TW202245811A - 用於car t細胞藥物產品的調配物與製程 - Google Patents
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Abstract
本文提供可改善細胞存活力並將製成藥物產品之調配細胞之廢棄物最小化的調配物及藥物產品製程。
Description
本發明係有關用於處理基於細胞之藥物產品(包括CAR T細胞藥物產品)的調配物及方法。
製造經工程化免疫細胞(諸如CAR T細胞)的最終步驟為將活性藥物物質細胞調配並填充至一或多個最終容器中、或該藥物產品製程(DP製程)。舉例而言,在製造之後,藉由離心自培養基中收穫細胞、調配成可含有冷凍保存劑(諸如二甲基亞碸,DMSO)之組成物。將所調配的細胞填充到一適合的容器封閉系統中,並且在被儲存在液氮(vLN2)的氣相中之前可先冷凍。
DP製程可能對細胞有潛在壓力,因為例如,該細胞自培養基和培養條件移除,且該調配物可含有用於儲存之冷凍保存劑(例如,二甲基亞碸,DMSO)。DMSO是一種強大的溶劑,可能以時間依賴性方式對細胞造成負面影響。其它壓力來源可能來自物理性搖晃、混合和泵送細胞,以及將細胞暴露在室溫或其它非細胞培養條件下。視批量大小而定,藥物產品製程可能需要數小時的時間,且該細胞需要維持健康且呈懸浮狀態,以確保DP同質性。因此,在此領域的共識為時間是藥物產品製程中的限制因素,且在冷凍前將細胞於各種壓力條件下的暴露時間降至最低。
具有一種可改善細胞存活力與健康,並將最終藥物產品之廢棄物降至最低的DP製程的需求。這對同種異體細胞藥物產品尤其重要,其中各批次製造中可製造出用於多劑量之大量細胞。
於本文提供係可改善在用於基於細胞的療法的細胞存活力及健康之試劑及製程,且使製造及藥物產品製程中的廢棄物降至最低。
在調配及填充製程中保存細胞存活力是至關重要且具挑戰性的。優化調配物組成物和藥物產品製程對於維持整體細胞健康及功能至關重要。本發明提供經改善的調配物及/或製程,其可維持較佳的細胞健康與存活力,且允許有充足時間完備藥物產品製程。尤其有利於加工經工程化細胞(諸如經工程化免疫細胞),其可在藥物產品製程中以大量批次製造,以使廢棄物降至最低,同時確保整體細胞健康及存活力及劑量含量的一致性。
因此,在一態樣中,本發明提供一種維持細胞細胞健康及/或同質性的藥物產品製程。在某些實施例中,本發明提供一種製備包含有經工程化免疫細胞之藥物產品的藥物產品製程,所述方法包含以下步驟:在含有一冷凍保存劑之組成物中調配經工程化免疫細胞以形成一藥物產品,並將該藥物產品混合及填充至一或多個容器中,其中該藥物產品維持同質性。在某些實施例中,該混合及填充步驟需時至少約兩小時。在某些實施例中,該混合及填充步驟需時約兩小時、約三小時、約四小時、約五小時或約六小時。在某些實施例中,該混合包含間歇性混合。在一些實施例中,該混合包含連續混合。在某些實施例中,該間歇性混合係在一震盪瓶中。在某些實施例中,該間歇性混合係在一旋轉瓶中。在某些實施例中,該間歇性混合包含混合約1至約3分鐘、約每10至約40分鐘。在某些實施例中,該混合包含在一旋轉瓶中連續混合。在某些實施例中,該混合包含在一震盪瓶中連續混合約兩小時。在某些實施例中,該混合包含在一震盪瓶中連續混合不超過兩小時。在某些實施例中,該混合包含在震盪瓶中連續混合少於兩小時。
在某些實施例中,該混合及填充步驟係在約4
°C下。在某些實施例中,該混合及填充步驟係在室溫下。在某些實施例中,該混合速度為約30至約85 rpm。在某些實施例中,該冷凍保存劑包含DMSO或甘油。在某些實施例中,該冷凍保存劑包含約3% DMSO至約10% DMSO。在某些實施例中,該冷凍保存劑包含約5% DMSO。在某些實施例中,該組成物進一步包含一提高黏度之賦形劑。在某些實施例中,該經工程化免疫細胞為T細胞、發炎性T淋巴球、細胞毒性T淋巴細胞、調節性T淋巴細胞、輔助T淋巴細胞、效應T淋巴細胞、腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)、NK細胞、NK T細胞、TCR表現細胞、TCR剔除T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、殺手樹突狀細胞、肥大細胞或B細胞。在某些實施例中,該經工程化免疫細胞為CAR T細胞。在某些實施例中,該經工程化免疫細胞為同種異體CAR T細胞。在某些實施例中,該經工程化免疫細胞為自體CAR T細胞。在一些實施例中,該經工程化免疫細胞為人類細胞。
在另一態樣中,本發明提供一種藥物產品,其包含藉由本文揭示之該藥物產品製程所製備的經工程化免疫細胞。
在又另一態樣中,本發明提供一種治療有需要治療的個體之方法,其包含向該個體投與本文所揭示之藥物產品。在某些實施例中,該個體為人類。
相關申請案之交互引用
本申請案主張2021年2月3日提交之美國臨時專利申請案第63/145,235號的優先權,其係以全文引用方式併入於本文中。
於一態樣中,本發明提供調配物及用於製備及填充藥物產品的方法。於一態樣中,本發明提供一種用於基於細胞療法的藥物產品製程,所述藥物產品製程允許有充足時間完成填充或加工所製造的基於細胞的藥物產品,同時維持細胞存活力及/或藥物產品同質性。在一些實施例中,該藥物產品為GMP藥物產品及/或大量製造。
如本文所用,術語「一(a)」及「一個(an)」係用以表示一或多個。舉例而言,所提及的「細胞」或「抗體」意指「一或多個細胞」或「一或多個抗體」。
藥物產品是指含有藥物物質的成品劑型,通常但不一定與一或多種其它成分有關。
藥物產品製程係指在所填充的藥物產品被送至例如,冷凍儲存、液態氮儲存、4
oC 儲存或直接用於病患之前GMP製造的最終步驟。
藥物產品製程對於基於細胞的療法之GMP製造中至關重要。藥物產品製程包含自最佳細胞培養條件下收獲所製造的細胞,並使細胞經受對細胞有壓力的條件。在目前的製程中,持續混合細胞以確保在藥物產品製程中均勻分布。可采取步驟將細胞於壓力條件下之暴露降至最低,以確保細胞存活力及細胞製品均質性,以通過品質控管。控制藥物產品填充時間以將細胞於壓力條件下之暴露降至最低,有時可能導致未填充的藥物產品無法在填充時間窗口內進行加工以及不必要的浪費。
壓力來源之一是在藥物產品製程中混合細胞。為使細胞保持於懸浮液中並防止細胞沉澱,在藥物產品製程中對所調配的細胞進行連續混合。在震盪瓶混合中,將所調配之細胞放置於一震盪瓶(例如,Erlenmeyer瓶)中,接著將其放置於一震盪器或一震盪器平台上(諸如迴轉式震盪器)以允許混合。相對地,旋轉瓶配備有一混合裝置,例如,頂部安裝的葉輪或具有攪拌棒的槳,其允許在旋轉瓶中内部混合內容物。當旋轉瓶被放置在一磁力攪拌盤上且該槳/攪拌棒在受磁力驅動時旋轉時,旋轉瓶混合可能會發生。旋轉瓶混合亦可藉由其他方式發生,舉例來說,藉由機械式地轉動葉輪來驅動。例示性旋轉瓶包括但不限於 Pyrex® ProCulture™旋轉瓶、Corning® 旋轉瓶等。
一般認為,震盪瓶混合比旋轉瓶混合更平緩,因為與旋轉瓶中的細胞不同的是,震盪瓶中的細胞並未與諸如槳的混合裝置直接接觸。如本文中所述,出乎意料地發現,與震盪瓶相比,所調配的細胞在旋轉瓶中進行連續混合時保持較佳的存活力及存活細胞密度。
藥物產品製程中的壓力條件可能導致細胞死亡,並進一步造成細胞結塊和聚集,所有這些最終可能影響該藥物產品的產品品質、強度和效力。因此,在一些實施例中,本文發明提供一種製備藥物產品的製程,其中該藥物產品維持細胞健康與同質性。
因此,在一態樣中,本發明提供一種製備包含經工程化免疫細胞之藥物產品的製程,所述方法包含以下步驟:在含有一冷凍保存劑之組成物中調配經工程化免疫細胞以形成一藥物產品,並將該藥物產品混合及填充至一或多個容器中,其中該藥物產品維持細胞健康和同質性。
如本文所用之基於細胞的藥物產品的同質性係指在不經細胞沉澱、結塊或聚集之組成物中所調配的細胞之均質懸浮液的狀態。在基於細胞的藥物產品的DP製程中,維持同質性對於確保細胞存活力和劑量濃度中的小瓶與小瓶間一致性很重要。同質性可藉由目視檢查來評估。同質性亦可藉由量測及確保每個具有填充的基於細胞藥物產品的容器中之細胞濃度一致來確定。
在一些實施例中,該連續混合是在約30-80 rpm、約30-85 rpm、約25-85 rpm、約35-80 rpm、約35-85 rpm、約40-80 rpm、約40-85 rpm、約45-80 rpm、約45-85 rpm、約50-80 rpm、約50-85 rpm、約55-80 rpm、約55-85 rpm、約60-80 rpm、約60-85 rpm、約65-80 rpm、約65-85 rpm、約70-80 rpm、約70-85 rpm、約75-80 rpm、約75-85 rpm、約25 rpm、約30 rpm、約35 rpm、約40 rpm、約45 rpm、約50 rpm、約55 rpm、約60 rpm、約 65 rpm、約70 rpm、約75 rpm、約80 rpm、或約85 rpm下進行。
在一些實施例中,該細胞為經工程化免疫細胞。在一些實施例中,該免疫細胞為CAR T細胞。在一些實施例中,該免疫細胞為CAR NK細胞。在一些實施例中,該免疫細胞為同種異體或自體免疫細胞。在一些實施例中,該免疫細胞為自體或同種異體CAR T細胞。
傳統上認為,在該藥物產品製程中,該細胞需要連續地混合以防止沉澱。如本文所揭露,意外地發現在藥物產品製程中不需要連續混合。因此,在一態樣中,本發明提供一種藥物產品製程,其包含細胞之間歇性混合步驟。在一些實施例中,該間歇性混合係在一震盪瓶中。在某些實施例中,該間歇性混合係在一旋轉瓶中。
在一些實施例中,該間歇性混合係在約30-80 rpm、約30-85 rpm、約25-85 rpm、約35-80 rpm、約35-85 rpm、約40-80 rpm、約40-85 rpm、約45-80 rpm、約45-85 rpm、約50-80 rpm、約50-85 rpm、約55-80 rpm、約55-85 rpm、約60-80 rpm、約60-85 rpm、約65-80 rpm、約65-85 rpm、約70-80 rpm、約70-85 rpm、約75-80 rpm、約75-85 rpm、約85-100 rpm、約85-110 rpm、約85-120 rpm、約85-130 rpm、約85-140 rpm、約25 rpm、約30 rpm、約35 rpm、約40 rpm、約45 rpm、約50 rpm、約55 rpm、約60 rpm、約65 rpm、約70 rpm、約75 rpm、約80 rpm、約85 rpm、約90 rpm、約95 rpm、約100 rpm、約105 rpm、約110 rpm、約115 rpm、約120 rpm、約125 rpm、約130 rpm、約135 rpm、約140 rpm、或約145 rpm下進行。
在一些實施例中,該細胞為經工程化免疫細胞。在一些實施例中,該免疫細胞為CAR T細胞。
在一些實施例中,該間歇性混合係進行約1-5分鐘、1-4分鐘、1-3分鐘、1-2分鐘、1分鐘或低於1分鐘。在一些實施例中,該間歇性混合在約10至約40分鐘之區間進行。在一些實施例中,該間歇性混合在約每10至約每40分鐘、約每10至約每35分鐘、約每10至約每30分鐘、約每10至約25分鐘、約每10至約每20分鐘、約每10至約每15分鐘、約每10至約每45分鐘、約每5至約每40分鐘、約每4分鐘、約每10分鐘、約每15分鐘、約每20分鐘、約每25分鐘、約每30分鐘、約每35分鐘、約每40分鐘、或約每45分鐘之間隔進行。
在一些實施例中,該一或多個容器為無菌塑膠或玻璃容器。在一些實施例中,該一或多個容器為塑膠小瓶。在一些實施例中,該一或多個容器為玻璃小瓶。在一些實施例中,該一或多個容器為塑膠袋。
在一些實施例中,該細胞在包含至少一種冷凍保存劑(或冷凍保護劑)之組成物中調配。合適的冷凍保存劑包括,但不限於二甲基亞碸(DMSO)、丙二醇(PG)、乙二醇(EG)、甘油、蔗糖及海藻糖。在一些實施例中,存在於調配物或藥物產品中之該冷凍保存劑為約3%至約10%、約4%至約10%、約5%至約10%、約6%至約10%、約7%至約10%、約8%至約10%、約9%至約10%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、或約10%。在一些實施例中,該冷凍保存劑為DMSO。在一些實施例中,該包含冷凍保存劑之組成物為例如Cryostor® CS10、CS2、CS5、CryoMACS DMSO或2-8CELLsius™ + DMSO。
在一些實施例中,該調配物進一步包含提高黏度(或黏度增強劑)之賦形劑。適合的黏度增強劑包括但不限於纖維素(例如,甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、果膠、高分子量葡聚醣(例如,MW約40 KDa至約100 KDa等)、明膠、羥乙基澱粉、海藻酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及其它天然、半合成或合成的膠體。在一些實施例中,該黏度增強劑以約0.1 %-約10 %、約0.1%-約9 %、約0.1%-約8 %、約0.1%-約7 %、約0.1 %-約6 %、約0.1 %-約5 %、約0.1 %-約4 %、約0.1%-約3 %、約0.1%-約2 %、或約0.1%-約1 %之濃度存在於調配物中。在一些實施例中,該調配物具有約2至約20 cps、約2至約19 cps、約2至約18 cps、約2至約17 cps、約2至約16 cps、約2至約15 cps、約2至約14 cps、約2至約13 cps、約2至約12 cps、約2至約11 cps、約2至約10 cps、約2至約9 cps、約2至約8 cps、約2至約7 cps、約2至約6 cps、約2至約5 cps的黏度。
在一些實施例中,該混合及填充步驟需時約兩個小時。在一些實施例中,該混合及填充步驟需時少於約兩小時。在一些實施例中,該混合及填充步驟需時至少約兩小時。在一些實施例中,該混合及填充步驟需時長於約兩小時。在一些實施例中,該混合及填充步驟需時約三小時、長於三小時、約四小時、長於四小時、約五小時、約六小時、約七小時、約八小時、約九小時、約十小時、介於約二至約三小時、介於約二至約四小時、介於約二至約五小時、介於約二至約六小時、介於約三至約六小時、或介於約四至約六小時。
在一些實施例中,該混合及填充步驟係在室溫下進行。在一些實施例中,該混合及填充步驟係在約15-20
°C、約20-25
°C、約20-27
°C、約20-30
°C、或約25-30
°C下進行。在一些實施例中,該混合及填充步驟係在約2-8
°C下進行。在一些實施例中,該混合及填充步驟在約4-5
°C下進行。
在一些實施例中,該藥物產品製程包含藉由連續性震盪瓶在室溫下混合所調配的細胞長達約兩小時的步驟。在一些實施例中,該藥物產品製程包含藉由間歇性震盪瓶在室溫下混合所調配的細胞長達約四或約六小時的步驟。在一些實施例中,連續或間歇性震盪瓶混合中之速度不超過約85 rpm。在一些實施例中,該間歇性震盪瓶混合為約每10至30分鐘持續約1至3分鐘。在一些實施例中,該藥物產品製程包含藉由連續性旋轉瓶在室溫下混合所調配的細胞長達約四或約六小時的步驟。在一些實施例中,該藥物產品製程包含藉由間歇性旋轉瓶在室溫下混合所調配的細胞長達約四或約六小時的步驟。在一些實施例中,連續或間歇性旋轉瓶混合中之速度為約40 rpm之速度。在一些實施例中,連續或間歇性旋轉瓶混合中之速度為在不超過約40 rpm之速度下進行。在一些實施例中,該間歇性旋轉瓶混合為約每10至30分鐘持續約1至3分鐘。
在一些實施例中,該細胞為經工程化免疫細胞。在一些實施例中,該免疫細胞為CAR T細胞。在一些實施例中,該免疫細胞為CAR NK細胞。在一些實施例中,該免疫細胞為同種異體或自體免疫細胞。在一些實施例中,該免疫細胞為自體或同種異體CAR T細胞。
免疫細胞
適用於本文所述方法及/或試劑的細胞包括免疫細胞。
在
活體外操作或基因修飾(例如,本文所述)之前,用於本文所述方法(例如,免疫細胞)的細胞可自個體獲得。細胞可自許多非限制性來源獲得,包括周邊血液單核細胞、骨髓、淋巴結組織、臍帶血、胸腺組織、幹細胞或iPSC衍生的免疫細胞、來自感染部位的組織、腹水、肋膜積液、脾臟組織和腫瘤。在一些實施例中,可使用所屬技術領域中具有通常知識者已知的任何數目之T細胞株。在一些實施例中,細胞可衍生自健康供體、診斷患有癌症之患者或診斷患有感染之患者。在一些實施例中,細胞可為存在不同表型特徵之混合細胞群的一部分。
在一些實施例中,免疫細胞為從最終接受經工程化免疫細胞之個體獲得之自體免疫細胞。在一些實施例中,免疫細胞為自供體獲得之同種異體免疫細胞,其是與接受經工程化免疫細胞之個體不同的個體。
在一些實施例中,免疫細胞包含T細胞。T細胞可自多種來源獲得,包括周邊血液單核細胞(PBMC)、骨髓、淋巴結組織、臍帶血、胸腺組織、幹細胞或iPSC衍生的T細胞、來自感染部位的組織、腹水、肋膜積液、脾臟組織和腫瘤。在一些實施例中,T細胞可使用熟習此項技術者已知的任何數量的技術(諸如FICOLL™分離)自個體所收集之一定量的血中獲得。
細胞可藉由血球分離術自個體的循環血液獲得。血球分離術產品通常含有淋巴細胞,包括T細胞、單核球、顆粒球、B細胞、其它有核白血球、紅血球及血小板。在一些實施例中,藉由血球分離術收集的細胞可經洗滌以移除血漿碎片,並置於適當的緩衝液或培養基中以供後續加工。
可使用如本文所述之方法直接使用PBMC對免疫細胞(諸如,CAR或TCR)來進行基因修飾。在某些實施例中,在分離出PBMC後,可進一步分離T淋巴細胞,且在基因修飾及/或擴增之前或之後可將細胞毒性及輔助T淋巴細胞分選成未曾接受、記憶及效應T細胞子群。
在某些實施例中,T細胞係藉由裂解紅血球和耗盡單核球自PBMC分離,舉例來說,通過PERCOLL™梯度進行離心。諸如CCR7+、CD95+、CD122、CD27+、CD69+、CD127+、CD28+、CD3+、CD4+、CD8+、CD25+、CD62L+、CD45RA+及CD45RO+ T細胞之特定亞群可藉由本技藝領域中已知之正性或負性篩選技術而進一步分離。舉例來說,通過負性篩選的富集T細胞群可藉由與針對負向選擇細胞獨特之表面標記物的抗體組合來實現。本文使用的一種方法為細胞分選及/或經由負性磁力免疫附著或流式細胞儀進行篩選,其係使用針對存在於負性篩選的細胞上之細胞表面標記物之單株抗體雞尾酒組合。舉例來說,為了藉由負性篩選來富集CD4+細胞,單株抗體雞尾酒組合通常包括對CD14、CD20、CD11b、CD16、HLA-DR及CD8之抗體。流式細胞儀及細胞分選亦可用於分離用於本發明中之感興趣的細胞群。
在一些實施例中,T細胞群係富集CD4+細胞。
在一些實施例中,T細胞群係富集CD8+細胞。
在一些實施例中,CD8+細胞藉由識別與此等細胞中之每一類型相關的細胞表面抗原而進一步分選成未曾接受、中心記憶及效應細胞。在一些實施例中,用於未曾接受T細胞的表型標記物之表現包括CD45RA+、CD95-、IL2Rβ-、CCR7+及CD62L+。在一些實施例中,用於幹細胞記憶T細胞的表型標記物之表現包括CD45RA+、CD95+、IL2RRβ+、CCR7+及CD62L+。在一些實施例中,用於中央記憶T細胞的表型標記物之表現包括CD45RO+、CD95+、IL2RRβ+、CCR7+及CD62L+。在一些實施例中,用於效應記憶T細胞的表型標記物之表現包括CD45RO+、CD95+、IL2RRβ+、CCR7-及CD62L-。在一些實施例中,T效應細胞的表型標記物之表現包括CD45RA+、CD95+、IL2RRβ+、CCR7-及CD62L-。因此,CD4+及/或CD8+ T輔助細胞可藉由識別具有細胞表面抗原之細胞群來分選成未曾接受、幹細胞記憶、中心記憶、效應記憶及T效應細胞。
將可以理解,PBMC可進一步包括其它細胞毒性淋巴細胞,諸如NK細胞或NKT細胞。可將帶有如本文所揭示之嵌合受體之編碼序列的表現載體引入至人類供體T細胞、NK細胞或NKT細胞群中。使用標準程序以冷凍保存表現CAR之T細胞,以供儲存及/或使用於人類個體。在一實施例中,係於不存在非人類動物所衍生之產品(諸如小牛血清及胎牛血清)下進行T細胞之活體外轉導、培養及/或擴增。在各種實施例中,冷凍保存劑培養基可包含,例如CryoStor® CS2、CS5或CS10或包含DMSO之其它培養基,或不包含DMSO之培養基。
經工程化免疫細胞
提供於本文為表現本發明之CAR的經工程化免疫細胞(例如,CAR-T細胞)。
在一些實施例中,經工程化免疫細胞包含CAR群,各CAR包含細胞外抗原結合域。在一些實施例中,經工程化免疫細胞包含CAR群,各CAR包含不同細胞外抗原結合域。在一些實施例中,免疫細胞包含多個CAR群,各CAR包含相同的細胞外抗原結合域。
經工程化免疫細胞可為同種異體的或自體的。
在一些實施例中,該經工程化免疫細胞為T細胞(例如,發炎性T淋巴細胞、細胞毒性T淋巴細胞、調節性T淋巴細胞、輔助性T淋巴細胞或腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)、NK細胞、NK-T細胞、表現TCR之細胞、樹突細胞、殺手樹突狀細胞、肥大細胞或B細胞。在一些實施例中,該細胞可衍生自由以下所組成之群組:CD4+ T淋巴細胞及CD8+ T淋巴細胞。在一些例示性實施例中,該經工程化免疫細胞為T細胞。在一些例示性實施例中,該經工程化免疫細胞為αβ T細胞。在一些例示性實施例中,該經工程化免疫細胞為γδ T細胞。在一些例示性實施例中,該經工程化免疫細胞為巨噬細胞。在一些實施例中,該經工程化免疫細胞為人類細胞。
在一些實施例中,該經工程化免疫細胞可源自例如但不限於幹細胞。幹細胞可為成人幹細胞、非人類胚胎幹細胞,尤其是非人類幹細胞、臍帶血幹細胞、祖細胞、骨髓幹細胞、誘導性多能幹細胞(iPSC)、全能性幹細胞或造血幹細胞。幹細胞可為CD34+或CD34-。
在一些實施例中,該細胞自周邊血獲得或製備。在一些實施例中,該細胞自周邊血單核細胞(PBMC)獲得或製備。在一些實施例中,該細胞自骨髓獲得或製備。在一些實施例中,該細胞自臍帶血獲得或製備。在一些實施例中,該細胞為人類細胞。在一些實施例中,細胞使用選自由以下所組成之群組的方法藉由核酸載體轉染或轉導:電穿孔、超音波穿孔、基因槍法(例如,基因槍)、轉染、脂質轉染、聚合物轉染、奈米顆粒、病毒轉導或病毒轉染(例如,反轉錄病毒、慢病毒、AAV)或多聚複合物。在一些實施例中,該細胞為已從非T細胞重新編程的T細胞。在一些實施例中,該細胞為已經從T細胞重新編程的T細胞。
結合劑
在一些實施例中,所揭示的方法包含使用抗體或抗原結合劑(例如,包含抗原結合域或包含抗體或其片段)。如下文所討論,在各種實施例中,經工程化免疫細胞亦可包含結合劑。
如本文所用,術語「抗體」係指包括足以賦予特定目標抗原的特異性結合之典型免疫球蛋白序列元件之多肽。如本領域已知,自然製造之完整抗體為約150 kD的四聚體試劑,其由兩個相同的重鏈多肽(各約50 kD)及兩個相同的輕鏈多肽(各約25 kD)組成,彼此相互結合成通稱的「Y形」結構。各重鏈係由至少四個結構域(每個約110個胺基酸長)-胺基端可變(VH)結構域(位於Y結構之末端處)組成,接著是三個穩定結構域:CHI、CH2 和羧基端CH3(位於Y型主幹的基部)。短區域(稱為「開關」)連接該重鏈可變區及穩定區域。該「鉸鏈」將CH2及CH3結構域連接至該抗體之其餘部分。在此鉸鏈區中之兩個雙硫鍵使完整抗體中之該兩個重鏈多肽彼此連接。各輕鏈係由兩個結構域組成 - 胺基端可變(VL)結構域,隨後是羧基端穩定(CL)結構域。熟悉本技藝者非常熟悉抗體結構及序列元件會識別所提供序列中之「可變」區及「恆定」區,且可理解到在此類結構域之間「邊界」的界定中可能存在一些彈性以使得相同抗體鏈序列之不同呈現可例如指示相對於該相同抗體鏈序列之不同呈現而移位一個或幾個殘基之位置處的此類邊界。
完整抗體四聚體係由兩個重鏈-輕鏈二聚體組成,其中該重鏈及該輕鏈係藉由單一雙硫鍵彼此連接;兩個其它雙硫鍵將重鏈鉸鏈區彼此連接,使得該二聚體彼此連接且形成四聚體。自然製造的抗體亦經醣基化,通常位於CH2結構域上。自然抗體中之每一結構域具有一結構,其特點為由兩個β摺疊(例如,3、4、或5股摺疊)形成且彼此在經壓縮之抗平行性β桶狀蛋白中相互包覆的「免疫球蛋白摺疊」。各可變結構域含有三個稱為「互補決定區」(CDR1、CDR2及CDR3)之高度變異區環,及四個一些可變「框架」區(FR1、FR2、FR3及FR4)。當自然抗體摺疊時,該FR區形成提供β摺疊,以向結構域提供結構框架,且來自重鏈及輕鏈兩者之CDR環區在三維空間中聚集在一起,使得其創造位於Y結構頂端的單一高變抗原結合位點。自然存在的抗體之Fc區結合至補體系統的元件,且亦結合至效應細胞上的受體,包括,舉例來說介導細胞毒性的效應細胞。如本技藝領域中已知,Fc區對於Fc受體的親和力及/或其它結合屬性可經由醣基化或其它修飾來調節。在一些實施例中,根據本發明製造及/或利用之抗體包括經醣基化之Fc結構域,其包括具有經修飾或經工程化之此類醣基化的Fc結構域。
為了本發明之目的,在某些實施例中,包含在自然抗體中所發現之足量免疫球蛋白結構域序列之任何多肽或多肽複合物可指「抗體」及/或用作「抗體」,無論此多肽是否為自然製造(例如,由生物體對抗原反應而產生)、或由重組工程、化學合成、或其它人工系統或方法學製造。在一些實施例中,抗體為多株的;在一些實施例中,抗體為單株的。在一些實施例中,抗體具有小鼠、兔子、靈長類動物、或人類抗體特有的穩定區序列。在一些實施例中,如本技藝領域中已知,抗體序列元件為人類化、靈長類化、嵌合化等。
此外,如本文所使用,術語「抗體」可指用於在替代性展示中利用抗體結構及功能特徵的任何本技藝領域已知或開發的構築體或格式。舉例來說,在一些實施例中,使用於本發明之方法中的抗體選自以下之格式但不限於:完整IgA、IgG、IgE或IgM抗體;雙或多特異性抗體(例如,Zybodies®,等);抗體片段,諸如Fab片段、Fab片段、F(ab)2片段、Fd片段、及經分離之CDR或其集合;單鏈可變片段(scFV);多肽-Fc融合物;單域抗體(例如,鯊魚單域抗體,諸如IgNAR或其片段);羊駝抗體(在本文中亦稱為奈米抗體或VHH);鯊魚抗體;掩蔽抗體(例如,Probodies®);小型模塊化免疫藥物(SMIPs™ );單鏈或串聯雙抗(TandAb®);多個VHH;Anticalins®;Nanobodies®迷你抗體;BiTE®;Ankyrin重複蛋白或DARPINs®;Avimers®;多個DART;類TCR抗體;Adnectins®;Affilins®;Trans-bodies®;Affibodies®;TrimerX®;微蛋白;Fynomers®;Centyrins®;及KALBITOR®。在一些實施例中,抗體可能缺乏共價修飾(例如,聚醣附接),若其為自然製造的則會有。在一些實施例中,抗體可含有共價修飾(例如,聚醣附接、有效負載(例如,可偵測部分、治療部分、催化部分等)、或其它側基(例如,聚乙二醇等)。
如本文中所使用,術語「抗體劑」通常係指特異性結合至特定抗原之試劑。在一些實施例中,該術語涵蓋任何多肽或多肽複合物,其包括足以賦予特異性結合之免疫球蛋白結構元件。例示性抗體劑包括但不限於單株抗體或多株抗體。在一些實施例中,抗體劑可包括小鼠、兔、靈長類或人類抗體特有的一或多個穩定區序列。在一些實施例中,抗體劑可包括如本技藝領域中已知的人類化、靈長類化、嵌合化等之一或多個序列元件。在許多實施例中,術語「抗體劑」係用於指用於在替代性展示中利用抗體結構及功能特徵的任何本技藝領域已知或開發的構築體或格式中之一或多者。舉例來說,根據本發明所使用的抗體劑選自以下之格式但不限於:完整 IgA、IgG、IgE或IgM抗體;雙或多特異性抗體(例如,Zybodies®,等);抗體片段,諸如Fab片段、Fab’片段、F(ab’)
2片段、Fd片段、及經分離之CDR或其集合;單鏈Fvs;多肽-Fc融合物;單域抗體(例如,鯊魚單域抗體,諸如IgNAR或其片段);羊駝抗體;掩蔽抗體(例如,Probodies®);小型模塊化免疫藥物(SMIPs™);單鏈或串聯雙抗(TandAb®);多個VHH;Anticalins®;Nanobodies®迷你抗體;BiTE®;Ankyrin重複蛋白或DARPINs®;Avimers®;多個DART;類TCR抗體;Adnectins®;Affilins®;Trans-bodies®;Affibodies®;TrimerX®;微蛋白;Fynomers®;Centyrins®;及KALBITOR®。
用於執行本發明之方法的抗體或抗體劑可為單鏈的或雙鏈的。在一些實施例中,該抗體或抗原結合分子為單鏈的。在某些實施例中,該抗原結合分子係選自由以下所組成之群組:scFv、Fab、Fab'、Fv、F(ab’)
2、dAb、及其任何組合。
抗體及抗體劑包括抗體片段。抗體片段包含完整抗體之一部分,諸如完整抗體之抗原結合或可變區。抗體片段包括但不限於Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)
2、Fv雙抗、直鏈抗體、由抗體片段及scFv片段形成的多特異性抗體、及其它片段。抗體亦包括但不限於多株、單株、嵌合dAb(結構域抗體)、單鏈、Fab、Fa、F(ab’)
2片段、及scFv。抗體可為全抗體、或免疫球蛋白、或抗體片段。抗體片段可藉由各種技術製備,包括但不限於完整抗體之蛋白水解消化,以及如本技藝領域中已知的重組宿主細胞(例如,大腸桿菌、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、或噬菌體)所製造。
在一些實施例中,抗體或抗體劑可為嵌合抗體(參見,例如,美國專利第4,816,567號;及Morrison等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))。嵌合抗體可為一種抗體,其中重鏈及/或輕鏈之一部分衍生自特定來源或物種,而重鏈及/或輕鏈的其餘部分則衍生自不同來源或物種。在一實例中,嵌合抗體可包含非人類可變區(例如,衍生自小鼠、大鼠、倉鼠、兔子或非人類靈長類(諸如猴)之可變區)及人類穩定區。在另一實例中,嵌合抗體可為「類別轉換」抗體,其中該類別或子類別抗體已從親代抗體改變。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在一些實施例中,嵌合抗體可為人類化抗體(參見,例如Almagro及Fransson,Front. Biosci., 13:1619-1633 (2008);Riechmann等人, Nature, 332:323-329 (1988);Queen等人,Proc. Natl Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989);美國專利第5,821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號及第7,087,409號;Kashmiri等人,Methods 36:25-34 (2005);Padlan,Mol. Immunol, 28:489-498 (1991);Dall'Acqua等人,Methods, 36:43-60 (2005);Osbourn等人,Methods, 36:61-68 (2005);及Klimka等人,Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000))。人類化抗體為包含來自非人類高度可變區之胺基酸殘基及來自人類FR之胺基酸殘基的嵌合抗體。在某些實施例中,人類化抗體將實質上包含至少一個、且通常包含兩個可變域,其中全部或實質上全部高度可變區(例如,CDR)對應於那些非人類抗體,且全部或實質上全部之框架區域(FR)對應於那些人類抗體。人類化抗體可選地可包含衍生自人類抗體之抗體穩定區的至少一部分。
在一些實施例中,本文所提供之抗體或抗體劑為人類抗體。人類抗體可使用本技藝領域中已知之各種技術製備(參見,例如,van Dijk及van de Winkel,Curr. Opin. Pharmacol, 5: 368-74 (2001);以及Lonberg,Curr. Opin. Immunol, 20:450-459 (2008))。人類抗體可為擁有對應於由人類或人類細胞製造或衍生自利用人類抗體庫或其它人類抗體編碼序列之非人類來源的抗體之胺基酸序列。人類抗體之此定義明確排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。人類抗體可使用本技藝領域中熟知之方法製備。
嵌合抗原受體
如本文所用,嵌合抗原受體(CAR)為特異性識別目標抗原(例如,癌細胞上的目標抗原)之蛋白質。當與目標抗原結合後,CAR可活化免疫細胞以攻擊及破壞帶有該抗原的細胞(例如,癌細胞)。多個CAR也可以結合共刺激分子或訊號域,以增加其效力。參見Krause等人,J. Exp. Med.,Volume 188, No. 4, 1998 (619–626);Finney
等人,
Journal of Immunology ,1998,161:2791–2797,Song
等人,Blood 119:696-706 (2012);Kalos
等人,
Sci. Transl. Med.3:95 (2011);Porter
等人,
N. Engl. J. Med.365:725-33 (2011),及Gross等人,
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.56:59–83 (2016);美國專利第7,741,465號及第6,319,494號。
本文所述之嵌合抗原受體包含細胞外結構域、跨膜結構域及細胞內結構域,其中該細胞外結構域包含特異性結合至目標之抗原結合域。
在一些實施例中,抗原特異性CAR進一步包含安全開關及/或一或多種單株抗體特異性表位。
i. 抗原結合域
如上文所論述,本文所描述之多個CAR包含抗原結合域。如本文所用之「抗原結合域」係指結合特定目標抗原之任何多肽。在一些實施例中,該抗原結合域結合至腫瘤細胞上之抗原。在一些實施例中,該抗原結合域結合至涉及過度增生疾病之細胞上的抗原。
在一些實施例中,該抗原結合域包含本文所述之可變重鏈、可變輕鏈、及/或一或多個CDR。在一些實施例中,該抗原結合域為單鏈可變片段(scFv),其包含多個輕鏈CDR CDR1、CDR2及CDR3,及多個重鏈CDR CDR1、CDR2及CDR3。
當抗原結合域與一個目標的結合比與第二個目標的結合更緊密或具有更高的親和力時,就可以稱其具有「選擇性」。
CAR之抗原結合域選擇性地靶向癌症抗原。在一些實施例中,該癌症抗原係選自EGFRvIII、WT-1、CD20、CD23、CD30、CD38、CD33、CD133、MHC-WT1、TSPAN10、MHC-PRAME、Liv1、ADAM10、CHRNA2、LeY、NKGD2D、CS1、CD44v6、ROR1、密連蛋白(Claudin)-18.2、Muc17、FAP α、Ly6G6D、c6orf23、G6D、MEGT1、NG25、CD19、BCMA、FLT3、CD70、DLL3、CD52或CD34。在一些實施例中,該CAR包含抗原結合域,其靶向EGFRvIII、WT-1、CD20、CD23、CD30、CD38、CD33、CD133、MHC-WT1、TSPAN10、MHC-PRAME、Liv1、ADAM10、CHRNA2、LeY、NKGD2D、CS1、CD44v6、ROR1、Claudin-18.2、Muc17、FAP α、Ly6G6D、c6orf23、G6D、MEGT1、NG25、CD19、BCMA、FLT3、CD70、DLL3、CD52或CD34。
在一些實施例中,該癌症抗原係選自由以下所組成之群組:碳酸酐酶IX (CAIX)、癌胚胎抗原(CEA)、CDS、CD7、CDIO、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD41、CD44、CD49f、CD56、CD74、CD123、CD133、CD138、感染巨細胞病毒(CMV)之細胞的抗原(例如,細胞表面抗原)、上皮醣蛋白(EGP 2)、上皮醣蛋白-40 (EGP-40)、上皮細胞黏附分子(EpCAM)、受體酪胺酸-蛋白激酶erb- B2,3,4、葉酸結合蛋白(FBP)、胎兒乙醯膽鹼受體(AChR)、葉酸受體、神經節苷脂G2 (GD2)、神經節苷脂G3 (GD3)、人類表皮生長因子受體2 (HER-2)、人類端粒酶反轉錄酶(hTERT)、介白素-13受體次單元α-2 (IL-13Ra2)、κ-輕鏈、激酶插入域受體(KDR)、路易斯A (CA19.9)、LI細胞黏附分子(LICAM)、黑色素瘤抗原家族A, 1 (MAGE-AI)、黏蛋白16 (Muc-16)、黏蛋白1 (Muc-1)、間皮素(MSLN)、NKG2D配位體、癌症-睪丸抗原NY-ESO-1、胎兒腫瘤抗原(h5T4)、前列腺幹細胞抗原(PSCA)、前列腺特異性膜抗原(PSMA)、腫瘤關連醣蛋白72 (TAG-72)、血管內皮生長因子R2 (VEGF- R2)、及腎母細胞瘤蛋白(WT-1)。
抗原結合域之變體(例如,CDR、VH及/或VL之變體)亦在本發明之範疇中,例如,各自與抗原結合域序列之胺基酸序列具有至少70-80%、80-85%、85-90%、90-95%、95-97%、97-99%、或高於99%一致性的可變輕鏈及/或可變重鏈。在一些實例中,此類分子包括至少一個重鏈及一個輕鏈,而在其它實例中,該變體形式含有兩個可變輕鏈及兩個可變重鏈(或其子部分)。熟習此項技術者將可利用熟知的技術判定如文中所述之抗原結合域之適當變體。在某些實施例中,熟習此項技術者可識別分子之適合區域,其可藉由靶向不認為對活性而言為重要的區域來改變而部會破壞活性。
在一些實施例中,該抗原結合域之多肽結構係基於抗體,分別包括但不限於:單株抗體、雙特異性抗體、迷你抗體、結構域抗體、合成抗體(有時在本文中稱為「擬抗體」)、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體、抗體融合物(有時在本文中稱為「抗體複合體」)及其片段。在一些實施例中,該抗原結合域包含、或由高親合多聚體組成。
在一些實施例中,抗原結合域為scFv。在一些實施例中,抗原選擇性CAR包含前導或信號肽。
在其它實施例中,本發明關於編碼本文所述之抗原結合域中之任一者的經分離多核苷酸。在一些實施例中,本發明係關於編碼CAR之經分離多核苷酸。本文亦提供包含該多核苷酸之載體,及其製造方法。
在其它實施例中,本發明關於編碼本文所述之抗原結合域中之任一者的經分離多核苷酸。在一些實施例中,本發明係關於編碼CAR之經分離多核苷酸。本文亦提供包含該多核苷酸之載體,及其製造方法。
在一些實施例中,CAR免疫細胞(例如,CAR-T細胞)可形成藉由實踐本發明方法而生成的細胞群之組分,包含編碼安全開關多肽之多核苷酸,諸如RQR8。參見,例如,WO2013153391A,其係以全文引用方式併入於本文中。在包含多核苷酸之CAR免疫細胞(例如,CAR-T細胞)中,可在CAR免疫細胞(例如,CAR-T細胞)之表面表現安全開關多肽。
ii. 鉸鏈結構域
本發明之CAR的細胞外域可包含一「鉸鏈」結構域(或鉸鏈區)。該術語一般係指任何多肽,其功能是將CAR中之跨膜結構域連接至CAR中之細胞外抗原結合域。尤其,鉸鏈結構域可用於為細胞外抗原結合域提供更多的靈活性及可用性。
鉸鏈結構域可包含至多300個胺基酸—在一些實施例中為10至100個胺基酸或在一些實施例中為25至50個胺基酸。該鉸鏈結構域可衍生自自然存在之分子的全部或部分,諸如衍生自CD8、CD4、CD28、4-1BB或IgG之細胞外區域(尤其,IgG之鉸鏈區;將可以理解,鉸鏈區可含有免疫球蛋白家族之一些或全部成員,諸如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgE、IgM或其片段)或衍生自抗體重鏈穩定區之全部或部分。或者,該鉸鏈結構域可為對應於自然存在之鉸鏈序列的合成序列、或可為完全合成鉸鏈序列。在一些實施例中,所述鉸鏈結構域為人類CD8α鏈(例如,NP_001139345.1)之一部分。在其它實施例中,所述鉸鏈及跨膜結構域包含人類CD8α鏈的一部分。在一些實施例中,本文所述之CAR的鉸鏈結構域包含CD8α、IgG1、IgG4、PD-1或FcγRIIIα的子序列,尤其是CD8α、IgG1、IgG4、PD-1或FcγRIIIα之任一者的鉸鏈區。在一些實施例中,該鉸鏈結構域包含人類CD8α鉸鏈、人類IgG1鉸鏈、人類IgG4、人類PD-1或人類FcγRIIIα鉸鏈。在一些實施例中,本文所揭示之CAR包含scFv、CD8α人類鉸鏈及跨膜結構域、CD3ζ信號傳導結構域、及4-1BB信號傳導結構域。
iii. 跨膜結構域
本發明之CAR係設計成具有與CAR之細胞外結構域融合之跨膜結構域。其可類似地與CAR之細胞內結構域融合。在某些實例中,該跨膜結構域可藉由胺基酸取代來選擇或修飾,以避免此類結構域結合至相同或不同表面膜蛋白之跨膜結構域,以將與受體複合物之其它成員之相互作用降至最低。在一些實施例中,短連接子可形成任何或一些CAR之細胞外、跨膜及非細胞外結構域之間的連接。
本文所揭示之CAR的合適跨膜結構域具有以下能力:(a)在免疫細胞(諸如,例如但不限於淋巴細胞,諸如T輔助(T
h)細胞、細胞毒性T (T
c)細胞、T調控(T
reg)細胞或自然殺手(NK)細胞)表面上表現,及/或(b)與細胞外抗原結合結構域和細胞內信號傳導結構域相互作用,以引導免疫細胞對目標細胞的細胞反應。
跨膜結構域可衍生自自然的或合成的來源。當來源為自然的時,該結構域可衍生自任何膜結合或跨膜蛋白。
本發明中特定用途之跨膜區可衍生自(包含、或對應於)CD28、OX-40、4-1BB/CD137、CD2、CD7、CD27、CD30、CD40、計劃性死亡-1(PD-1)、誘導性T細胞刺激劑(ICOS)、淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1、CD1-1a/CD18)、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD247、CD276 (B7-H3)、LIGHT、(TNFSF14)、NKG2C、Igα(CD79a)、DAP-10、Fc γ受體、MHC第1類分子、TNF受體蛋白、免疫球蛋白、細胞介素受體、整合素、信號淋巴細胞活化分子(SLAM蛋白)、活化NK細胞受體、BTLA、類鐸受體、ICAM-1、B7-H3、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM (LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80 (KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、 CD8 α、CD8 β、IL-2R β、IL-2R γ、IL-7R α、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA-1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、NKG2D、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244, 2B4)、CD84、CD96 (Tactile)、CEACAM1、CRT AM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、CD69、SLAMF6 (NTB-A, Ly108)、SLAM (SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a、特異性結合CD83之配位體、或其任何組合。
作為非限制性實例,該跨膜區可衍生自、或為T細胞受體之一部分,諸如α、β、γ或δ、構成CD3複合物之多肽、IL-2受體p55(α鏈)、p75(β鏈)或γ鏈、Fc受體之次單元鏈,尤其是第三型Fcγ受體或CD蛋白。替代地,該跨膜結構域可為合成的,且可包含主要疏水性殘基,諸如白胺酸及纈胺酸。在一些實施例中,所術跨膜結構域衍生自人類CD8α鏈(例如,NP_001139345.1)。
在一些實施例中,本發明之CAR中的跨膜結構域為CD8α跨膜結構域。
在一些實施例中,本發明之CAR中的跨膜結構域為CD28跨膜結構域。
iv. 細胞内部結構域
本發明之CAR的細胞(細胞質)結構域可提供包含CAR之免疫細胞的至少一者正常效應功能的活化。T細胞之效應功能,舉例來說,可指細胞溶解活性或輔助活性,包括細胞介素之分泌。
在一些實施例中,用於CAR的活化之細胞內信號傳導結構域可為細胞質序列,例如但不限於:在抗原受體接合後協同作用啟動信號轉導之T細胞受體及共受體,以及這些序列的任何衍生物或變體,以及具有相同功能能力之任何合成序列。
將可以理解,合適(例如,活化)的細胞內結構域包括但不限於衍生自(或對應於)CD28、OX-40、4-1BB/CD137、CD2、CD7、CD27、CD30、CD40、計劃性死亡-1 (PD-1)、誘導性T細胞共刺激劑(ICOS)、淋巴細胞功能相關抗原-1 (LFA-1, CD1-1a/CD18)、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD247、CD276 (B7-H3)、LIGHT、(TNFSF14)、NKG2C、Igα (CD79a)、DAP-10、Fcγ受體、第1型MHC分子、TNF受體蛋白、免疫球蛋白、細胞介素受體、整合素、信號淋巴細胞活化分子(SLAM蛋白)、活化NK細胞受體、BTLA、類鐸受體、ICAM-1、B7-H3、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM (LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80 (KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-7RαITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1 1d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1 1a, LFA-1, ITGAM, CD1 1b, ITGAX, CD1 1c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a、特異性結合CD83之配位體的訊號結構域、或其任何組合。
除了上述活化結構域之外,本發明之CAR的細胞内結構域可結合共刺激性信號傳導結構域(在本文中互換地稱為共刺激分子),以增加其效力。除了由如本文所述之活化分子提供的主要信號外,共刺激結構域可提供信號。
將可以理解,本發明範疇中之合適的共刺激結構域可衍生自(或對應於),舉例來說,CD28、OX40、4-1BB/CD137、CD2、CD3(α、β、δ、ε、γ、ζ)、CD4、CD5、CD7、CD9、CD16、CD22、CD27、CD30、CD33、CD37、CD40、CD45、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、PD-1、ICOS、淋巴細胞功能相關抗原-1 (LFA-1 (CD1 1a/CD18)、CD247、CD276 (B7-H3)、LIGHT(腫瘤壞死因子超級家族成員14;TNFSF14)、NKG2C、Ig α (CD79a)、DAP-10、Fc γ受體、第I型MHC分子、TNFR、整合素、信號化淋巴球活化分子、BTLA、類鐸受體、ICAM-1、B7-H3、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM (LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80 (KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL-2R β、IL-2R γ、IL-7Rα、ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1-1d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1-1a, LFA-1, ITGAM, CD1-1b, ITGAX, CD1-1c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRT AM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、CD19a、CD83配位體、或其片段或其組合。將可以理解,上文未列出的另外共刺激分子、或其片段係屬於本發明之範疇。
在一些實施例中,CAR之細胞內/細胞質結構域可設計成本身包含4-1BB/CD137結構域,或與用於本發明之CAR的上下文中之任何其它所需之細胞內結構域組合。4-1BB/CD137之完整自然胺基酸序列係描述於NCBI參考序列:NP_ 001552.2中。完整的自然4-1BB/CD137核酸序列係描述於NCBI參考序列:NM_ 001561.5中。
在一些實施例中,CAR之細胞內/細胞質結構域可設計成本身包含CD28結構域,或與用於本發明之CAR的上下文中之任何其它所需之細胞内結構域組合。CDCD28之完整自然胺基酸序列係描述於NCBI參考序列:NP_006130.1中。完整的自然CD28核酸序列係描述於NCBI參考序列:NM_006139.1中。
在一些實施例中,CAR之細胞內/細胞質結構域可設計成本身包含CD3 ζ結構域,或與用於本發明之CAR的上下文中之任何其它所需之細胞内結構域組合。
舉例而言,CAR之細胞內結構域可包含CD3 ζ鏈部分及共刺激信號傳導分子之一部分。本發明之CAR之細胞内信號傳導部分中之細胞內傳導序列可以隨機或指定順序彼此連接。在一些實施例中,該細胞內結構域係設計成包含CD3 ζ的活化結構域和CD28的信號傳導結構域。在一些實施例中,該細胞內結構域係設計成包含CD3 ζ的活化結構域和4-1BB的信號傳導結構域。
在一些實施例中,本發明之CAR的細胞內信號傳導結構域包含共刺激分子之結構域。在一些實施例中,本發明之CAR的細胞內信號傳導結構域包含選自由以下片段所組成之群組的共刺激分子之一部分:4-1BB (GenBank: AAA53133.)及CD28 (NP_006130.1)。
CAR T
細胞之基因修飾
本文亦提供表現CAR(例如,CAR-T細胞或CAR+細胞)之經工程化免疫細胞及經工程化免疫細胞群,其表現內源性TCR之細胞被耗盡。
在一些實施例中,經工程化免疫細胞包含CAR T細胞,各CAR T細胞包含有細胞外抗原結合域,且具有降低或消除之內源性TCR表現。在一些實施例中,經工程化免疫細胞群包含CAR T細胞之群,各CAR T細胞包含有兩個或多個不同細胞外抗原結合域,且具有降低或消除之內源性TCR表現。在一些實施例中,免疫細胞包含CAR群,各CAR T細胞包含相同的細胞外抗原結合域,且具有降低或消除的內源性TCR表現。
在一些實施例中,根據本發明的經工程化免疫細胞包含一選自由以下所組成之群組的受破壞或失活基因:CD52、DLL3、GR、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA、BY55、TIGIT、B7H5、LAIR1、SIGLEC10、2B4、HLA、TCRα及TCRβ及/或表現CAR、多鏈CAR及/或pTα之轉殖基因。在一些實施例中,經分離的細胞包含編碼包含有多鏈CAR之多肽的多核苷酸。在一些實施例中,根據本發明的經分離細胞包含兩種選自由以下組成之群組的受破壞或失活基因:CD52及GR、CD52及TCRα、CDR52及TCRβ、DLL3及CD52、DLL3及TCRα、DLL3及TCRβ、GR及TCRα、GR及TCRβ、TCRα及TCRβ、PD-1及TCRα、PD-1及TCRβ、CTLA-4及TCRα、CTLA-4及TCRβ、LAG3及TCRα、LAG3及TCRβ、TIM3及TCRα、Tim3及TCRβ、BTLA及TCRα、BTLA及TCRβ、BY55及TCRα、BY55及TCRβ、TIGIT及TCRα、TIGIT及TCRβ、B7H5及TCRα、B7H5及TCRβ、LAIR1及TCRα、LAIR1及TCRβ、SIGLEC10及TCRα、SIGLEC10及TCRβ、2B4及TCRα、2B4及TCRβ及/或表現CAR、包括多鏈CAR及/或pTα之轉殖基因。在一些實施例中,該方法包含通過在細胞中引入能夠通過選擇性DNA裂解而選擇性地失活基因的核酸內切酶來破壞或失活一或多個基因。於一些實施例中,該核酸內切酶可為,舉例來說,鋅指核酸酶(ZFN)、MegaTAL核酸酶、巨核酸酶、類轉錄活化因子核酸酶(TALE-核酸酶、或TALEN®)、或CRISPR(例如,Cas9或Cas12)核酸內切酶。
在一些實施例中,藉由破壞或失活TCRα基因及/或TCRβ基因,使TCR於根據本發明之細胞中不起作用。在一些實施例中,係提供一種獲得衍生自個體之經修飾細胞的方法,其中該細胞可獨立於主要組織相容性複合體(MHC)信號傳導路徑而增殖。藉由該方法容易獲得可獨立於MHC信號傳遞路徑而增生的經修飾細胞,係涵蓋於本發明之範疇中。本文所揭示之經修飾細胞可用於治療需要對抗宿主與移植物(HvG)排斥及移植物與宿主疾病(GvHD)之患者;因此,在本發明之範疇中是一種治療有需要的患者對抗宿主對移植物(HvG)排斥和移植物對宿主疾病(GvHD)的方法,該方法包含向所述患者投與包含有受破壞或失活TCRα及/或TCRβ基因之有效量的經修飾細胞來進行治療。
本發明提供測定缺乏或具有降低的內源性TCR表現的經工程化免疫細胞群之純度的方法。在一些實施例中,該經工程化免疫細胞包含小於5.0%、小於4.0%、小於3.0% TCR+細胞、小於2.0% TCR+細胞、小於1.0% TCR+細胞、小於0.9% TCR+細胞、小於0.8% TCR+細胞、小於0.7% TCR+細胞、小於0.6% TCR+細胞、小於0.5% TCR+細胞、小於0.4% TCR+細胞、小於0.3% TCR+細胞小於0.2% TCR+細胞、或小於0.1% TCR+細胞。此類群體可為所揭示方法的產品。
在一些實施例中,根據本發明的經工程化免疫細胞可包含一或多個受破壞或失活的基因。在一些實施例中,用於目標抗原之基因(例如,EGFRVIII、Flt3、WT-1、CD20、CD23、CD30、CD38、CD33、CD133、MHC-WT1、TSPAN10、MHC-PRAME、Liv1、ADAM10、CHRNA2、LeY、NKGD2D、CS1、CD44v6、ROR1、Claudin-18.2、Muc17、FAPα、Ly6G6D、c6orf23、G6D、MEGT1、NG25、CD19、BCMA、FLT3、CD70、DLL3、或CD34、CD70)可經敲除以引入靶向相同抗原(例如,EGFRvIII、Flt3、WT-1、CD20、CD23、CD30、CD38、CD33、CD133、MHC-WT1、TSPAN10、MHC-PRAME、Liv1、ADAM10、CHRNA2、LeY、NKGD2D、CS1、CD44v6、ROR1、Claudin-18.2、Muc17、FAPα、Ly6G6D、c6orf23、G6D、MEGT1、NG25、CD19、BCMA、FLT3、CD70、DLL3、或CD34、CD70 CAR)的CAR,以避免CAR活化。如本文所述,在一些實施例中,根據本發明之經工程化免疫細胞包含選自由以下所組成之群組的受破壞或失活基因:MHC1 (β2M)、MHC2 (CIITA)、EGFRvIII、Flt3、WT-1、CD20、CD23、CD30、CD38、CD33、CD133、MHC-WT1、TSPAN10、MHC-PRAME、Liv1、ADAM10、CHRNA2、LeY、NKGD2D、CS1、CD44v6、ROR1、Claudin-18.2、Muc17、FAPα、Ly6G6D、c6orf23、G6D、MEGT1、NG25、CD19、BCMA、FLT3、CD70、DLL3、或CD34、CD70、TCRα及TCRβ及/或表現CAR或多鏈CAR。在一些實施例中,細胞包含多鏈CAR。在一些實施例中,該經分離的細胞包含兩個選自由以下所組成之群組的受破壞或失活基因:CD52及TCRα、CDR52及TCRβ、PD-1及TCRα、PD-1及TCRβ、MHC-1及TCRα、MHC-1及TCRβ、MHC2及TCRα、MHC2及TCRβ及/或表現CAR或多鏈CAR。
經工程化免疫細胞可為同種異體的或自體的。
在一些實施例中,經工程化免疫細胞或經工程化免疫細胞之群包含T細胞(例如,發炎性T淋巴細胞、細胞毒性T淋巴細胞、調節性T淋巴細胞、輔助T淋巴細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL))、NK細胞、NK-T細胞、表現TCR之細胞、樹突狀細胞、殺手樹突狀細胞、肥大細胞、或B細胞,且表現CAR。在一些實施例中,T細胞可衍生自由以下所組成之群組:CD4+ T淋巴細胞、CD8+ T淋巴細胞或包含CD4+和CD8+ T細胞之組合的群體。
在一些實施例中,使用所揭示方法生成的經工程化免疫細胞或經工程化免疫細胞群可衍生自例如但不限於,幹細胞。幹細胞可為成人幹細胞、非人類胚胎幹細胞,尤其是非人類幹細胞、臍帶血幹細胞、祖細胞、骨髓幹細胞、誘導性多能幹細胞、全能幹細胞或造血幹細胞。
在一些實施例中,使用所揭示方法生成的經工程化免疫細胞或免疫細胞群係自周邊血獲得或製備。在一些實施例中,經工程化免疫細胞係自周邊血單核細胞(PBMC)獲得或製備。在一些實施例中,經工程化免疫細胞係自骨髓獲得或製備。在一些實施例中,經工程化免疫細胞係自臍帶血獲得或製備。在一些實施例中,該細胞為人類細胞。在一些實施例中,該細胞以核酸載體通過使用選自由以下所組成之群組的方法來轉染或轉染:電穿孔、超音波穿孔、基因槍法(例如,基因槍)、脂質轉染、聚合物轉染、奈米顆粒、病毒轉染(例如,反轉錄病毒、慢病毒、AAV)或多聚複合物。
在一些實施例中,在細胞表面膜上表現抗原特異性CAR的經工程化免疫細胞包含幹細胞記憶和中心記憶細胞大於10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或100%的比例。
在一些實施例中,在細胞表面膜上表現抗原特異性CAR的經工程化免疫細胞包含幹細胞記憶和中心記憶細胞約10%至約60%、約10%至約50%、約10%至約40%、約15%至約50%、約15%至約40%、約20%至約60%、或約20%至約70%。
在一些實施例中,在細胞表面膜上表現抗原特異性CAR的經工程化免疫細胞在T
CM及/或T
SCM細胞中富集,使得該經工程化免疫細胞包含至少約60%、65%、70%、75%或80%的組合T
CM及T
SCM細胞。在一些實施例中,在細胞表面膜上表現抗原特異性CAR的經工程化免疫細胞在T
CM及/或T
SCM細胞中富集,使得該經工程化免疫細胞包含至少約70%的組合T
CM及T
SCM細胞。在一些實施例中,在細胞表面膜上表現抗原特異性CAR的經工程化免疫細胞在T
CM及/或T
SCM細胞中富集,使得該經工程化免疫細胞包含至少約75%的組合T
CM及/或T
SCM細胞。
在一些實施例中,經工程化免疫細胞為表現CAR之發炎性T淋巴細胞。在一些實施例中,經工程化免疫細胞為表現CAR之細胞毒性T淋巴細胞。在一些實施例中,經工程化免疫細胞為表現CAR之調節性T淋巴細胞。在一些實施例中,經工程化免疫細胞為表現CAR之輔助T淋巴細胞。
在一些實施例中,該免疫細胞係經工程化而對一或多種化學療法藥物有抗性。化學療法藥物可為例如嘌呤核苷酸類似物(PNA),從而使該免疫細胞適於組合採用免疫療法及化學療法之癌症治療。例示性PNA包括例如單獨或組合之氯法拉濱、氟達拉濱、環磷醯胺、及阿糖胞苷。PNA係藉由去氧胞苷激酶(dCK)代謝成單-、雙-、及三-磷酸鹽PNA。其三磷酸鹽形式與ATP競爭DNA合成、作為促凋亡劑、且為參與三核苷酸製備的核糖核苷酸還原酶(RNR)的潛在抑制劑。
在一些實施例中,本發明之經分離細胞或細胞株可包含pTα或其功能變體。在一些實施例中,經分離之細胞或細胞株可藉由破壞或使TCRα基因失活來進一步進行基因修飾。
本發明亦提供包含本文所述之CAR多核苷酸中之任一者的經工程化免疫細胞。在一些實施例中,CAR可經由質體載體引入作為轉殖基因之免疫細胞中。在一些實施例中,該質體載體亦可含有例如,用於提供識別及/或選擇接受該載體之細胞的選擇性標記物。
在將編碼CAR多肽之多核苷酸引入至細胞中之後,可在細胞中原位合成CAR多肽。替代地,CAR多肽可於細胞外製造,且隨後引入細胞中。用於將多核苷酸構築體引入細胞的方法為本技藝領域中已知的。在一些實施例中,穩定轉形方法(例如,使用慢病毒載體)可用於將該多核苷酸構築體整合至細胞基因組中。在其它實施例中,暫時轉形方法可用以暫時表現多核苷酸構築體,以及未整合至細胞基因組中的多核苷酸構築體。在其它實施例中,可使用病毒介導之方法。多核苷酸可藉由任何合適的方法(諸如例如重組病毒載體(
例如,反轉錄病毒、腺病毒)、脂質體等)引入細胞中。暫時轉形方法包括,例如但不限於微注射、電穿孔或粒子撞擊。多核苷酸可包含在載體中,諸如例如質體載體或病毒載體中。
在一些實施例中,提供經分離之核酸,其包含可操作地連接至編碼抗原結合域之第一多核苷酸、至少一共刺激分子、及活化結構域之啟動子。在一些實施例中,該核酸構築體係包含在病毒載體中。在一些實施例中,該病毒載體係選自由以下所組成之群組:反轉錄病毒載體、鼠類白血病病毒載體、SFG載體、腺病毒載體、慢病毒載體、腺相關病毒載體(AAV)載體、疱疹病毒載體、及痘病毒載體。在一些實施例中,該核酸係包含在質體中。
在一些實施例中,經分離之核酸構築體係包含在病毒載體中,且藉由隨機整合(例如,慢病毒或反轉錄病毒介導之隨機整合)引入經工程化免疫細胞之基因組中。在一些實施例中,經分離之核酸構築體係包含在病毒載體或非病毒載體中,且藉由位點特異性整合(例如,腺病毒介導之位點特異性整合)引入經工程化免疫細胞之基因組中。
經工程化免疫細胞的製造
各種已知技術可用於製造根據本發明的多核苷酸、多肽、載體、抗原結合域、免疫細胞、組成物及其類似物。
在對本文所述的免疫細胞進行
活體外操作或基因修飾之前,可從個體獲得細胞。表現CAR之細胞可衍生自同種異體或自體來源,且可如本文所述耗盡內源性TCR。
a.
來源材料
在一些實施例中,該免疫細胞包含T細胞。T細胞可自許多來源獲得,包括周邊血液單核細胞(PBMC)、骨髓、淋巴結組織、臍帶血、胸腺組織、感染部位的組織、腹水、肋膜積液、脾臟組織及腫瘤。在一些實施例中,T細胞可使用熟習此項技術者已知的任何數量的技術(諸如FICOLL™分離)自個體所收集之一定量的血中獲得。
細胞可藉由血球分離術自個體的循環血液獲得。血球分離術產品通常含有淋巴細胞,包括T細胞、單核球、顆粒球、B細胞、其它有核白血球、紅血球及血小板。在一些實施例中,藉由血球分離術收集的細胞可經洗滌,以移除血漿碎片,且接著置放於適當緩衝液或培養基中以供後續加工。
在一些實施例中,T細胞係藉由裂解紅血球及耗盡單核球自PBMC分離出來,舉例來說,通過使用PERCOLL™梯度離心。T細胞(例如,CD28+、CD4+、CD45RA−及CD45RO+ T細胞或CD28+、CD4+、CDS+、CD45RA−、CD45RO+及CD62L+ T細胞)之特定子群可藉由本技藝領域中已知之正性或負性篩選技術而進一步分離。舉例來說,通過負性篩選的富集T細胞群可藉由與針對負向選擇細胞獨特之表面標記物的抗體組合來實現。本文使用的一種方法為細胞分選及/或經由負性磁力免疫附著或流式細胞儀進行篩選,其係使用針對存在於負性篩選的細胞上之細胞表面標記物之單株抗體雞尾酒組合。舉例而言,為了藉由負性篩選來富集CD4+細胞,單株抗體雞尾酒混合物通常包括針對CD14、CD20、CD11b、CD16、HLA-DR及CD8之抗體。流式細胞儀及細胞分選亦可用於分離用於本發明中之感興趣的細胞群。
可使用如本文所述之方法直接使用PBMC對免疫細胞(諸如,CAR或TCR)來進行基因修飾。在某些實施例中,在分離出PBMC後,可進一步分離T淋巴細胞,且在基因修飾及/或擴增之前或之後可將細胞毒性及輔助T淋巴細胞分選成未曾接受、記憶及效應T細胞子群。在一些實施例中,CD8+細胞藉由識別與此等類型CD8+細胞中之每一者相關的細胞表面抗原,進一步分選成未曾接受、幹細胞記憶、中心記憶、及效應細胞。在一些實施例中,中心記憶T細胞之表型標記物表現包括CD27、CD45RA、CD45RO、CD62L、CCR7、CD28、CD3及CD127,且顆粒酶B為負性。在一些實施例中,幹細胞記憶T細胞為CD45RO-、CD62L+、CD8+ T細胞。在一些實施例中,中央記憶T細胞為CD45RO+、CD62L+、CD8+ T細胞。在一些實施例中,效應T細胞之CD62L、CCR7、CD28及CD127為負性,且顆粒酶B及穿孔素呈正性。在一些實施例中,CD4+ T細胞進一步分選成亞群。舉例來說,CD4+ T輔助細胞可藉由識別具有細胞表面抗原之細胞群來分選成未曾接受、中心記憶及效應細胞。
b.
幹細胞衍生的免疫細胞
在一些實施例中,免疫細胞可衍生自胚胎幹細胞(ES)或誘導性多能幹細胞(iPSC)。適合的HSC、間質細胞、iPS細胞及其它類型的幹細胞可培養成不死的細胞株或直接從患者分離。用於分離、開發及/或培養幹細胞之各種方法為本技藝領域中已知的且可用於實踐本發明。
在一些實施例中,該免疫細胞為衍生自重編程T細胞的誘導性多能幹細胞(iPSC)。在一些實施例中,來源材料可為衍生自T細胞或非T細胞的誘導性多能幹細胞(iPSC)。在一些實施例中,該免疫細胞為iPSC衍生的T細胞。在一些實施例中,該免疫細胞為iPSC衍生的NK細胞。材料來源可以是胚胎幹細胞。來源材料可為B細胞,或來自周邊血液單核細胞分離株、造血祖細胞、造血幹細胞、間葉幹細胞、脂肪幹細胞或任何其它體細胞類型的任何其它細胞。
c.
分離細胞的基因修飾
免疫細胞(諸如T細胞)可在使用已知方法分離後經基因修飾,或該免疫細胞可在
活體外進行基因修飾之前活化及擴增(或在祖細胞情況下分化)。在一些實施例中,經分離的免疫細胞係經基因修飾,以降低或消除內源性TCRα及/或CD52之表現。在一些實施例中,細胞係使用基因編輯技術(例如,CRISPR/Cas9、CRISPR/Cas12a、鋅指核酸酶(ZFN)、TALEN、MegaTAL、巨核酸酶)來基因修飾,以減少或消除內源性蛋白的表現(例如,TCRα及/或CD52)。在另一實施例中,免疫細胞(諸如T細胞),用本文所述之嵌合抗原受體(例如,用包含一或多個編碼CAR之核苷酸序列的病毒載體轉導)基因修飾,且隨後在
活體外活化及/或擴增。
用於製造本發明之構築體及經工程化免疫細胞的某些方法係描述於PCT申請PCT/US15/14520中,其係以全文引用方式併入於本文中。
將可以理解,PBMC可進一步包括其它細胞毒性淋巴細胞,諸如NK細胞或NKT細胞。可將帶有如本文所揭示之嵌合受體之編碼序列的表現載體引入至人類供體T細胞、NK細胞或NKT細胞群中。除使用抗-CD3抗體及IL-2或其它如本文其它部分所述之本領域已知其它方法進行細胞活化之外,可使用流式細胞儀對帶有表現載體之成功轉導T細胞進行分選,以分離CD3正性T細胞,然後進一步繁殖來增加這些表現CAR之T細胞之數目。使用標準程序以冷凍保存表現CAR之T細胞,以供儲存及/或使用於人類個體。在一實施例中,係於不存在非人類動物所衍生之產品(諸如小牛血清及胎牛血清)下進行T細胞之活體外轉導、培養及/或擴增。
對於多核苷酸之選殖,該載體可引入至宿主細胞(經分離之宿主細胞)中,以允許載體本身之複製,且藉此擴增其所含之多核苷酸之複本。選殖載體可含有一般包括但不限於複製起始點、啟動子序列、轉錄起始序列、增強子序列、及可選擇標記物的序列組成。此等元件可由一般熟悉本領域技藝者適當選擇。舉例來說,可選擇複製起始點以促進宿主細胞中載體的自主複製。
在一些實施例中,本發明提供含有本文提供之載體的經分離宿主細胞。含有載體的宿主細胞可用於表現或選殖載體中含有的多核苷酸。合適的宿主細胞可包括但不限於,原核細胞、真菌細胞、酵母細胞、或高量真核細胞(諸如哺乳動物細胞,尤其是人類細胞)。
可使用本領域已知之任何適合方法將載體引入至宿主細胞,包括但不限於DEAE-右旋糖酐介導的遞送、磷酸鈣沉澱法、陽離子脂質介導的遞送、脂質體介導的轉染、電穿孔、微粒撞擊、受體介導的基因遞送、由聚賴氨酸、組織蛋白、殼聚糖及肽介導之遞送。用於所關注之載體之表現的轉染及細胞轉形之標準方法為本技藝領域中熟知的。在另一實施例中,不同表現載體之混合物可用於基因修飾免疫效應細胞之供體群,其中各載體編碼如本文所揭示之不同CAR。所得轉導免疫效應細胞形成經工程化細胞之混合群體,其中一部分經工程化細胞表現多於一種不同的CAR。
在一實施例中,本發明提供一種儲存表現CAR或TCR之經基因工程化細胞的方法。這涉及冷凍保存免疫細胞,使得該細胞在解凍時仍存活。表現CAR之免疫細胞的一部分可藉由本技藝領域中已知方法來冷凍保存,以提供此類細胞之永久來源以用於患有惡性腫瘤的患者之未來治療。必要時,可將冷凍保存之經轉形免疫細胞解凍、生長且擴增以用於更多此類細胞。
在一些實施例中,該細胞係藉由首先自其培養基中收穫,然後在適合以治療有效量投與的培養液及容器系統(醫藥學上可接受的載體)中洗滌並濃縮細胞來調配。適合的輸注培養基可為任何等張培養基調配物,通常一般為生理食鹽水、Normosol™ R (Abbott)或Plasma-Lyte™ A (Baxter),但亦可利用5%葡萄糖水或乳酸林格式液。輸注培養基可補充人類血清白蛋白。
d.
同種異體 CAR T 細胞
用於製造同種異體CAR T療法之製程涉及自健康供體收集健康、分選、篩選及測試的T細胞。接著,T細胞經工程化以表現CAR,其識別表現於血液或實體腫瘤中之某些細胞表面蛋白。同種異體T細胞係經基因編輯,以降低移植物對抗宿主疾病(GvHD)的風險,並防止同種異體排斥。將T細胞受體基因(例如,TCRα、TCRβ)敲除以避免GvHD。可敲除CD52基因以使得CAR T產品對抗抗-CD52抗體治療。抗-CD52抗體治療可因此用於抑制宿主免疫系統,且允許CAR T保持植入以達成完整的治療影響。經工程化T細胞接著經歷純化步驟且最終冷凍保存於小瓶中以用於遞送給患者。
e.
自體 CAR T 細胞
自體嵌合抗原受體(CAR) T細胞療法,涉及收集患者自己的細胞(例如,白血球,包括T細胞)及基因工程化T細胞,以表現辨識在一或多種特定癌細胞之細胞表面上表現之目標並殺死癌細胞的CAR。接著將經工程化細胞冷凍保存且隨後投與患者。
醫藥組成物
在一些實施例中,該細胞係藉由首先自其培養基中收穫,然後在適合以治療有效量投與的培養液及容器系統(醫藥學上可接受的載體)中洗滌並濃縮細胞來調配。適合的輸注培養基可為任何等張培養基調配物,通常一般為生理食鹽水、Normosol™ R (Abbott)或Plasma-Lyte™ A (Baxter),但亦可利用5%葡萄糖水或乳酸林格式液。輸注培養基可補充人類血清白蛋白。
在一些實施例中,組成物中所需細胞之治療含量通常為至少2個細胞(例如,至少1個CD8+中心或幹細胞記憶T細胞,及至少1個CD4+輔助T細胞子群;或兩個或多個之CD8+中心或幹細胞記憶T細胞;或兩個或多個CD4+輔助T細胞子群)或通常大於10
2個細胞,且至多且包括10
6個、至多且包括10
7、10
8、或10
9個細胞,且可超過10
10個細胞。細胞數目將視該組成物的所預期用途及其中所包括之細胞類型而定。所需細胞密度通常大於10
6個細胞/毫升,且通常大於10
7個細胞/毫升,通常為10
8個細胞/毫升或更大。免疫細胞之臨床相關數目可分配至累積等於或超過10
5、10
6、10
7、10
8、10
9、10
10、10
11、或10
12個細胞的多次輸注中。在本發明之一些態樣中,特定言之,由於全部輸注之細胞將重新導向至特定目標抗原,較低數目之細胞在約10
5/公斤或約10
6/公斤之範圍(每位患者10
6-10
11)中可被投與。CAR治療可以此等範圍之劑量多次投與。細胞可以是接受療法之該患者自體的、同種異體的或異種的細胞。
本發明之表現CAR之細胞群可單獨投與,或作為醫藥組成物與稀釋劑及/或與其它組分(諸如IL-2或其它細胞介素或細胞群)組合投與。本發明之醫藥組成物可包含表現CAR或TCR之細胞群,諸如如本文所述之T細胞,其與一或多種醫藥學上或生理學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑組合。此類組成物可包含緩衝液,諸如中性緩衝鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水及類似物;碳水化合物,諸如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖、甘露糖醇;蛋白質;多肽或胺基酸,諸如甘胺酸;抗氧化劑;螯合劑,諸如EDTA或谷胱甘肽;佐劑(例如,氫氧化鋁);及防腐劑。本發明之組成物優選調配用於經靜脈投與。
醫藥組成物(溶液、懸浮液或類似物),可包括以下一或者或多者:無菌稀釋劑,諸如注射用水、生理鹽水溶液、較佳的生理食鹽水,林格式溶液、等張氯化鈉、固定油,諸如合成單或二甘醇酯,其可充當溶劑或懸浮培養基、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶劑;抗菌劑,諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸酯;抗氧化劑,諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑,諸如乙二胺四乙酸;緩衝液,諸如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽及調節張力的試劑,諸如氯化鈉或葡萄糖。腸道外製備物可封裝在安瓿、一次性注射器或用玻璃或塑膠製成的多劑量小瓶中。可注射醫藥組成物較佳為無菌的。
治療方法
本發明包含用於治療或預防患者之疾病(例如,癌症)的方法,其包含向有需要的患者投與有效量之CAR T細胞、或包含本文所揭示之CAR的經工程化免疫細胞。在一些實施例中,已根據本發明中描述的方法分析有效量的CAR T細胞或經工程化免疫細胞的各種屬性。在一些實施例中,用於治療用途之CAR T細胞藥物產品已根據本發明中描述之方法分析各種屬性,諸如效價或多功能性。在一些實施例中,該CAR T細胞為TCR- CAR T細胞,且已根據本發明中描述之方法分析用於治療用途之CAR T藥物產品的各種屬性,諸如剩餘TCR+ CAR T細胞的數量或百分比及/或效價或多功能。
提供用於治療疾病或病症(包括癌症)的方法。在一些實施例中,本發明係關於在個體中創造T細胞介導之免疫反應,其包含向個體投與有效量之本案經工程化免疫細胞。在一些實施例中,T細胞介導之免疫反應係針對目標細胞或細胞。在一些實施例中,經工程化免疫細胞包含嵌合抗原受體(CAR)。在一些實施例中,該目標細胞為腫瘤細胞。在一些態樣中,本發明包含一種用於治療或預防惡性腫瘤之方法,所述方法包含向有需要的個體投與有效量之本文所描述之至少一種經分離抗原結合域。在一些態樣中,本發明包含一種用於治療或預防惡性腫瘤之方法,所述方法包含向有需要的個體投與有效量之至少一種免疫細胞,其中該免疫細胞包含至少一種如本文所述之嵌合抗原受體、T細胞受體、及/或經分離抗原結合域。本發明中含有CAR的免疫細胞可用於治療涉及生物標誌物異常表現的惡性腫瘤。在一些實施例中,本發明之含有CAR之免疫細胞可用於治療小細胞肺癌、黑色素瘤、低級神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、甲狀腺髓質癌、類癌、胰臟、膀胱和前列腺中分散的神經內分泌瘤、睾丸癌及具有神經多囊性特徵之肺腺癌。 在例示性實施例中,含CAR之免疫細胞,例如本發明之CAR-T細胞係用於治療小細胞肺癌。
亦提供用於降低個體中之腫瘤大小的方法,其包含向該個體投與本發明之經工程化細胞,其中該細胞包含嵌合抗原受體,其包含有抗原結合域且結合至腫瘤上之抗原。
在一些實施例中,個體患有實體腫瘤或血液惡性腫瘤,諸如淋巴瘤或白血病。在一些實施例中,該經工程化細胞係傳送至一腫瘤床。在一些實施例中,該癌症係存在於個體之骨髓中。在一些實施例中,該經工程化細胞為自體免疫細胞,例如自體T細胞。在一些實施例中,該經工程化細胞為同種異體免疫細胞,例如,同種異體T細胞。在一些實施例中,該經工程化細胞為異種免疫細胞,例如,異種T細胞。在一些實施例中,於活體內轉染或轉導本申請之經工程化細胞。在其它實施例中,離體轉染或轉導該經工程化細胞。如本文所用,術語「活體外細胞」係指離體培養的任何細胞。
治療劑(例如,經工程化CART細胞)的「治療有效量」、「有效劑量」、「有效含量」、或「治療有效劑量」,是指當單獨使用或與另一種治療劑組合使用時,保護個體避免疾病的發生或藉由疾病症狀之嚴重程度降低而證明促進疾病消退、無症狀期的頻率和持續時間增加、或防止因疾病折磨而造成的損害或殘疾之任何含量。治療劑促進疾病消退之能力可使用熟習此項技術之實踐者所熟知之各種方法評估,諸如在臨床試驗期間人類個體中、在預測人類功效之動物模型系統中、或藉由在活體外試驗中分析試劑活性。
術語「患者」及「個體」可互換使用且包括人類及非人類動物個體及那些患有正式診斷之病症、那些不具有經正式識別之病症、那些接受醫療照顧者、那些處於發展該病症之風險者等。
術語「治療(treat)」及「治療(treat)」包括治療性治療、預防性治療、及降低個體發展某種病症或其它風險因子之風險的應用。治療不需要完全治癒病症,且涵蓋減輕症狀或潛在危險因子的實施例。術語「預防」不需要100%消除事件的可能性。反之,其表示在該化合物或方法存在下該事件發生的可能性已經降低。
組成物中所需之細胞治療量通常為至少2個細胞(例如,至少1個CD8+中心記憶T細胞及至少1個CD4+輔助T細胞子群)或通常大於10
2個細胞、且至多10
6、至多且包括10
8或10
9個細胞且可大於10
10個細胞。細胞數目將視該組成物的所預期用途及其中所包括之細胞類型而定。所需細胞密度通常大於10
6個細胞/毫升,且通常大於10
7個細胞/毫升,通常為10
8個細胞/毫升或更大。免疫細胞之臨床相關數目可分配至累積等於或超過10
5、10
6、10
7、10
8、10
9、10
10、10
11、或10
12個細胞的多次輸注中。在本發明之一些態樣中,特定言之,由於全部輸注之細胞將重新導向至特定目標抗原,較低數目之細胞在約10
6/公斤之範圍(每位患者10
6-10
11)中可被投與。CAR治療可以此等範圍之劑量多次投與。細胞可以是接受療法之該患者自體的、同種異體的或異種的細胞。
在一些實施例中,該CAR T細胞之治療有效量為約1 X 10
5個細胞/公斤、約2 X 10
5個細胞/公斤、約3 X 10
5個細胞/公斤、約4 X 10
5個細胞/公斤、約5 X 10
5個細胞/公斤、約6 X 10
5個細胞/公斤、約7 X 10
5個細胞/公斤、約8 X 10
5個細胞/公斤、約9 X 10
5個細胞/公斤、2 X 10
6個細胞/公斤、約3 X 10
6個細胞/公斤、約4 X 10
6個細胞/公斤、約5 X 10
6個細胞/公斤、約6 X 10
6個細胞/公斤、約7 X 10
6個細胞/公斤、約8 X 10
6個細胞/公斤、約9 X 10
6個細胞/公斤、約1 X 10
7個細胞/公斤、約2 X 10
7個細胞/公斤、約3 X 10
7個細胞/公斤、約4 X 10
7個細胞/公斤、約5 X 10
7個細胞/公斤、約6 X 10
7個細胞/公斤、約7 X 10
7個細胞/公斤、約8 X 10
7個細胞/公斤、或約9 X 10
7個細胞/公斤。
在一些實施例中,CAR+/CAR-T+/TCR+細胞之目標劑量範圍介於1×10
6-2×10
8個細胞/公斤,例如2×10
6個細胞/公斤。將可以理解,此範圍以上及下方之劑量可適合特定個體者,且適當劑量含量可由醫療保健提供者根據需要測定。此外,可根據本發明提供多劑量的細胞。
在一些態樣中,本發明包含醫藥組成物,其包含有至少一種如本文所述之抗原結合域及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中,該醫藥組成物進一步包含另一種活性劑。
本發明之表現CAR之細胞群可單獨投與,或作為醫藥組成物與稀釋劑及/或與其它組分(諸如IL-2或其它細胞介素或細胞群)組合投與。本發明之醫藥組成物可包含表現CAR或TCR之細胞群,諸如如本文所述之T細胞,其與一或多種醫藥學上或生理學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑組合。此類組成物可包含緩衝液,諸如中性緩衝鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水及類似物;碳水化合物,諸如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖、甘露糖醇;蛋白質;多肽或胺基酸,諸如甘胺酸;抗氧化劑;螯合劑,諸如EDTA或谷胱甘肽;佐劑(例如,氫氧化鋁);及防腐劑。本發明之組成物優選調配用於經靜脈投與。
醫藥組成物(溶液、懸浮液或類似物),可包括以下一或者或多者:無菌稀釋劑,諸如注射用水、生理鹽水溶液、較佳的生理食鹽水,林格式溶液、等張氯化鈉、固定油,諸如合成單或二甘醇酯,其可充當溶劑或懸浮培養基、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶劑;抗菌劑,諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸酯;抗氧化劑,諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑,諸如乙二胺四乙酸;緩衝液,諸如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽及調節張力的試劑,諸如氯化鈉或葡萄糖。腸道外製備物可封裝在安瓿、一次性注射器或用玻璃或塑膠製成的多劑量小瓶中。可注射醫藥組成物較佳為無菌的。
在一些實施例中,在向患者投與時,在其細胞表面表現本文所述的任何一種抗原特異性CAR的經工程化免疫細胞可降低、殺死或裂解該患者之內源性抗原表現細胞。在一實施例中,表現本文所述之抗原特異性CAR中之任一者的經工程化免疫細胞對表現抗原之內源性細胞或表現抗原之細胞株的細胞所降低或裂解百分比為至少約或大於10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、或95%。在一實施例中,表現抗原特異性CAR之經工程化免疫細胞對表現抗原之內源性細胞或表現抗原之細胞株的細胞所降低或裂解百分比為約5%至約95%、約10%至約95%、約10%至約90%、約10%至約80%、約10%至約70%、約10%至約60%、約10%至約50%、約10%至約40%、約20%至約90%、約20%至約80%、約20%至約70%、約20%至約60%、約20%至約50%、約25%至約75%、或約25%至約60%。在一實施例中,該內源性抗原表現細胞為內源性抗原表現性骨髓細胞。
在一實施例中,在其細胞膜表現本文所述之抗原特異性CAR之經工程化免疫細胞對目標細胞(例如,表現抗原的細胞株)所降低或裂解百分比可使用本文所揭示之分析法來量測。
該方法可進一步包含投與一或多種化學治療劑。在一些實施例中,該化學治療劑為淋巴細胞清除性(先決條件)化學治療劑。舉例來說,調理有需要之患者之T細胞療法的方法,其包含向該患者投與指定有益劑量之環磷醯胺(介於200 mg/m
2/天及2000 mg/m
2/天、約100 mg/m
2/天及約2000 mg/m
2/天;例如,約100 mg/m
2/天、約200 mg/m
2/天、約300 mg/m
2/天、約400 mg/m
2/天、約 500 mg/m
2/天、約600 mg/m
2/天、約700 mg/m
2/天、約800 mg/m
2/天、約900 mg/m
2/天、約1000 mg/m
2/天、約1500 mg/m
2/天或約2000 mg/m
2/天)及特定劑量之氟達拉濱(介於20 mg/m
2/天及900 mg/m
2/天、介於約10 mg/m
2/天及約900 mg/m
2/天;例如,約10 mg/m
2/天、約20 mg/m
2/天、約30 mg/m
2/天、約40 mg/m
2/天、約40 mg/m
2/天、約50 mg/m
2/天、約60 mg/m
2/天、約70 mg/m
2/天、約80 mg/m
2/天、約90 mg/m
2/天、約100 mg/m
2/天、約500 mg/m
2/天或約900 mg/m
2/天)。較佳劑量方案涉及治療患者,其包含向該患者投與治療有效量之經工程化T細胞之前,每天向該患者投與約300 mg/m
2/天之環磷醯胺及約30 mg/m
2/天之氟達拉濱三天。
在一些實施例中,淋巴耗盡進一步包含投與CD52抗體。在一些實施例中,CD52抗體為阿侖單抗。在一些實施例中,CD52抗體以約13 mg/天之劑量進行IV投與。
在其它實施例中,該抗原結合域、轉導(或以其它方式工程化)細胞及該化學治療劑以有效治療個體中之疾病或病症的含量向各者投與。
在一些實施例中,包含友本文所揭示之表現CAR之免疫效應細胞的組成物可與任何數目的化學治療劑一起投與,其可以任何次序投與。化學治療劑之實例包括烷化劑,諸如噻替哌(thiotepa)及環磷醯胺(CYTOXAN™);烷基磺酸鹽,諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶,諸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)、及烏瑞替哌(uredopa);乙烯亞胺及甲基蜜胺類(methylamelamine)(包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺(trietylenephosphoramide)、三伸乙基硫代磷醯胺(triethylenethiophosphaoramide)及三理甲基蜜胺(trimethylolomelamine resume));氮芥,諸如苯丁酸氮芥、荼氮芥(chlornaphazine)、氯代磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、氧氮芥鹽酸鹽(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法蘭(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽固醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard);亞硝基脲(nitrosureas),諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷諾莫司汀(ranimustine);抗生素,諸如阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素、安麵黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素C、刺孢黴素(calicheamicin)、卡拉比星(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素、放線菌素D、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素、黴酚酸、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin);抗代謝物,諸如甲氨嘌呤及5-氟尿嘧啶 (5-FU);葉酸類似物,諸如二甲葉酸、甲胺嘌呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤類似物,諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤;嘧啶類似物,諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氮尿苷(floxuridine)、5-FU;雄激素,諸如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone);抗腎上腺素,諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);葉酸補充劑,諸如亞葉酸;醋葡醛內酯(aceglatone);醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside);胺基乙醯丙酸;安吖啶(amsacrine);貝曲布昔(bestrabucil);比生群(bisantrene);伊達曲沙(edatraxate);地磷醯胺(defofamine);秋水仙胺(demecolcine);地吖醌(diaziquone);依氟鳥胺酸(elformithine);依利醋銨(elliptinium acetate);依託格魯(etoglucid);硝酸鎵;羥基脲;香菇多糖(lentinan);氯尼達明(lonidamine);米托脈腙(mitoguazone); 米托蔥醌(mitoxantrone);莫哌達醇(mopidamol);尼曲吖啶(nitracrine);噴司他丁(pentostatin);蛋胺氮芥(phenamet); 比柔比星(pirarubicin);鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide);丙卡巴肼(procarbazine);PSK®;雷佐生(razoxane);西佐喃(sizofiran);鍺螺胺(spirogermanium);細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亞胺醌(triaziquone);2,2′,2″-三氯三乙胺;烏拉坦(urethan);長春地辛(vindesine);達卡巴嗪(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴衛矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);甲托辛(gacytosine);阿糖胞昔(arabinoside (「Ara-C」));環磷醯胺;噻替哌(thiotepa);紫杉烷(taxoids),諸如紫杉醇(TAXOL™, Bristol-Myers Squibb) 和多烯紫杉醇(doxetaxel)(TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer);苯丁酸氮芥(chlorambucil);吉西他濱(gemcitabine);6-硫鳥嘌呤;巰基嘌呤;甲胺蝶呤; 鉑類似物,諸如順鉑及卡鉑;長春花鹼;鉑;依託泊苷(etoposide)(VP-16);異環磷醯胺(ifosfamide);絲裂黴素C;米托蔥醌(mitoxantrone);長春新鹼(vincristine); 長春瑞賓(vinorelbine);溫諾平(navelbine);諾肖林(novantrone);替尼泊苷(teniposide);道諾黴素;胺基喋呤;西羅達(xeloda);伊班膦酸鹽(ibandronate);CPT-11;拓撲異構酶抑制劑RF S2000;二氟甲基鳥胺酸(DMFO);維他命A酸衍生物,諸如Targretin™(蓓薩羅丁(bexarotene))、Panretin™(阿曲替諾(alitretinoin))、ONTAK™(地尼白介素(denileukin diftitox));埃斯波黴素(esperamicins);卡培他濱(capecitabine);及醫藥學上可接受之鹽,任何上述的酸或衍生物。此定義亦包括抗荷爾蒙劑,其作用於調節或抑制諸如抗雌激素之腫瘤的荷爾蒙作用,包括例如他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、克沃昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)、及托瑞米芬(toremifene)(Fareston);及抗雄激素,諸如氟他胺、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)、及戈舍瑞林(goserelin);及醫藥學上可接受之鹽,任何上述的酸或衍生物。在適當的情況下,也投與化學治療劑之組合,其包括但不限於CHOP,即環磷醯胺(Cytoxan®)、阿黴素(hydroxydoxorubicin)、長春新鹼(Oncovin®)及強體松(Prednisone)。
在一些實施例中,該化學治療劑係在投與經工程化細胞、多肽或核酸之後同一時間或一星期中投與。在其它實施例中,該化學治療劑係於投與經工程化細胞、多肽或核酸1至4週、或1週至1個月、1週至2個月、1週至3個月、1週至6個月、1週至9個月、或1週至12個月後投與。在其它實施例中,該化學治療劑係在投與細胞、多肽或核酸之前至少1個月投與。在一些實施例中,該方法進一步包含投與兩種或多種化學治療劑。
多種另外的治療劑可與本文所述之組成物一起使用。舉例而言,潛在有用的另外的治療劑包括PD-1抑制劑,諸如納武利尤單抗(Opdivo®)、帕博利珠單抗(Keytruda®)、帕博利珠單抗、信迪利單抗及阿替利珠單抗(Tcentriq®)。
適用於與本發明組合使用的另外的治療劑包括但不限於依魯替尼(Imbruvica®)、奧法木單抗(Arzerra®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、貝伐珠單抗(Avastin®)、曲妥珠單抗(Herceptin®)、賀癌寧(KADCYLA®)、伊馬替尼(Gleevec®)、西妥昔單抗(Erbitux®)、帕尼單抗(Vectibix®)、卡妥索單抗、替伊莫單抗、奧法木單抗、托西莫單抗、本妥昔單抗、阿侖單抗、吉妥單抗、厄洛替尼、吉非替尼、凡德替尼、阿法替尼、拉帕替尼、來那替尼、阿昔替尼、馬賽替尼、帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼、托西尼布、來他替尼、阿昔替尼、西地尼布、樂伐尼布、尼達尼布、帕唑帕尼、瑞戈非尼、司馬沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、替沃紮尼、托西尼布、凡德他尼、恩曲替尼、卡博替尼、伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼、普納替尼、拉多替尼、博舒替尼、來他替尼、魯索替尼、派克替尼、考比替尼、司美替尼、曲美替尼、比美替尼、阿來替尼、色瑞替尼、克唑替尼、柔癌捕、脂肪肽(adipotide)、地尼介白素(denileukin diftitox)、mTOR抑制劑,諸如依维莫司和坦西莫司、刺猬(hedgehog)抑制劑,諸如索尼德吉及维莫德吉、CDK抑制劑,諸如CDK抑制劑(帕博西尼)。
在一些實施例中,包含CAR之免疫細胞的組成物可與治療方案一起投與,以預防細胞介素釋放症候群(CRS)或神經毒性。用於預防細胞介素釋放症候群(CRS)或神經毒性的治療方案可包括lenzilumab™、托珠單抗、心房利鈉肽(ANP)、阿那白滯素、iNOS抑制劑(例如,L-NIL或1400W)。在其它實施例中,包含有含CAR之免疫細胞的組成物可與抗發炎劑一起投與。抗發炎劑或藥物包括但不限於類固醇及糖皮質激素(包括倍他米松、布地奈德、地塞米松、氫化可的松醋酸鹽、氫化可的松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼龍、強體松、曲安西龍)、非類固醇抗發炎藥物(NSAIDS)包括阿斯匹靈、布洛芬、萘普生、甲胺喋呤、撒樂腸溶錠、來氟米特、抗-TNF藥品、癌德星錠及黴酚酸。例示性NSAID包括布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、萘普生鈉(naproxen sodium)、Cox-2抑制劑及唾液酸鹽(sialylates)。例示性止痛劑包括乙醯胺酚、氧可酮、鹽酸普帕西芬之曲馬多。例示性糖皮質激素包括可體松、地塞米松、乙酸皮質醇、甲基培尼皮質醇、培尼皮質醇或強體松。例示性生物反應修飾劑包括直接針對細胞表面標記物(例如CD4、CD5等)、細胞介素抑制劑,諸如TNF拮抗劑(例如,依那西普(ENBREL®)、阿達木單抗(HUMIRA®)及英夫利昔單抗(REMICADE®))、趨化介素抑制劑及黏附分子抑制劑的分子。該生物反應修飾劑包括單株抗體及重組分子形式。例示性DMARD包括硫唑嘌呤、環磷醯胺、環孢靈素、氨甲蝶呤、青霉胺、來氟米特、柳氮磺胺吡啶、羥氯喹、金(口服(金諾芬)及肌肉注射)及美諾環素。
在某些實施例中,本文所述之組成物與細胞介素一起投與。細胞介素之實例為淋巴因子、單核因子及傳統多肽荷爾蒙。細胞介素中包括生長荷爾蒙,諸如人類生長荷爾蒙、N-甲硫胺醯基人類生長荷爾蒙、及牛荷爾蒙;副甲狀腺荷爾蒙;甲狀腺素;胰島素;前胰島素;鬆弛素;鬆弛素原;醣蛋白荷爾蒙,諸如濾泡刺激荷爾蒙(FSH)、促甲狀腺荷爾蒙(TSH)、及黃體化荷爾蒙(LH);肝臟生長因子(HGF);纖維母細胞生長因子(FGF);催乳素;胎盤生乳素;穆勒氏抑制物質;小鼠性腺激素相關肽;抑制素;活化素;血管內皮生長因子;整合素;促血小板生成素(TPO);神經生長因子(NGF),諸如NGF-β;血小板生長因子;轉化生長因子(TGF),諸如TGF-α和TGF-β;類胰島素生長因子-I和-II;紅血球生成素(EPO);骨誘導因子;干擾素,諸如干擾素-α、β、及γ;集落刺激因子(CSF),諸如巨噬細胞-CSF (M-CSF);顆粒球-巨噬細胞-CSF (GM-CSF);及顆粒球-CSF (G-CSF);介白素(IL),諸如IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、IL-21;腫瘤壞死因子,諸如TNF-α或TNF-β;及其它多肽因子,包括LIF及套組配位體(KL)。如本文所用,術語細胞介素包括來自天然來源或來自重組細胞培養物的蛋白質,及自然序列細胞介素的生物活性等效物。
以下實例僅用於提供說明目的。實際上,除了本文中所示及描述之那些外,本發明的各種修改對熟悉本技藝者來說將從前述描述而變得顯而易見。
實例
實例1
影響藥物產品品質的識別因素
本領域的一般共識是在盡可能短的時間窗口內完成藥物產品的加工,以將所調配細胞對含有調配物及其它壓力條件之冷凍保存劑的暴露時間降至最低。時間限制對製程增加了限制,特別是對於同種異體CAR T藥物產品,其中該製造過程係設計成每批次製造大量劑量,且因此可能需要更長的藥物產品加工時間。
我們進行製程開發研究,以找出在藥物產品製程中可能影響CAR T細胞的識別因子。圖1顯示從收集細胞至填充藥物產品以冷凍該藥物產品的例示性工作流程。簡言之,經工程化細胞(諸如CAR T細胞)再懸浮於含有非DMSO之含基礎培養基中。將細胞懸浮液與等容積的含DMSO之調配物混合使DMSO最終濃度至5%,之後開始填充製程。下面提供的資料係使用例示性CD19 CAR T細胞獲得。
在填充製程期間混合預冷凍調配的CD19 CAR T細胞,以使細胞保持懸浮液狀態,並確保產品均質性及劑量含量一致性。除非另有指示,否則細胞在迴轉式震盪器上使用Erlenmeyer燒瓶進行混合。混合速率視燒瓶中的調配物容積而定,範圍從85 rpm至140 rpm。對以下於震盪瓶中混合之實驗採用較低範圍之速度,以確保充分混合,同時對細胞存活力之影響降至最低。
使用基於螢光染料的方法及細胞成像器NucleoCounter® NC-200
TM來量測存活細胞密度(VCD)及細胞存活力,以測定混合對細胞之影響。NucleoCounter
®被用來通過使用預裝入於Via1-Cassette™中的兩種螢光染料偵測細胞核來計算細胞:吖啶橙(AO)將所有細胞染成綠色,而DAPI(4′,6-二脒基-2-苯基吲哚)則將死細胞染成藍色。存活細胞密度(VCD)經計算為(總細胞–死細胞)/毫升,且細胞存活百分比經計算為(總細胞–死細胞)/總細胞x100。與製程開始時所裝填的藥物產品相比,發現迴轉式震盪器混合會影響VCD(圖2A)及細胞存活率% (圖 2B),並在室溫下保持5小時而沒有任何進一步混合。
亦在震盪瓶混合期間測試調配物保持溫度的影響。當VCD和細胞存活力%被檢驗時,數據顯示在震盪瓶混合期間將所調配的細胞保持在5
oC下比在震盪瓶混合期間將產品保持在室溫下好(分別為圖3A和3B)。
作為震盪瓶混合優化一部分,進行細胞沉澱研究以評估連續混合之需求。細胞沉澱研究是在Erlenmeyer燒瓶中對所調配之20E+06個存活細胞/mL及100E+06個存活細胞/mL的細胞進行的。在燒瓶之頂部及底部對燒瓶中的調配物進行一段時間的取樣而不混合。結果顯示,至少40分鐘內兩個所測試的細胞濃度均未發生細胞沉澱(圖4A-4B)。
細胞沉澱數據指示所調配之細胞不需要連續混合,因為最終調配物中之細胞不會立即沉降。不希望受到特定機制的束縛,延遲細胞沉澱可歸因於細胞的大小及/或最終調配物的更高黏度。這種發現使我們評估間歇性的迴轉式震盪瓶混合。此外,亦評估使用旋轉瓶及例如磁力攪拌盤之不同混合類型。與在85 rpm下的連續性迴轉式震盪器混合相比,在最終調配物中之間歇性迴轉式震盪器混合(例如,每10或30分鐘以85 rpm的速度混合2分鐘)及連續性旋轉瓶混合之細胞(例如40 rpm)隨時間均顯示較佳的存活細胞密度(圖5A)及細胞存活百分比(圖5B)。
震盪瓶混合是將所調配細胞置於震盪瓶(諸如Erlenmeyer震盪瓶)中,在例如以固定速度之迴轉式震盪平台上來達成。燒瓶中無移動的部件,諸如槳,其通過與燒瓶中的細胞直接接觸可能會損害細胞。在另一方面,配備有例如與磁力攪拌棒相連的頂部安裝的槳的旋轉瓶直接接觸細胞,被認為由於槳的剪切應力而影響細胞。因此,震盪瓶混合被假定生成較少剪切應力且對細胞更溫和。但是如圖5A及圖5B所示,在旋轉瓶中持續震盪後,VCD和細胞存活%兩者顯著優於那些在迴轉式震盪瓶中持續震盪者。此外,當使用震盪瓶進行裝填製程時,間歇性震盪的結果優於連續性震盪。
接下來,與在旋轉瓶中連續混合(40 rpm)相比,進一步評估了在旋轉瓶中間歇性震盪(每10分鐘以40 rpm混合2分鐘)。圖5C結果顯示在旋轉瓶中間斷性混合及連續性混合的結果是可比的。
總之,我們意外地發現,在藥物產品製程中不僅DMSO暴露時間(如本領域一般所信的)可能導致細胞損傷,且其它加工條件(諸如操作溫度、混合方式)也可能對細胞有顯著影響。舉例來說,與在填充製程中於室溫下暴露相比,較低溫度可有助於改善細胞存活力。此外,該資料顯示,在具有5% DMSO的最終調配物中細胞沉澱是緩慢的過程。因此,在填充製程中,可能不需要連續混合細胞,這與本技藝領域一般所認為的相反。除了混合時間之外,令人驚訝的是,填充製程中所用的混合類型具有顯著效果。本文中呈現的數據顯示,與持續震盪瓶混合相比,旋轉瓶混合導致顯著較高的存活細胞。
實例2
增加藥物產品充填時間窗口的製程設計
上述數據表明,在不會負面影響細胞存活力的條件下增加填充完成時間窗口是可行的。在下一個實驗中,我們檢查了在2小時、4小時或6小時填充製程期間,在不同混合條件下預冷凍CAR T細胞之VCD及細胞存活力%(圖6)。冷凍經受各自填充製程的細胞,並也檢驗該混合製程對解凍後細胞的任何長期影響。解凍等量的冷凍細胞,在室溫下保持2小時並測定VCD和細胞存活%,如圖6所示。以冷凍前或經解凍後之藥物產品作為實例,圖6中的結果顯示,在旋轉瓶中連續性混合或在震盪瓶中間歇性混合比在震盪瓶中連續性混合表現更好。在填充製程中,即使超過四小時VCD及存活力也沒有受到顯著影響。在另外的實驗中,將經解凍後之經工程化CAR T細胞培養三天,以確認該細胞可存活且能在該藥物產品加工及冷凍後可恢復並擴增(數據未展示)。
儘管一般相信震盪瓶在剪切應力方面對細胞較溫和,但我們意外地發現,在填充製程中旋轉瓶混合效果優於震盪瓶混合。我們接下來使用旋轉瓶混合研究了混合率對預冷凍藥物產品的影響。如圖7A中所示,在旋轉瓶混合中混合率為40-80 rpm在四小時內對藥物產品沒有顯著影響。我們進一步檢查在旋轉瓶中混合的細胞是否受到所調配細胞容積的影響。如圖7B中所示,在四小時中,經受50 rpm的連續性旋轉瓶混合之起始容積為300 ml或600 ml之藥物產品的VCD及存活力%是可比的。
總結來說,本文中所揭示之數據顯示間歇性震盪瓶混合優於連續性震盪瓶混合。此外,從震盪瓶轉換至旋轉瓶,無論是連續性混合或是間歇性混合,在一定的速度範圍內,與連續性震盪瓶混合相比,顯示出改善的VCD及細胞存活力,特別是在延長的時間期間內。
實例3
產品品質分析
完成藥物產品製程後,將已充填的小瓶或容器冷凍儲存。我們接下來分析了已透過不同混合/填充製程處理過的解凍後藥物產品,以確定解凍後的所調配細胞是否維持存活力。圖8A中的數據顯示,在四小時中,在旋轉瓶中以40 rpm連續混合,或在震盪瓶中以每30分鐘85 rpm間歇性混合2分鐘產生了可比的結果,且不會顯著影響VCD或預冷凍藥物產品的存活力%。將經填充之樣品冷凍儲存二或四小時,之後使細胞解凍以進行進一步測試。
在測定VCD及存活力%之前,解凍的樣品經受兩小時的室溫保持,以估算準備向患者投與該解凍的藥物產品之前在臨床上可能需要的大致處理時間。圖8B中的數據顯示經解凍後細胞之VCD及存活力與那些在此等條件下之預冷凍細胞之VCD及存活力是可比的。
簡言之,在旋轉瓶或在震盪瓶中連續性混合或在震盪瓶或在旋轉瓶中間歇性震盪,允許在不影響VCD或細胞存活力的情況下,將填充至結束的時間視窗延長至至少4小時。所延長的填充-結束時間窗口將允許更多時間來完成大批次製造、所調配的工程化免疫細胞(包括CAR T細胞)的填充,並避免浪費未填充藥物產品。
圖1顯示製造用於藥物產品之經工程化細胞的最終步驟的例示性工作流程。
圖2A-2B顯示迴轉式震盪器混合的CAR T細胞調配物對存活細胞密度(VCD)及細胞存活力之影響。
圖3A-3B顯示迴轉式震盪器混合和調配物保持溫度對VCD及存活力的影響。
圖4A-4B顯示在含有20E6/ml或100E6/ml CAR T細胞之細胞調配物中細胞沉澱的時間進程分析結果。
圖5A-5B中的數據比較了連續震盪瓶混合、間歇性震盪瓶混合與連續旋轉瓶混合對VCD及預冷凍CAR T藥物產品存活力的影響。
圖 5C比較了在旋轉瓶中連續混合或間歇性混合後預冷凍CAR T細胞藥物產品的VCD及存活力結果。連續震盪器:Erlenmeyer震盪瓶中所調配的細胞在迴轉式震盪器平台上以85 rpm連續混合;連續旋轉器:旋轉瓶中所調配的細胞在磁力攪拌盤上以40 rpm連續混合;間歇性 震盪器10:Erlenmeyer震盪瓶中所調配的細胞在迴轉式震盪器平台上以85 rpm每10分鐘混合2分鐘;間歇性 震盪器30:Erlenmeyer震盪瓶中所調配的細胞在迴轉式震盪器平台上以85 rpm每30分鐘混合2分鐘;以及間歇性 旋轉器:旋轉瓶中所調配的細胞在磁力攪拌盤上以40 rpm每10分鐘混合2分鐘。測試三重複之樣品。
圖6顯示經受不同填充製程之預冷凍CAR T細胞或經解凍CAR T細胞的VCD及細胞存活力%結果,其作為填充時間的函數。測試三重複之樣品。
圖7A顯示在不同混合速率下旋轉瓶中經受連續混合之CAR T細胞的VCD及細胞存活力%。
圖 7B顯示在起始容積300 mL或600 mL的旋轉瓶中經受50 rpm連續旋轉瓶混合之CAR T細胞的VCD及細胞存活力%。測試三重複之樣品。
圖8A比較了在預冷凍CAR T細胞之四小時製程中,在旋轉瓶中連續混合以及在震盪瓶中間歇性混合的結果。
圖 8B顯示藉由連續旋轉瓶混合或間歇性震盪瓶混合加工之經解凍細胞的VCD及存活力%。測試三重複之樣品。
Claims (22)
- 一種製備包含有經工程化免疫細胞之藥物產品的方法,所述方法包含以下步驟:在含有一冷凍保存劑之組成物中調配經工程化免疫細胞以形成一藥物產品,並將該藥物產品混合及填充至一或多個容器中,其中該藥物產品維持同質性。
- 如請求項1所述之方法,其中該混合及填充步驟需時至少約兩小時。
- 如請求項1或2所述之方法,其中該混合及填充步驟需時約兩小時、約三小時、約四小時、約五小時、或約六小時。
- 如請求項1至3中任一項所述之方法,其中該混合包含間歇性混合或連續混合。
- 如請求項4所述之方法,其中該間歇性混合係在一震盪瓶中。
- 如請求項4所述之方法,其中該間歇性混合係在一旋轉瓶中。
- 如請求項4至6中任一項所述之方法,其中該間歇性混合包含混合約1至約3分鐘、約每10至約每40分鐘。
- 如請求項1至4中任一項所述之方法,其中該混合包含在一旋轉瓶中連續混合。
- 如前述請求項中任一項所述之方法,其中該混合及填充步驟係在約4 °C下。
- 如請求項1至8中任一項所述之方法,其中該混合及填充步驟係在室溫下。
- 如前述請求項中任一項所述之方法,其中該混合速度為約30至約85 rpm。
- 如前述請求項中任一項所述之方法,其中該冷凍保存劑包含DMSO或甘油。
- 如前述請求項中任一項所述之方法,其中該冷凍保存劑包含約3% DMSO至約10% DMSO。
- 如請求項13所述之方法,其中該冷凍保存劑包含約5% DMSO。
- 如前述請求項中任一項所述之方法,其中該組成物進一步包含一提高黏度之賦形劑。
- 如前述請求項中任一項所述之方法,其中該經工程化免疫細胞為T細胞、發炎性T淋巴細胞、細胞毒性T淋巴細胞、調節性T淋巴細胞、輔助T淋巴細胞、效應T淋巴細胞、腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)、NK細胞、NK-T細胞、TCR表現細胞、TCR基因剔除T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、殺手樹突狀細胞、肥大細胞、或B細胞。
- 如前述請求項中任一項所述之方法,其中該經工程化免疫細胞為CAR T細胞。
- 如請求項17所述之方法,其中該經工程化免疫細胞為同種異體CAR T細胞。
- 如請求項17所述之方法,其中該經工程化免疫細胞為自體CAR T細胞。
- 如前述請求項中任一項所述之方法,其中該經工程化免疫細胞為人類細胞。
- 一種藥物產品,其包含藉由請求項1至20中任一項所述之方法製備的經工程化免疫細胞。
- 一種治療有需要個體之方法,其包含向該個體投與如請求項21所述之該藥物產品。
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