EA026075B1 - Предотвращение неблагоприятных эффектов, вызванных cd3-специфическими связывающими доменами - Google Patents

Предотвращение неблагоприятных эффектов, вызванных cd3-специфическими связывающими доменами Download PDF

Info

Publication number
EA026075B1
EA026075B1 EA201390621A EA201390621A EA026075B1 EA 026075 B1 EA026075 B1 EA 026075B1 EA 201390621 A EA201390621 A EA 201390621A EA 201390621 A EA201390621 A EA 201390621A EA 026075 B1 EA026075 B1 EA 026075B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
zeg
binding domain
dose
tug
patient
Prior art date
Application number
EA201390621A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390621A1 (ru
Inventor
Герхард ЦУГМАЙЕР
Дирк Нагорзен
Йюрген Шеле
Original Assignee
Эмджен Рисерч (Мьюник) Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45044532&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026075(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эмджен Рисерч (Мьюник) Гмбх filed Critical Эмджен Рисерч (Мьюник) Гмбх
Publication of EA201390621A1 publication Critical patent/EA201390621A1/ru
Publication of EA026075B1 publication Critical patent/EA026075B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к глюкокортикоиду (GC) для применения в облегчении, лечении и профилактике нежелательных неврологических/психиатрических явлений, вызванных CD3-связывающим доменом. Кроме того, раскрыты наборы, содержащие GC, CD3-связывающий домен и инструкции по применению, в которых указано, что GC следует использовать для лечения, облегчения и/или профилактики нежелательных неврологических явлений, вызванных указанным CD3-связывающим доменом.

Description

Настоящее изобретение относится к глюкокортикоиду (ОС) для применения в облегчении, лечении и профилактике неврологических/психиатрических нежелательных явлений, вызванных СЭ3связывающим доменом. Также описаны наборы, содержащие ОС, СЭ3-связывающий домен и инструкции для применения, которые указывают, что ОС следует использовать для лечения, облегчения и/или профилактики нежелательных неврологических явлений, вызванных указанным СЭ3-связывающим доменом.
В терапии рака на основе антител необходимо, чтобы для проявления активности целевой антиген был прочно связан с поверхностью раковых клеток. Связываясь с поверхностной мишенью, антитело может либо непосредственно передать смертельный сигнал раковым клеткам, либо опосредованно, например вовлекая цитотоксические Т-клетки в случае, если это биспецифическое антитело. При идеальном сценарии лечения целевой антиген присутствует в большом количестве и доступен на каждой опухолевой клетке и отсутствует, замаскирован или присутствует в значительно меньшем количестве на нормальных клетках. Эта ситуация обеспечивает основу для терапевтического диапазона, в котором определенная доза терапевтического средства на основе антител эффективно поражает раковые клетки, но щадит нормальные клетки.
Хотя связывающие домены, такие как домены антител, являются эффективным средством в лечении многих расстройств, в частности рака, их введение не всегда не имеет побочных эффектов. Неблагоприятные эффекты могут привести к обратимым или необратимым изменениям в состоянии здоровья пациента. Так как неблагоприятные эффекты могут быть вредными и нежелательными, крайне желательно их избегать. Однако, хотя известно, что лекарственное средство может вызывать неблагоприятные эффекты, его предписания и введения нельзя избежать или его следует принимать, так как это лекарственное средство обеспечивает исключительно благоприятный терапевтический эффект или даже может спасти жизнь.
В клинических испытаниях можно осуществить общее разграничение неблагоприятных эффектов (АЕ) и серьезных неблагоприятных эффектов (δΑΕ). В частности, неблагоприятные эффекты можно разделить на 5 степеней в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений (СТСАЕ). Степень 1 относится к незначительным АЕ, степень 2 - к умеренным АЕ, степень 3 - к серьезным АЕ, степень 4 - к опасным для жизни или приводящим к потере трудоспособности АЕ, в то время как степень 5 означает смерть, связанную с АЕ.
Неблагоприятным эффектом, наблюдаемым в терапии на основе антител, является возникновение связанных с инфузией побочных эффектов, таких как синдром выброса цитокинов (СК§). Другими описанными неблагоприятными побочными эффектами, ассоциированными с СК§, являются усталость, рвота, тахикардия, гипертензия, боль в спине, а также реакции центральной нервной системы (ΟΝδ реакции, неврологические и/или психиатрические), такие как судороги, энцефалопатия, отек мозга, асептический менингит и головная боль.
Нежелательные явления, такие как выброс цитокинов и неврологические/психиатрические реакции наблюдались не только с антителами, связывающимися с Т-клеточным рецептором, но также с СО19хСО3-биспецифическим одноцепочечным антителом, связывающимся с СЭ3-частью Т-клеточного рецептора (называемым блинатумомабом (МТ103)). Блинатумомаб (МТ103) представляет собой лимфома-направленное, рекомбинантное, биспецифическое одноцепочечное СЭ19/СЭ3-антитело. которое связывается с СО 19 на поверхности почти всех В-клеток и опухолевых В-клеток и одновременно может вступать в контакт с Т-клеткой, тем самым инициируя Т-клетку убивать целевую В-клетку или опухолевую В-клетку. Блинатумомаб состоит из четырех иммуноглобулиновых вариабельных доменов, собранных в одну полипептидную цепь. Два из этих вариабельных доменов формируют связывающий сайт для СЭ19, клеточного поверхностного антигена, экспрессируемого на большинстве В-клеток и опухолевых В-клеток. Два других вариабельных доменов формируют связывающий сайт для СЭ3-комплекса на Тклетках. Блинатумомаб предназначен для направления цитотоксических или уничтожающих клетки организма Т-клеток против опухолевых клеток и представляет новый терапевтический подход к терапии рака. Блинатумомаб в настоящее время проходит клинические испытания.
Как описано, например, в \УО 99/54440, неблагоприятные эффекты были отмечены в предыдущем исследовании, выполненном с блинатумомабом, применяемом в повторных болюсных инфузиях пациенту с В-клеточным хроническим лимфолейкозом (В-СЬЬ). Как показано на фиг. 19 и 20 в \УО 99/54440, выброс ΤΝΡ, 1Ь-б и 1Ь-8 обнаруживался в ответ на каждую из введенных 20-минутных инфузий 3 и 10 мкг упомянутого биспецифического одноцепочечного антитела соответственно с выбросом цитокинов после каждого введения. Максимальный выброс цитокинов наблюдался после введения 10 мг биспецифического одноцепочечного антитела. В следующем клиническом исследовании, в котором возрастающие дозы СО19/СО3-биспецифического одноцепочечного антитела вводили в виде болюсных инфузий пациентам с В-клеточными злокачественными образованиями, также наблюдались неблагоприятные эффекты. По данным ретроспективного анализа 7 из 22 пациентов продемонстрировали раннюю неврологическую реакцию, включающую, например, спутанность сознания, атаксию, расстройство речи или дезориентацию.
- 1 026075
Как показано в Вагдои е( а1. (8с1епсе 321 (2008): 974-7), непрерывное введение таких низких доз, как 0,005 мкг/м2/сутки, пациентам с неходжкинской лимфомой в течение четырех недель приводит к ликвидации клеток-мишеней лимфомы в крови. Частичную и полную регрессию опухолей впервые наблюдали при уровне дозы 0,015 мкг/м2/сутки, и все семь пациентов, которых лечили дозой 0,06 мкг/м2/сутки, имели регрессию опухоли (Вагдои е( а1., выше). СО19/СО3-биспецифическое одноцепочечное антитело также приводило к очистке костного мозга и печени от опухолевых клеток. Однако несмотря на то что в этом исследовании (все еще продолжающемся) было получено клиническое доказательство концепции терапевтической эффективности формата СО19/СО3-биспецифического одноцепочечного антитела в лечении рака, производного от клеток крови, в ходе вышеупомянутых клинических испытаний наблюдались неврологические реакции. Для того чтобы контролировать эти нежелательные побочные эффекты, изменили способ введения СО19/СО3-биспецифического одноцепочечного антитела, переключившись с болюсной инфузии на непрерывное внутривенное введение указанного антитела в течение более длительного периода времени. Соответственно так как блинатумомаб является очень перспективным кандидатом на роль лекарственного средства для лечения неходжкинской лимфомы (ИНЬ), такой как диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ОЬВСЬ), фолликулярная лимфома и лимфома из клеток мантии (МСЬ), острый лимфобластный лейкоз (ЛЬЬ) и/или хронический лимфоцитарный лейкоз (СЬЬ), весьма желательно уменьшить или даже полностью избежать нежелательных побочных эффектов в лечении пациентов, нуждающихся в этом, с помощью СО19/СО3-биспецифического одноцепочечного антитела.
Однако трудно разработать терапию на основе антител СО19/СО3, которая не вызывает СИ8 (неврологических и/или психиатрических) реакций или, другими словами, желательно предложить медикаментозную терапию на основе антител СО19/СО3 с повышенной переносимостью для пациентов, то есть уменьшить или даже полностью исключить нежелательные неблагоприятные эффекты, такие как реакции СИ8.
Хотя фармацевтические средства и методы, которые обеспечивают возможность более постепенной активации Т-клеточных популяций (см. \УО 2007/068354), уже помогли избежать значительных неблагоприятных побочных эффектов у пациентов, подвергнутых лечению СО19/СО3-биспецифическим одноцепочечным антителом, к сожалению, посредством этого нельзя было предотвратить неврологические реакции, в частности, в случае введения дозы выше чем 5-10 мкг антитела на квадратный метр в сутки (то есть 24 ч).
Таким образом, техническая задача, лежащая в основе настоящего изобретения, заключается в предложении способов и методов, позволяющих преодолеть вышеуказанные проблемы.
Настоящее изобретение обращено к этой потребности и, таким образом, предлагает воплощения, касающиеся способов и методов, применяемых для облегчения, лечения и профилактики неврологических неблагоприятных эффектов, вызванных СО3-связывающим доменом, таким как СО19/СО3биспецифическое антитело.
Эти воплощения охарактеризованы и описаны в данной заявке и отражены в формуле изобретения.
Следует отметить, что используемые здесь формы единственного числа а, ап и (Не включают ссылки на множественное число, если из контекста ясно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на реагент включает один или более таких разных реагентов, а ссылка на метод включает ссылку на эквивалентные стадии и методы, известные специалистам в данной области, которые можно модифицировать или заменить методами, описанными в данной заявке.
Все публикации и патенты, указанные в данном описании, включены посредством ссылки во всей полноте. В части, в которой материал, включенный посредством ссылки, противоречит или не соответствует данному описанию, описание заменяет любой такой материал. Если не указано иное, термин по меньшей мере, предшествующий ряду элементов, следует понимать как относящийся к любому элементу в этом ряду. Специалистам в данной области понятно или они способны установить на основании не более чем рутинных экспериментов многие эквиваленты конкретных воплощений изобретения, описанного в данной заявке. Предполагается, что такие эквиваленты включены в настоящее изобретение.
В описании и следующей за ним формуле изобретения, если контекст не предполагает иное, слово содержать и его варианты, такие как содержит и содержащий, следует понимать как включение указанного целого или стадии или группы целых или стадий, но не исключение любого другого целого или стадии или группы целых или стадий.
В каждом случае в данной заявке любой из терминов содержащий, по существу состоящий из и состоящий из можно заменить любым другим из двух терминов.
В тексте данного описания указаны несколько документов. Каждый из указанных здесь документов (включая все патенты, заявки на патенты, научные публикации, спецификации производителя, инструкции и т. д.), представленных выше или ниже, включен в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте. Ничто в данном описании изобретения не следует толковать как допущение, что данное изобретение не имеет права отнести такое раскрытие к более ранней дате посредством более раннего изобретения.
- 2 026075
В связи с нежелательными явлениями, описанными в разделах выше, в частности с неблагоприятными ΟΝδ эффектами, включая неврологические реакции, наблюдаемые с СБ3-специфическими связывающими доменами, обнаружение того, что эти неблагоприятные эффекты могут быть уменьшены или даже предупреждены, если введение СБ3-специфического связывающего домена предваряется или сопровождается введение глюкокортикоида, безусловно, является знаменательным.
В частности, авторы настоящего изобретения наблюдали, что пациенты, которым вводили СО19хСБ3-биспецифическое антитело, сталкивались с неврологическими побочными эффектами и, кроме того, что эти неврологические побочные эффекты можно было предупредить или смягчить с помощью глюкокортикоидной (предварительной) и/или (сопровождающей) терапии.
Соответственно в настоящем изобретении впервые установлено, что глюкокортикоиды, такие как дексаметазон, уменьшают или даже предупреждают неврологические/психиатрические неблагоприятные эффекты, которые могут появиться в процессе лечения с помощью СБЗ-специфических связывающих доменов (см. также раздел примеры).
Глюкокортикоиды (ССк) до сих пор являются наиболее широко используемыми иммуносупрессивными агентами для лечения воспалительных расстройств и аутоиммунных заболеваний. Глюкокортикоиды (ОС) представляют собой класс стероидных гормонов, которые связываются с глюкокортикоидным рецептором (СК), присутствующим почти в каждой клетке позвоночных животных, включая людей. Эти соединения являются эффективными противовоспалительными средствами независимо от причины воспаления. Глюкокортикоиды подавляют, среди прочего, клеточно-опосредованный иммунитет путем ингибирования генов, кодирующих цитокины 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-3, 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-6, 1Ь-8 и ΙΡΝ-γ.
Кортизон, который принадлежит к группе ССк, представляет собой важное терапевтическое лекарственное средство, которое используют для борьбы со многими заболеваниями, начиная от болезни Аддисона и кончая ревматоидным артритом. С момента открытия его противоревматических свойств, что привело к признанию его чудодейственным лекарственным средством, было получено много производных кортизона с улучшенными свойствами для более эффективной борьбы с определенным заболеванием. Кортизон принадлежит к группе стероидов, известных как кортикостероиды. Эти стероиды производятся корой надпочечников, которая является внешней частью надпочечников, расположенной рядом с почками. Кортикостероиды делятся на две основные группы: глюкокортикоиды (ССк), которые контролируют обмен жира, белка, кальция и углеводов, и минералокортикоиды, контролирующие уровни натрия и калия. Кортизон принадлежит к первой группе, т. е. к ССк. Кортизон и его многочисленные производные используют при различных заболеваниях. Кортизон также помогает в осуществлении трансплантации органов благодаря его способности минимизировать защитную реакцию организма на чужеродные белки, присутствующие в имплантированном органе, и, таким образом, повреждение функциональных возможностей имплантированного органа. Однако несмотря на клиническое применение в течение более 50 лет, специфические противовоспалительные эффекты СС на разные клеточные отделы иммунной системы все еще неочевидны. ССк влияют почти на каждую клетку иммунной системы и появляются новые свидетельства в пользу механизмов, специфических к типу клеток.
В первом воплощении настоящее изобретение относится к глюкокортикоиду (СС) для применения в облегчении, лечении и профилактике неврологических неблагоприятных эффектов, вызванных СБ3связывающим доменом. Как отмечалось выше, эти нежелательные неблагоприятные эффекты часто сопровождают терапию СБ3-связывающим доменом. Настоящее изобретение исправляет эти недостатки и предлагает глюкокортикоид(ы) для применения в облегчении, лечении и профилактике неврологических неблагоприятных эффектов у пациента, где указанный пациент подлежит терапии СБ3-связывающим доменом. Соответственно настоящее изобретение относится к глюкокортикоиду (СС) для применения в способе облегчения, лечения и профилактики неврологических неблагоприятных эффектов, вызванных СБ3-связывающим доменом.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к СС для применения в облегчении, лечении и профилактике неврологических неблагоприятных эффектов, вызванных СБ3-связывающим доменом у пациента-человека, где указанный СС следует вводить до, одновременно с и/или после введения указанного связывающего домена.
Также настоящее изобретение относится к способу облегчения, лечения и профилактики неврологических неблагоприятных эффектов, вызванных СБ3-связывающим доменом, где указанный способ включает введение глюкокортикоида (СС) пациенту, нуждающемуся в этом. СС предпочтительно вводят в количестве, достаточном для облегчения, лечения или предупреждения указанных неврологических неблагоприятных эффектов, вызванных СБ3-связывающим доменом.
Неврологические побочные эффекты вызваны введением СБ3-связывающего домена пациенту. Термин вызваны означает, что СБ3-связывающий домен является причиной неврологических побочных эффектов. Специалист в данной области может легко установить, является введение СБ3связывающего домена причиной неврологического эффекта или нет. С этой целью следует внимательно следить за пациентом в ходе введения с тем, чтобы определить, вызывает ли введение СБ3связывающего домена неврологические побочные эффекты. Также предусматривается прекратить введе- 3 026075 ние СОЗ-связывающего домена и оценить, уменьшаются ли в результате этого или даже исчезают неврологические побочные эффекты, что также указывает на то, что неврологические побочные эффекты вызваны указанным СЭЗ-связывающим доменом.
Термин глюкокортикоид означает соединения, которые связываются предпочтительно специфически с глюкокортикоидным рецептором. Указанный термин включает соединение(я), выбранное(ые) из группы, состоящей из кортизона, кортизола (гидрокортизона), клопреднола, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, дефлазакорта, флуокортолона, триамцинолона (включая триамцинолона ацетонид), дексаметазона, бетаметазона, кортивазола, параметазона, флутиказона пропионата, триамцинолона ацетонида и/или флутиказона (включая флутиказона пропионат), включая их фармацевтически приемлемые производные. В контексте воплощений настоящего изобретения указанные соединения можно использовать отдельно или в комбинации. Предпочтительным является дексаметазон. Настоящее изобретение, однако, не ограничено вышеупомянутыми специфическими ОСк. Предполагается, что все вещества, которые уже классифицированы или будут классифицированы как глюкокортикоиды, также можно использовать в контексте настоящего изобретения. Такие будущие глюкокортикоиды включают соединения, которые специфически связываются с глюкокортикоидным рецептором и активируют его. Термин специфически связывается с ОС-рецептором означает в соответствии с настоящим изобретением, что ОС (или соединение, которое, как предполагается, действует подобно ОС) ассоциирует с (например, взаимодействует с) рецептором ОС (также известным, как ΝΚ3Ο1) в статистически значимой степени по сравнению с ассоциацией с белками/рецепторами вообще (то есть неспецифическое связывание). Когда ОС-рецептор связывается с глюкокортикоидами, его основной механизм действия заключается в регуляции транскрипции генов. В отсутствие ОС глюкокортикоидный рецептор (ОК.) находится в цитозоле в комплексе с разнообразными белками, включая белок теплового шока 90 (Нкр90), белок теплового шока 70 (Нкр70) и белок РКВР52 (РК506-связывающий белок 52). Связывание ОС с глюкокортикоидным рецептором (ОК) приводит к высвобождению белков теплового шока. Предполагается, что перспективный ОС или фармацевтически приемлемое производное или соль ОС предпочтительно способно связываться с рецептором ОС и высвобождать вышеупомянутые белки теплового шока. Активированный комплекс ОК активирует экспрессию противовоспалительных белков в ядре или подавляет экспрессию провоспалительных белков в цитозоле (путем предотвращения транслокации других факторов транскрипции из цитозоля в ядро).
В предпочтительном воплощении указанный ОС выбран из наиболее часто используемых в клинике и релевантных ОСк, таких как дексаметазон, флутиказона пропионат, преднизолон, метилпреднизолон, бетаметазон, триамцинолона ацетонид или их комбинации.
В еще более предпочтительном воплощении указанный ОС представляет собой дексаметазон.
Дексаметазон имеет самую высокую глюкокортикоидную эффективность из наиболее часто используемых стероидов и также имеет самое продолжительное время полувыведения (см. таблицу ниже). Однако специалист в данной области может выбрать один из других известных глюкокортикоидов, некоторые из которых описаны здесь, и подобрать подходящую эффективную дозу для облегчения или предупреждения нежелательных неврологических явлений, являющихся результатом лечения нуждающегося в этом пациента, такого как пациент с ПЬВСЬ (диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома), с помощью биспецифической молекулы антитела, которая содержит СОЗ-связывающий домен, такой как СП19хСО3-биспецифическое одноцепочечное антитело.
Агент Прибл. экв .доза (мг) Относительная противовоспалит. (гл ю кокорти кои д на) активность Отн. минералокортиковдЦная активность (Ца+удержание) Биол.время полувыдени; (часы)
25 йй 4-15
Кортизон
20 1 1 4-12
Гидрокортизон
Преднизон 5 4 ов 14-34
Преднизолон 5 4 ое 18-36
Метилпреднизолон 5 5 0.5 18-34
Дексаметазон 0.75 25 0 36-54
Дексаметазон также оказывает полезный эффект при злокачественном заболевании центральной нервной системы (ΟΝ8) (например лимфомы ΟΝ8 или метастазов головного мозга) - возможно благодаря специфическому проникновению в ΟΝ8. Он также предпочтительно используется (по сравнению с другими стероидами) для лечения отека мозга. Хотя кортикостероиды уменьшают проницаемость капилляров в самой опухоли, на модели животных было обнаружено, что дексаметазон может действовать поразному и уменьшает отек путем воздействий на массовый отток из опухоли (Мо1паг, Ьар1п, &ОооШш8, 1995, №игоопсо1. 1995; 25(1): 19-28).
Для клинических испытаний в связи с применением СП19хСЭ3-биспецифического одноцепочечного антитела для лечения опухолевой массы ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вы- 4 026075 званных ПЬВСЬ, авторы настоящего изобретения должны были разработать схему лечения, которое будет эффективным и переносимым большинством пациентов. Для этого авторы настоящего изобретения использовали ступенчатое применение СП19хСП3-биспецифического одноцепочечного антитела, при котором пациентам вводили 5/15/60 мкг/м2/24 ч. Таким образом, неблагоприятные эффекты, в частности неврологические/психиатрические явления, могут быть уменьшены в количестве, облегчены и даже предупреждены. Также предусмотрен при ступенчатом введении СП19хСЭ3-биспецифического одноцепочечного антитела режим лечения с использованием двух доз, таких как 5/15, 5/60 или 15/60 мкг/м2/24 ч во время лечения пациентов. Подходящая доза может быть выбрана лечащим врачом на основании эффективности, переносимости и безопасности с минимальными неблагоприятными эффектами для пациента.
Однако авторы изобретения также предполагают, что лечение опухолевой массы ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванных ПЬВСЬ, включает непрерывное введение постоянной дозы без повышения до следующей более высокой дозы. Например, схема лечения по настоящему изобретению включает введение 5, 15 или 60 мкг/м2/24 ч СП19хСЛ3-биспецифического одноцепочечного антитела вплоть до завершения курса лечения в течение 8 недель [56 суток] при хорошей переносимости и без неблагоприятных эффектов, и даже дольше, если определено, что это безопасно и эффективно.
В целом, предпочтительно, что каждая из доз, описанных здесь, могла быть переведена из количества (в мкг)/м2/сутки в мкг/суткипосредством умножения соответствующей дозы на коэффициент 1,9. Соответственно каждую из доз, описанных здесь, можно использовать в способах и применениях посредством умножения ее на фактор 1,9. Например, дозу 5 мкг/м2/сутки переводят в 9,5 мкг/сутки, дозу 15 мкг/м2 переводят в 28,5 мкг/м2/ и дозу 60 мкг/м2/ переводят в 114 мкг/м2. Предпочтительно, чтобы десятичную цифру, получаемую в результате умножения, округляли или в большую, или меньшую сторону соответственно до целого числа. Например, дозу 9,5 мкг/сутки можно округлить в меньшую сторону до 9 мкг/сутки и дозу 28,5 мкг/м2 можно округлить в меньшую сторону до 28 мкг/сутки. Аналогично, дозу 9,5 мкг/сутки можно округлить в большую сторону до 10 мкг/сутки и дозу 28,5 мкг/м2 можно округлить в большую сторону до 29 мкг/сутки.
Термин фармацевтически приемлемые производные включает соли, сложные эфиры, енольные эфиры, сложные эфиры енолов, ацетали, кетали, ортоэфиры, полуацетали, полукетали, кислоты, основания, сольваты, гидраты или их пролекарства. Такие производные могут быть легко получены специалистами в данной области с помощью известных методов получения таких производных.
Доза ОС, которую следует использовать в соответствии с воплощениями настоящего изобретения, не ограничена, то есть она зависит от положения дел у отдельного пациента. ОС можно вводить внутривенно или перорально. Предпочтительные дозы ОС включают, однако, от 1 до 6 мг (эквивалент дексаметазона) на нижнем уровне дозирования до 40 мг/сутки (эквивалент дексаметазона). Указанную дозу можно вводить целиком за один раз или разделить на меньшие дозы (см. прилагаемые примеры). Особенно предпочтительной является доза от 4 до 24 мг/сутки. Суточные дозы 4, 8, 12, 16, 20 или 24 мг/сутки являются даже более предпочтительными. Доза 1х4, 2х4, 1х8; 1х4 плюс 1х8, 2х8, 2х10 или 5х4 и 3х8 мг/сутки дексаметазона является особенно предпочтительной. Дополнительные режимы дозирования можно вывести из прилагаемых примеров. Все дозы, приведенные в данном абзаце, относятся к эквивалентам дексаметазона.
Неблагоприятный эффект, который также иногда называют побочный эффект или неблагоприятное явление (в клинических исследованиях) представляет собой вредный и нежелательный эффект, являющийся результатом воздействия лекарственного препарата со СЭ3-связывающим доменом при лечении пациента. Неврологический/психиатрический неблагоприятный эффект, который иногда также называют неврологический симптом или неблагоприятный для ΟΝδ эффект, включает такие состояния пациента-человека как все формы боли, включая головную боль и боль спины, мышечную слабость или нарушение координации, необычные ощущения в коже и нарушения ощущений, судороги, энцефалопатию, отек мозга, спутанность сознания, атаксию, нарушение речи, галлюцинации, апраксию, парез, тремор, головную боль или дезориентацию. Неврологический эффект при использовании здесь предпочтительно включает психиатрические неблагоприятные эффекты. Иногда, однако, термины неврологический неблагоприятный эффект и психиатрические неблагоприятные эффекты можно использовать взаимозаменяемо.
Более конкретно, неврологические/психиатрические реакции, наблюдаемые при лечении с помощью СЛ3-связывающего домена, включают, например, спутанность сознания и дезориентацию. Спутанность сознания, используемая здесь, относится к потере ориентации, представляющей собой способность размещать себя правильно в окружающей среде с точки зрения времени, местоположения и самоопределения личности, и часто памяти, представляющей собой способность правильно вспоминать предыдущие события или усваивать новый материал. Пациенты обычно имеют сложности с концентрацией внимания, и их мышление является не только туманным и неясным, но и часто в значительной степени замедленным. Пациенты с неврологическими/психиатрическими реакциями также страдают от потери памяти. Часто спутанность сознания приводит к потере способности узнавать людей и/или места или
- 5 026075 определять время и дату. Ощущения дезориентации являются распространенными при спутанности сознания, кроме того, нарушена способность принимать решения. Неврологические реакции также включают невнятную речь и/или трудности с нахождением слов. Это расстройство может ухудшить как язык выражений, так и понимание языка, а также чтение и письмо. Неврологические реакции у некоторых пациентов в дополнение к недержанию мочи могут сопровождаться также вертиго и головокружением.
Упоминаемый здесь пациент представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека, который будет или (уже) подвергнут лечению СЭ3-связывающим доменом.
Также предполагается, что этот пациент характеризуется соотношением В/Т-клеток менее чем 1:5 (см. РСТ/ЕР 2010/066207).
В предпочтительном воплощение предполагается/допускается, что пациент может содержать или уже содержит злокачественные СЭ19-положительные лимфоциты (в частности В-клетки). В последнем случае уже диагностировано, что указанный пациент содержит такие клетки. Такие злокачественные С'О19-положитсльные лимфоциты (в частности В-клетки) присутствуют у пациента с развивающейся лейкемией и/или лимфомой или страдающих от лейкемии и/или лимфомы.
СЭ3-Связывающий домен характеризует в связи с настоящим изобретением связывающий домен, который содержит каркасную область и антиген-связывающий сайт или сайт взаимодействия с антигеном, который способен специфически взаимодействовать с СЭ3-антигеном. Также понятно, что указанное связывание/взаимодействие означает специфическое узнавание. Термин специфически взаимодействовать/взаимодействующий означает в соответствии с данным изобретением, что связывающий домен способен связываться по меньшей мере с двумя, предпочтительно по меньшей мере тремя, более предпочтительно по меньшей мере четырьмя аминокислотами СЭ3-антигена, предпочтительно эпсилонцепи СЭЗ-антигена и более предпочтительно эпсилон цепи СЭ3-антигена человека. Такие СЭ3связывающие домены, а также специфические эпитопы эпсилон-цепи СЭ3 хорошо известны специалисту и подробно проиллюстрированы, например, в XVО 2008119567 или в XVО 2008119566, обе из которых включены в данное описание изобретения посредством ссылки.
При использовании здесь СЭ3 означает молекулу, экспрессируемую как часть Т-клеточного рецептора, и имеет значение, обычно приписываемое ему в уровне техники. У человека он охватывает отдельные или независимо комбинируемые формы всех известных СЭ3-субъединиц, например эпсилонцепь СЭ3. дельта-цепь СЭ3. гамма-цепь СЭ3. дзета-цепь СЭ3. альфа-цепь СЭ3 и бета-цепь СЭ3. Эпсилон-цепь С’Э3 человека указана в ОеиВаик под учетным номером ΝΜ_000733.
СЭ3-связывающая молекула, которая связывается с эпсилон-цепью СЭ3 человека, является предпочтительной. Эпитоп эпсилон-цепи СЭ3, подробно описанный в ΧνΟ 2008119567 или в ΧνΟ 2008119566, является еще более предпочтительным.
Термин каркас включает каркас для антиген-связывающих сайтов. Например, такой каркас может быть представлен протеином А, в частности его Ζ-доменом (аффитела), 1ттЕ7 (белки иммунитета), ВРТ1(основной панкреатический ингибитор трипсина)/АРР1(домен-ингибитор предшественника бетаамилоидного белка) (домены Кунитца), Рак-связывающим белком АР-6 (ΡΌΖ-доменами), харибдотоксином (токсином скорпиона), СТЬА-4 (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4, Μίη-23 (ноттинсы), липокалинами (антикалины), неокарциностатином, доменом фибронектина, доменом повторов анкиринового консенсуса или тиоредоксинов (§кетга, Сигг. Ορίη. Вю1есЬио1. 18, 295-304 (2005); Но88е е! а1., Рто1еш δα. 15, 14-27 (2006); №са1§е е! а1., Рто1еш δα. 13, 1882-1891 (2004); Ждгеп апй ИЫеп, Сигг. Ορίη. δίιυα Вю1. 7, 463-469 (1997)).
Предпочтительным каркасом в контексте настоящего изобретения являются признанные в данной области техники части вариабельной области антитела, которые существуют между более отличными (то есть гипервариабельными) участками, определяющими комплементарность (СЭР) в пределах вариабельной области антитела. Такие участки каркаса обычно называются каркас 1-4 (РР1, РР2, РР3 и РР4) и обеспечивают каркас для представления шести СЭР (трех из тяжелой цепи и трех из легкой цепи) в трехмерном пространстве для создания антигенсвязывающей поверхности.
Предпочтительным примером СЭ3-связывающего домена в соответствии с настоящим изобретением является антитело. Связывающий домен может представлять собой моноклональное или поликлональное антитело или может быть полученным из моноклонального или поликлонального антитела. Термин антитело включает его производные или функциональные фрагменты, которые все еще сохраняют специфичность связывания. Способы получения антител хорошо известны в данной области и описаны, например, в Наг1о\у и Ьапе АпИЬоФек, А ЬаЬога1огу Мапиа1, Со1й δρπη§ НатЬот ЬаЬога1огу Рте88, 1988 и Нат1оте апй Ьапе Иктд АпИЬоФек: А ЬаЬога1огу Мапиа1 Со1й δρπη§ НагЬог ЬаЬога1огу Рте88, 1999. Термин антитело также включает иммуноглобулины (1§'δ) разных классов (то есть 1дА, 1§О, 1дМ, Ι§Ό и 1дЕ) и подклассов (такие как 1§О1, 1§О2 и т. д.).
Определение термина антитело также включает такие воплощения, как химерные, одноцепочечные, деиммунизированные и гуманизированные антитела, а также фрагменты антител, такие как, среди прочего, фрагменты РаЬ. Фрагменты или производные антител также включают фрагменты Р(аЬ')2, Ρν, 8сРу или однодоменные антитела, антитела с одиночным вариабельным доменом или одиночный вариабельный домен иммуноглобулина, содержащий только один вариабельный домен, который может пред- 6 026075 ставлять собой УН или УЬ, который специфически связывает антиген или эпитоп независимо от других У-областей или доменов; см., например, Наг1о\у аий Ьаие (1988) и (1999), упоминавшихся выше. Такой одиночный вариабельный домен иммуноглобулина охватывает не только выделенный полипептид одиночного вариабельного домена антитела, но также более крупные полипептиды, которые содержат один или более мономеров полипептидной последовательности одиночного вариабельного домена антитела.
Форматы биспецифического антитела являются предпочтительными; однако не исключены форматы других мультиспецифических антител (триспецифические, тетратела и т. д.).
В еще одном предпочтительном воплощение настоящее изобретение относится к способам лечения/режиму дозирования, в которых используются СЭ 19/СЭ3-биспецифические антитела, содержащие первый связывающий домен, способный связываться с эпитопом эпсилон-цепи СЭ3 человека, и второй связывающий домен, способный связываться с С'П19 человека. Примеры биспецифических молекул согласно способам по изобретению подробно описаны в АО 99/54440, АО 2004/106381 и АО 2008/119565. Все конкретные СП19/СП3-биспецифические антитела, описанные здесь, включая их варианты, фрагменты, эквиваленты и т. д., являются особенно предпочтительными СП19/СП3-биспецифическими антителами по настоящему изобретению.
При использовании здесь СП19/СЭ3-биспецифическое антитело (включая СП19/СП3биспецифическое одноцепочечное антитело) означает одну полипептидную цепь, содержащую два связывающих домена. Такие одноцепочечные антитела являются предпочтительными в контексте способов/режима дозирования по настоящему изобретению. Каждый связывающий домен содержит по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой цепи антитела (УН или Н область), где УН область первого связывающего домена специфически связывается с молекулой эпсилон-цепи С'П3. и УН область второго связывающего домена специфически связывается с С.П19. Два связывающих домена возможно соединены друг с другом с помощью короткого спейсера. Неограничивающий пример полипептидного спейсера представляет собой С1у-С1у-С1у-С1у-8ег (Ο-Ο-Ο-Ο-δ) и его повторы. Каждый связывающий домен может дополнительно содержать одну вариабельную область легкой цепи антитела (УЬ или Ь область), УН область и УЬ область внутри каждого из первого и второго связывающих доменов, соединенных друг с другом посредством полипептидного линкера, например, такого типа, как описан и заявлен в ЕР 623679 В1, но в любом случае достаточно длинного, чтобы позволить УН области и УЬ области первого связывающего домена и УН области и УЬ области второго связывающего домена образовать пару друг с другом, так, чтобы вместе они могли специфически связываться с соответствующими первым и вторым связывающими доменами. Такие С.П19/ СП3-биспецифические одноцепочечные антитела очень подробно описаны в АО 99/54440 и АО 2004/106381.
Человеческий белок С'П19 указан в СеиВаик с учетным номером ААА69966.
Предпочтительно биспецифическое антитело, применяемое в способах/режимах дозирования по настоящему изобретению, имеет структуру домена УЕ(СП19)-УН(СП19)-УН(СП3)-УЪ(СП3).
Однако также предусмотрено, что способы по изобретению можно осуществлять с помощью СЭ19/СО3-биспецифических одноцепочечных антител с другими структурами домена, такими как
УН(СО19)-У1_(СО19)-УН(СОЗ)-УиСОЗ),
УБ(СО19)-УН(СО19)-УБ(СОЗ)-УН(СОЗ):
УН(СО19)-У1_(СО19)-У1_(СОЗ)-УН(СОЗ),
УЦСОЗ)-УН(СОЗ)-УН(СО19)-У1_(СО19),
УН(СОЗ)-УЦСОЗ)-УН(СО19)-УЦСО19),
УЦСОЗ)-УН(СОЗ)-УЦСО19)-УН(СО19), или
УН(СОЗ)-УЦСОЗ)-УЦСО19)-УН(СО19).
Предпочтительное СП19/СО3-биспецифическое антитело, применяемое в способах по настоящему изобретению, содержит:
а) анти-СП3 СОК тяжелой цепи, показанные как СП3 СПК-Н1 в δΕΟ ΙΌ ЫО: 11 (КУТМН), более предпочтительно в δΕΟ ΙΌ ЫО: 11 (СУТРТКУТМН), С'П3 СПК-Н2 в δΕΟ ΙΌ ЫО: 12 (ΥΙΝΡδΚΠΥΤΝΥΝβΚΡΚΌ) и СЭ3 СПК-Н3 в δΕΟ ΙΌ Νί): 13 (УУООНУСЕОУ); и/или
б) анти-СП3 СОК легкой цепи, показанные как СЭ3 СЭК-Б! в δΕΟ ΙΌ ЫО: 14 (ΚΆδδδΥδΥΜΝ), СЭ3 СЭК-БТ в δΕΟ ΙΌ ЫО: 15 (1)ТУКУ/А) и С'П3 СПК-Ь3 в δΕΟ ΙΌ ЫО: 16 (ΟΟ^δδΝΡΕΓ); и/или
в) анти-СО19 СОК тяжелой цепи, показанные как СЭ19 СПК-Н1 в δΕΟ ΙΌ ЫО: 17 ^УАМЫ), более предпочтительно в δΕΟ ΙΌ ЫО: 17 (ΟΥΑΕδδΥАМЫ), СП19 СОК-Н2 в δΕΟ ΙΌ ЫО: 18 (О^РОПОПТЫУЫОКЕКО) и СЭ19 СПК-Н3 в δΕΟ ΙΌ ЫО: 19 (НБТТТУСНУУУАМОУ); и/или
г) анти-СО19 СОК легкой цепи, показанные как СЭ19 СЭК-Б! в δΕΟ ΙΌ ЫО: 20 (ΚΑδΟδΥΩΥΩΟВЗУЬЫ), СЭ19 СПК-Ь2 в δΕΟ ΙΌ ЫО: 21 (1)/АЫЕ\У) и СП19 СПК-Ь3 в δΕΟ ΙΌ ЫО: 22 (ΟΟδΑΕΠΡΑΤ).
Более предпочтительно, чтобы СЭ19/СО3-биспецифическое антитело, применяемое в способах по настоящему изобретению, содержало СЭ3 СОК тяжелой и легкой цепи. Еще более предпочтительно, чтобы СЭ19/СО3-биспецифическое антитело, применяемое в способах по настоящему изобретению,
- 7 026075 содержало СЭ3 СЭР тяжелой и легкой цепи, а также СЭ19 СЭР тяжелой и легкой цепи.
СЭР. упоминаемые здесь, соответствуют системе нумерации КаЪаЕ Система нумерации КаЬа! представляет собой широко применяемый стандарт последовательной нумерации остатков антитела (КаЬа1 с! а1., 8сциспсс5 οί Ρτοΐβίηδ οί 1ттипо1о§1са1 1п1сгс51. 1991).
Альтернативно, предпочтительно, чтобы СО19/СГО3-биспецифическое антитело, применяемое в способах по настоящему изобретению, содержало:
а) СГО19 вариабельную область тяжелой цепи, показанную в 8ЕЦ ГО N0: 3 (нуклеотидная последовательность показана в 8ЕЦ ГО N0: 4); и/или
б) СГО19 вариабельную область легкой цепи, показанную в 8ЕЦ ГО N0: 5 (нуклеотидная последовательность показана в 8ЕЦ ГО N0: 6); и/или
в) СГО3 вариабельную область тяжелой цепи, показанную в 8ЕЦ ГО N0: 7 (нуклеотидная последовательность показана в 8ЕЦ ГО N0: 8); и/или
г) СГО3 вариабельную область легкой цепи, показанную в 8ЕЦ ГО N0: 9 (нуклеотидная последовательность показана в 8ЕЦ ГО N0: 10).
Более предпочтительно СЭ 19/СЭ3-биспецифическое антитело, применяемое в способах по настоящему изобретению, содержит вариабельную область тяжелой и легкой цепи СГО19 и/или вариабельную область тяжелой и легкой цепи СЭ3. Еще более предпочтительно СГО19/СГО3-биспецифическое антитело, применяемое в способах по настоящему изобретению, содержит вариабельную область тяжелой и легкой цепи СЭ19, а также вариабельную область тяжелой и легкой цепи СГО3.
В другом альтернативном воплощении также предпочтительно, чтобы указанное биспецифическое одноцепочечное антитело включало аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из
а) аминокислотной последовательности, показанной в 8ЕЦ ГО N0: 1;
б) аминокислотной последовательности, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты, показанной в 8ЕЦ ГО N0: 2;
в) аминокислотной последовательности, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты, имеющей по меньшей мере 70, 80, 90, 95 или 99%-ную идентичность с последовательностью нуклеиновой кислоты б), где указанная аминокислотная последовательность способна специфически связываться с СЭ3 и СГО19; и
г) аминокислотной последовательности, кодируемой последовательностью нуклеиновой кислоты, которая является результатом вырожденности генетического кода нуклеотидной последовательности б), где указанная аминокислотная последовательность способна специфически связываться с СЭ3 и СГО19.
Следует иметь в виду, что идентичность последовательности определяется по всей аминокислотной последовательности. Для выравнивания последовательностей можно использовать, например, программы Оар или ВеЧРП (№ей1етап апй ХУшъск ί. Μο1. ΒίοΙ. 48 (1970), 443-453; 8тйй апй \а!егтап, Айу. Арр1. МаЙ1 2 (1981), 482-489), которые содержатся в пакете программного обеспечения ОСО (Сепейск ^триет Сгоир, 575 8аепсе Опте, Μай^8οη, ΧΥ^οι-Μιτ И8А 53711 (1991). Для специалистов в данной области это является обычным способом определения и идентификации аминокислотной последовательности, имеющей, например, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 или 99%-ную идентичность последовательности с аминокислотными последовательностями СЭ19/СО3-биспецифического антитела, описанными здесь (предпочтительно МТ103). Например, согласно гипотезе качелей Крика 5'-основание на антикодоне пространственно не ограничено, как другие два основания и может, таким образом, обеспечивать нестандартное образование пар оснований. Говоря другими словами: третье положение в кодоне (триплете) может варьироваться так, что два триплета, которые различаются этим третьим положением, могут кодировать тот же самый аминокислотный остаток. Указанная гипотеза хорошо известна специалисту в данной области (см., например, 1Шр://еη.\γ^к^рей^а.ο^д/\γ^к^/\VοЬЫе.^_Ηγрοι11е5^5; Спск, ί Μο1 ΒίοΙ 19 (1966): 548-55). Кроме того, обычной процедурой для специалистов в данной области является определение цитотоксической активности аминокислотной последовательности, имеющей, например, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичность последовательности с нуклеотидными или аминокислотными последовательностями СН19/СЭ3-биспецифического одноцепочечного антитела, описанного здесь. Цитотоксическую активность СЭ19/СН3-биспецифического одноцепочечного антитела или антительной конструкции, имеющей, например, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 или 99%-ную идентичность последовательности с аминокислотными последовательностями СЭ19/СН3-биспецифического одноцепочечного антитела, можно определить способами, проиллюстрированными, например, в \0 99/54440.
Особенно предпочтительно указанное биспецифическое одноцепочечное антитело 0019/003 имеет аминокислотную последовательность, показанную в 8ЕЦ ГО N0: 1.
Также особенно предпочтительным является СО19/СО3-биспецифическое антитело МТ103, описанное в \0 99/54440, а также СО19/С03-биспецифические антитела, описанные в \0 2004/106381 и \0 2008/119565.
Настоящее изобретение также относится к СО19/СО3-биспецифическому антителу для применения в лечении злокачественных СО19-положительных лимфоцитов у пациента-человека, где указанное анти- 8 026075 тело следует вводить перед, одновременно с введением или после введения СС.
Настоящее изобретение также относится к способу
1) введения СО3-связывающего домена, такого как СО19хСО3-биспецифическое антитело, пациенту-человеку, или
2) лечения злокачественных СО 19-положительных лимфоцитов у пациента-человека посредством введения СО3-связывающего домена;
где указанное антитело следует вводить до, после и/или в комбинации с СС.
Введение СО3-связывающего домена или фармацевтической композиции, содержащей указанный СО3-связывающий домен, предпочтительно представляет собой внутривенное введение. Введение СС или фармацевтической композиции, содержащей указанный СС, предпочтительно является внутривенным или пероральным (п.о.). Их можно вводить в виде болюсной инъекции или непрерывно (постоянно), предпочтительно непрерывно. Непрерывное введение относится к введению, которое, по существу, осуществляется без перерыва. По существу без перерыва включает непрерывное введение обычно без непрерывного потока или пространственной протяженности. Например, в νθ 2007/068354 раскрыт режим лечения, который прямо включен в данную заявку посредством ссылки. Другие режимы лечения, которые предусматриваются в контексте настоящего изобретения, раскрыты в РСТ/ЕР 2010/066207.
В предпочтительном воплощение первую дозу СО3-связывающего домена вводят в течение первого периода времени; и возможно последовательно вводят вторую дозу СО3-связывающего домена в течение второго периода времени, причем вторая доза превышает первую дозу.
Термин превышает означает, что второй период времени по меньшей мере на одни сутки больше, чем первый период времени.
В другом предпочтительном воплощении настоящей заявки третью дозу СО3-связывающего домена вводят в течение третьего периода времени после введения первой и второй доз в течение первого и второго периодов времени. Соответственно в настоящем изобретении предлагается трехстадийная (трехэтапная) схема введения (режим дозирования), используемая в применениях и способах, описанных здесь.
В еще одном предпочтительном воплощении настоящее изобретение включает непрерывное введение постоянной дозы СИ 3-связывающего домена без повышения до следующей более высокой дозы. Например, настоящее введение включает введение 60, 15 или 5 мкг/м2/24 ч СО3-связывающего домена, в частности СО19хСО3-биспецифического одноцепочечного антитела, вплоть до завершения курса лечения в течение 8 недель (56 суток) и даже дольше, если установлена его безопасность и эффективность.
Более конкретно, в трехстадийной схеме введения дексаметазон вводят в интервале 6-48 ч перед введением первой дозы СО3-связывающего домена, более предпочтительно между 6 и 12 ч и более предпочтительно за 12 ч до введения первой дозы. Затем приблизительно за 1 ч до (промежуток 15 мин -2 ч, включающий 30, 45, 60, 75, 90 мин) введения первой дозы связывающего домена, пациенту еще раз вводят дозу дексаметазона. Затем дексаметазон вводят в течение 1 или более суток, предпочтительно 2-3 суток после первой дозы антитела, предпочтительно в течение двух суток после введения первого связывающего домена и вводят в течение 1 или более суток, предпочтительно 2 или более суток после увеличения каждой дозы, предпочтительно в течение 2 суток после введения увеличенной дозы связывающего домена. Каждая доза дексаметазона составляет предпочтительно от 6 до 40 мг и предпочтительно приблизительно 20 или 24 мг на дозу.
Временной диапазон между 6 и 48 ч включает введение дозы дексаметазона и означает, что время перед первым введением связывающего домена составляет 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 и 48 ч. Аналогично, предпочтительный диапазон времени между 6 и 12 ч включает введение дозы дексаметазона перед первым введением связывающего домена и включает 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 ч.
В еще одном воплощении дексаметазон вводят в течение двух, трех, четырех или пяти суток, в течение этого времени доза связывающего домена увеличивается. Например, дексаметазон вводят в первый момент времени в дозе 6-40 или 6-48 мг, предпочтительно 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 или 48 мг, наиболее предпочтительно 20 или 24 мг, во второй момент времени в дозе предпочтительно 8, 12, 16, 20 или 24 мг, более предпочтительно 16 мг и/или в третий момент времени в дозе предпочтительно 2, 4, 6, 8, 10 или 12 мг, с наиболее предпочтительной дозой 8 мг. Он также может быть введен в четвертый момент времени или четвертый и пятый моменты времени в дозе предпочтительно 2, 4, 6, 8, 10 или 12 мг, с наиболее предпочтительной дозой 8 мг.
Кроме того, предполагается, что пациент-человек по настоящему изобретению характеризуется соотношением В/Т-клеток менее чем 1:5 (см. РСТ/ЕР 2010/066207). Как подробно раскрыто в РСТ/ЕР 2010/066207, неврологические побочные эффекты часто сопровождают введение СО19хСЭ3биспецифического антитела пациентам, которые характеризуются соотношением В/Т-клеток менее чем 1:5. Предупреждение, облегчение или лечение неврологических побочных эффектов, вызванных СО3связывающим доменом, посредством СС терапии, раскрытой здесь, несмотря на это также применимо к пациентам, которые характеризуются соотношением В/Т-клеток более чем 1:5 (см. РСТ/ЕР 2010/066207).
- 9 026075
Настоящее изобретение также относится к (фармацевтическому) набору или упаковке, содержащим ОС и/или СИЗ-связывающий домен и инструкции и/или напечатанный текст, указывающий, что ОС следует применять для лечения, облегчения и/или профилактики нежелательных неврологических явлений, вызванных указанным СОЗ-связывающим доменом. Указанные ОС и СОЗ-связывающий домен предпочтительно упакованы вместе в одной запечатанной упаковке или наборе. Также предполагается, что пакет или набор по настоящему изобретению дополнительно содержит средства для введения ОС и/или СЭЗсвязывающего домена пациенту и/или буферы, флаконы, тефлоновые пакеты или инфузионные пакеты, которые обычно используют для инфузий терапевтических агентов. Средства таким образом включают один или более изделий, выбранных из группы, состоящей из шприца, иглы для подкожного введения, канюли, катетера, инфузионного мешка для внутривенного введения, носителя для внутривенного введения, флаконов, буферов, стабилизаторов, письменных инструкций, которые помогают специалисту в приготовлении соответствующих доз и инфузий по изобретению и т. д.
Под полным ответом подразумевается отсутствие клинически выявляемого заболевания с нормализацией любых ранее аномальных визуализирующих исследований, таких как рентгенографические исследования. Такой ответ предпочтительно сохраняется в течение по меньшей мере 4-8 недель, иногда 6-8 недель или более чем 8, 10, 12, 14, 16, 18 или 20 недель или дольше, после лечения в соответствии с изобретением. Кроме того, улучшение при заболевании может быть классифицировано как частичный ответ.
Предпочтительно полная ремиссия в ЛТЬ (острый лимфобластный лейкоз) определяется как количество бластов в костном мозге ниже 5% и восстановление функции костного мозга. Подробное определение ремиссии и ответа для пациентов с ИНЬ (неходжкинская лимфома) использовали согласно СЬезоп е! а1., 1999, 1 С1ш Опсо1. Арг; 17(4): 1244.
Под частичным ответом подразумевается по меньшей мере примерно 50%-ное уменьшение всей измеряемой опухолевой массы (то есть количества злокачественных клеток, присутствующих у пациента, или измеряемого объема опухолевых масс) при отсутствии новых повреждений, сохраняющееся в течение 4-8 недель или более чем 8, 10, 12, 14, 16, 18 или 20 недель или дольше. Полный ответ, однако, не обязательно означает, что заболевание вылечено, так как у пациента может быть рецидив. Однако в этом случае пациента снова можно лечить композицией, содержащей СО19хСО3-биспецифическое антитело, как описано здесь.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение. Эти примеры не следует истолковывать как ограничивающие объем настоящего изобретения. Примеры включены в качестве иллюстрации и настоящее изобретение ограничено только формулой изобретения.
Пациентов лечили блинатумомабом, а сопутствующее лечение дексаметазоном выступало в качестве облегчения, лечения и профилактики неврологических и/или психиатрических нежелательных явлений.
Введение терапевтического дексаметазона было полезно тем, что неврологические и/или психиатрические симптомы исчезали без необходимости прерывать лечение блинатумомабом.
Пациент 109-015 с фолликулярной лимфомой получал блинатумомаб в дозе 60 мкг/м2/сутки непосредственно с начала лечения (то есть без стадии повышения дозы) в течение 4 недель, этот пациент дополнительно получал дексаметазон на 4-5 сутки: 3x8 мг перорально и на 6-7 сутки: 1x8 мг перорально для лечения головной боли. Этот цикл лечения не пришлось прерывать из-за неврологических/психиатрических нежелательных явлений.
Пациент 109-017 с фолликулярной лимфомой получал блинатумомаб в дозе 60 мкг/м2/сутки непосредственно с начала лечения (то есть без стадии повышения дозы) в течение 5 недель; для лечения тремора он получал перорально дексаметазон: сутки 7: 8-4-4 мг; сутки 8+9: 8-4-0 мг; сутки 10-11: 4-4-0 мг; сутки 12-15: 4-0-0 мг)). Этот цикл лечения не пришлось прерывать из-за неврологических/психиатрических нежелательных явлений.
Пациент 109-026 с МСЬ получал блинатумомаб в дозе 5 мкг/м2/сутки в течение 1 недели, затем 60 мкг/м2/сутки в течение оставшихся 6 недель. Пациент получал дексаметазон перорально для лечения апраксии на 11 сутки: 3x8 мг и на 12 сутки: 2x8 мг. Этот цикл лечения не пришлось прерывать из-за неврологических/психиатрических нежелательных явлений.
Пациент 135-001 с НЬВСЬ (диффузная В-крупноклеточная лимфома) получал блинатумомаб в дозе 5 мкг/м2/сутки в течение одной недели, в дозе 15 мкг/м2/сутки в течение 2-й недели и 60 мкг/м2/сутки в течение еще 4 суток.
Пациент получал дексаметазон для лечения тремора в количестве 5 мкг/м2/сутки на 3 сутки (3x8 мг) с продолжением с уменьшенной дозой в течение менее недели. После повышения дозы до 15 мкг не наблюдалось никаких неврологических явлений, что можно было объяснить профилактическим эффектом дексаметазона. Однако на 4 сутки после ступени 60 мкг/м2/сутки пришлось остановить лечение из-за неврологических/психиатрических нежелательных явлений, которые происходят слишком быстро для того, чтобы вмешался дексаметазон.
- 10 026075
Пациента 109-036 с фолликулярной лимфомой лечили с помощью 5 мкг/м2/сутки в течение первой недели с последующим лечением 60 мкг/м2/сутки блинатумомабом в течение оставшихся 6 недель лечения. Пациент испытывал неврологические нежелательные явления (тремор и апраксию) начиная с 11 суток, то есть через четверо суток после ступени 60 мкг/м2/сутки. Дексаметазон вводили внутривенно (3x8 мг) и неврологические нежелательные явления исчезали при непрерывном лечении блинатумомабом.
Пациент 109-038 с ЭБВСБ получал блинатумомаб в дозе 5 мкг/м2/сутки в течение одной недели, 15 мкг/м2/сутки в течение 2-й недели и 60 мкг/м2/сутки в течение оставшихся 6 недель лечения. На 15 сутки у пациента развивалось интенционное дрожание, которое исчезало после введения дексаметазона (3x8 мг внутривенно) (непрерывное лечение блинатумомабом).
Пациент 109-039 с МСЬ получал блинатумомаб в дозе 5 мкг/м2/сутки в течение одной недели, 15 мкг/м2/сутки в течение 2-й недели и 60 мкг/м2/сутки в течение оставшихся 12 суток лечения. На 17 сутки у пациента развивался тремор и незначительное нарушение речи, которое исчезало после дексаметазона; 3x8 мг дексаметазона вводили внутривенно (непрерывное лечение блинатумомабом).
Пациент 153-002 с МСЬ получал блинатумомаб в дозе 5 мкг/м2/сутки в течение одной недели, 15 мкг/м2/сутки в течение 2-й недели и 60 мкг/м2/сутки в течение одной недели. У пациента развивались незначительные проблемы с речью на 4 сутки, которые полностью исчезали после приема дексаметазона (3x8 мг перорально), в уменьшающихся дозах в течение нескольких суток. На 22 сутки пациенту пришлось прекратить лечение из-за пареза, который исчез без вмешательства.
Помимо терапевтического использования дексаметазона для уменьшения нежелательных неврологических явлений, дексаметазон также использовали для профилактики с целью предупреждения нежелательных неврологических явлений.
Пациент 135-002 с ПЬВСЬ получал блинатумомаб в дозе 5 мкг/м2/сутки в течение одной недели, 15 мкг/м2/сутки в течение 2-й недели и 60 мкг/м2/сутки в течение оставшихся 2 недель и, кроме того, получал в качестве профилактики дексаметазон (доза: 3x8 мг в сутки начала лечения блинатумомабом и в сутки ступеней увеличения дозы). Пациент не был вынужден прерывать лечение блинатумомабом из-за нежелательных неврологических явлений.
Пациента 155-001 в испытании 103-206 с рецидивом АЬЬ лечили посредством непрерывной инфузии блинатумомабом в дозе 15 мкг/м2/сутки в течение 16 суток. Пациенту вводили дексаметазон перед введением блинатумомаба в соответствии с описанием настоящей заявки. Конкретно, дексаметазон давали профилактически (8 мг перед началом лечения): Пациент не был вынужден прерывать лечение из-за нежелательных явлений. Пациент достигал полной ремиссии.
Каждого из следующих 5 пациентов в испытании 103-104 (все с ПЬВСЬ) лечили посредством непрерывной инфузии блинатумомабом в дозе 5 мкг/м2/сутки в течение 1-й недели, затем 15 мкг/м2/сутки в течение 2-й недели и затем 60 мкг/м2/сутки в течение остального периода лечения, который может составлять еще 2-6 недель. Также каждого из следующих пациентов лечили профилактически с помощью 20 мг дексаметазона за 12 ч и за 1 ч до начала воздействия блинатумомабом и перед каждым увеличением дозы от 5 до 15 мкг и от 15 до 60 мкг.
Пациенты 135-003 не были вынуждены прерывать лечение из-за неврологических/психиатрических нежелательных явлений.
Пациент 108-007 не был вынужден прерывать лечение из-за неврологических/психиатрических нежелательных явлений. Этот пациент достиг полной ремиссии лимфомы.
Пациент 108-008 не был вынужден прерывать лечение из-за неврологических/психиатрических нежелательных явлений.
Пациент 108-009 не был вынужден прерывать лечение из-за неврологических/психиатрических нежелательных явлений. Этот пациент достиг объективного ответа лимфомы.
Пациент 108-010 дополнительно получал 100 мг преднизолона за один час до начала инфузии. Пациент не был вынужден прерывать лечение из-за неврологических/психиатрических нежелательных явлений.
Дексаметазон использовали в качестве профилактики нежелательных неврологических явлений у 14-летней пациентки с АЬЬ, которую лечили 15 мкг/м2/сутки блинатумомаба на основе применения из соображений гуманности для указанной пациентки. 4 недели в первом цикле пациент получал дексаметазон в первые сутки: 3x6 мг перорально, на вторые сутки: 2x6 мг перорально и на третьи сутки: 1x6 мг). Пациенту не был вынужден прерывать лечения из-за нежелательных явлений. Пациент достиг полной ремиссии.
Первую фазу клинических испытаний проводили на пациентах с различными Β-ΝΗΤ, включая ПЬВСЬ, для оценки конструкции С^19xС^3-биспецифического антитела у пациентов с ПЬВСЬ. Пациентов лечили в течение 4-8-недель путем непрерывного внутривенного введения антител с последующим ступенчатым дозовым режимом: первая неделя 5 мкг/м2/сутки, вторая неделя 15 мкг/м2/сутки и в течение оставшегося периода лечения 60 мкг/м2/сутки.
Были вовлечены две группы, каждая из 6 пациентов с ПЬВСЬ. Две группы отличались только дозой
- 11 026075 и графиком введения глюкокортикоидного препарата в начале инфузии антитела для уменьшения нежелательных явлений.
Из 12 пациентов 5 являлись мужчинами и 7 женщинами. Средний возраст составлял 57 лет (в диапазоне от 24 до 78 лет). Пациенты получали в среднем 4 предварительных режима (в диапазоне от 2 до 6). Все пациенты были подвергнуты действию ритуксимаба. Восемь из 12 пациентов прошли Л8СТ (трансплантацию аутологичных стволовых клеток). Международный прогностический индекс (ΙΡΙ) при скрининге варьировался от 1 до 3 со средним значением 2. В первой группе 100 мг преднизолона вводили за 1 ч до начала; и во второй группе пациенты получали дексаметазон (3x8 мг) на 1, 2 и 3 сутки. Перед началом лечения во второй группе 20 мг дексаметазона вводили за 12 ч и 1 ч до введения конструкции СВ19хСИ3-биспецифического антитела.
Хотя в группе ^^ΒС^ с преднизолоном произошел только один случай ^^Т (ограничивающая дозу токсичность) (обратимое событие СЫ8 3 степени) и, таким образом, группу рассматривали как безопасную, для оптимизации терапии СЫ8 явлений открыли дополнительную ^^ΒС^ группу с профилактическим применением дексаметазона (3x8 мг в начале инфузии или при увеличении дозы и при уменьшение до 3x6 мг или 3x4 мг в следующие 2 суток соответственно). Так как для одного из первых двух пациентов, имевших ^^Т, из-за обратимого побочного эффекта на СЫ8 была введена модифицированная схема раннего дексаметазона (20 мг за от 12 до 6 ч и 1 ч в начале инфузии или при увеличении дозы и 3x8 мг во время последующих 2 суток) для проверки, вызывает ли более раннее и более интенсивное введение дексаметазона улучшение нежелательных явлений СЫ8. Никаких дополнительных ^^Т не наблюдалось после такой корректировки схемы приема дексаметазона. Таким образом, обе группы: и дексаметазона, и раннего введения дексаметазона считаются безопасными. Среди всех 5 пациентов с ^^ΒС^, получавших лечение в соответствии со схемой раннего дексаметазона, не наблюдалось ^^Т. Следовательно, был сделан вывод, что дополнительное введение раннего дексаметазона является наиболее безопасным способом введения блинатумомаба пациентам с ^^ΒС^. Кроме того, у пациентов с ранним дексаметазоном наблюдались объективные ответы.
Перечень последовательностей <110> Мхсготер СтЬН <120> Предотвращение неблагоприятных эффектов, вызванных СЬЗспецифическими связывающими доменами <130> М1М13896РСТ <150> из 61/412,229 <151> 2010-11-10 <160> 22 <170> РаЬепЫп νβΓβχοη 3.5 <210> 1 <211> 498 <212> РКТ <213> искусственная последовательность <220>
<223> СЫЭхСЬЗ-биспецифическое одноцепочечное антитело <400> 1
Азр Не С1п Ьеи ТЬг С1п Зег Рго А1а Зег Ьеи А1а Уа1 Зег Ьеи С1у 15 10 15
С1п Агд А1а ТЬг Не Зег Суз Ьуз А1а Зег С1п Зег Уа1 Азр Туг Азр 20 25 30
С1у Азр Зег Туг Ьеи Азп Тгр Туг 61η С1п Не Рго С1у С1п Рго Рго 35 40 45
Ьуз Ьеи Ьеи 11е Туг Азр А1а Зег Азп Ьеи Уа1 Зег С1у Не Рго Рго 50 55 60
Агд РЬе Зег С1у Зег С1у Зег С1у ТЬг Азр РЬе ТЬг Ьеи Азп Не Нхз
70 75 80
Рго Уа1 б1и Ьуз Уа1 Азр А1а А1а ТЬг Туг Нхз Суз С1п С1п Зег ТЬг
90 95
С1и Азр Рго Тгр ТЬг РЬе С1у С1у С1у ТЬг Ьуз Ьеи С1и 11е Ьуз С1у 100 105 110
С1у С1у С1у Зег С1у С1у С1у С1у Зег С1у С1у С1у С1у Зег С1п Уа1 115 120 125
С1п Ьеи С1п С1п Зег <31у А1а (31и Ьеи Уа1 Агд Рго С1у Зег Зег Уа1 130 135 140
- 12 026075
ТНг Ьеи 370 ТНг Уа1 Зег Зег Уа1 Яи Яу Яу Зег СЯу Яу Зег С1у СЯу
375 380
Зег Яу Яу Зег СЯу Яу Уа1 Азр Азр Пе Яп Ьеи ТНг С1п Зег Рго
385 390 395 400
А1а Пе Мее Зег А1а Зег Рго (Яу Яи Ьуз Уа1 ТНг Мее ТНг Суз Агд
405 410 415
А1а Зег Зег Зег Уа1 Зег Туг Мее Азп Тгр Туг Яп (Яп Ьуз Зег (Яу
420 425 430
ТНг Зег Рго Ьуз Агд Тгр Пе Туг Азр ТНг Зег Ьуз Уа1 А1а Зег СЯу
435 440 445
Уа1 Рго Туг Агд РНе Зег С1у Зег СЯу Зег СЯу ТНг Зег Туг Зег Ьеи
450 455 460
ТНг Пе Зег Зег Мее СЯи А1а О1и Азр А1а А1а ТНг Туг Туг Суз (Яп
465 470 475 480
Яп Тгр Зег Зег Азп Рго Ьеи ТНг РНе СЯу А1а Яу ТНг Ьуз Ьеи (Яи
485 490 495
Ьеи Ьуз
<210> 2
<211> 1494
<212> , ЦНК
<213> : искусственная последовательность
<220>
<222 !> СЫЭхСЬЗ- -биспецифическое одноцепочечное ; антитело
<400> 2 даеаессадс едасссадес ессадсеесе ееддседеде сесеадддса дадддссасс 60 аесесседса аддссадсса аадедеедае еаедаеддед аеадееаеее дааседдеас 120 саасадаеес саддасадсс асссааасес сесаесеаед аедсаессаа есеадееесе 180 дддаесссас ссаддеееад еддсадеддд еседддасад асеесасссе саасаессае 240
Ьуз Не Зег Суз Ьуз А1а Зег СЯу Туг А1а РНе Зег Зег Туг Тгр Мее 145 150 155 160
Азп Тгр Уа1 Ьуз С1п Агд Рго (Я у СЯп С1у Ьеи СЯи Тгр 11е (Я у СЯп 165 170 175
Не Тгр Рго СЯу Азр С1у Азр ТНг Азп Туг Азп СЯу Ьуз РНе Ьуз СЯу 180 185 190
Ьуз А1а ТНг Ьеи ТНг А1а Азр С1и Зег Зег Зег ТНг А1а Туг Мее (Яп 195 200 205
Ьеи Зег Зег Ьеи А1а Зег С1и Азр Зег А1а \7а1 Туг РНе Суз А1а Агд 210 215 220
Агд С1и ТНг ТНг ТНг \7а1 С1у Агд Туг Туг Туг А1а Мее Азр Туг Тгр 225 230 235 240
С1у СЯп СЯу ТНг ТНг Уа1 ТНг Уа1 Зег Зег С1у СЯу СЯу СЯу Зег Азр 245 250 255
Пе Ьуз Ьеи С1п СЯп Зег С1у А1а С1и Ьеи А1а Агд Рго 61у А1а Зег 260 265 270
Уа1 Ьуз МеЬ Зег Суз Ьуз ТНг Зег С1у Туг ТНг РНе ТНг Агд Туг ТНг 275 280 285
Мее Ηίβ Тгр Уа1 Ьуз С1п Агд Рго О1у СЯп СЯу Ьеи С1и Тгр Пе СЯу 290 295 300
Туг Пе Азп Рго Зег Агд <31у Туг ТНг Азп Туг Азп С1п Ьуз РНе Ьуз 305 310 315 320
Азр Ьуз А1а ТНг Ьеи ТНг ТНг Азр Ьуз Зег Зег Зег ТНг А1а Туг Мее 325 330 335
СЯп Ьеи Зег Зег Ьеи ТНг Зег СЯи Азр Зег А1а Уа1 Туг Туг Суз А1а 340 345 350
Агд Туг Туг Азр Азр Ηίδ Туг Суз Ьеи Азр Туг Тгр СЯу (Яп С1у ТНг 355 360 365
Перечень последовательностей <110> МЬсгошеЬ СтЬН <120> Предотвращение неблагоприятных эффектов, вызванных СЬ3специфическими связывающими доменами <130> М1М13896РСТ <150> ИЗ 61/412,229 <151> 2010-11-10 <160> 22 <170> РаЬепЫп чегзЬоп 3.5 <210> 1 <211> 498 <212> РР.Т <213> искусственная последовательность <220>
<223> СЬ19хСЬ3-биспецифическое одноцепочечное антитело <400> 1
Азр 1 11е С1п Ьеи ТЬг 5 61п Зег Рго
С1п Агд А1а ТЬг 20 11е Зег Суз Ьуз
С1у Азр Зег 35 Туг Ьеи Азп Тгр Туг 40
Ьуз Ьеи 50 Ьеи 11е Туг Азр А1а 55 Зег
Агд 65 РЬе Зег С1у Зег С1у 70 Зег С1у
Рго Уа1 С1и Ьуз Уа1 85 Азр А1а А1а
С1и Азр Рго Тгр 100 ТЬг РЬе С1у С1у
С1у С1у С1у 115 Зег С1у С1у С1у С1у 120
С1п Ьеи 130 С1п 61п Зег С1у А1а 135 С1и
Ьуз 145 11е Зег Суз Ьуз А1а 150 Зег С1у
А1а Зег 10 Ьеи А1а Уа1 Зег Ьеи 15 С1у
А1а 25 Зег С1п Зег Уа1 Азр 30 Туг Азр
С1п С1п 11е Рго С1у 45 С1п Рго Рго
Азп Ьеи Уа1 Зег 60 С1у 11е Рго Рго
ТЬг Азр РЬе 75 ТЬг Ьеи Азп 11е НЬз 80
ТЬг Туг 90 НЬз Суз С1п С1п Зег 95 ТЬг
С1у 105 ТЬг Ьуз Ьеи С1и 11е 110 Ьуз С1у
Зег С1у С1у С1у С1у 125 Зег С1п Уа1
Ьеи Уа1 Агд Рго 140 С1у Зег Зег Уа1
Туг А1а РЬе 155 Зег Зег Туг Тгр МеЬ 160
- 14 026075
Азп Тгр να1 Ьуз С1п 165 Агд Рго С1у С1п С1у 170 Ьеи С1и Тгр 11е С1у 175 С1п
11е Тгр Рго С1у Азр С1у Азр ТЬг Азп Туг Азп С1у Ьуз РЬе Ьуз С1у
180 185 190
Ьуз А1а ТЬг Ьеи ТЬг А1а Азр С1и Зег Зег Зег ТЬг А1а Туг МеЬ С1п
195 200 205
Ьеи Зег Зег Ьеи А1а Зег С1и Азр Зег А1а να1 Туг РЬе Суз А1а Агд
210 215 220
Агд С1и ТЬг ТЬг ТЬг να1 С1у Агд Туг Туг Туг А1а МеЬ Азр Туг Тгр
225 230 235 240
С1у С1п С1у ТЬг ТЬг να1 ТЬг να1 Зег Зег С1у С1у С1у С1у Зег Азр
245 250 255
11е Ьуз Ьеи С1п С1п Зег С1у А1а С1и Ьеи А1а Агд Рго С1у А1а Зег
260 265 270
ναι Ьуз МеЬ Зег Суз Ьуз ТЬг Зег С1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Агд Туг ТЬг
275 280 285
МеЬ НЬз Тгр να1 Ьуз С1п Агд Рго С1у С1п С1у Ьеи С1и Тгр 11е С1у
290 295 300
Туг 11е Азп Рго Зег Агд С1у Туг ТЬг Азп Туг Азп С1п Ьуз РЬе Ьуз
305 310 315 320
Азр Ьуз А1а ТЬг Ьеи ТЬг ТЬг Азр Ьуз Зег Зег Зег ТЬг А1а Туг МеЬ
325 330 335
С1п Ьеи Зег Зег Ьеи ТЬг Зег С1и Азр Зег А1а να1 Туг Туг Суз А1а
340 345 350
Агд Туг Туг Азр Азр НЬз Туг Суз Ьеи Азр Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг
355 360 365
ТЬг Ьеи ТЬг να1 Зег Зег να1 С1и С1у С1у Зег С1у С1у Зег С1у С1у
370 375 380
Зег С1у С1у Зег С1у С1у να1 Азр Азр 11е С1п Ьеи ТЬг С1п Зег Рго
385 390 395 400
А1а 11е МеЬ Зег А1а Зег Рго С1у С1и Ьуз να1 ТЬг МеЬ ТЬг Суз Агд
405 410 415
- 15 026075
А1а Зег Зег Зег 420 νβ1 Зег Туг МеЬ Азп 425 Тгр Туг С1п С1п Ьуз 430 Зег С1у
ТЬг Зег Рго 435 Ьуз Агд Тгр 11е Туг 440 Азр ТЬг Зег Ьуз νβ1 445 А1а Зег С1у
ναι Рго 450 Туг Агд РЬе Зег С1у 455 Зег С1у Зег С1у ТЬг 460 Зег Туг Зег Ьеи
ТЬг 465 11е Зег Зег МеЬ С1и 470 А1а С1и Азр А1а А1а 475 ТЬг Туг Туг Суз С1п 480
С1п Тгр Зег Зег Азп 485 Рго Ьеи ТЬг РЬе С1у 490 А1а С1у ТЬг Ьуз Ьеи 495 С1и
Ьеи Ьуз <210> 2 <211> 1494 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>
<223> СЬ19хСЬ3-биспецифическое одноцепочечное антитело <400> 2
даЬаЬссадс ЬдасссадЬс ЬссадсЬЬсЬ ЬЬддсЬдЬдЬ сЬсЬадддса дадддссасс 60
аЬсЬссЬдса аддссадсса аадЬдЬЬдаЬ ЬаЬдаЬддЬд аЬадЬЬаЬЬЬ даасЬддЬас 120
саасадаЬЬс саддасадсс асссааасЬс сЬсаЬсЬаЬд аЬдсаЬссаа ЬсЬадЬЬЬсЬ 180
дддаЬсссас ссаддЬЬЬад ЬддсадЬддд ЬсЬдддасад асЬЬсасссЬ саасаЬссаЬ 240
ссЬдЬддада аддЬддаЬдс ЬдсаассЬаЬ сасЬдЬсадс ааадЬасЬда ддаЬссдЬдд 300
асдЬЬсддЬд дадддассаа дсЬсдадаЬс аааддЬддЬд дЬддЬЬсЬдд сддсддсддс 360
ЬссддЬддЬд дЬддЬЬсЬса ддЬдсадсЬд садсадЬсЬд дддсЬдадсЬ ддЬдаддссЬ 420
дддЬссЬсад ЬдаадаЬЬЬс сЬдсааддсЬ ЬсЬддсЬаЬд саЬЬсадЬад сЬасЬддаЬд 480
аасЬдддЬда адсададдсс ЬддасадддЬ сЬЬдадЬдда ЬЬддасадаЬ ЬЬддссЬдда 540
даЬддЬдаЬа сЬаасЬасаа ЬддааадЬЬс аадддЬааад ссасЬсЬдас Ьдсадасдаа 600
ЬссЬссадса садссЬасаЬ дсаасЬсадс адссЬадсаЬ сЬдаддасЬс ЬдсддЬсЬаЬ 660
ЬЬсЬдЬдсаа дасдддадас ЬасдасддЬа ддссдЬЬаЬЬ асЬаЬдсЬаЬ ддасЬасЬдд 720
ддссааддда ссасддЬсас сдЬсЬссЬсс ддаддЬддЬд даЬссдаЬаЬ сааасЬдсад 780
садЬсадддд сЬдаасЬддс аадассЬддд дссЬсадЬда адаЬдЬссЬд саадасЬЬсЬ 840
- 16 026075
ддсЕасассЕ ЕЕасЕаддЕа сасдаЕдсас ЕдддЕаааас ададдссЕдд асадддЕсЕд 900
дааЕддаЕЕд даЕасаЕЕаа ЕссЕадссдЕ ддЕЕаЕасЕа аЕЕасааЕса даадЕЕсаад 960
дасааддсса саЕЕдасЕас адасаааЕсс Ессадсасад ссЕасаЕдса асЕдадсадс 1020
сЕдасаЕсЕд аддасЕсЕдс адЕсЕаЕЕас ЕдЕдсаадаЕ аЕЕаЕдаЕда ЕсаЕЕасЕдс 1080
сЕЕдасЕасЕ ддддссаадд сассасЕсЕс асадЕсЕссЕ садЕсдаадд ЕддаадЕдда 1140
ддЕЕсЕддЕд даадЕддадд ЕЕсаддЕдда дЕсдасдаса ЕЕсадсЕдас ссадЕсЕсса 1200
дсааЕсаЕдЕ сЕдсаЕсЕсс аддддадаад дЕсассаЕда ссЕдсададс садЕЕсаадЕ 1260
дЕаадЕЕаса ЕдаасЕддЕа ссадсадаад ЕсаддсассЕ сссссаааад аЕддаЕЕЕаЕ 1320
дасасаЕсса аадЕддсЕЕс ЕддадЕсссЕ ЕаЕсдсЕЕса дЕддсадЕдд дЕсЕдддасс 1380
ЕсаЕасЕсЕс ЕсасааЕсад садсаЕддад дсЕдаадаЕд сЕдссасЕЕа ЕЕасЕдссаа 1440
садЕддадЕа дЕаасссдсЕ сасдЕЕсддЕ дсЕдддасса адсЕддадсЕ дааа 1494
<210> 3 <211> 124 <212> РКТ <213> искусственная последовательность <220>
<223> УН анти-СЫ19 <400> 3
С1п 1 Уа1 С1п Ьеи С1п 5 С1п Зег С1у А1а С1и 10 Ьеи Уа1 Агд Рго С1у 15 Зег
Зег Уа1 Ьуз 11е Зег Суз Ьуз А1а Зег С1у Туг А1а РЬе Зег Зег Туг
20 25 30
Тгр МеЕ Азп Тгр Уа1 Ьуз С1п Агд Рго С1у С1п С1у Ьеи С1и Тгр 11е
35 40 45
С1у С1п 11е Тгр Рго С1у Азр С1у Азр ТЬг Азп Туг Азп С1у Ьуз РЬе
50 55 60
Ьуз С1у Ьуз А1а ТЬг Ьеи ТЬг А1а Азр С1и Зег Зег Зег ТЬг А1а Туг
65 70 75 80
МеЕ С1п Ьеи Зег Зег Ьеи А1а Зег С1и Азр Зег А1а Уа1 Туг РЬе Суз
85 90 95
А1а Агд Агд С1и ТЬг ТЬг ТЬг Уа1 С1у Агд Туг Туг Туг А1а МеЕ Азр
100 105 110
Туг Тгр С1у С1п С1у ТЬг ТЬг Уа1 ТЬг Уа1 Зег Зег
115 120
- 17 026075 <210> 4 <211> 372 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>
<223> УН анти-СЬ19 <400> 4
саддЬдсадс ЬдсадсадЬс ЬддддсЬдад сЬддЬдаддс сЬдддЬссЬс адЬдаадаЬЬ 60
ЬссЬдсаадд сЬЬсЬддсЬа ЬдсаЬЬсадЬ адсЬасЬдда ЬдаасЬдддЬ даадсададд 120
ссЬддасадд дЬсЬЬдадЬд даЬЬддасад аЬЬЬддссЬд дадаЬддЬда ЬасЬаасЬас 180
ааЬддааадЬ ЬсаадддЬаа адссасЬсЬд асЬдсадасд ааЬссЬссад сасадссЬас 240
аЬдсаасЬса дсадссЬадс аЬсЬдаддас ЬсЬдсддЬсЬ аЬЬЬсЬдЬдс аадасдддад 300
асЬасдасдд ЬаддссдЬЬа ЬЬасЬаЬдсЬ аЬддасЬасЬ ддддссаадд дассасддЬс 360
ассдЬсЬссЬ сс 372
<210> 5 <211> 111 <212> РКТ <213> искусственная последовательность <220>
<223> УЬ анти-СЫ19 <400> 5
Азр 1 11е С1п Ьеи ТЬг 5 61п Зег Рго А1а Зег 10 Ьеи А1а Уа1 Зег Ьеи 15 С1у
С1п Агд А1а ТЬг 20 11е Зег Суз Ьуз А1а 25 Зег С1п Зег Уа1 Азр 30 Туг Азр
С1у Азр Зег 35 Туг Ьеи Азп Тгр Туг 40 С1п С1п 11е Рго С1у 45 С1п Рго Рго
Ьуз Ьеи 50 Ьеи 11е Туг Азр А1а 55 Зег Азп Ьеи Уа1 Зег 60 С1у 11е Рго Рго
Агд 65 РЬе Зег С1у Зег С1у 70 Зег С1у ТЬг Азр РЬе 75 ТЬг Ьеи Азп 11е ΗΪ5 80
Рго Уа1 С1и Ьуз Уа1 85 Азр А1а А1а ТЬг Туг 90 ΗΪ5 Суз С1п С1п Зег 95 ТЬг
С1и Азр Рго Тгр 100 ТЬг РЬе С1у С1у С1у 105 ТЬг Ьуз Ьеи С1и 11е 110 Ьуз
- 18 026075 <210> 6 <211> 333 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>
<223> УЬ анти-СЫ19 <400> 6
даНаНссадс НдасссадНс НссадсННсН ННддсНдНдН сНсНадддса дадддссасс 60
аНсНссНдса аддссадсса аадНдННдаН НаНдаНддНд аНадННаННН даасНддНас 120
саасадаННс саддасадсс асссааасНс сНсаНсНаНд аНдсаНссаа НсНадНННсН 180
дддаНсссас ссаддНННад НддсадНддд НсНдддасад асННсасссН саасаНссаН 240
ссНдНддада аддНддаНдс НдсаассНаН сасНдНсадс ааадНасНда ддаНссдНдд 300
асдННсддНд дадддассаа дсНсдадаНс ааа 333
<210> 7 <211> 119 <212> РКТ <213> искусственная последовательность <220>
<223> УН анти-СЫ3 <400> 7
Азр 1 11е Ьуз Ьеи С1п 5 С1п Зег С1у А1а С1и 10 Ьеи А1а Агд Рго С1у 15 А1а
Зег Уа1 Ьуз МеН Зег Суз Ьуз ТНг Зег С1у Туг ТНг РНе ТНг Агд Туг
20 25 30
ТНг МеН Нтз Тгр Уа1 Ьуз С1п Агд Рго С1у С1п С1у Ьеи С1и Тгр 11е
35 40 45
С1у Туг 11е Азп Рго Зег Агд С1у Туг ТНг Азп Туг Азп С1п Ьуз РНе
50 55 60
Ьуз Азр Ьуз А1а ТНг Ьеи ТНг ТНг Азр Ьуз Зег Зег Зег ТНг А1а Туг
65 70 75 80
МеН С1п Ьеи Зег Зег Ьеи ТНг Зег С1и Азр Зег А1а Уа1 Туг Туг Суз
85 90 95
А1а Агд Туг Туг Азр Азр Нтз Туг Суз Ьеи Азр Туг Тгр С1у С1п С1у
100 105 110
ТНг ТНг Ьеи ТНг Уа1 Зег Зег
115
- 19 026075 <210> 8 <211> 357 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>
<223> УН анти-СЬ3 <400> 8 даКаКсааас КдсадсадКс аддддсКдаа сКддсаадас сКддддссКс адКдаадаКд 60
КссКдсаада сККсКддсКа сассКККасК аддКасасда КдсасКдддК аааасададд 120 ссКддасадд дКсКддааКд даККддаКас аККааКссКа дссдКддККа КасКааККас 180 ааКсадаадК Ксааддасаа ддссасаККд асКасадаса ааКссКссад сасадссКас 240 аКдсаасКда дсадссКдас аКсКдаддас КсКдсадКсК аККасКдКдс аадаКаККаК 300 даКдаКсаКК асКдссККда сКасКддддс сааддсасса сКсКсасадК сКссКса 357 <210> 9 <211> 106 <212> РКТ <213> искусственная последовательность <220>
<223> УЬ анти-СЫ3 <400> 9
Азр 1 11е С1п Ьеи ТЬг 5 С1п Зег Рго А1а 11е 10 МеК Зег А1а Зег Рго 15 С1у
С1и Ьуз Уа1 ТЬг МеК ТЬг Суз Агд А1а Зег Зег Зег Уа1 Зег Туг МеК
20 25 30
Азп Тгр Туг С1п С1п Ьуз Зег С1у ТЬг Зег Рго Ьуз Агд Тгр 11е Туг
35 40 45
Азр ТЬг Зег Ьуз Уа1 А1а Зег С1у Уа1 Рго Туг Агд РЬе Зег С1у Зег
50 55 60
С1у Зег С1у ТЬг Зег Туг Зег Ьеи ТЬг 11е Зег Зег МеК С1и А1а С1и
65 70 75 80
Азр А1а А1а ТЬг Туг Туг Суз С1п С1п Тгр Зег Зег Азп Рго Ьеи ТЬг
85 90 95
РЬе С1у А1а С1у ТЬг Ьуз Ьеи С1и Ьеи Ьуз
100 105
<210> 10
- 20 026075 <211> 318 <212> ДНК <213> искусственная последовательность <220>
<223> УЬ анти-СЫ3 <400> 10 дасаЬЬсадс ЬдасссадЬс ЬссадсааЬс аЬдЬсЬдсаЬ сЬссадддда дааддЬсасс 60 аЬдассЬдса дадссадЬЬс аадЬдЬаадЬ ЬасаЬдаасЬ ддЬассадса даадЬсаддс 120 ассЬссссса ааадаЬддаЬ ЬЬаЬдасаса ЬссааадЬдд сЬЬсЬддадЬ сссЬЬаЬсдс 180
ЬЬсадЬддса дЬдддЬсЬдд дассЬсаЬас ЬсЬсЬсасаа ЬсадсадсаЬ ддаддсЬдаа 240 даЬдсЬдсса сЬЬаЬЬасЬд ссаасадЬдд адЬадЬаасс сдсЬсасдЬЬ сддЬдсЬддд 300 ассаадсЬдд адсЬдааа 318 <210> 11 <211> 10 <212> РКТ <213> искусственный <220>
<223> СЫ3 СЕЖ-Н1 <400> 11
С1у Туг ТЬг РЬе ТЬг Агд Туг ТЬг МеЬ ΗΪ5
1 5 10
<210> 12
<211> 17
<212> РКТ
<213> искусственный
<220>
<223> СЫ3 СЫК-Н2
<400> 12
Туг 11е ; Азп Рго Зег Агд С1у Туг ТЬг Азп Туг Азп С1п Ьуз РЬе Ьуз
1 5 10 15
Азр
<210> 13
<211> 10
<212> РКТ
<213> искусственный
<220> <223> СЫ3 СЫК-Н3
<400> 13
- 21 026075
Туг Туг Азр Азр НЬз Туг
1 5
<210> 14
<211> 10
<212> РРТ
<213> искусственный
<220>
<223> СЫ3 СЫР-Ь1
<400> 14
Агд А1а Зег Зег Зег
1 5
<210> 15
<211> 7
<212> РРТ
<213> искусственный
<220>
<223> СЫ3 СЫР-Ь2
<400> 15
Азр ТЬг ' Зег Ьуз Уа1 .
1 5
<210> 16
<211> 9
<212> РРТ
<213> искусственный
<220>
<223> СЫ3 СЫР-Ь3
<400> 16
С1п С1п . Тгр Зег Зег .
1 5
<210> 17
<211> 10
<212> РРТ
<213> искусственный
<220>
<223> СЫ19 СЫР-Н1
<400> 17
С1у Туг ' А1а РЬе Зег
1 5
<210> 18
<211> 17
<212> РРТ
Суз Ьеи Азр Туг 10
Зег Туг МеЬ Азп 10
Зег
Рго Ьеи ТЬг
Туг Тгр МеЬ Азп 10
- 22 026075
<213> искусственный
<220>
<223> СЫ19 СЫР-Н2
<400> 18
С1п 11е ; Тгр Рго С1у .
1 5
С1у
<210> 19
<211> 15
<212> РРТ
<213> искусственный
<220>
<223> СЫ19 СЫР-Н3
<400> 19
Агд С1и . ТЬг ТЬг ТЬг
1 5
<210> 20
<211> 15
<212> РРТ
<213> искусственный
<220>
<223> СЫ19 СЫР-Ь1
<400> 20
Ьуз А1а . Зег С1п Зег
1 5
<210> 21
<211> 7
<212> РРТ
<213> искусственный
<220>
<223> СЫ19 СЫР-Ь2
<400> 21
Азр А1а . Зег Азп Ьеи
С1у Азр
С1у Агд
Азр Туг
Зег
ТЬг Азп Туг Азп С1у Ьуз РЬе Ьуз 10 15
Туг Туг Туг А1а МеЬ Азр Туг 10 15
Азр С1у Азр Зег Туг Ьеи Азп 10 15
<210> 22
<211> 9
<212> РРТ
<213> искусственный
<220>
- 23 026075 <223> СЭ19 СЕ>К-Ь3 <400> 22
61п С1п Зег ТЬг С1и Азр Рго Тгр ТЬг

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение глюкокортикоида (ОС) для облегчения, лечения или профилактики нежелательных неврологических явлений, вызванных введением СБ3-связывающего домена, у пациента, нуждающегося в этом, где указанный ОС следует вводить перед первой дозой СБ3-связывающего домена и следует вводить перед второй дозой и/или третьей дозой СБ3-связывающего домена.
  2. 2. Применение по п.1, где указанный ОС представляет собой дексаметазон.
  3. 3. Применение по п.1 или 2, где указанное нежелательное неврологическое явление представляет собой одно или более из нарушений чувств, судорог, энцефалопатии, отека мозга, спутанности сознания, атаксии, апраксии, нарушения речи, галлюцинаций, парезов, тремора, головной боли или дезориентации.
  4. 4. Применение по любому из пп.1-3, где указанный СБ3-связывающий домен представляет собой биспецифическое одноцепочечное антитело.
  5. 5. Применение по п.4, где указанное биспецифическое одноцепочечное антитело представляет собой С^19xС^3-биспецифическое одноцепочечное антитело.
  6. 6. Применение по п.5, где указанное С^19xС^3-биспецифическое одноцепочечное антитело представляет собой МТ103.
  7. 7. Применение по любому из пп.1-6, где указанный пациент представляет собой человека.
  8. 8. Применение по любому из пп.1-7, где указанный пациент характеризуется соотношением В/Тклеток менее чем 1:5.
  9. 9. Способ облегчения, лечения или профилактики неврологических неблагоприятных эффектов, вызванных введением СБ3-связывающего домена, где указанный способ включает введение глюкокортикоида (ОС) пациенту, нуждающемуся в этом, где ОС вводят перед введением первой дозы СБ3связывающего домена и перед введением второй дозы и/или третьей дозы СБ3-связывающего домена.
  10. 10. Способ по п.9, где указанный ОС представляет собой дексаметазон.
  11. 11. Способ по п.9 или 10, где первую дозу СБ3-связывающего домена вводят в течение первого периода времени и затем вторую дозу СБ3-связывающего домена вводят в течение второго периода времени, и где вторая доза превышает первую дозу.
  12. 12. Способ по п.11, где после первой и второй доз СБ3-связывающего домена в течение первого и второго периодов времени вводят третью дозу СБ3-связывающего домена, где третья доза превышает первую и вторую дозы.
  13. 13. Способ по любому из пп.9-12, где указанное нежелательное неврологическое явление представляет собой одно или более из нарушений чувств, судорог, энцефалопатии, отека мозга, спутанности сознания, атаксии, апраксии, нарушения речи, галлюцинаций, парезов, тремора, головной боли или дезориентации.
  14. 14. Способ по любому из пп.9-13, где указанный СБ3-связывающий домен представляет собой биспецифическое одноцепочечное антитело.
  15. 15. Способ по п.14, где указанное биспецифическое одноцепочечное антитело представляет собой С^19xС^3-биспецифическое одноцепочечное антитело.
  16. 16. Способ по п.15, где указанное С^19xС^3-биспецифическое одноцепочечное антитело представляет собой МТ103.
  17. 17. Способ по любому из пп.9-16, где указанный пациент представляет собой человека.
  18. 18. Способ по любому из пп.9-17, где указанный пациент характеризуется соотношением В/Тклеток менее чем 1:5.
  19. 19. Набор для облегчения, лечения или профилактики нежелательных неврологических явлений, вызванных введением СБ3-связывающего домена, содержащий ОС, СБ3-связывающий домен и инструкции по применению и/или напечатанный текст, указывающие, что ОС следует использовать перед указанным СБ3-связывающим доменом для лечения, уменьшения и/или профилактики нежелательных неврологических явлений, вызванных указанным СБ3-связывающим доменом.
EA201390621A 2010-11-10 2011-10-27 Предотвращение неблагоприятных эффектов, вызванных cd3-специфическими связывающими доменами EA026075B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41222910P 2010-11-10 2010-11-10
PCT/EP2011/068862 WO2012062596A1 (en) 2010-11-10 2011-10-27 Prevention of adverse effects caused by cd3 specific binding domains

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390621A1 EA201390621A1 (ru) 2014-05-30
EA026075B1 true EA026075B1 (ru) 2017-02-28

Family

ID=45044532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390621A EA026075B1 (ru) 2010-11-10 2011-10-27 Предотвращение неблагоприятных эффектов, вызванных cd3-специфическими связывающими доменами

Country Status (30)

Country Link
US (2) US10130638B2 (ru)
EP (3) EP3228315B1 (ru)
JP (2) JP6023717B2 (ru)
KR (1) KR101891845B1 (ru)
CN (2) CN103533943B (ru)
AU (3) AU2011328393B2 (ru)
CA (1) CA2816668C (ru)
CL (1) CL2013001287A1 (ru)
CR (1) CR20130278A (ru)
CY (1) CY1118894T1 (ru)
DK (1) DK2637670T4 (ru)
EA (1) EA026075B1 (ru)
ES (2) ES2627538T3 (ru)
FI (1) FI2637670T4 (ru)
HR (1) HRP20170814T4 (ru)
HU (1) HUE032782T2 (ru)
IL (2) IL226268B (ru)
LT (1) LT2637670T (ru)
MA (1) MA34726B1 (ru)
ME (1) ME02722B (ru)
MY (1) MY173177A (ru)
NZ (1) NZ610034A (ru)
PL (1) PL2637670T3 (ru)
PT (1) PT2637670T (ru)
RS (1) RS55995B2 (ru)
SG (2) SG190174A1 (ru)
SI (1) SI2637670T1 (ru)
TN (1) TN2013000250A1 (ru)
UA (1) UA113397C2 (ru)
WO (1) WO2012062596A1 (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5129122B2 (ja) 2005-04-26 2013-01-23 トリオン ファーマ ゲーエムベーハー 癌治療のための抗体およびグルココルチコイドの組み合わせ
CA2816668C (en) 2010-11-10 2021-03-23 Amgen Research (Munich) Gmbh Prevention of adverse effects caused by cd3 specific binding domains
KR102147533B1 (ko) * 2011-04-28 2020-08-25 암젠 리서치 (뮌헨) 게엠베하 잠재적 유해 효과의 위험에 처한 환자에게 cd19xcd3 이중특이적 항체를 투여하기 위한 투여 요법
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
EP3620473A1 (en) 2013-01-14 2020-03-11 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US9701759B2 (en) 2013-01-14 2017-07-11 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
JO3529B1 (ar) * 2013-02-08 2020-07-05 Amgen Res Munich Gmbh مضاد التصاق خلايا الدم البيض من أجل التخفيف من الاثار السلبية الممكنة الناتجة عن مجالات ارتباط cd3- المحدد
EP3421495A3 (en) 2013-03-15 2019-05-15 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
KR102561553B1 (ko) * 2013-03-15 2023-07-31 젠코어 인코포레이티드 이형이량체 단백질
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10106624B2 (en) 2013-03-15 2018-10-23 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
DK3083689T3 (da) 2013-12-17 2020-08-03 Genentech Inc Anti-CD3-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse
UA119167C2 (uk) 2014-03-28 2019-05-10 Зенкор, Інк. Біспецифічне антитіло, яке зв'язується з cd38 та cd3
CA2958479A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Genentech, Inc. Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
EP3223845B1 (en) 2014-11-26 2021-05-19 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd20
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
AR102918A1 (es) 2014-12-05 2017-04-05 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd79b y métodos de uso
WO2016105450A2 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
WO2016141387A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Xencor, Inc. Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions
TW201718647A (zh) 2015-06-16 2017-06-01 建南德克公司 抗-cll-1抗體及使用方法
JP6871874B2 (ja) 2015-06-16 2021-05-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド ＦｃＲＨ５に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法
EP3322735A4 (en) 2015-07-15 2019-03-13 Zymeworks Inc. BISPECIFIC ANTIGEN-BINDING CONSTRUCTS CONJUGATED TO A MEDICINAL PRODUCT
TWI744242B (zh) 2015-07-31 2021-11-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Egfrviii及cd3抗體構築體
TWI829617B (zh) 2015-07-31 2024-01-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體
TWI796283B (zh) 2015-07-31 2023-03-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
CN106810610A (zh) * 2015-11-30 2017-06-09 中国科学院深圳先进技术研究院 抗EpCAM和CD3特异性双靶向抗体及其制备方法和应用、含该双靶向抗体表达盒的微环DNA及应用
CN106810611A (zh) * 2015-11-30 2017-06-09 中国科学院深圳先进技术研究院 抗cMet和CD3特异性双靶向抗体及其制备方法和应用、含该双靶向抗体表达盒的微环DNA及应用
KR20180085800A (ko) 2015-12-07 2018-07-27 젠코어 인코포레이티드 Cd3 및 psma에 결합하는 이종이합체성 항체
CR20180418A (es) 2016-02-03 2019-01-15 Amgen Res Munich Gmbh Contructos de anticuerpo biespecpificos para psma y cd3 que se ligan a células t
EA039859B1 (ru) * 2016-02-03 2022-03-21 Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3
MA45255A (fr) 2016-06-14 2019-04-17 Xencor Inc Anticorps inhibiteurs de points de contrôle bispécifiques
AU2017290086A1 (en) 2016-06-28 2019-01-24 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
SG11201903302UA (en) 2016-10-14 2019-05-30 Xencor Inc Bispecific heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ralpha fc-fusion proteins and pd-1 antibody fragments
CN109923128A (zh) 2016-11-15 2019-06-21 基因泰克公司 用于用抗cd20/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
MA46963A (fr) * 2016-12-03 2019-10-09 Juno Therapeutics Inc Méthodes pour déterminer le dosage de céllules car-t
KR20180090600A (ko) 2017-02-03 2018-08-13 주식회사 대유위니아 전기밥솥
EP3409322A1 (en) * 2017-06-01 2018-12-05 F. Hoffmann-La Roche AG Treatment method
JP2020529832A (ja) 2017-06-30 2020-10-15 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質
EP3676402B1 (en) * 2017-08-30 2023-12-27 Bristol-Myers Squibb Company A method to monitor pharmacodynamic responses mediated by in vivo administration of glucocorticoids
US11564946B2 (en) 2017-11-01 2023-01-31 Juno Therapeutics, Inc. Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
CA3082383A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
WO2019125732A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Xencor, Inc. Engineered il-2 fc fusion proteins
MA51793A (fr) 2018-02-08 2020-12-16 Hoffmann La Roche Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène et procédés d'utilisation
CA3096052A1 (en) 2018-04-04 2019-10-10 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
US11524991B2 (en) 2018-04-18 2022-12-13 Xencor, Inc. PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof
CN112437777A (zh) 2018-04-18 2021-03-02 Xencor股份有限公司 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白
CA3115096A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
EP3930850A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3
WO2020232247A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
RU2738802C1 (ru) * 2019-08-21 2020-12-17 Общество с ограниченной ответственностью "Международный Биотехнологический Центр "Генериум" Определяющие комплементарность участки для связывания cd3 и содержащая их биспецифическая антигенсвязывающая молекула
MX2022007158A (es) 2019-12-13 2022-07-11 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso.
US11919956B2 (en) 2020-05-14 2024-03-05 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3
IL300666A (en) 2020-08-19 2023-04-01 Xencor Inc ANTI–CD28 COMPOSITIONS
WO2022192403A1 (en) 2021-03-09 2022-09-15 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6
EP4305065A1 (en) 2021-03-10 2024-01-17 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3
WO2023057650A1 (en) 2021-10-10 2023-04-13 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (Chuv) A method for predicting side effects of drugs and vaccines

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999054440A1 (en) * 1998-04-21 1999-10-28 Micromet Gesellschaft Für Biomedizinische Forschung Mbh CD19xCD3 SPECIFIC POLYPEPTIDES AND USES THEREOF
WO2007068354A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Micromet Ag Means and methods for the treatment of tumorous diseases
WO2011051307A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-05 Micromet Ag Dosage regimen for administering a cd19xcd3 bispecific antibody

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988009344A1 (en) 1987-05-21 1988-12-01 Creative Biomolecules, Inc. Targeted multifunctional proteins
US20070224191A1 (en) 2002-12-05 2007-09-27 Pdl Biopharma, Inc. Methods of treatment of Ulcerative Colitis and Crohn's disease with anti-CD3 antibodies
EP1629012B1 (en) 2003-05-31 2018-11-28 Amgen Research (Munich) GmbH Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-cd3, anti-cd19 antibody constructs for the treatment of b-cell related disorders
JP5129122B2 (ja) 2005-04-26 2013-01-23 トリオン ファーマ ゲーエムベーハー 癌治療のための抗体およびグルココルチコイドの組み合わせ
CN101331151A (zh) * 2005-12-16 2008-12-24 麦克罗梅特股份公司 治疗肿瘤性疾病的方式和方法
BRPI0809594A2 (pt) 2007-04-03 2019-08-27 Micromet Ag polipeptídeo, seqüência de ácido nucléico, vetor, hospedeiro, processo para a produção de um polipeptídeo, composição farmacêutica, uso de um polipeptídeo, método para prevenção, tratamento ou melhora de uma doença, em um indivíduo com necessidade do mesmo, kit, método para a identificação de um polipeptídeo(s)
WO2008119566A2 (en) 2007-04-03 2008-10-09 Micromet Ag Cross-species-specific bispecific binders
NZ580755A (en) 2007-04-03 2012-05-25 Micromet Ag Cross-species-specific cd3-epsilon binding domain
US9308257B2 (en) 2007-11-28 2016-04-12 Medimmune, Llc Protein formulation
LT2982696T (lt) * 2008-11-07 2019-06-10 Amgen Research (Munich) Gmbh Ūmios limfoblastinės leukemijos gydymas
SG189869A1 (en) 2010-10-27 2013-06-28 Amgen Res Munich Gmbh Means and methods for treating dlbcl
CA2816668C (en) 2010-11-10 2021-03-23 Amgen Research (Munich) Gmbh Prevention of adverse effects caused by cd3 specific binding domains

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999054440A1 (en) * 1998-04-21 1999-10-28 Micromet Gesellschaft Für Biomedizinische Forschung Mbh CD19xCD3 SPECIFIC POLYPEPTIDES AND USES THEREOF
WO2007068354A1 (en) * 2005-12-16 2007-06-21 Micromet Ag Means and methods for the treatment of tumorous diseases
WO2011051307A1 (en) * 2009-10-27 2011-05-05 Micromet Ag Dosage regimen for administering a cd19xcd3 bispecific antibody

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAEUERLE P A, REINHARDT C, KUFER P: "BiTE: a new class of antibodies that recruit T-cells", DRUGS OF THE FUTURE, PROUS SCIENCE, ES, vol. 33, no. 2, 1 January 2008 (2008-01-01), ES, pages 137 - 147, XP002667644, ISSN: 0377-8282, DOI: 10.1358/DOF.2008.033.02.1172578 *
BIOLOGICAL ABSTRACTS, 19 November 2010, Philadelphia, PA, US; VIARDOT ANDREAS, ET AL: "Treatment of Patients with Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) with CD19/CD3 Bispecific Antibody Blinatumomab (MT103): Double-Step Dose Increase to Continuous Infusion of 60 mu g/m(2)/d Is Tolerable and Highly Effective" XP002667646 *
BIOLOGICAL ABSTRACTS, 20 November 2009, Philadelphia, PA, US; NAGORSEN DIRK , ZUGMAIER GERHARD, VIARDOT ANDREAS, ET AL: "Confirmation of Safety, Efficacy and Response Duration in Non-Hodgkin Lymphoma Patients Treated with 60 mu g/m(2)/d of BiTE (R) Antibody Blinatumomab." XP002668994 *
CHRISTIAN BRANDL ; CORNELIA HAAS ; SANDRINE D’ARGOUGES ; TANJA FISCH ; PETER KUFER ; KLAUS BRISCHWEIN ; NADJA PRANG ; RALF BARGOU : "The effect of dexamethasone on polyclonal T cell activation and redirected target cell lysis as induced by a CD19/CD3-bispecific single-chain antibody construct", CANCER IMMUNOLOGY, IMMUNOTHERAPY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 56, no. 10, 20 February 2007 (2007-02-20), Berlin, DE, pages 1551 - 1563, XP019539092, ISSN: 1432-0851, DOI: 10.1007/s00262-007-0298-z *
DIRK NAGORSEN, RALF BARGOU, DOMINIK RÜTTINGER, PETER KUFER, PATRICK A. BAEUERLE, GERHARD ZUGMAIER: "Immunotherapy of lymphoma and leukemia with T-cell engaging BiTE antibody blinatumomab", LEUKEMIA AND LYMPHOMA., INFORMA HEALTHCARE, US, vol. 50, no. 6, 1 January 2009 (2009-01-01), US, pages 886 - 891, XP008128752, ISSN: 1042-8194, DOI: 10.1080/10428190902943077 *
GOEBELER M, ET AL: "CD3/CD19 BISPECIFIC BITE (R) ANTIBODY BLINATUMOMAB TREATMENT OF NON-HODGKIN LYMPHOMA (NHL) PATIENTS: 60 mu G/M-2/D BY CONTINUOUS INFUSION IS TOLERABLE AND RESULTS IN DURABLE RESPONSES", HAEMATOLOGICA, THE HEMATOLOGY JOURNAL : OFFICIAL ORGAN OF THE EUROPEAN HEMATOLOGY ASSOCIATION, FONDAZIONE FERRATA STORTI, IT, vol. 95, no. Suppl. 2, 10 June 2010 (2010-06-10), IT, pages 230, XP002667641, ISSN: 0390-6078 *
HOFFMANN PATRICK ET AL: "Serial killing of tumor cells by cytotoxic T cells redirected with a CD19-/CD3-bispecific single-chain antibody construct.", INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER, JOHN WILEY & SONS, INC., US, vol. 115, no. 1, 20 May 2005 (2005-05-20), US, pages 98 - 104, XP002335808, ISSN: 0020-7136, DOI: 10.1002/ijc.20908 *
NAGORSEN D, ET AL: "Confirmation of Safety, Efficacy and Response Duration in Non-Hodgkin Lymphoma Patients treated with 60 microg/m²/d of BiTE® Antibody Blinatumomab", 7 December 2009 (2009-12-07), pages 1, XP002667643, Retrieved from the Internet <URL:http://www.micromet.com/Assets/ASH_poster_final_Dec_7_2009.aspx> [retrieved on 20120119] *
R. BARGOU: "1Blinatumomab (CD3/CD19 BiTE antibody) results in a high response rate in patients with relapsed non-hodgkin lymphoma (NHL) including MCL and DLBCL", 11TH INTERNATIONAL CONFERENCE ON MALIGNANT LYMPHOMA,, LUGANO SWITZERLAND, no. 11TH, 15 June 2011 (2011-06-15) - 18 June 2011 (2011-06-18), Lugano Switzerland, pages 1 - 14, XP002667645, Retrieved from the Internet <URL:http://www.micromet.com/Assets/FN_Micromet_ICML-NHL-Oral-15June.aspx> [retrieved on 20120118] *
VIARDOT ET AL.: "Treatment of Patients With Non-Hodgkin Lymphoma With CD19/CD3Bispecific Antibody Blinatumomab (MT103)", TREATMENT OF PATIENTS WITH NON-HODGKIN LYMPHOMA WITH CD19/CD3BISPECIFIC ANTIBODY BLINATUMOMAB (MT103), 6 December 2010 (2010-12-06), pages 1, XP002667647, Retrieved from the Internet <URL:http://www.micromet.com/Assets/Micromet_Viardot_poster_6DEC2010.aspx> [retrieved on 20120119] *
WOLF, E. HOFMEISTER, R. KUFER, P. SCHLERETH, B. BAEUERLE, P.A.: "BiTEs: bispecific antibody constructs with unique anti-tumor activity", DRUG DISCOVERY TODAY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 10, no. 18, 15 September 2005 (2005-09-15), AMSTERDAM, NL, pages 1237 - 1244, XP005103829, ISSN: 1359-6446, DOI: 10.1016/S1359-6446(05)03554-3 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6023717B2 (ja) 2016-11-09
LT2637670T (lt) 2017-05-25
KR101891845B1 (ko) 2018-08-24
AU2011328393A1 (en) 2013-05-23
EP2637670B2 (en) 2024-03-13
MY173177A (en) 2020-01-02
CN108403702A (zh) 2018-08-17
HRP20170814T4 (hr) 2024-05-10
EP3831386A1 (en) 2021-06-09
IL257164B (en) 2020-01-30
ES2627538T3 (es) 2017-07-28
HUE032782T2 (en) 2017-10-30
JP6189491B2 (ja) 2017-08-30
US10130638B2 (en) 2018-11-20
CA2816668A1 (en) 2012-05-18
UA113397C2 (xx) 2017-01-25
EP3228315B1 (en) 2020-11-25
ES2842937T3 (es) 2021-07-15
PL2637670T3 (pl) 2017-08-31
WO2012062596A1 (en) 2012-05-18
JP2014504272A (ja) 2014-02-20
IL226268B (en) 2018-02-28
MA34726B1 (fr) 2013-12-03
CA2816668C (en) 2021-03-23
EP3228315A1 (en) 2017-10-11
IL257164A (en) 2018-03-29
IL226268A0 (en) 2013-07-31
ME02722B (me) 2017-10-20
RS55995B1 (sr) 2017-09-29
HRP20170814T1 (hr) 2017-08-11
RS55995B2 (sr) 2024-04-30
US20190142846A1 (en) 2019-05-16
CL2013001287A1 (es) 2014-02-21
AU2018200915A1 (en) 2018-03-01
SG190174A1 (en) 2013-07-31
CR20130278A (es) 2013-09-20
AU2018200915B2 (en) 2019-09-19
AU2017202079A1 (en) 2017-04-20
EP2637670B1 (en) 2017-03-08
SI2637670T1 (sl) 2017-06-30
EP2637670A1 (en) 2013-09-18
PT2637670T (pt) 2017-05-18
CN103533943B (zh) 2018-02-13
DK2637670T4 (da) 2024-03-25
FI2637670T4 (fi) 2024-03-19
CY1118894T1 (el) 2018-01-10
JP2016193932A (ja) 2016-11-17
KR20140008313A (ko) 2014-01-21
TN2013000250A1 (en) 2014-11-10
CN103533943A (zh) 2014-01-22
AU2017202079B2 (en) 2017-11-30
SG10201508789TA (en) 2015-11-27
DK2637670T3 (en) 2017-06-19
NZ610034A (en) 2015-05-29
EA201390621A1 (ru) 2014-05-30
AU2011328393B2 (en) 2017-01-05
US11633408B2 (en) 2023-04-25
US20130287774A1 (en) 2013-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026075B1 (ru) Предотвращение неблагоприятных эффектов, вызванных cd3-специфическими связывающими доменами
Verschuuren et al. Advances and ongoing research in the treatment of autoimmune neuromuscular junction disorders
Tanaka et al. A multicenter phase I/II trial of rituximab for refractory systemic lupus erythematosus
Carroll et al. Neuromyelitis optica
AU2005232653B2 (en) Methods of treating autoimmune and inflammatory diseases
CA2804976A1 (en) Methods and compositions for treating hepatitis with anti-cd3 immune molecule therapy
Dean et al. Combination therapies in the context of anti-CD3 antibodies for the treatment of autoimmune diseases
RU2723047C2 (ru) Средство для лечения множественной миеломы (ММ)
MX2011003335A (es) Composicion para tratar enfermedad.
WO2020161045A1 (en) Method for treating checkpoint inhibitors induced adverse events
US9486475B2 (en) PPS for the prevention of potential adverse effects caused by CD3 specific binding domains
Banerjee et al. Emerging new cell therapies/immune therapies in B-cell non-Hodgkin's lymphoma
Mancianti et al. First case report of using Ofatumumab in kidney transplantation AB0 incompatible
Saccà et al. Refocusing generalized myasthenia gravis: Patient burden, disease profiles, and the role of evolving therapy
Eerike et al. Immunomodulatory therapy in diabetes mellitus: A pharmacological approach
CA3124184A1 (en) Progestogen for use in the treatment of cytokine release syndrome
US20190062452A1 (en) Methods and Compositions for the Treatment of Immunomodulatory Diseases and Disorders
Balatsos et al. Adalimumab in patients with ulcerative colitis
Chen et al. Highlights in Graft-vs-Host Disease From the 2021 Transplantation & Cellular Therapy (TCT) Meetings of the ASTCT and the CIBMTR

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM