ES2627538T3 - Prevención de los efectos adversos causados por dominios de unión específica a CD3 - Google Patents
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Abstract
Glucocorticoide (GC) para uso en un método de mejora, tratamiento o profilaxis de eventos neurológicos adversos provocados por la administración de un dominio de unión a CD3, en donde el GC se administra antes de la administración de la primera dosis del dominio de unión a CD3 y antes de la administración de la segunda y/o tercera dosis del dominio de unión a CD3.
Description
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En una realización preferida, se sospecha/supone que el paciente comprende o ya comprende linfocitos CD19 positivos malignas (en particular, células B). En este último caso, dicho paciente ya ha sido diagnosticado que comprende este tipo de células. Estos linfocitos CD19 positivos malignos (en particular, células B) están presentes en un paciente en desarrollo y/o que padece leucemia y/o linfoma.
Un "dominio de unión a CD3" caracteriza, en relación con la presente invención, un dominio de unión que comprende una región de marco y un "sitio de unión a antígeno" o "sitio de interacción con antígeno", que es capaz de interactuar específicamente con un antígeno CD3. Dicha unión/interacción también se entiende que define un "reconocimiento específico". La expresión "interactuar/interactuando de forma específica" significa de acuerdo con esta invención que el dominio de unión es capaz de unirse a al menos dos, preferiblemente al menos tres, más preferiblemente al menos cuatro aminoácidos del antígeno CD3, preferiblemente el antígeno CD3 épsilon, y más preferiblemente el antígeno CD3 épsilon humano. Tales dominios de unión a CD3, así como epítopos CD3 épsilon específicos son bien conocidos para la persona experta y se ilustran en gran detalle, por ejemplo, en el documento WO2008119567 o en el documento WO2008119566.
Tal como se utiliza en esta memoria, "CD3" designa una molécula expresada como parte del receptor de células T y tiene el significado que normalmente se le asigna en la técnica anterior. En seres humanos abarca, en forma individual o combinada independientemente, todas las subunidades CD3 conocidas, por ejemplo CD3 épsilon, CD3 delta, CD3 gamma, CD3 zeta, CD3 alfa y CD3 beta. El CD3 épsilon humano se indica en GenBank Nº de Acceso NM_000733.
Se prefiere una molécula de unión a CD3 que se une al CD3 épsilon humano. El epítopo CD3 épsilon descrito en gran detalle en el documento WO2008119567 o en el documento WO2008119566 es incluso más preferido.
El término "marco" incluye un armazón para los sitios de unión a antígeno. Por ejemplo, un armazón de este tipo podría ser proporcionada por la proteína A, en particular, el dominio Z de la misma (aficuerpos), ImmE7 (proteínas de la inmunidad), BPTI/APPI (dominios de Kunitz), proteína de unión Ras AF-6 (dominios PDZ), caribdotoxina (toxina de escorpión), CTLA-4, Min-23 (cnotinas), lipocalinas (anticalinas), neocarzinostatina, un dominio de fibronectina, un dominio ankirina consenso de repetición o tiorredoxina (Skerra., Curr. Opin. Biotechnol. 18, 295-304 (2005); Hosse et al., Protein Sci. 15, 14-27 (2006); Nicaise et al., Protein Sci. 13, 1882-1891 (2004); Nygren y Uhlen, Curr. Opin. Biol. Struc. Biol. 7, 463-469 (1997)).
Un "marco" preferido es, en el contexto de la presente invención, las porciones reconocidas en la técnica de una región variable de anticuerpo que existen entre las regiones determinantes de complementariedad (CDRs) más divergentes (es decir, hipervariables) dentro de la región variable de un anticuerpo. A regiones de marco de este tipo se las alude típicamente como marcos 1 a 4 (FR1, FR2, FR3 y FR4) y proporcionan un armazón para la presentación de las seis CDRs (tres de la cadena pesada y tres de la cadena ligera) en el espacio tridimensional, para formar una superficie de unión al antígeno.
Un ejemplo preferido de un dominio de unión a CD3 de acuerdo con la presente invención es un anticuerpo. El dominio de unión puede ser un anticuerpo monoclonal o policlonal o derivado de un anticuerpo monoclonal o policlonal. El término "anticuerpo" comprende derivados o fragmentos funcionales de los mismos que todavía conservan la especificidad de unión. Técnicas para la producción de anticuerpos son bien conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en Harlow y Lane “Antibodies, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 y Harlow y Lane "Using Antibodies: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999. El término "anticuerpo" también comprende inmunoglobulinas (Ig) de diferentes clases (es decir, IgA, IgG, IgM, IgD e IgE) y subclases (tales como IgG1, IgG2, etc.).
La definición del término "anticuerpo" también incluye formas de realización tales como anticuerpos quiméricos de cadena sencilla, des-inmunizados y humanizados, así como fragmentos de anticuerpos tales como, entre otros, fragmentos Fab. Los fragmentos o derivados de anticuerpos comprenden además fragmentos F(ab')2, Fv, scFv o anticuerpos de dominio simple, anticuerpos de dominio variable simple o inmunoglobulina de dominio variable simple que comprenden meramente un dominio variable, que puede ser VH o VL, que se une específicamente a un antígeno o epítopo independientemente de otras regiones o dominios V; véase, por ejemplo, Harlow y Lane (1988) y (1999), citado anteriormente. Una inmunoglobulina de dominio variable simple de este tipo abarca no sólo un polipéptido de dominio variable simple de anticuerpo aislado, sino también polipéptidos más grandes que comprenden uno o más monómeros de una secuencia polipeptídica de dominio variable simple de anticuerpo.
Se prefieren los formatos de anticuerpos biespecíficos; sin embargo, no se excluyen otros formatos de anticuerpos multiespecíficos (triespecíficos, tetracuerpos, etc.).
En una realización preferida adicional, la presente invención se refiere a anticuerpos CD19xCD3 biespecíficos, que comprenden un primer dominio de unión capaz de unirse a un epítopo de la cadena CD3 épsilon humano y un segundo dominio de unión capaz de unirse a CD19 humano para uso en métodos de tratamiento/régimen de dosificación tal como se describe en esta memoria. Ejemplos de moléculas biespecíficas de acuerdo con los
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El paciente 109-036 con linfoma folicular fue tratado con 5 ug/m2/d durante la primera semana, seguido de tratamiento a razón de 60 µg/m2/d con blinatumomab durante las 6 semanas restantes del tratamiento. El paciente experimentó eventos adversos neurológicos (temblor y apraxia) a partir del día 11, es decir, cuatro días después de la etapa a 60 ug/m2/d. Dexametasona se administró i.v. (3 x 8 mg) y los eventos adversos neurológicos se resolvieron bajo tratamiento continuado con blinatumomab.
El paciente 109-038 con DLBCL recibido blinatumomab a razón de 5 µg/m2/d durante una semana, a razón de 15 µg/m2/d durante la 2ª semana y 60 µg/m2/d durante las 6 semanas restantes del tratamiento. El día 15, el paciente desarrolló temblor de intención que se resolvió después de administrar dexametasona (3 x 8 mg i.v.) (tratamiento continuado con blinatumomab).
El paciente 109-039 con MCL recibido blinatumomab a razón de 5 µg/m2/d durante una semana, a razón de 15 µg/m2/d durante la 2ª semana y 60 µg/m2/d durante los restantes 12 días de tratamiento. El día 17, el paciente desarrolló temblor y ligera alteración del habla que se resolvió después de dar dexametasona; se administraron 3 x 8 mg i.v. de dexametasona (tratamiento continuado con blinatumomab).
El paciente 153-002 con MCL recibió blinatumomab a razón de 5 µg/m2/d durante una semana, a razón de 15 µg/m2/d durante la 2ª semana y 60 µg/m2/d durante una semana. El paciente desarrolló problemas del habla leves el día 4 que se resolvieron por completo después de administrar dexametasona (3 x 8 mg p.o.), en dosis decrecientes durante unos pocos días. El día 22, el paciente tuvo que interrumpir el tratamiento debido a una paresia que desapareció sin intervención.
Además del uso terapéutico de dexametasona para mitigar los efectos adversos neurológicos, la dexametasona también se utilizó como profilaxis para evitar eventos adversos neurológicos.
El paciente 135-002 con DLBCL recibió blinatumomab a razón de 5 µg/m2/d durante una semana, a razón de 15 µg/m2/d durante la 2ª semana y 60 µg/m2/d durante las 2 semanas restantes y, además, recibió profilaxis con dexametasona (dosis: 3 x 8 mg el día de inicio del tratamiento con blinatumomab y los días de la etapa de escalada de la dosis). El paciente no tuvo que interrumpir el tratamiento con blinatumomab debido a eventos neurológicos adversos.
El paciente 155-001 en el ensayo 103-206 con recaída de ALL fue tratado con una infusión continua de blinatumomab a una dosificación de 15 µg/m2/d durante 16 días. Al paciente se le administró dexametasona antes de la administración de blinatumomab de acuerdo con la enseñanza de la presente solicitud. Específicamente, se realizó una profilaxis con dexametasona (8 mg antes del inicio del tratamiento): El paciente no tuvo que interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos. El paciente logró una remisión completa.
Cada uno de los siguientes 5 pacientes en el ensayo 103-104 (todos con DLBCL) fueron tratados mediante infusión continua con blinatumomab a razón de 5 µg/m2/d durante la 1ª semana, a continuación, con 15 µg/m2/d durante la 2ª semana y luego con 60 µg/m2/d durante el periodo de tratamiento restante que podría ser de 2-6 semanas adicionales. También cada uno de los siguientes pacientes fueron tratados profilácticamente con 20 mg de dexametasona a las doce horas y 1 hora antes del comienzo del tratamiento con blinatumomab y antes de cada incremento de la dosis a partir de 5 a 15 µg y de 15 a 60 µg.
Los pacientes 135-003 no tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a eventos neurológicos/psiquiátricos adversos.
El paciente 108-007 no tuvo que interrumpir el tratamiento debido a eventos neurológicos/psiquiátricos adversos. Este paciente logró una remisión completa del linfoma.
El paciente 108-008 no tuvo que interrumpir el tratamiento debido a eventos neurológicos/psiquiátricos adversos.
El paciente 108-009 no tuvo que interrumpir el tratamiento debido a eventos neurológicos/psiquiátricos adversos. Este paciente logró una respuesta objetiva del linfoma.
El paciente 108-010 recibió adicionalmente 100 mg de prednisolona una hora antes del inicio de la infusión. El paciente no tuvo que interrumpir el tratamiento debido a eventos neurológicos/psiquiátricos adversos.
La dexametasona se utilizó como profilaxis para los eventos neurológicos adversos en un paciente de sexo femenino 14-y con ALL que fue tratada con 15 µg/m2/d de blinatumomab sobre una base de uso compasivo de un paciente nombrado. 4 semanas en primer ciclo el paciente recibió dexametasona el día 1: 3 x 6 mg p.o., el día 2: 2 x 6 mg p.o. y el día 3: 1 x 6 mg). El paciente no tuvo que interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos. El paciente logró una remisión completa.
Se llevó a cabo un ensayo clínico de Fase I en pacientes con diversos B-NHL, incluyendo DLBCL, para evaluar la construcción de anticuerpo CD19xCD3 biespecífico en pacientes con DLBCL. Los pacientes fueron tratados durante
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