JP2021508498A - 抗tmem106b抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図2
Description
本出願は、2017年12月29日に出願した米国仮特許出願第61/612,098号の利益を主張するものであり、同出願の全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する。
以下のASCIIテキストファイルでの提出物の内容は、その全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する:コンピューターで読み取り可能な形式(CRF)の配列表(ファイル名称:735022002040SEQLIST.TXT、記録日:2018年12月19日、サイズ:169KB)。
本開示は、抗TMEM106B抗体、及び、それら抗体の治療的使用に関する。
膜貫通タンパク質106B(TMEM106B)とは、主に、後期エンドソーム、及び、リソソームの膜内に存在するタイプ2の1回膜貫通糖タンパク質である。(例えば、Lang el al., 2012, J Biol Chem, 287:19355−19365(非特許文献1);Chen−Plotkin et al., 2012, J Neurosci, 32:11213−11227(非特許文献2);Brady et al., 2013, Human Molecular Genetics, 22:685−695(非特許文献3)を参照されたい)TMEM106Bは、ヒトの組織で広く発現しており、そして、特に興味深いことに、ニューロン、グリア細胞、それに、脳の内皮細胞、及び、血管周囲細胞で発現している。TMEM106Bは、哺乳動物で高度に保存されており、ヒトのタンパク質は、カニクイザル変異体とは99%の配列同一性を、また、マウスのオルソログとは97%の配列同一性を共有している。
本開示は、一般的に、抗TMEM106B抗体、及び、そのような抗体を使用する方法に関する。本明細書で提供する方法は、神経変性疾患、障害、もしくは状態を予防すること、リスクを減少させること、または、前記神経変性疾患、障害、もしくは状態を有する個体を治療することにおいて使用される。一部の実施形態では、本発明は、神経変性障害、TDP−43封入体の存在を特徴とする障害、TDP−43タンパク質症、炎症性細胞の破片またはタンパク質凝集体、異常な循環骨髄細胞、不健康な老化、前頭側頭葉型変性症(FTLD)、前頭側頭葉認知症(FTD)、プログラニュリン変異が関与するFTD、C90rf72変異が関与するFTD、TDP−43封入体を伴う前頭側頭葉型変性症、海馬硬化症(HpScl)、加齢に伴う海馬硬化症(HS−Aging)、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、認知機能障害、加齢性認知機能障害、加齢性脳萎縮、炎症やニューロン脱落など、これらに限定されない加齢関連形質、及び、高齢者の前頭大脳皮質の認知障害など、公知の脳疾患が認められない認知障害などの認知障害、筋萎縮性側索硬化症における認知機能障害、慢性外傷性脳症(CTE)における認知機能障害、TMEM106Bの過剰発現、または、活性の増大に関連した疾患、傷害、及び、状態、低髄鞘形成不全、がん、及び、転移からなる群から選択される疾患、障害、もしくは傷害を予防する、リスクを減少させる、または、前記疾患、障害、もしくは傷害を有する個体を治療する方法を提供するものであって、当該方法は、それを必要とする個体に対して、治療有効量の抗TMEM106B抗体を投与することを含む。
本開示は、抗TMEM106B抗体(例えば、モノクローナル抗体);それら抗体を作り出す、及び、使用する方法;それら抗体を含む医薬組成物;それら抗体をコードする核酸;及び、それら抗体をコードする核酸を含む宿主細胞に関する。
本明細書では、用語「TMEM106B」または「TMEM106Bポリペプチド」を、互換的に使用しており、特に断りがない限り、霊長類(例えば、ヒト、及び、カニクイザル)、及び、齧歯類(例えば、マウス、及び、ラット)などの哺乳類を含む、任意の脊椎動物起源の任意の天然のTMEM106Bのことを指す。一部の実施形態では、この用語は、野生型配列、及び、天然に存在する変異配列、例えば、スプライス変異、または、対立遺伝子変異の両方を含む。一部の実施形態では、この用語は、「全長」の未処理TMEM106B、ならびに、細胞内での処理が関与する任意の形態のTMEM106Bを含む。一部の実施形態では、当該TMEM106Bは、ヒトTMEM106Bである。一部の実施形態では、例示的なTMEM106Bのアミノ酸配列は、2006年6月27日現在でのUniprot受託番号:Q9NUM4である。一部の実施形態では、例示的なヒトTMEM106Bのアミノ酸配列は、SEQ ID NO:1である。
本明細書では、抗TMEM106B抗体を提供する。提供する抗体は、例えば、TMEM106B関連障害の診断または治療に有用である。
本開示のTMEM106Bタンパク質は、プログラニュリンタンパク質(GRN)、TMEM106B、及び、TMEM106Cなどのその他のTMEM106タンパク質ファミリーメンバー、クラスリン重鎖(CLTC)、脂肪細胞タンパク質2のμ1サブユニット(AP2M1)、荷電多小胞体タンパク質2b(CHMP2B)、微細管関連タンパク質6(MAP6)、リソソーム関連膜タンパク質1(LAMP1)、及び、液胞ATPアーゼアクセサリータンパク質など、これらに限定されない1つ以上のリガンド、または、結合タンパク質と相互作用(例えば、結合)することができる。本開示の抗TMEM106B抗体は、TMEM106Bと、その様々なリガンド、及び、結合パートナーとの相互作用に影響を与える。
TMEM106Bは、ニューロン後期エンドリソソームで、プログラニュリンと共局在することが示されており、また、TMEM106Bの過剰発現は、プログラニュリンの細胞内レベルを高める(Chen−Plotkin et al,2012,J Neurosci,32:11213−11227)。
TMEM106Bタンパク質は、その他のTMEM106タンパク質ファミリーのメンバーと相互作用することが示されている。例えば、TMEM106BのN末端は、そのファミリーメンバーであるTMEM106Cと相互作用することが示されている。(Stagi et al,2014,Mol Cell Neurosci,61:226−240を参照されたい。)本開示のTMEM106Bタンパク質は、TMEM106Bに結合し、そして、TMEM106Bの機能、及び、活性を改変する。加えて、TMEM106Bタンパク質は、TMEM106Cに結合し、そして、TMEM106Cの機能、及び、活性を改変する。
TMEM106BのN末端は、エンドサイトーシスアダプタータンパク質クラスリン重鎖(CLTC)と相互作用することが示されている。(Stagi et al,2014,Mol Cell Neurosci,61:226−240を参照されたい。)TMEM106Bのエンドリソソーム局在を伴うタンパク質の相互作用は、TMEM106B細胞質ドメインが、リソソームへのエンドサイトーシス捕捉物の送達に関与し得ることを意味する。
TMEM106BのN末端は、脂肪細胞タンパク質2のエンドサイトーシスアダプタータンパク質μ1サブユニット(AP2M1)と相互作用することが示されている。(Stagi et al,2014、Mol Cell Neurosci,61:226−240を参照されたい)TMEM106のエンドリソソーム局在を伴うタンパク質の相互作用は、TMEM106B細胞質ドメインが、リソソームへのエンドサイトーシス捕捉物の送達に関与し得ることを意味する。
TMEM106Bは、エンドリソソームタンパク質輸送とオートファジー構造形成とを調節するトランスポートIII(ESCRT−III)複合体に必要なエンドソーム分別複合体のメンバーである荷電多胞体タンパク質2b(CHMP2B)に対して直接に結合することが示されている(Jun et al.,2015、Mol Brain、8:85)。したがって、一部の実施形態では、本開示の抗TMEM106B抗体は、TMEM106BとCHMP2Bとの間の相互作用を、阻害(例えば、ブロック)する、または、減少させる。あるいは、一部の実施形態では、本開示の抗TMEM106B抗体は、TMEM106BとCHMP2Bとの間の相互作用を強化する、または、高める。
微小管関連タンパク質6(MAP6)のC末端は、TMEM106BのN末端に対して直接に結合する(Schwenk et al.,2014,EMBO J,33:450−467)。MAP6の過剰発現は、TMEM106Bノックダウンと同様に、樹状突起の分岐を阻害する。MAP6ノックダウンは、TMEM106BとMAP6との間の機能的な相互作用を支持する、TMEM106Bノックダウンの樹状表現型を完全に救済する。TMEM106B/MAP6相互作用は、おそらくは、逆行性輸送の分子破壊として作用することで、リソソームの樹状輸送を調節する上で重要であることを示した。リソソームの誤経路は、TMEM106Bリスク変異を有する患者の神経変性を促し得る。MAP6のニューロンが豊富なスプライス変異体のC末端反復領域は、TMEM106Bの細胞質N末端に対して優先的に結合する。
TMEM106Bは、細胞体の後期エンドソーム/リソソーム小胞、及び、樹状突起においてLAMP1と共局在するが、シナプス小胞、または、初期、または、リサイクルエンドソームとは共局在しない。(Stagi et al,2014,Mol Cell Neurosci,61:226−240。)LAMP1(リソソーム関連膜タンパク質1)は、後期エンドソーム/リソソームマーカーである。TMEM106Bの増大は、そのような輸送を阻害して、リソソームを大量にもたらす一方で、TMEM106Bの減少は、軸索輸送リソソームを増加させる(運動性を高める)。したがって、一部の実施形態では、本開示の抗TMEM106B抗体は、TMEM106BとLAMP1との間の相互作用を、阻害(例えば、ブロック)する、または、減少させる。一部の実施形態では、本開示の抗TMEM106B抗体は、軸索輸送リソソームを増加させる。一部の実施形態では、本開示の抗TMEM106B抗体は、軸索輸送したリソソームの運動性を高める。あるいは、一部の実施形態では、本開示の抗TMEM106B抗体は、TMEM106BとLAMP1との間の相互作用を強化する、または、高める。
TMEM106Bが、液胞ATPアーゼサブユニットアクセサリータンパク質1(v−ATPase AP1)に、その内腔(C末端)ドメインを介して結合することも示されている(Klein et al.,2017,Neuron,95:281−296)。V−ATPaseは、リソソームの酸性化に関与し;マルチユニットタンパク質複合体の安定化などによる、その機能の調節は、リソソームの機能に影響を及ぼす。したがって、一部の実施形態では、本開示の抗TMEM106B抗体は、TMEM106Bと、液胞−ATPアーゼサブユニットアクセサリータンパク質1との間の相互作用を、阻害(例えば、ブロック)する、または、減少させる。あるいは、一部の実施形態では、本開示の抗TMEM106B抗体は、TMEM106Bと、液胞−ATPアーゼサブユニットアクセサリータンパク質1との間の相互作用を強化する、または、高める。
TMEM106Bは、膜内タンパク質分解を受け、そして、膜貫通ドメインと細胞内ドメインとを含むN末端断片(NTF)へと処理される;この処理は、リソソームプロテアーゼ依存的である。(Brady et al.,2014,J Biol Chem,289:19670−19680)当該GxGDアスパルチルプロテアーゼSPPL2A(そして、小規模のSPPL2B)が、この膜内開裂事象の原因であることが示されている。しかしながら、特徴決定されていないリソソームプロテアーゼ(複数可)、及び、SPPL2Aは、N末端から、それぞれ、約127番目、及び、106番目のアミノ酸でTMEM106Bを開裂して、TMEM106Bの2つのNTFを生成することが報告されている(Brady et al.,2014,上掲);しかしながら、正確な開裂部位は、未だ特定されていない。TMEM106Bの過剰発現は、おそらくは、カスパーゼ活性が媒介するNTF17(1〜127)、及び、NTF13(1〜106)の出現をもたらした。
TMEM106Bは、様々な疾患、障害、及び状態と関連している。前頭側頭葉型変性症(FTLD)(または、前頭側頭型認知症(FTD))は、アルツハイマー病、及び、パーキンソン病に次いで3番目に多い神経変性疾患であり、そして、老人性認知症の20%を占めている。(例えば、Rademakers et al.,2012,Nat Rev Neurol,8:423−434を参照されたい)。この状態は、脳の前頭葉の進行性の悪化に起因している。時間の経過とともに、当該変性は、側頭葉で進行し得る。臨床症状は多様で、そして、症状として、認知症、行動の変化、ならびに、発話や言語の障害がある。(例えば、Cruts & Van Broeckhoven,2008,Trends Genet.24:186−194;Neary et al.,1998,Neurology 51:1546−1554;Ratnavalli,et al.,2002,Neurology 58:1615−1621を参照されたい。)上部または下部運動ニューロン疾患のさらなる症状が一般的であり、そして、筋萎縮性側索硬化症(ALS)との部分的な重複を示す。FTLD症例の大部分は、核DNA/RNA結合タンパク質TDP−43のニューロン細胞質凝集体(Neumann et al.,2006,Science,314:130−133)と、TARDBPでの病原性変異を示しており、TDP−43をコードする遺伝子は稀であり、そして、主にALSを引き起こす(Sreedharan et al.,2008,Science,319:1668−1672)。TDP−43病理を伴う家族型のFTLDは、主に、C9orf72のヘキサヌクレオチド反復拡張(DeJesus−Hemandez et al.,2011;Renton et al.,2011)、及び、成長因子プログラニュリン(GRN)の主要な機能喪失型変異に起因している(Cruts et al.,2006、Curr Alzheimer Res、3:485−491)。当該疾患の稀な家族性形態に関連する変異を同定したところ、FTLD病因への洞察が得られたが、より一般的な散発性症例の病因は、捉えどころがほとんどなく、臨床、及び、神経病理学的提示における多様性を、さらに複雑にしている。
一部の実施形態では、本明細書では:(a)SEQ ID NO:3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、及び、35からなる群から選択されるアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、及び、35からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、及び、78からなる群から選択されるアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、及び、78からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、及び、120からなる群から選択されるアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、及び、120からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、及び、160からなる群から選択されるアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、及び、160からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、及び、185からなる群から選択されるアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、及び、185からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、及び、224からなる群から選択されるアミノ酸配列、または、SEQ ID NO:186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、及び、224からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L3、から選択した少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または、6つのHVRを含む抗TMEM106B抗体を提供する。
VR−L1;(e)SEQ ID NO:178のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:208のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:60のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:103のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:143のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:167のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:192のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:21のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:61のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:104のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:144のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:169のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:209のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:22のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:62のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:105のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:145のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:161のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:210のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:12のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:63のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:106のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:128のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:179のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:211のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:64のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:107のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:146のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:161のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:202のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:23のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:65のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:108のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:147のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:180のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:212のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:24のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:66のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:109のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:148のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:162のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:213のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:25のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:67のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:110のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:149のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:161のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:196のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:26のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:68のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:111のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:150のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:181のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:214のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:27のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:69のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:112のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:151のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:181のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:215のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:28のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:70のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:113のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:152のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:182のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:216のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:29のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:71のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:111のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:153のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:181のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:214のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:30のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:72のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:114のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:152のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:182のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:217のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:31のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:73のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:115のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:154のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:183のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:218のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:74のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:116のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:155のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:182のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:219のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:33のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:75のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:117のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:156のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:161のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:220のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:34のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:76のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:118のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:157のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:184のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:221のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:32のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:74のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:116のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:158のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:185のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:222のアミノ酸配列を含むHVR−L3;(a)SEQ ID NO:35のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:77のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:119のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:159のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:182のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:223のアミノ酸配列を含むHVR−L3;及び、(a)SEQ ID NO:29のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)SEQ ID NO:78のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)SEQ ID NO:120のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)SEQ ID NO:160のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)SEQ ID NO:183のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、(f)SEQ ID NO:224のアミノ酸配列を含むHVR−L3、から選択した少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または、6つのHVRを含む抗TMEM106B抗体を提供する。
本明細書で提供するいずれかの抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、<1μM、<100nM、<10nM、<1nM、<0.1nM、<0.01nM、または、<0.001nM(例えば、10−8M以下、例えば、10−8M〜10−13M、例えば、10−9M〜10−13M)の解離定数(Kd)を有する。解離定数は、ELISA、表面プラズモン共鳴(SPR)、バイオレイヤー干渉法(例えば、ForteBioのOctet Systemを参照されたい)、等温滴定カロリメトリー(ITC)、示差走査熱量測定法(DSC)、円偏光二色性(CD)、ストップト−フロー分析、及び、比色分析、または、蛍光タンパク質融解分析などの任意の生化学的または生物物理学的技法など、任意の解析技法で決定することができる。一部の実施形態では、Kdを、放射性標識抗原結合アッセイ(RIA)で測定する。一部の実施形態では、RIAを、例えば、Chen et al.J.Mol.Biol.293:865−881(1999))に記載された、目的の抗体のFabバージョン、または、その抗原を用いて実施する。一部の実施形態では、BIACORE表面プラズモン共鳴アッセイ、例えば、BIACORE−2000、または、BIACORE−3000(BIAcore,Inc.、Piscataway,NJ)を使用するアッセイを使って、約10反応単位(RU)の固定化した抗原CM5チップを用いて、25℃で、Kdの測定を行う。一部の実施形態では、当該KDを、一価抗体(例えば、Fab)、または、完全長抗体を使用して決定する。一部の実施形態では、当該KDを、一価形態の全長抗体を使用して決定する。
本明細書で提供するいずれかの抗体の一部の実施形態では、1つ以上の当該抗体は、抗体断片である。抗体断片として、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、及び、scFv断片、及び、後述するその他の断片があるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の概説については、Hudson et al.Nat.Med.9:129−134(2003)を参照されたい。scFv断片の概説については、例えば、WO93/16185;及び、米国特許第5571894号、及び、第5587458号を参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつ、インビボでの半減期が延びたFab、及び、F(ab’)2断片の考察については、米国特許第5869046号を参照されたい。
本明細書で提供するいずれかの抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4816567号に記載されている。ある例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または、サルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域)、及び、ヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスを、親抗体のものから変更した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
本明細書で提供するいずれかの抗体の一部の実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で公知の様々な技術を使用して生産することができる。ヒト抗体は、一般的には、van Dijk et al.Curr.Opin.Pharmacol.5:368−74(2001)、及び、Lonberg Curr.Opin.Immunol.20:450−459(2008)で説明されている。
本明細書で提供するいずれかの抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、Fcを含む。一部の実施形態では、当該Fcは、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、及び/または、IgG4アイソタイプである。一部の実施形態では、当該抗体は、IgGクラス、IgMクラス、または、IgAクラスの抗体である。
多重特異性抗体とは、同じ、または、別のポリペプチド(例えば、本開示の1つ以上のTMEM106Bポリペプチド)のエピトープなど、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体のことである。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体を、二重特異性抗体とすることができる。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体を、三重特異性抗体とすることができる。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体を、四重特異性抗体とすることができる。そのような抗体を、完全長抗体、または、抗体断片(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)に由来する抗体とすることができる。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体は、TMEM106Bでの第1の部位に対して結合する第1の抗原結合領域を含み、かつ、TMEM106Bでの第2の部位に対して結合する第2の抗原結合領域を含む。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体は、TMEM106Bに対して結合する第1の抗原結合領域、及び、第2のポリペプチドに対して結合する第2の抗原結合領域を含む。
本明細書で提供するいずれかの抗体の一部の実施形態では、当該抗体のアミノ酸配列の変異を企図している。例えば、抗体の結合親和性、及び/または、その他の生物学的特性を改善することが望ましい。
本明細書で提供するいずれかの抗体の一部の実施形態では、1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体を提供する。抗体のアミノ酸配列変異は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入すること、または、ペプチド合成により調製し得る。そのような修飾として、例えば、当該抗体のアミノ酸配列での残基の欠失、及び/または、挿入、及び/または、残基の置換がある。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;及び
(6)芳香族性:Trp、Tyr、Phe
に分けられる。
本明細書で提供するいずれかの抗体の一部の実施形態では、当該抗体を改変して、当該抗体がグリコシル化する程度を増大または低下させる。抗体に対するグリコシル化部位の追加または削除は、1つ以上のグリコシル化部位を、生成または除去するように当該アミノ酸配列を改変することで好都合に達成し得る。
本明細書で提供するいずれかの抗体の一部の実施形態では、当該抗体Fcとは、抗体Fcアイソタイプ、及び/または、修飾である。一部の実施形態では、当該抗体Fcアイソタイプ、及び/または、修飾は、Fcガンマ受容体に対して結合することができる。
いずれかの抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、誘導体である。用語「誘導体」とは、アミノ酸(または、核酸)の挿入、欠失、または、置換以外の化学修飾を含む分子のことを指す。特定の実施形態では、誘導体は、ポリマー、脂質、または、その他の有機もしくは無機部分を有する化学結合など、これらに限定されない共有結合修飾を含む。特定の実施形態では、化学修飾した抗原結合タンパク質は、化学修飾を受けていない抗原結合タンパク質よりも循環半減期を長くすることができる。特定の実施形態では、化学修飾した抗原結合タンパク質は、所望の細胞、組織、及び/または、臓器に対する標的化能力を改善することができる。一部の実施形態では、誘導体抗原結合タンパク質は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、または、ポリプロピレングリコールなど、これらに限定されない1つ以上の水溶性ポリマー付着を含むように共有結合的に修飾する。例えば、米国特許第4640835号、第4496689号、第4301144号、第4670417号、第4791192号、及び、第4179337号を参照されたい。特定の実施形態では、誘導体抗原結合タンパク質は、モノメトキシポリエチレングリコール、デキストラン、セルロース、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマー、または、ランダムコポリマーのいずれか)、ポリ−(N−ビニルピロリドン)−ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、及び、ポリビニルアルコール、ならびに、そのようなポリマーの混合物など、これらに限定されない1つ以上のポリマーを含む。
本開示の抗TMEM106B抗体は、例えば、米国特許第4816567号に記載の組み換え方法、及び、組成物を使用して生産し得る。一部の実施形態では、本開示の抗TMEM106B抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離された核酸を提供する。かかる核酸は、抗TMEM106B抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び/または、VHを含むアミノ酸配列(例えば、当該抗体の軽鎖、及び/または、重鎖)をコードし得る。一部の実施形態では、かかる核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)を提供する。一部の実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞も提供する。一部の実施形態では、当該宿主細胞は、(1)当該抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び、当該抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または、(2)当該抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター、及び、当該抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、形質導入している)。一部の実施形態では、当該宿主細胞は、真核生物、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、または、リンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。また、本開示の宿主細胞として、単離した細胞、インビトロで培養した細胞、及び、エクスビボで培養した細胞があるが、これらに限定されない。
本明細書では、本開示の抗TMEM106B抗体及び医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物及び/または医薬製剤を提供する。
本明細書で開示したように、本開示の抗TMEM106B抗体は、様々な疾患、障害、及び状態を、予防する、リスクを減少させる、または、治療するために使用し得る。一部の実施形態では、本開示の抗TMEM106B抗体は、前頭側頭葉型変性症、前頭側頭型認知症、プログラニュリン変異を伴う前頭側頭型認知症、C90rf72変異を伴う前頭側頭型認知症、TDP−43封入体を伴う前頭側頭葉型変性症、TDP−43タンパク質症、海馬硬化症(HpScl)、加齢性海馬硬化症(HS−Aging)、様々な障害に関連する認知機能障害(筋萎縮性側索硬化症における認知機能障害などがあるが、これに限定されない)、慢性外傷性脳症に関連する認知機能障害、及び、脱髄障害(低髄鞘形成大脳白質ジストロフィーなどがあるが、これに限定されない)を、予防する、リスクを減少させる、または、治療する上で効果的である。
いずれかの抗体の一部の実施形態では、本明細書で提供するいずれかの抗TMEM106B抗体は、試料または個体でのTMEM106Bの存在を検出する上で有用である。本明細書で使用する用語「検出」とは、定量的または定性的検出を含む。本明細書では、個体、または、個体に由来する組織試料でのTMEM106Bの検出など、診断目的で本開示の抗体を使用する方法を提供する。一部の実施形態では、当該個体は、ヒトである。一部の実施形態では、当該組織試料は、血液、脳、髄液などである。
本明細書では、本明細書で説明した抗TMEM106B抗体を含む製造物(例えば、キット)を提供する。製造物は、本明細書に記載した抗体を含む1つ以上の容器を含み得る。容器は、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性包装(例えば、密封したMylar、または、プラスチックバッグ)など、これらに限定されない、任意の適切な包装とし得る。これらの容器は、単位用量、バルクパッケージ(例えば、複数用量パッケージ)、または、サブユニット用量とし得る。
FTLDの遺伝的危険因子を突き止めるために、2509名のコントロール対象と、一部にGRN変異を含む、病理学的に確認したFTLD−TDPの515名の対象とで全ゲノム関連研究(GWAS)を行った、(van Deerlin et al.,2010,Nat Genetics,42:234−239)。このGWASでは、染色体7p21.3の68kb領域内に3つのSNPが発見されており、これらは、ゲノム全体で有意なFTLD−TDPの発生に関連している(rs6966915、rs102004、及び、トップマーカーSNP rs1990622;p値範囲=5.00×10−11〜1.08×10−11)。有意に関連する3つのSNPは、名目関連の9つのその他のSNPと同じ連鎖不平衡(LD)ブロック内にあり、そして、そのすべてが、TMEM106B遺伝子座に関係していた。この事例でのコントロールコホートでは、それぞれの有意なSNPのマイナー対立遺伝子が、FTLD−TDP患者で過小評価されており(rs1990622マイナーC対立遺伝子のコントロールについては、32.1対43.6%;p値=1.08×10−11)、このことは、マイナーTMEM106B対立遺伝子を発現する個体では、疾患を発症する可能性が小さいことを示唆している[rs1990622マイナー対立遺伝子のオッズ比(OR)=0.61]。GRN変異ステータスで当初のGWASコホートを層別化すると、上位3つのSNPの関連は、両方のグループで有意なままであったが、非GRN保有者(rs1990622 p値=6.90×10−7;OR 0.68)に対して、GRN保有者でのGRN関連FTLD−TDP(rs1990622 p値=1.34×10−9;OR 0.34)を有する人々で最大であった。これらのSNPは、TMEM106BとGRNとの間の機能的相互作用を示唆するGRN変異も保有する患者に最も強いリスクを与えた。FTLD−TDPを有するTMEM106B変異体の遺伝的関連性を、高い信頼性で再現した(Cruchaga et al.,2011;Finch et al.,2011;Vander Zee et al.,2011)。FTLDのリスクを高めることに加えて、rs1990622での主要な対立遺伝子は、FTLD発症の年齢も若年化する。(例えば、Finch et al.,2011,Neurology,76:467−474;Cruchaga et al.,2011,Arch Neurolを参照されたい。)
様々なヒトTMEM106Bポリペプチド、及び、TMEM106Bポリペプチド融合タンパク質を、以下のように生成した。様々なTMEM106Bポリペプチドの哺乳動物組換え発現は、TMEM106B cDNAに基づいた合成遺伝子を、哺乳動物発現ベクターにクローニングした後に、一過性のトランスフェクションと、HEK293T細胞で発現して行った。それぞれのTMEM106B発現構築物は、異種シグナルペプチドと、Hisタグ、ヒトIgG1 Fc、グルタチオンS−トランスフェラーゼ、または、融合構築物のためのマウスIgG1Fcのいずれかと含んでいた。一部のTMEM106B発現構築物は、TMEM106BのC末端領域(推定細胞外ドメイン(ECD)(SEQ ID NO:1のアミノ酸残基122〜274))を含んでいた。その他のTMEM106B発現構築物は、TMEM106Bタンパク質内の(おおよそアミノ酸残基210〜240にある)疎水性パッチの発現を回避するために、ECDの欠失バージョン(SEQ ID NO:1のアミノ酸残基122〜210)を含んでおり、可溶性TMEM106Bタンパク質産物のフォールディングを損ないかねないと考えられる。
ヒトTMEM106B欠失ECDポリHis(SEQ ID NO:316)
ヒトIgG1Fc−TMEM106B ECD欠失融合(SEQ ID NO:317)
マウスIgG1−TMEM106BヒトECD融合(SEQ ID NO:318)
マウスIgG1−TMEM106Bヒト欠失ECD融合(SEQ ID NO:319)
GST融合ヒトTMEM106B ECD(欠失)(SEQ ID NO:320)
GST融合ヒトTMEM106B ECD(SEQ ID NO:321)
TMEM106Bに対する抗体を開発するために、DNA免疫処置手法を使用した。ヒトTMEM106B、マウスTMEM106B、及び、カニクイザルTMEM106BをコードするcDNA配列(それぞれ、SEQ ID NO:1、2、及び、315)を、DNA免疫処置のために、pCAGGS哺乳動物発現ベクター(KeraFAST EH1017)にクローニングした。それぞれのTMEM106Bポリペプチドの発現を、HEK293T細胞への発現構築物の一過性トランスフェクションに続いて、市販の抗TMEM106B抗体(EMD MiL1ipore MAB−N473、Thermo−Fischer PA5−6338、Abcam abl40185、Abcam abl16023、Protein Tech 20995−1−AP、LifeSpan Biosciences LS−C145601、Abgent A112796、MyBioSource MBS9412982、Sigma SAB2106773、Bethyl Labs A303−439A)を用いたウェスタンブロットと、細胞内及び細胞外FACS分析とを行って確認した。次いで、当該発現構築物を、以下に記載したようにして、マウスでのDNA免疫処置に使用した。
TMEM106Bに対する抗体を得るために、以下の手順を用いて、ハイブリドーマを生成した。NZB/Wマウス(JAX100008,Jackson Laboratory,Bar Harbour,ME)、SJLマウス(JAX000686,Jackson Laboratory)、または、TMEM106Bノックアウトマウス(Taconic,Rensselaer,NY)を、乳酸リンゲル液で希釈したmFlt3リガンド(DNA)、及び、mGM−CSF(DNA)(Invitrogen,San Diego,CA)の有無に関係なく、ヒト、カニクイザル、または、マウスの全長TMEM106B(SEQ ID NO:1、2、及び、315)をコードする50μgのプラスミドDNAで、それぞれを、毎週、同時に免疫処置した。DNA免疫処置のために、TMEM106B発現プラスミドの注射を、合計で5〜7回、マウスごとに実施した。最後のDNA免疫処置の3日後に、マウスから脾臓を採取した。マウスから得た血清は、ヒト、カニクイザル、及び/または、マウスのTMEM106Bを過剰発現しているHEK293細胞を使用して、FACS分析で、TMEM106Bに対する反応性について分析した。ヒト、カニクイザル、及び/または、マウスTMEM106Bを過剰発現しているHEK293細胞に対して強力に結合した血清を持つマウスの脾細胞を、電気融合(ECM2001,BTX,Holliston,MA)を介して、P3X63Ag8.653マウス骨髄腫細胞(CRL−1580,American Type Culture Collection,Rockville,MD)と融合させ、そして、37℃/5% CO2で、一晩、Clonacell−HY Medium C(StemCell Technologies,Vancouver,BC,Canada)でインキュベートした。3ラウンドの融合を行った:融合A、免疫処置したTMEM106Bノックアウトマウスから得た脾細胞を使用する;融合B、免疫処置したSJLマウスから得た脾細胞を使用する;及び、融合C、免疫処置したNZB/Wマウスから得た脾細胞を使用する。
抗TMEM106Bハイブリドーマの最初のスクリーニングを、以下のように行った。最初に、得られた1205個のハイブリドーマ由来の組織培養上清を、トランスフェクト細胞と比較して、親(非トランスフェクト)HEK293細胞に対する結合の程度を比較することで、ヒトTMEM106B一過性トランスフェクトHEK293細胞に対して特異的に結合する能力をスクリーニングした。前出の実施例1に記載のものに変更を加えた製造業者のプロトコールに従って、リポフェクタミンシステムを使用して、TMEM106B過剰発現細胞を、HEK293細胞の一過性トランスフェクションを介して生産した。スクリーニング実験全体の再現性を確保するために、トランスフェクションした細胞の大きなバンク(約1×109)を、一過性のトランスフェクションの単一のラウンドで準備し、そして、以降のすべてのスクリーニング実験のために等分して凍結した。
上記した選別の最初のラウンドで得た抗ヒトTMEM106B抗体ポジティブクローンを、最初のスクリーニングで使用したのと同様の方法を使用して、マウスTMEM106B、及び、カニクイザル(cyno)TMEM106Bに対する交差反応性についてスクリーニングしたが、マウスTMEM106B、または、カニクイザルTMEM106Bのいずれかを過剰発現するHEK293細胞、ならびに、ネガティブコントロールとして親HEK293細胞を使用した。このスクリーニングの結果に基づいて、ハイブリドーマクローン由来の抗TMEM106B抗体を、ヒト/マウス/カニクイザル交差反応性、ヒトのみ、ヒト/マウス交差反応性、及び、ヒト/カニクイザル交差反応性としてビニングした。この交差反応性スクリーニングの結果を、以下の表1に示しており;このデータは、親HEK293細胞に対する結合を介して、ヒトTMEM106B(hu)、カニクイザルTMEM106B、または、マウスTMEM106B(mo)のいずれかで一過的にトランスフェクトしたHEK293細胞に対する結合の変化倍率を示している。
酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を使用して、組換え生産したGST−TMEM106B欠失タンパク質(SEQ ID NO:321)タンパク質に対する、抗TMEM106Bハイブリドーマ上清の結合について試験をした。要するに、96ウェルポリスチレンプレートを、1〜10μg/mlの組換えGST−TMEM106B欠失タンパク質、または、GST(Pierce)を含むPBSで、37oCで、1〜4時間、または、4oCで、一晩、コーティングした。次いで、コーティングしたプレートを、5%BSAで、1時間ブロックし、TBST(Tris緩衝生理食塩水+0.1% Tween20)で、3×150μLで洗浄し、次いで、それらの抗体を、様々な希釈率(100〜1000倍)のPBSに加えた。1時間のインキュベーション(室温で、震盪しながら)の後に、それらのプレートを、3×150μLのTBSTで洗浄した。二次抗マウスHRP抗体(Jackson Immunoresearch カタログ番号115−035−003)を、1:1000に希釈したTBST(100μl/ウェル)に加え、そして、震盪しながら、室温で、30分間、インキュベートした。最終セットの(3×150μLのTBSTでの)洗浄の後に、100μLのペルオキシダーゼ基質を、1分間かけて加えた;次いで、この反応を、2N硫酸(100μL)で反応停止した。反応停止した反応ウェルを、GEN5 2.04ソフトウェアを使用して、BioTek Synergy Microplate Readerで、650nmの吸光度を検出した。
最初の選別ラウンドで同定した抗ヒトTMEM106B抗体ハイブリドーマクローンも、ヒト由来細胞株でネイティブ発現したTMEM106Bに対する結合能力に関してスクリーニングをした。これらの研究では、以下のヒト由来細胞株を使用した:ヒト腺がん株HeLa(ATCC CTL−2)、ヒト神経膠芽腫細胞株U251(Sigma 09063001)、マウス神経芽細胞腫細胞株Neuro2a(ATCC CCL−131)、及び、A549ヒト肺癌株(ATCC CCL−185)。
当該ハイブリドーマから得た抗TMEM106B抗体を、以下のようにしてサブクローニングした。5×105個のハイブリドーマ細胞を、0.5ml Trizol溶液(Thermo Fisher Scientific,カタログ番号15596026)に再懸濁した。クロロホルム抽出、及び、エタノール沈殿で、全RNAを、細胞から抽出した。ClontechのSMARTer(登録商標)RACE5’/3’キット(Takara Bio USA Inc,カタログ番号634859)を使用して、製造業者のプロトコールに従って、cDNAを、細胞から抽出した。RACEキットに提供した5’UPMプライマー、及び、重鎖定常領域プライマー(5’−AGCTGGGAAGGTGTGCACA−3’)[SEQ ID NO:322]と、軽定常領域プライマー(5’−CCATTTTGTCGTTCACTGCCA−3’)[SEQ ID NO:323]とを使用するタッチダウンPCRによって、可変重免疫グロブリン領域と、軽免疫グロブリン領域とを個別にクローニングした。PCR産物を、QIAquick PCR Purification Kit(QIAGEN,カタログ番号28106)で精製し、そして、pCR2.1(登録商標)−TOPO(登録商標)クローニングベクター(TOPO(登録商標)TAクローニングキット、Invitrogen)に結合し、そして、ONESHOT(登録商標)TOΜ10コンピテント細胞を形質転換した。形質転換したEscherichia coli(E.coli)コロニーを単離し、そして、対応するハイブリドーマ細胞株ごとに、可変重鎖(VH)、及び、可変軽鎖(VL)の核酸の配列決定を行った。配列決定に続いて、可変重鎖領域、及び、可変軽鎖領域を、エンドヌクレアーゼ制限部位(HVに関してはBsrGIとBstEII、LVに関してはBssHIIとBsiWI)を含むプライマーを使用して、PCRで増幅を行い、そして、ヒトIgG1、及び、IgGKを、それぞれコードするpJG哺乳動物発現ベクター(Alector Inc.)にサブクローニングした。
精製したハイブリドーマ由来の抗TMEM106B抗体を、それらのハイブリドーマを低IgG培地、または、化学的に定義した培地で培養した後に、ハイブリドーマ上清由来のプロテインAを使用して精製した。ヒトFcドメイン(ヒトIgG1)を含有するキメラ抗体の生産のための組換え発現プラスミドに、それらのハイブリドーマから得た可変遺伝子領域を直接的にクローニングすることで、一部の抗TMEM106B抗体も生産した。当該発現プラスミドを、一時的にExpi293細胞にトランスフェクトし、そして、得られた抗TMEM106B抗体を、プロテインAを介して精製した。
一次スクリーニングで同定したポジティブハイブリドーマ抗TMEM106B抗体の48/53の配列を決定した。標準的な技術を使用して、生成した抗体の軽鎖可変領域、及び、重鎖可変領域をコードするアミノ酸配列を決定した。これらの抗体のKabat軽鎖CDR配列、及び、重鎖CDR配列を、以下の表4Aに示す。これらの抗体の軽鎖可変領域、及び、重鎖可変領域の配列を、以下の表4Bに示す。
精製した抗体の結合動力学的特徴を、以下のようにして、独自のアレイSPR装置(MX−96)を使用して、Carterraで決定した。すなわち、150μ1/ウェルにて、10mM酢酸、pH4.5(Carterra)で、5μg/mlにまで希釈して抗体を調製し、次いで、11μLを100μLにまで滴定して、さらに1:10に希釈した。CFMを使用して、これらの抗体を、CMD50Mチップ(Xantec #SPMXCMD50M ロット番号SCCMD50M0416.a exp31.03.18)に印刷した。このチップを、100mM MES、pH5.5で希釈した、18mM EDC(Sigma Bioxtra)、及び、4.5mM S−NHS(Thermo Fisher)を用いて、7分間かけて活性化し、次いで、これらの抗体を、45μL/分で、10分間かけてカップリングさせた。カップリングした後に、このチップを、MX−96に戻し、そして、1Mエタノールアミン pH8.5(Carterra)を使用して、7分間かけて、反応停止した。
精製した抗TMEM106B抗体を、ヒト/カニクイザル/マウスTMEM106Bで一時的にトランスフェクトしたHEK293などの様々なTMEM106B発現細胞株、ならびに、HeLa細胞、及び、A549細胞に対する、それら抗体の結合親和性について評価をした。この実験で試験した抗体は、ハイブリドーマ上清から精製したマウスIgGであった。細胞に対する親和性結合は、以下のように決定した。要するに、1×10∧5個の細胞を、96ウェル丸底プレートのウェルに等分して入れ、そして、様々な濃度(10μg/mlから始める10倍希釈)の50μLの精製した抗TMEM106B抗体を含むFACS緩衝剤(PBS+2%FBS+lmM EDTA)で、インキュベートした。一次インキュベーション後に、遠心分離で過剰の抗TMEM106B抗体を除去し、150μLの氷冷FACS緩衝剤で細胞を2回洗浄し、そして、1:200に希釈した抗マウスAPC(Jackson Labs#115−136−071)と、氷上で、30分間、インキュベートした。二次インキュベーション後に、再び氷冷FACS緩衝剤で細胞を2回洗浄し、そして、生細胞/死滅細胞のゲーティングのために、最終体積が50μLであるFACS緩衝剤+0.25μL/ウェルのヨウ化プロピジウム(BD Biosciencesカタログ番号556463)に再懸濁した。iQue(Intellicyt)で選別を行い、ソートゲートは、死滅した(すなわち、ヨウ化プロピジウムポジティブ)細胞を排除するように描画する。結合データを、蛍光強度の中央値(MFI)を使用して分析し、そして、Prismでグラフ化した。これらの実験のデータを以下の表6に示す。提示した数値は、MFIである。
抗TMEM106B抗体のエピトープビニングを、プレミックスエピトープビニング手法を使用して、Carterra(Salt Lake City,Nevada,USA)で行った。モノクローナル抗TMEM106B抗体を、CMD 50Mチップ(Xantec # SPMXCMD50M ロット# SCCMD50M0416.a exp31.03.18.に固定化した。ランニング緩衝剤は、1mg/ml BSAを含むHBS−EP+であった。GST−TMEM106B(欠失)抗原を、55nM(2μg/mlに対応する)の最終濃度で調製し、そして、333nM(50μg/mlに対応する)の最終濃度で競合する分析物抗TMEM106B抗体と混合し、または、緩衝剤コントロールと比較した。試料をアレイ全体に5分間かけて注入し、そして、サイクルごとに、2部のPierce IgG溶出緩衝剤(ThermoFisherカタログ番号21004)と、1部の10mMグリシン、pH2.0(Carterra)とを用いて再生した。
抗TMEM106B抗体のエピトープマッピングを、Pepscan(Lelystad,Netherlands)で行った。Pepscanは、独自のCLIPS技術を使用して、線形ペプチドのライブラリー(>2500)と、ヒトTMEM106Bタンパク質のループ状の不連続なエピトープ模倣物を作成した。これらのペプチドは、Pepscanミニアレイの独自仕様のハイドロゲルにてインサイチュで作成しており、また、それぞれのペプチドに対する抗TMEM106B抗体の結合は、ELISAをベースとした方法を使用して測定した。
様々な細胞株でのTMEM106Bの細胞表面、及び、総細胞タンパク質レベルを減少させるまたはダウンレギュレートする抗TMEM106B抗体の能力を、以下のように評価する。そのようなダウンレギュレーション実験に有用な細胞株とは、TMEM106Bを発現することが文献で確認されており、かつ、抗TMEM106B抗体に対する有意な結合を示すものとして上記した実験で確認されたものである。実験は、例えば、以下の細胞株を使用して行う:腺がんHeLa細胞(ATCC CTL−2)、神経膠芽腫細胞株U251(Sigmaカタログ番号09063001)、A549ヒト肺癌株(ATCC CCL−185)、及び、マウス神経芽細胞腫細胞株Neuro2a(ATCC CCL−131)。好ましくは、実験は、上記したように、TMEM106Bの高発現を示すA549細胞を使用して行う。これらの細胞株を、様々な濃度または量の本発明の抗TMEM106B抗体と共に様々な期間でインキュベートし、次いで、それらの細胞と関連を保つTMEM106Bのレベルを、FACS(細胞表面TMEM106Bのレベルの変化を測定する)、または、ウェスタンブロット(全細胞TMEM106Bレベルの変化を測定する)のいずれかを使用して測定する。
本発明の抗TMEM106B抗体が、初代細胞培養物における細胞表面/細胞発現を減少させるまたはダウンレギュレートする能力は、以下のように評価する。マウス初代大脳皮質ニューロンを、生後の早い段階(0〜3日目)で採取し、当該技術分野で標準的な方法に従って培養する(Maximov et al.,2007,J.Neu.Meth.,161 75−87)。次いで、培養したニューロンを、様々な条件(1〜20μg/ml、2〜48時間)で抗TMEM106B抗体とインキュベートし、回収し、そして、FACS(細胞表面TMEM106Bレベルの変化を測定する)、または、ウェスタンブロット(全細胞TMEM106Bレベルの変化を測定する)のいずれかを使用して、総TMEM106Bレベルを定量する。
特定の細胞株でのTMEM106Bの過剰発現は、細胞毒性を招きかねない。この毒性が、これらの細胞でのTMEM106Bの過剰発現に関連するTMEM106Bの機能を高めると仮定すると、細胞毒性の規模と程度は、抗TMEM106B抗体活性を調べる上で有用な機能的読出を提供することができる。したがって、細胞毒性を促すことが公知の条件下で、TMEM106B発現プラスミドでトランスフェクトしたHEK293細胞を使用して、アッセイを開発する。細胞毒性は、細胞毒性の影響を受けることが公知である様々なパラメーター:Cell Titer−GLOシステム(Promega)で測定する細胞数、細胞の健康具合、培養中に認められる細胞破片、及び、細胞代謝全体の変化で測定される。トランスフェクトしたHEK293細胞を、様々な濃度の抗TMEM106B抗体の非存在下または存在下で、様々な時間(例えば、24時間、48時間、72時間)かけて培養し、その後に、Cell Titer−GLOシステムを使用して、細胞数と細胞生存率を評価する。
抗TMEM106Bダウンレギュレーション抗体の活性を、2つのインビボマウスモデルシステムを使用して、さらに研究する。ヒト/マウス交差反応性抗TMEM106B抗体は、野生型マウスで試験するが、その天然エンハンサー下でヒトTMEM106Bを発現するBACトランスジェニック系統は、ヒトのみ、及び、ヒト/カニクイザル交差反応性抗TMEM106B抗体の試験に使用する。抗TMEM106B抗体を腹腔内注射してマウスに投与し、その後、FACSを介して、ウェスタンブロット、及び、分離細胞(肝細胞)によって、様々な組織タイプ(肝臓、及び、前頭大脳皮質分離株)から総TMEM106Bタンパク質レベルの変化を評価する。
TMEM106Bは、後期エンドソーム/リソソーム区画に関連する様々なタンパク質など、様々なタンパク質と相互作用することが示されている。抗TMEM106B抗体と、プログラニュリンタンパク質、TMEM106BやTMEM106Cなどのその他のTMEM106タンパク質ファミリーメンバー、クラスリン重鎖(CLTC)、脂肪細胞タンパク質2のμ1サブユニット(AP2M1)、CHMP2B、微小管関連タンパク質6(MAP6)、リソソーム関連膜タンパク質1(LAMΜ1)、及び、液胞ATPアーゼサブユニットアクセサリータンパク質1など、これらに限定されない様々な結合パートナーのいずれかとの相互作用を、ブロックまたは阻害する、抗TMEM106B抗体の使用を試験し得る。TMEM106Bと、いずれかのその結合パートナーとの結合を、抗TMEM106B抗体がブロックする規模または程度を、抗TMEM106B抗体の存在下または非存在下にてTMEM106Bタンパク質を共免疫沈降させ、続いて、当該結合パートナーを、ウェスタンブロットで検出して測定する。あるいは、TMEM106Bを発現する細胞株に抗TMEM106B抗体を投与し、次いで、共局在や蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)などの読み出しを使用して、TMEM106Bと結合パートナーのタンパク質レベルの両方を染色する。
TMEM106Bは、後期エンドソーム/リソソーム細胞区画にある。Strittmeyer et al(Klein et al.2017,Neuron,95:281−296)の最近の研究は、リソソームタンパク質レベルに関する広範な効果が、TMEM106B遺伝子ノックアウトが関与することを示唆している。TMEM106Bタンパク質を発現する細胞株における様々なリソソームタンパク質発現パターンに関する抗TMEM106B抗体の効果を調べるために、以下の実験を行う。抗TMEM106B抗体に対する効果は、TMEM106B抗体を、TMEM106B発現細胞株に投与した後に、公知のリソソームタンパク質のRNAまたはタンパク質レベルをプローブすることで測定し得る。様々なリソソームタンパク質のmRNAのレベルを、RNA−seqによって分析し;リソソームタンパク質レベルは、前出の無標識定量液体クロマトグラフィー質量分析(LFQ−LCMS)(Klein et al.2017,Neuron,95:281−296)、または、その他の同等の手法で決定する。
様々なリソソームタンパク質発現パターンに関する抗TMEM106B抗体の効果も、野生型TMEM106B+、または、TMEM106B BACトランスジェニックマウスのいずれかに対して抗TMEM106B抗体を投与した後に、公知のリソソームタンパク質のRNAまたはタンパク質レベルをプローブして測定し得る。TMEM106B、または、その他のリソソームタンパク質mRNAのレベルは、RNA−seqで分析し得る;リソソームタンパク質レベルは、前出の無標識定量液体クロマトグラフィー質量分析(LFQ−LCMS)(Klein et al.2017,Neuron,95:281−296)、または、その他の同等の手法で決定し得る。
様々なリソソーム発現パターンに関する抗TMEM106B抗体の効果も、ルシフェラーゼレポーター細胞アッセイで測定し得る。最近の報告(Kundu et al.,2016;Nature Commun.2018;9:2731)は、肺癌細胞、及び、患者の試料での連携したリソソーム発現、及び、調節(CLEAR)経路におけるリソソーム遺伝子のTMEM106B誘発発現のレベルの増加を報告している。TFEBは、CLEAR経路のマスター転写調節遺伝子であるので、おそらくは、この発現は、TFEB−CLEAR軸を介して作用する。4X CLEARルシフェラーゼレポーター細胞株は、すでに生成されている(Cortes et al Nat Ncurosci.2014 Sep;17(9):1180−9)。同様の方法を使用して、レポーター細胞株を生成し、TMEM106bノックダウン、過剰発現、または、抗TMEM106B抗体処理によるCLEAR経路活性化の変化を測定する。
プログラニュリン(GRN)ノックアウトマウスは、ヒトGRN依存型FTLDで利用可能な最も身近な動物モデルである。このマウスモデルは、この障害の表現型の幾つかを備えている。当該マウスは、リソソーム異常、リポフスチン蓄積、網膜変性、前頭側頭型痴呆様行動、及び、神経病理学の進行性の発達を示す。また、当該マウスは、ミクログリアと星状細胞の活性化を促し、そして、海馬と視床ニューロンにおけるリン酸化トランス活性化応答要素DNA結合タンパク質43(TDP−43)のユビキチン化と細胞質蓄積を示す。18ヶ月齢までに、当該マウスは、空間学習と記憶の障害を示す。これらのマウスを抗TMEM106B抗体で処置すると、この障害の様々な表現型、及び、態様を改善するものと期待されている。
抗TMEM106B抗体の治療上の有用性も、様々な障害の動物モデル、例えば、前出の老化、発作、脊髄損傷、網膜ジストロフィー、前頭側頭型認知症、及び、アルツハイマー病などの動物モデルにおいて試験する(例えば、Beattie,MS et al.,(2002)Neuron 36,375−386;Volosin,M et al.,(2006)J.Neurosci.26,7756−7766;Nykjaer,A et al.,(2005)Curr.Opin.Neurobiol.15,49−57;Jansen,P et al.,(2007)Nat.Neurosci.10,1449−1457;Volosin,M et al.,(2008)J.Neurosci.28,9870−9879;Fahnestock,M et al.,(2001)Mol.Cell Neurosci.18,210−220;Nakamura,K et al.,(2007)Cell Death.Differ.14,1552−1554;Yune,T et al.,(2007)Brain Res.1183,32−42;Wei,Y et al.,(2007)Neurosci.Lett.429,169−174;Provenzano,MJ et al.,(2008)Laryngoscope 118,87−93;Nykjaer,A et al.,(2004)Nature 427,843−848;Harrington,AW et al.,(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101,6226−6230;Teng,HK et al.,(2005)J.Neurosci.25,5455−5463;Jansen,P et al.,(2007)Nat.Neurosci.10,1449−1457;Volosin,M et al.,(2008)J.Neurosci.28,9870−9879;Fan,YJ et al.,(2008)Eur.J.Neurosci.27,2380−2390;Al−Shawi,R et al.,(2008)Eur.J.Neurosci.27,2103−2114;及び、Yano,H et al.,(2009)J.Neurosci.29,14790−14802)。
抗体のヒト化は、ヒト投与での免疫原性を予防するために、異なる種で生成した抗体を、配列と構造の関係を介してヒト抗体に酷似させる変換のために使用する。異なる種の抗体は、非ヒト抗体の特異性決定領域(SDR)を、ヒト抗体フレームワークに移植できる特徴的な配列と構造的特徴とを共有している。これにより、非ヒト抗体の特異性を維持する。当該ヒト化プロセスは、フレームワーク領域やSDRなど、非ヒト抗体の配列と機能の同定を含む。次の基準を、抗体をヒト化するために使用する:1)非ヒト抗体と公知のヒト抗体と間のフレームワーク領域の類似性パーセント、2)非ヒト抗体と公知のヒト抗体と間のSDRの長さ類似性、3)当該ヒト抗体のフレームワーク領域の生成に使用した遺伝子、及び、4)ヒト化、及び、ヒト抗体フレームワークの治療での従前の使用。同様に、フレームワーク領域とSDRの長さは、それらの差異が、抗体の特異性を改変することができる抗体の構造的な相違をもたらすので、重要である。ヒト抗体のフレームワークを生成するために使用する特定の遺伝子は、抗体の安定性または特異性に対して有益または有害であることが公知であり、そして、それに応じて選択的に使用または回避する。最後に、ヒトの治療に使用するものを含めて、すでに成功しているヒト化フレームワークは、良好な半減期で十分に許容されており、将来的に成功するヒト化の候補となり得る。
Claims (29)
- ヒトTMEM106Bに対して結合する単離された抗体であって、TMEM106Bの細胞表面レベルを減少させる、またはTMEM106Bの細胞内レベルを減少させる、前記抗体。
- 単離された抗TMEM106B抗体であって、前記抗TMEM106B抗体が、
TM−1、TM−2、TM−3、TM−4、TM−5、TM−6、TM−7、TM−8、TM−9、TM−10、TM−11、TM−12、TM−13、TM−14、TM−15、TM−16、TM−17、TM−18、TM−19、TM−20、TM−21、TM−22、TM−23、TM−24、TM−25、TM−26、TM−27、TM−28、TM−29、TM−30、TM−31、TM−32、TM−33、TM−34、TM−35、TM−36、TM−37、TM−38、TM−39、TM−40、TM−41、TM−42、TM−43、TM−44、TM−45、TM−46、TM−47、TM−48、TM−49、TM−50、TM−51、TM−52、及び、TM−53
からなる群から選択される抗体の少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または、6つのHVRを含む、前記抗体。 - ヒトTMEM106Bに対して結合する単離された抗体であって、前記抗体が、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、
SEQ ID NO:3〜35からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H1;
SEQ ID NO:36〜78からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H2;及び
SEQ ID NO:79〜120からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−H3
を含み;ならびに、前記軽鎖可変領域が、
SEQ ID NO:121〜160からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L1;
SEQ ID NO:161〜185からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び、
SEQ ID NO:186〜224からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、前記抗体。 - 前記重鎖可変領域が、SEQ ID NO:225〜268からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記軽鎖可変領域が、SEQ ID NO:269〜314からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体。
- ヒトTMEM106Bに対して結合する単離された抗体であって、ヒトTMEM106Bに対する結合について、請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体の1つ以上と競合する、前記抗体。
- ヒトTMEM106Bに対して結合する単離された抗体であって、請求項1〜7のいずれか1項に記載の抗体と本質的に同じであるかまたは重複するTMEM106Bエピトープに対して結合する、前記抗体。
- TMEM106Bと少なくとも1つのTMEM106Bリガンドまたは結合パートナーとの相互作用または結合を減少させるまたは阻害する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記TMEM106Bリガンドまたは結合パートナーが、プログラニュリン、TMEM106A、TMTM106C、クラスリン重鎖、脂肪細胞タンパク質2のμ1サブユニット、CHMP2B、微小管関連タンパク質6、リソソーム関連膜タンパク質1、及び液胞ATPアーゼアクセサリータンパク質1からなる群から選択される、請求項9に記載の抗体。
- TMEM106Bのタンパク質分解を減少させるまたは阻害する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗体。
- TGFベータ発現を増加させる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の抗体。
- TDP−43封入体を減少させる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体。
- 認知機能及び行動機能の低下を減少させ、かつ、認知機能及び行動機能を改善する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の抗体。
- IgGクラス、IgMクラス、または、IgAクラスの抗体である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の抗体。
- IgGクラスの抗体であり、かつ、IgG1、IgG2、または、IgG4アイソタイプを有する、請求項16に記載の抗体。
- 抗体断片である、請求項1〜17のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記断片が、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、またはscFv断片である、請求項18に記載の抗体。
- (a)血液脳関門を通る輸送を促進する抗原;
(b)トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR−1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマシングルドメイン抗体、TMEM30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn−B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンジオペプチド、及びANG1005からなる群から選択される、血液脳関門を通る輸送を促進する抗原;
(c)疾患の原因となるペプチドもしくはタンパク質または疾患の原因となる核酸からなる群から選択される、疾患の原因となる作用物質であって、疾患の原因となる前記核酸が、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復増幅RNAであり、疾患の原因となる前記タンパク質が、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータプラーク、アミロイド前駆体タンパク質またはそれらの断片、Tau、IAPP、アルファ−シヌクレイン、TDP−43、FUSタンパク質、C9orf72(第9染色体オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S−IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DiPeptide repeat:DPR)ペプチド、グリシン−アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン−プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン−アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン−アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン(PR)反復ペプチドからなる群から選択される、前記作用物質;
(d)免疫細胞で発現されるリガンド及び/またはタンパク質であって、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4−1BB、CD27、GITR、PD−L1、CTLA−4、PD−L2、PD−1、B7−H3、B7−H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG−3、及びホスファチジルセリンからなる群から選択される、前記リガンド及び/またはタンパク質;ならびに
(e)1つ以上の腫瘍細胞上で発現されるタンパク質、脂質、多糖、または、糖脂質
をさらに含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の抗体。 - 先行請求項のいずれか1項に記載の抗体をコードする核酸配列を含む、単離された核酸。
- 請求項21に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項22に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
- ヒトTMEM106Bに対して結合する抗体を生産する方法であって、前記抗体が生産されるように請求項23に記載の細胞を培養することを含む、前記方法。
- 前記細胞により生産された抗体を回収することをさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体、及び医薬として許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 神経変性障害、TDP−43封入体の存在を特徴とする障害、TDP−43タンパク質症、前頭側頭葉型変性症、前頭側頭型認知症、TDP−43封入体を伴う前頭側頭葉型変性症、プログラニュリン変異を伴う前頭側頭型認知症、C90rf72変異を伴う前頭側頭型認知症、海馬硬化症、加齢に伴う海馬硬化症、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、認知機能障害、筋萎縮性側索硬化症に関連した認知機能障害、慢性外傷性脳症(CTE)における認知機能障害、及びがんからなる群から選択される疾患、障害、状態、もしくは傷害を予防する、リスクを減少をさせる、または、前記疾患、障害、状態、もしくは傷害を有する個体を治療する方法であって、それを必要とする個体に対して、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
- 炎症性細胞の破片またはタンパク質凝集体、異常な循環骨髄細胞、不健康な老化、加齢性脳萎縮、加齢関連形質、加齢性炎症、加齢性ニューロン喪失、加齢性認知障害、低髄鞘形成障害(hypomyelinating disorder)、及び転移に関連した障害からなる群から選択される疾患、障害、状態、もしくは傷害を予防する、リスクを減少させる、または、前記疾患、障害、状態、もしくは傷害を有する個体を治療する方法であって、それを必要とする個体に対して、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
- TMEM106Bの過剰発現または増大した活性により引き起こされる、またはそれらに関連する疾患、障害、状態、もしくは傷害を予防する、リスクを減少させる、または、前記疾患、障害、状態、もしくは傷害を有する個体を治療する方法であって、それを必要とする個体に対して、請求項1〜20のいずれか1項に記載の抗体の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
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