JP5822934B2 - アザベンゾチアゾール化合物、組成物及び使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、患者の治療及び/又は予防のために有用な有機化合物、特にTYK2キナーゼにより媒介される疾患を処置するために有用なTYK2キナーゼの阻害剤に関する。
1つの実施態様は、式(I):
[式中、A、X、R1、R2、R4及びR5は、本明細書において定義されたとおりである]で示される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩を含む。
ここで、特定の実施態様を詳細に論じ、それらの実施例を、添付の構造及び式で詳しく説明する。本発明を、列挙される実施態様と一緒に記載するが、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る代替物、変更及び同等物をすべて包含するものである。当業者は、本発明の実施に用い得ると考えられる本明細書中に記載のものに類似の又は同等の方法及び材料を理解するであろう。
「アルキル」という用語は、飽和直鎖又は分岐鎖状の一価炭化水素基を指し、ここで、アルキル基は、場合により、本明細書中に記載の1個以上の置換基で独立して置換されていてもよい。一例において、アルキル基は、1〜18個の炭素原子(C1−C18)である。他の例において、アルキル基は、C0−C6、C0−C5、C0−C3、C1−C12、C1−C10、C1−C8、C1−C6、C1−C5、C1−C4、又はC1−C3である。C0は、結合を指す。アルキル基の例には、メチル(Me、−CH3)、エチル(Et、−CH2CH3)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CH2CH2CH3)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH3)CH2CH3)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH3)3)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH3)CH(CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(−CH2CH2CH(CH3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3、1−ヘプチル及び1−オクチルが挙げられる。
noid)、例えば、マイタンシン及びアンサマイトシン(ansamitocin);ミトグアゾン(mitoguazone);ミトキサントロン(mitoxantrone);モピダモール(mopidamol);ニトラクリン(nitracrine);ペントスタチン(pentostatin);フェナメット(phenamet);ピラルビシン(pirarubicin);ロソキサントロン(losoxantrone);2−エチルヒドラジド(2-ethylhydrazide);プロカルバジン(procarbazine);PSK(登録商標)ポリサッカライド(polysaccharide)錯体(JHS Natural Products, Eugene, OR);ラゾキサン(razoxane);リゾキシン(rhizoxin);シゾフィラン(sizofiran);スピロゲルマニウム(spirogermanium);テヌアゾン酸(tenuazonic acid);トリアジコン(triaziquone);2,2’,2’−トリクロロトリエチルアミン(trichlorotriethylamine);トリコテシン(trichothecene)(特に、T−2トキシン(toxin)、ベラクリンA(verracurin A)、及びアングイジン(anguidine));ウレタン(urethan);ビンデシン(vindesine)(ELDISINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標));ダカルバジン(dacarbazine);マンノムスチン(mannomustine);ミトブロニトール(mitobronitol);ミトラクトール(mitolactol);ピポブロマン(pipobroman);ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(arabinoside)(「Ara-C」);チオテパ(thiotepa);タキソイド(taxoid)、例えば、パクリタキセル(paclitaxel)(TAXOL(登録商標))、パクリタキセルのアルブミン遺伝子操作済みナノ粒子製剤(albumin-engineered nanoparticle formulation of paclitaxel(ABRAXANE(商標))、及びドセタキセル(docetaxel)(TAXOTERE(登録商標));クロランブシル(chloranbucil);6−チオグアニン(thioguanine);メルカプトプリン(mercaptopurine);メトトレキサート(methotrexate);プラチナ剤、例えば、シスプラチン(cisplatin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)(例えば、ELOXATIN(登録商標))、及びカルボプラチン(carboplatin);ビンブラスチン(vinblastine)(VELBAN(登録商標))、ビンクリスチン(vincristine)(ONCOVIN(登録商標))、ビンデシン(vindesine)(ELDISINE(登録商標)、FILDESIN(登録商標))、及びビノレルビン(vinorelbine)(NAVELBINE(登録商標))を含む、ビンカ(vinca)(これは、チューブリン重合が微小管形成することを阻止する);エトポシド(etoposide)(VP-16);イホスファミド(ifosfamide);ミトキサントロン(mitoxantrone);ロイコボリン(leucovorin);ノバントロン(novantrone);エダトレキサート(edatrexate);ダウノマイシン(daunomycin);アミノプテリン(aminopterin);イバンドロン酸(ibandronate);トポイソメラーゼ(topoisomerase)阻害剤 RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(difluoromethylornithine)(DMFO);ベキサロテン(bexarotene)(TARGRETIN(登録商標))を含む、フェンレチニド(fenretinide)、レチノイン酸(retinoic acid)のようなレチノイド(retinoid);ビスホスホネート(bisphosphonate)、例えば、クロドロン酸(clodronate)(例えば、BONEFOS(登録商標)又はOSTAC(登録商標))、エチドロン酸(etidronate)(DIDROCAL(登録商標))、NE-58095、ゾレドロン酸(zoledronic acid)/ゾレドロネート(zoledronate)(ZOMETA(登録商標))、アレンドロン酸(alendronate)(FOSAMAX(登録商標))、パミドロン酸(pamidronate)(AREDIA(登録商標))、チルドロン酸(tiludronate)(SKELID(登録商標))、又はリセドロン酸(risedronate)(ACTONEL(登録商標));トロキサシタビン(toxacitabine)(1,3−ジオキソラン・ヌクレオシド・シトシン類似体);アンチセンスオリゴヌクレオチド(antisense oligonucleotide)、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、PKC−α、Raf、H−Ras、及び上皮細胞増殖因子受容体(EGF−R);THERATOPE(登録商標)ワクチンのようなワクチン、ならびに遺伝子治療ワクチン、例えば、ALLOVECTIN(登録商標)ワクチン、LEUVECTIN(登録商標)ワクチン、及びVAXID(登録商標)ワクチン;トポイソメラーゼ1(topoisomerase 1)阻害剤(例えば、LURTOTECAN(登録商標));rGnRH(例えば、ABARELIX(登録商標));BAY439006(ソラフェニブ(sorafenib);Bayer);SU-11248(スニチニブ(sunitinib)、SUTENT(登録商標)、Pfizer);ペリフォシン(perifosine)、COX−2阻害剤(例えば、セレコキシブ(celecoxib)又はエトリコキシブ(etoricoxib))、プロテアソーム阻害剤(例えば、PS341);ボルテゾミブ(bortezomib)(VELCADE(登録商標));CCI-779;ティピファニブ(tipifarnib)(R11577);ソラフェニブ(sorafenib)、ABT510;Bcl−2阻害剤、例えば、オブリメルセン(oblimersen)ナトリウム(GENASENSE(登録商標));ピクサントロン(pixantrone);EGFR阻害剤(以下の定義を参照のこと);ファルネシル基転移酵素阻害薬、例えば、ロナファーニブ(lonafarnib)(SCH 6636、SARASAR(商標));及び、上記のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸又は誘導体;上記のうちの2つ以上の組み合わせ、例えば、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、ドキソルビシン(doxorubicin)、ビンクリスチン(vincristine)、及びプレドニゾロン(prednisolone)の併用療法の略称であるCHOP;ならびに5−FU及びロイコボリン(leucovorin)と組み合わせたオキサリプラチン(oxaliplatin)(ELOXATIN(商標))を用いた治療計画の略称であるFOLFOXが挙げられる。
一つの実施態様において、TYK2の阻害に対して応答性の疾患、病状及び/又は障害の処置において有用である、式(I)の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩、ならびにその医薬製剤が提供される。
[式中、
Aは、CR3又はNであり;
Xは、CR15又はNであり;
R1は、独立に、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、−CF3、−OR6、−SR6、−OCF3、−CN、−NO2、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR6R7、−S(O)1−2R6、−S(O)1−2NR6R7、−NR6S(O)1−2R7、−NR6SO2NR6R7、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)OR7、−NR6C(O)NR6R7、−OC(O)NR6R7又は−NR6R7であり、ここで、両方のR1は、同時に水素であり得ることはなく、そしてここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、オキソ、−CN、OR6、−NR6R7、C3−C6シクロアルキル、3員〜6員ヘテロシクリル又はフェニルで置換されており、そして該シクロアルキル、ヘテロシクリル及びフェニルは、独立に、場合により、R10で置換されており;
R2及びR3は、各々独立に、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、−(C0−C3アルキレン)CN、−(C0−C3アルキレン)OR8、−(C0−C3アルキレン)SR8、−(C0−C3アルキレン)NR8R9、−(C0−C3アルキレン)CF3、−O(C0−C3アルキレン)CF3、−(C0−C3アルキレン)NO2、−(C0−C3アルキレン)C(O)R8、−(C0−C3アルキレン)C(O)OR8、−(C0−C3アルキレン)C(O)NR8R9、−(C0−C3アルキレン)NR8C(O)R9、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2R8、−(C0−C3アルキレン)NR8S(O)1−2R9、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2NR8R9、−(C0−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C3アルキレン)(3員〜10員ヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキレン)(5員〜10員ヘテロアリール)又は−(C0−C3アルキレン)フェニルであり、ここで、R2及びR3は、各々独立に、場合により、R10で置換されており;
R4は、水素、−NR6−、−NR6R7、−NR6C(O)−、−NR6C(O)O−、−NR6C(O)NR7−、−NR6S(O)1−2−又は−NR6S(O)1−2NR7−であり;
R5は、非存在、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、3員〜10員ヘテロシクリル又は5員〜10員ヘテロアリールであり、ここで、R5は、場合により、R10で置換されており;
R6及びR7は、各々独立に、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又はC3−C6シクロアルキル(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、独立に、場合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、オキソ、−CN、−OR11又は−NR11R12で置換されている)であるか、;或いは
R6及びR7は、独立に、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−OR11、−NR11R12、又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲンで置換されている)で置換されている3員〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R8及びR9は、各々独立に、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3員〜6員ヘテロシクリル又は5員〜6員ヘテロアリール(ここで、該アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、独立に、場合により、R10で置換されている)であるか;或いは
R8及びR9は、独立に、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−NR11R12又はC1−C6アルキルで置換されている3員〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R10は、独立に、水素、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、−(C0−C3アルキレン)CN、−(C0−C3アルキレン)OR11、−(C0−C3アルキレン)SR11、−(C0−C3アルキレン)NR11R12、−(C0−C3アルキレン)CF3、−(C0−C3アルキレン)NO2、−C=NH(OR11)、−(C0−C3アルキレン)C(O)R11、−(C0−C3アルキレン)C(O)OR11、−(C0−C3アルキレン)C(O)NR11R12、−(C0−C3アルキレン)NR11C(O)R12、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2R11、−(C0−C3アルキレン)NR11S(O)1−2R12、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2NR11R12、−(C0−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C3アルキレン)(3員〜10員ヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキレン)C(O)(3員〜10員ヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキレン)(5員〜10員ヘテロアリール)又は−(C0−C3アルキレン)フェニルであり、ここで、R10は、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−CF3、−(C0−C3アルキレン)OR13、−(C0−C3アルキレン)NR13R14、−(C0−C3アルキレン)C(O)R13、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2R13又はC1−C6アルキル(場合により、オキソ、−CN又はハロゲンで置換されている)で置換されており;
R11及びR12は、各々独立に、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、5員〜6員ヘテロアリール又は3員〜6員ヘテロシクリル(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−CN、−OR16、−NR16R17又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲン、−CN又はオキソで置換されている)で置換されている)であるか;或いは
R11及びR12は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−OR16、−NR16R17又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲン、オキソ又はOHで置換されている)で置換されている3員〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R13及びR14は、各々独立に、水素又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている)であるか;或いは
R13及びR14は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている)で置換されている3員〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R15は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−(C0−C3アルキレン)CN、−(C0−C3アルキレン)OR18、−(C0−C3アルキレン)SR18、−(C0−C3アルキレン)NR18R19、−(C0−C3アルキレン)CF3、−O(C0−C3アルキレン)CF3、−(C0−C3アルキレン)NO2、−(C0−C3アルキレン)C(O)R18、−(C0−C3アルキレン)C(O)OR18、−(C0−C3アルキレン)C(O)NR18R19、−(C0−C3アルキレン)NR18C(O)R19、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2R18、−(C0−C3アルキレン)NR18S(O)1−2R19、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2NR18R19、−(C0−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C3アルキレン)(3員〜6員ヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキレン)(5員〜6員ヘテロアリール)又は−(C0−C3アルキレン)フェニルであり;
R16及びR17は、各々独立に、水素又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている)であるか;或いは
R16及びR17は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(場合により、オキソ又はハロゲンで置換されている)で置換されている3員〜6員ヘテロシクリルを形成し;そして
R18及びR19は、各々独立に、水素又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている)である]で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩を含む。
Aが、CR3又はNであり;
Xが、CR15又はNであり;
R1が、独立に、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、C2−C3アルキニル、C3−C4シクロアルキル、−CF3、−OR6、−SR6、−OCF3、−CN、−NO2、−NR6SO2R7、−NR6C(O)R7又は−NR6R7であり、ここで、両方のR1は、同時に水素であり得ることはなく、そしてここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、OR6、−NR6R7又はフェニルで置換されており;
R2及びR3が、各々独立に、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、−(C0−C3アルキレン)CN、−(C0−C3アルキレン)OR8、−(C0−C3アルキレン)SR8、−(C0−C3アルキレン)NR8R9、−(C0−C3アルキレン)CF3、−O(C0−C3アルキレン)CF3、−(C0−C3アルキレン)NO2、−(C0−C3アルキレン)C(O)R8、−(C0−C3アルキレン)C(O)OR8、−(C0−C3アルキレン)C(O)NR8R9、−(C0−C3アルキレン)NR8C(O)R9、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2R8、−(C0−C3アルキレン)NR8S(O)1−2R9、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2NR8R9、−(C0−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキレン)、−(C0−C3アルキレン)(3員〜6員ヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキレン)(5員〜6員ヘテロアリール)又は−(C0−C3アルキレン)フェニルであり、ここで、R2及びR3は、各々独立に、場合により、R10で置換されており;
R4が、水素、−NH2、−NH−、−NR6R7、−NR6C(O)−、−NR6C(O)O−、−NR6C(O)NR7−、−NR6S(O)1−2−又は−NR6S(O)1−2NR7−であり;
R5が、非存在、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、3員〜10員ヘテロシクリル又は5員〜10員ヘテロアリールであり、ここで、R5は、場合により、R10で置換されており;
R6及びR7が、各々独立に、水素、C1−C3アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又はC3−C4シクロアルキル(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−OR11又は−NR11R12で置換されている)であるか;或いは
R6及びR7が、独立に、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−NR11R12又はC1−C3アルキルで置換されている3員〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R8及びR9が、各々独立に、水素、C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3員〜6員ヘテロシクリル又は5員〜6員ヘテロアリール(ここで、該アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、独立に、場合により、R10で置換されている)であるか;或いは
R8及びR9が、独立に、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−NR11R12又はC1−C3アルキルで置換されている3員〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R10が、独立に水素、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、−(C0−C3アルキレン)CN、−(C0−C3アルキレン)OR11、−(C0−C3アルキレン)SR11、−(C0−C3アルキレン)NR11R12、−(C0−C3アルキレン)CF3、−(C0−C3アルキレン)NO2、−C=NH(OR11)、−(C0−C3アルキレン)C(O)R11、−(C0−C3アルキレン)C(O)OR11、−(C0−C3アルキレン)C(O)NR11R12、−(C0−C3アルキレン)NR11C(O)R12、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2R11、−(C0−C3アルキレン)NR11S(O)1−2R12、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2NR11R12、−(C0−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキレン)、−(C0−C3アルキレン)(3員〜6員ヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキレン)C(O)(3員〜6員ヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキレン)(5員〜6員ヘテロアリール)又は−(C0−C3アルキレン)フェニルであり、ここで、R10は、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−CF3、−(C0−C3アルキレン)OR13、−(C0−C3アルキレン)NR13R14、−(C0−C3アルキレン)C(O)R13、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2R13又はC1−C3アルキル(場合により、オキソ又はハロゲンで置換されている)で置換されており;
R11及びR12が、各々独立に、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、5員〜6員ヘテロアリール又は3員〜6員ヘテロシクリル(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−CN、−OR16、−NR16R17又はC1−C3アルキル(場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている)で置換されている)であるか;或いは
R11及びR12が、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−OR16、−NR16R17又はC1−C3アルキル(場合により、ハロゲン、オキソ又はOHで置換されている)で置換されている3員〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R13及びR14が、各々独立に、水素又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている)であるか;或いは
R13及びR14が、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ又はC1−C3アルキル(場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている)で置換されている3員〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R15が、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−(C0−C3アルキレン)CN、−(C0−C3アルキレン)OR18、−(C0−C3アルキレン)SR18、−(C0−C3アルキレン)NR18R19、−(C0−C3アルキレン)CF3、−O(C0−C3アルキレン)CF3、−(C0−C3アルキレン)NO2、−(C0−C3アルキレン)C(O)R18、−(C0−C3アルキレン)C(O)OR18、−(C0−C3アルキレン)C(O)NR18R19、−(C0−C3アルキレン)NR18C(O)R19、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2R18、−(C0−C3アルキレン)NR18S(O)1−2R19、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2NR18R19、−(C0−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C3アルキレン)(3員〜6員ヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキレン)(5員〜6員ヘテロアリール)又は−(C0−C3アルキレン)フェニルであり;
R16及びR17が、各々独立に、水素又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている)であるか;或いは
R16及びR17が、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ又はC1−C3アルキル(場合により、ハロゲンで置換されている)で置換されている3員〜6員ヘテロシクリルを形成し;そして
R18及びR19が、各々独立に、水素又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている)である、
式(I)の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ及び薬学的に許容しうる塩が含まれる。
[式中、波線は、式(I)中の結合点を表す]より選択される。
[式中、破線は、式(I)中の結合点を表す]より選択される。
[式中、破線は、式(I)中の結合点を表す]より選択される。
[式中、破線は、式(I)中の結合点を表す]より選択される。
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−メチル−2−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(6−(アミノメチル)ピリミジン−4−イル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
4−[4−(2−アミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3,5−ジクロロ−ベンゾニトリル;
3−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)シクロブタノール;
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
3−クロロ−5−フルオロ−4−[4−(6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
{3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−フェニル}−メタノール;
3,5−ジクロロ−4−{4−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−{4−[5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}−ベンゾニトリル;
2−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−イソニコチノニトリル;
(2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メタノール;
N−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
1−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−3−シクロプロピルウレア;
1−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジオール;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(2−メチル−6−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボニトリル;
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバマート;
(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)メタノール;
2−(4−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)アセトアミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2−メチル−6−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(4−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
1−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−オール;
2−((6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)エタノール;
2,2’−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアザンジイル)ジエタノール;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)エタノール;
N−4−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−メチル−2−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(4−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
2−(4−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
2−((6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)エタノール;
2,2’−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアザンジイル)ジエタノール;
(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)メタノール;
1−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジオール;
2−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)エタノール;
N−(2−(2−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−メチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸メチル;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸メチル;
N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−メチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−4−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン;
1−シクロプロピル−3−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)ウレア;
2−(2−クロロフェニル)−N−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
1−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−3−メチルウレア;
N−4−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−N6−メチルピリミジン−4,6−ジアミン;
N−4−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−N6−メチルピリミジン−4,6−ジアミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボニトリル;
N−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
2−アミノ−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)アセトアミド;
2−アミノ−N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)アセトアミド;
2−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
2−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
3−アミノ−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
1−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−3−メチルウレア;
3−アミノ−N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)(モルホリノ)メタノン;
6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(2−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メタノール;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(4−(アミノメチル)ピリミジン−2−イル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(4−(アミノメチル)ピリミジン−2−イル)−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
6−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ニコチノニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
シクロプロパンカルボン酸[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−アミド;
3,5−ジクロロ−4−[4−(ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
1−[2−(2,6,−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−3−メチル−ウレア;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−(4−{6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(5−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(4−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−ジメチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
6−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸アミド;
N−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−アセトアミド;
3,5−ジクロロ−4−[4−(5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(5−メチル−ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチル−ピリダジン−3−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−カルバミン酸メチルエステル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
4−[4−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3,5−ジクロロ−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−{4−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}−ベンゾニトリル;
3−クロロ−4−[4−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−5−フルオロ−ベンゾニトリル;
1−[2−(2−クロロ−4−シアノ−6−フルオロ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−3−メチル−ウレア;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(ピリミジン−4−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン;
[2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−メチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン;
2−(4−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
3−クロロ−5−フルオロ−4−[4−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)(モルホリノ)メタノン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(ピリダジン−3−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(ピリダジン−3−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)イソニコチノニトリル;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン;
(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチルピリダジン−3−カルボキサミド;
6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチルピリダジン−3−カルボキサミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(ピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)イソニコチンアミド;
6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(6−(アミノメチル)ピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(ピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
5−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸イソプロピル;及び
1−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−3−(2−ヒドロキシエチル)ウレアより選択される、式(I)の化合物、その立体異性体、又は薬学的に許容しうる塩が含まれる。
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−メチル−2−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(6−(アミノメチル)ピリミジン−4−イル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
4−[4−(2−アミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3,5−ジクロロ−ベンゾニトリル;
3−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)シクロブタノール;
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
3−クロロ−5−フルオロ−4−[4−(6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
{3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−フェニル}−メタノール;
3,5−ジクロロ−4−{4−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−{4−[5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}−ベンゾニトリル;
2−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−イソニコチノニトリル;
(2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メタノール;
N−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
1−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−3−シクロプロピルウレア;
1−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジオール;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(2−メチル−6−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボニトリル;
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバマート;
(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)メタノール;
2−(4−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)アセトアミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2−メチル−6−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(4−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
1−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−オール;
2−((6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)エタノール;
2,2’−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアザンジイル)ジエタノール;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)エタノール;
N−4−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−メチル−2−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(4−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
2−(4−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
2−((6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)エタノール;
2,2’−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアザンジイル)ジエタノール;
(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)メタノール;
1−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジオール;
2−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)エタノール;
N−(2−(2−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−メチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸メチル;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸メチル;
N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−メチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−4−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン;
1−シクロプロピル−3−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)ウレア;
2−(2−クロロフェニル)−N−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
1−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−3−メチルウレア;
N−4−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−N6−メチルピリミジン−4,6−ジアミン;
N−4−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−N6−メチルピリミジン−4,6−ジアミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボニトリル;
N−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
2−アミノ−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)アセトアミド;
2−アミノ−N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)アセトアミド;
2−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
2−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
3−アミノ−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
1−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−3−メチルウレア;
3−アミノ−N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)(モルホリノ)メタノン;
6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(2−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メタノール;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(4−(アミノメチル)ピリミジン−2−イル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(4−(アミノメチル)ピリミジン−2−イル)−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
6−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ニコチノニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
シクロプロパンカルボン酸[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−アミド;
3,5−ジクロロ−4−[4−(ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
1−[2−(2,6,−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−3−メチル−ウレア;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−(4−{6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(5−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(4−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−ジメチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
6−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸アミド;
N−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−アセトアミド;
3,5−ジクロロ−4−[4−(5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(5−メチル−ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチル−ピリダジン−3−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−カルバミン酸メチルエステル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
4−[4−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3,5−ジクロロ−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−{4−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}−ベンゾニトリル;
3−クロロ−4−[4−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−5−フルオロ−ベンゾニトリル;
1−[2−(2−クロロ−4−シアノ−6−フルオロ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−3−メチル−ウレア;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(ピリミジン−4−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン;
[2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−メチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン;
2−(4−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
3−クロロ−5−フルオロ−4−[4−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)(モルホリノ)メタノン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(ピリダジン−3−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(ピリダジン−3−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)イソニコチノニトリル;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン;
(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチルピリダジン−3−カルボキサミド;
6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチルピリダジン−3−カルボキサミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(ピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)イソニコチンアミド;
6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(6−(アミノメチル)ピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(ピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
5−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸イソプロピル;
1−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−3−(2−ヒドロキシエチル)ウレア;
4−[4−(6−アミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3,5−ジクロロ−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−エチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−エチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
4−[4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
N−[2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−ピリミジン−4,6−ジアミン;
[2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン;
{4−[4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3,5−ジクロロフェニル}−メタノール;
N−[2−(4−アミノメチル−2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−ピリミジン−4,6−ジアミン;
[2−(4−アミノメチル−2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン;
[2−(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン;
[2−(4−アゼチジン−3−イル−2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン;
[2−(2,6−ジクロロ−4−シクロプロピルフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン;
N−{3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−フェニル}−アセトアミド;
[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン;
N−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−ピリミジン−4,6−ジアミン;
[2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン;
[2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−カルバミン酸メチルエステル;
3,5−ジクロロ−4−[7−フルオロ−4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
2−[4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−クロロベンゾニトリル;
3−クロロ−2−[4−(6−ヒドロキシメチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
2−[4−(6−アミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−クロロベンゾニトリル;
3−クロロ−2−[7−フルオロ−4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3−クロロ−2−[7−フルオロ−4−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−2−[7−フルオロ−4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
7−ブロモ−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−メチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−カルボニトリル;
2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−カルボニトリル;
(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−イル)メタノール;
(1S,2S)−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R)−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−フルオロ−シクロプロパン−カルボキサミド;
(1R,2S)−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−カルボキサミド;
(1S,2R)−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−メチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸シクロプロピルメチル;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(5−メチルピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(5−メチルピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
5−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル;
(5−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピラジン−2−イル)メタノール;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−メチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸シクロプロピルメチル;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−(モルホリノメチル)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−(モルホリノメチル)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
(R)−1−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタノール;
(S)−1−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタノール;
(R)−1−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタノール;
(S)−1−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタノール;
(R)−N−(6−(1−アミノエチル)ピリミジン−4−イル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
(S)−N−(6−(1−アミノエチル)ピリミジン−4−イル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
5−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル;
N−(5−(アミノメチル)ピラジン−2−イル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(5−((メチルアミノ)メチル)ピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
(5−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピラジン−2−イル)メタノール;
N−(5−(アミノメチル)ピラジン−2−イル)−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(5−((メチルアミノ)メチル)ピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピリダジン−3−カルボキサミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸エチル;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸エチル;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸イソプロピル;
1−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−3−(2−ヒドロキシエチル)ウレア;
N2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)ピラジン−2,5−ジアミン;
N2−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)ピラジン−2,5−ジアミン;
2−シアノ−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−シアノアセトアミド;
N−(6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(5−エチルピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
4−[(5−{[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]アミノ}ピラジン−2−イル)メチル]−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(5−エチルピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(5−エチルピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(5−(モルホリノメチル)ピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(6−(1−アミノエチル)ピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
3−フルオロ−2−(4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル;
2−(4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル;
3−フルオロ−2−(4−(6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル;
3−フルオロ−2−(4−(6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル;
N−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R)−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2S)−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド;
N−[2−(4−アミノメチル−2,6−ジクロロフェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−2−メチルピリミジン−4,6−ジアミン;
シクロプロパンカルボン酸[2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−アミド;
{6−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メタノール;
N−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−2−メチルピリミジン−4,6−ジアミン;
N−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−ピリミジン−4,6−ジアミン;
{6−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メタノール;
1−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−3−メチル−ウレア;
N−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−2−メチルピリミジン−4,6−ジアミン;
シクロプロパンカルボン酸[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−アミド;
3,5−ジクロロ−4−[7−フルオロ−4−(6−ヒドロキシメチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
4−[4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3,5−ジクロロベンゾニトリル;
3−クロロ−2−[4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル;
シクロプロパンカルボン酸[2−(2−クロロ−6−シアノフェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−アミド;
2−[4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−クロロベンゾニトリル;
2−[4−(6−アミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−クロロベンゾニトリル;
シクロプロパンカルボン酸[2−(2−クロロ−6−シアノフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−アミド;
2−[4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−フルオロベンゾニトリル;
3−フルオロ−2−[7−フルオロ−4−(6−ヒドロキシメチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−カルボニトリル;
4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)−2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−カルボニトリル;
5−クロロ−4−(4−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)イソフタロニトリル;
4−(4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−5−クロロイソフタロニトリル;
2−(4−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ベンゼン−1,3,5−トリカルボニトリル;
2−[4−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−クロロベンゾニトリル;
3−クロロ−2−[7−フルオロ−4−(2−ヒドロキシメチル−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
2−[4−(6−アミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−フルオロベンゾニトリル;
3−クロロ−2−[7−フルオロ−4−(6−ヒドロキシメチル−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル;
{6−[2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メタノール;
4−[4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3,5−ジクロロベンズアミジン;
3−クロロ−5−フルオロ−2−[4−(6−ヒドロキシメチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル;
2−[4−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−クロロベンゾニトリル;
3−クロロ−2−[4−(6−ヒドロキシメチル−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシメチル−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
[2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン;
3−クロロ−5−フルオロ−2−[4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル;及び
2−[4−(6−アミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−クロロ−5−フルオロベンゾニトリルより選択される、式(I)の化合物、その立体異性体、又は薬学的に許容しうる塩が含まれる。
式(I)の化合物は、本明細書中に記載の合成経路によって合成し得る。特定の実施態様において、当化学技術分野において周知の方法を、本明細書中に記載の説明に加えて又はそれに照らして用いることができる。出発物質は、概して、Aldrich Chemicals(Milwaukee, Wis.)のような市販元から入手可能であるし、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される(例えば、下記に概括的に記載されている方法によって調製される:Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.);Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(追録を含む)(Beilsteinオンラインデータベースによっても利用可能);又は、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984)。
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにかかる組成物及び医薬を製造するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例において、式(I)の化合物は、周囲温度にて、適切なpHで及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体と、すなわちガレヌス製剤の投与形態に用いられる用量及び濃度でレシピエントに無毒である担体と一緒に、混合することによって製剤化し得る。製剤のpHは、化合物の具体的な用途及び濃度に依存するが、約3〜約8のいずれかの範囲であることができる。一例において、式(I)の化合物は、酢酸緩衝液中、pH5で製剤化される。別の実施態様において、式(I)の化合物は、無菌である。化合物は、例えば、固体又は無定形の組成物として、凍結乾燥製剤又は水性液剤として、保存し得る。
本発明の化合物は、TYK2キナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、特定の患者の組織及び細胞における炎症を減少させるために有用である。本発明の化合物は、TYK2キナーゼを過剰発現する細胞中のTYK2キナーゼ活性を阻害するために有用である。或いは、本発明の化合物は、例えば、TYK2キナーゼに結合すること及びその活性を阻害することによって、例えば、I型インターフェロン、IL−6、IL−10、IL−12及びIL−23シグナル伝達経路が破壊的又は異常である細胞中のTYK2キナーゼ活性を阻害するために有用である。或いは、本発明の化合物は、免疫障害又は炎症性障害の処置のために用いることができる。
式(I)の化合物は、免疫性障害(例えば、乾癬又は炎症)又は過剰増殖障害(例えば、癌)のような本明細書中に記載の疾患又は障害の処置のために、単独で又は他の治療薬と組み合わされて用いることができる。特定の実施態様において、式(I)の化合物は、抗炎症性もしくは抗過剰増殖特性を有するか、又は炎症、免疫応答障害、もしくは過剰増殖障害(例えば、癌)を処置するために有用である第二治療化合物と、併用療法として医薬組み合わせ製剤又は投与計画において、組み合わせる。第二治療薬は、NSAID又は他の抗炎症性薬であり得る。第二治療薬は、化学療法薬であり得る。医薬組み合わせ製剤又は投与計画の第二治療薬は、互いに有害な影響を与えないように、式(I)の化合物に対して相補的活性を有することができる。かかる化合物は、意図する目的のために効果的であるような量で組み合わせ中に適切に存在する。一つの実施態様において、本発明の組成物は、式(I)の化合物、或いはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグを、NSAIDのような治療薬との組み合わせで含む。
別の実施態様は、式(I)の化合物を製造する方法を含む。該方法は:
(a)式(i):
[式中、Lvは、脱離基、例えばハロゲンであり、そしてX、A、R1及びR2は、式(I)について定義されたとおりである]で示される化合物を、式(I)の化合物を生成するために十分な条件下、式:H−R4−R5の化合物と反応させること;そして
(b)場合により、該上記の化合物を更に官能化させることを含む。
[式中、X、R1及びR2は、式(I)について定義されたとおりである]で示される化合物を、ハロゲン化剤、例えば、POBr3又はPOCl3のような亜リン酸オキシハライド(phosphorous oxyhalide)と反応させて、式(i)[式中、Lvは、ハロゲンである]で示される化合物を生成することを含む。ハロゲン化反応は、場合により、無機塩基(例えば、セシウム、カリウム、アンモニウム、又は炭酸ナトリウム)、炭酸水素塩基又はヒドロキシド塩基のような塩基の存在下で実施することができる。
(a)式(I)の化合物を含む、第一医薬組成物;及び
(b)取扱説明書を含む。
(c)化学療法薬を含む、第二医薬組成物を含む。
式(I)の化合物は、インビトロ及びインビボでプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、追加のセリン/トレオニンキナーゼ、及び/又は二重特異性キナーゼの活性を調節する能力についてアッセイすることができる。インビトロアッセイには、キナーゼ活性の阻害を決定する生化学アッセイ及び細胞に基づくアッセイが含まれる。別のインビトロアッセイは、キナーゼに結合する式(I)の化合物の能力を定量化し、そして式(I)の化合物を結合前に放射標識すること、式(I)の化合物/キナーゼ複合体を単離すること、及び結合した放射標識の量を決定することによるか、又は式(I)の化合物を公知の放射標識リガンドと一緒にインキュベートする競合実験を行うことによるかのいずれかで、測定することができる。これら及び他の有用なインビトロアッセイは、当業者に周知である。
JAK1、JAK2及びTYK2阻害アッセイプロトコル
単離されたJAK1、JAK2又はTYK2キナーゼドメインの活性は、Caliper LabChip 技術(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)を用いて、5−カルボキシフルオレセインでN末端上に標識されたJAK3由来ペプチド(Val−Ala−Leu−Val−Asp−Gly−Tyr−Phe−Arg−Leu−Thr−Thr)のリン酸化をモニタリングすることによって測定した。実施例1〜240の阻害定数(Ki)を決定するために、化合物は、DMSO中で連続希釈し、そして1.5nMのJAK1、0.2nMの精製JAK2、又は1nMの精製TYK2酵素、100mMのHepes pH7.2、0.015%のBrij-35、1.5μMのペプチド基質、25μMのATP、10mMのMgCl2、4mMのDTTを含有する50μLキナーゼ反応物に、2%の最終DMSO濃度で加えた。反応物を、384穴ポリプロピレン・マイクロタイタープレート中において22℃で30分間インキュベートした後、25μLのEDTA含有溶液(100mMのHepes pH7.2、0.015%のBrij-35、150mMのEDTA)の添加によって止めて、50mMの最終EDTA濃度を生じた。キナーゼ反応の終了後、リン酸化生成物の比率を、製造者の規格書に従ってCaliper LabChip 3000を用いて、全ペプチド基質の分数として決定した。次に、Ki値を、Morrison 密着結合モデルを用いて決定した。Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)。
JAK3阻害アッセイプロトコル
単離されたJAK3キナーゼドメインの活性は、Caliper LabChip 技術(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)を用いて、5−カルボキシフルオレセインでN末端上に標識されたJAK3由来ペプチド(Leu−Pro−Leu−Asp−Lys−Asp−Tyr−Tyr−Val−Val−Arg)のリン酸化をモニタリングすることによって測定した。実施例1〜240の阻害定数(Ki)を決定するために、化合物は、DMSO中で連続希釈し、そして5nMの精製JAK3酵素、100mMのHepes pH7.2、0.015%のBrij-35、1.5μMペプチド基質、5μMのATP、10mMのMgCl2、4mMのDTTを含有する50μLキナーゼ反応物に、2%の最終DMSO濃度で加えた。反応物を、384穴ポリプロピレン・マイクロタイタープレート中において22℃で30分間インキュベートした後、25μLのEDTA含有溶液(100mMのHepes pH7.2、0.015%のBrij-35、150mMのEDTA)の添加によって止めて、50mMの最終EDTA濃度を生じた。キナーゼ反応の終了後、リン酸化生成物の比率を、製造者の規格書に従ってCaliper LabChip 3000を用いて、全ペプチド基質の分数として決定した。次に、Ki値を、Morrison 密着結合モデルを用いて決定した。Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)。
細胞による薬理学アッセイ
化合物1〜240の活性は、ヤヌスキナーゼ依存性シグナル伝達を測定するように設計されている、細胞によるアッセイで決定した。化合物は、DMSO中で連続希釈し、そしてNK92細胞(American Type Culture Collection (ATCC); Manassas, VA)と一緒に、384穴マイクロタイタープレート中において、RPMI培地中に50,000個細胞/穴の最終細胞密度及び0.2%の最終DMSO濃度で、インキュベートした。次にヒト組換えIL−12(R&D systems; Minneapolis, MN)を、最終濃度30ng/mLで、NK92細胞及び化合物を含有しているマイクロタイタープレートに加え、そしてプレートを37℃で45分間インキュベートした。或いは、化合物は、DMSO中で連続希釈し、そしてTF−1細胞(American Type Culture Collection (ATCC); Manassas, VA)と一緒に、384穴マイクロタイタープレート中において、OptiMEM培地(フェノールレッド不含、1%チャーコール/デキストラン処理済みFBS、0.1mMのNEAA、1mMのピルビン酸ナトリウム(Invitrogen Corp.; Carlsbad, CA))中、100,000個細胞/穴の最終細胞密度及び0.2%の最終DMSO濃度でインキュベートした。次に、ヒト組換えEPO(Invitrogen Corp.; Carlsbad, CA)を、10 Units/mLの最終濃度で、TF−1細胞及び化合物を含有するマイクロタイタープレートに加え、そしてプレートを37℃で30分間インキュベートした。次に、化合物STAT4又はSTAT5リン酸化への化合物媒介効果を、製造者のプロトコルに従って、Meso Scale Discovery (MSD)技術(Gaithersburg, Maryland)を用いてインキュベート済み細胞の溶解物中で測定し、そしてEC50値を決定した。
略語
NH4HCO3 炭酸水素アンモニウム
n−BuLi n−ブチルリチウム
t−BuOH tert−ブタノール
CDCl3 ジュウテロクロロホルム
CH3CN アセトニトリル
Cs2CO3 炭酸セシウム
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DME エチレングリコールジメチルエーテル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IMS 工業用メチル化揮発性溶剤(Industrial methylated spirits)
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
MeOH メタノール
MeOH−d4 ジュウテロメタノール
MgSO4 無水硫酸マグネシウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 無水硫酸ナトリウム
NH2 cartridge Isolute(登録商標)化学的結合アミノプロピル官能基を有するシリカベース吸着剤
POBr3 オキシ臭化リン
RPHPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
RT 保持時間
SCX−2 Isolute(登録商標)化学的結合プロピルスルホン酸官能基を有するシリカベース吸着剤
p−TsOH p−トルエンスルホン酸
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2 (1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Xantphos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発物質から、本明細書中に説明される一般的な方法を用いて調製することができる。具体的には、2,6−ジクロロ安息香酸、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド、2−クロロ−6−フルオロ安息香酸、2,6−ジクロロベンゾニトリル、2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル、2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−カルボン酸、2−クロロ−3−フルオロピリジンは、Aldrich (St. Louis, MO)から購入した。4,6−ジクロロ−5−フルオロピリミジン及び6−メチルピリミジン−4−アミンは、Ark Pharm Inc.(Libertyville, IL)から購入した。4,6−ジアミノピリミジンは、Allichem(Baltimore, MD)から購入した。6−クロロピリミジン−4−イルアミンは、Toronto Research Chemicals(North York, Ontario)から購入した。4−アミノ−2,6−ジメチルピリミジン及びシクロプロパンカルボキサミドは、Alfa Aesar(Ward Hill, MA)から購入した。試薬及び溶媒を含めたすべての商用化学薬品は、受け取った状態のまま用いた。
最終化合物を、220nm及び254nmでモニタリングするUV検出器、及びESI+イオン化モードで110〜800amuを走査する質量分析法で、LC/MSのいくつかの条件を用いて分析した。
2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン
工程1. N−(ピリジン−4−イル)ピバルアミド
DCM(20mL)中の塩化ピバロイル(13.4g、111mmol)の溶液を、DCM(80mL)中のピリジン−4−アミン(10g、106mmol)及びトリエチルアミン(26.7g、265mmol)の冷却した(0℃)溶液にゆっくりと加えた。添加の後、氷浴を取り外し、得られた混合物を20℃で6時間撹拌した。混合物を水(100mL)に注ぎ、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc/石油エーテルから再結晶化させて、所望の生成物を白色の結晶(7.9g、収率40%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 179.1 [M+H+]。
無水THF(100mL)中のN−(ピリジン−4−イル)ピバルアミド(2.50g、14.0mmol)の冷却した(−78℃)溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、12mL、29.4mmol)を加えた。混合物を0℃に急速に温まるにまかせて、この温度で1.5時間撹拌した。得られた混合物を再び−78℃に冷却し、無水THF(20mL)中のテトライソプロピルチウラムジスルフィド(4.93g、14.0mmol)の溶液をゆっくりと加えた。添加の後、混合物を室温に温まるにまかせて、次に水(200mL)及びEtOAc(200mL)を順次加えた。有機層を分離し、水(2×200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。混合物を、EtOAc/石油エーテル(1:8)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体(2.46g、収率50%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50-8.45 (m, 2H), 8.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.60-1.11(m, 14H), 1.29 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z: 354.2 [M+H+]。
工程3. 4−アミノピリジン−3−イルジイソプロピルカルバモジチオアート
MeOH(100mL)中の4−ピバルアミドピリジン−3−イルジイソプロピルカルバモジチオアート(5.0g、14mmol)とNaOH(1.1g、28mmol)との混合物を、20℃で20時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を、EtOAc/石油エーテル(1:8)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(3.8g、収率93%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.24 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 1.64-1.30 (m, 14H)。LCMS (ESI) m/z: 270.1 [M+H+]。
DCM(4mL)中の2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(62mg、0.30mmol)の溶液を、DCM(15mL)中の4−アミノピリジン−3−イルジイソプロピルカルバモジチオアート(100mg、0.37mmol)の冷却した(0℃)溶液にゆっくりと加えた。溶液を20℃で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、EtOAc/石油エーテル(1:4)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体(20mg、収率15%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 442.1 [M+H+]。
5M HCl(10mL)中の4−(2,6−ジクロロベンズアミド)ピリジン−3−イルジイソプロピルカルバモジチオアート(50mg、0.11mmol)の溶液を、100℃で4時間撹拌した。2N 水酸化ナトリウム溶液の添加により、混合物のpHを7に調整し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×50mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をEtOAc/DCM/石油エーテル(1:10:10)から再結晶化させて、生成物を白色の固体(24mg、収率76%)として得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 9.30 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 3H)。LCMS (方法A): RT = 4.84分、m/z: 281.0 [M+H+]。
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド
工程1. 2,6−ジクロロベンゾチオアミド
ピリジン(500mL)中の2,6−ジクロロベンゾニトリル(100g、581mmol)、トリエチルアミン(64.5g、640mmol)及び(NH4)2S(20%水溶液、217mL、640mmol)の混合物を、50℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水(400mL)に溶解し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc/石油エーテルで再結晶化させて、所望の中間体を淡黄色の固体(105g、収率88%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 206.0 [M+H+]。
DMF(200mL)中の2,6−ジクロロベンゾチオアミド(15g、73mmol)と3−ブロモ−2−オキソプロパノアート(28.4g、146mmol)との混合物を、20℃で14時間撹拌した。次に、得られた混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(800mL)に溶解し、p−TsOH(2.0g)を加え、得られた混合物を120℃で4時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、EtOAc/石油エーテル(1:9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を褐色の固体(18g、収率82%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 4.34 (q, J = 9.0 Hz, 7.5 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 9 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z: 301.1 [M+H+]。
MeOH(100mL)中の2−(2、6−ジクロロフェニル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(7.0g、23mmol)の冷却した(0℃)溶液に、水素化ホウ素リチウム(0.98g、47mmol)を4回に分けて加えた。添加の後、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/石油エーテル(1:5)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(6.2g、収率97%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7.74 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.60-7.56 (m, 1H), 5.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H)。LCMS (ESI) m/z: 260.1 [M+H+]。
EtOAc(200mL)中の(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾール−4−イル)メタノール(5.8g、22mmol)の撹拌した溶液に、室温で、2−ヨードキシ安息香酸(12.5g、44.6mmol)を加えた。得られた混合物を70℃に温め、18時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色の固体(5.8g、収率約100%)として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
DCM(200mL)中のPh3PCHCOOMe(7.5g、22mmol)の冷却した(0℃)溶液に、DCM(20mL)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾール−4−カルボアルデヒド(5.8g、22mmol)の溶液を滴下した。添加の後、得られた混合物をゆっくりと室温に温め、4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル(250mL)に懸濁した。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/石油エーテル(1:8)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(6.3g、収率90%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 314.1 [M+H+]。
MeOH(100mL)及びH2O(20mL)中の(E)−メチル 3−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾール−4−イル)アクリラート(6.3g、20mmol)の撹拌した溶液に、水酸化リチウム(1.5g、61mmol)を加えた。得られた混合物を24時間撹拌し、次に減圧下で部分的に濃縮した。2N HClの添加により、残留水性混合物のpHを5に調整し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM中のMeOHの0〜20%勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(5.4g、収率94%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 300.0 [M+H+]。
DCM(20mL)中の(E)−3−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾール−4−イル)アクリル酸(5.7g、19mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(4.8g、38mmol)及びDMF 2滴を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、所望の粗生成物(6.0g、収率99%)を得て、これを精製しないで次の工程で使用した。
水(100mL)及びアセトン(100mL)中のアジ化ナトリウム(6.2g、95mmol)の冷却した(0℃)溶液に、ジオキサン(100mL)中の(E)−3−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾール−4−イル)アクリロイルクロリド(6.0g、19mmol)の溶液を滴下した。添加の後、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をEtOAc/石油エーテル(1:8)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体(6.0g、収率98%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 325.0 [M+H+]。
Dowtherm A(登録商標)(20mL)の撹拌した溶液に、230℃で、ジオキサン(1.0mL)中の(E)−3−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾール−4−イル)アクリロイルアジド(0.33g、1.0mmol)の溶液を15分間かけて滴下した。添加の後、得られた混合物を230℃で1時間撹拌し、次に室温に冷ました。混合物を、石油エーテルで、次にEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶離するショートシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を黄色の固体(0.10g、収率31%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 297.0 [M+H+]。
CH3CN(50mL)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン(0.32g、1.1mmol)の撹拌した溶液に、POBr3(0.918g、3.21mmol)を加えた。混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷まし、氷(200mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、EtOAc/石油エーテルの0〜10%勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(0.22g、収率56%)として得た。1H NMR (500 MHzDMSO-d6): δ 8.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 359.1 [M+H+]。
マイクロ波管に、ジオキサン(3mL)中の4−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(60mg、0.17mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(0.019g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos(0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.11g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、0.5%NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(13mg、収率21%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.44 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72-7.67(m, 3H), 2.09-2.06 (m, 1H), 0.9-0.87 (m, 4H)。LCMS (方法A): RT = 5.84分、m/z: 371.0 [M+H+]。
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン
マイクロ波管に、ジオキサン(3.0mL)中の4−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(60mg、0.17mmol)、2,6−ジメチルピリミジン−4−アミン(0.027g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos((0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.111g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、0.5% NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(14mg、収率21%)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4): δ 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。LCMS (方法A): RT = 5.75分、m/z: 402.0 [M+H+]。
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−メチル−2−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン
マイクロ波管に、ジオキサン(3.0mL)中の4−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(60mg、0.17mmol)、6−メチル−2−モルホリノピリミジン−4−アミン(0.043g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos(0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.11g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、0.5% NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(25mg、収率31%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.31 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.44-7.28 (m, 2H), 7.68-7.67 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.55-3.54 (m, 8H), 2.21 (s, 3H)。LCMS (方法A): RT = 6.53分、m/z: 473.1 [M+H+]。
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)アセトアミド
マイクロ波管に、ジオキサン(3.0mL)中の4−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(60mg、0.17mmol)、アセトアミド(0.013g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos(0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.11g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、0.5% NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(25mg、収率44%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74-7.20 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)。LCMS (方法B): RT = 5.02分、m/z: 338.0 [M+H+]。
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン
マイクロ波管に、ジオキサン(3.0mL)中の4−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(60mg、0.17mmol)、1H−ピラゾール−4−アミン(0.018g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos(0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.11g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、0.5%NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(12mg、収率20%)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4): δ 8.27 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.12 (br, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.64-7.58 (m, 3H), 7.41-7.40 (d, J = 5.5Hz, 1H)。LCMS (方法A): RT = 4.94分、m/z: 362.0 [M+H+]。
2−(4−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール
マイクロ波管に、ジオキサン(3.0mL)中の4−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(60mg、0.17mmol)、2−(4−(6−アミノ−2−メチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール(0.052g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos(0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.11g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、0.5% NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(15mg、収率18%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.5Hz, 1H), 3.54-3.52 (m, 6H), 2.51-2.47 (m, 4H), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)。LCMS (方法A): RT = 5.52分、m/z: 516.1 [M+H+]。
4,6−ジクロロピリミジン(20g、0.14mol)とNH4OH(200mL)との混合物を、撹拌しながら30℃で15時間加熱した。得られた沈殿物を濾過により回収し、フィルターケーキを水(100mL)で洗浄した。得られた固体を、EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(14g、収率81%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 130.1 [M+H+]。
ジオキサン(300mL)及びH2O(30mL)中の6−クロロピリミジン−4−アミン(6.5g、0.050mol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(9.24g、0.060mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(3.9g、0.0030mol)及び炭酸ナトリウム(21g、0.20mol)の混合物を、窒素下、90℃で15時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、EtOAc(400mL)と水(150mL)に分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCM/MeOH(20:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(4.8g、収率80%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 122.1 [M+H+]。
6−ビニルピリミジン−4−アミン(3.6g、0.030mol)を、無水THF(50mL)に溶解し、THF中のナトリウムヘキサメチルジシラジドの溶液(2M、24mL)を5分間かけて滴下した。反応物を室温で10分間撹拌し、次にTHF(20mL)中の二炭酸ジ−tert−ブトキシ(10g、0.045mol)の溶液を10分間かけて滴下した。反応物を3時間撹拌し、次に水(200mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCM/MeOH(50:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(5.9g、収率90%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 222.1 [M+H+]。
MeOH(200mL)中の6−ビニルピリミジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(4.4g、0.020mol)の撹拌した溶液に、−78℃で、O3を1時間泡立て入れた。N2を混合物中に10分間泡立て入れ、次にジメチルスルフィド(1.24g、0.020mol)を滴下した。添加の後、溶媒を減圧下で除去して、所望の粗生成物(4.6g、収率100%超)を得て、これを精製しないで次の工程で使用した。LCMS (ESI) m/z: 224.1 [M+H+]。
MeOH(100mL)中の粗6−ホルミルピリミジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(4.6g、0.020mol)の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.74g、0.020mol)を4回に分けて室温で加えた。添加の後、得られた混合物を1時間撹拌し、次に水(50mL)を加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた水性残留物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(30:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(1.4g、収率30%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 226.0 [M+H+]。
濃塩酸(0.80mL)を、MeOH(10mL)中の6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチル(0.50g、2.2mmol)の溶液に加えた。反応物を25℃で1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、所望の化合物(0.50g)を淡黄色の固体として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。LCMS (ESI) m/z: 126.0 [M+H+]。
マイクロ波管に、ジオキサン(3.0mL)中の4−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(60mg、0.17mmol)、(6−アミノピリミジン−4−イル)メタノール塩酸塩(0.052g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos(0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.11g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、0.5% NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(20mg、収率24%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85-7.66 (m, 5H), 5.58 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。LCMS (方法B): RT = 4.84分、m/z: 404.0 [M+H+]。
2−(2、6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバマート
マイクロ波管に、ジオキサン(3.0mL)中の4−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(60mg、0.17mmol)、カルバミン酸メチル(0.017g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos(0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.11g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、0.5% NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(12mg、収率20%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (br, 1H), 8.44 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 3H), 3.7 (s, 3H)。LCMS (方法A): RT = 5.60分、m/z: 354.0 [M+H+]。
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド
マイクロ波管に、ジオキサン(3.0mL)中の4−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(60mg、0.17mmol)、2−ヒドロキシアセトアミド(0.017g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos(0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.11g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、0.5% NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(16mg、収率27%)として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 5.75 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 7.0 Hz, 2H)。LCMS (方法B): RT = 4.73分、m/z: 354.0 [M+H+]。
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド
マイクロ波管に、ジオキサン(3.0mL)中の4−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(60mg、0.17mmol)、2−(ジメチルアミノ)アセトアミド(0.023g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos(0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.11g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、0.5% NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(15mg、収率25%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.49 (s, 6H)。LCMS (方法B): RT = 6.01分、m/z: 381.1 [M+H+]。
乾燥DMF(50mL)中の6−クロロピリミジン−4−アミン(3.0g、23mmol),シアン化亜鉛(II)(5.4g、46mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.3g、1.2mmol)の混合物を、120℃に、窒素雰囲気下、15時間加熱した。EtOAc(100mL)を加え、不溶性沈殿物を濾過により除去した。濾液を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、0.5% NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を淡黄色の固体(0.6g、収率21%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 121.2 [M+H+]。
マイクロ波管に、ジオキサン(3.0mL)中の4−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(60mg、0.17mmol)、6−アミノピリミジン−4−カルボニトリル(0.029g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos(0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.11g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、0.5% NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(21mg、収率35%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.43 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H)。LCMS (方法B): RT = 6.30分、m/z: 399.0 [M+H+]。
工程1. 2−クロロ−6−フルオロベンゾチオアミド
ピリジン(500mL)中の2−クロロ−6−フルオロベンゾニトリル(100g、643mmol)、トリエチルアミン(71.5g、707mmol)及び(NH4)2S(20%水溶液、240mL、707mmol)の混合物を、50℃で4時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水(400mL)に溶解し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、EtOAc及び石油エーテルから再結晶化させて、所望の生成物を淡黄色の固体(101g、収率78%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 190.1 [M+H+]。
DMF(200mL)中の2−クロロ−6−フルオロベンゾチオアミド(15g、79mmol)と3−ブロモ−2−オキソプロパノアート(30.8g、158mmol)との混合物を、20℃で18時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、トルエン(800mL)に溶解し、p−TsOH(2.0g)を加えた。混合物を120℃で4時間加熱し、次に室温に冷ました。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、EtOAc/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を褐色の固体(17g、収率90%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (s, 1H), 7.35-7.07 (m, 3H), 4.52 (q, J = 14.0 Hz, 7.5 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z: 286.1 [M+H+]。
MeOH(100mL)中の2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾール−4−カルボン酸エチル(7.0g、25mmol)の冷却した(0℃)溶液に、水素化ホウ素リチウム(1.62g、73.8mmol)を4回に分けて加えた。添加の後、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(100mL)クエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/石油エーテル(1:5)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(5.8g、収率98%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.74 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H) NOT ENOUGH AR PROTONS, 5.47 (s, 1H), 4.67(m, 2H)。LCMS (ESI) m/z: 244.1 [M+H+]。
EtOAc(200mL)中の(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)メタノール(5.8g、24mmol)の撹拌した溶液に、室温で、2−ヨードオキシ安息香酸(12.5g、44.6mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で18時間加熱した。室温に冷ました後、残留固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を白色の固体(5.4g、収率93%)として得た。これを更に精製しないで次の工程で使用した。
無水DCM(200mL)中のPh3PCHCOOMe(7.5g、22mmol)の冷却した(0℃)溶液に、DCM(20mL)中の2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾール−4−カルボアルデヒド(5.4g、22mmol)の溶液を15分間かけて滴下した。添加の後、得られた混合物をゆっくりと室温に温め、更に4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル(250mL)に取った。得られた沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/石油エーテル(1:8)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(6.0g、収率90%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 298.1 [M+H+]。
MeOH(100mL)及びH2O(20mL)中の(E)−メチル 3−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)アクリラート(6.0g、20mmol)の撹拌した溶液に、水酸化リチウム(1.5g、61mmol)を加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次に部分的に減圧下で濃縮した。2N HClの添加により、残留物のpHを5に調整し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM中のMeOHの0〜20%勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(5.4g、収率94%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 284.0 [M+H+]
DCM(20mL)中の(E)−3−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)アクリル酸(5.4g、19mmol)の懸濁液に、塩化オキサリル(4.8g、38mmol)及びDMF 2滴を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、粗生成物(5.7g、収率100%)を得て、これを精製しないで次の工程で使用した。
水(100mL)及びアセトン(100mL)中のNaN3(6.2g、95mmol)の冷却した(0℃)溶液に、ジオキサン(100mL)中の(E)−3−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)アクリロイルクロリド(5.7g、19mmol)の溶液を15分間かけて滴下した。添加の後、得られた混合物を0℃で更に1時間撹拌した。反応物を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、EtOAc/石油エーテル(1:8)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体(5.3g、収率90%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 309.0 [M+H+]。
Dowthem A(登録商標)(20mL)の撹拌した溶液に、230℃で、ジオキサン(1.0mL)中の(E)−3−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾール−4−イル)アクリロイルアジド(0.30g、1.0mmol)の溶液を15分間かけて滴下した。添加の後、得られた混合物を230℃で1時間撹拌し、次に室温に冷ました。混合物を、最初に、石油エーテルで、そして次にEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶離するショートシリカゲルカラムで精製して、所望の生成物を黄色の固体(0.10g、収率35%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 281.0 [M+H+]。
MeCN(50mL)中の2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン(0.30g、1.1mmol)の撹拌した溶液に、POBr3(0.92g、3.2mmol)を加えた。混合物を100℃で2時間加熱し、次に室温に冷ました。反応物を氷でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3溶液(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル中のEtOAcの0〜10%勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(0.22g、収率60%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 3H)。LCMS (ESI) m/z: 342.9 [M+H+]。
マイクロ波管に、ジオキサン(2.0mL)中の4−ブロモ−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.050g、1.5mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(0.019g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos(0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.11g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、0.5% NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(0.030g、収率59%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.43 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 0.92-0.86 (m, 4H)。LCMS (方法A): RT = 6.30分、m/z: 348.0 [M+H+]。
工程1. 2−クロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−6−フルオロベンズアミド
ジオキサン(6mL)中の2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イルアミン(293mg、2.0mmol)、2−クロロ−6−フルオロ−ベンゾイルクロリド(400mg、2.07mmol)及びトリエチルアミン(300μL、218mg、2.15mmol)の混合物を、50℃で4時間加熱した。周囲温度に冷ました後、トリエチルアミン(60μL)及び2−クロロ−6−フルオロベンゾイルクロリド(40μL)を加えた。得られた混合物を更に2時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCMで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、得られた固体を、ジエチルエーテル中でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、所望の化合物を白色の固体(380mg、収率63%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.46 (br s, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 7.59 (td, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H)。LCMS (方法C): RT = 3.34分、m/z: 303 [M+H+]。
2−クロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−6−フルオロベンズアミド(600mg、2mmol)と塩化チオニル(5mL)との混合物を、16時間加熱還流し、次に周囲温度に冷ました。反応混合物をトルエン(6mL)で希釈し、減圧下で濃縮乾固して、所望の化合物を褐色の油状物(650mg、収率:定量)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 5.1 Hz, 1H)。
無水イソプロパノール(1.5mL)中の2−クロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−6−フルオロベンズイミドイルクロリド(80mg、0.25mmol)、チオウレア(76mg、1.0mmol)及びピリジン(82μL、1.0mmol)の混合物を、窒素下、3.5時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷し、次にトリエチルアミン(1mL)を加えた。得られた混合物を更に1時間加熱還流し、次に周囲温度に冷ました。混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を、DCMでトリチュレートし、濾過し、静置して自然乾燥させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の0〜10% EtOAc)により精製して、所望の化合物を白色の固体(65mg、収率86%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 9.0, 8.4, 1.1 Hz, 1H)。LCMS (方法C): RT = 3.90分、m/z: 299 [M+H+]。
ジオキサン(1.7mL)中の4−クロロ−2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.050g、0.17mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(0.016g、0.18mmol)、Pd2(dba)3(0.008g、0.009mmol)、XantPhos(0.010g、0.017mmol)及び炭酸セシウム(0.139g、0.43mmol)の混合物を、窒素で脱気し、次に170℃で60分間、マイクロ波照射に付した。更なるシクロプロパンカルボキサミド(0.006g、0.08mmol)、Pd2(dba)3(0.010g、0.010mmol)及びXantPhos(0.012g、0.021mmol)を加えた。混合物を窒素で脱気し、次に200℃で90分間マイクロ波照射に付した。水及びDCMを加え、得られた混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾液の層を相分離器により分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、Isolute(登録商標)SCX-2 カートリッジに充填し、これをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中の2M アンモニアで溶離した。関連する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の0〜30% EtOAc)により精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体(0.018g、収率30%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 2.13-2.03 (s, 1H), 0.91-0.90 (m, 4H)。LCMS(方法D): 保持時間= 3.36分、m/z: 348 [M+H+]。
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(2−メチル−6−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン
マイクロ波管に、ジオキサン(2.0mL)中の4−ブロモ−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.050g、1.5mmol)、2−メチル−6−モルホリノピリミジン−4−アミン(0.043g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos(0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.11g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、0.5% NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体(0.016g、収率24%)として得た。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6): δ 10.22 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.69-3.67 (m, 4H), 3.52-3.50 (m, 4H), 2.33 (s, 3H)。LCMS (方法A): RT = 6.16分、m/z: 457.1 [M+H+]。
t−BuOH(25mL)中の6−ビニルピリミジン−4−アミン(700mg、5.78mmol)の撹拌した懸濁液に、OsO4の溶液(t−BuOH中2%、3mL)を室温で加えた。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、次にEtOAc(2×20mL)で抽出した。水層を凍結乾燥させ、残留物を、分取HPLC(Gilson GX 281, Shim-pack PRC-ODS 250 mm×20 mm×2、勾配:CH3CN/10mm/L NH4HCO3、17分)により精製して、所望のジオール(160mg、収率18%)を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, D2O): δ 8.16 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.64 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 138.0 [M+H+]。
マイクロ波管に、ジオキサン(2.0mL)中の4−ブロモ−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.050g、1.5mmol)、2−メチル−6−モルホリノピリミジン−4−アミン(0.043g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos(0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.11g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、0.5%NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体(0.040g、収率60%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 5.57-5.56 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H)。LCMS (方法B): RT = 4.33分、m/z: 418.1 [M+H+]。
5N HCl(28mL)中のシクロプロピルアミン(8.0g、0.14mol)の冷却した(0℃)混合物に、シアン酸カリウム(11.3g、0.139mol)を加えた。溶液を70℃で4時間撹拌し、室温に冷まし、次に減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル(100mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過により回収し、石油エーテル(2×50mL)で洗浄して、所望の生成物を白色の固体(2.0g、収率10%)として得た。
マイクロ波管に、ジオキサン(2.0mL)中の4−ブロモ−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.050g、1.5mmol)、1−シクロプロピルウレア(0.043g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos(0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.11g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、0.5% NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体(0.017g、収率26%)として得た。1H NMR (500 MHz,DMSO-d6): δ 9.64 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (br, 1H), 7.75-7.49 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.52-0.46 (m, 2H)。LCMS (方法A): RT = 5.63分、m/z: 363.0 [M+H+]。
ジオキサン(20mL)中のピリミジン−4,6−ジアミン(500mg、4.55mmol)撹拌した懸濁液に、無水酢酸(465mg、4.55mmol)を加え、得られた混合物を15時間加熱還流した。反応物を室温に冷まし、得れらた沈殿物を濾過により回収した。フィルターケーキを1N HClに溶解し、1N NaOHの添加により、水相のpHを7に調整しした。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、乾燥させて、所望の生成物を白色の固体(420mg、収率61%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 152.0 [M+H+]。
マイクロ波管に、ジオキサン(2.0mL)中の4−ブロモ−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.050g、1.5mmol)、N−(6−アミノピリミジン−4−イル)アセトアミド(0.034g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos(0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.11g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、0.5%NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色の固体(0.018g、収率27%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.67 (s, 1H), 8.48-8.25 (m, 3H), 7.85-7.51 (m, 4H), 2.12 (s, 3H)。LCMS (方法A): RT = 5.04分、m/z: 415.0 [M+H+]。
乾燥トルエン(40mL)及び乾燥t−BuOH(40mL)中の2−クロロ−3−フルオロイソニコチン酸(3.55g、20.2mmol)とトリエチルアミン(8.4mL、6.13g、60.6mmol)との混合物に、窒素下、ジフェニルホスホリルアジド(6.51mL、8.27g、30.1mmol)を加えた。反応物を110℃で3時間加熱し、次に周囲温度に冷ました。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、DCM(50mL)に溶解し、水(40mL)で洗浄した。水相をDCM(2×40mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の0〜20% EtOAc)により精製して、標記化合物を黄色の油状物(3.8g、収率71%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09-8.07 (m, 2H), 6.98 (br s, 1H), 1.54 (s, 9H)。
TFA(5mL)を、DCM(10mL)中の(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.9g、7.7mmol)の溶液に加えた。溶液を周囲温度で5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をDCMに溶解し、NH2カートリッジのカラムクロマトグラフィー(DCM中0〜10% MeOH)により精製して、標記化合物をベージュ色の固体(0.96g、収率94%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.38 (br s, 2H)。
ジオキサン(12mL)中の2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イルアミン(660mg、4.5mmol)、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(1.43mL、2.10g、10.0mmol)及びトリエチルアミン(1.53mL、1.11g、11.0mmol)の混合物を、18時間加熱還流し、次に周囲温度に冷ました。得られた混合物をEtOAc(50mL)と水(50mL)に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン中の0〜25% EtOAc)により更に精製して、標記化合物をピンク色の固体(1.17g、収率81%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.50 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.40-7.39 (m, 3H)。
2,6−ジクロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)ベンズアミド(1.12g、3.5mmol)と塩化チオニル(10mL)との混合物を、18時間加熱還流し、次に周囲温度に冷ました。反応混合物をトルエン(10mL)で希釈し、減圧下で濃縮して、標記化合物を淡褐色の固体(1.23g、収率:定量)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.45-7.44 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 9.4, 6.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 5.1 Hz, 1H)。
無水イソプロパノール(6mL)中の2,6−ジクロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)ベンズイミドイルクロリド(400mg、1.15mmol)、チオウレア(305mg、4.0mmol)及びピリジン(325μL、4.0mmol)の混合物を、窒素下、3.5時間加熱還流した。トリエチルアミン(1mL)を加え、加熱を更に2時間続けた。混合物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮した。得られた残留物をDCM(15mL)と水(15mL)に分配した。水相をDCM(2×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン中の0〜10% EtOAc)により精製して、標記化合物をベージュ色の固体(270mg、収率74%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H)。
マイクロ波管に、ジオキサン(3.0mL)中の4−クロロ−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(70mg、0.22mmol)、カルバミン酸メチル(0.017g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.013g、0.017mmol)、XantPhos(0.017g、0.034mmol)及びCs2CO3(0.11g、0.34mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次にマイクロ波反応器中、140℃で2時間照射した。室温に冷ました後、固体を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、0.5% NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(45mg、収率50%)として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.73-7.59 (m, 5H), 6.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.5 Hz, 2H)。LCMS (方法C): RT = 5.36分、m/z: 403.0[M+H+]。
2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イルアミン(146mg、1.0mmol)を、DMF(5mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、80mg、2.0mmol)の懸濁液に加えた。混合物を30分間撹拌し、次に2,6−ジクロロ−4−シアノ−ベンゾイルクロリド(250mg、1.1mmol)を加え、撹拌を18時間続けた。水(10mL)及びDCM(20mL)を反応物に加え、得られた混合物を1M HClで酸性化した。有機相を分離し、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、DCMで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、所望の化合物を白色の固体(230mg、収率67%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.72 (s, 2H)。
2,6−ジクロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−4−シアノ−ベンズアミド(1.2g、3.4mmol)と塩化チオニル(12.5mL)との混合物を、18時間加熱還流し、次に周囲温度に冷ました。反応混合物をトルエン(10mL)で希釈し、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を白色の固体(1.23g、収率97%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.97 (t, J = 5.1 Hz, 1H)。
無水イソプロパノール(4mL)中の2,6−ジクロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−4−シアノ−ベンズイミドイルクロリド(454mg、1.25mmol)、チオウレア(380mg、5.0mmol)及びピリジン(325μL、4.0mmol)の混合物を、窒素下、16時間加熱還流した。トリエチルアミン(1.05mL、7.5mmol)を加え、得られた混合物を更に6.5時間加熱還流した。混合物を周囲温度に冷まし、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、DCM(15mL)と水(15mL)に分配した。水相をDCM(2×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残留物を、DCM中の0〜20% EtOAcで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を、シクロヘキサンでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、所望の化合物を白色の固体(275mg、収率65%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H)。
トリメチルシリルブロミド(0.23mL、1.74mmol)を、プロピオニトリル(11mL)中の3,5−ジクロロ−4−(4−クロロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル(295mg、0.87mmol)の撹拌した溶液に加え、混合物を90℃で48時間加熱した。反応混合物を放冷し、飽和炭酸カリウム水溶液と氷との混合物の上に注いだ。DCMを加え、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、所望の化合物白色の固体(322mg、収率96%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.80 (s, 2H)。LCMS (方法D): RT = 4.04分、m/z: 386 [M+H+]。
アルゴンを、ジオキサン(2.5mL)中の4−(4−ブロモ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3,5−ジクロロ−ベンゾニトリル(92mg、0.24mmol)、2−アミノ−イソニコチノニトリル(26mg、0.22mmol)、XantPhos(14mg、0.024mmol)及び炭酸セシウム(195mg、0.6mmol)の懸濁液に5分間泡立て入れ、次にPd2(dba)3(11mg、0.012mmol)を加えた。反応物を70℃で8時間加熱し、次に室温に冷ました。反応物を水(10mL)とDCM(20mL)に分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を、DCM中の0〜60% EtOAcで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、静置して風乾させて、所望の化合物を黄色の固体(64mg、収率63%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (br s, 1H), 8.50 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H)。LCMS (方法C): RT = 4.70分、m/z: 423 [M+H+]。
MeOH及び水中の3−アゼチジノール塩酸塩(454mg、4.1mmol)の溶液を、Isolute(登録商標)SCX-2 カートリッジに充填し、それをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中の2M アンモニアで溶離した。関連画分を減圧下で濃縮乾固した。次に得られた残留物を、IMS(10mL)中の6−クロロ−ピリミジン−4−イルアミン(151mg、1.16mmol)の溶液にアルゴン下で加え、18時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、次にIsolute(登録商標)SCX-2 カラムに充填した。次にカラムをMeOHで洗浄し、MeOH中の2M アンモニアで溶離した。関連画分を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(NH2カートリッジ、DCM中の0〜5% MeOH)により精製して、所望の化合物を白色の固体(163mg、収率85%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.54-4.53 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 2H)。
2−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−イソニコチノニトリル(実施例19)について記載された手順に従って、4−(4−ブロモ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3,5−ジクロロ−ベンゾニトリルと1−(6−アミノ−ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−3−オールとを反応させて、所望の化合物を黄色の固体(56mg、収率52%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.24 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.20 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 2H)。LCMS (方法C): RT = 3.21, m/z: 470 [M+H+]。
ジオキサン(6.5mL)中の4−(4−ブロモチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3,5−ジクロロベンゾニトリル(0.250g、0.65mmol)、4−アミノ−6−クロロピリジン(0.080g、0.62mmol)、Pd2(dba)3(0.030g、0.033mmol)、XantPhos(0.038g、0.065mmol)及び炭酸セシウム(0.530g、1.60mmol)の混合物を、窒素で脱気し、次に70℃で4時間加熱した。得られた混合物をDCM及び水で希釈し、次にCelite(登録商標)を通して濾過した。濾液の層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ペンタン中の0〜25% EtOAc及びDCM中の0〜10% EtOAcで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の固体(0.215g、収率76%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。LCMS (方法E): RT = 3.83分、m/z: 433 [M+H+]。
NMP(0.7mL)中の3,5−ジクロロ−4−[4−(6−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル(0.030g、0.07mmol)とエタノールアミン(12.6μL、0.21mmol)との混合物を、150℃で75分間、マイクロ波照射に付した。更なるエタノールアミン(5.0μL、0.08mmol)を加え、混合物を160℃で45分間、次に190℃で45分間マイクロ波照射に付した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX-2 カートリッジに充填し、それをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中の2M アンモニアで溶離した。関連する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の0〜5% MeOH)により精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体(0.014g、収率45%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 8.40-8.34 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 4.72 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 5.9 Hz, 3H)。LCMS (方法C): RT = 3.10分、m/z: 458 [M+H+]。
塩化チオニル(52mL)中の2,6−ジクロロ−4−ヨード安息香酸(5.50g、17.4mmol)の溶液を、2時間加熱還流し、次にトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色の油状物(5.75g、収率99%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 2H)。
ジオキサン(35mL)中の2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イルアミン(1.73g、11.8mmol)、2,6−ジクロロ−4−ヨードベンゾイルクロリド(5.90g、17.65mmol)とトリエチルアミン(3.1mL、22.4mmol)との混合物を、100℃に18時間加熱した。反応混合物をEtOAcと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、所望の化合物をピンク色の固体(2.83g、収率54%)として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 8.49-8.43(m, 1H), 8.22(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82-7.73(m, 2H)。
塩化チオニル(23mL)中の2,6−ジクロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−4−ヨードベンズアミド(2.83g、6.4mmol)の溶液を、90℃に56時間加熱し、次にトルエンで希釈し、減圧下で濃縮して、所望の化合物(2.94g、収率99%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 6.95 (t, J = 5.1 Hz, 1H)。
イソプロパノール(25mL)中の2,6−ジクロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4−ヨードベンズイミドイルクロリド(2.94g、6.30mmol)、チオウレア(1.93g、25.3mmol)及びピリジン(1.73mL、21.4mmol)の混合物を、90℃に3.5時間加熱した。トリエチルアミン(5.3mL、37.8mmol)を加え、得られた混合物を90℃に更に1.5時間加熱した。反応物を室温に冷まし、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をDCMと水に分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、MeOHでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、所望の化合物(2.33g、収率84%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90-7.81 (s, 2H)。
水(0.4mL)及びジオキサン(4mL)中の4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−4−ヨード−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.30g、0.68mmol)、ビニルボランピナコールエステル(0.105g、0.68mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.029g、0.04mmol)及び炭酸ナトリウム(0.288g、2.70mmol)の混合物を、窒素で脱気し、100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次にEtOAcと水に分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ペンタン中の0〜8% EtOAcで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体(0.168g、収率72%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 6.69-6.62 (m, 1H), 5.91 (d, J = 17.5 Hz 1H), 5.52 (d, J = 10.9 Hz, 1H)。
DCM(3.8mL)及びMeOH(1mL)中の4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−4−ビニル−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.168g、0.48mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、そして窒素で、次に圧縮空気で脱気し、その後、オゾン発生装置を作動させた。10分後、持続性の灰色の色が残存したので、オゾン発生装置を止め、反応混合物を窒素で脱気した。トリフェニルホスフィン(0.125g、0.48mmol)を加え、混合物を周囲温度に温め、1時間撹拌した。反応混合物をDCMと水に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ペンタン中の0〜12% EtOAcで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体(0.138g、収率84%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.04 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99-7.98 (m, 3H)。
DCM(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及び酢酸(0.5mL)中の3,5−ジクロロ−4−(4−クロロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンズアルデヒド(0.065g、0.19mmol)の溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.013g、0.21mmol)で処理し、得られた混合物を2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、DCMと水に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物をオフホワイトの固体(0.066g、収率:定量)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 4.79 (s, 2H)。
ジオキサン(1.1mL)中の[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−フェニル]−メタノール(0.063g、0.18mmol)、4−アミノ−6−メチルピリミジン(0.022g、0.20mmol)、Pd2(dba)3(0.003g、3.6mmol)、XantPhos(0.003g、5.0mmol)及び炭酸セシウム(0.117g、0.36mmol)の混合物を、窒素で脱気し、150℃で30分間、マイクロ波照射に付した。更なる4−アミノ−6−メチルピリミジン(0.011g、0.10mmol)、Pd2(dba)3(0.006g、7.2mmol)、及びXantPhos(0.006g、10.0mmol)を加え、混合物を150℃で60分間、更にマイクロ波照射に付した。反応混合物をMeOHで希釈し、ナイロンフィルターに通した。濾液を減圧下で濃縮し、次にIsolute(登録商標)SCX-2 カートリッジに充填し、これをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中の2M アンモニアで溶離した。溶離剤を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、DCM中の0〜100% EtOAcで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の固体(0.030g、収率40%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.18-8.04 (m, 1H), 7.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 2.90分、m/z: 418 [M+H+]。
工程1. 2−クロロ−N−(2−クロロ−4−シアノ−6−フルオロ−ベンゾイル)−N−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4−シアノ−6−フルオロベンズアミド
DMF(25mL)中の2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イルアミン(1.05g、7.1mmol)の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(0.343g、14.3mmol)を加えた。得られた青紫色の混合物を20分間撹拌し、その後、DMF(10mL)中の2−クロロ−4−シアノ−6−フルオロ−ベンゾイルクロリド(1.87g、8.6mmol)の溶液を加えた。混合物を室温に温め、16時間撹拌し、次に水及び1M HClでクエンチした。混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。有機濾液をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCMで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物をオフホワイトの泡状物(0.869g、収率25%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.23 (m, 1H)。
MeOH(8.5mL)及びジオキサン(8.5mL)中の2−クロロ−N−(2−クロロ−4−シアノ−6−フルオロベンゾイル)−N−(2−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−4−シアノ−6−フルオロ−ベンズアミド(0.865g、1.7mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.102g、2.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をDCMと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ペンタン中の0〜100% DCMで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物オフホワイトの固体(0.308g、収率55%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.49-8.40 (m, 1H), 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.64 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H)。LCMS (方法D): RT = 3.33分、m/z: 328 [M+H+]。
塩化チオニル(7.5mL)中の2−クロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−4−シアノ−6−フルオロベンズアミド(0.805g、2.5mmol)の溶液を、65時間加熱還流し、次に周囲温度に冷ました。反応混合物をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色の固体(0.814g、収率96%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H)。LCMS (方法D): RT = 4.09分、m/z: 346 [M+H+]。
イソプロパノール(7mL)中の2−クロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4−シアノ−6−フルオロベンズイミドイルクロリド(0.713g、2.05mmol)、チオウレア(0.623g、8.2mmol)及びピリジン(538μL、6.66mmol)の混合物を、3時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷した後、トリエチルアミン(1.7mL、12.3mmol)を加えた。得られた混合物を更に3時間加熱還流し、放冷した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、DCMと水に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン中の0〜10% EtOAc)により精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体(0.356g、収率53%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H)。LCMS (方法D): RT = 3.86分、m/z: 324 [M+H+]。
プロピオニトリル(2.4mL)中の3−クロロ−4−(4−クロロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−5−フルオロベンゾニトリル(0.077g、0.24mmol)及び臭化トリメチルシリル(63μL、0.48mmol)の懸濁液を、5時間加熱還流した後、更なる臭化トリメチルシリル(30μL、0.24mmol)を加えた。得られた混合物を更に16時間加熱還流し、次にDCMと水に分配した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物をオフホワイトの固体(0.090g、収率:定量)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3; 1.5 Hz, 1H)。LCMS (方法D): RT = 3.89分、m/z: 368 [M+H+]。
ジオキサン(2.4mL)中の4−(4−ブロモ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−フルオロ−ベンゾニトリル(0.087g、0.24mmol)、4−アミノ−6−メチルピリミジン(0.024g、0.22mmol)、Pd2(dba)3(0.011g、0.01mmol)、XantPhos(0.014g、0.02mmol)及び炭酸セシウム(0.192g、0.59mmol)の混合物を、窒素で脱気し、70℃に16時間加熱した。反応混合物をDCM及び水で希釈し、次にCelite(登録商標)を通して濾過した。濾液の層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM中の0〜5% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリルでトリチュレートして、所望の化合物を黄色の固体(0.033g、収率35%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 2.39 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 3.30分、m/z: 397 [M+H+]。
工程1. 2−クロロ−3−フルオロ−4−ヨードピリジン
リチウムジイソプロピルアミドの溶液(テトラヒドロフラン/エチルベンゼン/ヘプタン中2M、155mL、0.31mol)を、40分間かけて、テトラヒドロフラン(200mL)中の2−クロロ−3−フルオロピリジン(31g、0.235mol)の溶液に−70℃で滴下し、得られた混合物を4時間撹拌した。テトラヒドロフラン(100mL)中のヨウ素(69g、0.2mol)の溶液を、30分間かけて滴下し、得られた混合物を−70℃で30分間撹拌し、次に室温に1時間温まるにまかせた。反応混合物を、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(20%w/v、2L)中に注ぎ、ジエチルエーテル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(20%w/v、2L)及び水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、無色の油状物を得た。得られた油状物をジエチルエーテルでトリチュレートして、所望の化合物を赤/褐色の固体(28g、収率46%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 5.0, 4.0, 0.4 Hz, 1H)。
2−クロロ−4−シアノ−6−フルオロ−安息香酸(8.5g、42.6mmol)及び塩化チオニル(50mL)の懸濁液を、2時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷し、蒸発乾固し、トルエン(2×50mL)で共沸した。得られた淡褐色の固体をテトラヒドロフラン(150mL)に溶解し、0℃に冷却し、イソプロパノール中のアンモニアの2M 溶液(600mL)を加えた。添加の後、懸濁液を1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、白色の固体を得た。残留物を水(100mL)でトリチュレートし、固体を濾過により回収し、静置して風乾させて、所望の化合物を淡褐色の固体(7.5g、収率89%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (s, 1H), 8.06-7.99 (m, 3H)。
ジオキサン(180mL)中の2−クロロ−3−フルオロ−4−ヨードピリジン(6.4g、24.8mmol)、2−クロロ−4−シアノ−6−フルオロ−ベンズアミド(6.0g、28.0mmol)、炭酸セシウム(16.3g、49.6mmol)、XantPhos(1.45g、2.5mmol)及びPd2(dba)3(1.13g、1.23mmol)の混合物を、窒素で脱気し、次に4時間加熱還流した。淡緑色の懸濁液を周囲温度に放冷し、水(1200mL)中に注ぎ、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。得られた油状物を、ペンタン中の10〜20% EtOAcで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(5.2g、収率64%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H)。LCMS: RT = 4.01分、m/z: 328 [M+H+]。
密閉管中の4,6−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(1.67g、10.0mmol)、n−ブタノール(6mL)及び28%水酸化アンモニウム(12mL)の混合物を、90℃で2時間加熱した。沈殿した白色の結晶を、濾過により回収して、所望の化合物(1.31g、収率89%)を得た。LCMS (ESI) m/z: 147.9 [M+H+]。
DMF(25mL)中の6−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−アミン(1.21g、8.2mmol)の溶液に、0℃で、NaH(鉱油中60%、0.46g、11.5mmol)を加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌した。次に2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(2.06g、9.8mmol)を、5分間かけて滴下した。反応混合物を室温に温め、窒素下、一晩撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液(100mL)でクエンチ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の0〜25% EtOAc勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体(1.32g、収率50%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 3H)。LCMS (ESI) m/z: 320.0 [M+H+]。
ピリジン(8mL)及びキシレン(32mL)中の2,6−ジクロロ−N−(6−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)ベンズアミド(1.32g、4.1mmol)とP2S5(2.75g、12.4mmol)との混合物を、120℃で7時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を得て、これを精製しないで次の工程で使用した。LCMS (ESI) m/z: 313.9 [M+H+]。
エタノール(20mL)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−チオール(1.29g、4.1mmol)及びトリエチルアミン(1.66g、16.4mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(2.32g、16.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物を、0〜20%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体(0.59g、収率44%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 7.49-7.47 (M, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 2.81 (s, 3H)。LCMS (ESI) m/z: 328.9 [M+H+]。
DCM(10mL)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−(メチルチオ)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン(627mg、1.91mmol)の溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(1.07g、4.78mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)でクエンチした。有機層を分離し、水層をDCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、0〜70% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体(271mg、40%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 360.0 [M+H+]。
DMF(1.5mL)中のシクロプロピルカルボキサミド(19mg、0.22mmol)の溶液に、0℃で、NaH(9.8mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次にDMF(0.5mL)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−(メチルスルホニル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン(940mg、0.11mmol)の溶液を、0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(Gemini-NX, 3×10 cm、勾配:30〜70%CH3CN/H2O、0.1% NH4OH/H2O、流速60mL/分、10分間)により精製して、所望の化合物を黄色の固体(12mg、31%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 9.4, 6.6 Hz, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 0.95 (tt, J = 7.6, 4.2 Hz, 4H)。LCMS (方法B): RT = 4.69分、m/z: 365.0 [M+H+]。
DMF(2mL)中の3−アミノ−6−クロロピリミジン(57mg、0.44mmol)の溶液に、0℃でNaH(24mg、0.61mmol)を加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次にDMF(1mL)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−(メチルスルホニル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン(88mg、0.24mmol)の溶液を0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、0.5時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、5〜50% EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を白色の固体(71mg、71%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.75 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72-7.63 (m, 1H)。LCMS (ESI) m/z: 490 [M+H+]。
エタノール(1mL)中のN−(6−クロロピリミジン−4−イル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン(45mg、0.11mmol)、アゼチジン−3−オール塩酸塩(24mg、0.22mmol)及びジイソプロピルアミン(45mg、0.35mmL)の混合物を、マイクロ波照射下、130℃で30分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(Gemini-NX, 3×10 cm、勾配:5〜85% CH3CN/H2O、0.1%ギ酸/H2O、流速60mL/分、10分間)により精製して、所望の化合物を白色の固体(25mg、収率51%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.67 (dd, J= 9.4, 6.7 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.79 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.69-4.55 (m, 1H), 4.29-4.18 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 9.4, 4.4 Hz, 2H)。LCMS (方法B): RT = 3.55分、m/z: 446.2 [M+H+]。
トルエン(10mL)及び水(1.5mL)中の4−(4−ブロモ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3,5−ジクロロ−ベンゾニトリル(0.578g、1.50mmol)、カルバミン酸tert−ブチル(1.76g、15.0mmol)、Pd2(dba)3(0.069g、0.075mmol)、XantPhos(0.087g、0.15mmol)及び及び三塩基性リン酸カリウム(0.635g、3.0mmol)の混合物を、アルゴンで脱気し、次に80℃で3時間加熱した。反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を水で、次にブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン中の0〜50% EtOAc)により精製して、所望の化合物をオフホワイトの固体(0.48g、収率76%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 1.56 (s, 9H)。
DCM(8mL)中の[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.48g、1.14mmol)とTFA(2mL)との混合物を、室温で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をIsolute(登録商標)SCX-2 カートリッジに充填し、これをMeOHで洗浄し、生成物をイソプロパノール中の2M アンモニアで溶離した。関連する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体(0.309g、収率82%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H)。LCMS (方法D): RT = 2.04分、m/z: 321 [M+H+]。
ジオキサン(0.6mL)中の4−(4−アミノ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3,5−ジクロロ−ベンゾニトリル(0.020g、0.06mmol)、(4−クロロ−6−メチル−ピリミジン−2−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.041g、0.12mmol)、Pd2(dba)3(0.003g、0.003mmol)、XantPhos(0.0035g、0.006mmol)及び炭酸セシウム(0.049g、0.15mmol)の混合物を、アルゴンで脱気し、次に80℃で1.5時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、固体を、Celite(登録商標)を通して濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の0〜60%EtOAcで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色のガラス状物(0.016g、収率42%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.46 (s, 18H)。 LCMS (方法D): RT = 4.20分、m/z: 628 [M+H+]。
DCM(1mL)中の{4−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−2−イル}−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.016g、0.025mmol)とTFA(0.5mL)との混合物を、室温で2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を、DCM中の0〜5% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を黄色の固体(0.0096g、収率71%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.35 (br s, 1H), 8.58-8.51 (m, 2H), 8.39 (s, 2H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.68 (br s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.32 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 3.16分、m/z: 428 [M+H+]。
DMF(100mL)中の6−クロロピリミジン−4−アミン(10.0g、77.2mmol)、PdCl2(dppf)(6.0g、8.2mmol)、Et3N(30mL)、MeOH(30mL)の混合物を、CO(g)20atmの雰囲気下、100℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水(100mL)と酢酸エチル(100mL)に分配した。水層を酢酸エチル(100mL)で3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCM)により精製して、所望の生成物を灰色の固体(5.0g、収率42%)として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)。 LCMS (ESI) m/z: 154.1 [M+H+]。
MeOH(20mL)中の6−アミノピリミジン−4−カルボン酸メチル(2.0g、13mmol)の撹拌した溶液に、25℃でLiBH4(0.85g、39mmol)を加えた。添加の後、得られた混合物を70℃で16時間撹拌した。TLCは、出発物質がこの時点で完全に消費されたことを示した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン中のメタノールの5%勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のアルコールを淡黄色の油状物(1.0g、収率61%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 126.1 [M+H+]。
乾燥DMF(20mL)中の(6−アミノピリミジン−4−イル)メタノール(1.0g、8.0mmol)、イソインドリン−1,3−ジオン(1.4g、9.6mmol)、n−Bu3P(2.42g、12.0mmol)の撹拌した溶液に、室温で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.42g、12.0mmol)を滴下した。添加の後、得られた混合物を80℃で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン中のメタノールの2%勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の目的化合物を灰色の固体(0.60g、収率30%)として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (s, 1H), 7.95-7.88 (m, 4H), 6.85 (s, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.63 (s, 2H)。 LCMS (ESI) 方法B: RT = 3.23分、m/z 233.1 [M+H+]。
マイクロ波管に、ジオキサン(5.0mL)中の4−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(100mg、0.280mmol)、2−((6−アミノピリミジン−4−イル)メチル)イソインドリン−1,3−ジオン(100mg、0.390mmol)、Pd2(dba)3(32mg、0.035mmol)、XantPhos(30mg、0.052mmol)、Cs2CO3(250mg、0.770mmol)を加えた。混合物をN2で10分間脱気した。得られた混合物をマイクロ波反応器中、160℃で2時間照射し、次に室温に冷ました。不溶性固体を濾過により除去し、残留物を、0.5% NH4HCO3中のCH3CNの0〜60%勾配で溶離する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色の固体(100mg、収率70%)として得た。LCMS: m/z: 533.1 [M+H+]。
EtOH(2.0mL)中のN−(6−(アミノメチル)ピリミジン−4−イル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン(100mg、0.190mmol)の撹拌した溶液に、25℃で、85%ヒドラジン(0.10mL)を加えた。得られた混合物を同じ温度で30分間撹拌した。TLCは、出発物質が消費されたことを示した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、分取HPLC(Gilson GX 281, Shim-pack PRC-ODS 250mm×20mm×2、勾配:CH3CN/20mm/L NH4HCO3、17分間)により精製して、所望の生成物を淡黄色の固体(14mg、収率19%)として得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 4H), 3.73 (s, 2H)。 LCMS(ESI) 方法B: RT = 4.62分、m/z: 403.1 [M+H+]。
THF(40mL)中の6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イルアミン(1.36g、9.48mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、二炭酸ジ−tert−ブチル(4.15g、18.95mmol)を、続いてDMAP(166mg、0.95mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に水とEtOAcに分配した。水層をEtOAc(×2)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の0〜10%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(2.4g、収率73%)として得た。LCMS (方法D): RT = 4.43分、m/z: 344 [M+H+]。
ジオキサン(3mL)中の4−(4−アミノチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3,5−ジクロロベンゾニトリル(0.102g、0.318mmol)、(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.126g、0.365mmol)、Pd2(dba)3(0.015g、0.016mmol)、XantPhos(0.018g、0.032mmol)及びCs2CO3(0.259g、0.795mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。反応混合物を密閉バイアル中、80℃で1時間加熱した。室温に冷ました後、粗混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の0〜30%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色のガラス状物(58mg、収率29%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.53 (s, 18H)。
HCl(ジオキサン中4N、1mL)中の{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−2−メチルピリミジン−4−イル}−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.058g、0.092mmol)の混合物を、密閉バイアル中、50℃で2時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、PTFEフィルターを通して濾過した。得られた固体を、EtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物をピンク色の固体(38mg、収率89%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 3.23分、m/z: 428 [M+H+]。
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−エチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル
ジオキサン(2.5mL)中の4−(4−ブロモチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3,5−ジクロロベンゾニトリル(0.095g、0.25mmol)、6−エチルピリミジン−4−イルアミン(29mg、0.23mmol)、Pd2(dba)3(11mg、0.012mmol)、XantPhos(14mg、0.025mmol)及び炭酸セシウム(0.201g、0.62mmol)の混合物を、窒素流で脱気した。反応混合物を70℃で16時間加熱した。室温に冷ました後、得られた混合物を水で希釈し、Celite(登録商標)を通して濾過し、DCMで洗浄した。水相をDCMで更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物をペンタン中の0〜100%EtOAcで溶離する、続いてH2O+1M HCl(溶離剤各25mL中の1.25mL)中の20〜60% MeOHの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュC18カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた固体を、DCM/EtOAc/MeOHの混合物に懸濁し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄し、次に乾燥させ、減圧下で濃縮した。DCM中の0〜50% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる更なる精製により、標記化合物を、淡黄色の固体(30mg、収率28%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (br s, 1H), 8.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H); 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS (方法C): RT = 3.81分、m/z: 427 [M+H+]。
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−エチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンズアミド
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−エチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリルを単離したカラムより、次にDCM中の0〜10%MeOHで更に溶離して、標記化合物を黄色の固体(8mg、収率7%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LCMS (方法C): RT = 2.95分、m/z: 445 [M+H+]。
トルエン(2.0mL)及び水(0.3mL)中の4−(4−ブロモチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル(0.118g、0.320mmol)カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.187g、1.60mmol)、Pd2(dba)3(0.015g、0.016mmol)、XantPhos(0.019g、0.032mmol)及び第三リン酸カリウム(0.136g、0.64mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。反応混合物を60℃で4時間加熱した。室温に冷ました後、粗混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の0〜20% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(173mg、定量)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H)。
HCl(ジオキサン中4N、2.5mL)中の[2−(2−クロロ−4−シアノ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.320mmol)の混合物を、密閉バイアル中、50℃Cで3時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をEtOAcとNaHCO3の飽和溶液に分配した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮乾固して、標記化合物を黄色の固体(76mg、2工程で収率78%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 4.84 (s, 2H)。
ジオキサン(2.5mL)中の4−(4−アミノチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル(0.068g、0.224mmol)、(6−クロロピリミジン−4−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.085g、0.257mmol)、XantPhos(0.013g、0.022mmol)及びCs2CO3(0.182g、0.56mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。Pd2(dba)3(0.010g、0.011mmol)を加え、反応混合物を80℃で1時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の0〜30% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物(58mg、収率43%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.60 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 18H)。
HCl(イソプロパノール中1.25N、2mL)中の{6−[2−(2−クロロ−4−シアノ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.058g、0.097mmol)の混合物を、45℃で24時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を濾過し、得られた固体を、イソプロパノールで洗浄し、次に減圧下で乾燥させた。このようにして得た固体を、イソプロパノール中で1時間超音波処理し、次に濾過し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体(35mg、収率91%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.48 (s, 1H), 8.52-8.46 (m, 2H), 8.32-8.6 (m, 3H), 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H)。LCMS (方法C): RT = 3.04分、m/z: 398 [M+H+]。
トルエン(9mL)及び水(1.5mL)中の4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.40g、0.905mmol)、カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.159g、1.36mmol)、XantPhos(0.053g、0.091mmol)及びK3PO4(0.384g、1.81mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。次にPd2(dba)3(0.041g、0.045mmol)を加え、反応混合物を、マイクロ波照射を用いて85℃で2時間、次に熱的に100℃で18時間加熱した。室温に冷ました後、粗残留物を水とEtOAcに分配した。水相をEtOAc(×2)で更に抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の0〜10% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(0.352g、収率90%)として得た。LCMS (方法D): RT = 4.68分、m/z: 430 [M+H+]。
ジオキサン(4mL)中の[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.150g、0.35mmol)、(6−アミノピリミジン−4−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.118g、0.38mmol)、XantPhos(0.020g、0.035mmol)及びCs2CO3(0.285g、0.875mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。次にPd2(dba)3(0.016g、0.017mmol)を加え、反応混合物を、密閉バイアル中、80℃で2時間加熱した。室温で18時間静置した後、得られた混合物を80℃で5時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を水とEtOAcに分配した。水相をEtOAc(×2)で更に抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシクロヘキサン中の0〜20% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(86mg、収率35%)として得た。LCMS (方法D): RT = 4.80分、m/z: 704 [M+H+]。
HCl(ジオキサン中4N、3mL)中の{6−[2−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2,6−ジクロロ−フェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(86mg、0.122mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、50℃で3時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、固体を回収し、そしてジオキサンで、続いて1% MeOH/DCMで洗浄して、標記化合物をオフホワイトの固体(55mg、収率100%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.40 (br s, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.28 (br s, 2H)。LCMS (方法C): RT = 2.81分、m/z: 404 [M+H+]。
ジオキサン(10mL)中の[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.30g、0.697mmol)、6−メチルピリミジン−4−イルアミン(0.073g、0.77mmol)、XantPhos(0.040g、0.0696mmol)及びCs2CO3(0.454g、1.39mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。Pd2(dba)3(0.032g、0.035mmol)を加え、反応混合物を85℃で18時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル中の0〜30% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(0.238g、収率68%)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.14分、m/z: 503 [M+H+]。
ジオキサン中の4N HCl(10mL)中の{3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(235mg、0.467mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、50℃で3時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、沈殿物を回収した。このようにして得た固体を、EtOAc中の0〜5% 2N NH3/MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体(142mg、収率75%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.54 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.22 (s, 2H), 2.39 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 2.97分、m/z: 403 [M+H+]。
ジオキサン(6mL)中の[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)フェニル]−メタノール(0.270g、0.78mmol)、(6−アミノピリミジン−4−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.267g、0.86mmol)、XantPhos(0.045g、0.078mmol)及びCs2CO3(0.635g、1.954mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。Pd2(dba)3(0.036g、0.039mmol)を加え、反応混合物を80℃で5時間加熱した。室温に冷ました後、粗残留物を室温で18時間静置して、次にCelite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層を水で洗浄し、水相を更にEtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の0〜30% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体(0.150g、収率31%)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.99分、m/z: 619 [M+H+]。
HCl(イソプロパノール中1.25N、3mL)中の{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−ヒドロキシメチルフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(147mg、0.24mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、50℃で18時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、固体を回収し、イソプロパノールで洗浄した。固体を逆相HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18 25分間、勾配20〜60%、MeOH/H2O中の0.1%HCO2H)により精製して、標記化合物を黄色の固体/泡状物(45mg、収率41%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.08 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.63 (s, 2H)。 LCMS (方法C): RT = 2.70分、m/z: 419 [M+H+]。
ジオキサン(6mL)中の4−(4−アミノチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3,5−ジクロロベンゾニトリル(0.370g、1.15mmol)、(6−クロロピリミジン−4−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.437g、1.32mmol)、XantPhos(0.067g、0.115mmol)及びCs2CO3(0.938g、2.88mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。Pd2(dba)3(0.053g、0.058mmol)を加え、反応混合物を80℃で1時間加熱した。室温に冷ました後、粗残留物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物が濾液中に形成され、濾過により回収(42mg)した。有機層を水で洗浄し、水相を更にジエチルエーテル(×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、濾過により得られた固体(42mg)と合わせ、石油エーテル中の0〜40%ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体/泡状物(0.293g、収率42%)として得た。LCMS (方法D): RT = 4.46分、m/z: 614 [M+H+]。
MeOH(1mL)中の{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.10g、0.163mmol)の溶液に、0℃で、窒素雰囲気下、MeOH中の2N NH3(0.407mL、0.815mmol)及びCoCl2・6H2O(39mg、0.163mmol)を、続いて水素化ホウ素ナトリウム(31mg、0.815mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次にHCl(1N、2mL)の添加によりクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をIsolute(登録商標)SCX-2 カートリッジに充填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中の0.2N NH3で溶離した。塩基性画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標記化合物(60mg)を得て、これを、同じ方法に従って、{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.164g、0.270mmol)を使用して得た粗物質と合わせた。得られた残留物を、EtOAc中の2% NH3/MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(48mg、収率18%)を得た。LCMS (方法D): RT = 2.71分、m/z: 618 [M+H+]。
HCl(ジオキサン中4N、3mL)中の{6−[2−(4−アミノメチル−2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(47mg、0.076mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下、45℃で3時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、固体を回収し、次にジオキサンで、次にジエチルエーテルで、DCMで、EtOAcで、そして最後にCH3CNで洗浄して、標記化合物を淡黄色の固体(31mg、収率90%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63-8.40 (m, 5H), 7.93-7.87 (m, 3H), 4.19 (q, J = 5.4 Hz, 2H)。LCMS (方法C): RT = 1.93分、m/z: 418 [M+H+]。
[2−(4−アミノメチル−2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン二ギ酸塩
NaBH4(0.137g、3.63mmol)を、MeOH(10mL)とTHF(15mL)との混合物中の3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル、0.50g、1.21mmol)、MeOH中の2N NH3(3.03mL、6.05mmol)及びCOCl2.6H2O(0.288g、1.21mmol)の溶液に、0℃で、窒素雰囲気下、一度に加えた。0℃で0.5時間撹拌した後、反応混合物を1N HCl(15mL)の添加によりクエンチし、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物をIsolute(登録商標)SCX-2 カートリッジに充填し、それをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中の0.2M NH3で溶離した。関連する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル、0.050g、0.121mmol)を同じ反応条件下で反応させて得られた更なる生成物と合わせた。得て合わせた粗残留物を、EtOAc中の0〜2% 2M NH3/MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、続いて逆相HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18 勾配10〜40%、MeOH/H2O中の0.1% HCO2H)により精製して、標記化合物を淡黄色の固体(0.072g、収率13%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.40 (s, 3H)。 LCMS (方法C): RT = 2.10分、m/z: 417 [M+H+]。
トルエン(3mL)中の4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.300g、0.68mmol)、ラセミ−2−ジ−t−ブチルホスフィノ−1、1’−ビナフチル(0.035g、0.0884mmol)、Pd(OAc)2(0.015g、0.068mmol)、Cs2CO3(0.332g、1.02mmol)及びMeOH(0.275mL、6.8mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気し、反応混合物を70℃で18時間加熱した。室温に冷ました後、更なるラセミ−2−ジ−t−ブチルホスフィノ−1、1’−ビナフチル(0.035g)及びPd(OAc)2(0.015g)を加えた。次に得られた混合物をアルゴン流で脱気し、70℃で18時間加熱した。粗反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾液を、同じ方法に従い、4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.46mmol)を使用して得られた2つの粗反応混合物と合わせた。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、石油エーテル中の0〜10%ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(116mg、収率30%)として得た。LCMS (方法D): RT = 4.34分、m/z: 345 [M+H+]。
ジオキサン(3mL)中の4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.113g、0.328mmol)、6−メチルピリミジン−4−イルアミン(0.031g、0.328mmol)、XantPhos(0.019g、0.033mmol)、Pd2(dba)3(0.015g、0.0164mmol)及びCs2CO3(0.213g、0.655mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気し、反応混合物を85℃で18時間加熱した。室温に冷ました後、室温で56時間静置し、更なるXantPhos(0.019g)及びPd2(dba)3(0.015g)を加えた。次に得られた混合物をアルゴン流で脱気し、マイクロ波照射を使用して110℃で1時間加熱した。更なるXantPhos(0.010g)、Pd2(dba)3(0.008g)及び6−メチルピリミジン−4−イルアミン(0.006g)を加え、次に得られた懸濁液をアルゴン流で脱気し、マイクロ波照射を使用して110℃で1時間加熱した。粗反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCM中の0〜2% MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、続いて、逆相HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18 30分間、勾配10〜80%、CH3CN/H2O中の0.1% HCO2H)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(36mg、収率26%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.91 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。LCMS (方法D): RT = 3.65分、m/z: 418 [M+H+]。
亜鉛末(0.116g、1.77mmol)及びcelpure P65(0.025g)を、アルゴン雰囲気下、30分間撹拌した。N,N−ジメチルアセトアミド(0.5mL)を、続いて1,2−ジブロモエタン(0.014mL、0.163mmol)及びトリメチルシリルクロリド(0.021mL、0.163mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次にN,N−ジメチルアセトアミド(1mL)中の3−ヨードアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.385g、1.36mmol)の溶液を加え、撹拌を室温で1.5時間続けた。得られた混合物を濾過し、濾液を、予めアルゴン流で脱気したN,N−ジメチルアセトアミド(4mL)中の4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.30g、0.68mmol)、PdCl2(dppf)・DCM(0.052g、0.068mmol)及びCuI(0.016g、0.088mmol)の懸濁液に加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱し、次に室温に放冷した。粗混合物をジエチルエーテルと水に分配し、水相をジエチルエーテル(×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル中の0〜70% Et2Oで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(108mg、収率34%)として得た。LCMS (方法D): RT = 4.66分、m/z: 470 [M+H+]。
ジオキサン(2mL)中の3−[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−フェニル]−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.106g、0.225mmol)、6−メチルピリミジン−4−イルアミン(0.024g、0.248mmol)、XantPhos(0.013g、0.023mmol)、Pd2(dba)3(0.010g、0.0113mmol)及びCs2CO3(0.147g、0.45mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。反応混合物を85℃で18時間加熱した。更なるPd2(dba)3(0.005g)、XantPhos(0.007g)及び6−メチルピリミジン−4−イルアミン(0.006g)を加え、混合物を85℃で18時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル中の0〜90% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色のガラス状物(64mg、収率52%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 4.39 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。
HCl(ジオキサン中4N、5mL)を、3−{3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−フェニル}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.062g、0.114mmol)に加えた。懸濁液を40℃で1時間加熱し、次に室温に冷ました。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をEtOAc/DCMの混合物でトリチュレートし、次にDCM中の0〜5% 2N NH3/MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(20mg、収率40%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H)。 LCMS (方法C): RT = 2.21分、m/z: 443 [M+H+]。
トルエン(4mL)及び水(0.2mL)中の4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.20g、0.45mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.051g、0.59mmol)、Pd(OAc)2(0.005g、0.023mmol)、P(Cy)3(トリシクロヘキシルホスフィン)(0.013g、0.045mmol)及び第三リン酸カリウム(0.336g、1.58mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気し、次に100℃で18時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、同じ反応条件下、4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.10g、0.23mmol)を反応させることにより得られた粗反応混合物(79mg)と合わせ、そして石油エーテル(40〜60℃)中の0〜30% Et2Oで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色/橙色の固体(148mg、61%)として得た。LCMS (方法D): RT = 4.69分、m/z: 355 [M+H+]。
ジオキサン(1mL)中の4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−4−シクロプロピルフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.148g、0.416mmol)、6−メチルピリミジン−4−イルアミン(0.044g、0.458mmol)、XantPhos(0.024g、0.0416mmol)、Cs2CO3(0.271g、0.832mmol)及びPd2(dba)3(0.019g、0.021mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気し、次にマイクロ波反応器中、150℃で0.5時間照射した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、DCMで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCM中の0〜2% MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18 30分間、勾配50〜90%、MeOH/H2O中の0.1%HCO2H)により精製して、標記化合物(7mg、収率4%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.63 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.13-1.07 (m, 2H), 0.94-0.89 (m, 2H)。LCMS (方法C): RT = 4.17分、m/z: 428 [M+H+]。
DMSO(1mL)中の4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.150g、0.34mmol)、アセトアミド(0.024g、0.41mmol)、ヨウ化銅(I)(0.010g、0.05mmol)、ジメチルアミノ−酢酸(0.007g、0.068mmol)及びリン酸カリウム(0.360g、1.70mmol)の混合物を、窒素流で脱気し、次に80℃で16時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物をEtOAcと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の50% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体(52mg、収率45%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)。
ジオキサン(2mL)中のN−[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−フェニル]−アセトアミド(0.057g、0.15mmol)、6−メチルピリミジン−4−イルアミン(0.020g、0.18mmol)、Pd2(dba)3(0.007g、0.0075mmol)、XantPhos(0.017g、0.03mmol)及びCs2CO3(0.098g、0.30mmol)の混合物を、N2流で脱気し、次に150℃で30分間、マイクロ波照射に付した。室温に冷ました後、粗反応混合物をEtOAcと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の50〜100% EtOAcで、続いてEtOAc中の1% MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体(21mg、収率31%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.62 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 3.02分、m/z: 445 [M+H+]。
2−クロロ−6−フルオロベンゾイルクロリド(13.6g、71.6mmol)を、ピリジン(100mL)中の3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−イルアミン(7.7g、59.3mmol)の溶液に、アルゴン下、0℃で10分間かけて滴下し、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を1N HCl(100mL)で処理した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌し、次に固体を濾過により回収し、水で洗浄した。2−クロロ−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−6−フルオロベンズアミド{LCMS (方法E): RT = 2.83分、m/z: 287 [M+H+]}と、2−クロロ−N−(2−クロロ−6−フルオロベンゾイル)−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−6−フルオロベンズアミド{LCMS(方法E): RT = 3.96分、m/z: 443 [M+H+]}との混合物(23g)を得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
塩化チオニル(100mL)中の2−クロロ−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−6−フルオロベンズアミド(11.4g、0.04mol)の撹拌した懸濁液を、100℃で18時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をトルエン(100mL)で共沸した。粗残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体(12.1g、定量)として得た。LCMS (方法E): RT = 3.88分、m/z: 305 [M+H+]。
イソプロパノール(200mL)中の2−クロロ−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−6−フルオロベンズイミドイルクロリド(12.0g、39.4mmol)、チオウレア(9.0g、118mmol)及びピリジン(12.7mL、198mmol)の撹拌した懸濁液を、150℃で3.5時間加熱した。更に1時間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過により回収した。濾液をEt3N(27mL、0.197mol)で処理し、加熱を150℃で18時間続けた。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をEtOAc(300mL)と水(500mL)に分配した。水相をEtOAc(2×300mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、石油エーテル中の0〜100% Et2Oで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次に3:1 ジエチルエーテル:ペンタン(25mL)の混合物でトリチュレートして、標記化合物をクリーム色の固体(4.6g、41%)として得た。LCMS (方法F): RT = 3.39分、m/z: 283 [M+H+]。
DCM(50mL)中の2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(4.0g、14.16mmol)の氷冷却した溶液に、m−CPBA(4.82g、0.028mol)を加え、混合物を5℃で1時間撹拌した。更なるm−CPBA(4.82g、28.0mmol)を加え、撹拌を室温で18時間続けた。懸濁液をDCM(50mL)で希釈し、炭酸カリウム溶液(100mL)で洗浄した。水相をDCM(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を水(100mL)洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(25mL)でトリチュレートして、標記化合物を白色の固体(3.1g、73%)として得た。LCMS (方法E): RT = 2.70分、m/z: 299 [M+H+]。
塩化ホスホリル(50mL)中の2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン5−オキシド(3.0g、10.5mmol)の撹拌した溶液を、110℃で45分間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を炭酸カリウム飽和溶液(100mL)とEtOAc(50mL)に分配した。水相をEtOAc(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を水(100mL)で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の10%ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体(0.71g、収率22%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 1H)。
臭化トリメチルシリル(0.4mL、3mmol)を、プロピオニトリル(10mL)中の4−クロロ−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.317g、1.0mmol)の溶液に、室温でアルゴン雰囲気下、加えた。反応混合物を密閉バイアル中、85℃で3日間加熱し、次にそれを炭酸カリウムの氷冷却飽和溶液中に注いだ。得られた混合物をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機洗液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体(0.365g、定量)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H)。
ジオキサン(2mL)中の4−ブロモ−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.09g、0.25mmol)、6−メチルピリミジン−4−イルアミン(0.027g、0.25mmol)、XantPhos(0.015g、0.025mmol)及びCs2CO3(0.206g、0.625mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。Pd2(dba)3(0.012g、0.0125mmol)を加え、反応混合物を密閉バイアル中、70℃で5時間加熱した。室温に放冷した後、アルゴン流を懸濁液中に泡立て入れ、更なる量のPd2(dba)3(0.010g)及びXantPhos(0.010g)を加えた。反応混合物を80℃で18時間加熱した。室温に冷ました後、粗混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の0〜100%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして次にジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体(41mg、収率42%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)。 LCMS (方法C): RT = 3.54分、m/z: 390 [M+H+]。
トルエン(8mL)及び水(1.2mL)中の4−ブロモ−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.440g、1.22mmol)、カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.714g、6.1mmol)、XantPhos(0.071g、0.122mmol)及びK3PO4(0.530g、2.5mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。Pd2(dba)3(0.056g、0.061mmol)を加え、反応混合物を密閉バイアル中、70℃で3時間加熱した。室温に冷ました後、粗混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の0〜50% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(350mg、収率72%)として得た。LCMS (方法D): RT = 4.08分、m/z: 398 [M+H+]。
HCl(ジオキサン中4N、10mL)を、[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.350g、0.88mmol)に加え、反応混合物を50℃で3時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去して、標記化合物をオフホワイトの固体(270mg、定量)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.61-7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.90 (br s, 2H)。
ジオキサン(4.5mL)中の2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミン(0.130g、0.440mmol)、(6−クロロピリミジン−4−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.189g、0.57mmol)、XantPhos(0.025g、0.049mmol)及びCs2CO3(0.360g、1.10mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。Pd2(dba)3(0.070g、0.022mmol)を加え、反応混合物を70℃で7時間加熱した。得られた混合物をDMF(1.5mL)で希釈し、アルゴン流で脱気した後、Pd2(dba)3(0.020g)及びXantPhos(0.025g)を添加した。懸濁液を80℃で18時間加熱し、次に室温に冷ました。粗反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄し、濾液をブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物をペンタン中の0〜50%EtOAcで、続いてDCM中の0〜20% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色のガラス状物(186mg)として得た。LCMS (方法D): RT = 4.60分、m/z: 591 [M+H+]。
DCM(5mL)中の{6−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.186g)の混合物に、TFA(0.5mL)をアルゴン下、室温で加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をDCMに溶解し、NaHCO3の飽和溶液で、次にブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、逆相HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18 35分間、勾配20〜80%、CH3CN/H2O中の0.1%NH4OH)により精製して、N−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−ピリミジン−4,6−ジアミンをオフホワイトの固体(58mg)として得た。このようにして得た生成物を、HCl(イソプロパノール中1.25N)中、室温で18時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、標記化合物を白色の固体(64mg、3工程を経て34%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.69 (br s, 1H), 8.51 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H)。LCMS (方法C): RT = 3.18分、m/z: 391 [M+H+]。
2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(13.7mL、95.6mmol)を、ピリジン(160mL)中の3,5−ジフルオロピリジン−4−イルアミン(10.37g、79.7mmol)の溶液に、アルゴン下、3〜5℃の間の温度で、10分間かけて滴下した。反応混合物を1時間かけて室温に温まるにまかせ、次に室温で2時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をHCl(1N、120mL)で処理した。得られた懸濁液を室温で45分間撹拌し、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した。2,6−ジクロロ−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−ベンズアミドと2,6−ジクロロ−N−(2,6−ジクロロベンゾイル)−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−ベンズアミドとの混合物(22.0g)を得た。
塩化チオニル(130mL)中の2,6−ジクロロ−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−ベンズアミド(14.5g、47.8mmol)の撹拌した懸濁液を、85℃で20時間加熱し、次にアルゴン下、90℃で26時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、トルエン(×3)で共沸して、標記化合物を黄色の固体(15.7g、定量)として得た。LCMS (方法D): RT = 4.16分、m/z: 321 [M+H+]。
イソプロパノール(250mL)中の2,6−ジクロロ−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−ベンズイミドイルクロリド(15.4g、47.8mmol)、チオウレア(14.5g、0.191mol)及びピリジン(19.3mL、0.239mol)の撹拌した懸濁液を、アルゴン下、85℃で4時間加熱した。混合物に、Et3N(40mL、0.287mol)を加え、加熱を85℃で18時間続けた。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をEtOAc(500mL)と水(500mL)に分配した。水相をEtOAc(300mL)で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の0〜50% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体(8.5g、59%)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.56分、m/z: 299 [M+H+]。
DCM(70mL)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(5.1g、17.1mmol)の氷冷却溶液に、m−CPBA(11.77g、68.2mmol)を、アルゴン下、0oCで3分間かけて加えた。反応混合物を1時間かけてゆっくりと室温に温め、次に室温で4時間撹拌した。得られた混合物をDCM(150mL)で希釈し、炭酸カリウムの飽和溶液(100mL)で洗浄した。更なる量のDCM及び水を、続いてMeOH(50mL)を加えた。有機層を分離し、水(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体(6.50g、定量)として得た。LCMS (方法F): RT = 2.76分、m/z: 315 [M+H+]。
塩化ホスホリル(3mL)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン 5−オキシド(0.095g、0.30mmol)の撹拌した溶液を、0.5時間加熱還流し、次に110℃で15分間加熱した。反応を、2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン 5−オキシド(6.4g、17.0mmol)と塩化ホスホリル(100mL)とを反応させることにより、そして混合物を30分間加熱還流することにより、大規模に繰り返した。室温に冷ました後、混合物を室温で18時間静置し、次に還流温度で15分間加熱した。2つの粗反応混合物を合わせ、揮発物を減圧下で除去した。粗残留物をEtOAc(200mL)に溶解し、炭酸カリウムの飽和溶液で、続いて水で洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の0〜20% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を白色の固体(3.42g、収率49%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 3H)。
臭化トリメチルシリル(1.2mL、9.0mmol)を、プロピオニトリル(30mL)中の4−クロロ−2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(1.0g、3.0mmol)の溶液に、アルゴン下、室温で加えた。反応混合物を、密閉バイアル中、85℃で16時間加熱した。得られた混合物を、炭酸カリウムの氷冷却飽和溶液中に注いだ。生成物をDCM(×2)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体(1.17g、定量)として得た。LCMS (方法E): RT = 4.32分、m/z: 379 [M+H+]。
ジオキサン(2.5mL)中の4−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.113g、0.30mmol)、6−メチルピリミジン−4−イルアミン(0.036g、0.33mmol)、XantPhos(0.018g、0.030mmol)及びCs2CO3(0.247g、0.75mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。Pd2(dba)3(0.014g、0.015mmol)を加え、反応混合物を、密閉バイアル中、80℃で3時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の0〜100% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次にジエチルエーテルでトリチュレートし、標記化合物をオフホワイトの固体(71mg、収率58%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)。 LCMS (方法C): RT = 3.73分、m/z: 406 [M+H+]。
トルエン(10mL)及び水(2mL)中の4−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.60g、1.6mmol)、カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.936g、8.0mmol)、XantPhos(0.093g、0.16mmol)及びK3PO4(0.678g、3.2mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。Pd2(dba)3(0.073g、0.08mmol)を加え、反応混合物を密閉バイアル中、70℃で3時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。水相をEtOAcで更に抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の0〜40% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイト/黄色の固体(0.74g)として得た。LCMS (方法D): RT = 4.26分、m/z: 414 [M+H+]。
DCM(12mL)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.70g)の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でTFA(3.0mL)を加えた。反応混合物を1時間15分撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をIsolute(登録商標)SCX-2 カートリッジに充填した。カートリッジをDCM:MeOH(1:1)で、次にMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中の2N NH3で溶離した。塩基性画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標記化合物を白色の固体(305mg、2工程を経て60%)として得た。LCMS (方法F): RT = 2.87分、m/z: 314 [M+H+]。
THF(1.0mL)中のクロロギ酸メチル(18mg、0.191mmol)及びDIPEA(42μL、0.24mmol)の溶液に、2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミン(50mg、0.159mmol)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、次に50℃で2時間加熱し、室温で18時間静置した。粗反応混合物をEtOAcとブラインに分配した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ペンタン中の0〜50% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(12mg、20%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 3.73 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 4.74分、m/z: 372 [M+H+]。
NaH(461mg、11.54mmol)を、DMF(20mL)中の3,5−ジフルオロピリジン−4−イルアミン(1.0g、7.69mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃で少しずつ加えた。次にDMF(15mL)中の2,6−ジクロロ−4−シアノ−ベンゾイルクロリド(1.98g、8.46mmol)の溶液を、内部温度を10℃未満に保持しながら、加えた。撹拌を1.5時間続けた。反応混合物を、NH4Clの飽和溶液の添加によりクエンチし、水とEtOAcに分配した。水相をEtOAc(×2)で更に抽出し、合わせた有機層を水で、次にブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、同じ方法に従って、3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−イルアミン(100mg、0.77mmol)から出発して得られた粗反応混合物と合わせ、そしてシクロヘキサン中の0〜50% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(1.35g、収率49%)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.02分、m/z: 328 [M+H+]。
塩化チオニル(14mL)中の2,6−ジクロロ−4−シアノ−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−ベンズアミド(1.35g、4.12mmol)の撹拌した懸濁液を、窒素雰囲気下、85℃で5時間、次に80℃で56時間、加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去して、標記化合物を橙色の固体(1.5g、定量)として得た。LCMS (方法D): RT = 4.01分、m/z: 346 [M+H+]。
イソプロパノール(13mL)中の2,6−ジクロロ−4−シアノ−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−ベンズイミドイルクロリド(1.5g、4.33mmol)、チオウレア(1.32g、17.34mmol)及びピリジン(1.19mL、14.72mmol)の撹拌した懸濁液を、窒素雰囲気下、90℃で4時間加熱した。60℃に冷却した後、Et3N(3.62mL、25.98mmol)を加え、85℃での加熱を18時間続け、次に90℃で更に18時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をEtOAcと水に分配した。水相をEtOAc(×2)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の0〜90% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(417mg、30%)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.53分、m/z: 324 [M+H+]。
DCM(5mL)中の3,5−ジクロロ−4−(7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル(413mg、1.27mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、メチルトリオキソレニウム(VII)(32mg、0.127mmol)を、続いて30%過酸化水素水溶液(0.26mL、2.54mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次にNaHCO3の飽和溶液の添加によりクエンチした。水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体(259mg、収率60%)として得た。LCMS (方法D): RT = 2.78分、m/z: 340 [M+H+]。
塩化ホスホリル(2.6mL)中の3,5−ジクロロ−4−(7−フルオロ−5−オキシチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル(0.259g、0.76mmol)の撹拌した溶液を、窒素雰囲気下、110℃で1時間、加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をEtOAcとNaHCO3の飽和溶液に分配した。水相をEtOAc(×2)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、同じ方法に従って、3,5−ジクロロ−4−(7−フルオロ−5−オキシチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル(0.154g、0.453mmol)を使用して得られた粗混合物と合わせた。粗物質(215mg)を、石油エーテル中の0〜10%EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(132mg、収率30%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H)。
臭化トリメチルシリル(0.14mL、1.08mmol)を、プロピオニトリル(3mL)中の3,5−ジクロロ−4−(4−クロロ−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル(0.130g、0.36mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を85℃で18時間加熱し、次に室温で48時間静置した。得られた混合物を、NaHCO3の氷冷却飽和溶液に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体(131mg、収率90%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 2H)。
ジオキサン(4mL)中の4−(4−ブロモ−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3,5−ジクロロベンゾニトリル(0.128g、0.318mmol)、6−メチルピリミジン−4−イルアミン(0.033g、0.35mmol)、XantPhos(0.019g、0.032mmol)及びCs2CO3(0.207g、0.635mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。Pd2(dba)3(0.015g、0.016mmol)を加え、反応混合物を80℃で18時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物をEtOAcと水に分配した。水相をEtOAc(×2)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCM中の0〜5% MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次に逆相HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18 30分間、勾配40〜90%、MeOH/H2O中の0.1% HCO2H)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(44mg、収率30%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 3.71分、m/z: 431 [M+H+]。
ジオキサン(200mL)中の2−クロロ−3−フルオロ−4−ヨードピリジン(9.0g、35mmol)、2−ブロモ−6−クロロベンズアミド(9.0g、38.3mmol)、XantPhos(0.81g、1.40mmol)、Cs2CO3(19.8g、60.7mmol)及びPd2(dba)3(0.90g、1.0mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気し、次に1.5時間加熱還流した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、水(1200mL)とEtOAc(300mL)との迅速に撹拌した混合物中に注ぎ、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を水(1.2L)とEtOAc(300mL)に分配し、有機層を更なる水(300mL)で洗浄し、次に乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物をイソプロパノール(100mL)中で30分間加熱還流し、懸濁液を放冷し、次に濾過して、淡褐色の固体(3.1g)を得た。濾液を濃縮乾固し、次にジエチルエーテル(40mL)でトリチュレートして、オフホワイトの固体(4.80g)を得た。固体の2つのバッチを合わせ、メタノール(30mL)でトリチュレートして、標記化合物を淡褐色の固体(4.8g、収率38%)として得た。LCMS (方法E): RT = 3.48分、m/z: 365 [M+H+]。
塩化チオニル(100mL)中の2−ブロモ−6−クロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−ベンズアミド(4.8g、13.2mmol)の撹拌した溶液を、窒素雰囲気下、100℃で18時間、加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、ペンタン中の30%ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体(4.2g、収率83%)として得た。LCMS (方法D): RT = 4.47分、m/z: 383 [M+H+]。
イソプロパノール(50mL)中の2−ブロモ−6−クロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−ベンズイミドイルクロリド(4.2g、11.0mmol)、チオウレア(2.5g、33.0mmol)及びピリジン(3.1mL、38.4mmol)の撹拌した溶液を、窒素雰囲気下、3時間加熱還流した。Et3N(7.6mL、54.6mmol)を加え、反応混合物を1.5時間加熱還流した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を水(100mL)でトリチュレートし、次にイソプロパノール(15mL)中で10分間沸騰させた。室温に冷ました後、得られた固体を、濾過により回収し、次にペンタン中の25%ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体(2.1g、53%)として得た。LCMS (方法E): RT = 4.16分、m/z: 361 [M+H+]。
NMP(20mL)中の2−(2−ブロモ−6−クロロフェニル)−4−クロロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(1.48g、4.11mmol)とシアン化銅(I)(0.45g、5.0mmol)との撹拌した混合物を、150℃で20分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水(250mL)中に注ぎ、不溶性物質を濾過により回収した。次に固体をEtOAc(300mL)に懸濁し、激しく撹拌した後、濾過により回収した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ペンタン中の25〜33%ジエチルエーテルで、続いてDCM中の0〜10% MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体(0.364g、収率29%)として得た。LCMS (方法E): RT = 3.59分、m/z: 306 [M+H+]。
臭化トリメチルシリル(1mL)を、プロピオニトリル(15mL)中の3−クロロ−2−(4−クロロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル(0.364g、1.18mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を85℃で2時間加熱し、次に揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を、DCM中の0〜100%メタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡褐色の固体(230mg、収率56%)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.70分、m/z: 337 [M+H+]。
DMF(10mL)中(6−クロロピリミジン−4−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.0g、6.0mmol)の混合物に、アジ化ナトリウム(780mg、12.0mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で4時間加熱した。室温に放冷した後、粗混合物を水とEtOAcに分配した。有機層をブライン(×2)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮乾固した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の20% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡色の固体(1.33g、収率66%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.63 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 1.53 (s, 18H)。
IMS(10mL)及びEtOAc(3mL)中の(6−アジドピリミジン−4−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.33g、4.0mmol)及び5%Pd/C(1.0g)の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。次に反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体(1.21g、95%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 6.96 (br s, 2H), 6.49 (s, 1H), 1.45 (s, 18H)。
ジオキサン(2.5mL)中の2−(4−ブロモチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3−クロロベンゾニトリル(0.105g、0.30mmol)、(6−アミノピリミジン−4−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(77mg、0.36mmol)、XantPhos(0.018g、0.03mmol)及びCs2CO3(247mg、0.75mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。Pd2(dba)3(0.014g、0.015mmol)を加え、反応混合物を密閉バイアル中、80℃で3時間加熱した。更なる量のXantPhos(0.018g)、Pd2(dba)3(0.015g)、(6−アミノピリミジン−4−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg)及びジオキサン(1mL)を加え、混合物をアルゴン流で脱気した。80℃での加熱を18時間続けた。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、DCM(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物をペンタン中の0〜80% EtOAcで、続いてDCM中の0〜30% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物(56mg、収率32%)として得た。LCMS (方法F): RT = 4.20分、m/z: 580 [M+H+]。
HCl(ジオキサン中4N、5mL)中の{6−[2−(2−クロロ−6−シアノフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(53mg、0.09mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、50℃で1時間加熱し、次に室温で18時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をイソプロパノールでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体(33mg、収率88%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.75 (s, 1H), 8.57-8.47 (m, 2H), 8.18-8.08 (m, 2H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H)。LCMS (方法C): RT = 2.86分、m/z: 380 [M+H+]。
リチウムジ−イソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/エチルベンゼン/ヘプタン中2N、155mL、310mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(200mL)中の2−クロロ−3−フルオロピリジン(31.0g、235mmol)の溶液に、−70℃で40分間かけて滴下し、得られた混合物を4時間撹拌した。テトラヒドロフラン(100mL)中のヨウ素(69.0g、200mmol)の溶液を、30分間かけて滴下し、得られた混合物を−70℃で30分間撹拌し、次に室温に1時間温まるにまかせた。反応混合物を、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(20%w/v、2L)に注ぎ、ジエチルエーテル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(20%w/v、2L)及び水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、油状物を得た。得られた油状物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を赤/褐色の固体(28g、収率46%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 5.0, 4.0, 0.4 Hz, 1H)。
ジオキサン(80mL)中の2−クロロ−3−フルオロ−4−ヨードピリジン(4.78g、18.6mmol)、2−クロロ−6−ニトロベンズアミド(3.91g、19.5mmol)、エタン−1,2−ジアミン(0.2mL、2.97mmol)、ヨウ化銅(I)(0.57g、2.97mmol)及びK3PO4(7.90g、37.2mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気し、次に反応混合物を4時間加熱還流した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物を、石油エーテル(40〜60℃)中の0〜100%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡黄色の固体(1.87g、収率31%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.42-11.37 (br s, 1H), 8.35-8.24 (m, 3H), 8.08 (dd, J = 1.1, 8.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.2 Hz, 1H)。
塩化チオニル(60mL)中の2−クロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−6−ニトロベンズアミド(4.27g、12.9mmol)の撹拌した溶液を、窒素雰囲気下、85℃で2日間、加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を、石油エーテル(40〜60℃)中の0〜30%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をクリーム色の固体(3.90g、収率87%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.27-8.20 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 1.1, 8.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H)。
イソプロパノール(35mL)中の2−クロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−6−ニトロベンズアミド(3.90g、11.2mmol)、チオウレア(3.40g、44.8mmol)及びピリジン(3.1mL、38.1mmol)の撹拌した懸濁液を、窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。この後、Et3N(9.4mL、67.2mmol)を加え、反応混合物を16時間加熱還流した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去した。粗残留物を、酢酸エチルでトリチュレートし、固体を濾過により除去した。得られた濾液を10%クエン酸、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標記化合物を淡橙色の固体(3.55g、97%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.2, 8.3 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 1H)。
鉄粉(6.08g、109mmol)を、AcOH(100mL)中の4−クロロ−2−(2−クロロ−6−ニトロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(3.55g、10.9mmol)の溶液に加えた。反応混合物を100℃で30分間加熱し、次に室温に放冷した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をDCM/MeOHに溶解し、Celite(登録商標)を通して濾過し、MeOHで更に洗浄した。合わせた洗液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、DCM中の10% MeOHでトリチュレートして、標記化合物を橙色/赤色の固体(2.55g、収率79%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 1.2, 8.3 Hz, 1H), 6.14 (br s, 2H)。
水(4.8mL)中の亜硝酸ナトリウム(334mg、4.85mmol)の溶液を、CH3CN(23.6mL)、濃HCl(12N、4.8mL)及び水(21.3mL)中の3−クロロ−2−(7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−フェニルアミン(1.42g、4.8mmol)の懸濁液に、0℃で滴下した。得られた混合物を0〜5℃の間で1時間撹拌した。
ジオキサン(4mL)中の3−クロロ−2−(4−クロロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル(100mg、0.33mmol)、(6−アミノピリミジン−4−イル)メタノール(45mg、0.36mmol)、XantPhos(0.019g、0.033mmol)及びCs2CO3(215mg、0.66mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。Pd2(dba)3(0.015g、0.0163mmol)を加え、反応混合物を85℃で18時間加熱した。室温に冷ました後、粗混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、DCM/MeOHで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を、EtOAc中の0〜3% MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次に逆相HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18 30分間、勾配20〜80%、MeOH/H2O中の0.1% HCO2H)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(30mg、収率23%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (br s, 1H), 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.76 (br s, 1H), 5.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 4.8 Hz, 2H)。 LCMS (方法C): RT = 2.97分、m/z: 395 [M+H+]。
DMSO(10mL)中の(6−クロロ−2−メチルピリミジン−4−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.0g、5.8mmol)の混合物に、アジ化ナトリウム(757mg、11.6mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で16時間加熱した。室温に冷ました後、粗混合物を水とEtOAcに分配した。水層をEtOAc(×2)で洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン(×2)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮乾固して、標記化合物を油状物(1.64g、収率80%)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.76分、m/z: 351 [M+H+]。
IMS(36mL)及びEtOAc(12mL)中の(6−アジド−2−メチルピリミジン−4−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.64g、4.7mmol)及び5%Pd/C(0.5g)の懸濁液を、水素雰囲気下、18時間室温で撹拌した。次に反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物を、石油エーテル(40〜60℃)中の0〜60% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(0.74g、49%)として得た。LCMS (方法D): RT = 2.72分、m/z: 325 [M+H+]。
ジオキサン(10mL)中の2−(4−クロロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3−クロロベンゾニトリル(0.27g、0.88mmol)、(6−アミノ−2−メチルピリミジン−4−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(314mg、0.97mmol)、XantPhos(0.051g、0.09mmol)及びCs2CO3(722mg、2.20mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。Pd2(dba)3(0.040g、0.044mmol)を加え、反応混合物を密閉バイアル中、80℃で16時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、DCM(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残留物を、ペンタン中の0〜60% EtOAcで、続いてDCM中の0〜25% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物(305mg、収率59%)として得た。LCMS (方法D): RT = 4.38分、m/z: 594 [M+H+]。
HCl(ジオキサン中4N、10mL)中の{6−[2−(2−クロロ−6−シアノフェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−2−メチルピリミジン−4−イル}−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(305mg、0.51mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、50℃で5時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をイソプロパノールでトリチュレートして、標記化合物をホフホワイトの固体(236mg、収率:定量的)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.44 (br s, 1H), 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 7.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 4.05 (br s, 3H), 3.57 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 2.92分、m/z: 394 [M+H+]。
ジオキサン(12mL)中の2−クロロ−6−ニトロベンゾイルクロリド(7.63g、34.7mmol)の溶液を、ピリジン(40mL)中の3,5−ジフルオロピリジン−4−イルアミン(3.77g、29.0mmol)の溶液に、アルゴン下、室温で5分間かけて滴下した。反応混合物を室温で19時間撹拌し、次に揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物に、HCl(1N、60mL)を加え、懸濁液を超音波処理し、次に室温で30分間撹拌した。得られた固体を、濾過して、2−クロロ−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−6−ニトロベンズアミド{LCMS (方法D): RT = 2.76分、m/z: 314 [M+H+]}と2−クロロ−N−(2−クロロ−6−ニトロベンゾイル)−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−6−ニトロベンズアミド{LCMS (方法D): RT = 3.77分、m/z: 498 [M+H+]}との混合物を得た。
塩化チオニル(40mL)中の2−クロロ−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−6−ニトロベンズアミド(5.25g、16.7mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、18時間加熱還流した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をトルエン(×3)で共沸して、標記化合物を黄色/褐色の固体(5.5g、定量)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.77分、m/z: 332 [M+H+]。
イソプロパノール(90mL)中の2−クロロ−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−6−ニトロベンズイミドイルクロリド(5.53g、16.6mmol)、チオウレア(5.05g、0.066mol)及びピリジン(6.7mL、83mmol)の懸濁液を、窒素下、6時間加熱還流した。この後、Et3N(14mL、100mmol)を5分間かけて加え、反応混合物を18時間加熱還流した。室温に冷ましたとき、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を水とEtOAcに分配した。水相をEtOAc(×2)で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮乾固した。得られた残留物を、ペンタン中の0〜80% EtOAcで、続いてDCM中の0〜50% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(2.55g、収率50%)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.29分、m/z: 310 [M+H+]。
鉄粉(7.95g、141mmol)を、AcOH(130mL)中の2−(2−クロロ−6−ニトロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(4.35g、14.1mmol)の溶液に加えた。反応混合物を100℃で30分間加熱し、次に室温に放冷した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をDCM/MeOHに溶解し、Celite(登録商標)を通して濾過し、フィルターパッドを更なるDCM/MeOHで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、DCM中の0〜5% MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(3.63g、収率92%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.03 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.28 (br s, 2H)。 LCMS (方法D): RT = 3.51分、m/z: 280 [M+H+]。
水(17mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.89g、12.9mmol)を、水(34mL)及びアセトニトリル(62mL)中の3−クロロ−2−(7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−フェニルアミン(3.43g、12.3mmol)及び37%塩酸(16.1mL)の懸濁液に0℃で滴下した。すべての固体が溶解してしまうまで、得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌した。
DCM(15mL)及びメチルトリオキソレニウム(VII)(76mg、0.3mmol)中の3−クロロ−2−(7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル(880mg、3.04mmol)の溶液に、アルゴン下、27.5%過酸化水素水溶液(0.68mL、6.08mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。粗混合物をDCM(40mL)及びMeOH(10mL)で希釈し、水(60mL)で洗浄した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体(930mg、定量)として得た。LCMS (方法D): RT = 2.51分、m/z: 306 [M+H+]。
1,2−ジクロロエタン(34mL)中の3−クロロ−2−(7−フルオロ−5−オキシ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル(2.11g、6,92mmol)の懸濁液に、オキシ塩化リン(2.0mL、22.2mmol)を加えた。反応混合物を70℃で16時間加熱した。冷却したとき、得られた混合物を、pH6〜7に達するように重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く処理し、次にジクロロメタン(×5)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン中の0〜50%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体1.43g(収率64%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H)。
臭化トリメチルシリル(1.8mL、13.2mmol)を、プロピオニトリル(40mL)中の3−クロロ−2−(4−クロロ−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル(1.43g、4.40mmol)の懸濁液に、アルゴン下、室温で加えた。反応混合物を50℃で7時間加熱した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の注意深い添加により、反応混合物をpH7に調整した。得られた混合物をDCM(×3)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体(1.65g、収率100%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H)。
ジオキサン(2.5mL)中の2−(4−ブロモ−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3−クロロベンゾニトリル(0.110g、0.30mmol)、6−メチルピリミジン−4−イルアミン(35mg、0.32mmol)、XantPhos(0.018g、0.03mmol)及びCs2CO3(247mg、0.75mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。Pd2(dba)3(0.014g、0.015mmol)を加え、反応混合物を密閉バイアル中、80℃で2時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を、DCM中の0〜100% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、次にジエチルエーテル(×2)でトリチュレートして、標記化合物を淡黄色の固体(43mg、収率36%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 3H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 2.56 (s, 3H)。 LCMS (方法C): RT = 3.31分、m/z: 397 [M+H+]。
3−クロロ−2−[7−フルオロ−4−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル
ジオキサン(11mL)中の2−(4−ブロモ−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3−クロロベンゾニトリル(0.35g、0.95mmol)、(6−アミノピリミジン−4−イル)メタノール(125mg、1.0mmol)、XantPhos(0.055g、0.095mmol)及びCs2CO3(780mg、2.38mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。Pd2(dba)3(0.048g、0.047mmol)を加え、反応混合物を密閉バイアル中、80℃で6時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物をEtOAc(100mL)及び水(20mL)で希釈し、得られた混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(50mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物をDCM中の0〜10% MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、次にジエチルエーテル(×2)でトリチュレートして、標記化合物を淡黄色の固体(203mg、収率52%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16-8.08 (m, 2H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H)。LCMS (方法C): RT = 3.29分、m/z: 413 [M+H+]。
ジオキサン(20mL)中の2−フルオロ−6−ニトロベンゾイルクロリド(10.97g、52.4mmol)の溶液を、ピリジン(80mL)中の3,5−ジフルオロピリジン−4−イルアミン(6.19g、47.6mmol)の溶液に、アルゴン下、室温で5分間かけて滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物に、HCl(1N、100mL)を加え、懸濁液を超音波処理し、次に室温で30分間撹拌した。得られた固体を、濾過し、乾燥させて、2−フルオロ−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−6−ニトロベンズアミド{LCMS (方法D): RT = 2.67分、m/z: 298 [M+H+]}と2−クロロ−N−(2−フルオロ−6−ニトロベンゾイル)−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−6−ニトロベンズアミド{LCMS (方法D): RT = 3.63分、m/z: 465[M+H+]}との混合物を得た。
塩化チオニル(95mL)中の2−フルオロ−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−6−ニトロベンズアミド(10.81g、36.4mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、3日間加熱還流した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をトルエン(×3)で共沸して、標記化合物を黄色/淡褐色の固体(12.05g、定量)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.64分、m/z: 316 [M+H+]。
イソプロパノール(200mL)中の2−フルオロ−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−6−ニトロベンズイミドイルクロリド(12.05g、36.4mmol)、チオウレア(12.05g、159mmol)及びピリジン(16mL、200mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。Et3N(33.2mL、239mmol)を5分間かけて加え、反応混合物を18時間加熱還流した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を水とEtOAcに分配した。水相をEtOAc(×5)で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮乾固した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の0〜50% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体(4.33g、収率41%)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.21分、m/z: 294 [M+H+]。
鉄粉(8.29g、148mmol)を、AcOH(144mL)中の2−(2−フルオロ−6−ニトロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(4.33g、14.8mmol)の溶液に加えた。反応混合物を100℃で30分間加熱し、次に室温に放冷した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をDCM/MeOHに溶解し、Celite(登録商標)を通して濾過し、フィルターパッドを更なるDCM/MeOHで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、DCM中の0〜2% MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、次にDCMでトリチュレートし、次に乾燥させて、標記化合物を黄色の固体(2.23g、収率57%)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.62分、m/z: 264 [M+H+]。
水(7.0mL)中の亜硝酸ナトリウム(0.54g、7.82mmol)を、水(20mL)及びアセトニトリル(36mL)中の3−フルオロ−2−(7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−フェニルアミン(2.03g、7.72mmol)及び37%塩酸(9.54mL)の懸濁液に、0℃で滴下した。すべての固体が溶解してしまうまで、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。
DCM(14mL)及びメチルトリオキソレニウム(VII)(100mg、0.41mmol)中の3−フルオロ−2−(7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル(1.09g、3.99mmol)の溶液に、アルゴン下、27.5%過酸化水素水溶液(1.18mL、9.47mmol)を加えた。更なる部分のメチルトリオキソレニウム(VII)(100mg、0.41mmol)及び27.5%過酸化水素水溶液(1.18mL、9.47mmol)を毎24時間後に加えながら、反応混合物を室温で72時間撹拌した。粗混合物をDCM(60mL)及びMeOH(15mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液(60mL)で洗浄した。水相をDCM/MeOHで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体(1.01g、88%)として得た。LCMS (方法F): RT = 2.32分、m/z: 290 [M+H+]。
1,2−ジクロロエタン(20mL)中の3−フルオロ−2−(7−フルオロ−5−オキシ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル(1.13g、3.90mmol)の懸濁液に、オキシ塩化リン(1.14mL、12.5mmol)を加えた。反応混合物を70℃で18時間加熱した。冷却したとき、得られた混合物を、pH6〜7に達するように重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く処理し、次にジクロロメタン中の20%MeOH(×5)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン中の0〜50%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体0.70g(収率61%)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.82分、m/z: 308 [M+H+]。
臭化トリメチルシリル(0.92mL、6.85mmol)を、プロピオニトリル(20mL)中の3−フルオロ−2−(4−クロロ−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル(0.70g、2.28mmol)の懸濁液に、アルゴン下、室温で加えた。反応混合物を50℃で16時間加熱した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の注意深い添加により、反応混合物をpH7に調整した。得られた混合物をDCM(×3)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体(0.76g、収率95%)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.87分、m/z: 352 [M+H+]。
ジオキサン(2.0mL)中の2−(4−ブロモ−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3−クロロベンゾニトリル(0.100g、0.28mmol)、6−メチルピリミジン−4−イルアミン(33mg、0.30mmol)、XantPhos(0.016g、0.028mmol)及びCs2CO3(173mg、0.53mmol)の混合物を、アルゴン流で脱気した。Pd2(dba)3(0.013g、0.014mmol)を加え、反応混合物を密閉バイアル中、80℃で24時間加熱した。室温に冷ました後、粗反応混合物をEtOAcと水に分配した。水層をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の50〜100% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた残留物を、DCM(10mL)に溶解し、HCl(プロパン−2−オール中1.25N、0.1mL)を加え、混合物を濃縮乾固した。得られた粗固体を、ジエチルエーテル(×2)、アセトニトリル(×3)及びシクロヘキサン(×3)でトリチュレートした後、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの白色の固体(19mg、収率16%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.82 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 1H), 7.99-7.89 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)。LCMS (方法C): RT = 3.12分、m/z: 381 [M+H+]。
DMF(40mL)中の3−ブロモ−5−フルオロ−ピリジン−4−アミン(20.0mmol、3.82g)の溶液に、NaH(40.0mmol、1.6g)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次に0℃に冷却した。次にDCM(10mL)中の2−クロロ−6−フルオロ−ベンゾイルクロリド(30.0mmol、5.79g)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次に反応物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。
1,2−ジクロロエタン(100mL)中のN−(3−ブロモ−5−フルオロ−4−ピリジル)−2−クロロ−6−フルオロ−ベンズアミド(6.891mmol、2.395g)の懸濁液に、塩化チオニル(45mL)を加えた。LCMSによる反応のモニタリングが不完全な転換を示したとき、混合物を窒素下、3日間加熱還流した。更なる塩化チオニル(21mL)を加えた。反応混合物を更に44時間加熱還流した。次に反応混合物を濃縮し、トルエンで2回共沸して、明黄色の固体を得て、これを更に精製しないで次の工程で直接使用した。
DCM(20mL)中の7−ブロモ−2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(2.0mmol、690mg)の溶液に、mCPBA(5.2mmol、890mg)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。次に1M Na2SO3の溶液(10mL)を加えた。次に混合物を室温で1時間撹拌した。飽和NaHCO3の溶液を加えた。層を分離した。水層をDCMで抽出した。次に合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体として得て、これを精製しないで次の工程で使用した。LCMS (ESI) m/z 360.9 [M+H+]。
1,2−ジクロロエタン(30mL)中の7−ブロモ−2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−5−オキシド−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イウム(2.0mmol、720mg)の懸濁液に、POBr3(8.0mmol、2.3g)を加えた。混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷まし、飽和NaHCO3溶液を加えた。水層をDCMで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物を白色の固体(600mg、収率71%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 14.2, 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 1H)。LCMS (ESI) m/z 422.9 [M+H+]。
1,4−ジオキサン(3mL)中の4,7−ジブロモ−2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.227mmol;96mg)、6−メチルピリミジン−4−アミン(0.34mmol、37mg)、Pd2(dba)3(0.011mmol、10mg)、XantPhos(0.0227mmol;14mg)及びCs2CO3(0.4544mmol、148mg)の混合物を、窒素下、油浴中で75℃にて4.5時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、Celiteを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(30〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(80mg、収率78%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 2.39 (s, 3H)。LCMS (方法B): RT= 4.39分、m/z 450.0 [M+H+]。
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−カルボニトリル
10mL容量のマイクロ波バイアル中の7−ブロモ−2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−N−(6−メチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン(0.15mmol、69mg)、Zn(CN)2(0.30mmol、36mg)、Pd2(dba)3(0.015mmol、13.8mg)、及びdppf(0.030mmol、16.5mg)の混合物を、窒素で5分間パージした。DMF(3mL)及びTMEDA(0.03mmol;3.6mg)を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、140℃で20分間加熱した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを逆相HPLCにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(5.7mg、収率9.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.75 (td, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)。 LCMS (方法B): RT= 4.33分、m/z 397.1 [M+H+]。
2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−カルボニトリル
標記化合物を、実施例151の精製からオフホワイトの固体(9.9mg、収率17%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.92 (dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.42 (s, 3H)。LCMS (方法B): RT = 3.98分、m/z 388.1 [M+H+]。
ギ酸(2.25mL)及び水(0.75mL)中の2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−4−[(6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−カルボニトリル(0.0500mmol、61.8mg)の溶液に、Al−Ni合金(130mg)を加えた。混合物を100℃で4時間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、Celiteを通して濾過し、95% EtOHで洗浄し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、黄色の固体を得て、これを精製しないで次の工程で使用した。LCMS (ESI) m/z 400.1 [M+H+]。
MeOH(2mL)中の2−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−4−[(6−メチルピリミジン−4−イル)アミノ]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−カルボアルデヒド(0.0500mmol、20.0mg)の溶液に、NaBH4(0.15mmol、6mg)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、EtOAcで、次にDCMで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、黄色の油状物として得た。
(1S,2S)−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド及び(1R,2R)−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
マイクロ波管に、4−ブロモ−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(1.00g、2.80mmol)、ジフェニルメタンイミン(607mg.、3.40mmol)、Pd2(dba)3(128mg、0.140mmol)、BINAP(174mg、0.280mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(403mg、4.20mmol)、及びトルエン(15.0mL)を加えた。混合物を窒素で10分間脱気した。得られた混合物をマイクロ波反応器中、130℃で1時間照射し、次に室温に冷ました。混合物を、Celiteを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:2)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を固体(320mg、収率38.7%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 296[M+H+]。
マイクロ波管に、2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン(200mg、0.680mmol)、cis−2−フルオロシクロプロパンカルボン酸(106mg、1.02mmol)、HATU(517mg、1.36mmol)、DIPEA(263mg、1.36mmol)、及びDMF(3mL)を加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器中、120℃で4時間照射し、次に室温に冷ました。水(10mL)を加え、水層を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ロータリーエバポレーターで濃縮した後、残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:2)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ混合物を得て、これをキラルHPLC(AD−H、SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)において共溶媒としてMeOHを用いる)により精製して、2つの所望の生成物を以下のように得た:
第1溶離ピーク:23.5mg、収率9.1%。>98%ee(3.66分、AD−H、SFCにおいて共溶媒としてMeOHを用いる、8分)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.44(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.62-7.55(m, 3H), 4.99-4.83(m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 1H)。LCMS (方法A): RT = 5.58分、m/z: 382.0 [M+H+]。
第2溶離ピーク:35mg、収率14%。>98%ee(5.04分、AD−H、SFCにおいて共溶媒としてMeOHを用いる、8分)。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4): δ 8.45(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 5.00-4.84 (m, 1H), 2.22-2.16(m, 1H), 1.87-1.79(m, 1H), 1.28-1.22(m, 1H)。 LCMS (方法B): RT = 5.64分、m/z: 382.1 [M+H+]。
(1R,2S)−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキサミド及び(1S,2R)−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキサミド
1,4−ジオキサン(10mL)中の2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン(550mg、1.86mmol)及び3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(835mg、7.46mmol)の溶液を、90℃で2時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:2)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を固体(570mg、収率78.8%)として得た。LCMS (ESI) m/z: 390.0 [M+H+]。
イソプロパノール(15mL)及び水(3.0mL)中の3−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(570mg、1.46mmol)の懸濁液に、NaBH4(278mg、7.32mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し,濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5〜1:2)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ混合物を得て、これをキラルHPLC(AD−H、SFCにおいて共溶媒としてMeOHを用いる)により精製して、2つの所望の生成物を以下のように得た:
第1溶離ピーク:27.5mg、収率4.8%。>98%ee(3.46分、AD−H、SFCにおいて共溶媒としてMeOHを用いる、8分)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.42(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.62-7.56(m, 3H), 3.86-3.83(m, 1H), 3.74-3.69(m, 1H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.69-1.66(m, 1H), 1.18-1.15(m, 2H)。 LCMS (方法A): RT = 4.90分、m/z: 394.0 [M+H+]。
第2溶離ピーク:23.5mg、収率3.3%。>98%ee(5.06分、AD−H、SFCにおいて共溶媒としてMeOHを用いる、8分)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.62-7.56(m, 3H), 3.86-3.83(m, 1H), 3.74-3.69(m, 1H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.69-1.66(m, 1H), 1.18-1.15(m, 2H)。 LCMS (方法A): RT = 4.90分、m/z: 394.0 [M+H+]。
撹拌棒を備えたオートクレーブに、2,5−ジブロモ−1−クロロ−3−フルオロベンゼン(5.0g、17.3mmol)、トリエチルアミン(12.1mL、86.7mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)クロリド(0.86mmol、708mg)及びメタノール(100mL)を入れ、窒素で10分間脱気した。次に容器を密閉し、COを400psiまで充填した。反応混合物を撹拌しながら100℃で12時間加熱した。反応混合物を、Celiteを通して濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物を無色の油状物として得て、これを高真空下で凝固(3.06g、収率71%)させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)。 LCMS (APCI+) 247.0 [M+H]+
テトラヒドロフラン(75mL)中の2−クロロ−6−フルオロテレフタル酸ジメチル(6.19g、25.1mmol)の溶液に、1N NaOHの溶液(27.6mmol、27.6mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した後、水(30mL)を加えた。1N HClで水溶液をpH3.0に酸性化した。白色の固体が沈殿し、濾過により回収し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体(5.54g、収率95%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。 LCMS (APCI+) 233.0 [M+H]+。
tert−ブタノール(48mL)中の3−クロロ−5−フルオロ−4−メトキシカルボニル−安息香酸(5.55g、23.84mmol)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(7.22g、26.2mmol)及びトリエチルアミン(2.65g、26.2mmol)を加えた。混合物を85℃で20時間加熱し、次にロータリーエバポレーターにより濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(6.53g、収率90.2%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.32 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z 304.0 [M+H+]。
ジクロロメタン(40mL)中の4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−クロロ−6−フルオロ−安息香酸メチル(6.53g、21.5mmol)の溶液に、TFA(9.94mL)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。次に混合物を濃縮した。水(30mL)を残留物に加え、25% NaOHでpHを10に調整した。得られた懸濁液をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標記化合物(4.41g、収率:定量的)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ6.54 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 11.6, 2.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。 LCMS (ESI) m/z 204.0 [M+H+]。
4−アミノ−2−クロロ−6−フルオロ−安息香酸メチル(3.74g、18.4mmol)を、濃HCl(110mL)に加えた。混合物を0℃に冷却した。水(7mL)中のNaNO2(2.53g、36.7mmol)の溶液を、激しく撹拌しながら滴下した。0℃で1.5時間撹拌した後、水(18mL)中のKI(15.2g、91.8mmol)の溶液を滴下した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。次に混合物をDCM(3×)で抽出した。合わせた有機物を10% Na2S2O3(50mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(4.48g、収率77.6%)を明黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.69 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。 LCMS (ESI) m/z 314.8 [M+H+]。
ピリジン(28mL)中の2−クロロ−6−フルオロ−4−ヨード−安息香酸メチル(4.48g、14.2mmol)の溶液に、LiI(4.0g、29.9mmol)を加えた。反応混合物を115℃で4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を、水に溶解し、EtOAcで抽出した。1N HClで水層をpH=4に酸性化し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を10%クエン酸(2×30mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標記化合物(4.77g、収率:定量的)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H)。 LCMS (ESI) m/z 300.8 [M+H+]。
250mL容量の丸底フラスコに、2−クロロ−6−フルオロ−4−ヨード−安息香酸(4.53g、15.1mmol)を、続いてルエン(30mL)及び塩化チオニル(11mL)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱した後、室温に冷まし、濃縮乾固した。粗生成物を無水トルエンから2回(10mL)共沸し、次の工程に直接用いた。
塩化チオル(40.6mL)中の2−クロロ−N−(2−クロロ−3−フルオロ−4−ピリジル)−6−フルオロ−4−ヨード−ベンズアミド(2.4g、5.59mmol)の溶液を、90℃で5日間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンで2回共沸して、オフホワイトの固体を得て、これを次の工程で直接使用した。
トルエン(17mL)及びK3PO4(2.65mL、1.27M )中の4−クロロ−2−(2−クロロ−6−フルオロ−4−ヨード−フェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン(715mg、1.682mmol)、カルバミン酸tert−ブチル(394mg、3.365mmol)、Pd2(dba)3(77mg、0.084mmol)、及びXantPhos(97mg、0.168mmol)の混合物を、窒素下、90℃で20時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜25%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(550mg、収率78.9%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 1.55 (s, 9H)。LCMS (ESI) m/z 414.1 [M+H+]。
1,4−ジオキサン(2mL)中のN−[3−クロロ−4−(4−クロロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−5−フルオロ−フェニル]カルバミン酸tert−ブチル(56mg、0.135mmol)、6−メチルピリミジン−4−アミン(44mg、0.40mmol)、Pd2(dba)3(6.2mg、0.00676mmol)、XantPhos(7.8mg、0.0135mmol)及びCs2CO3(88mg、0.27mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中、150℃で20分間加熱した。混合物を、Celiteを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製して、標記化合物(5.4mg、収率10%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 12.7, 2.0 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)。 LCMS (方法B): RT = 3.43分、m/z 387.0 [M+H+]。
nPrOH(40mL)中の(2−メチル−6−クロロ−アミノピリミジン−4−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.50g、4.4mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(884mg、6.6mmol)及びトリエチルアミン(3.3mL、22mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2(180mg、0.22mmol)を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、次に密閉バイアル中、100℃で30分間加熱した。得られた混合物を放冷し、次にEtOAcと飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の10% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物(1.99g、93%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.45 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 17.3, 1.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.3, 10.7 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.7, 1.3 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.54 (s, 9H)。
オゾンを、DCM(50mL)及びMeOH(12mL)中の(2−メチル−6−ビニル−アミノピリミジン−4−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.98g、5.9mmol)の溶液中に、−78℃で60分間(持続性の青色が得られるまで)泡立て入れた。オゾン流を止め、次に水素化ホウ素ナトリウム(448mg、11.8mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせて、60分間更に撹拌した。次に得られた混合物をDCMと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の40〜60% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物(1.69g、84%)として得た。LCMS (方法E): RT = 3.19分、m/z: 340 [M+H+]。
TFA(5mL)を、DCM(20mL)中の(6−ヒドロキシメチル−2−メチル−アミノピリミジン−4−イル)−ビス−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.68g、5.0mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をメタノールに溶解し、Isolute(登録商標)SCX-2 カートリッジに充填し、これをMeOHで洗浄し、次に生成物をMeOH中の2M アンモニアで溶離した。合わせた溶離画分を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物を淡ピンク色の固体(540mg、78%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.64 (br s, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.26 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)。
1,4−ジオキサン(2.5mL)中の2−(4−ブロモ−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3−クロロベンゾニトリル(150mg、0.41mmol)、(6−アミノ−2−メチルピリミジン−4−イル)−メタノール(56mg、0.41mmol)、XantPhos(24mg、0.042mmol)及びCs2CO3(345mg、1.05mmol)の混合物に、Pd2(dba)3(20mg、0.022mmol)を加え、反応混合物をアルゴン下、80℃で24時間加熱した。得られた混合物を放冷し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、次にDCM中の10%メタノール(×5)で更に抽出した。得られた不溶性物質を濾別し、メタノールで2回トリチュレートし、乾燥(50℃、減圧下で)させて、標記化合物の遊離塩基を固体(77mg)として得た。予め合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の0〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物の遊離塩基の更なる産生物[(30mg)、総収率107mg、61%]を得た。遊離塩基の合わせたバッチを、2−プロパノール(2mL)に懸濁し、1,4−ジオキサン中の塩化水素の溶液(4N、2mL)を加えた。混合物を1時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥(50℃、減圧下で)させて、標記化合物をオフホワイトの固体(104mg、55%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.76 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 7.88 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)。 LCMS (方法C): RT = 3.07, m/z: 427 [M+H+]。
THF(25mL)中の2,6−ジクロロ−4−ヨードベンゾイルクロリド(24.2g、72.1mmol)の懸濁液を、ピリジン(100mL)中の3,5−ジフルオロピリジン−4−イルアミン(10.37g、79.7mmol)の溶液に、窒素下、3〜5℃の間の温度で10分間かけて滴下した。反応混合物を1時間かけて室温に温まるにまかせ、次に一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をHCl(1N、90mL)で処理した。得られた懸濁液を室温で45分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した後、乾燥させた。得られた固体を1N NaOH(124mL)及びMeOH(124mL)に懸濁し、65℃で5時間加熱し、次に室温にゆっくりと冷ました。更なるMeOH(50mL)及びジオキサン(100mL)を加え、反応混合物を75℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温に冷まし、有機溶媒を減圧下で除去した。氷浴の使用により発熱を制御しながら、12N HClの滴下により水性混合物のpHを4〜5に調整した。残留物を室温で18時間静置し、次に得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体(21.3g、収率83%)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.46分、m/z: 429 [M+H+]。
塩化チオニル(118mL)中の2,6−ジクロロ−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−4−ヨードベンズアミド(21.3g、49.7mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、20時間加熱還流した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をトルエン(×3)で共沸し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を褐色の固体(22.4g、定量)として得た。LCMS (方法E): RT = 4.69分、m/z: 448 [M+H+]。
イソプロパノール(80mL)中の2,6−ジクロロ−N−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)−4−ヨードベンズイミドイルクロリド(8.8g、19.7mmol)、チオウレア(6.0g、78.8mol)及びピリジン(5.4mL、66.9mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下、6時間加熱還流した。この後、反応混合物を70℃に冷却し、Et3N(16.4mL、118.1mmol)を5分間かけて加え、次に得られた混合物を更に18時間加熱還流した。室温に冷ましたとき、得られた沈殿物を濾過により回収し、次に濾液を水とEtOAcに分配した。水相をEtOAc(×2)で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物をオフホワイトの固体(5.5g、収率66%)として得た。LCMS (方法D): RT = 4.22分、m/z: 426 [M+H+]。
DCM(100mL)中の2−(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(5.3g、12.6mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、メチルトリオキソレニウム(VII)(313mg、1.3mmol)を、続いて30%過酸化水素水溶液(2.6mL、25.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、その間に、メチルトリオキソレニウム(VII)(313mg、1.3mmol)及び30%過酸化水素水溶液(2.6mL、25.1mmol)の更なる2つの添加をした。得られた沈殿物を濾過により回収し、濾液を水の間で分配した。水層をDCM(×2)で抽出した。合わせた有機相をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、予め濾過した固体と合わせ、そして石油エーテル(40〜60℃)中の0〜90% EtOAcで、続いてDCM中の0〜10% MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(2.5g、収率45%)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.36分、m/z: 441 [M+H+]。
1,2−ジクロロエタン(80mL)中の2−(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−オキシド(2.8g、6.4mmol)の懸濁液に、オキシ塩化リン(1.8mL、19.1mmol)を加えた。反応混合物を16時間加熱還流した。冷却したとき、得られた混合物を、pH6〜7に達するように重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く処理し、次にジクロロメタン(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の0〜50%ジエチルエーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(1.0g、収率34%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H)。
トルエン(12mL)及び水(2mL)中の4−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−4−ヨードフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(579mg、1.3mmol)に、カルバミン酸tert−ブチル(221mg、1.9mmol)、XantPhos(72.9g、0.13mmol)及びK3PO4(534mg、0.34mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴンで10分間脱気し、Pd2(dba)3(57.7mg、0.063mmol)を加え、反応混合物を密閉バイアル中、100℃で18時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(5mL)で洗浄した。濾液を、水と分離した有機層とに分配した。水相をEtOAc(×2)で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の0〜100% DCMで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体(303mg、収率54%)として得た。LCMS (方法D): RT = 4.86分、m/z: 448.0 [M+H+]。
ジオキサン(5mL)中の[3,5−ジクロロ−4−(4−クロロ−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(150mg、0.33mmol)の溶液に、(6−アミノピリミジン−4−イル)メタノール(45mg、0.36mmol)、XantPhos(19.4mg、0.033mmol)及びCs2CO3(218.3mg、0.67mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴンで10分間脱気した後、Pd2(dba)3(57.7mg、0.063mmol)を加え、反応混合物を密閉バイアル中、100℃で18時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(5mL)で洗浄した。得られた残留物を、シクロヘキサン中の0〜80% EtOAcで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の泡状物(102mg、58%)として得た。LCMS (方法D): RT = 3.35分、m/z: 538 [M+H+]。
HCl(ジオキサン中4N、3mL)中の{3,5−ジクロロ−4−[7−フルオロ−4−(6−ヒドロキシメチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(102mg、0.19mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、50℃で5時間加熱した。室温に冷ました後、沈殿物を濾過により回収し、次にEtOAc中の0〜5% MeOHで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。結果として得られた固体に、DCM(1mL)を、続いてHCl(ジオキサン中4N 、1mL)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体(50mg、収率91%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.75 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.61 (s, 2H)。LCMS (方法C): RT = 3.11分、m/z: 437 [M+H+]。
4−[4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3,5−ジクロロベンズアミジン二ギ酸塩
MeOH(3mL)中の3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル(54mg、0.12mmol)の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(0.054mL、0.24mmol)を加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した。この後、メタノール中のナトリウムメトキシドの更なる部分(0.0082mL、0.14mmol)を加え、1時間撹拌し、次に塩化アンモニウム(7.0mg、7.1mmol)を加え、得られた混合物を一晩加熱還流した。室温に冷ました後、更なる塩化アンモニウム(11.4mg、0.21mmol)を加え、更に5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相HPLC(Phenomenex Gemini 5μm C18 25分間、勾配5〜50%、CH3CN/H2O中の0.1% HCO2H)により精製して、標記化合物(5.6mg、収率10%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (br s, 1H), 9.60 (s, 2H), 9.34 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 2.41 (s, 3H)。 LCMS (方法C): RT = 2.06分、m/z: 412 [M+H+]。
アセトニトリル(200mL)中の2−アミノ−5−フルオロベンゾニトリル(9.90g、72.8mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(10.7g、80.1mmol)を数回にわけて加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱し、次に冷却し、減圧下で約100mLまで濃縮した。残留物を水(1L)中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥(50℃、減圧下で)させて、標記化合物を明褐色の固体(12.37g、100%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.27 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 4.69 (br s, 2H)。
アセトニトリル(130mL)中の2−アミノ−3−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル(5.0g、29mmol)と銅(II)ブロミド(7.8g、35mmol)との混合物に、亜硝酸t−ブチル(4.2mL、35mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を、室温にゆっくりと温めながら、2時間撹拌した。次に得られた混合物を元の体積のおよそ半分まで減圧下で濃縮し、残留物を水(1L)中に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ペンタン中の20%ジエチルエーテル)により精製して、標記化合物をクリーム色の固体(5.4g、79%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H)。
ジメチルホルムアミド(15mL)中のチアゾロ[5,4−c]ピリジン(0.5g、3.67mmol)、2−ブロモ−3−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル(1.3g、5.5mmol)、Pd(PPh3)4(0.42g、0.36mmol)、ヨウ化銅(I)(70mg、0.37mmol)及び炭酸セシウム(3.9g、12mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中、150℃で5分間加熱した。冷却した混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(DCM中の10%ジエチルエーテル)により精製して、淡色の固体(0.22g)を得た。反応を、同じスケールで繰り返し、両方の反応から得た合わせた生成物を、シリカクロマトグラフィー(DCM中の5%ジエチルエーテル)により精製して、標記化合物をオフホワイトの固体(0.30g、14%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.35 (s, 1H), 8.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H)。LCMS (方法E): RT = 2.78, m/z: 290 [M+H+]。
DCM(4mL)中の3−クロロ−5−フルオロ−2−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル−ベンゾニトリル(163mg、0.56mmol)の溶液に、メチルトリオキソレニウム(VII)(15mg、0.06mmol)及び過酸化水素(水中27%、0.08mL、1.11mmol)を加えた。反応混合物を16時間激しく撹拌した。メチルトリオキソレニウム(VII)(5mg)及び過酸化水素(0.04mL)の更なる部分を加え、撹拌を5時間続けた。次に得られた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、相を分離し、水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機洗液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで2回トリチュレートし、乾燥(50℃、減圧下で)させて、標記化合物を白色の固体(154mg、90%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.3, 2.7 Hz, 1H)。LCMS (方法F): RT = 2.34, m/z: 306 [M+H+]。
DCE(2.5mL)中の3−クロロ−5−フルオロ−2−(5−オキシチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル(154mg、0.50mmol)の懸濁液に、オキシ塩化リン(0.15mL、1.62mmol)を加えた。得られた混合物を70℃で加熱した。6時間後、オキシ塩化リンの更なる部分(6滴)を加え、加熱を16時間続けた。冷却した反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、相を分離し、水相をDCMで5回抽出した。合わせた有機洗液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の10〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物を黄色の固体(118mg、73%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H)。 LCMS (方法D): RT = 3.84, m/z: 324 [M+H+]。
プロピオニトリル(3.5mL)中の3−クロロ−2−(4−クロロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−5−フルオロベンゾニトリル(118mg、0.36mmol)の懸濁液に、ブロモトリメチルシラン(0.15mL、1.1mmol)を加え、反応混合物を50℃で7時間加熱した。冷却した混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、DCMで3回抽出した。合わせた有機洗液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の固体(133mg、100%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.7, 2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H)。LCMS (方法D): RT = 3.88, m/z: 368 [M+H+]。
1,4−ジオキサン(2mL)中の2−(4−ブロモチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル(98mg、0.26mmol)、(6−アミノピリミジン−4−イル)−メタノール(33mg、0.26mmol)、Pd2(dba)3(12mg、0.013mmol)、XantPhos(15mg、0.026mmol)及び炭酸セシウム(219mg、0.67mmol)の混合物を、アルゴン下、80℃で16時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで5回、次にDCM中の10%メタノールで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(シクロヘキサン中の20〜100%酢酸エチル)により精製して、標記化合物の遊離塩基(41mg、38%)を得た。この物質をDCM(2mL)及び2−プロパノール(0.5mL)に懸濁し、2−プロパノール中の塩化水素の溶液(1.25N、1mL)を加え、得られた混合物を10分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をジエチルエーテルで3回トリチュレートし、乾燥(50℃、減圧下で)させて、標記化合物をオフホワイトの固体(44mg)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28-8.23 (m, 2H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 4.64 (s, 2H)。LCMS (方法C): RT = 3.14, m/z: 413 [M+H+]。
Claims (17)
- 式(I):
[式中、
Aは、CR3又はNであり;
Xは、CR15又はNであり;
一方のR1は、ハロゲンであり、そしてもう一方のR1は、水素、ハロゲン、C1−C3アルキル、C3−C4シクロアルキル、−CF3、−OH、−O(C1−C3アルキル)、−SH、−S(C1−C3アルキル)、−OCF3、−CN、−NO2、−NHSO2CH3、−NHC(O)R7又は−NR6R7であり、ここで、該アルキル及びシクロアルキルは、場合により、ハロゲン、OR6、−NR6R7又はフェニルで置換されており;
R2は、水素であり、
R3は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、−CN、−NR8R9、−NR8C(O)R9、−C(O)R8又は−S(O)1−2(C1−C3アルキル)であり、ここで、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−OR11又は−NR11R12で置換されており;
R4は、−NR6−、−NR6R7、−NR6C(O)−、−NR6C(O)O−、−NR6C(O)NR7−、−NR6S(O)1−2−又は−NR6S(O)1−2NR7−であり;
R5は、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C10シクロアルキル、C6−C10アリール、3員〜10員ヘテロシクリル又は5員〜10員ヘテロアリールであり、ここで、R5は、場合により、R10で置換されており;
R6及びR7は、各々独立に、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル又はC3−C6シクロアルキル(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、独立に、場合により、ハロゲン、C1−C6アルキル、オキソ、−CN、−OR11又は−NR11R12で置換されている)であるか、;或いは
R6及びR7は、独立に、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−OR11、−NR11R12、又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲンで置換されている)で置換されている3員〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R8及びR9は、各々独立に、水素、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、3員〜6員ヘテロシクリル又は5員〜6員ヘテロアリール(ここで、該アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、独立に、場合により、R10で置換されている)であるか;或いは
R8及びR9は、独立に、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−NR11R12又はC1−C6アルキルで置換されている3員〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R10は、独立に、水素、オキソ、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、ハロゲン、−(C0−C3アルキレン)CN、−(C0−C3アルキレン)OR11、−(C0−C3アルキレン)SR11、−(C0−C3アルキレン)NR11R12、−(C0−C3アルキレン)CF3、−(C0−C3アルキレン)NO2、−C=NH(OR11)、−(C0−C3アルキレン)C(O)R11、−(C0−C3アルキレン)C(O)OR11、−(C0−C3アルキレン)C(O)NR11R12、−(C0−C3アルキレン)NR11C(O)R12、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2R11、−(C0−C3アルキレン)NR11S(O)1−2R12、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2NR11R12、−(C0−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C3アルキレン)(3員〜10員ヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキレン)C(O)(3員〜10員ヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキレン)(5員〜10員ヘテロアリール)又は−(C0−C3アルキレン)フェニルであり、ここで、R10は、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−CF3、−(C0−C3アルキレン)OR13、−(C0−C3アルキレン)NR13R14、−(C0−C3アルキレン)C(O)R13、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2R13又はC1−C6アルキル(場合により、オキソ、−CN又はハロゲンで置換されている)で置換されており;
R11及びR12は、各々独立に、水素、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル、5員〜6員ヘテロアリール又は3員〜6員ヘテロシクリル(ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、独立に、場合により、ハロゲン、オキソ、−CN、−OR16、−NR16R17又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲン、−CN又はオキソで置換されている)で置換されている)であるか;或いは
R11及びR12は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ、−OR16、−NR16R17又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲン、オキソ又はOHで置換されている)で置換されている3員〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R13及びR14は、各々独立に、水素又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている)であるか;或いは
R13及びR14は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている)で置換されている3員〜6員ヘテロシクリルを形成し;
R15は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−(C0−C3アルキレン)CN、−(C0−C3アルキレン)OR18、−(C0−C3アルキレン)SR18、−(C0−C3アルキレン)NR18R19、−(C0−C3アルキレン)CF3、−O(C0−C3アルキレン)CF3、−(C0−C3アルキレン)NO2、−(C0−C3アルキレン)C(O)R18、−(C0−C3アルキレン)C(O)OR18、−(C0−C3アルキレン)C(O)NR18R19、−(C0−C3アルキレン)NR18C(O)R19、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2R18、−(C0−C3アルキレン)NR18S(O)1−2R19、−(C0−C3アルキレン)S(O)1−2NR18R19、−(C0−C3アルキレン)(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C3アルキレン)(3員〜6員ヘテロシクリル)、−(C0−C3アルキレン)(5員〜6員ヘテロアリール)又は−(C0−C3アルキレン)フェニルであり;
R16及びR17は、各々独立に、水素又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている)であるか;或いは
R16及びR17は、それらが結合している原子と一緒になって、場合により、ハロゲン、オキソ又はC1−C6アルキル(場合により、オキソ又はハロゲンで置換されている)で置換されている3員〜6員ヘテロシクリルを形成し;そして
R18及びR19は、各々独立に、水素又はC1−C6アルキル(場合により、ハロゲン又はオキソで置換されている)である]で示される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、及び薬学的に許容しうる塩、
下記{2−(2−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン、2−(チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)アニリン、2−フェノキシ−N−(2−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル−フェニル)−プロパンアミド、N−(2−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルフェニル)−ベンゼンプロパンアミド、2−(2−メチルフェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン、2−[2−メトキシ−4−(メチルチオ)フェニル]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン及び2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン}以外。 - Aが、CR3であり、そしてXが、CR15である、請求項1記載の化合物。
- R1が、Clである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、水素又は−CNである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、−NR6−、−NR6C(O)−、−NR6C(O)O−又は−NR6C(O)NR7−である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、フェニル、3員〜10員ヘテロシクリル又は5員〜10員ヘテロアリール(ここで、R5は、場合により、R10で置換されている)である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R10が、F、−CN、メチル、エチル、イソプロピル、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH(OH)CH2OH、−C(CH3)2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CF3、−OH、−OCH3、−NH2、−NHCH3、−NHC(O)CH3、−N(CH3)2、−N(CH2CH2OH)2、−NHCH2CH2OH、−N(CH3)CH2CH2OH、−NHCH2C(CH3)2OH、−N(CH3)CH2C(CH3)2OH、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−C(O)N(CH3)2、−CH2チオモルホリニルジオキシド、−CH2モルホリニル、−CH2シクロプロピル、−CH(OH)CH3、−CH(NH2)CH3、(R)−CH(OH)CH3、(R)−CH(NH2)CH3、(S)−CH(OH)CH3、(S)−CH(NH2)CH3、下記:
[式中、破線は、式(I)中の結合点を表す]より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。 - 下記:
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−メチル−2−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(6−(アミノメチル)ピリミジン−4−イル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
4−[4−(2−アミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3,5−ジクロロ−ベンゾニトリル;
3−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)シクロブタノール;
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
3−クロロ−5−フルオロ−4−[4−(6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
{3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−フェニル}−メタノール;
3,5−ジクロロ−4−{4−[6−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−{4−[5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}−ベンゾニトリル;
2−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−イソニコチノニトリル;
(2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メタノール;
N−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
1−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−3−シクロプロピルウレア;
1−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジオール;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(2−メチル−6−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボニトリル;
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバマート;
(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)メタノール;
2−(4−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(1H−ピラゾール−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)アセトアミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2−メチル−6−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(4−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
1−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アゼチジン−3−オール;
2−((6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)エタノール;
2,2’−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアザンジイル)ジエタノール;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)エタノール;
N−4−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−メチル−2−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−モルホリノピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(4−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−2−メチルピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
2−(4−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
2−((6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)(メチル)アミノ)エタノール;
2,2’−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアザンジイル)ジエタノール;
(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)メタノール;
1−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジオール;
2−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)エタノール;
N−(2−(2−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−メチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸メチル;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸メチル;
N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−メチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−4−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)ピリミジン−4,6−ジアミン;
1−シクロプロピル−3−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)ウレア;
2−(2−クロロフェニル)−N−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
1−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−3−メチルウレア;
N−4−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−N6−メチルピリミジン−4,6−ジアミン;
N−4−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−N6−メチルピリミジン−4,6−ジアミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−((ジメチルアミノ)メチル)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボニトリル;
N−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
2−アミノ−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)アセトアミド;
2−アミノ−N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)アセトアミド;
2−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
2−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)プロパン−2−オール;
3−アミノ−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
1−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−3−メチルウレア;
3−アミノ−N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)(モルホリノ)メタノン;
6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
(2−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メタノール;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(4−(アミノメチル)ピリミジン−2−イル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(4−(アミノメチル)ピリミジン−2−イル)−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
6−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ニコチノニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
シクロプロパンカルボン酸[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−アミド;
3,5−ジクロロ−4−[4−(ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
1−[2−(2,6,−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−3−メチル−ウレア;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−(4−{6−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン−4−イルアミノ}−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(5−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(4−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−ジメチルアミノメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
6−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸アミド;
N−{6−[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−アセトアミド;
3,5−ジクロロ−4−[4−(5−ヒドロキシメチル−ピリジン−2−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(5−メチル−ピラジン−2−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチル−ピリダジン−3−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−カルバミン酸メチルエステル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
4−[4−(6−アミノ−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3,5−ジクロロ−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−{4−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピルアミノ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル}−ベンゾニトリル;
3−クロロ−4−[4−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−5−フルオロ−ベンゾニトリル;
1−[2−(2−クロロ−4−シアノ−6−フルオロ−フェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−3−メチル−ウレア;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(ピリミジン−4−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン;
[2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−メチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−アミン;
2−(4−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
3−クロロ−5−フルオロ−4−[4−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)(モルホリノ)メタノン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(ピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(4−メチルピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(ピリダジン−3−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(ピリダジン−3−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)イソニコチノニトリル;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン;
(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)(モルホリノ)メタノン;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチルピリダジン−3−カルボキサミド;
6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−N,N−ジメチルピリダジン−3−カルボキサミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(ピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)イソニコチンアミド;
6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリダジン−3−カルボキサミド;
N−(6−(アミノメチル)ピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(ピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
5−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボキサミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸イソプロピル;
1−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−3−(2−ヒドロキシエチル)ウレア;
4−[4−(6−アミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3,5−ジクロロ−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−エチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[4−(6−エチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンズアミド;
4−[4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
N−[2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−ピリミジン−4,6−ジアミン;
[2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン;
{4−[4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3,5−ジクロロフェニル}−メタノール;
N−[2−(4−アミノメチル−2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−ピリミジン−4,6−ジアミン;
[2−(4−アミノメチル−2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン;
[2−(2,6−ジクロロ−4−メトキシフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン;
[2−(4−アゼチジン−3−イル−2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン;
[2−(2,6−ジクロロ−4−シクロプロピルフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン;
N−{3,5−ジクロロ−4−[4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−フェニル}−アセトアミド;
[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン;
N−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−ピリミジン−4,6−ジアミン;
[2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン;
[2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−カルバミン酸メチルエステル;
3,5−ジクロロ−4−[7−フルオロ−4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
2−[4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−クロロベンゾニトリル;
3−クロロ−2−[4−(6−ヒドロキシメチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
2−[4−(6−アミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−クロロベンゾニトリル;
3−クロロ−2−[7−フルオロ−4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3−クロロ−2−[7−フルオロ−4−(6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3−フルオロ−2−[7−フルオロ−4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
7−ブロモ−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−メチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−カルボニトリル;
2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)−4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−カルボニトリル;
(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−イル)メタノール;
(1S,2S)−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2R)−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−フルオロ−シクロプロパン−カルボキサミド;
(1R,2S)−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−カルボキサミド;
(1S,2R)−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−カルボキサミド;
2−(4−アミノ−2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−メチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸シクロプロピルメチル;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(5−メチルピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(5−メチルピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
5−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル;
(5−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピラジン−2−イル)メタノール;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−メチルピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸シクロプロピルメチル;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(6−(モルホリノメチル)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(6−(モルホリノメチル)ピリミジン−4−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
(R)−1−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタノール;
(S)−1−(6−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタノール;
(R)−1−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタノール;
(S)−1−(6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピリミジン−4−イル)エタノール;
(R)−N−(6−(1−アミノエチル)ピリミジン−4−イル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
(S)−N−(6−(1−アミノエチル)ピリミジン−4−イル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
5−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピラジン−2−カルボニトリル;
N−(5−(アミノメチル)ピラジン−2−イル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(5−((メチルアミノ)メチル)ピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
(5−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)ピラジン−2−イル)メタノール;
N−(5−(アミノメチル)ピラジン−2−イル)−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(5−((メチルアミノ)メチル)ピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
6−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ)−N−メチルピリダジン−3−カルボキサミド;
2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸エチル;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸エチル;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルカルバミン酸イソプロピル;
1−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−3−(2−ヒドロキシエチル)ウレア;
N2−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)ピラジン−2,5−ジアミン;
N2−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)ピラジン−2,5−ジアミン;
2−シアノ−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−シアノアセトアミド;
N−(6−シクロプロピルピリミジン−4−イル)−2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(5−エチルピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
4−[(5−{[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]アミノ}ピラジン−2−イル)メチル]−1λ6,4−チオモルホリン−1,1−ジオン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(5−メチルピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2,6−ジクロロフェニル)−N−(5−エチルピリジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(5−エチルピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−N−(5−(モルホリノメチル)ピラジン−2−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
N−(6−(1−アミノエチル)ピリミジン−4−イル)−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−アミン;
3−フルオロ−2−(4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル;
2−(4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−3−フルオロベンゾニトリル;
3−フルオロ−2−(4−(6−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル;
3−フルオロ−2−(4−(6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル;
N−(2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(1S,2R)−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド;
(1R,2S)−N−(2−(2,6−ジクロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル)−2−フルオロシクロプロパンカルボキサミド;
N−[2−(4−アミノメチル−2,6−ジクロロフェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−2−メチルピリミジン−4,6−ジアミン;
シクロプロパンカルボン酸[2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−アミド;
{6−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メタノール;
N−[2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−2−メチルピリミジン−4,6−ジアミン;
N−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−ピリミジン−4,6−ジアミン;
{6−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メタノール;
1−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−3−メチル−ウレア;
N−[2−(2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−2−メチルピリミジン−4,6−ジアミン;
シクロプロパンカルボン酸[2−(2,6−ジクロロ−4−シアノ−フェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−アミド;
3,5−ジクロロ−4−[7−フルオロ−4−(6−ヒドロキシメチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
4−[4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3,5−ジクロロベンゾニトリル;
3−クロロ−2−[4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル;
シクロプロパンカルボン酸[2−(2−クロロ−6−シアノフェニル)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−アミド;
2−[4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−クロロベンゾニトリル;
2−[4−(6−アミノ−2−メチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−クロロベンゾニトリル;
シクロプロパンカルボン酸[2−(2−クロロ−6−シアノフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−アミド;
2−[4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−フルオロベンゾニトリル;
3−フルオロ−2−[7−フルオロ−4−(6−ヒドロキシメチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)−2−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−カルボニトリル;
4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)−2−(2−シアノ−6−フルオロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−7−カルボニトリル;
5−クロロ−4−(4−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)イソフタロニトリル;
4−(4−(6−アミノピリミジン−4−イルアミノ)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)−5−クロロイソフタロニトリル;
2−[4−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−クロロベンゾニトリル;
3−クロロ−2−[7−フルオロ−4−(2−ヒドロキシメチル−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
2−[4−(6−アミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−フルオロベンゾニトリル;
3−クロロ−2−[7−フルオロ−4−(6−ヒドロキシメチル−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル;
{6−[2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−イル}−メタノール;
4−[4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3,5−ジクロロベンズアミジン;
3−クロロ−5−フルオロ−2−[4−(6−ヒドロキシメチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル;
2−[4−(2−アミノ−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−クロロベンゾニトリル;
3−クロロ−2−[4−(6−ヒドロキシメチル−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
3−クロロ−2−[4−(2−ヒドロキシメチル−6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−ベンゾニトリル;
[2−(4−アミノ−2,6−ジクロロフェニル)−7−フルオロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−イル]−(6−メチルピリミジン−4−イル)−アミン;
3−クロロ−5−フルオロ−2−[4−(6−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]ベンゾニトリル;及び
2−[4−(6−アミノ−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ)−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル]−3−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル
より選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容しうる担体、佐剤又は溶剤を含む、医薬組成物。
- 治療において使用するための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- 炎症性疾患の処置のための、請求項11記載の医薬組成物。
- 喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏症反応、ループス又は多発性硬化症の処置のための、請求項11記載の医薬組成物。
- 喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏症反応、ループス又は多発性硬化症の処置用の医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 喘息、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、遅延型過敏症反応、ループス又は多発性硬化症の処置における使用のための、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
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