TW202210465A - 用於在癌症治療中對不可標定之kras進行降解標定之新穎小分子 - Google Patents

用於在癌症治療中對不可標定之kras進行降解標定之新穎小分子 Download PDF

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Abstract

本發明揭示用於治療患有慢性病症之受試者的展現新穎抗癌活性之化合物，其包含根據式1之結構

Description

用於在癌症治療中對不可標定之KRAS進行降解標定之新穎小分子
本發明係關於醫藥分子。更具體而言，本發明係關於用於治療患有慢性病症之受試者的展現新穎抗癌活性之化合物。
癌症是一個主要健康問題，也是導致死亡之主要原因。癌症預後與疾病分期密切相關。在最晚期，當發生轉移時，預後通常會惡化，治療最有可能失敗。指出基因組不穩定性及突變是獲得這些標誌性特徵之主要機制。癌症中最常見之突變致癌基因之一是KRAS。KRAS基因編碼小的GTP酶，由於某些細胞表面受體(諸如EGFR)刺激之結果，該酶在GDP與GTP結合狀態之間循環。最常見KRAS突變包括G12C、G12D、G12R、G12S、G12V、G13D及Q61H [Meng等人, 2013]。最常見突變位點是密碼子12(80%之腫瘤)、密碼子13及密碼子61 [Friday等人, 2015]。活化KRAS突變在胰腺癌(72%-90%)、結直腸癌(28%-57%)及肺癌(15%-50%)中最為普遍。在肺癌中，15%至20%之非小細胞肺癌(NSCLC)中偵測到KRAS突變，在腺癌中最常見(30%-50%)，在小細胞肺癌中很少見，在吸煙者中更常見。
KRAS (v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)是一種致癌驅動因子，在30%的非小細胞肺癌(non small cell lung carcinomas; NSCLC)中發生突變。然而，儘管它已被確定為致癌基因30年，但仍沒有有效的臨床藥物。KRAS是癌症中最常發生突變的致癌基因之一，是腫瘤發生之有效引發劑、惡性腫瘤之強誘導劑以及治療反應的預測生物標誌物。除了保持此區別之外，針對此蛋白質之失敗嘗試導致RAS被定性為「不可成藥」。RAS信號轉導網路建立在細胞膜上，將細胞外信號連接到細胞事件中，例如細胞生長、增殖、分化及存活 [Cox等人, 2015]，從而在健康細胞向癌症之轉變中起決定性作用[Welsch ME等人，2017]。所有此等發現促使科學界利用RAS或其下游效應器作為治療靶點，希望削弱腫瘤生長及存活[Affolter等人, 2012]。然而，迄今為止，尚未成功達成有效的KRAS定向信號轉導抑制。使KRAS具有組成性活性之突變將導致不受控制的細胞生長及癌症。然而，儘管近年來做出了積極努力，但市場上沒有直接針對KRAS並抑制其異常功能的藥物 [Westcott等人, 2015]。
然而，臨床前研究表明，間充質癌細胞中的「K-Ras 成癮」減少，此意味著直接抑制KRAS可能並非對所有患者都有效[Yin等人, 2019]。或者，靶向KRAS下游之激酶諸如BRAF及MEK的抑制劑，在轉移性黑色素瘤中顯示出有希望的活性，但在與化療聯合使用時，在癌症中之KRAS突變中基本上無效[Janne等人, 2017]。除了例如由於間充質癌細胞分化所導致之固有耐藥性以外[Peng等人, 2019]，MEK抑制劑之功效受到獲得性耐藥性發展的限制 [Haigis等人, 2017]。導致治療癌細胞困難之另一個因素是不同KRAS突變的異質性，此等突變由相應胺基酸取代來定義。此等突變改變了KRAS之蛋白質結構及GTP酶活性，並顯著影響腫瘤生物學及對化療之反應 [Ambrogio等人, 2018]。因此，仍然需要為KRAS突變肺癌患者開發更有效的靶向治療策略。 參考文獻 1.Overmeyer JH, Maltese WA.Death pathways triggered by activated Ras in cancer cells.Front Biosci (Landmark Ed).2011;16:1693-713. 2.Welsch ME, Kaplan A, Chambers JM, Stokes ME, Bos PH, Zask A, Zhang Y, Sanchez-Martin M, Badgley MA, Huang CS等人Multivalent small-molecule pan- RAS inhibitors.Cell.2017;168:878-889 e829 3.Affolter A, Drigotas M, Fruth K, Schmidtmann I, Brochhausen C, Mann WJ, Brieger J. Increased radioresistance via G12S K-Ras by compensatory upregulation of MAPK and PI3K pathways in epithelial cancer.Head Neck.2012. 4.Meng D, Yuan M, Li X, Chen L, Yang J, Zhao X, Ma W, Xin J. Prognostic value of K-RAS mutations in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review with meta-analysis.Lung Cancer.2013;81:1-10. 5.A.D.Cox, C.J.Der, M.R.Philips Targeting RAS membrane association: back to the future for anti-RAS drug discovery? Clin Cancer Res, 21 (2015), pp. 1819-1827 6.P.M. Westcott, K.D.Halliwill, M.D. To, M. Rashid, A.G.Rust, T.M.Keane等人The mutational landscapes of genetic and chemical models of KRAS-driven lung cancer Nature, 517 (2015), pp. 489-492 7.Friday BB,Adjei AA.KRAS as a target for cancer therapy.BiochimBiophysi Acta.2005; 1756: 127-144. 8.P.A.Janne, M.M. van den Heuvel, F. Barlesi, M. Cobo, J. Mazieres, L. Crino等人Selumetinib plus docetaxel compared with docetaxel alone and progression-free survival in patients with KRAS-Mutant advanced non-small cell lung cancer: the SELECT-1 randomized clinical trial JAMA, 317 (18) (2017), pp. 1844-1853 9.D.H.Peng, S.T.Kundu, J.J.Fradette, L. Diao, P. Tong, L.A.Byers等人ZEB1 suppression sensitizes kras mutant cancers to mek inhibition by an IL17RD-dependent mechanism Sci Transl Med, 11 (483) (2019) 10.C. Ambrogio, J. Kohler, Z.W.Zhou, H. Wang, R. Paranal, J. Li等人KRAS dimerization impacts mek inhibitor sensitivity and oncogenic activity of mutant kras Cell, 172 (4) (2018) 857-68 e15 11.K.M.Haigis KRAS alleles: the devil is in the detail Trends Cancer, 3 (10) (2017), pp. 686-697 12.N. Yin, Y. Liu, A. Khoor, X. Wang, E.A.Thompson, M. Leitges等人Protein kinase ciota and wnt/beta-catenin signaling: alternative pathways to kras/trp53-driven lung adenocarcinoma Cancer Cell, 36 (2) (2019)156-67.e7
本發明之主要目標係開發用於治療患有慢性病症之受試者的展現新穎抗癌活性之化合物。
本發明之另一目標係合成用於治療患有慢性病症之受試者的展現新穎抗癌活性之化合物。
本發明之另一目標係合成選擇性地靶向癌症幹細胞並且在KRAS蛋白降解方面有效的展現抗癌活性之化合物。
本發明之進一步目標係將所合成的展現新穎抗癌活性之化合物用於治療患有慢性病症之受試者。
本發明之進一步目標係提供包含有效量之本文描述之化合物中之一或多者的醫藥組合物。
本發明之另一目標係提供藉由向細胞投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物中之一或多者來調節、抑制、或降解KRAS細胞、或其任何組合的方法。
本文提供之另一目標係治療有需要之受試者之由KRAS介導之疾病、病症、或病狀的方法，其包括向受試者投與有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物中之一或多者。
本文提供之另一目標係一種製品(例如，套組)，其包含(i)有效量之本文所述之化合物或醫藥組合物中之一或多者，及(ii)用於治療由KRAS介導之疾病、病症、或病狀的使用說明書。
定義：
「烷基」或「烷基基團」係指具有一至十五個碳原子之完全飽和、直鏈或支鏈烴鏈，並且藉由單鍵來附接至分子之其餘部分。除非在說明書中另外具體陳述，烷基基團可視情況經取代。
「烯烴」或「烯烴基團」係指具有兩個至十五個碳原子，並且具有一或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。各烯烴基團藉由單鍵來附接至分子之其餘部分。除非在說明書中另外具體陳述，烯烴鏈可視情況經取代。
「同環」係指在環中具有僅一種元素，通常為碳之至少三個原子的環狀化合物。除非在說明書中另外具體陳述，同環可視情況經取代。
「雜環」係指在環中具有至少兩種不同元素，通常碳與氮或硫或氧的至少三員環狀化合物。除非在說明書中另外具體陳述，雜環可視情況經取代。
「雜烷基基團」係指具有一至十五個碳原子之完全飽和、直鏈或支鏈烴鏈，其中至少一個碳藉由包含氮之雜原子來置換，並且藉由單鍵來附接至分子之其餘部分。除非在說明書中另外具體陳述，雜烷基基團可視情況經取代。
「羰基」係指
Figure 02_image003
。
羧基係指
Figure 02_image005
。
「o-烷基經取代胺基甲酸酯」係指具有一至十五個碳原子在o位置處經取代至胺基甲酸酯基團的完全飽和、直鏈或支鏈烴鏈。
「胺基甲酸酯」基團係指-HNCOO-本文使用之術語「經取代」意謂任何上述基團，其中至少一個氫原子藉由至非氫原子之鍵結來置換。如本文使用，符號「
Figure 02_image007
」(在下文可被稱為「附接點鍵」)表示作為兩個化學實體之間之附接點的鍵，一個實體被描述為附接至附接點鍵並且另一個實體未被描述為附接至附接點鍵。
具有相同分子式但是在其原子之鍵結類型或順序或其原子在空間中之佈置方面不同的本文提供之化合物被稱為「異構物」。其原子在空間中之佈置方面不同的異構物被稱為「立體異構物。」本揭示案之化合物亦可以不同互變異構形式存在。術語「互變異構物」係指可互相轉化的結構性異構物。例如，在一變化中，本文提供之化合物可展現酮基-烯醇互變異構現象。在另一個變化中，本文提供之化合物可展現亞胺-烯胺互變異構現象。
在適當時，「醫藥學上可接受之鹽」包括醫藥學上可接受之鹼加成鹽及酸加成鹽，如本文使用，術語「醫藥學上可接受」推斷鹽並非在生物學上或在其他方面為不合需要的；例如，材料可添加至醫藥組合物並且投與受試者而不導致顯著不良效應。
應用於劑量或量之術語「治療有效」係指在投與有需要的患者之後，足以產生所需臨床益處的化合物或醫藥調配物之數量。應瞭解有效量可為一或多個劑量，例如，可能需要單一劑量或多個劑量來達成所需治療端點。
如本文使用，術語「治療(「treating/treatment」)」係指獲得有益或所需結果，例如，臨床結果的方法或程序。有益或所需結果可包括：(1) 減輕由疾病、病症或病狀引起或與其相關之一種或多種症狀；(2) 減輕疾病、病症或病狀之程度；(3) 減緩或停止由疾病、病症或病狀引起或與其相關的一種或多種症狀的發展或進展（例如，穩定疾病、病症或病狀）；(4) 緩解疾病，例如藉由使一種或多種臨床症狀消退(例如，改善疾病狀態、增強另一種藥物之作用、延遲或阻止疾病進展、提高生活品質，及/或延長存活率)。
在以下實施方式中，提及隨附圖式，該等圖式形成其一部分。在附圖中，相似符號通常鑑定相似組分，除非上下文另外規定。在實施方式、附圖、及請求項中描述之示例性實施例不意欲具有限制性。可利用其他實施例，並且可產生其他變化，而不脫離本文提供之標的物之精神或範圍。容易理解如在本文中大體上描述，並且在附圖中示出的本發明之態樣可以多種不同組態來佈置、取代、組合、分離、及設計，所有該等組態明確涵蓋在本文中。
本發明揭示用於治療患有慢性病症之受試者的展現新穎抗癌活性之化合物。
在一較佳實施例中，本發明揭示用於治療患有慢性病症之受試者的展現新穎抗癌活性之化合物，其包含根據式1之結構
Figure 02_image009
式1 或其任何衍生物、或其立體異構物或互變異構物、其醫藥學上可接受之鹽、或其組合， 其中 X為H或烷基； Y為藉由至少一個雙鍵來鍵結至經取代/未經取代同/雜環的羰基或鍵結至烷基之羧基； Z為藉由至少一個雙鍵來鍵結至經取代/未經取代同/雜環之羰基/羧基或鍵結至支鏈烷基之烯烴或o-烷基經取代胺基甲酸酯或羰基並且 W為H或鍵結至支鏈烷基之醯胺基或羰基。
根據本發明，在式1化合物中，X選自包含H或C1 -C5 烷基之群
根據本發明，在式1化合物中，Y選自包含以下之群 i. 鍵結至環戊-3-烯之羰基； ii. 鍵結至C1 -C5 烷基之羧基； iii. 鍵結至5胺甲醯基, 4,5二氫1H吡咯之羰基 iv. 鍵結至4,5二氫1H吡咯2胺甲醯基之羰基。
根據本發明，在式1化合物中，Z選自包含以下之群 i. o- C1 -C5 烷基胺基甲酸酯； ii. 鍵結至5胺甲醯基, 2,3二氫1H吡咯之羰基； iii. 鍵結至吡啶之羧基， iv. C1 -C5 烯烴； v. 鍵結至C1 -C6 支鏈烷基之羰基。
根據本發明，在式1化合物中，W選自包含以下之群：醯胺基或H或鍵結至C1 -C5 支鏈烷基之羰基。
根據本發明，在式1化合物中， X為H Y為鍵結至環戊-3-烯之羰基 Z為o-甲基胺基甲酸酯 W為醯胺基。
根據本發明，在式1化合物中， X為H Y為
Figure 02_image011
Z為
Figure 02_image013
W為
Figure 02_image015
。
根據本發明，在式1化合物中， X為第三丁基 Y為鍵結至乙基之羧基 Z為鍵結至5胺甲醯基, 2,3, 二氫1H吡咯之羰基 W為H。
根據本發明，在式1化合物中， X為
Figure 02_image017
Y為
Figure 02_image019
Z為
Figure 02_image021
W為H。
根據本發明，在式1化合物中， X為H Y為鍵結至5胺甲醯基, 4,5二氫1H吡咯之羰基 Z為鍵結至吡啶之羧基 W為H。
根據本發明，在式1化合物中， X為H Y為
Figure 02_image023
Z為
Figure 02_image025
W為H。
根據本發明，在式1化合物中， X為H Y為鍵結至4,5二氫1H吡咯2胺甲醯基之羰基 Z為伸乙基 W為鍵結至第二丙基之羰基。
根據本發明，在式1化合物中， X為H Y為
Figure 02_image027
Z為
Figure 02_image029
W為
Figure 02_image031
。
根據本發明，在式1化合物中， X為H Y為鍵結至4,5二氫1H吡咯2胺甲醯基之羰基 Z為鍵結至第三丁基之羰基； W為H。
根據本發明，在式1化合物中， X為H Y為
Figure 02_image033
Z為
Figure 02_image035
W為H。
在進一步較佳實施例中，本發明揭示有效量之醫藥組合物，其包含：如上所述化合物中之一者或其立體異構物或互變異構物及醫藥學上可接受的載劑。
在另一較佳實施例中，本發明揭示製品，該製品包含：(i)有效量之如上所述化合物中之任一者或其立體異構物或互變異構物、或如上所述之醫藥組合物；及(ii)用於治療由KRAS介導之疾病、病症、或病狀的使用說明書。
根據本發明，在製品中，KRAS包含G12C突變體、G12D突變體、G13D突變體、或G12V突變體、或其任何組合。
根據本發明，在製品中，疾病、病症、或病狀為癌症。
根據本發明，在製品中，癌症為非小細胞肺癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、或胰癌、或其任何組合。
在另一個較佳實施例中，本發明揭示套組，該套組包含：(i)有效量之如上所述化合物中之任一者或其立體異構物或互變異構物、或如上所述之醫藥組合物；及(ii)用於治療由KRAS介導之疾病、病症、或病狀的使用說明書。
根據本發明，在套組中，KRAS包含G12C突變體、G12D突變體、G13D突變體、或G12V突變體、或其任何組合。
根據本發明，在套組中，疾病、病症、或病狀為癌症。
根據本發明，在套組中，癌症為非小細胞肺癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、或胰癌、或其任何組合。
在另一較佳實施例中，本發明揭示調節、抑制、或降解細胞中之KRAS，或前述任何組合的方法，該方法包括使細胞暴露於(i)有效量之如上所述之化合物或其立體異構物或互變異構物、或如上所述之醫藥組合物。
根據本發明，在如上所述方法中，KRAS包含G12C突變體、G12D突變體、G13D突變體、或G12V突變體、或其任何組合。
在另一較佳實施例中，本發明揭示治療有需要之受試者之由KRAS介導之疾病、病症、或病狀的方法，其包括向受試者投與：(i)有效量之如上所述化合物或其立體異構物或互變異構物、或如上所述醫藥組合物。
根據本發明，在如上所述方法中，KRAS包含G12C突變體、G12D突變體、G13D突變體、或G12V突變體、或其任何組合。
根據本發明，在如上所述方法中，疾病、病症、或病狀為癌症。
根據本發明，在如上所述方法中，癌症為非小細胞肺癌、結直腸癌、三陰性乳腺癌、或胰癌、或其任何組合。
式1化合物之化學結構可藉由常規化學基於本文提供之示例性結構來製備。
在一個實施例中，示例性化合物II可藉由以下提供之方案I來製備
Figure 02_image037
方案I
所合成的式1化合物隨後經受分子表徵以便確定化合物之結構。 分子表徵：
所合成產物之純度藉由熔點、薄層層析、HPLC、IR、13 C、質譜學及NMR分析來核實。根據第1圖至第5圖，所合成式1化合物之結構闡明為如下表1中之化合物I至V。 表1：
化合物 結構
1
Figure 02_image039
2
Figure 02_image041
3
Figure 02_image043
4
Figure 02_image045
5
Figure 02_image047
在一些實施例中，式1化合物及化合物I-V可包涵順 - 及反-異構物兩者。在一些實施例中，式1化合物及化合物I-V可為順 - 及反-異構物之混合物。在一些實施例中，式1化合物及化合物I-V可為順 - 異構物。在一些實施例中，式1化合物及化合物V可為反- 異構物。
在一些實施例中，式1化合物及化合物I-V可包涵R或S立體異構物及立體異構物之混合物。在一些實施例中，式(I)化合物可包涵外消旋異構物及對映體異構物兩者
本發明化合物可用於執行或提供本文所述任何生物功能。 醫藥組成物
本發明亦包括包含治療有效量之一或多種本文揭示化合物的醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之一或多種式1化合物、或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之選自表1之一或多種化合物、或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，前述醫藥組合物進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在各種態樣中，式1化合物(包括表1中之化合物)、或其醫藥學上可接受之鹽之量可以約0.001 mg/kg至約100 mg/kg體重(例如，約0.01 mg/kg至約10 mg/kg或約0.1 mg/kg至約5 mg/kg)投與。在一些實施例中，本文中之化合物以約200 mg/kg與約2000 mg/kg之間，例如，約200 mg/kg、約500 mg/kg、約1000 mg/kg、或約2000 mg/kg投與。在一些實施例中，本文中之化合物以約100 mg/kg與約600 mg/kg之間，例如，約100 mg/kg、約200 mg/kg、約300 mg/kg、約450 mg/kg、或約600 mg/kg投與。
醫藥學上可接受之混合物中之所揭示化合物之濃度變化取決於多個因素，包括待投與化合物之劑量、所使用化合物之藥代動力學特性、及投與途徑。劑可以單一劑量或重複劑量投與。使用本發明化合物之劑量方案根據各種因素來選擇，包括患者之類型、物種、年齡、重量、性別及醫學狀況；待治療病狀之嚴重程度；投與途徑；患者之腎及肝功能；及所使用特定化合物或其鹽。治療可每日投與一次或更頻繁投與，取決於多個因素，包括患者之總體健康、及選定化合物之調配物及投與途徑。
本發明之化合物或醫藥組合物可以單一或多個單位劑型來製造及/或投與。
本發明之化合物或醫藥組合物可以單一或多個單位劑型來製造及/或投與。
本發明之化合物或醫藥組合物可藉由各種方法投與，包括例如經口、直腸、口腔、鼻內、及經皮途徑。在某些實施例中，醫藥組合物可靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、局部、或作為吸入劑來投與。
本發明之化合物及醫藥組合物可以普遍接受的經口組合物之任何形式(例如，錠劑、塗佈錠劑、硬質或軟質殼體中之凝膠膠囊、乳液或懸浮液)來投與個體。 治療方法:
本文亦提供治療有需要之人之慢性病症的方法，包含投與人類式1、(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)化合物，包括，例如，化合物1-5，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭示案之化合物(式1、及表1之化合物)投與患有慢性病狀之患者。
在一些實施例中，本文提供調節、抑制、或降解胞中之KRAS細，或其任何組合的方法，包括使細胞暴露於(i)有效量之式1、(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)之化合物，包括，例如，化合物1-5，或其立體異構物或互變異構物，或任何前述之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)一種醫藥組合物，其包含：有效量之式1、(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)化合物，包括，例如，化合物1-5，或其立體異構物或互變異構物，或任何前述之醫藥學上可接受之鹽，及一或多個醫藥學上可接受之賦形劑。在前述之一些實施例中，提供調節細胞中之KRAS之方法。在一些實施例中，提供抑制細胞中之KRAS的方法。在其他實施例中，本文提供降解細胞中之KRAS的方法。在一些實施例中，本文提供調節及降解細胞中之KRAS的方法。在一些實施例中，本文提供抑制及降解細胞中之KRAS的方法。在前述一些實施例中，KRAS包含G12C突變體、G12D突變體、G13D突變體、或G12V突變體、或其任何組合。在一些實施例中，KRAS包含G12C突變體。
在一些實施例中，本文提供治療有需要之受試者之由KRAS介導之疾病、病症、或病狀的方法，該方法包括向受試者投與(i)有效量之式1、(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)之化合物，包括，例如，化合物1-5，或其立體異構物或互變異構物，或任何前述之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)一種醫藥組合物，其包含：有效量之式1、(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)之化合物，包括，例如，化合物1-5，或其立體異構物或互變異構物，或任何前述之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本文所述治療方法導致受試者中之標靶病灶之直徑之總和之變化(%)。在一些實施例中，變化在治療之後第1天、第14天、第21天、第28天、或6個月、或前述任何組合處量測(多達6個循環)。在一些實施例中，變化在治療第21天量測(多達6個循環)。
在一些實施例中，本文所述治療方法導致受試者中之循環腫瘤細胞之數目減少。在一變化中，治療方法導致患有乳腺癌、胰癌、或非小細胞肺癌之受試者中之循環腫瘤細胞之數目減少持續多達治療之後6個月。
在一些實施例中，本文所述治療方法導致受試者中之細胞凋亡之一或多種標誌物之水準之變化。在一些實施例中，本文所述治療方法導致受試者中之發炎之一或多種標誌物之水準之變化。在一些實施例中，本文所述治療方法導致受試者中之一或多種途徑標誌物之水準變化(如藉由免疫組織化學(IHC)來測定)。在一些實施例中，本文所述治療方法導致受試者中之免疫反應變化。例如，在一些實施例中，本文所述治療方法導致產生干擾素γ(IFN)之T-細胞之水準、細胞毒性T淋巴球(CTL)反應、細胞介素(IFN、IL-4、IL-10)、或活化標誌物、或其任何組合之變化。在前述之一些變化中，變化在治療之後第1天、第14天、第21天、第28天、或6個月、或前述任何組合處量測(多達6個循環)。
在前述之一些實施例中，疾病、病症、或病狀由KRAS G12C突變體、KRAS G12D突變體、KRAS G13D突變體、或KRAS G12V突變體、或其任何組合來介導。在一些實施例中，疾病、病症、或病狀由KRAS G12C突變體來介導。在前述之一些實施例中，疾病、病症、或病狀為癌症。
在本發明之一些實施例之上下文中，術語「慢性病症」或術語「疾病、病症或病狀」係指但不限於急性淋巴母細胞、急性淋巴母細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞白血病、急性髓性白血病、腎上腺皮質癌、AIDS相關淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、基底細胞癌、膀胱癌、腦癌、腦幹膠質瘤、乳腺癌、支氣管腺瘤/類癌、伯基特淋巴瘤、類癌瘤、小腦或腦星形細胞瘤、宮頸癌、膽管癌、軟骨肉瘤、慢性淋巴細胞或慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞或慢性粒細胞白血病、慢性骨髓增生性疾病、結腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、結締組織增生性小圓細胞瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌（「gastric cancer/stomach cancer」）、胃腸道類癌瘤、胃腸道間質瘤（GIST）、妊娠滋養細胞腫瘤、腦幹膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟病、肝細胞（肝）癌、霍奇金淋巴瘤、下嚥癌、下丘腦及視覺通路膠質瘤、眼內黑色素瘤、胰島細胞癌、卡波西肉瘤、喉癌、白血病、唇和口腔癌、脂肪肉瘤、淋巴瘤、男性乳腺癌、惡性間皮瘤、髓母細胞瘤、黑色素瘤、默克爾細胞皮膚癌、間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤、多發性骨髓瘤/漿細胞腫瘤、蕈樣真菌病、骨髓增生異常/骨髓增生性疾病、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌、非小細胞肺癌、少突膠質細胞瘤、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢上皮癌（表面上皮-間質瘤）、卵巢低惡性潛能腫瘤、胰腺癌、鼻竇及鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌症、咽癌、嗜鉻細胞瘤、松果體星形細胞瘤、松果體生殖細胞瘤、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤、垂體腺瘤、漿細胞瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性肝癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及輸尿管癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、Sezary 症候群、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、視覺通路及下丘腦膠質瘤、外陰癌、Waldenstrom 巨球蛋白血症、Wilms 瘤、帕金森病及帕金森病症、亨廷頓病、阿茲海默病、多發性硬化症、肌萎縮側索硬化症、Shy-Drager 症候群、進行性核上性麻痹、路易體病、脊髓缺血、脊髓損傷、缺血性中風、腦梗塞、脊髓損傷、以及癌症相關之腦及脊髓損傷、多發梗塞性癡呆、老年癡呆症、其他認知障礙、抑鬱症、甲真菌病（指甲真菌感染、牙齦炎及牙周病（牙齦疾病）肥胖症及糖尿病。在一些實施例中，疾病、病症、或病狀為非小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、或胰癌、或其任何組合。式1、(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)之化合物，包括化合物1-5中之任何一者或多者，或其醫藥學上可接受之鹽，亦可證明可用於治療SARS及COVID-19以及治療不同癌症，諸如以上清單中描述之癌症中之KRAS致癌基因突變。
在一些實施例中，慢性病狀為癌症。在一些實施例中，癌症為結腸癌、前列腺癌、乳腺癌、或白血病。在一些實施例中，癌症為4期癌症。在一些實施例中，結腸癌、前列腺癌、乳腺癌、或白血病為4期。在一些實施方案中，慢性病狀為不同癌症中之KRAS致癌基因突變。
在某些實施例中，本文所述的方法、化合物、及組合物與以下中之一或多者組合投與：其他抗體分子、化學療法、其他抗癌療法(例如，靶向抗癌治療、基因療法、病毒療法、RNA療法骨髓移植術、奈米療法、或溶瘤藥物)、細胞毒性劑、基於免疫之療法(例如，細胞介素或基於細胞的免疫療法)、手術程序(例如，乳房腫瘤切除術或乳房切除術)或放射程序，或任何前述之組合。
替代地，或與上述組合結合，本文所述之方法及組合物可與以下中之一或多者組合投與：疫苗，例如，治療性癌症疫苗；或其他形式之細胞免疫療法。
在一些實施例中，本文提供如本文中別處描述之化合物或醫藥組合物在本文中別處描述之任何方法中之用途。在其他實施例中，本文提供如本文中別處描述之化合物或醫藥組合物用於製造在本文中別處描述之任何方法中使用之藥物。在其他實施例中，本文提供如本文中別處描述之化合物或醫藥組合物用於本文描述的任何方法中。
本發明之目標在於發明強大的治療性小分子，該等小分子可靶向在其活性位點之突變KRAS。在本文中，我們鑑定小分子化合物I，該小分子結合KRAS之GTP/GDP-結合袋。為此目的，我們研究表現KRAS突變之更大組之腫瘤細胞株之間的量測結果之強烈相關性並且分析抑制腫瘤細胞生長活化RAS之效力。化合物I之生長抑制效應得以維持並且為不可逆的，如藉由集落形成及細胞凋亡檢定來證明。化合物I在活體外具有與KRAS之良好結合親和力並且在致癌KRAS表現細胞株中表現出選擇性細胞毒性並且對於正常細胞株沒有或最小毒性效應。進一步機制研究顯示化合物I可在活體外阻斷鳥苷三磷酸(GTP)及KRAS之複合物的形成。另外，化合物I抑制KRAS下游信號轉導途徑RAF/MEK/ERK及RAF/PI3K/AKT。化合物I誘導有絲分裂停止，如藉由DNA內含物之細胞週期分析及磷酸化組蛋白H3B免疫螢光來量測。進一步分析揭示化合物I干擾有絲分裂誘導蛋白PLK1定位至動粒並且減少其受質Cdc25C之細胞核定位，該受質為涉及有絲分裂進入及退出檢查點兩者之RAS-RAF信號轉導的下游標靶。化合物I亦抑制PD-L1表現並且活化抗腫瘤免疫性，從而可促成其抗腫瘤活性並且表明與免疫療法組合之潛在益處。根據此等研究，我們已鑑定新穎類別RAS抑制劑，該等抑制劑藉由干擾下游信號轉導，導致細胞週期停止及細胞凋亡，從而有效地及選擇性地抑制RAS-驅動腫瘤生長。因此，化合物I可被視為用於治療帶有KRAS致癌基因之癌細胞的潛在KRAS抑制劑。 製品
本文亦提供製品，其中製品包含在合適容器中之式1、(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)之化合物，或如本文中別處描述之其任何變化或實施例，包括例如化合物1-5，或其立體異構物或互變異構物，或任何前述之醫藥學上可接受之鹽。本文亦提供製品，該等製品包含在合適容器中之醫藥組合物，該醫藥組合物包含式1、(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)之化合物，或如本文中別處描述之其任何變化或實施例，包括例如化合物1-5，或其立體異構物或互變異構物，或任何前述之醫藥學上可接受之鹽。容器可為小瓶、罐、安瓿、預裝載注射器或靜脈內袋。
本發明進一步提供執行本發明方法之套組。套組可包含如本文描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及合適包裝。套組可包括包含本文所述任何化合物的一或多個容器。在一態樣中，套組包含本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及化合物治療本文所述疾病或病症的標籤及/或使用說明書。套組可包含單位劑型化合物。
本文提供製品(諸如套組)，包含：(i)有效量之式1、(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)之化合物，包括例如化合物1-5，或其立體異構物或互變異構物，或任何前述之醫藥學上可接受之鹽；及(ii)用於治療由KRAS介導之疾病、病症、或病狀的使用說明書。本文亦提供製品(諸如套組)，包含：(i)醫藥組合物，該醫藥組合物包含：有效量之式1、(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)之化合物，包括例如化合物1-5，或其立體異構物或互變異構物，或任何前述之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑；及(ii)用於治療由KRAS介導之疾病、病症、或病狀的使用說明書。 實例 生物實例1 化合物1誘導KRAS-依賴性癌細胞株中之細胞凋亡(第6圖)
化合物1經受癌症誘導模型並且判定是否所觀察到的生長抑制歸因於細胞凋亡或壞死。如第6a圖中示出，在用化合物1治療之後，突變KRAS細胞株之細胞形態以濃度依賴性方式改變，一定比例之細胞從培養皿中分離並且聚集，此為預測性凋亡特徵。隨後，採用標準膜聯蛋白V-FITC/PI染色繼之以流動式細胞測量術分析，定量地量測凋亡及壞死細胞之百分比。結果顯示在與未治療細胞相比時，化合物1顯著誘導突變癌細胞中之細胞凋亡(第6C圖)。此外，為了檢查KRAS突變細胞中之化合物誘導細胞凋亡，若干良好表徵凋亡蛋白之表現水準藉由蛋白質印跡來分析。結果顯示在化合物1治療之細胞中觀察到促細胞凋亡蛋白Bax之表現增加及抗凋亡Bcl-2之表現減少。另外，化合物1治療導致誘導PARP之裂解(第6B圖)，此亦與細胞凋亡一致。相對於GAPHD的Bax/Bcl2蛋白表現及PARP裂解之比率的密度測定法定量在第6B圖中展示為條形圖。總之，此等結果揭示化合物1誘導KRAS突變細胞株中之細胞凋亡。 生物實例2 化合物1抑制KRAS突變體表現癌細胞(第7圖及第12圖)
進一步檢查是否化合物1亦可誘導對於表現KRAS突變之其他癌細胞之細胞毒性效應，選擇分別具有KRAS G12D、G12V及G12C點突變之一組癌細胞株並且與KRAS野生型(WT)對照一起使用。如第7圖示出，用化合物1治療24 h之後，化合物1以劑量依賴性方式顯著抑制所有突變細胞中之癌細胞及幹細胞生存力並且發現IC50值在奈米莫耳濃度中。類似地在正常細胞株中觀察到最小毒性。總之，細胞株研究之資料提示化合物化合物1更有效地抑制經由KRAS之信號轉導，與其緊密結合至活化KRAS以及對於KRAS-Raf相互作用之效應一致。
最初在具有野生型(WT) KRAS或已知KRAS突變之一組30+細胞株中評估化合物1之細胞毒性。發現化合物1以劑量依賴性方式顯著抑制所有突變細胞中之癌細胞生存力。發現化合物1之IC50值在微莫耳至奈米莫耳濃度中(參見 第12圖)。 生物實例3 化合物1在KRAS蛋白之GTP/GDP-結合袋中之結構建模。(第8圖)
化合物1以高親和力結合至WT及致癌KRAS突變體。第8圖示出化合物化合物1與KRAS之化學結構及預測複合物，提示該配位體潛在地與p1袋中之殘基形成多種有利相互作用。 生物實例4 化合物化合物1阻斷KRAS突變細胞中之GTP-KRAS形成(第9圖及第13圖)
實際上，突變KRAS干擾GEF與GAP之間之平衡，導致鎖定活性GTP-結合KRAS狀態以及其下游信號轉導之異常刺激。因此，KRAS抑制劑減少GTP-KRAS之形成，從而干擾突變KRAS功能。為了知道是否化合物化合物1可抑制KRAS之活化，在k-RAS突變細胞細胞中用一系列濃度之化合物化合物1治療之後24 h，執行RAS活化檢定來檢查GTP-結合KRAS之形成，與KRAS之總量相比，藉由化合物化合物1治療，使KRAS突變細胞中之GTP-KRAS之形成得到抑制，表明此小分子可部分地挽救由突變KRAS導致的此不平衡。
發現化合物1抑制KRAS G12C、G12V、G12D、及G13D突變細胞中之GTP-KRAS之形成(相對於KRAS之總量)。發現化合物1選擇性地靶向突變形式之KRAS，並且在具有野生型(WT)KRAS之細胞中未觀察到效應(參見 第13圖)。 生物實例5 化合物1抑制KRAS下游信號轉導途徑之活化(第9圖及第14圖)
活性KRAS刺激下游信號轉導途徑，尤其RAF/MEK/ERK及RAF/PI3K/AKT途徑，然後誘導細胞增殖。因此，為了研究化合物1之效應，檢查細胞株中之CRAF、AKT及ERK之磷酸化水準以便監測用此化合物治療48h對於KRAS信號轉導之影響。如預期，該等分子以時間依賴性方式減少KRAS突變細胞株中之CRAF及AKT之磷酸化水準(第9圖及第14圖)，指示該等分子可經由抑制其下游信號轉導途徑來阻斷致癌KRAS功能。 生物實例6 化合物1抑制異種移植物模型中之腫瘤生長(第10圖)
隨後評定化合物1在突變KRAS之情境中之活體內功效。將細胞注射至裸小鼠中，並且允許腫瘤生長至約60mm3 大小並且每日用化合物1治療持續14-21天。第10圖示出在與媒劑治療對照相比時，化合物1在第9天開始抑制腫瘤生長並且第10天至第14天顯示顯著抑制。在收穫日，測定淨腫瘤質量並且化合物1治療組之平均腫瘤重量比對照組之平均腫瘤重量低89%。用化合物1治療之後，小鼠(n=6)不表現出顯著身體消瘦或明顯毒性。進一步對於來源於媒劑及化合物1治療腫瘤之蛋白提取物中之KRAS介導RAF、MEK/ERK、及PI3K/AKT級聯檢查化合物1治療之效應。與活體外資料一致，觀察到CRAF、ERK、及AKT磷酸化之顯著抑制。免疫組化分析亦顯示用化合物1治療減少ERK及AKT磷酸化之水準，表明藉由化合物1誘導之生長抑制與KRAS介導之信號轉導之抑制相關。另外，化合物1治療小鼠之腫瘤之免疫組織化學分析顯示如藉由Ki-67染色指示之細胞增殖之較大減少及如藉由裂解半胱天冬酶-3染色來指示之凋亡細胞之顯著增加。總之，此等資料證明化合物1有效抑制KRAS驅動之肺腫瘤生長。 生物實例7 化合物1靶向p53 (第11圖)
腫瘤抑制基因，TP53(更好地稱為p53)控制多種細胞應力，包括DNA破壞、缺氧及致癌基因活化。在功能上，p53蛋白充當轉錄因子並且藉由結合至特異性DNA序列來調控基因表現。傳統地，p53涉及控制細胞凋亡、衰老、細胞週期停止牽涉到之基因並且在壞死、自噬、代謝、反應性氧物質(ROS)積聚及幹細胞維持方面發揮作用。p53之突變及損失在各種癌症包括肺、頭及頸、膀胱、乳腺及前列腺之癌症中係常見的。
化合物1示出藉由上調p53、Bax、Bak、PUMA、Noxa之表現，及下調Bcl-2、及Bcl-XL及在癌細胞上雄激素依賴性及非依賴性來誘導細胞凋亡，然而，其對於正常纖維母細胞、上皮細胞沒有效應。另外，化合物1誘導p53轉位至線粒體，及Smac釋放至細胞質，強烈暗示其癌症化學預防性質。藉由改變p53及其下游蛋白(p21、週期蛋白B1、CDK1、Cdc25C)及一些細胞凋亡相關蛋白(Bcl-2、Bax、Bid、Bad、Apaf1、AIF及Cyt c)，化合物1亦下調氧化應力誘導之熱休克蛋白(HSP)及組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)，進一步導致細胞凋亡。化合物1對於p53突變或過度表現活體外 及活體內 臨床前模型顯示抑制活性 生物實例8 化合物1靶向EGFR及HER2
檢查化合物1對於各種突變EGFR、HER2、及HER4之活性。MTT檢定、流式細胞術、及蛋白質印跡用於檢查化合物1對於不同遺傳特性及相關分子機制之效應。裸小鼠異種移植物模型與細胞用於評估化合物1之活體內抗腫瘤活性。結果顯示化合物1有效地抑制EGFR家族成員之酶活性，包括藥物敏感EGFR突變、及EGFR C797S突變、及野生型(WT) HER2。化合物1阻斷EGFR磷酸化，由此下調下游PI3K/AKT及MAPK/ERK信號轉導途徑並且誘導不同細胞中之G0/G1停止。化合物1抑制小鼠異種移植物模型中之腫瘤生長。總之，本發明發現結果表明化合物1具有成為用於治療之經口抗腫瘤藥物的潛力並且值得進一步研發。
由於同源重組(HR)修復受損，BRCA 1-及BRCA 2-突變腫瘤積聚有利於腫瘤進展的DNA破壞及基因組重排。為了鑑定尤其靶向BRCA 2-缺陷細胞之藥物，已確立化合物1對於BRCA 1/2-缺陷細胞，順鉑耐受性細胞為尤其具有毒性的，表明化合物1針對變得對於此等藥物具有耐受性之疾病的潛在臨床用途。 表2：如藉由蛋白質印跡量測的化合物1對於各種乳腺細胞之IC50以及EGFR及HER2表現之對應水準
細胞株 EGFR HER2 IC 50 (μM)
MDA-MB-468 ++++ - 4.21±0.30
BT-549 ++ - 3.24±0.08
MDA-MB-231 + - 4.89±0.37
HCC1937 + - 7.52±1.26
T-47D + + 5.19±0.28
BT-474 - ++++ 4.45±0.10
MDA-MB-453 - ++ 3.65 ±0.44
ZR-75-1 - + 1.69 ±0.14
MCF-7 - - 2.98±0.60
MCF-10A +++ + 105.56±3.14
++++意謂EGFR或HER2之很強表現；+++意謂EGFR或HER2之較強表現；++意謂EGFR或HER2之中度表現；+意謂EGFR或HER2之低度表現；-意謂沒有EGFR或HER2之表現 生物實例9 化合物1與KRAS GTP之相互作用
基於發現結果，新穎小分子化合物1在切換I區域中、以高親和力、競爭性地與K-Ras之GTP結合袋結合，並且抑制KRAS與涉及癌細胞進展之其下游效應物諸如RAF/PI3K的結合。基於其與GTP結合至KRas進行競爭、阻斷K-Ras信號轉導、及抑制多種KRAS腫瘤衍生人類細胞株中之細胞增殖的能力並且與標準藥物相比，亦示出在28天內、腫瘤生長抑制活體內動物模型中之95%減少，並且沒有復發跡象持續6-8個月時間。 表3: 化合物1與KRAS GTP之相互作用
模式 親和力(kcal/mol) 自rmsd 1.b之距離： 最佳模式rmsdu.b
1 -7.0 0.000 0.000
2 -6.2 14.114 174.406
3 -6.1 3.631 6.019
4 -6.0 4.361 8.614
5 -5.8 12.687 17.397
6 -5.8 13.8963 17.013
7 -5.8 1.346 2.159
8 -5.6 17.986 2.667
9 -5.6 14.986 19.948
生物實例10 化合物1下游信號轉導之效應-野生型
在野生型KRAS中，化合物1對於GTP結合親和力沒有效應並且分子未改變KRAS下游信號轉導蛋白諸如MEK、RAF及PI3K之表現，效應蛋白為完整的，並且GEF及GAP之水準得到高度調控，上述情況藉由蛋白及基因表現分析觀察到。在化合物1治療中觀察到免疫細胞之表現顯著增加。 表4：化合物1之效應 - 下游效應-野生型
蛋白 對照 化合物1
pCRAF 1.52±0.025 1.42±0.25
pERK 1.42±0.069 1.46±0.23
pAKt 1.89±0.63 1.72±0.14
pMEK 1.96±0.22 1.85±0.32
pP13K 1.85±0.32 1.62±0.63
生物實例11 第3圖：化合物1對於RAS降解之效應
引起關注地，經由透過與Wnt/β-連環蛋白途徑之串擾機制的GSK3β磷酸化，經由其陰性調控劑諸如APC、軸蛋白及糖原合成酶激酶3β(GSK3β)，化合物1將RAS降解。(第15圖及表5) 表5：化合物1對於RAS降解之效應
蛋白 對照 化合物1
GSk3β 0.69±0.02 1.89±0.23
APC 0.63±0.03 0.96±0.44
軸蛋白 0.25±0.05 1.96±0.02
β連環蛋白 1.32±0.09 0.66±0.09
RAS 1.96±0.06 0.25±0.03
生物實例12 miR-30c及miR-21在RAS降解及癌症幹細胞中之作用。
突變KRAS誘導miR-30c及miR-21之顯著上調。miR-30c及miR-21藉由兩種KRAS同功型來顯著上調並且誘導抗藥性，並且經由抑制關鍵腫瘤抑制基因，諸如NF1、RASA1、BID、及RASSF8來增強細胞遷移/侵入。觀察到化合物1對於突變形式KRAS及野生型中之miR 30c及miR-21之表現的效應。微陣列分析顯示在化合物1之治療中，此等miR之表現顯著減少，並且在突變形式中、以劑量依賴性水準顯著增加腫瘤抑制基因之表現，並且在野生型中未觀察到顯著表現。基於此等觀察結果，我們的分子靶向KRAS突變模型中的充當癌症藥物之有吸引力治療工具之微小RNA，因為此等微小RNA可使多種基因緘默並且因此同時切斷不同途徑，此情況對於基於蛋白質之藥物及不同KRAS突變形式之其他共價抑制劑而言為不可能的，並且最終與其他標準藥物相比，化合物1沒有毒性或脫靶效應。 表6：化合物1在微小RNA上調中之效應
蛋白 對照 化合物1
miR30c 0.96±0.025 1.89±0.25
miR21 0.72±0.02 1.58±0.32
NF1 1.56±0.06 1.21±0.033
RASA1 1.69±0.36 0.32±0.031
BID 1.56±0.36 0.32±0.012
生物實例13 化合物1之經口生物利用性資料/橫越血腦屏障資料 表7：化合物1之藥代動力學資料
藥物動力學 Cmax=2.6 μg/mL (10mg/kg b.wt.小鼠) Cmax=1.9 μg/mL (10mg/kg b.wt大鼠) T max =2h (小鼠10 mg/kg,b.wt;) T max =2h (大鼠, 10 mg/kg,b.wt; ) T1/2 = 5.8h (小鼠) T1/2 = 9.8h (大鼠) F-92% (生物利用性)
表8：化合物1之橫越血腦屏障資料
生物樣本 T 1/2 (h) C max (ng/g, ng/mL) T max (h) AUC 0-t _D (h×ng/g/mg, h×ng/mL/mg) MRT0- t (h)
腦幹 1.81±0.23 185.74±3.46 1.35±0.33 85.63±17.43 5.89±0.34
下丘腦 1.18±0.26 203.88±42.33 0.54±0.24 59.10±5.06 5.25±0.60
海馬體 1.19±0.22 223.48±34.72 1.25±1.08 58.20±15.36 5.18±0.51
皮質 5.86±2.91 276.52±48.17 1.14±0.09 152.08±5.25 6.23±0.65
紋狀體 3.45±0.93 200.02±30.90 0.14±0.09 123.81±4.90 6.75±0.68
生物實例14 化合物1與已知KRAS抑制劑之比較
對於投與化合物1及兩種已知KRAS抑制劑(AMG510及MRTX849)，將RAS信號轉導之再活化進行比較。在所有KRAS G12C突變細胞株中，化合物1、AMG510、及MRTX849抑制MAPK途徑信號轉導，亦即KRAS之關鍵下游效應途徑，如藉由4小時之磷酸化-MEK、磷酸化-ERK、及磷酸化-AKT之抑制來量測。到24-48小時，在用AMG510及MRTX849治療之細胞中，RAS-MAPK途徑信號轉導開始回彈，導致到72小時，途徑再活化及pMEK、pERK、pAKT、及MYC之不完全抑制。在KRAS G12C抑制之後觀察到的信號轉導之快速及一致再活化暗示適應性反饋可具有限制此等抑制劑之功效的潛力。相比之下，投與化合物1導致磷酸化形式之顯著減少並且到72小時，未觀察到回彈活性(參見 第16圖)。磷酸化-ERK、MEK、AKT、及MYC之密度測定法相對於GAPDH來標準化。結果表示在8個細胞株中之平均值。
亦比較化合物1、AMG510、及MRTX849對於NCI組10個KRAS G12C突變細胞株之細胞毒性效應。化合物1以劑量依賴性方式誘導細胞凋亡並且在與AMG510及MRTX849相比，顯示癌細胞數目顯著減少(參見 第17圖)。 生物實例15 化合物1：活體內 腫瘤模型
發現化合物1導致免疫感受態小鼠中之所有突變KRAS-驅動癌症消退。在所有突變KRAS表現動物模型中，化合物1-抑制腫瘤生長在第9天開始，並且在第10天-第14天顯示顯著抑制。亦發現化合物1抑制下游信號轉導。用化合物1治療顯示28天內腫瘤生長減少95%並且沒有復發跡象持續6-8個月。參見 第18圖及第19圖。 生物實例16 化合物1：毒性研究
在用特定劑量之化合物1治療之後，所收穫正常組織(大腦、心臟、肺、肝臟、脾臟、腎臟、及腸)之組織病理學未揭示正常組織毒性之跡象。骨髓之血細胞(WBC、RBC、及PLT)、腎臟之RFT、及肝臟功能之ALT/AST的測試都提供正常範圍中之結果。參見 第20圖。 生物實例17 化合物1：臨床試驗協定
此研究為開放標籤、兩部分、人類首次(FIH)劑量發現研究，該研究被設計來測定患有晚期或轉移性實體腫瘤之患者中之化合物1之安全性、耐受性、藥代動力學(PK)、藥效學(PD)及概念驗證(POC)。該研究由兩個部分組成：
部分1：患有晚期或轉移性實體腫瘤之患者中之劑量遞增，包括化合物1劑量水準。此研究計劃自50 mg開始劑量遞增，隨後100 mg、200 mg、300 mg、450 mg、及600 mg作為試驗性地指定遞增劑量組。總共大約11至24名患者在部分1中登記，涵蓋5個劑量水準。
主要目標係測定化合物1之安全性及耐受性並且定義在部分2中進一步評估之合適劑量。
研究開始於前2個劑量水準每組登記一名可評估患者的加速滴定劑量遞增方案；待定安全性信號繼之以典型3+3設計。
部分2：劑量擴展，其中患有晚期非小細胞肺癌(NSCLC)、三陰性乳腺癌(TNBC)及胰癌(PANC)之患者的至少3個平行組以化合物1之推薦2期劑量(RP2D)來治療，以便進一步表徵化合物1之安全性、耐受性、PK、PD及抗腫瘤活性。
大約18名(15名可評估)患者在部分2中之3個平行組患者(NSCLC、TNBC、PANC)之各者中登記。
化合物1經由每天一次連續給藥來投與，並且劑量遞增至最大耐受劑量(MTD)直到進展或停止為止。研究之各週期持續28天。研究可延長多達6個週期以便確認安全性及功效。
根據以上生物實例，明確推斷化合物1為選擇性靶向GTP/GDP結合袋之新類別之KRAS。化合物1至5與KRAS之結合可能藉由防止GTP裂解成GDP來促進GTP-KRAS之積累。化合物1至5誘導突變KRAS之過度活化促進突變KRAS癌細胞中之凋亡性細胞死亡。將結果與詳細結構分析組合，我們能夠描述與活性相關的關鍵配位體-受體相互作用。因此，展示我們的篩檢技術非常成功地產生對於細胞中之信號轉導具有效應的KRAS結合劑。就我們的知識而言，化合物化合物1為KRAS之第一種已知奈米莫耳結合劑，該結合劑干擾與CRaf之相互作用，導致p-ERK水準及細胞增殖減少。因此，化合物化合物1為開發新穎非共價KRAS抑制劑之有希望的選中物。發展此新類別之抗癌藥物提供用於治療具有KRAS突變之癌症及/或突變KRAS驅動癌症之潛在有效策略。此外，化合物1經由GSK3β、透過泛素介導途徑、經由導致計畫性細胞死亡的miR30c及miR21調控來抑制KRAS GTP並且活化降解。
根據前述，應認識到本發明之各種實施例在本文中出於說明目的來描述，並且可產生各種改進而不脫離本發明之範圍及精神。因此，本文揭示之各種實施例不意欲具有限制性，並且真實範圍及精神藉由以下請求項來指示。
無
根據結合隨附圖式進行的以下描述及附加請求項，前述及以下資訊以及本揭示案之其他特徵變得更完全顯而易知。應理解此等附圖僅描述根據本揭示案之若干實施例，並且因此不被視為限制其範圍，本揭示案經由使用隨附圖式來更具體及詳細地描述。
第1圖描繪化合物I之頻譜 a. 質譜 b. IR頻譜 c.1 H NMR頻譜 d.13 C NMR頻譜。
第2圖描繪化合物II之頻譜 a. 質譜 b. IR頻譜 c.1 H NMR頻譜 d.13 C NMR頻譜。
第3圖描繪化合物III之頻譜 a. 質譜 b. IR頻譜 c.1 H NMR頻譜 d.13 C NMR頻譜。
第4圖描繪化合物IV之頻譜 a. 質譜 b. IR頻譜 c.1 H NMR頻譜 d.13 C NMR頻譜。
第5圖描繪化合物V之頻譜 a. 質譜 b. IR頻譜 c.1 H NMR頻譜 d.13 C NMR頻譜。
第6圖描繪化合物I誘導KRAS依賴性癌細胞株中之細胞凋亡。 第6(A)圖-24 h暴露於化合物I(0、50、100及250nm)之後的形態變化藉由具有×100放大率，比例尺: 20 μm之落射螢光顯微鏡來捕獲。 第6(B)圖-細胞用250nm化合物I治療24 h並且在用膜聯蛋白V/碘化丙啶(PI)將細胞染色之後，細胞凋亡水準藉由流式細胞術來定量地量測，並且三重測定資料繪製為條形圖。 第6(C)圖-不同細胞凋亡相關蛋白(PARP、Bcl-2、及Bax)之代表性蛋白質印跡資料證實治療(0、50、100及250nm)24 h之後的細胞凋亡之誘導。BAX/Bcl2及裂解PARP之比率的密度測定法展示為條形圖。 所有資料代表至少三個獨立實驗並且呈現為平均值±SD，與對照相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
第7圖描繪化合物I抑制表現KRAS突變體之癌細胞。 第7A圖-在用遞增濃度之化合物化合物I治療後，並且藉由細胞生存力檢定來監測時，KRAS表現癌細胞之增殖概況。 第7B圖-在用IC50濃度之化合物化合物I治療之後，KRAS突變及野生型癌細胞之相對生長。 資料展示為平均值±SD；顯著性藉由單向ANOVA相對於SKLU-1之資料來估計: * = P ＜ 0.02, **=P ＜ 0.005, ***=p ＜ 0.0001。
第8圖描繪化合物I之結構性建模。
第9圖描繪化合物化合物I阻止KRAS突變細胞中之GTP-KRAS形成物。
第10圖描繪化合物I抑制異種移植物模型中之腫瘤生長並且亦描繪活體內動物模型中之KRAS突變蛋白之蛋白質印跡分析。
第11圖描繪化合物I靶向p53(化合物I治療之後6小時的細胞中之p53、Puma、及Noxa之mRNA水準。mRNA水準藉由qRT-PCR來定量。資料相對於GAPDH表現來標準化並且相對於用DMSO作為對照來治療之細胞來作圖)。
第12圖描繪發現化合物1以劑量依賴性方式顯著抑制所有測試突變細胞中之癌細胞生存力。
第13圖描繪發現化合物1選擇性抑制KRAS G12C、G12V、G12D、及G13D突變細胞中之GTP-KRAS之形成(相對於KRAS之總量)。
第14圖描繪化合物1阻斷KRAS突變細胞中之RAS信號轉導的下游效應因子。
第15圖描繪發現化合物1降解RAS並且抑制幹性標誌物表現。
第16圖描繪在用化合物1及兩種已知KRAS G12C抑制劑治療之後，KRAS G12C突變細胞株中之RAS再活化的比較。
第17圖描繪在用化合物1及兩種已知KRAS G12C抑制劑治療之後，KRAS G12C突變細胞株中之細胞生存力的比較。
第18圖描繪PDTX動物模型中之所有突變KRAS驅動之癌症之消退。用化合物1治療顯示在28天內腫瘤生長減少95%並且沒有復發跡象持續6-8個月。
第19圖描繪PDTX動物模型中之所有突變KRAS驅動之癌症之消退。用化合物1治療顯示在28天內腫瘤生長減少95%並且沒有復發跡象持續6-8個月。
第20圖描繪化合物1之活體內 毒性研究之結果。與對照組相比，發現器官重量、體重、肝臟重量、血液學參數、血清電解液LFT、KFT、脂質參數為正常範圍。在用特定劑量之化合物1治療之後，所收穫正常組織(心臟、肝臟、脾臟、骨骼肌、腎臟、及腸)之組織病理學未揭示正常組織毒性之跡象。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (18)

  1. 一種用於治療患有慢性病症之受試者的展現新穎抗癌活性之化合物，其包含根據式1之結構
    Figure 03_image049
    式1 或其任何衍生物、或其立體異構物或互變異構物、其醫藥學上可接受之鹽、或其組合， 其中： X為H或烷基； Y為藉由至少一個雙鍵來鍵結至經取代/未經取代同/雜環的羰基或鍵結至烷基之羧基； Z為藉由至少一個雙鍵來鍵結至經取代/未經取代同/雜環之羰基/羧基或鍵結至支鏈烷基之烯烴或o-烷基經取代胺基甲酸酯或羰基並且 W為H或鍵結至支鏈烷基之醯胺基或羰基。
  2. 如請求項1所述之化合物，其中X選自包含以下之群 H或C1 -C5 烷基。
  3. 如請求項1所述之化合物，其中Y選自包含以下之群 i. 鍵結至環戊-3-烯之羰基； v. 鍵結至C1 -C5 烷基之羧基； vi. 鍵結至5胺甲醯基, 4,5二氫1H吡咯之羰基 vii. 鍵結至4,5二氫1H吡咯2胺甲醯基之羰基。
  4. 如請求項1所述之化合物，其中Z選自包含以下之群 i. o- C1 -C5 烷基胺基甲酸酯； vi. 鍵結至5胺甲醯基, 2,3, 二氫1H吡咯之羰基； vii. 鍵結至吡啶之羧基， viii. C1 -C5 烯烴； ix. 鍵結至C1 -C6 支鏈烷基之羰基。
  5. 如請求項1所述之化合物，其中W選自包含以下之群 醯胺基或H或鍵結至C1 -C5 支鏈烷基之羰基。
  6. 如請求項1至5所述之化合物，其中 X為H Y為鍵結至環戊-3-烯之羰基 Z為o-甲基胺基甲酸酯 W為醯胺基。
  7. 如請求項6所述之化合物，其中 X為H Y為
    Figure 03_image051
    Z為
    Figure 03_image053
    W為
    Figure 03_image055
    。
  8. 如請求項1至5所述之化合物，其中 X為第三丁基 Y為鍵結至乙基之羧基 Z為鍵結至5胺甲醯基, 2,3, 二氫1H吡咯之羰基 W為H。
  9. 如請求項8所述之化合物，其中 X為
    Figure 03_image057
    Y為
    Figure 03_image059
    Z為
    Figure 03_image061
    W為H。
  10. 如請求項1至5所述之化合物，其中 X為H Y為鍵結至5胺甲醯基, 4,5二氫1H吡咯之羰基 Z為鍵結至吡啶之羧基 W為H。
  11. 如請求項10所述之化合物，其中 X為H Y為
    Figure 03_image063
    Z為
    Figure 03_image065
    W為H。
  12. 如請求項1至5所述之化合物，其中 X為H Y為鍵結至4,5二氫1H吡咯2胺甲醯基之羰基 Z為伸乙基 W為鍵結至第二丙基之羰基。
  13. 如請求項12所述之化合物，其中 X為H Y為
    Figure 03_image067
    Z為
    Figure 03_image069
    W為
    Figure 03_image071
    。
  14. 如請求項1至5所述之化合物，其中 X為H Y為鍵結至4,5二氫1H吡咯2胺甲醯基之羰基 Z為鍵結至第三丁基之羰基； W為H。
  15. 如請求項14所述之化合物，其中 X為H Y為
    Figure 03_image073
    Z為
    Figure 03_image075
    W為H。
  16. 一種醫藥組合物，其包含：有效量之如請求項1至15中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物；及醫藥學上可接受之載劑。
  17. 一種製品，其包括：(i)有效量之如請求項1至15中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物、或如請求項16所述之醫藥組合物；及(ii)用於治療由KRAS介導之疾病、病症、或病狀的使用說明書。
  18. 一種套組，其包含：(i)有效量之如請求項1至15中任一項所述之化合物或其立體異構物或互變異構物、或如請求項16所述之醫藥組合物；及(ii)用於治療由KRAS介導之疾病、病症、或病狀的使用說明書。
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