JP2021004243A - FcRH5に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願には、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に援用される配列表が含まれる。2016年6月14日に作成された該ASCIIコピーは、50474−134WO2_Sequence_Listing_6_14_16_ST25という名称であり、133,004バイトのサイズである。
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者であれば容易に分かるそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む(かつ説明する)。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、及び96〜101(H3)で生じる超可変ループ(Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901−917,1987)、
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)、及び95〜102(H3)で生じるCDR(Kabat et al.Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))、
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、及び93〜101(H3)で生じる抗原接点(MacCallum et al.J.Mol.Biol.262:732−745,1996)、ならびに
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、及び94〜102(H3)を含む、(a)、(b)、及び/または(c)の組み合わせ。
100×分数X/Y
(式中、Xは、配列アライメントプログラムALIGN−2によるA及びBのアライメントにおいて、このプログラムにより完全なマッチとしてスコア化されたアミノ酸残基の数であり、Yは、B中のアミノ酸残基の総数である)。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合、Bに対するAのアミノ酸配列同一性%がAに対するBのアミノ酸配列同一性%と等しくならないことは理解されよう。明確な別段の定めがない限り、本明細書において使用されるアミノ酸配列同一性%の値は全て、直前の段落に記載されているようにALIGN−2コンピュータプログラムを使用して得られたものである。
一態様において、本発明は、部分的に抗FcRH5抗体に基づく。ある特定の実施形態では、抗FcRH5抗体は、多重特異性(例えば二重特異性)であり、FcRH5またはその断片に加えて、第2の生体分子(例えば細胞表面抗原、例えばT細胞マーカー、例えばCD3(例えばCD3ε及び/またはCD3γ))に結合する。本発明の抗体は、例えば、対象における細胞増殖性障害(例えば癌、例えばFcRH5陽性癌、例えば多発性骨髄腫)の診断及び/または治療もしくはその進行の遅延に有用である。
一態様において、本発明は、(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2、(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つの超可変領域(HVR)を含む、結合ドメインを有する、抗FcRH5抗体を提供する。
特定の事例では、抗FcRH5抗体は、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、または≦0.001nM(例えば10−8M以下、例えば10−8M〜10−13M、例えば10−9M〜10−13M、例えば10−10〜10−13M、例えば10−11〜10−13M、例えば10−12〜10−13M)の解離定数(KD)でヒト及び/またはカニクイザルのFcRH5に結合する。例えば、いくつかの事例では、抗FcRH5抗体は、≦100nM(例えば≦90nM、≦80nM、≦70nM、≦60nM、≦50nM、≦40nM、≦30nM、≦20nM、≦10nM、≦5nM、≦1nM、≦750pM、≦500pM、≦250pM、≦100pM、≦50pM、≦25pM、≦10pM、≦5pM、または≦1pM)またはそれ以下のKDでヒトFcRH5に結合する。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、bis−Fab、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片、ならびに以下に記載される他の断片が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129−134,2003を参照されたい。scFv断片の概説については、例えば、Pluckthun,in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,(Springer−Verlag,New York),pp.269−315,1994を参照されたい;また、WO 93/16185、ならびに米国特許第5,571,894号及び同第5,587,458号も参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、増加したインビボ半減期を有するFab及びF(ab’)2断片の詳解については、米国特許第5,869,046号を参照されたい。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体が、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851−6855,1984に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または非ヒト霊長類、例えばサルに由来する可変領域)、及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のそれから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で知られる様々な技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は、概して、van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74,2001、及びLonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450−459,2008に記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性(複数可)を有する抗体のためにコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてかかるライブラリをスクリーニングするための多様な方法が、当該技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al.in Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brien et al.ed.,Human Press,Totowa,NJ,2001)に概説されており、例えば、McCafferty et al.Nature 348:552−554、Clackson et al.Nature 352:624−628,1991、Marks et al.J.Mol.Biol.222:581−597,1992、Marks and Bradbury,in Methods in Molecular Biology 248:161−175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)、Sidhu et al.J.Mol.Biol.338(2):299−310,2004、Lee et al.J.Mol.Biol.340(5):1073−1093,2004、Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467−12472,2004、及びLee et al.J.Immunol.Methods 284(1−2):119−132,2004にさらに記載されている。
上記の態様のうちのいずれか1つにおいて、本明細書に提供される抗FcRH5抗体は、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、二重特異性抗体は、FcRH5の2つの異なるエピトープに結合し得る。
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のFcRH5 TDB抗体またはその変異形)のアミノ酸配列変異形が想定される。例えば、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改善させることが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異形は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入すること、またはペプチド合成によって調製することができる。そのような修飾としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、及び/またはそこへの挿入、及び/またはその置換が挙げられる。最終的な構築物が所望の特性、例えば抗原結合性を有する限り、最終的な構築物に到達するように欠失、挿入、及び置換を任意に組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異形が提供される。置換型変異誘発の目的の部位は、HVR及びFRを含む。保存的置換が表1の「好ましい置換」という見出しの下に示される。より実質的な変化が表1の「例示的な置換」という見出しの下に提供され、アミノ酸側鎖クラスを参照して以下にさらに記載される。アミノ酸置換が目的の抗体に導入され、その産物が、所望の活性、例えば、保持/改善された抗原結合、減少した免疫原性、または改善されたADCCもしくはCDCについてスクリーニングされてもよい。
表1. 例示的なアミノ酸置換及び好ましいアミノ酸置換
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln
(3)酸性:Asp、Glu
(4)塩基性:His、Lys、Arg
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体は、抗体がグリコシル化する程度を増加または減少させるように変更することができる。本発明の抗FcRH5抗体に対するグリコシル化部位の付加または欠失は、1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を変更することにより、簡便に達成することができる。グリコシル化部位の付加または除去は、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)などの抗体のエフェクター機能を変更し得る。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)は、非グリコシル化部位変異を含んでもよい。いくつかの実施形態において、非グリコシル化部位変異は、置換変異である。いくつかの実施形態において、非グリコシル化部位変異は、抗FcRH5抗体のエフェクター機能を少なくとも1%以上(例えば2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%以上)低減させる。いくつかの実施形態において、置換変異は、アミノ酸残基N297、L234、L235、D265、及び/またはP329(EU付番)におけるものである。いくつかの実施形態において、置換変異は、N297G、N297A、L234A、L235A、D265A、及びP329Gからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、置換変異は、N297G変異である。
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のFcRH5 TDB抗体またはその変異形)の、重鎖可変(VH、例えばVH1及び/またはVH2)ドメイン、軽鎖可変(VL、例えばVL1及び/またはVL2)ドメイン、重鎖定常(CH1、例えばCH11及び/またはCH12)ドメイン、及び/または軽鎖定常(CL、例えばCL1及び/またはCL2)ドメインに、1つ以上のアミノ酸修飾が導入され得る。VH、VL、CH1、及び/またはCLドメインは、1つ以上(例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個)のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば置換)を有し得る。特定の実施形態において、アミノ酸置換は、酸性及び/または塩基性のアミノ酸残基を含む。アミノ酸修飾は、VH、VL、CH1、及び/またはCLドメイン内に荷電領域(例えば、酸性及び/または塩基性のアミノ酸残基を含む領域)を形成し得る。VH、VL、CH1、及び/またはCLドメイン内の荷電領域は、反対の全体的電荷をもつ第2の荷電領域と相互作用して電荷対を形成することができる。例えば、アミノ酸修飾は、TDBのFcRH5アームのVL1ドメイン及びVH1ドメイン内に存在する荷電領域間の電荷対の形成を媒介し得る。いくつかの事例において、アミノ酸修飾は、TDBのFcRH5アームのCL1ドメイン及びCH11ドメイン内に存在する荷電領域間の電荷対の形成を媒介し得る。いくつかの事例において、アミノ酸修飾は、TDBの第2のアーム(例えばTDBのCD3アーム)のVL2ドメイン及びVH2ドメイン内に存在する荷電領域間の電荷対の形成を媒介し得る。いくつかの事例において、アミノ酸修飾は、TDBの第2のアーム(例えばTDBのCD3アーム)のCL2ドメイン及びCH12ドメイン内に存在する荷電領域間の電荷対の形成を媒介し得る。VH、VL、CH1、及び/またはCLドメイン変異形を含むFcRH5 TDBの例示的な構成を、図1A〜1Dに提示する。
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のTDB抗体またはその変異形)のFc領域に、1つ以上のアミノ酸修飾を導入し、それによってFc領域変異形を生成することができる(例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国公開第2012/0251531号を参照されたい)。ある特定の他の実施形態では、抗FcRH5抗体は、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)の2つのアーム(例えば、抗FcRH5アーム及び抗CD3アーム)のヘテロ二量体化を促進するために、Fc領域に1つ以上の修飾を含む。ある特定の実施形態では、1つ以上のFc修飾を有する抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)はまた、上述のように、VH、VL、CH1、及び/またはCLドメイン内に1つ以上の修飾を有し得る。いくつかの実施形態において、Fc、VH、VL、CH1、及び/またはCL修飾を含むFcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)は、本明細書に記載される1細胞(one−cell)抗体産生手法によって産生されてもよい。Fc領域変異形は、1つ以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 Fc領域)を含んでもよい。
1つ以上(例えば1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個)のアミノ酸残基のアミノ酸修飾(例えば置換)が隆起(ノブ)または空洞(ホール)を生成する、抗体のノブ及びホール変異形を産生することもできる。いくつかの事例において、抗体の1つのポリペプチドに位置する隆起は、抗体の2つの成分ポリペプチドが隆起と空洞との界面で交わり得るように、抗体の第2のポリペプチドに位置する空洞内に位置付け可能である。ノブは、1つ以上のアミノ酸残基を、より大きなサイズの1つ以上のアミノ酸残基で置換することによって形成され得る。空洞は、1つ以上のアミノ酸残基を、より小さなサイズの1つ以上のアミノ酸残基で置換することによって形成され得る。隆起または空洞は、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDBのいずれかのアーム(例えば、抗FcRH5アームまたは抗CD3アームのいずれか))に導入することができる。(例えばFcドメイン)のノブ及びホール修飾は、二重特異性抗体(例えばTDB)の全体的な収率、均一性、及び安定性を増加させるのに特に有用である。いくつかの事例(例えば、隆起−空洞の対がLC/HC界面(例えば、VH及びVLまたはCL及びCH1)に位置する場合)では、ノブ及びホール修飾を導入するアミノ酸修飾は、軽鎖スワッピングを低減させることができる。いくつかの実施形態では、抗FcRH5抗体の1つのアーム(例えば、抗FcRH5アームまたは抗CD3アームのいずれか)にT366W変異を導入することによって、隆起が形成される。いくつかの実施形態において、T366W変異は、抗FcRH5アームにおけるものである。いくつかの実施形態では、T366W変異は、抗CD3アームにおけるものである。いくつかの実施形態では、抗FcRH5抗体の1つのアーム(例えば、抗FcRH5アームまたは抗CD3アームのいずれか)にT366W、L368A、及び/またはY407V変異を導入することによって、空洞が形成される。いくつかの実施形態において、T366W、L368A、及び/またはY407V変異は、抗FcRH5アームにおけるものである。いくつかの実施形態では、T366W、L368A、及び/またはY407V変異は、抗CD3アームにおけるものである。
ある特定の実施形態では、システイン操作された抗体、例えば、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている「チオマブ(thioMAb)」を作製することが望ましい場合がある。特定の実施形態において、置換残基は、抗体の接触可能部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することによって、反応性のチオール基がそれにより抗体の接触可能部位に位置付けられ、これを使用して、薬物部分またはリンカー・薬物部分などの他の分子に抗体を複合させて、本明細書にさらに記載される免疫複合体を作製することができる。ある特定の実施形態では、次の残基:軽鎖のV205(Kabat付番)、重鎖のA118(EU付番)、及び重鎖Fc領域のS400(EU付番)のうちのいずれか1つ以上がシステインで置換され得る。システイン操作された抗体は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第7,521,541号に記載のように生成され得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のTDB抗体またはその変異形)は、当該技術分野で知られており容易に利用可能である追加の非タンパク質性部分を含むように、さらに改変されてもよい。抗体の誘導体化に好適な部分としては、水溶性ポリマーが挙げられるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1、3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性により、製造における利点を有し得る。ポリマーは、いかなる分子量のものであってもよく、分枝状であっても非分枝状であってもよい。抗体に結合したポリマーの数は様々であり得、1つより多くのポリマーが結合している場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。概して、誘導体化のために使用されるポリマーの数及び/または種類は、改善すべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が所定の条件下で療法に使用されるかどうかなどを含むがこれらに限定されない検討事項に基づいて決定することができる。
本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のTDB抗体またはその変異形)は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載される組換えの方法及び組成物を使用して産生され得る。一実施形態において、本明細書に記載の抗FcRH5抗体をコードする単離核酸が提供される。一実施形態において、宿主細胞は、真核細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である。一実施形態において、宿主細胞は、原核細胞、例えばE.coli細胞である。一実施形態では、抗FcRH5抗体の作製方法であって、上記に提供された抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、該抗体の発現に好適な条件下で培養することと、場合により、宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から該抗体を回収することとを含む、方法が提供される。別の実施形態では、本方法は、CD3に結合する結合ドメインを含む抗CD3抗体をコードする第2の核酸を含む第2の宿主細胞を培養することをさらに含む。いくつかの実施形態において、宿主細胞は共培養される。さらなる実施形態は、宿主細胞または培養培地から二重特異性抗FcRH5抗体を回収することを含む。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体及び抗CD3抗体は、同じ宿主細胞内(例えば、1細胞手法)で産生される。いくつかの実施形態において、抗FcRH5抗体及び抗CD3抗体は、別々の宿主細胞内(例えば、2細胞手法)で産生される。
本明細書に提供される本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えば本発明のTDB抗体またはその変異形)は、当該技術分野で知られる様々なアッセイによって、それらの物理的/化学的特性及び/または生物活性について特定されるか、スクリーニングされるか、または特性決定され得る。
一態様において、本発明の抗FcRH5抗体は、例えば、ELISA、ウェスタンブロットなどの公知の方法によって、その抗原結合活性に関して試験される。
一態様において、生物活性を有するその抗FcRH5抗体を特定するためのアッセイが提供される。生物活性には、例えば、インビボ、インビトロ、またはエクスビボのいずれかでの、FcRH5またはそのペプチド断片への結合が含まれ得る。本発明の多重特異性(例えば二重特異性)抗FcRH5抗体(例えば、1つの抗FcRH5アームと、第2の生体分子、例えばCD3を認識する1つのアームとを有するTDB抗体)の場合では、生物活性には、例えば、エフェクター細胞の活性化(例えばT細胞(例えばCD8+及び/またはCD4+T細胞)の活性化)、エフェクター細胞集団の拡大(すなわち、T細胞数の増加)、標的細胞集団の低減(すなわち、細胞表面で第2の生体分子を発現する細胞集団における減少)、及び/または標的細胞殺傷も含まれ得る。インビボ及び/またはインビトロでそのような生物活性を有する抗体が提供される。ある特定の実施形態では、本発明の抗体は、本明細書において以下の実施例に詳述されるように、そのような生物活性について試験される。
本発明は、抗FcRH5抗体、例えば抗FcRH5多重特異性抗体を含む免疫複合体、例えば、化学療法剤もしくは化学療法薬、成長阻害剤、毒素(例えばタンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位元素などの1つ以上の細胞傷害剤と複合した、本明細書に記載のFcRH5 TDBも提供する。
本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えばFcRH5 TDB)の薬学的製剤は、所望の純度を有するかかる抗体を、1つ以上の任意選択の薬学的に許容される担体、緩衝液、安定剤、及び/または防腐剤(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))と凍結乾燥製剤または水溶液の形態で混合することによって調製される。薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度で受容者にとって無毒であり、限定されないが、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液;アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール;メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;及びm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えばZn−タンパク質錯体);及び/またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、介在性(insterstitial)薬物分散剤、例えば可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えばヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えばrHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)をさらに含む。rHuPH20を含むある特定の例示的なsHASEGP及び使用方法は、米国特許公開第2005/0260186号及び同第2006/0104968号に記載されている。一態様において、sHASEGPは、1つ以上の追加のグリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと組み合わせられる。
本発明の抗FcRH5抗体(例えば、FcRH5及び第2の生体分子、例えばCD3に結合する本発明の二重特異性抗FcRH5抗体、例えばFcRH5 TDB)のうちのいずれも、治療法において使用することができる。
ある特定の実施形態では、本発明の抗FcRH5抗体のいずれも、生体試料中のFcRH5の存在を検出するのに有用である。本明細書で使用される「検出する」という用語は、定量的または定性的な検出を包含する。ある特定の実施形態では、生体試料は、細胞または組織を含む。
別の態様では、本発明は、対象(例えばヒト)における増殖性細胞障害(例えば癌、例えばFcRH5陽性癌、例えば多発性骨髄腫(MM))の治療、防止、及び/または診断に有用な材料を含む製品を特色とする。本製品は、容器と、容器に接するまたは容器に関連付けられたラベルもしくは添付文書とを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、IV溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成され得る。容器は、それ自体で、または別の組成物と組み合わせて、状態の治療、防止、及び/または診断に有効な組成物を保持するものであり、滅菌アクセスポートを有してもよい(例えば、容器は、静注溶液バッグ、または皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアルであってもよい)。組成物中の少なくとも1つの活性薬剤は、本発明の抗体である。ラベルまたは添付文書は、その組成物が、選ばれた状態を治療するために使用されることを示す。さらに、本製品は、(a)本発明の抗体を含む組成物が中に含まれる第1の容器、及び(b)さらなる細胞傷害性または別様の治療剤を含む組成物が中に含まれる第2の容器を備えていてもよい。本発明のこの実施形態における製品は、組成物が特定の状態を治療するために使用され得ることを示す添付文書を備えていてもよい。あるいは、またはさらに、本製品は、薬学的に許容される緩衝液、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液を含む、第2の(または第3の)容器をさらに備えていてもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。いくつかの事例において、キットは、対象におけるFcRH5陽性癌(例えばMM)の治療またはその進行の遅延のために抗体を使用するための指示書を含む添付文書を含む。他の事例では、キットは、FcRH5陽性癌(例えばMM)を有する対象において免疫機能を増強するために抗体を使用するための指示書を含む添付文書を含む。
以下は、本発明の方法及び組成物の実施例である。上記に提供された概要を所与として、様々な他の実施形態が実施され得ることが理解される。
免疫化及びスクリーニング
BALB/cマウス(Charles River,Hollister,CA)を、マウス1体当たり2μg、10μg、または100μg/注射で免疫化した。モノホスホリルリピドA(MPL)/トレハロースジコリノミコラート(TDM)(Ribi)アジュバントまたはフロイントアジュバント中に抗原を懸濁し、各免疫動物の足蹠、腹膜、または尾基底部に注射した。マウスは、合計9〜18回の投薬、そして融合の2〜4日前に足蹠、腹腔内(IP)、及び/または踵関節経路によりPBS単独における1〜2回の融合前追加免疫(prefusion boosts)を受けた。米国公開第2015/0098900号に記載される免疫化キャンペーンAは、親の抗FcRH5抗体1G7を産生したが、本明細書ではこれを最適化し、さらに特性決定を行う。
FcRH5の膜近位Igドメインに対するアイソフォーム特異性抗体を産生するために、CHO細胞内で発現したN末端His発現タグを有するE11タンパク質(配列番号114のアミノ酸745〜850)でマウスを免疫化した。5体のマウスを、IP経路により、Ribiアジュバント中10μgのHisタグ付きE11タンパク質で免疫化した。マウスは、18回の投薬、続いて融合の7日前及び4日前にIP経路によりPBS単独における2回の融合前追加免疫を受けた。組換えE11タンパク質の18回の投薬後、FACSを使用し、また抗原としてE11を使用したELISAにおける滴定により、FcRH5結合抗体について血清を分析した。全長ヒトFcRH5、全長カニクイザルFcRH5、またはE11タンパク質を発現したSVT2細胞に対して著しい反応性が検出されたが、ベクターをトランスフェクトしたSVT2細胞では検出されず、5体の免疫マウス全ての血清中にFcRH5結合抗体が存在したことが示された。20回の投薬後、免疫マウスのリンパ球をP3X63Ag8U.1.22マウス骨髄腫細胞と電気融合させた。
表2. ヒトFcRH1、2、3、4、及び5、ヒトE11ドメイン、ならびにカニクイザルFcRH5を過剰発現する細胞に対する、FACSの免疫化キャンペーンBにおけるmAbの結合性
免疫化キャンペーンCでは、N末端にHisタグの付いたE11タンパク質をCHO細胞内で産生した。尾基底部における、フロイント完全アジュバント中100μgのE11タンパク質の初回注射により、マウスを免疫化した。マウスは、合計17回の投薬、続いて融合の2日前にIP及び踵関節経路によりPBS単独における1回の融合前追加免疫を受けた(表3)。
表3. 免疫化キャンペーンCの免疫化スケジュール
表4. 免疫化キャンペーンCから得られたモノクローナル抗体の結合特性
A. 免疫化キャンペーンAによる抗FcRH5モノクローナル抗体のヒト化
米国公開第2015/0098900号に記載されている免疫化キャンペーンAによる抗FcRH5抗体1G7を、これまでに説明されているHVRグラフト法(Presta et al.Cancer Res.57:4593−4599,1997)によってヒト化したが、ただし、コンセンサスVH4及びVκ1フレームワーク(Dennis,Current Trends in Monoclonal Ant.Develop.and Manufac.9−28,2010)をアクセプターフレームワークとして使用したことを除く。適切なHVR提示及びVH/VLドメイン接触のために、重鎖グラフトは、フレームワークKabat位置37、48、67、71、73、78、93、及び94におけるマウス残基も含み、軽鎖グラフトは、フレームワーク位置36及び43におけるマウス残基も含んだ。残基番号は、Kabatら(Sequences of proteins of immunological interest,5th Ed.,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,1991)による。本明細書においてhu1G7.v1または1G7.v1と称されるヒト化1G7の配列は、図2及び3に示されている。
効力を増強させるために、ファージディスプレイを使用してヒト化抗体hu1G7.v1を親和性成熟させた。簡潔に述べると、M13バクテリオファージの表面上のFab抗体断片のランダム化ライブラリを提示させ、ビオチン化FcRH5タンパク質断片に対する結合剤についてパニングした。個々のクローンのDNA配列決定により、好まれる変異を特定した。これらの好まれる変異は、改善した親和性を有する変異形をもたらすと仮定された(Li et al.MAbs.6:437−445,2014)。選択した変異を有する抗体クローンの親和性を、表面プラズモン共鳴によって試験した(表5A及び5B)。
表5A. 選択された抗体の親和性スクリーニング
表5B.選択された抗体の親和性スクリーニング
表6.抗体ファージディスプレイによって特定された変異のコンビナトリアル分析
表7. hu1G7.v1のHVR−H2 52位変異形及び54位変異形の親和性スクリーニング
表8. hIgG1及びTDBフォーマットにおけるhu1G7.v1.4及びhu1G7.v85の動態分析
表9. ヒトFcRH5を用いて選択されたhu1G7.v1における変異の濃縮スコア
表10. カニクイザルFcRH5を用いて選択されたhu1G7.v1における変異の濃縮スコア
表11. ヒトFcRH5を用いたセレクションにおいて少なくとも0.5の濃縮スコアを有する変異(表9)、及びカニクイザルFcRH5を用いたセレクションにおいて少なくとも0の濃縮スコアを有する変異(表10)
表12. FcRH5を用いて選択されたファージディスプレイライブラリの高深度配列決定によって特定された変異とのhu1G7変異形の親和性
本明細書に記載される抗FcRH5抗体を使用して、一方のアームに抗ヒトFcRH5の結合決定基、そして他方のアームに抗ヒトCD3εの結合決定基を含むT細胞依存性二重特異性(TDB)抗体を生成した。FcRH5結合決定基は、ヒト化及び親和性成熟したモノクローナル抗体クローン1G7、1G7.v85、及び1G7.v87を含んだ。抗CD3εのヒト化結合決定基は、高親和性抗体クローン38E4.v1、高親和性クローン38E4.v11、及び低親和性クローン40G5を含んだ(hCD3εに対するEC50=それぞれ1.0nM、50pM、及び13nM)。抗CD3クローン38E4.v1、38E4.v11、及び40G5cは、ヒトCD3εポリペプチド(アミノ酸1〜26または1〜27(配列番号174)からなるヒトCD3εポリペプチドの断片)に結合し、CD3εのアミノ酸残基Glu5は結合に必要とされない(また、各々が参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、PCT公開第WO 2015/095392号及び米国公開第2015−0166661号を参照されたい)。
A. 抗体
a. TDBの産生
1. 合理的設計手法
TDBの発現を最適化し、その収率を増加させるために、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)のFc、VH、VL、CH1、及びCLドメインに変異を操作して入れて、適切な抗体モノマー形成を推進した。具体的には、荷電領域をVH、VL、CH1、及び/またはCLドメインに導入したアミノ酸修飾は、重鎖と軽鎖との誤対合を低減させる機序を提供した。反対の全体的電荷を有する同族の荷電領域は協動して適切な重鎖と軽鎖との対合を支援し、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)の全体的な産生収率を増加させる。Fc、VH、VL、CH1、及びCLドメインのアミノ酸修飾を含む例示的な合理的設計構成は、図1A〜1Bに提示されている。
加えて、または代替として、TDBの発現を最適化し、その収率を増加させるために、抗FcRH5抗体(例えばFcRH5 TDB)のFc、VH、VL、CH1、及びCLドメインに変異を操作して入れて、適切な抗体モノマー形成を推進した。ロゼッタデザイン手法は、荷電領域変異に加えて、CH1及びCLドメイン内のノブ及びホール変異の形態における、適切な重鎖と軽鎖との対合を推進するための追加の機序を提供した。Fc、VH、VL、CH1、及びCLドメインのアミノ酸修飾を含む例示的なロゼッタデザイン構成は、図1C〜1Fに提示されている。
1つの手法では、FcRH5 TDBの2つのアーム(例えば、抗FcRH5半抗体をコードする第1のプラスミド及び抗CD3半抗体をコードする第2のプラスミド)のうちの1つを各々がコードする2つのプラスミドがコトランスフェクトされている宿主細胞を培養することによって、FcRH5 TDBを産生することができる。宿主細胞(例えば、細菌細胞、哺乳動物細胞、または昆虫細胞)のトランスフェクションを、96ウェルプレートフォーマットで行った。FcRH5 TDB産生についてスクリーニングするには、およそ2,000個〜3,000個のクローンを選び、標的抗原であるFcRH5に結合するそれらの能力を、ELISA及びインタクトIgG均質時間分解蛍光(HTRF)によって評価することができる。FcRH5またはその断片に結合することのできるFcRH5 TDBを産生するクローンを、増殖及びさらなる(例えばCD3への結合についての)スクリーニングのために選択した。次に、産生された二重特異性抗体(bsAb)の割合、力価、及び性能適性(PQ)に基づいて、さらなる分析のためにトップクローンを選択することができる。
あるいは、FcRH5 TDBは、高細胞密度発酵を使用して抗体ヘミマー(例えば半抗体)を別々に(すなわち2つの異なる細胞株において)培養し、次にタンパク質Aクロマトグラフィによって各半抗体を独立して単離することによって産生してもよい。精製された半抗体は、次に、例えば1:1のモル比で組み合わせ、2mMのDTTの存在下において50mMのトリス(pH8.5)中で4時間インキュベートして、アニーリング及びヒンジ領域内のジスルフィドの低減を可能にすることができる。24〜48時間にわたるDTTなしの同じ緩衝液に対する透析は、鎖間ジスルフィド結合の形成をもたらした。
この方略を使用した一実施例では、各半抗体を同様の量で産生するように既定の比率でシェーカーフラスコにおいて一緒に成長させた、1つの半抗体(ホール)を発現するE.coli細胞と、第2の半抗体(ノブ)を発現するE.coli細胞とを使用した、共培養方略によってFcRH5 TDBを産生した(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Spiess et al.Nat.Biotechnol.31(8):753−8,2013、PCT公開第WO 2011/069104号を参照されたい)。次に、共培養した細菌ブロスを採取して、細胞をマイクロフリューダイザで破壊し、タンパク質A親和性によって抗体を精製した。流動化及びタンパク質A捕捉の間に、2つのアームがアニーリングし、ヒンジ鎖間ジスルフィド架橋を形成したことが観察された。
FcRH5 TDBを、疎水性相互作用クロマトグラフィ(HIC)によって混入物から精製した。得られた物質の内毒素レベルを、Endosafe携帯型試験系を使用して分析し、必要に応じて、0.1%のTriton X−114でタンパク質を洗浄することにより内毒素含量を低減させた。TDBの分子量を、以前に説明されているように(Jackman et al.The Journal of Biological Chemistry.285:20850−9,2010)、質量分析(LC ESI/TCF)によって分析した。FcRH5 TDBは、Agilent 1:100 HPLCシステムを使用したZenix SEC−300カラム(Sepax Technologies USA)での分析的サイズ排除クロマトグラフィによっても分析した。2100 Bioanalyzer及びProtein 230 Chipを使用した電気泳動によって、残存する抗体断片の存在を数量化した。
別段の記載があるものを除き、フローサイトメトリ用の全ての直接標識抗体は、BD Bioscienceから購入した。抗ヒトPD−1は、Affymetrixから購入した。ヤギ抗ヒトIgG及びヤギ抗マウスIgGは、Jackson Immunoresearchから購入した。抗PC−FITC(クローンVs38c)は、DAKOから購入した。ウェスタンブロット用のSLP−76抗体は、Cell Signaling Technologyから購入した。p−SLP76(Ser376)は、Genentech,Incにおいて生成した。
FcRH5 TDBの分子安定性を評価するために、熱ストレス試験を30℃〜40℃で4週間にわたって実施した。FcRH5 TDBを、20mMのhis−アセテート、240mMのスクロース(pH5.5)中で1mg/mLにおいてインキュベートし、2週間後に評価した。2週目に、N脱アミノ化/D異性化の<5%の変化、SECによるモノマー損失の<2.5%の変化、及びIECによるメインピーク損失の<16%について、TDBを評価した。使用したSEC緩衝液は、0.25M KCl、0.2M K3PO4、pH6.3であった。LC−MSは、60℃で10分間TCEPを使用し、還元条件下で実施した。LC−MS/MS分析は、DTT還元、IAAキャッピング、及びpH8.2消化を用いたRCMトリプシンペプチドマッピングによって実施した。
1G4 TCR複合体及び重要なTCRシグナル伝達成分を発現するHEK−293T及びHEK−T細胞(James et al.Nature 487:64−69,2012)を、DMEM(Sigma Aldrich)中で培養した。他の細胞株は全て、RPMI中で培養した。全ての培地に、10%の熱不活性化FBS(Life Technologies)、1mMのHEPES(Lonza)、2mMのグルタミン、100U/mlのペニシリン、及び100μg/mlのストレプトマイシン(Sigma Aldrich)を補充した。
Iodogen法を使用し、抗FcRH5 1G7.v85抗体を20μCi/μgの比活性までヨウ素化した。固定濃度のヨウ素化抗体と漸減濃度の連続希釈した非標識抗体とを含む競合反応混合物を、96ウェルプレートに入れた。内因性ヒトFcRH5を発現する細胞株(例えば、MOLP−2、Rl−1、KARPAS 620、及びKMS21−BM)を、2%のウシ胎仔血清(FBS)、50mMのHEPES(pH7.2)、及び0.1%のアジ化ナトリウムを含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)からなる結合緩衝液で洗浄し、次に96ウェルプレートに加えた。細胞との競合反応物を、各濃度の非標識抗体について3連でアッセイし、室温で2時間インキュベートした。2時間のインキュベーションの後、競合反応物をMillipore Multiscreenフィルタプレート(Billerica,MA)に移し、結合緩衝液で4回洗浄して、結合していない(free from the bound)ヨウ素化抗体を分離した。空気乾燥させたフィルタをWallac Wizard 2470ガンマカウンター(PerkinElmer Life and Analytical Sciences Inc.、Wellesley,MA)で計数し、抗体の結合親和性を決定するMunson及びRobardの当てはめアルゴリズム(Munson et al.Anal.Biochem.107:22−39,1980)を用いるNewLigandソフトウェア(Genentech)を使用して、結合データを評価した。
まずFcRH5をpHR−SINレンチウイルスベクターに挿入し、その後mRuby2のDNA配列をこのベクターに連結させることにより、N末端gDタグを有するFcRH5を蛍光タンパク質mRuby2に融合させ、それにより、pHR−FcRH5−mRuby2を生成した。その後、このベクター内のSFFVプロモーターをmHSPプロモーターに置き換え、pHRよりも弱いプロモーターを用いることでFcRH5−Rubyのより生理学的な発現レベルを可能にする、pHRI−FcRH5−mRuby2を生成した。LCK、ZAP70、CSK/CBP、及びCD45を発現するベクターは、これまでに説明されている(James et al.Nature.487:64−69,2012)。使用したCD45構築物は、ROアイソフォーム、またはCD45の細胞質ドメインとCD43の膜貫通及び細胞外ドメインを含む構築物のいずれかであり、後者はCD45の機能を模倣することで知られている。構築物のトランスフェクションの前に、HEK細胞を、6ウェルプレートにおよそ60%の培養密度まで播種した。次に、GeneJuice(Novagen)を製造元の指示に従って使用し、ベクターを適切な比率で一過性にトランスフェクトした。細胞は、トランスフェクションの24〜48時間後に実験に使用した。
細胞複合体を画像化するために、画像化する各細胞型の3×105個の細胞を培養物から採取し、100μlの20nM TDBを含むRPMI−1640(フェノールレッドなし)に再懸濁した。細胞の複合を可能にするための20〜30分間のインキュベーションの後、細胞をPBSで洗浄し、DMEMgfp2画像化培地(Evrogen)に再懸濁し、35mmイメージングディッシュ(Mattek)に加えた。Andorのスピニングディスク共焦点顕微鏡システムを使用して、細胞を37℃で画像化した。全ての画像を分析し、提示された全ての画像を、ImageJを使用して同等の様式で操作した。提示された画像のバックグラウンド減算を行い、次にクロッピングして細胞の対に焦点を合わせ、コントラストを最適化した。形質膜内の蛍光標識タンパク質の強度を使用して、タンパク質のクラスター形成及び分離の度合いを決定した。手で線を描くことによって形質膜を選択し、細胞間界面内の形質膜の平均蛍光強度を、細胞間界面の外側の形質膜の平均蛍光強度で除して、クラスター形成または分離の度合いを計算した。TDBにより複合した一対の細胞の界面の画像をz−stackから生成するために、まず画像スタックのデコンボリューションを行い、次にHuygensソフトウェアを使用して界面領域を強調するようにクロッピングした。
製造元のプロトコル(Life Technology、#C34554)に従い、カルボキシフルオセインサクシニミジルエステル(CFSE)で標的細胞を標識した。CFSE標識した標的細胞及び精製したCD8+細胞を3:1のエフェクター細胞対標的細胞(E:T)比で混合し、TDBと共に48時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、自動化フォーマットにおけるFACSCaliburでのフローサイトメトリで細胞を分析した。CFSE+/PI陰性細胞にゲートをかけることによって、生きた標的細胞の数を計数した。細胞傷害性パーセントは、次のように計算した:細胞傷害性%(TDBなしの生きた標的細胞の数−TDBありの生きた標的細胞の数)/(TDBなしの生きた標的細胞の数)×100。
末梢血単核細胞(PBMC)及びCD8+の分離、Cell Titer Glo(Promega)、ならびにフローサイトメトリベースの生存能アッセイ(48時間)を、これまでにJunttila et al.Cancer Res.74:5561−5571,2014に記載されているように実施した。CD8+細胞をエフェクターとして3:1のエフェクター:標的比で使用した。
健常なドナーのヒト骨髄吸引液(ALLCELLS)をPBS中に希釈し、従来の勾配分離(Lymphoprep、STEMCELL)によって骨髄単核細胞(BMMC)を単離した。フローサイトメトリ生存能アッセイを使用して、72時間のFcRH5 TDB処置がBMMC形質細胞に及ぼす作用を試験した。MM患者由来の凍結したヒトBMMCは、Conversant Bioから購入した。骨髄腫BMMCを、新しく単離した健常なドナーのCD8+T細胞と混合し、この共培養物をFcRH5 TDBで72時間処置した。PI陰性CD38+CD138+細胞をフローサイトメトリによって計数した。
T細胞活性化アッセイは、これまでにJunttila et al.Cancer Res.74:5561−5571,2014に記載されている。新しく単離したCD8+T細胞をCFSEで標識し、標的細胞(例えばMOLP−2細胞)と1:1の比で混合し、1μg/mlのTDBと48時間または5日間にわたって共培養した。抗CD8−APC(BD Bioscience、#555634)、抗CD69−PE(BD Bioscience、#555531)、及び/または抗CD25−APC(BD Bioscience、#555434)で細胞を染色し、CFSEの蛍光強度の希釈をフローサイトメトリによって分析した。
カニクイザル骨髄吸引液をACK溶解緩衝液(Life Technology、#Al 0492)中に2回希釈した(1:10)。カニクイザル骨髄細胞を、抗CD45、抗CD20、及び抗CD38で染色した。洗浄後、IntraStainキット(DAKO)で細胞を固定し、透過処理した。次に、細胞を抗PC(クローンVs38c)で染色した。カニクイザル形質細胞は、フローサイトメトリによってCD45−CD20−CD38+PC+と分類された。
標準的な比色分析系サンドイッチELISAを使用して、全カニクイザル血清IgGを数量化した。ヤギ抗サルIgG(Bethyl A140−202A)、及び西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)複合ヤギ抗サルIgG(Bethyl A140−202P)を、それぞれ捕捉抗体及び検出抗体として使用した。カニクイザルIgG(Cell Sciences CSI20163A)をタンパク質数量化標準物質として使用した。
新しく単離したヒトCD8+T細胞及び293T−FcRH5細胞(2:1比)を、1μg/mlの1G7.v85/38E4.v1 TDB(「1G7.v85 TDB」)、10A8/38E4.v1 TDB(「10A8 TDB」)、または抗gD/38E4.v1 TDB(「抗gD TDB」)で処置し、4℃のリン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄し、RIPA溶解緩衝液(Cell Signaling Technology)で溶解させた。標準的なウェスタンブロット法及び抗体を使用してpSLP76(Ser376)及びSLP76を検出した。
A. FcRH5 TDBの結合親和性
産生されたFcRH5 TDBの中には、FcRH5結合ドメインとしてクローン1G7を、そして38E4.v1、40G5c、及び38.E4.v11を含むCD3結合ドメインとして選択されたクローンを含む分子があった。抗体hu1G7.v1.1(「1G7.v1.1 TDB」)、hu1G7.v1.2(「1G7.v1.2 TDB」)、hu1G7.v1.3(1G7.v1.3 TDB”)、hu1G7.v1.4(「1G7.v1.4 TDB」)、hu1G7.v1.5(「1G7.v1.5 TDB」)、hu1G7.v1.7(「1G7.v1.7 TDB」)、hu1G7.v1.13(「1G7.v1.13 TDB」)、及びhu1G7.v1.13.1(「1G7.v1.13.1 TDB」)は、抗CD3 38E4.v1アームを有するFcRH5 TDBとして生成され、本明細書に概して記載されるBIACORE(登録商標)によって、可溶性FcRH5タンパク質断片に対して高い親和性を有すると判定された(表13)。「ノブ」変異体を含む半抗体フォーマットにおける1G7.v85及び1G7.v87の発現試験は、災害基準(disaster bar)を超える力価をもたらした(図8)。
表13. TDBフォーマットにおける8つの選択された親和性成熟変異形の親和性評価
ヒトFcRH5、カニクイザルFcRH5、ヒトFcRH1、FcRH2、FcRH3、及びFcRH4をトランスフェクトしたマウスSVT2細胞を使用して、FcRH5 TDBの結合性及び交差反応性を試験した。この方法は、次のように行った。非酵素細胞解離緩衝液(Sigma、#C5914)を使用して、培養したSVT2細胞をリフトした。1×105個の細胞を100μL中に懸濁し、3μg/mlのFcRH5 TDBと共にインキュベートした。次に細胞をFACS緩衝液(PBS、1% BSA、2mM EDTA)で洗浄し、1:100の希釈度でヤギ抗ヒトFc PE(Jackson Immunoresearch、#109−116−170)と共にインキュベートした。細胞をFACS緩衝液で2回洗浄し、その後FACSCaliburでフローサイトメトリ分析を行った。
表14. FcRH5 TDBの結合性及び交差反応性
ヒト化FcRH5 TDB変異形の機能を評価するために、FcRH5を内因的に発現するFcRH5 MOLP−2細胞に対する細胞傷害性を試験した。全ての変異形が、同様の標的細胞殺傷活性であるがマウス1G7と比較すると著しく増加した活性を示した(図17A〜17B)。変異形1G7.v1.4 TDBの場合では、EC50は、マウス1G7 TDB(n=10)と比べて5〜13倍改善した。
親和性成熟前のhu1G7.v1の化学安定性は、Met−64HC及びTrp−52HCにおける酸化感受性を示した。AAPH及び光ストレス試験によって1G7.v85 TDB試料にストレスを与え、BIACORE(登録商標)によってFcRH5結合性を評価した。1G7.v85 TDBは、AAPH及び光両方のストレス試験の後に、ストレス無負荷対照と比較して低減したFcRH5への結合性を示した(図20A〜20D)。低pH緩衝液(his−アセテート、pH5.5)中で2週間ストレスを与えた後、1G7.v85 TDBのモノマー安定性及び電荷不均一性を、それぞれサイズ排除クロマトグラフィ(SEC)及び画像化キャピラリー等電点電気泳動(icIEF)によって評価した(図21A〜21B)。モノマーピーク損失の観測可能な変化は、モノマー安定性(0.1%)と電荷不均一性(7.7%)との両方でわずかであった(図21A〜21B)。さらに、2週間の低pHストレスの後、1G7.v85 TDBの軽鎖または重鎖のいずれの質量にも観測可能な変化はなかった(図22A〜22B)。30℃で2週間にわたる熱ストレスの後、モノマーピーク損失は、SECでは0.1%、そしてicIEFでは8%であった。
FcRH5 TDBによる刺激を受けてT細胞受容体(TCR)を誘発する分子現象の特性決定を行うために、受容体活性化につながる初期現象を制御された様式で精査することを可能にする、再構成されたシステムを用いた(James et.al.Nature.487:64−69,2012)。健常なドナーのCD8細胞を使用すると、1G7/UCHT1.v9 TDBは、TCRシグナル伝達を示す極めて堅実なSLP76のリン酸化をもたらし、標的細胞の効率的な殺傷を媒介した(図23A〜23B、EC50=0.5nM)。対照的に、膜遠位エピトープを標的とする抗gD TDBは、検出可能なTCRシグナル伝達をもたらさず、T細胞殺傷を媒介することができなかった(図23A〜23B)。また、1G7及びgDエピトープを保持した、高度に切断された標的を発現した細胞を標的とすることにより、TDB活性がエピトープの位置及び細胞外ドメインのサイズによって決定づけられることが確認された(図23C)。ECDにより生じた干渉を除去すると、近位1G7/UCHT1.v9 TDBの活性は25倍増加し(図23D、EC50=20pM)、gD TDBは細胞の殺傷を効果的に媒介することができた(EC50=0.19nM)。差次的標的発現レベルが細胞株間での活性の差の原因である可能性は、FACS分析によって排除された(図24A)。
図18Aにおいて、1G7.v1.4 TDB及び1G7.v85 TDBは、区別不能なT細胞活性化能力を有することが見出された。1G7.v85 TDBの1G7エピトープ特異性及びカニクイザル交差反応性を評価した(図25A〜25C)。1G7/38E4.v1 TDB(「1G7 TDB」)は、予想通り、MOLP−2細胞、健常なドナーのB細胞、骨髄形質細胞、及び初代骨髄腫腫瘍細胞に結合した(図26A〜26D)。健常なドナーのCD8細胞を使用した作用機序の特性決定によって、1G7 TDB活性の前臨床分析を開始した。標的発現細胞の1G7 TDB処置は、用量依存性T細胞活性化をもたらした(図27A)。1G7 TDBの細胞傷害活性は標的陽性細胞に限定され、FcRH5発現レベルと相関した(図27B)。1G7 TDB及び標的細胞での刺激によるT細胞活性化は、T細胞の堅実な増殖をもたらした。5日間でCD8細胞の95%が、蛍光染料CSFEの希釈によって示されるように、6回と同数だけ細胞分裂した(図27C〜27E)。TDBの細胞傷害活性に対する抗CD3アーム及びFcドメインの寄与をさらに評価すると、細胞傷害活性を達成するには高親和性の抗CD3アームが必要であるが、Fcドメインは必要とされないことが見出された(図27F〜27G)。
CD138+CD38+多発性骨髄腫細胞及び正常な骨髄形質細胞におけるFcRH5の発現を、1G7.v85 TDB及びFACSを使用して研究した。患者由来の腫瘍細胞の全て、及び正常な形質細胞の全てが、全試料中でFcRH5を発現し、骨髄腫における100%の保有率を示唆している(図28A)。患者間の発現レベルの著しいばらつきが骨髄腫において検出された。概して、腫瘍細胞における発現レベルは正常な形質細胞と比較して有意に上昇しておらず、腫瘍細胞特異的、正常形質細胞保持性のFcRH5 TDBの開発は実現不可能である可能性が高いことを示唆している。正常なB細胞における発現レベルは、正常な形質細胞及び多発性骨髄腫腫瘍細胞と比較して、一貫して、かつ著しく低い。
末梢B細胞及び骨髄形質細胞のFACS分析は、ヒトと同様のカニクイザルのB細胞系列全体でFcRH5が発現することを裏付けた(図29A〜29B、Polson et al.Int.Immunol.18:1363−1373,2006)。ヒト及びカニクイザルFcRH5のアミノ酸配列は89%同一であり、1G7.v85 TDBは、比較可能な親和性でカニクイザルFcRH5及びCD3に結合する。カニクイザルFcRH5を発現する標的細胞またはヒトFcRH5を発現するMOLP−2細胞のインビトロ処置は、比較可能な効率でヒトまたはカニクイザルのいずれかに由来する末梢T細胞を使用する堅実な殺傷をもたらした(図29C〜29D)。1G7.v85 TDBをカニクイザル由来のPBMC/BMMC試料に加えると、カニクイザルB細胞(図29E)及び骨髄形質細胞(図29F)の用量依存性かつ堅実な殺傷がもたらされた。図18Cにおいて、1G7.v1.4 TDB及び1G7.v85 TDBは、区別不能なカニクイザル形質細胞殺傷能力を有することが見出された。これらの結果は、抗FcRH5/CD3の適切な安全性及び有効性モデルとしてのカニクイザルの正当性を立証する。
材料及び方法
A. マウスモデルにおけるインビボ有効性研究
a. huNSG/MOLP−2マウス異種移植モデル
雌のヒト化NOD.Cg−Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ(NOD/scidガンマ、NSG)マウスをThe Jackson Laboratoryから取得した。細胞播種の日、5体の動物の右側腹部皮下に、0.2mLのMOLP−2腫瘍細胞をHBSS/マトリゲル中で細胞1億個/mLの濃度で播種した。腫瘍体積が100〜250mm3の体積範囲に達し次第、ビヒクル群及び処置群の2つの群に動物をランダム化し、このとき(0日目)第1の処置を施した。全ての処置は、週1回の静脈内(i.v.)尾静脈注射の合計4回の投薬によって施した。ビヒクル群は、0.1mlの20mM酢酸ヒスチジン(pH5.5)、240mMスクロース、0.02% TW−20緩衝液で処置した。処置群は、0.5mg/kgの濃度における0.1mlの1G7.v85 TDBで処置した。研究期間を通して1週間に1〜2回、腫瘍をキャリパーで測定し、動物の体重は少なくとも週1回計測した。この研究の期間中、臨床所見を1週間に2回行って動物の健康状態を監視した。
抗FcRH5 TDBの耐容性、毒性プロファイル、薬物動態(PK)、及び薬力(PD)を、Charles River Laboratories(CRL)において無処置の雄カニクイザル(cyno)で評価した。カニクイザルを、ビヒクル、1、2、または4mg/kgの1G7.v85 TDBの単回用量の静脈内注入(1時間)で処置し、処置の7日後に剖検した。動物の詳細な臨床所見、呼吸数、及び体温を、最初の5時間中及び終了時に注意深く監視した。ケージサイド臨床所見及び体重を毎日収集した。血液学、血清化学、凝固、及びPK全抗体レベル、及びPD評価項目の分析のために、大腿静脈を介した静脈穿刺により、研究前及び研究期間中の選択された時点で血液試料を収集した。PDは、サイトカイン(IL−1β、IL−1RA、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−12/23、IL−13、IL−17、G−CSF、GM−CSF、IFN−γ、TNF−α、及びMCP−1)の測定、T−リンパ球、B−リンパ球、NK細胞、活性化T−リンパ球、PD−1、及び循環カニクイザルIgGのフローサイトメトリからなった。フローサイトメトリによるBリンパ球及び形質細胞の評価のために、麻酔した動物において、研究前及び8日目の剖検前に骨髄を上腕骨から吸引することによって収集した。剖検において、器官の重量を測定し、選ばれた器官及び組織を肉眼的及び微視的検査によって全面的に検査した。脾臓、腸間膜リンパ節、及び下顎リンパ節を、Tリンパ球、Bリンパ球、及びNK細胞について評価した。全ての手順は、Animal Welfare Act、Guide for the Care and Use of Laboratory Animals、及びOffice of Laboratory Animal welfareに従って行った。
血清中のFcRH5 TDBの濃度を一般的なELISAによって決定した。ヒツジ抗ヒトIgG抗体を捕捉試薬として使用し、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)と複合したヒツジ抗ヒトIgGを検出試薬として使用した。利用可能な試料からの経時的な血清濃度の分析は、IVボーラス投与を用いるノンコンパートメントモデル(Phoenix(商標)WinNonlin(登録商標)、バージョン6.3、Pharsight Corporation、Mountain View,CA)によって分析した。公称試料収集時間及び公称用量濃度をデータ分析に使用した。全てのTK分析は、個々の動物のデータに基づいた。
A. FcRH5 TDBは、ヒト免疫細胞で再構築されたマウスにおいて樹立MOLP−2腫瘍の成長を抑制する
抗CD3抗体がマウスCD3と交差反応せず、FcRH5相同分子種がマウスには存在しないことから、マウスにおけるFcRH5 TDBの抗骨髄腫活性のモデリングは困難である。したがって、CD34+選択したヒト造血幹細胞を放射線照射マウス(huNSGマウス)に移植することにより、再構築されたヒト免疫系を有するマウスモデルを確立した。huNSGマウスの脾臓から採取されたヒトCD8+細胞は、インビトロにおいて、健常なドナー由来のヒト末梢CD8+細胞と比較可能な効率でMOLP2細胞を殺傷することができた(図30A)。移植の20週間後、huNSGマウスに500万個のMOLP−2細胞を皮下播種した。樹立した100〜200mm3の腫瘍を有するマウスを、単回IV用量のビヒクルまたは0.5mg/kgのFcRH5 TDBで処置した。FcRH5 TDB処置は、全ての動物において腫瘍退縮をもたらし(図30B)、FcRH5 TDB処置がインビボで腫瘍成長を抑制することが示された。
非ヒト霊長類における1G7.v85 TDBの安全性、有効性、薬物動態(PK)、及び薬力(PD)の特性を評価するために、単回用量研究を設計した。単回低速注入用の静脈内用量のビヒクルまたは1〜4mg/kgの1G7.v85 TDBで、カニクイザルを処置した。有害作用について動物を注意深く監視した。サイトカイン分析、臨床病理分析、及びPK/PD応答のために、血液試料を0時間、2時間、6時間、及び24時間の時点で収集した。処置を施した7日後に研究を終了した。FcRH5 TDBは1〜4mg/kgで用量比例的曝露(Cmax及びAUC)を示し、全てのコホートにおいて29〜33ml/日/kgで排出され(図31A)、4mg/kgの用量レベルにおけるCmaxは129μg/mlであった。これは、ヒト形質細胞及びMOLP−2のインビトロ殺傷EC50に達するのに必要とされるものよりも約2000倍高い。非結合性であるSCID.bgマウスでもPK研究を実施したところ、1G7.v85 TDBは抗gD TDBと比較可能なクリアランス速度を有することが見出された(図31B)。受容体占有率の計算は、全ての用量レベルでのCmaxにおいて飽和状態に近い末梢血B細胞とFcRH5の会合を示唆した(図32D)。これらの結果は、1G7.v85 TDBが長いインビボ半減期を有することを実証し、毎週またはより低い頻度の投薬スケジュールを支持する。
末梢血のFACS分析は、全ての用量レベルで堅実な薬理学的作用を示した。1G7.v85 TDB処置は、T細胞の活性化及び一過性のリンパ球減少(辺縁趨向応答)を24時間以内にもたらした(図31C〜31D)。B細胞は、投薬7日後の血液中で依然として検出不可能であり、それらが1G7.v85 TDBによって枯渇したことを示唆している(図31E)。対照的に、CD4+細胞及びCD8+細胞は研究終了までに回復した(図32A〜32B)。全ての用量レベルが、脾臓及び骨髄中のB細胞の完全な枯渇をもたらした(図31F及び31H)。FcRH5処置は、リンパ節由来のB細胞の堅実な用量依存性の枯渇も誘導した(図31G及び32C)。
1G7.v85 TDBは、カニクイザルにおいて、≦4mg/kgの用量レベルで耐容性良好であった。検出された軽度/中程度の有害作用は、全ての用量レベルにおいて同様であり、明確な用量応答を確認することができなかった。臨床所見は、投薬後4時間以内の体温の0.4〜1.6℃の範囲の可逆的増加に限定された。血液学への影響は、辺縁趨向に起因する予想された急性かつ可逆性のリンパ球減少からなった。予想通り、急性かつ可逆性の炎症促進性状態の証拠が検出された(増加したCRP、フィブリノーゲン、プロトロンビン時間、及び活性化部分トロンボプラスチン時間)。処置は、ALT、AST、及び総ビリルビンの可逆的増加をもたらした。
可能性のあるFcRH5併用療法を検査するために、FcRH5 TDBを2つの例示的なPD−1軸結合拮抗薬の各々と組み合わせて試験した。これらの実験により、PD−1/PD−L1フィードバックシグナル伝達はFcRH5 TDB媒介性殺傷を低減させ得るが、PD−L1の遮断はこの阻害を克服し、治療有効性の改善をもたらすことが実証された。
A. 抗体
別段の記載があるものを除き、フローサイトメトリ用の全ての標識抗体は、BD Bioscienceから購入した。使用した抗PD−1抗体はKEYTRUDA(登録商標)(ペムブロリズマブ)であり、抗PD−L1抗体はGenentech,Incで生成した。ヤギ抗ヒトIgG及びヤギ抗マウスIgGは、Jackson Immunoresearchから購入した。抗PC−FITC(クローンVs38c)は、DAKOから購入した。
新鮮な単離したヒトCD8+T細胞をMOLP−2細胞と1:1の比で混合し、1000ng/mlの1G7.v85 TDBの存在下で48時間にわたって共培養した。これらの細胞を、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識抗CD8抗体(「抗CD8−FITC」)、フィコエリトリン(PE)複合抗CD69抗体(「抗CD69−PE」)、及びアロフィコシアニン(APC)複合抗PD−1抗体(「抗PD−1−APC」)で染色し、フローサイトメトリによって分析した。FcRH5及びPD−L1を発現するHEK−293T細胞(「293−FcRH5−PD−L1細胞」)の細胞傷害性アッセイを、10mg/mlの抗PD−L1または抗PD−1抗体ありまたはなしで、本明細書に概して記載されるように設定し、フローサイトメトリによって分析した。
FcRH5をコードするレンチウイルスにHEK−293T細胞を感染させ、続いて、リポフェクタミン(Invitrogen)を使用し、ヒトPD−L1をコードするプラスミドのトランスフェクションを行うことにより、PD−1/PD−L1シグナル伝達が1G7.v85 TDB活性に及ぼす作用を評価した。
製造元のプロトコル(Life Technology、#C34554)に従い、カルボキシフルオセインサクシニミジルエステル(CFSE)で標的細胞を標識した。CFSE標識した標的細胞及び精製したCD8+細胞を3:1のエフェクター細胞対標的細胞(E:T)比で混合し、1G7.v85 TDBと共に24〜48時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、自動化フォーマットにおけるFACSCaliburでのフローサイトメトリで細胞を分析した。CFSE+/PI陰性細胞にゲートをかけることによって、生きた標的細胞の数を計数した。細胞傷害性パーセントは、次のように計算した:細胞傷害性%(TDBなしの生きた標的細胞の数−TDBありの生きた標的細胞の数)/(TDBなしの生きた標的細胞の数)×100。
A. PD−1/PD−L1の遮断は、FcRH5 TDBの活性を増強する
強力なTCR刺激シグナルは、T細胞活性を制限する免疫抑制性フィードバックを引き起こし得る。PD−1/PD−L1経路は、このフィードバックの重要な構成要素であり、いくつかの腫瘍適応症における治療有効性が検証されている免疫回避機序である。PD−L1は、骨髄腫腫瘍細胞によって発現する頻度が高く(Gorgun et al.Amer.Assoc.for Cancer Res.21:4607−4618,2015)、そのシグナル伝達は、骨髄腫患者におけるT細胞活性を限定し得る。PD−1は、休止T細胞において不在であり、T細胞が活性化すると誘導され、慢性感染症においてT細胞活性を限定する(Zou et al.Science Tran.Med.8:328rv324,2016)。FcRH5発現細胞の存在下における健常なヒトドナーのCD8+細胞の1G7.v85 TDB刺激(48時間)は、T細胞におけるPD−1の有意な誘導をもたらした(図34)。フィードバックシグナルはまた、インビボで活性化する。全ての用量レベルでのカニクイザルT細胞内で、PD−1陽性T細胞の有意な増加が見られた。PD−1誘導は、血液、脾臓、リンパ節、及び骨髄中のCD8+細胞とCD4+細胞との両方で検出された(図35A〜35B及び36A〜36D)。
抗炎症作用及び免疫抑制作用を有する骨髄腫における標準治療の成分であるデキサメタゾン(Dex)の存在下及び不在下でも、標的細胞の殺傷を評価した(図38A)。緩衝液中またはDMSO中の1G7.v85 TDBに対するIC50は、それぞれ7pM及び6pMであった。0.1μMまたは1μMのDexの存在下では、1G7.v85 TDBに対するIC50は、それぞれ16pM及び25pMであった。Dex併用処置は、1G7.v85 TDBの有効性に対して中程度の効果のみを及ぼし、IL−2、IL−6、TNF−α、及びIFN−γのレベルを著しく低減させた。これらの結果は、デキサメタゾンをFcRH5 TDB療法と併用すると、患者における初回投薬サイトカイン応答が軽減され得ることを実証する(図38B)。
A. チオ−Fab及びヒンジ−cys−Fabの調製ならびにタンパク質産生
遊離スルフヒドリル基を有する抗体断片を調製するために、これまでにJunutula et al.J.Immunol Methods 332(1−2):41−52,2008に記載されているように、チオ−mAbを生成するための部位指向性変異誘発によって、軽鎖または重鎖の可変ドメインまたは定常ドメインのいずれかにおける様々な位置で、抗体構築物にシステイン(Cys)置換を導入した。チオ−mAbを25mMトリス(pH8.0)中で1mg/mLまで希釈し、続いて1:1000(重量:重量)の酵素対抗体比でLys−C(Wako Chemicals USA,Inc.,Richmond,VA)を使用した37℃で1時間の酵素消化を行うことにより、チオ−mAbからチオ−Fabを酵素的に生成した。5μMのプロテアーゼ阻害剤であるトシル−L−リジンクロロメチルケトン(TLCK)(Bachem,Torrence,CA)を用いてLys−C消化を停止させ、50mM酢酸ナトリウム緩衝液及び0−300mMのNaCl 10カラム体積(CV)勾配を使用した5mLのHi−Trap SP FFカラム(GE Healthcare,Piscataway,NJ)でのカチオンイオン交換クロマトグラフィによって精製した。この方法により産生されたチオ−Fabは、本明細書において「酵素的チオ−Fab」と称されることがある。別の手法では、操作されたCys残基を有するFabをコードするDNA構築物、または1つの天然Cys残基をヒンジ領域内に含む重鎖断片をコードするDNA構築物を、プラスミド発現ベクターにサブクローニングし、CHO細胞内で直接発現させた。この方法により産生されたチオ−Fabは、本明細書において「組換えチオ−Fab」と称されることがある。操作されたCys残基を欠き、lgGのヒンジ領域内に存在する天然のCys残基(複数可)に依存する抗体には、第3の手法を使用した。この方法は、「ヒンジ−cys−Fab」を産生するために使用され、以下にさらに詳述される。
精製を容易にするために、FlagタグまたはHisタグのいずれかと共にFabを発現させた。標準的な手順によって、CHO細胞内での発現を行った。抗Flag mAb樹脂またはニッケルビーズ樹脂を使用して、細胞培養後の親和性精製を行った。SDS−PAGE及び質量分析によって、精製されたチオ−Fabの特性決定を行った。これらの特性決定は、275Da及び306Daの質量増加を示すことが多かった。こうした質量増加は、不対システイン上のジスルフィド付加物であることが見出され、これは、ビス−マレイミドとの架橋のためにチオ−Fabを調製するための還元及び酸化によって除去された。チオ−Fabの還元及び酸化は、次のように行った。まず、チオ−Fabを、25mMのMES(pH5.8)、300mLのNaCl、及び5mMのEDTAを含有する緩衝液中の2mMのトリス(2−カルボキシエチル)ホスフィンHCl(TCEP−HCl、TCEPとも称される)(Pierce[Thermo Fisher Scientific],Rockford,IL)の添加により、24時間にわたって還元した。還元後、5mMのデヒドロアスコルビン酸(DHAA)(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)の添加によってタンパク質を酸化させた。単離されたチオ−FabをSDS−PAGE及び質量分析によって分析して、タンパク質が適切に還元及び酸化していることを確かめた。
2つの異なる種類の架橋剤:ビス−マレイミド、及びDBCO−PEG−マレミド(malemide)/ブロモアセトアミド−PEG−アジドのアダプター対を使用して、2つのFabを共有結合させることができる。
bis−Fab合成の第1段階では、チオFabまたは不対システインを有するヒンジ−cys−Fabを使用した。概して、チオ−Fabまたはヒンジ−cys−Fabは、還元(図39、パネル1)及び酸化(図39、パネル2)が行われたものと同じ緩衝液(MES、pH5.8、2mM EDTA、及び300mM NaCl)中に、1mg/mLのタンパク質濃度で存在した。この段階において、2つの潜在的な望ましくない反応生成物:ジスルフィド二量体及び架橋二量体が存在した。1mg/mLのタンパク質濃度で二量体化が最低限に抑えられるため、合成のこの段階でこのタンパク質濃度を有することは、反応の重要な特徴であった。加えて、EDTAを含む低pH緩衝液を使用することによる反応の制御が、二量体化を最低限に抑えるのに役立った。
精製及び非ブロック化したFabのうちの1つを、50mMのHEPES(pH8)中の5モル過剰量のDBCO−PEG−マレミド(malemide)(#760676、Sigma)において反応させ、他のFabを、50mMのHEPES(pH8)中の5モル過剰量のアジド−PEG−マレイミド(#21097 BroadPharm)と反応させた。37℃で1時間のインキュベーション後、反応物を質量分析により点検して反応の完了を検証した。複合したFabをSECによって過剰量の架橋剤から精製し、その後1:1の比で混合し、5mg/ml超の濃度に調整し、室温で一晩インキュベートした。
CD3及びFcRH5を標的とする2つの異なる抗体から得られる二重特異性bis−Fabを生成した。使用する抗CD3親抗体は、任意の抗CD3抗体、例えば38E4v.1、38E4.v11、または40G5であってよい。一実施形態において、bis−Fabは、配列番号134の軽鎖配列及び配列番号133の重鎖配列を有する38E4.v1を抗CD3成分として用いる。使用する抗FcRH5抗体の親抗体も、任意の抗FcRH5、例えばhu1G7.v85及びhu1G7.v87などの本明細書に記載の抗体であってよい。具体的には、1つの例示されるbis−Fabは、配列番号105の可変軽鎖配列及び配列番号104の可変重鎖配列を含む。
表15. 各Fabにおける操作されたCysの位置及び対応するbis−Fab番号
次に、bis−Fab構造変異形の各々を、抗原(すなわちCD3及びFcRH5)の各々に対するその結合能力について、ELISAによって試験した。ヒンジ領域内のCysを連結させることによって生成されたbis−Fabは、天然抗体の構造と似ており、対照の役割を果たした。全てのbis−Fab構築物がFcRH5に対して同様の結合能力を有したが(図40A)、bis−Fabのほとんどは、参照bis−Fabと比較して低減したCD3への結合性を示した(図40B)。T細胞殺傷活性の代理の役割を果たしたインビトロT細胞活性化アッセイにおいて生物活性を評価した(図41)。このアッセイは、転写因子NF−kBの制御下でルシフェラーゼレポーターを安定にトランスフェクトしたJurkat細胞株(JurkatDual、Invivogen)を使用し、T細胞殺傷アッセイと比べてこのアッセイを使用することの利点は、用いることのできる細胞数が無制限であることであった。PBMC細胞殺傷アッセイでは、試験の数は、単一のドナーから得ることのできる細胞数に限定された。このアッセイは、次のように行った。適切な細胞株、例えばMOLP−2を標的細胞として選択し、Jurkat細胞と共培養した。bis−Fabの存在ありまたはなしで、ウェル1つあたり10,000個の細胞株標的細胞及び50,000個のエフェクター細胞(Jurkat)を加えた(ウェル1つ当たり10,000個の標的細胞、全体積200μL、標的:エフェクター比=1:5)。一晩のインキュベーション後、50μLのQUANTI−LUC(Invivogen)を使用して様々なウェルの10μlの上清をルシフェラーゼ活性についてアッセイし、Envision(Perkin Elmer)のルミノメーター計器で発光を定量化した。
末梢の内因性B細胞殺傷に関するT細胞依存性bis−Fab殺傷アッセイにおいて、各bis−Fab変異形の生物学的有効性を次のように試験した:3体の健常なドナーの各々から単離した200,000個のhPBMCを、bis−Fabありまたはなしでウェル毎に加えた。48時間のインキュベーション後、細胞生存能評価のために標的細胞株の適切な細胞表面抗原(B細胞=CD20)(5μl/ウェル)及びヨウ化プロピジウムで細胞を染色し、次にFACSによって分析した。bis−Fab依存性殺傷活性を、次の方程式:殺傷%=[1−(bis−Fabを含む生細胞の数)/(bis−Fabを含まない生細胞の数)]×100に従って計算した。陽性対照としては、「ノブ・イントゥ・ホール」FcRH5 TDB抗体に由来するF(ab’)2を使用し、ここで、各Fabの抗CD3アーム及び抗FcRH5アームは、試験したbis−Fabに使用したものと同じ配列を有した(ただし、システイン操作点変異を含まないことを除く)(例えば、Ridgway et al.Protein Eng.,9:617−621,1996を参照されたい)。概して、異なるドナー細胞を使用したにもかかわらず、結果は再現性を示した。
<本発明の更なる実施態様>
[実施態様1]
抗Fc受容体様5(FcRH5)抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つの超可変領域(HVR):
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様2]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様3]
前記結合ドメインが、(a)配列番号104のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン、(b)配列番号105のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様2に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様4]
前記抗体が、次の重鎖可変領域フレームワーク領域(FR):
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様2または3に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様5]
前記VHドメインが、配列番号104のアミノ酸配列を含む、実施態様4に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様6]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様2〜5のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様7]
前記VLドメインが、配列番号105のアミノ酸配列を含む、実施態様6に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様8]
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様9]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様10]
前記結合ドメインが、(a)配列番号106のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号107のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様9に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様11]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号53のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様9または10に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様12]
前記VHドメインが、配列番号106のアミノ酸配列を含む、実施態様11に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様13]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様9〜12のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様14]
前記VLドメインが、配列番号107のアミノ酸配列を含む、実施態様13に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様15]
(a)配列番号106のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号107のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様16]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様17]
前記結合ドメインが、(a)配列番号82のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号83のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様16に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様18]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様16または17に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様19]
前記VHドメインが、配列番号82のアミノ酸配列を含む、実施態様18に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様20]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様16〜19のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様21]
前記VLドメインが、配列番号83のアミノ酸配列を含む、実施態様20に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様22]
(a)配列番号82のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号83のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様23]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様24]
前記結合ドメインが、(a)配列番号84のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号85のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様23に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様25]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様23または24に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様26]
前記VHドメインが、配列番号84のアミノ酸配列を含む、実施態様25に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様27]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様23〜26のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様28]
前記VLドメインが、配列番号85のアミノ酸配列を含む、実施態様27に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様29]
(a)配列番号84のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号85のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様30]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様31]
前記結合ドメインが、(a)配列番号86のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号87のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様30に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様32]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様30または31に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様33]
前記VHドメインが、配列番号86のアミノ酸配列を含む、実施態様32に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様34]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様30〜33のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様35]
前記VLドメインが、配列番号87のアミノ酸配列を含む、実施態様34に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様36]
(a)配列番号86のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号87のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様37]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様38]
前記結合ドメインが、(a)配列番号88のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号89のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様37に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様39]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様37または38に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様40]
前記VHドメインが、配列番号88のアミノ酸配列を含む、実施態様39に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様41]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様37〜40のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様42]
前記VLドメインが、配列番号89のアミノ酸配列を含む、実施態様41に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様43]
(a)配列番号88のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号89のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様44]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様45]
前記結合ドメインが、(a)配列番号90のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号91のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様44に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様46]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様44または45に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様47]
前記VHドメインが、配列番号90のアミノ酸配列を含む、実施態様46に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様48]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様44〜47のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様49]
前記VLドメインが、配列番号91のアミノ酸配列を含む、実施態様48に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様50]
(a)配列番号90のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号91のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様51]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様52]
前記結合ドメインが、(a)配列番号92のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号93のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様51に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様53]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様51または52に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様54]
前記VHドメインが、配列番号92のアミノ酸配列を含む、実施態様53に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様55]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様51〜54のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様56]
前記VLドメインが、配列番号93のアミノ酸配列を含む、実施態様55に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様57]
(a)配列番号92のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号93のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様58]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様59]
前記結合ドメインが、(a)配列番号94のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号95のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様58に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様60]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様58または59に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様61]
前記VHドメインが、配列番号94のアミノ酸配列を含む、実施態様60に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様62]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様58〜61のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様63]
前記VLドメインが、配列番号95のアミノ酸配列を含む、実施態様62に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様64]
(a)配列番号94のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号95のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様65]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様66]
前記結合ドメインが、(a)配列番号96のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号97のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様65に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様67]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号53のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様65または66に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様68]
前記VHドメインが、配列番号96のアミノ酸配列を含む、実施態様67に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様69]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様65〜68のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様70]
前記VLドメインが、配列番号97のアミノ酸配列を含む、実施態様69に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様71]
(a)配列番号96のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号97のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様72]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様73]
前記結合ドメインが、(a)配列番号98のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号99のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様72に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様74]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号55のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様72または73に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様75]
前記VHドメインが、配列番号98のアミノ酸配列を含む、実施態様74に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様76]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様72〜75のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様77]
前記VLドメインが、配列番号99のアミノ酸配列を含む、実施態様76に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様78]
(a)配列番号98のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号99のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様79]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様80]
前記結合ドメインが、(a)配列番号100のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号101のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様79に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様81]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様79または80に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様82]
前記VHドメインが、配列番号100のアミノ酸配列を含む、実施態様81に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様83]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様79〜82のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様84]
前記VLドメインが、配列番号101のアミノ酸配列を含む、実施態様83に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様85]
(a)配列番号100のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号101のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様86]
前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、実施態様1に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様87]
前記結合ドメインが、(a)配列番号102のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号103のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様86に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様88]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様86または87に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様89]
前記VHドメインが、配列番号102のアミノ酸配列を含む、実施態様88に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様90]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様86〜89のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様91]
前記VLドメインが、配列番号103のアミノ酸配列を含む、実施態様90に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様92]
(a)配列番号102のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号103のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様93]
次の6つのHVR:
(a)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様94]
前記結合ドメインが、(a)配列番号110のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号111のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様93に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様95]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号66のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号67のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号68のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号69のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様93または94に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様96]
前記VHドメインが、配列番号110のアミノ酸配列を含む、実施態様95に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様97]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号70のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号71のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号72のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号73のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様93〜96のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様98]
前記VLドメインが、配列番号111のアミノ酸配列を含む、実施態様97に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様99]
(a)配列番号110のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号111のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様100]
次の6つのHVR:
(a)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様101]
前記結合ドメインが、(a)配列番号112のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号113のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様100に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様102]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号74のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号75のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号76のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号77のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様100または101に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様103]
前記VHドメインが、配列番号112のアミノ酸配列を含む、実施態様102に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様104]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号78のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号79のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号80のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号81のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様100〜103のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様105]
前記VLドメインが、配列番号113のアミノ酸配列を含む、実施態様104に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様106]
(a)配列番号112のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号113のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様107]
次の6つのHVR:
(a)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様108]
前記結合ドメインが、(a)配列番号108のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号109のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様107に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様109]
前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号58のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号60のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号61のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、実施態様107または108に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様110]
前記VHドメインが、配列番号108のアミノ酸配列を含む、実施態様109に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様111]
前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号62のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号63のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号64のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号65のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様107〜110のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様112]
前記VLドメインが、配列番号109のアミノ酸配列を含む、実施態様111に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様113]
(a)配列番号108のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号109のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
[実施態様114]
前記抗FcRH5抗体が、FcRH5のIg様ドメイン9内のエピトープに結合する、実施態様1〜113のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様115]
前記エピトープが、配列番号114のアミノ酸743〜850の一部分を含む、実施態様114に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様116]
前記結合ドメインが、ヒトFcRH5もしくはカニクイザル(cyno)FcRH5、または両方に結合する、実施態様114または115に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様117]
前記結合ドメインが、FcRH1、FcRH2、FcRH3、及び/またはFcRH4に特異的に結合しない、実施態様116に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様118]
前記抗FcRH5抗体が、約100nM以下のK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様116または117に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様119]
前記抗FcRH5抗体が、約10pM〜約100nMのK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様118に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様120]
前記抗FcRH5抗体が、約100pM〜約100nMのK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様119に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様121]
前記抗FcRH5抗体が、約1nM〜約20nMのK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様120に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様122]
前記抗FcRH5抗体が、約1nM〜約10nMのK D でヒトFcRH5に結合する、実施態様121に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様123]
前記抗FcRH5抗体が、約100nM以下のK D でカニクイザルFcRH5に結合する、実施態様118〜122のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様124]
前記抗FcRH5抗体が、約10pM〜約100nMのK D でカニクイザルFcRH5に結合する、実施態様123に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様125]
前記抗FcRH5抗体が、約100pM〜約100nMのK D でカニクイザルFcRH5に結合する、実施態様124に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様126]
前記抗FcRH5抗体が、約1nM〜約50nMのK D でカニクイザルFcRH5に結合する、実施態様125に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様127]
前記抗FcRH5抗体が、非グリコシル化部位変異を含む、実施態様1〜126のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様128]
前記非グリコシル化部位変異が、置換変異である、実施態様127に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様129]
前記非グリコシル化部位変異が、抗FcRH5抗体のエフェクター機能を低下させる、実施態様127または128に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様130]
前記置換変異が、アミノ酸残基N297、L234、L235、D265、及び/またはP329(EU付番)におけるものである、実施態様128または129に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様131]
前記置換変異が、N297G、N297A、L234A、L235A、D265A、及びP329Gからなる群から選択される、実施態様130に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様132]
前記置換変異が、N297G変異である、実施態様131に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様133]
前記抗FcRH5抗体が、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、実施態様1〜132のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様134]
前記抗FcRH5抗体が、IgG抗体である、実施態様1〜133のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様135]
前記抗FcRH5抗体が、FcRH5に結合する抗体断片である、実施態様1〜134のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様136]
前記抗体断片が、bis−Fab、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’) 2 断片からなる群から選択される、実施態様135に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様137]
前記抗体断片が、bis−Fab断片である、実施態様136に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様138]
前記抗FcRH5抗体が、全長抗体である、実施態様1〜134のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様139]
前記抗FcRH5抗体が、単一特異性抗体である、実施態様1〜138のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様140]
前記抗FcRH5抗体が、多重特異性抗体である、実施態様1〜138のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様141]
前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である、実施態様140に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様142]
前記二重特異性抗体が、表面抗原分類3(CD3)に結合する第2の結合ドメインを含む、実施態様141に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様143]
前記第2の結合ドメインが、CD3のアミノ酸残基Glu6を含むCD3のエピトープに結合する、実施態様142に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様144]
前記エピトープが、CD3のGln1、Asp2、及びMet7からなる群から選択される1つ以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む、実施態様143に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様145]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、及びGlu6を含む、実施態様143または144に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様146]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、及びMet7を含む、実施態様143〜145のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様147]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Glu5を含まない、実施態様143〜146のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様148]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gly3及びGlu5を含まない、実施態様143〜147のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様149]
前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、及びMet7からなる、実施態様143〜148のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様150]
前記第2の結合ドメインが、ヒトCD3ポリペプチドまたはカニクイザルCD3ポリペプチドに結合することができる、実施態様143〜149のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様151]
前記ヒトCD3ポリペプチドまたは前記カニクイザルCD3ポリペプチドが、それぞれ、ヒトCD3εポリペプチドまたはカニクイザルCD3εポリペプチドである、実施態様150に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様152]
前記ヒトCD3ポリペプチドまたは前記カニクイザルCD3ポリペプチドが、それぞれ、ヒトCD3γポリペプチドまたはカニクイザルCD3γポリペプチドである、実施態様150に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様153]
前記第2の結合ドメインが、約100nM以下のK D でヒトCD3εポリペプチドに結合する、実施態様142〜152のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様154]
前記第2の結合ドメインが、約10pM〜約100nMのK D でヒトCD3εポリペプチドに結合する、実施態様153に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様155]
前記第2の結合ドメインが、約100pM〜約50nMのK D でヒトCD3εポリペプチドに結合する、実施態様154に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様156]
前記第2の結合ドメインが、約1nM〜約10nMのK D でヒトCD3εポリペプチドに結合する、実施態様155に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様157]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号117のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号120のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施態様142〜156のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様158]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施態様157に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様159]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号133のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号134のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様158に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様160]
前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号125のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号126のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号127のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むFR−H4を含む、実施態様158または159に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様161]
前記第2の結合ドメインが、配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、実施態様160に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様162]
前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号129のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号130のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号132のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様158〜161のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様163]
前記第2の結合ドメインが、配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様162に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様164]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様158〜163のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様165]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号124のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施態様157に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様166]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号137のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号138のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様165に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様167]
前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号125のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号126のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号127のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むFR−H4を含む、実施態様165または166に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様168]
前記第2の結合ドメインが、配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、実施態様167に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様169]
前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号129のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号130のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号132のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様165〜168のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様170]
前記第2の結合ドメインが、配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様169に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様171]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様165〜170のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様172]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号140のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号141のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号142のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号143のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号144のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施態様142〜156のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様173]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号153のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号154のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様172に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様174]
前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号145のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号146のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号147のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号148のアミノ酸配列を含むFR−H4を含む、実施態様172または173に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様175]
前記第2の結合ドメインが、配列番号153のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、実施態様174に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様176]
前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号149のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号150のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号151のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号152のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様172〜175のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様177]
前記第2の結合ドメインが、配列番号154のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様176に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様178]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号153のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号154のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様172〜177のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様179]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号156のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施態様142〜156のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様180]
前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、実施態様179に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様181]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号172のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号173のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、実施態様180に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様182]
前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号164のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号165のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号166のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号167のアミノ酸配列を含むFR−H4を含む、実施態様180または181に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様183]
前記第2の結合ドメインが、配列番号172のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、実施態様182に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様184]
前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号168のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号169のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号170のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号171のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、実施態様180〜183のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様185]
前記第2の結合ドメインが、配列番号173のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様184に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様186]
前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号172のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号173のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、実施態様180〜185のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様187]
FcRH5に結合する前記結合ドメインが、荷電領域(CR 1 )を含むVHドメイン(VH 1 )、及び荷電領域(CR 2 )を含むVLドメイン(VL 1 )を含み、前記VH 1 内の前記CR 1 が、前記VL 1 内の前記CR 2 と電荷対を形成する、実施態様142〜186のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様188]
前記CR 1 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 2 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様187に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様189]
前記CR 1 が、Q39K置換変異(EU付番)を含む、実施態様188に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様190]
前記CR 1 が、Q39K置換変異からなる、実施態様189に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様191]
前記CR 2 が、Q38E置換変異(EU付番)を含む、実施態様187〜190のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様192]
前記CR 2 が、Q38E置換変異からなる、実施態様191に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様193]
CD3に結合する前記第2の結合ドメインが、荷電領域(CR 3 )を含むVHドメイン(VH 2 )、及び荷電領域(CR 4 )を含むVLドメイン(VL 2 )を含み、前記VL 2 内の前記CR 4 が、前記VH 2 内の前記CR 3 と電荷対を形成する、実施態様187〜192のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様194]
前記CR 4 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 3 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様193に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様195]
前記CR 4 が、Q38K置換変異(EU付番)を含む、実施態様194に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様196]
前記CR 4 が、Q38K置換変異からなる、実施態様195に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様197]
前記CR 3 が、Q39E置換変異(EU付番)を含む、実施態様193〜196のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様198]
前記CR 3 が、Q39E置換変異からなる、実施態様197に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様199]
前記VL 1 ドメインが、軽鎖定常(CL)ドメイン(CL 1 )に連結しており、前記VH 1 が、第1の重鎖定常(CH1)ドメイン(CH1 1 )に連結しており、前記CL 1 が、荷電領域(CR 5 )を含み、前記CH1 1 が、荷電領域(CR 6 )を含み、前記CL 1 内の前記CR 5 が、前記CH1 1 内の前記CR 6 と電荷対を形成する、実施態様187〜198のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様200]
前記CR 5 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 6 が、酸性残基を含む、実施態様199に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様201]
前記CR 5 が、V133K置換変異(EU付番)を含む、実施態様200に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様202]
前記CR 5 が、V133K置換変異からなる、実施態様201に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様203]
前記CR 6 が、S183E置換変異(EU付番)を含む、実施態様199〜202のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様204]
前記CR 6 が、S183E置換変異からなる、実施態様203に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様205]
前記VL 2 ドメインが、CLドメイン(CL 2 )に連結しており、前記VH 2 が、CH1ドメイン(CH1 2 )に連結しており、前記CL 2 が、荷電領域(CR 7 )を含み、前記CH1 2 が、荷電領域(CR 8 )を含み、前記CH1 2 内の前記CR 8 が、前記CL 2 内の前記CR 7 と電荷対を形成する、実施態様199〜204のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様206]
前記CR 8 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 7 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様205に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様207]
前記CR 8 が、S183K置換変異(EU付番)を含む、実施態様206に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様208]
前記CR 8 が、S183K置換変異からなる、実施態様207に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様209]
前記CR 7 が、V133E置換変異(EU付番)を含む、実施態様205〜208のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様210]
前記CR 7 が、V133E置換変異からなる、実施態様209に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様211]
前記VL 2 ドメインが、CLドメイン(CL 2 )に連結しており、前記VH 2 が、CH1ドメイン(CH1 2 )に連結しており、(a)前記CL 2 が、アミノ酸残基F116、L135、S174、S176、及び/またはT178(EU付番)に1つ以上の変異を含み、(b)前記CH1 2 が、アミノ酸残基A141、F170、S181、S183、及び/またはV185(EU付番)に1つ以上の変異を含む、実施態様199〜204のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様212]
前記CL 2 が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及び/またはT178Vのうちの1つ以上を含む、実施態様211に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様213]
前記CL 2 が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178Vを含む、実施態様212に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様214]
前記CH1 2 が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及び/またはV185Aのうちの1つ以上を含む、実施態様211〜213のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様215]
前記CH1 2 が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185Aを含む、実施態様214に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様216]
FcRH5に結合する前記結合ドメインが、荷電領域(CR 1 )を含むVHドメイン(VH 1 )、及び荷電領域(CR 2 )を含むVLドメイン(VL 1 )を含み、前記VL 1 内の前記CR 2 が、前記VH 1 内の前記CR 1 と電荷対を形成する、実施態様142〜186のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様217]
前記CR 2 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 1 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様216に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様218]
前記CR 2 が、Q38K置換変異(EU付番)を含む、実施態様217に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様219]
前記CR 2 が、Q38K置換変異からなる、実施態様218に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様220]
前記CR 1 が、Q39E置換変異(EU付番)を含む、実施態様216〜219のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様221]
前記CR 1 が、Q39E置換変異からなる、実施態様220に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様222]
CD3に結合する前記第2の結合ドメインが、荷電領域(CR 3 )を含むVHドメイン(VH 2 )、及び荷電領域(CR 4 )を含むVLドメイン(VL 2 )を含み、前記VH 2 内の前記CR 3 が、前記VL 2 内の前記CR 4 と電荷対を形成する、実施態様216〜221のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様223]
前記CR 3 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 4 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様222に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様224]
前記CR 3 が、Q39K置換変異(EU付番)を含む、実施態様223に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様225]
前記CR 3 が、Q39K置換変異からなる、実施態様224に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様226]
前記CR 4 が、Q38E置換変異(EU付番)を含む、実施態様222〜225のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様227]
前記CR 4 が、Q38E置換変異からなる、実施態様225に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様228]
前記VL 1 ドメインが、軽鎖定常(CL)ドメイン(CL 1 )に連結しており、前記VH 1 が、第1の重鎖定常(CH1)ドメイン(CH1 1 )に連結しており、前記CL 1 が、荷電領域(CR 5 )を含み、前記CH1 1 が、荷電領域(CR 6 )を含み、前記CH1 1 内の前記CR 6 が、前記CL 1 内の前記CR 5 と電荷対を形成する、実施態様216〜227のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様229]
前記CR 6 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 5 が、酸性アミノ酸残基を含む、実施態様228に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様230]
前記CR 6 が、S183K置換変異(EU付番)を含む、実施態様229に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様231]
前記CR 6 が、S183K置換変異からなる、実施態様230に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様232]
前記CR 5 が、V133E置換変異(EU付番)を含む、実施態様228〜231のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様233]
前記CR 5 が、V133E置換変異からなる、実施態様232に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様234]
前記VL 2 ドメインが、CLドメイン(CL 2 )に連結しており、前記VH 2 が、CH1ドメイン(CH1 2 )に連結しており、前記CL 2 が、荷電領域(CR 7 )を含み、前記CH1 2 が、荷電領域(CR 8 )を含み、前記CL 2 内の前記CR 7 が、前記CH1 2 内の前記CR 8 と荷電対を形成する、実施態様228〜233のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様235]
前記CR 7 が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR 8 が、酸性残基を含む、実施態様234に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様236]
前記CR 7 が、V133K置換変異(EU付番)を含む、実施態様235に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様237]
前記CR 7 が、V133K置換変異からなる、実施態様236に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様238]
前記CR 8 が、S183E置換変異(EU付番)を含む、実施態様234〜237のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様239]
前記CR 8 が、S183E置換変異からなる、実施態様238に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様240]
前記VL 2 ドメインが、CLドメイン(CL 2 )に連結しており、前記VH 2 が、CH1ドメイン(CH1 2 )に連結しており、(a)前記CL 2 が、アミノ酸残基F116、L135、S174、S176、及び/またはT178(EU付番)に1つ以上の変異を含み、(b)前記CH1 2 が、アミノ酸残基A141、F170、S181、S183、及び/またはV185(EU付番)に1つ以上の変異を含む、実施態様228〜233のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様241]
前記CL 2 が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及び/またはT178Vのうちの1つ以上を含む、実施態様240に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様242]
前記CL 2 が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178Vを含む、実施態様241に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様243]
前記CH1 2 が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及び/またはV185Aのうちの1つ以上を含む、実施態様240〜242のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様244]
前記CH1 2 が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185Aを含む、実施態様243に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様245]
前記抗FcRH5抗体が、1つ以上の重鎖定常ドメインを含み、前記1つ以上の重鎖定常ドメインが、第1のCH2ドメイン(CH2 1 )、第1のCH3ドメイン(CH3 1 )、第2のCH2ドメイン(CH2 2 )、及び第2のCH3ドメイン(CH3 2 )から選択される、実施態様187〜244のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様246]
前記1つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも1つが、別の重鎖定常ドメインと対になる、実施態様245に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様247]
前記CH3 1 及び前記CH3 2 が、各々、隆起(P 1 )または空洞(C 1 )を含み、前記CH3 1 内の前記P 1 または前記C 1 が、それぞれ、前記CH3 2 内の前記C 1 または前記P 1 に位置付け可能である、実施態様246に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様248]
前記CH3 1 及び前記CH3 2 が、前記P 1 と前記C 1 との界面で交わる、実施態様247の抗FcRH5抗体。
[実施態様249]
前記CH2 1 及び前記CH2 2 が、各々、(P 2 )または空洞(C 2 )を含み、前記CH2 1 内の前記P 2 または前記C 2 が、それぞれ、前記CH2 2 内の前記C 2 または前記P 2 に位置付け可能である、実施態様245〜249のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様250]
前記CH2 1 及び前記CH2 2 が、前記P 2 と前記C 2 との界面で交わる、実施態様249に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様251]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アーム及び前記抗CD3アームが、各々、N297G置換変異(EU付番)を含み、
前記抗FcRH5アームが、T366W置換変異を含み、前記抗CD3アームが、T366S、L368A、及びY407V置換変異を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様252]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様253]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様254]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様255]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様256]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様257]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様258]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様259]
FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。
[実施態様260]
前記抗FcRH5抗体が、約10ml/kg/日〜約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様1〜8、114〜164、及び187〜259のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様261]
前記抗FcRH5抗体が、マウスにおいて約10ml/kg/日〜約20ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様260に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様262]
前記抗FcRH5抗体が、マウスにおいて約12ml/kg/日〜約16ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様261に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様263]
前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約20ml/kg/日〜約40ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様260〜262のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様264]
前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約25ml/kg/日〜約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様263に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様265]
前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約30ml/kg/日〜約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、実施態様264に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様266]
実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体をコードする単離核酸、またはFcRH5に結合するその結合ドメインを含むその一部分。
[実施態様267]
実施態様266に記載の単離核酸を含むベクター。
[実施態様268]
実施態様267に記載のベクターを含む宿主細胞。
[実施態様269]
前記宿主細胞が、哺乳動物細胞である、実施態様268に記載の宿主細胞。
[実施態様270]
前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、実施態様269に記載の宿主細胞。
[実施態様271]
前記宿主細胞が、原核細胞である、実施態様268に記載の宿主細胞。
[実施態様272]
前記原核細胞が、E.coli細胞である、実施態様271に記載の宿主細胞。
[実施態様273]
実施態様268に記載の宿主細胞を培養培地中で培養することを含む、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体の産生方法。
[実施態様274]
前記方法が、前記宿主細胞または前記培養培地から前記抗FcRH5抗体を回収することをさらに含む、実施態様273に記載の方法。
[実施態様275]
CD3に結合する結合ドメインを含む抗CD3抗体をコードする第2の核酸を含む第2の宿主細胞を培養することをさらに含む、実施態様273に記載の方法。
[実施態様276]
前記宿主細胞が共培養される、実施態様275に記載の方法。
[実施態様277]
前記方法が、前記宿主細胞または前記培養培地から前記二重特異性抗FcRH5抗体を回収することをさらに含む、実施態様275または276に記載の方法。
[実施態様278]
実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体と、細胞傷害剤とを含む、免疫複合体。
[実施態様279]
実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体を含む組成物。
[実施態様280]
薬学的に許容される賦形剤または希釈剤をさらに含む、実施態様279に記載の組成物。
[実施態様281]
前記薬学的に許容される賦形剤が、緩衝剤、担体、安定剤、または防腐剤である、実施態様280に記載の組成物。
[実施態様282]
前記組成物が、薬学的組成物である、実施態様281に記載の組成物。
[実施態様283]
前記組成物が、PD−1軸結合拮抗薬または追加の治療剤をさらに含む、実施態様279〜282のいずれか一に記載の組成物。
[実施態様284]
医薬品として使用するための、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様285]
FcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、治療または遅延に使用するための、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様286]
FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能の増強に使用するための、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様287]
前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、実施態様285または286に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様288]
前記B細胞癌が、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、及び濾胞性リンパ腫(FL)からなる群から選択される、実施態様287に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様289]
前記B細胞癌がMMである、実施態様288に記載の抗FcRH5抗体。
[実施態様290]
対象におけるFcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延のための医薬品の製造における、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体、または実施態様279〜283のいずれか一に記載の組成物の使用。
[実施態様291]
FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能を増強するための医薬品の製造における、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体、または実施態様279〜283のいずれか一に記載の組成物の使用。
[実施態様292]
前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、実施態様290または291に記載の使用。
[実施態様293]
前記B細胞癌が、MM、CLL、MCL、DLBCL、及びFLからなる群から選択される、実施態様292に記載の使用。
[実施態様294]
前記B細胞癌がMMである、実施態様293に記載の使用。
[実施態様295]
FcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象における治療方法または遅延方法であって、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[実施態様296]
FcRH5陽性癌を有する対象における免疫機能の増強方法であって、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体を有効量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
[実施態様297]
前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、実施態様295または296に記載の方法。
[実施態様298]
前記B細胞癌が、MM、CLL、MCL、DLBCL、及びFLからなる群から選択される、実施態様297に記載の方法。
[実施態様299]
前記B細胞癌がMMである、実施態様298に記載の方法。
[実施態様300]
前記抗FcRH5抗体が、(a)標的細胞上に位置するFcRH5分子、及び(b)免疫エフェクター細胞上に位置するCD3分子に結合する、実施態様295〜299のいずれか一に記載の方法。
[実施態様301]
前記抗FcRH5抗体が、前記FcRH5分子及び前記CD3分子に結合した後に前記免疫エフェクター細胞を活性化させる、実施態様300に記載の方法。
[実施態様302]
前記活性化された免疫エフェクター細胞が、前記標的細胞に対して細胞傷害作用及び/またはアポトーシス作用を及ぼすことができる、実施態様301に記載の方法。
[実施態様303]
前記標的細胞が、形質細胞である、実施態様300〜302のいずれか一に記載の方法。
[実施態様304]
前記形質細胞が、短命形質細胞である、実施態様303に記載の方法。
[実施態様305]
前記形質細胞が、長命形質細胞である、実施態様303に記載の方法。
[実施態様306]
前記形質細胞が、骨髄腫細胞である、実施態様303〜305のいずれか一に記載の方法。
[実施態様307]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約0.01mg/kg/週〜約50mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、実施態様295〜306のいずれか一に記載の方法。
[実施態様308]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約0.1mg/kg/週〜約10mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、実施態様307に記載の方法。
[実施態様309]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約1mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、実施態様308に記載の方法。
[実施態様310]
PD−1軸結合拮抗薬及び/または追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、実施態様295〜309のいずれか一に記載の方法。
[実施態様311]
前記PD−1軸結合拮抗薬または追加の治療剤が、前記抗FcRH5抗体の投与の前または後に投与される、実施態様310に記載の方法。
[実施態様312]
前記PD−1軸結合拮抗薬または追加の治療剤が、前記抗FcRH5抗体と同時に投与される、実施態様311に記載の方法。
[実施態様313]
前記PD−1軸結合拮抗薬が、PD−L1結合拮抗薬、PD−1結合拮抗薬、及びPD−L2結合拮抗薬からなる群から選択される、実施態様310〜312のいずれか一に記載の方法。
[実施態様314]
前記PD−1軸結合拮抗薬が、PD−L1結合拮抗薬である、実施態様313に記載の方法。
[実施態様315]
前記PD−L1結合拮抗薬が、MPDL3280A(アテゾリズマブ)、YW243.55.S70、MDX−1105、MEDI4736(デュルバルマブ)、及びMSB0010718C(アベルマブ)からなる群から選択される、実施態様314に記載の方法。
[実施態様316]
前記PD−L1結合拮抗薬が、MPDL3280A(アテゾリズマブ)である、実施態様315に記載の方法。
[実施態様317]
前記PD−1軸結合拮抗薬が、PD−1結合拮抗薬である、実施態様313に記載の方法。
[実施態様318]
前記PD−1結合拮抗薬が、MDX 1106(ニボルマブ)、MK−3475(ペムブロリズマブ)、CT−011(ピディリズマブ)、MEDI−0680(AMP−514)、PDR001、REGN2810、及びBGB−108からなる群から選択される、実施態様317に記載の方法。
[実施態様319]
前記PD−1軸結合拮抗薬が、PD−L2結合拮抗薬である、実施態様313に記載の方法。
[実施態様320]
前記PD−L2結合拮抗薬が、抗体またはイムノアドヘシンである、実施態様319に記載の方法。
[実施態様321]
ステロイド、免疫調節薬(IMiD)、プロテオソーム阻害剤(PI)、またはそれらの組み合わせを前記対象に投与することをさらに含む、実施態様295〜320のいずれか一に記載の方法。
[実施態様322]
前記ステロイドが、グルココルチコイドである、実施態様321に記載の方法。
[実施態様323]
前記グルココルチコイドが、デキサメタゾンである、実施態様322に記載の方法。
[実施態様324]
前記IMiDが、レナリドミドである、実施態様321に記載の方法。
[実施態様325]
前記PIが、ボルテゾミブである、実施態様321に記載の方法。
[実施態様326]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD−1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを、静脈内に、皮下に、筋肉内に、局所的に、経口的に、経皮に、腹腔内に、眼窩内に、植え込みにより、吸入により、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与することを含む、実施態様295〜325のいずれか一に記載の方法。
[実施態様327]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD−1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを静脈内に投与することを含む、実施態様326に記載の方法。
[実施態様328]
前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD−1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを皮下に投与することを含む、実施態様326に記載の方法。
[実施態様329]
前記対象がヒトである、実施態様295〜328のいずれか一に記載の方法。
[実施態様330]
対象からの生体試料中のFcRH5の検出方法であって、前記方法が、
(a)前記生体試料を、実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗FcRH5抗体と、前記生体試料中で自然発生のFcRH5に前記抗FcRH5抗体が結合することを許容する条件下で接触させることと、
(b)前記生体試料中で前記抗FcRH5抗体と自然発生のFcRH5との複合体が形成されるかどうかを検出することとを含む、前記方法。
[実施態様331]
前記生体試料が血液試料である、実施態様330に記載の方法。
[実施態様332]
前記対象がヒトである、実施態様330または331に記載の方法。
[実施態様333]
実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗体と、対象におけるFcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延のために前記抗体を使用するための指示書を含む添付文書とを含む、キット。
[実施態様334]
実施態様1〜265のいずれか一に記載の抗体と、FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能を増強するために前記抗体を使用するための指示書を含む添付文書とを含む、キット。
[実施態様335]
前記対象がヒトである、実施態様333または334に記載のキット。
Claims (335)
- 抗Fc受容体様5(FcRH5)抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つの超可変領域(HVR):
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、前記抗FcRH5抗体。 - 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号104のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン、(b)配列番号105のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項2に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域フレームワーク領域(FR):
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項2または3に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号104のアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項2〜5のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号105のアミノ酸配列を含む、請求項6に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号106のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号107のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項9に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号53のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項9または10に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号106のアミノ酸配列を含む、請求項11に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項9〜12のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号107のアミノ酸配列を含む、請求項13に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号106のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号107のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号82のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号83のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項16に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項16または17に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号82のアミノ酸配列を含む、請求項18に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項16〜19のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号83のアミノ酸配列を含む、請求項20に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号82のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号83のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号84のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号85のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項23に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項23または24に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号84のアミノ酸配列を含む、請求項25に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項23〜26のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号85のアミノ酸配列を含む、請求項27に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号84のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号85のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号86のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号87のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項30に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項30または31に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号86のアミノ酸配列を含む、請求項32に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項30〜33のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号87のアミノ酸配列を含む、請求項34に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号86のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号87のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号88のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号89のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項37に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項37または38に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号88のアミノ酸配列を含む、請求項39に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項37〜40のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号89のアミノ酸配列を含む、請求項41に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号88のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号89のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号90のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号91のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項44に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項44または45に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号90のアミノ酸配列を含む、請求項46に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項44〜47のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号91のアミノ酸配列を含む、請求項48に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号90のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号91のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号92のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号93のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項51に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項51または52に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号92のアミノ酸配列を含む、請求項53に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項51〜54のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号93のアミノ酸配列を含む、請求項55に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号92のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号93のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号94のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号95のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項58に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項58または59に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号94のアミノ酸配列を含む、請求項60に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項58〜61のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号95のアミノ酸配列を含む、請求項62に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号94のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号95のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号96のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号97のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項65に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号53のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項65または66に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号96のアミノ酸配列を含む、請求項67に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項65〜68のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号97のアミノ酸配列を含む、請求項69に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号96のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号97のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号98のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号99のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項72に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号55のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項72または73に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号98のアミノ酸配列を含む、請求項74に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項72〜75のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号99のアミノ酸配列を含む、請求項76に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号98のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号99のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号100のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号101のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項79に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項79または80に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号100のアミノ酸配列を含む、請求項81に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号57のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項79〜82のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号101のアミノ酸配列を含む、請求項83に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号100のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号101のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、請求項1に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号102のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号103のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項86に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号52のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号54のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号46のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号47のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項86または87に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号102のアミノ酸配列を含む、請求項88に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号48のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号50のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号51のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項86〜89のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号103のアミノ酸配列を含む、請求項90に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号102のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号103のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 次の6つのHVR:
(a)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号110のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号111のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項93に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号66のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号67のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号68のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号69のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項93または94に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号110のアミノ酸配列を含む、請求項95に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号70のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号71のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号72のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号73のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項93〜96のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号111のアミノ酸配列を含む、請求項97に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号110のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号111のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 次の6つのHVR:
(a)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号112のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号113のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項100に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号74のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号75のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号76のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号77のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項100または101に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号112のアミノ酸配列を含む、請求項102に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号78のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号79のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号80のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号81のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項100〜103のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号113のアミノ酸配列を含む、請求項104に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号112のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号113のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 次の6つのHVR:
(a)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。 - 前記結合ドメインが、(a)配列番号108のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号109のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項107に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号58のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号59のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号60のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号61のアミノ酸配列を含むFR−H4をさらに含む、請求項107または108に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VHドメインが、配列番号108のアミノ酸配列を含む、請求項109に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体が、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号62のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号63のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号64のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号65のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項107〜110のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記VLドメインが、配列番号109のアミノ酸配列を含む、請求項111に記載の抗FcRH5抗体。
- (a)配列番号108のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号109のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、結合ドメインを含む、抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、FcRH5のIg様ドメイン9内のエピトープに結合する、請求項1〜113のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記エピトープが、配列番号114のアミノ酸743〜850の一部分を含む、請求項114に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記結合ドメインが、ヒトFcRH5もしくはカニクイザル(cyno)FcRH5、または両方に結合する、請求項114または115に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記結合ドメインが、FcRH1、FcRH2、FcRH3、及び/またはFcRH4に特異的に結合しない、請求項116に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約100nM以下のKDでヒトFcRH5に結合する、請求項116または117に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約10pM〜約100nMのKDでヒトFcRH5に結合する、請求項118に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約100pM〜約100nMのKDでヒトFcRH5に結合する、請求項119に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約1nM〜約20nMのKDでヒトFcRH5に結合する、請求項120に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約1nM〜約10nMのKDでヒトFcRH5に結合する、請求項121に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約100nM以下のKDでカニクイザルFcRH5に結合する、請求項118〜122のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約10pM〜約100nMのKDでカニクイザルFcRH5に結合する、請求項123に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約100pM〜約100nMのKDでカニクイザルFcRH5に結合する、請求項124に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、約1nM〜約50nMのKDでカニクイザルFcRH5に結合する、請求項125に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、非グリコシル化部位変異を含む、請求項1〜126のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記非グリコシル化部位変異が、置換変異である、請求項127に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記非グリコシル化部位変異が、抗FcRH5抗体のエフェクター機能を低下させる、請求項127または128に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記置換変異が、アミノ酸残基N297、L234、L235、D265、及び/またはP329(EU付番)におけるものである、請求項128または129に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記置換変異が、N297G、N297A、L234A、L235A、D265A、及びP329Gからなる群から選択される、請求項130に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記置換変異が、N297G変異である、請求項131に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、請求項1〜132のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、IgG抗体である、請求項1〜133のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、FcRH5に結合する抗体断片である、請求項1〜134のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体断片が、bis−Fab、Fab、Fab’−SH、Fv、scFv、及び(Fab’)2断片からなる群から選択される、請求項135に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗体断片が、bis−Fab断片である、請求項136に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、全長抗体である、請求項1〜134のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、単一特異性抗体である、請求項1〜138のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、多重特異性抗体である、請求項1〜138のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記多重特異性抗体が、二重特異性抗体である、請求項140に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記二重特異性抗体が、表面抗原分類3(CD3)に結合する第2の結合ドメインを含む、請求項141に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、CD3のアミノ酸残基Glu6を含むCD3のエピトープに結合する、請求項142に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記エピトープが、CD3のGln1、Asp2、及びMet7からなる群から選択される1つ以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む、請求項143に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、及びGlu6を含む、請求項143または144に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、及びMet7を含む、請求項143〜145のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Glu5を含まない、請求項143〜146のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gly3及びGlu5を含まない、請求項143〜147のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記エピトープが、CD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、及びMet7からなる、請求項143〜148のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、ヒトCD3ポリペプチドまたはカニクイザルCD3ポリペプチドに結合することができる、請求項143〜149のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記ヒトCD3ポリペプチドまたは前記カニクイザルCD3ポリペプチドが、それぞれ、ヒトCD3εポリペプチドまたはカニクイザルCD3εポリペプチドである、請求項150に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記ヒトCD3ポリペプチドまたは前記カニクイザルCD3ポリペプチドが、それぞれ、ヒトCD3γポリペプチドまたはカニクイザルCD3γポリペプチドである、請求項150に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、約100nM以下のKDでヒトCD3εポリペプチドに結合する、請求項142〜152のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、約10pM〜約100nMのKDでヒトCD3εポリペプチドに結合する、請求項153に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、約100pM〜約50nMのKDでヒトCD3εポリペプチドに結合する、請求項154に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、約1nM〜約10nMのKDでヒトCD3εポリペプチドに結合する、請求項155に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号117のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号120のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項142〜156のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項157に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号133のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号134のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項158に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号125のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号126のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号127のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むFR−H4を含む、請求項158または159に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、請求項160に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号129のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号130のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号132のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項158〜161のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項162に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項158〜163のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号124のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項157に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号137のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号138のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項165に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号125のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号126のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号127のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号128のアミノ酸配列を含むFR−H4を含む、請求項165または166に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、請求項167に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号129のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号130のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号131のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号132のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項165〜168のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項169に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号137のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号138のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項165〜170のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号140のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号141のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号142のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号143のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号144のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項142〜156のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号153のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号154のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項172に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号145のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号146のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号147のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号148のアミノ酸配列を含むFR−H4を含む、請求項172または173に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、配列番号153のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、請求項174に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号149のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号150のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号151のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号152のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項172〜175のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、配列番号154のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項176に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号153のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号154のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項172〜177のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号156のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項142〜156のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、次の6つのHVR:
(a)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項179に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号172のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号173のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)にあるようなVHドメイン及び(b)にあるようなVLドメインを含む、請求項180に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の重鎖可変領域FR:
(a)配列番号164のアミノ酸配列を含むFR−H1、
(b)配列番号165のアミノ酸配列を含むFR−H2、
(c)配列番号166のアミノ酸配列を含むFR−H3、及び
(d)配列番号167のアミノ酸配列を含むFR−H4を含む、請求項180または181に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、配列番号172のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、請求項182に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、次の軽鎖可変領域FR:
(a)配列番号168のアミノ酸配列を含むFR−L1、
(b)配列番号169のアミノ酸配列を含むFR−L2、
(c)配列番号170のアミノ酸配列を含むFR−L3、及び
(d)配列番号171のアミノ酸配列を含むFR−L4をさらに含む、請求項180〜183のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。 - 前記第2の結合ドメインが、配列番号173のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項184に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記第2の結合ドメインが、(a)配列番号172のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び(b)配列番号173のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、請求項180〜185のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- FcRH5に結合する前記結合ドメインが、荷電領域(CR1)を含むVHドメイン(VH1)、及び荷電領域(CR2)を含むVLドメイン(VL1)を含み、前記VH1内の前記CR1が、前記VL1内の前記CR2と電荷対を形成する、請求項142〜186のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR1が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR2が、酸性アミノ酸残基を含む、請求項187に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR1が、Q39K置換変異(EU付番)を含む、請求項188に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR1が、Q39K置換変異からなる、請求項189に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR2が、Q38E置換変異(EU付番)を含む、請求項187〜190のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR2が、Q38E置換変異からなる、請求項191に記載の抗FcRH5抗体。
- CD3に結合する前記第2の結合ドメインが、荷電領域(CR3)を含むVHドメイン(VH2)、及び荷電領域(CR4)を含むVLドメイン(VL2)を含み、前記VL2内の前記CR4が、前記VH2内の前記CR3と電荷対を形成する、請求項187〜192のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR4が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR3が、酸性アミノ酸残基を含む、請求項193に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR4が、Q38K置換変異(EU付番)を含む、請求項194に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR4が、Q38K置換変異からなる、請求項195に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR3が、Q39E置換変異(EU付番)を含む、請求項193〜196のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR3が、Q39E置換変異からなる、請求項197に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記VL1ドメインが、軽鎖定常(CL)ドメイン(CL1)に連結しており、前記VH1が、第1の重鎖定常(CH1)ドメイン(CH11)に連結しており、前記CL1が、荷電領域(CR5)を含み、前記CH11が、荷電領域(CR6)を含み、前記CL1内の前記CR5が、前記CH11内の前記CR6と電荷対を形成する、請求項187〜198のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR5が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR6が、酸性残基を含む、請求項199に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR5が、V133K置換変異(EU付番)を含む、請求項200に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR5が、V133K置換変異からなる、請求項201に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR6が、S183E置換変異(EU付番)を含む、請求項199〜202のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR6が、S183E置換変異からなる、請求項203に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記VL2ドメインが、CLドメイン(CL2)に連結しており、前記VH2が、CH1ドメイン(CH12)に連結しており、前記CL2が、荷電領域(CR7)を含み、前記CH12が、荷電領域(CR8)を含み、前記CH12内の前記CR8が、前記CL2内の前記CR7と電荷対を形成する、請求項199〜204のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR8が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR7が、酸性アミノ酸残基を含む、請求項205に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR8が、S183K置換変異(EU付番)を含む、請求項206に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR8が、S183K置換変異からなる、請求項207に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR7が、V133E置換変異(EU付番)を含む、請求項205〜208のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR7が、V133E置換変異からなる、請求項209に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記VL2ドメインが、CLドメイン(CL2)に連結しており、前記VH2が、CH1ドメイン(CH12)に連結しており、(a)前記CL2が、アミノ酸残基F116、L135、S174、S176、及び/またはT178(EU付番)に1つ以上の変異を含み、(b)前記CH12が、アミノ酸残基A141、F170、S181、S183、及び/またはV185(EU付番)に1つ以上の変異を含む、請求項199〜204のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CL2が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及び/またはT178Vのうちの1つ以上を含む、請求項211に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CL2が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178Vを含む、請求項212に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CH12が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及び/またはV185Aのうちの1つ以上を含む、請求項211〜213のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CH12が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185Aを含む、請求項214に記載の抗FcRH5抗体。
- FcRH5に結合する前記結合ドメインが、荷電領域(CR1)を含むVHドメイン(VH1)、及び荷電領域(CR2)を含むVLドメイン(VL1)を含み、前記VL1内の前記CR2が、前記VH1内の前記CR1と電荷対を形成する、請求項142〜186のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR2が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR1が、酸性アミノ酸残基を含む、請求項216に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR2が、Q38K置換変異(EU付番)を含む、請求項217に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR2が、Q38K置換変異からなる、請求項218に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR1が、Q39E置換変異(EU付番)を含む、請求項216〜219のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR1が、Q39E置換変異からなる、請求項220に記載の抗FcRH5抗体。
- CD3に結合する前記第2の結合ドメインが、荷電領域(CR3)を含むVHドメイン(VH2)、及び荷電領域(CR4)を含むVLドメイン(VL2)を含み、前記VH2内の前記CR3が、前記VL2内の前記CR4と電荷対を形成する、請求項216〜221のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR3が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR4が、酸性アミノ酸残基を含む、請求項222に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR3が、Q39K置換変異(EU付番)を含む、請求項223に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR3が、Q39K置換変異からなる、請求項224に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR4が、Q38E置換変異(EU付番)を含む、請求項222〜225のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR4が、Q38E置換変異からなる、請求項225に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記VL1ドメインが、軽鎖定常(CL)ドメイン(CL1)に連結しており、前記VH1が、第1の重鎖定常(CH1)ドメイン(CH11)に連結しており、前記CL1が、荷電領域(CR5)を含み、前記CH11が、荷電領域(CR6)を含み、前記CH11内の前記CR6が、前記CL1内の前記CR5と電荷対を形成する、請求項216〜227のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR6が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR5が、酸性アミノ酸残基を含む、請求項228に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR6が、S183K置換変異(EU付番)を含む、請求項229に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR6が、S183K置換変異からなる、請求項230に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR5が、V133E置換変異(EU付番)を含む、請求項228〜231のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR5が、V133E置換変異からなる、請求項232に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記VL2ドメインが、CLドメイン(CL2)に連結しており、前記VH2が、CH1ドメイン(CH12)に連結しており、前記CL2が、荷電領域(CR7)を含み、前記CH12が、荷電領域(CR8)を含み、前記CL2内の前記CR7が、前記CH12内の前記CR8と荷電対を形成する、請求項228〜233のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR7が、塩基性アミノ酸残基を含み、前記CR8が、酸性残基を含む、請求項234に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR7が、V133K置換変異(EU付番)を含む、請求項235に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR7が、V133K置換変異からなる、請求項236に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR8が、S183E置換変異(EU付番)を含む、請求項234〜237のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CR8が、S183E置換変異からなる、請求項238に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記VL2ドメインが、CLドメイン(CL2)に連結しており、前記VH2が、CH1ドメイン(CH12)に連結しており、(a)前記CL2が、アミノ酸残基F116、L135、S174、S176、及び/またはT178(EU付番)に1つ以上の変異を含み、(b)前記CH12が、アミノ酸残基A141、F170、S181、S183、及び/またはV185(EU付番)に1つ以上の変異を含む、請求項228〜233のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CL2が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及び/またはT178Vのうちの1つ以上を含む、請求項240に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CL2が、次の置換変異:F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178Vを含む、請求項241に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CH12が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及び/またはV185Aのうちの1つ以上を含む、請求項240〜242のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CH12が、次の置換変異:A141I、F170S、S181M、S183A、及びV185Aを含む、請求項243に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、1つ以上の重鎖定常ドメインを含み、前記1つ以上の重鎖定常ドメインが、第1のCH2ドメイン(CH21)、第1のCH3ドメイン(CH31)、第2のCH2ドメイン(CH22)、及び第2のCH3ドメイン(CH32)から選択される、請求項187〜244のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記1つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも1つが、別の重鎖定常ドメインと対になる、請求項245に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CH31及び前記CH32が、各々、隆起(P1)または空洞(C1)を含み、前記CH31内の前記P1または前記C1が、それぞれ、前記CH32内の前記C1または前記P1に位置付け可能である、請求項246に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CH31及び前記CH32が、前記P1と前記C1との界面で交わる、請求項247の抗FcRH5抗体。
- 前記CH21及び前記CH22が、各々、(P2)または空洞(C2)を含み、前記CH21内の前記P2または前記C2が、それぞれ、前記CH22内の前記C2または前記P2に位置付け可能である、請求項245〜249のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記CH21及び前記CH22が、前記P2と前記C2との界面で交わる、請求項249に記載の抗FcRH5抗体。
- FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アーム及び前記抗CD3アームが、各々、N297G置換変異(EU付番)を含み、
前記抗FcRH5アームが、T366W置換変異を含み、前記抗CD3アームが、T366S、L368A、及びY407V置換変異を含む、前記抗FcRH5抗体。 - FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。 - FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。 - FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。 - FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。 - FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。 - FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38E及びV133K置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、S183E、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38K、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。 - FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、次の6つのHVR:
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームと、
次の6つのHVR:
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び
(f)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームとを含み、
前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含み、
前記抗CD3アームが、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5抗体。 - FcRH5及びCD3に結合する抗FcRH5抗体であって、前記抗FcRH5抗体が、
(a)配列番号104のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号105のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第1の結合ドメインを含む、抗FcRH5アームであって、前記抗FcRH5アームが、Q38K及びV133E置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39E、S183K、及びN297G置換変異を含む重鎖を含む、前記抗FcRH5アームと、
(b)配列番号133のアミノ酸配列を含むVHドメイン、及び配列番号134のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む、第2の結合ドメインを含む、抗CD3アームであって、前記抗CD3アームが、Q38E、F116A、L135V、S174A、S176F、及びT178V置換変異を含む軽鎖、ならびにQ39K、A141I、F170S、S181M、S183A、V185A、及びN297G置換変異(EU付番)を含む重鎖を含む、前記抗CD3アームとを含む、前記抗FcRH5抗体。 - 前記抗FcRH5抗体が、約10ml/kg/日〜約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、請求項1〜8、114〜164、及び187〜259のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、マウスにおいて約10ml/kg/日〜約20ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、請求項260に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、マウスにおいて約12ml/kg/日〜約16ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、請求項261に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約20ml/kg/日〜約40ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、請求項260〜262のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約25ml/kg/日〜約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、請求項263に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記抗FcRH5抗体が、カニクイザルにおいて約30ml/kg/日〜約35ml/kg/日の静脈内注射後のクリアランスを有する、請求項264に記載の抗FcRH5抗体。
- 請求項1〜265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体をコードする単離核酸、またはFcRH5に結合するその結合ドメインを含むその一部分。
- 請求項266に記載の単離核酸を含むベクター。
- 請求項267に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、哺乳動物細胞である、請求項268に記載の宿主細胞。
- 前記哺乳動物細胞が、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項269に記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞が、原核細胞である、請求項268に記載の宿主細胞。
- 前記原核細胞が、E.coli細胞である、請求項271に記載の宿主細胞。
- 請求項268に記載の宿主細胞を培養培地中で培養することを含む、請求項1〜265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体の産生方法。
- 前記方法が、前記宿主細胞または前記培養培地から前記抗FcRH5抗体を回収することをさらに含む、請求項273に記載の方法。
- CD3に結合する結合ドメインを含む抗CD3抗体をコードする第2の核酸を含む第2の宿主細胞を培養することをさらに含む、請求項273に記載の方法。
- 前記宿主細胞が共培養される、請求項275に記載の方法。
- 前記方法が、前記宿主細胞または前記培養培地から前記二重特異性抗FcRH5抗体を回収することをさらに含む、請求項275または276に記載の方法。
- 請求項1〜265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体と、細胞傷害剤とを含む、免疫複合体。
- 請求項1〜265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体を含む組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤または希釈剤をさらに含む、請求項279に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、緩衝剤、担体、安定剤、または防腐剤である、請求項280に記載の組成物。
- 前記組成物が、薬学的組成物である、請求項281に記載の組成物。
- 前記組成物が、PD−1軸結合拮抗薬または追加の治療剤をさらに含む、請求項279〜282のいずれか1項に記載の組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- FcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、治療または遅延に使用するための、請求項1〜265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能の増強に使用するための、請求項1〜265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、請求項285または286に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記B細胞癌が、多発性骨髄腫(MM)、慢性リンパ性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、及び濾胞性リンパ腫(FL)からなる群から選択される、請求項287に記載の抗FcRH5抗体。
- 前記B細胞癌がMMである、請求項288に記載の抗FcRH5抗体。
- 対象におけるFcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延のための医薬品の製造における、請求項1〜265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体、または請求項279〜283のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能を増強するための医薬品の製造における、請求項1〜265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体、または請求項279〜283のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、請求項290または291に記載の使用。
- 前記B細胞癌が、MM、CLL、MCL、DLBCL、及びFLからなる群から選択される、請求項292に記載の使用。
- 前記B細胞癌がMMである、請求項293に記載の使用。
- FcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象における治療方法または遅延方法であって、請求項1〜265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- FcRH5陽性癌を有する対象における免疫機能の増強方法であって、請求項1〜265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体を有効量で前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記FcRH5陽性癌が、B細胞癌である、請求項295または296に記載の方法。
- 前記B細胞癌が、MM、CLL、MCL、DLBCL、及びFLからなる群から選択される、請求項297に記載の方法。
- 前記B細胞癌がMMである、請求項298に記載の方法。
- 前記抗FcRH5抗体が、(a)標的細胞上に位置するFcRH5分子、及び(b)免疫エフェクター細胞上に位置するCD3分子に結合する、請求項295〜299のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗FcRH5抗体が、前記FcRH5分子及び前記CD3分子に結合した後に前記免疫エフェクター細胞を活性化させる、請求項300に記載の方法。
- 前記活性化された免疫エフェクター細胞が、前記標的細胞に対して細胞傷害作用及び/またはアポトーシス作用を及ぼすことができる、請求項301に記載の方法。
- 前記標的細胞が、形質細胞である、請求項300〜302のいずれか1項に記載の方法。
- 前記形質細胞が、短命形質細胞である、請求項303に記載の方法。
- 前記形質細胞が、長命形質細胞である、請求項303に記載の方法。
- 前記形質細胞が、骨髄腫細胞である、請求項303〜305のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約0.01mg/kg/週〜約50mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、請求項295〜306のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約0.1mg/kg/週〜約10mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、請求項307に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗FcRH5抗体を約1mg/kg/週の投薬量で前記対象に投与することを含む、請求項308に記載の方法。
- PD−1軸結合拮抗薬及び/または追加の治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項295〜309のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD−1軸結合拮抗薬または追加の治療剤が、前記抗FcRH5抗体の投与の前または後に投与される、請求項310に記載の方法。
- 前記PD−1軸結合拮抗薬または追加の治療剤が、前記抗FcRH5抗体と同時に投与される、請求項311に記載の方法。
- 前記PD−1軸結合拮抗薬が、PD−L1結合拮抗薬、PD−1結合拮抗薬、及びPD−L2結合拮抗薬からなる群から選択される、請求項310〜312のいずれか1項に記載の方法。
- 前記PD−1軸結合拮抗薬が、PD−L1結合拮抗薬である、請求項313に記載の方法。
- 前記PD−L1結合拮抗薬が、MPDL3280A(アテゾリズマブ)、YW243.55.S70、MDX−1105、MEDI4736(デュルバルマブ)、及びMSB0010718C(アベルマブ)からなる群から選択される、請求項314に記載の方法。
- 前記PD−L1結合拮抗薬が、MPDL3280A(アテゾリズマブ)である、請求項315に記載の方法。
- 前記PD−1軸結合拮抗薬が、PD−1結合拮抗薬である、請求項313に記載の方法。
- 前記PD−1結合拮抗薬が、MDX 1106(ニボルマブ)、MK−3475(ペムブロリズマブ)、CT−011(ピディリズマブ)、MEDI−0680(AMP−514)、PDR001、REGN2810、及びBGB−108からなる群から選択される、請求項317に記載の方法。
- 前記PD−1軸結合拮抗薬が、PD−L2結合拮抗薬である、請求項313に記載の方法。
- 前記PD−L2結合拮抗薬が、抗体またはイムノアドヘシンである、請求項319に記載の方法。
- ステロイド、免疫調節薬(IMiD)、プロテオソーム阻害剤(PI)、またはそれらの組み合わせを前記対象に投与することをさらに含む、請求項295〜320のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ステロイドが、グルココルチコイドである、請求項321に記載の方法。
- 前記グルココルチコイドが、デキサメタゾンである、請求項322に記載の方法。
- 前記IMiDが、レナリドミドである、請求項321に記載の方法。
- 前記PIが、ボルテゾミブである、請求項321に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD−1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを、静脈内に、皮下に、筋肉内に、局所的に、経口的に、経皮に、腹腔内に、眼窩内に、植え込みにより、吸入により、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与することを含む、請求項295〜325のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD−1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを静脈内に投与することを含む、請求項326に記載の方法。
- 前記方法が、前記抗FcRH5抗体、PD−1軸結合拮抗薬、ステロイド、IMiD、PI、またはそれらの組み合わせを皮下に投与することを含む、請求項326に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項295〜328のいずれか1項に記載の方法。
- 対象からの生体試料中のFcRH5の検出方法であって、前記方法が、
(a)前記生体試料を、請求項1〜265のいずれか1項に記載の抗FcRH5抗体と、前記生体試料中で自然発生のFcRH5に前記抗FcRH5抗体が結合することを許容する条件下で接触させることと、
(b)前記生体試料中で前記抗FcRH5抗体と自然発生のFcRH5との複合体が形成されるかどうかを検出することとを含む、前記方法。 - 前記生体試料が血液試料である、請求項330に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項330または331に記載の方法。
- 請求項1〜265のいずれか1項に記載の抗体と、対象におけるFcRH5陽性癌の治療またはその進行の遅延のために前記抗体を使用するための指示書を含む添付文書とを含む、キット。
- 請求項1〜265のいずれか1項に記載の抗体と、FcRH5陽性癌を有する対象において免疫機能を増強するために前記抗体を使用するための指示書を含む添付文書とを含む、キット。
- 前記対象がヒトである、請求項333または334に記載のキット。
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