TW202404605A - 包含ｓｏｓ１抑制劑的藥物組成物 - Google Patents

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李楊
胡文兵
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Abstract

本發明揭示了一種包含SOS1抑制劑的藥物組成物。本發明提供的包含SOS1抑制劑的藥物組成物包括SOS1抑制劑和抑制劑A；所述SOS1抑制劑為式I所示化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前驅藥。可以用於預防或治療過度或者異常細胞增殖的疾病，具有顯著的抑制腫瘤生長的作用，顯著優於單藥給藥。

Description

包含SOS1抑制劑的藥物組成物
本申請主張申請日為2022/7/7的中國專利申請2022108036059、申請日為2022/8/8中國專利申請2022109460378和申請日為2023/6/29中國專利申請2023107928693的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於醫藥領域，具體地，本發明涉及到一種包含SOS1抑制劑的藥物組成物和用途。
RAS蛋白是一種具有固有GTP酶活性的膜結合蛋白，可被許多細胞外刺激活化，在GDP結合(關)的狀態與GTP結合(開)的狀態間循環。當其處於GTP結合(開)狀態時能活化下游途徑，促進細胞增殖、分化、遷移、免疫等一系列過程。
RAS蛋白家族包括三種高度同源的異構體：KRAS (Kirsten rat sarcoma virus oncogene)、HRAS (Harvey rat sarcoma virus oncogene)和NRAS (Neuroblastoma ras oncogene)，KRAS包含2種可變剪接變異體：KRAS4A和KRAS4B。RAS家族蛋白具有較弱的內源性GTPase活性和較慢的核苷酸交換率。
RAS基因突變活化是腫瘤發生的重要原因，在所有腫瘤患者中有27%患者發生RAS突變。其中KRAS突變頻率最高，占比為86%。大約90%的胰腺癌、30%-40%的結腸癌和15%-20%的肺癌中都存在KRAS-4B突變，該突變也存在於膽道惡性腫瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝癌、骨髓性白血病和乳腺癌中。KRAS基因突變的最常見方式是點突變，常見的有KRAS-G12D (41%)、KRAS-G12V(28%)和KRAS-G12C(14%)突變。突變的KRAS會影響其與GTP酶活化蛋白(GTPase activating protein，GAP)的結合能力，從而抑制GAP誘導的GTP水解。隨著GTP酶水解能力下降，GTP逐漸積累，KRAS更易與GTP結合，進而使KRAS大多處於活化狀態，誘發惡性腫瘤的發生與發展。
RAS蛋白從失活態到活化態的轉變，涉及GDP的釋放和GTP的結合，GDP的釋放需要鳥苷酸交換因子(GMP exchange factor，GEF)的參與，如SOS (Son of Sevenless)蛋白。SOS蛋白於1992年在果蠅中首次發現，是RAS和Rac蛋白的GEF，在RAS和Rac信號途徑中發揮重要作用。人類有兩種SOS同源體——SOS1和SOS2，兩者在結構和序列上高度相似，有70%的同源性，但在生物功能上存在一定的差異。SOS1蛋白由1300個胺基酸殘基組成，C端含有一個富含脯胺酸的結構域，該結構域可與RAS途徑中的生長因子受體結合蛋白2 (growth factor receptor-bound protein 2, Grb2)相互作用，Grb2與SOS1相結合形成複合物後可將SOS1帶至細胞膜RAS蛋白附近。SOS1與RAS的相互作用涉及SOS1的兩個結構域：CDC25結構域和REM結構域。CDC25結構域具有核苷酸交換的活性位址，REM結構域包含一個能結合RAS-GTP並導致CDC25結構域變構活化的位址。SOS1可透過催化交換將GDP轉化為GTP，GTP透過RAS發生水解，然後活化下游信號，引起對應的一系列生物學效應。
特異性SOSl抑制劑可抑制SOS1與KRAS-GDP的相互作用，從而減少活化狀態的KRAS-GTP的形成。KRAS-GTP位準的減少會導致下游MAPK信號的減少，在野生型和多種KRAS突變類型中均起作用。SOS1小分子抑制劑BAY-293能有效降低腫瘤細胞中的突變的KRAS和野生型KRAS活性。勃林格殷格翰開發的SOS1抑制劑BI-3406和BI-1701963，能夠與SOS1的催化結構域結合，阻止其與KRAS的相互作用，減少KRAS-GTP的形成，抑制KRAS驅動的多種癌症細胞增殖。SOS1抑制劑與MEK抑制劑聯用，能夠顯著降低KRAS信號傳遞，並透過互補作用機制提高抗腫瘤活性。據勃林格殷格翰公司揭露BI-3406以時間依賴性的抑制細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)，存在潛在的藥物藥物相互作用(DDI)風險，因此開發無細胞色素P450抑制，優勢是無CYP3A4抑制的SOS1抑制劑更有臨床價值，BI-1701963及與MEK抑制劑曲美替尼聯合療法均已進入臨床研究。
除癌症以外，SOS1基因突變和表現異常也與一些遺傳性疾病的發生密切相關。努南症候群(Noonan syndrome, NS)是一種體染色體顯性遺傳病，在約20%的NS患者中SOS1出現突變，這些突變分佈在SOS1的6個結構域。SOS1突變的患者表現出捲髮和外胚層異常的表型特徵。CDC25結構域中的突變可直接增加SOS1的GEF活性，誘導RAS/ERK途徑的超活化。心面皮膚症候群是腎素-血管收縮素系統心肌病群的一種，有研究報導在該病中存在SOS1的突變。1型遺傳性齒齦纖維瘤病是一種體染色體顯性遺傳病，其病因與SOS1的富含脯胺酸的結構域突變有關。
本發明的目的是提供一種包含SOS1抑制劑的藥物組成物，可以用於預防或治療過度或者異常細胞增殖的疾病，具有顯著的抑制腫瘤生長的作用，顯著優於單藥給藥。
本發明是透過下述技術方案來解決上述技術問題的。
本發明提供了一種藥物組成物，包括SOS1抑制劑和抑制劑A；所述抑制劑A選自KRAS抑制劑和EGFR抑制劑中的一種或兩種； 所述SOS1抑制劑為式I所示化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前驅藥： ； 其中，R 1為未取代或被Ra取代的3-6員環烷基；所述Ra為C 1-C 6鹵代烷基。
在一優選實施方式中，R 1為被Ra取代的環丙基，所述Ra為鹵素取代的甲基、乙基或丙基；較佳地，所述鹵素為氟或氯。
在一優選實施方式中，所述式I所示化合物選自：
I-1 I-2。
在一優選實施方式中，所述的式I所示化合物藥學上可接受的鹽為式I所示化合物與酸形成的鹽；所述的酸為鹽酸、硫酸、順丁烯二酸、天冬胺酸、磷酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖醛酸、乙醇酸、蘋果酸、馬尿酸、葡萄糖酸、乳酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、2-羥基乙磺酸、乙磺酸、龍膽酸、苯甲酸中的一種或多種。
在一優選實施方式中，所述式I所示化合物藥學上可接受的鹽為式I-1所示化合物與酸形成的鹽。
在一優選實施方式中，所述SOS1抑制劑與抑制劑A的質量比為1:1~500:1，較佳地為1:1~50:1、7.5:1~25:1；例如7.5:1或25:1。
在一優選實施方式中，所述的藥物組成物中，SOS1抑制劑的含量為1 mg至2000 mg (例如，10 mg至1000 mg；或200 mg至600 mg；或400 mg至500 mg)。
在一優選實施方式中，包含50 mg的SOS1抑制劑。
在一優選實施方式中，包含100 mg的SOS1抑制劑。
在一優選實施方式中，包含200 mg的SOS1抑制劑。
在一優選實施方式中，包含400 mg的SOS1抑制劑。
在一優選實施方式中，包含800 mg的SOS1抑制劑。
在一優選實施方式中，包含1600 mg的SOS1抑制劑。
在一優選實施方式中，包含2000 mg的SOS1抑制劑。
在一優選實施方式中，所述SOS1抑制劑與EGFR抑制劑的質量比為1:1~100:1，較佳地為1:1~50:1、7.5:1~25:1，例如7.5:1或25:1。
在一優選實施方式中，所述EGFR抑制劑為奧西替尼、吉非替尼。
在一優選實施方式中，所述SOS1抑制劑與KRAS抑制劑的質量比為1:1~100:1，較佳地為1:1~50:1、7.5:1~25:1，例如7.5:1或25:1。
在一優選實施方式中，所述KRAS抑制劑為MRTX-849、AMG-510、JDQ443。
MRTX849的化學結構為 。
AMG-510的化學結構為 。
JDQ443的化學結構為 。
在一優選實施方式中，所述藥物組成物，其活性成分由SOS1抑制劑和抑制劑A組成。
在一優選實施方式中，所述藥物組成物還包括藥學上可接受的載劑和/或賦形劑。
本發明第二方面，提供了一種藥盒，包括
第一藥物組成物或劑型，其包含如第一方面所定義的SOS1抑制劑及任選地一種或多種藥學上可接受的載劑、賦形劑；
第二藥物組成物或劑型，其包含如第一方面所定義的抑制劑A及任選地一種或多種藥學上可接受的載劑、賦形劑。
本發明第三方面，提供了如第一方面所述的藥物組成物或如第二方面所述的藥盒的用途，所述用途包括選自下列的一種或多種： 抑制SOS1與RAS家族蛋白的相互作用、 預防和/或治療SOS1與RAS家族蛋白相關的疾病、 製備用於抑制SOS1與RAS家族蛋白的相互作用，和/或預防和/或治療SOS1與RAS家族蛋白相關的疾病的藥物、藥物組成物或製劑、 製備藥物，例如製備用於預防和/或治療癌症、RAS病的藥物。
在一優選實施方式中，所述SOS1與RAS家族蛋白相關的(或媒介的)疾病包括但不限於：癌症、RAS病。
較佳地，所述RAS病或者SOS1與RAS家族蛋白媒介的疾病包括努南症候群、心面皮膚症候群、1型遺傳性齒齦纖維瘤病、1型神經纖維瘤病、毛細血管畸形-動靜脈畸形症候群、科斯特洛症候群和萊格斯症候群。
較佳地，癌症選自黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅細胞增多症、兒科腫瘤、子宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、白血病、頭頸瘤、子宮內膜癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、髓母細胞瘤、神經母細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤、星形細胞瘤、膠質母細胞瘤和膠質瘤；所述肝癌優選為肝細胞癌；所述頭頸瘤優選為頭頸鱗狀細胞癌；所述肉瘤優選為骨肉瘤；所述結腸直腸癌優選為結腸癌或直腸癌；所述癌症優選為非小細胞肺癌。
所述的RAS病優選為I型神經纖維瘤病(NF1)；所述的肺癌優選為非小細胞肺癌，進一步優選為轉移性非小細胞肺癌；所述的白血病優選為慢性淋巴細胞白血病或急性骨髓性白血病；所述的淋巴瘤優選為彌漫性大B細胞淋巴瘤；所述的骨髓瘤優選為多發性骨髓瘤；所述的骨瘤優選為骨軟骨瘤；所述肝癌優選為肝細胞癌；所述頭頸瘤優選為頭頸鱗狀細胞癌；所述肉瘤優選為骨肉瘤；所述結腸直腸癌優選為結腸癌或直腸癌。
優選地，所述SOS1與RAS家族蛋白相關的疾病為結腸直腸癌或肺癌，優選為非小細胞肺癌。
所述的RAS家族蛋白可為KRAS，例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V。
本發明還提供一種抑制SOS1與RAS家族蛋白，或預防和/或治療SOS1與RAS家族蛋白相關的(或媒介的)疾病的方法，包括步驟：給需要的患者施用本發明第一方面所述的藥物組成物。
所述SOS1抑制劑和抑制劑A可同時施用或分開施用。
所述“同時施用”例如SOS1抑制劑和抑制劑A包含在單獨藥物組成物中同時施用；或者，“包含SOS1抑制劑的單獨藥物組成物”與“包含抑制劑A的單獨藥物組成物”同時施用。
所述“分開施用”例如“包含SOS1抑制劑的單獨藥物組成物”與“包含抑制劑A的單獨藥物組成物”在不同時間分開施用；例如：“包含SOS1抑制劑的單獨藥物組成物”和“包含抑制劑A的單獨藥物組成物”其中之一首先施用，另一個隨後施用。所述的分開施用可在時間上距離接近或時間上距離較遠。
無論同時施用還是分開施用，所述SOS1抑制劑和抑制劑A的施用方案(包括施用途徑、施用劑量、施用間隔等)可以相同或不同，其可以由本領域技術人員根據需要進行調整，以提供最優的治療效果。
根據本發明的某些實施例，所述患者是哺乳動物，優選是人。
在一優選實施方式中，所述的藥物組成物中，SOS1抑制劑的經口使用的劑量為每劑1 mg至2000 mg(例如，每劑10 mg至1000 mg；或每劑200 mg至600 mg；或每劑400 mg至500 mg)。
在一優選實施方式中，單一劑量包含50 mg的SOS1抑制劑。
在一優選實施方式中，單一劑量包含100 mg的SOS1抑制劑。
在一優選實施方式中，單一劑量包含200 mg的SOS1抑制劑。
在一優選實施方式中，單一劑量包含400 mg的SOS1抑制劑。
在一優選實施方式中，單一劑量包含800 mg的SOS1抑制劑。
在一優選實施方式中，單一劑量包含1600 mg的SOS1抑制劑。
在一優選實施方式中，單一劑量包含2000 mg的SOS1抑制劑。
在一優選實施方式中，所述SOS1抑制劑經口按照400 mg至500 mg的劑量每日兩次施用，所述SOS1抑制劑與EGFR抑制劑的質量比為7.5:1或25:1，且所述EGFR抑制劑每日一次施用。
以上所有給出的SOS1抑制劑的量是指SOS1抑制劑的游離鹼且若使用藥物學上可接受的鹽或其他固體形式，則可按比例增加。
在一優選實施方式中，所述SOS1抑制劑是每天一次、每天兩次或每天三次給藥。
在一優選實施方式中，所述抑制劑A是每天一次、每天兩次、每天三次或每兩天一次給藥。
在一優選實施方式中，本發明所述EGFR抑制劑為奧西替尼。
本發明的附加方面和優點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或透過本發明的實踐瞭解到。 術語和定義
除非另有說明，本申請說明書和申請專利範圍中記載的基團和術語定義，包括其作為實例的定義、例示性的定義、優選的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結合。這樣的組合和結合後的基團定義及化合物結構，應當屬於本申請說明書記載的範圍內。
除非另有定義，否則本文所有科技術語具有的涵義與請求項標的所屬領域技術人員通常理解的涵義相同。除非另有說明，本文全文引用的所有專利、專利申請、揭示材料透過引用方式整體併入本文。如果本文對術語有多個定義，以本章的定義為準。
應理解，上述簡述和下文的詳述為例示性且僅用於解釋，而不對本發明標的作任何限制。在本申請中，除非另有具體說明，否則使用單數時也包括複數。必須注意，除非文中另有清楚的說明，否則在本說明書和申請專利範圍中所用的單數形式包括所指事物的複數形式。還應注意，除非另有說明，否則所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用術語“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”並非限制性。
除非另有說明，否則採用本領域技術範圍內的常規方法，如質譜、NMR、IR和UV/VIS光譜法和藥理學方法。除非提出具體定義，否則本文在分析化學、有機合成化學以及藥物和藥物化學的有關描述中採用的術語是本領域已知的。可在化學合成、化學分析、藥物製備、製劑和遞送，以及對患者的治療中使用標準技術。例如，可利用廠商對套組的使用說明，或者按照本領域公知的方式或本發明的說明來實施反應和進行純化。通常可根據本說明書中引用和討論的多個概要性和較具體的文獻中的描述，按照本領域熟知的常規方法實施上述技術和方法。在本說明書中，可由本領域技術人員選擇基團及其取代基以提供穩定的結構部分和化合物。
當透過從左向右書寫的常規化學式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結構式時所得到的在化學上等同的取代基。舉例而言，CH 2O等同於OCH 2。
本文所用的章節標題僅用於組織文章的目的，而不應被解釋為對所述標的的限制。本申請中引用的所有文獻或文獻部分包括但不限於專利、專利申請、文章、書籍、操作手冊和論文，均透過引用方式整體併入本文。
除前述以外，當用於本申請的說明書及申請專利範圍中時，除非另外特別指明，否則以下術語具有如下所示的含義。
本申請說明書和申請專利範圍記載的數值範圍，當該數值範圍被理解為“整數”時，應當理解為記載了該範圍的兩個端點以及該範圍內的每一個整數。例如，“1～6的整數”應當理解為記載了0、1、2、3、4、5和6的每一個整數。
在本申請中，“任選的”或“任選地”表示隨後描述的事件或狀況可能發生也可能不發生，且該描述同時包括該事件或狀況發生和不發生的情況。例如，“任選地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且該描述同時包括被取代的芳基與未被取代的芳基。
在本申請中，“藥物組成物”是指本發明化合物與本領域通常接受的用於將生物活性化合物輸送至哺乳動物(例如人)的介質的製劑。該介質包括藥學上可接受的載劑。藥物組成物的目的是促進生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
在本申請中，“藥學上可接受的載劑”包括但不限於任何被相關的政府管理部門許可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、界面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
術語“溶劑化物”指本發明化合物或其鹽包括以分子間非共價力結合的化學計量或非化學計量的溶劑，當溶劑為水時，則為水合物。
術語“前驅藥”是指可以在生理條件下或者透過溶劑解轉化為具有生物活性的本發明化合物。本發明的前驅藥透過修飾在該化合物中的官能基團來製備，該修飾可以按常規的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。前驅藥包括本發明化合物中的一個羥基或者胺基連接到任何基團上所形成的化合物，當本發明化合物的前驅藥被施予哺乳動物個體時，前驅藥被割裂而分別形成游離的羥基、游離的胺基。
術語“佐劑”是指可藥用惰性成分。術語“賦形劑”的種類實例非限制性地包括粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、填充劑和稀釋劑等。賦形劑能增強藥物製劑的操作特性，即透過增加流動性和/或粘著性使製劑更適於直接壓縮。
術語“C 1-C 6烷基”應理解為表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈飽和一價烴基具有3至6個碳原子的支鏈的飽和單價烴基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它們的異構體。特別地，所述基團具有1、2或3個碳原子(“C 1-C 3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。本領域技術人員將認識到，術語“烷基”可包括“伸烷基”基團。
術語“環烷基”或“碳環基”是指一種環狀烷基。術語“m-n員環烷基”或者“Cm-Cn環烷基”應理解為表示具有m至n個原子的飽和、不飽和或部分飽和的碳環。例如，“3-6員環烷基”或者“C 3-C 6環烷基”是指含有3、4、5或6個碳原子的環狀烷基。未取代的環烷基的實例包括但不限於環丙基，環丁基，環戊基，環己基。
術語“鹵代”是指被鹵素取代，其中“鹵素”具有上述定義。
術語“鹵代烷基”指包括具有特定數目的碳原子、被一或多個鹵素取代的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基(如-CvFw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。鹵代烷基的實例包括，但不限於三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
術語“患者”是指包括哺乳動物在內的任何動物，優選小鼠、大鼠、其它齧齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，最優選人。
術語“單一劑量”是指患者一次施用時的劑量。
術語“治療有效量”是指研究人員、獸醫、醫師或其它臨床醫師正在組織、系統、動物、個體或人中尋找的引起生物學或醫學反應的活性化合物或藥物的量，它包括以下一項或多項：(1)預防疾病：例如在易感染疾病、紊亂或病症但尚未經歷或出現疾病病理或症狀的個體中預防疾病、紊亂或病症。(2)抑制疾病：例如在正經歷或出現疾病、紊亂或病症的病理或症狀的個體中抑制疾病、紊亂或病症(即阻止病理和/或症狀的進一步發展)。(3)緩解疾病：例如在正經歷或出現疾病、紊亂或病症的病理或症狀的個體中緩解疾病、紊亂或病症(即逆轉病理和/或症狀)。
本文所用的術語“治療”和其它類似的同義詞包括以下含義： (i)    預防疾病或病症在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病或病症，但尚未被診斷為已患有該疾病或病症時； (ii)   抑制疾病或病症，即遏制其發展； (iii)  緩解疾病或病症，即，使該疾病或病症的狀態消退；或者 (iv)  減輕該疾病或病症所造成的症狀。
各步驟的反應，反應溫度可因溶劑、起始原料、試劑等適宜選擇，反應時間也可因反應溫度、溶劑、起始原料、試劑等適宜選擇。各步驟反應結束後，目標化合物可按常用方法自反應系統中進行分離、純化等步驟，如過濾、萃取、再結晶、洗滌、矽膠管柱層析等方法。在不影響下一步反應的情況下，目標化合物也可不經過分離、純化直接進入下一步反應。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：本發明提供的包含SOS1抑制劑的藥物組成物，可以用於預防或治療過度或者異常細胞增殖的疾病，具有顯著的抑制腫瘤生長的作用，顯著優於單藥給藥。
具體實施方式
以下結合具體實施例，進一步說明本發明。需理解，以下的描述僅為本發明的最優選實施方式，而不應當被認為是對於本發明保護範圍的限制。在充分理解本發明的基礎上，下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件，本領域技術人員可以對本發明的技術方案作出非本質的改動，這樣的改動應當被視為包括於本發明的保護範圍之中的。 中間體 A1 的製備
合成途徑如下所示：
第一步：(Z)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-氧代戊二甲酸甲酯( A1-2)
室溫下，將化合物3-氧代戊二甲酸甲酯(10.0 g, 57.4 mmol)加入到2-甲基四氫呋喃(100 ml)中，加入DMF-DMA (6.8 g, 57.1 mmol)，室溫攪拌4 h。濃縮，殘留物用矽膠管柱分離純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=1:1)得粗產物(Z)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-氧代戊二甲酸甲酯( A1-2)(12 g, 黃色液體，產率91.1%)。
LC-MS,M/Z (ESI): 230.2[M+H] +。
第二步：1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-羥基-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯( A1-4)
室溫下將化合物(Z)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-氧代戊二甲酸甲酯(2.4 g, 10.4 mmol)加入到2-甲基四氫呋喃(30 ml)中，加入4 N鹽酸(10 ml)，攪拌3 h。分液，水相用乙酸乙酯(100 ml×3)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，加入甲醇(30 ml)，加入1-(氟甲基)環丙烷-1-胺基鹽酸鹽(1.0 g, 8.0 mmol)，室溫攪拌16 h。在系統中加入甲醇鈉(1.3 g, 24.0 mmol)，攪拌2 h。用濃鹽酸調節pH=2，過濾，得粗產物1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-羥基-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯( A1-4)(2.0 g, 產率79.1%)。
LC-MS,M/Z (ESI): 242.2[M+H] +。
第三步：1-(1-(氟甲基)環丙基)-6-氧-4-(對甲苯磺醯氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯( A1-5)
室溫下將原料1-(1-(氟甲基)環丙基)-4-羥基-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(2.0 g, 8.3 mmol)加入到乙腈(20 ml)中，冷卻至0℃，加入三乙胺(1.68 g, 16.6 mmol)，TsCl (1.58 g, 8.3 mmol)，升至室溫，攪拌2 h。反應液濃縮，經矽膠管柱純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=5:1-1:1)得1-(1-(氟甲基)環丙基)-6-氧-4-(對甲苯磺醯氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯( A1-5)(1.2 g, 產率36.6%)。
LC-MS, M/Z (ESI):396.3[M+H] +。
第四步：4-乙醯胺基-1-(1-(氟甲基)環丙基)-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯( A1-6)
室溫下將原料1-(1-(氟甲基)環丙基)-6-氧-4-(對甲苯磺醯氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(1.2 g, 3.0 mmol)加入到二氧六環(50 ml)中，加入磷酸鉀(700 mg, 3.3 mmol)，Xantphos (173 mg, 0.3 mmol)，氯化鈀(π-肉桂基)二聚物(212 mg, 0.3 mmol)，N 2保護下加熱迴流攪拌2 h。冷卻至室溫，反應液濃縮，經矽膠管柱純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=3:1-1:1)得4-乙醯胺基-1-(1-(氟甲基)環丙基)-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯( A1-6)(680 mg, 產率79.3%)。
LC-MS, M/Z (ESI): 283.2[M+H] +。
第五步：6-(1-(氟甲基)環丙基)-4-羥基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮( A1)
室溫下將原料4-乙醯胺基-1-(1-(氟甲基)環丙基)-6-氧-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(680 mg, 2.41 mmol)加入到7 mol/L的氨氣甲醇溶液(10 ml)中，室溫攪拌5 d。濃縮(3 ml)至過濾，得6-(1-(氟甲基)環丙基)-4-羥基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(460mg, 產率16.4%)。
1H NMR (400mHz, DMSO-d6) δ11.8 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.62 (d, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (s, 4H)。
LC-MS, M/Z (ESI):250.2[M+H] +。 實施例 1 ：化合物 I-1 的合成
合成途徑如下所示：
第一步：1-(3-(五氟硫烷基)苯基)乙烷-1-酮(B1-2)的合成
室溫下將化合物3-溴-(五氟硫烷基)苯(B1-1)(3.00 g, 10.6 mmol)加入到二氧六環(100 mL)中，加入二三苯基膦二氯化鈀(744 mg, 1.06 mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(4.20g, 11.7 mmol)，N 2保護下加熱至90℃，攪拌14 h。冷卻至室溫，加入2 N鹽酸(100 mL)，攪拌4 h。用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，分液，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠管柱分離純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=8:1)得1-(3-(五氟硫烷基)苯基)乙烷-1-酮(B1-2，黃色液體，2.4 g，產率89%)。
LC-MS,M/Z (ESI):247.0 [M+H] +。
第二步：(S,E)-2-甲基-N-(1-(3-(五氟硫烷基)苯基)亞乙基)丙烷-2-亞硫醯胺(B1-3)的合成
室溫下將化合物1-(3-(五氟硫烷基)苯基)乙烷-1-酮(B1-2，1.0 g, 4.06 mmol)加入到THF (150 mL)中，加入(S)-叔丁基亞磺醯胺(492 mg, 4.06 mmol)，鈦酸四乙酯(1.14 g, 5.0 mmol)，加熱至70℃，攪拌16 h。冷卻至室溫，加入水(100 mL)稀釋，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，分液，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘留物用矽膠管柱分離純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=4:1)得(S,E)-2-甲基-N-(1-(3-(五氟硫烷基)苯基)亞乙基)丙烷-2-亞硫醯胺(B1-3,1.42 g，產率100%)。
LC-MS,M/Z (ESI): 350.2 [M+H] +。
第三步：(S)-2-甲基-N-((R)-1-(3-(五氟硫烷基)苯基)乙基)丙烷-2-亞硫醯胺(B1-4)的合成
室溫下將原料(S,E)-2-甲基-N-(1-(3-(五氟硫烷基)苯基)亞乙基)丙烷-2-亞硫醯胺(B1-3，1.5g, 4.3 mmol)加入到甲醇(30 mL)中，冷卻至0℃，將NaBH 4(744 mg, 20.1 mmol)分批加入到甲醇中，升至室溫，攪拌3 h。反應液濃縮，經製備級薄層層析純化得(S)-2-甲基-N-((R)-1-(3-(五氟硫烷基)苯基)乙基)丙烷-2-亞硫醯胺(B1-4，600 mg，產率40.0%)。
LC-MS, M/Z (ESI):352.1 [M+H] +。
第四步：(R)-1-(3-(五氟硫烷基)苯基)乙烷-1-胺鹽酸鹽(B1-5)的合成
室溫下將原料(R)-2-甲基-N-((R)-1-(3-(五氟硫烷基)苯基)乙基)丙烷-2-亞硫醯胺(B1-4，600 mg, 1.70 mmol)加入到4 mol/L的鹽酸二氧六環溶液(10 mL)中，攪拌4 h。反應液濃縮，加入甲基叔丁基醚(20 mL)，攪拌1 h，過濾，得(R)-1-(3-(五氟硫烷基)苯基)乙烷-1-胺鹽酸鹽(B1-5，350 mg，產率72.7%)。
LC-MS, M/Z (ESI): 248.2 [M+H] +。
第五步：(R)-6-(1-(氟甲基)環丙基)-2-甲基-4-((1-(3-(五氟硫烷基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(I-1)的合成 I-1
室溫下將6-(1-(氟甲基)環丙基)-4-羥基-2-甲基吡啶[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮( A1)(200 mg, 0.80 mmol)加入到乙腈(20 mL)中，加入磷酸鉀(678 mg, 3.20 mmol)，三聚氯化磷腈(416 mg, 1.20 mmol)，室溫攪拌16 h。將原料(R)-1-(3-(五氟硫烷基)苯基)乙烷-1-胺鹽酸鹽(B1-5，160 mg, 0.56 mmol)加入到二氯甲烷(10 mL)中，加入二異丙基乙胺(2 mL)，攪拌0.5 h，將此溶液加入到上述系統中，室溫攪拌6 h。將反應液濃縮，經純化製備得到(R)-6-(1-(氟甲基)環丙基)-2-甲基-4-((1-(3-(五氟硫烷基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(I-1，44 mg，產率16.4%)。
1H NMR (400m Hz, DMSO-d6) δ9.18 (s,1H), 8.87(d, 1H),7.96(s, 1H),7.78(d, 1H), 7.71 (d, 1H),7.60 (t, 1H),6.08 (s, 1H), 5.60(q, 1H), 4.68-4.56 (m, 2H), 2.21(s, 3H), 1.61 (d, 3H), 1.32-1.28(m, 4H)。
LC-MS,M/Z (ESI):479.4 [M+H] +。 實施例 2 ：化合物 I-2 的合成
合成途徑如下所示：
第一步：1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-羥基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯( B2-1)的合成
將化合物(Z)-2-((二甲胺基)亞甲基)-3-氧代戊二酸二甲酯( A1-2,5.0 g，21.81 mmol)和1-(二氟甲基)環丙烷-1-胺鹽酸鹽(3.44 g, 23.99 mmol)溶解在甲醇(50.0 mL)中，反應系統於室溫條件下攪拌16小時。然後向反應液中加入甲醇鈉(1.76 g, 32.58 mmol)，反應系統在25℃下攪拌0.5小時。向反應系統中加入HCl (1.0 N, 15.0 mL)，調節pH至1-2，過濾，濾餅用10.0 mL甲醇洗滌，濾餅乾燥，得到化合物1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-羥基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯( B2-1) (2.4g，產率42.5%)。
LC-MS, M/Z (ESI): 260.3 [M+H] +。
第二步：1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-氧代-4-(甲苯磺醯氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯( B2-2)的合成
將1-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-羥基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(B2-1, 2.4 g, 9.26 mmol)溶於乙腈(24.0 mL)中，隨後向反應系統中加入三乙胺(1.41 g, 13.89 mmol)，緩慢分批次加入對甲苯磺醯氯(1.77 g, 9.26 mmol)，反應系統在25℃下攪拌2小時。向反應液中加入二氯甲烷(20.0 mL)稀釋，並用1N HCl (10.0 mL) 調節pH至2-3，萃取，有機相旋轉乾燥後得到1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-氧代-4-(甲苯磺醯氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯( B2-2)(3.4 g，產率89%)。
LC-MS, M/Z (ESI): 414.5 [M+H] +。
第三步：4-乙醯胺基-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯( B2-3)的合成
在100 mL單口瓶中依次按順序加入1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-氧代-4-(甲苯磺醯氧基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯( B2-2)(3.3 g, 7.98 mmol)，乙醯胺(707.0 mg, 11.97 mmol)，Xantphos (924.0 mg, 1.60 mmol)，磷酸鉀(3.39 g, 15.97 mmol)，氯化鈀(π-肉桂基)二聚物(1.46 g, 1.60 mmol)溶於二氧六環(30.0 mL)，氮氣氛圍置換三次後，將系統升溫至115℃攪拌16小時。將反應液冷卻後進行過濾，所得儲備溶液旋轉乾燥後將樣品與矽膠混合，用矽膠管柱分離純化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)=10:1-1:1)得到4-乙醯胺基-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯( B2-3) (1.6 g，產率67%)。
第四步：6-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-羥基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮( B2-4)
在50.0 mL燜罐中加入4-乙醯胺基-1-(1-(二氟甲基)環丙基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(B2-3, 1.6 g, 5.33 mmol)溶於胺甲醇溶液(7 N, 15.0 mL)中，反應系統升溫至50℃攪拌12小時。待反應液冷卻後，過濾，濾餅用甲醇(15.0 mL)淋洗，得到淺黃色固體6-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-羥基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮( B2-4)(900 mg，產率63%)。
LC-MS, M/Z (ESI): 268.2 [M+H] +。
第五步：(R)-6-(1-(二氟甲基)環丙基)-2-甲基-4-((1-(3-(五氟硫烷基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮( I-2) I-2
將6-(1-(二氟甲基)環丙基)-4-羥基-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(300.0 mg, 1.12 mmol)溶於乙腈(15.0 mL)中，加入磷酸鉀(596.0 mg, 2.81 mmol)，隨後加入六氯環三磷氰(585.0 mg, 1.68 mmol)，室溫攪拌2小時後，加入(R)-1-(3-(五氟硫烷基)苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(B1-5，318.0 mg, 1.12 mmol)，室溫條件下反應攪拌過夜，將反應液先進行過濾，濾餅用乙腈(15.0 mL)洗滌，濾液旋轉乾燥後得粗產物，透過矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10:1-1:1)得到(R)-6-(1-(二氟甲基)環丙基)-2-甲基-4-((1-(3-(五氟硫烷基)苯基)乙基)胺基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮( I-2,166.0 mg，產率30%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.11 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 57.1 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.60 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 26.4 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.48 (s, 2H), 1.37 (s, 2H)。
LC-MS, M/Z (ESI): 497.2 [M+H] +。
在本發明的測試例中，對照化合物I的製備參考專利WO2019122129A1，對照化合物II的製備參考專利WO2019122129A1。其結構如下： 對照化合物I                        對照化合物II 測試例 1 ：化合物對 KRAS G12C::SOS1 結合抑制試驗
待測化合物使用DMSO配製成10 mM的儲備液，並使用1X測試緩衝液將化合物進行梯度稀釋。轉移0.1 μL不同濃度的化合物溶液至384孔盤中，加入5 μL GST-KRAS G12C至384孔盤，以1000 rpm的轉速離心1分鐘。加入5 μL His-SOS1至384孔盤，以1000 rpm的轉速離心1分鐘，室溫培育15分鐘。
培育結束向測試孔中加入10 μL抗6his-Tb單抗(Cisbio, Cat. No.61HI2TLA)和抗GST-XL665單抗(Cisbio, Cat. No.61GSTXLA)混合溶液，以1000 rpm的轉速離心1分鐘，室溫培育1小時。
培育結束後在多功能微量培養盤讀取儀(Perkin Elmer, Envision 2104)上讀取665 nm和615 nm波長的螢光訊號比值，採用Graphpad 5軟體計算IC 50值。 表1 測試化合物對KRAS G12C::SOS1結合抑制結果
測試化合物 IC 50(nM)
對照化合物Ⅰ 8.58
對照化合物Ⅱ 8.15
I-1 3.94
I-2 4.9
實驗結果表明，本發明中的化合物I-1和I-2對KRAS G12C-SOS1具有顯著的抑制作用。 測試例 2 ：化合物對 DLD-1 細胞 ERK 磷酸化位準的抑制試驗
採用細胞內western blot定量分析法檢測化合物對DLD-1細胞ERK磷酸化抑制位準。
將DLD-1細胞(ATCC, CCL-221)按2.5×10 6個細胞/瓶接種於T75培養瓶中，在含10% FBS的RPMI 1640培養基中培養2天。第3天將細胞接種於384孔盤上，37℃，5% CO 2培養過夜。過夜後加入連續稀釋的化合物(DMSO終含量為0.5%)、陰性組加入DMSO，在37℃，5% CO 2培養箱中培育。
固定細胞，使用PBS清洗一遍，給細胞破膜，室溫下封阻1小時。去除封阻液加入一抗(CST,Cat. No. #4370S)，4℃培育過夜。使用PBST (PBS溶液加入0.05%吐溫20)清洗3次，每次浸泡2分鐘。加入二抗(LI-COR,Cat. No.926-32211)，室溫避光培育。使用PBST清洗3次，每次浸泡2分鐘。培養盤以1000 rpm的轉速離心1分鐘，在雙色紅外激光成像系統(Odyssey® CLX)上掃描，讀取訊號。
相對訊號=800通道訊號值/700通道訊號值。
ERK磷酸化相對表現位準=(測試化合物-對照化合物I)/(DMSO組-對照化合物I)
採用Graphpad 5軟體計算IC 50值。 表2 測試化合物對DLD-1細胞ERK磷酸化位準抑制結果
測試化合物 IC 50(nM)
對照化合物I 72
I-1 56
實驗結果表明，本發明中的化合物對DLD-1細胞ERK磷酸化位準顯示顯著的抑制作用。 測試例 3 ：化合物抑制 3D 細胞增殖試驗
將H358細胞接種於T75培養瓶中，在含10% FBS的RPMI 1640培養基中培養2天，以備後續培養或接種於384孔盤進行實驗。
第1天將細胞接種於384孔盤上，每孔加入40 μL培養基，每孔加入梯度稀釋的化合物或DMSO，另設置不接種細胞加入培養基的孔作為空白對照。37℃，5% CO 2培養7天，第8天加入3D CellTiter-Glo試劑(Promega, Cat. No.G9683)，以320 rpm的速度震盪20分鐘，室溫放置2小時。在多功能微量培養盤讀取儀上讀取luminescence訊號。計算細胞活力抑制率： 細胞活力抑制率=(DMSO組-測試化合物)/(DMSO組-空白對照組)×100%
採用Graphpad 5軟體計算IC 50值。 表3 測試化合物對H358細胞3D增殖抑制結果
測試化合物 IC 50(nM)
對照化合物I 13
I-1 11.5
I-2 12.0
實驗結果表明，本發明中的化合物I-1和I-2對H358細胞3D增殖顯示出較強的抑制作用。 測試例 4 ：人肝微粒體穩定性試驗
人肝微粒體穩定性試驗採用化合物與人肝微粒體體外共培育進行檢測。首先將待測化合物在DMSO溶劑中配製成10 mM的儲備液，隨後使用乙腈將化合物稀釋至0.5 mM。使用PBS稀釋人肝微粒體(Corning)成微粒體/緩衝液溶液，並使用該溶液稀釋0.5 mM的化合物成為操作溶液，操作溶液中化合物濃度為1.5 µM，人肝微粒體濃度為0.75 mg/mL。取深孔盤，每孔加入30 μL操作溶液，然後加入15 µL預熱好的6 mM NADPH溶液啟動反應，37°C培育。在培育的0、5、15、30、45分鐘時，加入135 µL乙腈至對應的孔中終止反應。在最後45分鐘時間點用乙腈終止反應後，深孔盤渦旋振動10分鐘(600 rpm/min)，然後離心15分鐘。離心後取上清液，1:1加入純化水後進行LC-MS/MS檢測，獲得每個時間點化合物峰面積與內部標準峰面積比值，將5、15、30、45分鐘時化合物的峰面積比值與0分鐘時的峰面積比值進行比較，計算每個時間點化合物的剩餘百分比，使用Graphpad 5軟體計算T 1/2。 表4 人肝微粒體穩定性試驗結果
化合物 培育30分鐘後化合物剩餘百分比(%) T 1/2(分鐘)
對照化合物I 70.2 64.2
I-1 98.7 765
實驗結果表明，本發明化合物表現出更為優良的肝代謝穩定性，在人體內代謝更慢，暴露量更高。其中化合物I-1的代謝穩定性與對照化合物I相比顯著提高。 測試例 5 ：化合物對細胞色素 P450 的抑制試驗
檢測化合物對細胞色素P450 (CYP450)亞型CYP3A4 (2種受質咪達唑侖和睪酮)的抑制潛力。首先將待測化合物在DMSO溶劑中配製成10 mM的儲備液，CYP3A4抑制劑酮康唑在DMSO溶劑中配製成10 mM、2.5 mM、2.5 mM的儲備液。用乙腈將待測化合物和酮康唑稀釋至400倍終濃度(化合物：10 µM，酮康唑：2.5 µM)。
用磷酸鉀緩衝液(0.1 M，pH 7.4)配製4倍終濃度的NADPH輔因子(10 mL磷酸鉀緩衝液中加入66.7 mg NADPH)和受質，CYP3A4受質咪達唑侖終濃度為320 µM，CYP3A4受質睪酮終濃度為20 µM。
在冰上用磷酸鉀緩衝液配製人肝微粒體溶液，濃度為0.2 mg/mL。在冰上用人肝微粒體溶液配製2倍終濃度的待測化合物和對照抑制劑(對照化合物)溶液。向測試孔中分別加入30 mL的待測化合物和對照抑制劑溶液，並加入15 mL受質，進行重複孔操作。在37℃下培育96孔測定盤和NADPH溶液5分鐘，將15 µL預熱的8 mM NADPH溶液添加到測定盤中以啟動反應。CYP3A4測定盤37℃下預培育5分鐘。加入120 µL乙腈終止反應，淬滅後，在振動器(IKA，MTS 2/4)上搖動平盤10分鐘(600 rpm / min)，然後離心15分鐘。離心後取上清液，1:1加入純化水後進行LC-MS/MS檢測，獲得化合物峰面積與內部標準峰面積比值，化合物的峰面積比值與對照抑制劑的峰面積比值進行比較，計算抑制率。 表5 測試化合物對CYP450酶抑制試驗結果
化合物 (10μM) CYP抑制率(%)
CYP3A4 (咪達唑侖) CYP3A4 (睪酮)
對照化合物I 33.52 8.5
I-1 0 0
實驗結果表明，本發明中的化合物在10 μM時對CYP3A4酶抑制作用較弱或沒有抑制作用，潛在的藥物藥物相互作用風險低。其中，化合物I-1對CYP3A4酶的抑制作用方面具有明顯的優勢。 測試例 6 ：化合物的血漿蛋白結合率
採用平衡透析法(HTDialysis，HTD 96b)檢測化合物的血漿蛋白結合率。用DMSO將化合物配製為0.5 nM的儲備液，再用0.05 M磷酸鈉緩衝液稀釋25倍為操作溶液。取空白96孔盤，每孔預裝入380 μL血漿，隨後在血漿中加入20 μL/孔操作溶液並混勻，化合物終濃度為1 μM，每孔含有0.2% DMSO。
分別加入100 μL 0.05 M磷酸鈉緩衝液至各透析小室(HTD 96b)的接收側，再加入100 μL含有化合物的血漿到供給側。蓋好塑料蓋後，放置於37°C中搖晃培育5小時。
培育結束後，從透析小室的供給側和接受側各取25 μL樣品，置於空白96孔盤中，並在供給側樣品中各加入等體積的血漿，在接受側樣品中各加入等體積的0.05 M磷酸鈉緩衝液，混合均勻。每孔加入200 μL含有內部標準的乙腈溶液後，將96孔盤以600 rpm的速度渦旋振盪10分鐘，5594 g離心15分鐘(Thermo Multifuge × 3R)後，取50 µL上清液轉移至新的96孔盤中，並將樣品與50 µL超純水混合後進行LC-MS/MS分析。
使用以下公式對血漿蛋白結合率及游離分率進行計算：%結合率=100 × ([供給側濃度] 5h-[接收側濃度] 5h) / [供給側濃度] 5h。%游離分率= 100- %結合率。 表6 測試化合物在血漿中的游離分率
化合物 人(%) 小鼠(%)
對照化合物I 0.9 0.5
I-1 1.7 1.1
實驗結果表明，本發明化合物在人和小鼠血漿中游離藥物的比率較高，成藥性好。其中，本發明化合物I-1相對於對照藥在人和小鼠血漿中游離藥物的比率更高，成藥性更好。 測試例 7 ：小鼠藥代動力學試驗
使用雄性ICR小鼠，20-25 g，禁食過夜。取3隻小鼠，口服灌胃給藥10 mg/kg。在給藥前和在給藥後15、30分鐘以及1、2、4、8、24小時採血。血液樣品6800 g，2-8℃離心6分鐘，收集血漿，於-80℃保存。取各時間點血漿，加入3-5倍量含內部標準的乙腈溶液混合，渦旋混合1分鐘，13000轉/分鐘，4℃離心10分鐘，取上清液加入3倍量水混合，取適量混合液進行LC-MS/MS分析。主要藥代動力學參數用WinNonlin 7.0軟體非房室模型分析。 表7 測試化合物的小鼠藥代動力學試驗結果
化合物 小鼠藥代動力學參數 (口服灌胃給藥)
Cmax (ng/mL) Tmax (hr) AUC 0-t (h*ng/mL) T 1/2(hr)
對照化合物I 176 0.25 365 1.35
對照化合物II 669 0.50 1002 0.96
I-1 1442 1.00 3080 0.97
I-2 4244 2.00 44126 2.33
小鼠藥代動力學實驗結果表明，本發明化合物I-1和I-2口服暴露量高，藥代動力學性質佳，成藥性好。 測試例 8 ： LOVO 結直腸癌體內藥效實驗
小鼠適應性飼養一周後，將處於對數期的LOVO細胞重新懸浮於無血清F12K，按100 μL/隻將5 x 10 6LOVO細胞接種於小鼠右側脅肋部皮下，定期觀察腫瘤生長情況，待腫瘤生長至平均體積150-200 mm 3時，根據腫瘤大小和小鼠體重隨機分為模型組和給藥組，給藥前和給藥過程中測量、記錄腫瘤大小和動物體重，治療結束後比較模型組和給藥組腫瘤大小差異以確定藥效。 表8 測試化合物在腫瘤重量位準的抑瘤能力
藥物 劑量 (mg/kg) 治療結束時 平均腫瘤重量 (g) 腫瘤重量抑制率 ( 相對溶媒組 )
溶媒 -- 1.39 --
對照化合物II 50, BID 1.08 23%
I-1 50, BID 0.75 46%
I-2 25, BID 0.65 53%
表中“--”表示沒有測試。
實驗結果表明，本發明化合物I-1和I-2具有顯著的抑制LOVO瘤組織生長的作用，比對照化合物II的效果更優。 測試例 9 ： NCI-H1975 非小細胞肺癌體內藥效實驗
用含有滅活的RPMI 1640+10% FBS培養基，在37℃、5% CO 2的培養箱中培養NCI-H1975腫瘤細胞，細胞匯聚率達到80-90%繼代培養後分瓶繼代培養。鼠適應性飼養一周後，將處於對數期的NCI-H1975，以5 x 10 6/100 μL接種濃度接種於小鼠右側脅肋部皮下，定期觀察腫瘤生長情況，待腫瘤生長至平均體積100-150 mm 3時，根據腫瘤大小和小鼠體重隨機分為模型組和給藥組(與奧西替尼聯用)，給藥前和給藥過程中測量、記錄腫瘤大小和動物體重，比較模型組和給藥組腫瘤大小差異以確定藥效，在Graph Pad 8.0中用Mann Whitney test檢驗方法比較聯合給藥組和奧西替尼單藥組之間的顯著性差異，結果如圖1所示。 表9 測試化合物與奧西替尼協同抗腫瘤作用
藥物 劑量 (mg/kg) 治療結束時 平均腫瘤重量 (g) 腫瘤重量抑制率 ( 相對溶媒組 )
溶媒 / 4.1 /
I-1+奧西替尼 I-1：7.5，BID 奧西替尼：1，QD 1.6 60%
I-1+奧西替尼 I-1：25，BID 奧西替尼：1，QD 0.1 98%
奧西替尼 1，QD 3.2 22%
與奧西替尼單藥組相比，化合物I-1 (7.5 mg/kg，BID或25 mg/kg，BID)與奧西替尼(1 mg/kg，QD)聯合給藥在治療結束時，動物的平均腫瘤體積均有明顯減小，P值分別小於0.01和0.001，差異有統計學意義。結果表明，化合物I-1與奧西替尼聯用的抑瘤藥效都顯著優於單藥給藥。 測試例 10 ： H2122 非小細胞肺癌體內藥效實驗
在37℃、5% CO 2的培養箱中培養H2122腫瘤細胞，細胞匯聚率達到80-90%繼代培養後分瓶繼代培養。鼠適應性飼養一周後，將處於對數期的NCI-H1975，接種於小鼠右側脅肋部皮下，腫瘤生長到一定體積後，根據腫瘤大小和小鼠體重隨機分為模型組和給藥組(與KRAS抑制劑聯用，KRAS抑制劑為MRTX849、AMG-510、JDQ443)，給藥前和給藥過程中測量、記錄腫瘤大小和動物體重，治療結束後比較模型組和給藥組腫瘤大小差異以確定藥效。
實驗結果表明，本發明化合物I-1和I-2單用或與KRAS抑制劑聯用都具有顯著的抑制NCI-H1975癌生長的作用，聯用比單用的效果更優。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是例示性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。
圖1、測試化合物在NCIH1975非小細胞肺癌體內藥效實驗中的腫瘤體積位準的抑瘤能力。

Claims (14)

  1. 一種藥物組成物，包括SOS1抑制劑和抑制劑A； 所述抑制劑A選自KRAS抑制劑和EGFR抑制劑中的一種或兩種； 所述SOS1抑制劑為式I所示化合物、其互變異構體、立體異構體、水合物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或前驅藥： ； 其中，R 1為未取代或被Ra取代的3-6員環烷基；所述Ra為C 1-C 6鹵代烷基。
  2. 如請求項1所述的藥物組成物，其特徵在於，所述式I所示化合物選自： I-1 I-2。
  3. 如請求項1所述的藥物組成物，其特徵在於，所述式I所示化合物藥學上可接受的鹽為式I所示化合物與酸形成的鹽；所述的酸為鹽酸、硫酸、順丁烯二酸、天冬胺酸、磷酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖醛酸、乙醇酸、蘋果酸、馬尿酸、葡萄糖酸、乳酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、2-羥基乙磺酸、乙磺酸、龍膽酸、苯甲酸中的一種或多種； 較佳地，所述式I所示化合物藥學上可接受的鹽為式I-1所示化合物與酸形成的鹽。
  4. 如請求項1所述的藥物組成物，其特徵在於，所述SOS1抑制劑與抑制劑A的質量比為1:1~500:1，較佳地為1:1~50:1、7.5:1~25:1，例如7.5:1或25:1。
  5. 如請求項1所述的藥物組成物，其特徵在於，所述SOS1抑制劑與EGFR抑制劑的質量比為1:1~100:1，較佳地為1:1~50:1、7.5:1~25:1，例如7.5:1或25:1。
  6. 如請求項1或5所述的藥物組成物，其特徵在於，所述EGFR抑制劑為奧西替尼、吉非替尼。
  7. 如請求項1所述的藥物組成物，其特徵在於，所述SOS1抑制劑與KRAS抑制劑的質量比為1:1~100:1，較佳地為1:1~50:1、7.5:1~25:1，例如7.5:1或25:1。
  8. 如請求項1或7所述的藥物組成物，其特徵在於，所述KRAS抑制劑為MRTX-849、AMG-510、JDQ443。
  9. 如請求項1所述的藥物組成物，其特徵在於，SOS1抑制劑的經口使用的劑量為每劑1 mg至2000 mg(例如，每劑10 mg至1000 mg；或每劑200 mg至600 mg；或每劑400 mg至500 mg)； 較佳地，所述SOS1抑制劑是每天一次、每天兩次或每天三次給藥； 較佳地，所述抑制劑A是每天一次、每天兩次、每天三次或每兩天一次給藥； 較佳地，所述SOS1抑制劑經口按照400 mg至500 mg的劑量每日兩次施用，所述SOS1抑制劑與EGFR抑制劑的質量比為7.5:1或25:1，且所述EGFR抑制劑每日一次施用； 較佳地，所述EGFR抑制劑為奧西替尼。
  10. 如請求項1-9任一所述的藥物組成物，其特徵在於，所述藥物組成物還包括藥學上可接受的載劑和/或賦形劑。
  11. 一種藥盒，其特徵在於，包括 第一藥物組成物或劑型，其包含如請求項1-3任一所定義的SOS1抑制劑及任選地一種或多種藥學上可接受的載劑、賦形劑； 第二藥物組成物或劑型，其包含如請求項1所定義的抑制劑A及任選地一種或多種藥學上可接受的載劑、賦形劑。
  12. 一種如請求項1-10所述的藥物組成物或如請求項11所述的藥盒的用途，所述用途包括選自下列的一種或多種： 抑制SOS1與RAS家族蛋白的相互作用、 預防和/或治療SOS1與RAS家族蛋白相關的疾病、 製備用於抑制SOS1與RAS家族蛋白的相互作用，和/或預防和/或治療SOS1與RAS家族蛋白相關的疾病的藥物、藥物組成物或製劑、 製備藥物，例如製備用於預防和/或治療癌症、RAS病的藥物。
  13. 如請求項12所述的用途，其特徵在於，所述SOS1與RAS家族蛋白相關的疾病包括：癌症、RAS病； 較佳地，所述RAS病包括努南症候群、心面皮膚症候群、1型遺傳性齒齦纖維瘤病、1型神經纖維瘤病、毛細血管畸形-動靜脈畸形症候群、科斯特洛症候群和萊格斯症候群； 較佳地，所述的RAS家族蛋白為KRAS，例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V； 較佳地，所述的癌症選自黑色素瘤、皮膚癌、肝癌、腎癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、結腸直腸癌、膽囊癌、膽管癌、絨毛膜上皮癌、胰腺癌、真性紅細胞增多症、兒科腫瘤、子宮頸癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、前列腺癌、精原細胞瘤、睾丸腫瘤、白血病、頭頸瘤、子宮內膜癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、髓母細胞瘤、神經母細胞瘤、腦瘤、骨髓瘤、星形細胞瘤、膠質母細胞瘤和膠質瘤；所述肝癌優選為肝細胞癌；所述頭頸瘤優選為頭頸鱗狀細胞癌；所述肉瘤優選為骨肉瘤；所述結腸直腸癌優選為結腸癌或直腸癌；所述肺癌優選為非小細胞肺癌。
  14. 如請求項12所述的用途，其特徵在於，所述SOS1與RAS家族蛋白相關的疾病為結腸直腸癌或肺癌，優選為非小細胞肺癌。
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