KR20230010676A - Sars-cov-2에 대한 항체 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 SARS-CoV-2 항원에 결합할 수 있고, 특정 실시양태에서 SARS-CoV-2 감염을 강력하게 중화할 수 있는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 또한 SARS-CoV-2 또는 다른 코로나바이러스에 의한 감염을 예방, 치료 및 진단하기 위한 항체 및 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 및 관련 조성물 및 용도를 제공한다.
Description
서열 목록에 관한 진술
본 출원과 관련된 서열 목록은 종이 사본 대신에 텍스트 형식으로 제공되며, 본 명세서에 참조로 포함된다. 서열 목록이 포함된 텍스트 파일의 이름은 930585_409WO_SEQUENCE_LISTING.txt이다. 텍스트 파일은 489KB로, 2021년 5월 7일에 생성되었으며 EFS-Web을 통해 전자적으로 제출되었다.
새로운 베타 코로나바이러스가 2019년 말 중국 우한에서 출현하였다. 2021년 5월 2일 현재 이 바이러스(특히 SARS-CoV-2 및 우한 코로나바이러스로 불림)에 의한 감염 사례는 약 1억 5,200만 건이 확인되었으며, 약 319만 5000명이 사망했다.
SARS-CoV-2 감염을 예방하거나 치료하기 위한 요법이 필요하다.
도 1A-1D는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD 및 SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD에 대한 특정 항체의 결합을 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 인간 모노클로날 항체가 재조합적으로 발현되었고 ELISA에 의해 RBD 결합에 대해 시험되었다. 도 1A는 5개 항체의 결합을 나타내고, 도 1B 및 도 1C는 각각 7개 항체의 결합을 나타내며, 도 1D는 4개 항체의 결합을 나타낸다. 도 1B의 상부 패널에 있는 두 개의 항체는 검은색 기호를 사용하여 표시되었다. 도 1B에서, S2X28 결합은 시험된 전체 농도 범위에 대해 0 OD 또는 거의 0 OD에 머무르는 선으로 표시되었다. 도 1B(상부)에서, S2X41 결합은 약 20.01 ng/ml의 EC50으로 곡선으로 표시되었다. 도 1A-1D 각각에서, 상부 패널은 SARS-CoV-2 RBD에 대한 결합을 나타내고 하부 패널은 SARS-CoV-1 RBD에 대한 결합을 나타낸다. 각 도면의 오른쪽에 있는 박스는 제시된 항체에 대해 계산된 EC50 값을 나타낸다.
도 2는 SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 재조합적으로 발현된 모노클로날 항체에 의한 인간 ACE2에 대한 SARS-CoV-2 RBD 결합의 억제를 나타낸다. ELISA 플레이트를 재조합 인간 ACE2(자체 생산)로 코팅하였다. PBS 중 2 ug/ml의 ACE2로 코팅을 수행하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하고 차단제 카제인(Thermofisher의 1% 카제인)을 사용하여 실온에서 1시간 동안 차단을 수행하였다.
도 3A-3F는 SARS-CoV-2 위형 바이러스에 대한 특정 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 모노클로날 항체가 재조합으로 발현되었고 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 뮤린 백혈병 바이러스(MLV)에 대한 중화 분석에서 시험되었다. 도 3A는 3개 항체에 대한 결과를 나타낸다. 도 3B-3F는 각각 4개 항체에 대한 결과를 나타낸다. 항체는 x-축에 표시된 농도에서 시험되었다. 각 도면의 오른쪽에 박스가 있으면 이는 제시된 항체에 대해 계산된 IC50을 나타낸다.
도 4A-4N은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD 및 SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD에 대한 추가 항체의 결합을 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 모노클로날 항체가 재조합으로 발현되었고 ELISA에 의해 RBD 결합에 대해 시험되었다. 각 도면의 오른쪽에 있는 박스는 제시된 항체에 대해 계산된 EC50 값을 나타낸다.
도 5A-5D는 SARS-CoV-2 위형 바이러스에 대한 추가 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 모노클로날 항체가 재조합적으로 발현되었고 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 뮤린 백혈병 바이러스(MLV)에 대한 중화 분석(분석당 하나의 항체)에서 시험되었다. 도 5A 및 5C는 각각 3개 항체에 대한 결과를 나타낸다. 도 5B는 2개 항체에 대한 결과를 나타내고, 도 5D는 4개 항체에 대한 결과를 나타낸다. 항체는 x-축에 표시된 농도에서 시험되었다. 각 도면의 오른쪽에 박스가 있으면 이는 제시된 항체에 대해 계산된 EC50을 나타낸다.
도 6A 및 6B는 진(authentic) SARS-CoV-2 바이러스에 대한 모노클로날 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. 비교 항체 "S309-v2"는 서열 번호 342에 제시된 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 346에 제시된 VL 아미노산 서열(각각 서열 번호 343-345 및 347-349에 제시된 CDRH1-H3 및 L1-L3)을 포함하고, SARS-CoV-1 감염에서 회복된 환자에서 단리된 항체의 조작된 변이체이다. 10% FBS(VWR) 및 1x 페니실린/스트렙토마이신(Thermo Fisher Scientific)이 보충된 DMEM에서 배양된 Vero E6 세포를 20,000개 세포/웰로 흰색 96웰 플레이트에 시딩하고 밤새 부착되도록 하였다. 항체의 연속 1:4 희석액을 BSL-3 시설에서 37℃에서 30분 동안 200 pfu의 SARS-CoV-2(단리체 USA-WA1/2020, 계대 3, Vero E6 세포에서 계대됨)와 함께 인큐베이션하였다. 세포 상청액을 제거하고 바이러스-항체 혼합물을 세포에 첨가하였다. 감염 24시간 후, 세포를 30분 동안 4% 파라포름알데히드로 고정한 다음, PBS(pH 7.4)로 2회 세척하고 PBS 중 0.25% Triton X-100으로 30분 동안 투과화시켰다. 5% 분유/PBS에서 30분 동안 차단한 후, 세포를 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질(Sino Biological, cat. 40143-R001)을 표적으로 하는 일차 항체와 1:2000 희석율로 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 및 1 μg/ml Hoechst33342와 혼합된 이차 Alexa647-표지 항체와 1시간 동안 인큐베이션 후, 플레이트를 자동 세포 영상 판독기(Cytation 5, Biotek)에서 영상화하고 뉴클레오캡시드 양성 세포를 제조업체에서 제공한 소프트웨어를 사용하여 계수하였다. 데이터를 Prism 소프트웨어(GraphPad Prism 8.0)를 사용하여 처리하였다.
도 7A-7D는 SARS-CoV-2 위형 바이러스에 대한 추가 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 모노클로날 항체가 재조합적으로 발현되었고 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 뮤린 백혈병 바이러스(MLV)에 대한 중화 분석에서 시험되었다. 도 7A 및 7B는 각각 비교 항체 S309(서열 번호 139의 VH 아미노산 서열, 서열 번호 143의 VL 아미노산 서열; 각각 서열 번호 140-142 및 144-146에 제시된 CDRH1-H3 및 L1-L3)와 함께 SARS-CoV-1 감염에서 회복된 환자에서 단리된 4개 항체에 대한 결과를 나타낸다. 도 7C는 S309와 함께 3개 항체에 대한 결과를 나타내고, 도 7D는 S309와 함께 2개 항체에 대한 결과를 나타낸다. 도 7D에서 항체 "S2H58"은 서열 번호 228에 제시된 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 238에 제시된 VL 아미노산 서열을 포함한다. 항체는 x-축에 표시된 농도에서 시험되었다.
도 8A 및 8B는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD 및 SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD에 대한 항체의 결합을 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 모노클로날 항체가 재조합적으로 발현되었고 ELISA에 의해 RBD 결합에 대해 시험되었다. 도 8A는 SARS-CoV-1 감염에서 회복된 환자로부터 단리된 5개의 항체 및 1개의 비교 항체, S309(서열 번호 139의 VH 아미노산 서열, 서열 번호 143의 VL 아미노산 서열; 각각 서열 번호 140-142 및 144-146에 제시된 CDRH1-H3 및 L1-L3)의 결합을 나타낸다. 도 8B는 4개의 항체와 S309의 결합을 나타낸다. 도 8A 및 8B 각각에서 왼쪽 패널은 SARS-CoV-2 RBD에 대한 결합을 나타내고 오른쪽 패널은 SARS-CoV-1 RBD에 대한 결합을 나타낸다. 각 패널의 오른쪽에 있는 박스는 제시된 항체에 대해 계산된 EC50 값을 나타낸다.
도 9A-9F는 SARS-CoV-2 위형 바이러스에 대한 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 모노클로날 항체가 재조합적으로 발현되었고 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 뮤린 백혈병 바이러스(MLV)에 대한 중화 분석에서 시험되었다. 항체는 x-축에 표시된 농도에서 시험되었다. 계산된 IC50, IC80 및 IC90 값(ng/ml로 표시)이 각 도면의 그래프 아래에 나타나 있다.
도 10A-10E는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD 및 SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD(SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD는 각 도면의 하부 그래프에서 "SARS RBD"로 표시됨)에 대한 항체의 결합을 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 모노클로날 항체가 재조합적으로 발현되었고 ELISA에 의해 RBD 결합에 대해 시험되었다. 도 10A-10E 각각에서, 상부 패널은 SARS-CoV-2 RBD에 대한 결합을 나타내고 하부 패널은 SARS-CoV-1 RBD에 대한 결합을 나타낸다. 각 도면의 오른쪽에 박스가 있으면 이는 제시된 항체에 대해 계산된 EC50 값을 나타낸다.
도 11A-11D는 특정 모노클로날 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. 항체는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 뮤린 백혈병 바이러스(MLV)에 대한 중화 분석에서 시험되었다. 도 11A는 모노클로날 항체 S2X193 및 S2X195에 대한 결과를 나타낸다. 도 11B는 모노클로날 항체 S2X219 및 S2X244에 대한 결과를 나타낸다. 도 11C는 모노클로날 항체 S2X246 및 S2X256에 대한 결과를 나타낸다. 도 11D는 모노클로날 항체 S2X278에 대한 결과를 나타낸다. x-축은 항체의 총 농도를 나타낸다. 계산된 IC50, IC80 및 IC90 값(ng/ml로 표시)은 각 도면의 오른쪽 박스에 표시되었다.
도 12A-12D는 특정 모노클로날 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. 항체는 재조합적으로 발현되었고 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 수포성 구내염 바이러스(VSV)에 대한 중화 분석에서 시험되었다. 도 12A는 비교 항체 S2X190과 함께 모노클로날 항체 S2X193 및 S2X195에 대한 결과를 나타낸다. 도 12B는 모노클로날 항체 S2X219에 대한 결과를 나타낸다. 도 12C는 모노클로날 항체 S2X244, S2X246, 및 S2X256에 대한 결과를 나타낸다. 도 12D는 모노클로날 항체 S2X269 및 S2X278에 대한 결과를 나타낸다. 항체는 x-축에 표시된 농도에서 시험되었다. 계산된 IC50 및 IC90 값(ng/ml로 표시)은 각 도면의 하부에 표시되었다.
도 13A 및 13B는 SARS-CoV-2 RBD가 인간 ACE2에 결합하는 것을 억제하는 특정 모노클로날 항체의 능력을 보여준다. ELISA 플레이트를 PBS 중 2 μg/ml의 재조합 인간 ACE2로 코팅하였다. 모노클로날 항체의 연속 희석액을 37℃에서 30분 동안 20 ng/ml의 SARS-CoV-2 RBD(마우스 Fc와 융합된 RBD, Sino Biological제)와 함께 인큐베이션한 다음, 실온에서 20분 추가 인큐베이션을 위해 ACE2 코팅된 플레이트로 옮겼다. 10 μg/ml에서 시작하여 1:3으로 희석하는 11개의 연속 희석이 사용되었다. ACE2에 대한 RBD의 결합을 알칼리성 포스파타제에 접합된 이차 항체 염소 F(ab')2 항-마우스 IgG(H+L) 항체(Southern Biotech)를 사용하여 검출한 후 중탄산염 완충액에 pNPP(Sigma Aldrich N2765-100TAB)를 첨가하고 405 nm에서 흡광도를 판독하였다.
도 13A는 4개의 비교 항체와 함께 모노클로날 항체 S2X193 및 S2X195에 대한 결과를 나타낸다. 도 13B는 모노클로날 항체 S2X219, S2X244, S2X246, S2X256, S2X269, 및 S2X278에 대한 결과를 나타낸다. 계산된 IC50 값은 각 도면에서 그래프의 오른쪽에 또는 오른쪽으로 표시되었다.
도 14A-14H는 Octet에 의해 측정된, SARS-CoV-2 RBD에 대한 본 개시내용의 특정 모노클로날 항체의 결합 친화도 및 결합력을 나타낸다. 항체(각 도면의 오른쪽 하단에 표시됨)는 2.7 μg/ml로 단백질 A 핀에 부하되었다. SARS-CoV-2 RBD는 6 μg/ml, 1.5 μg/ml 또는 0.4 μg/ml으로 5분 동안 부하되었다. 해리를 7분 동안 측정하였다. 각 도면의 수직 파선은 해리 단계의 시작을 나타낸다.
도 15는 Octet에 의해 측정된, SARS-CoV-1 RBD에 대한 모노클로날 항체 S2X219(제1 패널) 및 S2X193, S2X195, S2X244, S2X246, S2X256, S2X269 및 S2X278과 4개의 비교 항체(제2 패널)의 결합 친화도 및 결합력을 보여준다. 항체는 2.7 μg/ml로 단백질 A 핀에 부하되었다. SARS-CoV-1 RBD는 6 μg/ml에서 5분 동안 부하되었다. 해리를 7분 동안 측정하였다. 각 그래프의 수직 파선은 해리 단계의 시작을 나타낸다. 제2 패널에서 곡선의 순서(위에서 아래로)는 그래프 오른쪽에 나열된 항체(위에서 아래로)에 해당한다. 예시로서, 상부 곡선은 S2X127에 해당하고 하부 곡선은 S2X278에 해당한다.
도 16A-16D는 감염 후 24시간에 뉴클레오캡시드(NP) 발현의 억제에 의해 평가된, 특정 모노클로날 항체에 의한 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 도 16A는 비교 항체 S309-v2(서열 번호 342의 VH 아미노산 서열, 서열 번호 346의 VL; 각각 서열 번호 343-345 및 347-349에 제시된 CDRH1-H3 및 L1-L3)와 함께 모노클로날 항체 S2N22, S2N12, S2N28, S2N25, S2H58-v2에 의한 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 도 16B는 비교 항체 S309-v2와 함께 모노클로날 항체 S2E9, S2E6, S2E13, S2K4, S2E14, S2E7, 및 S2E12(서열 번호 399의 VH 아미노산 서열, 서열 번호 403의 VL 아미노산 서열; 각각 서열 번호 400, 766, 402 및 404-406에 제시된 CDRH1-H3 및 L1-L3)에 의한 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 도 16C는 비교 항체 S309-v2(M428L/N434S Fc 돌연변이 포함)와 함께 모노클로날 항체 S2H37, S2H73, S2H40, S2H70 및 S2H71에 의한 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 도 16D는 비교 항체 S309-v2와 함께 모노클로날 항체 S2X30, S2H58-v1, S2H66, S2H62 및 S2H30에 의한 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 계산된 IC50 값은 각 그래프 아래에 표시되었다.
도 17A-17C는 특정 모노클로날 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. 도 17A는 모노클로날 항체 S2M11 및 S2M28에 대한 결과를 나타낸다. 도 17B는 모노클로날 항체 S2M16에 대한 결과를 나타낸다. 도 17C는 모노클로날 항체 S2M7 및 S2L49에 대한 결과를 나타낸다. 항체는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 뮤린 백혈병 바이러스(MLV)에 대한 중화 분석에서 시험되었다. x-축은 항체의 총 농도를 나타낸다. 계산된 IC50, IC80 및 IC90 값(ng/ml로 표시)은 각 그래프 아래의 박스에 표시되었다.
도 18A-18E는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD, SARS-CoV-1 스파이크 단백질 및 SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD에 대한 특정 모노클로날 항체의 결합을 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 항체가 재조합적으로 발현되었고 ELISA에 의해 스파이크 및 스파이크 RBD 결합에 대해 시험되었다. 각 도면의 오른쪽에 있는 박스는 계산된 EC50 값(ng/ml로 표시)을 나타낸다.
도 19A-19E는 특정 모노클로날 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. 항체는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 뮤린 백혈병 바이러스(MLV)에 대한 중화 분석에서 시험되었다. 도 19A는 모노클로날 항체 S2X149 및 S2X179에 대한 결과를 나타낸다. 도 19B는 모노클로날 항체 S2D65에 대한 결과를 나타낸다. 도 19C는 모노클로날 항체 S2D97에 대한 결과를 나타낸다. 도 19D는 모노클로날 항체 S2D106에 대한 결과를 나타낸다. 도 19E는 모노클로날 항체 S2H101에 대한 결과를 나타낸다. x-축은 항체의 총 농도를 나타낸다. 계산된 IC50, IC80 및 IC90 값은 각 도면의 오른쪽 박스, 박스 왼쪽 열에 표시되었다.
도 20A 및 20B는 SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD에 대한 인간 모노클로날 항체 S2X149 및 비교 항체 S309-v2 LS(서열 번호 342의 VH 아미노산 서열, 서열 번호 346의 VL 아미노산 서열; 각각 서열 번호 343-345 및 347-349에 제시된 CDRH1-H3 및 L1-L3; SARS-CoV-1 스파이크 단백질, M428L 및 N434S Fc 돌연변이가 있는 rIgG1로 발현됨)의 결합을 나타낸다. 인간 모노클로날 항체가 재조합적으로 발현되었고 결합은 ELISA에 의해 시험되었다. 도 20A는 SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD(상부 패널) 및 SARS-CoV-1 스파이크 단백질(하부 패널)에 대한 항체의 결합을 나타낸다. 도 20B는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD(상부 패널) 및 코팅되지 않은 대조군 플레이트(하부 패널)에 대한 항체의 결합을 나타낸다. 그래프 오른쪽의 박스에 계산된 EC50 값이 표시되었다.
도 21A 및 21B는 SARS-CoV-1 스파이크 단백질, SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD에 대한 인간 모노클로날 항체 S2X179 및 비교 항체 S2X200의 결합을 나타낸다. 인간 모노클로날 항체가 재조합적으로 발현되었고 결합은 ELISA에 의해 시험되었다. 도 21A는 SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD(상부 패널) 및 SARS-CoV-1 스파이크 단백질(하부 패널)에 대한 항체의 결합을 나타낸다. 도 21B는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD(상부 패널) 및 코팅되지 않은 대조군 플레이트(하부 패널)에 대한 항체의 결합을 나타낸다. 도 21B의 상부 그래프 오른쪽에 있는 박스는 SARS-CoV-2 RBD 결합에 대해 계산된 EC50 값을 나타낸다.
도 22A 및 22B는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD에 대한 인간 모노클로날 항체 S2H101, S2D65(22A), S2D97 ??및 S2D106(22B)의 결합을 나타낸다. 항체가 재조합적으로 발현되었고 결합은 ELISA에 의해 시험되었다. 그래프 오른쪽의 박스에는 계산된 EC50 값이 표시되었다.
도 23A 및 23B는 ELISA에 의해 측정된, SARS-CoV-2 RBD에 의한 인간 ACE2에 대한 결합의 항체 억제를 나타낸다. 도 23A는 모노클로날 항체 S2X149에 대한 결과를 나타낸다. 도 24B는 모노클로날 항체 S2X179 및 비교 항체 S2X200에 대한 결과를 나타낸다. 계산된 IC50 값이 각 그래프의 오른쪽에 표시되었다.
도 24는 결합 경쟁, cryo-EM 및 결정학 데이터에 의해 결정된, 모노클로날 항체 S309 및 기타 항-스파이크 항체를 사용한 정량적 에피토프 특이적 혈청학 연구의 결과를 요약한다. 밑줄 친 항체는 SARS-CoV-1과 교차 반응한다.
도 25A 및 25B는 특정 모노클로날 항체에 의한 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 도 25A는 비교 항체 S309 N55Q LS 및 S2X193과 함께 본 개시내용의 4개 항체에 대한 결과를 나타낸다. S309 N55Q LS는 서열 번호 342에 제시된 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 346에 제시된 VL 아미노산 서열을 포함하고, Fc 영역에 MLNS 변형을 포함한다. 도 25B는 4개의 비교 항체와 함께 항체 S2X129 및 S2X132에 대한 결과를 나타낸다. 계산된 IC50 값이 각 그래프 아래의 박스에 표시되었다. 계산된 EC50 및 EC90 값은 각 도면의 하단에 표시되었다.
도 26은 VSV 슈도바이러스를 사용한 특정 모노클로날 항체에 의한 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 데이터는 하나의 단일 실험, 삼중 웰 VSV-luc(스파이크 D19) 슈도바이러스에서 얻은 것이다. "LS" = Fc 돌연변이 M428L + N434S.
도 27은 특정 모노클로날 항체에 의한 생 SARS-CoV-2에 의한 감염 중화를 나타낸다. 데이터는 3중 웰 SARS-CoV-2-luc, MOI 0.1, 6h 감염에서 얻은 것이다.
도 28A 및 28B는 특정 모노클로날 항체에 의한 FcγRIIIa(V158 대립유전자)(도 28A) 및 FcγRIIa(H131 대립유전자)(도 28B)의 활성화를 나타낸다. 데이터는 SARS CoV2 S 단백질을 발현하는 CHO 표적 세포를 사용한 실험을 나타낸다.
도 29A 및 29B는 SARS-CoV-2 RBD 및 스파이크 단백질에 대한 특정 항체의 결합(ELISA)을 나타낸다.
도 30A 및 30B는 SARS-CoV-2 RBD, SARS-CoV-2 S 단백질 및 SARS-CoV-1 RBD에 대한 특정 항체의 결합을 나타낸다.
도 31A 및 31B는 상이한 농도의 AAPH(2,2'-아조비스(2-아미디노프로판)디하이드로클로라이드)의 존재 또는 UV 조사 후 SARS-CoV-2 RBD에 대한 항체 S2D106의 결합을 나타낸다. AAPH와 UV 방사선이 모두 항체에서 산화 스트레스를 유도하는 데 사용되었다. 도 31A는 간접 ELISA에 의해 측정된 RBD에 대한 S2D106의 결합을 나타낸다. 도 31B는 샌드위치 ELISA에 의해 측정된 S2D106의 결합을 나타낸다; x-축 = RBD의 농도.
도 32A-32C는 S2E12 및 이의 조작된 변이체에 의한 감염(슈도바이러스 입자)의 중화를 나타낸다(S2E12 항체의 VH 및 VL 서열에 대해서는 실시예 9의 표 22 참조). 도 32A 및 도 32B는 동일한 실험의 2회 반복 결과를 나타낸다. 도 32C는 S2E12 및 그의 다른 변이체를 사용한 세 번째 실험에 대한 결과를 나타낸다.
도 33A 및 33B는 간접 ELISA에 의해 측정된 SARS-CoV-2 RBD에 대한 특정 항체의 결합을 나타낸다. 도 33A는 8개 항체에 대한 결과를 나타낸다. 도 33B는 6개 항체에 대한 중복 실험 결과의 평균을 나타낸다.
도 34A 및 34B는 샌드위치 ELISA에 의해 측정된 SARS-CoV-2 RBD에 대한 특정 항체의 결합을 나타낸다. 도 34A는 8개 항체에 대한 결과를 나타낸다. 도 34B는 6개 항체에 대한 중복 실험 결과의 평균을 나타낸다.
도 35는 5개의 항체에 의한 생 SARS-CoV-2 바이러스를 사용한 감염 중화를 나타낸다. S2E12 항체를 발현하도록 형질전환된 CHO 세포의 상청액에 존재하는 항체를 사용하여 "S2E12-11"로 표지된 곡선을 생성하였다. "S2E12 wt"로 표지된 곡선은 형질전환된 HEK 세포에서 생산된 정제된 항체를 사용하여 생성되었다.
도 36은 유세포 분석으로 측정한, CHO 세포의 표면에서 발현된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 특정 항체의 결합을 나타낸다. 각 항체에 대해 계산된 EC50 값을 각 항체 이름 오른쪽의 범례에 표시하였다. S2E12 항체를 발현하도록 형질전환된 CHO 세포의 상청액에 존재하는 항체를 사용하여 "S2E12-11"로 표지된 곡선을 생성하였다. "S2E12"로 표지된 곡선은 형질전환된 HEK 세포에서 생산된 정제된 항체를 사용하여 생성되었다.
도 37A 및 37B는 특정 모노클로날 항체에 의한 슈도바이러스 입자를 사용한 감염 중화를 나타낸다. 도 37A 및 도 37B는 동일한 실험의 2회 반복 결과를 나타낸다.
도 38A 및 38B는 SARS-CoV-2 RBD에 대한 특정 항체의 결합을 나타낸다. 비교 항체 S309-14(VH W105F 돌연변이가 있는 S309, RBD에 대해 S309와 유사한 친화성을 가짐)의 결합이 또한 나타나 있다. 도 38A는 간접 ELISA에 의해 측정된 결합을 나타낸다. 도 38B는 샌드위치 ELISA에 의해 측정된 결합을 나타낸다. 도 38A 및 38B 각각은 중복 실험 결과의 평균을 나타낸다.
도 39A 및 39B는 모체 모노클로날 항체 S2E12와 비교하여 특정 조작된 S2E12 항체의 특성을 보여준다(S2E12 값이 y-축에 "WT"로 표시됨). 비교 데이터는 각 도면 오른쪽의 범례에 나열된 분석을 사용하여 생성되었다.
도 40은 모체 모노클로날 항체 S2D106과 비교하여 특정 조작된 S2D106 항체의 특성을 보여준다(S2D106 값이 y-축에서 "WT"로 표시됨). 비교 데이터는 각 도 오른쪽의 범례에 나열된 분석을 사용하여 생성되었다.
도 41은 표시된 단백질(들)을 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 DC-SIGN/L-SIGN, DC-SIGN, 및 ACE2 이식유전자의 발현(면역형광)을 보여준다. 실시예 14를 참조한다.
도 42는 야생형 HEK293T 세포 및 DC-SIGN, L-SIGN 또는 ACE2를 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 VSV 슈도바이러스 감염 수준을 보여준다. 슈도바이러스는 루시퍼라제 리포터를 사용하여 재조합 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하였다. 실시예 14를 참조한다.
도 43은 DC-SIGN, L-SIGN, 또는 ACE2를 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 VSV 슈도바이러스 감염의 모노클로날 항체 S309(서열 번호 139의 VH, 서열 번호 143의 VL)에 의한 중화를 나타낸다. 이 예에서, 항체 S309는 M428L 및 N434S Fc 돌연변이를 포함한다. 실시예 14를 참조한다.
도 44는 야생형 HEK293T 세포 및 DC-SIGN, L-SIGN 또는 ACE2를 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 생 SARS-CoV-2 감염 수준을 나타낸다. 감염은 루시퍼라제 리포터가 있는 재조합 S 단백질을 사용하여 결정되었다. 실시예 14를 참조한다.
도 45는 DC-SIGN, L-SIGN, 또는 ACE2를 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 모노클로날 항체 S309(서열 번호 139의 VH, 서열 번호 143의 VL)에 의한 생 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 이 예에서, 항체 S309는 M428L 및 N434S Fc 돌연변이를 포함한다. 실시예 14를 참조한다.
도 46은 표시된 단백질(들)을 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 DC-SIGN/L-SIGN, DC-SIGN, SIGLEC1, 및 ACE2 이식유전자의 발현(면역형광)을 나타낸다. 실시예 14를 참조한다.
도 47은 야생형 HEK293T 세포 및 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC-1 또는 ACE2를 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 생 SARS-CoV-2 감염 수준을 보여준다. 감염은 루시퍼라제 리포터가 있는 재조합 S 단백질을 사용하여 결정되었다. 실시예 14를 참조한다.
도 48은 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC-1 또는 ACE2를 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 모노클로날 항체 S309(서열 번호 139의 VH, 서열 번호 143의 VL)에 의한 생 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 이 예에서, 항체 S309는 M428L 및 N434S Fc 돌연변이를 포함한다. 실시예 14를 참조한다.
도 49는 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC-1 또는 ACE2를 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 모노클로날 항체 S2E12-LS(서열 번호 399의 VH, 서열 번호 403의 VL; M428L/N434S Fc 돌연변이)에 의한 생 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 이 예에서, 항체 S2E12는 M428L 및 N434S Fc 돌연변이를 포함한다. 실시예 14를 참조한다.
도 50A 및 50B는 여러 세포 유형에서 CD209(DC-SIGN) 및 SIGLEC 단백질을 포함하는 수용체 단백질의 발현 분석을 나타낸다. 점의 크기는 단백질을 발현하는 제시된 유형의 세포의 백분율과 상관관계가 있으며, 점 음영의 강도는 단백질의 발현 수준과 상관관계가 있다. 실시예 14를 참조한다.
도 51은 HEK293T 세포("모체") 또는 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC-1 또는 ACE2를 안정적으로 발현하는 HEK293T 세포에서 N-루시퍼라제를 발현하는 생 SARS-CoV-2에 의한 감염을 나타낸다. 데이터는 3가지 감염 다중도(MOI)에서 SARS-CoV-2를 시험한 실험을 나타낸다. 실시예 14를 참조한다.
도 52는 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC-1 또는 ACE2를 발현하는 렌티바이러스로 일시적으로 형질도입된 HEK293T 세포, HeLa 세포 및 MRC5 세포에서 SARS-CoV-2 위형 VSV에 의한 감염을 보여준다. 감염되지 않은 세포는 음성 대조군으로 표시된다. 실시예 14를 참조한다.
도 53은 S2E12에 의한 감염 중화를 나타낸다. 7개의 세포주 패널(HeLa, 293T(wt), Vero E6, Huh7, 293T ACE2, MRC 5-ACE2-TMPRSS2, A549-ACE2-TMPRSS2 클론 5, A549-ACE2-TMPRSS2 클론 10)을 S2E12의 존재 하에 SARS-CoV-2-Nluc로 감염시켰다. 감염 24시간 후 루시퍼라제 신호를 정량화하였다.
도 54는 S2E12에 의한 감염 중화를 나타낸다. 7개의 세포주 패널(HeLa, 293T(wt), Vero E6, Huh7, 293T ACE2, MRC 5-ACE2-TMPRSS2, A549-ACE2-TMPRSS2 클론 5, A549-ACE2-TMPRSS2 클론 10)를 S2E12-LS의 존재 하에 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 VSV로 감염시켰다. 감염 24시간 후 루시퍼라제 신호를 정량화하였다.
도 55는 유세포 분석에 의해 정량화된 7개의 세포주 각각에 대한 정제된 형광 표지된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 결합의 결합을 나타낸다. HeLa 및 239T WT 세포가 MFI가 가장 낮았고 Huh7 및 VeroE6 세포가 그 뒤를 이었다. 293T ACE2 세포(가장 높음), MRC 5-ACE2-TMPRSS2(세 번째로 높음), A549-ACE2-TMPRSS2 클론 5(네 번째로 높음), A549-ACE2-TMPRSS2 클론 10(두 번째로 높음)이 높은 MFI를 가졌다.
도 56A 및 56B는 S309(VH 서열 번호 139; VL 서열 번호 143) 또는 S309와 S2E12-LS의 조합이 SARS-CoV-2 공격에 대한 강력한 생체내 보호를 제공함을 나타낸다. SARS-CoV-2로 비강 내 챌린지하기 48시간 전에 시리안 햄스터에 표시된 양의 mAb를 주사하였다. 도 56A의 맨 윗줄은 감염 4일 후 폐에서 바이러스 RNA의 정량화를 보여준다. 도 56A의 중간 행은 TCID50 검정을 사용하여 감염 4일 후에 수거된 폐 균질액에서 복제 바이러스의 정량화를 보여준다. 도 56A의 맨 아래 줄은 감염 후 4일에 평가된 폐 조직의 조직학적 점수를 보여준다. 도 56B는 감염 전(0일) 혈청에서 측정된 mAb의 농도가 감염 4일 후 폐에서 바이러스 RNA 부하와 반비례한다는 것을 보여준다. 실시예 14를 참조한다.
도 57은 VSV-SARS-CoV-2 슈도바이러스에 의한 ACE2 또는 선택된 렉틴 및 수용체 후보 패널 중 하나를 과발현하도록 형질감염된 HEK293T 세포의 감염을 나타낸다.
도 58은 진 SARS-CoV-2(MOI 0.1)로 감염 후 고정되고 SARS-CoV-2 핵단백질에 대해 24시간 면역염색시킨(빨간색) DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주의 현미경 사진을 나타낸다.
도 59는 SARS-CoV-2-Nluc 감염 24시간 후에 측정된 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주에서 루시퍼라제 수준의 정량화를 나타낸다.
도 60은 상이한 농도의 항-SIGLEC1 모노클로날 항체(클론 7-239)와 인큐베이션 및 SARS-CoV-2-Nluc로 감염 후 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주에서 루시퍼라제 수준의 정량화를 나타낸다.
도 61은 VSV-SARS-CoV-2 슈도바이러스에 의한 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 과발현하도록 일시적으로 형질도입된 세포의 감염을 나타낸다. HEK293T 세포(왼쪽 패널), HeLa 세포(중앙 패널) 및 MRC5 세포(오른쪽 패널)에 대한 결과가 표시되었다.
도 62는 ACE2 siRNA로 처리하고 VSV-SARS-CoV-2 슈도바이러스로 감염시킨 후 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주의 감염을 나타낸다.
도 63은 상이한 농도의 항-ACE2 항체(폴리클로날 혈청)로 처리하고 VSV-SARS-CoV-2 슈도바이러스로 감염시킨 후 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주의 감염을 나타낸다.
도 64는 인간 폐 세포 아틀라스에서 ACE2, DC-SIGN(CD209), L-SIGN(CLEC4M) 및 SIGLEC1의 분포 및 발현을 나타낸다.
도 65는 중증 COVID-19 환자의 기관지폐포 세척액 또는 가래에서 SARS-CoV-2 게놈이 검출 가능한 주요 세포 유형의 분석을 나타낸다. 단일 세포 유전자 발현 프로필을 t-SNE(t-distributed Stochastic Neighbor Embedding) 플롯으로 나타내고, 세포 유형별로 색을 나타내고 바이러스 부하에 따라 크기를 나타내었다.
도 66은 중증 COVID-19 환자의 기관지폐포 세척액 또는 가래에서 SARS-CoV-2 게놈이 검출 가능한 주요 세포 유형의 분석을 나타낸다. 해당하는 logCPM(log(백만당 카운트); x-축)까지 세포당 바이러스 RNA가 검출된 세포의 누적 분율(y-축)이 제시된 각 세포 유형에 대해 표시되었다.
도 67은 x-축에 나타낸 수용체 유전자 및 y-축에 SARS-CoV-2+ 세포 유형에 대해 검출된 전사체가 있는 세포에 대한 카운트의 히트맵 매트릭스(heatmap matrix)를 나타낸다. n=8명의 대상자로부터 총 3,085개의 세포. Ren, X. et al. COVID-19 immune features revealed by a large-scale single cell transcriptome atlas. Cell, doi:10.1016/j.cell.2021.01.053 (2021) 참조.
도 68은 대식세포 및 분비 세포에서 수용체 전사체 계수(각 플롯의 y-축)와 SARS-CoV-2 RNA 계수(각 플롯의 x-축)의 상관관계를 보여준다. 상관 관계는 Ren et al.의 로그 변환 전 개수를 기반으로 한다.
도 69는 오른쪽에 VSV-SARS-CoV-2로의 형질감염 결과를 나타낸다. 트랜스 감염 과정의 개략도가 왼쪽 패널에 표시되었다. DC-SIGN, L-SIGN 또는 SIGLEC1로 형질도입된 HeLa 세포를 VSV-SARS-CoV-2와 함께 인큐베이션하고, 철저하게 세척한 뒤, Vero-E6-TMPRSS2 감수성 표적 세포와 공동 배양하였다. 대상 세포의 존재 여부에 따른 결과가 오른쪽 패널에 표시되었다.
도 70은 VSV-SARS-CoV-2 바이러스 흡착이 항-SIGLEC1 차단 항체의 존재 또는 부재 하에 수행된 트랜스-감염의 결과를 나타낸다.
도 71은 항체 S309, S2E12-LS 및 S2X33에 의한 Vero-E6 세포의 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. S2E12-LS는 서열 399의 VH 서열 및 서열 번호 403의 VL 서열, 및 Fc에 M428L/N434S를 포함한다.
도 72는 항체 S309, S2E12-LS 및 S2X33에 의한 Vero-E6-TMPRSS2 세포의 SARS-CoV-2 감염 중화를 보여준다.
도 73은 유세포 분석에 의해 측정된, 정제된 형광 표지된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 또는 RBD의 표시된 세포주에 대한 결합의 정량화를 나타낸다. "A"는 ACE2를 과발현하는 세포주를 나타내고; "T"는 TMPRSS2를 과발현하는 세포주를 나타낸다.
도 74는 RT-qPCR에 의해 측정된, 제시된 세포주에서 세포 ACE2 및 TMPRSS2 전사체의 정량화를 나타낸다. "A"는 ACE2를 과발현하는 세포주를 나타내고; "T"는 TMPRSS2를 과발현하는 세포주를 나타낸다.
도 75는 항체 S309, S2E12-LS 또는 S2X333에 의한 SARS-CoV-2-Nluc 감염 중화를 나타낸다. 제시된 7개의 세포주 각각을 시험하였다. 감염 24시간 후에 루시퍼라제를 정량화하였다.
도 76은 항체 S309, S2E12-LS 또는 S2X333에 의한 VSV-SARS-CoV-2 슈도바이러스 감염 중화를 나타낸다. 표시된 7개의 세포주 각각을 시험하였다. 감염 24시간 후에 루시퍼라제를 정량화하였다.
도 77은 5 μg/ml의 항체 S2E12-LS의 부재(상부 패널) 또는 존재(하부 패널)에서 원형질막 상에서 SARS-CoV-2 S 단백질(CHO-S)을 발현하는 CHO 세포의 면역형광으로 측정된 세포-세포 융합을 나타낸다. 핵은 Hoechst 염료로 염색되었다; 세포질은 CellTracker Green으로 염색되었다.
도 78은 상이한 스파이크 특이적 항체에 의해 매개되는 CHO-S 세포-세포 융합을 나타낸다. 핵을 물체로 검출하고 크기를 측정하는 물체 검출 프로토콜과 Cytation 5 Imager(BioTek)를 사용하여 융합을 정량화하였다. 융합된 셀에 있는 물체의 면적을 모든 물체의 총 면적으로 나눈 값에 100을 곱하면 융합된 셀의 백분율이 제공된다.
도 79는 15 μg/ml의 제시된 항체에 의한 CHO-S 세포의 S2E12-LS 유도된 세포-세포 융합의 억제를 보여준다.
도 80은 ACE2의 부재 하에 형광-표지된 S-음성 CHO 세포와 S-양성 CHO-S 세포의 S2E12-LS-유도된 단방향 융합(트랜스융합이라고도 함)을 나타낸다. 핵은 Hoechst 염료로 염색되었다. 세포질은 CellTracker Green으로 염색되었다.
도 81은 제시된 항체와 사전 인큐베이션된 진 SARS-CoV-2에 의한 ACE2를 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주의 감염 중화를 나타낸다. SARS-CoV-2 핵단백질에 대해 24시간 면역염색으로 감염을 측정하였다.
도 82는 제시된 항체와 사전 인큐베이션된 진 SARS-CoV-2에 의한 SIGLEC1을 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주의 감염 중화를 나타낸다. SARS-CoV-2 핵단백질에 대해 24시간 면역염색으로 감염을 측정하였다.
도 83은 제시된 모노클로날 항체와 사전 인큐베이션된 진 SARS-CoV-2에 의한 DC-SIGN을 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주의 감염 중화를 나타낸다. SARS-CoV-2 핵단백질에 대해 24시간 면역염색으로 감염을 측정하였다.
도 84는 제시된 모노클로날 항체와 사전 인큐베이션된 진 SARS-CoV-2에 의한 L-SIGN을 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주의 감염 중화를 나타낸다. SARS-CoV-2 핵단백질에 대해 24시간 면역염색으로 감염을 측정하였다.
도 85는 상이한 부류의 스파이크 특이적 항체의 작용 기전의 요약을 나타낸다. "융합 억제"는 CHO-S 세포와 ACE2+ Vero-E6 세포 간의 융합에 대한 항체 매개 억제를 지칭한다. 이펙터 기능의 평가는 생물발광 리포터 분석을 사용하여 측정된 인간 FcγR의 항체 의존적 활성화를 기반으로 한다. RBM Ia-IIa 항체는 S2E12, S2X259, S2X58, S2D106, Ly-CoV016, CT-P59 및 REGN10933을 포함한다. RBM Ib 항체는 Ly-CoV555, REGN10987 및 S2M11을 포함한다. NTD 항체는 S2X333을 포함한다. 줄기 나선 항체에는 S2P6을 포함한다.
도 86은 유세포 분석에 의해 측정된, 각각의 부착 수용체를 안정적으로 과발현하는 HEK293T 세포에 대한 DC/L-SIGN, DC-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 표적화하는 항체의 결합 분석을 나타낸다.
도 87은 면역형광에 의해 측정된, 각각의 부착 수용체를 안정적으로 과발현하는 HEK293T 세포에 대한 DC/L-SIGN, DC-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 표적화하는 항체의 결합 분석을 나타낸다.
도 88은 야생형 스파이크 단백질로 위형화된 VSV-SARS-CoV-2(회색 막대), 또는 B1.1.7 계통의 돌연변이를 가지는 스파이크 단백질로 위형화된 VSV-SARS-CoV-2(빨간색 막대)에 의한 제시된 부착 수용체를 안정적으로 과발현하는 HEK293T 세포의 감염을 나타낸다. 감염 1일 후에 발광성을 분석하였다.
도 89는 10 μg/ml의 S309, S2E12-v2 및 S2X333에 의한 Vero-E6 또는 Vero-E6-TMPRSS2 세포의 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 세포를 제시된 항체의 존재 하에 MOI 0.01에서 SARS-CoV-2(단리체 USA-WA1/2020)로 감염시켰다. 세포를 감염 후 24시간 동안 고정시키고 바이러스 뉴클레오캡시드 단백질을 면역염색하였다.
도 90은 유세포 분석에 의해 측정된, 정제된 형광 표지된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(왼쪽 패널) 또는 RBD(오른쪽 패널)의 제시된 세포주에 대한 결합의 정량화를 나타낸다.
도 91은 유세포 분석에 의해 측정된, 정제된 형광 표지된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(왼쪽 패널) 또는 RBD(오른쪽 패널)의 표시된 세포주에 대한 결합의 정량화를 나타낸다.
도 92는 시리안 햄스터에서 SARS-CoV-2 공격에 대한 항체 S309(왼쪽 패널) 또는 항체 S309와 S2E12-v2의 조합(오른쪽 패널)의 보호 효과 분석을 나타낸다. 상부 패널은 감염 4일 후 폐에서 바이러스 RNA의 정량화를 나타낸다. 하부 패널은 TCID50 분석을 사용하여 감염 4일 후 수확된 폐 균질액에서 복제 바이러스의 정량화를 나타낸다.
도 93은 시리안 햄스터에서 SARS-CoV-2 공격에 대한 항체 S309(왼쪽 패널) 또는 항체 S309 및 S2E12-LS 조합(오른쪽 패널)의 보호 효과 분석을 나타낸다. 상부 패널은 감염 후 4일에 평가된 폐 조직의 조직병리학적 점수를 나타낸다. 하부 패널은 감염 시 측정된 혈청 항체 수준(x-축)과 감염 4일차에 폐에서 측정된 SARS-CoV-2 바이러스 RNA 수준(y-축) 간의 상관관계를 기반으로 한 효능 플롯을 나타낸다. 점선은 바이러스 감소에 대한 EC50 및 EC90을 나타낸다. S309 단독의 EC90은 9 μg/ml이다; S309+S2E12-v2의 EC90은 11 μg/ml이다.
도 94는 햄스터 비장세포에 대한 면역복합체의 결합을 나타낸다. Alexa-488 형광성 면역복합체(IC)를 적정하고(0-200 nM 범위) 완전 나이브 햄스터 비장세포와 함께 인큐베이션하였다. 진정한 단핵구 집단에 대한 물리적 게이팅과 사멸/아폽토시스 세포를 배제하여 세포측정기(cytometer)로 결합을 밝혀냈다. 왼쪽 패널은 햄스터 또는 인간 Fc 항체로 만든 IC의 햄스터 세포와 관련된 형광 강도를 나타낸다(인간 S309는 녹색으로 표시; GH-S309는 짙은 회색으로 표시; GH-S309-N297A는 파란색으로 표시). 두 단일 중복이 표시되었다. 오른쪽 패널은 전체 단핵구 집단에서 측정된 중복물의 상대 Alexa-488 평균 형광 강도를 나타낸다.
도 95는 SARS-CoV-2 공격에서 숙주 이펙터 기능의 역할에 대한 분석을 나타낸다. 시리안 햄스터에 햄스터 IgG2a S309 - wt 또는 Fc 침묵(S309-N297A) -을 제시된 양(mg/kg)으로 주사하였다. 상부 패널은 감염 4일 후 폐에서 바이러스 RNA의 정량화를 나타낸다. 중앙 패널은 감염 4일 후 폐에서 복제 바이러스의 정량화를 나타낸다. 하부 패널은 감염 4일 후 폐의 조직병리학적 점수를 나타낸다. 대조군 동물(백색 기호)에는 4 mg/kg의 관련 없는 대조군 이소형 항체를 주사하였다. * p< 0.05, ** p< 0.01, *** p< 0.001, **** p< 0.0001 대 대조군 동물, 만-휘트니(Mann-Whitney) 검정 사용.
도 96은 제시된 항체의 존재 하에 DC-SIGN을 안정적으로 발현하는 HeLa 세포에서 SARS-CoV-2-Nluc에 의한 감염의 억제를 나타낸다. 세포를 0.04의 MOI에서 감염시켰다. 감염 후 24시간에 발광 신호의 정량화에 의해 감염을 분석하였다.
도 97은 제시된 항체의 존재 하에 ACE2(상부 패널) 또는 DC-SIGN(하부 패널)을 안정적으로 발현하는 HEK293T 세포의 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 세포를 0.02의 MOI에서 감염시켰다. 세포를 감염 24시간 후 고정하고, 바이러스 뉴클레오캡시드 단백질을 면역염색하고, 양성 세포를 정량화하였다.
도 98은 제시된 항체의 존재 하에 SIGLEC1(상부 패널) 또는 L-SIGN(하부 패널)을 안정적으로 발현하는 HEK293T 세포의 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 세포를 0.02의 MOI에서 감염시켰다. 세포를 감염 24시간 후 고정하고, 바이러스 뉴클레오캡시드 단백질을 면역염색하고, 양성 세포를 정량화하였다.
도 99는 64일 동안 암컷 비인간 영장류에서 Fc에 LS 돌연변이를 포함하는 S2E12 조작된 변이체 409_11_4_v2에 대한 농도 곡선을 나타낸다.
도 100은 비인간 영장류 연구에서 얻은 409_11_4_v2-LS 약동학 값을 나타낸다.
도 2는 SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 재조합적으로 발현된 모노클로날 항체에 의한 인간 ACE2에 대한 SARS-CoV-2 RBD 결합의 억제를 나타낸다. ELISA 플레이트를 재조합 인간 ACE2(자체 생산)로 코팅하였다. PBS 중 2 ug/ml의 ACE2로 코팅을 수행하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하고 차단제 카제인(Thermofisher의 1% 카제인)을 사용하여 실온에서 1시간 동안 차단을 수행하였다.
도 3A-3F는 SARS-CoV-2 위형 바이러스에 대한 특정 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 모노클로날 항체가 재조합으로 발현되었고 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 뮤린 백혈병 바이러스(MLV)에 대한 중화 분석에서 시험되었다. 도 3A는 3개 항체에 대한 결과를 나타낸다. 도 3B-3F는 각각 4개 항체에 대한 결과를 나타낸다. 항체는 x-축에 표시된 농도에서 시험되었다. 각 도면의 오른쪽에 박스가 있으면 이는 제시된 항체에 대해 계산된 IC50을 나타낸다.
도 4A-4N은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD 및 SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD에 대한 추가 항체의 결합을 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 모노클로날 항체가 재조합으로 발현되었고 ELISA에 의해 RBD 결합에 대해 시험되었다. 각 도면의 오른쪽에 있는 박스는 제시된 항체에 대해 계산된 EC50 값을 나타낸다.
도 5A-5D는 SARS-CoV-2 위형 바이러스에 대한 추가 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 모노클로날 항체가 재조합적으로 발현되었고 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 뮤린 백혈병 바이러스(MLV)에 대한 중화 분석(분석당 하나의 항체)에서 시험되었다. 도 5A 및 5C는 각각 3개 항체에 대한 결과를 나타낸다. 도 5B는 2개 항체에 대한 결과를 나타내고, 도 5D는 4개 항체에 대한 결과를 나타낸다. 항체는 x-축에 표시된 농도에서 시험되었다. 각 도면의 오른쪽에 박스가 있으면 이는 제시된 항체에 대해 계산된 EC50을 나타낸다.
도 6A 및 6B는 진(authentic) SARS-CoV-2 바이러스에 대한 모노클로날 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. 비교 항체 "S309-v2"는 서열 번호 342에 제시된 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 346에 제시된 VL 아미노산 서열(각각 서열 번호 343-345 및 347-349에 제시된 CDRH1-H3 및 L1-L3)을 포함하고, SARS-CoV-1 감염에서 회복된 환자에서 단리된 항체의 조작된 변이체이다. 10% FBS(VWR) 및 1x 페니실린/스트렙토마이신(Thermo Fisher Scientific)이 보충된 DMEM에서 배양된 Vero E6 세포를 20,000개 세포/웰로 흰색 96웰 플레이트에 시딩하고 밤새 부착되도록 하였다. 항체의 연속 1:4 희석액을 BSL-3 시설에서 37℃에서 30분 동안 200 pfu의 SARS-CoV-2(단리체 USA-WA1/2020, 계대 3, Vero E6 세포에서 계대됨)와 함께 인큐베이션하였다. 세포 상청액을 제거하고 바이러스-항체 혼합물을 세포에 첨가하였다. 감염 24시간 후, 세포를 30분 동안 4% 파라포름알데히드로 고정한 다음, PBS(pH 7.4)로 2회 세척하고 PBS 중 0.25% Triton X-100으로 30분 동안 투과화시켰다. 5% 분유/PBS에서 30분 동안 차단한 후, 세포를 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질(Sino Biological, cat. 40143-R001)을 표적으로 하는 일차 항체와 1:2000 희석율로 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 및 1 μg/ml Hoechst33342와 혼합된 이차 Alexa647-표지 항체와 1시간 동안 인큐베이션 후, 플레이트를 자동 세포 영상 판독기(Cytation 5, Biotek)에서 영상화하고 뉴클레오캡시드 양성 세포를 제조업체에서 제공한 소프트웨어를 사용하여 계수하였다. 데이터를 Prism 소프트웨어(GraphPad Prism 8.0)를 사용하여 처리하였다.
도 7A-7D는 SARS-CoV-2 위형 바이러스에 대한 추가 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 모노클로날 항체가 재조합적으로 발현되었고 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 뮤린 백혈병 바이러스(MLV)에 대한 중화 분석에서 시험되었다. 도 7A 및 7B는 각각 비교 항체 S309(서열 번호 139의 VH 아미노산 서열, 서열 번호 143의 VL 아미노산 서열; 각각 서열 번호 140-142 및 144-146에 제시된 CDRH1-H3 및 L1-L3)와 함께 SARS-CoV-1 감염에서 회복된 환자에서 단리된 4개 항체에 대한 결과를 나타낸다. 도 7C는 S309와 함께 3개 항체에 대한 결과를 나타내고, 도 7D는 S309와 함께 2개 항체에 대한 결과를 나타낸다. 도 7D에서 항체 "S2H58"은 서열 번호 228에 제시된 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 238에 제시된 VL 아미노산 서열을 포함한다. 항체는 x-축에 표시된 농도에서 시험되었다.
도 8A 및 8B는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD 및 SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD에 대한 항체의 결합을 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 모노클로날 항체가 재조합적으로 발현되었고 ELISA에 의해 RBD 결합에 대해 시험되었다. 도 8A는 SARS-CoV-1 감염에서 회복된 환자로부터 단리된 5개의 항체 및 1개의 비교 항체, S309(서열 번호 139의 VH 아미노산 서열, 서열 번호 143의 VL 아미노산 서열; 각각 서열 번호 140-142 및 144-146에 제시된 CDRH1-H3 및 L1-L3)의 결합을 나타낸다. 도 8B는 4개의 항체와 S309의 결합을 나타낸다. 도 8A 및 8B 각각에서 왼쪽 패널은 SARS-CoV-2 RBD에 대한 결합을 나타내고 오른쪽 패널은 SARS-CoV-1 RBD에 대한 결합을 나타낸다. 각 패널의 오른쪽에 있는 박스는 제시된 항체에 대해 계산된 EC50 값을 나타낸다.
도 9A-9F는 SARS-CoV-2 위형 바이러스에 대한 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 모노클로날 항체가 재조합적으로 발현되었고 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 뮤린 백혈병 바이러스(MLV)에 대한 중화 분석에서 시험되었다. 항체는 x-축에 표시된 농도에서 시험되었다. 계산된 IC50, IC80 및 IC90 값(ng/ml로 표시)이 각 도면의 그래프 아래에 나타나 있다.
도 10A-10E는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD 및 SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD(SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD는 각 도면의 하부 그래프에서 "SARS RBD"로 표시됨)에 대한 항체의 결합을 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 모노클로날 항체가 재조합적으로 발현되었고 ELISA에 의해 RBD 결합에 대해 시험되었다. 도 10A-10E 각각에서, 상부 패널은 SARS-CoV-2 RBD에 대한 결합을 나타내고 하부 패널은 SARS-CoV-1 RBD에 대한 결합을 나타낸다. 각 도면의 오른쪽에 박스가 있으면 이는 제시된 항체에 대해 계산된 EC50 값을 나타낸다.
도 11A-11D는 특정 모노클로날 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. 항체는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 뮤린 백혈병 바이러스(MLV)에 대한 중화 분석에서 시험되었다. 도 11A는 모노클로날 항체 S2X193 및 S2X195에 대한 결과를 나타낸다. 도 11B는 모노클로날 항체 S2X219 및 S2X244에 대한 결과를 나타낸다. 도 11C는 모노클로날 항체 S2X246 및 S2X256에 대한 결과를 나타낸다. 도 11D는 모노클로날 항체 S2X278에 대한 결과를 나타낸다. x-축은 항체의 총 농도를 나타낸다. 계산된 IC50, IC80 및 IC90 값(ng/ml로 표시)은 각 도면의 오른쪽 박스에 표시되었다.
도 12A-12D는 특정 모노클로날 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. 항체는 재조합적으로 발현되었고 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 수포성 구내염 바이러스(VSV)에 대한 중화 분석에서 시험되었다. 도 12A는 비교 항체 S2X190과 함께 모노클로날 항체 S2X193 및 S2X195에 대한 결과를 나타낸다. 도 12B는 모노클로날 항체 S2X219에 대한 결과를 나타낸다. 도 12C는 모노클로날 항체 S2X244, S2X246, 및 S2X256에 대한 결과를 나타낸다. 도 12D는 모노클로날 항체 S2X269 및 S2X278에 대한 결과를 나타낸다. 항체는 x-축에 표시된 농도에서 시험되었다. 계산된 IC50 및 IC90 값(ng/ml로 표시)은 각 도면의 하부에 표시되었다.
도 13A 및 13B는 SARS-CoV-2 RBD가 인간 ACE2에 결합하는 것을 억제하는 특정 모노클로날 항체의 능력을 보여준다. ELISA 플레이트를 PBS 중 2 μg/ml의 재조합 인간 ACE2로 코팅하였다. 모노클로날 항체의 연속 희석액을 37℃에서 30분 동안 20 ng/ml의 SARS-CoV-2 RBD(마우스 Fc와 융합된 RBD, Sino Biological제)와 함께 인큐베이션한 다음, 실온에서 20분 추가 인큐베이션을 위해 ACE2 코팅된 플레이트로 옮겼다. 10 μg/ml에서 시작하여 1:3으로 희석하는 11개의 연속 희석이 사용되었다. ACE2에 대한 RBD의 결합을 알칼리성 포스파타제에 접합된 이차 항체 염소 F(ab')2 항-마우스 IgG(H+L) 항체(Southern Biotech)를 사용하여 검출한 후 중탄산염 완충액에 pNPP(Sigma Aldrich N2765-100TAB)를 첨가하고 405 nm에서 흡광도를 판독하였다.
도 13A는 4개의 비교 항체와 함께 모노클로날 항체 S2X193 및 S2X195에 대한 결과를 나타낸다. 도 13B는 모노클로날 항체 S2X219, S2X244, S2X246, S2X256, S2X269, 및 S2X278에 대한 결과를 나타낸다. 계산된 IC50 값은 각 도면에서 그래프의 오른쪽에 또는 오른쪽으로 표시되었다.
도 14A-14H는 Octet에 의해 측정된, SARS-CoV-2 RBD에 대한 본 개시내용의 특정 모노클로날 항체의 결합 친화도 및 결합력을 나타낸다. 항체(각 도면의 오른쪽 하단에 표시됨)는 2.7 μg/ml로 단백질 A 핀에 부하되었다. SARS-CoV-2 RBD는 6 μg/ml, 1.5 μg/ml 또는 0.4 μg/ml으로 5분 동안 부하되었다. 해리를 7분 동안 측정하였다. 각 도면의 수직 파선은 해리 단계의 시작을 나타낸다.
도 15는 Octet에 의해 측정된, SARS-CoV-1 RBD에 대한 모노클로날 항체 S2X219(제1 패널) 및 S2X193, S2X195, S2X244, S2X246, S2X256, S2X269 및 S2X278과 4개의 비교 항체(제2 패널)의 결합 친화도 및 결합력을 보여준다. 항체는 2.7 μg/ml로 단백질 A 핀에 부하되었다. SARS-CoV-1 RBD는 6 μg/ml에서 5분 동안 부하되었다. 해리를 7분 동안 측정하였다. 각 그래프의 수직 파선은 해리 단계의 시작을 나타낸다. 제2 패널에서 곡선의 순서(위에서 아래로)는 그래프 오른쪽에 나열된 항체(위에서 아래로)에 해당한다. 예시로서, 상부 곡선은 S2X127에 해당하고 하부 곡선은 S2X278에 해당한다.
도 16A-16D는 감염 후 24시간에 뉴클레오캡시드(NP) 발현의 억제에 의해 평가된, 특정 모노클로날 항체에 의한 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 도 16A는 비교 항체 S309-v2(서열 번호 342의 VH 아미노산 서열, 서열 번호 346의 VL; 각각 서열 번호 343-345 및 347-349에 제시된 CDRH1-H3 및 L1-L3)와 함께 모노클로날 항체 S2N22, S2N12, S2N28, S2N25, S2H58-v2에 의한 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 도 16B는 비교 항체 S309-v2와 함께 모노클로날 항체 S2E9, S2E6, S2E13, S2K4, S2E14, S2E7, 및 S2E12(서열 번호 399의 VH 아미노산 서열, 서열 번호 403의 VL 아미노산 서열; 각각 서열 번호 400, 766, 402 및 404-406에 제시된 CDRH1-H3 및 L1-L3)에 의한 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 도 16C는 비교 항체 S309-v2(M428L/N434S Fc 돌연변이 포함)와 함께 모노클로날 항체 S2H37, S2H73, S2H40, S2H70 및 S2H71에 의한 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 도 16D는 비교 항체 S309-v2와 함께 모노클로날 항체 S2X30, S2H58-v1, S2H66, S2H62 및 S2H30에 의한 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 계산된 IC50 값은 각 그래프 아래에 표시되었다.
도 17A-17C는 특정 모노클로날 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. 도 17A는 모노클로날 항체 S2M11 및 S2M28에 대한 결과를 나타낸다. 도 17B는 모노클로날 항체 S2M16에 대한 결과를 나타낸다. 도 17C는 모노클로날 항체 S2M7 및 S2L49에 대한 결과를 나타낸다. 항체는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 뮤린 백혈병 바이러스(MLV)에 대한 중화 분석에서 시험되었다. x-축은 항체의 총 농도를 나타낸다. 계산된 IC50, IC80 및 IC90 값(ng/ml로 표시)은 각 그래프 아래의 박스에 표시되었다.
도 18A-18E는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD, SARS-CoV-1 스파이크 단백질 및 SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD에 대한 특정 모노클로날 항체의 결합을 나타낸다. SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자에서 단리된 항체가 재조합적으로 발현되었고 ELISA에 의해 스파이크 및 스파이크 RBD 결합에 대해 시험되었다. 각 도면의 오른쪽에 있는 박스는 계산된 EC50 값(ng/ml로 표시)을 나타낸다.
도 19A-19E는 특정 모노클로날 항체를 사용한 감염 분석의 중화 결과를 나타낸다. 항체는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 뮤린 백혈병 바이러스(MLV)에 대한 중화 분석에서 시험되었다. 도 19A는 모노클로날 항체 S2X149 및 S2X179에 대한 결과를 나타낸다. 도 19B는 모노클로날 항체 S2D65에 대한 결과를 나타낸다. 도 19C는 모노클로날 항체 S2D97에 대한 결과를 나타낸다. 도 19D는 모노클로날 항체 S2D106에 대한 결과를 나타낸다. 도 19E는 모노클로날 항체 S2H101에 대한 결과를 나타낸다. x-축은 항체의 총 농도를 나타낸다. 계산된 IC50, IC80 및 IC90 값은 각 도면의 오른쪽 박스, 박스 왼쪽 열에 표시되었다.
도 20A 및 20B는 SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD에 대한 인간 모노클로날 항체 S2X149 및 비교 항체 S309-v2 LS(서열 번호 342의 VH 아미노산 서열, 서열 번호 346의 VL 아미노산 서열; 각각 서열 번호 343-345 및 347-349에 제시된 CDRH1-H3 및 L1-L3; SARS-CoV-1 스파이크 단백질, M428L 및 N434S Fc 돌연변이가 있는 rIgG1로 발현됨)의 결합을 나타낸다. 인간 모노클로날 항체가 재조합적으로 발현되었고 결합은 ELISA에 의해 시험되었다. 도 20A는 SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD(상부 패널) 및 SARS-CoV-1 스파이크 단백질(하부 패널)에 대한 항체의 결합을 나타낸다. 도 20B는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD(상부 패널) 및 코팅되지 않은 대조군 플레이트(하부 패널)에 대한 항체의 결합을 나타낸다. 그래프 오른쪽의 박스에 계산된 EC50 값이 표시되었다.
도 21A 및 21B는 SARS-CoV-1 스파이크 단백질, SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD에 대한 인간 모노클로날 항체 S2X179 및 비교 항체 S2X200의 결합을 나타낸다. 인간 모노클로날 항체가 재조합적으로 발현되었고 결합은 ELISA에 의해 시험되었다. 도 21A는 SARS-CoV-1 스파이크 단백질 RBD(상부 패널) 및 SARS-CoV-1 스파이크 단백질(하부 패널)에 대한 항체의 결합을 나타낸다. 도 21B는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD(상부 패널) 및 코팅되지 않은 대조군 플레이트(하부 패널)에 대한 항체의 결합을 나타낸다. 도 21B의 상부 그래프 오른쪽에 있는 박스는 SARS-CoV-2 RBD 결합에 대해 계산된 EC50 값을 나타낸다.
도 22A 및 22B는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 RBD에 대한 인간 모노클로날 항체 S2H101, S2D65(22A), S2D97 ??및 S2D106(22B)의 결합을 나타낸다. 항체가 재조합적으로 발현되었고 결합은 ELISA에 의해 시험되었다. 그래프 오른쪽의 박스에는 계산된 EC50 값이 표시되었다.
도 23A 및 23B는 ELISA에 의해 측정된, SARS-CoV-2 RBD에 의한 인간 ACE2에 대한 결합의 항체 억제를 나타낸다. 도 23A는 모노클로날 항체 S2X149에 대한 결과를 나타낸다. 도 24B는 모노클로날 항체 S2X179 및 비교 항체 S2X200에 대한 결과를 나타낸다. 계산된 IC50 값이 각 그래프의 오른쪽에 표시되었다.
도 24는 결합 경쟁, cryo-EM 및 결정학 데이터에 의해 결정된, 모노클로날 항체 S309 및 기타 항-스파이크 항체를 사용한 정량적 에피토프 특이적 혈청학 연구의 결과를 요약한다. 밑줄 친 항체는 SARS-CoV-1과 교차 반응한다.
도 25A 및 25B는 특정 모노클로날 항체에 의한 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 도 25A는 비교 항체 S309 N55Q LS 및 S2X193과 함께 본 개시내용의 4개 항체에 대한 결과를 나타낸다. S309 N55Q LS는 서열 번호 342에 제시된 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 346에 제시된 VL 아미노산 서열을 포함하고, Fc 영역에 MLNS 변형을 포함한다. 도 25B는 4개의 비교 항체와 함께 항체 S2X129 및 S2X132에 대한 결과를 나타낸다. 계산된 IC50 값이 각 그래프 아래의 박스에 표시되었다. 계산된 EC50 및 EC90 값은 각 도면의 하단에 표시되었다.
도 26은 VSV 슈도바이러스를 사용한 특정 모노클로날 항체에 의한 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 데이터는 하나의 단일 실험, 삼중 웰 VSV-luc(스파이크 D19) 슈도바이러스에서 얻은 것이다. "LS" = Fc 돌연변이 M428L + N434S.
도 27은 특정 모노클로날 항체에 의한 생 SARS-CoV-2에 의한 감염 중화를 나타낸다. 데이터는 3중 웰 SARS-CoV-2-luc, MOI 0.1, 6h 감염에서 얻은 것이다.
도 28A 및 28B는 특정 모노클로날 항체에 의한 FcγRIIIa(V158 대립유전자)(도 28A) 및 FcγRIIa(H131 대립유전자)(도 28B)의 활성화를 나타낸다. 데이터는 SARS CoV2 S 단백질을 발현하는 CHO 표적 세포를 사용한 실험을 나타낸다.
도 29A 및 29B는 SARS-CoV-2 RBD 및 스파이크 단백질에 대한 특정 항체의 결합(ELISA)을 나타낸다.
도 30A 및 30B는 SARS-CoV-2 RBD, SARS-CoV-2 S 단백질 및 SARS-CoV-1 RBD에 대한 특정 항체의 결합을 나타낸다.
도 31A 및 31B는 상이한 농도의 AAPH(2,2'-아조비스(2-아미디노프로판)디하이드로클로라이드)의 존재 또는 UV 조사 후 SARS-CoV-2 RBD에 대한 항체 S2D106의 결합을 나타낸다. AAPH와 UV 방사선이 모두 항체에서 산화 스트레스를 유도하는 데 사용되었다. 도 31A는 간접 ELISA에 의해 측정된 RBD에 대한 S2D106의 결합을 나타낸다. 도 31B는 샌드위치 ELISA에 의해 측정된 S2D106의 결합을 나타낸다; x-축 = RBD의 농도.
도 32A-32C는 S2E12 및 이의 조작된 변이체에 의한 감염(슈도바이러스 입자)의 중화를 나타낸다(S2E12 항체의 VH 및 VL 서열에 대해서는 실시예 9의 표 22 참조). 도 32A 및 도 32B는 동일한 실험의 2회 반복 결과를 나타낸다. 도 32C는 S2E12 및 그의 다른 변이체를 사용한 세 번째 실험에 대한 결과를 나타낸다.
도 33A 및 33B는 간접 ELISA에 의해 측정된 SARS-CoV-2 RBD에 대한 특정 항체의 결합을 나타낸다. 도 33A는 8개 항체에 대한 결과를 나타낸다. 도 33B는 6개 항체에 대한 중복 실험 결과의 평균을 나타낸다.
도 34A 및 34B는 샌드위치 ELISA에 의해 측정된 SARS-CoV-2 RBD에 대한 특정 항체의 결합을 나타낸다. 도 34A는 8개 항체에 대한 결과를 나타낸다. 도 34B는 6개 항체에 대한 중복 실험 결과의 평균을 나타낸다.
도 35는 5개의 항체에 의한 생 SARS-CoV-2 바이러스를 사용한 감염 중화를 나타낸다. S2E12 항체를 발현하도록 형질전환된 CHO 세포의 상청액에 존재하는 항체를 사용하여 "S2E12-11"로 표지된 곡선을 생성하였다. "S2E12 wt"로 표지된 곡선은 형질전환된 HEK 세포에서 생산된 정제된 항체를 사용하여 생성되었다.
도 36은 유세포 분석으로 측정한, CHO 세포의 표면에서 발현된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 특정 항체의 결합을 나타낸다. 각 항체에 대해 계산된 EC50 값을 각 항체 이름 오른쪽의 범례에 표시하였다. S2E12 항체를 발현하도록 형질전환된 CHO 세포의 상청액에 존재하는 항체를 사용하여 "S2E12-11"로 표지된 곡선을 생성하였다. "S2E12"로 표지된 곡선은 형질전환된 HEK 세포에서 생산된 정제된 항체를 사용하여 생성되었다.
도 37A 및 37B는 특정 모노클로날 항체에 의한 슈도바이러스 입자를 사용한 감염 중화를 나타낸다. 도 37A 및 도 37B는 동일한 실험의 2회 반복 결과를 나타낸다.
도 38A 및 38B는 SARS-CoV-2 RBD에 대한 특정 항체의 결합을 나타낸다. 비교 항체 S309-14(VH W105F 돌연변이가 있는 S309, RBD에 대해 S309와 유사한 친화성을 가짐)의 결합이 또한 나타나 있다. 도 38A는 간접 ELISA에 의해 측정된 결합을 나타낸다. 도 38B는 샌드위치 ELISA에 의해 측정된 결합을 나타낸다. 도 38A 및 38B 각각은 중복 실험 결과의 평균을 나타낸다.
도 39A 및 39B는 모체 모노클로날 항체 S2E12와 비교하여 특정 조작된 S2E12 항체의 특성을 보여준다(S2E12 값이 y-축에 "WT"로 표시됨). 비교 데이터는 각 도면 오른쪽의 범례에 나열된 분석을 사용하여 생성되었다.
도 40은 모체 모노클로날 항체 S2D106과 비교하여 특정 조작된 S2D106 항체의 특성을 보여준다(S2D106 값이 y-축에서 "WT"로 표시됨). 비교 데이터는 각 도 오른쪽의 범례에 나열된 분석을 사용하여 생성되었다.
도 41은 표시된 단백질(들)을 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 DC-SIGN/L-SIGN, DC-SIGN, 및 ACE2 이식유전자의 발현(면역형광)을 보여준다. 실시예 14를 참조한다.
도 42는 야생형 HEK293T 세포 및 DC-SIGN, L-SIGN 또는 ACE2를 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 VSV 슈도바이러스 감염 수준을 보여준다. 슈도바이러스는 루시퍼라제 리포터를 사용하여 재조합 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 발현하였다. 실시예 14를 참조한다.
도 43은 DC-SIGN, L-SIGN, 또는 ACE2를 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 VSV 슈도바이러스 감염의 모노클로날 항체 S309(서열 번호 139의 VH, 서열 번호 143의 VL)에 의한 중화를 나타낸다. 이 예에서, 항체 S309는 M428L 및 N434S Fc 돌연변이를 포함한다. 실시예 14를 참조한다.
도 44는 야생형 HEK293T 세포 및 DC-SIGN, L-SIGN 또는 ACE2를 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 생 SARS-CoV-2 감염 수준을 나타낸다. 감염은 루시퍼라제 리포터가 있는 재조합 S 단백질을 사용하여 결정되었다. 실시예 14를 참조한다.
도 45는 DC-SIGN, L-SIGN, 또는 ACE2를 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 모노클로날 항체 S309(서열 번호 139의 VH, 서열 번호 143의 VL)에 의한 생 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 이 예에서, 항체 S309는 M428L 및 N434S Fc 돌연변이를 포함한다. 실시예 14를 참조한다.
도 46은 표시된 단백질(들)을 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 DC-SIGN/L-SIGN, DC-SIGN, SIGLEC1, 및 ACE2 이식유전자의 발현(면역형광)을 나타낸다. 실시예 14를 참조한다.
도 47은 야생형 HEK293T 세포 및 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC-1 또는 ACE2를 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 생 SARS-CoV-2 감염 수준을 보여준다. 감염은 루시퍼라제 리포터가 있는 재조합 S 단백질을 사용하여 결정되었다. 실시예 14를 참조한다.
도 48은 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC-1 또는 ACE2를 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 모노클로날 항체 S309(서열 번호 139의 VH, 서열 번호 143의 VL)에 의한 생 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 이 예에서, 항체 S309는 M428L 및 N434S Fc 돌연변이를 포함한다. 실시예 14를 참조한다.
도 49는 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC-1 또는 ACE2를 과발현하도록 조작된 HEK293T 세포에서의 모노클로날 항체 S2E12-LS(서열 번호 399의 VH, 서열 번호 403의 VL; M428L/N434S Fc 돌연변이)에 의한 생 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 이 예에서, 항체 S2E12는 M428L 및 N434S Fc 돌연변이를 포함한다. 실시예 14를 참조한다.
도 50A 및 50B는 여러 세포 유형에서 CD209(DC-SIGN) 및 SIGLEC 단백질을 포함하는 수용체 단백질의 발현 분석을 나타낸다. 점의 크기는 단백질을 발현하는 제시된 유형의 세포의 백분율과 상관관계가 있으며, 점 음영의 강도는 단백질의 발현 수준과 상관관계가 있다. 실시예 14를 참조한다.
도 51은 HEK293T 세포("모체") 또는 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC-1 또는 ACE2를 안정적으로 발현하는 HEK293T 세포에서 N-루시퍼라제를 발현하는 생 SARS-CoV-2에 의한 감염을 나타낸다. 데이터는 3가지 감염 다중도(MOI)에서 SARS-CoV-2를 시험한 실험을 나타낸다. 실시예 14를 참조한다.
도 52는 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC-1 또는 ACE2를 발현하는 렌티바이러스로 일시적으로 형질도입된 HEK293T 세포, HeLa 세포 및 MRC5 세포에서 SARS-CoV-2 위형 VSV에 의한 감염을 보여준다. 감염되지 않은 세포는 음성 대조군으로 표시된다. 실시예 14를 참조한다.
도 53은 S2E12에 의한 감염 중화를 나타낸다. 7개의 세포주 패널(HeLa, 293T(wt), Vero E6, Huh7, 293T ACE2, MRC 5-ACE2-TMPRSS2, A549-ACE2-TMPRSS2 클론 5, A549-ACE2-TMPRSS2 클론 10)을 S2E12의 존재 하에 SARS-CoV-2-Nluc로 감염시켰다. 감염 24시간 후 루시퍼라제 신호를 정량화하였다.
도 54는 S2E12에 의한 감염 중화를 나타낸다. 7개의 세포주 패널(HeLa, 293T(wt), Vero E6, Huh7, 293T ACE2, MRC 5-ACE2-TMPRSS2, A549-ACE2-TMPRSS2 클론 5, A549-ACE2-TMPRSS2 클론 10)를 S2E12-LS의 존재 하에 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 VSV로 감염시켰다. 감염 24시간 후 루시퍼라제 신호를 정량화하였다.
도 55는 유세포 분석에 의해 정량화된 7개의 세포주 각각에 대한 정제된 형광 표지된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 결합의 결합을 나타낸다. HeLa 및 239T WT 세포가 MFI가 가장 낮았고 Huh7 및 VeroE6 세포가 그 뒤를 이었다. 293T ACE2 세포(가장 높음), MRC 5-ACE2-TMPRSS2(세 번째로 높음), A549-ACE2-TMPRSS2 클론 5(네 번째로 높음), A549-ACE2-TMPRSS2 클론 10(두 번째로 높음)이 높은 MFI를 가졌다.
도 56A 및 56B는 S309(VH 서열 번호 139; VL 서열 번호 143) 또는 S309와 S2E12-LS의 조합이 SARS-CoV-2 공격에 대한 강력한 생체내 보호를 제공함을 나타낸다. SARS-CoV-2로 비강 내 챌린지하기 48시간 전에 시리안 햄스터에 표시된 양의 mAb를 주사하였다. 도 56A의 맨 윗줄은 감염 4일 후 폐에서 바이러스 RNA의 정량화를 보여준다. 도 56A의 중간 행은 TCID50 검정을 사용하여 감염 4일 후에 수거된 폐 균질액에서 복제 바이러스의 정량화를 보여준다. 도 56A의 맨 아래 줄은 감염 후 4일에 평가된 폐 조직의 조직학적 점수를 보여준다. 도 56B는 감염 전(0일) 혈청에서 측정된 mAb의 농도가 감염 4일 후 폐에서 바이러스 RNA 부하와 반비례한다는 것을 보여준다. 실시예 14를 참조한다.
도 57은 VSV-SARS-CoV-2 슈도바이러스에 의한 ACE2 또는 선택된 렉틴 및 수용체 후보 패널 중 하나를 과발현하도록 형질감염된 HEK293T 세포의 감염을 나타낸다.
도 58은 진 SARS-CoV-2(MOI 0.1)로 감염 후 고정되고 SARS-CoV-2 핵단백질에 대해 24시간 면역염색시킨(빨간색) DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주의 현미경 사진을 나타낸다.
도 59는 SARS-CoV-2-Nluc 감염 24시간 후에 측정된 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주에서 루시퍼라제 수준의 정량화를 나타낸다.
도 60은 상이한 농도의 항-SIGLEC1 모노클로날 항체(클론 7-239)와 인큐베이션 및 SARS-CoV-2-Nluc로 감염 후 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주에서 루시퍼라제 수준의 정량화를 나타낸다.
도 61은 VSV-SARS-CoV-2 슈도바이러스에 의한 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 과발현하도록 일시적으로 형질도입된 세포의 감염을 나타낸다. HEK293T 세포(왼쪽 패널), HeLa 세포(중앙 패널) 및 MRC5 세포(오른쪽 패널)에 대한 결과가 표시되었다.
도 62는 ACE2 siRNA로 처리하고 VSV-SARS-CoV-2 슈도바이러스로 감염시킨 후 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주의 감염을 나타낸다.
도 63은 상이한 농도의 항-ACE2 항체(폴리클로날 혈청)로 처리하고 VSV-SARS-CoV-2 슈도바이러스로 감염시킨 후 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주의 감염을 나타낸다.
도 64는 인간 폐 세포 아틀라스에서 ACE2, DC-SIGN(CD209), L-SIGN(CLEC4M) 및 SIGLEC1의 분포 및 발현을 나타낸다.
도 65는 중증 COVID-19 환자의 기관지폐포 세척액 또는 가래에서 SARS-CoV-2 게놈이 검출 가능한 주요 세포 유형의 분석을 나타낸다. 단일 세포 유전자 발현 프로필을 t-SNE(t-distributed Stochastic Neighbor Embedding) 플롯으로 나타내고, 세포 유형별로 색을 나타내고 바이러스 부하에 따라 크기를 나타내었다.
도 66은 중증 COVID-19 환자의 기관지폐포 세척액 또는 가래에서 SARS-CoV-2 게놈이 검출 가능한 주요 세포 유형의 분석을 나타낸다. 해당하는 logCPM(log(백만당 카운트); x-축)까지 세포당 바이러스 RNA가 검출된 세포의 누적 분율(y-축)이 제시된 각 세포 유형에 대해 표시되었다.
도 67은 x-축에 나타낸 수용체 유전자 및 y-축에 SARS-CoV-2+ 세포 유형에 대해 검출된 전사체가 있는 세포에 대한 카운트의 히트맵 매트릭스(heatmap matrix)를 나타낸다. n=8명의 대상자로부터 총 3,085개의 세포. Ren, X. et al. COVID-19 immune features revealed by a large-scale single cell transcriptome atlas. Cell, doi:10.1016/j.cell.2021.01.053 (2021) 참조.
도 68은 대식세포 및 분비 세포에서 수용체 전사체 계수(각 플롯의 y-축)와 SARS-CoV-2 RNA 계수(각 플롯의 x-축)의 상관관계를 보여준다. 상관 관계는 Ren et al.의 로그 변환 전 개수를 기반으로 한다.
도 69는 오른쪽에 VSV-SARS-CoV-2로의 형질감염 결과를 나타낸다. 트랜스 감염 과정의 개략도가 왼쪽 패널에 표시되었다. DC-SIGN, L-SIGN 또는 SIGLEC1로 형질도입된 HeLa 세포를 VSV-SARS-CoV-2와 함께 인큐베이션하고, 철저하게 세척한 뒤, Vero-E6-TMPRSS2 감수성 표적 세포와 공동 배양하였다. 대상 세포의 존재 여부에 따른 결과가 오른쪽 패널에 표시되었다.
도 70은 VSV-SARS-CoV-2 바이러스 흡착이 항-SIGLEC1 차단 항체의 존재 또는 부재 하에 수행된 트랜스-감염의 결과를 나타낸다.
도 71은 항체 S309, S2E12-LS 및 S2X33에 의한 Vero-E6 세포의 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. S2E12-LS는 서열 399의 VH 서열 및 서열 번호 403의 VL 서열, 및 Fc에 M428L/N434S를 포함한다.
도 72는 항체 S309, S2E12-LS 및 S2X33에 의한 Vero-E6-TMPRSS2 세포의 SARS-CoV-2 감염 중화를 보여준다.
도 73은 유세포 분석에 의해 측정된, 정제된 형광 표지된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 또는 RBD의 표시된 세포주에 대한 결합의 정량화를 나타낸다. "A"는 ACE2를 과발현하는 세포주를 나타내고; "T"는 TMPRSS2를 과발현하는 세포주를 나타낸다.
도 74는 RT-qPCR에 의해 측정된, 제시된 세포주에서 세포 ACE2 및 TMPRSS2 전사체의 정량화를 나타낸다. "A"는 ACE2를 과발현하는 세포주를 나타내고; "T"는 TMPRSS2를 과발현하는 세포주를 나타낸다.
도 75는 항체 S309, S2E12-LS 또는 S2X333에 의한 SARS-CoV-2-Nluc 감염 중화를 나타낸다. 제시된 7개의 세포주 각각을 시험하였다. 감염 24시간 후에 루시퍼라제를 정량화하였다.
도 76은 항체 S309, S2E12-LS 또는 S2X333에 의한 VSV-SARS-CoV-2 슈도바이러스 감염 중화를 나타낸다. 표시된 7개의 세포주 각각을 시험하였다. 감염 24시간 후에 루시퍼라제를 정량화하였다.
도 77은 5 μg/ml의 항체 S2E12-LS의 부재(상부 패널) 또는 존재(하부 패널)에서 원형질막 상에서 SARS-CoV-2 S 단백질(CHO-S)을 발현하는 CHO 세포의 면역형광으로 측정된 세포-세포 융합을 나타낸다. 핵은 Hoechst 염료로 염색되었다; 세포질은 CellTracker Green으로 염색되었다.
도 78은 상이한 스파이크 특이적 항체에 의해 매개되는 CHO-S 세포-세포 융합을 나타낸다. 핵을 물체로 검출하고 크기를 측정하는 물체 검출 프로토콜과 Cytation 5 Imager(BioTek)를 사용하여 융합을 정량화하였다. 융합된 셀에 있는 물체의 면적을 모든 물체의 총 면적으로 나눈 값에 100을 곱하면 융합된 셀의 백분율이 제공된다.
도 79는 15 μg/ml의 제시된 항체에 의한 CHO-S 세포의 S2E12-LS 유도된 세포-세포 융합의 억제를 보여준다.
도 80은 ACE2의 부재 하에 형광-표지된 S-음성 CHO 세포와 S-양성 CHO-S 세포의 S2E12-LS-유도된 단방향 융합(트랜스융합이라고도 함)을 나타낸다. 핵은 Hoechst 염료로 염색되었다. 세포질은 CellTracker Green으로 염색되었다.
도 81은 제시된 항체와 사전 인큐베이션된 진 SARS-CoV-2에 의한 ACE2를 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주의 감염 중화를 나타낸다. SARS-CoV-2 핵단백질에 대해 24시간 면역염색으로 감염을 측정하였다.
도 82는 제시된 항체와 사전 인큐베이션된 진 SARS-CoV-2에 의한 SIGLEC1을 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주의 감염 중화를 나타낸다. SARS-CoV-2 핵단백질에 대해 24시간 면역염색으로 감염을 측정하였다.
도 83은 제시된 모노클로날 항체와 사전 인큐베이션된 진 SARS-CoV-2에 의한 DC-SIGN을 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주의 감염 중화를 나타낸다. SARS-CoV-2 핵단백질에 대해 24시간 면역염색으로 감염을 측정하였다.
도 84는 제시된 모노클로날 항체와 사전 인큐베이션된 진 SARS-CoV-2에 의한 L-SIGN을 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주의 감염 중화를 나타낸다. SARS-CoV-2 핵단백질에 대해 24시간 면역염색으로 감염을 측정하였다.
도 85는 상이한 부류의 스파이크 특이적 항체의 작용 기전의 요약을 나타낸다. "융합 억제"는 CHO-S 세포와 ACE2+ Vero-E6 세포 간의 융합에 대한 항체 매개 억제를 지칭한다. 이펙터 기능의 평가는 생물발광 리포터 분석을 사용하여 측정된 인간 FcγR의 항체 의존적 활성화를 기반으로 한다. RBM Ia-IIa 항체는 S2E12, S2X259, S2X58, S2D106, Ly-CoV016, CT-P59 및 REGN10933을 포함한다. RBM Ib 항체는 Ly-CoV555, REGN10987 및 S2M11을 포함한다. NTD 항체는 S2X333을 포함한다. 줄기 나선 항체에는 S2P6을 포함한다.
도 86은 유세포 분석에 의해 측정된, 각각의 부착 수용체를 안정적으로 과발현하는 HEK293T 세포에 대한 DC/L-SIGN, DC-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 표적화하는 항체의 결합 분석을 나타낸다.
도 87은 면역형광에 의해 측정된, 각각의 부착 수용체를 안정적으로 과발현하는 HEK293T 세포에 대한 DC/L-SIGN, DC-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 표적화하는 항체의 결합 분석을 나타낸다.
도 88은 야생형 스파이크 단백질로 위형화된 VSV-SARS-CoV-2(회색 막대), 또는 B1.1.7 계통의 돌연변이를 가지는 스파이크 단백질로 위형화된 VSV-SARS-CoV-2(빨간색 막대)에 의한 제시된 부착 수용체를 안정적으로 과발현하는 HEK293T 세포의 감염을 나타낸다. 감염 1일 후에 발광성을 분석하였다.
도 89는 10 μg/ml의 S309, S2E12-v2 및 S2X333에 의한 Vero-E6 또는 Vero-E6-TMPRSS2 세포의 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 세포를 제시된 항체의 존재 하에 MOI 0.01에서 SARS-CoV-2(단리체 USA-WA1/2020)로 감염시켰다. 세포를 감염 후 24시간 동안 고정시키고 바이러스 뉴클레오캡시드 단백질을 면역염색하였다.
도 90은 유세포 분석에 의해 측정된, 정제된 형광 표지된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(왼쪽 패널) 또는 RBD(오른쪽 패널)의 제시된 세포주에 대한 결합의 정량화를 나타낸다.
도 91은 유세포 분석에 의해 측정된, 정제된 형광 표지된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질(왼쪽 패널) 또는 RBD(오른쪽 패널)의 표시된 세포주에 대한 결합의 정량화를 나타낸다.
도 92는 시리안 햄스터에서 SARS-CoV-2 공격에 대한 항체 S309(왼쪽 패널) 또는 항체 S309와 S2E12-v2의 조합(오른쪽 패널)의 보호 효과 분석을 나타낸다. 상부 패널은 감염 4일 후 폐에서 바이러스 RNA의 정량화를 나타낸다. 하부 패널은 TCID50 분석을 사용하여 감염 4일 후 수확된 폐 균질액에서 복제 바이러스의 정량화를 나타낸다.
도 93은 시리안 햄스터에서 SARS-CoV-2 공격에 대한 항체 S309(왼쪽 패널) 또는 항체 S309 및 S2E12-LS 조합(오른쪽 패널)의 보호 효과 분석을 나타낸다. 상부 패널은 감염 후 4일에 평가된 폐 조직의 조직병리학적 점수를 나타낸다. 하부 패널은 감염 시 측정된 혈청 항체 수준(x-축)과 감염 4일차에 폐에서 측정된 SARS-CoV-2 바이러스 RNA 수준(y-축) 간의 상관관계를 기반으로 한 효능 플롯을 나타낸다. 점선은 바이러스 감소에 대한 EC50 및 EC90을 나타낸다. S309 단독의 EC90은 9 μg/ml이다; S309+S2E12-v2의 EC90은 11 μg/ml이다.
도 94는 햄스터 비장세포에 대한 면역복합체의 결합을 나타낸다. Alexa-488 형광성 면역복합체(IC)를 적정하고(0-200 nM 범위) 완전 나이브 햄스터 비장세포와 함께 인큐베이션하였다. 진정한 단핵구 집단에 대한 물리적 게이팅과 사멸/아폽토시스 세포를 배제하여 세포측정기(cytometer)로 결합을 밝혀냈다. 왼쪽 패널은 햄스터 또는 인간 Fc 항체로 만든 IC의 햄스터 세포와 관련된 형광 강도를 나타낸다(인간 S309는 녹색으로 표시; GH-S309는 짙은 회색으로 표시; GH-S309-N297A는 파란색으로 표시). 두 단일 중복이 표시되었다. 오른쪽 패널은 전체 단핵구 집단에서 측정된 중복물의 상대 Alexa-488 평균 형광 강도를 나타낸다.
도 95는 SARS-CoV-2 공격에서 숙주 이펙터 기능의 역할에 대한 분석을 나타낸다. 시리안 햄스터에 햄스터 IgG2a S309 - wt 또는 Fc 침묵(S309-N297A) -을 제시된 양(mg/kg)으로 주사하였다. 상부 패널은 감염 4일 후 폐에서 바이러스 RNA의 정량화를 나타낸다. 중앙 패널은 감염 4일 후 폐에서 복제 바이러스의 정량화를 나타낸다. 하부 패널은 감염 4일 후 폐의 조직병리학적 점수를 나타낸다. 대조군 동물(백색 기호)에는 4 mg/kg의 관련 없는 대조군 이소형 항체를 주사하였다. * p< 0.05, ** p< 0.01, *** p< 0.001, **** p< 0.0001 대 대조군 동물, 만-휘트니(Mann-Whitney) 검정 사용.
도 96은 제시된 항체의 존재 하에 DC-SIGN을 안정적으로 발현하는 HeLa 세포에서 SARS-CoV-2-Nluc에 의한 감염의 억제를 나타낸다. 세포를 0.04의 MOI에서 감염시켰다. 감염 후 24시간에 발광 신호의 정량화에 의해 감염을 분석하였다.
도 97은 제시된 항체의 존재 하에 ACE2(상부 패널) 또는 DC-SIGN(하부 패널)을 안정적으로 발현하는 HEK293T 세포의 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 세포를 0.02의 MOI에서 감염시켰다. 세포를 감염 24시간 후 고정하고, 바이러스 뉴클레오캡시드 단백질을 면역염색하고, 양성 세포를 정량화하였다.
도 98은 제시된 항체의 존재 하에 SIGLEC1(상부 패널) 또는 L-SIGN(하부 패널)을 안정적으로 발현하는 HEK293T 세포의 SARS-CoV-2 감염 중화를 나타낸다. 세포를 0.02의 MOI에서 감염시켰다. 세포를 감염 24시간 후 고정하고, 바이러스 뉴클레오캡시드 단백질을 면역염색하고, 양성 세포를 정량화하였다.
도 99는 64일 동안 암컷 비인간 영장류에서 Fc에 LS 돌연변이를 포함하는 S2E12 조작된 변이체 409_11_4_v2에 대한 농도 곡선을 나타낸다.
도 100은 비인간 영장류 연구에서 얻은 409_11_4_v2-LS 약동학 값을 나타낸다.
상세한 설명
SARS-CoV-2 코로나바이러스에 결합하는 항체 및 항원 결합 단편(예를 들어, SARS-CoV-2 비리온에서 및/또는 SARS-CoV-2 코로나바이러스에 의해 감염된 세포의 표면에서 발현되는 본원에 기술된 바와 같은 SARS-CoV-2 표면 당단백질 및/또는 RBD)이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 및 항원 결합 단편은 시험관 내 감염 모델 및/또는 감염 동물 모델 및/또는 인간 대상체에서 SARS-CoV-2 감염을 중화할 수 있다. 또한 항체 및 항원 결합 단편, 벡터, 숙주 세포, 및 관련 조성물을 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 뿐만 아니라 대상체에서 SARS-CoV-2 감염을 치료(예를 들어, 감소, 지연, 제거 또는 예방)하고/거나, 대상체에서 SARS-CoV-2 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에서 항체, 핵산, 벡터, 숙주 세포 및 관련 조성물을 사용하는 방법이 제공된다.
본 개시내용을 보다 상세하게 설명하기 전에, 본원에서 사용되는 특정 용어의 정의를 제공하는 것이 이를 이해하는 데 도움이 될 수 있다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 추가 정의가 제시된다.
본원에서 사용된 "SARS-CoV-2"는 "우한 해산물 시장 폐렴 바이러스" 또는 "우한 코로나바이러스" 또는 "우한 CoV" 또는 "새로운 CoV" 또는 "nCoV" 또는 "2019 nCoV" 또는 "Wuhan nCoV"로도 지칭되며 B 계통(사베코바이러스)으로 여겨지는 베타 코로나바이러스이다. SARS-CoV-2는 2019년 말 중국 후베이성 우한에서 처음 확인되었으며 2020년 초 중국 및 전 세계 다른 지역으로 퍼졌다. SARS-CoV-2 감염의 증상으로는 발열, 마른 기침 및 호흡곤란이 있다.
SARS-CoV-2 단리 Wuhan-Hu-1의 게놈 서열은 서열 번호 1에 제공되고(또한 GenBank MN908947.3, 2020년 1월 23일 참조), 게놈의 아미노산 번역은 서열 번호 2에 제공된다(또한 2020년 1월 23일 GenBank QHD43416.1 참조). 다른 코로나바이러스(예를 들어, SARS CoV)와 마찬가지로 SARS-CoV-2는 수용체 결합 도메인(RBD)을 포함하는 "스파이크" 또는 표면("S") 유형 I 막관통 당단백질을 포함한다. RBD는 세포 표면 수용체 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)에 결합하여 호흡기 상피 세포로의 계통 B SARS 코로나바이러스의 진입을 매개하는 것으로 믿어진다. 특히, 바이러스 RBD의 수용체 결합 모티프(RBM)는 ACE2와 상호작용하는 것으로 여겨진다.
Wuhan-Hu-1 표면 당단백질의 아미노산 서열은 서열 번호 3에 제공된다. Wuhan-Hu-1 RBD의 아미노산 서열은 서열 번호 4에 제공된다. SARS-CoV-2 S 단백질은 SARS-CoV-1과 약 73%의 아미노산 서열 동일성을 가진다. Wuhan-Hu-1 RBM의 아미노산 서열은 서열 번호 5에 제공된다. Wuhan-Hu-1 RBD는 SARS-CoV-1RBD와 대략 75% 내지 77%의 아미노산 서열 유사성을 가지고 있으며, Wuhan-Hu-1 RBM은 SARS-CoV-1 RBM과 대략 50%의 아미노산 서열 유사성을 가지고 있다.
본원에서 달리 나타내지 않는 한, SARS-CoV-2 Wuhan Hu-1은 임의적으로 서열 번호 1에 제시된 게놈 서열과 함께 서열 번호 2, 3 및 4 중 어느 하나 이상에서 제시된 아미노산 서열을 포함하는 바이러스를 지칭한다.
다수의 SARS-CoV-2 변이체가 등장하였다. 일부 SARS-CoV-2 변이체는 인간 ACE2 수용체에 대한 결합 친화도가 강화된 N439K 돌연변이를 포함한다(Thomson, E.C., et al., The circulating SARS-CoV-2 spike variant N439K maintains fitness while evading antibody-mediated immunity. bioRxiv, 2020). 일부 SARS-CoV-2 변이체는 영국과 남아프리카에서 각각 발견된 B.1.1.7 계통(20I/501Y.V1 및 VOC 202012/01; (del69-70, del144, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, 및 D1118H 돌연변이)이로도 지칭됨) 및 B.1.351 (20H/501Y.V2; L18F, D80A, D215G, R246I, K417N, E484K, N501Y, D614G, 및 A701V 돌연변이)로도 지칭됨)을 포함하여 증가된 전파력과 관련된 N501Y 돌연변이를 포함한다(Tegally, H., et al., Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa. medRxiv, 2020: p. 2020.12.21.20248640; Leung, K., et al., Early empirical assessment of the N501Y mutant strains of SARS-CoV-2 in the United Kingdom, October to November 2020. medRxiv, 2020: p. 2020.12.20.20248581). B.1.351은 또한 SARS-CoV2 스파이크 단백질, RBD 도메인에 있는 두 개의 다른 돌연변이 K417N 및 E484K를 포함한다(Tegally, H., et al., Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa. medRxiv, 2020: p. 2020.12.21.20248640). 다른 SARS-CoV-2 변이체는 브라질에서 처음 보고된 B.1.1.28 계통; 일본에서 처음 보고된 변이체 P.1, B.1.1.28 계통(20J/501Y.V3으로도 알려짐); 미국 캘리포니아에서 처음 보고된 변이체 L452R을 포함한다(Pan American Health Organization, Epidemiological update: Occurrence of variants of SARS-CoV-2 in the Americas, January 20, 2021, reliefweb.int/sites/reliefweb.int/files/resources/2021-jan-20-phe-epi-update-SARS-CoV-2.pdf에서 확인 가능). 다른 SARS-CoV-2 변이체에는 클래드 19A의 SARS CoV-2; 클래드 19B의 SARS CoV-2; 클래드 20A의 SARS CoV-2; 클래드 20B의 SARS CoV-2; 클래드 20C의 SARS CoV-2; 클래드 20D의 SARS CoV-2; 클래드 20E(EU1)의 SARS CoV-2; 클래드 20F의 SARS CoV-2; 클래드 20G의 SARS CoV-2; 및 SARS CoV-2 B1.1.207; 및 [Rambaut, A., et al., A dynamic nomenclature proposal for SARS-CoV-2 lineages to assist genomic epidemiology. Nat Microbiol 5, 1403-1407 (2020)]에 설명된 기타 SARS CoV-2 계통을 포함한다. 전술한 SARS-CoV-2 변이체, 및 이의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 본원에 참고로 포함된다. 따라서, SARS-CoV-2는 본원에 개시된 변이체를 포함하여 Wuhan Hu-1 및 이의 변이체를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 설명에서, 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위, 또는 정수 범위는 달리 표시되지 않는 한 기재된 범위 내의 임의의 정수값 및 적절한 경우 이의 분수(예컨대, 정수의 10분의 1 및 100분의 1)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 물리적 특성, 예컨대 중합체 서브유닛, 크기 또는 두께와 관련하여 본원에 기재된 임의의 수치 범위는, 달리 표시되지 않는 한, 기재된 범위 내의 임의의 정수를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 "약"은 달리 표시되지 않는 한, 지정된 범위, 값 또는 구조로부터 ±20%, ±10%, ±5%, ±1% 또는 ±0.1%의 변동을 포함하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "하나"는 열거된 성분의 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 대안(예를 들어, "또는")의 사용은 대안 중 어느 하나, 모두 또는 이의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어 "포함한다", "갖는다" 및 "포함하다"는 동의적으로 사용되고, 이의 용어 및 변형체는 비제한적인 것으로 해석되도록 의도된다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 이후에 설명되는 요소, 구성 요소, 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 설명은 요소, 구성 요소, 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
또한, 본원에 기술된 구조 및 서브유닛의 다양한 조합으로부터 유래된 개별 작제물 또는 작제물 그룹은 각각의 작제물 또는 작제물 그룹이 개별적으로 기재된 것과 동일한 정도로 본 출원에 개시되어 있는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 특정 구조 또는 특정 서브유닛의 선택은 본 발명의 범위 내에 있다.
용어 "본질적으로 이루어지는"은 "포함하는"과 동등하지 않고, 청구항의 명시된 물질 또는 단계, 또는 청구 대상의 기본 특성에 실질적으로 영향을 주지 않는 것을 지칭한다. 예를 들어, 단백질 도메인, 영역 또는 모듈(예를 들어, 결합 도메인) 또는 단백질은 도메인, 영역, 모듈 또는 단백질의 아미노산 서열이 조합해서 도메인, 영역, 모듈 또는 단백질 길이의 최대 20%(예를 들어, 최대 15%, 10%, 8%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%)에 기여하고 도메인(들), 영역(들), 모듈(들) 또는 단백질의 활성도(예를 들어, 결합 단백질의 표적 결합 친화성)에 실질적으로 영향을 미치지 않는(즉, 50%를 초과하여 활성도를 감소하지 않는, 예컨대 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 또는 1% 이하) 연장, 결실, 돌연변이, 또는 이들의 조합(예를 들어, 아미노- 또는 카복시-말단 또는 도메인 사이의 아미노산)을 포함할 경우 특정한 아미노산 서열로 "본질적으로 이루어진다".
본원에 사용된 "아미노산"은 자연 발생 및 합성 아미노산뿐만 아니라 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 유전자 코드에 의해 암호화되는 아미노산뿐만 아니라 나중에 변형된 아미노산, 예를 들어 하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트 및 O-포스포세린이다. 아미노산 유사체는 자연 발생 아미노산과 동일한 기본적 화학 구조, 즉 수소, 카복실기, 아미노기 및 R기와 결합한 α-탄소를 가지는 화합물, 예를 들어 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭시드, 메티오닌 메틸 설포늄을 지칭한다. 이러한 유사체는 변형된 R기(예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩티드 백본을 가지지만, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반적인 화학 구조와 다른 구조를 가지지만 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 작용하는 화학적 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 "돌연변이"는 각각 참조 또는 야생형 핵산 분자 또는 폴리펩티드 분자와 비교하여 핵산 분자 또는 폴리펩티드 분자의 서열에서의 변화를 지칭한다. 돌연변이는 뉴클레오티드(들) 또는 아미노산(들)의 치환, 삽입 또는 결실을 포함하여 몇 가지 상이한 유형의 서열 변화를 야기할 수 있다.
"보존적 치환"은 특정 단백질의 결합 특성에 유의적으로 영향을 주지 않거나 변경시키지 않는 아미노산 치환을 의미한다. 일반적으로, 보존적 치환은 치환된 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 보존적 치환은 다음 그룹 중 하나에서 발견되는 치환을 포함한다: 그룹 1: 알라닌(Ala 또는 A), 글리신(Gly 또는 G), 세린(Ser 또는 S), 트레오닌(Thr 또는 T); 그룹 2: 아스파르트산(Asp 또는 D), 글루탐산(Glu 또는 Z); 그룹 3: 아스파라긴(Asn 또는 N), 글루타민(Gln 또는 Q); 그룹 4: 아르기닌(Arg 또는 R), 리신(Lys 또는 K), 히스티딘(His 또는 H); 그룹 5: 이소류신(Ile 또는 I), 류신(Leu 또는 L), 메티오닌(Met 또는 M), 발린(Val 또는 V); 및 그룹 6: 페닐알라닌(Phe 또는 F), 티로신(Tyr 또는 Y), 트립토판(Trp 또는 W). 부가적으로 또는 대안적으로, 아미노산은 유사한 기능, 화학적 구조 또는 조성(예를 들어, 산성, 염기성, 지방족, 방향족 또는 황 함유)에 의해 보존적 치환기 그룹들로 그룹화될 수 있다. 예를 들어, 지방족 그룹은 치환을 위해 Gly, Ala, Val, Leu 및 Ile을 포함할 수 있다. 다른 보존적 치환 그룹은 다음을 포함한다: 황 함유: Met 및 시스테인(Cys 또는 C); 산성: Asp, Glu, Asn 및 Gln; 작은 지방족, 비극성 또는 약간 극성인 잔기: Ala, Ser, Thr, Pro 및 Gly; 음으로 하전된 잔기 및 이의 아미드: Asp, Asn, Glu 및 Gln; 양으로 하전된 극석 잔기: His, Arg 및 Lys; 큰 지방족, 비극성 잔기: Met, Leu, Ile, Val 및 Cys; 및 큰 방향족 잔기: Phe, Tyr 및 Trp. 추가 정보는 [Creighton (1984) Proteins, W.H. Freeman and Company]에서 찾을 수 있다.
본원에서 사용된 "단백질" 또는 "폴리펩티드는 아미노산 잔기의 중합체를 지칭한다. 단백질은 자연 발생 아미노산 중합체뿐만 아니라 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 인공 화학 모방체인 아미노산 중합체 및 자연 발생 아미노산 중합체에 적용된다. 본 개시내용의 단백질, 펩티드 및 폴리펩티드의 변이체가 또한 고려된다. 특정 실시양태에서, 변이체 단백질, 펩티드 및 폴리펩티드는 본원에 기재된 바와 같은 정의된 또는 참조 아미노산 서열의 아미노산 서열과 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.9% 동일하다.
"핵산 분자" 또는 "폴리뉴클레오티드" 또는 "폴리핵산"은 천연 서브유닛(예를 들어, 퓨린 또는 피리미딘 염기) 또는 비천연 서브유닛(예를 들어, 모르폴린 고리)로 구성될 수 있는 공유 결합된 뉴클레오티드를 포함하는 중합 화합물을 지칭한다. 퓨린 염기는 아데닌, 구아닌, 하이포잔틴 및 잔틴을 포함하고, 피리미딘 염기는 우라실, 티민 및 시토신을 포함한다. 핵산 분자는 mRNA, microRNA, siRNA, 바이러스 게놈 RNA 및 합성 RNA를 포함하는 폴리리보핵산(RNA)과 cDNA, 게놈 DNA 및 합성 DNA를 포함하는 폴리데옥시리보핵산(DNA)을 포함하며 이들은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 단일 가닥일 경우, 핵산 분자는 암호화 가닥 또는 비-암호화 가닥(안티-센스 가닥)일 수 있다. 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자는 동일한 아미노산 서열을 암호화하는 모든 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 뉴클레오티드 서열의 일부 버전은 또한 인트론(들)이 동시 또는 사후 전사 메카니즘을 통해 제거될 정도로 인트론(들)을 포함할 수 있다. 다른 말로 하면, 상이한 뉴클레오티드 서열은 스플라이싱(splicing)에 의해, 또는 유전 코드의 중복 또는 축퇴의 결과로 동일한 아미노산 서열을 암호화할 수 있다.
본 개시내용의 핵산 분자의 변이체가 또한 고려된다. 변이체 핵산 분자는 약 65-68℃에서 0.015M 염화나트륨, 0.0015M 시트르산나트륨, 또는 약 42℃에서 0.015M 염화나트륨, 0.0015M 시트르산나트륨 및 50% 포름아미드의 엄격한 혼성화 조건하에서 폴리뉴클레오티드로 혼성화되거나, 본원에 기술된 정의된 또는 참조 폴리뉴클레오티드의 핵산 분자와 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 및 바람직하게는 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.9% 동일하다. 핵산 분자 변이체는 표적 분자에 결합하는 것과 같이, 본원에 기술된 기능성을 갖는 이의 결합 도메인을 암호화하는 능력을 보유한다.
"서열 동일성 백분율"은 서열을 비교함으로써 결정된 바와 같은 2 이상의 서열 사이의 관계를 지칭한다. 서열 동일성을 결정하기 위한 바람직한 방법은 비교되는 서열간에 최상의 일치를 제공하도록 설계된다. 예를 들어, 서열은 최적의 비교 목적을 위해 정렬된다(예를 들어, 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나 또는 둘 모두에 갭이 도입될 수 있음). 또한, 비-상동 서열은 비교 목적상 무시될 수 있다. 본원에서 언급된 서열 동일성 백분율은 달리 지시되지 않는 한 참조 서열의 길이에 걸쳐 계산된다. 서열 동일성과 유사성을 결정하는 방법은 공개적으로 사용 가능한 컴퓨터 프로그램에서 찾을 수 있다. 서열 정렬 및 동일성 백분율 계산은 BLAST 프로그램(예를 들어, BLAST 2.0, BLASTP, BLASTN 또는 BLASTX)을 사용하여 수행될 수 있다. BLAST 프로그램에서 사용되는 수학적 알고리즘은 Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1997에서 찾을 수 있다. 본 개시내용의 맥락에서, 서열 분석 소프트웨어가 분석을 위해 사용되는 경우, 분석 결과는 참조된 프로그램의 "기본값(default value)"에 기초한 것으로 이해될 것이다. "기본값"은 처음 초기화될 때 소프트웨어와 함께 원래 부하되는 값 또는 매개 변수 세트를 의미한다.
용어 "단리된"은 물질이 이의 본래의 환경(예를 들어, 천연 유래라면 천연 환경)으로부터 제거된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 존재하는 천연 유래 핵산 또는 폴리펩티드는 단리된 것이 아니지만, 천연 시스템에서 공동 존재하는 물질 중 일부 또는 모두로부터 분리된 동일한 핵산 또는 폴리펩티드는 단리된 것이다. 이러한 핵산은 벡터의 일부일 수 있고/있거나 이러한 핵산 또는 폴리펩티드는 조성물의 부분(예를 들어, 세포 용해물)일 수 있으며, 이러한 벡터 또는 조성물은 핵산 또는 폴리펩티드에 대한 천연 환경의 부분이 아니라는 점에서 여전히 단리된 것이다.
용어 "유전자"는 폴리펩티드 쇄를 생성하는데 관여하는 DNA 또는 RNA의 세그먼트를 의미하고; 특정 맥락에서, 이는 개별 암호화 세그먼트(엑손) 사이의 개재 서열(인트론)뿐만 아니라 암호화 영역(예를 들면, 5' 비번역 영역(UTR) 및 3' UTR)에 선행 및 후행 영역을 포함한다.
"기능성 변이체"는 본 개시내용의 모체 또는 참조 화합물과 구조적으로 유사하거나 실질적으로 구조적으로 유사한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭하지만, 조성이 다소 상이해(예를 들어, 하나의 염기, 원자 또는 작용기가 상이하거나, 추가되거나, 제거됨), 폴리펩티드 또는 암호화된 폴리펩티드가 적어도 50% 효율, 바람직하게는 모체 폴리펩티드의 활성 수준의 적어도 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9% 또는 100%로 모체 폴리펩티드의 적어도 하나의 기능을 수행할 수 있는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 달리 말하면, 본 개시내용의 폴리펩티드 또는 암호화된 폴리펩티드의 기능성 변이체는 기능성 변이체가 선택된 분석, 예컨대 결합 친화도를 측정하기 위한 분석(예를 들어, 결합 친화 상수(Ka) 또는 해리(KD) 상수를 측정하는 Biacore® 또는 사량체 염색)를 측정하기 위한 분석법에서 모체 또는 참조 폴리펩티드와 비교하여 성능의 50% 이하의 감소를 나타내는 경우 "유사한 결합", "유사한 친화성" 또는 "유사한 활성"을 갖는다.
본원에 사용된 "기능성 부분" 또는 "기능성 단편"은 모체 또는 참조 화합물의 도메인, 부분 또는 단편만을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 지칭하고, 폴리펩티드 또는 암호화된 폴리펩티드는 모체 또는 참조 화합물의 도메인, 부분 또는 단편과 관련된 적어도 50% 활성을 유지하며, 바람직하게는 적어도 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.9%, 또는 100% 수준의 모체 폴리펩티드의 활성을 나타내거나 생물학적 이점(예: 이펙터 기능)을 제공한다. 본 개시내용의 폴리펩티드 또는 암호화된 폴리펩티드의 "기능성 부분" 또는 "기능성 단편"은 기능성 부분 또는 단편이 선택된 분석에서 모체 또는 참조 폴리펩티드와 비교하여 성능의 50% 이하(바람직하게는 친화성에 대해 모체 또는 참조 폴리펩티드와 비교하여 20% 이하 또는 10% 이하, 또는 로그 차이 이하)의 감소를 나타내는 경우 "유사한 결합" 또는 "유사한 활성"을 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "조작된", "재조합" 또는 "비-천연"은 적어도 하나의 유전자 변경을 포함하거나 외인성 또는 이종성 핵산 분자의 도입에 의해 변형된 유기체, 미생물, 세포, 핵산 분자, 또는 벡터를 지칭하며, 여기서 변경 또는 변형은 유전 공학(즉, 인간 개입)에 의해 도입된다. 유전적 변형은 예를 들어, 기능성, 꿈, 단백질, 융합 단백질 또는 효소를 암호화하는 발현가능한 핵산 분자, 또는 세포의 유전 물질의 다른 핵산 분자 첨가, 결실, 치환 또는 다른 기능성 파괴를 도입하는 변형을 포함한다. 추가의 변형은 예를 들어 변형이 폴리뉴클레오티드, 유전자 또는 오페론의 발현을 변경시키는 비-암호화 조절 영역을 포함한다.
본원에 사용된 "이종" 또는 "비내인성" 또는 "외인성"은 숙주 세포 또는 대상에 고유하지 않은 임의의 유전자, 단백질, 화합물, 핵산 분자 또는 활성, 또는 변경된 숙주 세포 또는 대상에 고유한 임의의 유전자, 단백질, 화합물, 핵산 분자 또는 활성을 의미한다. 이종성, 비내인성 또는 외인성은 고유 및 변경된 유전자, 단백질, 화합물, 또는 핵산 분자 간에 구조, 활성 또는 둘 다가 다르도록 돌연변이되거나 다르게 변경된 유전자, 단백질, 화합물 또는 핵산 분자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이종성, 비-내인성 또는 외인성 유전자, 단백질 또는 핵산 분자(예를 들어, 수용체, 리간드 등)는 숙주 세포 또는 대상에 대해 내인성이 아닐 수 있지만, 대신 이러한 유전자를 암호화하는 핵산, 단백질 또는 핵산 분자가 접합, 형질전환, 형질감염, 전기천공 등에 의해 숙주 세포에 첨가될 수 있으며, 여기서 첨가된 핵산 분자는 숙주 세포 게놈에 통합되거나 염색체 외 유전 물질로 존재할 수 있다(예를 들어, 플라스미드 또는 기타 자가 복제 벡터). 용어 "상동적" 또는 "상동성"은 숙주 세포, 종 또는 균주에서 발견되거나 유래된 유전자, 단백질, 화합물, 핵산 분자 또는 활성을 지칭한다. 예를 들어, 이종 또는 외인성 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 암호화하는 유전자는 천연 폴리뉴클레오티드 또는 유전자와 상동성일 수 있고 상동성 폴리펩티드 또는 활성을 암호화할 수 있지만, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 변경된 구조, 서열, 발현 수준 또는 이들의 조합을 가질 수 있다. 비내인성 폴리뉴클레오티드 또는 유전자뿐만 아니라 암호화된 폴리펩티드 또는 활성은 동일한 종, 상이한 종, 또는 이들의 조합으로부터 유래될 수 있다.
특정 실시양태에서, 숙주 세포에 고유한 핵산 분자 또는 이의 일부는 그것이 변경되거나 돌연변이된 경우 숙주 세포에 대해 이종성인 것으로 간주될 것이며, 숙주 세포에 고유한 핵산 분자는 그것이 이종 발현 조절 서열로 변경되거나 숙주 세포 고유의 핵산 분자와 정상적으로 연관되지 않는 내인성 발현 조절 서열로 변경된 경우 이종성인 것으로 간주될 것이다. 또한, "이종"이라는 용어는 숙주 세포에 대해 상이하거나 변경되거나 내인성이 아닌 생물학적 활성을 지칭할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 복수의 이종 핵산 분자는 별개의 핵산 분자로서, 복수의 개별적으로 제어되는 유전자로서, 폴리시스트론 핵산 분자로서, 융합 단백질을 암호화하는 단일 핵산 분자 또는 이들의 임의의 조합으로서 숙주 세포에 도입될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "내인성" 또는 "천연"은 숙주 세포 또는 대상에 정상적으로 존재하는 폴리뉴클레오티드, 유전자, 단백질, 화합물, 분자 또는 활성을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "발현"은 유전자와 같은 핵산 분자의 암호화 서열에 기초하여 폴리펩티드가 생성되는 과정을 지칭한다. 이 과정은 전사, 전사 후 조절, 전사 후 변형, 번역, 번역 후 조절, 번역 후 변형, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 발현된 핵산 분자는 전형적으로 발현 조절 서열(예를 들어, 프로모터)에 작동 가능하게 연결된다.
용어 "작동 가능하게 연결된"은 하나의 기능이 다른 것에 의해 영향을 받도록 단일 핵산 단편상에서의 2 개 이상의 핵산 분자의 결합을 지칭한다. 예를 들어, 프로모터는 암호화 서열의 발현에 영향을 미칠 수 있는 경우 암호화 서열과 작동 가능하게 연결된다(즉, 암호화 서열은 프로모터의 전사 제어하에 있음). "연결되지 않은"은 유전적 요소가 서로 밀접하게 연관되어 있지 않고 하나의 기능이 다른 하나에 영향을 미치지 않음을 의미한다.
본원에 기술된 바와 같이, 복수의 이종 핵산 분자는 분리된 핵산 분자로서, 복수의 개별적으로 제어되는 유전자로서, 다시스트론성 핵산 분자로서, 융합 단백질을 암호화하는 단일 핵산 분자(예를 들어, 항체의 중쇄)로서, 또는 이들의 임의의 조합으로서 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 2종 이상의 이종 핵산 분자가 숙주 세포 내로 도입되는 경우, 2종 이상의 이종 핵산 분자가(예를 들어, 단일 벡터 상의) 단일 핵산 분자로서 도입되거나, 분리된 벡터 상에 단일 부위 또는 다수의 부위에서 숙주 염색체 내에 통합될 수 있거나, 또는 이들의 임의의 조합인 것으로 이해된다. 언급된 이종 핵산 분자 또는 단백질 활성의 수는 숙주 세포 내에 도입된 분리된 핵산 분자의 수가 아닌, 암호화 핵산 분자의 수 또는 단백질 활성 수를 지칭한다.
"작제물"이라는 용어는 재조합 핵산 분자를 함유하는 임의의 폴리뉴클레오티드(또는 문맥이 명확하게 지시하는 경우 본 개시내용의 융합 단백질)를 지칭한다. (폴리뉴클레오티드) 작제물은 벡터(예를 들어, 박테리아 벡터, 바이러스 벡터) 내에 존재할 수 있거나 또는 게놈 내에 통합될 수 있다. "벡터"는 또 다른 핵산 분자를 수송할 수 있는 핵산 분자이다. 벡터는, 예를 들어, 염색체, 비염색체, 반합성 또는 합성 핵산 분자를 포함할 수 있는 플라스미드, 코스미드, 바이러스, RNA 벡터 또는 선형 또는 환형 DNA 또는 RNA 분자일 수 있다. 본 개시내용의 벡터는 또한 트랜스포존 시스템을 포함한다(예를 들어, Sleeping Beauty, 예컨대 Geurts et al., Mol. Ther. 8:108, 2003: Mates et al., Nat. Genet. 41:753, 2009 참조). 예시적인 벡터는 자율 복제가 가능한 것(에피솜 벡터), 폴리뉴클레오티드를 세포 게놈에 전달할 수 있는 것(예를 들어, 바이러스 벡터), 연결된 핵산 분자를 발현할 수 있는 것(발현 벡터)이다.
본원에서 사용되는, "발현 벡터" 또는 "벡터"는 적합한 숙주에서 핵산 분자의 발현을 수행할 수 있는 적합한 조절 서열에 작동 가능하게 연결된 핵산 분자를 함유하는 DNA 작제물을 지칭한다. 이러한 조절 서열은 전사를 수행하기 위한 프로모터, 이러한 전사를 제어하기 위한 선택적 오퍼레이터 서열, 적합한 mRNA 리보솜 결합 부위를 암호화하는 서열 및 전사 및 번역의 종결을 제어하는 서열을 포함한다. 벡터는 플라스미드, 파지 입자, 바이러스 또는 단순히 잠재적 게놈 삽입물일 수 있다. 일단 적합한 숙주로 형질전환되면, 벡터는 숙주 게놈과 독립적으로 복제하고 작용할 수 있거나, 또는 일부 경우, 게놈 자체에 통합될 수 있거나, 또는 벡터에 포함된 폴리뉴클레오티드를 벡터 서열없이 게놈에 전달할 수 있다. 본 명세서에서, "플라스미드", "발현 플라스미드", "바이러스" 및 "벡터"는 종종 상호 호환 가능하게 사용된다.
핵산 분자를 세포에 삽입하는 것과 관련하여 "도입된"이라는 용어는 "형질감염", "형질전환" 또는 "형질도입"을 의미하고 진핵 또는 원핵 세포 내로 핵산 분자의 혼입에 대한 언급을 포함하며, 여기서 핵산 분자는 세포의 게놈(예를 들어, 염색체, 플라스미드, 색소체 또는 미토콘드리아 DNA)에 통합되거나, 자율 레플리콘으로 전환되거나, 일시적으로 발현될 수 있다(예를 들어, 형질감염된 mRNA).
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 폴리뉴클레오티드는 벡터의 특정 요소에 작동가능하게 연결될 수 있다. 예를 들어, 결찰된 암호화 서열의 발현 및 프로세싱을 수행하는 데 필요한 폴리뉴클레오티드 서열은 작동가능하게 연결될 수 있다. 발현 조절 서열은 적절한 전사 개시, 종결, 프로모터 및 인핸서 서열; 스플라이싱 및 폴리아데닐화 신호와 같은 효율적인 RNA 처리 신호; 세포질 mRNA를 안정화시키는 서열; 번역 효율을 향상시키는 서열(즉, Kozak 합의 서열); 단백질 안정성을 향상시키는 서열; 및 가능하게는 단백질 분비를 향상시키는 서열을 포함할 수 있다. 발현 조절 서열은, 관심 유전자 및 관심 유전자를 제어하기 위해 트랜스에서 또는 일정 거리에서 작용하는 발현 조절 서열과 인접한 경우 작동 가능하게 연결될 수 있다.
특정 실시양태에서, 벡터는 플라스미드 벡터 또는 바이러스 벡터(예를 들어, 렌티바이러스 벡터 또는 γ-레트로바이러스 벡터)를 포함한다. 바이러스 벡터는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 파보바이러스(예를 들어, 아데노-연관 바이러스), 코로나바이러스, 음성 가닥 RNA 바이러스, 예컨대 오르토-믹소바이러스(예를 들어, 인플루엔자 바이러스), 라브도바이러스(예를 들어, 광견병 및 수포성 구내염 바이러스), 파라믹소바이러스(예를 들어, 홍역 및 센다이(Sendai)), 양성 가닥 RNA 바이러스, 예컨대 피코나바이러스 및 알파바이러스, 및 이중-가닥 DNA 바이러스(아데노바이러스, 헤르페스(예를 들어, 단순포진 바이러스 1형 및 2형, 엡스타인-바르 바이러스, 거대세포바이러스) 및 폭스바이러스(예를 들어, 백시니아, 계두 및 카나리아두창)를 포함)를 포함한다. 다른 바이러스는, 예를 들어, 노워크 바이러스, 토가바이러스, 플라비바이러스, 레오바이러스, 파보바이러스, 헤파드나바이러스 및 간염 바이러스를 포함한다. 레트로바이러스의 예는 조류 백혈증-육종, 포유동물 C-형, B-형 바이러스, D 형 바이러스, HTLV-BLV 그룹, 렌티바이러스, 스푸마바이러스를 포함한다(Coffin, J. M., Retroviridae: The viruses and their replication, In Fundamental Virology, Third Edition, B. N. Fields et al., Eds., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1996).
"레트로바이러스"는 역전사 효소를 사용하여 DNA로 역전사되고, 그 후 역전사된 DNA가 숙주 세포 게놈으로 통합되는 RNA 게놈을 갖는 바이러스이다. "감마레트로바이러스"는 레트로바이러스과(retroviridae family) 속을 지칭한다. 감마레트로바이러스의 예는 마우스 줄기 세포 바이러스, 뮤린 백혈병 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 육종 바이러스 및 조류 세망내피증 바이러스를 포함한다.
본원에 사용되는 "렌티바이러스 벡터"는 통합 또는 비통합일 수 있고, 상대적으로 거대한 패키징 능력을 가지며, 다양한 상이한 세포형을 형질도입할 수 있는, 유전자 전달을 위한 HIV-기반 렌티바이러스 벡터를 의미한다. 렌티바이러스 벡터는 보통 셋(패키징, 외피 및 전달) 이상의 플라스미드의 생산자 세포 내로의 일시적 형질감염 후에 생성된다. HIV와 같이, 렌티바이러스 벡터는 세포 표면 상에서 수용체와 바이러스 표면 당단백질의 상호작용을 통해 표적 세포에 진입한다. 진입 시, 바이러스 RNA는 바이러스 역전사효소 복합체에 의해 매개되는 역전사를 겪는다. 역전사 산물은 감염 세포의 DNA 내로의 바이러스 통합을 위한 기질인, 이중 가닥 선형 바이러스 DNA이다.
특정 실시양태에서, 바이러스 벡터는 감마레트로바이러스, 예를 들어, 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스(MLV) 유래 벡터일 수 있다. 다른 실시양태에서, 바이러스 벡터는 보다 복잡한 레트로바이러스-유래 벡터, 예를 들어, 렌티바이러스-유래 벡터일 수 있다. HIV-1 유래 벡터가 이 범주에 속한다. 다른 예는 HIV-2, FIV, 말 감염성 빈혈 바이러스, SIV 및 Maedi-Visna 바이러스(양 렌티바이러스)로부터 유래된 렌티바이러스 벡터를 포함한다. 이식유전자를 함유하는 바이러스 입자로 포유동물 숙주 세포를 형질도입하기 위해 레트로바이러스 및 렌티바이러스 바이러스 벡터 및 패키징 세포를 사용하는 방법은 당 업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 제8,119,772호; Walchli et al., PLoS One 6:327930, 2011; Zhao et al., J. Immunol. 174:4415, 2005; Engels et al., Hum. Gene Ther. 14:1155, 2003; Frecha et al., Mol. Ther. 18:1748, 2010; 및 Verhoeyen et al., Methods Mol. Biol. 506:97, 2009에 기재되어 있다. 레트로바이러스 및 렌티바이러스 벡터 작제물 및 발현 시스템 또한 상업적으로 이용 가능하다. DNA 바이러스 벡터, 예를 들어, 아데노 바이러스 기반 벡터 및 아데노 관련 바이러스(AAV) 기반 벡터; 앰플 리콘 벡터, 복제 결함 HSV 및 약독화 HSV를 포함하는 단순 포진 바이러스(HSV)로부터 유래된 벡터를 포함하는 다른 바이러스 벡터가 또한 폴리뉴클레오티드 전달을 위해 사용될 수 있다(Krisky et al., Gene Ther. 5:1517, 1998).
본 개시내용의 조성물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 기타 벡터는 바큘로바이러스 및 α-바이러스로부터 유래된 것(Jolly, D J. 1999. Emerging Viral Vectors. pp 209-40 in Friedmann T. ed. The Development of Human Gene Therapy. New York: Cold Spring Harbor Lab), 또는 플라스미드 벡터(예를 들어, 슬리핑 뷰티 또는 다른 트랜스포손 벡터)를 포함한다.
바이러스 벡터 게놈이 별개의 전사체로서 숙주 세포에서 발현되는 복수의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 경우, 바이러스 벡터는 또한 2개 (또는 초과)의 전사체 사이에 추가적인 서열을 포함하여, 이시스트론성 또는 다시스트론성 발현이 가능할 수 있다. 바이러스 벡터에서 사용되는 이러한 서열의 예는 내부 리보솜 유입 부위(IRES), 퍼린 절단 부위(furin cleavage site), 바이러스 2A 펩티드 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
대상체에게 직접 투여하기 위한 DNA 기반 항체 또는 항원 결합 단편-암호화 플라스미드 벡터를 포함하는 플라스미드 벡터가 본원에 추가로 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "숙주"는 관심 폴리펩티드(예를 들어, 본 개시내용의 항체)를 생산하기 위해 이종 핵산 분자를 사용한 유전적 변형을 위해 표적화된 세포 또는 미생물을 지칭한다.
숙주 세포는 벡터 또는 핵산의 혼입 또는 발현 단백질을 수용할 수 있는 임의의 개별 세포 또는 세포 배양물을 포함할 수 있다. 이 용어는 또한 유전적으로 또는 표현형적으로 동일하거나 상이하든 간에 숙주 세포의 자손을 포함한다. 적합한 숙주 세포는 벡터에 의존할 수 있고 포유동물 세포, 동물 세포, 인간 세포, 원숭이 세포, 곤충 세포, 효모 세포 및 박테리아 세포를 포함할 수 있다. 이들 세포는 바이러스 벡터, 인산칼슘 침전을 통한 형질전환, DEAE-덱스트란, 전기천공, 미세주입 또는 기타 방법을 사용하여 벡터 또는 기타 물질을 통합하도록 유도할 수 있다. 예를 들어, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2d ed. (Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) 참조.
SARS-CoV-2 감염과 관련하여 "숙주"는 SARS-CoV-2에 감염된 세포 또는 대상을 지칭한다.
본원에 사용된 "항원" 또는 "Ag"는 면역 반응을 유발하는 면역원성 분자를 지칭한다. 이 면역 반응은 항체 생산, 특이 면역학적으로 적격한 세포의 활성화, 보체의 활성화, 항체 의존성 세포독성 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 항원(면역원성 분자)은 예를 들어 펩티드, 당펩티드, 폴리펩티드, 당폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드, 다당류, 지질 등일 수 있다. 항원이 합성될 수 있거나, 재조합으로 생성될 수 있거나, 생물학적 샘플로부터 유래될 수 있다는 것은 자명하다. 하나 이상의 항원을 함유할 수 있는 예시적인 생물학적 샘플에는 조직 샘플, 대변 샘플, 세포, 생물학적 유체 또는 이들의 조합이 포함된다. 항원은 항원을 발현하도록 변형되거나 유전적으로 조작된 세포에 의해 생성될 수 있다. 항원은 또한 비리온에 존재하는 것과 같이 SARS-CoV-2(예를 들어, 표면 당단백질 또는 이의 일부)에 존재하거나 SARS-CoV-2에 의해 감염된 세포 표면에 발현 또는 제시될 수 있다.
용어 "에피토프" 또는 "항원 에피토프"는 면역글로불린 또는 다른 결합 분자, 도메인 또는 단백질과 같은 동족 결합 분자에 의해 인식되고 특이적으로 결합되는 임의의 분자, 구조, 아미노산 서열, 또는 단백질 결정기를 포함한다. 에피토프 결정기는 일반적으로 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹을 포함하고 특정 3차원 구조적 특성과 특정 전하 특성을 가질 수 있다. 항원이 펩티드 또는 단백질이거나 이를 포함하는 경우, 에피토프는 연속적인 아미노산(예를 들어, 선형 에피토프)으로 구성될 수 있거나, 단백질 접힘(예를 들어, 불연속 또는 형태적 에피토프)에 의해 근접하게 되는 단백질의 상이한 부분 또는 영역으로부터의 아미노산, 또는 단백질 접힘과 관계없이 매우 근접한 비인접 아미노산으로 구성될 수 있다.
항체, 항원 결합 단편 및 조성물
한 측면에서, 본 개시내용은 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하며 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 SARS-CoV-2 비리온 상에서 발현되는 SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편은 SARS-CoV-2 표면 당단백질 에피토프 또는 에피토프를 포함하는 항원과 회합하거나 이와 연합하지만, 샘플에서 임의의 다른 분자 또는 성분과 유의하게 회합 또는 연합하지 않는다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편은 SARS-CoV-2 표면 당단백질 에피토프와 회합하거나 연합(예를 들어, 결합)하고, 또한 샘플에 존재하는 다른 코로나바이러스(예를 들어, SARS CoV)로부터의 에피토프와 연관 또는 연합하지만 샘플의 다른 분자 또는 구성 요소와 크게 연관되거나 연합하지 않는다. 즉, 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편은 SARS-CoV-2 및 하나 이상의 추가 코로나바이러스에 대해 교차-반응성이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편은 SARS-CoV-2 표면 당단백질에 특이적으로 결합한다. 본원에 사용된 "특이적으로 결합한다"는 항체 또는 항원 결합 단편이 샘플 내 임의의 다른 분자 또는 성분과 유의하게 회합 또는 통합되지 않고, 105 M-1(이것은 이러한 회합 반응에 대한 오프-레이트 [koff]에 대한 온-레이트 [kon]의 비와 동일함) 이상의 친화도 또는 Ka(즉, 1/M을 단위를 갖는 특정 결합 상호작용의 평형 결합 상수)로 항원에 회합 또는 통합하는 것을 지칭한다. 대안적으로, 친화도는 M 단위(예를 들어, 10-5 M 내지 10-13 M)로 특정 결합 상호작용의 평형 해리 상수(Kd)로 정의될 수 있다. 항체는 "고친화성" 항체 또는 "저친화성" 항체로 분류될 수 있다. "고친화성" 항체는 Ka가 적어도 107 M-1, 적어도 108 M-1, 적어도 109 M-1, 적어도 1010 M-1, 적어도 1011 M-1, 적어도 1012 M-1, 또는 적어도 1013 M-1인 항체를 지칭한다. "저친화성" 항체는 Ka가 107 M-1 이하, 106 M-1 이하, 105 M-1 이하인 항체를 지칭한다. 대안적으로, 친화도는 M 단위(예를 들어, 10-5 M 내지 10-13 M)로 특정 결합 상호작용의 평형 해리 상수(Kd)로 정의될 수 있다.
결합 도메인 또는 결합 단백질 친화도를 결정하는 것뿐만 아니라 특정 표적에 결합하는 본 개시내용의 항체를 식별하기 위한 다양한 검정, 예컨대, 웨스턴 블롯, ELISA(예를 들어, 직접, 간접 또는 샌드위치), 분석 초원심분리, 분광법 및 표면 플라즈몬 공명(Biacore®) 분석이 공지되어 있다(예를 들어, Scatchard et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660, 1949; Wilson, Science 295:2103, 2002; Wolff et al., Cancer Res. 53:2560, 1993; 및 미국 특허 제5,283,173호, 5,468,614호, 또는 등가물 참조). 친화도 또는 겉보기 친화도 또는 상대 친화도를 평가하기 위한 분석도 알려져 있다.
특정 예에서, 결합은 (예를 들어, 형질감염에 의해) 숙주 세포에서 SARS-CoV-2 항원을 재조합적으로 발현시키고 항체로 (예를 들어, 고정되거나 고정되고 투과된) 숙주 세포를 면역염색하고 유세포 분석법(예를 들어, ZE5 세포 분석기(BioRad®) 및 FlowJo 소프트웨어(TreeStar) 사용)에 의해 결합을 분석함으로써 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 양성 결합은 SARS-CoV-2-발현 세포 대 대조군(예를 들어, 모의) 세포의 항체에 의한 차등 염색에 의해 정의될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편은 바이오레이어 인터페로메트리를 사용하여 측정시 SARS-CoV-2 S 단백질에 결합한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편은 약 4.5x10-9 M 미만, 약 5x10-9 M 미만, 약 1x10-10 M 미만, 약 5x10-10 M 미만, 약 1x10-11 M 미만, 약 5x10-11 M 미만, 약 1x10-12 M 미만, 또는 약 5x10-12 M 미만의 KD로 SARS-CoV-2 S 단백질에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편은 약 4.5x10-9 M 미만, 약 5x10-9 M 미만, 약 1x10-10 M 미만, 약 5x10-10 M, 약 1x10-11 M 미만, 약 5x10-11 M 미만, 약 1x10-12 M 미만, 또는 약 5x10-12 M 미만의 KD로 SARS-CoV-2 S 단백질 RBD에 결합한다.
본원에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편의 특정 특성은 IC50 또는 EC50 값을 사용하여 설명할 수 있다. 특정 실시양태에서, IC50은 제시된 생물학적 또는 생화학적 기능, 활성 또는 반응의 최대 절반 억제를 초래하는 조성물(예를 들어, 항체)의 농도이다. 특정 실시양태에서, EC50은 검정에서 최대 반응의 절반을 제공하는 조성물의 농도이다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, SARS-CoV-2에 의한 감염을 중화시키는 본원에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편의 능력을 설명하기 위해 IC50 및 EC50은 상호교환적으로 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체는 SARS-CoV-2에 의한 감염을 중화할 수 있다. 본원에 사용된 "중화 항체"는 숙주에서 감염을 개시 및/또는 영속시키는 병원체의 능력을 중화, 즉 예방, 억제, 감소, 훼방 또는 방해할 수 있는 것이다. 용어 "중화 항체" 및 "중화하는 항체" 또는 "중화하는 항체들"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 시험관 내 감염 모델 및/또는 생체 내 동물 감염 모델(예를 들어, SARS-CoV-2의 비강 내 전달로 시리안 햄스터 모델 사용) 및/또는 인간에서 SARS-CoV-2 감염을 예방 및/또는 중화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 약 16 내지 약 20 μg/ml의 IC50으로 SARS-CoV-2 감염 또는 SARS-CoV-2 S 단백질로 위형화된 바이러스에 의한 감염을 중화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 약 3 내지 약 4 μg/ml의 IC50으로 SARS-CoV-2 감염 또는 SARS-CoV-2 S 단백질로 위형화된 바이러스를 중화할 수 있다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 표 4에 나타낸 IC50, IC80 및/또는 IC90으로 SARS-CoV-2 감염, 또는 SARS-CoV-2 S 단백질로 위형화된 바이러스를 중화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 2 이상의 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 조성물은 약 0.8 내지 약 0.9 μg/ml의 IC50으로 SARS-CoV-2 감염, 또는 SARS-CoV-2 S 단백질로 위형화된 바이러스를 중화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 2 이상의 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 조성물은 약 0.5 내지 약 0.6 μg/ml의 IC50으로 SARS-CoV-2 감염, 또는 SARS-CoV-2 S 단백질로 위형화된 바이러스를 중화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 2 이상의 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 조성물은 약 0.1 내지 약 0.2 μg/ml의 IC50으로 SARS-CoV-2 감염, 또는 SARS-CoV-2로 위형화된 바이러스를 중화할 수 있다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편 (i)은 SARS-CoV-2의 ACE2 수용체 결합 모티프에서의 에피토프(RBM, 서열 번호 5)를 인식하거나; (ii) SARS-CoV-2와 인간 ACE2 간의 상호작용을 차단할 수 있거나(즉, SARS-CoV-2에 대한 결합을 통해 상호작용을 부분적으로 또는 완전히 차단); (iii) SARS-CoV-2 S 단백질에 결합할 수 있거나; (iv) SARS-CoV-2의 ACE2 RBM 및 SARS-CoV-1의 ACE2 RBM에 보존된 에피토프를 인식하거나; (v) SARS-CoV-2 및 SARS-CoV-1에 대해 교차 반응성을 갖거나; (vi) ACE2 RBM에 없는 SARS-CoV-2 표면 당단백질의 에피토프를 인식하거나; 또는 (vii) (i)-(vii)의 조합을 가질 수 있다.
항체 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 이해하는 용어는 본원에서 달리 명시적으로 정의되지 않는 한, 당해 기술 분야에서 획득한 의미를 각각 부여한다. 예를 들어, 용어 "항체"는 이황화 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)를 포함하는 온전한 항체뿐만 아니라 scFv, Fab 또는 Fab'2 단편과 같이 온전한 항체에 의해 인식되는 항원 표적 분자에 결합하는 능력을 갖거나 유지하는 온전한 항체의 임의의 항원 결합 부분 또는 단편을 의미한다. 따라서, 본원에서 "항체"라는 용어는 가장 넓은 의미로 사용되며 온전한 항체 및 단편 항원 결합(Fab) 단편, F(ab')2 단편, Fab' 단편, Fv 단편, 재조합 IgG(rIgG) 단편, 단일쇄 항체 단편, 예컨대 단일쇄 가변 단편(scFv) 및 단일 도메인 항체(예를 들어, sdAb, sdFv, 나노바디) 단편을 포함하는 이의 기능적 (항원 결합) 항체 단편을 포함하는 폴리클로날 및 모노클로날 항체를 포함한다. 이 용어는 면역글로불린의 유전적으로 조작 및/또는 달리 변형된 형태, 예를 들어 인트라바디, 펩티바디, 키메라 항체, 완전 인간 항체, 인간화 항체 및 이종접합체 항체, 다중특이적, 예를 들어 이중특이적 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 탠덤 디-scFv 및 탠덤 트리-scFv를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 "항체"는 이의 기능적 항체 단편을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어는 또한 IgG 및 이의 하위부류(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM, IgE, IgA 및 IgD를 포함하는 임의의 부류 또는 하위부류의 항체를 포함하는 온전한 또는 전장 항체를 포함한다.
용어 "VL" 또는 "VL" 및 "VH" 또는 "VH"는 각각 항체 경쇄 및 항체 중쇄로부터의 가변 결합 영역을 지칭한다. 특정 실시양태에서, VL은 카파(κ) 부류(또한 본원에서 "VK")이다. 특정 실시양태에서, VL은 람다(λ) 부류이다. 가변 결합 영역은 "상보성 결정 영역"(CDR) 및 "프레임워크 영역"(FR)으로 알려진 불연속적이고 잘 정의된 하위 영역을 포함한다. "상보성 결정 영역" 및 "CDR"이라는 용어는 "초가변 영역" 또는 "HVR"과 동의어이고 일반적으로 함께 항원 특이성 및/또는 항체의 결합 친화성을 부여하며, 여기서 연속적인 CDR(즉, CDR1 및 CDR2, CDR2 및 CDR3)은 프레임워크 영역에 의해 일차 구조에서 서로 분리된 항체 가변 영역 내의 아미노산 서열을 나타낸다. 각 가변 영역에는 3개의 CDR이 있다(HCDR1, HCDR2, HCDR3; LCDR1, LCDR2, LCDR3; 각각 CDRH 및 CDRL이로도 지칭됨). 특정 실시양태에서, 항체 VH는 하기와 같이 4개의 FR 및 3개의 CDR을 포함하고: FR1-HCDR1-FR2-HCDR2-FR3-HCDR3-FR4; 항체 VL은 하기와 같이 4개의 FR 및 3개의 CDR을 포함한다: FR1-LCDR1-FR2-LCDR2-FR3-LCDR3-FR4. 일반적으로, VH 및 VL은 함께 각각의 CDR을 통해 항원 결합 부위를 형성한다.
본원에 사용된 CDR의 "변이체"는 최대 1-3개의 아미노산 치환(예를 들어, 보존적 또는 비보존적 치환), 결실, 또는 이들의 조합을 갖는 CDR 서열의 기능적 변이체를 지칭한다.
CDR 및 프레임워크 영역의 넘버링은 Kabat, Chothia, EU, IMGT 및 AHo 넘버링 방식과 같은 임의의 공지된 방법 또는 방식에 따를 수 있다(예를 들어, Kabat et al., "Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Dept. Health and Human Services, Public Health Service National Institutes of Health, 1991, 5th ed.; Chothia 및 Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)); Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol. 27:55, 2003; Honegger 및 Pluekthun, J. Mol. Bio. 309:657-670 (2001) 참조). 등가 잔기 위치에 주석을 달 수 있고 항원 수용체 넘버링 및 수용체 분류(ANARCI) 소프트웨어 도구(2016, Bioinformatics 15:298-300)를 사용하여 서로 다른 분자를 비교할 수 있다. 따라서, 하나의 넘버링 방식에 따라 본원에 제공된 예시적인 가변 도메인(VH 또는 VL) 서열의 CDR의 식별은 상이한 넘버링 방식을 사용하여 결정된 동일한 가변 도메인의 CDR을 포함하는 항체 전용이 아니다. 특정 실시양태에서, Kabat, Chothia, EU, IMGT, Martin(Enhanced Chothia), Contact 및 AHo 넘버링 방법을 포함하는 알려진 CDR 넘버링 방법 중 임의의 것을 사용하여 결정되어, 서열 번호 22, 32, 42, 52, 62, 72, 74, 84, 96, 106, 119, 129, 139, 150, 163, 173, 175, 178, 186, 189, 191, 198, 208, 218, 228, 240, 254, 264, 274, 284, 298, 312, 322, 332, 350, 351, 353, 359, 361, 363, 365, 367, 368, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 626, 628, 630, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658, 660, 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 684, 692, 740, 741, 742, 743, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 761, 762, 및 764 중 어느 하나에 따른 VH 서열 및 서열 번호 26, 36, 46, 56, 66, 78, 88, 94, 100, 110, 123, 133 143, 154, 157, 168, 194, 196, 202, 212, 222, 232, 238, 244, 250, 252, 258, 268, 278, 288, 294, 296, 302, 308, 310, 316, 326, 336, 355, 357, 373, 383, 393, 403, 413, 423, 438, 448, 458, 468, 478, 488, 498, 508, 518, 528, 538, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 608, 618, 686, 696, 738, 744, 및 746 중 어느 하나에 따른 VL 서열의 CDR을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편이 제공된다. 특정 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 방법에 따른다. 특정 실시양태에서, CDR은 CCG(Chemical Computing Group)에 의해 개발된 항체 넘버링 방법에 따르고; 예를 들어, MOE(Molecular Operating Environment) 소프트웨어(www.chemcomp.com)를 사용한다.
특정 실시양태에서, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편이 제공되며, 여기서: (i) CDRH1은 서열 번호 23, 33, 43, 53, 63, 75, 85, 97, 107, 120, 130, 140, 147, 160, 170, 174, 183, 190, 199, 209, 219, 229, 241, 255, 265, 275, 285, 299, 313, 323, 333, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 435, 445, 455, 465, 475, 485, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 605, 615, 631, 693, 740, 741, 742, 및 743 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열 또는 1, 2, 또는 3개의 산 치환을 포함하는 이의 서열 변이체(이 중 하나 이상의 치환은 임의적으로 보존적 치환 및/또는 생식계열-암호화된 아미노산에 대한 치환임)을 포함하거나 이로 이루어지고; (ii) CDRH2는 서열 번호 24, 34, 44, 54, 64, 76, 86, 98, 108, 121, 131, 141, 148, 151, 161, 171, 184, 200, 210, 220, 230, 242, 256, 266, 276, 286, 300, 314, 324, 334, 352, 360, 362, 364, 366, 371, 381, 391, 401, 411, 421, 431, 436, 446, 456, 466, 476, 486, 496, 506, 516, 526, 536, 546, 556, 566, 576, 586, 596, 606, 616, 625, 632, 635, 637, 639, 641, 643, 645, 647, 649, 651, 653, 655, 657, 659, 661, 663, 665, 667, 669, 671, 673, 675, 677, 679, 681, 683, 685, 및 694 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열 또는 1, 2, 또는 3개의 산 치환을 포함하는 이의 서열 변이체(이 중 하나 이상의 치환은 임의적으로 보존적 치환 및/또는 생식계열-암호화된 아미노산에 대한 치환임)을 포함하거나 이로 이루어지고; (iii) CDRH3은 서열 번호 25, 35, 45, 55, 65, 77, 87, 99, 109, 122, 132, 142, 149, 162, 164, 165, 172, 176, 177, 179, 180, 185, 187, 188, 201, 211, 221, 231, 243, 257, 267, 277, 287, 301, 315, 325, 335, 354, 372, 382, 392, 402, 412, 422, 432, 437, 447, 457, 467, 477, 487, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 577, 587, 597, 607, 617, 627, 633, 695, 751, 753, 755, 757, 760, 763, 765, 및 766 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열 또는 1, 2, 또는 3개의 산 치환을 포함하는 이의 서열 변이체(이 중 하나 이상의 치환은 임의적으로 보존적 치환 및/또는 생식계열-암호화된 아미노산에 대한 치환임)을 포함하거나 이로 이루어지고; (iv) CDRL1은 서열 번호 27, 37, 47, 57, 67, 79, 89, 101, 111, 124, 134, 144, 152, 155, 156, 158, 159, 166, 181, 192, 203, 213, 223, 233, 245, 259, 269, 279, 289, 303, 317, 327, 337, 356, 374, 384, 394, 404, 414, 424, 439, 449, 459, 469, 479, 489, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 609, 619, 687, 및 697 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열 또는 1, 2, 또는 3개의 산 치환을 포함하는 이의 서열 변이체(이 중 하나 이상의 치환은 임의적으로 보존적 치환 및/또는 생식계열-암호화된 아미노산에 대한 치환임)을 포함하거나 이로 이루어지고; (v) CDRL2는 서열 번호 28, 38, 48, 58, 68, 80, 90, 102, 112, 125, 135, 145, 153, 167, 182, 193, 204, 214, 224, 234, 246, 260, 270, 280, 290, 304, 318, 328, 338, 375, 385, 395, 405, 415, 425, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 688, 및 698 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열 또는 1, 2, 또는 3개의 산 치환을 포함하는 이의 서열 변이체(이 중 하나 이상의 치환은 임의적으로 보존적 치환 및/또는 생식계열-암호화된 아미노산에 대한 치환임)을 포함하거나 이로 이루어지고; 및/또는 (vi) CDRL3은 서열 번호 29, 39, 49, 59, 69, 81, 91, 103, 113, 126, 136, 146, 169, 195, 197, 205, 215, 225, 235, 247, 261, 271, 281, 291, 305, 319, 329, 339, 358, 376, 386, 396, 406, 416, 426, 441, 451, 461, 471, 481, 491, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 611, 621, 689, 699, 745, 및 747 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열 또는 1, 2, 또는 3개의 산 치환을 포함하는 이의 서열 변이체(이 중 하나 이상의 치환은 임의적으로 보존적 치환 및/또는 생식계열-암호화된 아미노산에 대한 치환임)을 포함하거나 이로 이루어지며, 여기서 항체 또는 항원 결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면에서 발현되는 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 시험관 내 감염 모델 및/또는 생체 내 동물 감염 모델 및/또는 인간에서 SARS-CoV-2 감염을 예방 및/또는 중화할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 하기 서열 번호에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다: (i) 각각 23-25 및 27-29; (ii) 각각 33-35 및 37-39; (iii) 각각 43-45 및 47-49; (iv) 각각 53-55 및 57-59; (v) 각각 63-65 및 67-69; (vi) 각각 75-77 및 79-81; (vii) 각각 85-87 및 89-91; (viii) 각각 97-99 및 101-103; (ix) 각각 107-109 및 111-113; (x) 각각 120-122 및 124-126; (xi) 각각 130-132 및 134-136; (xii) 각각 23 또는 147, 24, 148 또는 151, 25 중 어느 하나 또는 149, 27, 152, 155, 156, 158, 또는 159 중 어느 하나, 28 또는 153, 및 29; (xiii) 각각 43 또는 160, 44 또는 161, 45, 162, 164, 또는 165 중 어느 하나, 47 또는 166, 48 또는 167, 및 49 또는 169; (xiv) 각각 130, 170, 또는 174 중 어느 하나, 130, 131, 132, 134 또는 181, 135 또는 182, 및 136; (xv) 각각 53, 183, 또는 190 중 어느 하나, 54 또는 184, 55, 185, 187, 또는 188 중 어느 하나, 57 또는 192, 58 또는 193, 및 59, 195, 또는 197 중 어느 하나; (xvi) 각각 199-201 및 203-205; (xvii) 각각 209-211 및 213-215; (xviii) 각각 219-221 및 223-225; (xix) 각각 229-231 및 233-235; (xx) 각각 241-243 및 245-247; (xxi) 각각 255-257 및 259-261; (xxii) 각각 265-267 및 269-271; (xxiii) 각각 275-277 및 279-281; (xxiv) 각각 285-287 289-291, (xxv) 각각 299-301 및 303-305; (xxvi) 각각 313-315 및 317-319; (xxvii) 각각 323-325 및 327-329; (xxviii) 각각 333-335 및 337-339; (xxix) 각각 229, 230 또는 352, 231 또는 354, 및 233 또는 356, 234, 및 235 또는 358; (xxx) 각각 313, 314, 360, 362, 364, 또는 366 중 어느 하나, 315, 및 317-319; (xxxi) 각각 370-372 및 374-376; (xxxii) 각각 380-382 및 384-386; (xxxiii) 각각 390-392 및 394-396; (xxxiv) 각각 400-402 및 404-406; (xxxv) 각각 410-412 및 414-416; (xxxvi) 각각 420-422 및 424-426; (xxxvii) 각각 435-437 및 439-441; (xxxviii) 각각 445-447 및 449-451; (xxxix) 각각 455-457 및 459-461; (xxxx) 각각 465-467 및 469-471; (xxxxi) 각각 475-477 및 479-481; (xxxxii) 각각 485-487 및 489-491; (xxxxiii) 각각 494-497 및 499-501; (xxxxiv) 각각 505-507 및 509-511; (xxxxv) 각각 515-517 및 519-521; (xxxxvi) 각각 525-527 및 529-531; (xxxxvii) 각각 535-537 및 539-541; (xxxxviii) 각각 545-547 및 549-551; (xxxxix) 각각 555-557 및 559-561; (xxxxx) 각각 565-567 및 569-571; (xxxxxi) 각각 575-577 및 579-581; (xxxxxii) 각각 585, 586 또는 625, 587 또는 627, 및 589-591; (xxxxxiii) 각각 595-597 및 599-601; (xxxxxiv) 각각 605-607 및 609-611; (xxxxxv) 각각 615-617 및 619-621, (xxxxxvi) 각각 631, 632 또는 635 또는 637 또는 639 또는 641 또는 643 또는 645 또는 647 또는 649 또는 651 또는 653 또는 655 또는 657 또는 659 또는 661 또는 663 또는 665 또는 667 또는 669 또는 671 또는 673 또는 675 또는 677 또는 679 또는 681 또는 683 또는 685, 633, 및 697-699; (xxxxxvii) 각각 693-695 및 697-699; (xxxxxviii) 각각 400, 401 및 751, 753, 755, 757, 또는 760 중 어느 하나 및 404, 405, 및 745 또는 747 중 어느 하나; (xxxxxxix) 각각 585, 586, 및 762 또는 764 및 589-591; 또는 (xxxxxxx) 각각 400, 401, 766, 및 404-406.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열 번호 631, 632 또는 635 또는 637 또는 639 또는 641 또는 643 또는 645 또는 647 또는 649 또는 651 또는 653 또는 655 또는 657 또는 659 또는 661 또는 663 또는 665 또는 667 또는 669 또는 671 또는 673 또는 675 또는 677 또는 679 또는 681 또는 683 또는 685, 633, 및 697-699에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열 번호 693-695 및 697-699에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열 번호 400-402, 및 404-406에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열 번호 400, 401, 766, 및 404-406에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열 번호 400-402, 404, 405, 및 745에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 각각 서열 번호 400, 401, 766, 404, 405, 및 745에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열 번호 400-402, 404, 405, 및 747에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열 번호 400, 401, 766, 404, 405, 및 747에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열 번호 400, 401, 751, 및 404-406에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 각각 서열 번호 400, 401, 753, 및 404-406에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열 번호 400, 401, 755, 및 404-406에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열 번호 400, 401, 757, 및 404-406에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열 번호 400, 401, 760, 및 404-406에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하고, 여기서 각각의 CDR은 표 2에 제공된 바와 같은 SARS-CoV-2 S2X16-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X16-v2 mAb, SARS-CoV-2 S2X16-v3 mAb, SARS-CoV-2 S2X16-v4 mAb, SARS-CoV-2 S2X16-v5 mAb, SARS-CoV-2 S2X16-v6 mAb, SARS-CoV-2 S2X16-v7 mAb, SARS-CoV-2 S2X16-v8 mA,b SARS-CoV-2 S2X28-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X30-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X30-v2 mAb, SARS-CoV-2 S2X30-v3 mAb, SARS-CoV-2 S2X30-v4 mAb, SARS-CoV-2 S2X30-v5 mAb, SARS-CoV-2 S2X30-v6 mAb, SARS-CoV-2 S2X47-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X47-v2 mAb, SARS-CoV-2 S2X47-v3 mAb, SARS-CoV-2 S2X47-v4 mAb, SARS-CoV-2 S2X47-v5 mAb, SARS-CoV-2 S2X47-v6 mAb, SARS-CoV-2 S2X47-v7 mAb, SARS-CoV-2 S2X47-v8 mAb, SARS-CoV-2 S2X47-v9 mAb, SARS-CoV-2 S2X55-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X55-v2 mAb, SARS-CoV-2 S2X56-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X58-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X58-v2 mAb, SARS-CoV-2 S2X71-v1 mAb SARS-CoV-2 S2X76-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X76-v2 mAb, SARS-CoV-2 S2X76-v3 mAb, SARS-CoV-2 S2X76-v4 mAb, SARS-CoV-2 S2X11-v1 mAb, 또는 SARS-CoV-2 S2X35-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X35-v2 mAb, SARS-CoV-2 S2X35-v3 mAb, SARS-CoV-2 S2X35-v4 mAb, SARS-CoV-2 S2X35-v5 mAb, SARS-CoV-2 S2X35-v6 mAb, SARS-CoV-2 S2X35-v7 mAb, SARS-CoV-2 S2X35-v8 mAb, SARS-CoV-2 S2H30-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2H37-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2H40-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2H58-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2H58-v2 mAb, SARS-CoV-2 S2H58-v3 mAb, SARS-CoV-2 S2H58-v4 mAb, SARS-CoV-2 S2H58-v5 mAb, SARS-CoV-2 S2H58-v6 mAb, SARS-CoV-2 S2H58-v7 mAb, SARS-CoV-2 S2H62-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2H62-v2 mAb, SARS-CoV-2 S2H62-v3 mAb, SARS-CoV-2 S2H66-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2H66-v2 mAb, SARS-CoV-2 S2H66-v3 mAb, SARS-CoV-2 S2H70-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2H71-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2H73-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2N12-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2N12-v2 mAb, SARS-CoV-2 S2N12-v3 mAb, SARS-CoV-2 S2N22-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2N22-v2 mAb, SARS-CoV-2 S2N22-v3 mAb, SARS-CoV-2 S2N22-v4 mAb, SARS-CoV-2 S2N22-v5 mAb, SARS-CoV-2 S2N22-v6 mAb, SARS-CoV-2 S2N22-v7 mAb, SARS-CoV-2 S2N25-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2N28-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2E6-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2E7-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2E9-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2E12-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2E12-v2 mAb, SARS-CoV-2 S2E13-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2E14-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2K4-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X193-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X195-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X219-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X244-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X246-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X256-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X269-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2X278-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2M7-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2M11-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2M16-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2M28-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2L49-v1 mAb, SARS CoV-2 S2D65-v1 mAb, SARS CoV-2 S2D97-v1 mAb, SARS CoV-2 S2D106-v1 mAb, SARS CoV-2 S2X149-v1 mAb, SARS CoV-2 S2X179-v1 mAb, SARS-CoV-2 S2H101 mAb, 항체 409_11_1_v2, 항체 409_11_1_v3, 항체 409_11_1_v4, 항체 409_11_1_v5, 항체 409_11_1_v6, 항체 409_11_2_v1, 항체 409_11_2_v2, 항체 409_11_2_v3, 항체 409_11_2_v4, 항체 409_11_2_v5, 항체 409_11_2_v6, 항체 409_11_2_v7, 항체 409_11_2_v8, 항체 409_11_2_v9, 항체 409_11_2_v10, 항체 409_11_2_v11, 항체 409_11_2_v12, 항체 409_11_2_v13, 항체 409_11_2_v14, 항체 409_11_2_v15, 항체 409_11_2_v16, 항체 409_11_2_v17, 항체 409_11_2_v18, 항체 409_11_2_v19, 항체 409_11_2_v20, 항체 409_11_2_v21, 항체 항체 409_11_2_v22, 항체 409_11_2_v23, 항체 409_11_2_v24, 항체 409_11_2_v25, 항체 409_11_2_v26, 항체 409_11_2_v27, 항체 409_11_3_v1, 항체 409_11_4_v2, 항체 409_11_4_v3, 항체 409_11_4_v4, 항체 409_11_4_v5, 항체 409_11_4_v6, 항체 409_11_4_v7, 항체 409_11_4_v8, 항체 409_11_4_v9, 항체 409_11_4_v10, 항체 409_11_4_v11, 항체 409_11_4_v12, 또는 항체 409_11_4_v13의 상응하는 CDR로부터 독립적으로 선택된다. 즉, 표 2에 제공된 SARS-CoV-2 mAb 및 이의 변이 서열로부터의 CDR의 모든 조합이 고려된다.
항체 개발 동안, 생식계열 가변(V), 연결(J) 및 다양성(D) 유전자 좌의 DNA가 재배열될 수 있고 암호화 서열에서 뉴클레오티드의 삽입 및/또는 결실이 발생할 수 있다. 체세포 돌연변이는 생성된 서열에 의해 암호화될 수 있고, 상응하는 공지 생식계열 서열을 참조하여 확인될 수 있다. 일부 상황에서, 항체의 원하는 특성(예를 들어, SARS-CoV-2 항원에 대한 결합)에 중요하지 않거나, 항체에 바람직하지 않은 특성을 부여하거나(예를 들어, 항체가 투여된 대상체에서 면역원성 위험 증가), 또는 둘 모두인 체세포 돌연변이는 상응하는 생식계열-암호화 아미노산 또는 상이한 아미노산으로 대체되어 항체의 바람직한 특성이 개선되거나 유지되고 항체의 바람직하지 않은 특성이 감소되거나 폐지된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편은 모체 항체 또는 항원 결합 단편과 비교하여 가변 영역에 적어도 하나 이상의 생식계열-암호화된 아미노산을 포함하되, 단, 모체 항체 또는 항원은 결합 단편은 하나 이상의 체세포 돌연변이를 포함한다. 본 개시내용의 예시적인 항-SARS-CoV-2 항체의 가변 영역 및 CDR 아미노산 서열은 본원의 표 2에 제공된다.
본 개시내용의 예시적인 항체는 항체 S2E12 및 그의 조작된 변이체를 포함한다. 조작된 S2E12 변이체는 "항체 409_11_4_v2", "항체 409_11_4_v3", "항체 409_11_4_v4", "항체 409_11_4_v5", "항체 409_11_4_v6", "항체 409_11_4_v7", "항체 409_11_4_v8", "항체 409_11_4_v9", "항체 409_11_4_v10", "항체 409_11_4_v11", "항체 409_11_4_v12", "항체 409_11_4_v13"를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 표 1에 제공된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열(각각) 중 임의의 것으로부터 선택된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및/또는 CDRL3을 포함한다. 표 1은 또한 S2E12 CDRH3 서열 및 S2E12에서 CDRH3에 대해 바로 N-말단인 2개의 아미노산(Ala-Ser)을 포함하는 아미노산 서열을 제공한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열 번호 3399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 및 761 중 어느 하나에 제시된 VH 아미노산 서열의 CDRH1, CDRH2, 및/또는 CDRH3; 및 서열 번호 403, 738, 744, 및 746 중 어느 하나에 제시된 VL 아미노산 서열의 CDRL1, CDRL2, 및/또는 CDRL3을 포함한다(즉, IMGT, Kabat, Chothia, AHo, North, Contact, CCG, EU, 또는 Martin (Enhanced Chothia)과 같은 업계에 공지된 임의의 CDR 넘버링 또는 결정 방법에 따름). 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열 번호 399에 제시된 VH 아미노산 서열의 CDRH1, CDRH2, 및/또는 CDRH3, 및 서열 번호 738에 제시된 VL 아미노산 서열의 CDRL1, CDRL2, 및/또는 CDRL3을 포함하고, 여기서 CDR은 IMGT에 따른다. 또 다른 비제한적 예로서, 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열 번호 399에 제시된 VH 아미노산 서열의 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3, 및 서열 번호 738에 제시된 VL 아미노산 서열의 CDRL1, CDRL2, 및/또는 CDRL3을 포함하고, 여기서 CDR은 IMGT에 따른다.
추가 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 표 1에 제공된 VH 아미노산 서열에 대해 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100%) 동일성을 갖는 VH 및/또는 표 1에 제공된 VL 아미노산 서열에 대해 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100%) 동일성을 갖는 VL을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 표 1에 제공된 VH 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 VH 및/또는 표 1에 제공된 VL 아미노산 서열에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 VL을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 표 1에 제공된 VH 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 VH 및/또는 표 1에 제공된 VL 아미노산 서열에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 VL을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 표 1에 제공된 VH 아미노산 서열에 대해 적어도 99% 동일성을 갖는 VH 및/또는 표 1에 제공된 VL 아미노산 서열에 대해 적어도 98% 동일성을 갖는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 표 1에 제공된 VH 아미노산 서열로부터 선택된 VH 아미노산 서열 및 표 1에 제공된 VL 아미노산 서열로부터 선택된 VL 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, S2E12 항체는 카파 경쇄, 예를 들어 k1m3, IGKC*01을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 상보성 결정 영역(CDR)H1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하고, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 (a) 각각 서열 번호 400, 401, 766, 404, 405, 및 406; (b) 각각 서열 번호 400, 401, 769, 404, 405, 및 406; (c) 각각 서열 번호 400, 401, 770, 404, 405, 및 406; (d) 각각 서열 번호 400, 401, 771, 404, 405, 및 406; (e) 각각 서열 번호 400, 401, 772, 404, 405, 및 406; (f) 각각 서열 번호 400, 401, 773, 404, 405, 및 406; (g) 각각 서열 번호 400, 401, 766, 404, 405, 및 745; (h) 각각 서열 번호 400, 401, 769, 404, 405, 및 745; (i) 각각 서열 번호 400, 401, 770, 404, 405, 및 745; (j) 각각 서열 번호 400, 401, 771, 404, 405, 및 745; (k) 각각 서열 번호 400, 401, 772, 404, 405, 및 745; (l) 각각 서열 번호 400, 401, 773, 405, 405, 및 745; (m) 각각 서열 번호 400, 401, 766, 404, 405, 및 747; (n) 각각 서열 번호 400, 401, 769, 404, 405, 및 747; (o) 각각 서열 번호 400, 401, 770, 404, 405, 및 747; (p) 각각 서열 번호 400, 401, 771, 404, 405, 및 747; (q) 각각 서열 번호 400, 401, 772, 404, 405, 및 747; 또는 (r) 각각 서열 번호 400, 401, 773, 404, 405, 및 747에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
추가 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 (a) 서열 번호 400, 401, 402, 404, 405, 및 406; (b) 서열 번호 400, 401, 751, 404, 405, 및 406; (c) 서열 번호 400, 401, 753, 404, 405, 및 406; (d) 서열 번호 400, 401, 755, 404, 405, 및 406; (e) 서열 번호 400, 401, 757, 404, 405, 및 406; (f) 서열 번호 400, 401, 760, 404, 405, 및 406; (g) 서열 번호 400, 401, 402, 404, 405, 및 745; (h) 서열 번호 400, 401, 751, 404, 405, 및 745; (i) 서열 번호 400, 401, 753, 404, 405, 및 745; (j) 서열 번호 400, 401, 755, 404, 405, 및 745; (k) 서열 번호 400, 401, 757, 404, 405, 및 745; (l) 서열 번호 400, 401, 760, 405, 405, 및 745; (m) 서열 번호 400, 401, 402, 404, 405, 및 747; (n) 서열 번호 400, 401, 751, 404, 405, 및 747; (o) 서열 번호 400, 401, 753, 404, 405, 및 747; (p) 서열 번호 400, 401, 755, 404, 405, 및 747; (q) 서열 번호 400, 401, 757, 404, 405, 및 747; 또는 (r) 서열 번호 400, 401, 760, 404, 405, 및 747에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 상기 (a)-(r) 각각에서, 처음 세 개의 인용된 서열 번호는 VH 아미노산 서열이고, 후자의 3개는 인용된 서열 번호는 VL 아미노산 서열이다. 예를 들어, (a)에서 서열 번호 400, 401, 402는 VH의 아미노산 서열이고, 서열 번호 404, 405, 406은 VL의 아미노산 서열이다.
다른 예시적인 항체는 S2M11, S2D106, S2H58, 및 이의 조작된 변이체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열 번호 525-527 및 529-531에 제시된 바와 같은 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다. 추가 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 524에 제시된 아미노산 서열을 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99% 갖거나, 이를 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 528에 제시된 아미노산 서열을 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99% 갖거나, 이를 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 각각 서열 번호 585, 586, 587, 589, 590, 및 591에 제시되거나, 각각 서열 번호 585, 625, 627, 589, 590, 및 591에 제시된 바와 같은 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다. 추가 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 584, 624, 626, 및 628에 제시된 아미노산 서열을 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99% 갖거나, 이를 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 588에 제시된 아미노산 서열을 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99% 갖거나, 이를 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 각각 서열 번호 229, 230, 231, 233, 234, 및 235에 제시된 바와 같은 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함한다. 추가 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 228, 740, 741, 742, 및 743에 제시된 아미노산 서열을 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99% 갖거나, 이를 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 232에 제시된 아미노산 서열을 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99% 갖거나, 이를 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 228, 740, 741, 742, 및 743에 제시된 아미노산 서열을 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99% 갖거나, 이를 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 238에 제시된 아미노산 서열을 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99% 갖거나, 이를 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 산화, 탈아미드화 및/또는 이성질체화의 바람직하지 않은 위험을 제거하기 위해 아미노산 변형 (예를 들어, 치환 돌연변이)을 포함한다.
본원에서 제공되는 변이 항체는 특이적 서열을 갖는 본원에 개시된 항체와 비교하여 가변 영역(예를 들어, VH, VL, 프레임워크 또는 CDR)에 하나 이상의 아미노산 변경을 포함하는 것을 포함하며, 여기서 변이 항체는 SARS-CoV-2 항원에 결합할 수 있다.
특정 실시양태에서, VH는 서열 번호 22, 32, 42, 52, 62, 72, 74, 84, 96, 106, 119, 129, 139, 150, 163, 173, 175, 178, 186, 189, 191, 198, 208, 218, 228, 240, 254, 264, 274, 284, 298, 312, 322, 332, 350, 351, 353, 359, 361, 363, 365, 367, 368, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 626, 628, 630, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658, 660, 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 684, 692, 740, 741, 742, 743, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 761, 762, 및 765 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며, 여기서 변이는 선택적으로 하나 이상의 프레임워크 영역으로 제한되고/되거나 변이는 생식계열-암호화 아미노에 대한 하나 이상의 치환을 포함하고/거나; (ii) VL은 서열 번호 26, 36, 46, 56, 66, 78, 88, 94, 100, 110, 123, 133, 143, 154, 157, 168, 194, 196, 202, 212, 222, 232, 238, 244, 250, 252, 258, 268, 278, 288, 294, 296, 302, 308, 310, 316, 326, 336, 355, 357, 373, 383, 393, 403, 413, 423, 438, 448, 458, 468, 478, 488, 498, 508, 518, 528, 538, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 608, 618, 686, 696, 738, 744, 및 746 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 변이는 선택적으로 하나 이상의 프레임워크 영역으로 제한되고/되거나 변이는 생식계열-암호화 아미노에 대한 하나 이상의 치환을 포함한다.
추가 실시양태에서, VH는 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 및 761 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖고, VL은 서열 번호 403, 738, 744, 및 746 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖는다.
추가 실시양태에서, VH는 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 및 761 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖고, VL은 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖는다.
추가 실시양태에서, VH는 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 및 761 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖고, VL은 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖는다.
추가 실시양태에서, VH는 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 및 761 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖고, VL은 서열 번호 744에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖는다.
추가 실시양태에서, VH는 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 및 761 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖고, VL은 서열 번호 746에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖는다.
일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 399에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 744에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 748에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 748에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 748에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 744에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 748에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 749에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 749에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 749에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 744에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 749에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 750에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 750에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 750에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 744에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 750에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 750에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 752에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 752에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 744에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 752에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 754에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 754에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 754에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 744에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 754에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 756에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 756에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 756에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 744에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 756에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 758에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 758에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 758에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 744에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 758에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 759에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 759에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 759에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 744에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 759에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 761에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 761에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 761에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 744에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 실시양태에서, VH는 서열 번호 761에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
일부 실시양태에서, VH는 표 2에 기재된 임의의 VH 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 표 2에 기재된 임의의 VL 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 또는 서열 번호 (i) 각각 22 및 26; (ii) 각각 32 및 36; (iii) 각각 42 및 46; (iv) 각각 52 및 56; (v) 각각 62 및 66; (vi) 각각 72 및 66; (vii) 각각 74 및 78; (viii) 각각 84 및 88; (ix) 각각 84 및 94; (x) 각각 96 및 100; (xi) 각각 106 및 110; (xii) 각각 119 및 123; (xiii) 각각 129 및 133; (xiv) 각각 22 또는 150 및 26, 154, 또는 157; (xv) 각각 42 또는 163 및 46 또는 168; (xvi) 각각 129, 173, 175, 또는 178 및 133 중 어느 하나; (xvii) 각각 52, 186, 189, 또는 191 중 어느 하나 및 56, 194, 또는 196 중 어느 하나; (xviii) 각각 198 및 202; (xix) 각각 208 및 212; (xx) 각각 218 및 222; (xxi) 각각 228 및 232 또는 238; (xxii) 각각 240 및 244, 250, 또는 252 중 어느 하나; (xxiii) 각각 254 및 258; (xxiv) 각각 264 및 268; (xxv) 각각 274 및 278; (xxvi) 각각 284 및 288, 294, 또는 296 중 어느 하나; (xxvii) 각각 298 및 302, 308, 또는 310 중 어느 하나; (xxviii) 각각 312 및 316; (xxix) 각각 322 및 326; (xxx) 각각 332 및 336, (xxxi) 각각 228, 350, 351, 또는 353 중 어느 하나 및 232, 238, 355, 또는 357 중 어느 하나; (xxxii) 각각 312, 359, 361, 363, 365, 367, 또는 368 중 어느 하나 및 316; (xxxiii) 각각 369 및 373; (xxxiv) 각각 379 및 383; (xxxv) 각각 389 및 393; (xxxvi) 각각 399 및 403 또는 738; (xxxvii) 각각 409 및 413; (xxxviii) 각각 419 및 423; (xxxix) 각각 434 및 438; (xxxx) 각각 444 및 448; (xxxxi) 각각 454 및 458; (xxxxii) 각각 464 및 468; (xxxxiii) 각각 474 및 478; (xxxxiv) 각각 484 및 488; (xxxxv) 각각 494 및 498; (xxxxvi) 각각 504 및 508; (xxxxvii) 각각 514 및 518; (xxxxviii) 각각 524 및 528; (xxxxix) 각각 534 및 538; (xxxxx) 각각 544 및 548; (xxxxxi) 각각 554 및 558; (xxxxxii) 각각 564 및 568; (xxxxxiii) 각각 574 및 578; (xxxxxiv) 각각 584 및 588; (xxxxxv) 각각 594 및 598; (xxxxxvi) 604 및 608; (xxxxxvii) 614 및 618; (xxxxxviii) 각각 624, 626, 또는 628 및 588; (xxxxxix) 각각 630, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658, 660, 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 또는 684, 및 686; (xxxxxx) 각각 692 및 696; (xxxxxxi) 각각 740-743 및 238 중 어느 하나, (xxxxxxii) 각각 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759 또는 761 중 어느 하나 및 403, 744, 또는 746 중 어느 하나; 또는 (xxxxxxiii) 각각 762 또는 764 및 588에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 624, 626, 또는 628 및 588에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 번호 630, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658, 660, 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 또는 684, 및 686에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 692 및 696에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 399 및 738에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 399 및 403에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 399 및 738에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 399 및 744에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 399 및 746에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 748 및 403에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 749 및 403에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 750 및 403에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 752 및 403에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 754 및 403에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 756 및 403에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 758 및 403에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 759 및 403에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 특정 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열 761 및 403에 따른 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
용어 "CL"은 "면역글로불린 경쇄 불변 영역" 또는 "경쇄 불변 영역", 즉, 항체 경쇄로부터의 불변 영역을 지칭한다. "CH"라는 용어는 항체 동형에 따라 CH1, CH2 및 CH3(IgA, IgD, IgG) 또는 CH1, CH2, CH3 및 CH4 도메인(IgE, IgM)으로 더 나눌 수 있는 "면역글로불린 중쇄 불변 영역" 또는 "중쇄 불변 영역"을 지칭한다. 항체 중쇄의 Fc 영역은 본원에 추가로 기재되어 있다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편은 CL, CH1, CH2, 및 CH3 중 어느 하나 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, CL은 서열 번호 8 또는 서열 번호 9의 아미노산 서열에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, CH1-CH2-CH3(CH1-CH3라고도 함)은 서열 번호 6 또는 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 975, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편은 서열 번호 767에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 중쇄 폴리펩티드 및 서열 번호 768에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 경쇄 폴리펩티드를 포함한다.
예를 들어, 포유동물 세포주에서의 생산은 항체 중쇄의 하나 이상의 C-말단 라이신을 제거할 수 있음이 이해될 것이다(예를 들어, Liu et al. mAbs 6(5):1145-1154 (2014) 참조). 따라서, 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편은 C-말단 라이신 잔기가 존재하거나 부재하는 중쇄, CH1-CH3, CH3, 또는 Fc 폴리펩티드를 포함할 수 있고; 다시 말해서, C-말단 라이신이 제거되었기 때문에 중쇄, CH1-CH3, 또는 Fc 폴리펩티드의 C-말단 잔기가 라이신이 아닌 실시양태, 및 라이신이 C-말단 잔기인 실시양태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 본 개시내용의 복수의 항체 및/또는 항원 결합 단편을 포함하며, 여기서 하나 이상의 항체 또는 항원 결합 단편은 중쇄, CH1-CH3, 또는 Fc 폴리펩티드의 C-말단에 라이신 잔기를 포함하지 않으며, 여기서 하나 이상의 항체 또는 항원 결합 단편은 중쇄, CH1-CH3, 또는 Fc 폴리펩티드의 C-말단 끝에 라이신 잔기를 포함한다. 다시 말해서, 특정 실시양태에서, 중쇄는 C-말단 라이신 없이 서열 번호 767에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 특정 실시양태에서, 중쇄 또는 CH1-CH3은 C-말단 라이신 없이 서열 번호 6 또는 서열 번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
"Fab"(항원 결합 단편)은 항원에 결합하는 항체의 일부이며 쇄간 이황화 결합을 통해 경쇄에 연결된 중쇄의 가변 영역 및 CH1을 포함한다. 각 Fab 단편은 항원 결합과 관련하여 1가이고, 즉 단일 항원 결합 부위가 있다. 항체의 펩신 처리는 2가 항원 결합 활성을 갖고 여전히 항원을 가교할 수 있는 2개의 이황화 결합된 Fab 단편에 대략 상응하는 큰 단일 F(ab')2 단편을 생성한다. Fab와 F(ab')2는 모두 "항원 결합 단편"의 예이다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함하는 CH1 도메인의 카복시 말단에 추가적인 소수의 잔기를 갖는다는 점에서 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)이 유리 티올기를 보유하는 Fab'에 대한 본원의 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 원래 그들 사이에 힌지 시스테인이 있는 Fab' 단편의 쌍으로 생성되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링도 알려져 있다.
Fab 단편은 예를 들어 펩티드 링커에 의해 연결되어 본원에서 "scFab"로도 지칭되는 단일쇄 Fab를 형성할 수 있다. 이들 실시양태에서, 천연 Fab에 존재하는 쇄간 이황화 결합은 존재하지 않을 수 있고, 링커는 단일 폴리펩티드 쇄에서 Fab 단편을 연결하거나 결합시키도록 전체 또는 부분적으로 작용한다. 중쇄 유래 Fab 단편(예를 들어, VH + CH1 또는 "Fd"를 포함하거나 이로 이루어지거나 본질적으로 이루어짐) 및 경쇄 유래 Fab 단편(예를 들어, VL + CL을 포함하거나 이로 이루어지거나 본질적으로 이루어짐)은 scFab을 형성하기 위해 임의의 배열로 연결될 수 있다. 예를 들어, scFab는 (중쇄 Fab 단편 - 링커 - 경쇄 Fab 단편) 또는 (경쇄 Fab 단편 - 링커 - 중쇄 Fab 단편)에 따라 N-말단에서 C-말단 방향으로 배열될 수 있다. scFab에서 사용하기 위한 펩티드 링커 및 예시적인 링커 서열은 본원에서 더욱 상세하게 논의된다.
"Fv"는 완전한 항원 인식 및 항원 결합 부위를 포함하는 작은 항체 단편이다. 이 단편은 일반적으로 단단한 비공유 결합의 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 영역 도메인의 이량체로 구성된다. 그러나, 단일 가변 도메인(또는 항원에 대해 특이적인 3개의 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)도 항원을 인식하고 결합하는 능력이 있지만, 일반적으로 전체 결합 부위보다 친화도가 더 낮다.
"sFv" 또는 "scFv"로도 약칭되는 "단일쇄 Fv"는 단일 폴리펩티드 쇄에 연결된 VH 및 VL 항체 도메인을 포함하는 항체 단편이다. 일부 실시양태에서, scFv 폴리펩티드는 scFv가 항원 결합을 위해 원하는 구조를 유지하거나 형성할 수 있게 하는 VH 및 VL 도메인 사이에 배치되고 이를 연결하는 폴리펩티드 링커를 포함한다. 이러한 펩티드 링커는 당업계에 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 융합 폴리펩티드에 통합될 수 있다. scFv에 대한 리뷰는 [Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg andMoore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994); Borrebaeck 1995, infra]를 참조한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 VH 도메인, VL 도메인, 및 VH 도메인을 VL 도메인에 연결하는 펩티드 링커를 포함하는 scFv를 포함한다. 특정 실시양태에서, scFv는 VH-링커-VL 배향 또는 VL-링커-VH 배향일 수 있는 펩티드 링커에 의해 VL 도메인에 연결된 VH 도메인을 포함한다. 본 개시내용의 임의의 scFv는 VL 도메인의 C-말단 끝이 짧은 펩티드 서열에 의해 VH 도메인의 N-말단 끝에 연결되도록 조작될 수 있거나, 또는 그 반대로 조작될 수 있다(즉, (N)VL(C)-링커-(N)VH(C) 또는 (N)VH(C)-링커-(N)VL(C). 대안적으로, 일부 실시양태에서, 링커는 VH 도메인, VL 도메인, 또는 둘 다의 N-말단 부분 또는 끝에 연결될 수 있다.
펩티드 링커 서열은 예를 들어 (1) 유연한 확장 형태를 채택하는 능력; (2) 제1 및 제2 폴리펩티드 및/또는 표적 분자 상의 기능적 에피토프와 상호작용할 수 있는 이차 구조의 채택 불능 또는 능력의 결여; 및/또는 (3) 폴리펩티드 및/또는 표적 분자와 반응할 수 있는 소수성 또는 하전된 잔기의 결여 또는 상대적 결여에 기초해 선택될 수 있다. 링커 디자인(예를 들어, 길이)에 관한 다른 고려 사항에는 VH 및 VL이 기능적 항원 결합 부위를 형성할 수 있는 형태 또는 형태의 범위가 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 펩티드 링커 서열은 예를 들어 Gly, Asn 및 Ser 잔기를 함유한다. Thr 및 Ala와 같은 다른 거의 중성의 아미노산도 링커 서열에 포함될 수 있다. 링커로서 유용하게 사용될 수 있는 다른 아미노산 서열은 Maratea et al., Gene 40:39 46 (1985); Murphy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:8258 8262 (1986); 미국 특허 제4,935,233호, 및 미국 특허 제4,751,180호에 기재된 것을 포함한다. 링커의 다른 예시적이고 비제한적인 예는 예를 들어 Glu-Gly-Lys-Ser-Ser-Gly-Ser-Gly-Ser-Glu-Ser-Lys-Val-Asp 서열 번호 19) (Chaudhary et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:1066-1070 (1990)) 및 Lys-Glu-Ser-Gly-Ser-Val-Ser-Ser-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Phe-Arg-Ser-Leu-Asp 서열 번호 20) (Bird et al., Science 242:423-426 (1988)) 및 단일 반복으로 존재하거나 1 내지 5회 또는 그 이상 반복되는 경우 펜타머 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(서열 번호 21)을 포함할 수 있다; 예를 들어, 서열 번호 17 참조. 임의의 적합한 링커가 사용될 수 있고, 일반적으로 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 15 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100개의 아미노산 길이 또는 약 200개 미만 아미노산 길이가 사용될 수 있고, 바람직하게는 가요성 구조를 포함하고(링커에 의해 연결된 두 영역, 도메인, 모티프, 단편 또는 모듈 사이의 형태적 이동을 위한 유연성 및 공간을 제공할 수 있음), 바람직하게는 생물학적으로 불활성이고/ 또는 인간에서 면역원성의 위험이 낮을 것이다. 예시적인 링커는 서열 번호 10-21 중 어느 하나 이상에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 것들을 포함한다. 특정 실시양태에서, 링커는 서열 번호 10-21 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열에 대해 적어도 75%(즉, 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 이상) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
scFv는 VH 및 VL 서열의 임의의 조합 또는 본원에 개시된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열의 임의의 조합을 사용하여 작제될 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어, 제1 및 제2 폴리펩티드가 기능적 도메인을 분리하고 입체 간섭을 방지하는 데 사용할 수 있는 비필수 N-말단 아미노산 영역을 가지는 경우 링커 서열은 필요하지 않다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편은 단일특이적(예를 들어, 단일 에피토프에 결합)이거나 다중특이적(예를 들어, 다중 에피토프 및/또는 표적 분자에 결합)이다. 항체 및 항원 결합 단편은 다양한 형식으로 작제될 수 있다. Spiess et al., Mol. Immunol. 67(2):95 (2015), 및 Brinkmann and Kontermann, mAbs 9(2):182-212 (2017) (항체 형식 및 이의 제조 방법은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 예시적인 항체 형식은 예를 들어 이중특이성 T 세포 인게이저(BiTE), DART, 노브-인투-홀(Knobs-Into-Holes: KIH) 어셈블리, scFv-CH3-KIH 어셈블리, KIH 공통 경쇄 항체, TandAb, 트리플바디, 트리바이(TriBi) 미니바디, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2-scFv2, 4가 HCab, 인트라바디, CrossMab, 이중 작용 Fab(DAF)(two-in-one 또는 four-in-one), DutaMab, DT-IgG, 전하 쌍, Fab-암 교환, 시드바디, 트리오맙, LUZ-Y 어셈블리, Fcab, κλ-바디, 직교 Fab, DVD-IgG(예를 들어, 미국 특허 제8,258,268호, 이 형식은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨), IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG(L)-scFv, scFv-(L)IgG, IgG(L,H)-Fv, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, Zy바디(Zybody) 및 DVI-IgG(four-in-one), 및 소위 FIT-Ig(예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2015/103072, 형식은 그 전체가 참조로 본원에 포함됨), 소위 WuxiBody 형식(예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2019/057122, 형식은 전체가 참조로 본원에 포함됨) 및 소위 In-Elbow-Insert Ig 형식(IEI-Ig; 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2019/024979 및 WO 2019/025391, 형식은 그 전체가 참고로 본원에 포함됨)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 2개 이상의 VH 도메인, 2개 이상의 VL 도메인, 또는 둘 모두(즉, 2개 이상의 VH 도메인 및 2개 이상의 VL 도메인)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항원 결합 단편은 형식(N-말단에서 C-말단 방향) VH-링커-VL-링커-VH-링커-VL을 포함하며, 여기서 2개의 VH 서열은 동일하거나 상이할 수 있고 2개의 VL 서열은 동일하거나 상이할 수 있다. 이러한 연결된 scFv는 주어진 표적에 결합하도록 배열된 VH 및 VL 도메인의 임의의 조합을 포함할 수 있고, 2개 이상의 VH 및/또는 2개 이상의 VL을 포함하는 형식에서 1개, 2개 또는 그 이상의 상이한 에피오프 또는 항원이 결합될 수 있다. 다중 항원 결합 도메인을 포함하는 형식은 임의의 조합 또는 방향으로 VH 및/또는 VL 서열을 포함할 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, 항원 결합 단편은 VL-링커-VH-링커-VL-링커-VH, VH-링커-VL-링커-VL-링커-VH, 또는 VL-링커-VH-링커-VH-링커-VL 형식을 포함할 수 있다.
작제된 본 개시내용의 단일특이적 또는 다중특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 VH 및 VL 서열의 임의의 조합 및/또는 본원에 개시된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 서열의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 이중특이성 또는 다중특이성 항체 또는 항원 결합 단편은 일부 실시양태에서 본 개시내용의 1개, 2개 또는 그 이상의 항원 결합 도메인(예를 들어, VH 및 VL)을 포함할 수 있다. 동일하거나 상이한 SARS-CoV-2 에피토프에 결합하는 2개 이상의 결합 도메인이 존재할 수 있고, 본원에 제공된 바와 같은 이중특이적 또는 다중특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 일부 실시양태에서 추가의 SARS-CoV-2 결합 도메인을 포함할 수 있고/거나, 함께 상이한 항원 또는 병원체에 결합하는 결합 도메인을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 다중특이적; 예를 들어, 이중특이성, 삼중특이성 등일 수 있다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 (i) 제1 VH 및 제1 VL; 및 (ii) 제2 VH 및 제2 VL을 포함하고, 여기서 제1 VH 및 제2 VH는 상이하고 각각 독립적으로 서열 번호 22, 32, 42, 52, 62, 72, 74, 84, 96, 106, 119, 129, 139, 150, 163, 173, 175, 178, 186, 189, 191, 198, 208, 218, 228, 240, 298, 312, 322, 332, 350, 351, 353, 359, 361, 363, 365, 367, 368, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 626, 628, 630, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658, 660, 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 684, 692, 740, 741, 742, 743, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 761, 762, 및 764 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 제1 VL 및 제2 VL은 상이하고 각각 독립적으로 서열 번호 26, 36, 46, 56, 66, 78, 88, 94, 100, 110, 123, 133, 143, 154, 157, 168, 194, 196, 202, 212, 222, 232, 238, 244, 250, 252, 258, 268, 278, 288, 294, 296, 302, 308, 310, 316, 326, 336, 355, 357, 373, 383, 393, 403, 413, 423, 438, 448, 458, 468, 478, 488, 498, 508, 518, 528, 538, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 608, 618, 686, 696, 738, 744, 및 746 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며, 제1 VH 및 제1 VL은 함께 제1 항원 결합 부위를 형성하고, 제2 VH 및 제2 VL은 함께 제2 항원 결합 부위를 형성한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 (i) 제1 VH 및 제1 VL; 및 (ii) 제2 VH 및 제2 VL을 포함하고, 여기서 제1 VH는 서열 번호 139 및 342 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 제1 VL은 서열 번호 143 및 346 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며, 제2 VH는 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 및 761 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 VL은 서열 번호 403, 744, 및 746 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편을 포함한다. "Fc" 단편 또는 Fc 폴리펩티드는 일반적으로 이황화에 의해 함께 고정된 두 항체 H 쇄의 카복시 말단 부분(즉, IgG의 CH2 및 CH3 도메인)을 포함한다. 항체 "이펙터 기능"은 항체의 Fc 영역(천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 생물학적 활성을 말하며, 항체 이소형에 따라 변한다. 항체 이펙터 기능의 예는 다음을 포함한다: C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC); 식세포 작용; 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체)의 하향 조절; 및 B 세포 활성화. 본원에서 논의된 바와 같이, Fc-함유 폴리펩티드(예를 들어, 본 개시의 항체)의 하나 이상의 기능성을 변형(예를 들어, 개선, 감소, 또는 절제)하기 위해 Fc 도메인에 변형(예를 들어, 아미노산 치환)이 이루어질 수 있다. 이러한 기능은 예를 들어 Fc 수용체(FcR) 결합, 항체 반감기 조절(예를 들어, FcRn에 대한 결합에 의함), ADCC 기능, 단백질 A 결합, 단백질 G 결합 및 보체 결합을 포함한다. Fc 기능을 변형(예를 들어, 개선, 감소 또는 제거)하는 아미노산 변형은 예를 들어 T250Q/M428L, M252Y/S254T/T256E, H433K/N434F, M428L/N434S, E233P/L234V/L235A/G236+A327G/A330S/P331S, E333A, S239D/A330L/I332E, P257I/Q311, K326W/E333S, S239D/I332E/G236A, N297Q, K322A, S228P, L235E+E318A/K320A/K322A, L234A/L235A(본원에서 "LALA"로도 지칭됨) 및 L234A/L235A/P329G 돌연변이를 포함하고, 이 돌연변이는 InvivoGen(2011)에 의해 공개된 "Engineered Fc Regions"에 요약되었고 주석이 달렸으며, invivogen.com/PDF/review/review-Engineered-Fc-Regions-invivogen.pdf?utm_source=review&utm_medium=pdf&utm_campaign=review&utm_content=Engineered-Fc-Regions에서 온라인으로 이용 가능하고 본원에 참조로 포함된다.
예를 들어, 보체 캐스케이드를 활성화하기 위해 면역글로불린 분자(들)가 항원 표적에 부착될 때 C1q 단백질 복합체는 적어도 두 분자의 IgG1 또는 한 분자의 IgM에 결합할 수 있다(Ward, E. S., and Ghetie, V., Ther. Immunol. 2 (1995) 77-94). Burton, D. R.은 아미노산 잔기 318 내지 337을 포함하는 중쇄 영역이 보체 고정에 관여한다고 기재하였다(Mol. Immunol. 22 (1985) 161-206). Duncan, A. R. 및 Winter, G.(Nature 332 (1988) 738-740)는 부위 지정 돌연변이 유발을 사용하여 Glu318, Lys320 및 Lys322가 C1q에 대한 결합 부위를 형성한다고 보고하였다. C1q의 결합에서 Glu318, Lys320 및 Lys 322 잔기의 역할은 보체 매개 용해를 억제하는 이들 잔기를 함유하는 짧은 합성 펩티드의 능력에 의해 확인되었다.
예를 들어, FcR 결합은 조혈 세포를 포함하는 세포 상의 특수화된 세포 표면 수용체인 Fc 수용체(FcR)와 (항체의) Fc 부분의 상호작용에 의해 매개될 수 있다. Fc 수용체는 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속하며 면역 복합체의 식세포 작용에 의한 항체 코팅 병원체의 제거와 항체 의존성 세포 매개 세포독성을 통해 적혈구 및 해당 항체로 코팅된 다양한 기타 세포 표적(예를 들어, 종양 세포)의 용해를 매개하는 것으로 나타났다(ADCC; Van de Winkel, J. G., 및 Anderson, C. L., J. Leukoc. Biol. 49 (1991) 511-524). FcR은 면역글로불린 부류에 대한 특이성으로 정의된다. IgG 항체에 대한 Fc 수용체는 FcγR, IgE는 FcεR, IgA는 FcαR 등으로, 신생아의 Fc 수용체는 FcRn이라고 한다. Fc 수용체 결합은 예를 들어 Ravetch, J. V., and Kinet, J. P., Annu. Rev. Immunol. 9 (1991) 457-492; Capel, P. J., et al., Immunomethods 4 (1994) 25-34; de Haas, M., et al., J Lab. Clin. Med. 126 (1995) 330-341; 및 Gessner, J. E., et al., Ann. Hematol. 76 (1998) 231-248에 기재되어 있다.
천연 IgG 항체(FcγR)의 Fc 도메인에 의한 수용체의 가교는 식세포 작용, 항체 의존적 세포 독성, 염증 매개체의 방출, 면역 복합체 제거 및 항체 생산 조절을 비롯한 다양한 이펙터 기능을 촉발한다. 수용체(예를 들어, FcγR)의 가교를 제공하는 Fc 부분이 본원에서 고려된다. 인간에서, FcγR의 3가지 부류가 지금까지 특정되었다: (i) 단량체 IgG에 높은 친화도로 결합하고 대식세포, 단핵구, 호중구 및 호산구에서 발현되는 FcγRI(CD64); (ii) 복합 IgG에 중간 내지 낮은 친화도로 결합하고 특히 백혈구에서 널리 발현되며 항체 매개 면역의 중심 역할을 하는 것으로 여겨지며 FcγRIIA, FcγRIIB 및 FcγRIIC로 분류될 수 있고, 면역계에서 다른 기능을 수행하지만 IgG-Fc에 대해 유사한 낮은 친화도로 결합하며 이러한 수용체의 엑토도메인은 매우 상동성인 FcγRII(CD32); 및 (iii) 중간에서 낮은 친화도로 IgG에 결합하고 NK 세포, 대식세포, 호산구, 일부 단핵구 및 T 세포에서 발견되고 ADCC를 매개하는 것으로 여겨지는 FcγRIIIA; 및 호중구에서 고도로 발현되는 FcγRIIIB의 두 가지 형태로 발견되는 FcγRIII(CD16).
FcγRIIA는 사멸에 관여하는 많은 세포(예를 들어, 대식세포, 단핵구, 호중구)에서 발견되며 사멸 과정을 활성화할 수 있는 것으로 보인다. FcγRIIB는 억제 과정에서 역할을 하는 것으로 보이며 B 세포, 대식세포, 비만 세포 및 호산구에서 발견된다. 중요하게도, 모든 FcγRIIB의 75%가 간에서 발견되는 것으로 나타났다(Ganesan, L. P. et al., 2012: "FcγIIb on liver sinusoidal endothelium clears small immune complexes," Journal of Immunology 189: 4981-4988). FcγRIIB는 LSEC라고 하는 간 정현파 내피에서 풍부하게 발현되며, 간의 쿠퍼 세포에서 LSEC는 작은 면역 복합체 제거의 주요 부위이다(Ganesan, L. P. et al., 2012: FcγRIIb on liver sinusoidal endothelium clears small immune complexes. Journal of Immunology 189: 4981-4988).
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 FcγRIIb, 특히 Fc 영역, 예를 들어 IgG-유형 항체에 대한 결합을 위한 Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편을 포함한다. 또한, [Chu, S. Y. et al., 2008: Inhibition of B cell receptor-mediated activation of primary human B cells by coengagement of CD19 및 FcgammaRIIb with Fc-engineered Antibody. Molecular Immunology 45, 3926-3933]에 의해 기술된 바와 같이, 돌연변이 S267E 및 L328F를 도입하여 FcγRIIB 결합을 향상시키기 위해 Fc 부분을 조작하는 것이 가능하다. 이에 따라 면역 복합체의 제거가 향상될 수 있다(Chu, S., et al., 2014: Accelerated Clearance of IgE In Chimpanzees Is Mediated By Xmab7195, An Fc-Engineered Antibody With Enhanced Affinity For Inhibitory Receptor FcγRIIB. Am J Respir Crit, American Thoracic Society International Conference Abstracts). 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 특히 [Chu, S. Y. et al., 2008: Inhibition of B cell receptor-mediated activation of primary human B cells by coengagement of CD19 and FcgammaRIIb with Fc-engineered antibodies. Molecular Immunology 45, 3926-3933]에 기술된 바와 같이, 돌연변이 S267E 및 L328F를 가지는 조작된 FC 부분을 포함한다
B 세포에서 FcγRIIB는 추가 면역글로불린 생산을 억제하고 예를 들어 IgE 부류로의 이소형 전환을 억제하는 기능을 할 수 있다. 대식세포에서 FcγRIIB는 FcγRIIA를 통해 매개되는 식균작용을 억제하는 것으로 생각된다. 호산구 및 비만 세포에서 B형은 IgE가 별도의 수용체에 결합하여 이러한 세포의 활성화를 억제하는 데 도움이 될 수 있다.
FcγRI 결합과 관련하여, E233-G236, P238, D265, N297, A327 및 P329 중 적어도 하나의 천연 IgG의 변형은 FcγRI에 대한 결합을 감소시킨다. 위치 233-236의 IgG2 잔기는 상응하는 위치 IgG1 및 IgG4로 치환되어 FcγRI에 대한 IgG1 및 IgG4의 결합을 103배 감소시키고 항체 감수성 적혈구에 대한 인간 단핵구 반응을 제거한다(Armour, K. L., et al. Eur. J. Immunol. 29 (1999) 2613-2624).
FcγRII 결합과 관련하여 FcγRIIA에 대한 감소된 결합은 예를 들어 E233-G236, P238, D265, N297, A327, P329, D270, Q295, A327, R292 및 K414 중 적어도 하나의 IgG 돌연변이에 대해 발견된다.
인간 FcγRIIA의 두 가지 대립형질은 고친화도로 IgG1 Fc에 결합하는 "H131" 변이체와 낮은 친화도로 IgG1 Fc에 결합하는 "R131" 변이체이다. 예를 들어, Bruhns et al., Blood 113:3716-3725 (2009) 참조.
FcγRIII 결합과 관련하여, FcγRIIIA에 대한 감소된 결합은 예를 들어 E233-G236, P238, D265, N297, A327, P329, D270, Q295, A327, S239, E269, E293, Y296, V303, A327, K338 및 D376의 적어도 하나의 돌연변이에 대해 발견된다. Fc 수용체에 대한 인간 IgG1의 결합 부위 매핑, 상기 언급된 돌연변이 부위, 및 FcγRI 및 FcγRIIA에 대한 결합을 측정하는 방법은 Shields, R. L., et al., J. Biol. Chem. 276 (2001) 6591-6604에 기재되어 있다.
인간 FcγRIIIA의 두 가지 대립형질은 IgG1 Fc에 낮은 친화도로 결합하는 "F158" 변이체와 높은 친화도로 IgG1 Fc에 결합하는 "V158" 변이체이다. 예를 들어, Bruhns et al., Blood 113:3716-3725 (2009) 참조.
FcγRII에 대한 결합과 관련하여 천연 IgG Fc의 두 영역은 FcγRII와 IgG 사이, 즉, (i) IgG Fc의 하부 힌지 부위, 특히 아미노산 잔기 L, L, G, G(234 - 237, EU 넘버링), 및 (ii) IgG Fc의 CH2 도메인의 인접 영역, 특히 예를 들어 P331 영역에서 하부 힌지 영역에 인접한 상부 CH2 도메인의 루프 및 가닥의 상호작용에 관여하는 것으로 보인다(Wines, B.D., et al., J. Immunol. 2000; 164: 5313 - 5318). 또한 FcγRI는 IgG Fc의 동일한 부위에 결합하는 것으로 보이는 반면 FcRn과 단백질 A는 CH2-CH3 경계면에 있는 것으로 보이는 IgG Fc의 다른 부위에 결합한다(Wines, B.D., et al., J. Immunol. 2000; 164: 5313 - 5318).
(즉, 하나 이상의) Fcγ 수용체에 대한 본 개시내용의 Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편의 결합 친화도를 증가시키는(예를 들어, 참조 Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편, 또는 돌연변이(들) 포함하지 않는 것에 비해) 돌연변이가 또한 고려된다. 예를 들어, Delillo and Ravetch, Cell 161(5):1035-1045 (2015) 및 Ahmed et al., J. Struc. Biol. 194(1):78 (2016) 참조, Fc 돌연변이 및 기술이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 개시된 실시양태 중 임의의 것에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 G236A; S239D; A330L; 및 I332E로부터 선택된 돌연변이; 또는 이들 중 임의의 2개 이상을 포함하는 조합; 예를 들어, S239D/I332E; S239D/A330L/I332E; G236A/S239D/I332E; G236A/A330L/I332E(본원에서 "GAALIE"로도 지칭됨); 또는 G236A/S239D/A330L/I332E를 포함하는 Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편은 S239D를 포함하지 않는다.
특정 실시양태에서, Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편은 FcRn 결합에 대한 결합에 관여하는 Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편의 적어도 일부를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 특정 실시양태에서, Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편은 (예를 들어, 약 6.0의 pH에서) FcRn에 대한 결합 친화성을 개선하고(예를 들어, 그에 대한 결합을 향상시키는) 하나 이상의 아미노산 변형을 포함하고, 이에 의해 일부 실시양태에서, Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편을 포함하는 분자의 생체 내 반감기가(예를 들어, 참조(예를 들어, 참조 Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편 또는 달리 동일하지만 변형(들)을 포함하지 않는 항체와 비교하여) 연장된다. 특정 실시양태에서, Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편은 IgG Fc를 포함하거나 이로부터 유래되고 반감기 연장 돌연변이는 다음 중 어느 하나 이상을 포함한다: M428L; N434S; N434H; N434A; N434S; M252Y; S254T; T256E; T250Q; P257I Q311I; D376V; T307A; E380A(EU 넘버링). 특정 실시양태에서, 반감기 연장 돌연변이는 M428L/N434S(본원에서 "MLNS"로도 지칭됨)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 반감기 연장 돌연변이는 M252Y/S254T/T256E를 포함한다. 특정 실시양태에서, 반감기 연장 돌연변이는 T250Q/M428L을 포함한다. 특정 실시양태에서, 반감기 연장 돌연변이는 P257I/Q311I를 포함한다. 특정 실시양태에서, 반감기 연장 돌연변이는 P257I/N434H를 포함한다. 특정 실시양태에서, 반감기 연장 돌연변이는 D376V/N434H를 포함한다. 특정 실시양태에서, 반감기 연장 돌연변이는 T307A/E380A/N434A를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 치환 돌연변이 M428L/N434S를 포함하는 Fc 부분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 치환 돌연변이 G236A/A330L/I332E를 포함하는 Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 G236A 돌연변이, A330L 돌연변이, 및 I332E 돌연변이(GAALIE)를 포함하고 S239D 돌연변이를 포함하지 않는 (예를 들어, IgG) Fc 부분을 포함한다(예를 들어, 위치 239에서 천연 S를 포함한다). 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 치환 돌연변이: M428L/N434S 및 G236A/A330L/I332E를 포함하고 임의적으로 S239D를 포함하지 않는 Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 치환 돌연변이: M428L/N434S 및 G236A/S239D/A330L/I332E를 포함하는 Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 글리코실화를 변경하는 돌연변이를 포함하고, 여기서 글리코실화를 변경하는 돌연변이는 N297A, N297Q 또는 N297G를 포함하고/하거나 항체 또는 항원 결합 단편은 부분적으로 또는 완전히 비글리코실화되고/거나 부분적으로 또는 완전히 비푸코실화된다. 숙주 세포주 및 부분적으로 또는 완전히 비글리코실화된 또는 부분적으로 또는 완전히 비푸코실화된 항체 및 항원 결합 단편을 제조하는 방법은 공지되어 있다(예를 들어, PCT 공개 번호 WO 2016/181357; Suzuki et al. Clin. Cancer Res. 13(6):1875-82 (2007); Huang et al. MAbs 6:1-12 (2018)).
특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 검출가능한 수준의 항체 또는 항원 결합 단편이 대상체에서 발견될 수 없는 경우에도(즉, 항체 또는 항원 결합 단편이 투여 후 대상체로부터 제거된 경우) 대상체에서 생체 내에서 지속적인 보호를 유도할 수 있다. 이러한 보호는 본원에서 백신 효과로 지칭된다. 이론에 얽매이지 않고, 수지상 세포는 항체와 항원의 복합체를 내재화한 후 항원에 대한 내인성 면역 반응을 유도하거나 이에 기여할 수 있다고 믿어진다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 예를 들어, 항원에 대한 T 세포 면역을 유도할 수 있는 수지상 세포를 활성화할 수 있는 G236A, A330L 및 I332E를 포함하는 Fc에서의 돌연변이와 같은 하나 이상의 변형을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 CH2(또는 이의 단편, CH3(또는 이의 단편), 또는 CH2 및 CH3을 포함하는 Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편을 포함하고, 여기서 CH2, CH3, 또는 둘 모두는 임의의 이소형일 수 있고 각각 상응하는 야생형 CH2 또는 CH3과 비교하여 아미노산 치환 또는 다른 변형을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 Fc 폴리펩티드는 결합하여 이량체를 형성하는 2개의 CH2-CH3 폴리펩티드를 포함한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 모노클로날일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"(mAb)는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하며, 즉, 집단을 포함하는 개별 항체는 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다(일부 경우에는 미량). 모노클로날 항체는 단일 항원 부위에 대해 매우 특이적이다. 또한, 상이한 에피토프에 대해 지시되는 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제제와 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원의 단일 에피토프에 대해 지시된다. 모노클로날 항체는 특이성과 더불어 다른 항체에 오염되지 않은 상태로 합성될 수 있다는 장점이 있다. 용어 "모노클로날"은 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 발명에 유용한 모노클로날 항체는 Kohler et al., Nature 256:495 (1975)에 의해 최초로 기술된 하이브리도마 방법론에 의해 제조될 수 있거나, 또는 박테리아, 진핵 동물 또는 식물 세포에서 재조합 DNA 방법을 사용하여 제조될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호 참조). 모노클로날 항체는 또한 예를 들어, Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) 및 Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991)에 기재된 기술을 이용하여 파리 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한 PCT 공개 번호 WO 2004/076677 A2에 개시된 방법을 사용하여 얻을 수 있다.
본 개시내용의 항체 및 항원 결합 단편은 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동이나, 쇄(들)의 나머지 부분은 다른 종에서 유래하거나 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 "키메라 항체" 뿐만 아니라 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 그러한 항체의 단편을 포함한다(미국 특허 제4,816,567호; 5,530,101호 및 7,498,415호; 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984) 참조). 예를 들어, 키메라 항체는 인간 및 비인간 잔기를 포함할 수 있다. 또한, 키메라 항체는 수용자 항체 또는 도너 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능을 더욱 개선하기 위해 수행된다. 자세한 내용은 Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)를 참조한다. 키메라 항체는 또한 영장류화 항체 및 인간화 항체를 포함한다.
"인간화 항체"는 일반적으로 인간이 아닌 공급원으로부터 도입된 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는 인간 항체로 간주된다. 이러한 비인간 아미노산 잔기는 전형적으로 가변 도메인에서 취해진다. 인간화는 인간 항체의 상응하는 서열을 비인간 가변 서열로 치환함으로써 Winter와 동료들의 방법에 따라 수행될 수 있다(Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Reichmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988)). 따라서, 이러한 "인간화" 항체는 온전한 인간 가변 도메인보다 실질적으로 더 적은 양이 비-인간 종의 상응하는 서열로 치환된 키메라 항체(미국 특허 제4,816,567호; 5,530,101호 및 7,498,415호)이다. 일부 예에서, "인간화" 항체는 비-인간 세포 또는 동물에 의해 생성되고 인간 서열, 예를 들어 HC 도메인을 포함하는 항체이다.
"인간 항체"는 인간에 의해 생성되는 항체에 존재하는 서열만을 함유하는 항체이다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같이, 인간 항체는 본원에 기재된 변형 및 변이 서열을 포함하여, 자연 발생 인간 항체(예를 들어, 인간으로부터 단리된 항체)에서 발견되지 않는 잔기 또는 변형을 포함할 수 있다. 이들은 전형적으로 항체 성능을 추가로 개선하거나 향상시키기 위해 만들어진다. 일부 경우에는 인간 항체가 -형질전환 동물에 의해 생산된다. 예를 들어, 미국 특허 제5,770,429호; 6,596,541호 및 7,049,426호 참조.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편은 키메라, 인간화, 또는 인간이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 ELISA(임의로 간접 ELISA 및/또는 샌드위치 ELISA) 및/또는 유세포 분석에 의해 측정하여, 500 ng/ml 미만, 250 ng/ml 미만, 100 ng/ml 미만, 90 ng/ml 미만, 80 ng/ml 미만, 70 ng/ml 미만, 60 ng/ml 미만, 50 ng/ml 미만, 40 ng/ml 미만, 30 ng/ml 미만, 25 ng/ml 미만, 20 ng/ml 미만, 16 ng/ml 미만, 15 ng/ml 미만, 14 ng/ml 미만, 13 ng/ml 미만, 12 ng/ml 미만, 10 ng/ml 미만, 9 ng/ml 미만, 8 ng/ml 미만, 7 ng/ml 미만, 6 ng/ml 미만, 5 ng/ml 미만, 4 ng/ml 미만, 또는 2 mg/ml 미만의 EC50으로 SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있있고, 여기서 SARS CoV-2 표면 당단백질은 숙주 세포의 세포 표면에서 발현된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 ELISA(임의로 간접 ELISA 및/또는 샌드위치 ELISA) 및/또는 유세포 분석에 의해 측정하여, 500 ng/ml 미만, 250 ng/ml 미만, 100 ng/ml 미만, 90 ng/ml 미만, 80 ng/ml 미만, 70 ng/ml 미만, 60 ng/ml 미만, 50 ng/ml 미만, 40 ng/ml 미만, 30 ng/ml 미만, 25 ng/ml 미만, 20 ng/ml 미만, 16 ng/ml 미만, 15 ng/ml 미만, 14 ng/ml 미만, 13 ng/ml 미만, 12 ng/ml 미만, 10 ng/ml 미만, 9 ng/ml 미만, 8 ng/ml 미만, 7 ng/ml 미만, 6 ng/ml 미만, 5 ng/ml 미만, 4 ng/ml 미만, 또는 2 mg/ml 미만의 EC50으로 SARS-CoV-2 표면 당단백질 RBD에 결합할 수 있고, 여기서 SARS CoV-2 표면 당단백질은 숙주 세포의 세포 표면에서 발현된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 단백질 A 핀에 부하된 항체 또는 항원 결합 단편 - 선택적으로 2.7 μg/ml - 및 6 μg/ml, 1.5 μg/ml, 또는 0.4 μg/ml에서 5분 동안 부하된 SARS-CoV-2 RBD와 함께 생물층 간섭계(BLI), 선택적으로 Octet 기기를 사용하고 결정되고, 추가로 선택적으로 해리를 7분 동안 측정하여 5 x 10-8 M 미만, 4 x 10-8 M 미만, 3 x 10-8 M 미만, 2 x 10-8 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 5 x 10-10 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 5 x 10-11 M 미만, 1 x 10-11 M 미만, 5 x 10-12 M 미만, 또는 1 x 10-12 M 미만의 KD로 SARS-CoV-2 RBD에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 선택적으로 단일 주기 동역학 접근법을 사용하는 Biacore T200 기기를 사용한 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 사용하여 결정되어 6 x 10-8 M 미만, 5 x 10-8 M 미만, 4 x 10-8 M 미만, 3 x 10-8 M 미만, 2 x 10-8 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 4 x 10-9 M 미만, 3 x 10-9 M 미만, 2 x 10-9 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 또는 8 x 10-10 M 미만의 KD로 SARS-CoV-2 RBD에 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2 RBD에 결합하고 (i) RBD와 (ii) 인간 ACE2 및/또는 인간 SIGLEC-1 사이의 상호작용을 억제할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 (i) SARS-CoV-2 슈도바이러스에 의한 감염 - 임의로 (i)(a) 100 ng/ml 미만, 90 ng/ml 미만, 80 ng/ml 미만, 70 ng/ml 미만, 60 ng/ml 미만, 50 ng/ml 미만, 40 ng/ml 미만, 30 ng/ml 미만, 25 ng/ml 미만, 20 ng/ml 미만, 15 ng/ml 미만, 10 ng/ml 미만, 9 ng/ml 미만, 8 ng/ml 미만, 7 ng/ml 미만, 6 ng/ml 미만, 5 ng/ml 미만, 4 ng/ml 미만, 3 ng/ml 미만, 2 ng/ml 미만, 또는 1 ng/ml 미만, 바람직하게는 10 ng/ml 미만, 9 ng/ml 미만, 8 ng/ml 미만, 7 ng/ml 미만, 6 ng/ml 미만, 5 ng/ml 미만, 4 ng/ml 미만, 3 ng/ml 미만, 2 ng/ml 미만, 또는 1 ng/ml 미만의 중화 IC50으로, 및/또는 (i)(b) 100 ng/ml 미만, 90 ng/ml 미만, 80 ng/ml 미만, 70 ng/ml 미만, 60 ng/ml 미만, 50 ng/ml 미만, 40 ng/ml 미만, 30 ng/ml 미만, 또는 25 ng/ml 미만, 바람직하게는 50 ng/ml 미만, 40 ng/ml 미만, 30 ng/ml 미만, 또는 25 ng/ml 미만의 중화 IC80으로, 및/또는 (i)(c) 300 ng/ml 미만, 200 ng/ml 미만, 100 ng/ml 미만, 90 ng/ml 미만, 80 ng/ml 미만, 70 ng/ml 미만, 60 ng/ml 50 ng/ml 미만, 40 ng/ml 미만, 30 ng/ml 미만, 25 ng/ml 미만, 20 ng/ml 미만, 15 ng/ml 미만, 또는 10 ng/ml 미만의 중화 IC90으로 - 여기서 추가로 임의로, SARS-CoV-2 슈도바이러스는 VSV 슈도바이러스 및/또는 MLV 슈도바이러스를 포함함 - 및/또는, (i)(d) SARS-CoV-2 슈도바이러스는 VSV 슈도바이러스 및/또는 MLV 슈도바이러스를 포함함; 및/또는 (ii) 생 SARS-CoV-2에 의한 감염 - 임의로 (ii)(a) 60 ng/ml 미만, 50 ng/ml 미만, 40 ng/ml 미만, 30 ng/ml 미만, 25 ng/ml 미만, 20 ng/ml 미만, 15 ng/ml 미만, 12 ng/ml 미만, 11 ng/ml 미만, 10 ng/ml 미만, 9 ng/ml 미만, 8 ng/ml 미만, 7 ng/ml, less 6 ng/ml 미만, 5/ng ml, 또는 4 ng/ml, 바람직하게는 15 ng/ml 미만, 12 ng/ml 미만, 11 ng/ml 미만, 10 ng/ml 미만, 9 ng/ml 미만, 8 ng/ml 미만, 7 ng/ml, less 6 ng/ml 미만, 5/ng ml 미만, 또는 4 ng/ml 미만의 EC50으로, 및/또는 (ii)(b) 50 ng/ml 미만, 40 ng/ml 미만, 35 ng/ml 미만, 30 ng/ml 미만, 25 ng/ml 미만, 20 ng/ml 미만, 15 ng/ml 미만, 12 ng/ml 미만, 11 ng/ml 미만, 10 ng/ml 미만, 9 ng/ml 미만, 8 ng/ml 미만, 7 ng/ml, 6 ng/ml 미만, 5/ng ml 미만, 또는 4 ng/ml 미만, 바람직하게는 30 ng/ml 미만, 25 ng/ml 미만, 20 ng/ml 미만, 15 ng/ml 미만, 또는 12 ng/ml 미만의 EC90으로, 및/또는 (ii)(c) 6시간에 걸쳐 0.1의 감염 다중도로; 및/또는 (iii) DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC 또는 ACE2를 과발현하도록 임의로 조작된 숙주 세포(예: HEK293T 세포)에서 생 SARS-CoV-2에 의한 감염; 및/또는 (iv) SIGLEC-1 또는 ACE2를 발현하거나 임의로 과발현하도록 조작된 숙주 세포(예: HEK293T 세포)에서 생 SARS-CoV-2에 의한 감염을 중화할 수 있고, 여기서 중화 감염은 감염을 완전히 중화하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 3을 포함하는 SARS-CoV-2 표면 당단백질과 비교하여 표면 당단백질에서 하기 돌연변이 중 임의의 하나를 포함하는 SARS-CoV-2 변이체에 의한 감염을 중화할 수 있다: N501Y; S477N; N439K; L452R; E484K; K417N; T478K; S494P; A520S; N501T; A522S; Y453F; P384L.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 3에 제시된 표면 당단백질 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2에 의한 감염을 중화시키는 항체 또는 항원-결합 단편이 갖는 효능보다 3배 미만 더 낮은 효능으로 SARS-CoV-2 변이체에 의한 감염을 중화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 FcγRIIa, FcγRIIIa 또는 둘 다를 활성화할 수 있으며, 여기서 임의로 (i) FcγRIIa는 H131 대립유전자를 포함하고/거나; (ii) FcγRIIIa는 V158 대립유전자를 포함하고/거나; (iii) 활성화는 CHO 세포와 같은 SARS-CoV-2 S-발현 표적 세포, 및 루시퍼라제와 같은 NFAT-구동 리포터를 발현하는 리포터 세포를 사용하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 20 내지 30일, 또는 22 내지 28일, 또는 23 내지 27일, 또는 24일 내지 26일, 또는 약 25일의 비인간 영장류의 생체 내 반감기를 가진다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 약 20 내지 약 30 ng/ml의 IC50으로 SARS-CoV-2 감염을 중화하고/거나, 표적 세포의 감염을 중화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 약 10 내지 약 20 ng/ml의 IC50으로 SARS-CoV-2 감염을 중화하고/거나, 표적 세포의 감염을 중화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 약 5 내지 약 10 ng/ml의 IC50으로 SARS-CoV-2 감염을 중화하고/거나, 표적 세포의 감염을 중화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 약 1 내지 약 5 ng/ml의 IC50으로 SARS-CoV-2 감염을 중화하고/거나, 표적 세포의 감염을 중화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편은 SARS-CoV-2에 의한 감염을 중화할 수 있고 SARS-CoV-2S 단백질에 대한 결합에 대해 인간 ACE2와 경쟁하지 않으며, 여기서 임의로, 중화는 시험관내 감염 모델에서 감염을 중화하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편과 SARS-CoV-2 표면 당단백질에 대한 결합에 대해 경쟁하는 본 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편이 제공된다.
폴리뉴클레오티드, 벡터 및 숙주 세포
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 이의 일부(예를 들어, CDR, VH, VL, 중쇄 또는 경쇄) 중 임의의 것을 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 특정 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 숙주 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된다. 암호화 서열이 알려지거나 확인되면, 공지 기술 및 도구, 예를 들어 GenScript® OptimiumGene™ 도구를 사용하여 코돈 최적화를 수행할 수 있다; 또한 Scholten et al., Clin. Immunol. 119:135, 2006 참조. 코돈 최적화된 서열은 부분적으로 코돈 최적화된 서열(즉, 하나 이상의 코돈이 숙주 세포에서의 발현을 위해 최적화됨) 및 완전히 코돈 최적화된 서열을 포함한다.
또한, 본 개시내용의 항체 및 항원 결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 예를 들어 유전자 코드의 축퇴성, 스플라이싱 등으로 인해 동일한 항체 또는 항원 결합 단편을 암호화하는 동안 상이한 뉴클레오티드 서열을 가질 수 있음이 인정될 것이다.
특정 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 번호 30, 31, 40, 41, 50, 51, 60, 61, 70, 71, 73, 82, 83, 92, 93, 95, 104, 105, 114, 115, 116, 117, 118, 127, 128, 137, 138, 206, 207, 216, 217, 226, 227, 236, 237, 239, 248, 249, 251, 253, 262, 263, 272, 273, 282, 283, 292, 293, 295, 297, 306, 307, 309, 311, 320, 321, 330, 331, 340, 341, 377, 378, 387, 388, 397, 398, 407, 408, 417, 418, 427, 428, 433, 442, 443, 452, 453, 462, 463, 472, 473, 482, 483, 492, 493, 502, 503, 512, 513, 552, 523, 532, 533, 542, 543, 552, 553, 562, 563, 572, 573, 582, 583, 592, 593, 602, 603, 612, 613, 622, 623, 690, 691, 700-737, 및 739 중 어느 하나 이상에 따른 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 50%(즉., 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 가지는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 (i) 서열 번호 407에 제시된 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖거나, 또는 이를 포함하거나 이로 이루어진 폴리뉴클레오티드; 및 (ii) 서열 번호 408, 737, 또는 739에 제시된 뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖거나, 또는 이를 포함하거나 이로 이루어진 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 데옥시리보핵산(DNA) 또는 리보핵산(RNA)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, RNA는 메신저 RNA(mRNA)를 포함한다.
벡터가 또한 제공되며, 여기서 벡터는 본원에 개시된 바와 같은 폴리뉴클레오티드(예를 들어, SARS-CoV-2에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오티드)를 포함하거나 함유한다. 벡터는 본원에 개시된 벡터 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 이의 일부를 암호화하는 DNA 플라스미드 작제물(예를 들어, 소위 "DMAb"; 예를 들어, Muthumani et al., J Infect Dis. 214(3):369-378 (2016); Muthumani et al., Hum Vaccin Immunother 9:2253-2262 (2013)); Flingai et al., Sci Rep. 5:12616 (2015); 및 Elliott et al., NPJ Vaccines 18 (2017) 참조, 항체-암호화 DNA 작제물 및 이의 투여를 포함하는 관련 사용 방법이 본원에 참고로 포함됨)을 포함하는 벡터가 제공된다. 특정 실시양태에서, DNA 플라스미드 작제물은 항체 또는 항원 결합 단편의 중쇄 및 경쇄(또는 VH 및 VL)를 암호화하는 단일 오픈 리딩 프레임을 포함하며, 여기서 중쇄를 암호화하는 서열 및 경쇄를 암호화하는 서열은 임의적으로 프로테아제 절단 부위를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 및/또는 자가-절단 펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 치환체 성분은 단일 플라스미드에 포함된 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된다. 다른 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편의 치환체 성분은 2개 이상의 플라스미드에 포함된 폴리뉴클레오티드에 의해 암호화된다(예를 들어, 제1 플라스미드는 중쇄, VH 또는 VH+CH를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 제2 플라스미드는 동족 경쇄, VL 또는 VL+CL을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다). 특정 실시양태에서, 단일 플라스미드는 본 개시내용의 2개 이상의 항체 또는 항원 결합 단편으로부터의 중쇄 및/또는 경쇄를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 예시적인 발현 벡터는 Invitrogen®으로부터 입수가능한 pVax1이다. 본 개시내용의 DNA 플라스미드는 예를 들어 전기천공(예를 들어, 근육내 전기천공)에 의해, 또는 적절한 제형(예를 들어, 히알루로니다제)으로 대상체에게 전달될 수 있다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 또한 본 개시내용에 따른 항체 또는 항원 결합 단편을 발현하거나 본 개시내용에 따른 벡터 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하거나 함유하는 숙주 세포를 제공한다.
이러한 세포의 예는 진핵 세포, 예를 들어, 효모 세포, 동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포; 및 E. coli를 포함하는 원핵 세포를 포함하지만 이에만 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 세포는 포유동물 세포이다. 이러한 특정 실시양태에서, 세포는 포유동물 세포주, 예컨대 CHO 세포(예를 들어, DHFR-CHO 세포(Urlaub et al., PNAS 77:4216 (1980))), 인간 배아 신장 세포(예를 들어, HEK293T 세포), PER.C6 세포, Y0 세포, Sp2/0 세포, NS0 세포, 인간 간 세포, 예를 들어 Hepa RG 세포, 골수종 세포 또는 하이브리도마 세포이다. 포유동물 숙주 세포주의 다른 예에는 마우스 세르톨리 세포(예를 들어, TM4 세포), SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 계통(COS-7), 아기 햄스터 신장 세포(BHK), 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76), 원숭이 신장 세포(CV1), 인간 자궁경부암 세포(HELA), 인간 폐 세포(W138), 인간 간 세포(Hep G2), 개 신장 세포(MDCK, 버팔로 랫트 간 세포(BRL 3A), 마우스 유선 종양(MMT 060562), TRI 세포, MRC 5 세포, 및 FS4 세포가 포함된다. 항체 생산에 적합한 포유동물 숙주 세포주는 또한 예를 들어 Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B. K. C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, N.J.), pp. 255-268 (2003)에 기재된 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 숙주 세포는 E. coli와 같은 원핵 세포이다. E. coli와 같은 원핵 세포에서 펩티드의 발현은 잘 확립되어 있다(예를 들어, Pluckthun, A. Bio/Technology 9:545-551 (1991) 참조). 예를 들어, 항체는 박테리아에서, 특히 글리코실화 시 생성될 수 있으며, Fc 이펙터 기능은 필요하지 않다. 박테리아에서의 항체 단편 및 폴리펩티드의 발현에 대해서는, 예를 들어, 미국 특허 제5,648,237호, 제5,789,199호 및 제5,840,523호를 참조한다.
특정 실시양태에서, 세포는 발현 벡터를 갖는 본 설명에 따른 벡터로 형질감염될 수 있다. "형질감염"이라는 용어는 DNA 또는 RNA(예를 들어, mRNA) 분자와 같은 핵산 분자를 진핵 세포와 같은 세포로 도입하는 것을 의미한다. 본 설명의 맥락에서, 용어 "형질감염"은 핵산 분자를 포유동물 세포를 비롯한 진핵 세포와 같은 세포 내로 도입하기 위해 당업자에게 공지된 임의의 방법을 포함한다. 이러한 방법은 예를 들어 전기천공, 리포펙션, 예를 들어, 양이온성 지질 및/또는 리포솜, 인산칼슘 침전, 나노입자 기반 트랜스펙션, 바이러스 기반 트랜스펙션, 또는 DEAE-덱스트란 또는 폴리에틸렌이민과 같은 양이온성 폴리머 기반 트랜스펙션 등을 포함한다. 특정 실시양태에서, 도입은 비-바이러스성이다.
또한, 본 개시내용의 숙주 세포는 예를 들어 본 개시내용에 따른 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 발현시키기 위해 본 개시내용에 따른 벡터로 안정적으로 또는 일시적으로 형질감염될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 세포는 본원에 기재된 바와 같은 벡터로 안정적으로 형질감염될 수 있다. 대안적으로, 세포는 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 단편을 암호화하는 본 개시내용에 따른 벡터로 일시적으로 형질감염될 수 있다. 본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 숙주 세포에 대해 이종성일 수 있다.
따라서, 본 개시내용은 또한 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편을 이종적으로 발현하는 재조합 숙주 세포를 제공한다. 예를 들어, 세포는 항체가 완전히 또는 부분적으로 수득된 종과 상이한 종일 수 있다(예를 들어, 인간 항체 또는 조작된 인간 항체를 발현하는 CHO 세포). 일부 실시양태에서, 숙주 세포의 세포형은 자연에서 항체 또는 항원 결합 단편을 발현하지 않는다. 게다가, 숙주 세포는 항체 또는 항원 결합 단편의 천연 상태(또는 천연 항체 또는 항원 결합 단편이 조작되거나 유래된 모체 항체의 천연 상태)에서 존재하지 않는 항체 또는 항원 결합 단편 상에 번역 후 변형(PTM; 예를 들어 글리코실화 또는 푸코실화)을 부여할 수 있다. 이러한 PTM은 기능적 차이(예를 들어, 면역원성 감소)를 초래할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 바와 같은 숙주 세포에 의해 생성된 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편은 이의 천연 상태에서 항체(또는 모체 항체)와 상이한 하나 이상의 번역 후 변형을 포함할 수 있다(예를 들어, CHO 세포에 의해 생산된 인간 항체는 인간으로부터 단리되고/거나 천연 인간 B 세포 또는 형질 세포에 의해 생산되는 경우의 항체와 구별되는 번역후 변형을 더 포함할 수 있다).
본 개시내용의 결합 단백질을 발현하는 데 유용한 곤충 세포는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 Spodoptera frugiperda Sf9 세포, Trichoplusia ni BTI-TN5B1-4 세포, 및 Spodoptera frugipera SfSWT01 "MimicTM" 세포를 포함한다. 예를 들어, Palmberger et al., J. Biotechnol. 153(3-4):160-166 (2011) 참조. 특히 Spodoptera frugiperda 세포의 형질감염을 위해 곤충 세포와 함께 사용될 수 있는 수많은 바큘로바이러스 균주가 확인되었다.
사상균 또는 효모와 같은 진핵 미생물이 또한 단백질 암호화 벡터를 클로닝하거나 발현하기에 적합한 숙주이며, "인간화" 글리코실화 경로를 갖는 진균 및 효모 균주를 포함하여 부분적으로 또는 완전히 인간 글리코실화 패턴을 갖는 항체를 생성한다. Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004); Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)을 참조한다.
식물 세포가 또한 본 개시내용의 결합 단백질을 발현하기 위한 숙주로서 사용될 수 있다. 예를 들어, PLANTIBODIES™ 기술(예를 들어, 미국 특허 제5,959,177호; 6,040,498호; 6,420,548호; 7,125,978호; 및 6,417,429호)은 항체 생산을 위해 형질전환 식물을 사용한다.
특정 실시양태에서, 숙주 세포는 포유동물 세포를 포함한다. 특정 실시양태에서, 숙주 세포는 CHO 세포, HEK293 세포, PER.C6 세포, Y0 세포, Sp2/0 세포, NS0 세포, 인간 간 세포, 골수종 세포, 또는 하이브리도마 세포이다.
관련 측면에서, 본 개시내용은 항체, 또는 항원 결합 단편을 생성하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 항체, 또는 항원 결합 단편을 생성하기에 충분한 조건 및 시간 하에 본 개시내용의 숙주 세포를 배양하는 것을 포함한다. 예를 들어, 재조합적으로 생산된 항체를 단리하고 정제하는 데 유용한 방법은 재조합 항체를 배양 배지로 분비하는 적절한 숙주 세포/벡터 시스템으로부터 상청액을 얻은 다음 상업적으로 이용 가능한 필터를 사용하여 배지를 농축하는 것을 포함할 수 있다. 농축 후, 농축물은 단일의 적합한 정제 매트릭스 또는 친화성 매트릭스 또는 이온 교환 수지와 같은 일련의 적합한 매트릭스에 적용될 수 있다. 재조합 폴리펩티드를 추가로 정제하기 위해 하나 이상의 역상 HPLC 단계가 사용될 수 있다. 이러한 정제 방법은 면역원을 자연 환경에서 단리할 때도 사용할 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 단리/재조합 항체의 대규모 생산 방법에는 적절한 배양 조건을 유지하기 위해 모니터링 및 제어되는 회분식 세포 배양이 포함된다. 가용성 항체의 정제는 본원에 기술되고 당업계에 공지되어 있고 국내 및 해외 규제 기관의 법률 및 지침에 부합하는 방법에 따라 수행될 수 있다.
조성물
또한, 본원에서는 본원에 개시된 항체, 항원 결합 단편, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 또는 숙주 세포 중 어느 하나 이상을 단독으로 또는 임의의 조합으로 포함하고 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있는 조성물을 제공한다. 담체, 부형제 및 희석제는 본원에서 더욱 상세하게 논의된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 본 개시내용에 따른 2개 이상의 상이한 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조합으로 사용될 항체 또는 항원 결합 단편은 각각 독립적으로 하기 특성 중 하나 이상을 갖는다: 자연 발생 SARS-CoV-2 변이체를 중화시키고; 스파이크 단백질 결합에 대해 서로 경쟁하지 않으며; 별개의 스파이크 단백질 에피토프에 결합하고; SARS-CoV-2에 대한 저항성 형성이 감소되고; 조합 시 SARS-CoV-2에 대한 저항성 형성이 감소되며; 생 SARS-CoV-2 바이러스를 강력하게 중화하고; 조합하여 사용 시 생 SARS-CoV-2 바이러스의 중화에 대한 부가적 또는 상승적 효과를 나타내고; 이펙터 기능을 나타내고; 감염의 관련 동물 모델(들)에서 보호적이며; 대규모 생산을 위해 충분한 양으로 생산될 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물은 2개 이상의 본원에 개시된 항체 또는 항원-결합 단편일 수 있는 2개 이상의 상이한 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다. 임의의 본원에 개시된 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 (i) 각각 서열 번호 343-345 및 347-349에 제시된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열; 또는 (ii) 각각 서열 번호 140-142 및 144-146에 제시된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열; 또는 (iii) 각각 서열 번호 342 및 346에 제시된 VH 및 VL 아미노산 서열; 또는 (iv) 각각 서열 번호 139 및 143에 제시된 VH 및 VL 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 추가로 포함하는 조성물에 포함될 수 있다.
특정 실시양태에서, 조성물은 서열 번호 32에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는 제1 항체 또는 항원 결합 단편; 및 서열 번호 139에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH, 및 서열 번호 143에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는 제2 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제1 항체 또는 항원 결합 단편 - 여기서 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 33-35에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 37-39에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어짐 - ; 및 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 항체 또는 항원 결합 단편 - 여기서 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 140-142에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 144-146에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어짐 -을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물은 서열 번호 139 또는 342에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 143 또는 346에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는 제1 항체 또는 항원 결합 단편; 및 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 또는 761에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 403, 744, 또는 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는 제2 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제1 항체 또는 항원 결합 단편 - 여기서 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 140-142 또는 각각 343-345에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 144-146에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어짐 - ; 및 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 항체 또는 항원 결합 단편 - 여기서 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 400, 401, 및 751, 753, 755, 757, 760 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 404, 405, 및 406, 745, 및 747 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어짐 -을 포함한다.
또한 (i) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 SARS-CoV-2 표면 당단백질과 ACE2, DC-SIGN, L-SIGN, 및 SIGLEC-1로부터 선택된 제1 세포 표면 사이의 상호작용을 억제할 수 있는 제1 항체 또는 항원 결합 단편; 및 (ii) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 SARS-CoV-2 표면 당단백질과 ACE2, DC-SIGN, L-SIGN, 및 SIGLEC-1로부터 선택되는 제2 세포 표면 수용체 사이의 상호작용을 억제할 수 있는 제2 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하는 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 제1 세포 표면 수용체와 제2 세포 표면 수용체는 상이하다. 본 개시내용에 교시된 바와 같이, 감염의 중화는 SARS-CoV-2에 대한 결합이 SARS-CoV-2와 2개 이상의 세포 표면 수용체; 예를 들어, 부착 수용체와 진입 수용체, 2개의 진입 수용체, 2개의 부착 수용체 등 사이의 상호작용을 억제하는 항체 또는 항원-결합 단편을 조합함으로써 달성되거나 개선될 수 있다. SARS-CoV-2 감염을 치료 또는 예방하기 위해 이러한 항체 조합을 사용하는 방법이 또한 제공된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 제1 플라스미드를 포함하는 제1 벡터, 및 제2 플라스미드를 포함하는 제2 벡터를 포함하고, 여기서 제1 플라스미드는 중쇄, VH 또는 VH+CH를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 제2 플라스미드는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 동족 경쇄, VL, 또는 VL+CL을 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 적합한 전달 비히클 또는 담체에 커플링된 폴리뉴클레오티드(예를 들어, mRNA)를 포함한다. 인간 대상체에 투여하기 위한 예시적인 비히클 또는 담체는 지질 또는 지질 유래 전달 비히클, 예를 들어 리포솜, 고체 지질 나노입자, 유성 현탁액, 서브마이크론 지질 에멀젼, 지질 미세기포, 역 지질 미셀, 달팽이관 리포솜, 지질 미세소관, 지질 마이크로실린더, 또는 지질 나노입자(LNP) 또는 나노규모 플랫폼을 포함한다(예를 들어, Li et al. Wilery Interdiscip Rev. Nanomed Nanobiotechnol. 11(2):e1530 (2019) 참조). 적절한 mRNA를 설계하고 mRNA-LNP를 제형화하고 이를 전달하기 위한 원리, 시약 및 기술은 예를 들어 Pardi et al. (J Control Release 217345-351 (2015)); Thess et al. (Mol Ther 23: 1456-1464 (2015)); Thran et al. (EMBO Mol Med 9(10):1434-1448 (2017); Kose et al. (Sci. Immunol. 4 eaaw6647 (2019); 및 Sabnis et al. (Mol. Ther. 26:1509-1519 (2018))에 기재되어 있으며, 캡핑, 코돈 최적화, 뉴클레오시드 변형, mRNA의 정제, 안정한 지질 나노입자로 mRNA의 도입(예를 들어, 이온화 가능한 양이온성 지질/포스파티딜콜린/콜레스테롤/PEG-지질; 이온화 가능한 지질:디스테아로일 PC:콜레스테롤:폴리에틸렌 글리콜 지질), 및 이들의 피하, 근육내, 피내, 정맥내, 복강내 및 기관내 투여를 포함한 기술은 본원에 참고로 포함된다.
방법 및 용도
또한(예를 들어, 인간 대상체에서, 또는 인간 대상체에서 얻은 샘플에서) SARS-CoV-2 감염의 진단에 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편, 핵산, 벡터, 세포, 또는 조성물을 사용하는 방법이 본원에 제공된다.
진단 방법(예를 들어, 시험관 내, 생체 외)은 항체, 항체 단편(예를 들어, 항원 결합 단편)을 샘플과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 이러한 샘플은 대상체로부터 단리될 수 있으며, 예를 들어 비강, 부비동, 침샘, 폐, 간, 췌장, 신장, 귀, 눈, 태반, 소화관, 심장, 난소, 뇌하수체, 부신, 갑상선, 뇌, 피부 또는 혈액에서 채취한 단리된 조직 샘플일 수 있다. 진단 방법은 또한 특히 항체 또는 항체 단편과 샘플의 접촉 후 항원/항체 복합체의 검출을 포함할 수 있다. 이러한 검출 단계는 벤치에서, 즉 인체 또는 동물의 신체에 접촉하지 않고 수행할 수 있다. 검출 방법의 예는 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어 직접, 간접 및 샌드위치 ELISA를 포함하는 ELISA(효소 결합 면역흡착 분석)를 포함한다. 다른 검출 방법에는 면역조직화학(IHC), 유세포분석(예: FACS), 웨스턴 블롯, 면역세포화학(ICC), 효소 결합 면역스폿(ELISPOT) 및 면역침전(IP)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 검출 방법에 사용되는 항체 및 항원 결합 단편은 예를 들어 형광으로 또는 달리 검출가능하게 표지될 수 있다(예를 들어, 형광단에 직접 접합되거나 형광단-이차 접합체를 포함함).
본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편, 또는 이를 포함하는 조성물을 사용하여 대상체를 치료하는 방법이 또한 본원에서 제공되며, 여기서 대상체는 SARS-CoV-2에 의한 감염을 갖거나 가질 것으로 여겨지거나 가질 위험이 있다. "치료하다", "치료" 또는 "개선하다"는 대상체(예를 들어, 영장류, 말, 고양이, 개, 염소, 마우스 또는 래트와 같은 인간 또는 비인간 포유동물)의 질환, 장애 또는 상태의 의학적 관리를 의미한다. 일반적으로, 본 개시내용의 항체 또는 조성물을 포함하는 적절한 용량 또는 치료 요법은 치료적 또는 예방적 이점을 이끌어내기에 충분한 양으로 투여된다. 치료 또는 예방/방지 혜택에는 개선된 임상 결과; 질환과 관련된 증상의 감소 또는 완화; 증상 발생 감소; 삶의 질 개선; 더 긴 무병 상태; 질환의 정도 감소, 질환 상태의 안정화; 질환 진행의 지연 또는 예방; 관해; 생존; 장기 생존; 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다. 특정 실시양태에서, 치료적 또는 예방적/방지적 이점은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 입원의 감소 또는 예방(즉, 통계적으로 유의한 방식으로)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료적 또는 예방적/방지적 이점은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 감소된 입원 기간(즉, 통계적으로 유의한 방식으로)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료적 또는 예방적/방지적 이점은 삽관 및/또는 호흡기 장치의 사용과 같은 호흡기 개입에 대한 필요성의 감소 또는 폐지를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료적 또는 예방적/방지적 이점은 말기 질환 병리를 역전시키고/시키거나 사망률을 감소시키는 것을 포함한다.
본 개시내용의 항체, 항원 결합 단편, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 또는 조성물의 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 통계적으로 유의미한 방식으로 개선된 임상 결과; 질환과 관련된 증상의 감소 또는 완화; 증상 발생 감소; 삶의 질 개선; 더 긴 무병 상태; 질환의 정도 감소, 질환 상태의 안정화; 질환 진행 지연; 관해; 생존; 또는 연장된 생존을 포함하는 치료 효과를 초래하기에 충분한 조성물 또는 분자의 양을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분을 언급할 때, 치료적 유효량은 그 성분 또는 성분 단독을 발현하는 세포의 효과를 지칭한다. 조합을 언급할 때, 치료적 유효량은 연속적으로, 순차적으로, 또는 동시에 투여되든 상관없이 치료 효과로 이어지는, 활성 성분을 발현하는 세포와 활성 성분 또는 조합된 보조 활성 성분의 결합된 양을 지칭한다. 조합은 예를 들어 특정 실시양태에서 동일하거나 상이한 SARS-CoV-2 항원일 수 있고/있거나 동일하거나 상이한 에피토프를 포함할 수 있는 SARS-CoV-2 항원에 특이적으로 결합하는 2개의 상이한 항체를 포함할 수 있다.
따라서, 특정 실시양태에서, 대상체에서 SARS-CoV-2 감염을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 여기서 방법은 대상체에게 본원에 개시된 바와 같은 항체, 항원 결합 단편, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포 또는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용에 의해 치료될 수 있는 대상체는 일반적으로 인간 및 수의학 목적을 위한 원숭이 및 유인원과 같은 기타 영장류 대상이다. 마우스 및 래트와 같은 다른 모델 유기체도 본 개시내용에 따라 치료될 수 있다. 전술한 실시양태 중 임의의 것에서, 대상체는 인간 대상체일 수 있다. 대상체는 남성 또는 여성일 수 있고 유아, 어린이, 청소년, 성인 및 노인 대상체를 포함하는 임의의 적합한 연령일 수 있다.
많은 기준이 SARS CoV-2 감염과 관련된 심각한 증상 또는 사망의 고위험에 기여하는 것으로 믿어진다. 여기에는 연령, 직업, 일반적인 건강, 기존 건강 상태 및 생활 습관이 포함되지만 이에만 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 치료되는 대상체는 하나 이상의 위험 인자를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 치료되는 인간 대상체는 유아, 어린이, 젊은 성인, 중년의 성인, 또는 노인이다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 치료되는 인간 대상체는 1세 미만이거나, 1 내지 5세이거나, 또는 5 내지 125세(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 또는 125세(해당 또는 그 사이의 모든 연령 포함)이다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 치료되는 인간 대상체는 0-19세, 20-44세, 45-54세, 55-64세, 65-74세, 75-84세, 또는 85세 이상이다. 중년, 특히 노년층의 사람들이 특히 위험하다고 여겨진다. 특정 실시양태에서, 인간 대상체는 45-54세, 55-64세, 65-74세, 75-84세, 또는 85세 이상이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 생물학적으로 남성이다. 일부 실시양태에서, 인간 대상체는 생물학적으로 여성이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 치료되는 인간 대상체는 요양원 또는 장기 요양 시설의 거주자, 호스피스 간병인, 의료 제공자 또는 의료 종사자, 최초 대응자, SARS-CoV-2 감염으로 진단되거나 의심되는 대상체의 가족 구성원 또는 기타 밀접 접촉자, 과체중 또는 임상적으로 비만인 자, 흡연자이거나 이전에 흡연자였던 적이 있는 자, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)이 있거나 있었던 적이 있는 자, 천식(예를 들어, 중등도 내지 중증 천식이 있는 경우), 자가면역 질환 또는 상태(예를 들어, 당뇨병)가 있는 자 및/또는 면역 체계가 손상되거나 결핍된 자(예를 들어, AIDS/HIV 감염, 혈액암과 같은 암, 화학 요법과 같은 림프구 고갈 요법, 골수 또는 장기 이식 또는 유전 면역 상태에 의함), 만성 간 질환자, 심혈관 질환자, 폐 또는 심장 결함자, 공장, 배송 센터, 병원 시설 등에서와 같은 곳에서 일을 하거나 시간을 보내거나 다른 사람과 밀접촉자이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 따라 치료되는 대상체는 SARS-CoV-2에 대한 백신을 투여받았고 이 백신은 예를 들어 임상 진단 또는 과학적 또는 규제 합의를 통해 백신후 대상체의 감염 또는 증상에 효과적이지 않은 것(즉, 적어도 부분적으로 또는 완전히, 비효율적)으로 결정되었다.
특정 실시양태에서, 치료는 노출 주위 예방으로서 투여된다. 특정 실시양태에서, 치료는 외래 환자 환경에 있을 수 있는 경증 내지 중등도 질환을 갖는 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 치료는 입원을 요하는 것과 같은 중등도 내지 중증 질환을 갖는 대상체에게 투여된다.
따라서, 본 발명에 개시된 조성물을 투여하는 전형적인 경로는 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 직장, 질 및 비강내를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여는 경구, 정맥내, 비경구, 위내, 흉막내, 폐내, 직장내, 피내, 복강내, 종양내, 피하, 국소, 경피, 수조내, 척수강내, 비강내 및 근육내로부터 선택되는 경로로 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 항체, 항원 결합 단편, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 또는 조성물을 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 실시양태에 따른 약학적 조성물은 환자에게 조성물의 투여 시 그 안에 함유된 활성 성분이 생체이용가능하도록 제형화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 취할 수 있으며, 여기서 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 본원에 기재된 용기는 에어로졸 형태의 항체 또는 항원 결합일 수 있고, 복수의 투여 단위를 보유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 자명할 것이며; 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)이 참조된다. 투여될 조성물은 어떠한 경우에도 본원의 교시와 함께 관심 질환 또는 상태의 치료를 위한 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 또는 조성물을 유효량으로 함유할 것이다.
조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 담체(들)는 미립자이므로, 조성물은 예를 들어 정제 또는 분말 형태이다. 담체(들)는 액체일 수 있으며, 조성물은 예를 들어 흡입 투여에 유용한 경구 오일, 주사 가능한 액체 또는 에어로졸이다. 경구 투여를 위해 의도된 경우, 약학적 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기서 반고체, 반액체, 현탁액 및 겔 형태는 본원에서 고체 또는 액체로 간주되는 형태 내에 포함된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 약학적 조성물은 산제, 과립제, 압축 정제, 환제, 캡슐제, 츄잉껌, 와퍼 등으로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 또한, 다음 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 카복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분, 유당 또는 덱스트린과 같은 부형제, 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 Sterotex와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 자당 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 향미제; 및 착색제. 조성물이 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
조성물은 액체, 예를 들어 엘릭서, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체는 두 가지 예로서 경구 투여 또는 주사에 의한 전달을 위한 것일 수 있다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 바람직한 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 감미제, 방부제, 염료/착색제 및 향미 증진제를 함유한다. 주사제로 투여되는 조성물은 계면활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충제, 안정화제 및 등장제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
액체 약학적 조성물은 용액, 현탁액 또는 기타 유사한 형태이든지 간에 관계없이 다음 보조제 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 고정유, 예컨대 용매 또는 현탁 매질로 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알코올, 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 장성 조절제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 앰풀, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만든 다중 용량 바이알에 포장될 수 있다. 생리식염수가 바람직한 보조제이다. 주사 가능한 약학적 조성물은 바람직하게는 멸균 상태이다.
비경구 또는 경구 투여를 위한 액체 조성물은 적절한 투여량이 얻어질 수 있도록 본 명세서에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편의 양을 함유해야 한다. 전형적으로, 이 양은 조성물 중 항체 또는 항원 결합 단편 적어도 0.01%이다. 경구 투여를 위한 경우, 이 양은 조성물 중량의 0.1 내지 약 70%로 다양할 수 있다. 특정 경구 약학적 조성물은 약 4% 내지 약 75%의 항체 또는 항원 결합 단편을 함유한다. 특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 약학적 조성물 및 제제는 비경구 투여 단위가 희석 전에 0.01 내지 10 중량%의 항체 또는 항원 결합 단편을 함유하도록 제조된다.
조성물은 국소 투여용일 수 있으며, 이 경우 담체는 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 베이스를 적절히 포함할 수 있다. 베이스는 예를 들어 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 희석제, 예를 들어 물 및 알코올, 및 유화제 및 안정화제. 증점제가 국소 투여용 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여를 목적으로 하는 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온삼투 장치를 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 예를 들어 직장에서 녹아 약물을 방출하는 좌제의 형태로 직장 투여용으로 의도될 수 있다. 직장 투여용 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유지성 염기를 함유할 수 있다. 이러한 염기에는 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이에만 제한되지는 않는다.
조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이며, 예를 들어 당, 셸락 및 기타 장용 코팅제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐에 포장될 수 있다. 고체 또는 액체 형태의 조성물은 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편에 결합하여 화합물의 전달을 보조하는 제제를 포함할 수 있다. 이러한 능력으로 작용할 수 있는 적합한 제제는 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 하나 이상의 단백질 또는 리포솜을 포함한다. 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위로 본질적으로 이루어질 수 있다. 에어로졸이라는 용어는 콜로이드 특성에서 가압 패키지로 구성된 시스템에 이르기까지 다양한 시스템을 나타내는 데 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 가스 또는 활성 성분을 분배하는 적절한 펌프 시스템에 의해 수행될 수 있다. 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위해 단일상, 2상 또는 3상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 필요한 용기, 활성제, 밸브, 하위 용기 등을 포함하며, 이들은 함께 키트를 형성할 수 있다. 당업자는 과도한 실험 없이 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
본 개시내용의 조성물은 또한 본원에 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오티드용 담체 분자(예를 들어, 지질 나노입자, 나노규모 전달 플랫폼 등)를 포함하는 것이 이해될 것이다.
약학적 조성물은 제약 분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되도록 의도된 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 항체, 이의 항원 결합 단편, 또는 항체 접합체 및 임의적으로, 염, 완충제 및/또는 안정화제 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 멸균 증류수와 조합하여 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 하기 위해 계면활성제가 첨가될 수 있다. 계면활성제는 수성 전달 시스템에서 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용해 또는 균질 현탁액을 촉진하기 위해 펩티드 조성물과 비공유적으로 상호작용하는 화합물이다.
일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료 및/또는 예방적 이점(예컨대, 개선된 임상 결과(예를 들어, 설사 또는 관련 탈수 또는 염증의 빈도, 기간 또는 중증도의 감소, 또는 더 긴 무병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도 감소를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 것)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 예방적 사용의 경우, 용량은 발병을 예방, 지연하거나, 질환 또는 장애와 관련된 질환 중증도를 감소시키기에 충분해야 한다. 본원에 기재된 방법에 따라 투여되는 조성물의 예방적 이점은 전임상(시험관 내 및 생체 내 동물 연구 포함) 및 임상 연구를 수행하고 적절한 통계, 생물학적, 임상적 방법 및 기술에 의해 그로부터 얻은 데이터를 분석함으로써 결정될 수 있으며, 이들 모두는 당업자에 의해 용이하게 실시될 수 있다.
조성물은 (예를 들어, 코로나바이러스 감염을 치료하기 위한) 유효량으로 투여되며, 이는 사용된 특정 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식단; 투여 방식 및 시간; 배설 속도; 약물 조합; 특정 장애 또는 상태의 중증도; 및 치료를 받고 있는 대상체를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 제형 및 방법에 따른 요법의 투여 후, 시험 대상체는 위약 치료 또는 기타 적절한 대조군 대상체와 비교하여 치료되는 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상에서 약 10% 내지 약 99% 감소를 나타낼 것이다.
일반적으로, 항체 또는 항원 결합 단편의 치료 유효 1일 용량은 (70 kg 포유동물의 경우) 약 0.001 mg/kg(즉, 0.07 mg) 내지 약 100 mg/kg(즉, 7.0 g)이고; 바람직하게는 치료 유효 용량은 (70 kg 포유동물의 경우) 약 0.01 mg/kg(즉, 0.7 mg) 내지 약 50 mg/kg(즉, 3.5 g)이고; 보다 바람직하게는 치료학적 유효 용량은 (70 kg 포유동물의 경우) 약 1 mg/kg(즉, 70 mg) 내지 약 25 mg/kg(즉, 1.75 g)이다. 본 개시내용의 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 및 관련 조성물의 경우, 치료적 유효량은 항체 또는 항원 결합 단편에 대한 것과 다를 수 있다.
특정 실시양태에서, 방법은 항체, 항원 결합 단편, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 또는 조성물을 대상체에게 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 이상으로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 항체, 항원 결합 단편 또는 조성물을 여러 번 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제2 또는 연속 투여는 제1 또는 이전 투여 후 각각 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 24, 약 48, 약 74, 약 96시간, 또는 그 이상이다.
특정 실시양태에서, 방법은 대상체가 SARS-CoV-2에 감염되기 전에 적어도 1회 항체, 항원 결합 단편, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 항체, 항원 결합 단편, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포, 또는 조성물을 포함하는 조성물은 또한 하나 이상의 다른 치료제의 투여와 동시에, 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 이러한 조합 요법은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 활성제를 함유하는 단일 약학적 투여 제형의 투여, 뿐만 아니라 자체 별도의 제형 중에 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편 및 이의 각각의 활성제를 포함하는 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 다른 활성제는 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투여 조성물로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 각각의 제제는 별개의 경구 투여 제제로 투여될 수 있다. 유사하게, 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 항원 결합 단편 및 다른 활성제는 식염수 또는 기타 생리학적으로 허용되는 용액과 같은 단일 비경구 투여 조성물로 함께 대상체에게 투여될 수 있거나, 각각의 제제는 개별 비경구 투여 제형으로 투여된다. 별도의 투여 제형이 사용되는 경우, 항체 또는 항원 결합 단편 및 하나 이상의 추가 활성제를 포함하는 조성물은 본질적으로 동시에, 즉, 동반하여, 또는 별도로 시차를 두고, 즉, 순차적으로 임의의 순서로 투여될 수 있으며; 조합 요법은 이러한 모든 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 하나 이상의 항-SARS-CoV-2 항체(또는 하나 이상의 핵산, 숙주 세포, 벡터, 또는 조성물) 및 하나 이상의 항염증제 및/또는 하나 이상의 항바이러스제를 포함하는 조합 요법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 항염증제는 예를 들어 덱사메타손, 프레드니손 등과 같은 코르티코스테로이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 항염증제는 사이토카인 길항제, 예를 들어 IL6(예를 들어, 실툭시맙), 또는 IL-6R(예를 들어, 토실리주맙), 또는 IL-1β, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IP-10, MCP-1, MIP-1A, MIP1-B, PDGR, TNF -α, 또는 VEGF에 결합하는 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 룩소리티닙 및/또는 아나킨라와 같은 항염증제가 사용된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 항바이러스제는 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 유사체 전구약물, 예를 들어 렘데시비르, 소포스부비르, 아시클로비르 및 지도부딘을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항바이러스제는 로피나비르, 리토나비르, 파비피라비르, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 레론리맙을 포함한다. 본 개시내용의 조합 요법에 사용하기 위한 항염증제는 또한 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDS)을 포함한다. 이러한 조합 요법에서, 하나 이상의 항체(또는 하나 이상의 핵산, 숙주 세포, 벡터, 또는 조성물) 및 하나 이상의 항염증제 및/또는 하나 이상의 항바이러스제는 임의 순서로, 임의 차례로, 또는 함께 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항체(또는 하나 이상의 핵산, 숙주 세포, 벡터, 또는 조성물)는 이전에 하나 이상의 항염증제 및/또는 하나 이상의 항바이러스제를 받은 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 항염증제 및/또는 하나 이상의 항바이러스제는 항체(또는 하나 이상의 핵산, 숙주 세포, 벡터, 또는 조성물)를 이전에 받은 대상체에게 투여된다.
특정 실시양태에서, 2 이상의 항-SARS-CoV-2 항체 - 이중 하나 또는 둘 다는 본 개시내용의 항체일 수 있음 -를 포함하는 조합 요법이 제공된다. 방법은 이차 항체를 받은 대상체에게 일차 항체를 투여하는 것을 포함할 수 있거나, 2개 이상의 항체를 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 (a) 대상체가 제2 항체 또는 항원 결합 단편을 받은 경우, 제1 항체 또는 항원 결합 단편; (b) 대상체가 제1 항체 또는 항원 결합 단편을 받은 경우, 제2 항체 또는 항원 결합 단편; 또는 (c) 제1 항체 또는 항원 결합 단편, 및 제2 항체 또는 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 항체는 SARS-CoV-2 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용될 수 있으며, 여기서 방법은 (i) 각각 서열 번호 343-345 및 347-349에 제시된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열; 또는 (ii) 각각 서열 번호 140-142 및 144-146에 제시된 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열; 또는 (iii) 각각 서열 번호 342 및 346에 제시된 VH 및 VL 아미노산 서열; 또는 (iv) 각각 서열 번호 139 및 143에 제시된 VH 및 VL 아미노산 서열을 포함하는 항체, 항원 결합 단편의 사용을 추가로 포함한다.
관련 측면에서, 본원에 개시된 항체, 항원 결합 단편, 벡터, 숙주 세포 및 조성물의 용도가 제공된다.
특정 실시양태에서, 대상체에서 SARS-CoV-2 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 항체, 항원 결합 단편, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주 세포 또는 조성물이 제공된다.
특정 실시양태에서, 대상체에서 SARS-CoV-2 감염을 치료하기 위한 약제를 제조하거나 제조 방법에 사용하기 위한 항체, 항원 결합 단편, 또는 조성물이 제공된다.
본 개시는 또한 다음의 실시양태를 제공한다.
실시양태 1. CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서:
(i) CDRH1은 서열 번호 400, 23, 33, 43, 53, 63, 75, 85, 97, 107, 120, 130, 140, 147 , 160, 170, 174, 183, 190, 199, 209, 219, 229, 241, 255, 265, 275, 285, 299, 313, 323, 333, 370, 380, 390, 410, 420, 430, 435 , 445, 455, 465, 475, 485, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 605, 615, 631, 및 693 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 1개, 2개 또는 3개의 산 치환를 포함하는 서열 변이체를 포함하거나 이로 이루어지며, 이들 치환 중 하나 이상은 임의로 보존적 치환이고/이거나 생식계열-코딩된 아미노산에 대한 치환이고;
(ii) CDRH2는 서열 번호 401, 24, 34, 44, 54, 64, 76, 86, 98, 108, 121, 131, 141, 148, 151, 161, 171, 184, 200, 210, 220, 230, 242, 256, 266, 276, 286, 300, 314, 324, 334, 352, 360, 362, 364, 366, 371, 381, 391, 411, 421, 431, 436, 446, 456, 466, 476, 486, 496, 506, 516, 526, 536, 546, 556, 566, 576, 586, 596, 606, 616, 625, 632, 635, 637, 639, 641, 643, 645, 647, 649, 651, 653, 655, 657, 659, 661, 663, 665, 667, 669, 671, 673, 675, 677, 679, 681, 683, 685, 및 694 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 서열 변이체를 포함하거나 이로 이루어지며, 이들 치환 중 하나 이상은 임의로 보존적 치환이고/이거나 생식계열-코딩된 아미노산에 대한 치환이며;
(iii) CDRH3은 서열 번호 766, 25, 35, 45, 55, 65, 77, 87, 99, 109, 122, 132, 142, 149, 162, 164, 165, 172, 176, 177, 179, 180, 185, 187, 188, 201, 211, 221, 231, 243, 257, 267, 277, 287, 301, 315, 325, 335, 354, 372, 382, 392, 412, 422, 432, 437, 447, 457, 467, 477, 487, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 577, 587, 597, 607, 617, 627, 633, 695, 751, 753, 755, 757, 760, 763, 765, 및 402 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 그의 서열 변이체를 포함하거나 이로 이루어지며, 이 중 하나 이상의 치환은 임의로 보존적 치환이고/이거나 생식계열-코딩된 아미노산에 대한 치환이고;
(iv) CDRL1은 서열 번호 404, 27, 37, 47, 57, 67, 79, 89, 101, 111, 124, 134, 144, 152, 155, 156, 158, 159, 166, 181, 192, 203, 213, 223, 233, 245, 259, 269, 279, 289, 303, 317, 327, 337, 356, 374, 384, 394, 414, 424, 439, 449, 459, 469, 479, 489, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 609, 619, 687 및 697 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 서열 변이체를 포함하거나 이로 이루어지며, 이들 치환 중 하나 이상은 임의로 보존적 치환이고/이거나 생식계열-코딩된 아미노산에 대한 치환이고;
(v) CDRL2는 서열 번호 405, 28, 38, 48, 58, 68, 80, 90, 102, 112, 125, 135, 145, 153, 167, 182, 193, 204, 214, 224, 234, 246, 260, 270, 280, 290, 304, 318, 328, 338, 375, 385, 395, 415, 425, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 688, 및 698 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 1개, 2개 또는 3개의 아미노산을 포함하는 이들의 서열 변이체를 포함하거나 이로 이루어지며, 이들 치환 중 하나 이상은 임의로 보존적 치환이고/이거나 생식계열-코딩된 아미노산에 대한 치환이고/이거나;
(vi) CDRL3은 서열 번호 406, 29, 39, 49, 59, 69, 81, 91, 103, 113, 126, 136, 146, 169, 195, 197, 205, 215, 225, 235, 247, 261, 271, 281, 291, 305, 319, 329, 339, 358, 376, 386, 396, 416, 426, 441, 451, 461, 471 , 481, 491, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 611, 621, 689, 699, 745 및 747 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이들의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지며, 이들 치환 중 하나 이상은 임의로 보존적 치환이고/이거나 생식계열-코딩된 아미노산에 대한 치환이고,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
실시양태 2. 시험관내 감염 모델 및/또는 생체내 감염 동물 모델 및/또는 인간에서 SARS-CoV-2 감염을 중화할 수 있는, 실시양태 1의 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 3. 서열 번호 (i) 각각 400, 401, 766, 및 404-406; (ii) 각각 400-402 및 404-406; (iii) 각각 43-45 및 47-49; (iv) 각각 53-55 및 57-59; (v) 각각 63-65 및 67-69; (vi) 각각 75-77 및 79-81; (vii) 각각 85-87 및 89-91; (viii) 각각 97-99 및 101-103; (ix) 각각 107-109 및 111-113; (x) 각각 120-122 및 124-126; (xi) 각각 130-132 및 134-136; (xii) 각각 23 또는 147, 24, 148 또는 151, 25 또는 149 중 어느 하나, 27, 152, 155, 156, 158 또는 159, 28 또는 153 중 어느 하나, 및 29; (xiii) 각각 43 또는 160, 44 또는 161, 45, 162, 164 또는 165, 47 또는 166, 48 또는 167, 및 49 또는 169 중 어느 하나; (xiv) 각각 130, 170, 또는 174, 130, 131, 132, 134 또는 181, 135 또는 182, 및 136 중 어느 하나; (xv) 각각 53, 183, 또는 190, 54 또는 184 중 어느 하나, 55, 185, 187 또는 188, 57 또는 192, 58 또는 193 중 어느 하나, 및 59, 195 또는 197 중 어느 하나; (xvi) 각각 199-201 및 203-205; (xvii) 각각 209-211 및 213-215; (xviii) 각각 219-221 및 223-225; (xix) 각각 229-231 및 233-235; (xx) 각각 241-243 및 245-247; (xxi) 각각 255-257 및 259-261; (xxii) 각각 265-267 및 269-271; (xxiii) 각각 275-277 및 279-281; (xxiv) 각각 285-287 및 289-291; (xxv) 각각 299-301 및 303-305; (xxvi) 각각 313-315 및 317-319; (xxvii) 각각 323-325 및 327-329; (xxviii) 각각 333-335 및 337-339; (xxix) 각각 229, 230 또는 352, 231 또는 354, 및 233 또는 356, 234 및 235 또는 358; (xxx) 각각 313, 314, 360, 362, 364 또는 366, 315 및 317-319 중 어느 하나; (xxxi) 각각 370-372 및 374-376; (xxxii) 각각 380-382 및 384-386; (xxxiii) 각각 390-392 및 394-396; (xxxiv) 각각 23-25 및 27-29; (xxxv) 각각 410-412 및 414-416; (xxxvi) 각각 420-422 및 424-426; (xxxvii) 각각 435-437 및 439-441; (xxxviii) 각각 445-447 및 449-451; (xxxix) 각각 455-457 및 459-461; (xxxx) 각각 465-467 및 469-471; (xxxxi) 각각 475-477 및 479-481; (xxxii) 각각 485-487 및 489-491; (xxxiii) 각각 494-497 및 499-501; (xxxxiv) 각각 505-507 및 509-511; (xxxv) 각각 515-517 및 519-521; (xxxxvi) 각각 525-527 및 529-531; (xxxvii) 각각 535-537 및 539-541; (xxxviii) 각각 545-547 및 549-551; (xxxix) 각각 555-557 및 559-561; (xxxxx) 각각 565-567 및 569-571; (xxxxi) 각각 575-577 및 579-581; (xxxxxii) 각각 585, 586 또는 625, 587 또는 627 및 589-591; (xxxxxiii) 각각 595-597 및 599-601; (xxxxxiv) 각각 605-607 및 609-611; (xxxxxv) 각각 615-617 및 619-621; (xxxxxvi) 631, 632 또는 635 또는 637 또는 639 또는 641 또는 643 또는 645 또는 647 또는 649 또는 651 또는 653 또는 655 또는 657 또는 659 또는 661 또는 663 또는 665 또는 667 또는 669 또는 671 또는 673 또는 675 또는 677 또는 각각 679 또는 681 또는 683 또는 685, 633 및 697-699; (xxxxxvii) 각각 693-695 및 697-699; (xxxxviii) 각각 400, 401 및 751, 753, 755, 757 또는 760 중 어느 하나 및 404, 405 및 745 또는 747 중 어느 하나; (xxxxxxix) 각각 585, 586 및 762 또는 764 및 589-591; (xxxxxxx) 각각 33-35 및 37-39; 또는 (xxxxxxxi) 400, 401, 766, 404, 405 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 405의 변이체 (여기서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환 각각은 임의로 보존적 아미노산 치환이다), 및 406의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 1 또는 2 중 어느 하나의 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 4. 서열 번호 399에 제시된 VH 아미노산 서열의 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3, 및 서열 번호 738에 제시된 VL 아미노산 서열의 CDRL1, CDRL2 또는 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 CDRL2의 변이체 (각각의 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환은 임의로 보존적 아미노산 치환임), 및 CDRL3을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편으로, 여기서 CDR은 IMGT에 따르고,
상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
실시양태 5. 상보성 결정 영역(CDR) H1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 (a) 각각 서열 번호 400, 401, 766, 404, 405 및 406; (b) 각각 서열 번호 400, 401, 769, 404, 405 및 406; (c) 각각 서열 번호 400, 401, 770, 404, 405 및 406; (d) 각각 서열 번호 400, 401, 771, 404, 405 및 406; (e) 각각 서열 번호 400, 401, 772, 404, 405 및 406; (f) 각각 서열 번호 400, 401, 773, 404, 405 및 406; (g) 각각 서열 번호 400, 401, 766, 404, 405 및 745; (h) 각각 서열 번호 400, 401, 769, 404, 405 및 745; (i) 각각 서열 번호 400, 401, 770, 404, 405 및 745; (j) 각각 서열 번호 400, 401, 771, 404, 405 및 745; (k) 각각 서열 번호 400, 401, 772, 404, 405 및 745; (l) 각각 서열 번호 400, 401, 773, 405, 405 및 745; (m) 각각 서열 번호 400, 401, 766, 404, 405 및 747; (n) 각각 서열 번호 400, 401, 769, 404, 405 및 747; (o) 각각 서열 번호 400, 401, 770, 404, 405 및 747; (p) 각각 서열 번호 400, 401, 771, 404, 405 및 747; (q) 각각 서열 번호 400, 401, 772, 404, 405 및 747; 또는 (r) 각각 서열 번호 400, 401, 773, 404, 405 및 747에 제시된 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
실시양태 6. CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는, 실시양태 5의 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 (a) 서열 번호 400, 401, 766, 404, 405 및 406에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
실시양태 7. 실시양태 4 내지 6 중 어느 하나의 항체 또는 항원-결합 단편으로서, (a) 서열 번호 400, 401, 402, 404, 405 및 406; (b) 서열 번호 400, 401, 751, 404, 405 및 406; (c) 서열 번호 400, 401, 753, 404, 405 및 406; (d) 서열 번호 400, 401, 755, 404, 405 및 406; (e) 서열 번호 400, 401, 757, 404, 405 및 406; (f) 서열 번호 400, 401, 760, 404, 405 및 406; (g) 서열 번호 400, 401, 402, 404, 405 및 745; (h) 서열 번호 400, 401, 751, 404, 405 및 745; (i) 서열 번호 400, 401, 753, 404, 405 및 745; (j) 서열 번호 400, 401, 755, 404, 405 및 745; (k) 서열 번호 400, 401, 757, 404, 405 및 745; (l) 서열 번호 400, 401, 760, 404, 405 및 745; (m) 서열 번호 400, 401, 402, 404, 405 및 747; (n) 서열 번호 400, 401, 751, 404, 405 및 747; (o) 서열 번호 400, 401, 753, 404, 405 및 747; (p) 서열 번호 400, 401, 755, 404, 405 및 747; (q) 서열 번호 400, 401, 757, 404, 405 및 747; 또는 (r) 서열 번호 400, 401, 760, 404, 405 및 747에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
실시양태 8. 실시양태 4 내지 7 중 어느 하나의 항체 또는 항원-결합 단편으로서, VH에서 서열 번호 400에 제시된 아미노산 서열, 서열 번호 401에 제시된 아미노산 서열, 및 서열 번호 402에 기재된 아미노산 서열, 및 VL에서 서열 번호 404에 기재된 아미노산 서열, 서열 번호 405에 기재된 아미노산 서열, 및 서열 번호 406에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
실시양태 9. 상보성 결정 영역(CDR) H1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 525, 526, 527, 529, 530 및 531에 제시된 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
실시양태 10. 상보성 결정 영역(CDR) H1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 585, 586 또는 625, 587 또는 627, 589, 590 및 591에 제시된 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
실시양태 11. 상보성 결정 영역(CDR) H1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 229, 230, 231, 233, 234 및 235에 제시된 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나의 항체 또는 항원-결합 단편으로, 여기서
(i) VH는 서열 번호 399, 22, 32, 42, 52, 62, 72, 74, 84, 96, 106, 119, 129, 139, 150, 163, 173, 175, 178, 186, 189, 191, 198, 208, 218, 228, 240, 254, 264, 274, 284, 298, 312, 322, 332, 350, 351, 353, 359, 361, 363, 365, 367, 368, 369, 379, 389, 409, 419, 429, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 626, 628, 630, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658, 660, 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 684, 692, 740, 741, 742, 743, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 761, 762, 및 764 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 변이는 임의로 하나 이상의 프레임워크 영역으로 제한되고/되거나 변이는 생식계열-코딩된 아미노산에 대한 하나 이상의 치환을 포함하고/하거나;
(ii) VL은 서열 번호 738, 26, 36, 46, 56, 66, 78, 88, 94, 100, 110, 123, 133, 143, 154, 157, 168, 194, 196, 202, 212, 222, 232, 238, 244, 250, 252, 258, 268, 278, 288, 294, 296, 302, 308, 310, 316, 326, 336, 355, 357, 373, 383, 393, 403, 413, 423, 438, 448, 458, 468, 478, 488, 498, 508, 518, 528, 538, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 608, 618, 686, 696, 744, 및 746 중 어느 하나에 따른 아미노산과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% , 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 변이는 임의로 하나 이상의 프레임워크 영역으로 제한되고/되거나 변이는 생식계열-코딩된 아미노산에 대한 하나 이상의 치환을 포함한다.
실시양태 13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, VH가 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며 VL은 서열 번호 403 또는 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, VH가 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 403 또는 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, VH가 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 403 또는 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 16. 실시양태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, VH가 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열과 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 403 또는 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열과 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 17. 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, VH가 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 403 또는 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 18. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, VH 및 VL이 다음:
(i) 서열 번호 각각 524 및 528;
(ii) 서열 번호 각각 584 또는 624 또는 626 또는 628 및 588;
(iii) 서열 번호 각각 228 또는 740 또는 741 또는 742 또는 743 및 232; 또는
(iv) 서열 번호 각각 228 또는 740 또는 741 또는 742 또는 743 및 238
에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85% 동일성(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%)을 갖는 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, VH는 표 2에 제시된 임의의 VH 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 표 2에 제시된 임의의 VL 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되되며, 여기서 선택적으로 상기 VH 및 VL은 서열 번호 (i) 각각 399 및 403 또는 738; (ii) 각각 32 및 36; (iii) 각각 42 및 46; (iv) 각각 52 및 56; (v) 각각 62 및 66; (vi) 각각 72 및 66; (vii) 각각 74 및 78; (viii) 각각 84 및 88; (ix) 각각 84 및 88;
(x) 각각 96 및 100; (xi) 각각 106 및 110; (xii) 각각 119 및 123; 또는 (xiii) 각각 129 및 133; (xiv) 각각 22 또는 150 및 26, 154 또는 157; (xv) 각각 42 또는 163 및 46 또는 168; (xvi) 각각 129, 173, 175 또는 178 및 133 중 어느 하나; (xvii) 각각 52, 186, 189 또는 191 중 어느 하나 및 56, 194 또는 196 중 어느 하나; (xviii) 각각 198 및 202; (xix) 각각 208 및 212; (xx) 각각 218 및 222; (xxi) 각각 228 및 232 또는 238;
(xxii) 각각 240 및 244, 250 또는 252 중 어느 하나; (xxiii) 각각 254 및 258; (xxiv) 각각 264 및 268; (xxv) 각각 274 및 278; 또는
(xxvi) 각각 284 및 288, 294 또는 296 중 어느 하나; (xxvii) 각각 298 및 302, 308 또는 310 중 어느 하나; (xxviii) 각각 312 및 316; (xxix) 각각 322 및 326; (xxx) 각각 332 및 336; (xxxi) 각각 228, 350, 351 또는 353 및 232, 238, 355 또는 357 중 어느 하나; (xxxii) 각각 312, 359, 361, 363, 365, 367 또는 368 및 316 중 어느 하나; (xxxiii) 각각 369 및 373; (xxxiv) 각각 379 및 383; (xxxv) 각각 389 및 393; (xxxvi) 각각 22 및 26; (xxxvii) 각각 409 및 413; (xxxviii) 각각 419 및 423; (xxxix) 각각 434 및 438; (xxxx) 각각 444 및 448; (xxxxi) 각각 454 및 458; (xxxii) 각각 464 및 468; (xxxiii) 각각 474 및 478; (xxxxiv) 각각 484 및 488; (xxxv) 각각 494 및 498; (xxxxvi) 각각 504 및 508; (xxxxvii) 각각 514 및 518; (xxxviii) 각각 524 및 528; (xxxix) 각각 534 및 538; (xxxxx) 각각 544 및 548; (xxxxx) 각각 554 및 558; (xxxxxii) 각각 564 및 568; (xxxxxiii) 각각 574 및 578; (xxxxxiv) 각각 584 및 588; (xxxxxv) 각각 594 및 598;
(xxxxxvi) 각각 604 및 608; (xxxxxvii) 각각 614 및 618; (xxxxviii) 각각 624, 626 또는 628 및 588; (xxxxxix) 630, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658, 660, 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678 , 각각 680, 682 또는 684 및 686; (xxxxxx) 각각 692 및 696; (xxxxxxi) 각각 740-743 및 238 중 어느 하나; (xxxxxxii) 각각 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759 및 761 중 어느 하나 및 403, 744 및 746 중 어느 하나; 또는 (xxxxxxiii) 각각 762 또는 764 및 588에 따르는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
실시양태 20. 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 여기서 VH는 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호738에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
실시양태 21. 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 여기서 VH는 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
실시양태 22. 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 여기서 VH는 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759 및 761 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
실시양태 23. 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 여기서 VH는 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759 및 761 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
실시양태 24. 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 여기서 VH는 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759 및 761 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 744에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
실시양태 25. 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 여기서 VH는 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759 및 761 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
실시양태 26. 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 여기서 VH는 서열 번호 524에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 528에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
실시양태 27. 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 여기서 VH는 서열 번호 584, 624, 626, 및 628 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 588에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
실시양태 28. 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 여기서 VH는 서열 번호 228, 740, 741, 742 및 743 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 232에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
실시양태 29. 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 여기서 VH는 서열 번호 228, 740, 741, 742 및 743 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 238에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있다.
실시양태 30. 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 여기서 VH는 서열 번호 32에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL은 서열 번호 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
실시양태 31. CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메일 (VL)을 포함하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 33-35에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어지고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 37-39에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
실시양태 32. 실시양태 3 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 시험관내 감염 모델 및/또는 생체내 감염 동물 모델 및/또는 인간에서 SARS-CoV-2 감염을 중화시킬 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 33. 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서,
(i) SARS-CoV-2의 ACE2 수용체 결합 모티프(RBM, 서열 번호5)에서 에피토프를 인식하고;
(ii) SARS-CoV-2(예: SARS-CoV-2 RBM)와 인간 ACE2 간의 상호반응을 차단할 수 있으며;
(iii) SARS-CoV-2S 단백질에 결합할 수 있고;
(iv) SARS-CoV-2의 ACE2 RBM 및 SARS-CoV-1의 ACE2 RBM에 보존된 에피토프를 인식하며;
(v) SARS-CoV-2 및 SARS-CoV-1 코로나바이러스에 대해 교차 반응하고;
(vii) ACE2 RBM에 없는 SARS-CoV-2 표면 당단백질의 에피토프를 인식하며;
(viii) 융합 전 형태의 SARS-CoV-2 S 단백질 삼합체에 결합할 수 있거나;
(ix) (i)-(viii)의 임의의 조합일 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 34. 실시양태 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, IgG, IgA, IgM, IgE 또는 IgD 이소형인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 35. 실시양태 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로부터 선택되는 IgG 이소형인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 36. 실시양태 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 인간, 인간화된 또는 키메라인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 37. 실시양태 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 인간 항체, 모노클로날 항체, 정제된 항체, 단일 사슬 항체, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv 또는 scFab를 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 38. 실시양태 37에 있어서, 상기 scFv가 하나보다 많은 VH 도메인 및 하나보다 많은 VL 도메인을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 39. 실시양태 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 다중특이적 항체 또는 항원-결합 단편인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 이중특이적 항체 또는 항원-결합 단편인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 41. 실시양태 39 또는 40에 있어서, 다음:
(i) 제1 VH 및 제1 VL; 및
(ii) 제2 VH 및 제2 VL를 포함하며,
여기서 상기 제1 VH 및 제2 VH는 상이하고 각각 독립적으로 서열 번호 22, 32, 42, 52, 62, 72, 74, 84, 96, 106, 119, 129, 139, 150, 163, 173, 175, 178, 186, 189, 191, 198, 208, 218, 228, 240, 254, 264, 274, 284, 298, 312, 322, 332, 350, 351, 353, 359, 361, 363, 365, 367, 368, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 626, 628, 630, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658, 660, 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 684, 692, 740, 741, 742, 743, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 761, 762, 및 764 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85% (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 상기 제1 VL 및 제2 VL은 상이하고 각각 독립적으로 서열 번호 26, 36, 46, 56, 66, 78, 88, 94, 100, 110, 123, 133, 143, 154, 157, 168, 194, 196, 202, 212, 222, 232, 238, 244, 250, 252, 258, 268, 278, 288, 294, 296, 302, 308, 310, 316, 326, 336, 355, 357, 373, 383, 393, 403, 413, 423, 438, 448, 458, 468, 478, 488, 498, 508, 518, 528, 538, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 608, 618, 686, 696 738, 744 및 746 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 가지는 것인 아미노산 서열을 포함하며;
여기서 상기 제1 VH 및 제1 VL은 함께 제1 항원-결합 부위를 형성하고, 여기서 상기 제2 VH 및 제2 VL은 함께 제2 항원-결합 부위를 형성하는 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 42. 실시양태 40 또는 41에 있어서, 다음:
(i) 제1 VH 및 제1 VL; 및
(ii) 제2 VH 및 제2 VL를 포함하며,
여기서 상기 제1 VH는 서열 번호 139 및 342 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고 상기 제1 VL은 서열 번호143 및 346 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85% (예: 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100 %) 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 상기 제2 VH는 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759 및 761 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85% (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고, 제2 VL은 서열 번호 403, 744 및 746 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85% (즉, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%)의 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 43. 실시양태 39 또는 40에 있어서, 제1 특이성을 갖는 제1 항원 결합 부분 및 제2 특이성을 갖는 제2 항원 결합 부분을 포함하고, 여기서 제1 항원 결합 부분은 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 738 또는 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 44. 실시양태 43에 있어서, 제2 항원 결합 부분이 서열 번호 139에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH와 서열 번호 143에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 45. 실시양태 43에 있어서, 제2 항원 결합 부분이 서열 번호 342에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH와 서열 번호 346에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 46. 실시양태 1 내지 45에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편을 추가로 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 47. 실시양태 46에 있어서, 상기 Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편이 다음:
(i) 돌연변이를 포함하지 않는 참조 Fc 폴리펩티드와 비교하여 FcRn에 대한 결합을 향상시키는 돌연변이; 및/또는
(ii) 돌연변이를 포함하지 않는 참조 Fc 폴리펩티드와 비교하여 FcγR에 대한 결합을 향상시키는 돌연변이
를 추가로 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 48. 실시양태 47에 있어서, FcRn에 대한 결합을 향상시키는 돌연변이가 M428L; N434S; N434H; N434A; N434S; M252Y; S254T; T256E; T250Q; P257I; Q311I; D376V; T307A; E380A; 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 49. 실시양태 47 또는 48에 있어서, FcRn에 대한 결합을 향상시키는 돌연변이가 (i) M428L/N434S; (ii) M252Y/S254T/T256E; (iii) T250Q/M428L; (iv) 257I/Q311I; (v) P257I/N434H; (vi) D376V/N434H; (vii) T307A/E380A/N434A; 또는 (viii) (i)-(vii)의 조합을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 50. 실시양태 47 내지 49 중 어느 하나에 있어서, FcRn에 대한 결합을 향상시키는 돌연변이가 M428L/N434S를 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 51. 실시양태 47 내지 50 중 어느 하나에 있어서, FcγR에 대한 결합을 향상시키는 돌연변이가 S239D; I332E; A330L; G236A; 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 52. 실시양태 47 내지 51 중 어느 하나에 있어서, FcγR에 대한 결합을 향상시키는 돌연변이가 (i) S239D/I332E; (ii) S239D/A330L/I332E; (iii) G236A/S239D/I332E; 또는 (iv) G236A/A330L/I332E를 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 53. 실시양태 47 내지 52 중 어느 하나에 있어서, Fc 폴리펩티드가 L234A 돌연변이 및 L235A 돌연변이를 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 54. 실시양태 1 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 글리코실화를 변경하는 돌연변이를 포함하고, 여기서 글리코실화를 변경하는 돌연변이가 N297A, N297Q, 또는 N297G를 포함하고/하거나 비글리코실화되고/되거나, 비푸코실화되는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 55. 실시양태 1 내지 54 중 어느 하나에 있어서, ELISA(선택적으로 간접 ELISA 및/또는 샌드위치 ELISA) 및/또는 유동 세포측정법으로 측정 시, 500 ng/㎖ 미만, 250 ng/㎖ 미만, 100 ng/㎖ 미만, 90 ng/㎖ 미만, 80 ng/㎖ 미만, 70 ng/㎖ 미만, 60 ng/㎖ 미만, 50 ng/㎖ 미만, 40 ng/㎖ 미만, 30 ng/㎖ 미만, 25 ng/㎖ 미만, 20 ng/㎖ 미만, 16 ng/㎖ 미만, 15 ng/㎖ 미만, 14 ng/㎖ 미만, 13 ng/㎖ 미만, 12 ng/㎖ 미만, 10 ng/㎖ 미만, 9 ng/㎖ 미만, 8 ng/㎖ 미만, 7 ng/㎖ 미만, 6 ng/㎖ 미만, 5 ng/㎖ 미만, 4ng/㎖ 또는 2mg/㎖ 미만의 EC50으로 SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있으며, SARS CoV-2 표면 당단백질은 숙주 세포의 세포 표면에서 발현되는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 56. 실시양태 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, ELISA(선택적으로 간접 ELISA 및/또는 샌드위치 ELISA) 및/또는 유동 세포측정법으로 측정 시, 500 ng/㎖ 미만, 250 ng/㎖ 미만, 100 ng/㎖ 미만, 90 ng/㎖ 미만, 80 ng/㎖ 미만, 70 ng/㎖ 미만, 60 ng/㎖ 미만, 50 ng/㎖ 미만, 40 ng/㎖ 미만, 30 ng/㎖ 미만, 25 ng/㎖ 미만, 20 ng/㎖ 미만, 16 ng/㎖ 미만, 15 ng/㎖ 미만, 14 ng/㎖ 미만, 13 ng/㎖ 미만, 12 ng/㎖ 미만, 10 ng/㎖ 미만, 9 ng/㎖ 미만, 8 ng/㎖ 미만, 7 ng/㎖ 미만, 6 ng/㎖ 미만, 5 ng/㎖ 미만, 4ng/㎖ 또는 2mg/㎖ 미만의 EC50으로 SARS-CoV-2 표면 당단백질 RBD에 결합할 수 있으며, SARS CoV-2 표면 당단백질은 숙주 세포의 세포 표면에서 발현되는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 57. 실시양태 1 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 생물층 간섭계(BLI)를 사용하여 측정 시, 선택적으로 단백질 A 핀에 항체 또는 항원-결합 단편이 선택적으로 2.7 ㎍/㎖로 부하되고, SARS-CoV-2 RBD가 6 ㎍/㎖, 1.5 ㎍/㎖, 또는 0.4 ㎍/㎖로 부하된 Octet 기기를 5분간 사용하여 측정시, 추가로 임의로 7분간 측정된 해리로, 5 x 10-8 M 미만, 4 x 10-8 M 미만, 3 x 10-8 M 미만, 2 x 10-8 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 5 x 10-10 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 5 x 10-11 M 미만, 1 x 10-11 M 미만, 5 x 10-12 M 미만 또는 1 x 10-12 M 미만의 KD로 SARS-CoV-2 RBD에 결합할 수 있는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 58. 실시양태 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 표면 플라스몬 공명(SPR)을 사용하여 측정, 선택적으로 단일 사이클 동역학 접근법을 사용하는 Biacore T200 기기 사용하여 측정시, 6 x 10-8 M 미만, 5 x 10-8M 미만, 4 x 10-8 M 미만, 3 x 10-8 M 미만, 2 x 10-8 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 4 x 10-9 M 미만, 3 x 10-9 M 미만, 2 x 10-9 M 미만, 1 x 10-9 M 미만 또는 8 x 10-10 M 미만의 KD로 SARS-CoV-2 RBD에 결합할 수 있는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 59. 실시양태 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, SARS-CoV-2 RBD에 결합할 수 있고 (i) RBD와 (ii) 인간 ACE2 및/또는 인간 SIGLEC-1 사이의 상호반응을 억제할 수 있는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 60. 실시양태 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서,
(i) SARS-CoV-2 슈도바이러스에 의한 감염을, 선택적으로:
(i)(a) 100 ng/㎖ 미만, 90 ng/㎖ 미만, 80 ng/㎖ 미만, 70 ng/㎖ 미만, 60 ng/㎖ 미만, 50 ng/㎖ 미만, 40 ng/㎖ 미만, 30 ng/㎖ 미만, 25 ng/㎖ 미만, 20 ng/㎖ 미만, 15 ng/㎖ 미만, 10 ng/㎖ 미만, 9 ng/㎖ 미만, 8 ng/㎖ 미만, 7 ng/㎖ 미만, 6 ng/㎖ 미만, 5 ng/㎖ 미만, 4 ng/㎖ 미만, 3 ng/㎖ 미만, 2 ng/㎖ 미만, 또는 1 ng/㎖ 미만, 바람직하게는 10 ng/㎖ 미만, 9 ng/㎖ 미만, 8 ng/㎖ 미만, 7 ng/㎖ 미만, 6 ng/㎖ 미만, 5 ng/㎖ 미만 ml, 4 ng/㎖ 미만, 3 ng/㎖ 미만, 2 ng/㎖ 미만 또는 1 ng/㎖ 미만의 중화 IC50, 및/또는
(i)(b) 100 ng/㎖ 미만, 90 ng/㎖ 미만, 80 ng/㎖ 미만, 70 ng/㎖ 미만, 60 ng/㎖ 미만, 50 ng/㎖ 미만, 40 ng/㎖ 미만, 30 ng/㎖ 미만, 또는 25 ng/㎖ 미만, 바람직하게는 50 ng/㎖ 미만, 40 ng/㎖ 미만, 30 ng/㎖ 미만, 또는 25ng/㎖ 미만의 중화 IC80, 및/또는
(i)(c) 300 ng/㎖ 미만, 200 ng/㎖ 미만, 100 ng/㎖ 미만, 90 ng/㎖ 미만, 80 ng/㎖ 미만, 70 ng/㎖ 미만, 60 ng/㎖ 미만, 50 ng/㎖ 미만, 40 ng/㎖ 미만, 30 ng/㎖ 미만, 25 ng/㎖ 미만, 20 ng/㎖ 미만, 15 ng/㎖ 미만, 또는 10 ng/㎖ 미만의 중화 EC90로, 여기서 추가로 선택적으로, SARS-CoV-2 슈도바이러스는 VSV 슈도바이러스 및/또는 MLV 슈도바이러스를 포함하고/하거나
(i)(d) SARS-CoV-2 슈바이러스는 VSV 슈도바이러스 및/또는 MLV 슈도바이러스를 포함하고/하거나;
(ii) 생 SARS-CoV-2에 의한 감염을, 선택적으로
(ii)(a) 60 ng/㎖ 미만, 50 ng/ml 미만, 40 ng/㎖ 미만, 30 ng/㎖ 미만, 25 ng/㎖ 미만, 20 ng/㎖ 미만, 15 ng/㎖ 미만, 12 ng/㎖ 미만, 11 ng/㎖ 미만, 10 ng/㎖ 미만, 9 ng/㎖ 미만, 8 ng/㎖ 미만, 7 ng/㎖ 미만, 6 ng/㎖ 미만, 5 ng/㎖ 미만, 또는 4 ng/㎖ 미만, 바람직하게는 15ng/㎖ 미만, 12ng/㎖ 미만, 11ng/㎖ 미만, 10 ng/㎖ 미만, 9 ng/㎖ 미만, 8 ng/㎖ 미만, 7 ng/㎖ 미만, 6 ng/㎖ 미만, 5 ng/㎖ 미만 또는 4 ng/㎖ 미만의 EC50, 및/또는
(ii)(b) 50 ng/㎖ 미만, 40 ng/㎖ 미만, 35 ng/㎖ 미만, 30 ng/㎖ 미만, 25 ng/㎖ 미만, 20 ng/㎖ 미만, 15 ng/㎖ 미만, 12 ng/㎖ 미만, 11 ng/㎖ 미만, 10 ng/㎖ 미만, 9 ng/㎖ 미만, 8 ng/㎖ 미만, 7 ng/㎖ 미만, 6 ng/㎖ 미만, 5 ng/㎖ 미만, 또는 4 ng/㎖ 미만, 바람직하게는 30 ng/㎖ 미만, 25 ng/㎖ 미만, 20 ng/㎖ 미만, 15 ng/㎖ 미만, 또는 12 ng/㎖ 미만의 EC90로, 및/또는
(ii)(c) 6시간에 걸쳐 0.1의 감염 다중도로; 및/또는
(iii) DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC 또는 ACE2를 발현하거나, 선택적으로 과발현하도록 조작된 숙주 세포(예: HEK293T 세포)에서 생 SARS-CoV-2에 의한 감염; 및/또는
(iv) SIGLEC-1 또는 ACE2를 발현하거나 선택적으로 과발현하도록 조작된 숙주 세포(예: HEK293T 세포)에서 생 SARS-CoV-2에 의한 감염을 중화시킬 수있고, 여기서 중화 감염은 완전 중화 감염을 포함하는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 61. 실시양태 1 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 서열 번호 3을 포함하는 SARS- CoV-2 표면 당단백질과 비교하여 표면 당단백질에서 다음 돌연변이: N501Y; S477N; N439K; L452R; E484K; K417N; T478K; S494P; A520S; N501T; A522S; Y453F; P384L 중 어느 하나를 포함하는 SARS-CoV-2 변이체에 의한 감염을 중화시킬 수 있는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 62. 실시양태 61에 있어서, 서열 번호 3에 제시된 표면 당단백질 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2에 의한 감염을 중화시키는 항체 또는 항원-결합 단편이 갖는 효능보다 3배 미만 더 낮은 효능으로 SARS-CoV-2 변이체에 의한 감염을 중화시킬 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 63. 실시양태 1 내지 62 중 어느 하나에 있어서, FcγRIIa, FcγRIIIa, 또는 둘 모두를 활성화시킬 수 있으며, 여기서 선택적으로
(i) FcγRIIa는 H131 대립유전자를 포함하고/하거나;
(ii) FcγRIIIa는 V158 대립유전자를 포함하고/하거나;
(iii) 활성화는 CHO 세포와 같은 SARS-CoV-2 S-발현 표적 세포, 및 루시퍼라제와 같은 NFAT 구동 리포터를 발현하는 리포터 세포를 사용하여 결정되는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 64. 실시양태 1 내지 63 중 어느 하나에 있어서,
(a) 서열 번호 6에 제시된 CH1-CH3 아미노산 서열 및 서열 번호 8에 제시된 CL 아미노산 서열;
(b) 서열 번호 6에 제시된 CH1-CH3 아미노산 서열 및 서열 번호 9에 제시된 CL 아미노산 서열;
(c) 서열 번호 7에 제시된 CH1-CH3 아미노산 서열 및 서열 번호 8에 제시된 CL 아미노산 서열; 또는
(d) 서열 번호 7에 제시된 CH1-CH3 아미노산 서열 및 서열 번호 9에 제시된 CL 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 65. 다음을 포함하는 단리된 항체:
(i) 서열 번호767에 제시된 중쇄 아미노산 서열; 및
(ii) 서열 번호768에 제시된 경쇄 아미노산 서열.
실시양태 66. 실시양태 1 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 비인간 영장류에서 20일 내지 30일, 또는 22일 내지 28일, 또는 23일 내지 27일, 또는 24일 내지 26일, 또는 약 25일의 생체내 반감기를 갖는 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 67. 실시양태 1 내지 66 중 어느 하나에 있어서, SARS-CoV-2 감염을 중화할 수 있고/있거나 표적 세포의 감염을 약 20 내지 약 30 ng/㎖의 IC50으로 중화시킬 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 68. 실시양태 1 내지 66 중 어느 하나에 있어서, SARS-CoV-2 감염을 중화할 수 있고/있거나 표적 세포의 감염을 약 10 내지 약 20 ng/㎖의 IC50으로 중화시킬 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 69. 실시양태 1 내지 66 중 어느 하나에 있어서, SARS-CoV-2 감염을 중화할 수 있고/있거나 표적 세포의 감염을 약 5 내지 약 10 ng/㎖의 IC50으로 중화시킬 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 70. 실시양태 1 내지 66 중 어느 하나에 있어서, SARS-CoV-2 감염을 중화할 수 있고/있거나 표적 세포의 감염을 약 1 내지 약 5 ng/㎖의 IC50으로 중화시킬 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 71. 실시양태 1 내지 70 중 어느 하나에 있어서, SARS-CoV-2에 의한 감염을 중화시킬 수 있고 SARS-CoV-2S 단백질에 결합하기 위해 인간 ACE2와 경쟁하지 않으며,
여기서, 선택적으로, 상기 중화는 시험관내 감염 모델에서의 중화 감염을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
실시양태 72. SARS-CoV-2 표면 당단백질에 대한 결합에 대해 실시양태 1-71 중 어느 하나의 항체 또는 항원-결합 단편과 경쟁하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
실시양태 73. 실시양태 1-72 중 어느 하나의 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하거나, 항체 또는 항원-결합 단편의 VH, 중쇄, VL 및/또는 경쇄를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
실시양태 74. 실시양태 73에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드가 데옥시리보핵산(DNA) 또는 리보핵산(RNA)을 포함하고, 여기서 RNA는 선택적으로 메신저 RNA(mRNA)를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
실시양태 75. 실시양태 73 또는 74에 있어서, 숙주 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화된 폴리뉴클레오티드.
실시양태 76. 실시양태 73 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 서열 번호 30, 31, 40, 41, 50, 51, 60, 61, 70, 71, 73, 82, 83, 92, 93, 95, 104, 105, 114, 115, 116, 117, 118, 127, 128, 137, 138, 206, 207, 216, 217, 226, 227, 236, 237, 239, 248, 249, 251, 253, 262, 263, 272, 273, 282, 283, 292, 293, 295, 297, 306, 307, 309, 311, 320, 321, 330, 331, 340, 341, 377, 378, 387, 388, 397, 398, 407, 408, 417, 418, 427, 428, 433, 442, 443, 452, 453, 462, 463, 472, 473, 482, 483, 492, 493, 502, 503, 512, 513, 552, 523, 532, 533, 542, 543, 552, 553, 562, 563, 572, 573, 582, 583, 592, 593, 602, 603, 612, 613, 622, 623, 690, 691, 700-737 및 739 중 임의의 하나 이상에 따른 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97% 또는 적어도 99% 동일성을 가지거나, 이들 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리뉴클레오티드.
실시양태 77. 실시양태 73 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 다음:
(i) 서열 번호 407에 제시된 뉴클레오티드 서열과 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어진 폴리뉴클레오티드; 및
(ii) 서열 번호 408, 737, 또는 739에 제시된 뉴클레오티드 서열과 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어진 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
실시양태 78. 실시양태 73 내지 77 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 벡터.
실시양태 79. 실시양태 77 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 및/또는 실시양태 78의 벡터를 포함하며, 상기 폴리뉴클레오티드는 숙주 세포에 대해 이종성인 숙주 세포.
실시양태 80. 실시양태 73 내지 77 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 여기서 상기 폴리뉴클레오티드는 인간 B 세포에 대해 이종성이고/이거나 인간 B 세포는 불멸화된 것인 인간 B 세포.
실시양태 81. (i) 실시양태 1 내지 72 중 어느 하나의 항체 또는 항원-결합 단편; (ii) 실시양태 73 내지 77 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드; (iii) 실시양태 78의 재조합 벡터; (iv) 실시양태 79의 숙주 세포; 및/또는 (v) 실시양태 80의 인간 B 세포, 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
실시양태 82. 실시양태 81에 있어서, 실시양태 1 내지 72 중 어느 하나의 항체 또는 항원-결합 단편을 2개 이상 포함하는 조성물.
실시양태 83. 실시양태 82에 있어서,
(i) 서열 번호 32에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편; 및
(i) 서열 번호 139에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 143에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 조성물.
실시양태 84. 실시양태 82에 있어서,
(i) CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편 (여기서, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 33 내지 35에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 37 내지 39에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다); 및
(ii) CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편 (여기서, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 140 내지 142에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 144 내지 146에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다)을 포함하는 조성물.
실시양태 85. 실시양태 82에 있어서,
(i) 서열 번호 139 또는 342에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 143 또는 346에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편; 및
(ii) 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759 또는 761에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH, 및 서열 번호 403, 744, 또는 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL를 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 조성물.
실시양태 86. 실시양태 82에 있어서,
(i) CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편 (여기서, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 140 내지 142, 또는 각각 서열 번호 343 내지 345에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 144 내지 146에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다); 및
(ii) CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편 (여기서, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 400, 401, 및 751, 753, 755, 757, 760 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 404, 405, 및 406, 745, 및 747 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다)을 포함하는 조성물.
실시양태 87. 다음을 포함하는 조성물:
(i) 다음을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편:
(i)(a) 서열 번호 32에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH, 및
(i)(b) 서열 번호 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL; 및
(ii) 다음을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편:
(ii)(a) 서열 번호 139에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH, 및
(ii)(b) 서열 번호 143에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 VL.
실시양태 88. 다음을 포함하는 조성물:
(i) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 다음을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편:
(i)(a) 각각 서열 번호 400, 402 및 766에 제시된 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및
(i)(b) 각각 서열 번호 404, 405 및 406에 제시된 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 및
(ii) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 다음을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편:
(ii)(a) 각각 서열 번호 140, 141 또는 344, 및 142에 제시된 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및
(ii)(b) 각각 서열 번호 144, 145 및 146에 제시된 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
실시양태 89: 다음을 포함하는 조성물:
(i) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 다음을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편:
(i)(a) 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및
(i)(b) 서열 번호 403 또는 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL; 및
(ii) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 다음을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편:
(ii)(a) 서열 번호 139 또는 342에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및
(ii)(b) 서열 번호 143에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL.
실시양태 90. 실시양태 82 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 제1 항체 또는 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 항원-결합 단편이 각각 M428L 돌연변이 및 N434S 돌연변이를 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 조성물.
실시양태 91. 실시양태 82 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 항체 또는 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 항원-결합 단편이 각각 G236A 돌연변이, A330L 돌연변이 및 I332E를 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 조성물.
실시양태 92. 담체 분자에 캡슐화된 실시양태 73 내지 77 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물로서, 상기 담체 분자는 임의로 지질, 지질-유래 전달 비히클, 예컨대 리포솜, 고체 지질 나노입자, 유성 현탁액, 서브미크론 지질 에멀젼, 지질 미세버블, 역 지질 미셀, 달팽이관 리포솜, 지질 미세소관, 지질 미세실린더, 지질 나노입자(LNP), 또는 나노스케일 플랫폼을 포함하는 것인 조성물.
실시양태 93. 다음:
(i) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 SARS-CoV-2 표면 당단백질과 ACE2, DC- SIGN, L-SIGN 및 SIGLEC-1로부터 선택된 제1 세포 표면 수용체 사이의 상호반응을 억제할 수 있는 제1 항체 또는 항원-결합 단편; 및
(ii) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 SARS-CoV-2 표면 당단백질과 ACE2, DC-SIGN, L-SIGN, 및 SIGLEC-1로부터 선택된 제2 세포 표면 수용체 사이의 상호반응을 억제할 수 있는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하며,
여기서 제1 세포 표면 수용체와 제2 세포 표면 수용체는 상이한 것인 조성물.
실시양태 94. 대상체에서 코로나바이러스 감염, 예를 들면, SARS-CoV-2 감염을 치료하는 방법으로, 이 방법은 대상체에게 유효량의: (i) 실시양태 1 내지 72 중 어느 하나의 항체 또는 항원-결합 단편; (ii) 실시양태 73 내지 77 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드; (iii) 실시양태 78의 재조합 벡터; (iv) 실시양태 79의 숙주 세포; (v) 실시양태 80의 인간 B 세포; 및/또는 (vi) 실시양태 81 내지 93 중 어느 하나의 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
실시양태 95. 대상체에서 코로나바이러스 감염, 예를 들면, SARS-CoV-2 감염을 치료하는 방법으로, 이 방법은 대상체에게:
(i) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 다음:
(i)(a) 각각 서열 번호 400, 402 및 766에 제시된 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및
(i)(b) 각각 서열 번호 404, 405 및 406에 제시된 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편; 및
(ii) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 다음:
(ii)(a) 각각 서열 번호 140, 141 또는 344, 및 142에 제시된 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및
(ii)(b) 각각 서열 번호 144, 145 및 146에 제시된 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 투여함을 포함하는 방법.
실시양태 96. 대상체에서 코로나바이러스 감염, 예를 들면, SARS-CoV-2 감염을 치료하는 방법으로, 이 방법은 대상체에게:
(i) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 다음:
(i)(a) 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및
(i)(b) 서열 번호 403 또는 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편; 및
(ii) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 다음:
(ii)(a) 서열 번호 139 또는 342에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및
(ii)(b) 서열 번호 143에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 투여함을 포함하는 방법.
실시양태 97: 대상체에서 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료 또는 중화하는 방법으로, 이 방법은
(i)(a) 각각 서열 번호 32 및 36에 따른 VH 및 VL 아미노산 서열; 또는
(i)(b) 각각 서열 번호 33 내지 35 및 37 내지 39에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편;
(ii)(a) 서열 번호 139에 따른 VH 아미노산 서열, 및 서열 번호 143에 따른 VL 아미노산 서열; 또는
(ii)(b) 각각 서열 번호 140 내지 142에 따른 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열, 및 서열 번호 144 내지 146에 따른 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 투여받은 대상체에게 투여함을 포함하는 방법.
실시양태 98. 대상체에서 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료 또는 중화하는 방법으로, 이 방법은
(i)(a) 서열 번호 139에 따른 VH 아미노산 서열, 및 서열 번호 143에 따른 VL 아미노산 서열; 또는
(i)(b) 각각 서열 번호 140 내지 142에 따르는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 아미노산 서열, 및 각각 서열 번호 144 내지 146에 따른 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편;
(ii)(a) 각각 서열 번호 32 및 36에 따른 VH 및 VL 아미노산 서열; 또는
(ii)(b) 각각 서열 번호 33 내지 35 및 37 내지 39에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 투여받은 대상체에게 투여함을 포함하는 방법.
실시양태 99. 대상체에서 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료 또는 중화시키는 방법으로, 이 방법은
(i)(a) 서열 번호 139 또는 342에 따른 VH 아미노산 서열, 및 서열 번호 143 또는 346에 따른 VL 아미노산 서열; 또는
(i)(b) 각각 서열 번호 140 내지 142에 따르는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 아미노산 서열, 및 각각 서열 번호 144 내지 146에 따른 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편;
(ii)(a) 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 또는 761에 따른 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 403, 744 또는 746에 따른 VL 아미노산 서열; 또는
(ii)(b) 각각 서열 번호 400, 401, 및 751, 753, 755, 757, 760 중 어느 하나에 따른 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열 및 각각 서열 번호 404, 405, 및 406, 745 및 747 중 어느 하나에 따른 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 투여받은 대상체에게 투여함을 포함하는 방법.
실시양태 100. 대상체에서 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료 또는 중화시키는 방법으로, 이 방법은
(i)(a) 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 또는 761에 따른 VH 아미노산 서열, 및 서열 번호 403, 744 또는 746에 따른 VL 아미노산 서열; 또는
(i)(b) 각각 서열 번호 400, 401 및 751, 753, 755, 757, 760 중 어느 하나에 따르는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 아미노산 서열, 및 각각 서열 번호 404, 405 및 406, 745 및 747 중 어느 하나에 따른 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편;
(ii)(a) 서열 번호 139 또는 342에 따른 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 143 또는 346에 따른 VL 아미노산 서열; 또는
(ii)(b) 각각 서열 번호 140 내지 142 또는 343 내지 345에 따른 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열 및 서열 번호 144 내지 146에 따른 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 투여받은 대상체에게 투여함을 포함하는 방법.
실시양태 101. 실시양태 95 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 제1 항체 또는 항원-결합 단편과 제2 항체 또는 항원-결합 단편이 각각 M428L 돌연변이 및 N434S 돌연변이를 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 것인 방법.
실시양태 102. 실시양태 95 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 제1 항체 또는 항원-결합 단편과 제2 항체 또는 항원-결합 단편이 각각 G236A 돌연변이, A330L 돌연변이 및 I332E 돌연변이를 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 것인 방법.
실시양태 103. 대상체에서 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 대상체에게:
(i) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 SARS-CoV-2 표면 당단백질과 ACE2, DC- SIGN, L-SIGN 및 SIGLEC-1로부터 선택된 제1 세포 표면 수용체 사이의 상호반응을 억제할 수 있는 제1 항체 또는 항원-결합 단편; 및
(ii) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 SARS-CoV-2 표면 당단백질과 ACE2, DC-SIGN, L-SIGN, 및 SIGLEC-1로부터 선택된 제2 세포 표면 수용체 사이의 상호반응을 억제할 수 있는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 투여하며,
여기서 제1 세포 표면 수용체와 제2 세포 표면 수용체는 상이한 것인 방법.
실시양태 104. 대상체에서 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 72 중 어느 하나의 항체 또는 항원-결합 단편, 실시양태 73 내지 77 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드, 실시양태 78의 재조합 벡터, 실시양태 79의 숙주 세포, 실시양태 80의 인간 B 세포, 및/또는 실시양태 81 내지 93 중 어느 하나의 조성물.
실시양태 105. 대상체에서 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 72 중 어느 하나의 항체 또는 항원-결합 단편, 실시양태 73 내지 77 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드, 실시양태 78의 재조합 벡터, 실시양태 79의 숙주 세포, 실시양태 80의 인간 B 세포, 및/또는 실시양태 81 내지 93 중 어느 하나의 조성물.
실시양태 106. 코로나바이러스(예를 들어, SARS-CoV-2) 감염의 체외 진단 방법으로서, 상기 방법은:
(i) 대상체로부터의 샘플을 실시양태 1 내지 72 중 어느 하나의 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계; 및
(ii) 항원과 항체를 포함하거나 항원과 항원-결합 단편을 포함하는 복합체를 검출하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 107. 실시양태 106에 있어서, 샘플이 대상체로부터 분리된 혈액을 포함하는 방법.
실시예
실시예 1
SARS-COV-2 스파이크 단백질에 결합하는 인간 항체
모노클로날 항체는 SARS-CoV-2 감염에서 회복된 인간 환자로부터 단리되었다. 간단히 말해서, EBV-불멸화 메모리 B 세포는 삼량체 융합 전 형태에서 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 전체 엑토도메인에 대한 결합을 기준으로 분류되었다. 비오틴 부분(moiety)은 스파이크 단백질의 C-말단에 부착되었고 비오티닐화된 스파이크는 형광 스트렙트아비딘(AF647 형광단)에 결합되어 B 세포를 염색하는 데 사용되었으며, 그런 다음 형광을 기반으로 삼합체 융합전 스파이크 단백질에 대한 결합에 대해 분류되었다. 이 과정에 의해 확인된 모노클로날 항체는 중쇄 및 경쇄를 발현하는 플라스미드로 일시적으로 공동 형질감염된 ExpiCHO 세포에서 재조합적으로 발현시켰다.
실시예 2
SARS-COV-1 RBD 및 SARS-COV-2 RBD에 대한 항체 결합
SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자로부터 단리된 모노클로날 항체가 SARS-CoV-1 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 RBD에 결합하는 것을 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)을 사용하여 평가하였다.
간단히 말해서, 96개-웰 플레이트를 SARS-CoV-2 RBD(자체 생산, BetaCoV/Wuhan-Hu-1/2019 스파이크의 잔기 331 내지 550, 수탁 번호 MN908947) 또는 SARS-CoV(여기서는 SARS-CoV-1로도 기재) RBD(Sino Biological)로 코딩한다. 웰을 세척하고 실온에서 1시간 동안 PBS+1%BSA로 차단한 다음 연속 희석된 재조합 모노클로날 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 결합된 항체는 실온에서 1시간 동안 알칼리성 포스파타제-접합된 염소 항-인간 IgG(Southern Biotechnology: 2040-04)를 배양하여 검출되었고 0.1M 글리신 완충액(pH 10.4)에서 1mg/ml p-니트로페닐포스페이트 기질에 의해 실온에서 30분간 전개되었다. 광학 밀도(OD) 값은 ELISA 판독기(Powerwave 340/96 분광 광도계, BioTek)에서 405nm의 파장에서 측정하였다.
ELISA 분석 결과는 도 1A 내지 1D에 나와 있다. 각 도면에서 SARS-CoV-2의 RBD에 대한 결합은 상단 패널에 표시되고 SARS-CoV-1의 RBD에 대한 결합은 하단 패널에 표시된다. 계산된 EC50 값(ng/㎖)은 그림 오른쪽의 박스와 표 3에 나와 있다.
| 항체 | EC50: SARS-CoV-2 RBD | EC50: SARS-CoV-1 RBD |
| S2X11 | 18.70 | - |
| S2X14 | 26.57 | - |
| S2X16 | 17.02 | - |
| S2X19 | 19.44 | - |
| S2X21 | 20.38 | - |
| S2X25 | 25.69 | - |
| S2X28 | - | - |
| S2X30 | 37.94 | - |
| S2X33 | 34.01 | - |
| S2X35 | 48.26 | 84.64 |
| S2X41 | 20.01 | - |
| S2X42 | 23.45 | 26.08 |
| S2X47 | 92.02 | - |
| S2X52 | 14.18 | - |
| S2X55 | 13.75 | - |
| S2X56 | 12.73 | - |
| S2X58 | 22.91 | - |
| S2X59 | 12.56 | - |
| S2X67 | 17.91 | - |
| S2X71 | 11.53 | - |
| S2X73 | 12.03 | - |
| S2X76 | 11.73 | - |
| S2X78 | 14.34 | - |
추가 항체를 사용하여 동일한 절차를 사용한 추가 분석을 수행했다. 결과는 도 8A 및 8B에 나와 있다. 각 도면에서 SARS-CoV-2 RBD에 대한 결합은 왼쪽 패널에 표시되고 SARS-CoV-1 RBD에 대한 결합은 오른쪽 패널에 표시된다. 계산된 EC50 값(ng/㎖)은 각 패널의 오른쪽에 있는 박스에 표시된다.다른 항체에 대해서도 동일한 절차를 수행했다. 결과는 도 10A 내지 10E에 제시되어 있다. 각 그림에서 SARS-CoV-2 RBD에 대한 결합은 상단 패널에 표시되고 SARS-CoV-1의 SARSRBD에 대한 결합은 하단 패널에 표시된다. 사용 가능한 경우 계산된 EC50 값(ng/㎖)이 각 패널의 오른쪽에 있는 박스에 표시된다. 이 분석에서 항체 S2E12(서열 번호: 399의 VH 아미노산 서열; 서열 번호: 403의 VL 아미노산 서열)는 43.40 ng/㎖의 EC50으로 SARS-CoV-2 RBD에 결합했다.
SARS-CoV-2 RBD에 대한 추가 항체의 결합은 유사한 방법을 사용하여 결정되었다. 결과는 도 22A 및 22B에 제시되어 있다. 계산된 EC50 값은 각 그래프 오른쪽의 박스에 표시된다.
실시예 3
SARS-COV-1 및 SARS-COV-2 스파이크 단백질
및 SARS-COV-1 및 SARS-COV-2 RBD에 대한 항체 결합
SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자로부터 단리된 특정 인간 모노클로날 항체의 SARS-CoV-2 스파이크 단백질과 SARS-CoV-1 RBD 및 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 결합이 효소-결합된 면역흡착 분석(ELISA)에 의해 평가되었다.
간단히 말해서, 96개-웰 플레이트를 SARS-CoV 스파이크 S1 서브유닛 단백질(Sino Biological), SARS-CoV-2 RBD(자체 생산, BetaCoV/Wuhan-Hu-1/2019 스파이크의 잔기 331 내지 550, 수탁번호 MN908947) 또는 SARS-CoV RBD(Sino Biological)로 코팅했다. 웰을 세척하고 실온에서 1시간 동안 PBS+1%BSA로 차단한 다음 연속 희석된 재조합 모노클로날 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 결합된 항체는 실온에서 1시간 동안 알칼리성 포스파타제-접합된 염소 항-인간 IgG(Southern Biotechnology: 2040-04)를 배양하여 검출되었고 0.1M 글리신 완충액(pH 10.4)에서 1mg/㎖ p-니트로페닐포스페이트 기질에 의해 실온에서 30분간 전개되었다. 광학 밀도(OD) 값은 ELISA 판독기(Powerwave 340/96 분광 광도계, BioTek)에서 405nm의 파장에서 측정되었다.
ELISA 분석 결과는 도 4A 내지 4N에 나와 있다. 계산된 EC50 값(ng/㎖)은 각 도면의 오른쪽에 있는 박스에 표시된다.
SARS-CoV-1 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질과 SARS-CoV-1 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 RBD에 대한 추가 모노클로날 항체의 결합을 유사한 방법을 사용하여 평가했다. 결과는 도 18A 내지 18E에 제시되어 있다. 계산된 EC50 값(ng/㎖)은 각 도면의 오른쪽에 있는 박스에 표시된다.
SARS-CoV-1 스파이크 단백질, SARS-CoV-1 스파이크 RBD 및 SARS-CoV-2 스파이크 RBD에 대한 추가 모노클로날 항체의 결합이 유사한 방법으로 결정되었다. 결과는 도 20A, 20B, 21A 및 21B에 제시되어 있다. 그래프 오른쪽의 박스에는 계산된 EC50 값(ng/㎖)이 표시되어 있다.
실시예 4
RBD 결합에 대한 인간 ACE2와 항체의 경쟁적 결합
RBD에 대한 재조합 모노클로날 항체와 인간 ACE2의 경쟁적 결합을 경쟁 ELISA로 측정하였다. 재조합 항체는 SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자로부터 단리된 모노클로날 항체를 사용하여 생산되었다.
간략하게, ELISA 플레이트를 재조합 인간 ACE2(자체 생산)로 코팅하였다. 코팅은 PBS에서 2ug/㎖의 ACE2로 수행하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 배양하고 실온에서 1시간 동안 차단제 카제인(Thermofisher의 1% 카제인)으로 차단을 수행했다. 모노클로날 항체의 일련의 희석액을 20ng/㎖의 SARS-CoV-2 RBD(Sino Biological의 마우스 Fc와 융합된 RBD)와 함께 37℃에서 30분 동안 배양한 다음 실온에서 추가 배양을 위하여 ACE2-코팅된 플레이트로 이동시킨다. 플레이트를 세척하고 ACE2에 대한 RBD의 결합을 폴리클로날 염소 항-마우스 Fc-AP 항체(Southern Biotech)를 사용하여 검출하였다. 추가 세척 후, AP 기질 pNPP(Sigma)를 첨가하고 플레이트를 실온에서 20분 동안 배양한 후 분광광도계(Powerwave340 Biotek)로 405nm에서 흡광도를 측정했다. 결과는 도 2에 나와 있다.
추가적인 모노클로날 항체에 대해 유사한 방법을 사용하여 추가 검정을 수행하였다. 결과는 도 13A, 13B, 23A 및 23B에 제시되어 있다. 이 도면에서 계산된 IC50 값은 각 그래프의 오른쪽에 표시된다.
실시예 5
재조합 인간 모노클로날 항체에 의한
SARS-COV-2 위형화된 MLV의 중화
SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자로부터 단리된 모노클로날 항체는 재조합적으로 발현되었고 SARS-CoV-2 위형화된 바이러스에 대한 중화 분석에서 테스트되었다.
간단히 말해서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질(SARS-CoV-2pp)로 위형화된 쥐의 백혈병 바이러스(MLV)를 사용했다. VeroE6 세포를 표적 세포로 사용하고 바이러스 및 항체를 첨가하기 하루 전에 시딩하였다. SARS-CoV-2pp는 10ug/㎖의 트립신 TPCK로 활성화되었다. 활성화된 SARS-CoV-2pp를 일련의 항체 희석액에 첨가하고 48시간 동안 배양했다. 항체의 시작 농도는 항체당 5ug/㎖, 3배 희석이었다. 세포 배양 상청액을 흡인시키고 Bio-Glo 기질(Promega)을 첨가한 후 발광성을 측정하였다.
결과는 도 3A 내지 3F에 나와 있다. 계산된 IC50 값(ng/㎖)은 각 수치의 오른쪽에 표시되어 있다. 표 4는 ng/㎖ 단위로 계산된 IC50, IC80 및 IC90 값을 보여준다.
| ng/ml | |||
| 항체 | IC50 | IC80 | IC90 |
| S2X47 | 3 | 12 | 25 |
| S2X16 | 6 | 22 | 46 |
| S2X56 | 8 | 38 | 94 |
| S2X55 | 11 | 31 | 57 |
| S2X30 | 15 | 31 | 46 |
| S2X58 | 19 | 40 | 62 |
| S2X76 | 11 | 37 | 74 |
| S2X71 | 12 | 48 | 109 |
| S2X11 | 28 | 64 | 103 |
| S2X28* | 13 | 573 | 5185 |
| S2X19 | 22 | 80 | 169 |
| S2X14 | 39 | 127 | 255 |
| S2X52 | 37 | 134 | 284 |
| S2X41 | 41 | 140 | 285 |
| S2X78 | 29 | 122 | 285 |
| S2X21 | 42 | 138 | 279 |
| S2X35 | 92 | 320 | 661 |
| S2X33 | 35 | 412 | 1734 |
| S2X25 | 79 | 532 | 1624 |
| S2X73 | 41 | 229 | 628 |
| S2X59 | 52 | 234 | 563 |
| S2X67 | 45 | 225 | 573 |
| S2X42 | -- | -- | -- |
SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자로부터 단리된 추가 모노클로날 항체는 재조합적으로 발현되었고 동일한 절차를 사용하여 SARS-CoV-2 위형화된 바이러스에 대한 중화 분석에서 테스트되었다. 결과는 도 5A 내지 5D 및 도 7A 내지 7D에 나와 있다. 도 7D에서 표지된 항체 "S2H58"는 서열 번호: 228에 제시된 VH 아미노산 서열 및 서열 번호: 238에 제시된 VL 아미노산 서열을 포함한다. 도 5A 내지 5D에서 항체에 대해 계산된 EC50 값은 각 도면의 오른쪽 박스에 표시된다. 도 7A 내지 7D에서 항체에 대해 계산된 EC50 및 EC90 값이 표 5에 제시되어 있다.
| 항체 | EC50 (ng/ml) | EC90 (ng/ml) |
| SN12 | 37.22 | 79.099 |
| S2N19 | 98.71 | 516.291 |
| S2N22 | 36.19 | 58.835 |
| S2N24 | 65.53 | 167.841 |
| S2N25 | 39.22 | 88.528 |
| S2N27 | 55.97 | 129.421 |
| S2N28 | 32.72 | 174.533 |
| S2N41 | 0.1125 | - |
| S2X11 | 50.77 | 245.392 |
| S2X71 | 19.09 | 174.137 |
| S2X76 | 33.19 | 67.599 |
| S2H58 | 9.653 | 54.544 |
| S2H67 | 60.12 | 221.856 |
| S309 | 727.2 | 1472.870 |
SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자로부터 단리된 추가 모노클로날 항체는 재조합적으로 발현되었고 동일한 절차를 사용하여 SARS-CoV-2 위형화된 바이러스에 대한 중화 분석에서 테스트되었다. 결과는 도 9A 내지 9F에 제시되어 있다. 계산된 IC50, IC80 및 IC90 값은 각 도면의 그래프 아래에 표시된다. 도 9E에 나타낸 항체 S2E12는 서열 번호: 399의 VH 아미노산 서열(각각 서열 번호: 400, 401 및 766의 CDRH1-H3) 및 서열 번호: 403의 VL 아미노산 서열(각각 서열 번호: 404 내지 406의 CDRL1-CDRL3)을 포함한다.다른 항체에 의한 감염의 중화를 유사한 방법을 사용하여 검정하였다. 결과는 도 11A 내지 11D에 제시되어 있다. 계산된 IC50, IC80 및 IC90 값은 각 그림의 오른쪽에 표시된다.
유사한 방법을 사용하여 SARS-CoV-2 위형화된 바이러스에 대한 중화 분석에서 다른 항체를 테스트했다. 결과는 도 17A 내지 17C에 제시되어 있다. 계산된 IC50, IC80 및 IC90 값은 각 그래프 아래에 표시된다.
유사한 방법을 사용하여 SARS-CoV-2 위형화된 바이러스에 대한 중화 분석에서 다른 항체를 테스트했다. 결과는 도 19A 내지 19E에 제시되어 있다. 계산된 IC50, IC80 및 IC90 값은 각 도면의 그래프 오른쪽에 표시된다.
실시예 6
생 SARS-COV-2의 항체 중화
SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자로부터 단리된 모노클로날 항체는 재조합적으로 발현되었고 생 SARS-CoV-2 바이러스에 대한 중화 분석에서 테스트했다.
간략하게, 10% FBS(VWR) 및 1x 페니실린/스트렙토마이신(Thermo Fisher Scientific)이 보충된 DMEM에서 배양된 Vero E6 세포를 20,000개 세포/웰로 백색 96개-웰 플레이트에 접종하고 밤새 부착시켰다. 모노클로날 항체의 연속 1:4 희석액을 BSL-3 시설에서 37℃에서 30분 동안 SARS-CoV-2 200pfu(단리물 USA-WA1/2020, 계대 3, Vero E6 세포에서 계대)와 함께 배양했다. 세포 상청액을 제거하고 바이러스-항체 혼합물을 세포에 첨가하였다. 감염 24시간 후, 세포를 4% 파라포름알데히드로 30분 동안 고정한 다음, PBS(pH 7.4)로 2회 세척하고 PBS 중 0.25% Triton X-100으로 30분 동안 투과화했다. 5% 분유/PBS에서 30분 동안 차단한 후, 세포를 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질(Sino Biological, cat. 40143-R001)을 표적으로 하는 1차 항체와 함께 1:2000 희석으로 1시간 동안 배양했다. 세척 및 1 ㎍/㎖ Hoechst33342와 혼합된 2차 Alexa647-표지 항체로 1시간 동안 배양한 후, 플레이트를 자동 세포 이미징 판독기(Cytation 5, Biotek)에서 이미지화하고 뉴클레오캡시드 양성 세포를 제조업체에서 제공한 소프트웨어를 사용하여 계수했다. Prism 소프트웨어(GraphPad Prism 8.0)를 사용하여 데이터를 처리했다.
결과는 도 6A 및 6B, 표 6 및 7(EC50 및 EC90 값, ng/㎖)에 제시되어 있다. 계산된 IC50 값(ng/ml)은 표 8에 제시되어 있다.
| X (보간) |
S309-v2 LS(투입) |
S2X71 (투입) |
S2X30 (투입) |
S2X56 (투입) |
S2X76 (투입) |
S2X16 (투입) |
S2X35 (투입) |
S2X28 (투입) |
S2X55 (투입) |
| 287.351 | 90.000 | ||||||||
| 81.753 | 50.000 | ||||||||
| 37.711 | 90.000 | ||||||||
| 7.417 | 50.000 | ||||||||
| 24.483 | 90.000 | ||||||||
| 6.720 | 50.000 | ||||||||
| 72.423 | 90.000 | ||||||||
| 15.551 | 50.000 | ||||||||
| 18.972 | 90.000 | ||||||||
| 5.243 | 50.000 | ||||||||
| 34.097 | 90.000 | ||||||||
| 7.570 | 50.000 | ||||||||
| 376.690 | 90.000 | ||||||||
| 94.413 | 50.000 | ||||||||
| 53.786 | 90.000 | ||||||||
| 7.373 | 50.000 | ||||||||
| 29.826 | 90.000 | ||||||||
| 11.470 | 50.000 | ||||||||
| 19.539 | |||||||||
| 6.693 |
| X (보간) |
S309-v2 LS (투입) | S2X71 (투입) | S2X30 (투입) | S2X56 (투입) | S2X58 (투입) | S2X76 (투입) | S2X16 (투입) | S2X35 (투입) | S2X28 (투입) | S2X55 (투입) | S2X11 (투입) |
| 452.707 | 90.000 | ||||||||||
| 199.976 | 50.000 | ||||||||||
| 110.659 | 90.000 | ||||||||||
| 24.449 | 50.000 | ||||||||||
| 351.094 | 90.000 | ||||||||||
| 132.514 | 50.000 | ||||||||||
| 364.145 | 90.000 | ||||||||||
| 95.154 | 50.000 | ||||||||||
| 228.754 | 90.000 | ||||||||||
| 58.650 | 50.000 | ||||||||||
| 108.265 | 90.000 | ||||||||||
| 34.773 | 50.000 | ||||||||||
| 156.012 | 90.000 | ||||||||||
| 36.085 | 50.000 | ||||||||||
| 840.691 | 90.000 | ||||||||||
| 243.758 | 50.000 | ||||||||||
| 159.046 | 90.000 | ||||||||||
| 35.974 | 50.000 | ||||||||||
| 101.959 | 90.000 | ||||||||||
| 34.220 | 50.000 | ||||||||||
| 86.467 | 90.000 | ||||||||||
| 23.224 | 50.000 |
| 항체 | IC50 실험 1 |
IC90 실험 1 |
IC50 실험 2 |
IC90 실험 2 |
| S309-v2 LS | 81.75 | 297 | 201.8 | 452 |
| S2X71 | 7.417 | 32 | 24.59 | 110 |
| S2X30 | 6.720 | 24 | 134.4 | 351 |
| S2X56 | 15.49 | 72 | 94.92 | 364 |
| S2X58 | - | - | 58.09 | 228 |
| S2X76 | 5.243 | 19 | 34.56 | 108 |
| S2X16 | 7.512 | 34 | 35.55 | 156 |
| S2X35 | 94.41 | 377 | 237.4 | 840 |
| S2X28 | 7.140 | 54 | 35.75 | 159 |
| S2X55 | 11.44 | 30 | 35.48 | 102 |
| S2X11 | 6.679 | 20 | 22.53 | 86 |
비교 항체 S309-v2(서열 번호: 342에 제시된 VH, 서열 번호: 346에 제시된 VL(서열 번호: 343-345 및 347-349에 제시된 CDRH1-H3 및 L1-L3))와 함께 22개의 추가 항체를 유사한 방법을 사용하여 생 SARS-CoV-2 바이러스에 대한 중화 분석에서 테스트했다. 결과는 도 16A-16D에 제시되어 있다. S2H58-v2는 서열 번호: 228에 제시된 VH 아미노산 서열 및 서열 번호: 238에 제시된 VL 아미노산 서열(카파 경쇄)을 포함한다. S2E12는 서열 번호: 399에 제시된 VH 아미노산 서열 (각각 서열 번호: 400, 401 및 766에 제시된 CDRH1-H3), 및 서열 번호: 403에 기재된 VL 아미노산 서열(각각 서열 번호: 404 내지 406에 제시된 CDRL1-L3)을 포함한다. 계산된 IC50(ng/㎖) 값은 표 9 내지 12에 제시되어 있다. 계산된 EC50 및 EC90 값(ng/㎖)은 표 13 내지 16에 제시되어 있다.
| 항체 | IC50 |
| S309-v2 | 123.8 |
| S2N22 | 13.58 |
| S2N12 | 23.68 |
| S2N28 | 17.59 |
| S2N25 | 13.64 |
| S2H58-v2 | 6.337 |
| 항체 | IC50 |
| S309-v2 | 145.7 |
| S2E9 | 24.93 |
| S2E6 | 13.52 |
| S2E13 | approx. 14.02 |
| S2K4 | 26.36 |
| S2E14 | 8.300 |
| S2E7 | 24.43 |
| S2E12 | 5.409 |
| 항체 | IC50 |
| S309-v2 | 146.0 |
| S2H37 | 48.67 |
| S2H73 | 12.72 |
| S2H40 | 18.63 |
| S2H70 | 52.69 |
| S2H71 | 5.580 |
| 항체 | IC50 |
| S309-v2 | 173.7 |
| S2X30 | 11.42 |
| S2H58-v1 | 8.362 |
| S2H66 | 633.0 |
| S2H62 | 24.17 |
| S2H30 | 28.80 |
| 항체 | EC50 | EC90 |
| S309-v2 | 126 | 438 |
| S2N22 | 13 | 46 |
| S2N12 | 25 | 77 |
| S2N28 | 18 | 44 |
| S2N25 | 13 | 49 |
| S2H58-v2 | 6 | 19 |
| 항체 | EC50 | EC90 |
| S309-v2 | 145 | 342 |
| S2E6 | 16 | 70 |
| S2E9 | 25 | 66 |
| S2E13 | 14 | 17 |
| S2K4 | 13 | 49 |
| S2E14 | 9 | 41 |
| S2E12 | 5 | 16 |
| 항체 | EC50 | EC90 |
| S309-v2 (M428L 및 N434S Fc 돌연변이를 갖는) | 151 | 461 |
| S2H37 | 49 | 169 |
| S2H73 | 13 | 65 |
| S2H40 | 20 | 65 |
| S2H70 | 52 | 234 |
| S2H71 | 6 | 20 |
| 항체 | EC50 | EC90 |
| S309-v2 ( M428L 및 N434S Fc 돌연변이를 갖는) | 174 | 588 |
| S2X30 | 12 | 34 |
| S2H58 | 8 | 23 |
| S2H66 | 584 | 5000 |
| S2H62 | 24 | 82 |
| S2H30 | 27 | 121 |
중화 분석은 유사한 방법을 사용하여 추가 모노클로날 항체로 수행되었다. 결과는 도 25A 및 25B에 제시되어 있다. 도 25A는 비교 항체 S309 N55Q LS 및 S2X193과 함께 4개의 항체에 대한 결과를 보여준다. S309 N55Q LS(본원에서 S309-v2라고도 함)는 서열 번호: 342에 제시된 VH 서열 및 서열 번호: 346에 제시된 VL 서열을 포함하고, Fc 영역에 M428L 및 N434S 돌연변이를 포함한다. 도 25B는 4개의 비교 항체와 함께 항체 S2X129 및 S2X132에 대한 결과를 보여준다. IC50 및 보간된 EC50 및 EC90 값(ng/㎖)이 표 17에 나타나 있다.
| 항체 | IC50 | EC50 | EC90 |
| S309 N55Q_MLNS (2회 측정) | 268.4; 205.4 | 256; 194 | 635; 634 |
| S2X127 | 17.18 | 17 | 54 |
| S2X129 (2 회 측정) | 5.379; 4.104 | 5; 4 | 12; 12 |
| S2X132 (2회 측정) | 16.50; 9.265 | 16; 9 | 38; 24 |
| S2X190 | 24.18 | 23 | 64 |
| S2X193 | 26.69 | 26 | 61 |
| S2X195 | 17.85 | 17 | 47 |
| S2X219 | 20.63 | 20 | 69 |
| S2X246 | 7.894 | 8 | 22 |
다른 항체(야생형 또는 M428L/N434S("LS")-변형된 Fc를 갖는 재조합 IgG1로 표시됨)에 의한 중화는 VSV-luc(스파이크 D19) 슈도바이러스를 사용하여 평가되었다. 플롯은 도 26에 나와 있으며; IC50 값과 보간된 EC50 및 EC90 값(ng/㎖)은 표 18에 나와 있다.
| 항체 | IC50 | EC50 | EC90 |
| S309 (wt) | 25.69 | 25.8 | 121 |
| S2E12-LS | 1.401 | 1.4 | 11.9 |
| S2M11-v1-LS | 0.9143 | 1.1 | 14.4 |
| S2D106-LS | 3.376 | 3.6 | 15.4 |
| 409_11_3_v1-LS | 4.085 | 5.3 | 40.9 |
| S2X227-v2-LS | 4.446 | 5.3 | 27.5 |
| 409_11_2_v1-LS | 2.327 | 2.4 | 9.3 |
이들 항체는 생 SARS-CoV-2의 중화에 대해서도 테스트되었다. 플롯은 도 27에 나와 있으며; 데이터는 삼중 웰 SARS-CoV-2-luc, MOI 0.1, 6시간 감염에서 얻은 것이다. IC50 값과 보간된 EC50 및 EC90 값(ng/㎖)이 표 19에 나와 있다.
| 항체 | IC50 | EC50 | EC90 |
| S2E12-LS | 4.844 | 5 | 30 |
| S2M11-v1-LS | 3.214 | 4 | 11 |
| S2D106-LS | 4.485 | 6 | 22 |
| 409_11_3_v1-LS | 8.233 | 10 | 39 |
| S2X227-v2-LS | 7.061 | 10 | 44 |
| 409_11_2_v1-LS | 5.073 | 5 | 20 |
| S309 | 84.30 | 79 | 289 |
실시예 7
S2X16, S2X30, S2X35 및 S2X47 변이체 항체의 생산
재조합 IgG1 항체는 항체 S2X16, S2X30, S2X35 및 S2X47의 VH 및 VL 서열 또는 이의 조작된 변이체를 사용하여 생산한다. 조합은 표 20에 나타낸 바와 같이 생성된다. 각각의 항체는 HD 293F 세포(GenScript)에서 재조합 항체를 코딩하는 플라스미드 벡터의 일시적 형질감염 및 발현에 의해 생성된다. 4일째에 세포를 수확하고 웨스턴 블롯 및 단백질 A 역가 분석으로 IgG 발현을 검증한다.
| 항체 |
VH
(WT/변이체) |
VH 아미노산
서열 번호 |
VL
(WT/변이체) |
VL 아미노산 서열 번호 |
| S2X16-11 | WT | 22 | WT | 26 |
| S2X16-21 | W50F | 150 | WT | 26 |
| S2X16-12 | WT | 22 | N33Q | 154 |
| S2X13-23 | W50F | 150 | G34A | 157 |
| S2X30-11 | WT | 42 | WT | 46 |
| S2X30-21 | D112E | 163 | WT | 46 |
| S2X30-12 | WT | 42 | W94F | 168 |
| S2X35-11 | WT | 129 | WT | 133 |
| S2X35-21 | W50F | 173 | WT | 133 |
| S2X35-31 | W109F | 175 | WT | 133 |
| S2X35-41 | W50F-W109F-I110A | 178 | WT | 133 |
| S2X47-11 | WT | 52 | WT | 56 |
| S2X47-21 | W111F | 186 | WT | 56 |
| S2X47-12 | WT | 52 | W92F-W99F | 194 |
| S2X47-33 | W36F | 189 | W92F | 196 |
| S2X47-42 | W36F-W111F | 191 | W92F-W99F | 194 |
실시예 8
S2H58 및 S2N22 변이체 항체
재조합 IgG1 항체는 모노클로날 항체 S2H58 및 S2N22의 VH 및 VL 서열 또는 이의 조작된 변이체를 사용하여 생산한다. 조합은 표 21에 나타낸 바와 같이 생성된다. 각각의 항체는 HD 293F 세포(GenScript)에서 재조합 항체를 코딩하는 플라스미드 벡터의 일시적 형질감염 및 발현에 의해 생성된다. 4일째에 세포를 수확하고 IgG 발현을 웨스턴 블롯 및 단백질 A 역가 분석으로 확인한다.
| 항체 |
VH
(WT/변이체) |
VH 아미노산
서열 번호 |
VL
(WT/변이체) |
VL 아미노산 서열 번호 | |
| S2H58-11 | WT | 228 | WT | 238 | |
| S2H58-21 | W50F | 350 | WT | 238 | |
| S2H58-31 | W50F-S55A | 351 | WT | 238 | |
| S2H58-32 | W50F-S55A | 351 | V34G | 355 | |
| S2H58-43 | W50F-S55A-L102A | 353 | M94I | 357 | |
| S2N22-11 | WT | 312 | WT | 316 | |
| S2N22-21 | N56Q | 359 | WT | 316 | |
| S2N22-31 | N56G | 361 | WT | 316 | |
| S2N22-41 | T58A | 363 | WT | 316 | |
| S2N22-51 | Y57P | 365 | WT | 316 | |
| S2N22-61 | T58A-S63A | 367 | WT | 316 | |
| S2N22-71 | T58A-S63A-M34I | 368 | WT | 316 | |
실시예 9
S2E12 변이체 항체
재조합 IgG1 항체는 모노클로날 항체 S2E12의 VH 및 VL 서열 및 이의 조작된 변이체를 사용하여 생산되었다. S2E12 및 특정 조작된 S2E12 변이체의 V-영역 아미노산 서열이 표 22에 요약되어 있다.
| 항체 | VH 아미노산 서열 번호 | VL 아미노산 서열 번호 |
| S2E12 | 399 | 403 |
| 409_11_4_v2 | 399 | 738 |
| 409_11_4_v3 | 399 | 744 |
| 409_11_4_v4 | 399 | 746 |
| 409_11_4_v5 | 748 | 403 |
| 409_11_4_v6 | 749 | 403 |
| 409_11_4_v7 | 750 | 403 |
| 409_11_4_v8 | 752 | 403 |
| 409_11_4_v9 | 754 | 403 |
| 409_11_4_v10 | 756 | 403 |
| 409_11_4_v11 | 758 | 403 |
| 409_11_4_v12 | 759 | 403 |
| 409_11_4_v13 | 761 | 403 |
실시예 10
재조합 항체에 의한 SARS-COV-2의 중화
SARS-CoV-2 감염에서 회복된 환자로부터 단리된 인간 모노클로날 항체는 재조합적으로 발현되어 SARS-CoV-2 위형화된 바이러스(VSV)에 대한 중화 분석에서 테스트하였다.
재조합 모노클로날 항체를 연속적으로 희석하고 SARS-CoV-2(균주 BetaCoV/Wuhan-Hu-1/2019, 수탁 번호 MN908947)로 위형화된 일정한 양의 VSV-deltaG-luc와 함께 37℃에서 1.5시간 동안 배양했다. 그런 다음 VeroE6 세포를 완전한 DMEM 배지에 첨가하고 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 배양했다. 감염된 세포에서 발현된 루시퍼라아제의 양을 측정하기 위해 배양 배지를 흡인하고 실온으로 가온시킨 루시퍼라아제 기질 Bio-Glo Luciferase 분석 시스템(Promega AG)을 첨가했다. 암실의 진탕기에서 10분간 배양한 후, 신호를 1초 통합 시간을 사용하여 광도계에서 측정했다.
특정 모노클로날 항체에 대한 결과는 도 12A-12D에 제시되어 있다. 계산된 IC50 및 IC90 값(ng/㎖)은 각 그래프 아래에 표시되어 있다.
실시예 11
OCTET을 사용한 RBD에 대한 항체의 결합
SARS-CoV-2 RBD에 대한 항체 S2X193, S2X195, S2X219, S2X244, S2X246, S2X256, S2X269 및 S2X278의 결합 친화도 및 결합력을 Octet으로 측정했다. 항체는 2.7 ㎍/㎖로 단백질 A 핀에 부하하였다. SARS-CoV-2 RBD는 6 ㎍/㎖, 1.5 ㎍/㎖ 또는 0.4 ㎍/㎖에서 5분 동안 부하시켰다. 해리를 7분 동안 측정하였다. 결과는 도 14A 내지 14H에 제시되어 있다. 각 그래프에서 세로 점선은 해리 단계의 시작을 나타낸다.
4개의 비교 항체와 함께, 항체 S2X193, S2X195, S2X219, S2X244, S2X246, S2X256, S2X269 및 S2X278의 SARS-CoV-1 RBD에 대한 결합 친화도 및 결합력도 Octet으로 측정했다. 항체는 2.7 ㎍/㎖로 단백질 A 핀에 부하하였다. SARS-CoV-1 RBD는 6 ㎍/㎖에서 5분 동안 부하시켰다. 해리를 7분 동안 측정하였다. 결과는 도 15에 나와 있다. 각 그래프에서 세로 점선은 해리 단계의 시작을 나타낸다.
실시예 12
SARS-COV-2 스파이크 단백질의 정량적 에피토프-특이적 혈청학
SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체 결합은 항체 경쟁 분석, cryo-EM 데이터 및 결정학 데이터로 분석되었다. 이 분석으로부터, Spike RBD 항원 부위 Ia, Ib, Ic, Id, II 및 IV가 확인되었다. 이러한 부위와 각 부위 내에서 결합하는 항체를 보여주는 지도가 도 24에 나와 있다.
실시예 13
SARS-COV-2 RBD에 대한 S2E12 항체의 결합
SARS-CoV-2 RBD에 대한 S2E12 및 S2E12 변이체 항체의 결합은 표면 플라즈몬 공명(SPR)으로 측정되었다. SPR 실험은 단일 사이클 동역학 접근법을 사용하여 Biacore T200 기기로 수행되었다. 항체가 표면에 포획되었고 정제된 SARS-CoV-2 RBD를 농도를 증가시키면서 주입하였다. 결합 및 해리 동역학을 모니터링하고 결합 모델에 맞추어 친화도를 결정했다.
결과를 표 23 및 24에 나타내었다. S2E12 항체를 발현하도록 형질전환된 CHO 세포의 상청액으로부터 항체 "S2E12-11"을 수득하였다. 항체 S2E12 WT(서열 번호: 399의 VH, 서열 번호: 403의 VL)는 형질전환된 HEK 세포에서 생성된 정제된 항체를 사용하여 생성되었다. KD/KD_WT는 표시된 항체의 KD 값을 S2E12 WT의 KD 값으로 나눈 값을 나열한다. KD_WT/KD는 표시된 항체의 KD 값으로 나눈 S2E12 WT의 KD 값을 나열한다. 빈 칸은 이 분석을 사용하여 결합이 측정되지 않았음을 나타낸다.
| 항체 | Ka (1/Ms) | Kd (1/s) | KD (M) | KD/KD_WT |
| S2E12 WT | 1.98E+06 | 0.002335 | 1.18E-09 | 1.0 |
| S2E12-11 | 2.42E+06 | 0.003174 | 1.31E-09 | 1.1 |
| 409_11_4_v5 | 2.68E+06 | 0.03576 | 1.33E-08 | 0.098 |
| 409_11_4_v3 | 1.18E+06 | 0.01527 | 1.30E-08 | 0.100 |
| 409_11_4_v7 | 1.86E+06 | 0.009129 | 4.90E-09 | 0.267 |
| 409_11_4_v8 | ||||
| 409_11_4_v9 | ||||
| 409_11_4_v10 | ||||
| 409_11_4_v11 |
| 항체 | KD (M) [제1상] | KD_WT/KD |
| S2E12 WT | 2.28E-09 | 1.00 |
| 409_11_4_v4 | 2.59E-08 | 0.09 |
| 409_11_4_v2 | 7.88E-10 | 2.89 |
| 409_11_4_v6 | 2.04E-08 | 0.11 |
| 409_11_4_v12 | 4.53E-08 | 0.05 |
| 409_11_4_v13 | 5.14E-08 | 0.04 |
실시예 14
항체에 의한 SARS-COV-2 중화의 ACE2-독립 메커니즘
SARS-CoV-2 감염의 항체 중화 메커니즘을 조사했다. 하기 실험에서, 달리 나타내지 않는 한, S309 항체(서열 번호: 139의 VH, 서열 번호: 143의 VL)는 M428L 및 N434S 돌연변이를 갖는 재조합 IgG1로서 발현되었다. 감염의 S309 항체 중화에 대한 ACE2 과발현의 효과를 조사하였다. Vero E6 또는 Vero E6-TMPRSS2 세포를 S309(10 ㎍/㎖)의 존재 하에 MOI 0.01에서 SARS-CoV-2(단리물 USA-WA1/2020)로 감염시켰다. 감염 24시간 후 세포를 고정시키고, 바이러스 뉴클레오캡시드 단백질을 면역염색하고 정량화하였다. 뉴클레오캡시드 염색은 항체-처리된 세포에서 사실상 존재하지 않았다. S309는 Vero E6 세포에서 IC50(ng/㎖)이 65이고 Vero E6-TMPRSS2에서 91이었다 (데이터는 표시되지 않음).
7개의 세포주 패널(HeLa, 293T(wt), Vero E6, Huh7, 293T ACE2, MRC 5-ACE2-TMPRSS2, A549-ACE2-TMPRSS2 클론 5, A549-ACE2-TMPRSS2 클론 10)을 SARS- CoV-2-Nluc 또는 S309의 존재 하에 SARS-CoV-2 스파이크 단백질로 위형화된 VSV로 감염시킨다. 감염 후 24시간에 루시퍼라제 신호를 정량화했다. S309 최대 중화 값은 표 25에 나타낸 바와 같다.
|
세포타입 |
바이러스/위형 | |
| SARS-CoV-2-Nluc | VSV 위형 | |
| Vero E6 | >99% | >99% |
| Vero E6-TMPRSS2 | >99% | 96% |
| Huh7 | 98% | 78% |
| 293T ACE2 | 26% | 34% |
| MRC5-ACE2-TMPRSS2 | 87% | 45% |
| A549-ACE2-TMPRSS2 클론 5 | 89% | 65% |
| A549-ACE2-TMPRSS2 클론 10 | 81% | 42% |
S2E12 중화 데이터는 도 53(SARS-CoV-2-Nluc) 및 도 54(위형화된 VSV)에 나와 있다. 특히, S2E12는 모든 표적 세포에서 비슷한 중화 활성을 보였다.
이러한 세포주에 결합하는 정제되고 형광 표지된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 결합은 유세포 분석으로 정량화하였다. HeLa 및 239T WT 세포는 MFI가 가장 낮았고 Huh7 및 VeroE6 세포가 그 뒤를 이었다. 293T ACE2 세포(가장 높음), MRC 5-ACE2-TMPRSS2(세번째로 높음), A549-ACE2-TMPRSS2 클론 5(네번째로 높음) 및 A549-ACE2-TMPRSS2 클론 10(두번째로 높음)은 MFI가 더 높았다. S309의 스파이크 결합 최대 중화 잠재력 사이의 상관관계 분석이 결정되었다; S309 Spearman 상관관계 값은 두 바이러스 모델 모두에 대해 r = -0.94였다. p = 0.017. 도 55를 참조.
SARS-CoV-2 민감 세포주를 추가로 특성화하기 위해서, 상기 설명한 7개 세포주를 정제되고 형광 표지된 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 또는 RBD 단백질과 함께 배양하고 단백질 결합을 유세포 분석기로 정량화했다. MFI의 내림차순으로, 세포주는 A549-ACE2-TMPRSS2 클론 10; 293T ACE2; MRC 5-ACE2-TMPRSS2; A549-ACE2-TMPRSS2 클론 5; 베로 E6; Huh7; 293T(wt); 및 HeLa이다.
SARS-CoV-2 VSV 슈도바이러스에 감염된 HEK293T 세포를 사용하여 선택된 렉틴 및 공개된 수용체 후보를 선별했다. ACE2, DC-SIGN, L-SIGN, 및 SIGLEC-1이 가장 높은 신호를 주었다. ACE2는 약 105 RLU(상대 발광 단위)의 신호를 제공했으며 DC-SIGN, SIGLEC-1 및 L-SIGN은 약 104 RLU의 신호를 제공했다. 테스트된 다른 모든 렉틴/후보물질은 약 102 - 103 RLU의 신호를 제공했다.
HEK 293T, HeLa 및 MRC5 세포는 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 과발현하도록 일시적으로 형질도입시키고 SARS-CoV-2 VSV 슈도바이러스로 감염시켰다. 감염되지 않은 세포와 형질도입되지 않은 세포가 대조군으로 포함되었다. HEK293T 세포에서, ACE2, DC-SIGN, SIGLEC-1, 및 L-SIGN은 모두 감염을 상당히 증가시켰다. HeLa 및 MRC5 세포에서는, ACE2만이 감염을 증가시켰다.
DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC-1 또는 ACE2를 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주를 진짜 SARS-CoV-2(MOI 0.1)로 감염시키고, SARS-CoV-2 핵단백질에 대해 24시간에 고정 및 면역염색했다. 야생형 세포(감염 및 비감염)를 대조군으로 사용하였다. DC-SIGN, L-SIGN, 또는 SIGLEC-1을 과발현하는 세포에서 증가된 염색이 관찰되었고, ACE2를 과발현하는 세포에서 염색이 유의적으로 증가하였다.
안정적인 세포주를 SARS-CoV-2-Nluc로 감염시키고 루시퍼라제 수준을 24시간에 정량화하였다. RLU 오름차순: 감염되지 않음(대략 102-103 RLU); 부모 293T(대략 104 RLU); DC-SIGN(대략 105 RLU); L-SIGN(대략 105 RLU); SIGLEC-1(대략 105-106 RLU); ACE2(>107 RLU).
안정적인 세포주를 다양한 농도의 항-SIGLEC1 mAb(클론 7-239)와 함께 배양하고 SARS-CoV-2-Nluc로 감염시켰다. 처리되지 않은 세포의 백분율로서의 감염은 DC-SIGN, L-SIGN 또는 ACE2를 발현하는 293T 세포에서 거의 100%를 초과했지만, SIGLEC-1을 발현하는 293T 세포에서는 50% 미만(0.2 ㎍/㎖ 항-SIGLEC)으로 떨어져 0에 가깝게 떨어졌다 (1 ㎍/㎖ 또는 5 ㎍/㎖ 항-SIGLEC).
선택된 잠재적 SARS-CoV-2 (공)수용체 후보물질의 단일 세포 발현 수준은 Human Lung Cell Atlas(nature.com/articles/s41586-020-2922-4)에서 유래된 다양한 폐 세포 유형에서 결정되었다. DC-SIGN, L-SIGN 및 SIGLEC-1은 폐의 다양한 세포 유형에서 ACE2와 유사하거나 심지어 더 높은 수준으로 발현된다.
각각의 부착 수용체를 안정하게 과발현하는 HEK293T 세포 상의 DC-/L-SIGN, DC-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 표적으로 하는 항체의 결합을 유동 세포측정법 및 면역형광 분석으로 분석하였다. 각각의 부착 수용체를 과발현하는 HEK 293T 세포를 B1.1.7 계통의 SARS-COV-2 야생형 스파이크 또는 스파이크를 포함하는 돌연변이로 위형화된 VSV로 감염시켰다. 감염 1일 후 발광을 분석하였다. 부착 수용체를 발현하는 세포에서 감염이 증가했다. 각 스파이크로 위형화된 VSV에 의한 감염은 각 테스트 그룹에서 유사했다. ACE2를 발현하는 세포는 가장 높은 발광 신호를 나타냈다.
Vero E6 세포, 시험관 내 분화된 moDC 또는 PBMC는 MOI 0.01에서 SARS-CoV-2로 감염시켰다. 감염 24시간 후, 세포를 고정하고, 바이러스 뉴클레오캡시드 단백질에 대해 면역염색하여, 감염된 세포를 정량하였다. VeroE6 세포만이 감염을 보였다(세포의 약 7%). 감염된 세포의 상청액을 24, 48 및 72시간째에 채취하고 감염성 바이러스 역가를 Vero E6 세포에 대한 FFU 분석으로 정량화했다.
중증 COVID-19 환자의 기관지폐포 세척액(BALF)과 가래에서 SARS-CoV-2 게놈이 검출 가능한 주요 세포 타입을 평가했다. t-SNE 플롯이 생성되고, 각 SARS-CoV-2+ 세포 타입의 수가 결정되었다 (Ren et al. Cell 2021에서 8명의 대상체로부터 총 n=3,085 세포). 세포 타입은 T, NK, 혈장, 호중구, 대식세포, 섬모세포, 편평세포 및 분비세포였다. ACE2, DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC-1, 및 이들의 조합의 발현을 각 세포 타입에 대해 평가하였다. 도 65-66.
ACE2, DC-SIGN(CD209), L-SIGN(CLEC4M), SIGLEC1 전사체 수는 대식세포 및 분비 세포에서 SARS-CoV-2 RNA 수와 상관관계가 있었다. 상관관계는 문헌: Ren et al. Cell 2021으로부터의 카운트(로그 변환 전)를 기반으로 했다.
안정한 HEK293T 세포주에서 수용체의 발현을 보여주는 대표적인 데이터가 도 41에 제시되어 있다.
HEK293T 세포를 감염시키는 루시퍼라제 리포터로 SARS-CoV-2 S 단백질을 발현하는 VSV 슈도바이러스의 능력을 보여주는 대표적인 데이터는 발광 분석을 사용하여 평가되었으며 도 42에 제시되어 있다 (또한 도 57 참조); DC-SIGN 또는 L-SIGN의 발현은 WT HEK293T 세포의 감염에 비해 슈도바이러스 감염 수준을 10배 이상 증가시켰고, ACE2의 발현은 WT HEK293T 세포의 감염에 비해 슈도바이러스 감염 수준을 100배 이상 증가시켰다.
VSV 슈도바이러스에 대한 mAb S309의 중화 활성을 조작된 HEK293T 세포에서 평가했다. 데이터는 도 43에 나와 있다; S309는 DC-SIGN 및 L-SIGN을 통한 감염을 완전히 중화시켰고, ACE2를 통한 것은 좀 덜 시켰다.
HEK293T 세포를 감염시키는 루시퍼라제 리포터를 가진 생 SARS-CoV-2의 능력은 발광 분석을 사용하여 조사되었다. 데이터는 도 44에 나와 있다; DC-SIGN 또는 L-SIGN의 발현은 WT HEK293T 세포의 감염에 비해 생 바이러스 감염 수준을 3배 이상 증가시켰고, ACE2의 발현은 생 바이러스 감염 수준을 WT HEK293T 세포의 감염에 비해 100배 이상 증가시켰다. SARS-CoV-2 핵단백질 염색에 의해 결정된 감염을 보여주는 도 58도 참조한다.
VSV 슈도바이러스에 대한 S309의 중화 활성을 조작된 HEK293T 세포에서 평가하였다. 데이터는 도 45에 나와 있다; S309는 DC-SIGN 및 L-SIGN을 통한 감염을 완전히 중화시켰고, ACE2를 통한 감염을 덜 중화시켰다.
S309 또는 S2E12 항체가 SIGLEC-1을 통해 SARS-CoV-2의 진입을 중화할 수 있는지 여부를 조사하기 위해 실험을 수행했다. 하기 실험에서, S309 항체(서열 번호: 139의 VH, 서열 번호: 143의 VL) 및 S2E12 항체(서열 번호: 399의 VH, 서열 번호: 403의 VL)가 M428L 및 N434S 돌연변이가 있는 재조합 IgG1로서 발현되었다. 간략하게, DC-SIGN/L-SIGN, DC-SIGN, SIGLEC-1 또는 ACE2를 과발현하도록 위에서 설명한 바와 같이 안정한 세포 HEK293T 계통을 생성시켰다. 발현 데이터는 도 46에 제시되어 있다. 도 47에 제시된 바와 같이, DC-SIGN, L-SIGN 또는 SIGLEC의 발현은 WT HEK293T 세포의 감염에 비해 살아있는 바이러스 감염 수준을 10배 이상 증가시켰고, ACE2의 발현은 WT HEK293T 세포의 감염과 비교하여 슈도바이러스 감염 수준을 100배 이상까지 증가시켰다. 도 48에 나타낸 바와 같이, S309는 DC-SIGN, L-SIGN 및 SIGLEC-1을 통해 감염을 완전히 중화시켰다. 도 49에 나타낸 바와 같이, S2E12는 SIGLEC-1 및 ACE2를 통한 감염을 완전히 중화시켰다.
DC-SIGN(CD209) 및 SIGLEC-1 및 기타 SIGLEC를 포함하는 다른 세포 표면 수용체 단백질의 발현은 다양한 세포 유형에서 결정되다. 데이터는 도 50A 및 50B에 요약되어 있다.
SARS-CoV-2 감염에서 DC-SIGN, L-SIGN 및 SIGLEC-1의 기능을 조사하기 위해 추가 실험을 수행했다. 한 세트의 실험에서, DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC-1 또는 ACE2를 안정적으로 발현하는 HEK293T 세포를 세 가지 다른 감염 다중도(MOI): 0.01, 0.1 및 1에서 생 SARS-CoV-2 Nluc로 감염시켰다. 감염은 상대적 발광 단위를 사용하여 측정하고 HEK293T 세포(부모)의 감염과 비교했다. 데이터는 도 51에 제시되어 있다. 시험된 가장 낮은 MOI에서, DC-SIGN, L-SIGN 또는 SIGLEC를 발현하는 세포에서 감염의 증가가 관찰되었다. 테스트된 가장 높은 MOI에서 감염은 DC-SIGN, L-SIGN 또는 SIGLEC의 발현에 의해 부모에 비해 더 이상 증가하지 않았다. 이러한 데이터는 부모 293T 세포가 SARS-CoV-2에 감염되기 쉽고 L-SIGN, DC-SIGN 및 SIGLEC-1이 감염 수준을 향상시키지만 감염에 대한 1차 수용체로 기능하지 않는다는 것을 나타낸다.
다른 일련의 실험에서, 293T 세포, HeLa 세포 및 MRC5 세포를 DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC-1 또는 ACE2를 코딩하는 렌티바이러스로 일시적으로 형질도입하고 형질도입 3일 후에 VSV 슈도바이러스로 감염시켰다. 데이터는 도 52에 제시되어 있다. 293T 세포가 낮은 수준의 감수성을 나타낸 반면(감염되지 않은 것과 형질도입되지 않은 것을 비교), HeLa 및 MRC5 세포는 바이러스에 대해 완전히 불응성이었다. 293T 세포의 낮은 수준의 감염은 L-SIGN, DC-SIGN 또는 SIGLEC-1의 발현에 의해 증가될 수 있으며, 이는 부착 인자로서의 이러한 단백질의 역할과 일치한다. HeLa 및 MRC5 세포는 L-SIGN, DC-SIGN 또는 SIGLEC-1의 발현 후에도 감염에 대해 불응성을 유지했으며, ACE2의 발현 후에만 감수성이 된다. 이러한 데이터는 L-SIGN, DC-SIGN 및 SIGLEC-1이 SARS-CoV-2의 주요 수용체가 아님을 나타낸다.
형질-감염(trans-infection), 세포-세포 융합 및 감염 분석의 추가 중화를 수행했다. 도 71은 항체 S309, S2E12 및 S2X333을 사용한 Vero E6 세포에서의 중화를 보여준다. 도 72는 동일한 항체를 사용한 Vero E6-TMPRSS2 세포에서의 중화를 보여준다. 도 75 및 76은 다양한 세포 유형에 대한 이들 항체에 의한 감염의 중화를 보여준다. 도 77-80은 세포-세포 융합 및 융합 억제 검정의 결과를 보여준다. 도 81-84는 ACE2, SIGLEC1, DC-SIGN 또는 L-SIGN을 과발현하는 안정한 HEK293T 세포주에서 항체에 의한 감염의 중화를 보여준다.
실시예 15
S309 항체의 생체 내 효능 및 S309와 S2E12 항체의 조합
S309 및 S309와 S2E12의 조합의 효능을 시리아 햄스터에서 조사했다. 이 동물 모델은 생산적인 감염 및 질병을 지원하기 위해 ACE2의 생체 내 과발현이 필요하지 않은 현재까지 SARS-CoV-2 감염의 가장 관련성이 높은 모델을 나타낸다. S309의 예방적 투여는 햄스터에서 SARS-CoV-2 감염 및 조직 손상에 대한 용량 의존적 보호를 유도했으며, 이는 바이러스 RNA 수준, 바이러스 부하 및 폐의 조직병리학적 점수로 입증되었다 (도 56A, 왼쪽 열). 이러한 데이터는 ACE2 과발현 세포를 사용할 때 시험관 내에서 S309에 의한 진입의 불량하고 불완전한 중화가 비 RBM mAb의 생체 내 효능을 손상시키지 않았음을 나타낸다. S309와 S2E12 항체의 조합을 사용하여 유사한 결과를 얻었다 (도 56A, 오른쪽 열).
N297A 돌연변이를 보유하는 S309는 Fcγ수용체에 대한 참여 감소의 결과로 이펙터 기능을 유발하는 능력이 감소되었다. 이는 비장에서 햄스터 단핵구에 대한 S309-N297A 변이체의 감소된 결합에 의해 추가로 확인되었다. N297A mAb로 측정한 생체 내 효능은 wt S309와 유사하거나 약간 열등하며, 이는 mAb의 중화 능력이 이러한 조건에서 이펙터 기능 능력보다 우세함을 시사한다. 폐에서 바이러스 RNA를 90%까지 감소시키는데 필요한 S309의 혈청 농도는 9 ㎍/㎖ 였다 (도 56B, 좌측 컬럼). S309와 S2E12 항체의 조합을 사용하여 유사한 결과를 얻었다 (도 56B, 우측 컬럼).
실시예 16
S2E12-V2 항체를 사용한 추가 생체 내 연구
서열 번호: 399의 VH 아미노산 서열 및 서열 번호: 738의 VL 아미노산 서열을 가지며, M428L 및 N434S Fc 돌연변이를 포함하는 S2E12-v2 (도 99에서는 "S2E12"로 나타냄)의 약물동력학 및 잠재적 조직 교차 반응성을 평가하기 위하여 비-인간 영장류를 사용하여 전임상 연구를 수행하였다. 도 99 및 100에 나타낸 바와 같이, S2E12-v2 MLNS의 단일 5mg/kg 용량은 25.4일의 평균 T1/2(3마리 동물에 걸쳐)를 가졌다. 조직 교차 반응성 연구(CHO-CoV2-S 스파이크, CHO-CoV2S-스파이크:CHO를 1:1로 사용, CHO를 대조군으로 사용)는 1.25, 0.3125, 또는 0.078125 ㎍/㎖에서 임의의 조직에서 S2E12-v2에 의해 교차-반응성 염색이 확인되지 않았다.
실시예 17
추가 중화 연구
S2E12의 중화 효능에 대한 알려진 SARS-CoV-2 돌연변이의 잠재적 영향을 조사했다. SARS-CoV-2 S의 다음 개별 돌연변이: N501Y; S477N; N439K; L452R; E484K; K417N; T478K; S494P; A520S; N501T; A522S; Y453F; P384L는 생 SARS-CoV-2 또는 SARS-CoV-2 슈도바이러스에 대한 S2E12의 중화에서 3배 미만 감소를 보였다.
실시예 18
재료 및 방법
포유류 세포에서 발현된 CoV S 단백질로의 결합에 대한 유세포 분석 기반 선별
ExpiCHO 세포는 SARS-CoV-2의 S 단백질로 형질감염시켰다. 그런 다음 SARS-CoV-2 형질감염체의 S 단백질을 발현하는 ExpiCHO 세포를 염색하는 능력에 대해 10 ㎍/㎖에서 유세포 분석기로 모노클로날 항체를 테스트했다.
재조합 SARS-CoV-2 단백질의 일시적 발현
SARS-CoV-2 균주(2019-nCoV-S) 단리체 BetaCoV/Wuhan-Hu-1/2019(수탁 번호 MN908947)의 전장 S 유전자는 인간 세포 발현에 최적화된 코돈이며 phCMV1 발현 벡터(Genlantis)내로 클로닝시켰다. Expi-CHO 세포는 Expifectamine CHO 인핸서를 사용하여 phCMV1-SARS-CoV-2-S, phCMV1-MERS-CoV-S(London1/2012), SARS-spike_pcDNA.3(strain SARS) 또는 빈 phCMV1(Mock)로 일시적으로 형질감염시켰다. 형질감염 2일 후, SARS-CoV 수용체 결합 도메인(RBD)에 반응성인 모노클로날 항체 패널로 면역염색을 위해 세포를 수집하고, 고정시키거나 고정시키고 사포닌으로 투과화시켰다. Alexa647-표지된 2차 항체 항-인간 IgG Fc를 검출에 사용하였다. 형질감염된 세포에 대한 항체의 결합을 ZE5 세포 분석기(Biorard) 및 FlowJo 소프트웨어(TreeStar)를 사용하여 유세포 분석법으로 분석했다. 양성 결합은 CoV-S-형질감염체 대 모의-형질감염체의 차등 염색에 의해 정의된다.
Octet(BLI, 생물층 간섭계)을 이용한 경쟁 실험
여기에 달리 명시되지 않는 한, 항-His 센서(BIOSENSOR ANTI-PENTA-HIS(HIS1K))를 사용하여 SARS-CoV(Sino Biological Europe GmbH)의 S1 서브유닛 단백질을 고정했다. 센서를 Kinetics Buffer(KB; 0.01% 내독소가 없는 BSA, 0.002^ Tween-20, PBS 중 0.005% NaN3)로 10분 동안 수화시켰다. 그런 다음, SARS-CoV S1 서브유닛 단백질을 KB에서 10 ㎍/㎖의 농도로 8분 동안 부하시켰다. 항체는 전장 mAb nCoV-10 및 nCov-6 mAb의 경우 15 ㎍/㎖에서 6분 동안, Fab nCoV-4의 경우 5 ㎍/㎖에서, 그리고 nCoV-1을 모두 10 ㎍/㎖로 포함하는 후속 실험에서 결합시켰다. 그런 다음 경쟁 항체를 추가 6분 동안 동일한 농도로 결합시켰다.
Octet(BLI, 생물층 간섭계)을 이용한 경쟁 실험
ACE2 경쟁 실험을 위해, ACE2-His(Bio-Techne AG)를 항-HIS(HIS2) 바이오센서(Molecular Devices-ForteBio)에 KB중 5 ㎍/㎖로 30분 동안 부하했다. SARS-CoV-1 RBD-토끼Fc 또는 SARS-CoV-2 RBD-마우스Fc(Sino Biological Europe GmbH)는 1 ㎍/㎖로 항체를 포함하거나 포함하지 않은 사전 배양 (30 ㎍/㎖, 30분) 후 15분 동안 결합시켰다. 해리를 5분 동안 모니터링하였다.
Octet(BLI, 생물층 간섭계)을 사용한 친화도 결정
전장 항체의 KD 측정을 위해, 단백질 A 바이오센서(Pall ForteBio)를 사용하여 Kinetics Buffer로 10분 동안 수화 단계를 거친 후 1분 동안 2.7 ㎍/㎖에서 재조합 항체를 고정화했다. 상이한 농도의 SARS-CoV-1 RBD(Sino Biological) 또는 SARS-CoV-2 RBD(자체 생산, BetaCoV/Wuhan Hu-1/2019, 수탁 번호 MN908947)와 함께 항체-코팅된 센서를 배양시킴으로써 결합 곡선을 5분간 기록하였다. 테스트한 최고 RBD 농도는 10 ㎍/㎖였으며 1:2.5 연속 희석시켰다. 센서를 KB가 포함된 웰로 이동시켜 해리를 9분 동안 기록했다. KD 값은 글로벌 적합 모델(Octet)을 사용하여 계산하였다. Octet Red96(ForteBio) 장비를 사용하였다.
Fab 단편과 비교하여 전장 항체의 KD 결정을 위해, SARS-CoV-1 또는 SARS-CoV-2의 His-태그된 RBD를 항-HIS(HIS2) 바이오센서에 15분 동안 KB 중 3 ㎍/㎖로 부하했다 (분자 장치, ForteBio). 전장 항체와 Fab의 결합은 KB에서 각각 15 ㎍/㎖ 및 5 ㎍/㎖에서 5분 동안 수행되었다. KB에서의 해리를 10분 동안 측정하였다.
ELISA 결합
SARS-CoV-2 스파이크 S1 서브유닛 단백질(WH20 균주) 단백질과 mAb의 반응성은 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)에 의해 결정되었다. 간단히 말해서, 96개-웰 플레이트를 3 ㎍/㎖의 재조합 SARS-CoV-2 스파이크 S1 서브유닛 단백질(Sino. Biological)로 코팅했다. 웰을 세척하고 실온에서 1시간 동안 PBS+1%BSA로 차단한 다음 실온에서 1시간 동안 연속 희석된 mAb와 함께 인큐베이션했다. 결합된 mAb는 실온에서 1시간 동안 알칼리성 포스파타제-접합된 염소 항-인간 IgG(Southern Biotechnology: 2040-04)를 배양하여 검출되었고 0.1M 글리신 완충액(pH 10.4)에서 1 mg/㎖ p-니트로페닐포스페이트 기질에 의해 전개시켰다. 실온에서 30분 동안. 광학 밀도(OD) 값은 ELISA 판독기(Powerwave 340/96 분광 광도계, BioTek)에서 405nm의 파장에서 측정되었다.
중화 분석
달리 명시되지 않는 한, SARS-CoV-2 스파이크 단백질(SARS-CoV-2pp) 또는 SARS-CoV-1 스파이크 단백질(SARS-CoV-1pp)로 위형화된 쥐의 백혈병 바이러스(MLV)를 사용했다. ACE2로 안정적으로 형질감염된 DBT 세포(DBT-ACE2)를 표적 세포로 사용하였다. SARS-CoV-2pp 또는 SARS-CoV-1pp는 10 ㎍/㎖의 트립신 TPCK로 활성화시켰다. 활성화된 SARS-CoV-2pp 또는 SARS-CoV-1pp를 일련의 항체 희석액에 첨가했다 (항체당 최종 농도 50 ㎍/㎖ 시작, 3배 희석). DBT-ACE2 세포를 항체-바이러스 혼합물에 첨가하고 48시간 동안 배양하였다. 세포 배양 상청액을 흡인하고 정상-GLO 기질(Promega)을 첨가한 후에 발광성을 측정하였다.
달리 명시되지 않는 한, 슈도입자 중화 분석은 VSV 기반 루시퍼라제 리포터 위형화 시스템(Kerafast)을 사용한다. VSV 슈도입자 및 항체를 DMEM에서 혼합하고 37℃에서 30분 동안 배양한다. 이어서 감염 혼합물을 Vero E6 세포와 함께 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, Pen-Strep 및 10% FBS가 포함된 DMEM을 첨가한다 (감염 혼합물은 제거하지 않음). 세포를 37℃에서 18-24시간 동안 배양한다. Bio-Glo 시약(Promega)을 첨가한 후 Ensight Plate Reader(Perkin Elmer)를 사용하여 루시퍼라제를 측정한다.
SPR 단일 사이클 동역학
SPR 실험은 단일 사이클 동역학 접근법을 사용하여 Biacore T200 기기로 수행되었다. S309 IgG는 표면에 포획되었고 글리코실화되거나 탈글리코실화된 정제된 SARS-CoV-2 RBD의 농도를 증가시키면서 주입했다. 결합 및 해리 동역학을 모니터링하고 결합 모델에 맞추어 친화도를 결정했다.
재조합 항체의 발현
재조합 항체는 앞서 기술된 바와 같이 중쇄 및 경쇄를 발현하는 플라스미드로 일시적으로 공동-형질감염된 ExpiCHO 세포에서 발현되었다 (참조: Stettler et al. (2016) Specificity, cross-reactivity, and function of antibody elicited by Zika virus infection. Science, 353(6301), 823-826). 모노클로날 항체 S303, S304, S306, S309, S310 및 S315는 rIgG-LS 항체로 발현된다. LS 돌연변이는 생체 내에서 더 긴 반감기를 부여한다 (참조: Zalevsky et al. (2010) Enhanced antibody half-life improves in vivo activity. Nature Biotechnology, 28(2), 157-159).
서열 정렬
SARS-CoV-2 게놈 서열은 2020년 3월 29일 GISAID에서 "완전(>29,000 bp)" 및 "낮은 적용 범위 제외" 필터를 사용하여 다운로드되었다. 인간 전용 서열을 산출하기 위해 박쥐 및 천산갑 서열을 제거하였다. 스파이크 ORF는 GeneWise2로 참조 단백질(YP_009724390.1)-게놈 정렬을 수행하여 편재화시켰다. 불완전한 일치 및 indel-포함 ORF가 구조되어 다운스트림 분석에 포함시켰다. 뉴클레오티드 서열은 seqkit을 사용하여 in silico로 번역되었다. 미결정 아미노산이 10% 이상인 서열(N basecalls로 인해)은 제거하였다. MAFFT를 사용하여 다중 서열 정렬을 수행했다. R/Bioconductor 패키지 Biostrings를 사용하여 정렬된 서열(n=2,229)과 참조 서열을 비교하여 변이체를 결정했다. 유사한 전략을 사용하여 ViPR(검색 기준: SARS-CoV-2를 제외하기 위해 2019년 12월 이전에 기탁된 SARS 관련 코로나바이러스, 전장 게놈, 인간 숙주, n=53)로부터 소싱된 SARS-CoV 게놈 서열로부터 스파이크 단백질 서열을 추출하고 번역한다. 소싱된 SARS-CoV 게놈 서열은 Urbani, Tor2, TW1, P2, Frankfurt1 등과 같은 모든 주요 공개 변종으로 구성되었다. Tsan-Yuk Lam 등이 보여준 천산갑 서열은 GISAID에서 공급되었다. Lu 등(Lancet 2020)이 제시한 사르베코바이러스(Sarbecovirus)의 3개 클레이드의 박쥐 서열은 Genbank에서 공급되었다. 사향 고양이와 너구리 서열은 유사하게 Genbank에서 공급되었다.
안정적인 과발현 세포주의 생성
렌티바이러스는 Lenti-X 293T 세포(Takara)를 DC-SIGN(CD209), L-SIGN(CLEC4M), SIGLEC1, TMPRSS2 또는 ACE2(모두 Genecopoeia에서 얻음)를 코딩하는 렌티바이러스 발현 플라스미드와 각각의 렌티바이러스 헬퍼 플라스미드로 동시 형질감염시켜 생성했다. 형질감염 48시간 후, 상청액의 렌티바이러스를 수확하고 20,000rpm에서 2시간 동안 초원심분리에 의해 농축했다. Lenti-X 293T(Takara), Vero E6(ATCC), MRC5(Sigma-Aldrich), A549(ATCC)를 6 ㎍/㎖ 폴리브렌(Millipore) 존재 하에서 24시간 동안 형질도입시켰다. 2개의 도입유전자를 과발현하는 세포주를 이어서 형질도입시켰다. 퓨로마이신 및/또는 블라스티시딘(Gibco)을 사용한 선택은 형질도입 2일 후에 시작되었고 선택 시약은 모든 후속 배양을 위해 성장 배지에 보관하였다. 단일 세포 클론은 A549-ACE2-TMPRSS2 세포주에서 파생되었으며, 다른 모든 세포주는 세포 풀을 나타낸다.
SARS-CoV-2 중화
10% FBS(VWR) 및 1x 페니실린/스트렙토마이신(Thermo Fisher Scientific)이 보충된 DMEM에서 배양된 Vero E6 또는 Vero E6-TMPRSS2 세포를 검은색 96개-웰 플레이트에 20,000개 세포/웰로 시딩했다. 모노클로날 항체의 연속 1:4 희석액을 BSL-3 시설에서 37℃에서 30분 동안 SARS-CoV-2 200pfu(단리물 USA-WA1/2020, 계대 3, Vero E6 세포에서 계대)와 함께 배양했다. 세포 상청액을 제거하고 바이러스-항체 혼합물을 세포에 첨가하였다. 감염 24시간 후, 세포를 4% 파라포름알데히드로 30분 동안 고정한 다음, PBS(pH 7.4)로 2회 세척하고 PBS 중 0.25% Triton X-100으로 30분 동안 투과화했다. 5% 분유/PBS에서 30분 동안 차단한 후, 세포를 SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 단백질(Sino Biological, cat. 40143-R001)을 표적으로 하는 1차 항체와 함께 1:2000 희석으로 1시간 동안 배양했다. 세척 및 1 ㎍/㎖ Hoechst33342와 혼합된 2차 Alexa647-표지된 항체와 함께 1시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 자동 세포 이미징 판독기(Cytation 5, Biotek)에서 이미지화하고 뉴클레오캡시드-양성 세포를 제조업체에서 제공한 소프트웨어를 사용하여 계수했다.
SARS-CoV-2-Nluc 중화
중화는 바이러스 ORF7 대신 나노루시퍼라아제를 코딩하는 SARS-CoV-2(균주 2019-nCoV/USA_WA1/2020 기반)의 감염성 클론인 SARS-CoV-2-Nluc를 사용하여 결정되었으며, 이는 야생형 바이러스에 필적하는 성장 동역학을 보여준다 (Xie et al., Nat Comm, 2020, https://doi.org/10.1038/s41467-020-19055-7). 세포를 20,000개 세포/웰로 검은색 벽의 투명한 바닥 96개-웰 플레이트에 시딩하고(293T 세포를 웰당 35,000개 세포로 폴리-L-리신-코팅된 웰에 시딩함) 37℃에서 밤새 배양하였다. 다음날, 감염 배지(DMEM + 10% FBS)에서 항체의 9-포인트 4-배 연속 희석액을 제조하였다. SARS-CoV-2-Nluc를 표시된 MOI로 감염 배지에 희석하고 항체 희석액에 첨가하여 37℃에서 30분 동안 배양했다. 세포에서 배지를 제거하고, mAb-바이러스 복합체를 첨가한 다음 세포를 37℃에서 24시간 동안 배양했다. 배지를 세포에서 제거하고 제조업체의 권장 사항에 따라 Nano-Glo 루시퍼라제 기질(Promega)을 첨가하고 RT에서 10분 동안 배양한 다음 루시퍼라제 신호를 VICTOR Nivo 플레이트 판독기(Perkin Elmer)에서 정량화했다.
SARS-CoV-2 위형화된 VSV 생산 및 중화
SARS-CoV-2 위형화된 소포성 구내염 바이러스를 생성하기 위해, Lenti-X 293T 세포(Takara)를 다음날 80% 컨플루언시를 위해 10cm 접시에 시딩했다. 다음 날, 제조업체의 지침에 따라 TransIT-Lenti(Mirus Bio)를 사용하여 C-말단 19 aa 절단을 포함하는 SARS-CoV-2 S-당단백질(YP_009724390.1)을 코딩하는 플라스미드로 세포를 형질감염시켰다. 형질감염 하루 후, 세포를 3개의 감염 단위/세포의 MOI에서 VSV(G*Δ루시퍼라제)(Kerafast)로 감염시켰다. 바이러스 접종물을 1시간 후 씻어내고 세포를 37℃에서 하루 더 배양했다. SARS-CoV-2 위형화된 VSV를 포함하는 세포 상청액을 형질감염 2일 후 수집하고, 1000 x g에서 5분 동안 원심분리하여 세포 파편을 제거하고, 분주하여 -80℃에서 동결했다.
바이러스 중화를 위해, 세포를 20,000개 세포/웰로 검은색 벽의 투명한 바닥 96개-웰 플레이트에 시딩하고(293T 세포를 웰당 35,000개 세포로 폴리-L-라이신 코팅된 웰에 시딩함) 37℃에서 밤새 배양했다. 다음날, 항체의 9-포인트 4-배 연속 희석물을 배지에서 제조하였다. SARS-CoV-2 위형화된 VSV는 100 ng/㎖ 항-VSV-G 항체(클론 8G5F11, Absolute Antibody)가 있는 배지에서 1:30으로 희석하고 각 항체 희석액에 1:1로 첨가했다. 바이러스:항체 혼합물을 37℃에서 1시간 동안 배양했다. 세포에서 배지를 제거하고 50 ㎕의 바이러스:항체 혼합물을 세포에 첨가했다. 감염 1시간 후, 배지 100㎕를 모든 웰에 첨가하고 37℃에서 17-20시간 동안 배양하였다. 배지를 제거하고 Bio-Glo 시약(Promega) 50㎕를 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 실온에서 15분 동안 플레이트 진탕기에서 300RPM으로 흔들고 RLU를 EnSight 플레이트 판독기(Perkin-Elmer)에서 판독했다.
형질감염 기반 부착 수용체 선별
Lenti-X 293T 세포(Takara)는 하기 수용체 후보물질 (모두 Genecopoeia로부터 구입): ACE2(NM_021804), DC-SIGN(NM_021155), L-SIGN(BC110614), LGALS3(NM_002306), SIGLEC1(NM_023068), SIGLEC3(XM_057602), SIGLEC9(BC035365), SIGLEC10(NM_033130), MGL(NM_182906), MINCLE(NM_014358), CD147(NM_198589), ASGR1(NM_001671.4), ASGR2(NM_080913), NEP1(NM_003873)을 코딩하는 플라스미드로 형질감염시켰다. 형질감염 하루 후, 37℃에서 100 ng/mL 항-VSV-G 항체(클론 8G5F11, Absolute Antibody)의 존재 하에 1:20 희석비로 SARS-CoV-2 위형화된 VSV로 세포를 감염시켰다. 감염 1시간 후, 배지 100㎕를 모든 웰에 첨가하고 37℃에서 17-20시간 동안 배양하였다. 배지를 제거하고 Bio-Glo 시약(Promega) 50㎕를 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 실온에서 15분 동안 플레이트 진탕기에서 300RPM으로 흔들고 RLU를 EnSight 플레이트 판독기(Perkin-Elmer)에서 판독했다.
형질감염(Trans-infection)
부모 HeLa 세포 또는 DC-SIGN, L-SIGN 또는 SIGLEC1을 안정적으로 발현하는 HeLa 세포를 검은색 벽이 있는 투명 바닥 96개-웰 플레이트에 웰당 5,000개 세포로 시딩했다. 하루 후, 세포는 약 50% 컨플루언시에 도달했고 37℃에서 2시간 동안 100 ng/㎖ 항-VSV-G 항체(클론 8G5F11, Absolute Antibody)의 존재 하에 1:10 희석비로 SARS-CoV-2 위형화된 VSV를 접종했다. 형질감염의 항체-매개 억제를 위해, 세포를 10 ㎍/㎖ 항-SIGLEC1 항체(Biolegend, 클론 7-239)와 함께 30분 동안 예비-인큐베이션하였다. 접종 2시간 후, 세포를 완전 배지로 4회 세척하고 웰당 10,000개의 VeroE6-TMPRSS2 세포를 첨가하고 형질감염을 위해 37℃에서 17-20시간 동안 배양하였다. 배지를 제거하고 Bio-Glo 시약(Promega) 50㎕를 각 웰에 첨가했다. 플레이트를 실온에서 15분 동안 플레이트 진탕기에서 300RPM으로 흔들고 RLU를 EnSight 플레이트 판독기(Perkin-Elmer)에서 판독했다.
CHO-S 세포의 세포-세포 융합
SARS-CoV-2 S-당단백질을 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 현미경검사(Thermo Fisher Scientific)를 위해 12,500개 세포/웰로 96개-웰 플레이트에 시딩하고 다음날 다양한 농도의 mAb 및 핵 마커 Hoechst(최종 희석비 1:1000)을 세포에 첨가하여 추가로 24시간 동안 배양하였다. Cytation 5 Imager(BioTek)를 사용하여 융합 정도를 설정하고 물체 감지 프로토콜을 사용하여 핵을 물체로 감지하고 크기를 측정했다. 융합된 세포의 핵(즉, syncytia)은 syncitia의 중심에서 응집되어 있으며 크기에 따라 게이트가 있는 고유한 큰 개체로 인식된다. 융합된 세포의 개체 영역을 모든 개체의 총 영역으로 나눈 값에 100을 곱하면 융합된 세포의 백분율이 제공된다.
면역 형광 분석
HEK 293T 세포를 폴리-D-라이신 코팅된 96개-웰 플레이트(Sigma-Aldrich)에 시딩하고 4% 파라포름알데히드로 30분 동안 시딩한 후 24시간 동안 고정한 다음, 2회의 PBS(pH 7.4) 세척 및 30분 동안 PBS 중 0.25% Triton X-100에서 투과성화했다. 세포를 3% 분유/PBS에 희석된 1차 항체 항-DC-SIGN/L-SIGN(Biolegend, cat. 845002, 1:500 희석), 항-DC-SIGN(Cell Signaling, cat. 13193S, 1:500 희석), 항-SIGLEC1 (Biolegend, cat. 346002, 1:500 희석) 또는 항-ACE2(R&D Systems, cat. AF933, 1:200 희석)과 함께 실온에서 2시간 동안 배양시켰다. 세척 및 1 ㎍/㎖ Hoechst33342와 혼합된 2차 Alexa647-표지 항체와 함께 1시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 도립 형광 현미경(Echo Revolve)에서 이미지화했다.
ACE2/TMPRSS2 RT-qPCR
제조사의 프로토콜에 따라 NucleoSpin RNA Plus 키트(Macherey-Nagel)를 사용하여 세포에서 RNA를 추출했다. RNA는 고용량 cDNA 역전사 키트(Applied Biosystems)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 역전사시켰다. ACE2(Forward Primer: CAAGAGCAAACGGTTGAACAC, Reverse Primer: CCAGAGCCTCTCATTGTAGTCT), HPRT(Forward Primer: CCTGGCGTCGTGATTAGTG, Reverse Primer: ACACCCTTTCCAAATCCTCAG) 및 TMPRSS2(Forward Primer: CAAGTGCTCCRACTCTGGGAT, Reverse Primer: AACACACCGRTTCTCGTCCTC)의 세포내 수준을 Luna Universal qPCR Master Mix(New England Biolabs)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 정량화했다. ACE2 및 TMPRSS2의 수준은 HPRT로 정규화시켰다. Hela 세포를 참조 샘플로 사용했다. 모든 qPCR은 QuantStudio 3 Real-Time PCR 시스템(Applied Biosystems)에서 실행하였다.
SARS2 D614G 스파이크 생산 및 비오티닐화
C-말단 TEV 절단 부위, T4 박테리오파지 피브리틴 폴돈, 8x His-, Avi- 및 EPEA-태그가 있는 융합전-안정화된 SARS2 D614G 스파이크(아미노산 서열 Q14에서 K1211로 구성)를 HEK293 프리스타일 세포에 형질 감염 시약으로 293펙틴을 사용하여 형질감염시켰다. 세포를 37℃에서 3일 동안 단백질을 생산하도록 방치시켰다. 그 후, 500 xg에서 30분 동안 세포를 원심분리하고, 이어서 4000 xg에서 30분 동안 또 다른 스핀에 의해 상청액을 수확하였다. 세포 배양 상청액을 0.2um 필터를 통해 여과하고 50mM Tris pH 8 및 200mM NaCl로 사전 평형화한 5mL C-태그 친화성 매트릭스 컬럼에 부하했다. SARS2 D614G 스파이크는 100 mM Tris, 200 mM NaCl 및 3.8 mM SEPEA 펩티드의 10 컬럼 용적을 사용하여 용출시켰다. 용출 피크를 농축하고 실행 완충액으로 50mM Tris pH 8 및 200mM NaCl을 사용하여 Superose 6 증가 10/300 GL 겔 여과 컬럼에 주입했다. 단분산 SARS2 D614G 스파이크에 해당하는 SEC 분획을 수집하고 -80℃에서 보관하기 위해 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 정제된 SARS2 D614G 스파이크 단백질은 Avidity의 BirA500 비오틴화 키트를 사용하여 비오틴화시켰다. 스파이크 단백질 50ug에 BirA 5ug, BiomixA 및 BiomixB 11㎕를 첨가하였다. 비오티닐화 반응 동안 최종 스파이크 단백질 농도는 ~1 μM이었다. 반응을 4℃에서 16시간 동안 진행시켰다. 그런 다음, 1x PBS pH 7.4로 사전 평형화된 2개의 Zeba 스핀 컬럼을 사용하여 단백질을 탈염했다.
DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC1 및 ACE-2에 대한 유세포 분석
DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC1 또는 ACE2를 발현하는 HEK 293T 세포를 4x106개 세포/mL로 재현탁하고 웰당 100㎕를 V-바닥 96개-웰 플레이트(Corning, 3894)에 시딩했다. 플레이트를 2,000rpm에서 5분 동안 원심분리하고 PBS(pH 7.4)로 세척하였다. 세포를 Ghost violet 510 생존성 염료(Cell Signaling, cat. 13-0870-T100, 1:1,000 희석)를 포함하는 200 ㎕의 PBS에 재현탁하고, 얼음에서 15분 동안 배양한 다음 세척했다. 세포를 1:100 희석비의 1차 항체: 마우스 항-DC/L-SIGN(Biolegend, cat. 845002), 토끼 항-DC-SIGN(Cell Signaling, cat. 13193), 마우스 항-SIGLEC1(Biologend, cat. 346002) 또는 염소 항-ACE2(R&D Systems, cat. AF933)를 함유하는 PBS 중 0.5% BSA(Sigma-Aldrich)로 제조된 FACS 완충액 100㎕에 재현탁시켰다. 얼음에서 1시간 인큐베이션한 후, 세포를 2회 세척하고 Alexa Fluor-488-표지된 2차 항체: 염소 항-마우스(Invitrogen cat. A11001), 염소 항-토끼 (Invitrogen cat. A11008) 또는 당나귀 항-염소(Invitrogen cat. A11055)를 1:200으로 희석한 FACS 완충액에 재현탁시켰다. 얼음에서 45분 동안 배양한 후, 세포를 200㎕의 FACS 완충액으로 3회 세척하고 200㎕의 4% PFA(Alfa Aesar)로 실온에서 15분 동안 고정시켰다. 세포를 3회 세척하고, 200㎕의 FACS 완충액에 재현탁하고, CytoFLEX 유세포 분석기(Beckman Coulter)를 사용하여 유세포 분석기로 분석했다.
SARS-CoV-2 스파이크의 유세포 분석 및 세포에 대한 RBD 결합
비오티닐화된 SARS-CoV-2 Spike D614G 단백질(Spikebiotin, 자체 생성) 또는 비오티닐화된 SARS-CoV-2 스파이크 수용체 결합 도메인(RBDbiotin, Sino Biological, 40592-V08B)을 Alexa Fluor®647 스트렙트아비딘(AF647-strep, Invitrogen, S21374)과 함께 실온에서 20분 동안 용적비 1:20으로 배양시켰다. 이어서 표지된 단백질은 추가 사용 전까지 4℃에서 보관하였다. 세포를 TrpLE Express(Gibco, 12605-010)로 분리하고 105개의 세포를 96개-웰 V 바닥 플레이트(Corning, 3894)의 각 웰로 옮겼다. 세포를 유세포 분석 완충액(PBS(w/o Ca/Mg) 중 2% FBS)에서 2회 세척하고 최종 농도 20㎍/㎖의 스파이크비오틴-AF647-strep 또는 최종 농도 7.5㎍/㎖의 RBD비오틴-AF647-strep으로 얼음에서 1시간 동안 염색했다. 염색된 세포를 유세포 분석 완충액으로 2회 세척하고 1% PFA(Electron Microscopy Sciences, 15714-S)에 재현탁하고 Cytoflex LX(Beckman Coulter)로 분석했다.
SARS-CoV-2 특이적 mAb의 재조합체 발현
인간 mAb는 이전에 설명한 대로 SARS-CoV-2 면역 기증자의 형질 세포 또는 기억 B 세포에서 분리되었다. 재조합체 항체는 37℃ 및 8% CO2에서 ExpiCHO 세포에서 발현되었다. 세포는 ExpiFectamine을 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염된 세포는 ExpiCHO Feed 및 ExpiFectamine CHO Enhancer로 형질감염 1일 후에 보충되었다. 세포 배양 상청액을 형질감염 8일 후에 수집하였고 0.2㎛ 필터를 통해 여과하였다. 재조합체 항체는 5mL HiTrap™MabSelect™PrismA 컬럼을 사용하여 
KTA xpress FPLC 장치에서 친화성 정제한 후 HiPrep 26/10 탈염 컬럼을 사용하여 히스티딘 완충액 (20mM 히스티딘, 8% 수크로스, pH 6)으로 완충액을 교환했다.
햄스터의 SARS-CoV-2 감염 모델
바이러스 준비
이 연구에 사용된 SARS-CoV-2 균주인 BetaCov/Belgium/GHB-03021/2020(EPI ISL 109 407976|2020-02-03)은 2020년 2월 중국 우한에서 돌아온, RT-qPCR로 확인된 무증상 환자에게서 채취한 비인두 면봉에서 회수하였다. 계통발생학적 분석을 통해 프로토타입 Wuhan-Hu-1 2019-nCoV(GenBank accession 112 번호 MN908947.3) 균주와의 밀접한 관계가 확인되었다. 감염성 바이러스는 HuH7 및 Vero E6 세포에서 연속 계대배양하여 분리하였고; 계대 6 바이러스가 여기에 설명된 연구에 사용되었다. 바이러스 스톡의 역가는 Reed 및 Muench 방법에 의해 Vero E6 세포에서 종말점 희석에 의해 결정되었다.
세포
Vero E6 세포(아프리카 녹색 원숭이 신장, ATCC CRL-1586)를 10% 태아 소 혈청(Integro), 1% L-글루타민(Gibco) 및 1% 중탄산염(Gibco)이 보충된 최소 필수 배지(Gibco)에서 배양했다. 종말점 적정은 10% 대신 2% 태아 소 혈청을 함유하는 배지로 수행되었다.
햄스터의 SARS-CoV-2 감염 모델
SARS-CoV-2의 햄스터 감염 모델은 이전에 설명된 바 있다. 구체적인 연구 설계는 아래 도식에 나와 있다. 간단히 말해서, 야생형 시리아 골든 햄스터(Mesocricetus auratus)를 Janvier Laboratories에서 구입하여 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있으며 케이지 강화된(나무 블럭) 환기 격리 케이지(IsoCage N Biocontainment System, Tecniplast)에 2마리씩 수용했다. 연구 시작 전 4일 동안 동물을 적응시켰다. 주거 조건 및 실험 절차는 KU Leuven 동물 실험 윤리 위원회(라이선스 P065-2020)의 승인을 받았다. 6-8주령의 암컷 햄스터를 케타민/자일라진/아트로핀으로 마취하고 2x106 TCID50 SARS-CoV-2를 함유하는 50 ㎕를 비강 내로 접종했다(0일).
치료 요법
동물을 감염 48시간 전에 복강내 투여(i.p.)하여 예방적으로 치료하고 외모, 행동 및 체중을 모니터링했다. 감염 후 4일(p.i.)에, 햄스터에게 500 ㎕ Dolethal(200 ㎍/㎖ 펜토바르비탈 나트륨, V
toquinol SA) i.p. 주사했다. 폐를 수집하고 바이러스 RNA 및 감염성 바이러스를 각각 RT-qPCR 및 종말점 바이러스 적정으로 정량화했다. PK 분석을 위해 감염 전에 혈액 샘플을 수집했다.
SARS-CoV-2 RT-qPCR
수집된 폐 조직을 350㎕ RLT 완충액(RNeasyMinikit, Qiagen)에서 비드 파괴(Precellys)를 사용하여 균질화하고 원심분리(10,000 rpm, 5분)하여 세포 파편을 펠릿화했다. 제조업체의 지침에 따라 RNA를 추출했다. 50 ㎕의 용출액 중 4 ㎕를 RT-qPCR 반응에서 주형으로 사용했다. RT-qPCR은 뉴클레오캡시드를 표적으로 하는 N2 프라이머 및 프로브가 있는 iTaq Universal Probes One-Step RT-qPCR 키트(BioRad)를 사용하여 LightCycler96 플랫폼(Roche)에서 수행되었다. SARS-CoV-2 cDNA(IDT)의 표준은 조직 mg당 또는 혈청 ㎖당 바이러스 게놈 복사체를 표현하는 데 사용되었다.
종말점 바이러스 적정
폐 조직을 350 ㎕ 최소 필수 배지에서 비드 파괴(Precellys)를 사용하여 균질화하고 원심분리(10,000 rpm, 5분, 4℃)하여 세포 파편을 펠릿화했다. 감염성 SARS-CoV-2 입자를 정량화하기 위해, 96개-웰 플레이트에서 합류 Vero E6 세포에서 종말점 적정을 수행했다. 바이러스 역가는 Lindenbach 계산기를 사용하여 Reed 및 Muench 방법으로 계산되었으며 조직 mg당 50% 조직 배양 감염 용량(TCID50)으로 표시되었다.
조직학
조직학적 검사를 위해,폐를 밤새 4% 포름알데히드에 고정하고 파라핀에 포매했다. 조직 절편(5㎛)을 헤마톡실린과 에오신으로 염색한 후 분석하고 전문 병리학자가 폐 손상에 대해 맹검식으로 점수를 매겼다. 1에서 3의 누적 점수가 부여된 채점된 매개 변수는 다음과 같다: 울혈, 폐포 내 출혈, 기관지 벽의 세포사멸 소체, 괴사성 세기관지염, 혈관주위 부종, 기관지폐렴, 혈관주위 염증, 기관지주위 염증 및 혈관염.
햄스터 단핵구에 대한 면역복합체의 결합
정확한 몰비(각각 4:8:1)를 사용하여 S309 mAb(햄스터 IgG, wt 또는 N297A)를 비오티닐화된 항-이디오타입 fab 단편 및 Alexa-488-스트렙트아비딘과 복합체화하여 면역복합체(IC)를 생성했다. 미리 생성된 형광 IC를 손상되지 않은(naive) 동물로부터 얻은 신선하게 활성화된 햄스터 비장 세포와 함께 4℃에서 3시간 동안 배양하여 연속해서 희석시켰다. 세포 결합은 죽은 세포의 배제 및 단핵구 집단에 대한 물리적 게이팅에 따라 세포측정법에 의해 평가되었다. 결과는 전체 단핵구 집단의 Alexa-488 평균 형광 강도로 표현된다.
생물정보학적 분석
처리된 HLCA(Human Lung Cell Atlas) 데이터 및 세포 타입 주석은 Github(github.com/krasnowlab/HLCA)에서 다운로드했다. 처리된 단일 세포 전사체 데이터와 SARS-CoV-2 감염 개인의 폐 상피 및 면역 세포 주석은 NCBI GEO 데이터베이스(ID: GSE158055) 및 Github(github.com/zhangzlab/covid_balf)에서 다운로드했다. 바이러스 RNA에 해당하는 판독부 검사를 위해, Liao et al.의 두번째 단일-세포 전사체학(transcriptomics) 연구에서 사용 가능한 서열 데이터를 NCBI SRA(ID: PRJNA608742)에서 다운로드했다. 게놈 RNA에 대한 sgRNA의 비율은 리더-TRS 접합을 지원하는 TRS 함유 판독부를 계수하여 추정했다. 리더-TRS 접합 판독부의 검출 기준 및 방법은 Alexandersen et al.으로부터 채택되었다. 바이러스 게놈 참조 및 TRS 주석은 Wuhan-Hu-1 NC_045512.2/MN90894749를 기반으로 한다. 중증 COVID-19에 걸린 개인의 샘플 2개만이 감지 가능한 리더-TRS 접합 판독부(SRR11181958, SRR11181959)를 가졌다.
전술한 다양한 실시양태는 추가 실시양태를 제공하기 위해 조합될 수 있다. 본 명세서 및/또는 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 간행물, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물들은, 다음: 2020년 5월 8일에 출원된 미국 특허 출원 번호 63/022,392, 2020년 5월 13일에 출원된 미국 특허 출원 번호 63/024,372, 2020년 5월 20일에 출원된 미국 특허 출원 번호 63/027,814, 2020년 5월 22일에 출원된 미국 특허 출원 번호 63/029,338, 2020년 5월 28일에 출원된 미국 특허 출원 번호 63/031,286, 2020년 6월 1일에 출원된 미국 특허 출원 번호 63/033,045, 2020년 6월 9일에 출원된 미국 특허 출원 번호 63/036,683, 2020년 6월 16일에 출원된 미국 특허 출원 제63/039,939호, 2020년 6월 30일에 출원된 미국 특허 출원 제63/046,465호, 2020년 7월 28일에 출원된 미국 특허 출원 제63/057,767호, 2020년 10월 12일 출원된 미국 특허 출원 제63/090,667호, 2020년 11월 13일 출원된 미국 특허 출원 63/113,450, 2021년 2월 25일에 출원된 미국 특허 출원 번호 63/153,784 및 2021년 4월 2일에 출원된 미국 특허 출원 번호 63/170,368을 포함하며, 이들은 그 전체가 참조로 여기에 포함된다. 실시양태의 양태는 추가 실시양태를 제공하기 위해 필요한 경우 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 채택하도록 수정될 수 있다.
전술한 상세한 설명에 비추어 실시양태에 대해 이들 및 다른 변경이 이루어질 수 있다. 일반적으로, 후술되는 청구범위에서, 사용되는 용어는 청구범위를 명세서 및 청구범위에 개시된 특정한 실시양태로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 그러한 청구권이 부여되는 것과 동등한 범위의 모든 가능한 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 개시내용에 의해 제한되지 않는다.
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Humabs BioMed SA
<120> ANTIBODIES AGAINST SARS-COV-2
<130> 930585.409WO
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<150> US 63/153,784
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<151> 2020-11-13
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<151> 2020-10-12
<150> US 63/057,767
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<150> US 63/046,465
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<151> 2020-06-16
<150> US 63/036,683
<151> 2020-06-09
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<151> 2020-06-01
<150> US 63/031,286
<151> 2020-05-28
<150> US 63/029,338
<151> 2020-05-22
<150> US 63/027,814
<151> 2020-05-20
<150> US 63/024,372
<151> 2020-05-13
<150> US 63/022,392
<151> 2020-05-08
<160> 773
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<210> 1
<211> 29902
<212> DNA
<213> betacoronavirus SARS coronavirus 2
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attaaaggtt tataccttcc caggtaacaa accaaccaac tttcgatctc ttgtagatct 60
gttctctaaa cgaactttaa aatctgtgtg gctgtcactc ggctgcatgc ttagtgcact 120
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aaccaaatgt gcctttcaac tctcatgaag tgtgatcatt gtggtgaaac ttcatggcag 1260
acgggcgatt ttgttaaagc cacttgcgaa ttttgtggca ctgagaattt gactaaagaa 1320
ggtgccacta cttgtggtta cttaccccaa aatgctgttg ttaaaattta ttgtccagca 1380
tgtcacaatt cagaagtagg acctgagcat agtcttgccg aataccataa tgaatctggc 1440
ttgaaaacca ttcttcgtaa gggtggtcgc actattgcct ttggaggctg tgtgttctct 1500
tatgttggtt gccataacaa gtgtgcctat tgggttccac gtgctagcgc taacataggt 1560
tgtaaccata caggtgttgt tggagaaggt tccgaaggtc ttaatgacaa ccttcttgaa 1620
atactccaaa aagagaaagt caacatcaat attgttggtg actttaaact taatgaagag 1680
atcgccatta ttttggcatc tttttctgct tccacaagtg cttttgtgga aactgtgaaa 1740
ggtttggatt ataaagcatt caaacaaatt gttgaatcct gtggtaattt taaagttaca 1800
aaaggaaaag ctaaaaaagg tgcctggaat attggtgaac agaaatcaat actgagtcct 1860
ctttatgcat ttgcatcaga ggctgctcgt gttgtacgat caattttctc ccgcactctt 1920
gaaactgctc aaaattctgt gcgtgtttta cagaaggccg ctataacaat actagatgga 1980
atttcacagt attcactgag actcattgat gctatgatgt tcacatctga tttggctact 2040
aacaatctag ttgtaatggc ctacattaca ggtggtgttg ttcagttgac ttcgcagtgg 2100
ctaactaaca tctttggcac tgtttatgaa aaactcaaac ccgtccttga ttggcttgaa 2160
gagaagttta aggaaggtgt agagtttctt agagacggtt gggaaattgt taaatttatc 2220
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gagagtgttc agacattctt taagcttgta aataaatttt tggctttgtg tgctgactct 2340
atcattattg gtggagctaa acttaaagcc ttgaatttag gtgaaacatt tgtcacgcac 2400
tcaaagggat tgtacagaaa gtgtgttaaa tccagagaag aaactggcct actcatgcct 2460
ctaaaagccc caaaagaaat tatcttctta gagggagaaa cacttcccac agaagtgtta 2520
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gtgcaaggtt acaagagtgt gaatatcact tttgaacttg atgaaaggat tgataaagta 2820
cttaatgaga agtgctctgc ctatacagtt gaactcggta cagaagtaaa tgagttcgcc 2880
tgtgttgtgg cagatgctgt cataaaaact ttgcaaccag tatctgaatt acttacacca 2940
ctgggcattg atttagatga gtggagtatg gctacatact acttatttga tgagtctggt 3000
gagtttaaat tggcttcaca tatgtattgt tctttctacc ctccagatga ggatgaagaa 3060
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aaacttactg acaatgtata cattaaaaat gcagacattg tggaagaagc taaaaaggta 3420
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agtgcttatg aaaattttaa tcagcacgaa gttctacttg caccattatt atcagctggt 3720
atttttggtg ctgaccctat acattcttta agagtttgtg tagatactgt tcgcacaaat 3780
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atgaagagtg aaaagcaagt tgaacaaaag atcgctgaga ttcctaaaga ggaagttaag 3900
ccatttataa ctgaaagtaa accttcagtt gaacagagaa aacaagatga taagaaaatc 3960
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ttgttacttt atattgacat taatggcaat cttcatccag attctgccac tcttgttagt 4080
gacattgaca tcactttctt aaagaaagat gctccatata tagtgggtga tgttgttcaa 4140
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ggtttaaatg gttacactgt agaggaggca aagacagtgc ttaaaaagtg taaaagtgcc 4320
ttttacattc taccatctat tatctctaat gagaagcaag aaattcttgg aactgtttct 4380
tggaatttgc gagaaatgct tgcacatgca gaagaaacac gcaaattaat gcctgtctgt 4440
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tcacttatca acacacttaa cgatctaaat gaaactcttg ttacaatgcc acttggctat 4620
gtaacacatg gcttaaattt ggaagaagct gctcggtata tgagatctct caaagtgcca 4680
gctacagttt ctgtttcttc acctgatgct gttacagcgt ataatggtta tcttacttct 4740
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gattggtcct attctggaca atctacacaa ctaggtatag aatttcttaa gagaggtgat 4860
aaaagtgtat attacactag taatcctacc acattccacc tagatggtga agttatcacc 4920
tttgacaatc ttaagacact tctttctttg agagaagtga ggactattaa ggtgtttaca 4980
acagtagaca acattaacct ccacacgcaa gttgtggaca tgtcaatgac atatggacaa 5040
cagtttggtc caacttattt ggatggagct gatgttacta aaataaaacc tcataattca 5100
catgaaggta aaacatttta tgttttacct aatgatgaca ctctacgtgt tgaggctttt 5160
gagtactacc acacaactga tcctagtttt ctgggtaggt acatgtcagc attaaatcac 5220
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catgttaaca atgcaactaa taaagccacg tataaaccaa atacctggtg tatacgttgt 6300
ctttggagca caaaaccagt tgaaacatca aattcgtttg atgtactgaa gtcagaggac 6360
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gaaaatccta ccatacagaa agacgttctt gagtgtaatg tgaaaactac cgaagttgta 6480
ggagacatta tacttaaacc agcaaataat agtttaaaaa ttacagaaga ggttggccac 6540
acagatctaa tggctgctta tgtagacaat tctagtctta ctattaagaa acctaatgaa 6600
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tacaaacgta atagagcaac aagagtcgaa tgtacaacta ttgttaatgg tgttagaagg 7560
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gttaattgtg atacattctg tgctggtagt acatttatta gtgatgaagt tgcgagagac 7680
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tatgaaagac attctctctc tcattttgtt aacttagaca acctgagagc taataacact 7860
aaaggttcat tgcctattaa tgttatagtt tttgatggta aatcaaaatg tgaagaatca 7920
tctgcaaaat cagcgtctgt ttactacagt cagcttatgt gtcaacctat actgttacta 7980
gatcaggcat tagtgtctga tgttggtgat agtgcggaag ttgcagttaa aatgtttgat 8040
gcttacgtta atacgttttc atcaactttt aacgtaccaa tggaaaaact caaaacacta 8100
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gattttgaca catggtttag ccagcgtggt ggtagttata ctaatgacaa agcttgccca 8820
ttgattgctg cagtcataac aagagaagtg ggttttgtcg tgcctggttt gcctggcacg 8880
atattacgca caactaatgg tgactttttg catttcttac ctagagtttt tagtgcagtt 8940
ggtaacatct gttacacacc atcaaaactt atagagtaca ctgactttgc aacatcagct 9000
tgtgttttgg ctgctgaatg tacaattttt aaagatgctt ctggtaagcc agtaccatat 9060
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atcaaattgg atgacaaaga tccaaatttc aaagatcaag tcattttgct gaataagcat 29340
attgacgcat acaaaacatt cccaccaaca gagcctaaaa aggacaaaaa gaagaaggct 29400
gatgaaactc aagccttacc gcagagacag aagaaacagc aaactgtgac tcttcttcct 29460
gctgcagatt tggatgattt ctccaaacaa ttgcaacaat ccatgagcag tgctgactca 29520
actcaggcct aaactcatgc agaccacaca aggcagatgg gctatataaa cgttttcgct 29580
tttccgttta cgatatatag tctactcttg tgcagaatga attctcgtaa ctacatagca 29640
caagtagatg tagttaactt taatctcaca tagcaatctt taatcagtgt gtaacattag 29700
ggaggacttg aaagagccac cacattttca ccgaggccac gcggagtacg atcgagtgta 29760
cagtgaacaa tgctagggag agctgcctat atggaagagc cctaatgtgt aaaattaatt 29820
ttagtagtgc tatccccatg tgattttaat agcttcttag gagaatgaca aaaaaaaaaa 29880
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aa 29902
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<213> betacoronavirus SARS coronavirus 2
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1 5 10 15
Ser Leu Pro Val Leu Gln Val Arg Asp Val Leu Val Arg Gly Phe Gly
20 25 30
Asp Ser Val Glu Glu Val Leu Ser Glu Ala Arg Gln His Leu Lys Asp
35 40 45
Gly Thr Cys Gly Leu Val Glu Val Glu Lys Gly Val Leu Pro Gln Leu
50 55 60
Glu Gln Pro Tyr Val Phe Ile Lys Arg Ser Asp Ala Arg Thr Ala Pro
65 70 75 80
His Gly His Val Met Val Glu Leu Val Ala Glu Leu Glu Gly Ile Gln
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Tyr Gly Arg Ser Gly Glu Thr Leu Gly Val Leu Val Pro His Val Gly
100 105 110
Glu Ile Pro Val Ala Tyr Arg Lys Val Leu Leu Arg Lys Asn Gly Asn
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130 135 140
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145 150 155 160
Trp Asn Thr Lys His Ser Ser Gly Val Thr Arg Glu Leu Met Arg Glu
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Leu Asn Gly Gly Ala Tyr Thr Arg Tyr Val Asp Asn Asn Phe Cys Gly
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Pro Asp Gly Tyr Pro Leu Glu Cys Ile Lys Asp Leu Leu Ala Arg Ala
195 200 205
Gly Lys Ala Ser Cys Thr Leu Ser Glu Gln Leu Asp Phe Ile Asp Thr
210 215 220
Lys Arg Gly Val Tyr Cys Cys Arg Glu His Glu His Glu Ile Ala Trp
225 230 235 240
Tyr Thr Glu Arg Ser Glu Lys Ser Tyr Glu Leu Gln Thr Pro Phe Glu
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Ile Lys Leu Ala Lys Lys Phe Asp Thr Phe Asn Gly Glu Cys Pro Asn
260 265 270
Phe Val Phe Pro Leu Asn Ser Ile Ile Lys Thr Ile Gln Pro Arg Val
275 280 285
Glu Lys Lys Lys Leu Asp Gly Phe Met Gly Arg Ile Arg Ser Val Tyr
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Pro Val Ala Ser Pro Asn Glu Cys Asn Gln Met Cys Leu Ser Thr Leu
305 310 315 320
Met Lys Cys Asp His Cys Gly Glu Thr Ser Trp Gln Thr Gly Asp Phe
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Val Lys Ala Thr Cys Glu Phe Cys Gly Thr Glu Asn Leu Thr Lys Glu
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Gly Ala Thr Thr Cys Gly Tyr Leu Pro Gln Asn Ala Val Val Lys Ile
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370 375 380
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Gly Arg Thr Ile Ala Phe Gly Gly Cys Val Phe Ser Tyr Val Gly Cys
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420 425 430
Cys Asn His Thr Gly Val Val Gly Glu Gly Ser Glu Gly Leu Asn Asp
435 440 445
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Gly Asp Phe Lys Leu Asn Glu Glu Ile Ala Ile Ile Leu Ala Ser Phe
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Ser Ala Ser Thr Ser Ala Phe Val Glu Thr Val Lys Gly Leu Asp Tyr
485 490 495
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500 505 510
Lys Gly Lys Ala Lys Lys Gly Ala Trp Asn Ile Gly Glu Gln Lys Ser
515 520 525
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530 535 540
Arg Ser Ile Phe Ser Arg Thr Leu Glu Thr Ala Gln Asn Ser Val Arg
545 550 555 560
Val Leu Gln Lys Ala Ala Ile Thr Ile Leu Asp Gly Ile Ser Gln Tyr
565 570 575
Ser Leu Arg Leu Ile Asp Ala Met Met Phe Thr Ser Asp Leu Ala Thr
580 585 590
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Thr Ile Ser Leu Ala Gly Ser Tyr Lys Asp Trp Ser Tyr Ser Gly
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Leu His Thr Gln Val Val Asp Met Ser Met Thr Tyr Gly Gln Gln
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Tyr Tyr Arg Ala Arg Ala Gly Glu Ala Ala Asn Phe Cys Ala Leu
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Cys Lys Arg Val Leu Asn Val Val Cys Lys Thr Cys Gly Gln Gln
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Leu Ser Tyr Glu Gln Phe Lys Lys Gly Val Gln Ile Pro Cys Thr
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Asp Asp Leu Asn Gln Leu Thr Gly Tyr Lys Lys Pro Ala Ser Arg
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Glu Leu Lys Val Thr Phe Phe Pro Asp Leu Asn Gly Asp Val Val
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Met Ala Pro Ile Ser Ala Met Val Arg Met Tyr Ile Phe Phe Ala
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Asn Val Ile Val Phe Asp Gly Lys Ser Lys Cys Glu Glu Ser Ser
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Tyr Lys Ala Ile Asp Gly Gly Val Thr Arg Asp Ile Ala Ser Thr
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3530 3535 3540
Ile Leu Gly Ser Ala Leu Leu Glu Asp Glu Phe Thr Pro Phe Asp
3545 3550 3555
Val Val Arg Gln Cys Ser Gly Val Thr Phe Gln Ser Ala Val Lys
3560 3565 3570
Arg Thr Ile Lys Gly Thr His His Trp Leu Leu Leu Thr Ile Leu
3575 3580 3585
Thr Ser Leu Leu Val Leu Val Gln Ser Thr Gln Trp Ser Leu Phe
3590 3595 3600
Phe Phe Leu Tyr Glu Asn Ala Phe Leu Pro Phe Ala Met Gly Ile
3605 3610 3615
Ile Ala Met Ser Ala Phe Ala Met Met Phe Val Lys His Lys His
3620 3625 3630
Ala Phe Leu Cys Leu Phe Leu Leu Pro Ser Leu Ala Thr Val Ala
3635 3640 3645
Tyr Phe Asn Met Val Tyr Met Pro Ala Ser Trp Val Met Arg Ile
3650 3655 3660
Met Thr Trp Leu Asp Met Val Asp Thr Ser Leu Ser Gly Phe Lys
3665 3670 3675
Leu Lys Asp Cys Val Met Tyr Ala Ser Ala Val Val Leu Leu Ile
3680 3685 3690
Leu Met Thr Ala Arg Thr Val Tyr Asp Asp Gly Ala Arg Arg Val
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Gly Asn Ala Leu Asp Gln Ala Ile Ser Met Trp Ala Leu Ile Ile
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Ser Val Thr Ser Asn Tyr Ser Gly Val Val Thr Thr Val Met Phe
3740 3745 3750
Leu Ala Arg Gly Ile Val Phe Met Cys Val Glu Tyr Cys Pro Ile
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Phe Phe Ile Thr Gly Asn Thr Leu Gln Cys Ile Met Leu Val Tyr
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Cys Phe Leu Gly Tyr Phe Cys Thr Cys Tyr Phe Gly Leu Phe Cys
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Leu Leu Asn Arg Tyr Phe Arg Leu Thr Leu Gly Val Tyr Asp Tyr
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Leu Val Ser Thr Gln Glu Phe Arg Tyr Met Asn Ser Gln Gly Leu
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Leu Pro Pro Lys Asn Ser Ile Asp Ala Phe Lys Leu Asn Ile Lys
3830 3835 3840
Leu Leu Gly Val Gly Gly Lys Pro Cys Ile Lys Val Ala Thr Val
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Ser Val Leu Gln Gln Leu Arg Val Glu Ser Ser Ser Lys Leu Trp
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Ala Gln Cys Val Gln Leu His Asn Asp Ile Leu Leu Ala Lys Asp
3890 3895 3900
Thr Thr Glu Ala Phe Glu Lys Met Val Ser Leu Leu Ser Val Leu
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Leu Ser Met Gln Gly Ala Val Asp Ile Asn Lys Leu Cys Glu Glu
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Met Leu Asp Asn Arg Ala Thr Leu Gln Ala Ile Ala Ser Glu Phe
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Ser Ser Leu Pro Ser Tyr Ala Ala Phe Ala Thr Ala Gln Glu Ala
3950 3955 3960
Tyr Glu Gln Ala Val Ala Asn Gly Asp Ser Glu Val Val Leu Lys
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Lys Leu Lys Lys Ser Leu Asn Val Ala Lys Ser Glu Phe Asp Arg
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Asp Ala Ala Met Gln Arg Lys Leu Glu Lys Met Ala Asp Gln Ala
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4010 4015 4020
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Ala Lys His Asp Phe Phe Lys Phe Arg Ile Asp Gly Asp Met Val
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Pro His Ile Ser Arg Gln Arg Leu Thr Lys Tyr Thr Met Ala Asp
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Leu Val Tyr Ala Leu Arg His Phe Asp Glu Gly Asn Cys Asp Thr
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Leu Lys Glu Ile Leu Val Thr Tyr Asn Cys Cys Asp Asp Asp Tyr
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<210> 3
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<212> PRT
<213> betacoronavirus SARS coronavirus 2
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Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val
1 5 10 15
Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe
20 25 30
Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu
35 40 45
His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp
50 55 60
Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp
65 70 75 80
Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu
85 90 95
Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser
100 105 110
Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile
115 120 125
Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr
130 135 140
Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr
145 150 155 160
Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu
165 170 175
Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe
180 185 190
Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr
195 200 205
Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
210 215 220
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
225 230 235 240
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
245 250 255
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
260 265 270
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
275 280 285
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
290 295 300
Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val
305 310 315 320
Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys
325 330 335
Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala
340 345 350
Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu
355 360 365
Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
370 375 380
Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe
385 390 395 400
Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly
405 410 415
Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys
420 425 430
Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn
435 440 445
Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe
450 455 460
Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys
465 470 475 480
Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly
485 490 495
Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val
500 505 510
Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
515 520 525
Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn
530 535 540
Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu
545 550 555 560
Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val
565 570 575
Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe
580 585 590
Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val
595 600 605
Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile
610 615 620
His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser
625 630 635 640
Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val
645 650 655
Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala
660 665 670
Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala
675 680 685
Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser
690 695 700
Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile
705 710 715 720
Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val
725 730 735
Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu
740 745 750
Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr
755 760 765
Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln
770 775 780
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785 790 795 800
Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser
805 810 815
Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly
820 825 830
Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp
835 840 845
Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu
850 855 860
Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly
865 870 875 880
Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile
885 890 895
Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
900 905 910
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn
915 920 925
Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala
930 935 940
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn
945 950 955 960
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
965 970 975
Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln
980 985 990
Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
995 1000 1005
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn Leu
1010 1015 1020
Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys Arg Val
1025 1030 1035 1040
Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro Gln Ser Ala
1045 1050 1055
Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val Pro Ala Gln Glu
1060 1065 1070
Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His Asp Gly Lys Ala His
1075 1080 1085
Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn Gly Thr His Trp Phe Val
1090 1095 1100
Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr
1105 1110 1115 1120
Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr
1125 1130 1135
Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu
1140 1145 1150
Asp Lys Tyr Phe Lys Asn His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp
1155 1160 1165
Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp
1170 1175 1180
Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu
1185 1190 1195 1200
Gln Glu Leu Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr Ile
1205 1210 1215
Trp Leu Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile
1220 1225 1230
Met Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys Gly Cys Cys
1235 1240 1245
Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser Glu Pro Val
1250 1255 1260
Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr
1265 1270
<210> 4
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence surface glycoprotein RBD
[SARS-CoV-2 Wuhan seafood market pneumonia virus
<400> 4
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1 5 10 15
Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val
20 25 30
Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys
35 40 45
Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn
50 55 60
Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile
65 70 75 80
Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro
85 90 95
Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp
100 105 110
Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys
115 120 125
Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln
130 135 140
Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe
145 150 155 160
Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln
165 170 175
Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala
180 185 190
Thr Val Cys Gly Pro Lys Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys
195 200 205
Val Asn Phe Asn Phe Asn Gly Leu Thr Gly Thr Gly
210 215 220
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<211> 72
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Receptor Binding Motif (RBM) in
surface glycoprotein RBD [SARS-CoV-2 Wuhan seafood
market pneumonia virus]; GenBank: QHD43416.1;
January 23, 2020
<400> 5
Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile
20 25 30
Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu
35 40 45
Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr
50 55 60
Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr
65 70
<210> 6
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 CH1-CH3 LS G1m17
IgHG1*01 (aa)
<400> 6
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
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<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 CH1-CH3 LS, ALE
G1m17 IgHG1*01 (aa)
<400> 7
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Leu Pro Glu Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 8
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 CL IgLC*01
<400> 8
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 9
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 CL (CK) k1m3 IgKC*01
<400> 9
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 10
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Linker
<400> 10
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Linker
<400> 11
Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly
1 5 10
<210> 12
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Linker
<400> 12
Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly
1 5
<210> 13
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Linker
<400> 13
Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu
1 5
<210> 14
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Linker
<220>
<221> VARIANT
<222> 1
<223> Xaa= positively charged amino acid
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)...(5)
<223> Xaa = glycine (G) or serine (S)
<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = negatively charged amino acid
<400> 14
Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 15
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence linker
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)...(10)
<223> any one or all of amino acids 2-10 can either be
present or absent.
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)...(110)
<223> any one or all of amino acids 12-110 can either be
present or absent.
<400> 15
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
50 55 60
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
65 70 75 80
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
85 90 95
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
<210> 16
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence linker
<400> 16
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 17
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence linker
<400> 17
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser
50
<210> 18
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence linker
<400> 18
Gly Ser Thr Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser Ser
<210> 19
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence linker
<400> 19
Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Val Asp
1 5 10
<210> 20
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence linker
<400> 20
Lys Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser
1 5 10 15
Leu Asp
<210> 21
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence linker
<400> 21
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 22
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X16-v1 mAb VH
<400> 22
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asp His
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val His Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Arg Phe Arg Phe Phe Ser Pro Asp Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 23
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X16-v1 mAb CDRH1
<400> 23
Gly Tyr Ile Phe Thr Asp His Tyr
1 5
<210> 24
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X16-v1 mAb CDRH2
<400> 24
Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 25
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X16-v1 mAb CDRH3
<400> 25
Ala Arg Asp Arg Ser Arg Phe Arg Phe Phe Ser Pro Asp Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 26
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X16-v1 mAb VL(VK)
<400> 26
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 27
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X16-v1 mAb CDRL1
<400> 27
Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 28
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X16-v1 mAb CDRL2
<400> 28
Leu Gly Ser
1
<210> 29
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X16-v1 mAb CDRL3
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Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 30
<211> 370
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X16-v1 mAb VH
<400> 30
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata catcttcacc gaccactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcaa cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgc attactgtgc gagagatcgg 300
tcacgatttc gatttttctc ccccgacttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360
gtctcctcag 370
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<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X16-v1 mAb VL(VK)
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gaaattgtgc tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggctcaggca cagatttcac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300
ccaacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaac 337
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<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X28-v1 mAb VH
<400> 32
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Leu Ser Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Pro Leu Val Gly Phe Gly Asp Asn Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
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Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X28-v1 mAb CDRH2
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Ile Leu Ser Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X28-v1 mAb CDRH3
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Ala Arg Asp Arg Ser Pro Leu Val Gly Phe Gly Asp Asn Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X28-v1 mAb VL
<400> 36
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Lys Tyr Ala
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Thr Met Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Val Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Thr Asp Ser Ser Gly Asn Gln
85 90 95
Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
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Ala Leu Pro Lys Lys Tyr
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X28-v1 mAb CDRL2
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Glu Asp Ser
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X28-v1 mAb CDRL3
<400> 39
Ser Ser Thr Asp Ser Ser Gly Asn Gln Gly Val
1 5 10
<210> 40
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X28-v1 mAb VH
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gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acctatgcta tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctagagtg ggtggcagtt atattatctg atggaagtaa taaatattac 180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcga 300
agtcccctcg tgggattcgg ggacaactat ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 41
<211> 325
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X28-v1 mAb VL
<400> 41
tcctatgagc tgacacagcc accctcggtg tcagtgtccc caggacaaac ggccaggatc 60
acctgctctg gagatgcatt gccaaaaaaa tatgcttatt ggtaccagca gaagtcaggc 120
caggcccctg tgctggtcat ctatgaggac agcaaacgac cctccgggat ccctgagaga 180
ttctctggct ccagctcagg gacaatggcc accttgacta tcagtggggc ccaggtggag 240
gatgaagctg actactactg ttcctcaaca gacagcagtg gtaatcaagg ggtattcggc 300
ggagggacca agctgaccgt cctag 325
<210> 42
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X30-v1 mAb VH
<400> 42
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Ser Ile Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Gly Gly Thr His Ala Val Pro His Tyr Tyr Phe Asp
100 105 110
Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X30-v1 mAb CDRH1
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Gly Gly Thr Phe Gly Ser Tyr Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X30-v1 mAb CDRH2
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Ile Ile Pro Ile Leu Ser Ile Pro
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X30-v1 mAb CDRH3
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Ala Arg Gly Gly Gly Gly Thr His Ala Val Pro His Tyr Tyr Phe Asp
1 5 10 15
Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X30-v1 mAb VL(VK)
<400> 46
Glu Ile Val Met Met Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Met Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X30-v1 mAb CDRL1
<400> 47
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X30-v1 mAb CDRL2
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Gly Ala Ser
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X30-v1 mAb CDRL3
<400> 49
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Phe Thr
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X30-v1 mAb VH
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gaggtgcagc tggtgcaatc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcggc agctatacta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaagg atcatcccta tccttagtat accaaactac 180
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atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaggaggg 300
ggtgggaccc acgcagttcc ccactactac tttgactcct ggggccaggg aaccctggtc 360
accgtctcct cag 373
<210> 51
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X30-v1 mAb VL(VK)
<400> 51
gaaatagtga tgatgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcataaacct 120
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aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag catgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctttcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
<210> 52
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X47-v1 mAb VH
<400> 52
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Arg
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Arg Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Gly Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Glu Arg Ile Ile Gly Thr Ala His Val Gly Gly Trp Phe
100 105 110
Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 53
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Arg Ser Tyr Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X47-v1 mAb CDRH2
<400> 54
Ile Tyr Thr Ser Gly Asn Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X47-v1 mAb CDRH3
<400> 55
Ala Arg Glu Arg Ile Ile Gly Thr Ala His Val Gly Gly Trp Phe Asp
1 5 10 15
Pro
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X47-v1 mAb VL
<400> 56
Gln Thr Val Val Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asp
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Leu Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Thr Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asn Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X47-v1 mAb CDRL1
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Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asp Thr
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X47-v1 mAb CDRL2
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1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X47-v1 mAb CDRL3
<400> 59
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Asn Gly Trp Val
1 5 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X47-v1 mAb VH
<400> 60
caggtgcagc tacaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtcgaagtt actactggag ctggatccgg 120
cagcccgccg ggaagggact ggagtggatt gggcgtatct ataccagtgg caacaccaac 180
tacaacccct ccctcaggag tcgagtcacc atatcagtgg acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgggctctgt gaccgccgca gacacggccg tgtattattg tgcgagagag 300
cgtataattg gaaccgcgca cgtgggtggg tggttcgacc cctggggcca gggaaccctg 360
gtcaccgtct cctcag 376
<210> 61
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X47-v1 mAb VL
<400> 61
cagactgtgg tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtgatactg taaactggta cctgcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat actaataatc agcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240
tctgaggatg aggctaatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgaa tggttgggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta g 331
<210> 62
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X55-v1 mAb VH
<400> 62
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Arg Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Gly Asp Ser Arg Leu Ser Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 63
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X55-v1 mAb CDRH1
<400> 63
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 64
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X55-v1 mAb CDRH2
<400> 64
Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr
1 5
<210> 65
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X55-v1 mAb CDRH3
<400> 65
Ala Arg Asp Leu Gly Asp Ser Arg Leu Ser Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 66
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X55-v1 mAb VL
<400> 66
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr
20 25 30
Asn Leu Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Gly Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Ser Tyr Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Ser
85 90 95
Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 67
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X55-v1 mAb CDRL1
<400> 67
Ser Ser Asp Val Gly Ser Tyr Asn Leu
1 5
<210> 68
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X55-v1 mAb CDRL2
<400> 68
Glu Gly Ser
1
<210> 69
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X55-v1 mAb CDRL3
<400> 69
Cys Ser Tyr Ala Gly Ser Ser Thr Trp Val
1 5 10
<210> 70
<211> 367
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X55-v1 mAb VH
<400> 70
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgc cacaaacttt 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca ggtccatcag cacagcctac 240
atggagttga gaagcctgag atctgacgac acggccgttt attactgtgc gagagatctc 300
ggggatagca ggttgagtgg ctggttcgac ccctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctcag 367
<210> 71
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X55-v1 mAb VL
<400> 71
cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgatgttggg agttataacc ttgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgagggca gtaagcggcc ctcaggggtt 180
tcttatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgacaat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc tgctcatatg caggtagtag cacttgggtg 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta g 331
<210> 72
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X55-v2 mAb VH
<400> 72
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Arg Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Gly Asp Ser Arg Leu Ser Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 73
<211> 367
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X55-v2 mAb VH
<400> 73
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgc cacaaacttt 180
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atggagttga gaagcctgag atctgacgac acggccgttt attactgtgc gagagatctc 300
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Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Ser Ile Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgagggca gtaagcggcc ctcaggggtt 180
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ala Cys Ala Gly Ala Gly Thr Cys Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala
50 55 60
Cys Thr Thr Gly Cys Cys Ala Gly Gly Cys Gly Ala Gly Thr Cys Ala
65 70 75 80
Gly Gly Ala Cys Ala Thr Thr Ala Gly Cys Ala Ala Cys Thr Ala Thr
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Thr Ala Cys Gly Ala Thr Gly Cys Ala Thr Cys Cys Ala Ala Thr Thr
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Thr Gly Gly Ala Ala Ala Cys Ala Gly Gly Gly Gly Thr Cys Cys Cys
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245 250 255
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
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cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacgcta gtggtggtag cacaaggtac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240
atggagttga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagattcg 300
gggatagcag ccagggttgt ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 358
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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<213> Artificial Sequence
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X30-v2 mAb CDRH2
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Arg Ile Ile Pro Ile Leu Ser Ile Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X30-v2 mAb CDRH3
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Gly Gly Gly Gly Thr His Ala Val Pro His Tyr Tyr Phe Asp Ser
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Gly Ser Tyr
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Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Ser Ile Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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<213> Artificial Sequence
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Ala Arg Gly Gly Gly Gly Thr His Ala Val Pro His Tyr Tyr Phe Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Arg
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
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Ser Glu Asp Glu Ala Asn Tyr Tyr Cys Ala Ala Phe Asp Asp Ser Leu
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Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H30-v1 mAb CDRH2
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H30-v1 mAb CDRH3
<400> 201
Ala Arg Asp Met Gly Gly Gln Pro Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H30-v1 mAb CDRL2
<400> 204
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1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H30-v1 mAb CDRL3
<400> 205
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1 5
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<213> Artificial Sequence
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tcctgtgcag cctctggatt catcgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagtac attctacgca 180
gactccgtga agggcagatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac ggtgtatctt 240
caaatgaaca gcctgagagt cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgcg ggacatgggg 300
gggcagcctg gaggctactt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
g 361
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<211> 319
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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atcacttgcc gggccagtca gagttttagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaggccc ctaagctcct gatctataag gcatctaatt tagaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ctatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatactt atgcgacgtt cggccaaggg 300
accaaggtgg aaatcaagc 319
<210> 208
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H37-v1 mAb VH
<400> 208
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn
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Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H37-v1 mAb CDRH1
<400> 209
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<210> 210
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H37-v1 mAb CDRH2
<400> 210
Ile Tyr Ser Gly Gly Thr Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H37-v1 mAb CDRH3
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Ala Arg Asp Pro Pro His Arg Ser Gly Gly Val
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<210> 212
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H37-v1 mAb VL(VK)
<400> 212
Ala Ile Trp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Tyr Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asp Asn Leu Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H37-v1 mAb CDRL1
<400> 213
Gln Asp Ile Asn Asn Tyr
1 5
<210> 214
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H37-v1 mAb CDRL2
<400> 214
Asp Ala Ser
1
<210> 215
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H37-v1 mAb CDRL3
<400> 215
Gln Gln Ser Asp Asn Leu Pro Ile Thr
1 5
<210> 216
<211> 352
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H37-v1 mAb VH
<400> 216
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt gaccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcactt atttatagcg gtggtaccac atactacgca 180
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac actatatctt 240
caaatgaaca gcctgagaac tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agaccctccc 300
caccgcagtg gcggggtctg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc ag 352
<210> 217
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H37-v1 mAb VL(VK)
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gccatctgga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca ggacattaac aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gaagtggatc tgggacatat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tctgataatc tcccgatcac attcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa ac 322
<210> 218
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H40-v1 mAb VH
<400> 218
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Ile Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Ala Ser Ser Gly Trp Tyr Glu Leu Glu Ile Leu Tyr Gly
100 105 110
Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<213> Artificial Sequence
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Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H40-v1 mAb CDRH2
<400> 220
Ile Asn Pro Ile Ser Gly Ala Thr
1 5
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<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H40-v1 mAb CDRH3
<400> 221
Ala Arg Val Ala Ser Ser Gly Trp Tyr Glu Leu Glu Ile Leu Tyr Gly
1 5 10 15
Val Asp Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H40-v1 mAb VL
<400> 222
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Gln Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H40-v1 mAb CDRL1
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Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H40-v1 mAb CDRL2
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Glu Val Ser
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H40-v1 mAb CDRL3
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Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Gln Val
1 5 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H40-v1 mAb VH
<400> 226
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacagg ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta tcagtggtgc cacaaactat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagtagct 300
agcagtggct ggtatgaact ggaaattctc tacggtgtgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctca 378
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H40-v1 mAb VL
<400> 227
cagtctgtgc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgaggtca gtaatcggcc ctcaggggtt 180
tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagcagcag cactcaggtc 300
ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta g 331
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H58-v1 mAb VH
<400> 228
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Phe Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Ala Thr Ser Phe Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Gly Tyr Leu Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H58-v1 mAb CDRH1
<400> 229
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr
1 5
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<211> 8
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H58-v1 mAb CDRH2
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Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H58-v1 mAb CDRH3
<400> 231
Ala Ser Ser Gly Tyr Leu Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H58-v1 mAb VL(VK)
<400> 232
Ala Ile Trp Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Val Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H58-v1 mAb CDRL1
<400> 233
Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Val Tyr Asn Tyr
1 5 10
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H58-v1 mAb CDRL2
<400> 234
Leu Gly Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H58-v1 mAb CDRL3
<400> 235
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro His Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H58-v1 mAb VH
<400> 236
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaacttt 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggcca cgtccttcag cacagcctac 240
atggagctga gcagtctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagtagtggt 300
tacctcggtt attactacta cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H58-v1 mAb VL(VK)
<400> 237
gccatctgga tgacccagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg tatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300
cacacttttg gccaggggac caagctggag atcaaac 337
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<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H58-v2 mAb VL(VK)
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Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Val Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gln Thr Pro His Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 239
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H58-v2 mAb VL(VK)
<400> 239
gatattgtga tgacccagac tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg tatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300
cacacttttg gccaggggac caagctggag atcaaac 337
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H62-v1 mAb VH
<400> 240
Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Val Ile Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Phe Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Leu Asp Ile Ala Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H62-v1 mAb CDRH1
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Val Ile Thr Val Ser Ser Asn Tyr
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H62-v1 mAb CDRH2
<400> 242
Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H62-v1 mAb CDRH3
<400> 243
Ala Arg Asp Leu Asp Ile Ala Gly Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 244
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H62-v1 mAb VL(VK)
<400> 244
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Gly Gln Thr Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H62-v1 mAb CDRL1
<400> 245
Gln Thr Ile Ser Asn Tyr
1 5
<210> 246
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H62-v1 mAb CDRL2
<400> 246
Ala Ala Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H62-v1 mAb CDRL3
<400> 247
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 248
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H62-v1 mAb VH
<400> 248
gaggtgcatc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgtaat caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120
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gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt tcaagaacac gctgtatctt 240
caaatgaaca gcctgagagc tgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatctggat 300
atagcaggcg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctca 354
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H62-v1 mAb VL(VK)
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gatattgtga tgacccagac tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaggtca gaccattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa ac 322
<210> 250
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H62-v2 mAb VL(VK)
<400> 250
Asp Ile Gly Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Gly Gln Thr Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 251
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H62-v2 mAb VL(VK)
<400> 251
gatattggga tgacccagac tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaggtca gaccattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa ac 322
<210> 252
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H62-v3 mAb VL(VK)
<400> 252
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Gly Gln Thr Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 253
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H62-v3 mAb VL(VK)
<400> 253
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaggtca gaccattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 254
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H62-v3 mAb VL(VK)
<400> 254
Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
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Lys Leu Ser Ser Val Ala Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 255
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H66-v1 mAb CDRH1
<400> 255
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H66-v1 mAb CDRH2
<400> 256
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H66-v1 mAb CDRH3
<400> 257
Ala Arg His Asp Pro Phe Arg Ala Val Thr Gly His Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 258
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H66-v1 mAb VL
<400> 258
Gln Thr Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Ile Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Ser Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Ser Ile Ser Arg
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Tyr Arg
85 90 95
Asn Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H66-v1 mAb CDRL1
<400> 259
Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn Tyr
1 5
<210> 260
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H66-v1 mAb CDRL2
<400> 260
Glu Asp Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H66-v1 mAb CDRL3
<400> 261
Gln Ser Tyr Tyr Arg Asn Thr Val Val
1 5
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<211> 364
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H66-v1 mAb VH
<400> 262
gaggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgctctg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg cactggagtg gattggatat atctattaca gtgggagcac caactacaat 180
tcatccctca agagtcgagt caccatatca ctagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagct ctgtggccgc cgcagacacg gccgtgtatt actgtgcgag acatgaccct 300
ttcagggcag tgactgggca ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tcag 364
<210> 263
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H66-v1 mAb VL
<400> 263
cagactgtgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60
tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tgcagtggta ccaacagcgc 120
ccgggcagtt cccccaccat tgtgatctat gaggatagcc gaagaccctc tggggtccct 180
gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcag catctctaga 240
ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt attatagaaa cactgtggta 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta g 331
<210> 264
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H70-v1 mAb VH
<400> 264
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Ile Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Trp Gly Trp Phe
100 105 110
Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H70-v1 mAb CDRH1
<400> 265
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H70-v1 mAb CDRH2
<400> 266
Ile Asn Pro Ile Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 267
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H70-v1 mAb CDRH3
<400> 267
Ala Arg Val Asp Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Trp Gly Trp Phe
1 5 10 15
Asp Pro
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H70-v1 mAb VL
<400> 268
Gln Thr Val Val Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H70-v1 mAb CDRL1
<400> 269
Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr Asn Tyr
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H70-v1 mAb CDRL2
<400> 270
Asp Val Ser
1
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H70-v1 mAb CDRL3
<400> 271
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Tyr Val
1 5 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H70-v1 mAb VH
<400> 272
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactatc tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta tcagtggtgg cacaaactat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagtggat 300
tacgatattt tgactggtta ttactggggc tggttcgacc cctggggcca gggaaccctg 360
gtcaccgtct cctcag 376
<210> 273
<211> 331
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H70-v1 mAb VL
<400> 273
cagactgtgg tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgatgtca gtaatcggcc ctcaggggtt 180
tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caagcagcag cacttatgtc 300
ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta g 331
<210> 274
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H71-v1 mAb VH
<400> 274
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly
20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Val Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg His Thr Val Thr Arg Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H71-v1 mAb CDRH1
<400> 275
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly Gly Val Gly
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H71-v1 mAb CDRH2
<400> 276
Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys
1 5
<210> 277
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H71-v1 mAb CDRH3
<400> 277
Ala Arg His Thr Val Thr Arg Ile Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 278
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H71-v1 mAb VL
<400> 278
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Phe
20 25 30
Leu Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Glu Val Ser Asp Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Thr Ser
85 90 95
Ser Thr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H71-v1 mAb CDRL1
<400> 279
Ser Ser Asp Val Gly Gly Phe Leu Tyr
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H71-v1 mAb CDRL2
<400> 280
Glu Val Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H71-v1 mAb CDRL3
<400> 281
Ser Ser Tyr Thr Thr Ser Ser Thr Val
1 5
<210> 282
<211> 358
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H71-v1 mAb VH
<400> 282
cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60
acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actggtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120
cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attgggatga tgataagcgc 180
tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacttccaa aaaccaggtg 240
gtccttacaa tgaccaacgt ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacgccat 300
acggtgacta ggatatttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 358
<210> 283
<211> 328
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H71-v1 mAb VL
<400> 283
cagtctgtgc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt ggttttctct atgtctcctg gtaccaacaa 120
ctcccaggca aagcccccaa actcatgatt tatgaggtca gtgatcggcc ctcaggggtt 180
tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc agctcatata caaccagcag cacggtgttc 300
ggcggaggga ccaagttgac cgtcctag 328
<210> 284
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H73-v1 mAb VH
<400> 284
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Leu Val Pro Gly Ala Met Ser Pro Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 285
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H73-v1 mAb CDRH1
<400> 285
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 286
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H73-v1 mAb CDRH2
<400> 286
Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 287
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H73-v1 mAb CDRH3
<400> 287
Ala Arg Glu Leu Leu Val Pro Gly Ala Met Ser Pro Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H73-v1 mAb VL(VK)
<400> 288
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Ala Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Leu Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 289
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H73-v1 mAb CDRL1
<400> 289
Gln Ser Val Ser Arg Tyr
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H73-v1 mAb CDRL2
<400> 290
Asp Ala Ser
1
<210> 291
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H73-v1 mAb CDRL3
<400> 291
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Leu Ala
1 5 10
<210> 292
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H73-v1 mAb VH
<400> 292
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagggaatta 300
ttagtaccag gtgctatgtc cccttacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 293
<211> 325
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H73-v1 mAb VL(VK)
<400> 293
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc aggtacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccgctgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg tagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctccgct cgctttcggc 300
ggagggacca aggtggagat caaac 325
<210> 294
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H66-v2 mAb VL
<400> 294
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Ile Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Ser Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Ser Ile Ser Arg
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Tyr Arg
85 90 95
Asn Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 295
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H66-v2 mAb VL
<400> 295
tcctatgagc tgacacagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60
tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tgcagtggta ccaacagcgc 120
ccgggcagtt cccccaccat tgtgatctat gaggatagcc gaagaccctc tggggtccct 180
gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcag catctctaga 240
ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt attatagaaa cactgtggta 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330
<210> 296
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H66-v3 mAb VL
<400> 296
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Ala Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Ile Val
35 40 45
Ile Tyr Glu Asp Ser Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Ser Ile Ser Arg
65 70 75 80
Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Tyr Arg
85 90 95
Asn Thr Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 297
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H66-v3 mAb VL
<400> 297
cagcctgtgc tgactcagcc ccactctgtg tcggagtctc cggggaagac ggtaaccatc 60
tcctgcaccc gcagcagtgg cagcattgcc agcaactatg tgcagtggta ccaacagcgc 120
ccgggcagtt cccccaccat tgtgatctat gaggatagcc gaagaccctc tggggtccct 180
gatcggttct ctggctccat cgacagctcc tccaactctg cctccctcag catctctaga 240
ctgaagactg aggacgaggc tgactactac tgtcagtctt attatagaaa cactgtggta 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta 330
<210> 298
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N12-v1 mAb VH
<400> 298
Gln Val Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Thr Tyr Phe Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Arg Gly Gly Tyr Cys Ser Arg Val Asn Cys Tyr Asn Arg
100 105 110
Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 299
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N12-v1 mAb CDRH1
<400> 299
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Thr Tyr Phe
1 5 10
<210> 300
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N12-v1 mAb CDRH2
<400> 300
Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 301
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N12-v1 mAb CDRH3
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Ala Arg Arg Gly Gly Tyr Cys Ser Arg Val Asn Cys Tyr Asn Arg Tyr
1 5 10 15
Trp Tyr Phe Asp Leu
20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N12-v1 mAb VL(VK)
<400> 302
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Val Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Val
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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1 5
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<213> Artificial Sequence
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Ala Ala Ser
1
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<213> Artificial Sequence
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1 5
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tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgttg acacgtccaa gagccagttc 240
tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgcgagacgg 300
gggggatatt gtagtcgtgt taactgctac aatcgctact ggtacttcga tctctggggc 360
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<213> Artificial Sequence
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Val Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Val
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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<212> DNA
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gaagattttg caacttactt ttgtcaacag gctaacagtt tccctgtcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa ac 322
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Lys Asp Pro Gly Gly Leu Ser Asn Phe Asp Phe
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N22-v1 mAb VL(VK)
<400> 316
Asn Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Arg
65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N22-v1 mAb CDRL1
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Gln Ser Ile Ser Thr Tyr
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<213> Artificial Sequence
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Ala Ala Ser
1
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N22-v1 mAb CDRL3
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<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N22-v1 mAb VL(VK)
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aacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc acctatttaa attggtttca gcagaaacca 120
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gggaccaagc tggagatcaa ac 322
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N25-v1 mAb VH
<400> 322
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
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Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Leu Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<213> Artificial Sequence
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Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Tyr
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N25-v1 mAb CDRH2
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Leu Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N25-v1 mAb CDRH3
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Ala Arg Asp Pro Gly Pro Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Leu
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Asp Ala Phe Asp
20
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N25-v1 mAb VL(VK)
<400> 326
Ala Ile Trp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Val Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Asn Thr Leu Ser
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Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N25-v1 mAb CDRL1
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N25-v1 mAb CDRL3
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Gln Gln Thr Tyr Asn Thr Leu Ser Leu Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N25-v1 mAb VH
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<211> 325
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N25-v1 mAb VL(VK)
<400> 331
gccatctgga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattgtc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
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gaagattttg caacttacta ctgtcaacag acttacaata ccctttcgct cactttcggc 300
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<210> 332
<211> 128
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N28-v1 mAb VH
<400> 332
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Phe Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N28-v1 mAb CDRH1
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Gly Phe Thr Phe Phe Ser Tyr Gly
1 5
<210> 334
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N28-v1 mAb CDRH2
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N28-v1 mAb CDRH3
<400> 335
Ala Lys Asp Ser Pro Arg Val Thr Ser Gly Gly Tyr Tyr Ser Tyr Tyr
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20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N28-v1 mAb VL(VK)
<400> 336
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Ser Tyr
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50 55 60
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85 90 95
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100 105
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N28-v1 mAb CDRL1
<400> 337
Gln Asn Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 338
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N28-v1 mAb CDRL2
<400> 338
Pro Ala Ser
1
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N28-v1 mAb CDRL3
<400> 339
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 340
<211> 384
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N28-v1 mAb VH
<400> 340
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
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cctcgggtta ccagtggcgg atattactcc tactactacg gtatggacgt ctggggccaa 360
gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384
<210> 341
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2N28-v1 mAb VL(VK)
<400> 341
gatattgtga tgacccagac tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaacattagc agttatttaa attggtatca gcagaaacca 120
cggaaagccc ctaaactcct gatctatcct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cgccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S309-v2 mAb VH
<400> 342
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Ser Tyr
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35 40 45
Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Gln Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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Ala Arg Asp Tyr Thr Arg Gly Ala Trp Phe Gly Glu Ser Leu Ile Gly
100 105 110
Gly Phe Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S309-v2 mAb CDRH1
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Gly Tyr Pro Phe Thr Ser Tyr Gly
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S309-v2 mAb CDRH2
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cagcccccag gagaggccct ggagtggctt gcactcattt tttgggatga tgataagcgc 180
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gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacaga 300
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100 105
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2E7-v1 mAb CDRL1
<400> 384
Gln Asp Ile Asn Lys Tyr
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2E7-v1 mAb CDRL2
<400> 385
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2E7-v1 mAb CDRL3
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2E7-v1 mAb VL(VK)
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gaaatagtga tgacgcagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc aggcgagtca agacattaac aagtatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct tatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180
aggttcagtg gaagtgggtc tgggacagat tttgctttca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatgttg caacatatta ctgtcaccag tatgataatc tcccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Glu Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Leu Glu Ile His Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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Ala Arg Asp Leu Glu Ile His Gly Met Asp Val
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Val Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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gaatccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240
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gaaattgtgc tgactcagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gggcattagc aattatttag cctggtatca gcaaaaacca 120
gggaaagccc ctcagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt accctccggt cactttcggc 300
cctgggacca aagtggatat caaac 325
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Ala Val Gln Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Val Val Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
His Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Met Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
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Gly Phe Thr Phe Thr Ser Ser Ala
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Ile Val Val Gly Ser Gly Asn Thr
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<213> Artificial Sequence
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Ala Ser Pro Tyr Cys Ser Gly Gly Ser Cys Ser Asp Gly Phe Asp Ile
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Ser Tyr
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Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Asn Gly Asn Thr His Tyr Ala Lys Arg Val
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ser Tyr
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Ala Arg Asp Gly Glu Leu Leu Gly Trp Phe Asp Pro
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His Thr Glu Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asn Tyr
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Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
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Ser Thr Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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caggtgcagc tggtgcagtc tggaactgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
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<213> Artificial Sequence
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Val Ile Ser Ser Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Leu Pro Val Ile Val Ala Thr Met Trp His Tyr Tyr Asn
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Ala Arg Asp Leu Pro Val Ile Val Ala Thr Met Trp His Tyr Tyr Asn
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Asp Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Lys Ser Phe Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 6
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2E14-v1 mAb CDRL2
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Gly Ala Ser
1
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<211> 9
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2E14-v1 mAb VH
<400> 427
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tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatgcta tgcactgggt ccgccaggct 120
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accacggtca ccgtctcctc g 381
<210> 428
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2E14-v1 mAb VL(VK)
<400> 428
gacatccgga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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gggaaggccc ctaaactcct gatctacggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatt tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcagcct 240
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gggacacgac tggagattaa ac 322
<210> 429
<211> 122
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<400> 429
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Thr Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Trp Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Ser Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Ala Tyr Ser Tyr Val Thr Gly Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly His Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 430
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2K4-v1 mAb CDRH1
<400> 430
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr
1 5
<210> 431
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2K4-v1 mAb CDRH2
<400> 431
Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 432
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2K4-v1 mAb CDRH3
<400> 432
Ala Arg Asp Leu Ala Tyr Ser Tyr Val Thr Gly Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 433
<211> 367
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2K4-v1 mAb VH
<400> 433
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180
acacagaagt ttcagggctg ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240
atggagctga gcaggctgag ctctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatctc 300
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tcttcag 367
<210> 434
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X193-v1 mAb VH
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Ile Val Ser Arg Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Met Met Asn Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
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50 55 60
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gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240
caaatgaaca gcctgagagc tggggacacg gctgtgtatt actgtgcgag ggatatgatg 300
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gggaaagccc ctaagctcct gatctattct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatcg 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt accctccgga ggtcaccttc 300
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Glu Val His Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Lys Ile Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Asp Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser
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Ser
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Thr Gly Ile Thr Val Ser Arg Asn
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Ser Ile Ile Tyr Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Gln Ser Ile Ser Ser Ser Tyr
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Phe
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Ser Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Lys Ile Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X246-v1 mAb CDRL3
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Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 358
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X246-v1 mAb VH
<400> 482
caggtacagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggagggtc cctgaggctc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt atttatgaaa tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attactagtg gtggtcatac catattctac 180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg agccgaggac acggctgttt attactgtgc gagcaacccg 300
agtagtggtt atttttttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 358
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<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X246-v1 mAb VL(VK)
<400> 483
gccatccgga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca gagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcgtctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt atccctacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggacatcaa ac 322
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X256-v1 mAb VH
<400> 484
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Ile Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Leu Gly Glu Ser Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X256-v1 mAb CDRH1
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Gly Ile Ile Val Ser Ser Asn Tyr
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X256-v1 mAb CDRH2
<400> 486
Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
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<211> 11
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X256-v1 mAb CDRH3
<400> 487
Ala Arg Asp Leu Gly Glu Ser Gly Met Asp Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X256-v1 mAb VL(VK)
<400> 488
Ala Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Arg
85 90 95
Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
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Gln Gly Ile Ser Ser Trp
1 5
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Ala Ala Ser
1
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X256-v1 mAb CDRL3
<400> 491
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Arg
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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gaggtgcagc tggtggagtc tggagggggc ttgatccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctgggat catcgtcagt agcaactaca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaggg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac attctacgca 180
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacagtt ccaagaacac actgtatctt 240
caaatgaacg gcctgagagc cgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatctggga 300
gagagcggta tggacgtctg gggccaaggg accacggtca ccgtctcctc a 351
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X256-v1 mAb VL(VK)
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gccatccgga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctctgct gcatccaatt tgcaaagtgg ggtcccatct 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccctcggtt cggccctggg 300
accaaagtgg atatcaaac 319
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X269-v1 mAb VH
<400> 494
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Arg Ile Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Trp Phe Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Met Cys Pro Gly Glu Thr Gly Asn Leu Leu Gly Ile Cys
100 105 110
Tyr Ala Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X269-v1 mAb CDRH1
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Gly Phe Ala Phe Arg Ile Tyr Gly
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Ile Trp Phe Asp Gly Asn Asn Lys
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X269-v1 mAb CDRH3
<400> 497
Ala Arg Ala Met Cys Pro Gly Glu Thr Gly Asn Leu Leu Gly Ile Cys
1 5 10 15
Tyr Ala Pro Asp Tyr
20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X269-v1 mAb VL
<400> 498
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
His Val Cys Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Arg Leu
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Ser Gly Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn His
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X269-v1 mAb CDRL2
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1
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X269-v1 mAb CDRL3
<400> 501
Ala Ala Trp Asp Asp Arg Leu Ser Gly Trp Val
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X269-v1 mAb VH
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gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt cgccttcaga atctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcactt atatggtttg atggaaataa taaatactat 180
gccgactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gttccaagaa cacactgttt 240
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X269-v1 mAb VL
<400> 503
cagtctgccc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcacctc caacatcgga agtaatcatg tatgctggta ccagcagctc 120
ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat agtaataatc aacggccctc aggggtccct 180
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ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta g 331
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X278-v1 mAb VH
<400> 504
Gln Val Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Ser Ile Tyr Glu Ser Gly Ser Thr Tyr Asn Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Leu Trp Glu Gly Asp Tyr Tyr Arg Val Gly Asp Tyr Trp
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X278-v1 mAb CDRH1
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Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly Tyr Tyr
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X278-v1 mAb CDRH2
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Ile Tyr Glu Ser Gly Ser Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X278-v1 mAb CDRH3
<400> 507
Ala Arg Asp Leu Trp Glu Gly Asp Tyr Tyr Arg Val Gly Asp Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X278-v1 mAb VL
<400> 508
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Thr Lys Arg Pro Ser Trp Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Asp Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X278-v1 mAb CDRL1
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Ser Ser Asn Val Gly Asn Asn Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X278-v1 mAb CDRL2
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Asp Asn Thr
1
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X278-v1 mAb CDRL3
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Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Ser Val Val
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X278-v1 mAb VH
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caggtgcggc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
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<211> 328
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2X278-v1 mAb VL
<400> 513
cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcagctc caacgttggg aataattatg tatcctggta ccagcagctc 120
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actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagtctgag tgttgtcttc 300
ggcggaggga ccaagctgac cgtcctag 328
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2M7-v1 mAb VH
<400> 514
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Thr Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Gly Ser Trp Glu Leu Pro Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Ile Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2M7-v1 mAb CDRH1
<400> 515
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2M7-v1 mAb CDRH2
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Ile Asn Pro Ser Gly Thr Ser Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2M7-v1 mAb CDRH3
<400> 517
Ala Thr Gly Ser Trp Glu Leu Pro Ser Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2M7-v1 mAb VL(VK)
<400> 518
Asp Ile Val Met Met Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Ser Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Ala Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2M7-v1 mAb CDRL1
<400> 519
Gln Ser Ile Tyr Ser Ser Tyr
1 5
<210> 520
<211> 3
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2M7-v1 mAb CDRL2
<400> 520
Gly Ala Ser
1
<210> 521
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2M7-v1 mAb CDRL3
<400> 521
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Pro Thr
1 5
<210> 522
<211> 361
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2M7-v1 mAb VH
<400> 522
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtt 60
tcctgcaagg catctggata caccttcacc agctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggaata atcaacccta gtggtactag cacaagctac 180
gcacagaagt tccagggcag agtcactatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240
ttggacctga gcagcctgag atctggtgac acggccgtgt attactgtgc gaccgggtcg 300
tgggagctac cttcctactt tgactactgg ggccagggaa ccctgatcac cgtctcctca 360
g 361
<210> 523
<211> 325
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2M7-v1 mAb VL(VK)
<400> 523
gacatcgtga tgatgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtatttac agcagctatt tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctct ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgcggatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcacctcc gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaac 325
<210> 524
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2M11-v1 mAb VH
<400> 524
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Ile Ser Ser Gly Thr Ser Tyr Ala Gln Thr Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ile Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ala Ala Pro Phe Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Ser Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2M11-v1 mAb CDRH1
<400> 525
Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2M11-v1 mAb CDRH2
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Glu Ile Val Met Met Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Ala
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gaaatagtga tgatgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Thr Lys Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Asp Ser Glu Thr Cys Ser Ser Phe Thr Cys Tyr Cys Asp Tyr
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Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Ala Lys Asp Ser Glu Thr Cys Ser Ser Phe Thr Cys Tyr Cys Asp Tyr
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
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Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
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Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
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gatattgtgc tgactcagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Arg Ala Val Ala Gly Glu Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Ala Arg Ala Val Ala Gly Glu Trp Tyr Phe Asp Tyr
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Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
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Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Ala Lys His Tyr Ala
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Tyr Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Lys Asp Ser Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Asp Ser Ile Gly Ser Ser
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Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2M28-v1 mAb VH
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gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
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<212> DNA
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2M28-v1 mAb VL
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acctgctccg gagatgcatt ggcaaaacac tatgcttatt ggtaccggca gaagccaggc 120
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<213> Artificial Sequence
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Phe Met Arg Tyr Asp Glu Thr Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Asp Arg Leu Leu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ile Gly Leu
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Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2L49-v1 mAb CDRH3
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Phe Pro Tyr
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<213> Artificial Sequence
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gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caacttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
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ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagatcgg 300
ctattaggag gtccatatta tgatagcatt gggcttgact actggggcca gggaaccctg 360
gtcaccgtct cctcag 376
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<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2L49-v1 mAb VL(VK)
<400> 563
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2D65-v1 mAb VH
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
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Val Lys Asp Lys His Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Val Val Asn Gly Phe
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2D65-v1 mAb CDRH1
<400> 565
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<210> 566
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2D65-v1 mAb CDRH2
<400> 566
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Asn Ile
1 5
<210> 567
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2D65-v1 mAb CDRH3
<400> 567
Val Lys Asp Lys His Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Val Val Asn Gly Phe
1 5 10 15
Asp Tyr
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<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2D65-v1 mAb VL(VK)
<400> 568
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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50 55 60
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65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 569
Gln Asp Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2D65-v1 mAb CDRL2
<400> 570
Ala Ala Ser
1
<210> 571
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2D65-v1 mAb CDRL3
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Gln Gln Leu His Ser Tyr Pro Ala Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2D65-v1 mAb VH
<400> 572
gaggtgcagc tggtggagtc ggggggaggc ttggcacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag tctctggatt cagctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagtt 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtaa cataggctat 180
gcggactctg cgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag acctgaggac acggccttgt attactgtgt aaaagataaa 300
cattatgata gtagtggtta cgtagtaaat ggatttgact actggggcca gggaaccctg 360
gtcaccgtct ccccag 376
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2D65-v1 mAb VL(VK)
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gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca ggacattagc agttatttgg cctggtatca gcaaaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatccgcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttcacagtt accctgcgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa ac 322
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Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
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Thr Leu Thr Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser
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Gly Val Gly Val Ala Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
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Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Thr
50 55 60
Leu Arg Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
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Cys Ala Leu His Gln Ile Met Thr Val Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
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Gly Phe Ser Leu Thr Thr Ser Gly Val Gly
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Ala Leu His Gln Ile Met Thr Val Phe Asp Leu
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Asp Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln His His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Gln Val Thr Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Thr Ser Tyr Thr Thr Ser
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Ser Thr Leu Val Glu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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Ser Ser Asp Val Gly Asp Tyr Asn Tyr
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<212> DNA
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tcctgcactg gaaccagcag tgacgttggt gattataact atgtgtcctg gtaccaacac 120
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<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2D106-v1 mAb VH
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Met Val Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Gly Pro Phe Ser Ser Ser Ala
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Ile Ile Pro Met Val Gly Thr Ala
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Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
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gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaggtcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctccaacct 240
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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Gly Trp Ile Asn Pro Ile Ser Gly Gly Arg Asn Tyr Thr Arg Lys Phe
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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
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Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ala Ser Ser Asp Val Gly Ala Tyr
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Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
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Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Arg
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H101-v1 mAb VH
<400> 614
Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ile Asn Tyr
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85 90 95
Thr Lys Gly Arg Gly Gly Tyr Phe Asp Pro Phe Asp Pro Trp Gly Gln
100 105 110
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H101-v1 mAb CDRH1
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H101-v1 mAb CDRH2
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Ile Gly Leu Ser Gly Gly Ser Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H101-v1 mAb CDRH3
<400> 617
Thr Lys Gly Arg Gly Gly Tyr Phe Asp Pro Phe Asp Pro
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2H101-v1 mAb VL(VK)
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g 361
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gggaaagccc ctaacctcct gatccatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcagcag agttacagtt cccctcccac ttttggccag 300
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<212> DNA
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<211> 8
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<210> 695
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_3_v1 CDRH3
<400> 695
Ala Cys Leu Ala Gly Glu Trp Gly Tyr Cys Ser Thr Thr Ser Cys Lys
1 5 10 15
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<211> 112
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 696
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_3_v1 CDRL1
<400> 697
Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 698
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_3_v1 CDRL2
<400> 698
Leu Gly Ser
1
<210> 699
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_3_v1 CDRL3
<400> 699
Met Gln Ala Leu Gln Thr Met Tyr Thr
1 5
<210> 700
<211> 393
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_3_v1 VH
<400> 700
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tcctgcaagg cttctgaata catcttcacc gaatactata tacactgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtcg cacacactat 180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcac cacagcctac 240
atggagctga gtagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gtgccttgcg 300
ggtgagtggg gatattgtag tacgaccagc tgcaaaagag ggattgacgg tatggacgtc 360
tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc tca 393
<210> 701
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_3_v1 VL
<400> 701
gaaattgtgt tgacgcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttgaattgg 120
tacctgcaga agccagggca gtctccacaa ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactatg 300
tacacttttg gccaggggac caagctggag atcagac 337
<210> 702
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence S2D106-v1 mAb VH (nt-CO)
<400> 702
gaagtgcaac tagtgcaaag tggtgcagaa gtgaagaagc ctggctcttc tgtgaaagtg 60
tcttgcaagg cctctggcgg cccattttcc agctctgcca tctcctgggt cagacaggct 120
cccggccaag gactggagtg gatgggcgga atcatcccta tggtgggcac cgccaactac 180
gcccagaagt tccagggcag agtgaccatc accgctgatg agtccacctc tacagcctac 240
atggaactgt cctccctgag atccgaggac accgctgtgt actactgtgc tcgggactct 300
cggtattgct ccggcggcag ctgctactcc gtgtggttcg acccttgggg ccagggcaca 360
ctggtgaccg tgtccagc 378
<210> 703
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_1_v2 VH
(nt-CO)
<400> 703
gaagtgcaac tagtgcaaag tggtgcagaa gtcaagaagc caggctccag cgttaaagtg 60
tcttgcaagg cctctggcgg acctttctcc tccagcgcca tctcctgggt gcggcaggct 120
cctggccaag gcctggagtg gatgggcggc atcatcccca tcgtgggcac cgccaactac 180
gcccagaagt tccagggcag agtgaccatc acagccgacg agtctacctc caccgcttat 240
atggaactgt cttctctgcg gtccgaggac accgctgtgt actactgtgc tagagattct 300
agatactgct ccggcggcag ctgctactcc gtgtggtttg acccttgggg ccagggaacc 360
ctggtgacag tgtcctct 378
<210> 704
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_1_v3 VH
(nt-CO)
<400> 704
gaagtgcaac tagtgcaaag tggtgcagaa gtcaagaagc ctggatcttc tgtgaaagtg 60
tcctgcaagg cctctggcgg accatttagc tcctctgcca tctcctgggt gcggcaggct 120
cctggccaag gcctggagtg gatgggcggc atcatcccca tggtgggcac cgccaactac 180
gcccagaagt tccagggcag agtgaccatc accgctgacg agtccacctc cacagcctac 240
atggaactgt ccagcctgag atccgaggac accgctgtgt actactgtgc tagagattct 300
cggtattgct ccggcggctc ttgctactcc gtgttcttcg acccttgggg ccagggcacc 360
ctggtgaccg tgtctagc 378
<210> 705
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_1_v4 VH
(nt-CO)
<400> 705
gaagtgcaac tagtgcaaag tggtgcagaa gtcaagaagc ctggctcctc tgtgaaagtg 60
tcctgcaagg cctctggcgg cccatttagc agctctgcca tctcctgggt gcggcaggct 120
cctggacaag gcctggagtg gatgggcggc atcatcccca tcgtgggcac agctaactac 180
gcccagaagt tccagggcag agtgaccatc accgccgacg agtccacatc taccgcctac 240
atggaactgt cctccctgag atccgaggac accgctgtgt actactgtgc tagagattct 300
cggtattgct ccggcggatc ttgctactcc gtgttcttcg acccttgggg ccagggcacc 360
ctggtgaccg tgtctagc 378
<210> 706
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v1 VH (nt -
CO)
<400> 706
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctcgtgaagc ctacccagac cctgacactg 60
acctgtacct tttctggctt ctccgtgacc acctctggag tcggcgtggg ctggatccgg 120
cagcctccag gcaaggccct ggagtacctg gctctgatct actgggacga cgataaacgg 180
tatagcacta gcctgaagtc cagactgaca atcaccaagg atacatccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggaccctgtg gacaccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtgaccgt gtcctct 357
<210> 707
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v2 VH (nt -
CO)
<400> 707
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctggtgaagc ctacccagac cctgacactg 60
acctgtactt tttctggctt ctccgtgacc acctccggcg tgggagtggg ctggatcaga 120
cagcctccag gcaaggccct cgagtacctg gctctgatct acttcgatga tgacaagcgg 180
tatagcacct ctctgaaatc tcggctgaca atcaccaagg acacatccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggaccctgtg gacaccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtccagc 357
<210> 708
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v3 VH (nt -
CO)
<400> 708
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctcgtgaagc ctacccagac cctgacactg 60
acctgtactt ttagcggctt ctccgtgacc acctctggag tcggcgtggg ctggatccgg 120
cagcctcctg gcaaagctct ggagtacctg gccctgatct actacgacga tgacaagcgg 180
tatagcacat ctctgaagtc cagactgacc atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggacccagtg gatacagcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtgaccgt gtcctct 357
<210> 709
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v4 VH (nt -
CO)
<400> 709
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctggtgaaac caacacagac cctgacactg 60
acctgtactt ttagcggctt ctccgtgacc acctctggcg tgggagtggg ctggatcaga 120
cagcctcctg gcaaggccct ggaatatctc gctctgatct actgggagga cgacaagcgg 180
tactccacca gcctgaagtc tcggctgacc atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggatcctgtg gatacagcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtcctct 357
<210> 710
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v5 VH (nt -
CO)
<400> 710
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctggtgaagc ctacacagac cctgacactg 60
acctgtactt tttctggctt ctccgtgacc accagcggcg tgggcgtggg ctggatccgg 120
cagcctccag gaaaagctct cgagtacctg gccctgatct actggaacga cgacaagcgg 180
tactccacct ctctgaagtc cagactgaca atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggatcctgtg gataccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccca gcatcttcga ctattggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtcctct 357
<210> 711
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v6 VH (nt -
CO)
<400> 711
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctcgtgaagc ctacccagac cctgacactg 60
acctgtactt ttagcggctt ctccgtgacc acatctggcg tgggagtggg ctggatcaga 120
cagcctccag gcaaggccct ggaatacctg gctctgatct actgggacga ggacaagcgg 180
tattccacct ctctgaaatc tcggctgaca atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggatcctgtg gataccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtccagc 357
<210> 712
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v7 VH (nt -
CO)
<400> 712
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctggtgaaac caacccagac cctgacactg 60
acctgtacct tttctggctt ctccgtgacc accagcggcg tgggagtggg ctggatccgg 120
cagcctcctg gcaaggccct cgagtacctg gctctgatct actgggacaa cgacaagcgg 180
tatagcactt ctctgaagtc cagactgaca atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggatcctgtg gatacagcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtcctct 357
<210> 713
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v8 VH (nt -
CO)
<400> 713
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctcgtgaagc ctacacagac cctgacactg 60
acctgtactt tttctggctt ctccgtgacc accagcggcg tgggagtggg ctggatcaga 120
cagcctccag gcaaggccct ggaatacctg gctctgatct acttcgagga cgacaagcgg 180
tattccacct ctctgaaatc tcggctgaca atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggatcctgtg gataccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtccagc 357
<210> 714
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v9 VH (nt -
CO)
<400> 714
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctggtgaaac caacccagac cctgacactg 60
acctgtacct tctccggctt ttctgtgacc acctctggcg tgggagtggg ctggatccgg 120
cagcctcctg gcaaggccct cgagtacctg gctctgatct acttcaacga cgacaagcgg 180
tatagcacta gcctgaagtc cagactgaca atcaccaagg atacatccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggatcctgtg gacaccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtcctct 357
<210> 715
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v10 VH (nt -
CO)
<400> 715
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctggtgaagc ctacccagac cctgacactc 60
acatgtacct tttctggctt ctccgtgacc actagcggcg tgggagtggg ctggatccgg 120
caaccacctg gcaaagctct ggaatacctg gccctgatct actacgagga cgacaagcgg 180
tattctacct ctctgaagtc cagactgacc atcaccaagg atacatccaa gaaccaggtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggatcctgtg gacaccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtccagc 357
<210> 716
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v11 VH (nt -
CO)
<400> 716
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctggtgaagc ctacccagac cctgacactg 60
acctgtacct tttctggctt ctccgtgacc acatctggag tgggcgtggg ctggatcaga 120
cagcctccag gcaaggccct cgagtacctg gctctgatct actacaacga cgacaagcgg 180
tattccacct ctctgaaaag ccggctgact atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggatcctgtg gatacagcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtccagc 357
<210> 717
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v12 VH (nt -
CO)
<400> 717
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctcgtgaaac caacccagac cctgacactg 60
acctgtacct tttctggctt ctccgtgaca actagcggag tcggcgtggg ctggatccgg 120
cagcctcctg gcaaggccct ggaatacctg gctctgatct acttcgatga ggacaagcgg 180
tatagcacct ctctgaagtc cagactgaca atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggaccctgtg gataccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtgaccgt gtcctct 357
<210> 718
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v13 VH (nt -
CO)
<400> 718
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctcgtgaagc ctacccagac cctgacactg 60
acctgtacct tttctggctt ctccgtgacc accagcggcg tcggcgtggg ctggatccgg 120
cagcctccag gaaaagctct ggagtacctg gccctgatct acttcgacaa cgacaagcgg 180
tattctactt ctctgaagtc cagactgacc atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggatcctgtg gataccgcta cctactactg cgccagacac 300
acaatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtgaccgt gtccagc 357
<210> 719
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v14 VH (nt -
CO)
<400> 719
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctcgtgaagc ctacccagac cctgacactg 60
acatgtactt tttctggctt ctccgtgacc accagcggag tcggcgtggg ctggatcaga 120
cagcctccag gcaaggccct ggaatacctg gctctgatct actacgacga ggacaagcgg 180
tattccacct ctctgaaatc tcggctgaca atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggatcctgtg gataccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtgaccgt gtccagc 357
<210> 720
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v15 VH (nt -
CO)
<400> 720
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctggtgaagc ccacacagac cctgacactg 60
acctgcacct tttctggctt ctccgtgacc acctccggcg tgggagtggg ctggatcaga 120
cagcctccag gcaaagctct cgagtacctg gccctgatct actacgacaa cgacaagcgg 180
tactccacct ctctgaagtc tcggctgact atcaccaagg atacaagcaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggatcctgtg gacaccgcta cctactattg tgccagacac 300
accatccctt ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtccagc 357
<210> 721
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v16 VH (nt -
CO)
<400> 721
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctcgtgaagc ctacacagac cctgacactg 60
acctgtacct tttctggctt ctccgtgacc acaagcggag tcggcgtggg ctggatccgg 120
cagcctccag gcaaagctct ggaatacctg gccctgatct actgggagga ggacaagcgg 180
tattccacct ctctgaagtc cagactgact atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggaccctgtg gataccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ctatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtgaccgt gtccagc 357
<210> 722
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v17 VH (nt -
CO)
<400> 722
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctcgtgaaac caacccagac cctgacactg 60
acctgtacct ttagcggctt ctccgtgacc acctctggcg tgggagtggg ctggatccgg 120
cagcctcctg gcaaggccct ggaatacctg gctctgatct actgggagaa cgacaagcgg 180
tatagcacat ctctgaagtc cagactgaca atcaccaagg acacttccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggaccctgtg gataccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtcctct 357
<210> 723
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v18 VH (nt -
CO)
<400> 723
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctcgtcaaac caactcagac cctgacactg 60
acctgtacct tttccggctt ctccgtgacc acatctggcg tgggagtggg ctggatccgg 120
cagcctcctg gcaaggccct ggaatacctg gctctgatct actggaacga ggacaagcgg 180
tatagcacct ctctgaagtc cagactgaca atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggaccctgtg gataccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ctatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtgaccgt gtccagc 357
<210> 724
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v19 VH (nt -
CO)
<400> 724
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctggtgaagc ctacccagac cctgacactg 60
acctgtactt tttctggctt ctccgtgacc acctctggag tgggcgtggg ctggatccgg 120
cagcctccag gcaaggccct cgagtacctg gctctgatct actggaacaa cgacaagcgg 180
tatagcacat ctctgaagtc cagactgaca atcaccaaag atacctccaa gaatcaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggaccctgtg gacaccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtccagc 357
<210> 725
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v20 VH (nt -
CO)
<400> 725
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctggtgaaac caacccagac cctgacactg 60
acctgtactt tttctggctt ctccgtgacc acaagcggag tgggcgtggg ctggatcaga 120
cagcctcctg gcaaggccct ggaatacctg gctctgatct acttcgagga ggacaagcgg 180
tattccacct ctctgaagtc tcggctcaca atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggaccctgtg gataccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtccagc 357
<210> 726
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v21 VH (nt -
CO)
<400> 726
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctcgtgaagc ctacccagac cctgacactg 60
acctgtacct ttagcggctt ctccgtgact acatctggcg tgggagtcgg ctggatccgg 120
cagcctccag gcaaggccct ggaatacctg gctctgatct acttcgagaa cgacaagcgg 180
tatagcacct ctctgaagtc cagactgaca atcaccaaag atacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggaccctgtg gacaccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtgaccgt gtcctct 357
<210> 727
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v22 VH (nt -
CO)
<400> 727
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctcgtgaaac caacccagac cctgacactg 60
acctgtacct tctccggctt ttctgtgacc acatctggcg tgggagtggg ctggatccgg 120
cagcctcctg gcaaggccct ggaatacctg gctctgatct acttcaacga ggacaagcgg 180
tatagcacct ctctgaagtc cagactgaca atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggaccctgtg gatactgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtccagc 357
<210> 728
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v23 VH (nt -
CO)
<400> 728
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctcgtgaaac caacccagac cctgacactg 60
acctgtacct tttctggctt ctccgtgact acctctggag tcggcgtggg ctggatccgg 120
cagcctcctg gcaaggccct ggagtacctg gctctgatct acttcaacaa cgacaagcgg 180
tatagcacat ctctgaagtc cagactgaca atcaccaagg acacctccaa gaatcaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggaccctgtg gataccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtgaccgt gtccagc 357
<210> 729
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v24 VH (nt -
CO)
<400> 729
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctggtgaaac caacccagac cctgacactc 60
acatgtactt tttctggctt ctccgtgacc acaagcggcg tgggagtggg ctggatccgg 120
cagcctcctg gcaaggccct ggaatacctg gctctgatct actacgagga ggacaagcgg 180
tattctacct ctctgaagtc cagactgacc atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggaccctgtg gataccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtccagc 357
<210> 730
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v25 VH (nt -
CO)
<400> 730
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctcgtcaaac caacccagac cctgacactg 60
acctgtacct tctccggctt ttctgtgact acatctggcg tgggagtggg ctggatccgg 120
cagcctcctg gcaaggccct ggaatacctg gctctgatct actacgagaa cgacaagcgg 180
tattccacct ctctgaagtc cagactgaca atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggaccctgtg gataccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccca gcatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtgaccgt gtccagc 357
<210> 731
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_2_v26 VH (nt -
CO)
<400> 731
caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctcgtgaagc ctacccagac cctgacactg 60
acctgtacct tttctggctt ctccgtgact acaagcggcg tgggagtggg ctggatccgg 120
cagcctccag gcaaagctct ggaatacctg gccctgatct actacaacga ggacaagcgg 180
tattctacct ctctgaagtc cagactgaca atcaccaagg acacctccaa gaaccaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggaccctgtg gataccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtccagc 357
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<211> 357
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CO)
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caaatcactc taaaggaaag tggtccaact ctggtgaagc ctacccagac cctgacactg 60
acctgtacct tttctggctt ctccgtgacc acctctggcg tgggagtggg ctggatccgg 120
cagcctccag gcaaggccct cgagtacctg gctctgatct actacaacaa cgacaagcgg 180
tattctacta gcctgaagtc cagactgaca atcaccaagg atacatccaa aaatcaagtg 240
gtgctgacca tgaccaacat ggaccctgtg gacaccgcta cctactactg cgccagacac 300
accatcccct ccatcttcga ctactggggc cagggcatcc tggtcaccgt gtccagc 357
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagattcg 300
cgctattgta gtggtggtag ctgctactcc gtctggttcg acccctgggg ccagggaacc 360
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<212> DNA
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<212> DNA
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cctggacaag ggcttgagtg gatgggaggg atcatcccta tagtaggtac agcaaactat 180
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atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagattcg 300
cgctattgta gtggtggtag ctgctactcc gtcttcttcg acccctgggg ccagggaacc 360
ctggtcaccg tctcctca 378
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<212> DNA
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<211> 327
<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_4_v2 VL(VK)
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gatattgtgt tgacgcagac tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagttact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccagggc cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
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ggccaaggga ccaaggtgga aatcaaa 327
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_3_1_v2 VH
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35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Phe Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_3_1_v4 VH
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1 5 10 15
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20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Phe Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120
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<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_3_1_v5 VH
<400> 743
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Trp Ile Val Val Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_4_v11 VH
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100 105 110
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115 120
<210> 760
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_4_v12 CDRH3
<400> 760
Ala Ser Pro Tyr Cys Ser Gly Gly Ser Cys Ser Glu Gly Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 761
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_4_v13 VH
<400> 761
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_1_v5 VH
<400> 762
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 763
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_1_v5 CDRH3
<400> 763
Ala Arg Asp Ser Arg Tyr Ala Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Ser Val Trp
1 5 10 15
Phe Asp Pro
<210> 764
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_1_v6 VH
<400> 764
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Pro Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Met Val Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Arg Tyr Ser Ser Gly Gly Ser Ser Tyr Ser Val Trp
100 105 110
Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 765
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence Antibody 409_11_1_v6 CDRH3
<400> 765
Ala Arg Asp Ser Arg Tyr Ser Ser Gly Gly Ser Ser Tyr Ser Val Trp
1 5 10 15
Phe Asp Pro
<210> 766
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2E12-v1 mAb CDRH3
(IMGT)
<400> 766
Pro Tyr Cys Ser Gly Gly Ser Cys Ser Asp Gly Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 767
<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 S2E12-v1 mAb CDRH3
(IMGT)
<400> 767
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Ala Val Gln Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Val Val Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
His Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Met Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Pro Tyr Cys Ser Gly Gly Ser Cys Ser Asp Gly Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 768
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 409_11_4_v2 VL light
chain
<400> 768
Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Ala Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Val Gly Leu Thr
85 90 95
Gly Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
130 135 140
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
145 150 155 160
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
180 185 190
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
195 200 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 769
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 409_11_4_v7 CDRH3
(IMGT)
<400> 769
Pro Tyr Cys Ser Gly Gly Ser Cys Ser Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 770
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 409_11_4_v8 CDRH3
(IMGT)
<400> 770
Pro Tyr Ser Ser Gly Gly Ser Ser Ser Asp Gly Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 771
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 409_11_4_v9 CDRH3
(IMGT)
<400> 771
Pro Tyr Pro Ser Gly Gly Ser Pro Ser Asp Gly Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 772
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 409_11_4_v10 CDRH3
(IMGT)
<400> 772
Pro Tyr Ala Ser Gly Gly Ser Ala Ser Asp Gly Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 773
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence SARS-CoV-2 409_11_4_v11 and
409_11_4_v12 CDRH3 (IMGT)
<400> 773
Pro Tyr Cys Ser Gly Gly Ser Cys Ser Glu Gly Phe Asp Ile
1 5 10
Claims (107)
- CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서:
(i) CDRH1은 서열 번호 400, 23, 33, 43, 53, 63, 75, 85, 97, 107, 120, 130, 140, 147, 160, 170, 174, 183, 190, 199, 209, 219, 229, 241, 255, 265, 275, 285, 299, 313, 323, 333, 370, 380, 390, 410, 420, 430, 435, 445, 455, 465, 475, 485, 495, 505, 515, 525, 535, 545, 555, 565, 575, 585, 595, 605, 615, 631, 및 693 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 1개, 2개 또는 3개의 산 치환를 포함하는 서열 변이체를 포함하거나 이로 이루어지며, 이들 치환 중 하나 이상은 임의로 보존적 치환이고/이거나 생식계열-코딩된 아미노산에 대한 치환이고;
(ii) CDRH2는 서열 번호 401, 24, 34, 44, 54, 64, 76, 86, 98, 108, 121, 131, 141, 148, 151, 161, 171, 184, 200, 210, 220, 230, 242, 256, 266, 276, 286, 300, 314, 324, 334, 352, 360, 362, 364, 366, 371, 381, 391, 411, 421, 431, 436, 446, 456, 466, 476, 486, 496, 506, 516, 526, 536, 546, 556, 566, 576, 586, 596, 606, 616, 625, 632, 635 , 637, 639, 641, 643, 645, 647, 649, 651, 653, 655, 657, 659, 661, 663, 665, 667, 669, 671, 673, 675, 677, 679, 681, 683, 685, 및 694 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이의 서열 변이체를 포함하거나 이로 이루어지며, 이들 치환 중 하나 이상은 임의로 보존적 치환이고/이거나 생식계열-코딩된 아미노산에 대한 치환이며;
(iii) CDRH3은 서열 번호 766, 25, 35, 45, 55, 65, 77, 87, 99, 109, 122, 132, 142, 149, 162, 164, 165, 172, 176, 177, 179, 180, 185, 187, 188, 201, 211, 221, 231, 243, 257, 267, 277, 287, 301, 315, 325, 335, 354, 372, 382, 392, 412, 422, 432, 437, 447, 457, 467, 477, 487, 497, 507, 517, 527, 537, 547, 557, 567, 577, 587, 597, 607, 617, 627, 633, 695, 751, 753, 755, 757, 760, 763, 765, 및 402 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 그의 서열 변이체를 포함하거나 이로 이루어지며, 이 중 하나 이상의 치환은 임의로 보존적 치환이고/이거나 생식계열-코딩된 아미노산에 대한 치환이고;
(iv) CDRL1은 서열 번호 404, 27, 37, 47, 57, 67, 79, 89, 101, 111, 124, 134, 144, 152, 155, 156, 158, 159, 166, 181, 192, 203, 213, 223, 233, 245, 259, 269, 279, 289, 303, 317, 327, 337, 356, 374, 384, 394, 414, 424, 439, 449, 459, 469, 479, 489, 499, 509, 519, 529, 539, 549, 559, 569, 579, 589, 599, 609, 619, 687 및 697 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 서열 변이체를 포함하거나 이로 이루어지며, 이들 치환 중 하나 이상은 임의로 보존적 치환이고/이거나 생식계열-코딩된 아미노산에 대한 치환이고;
(v) CDRL2는 서열 번호 405, 28, 38, 48, 58, 68, 80, 90, 102, 112, 125, 135, 145, 153, 167, 182, 193, 204, 214, 224, 234, 246, 260, 270, 280, 290, 304, 318, 328, 338, 375, 385, 395, 415, 425, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 688, 및 698 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이들의 서열 변이체를 포함하거나 이로 이루어지며, 이들 치환 중 하나 이상은 임의로 보존적 치환이고/이거나 생식계열-코딩된 아미노산에 대한 치환이고/이거나;
(vi) CDRL3은 서열 번호 406, 29, 39, 49, 59, 69, 81, 91, 103, 113, 126, 136, 146, 169, 195, 197, 205, 215, 225, 235, 247, 261, 271, 281, 291, 305, 319, 329, 339, 358, 376, 386, 396, 416, 426, 441, 451, 461, 471 , 481, 491, 501, 511, 521, 531, 541, 551, 561, 571, 581, 591, 601, 611, 621, 689, 699, 745 및 747 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열, 또는 1개, 2개, 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 이들의 변이체를 포함하거나 이로 이루어지며, 이들 치환 중 하나 이상은 임의로 보존적 치환이고/이거나 생식계열-코딩된 아미노산에 대한 치환이고,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서, 시험관내 감염 모델 및/또는 생체내 감염 동물 모델 및/또는 인간에서 SARS-CoV-2 감염을 중화시킬 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 다음 서열 번호
(i) 각각 400, 401, 766 및 404 내지 406;
(ii) 각각 400 내지 402 및 404 내지 406;
(iii) 각각 43 내지 45 및 47 내지 49;
(iv) 각각 53 내지 55 및 57 내지 59;
(v) 각각 63 내지 65 및 67 내지 69;
(vi) 각각 75 내지 77 및 79 내지 81;
(vii) 각각 85 내지 87 및 89 내지 91;
(viii) 각각 97 내지 99 및 101 내지 103;
(ix) 각각 107 내지 109 및 111 내지 113;
(x) 각각 120 내지 122 및 124 내지 126;
(xi) 각각 130 내지 132 및 134 내지 136;
(xii) 각각 23 또는 147, 24, 148 또는 151, 25 또는 149 중 어느 하나, 27, 152, 155, 156, 158 또는 159, 28 또는 153 중 어느 하나, 및 29;
(xiii) 각각 43 또는 160, 44 또는 161, 45, 162, 164 또는 165, 47 또는 166, 48 또는 167, 및 49 또는 169 중 어느 하나;
(xiv) 각각 130, 170 또는 174, 130, 131, 132, 134 또는 181, 135 또는 182 및 136 중 어느 하나;
(xv) 각각 53, 183 또는 190, 54 또는 184 중 어느 하나, 55, 185, 187 또는 188, 57 또는 192, 58 또는 193 중 어느 하나, 및 59, 195 또는 197 중 어느 하나;
(xvi) 각각 199 내지 201 및 203 내지 205;
(xvii) 각각 209 내지 211 및 213 내지 215;
(xviii) 각각 219 내지 221 및 223 내지 225;
(xix) 각각 229 내지 231 및 233 내지 235;
(xx) 각각 241 내지 243 및 245 내지 247;
(xxi) 각각 255 내지 257 및 259 내지 261;
(xxii) 각각 265 내지 267 및 269 내지 271;
(xxiii) 각각 275 내지 277 및 279 내지 281;
(xxiv) 각각 285 내지 287 및 289 내지 291;
(xxv) 각각 299 내지 301 및 303 내지 305;
(xxvi) 각각 313 내지 315 및 317 내지 319;
(xxvii) 각각 323 내지 325 및 327 내지 329;
(xxviii) 각각 333 내지 335 및 337 내지 339;
(xxix) 각각 229, 230 또는 352, 231 또는 354, 및 233 또는 356, 234 및 235 또는 358;
(xxx) 각각 313, 314, 360, 362, 364 또는 366, 315 및 317 내지 319 중 어느 하나;
(xxxi) 각각 370 내지 372 및 374 내지 376;
(xxxii) 각각 380 내지 382 및 384 내지 386;
(xxxiii) 각각 390 내지 392 및 394 내지 396;
(xxxiv) 각각 23 내지 25 및 27 내지 29;
(xxxv) 각각 410 내지 412 및 414 내지 416;
(xxxvi) 각각 420 내지 422 및 424 내지 426;
(xxxvii) 각각 435 내지 437 및 439 내지 441;
(xxxviii) 각각 445 내지 447 및 449 내지 451;
(xxxix) 각각 455 내지 457 및 459 내지 461;
(xxxx) 각각 465 내지 467 및 469 내지 471;
(xxxxi) 각각 475 내지 477 및 479 내지 481;
(xxxii) 각각 485 내지 487 및 489 내지 491;
(xxxiii) 각각 494 내지 497 및 499 내지 501;
(xxxxiv) 각각 505 내지 507 및 509 내지 511;
(xxxv) 각각 515 내지 517 및 519 내지 521;
(xxxxvi) 각각 525 내지 527 및 529 내지 531;
(xxxvii) 각각 535 내지 537 및 539 내지 541;
(xxxviii) 각각 545 내지 547 및 549 내지 551;
(xxxix) 각각 555 내지 557 및 559 내지 561;
(xxxxx) 각각 565 내지 567 및 569 내지 571;
(xxxxi) 각각 575 내지 577 및 579 내지 581;
(xxxxxii) 각각 585, 586 또는 625, 587 또는 627 및 589-591;
(xxxxxiii) 각각 595 내지 597 및 599 내지 601;
(xxxxxiv) 각각 605 내지 607 및 609 내지 611;
(xxxxxv) 각각 615 내지 617 및 619 내지 621;
(xxxxxvi) 631, 632 또는 635 또는 637 또는 639 또는 641 또는 643 또는 645 또는 647 또는 649 또는 651 또는 653 또는 655 또는 657 또는 659 또는 661 또는 663 또는 665 또는 667 또는 669 또는 671 또는 673 또는 675 또는 677 또는 각각 679 또는 681 또는 683 또는 685, 633 및 697 내지 699;
(xxxxxvii) 각각 693 내지 695 및 697 내지 699;
(xxxxviii) 각각 400, 401 및 751, 753, 755, 757 또는 760 중 어느 하나 및 404, 405 및 745 또는 747 중 어느 하나;
(xxxxxxix) 각각 585, 586 및 762 또는 764 및 589 내지 591;
(xxxxxxx) 각각 33 내지 35 및 37 내지 39; 또는
(xxxxxxxi) 400, 401, 766, 404, 405 또는 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 405의 변이체(여기서, 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환 각각은 임의로 보존적 아미노산 치환임), 및 406, 각각의 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편. - 서열 번호 399에 제시된 VH 아미노산 서열의 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3, 및 CDRL1, CDRL2 또는 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 CDRL2의 변이체 (여기서 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환 각각은 임의로 보존적 아미노산 치환임), 및 서열 번호 738에 제시된 VL 아미노산 서열의 CDRL3 (여기서 CDR은 IMGT에 따른다)을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편으로,
상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인 항체, 또는 이의 항원-결합 단편. - 상보성 결정 영역(CDR) H1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편으로, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 (a) 서열 번호 각각 400, 401, 766, 404, 405 및 406; (b) 서열 번호 각각 400, 401, 769, 404, 405 및 406; (c) 서열 번호 각각 400, 401, 770, 404, 405 및 406; (d) 서열 번호 각각 400, 401, 771, 404, 405 및 406; (e) 서열 번호 각각 400, 401, 772, 404, 405 및 406; (f) 서열 번호 각각 400, 401, 773, 404, 405 및 406; (g) 서열 번호 각각 400, 401, 766, 404, 405 및 745; (h) 서열 번호 각각 400, 401, 769, 404, 405 및 745; (i) 서열 번호 각각 400, 401, 770, 404, 405 및 745; (j) 서열 번호 각각 400, 401, 771, 404, 405 및 745; (k) 서열 번호 각각 400, 401, 772, 404, 405 및 745; (l) 서열 번호 각각 400, 401, 773, 405, 405 및 745; (m) 서열 번호 각각 400, 401, 766, 404, 405 및 747; (n) 서열 번호 각각 400, 401, 769, 404, 405 및 747; (o) 서열 번호 각각 400, 401, 770, 404, 405 및 747; (p) 서열 번호 각각 400, 401, 771, 404, 405 및 747; (q) 서열 번호 각각 400, 401, 772, 404, 405 및 747; 또는 (r) 서열 번호 각각 400, 401, 773, 404, 405 및 747에 제시된 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편. - 제5항에 있어서, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하며, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 (a) 서열 번호 400, 401, 766, 404, 405 및 406에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 서열 번호 400, 401, 402, 404, 405 및 406; (b) 서열 번호 400, 401, 751, 404, 405 및 406; (c) 서열 번호 400, 401, 753, 404, 405 및 406; (d) 서열 번호 400, 401, 755, 404, 405 및 406; (e) 서열 번호 400, 401, 757, 404, 405 및 406; (f) 서열 번호 400, 401, 760, 404, 405 및 406; (g) 서열 번호 400, 401, 402, 404, 405 및 745; (h) 서열 번호 400, 401, 751, 404, 405 및 745; (i) 서열 번호 400, 401, 753, 404, 405 및 745; (j) 서열 번호 400, 401, 755, 404, 405 및 745; (k) 서열 번호 400, 401, 757, 404, 405 및 745; (l) 서열 번호 400, 401, 760, 404, 405 및 745; (m) 서열 번호 400, 401, 402, 404, 405 및 747; (n) 서열 번호 400, 401, 751, 404, 405 및 747; (o) 서열 번호 400, 401, 753, 404, 405 및 747; (p) 서열 번호 400, 401, 755, 404, 405 및 747; (q) 서열 번호 400, 401, 757, 404, 405 및 747; 또는 (r) 서열 번호 400, 401, 760, 404, 405, 및 747에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, VH에서 서열 번호 400에 제시된 아미노산 서열, 서열 번호 401에 제시된 아미노산 서열, 및 서열 번호 402에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, VL에서 서열 번호 404에 제시된 아미노산 서열, 서열 번호 405에 제시된 아미노산 서열, 및 서열 번호 406에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 상보성 결정 영역(CDR) H1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편으로, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 525, 526, 527, 529, 530 및 531에 제시된 아미노산 서열을 포함하고,
상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편. - 상보성 결정 영역(CDR)H1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편으로, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 585, 586 또는 625, 587 또는 627, 589, 590, 및 591에 제시된 아미노산 서열을 포함하고,
상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편. - 상보성 결정 영역(CDR)H1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편으로, 여기서 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 229, 230, 231, 233, 234 및 235에 제시된 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제11항 중 어느 하나에 있어서,
(i) VH는 서열 번호 399, 22, 32, 42, 52, 62, 72, 74, 84, 96, 106, 119, 129, 139, 150, 163, 173, 175, 178, 186, 189, 191, 198, 208, 218, 228, 240, 254, 264, 274, 284, 298, 312, 322, 332, 350, 351, 353, 359, 361, 363, 365, 367, 368, 369, 379, 389, 409, 419, 429, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 626, 628, 630, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658, 660, 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 684, 692, 740, 741, 742, 743, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 761, 762, 및 764 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%)의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 변이는 임의로 하나 이상의 프레임워크 영역으로 제한되고/되거나 변이는 생식계열-코딩된 아미노산에 대한 하나 이상의 치환을 포함하고/하거나;
(ii) VL은 서열 번호 738, 26, 36, 46, 56, 66, 78, 88, 94, 100, 110, 123, 133, 143, 154, 157, 168, 194, 196, 202, 212, 222, 232, 238, 244, 250, 252, 258, 268, 278, 288, 294, 296, 302, 308, 310, 316, 326, 336, 355, 357, 373, 383, 393, 403, 413, 423, 438, 448, 458, 468, 478, 488, 498, 508, 518, 528, 538, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 608, 618, 686, 696, 744, 및 746 중 어느 하나에 따른 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, 여기서 변이는 임의로 하나 이상의 프레임워크 영역으로 제한되고/되거나 변이는 생식계열-코딩된 아미노산에 대한 하나 이상의 치환을 포함하는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, VH가 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 403 또는 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 것인, 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, VH가 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 403 또는 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 것인, 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, VH가 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 403 또는 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열과 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 것인, 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, VH가 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열과 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 403 또는 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열과 적어도 97% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 것인, 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, VH가 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 403 또는 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열과 적어도 99% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 것인, 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, VH 및 VL이 다음:
(i) 서열 번호 각각 524 및 528;
(ii) 서열 번호 각각 584 또는 624 또는 626 또는 628 및 588;
(iii) 서열 번호 각각 228 또는 740 또는 741 또는 742 또는 743 및 232; 또는
(iv) 서열 번호 각각 228 또는 740 또는 741 또는 742 또는 743 및 238에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85% (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, VH가 표 2에 제시된 임의의 VH 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, VL이 표 2에 제시된 임의의 VL 아미노산 서열 세트를 포함하거나 이로 이루어지며, 임의로, 상기 VH 및 VL은 다음 서열 번호
(i) 각각 399 및 403 또는 738;
(ii) 각각 32 및 36;
(iii) 각각 42 및 46;
(iv) 각각 52 및 56;
(v) 각각 62 및 66;
(vi) 각각 72 및 66;
(vii) 각각 74 및 78;
(viii) 각각 84 및 88;
(ix) 각각 84 및 88;
(x) 각각 96 및 100;
(xi) 각각 106 및 110;
(xii) 각각 119 및 123; 또는
(xiii) 각각 129 및 133;
(xiv) 각각 22 또는 150 및 26, 154 또는 157;
(xv) 각각 42 또는 163 및 46 또는 168;
(xvi) 각각 129, 173, 175 또는 178 및 133 중 어느 하나;
(xvii) 각각 52, 186, 189 또는 191 중 어느 하나 및 56, 194 또는 196 중 어느 하나;
(xviii) 각각 198 및 202;
(xix) 각각 208 및 212;
(xx) 각각 218 및 222;
(xxi) 각각 228 및 232 또는 238;
(xxii) 각각 240 및 244, 250 또는 252 중 어느 하나;
(xxiii) 각각 254 및 258;
(xxiv) 각각 264 및 268;
(xxv) 각각 274 및 278; 또는
(xxvi) 각각 284 및 288, 294 또는 296 중 어느 하나;
(xxvii) 각각 298 및 302, 308 또는 310 중 어느 하나;
(xxviii) 각각 312 및 316;
(xxix) 각각 322 및 326;
(xxx) 각각 332 및 336;
(xxxi) 각각 228, 350, 351 또는 353 및 232, 238, 355 또는 357 중 어느 하나;
(xxxii) 각각 312, 359, 361, 363, 365, 367 또는 368 및 316 중 어느 하나;
(xxxiii) 각각 369 및 373;
(xxxiv) 각각 379 및 383;
(xxxv) 각각 389 및 393;
(xxxvi) 각각 22 및 26;
(xxxvii) 각각 409 및 413;
(xxxviii) 각각 419 및 423;
(xxxix) 각각 434 및 438;
(xxxx) 각각 444 및 448;
(xxxxi) 각각 454 및 458;
(xxxii) 각각 464 및 468;
(xxxiii) 각각 474 및 478;
(xxxxiv) 각각 484 및 488;
(xxxv) 각각 494 및 498;
(xxxxvi) 각각 504 및 508;
(xxxxvii) 각각 514 및 518;
(xxxviii) 각각 524 및 528;
(xxxix) 각각 534 및 538;
(xxxxx) 각각 544 및 548;
(xxxxx) 각각 554 및 558;
(xxxxxii) 각각 564 및 568;
(xxxxxiii) 각각 574 및 578;
(xxxxxiv) 각각 584 및 588;
(xxxxxv) 각각 594 및 598;
(xxxxxvi) 각각 604 및 608;
(xxxxxvii) 각각 614 및 618;
(xxxxviii) 각각 624, 626 또는 628 및 588;
(xxxxxix) 각각 630, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658, 660, 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682 또는 684 및 686;
(xxxxxx) 각각 692 및 696;
(xxxxxxi) 각각 740 내지 743 및 238 중 어느 하나;
(xxxxxxii) 각각 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759 및 761 중 어느 하나 및 403, 744 및 746 중 어느 하나; 또는
(xxxxxxiii) 각각 762 또는 764 및 588
에 따르는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 것인, 항체 또는 항원-결합 단편. - 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 VH는 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 VH는 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 VH는 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759 및 761 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 VH는 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759 및 761 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 VH는 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759 및 761 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 744에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 VH는 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759 및 761 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 VH는 서열 번호 524에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 528에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 VH는 서열 번호 584, 624, 626 및 628 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 588에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 VH는 서열 번호 228, 740, 741, 742 및 743 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 232에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 VH는 서열 번호 228, 740, 741, 742 및 743 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 238에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지며,
여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 숙주 세포의 세포 표면 및/또는 비리온에서 발현된 SARS-CoV-2의 표면 당단백질에 결합할 수 있는 것인, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 여기서 VH는 서열 번호 32에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고 VL은 서열 번호 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 것인, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH) 및 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3를 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로, 여기서 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 33 내지 35에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3은 각각 서열 번호 37 내지 39에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 것인, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제3항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내 감염 모델 및/또는 생체내 감염 동물 모델 및/또는 또는 인간에서 SARS-CoV-2 감염을 중화시킬 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) SARS-CoV-2의 ACE2 수용체 결합 모티프(RBM, 서열 번호 5)에서 에피토프를 인식하고;
(ii) SARS-CoV-2(예: SARS-CoV-2 RBM)와 인간 ACE2 간의 상호반응을 차단할 수 있으며;
(iii) SARS-CoV-2S 단백질에 결합할 수 있고;
(iv) SARS-CoV-2의 ACE2 RBM 및 SARS-CoV-1의 ACE2 RBM에 보존된 에피토프를 인식하며;
(v) SARS-CoV-2 및 SARS-CoV-1 코로나바이러스에 대해 교차-반응성이고;
(vii) ACE2 RBM에 없는 SARS-CoV-2 표면 당단백질의 에피토프를 인식하며;
(viii) 융합 전 형태의 SARS-CoV-2 S 단백질 삼합체에 결합할 수 있거나; 또는
(ix) (i) 내지 (viii)의 임의의 조합인, 항체 또는 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, IgG, IgA, IgM, IgE 또는 IgD 이소형인 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로부터 선택되는 IgG 이소형인 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 인간, 인간화된 또는 키메라인 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이 인간 항체, 모노클로날 항체, 정제된 항체, 단일 사슬 항체, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv 또는 scFab를 포함하는 항체 또는 항원-결합 항체.
- 제37항에 있어서, scFv가 하나 이상의 VH 도메인 및 하나 이상의 VL 도메인을 포함하는 것인 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 다중-특이적 항체 또는 항원-결합 단편인 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제39항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 이중특이적 항체 또는 항원-결합 단편인 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제39항 또는 제40항에 있어서, 다음:
(i) 제1 VH 및 제1 VL; 및
(ii) 제2 VH 및 제2 VL을 포함하며;
여기서 상기 제1 VH 및 제2 VH는 상이하고 각각 독립적으로 서열 번호 22, 32, 42, 52, 62, 72, 74, 84, 96, 106, 119, 129, 139, 150, 163, 173, 175, 178, 186, 189, 191, 198, 208, 218, 228, 240, 254, 264, 274, 284, 298, 312, 322, 332, 350, 351, 353, 359, 361, 363, 365, 367, 368, 369, 379, 389, 399, 409, 419, 429, 434, 444, 454, 464, 474, 484, 494, 504, 514, 524, 534, 544, 554, 564, 574, 584, 594, 604, 614, 624, 626, 628, 630, 634, 636, 638, 640, 642, 644, 646, 648, 650, 652, 654, 656, 658, 660, 662, 664, 666, 668, 670, 672, 674, 676, 678, 680, 682, 684, 692, 740, 741, 742, 743, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 761, 762, 및 764 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85% (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 제1 VL 및 제2 VL은 상이하고 각각 독립적으로 서열 번호 26, 36, 46, 56, 66, 78, 88, 94, 100, 110, 123, 133, 143, 154, 157, 168, 194, 196, 202, 212, 222, 232, 238, 244, 250, 252, 258, 268, 278, 288, 294, 296, 302, 308, 310, 316, 326, 336, 355, 357, 373, 383, 393, 403, 413, 423, 438, 448, 458, 468, 478, 488, 498, 508, 518, 528, 538, 548, 558, 568, 578, 588, 598, 608, 618, 686, 696 738, 744 및 746 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85%(예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 가지는 아미노산을 포함하며;
여기서 제1 VH 및 제1 VL은 함께 제1 항원-결합 부위를 형성하고, 여기서 제2 VH 및 제2 VL은 함께 제2 항원-결합 부위를 형성하는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편. - 제40항 또는 제41항에 있어서, 다음:
(i) 제1 VH 및 제1 VL; 및
(ii) 제2 VH 및 제2 VL을 포함하며;
여기서 제1 VH는 서열 번호 139 및 342 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85% (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고 제1 VL은 서열 번호 143 및 346 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85% (예: 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며 여기서 제2 VH는 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759 및 761 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85% (예를 들어, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고 제2 VL은 서열 번호 403, 744 및 746 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과 적어도 85% (즉, 85%, 86%, 87 의 동일성(%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%) 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편. - 제39항 또는 제40항에 있어서, 제1 특이성을 갖는 제1 항원 결합 부분 및 제2 특이성을 갖는 제2 항원 결합 부분을 포함하고, 여기서 상기 제1 항원 결합 부분은 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되는 VH와 서열 번호 738 또는 서열 번호 403에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제43항에 있어서, 제2 항원 결합 부분이 서열 번호 139에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 143에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제43항에 있어서, 제2 항원 결합 부분이 서열 번호 342에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 346에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 폴리펩티드 또는 이의 단편을 추가로 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제46항에 있어서, Fc 폴리펩티드 또는 그의 단편이 하기:
(i) 돌연변이를 포함하지 않는 참조 Fc 폴리펩티드와 비교하여 FcRn에 대한 결합을 향상시키는 돌연변이; 및/또는
(ii) 돌연변이를 포함하지 않는 참조 Fc 폴리펩티드와 비교하여 FcγR에 대한 결합을 향상시키는 돌연변이를 포함하는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편. - 제47항에 있어서, FcRn에 대한 결합을 향상시키는 돌연변이가 M428L; N434S; N434H; N434A; N434S; M252Y; S254T; T256E; T250Q; P257I; Q311I; D376V; T307A; E380A; 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, FcRn에 대한 결합을 향상시키는 돌연변이가 하기:
(i) M428L/N434S;
(ii) M252Y/S254T/T256E;
(iii) T250Q/M428L;
(iv) P257I/Q311I;
(v) P257I/N434H;
(vi) D376V/N434H;
(vii) T307A/E380A/N434A; 또는
(viii) (i)-(vii)의 임의의 조합을 포함하는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편. - 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, FcRn에 대한 결합을 향상시키는 돌연변이가 M428L/N434S를 포함하는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, FcγR에 대한 결합을 향상시키는 돌연변이가 S239D; I332E; A330L; G236A; 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, FcγR에 대한 결합을 향상시키는 돌연변이가 하기:
(i) S239D/I332E;
(ii) S239D/A330L/I332E;
(iii) G236A/S239D/I332E; 또는
(iv) G236A/A330L/I332E를 포함하는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편. - 제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, Fc 폴리펩티드가 L234A 돌연변이 및 L235A 돌연변이를 포함하는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코실화를 변경하는 돌연변이를 포함하고, 여기서 글리코실화를 변경하는 돌연변이는 N297A, N297Q 또는 N297G를 포함하고/하거나 비글리코실화되고/되거나 비푸코실화되는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, SARS-CoV-2 표면 당단백질에
ELISA(선택적으로 간접 ELISA 및/또는 샌드위치 ELISA) 및/또는 유동 세포측정법으로 측정 시, 500 ng/㎖ 미만, 250 ng/㎖ 미만, 100 ng/㎖ 미만, 90 ng/㎖ 미만, 80 ng/㎖ 미만, 70 ng/㎖ 미만, 60 ng/㎖ 미만, 50 ng/㎖ 미만, 40 ng/㎖ 미만, 30 ng/㎖ 미만, 25 ng/㎖ 미만, 20 ng/㎖ 미만, 16 ng/㎖ 미만, 15 ng/㎖ 미만, 14 ng/㎖ 미만, 13 ng/㎖ 미만, 12 ng/㎖ 미만, 10 ng/㎖ 미만, 9 ng/㎖ 미만, 8 ng/㎖ 미만, 7 ng/㎖ 미만, 6 ng/㎖ 미만, 5 ng/㎖ 미만, 4ng/㎖ 또는 2mg/㎖ 미만의 EC50으로 결합할 수 있으며, 여기서 SARS CoV-2 표면 당단백질은 숙주 세포의 세포 표면에서 발현되는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, SARS-CoV-2 표면 당단백질 RBD에 ELISA(선택적으로 간접 ELISA 및/또는 샌드위치 ELISA) 및/또는 유동 세포측정법으로 측정 시, 500 ng/㎖ 미만, 250 ng/㎖ 미만, 100 ng/㎖ 미만, 90 ng/㎖ 미만, 80 ng/㎖ 미만, 70 ng/㎖ 미만, 60 ng/㎖ 미만, 50 ng/㎖ 미만, 40 ng/㎖ 미만, 30 ng/㎖ 미만, 25 ng/㎖ 미만, 20 ng/㎖ 미만, 16 ng/㎖ 미만, 15 ng/㎖ 미만, 14 ng/㎖ 미만, 13 ng/㎖ 미만, 12 ng/㎖ 미만, 10 ng/㎖ 미만, 9 ng/㎖ 미만, 8 ng/㎖ 미만, 7 ng/㎖ 미만, 6 ng/㎖ 미만, 5 ng/㎖ 미만, 4ng/㎖ 또는 2mg/㎖ 미만의 EC50으로 결합할 수 있으며, 여기서 SARS CoV-2 표면 당단백질은 숙주 세포의 세포 표면에서 발현되는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 생물층 간섭계(BLI)를 사용하여 측정 시, 선택적으로 단백질 A 핀에 항체 또는 항원-결합 단편이 선택적으로 2.7 ㎍/㎖로 부하되고, SARS-CoV-2 RBD가 6 ㎍/㎖, 1.5 ㎍/㎖, 또는 0.4 ㎍/㎖로 부하된 Octet 기기를 5분간 사용하여 측정시, 추가로 임의로 7분간 측정된 해리로, 5 x 10-8 M 미만, 4 x 10-8 M 미만, 3 x 10-8 M 미만, 2 x 10-8 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 1 x 10-9 M 미만, 5 x 10-10 M 미만, 1 x 10-10 M 미만, 5 x 10-11 M 미만, 1 x 10-11 M 미만, 5 x 10-12 M 미만 또는 1 x 10-12 M 미만의 KD로 SARS-CoV-2 RBD에 결합할 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 표면 플라스몬 공명(SPR), 선택적으로 단일 사이클 동역학 접근법을 사용하는 Biacore T200 기기를 사용하여 측정시, 6 x 10-8 M 미만, 5 x 10-8M 미만, 4 x 10-8 M 미만, 3 x 10-8 M 미만, 2 x 10-8 M 미만, 1 x 10-8 M 미만, 5 x 10-9 M 미만, 4 x 10-9 M 미만, 3 x 10-9 M 미만, 2 x 10-9 M 미만, 1 x 10-9 M 미만 또는 8 x 10-10 M 미만의 KD로 SARS-CoV-2 RBD에 결합할 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, SARS-CoV-2 RBD에 결합할 수 있고 (i) RBD와 (ii) 인간 ACE2 및/또는 인간 SIGLEC-1 사이의 상호반응을 억제할 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) SARS-CoV-2 슈도바이러스에 의한 감염을, 선택적으로:
(i)(a) 100 ng/㎖ 미만, 90 ng/㎖ 미만, 80 ng/㎖ 미만, 70 ng/㎖ 미만, 60 ng/㎖ 미만, 50 ng/㎖ 미만, 40 ng/㎖ 미만, 30 ng/㎖ 미만, 25 ng/㎖ 미만, 20 ng/㎖ 미만, 15 ng/㎖ 미만, 10 ng/㎖ 미만, 9 ng/㎖ 미만, 8 ng/㎖ 미만, 7 ng/㎖ 미만, 6 ng/㎖ 미만, 5 ng/㎖ 미만, 4 ng/㎖ 미만, 3 ng/㎖ 미만, 2 ng/㎖ 미만 , 또는 1 ng/㎖ 미만, 바람직하게는 10 ng/㎖ 미만, 9 ng/㎖ 미만, 8 ng/㎖ 미만, 7 ng/㎖ 미만, 6 ng/㎖ 미만, 5 ng/㎖ 미만 ml, 4 ng/㎖ 미만, 3 ng/㎖ 미만, 2 ng/㎖ 미만 또는 1 ng/㎖ 미만의 중화 IC50, 및/또는
(i)(b) 100 ng/㎖ 미만, 90 ng/㎖ 미만, 80 ng/㎖ 미만, 70 ng/㎖ 미만, 60 ng/㎖ 미만, 50 ng/㎖ 미만, 40 ng/㎖ 미만, 30 ng/㎖ 미만, 또는 25 ng/㎖ 미만, 바람직하게는 50 ng/㎖ 미만, 40 ng/㎖ 미만, 30 ng/㎖ 미만, 또는 25 ng/㎖ 미만의 중화 IC80, 및/또는
(i)(c) 300 ng/㎖ 미만, 200 ng/㎖ 미만, 100 ng/㎖ 미만, 90 ng/㎖ 미만, 80 ng/㎖ 미만, 70 ng/㎖ 미만, 60 ng/㎖ 미만, 50 ng/㎖ 미만, 40 ng/㎖ 미만, 30 ng/㎖ 미만, 25 ng/㎖ 미만, 20 ng/㎖ 미만, 15 ng/㎖ 미만, 또는 10 ng/㎖ 미만의 중화 EC90로, 여기서 추가로 선택적으로, SARS-CoV-2 슈도바이러스는 VSV 슈도바이러스 및/또는 MLV 슈도바이러스를 포함하고/하거나
(i)(d) SARS-CoV-2 슈바이러스는 VSV 슈도바이러스 및/또는 MLV 슈도바이러스를 포함하고/하거나;
(ii) 생 SARS-CoV-2에 의한 감염을, 선택적으로
(ii)(a) 60 ng/㎖ 미만, 50 ng/ml 미만, 40 ng/㎖ 미만, 30 ng/㎖ 미만, 25 ng/㎖ 미만, 20 ng/㎖ 미만, 15 ng/㎖ 미만, 12 ng/㎖ 미만, 11 ng/㎖ 미만, 10 ng/㎖ 미만, 9 ng/㎖ 미만, 8 ng/㎖ 미만, 7 ng/㎖ 미만, 6 ng/㎖ 미만, 5 ng/㎖ 미만, 또는 4 ng/㎖ 미만, 바람직하게는 15 ng/㎖ 미만, 12 ng/㎖ 미만, 11 ng/㎖ 미만, 10 ng/㎖ 미만, 9 ng/㎖ 미만, 8 ng/㎖ 미만, 7 ng/㎖ 미만, 6 ng/㎖ 미만, 5 ng/㎖ 미만 또는 4 ng/㎖ 미만의 EC50, 및/또는
(ii)(b) 50 ng/㎖ 미만, 40 ng/㎖ 미만, 35 ng/㎖ 미만, 30 ng/㎖ 미만, 25 ng/㎖ 미만, 20 ng/㎖ 미만, 15 ng/㎖ 미만, 12 ng/㎖ 미만, 11 ng/㎖ 미만, 10 ng/㎖ 미만, 9 ng/㎖ 미만, 8 ng/㎖ 미만, 7 ng/㎖ 미만, 6 ng/㎖ 미만, 5 ng/㎖ 미만, 또는 4 ng/㎖ 미만, 바람직하게는 30 ng/㎖ 미만, 25 ng/㎖ 미만, 20 ng/㎖ 미만, 15 ng/㎖ 미만, 또는 12 ng/㎖ 미만의 EC90으로, 및/또는
(ii)(c) 0.1의 감염 다중도로 6시간에 걸쳐; 및/또는
(iii) DC-SIGN, L-SIGN, SIGLEC 또는 ACE2를 발현하거나, 선택적으로 과발현하도록 조작된 숙주 세포(예: HEK293T 세포)에서 생 SARS-CoV-2에 의한 감염; 및/또는
(iv) SIGLEC-1 또는 ACE2를 발현하거나 선택적으로 과발현하도록 조작된 숙주 세포(예: HEK293T 세포)에서 생 SARS-CoV-2에 의한 감염을 중화시킬 수있고, 여기서 중화 감염은 완전 중화 감염을 포함하는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 3을 포함하는 SARS- CoV-2 표면 당단백질과 비교하여 표면 당단백질에서 다음 돌연변이: N501Y; S477N; N439K; L452R; E484K; K417N; T478K; S494P; A520S; N501T; A522S; Y453F; P384L 중 어느 하나를 포함하는 SARS-CoV-2 변이체에 의한 감염을 중화시킬 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제61항에 있어서, 서열 번호 3에 제시된 표면 당단백질 아미노산 서열을 포함하는 SARS-CoV-2에 의한 감염을 중화시키는 항체 또는 항원-결합 단편이 갖는 효능보다 3배 미만 더 낮은 효능으로 SARS-CoV-2 변이체에 의한 감염을 중화시킬 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, FcγRIIa, FcγRIIIa, 또는 둘 모두를 활성화시킬 수 있으며, 여기서 선택적으로
(i) FcγRIIa는 H131 대립유전자를 포함하고/하거나;
(ii) FcγRIIIa는 V158 대립유전자를 포함하고/하거나;
(iii) 활성화는 CHO 세포와 같은 SARS-CoV-2 S-발현 표적 세포, 및 루시퍼라제와 같은 NFAT 구동 리포터를 발현하는 리포터 세포를 사용하여 결정되는, 항체 또는 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 서열 번호 6에 제시된 CH1-CH3 아미노산 서열 및 서열 번호 8에 제시된 CL 아미노산 서열;
(b) 서열 번호 6에 제시된 CH1-CH3 아미노산 서열 및 서열 번호 9에 제시된 CL 아미노산 서열;
(c) 서열 번호 7에 제시된 CH1-CH3 아미노산 서열 및 서열 번호 8에 제시된 CL 아미노산 서열; 또는
(d) 서열 번호 7에 제시된 CH1-CH3 아미노산 서열 및 서열 번호 9에 제시된 CL 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원-결합 단편. - (i) 서열 번호 767에 제시된 중쇄 아미노산 서열; 및
(ii) 서열 번호 768에 제시된 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 단리된 항체. - 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 비인간 영장류에서 20일 내지 30일, 또는 22일 내지 28일, 또는 23일 내지 27일, 또는 24일 내지 26일, 또는 약 25일의 생체내 반감기를 갖는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, SARS-CoV-2 감염을 중화할 수 있고/있거나 표적 세포의 감염을 약 20 내지 약 30 ng/㎖의 IC50으로 중화시킬 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, SARS-CoV-2 감염을 중화할 수 있고/있거나 표적 세포의 감염을 약 10 내지 약 20 ng/㎖의 IC50으로 중화시킬 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, SARS-CoV-2 감염을 중화할 수 있고/있거나 표적 세포의 감염을 약 5 내지 약 10 ng/㎖의 IC50으로 중화시킬 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, SARS-CoV-2 감염을 중화할 수 있고/있거나 표적 세포의 감염을 약 1 내지 약 5 ng/㎖의 IC50으로 중화시킬 수 있는 항체 또는 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, SARS-CoV-2에 의한 감염을 중화시킬 수 있고 SARS-CoV-2S 단백질에 결합하기 위해 인간 ACE2와 경쟁하지 않으며,
여기서, 선택적으로, 상기 중화는 시험관내 감염 모델에서 중화 감염을 포함하는 것인, 항체 또는 항원-결합 단편. - SARS-CoV-2 표면 당단백질에 대한 결합에 대해 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편과 경쟁하는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하거나, 상기 항체 또는 항원-결합 단편의 VH, 중쇄, VL, 및/또는 경쇄를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제73항에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드가 데옥시리보핵산(DNA) 또는 리보핵산(RNA)을 포함하며, 여기서 상기 RNA는 선택적으로 메신저RNA(mRNA)를 포함하는 것인 폴리뉴클레오티드.
- 제73항 또는 제74항에 있어서, 숙주 세포에서의 발현용으로 코돈-최적화된 폴리뉴클레오티드.
- 제73항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 30, 31, 40, 41, 50, 51, 60, 61, 70, 71, 73, 82, 83, 92, 93, 95, 104, 105, 114, 115, 116, 117, 118, 127, 128, 137, 138, 206, 207, 216, 217, 226, 227, 236, 237, 239, 248, 249, 251, 253, 262, 263, 272, 273, 282, 283, 292, 293, 295, 297, 306, 307, 309, 311, 320, 321, 330, 331, 340, 341, 377, 378, 387, 388, 397, 398, 407, 408, 417, 418, 427, 428, 433, 442, 443, 452, 453, 462, 463, 472, 473, 482, 483, 492, 493, 502, 503, 512, 513, 552, 523, 532, 533, 542, 543, 552, 553, 562, 563, 572, 573, 582, 583, 592, 593, 602, 603, 612, 613, 622, 623, 690, 691, 700-737 및 739 중 임의의 하나 이상에 따른 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97% 또는 적어도 99% 동일성을 가지거나, 이들 서열을 포함하거나 이들로 이루어진 폴리뉴클레오티드.
- 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 다음:
(i) 서열 번호 407에 제시된 뉴클레오티드 서열과 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97% 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어진 폴리뉴클레오티드; 및
(ii) 서열 번호 408, 737, 또는 739에 제시된 뉴클레오티드 서열과 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 또는 적어도 99% 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드, 또는 이들 뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어진 폴리뉴클레오티드를 포함하는 폴리뉴클레오티드. - 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 벡터.
- 제77항의 폴리뉴클레오티드 및/또는 제78항의 벡터를 포함하며, 상기 폴리뉴클레오티드는 숙주 세포에 대해 이종성인 숙주 세포.
- 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드를 포함하며, 상기 폴리뉴클레오티드는 인간 B 세포에 대해 이종성이고/이거나 인간 B 세포는 불멸화된 것인 인간 B 세포.
- (i) 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편; (ii) 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드; (iii) 제78항의 재조합 벡터; (iv) 제79항의 숙주 세포; 및/또는 (v) 제80항의 인간 B 세포, 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
- 제81항에 있어서, 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편을 2개 이상 포함하는 조성물.
- 제82항에 있어서,
(i) 서열 번호 32에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편; 및
(i) 서열 번호 139에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 143에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 조성물. - 제82항에 있어서,
(i) CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편 (여기서, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 33 내지 35에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 37 내지 39에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다); 및
(ii) CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편 (여기서, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 140 내지 142에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 144 내지 146에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다)을 포함하는 조성물. - 제82항에 있어서,
(i) 서열 번호 139 또는 342에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH 및 서열 번호 143 또는 346에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편; 및
(ii) 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759 또는 761에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH, 및 서열 번호 403, 744, 또는 746에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL를 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 조성물. - 제82항에 있어서,
(i) CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편 (여기서, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 140 내지 142, 또는 각각 서열 번호 343 내지 345에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 144 내지 146에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다); 및
(ii) CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 중쇄 가변 도메인(VH), 및 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함하는 경쇄 가변 도메인(VL)을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편 (여기서, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열 번호 400, 401, 및 751, 753, 755, 757, 760 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어지고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 각각 서열 번호 404, 405, 및 406, 745, 및 747 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진다)을 포함하는 조성물. - 다음:
(i) 다음을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편:
(i)(a) 서열 번호 32에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH, 및
(i)(b) 서열 번호 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VL; 및
(ii) 다음을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편:
(ii)(a) 서열 번호 139에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 VH, 및
(ii)(b) 서열 번호 143에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 VL
을 포함하는 조성물. - 다음:
(i) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 다음을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편:
(i)(a) 각각 서열 번호 400, 402 및 766에 제시된 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및
(i)(b) 각각 서열 번호 404, 405 및 406에 제시된 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 및
(ii) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 다음을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편:
(ii)(a) 각각 서열 번호 140, 141 또는 344, 및 142에 제시된 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및
(ii)(b) 각각 서열 번호 144, 145 및 146에 제시된 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 VL
을 포함하는 조성물. - 다음:
(i) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 다음을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편:
(i)(a) 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및
(i)(b) 서열 번호 403 또는 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL; 및
(ii) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 다음을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편:
(ii)(a) 서열 번호 139 또는 342에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및
(ii)(b) 서열 번호 143에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL
을 포함하는 조성물. - 제82항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 항원-결합 단편이 각각 M428L 돌연변이 및 N434S 돌연변이를 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 조성물.
- 제82항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체 또는 항원-결합 단편 및 제2 항체 또는 항원-결합 단편이 각각 G236A 돌연변이, A330L 돌연변이 및 I332E를 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 조성물.
- 담체 분자에 캡슐화된 제73항 내지 제77항 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물로서, 상기 담체 분자는 임의로 지질, 지질-유래 전달 비히클, 예컨대 리포솜, 고체 지질 나노입자, 유성 현탁액, 서브미크론 지질 에멀젼, 지질 미세버블, 역 지질 미셀, 달팽이관 리포솜, 지질 미세소관, 지질 미세실린더, 지질 나노입자(LNP), 또는 나노스케일 플랫폼을 포함하는 것인 조성물.
- 다음:
(i) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 SARS-CoV-2 표면 당단백질과 ACE2, DC- SIGN, L-SIGN 및 SIGLEC-1로부터 선택된 제1 세포 표면 수용체 사이의 상호반응을 억제할 수 있는 제1 항체 또는 항원-결합 단편; 및
(ii) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 SARS-CoV-2 표면 당단백질과 ACE2, DC-SIGN, L-SIGN, 및 SIGLEC-1로부터 선택된 제2 세포 표면 수용체 사이의 상호반응을 억제할 수 있는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하며,
여기서 제1 세포 표면 수용체와 제2 세포 표면 수용체는 상이한 것인 조성물. - 대상체에서 코로나바이러스 감염, 예를 들면, SARS-CoV-2 감염을 치료하는 방법으로, 이 방법은 대상체에게 유효량의:
(i) 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편;
(ii) 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드;
(iii) 제78항의 재조합 벡터;
(iv) 제79항의 숙주 세포;
(v) 제80항의 인간 B 세포; 및/또는
(vi) 제81항 내지 제93항 중 어느 한 항의 조성물을 투여함을 포함하는 방법. - 대상체에서 코로나바이러스 감염, 예를 들면, SARS-CoV-2 감염을 치료하는 방법으로, 이 방법은 대상체에게:
(i) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 다음:
(i)(a) 각각 서열 번호 400, 402 및 766에 제시된 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및
(i)(b) 각각 서열 번호 404, 405 및 406에 제시된 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편; 및
(ii) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 다음:
(ii)(a) 각각 서열 번호 140, 141 또는 343, 및 142에 제시된 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및
(ii)(b) 각각 서열 번호 144, 145 및 146에 제시된 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 투여함을 포함하는 방법. - 대상체에서 코로나바이러스 감염, 예를 들면, SARS-CoV-2 감염을 치료하는 방법으로, 이 방법은 대상체에게:
(i) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 다음:
(i)(a) 서열 번호 399에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및
(i)(b) 서열 번호 403 또는 서열 번호 738에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편; 및
(ii) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 다음:
(ii)(a) 서열 번호 139 또는 342에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및
(ii)(b) 서열 번호 143에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 투여함을 포함하는 방법. - 대상체에서 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료 또는 중화하는 방법으로, 이 방법은
(i)(a) 각각 서열 번호 32 및 36에 따른 VH 및 VL 아미노산 서열; 또는
(i)(b) 각각 서열 번호 33 내지 35 및 37 내지 39에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편;
(ii)(a) 서열 번호 139에 따른 VH 아미노산 서열, 및 서열 번호 143에 따른 VL 아미노산 서열; 또는
(ii)(b) 각각 서열 번호 140 내지 142에 따른 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산, 및 서열 번호 144 내지 146에 따른 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 투여받은 대상체에게 투여함을 포함하는 방법. - 대상체에서 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료 또는 중화하는 방법으로, 이 방법은
(i)(a) 서열 번호 139에 따른 VH 아미노산 서열, 및 서열 번호 143에 따른 VL 아미노산 서열; 또는
(i)(b) 각각 서열 번호 140 내지 142에 따르는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 아미노산 서열, 및 각각 서열 번호 144 내지 146에 따른 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편;
(ii)(a) 각각 서열 번호 32 및 36에 따른 VH 및 VL 아미노산 서열; 또는
(ii)(b) 각각 서열 번호 33 내지 35 및 37 내지 39에 따른 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 투여받은 대상체에게 투여함을 포함하는 방법. - 대상체에서 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료 또는 중화시키는 방법으로, 이 방법은
(i)(a) 서열 번호 139 또는 342에 따른 VH 아미노산 서열, 및 서열 번호 143 또는 346에 따른 VL 아미노산 서열; 또는
(i)(b) 각각 서열 번호 140 내지 142에 따르는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 아미노산 서열, 및 각각 서열 번호 144 내지 146에 따른 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편;
(ii)(a) 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 또는 761에 따른 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 403, 744 또는 746에 따른 VL 아미노산 서열; 또는
(ii)(b) 각각 서열 번호 400, 401, 및 751, 753, 755, 757, 760 중 어느 하나에 따른 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열 및 각각 서열 번호 404, 405, 및 406, 745 및 747 중 어느 하나에 따른 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 투여받은 대상체에게 투여함을 포함하는 방법. - 대상체에서 코로나바이러스 감염을 예방 또는 치료 또는 중화시키는 방법으로, 이 방법은
(i)(a) 서열 번호 399, 748, 749, 750, 752, 754, 756, 758, 759, 또는 761에 따른 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 403, 744 또는 746에 따른 VL 아미노산 서열; 또는
(i)(b) 각각 서열 번호 400, 401, 및 751, 753, 755, 757, 760 중 어느 하나에 따르는 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3 아미노산 서열, 및 각각 서열 번호 404, 405, 및 406, 745 및 747 중 어느 하나에 따른 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 제1 항체 또는 항원-결합 단편;
(ii)(a) 서열 번호 139 또는 342에 따른 VH 아미노산 서열 및 서열 번호 143 또는 346에 따른 VL 아미노산 서열; 또는
(ii)(b) 각각 서열 번호 140 내지 142, 또는 343 내지 345에 따른 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 아미노산 서열 및 서열 번호 144 내지 146에 따른 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 아미노산 서열을 포함하는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 투여받은 대상체에게 투여함을 포함하는 방법. - 제95항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 항원-결합 단편과 제2 항체 또는 항원-결합 단편이 각각 M428L 돌연변이 및 N434S 돌연변이를 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 것인 방법.
- 제95항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 항원-결합 단편과 제2 항체 또는 항원-결합 단편이 각각 G236A 돌연변이, A330L 돌연변이 및 I332E 돌연변이를 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함하는 것인 방법.
- 대상체에서 SARS-CoV-2 감염을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 대상체에게:
(i) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 SARS-CoV-2 표면 당단백질과 ACE2, DC-SIGN, L-SIGN 및 SIGLEC-1로부터 선택된 제1 세포 표면 수용체 사이의 상호반응을 억제할 수 있는 제1 항체 또는 항원-결합 단편; 및
(ii) SARS-CoV-2 표면 당단백질에 결합할 수 있고 SARS-CoV-2 표면 당단백질과 ACE2, DC-SIGN, L-SIGN, 및 SIGLEC-1로부터 선택된 제2 세포 표면 수용체 사이의 상호반응을 억제할 수 있는 제2 항체 또는 항원-결합 단편을 투여하며,
여기서 제1 세포 표면 수용체와 제2 세포 표면 수용체는 상이한 것인 방법. - 대상체에서 SARS-CoV-2 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편, 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드, 제78항의 재조합 벡터, 제79항의 숙주 세포, 제80항의 인간 B 세포, 및/또는 제81항 내지 제93항 중 어느 한 항의 조성물.
- 대상체에서 SARS-CoV-2 감염 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편, 제73항 내지 제77항 중 어느 한 항의 폴리뉴클레오티드, 제78항의 재조합 벡터, 제79항의 숙주 세포, 제80항의 인간 B 세포, 및/또는 제81항 내지 제93항 중 어느 한 항의 조성물.
- SARS-CoV-2 감염의 체외 진단 방법으로서, 상기 방법은:
(i) 대상체로부터의 샘플을 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편과 접촉시키는 단계; 및
(ii) 항원과 항체를 포함하거나 항원과 항원-결합 단편을 포함하는 복합체를 검출하는 단계를 포함하는 방법. - 제106항에 있어서, 상기 샘플이 대상체로부터 분리된 혈액을 포함하는 것인 방법.
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