KR101891845B1 - Cd3-특이적 결합 도메인에 의해 유발된 악영향의 예방 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 CD3 결합 도메인에 의해 유발된 신경학적/정신과적 유해 사례의 개선, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 글루코코르티코이드(GC)에 관한 것이다. GC, CD3 결합 도메인 및 GC가 상기 CD3 결합 도메인에 의해 유발된 신경학적 유해 사례의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용되기 위한 것임을 표시하는 사용 설명서를 포함하는 키트가 또한 개시된다.

Description

CD3-특이적 결합 도메인에 의해 유발된 악영향의 예방{PREVENTION OF ADVERSE EFFECTS CAUSED BY CD3 SPECIFIC BINDING DOMAINS}
본 발명은 CD3 결합 도메인에 의해 유발된 신경학적/정신과적 유해 사례(adverse event)의 개선, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 글루코코르티코이드(GC)에 관한 것이다. GC, CD3 결합 도메인 및 GC가 상기 CD3 결합 도메인에 의해 유발된 신경학적 유해 사례의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용되기 위한 것임을 표시하는 사용 설명서를 포함하는 키트가 또한 개시된다.
항체-기반 암 요법은 활성을 띠기 위해서 암세포의 표면에 견고하게 결합된 표적 항원을 요한다. 표면 표적에 결합함으로써, 항체는 치명적인 신호를 암세포에 직접적으로 전달하거나 또는 항체가 이중특이적 항체인 경우, 예를 들어 세포독성 T세포를 소집함으로써 간접적으로 전달할 수 있다. 이상적인 치료 시나리오에서, 표적 항원은 모든 암세포상에 풍부하게 존재하고 접근이 용이하며, 정상 세포상에는 부재하고, 차폐되어있거나 또는 훨씬 덜 풍부하다. 이러한 상황은 규정량의 항체-기반 치료제가 암세포에는 효과적으로 타격을 가하지만 정상 세포에는 위해를 가하지 않는 치료역(therapeutic window)에 대한 토대를 제공한다.
비록 항체와 같은 결합 도메인이 다수의 장애, 특히 암의 치료에 있어서 효과적인 수단이기는 하지만, 그들의 투여가 반드시 부작용이 전혀 없는 것은 아니다. 악영향은 환자의 건강 상태에 가역적 또는 비가역적 변화를 초래할 수 있다. 악영향은 유해하고 바람직하지 않을 수 있으므로, 그들을 피하는 것이 매우 바람직하다. 그러나, 비록 어떤 약제가 악영향을 유발할 수 있다고 알려져 있더라도, 그의 처방 및 투여를 피할 수 없거나 또는 용인되는데, 그 이유는 그 약제가 탁월하게 유익한 치료효과가 있거나 또는 심지어는 생명을 구할 수도 있기 때문이다.
임상시험에서, 악영향(AE)과 심한 악영향(SAE)간에는 일반적인 구별이 있을 수 있다. 구체적으로, 악영향은 부작용 공통용어기준(CTCAE)에 따라 5개 등급으로 분류될 수 있다. 등급 1은 경증의 AE, 등급 2는 중등도의 AE, 등급 3은 중증의 AE, 등급 4는 생명의 위협 또는 불구가능성 있는 AE를 말하며, 반면에 등급 5는 AE에 관계된 사망을 의미한다.
항체 요법에서 관찰되는 악영향은 주입-관련 부작용, 예컨대 사이토킨 방출 증후군("CRS")의 발생이다. CRS와 관련이 있는 것으로 말해지는 다른 부작용으로는 피로, 구토, 빈맥, 고혈압, 요통뿐만 아니라, 중추신경계 반응(CNS 반응, 신경학적 및/또는 정신과적), 예컨대 발작, 뇌병증, 뇌부종, 무균성 수막염, 및 두통이 있다.
유해 사례, 예컨대 사이토킨 방출 및 신경학적/정신과적 반응은 T세포 수용체에의 항체의 결합으로 관찰될 뿐만 아니라, T세포 수용체의 CD3 부분에의 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체(블리나투모마브, Blinatumomab(MT103)로 불림)의 결합으로도 관찰되어 왔다. 블리나투모마브(MT103)는 거의 모든 B세포 및 B 종양 세포의 표면상의 CD19에 결합하고, 동시에 T세포를 끌어들일 수 있으며, 그리하여 T세포가 표적 B세포 또는 B 종양 세포를 살해하도록 촉발하는 림프종-지향성 재조합 이중특이적 단일쇄 CD19xCD3 항체이다. 블리나투모마브는 단일 폴리펩티드 쇄로 조립되는 4개의 면역글로불린 가변 도메인으로 이루어져 있다. 가변 도메인중 두 개는 대부분의 B세포 및 B 종양 세포상에 발현되는 세포 표면 항원인 CD19에 대한 결합 부위를 형성한다. 다른 두 개의 가변 도메인은 T세포상의 CD3 복합체에 대한 결합 부위를 형성한다. 블리나투모마브는 신체의 세포독성 또는 세포-파괴성 T세포가 종양 세포에 맞서 대항하게 지시하도록 설계되며, 암 요법에 대한 새로운 치료방법을 나타낸다. 블리나투모마브는 현재 임상시험중에 있다.
예를 들어 WO 99/54440에 기재된 바와 같이, B세포-유래 만성 림프성 백혈병(B-CLL) 환자에 반복된 볼러스(bolus) 투여로 적용된 블리나투모마브로 수행된 이전의 연구에서 악영향이 관찰되었다. WO 99/54440의 도 19 및 20에서 보여지는 바와 같이, 언급된 이중특이적 단일쇄 항체의 3 마이크로그램 및 10 마이크로그램의 투여된 20분-주입의 각각에 응하여 TNF, IL-6 및 IL-8의 방출이 각각 발견되었으며, 이와 더불어 각각의 투여 후에 사이토킨 방출이 있었다. 최대 사이토킨 방출은 10 마이크로그램의 이중특이적 단일쇄 항체 투여 후에 관찰되었다. 점증 용량의 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체를 B세포 악성종양 환자에 볼러스 투여로서 투여한 하기 임상시험 연구에서, 악영향이 또한 관찰되었다. 후향적 분석에 따르면, 22인의 환자중에서 7인이 예를 들어, 혼란, 운동실조, 언어장애, 또는 방향감각상실을 비롯한 조기 신경학적 반응을 보였다.
문헌[Bargou et al., Science 321 (2008): 974-7)]에 나타난 바와 같이, 4주에 걸쳐서 비호지킨 림프종 환자에 연속적으로 투여한 0.005 밀리그램/m2/d 정도의 낮은 용량이 혈액중 림프종 표적 세포의 제거를 유도하였다. 부분 및 완전 종양 퇴행이 0.015 밀리그램/m2/d의 용량 수준에서 처음으로 관찰되었고, 0.06 밀리그램/m2/d의 용량 수준으로 처리한 7인의 환자 전부가 종양 퇴행을 경험하였다(Bargou et al., 상기 문헌). CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 또한 골수 및 간으로부터 종양 세포의 소거를 유도하였다. 그러나, 비록 이러한 (여전히 진행중인) 연구는 혈구-유래 암의 치료에서 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체 포맷의 치료효능에 대한 개념의 임상적 증거를 확립하였지만, 전술한 임상시험의 경과중에 신경학적 반응이 발견되었다. 이들 원치않은 부작용을 제어하기 위해, 상기 항체의 투여를 볼러스 투여에서 좀더 오랜 기간 동안의 연속적인 정맥내 투여로 전환하였다는 점에서 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 투여 방식에 변화를 주었다. 따라서, 블리나투모마브는 비호지킨 림프종(NHL), 예컨대, 미만성 대세포형 B세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종 및 맨틀세포 림프종(MCL), 급성 림프아구성 백혈병(ALL), 및/또는 만성 림프구성 백혈병(CLL) 치료를 위한 매우 유망한 후보 약제이므로, CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체로 치료를 요하는 환자의 치료시 원치않은 부작용을 줄이거나 또는 심지어는 완전히 피하는 것이 대단히 바람직하다.
그러나 CNS(신경학적 및/또는 정신과적) 반응을 유발하지 않는 CD19xCD3 항체-기반 요법을 설계하거나 또는 그것을 다르게 적용하기란 어려움이 따르며, 환자 인용성(忍容性)이 증대된, 즉 CNS 반응과 같은 원치않은 악영향이 감소되거나 또는 더 나아가서는 전혀 없는 CD19xCD13 항체-기반 약물요법을 제공하는 것이 요망된다.
비록 T세포 집단의 좀더 점진적인 활성화를 허용하는 제약학적 수단 및 방법(WO 2007/068354 참조)이 이미 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체로 처리한 환자에서 현저한 부작용을 피하는 데 도움을 주었지만, 특히 5 내지 10 마이크로그램/m2/d(즉, 24h) 용량의 항체가 투여된 경우에 이들 수단으로는 유감스럽게도 신경학적 반응을 막을 수가 없었다.
따라서, 본 발명의 밑바탕에 있는 기술적 과제는 상기 문제점을 극복하기 위한 수단 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 이러한 요구를 역점을 두어 다루며, 따라서 CD19xCD3 이중특이적 항체와 같은 CD3 결합 도메인에 의해 유발되는 신경학적 악영향의 개선, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 수단 및 방법에 관한 실시양태를 제공한다.
이들 실시양태는 본원에서 특징분석 및 설명되고 특허청구범위에 반영된다.
본원에서 사용되고 있듯이, 단수형은 문맥상 명백히 달리 표시하지 않는 한 복수형을 포함한다는 사실에 특히 주의할 것. 따라서, 예를 들어, "시약"에 대한 언급은 1종 이상의 그러한 상이한 시약을 포함하고, "방법"에 대한 언급은 본원 기재의 방법에 변경이 가해질 수 있거나 또는 그를 대체할 수 있는 당업자 공지의 동등한 단계 및 방법에 대한 언급을 포함한다.
본원 개시에 인용되는 모든 출판물 및 특허는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 참고로 포함되는 자료가 본원 명세서와 모순되거나 또는 일치하지 않는범위내에서, 본원 명세서는 임의의 그러한 자료에 대신할 것이다. 달리 표시하지 않는 한, 일련의 요소 앞에 오는 용어 "적어도(at least)"란 시리즈의 모든 요소를 언급하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자라면 본원 기재의 본 발명의 구체적 실시양태에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 또는 그저 일상적인 정도의 실험을 이용하여 그들을 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물을 본 발명에 포함시키고자 한다.
본원 명세서 및 후술하는 특허청구범위 전역에서, 문맥상 달리 규정하지 않는 한, 단어 "~을 포함한다(comprise)" 및 어미 변화형, 예컨대 "~을 포함한다(comprises)" 및 "~을 포함하는(comprising)"는 언급된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하되 여타 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 배제하지는 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
각 경우에 본원에서, 용어 "~을 포함하는", "본질적으로 ~로 이루어지는" 및 "~로 이루어지는"중 어느 것이라도 나머지 두 용어중 어느 것으로 대체될 수 있다.
본원 명세서의 텍스트 전역에서 몇몇 문서가 인용된다. 본원에서 인용되는 문서(모든 특허, 특허출원, 과학출판물, 제조자의 명세서, 사용 설명서 등 포함)의 각각은 상기(supra) 또는 하기(infra) 표시를 막론하고 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본원에서의 어떤 것도 본 발명이 종래 발명에 의한 그러한 개시내용에 앞서도록 자격이 부여되지 않음을 용인하는 것으로 해석되지 않는다.
상기 섹션에서 기술한 유해 사례, 특히 CD3-특이적 결합 도메인으로 관찰된 신경학적 반응을 포함한 CNS 악영향에 비추어, CD3-특이적 결합 도메인의 투여에 글루코코르티코이드의 투여가 수반되거나 선행되면 이들 악영향을 완화시킬 수 있거나 심지어는 예방도 할 수 있다는 발견은 명백히 주목할만한 것이다.
구체적으로, 본 발명자들은 CD19xCD3 이중특이적 항체를 투여한 그들 환자는 신경학적 부작용에 직면하였으며, 또한 이들 신경학적 부작용은 글루코코르티코이드 선행요법 및/또는 공동 요법에 의해 예방 또는 완화시킬 수 있음을 관찰하였다.
따라서, 본 발명은 덱사메타손과 같은 글루코코르티코이드가 CD3-특이적 결합 도메인으로의 치료중에 발생할 수 있는 신경학적/정신과적 악영향을 완화 또는 더 나아가서는 예방한다는 점을 최초로 확립한다(또한 실시예 섹션 참조).
글루코코르티코이드(GC)는 여전히 염증성 장애 및 자가면역 질환의 치료에 가장 널리 사용되는 면역억제제이다. 글루코코르티코이드(GC)는 인간을 포함한 거의 모든 척추동물 세포에 존재하는, 글루코코르티코이드 수용체(GR)에 결합하는 스테로이드 호르몬의 일 부류이다. 이들 화합물은 염증의 원인에 관계없이 강력한 소염제이다. 글루코코르티코이드는 그 중에서도 사이토킨 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 및 IFN-γ를 코딩하는 유전자를 억제함으로써 세포-매개 면역을 억제한다.
GC 그룹에 속하는 코르티손은 애디슨병에서부터 류머티스성 관절염에 이르는 다수 질병과 투병하는 데 사용되는 중요한 치료 약제이다. 특효약으로서의 환호를 이끌어 낸 그의 항-류머티스성의 발견 이래로 오랫동안, 특정 질병과 더 잘 투병하도록 증진된 특성을 지닌 코르티손의 다수의 유도체가 생산되어 왔다. 코르티손은 코르티코스테로이드로 알려진 스테로이드 그룹에 속한다. 이들 스테로이드는, 신장 부근에 위치한, 부신의 외측부인 부신피질에 의해 생성된다. 코르티코스테로이드는 두 주요 그룹: 지방, 단백질, 칼슘 및 탄수화물 대사를 조절하는 글루코코르티코이드(GC)와, 나트륨 및 칼륨 수준을 조절하는 미네랄로코르티코이드로 분류된다. 코르티손은 전자의 그룹, 즉 GC에 속한다. 코르티손 및 그의 다수 유도체는 다양한 질환에 사용되고 있다. 코르티손은 또한 이식 장기에 존재하는 이종 단백질에 대한 신체의 방어 반응을 최소화하고 그에 따라 이식 장기의 기능성 손상을 최소화하는 그의 능력에 기인하여 장기 이식을 실현하는 데 도움을 주었다. 그러나, 50년이 넘는 동안의 임상적 사용에도 불구하고, 면역계의 상이한 세포내 구획에 미치는 GC의 구체적인 항염증효과는 아직까지는 분명하지 않다. GC는 면역계의 거의 모든 세포에 영향을 미치며, 세포형-특이적 메커니즘에 대한 증거가 증가하고 있다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 CD3 결합 도메인에 의해 유발된 신경학적 악영향의 개선, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 글루코코르티코이드(GC)에 관한 것이다. 상기 개설한 바와 같이, 이들 바람직하지 못한 악영향은 빈번하게 CD3 결합 도메인으로의 요법에 수반하여 일어난다. 본 발명은 이들 단점을 개선하고, CD3 결합 도메인으로의 요법을 받는 환자에서 신경학적 악영향의 개선, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 글루코코르티코이드(들)을 제공한다. 따라서, 본 발명은 CD3 결합 도메인에 의해 유발된 신경학적 악영향의 개선, 치료 또는 예방에서의 방법에 사용하기 위한 글루코코르티코이드(GC)에 관한 것이다.
본 발명은 따라서 인간 환자에서 CD3 결합 도메인에 의해 유발된 신경학적 악영향의 개선, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 GC에 관한 것이며, 여기서 상기 GC는 상기 결합 도메인의 투여 전, 상기 결합 도메인의 투여와 동시에 및/또는 상기 결합 도메인의 투여에 후속하여 투여된다.
또한, 본 발명은 CD3 결합 도메인에 의해 유발된 신경학적 악영향의 개선, 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 신경학적 악영향의 개선, 치료 또는 예방을 요하는 환자에 글루코코르티코이드(GC)를 투여하는 것을 포함한다. GC는 바람직하게는 CD3 결합 도메인에 의해 유발된 상기 신경학적 악영향을 개선, 치료 또는 예방하기에 충분한 양으로 투여된다.
신경학적 부작용은 환자에의 CD3 결합 도메인의 투여"에 의해 유발"된다. 용어 "~에 의해 유발"은 CD3 결합 도메인이 신경학적 부작용에 대한 원인이 됨을 의미한다. 당업자는 CD3 결합 도메인의 투여가 신경학적 작용에 대한 원인이 되는지 여부를 용이하게 평가할 수 있다. 이를 달성하기 위해서는, 투여를 진행하는 동안 환자를 면밀히 모니터링하고, 그렇게하여 CD3 결합 도메인의 투여가 신경학적 부작용에 대한 원인이 되었음을 검출하는 것이 필요할 뿐이다. 마찬가지로, CD3 결합 도메인의 투여를 중단하고 그렇게 함으로써 신경학적 부작용이 개선되거나 또는 더 나아가서는 사라져 없어지는지를 평가하는 것이 구상되는데, 이는 또한 신경학적 부작용이 상기 CD3 결합 도메인에 의해 유발되었음을 표시한다.
용어 "글루코르티코이드"는 바람직하게는 글루코코르티코이드 수용체에 특이적으로 결합하는 화합물을 의미한다. 상기 용어는 코르티손, 코르티솔 (히드로코르티손), 클로프레드놀, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 데플라자코트, 플루오코르톨론, 트리암시놀론(트리암시놀론아세토니드 포함), 덱사메타손, 베타메타손, 코르티바졸, 파라메타손, 플루스티카손프로피오네이트, 트리암시놀론아세토니드 및/또는 플루티카손(플루스티카손프로피오네이트 포함)과, 이들의 제약상 허용되는 유도체를 포함하여 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물(들)을 포함한다. 본 발명의 실시양태와 관련하여, 언급된 화합물은 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 덱사메타손이 바람직하다. 본 발명은 그러나 전술한 특정 GC에 한정되지 않는다. "글루코코르티코이드"로서 이미 분류되고 있거나 또는 분류될 모든 물질이 또한 본 발명과 관련하여 채용될 수 있음이 구상된다. 그러한 미래의 글루코코르티코이드로는 글루코코르티코이드 수용체에 특이적으로 결합하여 그를 활성화하는 화합물이 포함된다. 용어 "GC 수용체에 특이적으로 결합"이란 본 발명에 따르면 GC (또는 GC처럼 작용하는 것으로 추정되는 화합물)이 일반적으로 단백질/수용체와의 회합(즉, 비-특이적 결합)에 비하여 GC 수용체(NR3C1로도 알려져 있음)와 통계학상 유의미한 정도로 회합(예를 들어, 상호작용)함을 의미한다. GC 수용체가 글루코코르티코이드에 결합하는 경우, 그의 일차적인 작용 메커니즘은 유전자 전사의 조절이다. GC의 부재하에서, 글루코코르티코이드 수용체(GR)는 열 쇼크 단백질 90(hsp90), 열 쇼크 단백질 70(hsp70) 및 단백질 FKBP52(FK506-결합 단백질 52)을 포함한 다양한 단백질과 복합체를 이루어 사이토졸에 주재한다. 글루코코르티코이드 수용체(GR)에의 GC 결합은 열 쇼크 단백질의 방출을 초래한다. 따라서 미래의 GC 또는 GC의 제약상 허용되는 유도체 또는 염은 바람직하게는 GC 수용체에 결합하고 전술한 열 쇼크 단백질을 방출시킬 수 있음이 구상된다. 활성화된 GR 복합체는 핵에서 항염증 단백질의 발현을 상향조절하거나 또는 (사이토졸로부터 핵중으로의 다른 전사인자의 전좌를 방해함으로써) 사이토졸에서 전염증성(pro-inflammatory) 단백질의 발현을 억제한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 GC는 덱사메타손, 플루티카손프로피오네이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론아세토니드 또는 그들의 조합 같이 가장 임상적으로 사용되는 적절한 GC중에서 선택된다.
한층 더 바람직한 실시양태에서, 상기 GC는 덱사메타손이다.
덱사메타손은 가장 보편적으로 사용되는 스테로이드중 최고 글루코코르티코이드 효능을 가지며, 아울러 최장의 반감기를 갖는다(하기 표 참조). 그러나 당업자는 일부가 본원에 개시되는 다른 공지의 글루코코르티코이드중 하나를 선택할 수 있으며, 치료를 요하는 환자, 예컨대 DLBCL 환자를 CD3 결합 도메인을 함유하는 이중특이적 항체 분자, 예컨대 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체로 치료함으로써 생길 수 있는 신경학적 유해 사례를 개선 또는 예방하기 위해 적정 유효 용량을 선택할 수 있다.
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덱사메타손은 또한 악성 중추신경계(CNS) 질환(예를 들어, CNS 림프종 또는 뇌 전이)에 유익한 효과가 있다 - 아마도 CNS로의 특이적 침투에 기인하는 듯. 덱사메타손은 또한 뇌부종의 치료에 (다른 스테로이드에 비해) 우선적으로 사용된다. 비록 코르티코스테로이드는 종양 자체에서 모세혈관 투과성을 감소시키지만, 동물 모델에서는 덱사메타손이 다르게 작용하고 종양으로부터 떨어져서 벌크 유동에 미치는 영향에 의해 부종을 감소시킬 수 있음이 발견되었다(Molnar, Lapin, & Goothuis, 1995, Neurooncol. 1995; 25(1):19-28).
DLBCL에 의해 유발된 림프절 조직 및/또는 절외성(節外性) 림프종의 종양괴의 치료를 위한 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 적용과 관련한 임상시험을 위하여, 본 발명자들은 환자의 대부분에 의해 효율적이었고 잘 용인되는 치료처방을 개발하여야 하였다. 이런 목적을 달성하기 위해, 본 발명자들은 5/15/60 ㎍/m2/24h을 환자에 투여하였다는 점에서 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 단계적 적용을 적용하였다. 그렇게 하여, 악영향, 특히 신경학적/정신과적 사상이 숫적으로 감소하고, 개선 및 심지어는 예방될 수 있었다. 또한 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 단계적 투여에는 환자의 치료 지속기간 동안 5/15 ㎍/m2/24h, 5/60 ㎍/m2/24h, 또는 15/60 ㎍/m2/24h와 같은 투여량의 두 가지를 사용하는 치료처방이 고려된다. 적정 투여량은 환자에서의 악영향을 최소로 하면서 효능, 인용성 및 안전성을 토대로 임상의에 의해 선택될 수 있다.
그러나 본 발명자들은 또한 후속 고-용량으로의 용량 점증없이 평탄 용량(flat dose)의 연속 투여를 포함하기 위한, DLBCL에 의해 유발된 림프절 조직 및/또는 절외성 림프종의 종양괴의 치료를 고려한다. 예를 들어, 본 치료처방은 양호한 인용성과 악영향 없이 8주[56일]까지의 치료 과정의 종결시까지, 및 더 나아가서는 안전하고 유효하다고 결정되면 좀더 장기간 동안 5 ㎍/m2/24h, 15 ㎍/m2/24h, 또는 60 ㎍/m2/24h의 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 투여를 포함한다.
본원 개시의 용량의 각각은 각각의 용량에 계수 1.9를 곱함으로써 (㎍/m2/d)으로 나타낸 양에서 ㎍/d으로 환산할 수 있는 것이 일반적으로 바람직하다. 따라서, 본원 개시 용량의 각각이 거기에 계수 1.9를 곱함으로써 그 방법과 용도에 적용될 수 있다. 예를 들어, 5 ㎍/m2/d의 용량은 9.5 ㎍/d으로 환산되고, 15 ㎍/m2/d의 용량은 28.5 ㎍/d로 환산되고, 60 ㎍/m2/d의 용량은 114 ㎍/d로 환산된다. 곱셈으로부터 생기는 10진수는 각각 정수가 되도록 우수리가 없게 잘라올림되거나 또는 잘라내림되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 9.5 ㎍/d의 용량은 9 ㎍/d로 우수리 잘라내림될 수 있고, 28.5 ㎍/d의 용량은 28 ㎍/d로 우수리 잘라내림될 수 있다. 마찬가지로, 9.5 ㎍/d의 용량은 10 ㎍/d로 우수리 잘라올림될 수 있고, 28.5 ㎍/d의 용량은 29 ㎍/d로 우수리 잘라올림될 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 유도체"는 그의 염, 에스테르, 엔올 에테르, 엔올 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함한다. 그러한 유도체는 그러한 유도체화를 위한 공지의 방법을 이용하여 당업자에 의해 쉽사리 제조될 수 있다.
본 발명의 실시양태에 따라 사용될 GC의 용량은 제한이 없으며, 즉, 개별 환자의 상황에 따라 결정될 것이다. GC는 정맥내 또는 경구 투여될 수 있다. 그러나 GC의 바람직한 투여량은 40 mg/d(덱사메타손 상당량)까지 투약의 하한으로 하여 1 내지 6 mg(덱사메타손 상당량)을 포함한다. 상기 투여량은 한꺼번에 전부 투여될 수 있거나 또는 좀더 적은 투여량으로 세분될 수 있다(첨부 실시예 참조). 특히 바람직한 것은 4 내지 24 mg/d의 투여량이다. 4, 8, 12, 16, 20 또는 24 mg/d의 1일 투여량이 한층 더 바람직하다. 1 x 4 mg/일, 2 x 4 mg/일, 1 x 8 mg/일; 1x4 mg + 1x8 mg/일, 2 x 8 mg/일, 2 x 10 mg/일 또는 5 x 4 mg/일 및 3 x 8 mg/일의 덱사메타손 투여량이 특히 바람직하다. "d"는 1일을 의미한다. 추가의 투여량 처방은 첨부 실시예로부터 유도해낼 수 있다. 이 단락에서 주어진 모든 투여량은 덱사메타손 상당량을 말한다.
종종 "부작용" 또는 "유해 사례"(임상 연구에서)로도 표시되고 있는 "악영향"이란 CD3 결합 도메인으로 환자의 치료시에 투약으로 발생하는 유해하고 원치않는 영향이다. 종종 신경학적 증상 또는 CNS 악영향으로도 표시되고 있는 "신경학적/정신과적 악영향"으로는 두통 및 요통을 비롯한 모든 형태의 통증, 근쇠약 또는 근협조부전, 피부에서의 지각이상, 및 감각장애, 발작, 뇌병증, 뇌부종, 혼란, 운동실조, 언어장애, 환각, 행위상실증, 부전마비, 진전, 두통, 또는 방향감각상실과 같은 인간 환자의 상태를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 신경학적 영향은 바람직하게는 정신과적 악영향을 포함한다. 그러나, 종종 용어 "신경학적 악영향" 및 "정신과적 악영향"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
구체적으로, CD3 결합 도메인으로의 치료중에 관찰되는 신경학적/정신과적 반응은 예를 들어, 혼란 및 방향감각상실을 포함한다. 본원에서 사용되는 "혼란"이란 용어는 시간, 위치와 개인의 신원, 및 종종 과거 사건을 정확하게 생각해 내거나 또는 새로운 것을 배우는 능력인 기억력에 의하여 자신을 세상속에 정확하게 배치하는 능력인 정위력(定位力)의 상실을 말한다. 환자는 대개는 집중하는 데에 어려움을 겪으며, 사고는 흐릿하고 불분명할 뿐만 아니라 종종 현저하게 둔화된다. 신경학적/정신과적 반응을 보이는 환자는 또한 기억 상실로도 고생한다. 빈번하게, 혼란은 사람 및/또는 장소의 인지능력, 또는 시간 및 날짜의 식별능력의 상실을 초래한다. 방향감각상실의 감정은 혼란에서 공통이며, 의사결정능력이 손상된다. 신경학적 반응은 불분명발음 및/또는 단어찾기의 어려움을 추가로 포함한다. 이러한 장애는 언어의 표현과 이해 및 읽기와 쓰기 모두에 손상을 줄 수 있다. 요실금 외에도, 일부 환자에서의 신경학적 반응은 또한 현기증 및 어지러움을 동반할 수 있다.
본원에서 언급되는 "환자"는 CD3 결합 도메인으로 치료받을 예정이거나 또는 (이미) 치료받고 있는 포유동물, 바람직하게는 인간이다.
환자는 1:5 미만의 B/T 세포비를 특징으로 함이 또한 구상된다(PCT/EP2010/066207 참조).
바람직한 실시양태에서, 환자는 악성 CD19+ 림프구(특히, B세포)를 포함하는 것으로 추정/가정되거나 또는 이미 포함하고 있다. 후자의 경우에, 상기 환자는 그러한 세포를 포함하는 것으로 이미 진단을 받았다. 이들 악성 CD19+ 림프구(특히, B세포)는 백혈병 및/또는 림프종이 발병하고/하거나 이들 질환을 앓고 있는 환자에 존재한다.
"CD3 결합 도메인"은 본 발명과 관련하여, 프레임워크 영역 및 CD3 항원과 특이적으로 상호작용할 수 있는 "항원-결합 부위" 또는 "항원-상호작용 부위"를 포함하는 결합 도메인을 특징으로 한다. 상기 결합/상호작용은 또한 "특이적 인식"을 정의하는 것으로 이해된다. 용어 "특이적으로 상호작용한다/상호작용하는"이란 본 발명에 따르면 결합 도메인이 CD3 항원, 바람직하게는 CD3엡실론 항원, 더욱 바람직하게는 인간 CD3엡실론 항원의 적어도 2개, 바람직하게는 적어도 3개, 더욱 바람직하게는 적어도 4개 아미노산과 결합할 수 있음을 의미한다. 그러한 CD3 결합 도메인 및 특이적 CD3엡실론 에피토프는 당업자에 주지이고, 예를 들어 WO2008119567에 또는 WO2008119566에 상세히 예시되어 있으며, 이들 두 문헌 모두는 본원에 그에 대한 참고로 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "CD3"는 T세포 수용체의 일부로서 발현되는 분자를 표시하며, 종래기술에서 전형적으로 거기에 속한다고 여겨지는 바의 의미를 갖는다. 인간의 경우에, CD3는 개별적으로 또는 독립적으로 조합된 형태로 모든 공지의 CD3 서브유닛, 예를 들어 CD3 엡실론, CD3 델타, CD3 감마, CD3 제타, CD3 알파 및 CD3 베타를 포함한다. 인간 CD3 엡실론은 진뱅크 등록번호 NM_000733로 표시된다.
인간 CD3 엡실론에 결합하는 CD3 결합 분자가 바람직하다. WO2008119567에 또는 WO2008119566에 상세히 개시된 CD3엡실론 에피토프가 한층 더 바람직하다.
용어 "프레임워크"는 항원-결합 부위에 대한 골격을 포함한다. 예를 들어, 그러한 골격은 단백질 A, 특히 그의 Z-도메인 (어피바디, affibody), ImmE7 (면역 단백질), BPTI/APPI (쿤니츠, Kunitz 도메인), Ras-결합 단백질 AF-6 (PDZ 도메인), 카리브도톡신 (전갈 독소), CTLA-4, Min-23 (크노틴, knottin), 리포칼린 (안티칼린), 네오카르지노스타틴, 피브로넥틴 도메인, 안키린 컨센서스 반복(consensus repeat) 도메인 또는 티오레독신(Skerra, Curr. Opin. Biotechnol. 18, 295-304 (2005); Hosse et al., Protein Sci. 15, 14-27 (2006); Nicaise et al., Protein Sci. 13, 1882-1891 (2004); 및 Nygren and Uhlen, Curr. Opin. Struc. Biol. 7, 463-469 (1997))에 의해 제공될 수 있다.
바람직한 "프레임워크"는 본 발명의 문맥에서, 항체의 가변 영역내 좀더 발산하는(즉, 초가변적인) 상보성 결정영역(CDR) 사이에 존재하는 항체 가변 영역의 당해기술 분야에서 승인되어 있는(art-recognized) 부분이다. 그러한 프레임워크 영역은 통상적으로 프레임워크 1 내지 4(FR1, FR2, FR3, 및 FR4)로서 호칭되며, 항원-결합 표면을 형성하기 위하여 3차원 공간에 6개 CDR(3개는 중쇄로부터 및 나머지 3개는 경쇄로부터)의 제시를 위한 골격을 제공한다.
본 발명과 부합하는 CD3 결합 도메인의 바람직한 예는 항체이다. 결합 도메인은 모노클로날 또는 폴리클로날 항체일 수 있거나 또는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체로부터 유도될 수 있다. 용어 "항체"는 여전히 결합 특이성을 보유하고 있는 그의 유도체 또는 기능성 단편을 포함한다. 항체의 생성 기술은 당업계에 주지이고, 예를 들어 문헌[Harlow and Lane "Antibodies, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 and Harlow and Lane "Using Antibodies: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999]에 기재되어 있다. 용어 "항체"는 또한 상이한 클래스(즉, IgA, IgG, IgM, IgD 및 IgE) 및 서브클래스(예컨대, IgG1, IgG2 등)의 면역글로불린(Ig)을 포함한다.
용어 "항체"의 정의는 또한 키메라, 일본쇄, 탈면역화 및 인간화 항체와, 그중에서도 Fab 단편같은 항체 단편과 같은 양태를 포함한다. 항체 단편 또는 유도체는 F(ab')2, Fv, scFv 단편 또는 단일 도메인 항체, 단일 가변 도메인 항체 또는 다른 V 영역 또는 도메인과는 무관하게 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는, VH 또는 VL일 수 있는 오직 하나의 가변 도메인만을 포함하는 면역글로불린 단일 가변 도메인을 추가로 포함한다; 예를 들어, 상기 문헌[Harlow and Lane (1988) and (1999)] 참조. 그러한 면역글로불린 단일 가변 도메인은 단리 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드뿐만 아니라, 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드 서열의 하나 이상의 모노머를 포함하는 대형 폴리펩티드도 포함한다.
이중특이적 항체 포맷이 바람직하지만; 다른 다중특이적 항체 포맷(삼중특이적, 테트라바디 등)이 배제되지는 않는다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 인간 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인 및 인간 CD19에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 포함하는 CD19xCD3 이중특이적 항체를 채용하는 치료/투여량 처방의 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따른 이중특이적 분자에 대한 예는 WO　99/54440 및 WO　2004/106381 및 WO　2008/119565에 상세히 기재되어 있다. 거기에 개시된 모든 특정 CD19xCD3 이중특이적 항체는 그들의 변이체, 단편, 등가물 등을 포함하여 본 발명의 특히 바람직한 CD19xCD3 이중특이적 항체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "CD19xCD3 이중특이적 항체"(CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체 포함)는 두 개의 결합 도메인을 포함하는 단일 폴리펩티드 쇄를 의미한다. 그러한 일본쇄 항체가 본 발명의 방법/투여량 처방과 관련하여 바람직하다. 각각의 결합 도메인은 항체 중쇄로부터의 적어도 하나의 가변 영역("VH 또는 H 영역")을 포함하며, 여기서 제1 결합 도메인의 VH 영역은 CD3 엡실론 분자에 특이적으로 결합하고, 제2 결합 도메인의 VH 영역은 CD19에 특이적으로 결합한다. 두 결합 도메인은 임의로는 단형 폴리펩티드 스페이서에 의해 상호 연결된다. 폴리펩티드 스페이서에 대한 비-제한적인 예는 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (G-G-G-G-S) 및 그의 반복체이다. 각각의 결합 도메인은 항체 경쇄로부터의 하나의 가변 영역("VL 또는 L 영역")을 추가로 포함할 수 있으며, 제1 및 제2 결합 도메인의 각각 내의 VH 영역 및 VL 영역은 예를 들어 EP 623679 B1에 개시되고 권리주장되는 유형의 폴리펩티드 링커를 통해 상호 연결되지만, 어떠한 경우에도 제1 결합 도메인의 VH 영역과 VL 영역 및 제2 결합 도메인의 VH 영역과 VL 영역이 상호간에 쌍을 이루도록 허용하기에 충분히 길어서, 함께 그들은 각각의 제1 및 제2 결합 도메인에 특이적으로 결합할 수 있게 된다. 그러한 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 WO　99/54440 및 WO　2004/106381에 상세히 기술되어 있다.
인간 CD19 단백질은 진뱅크 등록번호 AAA69966로 표시된다.
바람직하게는, 본 발명의 방법/투여량 처방에 적용되는 이중특이적 항체는 도메인 배열 VL(CD19)-VH(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3)을 갖는다.
그러나, 본 발명의 방법은 하기와 같은 다른 도메인 배열의 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체로 수행될 수 있음이 또한 구상된다:
VH(CD19)-VL(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3),
VL(CD19)-VH(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),
VH(CD19)-VL(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),
VL(CD3)-VH(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),
VH(CD3)-VL(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),
VL(CD3)-VH(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19), 또는
VH(CD3)-VL(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19).
본 발명의 방법에 적용되는 바람직한 CD19xCD3 이중특이적 항체는:
(a) 서열 11(RYTMH), 더욱 바람직하게는 서열 11(GYTFTRYTMH)에 CD3 CDR-H1, 서열 12(YINPSRGYTNYNQKFKD)에 CD3 CDR-H2 및 서열 13(YYDDHYCLDY)에 CD3 CDR-H3로서 나타낸 중쇄의 항-CD3 CDR; 및/또는
(b) 서열 14(RASSSVSYMN)에 CD3 CDR-L1, 서열 15(DTSKVAS)에 CD3 CDR-L2 및 서열 16(QQWSSNPLT)에 CD3 CDR-L3로서 나타낸 경쇄의 항-CD3 CDR; 및/또는
(c) 서열 17(SYWMN), 더욱 바람직하게는 서열 17(GYAFSSYWMN)에 CD19 CDR-H1, 서열 18(QIWPGDGDTNYNGKFKG)에 CD19 CDR-H2 및 서열 19(RETTTVGRYYYAMDY)에 CD19 CDR-H3로서 나타낸 중쇄의 항-CD19 CDR; 및/또는
(d) 서열 20(KASQSVDYDGDSYLN)에 CD19 CDR-L1, 서열 21(DASNLVS)에 CD19 CDR-L2 및 서열 22(QQSTEDPWT)에 CD19 CDR-L3로서 나타낸 경쇄의 항-CD19 CDR을 포함한다.
본 발명의 방법에 적용된 CD19xCD3 이중특이적 항체는 중쇄 및 경쇄의 CD3 CDR을 포함하는 것이 더욱 바람직하다. 한층 더 바람직하게는, 본 발명의 방법에 적용되는 CD19xCD3 이중특이적 항체는 중쇄 및 경쇄의 CD3 CDR과 중쇄 및 경쇄의 CD19 CDR을 포함한다.
본원에서 언급되는 CDR은 카바트(Kabat) 번호부여 시스템에 준한다. 카바트 번호부여 체계는 일관된 방법으로 항체중의 잔기에 번호를 부여하기 위한 널리 채택되는 표준이다(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 1991).
이와 달리, 본 발명의 방법에 적용되는 CD19xCD3 이중특이적 항체는:
(a) 서열 3에 나타낸 CD19 가변 중쇄(뉴클레오티드 서열은 서열 4에 나타내었다); 및/또는
(b) 서열 5에 나타낸 CD19 가변 경쇄(뉴클레오티드 서열은 서열 6에 나타내었다); 및/또는
(c) 서열 7에 나타낸 CD3 가변 중쇄(뉴클레오티드 서열은 서열 8에 나타내었다); 및/또는
(d) 서열 9에 나타낸 CD3 가변 경쇄(뉴클레오티드 서열은 서열 10에 나타내었다)를 포함하는 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 방법에 적용되는 CD19xCD3 이중특이적 항체는 CD19 가변 중쇄 및 경쇄 및/또는 CD3 가변 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 한층 더 바람직하게는, 본 발명의 방법에 적용되는 CD19xCD3 이중특이적 항체는 CD19 가변 중쇄 및 경쇄와 CD3 가변 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
또 다른 대안으로, 상기 이중특이적 단일쇄 항체는 하기 (a) 내지 (d)로 이루어진 그룹중에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것이 또한 바람직하다:
(a) 서열 1에 나타낸 바와 같은 아미노산 서열;
(b) 서열 2에 나타낸 바와 같은 핵산 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열;
(c) (b)의 핵산 서열과 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 갖는 핵산 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열(여기서, 상기 아미노산 서열은 CD3 및 CD19에 특이적으로 결합할 수 있다); 및
(d) (b)의 뉴클레오티드 서열에 대한 유전암호의 결과로서 축퇴성인 핵산 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열(여기서, 상기 아미노산 서열은 CD3 및 CD19에 특이적으로 결합할 수 있다).
당연한 얘기지만 서열 동일성은 전체 아미노산 서열에 걸쳐서 결정된다. 서열 정렬을 위해, 예를 들어, GCG 소프트웨어 패키지(제네틱스 컴퓨터 그룹, Genetics Computer Group, 미국(우편번호: 53711) 위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575 (1991)에 동봉되어 있는, 프로그램 갭(Gap) 또는 베스트핏(BestFit)이 사용될 수 있다(Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453; 및 Smith and Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489). 당업자가 본원 기재의 CD19xCD3 이중특이적 항체(바람직하게는 MT103)의 아미노산 서열과 예를 들어 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 결정 및 확인하는 것은 일상적인 방법이다. 예를 들어, 크릭 우블(Crick's Wobble) 가설에 따르면, 안티코돈상의 5' 염기는 다른 두 염기만큼 공간적으로 제한되지는 않으며, 따라서 비-표준 염기쌍을 가질 수 있다. 바꿔 말하면: 코돈 트리플릿(codon triplet)에서의 세번째 위치는 변동될 수 있어서 이 세번째 위치에서 상이한 두 트리플릿이 동일한 아미노산 잔기를 코딩할 수 있다. 상기 가설은 당업자에 주지이다(예를 들어, http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis; Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-5 참조). 또한 당업자가 본원 기재의　CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열과 예를 들어 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 그러한 아미노산 서열의 세포독성을 측정하는 것도 일상적인 절차이다. CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체 또는 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 아미노산 서열과 예를 들어 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 항체 구축물의 세포독성은 예를 들어 WO　99/54440에 설명된 바와 같은 방법에 의해 측정될 수 있다.
특히 바람직하게는, 상기 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 서열 1에 나타낸 아미노산 서열을 갖는다.
또한 특히 바람직한 것은 WO　99/54440에 기재된 CD19xCD3 이중특이적 항체 MT103와, WO　2004/106381 및 WO　2008/119565에 기재된 그들 CD19xCD3 이중특이적 항체이다.
본 발명은 또한 인간 환자에서 악성 CD19+ 림프구의 치료에 사용하기 위한 CD19xCD3 이중특이적 항체에 관한 것으로, 여기서 상기 항체는 GC의 투여 전, GC의 투여와 동시에 및/또는 GC의 투여에 후속하여 투여된다.
본 발명은 추가로,
(i) CD3 결합 도메인, 예컨대 CD19xCD3 이중특이적 항체를 인간 환자에 투여하거나, 또는
(ii) CD3 결합 도메인을 투여함으로써 인간 환자에서 악성 CD19+ 림프구를 치료하는 방법에 관한 것으로;
여기서 상기 항체는 GC의 투여 전, GC의 투여에 후속하여 및/또는 GC와 병용하여 투여된다.
CD3 결합 도메인의 투여 또는 상기 CD3 결합 도메인을 포함하는 제약 조성물의 투여는 바람직하게는 정맥내 투여이다. GC 또는 상기 GC을 포함하는 제약 조성물의 투여는 바람직하게는 정맥내 또는 경구(p.o.) 투여이다. 그들은 볼러스 주입으로서 또는 연속적으로 (계속적으로) 투여될 수 있으며, 연속적으로 투여하는 것이 바람직하다. 연속 투여란 본질적으로 중지 없이 행해지는 투여를 말한다. "본질적으로 중지 없이"란 용어는 일반적으로 연속된 유동(uninterrupted flow) 또는 공간 확장 없이 행하는 연속 투여를 포함한다. 예로서, WO　2007/068354에서는 구체적으로 본원에 그에 대한 참고로 포함되는 치료처방에 대해 개시하고 있다. 본 발명의 맥락에서 구상되는 다른 치료처방이 PCT/EP2010/066207에 개시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, CD3 결합 도메인의 제1 용량이 제1 기간 동안 투여되고; 임의로는 연속해서 CD3 결합 도메인의 제2 용량이 제2 기간 동안 투여되며, 여기서 제2 용량은 제1 용량을 초과한다.
용어 "초과한다"란 제2 기간이 제1 기간보다 적어도 1일 더 길다는 것을 의미한다.
본 출원의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 제1 및 제2 기간 동안 제1 및 제2 용량의 투여 후, CD3 결합 도메인의 제3 용량이 제3 기간 동안 투여된다. 따라서, 본 발명은 본원 기재의 용도 및 방법에 적용하고자 하는 3-단계 투여 체계(투여량 처방)를 제공한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 후속 고-용량으로의 용량 점증없이 CD3 결합 도메인의 평탄 용량의 연속 투여를 포함한다. 예를 들어, 당해 투여는 8주[56일]까지의 치료 과정의 종결시까지, 및 더 나아가서 안전하고 유효하다고 결정되면 좀더 장기간 동안 60 ㎍/m2/24h, 15 ㎍/m2/24h 또는 5 ㎍/m2/24h의 CD3 결합 도메인, 특히 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 투여를 포함한다.
좀더 구체적으로, 3-단계 투여 체계에서, 덱사메타손은 CD3 결합 도메인의 제1 용량의 투여 6 내지 48시간 전, 더욱 바람직하게는 6 내지 12시간 전, 더욱 더 바람직하게는 제1 용량 투여 12시간 전에 투여된다. 이어서, 제1 용량의 결합 도메인이 투여되기 대략 1시간 전에(30 min, 45 min, 60 min, 75 min, 90 min을 포함하여 15min 내지 2h 범위), 소정 용량의 덱사메타손이 환자에 재차 투여된다. 이어서, 덱사메타손을 제1 용량의 항체 투여한지 1일 이상 후, 바람직하게는 2 내지 3일 후, 바람직하게는 제1 결합 도메인 투여 후 2일차에 투여하고, 각각의 용량 증가 1일 이상 후, 바람직하게는 2일 이상 후, 바람직하게는 결합 도메인의 용량 증가의 투여 후 2일차에 투여한다. 덱사메타손 용량의 각각은 바람직하게는 6 내지 40 mg이고, 바람직하게는 투약당 대략 20 또는 24 mg이다.
6 내지 48시간의 시간 범위는 그 덱사메타손 용량의 투여를 포함하며, 결합 도메인의 제1 투여 전의 시간이 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 및 48시간임을 의미한다. 마찬가지로, 6 내지 12시간의 바람직한 시간 범위는 결합 도메인의 제1 투여 전 덱사메타손 용량의 투여를 포함하고 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12시간을 포함한다.
추가 실시양태에서, 덱사메타손은 결합 도메인의 용량이 증가되는 2, 3, 4 또는 5일의 기간 동안 투여된다. 예를 들어, 덱사메타손은 제1 시점에서 6 내지 40 mg 또는 6 내지 48 mg, 바람직하게는 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 또는 48 mg의 용량으로 투여되고, 20 또는 24 mg이 바람직하며, 제2 시점에서는 바람직하게는 8, 12, 16, 20 또는 24 mg의 용량으로 투여되고, 16 mg이 바람직하며, 및/또는 제3 시점에서는 바람직하게는 2, 4, 6, 8, 10 또는 12 mg의 용량으로 투여되고, 8 mg이 바람직하다. 덱사메타손은 또한 제4 시점에서 또는 제4 및 제5 시점에서 바람직하게는 2, 4, 6, 8, 10 또는 12 mg의 용량으로 투여될 수 있고, 8 mg이 바람직하다.
또한 본 발명의 인간 환자는 1:5 미만의 B/T 세포비를 특징으로 함이 구상된다(PCT/EP2010/066207 참조). PCT/EP2010/066207에 상세히 개시된 바와 같이, 신경학적 부작용은 빈번하게는 1:5 미만의 B/T 세포비를 특징으로하는 환자에서 CD19xCD3 이중특이적 항체의 투여에 수반하여 일어난다. 그러나 본원 개시의 GC 요법에 의한 CD3 결합 도메인-유발 신경학적 부작용의 예방, 개선 또는 치료는 또한 1:5보다 큰 B/T 세포비를 특징으로하는 환자에도 적용가능하다(PCT/EP2010/066207 참조).
본 발명은 또한 GC 및/또는 CD3 결합 도메인, 및 GC가 상기 CD3 결합 도메인에 의해 유발된 신경학적 유해 사례의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용되기 위한 것임을 표시하는 사용 설명서 및/또는 인쇄물을 포함하는 (제약) 키트 또는 패키지에 관한 것이다. 상기 GC 및 CD3 결합 도메인은 바람직하게는 하나의 밀봉된 패키지 또는 키트에 함께 포장된다. 또한 본 발명의 패키지 또는 키트는 환자에 GC 및/또는 CD3 결합 도메인을 투여하기 위한 수단 및/또는 치료제의 주입을 위해 보통 사용되는 완충제, 바이얼, 테플론백 또는 주입백을 추가로 포함하는 것이 구상된다. 그에 따라 "수단"은 주사기, 피하주사바늘, 캐뉼러, 카테터, 정맥내 투여용 주입백, 정맥내 비히클, 바이얼, 완충제, 안정제, 본 발명의 각각의 용량 및 주입액의 제조시에 당업자에 도움을 주는 취급설명서 등으로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나 이상의 품목(들)을 포함한다.
"완전 반응"이란 방사선학적 연구와 같은 임의의 이전에 행해진 이상(abnormal) 화상 연구의 정규화로는 임상적으로 검출가능한 질환이 부재함을 의미한다. 그러한 반응은 본 발명에 따른 치료 뒤에 바람직하게는 적어도 4 내지 8주, 종종 6 내지 8주 또는 더 길게는 8, 10, 12, 14, 16, 18 또는 20주 또는 그보다 오랜기간 지속한다. 이와 달리, 그 질환에 있어서의 개선은 부분 반응인 것으로서 분류될 수 있다.
바람직하게는, ALL에 있어서의 완전 회복은 골수에 있어서 5% 이하의 아구수(blast count) 및 골수 기능의 회복으로서 정의된다. NHL 환자에 대한 세부적인 회복 및 반응 정의는 문헌[Cheson et al., 1999, J Clin Oncol. Apr;17(4):1244]에 준하여 사용된다.
"부분 반응"이란 새로운 병변의 부재하에 모든 측정가능한 전신종양조직량(tumor burden)(즉, 환자에 존재하는 악성 세포의 수, 또는 `종양괴의 측정된 용적)이 적어도 약 50% 감소하고 그러한 감소가 4 내지 8주 또는 더 길게는 8, 10, 12, 14, 16, 18 또는 20주 또는 그보다 오랜기간 지속함을 의미한다. 그러나 "완전 반응"이란 반드시 질환이 치유되었음을 가리키는 것은 아니며, 그 이유는 환자는 병이 재발할 수 있기 때문이다. 그러나, 재발한 경우, 그 환자는 본원 기재의 CD19xCD3 이중특이적 항체를 포함하는 조성물로 다시 치료될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 실례를 들어 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 실시예는 설명의 목적으로 포함시키며 본 발명은 특허청구범위에 의해서만 제한된다.
환자를 블리나투모마브로 처리하였으며, 덱사메타손의 공동-투약은 신경학적 및/또는 정신과적 유해 사례의 개선, 치료 또는 예방조처로서 작용하였다.
치료제 덱사메타손의 투여는 블리나투모마브에 의한 치료를 중단할 필요없이도 신경학적 및/또는 정신과적 증상이 사라졌다는 점에서 유익하였다.
여포성 림프종 환자 109-015는 치료개시 직후부터(즉, 용량 점증 단계없이) 블리나투모마브를 60 ㎍/m2/d의 용량으로 4주 동안 투여받았으며, 그 환자는 두통 치료를 위해 덱사메타손을 4 내지 5일차에 3x 8mg p.o.로 및 6 내지 7일차에 1x8mg p.o로 부가적으로 투여받았다. 이 치료 사이클은 신경학적/정신과적 유해 사례로 인하여 중단해야할 필요는 없었다.
여포성 림프종 환자 109-017는 치료개시 직후부터(즉, 용량 점증 단계없이) 블리나투모마브를 60 ㎍/m2/d의 용량으로 5주 동안 투여받았으며; 진전을 치료하기 위하여 덱사메타손을 7일차에 8mg-4mg-4mg; 8+9일차에 8mg-4mg-0mg; 10-11일차에 4mg-4mg-0mg; 12-15일차에 4mg-0mg-0mg로 p.o. 투여하였다. 이 치료 사이클은 신경학적/정신과적 유해 사례로 인하여 중단해야할 필요는 없었다.
MCL 환자 109-026는 블리나투모마브를 1주 동안은 5 ㎍/m2/d의 용량으로 투여받고, 이어서 나머지 6주 동안은 60 ㎍/m2/d의 용량으로 투여받았다. 환자는 행위상실증을 치료하기 위해 11일차에 3x8mg 및 12일차에 2x8mg의 용량으로 덱사메타손을 p.o. 투여받았다. 이 치료 사이클은 신경학적/정신과적 유해 사례로 인하여 중단해야할 필요는 없었다.
DLBCL 환자 135-001는 블리나투모마브를 5 ㎍/m2/d의 용량으로 1주 동안, 15 ㎍/m2/d의 용량으로 둘째 주 동안, 그리고 60 ㎍/m2/d의 용량으로 4일 더 투여받았다. 　 환자는 진전을 치료하기 위하여 덱사메타손을 5 ㎍/m2/d의 용량으로 3일차에(3x8mg) 투여받았고, 1주 미만의 기간에 걸쳐서 감소하는 용량으로 지속하였다. 15 ㎍으로의 용량 점증 후에도 신경학적 사상은 없었으며, 이는 덱사메타손의 예방 효과로 설명될 수 있었다.　　그러나, 60 ㎍/m2/d로의 단계 후 4일차에, 환자는 덱사메타손으로 개입하기에는 너무 빨리 발생한 신경학적/정신과적 유해 사례에 기인하여 중단하여야 했다.
여포성 림프종 환자 109-036는 첫째 주 동안은 5 ㎍/m2/d의 용량으로 처리하고, 이어서 60 ㎍/m2/d 블리나투모마브로 치료의 나머지 6주 동안을 처리하였다. 환자는 11일차에, 즉, 60 ㎍/m2/d로의 단계 4일 후에 시작되는 신경학적 유해 사례(진전 및 행위상실증)를 경험하였다. 덱사메타손을 i.v. 투여하였으며(3x8 mg), 블리나투모마브로의 지속적인 치료하에서 신경학적 유해 사례가 소멸되었다.
DLBCL 환자 109-038는 블리나투모마브를 1주 동안은 5 ㎍/m2/d로, 둘째 주 동안은 15 ㎍/m2/d로, 그리고 치료의 나머지 6주 동안은 60 ㎍/m2/d로 투여받았다. 15일차에, 환자는 기도 진전(intention tremor)이 발생하였으며 덱사메타손 (3x8mg i.v.)의 투여(지속적인 블리나투모마브 처리) 후에 소멸되었다.
MCL 환자 109-039는 블리나투모마브를 1주 동안은 5 ㎍/m2/d로, 둘째 주 동안은 15 ㎍/m2/d로, 그리고 치료의 나머지 12일 동안은 60 ㎍/m2/d로 투여받았다. 17일차에, 환자는 진전 및 경미한 언어장애가 발생하였으며, 3x8mg의 덱사메타손을 i.v. 투여(지속적인 블리나투모마브 처리) 후 소멸되었다.
MCL 환자 153-002는 블리나투모마브를 1주 동안은 5 ㎍/m2/d로, 둘째 주 동안은 15 ㎍/m2/d로, 그리고 1주 동안은 60 ㎍/m2/d로 투여받았다. 환자는 4일차에 경미한 회화 장애가 발생하였으며, 덱사메타손을 수일에 걸쳐서 감소하는 용량으로 투여 후(3x8mg p.o.) 완전히 소멸되었다. 22일차에 환자는 치료개입없이 사라진 부전마비에 기인하여 치료를 중단하여야 했다.
신경학적 유해 사례를 완화하기 위한 덱사메타손의 치료적 사용 외에도, 덱사메타손은 또한 신경학적 유해 사례를 예방하기 위한 예방약으로도 사용되었다.
DLBCL 환자 135-002는 블리나투모마브를 1주 동안은 5 ㎍/m2/d로, 둘째 주 동안은 15 ㎍/m2/d로, 그리고 나머지 2주 동안은 60 ㎍/m2/d로 투여받았고, 그 외에도 덱사메타손 예방약(용량: 블리나투모마브 치료 개시일에 및 용량 점증 단계일에 3x8 mg)을 투여받았다. 환자는 신경학적 유해 사례에 기인하여 블리나투모마브로의 치료를 중단해야할 필요는 없었다.
시험 103-206에서의 ALL-재발 환자 155-001는 15 ㎍/m2/d의 투여량으로 16일 동안 블리나투모마브의 연속 주입으로 처리하였다. 환자는 본 출원의 교시에 따라 블리나투모마브의 투여 전에 덱사메타손을 투여받았다. 구체적으로, 덱사메타손 예방약을 투여받았다(치료 개시 전 8mg): 환자는 유해 사례에 기인하여 치료를 중단해야할 필요는 없었다. 환자는 완전 회복을 달성하였다.
시험 103-104에서의 다음과 같은 5인의 환자 각각(모두 DLBCL 환자)을 첫째 주 동안은 5 ㎍/m2/d로, 이어서 둘째 주 동안은 15 ㎍/m2/d로, 그리고 부가적인 2 내지 6주일 수 있는 나머지 치료 기간 동안은 60 ㎍/m2/d로 블리나투모마브 연속 주입으로 처리하였다. 또한 다음의 환자 각각을 블리나투모마브 처리의 개시 12시간 및 1시간 전에 및 5 ㎍에서 15 ㎍으로 및 15 ㎍에서 60 ㎍로의 각각의 용량 증량 전에 20 mg의 덱사메타손으로 예방적으로 처리하였다.
환자 135-003는 신경학적/정신과적 유해 사례에 기인하여 치료를 중단해야할 필요는 없었다.
환자 108-007는 신경학적/정신과적 유해 사례에 기인하여 치료를 중단해야할 필요는 없었다. 이 환자는 림프종의 완전 회복을 달성하였다.
환자 108-008는 신경학적/정신과적 유해 사례에 기인하여 치료를 중단해야할 필요는 없었다.
환자 108-009는 신경학적/정신과적 유해 사례에 기인하여 치료를 중단해야할 필요는 없었다. 이 환자는 림프종의 객관적 반응을 달성하였다.
환자 108-010는 주입 개시 1시간 전에 100 mg 프레드니솔론을 부가적으로 투여받았다. 환자는 신경학적/정신과적 유해 사례에 기인하여 치료를 중단해야할 필요는 없었다.
덱사메타손을 지정 환자 예외적 사용(named patient compassionate use)에 기초하여 15 ㎍/m2/d 블리나투모마브로 처리한 14세 여성 ALL 환자에서 신경학적 유해 사례에 대한 예방약으로 사용하였다. 첫번째 사이클에서 4주 동안 환자는 덱사메타손을 1일차: 3x6 mg p.o., 2일차: 2x6mg p.o. 및 3일차: 1x6mg으로 투여받았다. 환자는 유해 사례에 기인하여 치료를 중단해야할 필요는 없었다. 환자는 완전 회복을 달성하였다.
I상 임상시험을 DLBCL을 포함한 각종 B-NHL에 걸린 환자에서 수행하여 DLBCL 환자에서 CD19xCD3 이중특이적 항체 구축물을 평가하였다. 환자를 4 내지 8주 동안 다음의 단계적 투여 계획으로 항체의 연속 i.v. 투여에 의해 처리하였다: 제1 주, 5 ㎍/m2/d, 제2 주, 15 ㎍/m2/d 및 나머지 치료 기간 동안, 60 ㎍/m2/d.
각각 6인의 DLBCL 환자로 이루어진 두 코호트(cohort)를 병적에 올렸다. 두 코호트는 유해 사례의 완화를 위해 항체 주입 초기에 투여한 글루코코르티코이드 투약의 용량 및 스케쥴에서만 차이가 났다.
12인의 환자 가운데, 5인은 남성, 7인은 여성이었다. 연령중앙치는 57세였다(24세 내지 78세 범위에 걸쳐 분포). 환자는 4 선행 처방의 중앙값을 받았다(2 내지 6 범위). 모든 환자를 리툭시마브에 노출시켰다. 12인 환자중 8인이 ASCT를 겪었다. 스크링닝시의 국제예후지표(IPI)는 1 내지 3 범위이고, 중앙값은 2이었다. 제1 코호트에서는 100 mg 프레드니솔론을 개시 1시간 전에 투여하였고; 제2 코호트에서는 환자는 덱사메타손(3x8 mg)을 1일차, 2일차, 및 3일차에 투여받았다. 제2 코호트에서 치료 개시 전에, 20 mg 덱사메타손을 CD19xCD3 이중특이적 항체 구축물의 투여 12시간 및 1시간 전에 투여하였다.
비록 단 하나의 DLT(가역적 CNS 사상 등급 3)이 프레드니솔론 DLBCL 코호트에서 발생하였고, 따라서 그 코호트는 안전한 것으로 생각되지만, 예방제 덱사메타손(주입 개시시에 3x8 mg 또는 그 뒤에 오는 2일차에 각각 3x6 mg 또는 3x4 mg으로 용량 증감)을 적용하는 추가의 DLBCL 코호트를 개방하여 CNS 사상의 관리를 최적화하였다. 가역적 CNS 유해 사례에 기인하여 DLT에 걸린 처음 두 환자중 1인에 비추어, 수정된 "조기 덱사메타손" 스케쥴(주입 12 내지 6시간 전과 1시간 전, 주입 또는 용량 증량의 개시시에 20 mg, 및 그 뒤에 오는 2일 동안 3x8 mg)을 도입하여 덱사메타손의 좀더 조기의 좀더 집중적인 투여가 CNS 유해 사례를 개선할 수 있는지를 시험하였다. 덱사메타손 스케쥴을 이렇게 조정한 후에는 더 이상의 DLT이 관찰되지 않았다. 따라서, 덱사메타손 코호트 및 "조기 덱사메타손 투여" 둘 모두 안전한 것으로 생각된다. "조기 덱사메타손 스케쥴"로 치료한 총 5인의 DLBCL 환자중에서는 DLT이 관찰되지 않았다. 따라서, "조기 덱사메타손"의 부가적인 투여는 DLBCL 환자에 블리나투모마브를 투여하기 위한 가장 안전한 방법이라고 결론지워졌다. 또한 "조기 덱사메타손" 투여 환자에 대해서도 객관적 반응이 관찰되었다.
SEQUENCE LISTING <110> Micromet GmbH <120> Prevention of adverse effects caused by CD3 specific binding domains <130> MIM13896PCT <150> US 61/412,229 <151> 2010-11-10 <160> 22 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CD19xCD3 bispecific single chain antibody <400> 1 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val 115 120 125 Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser Ser Val 130 135 140 Lys Ile Ser 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tctagtttct 180 gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240 cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgtcagc aaagtactga ggatccgtgg 300 acgttcggtg gagggaccaa gctcgagatc aaaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc 360 tccggtggtg gtggttctca ggtgcagctg cagcagtctg gggctgagct ggtgaggcct 420 gggtcctcag tgaagatttc ctgcaaggct tctggctatg cattcagtag ctactggatg 480 aactgggtga agcagaggcc tggacagggt cttgagtgga ttggacagat ttggcctgga 540 gatggtgata ctaactacaa tggaaagttc aagggtaaag ccactctgac tgcagacgaa 600 tcctccagca cagcctacat gcaactcagc agcctagcat ctgaggactc tgcggtctat 660 ttctgtgcaa gacgggagac tacgacggta ggccgttatt actatgctat ggactactgg 720 ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctcc ggaggtggtg gatccgatat caaactgcag 780 cagtcagggg ctgaactggc aagacctggg gcctcagtga agatgtcctg caagacttct 840 ggctacacct ttactaggta cacgatgcac tgggtaaaac agaggcctgg acagggtctg 900 gaatggattg gatacattaa tcctagccgt ggttatacta attacaatca gaagttcaag 960 gacaaggcca cattgactac agacaaatcc tccagcacag cctacatgca actgagcagc 1020 ctgacatctg aggactctgc agtctattac tgtgcaagat attatgatga tcattactgc 1080 cttgactact ggggccaagg caccactctc acagtctcct cagtcgaagg tggaagtgga 1140 ggttctggtg gaagtggagg ttcaggtgga gtcgacgaca ttcagctgac ccagtctcca 1200 gcaatcatgt ctgcatctcc aggggagaag gtcaccatga cctgcagagc cagttcaagt 1260 gtaagttaca tgaactggta ccagcagaag tcaggcacct cccccaaaag atggatttat 1320 gacacatcca aagtggcttc tggagtccct tatcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc 1380 tcatactctc tcacaatcag cagcatggag gctgaagatg ctgccactta ttactgccaa 1440 cagtggagta gtaacccgct cacgttcggt gctgggacca agctggagct gaaa 1494 <210> 3 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH anti CD19 <400> 3 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr 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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 6 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL anti CD19 <400> 6 gatatccagc tgacccagtc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60 atctcctgca aggccagcca aagtgttgat tatgatggtg atagttattt gaactggtac 120 caacagattc caggacagcc acccaaactc ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 180 gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240 cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgtcagc aaagtactga ggatccgtgg 300 acgttcggtg gagggaccaa gctcgagatc aaa 333 <210> 7 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH anti CD3 <400> 7 Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys 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Claims (14)

  1. 글루코코르티코이드(GC)를 포함하고, 환자에서 CD3 결합 도메인(의 투여)에 의해 유발된 신경학적 유해 사례의 개선, 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 여기서 GC는 CD3 결합 도메인의 제1 용량의 투여 전에 그리고 CD3 결합 도메인의 제2 용량, 제3 용량, 또는 둘 다의 투여 전에 투여되고, 상기 신경학적 유해 사례는 감각장애, 발작, 뇌병증, 뇌부종, 혼란, 운동실조, 행위상실증, 언어장애, 환각, 부전마비, 진전, 두통 및 방향감각상실로 구성된 군에서 선택된 하나 이상인 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 GC가 덱사메타손인 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, CD3 결합 도메인의 제1 용량을 제1 기간 동안 투여하고, 연속해서 CD3 결합 도메인의 제2 용량을 제2 기간 동안 투여하며, 여기서 제2 용량은 제1 용량을 초과하는 것인 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 제1 및 제2 기간 동안의 CD3 결합 도메인의 제1 및 제2 용량 후에 CD3 결합 도메인의 제3 용량을 투여하며, 여기서 제3 용량은 제1 및 제2 용량을 초과하는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, CD3 결합 도메인이 연속적으로 투여되는 것인 제약 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 CD3 결합 도메인이 이중특이적 단일쇄 항체인 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 이중특이적 단일쇄 항체가 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체인 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체가 블리나투모마브인 제약 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환자가 인간인 제약 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환자가 B/T 세포비 1:5 미만을 특징으로 하는 것인 제약 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 CD3 결합 도메인이 인간 CD3엡실론에 결합하는 것인 제약 조성물.
  12. GC 및 CD3 결합 도메인, 및
    GC가 상기 CD3 결합 도메인에 의해 유발된 신경학적 유해 사례의 치료, 개선 또는 예방에 사용되고 GC가 CD3 결합 도메인의 제1 용량의 투여 전에 그리고 CD3 결합 도메인의 제2 용량, 제3 용량, 또는 둘 다의 투여 전에 투여되기 위한 것임을 표시하는 사용 설명서, 인쇄물, 또는 둘 다
    를 포함하고,
    여기서 상기 신경학적 유해 사례는 감각장애, 발작, 뇌병증, 뇌부종, 혼란, 운동실조, 행위상실증, 언어장애, 환각, 부전마비, 진전, 두통 및 방향감각상실로 구성된 군에서 선택된 하나 이상인
    키트.
  13. 삭제
  14. 삭제
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