KR20210025064A - 항-her1, her2 또는 her4 항체와 포지오티닙의 조합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

항-her1, her2 또는 her4 항체와 포지오티닙의 조합물 및 이의 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20210025064A
KR20210025064A KR1020217001979A KR20217001979A KR20210025064A KR 20210025064 A KR20210025064 A KR 20210025064A KR 1020217001979 A KR1020217001979 A KR 1020217001979A KR 20217001979 A KR20217001979 A KR 20217001979A KR 20210025064 A KR20210025064 A KR 20210025064A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
her2
cancer
pogiotinib
overexpression
breast cancer
Prior art date
Application number
KR1020217001979A
Other languages
English (en)
Inventor
구루 레디
장선영
변주연
Original Assignee
스펙트럼 파마슈티컬즈 인크
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스펙트럼 파마슈티컬즈 인크, 한미약품 주식회사 filed Critical 스펙트럼 파마슈티컬즈 인크
Publication of KR20210025064A publication Critical patent/KR20210025064A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/5545—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having eight-membered rings not containing additional condensed or non-condensed nitrogen-containing 3-7 membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001102—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/001103—Receptors for growth factors
    • A61K39/001106—Her-2/neu/ErbB2, Her-3/ErbB3 or Her 4/ErbB4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6863—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from stomach or intestines cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)

Abstract

포지오티닙 및 항-HER1, 항-HER2 또는 항-HER4 항체, 선택적으로 다른 제제의 조합물, 및 암 치료에 사용되는 상기 조합물의 용도가 제공된다.

Description

항-HER1, HER2 또는 HER4 항체와 포지오티닙의 조합물 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 3월 1일자로 출원된 미국 가출원 제62/812,656호 및 2018년 6월 25일에 출원된 미국 가출원 제62/689,282호의 우선권을 주장하며, 이들 각 기초 출원의 전체 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
개시내용의 분야
본 개시내용은 일반적으로 포지오티닙(poziotinib)을 항-HER1, HER2 또는 HER4 항체와 조합하여 포함하고, 선택적으로 추가의 항암 약물을 추가의 조합으로 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
표피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor: EGFR) 패밀리는 4가지 구성원, 즉 HER1/ErbB1(일반적으로 "EGFR"로서 지칭됨), HER2/ErbB2, HER3/ErbB3 및 HER4/ErbB4를 갖는 것으로 알려져 있다. EGFR은 세포내 신호 전달을 통해 정상 세포 조절에 필수적인 역할을 하며 상기 단백질은 세포 성장, 아폽토시스, 이동, 부착 및 분화를 조절한다. EGFR은 대부분의 고형 종양 세포에서 비정상적으로 과발현되거나 돌연변이되며, 상기 수용체의 과활성화는 암 성장, 분화, 혈관신생, 전이 및 내성을 촉진하는 미토겐 활성화된 단백질 키나제(mitogen activated protein kinase, MAPK), 포스포이노시타이드-3-키나제/AKT(PI3K/AKT) 및 야누스 키나제/신호 전달인자 및 전사 활성인자(Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription: JAK/STAT) 경로의 하류 상승조절을 포함하는 상호관련된 신호전달 경로의 복잡한 다층 망구조를 자극한다. 예를 들어, HER2는 유방암의 약 20% 내지 25%에서 과발현되며 예후 표지자(marker)이다. HER2- 양성 유방암은 HER2-음성 아형보다 임상적으로 더 공격적이고 더 침습적인 것을 특징으로 하고, 성장 속도 증가, 조기 전신 전이 및 불량한 예후와 관련이 있다. 따라서, 표피 성장 인자 수용체에 의해 매개되는 종양 세포 신호전달 경로의 차단은 잠재적으로 항종양 효과를 생성하는 바람직한 표적이다.
EGFR을 표적으로 하는 항암제는 세포외 도메인을 표적으로 하는 단클론성(monoclonal) 항체 및 세포내 티로신 키나제를 표적으로 하는 소분자 약물, 두 그룹으로 분류된다. 상기 단클론성 항체는 표피 성장 인자 수용체와의 선택적 결합으로 인해 부작용이 적고 약효가 양호하다는 장점이 있다. 그러나, 단클론성 항체는 비싸고 주사로 투여해야 한다는 단점이 있다. 한편, 티로신 키나제를 표적으로 하는 소분자 약물은 상대적으로 저렴하고 경구 투여가 가능하며, 수용체 아형(예컨대, EGFR, HER2, HER3 또는 HER4)과 선택적으로 상호작용하거나 또는 여러 수용체 아형과 동시에 상호작용하여 양호한 약효를 갖는다.
아도-트라스투주맙 엠탄신(ado-trastuzumab emtansine: T-DM1)은 HER2-표적화된 항체-약물 접합체의 예이며, 여기서 항체는 안정한 티오에테르 링커 MCC(4-[N-말레이미도메틸] 사이클로헥산-1-카복실레이트)를 통해 미세소관 저해 약물(microtubule inhibitory drug) DM1(메이탄신 유도체)에 공유 결합된, 인간화된 항-HER2 IgG1, 트라스투주맙이다. "엠탄신"은 MCC-DM1 복합체를 의미한다. T-DM1은 이전에 트라스투주맙 및 탁산을 개별적으로 또는 조합으로 투여받은 적이 있는 HER2-양성 전이성 유방암 환자의 치료를 위한 단일 제제라고 시사되었다. 트라스투주맙-DM1 접합체(T-DM1)의 구조식은 하기와 같다.
Figure pct00001
포지오티닙(HM781-36B)은 전문이 참조에 의해 편입된 미국 특허 제8,188,102호에 기술된 신규한 경구 비가역적 범-HER 저해제이다. 포지오티닙은 HER1(EGFR), HER2 및 HER4 야생형 수용체를 포함하는 티로시나제-키나제 수용체의 EGFR 패밀리, 뿐만 아니라 활성화 돌연변이를 갖는 수용체를 통한 신호전달을 비가역적으로 차단하는 퀴나졸린-기반의 티로시나제 키나제 저해제(구조는 이하에 제시)이다. 이것은 결과적으로 상기 수용체를 과발현하는 종양 세포의 증식을 저해시킨다. 포지오티닙의 투여는 상기 수용체들을 과발현하는 종양 세포의 증식 저해를 야기할 수 있다. 포지오티닙의 화학식은 이하에 제시된 1-[4-[4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시]-피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온이다.
Figure pct00002
최근 EGFR 표적 요법에서 내성 발현은 사용된 약물의 반응 시간을 감소시키는 것으로 보고되었다. 제피티닙(gefitinib) 또는 에를로티닙(erlotinib)으로 치료된 EGFR 활성화 돌연변이를 갖는 비소세포 폐암종(non-small-cell lung carcinoma: NSCLC) 환자는 약 8 내지 16개월의 치료 후 약물에 내성이 있고 환자의 약 60%가 EGFR T790M 돌연변이로 인해 내성인 것으로 관찰되었다(Helena A. Yu et al., Clin. Cancer Res. 19(8), 2240, 2013). 또한, 항체 약물인 트라스투주맙에 의해 치료된 HER2 양성 전이성 유방암 환자의 경우에는 환자의 66% 내지 88%가 다양한 기전에 의한 후천적 내성 또는 데노보(de novo) 내성을 나타내는 것으로 알려져 있다(Alice Chung et al., Clin. Breast Cancer, 13(4), 223, 2013). 이와 관련하여 EGFR 표적화 치료제의 개발은 EGFR 표적화 치료제가 HER2 과발현 또는 돌연변이를 갖는 고형암의 치료에 상당한 효과가 있다는 사실에도 불구하고, 1차 및 2차 내성의 발생으로 인해 장기간 동안 그 효능이 유지될 수 없으므로 제한적이다.
위암(GC)은 전세계적으로 다섯 번째로 가장 흔한 암이고 암 관련 사망의 주요 원인 중 세번째이다. 화학요법은 전이성 또는 재발성 GC가 있는 대부분의 환자를 위한 치료의 중추이다. 보편적으로 허용되는 화학요법은 없지만, 플루오로피리미딘과 백금 제제의 조합물이 가장 일반적으로 사용된다. 일부 의사는 상기 이중 조합물에 도세탁셀 또는 에피루비신을 첨가하지만, 삼중 조합물은 독성 문제 때문에 상용되지는 않는다.
따라서, EGFR 과발현 또는 돌연변이, 특히 HER2를 갖는 고형암의 치료에서 상기 효능을 향상시키고 내성을 극복할 수 있는 효과적인 치료요법적 치료가 절실히 요구된다. 본 발명은 이러한 요구를 해결한다.
일 양상에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 포지오티닙 및 항-HER1, HER2 또는 HER4 항체, 이의 접합체 또는 단편을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 암은 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있는 것이다. 적합하게는, 상기 항-HER2 항체는 트라스투주맙 또는 이의 약물 접합체, 예컨대, 트라스투주맙 엠탄신(T-DM1)이다. 상기 방법은 파클리탁셀, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 비노렐빈, 세툭시맙 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 비소세포 폐암, 유방암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 골수종, 두경부암, 난소암, 식도암 및 전이성 세포 암종에서 선택되는 암에 적합하다. 상기 암은 원발성 또는 이차성일 수 있다. 적합하게는, 상기 암을 치료하는 방법은 유방암 또는 폐암 또는 위암을 가진 대상체에 대한 것이다. 적합하게는, 상기 유방암은 전이성 유방암을 포함하는 유방암이다. 적합하게는, 상기 암을 치료하는 방법은 위암을 가진 대상체, 바람직하게는 HER2-양성 대상체, 더욱 바람직하게는 이전에 하나 이상의 화학요법제로 치료받은 적이 있는 HER2-양성 위암을 가진 대상체에 대한 것이다.
다른 양상에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체의 유방암을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 유방암은 HER1, HER2, HER4 또는 HER2의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있고, 상기 방법은 a) 21일 주기±3일에, i) 단일 표준 용량의 항-HER2 항체 또는 이의 접합체, 예컨대, T-DM1을 투여하고; ii) 일일 용량(daily dose)의 포지오티닙을 투여하는 단계; 및 b) 선택적으로 상기 주기를 반복하는 단계를 포함한다. 적합하게는, 상기 T-DM1은 정맥내(IV) 주입에 의해 투여된다. 적합하게는, 상기 T-DM1 표준 용량은 0.5 내지 10 ㎎/㎏이다. 적합하게는, T-DM1은 3.6 ㎎/㎏으로 투여된다. 적합하게는, 상기 포지오티닙은 경구 투여된다. 적합하게는, 상기 포지오티닙의 경구 용량은 0.5 내지 50 ㎎/일에서 선택된다.
추가 양상에서, 본 개시내용은 HER2, 또는 HER2의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있는 유방암에 대한 치료를 받고 있는 대상체에서 이상 반응(adverse event) 프로파일을 개선시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 a) 21일 주기±3일에 i) 단일 표준 용량의 T-DM1을 투여하고; ii) 일일 용량의 포지오티닙을 투여하는 단계; 및 b) 선택적으로 상기 주기를 반복하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양상은 암이 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있는, 대상체의 암을 치료하는 조합물을 제공하며, 상기 조합물은 치료학적 유효량의 포지오티닙 및 T-DM1을 포함하되, 상기 포지오티닙은 경구 투여되고 상기 T-DM1은 IV 주입에 의해 투여된다.
또 다른 양상 및 장점은 이하 상세한 설명의 검토로부터 본 기술분야의 통상의 기술을 가진 자에게 명백할 것이다. 암을 치료하는 방법 및 약제학적 조합물은 다양한 형태의 실시형태를 허용하지만, 이하의 설명은 상기 실시형태가 예시적이며 본 발명을 본 명세서에 기재된 특정 실시형태들로만 제한하려는 것이 아니라는 이해 하에 특정 실시형태를 포함한다.
도 1A 및 도 1B는 조합된 제I상 및 제II상 환자의 중앙 무진행 생존률 곡선(1A) 및 중앙 총생존률 곡선(1B)을 나타낸다.
도 2a 및 도 2b: 도 2a는 조합된 제I상 및 제II상에서 표적 병변의 종양 직경의 최적 변화율의 워터폴 플롯(waterfall plot)을 나타내고(2a); 도 2b는 제II상만의 워터폴 플롯을 나타낸다.
도 3은 실시예 3의 제II상 파트에서 무진행 생존률의 스위머(Swimmer) 플롯을 나타낸다. 치료 기간: [(반응 발생 또는 최종 투여일에 따라)-1차 투여일+1]/(365.25/52). 최종 투여일이 수집되지 않았다면, 최종 연구일을 사용하였다. 최적 총 반응률(Best Overall Response: BOR)은 각 연구 기간 막대의 우측에 제시된다. []: 확인된 BOR. 명시되지 않은 경우, BOR 및 확인된 BOR은 동일하다.
정의
본 명세서에 개시된 바와 같이, 다수의 값 범위가 제공된다. 문맥 상 명백히 달리 지시하지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한 사이의 각 중간값은 하한 단위의 10분의 1까지도 구체적으로 개시되고 있는 것으로 이해한다. 언급된 범위에서 임의의 언급된 값 또는 중간값과 상기 언급된 범위에서 임의의 다른 언급된 값 또는 중간값 사이에 존재하는 더 작은 각 범위는 본 발명에 포함되는 것이다. 이러한 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 상기 범위에 포함되거나 제외될 수 있으며, 상기 더 작은 범위에 어느 하나의 한계만이 포함되거나 두 한계가 모두 포함되지 않거나, 두 한계가 모두 포함되는 각 범위도 상기 언급된 범위 중 임의의 구체적으로 제외된 한계를 조건으로 본 발명에 포함된다. 상기 언급된 범위가 상기 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 상기 포함된 한계들 중 어느 하나 또는 둘 모두를 제외하는 범위도 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "약"은 일반적으로 제시된 수의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다. 예를 들어, "약 10%"는 9% 내지 11%의 범위를 나타낼 수 있고, "약 20"은 18 내지 22를 의미할 수 있다. "약"의 다른 의미는 반올림과 같이 문맥으로부터 명백히 알 수 있고, 따라서 예를 들어 "약 1"은 또한 0.5 내지 1.4를 의미할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "및/또는"이라는 용어는 하나 이상의 관련된 나열 항목들의 임의의 조합 및 모든 조합을 포함한다. "적어도 하나의"와 같은 표현은 요소의 목록 앞에 올 때 요소들의 전체 목록을 수식하는 것이며, 목록의 개별 요소를 수식하는 것이 아니다. 투약 프로토콜을 언급할 때, 용어 "일(day)", "1일당(per day)" 등은 자정에 시작하여 다음 자정에 끝나는 달력상 하루 내의 시간을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하는" 또는 "치료" 및 이의 임의의 유도체는 치료 요법을 의미한다. 특정 상태와 관련하여, 치료하는 것은 (1) 상기 상태의 하나 이상의 생물학적 징후의 상태를 개선 또는 예방하거나, (2) (a) 상기 상태를 초래하거나 상태에 책임이 있는 생물학적 캐스케이드 중 하나 이상의 지점을 방해하거나, (b) 상기 상태의 하나 이상의 생물학적 징후를 방해하거나, (3) 상기 상태 또는 이의 치료와 관련된 하나 이상의 증상, 효과 또는 부작용을 완화시키거나, 또는 (4) 상기 상태의 진행 또는 상기 상태의 하나 이상의 생물학적 징후의 진행을 늦추는 것을 의미한다. 이에 따라 예방 요법도 고려된다. 본 기술분야의 기술자는 "예방"이 절대적인 용어가 아닌 것을 이해할 것이다. 의학에서, "예방"은 상태 또는 이의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키거나, 또는 상기 상태 또는 이의 생물학적 징후의 개시를 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 의미하는 것으로 이해한다. 예방 요법은, 예를 들어, 대상체가 암 발병 위험이 높은 것으로 간주되는 경우, 예컨대, 상기 대상체가 암에 대한 강한 가족력이 있거나, 또는 대상체가 발암원에 노출된 적이 있을 때 적절하다.
본 명세서에 사용된 용어 "유효량"은 약물 또는 약제학적 제제가, 예를 들어, 연구자 또는 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료적 유효량"은 상기 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체와 비교했을 때 질병, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질병 또는 장애의 진행률 감소를 초래하는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리 기능을 향상시키는데 효과적인 양을 그 범위 내에 포함한다. 특정 용량은 통상적인 절차를 이용하여 본 기술분야의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "조합"은 구성 약물의 치료적 유효량의 동시 투여 또는 임의의 방식의 개별 순차적 투여를 의미한다. 바람직하게는, 상기 투여가 동시 투여가 아닌 경우, 화합물은 서로 근접한 가까운 시간에 투여한다. 적합하게는, 두 약물은 서로 약 24시간, 약 12시간, 약 11시간, 약 10시간, 약 9시간, 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 또는 약 1시간 내에 투여한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 포지오티닙과 T-DM1의 투여 간격이 약 45분 미만인 경우, 이는 동시 투여인 것으로 간주한다.
본 명세서에 사용된 용어 "약제학적 허용성 담체 및/또는 부형제"는 대상체 및 활성 성분에 약리학적 및/또는 생리학적 화합성인 담체 및/또는 부형제를 의미한다. 약제학적 허용성 담체는 pH 조절제, 계면활성제, 보조제 및 이온 강도 향상제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, pH 조절제는 인산염 완충 용액을 포함하나, 이에 제한되지 않고; 계면 활성제는 양이온성, 음이온성 또는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 Tween-80을 포함하나, 이에 제한되지 않으며; 이온 강도 향상제는 염화나트륨을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "필요로 하는 대상체"는 포지오티닙 및 항-HER1, HER2 또는 HER4 항체, 예컨대, 트라스투주맙 또는 이의 약물 접합체, 예컨대, T-DM1을 포함하는 약제학적 조합물의 투여로부터 이익을 얻는, HER1, HER2 또는 HER4 또는 이의 임의의 돌연변이체의 과발현과 관련이 있는 상태 또는 질병을 앓고 있는 대상체 또는 환자를 의미한다. 상기 대상체는 특히 HER2-양성 유방암, 또는 전이성 HER2-양성 유방암 또는 HER2-양성 위암을 앓고 있는 대상체를 포함한다. 적합하게는, 상기 암은 원발성 유방암, 즉 유방에서 기원하는 암일 수 있다. 대안적으로, 상기 암은 전이성 유방암과 같은 이차 암, 즉 유방에서 시작되어 이차 부위로 이동한 암일 수 있다. 적합하게는, 상기 암을 치료하는 방법은 위암을 갖는, 바람직하게는 HER2-양성인, 더욱 바람직하게는 이전에 하나 이상의 화학요법제에 의해 치료받은 적이 있는 HER2-양성 위암을 갖는 대상체에 대한 것이다.
본 명세서에 사용된 용어 "야생형"은 본 기술분야에서 이해되는 것으로, 유전자 변형없이 천연 집단에서 발생하는 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열을 의미한다. 또한, 본 기술분야에서 이해되는 바와 같이, "돌연변이체"는 야생형 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드에서 각각 발견되는 상응하는 아미노산 또는 핵산과 비교하여 아미노산 또는 핵산에 대한 적어도 하나의 변형을 갖는 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 용어 돌연변이체에는 가장 우세하게 발견되는(야생형) 핵산 가닥에 비해 단일 염기쌍 차이가 핵산 가닥의 서열에 존재하는 단일 뉴클레오타이드 다형체(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)가 포함된다. HER1, HER2 또는 HER4가 야생형 또는 돌연변이체이거나 HER1, HER2 또는 HER4 유전자의 증폭이 있거나 HER1, HER2 또는 HER4 단백질의 과발현을 갖는 암은 공지된 방법에 의해 확인된다.
본 명세서에 사용된 용어 "항체"는 일반적으로 2쌍의 폴리펩타이드 사슬로 이루어진 면역글로불린을 의미한다(각 쌍은 경쇄(L) 및 중쇄(H)를 가짐). 상기 항체 경쇄는 카파 경쇄 또는 람다 경쇄로 분류될 수 있다. 상기 중쇄는 뮤(mu), 델타(delta), 감마(gamma), 알파(alpha) 또는 엡실론(epsilon)으로 분류될 수 있으며, 상기 항체의 아이소타입(isotype)은 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 개별적으로 정의된다. 경쇄 및 중쇄에서 가변 영역 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산을 갖는 "J" 영역을 통해 연결되고, 상기 중쇄는 약 3개 이상의 아미노산을 갖는 "D"영역을 더 포함한다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH)과 중쇄 불변 영역(CH)으로 이루어진다. 상기 중쇄는 3개의 도메인(CH1, CH2 및 CH3)으로 이루어진다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL)과 경쇄 불변 영역(CL)으로 이루어진다. 상기 항체의 불변 영역은 면역글로불린이 숙주 조직 또는 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 고전적 보체계의 제1 성분을 포함하는 인자에 결합하도록 매개할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 항체의 "항원-결합 단편"이란 용어는 전체 길이(full-length) 항체의 단편을 함유하는 폴리펩타이드를 의미하며, 여기서 단편은 전체 길이 항체가 결합하는 동일한 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하고, 및/또는 상기 항원에 특이적으로 결합하기 위해 상기 전체 길이의 항체와 경쟁한다.
약제학적 조합물
본 개시내용에 따르면, 약제학적 조합물은 포지오티닙 및 항-HER1, 항-HER2 또는 HER4 항체 또는 이의 항원성 단편을 포함한다. 적합하게는, 상기 항체는 트라스투주맙, 세툭시맙, HER 4 항체, MA1-861, HFR1, H4.77.16, 이의 항원성 단편 또는 접합체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합하게는, 상기 항체는 트라스투주맙, 세툭시맙 또는 트라스투주맙 엠탄신(T-DM1)이고 포지오티닙 또는 이의 임의의 약제학적 허용성 염을 포함한다. 상기 약제학적 허용성 염은 무기산 또는 유기산의 산 부가염을 제한없이 포함할 수 있다. 상기 무기산 부가염의 예로는 염산, 브로민화수소산, 황산, 이황산, 질산, 인산, 과염소산 또는 브로민산의 염을 포함할 수 있고; 상기 유기산 부가염의 예로는 폼산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 구연산, 말레산, 말론산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 젖산, 만델산, 글리콜산, 피루브산, 글루타르산, 아스코르브산, 팔미트산, 하이드록시말레산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 에탄이설폰산, 게스티신산, 푸마르산, 락토바이온산, 살리실산, 프탈산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산, 캄실산, 베실산 또는 아세틸살리실산(아스피린)의 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 조합물의 치료적 유효량의 투여는 상기 조합물이 치료적 유효량의 성분 화합물의 개별 투여와 비교했을 때 이하의 개선된 특성 중 하나 이상을 제공한다는 점에서 개별 성분 화합물보다 유리하다: i) 가장 활성적인 단일 제제보다 더 큰 항암 효과, ii) 상승작용적 또는 고도의 상승작용적 항암 활성, iii) 감소 된 부작용 프로파일과 함께 향상된 항암 활성을 제공하는 투약 프로토콜, iv) 독성 효과 프로파일의 감소, v) 치료 창의 증가, vi) 하나 이상의 성분 화합물의 생체 이용률 증가, 또는 vii) 개별 성분 화합물보다 아폽토시스의 증가.
본 발명은 또한 키트를 제조하는데 사용되는 항-HER2 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 포지오티닙의 조합물 또는 상기 항체의 모이어티(moiety)와 포지오티닙의 접합체의 용도에 관한 것으로서, 상기 키트는 상기 조합물의 유효량을 환자에게 투여하기 전에 샘플 중의 HER2의 존재 또는 HER2의 수준을 검출하는데 사용된다. 상기 키트는 환자의 생물학적 샘플 중 HER2의 존재 또는 HER2의 수준을 검출하는데 사용하기 위한 지침서를 선택적으로 함유한다.
약제학적 조합물의 투여
폐, 유방, 위, 결장직장, 두경부 및 췌장의 암종을 포함하는 여러 악성종양은 EGFR 수용체 패밀리 구성원의 돌연변이 또는 과발현과 관련이 있다. 포지오티닙은 폐암, 위암, 유방암 및 두경부암을 포함하는 다양한 암 치료에 있어서 치료 활성이 입증되어 있다.
본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 추가로 제공한다. 적합하게는, 치료를 필요로 하는 대상체는 최대 0.1 n㏖/ℓ일 수 있는 항원 친화성 상수에 의해 HER2 세포외 도메인 에피토프를 인식하는 항-HER2 항체 및 포지오티닙의 약제학적 조합물의 치료적 유효량을 투여받는다. 적합하게는, 상기 항-HER2 항체는 HER2 세포외 도메인 IV 인접막 에피토프(juxtamembrane epitope)를 인식하는 인간화된 단클론성 항체, 예컨대, 트라스투주맙이고, 이의 항원 친화성 상수는 최대 0.1 n㏖/ℓ일 수 있다. 적합하게는, 상기 항체는 섹션 IV의 C-말단에 있는 3개의 루프(557-561, 570-573 및 593-603)로 이루어진 에피토프를 인식한다. 적합하게는, 상기 항체는 트라스투주맙의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 함유하는 하나의 항원 결합 부위, 및 퍼투주맙의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 함유하는 다른 항원 결합 부위를 포함하는 인간화된 이중특이성 항-HER2 항체 또는 이의 이중특이성 항원-결합 단편일 수 있다. 상기 이중특이성 항체는 바람직하게는 HER2 세포외 도메인 IV 및 II를 인식한다. 적합하게는, 상기 항체는 세툭시맙과 같은 키메라성(마우스/인간) 단클론성 항체일 수 있다.
적합하게는, 상기 약제학적 조합물은 포지오티닙 및 트라스투주맙 엠탄신 접합체(T-DM1)의 조합물이다. 포지오티닙은 0.1㎎ 내지 50㎎의 양으로 투여될 수 있다. T-DM1은 환자의 체중 ㎏당 0.5 내지 10㎎의 양으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, T-DM1은 체중 ㎏당 1.5 내지 5.5㎎의 양으로 투여된다. 상기 조합물은 경구 용 파클리탁셀을 더 포함할 수 있다.
대안적으로, 상기 항체는 전이성 결장직장 암, 전이성 비소세포 폐암 및 두경부 암의 치료에 사용되는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 저해제인 세툭시맙이다. 세툭시맙은 정맥내 주입에 의해 제공되는 키메라성(마우스/인간) 단클론성 항체로서, 미국 및 캐나다에서는 제약사인 Bristol-Myers Squibb에 의해 상표명 Erbitux™로 유통되고 미국 및 캐나다 외에서는 제약사인 Merck KGaA에 의해 유통된다. 일본에서는 Merck KGaA, Bristol-Myers Squibb 및 Eli Lilly가 공동-유통한다. 포지오티닙/T-DM1 조합물에 대한 추가 제제로서, 세툭시맙은 체표면적의 100 ㎎/m2 내지 500 ㎎/m2의 양으로 투여될 수 있다.
다른 무엇보다도 상표명 Navelbine™으로 판매되는 비노렐빈(NVB)은 다수의암 종류를 치료하는데 사용되는 화학요법 약제이다. 상기 암으로는 유방암 및 비소세포 폐암을 포함한다. 이는 정맥내 주사 또는 구강에 의해 투여된다. 비노렐빈은 빈카 알칼로이드 계열에 속한다. 특정 이론에 국한시키려는 것은 아니지만, 비노 렐빈은 미세소관의 정상 기능을 방해하여 세포 분열을 중단시킴으로써 작용하는 것으로 생각된다. 포지오티닙/T-DM1 조합물에 대한 추가 제제로서, 비노렐빈은 체표면적의 0.5 ㎎/m2 내지 50 ㎎/m2의 양으로 투여될 수 있다.
무엇보다도 Taxol™이라는 상표명으로 판매되는 파클리탁셀(PTX)은 다수의 암 유형을 치료하는데 사용되는 화학요법 약제이다. 상기 암으로는 난소암, 유방암, 폐암, 카포시 육종, 자궁경부암 및 췌장암을 포함한다. 이는 정맥내 주사에 의해 투여된다. 포지오티닙/T-DM1 조합물에 대한 추가 제제로서, 파클리탁셀은 체표면적의 100 ㎎/m2 내지 300 ㎎/m2의 양으로 투여될 수 있다.
적합하게는, 포지오티닙 및 T-DM1의 조합물은 유사분열 저해제를 더 포함할 수 있다. 상기 유사분열 저해제는 BT-062, HMN-214, 에리불린 메실레이트, 빈데신, EC-1069, EC-1456, EC-531, 빈타폴라이드, 2-메톡시에스트라디올, GTx-230, 크롤리불린, D1302A-메이탄시노이드 접합체, IMGN-529, 로르보투주맙 머탄신, SAR-3419, SAR-566658, IMP-03138, 토포테칸/빈크리스틴 조합물, BPH-8, 포스브레타불린 트로메타민, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비노렐빈, RX-21101, 카바지탁셀, STA-9584, 빈블라스틴, 에포틸론 A, 파투필론, 익사베필론, 에포틸론 D, 파클리탁셀, 도세탁셀, DJ-927, 디스코더몰리드, 엘류테로빈, 및 이의 약제학적 허용성 염 또는 이의 조합물로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 조합물은 탁산, 빈카 알칼로이드 또는 이의 조합물을 더 포함할 수 있다. 상기 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 약물일 수 있다. 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀일 수 있다. 적합하게는, 상기 포지오티닙 및 T-DM1의 조합물은 파클리탁셀 또는 비노렐빈을 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 포지오티닙 및 T-DM1의 조합물은 파클리탁셀을 더 포함한다.
적합하게는, 상기 포지오티닙 및 T-DM1의 조합물은 mTOR 저해제를 더 포함할 수 있다. 상기 mTOR 저해제는 조타롤리무스(zotarolimus), 우미롤리무스(umirolimus), 템시롤리무스(temsirolimus), 시롤리무스(sirolimus), 시롤리무스 NanoCrystal™, 시롤리무스 TransDerm™, 시롤리무스-PNP, 에베롤리무스, 바이올리무스 A9, 리다포롤리무스, 라파마이신, TCD-10023, DE-109, MS-R001, MS-R002, MS-R003, Perceiva, XL-765, 퀴나크린, PKI-587, PF-04691502, GDC-0980, 닥톨리십(dactolisib), CC-223, PWT-33597, P-7170, LY-3023414, INK-128, GDC-0084, DS-7423, DS-3078, CC-115, CBLC-137, AZD-2014, X-480, X-414, EC-0371, VS-5584, PQR-401, PQR-316, PQR-311, PQR-309, PF-06465603, NV-128, nPT-MTOR, BC-210, WAY-600, WYE-354, WYE-687, LOR-220, HMPL-518, GNE-317, EC-0565, CC-214, ABTL-0812, 및 이의 약제학적 허용성 염 또는 이의 조합물로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 포지오티닙과 T-DM1의 조합물은 라파마이신을 더 포함할 수 있다. 상기 라파마이신은 주사 형태일 수 있다. 시롤리무스라고도 알려진 라파마이신은 박테리아 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성되는 화합물이다. 라파마이신은 체표면적의 0.5 ㎎/m2 내지 10㎎/m2의 양으로 투여될 수 있다.
적합하게는, 포지오티닙 및 T-DM1의 조합물은 항대사산물을 더 포함할 수 있다. 항대사산물은 카페시타빈(capecitabine), 5-플루오로우라실, 젬시타빈(gemcitabine), 페메트렉시드(pemetrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 6-머 캅토퓨린, 클라드리빈(cladribine), 시타라빈(cytarabine), 독시플루딘(doxifludine), 플록수리딘(floxuridine), 플루다라빈(fludarabine), 하이드록시카바미드, 데카르바진(decarbazine), 하이드록시우레아 및 아스파라기나제로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 포지오티닙과 T-DM1의 조합물은 5-플루오로우라실을 더 포함할 수 있다. 5-플루오로우라실은 주사 형태일 수 있다. 5-플루오로우라실은 체표면적의 100 ㎎/m2 내지 3,000 ㎎/m2의 양으로 투여될 수 있다.
무엇보다도 Adrucil™이라는 상표명으로 판매되는 플루오로우라실(5-FU)은 암 치료에 사용되는 피리미딘 유사체이다. 이는 정맥내 주사에 의해 결장암, 식도암, 위암, 췌장암, 유방암, 및 자궁경부암을 치료하는데 사용된다. 국소 크림으로서 기저 세포 암종에 사용된다. 작용 기전은 완전히 명확하지는 않지만, 특정 이론에 국한하고자 하는 것은 아닐지라도 티미딜레이트 합성효소의 작용을 차단하여 DNA의 생성을 중단시키는 것을 수반하는 것으로 생각된다.
적절하게는, 포지오티닙 및 T-DM1의 조합물은 백금 기반 항신생물 약물을 더 포함할 수 있다. 백금계 항신생물 약물은 시스플라틴, 카보플라틴, 다이사이클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 포지오티닙/T-DM1 조합물은 시스플라틴을 더 포함할 수 있다. 상기 시스플라틴은 주사 형태일 수 있다. 시스플라틴은 체표면적의 1 ㎎/m2 내지 100 ㎎/m2의 양으로 투여될 수 있다. 특정 이론에 국한하려는 것은 아니지만, 시스플라틴은 부분적으로 DNA에 결합하고 DNA 복제를 저해함으로써 작용하는 것으로 생각된다.
본 발명의 조합물의 치료적 유효량은 인간에게 투여된다. 전형적으로, 본 발명의 투여 제제의 치료적 유효량은, 예를 들어, 대상체의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 상태, 상태의 중증도, 제형의 성질, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 의존적이다. 궁극적으로, 상기 치료적 유효량은 주치의의 재량에 따를 것이다.
적합하게는, 상기 화합물들은 각 치료 주기에서 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 동시에 투여되지 않는 경우, 서로 약 24시간, 약 12시간, 약 11시간, 약 10시간, 약 9시간, 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간 또는 약 1시간 이내에 둘 다 투여되고, 이 경우에 구체적인 시간 기간은 약 24시간, 12시간, 11시간, 10시간, 9시간, 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간 또는 1시간일 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 포지오티닙 및 T-DM1과 같은 2성분 약물 조합물인 경우, 약 45분 미만으로 떨어진 포지오티닙 및 T-DM1의 투여는 동시 투여로 간주한다.
적합하게는, 각각의 치료 주기에서 두 화합물은 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 14일, 적어도 21일 또는 적어도 30일 동안 특정 시간 기간 내에 투여된다 - 이 경우, 치료 주기의 기간은 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 14일, 21일 또는 30일이다. 치료 과정 동안 두 화합물이 30일 초과동안 특정 기간 내에 투여되는 경우, 치료는 만성 치료로 간주되며, 암 상태의 재평가 또는 환자 상태의 변화와 같은 변경 반응, 또는 하나 이상의 심각한 이상 반응이 프로토콜의 수정에 근거가 될 때까지 지속한다.
적합하게는, 포지오티닙 및 T-DM1의 약물 조합물과 같은 치료 과정 동안, 두 구성 약물은 특정 시간 기간 내에 적어도 1일 동안 투여되고, 이어서 포지오티닙 단독이 적어도 추가 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일 또는 29일 동안 투여되고 - 이에 따라, 본 실시형태에서, 치료 기간은 각각 적어도 2일 내지 30일이다. 적합하게는, 상기 치료 주기는 21일 ± 3일이다. 적합하게는, 상기 치료 주기는 21일이다.
또한, 본 명세서에서는 포지오티닙 및 다른 구성 약물 중 하나의 순차 투여와 다른 약물 사이에 휴약기(drug holiday) 또는 휴식기(rest period)가 고려된다. 본 명세서에서 사용되는, 휴약기(휴식기)는 포지오티닙 및 다른 구성 약물 중 하나의 순차 투여 후, 및 포지오티닙도 다른 구성 약물도 투여되지 않고 다른 약물이 투여되기 전의 기간이다. 적합하게는, 상기 휴약기는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 및 14일 중에서 선택되는 기간이다.
각 치료 주기 다음에는 하나 이상의 반복 투약 주기가 후속될 수 있거나, 또는 대체 투약 프로토콜이 후속될 수 있으며, 또한 휴약기가 반복 투약 또는 대체 투약 프로토콜보다 선행될 수 있는 것으로 이해한다.
대상체가 HER2 엑손 20 돌연변이를 가진 유방암을 갖는 경우, 상기 HER2 엑손 20 돌연변이는 적합하게는 HER2 프레임내(in-frame) 엑손 20 삽입 돌연변이, HER2 엑손 20 점 돌연변이, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 상기 HER2 프레임내 엑손 20 삽입 돌연변이는 A775_G776insYVMA, G776_V777insVC, P780_Y781insGSP 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 HER2 엑손 20 점 돌연변이는 L775S, G776V, V777L 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 적합하게는, 상기 HER2 엑손 20 돌연변이는 T790M 점 돌연변이가 아니다.
야생형 또는 돌연변이 HER1, HER2 및 HER4 종양 세포는 DNA 증폭 및 서열결정 기술, DNA 및 RNA 검출 기술, 예컨대, 비제한적으로 각각 노던(Northern) 및 서던(Southern) 블롯, 및/또는 다양한 바이오칩 및 어레이 기술 또는 동일계내 혼성화(in-situ hybridization)에 의해 확인할 수 있다. 야생형 및 돌연변이 폴리펩타이드는 ELISA, 웨스턴 블롯 또는 면역세포화학과 같은 면역진단 기술을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다양한 기술에 의해 검출할 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법은 포지오티닙 및 T-DM1, 및 선택적으로 다른 화학요법제를 포함하는 약제학적 조합물을, 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는 상기 선택적인 화학요법제는 파클리탁셀을 포함한다.
적합하게는, 환자는 HER1, HER2 또는 HER4 상태의 평가를 위해 선별된다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조합물의 1일 투여량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 의사에 의해 결정될 것임을 본 기술분야의 기술자라면 이해할 것이다. 임의의 특별한 환자에 대한 특정 용량 수준은 치료중인 암과 그 중증도; 약제학적 조성물에 제형화된 포지오티닙의 활성; 사용된 특정 약제학적 조성물; 필요로 하는 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간; 처방된 투여 당 용량 횟수; 치료 기간; 사용된 특정 약제학적 조성물과 조합으로 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 요인들을 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
예를 들어, 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 것보다 낮은 수준의 용량에서 시작하여 원하는 효과까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 본 기술분야의 기술자의 기술 범위 내인 것이다. 적합하게는, 본 조합물을 투여받은 대상체는 개별적으로 투여한 포지오티닙 또는 항-HER1, 항-HER2 또는 항-HER4 항체의 표준 용량을 투여받은 대상체와 비교하여 개선된 독성 프로파일을 나타낸다. 적합하게는, 상기 개선된 독성은 사용되는 검정의 정상 범위에서 기준 상한(upper reference limit, URL)의 99번째 백분위수를 초과하는 트로포닌 I 증가와 같은 심장독성, 또는 임의의 등급 3 심혈관 독성의 감소에 관한 것이다. 적합하게는, 상기 개선된 독성은 혈액학적 독성의 개선에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 조합물 요법을 투여받는 대상체는 개별 약제를 투여받은 대상체에 비해 혈소판감소증 및 호중구감소증 비율의 통계적 개선을 나타낸다.
적합하게는, 상기 조합물 요법을 투여받은 대상체는 설사, 피부 발진, 점막염, 피로, 전해질 또는 간독성 프로파일과 같은 비-혈액학적 독성의 발생에 있어서 개선되고 유리하게 감소된 비율을 나타낸다.
본 발명의 다른 양상은 대상체의 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 포지오티닙 및 항-HER1, 항-HER2 또는 항-HER4 항체를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 암은 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있는 것이다. 상기 방법은 또한 파클리탁셀, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 비노렐빈, 세툭시맙 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 항체는 바람직하게는 트라스투주맙, 세툭시맙 및 이의 임의의 항원 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-HER2 항체이다. 상기 암은 비소세포 폐암, 유방암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 골수종, 두부암, 경부암, 난소암, 식도암 또는 전이성 세포 암종일 수 있다.
적어도 하나의 실시형태에서, 상기 암을 치료하는 방법은 유방암 또는 위암을 가진 대상체에 대한 것이다.
적합하게는, 상기 방법의 표적 암은 유방암이고, 여기서 유방암은 (i) HER1 및/또는 HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체 음성 유방암; (ii) HER2가 발현되지만 과발현되지는 않는 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 유방암; (iii) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙 내성 유방암; 및 (iv) PR, HER2 및 에스트로겐 수용체에 대해 음성인 HER1-과발현 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 적합하게는, 상기 유발암은 전이성 유방암이다. 상기 방법은 상기 대상체로부터 유방암 세포를 수집하고; 상기 유방암 세포를 HER2의 과발현, 또는 HER2의 돌연변이체의 과발현, 또는 HER2 유전자의 증폭, 또는 HER2 유전자의 돌연변이체의 증폭을 확인하기 위해 평가하는 예비 단계들을 더 포함할 수 있다. 적합하게는, 상기 평가하는 단계는 확인용 형광 동일계내 혼성화(FISH)와 함께 면역조직화학(IHC)을 포함하며, 여기서 IHC는 IHC 3+ 또는 IHC 2+일 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 암을 치료하는 방법은 위암, 바람직하게는 HER2-양성, 보다 바람직하게는 이전에 하나 이상의 화학요법제에 의해 치료받은 적이 있는 HER2-양성 위암을 갖는 대상체에 대한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 치료를 필요로 하는 대상체의 유방암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 유방암은 HER2의 과발현 또는 증폭, 또는 HER2의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있고, 상기 방법은 a) 21일 주기±3일에, i) 1.5 내지 5.5 ㎎/㎏ 범위의 T-DM1의 단일 용량을 투여하고; ii) 0.5 내지 50 ㎎/일 범위의 포지오티닙의 일일 용량을 투여하는 단계; 및 b) 선택적으로 상기 주기를 반복하는 단계를 포함한다. 적합하게는, 상기 T-DM1은 정맥내(IV) 주입에 의해 투여된다. 적합하게는, 상기 T-DM1 표준 용량은 3.6 ㎎/㎏이다. 적합하게는, 상기 포지오티닙은 경구 투여되고, 경구 용량은 1일 1회 6㎎, 8㎎, 10㎎, 12㎎, 16㎎ 및 24㎎으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 추가 양상은 HER2 또는 HER2의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있는 유방암에 대한 치료를 받고 있는 대상체의 이상 반응 프로파일을 개선시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 a) 21일 주기±3일에, i) T-DM1의 단일 용량을 투여하고; ii) 포지오티닙의 일일 용량을 투여하는 단계; 및 b) 선택적으로 상기 주기를 반복하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 이상 반응은 심장독성 혈액학적 독성, 설사, 피부 발진, 점막염, 피로, 전해질 이상 및 간독성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 다른 양상은 대상체의 암을 치료하기 위한 조합물에 관한 것으로서, 상기 암은 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있고, 상기 조합물은 치료적 유효량의 포지오티닙 및 T-DM1을 포함하고, 상기 포지오티닙은 경구 투여되고 상기 T-DM1은 IV 주입에 의해 투여된다. 상기 조합물은 정맥내(IV) 주입에 의해 투여되는 치료적 유효량의 파클리탁셀을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 양상은 치료를 필요로 하는 대상체의 위암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 위암은 HER2의 과발현 또는 증폭, 또는 HER2의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있고, 상기 방법은 a) 21일 주기±3일에, i) 6 내지 8 ㎎/㎏ 범위의 트라스투주맙의 단일 용량을 투여하고; ii) 105 내지 175 ㎎/㎡ 범위의 파클리탁셀의 단일 용량을 투여하고; iii) 4 내지 16 ㎎/일 범위의 포지오티닙의 일일 용량을 투여하는 단계; 및 b) 선택적으로 상기 주기를 반복하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 상기 트라스투주맙은 1일째 정맥내(IV) 주입에 의해 투여된다. 바람직하게는, 상기 트라스투주맙 표준 용량은 8 ㎎/㎏ 로딩(loading)에 이어 6 ㎎/㎏ 주입이다. 바람직하게는, 상기 파클리탁셀은 1일째 정맥내(IV) 주입에 의해 투여된다. 적합하게는, 상기 파클리탁셀 표준 용량은 175 ㎎/㎡ 주입이다. 적합하게는, 상기 포지오티닙은 14±3일 동안 경구 투여된다. 적합하게는, 상기 포지오티닙의 경구 용량은 1일 1회 4㎎, 6㎎, 8㎎, 10㎎, 12㎎, 및 16㎎으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합하게는, 상기 14일 포지오티닙 투여 후에는 7일의 휴식기를 둔다.
이제, 이하의 실시예를 참조로 하여 실시형태를 보다 상세하게 설명할 것이다. 그러나, 이하의 실시예는 실시형태의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
실시예
실시예 1: HER2-양성 유방암의 치료 방법
전형적으로, 유방암을 가진 여성 환자를 확인하고, 기본 영상촬영을 수행하고, 종양 유전형분석을 위해 유방 조직을 확보하고, 상기 환자에게 종양 유형에 기초한 치료 기간을 수행하고, 상기 치료를 평가하고 선택적으로 다시 지속하거나 수정한다.
상기 환자는 확인용 형광 동일계내 혼성화(FISH)와 함께 IHC 3+ 또는 IHC 2+의 면역조직화학(IHC) 지정을 통해 HER2 과발현 또는 유전자 증폭된 종양에 대해 확인한다. 상기 IHC 검사는 유방암 조직 샘플의 세포 표면에 있는 HER2 수용체 단백질의 양을 측정하는 0 내지 3+의 점수를 제공한다. 상기 점수가 0 내지 1+이면, 상기 조직은 "HER2 음성"으로 지정된다. 상기 점수가 2+이면, 상기 조직은 "경계선"으로 지정된다. 3+의 점수는 "HER2 양성"으로 지정된다.
상기 환자는 21일 주기±3일에서 1일째 3.6 ㎎/㎏ T-DM1 IV 주입, 및 1 내지 21일째 1일당 6㎎, 8㎎, 10㎎, 12㎎ 또는 16㎎ 중에서 선택되는 비율의 단일 용량으로 경구 투여되는 포지오티닙에 의해 치료된다. 1일당 24㎎의 높은 경구 포지오티닙 용량이 투여될 수 있지만, 상기 투약 요법은 1주 휴식기를 포함할 수 있고, 즉 1 내지 14일에 24 ㎎/일 투여, 그 다음 21일 주기 중 15 내지 21일에 휴식 간격을 포함할 수 있다. 상기 21일 주기는 질병 진행, 사망 또는 견딜 수 없는 이상 반응(AE)이 다르게 드러날 때까지 지속한다.
진행성 또는 전이성 HER2 양성 유방암이 있는 여성에게 T-DM1을 표준 용량으로 투여했을 때 포지오티닙의 최대 허용 용량(Maximum Tolerated Dose, MTD) 또는 최대 투여 용량(Maximum Administered Dose, MAD)을 결정하기 위해 제1b상 공개 임상 시험 다기관 연구를 수행한다. 본 연구의 파트 1에서 확인된 포지오티닙 용량은 효능 평가를 위해 연구의 파트 2에서 T-DM1의 표준 시작 용량(각 21일 주기 중 1일째 3.6 ㎎/㎏ IV)과 조합으로 사용된다.
따라서, 본 연구의 파트 1은 용량 측정을 위한 것이다. 코호트 1은 각 주기의 1일째에 T-DM1의 표준 시작 용량(3.6 ㎎/㎏ IV)과 조합된 8㎎ 경구 포지오티닙으로 시작하고, 이어서 8㎎ 포지오티닙의 경구 용량을 매일 투여받는다. "3+3" 설계를 기반으로, 현행 용량 코호트의 제1 주기 동안 용량 제한성 독성(dose-limiting toxicity: DLT)의 발생을 기반으로 하여 포지오티닙 용량 점증/축소를 진행한다.
DLT는 제1 치료 주기 동안 발생하는 임의의 하기 치료 관련 독성으로서 정의된다:
심장독성:
사용되는 검정의 정상 범위에서 기준 상한(upper reference limit: URL)의 99번째 백분위수 초과의 트로포닌 I 증가 또는 임의의 등급 3 심혈관 독성
혈액학적 독성:
출혈이 있는 등급 3 혈소판 감소증;
7일 초과의 등급 4 호중구감소증 또는 등급 3 열성 호중구감소증
비혈액학적 독성:
의약 요법에 대해 3일 초과 동안 지속되거나, 또는 최소 2일 동안 100.5℉(38.1℃) 이상의 발열 또는 심한 탈수와 관련이 있는 등급 3 이상의 설사;
등급 4 피부 발진 또는 점막염;
등급 3 이상 피로 1주 이상;
Hy의 법칙에 따른 간독성의 증거(기존 바이러스성 간염, 간 질환 또는 간 전이없이 총 빌리루빈 >2×ULN과 ALT 또는 AST ≥3×ULN; 간 전이로 등록되고, ALT 또는 AST >8×ULN 또는 AST 또는 ALT >5×ULN이 14일 이상인 환자;
환자에게 임상 증상이 없는 한 72 시간 초과 동안 지속되는 등급 ≥3 전해질 이상, 이 경우 기간에 관계없이 모든 등급 ≥3 전해질 이상은 DLT로 계산되어야 하고; 췌장염의 증상 또는 임상 징후와 관련이 없는 등급 ≥3 아밀라아제 또는 리파아제 상승은 DLT로 계산될 필요가 없다;
임의의 다른 등급 ≥3 치료 관련된, 비혈액학적 독성;
기저 질환이나 외부 원인으로 인한 명확하지 않은 임의의 사망.
독성은 NCI(National Cancer Institute)의 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 척도 버전 4.03을 사용하여 이상 반응의 등급에 기초하여 평가한다.
제1b상, 파트 1에서 각 주기의 1일째에 T-DM1의 표준 시작 용량(3.6 ㎎/㎏ IV)과 조합된 포지오티닙의 용량은 8 ㎎/일로 시작하여 최대 3개의 용량 수준을 검사하는 "3+3" 설계를 사용하여 결정한다. 다음 용량 코호트에 대한 포지오티닙 용량 점증/축소는 현행 용량 코호트의 주기 1 동안 용량 제한 독성(DLT)의 발생을 기반으로 하여 진행한다. 주기 1을 끝낸 환자는 치료를 중단할 때까지 해당 코호트 용량으로 치료를 지속한다. 4가지 가능한 코호트에는 8, 10 및 12 ㎎/일의 포지오티닙과 6 ㎎/일의 감소된 용량의 포지오티닙이 포함된다.
제1b상 연구의 파트 2에서는 약 10명의 환자를 MTD/MAD로 치료하여 조합물의 안전성에 대한 용량을 확인하고 예비 효능을 평가한다. 모든 환자에 대한 치료는 질병 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 연구 치료의 지속이 환자에게 최상의 이익이 되지 않을 때까지 계속한다.
각 21일 주기 동안 참여 자격이 있는 환자는 지정된 용량의 포지오티닙을 하루에 한번 경구로 매일 아침 거의 같은 시간에 물 한잔 및 아침 식사와 함께 지속적으로 투여받는다. 3.6 ㎎/㎏ IV의 T-DM1은 각 치료 주기의 1일째에 투여된다. T-DM1을 투여하는 날에는 주입 종료 후 후속적으로 포지오티닙을 투여받는다.
3회 치료 주기 후, 종양 반응은 매 9주±14일마다 평가한다.
실시예 2: HER2-양성 유방암의 치료 방법 - 용량 요법, 효능 및 안전성/내약성
제2상의 공개 임상시험 다기관 연구는 트라스투주맙 및 T-DM1을 포함하는 적어도 2회의 사전 HER2-지향성 치료 요법을 투여받은 HER2-양성 전이성 유방암(MBC)을 가진 환자에서 용량 요법을 확립하고 포지오티닙의 예비 효능 및 안전성/내약성을 평가하는데 사용된다. 포지오티닙은 21일 치료 주기에서 24 ㎎/일(2주 동안, 그 다음 1주 휴식기), 16 ㎎/일(연속 일일 용량) 또는 12 ㎎/일(연속 일일 용량)의 용량으로 투여한다. 독성은 NCI(National Cancer Institute) CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 척도 버전 4.03을 사용하여 이상 반응의 등급에 기초하여 평가한다.
다른 제제를 더 포함하는 조합 치료와 관련하여, 유방암 세포의 경우에 HER2가 과발현되고 에스트로겐 수용체(ER)에 음성인 BT-474 세포에서 포지오티닙을 파클리탁셀, 시스플라틴 또는 5-FU와 조합했을 때 높은 상승작용적 효과가 관찰되었다. 포지오티닙이 트라스투주맙과 조합되었을 때, 포지오티닙 단독의 GI50과 같거나 더 낮은 몇몇 농도에서 약한 상승작용적 효과가 나타났으며, 여기서 GI50은 암세포 증식을 50% 감소시키는 약물의 농도이다. 포지오티닙이 비노렐빈과 병용되었을 때에는 포지오티닙 단독의 GI50과 같거나 더 낮은 농도에서 상승작용적 효과가 관찰되지 않았다. 마찬가지로, HER2 과발현되고 및 ER 음성인 SK-BR-3 세포에서 비노렐빈이 포지오티닙과 조합되었을 때에는 상승작용을 나타내기에 충분한 효과가 관찰되었다. 그러나, 포지오티닙과 비노렐빈의 조합물은 HER2-과발현되고, ER 양성, 뿐만 아니라 트라스투주맙 내성인 MDA-MB-361 세포에서 몇몇 농도일 때 상승작용적 효과를 나타내었고, 이 조합물은 HER1 및 HER2-과발현되지 않고 ER 양성이 아닌 MCF-7 세포에서는 모든 농도에서 상승작용을 나타내었다. 또한, HER2 음성, ER 음성, 및 HER1-과발현된 삼중 음성 유방암 세포인 MDA-MB-468 세포에서는 몇몇 농도에서 포지오티닙 및 비노렐빈의 조합물에 의해 상승작용 효과가 관찰되었다. 트라스투주맙 내성 유방암 세포 중에서 HER2가 과발현되는 세포인 MBA-MB-453 세포에서는 파클리탁셀, 5-FU, 시스플라틴 또는 트라스투주맙이 포지오티닙과 조합되었을 때 포지오티닙 단독의 GI50과 같거나 더 낮은 농도에서 우수한 상승작용적 효과가 관찰되었다.
다른 약물과 포지오티닙의 조합에 의한 상승작용적 효과는 또한 HER2-과발현된 식도 암세포주인 TE 세포에서 포지오티닙을 5-FU와 조합했을 때에도 우수하였다. 또한, HER2-과발현된 위암 세포주인 N-87 세포에서 포지오티닙을 트라스투주맙과 조합했을 때에는 몇몇 농도에서 상승작용적 효과가 관찰되었다.
따라서, 포지오티닙과 T-DM1의 조합물은 추가로 다른 표적 항암제 또는 세포독성 항암제를 포함하고, 바람직하게는 암이 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있는 경우, 유방암, 위암, 폐암, 및 식도암과 같은 암에 매우 효과적일 것이며; 통상적인 치료제에 내성인 암을 효과적으로 저해할 것이다. 적합하게는, 상기 암은 HER2 양성 유방암이다.
실시예 3: HER2-양성 진행성 위암의 치료 방법
한국의 11개 치료 기관에서 전향적인 제I/II상 연구를 수행하였다. 이전에 화학요법의 1 이상의 라인을 투여받았던 HER2 양성 GC 환자를 등록시켰다. 등록된 환자에게 14일 동안 매일 1회 경구 포지오티닙(8㎎ 또는 12㎎)을 투여하였고, 그 다음 7일간 휴식하였다. 파클리탁셀(175 ㎎/㎡ 주입) 및 트라스투주맙(8 ㎎/㎏ 로딩 용량 후 6 ㎎/㎏ 주입)은 3주마다 1일째에 포지오티닙과 동반 투여하였다.
방법
환자. 주요 자격 기준은 하기를 포함하였다: 환자 연령 19세 이상; 조직병리학 적으로 확인된 국소 진행성 절제불가능한, 재발성 또는 전이성 위 아데노암종(식도위 접합부의 아데노암종 포함); HER2 면역조직화학(IHC) 3+ 또는 HER2 IHC 2+ 및 HER2 형광 동일계내 혼성화(FISH)+; 고형암의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST, 버전 1.1)에 의해 측정가능한 하나 이상의 병변의 존재; 트라스투주맙 노출에 상관없이 플루오로피리미딘 또는 백금을 포함하는 이전의 하나의 화학요법 라인; 및 적절한 골수 및 간 기능. 주요 제외 기준은 하기를 포함하였다: Cremophor® EL 및 트라스투주맙을 함유하는 약물에 대한 과민성 이력; 탁산에 대한 이전 노출 및 증상이 있는 중추신경계 전이.
환자 특성. 총 44명의 환자(제I상 12명, 제II상 32명)를 한국내 11개 다른 치료 기관에 등록시켰다. 연구 집단의 기본 특성은 표 1에 요약하였다.
Figure pct00003
본 연구는 헬싱키 선언 및 의약품규제조화위원회 임상시험관리 지침서에 따라 수행하였으며 각 참여 기관의 생명윤리위원회(Institutional Review Board)의 승인을 받았다. 모든 환자는 등록 전에 서면 동의를 제공하였다.
치료 절차. 각 21일 주기는 1일째 파클리탁셀(175 ㎎/m2 주입) 및 트라스투주맙(8 ㎎/㎏ 로딩 용량에 이어, 6 ㎎/㎏ 주입)과 조합된 14일 동안 1일 1회 구강 투여된 포지오티닙으로 이루어졌다. 본 연구의 제I상 파트에서, 파클리탁셀 및 트라스투주맙과 조합된 포지오티닙의 RP2D를 결정하기 위하여, 증가하는 용량의 포지오티닙(8㎎, 12㎎, 또는 16㎎)을 검사하였다. DLT는 각 포지오티닙 용량 수준에서 6명의 환자에서 평가하였다. DLT가 1명 이하의 환자에서 관찰되었다면, 다음 용량 수준으로 용량 점증을 계속하였다. DLT가 2명 이상의 환자에서 관찰되었다면, 용량 점증을 멈추고 1명 이하의 환자에서 DLT가 발생한 최고 수준을 MTD로 결정하였다. 본 연구의 제II상 파트에서는 32명의 환자를 파클리탁셀 및 트라스투주맙과 조합된 포지오티닙의 RP2D로 치료하였다.
안전성 분석 및 효능. 이상 반응(AE) 및 TEAE는 국립 암 연구소-이상 반응에 대한 공통 용어 기준(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events)(버전 4.03)을 사용하여 평가하였다. DLT는 등급 3 이상의 비혈액학적 독성(탈모증 제외); 최대 투여량의 설사 방지 및/또는 구토 방지 약물(적용가능한 경우)에도 불구하고 등급 3 이상의 설사, 메스꺼움 및 구토; 및 7일 이상 동안 지속되는 등급 4 호중구감소증, 발열 또는 감염이 있는 등급 3 내지 4의 호중구감소증, 등급 4 혈소판감소증 및 7 일 동안 지속되는 등급 3 혈소판감소증, 또는 수반되는 출혈 또는 수혈 요구로서 정의하였다. 좌심실 박출률(left ventricular ejection fraction, LVEF) 평가는 기준선에서, 처음 3 주기의 1일째 및 이후 3 주기마다 수행하였다. 적어도 1회 용량의 포지오티닙을 투여받은 모든 환자는 안전성 분석에 포함시켰다. 종양 반응은 RECIST 버전 1.1을 사용하여 연구자 평가에 따라 6주마다 흉부, 복부 및 골반의 CT 또는 MRI에 의해 평가하였다.
통계 분석. 제I상의 1차 목적은 포지오티닙의 안전성과 내약성을 평가하고 파클리탁셀 및 트라스투주맙과 조합하였을 때 포지오티닙의 MTD를 결정하기 위한 것이었다. 제II상 파트의 1차 목적은 파클리탁셀 및 트라스투주맙과 조합된 포지오티닙의 객관적 반응률(objective response rate, ORR)을 평가하는 것이었다. 2차 목적은 안전성 및 내약성, 무진행 생존률(progression-free survival, PFS), 종양 진행 시간(time to tumor progression, TTP) 및 총 반응 기간(duration of overall response, DOR)을 평가하는 것이었다.
제II상에서는 ORR 5% 미만은 효과가 없고 ORR 20% 초과는 임상적으로 유의미한 것으로 간주될 수 있다는 가설을 세웠다. 샘플 크기는 80% 검정력과 5% 유의 수준을 사용하여 Simon의 2 단계 미니맥스 설계를 사용하여 계산하였다. 총 27명의 표적 대상체 중 13명은 제1 단계에 필요하였다. 종양 반응이 13명의 환자 중에서 0명이었다면 본 연구를 조기에 종료할 계획이었다. 그러나, 적어도 1명의 반응이 관찰되었다면 추가로 14명의 환자를 본 연구에 등록시켰다.
결과
· 제I상
MTD의 결정. 용량 수준 1(포지오티닙 8㎎)에서는 7명의 환자를 등록시켰지만, 환자 1명은 첫 번째 주기가 끝나기 전에 추적 조사를 하지 못해 DLT를 평가할 수 없었다. 나머지 6명 중 1명에서는 DLT가 관찰되었다(등급 4 호중구감소증). 용량 수준 2(포지오티닙 12㎎)에서는 5명의 환자를 등록시켰고, 2명에서 DLT가 관찰되었다(1명은 등급 4 호중구감소증이 있고 다른 1명은 등급 4 호중구감소증과 열성 호중구감소증이 있음). 따라서, 상기 개략된 기준에 따라 포지오티닙 8㎎이 MTD인 것으로 결정하였다.
독성 및 용량 조정. 안전성 분석 세트는 제I상에서 12명의 환자로 구성하였다. TEAE는 표 2에 요약하였다. 12명의 환자 모두(100%)는 1 이상의 TEAE를 경험하였고, 11명의 환자(91.7 %)에서는 등급 3 이상의 독성이 관찰되었다. 연구 중단과 관련된 TEAE는 3명의 환자(25.0%)에서 일어났다. 사망으로 이어지는 TEAE는 1명의 환자(8.3 %)에서 보고되었다(표 2). 가장 흔한 포지오티닙 관련 AE는 설사, 발진, 구내염, 가려움증 및 식욕 상실이었다(표 3). 등급 3 이상의 호중구감소증 및 열성 호중구감소증은 각각 환자 9명(75%) 및 2명(16.7%)에서 관찰되었다(보충 표 1). 포지오티닙 용량 감소(8㎎에서 6㎎로)는 6명의 환자 중 1명(14.3%)에 대해 수행하였다. 파클리탁셀의 용량 감소 및 중단은 각각 환자 2명(28.6%) 및 1명(14.3%)에 대해 수행하였다(보충 표 2).
Figure pct00004
Figure pct00005
[보충 표 1.]
Figure pct00006
[보충 표 2]
Figure pct00007
효능. 포지오티닙의 효능 평가에는 총 11명의 환자가 이용 가능하였다. 객관적인 반응은 4명의 환자(33.3%; 95% CI, 9.9-65.1)에서 관찰되었다(표 4). 총 4명은 부분적인 반응을 나타내었다. 질병 통제율(DCR; PR+SD)은 66.7%(95% CI, 34.9-90.1)였다. 중앙 PFS 및 OS는 각각 17.7주(95% CI, 5.4-30.2) 및 30.6주(95% CI, 12.2-195.0)였다(표 5 및 도 1).
Figure pct00008
Figure pct00009
CI, 신뢰 구간. 마지막 투여 날짜가 수집되지 않은 경우 연구 종료 날짜를 사용하였다. 제I상에서 8㎎ 및 12㎎ 환자의 수는 2명 및 2명이었다. 제II상(8㎎)에서 환자 수는 7명이었다. 총 11명을 총 반응 기간에 의거하여 계산하였다.
· 제II상 - 상기 표 참조.
제II상에는 총 32명의 환자가 포함되었다. 20명의 환자(63%)는 감소된 용량의 포지오티닙을 투여받았다. 상기 보충 표 2 참조.
안전성 분석. 등급 3 이상의 TEAE 호중구감소증 및 열성 호중구감소증은 각각 4명(12.5%) 및 3명(9.4%)의 환자에서 발생하였다(보충 표 1). 가장 흔한 포지오티닙 관련 TEAE는 제I상에서 수득된 결과와 유사한 설사, 발진, 구내염 및 식욕 감소였다(표 3). 등급 3 이상의 설사는 13명의 환자(40.6%)에서 관찰되었다(보충 표 1). 4명의 환자(12.5%)는 1차 평가 전에 치료 관련 독성으로 인해 연구를 중단하였다. 등급 3 또는 4의 좌심실 수축기 기능장애(LVSD)는 없었다. 20명의 환자(62.5%)는 감소된 용량의 포지오티닙을 투여받았다. 12명의 환자(37.5%)에게는 감소된 용량의 파클리탁셀을 투여하였고 3명의 환자(9.4%)에서는 파클리탁셀이 중단되었다(보충 표 2).
효능. 20명의 환자(62.5%)는 종양 수축을 나타내었다(도 1). 확인된 반응은 7명의 환자(21.9%; 95% CI, 9.3-40.0)에서 관찰되었다. 2명의 환자(6.3%)는 완전 반응을 나타내었고 5명(15.6%)은 부분 반응을 나타내었다. DCR은 71.9%(95% CI, 53.3-86.3)였다(표 4). PFS 중앙값은 13.0주(95% CI, 9.8-21.9)였다(표 5, 도 1 및 3). OS 중앙값은 29.5주(95% CI, 17.9-59.2)였다(표 5, 도 1). TTP 및 DOR 중앙값은 각각 15.0주(95% CI, 10.0-23.1) 및 26.8주(95% CI, 17.2-71.8)였다(표 5). 트라스투주맙 노출 양상에서 임상 효능을 살펴보면 트라스투주맙 전처리 환자와 트라스투주맙 무처리 환자의 ORR은 각각 12.5% 및 50.0%였다(표 4). OS 및 PFS 중앙값은 트라스투주맙 전처리 환자에서 각각 29.5주(95% CI, 17.9-40.9) 및 13.0주(9.8-18.7)였으며, 트라스투주맙 무처리 환자에서는 각각 42.6주(95% CI, 3.0-111.5) 및 18.7주(95% CI, 3.0-)였다(표 5).
논의
상기 전향적 다기관 공개 임상시험 제I상/제II상 연구에서, 파클리탁셀 및 트라스투주맙과 조합된 포지오티닙 8㎎은 진행성 HER2 양성 위암(GC)을 가진 치료받은 적이 있는 환자에서 관리 가능한 독성 및 유망한 효능을 나타내었다. 우리가 아는 한, 본 연구는 HER2 양성 종양에서 화학요법제 및 트라스투주맙과 조합된 범-HER 저해제를 평가한 최초의 연구이다.
이전의 제I상 연구에서 포지오티닙 MTD는 간헐적 투약의 경우 24 ㎎/일(14일 투약 및 7일 휴식)이었고, 연속 투약의 경우 18 ㎎/일인 것으로 결정되었다. 현행 연구의 제I상 파트에서, 포지오티닙의 MTD는 8 ㎎/일로 결정되었으며, 이는 단독요법으로서의 포지오티닙 MTD 24 ㎎/일보다 훨씬 낮은 것이다. 본 연구에서 공통적으로 관찰된 TEAE는 설사, 발진, 구내염 및 가려움증이었다. 모든 환자는 본 연구에서 적어도 하나의 TEAE를 경험하였고, 그 빈도는 포지오티닙 단독요법의 제I상 시험에서 보고된 빈도와 유사하였다. 제I상 단독요법 시험과 대조적으로, 본 연구의 모든 DLT는 설사가 아닌 등급 4 호중구감소증 또는 등급 4 호중구감소증을 동반하는 열성 호중구감소증으로 보고되었다.
앞서 언급한 제I상 시험에서 포지오티닙 단독요법의 ORR 및 PFS 중앙값은 16% 및 12.0주(간헐적 투약 일정)와 21% 및 9.0주(지속 투여 일정)인 것으로 보고되었다. 단독요법으로서, 또 다른 범-HER 저해제인 다코미티닙(dacomitinib)은 HER2-양성 GC에서 7.4%(95% CI, 0-17.5)의 ORR 및 2.1개월(95% CI, 2.3-3.4)의 PFS 중앙값을 나타내었다. 본 연구의 ORR 및 PFS 중앙값을 감안할 때, 상기 결과는 화학요법과 조합된 범-HER 저해제가 범-HER 저해제 단독보다 더 강력할 수 있음을 시사한다.
HER2 수용체의 이중 차단은 HER2 양성 유방암 치료의 표준이 되었다. 도세탁셀 및 트라스투주맙과 조합된 퍼투주맙은 HER2 양성 유방암에서 OS를 상당히 증가시켰다. 그러나, HER2 양성 유방암과는 대조적으로, 화학요법과 조합된 퍼투주맙은 HER2 양성 GC에서 OS를 연장시키지 못하였다. 이 발견은 HER2 양성 GC에서 이중 차단의 효능이 HER2 양성 유방암에서와 다를 수 있음을 시사한다. 그러나, 시험관내에서도 라파티닙과 트라스투주맙을 사용한 이중 차단은 HER2 증폭된 GC 세포에 대해 매우 높은 상승작용적 항종양 활성을 나타내었다. 현행 연구에서, 트라스투주맙과 조합된 포지오티닙은 우수한 종양 반응을 나타내었고, 이는 범-HER 저해제를 포함하는 상기 이중 차단 전략이 구제 치료로서 HER2 양성 GC의 유망한 치료 옵션일 수 있음을 시사한다.
진행 이후 항-HER2 표적 요법의 지속은 HER2 양성 유방암에서 일반적으로 허용되는 치료 전략이다. 후향적 연구는 진행 이후 트라스투주맙이 HER2 양성 GC에서 PFS 및 OS를 증가시켰다고 보고하였다. 그러나, 전향적 제II상 연구에서, 두 번째 라인으로서 진행 이후 트라스투주맙은 HER2 양성 GC 환자에서 PFS 및 ORR을 개선시키지 못하였으며, 이는 진행 이후 트라스투주맙의 역할이 HER2 양성 GC에서는 여전히 논란의 여지가 있음을 시사한다.
항체-약물 접합체(ADC)는 HER2 양성 종양에서 새로운 치료 전략 중 하나이다. 트라스투주맙 엠탄신의 제III상 시험은 이전에 플루오로피리미딘 및 백금으로 실패한 HER2 양성 GC 환자에서 수행되었다. 그러나, 트라스투주맙 엠탄신은 파클리탁셀보다 우수하지 않았다. ORR은 20.6%(95% CI, 15.26-26.45)에 불과하였다. 새로운 HER2 표적화 ADC인 DS8201a는 HER2 양성 GC 세포에 대해 강력한 항종양 활성을 보여주었다. 제I상 연구에서 DS8201a는 트라스투주맙에 내성이 있는 HER2-양성 GC 환자 및 또한 낮은 HER2 발현 GC 환자에서도 ORR 44% 및 DCR 78%를 나타내었고, 이는 HER2-표적화 ADC가 HER2-양성 GC에서 전망있는 구제 치료일 것임을 시사한다.
현행 연구에서 치료전 생검은 필수적이지 않았고, 따라서 환자는 초기 진단에서 HER2 발현을 기반으로 하여 등록시켰다. 하지만, HER2-양성 GC에서 트라스투주맙 전 및 후에 HER2 발현의 차이가 보고되었고, 심지어 HER2 양성의 상실은 트라스투주맙을 투여받은 환자의 32%에서 관찰되었다. 이러한 관찰은 항-HER2 표적 요법에 의한 재공격 직전에 정확한 HER2 상태의 재평가가 필수적임을 시사하며, 이처럼 이것은 본 연구의 단점을 나타낸다.
결론적으로, 포지오티닙(8㎎)은 파클리탁셀 및 트라스투주맙과 조합되어, 하나의 화학요법 라인을 투여받은 HER2-양성 GC 환자에서 양호한 임상 효능 및 관리 가능한 독성을 나타내었다. 범-HER 저해제와 함께 트라스투주맙을 사용한 이중 차단 저해는 트라스투주맙에 대한 내성을 극복하기에 유망한 전략이다.
본 명세서에 기술된 실시형태는 본 발명의 범위를 제한함이 없이 단지 예시적인 것으로 간주되어야 한다는 것을 이해해야 한다. 각 실시형태 내의 특징 또는 양상에 대한 설명은 일반적으로 다른 실시형태의 다른 유사한 특징 또는 양상에도 이용 가능한 것으로 간주되어야 한다. 본 기술분야에 통상의 기술을 가진 자라면 이하 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 개시내용의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (37)

  1. 치료적 유효량의 포지오티닙(poziotinib) 및 항-HER1, 항-HER2 또는 항-HER4 항체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체의 암을 치료하는 방법으로서,
    상기 암은 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있고,
    상기 암은 비소세포 폐암, 유방암, 결장암, 위암, 췌장암, 전립선암, 골수종, 두부암, 경부암, 난소암, 식도암 또는 전이성 세포 암종인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 파클리탁셀, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 비노렐빈, 세툭시맙 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체는 트라스투주맙, 세툭시맙 및 이의 임의의 항원 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-HER2 항체인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 유방암인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 유방암은,
    (i) HER1 및/또는 HER2의 과발현을 갖는 에스트로겐 수용체 음성 유방암;
    (ii) HER2가 발현되지만 과발현되지는 않는 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 양성 유방암;
    (iii) HER2의 과발현을 갖는 트라스투주맙 내성 유방암; 및
    (iv) PR, HER2 및 에스트로겐 수용체에 대해 음성인 HER1-과발현성 유방암
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 유방암은 전이성 유방암인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 하기 예비 단계들, 즉,
    상기 대상체로부터 유방암 세포를 수집하는 단계; 및
    HER2의 과발현, 또는 HER2의 돌연변이체의 과발현, 또는 HER2 유전자의 증폭, 또는 HER2 유전자의 돌연변이체의 증폭을 확인하기 위해 상기 유방암 세포를 평가하는 단계
    를 더 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 평가 단계는 확인용 형광 동일계내 혼성화(FISH)와 함께 면역조직화학(IHC)을 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 IHC는 IHC 3+ 또는 IHC 2+인, 방법.
  10. 치료를 필요로 하는 대상체의 유방암을 치료하는 방법으로서, 상기 유방암은 HER2의 과발현 또는 증폭, 또는 HER2의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있고, 상기 방법은
    a) 21일 주기±3일에
    i) 1.5 내지 5.5 ㎎/㎏ 범위의 T-DM1의 단일 용량을 투여하고;
    ii) 0.5 내지 50 ㎎/일 범위의 포지오티닙의 일일 용량을 투여하고;
    iii) 선택적으로 21일 주기 중에서 일정 기간 동안 치료를 중단하는 단계; 및
    b) 선택적으로, 상기 주기 또는 상기 주기의 변형을 반복하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 21일 주기는 2주 약물 투여를 1주 휴식 기간과 함께 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 21일 주기는,
    2주 투여 후 1주 휴식;
    1주 투여 후 1주 휴식, 이어서 다른 1주 투여; 및
    1주 휴식 후 2주 투여
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T-DM1은 정맥내(IV) 주입에 의해 투여되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 T-DM1 표준 용량은 3.6 ㎎/㎏인, 방법.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포지오티닙은 경구 투여되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 경구 용량은 1일 1회 6㎎, 8㎎, 10㎎, 12㎎, 16㎎ 및 24㎎으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  17. HER2 또는 HER2의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있는 유방암에 대해 치료 중인 대상체의 이상 반응 프로파일을 개선시키는 방법으로서,
    a) 21일 주기±3일에
    i) T-DM1의 단일 용량을 투여하고;
    ii) 포지오티닙의 일일 용량을 투여하는 단계; 및
    b) 선택적으로 상기 주기를 반복하는 단계
    를 포함하고,
    상기 이상 반응은 심장독성 혈액학적 독성, 설사, 피부 발진, 점막염, 피로, 전해질 이상 및 간독성으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  18. 대상체의 유방암을 치료하기 위한 조합물로서, 상기 유방암은 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있고, 상기 조합물은 치료적 유효량의 포지오티닙 및 T-DM1을 포함하되, 상기 포지오티닙은 경구 투여되고 상기 T-DM1은 IV 주입에 의해 투여되는, 조합물.
  19. 제18항에 있어서, 정맥내(IV) 주입에 의해 투여되는 치료적 유효량의 파클리탁셀을 더 포함하는 조합물.
  20. 대상체의 위암을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 포지오티닙 및 항-HER1, 항-HER2 또는 항-HER4 항체를 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 위암은 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있는, 방법.
  21. 제21항에 있어서, 파클리탁셀, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 비노렐빈, 세툭시맙 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 제제를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 항체가 트라스투주맙, 세툭시맙 및 이의 임의의 항원 결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-HER2 항체인, 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 예비 단계들, 즉,
    상기 대상체로부터 위암 세포를 수집하는 단계; 및
    HER2의 과발현, 또는 HER2의 돌연변이체의 과발현, 또는 HER2 유전자의 증폭, 또는 HER2 유전자의 돌연변이체의 증폭을 확인하기 위해 상기 위암 세포를 평가하는 단계
    를 더 포함하는, 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 평가하는 단계는 확인용 형광 동일계내 혼성화(FISH)와 함께 면역조직화학(IHC)을 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 IHC는 IHC 3+ 또는 IHC 2+인, 방법.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 위암은 화학요법에 의해 사전 치료된 적이 있는 것인, 방법.
  27. 치료를 필요로 하는 대상체의 위암을 치료하는 방법으로서, 상기 위암은 HER2의 과발현 또는 증폭, 또는 HER2의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있고, 상기 방법은,
    a) 21일 주기±3일에
    i) 6 내지 8 ㎎/㎏ 범위의 트라스투주맙의 단일 용량을 투여하고;
    ii) 105 내지 175 ㎎/㎡ 범위의 파클리탁셀의 단일 용량을 투여하고;
    iii) 4 내지 16 ㎎/일 범위의 포지오티닙의 일일 용량을 투여하는 단계; 및
    b) 선택적으로, 상기 주기를 반복하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 트라스투주맙은 1일째 정맥내(IV) 주입에 의해 투여되는, 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 트라스투주맙 표준 용량은 8 ㎎/㎏ 로딩 후 6 ㎎/㎏ 주입인, 방법.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파클리탁셀은 1일째 정맥내(IV) 주입에 의해 투여되는, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 파클리탁셀 표준 용량은 175 ㎎/㎡ 주입인, 방법.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 포지오티닙은 14±3일 동안 경구 투여되는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 경구 용량은 1일 1회 4㎎, 6㎎, 8㎎, 10㎎, 12㎎, 및 16㎎으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 14일 포지오티닙 투여 후 7일의 휴식 기간이 있는, 방법.
  35. HER2 또는 HER2의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있는 위암에 대해 치료 중인 대상체의 이상 반응 프로파일을 개선시키는 방법으로서,
    a) 21일 주기±3일에
    i) T-DM1의 단일 용량을 투여하고;
    ii) 포지오티닙의 일일 용량을 투여하는 단계; 및
    b) 선택적으로 상기 주기를 반복하는 단계
    를 포함하고,
    상기 이상 반응은 심장독성 혈액학적 독성, 설사, 피부 발진, 점막염, 피로, 전해질 이상 및 간독성으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  36. 대상체의 위암을 치료하기 위한 조합물로서, 상기 위암은 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 관련이 있으며, 상기 조합물은 치료적 유효량의 포지오티닙 및 T-DM1을 포함하되, 상기 포지오티닙은 경구 투여되고 상기 T-DM1은 IV 주입에 의해 투여되는, 조합물.
  37. 제36항에 있어서, 정맥내(IV) 주입에 의해 투여되는 치료적 유효량의 파클리탁셀을 더 포함하는, 조합물.
KR1020217001979A 2018-06-25 2019-06-25 항-her1, her2 또는 her4 항체와 포지오티닙의 조합물 및 이의 사용 방법 KR20210025064A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862689282P 2018-06-25 2018-06-25
US62/689,282 2018-06-25
US201962812656P 2019-03-01 2019-03-01
US62/812,656 2019-03-01
PCT/US2019/038974 WO2020005934A1 (en) 2018-06-25 2019-06-25 Poziotinib combinations with an anti-her1, her2 or her4 antibody and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210025064A true KR20210025064A (ko) 2021-03-08

Family

ID=68986030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217001979A KR20210025064A (ko) 2018-06-25 2019-06-25 항-her1, her2 또는 her4 항체와 포지오티닙의 조합물 및 이의 사용 방법

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20210260064A1 (ko)
EP (1) EP3810130A4 (ko)
JP (1) JP2021529179A (ko)
KR (1) KR20210025064A (ko)
CN (1) CN112423745A (ko)
AU (1) AU2019292186A1 (ko)
BR (1) BR112020026382A2 (ko)
CA (1) CA3098204A1 (ko)
IL (1) IL279325A (ko)
MX (1) MX2020014104A (ko)
PH (1) PH12020552159A1 (ko)
SG (1) SG11202012067YA (ko)
TW (1) TW202005651A (ko)
WO (1) WO2020005934A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3897650A4 (en) * 2018-12-21 2022-12-28 Board of Regents, The University of Texas System POLYTHERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2021191094A1 (en) * 2020-03-24 2021-09-30 University Court Of The University Of Edinburgh Erbb-targeted therapies for neuropathic pain

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8828391B2 (en) * 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
EP2947460A1 (en) * 2014-05-22 2015-11-25 Medizinische Universität Wien Personalized therapy of inflammation-associated cancer using methods of assessing the susceptibility of a subject to the treatment with EGFR inhibitors/antagonists
CU20190051A7 (es) * 2016-11-17 2020-01-03 Univ Texas Compuestos con actividad antitumoral contra células cancerosas que tienen mutaciones en el exón 20 de egfr o her2

Also Published As

Publication number Publication date
EP3810130A4 (en) 2022-03-09
WO2020005934A8 (en) 2020-07-16
PH12020552159A1 (en) 2021-07-05
SG11202012067YA (en) 2021-01-28
CN112423745A (zh) 2021-02-26
JP2021529179A (ja) 2021-10-28
BR112020026382A2 (pt) 2021-03-23
TW202005651A (zh) 2020-02-01
CA3098204A1 (en) 2020-01-02
MX2020014104A (es) 2021-05-27
EP3810130A1 (en) 2021-04-28
AU2019292186A1 (en) 2020-12-17
US20210260064A1 (en) 2021-08-26
WO2020005934A1 (en) 2020-01-02
IL279325A (en) 2021-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Bareschino et al. Erlotinib in cancer treatment
Reid et al. Dual inhibition of ErbB1 (EGFR/HER1) and ErbB2 (HER2/neu)
CA2715166C (en) Monoclonal antibodies for tumor treatment
CN110882385B (zh) 抗pd-1抗体在治疗肿瘤中的用途
ES2535404T5 (es) Uso de anticuerpo anti-VEGF en combinación con quimioterapia para tratar cáncer de mama
Rabindran Antitumor activity of HER-2 inhibitors
US20150231238A1 (en) Overcoming resistance to erbb pathway inhibitors
AU2013201584A1 (en) Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising an anti-ErbB3 antibody
TW201622744A (zh) 癌症之組合療法
JP2020506945A (ja) がんの治療のための方法、組成物及びキット
WO2020249018A1 (zh) 治疗驱动基因阳性肺癌的联用药物组合物
Board et al. Metastatic colorectal cancer: current systemic treatment options
JP2023502585A (ja) 癌の治療のための、ＰＤ－１、ＴＧＦβ、及びＴＩＧＩＴの組み合わせ阻害
Wang et al. Pan-HER-targeted approach for cancer therapy: mechanisms, recent advances and clinical prospect
KR20210025064A (ko) 항-her1, her2 또는 her4 항체와 포지오티닙의 조합물 및 이의 사용 방법
TW202019412A (zh) 波齊替尼(poziotinib)與細胞毒性劑及／或其他分子靶向劑之組合及其用途
JP2022027658A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤と併用してｅｇｆ／ｅｇｆｒ経路を抑制する方法および組成物
Frampton Lapatinib: a review of its use in the treatment of HER2-overexpressing, trastuzumab-refractory, advanced or metastatic breast cancer
WO2017176565A1 (en) Combinations of an anti-b7-h1 antibody and a cxcr4 peptide antagonist for treating a solid tumor
CN112915202A (zh) 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合
KR20200105825A (ko) 삼중 음성 유방암의 치료를 위한 ｐｄ－１ 항체 및 아파티닙의 조합 치료의 용도
CN114667159B (zh) 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合
Tran et al. Hoang-Quy Nguyen1, Khanh-Luan Tran2, Manh-Hung Vuong3
Lee et al. Changing Paradigms in the Treatment of Advanced Urothelial Carcinoma: A 2020 Update
US20190211102A1 (en) Methods and combination therapy to treat cancer