TW202104255A - 用於治療及診斷之新穎分子 - Google Patents

用於治療及診斷之新穎分子 Download PDF

Info

Publication number
TW202104255A
TW202104255A TW109113222A TW109113222A TW202104255A TW 202104255 A TW202104255 A TW 202104255A TW 109113222 A TW109113222 A TW 109113222A TW 109113222 A TW109113222 A TW 109113222A TW 202104255 A TW202104255 A TW 202104255A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
seq
amino acid
acid sequence
sequence
variable region
Prior art date
Application number
TW109113222A
Other languages
English (en)
Inventor
艾爾皮達 齊卡
約翰 華納
羅曼 克里斯帝安 奧利耶爾
Original Assignee
瑞士商Ａｃ免疫公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞士商Ａｃ免疫公司 filed Critical 瑞士商Ａｃ免疫公司
Publication of TW202104255A publication Critical patent/TW202104255A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
    • G01N33/582—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with fluorescent label
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Abstract

本發明係關於新穎分子，其可以用於預防、緩解、治療及/或診斷與alpha-突觸核蛋白(α-突觸核蛋白、A-突觸核蛋白、a突觸核蛋白、A-syn、α-syn、aSyn、a-syn)聚集體(包括(但不限於)路易氏體及/或路易氏神經突)有關之疾病、病症及異常，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、多發性系統萎縮症、路易氏體癡呆症(Lewy Body dementia，LBD；路易氏體癡呆(dementia with Lewy bodies，DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))或瀰漫性路易氏體病。本發明係關於α-突觸核蛋白結合分子(特定言之，α-突觸核蛋白抗體或抗原結合片段或其衍生物)及其用途。本發明分子亦可用於確定此類病症、疾病或異常之素因、監測殘餘病症、疾病或異常，或預測罹患此類病症、疾病或異常之患者對某種藥劑治療的反應。

Description

用於治療及診斷之新穎分子
本發明係關於新穎分子，其可以用於預防、緩解、治療及/或診斷與alpha-突觸核蛋白(α-突觸核蛋白、A-突觸核蛋白、a突觸核蛋白、A-syn、α-syn、aSyn、a-syn)聚集體(包括(但不限於)路易氏體及/或路易氏神經突)有關之疾病、病症及異常，諸如帕金森氏病、多發性系統萎縮症、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))或瀰漫性路易氏體病。本發明係關於α-突觸核蛋白結合分子(特定言之，α-突觸核蛋白抗體或抗原結合片段或其衍生物)及其用途。本發明分子亦可用於確定此類病症、疾病或異常之素因、監測殘餘病症、疾病或異常，或預測罹患此類病症、疾病或異常之患者對某種藥劑治療的反應。
許多變性疾病與澱粉樣蛋白或澱粉樣蛋白樣蛋白質之細胞外或細胞內沈積有關，該等細胞外或細胞內沈積導致發病機制以及疾病進展。形成細胞外聚集體之經充分表徵的澱粉樣蛋白為澱粉樣蛋白β (Aβ)。
主要形成細胞內聚集體的澱粉樣蛋白樣蛋白質包括(但不限於) α-突觸核蛋白、τ及亨廷頓蛋白(huntingtin，htt)。涉及α-突觸核蛋白聚集體的疾病通常列為突觸核蛋白病(或α-突觸核蛋白病)且此等疾病包括(但不限於)帕金森氏病(PD)。突觸核蛋白病包括帕金森氏病(偶發性帕金森氏病、具有α-突觸核蛋白突變之家族性帕金森氏病、具有除α-突觸核蛋白之外之突變的家族性帕金森氏病、純自主衰竭及路易氏體吞咽困難)、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))、瀰漫性路易氏體病(DLBD)、偶發性阿茲海默氏病、具有APP突變之家族性阿茲海默氏病、具有PS-1、PS-2或其他突變之家族性阿茲海默氏病、家族性英國癡呆症、阿茲海默氏病之路易氏體變型，及唐氏症候群(Down syndrome)。具有α-突觸核蛋白之神經元及神經膠質聚集體的突觸核蛋白病包括(但不限於)多發性系統萎縮症(夏伊-德爾格症候群(Shy-Drager syndrome)、紋狀體黑質變性及橄欖體腦橋小腦萎縮)。可能具有α-突觸核蛋白免疫反應性病灶的其他疾病包括創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病變、拳擊員癡呆、Tau蛋白病(匹克病(Pick's disease)、額顳葉型癡呆症、進行性核上麻痹、皮質基底核變性及C1型尼曼-匹克病(Niemann-Pick type C1 disease)、額顳葉型癡呆症伴染色體17相關帕金森氏症)、運動神經元疾病、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌肉萎縮性側索硬化(偶發性肌肉萎縮性側索硬化、家族性肌肉萎縮性側索硬化，及關島型ALS-癡呆症複合症)、神經軸索營養不良、腦鐵積聚1型神經變性(霍勒沃頓-斯帕茲症候群(Hallervorden-Spatz syndrome))、朊病毒疾病、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、共濟失調毛細血管擴張症、梅吉氏症候群(Meige's syndrome)、亞急性硬化性全腦炎、格斯曼-斯托斯勒-謝恩克爾疾病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、包涵體肌炎、高雪氏病(Gaucher disease)、克拉培疾病(Krabbe disease)以及其他溶酶體貯積病(包括庫弗-拉科布症候群(Kufor-Rakeb syndrome)及聖菲利波症候群(Sanfilippo syndrome))及快速眼球運動(REM)睡眠行為異常(Jellinger, Mov Disord 2003, 18增刊6, S2-12；Galvin等人，JAMA Neurology 2001, 58 (2), 186-190；Kovari等人，Acta Neuropathol. 2007, 114(3), 295-8；Saito等人，J Neuropathol Exp Neurol. 2004, 63(4), 323-328；McKee等人，Brain, 2013, 136(Pt 1), 43-64；Puschmann等人，Parkinsonism Relat Disord 2012, 18S1, S24-S27；Usenovic等人，J Neurosci. 2012, 32(12), 4240-4246；Winder-Rhodes等人，Mov Disord. 2012, 27(2), 312-315；Ferman等人，J Int Neuropsychol Soc. 2002, 8(7), 907-914；Smith等人，J Pathol. 2014;232:509-521；Lippa等人，Ann Neurol. 1999年3月；45(3):353-7；Schmitz等人，Mol Neurobiol. 2018年8月22日；Charles等人，Neurosci Lett. 2000年7月28日;289(1):29-32；Wilhelmsen等人，Arch Neurol. 2004年3月；61(3):398-406；Yamaguchi等人，J Neuropathol Exp Neurol. 2004, 第80屆年會, 第63卷；Askanas等人，J Neuropathol Exp Neurol. 2000年7月；59(7):592-8)。
α-突觸核蛋白為140個胺基酸長的胞質蛋白質，其充分地且主要地表現於CNS中且定域於突觸前末端(Burré J., J Parkinsons Dis. 2015;5(4):699-713)。α-突觸核蛋白為一種天然展開的蛋白質，但其與脂質囊泡或膜結合後，採用主要螺旋性質之二級結構(Iwai等人，Biochemistry 1995, 34(32), 10139-10145)。α-突觸核蛋白之生理學功能仍難以理解。由於α-突觸核蛋白與突觸囊泡的結合及其突觸前定域，因此認為其調控突觸活性及可塑性、神經傳遞素釋放、多巴胺產生及代謝、囊泡運輸、突觸囊泡池維持及伴隨蛋白樣活性(Cabin等人，J Neurosci. 2002;22:8797-8807；Chandra等人，Cell. 2005;123:383-396)。
α-突觸核蛋白的序列可以分成三個主要結構域：1)包含殘基1-60的N端區域，其含有具有高度保守性六聚體(KTKEGV)的11聚體兩性不完全重複殘基。此區域已牽涉到調控α-突觸核蛋白與脂質膜的結合及其內化；2)橫跨殘基61-95的疏水性非澱粉樣蛋白β組分(NAC)域，其為α-突觸核蛋白纖維化必需的；以及3)橫跨殘基96-140的C端區域，其具有高酸性且富含脯胺酸，不具有獨特的結構傾向。
α-突觸核蛋白已顯示經歷若干轉譯後修飾，包括截斷、磷酸化、泛素化、類泛素化、氧化、硝化、乙醯化、糖基化、醣基化，及/或轉麩胺醯胺酶共價交聯(Fujiwara等人，Nat Cell Biol 2002, 4(2), 160-164；Hasegawa等人，J Biol Chem 2002, 277(50), 49071-49076；Li等人，Proc Natl Acad Sci U S A 2005, 102(6), 2162-2167；Oueslati等人，Prog Brain Res 2010, 183, 115-145；Schmid等人，J Biol Chem 2009, 284(19), 13128-13142；Dorval等人，J Biol Chem. 2006, 281(15):9919-24；Ruzafa等人，PlosOne 2017 12(5):e0178576；Ischiropoulos等人，Ann N Y Acad Sci. 2003, 991, 93-100；Munch等人，J Chem Neuroanat. 2000;20:253-257；Marotta等人，Chembiochem. 2012;13:2665-2670)。此等修飾大部分涉及C端區域內的殘基。
已在Tyr-125、Tyr-133及Tyr-136以及Ser-129上的羧基端區域中偵測到若干磷酸化位點(Negro等人，FASEB J 2002, 16(2), 210-212)。α-突觸核蛋白在Ser-129處發生的廣泛及選擇性磷酸化在突觸核蛋白病病灶(包括路易氏體)中是明顯的(Fujiwara等人，Nat Cell Biol 2002, 4(2); 160-164)。羧基端發生的其他轉譯後修飾，包括Ser-129上發生的醣基化(McLean等人，Neurosci Lett 2002, 323(3), 219-223)以及Tyr-125、Tyr-133及Tyr-136上發生的硝化(Takahashi等人，Brain Res 2002, 938(1-2), 73-80)，可能影響α-突觸核蛋白的聚集。已報導羧基端區域被蛋白質水解截斷在多種神經變性疾病的α-突觸核蛋白原纖維形成中起作用(Rochet等人，Biochemistry 2000, 39(35), 10619-10626)。已在高度純化的路易氏體中偵測到α-突觸核蛋白的全長以及部分截斷的不溶性聚集體(Crowther等人，FEBS Lett 1998, 436(3), 309-312)。
異常蛋白質聚集儘管在疾病過程中的明確角色仍有待確定，但其為腦衰老及若干神經變性疾病的共同特點。在活體外模型中，α-突觸核蛋白容易組裝成纖絲，該等纖絲類似於自路易氏體癡呆症及家族性PD患者之腦中分離出的纖絲(Crowther等人，FEBS Lett 1998, 436(3), 309-312)。α-突觸核蛋白及其突變形式(例如A53T及A30P)具有無規螺旋構形且在水溶液中、在低濃度下不形成顯著的二級結構；然而在較高濃度下，其容易自聚集，產生澱粉樣蛋白原纖維(Wood等人，J Biol Chem 1999, 274(28), 19509-19512)。PD有關突變體與野生型蛋白質在聚集行為方面的若干差異已有記載。單體α-突觸核蛋白聚集體在活體外經由介穩態的寡聚(亦即，基原纖維)狀態形成穩態原纖維(Volles等人，Biochemistry 2002, 41(14), 4595-4602)。
帕金森氏病(PD)為最常見的神經變性運動病症。PD主要為特發性疾病，但在至少5%的PD患者中，該病變與一或數種特定基因中之突變有關。已描述α-突觸核蛋白基因中存在若干點突變(A30P、E46K、H50Q、G51D、A53T)，該等點突變引起常染色體顯性遺傳的家族性PD。另外，已描述α-突觸核蛋白基因在出現PD的患者中發生二倍化及三倍化，突顯了α-突觸核蛋白在PD發病機制中的作用(Lesage等人，Hum. Mol. Genet., 2009, 18, R48-59)。PD發病機制仍難以理解，然而，生長證據表明α-突觸核蛋白的病原性摺疊具有引起澱粉樣蛋白樣原纖維形成的作用。實際上，PD的標誌為黑質神經元中存在細胞內α-突觸核蛋白聚集體結構，稱為路易氏體，以及黑質中及別處的多巴胺激導性神經元死亡。α-突觸核蛋白為一種天然展開的突觸前蛋白質，其能夠異常摺疊且聚集成較大寡聚原纖維形式，該等形式與PD發病機制有關。研究已表明α-突觸核蛋白的較小可溶性寡聚及基原纖維形式為最具神經毒性的物種(Lashuel等人，J. Mol. Biol., 2002, 322, 1089-102)，然而α-突觸核蛋白在神經元細胞毒性中的確切作用仍有待闡明(評述：Cookson, Annu. Rev. Biochem., 2005, 74, 29-52)。
來自細胞及動物模型之最新證據表明病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白可自一個神經元擴散至另一個神經元。一旦進入新細胞，則α-突觸核蛋白聚集體充當晶種，募集內源性α-突觸核蛋白且促進蛋白質聚集(Luk等人，Science. 2012, 338(6109):949-5；Tran等人，Cell Rep. 2014, 7(6):2054-65)。此外，病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白之跨突觸擴散可以解釋路易氏病變在PD中經由限定的解剖關聯腦區域漸進性推進，此首先被Braak及同事描述(Braak等人，Neurobiol. Aging. 2003; 24:197-211)。
因此，病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白的細胞至細胞擴散使得免疫療法成為新治療方法的引人注目之標靶，該等治療方法旨在緩解、治療、阻滯或中斷PD及其他突觸核蛋白病的進展。本文所述的抗體抑制且/或延遲晶種性的及/或自發性α-突觸核蛋白聚集，且此功能特點允許其結合至細胞外空間中的α-突觸核蛋白晶種，以中和晶種且從而延遲或抑制α-突觸核蛋白聚集體繁殖或促進此等擴散物種的清除。PD及其他突觸核蛋白病之此類療法的開發將解決未滿足的醫學需求，因為當前僅可獲得對症治療。
帕金森氏病的診斷大部分為臨床上的且依賴於一組特定症狀及徵象的存在(初始核心特點是運動徐緩、僵硬、靜止性震顫及姿勢不穩)、緩慢漸進性病程，對藥物治療的反應。診斷的最終確認係藉由解剖神經病理學分析進行。正在開發的策略為將帕金森氏病病因的最新進展應用於開發生物化學生物標記物以及成像生物標記物(Schapira, Curr Opin Neurol 2013; 26(4):395-400)。已研究之存在於不同體液(腦脊髓液(CSF)、血漿、唾液)中的此類生物標記物不僅包括α-突觸核蛋白含量，而且包括DJ 1、τ及Aβ，以及神經纖絲蛋白質、介白素、骨橋蛋白及下視丘泌素(Schapira, Curr Opin Neurol 2013; 26(4):395-400)，但迄今為止，此等生物標記物中無一者可以單獨或組合用作決定性診斷測試。診斷應用中的選擇性識別且結合至α-突觸核蛋白之某些病理性結構之抗體將具有待用作具有高靈敏度及特異性之生物標記物的潛力。就吾人所知，獲准用於監測病理性α-突觸核蛋白含量的生物標記物當前沒有市售或可用於臨床試驗，儘管帕金森氏病研究及藥物開發非常需要(Eberling等人，J Parkinsons Dis. 2013; 3(4):565-7)。
現有 技術
WO2017 207739提供以高親和力特異性結合人類α-突觸核蛋白且減少活體內α-突觸核蛋白擴散的抗體。
本發明之一目標為提供α-突觸核蛋白結合分子，其可用於治療、緩解及/或預防與α-突觸核蛋白聚集體有關的疾病、病症或異常，諸如帕金森氏病、多發性系統萎縮症、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))，或瀰漫性路易氏體病。
在另一態樣中，本發明之一目標為提供分子，其可用於診斷、監測與α-突觸核蛋白聚集體(包括(但不限於)路易氏體、路易氏神經突及/或神經膠質細胞質包涵體)有關之疾病、病症或異常的疾病進展，諸如帕金森氏病、多發性系統萎縮症、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))或瀰漫性路易氏體病，及/或監測針對該疾病、病症或異常的藥物活性。
本發明大體上係關於一種α-突觸核蛋白結合分子，其抑制且/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集。
在一個實施例中，本發明係關於一種α-突觸核蛋白結合分子，其 (i)抑制且/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集；以及 (ii)能夠活體外及/或活體內識別且結合至病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白，特定言之，人類α-突觸核蛋白。
因此，本發明在其最寬泛的態樣中係關於結合分子，特定言之，結合α-突觸核蛋白的抗體或其抗原結合片段。在本發明之一個較佳實施例中，該等結合分子(特定言之，抗體或其抗原結合片段)抑制及/或延遲晶種性及/或自發α-突觸核蛋白聚集的聚集且能夠活體外及/或活體內識別及結合至病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白，尤其人類α-突觸核蛋白。α-突觸核蛋白為一種可溶蛋白質，其傾向於自發聚集且在某些條件下形成可溶寡聚物或可溶/不溶性基原纖維或成熟原纖維或洗滌劑不溶性聚集體。晶種性的α-突觸核蛋白聚集為由病理性α-突觸核蛋白加速的聚集，所謂的「晶種」。
本發明的α-突觸核蛋白結合分子(特定言之，抗體或其抗原結合片段)阻斷細胞至細胞擴散且/或延遲及/或抑制α-突觸核蛋白或其片段的聚集。因此，本發明內的α-突觸核蛋白結合分子抑制且/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集；且能夠活體外及活體內識別及結合至病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白，尤其人類α-突觸核蛋白。本發明內的α-突觸核蛋白結合分子抑制且/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集；且能夠活體外及活體內識別及結合至病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白，尤其人類α-突觸核蛋白。
在本發明內較佳的是α-突觸核蛋白結合分子，特定言之，抗體或其抗原結合片段，另外具有功能特徵(i)至(vi)中之一或多者，較佳為兩者或更多者，更佳為3者或更多者，更佳為4者或更多者，甚至更佳為全部： (i)活體內降低病理性α-突觸核蛋白含量；及/或 (ii)活體內降低磷酸化α-突觸核蛋白含量；及/或 (iii)活體內減少且/或延遲病理性α-突觸核蛋白的聚集及/或接種；及/或 (iv)活體內證明神經元損失恢復；及/或 (v)活體內減少病理性α-突觸核蛋白擴散；及/或 (vi)活體內減少且/或延遲病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白的細胞吸收。
在本發明內較佳的是α-突觸核蛋白結合分子，特定言之，抗體或其抗原結合片段，另外具有功能特徵(i)至(vi)中之一或多者，較佳為兩者或更多者，更佳為3者或更多者，更佳為4者或更多者，甚至更佳為全部： (i)活體外降低病理性α-突觸核蛋白含量；及/或 (ii)活體外降低磷酸化α-突觸核蛋白含量；及/或 (iii)活體外減少且/或延遲病理性α-突觸核蛋白的聚集及/或接種；及/或 (iv)活體外證明神經元損失恢復；及/或 (v)活體外減少病理性α-突觸核蛋白擴散；及/或 (vi)活體外減少且/或延遲病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白的細胞吸收。
詳言之，本發明的α-突觸核蛋白結合分子(特定言之，抗體或其抗原結合片段)抑制且/或延遲α-突觸核蛋白或其片段的聚集。
在一個實施例中，本發明的α-突觸核蛋白結合分子(特定言之，抗體或其抗原結合片段)抑制α-突觸核蛋白聚集體(包括(但不限於)路易氏體、路易氏神經突及/或神經膠質細胞質包涵體)的形成。
比起非聚集性α-突觸核蛋白及/或非病理性α-突觸核蛋白(諸如單體α-突觸核蛋白)，本發明的α-突觸核蛋白結合分子(具體言之，抗體或其抗原結合片段)可以選擇性優先結合聚集性α-突觸核蛋白及/或病理性α-突觸核蛋白。
在本發明的一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗體為鼠類、鼠化、人類、人類化或嵌合抗體。
在本發明的一些實施例中，具有本文所述抗體之結合特徵的抗體或其抗原結合片段或衍生物為具有可變區VH及/或VL之抗體，該可變區VH及/或VL分別具有以下中所示的胺基酸序列：SEQ ID NO: 10及SEQ ID NO: 14；SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 24；SEQ ID NO: 30及SEQ ID NO: 34；SEQ ID NO: 40及SEQ ID NO: 44；SEQ ID NO: 50及SEQ ID NO: 54；SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 64；SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 74；SEQ ID NO: 30及SEQ ID NO: 84；SEQ ID NO: 90及SEQ ID NO: 94；SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 104；SEQ ID NO: 110及SEQ ID NO: 114；SEQ ID NO: 280及SEQ ID NO: 284；SEQ ID NO: 290及SEQ ID NO: 194；SEQ ID NO: 140及SEQ ID NO: 144；SEQ ID NO: 150及SEQ ID NO: 154；SEQ ID NO: 160及SEQ ID NO: 164；SEQ ID NO: 170及SEQ ID NO: 174；SEQ ID NO: 180及SEQ ID NO: 184；SEQ ID NO: 190及SEQ ID NO: 194；SEQ ID NO: 200及SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 210及SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 220及SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 230及SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 240及SEQ ID NO: 244；SEQ ID NO: 250及SEQ ID NO: 254；SEQ ID NO: 260及SEQ ID NO: 264；SEQ ID NO: 270及SEQ ID NO: 274；SEQ ID NO: 300及SEQ ID NO: 304；SEQ ID NO: 310及SEQ ID NO: 314；SEQ ID NO: 320及SEQ ID NO: 324；SEQ ID NO: 330及SEQ ID NO: 334；SEQ ID NO: 340及SEQ ID NO: 344；SEQ ID NO: 350及SEQ ID NO: 354；SEQ ID NO: 360及SEQ ID NO: 364；SEQ ID NO: 370及SEQ ID NO: 374；SEQ ID NO: 380及SEQ ID NO: 384；SEQ ID NO: 390及SEQ ID NO: 394；SEQ ID NO: 400及SEQ ID NO: 404；SEQ ID NO: 410及SEQ ID NO: 414；SEQ ID NO: 420及SEQ ID NO: 424；SEQ ID NO: 430及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 440及SEQ ID NO: 414；SEQ ID NO: 450及SEQ ID NO: 424；SEQ ID NO: 460及SEQ ID NO: 464；SEQ ID NO: 470及SEQ ID NO: 474；SEQ ID NO: 480及SEQ ID NO: 484；SEQ ID NO: 490及SEQ ID NO: 494；SEQ ID NO: 500及SEQ ID NO: 504；SEQ ID NO: 510及SEQ ID NO: 514；SEQ ID NO: 520及SEQ ID NO: 524；SEQ ID NO: 530及SEQ ID NO: 534；SEQ ID NO: 540及SEQ ID NO: 544；SEQ ID NO: 550及SEQ ID NO: 554；SEQ ID NO: 560及SEQ ID NO: 564；SEQ ID NO: 570及SEQ ID NO: 574；SEQ ID NO: 580及SEQ ID NO: 584；SEQ ID NO: 590及SEQ ID NO: 474；SEQ ID NO: 600及SEQ ID NO: 554；SEQ ID NO: 610及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 610及SEQ ID NO: 624；SEQ ID NO: 610及SEQ ID NO: 634；SEQ ID NO: 610及SEQ ID NO: 644；SEQ ID NO: 620及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 620及SEQ ID NO: 624；SEQ ID NO: 620及SEQ ID NO: 634；SEQ ID NO: 620及SEQ ID NO: 644；SEQ ID NO: 630及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 630及SEQ ID NO: 624；SEQ ID NO: 630及SEQ ID NO: 634；SEQ ID NO: 630及SEQ ID NO: 644；SEQ ID NO: 640及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 640及SEQ ID NO: 624；SEQ ID NO: 640及SEQ ID NO: 634；SEQ ID NO: 640及SEQ ID NO: 644；SEQ ID NO: 650及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 650及SEQ ID NO: 624；SEQ ID NO: 650及SEQ ID NO: 634；SEQ ID NO: 650及SEQ ID NO: 644；SEQ ID NO: 660及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 670及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 680及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 690及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 690及SEQ ID NO: 624；SEQ ID NO: 700及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 700及SEQ ID NO: 624；SEQ ID NO: 710及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 710及SEQ ID NO: 624；SEQ ID NO: 720及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 720及SEQ ID NO: 624。
本發明因此亦提供一種具有可變區VH及/或VL的α-突觸核蛋白結合抗體，該可變區VH及/或VL分別具有以下中所示的胺基酸序列：SEQ ID NO: 10及SEQ ID NO: 14；SEQ ID NO: 20及SEQ ID NO: 24；SEQ ID NO: 30及SEQ ID NO: 34；SEQ ID NO: 40及SEQ ID NO: 44；SEQ ID NO: 50及SEQ ID NO: 54；SEQ ID NO: 60及SEQ ID NO: 64；SEQ ID NO: 70及SEQ ID NO: 74；SEQ ID NO: 30及SEQ ID NO: 84；SEQ ID NO: 90及SEQ ID NO: 94；SEQ ID NO: 100及SEQ ID NO: 104；SEQ ID NO: 110及SEQ ID NO: 114；SEQ ID NO: 280及SEQ ID NO: 284；SEQ ID NO: 290及SEQ ID NO: 194；SEQ ID NO: 140及SEQ ID NO: 144；SEQ ID NO: 150及SEQ ID NO: 154；SEQ ID NO: 160及SEQ ID NO: 164；SEQ ID NO: 170及SEQ ID NO: 174；SEQ ID NO: 180及SEQ ID NO: 184；SEQ ID NO: 190及SEQ ID NO: 194；SEQ ID NO: 200及SEQ ID NO: 204；SEQ ID NO: 210及SEQ ID NO: 214；SEQ ID NO: 220及SEQ ID NO: 224；SEQ ID NO: 230及SEQ ID NO: 234；SEQ ID NO: 240及SEQ ID NO: 244；SEQ ID NO: 250及SEQ ID NO: 254；SEQ ID NO: 260及SEQ ID NO: 264；SEQ ID NO: 270及SEQ ID NO: 274 SEQ ID NO: 300及SEQ ID NO: 304；SEQ ID NO: 310及SEQ ID NO: 314；SEQ ID NO: 320及SEQ ID NO: 324；SEQ ID NO: 330及SEQ ID NO: 334；SEQ ID NO: 340及SEQ ID NO: 344；SEQ ID NO: 350及SEQ ID NO: 354；SEQ ID NO: 360及SEQ ID NO: 364；SEQ ID NO: 370及SEQ ID NO: 374；SEQ ID NO: 380及SEQ ID NO: 384；SEQ ID NO: 390及SEQ ID NO: 394；SEQ ID NO: 400及SEQ ID NO: 404；SEQ ID NO: 410及SEQ ID NO: 414；SEQ ID NO: 420及SEQ ID NO: 424；SEQ ID NO: 430及SEQ ID NO: 434；SEQ ID NO: 440及SEQ ID NO: 414；SEQ ID NO: 450及SEQ ID NO: 424；SEQ ID NO: 460及SEQ ID NO: 464；SEQ ID NO: 470及SEQ ID NO: 474；SEQ ID NO: 480及SEQ ID NO: 484；SEQ ID NO: 490及SEQ ID NO: 494；SEQ ID NO: 500及SEQ ID NO: 504；SEQ ID NO: 510及SEQ ID NO: 514；SEQ ID NO: 520及SEQ ID NO: 524；SEQ ID NO: 530及SEQ ID NO: 534；SEQ ID NO: 540及SEQ ID NO: 544；SEQ ID NO: 550及SEQ ID NO: 554；SEQ ID NO: 560及SEQ ID NO: 564；SEQ ID NO: 570及SEQ ID NO: 574；SEQ ID NO: 580及SEQ ID NO: 584；SEQ ID NO: 590及SEQ ID NO: 474；SEQ ID NO: 600及SEQ ID NO: 554；SEQ ID NO: 610及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 610及SEQ ID NO: 624；SEQ ID NO: 610及SEQ ID NO: 634；SEQ ID NO: 610及SEQ ID NO: 644；SEQ ID NO: 620及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 620及SEQ ID NO: 624；SEQ ID NO: 620及SEQ ID NO: 634；SEQ ID NO: 620及SEQ ID NO: 644；SEQ ID NO: 630及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 630及SEQ ID NO: 624；SEQ ID NO: 630及SEQ ID NO: 634；SEQ ID NO: 630及SEQ ID NO: 644；SEQ ID NO: 640及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 640及SEQ ID NO: 624；SEQ ID NO: 640及SEQ ID NO: 634；SEQ ID NO: 640及SEQ ID NO: 644；SEQ ID NO: 650及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 650及SEQ ID NO: 624；SEQ ID NO: 650及SEQ ID NO: 634；SEQ ID NO: 650及SEQ ID NO: 644；SEQ ID NO: 660及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 670及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 680及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 690及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 690及SEQ ID NO: 624；SEQ ID NO: 700及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 700及SEQ ID NO: 624；SEQ ID NO: 710及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 710及SEQ ID NO: 624；SEQ ID NO: 720及SEQ ID NO: 614；SEQ ID NO: 720及SEQ ID NO: 624。
在一些實施例中，抗體包含： a)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 b)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含胺基酸序列YSY的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL-CDR3；或 c)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的VL-CDR3；或 d)包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的VL-CDR3；或 e)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含胺基酸序列YSF的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL-CDR3；或 f)包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的VL-CDR3；或 g)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含胺基酸序列YSY的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的VL-CDR3；或 h)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的VL-CDR3；或 i)包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的VL-CDR3；或 j)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 k)包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列的VL-CDR3；或 l)包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列的VL-CDR3；或 m)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 192之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列的VL-CDR3；或 n)包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 o)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 p)包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的VL-CDR3；或 q)包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列的VL-CDR3；或 r)包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的VL-CDR3；或 s)包含SEQ ID NO: 201之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 t)包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的VL-CDR3；或 u)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列的VL-CDR3；或 v)包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的VL-CDR3；或 w)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 247之胺基酸序列的VL-CDR3；或 x)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 253之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 255之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 256之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 257之胺基酸序列的VL-CDR3；或 y)包含SEQ ID NO: 261之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 262之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 263之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 265之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 267之胺基酸序列的VL-CDR3；或 z)包含SEQ ID NO: 271之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 272之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列的VL-CDR3；或 aa)包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的VL-CDR3；或 bb)包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的VL-CDR3；或 cc)包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的VL-CDR3；或 dd)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 332之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 333之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ee)包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 346之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ff)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 352之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 353之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 355之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 356之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 357之胺基酸序列的VL-CDR3；或 gg)包含SEQ ID NO: 361之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 362之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 363之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 365之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 367之胺基酸序列的VL-CDR3；或 hh)包含SEQ ID NO: 371之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 372之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 373之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 376之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ii)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 382之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 383之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 385之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 386之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 387之胺基酸序列的VL-CDR3；或 jj)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 382之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 393之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 395之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 356之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 357之胺基酸序列的VL-CDR3；或 kk)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 382之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 393之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 405之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 356之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 357之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ll)包含SEQ ID NO: 411之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 412之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 413之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 mm)包含SEQ ID NO: 421之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 422之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含胺基酸序列GNY的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 425之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 426之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 427之胺基酸序列的VL-CDR3；或 nn)包含SEQ ID NO: 431之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 432之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 433之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 435之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 436之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 437之胺基酸序列的VL-CDR3；或 oo)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 442之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 443之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 pp)包含SEQ ID NO: 461之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 462之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 465之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 467之胺基酸序列的VL-CDR3；或 qq)包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 472之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 473之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 475之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 477之胺基酸序列的VL-CDR3；或 rr)包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 482之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 483之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 487之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ss)包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 492之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 493之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 495之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 496之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 497之胺基酸序列的VL-CDR3；或 tt)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 502之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 503之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 uu)包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 512之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 513之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 515之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 516之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 517之胺基酸序列的VL-CDR3；或 vv)包含SEQ ID NO: 521之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 522之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 525之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 467之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ww)包含SEQ ID NO: 371之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 532之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 533之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 376之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 537之胺基酸序列的VL-CDR3；或 xx)包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 542之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 543之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 376之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的VL-CDR3；或 yy)包含SEQ ID NO: 551之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 552之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 553之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 555之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的VL-CDR3；或 zz)包含SEQ ID NO: 551之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 552之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 563之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的VL-CDR3；或 aaa)包含SEQ ID NO: 571之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 bbb)包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 583之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 587之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ccc)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ddd)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 625之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 eee)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 663之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 fff)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 673之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ggg)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 683之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 hhh)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 683之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 625之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3。
此等α-突觸核蛋白結合抗體可以構成本發明之各別態樣。
在一些實施例中，提供一種經分離的核酸，其中該經分離的核酸編碼本文所述之抗體或其抗原結合片段或衍生物。在一些實施例中，提供一種宿主細胞，其中該宿主細胞包含編碼本文所述之抗體或其抗原結合片段或衍生物的經分離之核酸。在一些實施例中，提供一種產生抗體或其抗原結合片段或衍生物的方法，包含在適於產生該抗體或其抗原結合片段或衍生物的條件下培養宿主細胞。
在一些實施例中，提供一種免疫結合物，其中該免疫結合物包含本文所述的經分離之抗體、其抗原結合片段或衍生物及治療劑。在一些實施例中，提供一種經標記之抗體、其抗原結合片段或衍生物，其包含本文所述之抗體、其抗原結合片段或衍生物及可偵測標記。
在一些實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含本文所述的經分離之抗體、其抗原結合片段或衍生物及醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
如本文所用，術語「分離」意謂化合物(例如核酸或抗體)可能已自其天然環境分離及/或回收。在本發明內，化合物較佳用化學方式合成，或在與其天然來源之細胞不同的細胞系統中合成，且從而與其天然結合的組分「分離」。化合物可以藉由例如純化自其天然環境中分離或藉助於技術方法(包括(但不限於)例如基因合成、聚合酶鏈反應(PCR)、載體純化及蛋白質(抗體)純化)產生。詳言之，此類化合物可為核酸、DNA序列、RNA序列或cDNA序列，或肽、抗體或蛋白質。
本發明不限於根據上述定義的經分離之抗體，而是關於抗體本身，不論其來源。
此同樣適用於本發明提供之肽、核酸、DNA、RNA及/或cDNA序列，涵蓋如上文所定義之分離形式或任何其他形式。
在一些實施例中，提供一種預防、緩解及/或治療與α-突觸核蛋白聚集體或病理性α-突觸核蛋白有關之疾病、病症或異常的方法，諸如帕金森氏病(偶發性帕金森氏病、具有α-突觸核蛋白突變之家族性帕金森氏病、具有除α-突觸核蛋白之外之突變的家族性帕金森氏病、純自主衰竭及路易氏體吞咽困難)、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))、瀰漫性路易氏體病(DLBD)、偶發性阿茲海默氏病、具有APP突變之家族性阿茲海默氏病、具有PS-1、PS-2或其他突變之家族性阿茲海默氏病、家族性英國型癡呆症、阿茲海默氏病之路易氏體變型、多發性系統萎縮症(夏伊-德爾格症候群、紋狀體黑質變性及橄欖體腦橋小腦萎縮)、包涵體肌炎、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病變、拳擊員癡呆症、Tau蛋白病(匹克病、額顳葉型癡呆症、進行性核上麻痹、皮質基底核變性、額顳葉型癡呆症伴染色體17相關帕金森氏症，及尼曼-匹克C1型疾病)、唐氏症候群、庫賈氏病、亨廷頓氏病、運動神經元疾病、肌肉萎縮性側索硬化(偶發性肌肉萎縮性側索硬化、家族性肌肉萎縮性側索硬化及關島型ALS-癡呆症複合症)、神經軸索營養不良、腦鐵積聚1型神經變性(霍勒沃頓-斯帕茲症候群)、朊病毒疾病、格斯曼-斯托斯勒-謝恩克爾疾病、共濟失調毛細血管擴張症、梅吉氏症候群、亞急性硬化性全腦炎、高雪氏病、克拉培疾病，以及其他溶酶體貯積病(包括庫弗-拉科布症候群及聖菲利波症候群)，或快速眼球運動(REM)睡眠行為異常。根據一個實施例，本發明之方法包含向有需要之個體投與有效濃度或有效量的如本文所述之結合α-突觸核蛋白之本發明結合分子，特定言之，抗體或其抗原結合片段或衍生物(例如全長抗體或抗體之α-突觸核蛋白結合片段或衍生物)。
在一些實施例中，提供了一種使罹患突觸核蛋白病之個體的運動能力保持或改善其運動缺陷的方法，包括減少運動徐緩、僵硬、靜止性震顫或姿勢不穩，該方法包含向有需要之個體投與本文所述之抗體或其抗原結合片段或衍生物，或包含本文所述之抗體或其抗原結合片段或衍生物的醫藥組合物。
在一些實施例中，提供一種使罹患突觸核蛋白病之個體之認知能力保持或增加的方法，包含向有需要之個體投與本文所述之抗體或其抗原結合片段或衍生物或包含本文所述之抗體或其抗原結合片段或衍生物的醫藥組合物。
在一些實施例中，提供本文所述之經分離之抗體或其抗原結合片段或衍生物，其用作藥劑。在一些實施例中，提供本文所述之經分離之抗體或其抗原結合片段或衍生物，其用於緩解、預防及/或治療個體之突觸核蛋白病。在一些實施例中，提供本文所述之抗體或其抗原結合片段或衍生物的用途，其用於製造供預防、緩解及/或治療與α-突觸核蛋白聚集體有關之疾病、病症及/或異常的藥劑。
在一些實施例中，與α-突觸核蛋白聚集體有關的疾病、病症及/或異常為突觸核蛋白病。在一些實施例中，突觸核蛋白病為帕金森氏病(偶發性帕金森氏病、具有α-突觸核蛋白突變之家族性帕金森氏病、具有除α-突觸核蛋白之外之突變的家族性帕金森氏病、純自主衰竭及路易氏體吞咽困難)、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))、瀰漫性路易氏體病(DLBD)、偶發性阿茲海默氏病、具有APP突變之家族性阿茲海默氏病、具有PS-1、PS-2或其他突變之家族性阿茲海默氏病、家族性英國癡呆症、阿茲海默氏病之路易氏體變型、多發性系統萎縮症(夏伊-德爾格症候群、紋狀體黑質變性及橄欖體腦橋小腦萎縮)、包涵體肌炎、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病變、拳擊員癡呆症、Tau蛋白病(匹克病、額顳葉型癡呆症、進行性核上麻痹、皮質基底核變性、額顳葉型癡呆症伴染色體17相關帕金森氏症及C1型尼曼-匹克疾病)、唐氏症候群、庫賈氏病、亨廷頓氏病、運動神經元疾病、肌肉萎縮性側索硬化(偶發性肌肉萎縮性側索硬化、家族性肌肉萎縮性側索硬化及關島型ALS-癡呆症複合症)、神經軸索營養不良、腦鐵積聚1型神經變性(霍勒沃頓-斯帕茲症候群)、朊病毒疾病、格斯曼-斯托斯勒-謝恩克爾疾病、共濟失調毛細血管擴張症、梅吉氏症候群、亞急性硬化性全腦炎、高雪氏病、克拉培疾病以及其他溶酶體貯積病，(包括庫弗-拉科布症候群及聖菲利波症候群)，或快速眼球運動(REM)睡眠行為異常。
更特定言之，突觸核蛋白病選自帕金森氏病、多發性系統萎縮症、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))，及瀰漫性路易氏體病。
在一些實施例中，提供一種檢測α-突觸核蛋白聚集體(包括(但不限於)路易氏體、路易氏神經突及/或神經膠質細胞質包涵體)的方法，包含使樣品與本文所述之抗體或其抗原結合片段或衍生物接觸及使用此項技術中已知之方法偵測聚集體之存在。在一些實施例中，樣品為腦樣品、腦脊髓液樣品或血液樣品。
在一些實施例中，提供一種評估α-突觸核蛋白結合分子抑制及/或延遲晶種性及/或自發α-突觸核蛋白聚集之能力的方法，該方法包含以下步驟：使α-突觸核蛋白結合分子與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)接觸；讓α-突觸核蛋白結合分子結合至α-突觸核蛋白聚集體以形成免疫複合物；向該免疫複合物中添加α-突觸核蛋白單體蛋白質及可偵測染料，特定言之，螢光染料；及相對於結合分子缺乏時的晶種性聚集，測定達到可偵測染料之半峰信號(特定言之，螢光染料之信號)的時間，其中相對於缺乏結合分子時之晶種性聚集，在結合分子存在下達到可偵測染料之半峰信號的時間增加表示該α-突觸核蛋白結合分子能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集。
在其他實施例中，提供一種選擇/篩選能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發α-突觸核蛋白聚集之α-突觸核蛋白結合分子的方法，該方法包含以下步驟：使α-突觸核蛋白結合分子與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)接觸；讓α-突觸核蛋白結合分子結合至α-突觸核蛋白聚集體以形成免疫複合物；向該免疫複合物中添加α-突觸核蛋白單體蛋白質及可偵測染料，特定言之，螢光染料；及基於可偵測染料(特定言之，螢光染料)在α-突觸核蛋白結合分子缺乏及存在下的信號，選擇能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發α-突觸核蛋白聚集的α-突觸核蛋白結合分子。
在一些實施例中，提供評估或選擇α-突觸核蛋白結合分子的方法，該α-突觸核蛋白結合分子能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集，其中可偵測染料為結合至聚集性蛋白質之β片狀結構的硫代黃素(ThT)。
在一些實施例中，提供評估或選擇能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發α-突觸核蛋白聚集之α-突觸核蛋白結合分子的方法，其中α-突觸核蛋白單體蛋白質共價連接至可偵測染料，特定言之，螢光染料，及/或其中可偵測染料(特定言之，螢光染料)的信號為蛋白質聚集體形成後的信號淬滅/螢光發射。本發明之範疇內亦設想其他偵測方法，包括例如螢光共振能量轉移(FRET)分析或其類似者。染料(尤其螢光染料)已為熟習此項技術者所知。實例包括例如綠色螢光蛋白、黃色螢光蛋白及其類似物。
在一些實施例中，若在本發明的步驟d)中，在α-突觸核蛋白結合分子存在下的晶種性及/或自發α-突觸核蛋白聚集相較於α-突觸核蛋白結合分子缺乏時被抑制及/或延遲至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%或300%，則分別地，將該α-突觸核蛋白結合分子評估為能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發α-突觸核蛋白聚集或加以選擇。或者，若α-突觸核蛋白結合分子引起的晶種性聚集之聚集半衰期(τ1/2值)相對於結合分子缺乏時的晶種性聚集增加至少10%，則該α-突觸核蛋白結合分子可以評估為能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集。
在一些實施例中，用於確定或評估α-突觸核蛋白結合分子延遲及/或抑制晶種性α-突觸核蛋白聚集之能力的方法包含以下步驟： (i)將含有及/或表現單體α-突觸核蛋白報導蛋白的細胞與包含α-突觸核蛋白結合分子及轉導試劑的組合物一起培育，該轉導試劑能夠將α-突觸核蛋白結合分子遞送至細胞內， (ii)將細胞與包含α-突觸核蛋白聚集體(晶種)及轉導試劑的組合物一起培育；及 (iii)測定α-突觸核蛋白報導蛋白之新生聚集體，以確定或評估α-突觸核蛋白結合分子延遲及/或抑制晶種性α-突觸核蛋白聚集的能力。
在確定或評估α-突觸核蛋白結合分子延遲及/或抑制晶種性α-突觸核蛋白聚集之能力的方法中，將包含α-突觸核蛋白結合分子及轉導試劑的組合物預混合，隨後與含有及/或表現單體α-突觸核蛋白報導蛋白之細胞一起培育。在一些實施例中，用於確定或評估α-突觸核蛋白結合分子延遲及/或抑制病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白之細胞吸收之能力的方法包含以下步驟： (i)將含有及/或表現單體α-突觸核蛋白的細胞與α-突觸核蛋白結合分子一起培育， (ii)將細胞與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)一起培育；及 (iii)測定α-突觸核蛋白之新生聚集體以確定或評估α-突觸核蛋白結合分子延遲及/或抑制病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白之細胞吸收的能力。
在本發明的一些實施例中，用於確定或評估α-突觸核蛋白結合分子延遲及/或抑制晶種性α-突觸核蛋白聚集之能力之方法中的α-突觸核蛋白結合分子較佳包含α-突觸核蛋白抗體或其抗原結合片段或衍生物，更佳為本發明的抗體或其抗原結合片段或衍生物。
在本發明的一些實施例中，確定或評估α-突觸核蛋白結合分子延遲及/或抑制晶種性α-突觸核蛋白聚集之能力之方法之(i)及(ii)項下的轉導試劑可以是相同或不同的，轉導試劑較佳為不同的轉導試劑；更佳地，(i)項下的轉導試劑包含Ab-DeliverIN™且(ii)項下的轉導試劑包含Lipofectamine™ 2000。
在本發明的一些實施例中，確定或評估α-突觸核蛋白結合分子延遲及/或抑制晶種性α-突觸核蛋白聚集之能力之方法中的步驟(iii)包含免疫組織化學、顯微術、生物化學或流式細胞術偵測方法，較佳為免疫組織化學，更佳為其中量測如該等細胞所表現之經螢光標記之α-突觸核蛋白之螢光的免疫組織化學。
在本發明的一些實施例中，用於確定或評估α-突觸核蛋白結合分子延遲及/或抑制晶種性α-突觸核蛋白聚集之能力的方法包含以下步驟： (i)將含有及/或表現單體α-突觸核蛋白報導蛋白的細胞與包含α-突觸核蛋白結合分子及轉導試劑的組合物一起培育，該轉導試劑能夠將α-突觸核蛋白結合分子遞送至細胞內， (ii)將細胞與包含α-突觸核蛋白聚集體(晶種)及轉導試劑的組合物一起培育；及 (iii)測定α-突觸核蛋白報導蛋白之新生聚集，以確定或評估α-突觸核蛋白結合分子延遲及/或抑制晶種性α-突觸核蛋白聚集的能力， 其中步驟(i)中的培育時間為至多12小時，較佳為5小時且其中步驟(ii)中的培育時間為至少12小時，較佳為96小時，且其中(i)項目下的轉導試劑為Ab-DeliverIN™且其中(ii)項下的轉導試劑為Lipofectamine™ 2000。
因此，在本發明之上下文中，如本文所用的術語「轉導試劑」(或「轉染劑」)主要係指一種調配物，其能夠與待輸送至細胞內的所關注分子形成非共價複合物。轉導試劑之實例包括(但不限於)Ab-DeliverIN™、Lipofectamine™ 2000、Xfect™轉染劑、ViaFect™轉染劑、聚乙烯亞胺(PEI)細胞轉染劑或FuGENE™。
在一些實施例中，若在α-突觸核蛋白結合分子存在下的晶種性α-突觸核蛋白聚集相較於待評估的α-突觸核蛋白結合分子缺乏時被延遲及/或抑制至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、200%或300%，則使用本發明之方法評估該α-突觸核蛋白結合分子能夠延遲及/或抑制晶種性α-突觸核蛋白聚集。或者，若α-突觸核蛋白結合分子引起聚集性α-突觸核蛋白含量相對於結合分子缺乏時之聚集性α-突觸核蛋白含量減小至少10%，則該α-突觸核蛋白結合分子可以評估為能夠延遲及/或抑制晶種性α-突觸核蛋白聚集。
在本發明之範疇內，α-突觸核蛋白可以具有SEQ ID NO: 1之序列。α-突觸核蛋白聚集體為α-突觸核蛋白單體之多聚富β片集合體，其可以形成可溶寡聚物或可溶/不溶性基原纖維或成熟原纖維，聚結為細胞內沈積物，其作為帕金森氏病及其他突觸核蛋白病之一系列路易氏病變偵測到。生理條件下的α-突觸核蛋白不採用有序的三級結構，而是歸類為天然展開的蛋白質，其可以動態與柔性結構構形之混合物形式存在。
異常摺疊的α-突觸核蛋白可以形成多聚體中間物寡聚結構，最終組裝成高度有序的原纖維聚集體。
如本文所用，術語「聚集性α-突觸核蛋白」係指由α-突觸核蛋白異常摺疊的單體及/或單體多聚體及/或集合體構成的不溶性或可溶寡聚及/或聚合物結構。
病理性α-突觸核蛋白為異常摺疊或聚集性或轉譯後修飾的α-突觸核蛋白，其為路易氏病變之主要組分；可以偵測到具有以下形態的路易氏病變：路易氏體、路易氏神經突、早熟路易氏體或蒼白體、具有瀰漫性、粒狀、點狀或多形圖案的核周體沈積物。此外，病理性α-突觸核蛋白為寡樹突神經膠質細胞中所偵測到之細胞內原纖維包涵體(亦稱為神經膠質細胞質包涵體)及神經元胞體、軸突及核(稱為神經元細胞質包涵體)中的主要組分，為多發性系統萎縮症之組織學標誌。路易氏病變中的病理性α-突觸核蛋白通常顯示轉譯後修飾(諸如磷酸化、泛素化、硝化及截斷)出現實質性增加。
晶種為由α-突觸核蛋白構成富的多聚體β片狀結構，(亦即，除α-突觸核蛋白之外)亦可由其他類澱粉生成蛋白質(例如τ、澱粉樣蛋白β)構成，該等其他類澱粉生成蛋白質可以藉由延長生長多聚體及/或藉由充當晶種表面上之單體成核模板來加速α-突觸核蛋白之聚集動力學。
α-突觸核蛋白自發性聚集為在不添加晶種情況下進展的聚集過程。α-突觸核蛋白為一種可溶蛋白質，其傾向於自發聚集且在某些條件下形成可溶寡聚物或可溶/不溶性基原纖維或成熟原纖維或洗滌劑不溶性聚集體。
路易氏體為帕金森氏病(PD)、路易氏體癡呆症及其他突觸核蛋白病在神經細胞內出現的異常蛋白質聚集體。路易氏體似乎為置換其他細胞組分的球形塊體。路易氏體在形態上可以歸類為腦幹或皮層型。經典的腦幹路易氏體為由以下組成的嗜伊紅血球細胞質包涵體：被5-10 nm寬的輻射原纖維之光環包圍的緻密核心、作為α-突觸核蛋白的初級結構組分；皮層路易氏體不同之處在於缺乏光環。路易氏體的存在為帕金森氏病之標誌。
路易氏神經突為病變神經元之異常神經元過程，其含有粒狀材料、異常α-突觸核蛋白纖絲(類似於路易氏體中所發現的彼等纖絲)、點樣、曲張結構及軸突球體。如同路易氏體，路易氏神經突為α-突觸核蛋白病(諸如路易氏體癡呆、帕金森氏病及多發性系統萎縮症)之特徵。
神經膠質細胞質包涵體(亦稱為Papp-Lantos包涵體)由不溶性α-突觸核蛋白絲狀聚集體組成，該等聚集體在多發性系統萎縮症腦之白質中偵測到。神經元胞體、軸突及核中的α-突觸核蛋白聚集體(稱為神經元細胞質包涵體)為多發性系統萎縮症之特徵性細胞病理學特徵。偵測神經膠質細胞質包涵體被視為多發性系統萎縮症之神經病理學診斷標誌。
α-突觸核蛋白結合分子為在特定識別位點或抗原決定基結合至病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白的分子，諸如α-突觸核蛋白抗體或其片段。本發明的抗原結合分子結合至SEQ ID NO: 1之胺基酸序列內的抗原決定基。抗原決定基可為線性抗原決定基或非線性抗原決定基。較佳地，本發明的抗原結合分子結合至SEQ ID NO: 1之人類α-突觸核蛋白的以下胺基酸殘基內的抗原決定基：1-15 (SEQ ID NO: 121)、10-24 (SEQ ID NO: 122)、28-42 (SEQ ID NO: 124)、36-40 (SEQ ID NO: 2)、37-51 (SEQ ID NO: 125)、51-57 (SEQ ID NO: 3)、51-58 (SEQ ID NO: 136)、65-74 (SEQ ID NO: 4)、65-81 (SEQ ID NO: 5)、81-120 (SEQ ID NO: 137)、82-96 (SEQ ID NO: 130)、91-105 (SEQ ID NO: 131)、93-95 (GFV)、100-114 (SEQ ID NO: 132)、109-123 (SEQ ID NO: 133)、118-132 (SEQ ID NO: 134)、124-131 (SEQ ID NO: 7)、127-140 (SEQ ID NO: 135)、128-135 (SEQ ID NO: 8)或131-140 (SEQ ID NO: 9)。更佳地，本發明的抗原結合分子結合至SEQ ID NO: 1之人類α-突觸核蛋白之胺基酸殘基124-131 (SEQ ID NO: 7)、128-135 (SEQ ID NO: 8)或131-140 (SEQ ID NO: 9)內的抗原決定基。甚至更佳地，本發明的抗原結合分子可以結合至包含SEQ ID NO: 1之人類α-突觸核蛋白之胺基酸126及127作為關鍵結合殘基的抗原決定基。在另一實施例中，本發明的抗原結合分子結合至SEQ ID NO: 1之人類α-突觸核蛋白之胺基酸殘基內的非線性抗原決定基。
其他α-突觸核蛋白結合分子亦可包括多價分子、多特異性分子(例如雙功能抗體或雙互補位抗體)、融合分子、適體、高親合性多聚體，或天然存在或重組產生的其他分子。適用於本發明的說明性抗原結合分子包括抗體樣分子。抗體樣分子為可以藉由結合至靶分子展現功能的分子(參見例如Current Opinion in Biotechnology 2006, 17:653-658；Current Opinion in Biotechnology 2007, 18:1-10；Current Opinion in Structural Biology 1997, 7:463-469；Protein Science 2006, 15:14-27)，且包括例如錨蛋白重複蛋白(WO 2002/020565)、親和抗體(WO 1995/001937)、高親和性多聚體(WO 2004/044011；WO 2005/040229)、纖連蛋白(WO 2002/032925)及非諾莫(fynomers)(WO 2013/135588)。
如本文所用，「抗原結合分子」為可以特異性或選擇性結合至抗原的任何分子。結合分子可以包括或可為抗體或其片段。α-突觸核蛋白結合分子為在特定識別位點、抗原決定基結合至α-突觸核蛋白的分子，諸如α-突觸核蛋白抗體或其片段。
如本文所用，術語「α-突觸核蛋白抗體」、「抗α-突觸核蛋白抗體」及「結合至病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白的抗體」或簡稱「抗體」係指以足夠親和力結合病理性α-突觸核蛋白及/或聚集性α-突觸核蛋白(包括(但不限於)路易氏體、路易氏神經突或神經膠質細胞質包涵體)的抗體，使得該抗體適用作靶向α-突觸核蛋白的治療及/或診斷劑。在一個實施例中，本發明之α-突觸核蛋白抗體對無關非α-突觸核蛋白的結合程度為該抗體對α-突觸核蛋白之結合的小於約10%，如藉由例如放射免疫分析(RIA)所量測。
一般而言，術語「抗體」在本文中以最廣泛意義使用且涵蓋各種抗體結構，包括(但不限於)單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、完全人類抗體，及抗體片段，只要其展現所需抗原結合活性即可。本發明內的抗體亦可為嵌合抗體(具體言之，小鼠VH及VL區域與人類恆定域的融合體)、重組抗體、重組抗體的抗原結合片段、人類化抗體，或噬菌體表面上所呈現或嵌合抗原受體(CAR) T細胞表面上所呈現的抗體。
抗體的「抗原結合片段」係指除完整抗體之外的分子，其包含完整抗體之一部分且結合完整抗體所結合的抗原。抗體片段之實例包括(但不限於) Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scFv)；及由抗體片段形成的多特異性抗體。
如本文所用，術語「單株抗體」係指自基本上均質抗體群體獲得的抗體，亦即構成該群體之個別抗體為相同的，除了可以少量存在的可能天然存在之突變外。單株抗體具有針對單一抗原位點的高度特異性。經修飾的「單株」表示屬於基本上均質抗體群之抗體特性，且不應解釋為需要藉由任何特定方法產生抗體。如上文所提及，根據本發明使用的單株抗體可以藉由Kohler, Nature 256 (1975), 495中所述的融合瘤方法製備。
因此，在本發明之上下文中，術語「抗體」係指完整免疫球蛋白分子以及此類免疫球蛋白分子之一部分(亦即，「其抗原結合片段」)。另外，如上文所論述，該術語係指經修飾及/或改變的抗體分子。該術語亦指以重組方式或合成方式產生/合成之抗體。該術語亦指完整抗體以及其抗體片段，如分離的輕鏈及重鏈、Fab、Fv、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2。術語「抗體」亦包含(但不限於)完全人類抗體、嵌合抗體、人類化抗體、CDR移植抗體及抗體構築體，如單鏈Fv (scFv)或抗體融合蛋白。
人類化抗體為經修飾的抗體，亦稱為重構的人類抗體。藉由將來源於免疫動物之抗體的CDR轉移至人類抗體之互補決定區來構築人類化抗體。用於此類目的之習知基因重組技術已知(參見歐洲專利申請公開案第EP 239400號；國際公開案第WO 96/02576號；Sato K.等人，Cancer Research 1993, 53: 851-856；國際公開案第WO 99/51743號)。
如本文所用，術語「CDR」係指此項技術中熟知的「互補決定區」。CDR為免疫球蛋白之一部分，其決定該等分子之特異性且與特定配位體產生接觸。CDR為分子之最可變部分且促成此等分子之多樣性。各V域中存在三個CDR區：CDR1、CDR2及CDR3。VH-CDR或CDR-H描繪可變重鏈之CDR區，且VL-CDR或CDR-L係指可變輕鏈之CDR區。VH意謂可變重鏈，且VL意謂可變輕鏈。Ig衍生區之CDR區可如以下文獻所述來確定：Kabat「Sequences of Proteins of Immunological Interest」第5版，NIH公開第91-3242號，美國健康及人類服務部(1991)；Chothia J., Mol. Biol. 196 (1987), 901-917或Chothia, Nature 342 (1989), 877-883。
「Fc」區含有兩個重鏈片段，包含抗體之CH2及CH3域。兩個重鏈片段藉由兩個或更多個二硫鍵及藉由CH3域之疏水性相互作用結合在一起。
「Fab'片段」含有一個輕鏈及一個重鏈的一部分，該重鏈含有VH域及CH1域以及介於CH1與CH2域之間的區域，使得兩個Fab'片段之兩條重鏈之間可以形成鏈間雙硫鍵，從而形成F(ab')2分子。
「F(ab')2片段」含有兩條輕鏈及兩條重鏈，該兩條重鏈含有介於CH1與CH2域之間之恆定區的一部分，使得該兩條重鏈在之間形成鏈間二硫鍵。因此，F(ab')2片段由兩條Fab'片段構成，該兩條Fab'片段藉由兩條重鏈之間的二硫鍵結合在一起。
「Fv區」包含來自重鏈及輕鏈之可變區，但缺乏恆定區。
因此，在本發明之上下文中，提供人類化且可以成功地用於醫藥組合物中的抗體分子或其抗原結合片段。
「結合至蛋白質之限定區域內之抗原決定基的抗體」為用於結合至蛋白質之該區域內需要存在一或多個胺基酸的抗體。
在某些實施例中，藉由突變分析來鑑別「結合至蛋白質之限定區域內之抗原決定基的抗體」，其中該蛋白質之胺基酸發生突變，且抗體對所得經改變之蛋白質(例如包含抗原決定基之經改變的蛋白質)的結合經測定為對未改變之蛋白質之結合的至少20%。在一些實施例中，藉由突變分析來鑑別「結合至蛋白質之限定區域內之抗原決定基的抗體」，其中該蛋白質之胺基酸發生突變，且抗體對所得經改變之蛋白質(例如包含抗原決定基之經改變之蛋白質)的結合經測定為對未改變之蛋白質之結合的至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在某些實施例中，抗體的結合係藉由FACS、WB或適合的結合分析(諸如ELISA)來測定。
如在本發明之上下文中所用的術語「結合至」定義了至少兩個「抗原相互作用位點」彼此間的結合(相互作用)。根據本發明，術語「抗原相互作用位點」定義了多肽之基元，亦即，本發明之抗體或抗原結合片段的一部分，其顯示與α-突觸核蛋白之特定抗原或一組特定抗原發生特異性相互作用的能力。該結合/相互作用亦理解為定義「特異性識別」。根據本發明，術語「特異性識別」意謂抗體能夠與如本文所定義之α-突觸核蛋白之至少兩個胺基酸(亦稱為「關鍵殘基」)特異性相互作用及/或結合，詳言之，與SEQ ID NO: 1之人類α-突觸核蛋白之以下殘基內的至少兩個胺基酸相互作用/結合：1-15 (SEQ ID NO: 121)、10-24 (SEQ ID NO: 122)、28-42 (SEQ ID NO: 124)、36-40 (SEQ ID NO: 2)、37-51 (SEQ ID NO: 125)、51-57 (SEQ ID NO: 3)、51-58 (SEQ ID NO: 136)、65-74 (SEQ ID NO: 4)、65-81 (SEQ ID NO: 5)、81-120 (SEQ ID NO: 137)、82-96 (SEQ ID NO:130)、91-105 (SEQ ID NO: 131)、93-95 (GFV)、100-114 (SEQ ID NO: 132)、109-123 (SEQ ID NO: 133)、118-132 (SEQ ID NO: 134)、124-131 (SEQ ID NO: 7)、127-140 (SEQ ID NO: 135)、128-135 (SEQ ID NO: 8)或131-140 (SEQ ID NO: 9)。殘基可形成線性或非線性抗原決定基。較佳地，本發明的抗原結合分子結合至SEQ ID NO: 1之人類α-突觸核蛋白之胺基酸殘基124-131 (SEQ ID NO: 7)、128-135 (SEQ ID NO: 8)或131-140 (SEQ ID NO: 9)內的抗原決定基。甚至更佳地，本發明的抗原結合分子可以結合至包含SEQ ID NO: 1之人類α-突觸核蛋白之胺基酸126及127作為關鍵結合殘基的抗原決定基。本發明之抗原結合分子亦可結合至SEQ ID NO: 1之人類α-突觸核蛋白之胺基酸殘基內的非線性抗原決定基。
抗原結合分子(特定言之，研究中的一組抗體或其抗原結合片段)的交叉反應性可以藉由例如評估該組抗體或其抗原結合片段在習知條件(參見例如Harlow及Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, (1988)及Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, (1999))下對所關注之(多)肽以及(結構上及/或功能上)較緊密相關或不太緊密相關之許多(多)肽的結合來測試。僅結合至如本文所定義之α-突觸核蛋白之某些結構(例如如本文所定義之α-突觸核蛋白之特定抗原決定基或(多)肽/蛋白質)、但不結合至或基本上不結合至相同α-突觸核蛋白之任一其他抗原決定基或(多)肽的彼等構築體(亦即，抗體、其抗原結合片段及其類似物)被視為對所關注的抗原決定基或(多)肽/蛋白質具有特異性且選用於根據本文所提供之方法進行的其他研究中。此等方法尤其可以包含結構上及/或功能上緊密相關之分子的結合、阻斷及競爭研究。此等結合研究亦包含FACS分析、表面電漿子共振(SPR，例如使用BIACORETM)、分析型超速離心、等溫滴定熱量測定、螢光各向異性、螢光光譜法或放射性標記之配位體結合分析。
因此，特異性可藉由此項技術中已知之方法及如本文所述之方法以實驗方式測定。此類方法包含(但不限於)西方墨點、ELISA測試、RIA測試、ECL測試、IRMA測試及肽掃描。
熟習此項技術者可以理解，抗原決定基不僅可以包含於α-突觸核蛋白中，而且可以包含於其降解產物中或可為化學合成肽。胺基酸位置僅為了表明α-突觸核蛋白序列中之相應胺基酸序列的位置而指出。本發明涵蓋包含抗原決定基的所有肽。肽可為長度超過100個胺基酸之多肽的一部分或可為小於100個，較佳小於50個，更佳小於25個胺基酸，甚至更佳小於18個胺基酸之小肽。此類肽之胺基酸可為天然胺基酸或非天然胺基酸胺基酸(例如β-胺基酸、γ-胺基酸、D-胺基酸)或其組合。另外，本發明可涵蓋抗原決定基之相應逆翻轉肽。肽可為未結合或結合的。其可結合至例如小分子(例如藥物或螢光體)、高分子量聚合物(例如聚乙二醇(PEG)、聚伸乙亞胺(PEI)、甲基丙烯酸羥丙酯(HPMA)等)或蛋白質、脂肪酸、糖部分，或可插入膜中。為了測試所討論之抗體及本發明抗體是否識別相同或相似抗原決定基，在此項技術中已知許多分析，其中一些(例如「丙胺酸掃描誘變」)描述於以下實例中。
抗體是否識別與如本文所提供之另一抗體所識別之抗原決定基相同的抗原決定基或重疊的抗原決定基可以根據針對抗原決定基之兩種抗體之間的競爭來證實。抗體之間的競爭可以藉由競爭性結合分析、使用諸如以下方式評估：酶聯免疫吸附分析(ELISA)、螢光能量轉移方法(FRET)及螢光微體積分析技術(FMAT®)。與抗原結合之抗體的量間接地與競爭性地結合至相同或重疊抗原決定基之候選競爭抗體(測試抗體)的結合能力相關。換言之，隨著測試抗體針對相同或重疊抗原決定基之量或親和力增加，與抗原結合之抗體的量減少，且與抗原結合之測試抗體的量增加。特定言之，經適當標記之抗體及測試抗體同時添加至抗原中，且接著使用標記偵測所結合的抗體。與抗原結合之抗體的量可以藉由預先標記抗體而容易測定。此標記不受特別限制，且標記方法係根據所用分析技術來選擇。標記方法之特定實例包括螢光標記、放射性標記及酶標記。
在本文中，「結合至重疊抗原決定基的抗體」或「結合至相同抗原決定基的抗體」係指一種測試抗體，在濃度通常為未標記抗體之濃度(在此濃度下，未標記抗體的結合使經標記抗體之結合量減少50% (IC50))的100倍高、較佳80倍高、更佳50倍高、甚至更佳30倍高且再更佳10倍高的情況下，可以將經標記抗體之結合量減少至少50%。抗體所識別的抗原決定基可以藉由熟習此項技術者已知之方法分析，且例如，其可藉由西方墨點法及此類方法進行。
在一些實施例中，抗體包含： a)包含SEQ ID NO: 10之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 b)包含SEQ ID NO: 20之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 20之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 c)包含SEQ ID NO: 30之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 30之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 d)包含SEQ ID NO: 40之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 e)包含SEQ ID NO: 50之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 f)包含SEQ ID NO: 60之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 g)包含SEQ ID NO: 70之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 70之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 h)包含SEQ ID NO: 90之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 90之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 i)包含SEQ ID NO: 100之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 j)包含SEQ ID NO: 110之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 110之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 k)包含SEQ ID NO: 280之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 280之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 l)包含SEQ ID NO: 290之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 290之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 m)包含SEQ ID NO: 140之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 140之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 n)包含SEQ ID NO: 150之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 150之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 o)包含SEQ ID NO: 160之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 160之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 p)包含SEQ ID NO: 170之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 170之胺基酸序列具有至少84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 q)包含SEQ ID NO: 180之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 180之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 r)包含SEQ ID NO: 190之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 190之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 s)包含SEQ ID NO: 200之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 200之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 t)包含SEQ ID NO: 210之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 210之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 u)包含SEQ ID NO: 220之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 220之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 v)包含SEQ ID NO: 230之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 230之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 w)包含SEQ ID NO: 240之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 240之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 x)包含SEQ ID NO: 250之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 250之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 y)包含SEQ ID NO: 260之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 260之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 z)包含SEQ ID NO: 270之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 270之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 aa)包含SEQ ID NO: 300之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 300之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 bb)包含SEQ ID NO: 310之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 310之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 cc)包含SEQ ID NO: 320之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 320之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 dd)包含SEQ ID NO: 330之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 330之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 ee)包含SEQ ID NO: 340之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 340之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 ff)包含SEQ ID NO: 350之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 350之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 gg)包含SEQ ID NO: 360之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 360之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 hh)包含SEQ ID NO: 370之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 370之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 ii)包含SEQ ID NO: 380之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 380之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 jj)包含SEQ ID NO: 390之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 390之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 kk)包含SEQ ID NO: 400之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 400之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 ll)包含SEQ ID NO: 410之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 410之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 mm)包含SEQ ID NO: 420之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 420之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 nn)包含SEQ ID NO: 430之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 430之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 oo)包含SEQ ID NO: 440之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 440之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 pp)包含SEQ ID NO: 450之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 450之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 qq)包含SEQ ID NO: 460之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 460之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 rr)包含SEQ ID NO: 470之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 470之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 ss)包含SEQ ID NO: 480之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 480之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 tt)包含SEQ ID NO: 490之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 490之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 uu)包含SEQ ID NO: 500之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 500之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 vv)包含SEQ ID NO: 510之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 510之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 ww)包含SEQ ID NO: 520之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 520之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 xx)包含SEQ ID NO: 530之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 530之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 yy)包含SEQ ID NO: 540之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 540之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 zz)包含SEQ ID NO: 550之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 550之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 aaa)包含SEQ ID NO: 560之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 560之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 bbb)包含SEQ ID NO: 570之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 570之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 ccc)包含SEQ ID NO: 580之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 580之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 ddd)包含SEQ ID NO: 590之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 590之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 eee)包含SEQ ID NO: 600之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 600之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 fff)包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 610之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 ggg)包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 620之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 hhh)包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 630之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 iii)包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 640之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 jjj)包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 650之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 kkk)包含SEQ ID NO: 660之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 660之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 lll)包含SEQ ID NO: 670之序列的重鏈可變區或與SEQ ID NO: 670之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 mmm)包含SEQ ID NO: 680之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 680之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 nnn)包含SEQ ID NO: 690之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 690之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 ooo)包含SEQ ID NO: 700之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 700之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 ppp)包含SEQ ID NO: 710之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 710之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；或 qqq)包含SEQ ID NO: 720之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 720之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)。
在一些實施例中，抗體包含： a)包含SEQ ID NO: 14之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 b)包含SEQ ID NO: 24之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 c)包含SEQ ID NO: 34之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 d)包含SEQ ID NO: 44之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 44之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 e)包含SEQ ID NO: 54之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 54之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 f)包含SEQ ID NO: 64之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 g)包含SEQ ID NO: 74之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 74之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 h)包含SEQ ID NO: 84之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 84之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 i)包含SEQ ID NO: 94之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 94之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 j)包含SEQ ID NO: 104之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 k)包含SEQ ID NO: 114之序列的輕鏈可變區(VL)；或 l)包含SEQ ID NO: 284之序列的輕鏈可變區(VL)；或 m)包含SEQ ID NO: 194之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 194之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 n)包含SEQ ID NO: 144之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 o)包含SEQ ID NO: 154之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 154之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 p)包含SEQ ID NO: 174之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 174之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 q)包含SEQ ID NO: 184之序列的輕鏈可變區(VL)；或 r)包含SEQ ID NO: 204之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 204之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 s)包含SEQ ID NO: 214之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 214之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 t)包含SEQ ID NO: 224之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 224之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 u)包含SEQ ID NO: 234之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 234之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 v)包含SEQ ID NO: 244之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 244之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 w)包含SEQ ID NO: 254之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 254之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 x)包含SEQ ID NO: 264之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 264之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 y)包含SEQ ID NO: 274之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 274之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 z)包含SEQ ID NO: 304之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 304之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 aa)包含SEQ ID NO: 314之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 314之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 bb)包含SEQ ID NO: 324之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 324之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 cc)包含SEQ ID NO: 334之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 334之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 dd)包含SEQ ID NO: 344之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 344之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ee)包含SEQ ID NO: 354之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 354之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ff)包含SEQ ID NO: 364之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 364之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 gg)包含SEQ ID NO: 374之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 374之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 hh)包含SEQ ID NO: 384之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 384之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ii)包含SEQ ID NO: 394之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 394之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 jj)包含SEQ ID NO: 404之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 404之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 kk)包含SEQ ID NO: 414之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ll)包含SEQ ID NO: 424之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 424之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 mm)包含SEQ ID NO: 434之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 434之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 nn)包含SEQ ID NO: 464之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 464之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 oo)包含SEQ ID NO: 474之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 474之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 pp)包含SEQ ID NO: 484之序列的輕鏈可變區(VL)；或 qq)包含SEQ ID NO: 494之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 494之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 rr)包含SEQ ID NO: 504之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 504之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ss)包含SEQ ID NO: 514之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 514之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 tt)包含SEQ ID NO: 524之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 524之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 uu)包含SEQ ID NO: 544之序列的輕鏈可變區(VL)；或 vv)包含SEQ ID NO: 554之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 554之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ww)包含SEQ ID NO: 564之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 564之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 xx)包含SEQ ID NO: 574之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 574之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 yy)包含SEQ ID NO: 584之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 584之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 zz)包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 aaa)包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 bbb)包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 634之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ccc)包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 644之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)。
在一些實施例中，抗體包含： a)包含SEQ ID NO: 10之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 14之序列的輕鏈可變區(VL)；或 b)包含SEQ ID NO: 20之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 24之序列的輕鏈可變區(VL)；或 c)包含SEQ ID NO: 30之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 34之序列的輕鏈可變區(VL)；或 d)包含SEQ ID NO: 40之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 44之序列的輕鏈可變區(VL)；或 e)包含SEQ ID NO: 50之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 54之序列的輕鏈可變區(VL)；或 f)包含SEQ ID NO: 60之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 64之序列的輕鏈可變區(VL)；或 g)包含SEQ ID NO: 70之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 74之序列的輕鏈可變區(VL)；或 h)包含SEQ ID NO: 30之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 84之序列的輕鏈可變區(VL)；或 i)包含SEQ ID NO: 90之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 94之序列的輕鏈可變區(VL)；或 j)包含SEQ ID NO: 100之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 104之序列的輕鏈可變區(VL)；或 k)包含SEQ ID NO: 110之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 114之序列的輕鏈可變區(VL)；或 l)包含SEQ ID NO: 280之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 284之序列的輕鏈可變區(VL)；或 m)包含SEQ ID NO: 290之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 194之序列的輕鏈可變區(VL)；或 n)包含SEQ ID NO: 140之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 144之序列的輕鏈可變區(VL)；或 o)包含SEQ ID NO: 150之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 154之序列的輕鏈可變區(VL)；或 p)包含SEQ ID NO: 160之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 164之序列的輕鏈可變區(VL)；或 q)包含SEQ ID NO: 170之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 174之序列的輕鏈可變區(VL)；或 r)包含SEQ ID NO: 180之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 184之序列的輕鏈可變區(VL)；或 s)包含SEQ ID NO: 190之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 194之序列的輕鏈可變區(VL)；或 t)包含SEQ ID NO: 200之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 204之序列的輕鏈可變區(VL)；或 u)包含SEQ ID NO: 210之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 214之序列的輕鏈可變區(VL)；或 v)包含SEQ ID NO: 220之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 224之序列的輕鏈可變區(VL)；或 w)包含SEQ ID NO: 230之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 234之序列的輕鏈可變區(VL)； x)包含SEQ ID NO: 240之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 244之序列的輕鏈可變區(VL)；或 y)包含SEQ ID NO: 250之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 254之序列的輕鏈可變區(VL)；或 z)包含SEQ ID NO: 260之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 264之序列的輕鏈可變區(VL)；或 aa)包含SEQ ID NO: 270之序列的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 274之序列的輕鏈可變區(VL)；或 bb)包含SEQ ID NO: 300之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 304之序列的輕鏈可變區(VL)；或 cc)包含SEQ ID NO: 310之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 314之序列的輕鏈可變區(VL)；或 dd)包含SEQ ID NO: 320之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 324之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ee)包含SEQ ID NO: 330之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 334之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ff)包含SEQ ID NO: 340之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 344之序列的輕鏈可變區(VL)；或 gg)包含SEQ ID NO: 350之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 354之序列的輕鏈可變區(VL)；或 hh)包含SEQ ID NO: 360之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 364之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ii)包含SEQ ID NO: 370之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 374之序列的輕鏈可變區(VL)；或 jj)包含SEQ ID NO: 380之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 384之序列的輕鏈可變區(VL)；或 kk)包含SEQ ID NO: 390之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 394之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ll)包含SEQ ID NO: 400之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 404之序列的輕鏈可變區(VL)；或 mm)包含SEQ ID NO: 410之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 414之序列的輕鏈可變區(VL)；或 nn)包含SEQ ID NO: 420之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 424之序列的輕鏈可變區(VL)；或 oo)包含SEQ ID NO: 430之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 434之序列的輕鏈可變區(VL)；或 pp)包含SEQ ID NO: 440之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 414之序列的輕鏈可變區(VL)；或 qq)包含SEQ ID NO: 450之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 424之序列的輕鏈可變區(VL)；或 rr)包含SEQ ID NO: 460之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 464之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ss)包含SEQ ID NO: 470之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 474之序列的輕鏈可變區(VL)；或 tt)包含SEQ ID NO: 480之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 484之序列的輕鏈可變區(VL)；或 uu)包含SEQ ID NO: 490之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 494之序列的輕鏈可變區(VL)；或 vv)包含SEQ ID NO: 500之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 504之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ww)包含SEQ ID NO: 510之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 514之序列的輕鏈可變區(VL)；或 xx)包含SEQ ID NO: 520之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 524之序列的輕鏈可變區(VL)；或 yy)包含SEQ ID NO: 530之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 534之序列的輕鏈可變區(VL)；或 zz)包含SEQ ID NO: 540之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 544之序列的輕鏈可變區(VL)；或 aaa)包含SEQ ID NO: 550之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 554之序列的輕鏈可變區(VL)；或 bbb)包含SEQ ID NO: 560之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 564之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ccc)包含SEQ ID NO: 570之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 574之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ddd)包含SEQ ID NO: 580之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 584之序列的輕鏈可變區(VL)；或 eee)包含SEQ ID NO: 590之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 474之序列的輕鏈可變區(VL)；或 fff)包含SEQ ID NO: 600之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 554之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ggg)包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 hhh)包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)；或 iii)包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)；或 jjj)包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)；或 kkk)包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 lll)包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)；或 mmm)包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)；或 nnn)包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)；或 oo)包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ppp)包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)；或 qqq)包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)；或 rrr)包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)；或 sss)包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ttt)包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)；或 uuu)包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)；或 vvv)包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)；或 www)包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 xxx)包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)；或 yyy)包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)；或 zzz)包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)；或 aaaa)包含SEQ ID NO: 660之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 bbbb)包含SEQ ID NO: 670之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 cccc)包含SEQ ID NO: 680之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 dddd)包含SEQ ID NO: 690之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 eeee)包含SEQ ID NO: 690之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ffff)包含SEQ ID NO: 700之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 gggg)包含SEQ ID NO: 700之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)；或 hhhh)包含SEQ ID NO: 710之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 iiii)包含SEQ ID NO: 710之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)；或 jjjj)包含SEQ ID NO: 720之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 kkkk)包含SEQ ID NO: 720之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)。
在一些實施例中，抗體包含： a)包含SEQ ID NO: 10之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 14之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)； b)包含SEQ ID NO: 20之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 20之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 24之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)； c)包含SEQ ID NO: 30之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 30之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 34之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)； d)包含SEQ ID NO: 40之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 44之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 44之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)； e)包含SEQ ID NO: 50之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 54之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 54之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)； f)包含SEQ ID NO: 60之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 64之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)； g)包含SEQ ID NO: 70之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 70之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 74之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 74之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)； h)包含SEQ ID NO: 30之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 30之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 84之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 84之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)； i)包含SEQ ID NO: 90之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 90之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 94之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 94之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 j)包含SEQ ID NO: 100之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 104之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)； k)包含SEQ ID NO: 110之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 110之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 114之序列的輕鏈可變區(VL)；或 l)包含SEQ ID NO: 280之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 280之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 284之序列的輕鏈可變區(VL)；或 m)包含SEQ ID NO: 290之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 290之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 194之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 194之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 n)包含SEQ ID NO: 140之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 140之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 144之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 o)包含SEQ ID NO: 150之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 150之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 154之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 154之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 p)包含SEQ ID NO: 160之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 160之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 164之序列的輕鏈可變區(VL)；或 q)包含SEQ ID NO: 170之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 170之胺基酸序列具有至少84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 174之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 174之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 r)包含SEQ ID NO: 180之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 180之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 184之序列的輕鏈可變區(VL)；或 s)包含SEQ ID NO: 190之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 190之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 194之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 194之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 t)包含SEQ ID NO: 200之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 200之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 204之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 204之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 u)包含SEQ ID NO: 210之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 210之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 214之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 214之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 v)包含SEQ ID NO: 220之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 220之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 224之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 224之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 w)包含SEQ ID NO: 230之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 230之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 234之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 234之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 x)包含SEQ ID NO: 240之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 240之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 244之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 244之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 y)包含SEQ ID NO: 250之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 250之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 254之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 254之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 z)包含SEQ ID NO: 260之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 260之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 264之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 264之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 aa)包含SEQ ID NO: 270之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 270之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 274之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 274之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 bb)包含SEQ ID NO: 300之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 300之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 304之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 304之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 cc)包含SEQ ID NO: 310之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 310之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 314之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 314之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 dd)包含SEQ ID NO: 320之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 320之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 324之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 324之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ee)包含SEQ ID NO: 330之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 330之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 334之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 334之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ff)包含SEQ ID NO: 340之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 340之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 344之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 344之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 gg)包含SEQ ID NO: 350之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 350之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 354之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 354之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 hh)包含SEQ ID NO: 360之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 360之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 364之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 364之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ii)包含SEQ ID NO: 370之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 370之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 374之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 374之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 jj)包含SEQ ID NO: 380之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 380之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 384之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 384之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 kk)包含SEQ ID NO: 390之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 390之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 394之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 394之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ll)包含SEQ ID NO: 400之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 400之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 404之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 404之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 mm)包含SEQ ID NO: 410之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 410之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 414之序列的輕鏈可變區(VL)；或 nn)包含SEQ ID NO: 420之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 420之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 424之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 424之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 oo)包含SEQ ID NO: 430之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 430之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 434之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 434之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 pp)包含SEQ ID NO: 440之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 440之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 414之序列的輕鏈可變區(VL)；或 qq)包含SEQ ID NO: 450之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 450之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 424之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 424之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 rr)包含SEQ ID NO: 460之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 460之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 464之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 464之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ss)包含SEQ ID NO: 470之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 470之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 474之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 474之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 tt)包含SEQ ID NO: 480之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 480之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 484之序列的輕鏈可變區(VL)；或 uu)包含SEQ ID NO: 490之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 490之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 494之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 494之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 vv)包含SEQ ID NO: 500之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 500之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 504之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 504之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ww)包含SEQ ID NO: 510之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 510之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 514之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 514之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 xx)包含SEQ ID NO: 520之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 520之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 524之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 524之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 yy)包含SEQ ID NO: 530之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 530之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 534之序列的輕鏈可變區(VL)；或 zz)包含SEQ ID NO: 540之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 540之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 544之序列的輕鏈可變區(VL)；或 aaa)包含SEQ ID NO: 550之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 550之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 554之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 554之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 bbb)包含SEQ ID NO: 560之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 560之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 564之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 564之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ccc)包含SEQ ID NO: 570之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 570之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 574之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 574之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ddd)包含SEQ ID NO: 580之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 580之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 584之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 584之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 eee)包含SEQ ID NO: 590之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 590之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 474之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 474之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 fff)包含SEQ ID NO: 600之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 600之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 554之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 554之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ggg)包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 610之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 hhh)包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 610之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 iii)包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 610之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 634之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 jjj)包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 610之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 644之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 kkk)包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 620之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 lll)包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 620之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 mmm)包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 620之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 634之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 nnn)包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 620之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 644之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ooo)包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 630之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ppp)包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 630之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 qqq)包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 630之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 634之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 rrr)包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 630之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 644之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 sss)包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 640之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ttt)包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 640之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 uuu)包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 640之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 634之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 vvv)包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 640之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 644之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 www)包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 650之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 xxx)包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 650之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 yyy)包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 650之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 634之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 zzz)包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 650之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 644之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 aaaa)包含SEQ ID NO: 660之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 660之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 bbbb)包含SEQ ID NO: 670之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 670之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 cccc)包含SEQ ID NO: 680之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 680之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 dddd)包含SEQ ID NO: 690之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 690之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 eeee)包含SEQ ID NO: 690之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 690之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ffff)包含SEQ ID NO: 700之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 700之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 gggg)包含SEQ ID NO: 700之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 700之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 hhhh)包含SEQ ID NO: 710之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 710之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 iiii)包含SEQ ID NO: 710之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 710之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 jjjj)包含SEQ ID NO: 720之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 720之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 kkkk)包含SEQ ID NO: 720之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 720之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)。
在一些實施例中，抗體包含： a)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3； b)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含胺基酸序列YSY的VH-CDR3； c)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VH-CDR3； d)包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的VH-CDR3； e)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含胺基酸序列YSF的VH-CDR3； f)包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的VH-CDR3； g)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含胺基酸序列YSY的VH-CDR3； h)包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的VH-CDR3；或 i)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列的VH-CDR3；或 j)包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的VH-CDR3；或 k)包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列的VH-CDR3；或 l)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 192之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列的VH-CDR3；或 m)包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列的VH-CDR3；或 n)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VH-CDR3；或 o)包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的VH-CDR3；或 p)包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列的VH-CDR3；或 q)包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列的VH-CDR3；或 r)包含SEQ ID NO: 201之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VH-CDR3；或 s)包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的VH-CDR3；或 t)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的VH-CDR3；或 u)包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的VH-CDR3；或 v)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列的VH-CDR3；或 w)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 253之胺基酸序列的VH-CDR3；或 x)包含SEQ ID NO: 261之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 262之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 263之胺基酸序列的VH-CDR3；或 y)包含SEQ ID NO: 271之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 272之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的VH-CDR3；或 z)包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的VH-CDR3；或 aa)包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列的VH-CDR3；或 bb)包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的VH-CDR3；或 cc)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 332之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 333之胺基酸序列的VH-CDR3；或 dd)包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的VH-CDR3；或 ee)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 352之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 353之胺基酸序列的VH-CDR3；或 ff)包含SEQ ID NO: 361之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 362之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 363之胺基酸序列的VH-CDR3；或 gg)包含SEQ ID NO: 371之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 372之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 373之胺基酸序列的VH-CDR3；或 hh)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 382之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 383之胺基酸序列的VH-CDR3；或 ii)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 382之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 393之胺基酸序列的VH-CDR3；或 jj)包含SEQ ID NO: 411之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 412之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 413之胺基酸序列的VH-CDR3；或 kk)包含SEQ ID NO: 421之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 422之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含胺基酸序列GNY的VH-CDR3；或 ll)包含SEQ ID NO: 431之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 432之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 433之胺基酸序列的VH-CDR3；或 mm)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 442之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 443之胺基酸序列的VH-CDR3；或 nn)包含SEQ ID NO: 461之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 462之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列的VH-CDR3；或 oo)包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 472之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 473之胺基酸序列的VH-CDR3；或 pp)包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 482之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 483之胺基酸序列的VH-CDR3；或 qq)包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 492之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 493之胺基酸序列的VH-CDR3；或 rr)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 502之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 503之胺基酸序列的VH-CDR3；或 ss)包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 512之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 513之胺基酸序列的VH-CDR3；或 tt)包含SEQ ID NO: 521之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 522之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列的VH-CDR3；或 uu)包含SEQ ID NO: 371之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 532之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 533之胺基酸序列的VH-CDR3；或 vv)包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 542之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 543之胺基酸序列的VH-CDR3；或 ww)包含SEQ ID NO: 551之胺基酸序列的VH-CDR1、包含SEQ ID NO: 552之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 553之胺基酸序列的VH-CDR3；或 xx)包含SEQ ID NO: 551之胺基酸序列的VH-CDR1、包含SEQ ID NO: 552之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 563之胺基酸序列的VH-CDR3；或 yy)包含SEQ ID NO: 571之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的VH-CDR3；或 z)包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 583之胺基酸序列的VH-CDR3；或 aaa)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；或 bbb)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 663之胺基酸序列的VH-CDR3；或 ccc)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 673之胺基酸序列的VH-CDR3；或 ddd)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 683之胺基酸序列的VH-CDR3。
在一些實施例中，抗體包含： a)包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3； b)包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL-CDR3； c)包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的VL-CDR3； d)包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的VL-CDR3； e)包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL-CDR3； f)包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的VL-CDR3； g)包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的VL-CDR3； h)包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的VL-CDR3； i)包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的VL-CDR3； j)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 k)包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列的VL-CDR3；或 l)包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列的VL-CDR3；或 m)包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列的VL-CDR3；或 n)包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 o)包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的VL-CDR3；或 p)包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列的VL-CDR3；或 q)包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的VL-CDR3；或 r)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 s)包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的VL-CDR3；或 t)包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列的VL-CDR3 u)包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的VL-CDR3；或 v)包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 247之胺基酸序列的VL-CDR3；或 w)包含SEQ ID NO: 255之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 256之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 257之胺基酸序列的VL-CDR3；或 x)包含SEQ ID NO: 265之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 267之胺基酸序列的VL-CDR3；或 y)包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列的VL-CDR3；或 z)包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的VL-CDR3；或 aa)包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的VL-CDR3；或 bb)包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的VL-CDR3；或 cc)包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 dd)包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 346之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ee)包含SEQ ID NO: 355之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 356之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 357之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ff)包含SEQ ID NO: 365之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 367之胺基酸序列的VL-CDR3；或 gg)包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 376之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的VL-CDR3；或 hh)包含SEQ ID NO: 385之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 386之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 387之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ii)包含SEQ ID NO: 395之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 356之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 357之胺基酸序列的VL-CDR3；或 jj)包含SEQ ID NO: 405之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 356之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 357之胺基酸序列的VL-CDR3；或 kk)包含SEQ ID NO: 425之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 426之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 427之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ll)包含SEQ ID NO: 435之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 436之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 437之胺基酸序列的VL-CDR3；或 mm)包含SEQ ID NO: 465之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 467之胺基酸序列的VL-CDR3；或 nn)包含SEQ ID NO: 475之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 477之胺基酸序列的VL-CDR3；或 oo)包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 487之胺基酸序列的VL-CDR3；或 pp)包含SEQ ID NO: 495之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 496之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 497之胺基酸序列的VL-CDR3；或 qq)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 rr)包含SEQ ID NO: 515之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 516之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 517之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ss)包含SEQ ID NO: 525之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 467之胺基酸序列的VL-CDR3；或 tt)包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 376之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的VL-CDR3；或 uu)包含SEQ ID NO: 555之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的VL-CDR3；或 vv)包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ww)包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 587之胺基酸序列的VL-CDR3；或 xx)包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 yy)包含SEQ ID NO: 625之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，抗體包含： a)包含與SEQ ID NO: 11具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 12具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 13具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 17具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 b)包含與SEQ ID NO: 21具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 22具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與胺基酸序列YSY具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 27具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 c)包含與SEQ ID NO: 31具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 32具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 33具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的VL-CDR3；或 d)包含與SEQ ID NO: 41具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 42具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 43具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的VL-CDR3；或 e)包含與SEQ ID NO: 21具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 52具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與胺基酸序列YSF具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL-CDR3；或 f)包含與SEQ ID NO: 61具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 62具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 43具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的VL-CDR3；或 g)包含與SEQ ID NO: 21具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 72具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與胺基酸序列YSY具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的VL-CDR3；或 h)包含與SEQ ID NO: 31具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 32具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 33具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的VL-CDR3；或 i)包含與SEQ ID NO: 91具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 92具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 93具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的VL-CDR3；或 j)包含與SEQ ID NO: 101具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 102具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 103具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；或包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 k)包含與SEQ ID NO: 111具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 112具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 113具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列的VL-CDR3；或 l)包含與SEQ ID NO: 281具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 282具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 283具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列的VL-CDR3；或 m)包含與SEQ ID NO: 31具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 192具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 193具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 197具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 n)包含與SEQ ID NO: 141具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 142具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 143具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 17具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 o)包含與SEQ ID NO: 151具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 152具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 153具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 107具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 p)包含與SEQ ID NO: 161具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 162具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 163具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 167具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 q)包含與SEQ ID NO: 171具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 172具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 173具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 177具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 r)包含與SEQ ID NO: 181具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 182具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 183具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 187具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 s)包含與SEQ ID NO: 201具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 202具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 153具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 107具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 t)包含與SEQ ID NO: 211具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 212具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 213具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 217具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 u)包含與SEQ ID NO: 31具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 222具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 223具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 227具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 v)包含與SEQ ID NO: 231具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 232具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 233具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 237具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 w)包含與SEQ ID NO: 31具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 242具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 243具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 247具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 x)包含與SEQ ID NO: 31具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 252具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 253具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 255之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 256之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 257具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 y)包含與SEQ ID NO: 261具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 262具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 263具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 265之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 267具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 z)包含與SEQ ID NO: 271具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 272具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 273具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 277具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 aa)包含與SEQ ID NO: 301具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 302具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 303具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 307具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 bb)包含與SEQ ID NO: 311具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 312具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 313具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 67具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 cc)包含與SEQ ID NO: 321具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 322具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 323具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 327具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 dd)包含與SEQ ID NO: 151具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 332具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 333具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 107具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ee)包含與SEQ ID NO: 341具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 342具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 343具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 346之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 347具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ff)包含與SEQ ID NO: 351具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 352具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 353具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 355之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 356之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 357具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 gg)包含與SEQ ID NO: 361具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 362具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 363具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 365之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 367具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 hh)包含與SEQ ID NO: 371具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 372具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 373具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 376之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 347具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ii)包含與SEQ ID NO: 351具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 382具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 383具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 385之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 386之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 387具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 jj)包含與SEQ ID NO: 351具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 382具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 393具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 395之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 356之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 357具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 kk)包含與SEQ ID NO: 351具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 382具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 393具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 405之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 356之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 357具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ll)包含與SEQ ID NO: 411具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 412具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 413具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 107具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 mm)包含與SEQ ID NO: 421具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 422具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與胺基酸序列GNY具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 425之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 426之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 427具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 nn)包含與SEQ ID NO: 431具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 432具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 433具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 435之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 436之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 437具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 oo)包含與SEQ ID NO: 151具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 442具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 443具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 107具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 pp)包含與SEQ ID NO: 461具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 462具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 463具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 465之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 467具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 qq)包含與SEQ ID NO: 141具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 472具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 473具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 475之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 477具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 rr)包含與SEQ ID NO: 481具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 482具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 483具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 487具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ss)包含與SEQ ID NO: 141具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 492具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 493具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 495之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 496之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 497具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 tt)包含與SEQ ID NO: 151具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 502具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 503具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 107具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 uu)包含與SEQ ID NO: 311具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 512具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 513具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 515之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 516之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 517具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 vv)包含與SEQ ID NO: 521具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 522具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 463具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 525之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 467具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ww)包含與SEQ ID NO: 371具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 532具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 533具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 376之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 537具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 xx)包含與SEQ ID NO: 341具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 542具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 543具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 376之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 347具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 yy)包含與SEQ ID NO: 551具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 552具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 553具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 555之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 557具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 zz)包含與SEQ ID NO: 551具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 552具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 563具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 557具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 aaa)包含與SEQ ID NO: 571具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 202具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 573具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 107具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 bbb)包含與SEQ ID NO: 581具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 582具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 583具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 587具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ccc)包含與SEQ ID NO: 11具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 612具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 13具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 17具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ddd)包含與SEQ ID NO: 11具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 612具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 13具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 625之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 17具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 eee)包含與SEQ ID NO: 11具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 612具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 663具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 17具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 fff)包含與SEQ ID NO: 11具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 612具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 673具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 17具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ggg)包含與SEQ ID NO: 11具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 612具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 683具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 17具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 hhh)包含與SEQ ID NO: 11具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR1；包含與SEQ ID NO: 612具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR2；包含與SEQ ID NO: 683具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 625之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 17具有序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，抗體包含： a)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 15具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 17具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 b)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的VH-CDR2；包含胺基酸序列YSY的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 25具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 26具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 27具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 c)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 35具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 36具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 37具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 d)包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 45具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 46具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 47具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 e)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的VH-CDR2；包含胺基酸序列YSF的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 55具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 56具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 27具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 f)包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 65具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 46具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 67具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 g)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的VH-CDR2；包含胺基酸序列YSY的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 75具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 76具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 77具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 h)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 85具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 36具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 87具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 i)包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 95具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 96具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 97具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 j)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列的VH-CDR3；或包含與SEQ ID NO: 105具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 106具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 107具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 k)包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 115具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 106具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 117具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 l)包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 285具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 286具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 287具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 m)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 192之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 195具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 96具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 197具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 n)包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 145具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 17具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 o)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 105具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 106具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 107具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 p)包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 165具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 167具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 q)包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 175具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 176具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 177具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 r)包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 15具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 187具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 s)包含SEQ ID NO: 201之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 105具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 206具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 107具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 t)包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 215具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 216具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 217具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 u)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 225具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 96具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 227具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 v)包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 235具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 236具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 237具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 w)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 225具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 96具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 247具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 x)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 253之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 255具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 256具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 257具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 y)包含SEQ ID NO: 261之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 262之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 263之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 265具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 176具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 267具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 z)包含SEQ ID NO: 271之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 272之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 275具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 276具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 277具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 aa)包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 15具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 307具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 bb)包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 315具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 46具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 67具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 cc)包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 325具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 326具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 327具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 dd)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 332之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 333之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 335具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 336具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 107具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ee)包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 345具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 346具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 347具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ff)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 352之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 353之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 355具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 356具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 357具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 gg)包含SEQ ID NO: 361之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 362之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 363之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 365具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 367具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 hh)包含SEQ ID NO: 371之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 372之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 373之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 345具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 376具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 347具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ii)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 382之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 383之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 385具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 386具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 387具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 jj)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 382之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 393之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 395具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 356具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 357具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性的VL-CDR3；或 kk)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 382之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 393之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 405具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 356具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 357具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ll)包含SEQ ID NO: 411之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 412之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 413之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 105具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 106具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 107具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 mm)包含SEQ ID NO: 421之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 422之胺基酸序列的VH-CDR2；包含胺基酸序列GNY的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 425具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 426具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 427具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 nn)包含SEQ ID NO: 431之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 432之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 433之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 435具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 436具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 437具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 oo)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 442之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 443之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 105具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 106具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 107具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 pp)包含SEQ ID NO: 461之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 462之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 465具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 467具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 qq)包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 472之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 473之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 475具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 476具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 477具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 rr)包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 482之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 483之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 165具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 487具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ss)包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 492之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 493之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 495具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 496具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 497具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 tt)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 502之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 503之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 105具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 336具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 107具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 uu)包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 512之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 513之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 515具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 516具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 517具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 vv)包含SEQ ID NO: 521之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 522之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 525具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 467具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ww)包含SEQ ID NO: 371之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 532之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 533之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 345具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 376具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 537具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 xx)包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 542之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 543之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 345具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 376具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 347具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 yy)包含SEQ ID NO: 551之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 552之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 553之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 555具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 557具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 zz)包含SEQ ID NO: 551之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 552之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 563之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 565具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 557具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 aaa)包含SEQ ID NO: 571之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 105具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 106具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 107具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 bbb)包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 583之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 585具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 586具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 587具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ccc)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 615具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 17具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ddd)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 625具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 17具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 eee)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 663之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 615具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 17具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 fff)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 673之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 615具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 17具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ggg)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 683之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 615具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 17具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3；或 hhh)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；包含SEQ ID NO: 683之胺基酸序列的VH-CDR3；包含與SEQ ID NO: 625具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR1；包含與SEQ ID NO: 16具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含與SEQ ID NO: 17具有至少80%、90%、95%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含胺基酸序列YSY的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含胺基酸序列YSF的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含胺基酸序列YSY的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 192之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的VH-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 201之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 247之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 253之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 255之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 256之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 257之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 261之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 262之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 263之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 265之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 267之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 271之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 272之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 332之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 333之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 346之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 352之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 353之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 355之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 356之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 357之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 361之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 362之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 363之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 365之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 367之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 371之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 372之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 373之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 376之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 382之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 383之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 385之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 386之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 387之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 382之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 393之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 395之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 356之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 357之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 382之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 393之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 405之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 356之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 357之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 411之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 412之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 413之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 421之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 422之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含胺基酸序列GNY的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 425之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 426之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 427之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 431之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 432之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 433之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 435之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 436之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 437之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 442之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 443之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 461之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 462之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 465之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 467之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 472之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 473之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 475之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 477之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 482之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 483之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 487之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 492之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 493之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 495之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 496之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 497之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 502之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 503之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 512之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 513之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 515之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 516之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 517之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 521之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 522之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 525之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 467之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 371之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 532之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 533之胺基酸序列的VH-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 371之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 532之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 533之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 376之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 537之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 542之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 543之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 376之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 551之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 552之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 553之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 555之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 551之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 552之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 563之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 571之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 583之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 587之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 625之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 663之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 673之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 683之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個CDR，該等CDR選自(a)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；(b)包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；(c)包含SEQ ID NO: 683之胺基酸序列的VH-CDR3；(d)包含SEQ ID NO: 625之胺基酸序列的VL-CDR1；(e)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及(f)包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個或三個CDR，該等CDR選自(a)包含選自以下之胺基酸序列的VH-CDR1：SEQ ID NO: 11、21、31、41、61、91、101、111、141、151、161、171、181、201、211、231、261、271、281、301、311、321、341、351、361、371、411、421、431、461、481、521、551、571及581；(b)包含選自以下之胺基酸序列的VH-CDR2：SEQ ID NO: 12、22、32、42、52、62、72、92、102、112、142、152、162、172、182、192、202、212、222、232、242、252、262、272、282、302、312、322、332、342、352、362、372、382、412、422、432、442、462、472、482、492、502、512、522、532、542、552、582及612；(c)包含選自以下之胺基酸序列的VH-CDR3：SEQ ID NO : 13、YSY 、33、43、YSF、93、103、113、143、153、163、173、183、193、213、223、233、243、253、263、273、283、303、313、323、333、343、353、363、373、383、393、413、GNY、433、443、463、473、483、493、503、513、533、543、553、563、573、583、663、673及683。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含至少一個、兩個或三個CDR，該等CDR選自(a)包含選自以下之胺基酸序列的VL-CDR1：SEQ ID NO: 15、25、35、45、55、65、75、85、95、105、115、145、165、175、195、215、225、235、255、265、275、285、315、325、335、345、355、365、385、395、405、425、435、465、475、495、515、525、555、565、585、615及625；(b)包含選自以下之胺基酸序列的VL-CDR2：SEQ ID NO: 16、26、36、46、56、76、96、106、176、206、216、236、256、276、286、326、336、346、356、376、386、426、436、476、496、516及586；(c)包含選自以下之胺基酸序列的VL-CDR3：SEQ ID NO : 17、27、37、47、67、77、87、97、107、117、167、177、187、197、217、227、237、247、257、267、277、287、307、327、347、357、367、387、427、437、467、477、487、497、517、537、557及587。
在另一實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含選自以下之重鏈可變域(VH)：SEQ ID NO: 10、20、30、40、50、60、70、90、100、110、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710及720，包括該序列之轉譯後修飾。
在一個特定實施例中，重鏈可變域(VH)包含至少一個、兩個或三個CDR，該等CDR選自(a)包含選自以下之胺基酸序列的VH-CDR1：SEQ ID NO: 11、21、31、41、61、91、101、111、141、151、161、171、181、201、211、231、261 271、281、301、311、321、341、351、361、371、411、421、431、461、481、521、551、571及581；(b)包含選自以下之胺基酸序列的VH-CDR2：SEQ ID NO: 12、22、32、42、52、62、72、92、102、112、142、152、162、172、182、192、202、212、222、232、242、252、262、272、282、302、312、322、332、342、352、362、372、382、412、422、432、442、462、472、482、492、502、512、522、532、542、552、582及612；(c)包含選自以下之胺基酸序列的VH-CDR3：SEQ ID NO: 13、YSY、33、43、YSF、93、103、113、143、153、163、173、183、193、213、223、233、243、253、263、273、283、303、313、323、333、343、353、363、373、383、393、413、GNY、433、443、463、473、483、493、503、513、533、543、553、563、573、583、663、673及683。
在另一實施例中，α-突觸核蛋白抗體包含選自以下之輕鏈可變域(VL)：SEQ ID NO: 14、24、34、44、54、64、74、84、94、104、114、144、154、174、184、194、204、214、224、234、244、254、264、274、284、304、314、324、334、344、354、364、374、384、394、404、414、424、434、464、474、484、494、504、514、524、544、554、564、574、584、614、624、634及644，包括該序列之轉譯後修飾。
在一個特定實施例中，輕鏈可變域(VL)包含至少一個、兩個或三個CDR，該等CDR選自(a)包含選自以下之胺基酸序列的VL-CDR1：SEQ ID NO: 15、25、35、45、55、65、75、85、95、105、115、145、165、175、195、215、225、235、255、265、275、285、315、325、335、345、355、365、385、395、405、425、435、465、475、495、515、525、555、565、585、615及625；(b)包含選自以下之胺基酸序列的VL-CDR2：SEQ ID NO: 16、26、36、46、56、76、96、106、176、206、216、236、256、276、286、326、336、346、356、376、386、426、436、476、496、516及586；(c)包含選自以下之胺基酸序列的VL-CDR3：SEQ ID NO : 17、27、37、47、67、77、87、97、107、117、167、177、187、197、217、227、237、247、257、267、277、287、307、327、347、357、367、387、427、437、467、477、487、497、517、537、557及587。
在一些實施例中，本發明係關於一種抗體，其選自ACI-7067-1101C8-Ab2、ACI-7067-1102G3-Ab1、ACI-7067-1106A8-Ab2、ACI-7067-1107G5-Ab2、ACI-7067-1108H1-Ab1、ACI-7067-1111B12-Ab2、ACI-7067-1112H8-Ab2、ACI-7067-1108B11-Ab2、ACI-7067-1113D10-Ab1、ACI-7067-1116F2-Ab1、ACI-7067-1206E5-Ab1、ACI-7079-2501B11-Ab3、ACI-7079-2501D10-Ab1、ACI-7079-2501G2-Ab2、ACI-7079-2503C6-Ab1、ACI-7079-2504A6-Ab1、ACI-7079-2506E2-Ab2、ACI-7079-2506F3-Ab1、ACI-7079-2507B3-Ab1、ACI-7079-2511B3-Ab3、ACI-7079-2601B6-Ab1、ACI-7079-2602G4-Ab4、ACI-7079-2603C1-Ab3、ACI-7079-2603F3-Ab1、ACI-7079-2605B3-Ab2、ACI-7079-2606A6-Ab2、ACI-7079-2509E5-Ab2、ACI-7087-4119E10-Ab2、ACI-7087-4125E6-Ab1、ACI-7088-4301D5-Ab2、ACI-7088-4301E12-Ab2、ACI-7088-4301H3-Ab2、ACI-7088-4303A1-Ab1、ACI-7088-4303A3-Ab1、ACI-7088-4303B6-Ab2、ACI-7088-4303H6-Ab1、ACI-7088-4305H7-Ab1、ACI-7088-4317A4-Ab1、ACI-7089-4409F1-Ab1、ACI-7089-4415G5-Ab1、ACI-7089-4417G6-Ab1、ACI-7089-4418C5-Ab1、ACI-7089-4418F6-Ab1、ACI-8033-5A12-Ab1、ACI-8033-25A3-Ab1、ACI-8033-1G10-Ab1、ACI-8033-19A2-Ab1、ACI-8033-8C10-Ab1、ACI-8033-7A2-Ab1、ACI-8033-1A12-Ab1、ACI-8033-4F3-Ab1、ACI-8033-17F5-Ab1、ACI-8033-18C11-Ab1、ACI-8033-18D12-Ab1、ACI-8033-1F8-Ab1、ACI-8033-22E5-Ab1、ACI-8033-27D8-Ab1、ACI-8033-21C8-Ab1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H1L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H1L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H1L3、hACI-7067-1101C8-Ab2_H1L4、hACI-7067-1101C8-Ab2_H2L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H2L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H2L3、hACI-7067-1101C8-Ab2_H2L4、hACI-7067-1101C8-Ab2_H3L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H3L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H3L3、hACI-7067-1101C8-Ab2_H3L4、hACI-7067-1101C8-Ab2_H4L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H4L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H4L3、hACI-7067-1101C8-Ab2_H4L4、hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L3、hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L4、hACI-7067-1101C8-Ab2_H6L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H7L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H8L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H11L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H11L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H12L1及hACI-7067-1101C8-Ab2_H12L2。在某些較佳實施例中，抗體可選自hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H8L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H11L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H11L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H12L1及hACI-7067-1101C8-Ab2_H12L2。如本文中所證實，此等人類化抗體顯示針對α突觸核蛋白的有利親和力、表現量及與人類受體構架之序列一致性。其皆延遲晶種性聚集。在某些較佳實施例中，抗體可選自hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H8L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L2及hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L1。如本文中所證實，相較於嵌合抗體cACI-7067-1101C8-Ab2，此等人類化抗體顯示改良的針對α突觸核蛋白聚集形式之親和力。在某些較佳實施例中，抗體可選自hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H8L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L1及hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L2。如本文中所證實，相較於嵌合抗體cACI-7067-1101C8-Ab2，此等人類化抗體顯示延遲α突觸核蛋白聚集的功效。
在一些實施例中，抗體與選自以下之抗體結合至相同或相似抗原決定基(完全或部分重疊的抗原決定基)：ACI-7067-1101C8-Ab2、ACI-7067-1102G3-Ab1、ACI-7067-1106A8-Ab2、ACI-7067-1107G5-Ab2、ACI-7067-1108H1-Ab1、ACI-7067-1111B12-Ab2、ACI-7067-1112H8-Ab2、ACI-7067-1108B11-Ab2、ACI-7067-1113D10-Ab1、ACI-7067-1116F2-Ab1、ACI-7067-1206E5-Ab1、ACI-7079-2501B11-Ab3、ACI-7079-2501D10-Ab1、ACI-7079-2501G2-Ab2、ACI-7079-2503C6-Ab1、ACI-7079-2504A6-Ab1、ACI-7079-2506E2-Ab2、ACI-7079-2506F3-Ab1、ACI-7079-2507B3-Ab1、ACI-7079-2511B3-Ab3、ACI-7079-2601B6-Ab1、ACI-7079-2602G4-Ab4、ACI-7079-2603C1-Ab3、ACI-7079-2603F3-Ab1、ACI-7079-2605B3-Ab2、ACI-7079-2606A6-Ab2、ACI-7079-2509E5-Ab2、ACI-7087-4119E10-Ab2、ACI-7087-4125E6-Ab1、ACI-7088-4301D5-Ab2、ACI-7088-4301E12-Ab2、ACI-7088-4301H3-Ab2、ACI-7088-4303A1-Ab1、ACI-7088-4303A3-Ab1、ACI-7088-4303B6-Ab2、ACI-7088-4303H6-Ab1、ACI-7088-4305H7-Ab1、ACI-7088-4317A4-Ab1、ACI-7089-4409F1-Ab1、ACI-7089-4415G5-Ab1、ACI-7089-4417G6-Ab1、ACI-7089-4418C5-Ab1、ACI-7089-4418F6-Ab1、ACI-8033-5A12-Ab1、ACI-8033-25A3-Ab1、ACI-8033-1G10-Ab1、ACI-8033-19A2-Ab1、ACI-8033-8C10-Ab1、ACI-8033-7A2-Ab1、ACI-8033-1A12-Ab1、ACI-8033-4F3-Ab1、ACI-8033-17F5-Ab1、ACI-8033-18C11-Ab1、ACI-8033-18D12-Ab1、ACI-8033-1F8-Ab1、ACI-8033-22E5-Ab1、ACI-8033-27D8-Ab1、ACI-8033-21C8-Ab1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H1L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H1L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H1L3、hACI-7067-1101C8-Ab2_H1L4、hACI-7067-1101C8-Ab2_H2L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H2L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H2L3、hACI-7067-1101C8-Ab2_H2L4、hACI-7067-1101C8-Ab2_H3L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H3L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H3L3、hACI-7067-1101C8-Ab2_H3L4、hACI-7067-1101C8-Ab2_H4L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H4L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H4L3、hACI-7067-1101C8-Ab2_H4L4、hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L3、hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L4、hACI-7067-1101C8-Ab2_H6L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H7L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H8L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H11L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H11L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H12L1及hACI-7067-1101C8-Ab2_H12L2。在某些較佳實施例中，抗體與選自以下之抗體結合至相同或相似抗原決定基(完全或部分重疊的抗原決定基)：hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H8L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H11L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H11L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H12L1及hACI-7067-1101C8-Ab2_H12L2。如本文中所證實，此等人類化抗體顯示針對α突觸核蛋白的有利親和力、表現量及與人類受體構架之序列一致性。其皆延遲晶種性聚集。在某些較佳實施例中，抗體與選自以下之抗體結合至相同或相似抗原決定基(完全或部分重疊的抗原決定基)：hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H8L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L2及hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L1。如本文中所證實，相較於嵌合抗體cACI-7067-1101C8-Ab2，此等人類化抗體顯示改良的針對α突觸核蛋白聚集形式之親和力。在某些較佳實施例中，抗體與選自以下之抗體結合至相同或相似抗原決定基(完全或部分重疊的抗原決定基)：hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L1, hACI-7067-1101C8-Ab2_H8L1, hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L1, hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L2, hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L1及hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L2。如本文中所證實，相較於嵌合抗體cACI-7067-1101C8-Ab2，此等人類化抗體顯示延遲α突觸核蛋白聚集的功效。
在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 2的相同或相似抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 3之相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 4之相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 5之相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離抗體，其中經分離之抗體結合至相同抗原決定基，該抗原決定基包含包括SEQ ID NO: 1之胺基酸93-95的序列。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 7之相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 8之相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 9之相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 121的相同或相似抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 136的相同或相似抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 130的相同或相似抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 131的相同或相似抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 134的相同或相似抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 135的相同或相似抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 122的相同或相似抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 124的相同或相似抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 125的相同或相似抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 132的相同或相似抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 133的相同或相似抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 137的相同或相似抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至SEQ ID NO: 1之人類α-突觸核蛋白之胺基酸殘基內的相同或相似非線性抗原決定基。術語「相同或相似抗原決定基」提及本文所提供之任何抗體。
與本文所提供之任何抗體結合相同抗原決定基的抗體亦為本發明之一部分。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 2的相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 3之相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 4之相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 5之相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離抗體，其中經分離之抗體結合至相同抗原決定基，該抗原決定基包含包括SEQ ID NO: 1之胺基酸93-95的序列。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 7之相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 8之相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 9之相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 121的相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 136的相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 130的相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 131的相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 134的相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 135的相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 122的相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 124的相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 125的相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 132的相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 133的相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至包含序列SEQ ID NO: 137的相同抗原決定基。在一些實施例中，提供經分離之抗體，其中經分離之抗體結合至SEQ ID NO: 1之人類α-突觸核蛋白之胺基酸殘基內的相同非線性抗原決定基。術語「相同抗原決定基」提及本文所提供之任何抗體。
根據上文，在某些實施例中，涵蓋本文所提供之抗體的胺基酸序列變異體。舉例而言，可能需要改良抗體之結合親和力及/或其他生物特性。抗體之胺基酸序列變異體可藉由將適當修飾引入編碼該抗體之核苷酸序列中或藉由肽合成製備。此類修飾包括例如抗體胺基酸序列內的殘基缺失及/或插入及/或取代。為了獲得最終構築體，缺失、插入與取代可任意組合，其限制條件為最終構築體具有所要特徵，例如抗原結合。
在某些實施例中，提供具有一或多個胺基酸取代之抗體變異體。所關注之取代型突變誘發位點包括CDR及FR。保守性取代顯示於表1中「較佳取代」標題下。更多實質性變化提供於表1中「例示性取代」標題下，且如下文參考胺基酸側鏈類別進一步描述。胺基酸取代可引入所關注抗體中且根據所要活性(例如保持/改良之抗原結合、降低之免疫原性或改良之ADCC或CDC)篩選產物。表 1
原始殘基 例示性取代 較佳取代
Ala (A) Val; Leu; Ile Val
Arg (R) Lys; Gln; Asn Lys
Asn (N) Gln; His; Asp, Lys; Arg Gln
Asp (D) Glu; Asn Glu
Cys (C) Ser; Ala Ser
Gln (Q) Asn; Glu Asn
Glu (E) Asp; Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn; Gln; Lys; Arg Arg
Ile (I) Leu; Val; Met; Ala; Phe; 正白胺酸 Leu
Leu (L) 正白胺酸; Ile; Val; Met; Ala; Phe Ile
Lys (K) Arg; Gln; Asn Arg
Met (M) Leu; Phe; Ile Leu
Phe (F) Trp; Leu; Val; Ile; Ala; Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val; Ser Ser
Trp (W) Tyr; Phe Tyr
Tyr (Y) Trp; Phe; Thr; Ser Phe
Val (V) Ile; Leu; Met; Phe; Ala; 正白胺酸 Leu
胺基酸可根據共同的側鏈特性分類： (1)疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2)中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3)酸性：Asp、Glu； (4)鹼性：His、Lys、Arg； (5)影響鏈取向之殘基：Gly、Pro； (6)芳族：Trp、Tyr、Phe。
非保守取代將需要將此等類別中之一者之成員換成另一類別。
在某些實施例中，可將一或多個胺基酸修改引入本文所提供之抗體的Fc區中，從而產生Fc區變異體。Fc區變異體可以包含鼠類Fc區序列(例如：IgG1、IgG2a或IgG2b)，該序列在一或多個胺基酸位置包含胺基酸修飾(例如取代)。Fc區變異體可以包含人類Fc區序列(例如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)，該序列在一或多個胺基酸位置包含胺基酸修飾(例如取代)(例如包括S228P突變的IgG4同型)。
在某些實施例中，Fc區經突變以增加其在pH 6.0對FcRn之親和力且從而延長抗體半衰期。對FcRn之親和力增強的抗體包括Fc區殘基252、253、254、256、428、434中之一或多者經取代的彼等抗體，包括具有取代M252Y/S254T/T256E (Dall' Acqua等人，J Immunol . 169:5171-5180 (2002))或LS突變M428L/N434S (Zalevsky等人，Nat Biotechnol . 28(2): 157-159 (2010))的所謂YTE突變。
在某些實施例中，本發明涵蓋具有一些而非所有效應功能之抗體變異體，使得其在其中抗體活體內半衰期具有重要作用、然而某些效應功能(諸如補體活化及ADCC)不必要或有害的應用中成為所需候選物。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以證實CDC及/或ADCC活性之減小/耗竭。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以確保抗體不具有FcγR結合能力(因此可能不具有ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。用於介導ADCC之原代細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球及微神經膠質細胞表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血細胞上之FcR表現概述於Ravetch及Kinet,Annu . Rev . Immunol . 9:457-492 (1991)第464頁之表3中。評估所關注分子之ADCC活性之活體外分析的非限制性實例描述於美國專利第5,500,362號(參見例如Hellstrom, I.等人，Proc. Nat ' l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986))及Hellstrom, I等人，Proc. Nat ' l Acad. Sci. USA 82:1499- 1502 (1985)；第5,821,337號(參見Bruggemann, M.等人，J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987))。
效應功能減小之抗體包括Fc區殘基234、235、238、265、269、270、297、327及329中之一或多者發生取代的彼等抗體(美國專利第6,737,056號)。對FcR之結合改良或減弱的某些抗體變異體已有描述。(參見例如美國專利第6,737,056號；WO 2004/056312；及Shields等人，J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001))。此類Fc突變體包括胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩者或更多者發生取代的Fc突變體，包括其中殘基265及297經丙胺酸取代的所謂「DANA」Fc突變體(美國專利第7,332,581號)或其中殘基265經丙胺酸取代及殘基297經甘胺酸取代的所謂「DANG」FC突變體。或者，效應功能減小的抗體包括Fc區殘基234、235及329中之一或多者發生取代的彼等抗體：其中殘基234及235經丙胺酸取代及殘基329經甘胺酸取代的所謂「PG-LALA」Fc突變體(Lo, M.等人，Journal of Biochemistry, 292, 3900-3908)。可以使用位置234、235及321處的其他已知突變(CH2域中含有突變L234F/L235E/P331S的所謂TM突變體)(Oganesyan等人，Acta Cryst. D64, 700-704. (2008))。人類IgG4同型的抗體包括使鉸鏈穩定且減少FgR結合的突變S228P/L235E(Schlothauer等人，PEDS, 29 (10):457-466)。
其他Fc變異體包括以下Fc區殘基中之一或多者發生取代的彼等變異體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如Fc區殘基434的取代(美國專利第7,371,826號)。亦參見Duncan及Winter,Nature 322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號。
可使用例如如美國專利第4,816,567號中所述之重組方法及組合物產生抗體。在一個實施例中，提供編碼本文所述之α-突觸核蛋白抗體的經分離之核酸。此類核酸可編碼包含抗體之VL的胺基酸序列及/或包含抗體之VH的胺基酸序列(例如抗體之輕鏈及/或重鏈)。在另一實施例中，提供一或多種包含此類核酸的載體(例如表現載體)。在另一實施例中，提供包含此類核酸之宿主細胞。在一個此類實施例中，宿主細胞包含(例如已經以下轉型)：(1)包含核酸的載體，該核酸編碼包含抗體VL的胺基酸序列及包含抗體VH的胺基酸序列；或(2)包含編碼含有抗體VL之胺基酸序列之核酸的第一載體及包含編碼含有抗體VH之胺基酸序列之核酸的第二載體。在一個實施例中，宿主細胞為真核細胞，例如中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或淋巴細胞(例如YO、NSO、Sp20)。在一個實施例中，提供一種製備抗α-突觸核蛋白抗體之方法，其中該方法包含在適合於表現抗體之條件下培養如上文所提供之包含編碼抗體之核酸的宿主細胞及視情況自宿主細胞(或宿主細胞培養基)回收抗體。
為了重組產生α-突觸核蛋白抗體，分離編碼抗體的核酸(例如如上文所述)且插入一或多種載體中供進一步選殖及/或表現於宿主細胞中。
適用於選殖或表現編碼抗體之載體的宿主細胞包括本文所述之原核或真核細胞。
本發明亦關於針對α-突觸核蛋白之原生多肽及重組多肽之特異性抗體的產生。此產生係基於例如動物(如小鼠)之免疫接種。然而，本發明內亦設想用於產生抗體/抗血清之其他動物。舉例而言，單株及多株抗體可由兔、小鼠、山羊、驢及其類似物產生。可以將編碼相應地經選擇之α-突觸核蛋白多肽的聚核苷酸次選殖入適當載體中，其中使重組多肽在適於其表現的生物體(例如細菌)中表現。因此，可以經表現的重組蛋白注射至小鼠中且所得特異性抗體可獲自例如藉由心內血穿刺所提供的小鼠血清。此項技術中已知許多其他策略，諸如使用此項技術中熟知的DNA疫苗策略，且涵蓋脂質體介導式遞送、基因槍或射流注射及肌肉內或皮內注射。從而可以藉由直接免疫接種動物來獲得針對α-突觸核蛋白之多肽或蛋白質或抗原決定基(特定言之，本文所提供之抗體的抗原決定基)的抗體，免疫接種動物係藉由肌肉內直接注射表現α-突觸核蛋白之所需多肽或蛋白質或抗原決定基的載體來達成。所得特異性抗體的量可以使用ELISA量化，ELISA亦描述於下文中。用於產生抗體的其他方法在此項技術中已熟知，參見例如Harlow及Lane,「Antibodies, A Laboratory Manual」, CSH Press, Cold Spring Harbor, 1988。
因此，本發明抗體可以藉由熟習此項技術者已知之方法產生。特定言之，將編碼所關注抗體之DNA插入表現載體中。插入表現載體中使得表現將在諸如增強子及啟動子之表現調控區的控制下發生。接著，使用表現抗體的此表現載體將宿主細胞轉型。宿主與表現載體之適當組合可以用於此步驟中。
載體之實例包括M13系列載體、pUC系列載體、pBR322、pBluescript及PCR-Script。除此等載體之外，亦可使用例如pGEM-T、pDIRECT或pT7用於cDNA次選殖及切除之目的。
特定言之，表現載體適用於產生抗體之目的。舉例而言，當宿主為大腸桿菌(諸如JM109、DH5α、HB101或XL1-Blue)時，表現載體不可缺少地具有容許在大腸桿菌中有效表現的啟動子，例如lacZ啟動子(Ward等人，Nature (1989) 341, 544-546；及FASEB J (1992) 6, 2422-2427)、araB啟動子(Better等人，Science (1988) 240, 1041-1043)，或T7啟動子。此類載體之實例包括上文提及之載體以及pGEX-5X-1 (Pharmacia製造), 「QIAexpress system」(QIAGEN製造)、pEGFP及pET (在此情況下，宿主較佳為表現T7 RNA聚合酶的BL21)。
載體可以含有多肽分泌用的信號序列。在大腸桿菌周質中產生的情況下，pelB信號序列(Lei, S. P.等人，J. Bacteriol. (1987) 169, 4397)可以用作多肽分泌用的信號序列。可以使用例如氯化鈣方法或電穿孔方法將載體轉移至宿主細胞中。
除大腸桿菌表現載體之外，用於產生本發明抗體之載體實例包括哺乳動物來源的表現載體(例如pcDNA3 (Invitrogen Corp.製造)、pEGF-BOS (Nucleic Acids. Res. 1990, 18(17), 第5322頁)、pEF及pCDM8)、昆蟲細胞來源的表現載體(例如「Bac至BAC桿狀病毒表現系統」(GIBCO BRL製造)，及pBacPAK8)、植物來源的表現載體(例如pMH1及pMH2)、動物病毒來源的表現載體(例如pHSV、pMV及pAdexLcw)、逆轉錄病毒來源的表現載體(例如pZIPneo)、酵母來源的表現載體(例如「畢赤酵母表現套組」(Invitrogen Corp.製造)、pNV11及SP-Q01)，及枯草桿菌來源的表現載體(例如pPL608及pKTH50)。
出於在動物細胞(諸如CHO細胞、COS細胞或NIH3T3細胞)中表現的目的，載體不可缺少地具有細胞內表現所必需的啟動子，例如SV40啟動子(Mulligan等人，Nature (1979) 277, 108)、MMTV-LTR啟動子、EF1α啟動子(Mizushima等人，Nucleic Acids Res (1990) 18, 5322)、CAG啟動子(Gene (1991) 108, 193)或CMV啟動子，且更佳具有用於篩選經轉型細胞的基因(例如可以用作藥物(新黴素、G418等)之標記物的抗藥性基因)。具有此類特性之載體之實例包括pMAM、pDR2、pBK-RSV、pBK-CMV、pOPRSV及pOP13。
旨在穩定表現基因及增加細胞內基因複本數目的例示性方法包括用具有充當其補體之DHFR基因的載體(例如pCHOI)轉染缺乏核酸合成路徑的CHO細胞及使用甲胺喋呤(MTX)進行基因擴增。旨在短暫表現基因的例示性方法包括使用具有在其染色體上表現SV40 T抗原之基因的COS細胞，以利用具有SV40之複製起點的載體(pcD等)將細胞轉型。此外，可以使用來源於多瘤病毒、腺病毒、牛乳突狀瘤病毒(BPV)或其類似物的複製起點。用於增加宿主細胞系統中之基因複本數的表現載體可另外含有選擇標記物，諸如胺基糖苷轉移酶(APH)基因、胸苷激酶(TK)基因、大腸桿菌黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(Ecogpt)基因或二氫葉酸還原酶(dhfr)基因。
藉由上述方法獲得之本發明抗體可自宿主細胞內或自細胞外部(培養基或其類似物)分離，且純化至實際上純且均質的抗體。抗體可藉由常規用於分離及純化抗體之方法分離及純化，且方法類型不受限制。舉例而言，抗體可藉由適當選擇及組合管柱層析、過濾、超濾、鹽析、溶劑沈澱、溶劑萃取、蒸餾、免疫沈澱、SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、等電聚焦、透析、再結晶等來分離及純化。
層析包括例如親和層析、離子交換層析、疏水性層析、凝膠過濾、逆相層析及吸附層析。(Strategies for Protein Purification and Characterization: A Laboratory Course Manual. Daniel R. Marshak等人編, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996)。上述層析方法可使用液相層析(例如HPLC及FPLC)進行。用於親和層析之管柱包括蛋白質A管柱及蛋白質G管柱。使用蛋白質A的管柱包括例如Hyper D、POROS及瓊脂糖FF (GE Amersham Biosciences)。本發明包括使用此等純化方法高度純化的抗體。
所得抗體可以純化至均質。抗體之分離及純化可使用蛋白質分離及純化常用的分離及純化方法進行。舉例而言，可藉由適當選擇及組合管柱層析(諸如(不限於)親和層析、過濾、超濾、鹽析、透析、SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、等電聚焦等)來分離及純化抗體(Antibodies: A Laboratory Manual. Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988)。用於親和層析之管柱包括例如蛋白質A管柱及蛋白質G管柱。
本文所提供之α-突觸核蛋白可藉由此項技術中已知之各種分析，根據其物理/化學特性及/或生物活性加以鑑別、篩選或表徵。
在一個態樣中，測試本發明抗體的抗原結合活性，例如藉由已知方法測試，諸如ELISA、BIACore®、FACS、免疫螢光或免疫組織化學。
在另一態樣中，可使用競爭分析來鑑別與本文所述之任一抗體競爭結合至聚集性或病理性α-突觸核蛋白的抗體。在某些實施例中，此類競爭抗體結合至與本文所述之抗體所結合者相同的抗原決定基(例如線性或構形抗原決定基)。用於對抗體所結合之抗原決定基進行定位的詳細例示性方法提供於Morris (1996) 「Epitope Mapping Protocols」，於Methods in Molecular Biology第66卷(Humana Press, Totowa, NJ)中。
本發明亦提供免疫結合物，包含本文所提供的α-突觸核蛋白抗體與一或多種治療劑之結合，諸如化學治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素(例如蛋白質毒素、細菌、真菌、植物或動物起源的酶活性毒素，或其片段)、放射性同位素(亦即，放射性結合物)、血腦障壁滲透部分或可偵測標記。
如本文所用，「治療(treatment)」(及其文法變化形式，諸如「治療(treat)」或「治療(treating)」)係指試圖改變所治療個體之自然病程的臨床介入且可為了預防或在臨床病理學之病程期間進行。所需治療作用包括(但不限於)預防疾病或病症或異常之發生或復發、緩解症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理性結果、預防轉移、減緩疾病進展速率、改善或緩和疾病狀態，及緩解或改良預後。在一些實施例中，本發明之抗體用於延遲疾病的發展或減慢疾病、病症或異常的進展。在特定實施例中，本發明的結合分子用於預防、減慢、阻止、保持及/或改善罹患突觸核蛋白病之個體的運動能力或運動缺陷、認知能力或認知缺陷，或行為障礙。在其他特定實施例中，本發明的結合分子用於改善運動能力，詳言之，面部表情、言談、眼球運動障礙、靜止性震顫、動作性震顫、張力增強、手快速交替運動、手指敲擊、腿敏捷性、跟脛測試、起因於座椅、姿勢、身體搖擺及/或步態；改善認知缺陷，尤其如藉由MoCA (蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment))或艾登布魯克認知檢查(Addenbrookes Cognitive Examination)所量測；及/或改善行為障礙，尤其使用NPI量表，其中突觸核蛋白病為多發性系統萎縮症(MSA)。
在另一實施例中，當突觸核蛋白病為帕金森氏病、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))或瀰漫性路易氏體病時，本發明的結合分子係用於：(i)改善運動能力，詳言之，日常生活活動(言談、流涎、吞咽、手寫、切割食物及餐具、包紮、衛生、在床上翻轉及調整床上用品、降落、行走時僵化、行走、震顫、與帕金森氏症有關的感覺不適)、運動檢查(言談、面部表情、靜止性震顫、手活動或姿勢性震顫、僵硬、手指敲擊、手運動、手快速交替運動、腿敏捷性、起因於座椅、姿勢、步態、姿勢穩定性、身體運動徐緩及運動功能減退、運動障礙、臨床波動)、症狀性體位、反覆摔倒及暈厥，及/或無法解釋的意識瞬時喪失；及/或(ii)改善認知缺陷；及/或(iii)改善行為障礙，特定言之，行為及情感(心智障礙、思維紊亂、抑鬱、上進/主動)、妄想、幻覺、躁動/侵犯、抑鬱/煩躁不安、焦慮症、情感高漲/欣快、神氣呆滯/淡漠、易怒/不安定、運動紊亂、夜間行為及/或食慾/進食、注意力不足、執行功能、視覺空間能力、可視幻覺；及/或(iv)改善快速眼球運動(REM)睡眠障礙，尤其失眠、過度嗜睡。
在一個實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含抗體、其抗原結合片段或其衍生物作為活性成分及醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。舉例而言，抗體、其抗原結合片段或其衍生物在適當時可以與醫藥學上可接受之載劑或介質(諸如滅菌的水或生理鹽水溶液、植物油、乳化劑、懸浮液、界面活性劑、穩定劑、調味劑、賦形劑、媒劑、防腐劑及黏合劑)合併且調配成醫藥製劑。載劑之實例包括輕質無水矽酸、乳糖、結晶纖維素、甘露糖醇、澱粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基縮醛二乙胺基乙酸酯、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、中鏈脂肪酸三酸甘油酯、聚氧化乙烯氫化蓖麻油60、蔗糖、羧甲基纖維素、玉米澱粉及無機鹽。
此等製劑中之活性成分之量在適當時可以設置在指定的劑量範圍內。
在另一實施例中，本發明提供一種產品，其至少包含(i)容器(例如注射器)；(ii)存在於該容器內的醫藥組合物，其包含抗體、其抗原結合片段或其衍生物作為活性成分；及(iii)說明該抗體、其抗原結合片段或其衍生物根據所需劑量療法投與的文檔。另外，適當時，可以另外將標籤、注射器、注射針、藥理學上可接受的介質、酒精棉織物、膏藥及其類似物與此產品一起封裝。容器可為例如瓶子、玻璃瓶或注射器且可由多種材料(諸如玻璃及塑膠)中之任一者製成。容器含有醫藥組合物且具有用例如橡膠塞密封的出口。容器提供有例如標籤，該標籤表明醫藥組合物係用於預防或治療所選病理性病狀。在一些情況下，此標籤可以描述其中抗體、其抗原結合片段或其衍生物與其他藥劑組合使用的實施例。
本發明之抗體、免疫結合物、醫藥組合物(及任何其他治療劑)可以藉由任何適合方式投與，包括非經腸、肺內及鼻內，及局部治療需要時，病灶內、子宮內或膀胱內投藥。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投藥。可藉由任何適合途徑(例如注射，諸如靜脈內或皮下注射)給藥，此部分地視短期或長期投藥而定。本文中涵蓋各種給藥時程，包括(但不限於)單次投藥或在不同時間點的多次投藥、推注投藥及脈衝式輸注。
本發明之抗體、免疫結合物、醫藥組合物可以符合良好醫學實務的方式調配、給與及投與。在此背景下的考慮因素包括所治療的特定疾病或病症或異常、所治療的特定個體、個別患者的臨床病狀、疾病或病症或異常的病因、藥劑遞送位點、投藥方法、投藥時程，及從醫者已知的其他因素。抗體或免疫結合物並非必定，而是視情況與當前用於預防或治療所討論之疾病或病症或異常的一或多種藥劑一起調配。此類其他藥劑的有效量視以下而定：存在於調配物中之抗體或免疫結合物的量、疾病類型，或病症或異常或療法，及上文所論述的其他因素。此等藥劑一般以與本文所述相同之劑量且用如本文所述之投藥途徑使用，或以憑經驗/臨床上確定為適當之任何劑量及任何途徑使用。
應瞭解，任一以上調配物或治療方法可使用本發明之免疫結合物與α-突觸核蛋白抗體進行。
在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸編碼本文所述之抗體。
在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 18。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 28。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 38。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 48。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 58。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 68。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 78。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 98。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 108。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 118。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 288。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 298。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 148。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 158。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 168。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 178。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 188。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 198。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 208。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 218。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 228。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 238。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 248。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 258。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 268。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 278。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 308。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 318。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 328。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 338。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 348。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 358。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 368。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 378。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 388。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 398。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 408。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 418。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 428。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 438。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 448。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 458。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 468。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 478。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 488。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 498。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 508。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 518。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 528。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 538。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 548。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 558。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 568。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 578。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 588。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 598。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 608。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 618。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 628。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 638。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 648。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 658。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 668。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 678。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 688。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 698。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 708。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 718。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 728。
在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 19。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 29。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 39。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 49。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 59。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 69。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 79。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 89。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 99。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 109。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 119。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 289。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 199。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 149。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 159。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 169。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 179。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 189。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 209。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 219。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 229。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 239。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 249。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 259。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 269。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 279。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 309。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 319。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 329。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 339。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 349。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 359。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 369。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 379。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 389。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 399。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 409。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 419。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 429。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 439。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 449。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 459。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 469。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 479。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 489。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 499。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 509。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 519。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 529。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 539。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 549。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 559。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 569。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 579。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 589。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 609。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 619。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 629。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 639。在一些實施例中，提供經分離之核酸，其中經分離之核酸包含編碼α-突觸核蛋白抗體之SEQ ID NO: 649。
在某些實施例中，本文所提供之結合分子或抗體尤其就結合α-突觸核蛋白(尤其聚集性α-突觸核蛋白及/或病理性α-突觸核蛋白)而言，具有≤ 1 μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM或≤ 0.001 nM (例如10- 8 M或更小，例如10- 8 M至10- 13 M，例如10- 9 M至10- 13 M)的解離常數(KD)。
在某些實施例中，本文所提供之結合分子或抗體尤其就結合病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白(包括(但限於)基原纖維、原纖維、寡聚物、路易氏體、路易氏神經突及/或神經膠質細胞質包涵體)而言，具有≤ 1μM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM或≤ 0.001 nM (例如10- 8 M或更小，例如10- 8 M至10- 13 M，例如10- 9 M至10- 13 M)的解離常數(KD)。
在一個實施例中，使用表面電漿共振分析，使用具有-10反應單位(RU)之經固著抗原之CM5晶片的抗原BIACORE®-2000或BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)，在25℃下量測KD。
在一些實施例中，提供一種抗體，特定言之，如本文所述之結合人類α-突觸核蛋白之本發明的經分離抗體，其中該抗體以小於100 nM、小於10 nM、小於1 nM、小於200 pM、小於100 pM或小於10 pM之KD結合聚集性α-突觸核蛋白及/或病理性α-突觸核蛋白。較佳地，本發明之抗體以小於100 nM、小於10 nM、小於1 nM、小於200 pM、小於100 pM或小於10 pM之KD結合聚集性α-突觸核蛋白及/或病理性α-突觸核蛋白。
比起非聚集性α-突觸核蛋白及/或非病理性α-突觸核蛋白(諸如單體α-突觸核蛋白)，本發明的結合分子(具體言之，抗體)可以選擇性優先結合聚集性α-突觸核蛋白及/或病理性α-突觸核蛋白。此選擇性可以根據解離(或「off」)速率(kd)量測。因此，本發明的結合分子(具體言之，抗體)相對於聚集性α-突觸核蛋白及/或病理性α-突觸核蛋白(諸如原纖維α-突觸核蛋白)的解離速率(kd)可以比非聚集性α-突觸核蛋白及/或非病理性α-突觸核蛋白(諸如單體α-突觸核蛋白)更慢，較佳為顯著更慢。舉例而言，本發明的結合分子(具體言之，抗體)相對於聚集性α-突觸核蛋白及/或病理性α-突觸核蛋白(諸如原纖維α-突觸核蛋白)的解離速率(kd)可以比非聚集性α-突觸核蛋白及/或非病理性α-突觸核蛋白(諸如單體α-突觸核蛋白)慢至少10倍，較佳為至少100倍且更佳為至少1000倍。此選擇性可以根據相對解離常數(KD)量測。因此，本發明的結合分子(具體言之，抗體)相對於聚集性α-突觸核蛋白及/或病理性α-突觸核蛋白(諸如原纖維α-突觸核蛋白)的解離速率(KD)可以比非聚集性α-突觸核蛋白及/或非病理性α-突觸核蛋白(諸如單體α-突觸核蛋白)更慢，較佳為顯著更慢。舉例而言，本發明的結合分子(具體言之，抗體)相對於聚集性α-突觸核蛋白及/或病理性α-突觸核蛋白(諸如原纖維α-突觸核蛋白)的解離速率(KD)可以比非聚集性α-突觸核蛋白及/或非病理性α-突觸核蛋白(諸如單體α-突觸核蛋白)慢至少10倍，更佳為至少20倍且更佳為至少100倍。可以使用表面電漿共振分析，使用具有-10反應單位(RU)之經固著抗原之CM5晶片的抗原BIACORE®-2000或BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)，在25℃下量測KD及kd。特定方法描述於本文實例章節中(參見「藉由SPR對α-突觸核蛋白單體及α-突觸核蛋白原纖維進行親和力量測」及「藉由表面電漿共振(SPR)表徵ACI-7067-1101C8-Ab2人類化變異體」)，其根據本發明可以用作參考方法。
本發明的結合分子(具體言之，抗體)可以≤1 μM、≤100 nM、≤10 nM、≤1 nM或≤0.1 nM之IC50 抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集。IC50 可以藉由隨抗體濃度量測所形成之新生α-突觸核蛋白聚集體相對於缺乏抗體時之條件的百分比來獲得。可以繪製劑量反應曲線且使用方程式6獲得IC50 值。參見圖12及描述活體外細胞模型的實例，其方法加以必要的變更後適用。或者，可以繪製劑量反應曲線且使用方程式7獲得IC50 值。參見圖13及描述小鼠初級皮層神經元實驗的實例，其方法加以必要的變更後適用。
本發明的結合分子(具體言之，抗體)可以抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集，如根據聚集半衰期(T1 / 2 )的變化百分比所量化。本文提供適用於量測聚集半衰期的方法，參見實例「晶種性α-突觸核蛋白聚集的抑制或延遲」，其描述加以必要的變更後可以適用。本發明抗體的T1 / 2 值顯著增加，諸如增加至少10%，如相對於缺乏抗體時之聚集歸一化。
在一些實施例中，提供一種抗體、其抗原結合片段或其衍生物，其在SEQ ID NO: 1所包含之抗原決定基內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基36-40 (SEQ ID NO: 2)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基1-15 (SEQ ID NO: 121)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基51-57 (SEQ ID NO: 3)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基51-58 (SEQ ID NO: 136)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基65-74 (SEQ ID NO: 4)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基65-81 (SEQ ID NO: 5)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基82-96 (SEQ ID NO: 130)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基91-105 (SEQ ID NO: 131)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基93-95 (GFV)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基118-132 (SEQ ID NO: 134)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基124-131 (SEQ ID NO: 7)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基127-140 (SEQ ID NO: 135)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基10-24 (SEQ ID NO: 122)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基128-135 (SEQ ID NO: 8)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基131-140 (SEQ ID NO: 9)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基28-42 (SEQ ID NO: 124)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基37-51 (SEQ ID NO: 125)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基100-114 (SEQ ID NO: 132)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基109-123 (SEQ ID NO: 133)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些特定實施例中，提供一種抗體，其在胺基酸殘基81-120 (SEQ ID NO: 137)內結合至人類α-突觸核蛋白。在一些實施例中，提供一種抗體，其在SEQ ID NO: 1之人類α-突觸核蛋白的胺基酸殘基內結合至非線性抗原決定基。更佳地，本發明的抗原結合分子結合至SEQ ID NO: 1之人類α-突觸核蛋白之胺基酸殘基124-131 (SEQ ID NO: 7)、128-135 (SEQ ID NO: 8)或131-140 (SEQ ID NO: 9)內的抗原決定基。甚至更佳地，本發明的抗原結合分子可以結合至包含SEQ ID NO: 1之人類α-突觸核蛋白之胺基酸126及127作為關鍵結合殘基的抗原決定基。
在一些實施例中，提供結合至人類α-突觸核蛋白的經分離之抗體，其中該抗體結合細胞外或細胞質α-突觸核蛋白。在一些具體實例中，經分離之抗體結合至單體或聚集性α-突觸核蛋白。在本發明的一些實施例中，單體、寡聚或聚集性α-突觸核蛋白為轉譯後修飾的，例如磷酸化或亞硝基化。本發明亦關於組合物，其包含結合分子，特定言之 ，如本文所述的本發明抗體(包括α-突觸核蛋白抗體片段及衍生物)；及使用此類組合物預防、診斷或治療突觸核蛋白病的治療及診斷方法，其中向有需要之患者投與有效量的結合分子。
在某些實施例中，本文所述之α-突觸核蛋白抗體適用於偵測α-突觸核蛋白於生物樣品中的存在。此類方法(其特定實例描述於本文)典型地在活體外使用分離的樣品進行。然而，其在某些情況下，在適當時可以在活體內進行。在特定實施例中，本文所述之α-突觸核蛋白抗體適用於偵測聚集性及/或病理性α-突觸核蛋白(包括(但不限於)路易氏體、路易氏神經突及/或神經膠質細胞質包涵體)於生物樣品中的存在。如本文所用，術語「偵測」涵蓋定量或定性偵測。生物樣品(在依賴於此類偵測的所有方法中)典型地為來自哺乳動物(尤其人類)個體的臨床樣品。在某些實施例中，生物樣品包含細胞或組織，諸如腦脊髓液(CSF)、腦細胞或組織(例如腦皮層或海馬區)，或血液。在一些實施例中，生物樣品為腦脊髓液。
在一些實施例中，提供診斷或偵測方法中使用的本文所述α-突觸核蛋白抗體。在另一態樣中，提供一種偵測α-突觸核蛋白於生物樣品中之存在的方法。在某些實施例中，該方法包含使生物樣品與如本文所述之α-突觸核蛋白抗體在允許α-突觸核蛋白抗體結合至α-突觸核蛋白之條件下接觸，及偵測α-突觸核蛋白抗體與α-突觸核蛋白之間是否形成複合物。此類方法可為活體外或活體內方法。此外，可將α-突觸核蛋白抗體與測試生物樣品中之α-突觸核蛋白之間所形成的複合物與對照生物樣品(例如來自健康個體之生物樣品)中所形成之複合物進行比較。亦可量化α-突觸核蛋白抗體與測試生物樣品中之α-突觸核蛋白之間所形成的複合物之量且與對照生物樣品(例如來自一或多個健康個體的生物樣品)中所形成的複合物之量或與健康個體中已知形成之複合物的平均量進行比較。
在一些實施例中，本文所述之α-突觸核蛋白抗體用於選擇適於治療(包括α-突觸核蛋白抗體治療)的個體，例如其中α-突觸核蛋白為用於選擇患者的生物標記物。舉例而言，在一些實施例中，α-突觸核蛋白抗體用於偵測個體是否患有與α-突觸核蛋白聚集體(包括(但不限於)路易氏體、路易氏神經突及/或神經膠質細胞質包涵體)有關的疾病、病症或異常，或個體是否處於與α-突觸核蛋白聚集體(包括(但不限於)路易氏體、路易氏神經突及/或神經膠質細胞質包涵體)有關之疾病或病症或異常的高風險中(或易患該疾病或病症或異常)。
可以使用本發明抗體診斷的例示性疾病或病症或異常包括與α-突觸核蛋白聚集體(包括(但不限於)路易氏體、路易氏神經突及/或神經膠質細胞質包涵體)有關的疾病或病症或異常，其體現為認知缺陷或行為障礙，或運動缺陷或障礙，諸如運動徐緩、僵硬、靜止性震顫或姿勢不穩。詳言之，可以使用本發明抗體、其抗原結合片段或其衍生物診斷的疾病或病症或異常包括突觸核蛋白病，諸如帕金森氏病、多發性系統萎縮症、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))或瀰漫性路易氏體病。
可以使用本發明抗體預防或治療的例示性疾病或病症或異常包括與α-突觸核蛋白聚集體(包括(但不限於)路易氏體、路易氏神經突及/或神經膠質細胞質包涵體)有關的疾病或病症或異常，其體現為認知缺陷或行為障礙，或運動缺陷或障礙，諸如運動徐緩、僵硬、靜止性震顫或姿勢不穩。詳言之，可以使用本發明抗體、其抗原結合片段或其衍生物診斷的疾病或病症或異常包括突觸核蛋白病，諸如帕金森氏病、多發性系統萎縮症、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))或瀰漫性路易氏體病。
在一些實施例中，提供一種免疫結合物，其中該免疫結合物包含本文所述的經分離之抗體及治療劑。
在一些實施例中，提供一種經標記之抗體，其包含本文所述之抗體及可偵測標記。
在一些實施例中，本發明的α-突觸核蛋白結合分子與可偵測標記連接。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白結合分子為免疫結合物的一部分，其中α-突觸核蛋白結合分子與另一種適合治療劑共價連接。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白結合分子為包含α-突觸核蛋白結合分子或免疫結合物(其中α-突觸核蛋白結合分子與另一種適合治療劑共價連接)之醫藥組合物或包含α-突觸核蛋白特異性結合分子與醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑組合之組合物的一部分。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白結合分子為診斷套組的一部分，該診斷套組包含α-突觸核蛋白特異性結合分子或免疫結合物(其中α-突觸核蛋白特異性結合分子與另一種適合治療劑共價連接)，或包含α-突觸核蛋白特異性結合分子及α-突觸核蛋白促效劑及同源分子或其拮抗劑的組合物。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白結合分子用於免疫診斷方法中以便用於預防、診斷、緩解與α-突觸核蛋白聚集體(包括(但不限於)路易氏體、路易氏神經突及/或神經膠質細胞質包涵體)有關的症狀或治療與α-突觸核蛋白聚集體(包括(但不限於)路易氏體、路易氏神經突及/或神經膠質細胞質包涵體)有關的疾病或病症或異常。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白結合分子為免疫治療方法的一部分以便預防、緩解與突觸核蛋白病有關的症狀或治療突觸核蛋白病，其中向有需要之患者投與有效量的α-突觸核蛋白結合分子或免疫結合物(其中α-突觸核蛋白結合分子與另一種適合治療劑共價連接)或包含α-突觸核蛋白結合分子的組合物。
在一些實施例中，向有需要之患者投與α-突觸核蛋白結合分子或免疫結合物(其中α-突觸核蛋白結合分子與另一種適合治療劑共價連接)或包含α-突觸核蛋白結合分子的組合物，其用於診斷、預防、緩解、延遲、抑制或治療與α-突觸核蛋白聚集體有關的疾病、病症或異常，諸如帕金森氏病、多發性系統萎縮症、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))或瀰漫性路易氏體病。
在一些實施例中，向有需要之患者投與α-突觸核蛋白結合分子或免疫結合物(其中α-突觸核蛋白特異性結合分子與另一種適合治療劑共價連接)或包含α-突觸核蛋白結合分子及α-突觸核蛋白促效劑及同源分子或其拮抗劑的組合物，其用於診斷或監測與α-突觸核蛋白聚集體有關之疾病、病症或異常的方法中，諸如帕金森氏病(偶發性帕金森氏病、具有α-突觸核蛋白突變的家族性帕金森氏病、具有除α-突觸核蛋白之外之突變的家族性帕金森氏病、純自主衰竭及路易氏體吞咽困難)、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))、瀰漫性路易氏體病(DLBD)、偶發性阿茲海默氏病、具有APP突變之家族性阿茲海默氏病、具有PS-1、PS-2或其他突變之家族性阿茲海默氏病、家族性英國癡呆症、阿茲海默氏病之路易氏體變型、多發性系統萎縮症(夏伊-德爾格症候群、紋狀體黑質變性及橄欖體腦橋小腦萎縮)、包涵體肌炎、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病變、拳擊員癡呆症、Tau蛋白病(匹克病、額顳葉型癡呆症、進行性核上麻痹、皮質基底核變性、額顳葉型癡呆症伴染色體17有關帕金森氏症及尼曼-匹克C1型疾病)、唐氏症候群、庫賈氏病、亨廷頓氏病、運動神經元疾病、肌肉萎縮性側索硬化(偶發性肌肉萎縮性側索硬化、家族性肌肉萎縮性側索硬化及關島型ALS-癡呆症複合症)、神經軸索營養不良、腦鐵積聚1型神經變性(霍勒沃頓-斯帕茲症候群)、朊病毒疾病、格斯曼-斯托斯勒-謝恩克爾疾病、共濟失調毛細血管擴張症、梅吉氏症候群、亞急性硬化性全腦炎、高歇氏病、克拉培疾病以及其他溶酶體貯積病(包括庫弗-拉科布症候群及聖菲利波症候群)，或快速眼球運動(REM)睡眠行為異常。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白結合分子用於以下方法中：診斷症狀前疾病或病症或異常，或監測疾病或病症或異常的進展及藥物的治療功效，或預測反應，或選擇對α-突觸核蛋白結合分子治療可能有反應的患者。該方法較佳使用人類血液或尿液的樣品進行。方法最佳涉及基於ELISA或表面調適型分析。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白結合分子用於如下方法中，其中使本發明的α-突觸核蛋白結合分子與樣品(例如血液、腦脊髓液或腦組織)接觸以偵測、診斷或監測帕金森氏病、多發性系統萎縮症、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))或瀰漫性路易氏體病。
在一些實施例中，α-突觸核蛋白結合分子用於如下方法中，其中使本發明的α-突觸核蛋白特異性結合分子與樣品(例如血液、腦脊髓液或腦組織)接觸以偵測、診斷與α-突觸核蛋白聚集體有關的疾病或病症或異常，諸如帕金森氏病(偶發性帕金森氏病、具有α-突觸核蛋白突變的家族性帕金森氏病、具有除α-突觸核蛋白之外之突變的家族性帕金森氏病、純自主衰竭及路易氏體吞咽困難)、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))、瀰漫性路易氏體病(DLBD)、偶發性阿茲海默氏病、具有APP突變的家族性阿茲海默氏病、具有PS-1、PS-2或其他突變的家族性阿茲海默氏病、家族性英國癡呆症、阿茲海默氏病之路易氏體變型、多發性系統萎縮症(夏伊-德爾格症候群、紋狀體黑質變性及橄欖體腦橋小腦萎縮)、包涵體肌炎、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病變、拳擊員癡呆症、tau蛋白病(匹克病、額顳葉型癡呆症、進行性核上麻痹、皮質基底核變性、額顳葉型癡呆症伴染色體17有關帕金森氏症及尼曼-匹克C1型疾病)、唐氏症候群、庫賈氏病、亨廷頓氏病、運動神經元疾病、肌肉萎縮性側索硬化(偶發性肌肉萎縮性側索硬化、家族性肌肉萎縮性側索硬化及關島型ALS-癡呆症複合症)、神經軸索營養不良、腦鐵積聚1型神經變性(霍勒沃頓-斯帕茲症候群)、朊病毒疾病、格斯曼-斯托斯勒-謝恩克爾疾病、共濟失調毛細血管擴張症、梅吉氏症候群、亞急性硬化性全腦炎、高歇氏病、克拉培疾病以及其他溶酶體貯積病(包括庫弗-拉科布症候群及聖菲利波症候群)，或快速眼球運動(REM)睡眠行為異常。
在一些實施例中，向有需要之患者投與α-突觸核蛋白結合分子或免疫結合物(其中α-突觸核蛋白結合分子與另一種適合治療劑共價連接)或包含α-突觸核蛋白結合分子及α-突觸核蛋白促效劑及同源分子或其拮抗劑的組合物，用於預防、緩解或治療與α-突觸核蛋白聚集體有關的疾病、病症或異常，或突觸核蛋白病變或帕金森氏病、多發性系統萎縮症、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))或瀰漫性路易氏體病。
在一些實施例中，向有需要之患者投與α-突觸核蛋白結合分子或免疫結合物(其中α-突觸核蛋白結合分子與另一種適合治療劑共價連接)或包含α-突觸核蛋白結合分子及α-突觸核蛋白促效劑及同源分子或其拮抗劑的組合物，用於治療與α-突觸核蛋白聚集體有關的疾病或病症或異常，諸如帕金森氏病(偶發性帕金森氏病、具有α-突觸核蛋白突變之家族性帕金森氏病、具有除α-突觸核蛋白之外之突變的家族性帕金森氏病、純自主衰竭及路易氏體吞咽困難)、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))、偶發性阿茲海默氏病、具有APP突變之家族性阿茲海默氏病、具有PS-1、PS-2或其他突變之家族性阿茲海默氏病、家族性英國癡呆症、阿茲海默氏病之路易氏體變型、多發性系統萎縮症(夏伊-德爾格症候群、紋狀體黑質變性及橄欖體腦橋小腦萎縮)、包涵體肌炎、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病變、拳擊員癡呆症、tau蛋白病(匹克病、額顳葉型癡呆症、進行性核上麻痹、皮質基底核變性、額顳葉型癡呆症伴染色體17有關帕金森氏症及尼曼-匹克C1型疾病)、唐氏症候群、庫賈氏病、亨廷頓氏病、運動神經元疾病、肌肉萎縮性側索硬化(偶發性肌肉萎縮性側索硬化、家族性肌肉萎縮性側索硬化及關島型ALS-癡呆症複合症)、神經軸索營養不良、腦鐵積聚1型神經變性(霍勒沃頓-斯帕茲症候群)、朊病毒疾病、格斯曼-斯托斯勒-謝恩克爾疾病、共濟失調毛細血管擴張症、梅吉氏症候群、亞急性硬化性全腦炎、高歇氏病、克拉培疾病以及其他溶酶體貯積病(包括庫弗-拉科布症候群及聖菲利波症候群)，或快速眼球運動(REM)睡眠行為異常。
在一些實施例中，向有需要之患者投與α-突觸核蛋白結合分子或免疫結合物(其中α-突觸核蛋白結合分子與另一種適合治療劑共價連接)或包含α-突觸核蛋白特異性結合分子及α-突觸核蛋白促效劑及同源分子或其拮抗劑的組合物，其用於製造供治療與α-突觸核蛋白聚集體有關之疾病、病症或異常的藥劑，或突觸核蛋白病變或帕金森氏病、多發性系統萎縮症、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))或瀰漫性路易氏體病。
在一些實施例中，提供用作藥劑的α-突觸核蛋白抗體或免疫結合物。在一些實施例中，提供用於治療方法中的α-突觸核蛋白抗體或免疫結合物。在某些實施例中，提供用於預防、診斷及/或治療突觸核蛋白病的抗α-突觸核蛋白抗體或免疫結合物。在本發明之一個較佳實施例中，提供α-突觸核蛋白抗體或免疫結合物，用於預防、診斷及/或治療與α-突觸核蛋白聚集體有關的疾病、病症或異常，諸如帕金森氏病、多發性系統萎縮症、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))或瀰漫性路易氏體病。
在一些實施例中，本發明描述α-突觸核蛋白抗體或免疫結合物用於製造或製備藥劑的用途。在一個此類實施例中，方法進一步包含向個體投與有效量之至少一種其他治療劑。
本發明之抗體或免疫結合物可單獨或與其他藥劑組合用於療法中。舉例而言，本發明之抗體或免疫結合物可與至少一種其他治療劑共投與。
在本發明之另一態樣中，提供含有適用於治療、預防及/或診斷上述疾病或病症或異常之物質的製品。製品包含容器及附於或系連於容器之標籤或藥品說明書。適合容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。容器容納單獨或與有效治療、預防及/或診斷疾病、病症或異常之另一組合物組合之組合物，且可具有無菌接取口(例如容器可為具有可由皮下注射針刺穿之塞子的靜脈內溶液袋或小瓶)。組合物中之至少一種活性劑為本發明之抗體或免疫結合物。標籤或藥品說明書指示組合物用於治療所選病狀。此外，製品可包含(a)其中含有組合物之第一容器，其中該組合物包含本發明之抗體或免疫結合物；及(b)其中含有組合物之第二容器，其中該組合物包含另一種治療劑。本發明之此實施例中之製品可以進一步包含指示組合物可以用於治療特定病狀之藥品說明書。或者或另外，製品可進一步包含第二(或第三)容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝液，諸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及右旋糖溶液。其可以進一步包括就商業及使用者角度而言所需之其他物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
本發明之方法可以包含投與至少一種其他療法，較佳地，其中其他療法選自(但不限於)神經藥物、左旋多巴(例如sinemet®)、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑(例如恩他卡朋、托卡朋)、多巴胺促效劑、單胺氧化酶B抑制劑(例如雷沙吉蘭、司來吉蘭)、金剛胺、抗膽鹼激導性藥品、抗Aβ抗體、抗Tau抗體、τ聚集抑制劑、β-澱粉樣蛋白聚集抑制劑、抗BACE1抗體及BACE1抑制劑。
本發明另外關於一種偵測聚集性及/或病理性α-突觸核蛋白(包括(但不限於)路易氏神經突、路易氏體及/或神經膠質細胞質包涵體)之方法，包含使樣品與本發明的結合分子接觸，較佳地，其中該樣品為腦樣品、腦脊髓液樣品、尿液樣品或血液樣品。
在一些實施例中，本發明涵蓋α-突觸核蛋白結合分子，特定言之，結合聚集性及/或病理性α-突觸核蛋白的如本文所述之本發明抗體；以及此等分子用於診斷、預防、緩解或治療與α-突觸核蛋白聚集體有關之疾病、病症或異常的用途，諸如帕金森氏病、多發性系統萎縮症、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))或瀰漫性路易氏體病。
在另一實施例中，投與結合分子，特定言之，如本文所述的特異性針對α-突觸核蛋白之本發明抗體，以預防、緩解或治療與α-突觸核蛋白聚集體有關的疾病、病症或異常，其選自帕金森氏病、多發性系統萎縮症、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))及瀰漫性路易氏體病。
在另一實施例中，使結合分子(特定言之，如本文所述之結合聚集性及/或病理性α-突觸核蛋白的抗體或其抗原結合片段)與樣品接觸以偵測、診斷或監測與α-突觸核蛋白聚集體有關的疾病或病症或異常，其選自帕金森氏病(偶發性帕金森氏病、具有α-突觸核蛋白突變的家族性帕金森氏病、具有除α-突觸核蛋白之外之突變的家族性帕金森氏病、純自主衰竭及路易氏體吞咽困難)、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))、瀰漫性路易氏體病(DLBD)、偶發性阿茲海默氏病、具有APP突變的家族性阿茲海默氏病、具有PS-1、PS-2或其他突變的家族性阿茲海默氏病、家族性英國癡呆症、阿茲海默氏病之路易氏體變型、多發性系統萎縮症(夏伊-德爾格症候群、紋狀體黑質變性及橄欖體腦橋小腦萎縮)、包涵體肌炎、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病變、拳擊員癡呆症、tau蛋白病(匹克病、額顳葉型癡呆症、進行性核上麻痹、皮質基底核變性、額顳葉型癡呆症伴染色體17有關帕金森氏症及尼曼-匹克C1型疾病)、唐氏症候群、庫賈氏病、亨廷頓氏病、運動神經元疾病、肌肉萎縮性側索硬化(偶發性肌肉萎縮性側索硬化、家族性肌肉萎縮性側索硬化及關島型ALS-癡呆症複合症)、神經軸索營養不良、腦鐵積聚1型神經變性(霍勒沃頓-斯帕茲症候群)、朊病毒疾病、格斯曼-斯托斯勒-謝恩克爾疾病、共濟失調毛細血管擴張症、梅吉氏症候群、亞急性硬化性全腦炎、高歇氏病、克拉培疾病以及其他溶酶體貯積病(包括庫弗-拉科布症候群及聖菲利波症候群)，或快速眼球運動(REM)睡眠行為異常。
本發明另外關於評估α-突觸核蛋白結合分子抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集之能力的方法，包含以下步驟：使α-突觸核蛋白結合分子與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)接觸；讓α-突觸核蛋白結合分子結合至α-突觸核蛋白聚集體以形成免疫複合物；向免疫複合物中添加α-突觸核蛋白單體蛋白質及可偵測染料，特定言之，螢光染料；及相對於缺乏結合分子時的晶種性聚集，測定達到可偵測染料之半峰信號(特定言之，螢光染料之信號)的時間。在一個替代或其他實施例中，提供一種評估α-突觸核蛋白結合分子抑制及/或延遲晶種性及/或自發α-突觸核蛋白聚集之能力的方法，該方法包含以下步驟：使α-突觸核蛋白結合分子與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)接觸；讓α-突觸核蛋白結合分子結合至α-突觸核蛋白聚集體以形成免疫複合物；向該免疫複合物中添加α-突觸核蛋白單體蛋白質及可偵測染料，特定言之，螢光染料；及測定達到可偵測染料之半峰信號(特定言之，螢光染料之信號)的時間，其中相對於缺乏結合分子時之晶種性聚集，在結合分子存在下達到可偵測染料之半峰信號的時間增加表示該α-突觸核蛋白結合分子能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集。在另一替代或其他實施例中，評估α-突觸核蛋白結合分子抑制及/或延遲晶種性及/或自發α-突觸核蛋白聚集之能力的方法可以包含以下步驟：使α-突觸核蛋白結合分子與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)接觸；讓α-突觸核蛋白結合分子結合至α-突觸核蛋白聚集體以形成免疫複合物；向該免疫複合物中添加α-突觸核蛋白單體蛋白質及可偵測染料，特定言之，螢光染料；及測定達到可偵測染料之半峰信號(特定言之，螢光染料之信號)的時間，且相對於缺乏結合分子時之晶種性聚集，偵測到在結合分子存在下達到可偵測染料之半峰信號的時間增加表示該α-突觸核蛋白結合分子抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集。在又另一個替代或其他實施例中，評估α-突觸核蛋白結合分子抑制及/或延遲晶種性及/或自發α-突觸核蛋白聚集之能力的方法可以包含以下步驟：使α-突觸核蛋白結合分子與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)接觸；讓α-突觸核蛋白結合分子結合至α-突觸核蛋白聚集體以形成免疫複合物；向該免疫複合物中添加α-突觸核蛋白單體蛋白質及可偵測染料，特定言之，螢光染料；及相對於缺乏結合分子時之晶種性聚集，量測到在α-突觸核蛋白結合分子存在下達到可偵測染料之半峰信號的時間增加表示該結合分子具有抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集的能力。
本發明另外關於一種篩選能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集之α-突觸核蛋白結合分子的方法，包含以下步驟：使α-突觸核蛋白結合分子與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)接觸；讓α-突觸核蛋白結合分子結合至α-突觸核蛋白聚集體以形成免疫複合物；向免疫複合物中添加α-突觸核蛋白單體蛋白質及可偵測染料，特定言之，螢光染料；及基於在α-突觸核蛋白結合分子缺乏及存在下所測定之可偵測染料(特定言之，螢光染料)的信號，選擇能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集的α-突觸核蛋白結合分子。
本文提供的篩選或評估方法可以進一步包含提供待篩選/評估之α-突觸核蛋白結合分子的步驟。結合分子可以例如文庫(特定言之，抗體文庫)形式提供。熟習此項技術者充分瞭解提供結合分子文庫且特定言之，抗體文庫之方法。或者，可以在評估/篩選之前，以商業方式獲得文庫。
本發明另外關於一種活體外分析，用於篩選能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集的α-突觸核蛋白結合分子，該分析包含以下步驟：使α-突觸核蛋白結合分子與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)接觸；讓α-突觸核蛋白結合分子結合至α-突觸核蛋白聚集體以形成免疫複合物；向免疫複合物中添加α-突觸核蛋白單體蛋白質及可偵測染料，特定言之，螢光染料；及基於在α-突觸核蛋白結合分子缺乏及存在下所測定之可偵測染料(特定言之，螢光染料)的信號，選擇能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集的α-突觸核蛋白結合分子。在一個替代或其他實施例中，本發明係關於一種活體外分析，用於評估α-突觸核蛋白結合分子抑制及/或延遲晶種性及/或自發α-突觸核蛋白聚集的能力，該分析包含以下步驟：使α-突觸核蛋白結合分子與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)接觸；讓α-突觸核蛋白結合分子結合至α-突觸核蛋白聚集體以形成免疫複合物；向該免疫複合物中添加α-突觸核蛋白單體蛋白質及可偵測染料，特定言之，螢光染料；及測定達到可偵測染料之半峰信號(特定言之，螢光染料之信號)的時間，其中相對於缺乏結合分子時之晶種性聚集，在結合分子存在下達到可偵測染料之半峰信號的時間增加表示該α-突觸核蛋白結合分子能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集。在一個特定實施例中，螢光染料為硫代黃素。
本發明亦關於用於篩選或評估α-突觸核蛋白結合分子(特定言之，抗體)的套組。此類套組可以包含用於執行本文所提供之方法及/或分析的所有必需組分，諸如緩衝液、可偵測染料、實驗室設備、反應容器、說明書及其類似物。
本發明亦關於用於預防、緩解或治療與α-突觸核蛋白(特定言之，病理性α-突觸核蛋白及/或聚集性α-突觸核蛋白)有關之疾病、病症及/或異常的方法，包含向有需要之個體投與有效量的本發明α-突觸核蛋白結合分子，特定言之，抗體。
實例  α-突觸核蛋白脂質體疫苗組合物的製備  基於脂質體之抗原構築體係根據WO2012/055933中公開的方案製備。具有人類全長α-突觸核蛋白作為抗原的脂質體疫苗用於產生抗體(表2，SEQ ID NO: 1)或具有α-突觸核蛋白肽作為抗原的脂質體疫苗用於產生抗體。表 2 ： 抗原描述
   定義 胺基酸序列(單字母碼)
SEQ ID NO: 1     FL-α-突觸核蛋白(140aa) MDVFMKGLSKAKEGVVAAAEKTKQGVAEAAGKTKEGVLYVGSKTKEGVVHGVATVAEKTKEQVTNVGGAVVTGVTAVAQKTVEGAGSIAAATGFVKKDQLGKNEEGAPQEGILEDMPVDPDNEAYEMPSEEGYQDYEPEA
小鼠免疫接種  雌性C57BL/6JOlaHsd及BALB/cOlaHsd小鼠(Envigo, USA)在10週齡時接種疫苗。C57BL/6JOlaHsd子品系已知具有α-突觸核蛋白基因之自發性缺失。在合成單磷醯基六醯基脂質A 3-去醯基(3D-(6-醯基) PHAD®)(Avanti Polar Lipids, USA)作為佐劑存在下，用含有呈現於脂質體表面上之人類全長α-突觸核蛋白或α-突觸核蛋白肽的疫苗接種小鼠。
在第0、5、8、21、35、84天且在一些情況下在第14、28、63、73及398天藉由皮下注射(s.c.)接種小鼠。將小鼠放血且在免疫接種之前的第7天(免疫前血漿)及在第一次免疫接種之後的第14、28、40、84、90天及在一些情況下在第7、21、35、37、73、77及308天製備肝素化血漿。骨髓瘤融合所用的小鼠另外藉由腹膜內注射(i.p.)不含佐劑的脂質體疫苗來接種每日三或四次加打注射。所有免疫小鼠均獲得極高的抗原特異性IgG反應。
分離產生特異性及高高親和力單株抗體之純系小鼠融合瘤細胞株  使小鼠安樂死且使用免疫小鼠的脾細胞與PAI骨髓瘤細胞進行融合。為了篩選融合產物，將細胞培養上清液1:50稀釋且使用基於Luminex珠粒的多重分析(Luminex, The Netherlands)加以分析。使Luminex珠粒與全長α-突觸核蛋白、α-突觸核蛋白肽1-60aa、α-突觸核蛋白肽1-95aa、α-突觸核蛋白肽61-140aa或全長β-突觸核蛋白(無關標靶)結合，且利用特異性針對IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG2c及IgG3亞類的抗小鼠IgG-Fc抗體(Jackson Immunoresearch, USA)捕捉IgG。Luminex分析結果鑑別出結合至全長α-突觸核蛋白的92次命中。在免疫小鼠脾細胞與PAI骨髓瘤細胞之第二輪融合中，Luminex分析鑑別出結合至全長α-突觸核蛋白的400次命中。存活的融合瘤使用含血清的選擇培養基培養，且接著選擇結合至全長α-突觸核蛋白的最佳融合瘤進行次選殖。限制稀釋之後，在含有低免疫球蛋白的培養基中培養純系融合瘤且選擇穩定群落進行抗體篩選及選擇。
在免疫小鼠脾細胞或淋巴結(膕、中軸、肱及腹股溝)與X63/AG.8653骨髓瘤細胞之另一輪融合中，藉由ELISA分析鑑別出結合至α-突觸核蛋白肽1-120aa的279次命中。存活的融合瘤使用含血清的選擇培養基培養，且接著選擇結合至α-突觸核蛋白肽的最佳融合瘤進行次選殖。限制稀釋之後，在含有低免疫球蛋白的培養基中培養純系融合瘤且選擇穩定群落進行抗體篩選及選擇。
抗體對人類全長α-突觸核蛋白的結合  使用間接ELISA測定抗體對人類全長α-突觸核蛋白的結合。使全長α-突觸核蛋白在碳酸鹽/碳酸氫鹽緩衝液pH 9.6 (Sigma, C3041)中稀釋至2.5 µg/ml的最終濃度且在4℃下、在ELISA盤上塗佈隔夜。用PBS/0.05%聚乙二醇去水山梨醇單月桂酸酯(Tween® 20)洗滌且在37℃下阻斷1小時(PBS/0.05% Tween® 20/1% BSA)之後，將培養盤與α-突觸核蛋白抗體使用PBS/0.05% Tween® 20/1% BSA作為稀釋劑之三倍稀釋系列(1 μg/mL至0.0005 μg/mL)一起在37℃下培育2小時。適用時，使用Syn1抗體(BD Biosciences, 610787；抗原決定基91-99aa)之稀釋系列(三倍，自0.1 μg/mL至0.0001 μg/mL)作為陽性對照。接著，培養盤用PBS/0.05% Tween® 20洗滌且在37℃下與1:1000稀釋的偵測抗體(抗小鼠IgG與鹼性磷酸酶的結合物(Jackson Immunoresearch Laboratories Inc.，115-055-164))一起培育2小時。最終洗滌之後，培養盤在25℃下與1 mg/mL鹼性磷酸酶受質(六水合對硝基苯基磷酸二鈉；pNPP，S0942，Sigma)一起培育2小時且使用ELISA讀盤器(Tecan, Switzerland)讀取405 nm吸光光學密度(O.D.)信號。所產生的全部抗體對人類全長α-突觸核蛋白展示極佳的結合(圖1)。
α-突觸核蛋白上之抗原決定基定位  自穩定融合瘤收穫無血清上清液。接著藉由測定抗原決定基的間接ELISA分析篩選含有所關注之抗體的上清液。首先使用15聚體肽文庫測定抗原決定基，該文庫覆蓋跨越胺基酸(aa) 1-140、具有9aa偏移及6aa重疊之人類α-突觸核蛋白的整個序列。合成的所有肽皆使用胺基己酸間隔子、在N端生物素化，但其中合成的N端肽1-14aa (SEQ ID NO: 130)在C端生物素化。簡言之，塗佈抗生蛋白鏈菌素的ELISA盤在4℃下阻斷隔夜(PBS/0.05% Tween® 20/1% BSA)且接著在25℃下與0.25 μM生物素化全長α-突觸核蛋白或生物素化15聚體肽一起培育1小時。肽序列提供於表3中。培養盤用PBS/0.05% Tween® 20洗滌且接著與1/100稀釋的融合瘤上清液一起在25℃下培育1小時。接著，培養盤用PBS/0.05% Tween® 20洗滌且在25℃下與1:1000稀釋的偵測抗體(抗小鼠IgG與鹼性磷酸酶的結合物(Jackson Immunoresearch Laboratories Inc.，115-055-164))一起培育1小時。最終洗滌之後，培養盤在25℃下與鹼性磷酸酶受質(六水合對硝基苯基磷酸二鈉；pNPP，S0942，Sigma)一起培育2小時且使用ELISA讀盤器(Tecan, Switzerland)讀取405 nm吸光光學密度(O.D.)信號。發現測試抗體結合至以下肽中之一或多者：1-14aa、1-15aa、10-24aa、28-42aa、46-60aa、64-78aa、82-96aa、91-105aa、118-132aa、127-140aa或81-120aa。對於抗體ACI-7079-2601B6-Ab1、ACI-7087-4125E6-Ab1及ACI-7089-4415G5-Ab1而言，未能鑑別到線性抗原決定基，未觀測對15聚體長度之肽的結合，而抗體結合至全長α-突觸核蛋白。結果展示於圖2、圖6、圖14及圖15中。表 3 ：用於抗原決定基定位的 15 聚體肽文庫
SEQ ID NO: 序列 aa α-突觸核蛋白序列
120 MDVFMKGLSKAKEG 1-14*
121 MDVFMKGLSKAKEGV 1-15
122 KAKEGVVAAAEKTKQ 10-24
123 AEKTKQGVAEAAGKT 19-33
124 EAAGKTKEGVLYVGS 28-42
125 VLYVGSKTKEGVVHG 37-51
126 EGVVHGVATVAEKTK 46-60
127 VAEKTKEQVTNVGGA 55-69
128 TNVGGAVVTGVTAVA 64-78
129 GVTAVAQKTVEGAGS 73-87
130 VEGAGSIAAATGFVK 82-96
131 ATGFVKKDQLGKNEE 91-105
132 LGKNEEGAPQEGILE 100-114
133 QEGILEDMPVDPDNE 109-123
134 VDPDNEAYEMPSEEG 118-132
135 MPSEEGYQDYEPEA 127-140
137 TVEGAGSIAAATGFVKKDQLGKNEEGAPQEGILEDMPVDP 81-120
*  C端生物素化肽
使用8聚體肽文庫進一步測定抗原決定基，該文庫覆蓋先前藉由間接ELISA在15聚體肽文庫中鑑別出之α-突觸核蛋白序列。8聚體肽設計成具有1aa偏移及7aa重疊。最終，為了確定用於抗體結合的關鍵殘基，使用丙胺酸掃描肽文庫，該文庫覆蓋先前使用15聚體肽文庫鑑別的α-突觸核蛋白序列。丙胺酸掃描文庫中的肽具有15至30個殘基的長度且經合成而在各位置以丙胺酸殘基取代序列中的天然殘基(除天然殘基為丙胺酸時之外)。合成的所有肽使用胺基己酸間隔子、在N端生物素化。對於間接ELISA而言，經抗生蛋白鏈菌素塗佈的ELISA盤在4℃下阻斷隔夜(PBS/0.05% Tween® 20/1% BSA)且接著在25℃下與0.25 μM生物素化肽一起培育1小時。培養盤用PBS/0.05% Tween® 20洗滌且接著與1/100稀釋的融合瘤上清液一起在25℃下培育1小時。接著，培養盤用PBS/0.05% Tween® 20洗滌且在25℃下與1:1000稀釋的偵測抗體(抗小鼠IgG與鹼性磷酸酶的結合物(Jackson Immunoresearch Laboratories Inc.，115-055-164))一起培育1小時。最終洗滌之後，培養盤在25℃下與鹼性磷酸酶受質(六水合對硝基苯基磷酸二鈉；pNPP，S0942，Sigma)一起培育2小時且使用ELISA讀盤器(Tecan, Switzerland)讀取405 nm吸光光學密度(O.D.)信號。抗體之結合抗原決定基展示於表4中。表 4 ：抗體結合抗原決定基
抗體代碼 融合瘤代碼 抗原決定基(aa) 關鍵殘基(aa) - 丙胺酸掃描文庫
ACI-7067-1206E5-Ab1 1206E5D2 36-40 (SEQ ID NO: 2) 36-40
ACI-7067-1107G5-Ab2 1107G5B6 51-57 (SEQ ID NO: 3) 51-52, 55-57
ACI-7067-1111B12-Ab2 1111B12H10 51-57 (SEQ ID NO: 3) 51-57
ACI-7067-1108H1-Ab1 1108H1E1 65-74 (SEQ ID NO: 4) 65, 68-70, 73-74
ACI-7067-1112H8-Ab2 1112H8C12 65-74 (SEQ ID NO: 4) 65, 68-71, 73-74
ACI-7067-1102G3-Ab1 1102G3F2 65-81 (SEQ ID NO: 5) 65, 68-70, 73-81
ACI-7067-1116F2-Ab1 1116F2A2 93-95 93-95
ACI-7067-1101C8-Ab2 1101C8F7 124-131 (SEQ ID NO: 7) 126-127
ACI-7067-1113D10-Ab1 1113D10E3D5 128-135 (SEQ ID NO: 8) 128, 133, 135
ACI-7067-1106A8-Ab2 1106A8H3 131-140 (SEQ ID NO: 9) 135-136
ACI-7067-1108B11-Ab2 1108B11D3 131-140 (SEQ ID NO: 9) 135-136
ACI-7079-2603C1-Ab3 2603C1H6 1-15 (SEQ ID NO : 121) 14
ACI-7079-2506F3-Ab1 2506F3E12 10-24 (SEQ ID NO: 122) 14
ACI-7079-2504A6-Ab1 2504A6C8 51-58 (SEQ ID NO : 136) 51-54, 57-58
ACI-7079-2503C6-Ab1 2503C6H9 82-96 (SEQ ID NO :130) 92-94, 96
ACI-7079-2511B3-Ab3 2511B3B12 82-96 (SEQ ID NO :130) 92-94, 96
ACI-7079-2501B11-Ab3 2501B11C7 91-105 (SEQ ID NO : 131) 98, 102
ACI-7079-2606A6-Ab2 2606A6D5 91-105 (SEQ ID NO : 131) 96, 98, 100, 102
ACI-7079-2501G2-Ab2 2501G2E5 118-132 (SEQ ID NO : 134) 127-128
ACI-7079-2506E2-Ab2 2506E2G4 118-132 (SEQ ID NO : 134) 118-132
ACI-7079-2507B3-Ab1 2507B3G8 127-140 (SEQ ID NO : 135) 129, 135
ACI-7079-2602G4-Ab4 2602G4H1 127-140 (SEQ ID NO : 135) 129, 135
ACI-7079-2603F3-Ab1 2603F3H3 127-140 (SEQ ID No : 135) 129, 135-136
ACI-7079-2605B3-Ab2 2605B3D1 127-140 (SEQ ID NO : 135) 129, 135-136
ACI-7079-2601B6-Ab1 2601B6D2 非線性抗原決定基 非線性抗原決定基
ACI-7087-4119E10-Ab2 4119E10D12 28-42(SEQ ID NO :124)/37-51(SEQ ID NO :125) 33-37
ACI-7087-4125E6-Ab1 4125E6D5 非線性抗原決定基 非線性抗原決定基
ACI-7088-4301D5-Ab2 4301D5B10 28-42(SEQ ID NO :124)/37-51(SEQ ID NO :125) 37-42
ACI-7088-4301E12-Ab2 4301E12B9 82-96 (SEQ ID NO :130) 92-96
ACI-7088-4301H3-Ab2 4301H3A5 91-105 (SEQ ID NO :131) 101
ACI-7088-4303A1-Ab1 4303A1E7 1-15 (SEQ ID NO :121) 7-10
ACI-7088-4303A3-Ab1 4303A3E4 37-51 (SEQ ID NO :125) n.d.
ACI-7088-4303B6-Ab1 4303B6C11 1-15 (SEQ ID NO :121) 7-10
ACI-7088-4303H6-Ab1 4303H6D7 91-105 (SEQ ID NO :131) 99
ACI-7088-4305H7-Ab1 4305H7A4 1-15 (SEQ ID NO :121)/91-105 (SEQ ID NO :131) 7-10/101
ACI-7088-4317A4-Ab1 4317A4D2 1-15 (SEQ ID NO :121) 7-10
ACI-7089-4409F1-Ab1 4409F1A8 82-96 (SEQ ID NO :130) 92-96
ACI-7089-4415G5-Ab1 4415G5A11 非線性抗原決定基 非線性抗原決定基
ACI-7089-4417G6-Ab1 4417G6B12 37-51 (SEQ ID NO :125) 未測定
ACI-7089-4418C5-Ab1 4418C5G1 82-96 (SEQ ID NO :130) 92-96
ACI-7089-4418F6-Ab1 4418F6G7 82-96 (SEQ ID NO :130) 92-96
ACI-8033-5A12-Ab1 917.5A12A11C9 100-114(SEQ ID NO :132)/109-123(SEQ ID NO :133) 105-120
ACI-8033-25A3-Ab1 917.25A3E9F6 81-120 (SEQ ID NO :137) 105-120
ACI-8033-1G10-Ab1 917.1G10A10F6 109-123 (SEQ ID NO :133) 114-115
ACI-8033-19A2-Ab1 917.19A2E9E5 109-123 (SEQ ID NO :133) 105-120
ACI-8033-8C10-Ab1 917.8C10C6G3 82-96 (SEQ ID NO :130) 93-94
ACI-8033-7A2-Ab1 917.7A2B6A9 109-123 (SEQ ID NO :133) 105-120
ACI-8033-1A12-Ab1 917.1A12C1B4 109-123 (SEQ ID NO :133) 112-114
ACI-8033-4F3-Ab1 917.4F3F4G6 91-105 (SEQ ID NO :131) 99
ACI-8033-17F5-Ab1 917.17F5F5G9 91-105 (SEQ ID NO :131) 92-105
ACI-8033-18C11-Ab1 917.18C11A11F10 100-114 (SEQ ID NO :132) 100-105/108-113
ACI-8033-18D12-Ab1 917.18D12F10D6 100-114 (SEQ ID NO :132) 100-105/108-113
ACI-8033-1F8-Ab1 917.1F8D8E4 82-96 (SEQ ID NO :130) 92-96
ACI-8033-22E5-Ab1 917.22E5C5F7 109-123 (SEQ ID NO :133) 115
ACI-8033-27D8-Ab1 917.27D8E1H10E10 81-120 (SEQ ID NO :137) 105-120
ACI-8033-21C8-Ab1 917.21C8E4C8 100-114 (SEQ ID NO :132) 100-105/108-113
抑制或延遲晶種性α-突觸核蛋白聚集  評估單株抗α-突觸核蛋白抗體活體外抑制α-突觸核蛋白聚集的能力。α-突觸核蛋白預形成聚集體(晶種)的存在使單體a-突觸核蛋白之新生聚集傾向增強。將α-突觸核蛋白抗體與α-突觸核蛋白晶種一起培育，隨後添加單體α-突觸核蛋白用於聚集分析。根據硫代黃素T (ThT)螢光來監測α-突觸核蛋白聚集動力學。根據聚集半衰期(達到半峰ThT螢光信號的時間)的變化百分比來量化α-突觸核蛋白抗體抑制晶種性聚集的能力。 使濃度為5 mg/mL的α-突觸核蛋白重組蛋白(rPeptide，S-1001-4)再懸浮且在4℃下相對於DPBS (Slide-A-Lyzer Mini透析10K MWCO, ThermoScientific, 88404)透析四次，各60分鐘。接著藉由離心過濾(具有Ultracel膜的Microcon DNA快速流動離心過濾器單元，Sigma，MRCF0R100)移除較高分子量物種。音波處理之α-突觸核蛋白原纖維用PBS稀釋至1.0 mg/mL之最終濃度。在低結合的96孔盤(ThermoScientific, 278752)中組裝聚集體，各條件一式三份。使用單體α-突觸核蛋白之最終濃度為1%的α-突觸核蛋白晶種(14 µM)。 將α-突觸核蛋白晶種(34.5皮莫耳)與α-突觸核蛋白抗體(787皮莫耳，約22.8當量)一起在25℃下培育1小時。作為參考對照物，在不添加α-突觸核蛋白抗體的情況下培育α-突觸核蛋白晶種。Syn303抗體(BioLegend, 824301)用作參考標準(Tran等人，Cell Rep. 2014, 7(6):2054-65)。為了控制來自抗體的任何非α-突觸核蛋白特定影響，重組產生或購買小鼠同型對照物(IgG2a) (ThermoFisher, 02-6200)且用作陰性對照物。 添加單體aSyn及ThT (3 mM儲備溶液，Sigma，D8537)，直至分別達到14 µM及46 µM的最終濃度。接著將各聚集體等分試樣，置於96孔盤的3個獨立孔中(65 µL/孔)。使用M200 Infinite Pro微量盤讀取器(Tecan, Switzerland)進行動力學量測。 針對各種聚集條件獲得ThT螢光量測結果，一式三份(技術重複)，且在單獨的日子運作兩次(總計N=6)。藉由扣除初始ThT值(t=0)來進行基線校正且接著使資料以最大ThT信號百分比形式歸一化(參見方程式1)。利用S形劑量-反應(參見方程式2)或單階段結合(參見方程式3)(GraphPad Prism 7)，根據非線性回歸計算聚集半衰期(τ1/2)且表示達到半峰ThT信號所耗費的時間。方程式 1 ：
Figure 02_image001
其中%ThT(x)為時間t=x時的ThT信號百分比，ThT ( x0 ) 為t=0時的ThT信號且ThT ( xmax ) 為最大ThT信號。方程式 2 ：
Figure 02_image003
其中低值 為最小ThT信號之擬合度，高值 為最大ThT信號之擬合度，EC50 為ThT信號處於低值 與高值 之間一半時的x值，且希爾斜率 (HillSlope )為曲線陡度。在此，聚集半衰期(τ1 / 2 )直接自EC50 獲得。方程式 3 ：
Figure 02_image005
其中ThT ( x0 ) 為初始ThT信號，平穩值為最大ThT信號之擬合程度，且K 為速率常數。在此，聚集半衰期(τ1 / 2 )係根據ln(2)/K 計算。方程式 4 ：
Figure 02_image007
其中τ無 mab 為缺乏抗體(mAb)時的聚集半衰期且τmab 為指定抗體存在下的聚集半衰期。方程式 5 ：
Figure 02_image009
其中%τmAb 為得自方程式4之τ1 / 2 的增加百分比，τ無 mab 為缺乏mAb時的聚集半衰期，τmab 為指定mAb存在下的聚集半衰期，且SEM為標準誤差(由方程式2及3之擬合產生的計算)。
利用S形擬合(方程式2)或指數擬合(方程式3)獲得聚集半衰期(τ1 / 2 )，此視動力學概況及最佳擬合而定。由於ThT信號可以在聚集完成之後減少，因此利用變化的時間範圍獲得最佳擬合。在指定抗體存在下的τ1 / 2 值變化相對於缺乏抗體時的τ1 / 2 值歸一化。圖3A、圖7A、圖16A及圖17A展示相對於缺乏抗體時之聚集歸一化之τ1 / 2 值之變化的比較。觀測到所有抗體之τ1 / 2 值皆顯著增加，證明抗體延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集的功效良好。與Syn303或IgG2a對照物一起預培育展示對晶種性聚集無顯著影響(圖3A)。
相對於缺乏抗體時之晶種性聚集來計算τ1 / 2 值增加百分比(參見方程式4)。圖3B、圖7B、圖16B及圖17B展示α-突觸核蛋白晶種與指定抗體一起預培育後，τ1 / 2 值之增加百分比計算值，證明抗體延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集的功效良好。就與市售Syn303抗體一起預培育而言，觀測到τ1 / 2 相對於IgG2a對照的變化無顯著增加(圖3B)。α-突觸核蛋白晶種與本發明之所有抗體一起預培育展示τ1 / 2 值的增加百分比顯著。
藉由SPR對α-突觸核蛋白單體及α-突觸核蛋白原纖維進行的親和力量測  使用CM5 Series S感測晶片(GE Healthcare, BR-1005-30)，在表面電漿子共振(SPR)儀器(Biacore T200, GE Healthcare Life Sciences)上執行親和力量測。流動通道(Fc) 1-4用新製EDC/NHS溶液(胺偶合套組，兩種試劑的比率1:1，GE Healthcare，BR-1006-33)活化。經捕獲山羊抗小鼠抗體(GE Healthcare，BR-1008-38)以30 µg/mL濃度稀釋於10 mM乙酸鈉(pH 5.0)中。隨後，所有未反應之活化酯基用1 M乙醇胺(GE Healthcare，BR-1006-33)封端。藉由10 mM甘胺酸pH 1.7 (GE Healthcare，28-9950-84)的三次連續再生作用來移除非共價結合的任何抗體。乙醇胺封端(結合)之後且最終在再生(最終)之後，評估固著程度。使用2000個反應單位(RU)的標靶固著方法使α-突觸核蛋白抗體進行非共價固著。使抗體在10 mM乙酸鈉pH 5.5 (GE Healthcare, BR-1003-52)中稀釋至5 µg/mL的最終濃度。
使用單循環動力學方法執行α-突觸核蛋白抗體對單體或原纖維α-突觸核蛋白物種的結合親和力。儀器用1xHBS-P+緩衝液(得自GE Healthcare的10X儲備液，BR-1003-52，在Milli-Q水中稀釋)預塗佈。以30 µL/min的流量注射濃度自0.62 nM增至50 nM (連續2倍稀釋所製備)的單體α-突觸核蛋白(aSyn)(Boston Biochem, SP-485)，接觸時間為300秒/注射。900秒的解離期之後，最終注射50 nM。利用10 mM甘胺酸pH 1.7的3次再生作用，達成感測器對山羊抗小鼠抗體層的再生。以30 µL/min的流量注射濃度自5.56 nM增至450 nM的α-突觸核蛋白原纖維(連續2倍稀釋所製備)，接觸時間為300秒/注射。900秒的解離期之後，最終進行450 nM注射。利用10 mM甘胺酸pH 1.7的3次再生作用，達成感測器對山羊抗小鼠抗體層的再生。使用1:1均勻結合朗格繆爾模型(Langmuir model)(具有全域Rmax)，以第5循環作為空白扣除，藉由Biacore T200評估軟體評估獲自單循環動力學的結果。獲得以下動力學參數：結合速率(ka)、解離速率(kd)、親和力常數(KD，kd對ka的比率)、最大反應(Rmax)及擬合優度(Chi2)。
在三次單獨運作對α-突觸核蛋白抗體進行非共價捕捉。基於2000 RU的標靶固著水準，捕捉水準範圍為約1800至約2100 RU。根據對單體及原纖維α-突觸核蛋白的反應獲得感測器圖譜，兩種抗體的代表性實例展示於4中。大部分情況下，利用1:1均勻結合模型測定動力學常數。對於ACI-7067-1101C8-Ab2相對於單體aSyn而言，使用異質配位體模型獲得ka及kd值且使用穩態模型測定KD及Rmax。藉由SPR進行單循環動力學親和力量測的動力學擬合參數展示於表5中。ACI-7067-1101C8-Ab2、ACI-7079-2503C6-Ab1、ACI-7079-2603F3-Ab1、ACI-7088-4303B6-Ab1、ACI-8033-4F3-Ab1及ACI-7067-1113D10-Ab1對原纖維α-突觸核蛋白展現結合優先且顯示與原纖維α-突觸核蛋白的解離速率(kd)比單體α-突觸核蛋白顯著地慢(圖4)。表 5 ：藉由 SPR 獲得親和力量測結果
抗體代碼 融合瘤代碼 α-突觸核蛋白單體 α-突觸核蛋白原纖維
ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM) ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM)
ACI-7067-1101C8-Ab2 1101C8F7 5.55E+04 2.65E-02 43.7 1.76E+05 2.83E-04 2.9
ACI-7067-1102G3-Ab1 1102G3F2 1.29E+05 1.03E-03 8 4.60E+04 1.35E-03 30.6
ACI-7067-1106A8-Ab2 1106A8H3 2.18E+05 5.00E-03 23.2 2.84E+05 7.21E-03 25
ACI-7067-1107G5-Ab2 1107G5B6 1.58E+05 1.14E-03 7.2 3.45E+05 2.18E-03 16.1
ACI-7067-1108H1-Ab1 1108H1E1 1.31E+05 5.65E-04 4.4 2.71E+05 1.18E-03 14.3
ACI-7067-1111B12-Ab2 1111B12H10 1.72E+05 1.40E-03 8.1 2.63E+04 1.01E-03 39.2
ACI-7067-1112H8-Ab2 1112H8C12 2.50E+05 1.58E-03 6.3 2.85E+05 2.45E-03 18.7
ACI-7067-1108B11-Ab2 1108B11D3 1.91E+05 1.54E-03 8.1 2.51E+05 2.05E-03 18.6
ACI-7067-1113D10-Ab1 1113D10E3D5 1.03E+04 2.26E-02 14 6.94E+03 4.16E-07 0.06
ACI-7067-1116F2-Ab1 1116F2A2 4.70E+04 2.32E-04 4.9 8.30E+03 4.58E-04 55.1
ACI-7067-1206E5-Ab1 1206E5D2 1.65E+05 6.36E-05 0.4 5.73E+04 4.05E-04 8.3
ACI-7079-2501B11-Ab3 2501B11C7 1.41E+05 3.35E-04 2.4 1.09E+04 3.47E-04 31.8
ACI-7079-2501D10-Ab1 2501D10C3 2.64E+05 4.30E-04 1.6 1.73E+04 4.27E-04 24.7
ACI-7079-2501G2-Ab2 2501G2E5 2.91E+05 8.40E-04 2.9 1.90E+04 5.28E-04 27.8
ACI-7079-2503C6-Ab1 2503C6H9 4.05E+04 1.20E-04 3.0 9.45E+03 3.28E-07 0.004
ACI-7079-2504A6-Ab1 2504A6C8 1.63E+05 2.36E-04 1.4 1.66E+04 1.92E-04 11.5
ACI-7079-2506E2-Ab2 2506E2G4 8.09E+04 6.15E-04 7.6 5.19E+03 4.76E-04 91.9
ACI-7079-2506F3-Ab1 2506F3E12 2.10E+05 5.10E-04 2.4 1.83E+04 1.61E-04 8.8
ACI-7079-2507B3-Ab1 2507B3G8 2.45E+05 6.42E-04 2.6 1.91E+04 6.68E-04 34.9
ACI-7079-2511B3-Ab3 2511B3B12 9.28E+04 5.83E-04 6.3 1.06E+04 3.12E-04 29.5
ACI-7079-2601B6-Ab1 2601B6D2 2.90E+05 2.38E-02 82.1 1.74E+04 3.82E-04 22.0
ACI-7079-2602G4-Ab4 2602G4H1 2.23E+05 8.67E-04 3.9 1.24E+04 2.34E-04 18.9
ACI-7079-2603C1-Ab3 2603C1H6 5.58E+08 6.06E+00 10.9 1.28E+09 5.17E+01 40.3
ACI-7079-2603F3-Ab1 2603F3H3 5.08E+04 1.49E-02 292.8 7.31E+03 1.60E-08 0.002
ACI-7079-2605B3-Ab2 2605B3D1 2.83E+05 1.09E-03 3.9 1.68E+04 2.94E-04 17.4
ACI-7079-2606A6-Ab2 2606A6D5 8.60E+05 4.12E-03 4.8 1.54E+04 8.62E-04 56.2
ACI-7087-4119E10-Ab2 4119E10D12 1.80E+04 1.88E-02 1042.5 2.80E+05 4.53E-03 16.2
ACI-7087-4125E6-Ab1 4125E6D5 5.91E+04 2.61E-02 442.1 1.12E+04 5.67E-04 50.7
ACI-7088-4301D5-Ab2 4301D5B10 5.69E+04 3.53E-02 619.8 1.08E+04 3.85E-04 35.8
ACI-7088-4301E12-Ab2 4301E12B9 1.98E+04 1.18E-04 6.0 4.25E+03 1.66E-04 39.0
ACI-7088-4301H3-Ab2 4301H3A5 2.76E+04 3.29E-03 119.0 1.04E+04 8.98E-04 86.5
ACI-7088-4303A1-Ab1 4303A1E7 1.70E+06 6.32E-02 37.1 1.81E+04 2.44E-04 13.5
ACI-7088-4303A3-Ab1 4303A3E4 1.04E+06 1.07E-03 1.0 6.47E+04 6.06E-04 9.4
ACI-7088-4303B6-Ab1 4303B6C11 1.35E+06 1.06E-01 78.5 1.37E+04 1.30E-04 9.5
ACI-7088-4303H6-Ab1 4303H6D7 3.44E+04 6.70E-03 194.8 1.46E+04 6.36E-04 43.7
ACI-7088-4305H7-Ab1 4305H7A4 2.73E+07 9.24E-02 3.4 2.42E+04 2.03E-04 8.4
ACI-7088-4317A4-Ab1 4317A4D2 3.28E+03 1.20E-02 3655.6 3.37E+05 9.98E-04 3.0
ACI-7089-4409F1-Ab1 4409F1A8 1.54E+05 9.92E-04 6.4 6.67E+05 5.87E-03 8.8
ACI-7089-4415G5-Ab1 4415G5A11 6.00E+04 1.41E-04 2.4 2.42E+05 3.10E-04 1.3
ACI-7089-4417G6-Ab1 4417G6B12 2.47E+08 5.58E+00 22.6 1.79E+05 8.74E-03 48.7
ACI-7089-4418C5-Ab1 4418C5G1 4.50E+04 1.41E-04 3.1 2.07E+05 9.40E-06 0.05
ACI-7089-4418F6-Ab1 4418F6G7 8.18E+04 9.25E-06 0.1 2.72E+05 1.14E-05 0.04
ACI-8033-5A12-Ab1 917.5A12A11C9 未測定 未測定 未測定 3.06E+04 4.37E-06 0.1
ACI-8033-25A3-Ab1 917.25A3E9F6 未測定 未測定 未測定 未測定 未測定 未測定
ACI-8033-1G10-Ab1 917.1G10A10F6 未測定 未測定 未測定 1.77E+04 6.54E-05 3.7
ACI-8033-19A2-Ab1 917.19A2E9E5 1.33E+07 8.28E-02 6.2 1.77E+04 1.19E-04 6.7
ACI-8033-8C10-Ab1 917.8C10C6G3 4.31E+04 1.14E-04 2.6 4.96E+03 5.59E-05 11.3
ACI-8033-7A2-Ab1 917.7A2B6A9 未測定 未測定 未測定 8.81E+03 7.83E-05 8.9
ACI-8033-1A12-Ab1 917.1A12C1B4 1.02E+06 3.27E-02 31.9 6.66E+03 6.53E-05 9.8
ACI-8033-4F3-Ab1 917.4F3F4G6 9.70E+04 1.60E-04 1.7 4.50E+03 2.24E-07 0.05
ACI-8033-17F5-Ab1 917.17F5F5G9 9.66E+04 2.32E-04 2.4 1.37E+04 1.20E-04 8.7
ACI-8033-18C11-Ab1 917.18C11A11F10 1.43E+05 2.63E-04 1.8 8.27E+03 2.51E-04 30.4
ACI-8033-18D12-Ab1 917.18D12F10D6 8.25E+07 2.60E-01 3.2 3.50E+02 2.33E-03 570.9
ACI-8033-1F8-Ab1 917.1F8D8E4 3.04E+04 7.38E-04 24.3 9.83E+02 9.96E-04 1013.0
ACI-8033-22E5-Ab1 917.22E5C5F7 未測定 未測定 未測定 1.80E+04 3.27E-05 1.8
ACI-8033-27D8-Ab1 917.27D8E1H10E10 未測定 未測定 未測定 未測定 未測定 未測定
ACI-8033-21C8-Ab1 917.21C8E4C8 3.01E+05 4.82E-04 1.6 8.81E+03 1.56E-04 17.7
人類α-突觸核蛋白聚集體上的標靶接合  在免疫組織化學實驗中，評估PD及多發性系統萎縮症(MSA)供者腦組織中的標靶接合。人腦組織係獲自荷蘭腦庫(Netherlands Brain Bank)。所有組織已自供者收集，荷蘭腦庫已獲得該等供者之用於腦剖檢及使用材料及臨床資訊用於研究目的之書面知情同意書。使用螢光二級抗體偵測，對10 μm冷凍厚切片執行免疫組織化學。識別在Ser129磷酸化之α-突觸核蛋白[EP1536Y] (pSyn)的抗體(Abcam ab51253)用作對照以偵測病理性的聚集性及磷酸化α-突觸核蛋白。抗體ACI-7067-1101C8-Ab2、ACI-7067-1113D10-Ab1及ACI-7067-1108B11-Ab2結合至PD個案之路易氏體及路易氏神經突(圖5A)及MSA個案之神經膠質細胞質包涵體(圖5B)中的病理性α-突觸核蛋白聚集體。表5中所列的其他抗體獲得類似結果(資料未展示)。
抗體可變區基因測序  使用純系融合瘤細胞溶胞物進行可變區基因測序。收穫小鼠融合瘤且使用含有使核糖核酸酶失活之鈲鹽的溶解緩衝液加以溶解。接著藉由不含核糖核酸酶的去氧核糖核酸酶排除基因組DNA，且使用基於二氧化矽的親和管柱、利用多次洗滌來純化RNA且使用不含核糖核酸酶的水自管柱溶離。提取RNA後，以分光光度法量測其純度及濃度。評估RNA在變性瓊脂糖凝膠上之完整性且使用逆轉錄酶(RT)使RNA逆轉錄成cDNA。添加反應混合物之前，將RNA加熱至70℃維持10分鐘以便破壞RNA二級結構。RT產物直接用於PCR擴增。對於cDNA之高保真PCR擴增而言，將與編碼抗體之不同基因家族對應的可變區引子中之每一者個別地與重鏈可變域(VH)及輕鏈可變域(VL)恆定引子分別混合。在第一意向中，使用簡併引子池(VH為12且VL為12)且視結果而定，使用第二個池獲得PCR產物。PCR反應之後，在溴化乙錠染色的2%瓊脂糖凝膠上藉由凝膠電泳來分析產物。VL及VH的PCR產物個別地在瓊脂糖凝膠上使用tris-乙酸鹽-EDTA (TAE)純化。自凝膠切下的純化片段接著使用染料-終止子測序方法測序。與PCR所用相同的引子用於測序反應。在兩個方向上進行測序以在兩端提供重疊。基於Ig Blast/Kabat資料庫分析測序資料。VH及VL的核苷酸序列展示於表6中。VH及VL的蛋白質序列及其互補決定區(CDR)展示於表7中。 表6：重鏈及輕鏈可變域(VH及VL)之核苷酸序列
抗體代碼 融合瘤代碼 VH VL
ACI-7067-1101C8-Ab2 1101C8F7 GAGGTGCAGCTTGTTGAGTCTGGTGGAGGATTGGTGCAGCCTAAAGGGTCATTGAAACTCTCATGTGCAGCCTCTGGATTCAGCTTCAATATCTACGCCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGTTTGGAATGGGTTGCTCGCATAAGAAGTAAAAGTAATAATTATGCAACATATTATGCCGATTCAGTGAAAGACAGATTCACCATCTCCAGAGCTGATTCAGAAAGCATGCTCTATCTGCAAATGAACAACTTGAAAACTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGTAAGGGTGGGCCTACGGTTCTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGCACCTCAGTCACCGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 18) GATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACTTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACAAGGTCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA (SEQ ID NO: 19)
ACI-7067-1102G3-Ab1 1102G3F2 GAAGTGAAGCTTGAGGAGTCTGGAGGAGGCTTGGTGCAACCTGGAGGATCCATGAAACTCTCTTGTGCTGCCTCTGGATTCACTTTTAGTGACGCCTGGATGAACTGGGTCCGCCAGTCTCCAGAGAAGGGGCTTGAGTGGGTTGCTGAAATTAGAAACAAAGCTCATAATCATGCAACATACTATGCTGAGTCTGTGAAAGGGAGGTTCACCATCTCAGGAGATGATTCCAAAAGTAGTGTCTACCTGCAAATGAACAACTTAAGAGCTGAAGACACTGGCATTTATTACTGTACCATTTACTCTTATTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA (SEQ ID NO: 28) AGTATTGTGATGACCCAGACTCCCAAATTCCTGCTTGTATCAGCAGGAGACAGGGTTACCATAACCTGCAAGGCCAGTCAGAGTGTGACTAAAGATGTAGCTTGGTACCAACAGAAGCCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATATACTCTACATCCAATCGCTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATATGGGACGGATTTCACTTTCACCATCAATACTGTGCAGACTGAAGACCTGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAGGATTACAGGATTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA (SEQ ID NO: 29)
ACI-7067-1106A8-Ab2 1106A8H3 GAGGTGCAGCTTGTTGAGTCTGGTGGAGGATTGGTGCAGCCTAAAGGATCATTGAAACTCTCATGTGCCGCCTCTGGTTTCACCTTCAATACCTATGCCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGTTTGGAATGGGTTGCTCGCATAAGAAGTAAAGGTAGTAATTATGCAACAAATTATGCCGATTCAGTGAAAGACAGATTCACCATCTCCAGAGATGATTCGCAAAGCATGCTCTATCTGCAAATGAACAACCTGAAAACTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGTGAGAGGACACGGTAGTAGCTACTTTTCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA (SEQ ID NO: 38) CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACCTCCCCCAAAAGATGGATTTATGACACATCCAATCTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAATAGTCACCCACCCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAACTGAAA (SEQ ID NO: 39)
ACI-7067-1107G5-Ab2 1107G5B6 CAGGTCCAACTGCAGCAGCCTGGGACTGAACTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAAATACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTAATCCTAACAATGGTGATACTAACTACAATGAGAAGTTCAAGAGCAAGGCCACACTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGTCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTATTGTGCAATTGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 48) GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCTTATCTGCCTTTCTGGGAGAAAGAGTCAGTCTCACTTGTCGGGCAAGTCAGGACATTGGTAATAACTTAAACTGGTTTCAGCAGGAACCAGATGGAACTATTAAACGTCTGATCTACGCCACATCCAGTTTAGATTCTGGTGTCCCCAAAAGGTTCAGTGGCAGTAGGTCTGGGTCAGAATATTCTCTCACCATCAGCAGCCTTGAGTCTGAAGATTTTGTAGACTATTACTGTCTACAATTTGGTAGTTCTCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA (SEQ ID NO: 49)
ACI-7067-1108H1-Ab1 1108H1E1 GAGGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGAGGAGGCTTGGTGCAACCTGGAGGATCCATGAAACTCTCTTGTACTGCCTCTGGATTCACTTTTAGTGACGCCTGGATGAACTGGGTCCGCCAGTCTCCAGAGAAGGGGCTTGAGTGGGTTGCTGAAATTAGAAACAAAGCTCATAATCATGCAACAAACTATGCTGAGTCTGTGAAGGGGAGGTTCACCATCTCAGGAGATGATTCCAAAAGTAGTGTCTACCTGCAAATGAACAACTTAAGAGCTGAAGACACTGGCATTTATTACTGTACCATTTACTCTTTTTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA (SEQ ID NO: 58) AGTATTGTGATGACCCAGACTCCCAAATTCCTGCTTGTATCAGCAGGAGACAGGGTTACCATAACCTGCAAGGCCAGTCAGAGTGTGACTAATTATGTAGCTTGGTACCATCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATATACTCTGCATCCAATCGCTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATATGGGACGGATTTCACTTTCACCATCAATACTGTGCAGACTGAAGACCTGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAGGATTACAGGATTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACTAAGCTGGAAATAAAA (SEQ ID NO: 59)
ACI-7067-1111B12-Ab2 1111B12H10 CAGGTCCAACTGCTGCAGCCTGGGACTGCACTGGTGATGCCTGGGGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTAATCCTATCAATGGTGGTAGTAACTACAATGAGAAGTTCAAGAGCAAGGCCTCACTGACTGTAGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTATTGTGTCATTGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 68) GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCTTATCTGCCTCTCTGGGAGAAAGAGTCAGTCTCACATGTCGGGCAAGTCAGGACATTGGTATTAGCTTAAACTGGTTTCAGCAGGAACCAGATGGAACTATTAAACGCCTGATCTACGCCACATCCAGTTTAGATTCTGGTGTCCCCAAAAGGTTCAGTGGCAATAGGTCTGGGTCAGATTATTCTCTCACCATCAGTAGCCTTGAGTCTGAAGATTTTGCAGACTATTACTGTCTACAATTTGCTAGTTCTCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA (SEQ ID NO: 69)
ACI-7067-1112H8-Ab2 1112H8C12 GAAGTGAAGCTTGAGGAGTCTGGAGGAGGCTTGGTGCAACCTGGAGGATCCATGAAACTCTCTTGTGCTGCCTCTGGATTCACTTTTACTGACGCCTGGATGAACTGGGTCCGCCAGTCTCCAGAAAAGGGGCTTGAGTGGATTGCTGAAATTAGAAACAAAGCTCATAATTATGCAACATACTATGCTGAGTCTGTGAAAGGGAGGTTCGACATCTCAGGAGATGATTCCAAAAGTAGTGTCTACCTGCAAATGAACAACTTGAGAGTTGAAGACACTGGCATTTATTACTGTACCATTTACTCTTACTGGGGCCCAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA (SEQ ID NO: 78) AGTATTGTGATGACCCAGACTCCCAAATTCCTGCTTATGTCACCAGGAGACAGGGTTACCATGACCTGCACGGCCAGTCAGAGTGTGAGTAATTATGTGGCTTGGTACCAACAGAAGCCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATATACTCTGCATCCAATCGCTTCACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATATGGGACGGATTTCACTTTCACCATCAACACTGTGCAGACTGAAGACATGGCAGTTTATTTCTGTCAGCAGGATTACACCTCTCCGTACACGTTCGGGGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA (SEQ ID NO: 79)
ACI-7067-1108B11-Ab2 1108B11D3 GAGGTGCAGCTTGTTGAGTCTGGTGGAGGATTGGTGCAGCCTAAAGGATCATTGAAACTCTCATGTGCCGCCTCTGGTTTCACCTTCAATACCTATGCCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGTTTGGAATGGGTTGCTCGCATAAGAAGTAAAGGTAGTAATTATGCAACAAATTATGCCGATTCAGTGAAAGACAGATTCACCATCTCCAGAGATGATTCGCAAAGCATGCTCTATCTGCAAATGAACAACCTGAAAACTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGTGAGAGGACACGGTAGTAGCTACTTTTCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA (SEQ ID NO: 38) CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAGGATCACCATGACCTGCAGTGCCAACTCAAGTGTTACTTACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACCTCCCCCAAAAGATGGATTTATGACACATCCAATCTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAAAAGTCACCCACCCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAACTGAAA (SEQ ID NO: 89)
ACI-7067-1113D10-Ab1 1113D10E3D5 GAGGTGCAGCTTGTTGAGTCTGGTGGAGGATTGGTGCAGCCTAAAGGATCATTGAAACTCTCATGTGCCGCCTCTGGTTTCACCTTCAATACCTATGCCCTGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGTTTGGAATGGGTTGCTCGCATAAGAAGTAAAAGTAGTAATTATGCAACATATTATGCCGATTCAGTGAAAGACAGATTCACCATCTCCAGAGATGATTCACAAAGCATGCTCTATCTGCAAATGAACAACCTGAAAACTGAGGACACAGGCATGTATTACTGTGTAAGAGGGGGTGTTTCTCCCTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 98) CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACCTCCCCCAAAAGATGGATTTATGACACATCCAAACTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATTCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGTAATAACCCACCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 99)
ACI-7067-1116F2-Ab1 1116F2A2 GATGTACAACTTCAGGAGTCAGGACCTGGCTTCGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCTCTCACCTGCTCTGTCACTGGCTACTCAATAACCAGAGGTTTTTACTGGAACTGGATCCGACAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATAAGTGACGATGGTAATAGTAACTACAATCCCTCTCTCAAAAATCGAATCTCCATCACTCGTGACACATTTAAGAATCAGGTTTTCCTGAGGTTGAACTCTGTGACTACTGAGGACACTGCCACATACTATTGTACAAGAGGAGATCTACTTTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 108) GATGTTGTGATGACCCAGACTGCACTCACTTTGTCGGTTACCATTGGACAACCAGCCTCCATCTCTTGCAAGTCAAGTCAAAGCCTCTTAGATAGTGATGGAGAGACATATTTGAATTGGTTGTTACAGAGGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCGCCTAATCTATCTGGTGTCTAAACTGGACTCTGGAGTCCCTGACAGGTTCACTGGTAGTGGATCAGGGACAGATTTCGCACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGACTTGGGAATTTATTATTGCTGGCAAGGTACACATTTTCCTCAGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 109)
ACI-7067-1206E5-Ab1 1206E5D2 CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACATTCACTGACTATGTTATAAGCTGGGTGAAGCAGGGAACTGGACAGGGCCTTGAGTGGATTGGAGAGATTTATCCTGGAAATGATAGTACTTACTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAACACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGAGAGGGGGTCTCTAATGGTTACCTATATTTGTCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 118) GATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCACTTTGTCGGTTACCATTGGACAACCAGCCTCTATCTCTTGCAAGTCAAGTCAGAGCCTCTTATATAGTAATGGAAAAACCTATTTGAATTGGTTATTACAGAGGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCGCCTAATCTATCTGGTGTCTAAACTGGACTCTGGAGTCCCTGACAGGTTCACTGGCAGTGGATCAGGAACAGATTTTACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATTTGGGAGTTTATTACTGCGTGCAAGGTACACATTTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 119)
ACI-7079-2501B11-Ab3 2501B11C7 CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACGCATTCAGTAGTTTCTGGATGAACTGGATGAAACAGAGGCCTGGAAAGGGTCTTGAGTGGATTGGACGGATTTATCCTGGAGATGGAGATGCTCACTACAATGGGGAGTTCAAGGGCAGGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTACTTCTGTGCAAGAAAGGGGGATTTCTACGGTAGTAACTACGACTATTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 288) CAGGCTGTTGTGACTCAGGAATCTGCACTCACCACATCACCTGGTGAAACAGTCACACTCACTTGTCGCTCAAGTACTGGGGCTGTTACAACTAGTAACTATGCCAACTGGGTCCAAGAAAAACCAGATCATTTATTCACTGGTCTAATAGGTGGTACCAACAACCGAGCTCCAGGTGTTCCTGCCAGATTCTCAGGCTCCCTGATTGGAGACAAGGCTGCCCTCACCATCACAGGGGCACAGACTGAGGATGAGGCAATATATTTCTGTGCTCTATGGTACAGCAACCATTTGGTGTTCGGTGGAGGAACCAGACTGACTGTCCTA (SEQ ID NO: 289)
ACI-7079-2501D10-Ab1 2501D10C3 GAGGTGCAGCTTGTTGAGTCTGGTGGAGGATTGGTGCAGCCTAAAGGATCATTGAAAGTCTCATGTGCCGCCTCTGGTTTCACCTTCAAGACCTATGCCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCGGGAAAGGGTTTGGAATGGGTTGCTCGCATAAGAAGTGAAAACAGTAATTTTGCAAAATATTATGCCGATTCAGTGAAGGACAGATTCACCATCTCCAGAGATGATTCACAAAGTATGCTCTATCTGCAAATGAACAACCTGAAAACTGAGGACACAGCCATGTATTATTGTGTAAGGGGATATAACGGCAGTAGCCTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 298) CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATTTCCAGGGGAGAGGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAATTACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCCGGCACCTCCCCCAAAAGATGGATTTATGACACATCCAAACTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCGGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAACATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGAAGTAATCCACCCACTTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA (SEQ ID NO: 199)
ACI-7079-2501G2-Ab2 2501G2E5 GAGGTGCAGCTTGTTGAGTCTGGTGGAGGATTGGTGCAGCCTAAAGGGTCATTGAAACTCTCATGTGCAGCCTCTGGATTCAACTTCAATACCTATGCCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGTTTGGAATGGGTTGCTCGCATAAGAACTAAAAGTAATAATTTTGCAACATATTATGCCCATTCAGTGAAAGACAGATTCACCATCTCCAGAGATGATTCAGAAAGCATGCTCTATCTGCAAATGAACAACTTGAAAACTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGTGAGACAGGGACTAGCCTACTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 148) GATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGTCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAAACCATTGTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACAAGGTCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAACTGGAGCTGAAA (SEQ ID NO: 149)
ACI-7079-2503C6-Ab1 2503C6H9 GATGTACAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGGCCTCGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCTCTCACCTGCTCTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGGTTATTACTGGAACTGGATCCGACTATTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGCTGGGCTACATAAACTACGATGGTAGCAATAACTTCAACCCATCTCTCAAAAATCGAATCTCCATCACTCGTGACACATCTAAGAACCAGTTTTTCCTGAAATTGAATTCTGTGACTTCTGAGGACACAGCCACATATTTCTGTTTAAGAGGGGACTGGGACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA (SEQ ID NO: 158) GATGTTGTGATGACCCAGACTCCACTCACTTTGTCGGTTACCATTGGACAACCAGCCTCCATCTCTTGCAAGTCAAGTCAGAGCCTCTTAGATAGTGATGGAGAGACATATTTGAATTGGTTGTTACAGAGGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCGCCTAATCTGTCTGGTGTCTAAACTGGACTCTGGAGTCCCTGACAGGTTCACTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATTTGGGAGTTTATTATTGCTGGCAAGGTACACATTTTCCTCAGACGTTCGGTGGAGGCACCAGGCTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 159)
ACI-7079-2504A6-Ab1 2504A6C8 CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAGTTGAGCTGGCGAGGCCTGGGGCTTCAGTGAAACTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACAAGCTATGGTATAAGCTGGGTGAAGCAGAGAACTGGACAGGGCCTTAAGTGGATTGGAGAGATTTATCCTGGAAGTGGTAATACTTACTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCGTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACGTCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAACCGATTACGACGCCTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 168) GATGTTGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAGTAATGGAAACACCTATTTACATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA (SEQ ID NO: 169)
ACI-7079-2506E2-Ab2 2506E2G4 CAGGTTCAGTTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACGCATTCAGTAACTCCTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGAAAGGGTCTTGAGTGGATTGGACGGATTTTTCCTGGAGATGGAGATACTTACTACGATGGGAAGTTCAAGGGCAAGGTCAAACTGACAACAGACAAATTCTCCAACACAGCCTACATGCAACTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTACTTCTGTGCAAGATGGGGGGGTACTAACGATGAGTGGTTTGCTCACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGTA (SEQ ID NO: 178) GACATTGTGCTGACACAGTCTCCTGCTTCCTTAACTGTATCTCTGGGGCAGAGGGCCACCATCTCATGCAGGGCCAGCCAAAGTGTCAGTACATCTAGGAATAGTTATATGCACTGGTACCAACAGAAACCAAGACAGCCACCCAAACTCCTCATCAAGTATGCATCCAACCTAGAATCTGGGGTCCCTGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGGCAGACTTCACCCTCAACATCCATCCTGTGGAGGAGGAGGATACTGCAACATATTACTGTCAGCACAGTTGGGATATTCCGCTCACGTTCGGTACTGGGACCAAGCTGGAGCTGAGT (SEQ ID NO: 179)
ACI-7079-2506F3-Ab1 2506F3E12 CAGGTCCAACTGCAGCAGCCTGGGGCTGAGCTTGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCACCTACTGGATGCAGTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGCCTTGAGTGGATCGGAGAGATTGATCCTTCTGATAGCTATATTAACTACAATCAAAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACACATCCTCCAGCACAGCCTTCATGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGGGGGATGATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 188) GATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTAAAGGTTCACATGTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA (SEQ ID NO: 189)
ACI-7079-2507B3-Ab1 2507B3G8 GAGGTGCAGCTTGTTGAGTCTGGTGGAGGATTGGTGCAGCCTAAAGGATCATTGAAAGTCTCATGTGCCGCCTCTGGTTTCACCTTCAAGACCTATGCCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCGGGAAAGGGTTTGGAATGGGTTGCTCGCATAAGAAGTGAAAACAGTAATTTTGCAAAATATTATGCCGATTCAGTGAAAGACAGATTCACCATCTCCAGAGATGATTCACAAAGTATGCTCTATCTGCAAATGCACACCCTGAAAACTGAGGACACAGCCATCTATTATTGTGTAAGGGGATATAACGGCAGTAGCCTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA (SEQ ID NO: 198) CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATTTCCAGGGGAGAGGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAAATTACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCCGGCACCTCCCCCAAAAGATGGATTTATGACACATCCAAACTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCGGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAACATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAGAAGTAATCCACCCACTTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA (SEQ ID NO: 199)
ACI-7079-2511B3-Ab3 2511B3B12 GATGTACAGCTTCAGGAATCAGGACCTGGCCTCGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCTCTCACCTGCTCTGTCACTGGCTTCTCCATCACCAGTTATTATTACTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGCCTACATAAGCTACGATGGTAGCAATAACTACAACCCATCTCTCAAAAATCGAATCTCCATCACTCGTGACACATCTAAGAACCAGTTTTTCCTGAAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTACTGTACAAGAGGGGACTGGGACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA (SEQ ID NO: 208) GATGTTGTGATGACCCAGACTCCACTCACTTTGTCGCTTACCATTGGACAACCAGCCTCCATCTCTTGCAAGTCAAGTCAGAGCCTCTTAGATAGTGATGGAGAGACATATTTGAATTGGTTGTTACAGAGGCCAGGTCAGTCTCCAAAGCGCCTAATCTATCTGGTGTCTAAACTGGAATCTGGAGTCCCTGACAGGTTCACTGGCAGTGGATCAGGGACAGTTTTCACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATTTGGGAGTTTATTATTGCTGGCAAGGGACACATTTTCCTCAGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 209)
ACI-7079-2601B6-Ab1 2601B6D2 GAGATTCAACTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTTGTGAGGCCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGCACAACTTCCGGCTTTAACATTAAAGACGACTATATTCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGATGGATTGATCCTGAGAATGGTGATACTGATTATGCCTCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCACTATAACAGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTGCACCTCAGCAGCCTGACATCAGAGGACGCTGCCGTCTATTTCTGTACTACAAGAGGATTTGGTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCT (SEQ ID NO: 218) GACATTGTGATGACCCAGTCTCACAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCATCACCTGCAAGGCCAGTCAGGATGTGGGTAATGTTGTTGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGACAATCTCCTAAACTACTGATTTACTGGGCATCCTCCCGGCACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATTAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGATTATTTCTGTCAGCAATATAGCAGCTATCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAG (SEQ ID NO: 219)
ACI-7079-2602G4-Ab4 2602G4H1 GAGGTGCAGCTTGTTGAGTCTGGTGGAGGATTGGTGCAGCCTAAAGGATCATTGAAACTCTCATGTGCCGCCTCTGGTTTCACCTTCAAGACCTATGCCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGTTTGGAATGGGTTGCTCGCATAAGAAGTAAAGGTAGTGATTATGCAACATATTATGCCGATTCAGTGAAGGACAGATTCACCATCTCCAGAGATGATTCACAAAGCATGCTCTATCTGCAAATGAACAACCTGAAAACTGAGGATACAGCCATGTATTTCTGTGTGAGAGGGGGTGCTGACTCCTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTACA (SEQ ID NO: 228) CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAGGATCACCATGACCTGCACTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACCTCCCCCAAAAGATGGATTTATGACACATCCAAACTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGGCCTCTTATACTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAATCGTAACCCACCGACGTTCGGTGGAGGCACCCAGCTGGCAATCAAA (SEQ ID NO: 229)
ACI-7079-2603C1-Ab3 2603C1H6 CAGGTCCAACTGCAGCAACCTGGGGCTGACCTTGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGTAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGTTACTGGATGCAGTGGACAAAACAGAGGCCTGGACAGGGCCTTGAGTGGATCGGAGAGATTGATCCTTCTGATAGCTATGCTAACTACAATCAAAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTTGACAAATATTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAACAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCCCTCTATGATGGTCCCTCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCT (SEQ ID NO: 238) GAAAATGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAAAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCGGCTCAAGTGTAAGTTACATGCACTGGTTCCAACAGAAGTCAAGCACCTCCCCCAAACTCTGGATTTATGACACATCCAAACTGCCTTCTGGAGTCCCAGGTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGAAACTCTTACTCTCTCACGATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGTTGCCACTTATTACTGTTTTCAGGGGAGTGGGTACCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA (SEQ ID NO: 239)
ACI-7079-2603F3-Ab1 2603F3H3 GAGGTGCAGCTTGTTGAGTCTGGTGGAGGATTGGTGCAGCCTAAAGGATCATTGAAACTCTCATGTGCCGCCTCTGGTTTCACCTTCAATACCTATGCCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGTTTGGAATGGGTTGCTCGCATAAGAAGTAAAGGTAGTAATTATGCAACATATTATGCCGATTCAGTGAAAGACAGATTCACCATCTCCAGAGATGATTCACAAAGCATGCTCTATCTGCAAATGAACAACCTGAAAACTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGTGAGAGGGGGTGGTGACTCCTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA (SEQ ID NO: 248) CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCAGGGGAGAGGGTCACCATGACCTGCACTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTACATGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACCTCCCCCAAAAGATGGATTTATGACACATCCAAACTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGGCCTCTTATACTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAGCAGTGGAATAGTAACCCACCGACGTTCGGTGGAGGCACCCAGCTGGCAATCAAA (SEQ ID NO: 249)
ACI-7079-2605B3-Ab2 2605B3D1 GAGGTGCAGCTTGTTGAGTCTGGTGGAGGATTGGTGCAGCCTAAAGGATCATTGAAACTCTCATGTGCCGCCTCTGGTTTCATCTTTAAAACCTATGCCATGCATTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGTTTGGAATGGGTTGCTCGAATAAGAAGTAAAGGTGGTAATTATGCAACATATTTTGCCGATTCAGTGAAAGACAGATTCACCATCTCCAGAGATGATTCACAAAATATGCTCTATCTGCAAGTGAACAACCTGAAAATTGAGGACACAGCCATGTATTTCTGTGTGAGAGGGGGTAATTACTCCTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA (SEQ ID NO: 258) CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCTTCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATGACCTGCAGTGCCAGCTCAAGTGTAACTTACATGCATTGGTACCAGCAGAAGTCAGGCACCTCCCCCAAAAGATGGATTTATGACACATCCCAACTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTCACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGACTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCAACAATGGACTAGAAACCCACCGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGCAATCAAA (SEQ ID NO: 259)
ACI-7079-2606A6-Ab2 2606A6D5 CAGGTTCAGCTGCAACAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTTCGCATTCAGTAGCTCCTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGAAAGGGTCTTGAGTGGGTTGGACGGATTTTTCCTGGAGATGGAGATACTAACTACGATAGGAAGTTCAAGGACAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTACTTCTGTGCAAGATGGACGGGGGGTTACGACTGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA (SEQ ID NO: 268) GACATTGTGCTGACACAGTCTCCTGCTTCCTTAGCTGTATCTCTGGGGCAGAGGGCCACCATCTCATGCAGGGCCAGCCAAAGTGTCAGTACATCTAACTATAATTATCTTCACTGGTACCAACAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCACGTATGCATCCAACCTAGAATCTGGGGTCCCTGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACCCTCAACATCCATCCTGTGGAGGAGGGAGATACTGCAACATATTACTGTCAACACAGTTGGGAGATTCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA (SEQ ID NO: 269)
ACI-7079-2509E5-Ab2 2509E5E5 GAGGTCCAGCTGCAACAGTCTGGACCTGAACTGGTGAAGCCTGGGGCTTCGCTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGATACTCATTCACTGACTACAACATGCACTGGGTGAAACAGAGCCGTGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGATATATTAACCCTAACAATGGTGTTCCCACGTATAAGCAGAAGTTCAAGGGCAGGGCCACCTTGACTGTAAACCAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGATCCGCAGCCTGACATCGGAAGATTCTGCAGTCTATTACTGTACAAGAGGGGGTGATCACCGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA (SEQ ID NO: 278) GACATTGTGCTGACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATCTCCTGCAGAGCCAGCGAAAGTGTTGATTATTATGGCTTTAGTTTTGTGAACTGGTTCCAACAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATAGTGCGTCCTACAAAGGATCCGGGGTCCCTGTCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCAGTCTCAGCATCCATCCTATGGAGGCGGATGATACTGCAATGTATTTCTGTCAGCAAAATAAGGAGGTTCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA (SEQ ID NO: 279)
ACI-7087-4119E10-Ab2 4119E10D12 CAGGTTCAACTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTTCTGACTATGAAATGAACTGGGTGAAGCAGACACCTGTGCATGGCCTGGAATGGATTGGAGCTATTGATCCTGAAACTGGTGGTACTGCCTACAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCATACTGACTTCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACAAGATTCCTGTTAATCGACTTTGACTATTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA SEQ ID NO: 308 GATGTCTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGAAGAAAGCAGGCCAGTCTCCAAAGGTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAAATCAGCAGGGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCGTACACATTCGGAGGGGGGACCGAGCTGGAAATAAAA SEQ ID NO: 309
ACI-7087-4125E6-Ab1 4125E6D5 CAGGTCCAACTGCAGCAGCCTGGGACTGAACTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAGGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACGCCTTCACCAGCTACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGAGTGGATTGGAAATATTAATCCTAGCAATGGTGGTACTAACTACAATGAGAAGTTCAAGAACAAGGCCACACTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTATATGCAGCTCAGCGGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTATTGTGCAACGGGCCTTCACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA SEQ ID NO: 318 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCTTATCTGCCTCTCTGGGAGAAAGAGTCACTCTCACTTGTCGGGCAAGTCAGGACATTGGTAATTACTTAAACTGGCTTCAGCAGGAACCAGATGGAACTATTAAACGCCTGATCTACGCCACATCCAGTTTAGATTCTGGTGTCCCCAAAAGGTTCAGTGGCAGTAGGTCTGGGTCAGATTATTCTCTCACCATCAGCAGCCTTGAGTCTGAAGATTTTGTAGACTATTACTGTCTACAATTTGCTAGTTCTCCGCTCACGTTCGGTCCTGGGACCAAACTGGAACTGAAA SEQ ID NO: 319
ACI-7088-4301D5-Ab2 4301D5B10 CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGACCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGCTACAGGTTCACAAGCTACTATATACACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGACTTGAGTGGATTGGATGGATTTATCCTGGAAGTGATAATACTAAGCACAATGACAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACGGCAGACACATCCTCCAGCACTGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTAACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGAGACTACGACGTGGGGTTTGGTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA SEQ ID NO: 328 GACATTGTGCTGACCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATCTCCTGCAGAGCCAGCGAAAGTGTTGATAATTATGGCATTAGTTTTATGAACTGGTTCCAACAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATGCTGCATCCAACCAAGGATCCGGGGTCCCTGCCAGGTTTAGTGGCATTGGGTCTGGGACAGACTTCAGCCTCAACATCCATCCTATGGAGGAGGATGATACTGCAATGTATTTCTGTCAGCAAAGTCAGGAGGTTCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA SEQ ID NO: 329
ACI-7088-4301E12-Ab2 4301E12B9 GATGTACAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGGCCTCGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCTCTCACCTGCTCTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGGTTATTACTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATAAGCGACGATGGTAGTAAAAATTACAACCCATCTCTCAAAAATCGAATCTCCATCACTCGTGACACATCTAAGAACCAGCTTTTCATGAAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGCAAGAGGCGATTCCCGCCTGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA SEQ ID NO: 338 GATGTTGTGTTGACCCAGACTCCACTCACTTTGTCGGTTACCATTGGACAACCAGCCTCCATCTCTTGCAGGTCAAGTCAGAACCTCTTAGATAGTGATGGAGAGACATATTTGAATTGGTTGTTACAGAGGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCGCCTAATCTATCTGGTGTCTGAGCTGGACTCTGGAGTCCCTGACAGGTTCACTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATTTGGGAGTTTATTATTGCTGGCAAGGTACACATTTTCCTCAGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCATT SEQ ID NO: 339
ACI-7088-4301H3-Ab2 4301H3A5 GAGGTCCAGCTGCAACAATCTGGACCTGAACTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCTTGTAAGGCTTCTGGATACACGTTCGCTGACTACTTCATGAACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTAATCCTAACAATGGTGGTACTACCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCCTCCAACACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTACTACTGTGCAAGAGGTAGAAACTACGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 348 GACATTGTGATGTCACAGTCTCCATCCTCCCTGGCTGTGTCAGCAGGAGAGAAGGTCACTATGAGCTGCAAATCCAGTCAGAGTCTCCTCAACAGTAGAACCCGAAAGAATTATTTGGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAATTGTTGATCTACTCGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATTTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAGGACCTGGCAGTTTATTACTGCAAGCAATCTTATGATCTGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 349
ACI-7088-4303A1-Ab1 4303A1E7 GAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTTGTGAGGCCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGCACAGCTTCTGGCTTTAACATTAAAGACGACTATATGCACTGGGTGAAACAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGATGGATTGATCCTGAGAATGGTGATTCTGAATATGCCTCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCACTATGACAGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTAAAACATGGGGGACAGCTCAGGCCCTCTTTCCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA SEQ ID NO: 358 GACATTGTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCATCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTACTTCTGTAGGCTGGTATCAACAAAAAGCAGGACAATCTCCTAAACTACTGATTCACTCGGCATCTAATCGGTACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAACAATATGCAGTCTGAAGACCTGGCAGATTATTTCTGCCAGCAATATAGAAGTTATCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA SEQ ID NO: 359
ACI-7088-4303A3-Ab1 4303A3E4 CAGGTTCAACTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTACTGACTATGAAATGCACTGGGTGAAACAGACACCTGTGCATGGCCTGGAGTGGATTGGAGTTATTGATCCTGAAACTGGTGGTGCTGTCCAGAATCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCATACTGACTGCAGACAATTCCTCCAGCACAGCCTACATGGACCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATAACTGTGCAATGGGTGCGGCATTACGGCTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA SEQ ID NO: 368 GATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAGTAATGGAAACTCCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAACAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAA SEQ ID NO: 369
ACI-7088-4303B6-Ab2 4303B6C11 GAGGTCCAGCTGCAACAATCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGTAAGGCTTCTGGATACACGTTCACTGACTACTACATGAACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTAATCCTAACAATGGTGGTACTACCTACAACCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACATTGACTGTGGACAGGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAACTCCGCAGCCTGACATCTGGGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGATCGGGGTACTCCGGTAGTCGCCTCTACTATGCTATGGACTACTGGAGTCAAGGATCCTCAGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 378 GACATTGTGATGTCACAGTCTCCATCCTCCCTGGCTGTGTCAGCACGAGAGAAGGTCACTATGAGCTGCAAATCCAGTCAGAGTCTGCTCAACAGTAGAACCCGAAAGAACTACTTGGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATCTTCTGGGCTTCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGCAAACAATCTTATGATCTGTGGACGTTCGGTGGCGGCACCAAGCTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 379
ACI-7088-4303H6-Ab1 4303H6D7 GAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTTGTGAGGCCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGCACAGCTTCTGGCTTTAACATTCAAGACGACTATATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGTTGGATTGATCCTGAGAATGGTGATACTGAATATGCCTCGAAATTCCAGGGCAAGGCCACTTTAACAGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTGCAGCTCAGCAGACTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTACTGTACTACAGCGGGCTCAGGCGTCCAACTCTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA SEQ ID NO: 388 GACATTTTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTACTAATGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAACCACTGATTTCCTCGGCATCCTCCCGGTACAGTGGCGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGACTATTTCTGTCAGCAATATAACCGCTATCCTCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA SEQ ID NO: 389
ACI-7088-4305H7-Ab1 4305H7A4 GAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTTGTGAGGCCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGCACAGCTTCTGGCTTTAACATTAAAGACGACTATATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGATGGATTGATCCTGAGAATGGTGATACTGAATATGCCTCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCACTATGATAGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTAAAACATGGGGGACAACTCAGGCCCTCTTTCCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA SEQ ID NO: 398 GACATTGTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCATCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTACTGCTGTAGGCTGGTATCAACAAAAAGCAGGACAATCTCCTAAACTACTGATTCACTCGGCATCCAATCGGTACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAACAATATGCAGTCTGAAGACCTGGCAGATTATTTCTGCCAGCAATATAGAAGTTATCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA SEQ ID NO: 399
ACI-7088-4317A4-Ab1 4317A4D2 GAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTTGTGAGGCCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGCACAGCTTCTGGCTTTAACATTAAAGACGACTATATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGATGGATTGATCCTGAGAATGGTGATACTGAATATGCCTCGAAGTTCCAGGGCAAGGCCACTATGACAGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTGCAACTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTATTGTAAAACATGGGGGACAACTCAGGCCCTCTTTCCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA SEQ ID NO: 408 GACATTGTGATGACCCAGTCTCAAAAGTTCATGTACACATCAGTGGGAGACAGGGTCAGCATCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTAATGCTGTAGGCTGGTATCAACAAAAAGCAGGACAATCTCCTAAACTACTGATTCACTCGGCATCCAATCGGTACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCACTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAACAATATGCAGTCTGAAGACCTGGCAGATTATTTCTGCCAGCAATATAGAAGTTATCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA SEQ ID NO: 409
ACI-7089-4409F1-Ab1 4409F1A8 GATGTACAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGGCCTCGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCTCTCACCTGCTCTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGGGGTTATTACTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATAAGCTACGATGGTAGCAATAACTACAACCCATCTCTCAGAAATCGAATCTCCATCACTCGTGACACATCTAAGAACCAGTTTTTCCTGAAGTTGAAATCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTTCTGTGCAAGAGGGGATAGTAACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA SEQ ID NO: 418 GATGTTGTGATGACCCAGACTCCACTCACTTTGTCGGTTACCATTGGACAACCAGCCTCCATCTCTTGCAAGTCAAGTCAGAGCCTCTTAGATAGTGATGGAGAGACATATTTGAATTGGTTGTTACAGAGGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCGCCTAATCTATCTGGTGTCTAAACTGGACTCTGGAGTCCCTGACAGGTTCACTGGTAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATTTGGGAGTTTATTATTGCTGGCAAGGTACACATTTTCCTCAGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGTTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 419
ACI-7089-4415G5-Ab1 4415G5A11 CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGGCGAGGCCTGGGGCTTCAGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACAAGCTCTGGTATAAGCTGGTTGAAGCACAGAACTGGACAGGGCCTTGAGTGGATTGGAGACATTTATCCTAGAAGTGGTAATACTTACTACAATGAGAAATTCAAGGACAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACGGCGTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGTGGTAACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA SEQ ID NO: 428 GATATTGTGATAACCCAGGATGACCTCTCCAATCCTGTCACTTCTGGAGAATCAGTTTCCATCTCCTGCAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTATATAAGGATGGGAAGACATACTTGAATTGGTTTCTGCAGAGACCAGGACAATCTCCTCAGCTCCTGATCTATTTGATGTCCACCCGTGCATCAGGAGTCTCAGACCGGTTTAGTGGCAGTGGGTCAGGAACAGATTTCACCCTGGAAATCAGTAGAGTGAAGGCTGAGGATGTGGGTGTGTATTACTGTCAACAACTTTTAGAGTATCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA SEQ ID NO: 429
ACI-7089-4417G6-Ab1 4417G6B12 CAGGTTCAACTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGTTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGACGCTGTCCTGCAAGGCTTCGGGCTACACATTTACTGGCTATGAAATGCACTGGGTGAAGCAGACACCTGTGCATGGCCTGGAATGGATTGGAGCTATTGATCCTGAAACCGGTGGAACTGCCTATATTCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCCGTCTATTACTGTACAAGAGGCTGGGACTATTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA SEQ ID NO: 438 GATGTTGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTCTACACAGTAATGGATTCACCTATTTACATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAGAGTTTCCAATCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA SEQ ID NO: 439
ACI-7089-4418C5-Ab1 4418C5G1 GATGGACAACTTCAGGAGTCAGGACCTGGCCTCGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCTCTCACCTGCTCTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGGATATTACTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATAAACTACGATGGTAGCAATAACTACAACCCATCTCTCAAAAATCGAATCTCCATCACTCGTGACACATCTAAGAATCAGTTTTTCCTGAAGTTCAATTTTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGTGAGGGGGGACGTCTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA SEQ ID NO: 448 GATGTTGTGATGACCCAGACTCCACTCACTTTGTCGGTTACCATTGGACAACCAGCCTCCATCTCTTGCAAGTCAAGTCAGAGCCTCTTAGATAGTGATGGAGAGACATATTTGAATTGGTTATTACAGAGGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCGCCTAATCTATCTGGTGTCTAAACTGGACTCTGGAGTCCCTGACAGGTTCACTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATTTGGGAGTTTATTATTGCTGGCAAGGTACACATTTTCCTCAGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 449
ACI-7089-4418F6-Ab1 4418F6G7 CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGAGCTGAGCTGGCGAGGCCTGGGGCTTCAGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACAAGTTCTGGTATAAGCTGGTTGAAGCACAGAACTGGACAGGGCCTTGAGTGGATTGGAGACATTTATCCTAGAAGTGGTAATACTTACTACAATGAGAAATTCAAGGACAAGGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACGGCGTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTTCAAGTGGTAACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA SEQ ID NO: 458 GATATTGTGATAACCCAGGATGACCTCTCCAATCCTGTCACTTCTGGAGAATCAGTTTCCATCTCCTGTAGGTCTAGTAAGAGTCTCCTATATAAGGATGGGAAGACATACTTGAATTGGTTTCTGCAGAGACCAGGACAATCTCCTCAGCTCCTGATCTATTTGATGTCCACCCGTGCATCAGGAGTCTCAGACCGGTTTAGTGGCAGTGGGTCAGGAACAGATTTCACCCTGGAAATCAGTAGAGTGAAGGCTGAGGATGTGGGTGTGTATTACTGTCAACAACTTTTAGAGTATCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA SEQ ID NO: 459
ACI-8033-5A12-Ab1 917.5A12A11C9 CAGGTCCACCTGAAGCAGTCTGGGGCTGACCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACACTTTCACTGACTACTATATAAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGACTTGAGTGGATTGCAAGGATTTATCCTGGAAGTGGTAATACTTACTACAATGAGAAGTTCAAGGGCAGGGCCACACTGAGTGCAGAAAAATCCTCCACCACTGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCTGTCTATTTCTGTGTAGTGGGGTACTACGGTGCCTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA SEQ ID NO: 468 GATGTTGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGTAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAGTAATGGAAAAACCCATTTACATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTATAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 469
ACI-8033-25A3-Ab1 917.25A3E9F6 GAGGTGCAGCTTGTTGAGTCTGGTGGAGGATTGGTGCAGCCTAAAGGGTCATTGAAACTCTCATGTGCAGCCTCTGGATTCAGCTTCAATACCTACGCCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGTTTGGAATGGGTTGCTCGCATAAGAAGTAAAAGTAATAATTTTGCAACATATTATGCCGATTCAGTGAAAGACAGATTCACCATCTCCAGAGATGAATCAGAAAGCATGCTCTATCTGCAAATGAACAACTTGAAAACTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGTGAGGTCCTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA SEQ ID NO: 478 GACATCAAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCATGTATGCATCTCTAGGAGAGAGAGTCACTATCACTTGCAAGGCGAGTCAGGACATTAATAGCTATTTAAGCTGGTTCCAGCAGAAACCAGGGAAATCTCCTAAGACCCTAATCTATCGTGCAAAAAGATTGGTAGATGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGCAAGATTATTCTCTCACCATCAGCAGCCTGGAGTATGAAGATATGGGAATTTATTATTGTCTACAGTATGATGAGTTTCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAA SEQ ID NO: 479
ACI-8033-1G10-Ab1 917.1G10A10F6 GATGTGCAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGACAGTGTTCCTCACCTGCACTGTCACTGGCATTTCCATCACCACTGGAAATTACAGGTGGAGCTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAGTGGATAGGGTACATATACTACAGTGGTACCATTACCTACAATCCATCTCTCACAAGTCGAACCACCATCACTAGAGACACTCCCAAGAACCAGTTCTTCCTGGAAATGAACTCTTTGACTGCTGAGGACACAGCCACATACTACTGTGCACGGATTTACTACGGTAATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO:488 GATGTTGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAGTAATGGAAACACCTATTTACATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCTCACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA SEQ ID NO: 489
ACI-8033-19A2-Ab1 917.19A2E9E5 GAGGTGCAACTTGTTGAGTCTGGTGGAGGATTGGTGCAGCCTAAAGGGTCATTGAAACTCTCATGTGCAGCCTCTGGATTCAGCTTCAATACCTACGCCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGTTTGGAATGGGTTGCTCGCATAAGAAGTAAAAGTAATAATTATGCAACATATTATGTCGATTCAGTGAAAGACAGATTCACCATCTCCAGAGATGATTCAGAAAGCATGCTCTATCTGCAAATGAACAACTTGAAAACTGAGGACACAGCCCTGTATTACTGTGTGAGCGAATCCGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA SEQ ID NO: 498 GATGTTGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAGTAATGGAAACACCTATTTATATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGACTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAA SEQ ID NO: 499
ACI-8033-8C10-Ab1 917.8C10C6G3 GATGTACAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGGCCTCGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCTCTCACCTGCTCTGTCACTGGCCAATCCATCACCAGTGGTTATTACTGGAACTGGATCCGGCAATTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATAAGCAACGATGGTAGCAGTAAAACCAACCCATCTCTCACAAATCGAATCTCCGTCACTCGTGACACATCTAAGAACCAGGTTTTCCTGAAGTTGAAATCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGTAAGAGGGGACCAGCACTGGGGCCAAGGCACCGCTCTCACAGTCTCCTCA SEQ ID NO: 508 GATGTTGTGTTGACCCAGACTCCACTCACTTTGTCAGTTACCATTGGGCAACCAGCCTCCATCTCTTGCAAGTCAAGTCAGAGCCTCTTAGATAGTGATGGAGAGACATATTTGAATTGGTTGTTACAGAGGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCGCCTAATCTATCTGGTGTCTGAACTGGACTCTGGAGTCTCTGACAGGTTCACTGGCAGTGGTTCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGACTGGAGGCTGAGGATTTGGGAGTTTATTATTGCTGGCAAGGTACACATTTTCCTCAGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 509
ACI-8033-7A2-Ab1 917.7A2B6A9 CAGGTCCAACTACAGCAGCCTGGGACTGAACTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAACCTGCCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGATGCACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGTCAAGGCCTTGATTGGATTGGAAATGTTAATCCTAACAATAGTGATAGTAATTACAATGAGAAGTTCAAGAGGAAGGCCACACTGACTGTAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCACCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTATTGTGCAAGATCTCCTTACTACGGTGGCCGTTACCTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA SEQ ID NO: 518 GACATTGTGATGTCACAGTCTCCATCCTCCCTAGCTGTGTCAGTTGGAGAGAAGGTTACTATGACCTGCAAGTCCAGTCAGAGCCTTTTATATAGAAGCAATCAAAAGAACTACTTGGCCTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGTCTCCTAAACTGTTGATTTACTGGGCATTCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGAAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAATATTATAGCTATCCTCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA SEQ ID NO: 519
ACI-8033-1A12-Ab1 917.1A12C1B4 CAGGTCCACCTGAAGCAGTCTGGGGCTGACCTGGTGAGGCCTGGGGCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCGTCTGGCTACAGTTTCACTGACTTTTATATAAATTGGGTGAAGCAGACGCCTGGACAGGGACTTGAGTGGATTGCGAGGATTTATCCTGGAAATAATAATACTTTCTACAATGAGAAATTCAAGGGCAAGGCCACACTGAGTGCAGAAAAATCCTCCACCACTGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCTGTCTATTTCTGTGTAGTGGGGTACTACGGTGCCTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA SEQ ID NO: 528 GATGTTGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAGTAATGGAAACACCCATTTGCATTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTATAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTAGGATTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 529
ACI-8033-4F3-Ab1 917.4F3F4G6 GAGGTCCAGCTGCAACAATCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGTAAGGCTTCTGGATACACGTTCACTGACTACTACATGAACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAATGGATTGGAGATATTAATCCTAACACTGGTACTAATAGCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAGGGCCTCACTGACTGTAGACAAGTTCTCCAGCGCAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAACCGGCTATGGCGACCCTATTTCCTCATATTACTATGCTCTGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 538 GACATTGTGATGTCACAGTCTCCATCCTCCCTGGCTGTGTCAGCAGGAGAGAAGGTCACTATGAGCTGCAAATCCAGTCAGAGTCTGCTCAACAGTAGAACCCGAAAGAACTACTTGGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATCTACTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGCAAGCAATCTTATAATCTGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 539
ACI-8033-17F5-Ab1 917.17F5F5G9 GAGGTCCAACTGCAACAATCTGGACCTGAGCTGGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGTAAGGCTTCTGGATACACGTTCACTGACTACTTCATGAACTGGGTGAAGCAGAGCCATGGAAAGAGCCTTGAGTGGATTGGAGATATTAATCCTAACATTGATGTTACTAACTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGGAGCTCCGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAGGGCGGGACTATGCTATGGACTTCTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 548 GACATTGTGATGTCACAGTCTCCATCCTCCCTGGCTGTGTCAGCAGGAGAGAAGGTCACTATGAGCTGCAAATCCAGTCAGAGTCTGCTCAACAGTAGAACCCGAAAGAACTACTTGGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGGCAGTCTCCTAAACTGCTGATCTACTGGGCATCCACTAGGGAATCTGGGGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCCTCACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGCAAGCAATCTTATGATCTGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 549
ACI-8033-18C11-Ab1 917.18C11A11F10 CAGGTCCAACTCCAGCAGCCTGGGGCTGAGCTTGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTGCTGGCTACACCTTCAGCAGCTACTGGATAACCTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGACTGGATTGGAGATATTTATCCTGGTGGAGGTGTTACTAACTACAATGAGAAGTTCAAGACCAAGGCCACACTGACTGTAGACACATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCGACAGCTCAGACTACGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA SEQ ID NO: 558 GATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTGTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAACATTGTACATAATAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 559
ACI-8033-18D12-Ab1 917.18D12F10D6 CAGGTCCAACTCCAGCAGCCTGGGGCTGAGCTTGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGATAACCTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGACTGGATTGGAGATATTTATCCTGGTGGAGGTGTTACTAACTACAATGAGAAGTTCAAGACCAAGGCCACACTGACTGTAGACACATCCTCCAGCACAGCCTACATGCACCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCGACAGCTCAGACTACGTTTGCTCACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA SEQ ID NO: 568 GATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCCGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAATATTGCACATAATAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 569
ACI-8033-1F8-Ab1 917.1F8D8E4 GATGTACAGCTTCAGGAGTCAGGACCTGGCCTCGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCTCTCACCTGCTCTGTCACTGGCTACTCCATCACCAGTGGGTTTTACTGGAACTGGATCCGGCAATTTCCAGGAAATAAACTGGAATGGATGGGCTACATAAGCTACGATGGTAGCAATAACTACAACCCATCTCTCAAAAATCGAATCTCCATTATTCGTGACACATCTAAGAACCAGTTTTTCCTGAAGTTGAAATCTGTGACTTCTGAGGACACAGCCACATATTATTGTGTAAGAGGGGACGTCGACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACTGTCTCCTCA SEQ ID NO: 578 GATGTTGTGATGACCCAGACTCCACTCACTTTGTCGGTCACCATTGGACAACCAGCCTCCATCTCTTGCAAGTCAAGTCAGAGCCTCTTAGATAGTGATGGAGAGACATATTTGAATTGGTTGTTTCAGAGGCCAGGCCAGTCTCCAAAGCGCCTAATCTATCTGGTGTCTAAACTGGACTCTGGAGTCCCTGACAGGTTCACTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTGAAAATCAGCAGAGTGGAGCCTGAGGATTTGGGAGTTTATTATTGCTGGCAAGGTACACATTTTCCTCAGACGCTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 579
ACI-8033-22E5-Ab1 917.22E5C5F7 GAGGTGCAACTAGTGGAGTCTGGGGGAGACTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAGTAGCTATGGCATGTCTTGGGTTCGCCAGACTCCAGACAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCAACCATTAGTAATGGTGGTAGTTACACCTACTATCCAGACAGTGTGAAGGGGCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCAAGAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCAGTCTGAAGTCTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGCAAGACAATTACGACGGGACGGTTGGTACTTCGATGTCTGGGGCACAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA SEQ ID NO: 588 GAAATTGTGCTCACCCAGTCTCCAGCACTCATGGCTGCATCTCCAGGGGAGAAGGTCACCATCACCTGCAGTGTCAGCTCAAGTATAAGTTCCAGCAAGTTGCACTGGTACCAGCAGAAGTCAGAAACCTCCCCCAAACTCTGGATTTATGGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGTTCGCTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACCTCTTATTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGTCAACAGTGGAGTAGTTACCCACTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA SEQ ID NO: 589
ACI-8033-27D8-Ab1 917.27D8E1H10E10 GAGGTGCAGCTTGTTGAGTCTGGTGGAGGATTGGTGCAGCCTAAAGGGTCATTGAAACTCTCATGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAATACCTACGCCATGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGGTTTGGAATGGGTTGCTCGCATAAGAAGTAAAAGTAATAATTTTGCAACATATTATGCCGATTCAGTGAAAGACAGATTCACCATCTCCAGAGATGAATCAGAAAGCATGCTCTATCTGCAAATGAACAACTTGAAAGCTGAGGACACAGCCATGTATTACTGTGTGAGGTCCTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA SEQ ID NO: 598 GACATCAAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCATGTATGCATCTCTAGGAGAGAGAGTCACTATCACTTGCAAGGCGAGTCAGGACATTAATAGCTATTTAAGCTGGTTCCAGCAGAAACCAGGGAAATCTCCTAAGACCCTAATCTATCGTGCAAAAAGATTGGTAGATGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGCAAGATTATTCTCTCACCATCAGCAGCCTGGAGTATGAAGATATGGGAATTTATTATTGTCTACAGTATGATGAGTTTCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAA SEQ ID NO: 479
ACI-8033-21C8-Ab1 917.21C8E4C8 CAGGTCCAACTCCAGCAGCCTGGGGCTGAGCTTGTGAAGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGATAACCTGGGTGAGGCAGAGGCCTGGACAAGGCCTTGACTGGATTGGAGATATTTATCCTGGTGGAGGTGTTACTAACTACAATGAGAAGTTCAAGACCAAGGCCACACTGACTGTAGACACATCCTCCAGCACAGCCTACATGCACCTCAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCGACAGCTCAGACTACGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA SEQ ID NO: 608 GATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAACATTGTACATAATAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCTCGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA SEQ ID NO: 609
表 7 ： 重鏈及輕鏈可變域 ( VH 及 VL ) 及其 CDR 之胺基酸序列
抗體代碼 融合瘤代碼 VH VH CDR1 VH CDR2 VH CDR3 VL VL CDR1 VL CDR2 VL CDR3
ACI-7067-1101C8-Ab2 1101C8F7 EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFSFNIYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYADSVKDRFTISRADSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRVGLRFYAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 10) IYAMN (SEQ ID NO:11) RIRSKSNNYATYYADSVKD (SEQ ID NO: 12) VGLRFYAMDY (SEQ ID NO: 13) DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSQGPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 14) RSSQSIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO:15) KVSNRFS (SEQ ID NO: 16) FQGSQGPLT (SEQ ID NO: 17)
ACI-7067-1102G3-Ab1 1102G3F2 EVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCAASGFTFSDAWMNWVRQSPEKGLEWVAEIRNKAHNHATYYAESVKGRFTISGDDSKSSVYLQMNNLRAEDTGIYYCTIYSYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 20) DAWM (SEQ ID NO: 21) EIRNKAHNHATYYAESVKG (SEQ ID NO: 22) YSY    SIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQSVTKDVAWYQQKPGQSPKLLIYSTSNRYSGVPDRFTGSGYGTDFTFTINTVQTEDLAVYFCQQDYRIPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 24) KASQSVTKDVA (SEQ ID NO: 25) STSNRYS (SEQ ID NO: 26) QQDYRIPYT (SEQ ID NO: 27)
ACI-7067-1106A8-Ab2 1106A8H3 EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMHWVRQAPGKGLEWVARIRSKGSNYATNYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGHGSSYFSYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 30) TYAMH (SEQ ID NO: 31) RIRSKGSNYATNYADSVKD (SEQ ID NO: 32) GHGSSYFSY (SEQ ID NO: 33) QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWNSHPPTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 34) SASSSVSY (SEQ ID NO: 35) DTSNLAS (SEQ ID NO: 36) QQWNSHPPT (SEQ ID NO: 37)
ACI-7067-1107G5-Ab2 1107G5B6 QVQLQQPGTELVKPGASVKLSCKASGYTFTKYWMHWVKQRPGQGLEWIGNINPNNGDTNYNEKFKSKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAIAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 40) KYWMH (SEQ ID NO: 41) NINPNNGDTNYNEKFKS (SEQ ID NO: 42) AMDY (SEQ ID NO: 43) DIQMTQSPSSLSAFLGERVSLTCRASQDIGNNLNWFQQEPDGTIKRLIYATSSLDSGVPKRFSGSRSGSEYSLTISSLESEDFVDYYCLQFGSSPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 44) RASQDIGNNLN (SEQ ID NO: 45) ATSSLDS (SEQ ID NO: 46) LQFGSSPLT (SEQ ID NO: 47)
ACI-7067-1108H1-Ab1 1108H1E1 EVKLVESGGGLVQPGGSMKLSCTASGFTFSDAWMNWVRQSPEKGLEWVAEIRNKAHNHATNYAESVKGRFTISGDDSKSSVYLQMNNLRAEDTGIYYCTIYSFWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 50) DAWM (SEQ ID NO: 21)    EIRNKAHNHATNYAESVKG (SEQ ID NO: 52) YSF    SIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQSVTNYVAWYHQKPGQSPKLLIYSASNRYSGVPDRFTGSGYGTDFTFTINTVQTEDLAVYFCQQDYRIPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 54) KASQSVTNYVA (SEQ ID NO: 55) SASNRYS (SEQ ID NO: 56) QQDYRIPYT (SEQ ID NO: 27)
ACI-7067-1111B12-Ab2 1111B12H10 QVQLLQPGTALVMPGASVKLSCKASGYTFTTYWMHWVKQRPGQGLEWIGNINPINGGSNYNEKFKSKASLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCVIAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 60) TYWMH (SEQ ID NO: 61) NINPINGGSNYNEKFKS (SEQ ID NO: 62) AMDY (SEQ ID NO: 43) DIQMTQSPSSLSASLGERVSLTCRASQDIGISLNWFQQEPDGTIKRLIYATSSLDSGVPKRFSGNRSGSDYSLTISSLESEDFADYYCLQFASSPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 64) RASQDIGISLN (SEQ ID NO: 65) ATSSLDS (SEQ ID NO: 46) LQFASSPLT (SEQ ID NO: 67)
ACI-7067-1112H8-Ab2 1112H8C12 EVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCAASGFTFTDAWMNWVRQSPEKGLEWIAEIRNKAHNYATYYAESVKGRFDISGDDSKSSVYLQMNNLRVEDTGIYYCTIYSYWGPGTLVTVSA (SEQ ID NO: 70) DAWM (SEQ ID NO: 21)    EIRNKAHNYATYYAESVKG (SEQ ID NO: 72) YSY    SIVMTQTPKFLLMSPGDRVTMTCTASQSVSNYVAWYQQKPGQSPKLLIYSASNRFTGVPDRFTGSGYGTDFTFTINTVQTEDMAVYFCQQDYTSPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 74) TASQSVSNYVA (SEQ ID NO: 75) SASNRFT (SEQ ID NO: 76) QQDYTSPYT (SEQ ID NO: 77)
ACI-7067-1108B11-Ab2 1108B11D3 EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMHWVRQAPGKGLEWVARIRSKGSNYATNYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGHGSSYFSYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:30) TYAMH (SEQ ID NO: 31) RIRSKGSNYATNYADSVKD (SEQ ID NO:32) GHGSSYFSY (SEQ ID NO: 33) QIVLTQSPAIMSASPGERITMTCSANSSVTYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWKSHPPTFGAGTKLELK (SEQ ID NO:84) SANSSVTYMH (SEQ ID NO:85) DTSNLAS (SEQ ID NO:36) QQWKSHPPT (SEQ ID NO:87)
ACI-7067-1113D10-Ab1 1113D10E3D5 EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYALHWVRQAPGKGLEWVARIRSKSSNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTGMYYCVRGGVSPFDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:90) TYALH (SEQ ID NO:91) RIRSKSSNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:92) GGVSPFDY (SEQ ID NO:93) QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDSATYYCQQWSNNPPTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:94) SASSSVSYMH (SEQ ID NO:95) DTSKLAS (SEQ ID NO:96) QQWSNNPPT (SEQ ID NO:97)
ACI-7067-1116F2-Ab1 1116F2A2 DVQLQESGPGFVKPSQSLSLTCSVTGYSITRGFYWNWIRQFPGNKLEWMGYISDDGNSNYNPSLKNRISITRDTFKNQVFLRLNSVTTEDTATYYCTRGDLLWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:100) RGFYWN (SEQ ID NO:101) YISDDGNSNYNPSLKN (SEQ ID NO:102) GDLL (SEQ ID NO:103) DVVMTQTALTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGETYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFALKISRVEAEDLGIYYCWQGTHFPQTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:104) KSSQSLLDSDGETYLN (SEQ ID NO:105) LVSKLDS (SEQ ID NO:106) WQGTHFPQT (SEQ ID NO:107)
ACI-7067-1206E5-Ab1 1206E5D2 QVQLQQSGPELVKPGASVKMSCKASGYTFTDYVISWVKQGTGQGLEWIGEIYPGNDSTYYNEKFKGKATLTADKSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYFCAREGVSNGYLYLSMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:110) DYVIS (SEQ ID NO:111) EIYPGNDSTYYNEKFKG (SEQ ID NO:112) EGVSNGYLYLSMDY (SEQ ID NO:113) DVLMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLYSNGKTYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCVQGTHFPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:114) KSSQSLLYSNGKTYLN (SEQ ID NO:115) LVSKLDS (SEQ ID NO:106) VQGTHFPWT (SEQ ID NO:117)
ACI-7079-2501B11-Ab3 2501B11C7 QVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYAFSSFWMNWMKQRPGKGLEWIGRIYPGDGDAHYNGEFKGRATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARKGDFYGSNYDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:280) SFWM (SEQ ID NO:281) RIYPGDGDAHYNGEFKG (SEQ ID NO:282) KGDFYGSNYDY (SEQ ID NO:283) QAVVTQESALTTSPGETVTLTCRSSTGAVTTSNYANWVQEKPDHLFTGLIGGTNNRAPGVPARFSGSLIGDKAALTITGAQTEDEAIYFCALWYSNHLVFGGGTRLTVL (SEQ ID NO:284) RSSTGAVTTSNYAN (SEQ ID NO:285) GTNNRAP (SEQ ID NO:286) ALWYSNHLV (SEQ ID NO:287)
ACI-7079-2501D10-Ab1 2501D10C3 EVQLVESGGGLVQPKGSLKVSCAASGFTFKTYAMHWVRQAPGKGLEWVARIRSENSNFAKYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGYNGSSLDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:290) TYAMH (SEQ ID NO:31) RIRSENSNFAKYYADSVKD (SEQ ID NO:192) GYNGSSLDY (SEQ ID NO:193) QIVLTQSPAIMSAFPGERVTMTCSASSSVNYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGGGSGTSYSLTISNMEAEDAATYYCQQWRSNPPTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:194) SASSSVNYMH (SEQ ID NO:195) DTSKLAS (SEQ ID NO:96) QQWRSNPPT (SEQ ID NO:197)
ACI-7079-2501G2-Ab2 2501G2E5 EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFNFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRTKSNNFATYYAHSVKDRFTISRDDSESMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRQGLAYYAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:140) TYAMN (SEQ ID NO:141) RIRTKSNNFATYYAHSVKD (SEQ ID NO:142) QGLAYYAMDY (SEQ ID NO:143) DVLMTQTPLSLPVSLGDQVSISCRSSQTIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSQGPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO:144) RSSQTIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO:145) KVSNRFS (SEQ ID NO:16) FQGSQGPLT (SEQ ID NO:17)
ACI-7079-2503C6-Ab1 2503C6H9 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRLFPGNKLEWLGYINYDGSNNFNPSLKNRISITRDTSKNQFFLKLNSVTSEDTATYFCLRGDWDWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:150) SGYYWN (SEQ ID NO:151) YINYDGSNNFNPSLKN (SEQ ID NO:152) GDWD (SEQ ID NO:153) DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGETYLNWLLQRPGQSPKRLICLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQGTHFPQTFGGGTRLEIK (SEQ ID NO:154) KSSQSLLDSDGETYLN (SEQ ID NO:105) LVSKLDS (SEQ ID NO:106) WQGTHFPQT (SEQ ID NO:107)
ACI-7079-2504A6-Ab1 2504A6C8 QVQLQQSGVELARPGASVKLSCKASGYTFTSYGISWVKQRTGQGLKWIGEIYPGSGNTYYNEKFKGKATLTADKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYFCATDYDAYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:160) SYGIS (SEQ ID NO:161) EIYPGSGNTYYNEKFKG (SEQ ID NO:162) DYDAY (SEQ ID NO:163) DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO:164) RSSQSLVHSNGNTYLH (SEQ ID NO:165) KVSNRFS (SEQ ID NO:16) SQSTHVPLT (SEQ ID NO:167)
ACI-7079-2506E2-Ab2 2506E2G4 QVQLQQSGPELVRPGASVKISCKASGYAFSNSWMNWVKQRPGKGLEWIGRIFPGDGDTYYDGKFKGKVKLTTDKFSNTAYMQLRSLTSEDSAVYFCARWGGTNDEWFAHWGQGTLVTVSV (SEQ ID NO:170) NSWMN (SEQ ID NO:171) RIFPGDGDTYYDGKFKG (SEQ ID NO:172) WGGTNDEWFAH (SEQ ID NO:173) DIVLTQSPASLTVSLGQRATISCRASQSVSTSRNSYMHWYQQKPRQPPKLLIKYASNLESGVPARFSGSGSGADFTLNIHPVEEEDTATYYCQHSWDIPLTFGTGTKLELS (SEQ ID NO:174) RASQSVSTSRNSYMH (SEQ ID NO:175) YASNLES (SEQ ID NO:176) QHSWDIPLT (SEQ ID NO:177)
ACI-7079-2506F3-Ab1 2506F3E12 QVQLQQPGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTTYWMQWVKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYINYNQKFKGKATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDSAVYYCARGMMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:180) TYWMQ (SEQ ID NO:181) EIDPSDSYINYNQKFKG (SEQ ID NO:182) GMMDY (SEQ ID NO:183) DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFKGSHVPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:184) RSSQSIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO:15) KVSNRFS (SEQ ID NO:16) FKGSHVPYT (SEQ ID NO:187)
ACI-7079-2507B3-Ab1 2507B3G8 EVQLVESGGGLVQPKGSLKVSCAASGFTFKTYAMHWVRQAPGKGLEWVARIRSENSNFAKYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMHTLKTEDTAIYYCVRGYNGSSLDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:190) TYAMH (SEQ ID NO:31) RIRSENSNFAKYYADSVKD (SEQ ID NO:192) GYNGSSLDY (SEQ ID NO:193) QIVLTQSPAIMSAFPGERVTMTCSASSSVNYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGGGSGTSYSLTISNMEAEDAATYYCQQWRSNPPTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:194) SASSSVNYMH (SEQ ID NO:195) DTSKLAS (SEQ ID NO:96) QQWRSNPPT (SEQ ID NO:197)
ACI-7079-2511B3-Ab3 2511B3B12 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGFSITSYYYWNWIRQFPGNKLEWMAYISYDGSNNYNPSLKNRISITRDTSKNQFFLKLNSVTTEDTATYYCTRGDWDWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:200) SYYYWN (SEQ ID NO:201) YISYDGSNNYNPSLKN (SEQ ID NO:202) GDWD (SEQ ID NO:153) DVVMTQTPLTLSLTIGQPASISCKSSQSLLDSDGETYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLESGVPDRFTGSGSGTVFTLKISRVEAEDLGVYYCWQGTHFPQTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:204) KSSQSLLDSDGETYLN (SEQ ID NO:105) LVSKLES (SEQ ID NO: 206) WQGTHFPQT (SEQ ID NO:107)
ACI-7079-2601B6-Ab1 2601B6D2 EIQLQQSGAELVRPGASVKLSCTTSGFNIKDDYIHWVKQRPEQGLEWIGWIDPENGDTDYASKFQGKATITADTSSNTAYLHLSSLTSEDAAVYFCTTRGFGYWGQGTLVTVS (SEQ ID NO:210) DDYIH (SEQ ID NO:211) WIDPENGDTDYASKFQG (SEQ ID NO:212) RGFGY (SEQ ID NO:213) DIVMTQSHKFMSTSVGDRVSITCKASQDVGNVVAWYQQKPGQSPKLLIYWASSRHTGVPDRFTGSGSGTEFTLTISNVQSEDLADYFCQQYSSYPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO:214) KASQDVGNVVA (SEQ ID NO:215) WASSRHT (SEQ ID NO:216) QQYSSYPLT (SEQ ID NO:217)
ACI-7079-2602G4-Ab4 2602G4H1 EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFKTYAMHWVRQAPGKGLEWVARIRSKGSDYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYFCVRGGADSWFAYWGQGTLVTVST (SEQ ID NO:220) TYAMH (SEQ ID NO:31) RIRSKGSDYATYYADSVKD (SEQ ID NO:222) GGADSWFAY (SEQ ID NO:223) QIVLTQSPAIMSASPGERITMTCTASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGASYTLTISSMEAEDAATYYCQQWNRNPPTFGGGTQLAIK (SEQ ID NO:224) TASSSVSYMH (SEQ ID NO:225) DTSKLAS (SEQ ID NO:96) QQWNRNPPT (SEQ ID NO:227)
ACI-7079-2603C1-Ab3 2603C1H6 QVQLQQPGADLVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMQWTKQRPGQGLEWIGEIDPSDSYANYNQKFKGKATLTVDKYSSTAYMQLNSLTSEDSAVYYCALYDGPSYWGQGTLVTVS (SEQ ID NO:230) SYWMQ (SEQ ID NO:231) EIDPSDSYANYNQKFKG (SEQ ID NO:232) YDGPSY (SEQ ID NO:233) ENVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSAGSSVSYMHWFQQKSSTSPKLWIYDTSKLPSGVPGRFSGSGSGNSYSLTISSMEAEDVATYYCFQGSGYPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:234) SAGSSVSYMH (SEQ ID NO:235) DTSKLPS (SEQ ID NO:236) FQGSGYPYT (SEQ ID NO:237)
ACI-7079-2603F3-Ab1 2603F3H3 EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMHWVRQAPGKGLEWVARIRSKGSNYATYYADSVKDRFTISRDDSQSMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRGGGDSWFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:240) TYAMH (SEQ ID NO:31) RIRSKGSNYATYYADSVKD (SEQ ID NO:242) GGGDSWFAY (SEQ ID NO:243) QIVLTQSPAIMSASPGERVTMTCTASSSVSYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSKLASGVPARFSGSGSGASYTLTISSMEAEDAATYYCQQWNSNPPTFGGGTQLAIK (SEQ ID NO:244) TASSSVSYMH (SEQ ID NO:225) DTSKLAS (SEQ ID NO:96) QQWNSNPPT (SEQ ID NO:247)
ACI-7079-2605B3-Ab2 2605B3D1 EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFIFKTYAMHWVRQAPGKGLEWVARIRSKGGNYATYFADSVKDRFTISRDDSQNMLYLQVNNLKIEDTAMYFCVRGGNYSWFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:250) TYAMH (SEQ ID NO:31) RIRSKGGNYATYFADSVKD (SEQ ID NO:252) GGNYSWFAY (SEQ ID NO:253) QIVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSASSSVTYMHWYQQKSGTSPKRWIYDTSQLASGVPARFSGSGSGTSHSLTISSMETEDAATYYCQQWTRNPPTFGGGTKLAIK (SEQ ID NO:254) SASSSVTYMH (SEQ ID NO:255) DTSQLAS (SEQ ID NO:256) QQWTRNPP (SEQ ID NO:257)
ACI-7079-2606A6-Ab2 2606A6D5 QVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGFAFSSSWMNWVKQRPGKGLEWVGRIFPGDGDTNYDRKFKDKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARWTGGYDWFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:260) SSWMN (SEQ ID NO:261) RIFPGDGDTNYDRKFKD (SEQ ID NO:262) WTGGYDWFAY (SEQ ID NO:263) DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASQSVSTSNYNYLHWYQQKPGQPPKLLITYASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEGDTATYYCQHSWEIPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO:264) RASQSVSTSNYNYLH (SEQ ID NO:265) YASNLES (SEQ ID NO:176) QHSWEIPLT (SEQ ID NO:267)
ACI-7079-2509E5-Ab2 2509E5E5 EVQLQQSGPELVKPGASLKMSCKASGYSFTDYNMHWVKQSRGKSLEWIGYINPNNGVPTYKQKFKGRATLTVNQSSSTAYMEIRSLTSEDSAVYYCTRGGDHRFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:270) DYNMH (SEQ ID NO:271) YINPNNGVPTYKQKFKG (SEQ ID NO:272) GGDHRFAY (SEQ ID NO:273) DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDYYGFSFVNWFQQKPGQPPKLLIYSASYKGSGVPVRFSGSGSGTDFSLSIHPMEADDTAMYFCQQNKEVPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO:274) RASESVDYYGFSFVN (SEQ ID NO:275) SASYKGS (SEQ ID NO:276) QQNKEVPLT (SEQ ID NO: 277)
ACI-7087-4119E10-Ab2 4119E10D12 QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGYTFSDYEMNWVKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYNQKFKGKAILTSDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRFLLIDFDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 300) DYEMN (SEQ ID NO:301) AIDPETGGTAYNQKFKG (SEQ ID NO: 302) FLLIDFDY (SEQ ID NO: 303) DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLKKAGQSPKVLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPYTFGGGTELEIK (SEQ ID NO: 304) RSSQSIVHSNGNTYLE (SEQ ID NO: 15) KVSNRFS (SEQ ID NO: 16) FQGSHVPYT (SEQ ID NO: 307)
ACI-7087-4125E6-Ab1 4125E6D5 QVQLQQPGTELVKPGASVRLSCKASGYAFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGNINPSNGGTNYNEKFKNKATLTVDKSSSTAYMQLSGLTSEDSAVYYCATGLHYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 310) SYWMH (SEQ ID NO: 311) NINPSNGGTNYNEKFKN (SEQ ID NO: 312) GLHY (SEQ ID NO: 313)    DIQMTQSPSSLSASLGERVTLTCRASQDIGNYLNWLQQEPDGTIKRLIYATSSLDSGVPKRFSGSRSGSDYSLTISSLESEDFVDYYCLQFASSPLTFGPGTKLELK (SEQ ID NO: 314) RASQDIGNYLN (SEQ ID NO: 315) ATSSLDS (SEQ ID NO: 46) LQFASSPLT (SEQ ID NO: 67)
ACI-7088-4301D5-Ab2 4301D5B10 QVQLQQSGPELVRPGASVKISCKASGYRFTSYYIHWVKQRPGQGLEWIGWIYPGSDNTKHNDKFKGKATLTADTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARDYDVGFGYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 320) SYYIH (SEQ ID NO: 321) WIYPGSDNTKHNDKFKG (SEQ ID NO: 322) DYDVGFGY (SEQ ID NO: 323) DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGQPPKLLIYAASNQGSGVPARFSGIGSGTDFSLNIHPMEEDDTAMYFCQQSQEVPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 324) RASESVDNYGISFMN (SEQ ID NO: 325) AASNQGS (SEQ ID NO: 326) QQSQEVPLT (SEQ ID NO: 327)
ACI-7088-4301E12-Ab2 4301E12B9 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISDDGSKNYNPSLKNRISITRDTSKNQLFMKLNSVTTEDTATYYCARGDSRLGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 330) SGYYWN (SEQ ID NO: 151) YISDDGSKNYNPSLKN (SEQ ID NO: 332) GDSR (SEQ ID NO: 333) DVVLTQTPLTLSVTIGQPASISCRSSQNLLDSDGETYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSELDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQGTHFPQTFGGGTKLEII (SEQ ID NO: 334) RSSQNLLDSDGETYLN (SEQ ID NO: 335) LVSELDS (SEQ ID NO: 336) WQGTHFPQT (SEQ ID NO: 107)
ACI-7088-4301H3-Ab2 4301H3A5 EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYTFADYFMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGGTTYNQKFKGKATLTVDKSSNTAYMELRSLTSEDSAVYYCARGRNYAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 340) DYFMN (SEQ ID NO: 341) DINPNNGGTTYNQKFKG (SEQ ID NO: 342) GRNYAMDY (SEQ ID NO: 343) DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYSASTRESGVPDRFTGSGFGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSYDLWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 344) KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 345) SASTRES (SEQ ID NO: 346) KQSYDLWT (SEQ ID NO: 347)
ACI-7088-4303A1-Ab1 4303A1E7 EVQLQQSGAELVRPGASVKLSCTASGFNIKDDYMHWVKQRPEQGLEWIGWIDPENGDSEYASKFQGKATMTADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCKTWGTAQALFPYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 350) DDYMH (SEQ ID NO: 351) WIDPENGDSEYASKFQG (SEQ ID NO: 352) WGTAQALFPY (SEQ ID NO: 353) DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSITCKASQNVGTSVGWYQQKAGQSPKLLIHSASNRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTINNMQSEDLADYFCQQYRSYPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 354) KASQNVGTSVG (SEQ ID NO: 355) SASNRYT (SEQ ID NO: 356) QQYRSYPLT (SEQ ID NO: 357)
ACI-7088-4303A3-Ab1 4303A3E4 QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGYTFTDYEMHWVKQTPVHGLEWIGVIDPETGGAVQNQKFKGKAILTADNSSSTAYMDLRSLTSEDSAVYNCAMGAALRLAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 360) DYEMH (SEQ ID NO: 361) VIDPETGGAVQNQKFKG (SEQ ID NO: 362) GAALRLAY (SEQ ID NO: 363) DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNSYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKINRVEAEDLGVYYCFQGSHVPFTFGSGTKLEIK (SEQ ID NO: 364) RSSQSIVHSNGNSYLE (SEQ ID No: 365) KVSNRFS (SEQ ID No: 16) FQGSHVPFT (SEQ ID NO: 367)
ACI-7088-4303B6-Ab2 4303B6C11 EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYTFTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNNGGTTYNQKFKDKATLTVDRSSSTAYMELRSLTSGDSAVYYCARSGYSGSRLYYAMDYWSQGSSVTVSS (SEQ ID NO: 370) DYYMN (SEQ ID NO: 371) DINPNNGGTTYNQKFKD (SEQ ID NO: 372) SGYSGSRLYYAMDY (SEQ ID NO: 373) DIVMSQSPSSLAVSAREKVTMSCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIFWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSYDLWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 374) KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 345) WASTRES (SEQ ID NO: 376) KQSYDLWT (SEQ ID NO: 347)
ACI-7088-4303H6-Ab1 4303H6D7 EVQLQQSGAELVRPGASVKLSCTASGFNIQDDYMHWVKQRPEQGLEWIGWIDPENGDTEYASKFQGKATLTADTSSNTAYLQLSRLTSEDTAVYYCTTAGSGVQLFDYWGQGTTLTVSA (SEQ ID NO: 380) DDYMH (SEQ ID NO: 351) WIDPENGDTEYASKFQG (SEQ ID NO: 382) AGSGVQLFDY (SEQ ID NO: 383) DILMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKPLISSASSRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLADYFCQQYNRYPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 384) KASQNVGTNVA (SEQ ID NO: 385) SASSRYS (SEQ ID NO: 386) QQYNRYPLT (SEQ ID NO: 387)
ACI-7088-4305H7-Ab1 4305H7A4 EVQLQQSGAELVRPGASVKLSCTASGFNIKDDYMHWVKQRPEQGLEWIGWIDPENGDTEYASKFQGKATMIADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCKTWGTTQALFPYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 390) DDYMH (SEQ ID NO: 351) WIDPENGDTEYASKFQG (SEQ ID NO: 382) WGTTQALFPY (SEQ ID NO: 393) DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSITCKASQNVGTAVGWYQQKAGQSPKLLIHSASNRYTGVPDRFTGSGSGTDFTLTINNMQSEDLADYFCQQYRSYPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 394) KASQNVGTAVG (SEQ ID No: 395) SASNRYT (SEQ ID NO: 356) QQYRSYPLT (SEQ ID NO: 357)
ACI-7088-4317A4-Ab1 4317A4D2 EVQLQQSGAELVRPGASVKLSCTASGFNIKDDYMHWVKQRPEQGLEWIGWIDPENGDTEYASKFQGKATMTADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCKTWGTTQALFPYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 400) DDYMH (SEQ ID NO: 351) WIDPENGDTEYASKFQG (SEQ ID NO: 382) WGTTQALFPY (SEQ ID NO: 393) DIVMTQSQKFMYTSVGDRVSITCKASQNVGNAVGWYQQKAGQSPKLLIHSASNRYTGVPDRFTGTGSGTDFTLTINNMQSEDLADYFCQQYRSYPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 404)    KASQNVGNAVG (SEQ ID NO: 405) SASNRYT (SEQ ID NO: 356) QQYRSYPLT (SEQ ID NO: 357)
ACI-7089-4409F1-Ab1 4409F1A8 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITRGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGSNNYNPSLRNRISITRDTSKNQFFLKLKSVTTEDTATYFCARGDSNWGQGTTLTVSA (SEQ ID NO: 410) RGYYWN (SEQ ID NO: 411) YISYDGSNNYNPSLRN (SEQ ID NO: 412) GDSN (SEQ ID NO: 413) DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGETYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQGTHFPQTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 414) KSSQSLLDSDGETYLN (SEQ ID NO: 105) LVSKLDS (SEQ ID NO: 106) WQGTHFPQT (SEQ ID NO: 107)
ACI-7089-4415G5-Ab1 4415G5A11 QVQLQQSGAELARPGASVKVSCKASGYTFTSSGISWLKHRTGQGLEWIGDIYPRSGNTYYNEKFKDKATLTADKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYFCASGNYWGQGTTLTVSA (SEQ ID NO: 420) SSGIS (SEQ ID NO: 421) DIYPRSGNTYYNEKFKD (SEQ ID NO: 422) GNY    DIVITQDDLSNPVTSGESVSISCRSSKSLLYKDGKTYLNWFLQRPGQSPQLLIYLMSTRASGVSDRFSGSGSGTDFTLEISRVKAEDVGVYYCQQLLEYPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 424) RSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 425) LMSTRAS (SEQ ID NO: 426) QQLLEYPLT (SEQ ID NO: 427)
ACI-7089-4417G6-Ab1 4417G6B12 QVQLQQSGAELVRPGASVTLSCKASGYTFTGYEMHKQTPVHGLEWIGAIDPETGGTAYIQKFKGKATLTADKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCTRGWDYFDYWGQGTTLTVSA (SEQ ID NO:430) GYEMH (SEQ ID NO: 431) AIDPETGGTAYIQKFKG (SEQ ID NO: 432) GWDYFDY (SEQ ID NO: 433) DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLLHSNGFTYLHWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPYTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 434) RSSQSLLHSNGFTYLH (SEQ ID NO: 435) RVSNRFS (SEQ ID NO: 436) SQSTHVPYT (SEQ ID NO:437)
ACI-7089-4418C5-Ab1 4418C5G1 DGQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYINYDGSNNYNPSLKNRISITRDTSKNQFFLKFNFVTTEDTATYYCVRGDVYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 440) SGYYWN (SEQ ID NO: 151) YINYDGSNNYNPSLKN (SEQ ID NO: 442) GDVY (SEQ ID NO: 443) DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGETYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCWQGTHFPQTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 414) KSSQSLLDSDGETYLN (SEQ ID NO: 105) LVSKLDS (SEQ ID NO: 106) WQGTHFPQT (SEQ ID NO: 107)
ACI-7089-4418F6-Ab1 4418F6G7 QVQLQQSGAELARPGASVKVSCKASGYTFTSSGISWLKHRTGQGLEWIGDIYPRSGNTYYNEKFKDKATLTADKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYFCSSGNYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:450) SSGIS (SEQ ID NO: 421) DIYPRSGNTYYNEKFKD (SEQ ID NO: 422) GNY    DIVITQDDLSNPVTSGESVSISCRSSKSLLYKDGKTYLNWFLQRPGQSPQLLIYLMSTRASGVSDRFSGSGSGTDFTLEISRVKAEDVGVYYCQQLLEYPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 424) RSSKSLLYKDGKTYLN (SEQ ID NO: 425) LMSTRAS (SEQ ID NO: 426) QQLLEYPLT (SEQ ID NO: 427)
ACI-8033-5A12-Ab1 917.5A12A11C9 QVHLKQSGADLVRPGASVKLSCKASGYTFTDYYINWVKQRPGQGLEWIARIYPGSGNTYYNEKFKGRATLSAEKSSTTAYMQLSSLTSEDSAVYFCVVGYYGAWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 460) DYYIN (SEQ ID NO: 461) RIYPGSGNTYYNEKFKG (SEQ ID NO: 462) GYYGA (SEQ ID NO: 463) DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGKTHLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO. 464) RSSQSLVHSNGKTHLH (SEQ ID NO: 465) KVSNRFS (SEQ ID NO: 16) SQSTHVPWT (SEQ ID NO: 467)
ACI-8033-25A3-Ab1 917.25A3E9F6 EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFSFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNFATYYADSVKDRFTISRDESESMLYLQMNNLKTEDTAMYYCVRSFDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 470) TYAMN (SEQ ID NO: 141) RIRSKSNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO: 472) SFDY (SEQ ID NO: 473) DIKMTQSPSSMYASLGERVTITCKASQDINSYLSWFQQKPGKSPKTLIYRAKRLVDGVPSRFSGSGSGQDYSLTISSLEYEDMGIYYCLQYDEFPFTFGSGTKLEIK (SEQ ID NO: 474) KASQDINSYLS (SEQ ID NO: 475) RAKRLVD (SEQ ID NO: 476) LQYDEFPFT (SEQ ID NO: 477)
ACI-8033-1G10-Ab1 917.1G10A10F6 DVQLQESGPGLVKPSQTVFLTCTVTGISITTGNYRWSWIRQFPGNKLEWIGYIYYSGTITYNPSLTSRTTITRDTPKNQFFLEMNSLTAEDTATYYCARIYYGNAMDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 480) TGNYRWS (SEQ ID NO: 481) YIYYSGTITYNPSLTS (SEQ ID NO: 482) IYYGNAMDY (SEQ ID NO: 483) DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPHTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 484) RSSQSLVHSNGNTYLH (SEQ ID NO: 165) KVSNRFS (SEQ ID NO: 16) SQSTHVPHT (SEQ ID NO: 487)
ACI-8033-19A2-Ab1 917.19A2E9E5 EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFSFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNYATYYVDSVKDRFTISRDDSESMLYLQMNNLKTEDTALYYCVSESAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 490) TYAMN (SEQ ID NO: 141) RIRSKSNNYATYYVDSVKD (SEQ ID NO: 492) ESAY (SEQ ID NO: 493) DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLYWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRLSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPFTFGSGTKLEIK (SEQ ID NO: 494) RSSQSLVHSNGNTYLY (SEQ ID NO: 495) KVSNRLS (SEQ ID NO: 496) SQSTHVPFT (SEQ ID NO: 497)
ACI-8033-8C10-Ab1 917.8C10C6G3 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGQSITSGYYWNWIRQFPGNKLEWMGYISNDGSSKTNPSLTNRISVTRDTSKNQVFLKLKSVTTEDTATYYCVRGDQHWGQGTALTVSS (SEQ ID NO: 500) SGYYWN (SEQ ID NO: 151) YISNDGSSKTNPSLTN (SEQ ID NO: 502) GDQH (SEQ ID NO: 503) DVVLTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGETYLNWLLQRPGQSPKRLIYLVSELDSGVSDRFTGSGSGTDFTLKISRLEAEDLGVYYCWQGTHFPQTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 504) KSSQSLLDSDGETYLN (SEQ ID NO: 105) LVSELDS (SEQ ID NO: 336) WQGTHFPQT (SEQ ID NO: 107)
ACI-8033-7A2-Ab1 917.7A2B6A9 QVQLQQPGTELVKPGASVNLPCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLDWIGNVNPNNSDSNYNEKFKRKATLTVDKSSSTAYMHLSSLTSEDSAVYYCARSPYYGGRYLDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 510) SYWMH (SEQ ID NO: 311) NVNPNNSDSNYNEKFKR (SEQ ID NO: 512) SPYYGGRYLDY (SEQ ID NO: 513) DIVMSQSPSSLAVSVGEKVTMTCKSSQSLLYRSNQKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWAFTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVKAEDLAVYYCQQYYSYPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 514) KSSQSLLYRSNQKNYLA (SEQ ID NO: 515) WAFTRES (SEQ ID NO: 516) QQYYSYPLT (SEQ ID NO: 517)
ACI-8033-1A12-Ab1 917.1A12C1B4 QVHLKQSGADLVRPGASVKLSCKASGYSFTDFYINWVKQTPGQGLEWIARIYPGNNNTFYNEKFKGKATLSAEKSSTTAYMQLSSLTSEDSAVYFCVVGYYGAWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 520) DFYIN (SEQ ID NO: 521) RIYPGNNNTFYNEKFKG (SEQ ID NO: 522) GYYGA (SEQ ID NO: 463) DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTHLHWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGFYFCSQSTHVPWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 524) RSSQSLVHSNGNTHLH (SEQ ID NO: 525) KVSNRFS (SEQ ID NO: 16) SQSTHVPWT (SEQ ID NO: 467)
ACI-8033-4F3-Ab1 917.4F3F4G6 EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYTFTDYYMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNTGTNSYNQKFKGRASLTVDKFSSAAYMELRSLTSEDSAVYYCARTGYGDPISSYYYALDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 530) DYYMN (SEQ ID NO: 371) DINPNTGTNSYNQKFKG (SEQ ID NO: 532) TGYGDPISSYYYALDY (SEQ ID NO: 533) DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSYNLWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO:534) KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 345) WASTRES (SEQ ID NO: 376) KQSYNLWT (SEQ ID NO: 537)
ACI-8033-17F5-Ab1 917.17F5F5G9 EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYTFTDYFMNWVKQSHGKSLEWIGDINPNIDVTNYNQKFKGKATLTVDKSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARGRDYAMDFWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO: 540) DYFMN (SEQ ID NO: 341) DINPNIDVTNYNQKFKG (SEQ ID NO: 542) GRDYAMDF (SEQ ID NO: 543) DIVMSQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAVYYCKQSYDLWTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 544) KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 345) WASTRES (SEQ ID NO: 376) KQSYDLWT (SEQ ID NO: 347)
ACI-8033-18C11-Ab1 917.18C11A11F10 QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKAAGYTFSSYWITWVRQRPGQGLDWIGDIYPGGGVTNYNEKFKTKATLTVDTSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCATAQTTFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 550) SYWIT (SEQ ID NO: 551) DIYPGGGVTNYNEKFKT (SEQ ID NO: 552) AQTTFAY (SEQ ID NO: 553) DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQNIVHNNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 554) RSSQNIVHNNGNTYLE (SEQ ID NO: 555) KVSNRFS (SEQ ID NO: 16) FQGSHVPRT (SEQ ID NO: 557)
ACI-8033-18D12-Ab1 917.18D12F10D6 QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYWITWVRQRPGQGLDWIGDIYPGGGVTNYNEKFKTKATLTVDTSSSTAYMHLSSLTSEDSAVYFCATAQTTFAHWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 560) SYWIT (SEQ ID NO: 551) DIYPGGGVTNYNEKFKT (SEQ ID NO: 552) AQTTFAH (SEQ ID NO: 563) DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQNIAHNNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 564) RSSQNIAHNNGNTYLE (SEQ ID NO: 565) KVSNRFS (SEQ ID NO: 16) FQGSHVPRT (SEQ ID NO: 557)
ACI-8033-1F8-Ab1 917.1F8D8E4 DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSGFYWNWIRQFPGNKLEWMGYISYDGSNNYNPSLKNRISIIRDTSKNQFFLKLKSVTSEDTATYYCVRGDVDWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 570) SGFYWN (SEQ ID NO: 571) YISYDGSNNYNPSLKN (SEQ ID NO: 202) GDVD (SEQ ID NO: 573) DVVMTQTPLTLSVTIGQPASISCKSSQSLLDSDGETYLNWLFQRPGQSPKRLIYLVSKLDSGVPDRFTGSGSGTDFTLKISRVEPEDLGVYYCWQGTHFPQTLGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 574) KSSQSLLDSDGETYLN (SEQ ID NO: 105) LVSKLDS (SEQ ID NO: 106) WQGTHFPQT (SEQ ID NO: 107)
ACI-8033-22E5-Ab1 917.22E5C5F7 EVQLVESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFSSYGMSWVRQTPDKRLEWVATISNGGSYTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLKSEDTAMYYCARQLRRDGWYFDVWGTGTTVTVSS (SEQ ID NO: 580) SYGMS (SEQ ID NO: 581) TISNGGSYTYYPDSVKG (SEQ ID NO: 582) QLRRDGWYFDV (SEQ ID NO: 583) EIVLTQSPALMAASPGEKVTITCSVSSSISSSKLHWYQQKSETSPKLWIYGTSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSSYPLTFGAGTKLELK (SEQ ID NO: 584) SVSSSISSSKLH (SEQ ID NO: 585) GTSNLAS (SEQ ID NO: 586) QQWSSYPLT (SEQ ID NO: 587)
ACI-8033-27D8-Ab1 917.27D8E1H10E10 EVQLVESGGGLVQPKGSLKLSCAASGFTFNTYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNNFATYYADSVKDRFTISRDESESMLYLQMNNLKAEDTAMYYCVRSFDYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO: 590) TYAMN (SEQ ID NO: 141) RIRSKSNNFATYYADSVKD (SEQ ID NO: 472) SFDY (SEQ ID NO: 473) DIKMTQSPSSMYASLGERVTITCKASQDINSYLSWFQQKPGKSPKTLIYRAKRLVDGVPSRFSGSGSGQDYSLTISSLEYEDMGIYYCLQYDEFPFTFGSGTKLEIK (SEQ ID NO: 474) KASQDINSYLS (SEQ ID NO: 475) RAKRLVD (SEQ ID NO: 476) LQYDEFPFT (SEQ ID NO: 477)
ACI-8033-21C8-Ab1 917.21C8E4C8 QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYWITWVRQRPGQGLDWIGDIYPGGGVTNYNEKFKTKATLTVDTSSSTAYMHLSSLTSEDSAVYFCATAQTTFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 600) SYWIT (SEQ ID NO: 551) DIYPGGGVTNYNEKFKT (SEQ ID NO: 552) AQTTFAY (SEQ ID NO: 553) DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQNIVHNNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPRTFGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 554) RSSQNIVHNNGNTYLE (SEQ ID NO: 555) KVSNRFS (SEQ ID NO: 16) FQGSHVPRT (SEQ ID NO: 557)
α-突觸核蛋白抗體在活體內小鼠帕金森氏病模型中的功效  根據所有當地動物照護指南進行動物研究。半合子轉殖基因-M83雄性小鼠如Luk等人，2012中所述經由立體定位注入前嗅核(anterior olfactory nucleus)來接種人類α-突觸核蛋白預形成原纖維(hPFF)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)作為陰性對照。在手術週(第0週)開始至立體定位手術之後的第16週，腹膜內(i.p.)注射每週30 mg/kg媒劑對照物(包含25 mM組胺酸、150 mM NaCl、0.02%泊洛沙姆188 (poloxamer 188)之調配緩衝液，pH 5.5)或針對α-突觸核蛋白的抗體(ACI-7067-1101C8-Ab2、ACI-7067-1108B11-Ab2，或ACI-7067-1113D10-Ab1)，歷時17週。每日監測小鼠健康狀況且記錄每週體重。給藥後未觀測到副作用；動物未展示痛苦或不適且活動水準正常。相較於注射人類預形成原纖維之經媒劑處理之對照組，ACI-7067-1101C8-Ab2及ACI-7067-1108B11-Ab2展現體重損失速率顯著減小，然而對於ACI-7067-1113D10-Ab1而言，觀測到體重速率存在減小傾向(圖8)。 接種後17週之後，藉由灌注20 mL磷酸鹽緩衝鹽水來處死小鼠，隨後經心輸注20 mL 10%中性緩衝福馬林(formalin)。將腦浸沒固定於10%中性緩衝福馬林中維持72小時。石蠟包埋的固定腦經由梯度化乙醇及二甲苯脫水，且接著用固體石蠟浸潤。將經處理的腦定向且包埋於石蠟塊中，隨後以5微米切片。為了定量病理性α-突觸核蛋白，載片首先經歷兩步抗原決定基擷取且經由輕度PK消化加以處理，隨後用針對磷酸化α-突觸核蛋白的抗體[EP1536Y]染色。藉由使用抗體純系A60 (Millipore)的IHC、藉由針對NeuN (一種神經元特異性蛋白質)染色進行神經元密度量測。藉由Axio Scan.Z1數位全載片掃描儀(Carl Zeiss)獲得所有IHC量測的資料。人工界定所關注區域(與注射位點互連的腦區域)且使用自動化軟體算法對各載片執行IHC染色(染色面積百分比)定量。相對於處理組，以不知情方式進行IHC分析及定量。根據病理性磷酸化α-突觸核蛋白IHC染色(依據神經元密度歸一化)的增加及人類預形成原纖維注射組之NeuN IHC染色的減少來監測M83小鼠模型中的疾病擴散及病變擴展。ACI-7067-1101C8-Ab2及ACI-7067-1108B11-Ab2顯著地延遲病理性α-突觸核蛋白的聚集及播種，此根據注射位點對側之梨形皮層及腦幹中之α-突觸核蛋白病變水準顯著減小所指示(圖9A、圖9B及圖10)，同時對於ACI-7067-1113D10-Ab1觀測到病理性α-突觸核蛋白之聚集及播種存在延遲的傾向，此根據注射位點對側之梨形皮層及腦幹中之α-突觸核蛋白病變水準減小所指示。概言之，ACI-7067-1101C8-Ab2及ACI-7067-1108B11-Ab2顯著地減少活體內病理性α-突觸核蛋白擴散，如根據病理性α-突觸核蛋白的減少所量測。另外，ACI-7067-1101C8-Ab2及ACI-7067-1113D10-Ab1展現注射位點同側之皮層中之神經元損失明顯恢復(圖11)，而對於ACI-7067-1108B11-Ab2觀測到注射位點同側之皮層中之神經元損失存在恢復傾向。
抑制 a - syn 在 細胞中 傳遞 評估單株抗α-突觸核蛋白抗體在容易發生α-突觸核蛋白播種之活體外細胞模型中及在小鼠初級皮層神經元中抑制吸收及α-突觸核蛋白聚集晶種化的能力。將α-突觸核蛋白晶種添加至細胞模型或初級神經元中起始單體a-突觸核蛋白之重新聚集。相對於同型對照抗體，評估新生a-syn聚集體或新生病理性α-突觸核蛋白(磷酸化α-突觸核蛋白)在α-突觸核蛋白抗體存在或不存在下的形成。α-突觸核蛋白抗體抑制吸收或晶種性聚集的能力係作為所觀測之α-突觸核蛋白聚集體數目的變化百分比定量。
對於活體外細胞模型而言，將α-突觸核蛋白抗體(ACI-7067-1101C8-Ab2、ACI-7067-1108B11-Ab2或ACI-7067-1113D10-Ab1)或同型對照抗體與0.4微升/孔的Ab-DeliverIN™轉染劑(OZ Biosciences, AI21000)一起在低結合96孔盤(Eppendorf微量盤96/V-PP, Sigma, EP951040227)中、在室溫下培育30分鐘。接著將抗體/Ab-DeliverIN添加至細胞中，以每孔8,000個細胞的密度塗鋪24小時，隨後處理且放回至培育箱(37℃，具有5% CO2 )中維持5小時。使α-突觸核蛋白晶種(0.05 μg/孔)在血清減少的培養基(Opti-MEM™, Life Technologies, 31985070)中稀釋且與0.2 微升/孔的Lipofectamine™ 2000轉染劑(Life Technologies, 11668019)一起在低結合96孔盤中、在25℃下培育30分鐘。接著向細胞中添加α-突觸核蛋白晶種/脂染胺。作為參考對照，細胞亦用脂染胺而非α-突觸核蛋白晶種轉導。將細胞放回至培育箱(37℃，具有5% CO2 )中。細胞在轉導後24小時，接著補充100 μL DMEM/格魯塔瑪(glutamax)(Gibco，31966-021)，該DMEM/格魯塔瑪補充有5%胎牛血清(合格且經熱滅活；Gibco，10500-064)及1%青黴素-鏈黴素(10,000 U/mL；Gibco，15140-122)。在初始轉導後的96小時，用等體積的冷2% Triton X-100、含8% PFA之PBS及Hoechst 33342固定細胞(1:10,000)。移除培養基且用PBS洗滌三次，PBS中留下固定的細胞，保持避光且進行高含量成像分析以偵測及定量新生α-突觸核蛋白聚集體之形成。固有螢光報導蛋白的使用允許偵測新生α-突觸核蛋白聚集體。接著相對於缺乏抗體時的條件計算所形成之聚集體百分比。使用方程式6 (GraphPad Prism 7)，利用擬合獲得IC50值。方程式 6
Figure 02_image011
ACI-7067-1101C8-Ab2、ACI-7067-1108B11-Ab2及ACI-7067-1113D10-Ab1以劑量依賴性方式減少α-突觸核蛋白聚集體的播種能力(圖12)。
對於小鼠初級皮層神經元而言，將細胞在384孔盤中培養。在活體外第6天(DIV)，將α-突觸核蛋白抗體(ACI-7067-1101C8-Ab2、ACI-7067-1108B11-Ab2或ACI-7067-1113D10-Ab1)或同型對照抗體添加至以40,000細胞/孔的密度塗鋪的細胞中且培育30分鐘。接著將α-突觸核蛋白晶種(8 μg)添加至細胞中。在活體外第13天(α-突觸核蛋白晶種添加之後的第7天)，細胞用PFA固定且用針對磷酸化α-突觸核蛋白的抗體(EP1536Y)及Hoechst染色劑染色。進行高含量影像分析以偵測及定量新生α-突觸核蛋白聚集體/細胞的形成。接著相對於缺乏抗體時的條件計算所形成之聚集體百分比。將來自三個獨立實驗的資料組合且使用方程式7 (GraphPad Prism 7)，利用擬合獲得IC50 值。方程式 7
Figure 02_image013
ACI-7067-1101C8-Ab2、ACI-7067-1108B11-Ab2及ACI-7067-1113D10-Ab1以劑量依賴性方式減少α-突觸核蛋白聚集體的吸收及播種能力(圖13)。
抗人類a突觸核蛋白小鼠單株抗體的人類化  人類化可變區的設計  利用同源性匹配來選擇人類受體構架以在其上移植ACI-7067-1101C8-Ab2 CDR。人類及小鼠生殖系可變基因資料庫，諸如IMGT資料庫(Ehren mann, F等人，(2010) Nucl. Acids Res., 38(S1):D301-D307)或IgBlast (Ye J.等人，(2013), Nucleic Acids Res. 2013年7月；41(網站伺服器版): W34-W40)或VBASE2 (Retter I等人，(2005) Nucleic Acids Res. 33, 資料庫版D671-D674)可以用於鑑別與鼠類重鏈及輕鏈V區 (分別為SEQ ID NO: 10及SEQ ID NO: 14)最接近的人類可變域子族。在此等子族內選擇重鏈及輕鏈可變序列(VH及VL)可以基於序列同源性及/或CDR1與CDR2環區域之典型結構的匹配，以在移植之後有助於保持六個CDR的正確構形。
舉例而言，IMGT資料庫的使用指示ACI-7067-1101C8-Ab2重鏈可變域構架與人類重鏈可變域子族3之成員之間的最佳序列同源性。對於生殖系序列：IGHV3-73 *01、IGHV3-73 *02、IGHV3-72 *01、IGHV3-49 *01，觀測到CDR與構架序列均存在最高的同源性及一致性，其整個序列(直至CDR3)皆具有高於75%的序列一致性。IGHV3-73 *01及IGHV3-73 *02展示79%序列一致性，而IGHV3-72*01及IGHV3-49*01分別展示76%及75%之序列一致性。選擇IGHV3-73*01作為VH構架，因為其具有高序列同源性及已知穩定性。
使用相同方法，ACI-7067-1101C8-Ab2輕鏈可變域序列展示與人類輕鏈可變域κ子族2之成員最佳的序列同源性。對於生殖系序列：IGKV2-30*02、IGKV2-30*01、IGKV2D-29*02、IGKV2-24*01，觀測到CDR與構架序列均存在最高同源性及一致性，其整個序列(直至CDR3)皆具有高於79%的序列一致性。IGKV2-30*02展示81%的最高序列一致性，而IGKV2-30*01、IGKV2D-29*02具有80%的序列一致性。選擇IGKV2-30*02作為VL構架，因為其具有高序列同源性。
在ACI-7067-1101C8-Ab2 CDR序列內，在可變重鏈中的位置N53及D61及可變輕鏈中的位置N28 (根據Kabat編號系統)鑑別到潛在去醯胺及異構化位點。利用3D同源性模型化，證實此等PTM位點被溶劑可及。點突變N54A及D61A引入VH區中，而G29A引入VL區中以移除CDR L1中的去醯胺位點。組合時，所有突變使ACI-7067-1101C8-Ab2保持結合至其標靶；此組突變包括於ACI-7067-1101C8-Ab2的第一人類化變異體中。
作為人類化過程的起點，將鼠類CDR移植於VH與VL區的人類受體構架上。所得人類-小鼠雜合體重鏈可變序列具有人類IGHV3-73*01構架區、ACI-7067-1101C8-Ab2小鼠CDR，及利用上文提及之IMGT搜尋鑑別的最佳匹配JH區段。類似地，人類-小鼠雜合體輕鏈可變域具有人類IGKV2-30*02構架區、ACI-7067-1101C8-Ab2小鼠CDR，及最佳匹配JK區段。
為了使人類受體構架上接納CDR，藉由用人類殘基取代小鼠殘基來修飾關鍵位置。此方法稱為回復突變且為單株抗體之人類化中的最不可預測之程序。其需要自小鼠抗體中鑑別及選擇需要保持的關鍵構架殘基，以便保持親和力，同時最小化人類化抗體的潛在免疫原性。
為了鑑別可能最大影響CDR構形及/或VH/VL取向的殘基，使用Abodybuilder伺服器(Dunbar, J.等人(2016). Nucleic Acids Res. 44. W474-W478)且使用PBD: 1NBV作為構架結構及VH/VL取向的模板，藉由同源性模型化來產生用於人類-小鼠雜合體VH-VL對的3D模型。模型分析允許基於其對CDR環構形及/或重鏈-輕鏈可變域堆積的推定影響來選擇位置子集。此子集位置由可變重鏈中的位置28、49、78、93及100b以及可變輕鏈中的位置27B及36組成。
依據此第一設計，藉由將人類變為小鼠殘基的回復突變引入上述位置來產生新的可變重鏈及輕鏈集合。表8及11根據Kabat編號系統展示各不同可變域中之回復突變的組合。表 8 ： 回復突變及與 hACI - 7067 - 1101C8 - Ab2 重鏈可變區之受體人類構架的序列一致性
鏈 回復突變 與IGHV3-73*01的序列一致性
hACI-7067-1101C8-Ab2_H1 S28T/G49A/A78L/T93V 86%
hACI-7067-1101C8-Ab2_H2 S28T/A78L/T93V 87%
hACI-7067-1101C8-Ab2_H3 S28T/T93V 88%
hACI-7067-1101C8-Ab2_H4 S28T/G49A 88%
hACI-7067-1101C8-Ab2_H5 G49A/T93V 88%
hACI-7067-1101C8-Ab2_H6 S28T/G49A/A78L/T93V/M100bS 85%
hACI-7067-1101C8-Ab2_H7 S28T/G49A/A78L/T93V/M100bT 85%
hACI-7067-1101C8-Ab2_H8 S28T/A78L/M100bL 89%
hACI-7067-1101C8-Ab2_H9 A78L 90%
hACI-7067-1101C8-Ab2_H10 A78L/M100bL 90%
hACI-7067-1101C8-Ab2_H11 - 91%
hACI-7067-1101C8-Ab2_H12 -/M100bL 91%
表 9 ：人類化重鏈可變域 ( VH ) 之 DNA
抗體鏈代碼 重鏈
hACI-7067-1101C8-Ab2_H1 GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGAGGACTGGTCCAGCCCGGCGGATCTCTGAAACTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCAGCTTCAACATCTACGCCATGAACTGGGTGAGGCAAGCCCCCGGCAAAGGACTGGAGTGGGTGGCTAGAATCAGAAGCAAGAGCAACGCCTACGCCACCTACTACGCCGCCTCCGTGAAGGGAAGATTCACCATCTCTAGAGACGACAGCAAGAACACACTGTATCTGCAGATGAACAATCTGAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGTGAGAGTGGGACTGAGGTTCTACGCCATGGACTACTGGGGCCAAGGCACACTGGTGACAGTGAGCTCC (SEQ ID NO: 618)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H2 GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGAGGACTGGTCCAGCCCGGCGGATCTCTGAAACTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCAGCTTCAACATCTACGCCATGAACTGGGTGAGGCAAGCCCCCGGCAAAGGACTGGAGTGGGTGGGAAGAATCAGAAGCAAGAGCAACGCCTACGCCACCTACTACGCCGCCTCCGTGAAGGGAAGATTCACCATCTCTAGAGACGACAGCAAGAACACACTGTATCTGCAGATGAACAATCTGAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGTGAGAGTGGGACTGAGGTTCTACGCCATGGACTACTGGGGCCAAGGCACACTGGTGACAGTGAGCTCC (SEQ ID NO: 628)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H3 GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGAGGACTGGTCCAGCCCGGCGGATCTCTGAAACTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCAGCTTCAACATCTACGCCATGAACTGGGTGAGGCAAGCCCCCGGCAAAGGACTGGAGTGGGTGGGAAGAATCAGAAGCAAGAGCAACGCCTACGCCACCTACTACGCCGCCTCCGTGAAGGGAAGATTCACCATCTCTAGAGACGACAGCAAGAACACAGCTTATCTGCAGATGAACAATCTGAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGTGAGAGTGGGACTGAGGTTCTACGCCATGGACTACTGGGGCCAAGGCACACTGGTGACAGTGAGCTCC (SEQ ID NO: 638)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H4 GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGAGGACTGGTCCAGCCCGGCGGATCTCTGAAACTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACATCTACGCCATGAACTGGGTGAGGCAAGCCCCCGGCAAAGGACTGGAGTGGGTGGGAAGAATCAGAAGCAAGAGCAACGCCTACGCCACCTACTACGCCGCCTCCGTGAAGGGAAGATTCACCATCTCTAGAGACGACAGCAAGAACACACTGTATCTGCAGATGAACAATCTGAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGTGAGAGTGGGACTGAGGTTCTACGCCATGGACTACTGGGGCCAAGGCACACTGGTGACAGTGAGCTCC (SEQ ID NO: 648)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H5 GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGAGGACTGGTCCAGCCCGGCGGATCTCTGAAACTGAGCTGCGCCGCCAGCGGCTTCAGCTTCAACATCTACGCCATGAACTGGGTGAGGCAAGCCCCCGGCAAAGGACTGGAGTGGGTGGGAAGAATCAGAAGCAAGAGCAACGCCTACGCCACCTACTACGCCGCCTCCGTGAAGGGAAGATTCACCATCTCTAGAGACGACAGCAAGAACACACTGTATCTGCAGATGAACAATCTGAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACCAGAGTGGGACTGAGGTTCTACGCCATGGACTACTGGGGCCAAGGCACACTGGTGACAGTGAGCTCC (SEQ ID NO: 658)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H6 GAGGTGCAGCTGGTGGAAAGCGGCGGCGGACTGGTGCAACCCGGCGGATCTCTGAAGCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGCTTCAGCTTCAACATCTACGCCATGAACTGGGTGAGACAAGCCCCCGGCAAAGGACTGGAATGGGTGGCCAGAATTAGAAGCAAGTCCAACGCCTACGCCACCTACTACGCCGCCAGCGTGAAGGGCAGATTCACCATCTCTAGAGACGACAGCAAGAACACACTGTATCTGCAGATGAACAATCTGAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGTGAGGGTGGGACTGAGATTCTACGCCAGCGACTACTGGGGCCAAGGCACACTGGTGACCGTGTCCAGC (SEQ ID NO: 668)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H7 GAGGTGCAGCTGGTGGAAAGCGGCGGCGGACTGGTGCAACCCGGCGGATCTCTGAAGCTGAGCTGTGCCGCCAGCGGCTTCAGCTTCAACATCTACGCCATGAACTGGGTGAGACAAGCCCCCGGCAAAGGACTGGAATGGGTGGCCAGAATTAGAAGCAAGTCCAACGCCTACGCCACCTACTACGCCGCCAGCGTGAAGGGCAGATTCACCATCTCTAGAGACGACAGCAAGAACACACTGTATCTGCAGATGAACAATCTGAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGTGAGGGTGGGACTGAGATTCTACGCCACCGACTACTGGGGCCAAGGCACACTGGTGACCGTGTCCAGC (SEQ ID NO: 678)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H8 GAGGTGCAGCTGGTGGAAAGCGGCGGAGGACTGGTGCAACCCGGCGGATCTCTGAAGCTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCAGCTTCAACATCTACGCCATGAACTGGGTGAGGCAAGCCCCCGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGGCAGAATCAGAAGCAAGAGCAACGCCTACGCCACCTACTACGCCGCCAGCGTGAAGGGAAGATTCACCATCTCTAGAGACGACAGCAAGAACACACTGTATCTGCAGATGAACAATCTGAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACAAGAGTGGGACTGAGATTCTACGCTCTGGACTACTGGGGCCAAGGCACACTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 688)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H9 GAGGTGCAGCTGGTGGAAAGCGGCGGAGGACTGGTGCAACCCGGCGGATCTCTGAAGCTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCAACATCTACGCCATGAACTGGGTGAGGCAAGCCCCCGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGGCAGAATCAGAAGCAAGAGCAACGCCTACGCCACCTACTACGCCGCCAGCGTGAAGGGAAGATTCACCATCTCTAGAGACGACAGCAAGAACACACTGTATCTGCAGATGAACAATCTGAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACAAGAGTGGGACTGAGATTCTACGCTATGGACTACTGGGGCCAAGGCACACTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 698)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H10 GAGGTGCAGCTGGTGGAAAGCGGCGGAGGACTGGTGCAACCCGGCGGATCTCTGAAGCTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCAACATCTACGCCATGAACTGGGTGAGGCAAGCCCCCGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGGCAGAATCAGAAGCAAGAGCAACGCCTACGCCACCTACTACGCCGCCAGCGTGAAGGGAAGATTCACCATCTCTAGAGACGACAGCAAGAACACACTGTATCTGCAGATGAACAATCTGAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACAAGAGTGGGACTGAGATTCTACGCTCTGGACTACTGGGGCCAAGGCACACTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 708)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H11 GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGCGGACTGGTGCAACCCGGCGGATCTCTGAAACTGAGCTGTGCCGCCAGCGGCTTCACCTTCAACATCTACGCCATGAACTGGGTGAGACAAGCCCCCGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGGCAGAATTAGAAGCAAGAGCAACGCCTACGCCACCTACTACGCCGCCAGCGTCAAGGGAAGATTCACCATCTCTAGAGACGACAGCAAGAACACCGCCTATCTGCAGATGAACAATCTGAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACCAGAGTGGGACTGAGGTTCTACGCCATGGACTACTGGGGCCAAGGCACACTGGTGACCGTGAGCTCC (SEQ ID NO: 718)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H12 GAGGTGCAGCTGGTGGAAAGCGGCGGAGGACTGGTGCAACCCGGCGGATCTCTGAAGCTGAGCTGTGCCGCCTCCGGCTTCACCTTCAACATCTACGCCATGAACTGGGTGAGGCAAGCCCCCGGCAAGGGACTGGAGTGGGTGGGCAGAATCAGAAGCAAGAGCAACGCCTACGCCACCTACTACGCCGCCAGCGTGAAGGGAAGATTCACCATCTCTAGAGACGACAGCAAGAACACAGCTTATCTGCAGATGAACAATCTGAAGACCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCACAAGAGTGGGACTGAGATTCTACGCTCTGGACTACTGGGGCCAAGGCACACTGGTGACCGTGAGCAGC (SEQ ID NO: 728)
表 10 ：重鏈 ( VH ) 及其 CDR 的 胺基酸序列
抗體鏈代碼 重鏈 CDR H1 CDR H2 CDR H3
hACI-7067-1101C8-Ab2_H1 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFSFNIYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNAYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRVGLRFYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 610) IYAMN (SEQ ID NO:11) RIRSKSNAYATYYAASVKG (SEQ ID NO: 612) VGLRFYAMDY (SEQ ID NO: 13)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H2 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFSFNIYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKSNAYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRVGLRFYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 620) IYAMN (SEQ ID NO:11) RIRSKSNAYATYYAASVKG (SEQ ID NO: 612) VGLRFYAMDY (SEQ ID NO: 13)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H3 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFSFNIYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKSNAYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCVRVGLRFYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 630) IYAMN (SEQ ID NO:11) RIRSKSNAYATYYAASVKG (SEQ ID NO: 612) VGLRFYAMDY (SEQ ID NO: 13)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H4 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNIYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKSNAYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRVGLRFYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 640) IYAMN (SEQ ID NO:11) RIRSKSNAYATYYAASVKG (SEQ ID NO: 612) VGLRFYAMDY (SEQ ID NO: 13)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H5 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFSFNIYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKSNAYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCTRVGLRFYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 650) IYAMN (SEQ ID NO:11) RIRSKSNAYATYYAASVKG (SEQ ID NO: 612) VGLRFYAMDY (SEQ ID NO: 13)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H6 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFSFNIYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNAYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRVGLRFYASDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 660) IYAMN (SEQ ID NO:11) RIRSKSNAYATYYAASVKG (SEQ ID NO: 612) VGLRFYASDY (SEQ ID NO: 663)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H7 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFSFNIYAMNWVRQAPGKGLEWVARIRSKSNAYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCVRVGLRFYATDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 670) IYAMN (SEQ ID NO:11) RIRSKSNAYATYYAASVKG (SEQ ID NO: 612) VGLRFYATDY (SEQ ID NO: 673)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H8 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFSFNIYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKSNAYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCTRVGLRFYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 680) IYAMN (SEQ ID NO:11) RIRSKSNAYATYYAASVKG (SEQ ID NO: 612) VGLRFYALDY (SEQ ID NO: 683)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H9 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNIYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKSNAYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCTRVGLRFYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 690) IYAMN (SEQ ID NO:11) RIRSKSNAYATYYAASVKG (SEQ ID NO: 612) VGLRFYAMDY (SEQ ID NO: 13)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H10 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNIYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKSNAYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTLYLQMNNLKTEDTAVYYCTRVGLRFYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 700) IYAMN (SEQ ID NO:11) RIRSKSNAYATYYAASVKG (SEQ ID NO: 612) VGLRFYALDY (SEQ ID NO: 683)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H11 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNIYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKSNAYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCTRVGLRFYAMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 710) IYAMN (SEQ ID NO:11) RIRSKSNAYATYYAASVKG (SEQ ID NO: 612) VGLRFYAMDY (SEQ ID NO: 13)
hACI-7067-1101C8-Ab2_H12 EVQLVESGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFNIYAMNWVRQAPGKGLEWVGRIRSKSNAYATYYAASVKGRFTISRDDSKNTAYLQMNNLKTEDTAVYYCTRVGLRFYALDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 720) IYAMN (SEQ ID NO:11) RIRSKSNAYATYYAASVKG (SEQ ID NO: 612) VGLRFYALDY (SEQ ID NO: 683)
表 11 ： 回復突變及與 hACI - 7067 - 1101C8 - Ab2 輕鏈可變區之受體人類構架的序列一致性
鏈 回復突變 與IGKV2-30*02的序列一致性   
hACI-7067-1101C8-Ab2_L1 L27BI/F36Y/R46L 88%   
hACI-7067-1101C8-Ab2_L2 F36Y/R46L 89%   
hACI-7067-1101C8-Ab2_L3 L27BI/R46L 89%   
hACI-7067-1101C8-Ab2_L4 R46L 91%   
表 12 ：人類化輕鏈可變域 ( VL ) 之 DNA
抗體鏈代碼 輕鏈
hACI-7067-1101C8-Ab2_L1 GACGTGGTGATGACCCAGAGCCCTCTGTCTCTGCCCGTGACACTGGGACAACCCGCCTCCATCAGCTGCAGATCCAGCCAGTCCATCGTGCACAGCAACGCCAACACCTATCTGGAGTGGTACCAGCAGAGACCCGGCCAGAGCCCTAGGCTGCTGATCTACAAGGTGTCCAATAGATTCAGCGGCGTGCCCGACAGATTCAGCGGAAGCGGCAGCGGCACAGACTTCACACTGAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACCTCGGCGTGTACTATTGCTTTCAAGGCAGCCAAGGCCCTCTGACCTTTGGACAAGGCACCAAGCTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 619)
hACI-7067-1101C8-Ab2_L2 GACGTGGTGATGACCCAGAGCCCTCTGTCTCTGCCCGTGACACTGGGACAACCCGCCTCCATCAGCTGCAGATCCAGCCAGTCCCTGGTGCACAGCAACGCCAACACCTATCTGGAGTGGTACCAGCAGAGACCCGGCCAGAGCCCTAGGCTGCTGATCTACAAGGTGTCCAATAGATTCAGCGGCGTGCCCGACAGATTCAGCGGAAGCGGCAGCGGCACAGACTTCACACTGAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACCTCGGCGTGTACTATTGCTTTCAAGGCAGCCAAGGCCCTCTGACCTTTGGACAAGGCACCAAGCTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 629)
hACI-7067-1101C8-Ab2_L3 GACGTGGTGATGACCCAGAGCCCTCTGTCTCTGCCCGTGACACTGGGACAACCCGCCTCCATCAGCTGCAGATCCAGCCAGTCCATCGTGCACAGCAACGCCAACACCTATCTGGAGTGGTTCCAGCAGAGACCCGGCCAGAGCCCTAGGCTGCTGATCTACAAGGTGTCCAATAGATTCAGCGGCGTGCCCGACAGATTCAGCGGAAGCGGCAGCGGCACAGACTTCACACTGAAGATCAGCAGAGTGGAGGCCGAGGACCTCGGCGTGTACTATTGCTTTCAAGGCAGCCAAGGCCCTCTGACCTTTGGACAAGGCACCAAGCTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 639)
hACI-7067-1101C8-Ab2_L4 GATGTGGTGATGACCCAGAGCCCTCTGTCTCTGCCCGTGACACTGGGCCAGCCCGCCAGCATCAGCTGCAGATCCAGCCAGTCTCTGGTGCACAGCAACGCCAACACCTATCTGGAGTGGTTCCAGCAGAGACCCGGCCAGTCCCCTAGGCTGCTGATCTACAAGGTCTCCAATAGATTCAGCGGCGTGCCCGACAGATTTAGCGGCAGCGGAAGCGGCACCGACTTTACACTGAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGCGTGTACTACTGCTTTCAAGGCAGCCAAGGCCCTCTGACCTTTGGCCAAGGCACCAAGCTGGAGATCAAG (SEQ ID NO: 649) 
表 13 ：輕鏈 ( VL ) 及其 CDR 的 胺基酸序列
抗體鏈代碼 輕鏈 CDR L1 CDR L2 CDR L3
hACI-7067-1101C8-Ab2_L1 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVHSNANTYLEWYQQRPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSQGPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 614) RSSQSIVHSNANTYLE (SEQ ID NO: 615) KVSNRFS (SEQ ID NO: 16) FQGSQGPLT (SEQ ID NO: 17)
hACI-7067-1101C8-Ab2_L2 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHSNANTYLEWYQQRPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSQGPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 624) RSSQSLVHSNANTYLE (SEQ ID NO: 625) KVSNRFS (SEQ ID NO: 16) FQGSQGPLT (SEQ ID NO: 17)
hACI-7067-1101C8-Ab2_L3 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSIVHSNANTYLEWFQQRPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSQGPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 634) RSSQSIVHSNANTYLE (SEQ ID NO: 615) KVSNRFS (SEQ ID NO: 16) FQGSQGPLT (SEQ ID NO: 17)
hACI-7067-1101C8-Ab2_L4 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHSNANTYLEWFQQRPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSQGPLTFGQGTKLEIK (SEQ ID NO: 644) RSSQSLVHSNANTYLE (SEQ ID NO: 625) KVSNRFS (SEQ ID NO: 16) FQGSQGPLT (SEQ ID NO: 17)
人類化抗體變異體的產生  合成重鏈與輕鏈可變域的DNA編碼序列且使用標準分子生物學技術選殖入允許在哺乳動物細胞中表現的質體中。使重鏈可變域與人類免疫球蛋白IgG1恆定域融合且將輕鏈可變域選殖入含有恆定κ輕鏈域的質體中。使用ExpiFectamine™ 293轉染套組(ThermoFischer scientific, A14524)，藉由共轉染重鏈及輕鏈質體而使嵌合抗體及人類化變異體在Expi293F細胞中短暫表現。轉染後，使細胞在37℃下、在150 rpm攪拌下且在8% CO2含量下維持。轉染之後第六天，收穫上清液且在預裝填1 mL MabSelect Sure樹脂(GE Healthcare Life Sciences, 17543803)的蛋白質A管柱上純化。管柱在負載細胞培養液之前用0.1 M Tris pH7.0平衡。負載之後，管柱用0.1 M Tris pH7.0洗滌，隨後使用0.1 M檸檬酸鹽pH3.5溶離。接著藉由添加0.1 M Tris pH9.0來中和溶離液。樣品接著在PBS緩衝液中透析。
藉由表面電漿子共振(SPR)表徵ACI-7067-1101C8-Ab2人類化變異體  藉由SPR，根據對a-突觸核蛋白聚集體與單體的結合來篩選所有變異體。使用CM5系列S感測晶片(GE Healthcare Life Sciences, 29-1496-03)，對SPR儀器(Biacore 8K, GE Healthcare Life Sciences)執行單一濃度的量測。流動通道(Fc) 1-8用新製EDC/NHS溶液(胺偶合套組，兩種試劑的比率1:1，GE Healthcare Life Sciences，BR100050)活化。接著以10 μl/min的流量將30 μg/mL在10 mM NaAc (pH 4.5)中稀釋的F(ab)'2山羊抗人類IgG Fc (Jackson ImmunoResearch Europe Ltd, 109-006-098)注射至通道1-8中維持420秒。藉由10 μL/min流量的1 M乙醇胺-HCl (GE Healthcare Life Sciences, BR100050)使晶片不活化420秒。
在操作緩衝液1xHBS-EP+ (GE Healthcare Life Sciences, BR100669)中稀釋的人類IgG1同型對照物經由10 μL/min流量的IgG捕捉於Fc1上。在操作緩衝液1xHBS-EP+中稀釋的ACI-7067-1101C8-Ab2人類化變異體經由10 μL/min流量的抗人類Fc IgG捕捉於Fc2上。
以30 μL/min流量將100 nM分析物a-syn單體(Boston Biochem, SP-485)及操作緩衝液依序注射至Fc1-Fc2中，結合期為400秒，隨後解離600秒。以30 μL/min流量將450 nM分析物a-syn聚集體及操作緩衝液依序注射至Fc1-Fc2中，結合期為400秒，隨後解離3600秒。每個解離期之後，注射10 mM甘胺酸pH 1.5作為再生緩衝液。
扣除參考通道Fc1及緩衝液通道的資料以產生感測圖譜。藉由1:1結合模型或異質配位體模型擬合實驗資料。測定嵌合抗體相對於各人類化變異體的相對koff。結果展示於表14中。表 14 ： ACI - 7067 - 1101C8 - Ab2 人類化變異體針對 a - 突觸核蛋白之聚集及單體形式的相對 koff 。
抗體代碼 針對a-syn單體的相對koff 針對a-syn聚集體的相對koff
cACI-7067-1101C8-Ab2 1.0 1.0
hACI-7067-1101C8-Ab2_H1L1 1.3 850.8
hACI-7067-1101C8-Ab2_H1L2 0.6 130.9
hACI-7067-1101C8-Ab2_H1L3 0.2 0.3
hACI-7067-1101C8-Ab2_H1L4 0.1 0.3
hACI-7067-1101C8-Ab2_H2L1 2.0 0.5
hACI-7067-1101C8-Ab2_H2L2 1.1 1.9
hACI-7067-1101C8-Ab2_H2L3 0.2 0.3
hACI-7067-1101C8-Ab2_H2L4 0.1 0.2
hACI-7067-1101C8-Ab2_H3L1 1.0 212.6
hACI-7067-1101C8-Ab2_H3L2 0.6 1228.6
hACI-7067-1101C8-Ab2_H3L3 0.1 0.2
hACI-7067-1101C8-Ab2_H3L4 0.1 0.3
hACI-7067-1101C8-Ab2_H4L1 1.9 0.5
hACI-7067-1101C8-Ab2_H4L2 1.1 1.6
hACI-7067-1101C8-Ab2_H4L3 0.2 0.3
hACI-7067-1101C8-Ab2_H4L4 0.1 0.3
hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L1 1.1 1.5
hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L2 0.8 1.4
hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L3 0.2 0.2
hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L4 0.1 0.2
hACI-7067-1101C8-Ab2_H6L1 0.3 1.0
hACI-7067-1101C8-Ab2_H7L1 N/A 1418.8
hACI-7067-1101C8-Ab2_H8L1 0.2 1.1
hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L1 1.3 5. 5
hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L2 0.8 2.3
hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L1 0.2 1.7
hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L2 0.2 0.8
hACI-7067-1101C8-Ab2_H11L1 0.8 62.0
hACI-7067-1101C8-Ab2_H11L2 0.8 5.4
hACI-7067-1101C8-Ab2_H12L1 0.2 1.0
hACI-7067-1101C8-Ab2_H12L2 0.1 0.3
基於對α-突觸核蛋白的親和力、表現量及/或與人類受體構架的序列一致性來選擇十種變異體，以便藉由SPR進行充分的動力學量測。
使用CM5 Series S感測晶片(GE Healthcare, BR-1005-30)，在表面電漿子共振(SPR)儀器(Biacore 8K, GE Healthcare Life Sciences)上執行親和力量測。流動通道(Fc) 1-8用新製EDC/NHS溶液(胺偶合套組，兩種試劑的比率1:1，GE Healthcare Life Sciences，BR-1006-33)活化。抗人類抗體(GE Healthcare Life Sciences, BR-1008-39)在10 mM乙酸鈉(pH 5.0)中稀釋為30 µg/mL的濃度下被捕捉。隨後，所有未反應之活化酯基用1 M乙醇胺(GE Healthcare Life Sciences, BR-1006-33)封端。藉由10 mM甘胺酸pH 1.7 (GE Healthcare Life Sciences，28-9950-84)的三次連續再生來移除非共價結合的任何抗體。乙醇胺封端(結合)之後且最終在再生(最終)之後，評估固著程度。使用200個反應單位(RU)的標靶固著方法使α-突觸核蛋白抗體進行非共價固著。使抗體在10 mM乙酸鈉pH 5.5 (GE Healthcare, BR-1003-52)中稀釋至2 µg/mL的最終濃度。
使用單循環動力學方法執行α-突觸核蛋白抗體對單體或原纖維α-突觸核蛋白物種的結合親和力。儀器用1xHBS-P+緩衝液(得自GE Healthcare的10X儲備液，BR-1003-52，在Milli-Q水中稀釋)預塗佈。以30 µL/min的流量注射濃度自0.62 nM增至50 nM (連續2倍稀釋所製備)的單體α-突觸核蛋白(aSyn)(Boston Biochem, SP-485)，接觸時間為300秒/注射。900秒的解離期之後，最終注射50 nM。利用10 mM甘胺酸pH 1.7的3次再生，達成感測器對山羊抗人類抗體層的再生。以30 µL/min的流量注射濃度自5.56 nM增至450 nM的α-突觸核蛋白原纖維(連續2倍稀釋所製備)，接觸時間為300秒/注射。900秒的解離期之後，最終進行450 nM注射。利用10 mM甘胺酸pH 1.7的3次再生，達成感測器對山羊抗人類抗體層的再生。使用1:1均勻結合朗格繆爾模型(具有全域Rmax)，以第5循環作為空白扣除，藉由Biacore K8評估軟體評估獲自單循環動力學的結果。獲得以下動力學參數：結合速率(ka)、解離速率(kd)、親和力常數(KD，kd對ka的比率)、最大反應(Rmax)及擬合優度(Chi2)。
利用1:1均勻結合模型，根據結合來測定相對於聚集形式的動力學常數，同時利用穩態擬合來測定相對於α-突觸核蛋白之單體形式的KD值。動力學常數展示於表15中。表 15 ： 對 ACI - 7067 - 1101C8 - Ab2 之所選人類化變異體執行的親和力量測
抗體代碼 α-突觸核蛋白單體 α-突觸核蛋白原纖維
KD (nM) ka (1/Ms) kd (1/s) KD (nM)
cACI-7067-1101C8-Ab2 54.5 1.61E+04 5.84E-05 12.2
hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L1 20.13 2.20E+04 2.18E-05 1.0
hACI-7067-1101C8-Ab2_H8L1 40.0 1.76E+04 3.60E-05 2.0
hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L1 18.2 2.39E+04 2.25E-05 0.9
hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L2 66.9 1.94E+04 1.83E-05 3.9
hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L1 48.2 1.15E+04 1.08E-04 0.9
hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L2 35.1 1.06E+04 9.27E-05 18.0
hACI-7067-1101C8-Ab2_H11L1 48.0 1.03E+04 9.25E-05 32.5
hACI-7067-1101C8-Ab2_H11L2 80.1 1.13E+04 6.98E-05 26.0
hACI-7067-1101C8-Ab2_H12L1 64.4 1.06E+04 9.44E-05 19.4
hACI-7067-1101C8-Ab2_H12L2 28.7 1.04E+04 1.42E-04 13.7
總體上，所有人類化變異體對α-突觸核蛋白保持親和力且優先結合至原纖維α-突觸核蛋白。相較於嵌合抗體cACI-7067-1101C8-Ab2，hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H8L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L2及hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L1對α突觸核蛋白之聚集形式展現改良的親和力。
抑制或延遲ACI-7067-1101C8-Ab2人類化變異體之晶種性α-突觸核蛋白聚集  在先前所述的晶種性α-突觸核蛋白聚集分析中測試抗體抑制或延遲α突觸核蛋白晶種性聚集的能力。為了鑑別效能最佳的人類化變異體，對抗體與嵌合抗體進行比較。圖18A展示相對於缺乏抗體時之聚集歸一化之τ1 / 2 值之變化的比較。圖18B展示α-突觸核蛋白晶種預培育後，τ1 / 2 值的增加百分比計算值，證明所測試抗體在延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集方面的功效。相較於無mAb對照，所有人類化變異體皆展示延遲晶種性聚集的良好功效。在測試的所有人類化變異體中，hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H8L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L2相較於嵌合抗體cACI-7067-1101C8-Ab2，在延遲α突觸核蛋白聚集方面均展示相等或改良的功效。
除非另外定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。本文中特別提及的所有公開案及專利以全文引用之方式併入本文中以用於與本發明有關的所有目的。
本發明之範疇不受本文中所述之具體實施例限制。實際上，熟習此項技術者自以上描述及附圖將顯而易知除本文所述之外的對本發明之各種潤飾。此類潤飾意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。此外，本文所述之本發明的所有態樣及實施例被認為是廣泛適用的且可與任何及所有其他一致實施例組合，包括適當時取自本發明之其他態樣的彼等實施例(包括獨立的)。
圖 1 ： 結合至人類全長重組 α - 突觸核蛋白的抗體。 使用間接ELISA測定來源於穩定融合瘤純系的抗體對重組全長α-突觸核蛋白的結合。抗體自1 μg/mL稀釋至0.0005 μg/mL。結果以光學密度(O.D.)表示，展示兩個技術重複實驗之平均值±SEM。市售抗體Syn1用作陽性對照。圖 2 . α - 突觸核蛋白上之抗原決定基定位。 針對覆蓋人類α-突觸核蛋白之整個序列(1至140aa)的15聚體肽文庫，使用間接ELISA測定來源於穩定融合瘤純系之抗體的抗原決定基定位。(A) 1至69aa之肽及全長α-突觸核蛋白的結果。(B) 64至140aa之肽及全長α-突觸核蛋白的結果。結果以光學密度(O.D.)表示。各條形代表個別抗體之資料。指出α-突觸核蛋白之胺基酸序列，如表3中所示。圖 3 ： mAb 對 晶種性 a -syn 聚集之聚集半衰期的影響。 (A)在3.28 µM之指定mAb存在下發生之活體外α-突觸核蛋白聚合之τ1 / 2 值相對於無mAb對照的變化。誤差條表示SEM計算值。使用單向ANOVA (鄧尼特多重比較檢驗)，相對於缺乏抗體時之聚集(無mAb)來測定顯著性(n.s.：不顯著；(*) P＜0.033；(***) P＜0.001)。(B)在指定mAb存在下發生晶種性聚合的τ1 / 2 值相對於抗體缺乏時的增加百分比作圖。誤差條表示誤差的傳遞(方程式5)。使用單向ANOVA (鄧尼特多重比較檢驗)，相對於IgG2a對照Ab存在下之聚集來測定顯著性(n.s.：不顯著；(*) P＜0.033；(***) P＜0.001)。圖 4 ： α - 突觸核蛋白抗體對單體或原纖維 α - 突觸核蛋白之反應的單循環動力學感測器圖譜。 (A) ACI-7067-1101C8-Ab2之單體α-突觸核蛋白之單循環動力學的感測器圖譜(黑色跡線)。(B) ACI-7067-1113D10-Ab1之單體α-突觸核蛋白之單循環動力學的感測器圖譜(黑色跡線)。(C) ACI-7067-1101C8-Ab2之原纖維α-突觸核蛋白之單循環動力學的感測器圖譜(黑色跡線)。(D) ACI-7067-1113D10-Ab1之原纖維α-突觸核蛋白之單循環動力學的感測器圖譜(黑色跡線)。使用均勻朗格繆爾模型進行的1:1結合擬合展示為覆疊的(灰色跡線)。圖 5 ： α - 突觸核蛋白抗體在 PD 及 MSA 個案之 組織中的目標接合。 (A)用α-突觸核蛋白抗體進行免疫染色以偵測PD扁桃體之腦組織及(B) MSA個案之延髓中之病理性α-突觸核蛋白聚集體的代表性影像。識別在Ser129磷酸化之α-突觸核蛋白(pSyn)的抗體用作對照以偵測病理性的聚集性及磷酸化α-突觸核蛋白。圖 6 ： α - 突觸核蛋白上之抗原決定基定位。 針對覆蓋人類α-突觸核蛋白之整個序列(1至140aa)的15聚體肽文庫，使用間接ELISA測定來源於穩定融合瘤純系之抗體的抗原決定基定位。(A) 1至69aa之肽及全長α-突觸核蛋白的結果。(B) 64至140aa之肽及全長α-突觸核蛋白的結果。結果以光學密度(O.D.)表示。各條形代表個別抗體之資料。指出α-突觸核蛋白之胺基酸序列，如表3中所示。圖 7 ： α - 突觸核蛋白抗體 ( mAb ) 對 晶種性 a - syn 聚集之聚集半衰期的影響。 (A)在3.28 µM之指定mAb存在下發生之活體外α-突觸核蛋白聚合之τ1 / 2 值相對於無mAb對照的變化。誤差條表示SEM計算值。使用單向ANOVA (鄧尼特多重比較檢驗)，相對於缺乏抗體時之聚集(無mAb)來測定顯著性((****) P＜0.0001)。(B)在指定mAb存在下發生晶種性聚合的τ1/2值相對於抗體缺乏時的增加百分比作圖。誤差條表示誤差的傳遞(方程式5)。使用單向ANOVA (鄧尼特多重比較檢驗)，相對於無抗體對照之聚集來測定顯著性(n.s.：不顯著；(**) P＜0.01；(***) P＜0.0008，(****) P＜0.0001)。圖 8 - 11 ： α - 突觸核蛋白抗體 ( mAb ) 在活體內小鼠帕金森氏病模型中的功效。 (圖8)對於經人類α-突觸核蛋白預形成原纖維(hPFF)媒劑處理之對照組及α-突觸核蛋白抗體ACI-7067-1101C8-Ab2、ACI-7067-1108B11-Ab2或ACI-7067-1113D10-Ab1而言，體重在第17週相對於基線(第0週)的變化百分比。誤差條表示SD計算值。使用韋爾奇氏t檢驗(Welch's t-test)，相對於hPFF-媒劑對照組來測定顯著性；(*) P＜0.05；(**) P＜0.01。(圖9A)對於經媒劑處理之對照組及α-突觸核蛋白抗體ACI-7067-1101C8-Ab2、ACI-7067-1108B11-Ab2或ACI-7067-1113D10-Ab1而言，(hPFF)之注射位點對側之梨形皮層中的磷酸化α-突觸核蛋白染色密度。資料作為幾何平均值作圖且誤差條表示幾何SD計算值。使用雙向ANOVA (針對各組校正)，相對於hPFFs-媒劑對照組來測定顯著性；(*) P＜0.05。(圖9B) 圖9A資料作為算術平均值作圖且誤差條表示量測標準誤差。使用成對曼-惠特尼檢驗(pairwise Mann-Whitney-test)測定顯著性；(*) P＜0.05。(圖10)對於經媒劑處理之對照組及α-突觸核蛋白抗體ACI-7067-1101C8-Ab2、ACI-7067-1108B11-Ab2或ACI-7067-1113D10-Ab1而言，hPFF之注射位點對側之腦幹中的磷酸化α-突觸核蛋白染色密度。資料作為幾何平均值作圖且誤差條表示幾何SD計算值。使用雙向ANOVA (針對各組校正)，相對於hPFFs-媒劑對照組來測定顯著性；(*) P＜0.05。(圖11) 磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)或hPFFs處理之對照組或經α-突觸核蛋白抗體ACI-7067-1101C8-Ab2、ACI-7067-1108B11-Ab2或ACI-7067-1113D10-Ab1處理之hPFF之注射位點同側之梨形皮層中的NeuN神經元染色密度。資料作為幾何平均值作圖且誤差條表示幾何SD計算值。使用雙向ANOVA (針對各組校正)，相對於hPFFs-媒劑對照組來測定顯著性；(*) P＜0.05；(**) P＜0.01，(****) P＜0.0001。圖 12 ： 在活體外細胞模型中抑制 α - 突觸核蛋白播種能力及聚集。 所形成之新生α-突觸核蛋白聚集體相對於缺乏抗體時之條件的百分比隨抗體濃度而變。誤差條表示標準差。繪製劑量反應曲線且使用方程式6獲得3.3 nM( ACI-7067-1101C8-Ab2)、4.5 nM (ACI-7067-1108B11-Ab2)及39.6 nM (ACI-7067-1113D10-Ab1)之IC50 值。圖 13 ： 抑制 α - 突觸核蛋白在小鼠初級皮層神經元中的播種能力、聚集及吸收。 所形成之新生α-突觸核蛋白聚集體相對於缺乏抗體時之條件的百分比隨抗體濃度而變。誤差條表示標準差。繪製劑量反應曲線且使用方程式7獲得114 nM (ACI-7067-1101C8-Ab2)、143 nM (ACI-7067-1108B11-Ab2)及702 nM (ACI-7067-1113D10-Ab1)之IC50 值。圖 14 ： α - 突觸核蛋白上之抗原決定基定位。 針對覆蓋人類α-突觸核蛋白之整個序列(1至140aa)的15聚體肽文庫，使用間接ELISA測定來源於穩定融合瘤純系之抗體的抗原決定基定位。(A) 1至69aa之肽及全長α-突觸核蛋白的結果。(B) 64至140aa之肽及全長α-突觸核蛋白的結果。結果以光學密度(O.D.)表示。各條形代表個別抗體之資料。指出α-突觸核蛋白之胺基酸序列，如表3中所示。圖 15 ： α - 突觸核蛋白上之抗原決定基定位。 針對覆蓋人類α-突觸核蛋白之整個序列(1至140aa)的15聚體肽文庫，使用間接ELISA測定來源於穩定融合瘤純系之抗體的抗原決定基定位。(A) 1至78aa之肽及全長α-突觸核蛋白的結果。(B) 73至140aa之肽及全長α-突觸核蛋白的結果。結果以光學密度(O.D.)表示。各條形代表個別抗體之資料。指出α-突觸核蛋白之胺基酸序列，如表3中所示。圖 16 - 17 ： α - 突觸核蛋白抗體 ( mAb ) 對 晶種性 a - syn 聚集之聚集半衰期的影響。 (A)在3.28 µM之指定mAb存在下發生之活體外α-突觸核蛋白聚合之τ1 / 2 值相對於無mAb對照的變化。誤差條表示SEM計算值。使用單向ANOVA (鄧尼特多重比較檢驗)，相對於缺乏抗體時之聚集(無mAb)來測定顯著性((****) P＜0.0001)。(B)在指定mAb存在下發生晶種性聚合的τ1 / 2 值相對於抗體缺乏時的增加百分比作圖。誤差條表示誤差的傳遞(方程式5)。使用單向ANOVA (鄧尼特多重比較檢驗)，相對於無抗體對照之聚集來測定顯著性(n.s.：不顯著；(**) P＜0.01；(***) P＜0.0008，(****) P＜0.0001)。圖 18 ： ACI - 7067 - 1101C8 - Ab2 人類化變異體 mAb 對 晶種性 a - syn 聚集之聚集半衰期的影響。 (A)在3.28 µM之指定mAb存在下發生之活體外α-突觸核蛋白聚合之τ1 / 2 值相對於無mAb對照的變化。誤差條表示標準差計算值。使用單向ANOVA (鄧尼特多重比較檢驗)，相對於缺乏抗體時之聚集(無mAb)來測定顯著性((****) P＜0.0001)。(B)在指定mAb存在下發生晶種性聚合的τ1 / 2 值相對於抗體缺乏時的增加百分比作圖。誤差條表示SEM計算值。使用單向ANOVA (鄧尼特多重比較檢驗)，相對於缺乏抗體時之聚集(無mAb)來測定顯著性((****) P＜0.0001)。 參考以下非限制性實例將進一步理解本發明：
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 12_A0101_SEQ_0032
Figure 12_A0101_SEQ_0033
Figure 12_A0101_SEQ_0034
Figure 12_A0101_SEQ_0035
Figure 12_A0101_SEQ_0036
Figure 12_A0101_SEQ_0037
Figure 12_A0101_SEQ_0038
Figure 12_A0101_SEQ_0039
Figure 12_A0101_SEQ_0040
Figure 12_A0101_SEQ_0041
Figure 12_A0101_SEQ_0042
Figure 12_A0101_SEQ_0043
Figure 12_A0101_SEQ_0044
Figure 12_A0101_SEQ_0045
Figure 12_A0101_SEQ_0046
Figure 12_A0101_SEQ_0047
Figure 12_A0101_SEQ_0048
Figure 12_A0101_SEQ_0049
Figure 12_A0101_SEQ_0050
Figure 12_A0101_SEQ_0051
Figure 12_A0101_SEQ_0052
Figure 12_A0101_SEQ_0053
Figure 12_A0101_SEQ_0054
Figure 12_A0101_SEQ_0055
Figure 12_A0101_SEQ_0056
Figure 12_A0101_SEQ_0057
Figure 12_A0101_SEQ_0058
Figure 12_A0101_SEQ_0059
Figure 12_A0101_SEQ_0060
Figure 12_A0101_SEQ_0061
Figure 12_A0101_SEQ_0062
Figure 12_A0101_SEQ_0063
Figure 12_A0101_SEQ_0064
Figure 12_A0101_SEQ_0065
Figure 12_A0101_SEQ_0066
Figure 12_A0101_SEQ_0067
Figure 12_A0101_SEQ_0068
Figure 12_A0101_SEQ_0069
Figure 12_A0101_SEQ_0070
Figure 12_A0101_SEQ_0071
Figure 12_A0101_SEQ_0072
Figure 12_A0101_SEQ_0073
Figure 12_A0101_SEQ_0074
Figure 12_A0101_SEQ_0075
Figure 12_A0101_SEQ_0076
Figure 12_A0101_SEQ_0077
Figure 12_A0101_SEQ_0078
Figure 12_A0101_SEQ_0079
Figure 12_A0101_SEQ_0080
Figure 12_A0101_SEQ_0081
Figure 12_A0101_SEQ_0082
Figure 12_A0101_SEQ_0083
Figure 12_A0101_SEQ_0084
Figure 12_A0101_SEQ_0085
Figure 12_A0101_SEQ_0086
Figure 12_A0101_SEQ_0087
Figure 12_A0101_SEQ_0088
Figure 12_A0101_SEQ_0089
Figure 12_A0101_SEQ_0090
Figure 12_A0101_SEQ_0091
Figure 12_A0101_SEQ_0092
Figure 12_A0101_SEQ_0093
Figure 12_A0101_SEQ_0094
Figure 12_A0101_SEQ_0095
Figure 12_A0101_SEQ_0096
Figure 12_A0101_SEQ_0097
Figure 12_A0101_SEQ_0098
Figure 12_A0101_SEQ_0099
Figure 12_A0101_SEQ_0100
Figure 12_A0101_SEQ_0101
Figure 12_A0101_SEQ_0102
Figure 12_A0101_SEQ_0103
Figure 12_A0101_SEQ_0104
Figure 12_A0101_SEQ_0105
Figure 12_A0101_SEQ_0106
Figure 12_A0101_SEQ_0107
Figure 12_A0101_SEQ_0108
Figure 12_A0101_SEQ_0109
Figure 12_A0101_SEQ_0110
Figure 12_A0101_SEQ_0111
Figure 12_A0101_SEQ_0112
Figure 12_A0101_SEQ_0113
Figure 12_A0101_SEQ_0114
Figure 12_A0101_SEQ_0115
Figure 12_A0101_SEQ_0116
Figure 12_A0101_SEQ_0117
Figure 12_A0101_SEQ_0118
Figure 12_A0101_SEQ_0119
Figure 12_A0101_SEQ_0120
Figure 12_A0101_SEQ_0121
Figure 12_A0101_SEQ_0122
Figure 12_A0101_SEQ_0123
Figure 12_A0101_SEQ_0124
Figure 12_A0101_SEQ_0125
Figure 12_A0101_SEQ_0126
Figure 12_A0101_SEQ_0127
Figure 12_A0101_SEQ_0128
Figure 12_A0101_SEQ_0129
Figure 12_A0101_SEQ_0130
Figure 12_A0101_SEQ_0131
Figure 12_A0101_SEQ_0132
Figure 12_A0101_SEQ_0133
Figure 12_A0101_SEQ_0134
Figure 12_A0101_SEQ_0135
Figure 12_A0101_SEQ_0136
Figure 12_A0101_SEQ_0137
Figure 12_A0101_SEQ_0138
Figure 12_A0101_SEQ_0139
Figure 12_A0101_SEQ_0140
Figure 12_A0101_SEQ_0141
Figure 12_A0101_SEQ_0142
Figure 12_A0101_SEQ_0143
Figure 12_A0101_SEQ_0144
Figure 12_A0101_SEQ_0145
Figure 12_A0101_SEQ_0146
Figure 12_A0101_SEQ_0147
Figure 12_A0101_SEQ_0148
Figure 12_A0101_SEQ_0149
Figure 12_A0101_SEQ_0150
Figure 12_A0101_SEQ_0151
Figure 12_A0101_SEQ_0152
Figure 12_A0101_SEQ_0153
Figure 12_A0101_SEQ_0154
Figure 12_A0101_SEQ_0155
Figure 12_A0101_SEQ_0156
Figure 12_A0101_SEQ_0157
Figure 12_A0101_SEQ_0158
Figure 12_A0101_SEQ_0159
Figure 12_A0101_SEQ_0160
Figure 12_A0101_SEQ_0161
Figure 12_A0101_SEQ_0162
Figure 12_A0101_SEQ_0163
Figure 12_A0101_SEQ_0164
Figure 12_A0101_SEQ_0165
Figure 12_A0101_SEQ_0166
Figure 12_A0101_SEQ_0167
Figure 12_A0101_SEQ_0168
Figure 12_A0101_SEQ_0169
Figure 12_A0101_SEQ_0170
Figure 12_A0101_SEQ_0171
Figure 12_A0101_SEQ_0172
Figure 12_A0101_SEQ_0173
Figure 12_A0101_SEQ_0174
Figure 12_A0101_SEQ_0175
Figure 12_A0101_SEQ_0176
Figure 12_A0101_SEQ_0177
Figure 12_A0101_SEQ_0178
Figure 12_A0101_SEQ_0179
Figure 12_A0101_SEQ_0180
Figure 12_A0101_SEQ_0181
Figure 12_A0101_SEQ_0182
Figure 12_A0101_SEQ_0183
Figure 12_A0101_SEQ_0184
Figure 12_A0101_SEQ_0185
Figure 12_A0101_SEQ_0186
Figure 12_A0101_SEQ_0187
Figure 12_A0101_SEQ_0188
Figure 12_A0101_SEQ_0189
Figure 12_A0101_SEQ_0190
Figure 12_A0101_SEQ_0191
Figure 12_A0101_SEQ_0192
Figure 12_A0101_SEQ_0193
Figure 12_A0101_SEQ_0194
Figure 12_A0101_SEQ_0195
Figure 12_A0101_SEQ_0196
Figure 12_A0101_SEQ_0197
Figure 12_A0101_SEQ_0198
Figure 12_A0101_SEQ_0199
Figure 12_A0101_SEQ_0200
Figure 12_A0101_SEQ_0201
Figure 12_A0101_SEQ_0202
Figure 12_A0101_SEQ_0203
Figure 12_A0101_SEQ_0204
Figure 12_A0101_SEQ_0205
Figure 12_A0101_SEQ_0206
Figure 12_A0101_SEQ_0207
Figure 12_A0101_SEQ_0208
Figure 12_A0101_SEQ_0209
Figure 12_A0101_SEQ_0210
Figure 12_A0101_SEQ_0211
Figure 12_A0101_SEQ_0212
Figure 12_A0101_SEQ_0213
Figure 12_A0101_SEQ_0214
Figure 12_A0101_SEQ_0215
Figure 12_A0101_SEQ_0216
Figure 12_A0101_SEQ_0217
Figure 12_A0101_SEQ_0218
Figure 12_A0101_SEQ_0219
Figure 12_A0101_SEQ_0220
Figure 12_A0101_SEQ_0221
Figure 12_A0101_SEQ_0222
Figure 12_A0101_SEQ_0223
Figure 12_A0101_SEQ_0224
Figure 12_A0101_SEQ_0225
Figure 12_A0101_SEQ_0226

Claims (59)

  1. 一種α-突觸核蛋白結合分子，其 (i)抑制且/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集；以及 (ii)能夠活體外及/或活體內識別且結合至病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白，特定言之，人類α-突觸核蛋白。
  2. 如請求項1之α-突觸核蛋白結合分子，其在活體內及/或活體外降低病理性α-突觸核蛋白含量。
  3. 如請求項1或2之α-突觸核蛋白結合分子，其在活體內及/或活體外降低磷酸化α-突觸核蛋白含量。
  4. 如請求項1至3中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其在活體內及/或活體外延遲病理性α-突觸核蛋白的聚集和播種。
  5. 如請求項1至4中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其在活體內及/或活體外展現神經元損失的恢復。
  6. 如請求項1至5中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其在活體內及/或活體外減少病理性α-突觸核蛋白擴散。
  7. 如請求項1至6中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其在活體內及/或活體外抑制及/或延遲細胞吸收病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白。
  8. 如請求項1到7中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其與α-突觸核蛋白晶種一起預培育後，使得晶種性聚集的聚集半衰期(τ1/2值)相對於結合分子缺乏時的該晶種性聚集增加至少10%。
  9. 如請求項8之α-突觸核蛋白結合分子，其中α-突觸核蛋白聚集係藉由硫代黃素T (ThT)螢光分析來監測。
  10. 如請求項1至9中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其在帕金森氏病(PD)背景下結合至路易氏體和路易氏神經突中的病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白。
  11. 如請求項1至10中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其在多發性系統萎縮症(MSA)背景下結合至神經膠質細胞質包涵體中的病理性及/或聚集性α-突觸核蛋白。
  12. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其結合至SEQ ID NO: 1之人類α-突觸核蛋白之以下胺基酸殘基內的抗原決定基：1-15 (SEQ ID NO: 121)、10-24 (SEQ ID NO: 122)、28-42 (SEQ ID NO: 124)、36-40 (SEQ ID NO: 2)、37-51 (SEQ ID NO: 125)、51-57 (SEQ ID NO: 3)、51-58 (SEQ ID NO: 136)、65-74 (SEQ ID NO: 4)、65-81 (SEQ ID NO: 5)、81-120 (SEQ ID NO: 137)、82-96 (SEQ ID NO: 130)、91-105 (SEQ ID NO: 131)、93-95 (GFV)、100-114 (SEQ ID NO: 132)、109-123 (SEQ ID NO: 133)、118-132 (SEQ ID NO: 134)、124-131 (SEQ ID NO: 7)、127-140 (SEQ ID NO: 135)、128-135 (SEQ ID NO: 8)或131-140 (SEQ ID NO: 9)。
  13. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其結合至SEQ ID NO: 1之人類α-突觸核蛋白內的非線性抗原決定基。
  14. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其為抗體或其抗原結合片段。
  15. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其包含 a)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 b)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含胺基酸序列YSY的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL-CDR3；或 c)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的VL-CDR3；或 d)包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的VL-CDR3；或 e)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含胺基酸序列YSF的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的VL-CDR3；或 f)包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的VL-CDR3；或 g)包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含胺基酸序列YSY的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的VL-CDR3；或 h)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的VL-CDR3；或 i)包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的VL-CDR3；或 j)包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 k)包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列的VL-CDR3；或 l)包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列的VL-CDR3；或 m)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 192之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 193之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 195之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 197之胺基酸序列的VL-CDR3；或 n)包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 o)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 p)包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列的VL-CDR3；或 q)包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 172之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 173之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 177之胺基酸序列的VL-CDR3；或 r)包含SEQ ID NO: 181之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 182之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 183之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 187之胺基酸序列的VL-CDR3；或 s)包含SEQ ID NO: 201之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 206之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 t)包含SEQ ID NO: 211之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 213之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 215之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 216之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 217之胺基酸序列的VL-CDR3；或 u)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 223之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 227之胺基酸序列的VL-CDR3；或 v)包含SEQ ID NO: 231之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 232之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 233之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 237之胺基酸序列的VL-CDR3；或 w)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 242之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 243之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 225之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 247之胺基酸序列的VL-CDR3；或 x)包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 253之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 255之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 256之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 257之胺基酸序列的VL-CDR3；或 y)包含SEQ ID NO: 261之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 262之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 263之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 265之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 176之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 267之胺基酸序列的VL-CDR3；或 z)包含SEQ ID NO: 271之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 272之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列的VL-CDR3；或 aa)包含SEQ ID NO: 301之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 302之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 303之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 307之胺基酸序列的VL-CDR3；或 bb)包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的VL-CDR3；或 cc)包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 323之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 325之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 327之胺基酸序列的VL-CDR3；或 dd)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 332之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 333之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 335之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ee)包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 342之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 343之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 346之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ff)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 352之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 353之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 355之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 356之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 357之胺基酸序列的VL-CDR3；或 gg)包含SEQ ID NO: 361之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 362之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 363之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 365之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 367之胺基酸序列的VL-CDR3；或 hh)包含SEQ ID NO: 371之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 372之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 373之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 376之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ii)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 382之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 383之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 385之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 386之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 387之胺基酸序列的VL-CDR3；或 jj)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 382之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 393之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 395之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 356之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 357之胺基酸序列的VL-CDR3；或 kk)包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 382之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 393之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 405之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 356之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 357之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ll)包含SEQ ID NO: 411之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 412之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 413之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 mm)包含SEQ ID NO: 421之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 422之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含胺基酸序列GNY的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 425之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 426之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 427之胺基酸序列的VL-CDR3；或 nn)包含SEQ ID NO: 431之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 432之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 433之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 435之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 436之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 437之胺基酸序列的VL-CDR3；或 oo)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 442之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 443之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 pp)包含SEQ ID NO: 461之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 462之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 465之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 467之胺基酸序列的VL-CDR3；或 qq)包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 472之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 473之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 475之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 476之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 477之胺基酸序列的VL-CDR3；或 rr)包含SEQ ID NO: 481之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 482之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 483之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 487之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ss)包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 492之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 493之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 495之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 496之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 497之胺基酸序列的VL-CDR3；或 tt)包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 502之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 503之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 336之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 uu)包含SEQ ID NO: 311之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 512之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 513之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 515之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 516之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 517之胺基酸序列的VL-CDR3；或 vv)包含SEQ ID NO: 521之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 522之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 463之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 525之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 467之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ww)包含SEQ ID NO: 371之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 532之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 533之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 376之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 537之胺基酸序列的VL-CDR3；或 xx)包含SEQ ID NO: 341之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 542之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 543之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 376之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 347之胺基酸序列的VL-CDR3；或 yy)包含SEQ ID NO: 551之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 552之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 553之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 555之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的VL-CDR3；或 zz)包含SEQ ID NO: 551之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 552之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 563之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 565之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 557之胺基酸序列的VL-CDR3；或 aaa)包含SEQ ID NO: 571之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 202之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 573之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列的VL-CDR3；或 bbb)包含SEQ ID NO: 581之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 582之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 583之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 585之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 586之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 587之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ccc)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ddd)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 625之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 eee)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 663之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 fff)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 673之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 ggg)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 683之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 hhh)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 683之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 625之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3。
  16. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其為包含以下之抗體或其抗體結合片段 a)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 b)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 625之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 c)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 683之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 d)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 683之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 625之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3。
  17. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其為包含以下之抗體或其抗體結合片段 a)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 b)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 625之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或 c)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的VH-CDR1；包含SEQ ID NO: 612之胺基酸序列的VH-CDR2；及包含SEQ ID NO: 683之胺基酸序列的VH-CDR3；包含SEQ ID NO: 615之胺基酸序列的VL-CDR1；包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的VL-CDR2；及包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的VL-CDR3；或
  18. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其為包含以下之抗體或其抗體結合片段 a.包含SEQ ID NO: 10之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 14之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 b.包含SEQ ID NO: 20之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 20之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 24之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 c.包含SEQ ID NO: 30之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 30之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 34之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 d.包含SEQ ID NO: 40之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 44之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 44之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 e.包含SEQ ID NO: 50之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 54之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 54之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 f.包含SEQ ID NO: 60之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 64之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 g.包含SEQ ID NO: 70之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 70之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 74之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 74之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 h.包含SEQ ID NO: 30之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 30之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 84之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 84之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 i.包含SEQ ID NO: 90之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 90之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 94之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 94之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 j.包含SEQ ID NO: 100之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 104之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 k.包含SEQ ID NO: 110之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 110之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 114之序列的輕鏈可變區(VL)；或 l.包含SEQ ID NO: 280之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 280之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 284之序列的輕鏈可變區(VL)；或 m.包含SEQ ID NO: 290之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 290之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 194之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 194之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 n.包含SEQ ID NO: 140之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 140之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 144之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 o.包含SEQ ID NO: 150之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 150之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 154之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 154之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 p.包含SEQ ID NO: 160之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 160之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 164之序列的輕鏈可變區(VL)；或 q.包含SEQ ID NO: 170之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 170之胺基酸序列具有至少84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 174之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 174之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 r.包含SEQ ID NO: 180之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 180之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 184之序列的輕鏈可變區(VL)；或 s.包含SEQ ID NO: 190之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 190之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 194之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 194之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 t.包含SEQ ID NO: 200之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 200之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 204之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 204之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 u.包含SEQ ID NO: 210之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 210之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 214之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 214之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 v.包含SEQ ID NO: 220之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 220之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 224之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 224之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 w.包含SEQ ID NO: 230之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 230之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 234之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 234之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 x.包含SEQ ID NO: 240之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 240之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 244之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 244之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 y.包含SEQ ID NO: 250之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 250之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 254之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 254之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 z.包含SEQ ID NO: 260之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 260之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 264之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 264之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 aa.包含SEQ ID NO: 270之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 270之胺基酸序列具有至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 274之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 274之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 bb.包含SEQ ID NO: 300之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 300之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 304之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 304之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 cc.包含SEQ ID NO: 310之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 310之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 314之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 314之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 dd.包含SEQ ID NO: 320之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 320之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 324之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 324之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ee.包含SEQ ID NO: 330之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 330之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 334之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 334之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ff.包含SEQ ID NO: 340之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 340之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 344之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 344之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 gg.包含SEQ ID NO: 350之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 350之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 354之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 354之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 hh.包含SEQ ID NO: 360之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 360之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 364之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 364之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ii.包含SEQ ID NO: 370之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 370之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 374之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 374之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 jj.包含SEQ ID NO: 380之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 380之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 384之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 384之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 kk.包含SEQ ID NO: 390之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 390之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 394之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 394之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ll.包含SEQ ID NO: 400之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 400之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 404之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 404之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 mm.包含SEQ ID NO: 410之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 410之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 414之序列的輕鏈可變區(VL)；或 nn.包含SEQ ID NO: 420之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 420之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 424之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 424之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 oo.包含SEQ ID NO: 430之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 430之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 434之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 434之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 pp.包含SEQ ID NO: 440之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 440之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 414之序列的輕鏈可變區(VL)；或 qq.包含SEQ ID NO: 450之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 450之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 424之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 424之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 rr.包含SEQ ID NO: 460之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 460之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 464之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 464之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ss.包含SEQ ID NO: 470之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 470之胺基酸序列具有至少96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 474之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 474之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 tt.包含SEQ ID NO: 480之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 480之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 484之序列的輕鏈可變區(VL)；或 uu.包含SEQ ID NO: 490之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 490之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 494之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 494之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 vv.包含SEQ ID NO: 500之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 500之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 504之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 504之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ww.包含SEQ ID NO: 510之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 510之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 514之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 514之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 xx.包含SEQ ID NO: 520之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 520之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 524之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 524之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 yy.包含SEQ ID NO: 530之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 530之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 534之序列的輕鏈可變區(VL)；或 zz.包含SEQ ID NO: 540之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 540之胺基酸序列具有至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 544之序列的輕鏈可變區(VL)；或 aaa.包含SEQ ID NO: 550之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 550之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 554之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 554之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 bbb.包含SEQ ID NO: 560之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 560之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 564之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 564之胺基酸序列具有至少98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ccc.包含SEQ ID NO: 570之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 570之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 574之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 574之胺基酸序列具有至少97%、98%或99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ddd.包含SEQ ID NO: 580之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 580之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 584之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 584之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 eee.包含SEQ ID NO: 590之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 590之胺基酸序列具有至少95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 474之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 474之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 fff.包含SEQ ID NO: 600之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 600之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 554之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 554之胺基酸序列具有至少99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ggg.包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 610之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 hhh.包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 610之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 iii.包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 610之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 634之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 jjj.包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 610之胺基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 644之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 kkk.包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 620之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 lll.包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 620之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 mmm.包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 620之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 634之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 nnn.包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 620之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 644之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ooo.包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 630之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ppp.包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 630之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 qqq.包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 630之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 634之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 rrr.包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 630之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 644之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 sss.包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 640之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ttt.包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 640之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 uuu.包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 640之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 634之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 vvv.包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 640之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 644之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 www.包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 650之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 xxx.包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 650之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 yyy.包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 650之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 634之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 zzz.包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 650之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 644之胺基酸序列具有至少92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 aaaa.包含SEQ ID NO: 660之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 660之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 bbbb.包含SEQ ID NO: 670之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 670之胺基酸序列具有至少89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 cccc.包含SEQ ID NO: 680之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 680之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 dddd.包含SEQ ID NO: 690之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 690之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 eeee.包含SEQ ID NO: 690之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 690之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 ffff.包含SEQ ID NO: 700之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 700之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 gggg.包含SEQ ID NO: 700之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 700之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 hhhh.包含SEQ ID NO: 710之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 710之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 iiii.包含SEQ ID NO: 710之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 710之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 jjjj.包含SEQ ID NO: 720之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 720之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%及99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 kkkk.包含SEQ ID NO: 720之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 720之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)。
  19. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其為包含以下之抗體或其抗體結合片段 a.包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 650之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 b.包含SEQ ID NO: 680之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 680之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 c.包含SEQ ID NO: 690之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 690之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 d.包含SEQ ID NO: 690之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 690之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 e.包含SEQ ID NO: 700之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 700之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 f.包含SEQ ID NO: 700之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 700之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 g.包含SEQ ID NO: 710之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 710之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 h.包含SEQ ID NO: 710之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 710之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 i.包含SEQ ID NO: 720之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 720之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 j.包含SEQ ID NO: 720之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 720之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)。
  20. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其為包含以下之抗體或其抗體結合片段 a.包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 650之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 b.包含SEQ ID NO: 680之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 680之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 c.包含SEQ ID NO: 690之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 690之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 d.包含SEQ ID NO: 690之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 690之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 e.包含SEQ ID NO: 700之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 700之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 f.包含SEQ ID NO: 700之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 700之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)。
  21. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其為包含以下之抗體或其抗體結合片段 a.包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 650之胺基酸序列具有至少88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 b.包含SEQ ID NO: 680之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 680之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 c.包含SEQ ID NO: 690之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 690之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 d.包含SEQ ID NO: 690之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 690之胺基酸序列具有至少87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 624之胺基酸序列具有至少93%、94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)；或 e.包含SEQ ID NO: 700之序列的重鏈可變區(VH)或與SEQ ID NO: 700之胺基酸序列具有至少86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的重鏈可變區(VH)；及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)或與SEQ ID NO: 614之胺基酸序列具有至少94%、95%、96%、97%、98%和99%序列一致性的輕鏈可變區(VL)。
  22. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其為包含以下之抗體或其抗體結合片段 a.包含SEQ ID NO: 10之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 14之序列的輕鏈可變區(VL)；或 b.包含SEQ ID NO: 20之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 24之序列的輕鏈可變區(VL)；或 c.包含SEQ ID NO: 30之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 34之序列的輕鏈可變區(VL)；或 d.包含SEQ ID NO: 40之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 44之序列的輕鏈可變區(VL)；或 e.包含SEQ ID NO: 50之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 54之序列的輕鏈可變區(VL)；或 f.包含SEQ ID NO: 60之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 64之序列的輕鏈可變區(VL)；或 g.包含SEQ ID NO: 70之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 74之序列的輕鏈可變區(VL)；或 h.包含SEQ ID NO: 30之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 84之序列的輕鏈可變區(VL)；或 i.包含SEQ ID NO: 90之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 94之序列的輕鏈可變區(VL)；或 j.包含SEQ ID NO: 100之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 104之序列的輕鏈可變區(VL)；或 k.包含SEQ ID NO: 110之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 114之序列的輕鏈可變區(VL)；或 l.包含SEQ ID NO: 280之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 284之序列的輕鏈可變區(VL)；或 m.包含SEQ ID NO: 290之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 194之序列的輕鏈可變區(VL)；或 n.包含SEQ ID NO: 140之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 144之序列的輕鏈可變區(VL)；或 o.包含SEQ ID NO: 150之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 154之序列的輕鏈可變區(VL)；或 p.包含SEQ ID NO: 160之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 164之序列的輕鏈可變區(VL)；或 q.包含SEQ ID NO: 170之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 174之序列的輕鏈可變區(VL)；或 r.包含SEQ ID NO: 180之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 184之序列的輕鏈可變區(VL)；或 s.包含SEQ ID NO: 190之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 194之序列的輕鏈可變區(VL)；或 t.包含SEQ ID NO: 200之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 204之序列的輕鏈可變區(VL)；或 u.包含SEQ ID NO: 210之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 214之序列的輕鏈可變區(VL)；或 v.包含SEQ ID NO: 220之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 224之序列的輕鏈可變區(VL)；或 w.包含SEQ ID NO: 230之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 234之序列的輕鏈可變區(VL)；或 x.包含SEQ ID NO: 240之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 244之序列的輕鏈可變區(VL)；或 y.包含SEQ ID NO: 250之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 254之序列的輕鏈可變區(VL)；或 z.包含SEQ ID NO: 260之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 264之序列的輕鏈可變區(VL)；或 aa.包含SEQ ID NO: 270之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 274之序列的輕鏈可變區(VL)；或 bb.包含SEQ ID NO: 300之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 304之序列的輕鏈可變區(VL)；或 cc.包含SEQ ID NO: 310之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 314之序列的輕鏈可變區(VL)；或 dd.包含SEQ ID NO: 320之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 324之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ee.包含SEQ ID NO: 330之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 334之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ff.包含SEQ ID NO: 340之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 344之序列的輕鏈可變區(VL)；或 gg.包含SEQ ID NO: 350之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 354之序列的輕鏈可變區(VL)；或 hh.包含SEQ ID NO: 360之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 364之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ii.包含SEQ ID NO: 370之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 374之序列的輕鏈可變區(VL)；或 jj.包含SEQ ID NO: 380之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 384之序列的輕鏈可變區(VL)；或 kk.包含SEQ ID NO: 390之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 394之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ll.包含SEQ ID NO: 400之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 404之序列的輕鏈可變區(VL)；或 mm.包含SEQ ID NO: 410之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 414之序列的輕鏈可變區(VL)；或 nn.包含SEQ ID NO: 420之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 424之序列的輕鏈可變區(VL)；或 oo.包含SEQ ID NO: 430之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 434之序列的輕鏈可變區(VL)；或 pp.包含SEQ ID NO: 440之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 414之序列的輕鏈可變區(VL)；或 qq.包含SEQ ID NO: 450之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 424之序列的輕鏈可變區(VL)；或 rr.包含SEQ ID NO: 460之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 464之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ss.包含SEQ ID NO: 470之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 474之序列的輕鏈可變區(VL)；或 tt.包含SEQ ID NO: 480之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 484之序列的輕鏈可變區(VL)；或 uu.包含SEQ ID NO: 490之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 494之序列的輕鏈可變區(VL)；或 vv.包含SEQ ID NO: 500之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 504之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ww.包含SEQ ID NO: 510之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 514之序列的輕鏈可變區(VL)；或 xx.包含SEQ ID NO: 520之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 524之序列的輕鏈可變區(VL)；或 yy.包含SEQ ID NO: 530之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 534之序列的輕鏈可變區(VL)；或 zz.包含SEQ ID NO: 540之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 544之序列的輕鏈可變區(VL)；或 aaa.包含SEQ ID NO: 550之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 554之序列的輕鏈可變區(VL)；或 bbb.包含SEQ ID NO: 560之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 564之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ccc.包含SEQ ID NO: 570之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 574之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ddd.包含SEQ ID NO: 580之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 584之序列的輕鏈可變區(VL)；或 eee.包含SEQ ID NO: 590之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 474之序列的輕鏈可變區(VL)；或 fff.包含SEQ ID NO: 600之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 554之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ggg.包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 hhh.包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)；或 iii.包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)；或 jjj.包含SEQ ID NO: 610之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)；或 kkk.包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 lll.包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)；或 mmm.包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)；或 nnn.包含SEQ ID NO: 620之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ooo.包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ppp.包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)；或 qqq.包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)；或 rrr.包含SEQ ID NO: 630之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)；或 sss.包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ttt.包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)；或 uuu.包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)；或 vvv.包含SEQ ID NO: 640之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)；或 www.包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 xxx.包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)；或 yyy.包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 634之序列的輕鏈可變區(VL)；或 zzz.包含SEQ ID NO: 650之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 644之序列的輕鏈可變區(VL)；或 aaaa.包含SEQ ID NO: 660之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 bbbb.包含SEQ ID NO: 670之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 cccc.包含SEQ ID NO: 680之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 dddd.包含SEQ ID NO: 690之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 eeee.包含SEQ ID NO: 690之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)；或 ffff.包含SEQ ID NO: 700之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 gggg.包含SEQ ID NO: 700之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)；或 hhhh.包含SEQ ID NO: 710之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 iiii.包含SEQ ID NO: 710之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)；或 jjjj.包含SEQ ID NO: 720之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 614之序列的輕鏈可變區(VL)；或 kkkk.包含SEQ ID NO: 720之序列的重鏈可變區(VH)及包含SEQ ID NO: 624之序列的輕鏈可變區(VL)。
  23. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其為包含以下之抗體或其抗體結合片段：hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H8L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H11L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H11L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H12L1或hACI-7067-1101C8-Ab2_H12L2。
  24. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其為包含以下之抗體或其抗體結合片段：hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H8L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L2、hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L1或hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L2。
  25. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其為包含以下之抗體或其抗體結合片段：hACI-7067-1101C8-Ab2_H5L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H8L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L1、hACI-7067-1101C8-Ab2_H9L2或hACI-7067-1101C8-Ab2_H10L1。
  26. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其為單株抗體或其抗原結合片段。
  27. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其為鼠類抗體、嵌合抗體、人類化抗體或人類抗體或其抗原結合片段。
  28. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其為IgA、IgD、IgE、IgM、lgG1、lgG2、IgG2a、IgG2b、lgG3或lgG4抗體或其抗原結合片段。
  29. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其中該結合分子為包括S228P突變的IgG4同型。
  30. 如前述請求項中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其用於人類或獸醫學療法。
  31. 如請求項30之α-突觸核蛋白結合分子，其用於預防、緩解、治療及/或診斷與α-突觸核蛋白有關、尤其與病理性α-突觸核蛋白及/或聚集性α-突觸核蛋白有關的疾病、病症及異常。
  32. 如請求項1至30中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其用於預防與α-突觸核蛋白有關、尤其與病理性α-突觸核蛋白及/或聚集性α-突觸核蛋白有關的疾病、病症及異常。
  33. 如請求項1至30中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其用於緩解與α-突觸核蛋白有關、尤其與病理性α-突觸核蛋白及/或聚集性α-突觸核蛋白有關的疾病、病症及異常。
  34. 如請求項1至30中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其用於治療與α-突觸核蛋白有關、尤其與病理性α-突觸核蛋白及/或聚集性α-突觸核蛋白有關的疾病、病症及異常。
  35. 如請求項31至34中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其中該等聚集體為路易氏體、路易氏神經突及/或神經膠質細胞質包涵體。
  36. 如請求項31至35中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其中該疾病或病症或異常為突觸核蛋白病。
  37. 如請求項31至36中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其中該疾病或病症或異常為帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)(偶發性帕金森氏病、具有α-突觸核蛋白突變之家族性帕金森氏病、具有除α-突觸核蛋白之外之突變的家族性帕金森氏病、純自主衰竭及路易氏體吞咽困難)、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))、瀰漫性路易氏體病(DLBD)、偶發性阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、具有APP突變之家族性阿茲海默氏病、具有PS-1、PS-2或其他突變之家族性阿茲海默氏病、家族性英國型癡呆症、阿茲海默氏病之路易氏體變型、多發性系統萎縮症(MSA)(夏伊-德爾格症候群(Shy-Drager syndrome)、紋狀體黑質變性及橄欖體腦橋小腦萎縮)、包涵體肌炎、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病變、拳擊員癡呆症、tau蛋白病(匹克病(Pick's disease)、額顳葉型癡呆症、進行性核上麻痹、皮質基底核變性、額顳葉型癡呆症伴染色體17相關帕金森氏症，及尼曼-匹克C1型疾病(Niemann-Pick type C1 disease))、唐氏症候群(Down syndrome)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、運動神經元疾病、肌肉萎縮性側索硬化(偶發性肌肉萎縮性側索硬化、家族性肌肉萎縮性側索硬化及關島型ALS-癡呆症複合症)、神經軸索營養不良、腦鐵積聚1型神經變性(霍勒沃頓-斯帕茲症候群(Hallervorden-Spatz syndrome))、朊病毒疾病、格斯曼-斯托斯勒-謝恩克爾疾病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、共濟失調毛細血管擴張症、梅吉氏症候群(Meige's syndrome)、亞急性硬化性全腦炎、高雪氏病(Gaucher disease)、克拉培疾病(Krabbe disease)，以及其他溶酶體貯積病(包括庫弗-拉科布症候群(Kufor-Rakeb syndrome)及聖菲利波症候群(Sanfilippo syndrome))，或快速眼球運動(REM)睡眠行為異常。
  38. 如請求項37之α-突觸核蛋白結合分子，其中該疾病或病症或異常選自由以下組成之群：帕金森氏病、多發性系統萎縮症、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))及瀰漫性路易氏體病。
  39. 如請求項36至38中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其用於預防及/或減緩及/或阻止及/或保持及/或改善罹患突觸核蛋白病之個體的運動能力或運動缺陷、認知能力或認知缺陷，或行為障礙。
  40. 如請求項39之α-突觸核蛋白結合分子，其中該突觸核蛋白病為多發性系統萎縮症(MSA)且該結合分子係用於 (i)改善運動能力；及/或 (ii)改善認知缺陷；及/或 (iii)改善行為障礙；及/或 (iv)改善REM睡眠失調。
  41. 如請求項39之α-突觸核蛋白結合分子，其中該突觸核蛋白病為帕金森氏病、路易氏體癡呆症(LBD；路易氏體癡呆(DLB)(「純」路易氏體癡呆症)、帕金森氏病癡呆症(PDD))或瀰漫性路易氏體病，且該結合分子係用於 (i)改善運動能力；及/或 (ii)改善認知缺陷；及/或 (iii)改善行為障礙；及/或 (iv)改善REM睡眠失調。
  42. 如請求項1至29中任一項之α-突觸核蛋白結合分子，其用於診斷。
  43. 如請求項42之α-突觸核蛋白結合分子，其用於診斷與α-突觸核蛋白有關、尤其與病理性α-突觸核蛋白及/或聚集性α-突觸核蛋白有關的疾病、病症及異常。
  44. 一種用於評估α-突觸核蛋白結合分子抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集之能力的方法，包含以下步驟： a.使α-突觸核蛋白結合分子與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)接觸； b.使該α-突觸核蛋白結合分子結合至α-突觸核蛋白聚集體，以形成免疫複合物； c.向該免疫複合物中添加α-突觸核蛋白單體蛋白質及可偵測染料，特定言之，螢光染料；及 d.相對於結合分子缺乏時發生的該晶種性聚集，測定達到該可偵測染料之半峰信號、特定言之螢光染料之信號的時間。
  45. 一種用於評估α-突觸核蛋白結合分子抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集之能力的方法，包含以下步驟： a.使α-突觸核蛋白結合分子與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)接觸； b.使該α-突觸核蛋白結合分子結合至α-突觸核蛋白聚集體，以形成免疫複合物； c.向該免疫複合物中添加α-突觸核蛋白單體蛋白質及可偵測染料，特定言之，螢光染料；及 d.測定達到該可偵測染料之半峰信號、特定言之螢光染料之信號的時間， 其中相對於結合分子缺乏時發生的該晶種性聚集，在結合分子存在下達到該可偵測染料之半峰信號的時間增加指示該α-突觸核蛋白結合分子能夠抑制及/或延遲該晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集。
  46. 一種用於評估α-突觸核蛋白結合分子抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集之能力的方法，包含以下步驟： a.使α-突觸核蛋白結合分子與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)接觸； b.使該α-突觸核蛋白結合分子結合至α-突觸核蛋白聚集體，以形成免疫複合物； c.向該免疫複合物中添加α-突觸核蛋白單體蛋白質及可偵測染料，特定言之，螢光染料；及 d.測定達到該可偵測染料之半峰信號、特定言之螢光染料之信號的時間， 及相對於結合分子缺乏時發生的該晶種性聚集，偵測到在結合分子存在下達到該可偵測染料之半峰信號的時間增加，表明該α-突觸核蛋白結合分子抑制及/或延遲該晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集。
  47. 一種用於評估α-突觸核蛋白結合分子抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集之能力的方法，包含以下步驟： a.使α-突觸核蛋白結合分子與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)接觸； b.使該α-突觸核蛋白結合分子結合至α-突觸核蛋白聚集體，以形成免疫複合物； c.向該免疫複合物中添加α-突觸核蛋白單體蛋白質及可偵測染料，特定言之，螢光染料；及 d.相對於結合分子缺乏時發生的該晶種性聚集，量測到在該α-突觸核蛋白結合分子存在下達到該可偵測染料之半峰信號的時間增加，表明該結合分子具有抑制及/或延遲該晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集的能力。
  48. 一種用於篩選能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集之α-突觸核蛋白結合分子的方法，該方法包含以下步驟： a)使α-突觸核蛋白結合分子與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)接觸； b)使該α-突觸核蛋白結合分子結合至α-突觸核蛋白聚集體，以形成免疫複合物； c)向該免疫複合物中添加α-突觸核蛋白單體蛋白質及可偵測染料，特定言之，螢光染料；及 d)基於該可偵測染料、尤其該螢光染料的信號來選擇能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集的該α-突觸核蛋白結合分子，該信號係在該α-突觸核蛋白結合分子缺乏及存在下所測定。
  49. 一種活體外分析，其係用於篩選能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集的α-突觸核蛋白結合分子，該分析包含以下步驟： a)使α-突觸核蛋白結合分子與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)接觸； b)使該α-突觸核蛋白結合分子結合至α-突觸核蛋白聚集體，以形成免疫複合物； c)向該免疫複合物中添加α-突觸核蛋白單體蛋白質及可偵測染料，特定言之，螢光染料；及 d)基於該可偵測染料(尤其該螢光染料)的信號，選擇能夠抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集的該α-突觸核蛋白結合分子，該信號係在該α-突觸核蛋白結合分子缺乏及存在下所測定。
  50. 一種活體外分析，用於評估α-突觸核蛋白結合分子抑制及/或延遲晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集的能力，該分析包含以下步驟： a.使α-突觸核蛋白結合分子與α-突觸核蛋白聚集體(晶種)接觸； b.使該α-突觸核蛋白結合分子結合至α-突觸核蛋白聚集體，以形成免疫複合物； c.向該免疫複合物中添加α-突觸核蛋白單體蛋白質及可偵測染料，特定言之，螢光染料；及 d.測定達到該可偵測染料之半峰信號、特定言之螢光染料之信號的時間， 其中相對於結合分子缺乏時發生的該晶種性聚集，在結合分子存在下達到該可偵測染料之半峰信號的時間增加指示該α-突觸核蛋白結合分子能夠抑制及/或延遲該晶種性及/或自發性α-突觸核蛋白聚集。
  51. 如請求項44至50中任一項之方法，其中該螢光染料為硫代黃素T。
  52. 如請求項44至50中任一項之方法，其中使用如請求項1至24中任一項之α-突觸核蛋白結合分子。
  53. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至29中任一項之α-突觸核蛋白結合分子及醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。
  54. 一種核酸，其編碼如請求項1至29中任一項之α-突觸核蛋白結合分子。
  55. 一種核酸，其包含如以下中所提供之核苷酸序列：SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19、SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 38、SEQ ID NO: 39、SEQ ID NO: 48、SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 68、SEQ ID NO: 69、SEQ ID NO: 78、SEQ ID NO: 79、SEQ ID NO: 89、SEQ ID NO: 98、SEQ ID NO: 99、SEQ ID NO: 108、SEQ ID NO: 109、SEQ ID NO: 118、SEQ ID NO: 119、SEQ ID NO: 288、SEQ ID NO: 289、SEQ ID NO: 298、SEQ ID NO: 199、SEQ ID NO: 148、SEQ ID NO: 149、SEQ ID NO: 158、SEQ ID NO: 159、SEQ ID NO: 168、SEQ ID NO: 169、SEQ ID NO: 178、SEQ ID NO: 179、SEQ ID NO: 188、SEQ ID NO: 189、SEQ ID NO: 198、SEQ ID NO: 208、SEQ ID NO: 209、SEQ ID NO: 218、SEQ ID NO: 219、SEQ ID NO: 228、SEQ ID NO: 229、SEQ ID NO: 238、SEQ ID NO: 239、SEQ ID NO: 248、SEQ ID NO: 249、SEQ ID NO: 258、SEQ ID NO: 259、SEQ ID NO: 268、SEQ ID NO: 269、SEQ ID NO: 278、SEQ ID NO: 279、SEQ ID NO: 308、SEQ ID NO: 309、SEQ ID NO: 318、SEQ ID NO: 319、SEQ ID NO: 328、SEQ ID NO: 329、SEQ ID NO: 338、SEQ ID NO: 339、SEQ ID NO: 348、SEQ ID NO: 349、SEQ ID NO: 358、SEQ ID NO: 359、SEQ ID NO: 368、SEQ ID NO: 369、SEQ ID NO: 378、SEQ ID NO: 379、SEQ ID NO: 388、SEQ ID NO: 389、SEQ ID NO: 398、SEQ ID NO: 399、SEQ ID NO: 408、SEQ ID NO: 409、SEQ ID NO: 418、SEQ ID NO: 419、SEQ ID NO: 428、SEQ ID NO: 429、SEQ ID NO: 438、SEQ ID NO: 439、SEQ ID NO: 448、SEQ ID NO: 449、SEQ ID NO: 458、SEQ ID NO: 459、SEQ ID NO: 468、SEQ ID NO: 469、SEQ ID NO: 478、SEQ ID NO: 479、SEQ ID NO: 488、SEQ ID NO: 489、SEQ ID NO: 498、SEQ ID NO: 499、SEQ ID NO: 508、SEQ ID NO: 509、SEQ ID NO: 518、SEQ ID NO: 519、SEQ ID NO: 528、SEQ ID NO: 529、SEQ ID NO: 538、SEQ ID NO: 539、SEQ ID NO: 548、SEQ ID NO: 549、SEQ ID NO: 558、SEQ ID NO: 559、SEQ ID NO: 568、SEQ ID NO: 569、SEQ ID NO: 578、SEQ ID NO: 579、SEQ ID NO: 588、SEQ ID NO: 589、SEQ ID NO: 598、SEQ ID NO: 608、SEQ ID NO: 609、SEQ ID NO: 618、SEQ ID NO: 619、SEQ ID NO: 628、SEQ ID NO: 629、SEQ ID NO: 638、SEQ ID NO: 639、SEQ ID NO: 648、SEQ ID NO: 649、SEQ ID NO: 658、SEQ ID NO: 668、SEQ ID NO: 678、SEQ ID NO: 688、SEQ ID NO: 698、SEQ ID NO: 708、SEQ ID NO: 718或SEQ ID NO: 728。
  56. 一種重組載體，其包含如請求項54至55之核酸。
  57. 一種宿主細胞，其包含如請求項54至55之核酸及/或如請求項51之載體。
  58. 一種經分離的宿主細胞，其表現如請求項1至29之α-突觸核蛋白結合分子，特定言之，抗體。
  59. 一種用於產生經分離之α-突觸核蛋白結合分子、特定言之抗體的方法，包含以下步驟：a)在適於產生該α-突觸核蛋白結合分子、特定言之該抗體的條件下培養如請求項57或58之宿主細胞；及b)分離出該α-突觸核蛋白結合分子，特定言之，該抗體。
TW109113222A 2019-04-18 2020-04-20 用於治療及診斷之新穎分子 TW202104255A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19170207.5 2019-04-18
EP19170207 2019-04-18
EP19207105.8 2019-11-05
EP19207105 2019-11-05
EP20165055 2020-03-23
EP20165055.3 2020-03-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202104255A true TW202104255A (zh) 2021-02-01

Family

ID=70285703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109113222A TW202104255A (zh) 2019-04-18 2020-04-20 用於治療及診斷之新穎分子

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20220298231A1 (zh)
EP (1) EP3956027A1 (zh)
JP (1) JP2022529344A (zh)
KR (1) KR20210154179A (zh)
CN (1) CN114206444A (zh)
AU (1) AU2020258025A1 (zh)
CA (1) CA3133909A1 (zh)
MX (1) MX2021012608A (zh)
TW (1) TW202104255A (zh)
WO (1) WO2020212593A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113912712A (zh) * 2021-12-15 2022-01-11 北京凯祥弘康生物科技有限公司 抗α-突触核蛋白的单克隆抗体的制备及其应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3583124A1 (en) 2017-02-17 2019-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to alpha-synuclein and uses thereof
EP4357354A1 (en) * 2021-06-18 2024-04-24 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Epitope peptide of human alpha-synuclein and pharmaceutical composition including said peptide
CN113912714B (zh) * 2021-12-15 2022-02-22 北京凯祥弘康生物科技有限公司 特异性结合α-突触核蛋白的抗体及其应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
FR2707189B1 (fr) 1993-07-09 1995-10-13 Gradient Ass Procédé de traitement de résidus de combustion et installation de mise en Óoeuvre dudit procédé.
AU701342B2 (en) 1994-07-13 1999-01-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Reconstituted human antibody against human interleukin-8
SK14812000A3 (sk) 1998-04-03 2001-08-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chimérny reťazec protilátky, chimérna protilátka, v oblasť, humanizovaný reťazec protilátky, humanizovaná protilátka, dna, expresný vektor, hostiteľ, spôsob prípravy a liečivo
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
HUP0104865A3 (en) 1999-01-15 2004-07-28 Genentech Inc Polypeptide variants with altered effector function
EP1332209B1 (en) 2000-09-08 2009-11-11 Universität Zürich Collections of repeat proteins comprising repeat modules
EP2141243A3 (en) 2000-10-16 2010-01-27 Brystol-Myers Squibb Company Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
US20030157561A1 (en) 2001-11-19 2003-08-21 Kolkman Joost A. Combinatorial libraries of monomer domains
DE60332957D1 (de) 2002-12-16 2010-07-22 Genentech Inc Immunoglobulinvarianten und deren verwendungen
US20050147989A1 (en) * 2003-10-02 2005-07-07 Uwe Bertsch Screening assay for aggregations
CA2543360A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Joost A. Kolkman Ldl receptor class a and egf domain monomers and multimers
TW201223561A (en) 2010-10-26 2012-06-16 Ac Immune Sa Preparation of an antigenic construct
RU2627185C1 (ru) 2012-03-16 2017-08-03 Коваген Аг Новые связывающие молекулы с противоопухолевой активностью
GB201512203D0 (en) * 2015-07-13 2015-08-19 Lundbeck & Co As H Agents,uses and methods
LT3463435T (lt) 2016-06-02 2021-12-27 Medimmune Limited Antikūnai prieš alfa-sinukleiną ir jų panaudojimai
KR102593669B1 (ko) * 2016-11-15 2023-10-25 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 시누클레인병증의 치료를 위한 제제, 용도 및 방법
MA47019A (fr) * 2016-12-16 2021-04-21 H Lundbeck As Agents, utilisations et procédés
WO2019040617A1 (en) * 2017-08-23 2019-02-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST PATHOLOGICAL ALPHA-SYNUCLEIN AND METHODS USING SAME

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113912712A (zh) * 2021-12-15 2022-01-11 北京凯祥弘康生物科技有限公司 抗α-突触核蛋白的单克隆抗体的制备及其应用
CN113912712B (zh) * 2021-12-15 2022-03-08 北京凯祥弘康生物科技有限公司 抗α-突触核蛋白的单克隆抗体的制备及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA3133909A1 (en) 2020-10-22
US20220298231A1 (en) 2022-09-22
MX2021012608A (es) 2021-11-12
JP2022529344A (ja) 2022-06-21
KR20210154179A (ko) 2021-12-20
AU2020258025A1 (en) 2021-11-25
CN114206444A (zh) 2022-03-18
WO2020212593A1 (en) 2020-10-22
EP3956027A1 (en) 2022-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI771389B (zh) 抗phf-tau抗體及其用途
JP7330977B2 (ja) Ｗｎｔサロゲート分子及びその使用
TW202104255A (zh) 用於治療及診斷之新穎分子
JP7101927B2 (ja) 抗トランスサイレチン抗体
JP2024001292A (ja) 多特異性Ｗｎｔ代替分子及びその使用
JP2019530428A (ja) 抗トランスサイレチン抗体
JP7317016B2 (ja) 抗ｌｒｐ５／６抗体及び使用方法
US20230151083A1 (en) Anti-phf-tau antibodies and uses thereof
JP2021508498A (ja) 抗ｔｍｅｍ１０６ｂ抗体及びその使用方法
JP2024009870A (ja) 抗ｐｈｆ－タウ抗体及びその使用
JP2024512589A (ja) 抗タウ抗体及びその使用
JP2023504699A (ja) 治療および診断のための新規な分子
EP4229082A1 (en) Antibodies binding to alpha-synuclein for therapy and diagnosis
JP2018508193A (ja) メディンを認識する抗体
JP2024057106A (ja) Ｗｎｔサロゲート分子及びその使用
JP2024512002A (ja) 抗ｔｍｅｍ１０６ｂ抗体、及び、その使用方法