ES2842937T3

ES2842937T3 - Prevención de efectos adversos provocados por dominios de unión específicos de CD3

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Publication number: ES2842937T3
Application number: ES17159560T
Authority: ES
Inventors: Gerhard Zugmaier; Dirk Nagorsen; Juergen Scheele
Original assignee: Amgen Research Munich GmbH
Current assignee: Amgen Research Munich GmbH
Priority date: 2010-11-10
Filing date: 2011-10-27
Publication date: 2021-07-15
Anticipated expiration: 2031-10-27
Also published as: IL257164A; IL226268B; ME02722B; DK2637670T4; EP3228315B1; EA201390621A1; TN2013000250A1; RS55995B2; CR20130278A; FI2637670T4; IL226268A0; EA026075B1; DK2637670T3; WO2012062596A1; KR101891845B1; ES2627538T3; SG190174A1; JP6189491B2; SG10201508789TA; US20130287774A1

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende glucocorticoide (GC) para su uso en la profilaxis o la mitigación de eventos adversos neurológicos provocados por la administración de un dominio de unión a CD3, en la que el GC se administra antes de la administración del dominio de unión a CD3 y el evento adverso neurológico, en el que dicho evento adverso neurológico es uno o varios de entre alteraciones de los sentidos, convulsiones, encefalopatía, edema cerebral, confusión, ataxia, apraxia, trastorno del habla, paresia, temblor o desorientación, en el que el dominio de unión a CD3 es un anticuerpo biespecífico CD19 x CD3.

Description

DESCRIPCIÓN

Prevención de efectos adversos provocados por dominios de unión específicos de CD3

La presente invención se refiere a un glucocorticoide (GC) para su uso en la profilaxis o la mitigación de eventos adversos neurológicos/psiquiátricos provocados por un dominio de unión a CD3 tal como se reivindica. También se divulgan kits que comprenden un GC, un dominio de unión a CD3 e instrucciones de uso que indican que el GC se emplea para la mejora del tratamiento y/o la profilaxis de eventos adversos neurológicos provocados por dicho dominio de unión a CD3.

Los tratamientos contra el cáncer basados en anticuerpos requieren un antígeno diana firmemente unido a la superficie de las células cancerosas para que sean activos. Al unirse a la superficie diana, el anticuerpo puede suministrar una señal letal a la célula cancerosa directamente o indirectamente mediante, por ejemplo, el reclutamiento de una célula T citotóxica, si es un anticuerpo biespecífico. En un escenario de tratamiento ideal, un antígeno diana está presente de forma abundante y accesible en todas las células cancerosas y está ausente, está apantallado o es mucho menos abundante en las células normales. Esta situación proporciona la base para una ventana terapéutica en la que una cantidad definida del tratamiento basado en anticuerpos golpea eficazmente a las células cancerosas, pero no afecta a las células normales.

Aunque los dominios de unión tales como los anticuerpos son un medio eficaz en el tratamiento de muchos trastornos, en particular el cáncer, su administración no está necesariamente desprovista de efectos secundarios. Los efectos adversos pueden provocar un cambio reversible o irreversible en el estado de salud de un paciente. Dado que los efectos adversos podrían ser dañinos y no deseados, es muy conveniente evitarlos. Sin embargo, aunque se sabe que un medicamento puede provocar efectos adversos, su prescripción y administración no ha podido evitarse o se acepta, debido a que el medicamento tiene un efecto terapéutico beneficioso excelente o incluso puede salvar vidas.

En ensayos clínicos, se puede hacer una distinción general entre efectos adversos (EA) y efectos adversos graves (EAG). Específicamente, los efectos adversos se pueden clasificar en 5 grados de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE). El grado 1 se refiere a EA leve, grado 2 a EA moderado, grado 3 a EA grave, grado 4 a EA potencialmente mortal o discapacitante, mientras que el grado 5 significa muerte relacionada con EA.

Un efecto adverso observado en el tratamiento con anticuerpos es la aparición de efectos secundarios relacionados con la infusión, tales como el síndrome de liberación de citocinas ("SRC"). Otros efectos secundarios adversos que se ha descrito que están asociados con el SRC son fatiga, vómitos, taquicardia, hipertensión, dolor de espalda, pero también reacciones del sistema nervioso central (reacciones del SNC, neurológicas y/o psiquiátricas), tales como convulsiones, encefalopatía, edema cerebral, meningitis aséptica y cefalea.

No solo se han observado reacciones adversas tales como liberación de citocinas y reacciones neurológicas/psiquiátricas con anticuerpos que se unen al receptor de células T, sino también con un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3 que se une a la parte CD3 del receptor de células T (denominado blinatumomab (MT103)). El blinatumomab (MT103) es un anticuerpo CD19 x CD3 monocatenario biespecífico recombinante dirigido a linfoma que se une a CD19 en la superficie de casi todas las células B y células tumorales B y, concomitantemente, puede acoplarse a una célula T, provocando así que la célula T destruya la célula B o célula tumoral B diana. El blinatumomab consta de cuatro dominios variables de inmunoglobulina ensamblados en una única cadena polipeptídica. Dos de los dominios variables forman el sitio de unión para CD19, un antígeno de superficie celular expresado en la mayor parte de las células B y células tumorales B. Los otros dos dominios variables forman el sitio de unión para el complejo CD3 de las células T. El blinatumomab está diseñado para dirigir las células T citotóxicas, o destructoras de células, del organismo contra las células tumorales y representa un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento contra el cáncer. El blinatumomab se está sometiendo actualmente a ensayos clínicos.

Tal como se describe, por ejemplo, en el documento WO 99/54440, se han observado efectos adversos en un estudio previo realizado con blinatumomab aplicado en infusiones en embolada repetidas a un paciente con leucemia linfática crónica derivada de células B (B-CLL). Tal como se muestra en las figuras 19 y 20 del documento WO 99/54440, se ha encontrado liberación de TNF, IL-6 e IL-8 en respuesta a cada una de las infusiones de 20 minutos de 3 microgramos y 10 microgramos del anticuerpo monocatenario biespecífico mencionado administradas, respectivamente, con liberación de citocinas después de cada administración. La liberación máxima de citocinas se observó después de la administración de 10 microgramos de anticuerpo monocatenario biespecífico. En un ensayo clínico siguiente, en el que se administraron dosis crecientes del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3 a pacientes con neoplasias malignas de células B en forma de infusiones en embolada, también se observaron efectos adversos. Según un análisis retrospectivo, 7 de 22 pacientes mostraron una reacción neurológica temprana, que incluía, por ejemplo, confusión, ataxia, trastorno del habla o desorientación.

Tal como se muestra por Bargou et al. (Science 321 (2008): 974-7), dosis tan bajas como de 0,005 miligramos por metro cuadrado por día administradas continuamente a pacientes con linfoma no de Hodgkin durante cuatro semanas dieron lugar a la eliminación de las células diana de linfoma presentes en la sangre. Primero se observaron regresiones tumorales parciales y completas a un nivel de dosis de 0,015 miligramos/m2/d, y los siete pacientes tratados con un nivel de dosis de 0,06 miligramos/m2/d experimentaron una regresión tumoral (Bargou et al., citado anteriormente). El anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3 también dio lugar a la eliminación de células tumorales de la médula ósea y el hígado. Sin embargo, aunque este estudio (aún en curso) estableció una prueba clínica del concepto de la potencia terapéutica del formato de anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3 en el tratamiento del cáncer derivado de células sanguíneas, se encontraron reacciones neurológicas en el curso del ensayo clínico mencionado anteriormente. A fin de tener bajo control estos efectos secundarios no deseados se cambió el modo de administración del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3, de infusión en embolada a una administración intravenosa continua de dicho anticuerpo durante un periodo de tiempo más largo. En consecuencia, dado que el blinatumomab es un medicamento experimental muy prometedor para el tratamiento del linfoma no de Hodgkin (LNH), tal como el linfoma difuso de células grandes B (LDCGB), el linfoma folicular y el linfoma de células del manto (LCM), la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y/o la leucemia linfocítica crónica (LLC), es muy deseable reducir o incluso evitar por completo los efectos secundarios no deseados en el tratamiento con el anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3 de pacientes que lo necesiten.

No obstante, es difícil diseñar un tratamiento basado en anticuerpos CD19 x CD3 que no provoque reacciones del SNC (neurológicas y/o psiquiátricas) o, por decirlo de otra forma, se desea proporcionar tratamientos médicos basados en anticuerpos CD19 x CD13 con una mayor tolerabilidad por parte del paciente, es decir, con una reducción, o incluso una carencia, de efectos adversos no deseados tales como reacciones del SNC. FRIEND P. J. et al (1999), vol. 68, N° 11, páginas 1632-1637, divulga un estudio de fase I sobre un anticuerpo CD3 en el rechazo de un trasplante renal. A este respecto, los efectos secundarios relacionados con el síndrome de liberación de citocinas se tratan con metilprednisolona. Guarino et al. (EUROPEAN JOURNAL OF NEUROLOGY, vol. 13, N° 1, enero de 2006 (2006-01), páginas 2-9, ISSN: 1351-5101) abordan la neurotoxicidad de OKT3 y su pretratamiento.

Aunque medios y procedimientos farmacéuticos que permiten una activación más gradual de las poblaciones de células T (véase el documento WO 2007/068354) ya ayudaron a evitar efectos secundarios adversos significativos en pacientes tratados con el anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3, desafortunadamente, no han podido prevenirse reacciones neurológicas con estas medidas, en particular en casos en los que se hayan administrado dosis de más de 5 a 10 microgramos por metro cuadrado por día (es decir, 24 h) del anticuerpo.

Por lo tanto, el problema técnico subyacente a la presente invención fue proporcionar medios y procedimientos para superar los problemas anteriores.

La presente invención aborda esta necesidad y, por lo tanto, proporciona formas de realización relativas a medios y procedimientos para su uso en la profilaxis o la mitigación de efectos adversos neurológicos provocados por un dominio de unión a CD3, tal como un anticuerpo biespecífico CD19 x CD3.

Estas formas de realización se caracterizan y se describen en el presente documento y se reflejan en las reivindicaciones. La invención en su forma más amplia está definida por la reivindicación 1. Las formas de realización preferidas se definen en las reivindicaciones dependientes 2 a 13.

Debe indicarse que, tal como se utiliza en el presente documento, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un reactivo" incluye uno o varios reactivos de este tipo diferentes y la referencia al "procedimiento" incluye una referencia a etapas y procedimientos equivalentes conocidos por los expertos en la técnica que podrían modificarse o sustituirse por los procedimientos descritos en el presente documento.

A menos que se indique lo contrario, el término "al menos" que precede a una serie de elementos debe entenderse que se refiere a todos los elementos de la serie. Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar, utilizando únicamente experimentación rutinaria, muchos equivalentes a las formas de realización específicas de la invención descritas en el presente documento. Se pretende que la presente invención abarque dichos equivalentes.

A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones siguientes, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra "comprender" y variaciones tales como "comprende" y "que comprende" implican la inclusión de un número entero o una etapa o un grupo de números enteros o etapas establecidos, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas. En cada caso del presente documento, cualquiera de los términos "que comprende", "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" puede reemplazarse por cualquiera de los otros dos términos.

Se citan varios documentos a lo largo del texto de la presente memoria descriptiva. Nada en el presente documento debe interpretarse como una admisión de que la invención no está facultada para anteceder la divulgación de las publicaciones y patentes citadas a lo largo del texto de la presente memoria descriptiva (incluidas todas las patentes, solicitudes de patente, publicaciones científicas, especificaciones del fabricante, instrucciones, etc.). En la medida en que el material citado contradiga o sea incompatible con la presente memoria descriptiva, la memoria descriptiva sustituirá a dicho material.

En vista de los eventos adversos descritos en las secciones anteriores, particularmente los efectos adversos sobre el SNC, incluidas las reacciones neurológicas observadas con los dominios de unión específicos de CD3, el hallazgo de que estos efectos adversos pueden mitigarse o incluso prevenirse si la administración del dominio de unión específico de CD3 viene acompañada o precedida por la administración de un glucocorticoide es, definitivamente, notable.

Específicamente, los presentes inventores observaron que aquellos pacientes a los que se administró un anticuerpo biespecífico CD19 x CD3 informaron de efectos secundarios neurológicos y, además, que estos efectos secundarios neurológicos podrían prevenirse o aliviarse por medio de un (pre)- y/o (co)-tratamiento con glucocorticoides.

Por consiguiente, la presente invención establece por primera vez que glucocorticoides tales como la dexametasona mitigan o incluso previenen los efectos adversos neurológicos/psiquiátricos que podrían tener lugar en el curso de un tratamiento con dominios de unión específicos de CD3 (véase también la sección de Ejemplos).

Los glucocorticoides (GC) siguen siendo los agentes inmunosupresores más utilizados para el tratamiento de trastornos inflamatorios y enfermedades autoinmunitarias. Los glucocorticoides (GC) son una clase de hormonas esteroides que se unen al receptor de glucocorticoides (GR), que está presente en casi todas las células de animales vertebrados, incluidos los seres humanos. Estos compuestos son agentes antinflamatorios potentes, independientemente de la causa de la inflamación. Los glucocorticoides suprimen, entre otras cosas, la inmunidad mediada por células mediante la inhibición de genes que codifican las citocinas IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 e IFN-y.

La cortisona, que pertenece al grupo de los GC, es un fármaco terapéutico importante que se utiliza para combatir muchas dolencias que van desde la enfermedad de Addison hasta la artritis reumatoide. Desde el descubrimiento de sus propiedades antirreumáticas, que lo llevaron a ser aclamado como un fármaco milagroso, se han producido muchos derivados de la cortisona con propiedades mejoradas para combatir mejor una dolencia específica. La cortisona pertenece a un grupo de esteroides conocidos como corticosteroides. Estos esteroides se producen por la corteza suprarrenal, que es la parte externa de las glándulas suprarrenales, cerca de los riñones. Los corticosteroides se dividen en dos grupos principales: los glucocorticoides (GC), que controlan el metabolismo de grasas, proteínas, calcio y carbohidratos, y los mineralocorticoides que controlan los niveles de sodio y potasio. La cortisona pertenece al primer grupo, es decir, a los GC. La cortisona y sus muchos derivados se utilizan para diversas enfermedades. La cortisona también ayudó a que los trasplantes de órganos se hicieran realidad debido a su capacidad para minimizar la reacción de defensa del organismo hacia las proteínas extrañas presentes en el órgano implantado y, así, el daño a la funcionalidad del órgano implantado. Sin embargo, a pesar de su uso clínico durante más de 50 años, los efectos antinflamatorios específicos de GC en diferentes compartimentos celulares del sistema inmunológico aún no están claros. Los GC afectan a casi todas las células del sistema inmunológico y existe una creciente evidencia de mecanismos específicos del tipo de célula.

En una primera forma de realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un glucocorticoide (GC) para su uso en la profilaxis o la mitigación de efectos adversos neurológicos provocados por la administración de un dominio de unión a CD3, en la que el GC se administra antes de la administración del dominio de unión a CD3 y el evento adverso neurológico, en el que dicho evento adverso neurológico es una o más alteraciones de los sentidos, convulsiones, encefalopatía, edema cerebral, confusión, ataxia, apraxia, trastorno del habla, paresia, temblor o desorientación, siendo el dominio de unión a CD3 un anticuerpo biespecífico CD19 x CD3. Tal como se ha indicado anteriormente, estos efectos adversos no deseados acompañan con frecuencia a un tratamiento con un dominio de unión a CD3. La presente invención remedia estas desventajas y proporciona glucocorticoide(s) para su uso en la profilaxis o la mitigación de efectos adversos neurológicos en un paciente, en el caso en el que dicho paciente se está sometiendo a un tratamiento con un dominio de unión a CD3, específicamente un anticuerpo biespecífico CD19 x CD3. En consecuencia, la presente invención se refiere a un glucocorticoide (GC) para su uso en un procedimiento de profilaxis o mitigación de dichos efectos adversos neurológicos provocados por dicho dominio de unión a CD3.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a un GC para su uso en la profilaxis o la mitigación de efectos adversos neurológicos provocados por un dominio de unión a CD3, específicamente un anticuerpo biespecífico CD19 x CD3, en un paciente humano, en el que dicho GC debe administrarse antes de la administración de dicho dominio de unión, en el que dicho evento adverso neurológico es uno o varios de entre alteraciones de los sentidos, convulsiones, encefalopatía, edema cerebral, confusión, ataxia, apraxia, trastorno del habla, paresia, temblor o desorientación.

El GC se administra preferentemente en una cantidad que sea suficiente para prevenir o mitigar dichos efectos adversos neurológicos provocados por un dominio de unión a CD3.

Los efectos secundarios neurológicos son "provocados por" la administración de un dominio de unión a CD3 a un paciente. El término "provocados por" significa que el dominio de unión a CD3 es causante de los efectos secundarios neurológicos. El experto en la técnica puede evaluar fácilmente si la administración de un dominio de unión a CD3 es causante de un efecto neurológico o no. Para este fin, solo se requiere realizar un seguimiento estrecho al paciente durante el curso de la administración y detectar, por lo tanto, que la administración del dominio de unión a CD3 ha sido la causante de los efectos secundarios neurológicos. Asimismo, está previsto interrumpir la administración del dominio de unión a CD3 y evaluar si los efectos secundarios neurológicos mejoran o incluso desaparecen, lo que también indica que los efectos secundarios neurológicos han sido causados por dicho dominio de unión a CD3.

El término "glucocorticoide" significa compuestos que se unen, preferentemente de forma específica, al receptor de glucocorticoides. Dicho término incluye compuesto(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en cortisona, cortisol (hidrocortisona), cloprednol, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, deflazacort, fluocortolona, triamcinolona, (incluida el acetónido de triamcinolona), dexametasona, betametasona, cortivazol, parametasona, propionato de flusticasona, acetónido de triamcinolona y/o fluticasona (incluido el propionato de flusticasona), incluidos sus derivados farmacéuticamente aceptables. En el contexto de las formas de realización de la presente invención, los compuestos mencionados pueden utilizarse solos o en combinación. Se prefiere la dexametasona. Sin embargo, la presente invención no se limita a los GC específicos mencionados anteriormente. Se prevé que todas las sustancias que ya están clasificadas o se clasificarán como "glucocorticoides" también puedan emplearse en el contexto de la presente invención. Dichos futuros glucocorticoides incluyen compuestos que se unen específicamente al receptor de glucocorticoides y lo activan. La expresión "se une específicamente al receptor de GC" significa según la presente invención que el GC (o un compuesto que se supone que actúa como un GC) se asocia con (por ejemplo, interactúa con) el receptor de GC (también conocido como NR3C1) en un grado estadísticamente significativo en comparación con su asociación con proteínas/receptores en general (es decir, unión no específica). Cuando el receptor de GC se une a los glucocorticoides, su mecanismo de acción principal es la regulación de la transcripción génica. En ausencia de GC, el receptor de glucocorticoides (GR) reside en el citosol complejado con una diversidad de proteínas que incluyen la proteína de choque térmico 90 (hsp90), la proteína de choque térmico 70 (hsp70) y la proteína FKBP52 (proteína de unión a FK50652). La unión del GC al receptor de glucocorticoides (GR) da como resultado la liberación de proteínas de choque térmico. Por tanto, se prevé que un futuro GC, o un derivado o sal farmacéuticamente aceptable de un GC, sea preferentemente capaz de unirse al receptor de GC y liberar las proteínas de choque térmico mencionadas anteriormente. El complejo GR activado regula al alza la expresión de proteínas antinflamatorias en el núcleo o reprime la expresión de proteínas proinflamatorias en el citosol (evitando la translocación de otros factores de transcripción del citosol al núcleo).

En una forma de realización preferida, dicho GC se selecciona de entre los GC más relevantes y utilizados clínicamente, tales como dexametasona, propionato de fluticasona, prednisolona, metilprednisolona, betametasona, acetónido de triamcinolona o combinaciones de los mismos.

En una forma de realización aún más preferida, dicho GC es dexametasona.

La dexametasona tiene la potencia glucocorticoide más alta de los esteroides utilizados con más frecuencia y también tiene la semivida más larga (véase la tabla siguiente). Pero una persona experta en el sector puede seleccionar uno de los otros glucocorticoides conocidos, algunos de los cuales se divulgan en el presente documento, y seleccionar una dosis eficaz adecuada para mejorar o prevenir los eventos adversos neurológicos que pueden aparecer como consecuencia del tratamiento de un paciente con necesidad del mismo, tal como un paciente con LDCGB, con una molécula de anticuerpo biespecífico que contiene un dominio de unión a CD3, tal como el anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3.

Agente Dosis equivalente Potencia antinflamatoria Potencia Semivida aproximada (mg) (glucocorticoide) relativa mineralocorticoide biológica (h)

(retención de Na+)

relativa

Cortisona 25 0,8 0,8 8-12 Hidrocortisona 20 1 1 8-12 Prednisona 5 4 0,8 18-36 Prednisolona 5 4 0,8 18-36 Metilprednisolona 5 5 0,5 18-36 Dexametasona 0,75 25 0 36-54

La dexametasona también posee un efecto beneficioso sobre neoplasias malignas del sistema nervioso central (SNC) (por ejemplo, linfoma del SNC o metástasis cerebrales), posiblemente debido a una penetración específica en el SNC. También se utiliza preferentemente (con respecto a otros esteroides) para tratar el edema cerebral. Aunque los corticosteroides disminuyen la permeabilidad capilar en el propio tumor, se ha descubierto en modelos animales que la dexametasona puede actuar de forma diferente y disminuir el edema por efectos sobre el flujo másico hacia fuera del tumor (Molnar, Lapin y Goothuis, 1995, Neurooncol. 1995; 25(1 ):19-28

Para los ensayos clínicos con respecto a la aplicación de un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3 para el tratamiento de la masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar provocados por LDCGB, los presentes inventores tuvieron que desarrollar un régimen de tratamiento que fuera eficaz y bien tolerado por la mayor parte de los pacientes. Con este fin, los presentes inventores han llevado a cabo una administración escalonada de un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3, en la que se administraron a los pacientes 5/15/60 gg/m2/24 h. De esta forma, los efectos adversos, en particular los eventos neurológicos/psiquiátricos, podrían reducirse en número, mejorarse e incluso prevenirse. También se contempla en la administración escalonada de un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3 un régimen de tratamiento que utiliza dos de las dosis, tales como 5/15 gg/m2/24 h, 5/60 gg/m2/24 h, o 15/60 gg/m2/24 h a lo largo de la duración del tratamiento del paciente. El médico puede seleccionar la dosis adecuada basándose en la eficacia, la tolerabilidad y la seguridad con un mínimo de efectos adversos en el paciente. Pero los inventores también contemplan el tratamiento de la masa tumoral de tejido de ganglio linfático y/o linfoma extraganglionar provocados por LDCGB incluyendo la administración continua de una dosis fija sin escalar a una dosis más alta subsiguiente. Por ejemplo, el régimen de tratamiento actual incluye la administración de 5 gg/m2/24 h, 15 gg/m2/24 h o 60 gg/m2/24 h de un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3 hasta la conclusión de un curso de tratamiento de hasta 8 semanas [56 días] con buena tolerabilidad y sin efectos adversos, e incluso más prolongado si se determina que es seguro y eficaz.

Generalmente se prefiere que cada una de las dosis descritas en el presente documento se pueda convertir a partir de una cantidad (en gg)/m2/d en gg/d multiplicando la dosis respectiva con el factor 1,9. En consecuencia, cada una de las dosis descritas en el presente documento se puede aplicar en los procedimientos y usos multiplicándola por el factor 1,9. Por ejemplo, una dosis de 5 gg/m2/d se convierte en 9,5 gg/d, una dosis de 15 gg/m2 se convierte en 28,5 gg/m2/ y una dosis de 60 gg/m2/ se convierte en 114 gg/m2. Se prefiere que si se obtiene como resultado de la multiplicación un dígito decimal se redondee hacia arriba o hacia abajo, respectivamente, a un número entero. Por ejemplo, una dosis de 9,5 gg/d se puede redondear a 9 gg/d y una dosis de 28,5 gg/m2 se puede redondear a 28 gg/d. Asimismo, una dosis de 9,5 gg/d se puede redondear a 10 gg/d y una dosis de 28,5 gg/m2 se puede redondear a 29 gg/d.

El término "derivados farmacéuticamente aceptables" incluye sales, ésteres, éteres enólicos, ésteres enólicos, acetales, cetales, ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos, bases, solvatos, hidratos o profármacos de los mismos. Dichos derivados pueden prepararse fácilmente por los expertos en esta técnica utilizando procedimientos conocidos para una derivatización de este tipo.

La dosis de GC que se va a utilizar según las formas de realización de la presente invención no está limitada, es decir, dependerá de las circunstancias del paciente individual. El GC se puede administrar por vía intravenosa u oral. Las dosis preferidas de GC incluyen, no obstante, entre 1 y 6 mg (equivalente de dexametasona) en el extremo inferior de la dosificación hasta 40 mg/d (equivalente de dexametasona). Dicha dosis puede administrarse de una vez o subdividirse en dosis más pequeñas (véanse los ejemplos adjuntos). Es particularmente preferida una dosis de 4 a 24 mg/d. Las dosis diarias de 4, 8, 12, 16, 20 o 24 mg/d son incluso más preferidas. Una dosis de 1 x 4 mg por día, 2 x 4 mg por día, 1 x 8 mg por día; 1 x 4 mg más 1 x 8 mg por día, 2 x 8 mg por día, 2 x 10 mg por día o 5 x 4 mg por día y 3 x 8 mg por día de dexametasona es particularmente preferida. "d" denota un día. Se pueden obtener regímenes de dosificación adicionales a partir de los ejemplos adjuntos. Todas las dosis indicadas en este párrafo se refieren a equivalentes de dexametasona.

Un "efecto adverso", que a veces también se denomina "efecto secundario" o "evento adverso (en estudios clínicos)" es un efecto nocivo y no deseado que es consecuencia de la medicación en el tratamiento de un paciente con un dominio de unión a CD3. Un "efecto adverso neurológico/psiquiátrico", que a veces también se denomina síntoma neurológico o efecto adverso del SNC, incluye afecciones de un paciente humano, tales como todas las formas de dolor, incluidos cefalea y dolor de espalda, debilidad muscular o falta de coordinación, sensaciones anormales en la piel y alteraciones de los sentidos, convulsiones, encefalopatía, edema cerebral, confusión, ataxia, trastorno del habla, alucinaciones (no reivindicadas), apraxia, paresia, temblor, cefalea (no reivindicada) o desorientación. Un efecto neurológico tal como se utiliza en el presente documento incluye preferentemente efectos adversos psiquiátricos. A veces, sin embargo, los términos "efecto adverso neurológico" y "efectos adversos psiquiátricos" se pueden utilizar de forma intercambiable.

Específicamente, las reacciones neurológicas/psiquiátricas observadas durante el tratamiento con un dominio de unión a CD3 incluyen, por ejemplo, confusión y desorientación. "Confusión", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la pérdida de orientación, que es la capacidad de situarse correctamente uno mismo en el mundo en tiempo, ubicación e identidad personal, y a menudo memoria, que es la capacidad de recordar correctamente eventos anteriores o aprender nuevo material. Los pacientes generalmente tienen dificultades para concentrarse y el pensamiento no solo es borroso y confuso, sino que a menudo se ralentiza significativamente. Los pacientes con reacciones neurológicas/psiquiátricas también sufren pérdida de memoria. Con frecuencia, la confusión da lugar a una pérdida de capacidad para reconocer personas y/o lugares, o para decir la hora y la fecha. Los sentimientos de desorientación son comunes en la confusión y la capacidad de toma de decisiones se ve afectada. Las reacciones neurológicas comprenden además dificultad para encontrar palabras y/o habla incomprensible. Este trastorno puede afectar tanto a la expresión y la comprensión del lenguaje como a la lectura y la escritura. Además de incontinencia urinaria, también pueden acompañar a las reacciones neurológicas en algunos pacientes vértigo y mareos.

El "paciente" mencionado en el presente documento es un mamífero, preferentemente un ser humano, que se va a tratar o (ya) se está tratando con un dominio de unión a CD3.

También se prevé que el paciente se caracterice por una relación de células B/T inferior a 1:5 (véase el documento PCT/EP2010/066207).

En una forma de realización preferida, se sospecha/se supone que el paciente comprende, o el paciente ya comprende, linfocitos (en particular, células B) positivos a CD19 malignos. En este último caso, ya se ha diagnosticado que dicho paciente comprende dichas células. Estos linfocitos (en particular células B) positivos a CD19 malignos están presentes en un paciente que está desarrollando y/o padece leucemia y/o linfoma.

El dominio de unión a CD3 según la presente invención es un anticuerpo biespecífico CD19 x CD3. Un "dominio de unión a CD3" caracteriza con respecto a la presente invención un dominio de unión que comprende una región de marco estructural y un "sitio de unión a antígeno" o "sitio de interacción con antígeno" que es capaz de interactuar específicamente con un antígeno CD3. También se entiende que dicha unión/interacción define un "reconocimiento específico". El término "interactuar/interactuar específicamente" significa según la presente invención que el dominio de unión es capaz de unirse a al menos dos, preferentemente al menos tres, de forma más preferida al menos cuatro aminoácidos del antígeno CD3, preferentemente el antígeno CD3 épsilon, y de forma más preferida el antígeno CD3 épsilon humano. Dichos dominios de unión a CD3, así como epítopos CD3 épsilon específicos, son bien conocidos por el experto y se ejemplifican con gran detalle, por ejemplo, en los documentos WO2008119567 o WO2008119566, a los que se hace referencia en el presente documento.

Tal como se utiliza en el presente documento, "CD3" denota una molécula expresada como parte del receptor de células T y tiene el significado que se le atribuye típicamente en la técnica anterior. En el ser humano, abarca en forma individual o combinada independientemente todas las subunidades CD3 conocidas, por ejemplo, CD3 épsilon, CD3 delta, CD3 gamma, CD3 zeta, CD3 alfa y CD3 beta. El CD3 épsilon humano se indica con el número de acceso de GenBank NM_000733.

Se prefiere una molécula de unión a CD3 que se une al CD3 épsilon humano. El epítopo CD3 épsilon, que se divulga con gran detalle en el documento WO2008119567 o en el documento WO2008119566, es incluso más preferido.

El término "marco estructural" incluye un andamiaje para sitios de unión a antígeno. Por ejemplo, dicho andamiaje podría proporcionarse por la proteína A, en particular, el dominio Z de la misma (aficuerpos), ImmE7 (proteínas de inmunidad), BPTI/APPI (dominios Kunitz), proteína de unión a Ras AF-6 (dominios PDZ), caribdotoxina (toxina de escorpión), CTLA-4, Min-23 (knotinas), lipocalinas (anticalinas), neocarcinostatina, un dominio de fibronectina, un dominio de repetición de consenso de anquirina o tiorredoxina (Skerra, Curr. Opin. Biotechnol. 18, 295-304 (2005); Hosse et al., Protein Sci. 15, 14-27 (2006); Nicaise et al., Protein Sci. 13, 1882-1891 (2004); Nygren y Uhlen, Curr. Opin. Struc. Biol. 7, 463-469 (1997)).

Un marco estructural preferido es, en el contexto de la presente invención, las partes reconocidas en la técnica de una región variable de anticuerpo que existen entre las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) más divergentes (es decir, hipervariables) dentro de la región variable de un anticuerpo. Dichas regiones de marco estructural se denominan típicamente marcos estructurales 1 a 4 (FR1, FR2, FR3 y FR4) y proporcionan un andamiaje para la presentación de las seis CDR (tres de la cadena pesada y tres de la cadena ligera) en el espacio tridimensional, para formar una superficie de unión a antígeno.

Un ejemplo preferido de un dominio de unión a CD3 según la presente invención es un anticuerpo. El dominio de unión puede ser un anticuerpo monoclonal o policlonal o derivado de un anticuerpo monoclonal o policlonal. El término "anticuerpo" comprende derivados o fragmentos funcionales de los mismos que aún conservan la especificidad de unión. Las técnicas para la producción de anticuerpos son bien conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en Harlow y Lane "Antibodies, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 y Harlow y Lane "Using Antibodies: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999. El término "anticuerpo" también comprende inmunoglobulinas (Ig) de diferentes clases (es decir, IgA, IgG, IgM, IgD e IgE) y subclases (tales como IgG1, IgG2, etc.).

La definición del término "anticuerpo" también incluye formas de realización tales como anticuerpos quiméricos, monocatenarios, desinmunizados y humanizados, así como fragmentos de anticuerpos, tales como, entre otros, fragmentos Fab. Los fragmentos o derivados de anticuerpos comprenden además fragmentos F(ab')2, Fv, scFv o anticuerpos de dominio único, anticuerpos de dominio variable único o dominio variable único de inmunoglobulina que comprende simplemente un dominio variable, que puede ser VH o VL, que se une específicamente a un antígeno o epítopo independientemente de otras regiones o dominios V; véanse, por ejemplo, Harlow y Lane (1988) y (1999), citados anteriormente. Dicho dominio variable único de inmunoglobulina abarca no sólo un polipéptido de dominio variable único de anticuerpo aislado, sino también polipéptidos más grandes que comprenden uno o varios monómeros de una secuencia polipeptídica de dominio variable único de anticuerpo.

En una forma de realización preferida adicional, la presente invención se refiere a procedimientos de tratamiento/régimen de dosificación que emplean anticuerpos biespecíficos CD19 x CD3, que comprenden un primer dominio de unión capaz de unirse a un epítopo de la cadena épsilon de CD3 humano y un segundo dominio de unión capaz de unirse a CD19 humano. Los ejemplos de moléculas biespecíficas según los procedimientos de la invención se describen con gran detalle en los documentos WO 99/54440 y WO 2004/106381 y WO 2008/119565. Todos los anticuerpos biespecíficos CD19 x CD3 específicos descritos en los mismos, incluidas sus variantes, fragmentos, equivalentes, etc. son anticuerpos biespecíficos CD19 x CD3 particularmente preferidos de la presente invención.

Tal como se utiliza en el presente documento, un "anticuerpo biespecífico CD19 x CD3" (que incluye un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3) denota una única cadena polipeptídica que comprende dos dominios de unión. Dichos anticuerpos monocatenarios se prefieren en el contexto de los procedimientos/régimen de dosificación de la presente invención. Cada dominio de unión comprende al menos una región variable de una cadena pesada de anticuerpo ("región VH o H"), en la que la región VH del primer dominio de unión se une específicamente a la molécula de CD3 épsilon, y la región VH del segundo dominio de unión específicamente se une a CD19. Los dos dominios de unión están opcionalmente unidos entre sí mediante un espaciador polipeptídico corto. Un ejemplo no limitante de un espaciador polipeptídico es Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (G-G-G-G-S) y sus repeticiones. Cada dominio de unión puede comprender adicionalmente una región variable de una cadena ligera de anticuerpo ("región VL o L"), estando unida la región VH y la región VL dentro de cada uno de los dominios de unión primero y segundo a la otra mediante un enlazador polipeptídico, por ejemplo del tipo divulgado y reivindicado en el documento EP 623679 B1, pero en cualquier caso lo suficientemente largo como para permitir que la región VH y la región VL del primer dominio de unión y la región VH y la región VL del segundo dominio de unión se emparejen entre sí de forma que, juntas, puedan unirse específicamente a los respectivos dominios de unión primero y segundo. Dichos anticuerpos monocatenarios biespecíficos CD19 x CD3 se describen con gran detalle en los documentos WO 99/54440 y WO 2004/106381.

La proteína CD19 humana se indica en el número de acceso de GenBank AAA69966.

Preferentemente, el anticuerpo biespecífico aplicado en los procedimientos/regímenes de dosificación de la presente invención tiene la disposición de dominio VL(CD19)-VH(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3).

Sin embargo, también se prevé que los procedimientos de la invención puedan llevarse a cabo con anticuerpos monocatenarios biespecíficos CD19 x CD3 de otras disposiciones de dominio, tales como

VH(CD19)-VL(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3),

VL(CD19)-VH(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),

VH(CD19)-VL(CD19)-VL(CD3)-VH(CD3),

VL(CD3)-VH(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),

VH(CD3)-VL(CD3)-VH(CD19)-VL(CD19),

VL(CD3)-VH(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19) o

VH(CD3)-VL(CD3)-VL(CD19)-VH(CD19).

Un anticuerpo biespecífico CD19 x CD3 preferido aplicado en los procedimientos de la presente invención comprende

(a) las CDR anti-CD3 de la cadena pesada mostradas como CD3 CDR-H1 en SEQ ID NO: 11 (RYTMH), de forma más preferida en la SEQ ID NO: 11 (GYTFTRYTMH), CD3 CDR-H2 en la SEQ ID NO: 12 (YINPSRGYTNYNQKFKD) y CD3 CDR-H3 en la SEQ ID NO: 13 (YYDDHYCLDY); y/o

(b) las CDR anti-CD3 de la cadena ligera mostradas como CD3 CDR-L1 en la SEQ ID NO: 14 (RASSSVSYMN), CD3 CDR-L2 en la SEQ ID NO: 15 (DTSKVAS) y CD3 CDR-L3 en la SEQ ID NO: 16 (QQWSSNPLT); y/o

(c) las CDR anti-CD19 de la cadena pesada mostradas como CD19 CDR-H1 en la SEQ ID NO: 17 (SYWMN), de forma más preferida en la SEQ ID NO: 17 (GYAFSSYWMN), CD19 CDR-H2 en la SEQ ID NO: 18 (QIWPGDGDTNYNGKFKG) y CD19 CDR-H3 en la SEQ ID NO: 19 (RETTTVGRYYYAMDY) y/o

(d) las CDR anti-CD19 de la cadena ligera mostradas como CD19 CDR-L1 en la SEQ ID NO: 20 (KASQSVDYDGDSYLN), CD19 CDR-L2 en la SEQ ID NO: 21 (DASNLVS) y CD19 CDR-L3 en la SEQ ID NO: 22 (QQSTEDPWT).

Es más preferido que el anticuerpo biespecífico CD19 x CD3 aplicado en los procedimientos de la presente invención comprenda las CDR de CD3 de las cadenas pesada y ligera. Incluso de forma más preferida, el anticuerpo biespecífico CD19 x CD3 aplicado en los procedimientos de la presente invención comprende las CDR de CD3 de las cadenas pesada y ligera así como las CDR de CD19 de las cadenas pesada y ligera. Las CDR a las que se hace referencia en el presente documento están de acuerdo con el sistema de numeración de Kabat. El esquema de numeración de Kabat es un patrón ampliamente adoptado para numerar los residuos en un anticuerpo de una forma coherente (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 1991).

Alternativamente, se prefiere que el anticuerpo biespecífico CD19 x CD3 aplicado en los procedimientos de la presente invención comprenda

(a) la cadena pesada variable de CD19 mostrada en la SEQ ID NO: 3 (la secuencia de nucleótidos se muestra en la SEQ ID NO: 4); y/o

(b) la cadena ligera variable de CD19 mostrada en la SEQ ID NO: 5 (la secuencia de nucleótidos se muestra en la SEQ ID NO: 6); y/o

(c) la cadena pesada variable de CD3 mostrada en la SEQ ID NO: 7 (la secuencia de nucleótidos se muestra en la SEQ ID NO: 8); y/o

(d) la cadena ligera variable de CD3 mostrada en la SEQ ID NO: 9 (la secuencia de nucleótidos se muestra en la SEQ ID NO: 10).

De forma más preferida, el anticuerpo biespecífico CD19 x CD3 aplicado en los procedimientos de la presente invención comprende la cadena ligera y pesada variable de CD19 y/o la cadena ligera y pesada variable de CD3. De forma incluso más preferida, el anticuerpo biespecífico CD19 x CD3 aplicado en los procedimientos de la presente invención comprende la cadena ligera y pesada variable de CD19 así como la cadena ligera y pesada variable de CD3.

En otra alternativa, también se prefiere que dicho anticuerpo monocatenario biespecífico comprenda una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en

(a) una secuencia de aminoácidos tal como se muestra en la SEQ ID NO: 1;

(b) una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico tal como se muestra en la SEQ ID NO: 2;

(c) una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que tiene al menos el 70%, 80%, 90%, 95% o 99% de identidad con una secuencia de ácido nucleico de (b), en la que dicha secuencia de aminoácidos es capaz de unirse a CD3 y CD19; y

(d) una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido nucleico que está degenerada como resultado del código genético con respecto a una secuencia de nucleótidos de (b), en la que dicha secuencia de aminoácidos es capaz de unirse específicamente a CD3 y CD19.

Debe entenderse que la identidad de secuencia se determina en toda la secuencia de aminoácidos. Para alineamientos de secuencia, por ejemplo, se pueden utilizar los programas Gap o BestFit (Needleman y Wunsch J. Mol. Biol. 48 (1970)443-453; Smith y Waterman, Adv. Apl. Math 2 (1981), 482-489), que está contenido en el paquete informático GCG (Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, Estados Unidos 53711 (1991). Para los expertos en la técnica es un procedimiento rutinario determinar e identificar una secuencia de aminoácidos que tiene, por ejemplo, el 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad de secuencia con las secuencias de aminoácidos del anticuerpo biespecífico CD19 x CD3 descrito en el presente documento (preferentemente MT103). Por ejemplo, según la hipótesis del tambaleo de Crick, la base 5' del anti-codón no está tan confinada espacialmente como las otras dos bases y, por lo tanto, podría tener un apareamiento de bases no estándar. Dicho en otras palabras: la tercera posición en un triplete de codón puede variar de modo que dos tripletes que difieren en esta tercera posición pueden codificar el mismo residuo de aminoácido. Dicha hipótesis es bien conocida por el experto en la técnica (véase, por ejemplo, http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis; Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55). Además, para los expertos en la técnica es un procedimiento rutinario determinar la actividad citotóxica de dicha secuencia de aminoácidos que tiene, por ejemplo, el 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad de secuencia con las secuencias de nucleótidos o aminoácidos del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3 descrito en el presente documento. La actividad citotóxica del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3 o un constructo de anticuerpo que tiene, por ejemplo, el 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de identidad de secuencia con las secuencias de aminoácidos del anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3 se puede determinar mediante procedimientos tales como los ilustrados, por ejemplo, en el documento WO 99/54440.

De forma particularmente preferida, dicho anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3 tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1.

También se prefiere particularmente el anticuerpo biespecífico CD19 x CD3 MT103 descrito en el documento WO 99/54440, así como los anticuerpos biespecíficos CD19 x CD3 descritos en los documentos WO 2004/106381 y WO 2008/119565.

La presente divulgación también se refiere a un anticuerpo biespecífico CD19 x CD3 para su uso en el tratamiento de linfocitos positivos a CD19 malignos en un paciente humano, en el que dicho anticuerpo debe administrarse antes, concurrentemente o posteriormente a la administración de un GC.

La presente divulgación se refiere además a un procedimiento para

(i) administrar un dominio de unión a CD3, tal como un anticuerpo biespecífico CD19 x CD3 a un paciente humano, o

(ii) tratar linfocitos positivos a CD19 malignos en un paciente humano mediante la administración del dominio de unión a CD3;

en el que dicho anticuerpo debe administrarse antes, posteriormente y/o en combinación con un GC.

La administración del dominio de unión a CD3 o de una composición farmacéutica que comprende dicho dominio de unión a CD3 es preferentemente una administración intravenosa. La administración del GC o una composición farmacéutica que comprende dicho GC es preferentemente por vía intravenosa o por vía oral (p.o.). Pueden administrarse como una inyección en embolada o de forma continua (continuamente), prefiriéndose de forma continua. Una administración continua se refiere a una administración que se realiza esencialmente sin interrupción. "Esencialmente sin interrupción" incluye una administración continua, normalmente sin un flujo ininterrumpido o extensión espacial. A modo de ejemplo, el documento WO 2007/068354 divulga un régimen de tratamiento al que se hace referencia específicamente. Otros regímenes de tratamiento contemplados en el contexto de la presente invención se describen en el documento PCT/EP2010/066207.

En una forma de realización preferida, se administra una primera dosis del dominio de unión a CD3 durante un primer periodo de tiempo; y opcionalmente de forma consecutiva se administra una segunda dosis del dominio de unión a CD3 durante un segundo periodo de tiempo, en el que la segunda dosis excede la primera dosis.

El término "excede" significa que el segundo periodo de tiempo es al menos un día más largo que el primer periodo de tiempo.

En otra forma de realización preferida de la presente solicitud, se administra una tercera dosis del dominio de unión a CD3 durante un tercer periodo de tiempo después de administrar una primera y segunda dosis durante un primer y un segundo periodo de tiempo. En consecuencia, la presente invención proporciona un esquema de administración (régimen de dosificación) de tres etapas para su aplicación en los usos y procedimientos descritos en el presente documento.

En una forma de realización preferida adicional, la presente invención abarca la administración continua de una dosis fija del dominio de unión a CD3 sin escalar a una dosis más alta posterior. Por ejemplo, la presente administración incluye la administración de 60 gg/m2/24 h, 15 gg/m2/24 h o 5 gg/m2/24 h de un dominio de unión a CD3, en particular un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3 hasta la conclusión de un curso del tratamiento de hasta 8 semanas [56 días] e incluso más prolongado si se determina que es seguro y eficaz.

Más específicamente, en un esquema de administración de tres etapas, la dexametasona se administra en el intervalo de entre 6 y 48 horas antes de la administración de la primera dosis del dominio de unión a CD3, de forma más preferida entre 6 y 12 horas, y de forma más preferida 12 horas antes de la administración de la primera dosis. A continuación, aproximadamente 1 hora antes (intervalo de 15 min - 2 h incluidos 30 min, 45 min, 60 min, 75 min, 90 min) de administrar la primera dosis del dominio de unión, se administra nuevamente una dosis de dexametasona al paciente. A continuación, se administra dexametasona 1 o más días, preferentemente 2 a 3 días, después de la primera dosis del anticuerpo, preferentemente dos días después de la primera administración del dominio de unión y se administra 1 o más días, preferentemente 2 o más días después de cada aumento de dosis, preferentemente en los dos días posteriores a la administración del aumento de dosis del dominio de unión. Cada una de las dosis de dexametasona se encuentra preferentemente entre 6 y 40 mg, y preferentemente en aproximadamente 20 o 24 mg por dosis.

El intervalo de tiempo de entre 6 y 48 horas incluye la administración de la dosis de dexametasona y significa que los tiempos previos a la primera administración del dominio de unión son 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47 y 48 horas. De forma similar, el intervalo de tiempo preferido entre 6 y 12 horas incluye la administración de la dosis de dexametasona antes de la primera administración del dominio de unión e incluye 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 horas.

En una forma de realización adicional, la dexametasona se administra durante un periodo de dos, tres, cuatro o cinco días durante el cual se aumenta la dosis del dominio de unión. Por ejemplo, la dexametasona se administra en un primer punto temporal en una dosis de 6 a 40 mg o 6 a 48 mg, preferentemente 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 o 48 mg, prefiriéndose 20 o 24 mg, en un segundo punto temporal en una dosis de preferentemente 8, 12, 16, 20 o 24 mg, prefiriéndose 16 mg, y/o en un tercer punto temporal en una dosis de preferentemente 2, 4, 6, 8, 10 o 12 mg, prefiriéndose 8 mg. También se puede administrar en un cuarto punto temporal o en un cuarto y quinto puntos temporales en una dosis de preferentemente 2, 4, 6, 8, 10 o 12 mg, prefiriéndose 8 mg.

También se prevé que el paciente humano de la presente invención se caracterice por una relación de células B/T inferior a 1:5 (véase el documento PCT/EP2010/066207). Tal como se divulga con gran detalle en el documento PCT/EP2010/066207, frecuentemente acompañan a la administración de un anticuerpo biespecífico CD19 x CD3 efectos secundarios neurológicos en pacientes que se caracterizan por una relación de células B/T inferior a 1:5. Sin embargo, la prevención, mejora o tratamiento de los efectos secundarios neurológicos provocados por un dominio de unión a CD3 por medio de un tratamiento con GC divulgado en el presente documento también puede aplicarse a pacientes que se caracterizan por una relación de células B/T superior a 1:5 (véase el documento PCT/EP2010/066207).

La presente divulgación también se refiere a un kit o paquete (farmacéutico) que comprende un GC y/o un dominio de unión a CD3, e instrucciones y/o una impresión que indica que el GC se emplea para la mejora del tratamiento y/o la profilaxis de eventos adversos neurológicos provocados por dicho dominio de unión a CD3. Dichos dominios de unión a GC y CD3 se envasan preferentemente juntos en un paquete o kit sellado. También se prevé que el paquete o kit de la presente invención comprenda además medios para administrar el dominio de unión de GC y/o CD3 a un paciente y/o tampones, viales, bolsas de teflón o bolsas de infusión que se utilizan normalmente para la infusión de agentes terapéuticos. "Medios" incluye por lo tanto uno o varios artículos seleccionados del grupo que consiste en una jeringa, una aguja hipodérmica, una cánula, un catéter, una bolsa de infusión para administración intravenosa, vehículos intravenosos, viales, tampones, estabilizantes, instrucciones escritas que ayudan al experto en la preparación de las respectivas dosis e infusiones de la invención, etc.

Por "respuesta completa" se entiende la ausencia de enfermedad clínicamente detectable con normalización de cualquier estudio de obtención de imágenes previamente anormales, tales como los estudios radiográficos. Preferentemente, dicha respuesta persiste durante al menos 4 a 8 semanas, a veces de 6 a 8 semanas o más de 8, 10, 12, 14, 16, 18 o 20 semanas o más, después del tratamiento según la invención. Alternativamente, una mejora de la enfermedad puede clasificarse como una respuesta parcial. Preferentemente, la remisión completa en la LLA se define como un recuento de blastocitos por debajo del 5% en la médula ósea y la recuperación de la función de la médula ósea. Se utilizan definiciones detalladas de remisión y respuesta para pacientes con LNH según Cheson et al., 1999, J Clin Oncol., abril; 17 (4): 1244

Por "respuesta parcial" se entiende una disminución de al menos aproximadamente el 50% en toda la carga tumoral medible (es decir, el número de células malignas presentes en el paciente o el volumen medido de masas tumorales) en ausencia de nuevas lesiones y que persiste durante 4 a 8 semanas o más de 8, 10, 12, 14, 16, 18 o 20 semanas o más. Sin embargo, una "respuesta completa" no indica necesariamente que se haya curado una enfermedad, ya que un paciente puede recaer. Sin embargo, si es así, el paciente puede volver a tratarse con una composición que comprende un anticuerpo biespecífico CD19 x CD3 tal como se describe en el presente documento.

El objeto siguiente también se encuentra entre la divulgación original: Un glucocorticoide (GC) para su uso en la mejora, el tratamiento o la profilaxis de eventos adversos neurológicos provocados por (la administración de) un dominio de unión a CD3. Preferentemente, dicho GC es dexametasona. Preferentemente, dicho GC se administra antes, posteriormente y/o en combinación con el dominio de unión a CD. A este respecto, se prevé que se administre una primera dosis del dominio de unión a CD durante un primer periodo de tiempo y consecutivamente se administre una segunda dosis del dominio de unión a CD durante un segundo periodo de tiempo, en el que la segunda dosis excede a la primera dosis. Se prevé además que después de una primera y segunda dosis del dominio de unión a CD durante un primer y segundo periodo de tiempo, se administra una tercera dosis del dominio de unión a CD, en el que la tercera dosis excede a la primera y la segunda dosis. Preferentemente, dicho GC se administra antes de la administración de la primera dosis del dominio de unión a CD y antes de la administración de la segunda dosis y/o la tercera dosis del dominio de unión a CD. Dicho evento adverso neurológico es preferentemente uno o varios de entre alteraciones de los sentidos, convulsiones, encefalopatía, edema cerebral, confusión, ataxia, apraxia, trastorno del habla, alucinaciones, paresia, temblor, cefalea o desorientación. Opcionalmente, dicho GC se administra con posterioridad a la aparición del evento adverso neurológico. Dicho dominio de unión a CD3 es preferentemente un anticuerpo monocatenario biespecífico. Dicho anticuerpo monocatenario biespecífico es preferentemente un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3. Opcionalmente, el anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3 es MT103. El paciente es preferentemente un ser humano. También se prefiere que dicho paciente se caracterice por una relación de células B/T inferior a 1:5. También se describe un kit que comprende un GC y un dominio de unión a CD3 e instrucciones de uso y/o una impresión que indica que el GC debe emplearse para la mejora del tratamiento y/o la profilaxis de eventos adversos neurológicos provocados por dicho dominio de unión a CD3.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes ilustran la invención. Estos ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de esta invención. Los ejemplos se incluyen con fines ilustrativos y la presente invención está limitada únicamente por las reivindicaciones.

Los pacientes se trataron con blinatumomab y la medicación conjunta de dexametasona funcionó como mejora, tratamiento o profilaxis de eventos adversos neurológicos y/o psiquiátricos.

La administración de dexametasona terapéutica resultó beneficiosa porque los síntomas neurológicos y/o psiquiátricos desaparecieron sin necesidad de interrumpir el tratamiento con blinatumomab.

El paciente 109-015 con linfoma folicular recibió blinatumomab a una dosis de 60 pg/m2/d desde el inicio del tratamiento (es decir, sin etapa de escalada de dosis) durante 4 semanas, el paciente recibió además dexametasona los días 4 5: 3 x 8 mg p.o. y los días 6-7: 1 x 8 mg p.o. para tratar la cefalea. Este ciclo de tratamiento no tuvo que interrumpirse debido a eventos adversos neurológicos/psiquiátricos.

El paciente 109-017 con linfoma folicular recibió blinatumomab a una dosis de 60 pg/m2/d desde el inicio del tratamiento (es decir, sin etapa de escalada de dosis) durante 5 semanas; para tratar el temblor se administró dexametasona por vía oral: día 7: 8 mg-4 mg-4 mg; día 8 9: 8 mg-4 mg-0 mg; día 10-11: 4 mg-4 mg-0 mg; día 12-15: 4 mg-0 mg-0 mg)). Este ciclo de tratamiento no tuvo que interrumpirse debido a eventos adversos neurológicos/psiquiátricos.

El paciente 109-026 con LCM recibió blinatumomab a una dosis de 5 pg/m2/d durante 1 semana seguida de 60 pg/m2/d durante las 6 semanas restantes. El paciente recibió dexametasona p.o. para tratar la apraxia el día 11: 3 x 8 mg y el día 12: 2 x 8 mg. Este ciclo de tratamiento no tuvo que interrumpirse debido a eventos adversos neurológicos/psiquiátricos.

El paciente 135-001 con LDCGB recibió blinatumomab a 5 pg/m2/d durante una semana, a 15 pg/m2/d durante la segunda semana y 60 pg/m2/d durante 4 días más. El paciente recibió dexametasona para tratar el temblor a 5 pg/m2/d el día 3 (3 x 8 mg) y continuó con dosis decrecientes a lo largo de menos de una semana. No hubo eventos neurológicos después de la escalada a 15 ug, lo que podría explicarse por un efecto profiláctico de la dexametasona. Sin embargo, el día 4 después de la escalada a 60 ug/m2/d, el paciente tuvo que parar debido a eventos adversos neurológicos/psiquiátricos que se produjeron de forma demasiado rápida como para intervenir con dexametasona.

El paciente 109-036 con linfoma folicular se trató con 5 pg/m2/d durante la primera semana, seguidos de un tratamiento con blinatumomab de 60 pg/m2/d durante las 6 semanas restantes de tratamiento. El paciente experimentó eventos adversos neurológicos (temblor y apraxia) a partir del día 11, es decir, cuatro días después de la escalada a 60 pg/m2/d. La dexametasona se administró i.v. (3 x 8 mg) y los eventos adversos neurológicos se resolvieron con un tratamiento continuado con blinatumomab.

El paciente 109-038 con LDCGB recibió blinatumomab a 5 pg/m2/d durante una semana, a 15 pg/m2/d durante la segunda semana y a 60 pg/m2/d durante las 6 semanas restantes de tratamiento. El día 15, el paciente desarrolló un temblor intencional que se resolvió después de que se le administrara dexametasona (3 x 8 mg i.v.) (tratamiento continuado con blinatumomab).

El paciente 109-039 con LCM recibió blinatumomab a 5 pg/m2/d durante una semana, a 15 pg/m2/d durante la segunda semana y a 60 pg/m2/d durante los 12 días restantes de tratamiento. El día 17, el paciente desarrolló temblores y una ligera alteración del habla que se resolvió después de la dexametasona; 3 x 8 mg de dexametasona i.v. (tratamiento continuo con blinatumomab).

El paciente 153-002 con LCM recibió blinatumomab a 5 pg/m2/d durante una semana, a 15 pg/m2/d durante la segunda semana y a 60 pg/m2/d durante una semana. El paciente desarrolló problemas leves del habla el día 4 que se resolvieron por completo tras la administración de dexametasona (3 x 8 mg p.o.), en dosis decrecientes durante unos pocos días. El día 22 el paciente tuvo que interrumpir el tratamiento por paresia que desapareció sin intervención.

Además del uso terapéutico de la dexametasona para mitigar los eventos adversos neurológicos, la dexametasona también se utilizó como profilaxis para prevenir eventos adversos neurológicos.

El paciente 135-002 con LDCBG recibió blinatumomab a 5 pg/m2/d durante una semana, a 15 pg/m2/d durante la segunda semana y a 60 pg/m2/d durante las 2 semanas restantes y además recibió profilaxis con dexametasona (dosis: 3 x 8 mg el día de inicio del tratamiento con blinatumomab y los días de etapas de escalada de dosis). El paciente no tuvo que interrumpir el tratamiento con blinatumomab debido a efectos adversos neurológicos.

En el paciente 155-001 del ensayo 103-206 con recaída de LLA, se trató con una infusión continua de blinatumomab a una dosis de 15 pg/m2/d durante 16 días. Al paciente se le administró dexametasona antes de la administración de blinatumomab según las enseñanzas de la presente solicitud. Específicamente, se administró profilaxis con dexametasona (8 mg antes del inicio del tratamiento): el paciente no tuvo que interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos. El paciente logró una remisión completa.

Cada uno de los siguientes 5 pacientes del ensayo 103-104 (todos con LDCGB) se trataron con infusión continua de blinatumomab a 5 pg/m2/d durante la primera semana, después a 15 pg/m2/d durante la segunda semana y después a 60 pg/m2/d durante el periodo de tratamiento restante que podría ser de 2 a 6 semanas adicionales. Además, cada

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende glucocorticoide (GC) para su uso en la profilaxis o la mitigación de eventos adversos neurológicos provocados por la administración de un dominio de unión a CD3, en la que el GC se administra antes de la administración del dominio de unión a CD3 y el evento adverso neurológico, en el que dicho evento adverso neurológico es uno o varios de entre alteraciones de los sentidos, convulsiones, encefalopatía, edema cerebral, confusión, ataxia, apraxia, trastorno del habla, paresia, temblor o desorientación, en el que el dominio de unión a CD3 es un anticuerpo biespecífico CD19 x CD3.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho GC es dexametasona.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que se administra una primera dosis de 5 pg/m2/d del dominio de unión a CD3 durante un primer periodo de tiempo y consecutivamente se administra una segunda dosis de 15 pg/m2/d del dominio de unión a CD3 durante un segundo periodo de tiempo, administrándose el GC antes de la administración de la primera y la segunda dosis del dominio de unión a CD3.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que después de una primera y una segunda dosis del dominio de unión a CD3 durante un primer y un segundo periodo de tiempo, se administra una tercera dosis de 60 pg/m2/d del dominio de unión a CD3, administrándose el GC antes de la administración de la primera y la segunda y la tercera dosis del dominio de unión a CD3.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la que se administra una primera dosis de 5 pg/m2/d del dominio de unión a CD3 durante un primer periodo de tiempo y consecutivamente se administra una segunda dosis de 60 pg/m2/d del dominio de unión a CD3 durante un segundo periodo de tiempo, administrándose el GC antes de la administración de la primera y la segunda dosis del dominio de unión a CD3.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la que se administra una primera dosis de 15 pg/m2/d del dominio de unión a CD3 durante un primer periodo de tiempo y consecutivamente se administra una segunda dosis de 60 pg/m2/d del dominio de unión a CD3 durante un segundo periodo de tiempo, administrándose el GC antes de la administración de la primera y la segunda dosis del dominio de unión a CD3.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la que se administra una dosis fija de 5 pg/m2/d del dominio de unión a CD3 durante hasta 8 semanas.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la que se administra una dosis fija de 15 pg/m2/d del dominio de unión a CD3 durante hasta 8 semanas.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la que se administra una dosis fija de 60 pg/m2/d del dominio de unión a CD3 durante hasta 8 semanas.

10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicho dominio de unión a CD3 es un anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que dicho anticuerpo monocatenario biespecífico CD19 x CD3 es MT103.

12. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la administración del dominio de unión a CD3 es a un paciente humano.

13. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que dicho paciente se caracteriza por una relación de células B/T inferior a 1:5.