BR112020026382A2 - combinações de poziotinibe com um anticorpo anti-her1, her2 ou her4 e métodos de uso das mesmas - Google Patents

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Abstract

Trata-se de combinações de poziotinibe e um anticorpo anti-HER1, anti-HER2 ou anti-HER4, opcionalmente, com outros agentes e o uso das combinações para tratamento contra câncer.

Description

“COMBINAÇÕES DE POZIOTINIBE COM UM ANTICORPO ANTI-HER1, HER2 OU HER4 E MÉTODOS DE USO DAS MESMAS”
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório nº U.S. 62/812.656, depositado em 01 de março de 2019, e do Pedido Provisório nº U.S. 62/689.282, depositado em 25 de junho de 2018, cujas divulgações completas são incorporadas no presente documento por referência.
CAMPO DA DIVULGAÇÃO
[0002] A presente divulgação se refere geralmente a um método para tratamento contra câncer pela administração a um sujeito de uma composição farmacêutica que compreende poziotinibe em combinação com um anticorpo anti-HER1, HER2 ou HER4, opcionalmente ainda em combinação com um fármaco anticâncer adicional.
BREVE DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA RELACIONADA
[0003] A família do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é conhecida por ter quatro membros, ou seja, HER1/ErbB1 (comumente denominado "EGFR"), HER2/ErbB2, HER3/ErbB3 e HER4/ErbB4. Os EGFRs desempenham um papel essencial na regulação celular normal por meio de transdução de sinal intracelular e essas proteínas regulam o crescimento, apoptose, migração, adesão e diferenciação celular. Os EGFRs são anormalmente superexpressos ou mutados na maioria das células tumorais sólidas, e a hiperativação desses receptores desencadeia uma rede complexa de múltiplas camadas de vias de sinalização interrelacionadas, incluindo a regulação ascendente a jusante da proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK), fosfoinositídeo-3-quinase/AKT (PI3K/AKT), e vias que promovem o crescimento, diferenciação, angiogênese, metástase e resistência contra o câncer Janus Quinase/Transdutor de Sinal e Ativador de Transcrição (JAK/STAT). Por exemplo, HER2 é superexpresso em cerca de 20% a 25% dos cânceres de mama e é um marcador de prognóstico. Os cânceres de mama
HER2-positivos são caracterizados como sendo clinicamente mais agressivos e mais invasivos do que os subtipos HER2-negativos, estão associados a taxas de crescimento aumentadas, metástases sistêmicas precoces e mau prognóstico. Portanto, o bloqueio da via de sinalização de células tumorais mediada pelo receptor do fator de crescimento epidérmico é um alvo desejável para potencialmente produzir efeitos antitumorais.
[0004] Os fármacos anticâncer direcionados aos EGFRs são categorizados em dois grupos: anticorpos monoclonais direcionados a um domínio extracelular e medicamentos de moléculas pequenas direcionados a uma tirosina quinase intracelular. Os anticorpos monoclonais têm a vantagem de boa eficácia farmacêutica com efeitos colaterais mais baixos devido à ligação seletiva com os receptores do fator de crescimento epidérmico. No entanto, os anticorpos monoclonais têm desvantagens porque são caros e devem ser administrados por injeção. Enquanto isso, fármacos de moléculas pequenas direcionados a uma tirosina quinase são relativamente baratas e administráveis por via oral, e também têm boa eficácia farmacêutica por meio da interação seletiva com os subtipos de receptor (por exemplo, EGFR, HER2, HER3 ou HER4) ou interagindo com vários subtipos de receptor simultaneamente.
[0005] Ado-trastuzumabe emtansina (T-DM1) é um exemplo de um conjugado de fármaco-anticorpo direcionado a HER2, em que o anticorpo é o anti-HER2 IgG1 humanizado, trastuzumabe, covalentemente ligado à droga inibidora de microtúbulos DM1 (um derivado de maitansina) através do ligante tioéter MCC (4-[N-maleimidometil]ciclo-hexano-1-carboxilato). “Emtansina” refere-se ao complexo MCC-DM1. O T-DM1 é indicado como um agente único para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo que receberam previamente trastuzumabe e um taxano, separadamente ou em combinação. A fórmula estrutural do conjugado trastuzumab-DM1 (T-DM1) é mostrada abaixo.
[0006] Poziotinibe (HM781-36B) é um novo inibidor de pan-HER irreversível, oral, descrito na Patente nº U.S. 8.188.102, que é incorporado no presente documento por referência na sua totalidade. Poziotinibe é um inibidor da tirosinase quinase à base de quinazolina (estrutura mostrada abaixo) que bloqueia irreversivelmente a sinalização através da família EGFR de receptores tirosinase-quinase, incluindo HER1 (EGFR), HER2 e receptores de tipo selvagem HER4, bem como receptores com mutações ativadoras. Isso, por sua vez, leva à inibição da proliferação de células tumorais que superexpressam esses receptores. A administração de poziotinibe pode levar à inibição da proliferação de células tumorais que superexpressam esses receptores. A fórmula química do poziotinibe é 1-[4-[4-(3,4-dicloro-2-fluorofenilamino)-7- metoxiquinazolin-6-iloxi]-piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona mostrada abaixo.
[0007] Nos últimos anos, foi relatado que a expressão de resistência na terapia-alvo de EGFR diminui o tempo de resposta do fármaco usado. Foi relatado que pacientes com carcinoma de células não pequenas do pulmão (NSCLC) com mutações ativadoras de EGFR tratados com gefitinibe ou erlotinibe são resistentes ao fármaco após cerca de 8 a 16 meses de tratamento, e cerca de 60% dos pacientes são observados como resistentes devido à mutação EGFR T790M (Helena A. Yu et al., Clin. Cancer Res. 19 (8), 2.240, 2013). Além disso, em casos de pacientes com câncer de mama metastático HER2 positivo tratados com o anticorpo fármaco, trastuzumabe, 66% a 88% dos pacientes apresentam resistência de novo ou resistência adquirida devido a vários mecanismos (Alice Chung et al., Clin. Breast Cancer 13 (4), 223, 2013). A este respeito, o desenvolvimento de um agente terapêutico direcionado a EGFR é limitado, uma vez que sua eficácia não pode ser mantida por um longo período de tempo devido à geração de resistência primária e secundária, apesar do fato de que o agente terapêutico direcionado a EGFR tem efeito considerável sobre o tratamento de cânceres sólidos com superexpressão ou mutação de HER2.
[0008] O câncer gástrico (GC) é o quinto câncer mais comum e a terceira principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo. A quimioterapia é a base do tratamento para a maioria dos pacientes com GC metastático ou recorrente. Embora não haja um regime de quimioterapia universalmente aceito, uma combinação de agentes fluoropirimidina e platina tem sido mais comumente usada. Alguns médicos adicionam docetaxel ou epirrubicina a essa combinação dupla; no entanto, uma combinação tripla não é usada rotineiramente devido a questões de toxicidade.
[0009] Portanto, há uma necessidade urgente de um tratamento terapêutico eficaz que possa aumentar a eficácia e superar a resistência no tratamento de cânceres sólidos com superexpressão ou mutação de EGFR, especificamente HER2. A presente invenção aborda essa necessidade.
SUMÁRIO
[0010] Em um aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento contra câncer em um sujeito, em que o método compreende administrar ao sujeito quantidades terapeuticamente eficazes de poziotinibe e um anticorpo anti-HER1, HER2 ou HER4, conjugados ou fragmentos dos mesmos, em que o câncer está associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2, ou HER4, ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4. Adequadamente, o anticorpo anti-HER2 é trastuzumabe ou um conjugado de fármaco do mesmo, tal como trastuzumabe emtansina (T-DM1). O método pode compreender ainda administrar pelo menos um agente selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, cisplatina, 5-fluorouracila, vinorelbina, cetuximabe e quaisquer combinações dos mesmos. O método é adequado para cânceres selecionados a partir de câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer pancreático, câncer de próstata, mieloma, câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário, câncer de esôfago e carcinoma de células metastáticas. Esses cânceres podem ser primários ou secundários. Adequadamente, o método de tratamento contra o câncer é direcionado a um sujeito com câncer de mama ou câncer de pulmão ou câncer gástrico. Adequadamente, o câncer de mama é câncer de mama, incluindo câncer de mama metastático. Adequadamente, o método de tratamento de câncer é direcionado a um sujeito com câncer gástrico, preferencialmente, HER2-positivo, mais preferencialmente, câncer gástrico HER2-positivo que foi previamente tratado com um ou mais agentes quimioterápicos.
[0011] Em outro aspecto, a divulgação fornece um método de tratamento contra câncer de mama em um sujeito com necessidade, em que o câncer de mama está associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2, HER4 ou um mutante de HER2, em que o método compreende as etapas de a) em um ciclo de 21 dias , 3 dias, i) administrar uma dose única padrão de anticorpo anti-HER2 ou conjugados do mesmo, como T-DM1; e ii) administrar uma dose diária de poziotinibe; e b) repetir opcionalmente o ciclo. Adequadamente, o T-DM1 é administrado por infusão intravenosa (IV).
Adequadamente, a dose padrão de T-DM1 é de 0,5 a 10 mg/kg. Adequadamente, o T-DM1 é administrado a 3,6 mg/kg. Adequadamente, o poziotinibe é administrado por via oral. Adequadamente, a dose oral de poziotinibe é selecionada a partir de 0,5 a 50 mg/dia.
[0012] Em um aspecto adicional, a divulgação fornece um método para melhorar o perfil de eventos adversos em um sujeito em tratamento contra câncer de mama associado à superexpressão ou amplificação de HER2, ou um mutante de HER2, em que o método compreende as etapas de a) em um ciclo de 21 dias  3 dias, i) administrar uma dose padrão única de T-DM1; e ii) administrar uma dose diária de poziotinibe; e b) repetir opcionalmente o ciclo.
[0013] Outro aspecto da divulgação fornece uma combinação para o tratamento contra o câncer em um sujeito, em que o câncer está associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4, ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4, e em que a combinação compreende quantidades terapeuticamente eficazes de poziotinibe e T-DM1, em que poziotinibe é administrado por via oral e T-DM1 é administrado por infusão IV.
[0014] Outros aspectos e vantagens serão evidentes para aqueles versados na técnica a partir de uma revisão da seguinte descrição detalhada. Embora os métodos de tratamento contra o câncer e as combinações farmacêuticas sejam suscetíveis às modalidades em várias formas, a descrição a seguir inclui modalidades específicas com o entendimento de que essas modalidades são ilustrativas e não se destinam a limitar a invenção às modalidades específicas descritas no presente documento.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0015] As Figuras 1A e 1B mostram a curva de sobrevida livre de progressão mediana (1A) e a curva de sobrevida global mediana (1B) para pacientes combinados de Fase I e II.
[0016] Figuras 2A e 2B: A Figura 2A exibe um gráfico em cascata da melhor variação percentual no diâmetro do tumor de lesões alvo para as fases I e II combinadas (2A); A Figura 2B mostra o Gráfico em Cachoeira apenas para a Fase II.
[0017] A Figura 3 exibe um gráfico de flutuante de sobrevivência livre de progressão na fase II parte do Exemplo 3. Duração do tratamento: [(conforme ocorrência do evento ou Data da última administração) - Data da primeira administração + 1]/(365,25/52). Se a data da última administração não for coletada, a Data de Fim do Estudo foi usada. A Melhor Resposta Geral (BOR) é apresentada no lado direito de cada barra de duração do estudo. [ ]: BOR confirmada. Se não for especificado, BOR e BOR confirmada são iguais.
DESCRIÇÃO DETALHADA DEFINIÇÕES
[0018] Conforme divulgado no presente documento, uma série de faixas de valores é fornecida. Entende-se que cada valor intermediário, ao décimo da unidade do limite inferior, entre os limites superior e inferior dessa faixa também é especificamente divulgado, a menos que o contexto dite claramente o contrário. Cada faixa menor entre qualquer valor declarado ou valor intermediário em uma faixa declarada e qualquer outro valor declarado ou intermediário nessa faixa declarada é abrangido pela invenção. Os limites superior e inferior dessas faixas menores podem ser independentemente incluídos ou excluídos na faixa, e cada faixa em que nenhum, ou ambos os limites estão incluídos nas faixas menores também está englobado na invenção, sujeito a qualquer limite especificamente excluído na faixa indicada. Quando a faixa declarada inclui um ou ambos os limites, as faixas excluindo um ou ambos os limites incluídos também estão incluídas na invenção.
[0019] Conforme usado no presente documento, o termo "cerca de" geralmente se refere a mais ou menos 10% do número indicado. Por exemplo, “cerca de 10%” pode indicar uma faixa de 9% a 11% e
“cerca de 20” pode significar de 18 a 22. Outros significados de "cerca de" podem ser evidentes a partir do contexto, como arredondamento, então, por exemplo, "cerca de 1" também pode significar de 0,5 a 1,4. Conforme usado no presente documento, o termo "e/ou" inclui qualquer e todas as combinações de um ou mais dos itens listados associados. Expressões como "pelo menos um dentre", quando precedem uma lista de elementos, modificam toda a lista de elementos e não modificam os elementos individuais da lista. Quando se refere a um protocolo de dosagem, o termo "dia", "por dia" e semelhantes, refere-se a uma hora dentro de um dia de calendário que começa à meia-noite e termina na meia- noite seguinte.
[0020] Pelo termo "tratar" ou "tratamento" e quaisquer derivados dos mesmos, tal como aqui utilizado, significa terapia terapêutica. Em referência a uma afecção particular, tratar significa: (1) para melhorar ou prevenir a afecção de uma ou mais das manifestações biológicas da afecção, (2) para interferir com (a) um ou mais pontos na cascata biológica que leva a ou é responsável pela afecção ou (b) uma ou mais das manifestações biológicas da afecção, (3) para aliviar um ou mais dos sintomas, efeitos ou efeitos colaterais associados à afecção ou tratamento da mesma, ou (4) para retardar a progressão da doença ou um ou mais das manifestações biológicas da afecção. A terapia profilática também é contemplada nesse sentido. O versado na técnica apreciará que "prevenção" não é um termo absoluto. Em medicina, "prevenção" é entendida como referindo-se à administração profilática de um fármaco para diminuir substancialmente a probabilidade ou gravidade de uma afecção ou manifestação biológica da mesma, ou para atrasar o início de tal afecção ou manifestação biológica da mesma. A terapia profilática é apropriada, por exemplo, quando o sujeito é considerado de alto risco para desenvolver câncer, como quando o sujeito tem um forte histórico familiar de câncer ou quando um sujeito foi exposto a um carcinógeno.
[0021] Tal como utilizado no presente documento, o termo "quantidade eficaz" significa a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que irá provocar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está a ser investigado, por exemplo, por um investigador ou médico. Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, em comparação com um sujeito correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em melhor tratamento, cura, prevenção ou melhoria de uma doença, distúrbio ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo também inclui em seu escopo quantidades eficazes para melhorar a função fisiológica normal. Doses específicas podem ser prontamente determinadas por um versado na técnica, usando procedimentos de rotina.
[0022] O termo "combinação”, como utilizado no presente documento, significa a administração simultânea ou qualquer maneira de administração sequencial separada de quantidades terapeuticamente eficazes dos fármacos constituintes. Preferencialmente, se a administração não for simultânea, os compostos são administrados muito próximos uns dos outros. Adequadamente, ambos os fármacos são administrados em cerca de 24, cerca de 12, cerca de 11, cerca de 10, cerca de 9, cerca de 8, cerca de 7, cerca de 6, cerca de 5, cerca de 4, cerca de 3, cerca de 2 ou cerca de 1 hora de cada um. Tal como utilizado no presente documento, quando as administrações de poziotinibe e T-DM1 têm um intervalo de menos de cerca de 45 minutos, essas são consideradas uma administração simultânea.
[0023] Tal como utilizado no presente documento, o termo “carreador e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável” refere-se a um carreador e/ou excipiente farmacologicamente e/ou fisiologicamente compatível com um sujeito e um componente ativo. Um carreador farmaceuticamente aceitável inclui, sem limitação, reguladores de pH, tensoativos, adjuvantes e intensificadores de força iônica. Por exemplo, reguladores de pH incluem, sem limitação, soluções de tampão de fosfato; tensoativos incluem, sem limitação, tensoativos catiônicos, aniônicos ou não iônicos, por exemplo, Tween-80; intensificadores de força iônica incluem, sem limitação, cloreto de sódio.
[0024] Tal como utilizado no presente documento, um “sujeito com necessidade” se refere a um sujeito ou paciente que sofre de uma afecção ou doença que está associada à superexpressão de HER1, HER2 ou HER4 ou qualquer mutante dos mesmos, que se beneficiaria da administração de uma combinação farmacêutica que compreende poziotinibe e um anticorpo anti-HER1, HER2 ou HER4, como trastuzumabe, ou um conjugado de fármaco do mesmo, como T-DM1. Tais sujeitos incluem particularmente aqueles que sofrem de câncer de mama HER2-positivo, ou câncer de mama HER2-positivo metastático, ou câncer gástrico HER2-positivo. Adequadamente, o câncer pode ser câncer de mama primário, isto é, o câncer originado na mama. Alternativamente, o câncer pode ser secundário, como um câncer de mama metastático, ou seja, o câncer começou na mama e migrou para um local secundário. Adequadamente, o método de tratamento contra câncer é direcionado a um sujeito com câncer gástrico, preferencialmente, HER2-positivo, mais preferencialmente, câncer gástrico HER2-positivo que foi previamente tratado com um ou mais agentes quimioterápicos.
[0025] O termo "tipo selvagem", como utilizado no presente documento, é entendido na técnica e refere-se a um polipeptídeo ou sequência de polinucleotídeo que ocorre em uma população nativa sem modificação genética. Como também é entendido na técnica, um "mutante" inclui um polipeptídeo ou sequência de polinucleotídeo que tem pelo menos uma modificação em um aminoácido ou ácido nucleico em comparação com o aminoácido ou ácido nucleico correspondente encontrado em um polipeptídeo ou polinucleotídeo de tipo selvagem, respectivamente. Incluído no termo mutante está o Polimorfismo de Nucleotídeo Único (SNP), em que existe uma distinção de um único par de bases na sequência de uma fita de ácido nucleico em comparação com a fita de ácido nucleico encontrada mais prevalentemente (tipo selvagem). Os cânceres que são de tipo selvagem ou mutantes para HER1, HER2 ou HER4 ou têm amplificação dos genes HER1, HER2 ou HER4 ou têm sobre expressão da proteína HER1, HER2 ou HER4 são identificados por métodos conhecidos.
[0026] Tal como utilizado no presente documento, o termo "anticorpo" refere-se a uma imunoglobulina que geralmente consiste em dois pares de cadeias polipeptídicas (cada par tem uma cadeia leve (L) e uma cadeia pesada (H)). A cadeia leve do anticorpo pode ser classificada como cadeia leve kappa ou cadeia leve lambda. A cadeia pesada pode ser classificada como mu, delta, gama, alfa ou épsilon, e os isotipos do anticorpo são definidos separadamente como IgM, IgD, IgG, IgA e IgE. Na cadeia leve e na cadeia pesada, a região variável e a região constante estão ligadas por meio de uma região "J" com cerca de 12 ou mais aminoácidos, e a cadeia pesada contém ainda uma região "D" com cerca de 3 ou mais aminoácidos. Cada cadeia pesada consiste em uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma região constante pesada (CH). A cadeia pesada consiste em 3 domínios (CH1, CH2 e CH3). Cada cadeia leve consiste em uma região variável de cadeia leve (VL) e uma região constante de cadeia leve (CL). As regiões constantes do anticorpo podem mediar a imunoglobulina para se ligar aos tecidos ou fatores do hospedeiro, incluindo várias células (por exemplo, células efetoras) do sistema imunológico e o primeiro componente do sistema complemento clássico.
[0027] Tal como utilizado no presente documento, o termo "fragmento de ligação a antígeno" de um anticorpo refere-se a um polipeptídeo que contém um fragmento do anticorpo de comprimento total, cujo fragmento retém a capacidade de se ligar especificamente ao mesmo antígeno ao qual o anticorpo de comprimento total se liga e/ou compete com o anticorpo de comprimento total para se ligar especificamente ao antígeno.
COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA
[0028] De acordo com a divulgação, a combinação farmacêutica compreende poziotinibe e um anticorpo anti-HER1, anti-HER2 ou HER4 ou fragmentos antigênicos dos mesmos. Adequadamente, o anticorpo é selecionado a partir do grupo que consiste em trastuzumabe, cetuximabe, um anticorpo HER 4, MA1-861, HFR1, H4.77.16, fragmentos antigênicos ou conjugados dos mesmos. Adequadamente, o anticorpo é trastuzumabe, cetuximabe ou trastuzumabe emtansina (T-DM1) e compreende poziotinibe ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O sal farmaceuticamente aceitável pode incluir, sem limitação, um sal de adição de ácido de um ácido inorgânico ou orgânico. Exemplos do sal de adição de ácido inorgânico podem incluir sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido dissulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclórico ou ácido brômico; exemplos do sal de adição de ácido orgânico podem incluir sais de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido malônico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido glutárico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido hidroximaleico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido cinâmico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido etanodissulfônico, ácido gestísico, ácido fumárico, ácido lactobiônico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embônico, ácido aspártico, ácido glutâmico, ácido camsílico, ácido besílico ou ácido acetilsalicílico (aspirina).
[0029] A administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz das combinações da invenção é vantajosa sobre os compostos de componentes individuais, em que as combinações fornecem uma ou mais das seguintes propriedades melhoradas quando comparadas com a administração individual de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de componente: i) um maior efeito anticâncer do que o agente único mais ativo, ii) atividade anticâncer sinérgica ou altamente sinérgica, iii) um protocolo de dosagem que fornece atividade anticâncer aprimorada com um perfil de efeito colateral reduzido, iv) uma redução no perfil de efeito tóxico, v) um aumento na janela terapêutica, vi) um aumento na biodisponibilidade de um ou mais dos compostos componentes, ou vii) um aumento na apoptose em relação aos compostos componentes individuais.
[0030] A presente invenção também se refere ao uso de combinações de poziotinibe com anticorpo anti-HER2 ou um fragmento de ligação a antígeno do mesmo ou o conjugado do poziotinibe com tal porção química de anticorpo na fabricação de um kit, em que o kit é usado para detectar a existência de HER2 ou o nível de HER2 em uma amostra antes da administração de quantidades eficazes da combinação ao paciente. O kit contém opcionalmente instruções para uso na detecção da existência de HER2 ou o nível de HER2 em uma amostra biológica de um paciente.
ADMINISTRAÇÃO DA COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA
[0031] Várias doenças malignas, incluindo carcinomas de pulmão, mama, gástrico, colorretal, cabeça e pescoço e pancreáticos, estão associadas a uma mutação ou superexpressão de membros da família do receptor EGFR. O poziotinibe demonstrou atividade terapêutica no tratamento de vários desses tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão, estômago, mama e cabeça e pescoço.
[0032] A presente divulgação fornece ainda métodos de tratamento de câncer, compreendendo a administração a um sujeito com necessidade da composição farmacêutica como descrito no presente documento. Adequadamente, ao sujeito com necessidade é administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação farmacêutica de poziotinibe e um anticorpo anti-HER2 que reconhece um epítopo de domínio extracelular de HER2 com uma constante de afinidade de antígeno que pode ser de até 0,1 nmol/l. Adequadamente, o anticorpo anti-HER2 é um anticorpo monoclonal humanizado, tal como trastuzumabe, que reconhece o epítopo justamembrana IV do domínio extracelular de HER2, e sua constante de afinidade para o antígeno pode ser de até 0,1 nmol/l. Adequadamente, o anticorpo reconhece o epítopo que consiste nas 3 alças (557-561, 570-573 e 593-603) no terminal C da seção IV. Adequadamente, o anticorpo pode ser um anticorpo anti-HER2 biespecífico humanizado ou um fragmento de ligação ao antígeno biespecífico do mesmo, compreendendo um local de ligação ao antígeno contendo regiões variáveis da cadeia pesada e leve de trastuzumabe e outro local de ligação a antígeno contendo regiões variáveis da cadeia pesada e leve de pertuzumabe. O anticorpo biespecífico reconhece preferencialmente os domínios extracelulares IV e II de HER2. Adequadamente, o anticorpo pode ser um anticorpo monoclonal quimérico (rato/humano), tal como Cetuximabe.
[0033] Adequadamente, a combinação farmacêutica é uma combinação de conjugado de poziotinibe e trastuzumabe-emtansina (T- DM1). Poziotinibe pode ser administrado em uma quantidade de 0,1 mg a 50 mg. O T-DM1 pode ser administrado em uma quantidade de 0,5 a 10 mg por kg de peso corporal do paciente. Preferencialmente, o T-DM1 é administrado em uma quantidade de 1,5 a 5,5 mg por kg de peso corporal. A combinação pode compreender ainda paclitaxel oral.
[0034] Alternativamente, o anticorpo é Cetuximabe, um inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) usado para o tratamento de câncer colorretal metastático, câncer de pulmão de células não pequenas metastático e câncer de cabeça e pescoço. O cetuximabe é um anticorpo monoclonal quimérico (rato/humano) administrado por infusão intravenosa, distribuído sob o nome comercial ErbituxTM nos EUA e Canadá pela empresa farmacêutica Bristol-Myers Squibb e fora dos EUA e Canadá pela empresa farmacêutica Merck KGaA. No Japão, Merck KGaA, Bristol-Myers Squibb e Eli Lilly têm uma codistribuição. Como um outro agente para a combinação poziotinibe/T-DM1, cetuximabe pode ser administrado em uma quantidade de 100 mg/m2 a 500 mg/m2 de uma área de superfície do corpo.
[0035] A vinorelbina (NVB), vendida sob a marca NavelbineTM, entre outros, é um medicamento quimioterápico usado para tratar vários tipos de câncer. Isso inclui câncer de mama e câncer de pulmão de células não pequenas. É administrado por injeção intravenosa ou oral. A vinorelbina está na família dos alcaloides da vinca. Sem desejar ser limitado por nenhuma teoria em particular, acredita-se que a vinorelbina atue interrompendo a função normal dos microtúbulos e, assim, parando a divisão celular. Como um outro agente para a combinação poziotinibe/T-DM1, vinorelbina pode ser administrada em uma quantidade de 0,5 mg/m2 a 50 mg/m2 de uma área de superfície do corpo.
[0036] Paclitaxel (PTX), vendido sob a marca TaxolTM, entre outros, é um medicamento quimioterápico usado para tratar vários tipos de câncer. Isso inclui câncer de ovário, câncer de mama, câncer de pulmão, sarcoma de Kaposi, câncer cervical e câncer pancreático. É administrado por injeção intravenosa. Como um outro agente para a combinação poziotinibe/T- DM1, o paclitaxel pode ser administrado em uma quantidade de 100 mg/m2 a 300 mg/m2 de uma área de superfície do corpo.
[0037] Adequadamente, a combinação de poziotinibe e T-DM1 pode incluir ainda um inibidor mitótico. O inibidor mitótico pode ser selecionado a partir de BT-062, HMN-214, mesilato de eribulina, vindesina, EC- 1069, EC-1456, EC-531, vintafolida, 2-metoxiestradiol, GTx-230, crolibulina, conjugados D1302A-maitansinoide, IMGN-529, lorvotuzumabe mertansina, SAR-3419, SAR-566658, IMP-03138, combinações de topotecano/vincristina, BPH-8, fosbretabulina trometamina, estramustina fosfato de sódio, vincristina, vinflunina, vinorelbina, RX-21101, cabazitaxel, STA-9584, vinblastina, epotilona A, patupilona, ixabepilona, Epotilona D, paclitaxel, docetaxel, DJ-927, discodermolida, eleuterobina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou combinações dos mesmos. Por exemplo, a combinação pode incluir ainda um taxano, um alcaloide de vinca ou uma combinação dos mesmos. O alcaloide da vinca pode ser pelo menos um fármaco selecionado do grupo que consiste em vinblastina, vincristina, vindesina e vinorelbina. O taxano pode ser paclitaxel ou docetaxel. Adequadamente, a combinação de poziotinibe e T-DM1 pode incluir ainda paclitaxel ou vinorelbina. Preferencialmente, a combinação de poziotinibe e T-DM1 inclui ainda paclitaxel.
[0038] Adequadamente, a combinação de poziotinibe e T-DM1 pode incluir ainda um inibidor de mTOR. O inibidor de mTOR pode ser selecionado a partir de zotarolimus, umirolimus, temsirolimus, sirolimus, sirolimus NanoCrystalTM, sirolimus TransDermTM, sirolimus-PNP, everolimus,
biolimus A9, ridaforolimus, rapamicina, TCD-10023, DE-109, MS-R001, MS- R002, MS-R003, Perceiva, XL-765, quinacrina, PKI-587, PF-04691502, GDC- 0980, dactolisib, CC-223, PWT-33597, P-7170, LY-3023414, INK-128, GDC- 0084, DS-7423, DS-3078, CC-115, CBLC-137, AZD-2014, X-480, X-414, EC- 0371, VS-5584, PQR-401, PQR-316, PQR-311, PQR-309, PF-06465603, NV- 128, nPT-MTOR, BC-210, WAY-600, WYE-354, WYE-687, LOR-220, HMPL- 518, GNE-317, EC-0565, CC-214, ABTL-0812 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos ou combinações dos mesmos. Por exemplo, a combinação de poziotinibe e T-DM1 pode ainda incluir rapamicina. A rapamicina pode estar na forma de uma injeção. A rapamicina, também conhecida como sirolimus, é um composto produzido pela bactéria Streptomyces hygroscopicus. A rapamicina pode ser administrada em uma quantidade de 0,5 mg/m 2 a 10 mg/m2 de uma área de superfície do corpo.
[0039] Adequadamente, a combinação de poziotinibe e T-DM1 pode incluir ainda um antimetabólito. O antimetabólito pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em capecitabina, 5-fluorouracila, gencitabina, pemetrexed, metotrexato, 6-mercaptopurina, cladribina, citarabina, doxifludina, floxuridina, fludarabina, hidroxicarbamida, decarbazina, hidroxiureia e asparaginase. Por exemplo, a combinação de poziotinibe e T-DM1 pode incluir ainda 5-fluorouracila. O 5-fluorouracila pode estar na forma de uma injeção. O 5- fluorouracila pode ser administrado em uma quantidade de 100 mg/m 2 a 3.000 mg/m2 de uma área de superfície do corpo.
[0040] Fluorouracila (5-FU), vendido sob a marca AdrucilTM entre outros, é um análogo da pirimidina usado para tratar o câncer. Por injeção intravenosa, é usado para tratamento contra câncer de cólon, câncer de esôfago, câncer gástrico, câncer pancreático, câncer de mama e câncer cervical. Como creme tópico, é usado no carcinoma basocelular. Seu mecanismo de ação não é totalmente claro, mas, sem desejar ser limitado por nenhuma teoria em particular, acredita-se que envolva o bloqueio da ação da timidilato sintase e, assim, a interrupção da produção de DNA.
[0041] Adequadamente, a combinação de poziotinibe e T-DM1 pode incluir ainda um fármaco antineoplásico à base de platina. O fármaco antineoplásico à base de platina pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em cisplatina, carboplatina, dicicloplatina, eptaplatina, lobaplatina, miriplatina, nedaplatina, oxaliplatina, picoplatina e satraplatina. Por exemplo, a combinação poziotinibe/T-DM1 pode incluir ainda cisplatina. A cisplatina pode estar na forma de uma injeção. A cisplatina pode ser administrada em uma quantidade de 1 mg/m2 a 100 mg/m2 de uma área de superfície do corpo. Sem desejar ser limitado por nenhuma teoria em particular, acredita-se que a cisplatina atue em parte ligando-se ao DNA e inibindo a replicação do DNA.
[0042] Quantidades terapeuticamente eficazes das combinações da invenção são administradas a um humano. Normalmente, a quantidade terapeuticamente eficaz dos agentes administrados da presente invenção depende de uma série de fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do sujeito, a afecção precisa que requer tratamento, a gravidade da afecção, a natureza da formulação, e a via de administração. Em última análise, a quantidade terapeuticamente eficaz ficará ao critério do médico assistente.
[0043] Adequadamente, os compostos são administrados simultaneamente ou sequencialmente em cada ciclo de tratamento. Quando não administrados simultaneamente, eles são ambos administrados dentro de cerca de 24, cerca de 12, cerca de 11, cerca de 10, cerca de 9, cerca de 8, cerca de 7, cerca de 6, cerca de 5, cerca de 4, cerca de 3, cerca de 2 ou cerca de 1 hora um do outro - neste caso, o período de tempo especificado será de cerca de 24, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 hora. Tal como aqui utilizado, para uma combinação de fármacos de dois constituintes, como poziotinibe e T-DM1, a administração de poziotinibe e T-DM1 com menos de cerca de 45 minutos de intervalo é considerada administração simultânea.
[0044] Adequadamente, em cada ciclo de tratamento, ambos os compostos são administrados dentro de um período especificado por pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 5, pelo menos 7, pelo menos 14, pelo menos 21 ou pelo menos 30 dias — nesse caso, a duração do ciclo de tratamento é de pelo menos 1, 2, 3, 5, 7, 14, 21 ou 30 dias. Quando, durante o curso do tratamento, ambos os compostos são administrados dentro de um período especificado por mais de 30 dias, o tratamento é considerado um tratamento crônico e continua até um evento de alteração, como uma reavaliação do status do câncer ou uma mudança na afecção do paciente ou um ou mais eventos adversos graves, justifica uma modificação do protocolo.
[0045] Adequadamente, durante o curso do tratamento, tal como a combinação de fármacos de poziotinibe e T-DM1, ambos os fármacos constituintes são administrados dentro de um período de tempo especificado por pelo menos 1 dia, seguido pela administração de poziotinibe sozinho por pelo menos mais 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ou 29 dias - portanto, nesta modalidade, a duração do tratamento é de pelo menos 2 a 30 dias, respectivamente. Adequadamente, o ciclo de tratamento é de 21 dias  3 dias. Adequadamente, o ciclo de tratamento é de 21 dias.
[0046] Além disso, é contemplado neste documento um descanso de fármaco, ou período de descanso, entre a administração sequencial de um de poziotinibe e o outro fármaco constituinte e o outro fármaco. Conforme usado no presente documento, um descanso de fármaco (período de descanso) é um período de dias após a administração sequencial de um de poziotinibe e do outro fármaco constituinte, e antes da administração do outro, em que nem o poziotinibe nem o outro fármaco constituinte são administrados. Adequadamente, o descanso do fármaco é um período de dias selecionado a partir de: 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias, 10 dias, 11 dias, 12 dias, 13 dias e 14 dias.
[0047] Entende-se que cada ciclo de tratamento pode ser seguido por um ou mais ciclos de dosagem repetida ou pode ser seguido por um protocolo de dosagem alternativo e, além disso, que um descanso de fármaco pode preceder a dosagem repetida ou protocolo de dosagem alternativo.
[0048] Quando o sujeito tem câncer de mama com uma mutação do éxon 20 de HER2, a mutação do éxon 20 de HER2 pode compreender adequadamente uma mutação de inserção do éxon 20 de HER2 in-frame, uma mutação pontual do éxon 20 de HER2 ou ambos. A mutação de inserção do éxon 20 de HER2 in-frame pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em A775_G776insYVMA, G776_V777insVC, P780_Y781insGSP e combinações dos mesmos. A mutação pontual do éxon 20 de HER2 pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em L775S, G776V, V777L e combinações dos mesmos. Adequadamente, a mutação do éxon 20 de HER2 não é uma mutação pontual T790M.
[0049] As células tumorais HER1, HER2 e HER4 de tipo selvagem ou mutantes podem ser identificadas por técnicas de amplificação e sequenciamento de DNA, técnicas de detecção de DNA e RNA, incluindo, sem limitação, Northern blot e Southern blot, respectivamente, e/ou várias tecnologias biochip e matriz ou hibridização in situ. Polipeptídeos de tipo selvagem e mutantes podem ser detectados por uma variedade de técnicas, incluindo, sem limitação, técnicas de imunodiagnóstico como ELISA, Western blot ou imunocitoquímica.
[0050] Preferencialmente, o método compreende administrar a um sujeito com necessidade uma combinação farmacêutica que compreende poziotinibe e T-DM1 e, opcionalmente, outros agentes quimioterapêuticos. Preferencialmente, o agente quimioterapêutico opcional compreende paclitaxel.
[0051] Adequadamente, os pacientes são selecionados para avaliação de sua situação HER1, HER2 ou HER4. Será entendido por aquele versado na técnica que a quantidade de dosagem diária das combinações farmacêuticas descritas no presente documento será decidida por um médico dentro do escopo de um julgamento médico sólido. O nível de dose específico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o câncer a ser tratado e sua gravidade; a atividade do poziotinibe conforme formulado na composição farmacêutica; a composição farmacêutica específica utilizada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do sujeito com necessidade; o tempo de administração; o número prescrito de doses por administração; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com a composição farmacêutica específica empregada; e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.
[0052] Por exemplo, está dentro da habilidade dos treinados na técnica começar com doses de nível inferior ao necessário para atingir o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até o efeito desejado. Adequadamente, os sujeitos que recebem a presente combinação exibem um perfil de toxicidade melhorado em comparação com os indivíduos que recebem a dosagem padrão do poziotinibe ou do anticorpo anti- HER1, anti-HER2 ou anti-HER4 quando administrado individualmente. Adequadamente, a toxicidade melhorada refere-se à redução na cardiotoxicidade, como aumento da troponina I acima do 99º percentil do limite superior de referência (URL) para a faixa normal do ensaio sendo usado, ou qualquer toxicidade cardiovascular de Grau 3. Adequadamente, a toxicidade melhorada refere-se à melhora nas toxicidades hematológicas. Por exemplo, os sujeitos que recebem a terapia de combinação mostram uma melhora estatística em sua taxa de trombocitopenia e neutropenia em comparação com os sujeitos que recebem medicamentos individuais.
[0053] Adequadamente, os sujeitos que recebem a terapia de combinação exibem uma taxa melhorada e favoravelmente reduzida no desenvolvimento de toxicidades não hematológicas, como perfis de diarreia, erupção cutânea, mucosite, fadiga, eletrólito ou hepatotoxicidade.
[0054] Outro aspecto da invenção é direcionado a um método de tratamento de câncer em um sujeito, em que o método compreende administrar ao sujeito quantidades terapeuticamente eficazes de poziotinibe e um anticorpo anti-HER1, anti-HER2 ou anti-HER4, em que o câncer está associado com superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4 ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4. O método pode compreender ainda administrar pelo menos um agente selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, cisplatina, 5-fluorouracila, vinorelbina, cetuximabe e quaisquer combinações dos mesmos. O anticorpo é preferencialmente um anticorpo anti- HER2 selecionado a partir do grupo que consiste em trastuzumabe, cetuximabe e quaisquer fragmentos de ligação a antígeno dos mesmos. O câncer pode ser câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer de próstata, mieloma, câncer de cabeça, câncer de pescoço, câncer de ovário, câncer de esôfago ou carcinoma de células metastáticas.
[0055] Em pelo menos uma modalidade, o método de tratamento contra o câncer é direcionado a um sujeito com câncer de mama ou câncer gástrico.
[0056] Adequadamente, o câncer alvo do método é o câncer de mama, em que o câncer de mama pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em (i) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER1 e/ou HER2; (ii) receptor de estrogênio - e receptor de progesterona - câncer de mama duplo positivo com HER2 sendo expresso, mas sem sua superexpressão; (iii) câncer de mama resistente ao trastuzumabe com superexpressão de HER2; e (iv) câncer de mama superexpressando HER1 negativo em relação a PR, HER2 e receptor de estrogênio. Adequadamente, o câncer de mama é câncer de mama metastático. O método pode compreender ainda as etapas preliminares de coleta de células de câncer de mama do sujeito; e avaliar as células de câncer de mama para confirmar a superexpressão de HER2, ou superexpressão de um mutante de HER2, ou amplificação do gene HER2, ou amplificação de um mutante do gene HER2. Adequadamente, a etapa de avaliação compreende imuno-histoquímica (IHC) com hibridização in situ de fluorescência confirmatória (FISH), em que o IHC pode ser IHC 3+ ou IHC 2+.
[0057] Em uma modalidade, o método de tratamento contra o câncer é direcionado a um sujeito com câncer gástrico, preferencialmente HER2-positivo, e mais preferencialmente câncer gástrico HER2-positivo que foi previamente tratado com um ou mais agentes quimioterápicos.
[0058] Outro aspecto da invenção é direcionado a um método de tratamento contra o câncer de mama em um sujeito com necessidade do mesmo, em que o câncer de mama está associado à superexpressão ou amplificação de HER2, ou superexpressão ou amplificação de um mutante de HER2, em que o método compreende as etapas de a) em um ciclo de 21 dias  3 dias, i) administrar uma dose única de T-DM1 na faixa de 1,5 a 5,5 mg/kg; e ii) administrar uma dose diária de poziotinibe na faixa de 0,5 a 50 mg/dia; e b) repetir opcionalmente o ciclo. Adequadamente, o T-DM1 é administrado por infusão intravenosa (IV). Adequadamente, a dose padrão de T-DM1 é 3,6 mg/kg. Adequadamente, o poziotinibe é administrado por via oral e a dose oral pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em 6, 8, 10, 12, 16 e 24 mg uma vez por dia.
[0059] Um outro aspecto da invenção é direcionado a um método para melhorar o perfil de eventos adversos em um sujeito em tratamento contra câncer de mama associado à superexpressão ou amplificação de HER2, ou um mutante de HER2, em que o método compreende as etapas de a) em um ciclo de 21 dias  3 dias, i) administrar uma dose única de T-DM1; e ii) administrar uma dose diária de poziotinibe; e b) repetir opcionalmente o ciclo, em que o efeito adverso é selecionado a partir do grupo que consiste em cardiotoxicidade, toxicidades hematológicas, diarreia, erupção cutânea, mucosite, fadiga, anormalidades eletrolíticas e hepatotoxicidade.
[0060] Outro aspecto da invenção é direcionado a uma combinação para o tratamento de câncer em um sujeito, em que o câncer está associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4, ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4, e a combinação compreende quantidades terapeuticamente eficazes de poziotinibe e T-DM1, em que poziotinibe é administrado por via oral e T-DM1 é administrado por infusão IV. A combinação pode ainda compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de paclitaxel administrado por infusão intravenosa (IV).
[0061] Um outro aspecto da invenção é direcionado a um método de tratamento de câncer gástrico em um sujeito com necessidade, onde o câncer gástrico está associado à superexpressão ou amplificação de HER2, ou superexpressão ou amplificação de um mutante de HER2, e em que o método compreende as etapas de: a) em um ciclo de 21 dias  3 dias, i) administrar uma dose única de trastuzumabe na faixa de 6 a 8 mg/kg; ii) administrar uma única dose de paclitaxel na faixa de 105 a 175 mg/m 2; e iii) administrar uma dose diária de poziotinibe na faixa de 4 a 16 mg/dia; e b) repetir opcionalmente o ciclo. Preferencialmente, o trastuzumabe é administrado por infusão intravenosa (IV) no Dia 1. Preferencialmente, a dose padrão de trastuzumabe é de 8 mg/kg de carga, seguida por infusão de 6 mg/kg. Preferencialmente, o paclitaxel é administrado por infusão intravenosa (IV) no Dia 1. Adequadamente, a dose padrão de paclitaxel é infusão de 175 mg/m2. Adequadamente, o poziotinibe é administrado por via oral por 14  3 dias. Adequadamente, a dose oral de poziotinibe é selecionada a partir do grupo que consiste em 4, 6, 8, 10, 12 e 16 mg uma vez por dia. Adequadamente, um período de descanso de 7 dias após a administração de poziotinibe de 14 dias.
[0062] As modalidades serão agora descritas em mais detalhes com referência aos exemplos a seguir. No entanto, os exemplos não se destinam a limitar o escopo das modalidades.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1: MÉTODO DE TRATAMENTO DE CÂNCER DE MAMA HER2-POSITIVO
[0063] Normalmente, uma paciente do sexo feminino com câncer de mama é identificada, a imagem de base é realizada, o tecido mamário é obtido para genotipagem de tumor, o paciente passa por um período de tratamento com base na tipagem do tumor, o tratamento é avaliado e, opcionalmente, continuado ou alterado.
[0064] O paciente é confirmado para superexpressão de HER2 ou um tumor amplificado por gene por meio de uma designação de imuno-histoquímica (IHC) de IHC 3+ ou IHC 2+, com hibridização in situ de fluorescência confirmatória (FISH). O teste de IHC fornece uma pontuação de 0 a 3+ que mede a quantidade de proteína do receptor HER2 na superfície das células em uma amostra de tecido de câncer de mama. Se a pontuação for de 0 a 1+, o tecido é designado como “HER2 negativo”. Se a pontuação for 2+, o tecido é designado como "limítrofe". Uma pontuação de 3+ é designada “HER2 positivo”.
[0065] O paciente é tratado em ciclos de 21 dias  3 dias com uma infusão IV de 3,6 mg/kg de T-DM1 no dia 1 e poziotinibe oral nos dias 1 a 21 em uma dose única a uma taxa selecionada de 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg ou 16 mg por dia. Uma alta dose oral de poziotinibe de 24 mg por dia pode ser administrada, mas o regime de dosagem pode incluir um período de descanso de 1 semana, viz. 24 mg/dia administrado nos dias 1 a 14, seguido por um intervalo de descanso nos dias 15 a 21 do ciclo de 21 dias. Esses ciclos de 21 dias são continuados até que a progressão da doença, morte ou eventos adversos intoleráveis (EA) indiquem o contrário.
[0066] Um estudo multicêntrico aberto de Fase 1b é realizado para determinar a Dose Máxima Tolerada (MTD) ou Dose Máxima Administrada (MAD) de poziotinibe quando administrado com dosagem padrão de T-DM1 em mulheres com câncer de mama HER2 positivo avançado ou metastático. A dose de poziotinibe identificada na Parte 1 do estudo é usado em combinação com a dose inicial padrão de T-DM1 (3,6 mg/kg IV no dia 1 de cada ciclo de 21 dias) na Parte 2 do estudo para avaliação da eficácia.
[0067] Assim, Parte 1 do estudo é para determinação da dose. Coorte 1 começa com 8 mg de poziotinibe oral, em combinação com a dose inicial padrão de T-DM1 (3,6 mg/kg IV) no dia 1 de cada ciclo e siga com doses orais diárias de 8 mg de poziotinibe. Com base em um projeto "3+3", o escalonamento/desescalonamento da dose de poziotinibe continua com base na ocorrência de toxicidades limitantes de dose (DLTs) durante o Ciclo 1 da coorte de dose atual.
[0068] Um DLT é definido como qualquer uma das seguintes toxicidades relacionadas ao tratamento que ocorrem durante o primeiro ciclo de tratamento:
[0069] Cardiotoxicidade:
[0070] A troponina I aumenta acima do percentil 99 do limite superior de referência (URL) para a faixa normal do ensaio que está sendo usado ou qualquer toxicidade cardiovascular de Grau 3
[0071] Toxicidades hematológicas:
[0072] Trombocitopenia de grau 3 com sangramento;
[0073] Neutropenia de grau 4 > 7 dias ou neutropenia febril de grau 3
[0074] Toxicidades não hematológicas:
[0075] Diarreia de grau 3 ou superior durando > 3 dias em terapia médica ou associada a febre ≥ 100,5 °F (38,1 °C) por pelo menos 2 dias ou desidratação grave;
[0076] Erupção cutânea de grau 4 ou mucosite;
[0077] Grau ≥ 3 fadiga ≥ 1 semana;
[0078] Evidência de hepatotoxicidade de acordo com a Lei de Hy (ALT ou AST ≥ 3 × LSN com bilirrubina total > 2 × LSN sem hepatite viral, doenças hepáticas ou metástases hepáticas existentes; pacientes que se inscreveram com metástases hepáticas, ALT ou AST > 8 × LSN ou AST ou ALT > 5 × ULN por ≥ 14 dias;
[0079] Anormalidade eletrolítica de grau ≥ 3 que dura > 72 horas, a menos que o paciente tenha sintomas clínicos, caso em que todas as anormalidades eletrolíticas de grau ≥ 3, independentemente da duração, devem contar como um DLT; Elevações de amilase ou lipase de grau ≥ 3 NÃO associadas a sintomas ou manifestações clínicas de pancreatite não precisam ser contadas como DLT;
[0080] Qualquer outro grau ≥ 3 de toxicidade não hematológica relacionada ao tratamento;
[0081] Qualquer morte que não seja claramente devida à doença subjacente ou a causas estranhas.
[0082] A toxicidade é avaliada com base no grau dos eventos adversos usando a Escala de Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI), versão 4.03.
[0083] Na Fase 1b, Parte 1, a dose de poziotinibe, em combinação com a dose inicial padrão de T-DM1 (3,6 mg/kg IV) no Dia 1 de cada ciclo é determinado usando um projeto “3+3” com até 3 níveis de dose testados começando com 8 mg/dia. O escalonamento/redução da dose de poziotinibe para a próxima coorte de dose continua com base na ocorrência de toxicidades limitantes de dose (DLTs) durante o Ciclo 1 da coorte de dose atual. Pacientes que completam o Ciclo 1, continuam o tratamento com aquela dose de coorte até a interrupção da terapia. As quatro coortes possíveis incluem 8, 10 e 12 mg/dia de poziotinibe, mais uma dose reduzida de 6 mg/dia de poziotinibe.
[0084] Na Parte 2 do estudo de Fase 1b, aproximadamente 10 pacientes são tratados no MTD/MAD para confirmar a dose para segurança da combinação e para avaliar a eficácia preliminar. O tratamento para todos os pacientes continua até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou a continuação do tratamento do estudo não é do melhor interesse do paciente.
[0085] Durante cada ciclo de 21 dias, os pacientes elegíveis para participação receber poziotinibe na dose designada, por via oral, uma vez ao dia, continuamente aproximadamente no mesmo horário todas as manhãs com um copo de água e café da manhã. T-DM1 a 3,6 mg/kg IV é administrado no Dia 1 de cada ciclo de tratamento. Nos dias em que o T-DM1 é administrado, o poziotinibe é administrado sequencialmente após o final da infusão.
[0086] Após 3 ciclos de tratamento, a resposta do tumor é avaliada a cada 9 semanas  14 dias. EXEMPLO 2: MÉTODO DE TRATAMENTO CONTRA O CÂNCER DE MAMA HER2-POSITIVO - REGIME DE DOSE, EFICÁCIA E SEGURANÇA/TOLERABILIDADE
[0087] Um estudo multicêntrico aberto de Fase 2 é usado para estabelecer o regime de dose e avaliar a eficácia preliminar e a segurança/tolerabilidade de poziotinibe em pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo que receberam pelo menos dois regimes anteriores de tratamento dirigido por HER2, incluindo trastuzumabe e T-DM1. Poziotinibe é administrado em ciclos de tratamento de 21 dias em uma dose de 24 mg/dia (por 2 semanas seguidas por um período de descanso de 1 semana), 16 mg/dia (dosagem diária contínua) ou 12 mg/dia (dosagem diária contínua). A toxicidade é avaliada com base no grau dos eventos adversos usando a Escala de Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do National Cancer Institute (NCI), versão 4.03.
[0088] No que diz respeito ao tratamento de combinação incluindo ainda outro agente, no caso de células de câncer de mama, um efeito sinérgico alto foi observado quando o poziotinibe foi combinado com paclitaxel, cisplatina ou 5-FU em células BT-474, que são superexpressas de HER2 e negativas a um receptor de estrogênio (ER). Quando o poziotinibe foi combinado com trastuzumabe, um efeito sinérgico fraco foi exibido em algumas concentrações iguais ou inferiores ao GI50 do poziotinibe sozinho, em que o GI50 é a concentração do fármaco que causa 50% de redução na proliferação das células cancerosas. Quando o poziotinibe foi combinado com vinorelbina, um efeito sinérgico não foi observado em concentrações iguais ou inferiores ao GI 50 do poziotinibe sozinho. Da mesma forma, foi observado um efeito suficiente para indicar sinergia quando vinorelbina foi combinada com poziotinibe em células SK-BR-3, que são superexpressas de HER2 e negativas para ER. No entanto, a combinação de poziotinibe com vinorelbina exibiu um efeito sinérgico em algumas concentrações em células MDA-MB-361, que são HER2- superexpressas, ER-positivas, bem como resistentes a trastuzumabe, e esta combinação exibiu sinergia em todas as concentrações em células MCF-7, que não são superexpressas de HER1 e HER2 e positivas para ER. Além disso, um efeito sinérgico foi observado pela combinação de poziotinibe e vinorelbina em algumas concentrações nas células MDA-MB-468, que são HER2 negativas, ER-negativas e HER1 superexpressas em células de câncer de mama triplo- negativas. Em células MBA-MB-453, que são células em que HER2 é superexpresso entre células de câncer de mama resistentes a trastuzumabe, um excelente efeito sinérgico foi observado em concentrações iguais ou inferiores ao GI50 de poziotinibe sozinho quando paclitaxel, 5-FU, cisplatina, ou trastuzumabe foi combinado com poziotinibe.
[0089] O efeito sinérgico da combinação de poziotinibe com outros fármacos também foi excelente quando o poziotinibe foi combinado com 5-FU em células TE, que é uma linha celular de câncer de esôfago superexpressa de HER2. Além disso, quando poziotinibe foi combinado com trastuzumabe em células N-87, que é uma linha celular de câncer gástrico superexpressa de HER2, um efeito sinérgico foi observado em algumas concentrações.
[0090] Assim, a combinação de poziotinibe e T-DM1, que compreende ainda outros agentes anticâncer alvo ou agentes anticâncer citotóxicos, preferencialmente em que o câncer está associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4, ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4, seria altamente eficaz em cânceres, como câncer de mama, câncer gástrico, câncer de pulmão e câncer de esôfago, e inibiria eficazmente o câncer que é resistente aos agentes terapêuticos convencionais. Adequadamente, o câncer é câncer de mama HER2-positivo. EXEMPLO 3: MÉTODO DE TRATAMENTO DE CÂNCER GÁSTRICO AVANÇADO HER2-POSITIVO
[0091] Um estudo prospectivo de fase I/II foi conduzido em 11 centros de tratamento na Coréia. Pacientes com GC HER2- positivo que já haviam recebido uma ou mais linhas de quimioterapia foram inscritos. Os pacientes inscritos receberam poziotinibe oral (8 mg ou 12 mg) uma vez ao dia por 14 dias, seguido por 7 dias de folga. Paclitaxel (infusão de 175 mg/m2) e trastuzumabe (dose de carga de 8 mg/kg, em seguida infusão de 6 mg/kg) foram administrados concomitantemente com poziotinibe no dia 1 a cada 3 semanas
MÉTODOS
[0092] Pacientes. Os principais critérios de elegibilidade incluíram: pacientes com idade ≥ 19 anos; adenocarcinoma gástrico recidivado ou metastático confirmado localmente não ressecável localmente avançado (incluindo adenocarcinoma da junção esofagogástrica); imuno- histoquímica de HER2 (IHC) 3+ ou hibridização in situ de fluorescência de HER2 IHC 2+ e HER2 (FISH) +; a presença de uma ou mais lesões mensuráveis por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST, versão 1.1); uma linha anterior de quimioterapia, incluindo fluoropirimidina ou platina, independentemente da exposição ao trastuzumabe; e medula óssea adequada e funções hepáticas. Os principais critérios de exclusão incluíram: história de hipersensibilidade a fármacos contendo Cremophor® EL e trastuzumabe; exposição anterior a taxanos e metástases sintomáticas do sistema nervoso central.
[0093] Características do paciente. Um total de 44 pacientes (12 na fase I e 32 na fase II) foram inscritos em 11 centros de tratamento diferentes na Coréia. As características basais da população do estudo estão resumidas na Tabela 1. TABELA 1. RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DA
LINHA DE BASE DA POPULAÇÃO DE ESTUDO
[0094] Este estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e as Diretrizes de Boas Práticas Clínicas da
Conferência Internacional sobre Harmonização e foi aprovado pelo Comitê de Revisão Institucional de cada centro participante. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito antes da inscrição.
[0095] Procedimentos de tratamento. Cada ciclo de 21 dias consistiu na administração oral de poziotinibe uma vez ao dia por 14 dias, em combinação com paclitaxel (infusão de 175 mg/m2) e trastuzumabe (dose de ataque de 8 mg/kg, seguido por infusão de 6 mg/kg) no dia 1. Na fase I parte do estudo, doses crescentes de poziotinibe (8 mg, 12 mg ou 16 mg) foram testadas para determinar o RP2D de poziotinibe, em combinação com paclitaxel e trastuzumabe. DLTs foram avaliados em 6 pacientes em cada nível de dose de poziotinibe. Se DLT foi observado em ≤ 1 paciente, o aumento da dose foi continuado para o próximo nível de dose. Se a DLT foi observada em ≥ 2 pacientes, o escalonamento da dose foi interrompido e o MTD foi determinado como o nível mais alto no qual a DLT ocorreu em ≤ 1 paciente. Na fase II do estudo, 32 pacientes foram tratados com o RP2D de poziotinibe, em combinação com paclitaxel e trastuzumabe.
[0096] Análises de segurança e eficácia. Os eventos adversos (AEs) e TEAEs foram avaliados usando os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do National Cancer Institute (versão 4.03). DLTs foram definidos como grau ≥ 3 toxicidades não hematológicas (exceto para alopecia); grau ≥ 3 diarreia, náusea e vômito, apesar da dosagem máxima de antidiarreia e/ou medicamento antiemético (conforme aplicável); e neutropenia de grau 4 sustentada por ≥ 7 dias, neutropenia de grau 3-4 com febre ou infecção, trombocitopenia de grau 4 e trombocitopenia de grau 3 sustentada por 7 dias, ou com sangramento concomitante, ou necessitando de transfusão. A avaliação da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi realizada no início do estudo, no dia 1 dos primeiros 3 ciclos e a cada 3 ciclos subsequentes. Todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose de poziotinibe foram incluídos na análise de segurança. A resposta do tumor foi avaliada por TC ou
RM de tórax, abdômen e pelve a cada 6 semanas usando RECIST versão 1.1, de acordo com a avaliação do investigador.
[0097] Análise estatística. O objetivo principal da fase I foi avaliar a segurança e tolerabilidade do poziotinibe e determinar a MTD do poziotinibe quando combinado com paclitaxel e trastuzumabe. O objetivo principal da fase II foi avaliar a taxa de resposta objetiva (ORR) do poziotinibe combinado com paclitaxel e trastuzumabe. Os objetivos secundários foram avaliar a segurança e tolerabilidade, sobrevida livre de progressão (PFS), tempo de progressão do tumor (TTP) e duração da resposta geral (DOR).
[0098] Para a fase II, foi hipotetizado que um ORR < 5% seria ineficaz e um ORR > 20% seria considerado clinicamente significativo. O tamanho da amostra foi calculado usando o design minimax de Simon em 2 estágios, com poder de 80% e nível de significância de 5%. Do total de 27 sujeitos-alvo, 13 eram necessários no 1º estágio. Se a resposta do tumor fosse 0 em 13 pacientes, o estudo foi planejado para ser encerrado precocemente. No entanto, se pelo menos 1 resposta for observada, 14 pacientes adicionais serão incluídos no estudo.
RESULTADOS • FASE I
[0099] Determinação do MTD. Sete pacientes foram inscritos no nível de dose 1 (poziotinibe 8 mg), no entanto, um paciente não foi avaliado para DLT devido à perda de acompanhamento antes da conclusão do primeiro ciclo. Entre os 6 pacientes restantes, DLT foi observada em 1 (neutropenia de grau 4). No nível de dose 2 (poziotinibe 12 mg), 5 pacientes foram inscritos, e DLTs foram observados em 2 (um com neutropenia de grau 4 e outro com neutropenia febril com neutropenia de grau 4). Portanto, de acordo com os critérios descritos acima, 8 mg de poziotinibe foi determinado como o MTD.
[0100] Toxicidade e ajustes de dose.
O conjunto de análise de segurança consistiu em 12 pacientes na fase I.
Os TEAEs estão resumidos na Tabela 2. Todos os 12 pacientes (100%) experimentaram ≥ 1 TEAEs com toxicidade ≥ Grau 3 observada em 11 pacientes (91,7%). TEAEs relacionados à descontinuação do estudo ocorreram em 3 pacientes (25,0%). TEAEs que levam à morte foram relatados em 1 paciente (8,3%) (Tabela 2). Os AEs mais comuns relacionados ao poziotinibe foram diarreia, erupção cutânea, estomatite, prurido e perda de apetite (Tabela 3). Neutropenia de grau 3 ou superior e neutropenia febril foram observadas em 9 (75%) e 2 (16,7%) pacientes, respectivamente (Tabela Suplementar 1). A redução da dose de poziotinibe (de 8 para 6 mg) foi realizada em 1 (14,3%) de 6 pacientes.
A redução da dose e a descontinuação do paclitaxel foram realizadas em 2 (28,6%) e 1 (14,3%) pacientes, respectivamente (Tabela Suplementar 2). TABELA 2. RESUMO GERAL DE EVENTOS ADVERSOS EMERGENTES DE TRATAMENTO (TEAEs)
TABELA 3. PERFIS DE SEGURANÇA: EVENTOS ADVERSOS RELACIONADOS AO POZIOTINIBE ( 10% DOS PACIENTES)
TABELA SUPLEMENTAR 1. INCIDÊNCIA DE OCORRÊNCIA MAIS FREQUENTE (≥ 10%) E NOTA ≥ 3 TEAES ASSOCIADOS
AO POZIOTINIBE TABELA SUPLEMENTAR 2. AJUSTES DE DOSE
[0101] Eficácia. Um total de 11 pacientes estava disponível para avaliação da eficácia do poziotinibe. A resposta objetiva foi observada em quatro pacientes (33,3%; CI de 95%, 9,9 a 65,1) (Tabela 4). Todos os quatro tiveram resposta parcial.
A taxa de controle da doença (DCR; PR + SD) foi de 66,7% (CI de 95%, 34,9 a 90,1). A mediana de PFS e OS foi de 17,7 semanas (CI de 95%, 5,4 a 30,2) e 30,6 semanas (CI de 95%, 12,2 a 195,0), respectivamente (Tabela 5 e Figura 1). TABELA 4. RESUMO DAS RESPOSTAS DO TUMOR
TABELA 5. RESUMO DOS DADOS DE SOBREVIVÊNCIA
[0102] CI, intervalo de confiança. Se a data da última administração não for coletada, a Data de Fim do Estudo foi usada. O número de pacientes em 8 mg e 12 mg na fase I foi 2 e 2. E o número de pacientes na fase II (8 mg) foi 7. Um total de 11 foi calculado em termos de duração da resposta geral. • FASE II - Veja as tabelas acima.
[0103] Um total de 32 pacientes foram incluídos na fase II. Vinte pacientes (63%) recebeu uma dose reduzida de poziotinibe. Consulte a Tabela Suplementar 2, acima.
[0104] Análise de segurança. Neutropenia TEAEs de grau 3 ou superior e neutropenia febril desenvolvido em 4 (12,5%) e 3 (9,4%) dos pacientes, respectivamente (Tabela Suplementar 1). Os TEAEs mais comuns relacionados ao poziotinibe foram diarreia, erupção cutânea, estomatite e diminuição do apetite, semelhantes aos resultados obtidos na fase I (Tabela 3). Diarreia de grau 3 ou superior foi observada em 13 pacientes (40,6%) (Tabela Suplementar 1). Quatro pacientes (12,5%) descontinuaram o estudo antes da primeira avaliação devido à toxicidade relacionada ao tratamento. Não havia disfunção sistólica ventricular esquerda de grau 3 ou 4 (DSVE). Vinte (62,5%) pacientes receberam uma dose reduzida de poziotinibe. Uma dose reduzida de paclitaxel foi administrada a 12 pacientes (37,5%) e o paclitaxel foi descontinuado em 3 pacientes (9,4%) (Tabela Suplementar 2).
[0105] Eficácia. Vinte pacientes (62,5%) apresentaram redução do tumor (Figura 1). Resposta confirmada foi observada em 7 pacientes (21,9%; CI de 95%, 9,3-40,0). Dois pacientes (6,3%) tiveram respostas completas e 5 (15,6%) tiveram respostas parciais. DCR foi de 71,9% (CI de 95%, 53,3-86,3) (Tabela 4). A mediana de PFS foi de 13,0 semanas (CI de 95%, 9,8-21,9) (Tabela 5, Figuras 1 e 3). A SG média foi de 29,5 semanas (CI de 95%, 17,9-59,2) (Tabela 5, Figura 1). A mediana do TTP e do DOR foi de 15,0 semanas (CI de 95%, 10,0-23,1) e 26,8 semanas (CI de 95%, 17,2-71,8),
respectivamente (Tabela 5). Quando se analisa a eficácia clínica em termos de exposição ao trastuzumabe, os ORRs de pacientes pré-tratados e virgens de trastuzumabe foram de 12,5% e 50,0%, respectivamente (Tabela 4). O OS e PFS medianos foram de 29,5 semanas (CI de 95%, 17,9-40,9) e 13,0 semanas (9,8- 18,7) em pacientes pré-tratados com trastuzumabe, e 42,6 semanas (CI de 95%, 3,0-111,5) e 18,7 semanas (CI de 95%, 3,0-) em pacientes virgens de trastuzumabe (Tabela 5).
DISCUSSÃO
[0106] Neste estudo de fase I/II prospectivo, multicêntrico e aberto, poziotinibe 8 mg combinado com paclitaxel mais trastuzumabe mostrou toxicidade administrável e eficácia promissora em pacientes previamente tratados com câncer gástrico HER2-positivo avançado (GC). Até onde sabemos, este estudo é o primeiro a avaliar um inibidor de pan- HER combinado a um agente quimioterápico e trastuzumabe em tumores HER2- positivos.
[0107] Em um estudo de fase I anterior, os MTDs de poziotinibe foram determinados em 24 mg/dia com dosagem intermitente (14 dias com e 7 dias sem) e 18 mg/dia com dosagem contínua. Na fase I, parte do estudo atual, o MTD do poziotinibe foi determinado como 8 mg/dia, que é muito menor do que o MTD do poziotinibe de 24 mg/dia em monoterapia. TEAEs comumente observados em nosso estudo foram diarreia, erupção cutânea, estomatite e prurido. Todos os pacientes experimentaram pelo menos um TEAE neste estudo, com uma frequência semelhante à relatada no ensaio de fase I de monoterapia com poziotinibe. Em contraste com o estudo de monoterapia de fase I, todos os DLTs em nosso estudo foram relatados como neutropenia de grau 4 ou neutropenia febril acompanhada de neutropenia de grau 4, em vez de diarreia.
[0108] No estudo de fase I mencionado anteriormente, a ORR e a PFS mediana da monoterapia com poziotinibe foram relatados como 16% e 12,0 semanas (esquema de dosagem intermitente) e 21%
e 9,0 semanas (esquema de dosagem contínua). Outro inibidor pan-HER, dacomitinibe, como monoterapia produziu uma ORR de 7,4% (CI de 95%, 0– 17,5) e uma PFS mediana de 2,1 meses (CI de 95%, 2,3–3,4) em GC HER2- positivo. Dada a ORR e a PFS mediana de nosso estudo, esses resultados indicam que os inibidores de pan-HER, em combinação com quimioterapia, podem ser mais potentes do que os inibidores de pan-HER isoladamente.
[0109] O bloqueio duplo dos receptores HER2 se tornou o padrão de atendimento no câncer de mama HER2-positivo. Pertuzumabe em combinação com docetaxel mais trastuzumabe aumentou significativamente a OS no câncer de mama HER2-positivo. No entanto, em contraste com o câncer de mama HER2-positivo, pertuzumabe em combinação com quimioterapia não estendeu OS em HER2-positivo GC. Este achado indica que a eficácia do bloqueio duplo em GC HER2-positivo pode ser diferente daquela no câncer de mama HER2-positivo. No entanto, mesmo in vitro, o bloqueio duplo com lapatinibe e trastuzumabe mostrou atividade antitumoral altamente sinérgica contra células GC amplificadas por HER2. No estudo atual, o poziotinibe em combinação com trastuzumabe mostrou uma boa resposta do tumor, indicando que esta estratégia de bloqueio duplo, incluindo inibidores de pan-HER, seria uma opção de tratamento promissora em GC HER2-positivo como tratamento de resgate.
[0110] A continuação da terapia direcionada ao anti- HER2 além da progressão é uma estratégia de tratamento geralmente aceita no câncer de mama HER2-positivo. Um estudo retrospectivo relatou que o trastuzumabe além da progressão aumentou a PFS e OS em GC HER2-positivo. No entanto, em um estudo prospectivo de fase II, o trastuzumabe além da progressão como segunda linha não conseguiu melhorar a PFS e a ORR em pacientes com GC HER2-positivo, indicando que o papel do trastuzumabe além da progressão permanece controverso no GC HER2-positivo.
[0111] O conjugado anticorpo-fármaco (ADC) é uma das estratégias de tratamento emergentes em tumores HER2-positivos. Um ensaio clínico de fase III de trastuzumabe emtansina foi realizado em pacientes com GC HER2-positivo, que falharam previamente com fluoropirimidina e platina. No entanto, o trastuzumabe emtansina não foi superior ao paclitaxel. A ORR foi de apenas 20,6% (CI de 95%, 15,26-26,45). DS8201a, um novo ADC direcionado a HER2, mostrou potente atividade antitumoral contra células GC HER2-positivas. Em um estudo de fase I, o DS8201a apresentou uma ORR de 44% e DCR de 78% em pacientes com GC HER2-venenoso resistente a trastuzumabe, e também em pacientes com baixo GC expressando HER2, indicando que ADC direcionado a HER2 seria um promissor tratamento de resgate em GC HER2-positivo).
[0112] No estudo atual, a biópsia pré-tratamento não era obrigatória, portanto, os pacientes foram inscritos com base na expressão de HER2 no diagnóstico inicial. No entanto, diferenças na expressão de HER2 antes e depois de trastuzumabe foram relatadas em GC HER2-positivo e uma perda de positividade de HER2 foi observada em 32% dos pacientes que receberam trastuzumabe. Essas observações indicam que a reavaliação da situação exata de HER2 é essencial antes de uma nova provocação com terapia direcionada anti-HER2 e, como tal, isso representa uma limitação de nosso estudo.
[0113] Em conclusão, o poziotinibe (8 mg) em combinação com paclitaxel e trastuzumabe mostrou boa eficácia clínica e toxicidade controlável em pacientes com GC HER2-positivo que receberam uma linha de quimioterapia. A inibição do bloqueio duplo usando trastuzumabe com um inibidor pan-HER é uma estratégia promissora para superar a resistência ao trastuzumabe.
[0114] Deve ser entendido que as modalidades descritas no presente documento devem ser consideradas apenas como ilustrativas, sem limitar o escopo da invenção. Descrições de recursos ou aspectos dentro de cada modalidade devem tipicamente ser considerado como disponível para outros recursos ou aspectos semelhantes em outras modalidades. Será entendido por aqueles versados na técnica que várias mudanças na forma e detalhes podem ser feitas sem se afastar do espírito e do escopo da divulgação conforme definido pelas seguintes reivindicações.

Claims (37)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para tratamento contra câncer em um sujeito, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito quantidades terapeuticamente eficazes de poziotinibe e um anticorpo anti-HER1, anti-HER2 ou anti-HER4, em que o câncer está associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4, ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4, e em que o dito câncer é câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, câncer de cólon, câncer gástrico, câncer de pâncreas, câncer de próstata, mieloma, câncer de cabeça, câncer de pescoço, câncer de ovário, câncer de esôfago ou carcinoma de células metastáticas.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar pelo menos um agente selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, cisplatina, 5- fluorouracila, vinorelbina, cetuximabe e quaisquer combinações dos mesmos.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o dito anticorpo é um anticorpo anti-HER2 selecionado a partir do grupo que consiste em trastuzumabe, cetuximabe e quaisquer fragmentos de ligação a antígeno dos mesmos.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de mama.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o dito câncer de mama é selecionado a partir do grupo que consiste em: (i) câncer de mama negativo para receptor de estrogênio com superexpressão de HER1 e/ou HER2; (ii) câncer de mama duplo positivo para receptor de estrogênio - e receptor de progesterona - em que HER2 é expressado, mas sem sua superexpressão;
(iii) câncer de mama resistente ao trastuzumabe com superexpressão de HER2; e (iv) câncer de mama com superexpressão de HER1 negativo em relação a PR, HER2 e receptor de estrogênio.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o dito câncer de mama é câncer de mama metastático.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende ainda as etapas preliminares de: coletar células de câncer de mama do dito sujeito; e avaliar as ditas células de câncer de mama para confirmar a superexpressão de HER2, ou superexpressão de um mutante de HER2, ou amplificação do gene HER2, ou amplificação de um mutante do gene HER2.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dita etapa de avaliação compreende imuno- histoquímica (IHC) com hibridização in situ de fluorescência confirmatória (FISH).
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito IHC é IHC 3+ ou IHC 2+.
10. Método para tratamento contra câncer de mama em um sujeito com necessidade do mesmo, em que o dito câncer de mama está associado à superexpressão ou amplificação de HER2, ou superexpressão ou amplificação de um mutante de HER2, em que o dito método é caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) em um ciclo de 21 dias  3 dias: i) administrar uma dose única de T-DM1 na faixa de 1,5 a 5,5 mg/kg; ii) administrar uma dose diária de poziotinibe na faixa de 0,5 a 50 mg/dia; e iii) opcionalmente, descansar do tratamento por um período de tempo dentro do ciclo de 21 dias; e b) opcionalmente, repetir o dito ciclo, ou uma variação do dito ciclo.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito ciclo de 21 dias compreende 2 semanas de administração do fármaco com um período de descanso de 1 semana.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o dito ciclo de 21 dias é selecionado a partir do grupo que consiste em duas semanas de administração seguidas de uma semana de descanso; uma semana de administração, seguida por uma semana de descanso, seguida por outra semana de administração; e uma semana de descanso seguida de duas semanas de administração.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que T-DM1 é administrado por infusão intravenosa (IV).
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a dose padrão de T-DM1 é 3,6 mg/kg.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, caracterizado pelo fato de que poziotinibe é administrado por via oral.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a dose oral é selecionada a partir do grupo que consiste em 6, 8, 10, 12, 16 e 24 mg uma vez por dia.
17. Método para melhorar o perfil de eventos adversos em um sujeito em tratamento contra câncer de mama associado à superexpressão ou amplificação de HER2, ou um mutante de HER2, em que o dito método é caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) em um ciclo de 21 dias , 3 dias: i) administrar uma dose única de T-DM1; e ii) administrar uma dose diária de poziotinibe; e b) opcionalmente, repetir o dito ciclo, em que o efeito adverso é selecionado a partir do grupo que consiste em toxicidades hematológicas de cardiotoxicidade, diarreia, erupção cutânea, mucosite, fadiga, anomalias eletrolíticas e hepatotoxicidade.
18. Combinação para tratamento contra câncer de mama em um sujeito, em que o câncer de mama está associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4, ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4, em que a dita combinação é caracterizada pelo fato de que compreende quantidades terapeuticamente eficazes de poziotinibe e T-DM1, em que poziotinibe é administrado por via oral e T-DM1 é administrado por infusão IV.
19. Combinação, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de paclitaxel administrado por infusão intravenosa (IV).
20. Método para tratamento contra câncer gástrico em um sujeito, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito quantidades terapeuticamente eficazes de poziotinibe e um anticorpo anti-HER1, anti-HER2 ou anti-HER4, em que o câncer gástrico está associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4, ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4.
21. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que compreende ainda administrar pelo menos um agente selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, cisplatina, 5- fluorouracila, vinorelbina, cetuximabe e quaisquer combinações dos mesmos.
22. Método, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizado pelo fato de que o dito anticorpo é um anticorpo anti-HER2 selecionado a partir do grupo que consiste em trastuzumabe, cetuximabe e quaisquer fragmentos de ligação a antígeno dos mesmos.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterizado pelo fato de que compreende ainda as etapas preliminares de: coletar células cancerosas gástricas do dito sujeito; e avaliar as ditas células de câncer gástrico para confirmar a superexpressão de HER2, ou superexpressão de um mutante de HER2, ou amplificação do gene HER2, ou amplificação de um mutante do gene HER2.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 23, caracterizado pelo fato de que a dita etapa de avaliação compreende imuno-histoquímica (IHC) com hibridização in situ de fluorescência confirmatória (FISH).
25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o dito IHC é IHC 3+ ou IHC 2+.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 25, caracterizado pelo fato de que o dito câncer gástrico foi tratado anteriormente com um regime de quimioterapia.
27. Método para tratamento contra câncer gástrico em um sujeito com necessidade do mesmo, em que o dito câncer gástrico está associado à superexpressão ou amplificação de HER2, ou superexpressão ou amplificação de um mutante de HER2, em que o dito método é caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
a) em um ciclo de 21 dias , 3 dias: i) administrar uma dose única de trastuzumabe na faixa de 6 a 8 mg/kg; ii) administrar uma única dose de paclitaxel na faixa de 105 a 175 mg/m2; e iii) administrar uma dose diária de poziotinibe na faixa de 4 a 16 mg/dia; e b) opcionalmente, repetir o dito ciclo.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que trastuzumabe é administrado por infusão intravenosa (IV) no Dia 1.
29. Método, de acordo com a reivindicação 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que a dose padrão de trastuzumabe tem 8 mg/kg de carga, seguida por infusão de 6 mg/kg.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 29, caracterizado pelo fato de que o paclitaxel é administrado por infusão intravenosa (IV) no Dia 1.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a dose padrão de paclitaxel é infusão de 175 mg/m2.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizado pelo fato de que o poziotinibe é administrado oralmente por 14  3 dias.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a dose oral é selecionada a partir do grupo que consiste em 4, 6, 8, 10, 12 e 16 mg uma vez por dia.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que um período de descanso de 7 dias ocorre após a administração de poziotinibe de 14 dias.
35. Método para melhorar o perfil de eventos adversos em um sujeito em tratamento contra câncer gástrico associado à superexpressão ou amplificação de HER2, ou um mutante de HER2, em que o dito método é caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) em um ciclo de 21 dias , 3 dias: i) administrar uma dose única de T-DM1; e ii) administrar uma dose diária de poziotinibe; e b) opcionalmente, repetir o dito ciclo, em que o efeito adverso é selecionado a partir do grupo que consiste em toxicidades hematológicas de cardiotoxicidade, diarreia, erupção cutânea, mucosite, fadiga, anomalias eletrolíticas e hepatotoxicidade.
36. Combinação para tratamento contra câncer gástrico em um sujeito, em que o câncer gástrico está associado à superexpressão ou amplificação de HER1, HER2 ou HER4, ou um mutante de HER1, HER2 ou HER4, em que a dita combinação é caracterizada pelo fato de que compreende quantidades terapeuticamente eficazes de poziotinibe e T-DM1, em que poziotinibe é administrado por via oral e T-DM1 é administrado por infusão IV.
37. Combinação, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de paclitaxel administrado por infusão intravenosa (IV).
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