AR128540A1 - Moléculas de unión anti-tdp-43 humanizadas y usos de las mismas - Google Patents

Abstract

La presente invención pertenece al campo de las proteínas de unión a ADN de respuesta transactiva con un peso molecular de 43 kDa (TARDB o también TDP-43). Se describen moléculas de unión a TDP-43 humanizadas específicas, en particular a anticuerpos anti-TDP-43 humanizadas o un fragmento de unión a antígeno o un derivado de los mismos y sus usos. Asimismo se proveen medios y métodos para diagnosticar, prevenir, aliviar y/o tratar una enfermedad, un trastorno y/o una anomalía asociada con agregados de TDP-43 que incluye, pero en un sentido no taxativo, demencia frontotemporal (FTD), esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), encefalopatía traumática crónica (CTE) y encefalopatía TDP-43 con predominio límbico relacionada con la edad (LATE). Reivindicación 1: Una molécula de unión a TDP-43 humanizada, en particular un anticuerpo anti-TDP-43 humanizado o un fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende: a. una VH-CDR1 que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID Nº 21; b. una VH-CDR2 seleccionada entre las secuencias de aminoácidos de la SEQ ID Nº 22, SEQ ID Nº 82, SEQ ID Nº 92; SEQ ID Nº 102, SEQ ID Nº 112 o la SEQ ID Nº 122; c. una VH-CDR3 que comprende la secuencia de aminoácidos ES (Glu-Ser); d. una VL-CDR1 seleccionada entre las secuencias de aminoácidos de la SEQ ID Nº 25 o la SEQ ID Nº 85; e. una VL-CDR2 seleccionada de la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID Nº 16; f. una VL-CDR3 seleccionada entre las secuencias de aminoácidos de la SEQ ID Nº 27 o la SEQ ID Nº 87; y g. un marco aceptor de un dominio variable de la cadena pesada (VH) que se selecciona del grupo que consiste en IGHV1-69-2, IGHV5-51 o IGHV3-43, preferiblemente IGHV1-69-2; y/o h. un marco aceptor de un dominio variable de la cadena liviana (VL) que se selecciona del grupo que consiste en IGKV2-28, IGKV2-24, IGKV2D-28, IGKV2-40, IGKV2D-40 o IGKV4-1, preferiblemente IGKV2-28. Reivindicación 38: Una composición farmacéutica, que comprende la molécula de unión a la TDP-43 humanizada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, o un inmunoconjugado de cualquiera de las reivindicaciones 30 a 36 y un vehículo y/o excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 45: La molécula de unión a una TDP-43 humanizada o un inmunoconjugado o una molécula de unión marcada o una composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 40, 42 o 44, donde la enfermedad, trastorno y/o la anomalía asociada con TDP-43, o con una proteinopatía por TDP-43, es demencia frontotemporal (FTD, tal como esporádica o familiar con o sin enfermedad de neuronas motoras (MND), con una mutación de progranulina (GRN), con mutaciones C9orf72, con una mutación TARDBP, con una mutación de proteína que contiene valosina (VCP), ligada al cromosoma 9p, degeneración corticobasal, degeneración lobular frontotemporal (FTLD) con inclusiones de TDP-43 ubiquitina-positivas (FTLD-TDP), enfermedad argirofílica granulosa, enfermedad de Pick, variante semántica de afasia progresiva primaria (svPPA), variante de comportamiento de FTD (bvFTD), variante no fluida de la afasia progresiva primaria (nfvPPA) y semejantes), esclerosis lateral amiotrófica (ALS, tal como ALS esporádica, con una mutación TARDBP, con una mutación de angiogenina (ANG)), enfermedad de Alexander (AxD), encefalopatía TDP-43 con predominio límbico, relacionada con la edad (LATE), encefalopatía traumática crónica (CTE), síndrome de Perry, enfermedad de Alzheimer (AD, que incluye las formas esporádica y familiar de AD), síndrome de Down, demencia familiar británica, enfermedades de la poliglutamina (enfermedad de Huntington y ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3; también conocida como enfermedad de Machado Joseph)), demencia con esclerosis del hipocampo y miopatías (miositis por cuerpos de inclusión esporádica, miopatía por cuerpos de inclusión con una mutación en la proteína que contiene valosina ((VCP); también la enfermedad ósea de Paget y demencia frontotemporal), distrofia muscular oculofaríngea con vacuolas ribeteadas, miopatías miofibrilares con mutaciones en el gen de miotilina (MYOT) o mutaciones en el gen que codifica desmina (DES)), lesión de cerebro traumática (TBI), demencia con cuerpos de Lewy (DLB) o enfermedad de Parkinson (PD). Reivindicación 54: Una molécula de ácido nucleico, que codifica la molécula de unión a TDP-43 humanizada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29. Reivindicación 59: Un vector de expresión recombinante, que comprende el ácido nucleico de cualquiera de las reivindicaciones 54 a 58. Reivindicación 60: Una célula huésped, que comprende el ácido nucleico de cualquiera de las reivindicaciones 54 a 58 y/o el vector de la reivindicación 59. Reivindicación 66: Un kit para el diagnóstico de una enfermedad, un trastorno y/o una anomalía asociada con una TDP-43, o con una proteinopatía TDP-43, o para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 49, o para usar en un método de cualquiera de las reivindicaciones 50 a 53, que comprende una molécula de unión a una TDP-43 humanizada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29.