JP2022529344A - 治療及び診断のための新規分子 - Google Patents
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Abstract
本発明は、レビー小体及び／又はレビー神経突起を含むがこれらに限定されないα－シヌクレイン（アルファ－シヌクレイン、Ａ－シヌクレイン、ａシヌクレイン、Ａ－Ｓｙｎ、α－Ｓｙｎ、ａＳｙｎ、ａ－Ｓｙｎ）凝集体に関連する疾患、障害、及び異常、例えば、パーキンソン病、多系統萎縮症、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］又はびまん性レビー小体病の予防、緩和、処置、及び／又は診断のために使用し得る新規分子に関する。本発明は、α－シヌクレイン結合分子、特に、α－シヌクレイン抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体、及びそれらの使用に関する。また本分子は、かかる障害、疾患若しくは異常に対する素因の判定、後遺障害、疾患若しくは異常のモニタリング、又はかかる障害、疾患若しくは異常に罹患している患者の、特定の医薬による処置に対する応答性の予測に使用することもできる。
Description
本発明は、レビー小体及び／又はレビー神経突起（Ｌｅｗｙ ｎｅｕｒｉｔｅ）を含むがこれらに限定されないα－シヌクレイン（アルファ－シヌクレイン、Ａ－シヌクレイン、ａシヌクレイン、Ａ－Ｓｙｎ、α－Ｓｙｎ、ａＳｙｎ、ａ－Ｓｙｎ）凝集体に関連する疾患、障害、及び異常、例えば、パーキンソン病、多系統萎縮症、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］又はびまん性レビー小体病の予防、緩和、処置、及び／又は診断のために使用し得る新規分子に関する。本発明は、α－シヌクレイン結合分子、特に、α－シヌクレイン抗体又はその抗原結合断片若しくはその誘導体、及びそれらの使用に関する。また本分子は、かかる障害、疾患若しくは異常に対する素因の判定、後遺障害、疾患若しくは異常のモニタリング、又はかかる障害、疾患若しくは異常に罹患している患者の、特定の医薬による処置に対する応答性の予測に使用することもできる。
多くの変性疾患は、病因及び疾患の進行に寄与するアミロイド又はアミロイド様タンパク質の細胞外又は細胞内沈着と関連している。細胞外凝集体を形成する最も特徴的なアミロイドタンパク質は、アミロイドβ（Ａβ）である。
細胞内凝集体を主に形成するアミロイド様タンパク質としては、限定されないが、α－シヌクレイン、タウ、及びハンチンチン（ｈｔｔ）が挙げられる。α－シヌクレイン凝集体に関連する疾患は、一般に、シヌクレイノパチー（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｙ）（又はα－シヌクレイノパチー）として列せられ、この中には、限定されないが、パーキンソン病（ＰＤ）が含まれる。シヌクレイノパチーには、パーキンソン病（散発的、α－シヌクレイン変異を有する家族性、α－シヌクレイン以外の変異を有する家族性、純粋自律神経失調症、及びレビー小体嚥下障害）、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］、びまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、散発性アルツハイマー病、ＡＰＰ変異を伴う家族性アルツハイマー病、ＰＳ－１、ＰＳ－２若しくは他の変異を伴う家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、及びダウン症候群が含まれる。α－シヌクレインのニューロン凝集体及びグリア凝集体を伴うシヌクレイノパチーとしては、限定されないが、多系統萎縮症（シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症、及びオリーブ橋小脳萎縮症）が挙げられる。α－シヌクレイン免疫反応性病変を有し得る他の疾患としては、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、拳闘家認知症、タウオパチー（ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ニーマン・ピック病Ｃ１型、及び１７番染色体に関連するパーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症）、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症［散発性、家族性、グアムのＡＬＳ－認知症複合（ＡＬＳ－ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｆ Ｇｕａｍ）］、視神経萎縮、脳内鉄沈着１型を伴う神経変性症（ハレルフォルデン・スパッツ症候群）、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、毛細血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、封入体筋炎、ゴーシェ病、クラッベ病並びに他のリソソーム蓄積障害（クフォー・ラケブ症候群及びサンフィリッポ症候群を含む）、並びに急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害が挙げられる（Jellinger, Mov Disord 2003, 18 Suppl.6, S2-12; Galvin et al., JAMA Neurology 2001, 58 (2), 186-190; Kovari et al., Acta Neuropathol.2007, 114(3), 295-8; Saito et al., J Neuropathol Exp Neurol.2004, 63(4), 323-328; McKee et al., Brain, 2013, 136(Pt 1), 43-64; Puschmann et al., Parkinsonism Relat Disord 2012, 18S1, S24-S27; Usenovic et al., J Neurosci.2012, 32(12), 4240-4246; Winder-Rhodes et al., Mov Disord.2012, 27(2), 312-315; Ferman et al., J Int Neuropsychol Soc.2002, 8(7), 907-914; Smith et al., J Pathol.2014;232:509-521, Lippa et al., Ann Neurol.1999 Mar;45(3):353-7; Schmitz et al., Mol Neurobiol.2018 Aug 22; Charles et al., Neurosci Lett.2000 Jul 28;289(1):29-32; Wilhelmsen et al., Arch Neurol.2004 Mar;61(3):398-406; Yamaguchi et al., J Neuropathol Exp Neurol.2004, 80th annual meeting, vol.63; Askanas et al., J Neuropathol Exp Neurol.2000 Jul;59(7):592-8）。
α－シヌクレインは、ＣＮＳにおいて豊富かつ優勢に発現し、シナプス前末端に局在する１４０アミノ酸長の細胞質タンパク質である（Burre J., J Parkinsons Dis.2015;5(4):699-713）。α－シヌクレインは、天然にはフォールディングされていないタンパク質であるが、脂質小胞又は膜と会合すると、ほぼらせん状の二次構造をとる（Iwai et al., Biochemistry 1995, 34(32), 10139-10145）。α－シヌクレインの生理学的機能は依然として不明である。α－シヌクレインのシナプス小胞への会合及びそのシナプス前局在化により、α－シヌクレインは、シナプス活性及び可塑性、神経伝達物質の放出、ドーパミン産生及び代謝、小胞輸送、シナプス小胞プール維持及びシャペロン様活性を調節することが示唆される（Cabin et al., J Neurosci.2002;22:8797-8807; Chandra et al., Cell.2005;123:383-396）。
α－シヌクレインの配列は、以下の３つの主要ドメインに分けることができる：１）高度に保存された六量体（ＫＴＫＥＧＶ）を有する１１量体の両親媒性不完全反復残基を含有する、残基１～６０で構成されるＮ末端領域。この領域は、α－シヌクレインの脂質膜への会合及びその内在化の調節に関与している；２）残基６１～９５にわたる、疎水性非アミロイドβ成分（ＮＡＣ）ドメイン。このドメインは、α－シヌクレイン原線維化に不可欠である；３）残基９６～１４０にわたるＣ末端領域。この領域は、酸性度が高く、プロリンが豊富であり、明確な構造傾向を有しない。
α－シヌクレインは、短縮化、リン酸化、ユビキチン化、ＳＵＭＯ化、酸化、ニトロ化、アセチル化、糖化、グリコシル化、及び／又はトランスグルタミナーゼ共有結合架橋を含むいくつかの翻訳後修飾を受けることが示されている（Fujiwara et al., Nat Cell Biol 2002, 4(2), 160-164; Hasegawa et al., J Biol Chem 2002, 277(50), 49071-49076; Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2005, 102(6), 2162-2167; Oueslati et al., Prog Brain Res 2010, 183, 115-145; Schmid et al., J Biol Chem 2009, 284(19), 13128-13142; Dorval et al., J Biol Chem.2006, 281(15):9919-24; Ruzafa et al., PlosOne 2017 12(5):e0178576; Ischiropoulos et al., Ann N Y Acad Sci.2003, 991, 93-100; Munch et al., J Chem Neuroanat.2000;20:253-257; Marotta et al., Chembiochem.2012;13:2665-2670）。これらの修飾の大部分は、Ｃ末端領域内の残基を伴う。
いくつかのリン酸化部位が、Ｔｙｒ－１２５、－１３３、及び－１３６並びにＳｅｒ－１２９のカルボキシル末端領域において検出されている（Negro et al., FASEB J 2002, 16(2), 210-212）。Ｓｅｒ－１２９におけるα－シヌクレインの広範囲かつ選択的なリン酸化は、レビー小体を含むシヌクレイノパチー病変において明白である（Fujiwara et al., Nat Cell Biol 2002, 4(2); 160-164）。Ｓｅｒ－１２９のグリコシル化（McLean et al., Neurosci Lett 2002, 323(3), 219-223）並びにＴｙｒ－１２５、－１３３、及び－１３６におけるニトロ化（Takahashi et al., Brain Res 2002, 938(1-2), 73-80）を含む、カルボキシル末端における他の翻訳後修飾が、α－シヌクレインの凝集に影響を及ぼす可能性がある。タンパク質分解によるカルボキシル末端領域の短縮化が、種々の神経変性疾患におけるα－シヌクレイン線維形成において役割を有することが報告されている（Rochet et al., Biochemistry 2000, 39(35), 10619-10626）。高度に精製されたレビー小体において、α－シヌクレインの全長凝集体並びに部分的に短縮化された不溶性の凝集体が検出されている(Crowther et al., FEBS Lett 1998, 436(3), 309-312）。
疾患プロセスにおける明確な役割は定まっていないものの、異常なタンパク質凝集は、老化した脳及びいくつかの神経変性疾患における一般的な特徴である。インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）モデルにおいて、α－シヌクレインは、レビー小体認知症及び家族性ＰＤを有する患者の脳から単離されたものと同様のフィラメントに容易に組み立てられる（Crowther et al., FEBS Lett 1998, 436(3), 309-312）。α－シヌクレイン及びその突然変異形態（例えば、Ａ５３Ｔ及びＡ３０Ｐ）は、ランダムコイルコンフォメーションを有し、低濃度の水溶液中で有意な二次構造を形成しないが、より高濃度では自己凝集し易く、アミロイド原線維を生ずる（Wood et al., J Biol Chem 1999, 274(28), 19509-19512）。ＰＤ結合突然変異型と野生型のタンパク質の凝集挙動にはいくつかの違いが記録されている。モノマーα－シヌクレイン凝集体は、準安定なオリゴマー（すなわち、前原線維）状態を介して、インビトロで安定した原線維を形成する（Volles et al., Biochemistry 2002, 41(14), 4595-4602）。
パーキンソン病（ＰＤ）は、最も一般的な神経変性運動障害である。ＰＤは主に特発性疾患であるが、少なくとも５％のＰＤ患者において、病理が、１つまたは数個の特定の遺伝子の変異と関連している。常染色体優性遺伝を有する家族性ＰＤを引き起こすα－シヌクレイン遺伝子におけるいくつかの点変異（Ａ３０Ｐ、Ｅ４６Ｋ、Ｈ５０Ｑ、Ｇ５１Ｄ、Ａ５３Ｔ）が記載されている。さらに、α－シヌクレイン遺伝子の重複及び三重化が、ＰＤを発症した患者において記載されており、ＰＤ病因におけるα－シヌクレインの役割を強調している（Lesage et al., Hum.Mol.Genet., 2009, 18, R48-59）。ＰＤの病因は依然として明らかではないが、増加する証拠は、アミロイド様原線維の形成につながるα－シヌクレインタンパク質の病原性フォールディングの役割を示唆している。実際に、ＰＤの特徴は、黒質ニューロンにおけるレビー小体と呼ばれる細胞内α－シヌクレイン凝集体構造の存在と、黒質及び他の場所におけるドーパミン作動性ニューロンの死である。α－シヌクレインは、ＰＤの病因と関連する、より大きなオリゴマー及び線維状形態へとミスフォールディング及び凝集し得る、天然にはフォールディングされていないシナプス前タンパク質である。α－シヌクレインの小さな可溶性オリゴマー及び前線維状形態を、最も神経毒性の高い化学種として示唆している研究があるが（Lashuel et al., J. Mol.Biol., 2002, 322, 1089-102）、神経細胞毒性におけるα－シヌクレインの正確な役割は依然として明らかになっていない（総説：Cookson, Annu.Rev. Biochem., 2005, 74, 29-52）。
細胞モデル及び動物モデルからの最近の証拠は、病理学的及び／又は凝集α－シヌクレインが、あるニューロンから別のニューロンに拡散し得ることを示唆している。新たな細胞の中に入ると、α－シヌクレイン凝集体は、種（ｓｅｅｄ）として機能し、内因性α－シヌクレインを動員し、タンパク質凝集を進行させる（Luk et al., Science.2012, 338(6109):949-5; Tran et al., Cell Rep. 2014, 7(6):2054-65）。さらに、病理学的及び／又は凝集α－シヌクレインの経シナプス拡散は、Ｂｒａａｋ及び同僚によって最初に記載された、ＰＤでの定まった解剖学的に連結した脳領域を通じたレビー病理学の漸進的進行を説明し得る（Braak et al., Neurobiol.Aging.2003; 24:197-211）。
結果として、病理学的及び／又は凝集α－シヌクレインの細胞間拡散は、ＰＤ及び他のシヌクレイノパチーの進行を緩和、処置、遅延又は停止することを目的とする新たな治療アプローチのための強力な標的として、免疫療法を与える。本明細書に記載される抗体は、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させる。この機能的特徴により、本明細書に記載される抗体は、細胞外空間におけるα－シヌクレインの種に結合して種を失活させ、結果としてα－シヌクレイン凝集体の増殖を遅延させ若しくは阻害するか、又はこれらの拡散化学種のクリアランスを促進することを可能にするであろう。ＰＤ及び他のシヌクレイノパチーのためのかかる治療法の開発は、現在、対症療法のみが利用可能であるため、満たされていない医療ニーズに対処するであろう。
パーキンソン病の診断は、主に臨床的であり、特定の一連の症状及び徴候（初期の中心的な特徴は、動作緩慢、固縮、安静時振戦及び姿勢反射障害である）、緩徐な進行経過、及び薬物処置に対する応答の存在によって決まる。診断の最終的な確認は、死後の神経病理学的解析によって行われる。パーキンソン病の原因についての最近の進歩を、生化学的バイオマーカー及びイメージングバイオマーカーの開発に適用するための戦略が展開されている（Schapira, Curr Opin Neurol 2013; 26(4):395-400）。異なる体液［脳脊髄液（ＣＳＦ）、血漿、唾液］において検討されているそのようなバイオマーカーとして、α－シヌクレインレベルだけでなく、ＤＪ－１、Ｔａｕ及びＡｂｅｔａ、並びに神経フィラメントタンパク質、インターロイキン、オステオポンチン及びヒポクロンチンが挙げられる（Schapira, Curr Opin Neurol 2013; 26(4):395-400）が、これらのバイオマーカーのいずれも、単独で又は組み合わせて、決定的な診断試験として使用することはできない。α－シヌクレインの特定の病理学的構造を選択的に認識し、それに結合する、診断用途のための抗体は、高い感度及び特異性を有するバイオマーカーとして使用される可能性を有するであろう。我々の知る限りでは、パーキンソン病研究及び薬物開発の重要なニーズにもかかわらず、病理学的α－シヌクレインレベルをモニタリングするための承認されたバイオマーカーは、現在市販されていないか、又は臨床試験に利用可能ではない（Eberling et al., J Parkinsons Dis.2013; 3(4):565-7）。
従来技術
国際公開第２０１７／２０７７３９号は、ヒトα－シヌクレインに高親和性で特異的に結合し、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）でα－シヌクレインの拡散を減少させる抗体を提供している。
国際公開第２０１７／２０７７３９号は、ヒトα－シヌクレインに高親和性で特異的に結合し、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）でα－シヌクレインの拡散を減少させる抗体を提供している。
本発明の目的は、α－シヌクレイン凝集体に関連する疾患、障害、又は異常、例えば、パーキンソン病、多系統萎縮症、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］又はびまん性レビー小体病の処置、緩和、及び／又は予防のために使用し得るα－シヌクレイン結合分子を提供することである。
別の態様において、本発明の目的は、レビー小体、レビー神経突起、及び／又はグリア細胞質内封入体（ｇｌｉａｌ ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）を含むがこれらに限定されないα－シヌクレイン凝集体に関連する疾患、障害、又は異常、例えば、パーキンソン病、多系統萎縮症、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］又はびまん性レビー小体病などを診断し、その疾患進行をモニタリングし、及び／又はそれに対する薬物活性をモニタリングするために使用し得る分子を提供することである。
本発明は、概して、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させるα－シヌクレイン結合分子に関する。
一実施形態において、本発明は、
（ｉ）シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させ、かつ
（ｉｉ）インビトロ及び／又はインビボで、病理学的及び／又は凝集α－シヌクレイン、特にヒトα－シヌクレインを認識し、それに結合することができる、α－シヌクレイン結合分子に関する。
（ｉ）シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させ、かつ
（ｉｉ）インビトロ及び／又はインビボで、病理学的及び／又は凝集α－シヌクレイン、特にヒトα－シヌクレインを認識し、それに結合することができる、α－シヌクレイン結合分子に関する。
したがって、本発明は、その最も広範な態様において、α－シヌクレインに結合する結合分子、特に抗体又はその抗原結合断片に関する。本発明の好ましい実施形態において、結合分子、特に抗体又はその抗原結合断片は、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集の凝集を阻害する及び／又は遅延させ、インビトロ及び／又はインビボで、病理学的及び／又は凝集α－シヌクレイン、特にヒトα－シヌクレインを認識し、それに結合することができる。α－シヌクレインは、ある特定の条件下で、自発的に凝集し、可溶性オリゴマー又は可溶性／不溶性の前原線維又は成熟原線維又は洗剤不溶性凝集体を形成する傾向を有する可溶性タンパク質である。シード依存的α－シヌクレイン凝集は、病理学的α－シヌクレイン、いわゆる「シード」によって加速された凝集である。
本発明のα－シヌクレイン結合分子、特に抗体又はその抗原結合断片は、細胞間の拡散を阻止し、並びに／又はα－シヌクレインタンパク質又はその断片の凝集を遅延させる及び／若しくは阻害する。したがって、本発明におけるα－シヌクレイン結合分子は、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させ、かつ、インビトロ及びインビボで、病理学的及び／又は凝集α－シヌクレイン、特にヒトα－シヌクレインを認識し、それに結合することができる。本発明におけるα－シヌクレイン結合分子は、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させ、かつ、インビトロ又はインビボで、病理学的及び／又は凝集α－シヌクレイン、特にヒトα－シヌクレインを認識し、それに結合することができる。
本発明において、α－シヌクレイン結合分子、特に抗体又はその抗原結合断片は、（ｉ）～（ｖｉ）の機能的特徴のうちの１つ以上、好ましくは２つ以上、より好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上、なおより好ましくは全てを、さらに有していることが好ましい。
（ｉ）インビボで、病理学的α－シヌクレインレベルを低下させること、並びに／又は
（ｉｉ）インビボでリン酸化α－シヌクレインレベルを低下させること、並びに／又は
（ｉｉｉ）インビボで、病理学的α－シヌクレインの凝集及び／若しくはシーディングを低減及び／若しくは遅延させること、並びに／又は
（ｉｖ）インビボで、ニューロン欠損の回復を示すこと、並びに／又は
（ｖ）インビボで、病理学的α－シヌクレインの拡散を減少させること、並びに／又は
（ｖｉ）インビボで、病理学的及び／若しくは凝集α－シヌクレインの細胞取込みを低減及び／若しくは遅延させること。
（ｉ）インビボで、病理学的α－シヌクレインレベルを低下させること、並びに／又は
（ｉｉ）インビボでリン酸化α－シヌクレインレベルを低下させること、並びに／又は
（ｉｉｉ）インビボで、病理学的α－シヌクレインの凝集及び／若しくはシーディングを低減及び／若しくは遅延させること、並びに／又は
（ｉｖ）インビボで、ニューロン欠損の回復を示すこと、並びに／又は
（ｖ）インビボで、病理学的α－シヌクレインの拡散を減少させること、並びに／又は
（ｖｉ）インビボで、病理学的及び／若しくは凝集α－シヌクレインの細胞取込みを低減及び／若しくは遅延させること。
本発明において、α－シヌクレイン結合分子、特に抗体又はその抗原結合断片は、（ｉ）～（ｖｉ）の機能的特徴のうちの１つ以上、好ましくは２つ以上、より好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上、なおより好ましくは全てを、さらに有していることが好ましい。
（ｉ）インビトロで、病理学的α－シヌクレインレベルを低下させること、並びに／又は
（ｉｉ）インビトロでリン酸化α－シヌクレインレベルを低下させること、並びに／又は
（ｉｉｉ）インビトロで、病理学的α－シヌクレインの凝集及び／若しくはシーディングを低減及び／若しくは遅延させること、並びに／又は
（ｉｖ）インビトロで、ニューロン欠損の回復を示すこと、並びに／又は
（ｖ）インビトロで、病理学的α－シヌクレインの拡散を減少させること、並びに／又は
（ｖｉ）インビトロで、病理学的及び／若しくは凝集α－シヌクレインの細胞取込みを低減及び／若しくは遅延させること。
（ｉ）インビトロで、病理学的α－シヌクレインレベルを低下させること、並びに／又は
（ｉｉ）インビトロでリン酸化α－シヌクレインレベルを低下させること、並びに／又は
（ｉｉｉ）インビトロで、病理学的α－シヌクレインの凝集及び／若しくはシーディングを低減及び／若しくは遅延させること、並びに／又は
（ｉｖ）インビトロで、ニューロン欠損の回復を示すこと、並びに／又は
（ｖ）インビトロで、病理学的α－シヌクレインの拡散を減少させること、並びに／又は
（ｖｉ）インビトロで、病理学的及び／若しくは凝集α－シヌクレインの細胞取込みを低減及び／若しくは遅延させること。
特に、本発明のα－シヌクレイン結合分子、特に抗体又はその抗原結合断片は、α－シヌクレインタンパク質又はその断片の凝集を阻害する及び／又は遅延させる。
一実施形態において、本発明のα－シヌクレイン結合分子、特に抗体又はその抗原結合断片は、レビー小体、レビー神経突起、及び／又はグリア細胞質内封入体を含むがこれらに限定されないα－シヌクレイン凝集体の形成を阻害する。
本発明のα－シヌクレイン結合分子、特に抗体又はその抗原結合断片は、非凝集α－シヌクレイン及び／又は非病理学的α－シヌクレイン（モノマーα－シヌクレイン等）より優先して、凝集α－シヌクレイン及び／又は病理学的α－シヌクレインに選択的に結合し得る。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、マウス抗体、マウス化抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である。
本発明のいくつかの実施形態において、抗体、又は本明細書に記載される抗体の結合特性を有するその抗原結合断片若しくは誘導体は、配列番号１０及び配列番号１４、配列番号２０及び配列番号２４、配列番号３０及び配列番号３４、配列番号４０及び配列番号４４、配列番号５０及び配列番号５４、配列番号６０及び配列番号６４、配列番号７０及び配列番号７４、配列番号３０及び配列番号８４、配列番号９０及び配列番号９４、配列番号１００及び配列番号１０４、配列番号１１０及び配列番号１１４、配列番号２８０及び配列番号２８４、配列番号２９０及び配列番号１９４、配列番号１４０及び配列番号１４４、配列番号１５０及び配列番号１５４、配列番号１６０及び配列番号１６４、配列番号１７０及び配列番号１７４、配列番号１８０及び配列番号１８４、配列番号１９０及び配列番号１９４、配列番号２００及び配列番号２０４、配列番号２１０及び配列番号２１４、配列番号２２０及び配列番号２２４、配列番号２３０及び配列番号２３４、配列番号２４０及び配列番号２４４、配列番号２５０及び配列番号２５４、配列番号２６０及び配列番号２６４、配列番号２７０及び配列番号２７４、配列番号３００及び配列番号３０４、配列番号３１０及び配列番号３１４、配列番号３２０及び配列番号３２４、配列番号３３０及び配列番号３３４、配列番号３４０及び配列番号３４４、配列番号３５０及び配列番号３５４、配列番号３６０及び配列番号３６４、配列番号３７０及び配列番号３７４、配列番号３８０及び配列番号３８４、配列番号３９０及び配列番号３９４、配列番号４００及び配列番号４０４、配列番号４１０及び配列番号４１４、配列番号４２０及び配列番号４２４、配列番号４３０及び配列番号４３４、配列番号４４０及び配列番号４１４、配列番号４５０及び配列番号４２４、配列番号４６０及び配列番号４６４、配列番号４７０及び配列番号４７４、配列番号４８０及び配列番号４８４、配列番号４９０及び配列番号４９４、配列番号５００及び配列番号５０４、配列番号５１０及び配列番号５１４、配列番号５２０及び配列番号５２４、配列番号５３０及び配列番号５３４、配列番号５４０及び配列番号５４４、配列番号５５０及び配列番号５５４、配列番号５６０及び配列番号５６４、配列番号５７０及び配列番号５７４、配列番号５８０及び配列番号５８４、配列番号５９０及び配列番号４７４、配列番号６００及び配列番号５５４、配列番号６１０及び配列番号６１４、配列番号６１０及び配列番号６２４、配列番号６１０及び配列番号６３４、配列番号６１０及び配列番号６４４、配列番号６２０及び配列番号６１４、配列番号６２０及び配列番号６２４、配列番号６２０及び配列番号６３４、配列番号６２０及び配列番号６４４、配列番号６３０及び配列番号６１４、配列番号６３０及び配列番号６２４、配列番号６３０及び配列番号６３４、配列番号６３０及び配列番号６４４、配列番号６４０及び配列番号６１４、配列番号６４０及び配列番号６２４、配列番号６４０及び配列番号６３４、配列番号６４０及び配列番号６４４、配列番号６５０及び配列番号６１４、配列番号６５０及び配列番号６２４、配列番号６５０及び配列番号６３４、配列番号６５０及び配列番号６４４、配列番号６６０及び配列番号６１４、配列番号６７０及び配列番号６１４、配列番号６８０及び配列番号６１４、配列番号６９０及び配列番号６１４、配列番号６９０及び配列番号６２４、配列番号７００及び配列番号６１４、配列番号７００及び配列番号６２４、配列番号７１０及び配列番号６１４、配列番号７１０及び配列番号６２４、配列番号７２０及び配列番号６１４、配列番号７２０及び配列番号６２４でそれぞれ示されるアミノ酸配列の可変領域ＶＨ及び／又はＶＬを有する抗体である。
したがって、本発明は、配列番号１０及び配列番号１４、配列番号２０及び配列番号２４、配列番号３０及び配列番号３４、配列番号４０及び配列番号４４、配列番号５０及び配列番号５４、配列番号６０及び配列番号６４、配列番号７０及び配列番号７４、配列番号３０及び配列番号８４、配列番号９０及び配列番号９４、配列番号１００及び配列番号１０４、配列番号１１０及び配列番号１１４、配列番号２８０及び配列番号２８４、配列番号２９０及び配列番号１９４、配列番号１４０及び配列番号１４４、配列番号１５０及び配列番号１５４、配列番号１６０及び配列番号１６４、配列番号１７０及び配列番号１７４、配列番号１８０及び配列番号１８４、配列番号１９０及び配列番号１９４、配列番号２００及び配列番号２０４、配列番号２１０及び配列番号２１４、配列番号２２０及び配列番号２２４、配列番号２３０及び配列番号２３４、配列番号２４０及び配列番号２４４、配列番号２５０及び配列番号２５４、配列番号２６０及び配列番号２６４、配列番号２７０及び配列番号２７４、配列番号３００及び配列番号３０４、配列番号３１０及び配列番号３１４、配列番号３２０及び配列番号３２４、配列番号３３０及び配列番号３３４、配列番号３４０及び配列番号３４４、配列番号３５０及び配列番号３５４、配列番号３６０及び配列番号３６４、配列番号３７０及び配列番号３７４、配列番号３８０及び配列番号３８４、配列番号３９０及び配列番号３９４、配列番号４００及び配列番号４０４、配列番号４１０及び配列番号４１４、配列番号４２０及び配列番号４２４、配列番号４３０及び配列番号４３４、配列番号４４０及び配列番号４１４、配列番号４５０及び配列番号４２４、配列番号４６０及び配列番号４６４、配列番号４７０及び配列番号４７４、配列番号４８０及び配列番号４８４、配列番号４９０及び配列番号４９４、配列番号５００及び配列番号５０４、配列番号５１０及び配列番号５１４、配列番号５２０及び配列番号５２４、配列番号５３０及び配列番号５３４、配列番号５４０及び配列番号５４４、配列番号５５０及び配列番号５５４、配列番号５６０及び配列番号５６４、配列番号５７０及び配列番号５７４、配列番号５８０及び配列番号５８４、配列番号５９０及び配列番号４７４、配列番号６００及び配列番号５５４、配列番号６１０及び配列番号６１４、配列番号６１０及び配列番号６２４、配列番号６１０及び配列番号６３４、配列番号６１０及び配列番号６４４、配列番号６２０及び配列番号６１４、配列番号６２０及び配列番号６２４、配列番号６２０及び配列番号６３４、配列番号６２０及び配列番号６４４、配列番号６３０及び配列番号６１４、配列番号６３０及び配列番号６２４、配列番号６３０及び配列番号６３４、配列番号６３０及び配列番号６４４、配列番号６４０及び配列番号６１４、配列番号６４０及び配列番号６２４、配列番号６４０及び配列番号６３４、配列番号６４０及び配列番号６４４、配列番号６５０及び配列番号６１４、配列番号６５０及び配列番号６２４、配列番号６５０及び配列番号６３４、配列番号６５０及び配列番号６４４、配列番号６６０及び配列番号６１４、配列番号６７０及び配列番号６１４、配列番号６８０及び配列番号６１４、配列番号６９０及び配列番号６１４、配列番号６９０及び配列番号６２４、配列番号７００及び配列番号６１４、配列番号７００及び配列番号６２４、配列番号７１０及び配列番号６１４、配列番号７１０及び配列番号６２４、配列番号７２０及び配列番号６１４、配列番号７２０及び配列番号６２４でそれぞれ示されるアミノ酸配列の可変領域ＶＨ及び／又はＶＬを有するα－シヌクレイン結合抗体も提供する。
いくつかの実施形態において、抗体は、
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＦを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｉ）配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｊ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｋ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑ）配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔ）配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｕ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙ）配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｚ）配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ａａ）配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂ）配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃ）配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は又は
ｅｅ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇ）配列番号３６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｉｉ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｊｊ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｋｋ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌｌ）配列番号４１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍｍ）配列番号４２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＧＮＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎｎ）配列番号４３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏｏ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐｐ）配列番号４６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑｑ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒｒ）配列番号４８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓｓ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔｔ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｕｕ）配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖｖ）配列番号５２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗｗ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘｘ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙｙ）配列番号５５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｚｚ）配列番号５５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ａａａ）配列番号５７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂｂ）配列番号５８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄｄ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅｅｅ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆｆ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇｇ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈｈ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、を含む。
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＦを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｉ）配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｊ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｋ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑ）配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔ）配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｕ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙ）配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｚ）配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ａａ）配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂ）配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃ）配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は又は
ｅｅ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇ）配列番号３６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｉｉ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｊｊ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｋｋ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌｌ）配列番号４１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍｍ）配列番号４２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＧＮＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎｎ）配列番号４３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏｏ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐｐ）配列番号４６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑｑ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒｒ）配列番号４８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓｓ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔｔ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｕｕ）配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖｖ）配列番号５２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗｗ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘｘ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙｙ）配列番号５５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｚｚ）配列番号５５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ａａａ）配列番号５７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂｂ）配列番号５８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄｄ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅｅｅ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆｆ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇｇ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈｈ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、を含む。
これらのα－シヌクレイン結合抗体は、本発明の別個の態様を構成し得る。
いくつかの実施形態において、単離された核酸であって、本明細書に記載される抗体、又はその抗原結合断片若しくは誘導体をコードする、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、宿主細胞であって、本明細書に記載される抗体、又はその抗原結合断片若しくは誘導体をコードする単離された核酸を含む、宿主細胞が提供される。いくつかの実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片若しくは誘導体を産生する方法であって、抗体、又はその抗原結合断片若しくは誘導体を産生するのに適した条件下で宿主細胞を培養することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態において、免疫コンジュゲートであって、本明細書に記載される単離された抗体、その抗原結合断片又は誘導体と、治療剤とを含む、免疫コンジュゲートが提供される。いくつかの実施形態において、標識抗体、その抗原結合断片若しくは誘導体であって、本明細書に記載される抗体、その抗原結合断片又は誘導体と、検出可能な標識とを含む、標識抗体、その抗原結合断片又は誘導体が提供される。
いくつかの実施形態において、医薬組成物であって、本明細書に記載される単離された抗体、その抗原結合断片又は誘導体と、薬学的に許容され得る担体及び／又は賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
本明細書で使用されるとき、「単離」という用語は、化合物、例えば核酸又は抗体が、その天然環境から分離された及び／又は回収されたものでもよいことを意味する。本発明において、化合物は、好ましくは、化学的に合成されるか、又は天然由来の細胞とは異なる細胞系で合成され、したがって、その天然に関連する成分から「単離」されている。化合物は、例えば、精製によってその天然環境から単離され得るか又は技術的プロセスによって作製され得る［例えば、遺伝子合成、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ベクター精製、及びタンパク質（抗体）精製を含むがこれらに限定されない］。かかる化合物は、特に、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、若しくはｃＤＮＡ配列、又はペプチド、抗体、若しくはタンパク質であり得る。
本発明は、上記定義による単離された抗体に限定されるものではなく、その由来に関係しないかかる抗体にも関する。
本発明によって提供されるペプチド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ及び／又はｃＤＮＡ配列についても同様であり、これらは、上記で定義されるように、単離された形態、又は任意の他の形態のものも包含される。
いくつかの実施形態において、パーキンソン病（散発的、α－シヌクレイン変異を有する家族性、α－シヌクレイン以外の変異を有する家族性、純粋自律神経失調症、及びレビー小体嚥下障害）、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］、びまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、散発性アルツハイマー病、ＡＰＰ変異を伴う家族性アルツハイマー病、ＰＳ－１、ＰＳ－２若しくは他の変異を伴う家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、多系統萎縮症（シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症、及びオリーブ橋小脳萎縮症）、封入体筋炎、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、拳闘家認知症、タウオパチー（ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、１７番染色体に関連するパーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、及びニーマン・ピック病Ｃ１型）、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症［散発性、家族性、グアムのＡＬＳ－認知症複合（ＡＬＳ－ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｆ Ｇｕａｍ）］、視神経萎縮、脳内鉄沈着１型を伴う神経変性症（ハレルフォルデン・スパッツ症候群）、プリオン病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、毛細血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、クラッベ病、並びに他のリソソーム蓄積障害（クフォー・ラケブ症候群及びサンフィリッポ症候群を含む）、又は急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害などの、α－シヌクレイン凝集体又は病理学的α－シヌクレインに関連する疾患、障害又は異常を予防、軽減及び／又は処置する方法が提供される。一実施形態によれば、本発明の方法は、有効濃度又は有効量の、本明細書に記載される、α－シヌクレインに結合する本発明の結合分子、特に抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体（例えば、全長抗体、又は抗体のα－シヌクレイン結合断片若しくは誘導体）を、それを必要とする対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、動作緩慢、固縮、安静時振戦又は姿勢反射障害を含むシヌクレイン病（ｓｙｎｕｃｌｅｏｐａｔｈｙ）に罹患している対象の運動能力（ｍｏｔｏｒ ｃａｐａｂｉｌｉｔｙ）の保持又は運動障害の改善方法であって、本明細書に記載の抗体、又はその抗原結合断片若しくは誘導体、又は本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態において、シヌクレイン病に罹患している対象の認知能力を保持又は増加させる方法であって、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体、又は本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される単離された抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体は、医薬として使用するために提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される単離された抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体は、対象におけるシヌクレイノパチーの緩和、予防、及び／又は処置における使用のために提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体の使用は、α－シヌクレイン凝集体に関連する疾患、障害及び／又は異常を予防、緩和及び／又は処置するための医薬の製造のために提供される。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン凝集体に関連する疾患、障害及び／又は異常は、シヌクレイノパチーである。いくつかの実施形態において、シヌクレイノパチーは、パーキンソン病（散発的、α－シヌクレイン変異を有する家族性、α－シヌクレイン以外の変異を有する家族性、純粋自律神経失調症、及びレビー小体嚥下障害）、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］、びまん性大脳皮質レビー小体病（ＤＬＢＤ）、散発性アルツハイマー病、ＡＰＰ変異を伴う家族性アルツハイマー病、ＰＳ－１、ＰＳ－２若しくは他の変異を伴う家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、多系統萎縮症（シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症、及びオリーブ橋小脳萎縮症）、封入体筋炎、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、拳闘家認知症、タウオパチー（ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、基底核変性症、１７番染色体に関連するパーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、及びニーマン・ピック病Ｃ１型）、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症［散発性、家族性、グアムのＡＬＳ－認知症複合（ＡＬＳ－ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｆ Ｇｕａｍ）］、視神経萎縮、脳内鉄沈着１型を伴う神経変性症（ハレルフォルデン・スパッツ症候群）、プリオン病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、毛細血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、クラッベ病、並びに他のリソソーム蓄積障害（クフォー・ラケブ症候群及びサンフィリッポ症候群を含む）、又は急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害である。
より詳細には、シヌクレイノパチーは、パーキンソン病、多系統萎縮症、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］、及びびまん性レビー小体病から選択される。
いくつかの実施形態において、レビー小体、レビー神経突起、及び／又はグリア細胞質内封入体を含むがこれらに限定されないα－シヌクレイン凝集体を検出する方法であって、試料を、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体と接触させることと、当該技術分野で公知の方法を使用して凝集体の存在を検出することと、を含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、試料は、脳試料、脳脊髄液試料、又は血液試料である。
いくつかの実施形態において、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させる能力についてα－シヌクレイン結合分子を評価するための方法であって、α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体（種）と接触させる工程；α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体に結合させて、免疫学的複合体を形成させる工程；上記免疫学的複合体にα－シヌクレインモノマータンパク質及び検出可能色素、特に蛍光色素を添加する工程；並びに、結合分子の非存在下でのシード依存的凝集と比較して、検出可能色素の最大半量シグナル（ｈａｌｆ－ｍａｘｉｍｕｍ ｓｉｇｎａｌ）、特に蛍光色素の最大半量シグナルに到達する時間を決定する工程を含み、結合分子の非存在下でのシード依存的凝集と比較した、結合分子の存在下での上記検出可能色素の最大半量シグナルに到達する時間の増加が、上記α－シヌクレイン結合分子が上記シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができることを示す、方法が提供される。
さらなる実施形態において、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができるα－シヌクレイン結合分子を選択／スクリーニングするための方法であって、α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体（種）と接触させる工程；α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体に結合させて、免疫学的複合体を形成させる工程；上記免疫学的複合体にα－シヌクレインモノマータンパク質及び検出可能色素、特に蛍光色素を添加する工程；並びに上記α－シヌクレイン結合分子の非存在下及び存在下で決定される上記検出可能色素、特に上記蛍光色素のシグナルに基づいて、上記α－シヌクレイン結合分子を、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができるものとして選択する工程を含む、方法が提供される。
いくつかの実施形態において、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができるα－シヌクレイン結合分子を評価又は選択する方法であって、検出可能色素が、凝集タンパク質のβ－シート構造に結合するチオフラビン（ＴｈＴ）である、方法が提供される。
いくつかの実施形態において、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができるα－シヌクレイン結合分子を評価又は選択する方法であって、α－シヌクレインモノマータンパク質が、検出可能色素、特に蛍光色素に共有結合され、及び／又は検出可能色素、特に蛍光色素のシグナルが、タンパク質凝集体の形成時のシグナル／蛍光放出の消光である、方法が提供される。他の検出方法、例えば、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイ等を含む方法も、本発明の範囲内で企図されている。色素、特に蛍光色素は、当業者にとって公知である。蛍光色素としては、例えば、緑色蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質等が挙げられる。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン結合分子は、本発明の工程ｄ）において、α－シヌクレイン結合分子の非存在下と比較して、α－シヌクレイン結合分子の存在下でシード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集が少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、又は３００％阻害される及び／又は遅延される場合に、それぞれ、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができると評価されるか又は選択される。あるいは、α－シヌクレイン結合分子は、結合分子の非存在下でのシード依存的凝集と比較して、シード依存的凝集の凝集半時間（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｈａｌｆ－ｔｉｍｅ）（τ１／２値）の少なくとも１０％の増加を引き起こす場合に、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができるものとして評価され得る。
いくつかの実施形態において、シード依存的α－シヌクレイン凝集を遅延させる及び／又は阻害する能力についてα－シヌクレイン結合分子を決定又は評価するための方法は、
（ｉ）モノマーα－シヌクレインレポータータンパク質を含有する及び／又は発現する細胞を、α－シヌクレイン結合分子とα－シヌクレイン結合分子を細胞に送達することが可能な形質導入試薬とを含む組成物と共にインキュベートする工程；
（ｉｉ）上記細胞を、α－シヌクレイン凝集体（種）と形質導入試薬とを含む組成物と共にインキュベートする工程；並びに
（ｉｉｉ）上記α－シヌクレインレポータータンパク質のデノボ（ｄｅ ｎｏｖｏ）凝集体を決定して、上記α－シヌクレイン結合分子がシード依存的α－シヌクレイン凝集を遅延させる及び／又は阻害する能力を決定又は評価する工程、を含む。
（ｉ）モノマーα－シヌクレインレポータータンパク質を含有する及び／又は発現する細胞を、α－シヌクレイン結合分子とα－シヌクレイン結合分子を細胞に送達することが可能な形質導入試薬とを含む組成物と共にインキュベートする工程；
（ｉｉ）上記細胞を、α－シヌクレイン凝集体（種）と形質導入試薬とを含む組成物と共にインキュベートする工程；並びに
（ｉｉｉ）上記α－シヌクレインレポータータンパク質のデノボ（ｄｅ ｎｏｖｏ）凝集体を決定して、上記α－シヌクレイン結合分子がシード依存的α－シヌクレイン凝集を遅延させる及び／又は阻害する能力を決定又は評価する工程、を含む。
シード依存的α－シヌクレイン凝集を遅延させる及び／又は阻害する能力についてα－シヌクレイン結合分子を決定又は評価するための方法において、α－シヌクレイン結合分子と形質導入試薬とを含む組成物は、モノマーα－シヌクレインレポータータンパク質を含有する及び／又は発現する細胞とインキュベートする前に予め混合される。いくつかの実施形態において、病理学的及び／又は凝集α－シヌクレインの細胞取込みを遅延させる及び／又は阻害する能力についてα－シヌクレイン結合分子を決定又は評価するための方法は、
（ｉ）モノマーα－シヌクレインを含有する及び／又は発現する細胞を、α－シヌクレイン結合分子と共にインキュベートする工程、
（ｉｉ）上記細胞を、α－シヌクレイン凝集体（種）と共にインキュベートする工程；並びに
（ｉｉｉ）α－シヌクレインのデノボ凝集体を決定して、上記α－シヌクレイン結合分子が病理学的及び／又は凝集α－シヌクレインの細胞取込みを遅延させる及び／又は阻害する能力を決定又は評価する工程
を含む。
（ｉ）モノマーα－シヌクレインを含有する及び／又は発現する細胞を、α－シヌクレイン結合分子と共にインキュベートする工程、
（ｉｉ）上記細胞を、α－シヌクレイン凝集体（種）と共にインキュベートする工程；並びに
（ｉｉｉ）α－シヌクレインのデノボ凝集体を決定して、上記α－シヌクレイン結合分子が病理学的及び／又は凝集α－シヌクレインの細胞取込みを遅延させる及び／又は阻害する能力を決定又は評価する工程
を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、シード依存的α－シヌクレイン凝集を遅延させる及び／又は阻害する能力についてα－シヌクレイン結合分子を決定又は評価する方法のためのα－シヌクレイン結合分子は、好ましくはα－シヌクレイン抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体、より好ましくは本発明の抗体又はその抗原結合断片若しくは誘導体を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、シード依存的α－シヌクレイン凝集を遅延させる及び／又は阻害する能力についてα－シヌクレイン結合分子を決定又は評価する方法の（ｉ）及び（ｉｉ）における形質導入試薬は、同じであっても異なっていてもよく、好ましくは、形質導入試薬は異なっており、より好ましくは、（ｉ）における形質導入試薬はＡｂ－ＤｅｌｉｖｅｒＩＮ（商標）を含み、（ｉｉ）における形質導入試薬はＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、シード依存的α－シヌクレイン凝集を遅延させる及び／又は阻害する能力についてα－シヌクレイン結合分子を決定又は評価する方法の工程（ｉｉｉ）は、免疫組織化学、顕微鏡検査、生化学又はフローサイトメトリー検出法、好ましくは免疫組織化学、より好ましくは、上記細胞によって発現される蛍光標識されたα－シヌクレインの蛍光を測定することによる免疫組織化学、を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、シード依存的α－シヌクレイン凝集を遅延させる及び／又は阻害する能力についてα－シヌクレイン結合分子を決定又は評価するための方法は、
（ｉ）モノマーα－シヌクレインレポータータンパク質を含有する及び／又は発現する細胞を、α－シヌクレイン結合分子とα－シヌクレイン結合分子を細胞に送達することが可能な形質導入試薬とを含む組成物と共にインキュベートする工程；
（ｉｉ）上記細胞を、α－シヌクレイン凝集体（種）と形質導入試薬とを含む組成物と共にインキュベートする工程；並びに
（ｉｉｉ）上記α－シヌクレインレポータータンパク質のデノボ凝集を決定して、上記α－シヌクレイン結合分子がシード依存的α－シヌクレイン凝集を遅延させる及び／又は阻害する能力を決定又は評価する工程
を含み、
工程（ｉ）におけるインキュベーション時間は最大１２時間、好ましくは５時間であり、工程（ｉｉ）における前記インキュベーション時間は少なくとも１２時間、好ましくは９６時間であり、（ｉ）における形質導入試薬はＡｂ－ＤｅｌｉｖｅｒＩＮ（商標）であり、（ｉｉ）における形質導入試薬はＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００である。
（ｉ）モノマーα－シヌクレインレポータータンパク質を含有する及び／又は発現する細胞を、α－シヌクレイン結合分子とα－シヌクレイン結合分子を細胞に送達することが可能な形質導入試薬とを含む組成物と共にインキュベートする工程；
（ｉｉ）上記細胞を、α－シヌクレイン凝集体（種）と形質導入試薬とを含む組成物と共にインキュベートする工程；並びに
（ｉｉｉ）上記α－シヌクレインレポータータンパク質のデノボ凝集を決定して、上記α－シヌクレイン結合分子がシード依存的α－シヌクレイン凝集を遅延させる及び／又は阻害する能力を決定又は評価する工程
を含み、
工程（ｉ）におけるインキュベーション時間は最大１２時間、好ましくは５時間であり、工程（ｉｉ）における前記インキュベーション時間は少なくとも１２時間、好ましくは９６時間であり、（ｉ）における形質導入試薬はＡｂ－ＤｅｌｉｖｅｒＩＮ（商標）であり、（ｉｉ）における形質導入試薬はＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００である。
したがって、本発明の文脈において、本明細書で使用されるとき、「形質導入試薬」（又は「トランスフェクション試薬」）という用語は、主に、細胞内に輸送される目的の分子と非共有複合体を形成することができる製剤を指す。形質導入試薬としては、Ａｂ－ＤｅｌｉｖｅｒＩＮ（商標）、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００、Ｘｆｅｃｔ（商標）トランスフェクション試薬、ＶｉａＦｅｃｔ（商標）トランスフェクション試薬、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）細胞トランスフェクション試薬、又はＦｕＧＥＮＥ（商標）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン結合分子は、本発明の方法を使用して、評価されるα－シヌクレイン結合分子の非存在下と比較して、α－シヌクレイン結合分子の存在下でシード依存的α－シヌクレイン凝集が少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、２００％、又は３００％遅延される及び／又は阻害される場合に、シード依存的α－シヌクレイン凝集を遅延させる及び／又は阻害することができると評価される。あるいは、α－シヌクレイン結合分子が、結合分子の非存在下での凝集α－シヌクレインのレベルと比較して、凝集α－シヌクレインのレベルの少なくとも１０％の低下を引き起こす場合、α－シヌクレイン結合分子は、シード依存的α－シヌクレインの凝集を遅延させる及び／又は阻害することができるものとして評価されてもよい。
本発明の範囲内で、α－シヌクレインは、配列番号１の配列を有し得る。α－シヌクレイン凝集体は、パーキンソン病及び他のシヌクレイノパチーにおいて一連のレビー病態として検出される細胞内沈着物へと癒合する可溶性オリゴマー又は可溶性／不溶性前原線維又は成熟原線維のいずれかを形成することができる、α－シヌクレインモノマーの、多量体βシートが豊富なアセンブリである。生理学的条件下でのα－シヌクレインは、秩序のある三次構造はとらず、むしろ、動的及び可撓性の構造コンフォメーションの混合物として存在し得る、天然にフォールディングされていないタンパク質として分類される。ミスフォールディングされたα－シヌクレインは、最終的に高次の線維状凝集体に組み立てられる多量体中間体オリゴマー構造を形成することができる。
本明細書で使用されるとき、「凝集α－シヌクレイン」という用語は、α－シヌクレインのミスフォールディングされたモノマー及び／又は多量体並びに／又はモノマーのアセンブリで構成される、不溶性又は可溶性のオリゴマー及び／又は重合体構造を指す。
病理学的α－シヌクレインは、レビー病態の主成分であるミスフォールディングされたか又は凝集されたか又は翻訳後修飾されたα－シヌクレインである。レビー病態は、以下の形態を有するものとして検出され得る：レビー小体、レビー神経突起、未成熟レビー小体又はペール小体（ｐａｌｅ ｂｏｄｙ）又はびまん性、顆粒性、点状若しくは多形パターンを有する核周沈着物。さらに、病理学的α－シヌクレインは、グリア細胞質内封入体とも呼ばれる乏突起膠細胞において検出される細胞内線維状封入体の主要な構成要素であり、多系統萎縮症の組織学的特徴である神経細胞体、軸索及び核（神経細胞質内封入体とも呼ばれる）において検出される。レビー病態における病理学的α－シヌクレインは、しばしば、リン酸化、ユビキチン化、ニトロ化、及び短縮化などの翻訳後修飾の実質的な増加を示す。
シードは、α－シヌクレインから構成される多量体βシート豊富な構造であり、他のアミロイド産生タンパク質（例えば、Ｔａｕ、アミロイドβ）からも（つまり、α－シヌクレインに加えて）構成され得、これは、成長する多量体を伸長させることによって、及び／又はシード表面上のモノマーの核形成のための鋳型として作用することによって、α－シヌクレインの凝集動態を加速させ得る。
α－シヌクレインの自発的凝集は、シードの添加なしに進行する凝集プロセスである。α－シヌクレインは、ある特定の条件下で、自発的に凝集し、可溶性オリゴマー又は可溶性／不溶性前原線維又は成熟原線維又は洗剤不溶性凝集体を形成する傾向を有する可溶性タンパク質である。
レビー小体は、パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体認知症、及び他のシヌクレイノパチーの神経細胞内で発症するタンパク質の異常な凝集体である。レビー小体は、他の細胞成分を置き換える球状の塊として現れる。形態学的に、レビー小体は、脳幹型又は皮質型に分類することができる。古典的な脳幹型レビー小体は、５～１０ｎｍ幅の放射状の原線維のハロ（ｈａｌｏ）で囲まれた密集したコアからなる好酸球性細胞質内封入体であり、その主要な構造成分はα－シヌクレインである。皮質型レビー小体は、ハロを欠いていることによって異なる。レビー小体の存在は、パーキンソン病の特徴である。
レビー神経突起は、疾患ニューロンにおける異常な神経突起であり、顆粒状物質、レビー小体に見られるものと同様の異常なα－シヌクレインフィラメント、点状、静脈瘤構造、及び軸索の球状体を含有する。レビー小体と同様に、レビー神経突起は、レビー小体型認知症、パーキンソン病、及び多系統萎縮症などのα－シヌクレイノパチーの特徴である。
グリア細胞質内封入体（Ｐａｐｐ－Ｌａｎｔｏｓ封入体とも呼ばれる）は、多系統萎縮症の脳の白質中の乏突起膠細胞において検出される不溶性のα－シヌクレイン糸状凝集体からなる。神経細胞質内封入体と称される神経細胞体、軸索及び核におけるα－シヌクレイン凝集体は、多系統萎縮症の特徴的な細胞病理学的特色である。グリア細胞質内封入体の検出は、多系統萎縮症の神経病理学的診断の特徴的証拠とみなされる。
α－シヌクレイン結合分子は、α－シヌクレイン抗体又はその断片などの病理学的及び／又は凝集α－シヌクレインタンパク質に、特定の認識部位又はエピトープで結合する分子である。本発明の抗原結合分子は、配列番号１のアミノ酸配列内のエピトープに結合する。エピトープは、線形エピトープであっても、非線形エピトープであってもよい。好ましくは、本発明の抗原結合分子は、配列番号１のヒトα－シヌクレインのアミノ酸残基１～１５（配列番号１２１）、１０～２４（配列番号１２２）、２８～４２（配列番号１２４）、３６～４０（配列番号２）、３７～５１（配列番号１２５）、５１～５７（配列番号３）、５１～５８（配列番号１３６）、６５～７４（配列番号４）、６５～８１（配列番号５）、８１～１２０（配列番号１３７）、８２～９６（配列番号１３０）、９１～１０５（配列番号１３１）、９３～９５（ＧＦＶ）、１００～１１４（配列番号１３２）、１０９～１２３（配列番号１３３）、１１８～１３２（配列番号１３４）、１２４～１３１（配列番号７）、１２７～１４０（配列番号１３５）、１２８～１３５（配列番号８）又は１３１～１４０（配列番号９）内のエピトープに結合する。より好ましくは、本発明の抗原結合分子は、配列番号１のヒトα－シヌクレインのアミノ酸残基１２４～１３１（配列番号７）、１２８～１３５（配列番号８）又は１３１～１４０（配列番号９）内のエピトープに結合する。さらにより好ましくは、本発明の抗原結合分子は、結合のための重要な残基として配列番号１のヒトα－シヌクレインのアミノ酸１２６及び１２７を含むエピトープに結合し得る。別の実施形態において、本発明の抗原結合分子は、配列番号１のヒトα－シヌクレインのアミノ酸残基内の非線形エピトープに結合する。
他のα－シヌクレイン結合分子には、多価分子、多特異性分子（例えば、ダイアボディ又は二重パラトピック抗体）、融合分子、アプタマー、アビマー、又は他の天然に存在する分子若しくは組換えにより作製された分子も含まれ得る。本発明において有用な例示的な抗原結合分子としては、抗体様分子が挙げられる。抗体様分子は、標的分子に結合することによって機能を示すことができる分子であり（例えば、Current Opinion in Biotechnology 2006, 17:653-658; Current Opinion in Biotechnology 2007, 18:1-10; Current Opinion in Structural Biology 1997, 7:463-469; Protein Science 2006, 15:14-27を参照）、例えば、ＤＡＲＰｉｎｓ（国際公開第２００２／０２０５６５号）、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（国際公開第１９９５／００１９３７号）、Ａｖｉｍｅｒ（国際公開第２００４／０４４０１１号；国際公開第２００５／０４０２２９号）、Ａｄｎｅｃｔｉｎ（国際公開第２００２／０３２９２５号）、及びｆｙｎｏｍｅｒ（国際公開第２０１３／１３５５８８号）が挙げられる
本明細書で使用されるとき、「抗原結合分子」は、抗原に特異的又は選択的に結合することができる任意の分子である。結合分子は、抗体若しくはその断片を含み得るか、又は抗体若しくはその断片であり得る。α－シヌクレイン結合分子は、α－シヌクレイン抗体又はその断片などのα－シヌクレインタンパク質に、特定の認識部位、エピトープで結合する分子である。
本明細書で使用される「α－シヌクレイン抗体」、「抗α－シヌクレイン抗体」、及び「病理学的及び／又は凝集α－シヌクレインに結合する抗体」、又は単に「抗体」という用語は、レビー小体、レビー神経突起、又はグリア細胞質内封入体を含むがこれらに限定されない病理学的α－シヌクレイン及び／又は凝集α－シヌクレインに十分な親和性で結合することができる抗体を指し、抗体は、α－シヌクレインを標的化する際の治療剤及び／又は診断剤として有用である。一実施形態において、本発明のα－シヌクレイン抗体の、無関係の非α－シヌクレインタンパク質への結合の程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定される抗体のα－シヌクレインへの結合の約１０％未満である。
概して、「抗体」という用語は、本明細書において、最も広義で使用され、所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、完全ヒト抗体及び抗体断片を含むがこれらに限定されない種々の抗体構造を包含する。本発明内の抗体は、キメラ抗体（特に、ヒト定常ドメインと融合したマウスＶＨ及びＶＬ領域）、組換え抗体、組換え抗体の抗原結合断片、ヒト化抗体、又はファージの表面上に表示されるか若しくはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞の表面上に提示される抗体であってもよい。
抗体の「抗原結合断片」は、無傷抗体の一部を含み、無傷抗体が結合する抗原に結合する、無傷抗体以外の分子を指す。抗体断片としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；線状抗体（ｌｉｎｅａｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体、つまり、少量で存在し得る可能性のある天然の変異を除いて同一である、集団を構成する個々の抗体を指す。モノクローナル抗体は、単一の抗原部位に指向され、高度に特異的である。「モノクローナル」という修飾は、実質的に均一な抗体集団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。上述したように、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Kohler, Nature 256 (1975), 495に記載されるハイブリドーマ法によって作製され得る。
したがって、本発明の文脈において、「抗体」という用語は、完全な免疫グロブリン分子、並びにかかる免疫グロブリン分子の一部（つまり、「その抗原結合断片」）に関する。さらに、この用語は、上述のように、修飾及び／又は改変された抗体分子に関する。この用語はまた、組換え又は合成により生成／合成された抗体に関する。この用語はまた、無傷の抗体、並びにその抗体断片、例えば、分離された軽鎖及び重鎖、Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２に関する。「抗体」という用語はまた、完全ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲグラフト抗体、及び抗体構築物、例えば一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）又は抗体融合タンパク質を含むが、これらに限定されない。
ヒト化抗体は、再構成（ｒｅｓｈａｐｅｄ）ヒト抗体とも呼ばれる修飾抗体である。ヒト化抗体は、免疫化された動物に由来する抗体のＣＤＲをヒト抗体の相補性決定領域に移すことによって構築される。かかる目的のための通常の遺伝子組換え技術は公知である（欧州特許出願公開第２３９４００号；国際公開第９６／０２５７６号；Sato K. et al., Cancer Research 1993, 53:851-856；国際公開第９９／５１７４３号を参照）。
本明細書で用いる「ＣＤＲ」という用語は、当該技術分野で周知の「相補的決定領域」に関する。ＣＤＲは、前記分子の特異性を決定し、特定のリガンドと接触する免疫グロブリンの部分である。ＣＤＲは、分子の最も可変性の高い部分であり、これらの分子の多様性に寄与する。各ＶドメインにはＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３の３つのＣＤＲ領域がある。ＶＨ－ＣＤＲ又はＣＤＲ－Ｈは、可変重鎖のＣＤＲ領域を示し、ＶＬ－ＣＤＲ又はＣＤＲ－Ｌは、可変軽鎖のＣＤＲ領域に関する。ＶＨは可変重鎖を意味し、ＶＬは可変軽鎖を意味する。Ｉｇ由来領域のＣＤＲ領域は、Kabat “Sequences of Proteins of Immunological Interest”, 5th edit.NIH Publication no. 91-3242 U.S.Department of Health and Human Services (1991); Chothia J., Mol.Biol.196 (1987), 901-917又はChothia, Nature 342 (1989), 877-883に記載されるように決定され得る。
「Ｆｃ」領域は、抗体のＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む２つの重鎖断片を含む。２つの重鎖断片は、２つ以上のジスルフィド結合、及びＣＨ３ドメインの疎水性相互作用によって、一緒に保持される。
「Ｆａｂ’断片」は、１つの軽鎖、並びにＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインを含有する１つの重鎖の一部、並びにＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の領域を含有し、２つのＦａｂ’断片の２つの重鎖の間に鎖間ジスルフィド結合が形成され、Ｆ（ａｂ’）２分子を形成することができる。
「Ｆ（ａｂ’）２断片」は、２つの軽鎖、及びＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の定常領域の一部を含む２つの重鎖を含有し、２つの重鎖の間に鎖間ジスルフィド結合が形成される。したがって、Ｆ（ａｂ’）２断片は、２つの重鎖の間のジスルフィド結合によって一緒に保持される２つのＦａｂ’断片で構成されている。
「Ｆｖ領域」は、重鎖及び軽鎖の両方からの可変領域を含むが、定常領域を欠く。
したがって、本発明の文脈において、ヒト化され、医薬組成物において成功裏に使用され得る抗体分子又はその抗原結合断片が提供される。
タンパク質の定義された領域内の「エピトープに結合する抗体」は、タンパク質に結合するために、その領域内の１つ以上のアミノ酸の存在を必要とする抗体である。
ある特定の実施形態において、タンパク質の定義された領域内の「エピトープに結合する抗体」が、タンパク質のアミノ酸が変異される変異解析によって同定され、得られる改変タンパク質（例えば、エピトープを含む改変タンパク質）への抗体の結合は、改変されていないタンパク質への結合の少なくとも２０％であると決定される。いくつかの実施形態において、タンパク質の定義された領域内の「エピトープに結合する抗体」が、タンパク質のアミノ酸が変異される変異解析によって同定され、得られる改変タンパク質（例えば、エピトープを含む改変タンパク質）への抗体の結合は、改変されていないタンパク質への結合の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％であると決定される。ある特定の実施形態において、抗体の結合は、ＦＡＣＳ、ＷＢ、又はＥＬＩＳＡ等の好適な結合アッセイによって決定される。
本発明の文脈で使用されるとき、「への結合」という用語は、少なくとも２つの「抗原相互作用部位」の互いの結合（相互作用）を定義する。「抗原相互作用部位」という用語は、本発明に従って、ポリペプチド、すなわち、本発明の抗体又は抗原結合断片の一部のモチーフを定義し、これは、α－シヌクレインの特定の抗原又は抗原の特定のグループとの特異的相互作用の能力を示す。また、前記結合／相互作用は「特異的認識」を定義すると理解される。「特異的に認識する」という用語は、本発明によれば、抗体が、本明細書に定義されるα－シヌクレインの少なくとも２つのアミノ酸（「重要な残基」としても知られる）と特異的に相互作用及び／又は結合することができ、特に、配列番号１のヒトα－シヌクレインの残基１～１５（配列番号１２１）、１０～２４（配列番号１２２）、２８～４２（配列番号１２４）、３６～４０（配列番号２）、３７～５１（配列番号１２５）、５１～５７（配列番号３）、５１～５８（配列番号１３６）、６５～７４（配列番号４）、６５～８１（配列番号５）、８１～１２０（配列番号１３７）、８２～９６（配列番号１３０）、９１～１０５（配列番号１３１）、９３～９５（ＧＦＶ）、１００～１１４（配列番号１３２）、１０９～１２３（配列番号１３３），１１８～１３２（配列番号１３４）、１２４～１３１（配列番号７）、１２７～１４０（配列番号１３５）、１２８～１３５（配列番号８）又は１３１～１４０（配列番号９）内の少なくとも２つのアミノ酸と相互作用する／又は結合することができることを意味する。残基は、線形又は非線形エピトープを形成し得る。好ましくは、本発明の抗原結合分子は、配列番号１のヒトα－シヌクレインのアミノ酸残基１２４～１３１（配列番号７）、１２８～１３５（配列番号８）又は１３１～１４０（配列番号９）内のエピトープに結合する。さらにより好ましくは、本発明の抗原結合分子は、結合のための重要な残基として配列番号１のヒトα－シヌクレインのアミノ酸１２６及び１２７を含むエピトープに結合し得る。本発明の抗原結合分子は、配列番号１のヒトα－シヌクレインのアミノ酸残基内の非線形エピトープにも結合し得る。
検討中の抗原結合分子、特に一団の抗体又はその抗原結合断片の交差反応性は、例えば、前記一団の抗体又はその抗原結合断片の、通常の条件下（例えば、Harlow and Lane, Antibodies:A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, (1988) and Using Antibodies:A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, (1999)を参照）での、目的の（ポリ）ペプチド並びに多かれ少なかれ（構造的及び／又は機能的に）密接に関連するいくつかの（ポリ）ペプチドへの結合を評価することによって試験され得る。本明細書に定義されるα－シヌクレインの特定の構造、例えば、本明細書に定義されるα－シヌクレインの特異的エピトープ又は（ポリ）ペプチド／タンパク質に結合するが、同じα－シヌクレインの他のエピトープ又は（ポリ）ペプチドのうちのいずれにも結合しないか又は本質的に結合しない構築物（つまり、抗体、その抗原結合断片等）のみが、目的のエピトープ又は（ポリ）ペプチド／タンパク質に特異的であると見なされ、本明細書に提供される方法に従ってさらなる研究のために選択される。これらの方法は、特に、結合研究、遮断研究、並びに構造的及び／又は機能的に密接に関連する分子との競合研究を含み得る。これらの結合試験は、ＦＡＣＳ分析、表面プラズモン共鳴（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）とのＳＰＲ）、分析的超遠心分離法、等温滴定熱量測定法、蛍光偏光測定法、蛍光分光法、又は放射標識リガンド結合アッセイによるものを含む。
したがって、特異性は、当該技術分野で公知の方法及び本明細書に記載の方法によって実験的に決定することができる。かかる方法としては、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ試験、ＲＩＡ試験、ＥＣＬ試験、ＩＲＭＡ試験、及びペプチドスキャンが挙げられるが、これらに限定されない。
当業者であれば、エピトープが、α－シヌクレインタンパク質に含まれてもよいがその分解産物に含まれてもよく、又は化学的に合成されたペプチドであってもよいことを理解し得る。アミノ酸の位置は、α－シヌクレインタンパク質の配列における対応するアミノ酸配列の位置を示すためにのみ示される。本発明は、エピトープを含む全てのペプチドを包含する。ペプチドは、１００アミノ酸長を超えるポリペプチドの一部であってもよいし、１００アミノ酸未満、好ましくは５０アミノ酸未満、より好ましくは２５アミノ酸未満、更により好ましくは１８アミノ酸未満の小さなペプチドであってもよい。かかるペプチドのアミノ酸は、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸（例えば、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、Ｄ－アミノ酸）又はこれらの組合せであり得る。さらに、本発明は、エピトープのそれぞれのレトロ－インベルソ（ｒｅｔｒｏ－ｉｎｖｅｒｓｏ）ペプチドを包含し得る。ペプチドは、結合されていなくても又は結合されていてもよい。例えば、低分子（例えば、薬物若しくはフルオロフォア）、高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）等）、又はタンパク質、脂肪酸、糖部分に結合されてもよく、又は膜に挿入されてもよい。検討されている抗体と本発明の抗体とが同じ又は類似のエピトープを認識しているかどうかを試験するために、多くのアッセイが当該技術分野で公知であり、そのうちのいくつか（例えば、「アラニンスキャニング変異誘発」）は、以下に実施例において記載されている。
抗体が、本明細書で提供される別の抗体によって認識されるエピトープと同一のエピトープを認識するか、又は重複するエピトープを認識するかどうかは、エピトープに対する２つの抗体間の競合によって確認することができる。抗体間の競合は、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、蛍光エネルギー移動法（ＦＲＥＴ）、及び蛍光微量アッセイ技術（ＦＭＡＴ（登録商標））などの手段を用いた競合結合アッセイによって評価され得る。抗原に結合する抗体の量は、同じ又は重複するエピトープに競合的に結合する競合候補抗体（試験抗体）の結合能と間接的に相関する。換言すると、同じ又は重複するエピトープに対する試験抗体の量又は親和性が増加するにつれて、抗原に結合した抗体の量が減少し、抗原に結合した試験抗体の量が増加する。詳細には、適切に標識された抗体及び試験抗体を抗原に同時に添加した後、結合した抗体を、標識を用いて検出する。抗原に結合した抗体の量は、予め抗体を標識することによって容易に決定し得る。この標識は、特に制限されず、使用されるアッセイ技術に従って標識方法が選択される。具体的な標識方法としては、蛍光標識、放射標識、及び酵素標識が挙げられる。
本明細書において、「重複エピトープに結合する抗体」又は「同一のエピトープに結合する抗体」とは、標識抗体の結合量を、標識抗体の結合量を５０％低下させる非標識抗体の結合時の非標識抗体の濃度（ＩＣ５０）よりも、通常１００倍、好ましくは８０倍、より好ましくは５０倍、さらにより好ましくは３０倍、一層より好ましくは１０倍高い濃度で、標識抗体の結合量を少なくとも５０％低下させることができる試験抗体をいう。抗体によって認識されるエピトープは、当業者に公知の手法によって解析することができ、例えば、ウェスタンブロッティング等により解析することができる。
いくつかの実施形態において、抗体は、
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｂ）配列番号２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｃ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｄ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｅ）配列番号５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｆ）配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｇ）配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｈ）配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｉ）配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｊ）配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｋ）配列番号２８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｌ）配列番号２９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｍ）配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｎ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｏ）配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｐ）配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｑ）配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｒ）配列番号１９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｓ）配列番号２００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２００のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｔ）配列番号２１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｕ）配列番号２２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｖ）配列番号２３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｗ）配列番号２４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｘ）配列番号２５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｙ）配列番号２６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｚ）配列番号２７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ａａ）配列番号３００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３００のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｂｂ）配列番号３１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｃｃ）配列番号３２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｄｄ）配列番号３３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｅｅ）配列番号３４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｆｆ）配列番号３５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｇｇ）配列番号３６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｈｈ）配列番号３７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｉｉ）配列番号３８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｊｊ）配列番号３９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｋｋ）配列番号４００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４００のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｌｌ）配列番号４１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｍｍ）配列番号４２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｎｎ）配列番号４３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｏｏ）配列番号４４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｐｐ）配列番号４５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｑｑ）配列番号４６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｒｒ）配列番号４７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｓｓ）配列番号４８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｔｔ）配列番号４９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｕｕ）配列番号５００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｖｖ）配列番号５１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｗｗ）配列番号５２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｘｘ）配列番号５３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｙｙ）配列番号５４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｚｚ）配列番号５５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ａａａ）配列番号５６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｂｂｂ）配列番号５７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｃｃｃ）配列番号５８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｄｄｄ）配列番号５９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｅｅｅ）配列番号６００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６００のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｆｆｆ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｇｇｇ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｈｈｈ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｉｉｉ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｊｊｊ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｋｋｋ）配列番号６６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｌｌｌ）配列番号６７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｍｍｍ）配列番号６８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６８０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｎｎｎ）配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｏｏｏ）配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｐｐｐ）配列番号７１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｑｑｑ）配列番号７２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、を含む。
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｂ）配列番号２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｃ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｄ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｅ）配列番号５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｆ）配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｇ）配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｈ）配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｉ）配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｊ）配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｋ）配列番号２８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｌ）配列番号２９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｍ）配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｎ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｏ）配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｐ）配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｑ）配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｒ）配列番号１９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｓ）配列番号２００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２００のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｔ）配列番号２１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｕ）配列番号２２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｖ）配列番号２３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｗ）配列番号２４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｘ）配列番号２５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｙ）配列番号２６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｚ）配列番号２７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ａａ）配列番号３００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３００のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｂｂ）配列番号３１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｃｃ）配列番号３２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｄｄ）配列番号３３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｅｅ）配列番号３４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｆｆ）配列番号３５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｇｇ）配列番号３６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｈｈ）配列番号３７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｉｉ）配列番号３８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｊｊ）配列番号３９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｋｋ）配列番号４００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４００のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｌｌ）配列番号４１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｍｍ）配列番号４２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｎｎ）配列番号４３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｏｏ）配列番号４４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｐｐ）配列番号４５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｑｑ）配列番号４６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｒｒ）配列番号４７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｓｓ）配列番号４８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｔｔ）配列番号４９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｕｕ）配列番号５００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｖｖ）配列番号５１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｗｗ）配列番号５２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｘｘ）配列番号５３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｙｙ）配列番号５４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｚｚ）配列番号５５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ａａａ）配列番号５６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｂｂｂ）配列番号５７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｃｃｃ）配列番号５８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｄｄｄ）配列番号５９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｅｅｅ）配列番号６００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６００のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｆｆｆ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｇｇｇ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｈｈｈ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｉｉｉ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｊｊｊ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｋｋｋ）配列番号６６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｌｌｌ）配列番号６７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｍｍｍ）配列番号６８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６８０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｎｎｎ）配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｏｏｏ）配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｐｐｐ）配列番号７１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、又は
ｑｑｑ）配列番号７２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、
ａ）配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂ）配列番号２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃ）配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄ）配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅ）配列番号５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆ）配列番号６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇ）配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈ）配列番号８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉ）配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊ）配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋ）配列番号１１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌ）配列番号２８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍ）配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎ）配列番号１４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏ）配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐ）配列番号１７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑ）配列番号１８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒ）配列番号２０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓ）配列番号２１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔ）配列番号２２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕ）配列番号２３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖ）配列番号２４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗ）配列番号２５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘ）配列番号２６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙ）配列番号２７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚ）配列番号３０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａ）配列番号３１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂ）配列番号３２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃ）配列番号３３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄ）配列番号３４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅ）配列番号３５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆ）配列番号３６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇ）配列番号３７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈ）配列番号３８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉ）配列番号３９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊ）配列番号４０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋ）配列番号４１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌｌ）配列番号４２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍｍ）配列番号４３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎｎ）配列番号４６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏｏ）配列番号４７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐｐ）配列番号４８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑｑ）配列番号４９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒｒ）配列番号５０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓｓ）配列番号５１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔｔ）配列番号５２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕｕ）配列番号５４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖｖ）配列番号５５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗｗ）配列番号５６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘｘ）配列番号５７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙｙ）配列番号５８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚｚ）配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａａ）配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂｂ）配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃｃ）配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、を含む。
ａ）配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂ）配列番号２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃ）配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄ）配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅ）配列番号５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆ）配列番号６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇ）配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈ）配列番号８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉ）配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊ）配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋ）配列番号１１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌ）配列番号２８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍ）配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎ）配列番号１４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏ）配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐ）配列番号１７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑ）配列番号１８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒ）配列番号２０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓ）配列番号２１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔ）配列番号２２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕ）配列番号２３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖ）配列番号２４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗ）配列番号２５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘ）配列番号２６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙ）配列番号２７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚ）配列番号３０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａ）配列番号３１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂ）配列番号３２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃ）配列番号３３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄ）配列番号３４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅ）配列番号３５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆ）配列番号３６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇ）配列番号３７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈ）配列番号３８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉ）配列番号３９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊ）配列番号４０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋ）配列番号４１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌｌ）配列番号４２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍｍ）配列番号４３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎｎ）配列番号４６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏｏ）配列番号４７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐｐ）配列番号４８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑｑ）配列番号４９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒｒ）配列番号５０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓｓ）配列番号５１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔｔ）配列番号５２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕｕ）配列番号５４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖｖ）配列番号５５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗｗ）配列番号５６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘｘ）配列番号５７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙｙ）配列番号５８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚｚ）配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａａ）配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂｂ）配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃｃ）配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂ）配列番号２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅ）配列番号５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆ）配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇ）配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉ）配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊ）配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋ）配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌ）配列番号２８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍ）配列番号２９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎ）配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐ）配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑ）配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒ）配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓ）配列番号１９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔ）配列番号２００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕ）配列番号２１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖ）配列番号２２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗ）配列番号２３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘ）配列番号２４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙ）配列番号２５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚ）配列番号２６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａ）配列番号２７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂ）配列番号３００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃ）配列番号３１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄ）配列番号３２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅ）配列番号３３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆ）配列番号３４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇ）配列番号３５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈ）配列番号３６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉ）配列番号３７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊ）配列番号３８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋ）配列番号３９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌｌ）配列番号４００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍｍ）配列番号４１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎｎ）配列番号４２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏｏ）配列番号４３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐｐ）配列番号４４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑｑ）配列番号４５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒｒ）配列番号４６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓｓ）配列番号４７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔｔ）配列番号４８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕｕ）配列番号４９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖｖ）配列番号５００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗｗ）配列番号５１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘｘ）配列番号５２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙｙ）配列番号５３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚｚ）配列番号５４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａａ）配列番号５５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂｂ）配列番号５６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃｃ）配列番号５７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄｄ）配列番号５８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅｅ）配列番号５９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆｆ）配列番号６００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇｇ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈｈ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉｉ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊｊ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋｋ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌｌｌ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍｍｍ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎｎｎ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏｏｏ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐｐｐ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑｑｑ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒｒｒ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓｓｓ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔｔｔ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕｕｕ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖｖｖ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗｗｗ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘｘｘ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙｙｙ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚｚｚ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａａａ）配列番号６６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂｂｂ）配列番号６７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃｃｃ）配列番号６８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄｄｄ）配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅｅｅ）配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆｆｆ）配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇｇｇ）配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈｈｈ）配列番号７１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉｉｉ）配列番号７１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊｊｊ）配列番号７２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋｋｋ）配列番号７２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、を含む。
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂ）配列番号２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅ）配列番号５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆ）配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇ）配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉ）配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊ）配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋ）配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌ）配列番号２８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍ）配列番号２９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎ）配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐ）配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑ）配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒ）配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓ）配列番号１９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔ）配列番号２００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕ）配列番号２１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖ）配列番号２２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗ）配列番号２３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘ）配列番号２４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙ）配列番号２５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚ）配列番号２６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａ）配列番号２７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂ）配列番号３００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃ）配列番号３１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄ）配列番号３２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅ）配列番号３３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆ）配列番号３４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇ）配列番号３５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈ）配列番号３６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉ）配列番号３７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊ）配列番号３８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋ）配列番号３９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌｌ）配列番号４００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍｍ）配列番号４１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎｎ）配列番号４２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏｏ）配列番号４３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐｐ）配列番号４４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑｑ）配列番号４５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒｒ）配列番号４６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓｓ）配列番号４７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔｔ）配列番号４８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕｕ）配列番号４９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖｖ）配列番号５００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗｗ）配列番号５１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘｘ）配列番号５２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙｙ）配列番号５３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚｚ）配列番号５４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａａ）配列番号５５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂｂ）配列番号５６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃｃ）配列番号５７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄｄ）配列番号５８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅｅ）配列番号５９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆｆ）配列番号６００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇｇ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈｈ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉｉ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊｊ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋｋ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌｌｌ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍｍｍ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎｎｎ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏｏｏ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐｐｐ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑｑｑ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒｒｒ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓｓｓ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔｔｔ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕｕｕ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖｖｖ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗｗｗ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘｘｘ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙｙｙ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚｚｚ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａａａ）配列番号６６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂｂｂ）配列番号６７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃｃｃ）配列番号６８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄｄｄ）配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅｅｅ）配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆｆｆ）配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇｇｇ）配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈｈｈ）配列番号７１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉｉｉ）配列番号７１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊｊｊ）配列番号７２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋｋｋ）配列番号７２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｂ）配列番号２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｃ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｄ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｅ）配列番号５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｆ）配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｇ）配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｈ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｉ）配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊ）配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋ）配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌ）配列番号２８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍ）配列番号２９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番１９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎ）配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐ）配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑ）配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒ）配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓ）配列番号１９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔ）配列番号２００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２００のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕ）配列番号２１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖ）配列番号２２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗ）配列番号２３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘ）配列番号２４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙ）配列番号２５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚ）配列番号２６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａ）配列番号２７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂ）配列番号３００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３００のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃ）配列番号３１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄ）配列番号３２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅ）配列番号３３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆ）配列番号３４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇ）配列番号３５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈ）配列番号３６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉ）配列番号３７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊ）配列番号３８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋ）配列番号３９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌｌ）配列番号４００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４００のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍｍ）配列番号４１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎｎ）配列番号４２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏｏ）配列番号４３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐｐ）配列番号４４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑｑ）配列番号４５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒｒ）配列番号４６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓｓ）配列番号４７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔｔ）配列番号４８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕｕ）配列番号４９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖｖ）配列番号５００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗｗ）配列番号５１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘｘ）配列番号５２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙｙ）配列番号５３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚｚ）配列番号５４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａａ）配列番号５５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂｂ）配列番号５６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃｃ）配列番号５７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄｄ）配列番号５８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅｅ）配列番号５９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆｆ）配列番号６００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６００のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇｇ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈｈ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉｉ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊｊ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋｋ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌｌｌ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍｍｍ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎｎｎ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏｏｏ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐｐｐ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑｑｑ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒｒｒ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓｓｓ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔｔｔ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕｕｕ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖｖｖ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗｗｗ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘｘｘ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙｙｙ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚｚｚ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａａａ）配列番号６６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂｂｂ）配列番号６７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃｃｃ）配列番号６８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６８０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄｄｄ）配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅｅｅ）配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆｆｆ）配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇｇｇ）配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈｈｈ）配列番号７１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉｉｉ）配列番号７１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊｊｊ）配列番号７２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋｋｋ）配列番号７２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、を含む。
ａ）配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｂ）配列番号２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｃ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｄ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｅ）配列番号５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｆ）配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｇ）配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｈ）配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、
ｉ）配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊ）配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋ）配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌ）配列番号２８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍ）配列番号２９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番１９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎ）配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏ）配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐ）配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑ）配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒ）配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓ）配列番号１９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔ）配列番号２００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２００のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕ）配列番号２１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖ）配列番号２２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗ）配列番号２３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘ）配列番号２４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙ）配列番号２５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚ）配列番号２６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａ）配列番号２７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂ）配列番号３００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３００のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃ）配列番号３１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄ）配列番号３２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅ）配列番号３３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆ）配列番号３４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇ）配列番号３５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈ）配列番号３６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉ）配列番号３７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊ）配列番号３８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋ）配列番号３９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌｌ）配列番号４００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４００のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍｍ）配列番号４１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎｎ）配列番号４２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏｏ）配列番号４３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐｐ）配列番号４４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑｑ）配列番号４５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒｒ）配列番号４６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓｓ）配列番号４７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔｔ）配列番号４８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕｕ）配列番号４９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖｖ）配列番号５００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗｗ）配列番号５１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘｘ）配列番号５２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙｙ）配列番号５３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚｚ）配列番号５４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａａ）配列番号５５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂｂ）配列番号５６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃｃ）配列番号５７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄｄ）配列番号５８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅｅ）配列番号５９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆｆ）配列番号６００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６００のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇｇ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈｈ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉｉ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊｊ）配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋｋ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌｌｌ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍｍｍ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎｎｎ）配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏｏｏ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐｐｐ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑｑｑ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒｒｒ）配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓｓｓ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔｔｔ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕｕｕ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖｖｖ）配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗｗｗ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘｘｘ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙｙｙ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚｚｚ）配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａａａ）配列番号６６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂｂｂ）配列番号６７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃｃｃ）配列番号６８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６８０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄｄｄ）配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅｅｅ）配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆｆｆ）配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇｇｇ）配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈｈｈ）配列番号７１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉｉｉ）配列番号７１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊｊｊ）配列番号７２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋｋｋ）配列番号７２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、
ｂ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＹＳＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、
ｃ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、
ｄ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、
ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＹＳＦを含むＶＨ－ＣＤＲ３、
ｆ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、
ｇ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＹＳＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、
ｈ）配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｉ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｊ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｋ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｌ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｍ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｎ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｏ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｐ）配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｑ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｒ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｓ）配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｔ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｕ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｖ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｗ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｘ）配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｙ）配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｚ）配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ａａ）配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂ）配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｅｅ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆ）配列番号３６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｉｉ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｊｊ）配列番号４１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｋｋ）配列番号４２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＮＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｌｌ）配列番号４３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｍｍ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｎｎ）配列番号４６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｏｏ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｐｐ）配列番号４８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｑｑ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｒｒ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号５０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｓｓ）配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号５１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｔｔ）配列番号５２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｕｕ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号５３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｖｖ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号５４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｗｗ）配列番号５５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｘｘ）配列番号５５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号５６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｙｙ）配列番号５７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号５７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｚｚ）配列番号５８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号５８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ａａａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号６６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄｄ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、を含む。
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、
ｂ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＹＳＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、
ｃ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、
ｄ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、
ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＹＳＦを含むＶＨ－ＣＤＲ３、
ｆ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、
ｇ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＹＳＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、
ｈ）配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｉ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｊ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｋ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｌ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｍ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｎ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｏ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｐ）配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｑ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｒ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｓ）配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｔ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｕ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｖ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｗ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｘ）配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｙ）配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｚ）配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ａａ）配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂ）配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｅｅ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆ）配列番号３６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｉｉ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｊｊ）配列番号４１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｋｋ）配列番号４２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＧＮＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｌｌ）配列番号４３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｍｍ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｎｎ）配列番号４６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｏｏ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｐｐ）配列番号４８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｑｑ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｒｒ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号５０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｓｓ）配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号５１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｔｔ）配列番号５２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｕｕ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号５３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｖｖ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号５４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｗｗ）配列番号５５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｘｘ）配列番号５５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号５６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｙｙ）配列番号５７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号５７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｚｚ）配列番号５８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号５８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ａａａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号６６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄｄ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、
ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｃ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｄ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｅ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｆ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｇ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｈ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｉ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｊ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｋ）配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌ）配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎ）配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏ）配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓ）配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔ）配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｕ）配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖ）配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗ）配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘ）配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙ）配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｚ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ａａ）配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂ）配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃ）配列番号３３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄ）配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅｅ）配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆ）配列番号３６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇ）配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈ）配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｉｉ）配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｊｊ）配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｋｋ）配列番号４２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌｌ）配列番号４３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍｍ）配列番号４６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎｎ）配列番号４７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏｏ）配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐｐ）配列番号４９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑｑ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒｒ）配列番号５１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓｓ）配列番号５２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔｔ）配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｕｕ）配列番号５５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖｖ）配列番号５６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗｗ）配列番号５８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘｘ）配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙｙ）配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、を含む。
ａ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｃ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｄ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｅ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｆ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｇ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｈ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｉ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｊ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｋ）配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌ）配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎ）配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏ）配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓ）配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔ）配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、
ｕ）配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖ）配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗ）配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘ）配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙ）配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｚ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ａａ）配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂ）配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃ）配列番号３３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄ）配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅｅ）配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆ）配列番号３６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇ）配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈ）配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｉｉ）配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｊｊ）配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｋｋ）配列番号４２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌｌ）配列番号４３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍｍ）配列番号４６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎｎ）配列番号４７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏｏ）配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐｐ）配列番号４９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑｑ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒｒ）配列番号５１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓｓ）配列番号５２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔｔ）配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｕｕ）配列番号５５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖｖ）配列番号５６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗｗ）配列番号５８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘｘ）配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙｙ）配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、
ａ）配列番号１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂ）配列番号２１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＹに対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃ）配列番号３１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄ）配列番号４１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅ）配列番号２１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＦに対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆ）配列番号６１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇ）配列番号２１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号７２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＹに対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈ）配列番号３１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｉ）配列番号９１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号９２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号９３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｊ）配列番号１０１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１０２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１０３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｋ）配列番号１１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１１３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌ）配列番号２８１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２８２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２８３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２８７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍ）配列番号３１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１９２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１９３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１９７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎ）配列番号１４１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１４２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１４３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏ）配列番号１５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１５２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１５３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐ）配列番号１６１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１６２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１６３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１６７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑ）配列番号１７１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１７２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１７３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒ）配列番号１８１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１８２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１８３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１８７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓ）配列番号２０１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１５３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔ）配列番号２１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２１３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｕ）配列番号３１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２２３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２２７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖ）配列番号２３１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２３２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２３３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２３７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗ）配列番号３１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２４２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２４３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２４７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘ）配列番号３１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２５２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２５３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２５７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙ）配列番号２６１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２６２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２６３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２６７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｚ）配列番号２７１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２７２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２７３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ａａ）配列番号３０１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３０２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３０３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３０７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂ）配列番号３１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３１３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃ）配列番号３２１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３２３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３２７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄ）配列番号１５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３３２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅｅ）配列番号３４１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３４２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３４３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆ）配列番号３５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３５２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３５３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇ）配列番号３６１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３６２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３６３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３６７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈ）配列番号３７１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３７２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３７３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｉｉ）配列番号３５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３８３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３８７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｊｊ）配列番号３５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３９３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｋｋ）配列番号３５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３９３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌｌ）配列番号４１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４１３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍｍ）配列番号４２１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＧＮＹに対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４２７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎｎ）配列番号４３１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４３２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４３７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏｏ）配列番号１５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４４２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４４３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐｐ）配列番号４６１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４６３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑｑ）配列番号１４１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４７２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４７３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒｒ）配列番号４８１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４８２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４８３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４８７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓｓ）配列番号１４１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４９２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４９３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４９７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔｔ）配列番号１５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５０３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｕｕ）配列番号３１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５１３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖｖ）配列番号５２１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４６３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗｗ）配列番号３７１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５３２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５３３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５３７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘｘ）配列番号３４１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５４３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙｙ）配列番号５５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５５３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｚｚ）配列番号５５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５６３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ａａａ）配列番号５７１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５７３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂｂ）配列番号５８１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５８２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５８３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５８７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃｃ）配列番号１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄｄ）配列番号１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅｅｅ）配列番号１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６６３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆｆ）配列番号１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６７３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇｇ）配列番号１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈｈ）配列番号１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、を含む。
ａ）配列番号１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を有するＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂ）配列番号２１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＹに対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃ）配列番号３１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄ）配列番号４１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅ）配列番号２１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＦに対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆ）配列番号６１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇ）配列番号２１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号７２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＹに対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈ）配列番号３１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｉ）配列番号９１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号９２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号９３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｊ）配列番号１０１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１０２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１０３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｋ）配列番号１１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１１３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌ）配列番号２８１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２８２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２８３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２８７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍ）配列番号３１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１９２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１９３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１９７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎ）配列番号１４１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１４２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１４３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏ）配列番号１５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１５２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１５３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐ）配列番号１６１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１６２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１６３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１６７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑ）配列番号１７１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１７２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１７３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒ）配列番号１８１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１８２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１８３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１８７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓ）配列番号２０１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１５３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔ）配列番号２１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２１３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｕ）配列番号３１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２２３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２２７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖ）配列番号２３１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２３２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２３３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２３７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗ）配列番号３１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２４２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２４３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２４７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘ）配列番号３１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２５２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２５３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２５７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙ）配列番号２６１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２６２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２６３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２６７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｚ）配列番号２７１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２７２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２７３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ａａ）配列番号３０１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３０２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３０３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３０７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂ）配列番号３１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３１３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃ）配列番号３２１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３２３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３２７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄ）配列番号１５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３３２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅｅ）配列番号３４１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３４２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３４３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆ）配列番号３５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３５２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３５３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇ）配列番号３６１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３６２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３６３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３６７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈ）配列番号３７１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３７２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３７３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｉｉ）配列番号３５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３８３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３８７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｊｊ）配列番号３５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３９３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｋｋ）配列番号３５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３９３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌｌ）配列番号４１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４１３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍｍ）配列番号４２１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＧＮＹに対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４２７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎｎ）配列番号４３１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４３２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４３７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏｏ）配列番号１５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４４２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４４３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐｐ）配列番号４６１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４６３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑｑ）配列番号１４１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４７２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４７３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒｒ）配列番号４８１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４８２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４８３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４８７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓｓ）配列番号１４１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４９２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４９３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４９７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔｔ）配列番号１５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５０３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｕｕ）配列番号３１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５１３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖｖ）配列番号５２１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４６３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗｗ）配列番号３７１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５３２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５３３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５３７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘｘ）配列番号３４１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５４３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙｙ）配列番号５５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５５３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｚｚ）配列番号５５１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５６３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ａａａ）配列番号５７１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５７３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂｂ）配列番号５８１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５８２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５８３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５８７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃｃ）配列番号１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄｄ）配列番号１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅｅｅ）配列番号１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６６３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆｆ）配列番号１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６７３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇｇ）配列番号１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈｈ）配列番号１１に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７の配列同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＦを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号７５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号７６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号７７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号８５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号８７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｉ）配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号９５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号９７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｊ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２８５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２８６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２８７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１９５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１９７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１４５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１６５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１６７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑ）配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１７５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１８７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２０６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔ）配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｕ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２２５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２２７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２３５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２３６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２３７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２２５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２４７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２５６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２５７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙ）配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２６５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２６７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｚ）配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２７５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２７６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ａａ）配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂ）配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃ）配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３２５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３２６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３２７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３３５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅｅ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３５５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇ）配列番号３６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３６５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３６７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｉｉ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３８５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３８７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｊｊ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３９５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｋｋ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４０５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌｌ）配列番号４１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍｍ）配列番号４２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＧＮＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４２５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４２６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４２７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎｎ）配列番号４３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４３５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４３６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４３７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏｏ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐｐ）配列番号４６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４６５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑｑ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４７５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４７６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒｒ）配列番号４８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１６５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４８７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓｓ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４９５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４９６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４９７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔｔ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｕｕ）配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖｖ）配列番号５２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５２５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗｗ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５３７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘｘ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙｙ）配列番号５５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５５５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｚｚ）配列番号５５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５６５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ａａａ）配列番号５７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂｂ）配列番号５８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５８５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５８６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５８７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄｄ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅｅｅ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆｆ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇｇ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈｈ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、を含む。
ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＦを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号７５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号７６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号７７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号８５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号８７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｉ）配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号９５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号９７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｊ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２８５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２８６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２８７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１９５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１９７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１４５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１６５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１６７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑ）配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１７５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１８７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２０６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔ）配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｕ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２２５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２２７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２３５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２３６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２３７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２２５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２４７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２５６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２５７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙ）配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２６５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２６７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｚ）配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２７５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２７６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ａａ）配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂ）配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃ）配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３２５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３２６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３２７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３３５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅｅ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３５５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇ）配列番号３６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３６５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３６７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｉｉ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３８５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３８７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｊｊ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３９５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｋｋ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４０５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌｌ）配列番号４１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍｍ）配列番号４２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＧＮＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４２５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４２６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４２７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎｎ）配列番号４３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４３５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４３６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４３７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏｏ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐｐ）配列番号４６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４６５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑｑ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４７５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４７６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒｒ）配列番号４８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１６５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４８７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓｓ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４９５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４９６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４９７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔｔ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｕｕ）配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖｖ）配列番号５２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５２５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗｗ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５３７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘｘ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙｙ）配列番号５５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５５５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｚｚ）配列番号５５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５６５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ａａａ）配列番号５７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂｂ）配列番号５８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５８５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５８６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５８７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄｄ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅｅｅ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆｆ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇｇ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈｈ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７に対して少なくとも８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、を含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）アミノ酸配列ＹＳＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）アミノ酸配列ＹＳＦを含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）アミノ酸配列ＹＳＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号３８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号４１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号４２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）アミノ酸配列ＧＮＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号４２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号４２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号４３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号４３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号４３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号４６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号４６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号４６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号４７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号４７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号４８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号４８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号４９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号４９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号４９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号４９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号５１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号５１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号５２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号５２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号４６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、及び（ｃ）配列番号５３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号５３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号５５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号５５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号５５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号５５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号５６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号５５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号５７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号５８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号５８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号５８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号５８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号５８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号５８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号６６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号６７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、（ｃ）配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、（ｄ）配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｅ）配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び（ｆ）配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１１、２１、３１、４１、６１、９１、１０１、１１１，１４１、１５１、１６１、１７１、１８１、２０１、２１１、２３１、２６１、２７１、２８１、３０１、３１１、３２１、３４１、３５１、３６１、３７１、４１１、４２１、４３１、４６１、４８１、５２１、５５１、５７１及び５８１から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１２、２２、３２、４２、５２、６２、７２、９２、１０２、１１２、１４２、１５２、１６２、１７２、１８２、１９２、２０２、２１２、２２２、２３２、２４２、２５２、２６２、２７２、２８２、３０２、３１２、３２２、３３２、３４２、３５２、３６２、３７２、３８２、４１２、４２２、４３２、４４２、４６２、４７２、４８２、４９２、５０２、５１２、５２２、５３２、５４２、５５２、５８２及び６１２から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、並びに（ｃ）配列番号１３、ＹＳＹ、３３、４３、ＹＳＦ、９３、１０３、１１３、１４３、１５３、１６３、１７３、１８３、１９３、２１３、２２３、２３３、２４３、２５３、２６３、２７３、２８３、３０３、３１３、３２３、３３３、３４３、３５３、３６３、３７３、３８３、３９３、４１３、ＧＮＹ、４３３、４４３、４６３、４７３、４８３、４９３、５０３、５１３、５３３、５４３、５５３、５６３、５７３、５８３、６６３、６７３及び６８３から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、（ａ）配列番号１５、２５、３５、４５、５５、６５、７５、８５、９５、１０５、１１５、１４５、１６５、１７５、１９５、２１５、２２５、２３５、２５５、２６５、２７５、２８５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３８５、３９５、４０５、４２５、４３５、４６５、４７５、４９５、５１５、５２５、５５５、５６５、５８５、６１５及び６２５から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１６、２６、３６、４６、５６、７６、９６、１０６、１７６、２０６、２１６、２３６、２５６、２７６、２８６、３２６、３３６、３４６、３５６、３７６、３８６、４２６、４３６、４７６、４９６、５１６及び５８６から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、並びに（ｃ）配列番号１７、２７、３７、４７、６７、７７、８７、９７、１０７、１１７、１６７、１７７、１８７、１９７、２１７、２２７、２３７、２４７、２５７、２６７、２７７、２８７、３０７、３２７、３４７、３５７、３６７、３８７、４２７、４３７、４６７、４７７、４８７、４９７、５１７、５３７、５５７及び５８７から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣＤＲを含む。
別の実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、その配列の翻訳後修飾を含む配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、９０、１００、１１０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、及び７２０から選択される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。
特定の実施形態において、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）は、（ａ）配列番号１１、２１、３１、４１、６１、９１、１０１、１１１、１４１、１５１、１６１、１７１、１８１、２０１、２１１、２３１、２６１、２７１、２８１、３０１、３１１、３２１、３４１、３５１、３６１、３７１、４１１、４２１、４３１、４６１、４８１、５２１、５５１、５７１及び５８１から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１２、２２、３２、４２、５２、６２、７２、９２、１０２、１１２、１４２、１５２、１６２、１７２、１８２、１９２、２０２、２１２、２２２、２３２、２４２、２５２、２６２、２７２、２８２、３０２、３１２、３２２、３３２、３４２、３５２、３６２、３７２、３８２、４１２、４２２、４３２、４４２、４６２、４７２、４８２、４９２、５０２、５１２、５２２、５３２、５４２、５５２、５８２及び６１２から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、並びに（ｃ）配列番号１３、ＹＳＹ、３３、４３、ＹＳＦ、９３、１０３、１１３、１４３、１５３、１６３、１７３、１８３、１９３、２１３、２２３、２３３、２４３、２５３、２６３、２７３、２８３、３０３、３１３、３２３、３３３、３４３、３５３、３６３、３７３、３８３、３９３、４１３、ＧＮＹ、４３３、４４３、４６３、４７３、４８３、４９３、５０３、５１３、５３３、５４３、５５３、５６３、５７３、５８３、６６３、６７３及び６８３から選択されるアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣＤＲを含む。
別の実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、その配列の翻訳後修飾を含む配列番号１４、２４、３４、４４、５４、６４、７４、８４、９４、１０４、１１４、１４４、１５４、１７４、１８４、１９４、２０４、２１４、２２４、２３４、２４４、２５４、２６４、２７４、２８４、３０４、３１４、３２４、３３４、３４４、３５４、３６４、３７４、３８４、３９４、４０４、４１４、４２４、４３４、４６４、４７４、４８４、４９４、５０４、５１４、５２４、５４４、５５４、５６４、５７４、５８４、６１４、６２４、６３４及び６４４から選択される軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。
特定の実施形態において、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）は、（ａ）配列番号１５、２５、３５、４５、５５、６５、７５、８５、９５、１０５、１１５、１４５、１６５、１７５、１９５、２１５、２２５、２３５、２５５、２６５、２７５、２８５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３８５、３９５、４０５、４２５、４３５、４６５、４７５、４９５、５１５、５２５、５５５、５６５、５８５、６１５及び６２５から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、（ｂ）配列番号１６、２６、３６、４６、５６、７６、９６、１０６、１７６、２０６、２１６、２３６、２５６、２７６、２８６、３２６、３３６、３４６、３５６、３７６、３８６、４２６、４３６、４７６、４９６、５１６及び５８６から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、並びに（ｃ）配列番号１７、２７、３７、４７、６７、７７、８７、９７、１０７、１１７、１６７、１７７、１８７、１９７、２１７、２２７、２３７、２４７、２５７、２６７、２７７、２８７、３０７、３２７、３４７、３５７、３６７、３８７、４２７、４３７、４６７、４７７、４８７、４９７、５１７、５３７、５５７及び５８７から選択されるアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３から選択される少なくとも１つ、２つ、又は３つのＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１０２Ｇ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０６７－１１０６Ａ８－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１０７Ｇ５－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｈ１－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０６７－１１１１Ｂ１２－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１１２Ｈ８－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｂ１１－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１１３Ｄ１０－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０６７－１１１６Ｆ２－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０６７－１２０６Ｅ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２５０１Ｂ１１－Ａｂ３、ＡＣＩ－７０７９－２５０１Ｄ１０－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２５０１Ｇ２－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０７９－２５０３Ｃ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２５０４Ａ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２５０６Ｅ２－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０７９－２５０６Ｆ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２５０７Ｂ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２５１１Ｂ３－Ａｂ３、ＡＣＩ－７０７９－２６０１Ｂ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２６０２Ｇ４－Ａｂ４、ＡＣＩ－７０７９－２６０３Ｃ１－Ａｂ３、ＡＣＩ－７０７９－２６０３Ｆ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２６０５Ｂ３－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０７９－２６０６Ａ６－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０７９－２５０９Ｅ５－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０８７－４１１９Ｅ１０－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０８７－４１２５Ｅ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８８－４３０１Ｄ５－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０８８－４３０１Ｅ１２－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０８８－４３０１Ｈ３－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０８８－４３０３Ａ１－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８８－４３０３Ａ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８８－４３０３Ｂ６－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０８８－４３０３Ｈ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８８－４３０５Ｈ７－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８８－４３１７Ａ４－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８９－４４０９Ｆ１－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８９－４４１５Ｇ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８９－４４１７Ｇ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８９－４４１８Ｃ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８９－４４１８Ｆ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－５Ａ１２－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－２５Ａ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－１Ｇ１０－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－１９Ａ２－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－８Ｃ１０－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－７Ａ２－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－１Ａ１２－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－４Ｆ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－１７Ｆ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－１８Ｃ１１－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－１８Ｄ１２－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－１Ｆ８－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－２２Ｅ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－２７Ｄ８－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－２１Ｃ８－Ａｂ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１Ｌ３、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１Ｌ４、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ２Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ２Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ２Ｌ３、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ２Ｌ４、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ３Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ３Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ３Ｌ３、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ３Ｌ４、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ４Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ４Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ４Ｌ３、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ４Ｌ４、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ３、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ４、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ６Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ７Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ８Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１１Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１１Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１２Ｌ１及びｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１２Ｌ２から選択される抗体に関する。ある特定の好ましい実施形態において、抗体は、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ８Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１１Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１１Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１２Ｌ１及びｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１２Ｌ２から選択され得る。本明細書で実証されるように、これらのヒト化抗体は、α－シヌクレインに対する有利な親和性、発現レベル、及びヒトアクセプターフレームワークに対する配列同一性を示す。これらの抗体は全て、シード依存的凝集を遅延させる。ある特定の好ましい実施形態において、抗体は、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ８Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ２及びｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ１から選択され得る。本明細書で実証されるように、これらのヒト化抗体は、キメラ抗体ｃＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２と比較して、凝集形態のα－シヌクレインに対する改善された親和性を示す。ある特定の好ましい実施形態において、抗体は、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ８Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ１及びｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ２から選択され得る。本明細書で実証されるように、これらのヒト化抗体は、キメラ抗体ｃＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２と比較してα－シヌクレイン凝集を遅延させる有効性を示す。
いくつかの実施形態において、抗体は、ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１０２Ｇ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０６７－１１０６Ａ８－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１０７Ｇ５－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｈ１－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０６７－１１１１Ｂ１２－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１１２Ｈ８－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｂ１１－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１１３Ｄ１０－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０６７－１１１６Ｆ２－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０６７－１２０６Ｅ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２５０１Ｂ１１－Ａｂ３、ＡＣＩ－７０７９－２５０１Ｄ１０－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２５０１Ｇ２－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０７９－２５０３Ｃ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２５０４Ａ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２５０６Ｅ２－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０７９－２５０６Ｆ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２５０７Ｂ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２５１１Ｂ３－Ａｂ３、ＡＣＩ－７０７９－２６０１Ｂ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２６０２Ｇ４－Ａｂ４、ＡＣＩ－７０７９－２６０３Ｃ１－Ａｂ３、ＡＣＩ－７０７９－２６０３Ｆ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２６０５Ｂ３－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０７９－２６０６Ａ６－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０７９－２５０９Ｅ５－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０８７－４１１９Ｅ１０－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０８７－４１２５Ｅ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８８－４３０１Ｄ５－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０８８－４３０１Ｅ１２－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０８８－４３０１Ｈ３－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０８８－４３０３Ａ１－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８８－４３０３Ａ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８８－４３０３Ｂ６－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０８８－４３０３Ｈ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８８－４３０５Ｈ７－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８８－４３１７Ａ４－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８９－４４０９Ｆ１－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８９－４４１５Ｇ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８９－４４１７Ｇ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８９－４４１８Ｃ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８９－４４１８Ｆ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－５Ａ１２－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－２５Ａ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－１Ｇ１０－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－１９Ａ２－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－８Ｃ１０－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－７Ａ２－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－１Ａ１２－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－４Ｆ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－１７Ｆ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－１８Ｃ１１－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－１８Ｄ１２－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－１Ｆ８－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－２２Ｅ５－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－２７Ｄ８－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－２１Ｃ８－Ａｂ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１Ｌ３、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１Ｌ４、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ２Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ２Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ２Ｌ３、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ２Ｌ４、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ３Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ３Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ３Ｌ３、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ３Ｌ４、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ４Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ４Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ４Ｌ３、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ４Ｌ４、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ３、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ４、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ６Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ７Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ８Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１１Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１１Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１２Ｌ１及びｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１２Ｌ２から選択される抗体と同じ又は類似のエピトープ（全体的に又は部分的に重複するエピトープ）に結合する。ある特定の好ましい実施形態において、抗体は、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ８Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１１Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１１Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１２Ｌ１及びｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１２Ｌ２から選択される抗体と同一又は類似のエピトープ（全体的又は部分的に重複するエピトープ）に結合する。本明細書で実証されるように、これらのヒト化抗体は、α－シヌクレインに対する有利な親和性、発現レベル、及びヒトアクセプターフレームワークに対する配列同一性を示す。これらの抗体は全て、シード依存的凝集を遅延させる。ある特定の好ましい実施形態において、抗体は、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ８Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ２及びｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ１から選択される抗体と同じ又は類似のエピトープ（全体的又は部分的に重複するエピトープ）に結合する。本明細書で実証されるように、これらのヒト化抗体は、キメラ抗体ｃＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２と比較して、凝集形態のα－シヌクレインに対する改善された親和性を示す。ある特定の好ましい実施形態において、抗体は、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ８Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ１及びｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ２から選択される抗体と同じ又は類似のエピトープ（全体的又は部分的に重複するエピトープ）に結合する。本明細書で実証されるように、これらのヒト化抗体は、キメラ抗体ｃＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２と比較してα－シヌクレイン凝集を遅延させる有効性を示す。
いくつかの実施形態において、配列番号２の配列を含む同じ又は類似のエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号３の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号４の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号５の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１のアミノ酸９３～９５を含む配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号７の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号８の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号９の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１２１の配列を含む同じ又は類似のエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１３６の配列を含む同じ又は類似のエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１３０の配列を含む同じ又は類似のエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１３１の配列を含む同じ又は類似のエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１３４の配列を含む同じ又は類似のエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１３５の配列を含む同じ又は類似のエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１２２の配列を含む同じ又は類似のエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１２４の配列を含む同じ又は類似のエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１２５の配列を含む同じ又は類似のエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１３２の配列を含む同じ又は類似のエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１３３の配列を含む同じ又は類似のエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１３７の配列を含む同じ又は類似のエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１のヒトα－シヌクレインのアミノ酸残基内の同じ又は類似の非線形エピトープに結合する、単離された抗体が提供される。「同じ又は類似のエピトープ」という用語は、本明細書に提供される任意の抗体を参照する。
本明細書に提供される抗体のいずれかと同じエピトープに結合する抗体もまた、本発明の一部である。いくつかの実施形態において、配列番号２の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号３の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号４の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号５の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１のアミノ酸９３～９５を含む配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号７の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号８の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号９の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１２１の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１３６の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１３０の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１３１の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１３４の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１３５の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１２２の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１２４の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１２５の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１３２の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１３３の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１３７の配列を含む同じエピトープに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１のヒトα－シヌクレインのアミノ酸残基内の同じ非線形エピトープに結合する、単離された抗体が提供される。「同じエピトープ」という用語は、本明細書に提供される任意の抗体を参照する。
上記に従って、ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって、調製され得る。かかる改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列からの欠失、及び／又は抗体のアミノ酸配列への挿入、及び／又は抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組合せを行って最終構築物に到達し得るが、最終構築物が所望の特徴、例えば、抗原結合を有することを条件とする。
ある特定の実施形態において、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異誘発のための目的の部位としては、ＣＤＲ及びＦＲが挙げられる。保存的置換は、表１において「好ましい置換」という見出しで示される。より実質的な変化は、表１において「例示的な置換」という見出しで提供され、アミノ酸側鎖クラスに関して以下でさらに説明される。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入されてもよく、産物は、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、低減された免疫原性、又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについて、スクリーニングされてもよい。
アミノ酸は、共通の側鎖特性に従って、グループ化し得る：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を与える残基；Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族性：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
ある特定の実施形態において、１つ以上のアミノ酸修飾を、本明細書で提供される抗体のＦｃ領域に導入し、それによってＦｃ領域変異体を生成してもよい。Ｆｃ領域変異体は、１つ以上のアミノ酸位置に、アミノ酸修飾（例えば置換）を含むマウスＦｃ領域配列（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ又はＩｇＧ２ｂ）を含んでもよい。Ｆｃ領域変異体は、１つ以上のアミノ酸位置（例えば、Ｓ２２８Ｐ変異を含むＩｇＧ４アイソタイプ）にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含んでもよい。
ある特定の実施形態において、Ｆｃ領域は、ｐＨ６．０でＦｃＲｎに対する親和性を増加させ、結果として抗体半減期を延長するように変異される。ＦｃＲｎに対する親和性が向上した抗体としては、Ｆｃ領域残基２５２、２５３、２５４、２５６、４２８、４３４の１つ以上に置換を有する抗体、例えば、置換Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅを有するいわゆるＹＴＥ変異（Dall’ Acqua et al, J Immunol. 169:5171-5180 (2002)）又はＬＳ変異M428L/N434S (Zalevsky et al, Nat Biotechnol. 28(2):157-159 (2010)）を有する抗体が挙げられる。
ある特定の実施形態において、本発明は、インビボでの抗体の半減期が重要であるものの特定のエフェクター機能（補体活性化及びＡＤＣＣなど）は不要又は有害である用途のための望ましい候補となる、いくつかのエフェクター機能を有するが全てのエフェクター機能は有しない抗体変異体を企図する。インビトロ及び／又はインビボ細胞傷害性アッセイを行って、ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低減／消失を確認することができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを行って、抗体がＦｃγＲ結合を欠く（したがって、ＡＤＣＣ活性を欠く可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持することを確認することができる。ＡＤＣＣを媒介するための一次細胞であるＮＫ細胞がＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方、単球及びミクログリアはＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲ発現は、Ravetch and Kinet, Annu.Rev. Immunol.9:457-492 (1991)の４６４頁の表３にまとめられている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Hellstrom, I. et al.Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 83:7059-7063 (1986)を参照）及びHellstrom, I et al., Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 82:1499- 1502 (1985)；米国特許第５，８２１，３３７号（Bruggemann, M. et al., J. Exp.Med.166:1351-1361 (1987)参照）に記載されている。
減少したエフェクター機能を有する抗体としては、Ｆｃ領域残基２３４、２３５、２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７及び３２９の１つ以上において置換を有する抗体が挙げられる（米国特許第６，７３７，０５６号）。ＦｃＲへの結合が改善又は減少したある特定の抗体変異体が記載されている（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号、国際公開第２００４／０５６３１２号、及びShields et al., J. Biol.Chem.9(2):6591-6604 (2001)を参照）。かかるＦｃ突然変異体としては、アミノ酸２６５位、２６９位、２７０位、２９７位及び３２７位の２つ以上に置換を有するＦｃ突然変異体、例えば、残基２６５及び２９７のアラニンへの置換を有するいわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ突然変異体（米国特許第７，３３２，５８１号）、又は残基２６５のアラニンへの置換及び残基２９７のグリシンへの置換を有するいわゆる「ＤＡＮＧ」Ｆｃ突然変異体が挙げられる。あるいは、減少したエフェクター機能を有する抗体としては、Ｆｃ領域残基２３４、２３５及び３２９の１つ以上に置換を有する抗体、残基２３４及び２３５のアラニンへの置換及び残基３２９のグリシンへの置換を有するいわゆる「ＰＧ－ＬＡＬＡ」Ｆｃ突然変異体が挙げられる（Lo, M. et al., Journal of Biochemistry, 292, 3900-3908）。２３４位、２３５位及び３２１位における他の既知の変異体、ＣＨ２ドメインにＬ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｓ変異を有するいわゆるＴＭ突然変異体を使用することができる（Oganesyan et al.Acta Cryst.D64, 700-704.(2008)）。ヒトＩｇＧ４アイソタイプからの抗体には、ヒンジを安定化し、ＦｇＲ結合を減少させるＳ２２８Ｐ／Ｌ２３５Ｅ変異が含まれる（Schlothauer et al, PEDS, 29 (10):457-466）。
他のＦｃ変異体としては、Ｆｃ領域残基２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４の１つ以上に置換を有する変異体、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有する変異体（米国特許第７，３７１，８２６号）が挙げられる。Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988)；米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号も参照されたい。
抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されるように、組換え方法及び組成物を使用して産生され得る。一実施形態において、本明細書に記載されるα－シヌクレイン抗体をコードする単離された核酸が提供される。かかる核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び／又はＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／又は重鎖）をコードし得る。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。さらなる実施形態において、かかる核酸を含む宿主細胞が提供される。１つのかかる実施形態において、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター及び抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクター、を含む（例えば、それにより形質転換されている）。一実施形態において、宿主細胞は、真核生物、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞又はリンパ系細胞（例えば、ＹＯ、ＮＳＯ、Ｓｐ２０）である。一実施形態において、抗α（ａｐｈａ）－シヌクレイン抗体の作製方法であって、上記で提供されるような、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、抗体の発現に適した条件下で培養することと、抗体を宿主細胞（又は宿主細胞培養培地）から適宜回収することと、を含む、方法が提供される。
α－シヌクレイン抗体の組換え産生のために、例えば、上述のような、抗体をコードする核酸を単離し、宿主細胞におけるさらなるクローニング及び／又は発現のために１つ以上のベクター内に挿入する。
抗体をコードするベクターのクローニング又は発現に好適な宿主細胞としては、本明細書に記載される原核細胞又は真核細胞が挙げられる。
本発明はまた、α－シヌクレインの天然ポリペプチド及び組換えポリペプチドに対する特異的抗体の作製にも関する。この作製は、例えば、マウスのような動物の免疫に基づく。しかしながら、抗体／抗血清の産生のための他の動物も、本発明内で想定される。例えば、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体は、ウサギ、マウス、ヤギ、ロバ等によって作製することができる。対応して選択されたα－シヌクレインのポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを適切なベクターにサブクローニングすることができ、ここで、組換えポリペプチドは、その発現に好適な生物、例えば細菌において発現される。したがって、発現した組換えタンパク質をマウスに注射することができ、得られる特異的抗体を、例えば、心臓内血液穿刺によって提供されるマウス血清から得ることができる。多くの他の戦略が当該技術分野で公知であり、例えば、当該技術分野で周知であるＤＮＡワクチン戦略の使用があり、戦略には、リポソーム媒介性送達、遺伝子ガン又はジェット注射、並びに筋肉内又は皮内注射も包含される。したがって、α－シヌクレインのポリペプチド又はタンパク質又はエピトープ、特に本明細書に提供される抗体のエピトープに対する抗体は、α－シヌクレインの所望のポリペプチド又はタンパク質又はエピトープを発現するベクターを筋肉内に直接注射することによって、動物に直接免疫を付与することによって得ることができる。取得した特異的抗体の量は、下記で本明細書にも記載されるＥＬＩＳＡを使用して定量することができる。抗体のさらなる産生方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、Harlow and Lane, "Antibodies, A Laboratory Manual", CSH Press, Cold Spring Harbor, 1988を参照のこと。
したがって、本発明の抗体は、当業者に公知の方法によって作製することができる。具体的には、目的の抗体をコードするＤＮＡを発現ベクターに挿入する。発現ベクターへの挿入は、発現がエンハンサー及びプロモーター等の発現制御領域の制御下で行われるように行われる。次に、この発現ベクターを使用して宿主細胞を形質転換し、抗体を発現させる。本工程において、宿主及び発現ベクターの適切な組合せを使用することができる。
ベクターとしては、例えば、Ｍ１３系列ベクター、ｐＵＣ系列ベクター、ｐＢＲ３２２、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ、ｐＣＲ－Ｓｃｒｉｐｔ等が挙げられる。これらのベクターに加えて、例えば、ｐＧＥＭ－Ｔ、ｐＤＩＲＥＣＴ、又はｐＴ７も、ｃＤＮＡのサブクローニング及び切除の目的で使用することができる。
特に、発現ベクターは、抗体を作製する目的のために有用である。例えば、宿主がＪＭ１０９、ＤＨ５α、ＨＢ１０１、又はＸＬ１－Ｂｌｕｅ等の大腸菌である場合、発現ベクターは、大腸菌において効率的な発現を可能にするプロモーター、例えば、ｌａｃＺプロモーター（Ward et al., Nature (1989) 341, 544-546；及びFASEB J (1992) 6, 2422-2427)、ａｒａＢプロモーター（Better et al., Science (1988) 240, 1041-1043）、又はＴ７プロモーターを必須に有する。かかるベクターの例としては、上記ベクターのほか、ｐＧＥＸ－５Ｘ－１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ製）、「ＱＩＡｅｘｐｒｅｓｓ ｓｙｓｔｅｍ」（ＱＩＡＧＥＮ製）、ｐＥＧＦＰ、及びｐＥＴ（この場合、宿主はＴ７ ＲＮＡポリメラーゼを発現するＢＬ２１であることが好ましい）が挙げられる
ベクターは、ポリペプチド分泌のためのシグナル配列を含んでもよい。大腸菌の周辺質中での産生の場合、ｐｅｌＢシグナル配列（Lei, S. P. et al., J. Bacteriol.(1987) 169, 4397）を、ポリペプチド分泌のためのシグナル配列として使用することができる。ベクターは、例えば、塩化カルシウム法又はエレクトロポレーション法を用いて宿主細胞に移行することができる。
大腸菌発現ベクターに加えて、本発明の抗体を作製するためのベクターとしては、例えば、哺乳動物由来の発現ベクター［例えば、ｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ製）、ｐＥＧＦ－ＢＯＳ（Nucleic Acids.Res.1990, 18(17), p5322）、ｐＥＦ及びｐＣＤＭ８］、昆虫細胞由来の発現ベクター（例えば、「Ｂａｃ－ｔｏ－ＢＡＣバキュロウイルス発現系」（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社製）、及びｐＢａｃＰＡＫ８）、植物由来の発現ベクター（例えば、ｐＭＨ１及びｐＭＨ２）、動物ウイルス由来の発現ベクター（例えば、ｐＨＳＶ、ｐＭＶ、及びｐＡｄｅｘＬｃｗ）、レトロウイルス由来の発現ベクター（例えば、ｐＺＩＰｎｅｏ）、酵母由来の発現ベクター（例えば、「Ｐｉｃｈｉａ発現キット」（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ社製）、ｐＮＶ１１及びＳＰ－Ｑ０１）、並びに枯草菌由来の発現ベクター（例えば、ｐＰＬ６０８及びｐＫＴＨ５０）が挙げられる。
ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、又はＮＩＨ３Ｔ３細胞等の動物細胞における発現を目的として、ベクターは、細胞内発現に必要なプロモーター、例えば、ＳＶ４０プロモーター（Mulligan et al., Nature (1979) 277, 108）、ＭＭＴＶ－ＬＴＲプロモーター、ＥＦ１αプロモーター（Mizushima et al., Nucleic Acids Res (1990) 18, 5322）、ＣＡＧプロモーター（Gene (1991) 108, 193）、又はＣＭＶプロモーターを必須に有し、より好ましくは、形質転換細胞をスクリーニングするための遺伝子［例えば、薬物（ネオマイシン、Ｇ４１８等）によるマーカーとして機能することができる薬物耐性遺伝子］を有する。このような特性を有するベクターとしては、例えば、ｐＭＡＭ、ｐＤＲ２、ｐＢＫ－ＲＳＶ、ｐＢＫ－ＣＭＶ、ｐＯＰＲＳＶ、ｐＯＰ１３等が挙げられる。
遺伝子を安定的に発現させ、細胞内遺伝子コピーの数を増加させることを意図した例示的な方法は、核酸合成経路を欠くＣＨＯ細胞を、それらの補体として機能するＤＨＦＲ遺伝子を有するベクター（例えば、ｐＣＨＯＩ）でトランスフェクションすること、及び遺伝子増幅にメトトレキサート（ＭＴＸ）を使用することを含む。遺伝子を一時的に発現させることを意図した例示的な方法は、染色体上にＳＶ４０ Ｔ抗原を発現する遺伝子を有するＣＯＳ細胞を用いて、ＳＶ４０の複製起点を有するベクター（ｐｃＤ等）で細胞を形質転換することを含む。また、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ウシパピローマウイルス（ＢＰＶ）等に由来する複製起点を用いてもよい。宿主細胞系における遺伝子コピー数を増加させるための発現ベクターは、アミノグリコシド転移酵素（ＡＰＨ）遺伝子、チミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子、大腸菌キサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｅｃｏｇｐｔ）遺伝子、又はジヒドロ葉酸還元酵素（ｄｈｆｒ）遺伝子等の選択マーカーを更に含有することができる。
上記の方法により得られた本発明の抗体は、宿主細胞の内部又は細胞の外部（培地等）から単離し、実質的に純粋で均一な抗体に精製することができる。抗体は、抗体の分離及び精製に日常的に使用される方法によって分離及び精製することができ、その方法の種類は限定されない。例えば、カラムクロマトグラフィー、濾過、限外濾過、塩析、溶媒沈殿、溶媒抽出、蒸留、免疫沈殿、ＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点フォーカシング、透析、再結晶などを適切に選択して組み合わせることにより、抗体を分離し、精製することができる。
クロマトグラフィーとしては、例えば、親和性クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、ゲル濾過、逆相クロマトグラフィー、及び吸着クロマトグラフィーが挙げられる（Strategies for Protein Purification and Characterization:A Laboratory Course Manual.Ed Daniel R. Marshak et al., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996）。上記クロマトグラフィー法は、液体クロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣ及びＦＰＬＣを用いて実施することができる。親和性クロマトグラフィーに使用されるカラムとしては、プロテインＡカラム及びプロテインＧカラムが挙げられる。プロテインＡを使用するカラムとしては、例えば、Ｈｙｐｅｒ Ｄ、ＰＯＲＯＳ、及びＳｅｐｈａｒｏｓｅ ＦＦ（ＧＥ Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が挙げられる。本発明は、これらの精製方法を用いて高度に精製される抗体を包含する。
得られた抗体は均一に精製することができる。抗体の分離及び精製は、タンパク質の分離及び精製に一般的に用いられる分離及び精製方法を用いて行うことができる。例えば、抗体は、親和性クロマトグラフィーなどのカラムクロマトグラフィー、濾過、限外濾過、塩析、透析、ＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点フォーカシングを適切に選択及び組み合わせることによって分離及び精製することができるが、これらに限定されない（Antibodies:A Laboratory Manual.Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988）。親和性クロマトグラフィーのために使用されるカラムとしては、例えば、プロテインＡカラム及びプロテインＧカラムが挙げられる。
本明細書で提供されるα－シヌクレイン抗体は、当該技術分野で公知の様々なアッセイによって、それらの物理的／化学的特性及び／又は生物学的活性について、同定、スクリーニング、又は特性決定され得る。一態様において、本発明の抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ＢＩＡＣｏｒｅ（登録商標）、ＦＡＣＳ、免疫蛍光又は免疫組織化学等の既知の方法によって、その抗原結合活性について試験される。
別の態様において、競合アッセイを使用して、凝集又は病理学的α－シヌクレインへの結合について、本明細書に記載される抗体のうちのいずれかと競合する抗体を特定し得る。ある特定の実施形態において、かかる競合抗体は、本明細書に記載の抗体によって結合される同じ又は類似のエピトープ（例えば、全重複又は部分重複を有する線形又は立体構造エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的方法は、Morris (1996) "Epitope Mapping Protocols," in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ)に示されている。
本発明はまた、化学療法剤又は薬物、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物若しくは動物起源の酵素活性毒素、又はそれらの断片）、放射性同位体（つまり、放射性複合体）、血液脳関門貫通部分又は検出可能標識等の１つ以上の治療剤にコンジュゲートされた、本明細書に提供されるα－シヌクレイン抗体を含む免疫コンジュゲートを提供する。
本明細書で使用されるとき、「処置」（及び「処置」又は「処置すること」等のその文法的変形）とは、処置される個体の自然経過を変化させようとする臨床介入を指し、予防のために又は臨床病理の経過中のいずれかにおいて実施され得る。処置の望ましい効果としては、疾患、障害若しくは異常の発生若しくは再発の予防、症状の緩和、疾患のいずれかの直接若しくは間接的な病理学的帰結の軽減、転移の予防、疾患の進行速度の低下、疾患状態の改良若しくは軽減、及び予後の寛解若しくは改善が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、本発明の抗体は、疾患の発生を遅延させるか、又は疾患、障害若しくは異常の進行を遅延させるために使用される。特定の実施形態において、本発明の結合分子は、シヌクレイン病に罹患している対象の運動能力若しくは運動障害、認知能力若しくは認知障害、又は行動障害（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｉｍｐａｉｒｅｍｅｎｔ）の予防、減速、停止、保持、及び／又は改善のための結合分子である。さらなる特定の実施形態において、本発明の結合分子は、運動能力、特に顔面表現、発話、眼球運動機能障害、安静時の振戦、動作振戦、緊張増加、手の急速な交互運動、指のタッピング、脚の敏捷性、踵脛試験、椅子からの起立、姿勢、体の揺れ、及び／又は歩調を改善するため；認知障害、特に、モントリオール認知アセスメント（ＭＯＣＡ）又はＡｄｄｅｎｂｒｏｏｋｅｓ認知検査によって測定される認知障害を改善するため；及び／又はシヌクレイン病が、多系統萎縮症（ＭＳＡ）である場合に、特にＮＰＩスケールを使用して、行動障害を改善するための結合分子である。
さらなる実施形態において、シヌクレイン病が、パーキンソン病、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］又はびまん性レビー小体型認知症である場合、本発明の結合分子は、（ｉ）運動能力、特に日常生活の活動（発話、唾液分泌、嚥下、手書き、食べ物の切断及び用具の取り扱い、着付け、衛生、ベッドでの寝返り及び寝具の調整、転倒、歩行時のすくみ、歩行、震え、パーキンソニズムに関連する感覚障害）、運動試験（発話、顔の表情、安静時の震え、手の動作又は姿勢の震え、硬直、指のタップ、手の運動、手の急速な交互運動、脚の敏捷性、椅子からの起立、姿勢、歩調、姿勢安定性、身体の動作緩慢及び運動低下、ジスキネジア、臨床的変動）、症候性起立作用（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｏｒｔｈｏｓｔａｔｉｓ）、繰り返しの転倒及び失神、並びに／又は一過性の原因不明な意識喪失、の改善、並びに／又は（ｉｉ）認知障害の改善、並びに／又は（ｉｉｉ）行動障害、特に、行動及び気分（知的障害、思考障害、抑うつ、動機づけ／イニシアチブ）、妄想、幻覚、動揺／攻撃、抑うつ／失神、不安、興奮／多幸感、無気力／無関心、苛立ち／疲労、運動障害、夜間行動、及び／若しくは食欲／摂食、注意欠如、執行機能、視覚空間能力、幻覚の改善、並びに／又は（ｉｖ）急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠障害、特に、不眠症、過眠症、の改善のための結合分子である。
一実施形態において、医薬組成物であって、有効成分として抗体、その抗原結合断片又はその誘導体と、薬学的に許容され得る担体及び／又は賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。例えば、抗体、その抗原結合断片又はその誘導体は、適宜、薬学的に許容され得る担体又は媒体、例えば、滅菌水又は生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁液、界面活性剤、安定化剤、香味剤、賦形剤、媒体、保存剤、及び結合剤と組み合わせて、例えば、薬学的調製物に製剤化してもよい。担体としては、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カネロースカルシウム（ｃａｎｎｅｌｌｏｓｅ ｃａｌｃｉｕｍ）、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油６０、スクロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類が挙げられる。
これらの調製物中の有効成分の量は、指定された用量の範囲内で適宜設定することができる。
別の実施形態において、本開示は、少なくとも（ｉ）容器（例えば、注射）と、（ｉｉ）容器内の有効成分として抗体、その抗原結合断片又はその誘導体を含む医薬組成物と、（ｉｉｉ）抗体、その抗原結合断片又はその誘導体が所望の投与計画に従って投与されることを指示する文書とを含む、製品を提供する。さらに本製品には、標識、注射器、注射針、薬理学的に許容され得る媒体、アルコール、綿布、石膏等が適宜、追加で梱包されていてもよい。容器は、例えば瓶、ガラス瓶、又は注射器であってもよく、ガラスやプラスチックなどの様々な材料のいずれかで作られていてもよい。容器は、医薬組成物を含有し、例えば、ゴム栓で密封された出口を有する。容器には、例えば、医薬組成物が選択された病理学的状態の予防又は治療に使用されることを示す標識が付与される。いくつかの場合において、この標識は、抗体、その抗原結合断片又はその誘導体が追加の医薬品と組み合わせて使用される実施形態を記載してもよい。
本発明の抗体、免疫コンジュゲート、医薬組成物（及び任意の追加の治療剤）は、非経口、肺内、及び鼻腔内を含む任意の好適な手段によって投与することができ、局所処置が所望される場合、病巣内、子宮内、又は膀胱内投与によって投与することができる。非経口注入としては、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は皮下投与が挙げられる。投与は、任意の適切な経路であってよく、例えば、一部において投与が短期的又は長期的であるかに依存して、静脈内注射又は皮下注射などの注射によるものであってもよい。様々な投与スケジュール、例えば限定されないが、様々な時間点にわたる単回又は複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入が、本明細書で企図されている。
本発明の抗体、免疫コンジュゲート、医薬組成物は、優良臨床試験基準と一致する方法で製剤化、投薬、及び投与され得る。ここで考慮すべき要因としては、処置される特定の疾患若しくは障害若しくは異常、処置される特定の対象、個々の患者の臨床状態、疾患若しくは障害若しくは異常の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療実務者に既知の他の要因が挙げられる。抗体又は免疫コンジュゲートは、必ずしもそうである必要はないが、検討されている疾患又は障害又は異常を予防又は処置するために現行使用されている１つ以上の薬剤と共に製剤化されてもよい。かかる他の薬剤の有効量は、製剤に存在する本発明の抗体又は免疫コンジュゲートの量、疾患若しくは障害若しくは異常又は処置の種類、並びに上記で考察した他の要因に依存する。これらは、概して、本明細書に記載されるのと同じ投薬量及び投与経路で、又は経験的／臨床的に適切と判断される任意の投薬量及び任意の経路によって、使用される。
上記製剤又は治療方法のいずれも、本発明の免疫コンジュゲート及びα－シヌクレイン抗体の両方を使用して実施してもよいことが理解される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体をコードする、単離された核酸が提供される。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号７８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号９８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１０８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１１８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２８８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２９８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１４８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１５８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１６８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１７８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１８８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１９８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２０８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２１８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２２８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２３８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２４８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２５８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２６８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２７８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３０８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３１８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３２８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３３８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３４８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３５８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３６８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３７８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３８８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３９８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４０８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４１８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４２８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４３８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４４８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４５８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４６８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４７８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４８８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４９８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５０８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５１８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５２８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５３８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５４８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５５８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５６８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５７８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５８８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５９８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６０８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６１８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６２８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６３８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６４８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６５８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６６８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６７８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６８８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６９８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号７０８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号７１８を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号７２８を含む、単離された核酸が提供される。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号７９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号８９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号９９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１０９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１１９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２８９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１９９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１４９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１５９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１６９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１７９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号１８９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２０９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２１９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２２９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２３９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２４９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２５９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２６９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号２７９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３０９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３１９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３２９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３３９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３４９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３５９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３６９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３７９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３８９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号３９９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４０９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４１９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４２９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４３９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４４９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４５９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４６９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４７９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４８９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号４９９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５０９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５１９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５２９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５３９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５４９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５５９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５６９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５７９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号５８９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６０９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６１９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６２９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６３９を含む、単離された核酸が提供される。いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体をコードする配列番号６４９を含む、単離された核酸が提供される。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供する結合分子又は抗体は、特に、α－シヌクレイン、特に凝集α－シヌクレイン及び／又は病理学的α－シヌクレインとの結合に関して、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。
ある特定の実施形態において、本明細書で提供する結合分子又は抗体は、前原線維、原線維、オリゴマー、レビー小体、レビー神経突起、及び／又はグリア細胞質内封入体を含むが、これらに限定されない、病理学的及び／又は凝集α－シヌクレインとの結合に関して、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。
一実施形態において、ＫＤは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を用いた表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、－１０応答単位（ＲＵ）で固定化抗原ＣＭ５チップを用いて２５℃で測定される。
いくつかの実施形態において、ヒトα－シヌクレインに結合する抗体、特に本明細書に記載される本発明の単離された抗体であって、凝集α－シヌクレイン及び／又は病理学的α－シヌクレインに、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、２００ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、又は１０ｐＭ未満のＫＤで結合する抗体が提供される。好ましくは、本発明の抗体は、凝集α－シヌクレイン及び／又は病理学的α－シヌクレインに、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、２００ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、又は１０ｐＭ未満のＫＤで結合する。
本発明の結合分子、特に抗体は、非凝集α－シヌクレイン及び／又は非病理学的α－シヌクレイン（モノマーα－シヌクレイン等）より優先して、凝集α－シヌクレイン及び／又は病理学的α－シヌクレインに選択的に結合し得る。この選択性は、解離（又は「ｏｆｆ」）速度（ｋｄ）の観点から測定され得る。したがって、本発明の結合分子、特に抗体は、非凝集α－シヌクレイン及び／又は非病理学的α－シヌクレイン（モノマーα－シヌクレインなど）と比較して、凝集α－シヌクレイン及び／又は病理学的α－シヌクレイン（例えば、線維状α－シヌクレイン）から、遅い、好ましくは有意に遅い、解離速度（ｋｄ）を示し得る。例えば、本発明の結合分子、特に抗体は、非凝集α－シヌクレイン及び／又は非病理学的α－シヌクレイン（例えば、モノマーα－シヌクレイン）と比較して、凝集α－シヌクレイン及び／又は病理学的α－シヌクレイン（例えば、線維状α－シヌクレイン）から、少なくとも１０倍、好ましくは少なくとも１００倍、より好ましくは少なくとも１０００倍遅い解離速度（ｋｄ）を示し得る。この選択性は、相対的解離定数（ＫＤ）の観点から測定され得る。したがって、本発明の結合分子、特に抗体は、非凝集α－シヌクレイン及び／又は非病理学的α－シヌクレイン（モノマーα－シヌクレインなど）と比較して、凝集α－シヌクレイン及び／又は病理学的α－シヌクレイン（例えば、線維状α－シヌクレイン）に関して、低い、好ましくは有意に低い、解離定数（ＫＤ）を示し得る。例えば、本発明の結合分子、特に抗体は、非凝集α－シヌクレイン及び／又は非病理学的α－シヌクレイン（モノマーα－シヌクレインなど）と比較して、凝集α－シヌクレイン及び／又は病理学的α－シヌクレイン（線維状α－シヌクレインなど）に関して、少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも２０倍、より好ましくは少なくとも１００倍低い解離定数（ＫＤ）を示し得る。ＫＤ及びｋｄは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を用いた表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、－１０応答単位（ＲＵ）で固定化抗原ＣＭ５チップを用いて２５℃で測定される。具体的な方法論は、本明細書の実施例のセクション（「ＳＰＲによるα－シヌクレインモノマー及びα－シヌクレイン原線維の親和性測定」及び「表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によるＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２ヒト化変異体の特性決定」を参照）に記載されており、この方法論は、参照方法として本発明に従って適用され得る。
本発明の結合分子、特に抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ又は≦０．１ｎＭのＩＣ５０でシード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害し得る及び／又は遅延させ得る。ＩＣ５０は、抗体濃度の関数として、抗体の非存在下での条件に対する、形成されたデノボα－シヌクレイン凝集体のパーセンテージを測定することによって得られ得る。用量応答曲線をプロットし、式６を用いてＩＣ５０値を求めてもよい。図１２及びインビトロ細胞モデルを記載する実施例を参照されたい。この方法論は、必要に応じて変更して準用する（ｍｕｔａｔｉｓ ｍｕｔａｎｄｉｓ）。あるいは、用量応答曲線をプロットし、式７を用いて ＩＣ５０値を得てもよい。図１３、及びマウス原発性皮質ニューロン実験を説明する実施例を参照されたい。この方法論は、必要に応じて変更して準用する（ｍｕｔａｔｉｓ ｍｕｔａｎｄｉｓ）。
本発明の結合分子、特に抗体は、凝集半時間（Ｔ１／２）の変化パーセントによって定量化されるように、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害し得る及び／又は遅延させ得る。凝集半時間を測定するための好適な方法論は本明細書に提供されている。実施例の「シード依存的α－シヌクレイン凝集の阻害又は遅延」を参照されたい。この説明は、必要に応じて変更して準用され得る（ｍｕｔａｔｉｓ ｍｕｔａｎｄｉｓ）。本発明の抗体は、抗体の非存在下での凝集に正規化されると、Ｔ１／２において有意に増加、例えば少なくとも１０％増加している。
いくつかの実施形態において、配列番号１に含まれるエピトープ内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体、その抗原結合断片又はその誘導体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基３６～４０（配列番号２）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基１～１５（配列番号１２１）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基５１～５７（配列番号３）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基５１～５８（配列番号１３６）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基６５～７４（配列番号４）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基６５～８１（配列番号５）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基８２～９６（配列番号１３０）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基９１～１０５（配列番号１３１）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、配列番号１のアミノ酸残基９３～９５（ＧＦＶ）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基１１８～１３２（配列番号１３４）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基１２４～１３１（配列番号７）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基１２７～１４０（配列番号１３５）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基１０～２４（配列番号１２２）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基１２８～１３５（配列番号８）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基１３１～１４０（配列番号９）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基２８～４２（配列番号１２４）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基３７～５１（配列番号１２５）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基１００～１１４（配列番号１３２）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基１０９～１２３（配列番号１３３）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの特定の実施形態において、アミノ酸残基８１～１２０（配列番号１３７）内でヒトα－シヌクレインに結合する抗体が提供される。いくつかの実施形態において、配列番号１のヒトα－シヌクレインのアミノ酸残基内の非線形エピトープに結合する抗体が提供される。より好ましくは、本発明の抗原結合分子は、配列番号１のヒトα－シヌクレインのアミノ酸残基１２４～１３１（配列番号７）、１２８～１３５（配列番号８）又は１３１～１４０（配列番号９）内のエピトープに結合する。さらにより好ましくは、本発明の抗原結合分子は、結合のための重要な残基として配列番号１のヒトα－シヌクレインのアミノ酸１２６及び１２７を含むエピトープに結合し得る。
いくつかの実施形態において、ヒトα－シヌクレインに結合する単離された抗体であって、細胞外又は細胞質α－シヌクレインに結合する、単離された抗体が提供される。いくつかの実施形態において、モノマー又は凝集α－シヌクレインに結合する単離された抗体。本発明のいくつかの実施形態において、モノマー、オリゴマー又は凝集α－シヌクレインは、翻訳後修飾され、例えば、リン酸化又はニトロシル化される。本発明はまた、結合分子、特に、本明細書に記載される本発明の抗体（α－シヌクレイン抗体断片及び誘導体を含む）を含む組成物、並びにシヌクレイン病の予防、診断又は処置においてそのような組成物を使用する治療及び診断方法であって、有効量の結合分子が、それを必要とする患者に投与される、治療及び診断方法に関する。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載のα－シヌクレイン抗体は、生体試料中のα－シヌクレインの存在を検出するために有用である。このような方法（本明細書に具体的な例が記載される）は、典型的には、単離された試料を使用してインビトロで実行される。しかし、方法は、必要に応じて、いくつかの状況でインビボで実行され得る。特定の実施形態において、本明細書に記載のα－シヌクレイン抗体は、生体試料中の、レビー小体、レビー神経突起、及び／又はグリア細胞質内封入体を含むがこれらに限定されない、凝集及び／又は病理学的α－シヌクレインの存在を検出するために有用である。本明細書で使用されるとき、用語「検出」は、定量的又は定性的検出を包含する。生体試料（そのような検出に依存する全ての方法において）は、典型的には、哺乳動物対象、特にヒト対象からの臨床試料である。ある特定の実施形態において、生体試料は、細胞又は組織、例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）、脳の細胞若しくは組織（例えば、脳皮質若しくは海馬）、又は血液などを含む。いくつかの実施形態において、生体試料は、脳脊髄液である。
いくつかの実施形態において、診断方法又は検出方法において使用するための、本明細書に記載されるα－シヌクレイン抗体が提供される。さらなる態様において、生体試料中のα－シヌクレインの存在を検出する方法が提供される。ある特定の実施形態において、方法は、α－シヌクレイン抗体のα－シヌクレインへの結合を許容する条件下で生体試料を本明細書に記載されるα－シヌクレイン抗体と接触させることと、α－シヌクレイン抗体とα－シヌクレインとの間に複合体が形成されるかどうかを検出することとを含む。そのような方法は、インビトロ方法及び／又はインビボ方法であり得る。さらに、試験生体試料におけるα－シヌクレイン抗体とα－シヌクレインとで形成される複合体は、対照生体試料（例えば、健常対象由来の生体試料）において形成される複合体と比較され得る。また試験生体試料におけるα－シヌクレイン抗体とα－シヌクレインとで形成される複合体の量を定量化し、対照生体試料（例えば、健常対象由来の生体試料）において形成される複合体の量又は健常対象において形成されることが既知の複合体の平均量と、比較してもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるα－シヌクレイン抗体は、治療、例えば、α－シヌクレインが患者の選択のためのバイオマーカーであるα－シヌクレイン抗体による治療、に適格な対象を選択するために使用される。例えば、いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン抗体は、対象が、レビー小体、レビー神経突起及び／又はグリア細胞質内封入体を含むがこれらに限定されないα－シヌクレイン凝集体に関連する疾患、障害又は異常を有するかどうか、又は対象が、レビー小体、レビー神経突起及び／又はグリア細胞質内封入体を含むがこれらに限定されないα－シヌクレイン凝集体に関連する疾患、障害又は異常の高いリスクにあるか（それに対する素因があるか）どうかを検出するために使用される。
本発明の抗体を使用して診断され得る例示的な疾患又は障害又は異常としては、レビー小体、レビー神経突起、及び／又はグリア細胞質内封入体を含むがこれらに限定されないα－シヌクレイン凝集体に関連する、認知障害又は行動障害、又は動作緩慢、固縮、安静時振戦又は姿勢反射障害などの運動欠陥又は障害において示され得る疾患又は障害又は異常が含まれる。特に、本発明の抗体、その抗原結合断片、又はその誘導体を使用して診断され得る疾患又は障害又は異常には、パーキンソン病、多系統萎縮症、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］又はびまん性レビー小体病などのシヌクレイノパチーが含まれる。
本発明の抗体を使用して予防又は処置され得る例示的な疾患又は障害又は異常には、レビー小体、レビー神経突起、及び／又はグリア細胞質内封入体を含むがこれらに限定されないα－シヌクレイン凝集体に関連する、認知障害又は行動障害、又は動作緩慢、固縮、安静時振戦又は姿勢反射障害などの運動欠陥又は障害において示され得る疾患又は障害又は異常が含まれる。特に、本発明の抗体、その抗原結合断片又はその誘導体を使用して診断され得る疾患又は障害又は異常には、パーキンソン病、多系統萎縮症、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］又はびまん性レビー小体病などのシヌクレイノパチーが含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫コンジュゲートであって、本明細書に記載される単離された抗体及び治療剤を含む、免疫コンジュゲートが提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される抗体及び検出可能標識を含む標識抗体が提供される。
いくつかの実施形態において、本発明のα－シヌクレイン結合分子は、検出可能標識に連結されている。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン結合分子は、α－シヌクレイン結合分子が別の好適な治療剤に共有結合されている免疫コンジュゲートの一部である。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン結合分子は、α－シヌクレイン結合分子を含む医薬組成物、又はα－シヌクレイン結合分子が別の好適な治療剤に共有結合されている免疫コンジュゲート、又はα－シヌクレイン特異的結合分子と薬学的に許容され得る担体及び／若しくは賦形剤とを組み合わせて含む組成物の一部である。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン結合分子は、α－シヌクレイン特異的結合分子、又はα－シヌクレイン特異的結合分子が別の好適な治療剤に共有結合されている免疫コンジュゲート、又はα－シヌクレイン特異的結合分子及びα－シヌクレインアゴニスト及び同族分子若しくは代替的にそれらのアンタゴニストを含む組成物を含む、診断キットの一部である。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン結合分子は、レビー小体、レビー神経突起、及び／又はグリア細胞質内封入体を含むがこれらに限定されないα－シヌクレイン凝集体に関連する疾患又は障害又は異常の予防、診断、関連する症状の緩和、又は処置における使用のための免疫診断方法で使用される。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン結合分子は、シヌクレイノパチーの予防、関連する症状の緩和、又は処置のための免疫療法であって、有効量のα－シヌクレイン結合分子、又はα－シヌクレイン結合分子が別の好適な治療剤に共有結合されている免疫コンジュゲート、又はα－シヌクレイン結合分子を含む組成物が、それを必要とする患者に投与される、免疫療法の一部である。
いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に投与されるα－シヌクレイン結合分子、又はα－シヌクレイン結合分子が別の好適な治療剤に共有結合されている免疫コンジュゲート、又はα－シヌクレイン結合分子を含む組成物は、パーキンソン病、多系統萎縮症、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］又はびまん性レビー小体病などの、α－シヌクレイン凝集体に関連する疾患、障害、又は異常を診断、予防、緩和、遅延、阻害、又は処置するために使用される。
いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に投与されるα－シヌクレイン結合分子、又はα－シヌクレイン特異的結合分子が別の好適な治療剤に共有結合されている免疫コンジュゲート、又はα－シヌクレイン結合分子及びα－シヌクレインアゴニスト及び同族分子若しくは代替的にそれらのアンタゴニストを含む組成物は、パーキンソン病（散発的、α－シヌクレイン変異を有する家族性、α－シヌクレイン以外の変異を有する家族性、純粋自律神経失調症、及びレビー小体嚥下障害）、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］、びまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、散発性アルツハイマー病、ＡＰＰ変異を伴う家族性アルツハイマー病、ＰＳ－１、ＰＳ－２若しくは他の変異を伴う家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、多系統萎縮症（シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症、及びオリーブ橋小脳萎縮症）、封入体筋炎、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、拳闘家認知症、タウオパチー（ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、１７番染色体に関連するパーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、及びニーマン・ピック病Ｃ１型）、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症［散発性、家族性、グアムのＡＬＳ－認知症複合（ＡＬＳ－ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｆ Ｇｕａｍ）］、視神経萎縮、脳内鉄沈着１型を伴う神経変性症（ハレルフォルデン・スパッツ症候群）、プリオン病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、毛細血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、クラッベ病、並びに他のリソソーム蓄積障害（クフォー・ラケブ症候群及びサンフィリッポ症候群を含む）、又は急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害などの、α－シヌクレイン凝集体に関連する疾患、障害又は異常を診断又はモニタリングするための方法において使用される。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン結合分子は、前駆症候性の疾患若しくは障害若しくは異常を診断するため、又は疾患若しくは障害若しくは異常進行及び薬物の治療有効性をモニタリングするため、又は応答性を予測するため、又はα－シヌクレイン結合分子を用いた処置に応答する可能性が高い患者を選択するための方法において使用される。前記方法は、好ましくは、ヒト血液又は尿の試料を使用して行われる。最も好ましくは、本方法は、ＥＬＩＳＡベースアッセイ又は表面適合アッセイを含む。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン結合分子は、本発明のα－シヌクレイン結合分子が、試料（例えば、血液、脳脊髄液、又は脳組織）と接触して、パーキンソン病、多系統萎縮症、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］又はびまん性レビー小体病を検出、診断、又はモニタリングする方法において使用される。
いくつかの実施形態において、α－シヌクレイン結合分子は、本発明のα－シヌクレイン特異的結合分子が、試料（例えば、血液、脳脊髄液、又は脳組織）と接触して、パーキンソン病（散発的、α－シヌクレイン変異を有する家族性、α－シヌクレイン以外の変異を有する家族性、純粋自律神経失調症、及びレビー小体嚥下障害）、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］、びまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、散発性アルツハイマー病、ＡＰＰ変異を伴う家族性アルツハイマー病、ＰＳ－１、ＰＳ－２若しくは他の変異を伴う家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、多系統萎縮症（シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症、及びオリーブ橋小脳萎縮症）、封入体筋炎、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、拳闘家認知症、タウオパチー（ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、１７番染色体に関連するパーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、及びニーマン・ピック病Ｃ１型）、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症［散発性、家族性、グアムのＡＬＳ－認知症複合（ＡＬＳ－ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｆ Ｇｕａｍ）］、視神経萎縮、脳内鉄沈着１型を伴う神経変性症（ハレルフォルデン・スパッツ症候群）、プリオン病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、毛細血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、クラッベ病、並びに他のリソソーム蓄積障害（クフォー・ラケブ症候群及びサンフィリッポ症候群を含む）、又は急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害などの、α－シヌクレイン凝集体に関連する疾患、障害又は異常を検出、診断する方法において使用される。
いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に投与されるα－シヌクレイン結合分子、又はα－シヌクレイン結合分子が別の好適な治療剤に共有結合されている免疫コンジュゲート、又はα－シヌクレイン結合分子及びα－シヌクレインアゴニスト及び同族分子若しくは代替的にそれらのアンタゴニストを含む組成物は、α－シヌクレイン凝集体に関連する疾患、障害若しくは異常、又はシヌクレイノパチー、又はパーキンソン病、多系統萎縮症、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］又はびまん性レビー小体病を予防、緩和、又は処置するために使用される。
いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に投与されるα－シヌクレイン結合分子、又はα－シヌクレイン結合分子が別の好適な治療剤に共有結合されている免疫コンジュゲート、又はα－シヌクレイン結合分子及びα－シヌクレインアゴニスト及び同族分子若しくは代替的にそれらのアンタゴニストを含む組成物は、パーキンソン病（散発的、α－シヌクレイン変異を有する家族性、α－シヌクレイン以外の変異を有する家族性、純粋自律神経失調症、及びレビー小体嚥下障害）、レビー小体認知症［ＬＢＤ、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］、散発性アルツハイマー病、ＡＰＰ変異を伴う家族性アルツハイマー病、ＰＳ－１、ＰＳ－２若しくは他の変異を伴う家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、多系統萎縮症（シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症、及びオリーブ橋小脳萎縮症）、封入体筋炎、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、拳闘家認知症、タウオパチー（ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、１７番染色体に関連するパーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、及びニーマン・ピック病Ｃ１型）、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症［散発性、家族性、グアムのＡＬＳ－認知症複合（ＡＬＳ－ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｆ Ｇｕａｍ）］、視神経萎縮、脳内鉄沈着１型を伴う神経変性症（ハレルフォルデン・スパッツ症候群）、プリオン病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、毛細血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、クラッベ病、並びに他のリソソーム蓄積障害（クフォー・ラケブ症候群及びサンフィリッポ症候群を含む）、又は急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害などの、α－シヌクレイン凝集体に関連する疾患、障害又は異常を処置するために使用される。
いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に投与されるα－シヌクレイン結合分子、又はα－シヌクレイン結合分子が別の好適な治療剤に共有結合されている免疫コンジュゲート、又はα－シヌクレイン特異的結合分子及びα－シヌクレインアゴニスト及び同族分子若しくは代替的にそれらのアンタゴニストを含む組成物は、α－シヌクレイン凝集体に関連する疾患、障害若しくは異常、又はシヌクレイノパチー、又はパーキンソン病、多系統萎縮症、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］又はびまん性レビー小体病を処置するための医薬を製造するために使用される。
いくつかの実施形態において、医薬として使用するためのα－シヌクレイン抗体又は免疫コンジュゲートが提供される。いくつかの実施形態において、処置方法において使用するためのα－シヌクレイン抗体又は免疫コンジュゲートが提供される。ある特定の実施形態において、シヌクレイノパチーの予防、診断及び／又は処置における使用のための抗α－シヌクレイン抗体又は免疫コンジュゲートが提供される。本発明の好ましい実施形態において、α－シヌクレイン抗体又は免疫コンジュゲートは、パーキンソン病、多系統萎縮症、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］又はびまん性レビー小体病などの、α－シヌクレイン凝集体に関連する疾患、障害、又は異常の予防、診断、及び／又は処置における使用のために提供される。
いくつかの実施形態において、本発明は、医薬の製造又は調製におけるα－シヌクレイン抗体又は免疫コンジュゲートの使用を記載する。一つのかかる実施形態において、本方法は、有効量の少なくとも１つの追加の治療剤を個体に投与することをさらに含む。
本発明の抗体又は免疫コンジュゲートは、治療において、単独で、又は他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の抗体又は免疫コンジュゲートは、少なくとも１つの追加の治療剤と同時に投与され得る。
本発明の別の態様において、上述の疾患又は障害又は異常の処置、予防、及び／又は診断に有用な材料を含有する製造物品が提供される。製造物品は、容器と、容器上の又は容器に伴った標識又は添付文書とを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ＩＶ溶液バッグ等が挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成されてもよい。容器は、組成物を、単独で、又は疾患、障害若しくは異常の処置、予防及び／若しくは診断に有効な別の組成物と組み合わせて保持し、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈内溶液バッグ又は皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本発明の抗体又は免疫コンジュゲートである。標識又は添付文書は、組成物が、選択される状態を処置するために使用されることを示す。さらに、製造物品は、（ａ）組成物が含まれる第１の容器であって、組成物が本発明の抗体又は免疫コンジュゲートを含む、第１の容器と、（ｂ）組成物が含まれる第２の容器であって、組成物がさらなる治療剤を含む、第２の容器とを含んでもよい。本発明のこの実施形態における製造物品は、組成物が特定の状態を処置するために使用することができることを示す添付文書をさらに含んでもよい。あるいは、又は加えて、製造物品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液又はデキストロース溶液などの、薬学的に許容され得るバッファーを含む第２の（又は第３の）容器をさらに含んでもよい。製造物品は、他のバッファー、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的及びユーザの立場から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
本発明の方法は、少なくとも１つの追加の治療を施すことを含んでもよく、好ましくは、追加の治療は、神経学的薬物、レボドパ（例えば、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標））、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、エンタカポン、トルカポン）、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、ラサギリン、セレギリン）、アマンタジン、抗コリン薬、抗β抗体、抗Ｔａｕ抗体、Ｔａｕ凝集阻害剤、β－アミロイド凝集阻害剤、抗ＢＡＣＥ１抗体、及びＢＡＣＥ１阻害剤から選択されるが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、レビー神経突起、レビー小体、及び／又はグリア細胞質内封入体を含むがこれらに限定されない、凝集及び／又は病理学的α－シヌクレインを検出する方法であって、試料を本発明の結合分子と接触させることを含み、好ましくは、試料が、脳試料、脳脊髄液試料、尿試料、又は血液試料である、方法に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、パーキンソン病、多系統萎縮症、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］又はびまん性レビー小体病などのα－シヌクレイン凝集体に関連する疾患、障害、又は異常を診断、予防、緩和、又は処置するための、α－シヌクレイン結合分子、特に凝集及び／又は病理学的α－シヌクレインに結合する本明細書に記載の本発明の抗体、並びにこれらの分子の使用を包含する。
別の実施形態において、結合分子、特に、α－シヌクレインに特異的な本明細書に記載の本発明の抗体は、パーキンソン病、多系統萎縮症、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］又はびまん性レビー小体病から選択される、α－シヌクレイン凝集体に関連する疾患、障害、又は異常を予防、緩和、又は処置するために投与される。
別の実施形態において、凝集及び／又は病理学的α－シヌクレインに結合する本発明に記載の結合分子、特に抗体又はその抗原結合断片は、パーキンソン病（散発的、α－シヌクレイン変異を有する家族性、α－シヌクレイン以外の変異を有する家族性、純粋自律神経失調症、及びレビー小体嚥下障害）、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］、びまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、散発性アルツハイマー病、ＡＰＰ変異を伴う家族性アルツハイマー病、ＰＳ－１、ＰＳ－２若しくは他の変異を伴う家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、多系統萎縮症（シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症、及びオリーブ橋小脳萎縮症）、封入体筋炎、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、拳闘家認知症、タウオパチー（ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、１７番染色体に関連するパーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、及びニーマン・ピック病Ｃ１型）、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症［散発性、家族性、グアムのＡＬＳ－認知症複合（ＡＬＳ－ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｆ Ｇｕａｍ）］、視神経萎縮、脳内鉄沈着１型を伴う神経変性症（ハレルフォルデン・スパッツ症候群）、プリオン病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、毛細血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、クラッベ病、並びに他のリソソーム蓄積障害（クフォー・ラケブ症候群及びサンフィリッポ症候群を含む）、又は急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害から選択される、α－シヌクレイン凝集体に関連する疾患、障害又は異常を検出、診断、又はモニタリングするための試料と接触される。
本発明はさらに、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させる能力についてα－シヌクレイン結合分子を評価するための方法であって、α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体（シード）と接触させる工程；α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体に結合させて、免疫学的複合体を形成させる工程；上記免疫学的複合体にα－シヌクレインモノマータンパク質及び検出可能色素、特に蛍光色素を添加する工程；並びに、結合分子の非存在下でのシード依存的凝集と比較して、検出可能色素の最大半量シグナル、特に蛍光色素の最大半量シグナルに到達する時間を決定する工程を含む、方法に関する。代替的又は追加の実施形態において、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させる能力についてα－シヌクレイン結合分子を評価するための方法は、α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体（シード）と接触させる工程；α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体に結合させて、免疫学的複合体を形成させる工程；上記免疫学的複合体にα－シヌクレインモノマータンパク質及び検出可能色素、特に蛍光色素を添加する工程；並びに検出可能色素の最大半量シグナル、特に蛍光色素の最大半量シグナルに到達する時間を決定する工程を含んでもよく、結合分子の非存在下でのシード依存的凝集と比較した、結合分子の存在下での上記検出可能色素の最大半量シグナルに到達する時間の増加が、上記α－シヌクレイン結合分子が上記シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができることを示す。さらなる代替的又は追加の実施形態において、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させる能力についてα－シヌクレイン結合分子を評価するための方法は、α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体（シード）と接触させる工程；α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体に結合させて、免疫学的複合体を形成させる工程；上記免疫学的複合体にα－シヌクレインモノマータンパク質及び検出可能色素、特に蛍光色素を添加する工程；並びに検出可能色素の最大半量シグナル、特に蛍光色素の最大半量シグナルに到達する時間を決定し、結合分子の非存在下のシード依存的凝集と比較して結合分子の存在下での上記検出可能色素の最大半量シグナルに到達する時間の増加を検出して、それにより、上記α－シヌクレイン結合分子が、上記シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることを示す工程を含み得る。さらなる代替的又は追加の実施形態において、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させる能力についてα－シヌクレイン結合分子を評価するための方法は、α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体（シード）と接触させる工程；α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体に結合させて、免疫学的複合体を形成させる工程；上記免疫学的複合体にα－シヌクレインモノマータンパク質及び検出可能色素、特に蛍光色素を添加する工程；並びに結合分子の非存在下でのシード依存的凝集と比較して、上記α－シヌクレイン結合分子の存在下での上記検出可能色素の最大半量シグナルに到達する時間の増加を、上記シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させる能力を有する結合分子の指標として測定する工程を含み得る。
本発明はさらに、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができるα－シヌクレイン結合分子をスクリーニングするための方法であって、α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体（シード）と接触させる工程；α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体に結合させて、免疫学的複合体を形成させる工程；上記免疫学的複合体にα－シヌクレインモノマータンパク質及び検出可能色素、特に蛍光色素を添加する工程；並びに上記α－シヌクレイン結合分子の非存在下及び存在下で決定される上記検出可能色素、特に上記蛍光色素のシグナルに基づいて、上記α－シヌクレイン結合分子を、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができるものとして選択する工程を含む、方法に関する。
本明細書で提供されるスクリーニング方法又は評価方法は、スクリーニング／評価されるα－シヌクレイン結合分子を用意する工程をさらに含んでもよい。結合分子は、例えば、ライブラリ、特に抗体ライブラリの形態で用意されてもよい。当業者は、結合分子ライブラリ、特に抗体ライブラリを用意するための方法をよく知っている。あるいは、評価／スクリーニングの前に、ライブラリを商業的に取得してもよい。
本発明はさらに、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させる能力についてα－シヌクレイン結合分子をスクリーニングするためのインビトロアッセイであって、α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体（シード）と接触させる工程；α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体に結合させて、免疫学的複合体を形成させる工程；上記免疫学的複合体にα－シヌクレインモノマータンパク質及び検出可能色素、特に蛍光色素を添加する工程；並びに上記α－シヌクレイン結合分子の非存在下及び存在下で決定される上記検出可能色素、特に上記蛍光色素のシグナルに基づいて、上記α－シヌクレイン結合分子を、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができるものとして選択する工程を含む、インビトロアッセイに関する。代替的又は追加の実施形態において、本発明は、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させる能力についてα－シヌクレイン結合分子を評価するためのインビトロアッセイであって、α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体（シード）と接触させる工程；α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体に結合させて、免疫学的複合体を形成させる工程；上記免疫学的複合体にα－シヌクレインモノマータンパク質及び検出可能色素、特に蛍光色素を添加する工程；並びに検出可能色素の最大半量シグナル、特に蛍光色素の最大半量シグナルに到達する時間を決定する工程を含み、結合分子の非存在下でのシード依存的凝集と比較した、結合分子の存在下での上記検出可能色素の最大半量シグナルに到達する時間の増加が、上記α－シヌクレイン結合分子が上記シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができることを示す、インビトロアッセイに関する。特定の実施形態において、蛍光色素はチオフラビンである。
本発明はまた、α－シヌクレイン結合分子、特に抗体のスクリーニング又は評価に使用するためのキットに関する。そのようなキットは、本明細書で提供される方法及び／又はアッセイを実行するために必要な全ての構成要素、例えば、バッファー、検出可能な染料、実験装置、反応容器、説明書等を含んでもよい。
本発明はまた、α－シヌクレイン、特に病理学的α－シヌクレイン及び／又は凝集α－シヌクレインに関連する疾患、障害、及び／又は異常の予防、緩和、又は処置のための方法であって、有効量の本発明のα－シヌクレイン結合分子、特に抗体を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法に関する。
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することにより、さらに理解される。
α－シヌクレインリポソームワクチン組成物の調製
リポソームベースの抗原構築物を、国際公開第２０１２／０５５９３３号に記載されているプロトコルに従って調製しヒト全長α－シヌクレインタンパク質を抗原とするリポソームワクチンを抗体生成に使用した（表２、配列番号１）か、又はα－シヌクレインペプチドを抗原とするリポソームワクチンを抗体生成に使用した。
リポソームベースの抗原構築物を、国際公開第２０１２／０５５９３３号に記載されているプロトコルに従って調製しヒト全長α－シヌクレインタンパク質を抗原とするリポソームワクチンを抗体生成に使用した（表２、配列番号１）か、又はα－シヌクレインペプチドを抗原とするリポソームワクチンを抗体生成に使用した。
マウス免疫化
雌のＣ５７ＢＬ／６ＪＯｌａＨｓｄ及びＢＡＬＢ／ｃＯｌａＨｓｄマウス（Ｅｎｖｉｇｏ，ＵＳＡ）に生後１０週でワクチンを接種した。Ｃ５７ＢＬ／６ＪＯｌａＨｓｄ亜系は、α－シヌクレイン遺伝子の自発的な欠失を有することが知られる。マウスに、アジュバントとしての合成モノホスホリルヘキサ－アシル脂質Ａ３－脱アシル［３Ｄ－（６－アシル）ＰＨＡＤ（登録商標）］（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ、ＵＳＡ）の存在下に、ヒト全長α－シヌクレインタンパク質又はリポソームの表面に提示されるα－シヌクレインペプチドを含有するワクチンをワクチン接種した。
雌のＣ５７ＢＬ／６ＪＯｌａＨｓｄ及びＢＡＬＢ／ｃＯｌａＨｓｄマウス（Ｅｎｖｉｇｏ，ＵＳＡ）に生後１０週でワクチンを接種した。Ｃ５７ＢＬ／６ＪＯｌａＨｓｄ亜系は、α－シヌクレイン遺伝子の自発的な欠失を有することが知られる。マウスに、アジュバントとしての合成モノホスホリルヘキサ－アシル脂質Ａ３－脱アシル［３Ｄ－（６－アシル）ＰＨＡＤ（登録商標）］（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ、ＵＳＡ）の存在下に、ヒト全長α－シヌクレインタンパク質又はリポソームの表面に提示されるα－シヌクレインペプチドを含有するワクチンをワクチン接種した。
マウスを、０日目、５日目、８日目、２１日目、３５日目、８４日目、及び場合によっては１４日目、２８日目、６３日目、７３日目及び３９８日目に皮下注射（ｓ．ｃ．）によってワクチン接種した。免疫化の７日前（免疫前血漿）、及び最初の免疫化後１４日目、２８日目、４０日目、８４日目、９０日目、及び場合によっては７日目、２１日目、３５日目、３７日目、７３日目、７７日目、及び３０８日目に、マウスを出血させ、ヘパリン化血漿を調製した。骨髄腫融合に使用したマウスに、アジュバントを用いずにリポソームワクチンの腹腔内注射（ｉ．ｐ．）による１日３回又は４回のブースター注射で、追加的にワクチン接種した。全ての免疫化マウスにおいて、非常に高い抗原特異的ＩｇＧ応答が得られた。
特異的かつ高親和性モノクローナル抗体を産生するクローンマウスハイブリドーマ細胞株の単離
マウスを安楽死させ、免疫化したマウスの脾細胞を用いてＰＡＩ骨髄腫細胞との融合を行った。融合生成物をスクリーニングするために、細胞培養上清を１：５０希釈し、Ｌｕｍｉｎｅｘビーズベースマルチプレックスアッセイ（Ｌｕｍｉｎｅｘ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して分析した。Ｌｕｍｉｎｅｘビーズを、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ２ｃ及びＩｇＧ３サブクラス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、ＵＳＡ）に特異的な抗マウスＩｇＧ－Ｆｃ抗体を用いてＩｇＧを捕捉し、全長α－シヌクレイン、α－シヌクレインペプチド１－６０ａａ、α－シヌクレインペプチド１－９５ａａ、α－シヌクレインペプチド６１－１４０ａａ又は全長β－シヌクレイン（無関係な標的）のいずれかにコンジュゲートさせた。Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイの結果、全長α－シヌクレインへの結合は９２ヒットが同定された。免疫化マウス脾細胞及びＰＡＩ骨髄腫細胞の第２のラウンドの融合において、４００ヒットを、全長α－シヌクレインに結合するＬｕｍｉｎｅｘアッセイによって同定した。血清含有選択培地を使用して生存ハイブリドーマを増殖させ、次いで、全長α－シヌクレインに結合する最良のハイブリドーマをサブクローニングのために選択した。限界希釈後、クローン性ハイブリドーマを低免疫グロブリン含有培地中で増殖させ、抗体スクリーニング及び選択のために安定なコロニーを選択した。
マウスを安楽死させ、免疫化したマウスの脾細胞を用いてＰＡＩ骨髄腫細胞との融合を行った。融合生成物をスクリーニングするために、細胞培養上清を１：５０希釈し、Ｌｕｍｉｎｅｘビーズベースマルチプレックスアッセイ（Ｌｕｍｉｎｅｘ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して分析した。Ｌｕｍｉｎｅｘビーズを、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ２ｃ及びＩｇＧ３サブクラス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、ＵＳＡ）に特異的な抗マウスＩｇＧ－Ｆｃ抗体を用いてＩｇＧを捕捉し、全長α－シヌクレイン、α－シヌクレインペプチド１－６０ａａ、α－シヌクレインペプチド１－９５ａａ、α－シヌクレインペプチド６１－１４０ａａ又は全長β－シヌクレイン（無関係な標的）のいずれかにコンジュゲートさせた。Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイの結果、全長α－シヌクレインへの結合は９２ヒットが同定された。免疫化マウス脾細胞及びＰＡＩ骨髄腫細胞の第２のラウンドの融合において、４００ヒットを、全長α－シヌクレインに結合するＬｕｍｉｎｅｘアッセイによって同定した。血清含有選択培地を使用して生存ハイブリドーマを増殖させ、次いで、全長α－シヌクレインに結合する最良のハイブリドーマをサブクローニングのために選択した。限界希釈後、クローン性ハイブリドーマを低免疫グロブリン含有培地中で増殖させ、抗体スクリーニング及び選択のために安定なコロニーを選択した。
免疫化マウス脾細胞又はリンパ節（膝窩、軸方向、上腕骨、及び鼠径部）とＸ６３／ＡＧ．８６５３骨髄腫細胞の別のラウンドの融合において、α－シヌクレインペプチド１～１２０ａａに結合するＥＬＩＳＡアッセイによって２７９ヒットが同定された。血清含有選択培地を使用して生存ハイブリドーマを増殖させ、次いでα－シヌクレインペプチドに結合する最良のハイブリドーマをサブクローニングのために選択した。限界希釈後、クローン性ハイブリドーマを低免疫グロブリン含有培地中で増殖させ、抗体スクリーニング及び選択のために安定なコロニーを選択した。
ヒト全長α－シヌクレインへの抗体結合
ヒト全長α－シヌクレイへの抗体結合を、間接ＥＬＩＳＡを使用して決定した。全長α－シヌクレインを炭酸塩／重炭酸塩バッファーｐＨ９．６（Ｓｉｇｍａ、Ｃ３０４１）中で２．５μｇ／ｍｌの最終濃度まで希釈し、ＥＬＩＳＡプレートに４℃で一晩コーティングした。ＰＢＳ／０．０５％ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）で洗浄し、３７℃で１時間ブロッキングした後（ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０／１％ＢＳＡ）、ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０／１％ＢＳＡを希釈剤として使用した１μｇ／ｍＬ～０．０００５μｇ／ｍＬの３倍希釈系列のα－シヌクレイン抗体を用いて、プレートを３７℃で２時間インキュベートした。適用する場合、陽性対照として、Ｓｙｎ１抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，６１０７８７；エピトープ９１－９９ａａ）の希釈系列（０．１μｇ／ｍＬ～０．０００１μｇ／ｍＬの３倍希釈）を用いた。次に、プレートをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０で洗浄し、次いで、１：１０００希釈の検出抗体、アルカリホスファターゼにコンジュゲートした抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，１１５－０５５－１６４）と共に３７℃で２時間インキュベートした。最終洗浄後、プレートを１ｍｇ／ｍＬのアルカリホスファターゼ基質（ｐ－ニトロフェニルリン酸二ナトリウム六水和物；ｐＮＰＰ、Ｓ０９４２、Ｓｉｇｍａ）と共に２５℃で２時間インキュベートし、ＥＬＩＳＡプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、４０５ｎｍで吸光度光学密度（Ｏ．Ｄ．）シグナルを読み取った。全ての生成抗体は、ヒト全長（ｆｕｌｌ－ｌｅｇｎｔｈ）α－シヌクレインへの非常に良好な結合を示す（図１）。
ヒト全長α－シヌクレイへの抗体結合を、間接ＥＬＩＳＡを使用して決定した。全長α－シヌクレインを炭酸塩／重炭酸塩バッファーｐＨ９．６（Ｓｉｇｍａ、Ｃ３０４１）中で２．５μｇ／ｍｌの最終濃度まで希釈し、ＥＬＩＳＡプレートに４℃で一晩コーティングした。ＰＢＳ／０．０５％ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）で洗浄し、３７℃で１時間ブロッキングした後（ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０／１％ＢＳＡ）、ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０／１％ＢＳＡを希釈剤として使用した１μｇ／ｍＬ～０．０００５μｇ／ｍＬの３倍希釈系列のα－シヌクレイン抗体を用いて、プレートを３７℃で２時間インキュベートした。適用する場合、陽性対照として、Ｓｙｎ１抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，６１０７８７；エピトープ９１－９９ａａ）の希釈系列（０．１μｇ／ｍＬ～０．０００１μｇ／ｍＬの３倍希釈）を用いた。次に、プレートをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０で洗浄し、次いで、１：１０００希釈の検出抗体、アルカリホスファターゼにコンジュゲートした抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，１１５－０５５－１６４）と共に３７℃で２時間インキュベートした。最終洗浄後、プレートを１ｍｇ／ｍＬのアルカリホスファターゼ基質（ｐ－ニトロフェニルリン酸二ナトリウム六水和物；ｐＮＰＰ、Ｓ０９４２、Ｓｉｇｍａ）と共に２５℃で２時間インキュベートし、ＥＬＩＳＡプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、４０５ｎｍで吸光度光学密度（Ｏ．Ｄ．）シグナルを読み取った。全ての生成抗体は、ヒト全長（ｆｕｌｌ－ｌｅｇｎｔｈ）α－シヌクレインへの非常に良好な結合を示す（図１）。
α－シヌクレインへのエピトープマッピング
無血清上清を、安定したハイブリドーマから採取した。次いで、対象となる抗体を含有する上清を、間接ＥＬＩＳＡアッセイによってスクリーニングし、エピトープを決定した。最初に、９ａａオフセット及び６ａａ重複のアミノ酸（ａａ）１－１４０にわたる、ヒトα－シヌクレインタンパク質の全配列をカバーする１５量体のペプチドのライブラリを使用して、エピトープを決定した。Ｃ末端でビオチン化して合成したＮ末端ペプチド１－１４ａａ（配列番号１３０）を除き、全てのペプチドを、アミノヘキサン酸スペーサーを用いてＮ末端でビオチン化して合成した。簡潔に述べると、ストレプトアビジンでコーティングしたＥＬＩＳＡプレートを４℃で一晩ブロッキングし（ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０／１％ＢＳＡ）、次いで、０．２５μＭのビオチン化全長α－シヌクレインタンパク質又はビオチン化１５量体ペプチドと２５℃で１時間インキュベートした。ペプチド配列を、表３に示す。プレートをＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０で洗浄し、次いで、１／１００希釈のハイブリドーマ上清と共に２５℃で１時間インキュベートした。次に、プレートをＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０で洗浄し、次いで、１：１０００希釈の検出抗体、アルカリホスファターゼにコンジュゲートした抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，１１５－０５５－１６４）と共に２５℃で１時間インキュベートした。最終洗浄後、プレートをアルカリホスファターゼ基質（ｐ－ニトロフェニルリン酸二ナトリウム六水和物；ｐＮＰＰ、Ｓ０９４２、Ｓｉｇｍａ）と共に２５℃で２時間インキュベートし、ＥＬＩＳＡプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、４０５ｎｍで吸光度光学密度（Ｏ．Ｄ．）シグナルを読み取った。試験した抗体は、以下のペプチドの１つ以上に結合することが見出された：１－１４ａａ、１－１５ａａ、１０－２４ａａ、２８－４２ａａ、４６－６０ａａ、６４－７８ａａ、８２－９６ａａ、９１－１０５ａａ、１１８－１３２ａａ、１２７－１４０ａａ、又は８１－１２０ａａ。抗体ＡＣＩ－７０７９－２６０１Ｂ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８７－４１２５Ｅ６－Ａｂ１及びＡＣＩ－７０８９－４４１５Ｇ５－Ａｂ１については、直鎖状エピトープを同定することができず、１５量体長のペプチドへの結合は観察されなかったが、抗体は全長α－シヌクレインに結合した。結果を図２、図６、図１４及び図１５に示す。
無血清上清を、安定したハイブリドーマから採取した。次いで、対象となる抗体を含有する上清を、間接ＥＬＩＳＡアッセイによってスクリーニングし、エピトープを決定した。最初に、９ａａオフセット及び６ａａ重複のアミノ酸（ａａ）１－１４０にわたる、ヒトα－シヌクレインタンパク質の全配列をカバーする１５量体のペプチドのライブラリを使用して、エピトープを決定した。Ｃ末端でビオチン化して合成したＮ末端ペプチド１－１４ａａ（配列番号１３０）を除き、全てのペプチドを、アミノヘキサン酸スペーサーを用いてＮ末端でビオチン化して合成した。簡潔に述べると、ストレプトアビジンでコーティングしたＥＬＩＳＡプレートを４℃で一晩ブロッキングし（ＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０／１％ＢＳＡ）、次いで、０．２５μＭのビオチン化全長α－シヌクレインタンパク質又はビオチン化１５量体ペプチドと２５℃で１時間インキュベートした。ペプチド配列を、表３に示す。プレートをＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０で洗浄し、次いで、１／１００希釈のハイブリドーマ上清と共に２５℃で１時間インキュベートした。次に、プレートをＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０で洗浄し、次いで、１：１０００希釈の検出抗体、アルカリホスファターゼにコンジュゲートした抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，１１５－０５５－１６４）と共に２５℃で１時間インキュベートした。最終洗浄後、プレートをアルカリホスファターゼ基質（ｐ－ニトロフェニルリン酸二ナトリウム六水和物；ｐＮＰＰ、Ｓ０９４２、Ｓｉｇｍａ）と共に２５℃で２時間インキュベートし、ＥＬＩＳＡプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、４０５ｎｍで吸光度光学密度（Ｏ．Ｄ．）シグナルを読み取った。試験した抗体は、以下のペプチドの１つ以上に結合することが見出された：１－１４ａａ、１－１５ａａ、１０－２４ａａ、２８－４２ａａ、４６－６０ａａ、６４－７８ａａ、８２－９６ａａ、９１－１０５ａａ、１１８－１３２ａａ、１２７－１４０ａａ、又は８１－１２０ａａ。抗体ＡＣＩ－７０７９－２６０１Ｂ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８７－４１２５Ｅ６－Ａｂ１及びＡＣＩ－７０８９－４４１５Ｇ５－Ａｂ１については、直鎖状エピトープを同定することができず、１５量体長のペプチドへの結合は観察されなかったが、抗体は全長α－シヌクレインに結合した。結果を図２、図６、図１４及び図１５に示す。
エピトープを、以前に１５量体ペプチドのライブラリで間接ＥＬＩＳＡによって同定されたα－シヌクレイン配列をカバーする８量体ペプチドのライブラリを使用してさらに決定した。８量体ペプチドは、１ａａオフセット及び７ａａ重複で設計した。最後に、抗体結合のための重要な残基を決定するために、１５量体のペプチドのライブラリで以前に同定されたα－シヌクレイン配列をカバーする、ペプチドのアラニンスキャニングライブラリを利用した。アラニンスキャニングライブラリのペプチドは、１５～３０残基の長さであり、配列中の天然残基を置換する各位置のアラニン残基（天然残基がアラニンである場合を除く）を用いて合した。アミノヘキサン酸スペーサーを用いてＮ末端でビオチン化した全てのペプチドを合成した。間接ＥＬＩＳＡについて、ストレプトアビジンでコーティングしたＥＬＩＳＡプレートを４℃で一晩ブロッキングし（ＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０／１％ ＢＳＡ）、次いで、０．２５μＭのビオチン化ペプチドと共に２５℃で１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０で洗浄し、次いで、１／１００希釈のハイブリドーマ上清と共に２５℃で１時間インキュベートした。次に、プレートをＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０で洗浄し、次いで、１：１０００希釈の検出抗体、アルカリホスファターゼにコンジュゲートした抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，１１５－０５５－１６４）と共に２５℃で１時間インキュベートした。最終洗浄後、プレートをアルカリホスファターゼ基質（ｐ－ニトロフェニルリン酸二ナトリウム六水和物；ｐＮＰＰ、Ｓ０９４２、Ｓｉｇｍａ）と共に２５℃で２時間インキュベートし、ＥＬＩＳＡプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、４０５ｎｍで吸光度光学密度（Ｏ．Ｄ．）シグナルを読み取った。抗体への結合エピトープを表４に示す。
シード依存的α－シヌクレイン凝集の阻害又は遅延
モノクローナル抗α－シヌクレイン抗体を、インビトロでα－シヌクレインの凝集を阻害する能力について評価した。α－シヌクレインの前形成凝集体（シード）の存在は、モノマーａ－シヌクレインのデノボ凝集傾向を増加させる。凝集アッセイのためにモノマーα－シヌクレインを添加する前に、α－シヌクレイン抗体をα－シヌクレインシードと共にインキュベートした。α－シヌクレイン凝集の動態を、チオフラビンＴ（ＴｈＴ）蛍光によってモニタリングした。シード依存的凝集を阻害するα－シヌクレイン抗体の能力を、凝集半時間（最大半量ＴｈＴ蛍光シグナルに到達する時間）の変化パーセントによって定量化した。
モノクローナル抗α－シヌクレイン抗体を、インビトロでα－シヌクレインの凝集を阻害する能力について評価した。α－シヌクレインの前形成凝集体（シード）の存在は、モノマーａ－シヌクレインのデノボ凝集傾向を増加させる。凝集アッセイのためにモノマーα－シヌクレインを添加する前に、α－シヌクレイン抗体をα－シヌクレインシードと共にインキュベートした。α－シヌクレイン凝集の動態を、チオフラビンＴ（ＴｈＴ）蛍光によってモニタリングした。シード依存的凝集を阻害するα－シヌクレイン抗体の能力を、凝集半時間（最大半量ＴｈＴ蛍光シグナルに到達する時間）の変化パーセントによって定量化した。
５ｍｇ／ｍＬの濃度のα－シヌクレイン組換えタンパク質（ｒＰｅｐｔｉｄｅ、Ｓ－１００１－４）を再懸濁し、ＤＰＢＳ（Ｓｌｉｄｅ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ Ｍｉｎｉ Ｄｉａｌｙｓｉｓ １０Ｋ ＭＷＣＯ、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、８８４０４）に対して４回、各６０分間、４℃で透析した。次いで、遠心濾過（Ｕｌｔｒａｃｅｌ膜を有するＭｉｃｒｏｃｏｎ ＤＮＡ高速フロー遠心フィルタユニット、Ｓｉｇｍａ、ＭＲＣＦ０Ｒ１００）によって、高分子量化学種を除去した。超音波処理したα－シヌクレイン原線維をＰＢＳで希釈して、終濃度を１．０ｍｇ／ｍＬにした。凝集を、低結合９６ウェルプレート（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、２７８７５２）で、各条件について三連で組み立てた。α－シヌクレインシードをモノマーα－シヌクレインの最終濃度（１４μＭ）の１％で使用した。
α－シヌクレインシード（３４．５ｐｍｏｌ）を、α－シヌクレイン抗体（７８７ｐｍｏｌ、約２２．８当量）と共に、２５℃で１時間インキュベートした参照対照として、α－シヌクレイン抗体を添加せずにα－シヌクレインシードをインキュベートした。Ｓｙｎ３０３抗体（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、８２４３０１）を参照標準として使用した（Tran et al., Cell Rep. 2014, 7(6):2054-65）。抗体からの任意の非α－シヌクレイン特異的効果を制御するために、マウスアイソタイプコントロール（ＩｇＧ２ａ）を組換えて作製するか又は購入（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、０２－６２００）し、陰性対照として使用した。
モノマーａＳｙｎ及びＴｈＴ（３ｍＭ原液、Ｓｉｇｍａ、Ｄ８５３７）を添加し、それぞれ最終濃度１４μＭ及び４６μＭに達した。次いで、各凝集体を３つの別々のウェル（６５μＬ／ウェル）の９６ウェルプレートに等分した。動態測定は、Ｍ２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｐｒｏマイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて行った。
ＴｈＴ蛍光測定は、各凝集条件について三連（技術的反復）で取得し、別個の日に２回実施した（合計Ｎ＝６）。ベースライン補正は、初期ＴｈＴ値（ｔ＝０）を差し引くことによって実施し、次いでデータを最大ＴｈＴシグナルパーセントとして正規化した（式１を参照）。シグモイド用量応答（式２を参照）又は単相（ｏｎｅ－ｐｈａｓｅ）会合（式３を参照）のいずれかを使用して、凝集半時間（τ１／２）を非線形回帰から計算した（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７）。凝集半時間は、最大ＴｈＴ信号の半分に達するまでの時間を表す。
式１：
式１：
式中、％ＴｈＴ（ｘ）は、時間ｔ＝ｘにおけるＴｈＴシグナルパーセントであり、ＴｈＴ（ｘ０）は、ｔ＝０におけるＴｈＴシグナルであり、ＴｈＴ（ｘｍａｘ）は、最大ＴｈＴシグナルである。
式２：
式中、ボトム（Ｂｏｔｔｏｍ）は最小ＴｈＴシグナルの適合であり、トップ（Ｔｏｐ）は最大ＴｈＴシグナルの適合であり、ＥＣ５０はＴｈＴ信号がボトム（Ｂｏｔｔｏｍ）とトップ（Ｔｏｐ）の中間にあるときのｘ値であり、ＨｉｌｌＳｌｏｐｅは曲線の傾斜である。ここで、凝集半時間（τ１／２）は、ＥＣ５０から直接得られる。
式３：
%ThT(x)=ThT(x0)+((Plateau-ThT(x0))*(1-exp(-K*x))
式中、ＴｈＴ（ｘ０）は初期ＴｈＴシグナルであり、プラトー（Ｐｌａｔｅａｕ）は最大ＴｈＴシグナルの適合であり、Ｋは速度定数である。ここで、凝集半時間（τ１／２）は、ｌｎ（２）／Ｋから算出される。
式４：
式中、τｎｏ ｍａｂは抗体（ｍＡｂ）非存在下での凝集半時間であり、τｍａｂは示される抗体の存在下での凝集半時間である。
式５：
式中、％τｍＡｂは、式４からのτ１／２の増加パーセントであり、τｎｏ ｍａｂは、ｍＡｂ非存在下での凝集半時間であり、τｍａｂは、示されるｍＡｂの存在下での凝集半時間であり、ＳＥＭは標準誤差である（式２及び式３のフィッティングから得られる計算）。
シグモイド適合（式２）又は指数適合（式３）のいずれかを使用して、動態プロファイル及び最良適合に応じた凝集半時間（τ１／２）を得た。凝集の完了後にＴｈＴシグナルが減少する可能性があるため、最適なフィッティングを得るために様々な時間枠を使用した。示される抗体の存在下でのτ１／２値の変化を、抗体の非存在下でのτ１／２値と比較して正規化した。図３Ａ、図７Ａ、図１６Ａ及び図１７Ａは、抗体の非存在下で凝集に対して正規化されたτ１／２値の変化の比較を示す。τ１／２値の顕著な増加は、α－シヌクレインのシード依存的及び／又は自発的凝集を遅延させる抗体の良好な有効性を証明する全ての抗体について観察された。Ｓｙｎ３０３又はＩｇＧ２ａ対照のいずれかを用いたプレインキュベーションは、シード依存的凝集に有意な効果を示さなかった（図３Ａ）。
抗体の非存在下でのシード依存的凝集と比較したτ１／２値の増加パーセントを計算した（式４を参照されたい）。図３Ｂ、図７Ｂ、図１６Ｂ、及び図１７Ｂは、α－シヌクレインシードと、示された抗体とのプレインキュベーションの際のτ１／２値における算出された増加パーセントを示し、α－シヌクレインのシード依存的及び／又は自発的凝集の遅延における抗体の良好な有効性を証明する。ＩｇＧ２ａ対照と比較して、市販のＳｙｎ３０３抗体とのプレインキュベーションについて、τ１／２における有意な変化の増加は観察されなかった（図３Ｂ）。本発明の全ての抗体を用いたα－シヌクレインシードのプレインキュベーションは、τ１／２値の有意な増加パーセントを示した。
ＳＰＲによるα－シヌクレインモノマー及びα－シヌクレイン原線維の親和性測定
親和性測定は、ＣＭ５シリーズＳセンサーチップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＢＲ－１００５－３０）を使用して、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）機器（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００，ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で行った。フローチャネル（Ｆｃ）１～４を、ＥＤＣ／ＮＨＳ（アミンカップリングキット、両方の試薬の比１：１、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＢＲ－１００６－３３）の新鮮な溶液で活性化した。ヤギ抗マウス抗体（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＢＲ－１００８－３８）を、１０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．０）中に希釈した３０μｇ／ｍＬの濃度で捕捉した。続いて、全ての未反応の活性化エステル基を１Ｍのエタノールアミン（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＢＲ－１００６－３３）でキャップした。任意の非共有結合抗体を、１０ｍＭのグリシンｐＨ１．７（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２８－９９５０－８４）の３回連続再生によって除去した。固定化レベルを、エタノールアミンキャッピング後（結合）、及び最終的に再生後（最終）に評価した。α－シヌクレイン抗体の非共有結合的固定は、２０００応答単位（ＲＵ）の標的固定法を用いて実施した。抗体を１０ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ５．５（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＢＲ－１００３－５２）中で希釈し、最終濃度を５μｇ／ｍＬにした。
親和性測定は、ＣＭ５シリーズＳセンサーチップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＢＲ－１００５－３０）を使用して、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）機器（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００，ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で行った。フローチャネル（Ｆｃ）１～４を、ＥＤＣ／ＮＨＳ（アミンカップリングキット、両方の試薬の比１：１、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＢＲ－１００６－３３）の新鮮な溶液で活性化した。ヤギ抗マウス抗体（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＢＲ－１００８－３８）を、１０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．０）中に希釈した３０μｇ／ｍＬの濃度で捕捉した。続いて、全ての未反応の活性化エステル基を１Ｍのエタノールアミン（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＢＲ－１００６－３３）でキャップした。任意の非共有結合抗体を、１０ｍＭのグリシンｐＨ１．７（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２８－９９５０－８４）の３回連続再生によって除去した。固定化レベルを、エタノールアミンキャッピング後（結合）、及び最終的に再生後（最終）に評価した。α－シヌクレイン抗体の非共有結合的固定は、２０００応答単位（ＲＵ）の標的固定法を用いて実施した。抗体を１０ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ５．５（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＢＲ－１００３－５２）中で希釈し、最終濃度を５μｇ／ｍＬにした。
α－シヌクレイン抗体の、モノマー又は線維状α－シヌクレイン化学種への結合親和性を、単一サイクル動態法を用いて実施した。機器に１ｘＨＢＳ－Ｐ＋バッファー（１０Ｘ原液、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水で希釈したＢＲ－１００３－５２）をプライミングした。連続２倍希釈から調製した０．６２～５０ｎＭから濃度を増加させたモノマーα－シヌクレイン（ａＳｙｎ）（Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ、ＳＰ－４８５）の注射を、３０μＬ／分の流速、３００秒／注射の接触時間で行った。９００秒の解離段階、続いて最終的な５０ｎＭ注射を行った。ヤギ抗マウス抗体層へのセンサーの再生は、１０ｍＭのグリシンｐＨ１．７の３回再生を使用して達成した。連続２倍希釈から調製した５．５６～４５０ｎＭから濃度を増加させたα－シヌクレイン原線維の注射を、３０μＬ／分の流速で３００秒／注射の接触時間で行った。９００秒の解離段階、続いて最終的な４５０ｎＭ注射を行った。ヤギ抗マウス抗体層へのセンサーの再生は、１０ｍＭのグリシンｐＨ１．７の３回再生を使用して達成した。単一サイクル動態から得られた結果を、サイクル５の１：１結合均一Ｌａｎｇｍｕｉｒモデル（全体Ｒｍａｘを有する）をブランク減算として用いて、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００評価ソフトウェアによって評価した。以下の動態パラメータを得た：結合速度（ｏｎ－ｒａｔｅ）（ｋａ）、解離速度（ｏｆｆ－ｒａｔｅ）（ｋｄ）、親和性定数（ＫＤ、ｋｄのｋａに対する比）、最大応答（Ｒｍａｘ）、及び適合度（Ｃｈｉ２）。
α－シヌクレイン抗体の非共有結合的捕捉を、３つの別々のランで行った。捕捉レベルは、２０００ＲＵの標的固定化レベルに基づいて、約１８００～約２１００ＲＵの範囲であった。モノマーα－シヌクレイン及び線維状α－シヌクレインに対する応答について、センサーグラムを得た。２つの抗体の代表例を図４に示す。動態定数は、ほとんどの例で、１：１の均一結合モデルから決定した。ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２対モノマーａＳｙｎについては、不均一リガンドモデルを用いてｋａ及びｋｄ値を取得し、定常状態モデルを用いてＫＤ及びＲｍａｘを決定した。ＳＰＲによる単一サイクル動態親和性測定からの動態フィッティングパラメータを表５に示す。ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０７９－２５０３Ｃ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０７９－２６０３Ｆ３－Ａｂ１、ＡＣＩ－７０８８－４３０３Ｂ６－Ａｂ１、ＡＣＩ－８０３３－４Ｆ３－Ａｂ１及びＡＣＩ－７０６７－１１１３Ｄ１０－Ａｂ１は、線維状α－シヌクレインに対する結合優先性を示し、モノマーα－シヌクレインと比較して線維状α－シヌクレインからの解離速度（ｋｄ）が有意に遅いことを示す（図４）。
ヒトα－シヌクレイン凝集体への標的関与
ＰＤ及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）ドナー脳由来の組織の免疫組織化学実験において、標的関与を評価した。ヒト脳組織をＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ Ｂｒａｉｎ Ｂａｎｋから入手した。全ての組織は、脳解剖並びに研究目的のための試料及び臨床情報の使用について書面によるインフォームドコンセントがＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ Ｂｒａｉｎ Ｂａｎｋによって取得されたドナーから収集した。蛍光二次抗体検出を用いて、厚さ１０μｍの凍結切片について免疫組織化学を行った。Ｓｅｒ１２９でリン酸化されたα－シヌクレインを認識する抗体、［ＥＰ１５３６Ｙ］（ｐＳｙｎ）（Ａｂｃａｍ ａｂ５１２５３）を、病理学的に凝集し、リン酸化されたα－シヌクレインを検出するための対照として使用した。抗体ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１１３Ｄ１０－Ａｂ１及びＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｂ１１－Ａｂ２は、ＰＤ症例ではレビー小体及びレビー神経突起の病理学的α－シヌクレイン凝集体に結合し（図５Ａ）、ＭＳＡ症例ではグリア細胞質内封入体に結合する（図５Ｂ）。同様の結果を、表５に列挙した他の抗体で得た（データ示さず）。
ＰＤ及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）ドナー脳由来の組織の免疫組織化学実験において、標的関与を評価した。ヒト脳組織をＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ Ｂｒａｉｎ Ｂａｎｋから入手した。全ての組織は、脳解剖並びに研究目的のための試料及び臨床情報の使用について書面によるインフォームドコンセントがＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ Ｂｒａｉｎ Ｂａｎｋによって取得されたドナーから収集した。蛍光二次抗体検出を用いて、厚さ１０μｍの凍結切片について免疫組織化学を行った。Ｓｅｒ１２９でリン酸化されたα－シヌクレインを認識する抗体、［ＥＰ１５３６Ｙ］（ｐＳｙｎ）（Ａｂｃａｍ ａｂ５１２５３）を、病理学的に凝集し、リン酸化されたα－シヌクレインを検出するための対照として使用した。抗体ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１１３Ｄ１０－Ａｂ１及びＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｂ１１－Ａｂ２は、ＰＤ症例ではレビー小体及びレビー神経突起の病理学的α－シヌクレイン凝集体に結合し（図５Ａ）、ＭＳＡ症例ではグリア細胞質内封入体に結合する（図５Ｂ）。同様の結果を、表５に列挙した他の抗体で得た（データ示さず）。
抗体可変領域遺伝子配列決定
可変領域遺伝子配列決定には、クローン性ハイブリドーマ細胞溶解物を使用した。マウスのハイブリドーマを採取し、ＲＮａｓｅを非活性化するグアニジニウム塩を含有する溶解バッファーを使用して溶解した。次いで、ゲノムＤＮＡをＲＮａｓｅフリーＤＮａｓｅによって除去し、ＲＮＡをシリカベース親和性カラムを用いて複数回の洗浄で精製し、ＲＮａｓｅフリー水を使用してカラムから溶出した。ＲＮＡを抽出したら、その純度及び濃度を分光光度的に測定した。ＲＮＡの完全性を変性アガロースゲル上で評価し、ＲＮＡを逆転写酵素（ＲＴ）を使用してｃＤＮＡに逆転写した。反応混合物を添加する前に、ＲＮＡを７０℃に１０分間加熱して、ＲＮＡの二次構造を破壊した。ＲＴ産物をＰＣＲ増幅に直接使用した。ｃＤＮＡのハイフィデリティＰＣＲ増幅のために、抗体をコードする異なる遺伝子ファミリーに対応する可変領域プライマーの各々を、可変重鎖ドメイン（ＶＨ）及び可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）のための定常プライマーと個別に混合した。最初の企図では、縮重プライマープールを使用し（ＶＨについて１２、ＶＬについて１２）、結果に応じて、第２のプールを使用してＰＣＲ産物を得た。ＰＣＲ反応後、産物を、臭化エチジウムで染色した２％アガロースゲル上のゲル電気泳動によって分析した。ＶＬ及びＶＨのＰＣＲ産物を、トリス－酢酸－ＥＤＴＡ（ＴＡＥ）を使用して、アガロースゲル上で個別に精製した。次いで、ゲルから切り出された精製断片を、ダイターミネータ（ｄｙｅ－ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ）配列決定法を使用して配列決定した。配列決定反応には、ＰＣＲに用いたものと同じプライマーを用いた。配列決定を両方向に実施して、両端に重複を得た。配列決定データを、Ｉｇ Ｂｌａｓｔ／Ｋａｂａｔデータベースで分析した。ＶＨ及びＶＬのヌクレオチド配列を表６に示す。ＶＨ及びＶＬのタンパク質配列、並びにそれらの相補性決定領域（ＣＤＲ）を表７に示す。
可変領域遺伝子配列決定には、クローン性ハイブリドーマ細胞溶解物を使用した。マウスのハイブリドーマを採取し、ＲＮａｓｅを非活性化するグアニジニウム塩を含有する溶解バッファーを使用して溶解した。次いで、ゲノムＤＮＡをＲＮａｓｅフリーＤＮａｓｅによって除去し、ＲＮＡをシリカベース親和性カラムを用いて複数回の洗浄で精製し、ＲＮａｓｅフリー水を使用してカラムから溶出した。ＲＮＡを抽出したら、その純度及び濃度を分光光度的に測定した。ＲＮＡの完全性を変性アガロースゲル上で評価し、ＲＮＡを逆転写酵素（ＲＴ）を使用してｃＤＮＡに逆転写した。反応混合物を添加する前に、ＲＮＡを７０℃に１０分間加熱して、ＲＮＡの二次構造を破壊した。ＲＴ産物をＰＣＲ増幅に直接使用した。ｃＤＮＡのハイフィデリティＰＣＲ増幅のために、抗体をコードする異なる遺伝子ファミリーに対応する可変領域プライマーの各々を、可変重鎖ドメイン（ＶＨ）及び可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）のための定常プライマーと個別に混合した。最初の企図では、縮重プライマープールを使用し（ＶＨについて１２、ＶＬについて１２）、結果に応じて、第２のプールを使用してＰＣＲ産物を得た。ＰＣＲ反応後、産物を、臭化エチジウムで染色した２％アガロースゲル上のゲル電気泳動によって分析した。ＶＬ及びＶＨのＰＣＲ産物を、トリス－酢酸－ＥＤＴＡ（ＴＡＥ）を使用して、アガロースゲル上で個別に精製した。次いで、ゲルから切り出された精製断片を、ダイターミネータ（ｄｙｅ－ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ）配列決定法を使用して配列決定した。配列決定反応には、ＰＣＲに用いたものと同じプライマーを用いた。配列決定を両方向に実施して、両端に重複を得た。配列決定データを、Ｉｇ Ｂｌａｓｔ／Ｋａｂａｔデータベースで分析した。ＶＨ及びＶＬのヌクレオチド配列を表６に示す。ＶＨ及びＶＬのタンパク質配列、並びにそれらの相補性決定領域（ＣＤＲ）を表７に示す。
パーキンソン病のインビボマウスモデルにおけるα－シヌクレイン抗体の有効性
動物試験は、現地の全ての動物愛護ガイドラインに従って行った。雄の半接合型トランスジェニックＭ８３マウスに、Luk et al., 2012に記載されるように、前嗅核への定位注射を介して、ヒトα－シヌクレイン前形成原線維（ｈｕｍａｎ ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｐｒｅ－ｆｏｒｍｅｄ ｆｉｂｒｉｌｓ、ｈＰＦＦｓ）、又は、陰性対照としてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を接種した。媒体対照（２５ｍＭ ヒスチジン、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％ポロキサマー１８８を含む製剤バッファー、ｐＨ５．５）又はα－シヌクレインに対する抗体（ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｂ１１－Ａｂ２、若しくはＡＣＩ－７０６７－１１１３Ｄ１０－Ａｂ１）を、３０ｍｇ／ｋｇ／週で、定位手術後の手術週（０週）から１６週目まで１７週間、腹腔内に注射した。マウスの健康状態を毎日モニタリングし、体重を週単位で記録した。投薬後、有害作用は観察されなかった。動物は、苦痛又は不快感を示さず、正常な活動レベルを有していた。ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２及びＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｂ１１－Ａｂ２は、ヒト前形成原線維を注射した媒体処理対照群と比較して体重減少率の有意な減少を示したが、ＡＣＩ－７０６７－１１１３Ｄ１０－Ａｂ１に関しては、体重減少率の減少傾向が観察された（図８）。
動物試験は、現地の全ての動物愛護ガイドラインに従って行った。雄の半接合型トランスジェニックＭ８３マウスに、Luk et al., 2012に記載されるように、前嗅核への定位注射を介して、ヒトα－シヌクレイン前形成原線維（ｈｕｍａｎ ａｌｐｈａ－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｐｒｅ－ｆｏｒｍｅｄ ｆｉｂｒｉｌｓ、ｈＰＦＦｓ）、又は、陰性対照としてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を接種した。媒体対照（２５ｍＭ ヒスチジン、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％ポロキサマー１８８を含む製剤バッファー、ｐＨ５．５）又はα－シヌクレインに対する抗体（ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｂ１１－Ａｂ２、若しくはＡＣＩ－７０６７－１１１３Ｄ１０－Ａｂ１）を、３０ｍｇ／ｋｇ／週で、定位手術後の手術週（０週）から１６週目まで１７週間、腹腔内に注射した。マウスの健康状態を毎日モニタリングし、体重を週単位で記録した。投薬後、有害作用は観察されなかった。動物は、苦痛又は不快感を示さず、正常な活動レベルを有していた。ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２及びＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｂ１１－Ａｂ２は、ヒト前形成原線維を注射した媒体処理対照群と比較して体重減少率の有意な減少を示したが、ＡＣＩ－７０６７－１１１３Ｄ１０－Ａｂ１に関しては、体重減少率の減少傾向が観察された（図８）。
接種後１７週間後、２０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水を用いた灌流によってマウスを屠殺し、続いて２０ｍＬの１０％中性緩衝ホルマリンを経心臓注射した。脳を、１０％中性緩衝ホルマリン中で７２時間浸漬固定した。パラフィン包埋のために固定した脳を、段階化（ｇｒａｄｅｄ）エタノール及びキシレンを通して脱水し、次にパラフィンワックスで浸潤した。処理された脳を配向し、パラフィンブロックに埋め込み、続いて５ミクロンで切片化した。病理学的α－シヌクレインの定量化のために、スライドは、最初に２段階のエピトープ回収を行い、リン酸化α－シヌクレインに対する抗体で染色する前に、軽度のＰＫ消化で処理した［ＥＰ１５３６Ｙ］。ニューロン特異的タンパク質であるＮｅｕＮについて、抗体クローンＡ６０（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いたＩＨＣによる染色によって、ニューロン密度の測定を行った。全てのＩＨＣ測定のデータは、Ａｘｉｏ Ｓｃａｎ．Ｚ１デジタル全スライドスキャナ（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ）によって取得した。注射部位と相互接続された目的の領域、脳領域を手動で区切り、ＩＨＣ染色の定量化、染色面積パーセントを、自動ソフトウェアアルゴリズムを使用して各スライド上で行った。ＩＨＣ分析及び定量化は、処置群に関して盲検化された方法で実施した。Ｍ８３マウスモデルにおける疾患の拡散及び病理の増殖は、病理学的リン酸化α－シヌクレインＩＨＣ染色の増加（ニューロン密度によって正規化）及びヒト前形成原線維注射群についてのＮｅｕＮ ＩＨＣ染色の減少によってモニタリングした。ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２及びＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｂ１１－Ａｂ２は、注射部位と対側の梨状皮質及び脳幹におけるα－シヌクレイン病理のレベルが有意に低下していることによって示される、病理学的α－シヌクレインの凝集及びシーディングを有意に遅延させ（図９Ａ、図９Ｂ、及び図１０）、一方で、注射部位と対側の梨状皮質及び脳幹におけるα－シヌクレイン病理のレベルの低下によって示される、病理学的α－シヌクレインの遅延した凝集及びシーディングの傾向が、ＡＣＩ－７０６７－１１１３Ｄ１０－Ａｂ１について観察された。まとめると、ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２及びＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｂ１１－Ａｂ２は、病理学的α－シヌクレインの減少によって測定されるように、インビボで、病理学的α－シヌクレインの伝播を有意に減少させる。さらに、ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２及びＡＣＩ－７０６７－１１１３Ｄ１０－Ａｂ１は、注射部位と同側の皮質におけるニューロン欠損の有意な回復を示した（図１１）一方、ＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｂ１１－Ａｂ２について、注射部位と同側の皮質におけるニューロン欠損の回復傾向が観察された。
細胞におけるａ－ｓｙｎの増殖の阻害
モノクローナル抗α－シヌクレイン抗体を、α－シヌクレインシーディングに感受性のあるインビトロ細胞モデル及びマウス原発性皮質ニューロンにおけるα－シヌクレイン凝集の取込み及びシーディングを阻害する能力について評価した。細胞モデル又は初代ニューロンへのα－シヌクレインシードの添加は、モノマーα－シヌクレインのデノボ凝集を開始する。デノボａ－ｓｙｎ凝集体又はデノボ病理学的α－シヌクレイン（リン酸化α－シヌクレイン）の形成を、アイソタイプ対照抗体と比較して、α－シヌクレイン抗体の存在下又は非存在下で評価した。取込み又はシード依存的凝集を阻害するα－シヌクレイン抗体の能力を、観察されたα－シヌクレイン凝集体の数における変化パーセントとして定量化した。
モノクローナル抗α－シヌクレイン抗体を、α－シヌクレインシーディングに感受性のあるインビトロ細胞モデル及びマウス原発性皮質ニューロンにおけるα－シヌクレイン凝集の取込み及びシーディングを阻害する能力について評価した。細胞モデル又は初代ニューロンへのα－シヌクレインシードの添加は、モノマーα－シヌクレインのデノボ凝集を開始する。デノボａ－ｓｙｎ凝集体又はデノボ病理学的α－シヌクレイン（リン酸化α－シヌクレイン）の形成を、アイソタイプ対照抗体と比較して、α－シヌクレイン抗体の存在下又は非存在下で評価した。取込み又はシード依存的凝集を阻害するα－シヌクレイン抗体の能力を、観察されたα－シヌクレイン凝集体の数における変化パーセントとして定量化した。
インビトロ細胞モデルについては、α－シヌクレイン抗体（ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｂ１１－Ａｂ２又はＡＣＩ－７０６７－１１１３Ｄ１０－Ａｂ１）又はアイソタイプ対照抗体を、０．４μＬ／ウェルのＡｂ－ＤｅｌｉｖｅｒＩＮ（商標）トランスフェクション試薬（ＯＺ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＡＩ２１０００）と共に、低結合９６ウェルプレート（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ９６／Ｖ－ＰＰ、Ｓｉｇｍａ、ＥＰ第９５１０４０２２７号）中で室温で３０分間インキュベートした。次いで、抗体／Ａｂ－ＤｅｌｉｖｅｒＩＮを細胞に添加し、処理の２４時間前に８，０００細胞／ウェルの密度でプレーティングし、インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）に５時間戻した。α－シヌクレインシード（０．０５μｇ／ウェル）を還元血清培地（Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（商標）、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、３１９８５０７０）中で希釈し、０．２μＬ／ウェルのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００トランスフェクション試薬（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１１６６８０１９）と共に、低結合９６ウェルプレート中で２５℃で３０分間インキュベートした。次いで、α－シヌクレインシード／リポフェクタミンを細胞に添加した。また参照対照として、細胞を、α－シヌクレインシードなしでリポフェクタミンで形質導入した。細胞を、インキュベータ内に戻した（３７℃、５％ＣＯ２）。次いで、細胞を、形質導入後２４時間で、５％ウシ胎児血清（試験済かつ熱不活化；Ｇｉｂｃｏ、１０５００－０６４）及び１％のペニシリン－ストレプトマイシン（１０，０００Ｕ／ｍＬ；Ｇｉｂｃｏ、１５１４０－１２２）を補足した１００μＬのＤＭＥＭ／ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ、３１９６６－０２１）に補足した。初回形質導入後、９６時間で、細胞を等体積の、冷２％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、ＰＢＳ中８％ＰＦＡ、及びＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（１：１０，０００）で固定した。培地を除去し、ＰＢＳで３回洗浄し、固定細胞をＰＢＳに中に残し、光から保護し、ハイコンテントイメージング分析を行って、デノボα－シヌクレイン凝集体の形成を検出し、定量化した。内因性蛍光レポータータンパク質の使用により、デノボα－シヌクレイン凝集体を検出した。次いで、形成された凝集体パーセントを、抗体の非存在下での条件と比較して計算した。式６を使用して、フィッティングからＩＣ５０値を得た（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７）。
式６
式６
ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｂ１１－Ａｂ２、及びＡＣＩ－７０６７－１１１３Ｄ１０－Ａｂ１は、用量依存的にα－シヌクレイン凝集体のシーディング能力を低下させた（図１２）。
マウス原発性皮質ニューロンについては、細胞を３８４ウェルプレート中で培養した。６日間インビトロ（ＤＩＶ）において、α－シヌクレイン抗体（ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｂ１１－Ａｂ２又はＡＣＩ－７０６７－１１１３Ｄ１０－Ａｂ１）又はアイソタイプ対照抗体を、４０，０００細胞／ウェルの密度で播種した細胞に添加し、３０分間インキュベートした。次に、α－シヌクレインシード（８μｇ）を細胞に添加した。１３ＤＩＶ（α－シヌクレインシード添加の７日後）で、細胞をＰＦＡで固定し、リン酸化α－シヌクレイン（ＥＰ１５３６Ｙ）に対する抗体及びＨｏｅｃｈｓｔ色素で染色した。ハイコンテントイメージング解析を行って、デノボα－シヌクレイン凝集体／細胞の形成の検出及び定量化を行った。次いで、形成された凝集体パーセントを、抗体の非存在下での条件と比較して計算した。３つの独立した実験からデータを組み合わせ、式７を用いてフィッティングからＩＣ５０値を得た（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７）。
式７
式７
ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２、ＡＣＩ－７０６７－１１０８Ｂ１１－Ａｂ２及びＡＣＩ－７０６７－１１１３Ｄ１０－Ａｂ１は、用量依存的に、α－シヌクレイン凝集体の取込み及びシーディング能力を低下させた（図１３）。
抗ヒトａシヌクレインマウスモノクローナル抗体のヒト化
ヒト化可変領域の設計
相同性マッチングを用いて、ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２ ＣＤＲを移植するヒトアクセプターフレームワークを選択した。ＩＭＧＴデータベース等のヒト及びマウス生殖細胞系列可変遺伝子のデータベース（Ehren mann, F et al, (2010) Nucl.Acids Res., 38(S1):D301-D307)又はIgBlast (Ye J. et al, (2013), Nucleic Acids Res.2013 Jul; 41(Web Server issue):W34-W40）又はＶＢＡＳＥ２（Retter I et al, (2005) Nucleic Acids Res.33, Database issue D671-D674）を使用して、マウスの重鎖及び軽鎖Ｖ領域に最も近いヒト可変ドメインサブファミリーを特定した（それぞれ、配列番号１０及び配列番号１４）。アクセプターとして使用されるこれらのサブファミリー内の重鎖及び軽鎖可変配列（ＶＨ及びＶＬ）の選択は、移植後の６つのＣＤＲの正しいコンフォメーションの保存に役立つように、ＣＤＲ１及びＣＤＲ２ループ領域の配列相同性及び／又はカノニカル構造の一致に基づいてもよい。
ヒト化可変領域の設計
相同性マッチングを用いて、ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２ ＣＤＲを移植するヒトアクセプターフレームワークを選択した。ＩＭＧＴデータベース等のヒト及びマウス生殖細胞系列可変遺伝子のデータベース（Ehren mann, F et al, (2010) Nucl.Acids Res., 38(S1):D301-D307)又はIgBlast (Ye J. et al, (2013), Nucleic Acids Res.2013 Jul; 41(Web Server issue):W34-W40）又はＶＢＡＳＥ２（Retter I et al, (2005) Nucleic Acids Res.33, Database issue D671-D674）を使用して、マウスの重鎖及び軽鎖Ｖ領域に最も近いヒト可変ドメインサブファミリーを特定した（それぞれ、配列番号１０及び配列番号１４）。アクセプターとして使用されるこれらのサブファミリー内の重鎖及び軽鎖可変配列（ＶＨ及びＶＬ）の選択は、移植後の６つのＣＤＲの正しいコンフォメーションの保存に役立つように、ＣＤＲ１及びＣＤＲ２ループ領域の配列相同性及び／又はカノニカル構造の一致に基づいてもよい。
例えば、ＩＭＧＴデータベースの使用は、ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２重鎖可変ドメインフレームワークとヒト重鎖可変ドメインサブファミリー３のメンバーとの間の最良の配列相同性を示す。生殖細胞系列配列：ＩＧＨＶ３－７３＊０１、ＩＧＨＶ３－７３＊０２、ＩＧＨＶ３－７２＊０１、ＩＧＨＶ３－４９＊０１について、ＣＤＲ及びフレームワーク配列の両方の最も高い相同性及び同一性が観察され、これらの全ては、ＣＤＲ３までの配列全体について、７５％を超える配列同一性を有した。ＩＧＨＶ３－７３＊０１及びＩＧＨＶ３－７３＊０２は７９％の配列同一性を示し、ＩＧＨＶ３－７２＊０１及びＩＧＨＶ３－４９＊０１はそれぞれ７６％と７５％の配列同一性を示した。高い配列相同性及び既知の安定性により、ＩＧＨＶ３－７３＊０１をＶＨフレームワークとして選択した。
同じアプローチを使用して、ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２軽鎖可変ドメイン配列は、ヒト軽鎖可変ドメインκサブファミリー２のメンバーに対して最良の配列相同性を示した。生殖細胞系列配列：ＩＧＫＶ２－３０＊０２、ＩＧＫＶ２－３０＊０１、ＩＧＫＶ２Ｄ－２９＊０２、ＩＧＫＶ２－２４＊０１について、ＣＤＲ及びフレームワーク配列の両方の最も高い相同性及び同一性が観察され、これらは全て、ＣＤＲ３までの配列全体について７９％を超える配列同一性を有した。ＩＧＫＶ２－３０＊０２は８１％と最も高い配列同一性を示し、一方、ＩＧＫＶ２－３０＊０１、ＩＧＫＶ２Ｄ－２９＊０２は８０％の配列同一性を有した。ＩＧＫＶ２－３０＊０２を、その高い配列相同性のためにＶＬフレームワークとして選択した。
可変重鎖におけるＮ５３位及びＤ６１位、並びに可変軽鎖におけるＮ２８位（Ｋａｂａｔナンバリングシステムによる）でのＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２ ＣＤＲ配列内における、潜在的な脱アミド化及び異性化部位を同定した。３Ｄ相同性モデリングにより、これらのＰＴＭ部位が溶媒アクセス可能であることが確認された点変異Ｎ５４Ａ及びＤ６１ＡをＶＨ領域に導入し、Ｇ２９ＡをＶＬ領域に導入してＣＤＲ Ｌ１中の脱アミド部位を除去した。全ての変異を組み合わせたとき、ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２の標的への結合が保持された。この変異セットは、ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２の第１のヒト化変異体に含まれた。
ヒト化プロセスの出発点として、マウスＣＤＲを、ＶＨ領域及びＶＬ領域の両方のヒトアクセプターフレームワークにグラフトした。得られたヒトマウスハイブリッド重鎖可変配列は、ヒトＩＧＨＶ３－７３＊０１フレームワーク領域、ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２マウスＣＤＲ、及び上述のＩＭＧＴ検索から同定された最良のマッチングＪＨセグメントを有した。同様に、ヒトマウスハイブリッド軽鎖可変ドメインは、ヒトＩＧＫＶ２－３０＊０２フレームワーク領域、ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２マウスＣＤＲ、及び最良のマッチングＪＫセグメントを有した。
ヒトアクセプターフレームワークにＣＤＲを適応させるために、ヒト残基をマウス残基に置換することによって、鍵となる位置を修飾した。このプロセスは逆突然変異と呼ばれ、モノクローナル抗体のヒト化における最も予測不能な手順である。これは、ヒト化抗体における潜在的な免疫原性を最小限に抑えながら親和性を維持するために保持する必要があるマウス抗体からの重要なフレームワーク残基の同定及び選択を必要とする。
ＣＤＲコンフォメーション及び／又はＶＨ／ＶＬ配向に最も大きな影響を及ぼし得る残基を特定するために、ヒトマウスハイブリッドＶＨ－ＶＬ対の３Ｄモデルを、Ａｂｏｄｙｂｕｉｌｄｅｒサーバを使用したホモロジーモデリング（Dunbar, J. et al (2016).Nucleic Acids Res.44.W474-W478）並びにフレームワーク構造及びＶＨ／ＶＬ配向のための鋳型としてのＰＢＤ：１ＮＢＶによって生成した。モデル分析により、ＣＤＲループコンフォメーション及び／又は重鎖－軽鎖可変ドメインパッキングに対する推定的影響に基づいて、位置のサブセットを選択した。この位置のサブセットは、可変重鎖中の２８位、４９位、７８位、９３位及び１００ｂ位、及び可変軽鎖中の２７Ｂ位及び３６位から構成されていた。
この第１の設計から、ヒトからマウス残基への逆突然変異を上述の位置に導入することによって、可変重鎖及び軽鎖の新しいセットを生成した。表８及び表１１は、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによる、各異なる可変ドメインにおける逆突然変異の組合せを示す。
ヒト化抗体変異体の作製
重可変ドメイン及び軽可変ドメインの両方のＤＮＡコード配列を合成し、標準的な分子生物学的技法を用いて、哺乳動物細胞における発現を可能にするプラスミドにクローニングした。重鎖可変ドメインをヒト免疫グロブリンＩｇＧ１定常ドメインに融合させ、軽鎖可変ドメインを定常カッパ軽鎖ドメインを含有するプラスミドにクローニングした。キメラ抗体及びヒト化変異体を、ＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２９３トランスフェクションキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａ１４５２４）を使用して重鎖及び軽鎖プラスミドをコトランスフェクトすることによって、Ｅｘｐｉ２９３Ｆ細胞において一過性に発現させた。トランスフェクション後、細胞を３７℃、１５０ｒｐｍ攪拌下及び８％ＣＯ２レベルで維持した。トランスフェクションの６日後に、上清を回収し、１ｍＬのＭａｂＳｅｌｅｃｔ Ｓｕｒｅ樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７５４３８０３）を予め充填したプロテインＡカラム上に精製した。細胞培養液を投入する前に、カラムを０．１Ｍ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．０で平衡化した。投入後、カラムを０．１Ｍ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．０で洗浄し、続いて０．１Ｍ クエン酸塩、ｐＨ３．５を使用して溶出した。次いで、ｐＨ９．０の０．１Ｍ Ｔｒｉｓを添加することによって、溶出を中和した。次いで、試料をＰＢＳバッファー中で透析した。
重可変ドメイン及び軽可変ドメインの両方のＤＮＡコード配列を合成し、標準的な分子生物学的技法を用いて、哺乳動物細胞における発現を可能にするプラスミドにクローニングした。重鎖可変ドメインをヒト免疫グロブリンＩｇＧ１定常ドメインに融合させ、軽鎖可変ドメインを定常カッパ軽鎖ドメインを含有するプラスミドにクローニングした。キメラ抗体及びヒト化変異体を、ＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２９３トランスフェクションキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａ１４５２４）を使用して重鎖及び軽鎖プラスミドをコトランスフェクトすることによって、Ｅｘｐｉ２９３Ｆ細胞において一過性に発現させた。トランスフェクション後、細胞を３７℃、１５０ｒｐｍ攪拌下及び８％ＣＯ２レベルで維持した。トランスフェクションの６日後に、上清を回収し、１ｍＬのＭａｂＳｅｌｅｃｔ Ｓｕｒｅ樹脂（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７５４３８０３）を予め充填したプロテインＡカラム上に精製した。細胞培養液を投入する前に、カラムを０．１Ｍ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．０で平衡化した。投入後、カラムを０．１Ｍ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．０で洗浄し、続いて０．１Ｍ クエン酸塩、ｐＨ３．５を使用して溶出した。次いで、ｐＨ９．０の０．１Ｍ Ｔｒｉｓを添加することによって、溶出を中和した。次いで、試料をＰＢＳバッファー中で透析した。
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によるＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２ヒト化変異体の特性決定
全ての変異体を、α－シヌクレイン凝集体及びモノマーの両方に対する結合についてＳＰＲによってスクリーニングした。単一濃度測定を、ＣＭ５シリーズＳセンサーチップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２９－１４９６－０３）を使用してＳＰＲ機器（Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で行った。フローチャネル（Ｆｃ）１～８を、ＥＤＣ／ＮＨＳ（アミンカップリングキット、両方の試薬の比１：１、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＢＲ１０００５０）の新鮮な溶液で活性化した。次いで、１０ｍＭ ＮａＡｃ（ｐＨ４．５）で希釈した３０μｇ／ｍＬのＦ（ａｂ）’２ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｅｕｒｏｐｅ Ｌｔｄ、１０９－００６－０９８）を流速１０μＬ／分で４２０秒間、チャネル１～８に注射した。チップを、１Ｍのエタノールアミン－ＨＣｌ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＢＲ１０００５０）により流速１０μＬ／分で４２０秒間、非活性化した。
全ての変異体を、α－シヌクレイン凝集体及びモノマーの両方に対する結合についてＳＰＲによってスクリーニングした。単一濃度測定を、ＣＭ５シリーズＳセンサーチップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２９－１４９６－０３）を使用してＳＰＲ機器（Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で行った。フローチャネル（Ｆｃ）１～８を、ＥＤＣ／ＮＨＳ（アミンカップリングキット、両方の試薬の比１：１、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＢＲ１０００５０）の新鮮な溶液で活性化した。次いで、１０ｍＭ ＮａＡｃ（ｐＨ４．５）で希釈した３０μｇ／ｍＬのＦ（ａｂ）’２ヤギ抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｅｕｒｏｐｅ Ｌｔｄ、１０９－００６－０９８）を流速１０μＬ／分で４２０秒間、チャネル１～８に注射した。チップを、１Ｍのエタノールアミン－ＨＣｌ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＢＲ１０００５０）により流速１０μＬ／分で４２０秒間、非活性化した。
ランニングバッファー１ｘＨＢＳ－ＥＰ＋（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＢＲ１００６６９）で希釈したヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照を、流速１０μＬ／分で抗ヒトＦｃ ＩｇＧを介してＦｃ１上に捕捉した。ランニングバッファー１ｘＨＢＳ－ＥＰ＋で希釈したＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２ヒト化変異体を、１０μＬ／分の流速で抗ヒトＦｃ ＩｇＧを介してＦｃ２上に捕捉した。
１００ｎＭの分析対象ａ－ｓｙｎモノマー（Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ、ＳＰ－４８５）及びランニングバッファーを、３０μＬ／分の流速でＦｃ１－Ｆｃ２に順に注射し、４００秒の会合段階、続いて６００秒の解離を行った。４５０ｎＭの分析対象ａ－ｓｙｎ凝集体及びランニングバッファーを、３０μＬ／分の流速でＦｃ１－Ｆｃ２に順に注射し、４００秒の会合段階、続いて３６００秒の解離を行った。再生バッファーとしての１０ｍＭのグリシンｐＨ１．５を、各解離段階の後に注射した。
参照チャネルＦｃ１及びバッファーチャネルのデータを差し引いてセンサーグラムを生成した。実験データを１：１結合モデル又は不均一リガンドモデルによってフィッティングさせた。キメラ抗体の相対解離速度定数（ｋｏｆｆ）を、各ヒト化変異体について決定した。結果を表１４に示す。
１０個の変異体を、α－シヌクレインに対するそれらの親和性、発現レベル、及び／又はヒトアクセプターフレームワークに対する配列同一性に基づいて、ＳＰＲによる完全動態測定のために選択した。
親和性測定は、ＣＭ５シリーズＳセンサーチップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＢＲ－１００５－３０）を使用して、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）機器（Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で実施した。フローチャネル（Ｆｃ）１～８を、ＥＤＣ／ＮＨＳ（アミンカップリングキット、両方の試薬の比１：１、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＢＲ－１００６－３３）の新鮮な溶液で活性化した。抗ヒト抗体（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＢＲ－１００８－３９）を、１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ５．０）中で希釈した３０μｇ／ｍＬの濃度で捕捉した。続いて、全ての未反応の活性化エステル基を１Ｍのエタノールアミン（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＢＲ－１００６－３３）でキャップした。任意の非共有結合抗体を、１０ｍＭのグリシンｐＨ１．７（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２８－９９５０－８４）の３回連続再生によって除去した。固定化レベルを、エタノールアミンキャッピング後（結合）、及び最終的に再生後（最終）に評価した。α－シヌクレイン抗体の非共有結合的固定は、２００応答単位（ＲＵ）の標的固定法を用いて実施した。抗体を１０ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ５．５（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＢＲ－１００３－５２）中で希釈し、最終濃度を２μｇ／ｍＬにした。
α－シヌクレイン抗体の、モノマー又は線維状α－シヌクレイン化学種への結合親和性を、単一サイクル動態法を用いて実施した。機器に１ｘＨＢＳ－Ｐ＋バッファー（１０Ｘ原液、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水で希釈したＢＲ－１００３－５２）をプライミングした。連続２倍希釈から調製した０．６２～５０ｎＭから濃度を増加させたモノマーα－シヌクレイン（ａＳｙｎ）（Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ、ＳＰ－４８５）の注射を、３０μＬ／分の流速、３００秒／注射の接触時間で行った。９００秒の解離段階、続いて最終的な５０ｎＭ注射を行った。ヤギ抗ヒト抗体層へのセンサーの再生は、１０ｍＭのグリシンｐＨ１．７の３回再生を使用して達成した。連続２倍希釈から調製した５．５６～４５０ｎＭから濃度を増加させたα－シヌクレイン原線維の注射を、３０μＬ／分の流速で３００秒／注射の接触時間で行った。９００秒の解離段階、続いて最終的な４５０ｎＭ注射を行った。ヤギ抗ヒト抗体層へのセンサーの再生は、１０ｍＭのグリシンｐＨ１．７の３回再生を使用して達成した。単一サイクル動態から得られた結果を、サイクル５の１：１結合均一Ｌａｎｇｍｕｉｒモデル（全体Ｒｍａｘを有する）をブランク減算として用いて、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｋ８評価ソフトウェアによって評価した。以下の動態パラメータを得た：結合速度（ｏｎ－ｒａｔｅ）（ｋａ）、解離速度（ｏｆｆ－ｒａｔｅ）（ｋｄ）、親和性定数（ＫＤ、ｋｄのｋａに対する比）、最大応答（Ｒｍａｘ）、及び適合度（Ｃｈｉ２）。
動態定数を、結合形態対凝集形態の１：１の均一結合モデルから決定し、一方、定常状態適合を用いてα－シヌクレインのモノマー形態に対するＫＤ値を決定した。動態定数を表１５に示す。
全体として、全てのヒト化変異体は、線維状α－シヌクレインに対する結合優先性と共にα－シヌクレインに対する親和性を保持した。ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ８Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ２及びｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ１は、キメラ抗体ｃＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２と比較して、α－シヌクレインの凝集形態に対する改善された親和性を示した。
ＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２ヒト化変異体のシード依存的α－シヌクレイン凝集の阻害又は遅延
抗体を、前述のシード依存的α－シヌクレイン凝集アッセイにおいて、α－シヌクレインのシード依存的凝集を阻害又は遅延させる能力について試験した。抗体をキメラ抗体と比較して、最も性能の良いヒト化変異体を特定した。図１８Ａは、抗体の非存在下での凝集に対して正規化τ１／２値の変化の比較を示す。図１８Ｂは、α－シヌクレインシードのプレインキュベーション時のτ１／２値の算出された増加パーセントを示し、試験された抗体が、α－シヌクレインのシード依存的及び／又は自発的凝集を遅延させるのに有効であることを実証する。全てのヒト化変異体は、ｍＡｂなし対照と比較してシード依存的凝集を遅延させる良好な有効性を示した。試験した全てのヒト化変異体のうち、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ８Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ２は、キメラ抗体ｃＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２と比較して、α－シヌクレイン凝集を遅延させることにおいて等しい又は改善された有効性を示した。
抗体を、前述のシード依存的α－シヌクレイン凝集アッセイにおいて、α－シヌクレインのシード依存的凝集を阻害又は遅延させる能力について試験した。抗体をキメラ抗体と比較して、最も性能の良いヒト化変異体を特定した。図１８Ａは、抗体の非存在下での凝集に対して正規化τ１／２値の変化の比較を示す。図１８Ｂは、α－シヌクレインシードのプレインキュベーション時のτ１／２値の算出された増加パーセントを示し、試験された抗体が、α－シヌクレインのシード依存的及び／又は自発的凝集を遅延させるのに有効であることを実証する。全てのヒト化変異体は、ｍＡｂなし対照と比較してシード依存的凝集を遅延させる良好な有効性を示した。試験した全てのヒト化変異体のうち、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ８Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ２は、キメラ抗体ｃＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２と比較して、α－シヌクレイン凝集を遅延させることにおいて等しい又は改善された有効性を示した。
特に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を表す。本明細書で具体的に言及される全ての刊行物及び特許は、本発明に関連するあらゆる目的のために、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、本明細書に記載の特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。実際に、本明細書中に記載されるものだけでなく、本発明の様々な修飾が、上記の説明及び添付の図面から当業者に明らかとなるだろう。かかる修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。さらに、本明細書に記載される本発明の全ての態様及び実施形態は、広範囲に適用可能であり、本発明の他の態様から適宜得られるものを含む（分離を含む）、任意及び全ての他の一貫した実施形態と組み合わせることができると考えられる。
Claims (59)
- α－シヌクレイン結合分子であって、
（ｉ）シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させ、かつ
（ｉｉ）インビトロ及び／又はインビボで、病理学的及び／又は凝集α－シヌクレイン、特にヒトα－シヌクレインを認識し、それに結合することができる、α－シヌクレイン結合分子に関する。 - インビボ及び／又はインビトロで、病理学的α－シヌクレインレベルを低下させる、請求項１に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- インビボ及び／又はインビトロで、リン酸化α－シヌクレインレベルを低下させる、請求項１又は２に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- インビボ及び／又はインビトロで、病理学的α－シヌクレインの凝集及びシーディングを遅延させる、請求項１～３のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- インビボ及び／又はインビトロで、ニューロン欠損の回復を示す、請求項１～４のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- インビボ及び／又はインビトロで、病理学的α－シヌクレインの伝播を減少させる、請求項１～５のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- インビボ及び／又はインビトロで、病理学的及び／又は凝集α－シヌクレインの細胞取込みを阻害する及び／又は遅延させる、請求項１～６のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- α－シヌクレインシードとプレインキュベーションすると、結合分子の非存在下でのシード依存的凝集と比較して、シード依存的凝集の凝集半時間（τ１／２値）の少なくとも１０％の増加を引き起こす、請求項１～７のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- α－シヌクレイン凝集が、チオフラビンＴ（ＴｈＴ）蛍光アッセイによってモニタリングされる、請求項８に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- パーキンソン病（ＰＤ）の状況において、レビー小体及びレビー神経突起における病理学的及び／又は凝集α－シヌクレインに結合する、請求項１～９のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- 多系統萎縮症（ＭＳＡ）の状況において、グリア細胞質内封入体における病理学的及び／又は凝集α－シヌクレインに結合する、請求項１～１０のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- 配列番号１のヒトα－シヌクレインのアミノ酸残基１～１５（配列番号１２１）、１０～２４（配列番号１２２）、２８～４２（配列番号１２４）、３６～４０（配列番号２）、３７～５１（配列番号１２５）、５１～５７（配列番号３）、５１～５８（配列番号１３６）、６５～７４（配列番号４）、６５～８１（配列番号５）、８１～１２０（配列番号１３７）、８２～９６（配列番号１３０）、９１～１０５（配列番号１３１）、９３～９５（ＧＦＶ）、１００～１１４（配列番号１３２）、１０９～１２３（配列番号１３３）、１１８～１３２（配列番号１３４）、１２４～１３１（配列番号７）、１２７～１４０（配列番号１３５）、１２８～１３５（配列番号８）又は１３１～１４０（配列番号９）内のエピトープに結合する、請求項１～１１のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- 配列番号１のヒトα－シヌクレイン内の非線形エピトープに結合する、請求項１～１２のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- 抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～１３のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄ）配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＦを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆ）配列番号６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇ）配列番号２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＹＳＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｉ）配列番号９１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｊ）配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｋ）配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌ）配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐ）配列番号１６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑ）配列番号１７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒ）配列番号１８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓ）配列番号２０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔ）配列番号２１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｕ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖ）配列番号２３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘ）配列番号３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙ）配列番号２６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｚ）配列番号２７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号２７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号２７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号２７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ａａ）配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂ）配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃ）配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３２３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅｅ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３４６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇ）配列番号３６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｉｉ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｊｊ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｋｋ）配列番号３５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号３８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号３９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３５６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｌｌ）配列番号４１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｍｍ）配列番号４２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、アミノ酸配列ＧＮＹを含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４２６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４２７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｎｎ）配列番号４３１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４３５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｏｏ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｐｐ）配列番号４６１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４６２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｑｑ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４７２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４７５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４７７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｒｒ）配列番号４８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｓｓ）配列番号１４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号４９２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４９３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号４９５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号４９６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４９７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｔｔ）配列番号１５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５０３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３３６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｕｕ）配列番号３１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｖｖ）配列番号５２１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５２２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号４６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号４６７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｗｗ）配列番号３７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５３２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５３３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５３７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｘｘ）配列番号３４１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５４２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５４３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号３４５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号３７６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号３４７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｙｙ）配列番号５５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５５３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５５５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｚｚ）配列番号５５１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５５２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５６５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５５７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ａａａ）配列番号５７１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂｂｂ）配列番号５８１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号５８２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号５８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号５８５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号５８６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号５８７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃｃｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄｄｄ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｅｅｅ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６６３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｆｆｆ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６７３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｇｇｇ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｈｈｈ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。 - ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｄ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
を含む抗体又はその抗体結合断片である、請求項１～１５のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。 - ａ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６２５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３、又は
ｃ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ１、配列番号６１２のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ２、配列番号６８３のアミノ酸配列を含むＶＨ－ＣＤＲ３、配列番号６１５のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ１、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ２、及び配列番号１７のアミノ酸配列を含むＶＬ－ＣＤＲ３
を含む抗体又はその抗体結合断片である、請求項１～１６のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。 - ａ．配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂ．配列番号２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃ．配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄ．配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅ．配列番号５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆ．配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇ．配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈ．配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉ．配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊ．配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番１０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋ．配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌ．配列番号２８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍ．配列番号２９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番１９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎ．配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏ．配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番１５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐ．配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑ．配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒ．配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓ．配列番号１９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号１９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号１９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔ．配列番号２００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２００のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕ．配列番号２１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖ．配列番号２２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗ．配列番号２３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘ．配列番号２４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙ．配列番号２５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚ．配列番号２６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａ．配列番号２７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号２７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号２７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号２７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂ．配列番号３００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３００のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃ．配列番号３１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄ．配列番号３２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅ．配列番号３３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆ．配列番号３４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇ．配列番号３５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈ．配列番号３６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉ．配列番号３７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊ．配列番号３８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋ．配列番号３９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号３９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号３９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号３９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌｌ．配列番号４００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４００のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍｍ．配列番号４１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎｎ．配列番号４２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏｏ．配列番号４３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４３０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐｐ．配列番号４４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑｑ．配列番号４５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４５０のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒｒ．配列番号４６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４６０のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓｓ．配列番号４７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔｔ．配列番号４８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕｕ．配列番号４９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号４９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４９４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖｖ．配列番号５００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５０４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗｗ．配列番号５１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘｘ．配列番号５２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙｙ．配列番号５３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚｚ．配列番号５４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５４０のアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａａ．配列番号５５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂｂ．配列番号５６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５６４のアミノ酸配列に対して少なくとも９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃｃ．配列番号５７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄｄ．配列番号５８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５８４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅｅ．配列番号５９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号５９０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号４７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号４７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆｆ．配列番号６００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６００のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号５５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号５５４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇｇ．配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈｈ．配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉｉ．配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊｊ．配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋｋ．配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌｌｌ．配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍｍｍ．配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎｎｎ．配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏｏｏ．配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐｐｐ．配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑｑｑ．配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒｒｒ．配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓｓｓ．配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔｔｔ．配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕｕｕ．配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖｖｖ．配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗｗｗ．配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘｘｘ．配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙｙｙ．配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６３４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚｚｚ．配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６４４のアミノ酸配列に対して少なくとも９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａａａ．配列番号６６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂｂｂ．配列番号６７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃｃｃ．配列番号６８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６８０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄｄｄ．配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅｅｅ．配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆｆｆ．配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇｇｇ．配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈｈｈ．配列番号７１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉｉｉ．配列番号７１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊｊｊ．配列番号７２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋｋｋ．配列番号７２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む抗体又はその抗体結合断片である、請求項１～１７のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。 - ａ．配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂ．配列番号６８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６８０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃ．配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄ．配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅ．配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆ．配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇ．配列番号７１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈ．配列番号７１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉ．配列番号７２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊ．配列番号７２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む抗体又はその抗体結合断片である、請求項１～１８のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。 - 以下：
ａ．配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂ．配列番号６８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６８０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃ．配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄ．配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅ．配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆ．配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む抗体又はその抗体結合断片である、請求項１～１９のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。 - 以下：
ａ．配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂ．配列番号６８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６８０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃ．配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄ．配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号６９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅ．配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）若しくは配列番号７００のアミノ酸配列に対して少なくとも８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくは９９％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）、及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）若しくは配列番号６１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９４％、９５％、９６％、９７％、９８％及び９９％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む抗体又はその抗体結合断片である、請求項１～２０のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。 - ａ．配列番号１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂ．配列番号２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃ．配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄ．配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅ．配列番号５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆ．配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇ．配列番号７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈ．配列番号３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉ．配列番号９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊ．配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋ．配列番号１１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌ．配列番号２８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍ．配列番号２９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎ．配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏ．配列番号１５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐ．配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑ．配列番号１７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒ．配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓ．配列番号１９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号１９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔ．配列番号２００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕ．配列番号２１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖ．配列番号２２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗ．配列番号２３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘ．配列番号２４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙ．配列番号２５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚ．配列番号２６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａ．配列番号２７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号２７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂ．配列番号３００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃ．配列番号３１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄ．配列番号３２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅ．配列番号３３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆ．配列番号３４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇ．配列番号３５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈ．配列番号３６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉ．配列番号３７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊ．配列番号３８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋ．配列番号３９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌｌ．配列番号４００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍｍ．配列番号４１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎｎ．配列番号４２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏｏ．配列番号４３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐｐ．配列番号４４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑｑ．配列番号４５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒｒ．配列番号４６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓｓ．配列番号４７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔｔ．配列番号４８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕｕ．配列番号４９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４９４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖｖ．配列番号５００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５０４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗｗ．配列番号５１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘｘ．配列番号５２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙｙ．配列番号５３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚｚ．配列番号５４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａａ．配列番号５５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂｂ．配列番号５６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５６４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃｃ．配列番号５７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄｄ．配列番号５８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５８４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅｅ．配列番号５９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号４７４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆｆ．配列番号６００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号５５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇｇ．配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈｈ．配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉｉ．配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊｊ．配列番号６１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋｋ．配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｌｌｌ．配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｍｍｍ．配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｎｎｎ．配列番号６２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｏｏｏ．配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｐｐｐ．配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｑｑｑ．配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｒｒｒ．配列番号６３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｓｓｓ．配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｔｔｔ．配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｕｕｕ．配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｖｖｖ．配列番号６４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｗｗｗ．配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｘｘｘ．配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｙｙｙ．配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｚｚｚ．配列番号６５０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６４４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ａａａａ．配列番号６６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｂｂｂｂ．配列番号６７０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｃｃｃｃ．配列番号６８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｄｄｄｄ．配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｅｅｅｅ．配列番号６９０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｆｆｆｆ．配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｇｇｇｇ．配列番号７００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｈｈｈｈ．配列番号７１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｉｉｉｉ．配列番号７１０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｊｊｊｊ．配列番号７２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６１４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、又は
ｋｋｋｋ．配列番号７２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号６２４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む抗体又はその抗体結合断片である、請求項１～２１のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。 - ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ８Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１１Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１１Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１２Ｌ１又はｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１２Ｌ２を含む抗体又はその抗体結合断片である、請求項１～２２のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ８Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ２、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ１又はｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ２を含む抗体又はその抗体結合断片である、請求項１～２３のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ５Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ８Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ１、ｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ９Ｌ２又はｈＡＣＩ－７０６７－１１０１Ｃ８－Ａｂ２＿Ｈ１０Ｌ１を含む抗体又はその抗体結合断片である、請求項１～２４のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～２５のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- マウス、キメラ、ヒト化若しくはヒト抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～２６のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４抗体又はその抗原結合断片である、請求項１～２７のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- Ｓ２２８Ｐ変異を含むＩｇＧ４アイソタイプである、請求項１～２８のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- ヒトの治療又は獣医学的治療における使用のための、請求項１～２９のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- α－シヌクレイン、特に病理学的α－シヌクレイン及び／又は凝集α－シヌクレインに関連する疾患、障害、及び異常の予防、緩和、処置、及び／又は診断のための、請求項３０に記載の使用のためのα－シヌクレイン結合分子。
- α－シヌクレイン、特に病理学的α－シヌクレイン及び／又は凝集α－シヌクレインに関連する疾患、障害及び異常の予防における使用のための、請求項１～３０のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- α－シヌクレイン、特に病理学的α－シヌクレイン及び／又は凝集α－シヌクレインに関連する疾患、障害及び異常の緩和における使用のための、請求項１～３０のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- α－シヌクレイン、特に病理学的α－シヌクレイン及び／又は凝集α－シヌクレインに関連する疾患、障害及び異常の処置における使用のための、請求項１～３０のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- 凝集体が、レビー小体、レビー神経突起、及び／又はグリア細胞質内封入体である、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の使用のためのα－シヌクレイン結合分子。
- 前記疾患、障害又は異常が、シヌクレイノパチーである、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の使用のためのα－シヌクレイン結合分子。
- 前記疾患、障害又は異常が、パーキンソン病（ＰＤ）（散発的、α－シヌクレイン変異を有する家族性、α－シヌクレイン以外の変異を有する家族性、純粋自律神経失調症、及びレビー小体嚥下障害）、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］、びまん性レビー小体病（ＤＬＢＤ）、散発性アルツハイマー病、ＡＰＰ変異を伴う家族性アルツハイマー病、ＰＳ－１、ＰＳ－２若しくは他の変異を伴う家族性アルツハイマー病、家族性英国型認知症、アルツハイマー病のレビー小体変異型、多系統萎縮症（ＭＳＡ）（シャイ・ドレーガー症候群、線条体黒質変性症、及びオリーブ橋小脳萎縮症）、封入体筋炎、外傷性脳損傷、慢性外傷性脳症、拳闘家認知症、タウオパチー（ピック病、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、１７番染色体に関連するパーキンソン症を伴う前頭側頭型認知症、及びニーマン・ピック病Ｃ１型）、ダウン症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症［散発性、家族性、グアムのＡＬＳ－認知症複合（ＡＬＳ－ｄｅｍｅｎｔｉａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｆ Ｇｕａｍ）］、視神経萎縮、脳内鉄沈着１型を伴う神経変性症（ハレルフォルデン・スパッツ症候群）、プリオン病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、毛細血管拡張性運動失調症、メージュ症候群、亜急性硬化性全脳炎、ゴーシェ病、クラッベ病、並びに他のリソソーム蓄積障害（クフォー・ラケブ症候群及びサンフィリッポ症候群を含む）、又は急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠行動障害である、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の使用のためのα－シヌクレイン結合分子。
- 前記疾患、障害、又は異常が、パーキンソン病、多系統萎縮症、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］、及びびまん性レビー小体病からなる群から選択される、請求項３７に記載の使用のためのα－シヌクレイン結合分子。
- シヌクレイン病に罹患している対象の運動能力若しくは運動障害、認知能力若しくは認知障害、又は行動障害の予防、及び／又は減速、及び／又は停止、及び／又は保持、及び／又は改善のための、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の使用のためのα－シヌクレイン結合分子。
- 前記シヌクレイン病が、多系統萎縮症（ＭＳＡ）であり、前記結合分子が、
（ｉ）運動能力の改善、及び／又は
（ｉｉ）認知障害の改善、及び／又は
（ｉｉｉ）行動障害の改善、及び／又は
（ｉｖ）ＲＥＭ睡眠障害の改善
のための結合分子である、請求項３９に記載の使用のためのα－シヌクレイン結合分子。 - 前記シヌクレイン病が、パーキンソン病、レビー小体認知症［ＬＢＤ；レビー小体型認知症（ＤＬＢ）（「純粋」レビー小体認知症）、パーキンソン病認知症（ＰＤＤ）］又はびまん性レビー小体病であり、前記結合分子が、
（ｉ）運動能力の改善、及び／又は
（ｉｉ）認知障害の改善、及び／又は
（ｉｉｉ）行動障害の改善、及び／又は
（ｉｖ）ＲＥＭ睡眠障害の改善
のための結合分子である、請求項３９に記載の使用のためのα－シヌクレイン結合分子。 - 診断に使用するための、請求項１～２９のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- α－シヌクレイン、特に病理学的α－シヌクレイン及び／又は凝集α－シヌクレインに関連する疾患、障害及び異常の診断における使用のための、請求項４２に記載のα－シヌクレイン結合分子。
- シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させる能力についてα－シヌクレイン結合分子を評価するための方法であって、
ａ．α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体（シード）と接触させる工程、
ｂ．α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体に結合させて、免疫学的複合体を形成させる工程、
ｃ．前記免疫学的複合体にα－シヌクレインモノマータンパク質及び検出可能色素、特に蛍光色素を添加する工程、並びに
ｄ．結合分子の非存在下でのシード依存的凝集と比較して、前記検出可能色素の最大半量シグナル、特に蛍光色素の最大半量シグナルに到達する時間を決定する工程
を含む、方法。 - シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させる能力についてα－シヌクレイン結合分子を評価するための方法であって、
ａ．α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体（シード）と接触させる工程、
ｂ．α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体に結合させて、免疫学的複合体を形成させる工程、
ｃ．前記免疫学的複合体にα－シヌクレインモノマータンパク質及び検出可能色素、特に蛍光色素を添加する工程、並びに
ｄ．前記検出可能色素の最大半量シグナル、特に蛍光色素の最大半量シグナルに到達する時間を決定する工程
を含み、
結合分子の非存在下でのシード依存的凝集と比較した、結合分子の存在下での前記検出可能色素の最大半量シグナルに到達する時間の増加が、前記α－シヌクレイン結合分子が前記シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができることを示す、方法。 - シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させる能力についてα－シヌクレイン結合分子を評価するための方法であって、
ａ．α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体（シード）と接触させる工程、
ｂ．α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体に結合させて、免疫学的複合体を形成させる工程、
ｃ．前記免疫学的複合体にα－シヌクレインモノマータンパク質及び検出可能色素、特に蛍光色素を添加する工程、並びに
ｄ．前記検出可能色素の最大半量シグナル、特に蛍光色素の最大半量シグナルに到達する時間を決定し、
結合分子の非存在下のシード依存的凝集と比較して結合分子の存在下での前記検出可能色素の最大半量シグナルに到達する時間の増加を検出して、それにより、前記α－シヌクレイン結合分子が、前記シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることを示す工程
を含む、方法。 - シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させる能力についてα－シヌクレイン結合分子を評価するための方法であって、
ａ．α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体（シード）と接触させる工程、
ｂ．α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体に結合させて、免疫学的複合体を形成させる工程、
ｃ．前記免疫学的複合体にα－シヌクレインモノマータンパク質及び検出可能色素、特に蛍光色素を添加する工程、並びに
ｄ．前記シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させる能力を有する前記結合分子の指標として、結合分子の非存在下でのシード依存的凝集と比較した前記α－シヌクレイン結合分子の存在下での前記検出可能色素の最大半量シグナルに到達する時間の増加を測定する工程
を含む、方法。 - シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができるα－シヌクレイン結合分子をスクリーニングするための方法であって、
ａ）α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体（シード）と接触させる工程、
ｂ）α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体に結合させて、免疫学的複合体を形成させる工程、
ｃ）前記免疫学的複合体にα－シヌクレインモノマータンパク質及び検出可能色素、特に蛍光色素を添加する工程、並びに
ｄ）前記α－シヌクレイン結合分子の非存在下及び存在下で決定される前記検出可能色素、特に前記蛍光色素のシグナルに基づいて、前記α－シヌクレイン結合分子を、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができるものとして選択する工程
を含む、方法。 - シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させる能力についてα－シヌクレイン結合分子をスクリーニングするためのインビトロアッセイであって、
ａ）α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体（シード）と接触させる工程、
ｂ）α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体に結合させて、免疫学的複合体を形成させる工程、
ｃ）前記免疫学的複合体にα－シヌクレインモノマータンパク質及び検出可能色素、特に蛍光色素を添加する工程、並びに
ｄ）前記α－シヌクレイン結合分子の非存在下及び存在下で決定される前記検出可能色素、特に前記蛍光色素のシグナルに基づいて、前記α－シヌクレイン結合分子を、シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができるものとして選択する工程
を含む、インビトロアッセイ。 - シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させる能力についてα－シヌクレイン結合分子を評価するためのインビトロアッセイであって、
ａ．α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体（シード）と接触させる工程、
ｂ．α－シヌクレイン結合分子をα－シヌクレイン凝集体に結合させて、免疫学的複合体を形成させる工程、
ｃ．前記免疫学的複合体にα－シヌクレインモノマータンパク質及び検出可能色素、特に蛍光色素を添加する工程、並びに
ｄ．前記検出可能色素の最大半量シグナル、特に蛍光色素の最大半量シグナルに到達する時間を決定する工程
を含み、
結合分子の非存在下でのシード依存的凝集と比較した、結合分子の存在下での前記検出可能色素の最大半量シグナルに到達する時間の増加が、前記α－シヌクレイン結合分子が前記シード依存的及び／又は自発的α－シヌクレイン凝集を阻害する及び／又は遅延させることができることを示す、インビトロアッセイ。 - 前記蛍光色素がチオフラビンＴである、請求項４４～５０のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項１～２４のいずれかに記載のα－シヌクレイン結合分子を使用する、請求項４４～５０のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項１～２９のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子と、薬学的に許容され得る担体及び／又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項１～２９のいずれか一項に記載のα－シヌクレイン結合分子をコードする核酸。
- 配列番号１８、配列番号１９、配列番号２８、配列番号２９、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７８、配列番号７９、配列番号８９、配列番号９８、配列番号９９、配列番号１０８、配列番号１０９、配列番号１１８、配列番号１１９、配列番号２８８、配列番号２８９、配列番号２９８、配列番号１９９、配列番号１４８、配列番号１４９、配列番号１５８、配列番号１５９、配列番号１６８、配列番号１６９、配列番号１７８、配列番号１７９、配列番号１８８、配列番号１８９、配列番号１９８、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１８、配列番号２１９、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５８、配列番号２５９、配列番号２６８、配列番号２６９、配列番号２７８、配列番号２７９、配列番号３０８、配列番号３０９、配列番号３１８、配列番号３１９、配列番号３２８、配列番号３２９、配列番号３３８、配列番号３３９、配列番号３４８、配列番号３４９、配列番号３５８、配列番号３５９、配列番号３６８、配列番号３６９、配列番号３７８、配列番号３７９、配列番号３８８、配列番号３８９、配列番号３９８、配列番号３９９、配列番号４０８、配列番号４０９、配列番号４１８、配列番号４１９、配列番号４２８、配列番号４２９、配列番号４３８、配列番号４３９、配列番号４４８、配列番号４４９、配列番号４５８、配列番号４５９、配列番号４６８、配列番号４６９、配列番号４７８、配列番号４７９、配列番号４８８、配列番号４８９、配列番号４９８、配列番号４９９、配列番号５０８、配列番号５０９、配列番号５１８、配列番号５１９、配列番号５２８、配列番号５２９、配列番号５３８、配列番号５３９、配列番号５４８、配列番号５４９、配列番号５５８、配列番号５５９、配列番号５６８、配列番号５６９、配列番号５７８、配列番号５７９、配列番号５８８、配列番号５８９、配列番号５９８、配列番号６０８、配列番号６０９、配列番号６１８、配列番号６１９、配列番号６２８、配列番号６２９、配列番号６３８、配列番号６３９、配列番号６４８、配列番号６４９、配列番号６５８、配列番号６６８、配列番号６７８、配列番号６８８、配列番号６９８、配列番号７０８、配列番号７１８又は配列番号７２８において示されるヌクレオチド配列を含む核酸。
- 請求項５４又は５５に記載の核酸を含む組換えベクター。
- 請求項５４又は５５に記載の核酸及び／又は請求項５１に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項１～２９に記載のα－シヌクレイン結合分子、特に抗体を発現する、単離された宿主細胞。
- 単離されたα－シヌクレイン結合分子、特に抗体を製造するための方法であって、ａ）前記α－シヌクレイン結合分子、特に前記抗体を製造するのに適した条件下で請求項５７又は５８に記載の宿主細胞を培養する工程、及びｂ）前記α－シヌクレイン結合分子、特に前記抗体を単離する工程を含む、方法。
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