání. Ačkoli je obvykle výhodné parenterální podání, je orální podání výhodné pro polymorfní formu B hydrochloridu.

Podané množství aktivní sloučeniny závisí na léčeném jedinci, závažnosti onemocnění, rychlosti podání a na rozhodnutí lékaře. Nicméně, účinné dávky jsou v rozmezí od přibližně 0,001 do přibližně 100 mg na kg tělesné hmotnosti na den, výhodně od přibližně 1 do přibližně 35 mg/kg/den, v jedné dávce nebo rozděleně do více dávek. Pro 70 kg člověka je toto množství od přibližně 0,05 do přibližně 7 g/den, výhodně od přibližně 0,2 do přibližně 2,5 g/den. V některých případech mohou být použity dávky nižší než uvedené dávky, zatímco v jiných případech mohou být použity vyšší dávky bez toho, že by došlo k jakýmkoliv nežádoucím vedlejším účinkům, s podmínkou, že tyto vyšší dávky jsou rozděleny do několika dílčích dávek podaných během dne.

[6,7-bis(2-Methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin, hydrochlorid, výhodně stabilní polymorfní forma B, v dávkách 1 až 7000 mg/den, výhodně 5 až 2500 mg/den, nejlépe 5 až 200 mg/den, je tak vhodný (podle, například, prodlouženého přežívání) pro použití v kombinované terapii, například při NSCLC (Illb/V), v terapii 1 linie s karboplatinou/paclitaxelem nebo gemcitabinem/cisplatinou u NSCLC (IIIb/V), v terapii 2 linie staxoterem, a u nádorů hlavy a krku jako 2 linie s methotrexátem pro pacienty refrakterní na 5FU/cisplatinu.

-23 CZ 303897 B6 [6,7-bis(2-Methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin, hydrochlorid, výhodně stabilní polymorfní forma B, v dávkách 1 až 7000 mg/den, výhodně 5 až 2500 mg/den, nejvýhodněji 5 až 200 mg/den, je také vhodný pro léčbu pacientů s dalšími chorobami, včetně karcinomu slinivky břišní, s nebo bez současné léčby gemcitabinem, jako první linie léčby, pro pacienty s karcinomem ledvin, karcinomem žaludku, karcinomem prostaty, kolorektálním karcinomem (např. v 2 linii terapie pro pacienty, u kterých selhala léčba 5FU/LCV/Irinotecanem), a také pro hepatocelulární karcinomy, nádory močového měchýře, mozku, vaječníků, prsu a čípku děložního. Pro takovou terapii u pacientů s pokročilým, refrakterním onemocněním, je účinnost léčby snadno monitorována podle vyššího procenta léčebných odpovědí, prodloužení doby do progrese nebo prodlouženého přežívání.

[6,7-bis(2-Methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)amin, hydrochlorid, výhodně stabilní polymorfní forma B, je pro jakoukoliv výše uvedenou léčbu obvykle použit v dávce 1 až 7000 mg/den, výhodně 5 až 2500 mg/den, nejvýhodněji 5 až 200 mg/den.

Příklady uvedené dále ilustrují sloučeniny podle předkládaného vynálezu a způsoby přípravy takových sloučenin. Předkládaný vynález bude lépe srozumitelný z příkladů provedení vynálezu. Je třeba si však uvědomit, že tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 - Příprava sloučeniny vzorce 4

Reakce:

(3) (4)

Následující materiály se použily pro syntézu sloučeniny vzorce 4:

Materiál	Množství	J.	Ekvivalenty/obj
Sloučenina vzorce 3	88,0	kg	1 ekv.
Thionylchlorid	89,0	kg	2,5 ekv.
Dimethylformamid	11	kg	0,5 ekv.
Methylenchlorid	880,0	1	10 1/kg
50% roztok hydroxidu sodného	p.p.	1	1 ekv.
Heptan	880,0	1	10 1/kg

Následující postup je příkladem postupu pro syntézu sloučeniny vzorce 4.

88,0 kg sloučeniny vzorce 3, 880,0 1 methylenchloridu a 11,0kg dimethylformamidu se přidá do čisté, suché, sklem potažené baňky v atmosféře dusíku. Do směsi se přidá 89 kg thionylchloridu za udržování teploty pod 30 °C. Obsah reakční baňky se potom zahřívá po dobu minimálně 5 hodin při teplotě zpětného toku před odběrem vzorku a pH se upraví na 7,0 až 8,0 za použití

-24CZ 303897 B6

50% NaOH, a teplota reakční směsi se udržuje na hodnotě mešní než 25 °C. Dvojfázová směs se mísí po dobu 15 až 20 minut a nechá se odstát po dobu nejméně 30 minut. Vrstvy se separují a organická vrstva se zahustí na 1/3 objemu odstraněním methylenchloridu. Za kontinuální destilace zbývajícího methylenchloridu se přidává 880 I heptanu, dokud teplota nedosáhne 65 až 68 °C. Směs se potom ochladí na teplotu mezi 10 a 15 °C během 5 hodin a granuluje se po dobu nejméně 1 hodiny se solidním materiálem získaným filtrací a promyje se 220 1 heptanu. Pevný materiál (sloučenina vzorce 4) se suší ve vakuové sušičce při 45 až 50 °C.

Příklad 2: Alternativní příprava sloučeniny vzorce 4

V reakci uvedené v příkladu 1 může být hydrogenuhličitan sodný úspěšně použit místo hydroxidu sodného, jak je uvedeno v tomto příkladu.

Materiály	Množství	J.	Ekv./obj.
Sloučenina vzorce 3	30,0	kg	1 ekv.
Thionylchlorid	36,4	kg	3 ekv.
Dimethylformamid	3,75	kg	0,5 ekv.
Methylenchlorid	300	1	10 1/kg
50% roztok hydroxidu sodného	PP·	1
Heptan	375	1	12,5 1/kg
Heptan (promytí)	90	1	3 1/kg
Hydrogenuhličitan sodný	64,2	kg	7,5 ekv.

30,0 kg sloučeniny vzorce 3, 300,0 1 methylenchloridu a 3,75 kg dimethylformamidu se přidá do čisté, suché, sklem potažené buňky v atmosféře dusíku. Do směsi se přidá 36,4 kg thionylchloridu za udržování teploty pod 30 °C. Obsah reakční buňky se potom zahřívá po dobu 13 hodin při teplotě zpětného toku pro dokončení reakce. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C a pomalu se přidá do míšeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (64,2 kg) a vody 274 1 ochlazené na 4 °C tak, že teplota zůstane pod 10 °C. Konečné pH směsi se upraví na 7,0 až 8,0 pomocí 50% roztoku hydroxidu sodného. Dvojfázová směs se mísí po dobu 15 až 20 minut a nechá se odstát po dobu nejméně 30 minut při 10 až 20 °C. Vrstvy se separují a organická vrstva se zahustí na 1/3 objemu odstraněním methylenchloridu. Za kontinuální destilace zbývajícího methylenchloridu se přidává 880 1 heptanu, dokud teplota nedosáhne 65 až 68 °C. Směs se potom ochladí na teplotu mezi 10 a 15 °C během 5 hodin a granuluje se po dobu nejméně 1 hodiny se solidním materiálem získaným filtrací a promyje se 90 1 heptanu. Pevný materiál (sloučenina vzorce 4) se suší ve vakuové sušičce při 45 až 50 °C.

Příklad 3: Příprava sloučenin vzorců 6 a 2 (stupeň 2):

Reakce:

MW=175,23

MW=116,2 toluen, acetonitril

MW=313,75

Cí

MW=429,9

Následující materiály se použijí v syntéze sloučeniny vzorce 6, která je meziproduktem, a sloučeniny vzorce 2:

-25 CZ 303897 Β6

Příklad 4 - Příprava sloučeniny vzorce 2

Materiály	Množství	J	Ekv./obj.
Sloučenina vzorce 5	61,1	kg	1,2 ekv.
Toluen	489	1	8 1/kg (WRT k mpd sloučeniny vzorce 5)
Pelety hydroxidu sodného	4,5	kg	0,16 ekv
Filtrační prostředek	0,5	kg	0,017 kg/kg (WRT k mpd sloučeniny vzorce 5)
Sloučenina vzorce 4	90,8	kg	1,0 ekv.
Acetonitril	732	1	12 1/kg (WRTk

mpd sloučeniny vzorce 5)

Příklad 4: Příprava sloučeniny vzorce 2

Následující postup je příkladem postupu použitého pro syntézu sloučeniny vzorce 2 z meziproduktu vzorce 6:

61,1 kg sloučeniny vzorce 5, 4,5 kg pelet hydroxidu sodného a 489 1 toluenu se přidá do čisté, suché reakční baňky v atmosféře dusíku a reakční teplota se upraví na teplotu mezi 105 a 108 °C. Aceton se odstraní během 4 hodin atmosférickou destilací a přidá se toluen pro udržení minimálního objemu 6 1 rozpouštědla na kg sloučeniny vzorce 5. Reakční směs se potom zahřívá při teplotě zpětného toku, v destilační baňce, do dokončení reakce. Směs se potom ochladí na teplotu mezi 20 a 25 °C, a přidá se kaše tvořená 40,0 1 toluenu a 0,5 kg filtračního prostředku a směs se třepe po dobu 10 až 15 minut. Získaný materiál se přefiltruje pro odstranění filtračního prostředku a filtrační koláč se promyje 30 1 toluenu (sloučenina vzorce 6).

Filtrát (sloučenina vzorce 6) se umístí do čisté, suché reakční baňky v atmosféře dusíku a 90,8 kg sloučeniny vzorce 4 se přidá do reakční baňky společně s 732 1 acetonitrilu. Reakční baňka se zahřívá při teplotě zpětného toku a za mírného třepání. Rychlost míšení se sníží, jakmile se objeví pevný materiál. Když se reakce dokončí, tak se obsah reakční baňky ochladí na teplotu mezi 19 a 25 °C během 3 až 4 hodin a třepe se po dobu alespoň jedné hodiny při teplotě mezi 20 a 25 °C. Pevný materiál (sloučenina vzorce 2, polymorfní forma A, nebo směs polymorfní formy A a B) se potom izoluje filtrací a filtrační koláč se promyje dvěma podíly 50 1 acetonitrilu a suší se ve vakuu při teplotě mezi 40 a 45 °C.

Bylo zjištěno, že produkce polymorfní formy A je upřednostněna redukcí množství acetonitrilu vzhledem k toluenu, a zejména tehdy, když se isopropanol použije místo acetonitrilu. Nicméně, použití isopropanolu nebo jiných alkoholů jako korozpouštědel není výhodné z důvodu pravděpodobnosti vzniku vazby mezi alkoholovým kyslíkem a 4-uhlíkem na chinazolinu, místo požadované ethynylfenylamino skupiny.

Dále bylo zjištěno, že úprava pH reakční směsi na hodnotu pH 1 až pH 7, výhodně pH 2 až pH 5, výhodněji pH 2,5 až pH 4, nejvýhodněji pH 3, zlepší rychlost reakce.

Příklad 5: Rekrystalizace sloučeniny vzorce 2 (která může být v polymorfní formě A nebo ve formě s měsi polymorfních forem A a B) na polymorfní formu B (stupeň 3)

-26CZ 303897 B6

Reakce:

Polymorfní forma A ethanol

-> Polymorfní forma B voda

Následující materiály se použijí pro konverzi polymorfní formy A (nebo směsi polymorfních forem A a B) na polymorfní formu B sloučenina vzorce 2:

Materiály	Množství	J	Ekv./obj
Polymorfní forma A	117,6	kg	1 ekv.
(vzorec 2)
2B-ethanol	1881,6	1	161/kg
Voda	470,4	1	4 1/kg

Následující postup je příkladem postupu použitého k přeměně polymorfní formy A (nebo směsi polymorfních forem A a B) na více termodynamicky stabilní polymorfní formu B sloučeniny vzorce 2:

117,6 kg polymorfní formy A (nebo směsi polymorfní formy A a B) se vloží do čisté, suché reakční baňky společně s 1881,6 1 2B-ethanolu a 470,4 I vody v atmosféře dusíku. Teplota se upraví na teplotu zpětného toku (80 °C) a směs se třepe do rozpuštění pevného materiálu. Roztok se ochladí na teplotu mezi 65 a 70 °C a pročistí se filtrací. Při nízké rychlosti třepání se roztok dále ochladí na teplotu mezi 50 a 60 °C během minimálně 2 hodin a sraženina se granuluje po dobu 2 hodin při této teplotě. Směs se dále ochladí na teplotu mezi 0 a 5 °C během minimální doby 4 hodin a granuluje se po dobu minimálně 2 hodin při této teplotě. Pevný materiál (polymorfní forma B) se izoluje filtrací a promyje se alespoň 100 1 2B-ethanolu. Pevný materiál se určí jako krystalická polymorfní forma B [6,7-bis(2~methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3ethynylfenyl)aminu, hydrochloridu, v podstatě neobsahující polymorfní formu A. Pevný materiál získaný tímto způsobem je v podstatě homogenní polymorfní forma B ve formě krystalů vzhledem k polymorfní formě A. Způsob umožňuje produkci polymorfní formy B v alespoň 70 % (v % hmotnostních), alespoň 80 % (v % hmotnostních), alespoň 90 % (v % hmotnostních), alespoň 95 % (v % hmotnostních), a alespoň 98 % (v % hmotnostních) vzhledem k polymorfní formě A. Je třeba si uvědomit, že způsoby podle předkládaného vynálezu jsou pouze příkladné a neomezují variaci výše uvedených parametrů, které umožňují produkci polymorfní formy B v různých granulacích a výtěžcích, podle zamýšleného skladování, zpracování a výroby sloučeniny. Pevný materiál se suší ve vakuu při teplotě pod 50 °C a získaný materiál se rozemele za zisku formy polymorfní formy B vhodné pro zpracování.

Příklad 6: Klinické studie využívající léčbu stabilní polymorfní formou B [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)aminu, hydrochloridu.

Stabilní polymorfní forma B [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin^t-yl]-(3-ethynylfenyl)aminu, hydrochloridu je účinný, selektivní a orálně aplikovatelný aktivní inhibitor proteintyrosin kinázy receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), což je onkogen, který je asociován s aberantním růstem, který je charakteristický pro nádorové buňky. Tato sloučenina je hodnocena v klinických studiích u normálních zdravých dobrovolníků a u pacientů s nádory pro hodnocení její účinnosti a profilu bezpečnosti.

-27CZ 303897 B6

Klinické pokusy fáze 1

Klinické studie fáze I pro stabilní polymorfní formu B [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4yl]-(3-ethynylfenyl)aminu, hydrochlorid, byly úspěšně dokončeny u dobrovolníků, a potom u pacientů s nádorem, za použití jednotlivých dávek 25 až 200 mg/den nebo 100 až 1600 mg/týden. Data z těchto pokusů neukázala žádné nežádoucí účinky, které by byly vyšší než střední pro dávku 150 mg/den. Při denním podávání byl toxicitou limitující dávku při 200 mg/den průjem. Tyto nežádoucí účinky byly účinně kontrolovány při dávce 150 mg/den za použití loperamidu (ImodiunČ). Druhým nežádoucím účinkem pozorovaným v těchto pokusech, a nejvýznamnějším nežádoucím účinkem při dávce 150 mg/den, byla monomorfní aknéformní vyrážka analogická vyrážce po jiných EGFR inhibitorech v klinických pokusech. Tato vyrážka byla lokalizována „nad pasem“, včetně obličeje, skalpu, krku, paží, hrudníku a zad. Vyrážka měla jedinečný histopatologický nález s infiltrací PMN a mírnou hypeproliferací epidermu. Nebyla v důsledku přecitlivělostí na lék ani nebyla podobná známému dermatologickému onemocnění. Tato vyrážka neznamenala významný nežádoucí účinek pro pacienty ve fázi II pokusů. Stabilní polymorfní forma B [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)aminu, hydrochloridu, byla testována na celkem 290 pacientech ve fázi 1 a II a bylo prokázáno, že má dobrý profil tolerance. Dále, ve fázi I byly pozorovány předběžné důkazy účinnosti. Například, v jedné studii fáze I na 28 pacientech bylo 8 pacientů naživu po jednom roce po zahájení léčby a 12 pacientů bylo naživu od 9 do 22 měsíců.

Pro stanovení vhodného profilu bezpečnosti se stabilní polymorfní forma B [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)aminu, hydrochloridu použila také v dávkách 1 až 7000 mg/den, výhodně 5 až 2500 mg/den, nejvýhodněji 5 až 200 mg/den, v kombinovaných klinických studiích fáze I s jednou nebo více typy léčby, výhodně vybranými ze skupiny zahrnující Taxol, Gemcitabin, Taxotere, Cepecitabin, 5-FU, Cisplatinu, Temozolomid, radiaci a chemoradiaci.

Klinické pokusy fáze II a III

Byly zahájeny tři studie fáze 11 s monoterapií stabilní polymorfní formou B [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)aminu, hydrochloridu, u refraktemího nemalobuněčného karcinomu plic, pokročilého karcinomu hlavy a krku a refraktemího karcinomu vaječníků, za použití denní dávky 150 mg.

Náznaky protinádorové aktivity stabilní polymorfní formy B [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)aminu, hydrochloridu, v monoterapii, byly pozorovány u pacientů s pokročilými nádory různých typů. Například, první data naznačují, že stabilní polymorfní forma B [6,7-bis(2—methoxyethoxyjchinazolin—4—yl]—(3—ethynylfenyl)aminu, hydrochloridu, je dobře tolerovaným orálním lékem, který je aktivní v monoterapii při podání pacientům s pokročilými karcinomy hlavy a krku. V předběžných výsledcích měly 3 pacienti objektivní parciální odpovědi, zatímco dalších 9 pacientů mělo stabilizaci onemocnění. Akneiformní vyrážka, která je charakteristická pro všechny klinicky testované anti EGFR inhibitory, byl popisován u přibližně 70 % pacientů první skupiny v této studii.

Časná data od 48 pacientů ze studie fáze II na refrakterním nemalobuněčném karcinomu plic (NSCLC) také ukazují na účinnost léčby stabilní polymorfní formou B [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)aminu, hydrochloridu, v monoterapii pro NSCLC. Z prvních 19 hodnotitelných pacientů ve studii mělo 5 objektivní parciální odpovědi a u dalších 4 byla pozorována stabilizace onemocnění. Částečné odpovědi byly pozorovány u dvou pacientů, kteří byly dříve léčeni dvěma a třemi chemoterapeutickými režimy. Proto se zdá, že stabilní polymorfní forma B [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)aminu, hydrochloridu, je dobře tolerovaným orálním lékem, který je aktivní u nemalobuněčného karcinomu plic.

-28 CZ 303897 B6

Zařazovací kriteria pro otevřené pokusy hodnotící monoterapii bylo selhání na chemoterapii na bázi platiny a nádory histopatologicky potvrzené jako EGFR pozitivní. Primárním cílem studie bylo procento léčebných odpovědí a sekundárním cílem byla doba do progrese a stabilizace onemocnění.

Protinádorová aktivita byla také pozorována u pacientů s karcinomem vaječníků v probíhající studii fáze II. V předběžných výsledcích měly 2 pacienti objektivní částečné léčebné odpovědi a další 4 pacienti měly stabilizaci onemocnění. Protinádorová aktivita byla pozorována ve studiích fáze I také u jiných EGFR pozitivních nádorů, včetně kolorektálních a renálních karcinomů.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice v pevné formě pro perorální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje krystalický polymorf hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu, označený jako polymorf B, vykazující rentgenový práškový difraktogram mající charakteristické píky vyjádřené ve stupních 2-theta při 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 a 26,91, při měření za použití měděné anody a vlnových délek 1,54056.10“¹⁰ a 1,54439.10^-10 m, který je prostý polymorfu A, a farmaceuticky přijatelný nosič.

2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že krystalický polymorf B vykazuje rentgenový práškový difraktogram mající charakteristické píky vyjádřené ve stupních 2-theta při

2-Theta I(rel) 2-Theta I(rel) 2-Theta I(rel) 2-Theta I(rel) 2-Theta I(rel) 6,255 100,0 17,668 2,5 22,982 4,8 27,534 0,9 32,652 1,7 7,860 3,2 18,193 0,7 23,589 2,3 28,148 1,5 33,245 1,7 9,553 3,9 18,749 1,5 23,906 3,0 28,617 4,3 34,719 1,5 11,414 1,5 19,379 1,0 24,459 6,8 29,000 1,4 35,737 0, 8 12,483’ 6,4 20,196 14,4 25,138 10,0 29,797 2,1 36,288 1,0 13,385 9,6 20,734 4,2 25,617 3,7 30,267 0,9 36,809 0, 6 14,781 2,1 21,103 14,4 25,908 3, 9 30,900 1,6 37,269 1,1 15,720 2,9 21,873 4,7 26,527 2,8 31,475 2,2 37,643 1,4 16,959 5,5 22,452 4,5 26,911 5,6 131,815 2,4 38,114 1,7

při měření za použití měděné anody a vlnových délek 1,54056.10 ¹⁰ a 1,54439.10 ¹⁰ m.

3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, pro použití pro léčení hyperproliferativní poruchy u savce
5. Farmaceutická kompozice pro použití podle nároku 4, kde hyperproliferativní poruchou je rakovina vybraná z rakoviny mozku, šupinatých buněk, močového měchýře, žaludku, slinivky břišní, jater, glioblastoma multiforme, rakoviny prsu, hlavy, krku, jícnu, prostaty, kolorekta, plic, ledvin, vaječníků nebo gynekologické nebo thyroidní rakoviny.

-29CZ 303897 B6
6. Farmaceutická kompozice pro použití podle nároku 4, kde hyperproliferativní poruchou je rakovina vybraná z nemalobuněčné rakoviny plic, refrakterní rakoviny vaječníků nebo rakoviny hlavy a krku.
7. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 pro použití v kombinaci s protinádorovým činidlem vybraným ze skupiny sestávající z inhibitoru mitosy, alkylačního činidla, antimetabolitu, interkalačního antibiotika, inhibitoru růstového faktoru, inhibitoru buněčného cyklu, enzymu, inhibitoru topoizomerázy, modifikátoru biologické odpovědi, antihormonu a antiandrogenu pro léčení hyperproliferativní poruchy u savce.
8. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, pro použití v kombinaci s EGFR inhibitorem, VEGF inhibitorem nebo inhibitorem erbB2 receptorů.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, pro použití při léčení nádoru u pacienta indukcí diferenciace nádorových buněk exprimujících receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) v nádoru.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, pro použití při léčení nemalobuněčné rakoviny plic (NSCLC), pediatrických malignit, nádoru čípku děložního a jiných nádorů způsobených nebo podpořených lidským papilloma virem (HPV), rakoviny endometria, gliomu, melanomu, Barrettova jícnu (premaligního syndromu), rakoviny nadledvinek, neoplastických kožních onemocnění nebo aterosklerózy u savce.
11. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, pro použití při léčení rakoviny slinivky břišní v kombinaci s léčením gemcitabinem.
12. Farmaceutická kompozice pro použití podle nároku 10, vyznačující se tím, že dále zahrnuje chemotherapeutické činidlo nebo imunoterapeutické činidlo.
13. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 pro použití v kombinaci s anti-EGFR a/nebo anti-EGF protilátkami.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 pro použití v kombinaci s inhibitory MMP (matrix metal lo-proteinázy), VEGFR (receptorů pro cévní endotelový růstový faktor), famesyl transferázy, CTLA₄ (antigenu 4 cytotoxických T-lymfocytů) a erbB2, MAb k VEGFr, rhuMAbVEGF, erbB2 MAb nebo avb3 Mab.
15. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 pro použití při blokování receptorů epidermálního růstového faktoru (EGFR).
16. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 pro použití při léčení nádorů exprimujících EGFRvIlI.
17. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 pro použití jako radiační senzitizátor při léčení rakoviny nebo při kombinačním léčení zahrnujícím antihormonální terapii.
18. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 pro použití pro inhibici růstu nádorů u člověka při léčebném režimu zahrnujícím radioterapii.
19. Farmaceutická kompozice pro použití podle kteréhokoliv z nároků 4 až 18, kde dávka polymorfu leží v rozmezí od 1 do 7000 mg/den.
20. Farmaceutická kompozice pro použití podle nároku 19, kde dávka polymorfu leží v rozmezí od 5 do 2500 mg/den.

-30CZ 303897 B6
21. Farmaceutická kompozice pro použití podle nároku 20, kde dávka polymorfu leží v rozmezí od 5 do 200 mg/den.

5
22. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že krystalický polymorf B je produktem konverze, která zahrnuje překrystalování N-(3-ethynylfenyl)-6,7bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinamin hydrochloridu z rozpouštědla obsahujícího alkohol.
23. Farmaceutická kompozice podle nároku 22, vyznačující se t í m , že rozpouštědlo i o dále obsahuje vodu.
24. Farmaceutická kompozice podle nároku 22, vyznačující se tím, že překrystalování zahrnuje stupně

15 a) zahřívání alkoholu, vody a hydrochloridové soli N-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-chinazolinaminu k refluxu, až do vzniku roztoku;

b) chlazení roztoku na teplotu v rozmezí 65 až 70 °C;

20 c) vyčeření roztoku; a

d) vysrážení polymorfu B dalším chlazením vyčeřeného roztoku.