JP7426724B2 - ミスフォールドされたtdp-43結合分子 - Google Patents
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Description
本発明は、43kDaの分子量を有するトランス活性化応答DNA結合タンパク質(TARDBまたはTDP-43)の分野に関するものである。本発明は、TDP-43特異的結合分子、特に、抗TDP-43抗体またはその抗原結合断片もしくは誘導体およびその使用に関する。本発明は、以下に限定されないが、前頭側頭葉型認知症(FTD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病(AD、孤発性および家族性)、および/またはパーキンソン病(PD)を含むミスフォールドされたTDP-43に関連する疾患および/または異常を診断し、予防し、緩和し、および/または治療するための手法および方法を提供する。本発明は、TDP-43関連疾患および/または異常の診断、予防、緩和、および/または治療における使用のための、TDP-43タンパク質に由来する改変された立体構造特異的な抗原ペプチドおよびペプチド断片、ならびに前記ペプチドまたは断片によって得られる抗体を提供する。
中枢神経系(CNS)および末梢器官におけるタンパク質の病理学的凝集(タンパク質症)によって特徴付けられる年齢に伴う脳疾患は、世界における障害及び死亡率の主因の1つである。細胞外凝集物を形成する最も特徴付けられているタンパク質は、アルツハイマー病およびその関連疾患におけるアミロイドベータである。神経変性を引き起こす他の疾患に関連する凝集しやすいタンパク質としては、以下に限定されないが、タウ、アルファシヌクレイン(aSyn)、ハンチンチン、fused in sarcoma(FUS)、ジペプチドリピートタンパク質(DPR)(C9orf72リピート伸長の特殊な翻訳によって生成)、スーパーオキシドジスムターゼ1(SOD1)、およびTDP-43が挙げられる。TDP-43凝集に関する疾患は、一般に、ALSおよびFTDを含むが、これらに限定されないTDP-43タンパク質症として記載される。
トランス活性化応答(TAR)DNA結合タンパク質43kDa(TDP-43)は、染色体1p36.2(ALS10)上のTARDBP遺伝子によってコードされる414アミノ酸タンパク質である。TARDBPは、6つのエクソン(エクソン1は非コーディングであり;エクソン2~6はタンパク質コーディングである)から構成される。TDP-43は、異種性リボ核タンパク質(hnRNP)RNA結合タンパク質ファミリーに属する(Wang et al., Trends in Molecular Medicine Vol.14 No.11, 2008, 479-485; Lagier-Tourenne et al., Human Molecular Genetics, 2010, Vol. 19, Review Issue 1 R46-R64)。TDP-43は、5個の機能ドメイン(Warraich et al., The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 42 (2010) 1606-1609における図1):2個のRNA認識モチーフ(RRM1およびRRM2)(2個の高度に保存された六量体リボ核タンパク質2(RNP2)および八量体リボ核タンパク質1(RNP1)領域を有する)、核外移行シグナル(NES)および核移行シグナル(NLS)(核と細胞質間を往復して結合したmRNAを輸送することを可能にする)、ならびにC末端にグリシン富化ドメイン(タンパク質-タンパク質間の相互作用を介在する)を含有する。TDP-43は、転写、スプライシング、輸送、および安定化を含む、RNAプロセッシングの複数の局面に関連する(Buratti and Baralle, FEBS Journal 277 (2010) 2268-2281)。これは、核と細胞質との間を断続的に往復するが、核に局在することが多く、厳密に自己調節された発現レベルをもって、高度に保存された遍在的に発現されるタンパク質である。2006年に、TDP-43は、タウ陰性のユビキチン陽性封入体(FTLD-TDPと称される)を伴う前頭側頭葉変性症(FTLD)の大部分の場合および筋萎縮性側索硬化症(ALS)の大半の場合に蓄積するタンパク質として同定された(Arai et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 351 (2006) 602-611; Neumann et al., Science 314, (2006), 130-133)。
TDP-43凝集は、前頭側頭葉型認知症(孤発性または家族性であって、運動ニューロン疾患(MND)を伴うか、または伴わず、プログラニュリン(GRN)変異を有し、TARDBP変異を有し、バロシン含有タンパク質(VCP)変異を有し、染色体9pに関連、大脳皮質基底核変性症、ユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症、嗜銀顆粒病、ピック病など)、筋萎縮性側索硬化症(孤発性ALS、TARDBP変異を有し、アンジオゲニン(ANG)変異を有する)、アルツハイマー病(AD、孤発性および家族性)、ダウン症候群、家族性英国型認知症、ポリグルタミン病(ハンチントン病および脊髄小脳失調症3型(SCA3;マシャド・ジョセフ病としても公知))、海馬硬化症認知症およびミオパチー(孤発性封入体筋炎、バロシン含有タンパク質(VCP)の変異を有する封入体ミオパチー(骨パジェット病および前頭側頭葉型認知症も伴う)、眼咽頭筋型筋ジストロフィー(縁取り空胞を伴う)、ミオチリン(MYOT)遺伝子の変異またはデスミン(DES)をコードする遺伝子の変異を有する筋原線維ミオパチー)を含むが、これらに限定されない神経変性状態の増加するリスト(Lagier-Tourenne et al., Human Molecular Genetics, 2010, Vol. 19, Review Issue 1 R46-R64)において同定されている。
前頭側頭葉型認知症(FTD)は、前頭葉と側頭葉の変性(前頭側頭葉変性症(FTLD)と呼ばれる病理学的特徴)に基づく広範囲の疾患を含む臨床学的用語である。FTDは、65歳より以下の年代における初期の変性認知症のうち2番目に多い症例である(Le Ber, Revue Neurologique 169 (2013) 811-819)。FTDは、性格と行動の変化によって特徴付けられるbvFTD;言語機能の変化によって特徴付けられる意味性認知症(SD)および進行性非流暢性失語(PNFA);運動機能障害によって特徴付けられる大脳皮質基底核症候群(CBS)、進行性核上性麻痺症候群および運動ニューロン疾患(FTD-MND)を含むいくつかの症状によって示される。これらの症状の診断は複雑であり、最終的な結論は、罹患した脳領域の凝集されたタンパク質および疾患を検出する免疫組織化学に基づく死後組織解析によってのみ行うことができる。病理学的観点から、タンパク質封入のうち、約45%の場合がミスフォールドされたタウの病理学的蓄積を示し、45%の症例が病理学的TDP-43を示し、少ない集団がFUSおよび他のタンパク質の凝集を示す。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、上下運動神経の早期喪失によって特徴付けられる神経変性疾患である。ALSの進行は、1~5年の診断から死亡までの病気進行に伴い、致命的な運動麻痺と呼吸不全が顕著である。孤発性ALSのほとんどの症例において、その神経病変は、一次運動皮質、脳幹運動核、脊髄、および関連する白質路の神経およびグリアにおけるTDP-43の異常な細胞質蓄積によって特徴付けられる。認知症を伴うALSは、運動外新皮質(extramotor neocortex)および海馬におけるTDP-43の蓄積に関する。ALS患者におけるTDP-43のリン酸化の役割は、TDP-43のリン酸化の主な部位としてのアミノ酸S379、S403、S404、S409、S410による核および細胞質の封入体におけるリン酸化TDP-43に特異的に結合する抗体の助けを借りて研究されている(Hasegawa et al., Ann Neurol 2008; 64: 60-70; Neumann et al., Acta Neuropathol (2009) 117: 137-149)。
TDP-43病変は、アルツハイマー病患者の脳の57%近くまでで生じる(Josephs KA et al., Acta Neuropathol. 2014; 127(6): 811-824; Josephs KA et al., Acta Neuropathol. 2014; 127(3): 441-450; McAleese et al., Brain Pathol. 2017 Jul; 27(4): 472-479)。TDP-43凝集は、患者の年齢に関連し、ADにおける認知機能の衰退、記憶喪失、および側頭葉内側萎縮と相関する。TDP-43陽性患者は、TDP-43陰性対象と比較して死亡時に認知機能が損なわれる可能性が10倍以上である。ADにおけるTDP-43は、内側側頭葉におけるアミロイドベータおよびタウ病変と重複する脳分布を共有する二次的または独立的な病変を示すようである。病変TDP-43は、いわゆる、ADのTDP-43(TAD)段階化スキーム:最初に、扁桃体(ステージI)、続いて海馬、辺縁系、側頭、最終的に、線条体前部(ステージV)におけるTDP-43の沈着によって報告されている進行性沈着の画一的パターンに従う(Josephs KA et al., Acta Neuropathol. 2014; 127(6): 811-824; Josephs KA et al., Acta Neuropathol. 2014; 127(3): 441-450)。
最近の証拠により、プリオン様メカニズムによるアミロイドベータ、タウ、アルファシヌクレイン、およびTDP-43の神経組織におけるタンパク質伝播の考えが支持されているが(Hasegawa et al., 2017)、開始点および組織分布伝播パターンは、前記4個のタンパク質とは基本的に異なる(Brettschneider J et al., Nature Rev. Neuroscience, 2015, 109)。ALSの開始と最初の症状は患者間で著しく異なるが、病気進行の共通する特徴は、最初の限局的な領域から多くの神経への病変の広がりである。症状の断続的な悪化は、TDP-43病変の進行的な広がりによって説明しうるかもしれない。ALS患者の脳におけるTDP-43病変は、四段階プロセスでの伝播であり得、順行性軸索移行を用いて皮質下行性軸索投射により経シナプス的に伝播が生じていると考えられる(Brettschneider et al., Ann Neurol. 2013 July; 74(1): 20-38.)。
病変TDP-43の凝集および伝播は、ALSおよびFTD(現在利用できる治療法が存在しない致命的な疾患)の主な特徴である。TDP-43における変異は、TDP-43ミスフォールディングと病気の進行との因果関係を供するALSおよびFTDの家族性症例に関連している。それゆえ、TDP-43タンパク質症に関連する臨床的症状を示す疾患において、TDP-43凝集体の進行と伝播を阻害し、および/または遅延させることを目的とする予防法および治療法が必要とされている。
臨床的症状に基づくFTDの診断は、特に、初期の段階において、その臨床的症状が他の疾患と重複しうるために不十分である。それゆえ、FTD範囲内の病変タイプを分類することができる感度が高く特異的なバイオマーカーの開発が緊急の課題である。このようなツールは、神経変性を引き起こす病変の特定のタイプの優れた検出と理解を可能にする。最終的に、このことは、より効率的で正確に臨床試験において長期的にモニターするための患者の選択を可能にする診断バイオマーカーの開発につながり、そしてTDP-43タンパク質症の新規な治療薬の開発をサポートする。
特許出願WO2008/151055は、生物学的液体中のTDP-43ポリペプチドおよび/またはTDP-43ポリペプチド切断産物(例えば、25kDおよび35kDのTDP-43ポリペプチド切断産物)のレベルを用いて、哺乳類が神経変性疾患にかかっているか否かを調べるための方法および物質を開示する。特許出願WO2013/061163は、ポリペプチド、例えば、ヒト、抗体、ならびにその断片、誘導体および変異体を含むTDP-43特異的結合分子を開示する。
本発明は、ミスフォールドされたTDP-43を特異的に認識する結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片に関する。本発明の好ましい実施態様において、前記結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片は、生理学的に機能的なTDP-43に結合しない。本発明において、ミスフォールドされたTDP-43には、ミスフォールドされたモノマーの、および/またはミスフォールドされたオリゴマーの、および/またはミスフォールドされ凝集され、および/または翻訳後修飾され、および/または、ミスフォールドされ短縮されたTDP-43が含まれる。よって、本発明は、ミスフォールドされたTDP-43を特異的に認識する結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片であって、前記ミスフォールドされたTDP-43が、オリゴマーの、および/または凝集され、および/または翻訳後修飾されたTDP-43であり、前記結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片が、生理学的に機能的なTDP-43に結合しないものを提供する。
a)配列番号10の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
b)配列番号30の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号30のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
c)配列番号50の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号50のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
d)配列番号70の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号70のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
e)配列番号90の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号90のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
f)配列番号110の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号110のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
g)配列番号130の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号130のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
h)配列番号150の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号150のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
i)配列番号170の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号170のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
j)配列番号190の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号190のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
k)配列番号210の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号210のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
l)配列番号230の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号230のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
m)配列番号234の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号234のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
n)配列番号238の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号238のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
o)配列番号242の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号242のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
p)配列番号246の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号246のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
q)配列番号250の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号250のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
r)配列番号254の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号254のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);あるいは
s)配列番号258の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号258のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)
を含む。
a)配列番号20の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
b)配列番号40の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号40のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
c)配列番号60の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号60のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
d)配列番号80の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号80のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
e)配列番号100の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号100のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
f)配列番号120の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号120のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
g)配列番号140の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号140のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
h)配列番号160の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号160のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
i)配列番号180の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号180のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
j)配列番号200の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号200のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
k)配列番号220の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号220のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
l)配列番号232の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号232のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
m)配列番号236の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号236のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
n)配列番号240の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号240のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
o)配列番号244の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号244のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
p)配列番号248の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号248のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
q)配列番号252の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号252のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
r)配列番号256の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号256のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);あるいは
s)配列番号260の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号260のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)
を含む。
a)配列番号10の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号20の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
b)配列番号30の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号30のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号40の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号40のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
c)配列番号50の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号50のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号60の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号60のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
d)配列番号70の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号70のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号80の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号80のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
e)配列番号90の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号90のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号100の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号100のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
f)配列番号110の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号110のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号120の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号120のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
g)配列番号130の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号130のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号140の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号140のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
h)配列番号150の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号150のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号160の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号160のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
i)配列番号170の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号170のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号180の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号180のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
j)配列番号190の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号190のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号200の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号200のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
k)配列番号210の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号210のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号220の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号220のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
l)配列番号230の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号230のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号232の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号232のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
m)配列番号234の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号234のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号236の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号236のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
n)配列番号238の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号238のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号240の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号240のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
o)配列番号242の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号242のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号244の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号244のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
p)配列番号246の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号246のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号248の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号248のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
q)配列番号250の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号250のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号252の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号252のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
r)配列番号254の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号254のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号256の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号256のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);あるいは
s)配列番号258の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号258のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号260の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号260のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)
を含む。
a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号14のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号16のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、あるいは配列番号12に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号14に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号16に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
b)配列番号32のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号34のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号36のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、あるいは配列番号32に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号34に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号36に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
c)配列番号52のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号54のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号56のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、あるいは配列番号52に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号54に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号56に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
d)配列番号72のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号74のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号76のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、あるいは配列番号72に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号74に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号76に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
e)配列番号92のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号94のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号96のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、あるいは配列番号92に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号94に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号96に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
f)配列番号112のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号114のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号116のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、あるいは配列番号112に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号114に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号116に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
g)配列番号132のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号134のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号136のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、あるいは配列番号132に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号134に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号136に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
h)配列番号152のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号154のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号156のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、あるいは配列番号152に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号154に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号156に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
i)配列番号172のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号174のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号176のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、あるいは配列番号172に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号174に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号176に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
j)配列番号192のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号194のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号196のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、あるいは配列番号192に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号194に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号196に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
k)配列番号212のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号214のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号216のアミノ酸配列を含むVL-CDR3、あるいは配列番号212に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号214に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号216に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3
を含む。
a)配列番号22のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号24のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号26のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、あるいは配列番号22に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号24に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号26に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
b)配列番号42のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号44のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号46のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、あるいは配列番号42に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号44に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号46に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
c)配列番号62のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号64のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号66のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、あるいは配列番号62に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号64に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号66に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
d)配列番号82のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号84のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号86のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、あるいは配列番号82に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号84に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号86に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
e)配列番号102のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号104のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号106のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、あるいは配列番号102に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号104に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号106に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
f)配列番号122のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号124のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号126のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、あるいは配列番号122に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号124に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号126に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
g)配列番号142のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号144のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号146のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、あるいは配列番号142に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号144に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号146に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
h)配列番号162のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号164のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号166のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、あるいは配列番号162に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号164に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号166に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
i)配列番号182のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号184のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号186のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、あるいは配列番号182に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号184に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号186に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
j)配列番号202のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号204のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号206のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、あるいは配列番号202に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号204に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号206に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
k)配列番号222のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号224のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号226のアミノ酸配列を含むVH-CDR3、あるいは配列番号222に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号224に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号226に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3
を含む。
a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号14のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号16のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号22のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号24のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号26のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
b)配列番号32のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号34のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号36のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号42のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号44のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号46のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
c)配列番号52のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号54のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号56のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号62のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号64のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号66のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
d)配列番号72のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号74のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号76のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号82のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号84のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号86のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
e)配列番号92のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号94のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号96のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号102のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号104のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号106のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
f)配列番号112のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号114のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号116のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号122のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号124のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号126のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
g)配列番号132のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号134のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号136のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号142のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号144のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号146のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
h)配列番号152のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号154のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号156のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号162のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号164のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号166のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
i)配列番号172のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号174のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号176のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号182のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号184のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号186のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
j)配列番号192のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号194のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号196のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号202のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号204のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号206のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
k)配列番号212のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号214のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号216のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号222のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号224のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号226のアミノ酸配列を含むVH-CDR3
を含む。
a)配列番号12に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号14に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号16に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号22に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号24に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号26に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
b)配列番号32に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号34に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号36に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号42に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号44に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号46に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
c)配列番号52に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号54に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号56に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号62に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号64に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号66に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
d)配列番号72に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号74に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号76に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号82に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号84に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号86に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
e)配列番号92に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号94に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号96に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号102に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号104に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号106に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
f)配列番号112に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号114に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号116に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号122に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号124に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号126に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
g)配列番号132に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号134に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号136に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号142に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号144に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号146に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
h)配列番号152に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号154に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号156に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号162に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号164に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号166に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
i)配列番号172に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号174に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号176に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号182に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号184に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号186に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
j)配列番号192に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号194に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号196に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号202に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号204に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号206に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
k)配列番号212に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号214に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号216に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号222に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号224に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号226に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3
を含む。
a)配列番号10の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
b)配列番号30の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号30のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
c)配列番号50の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号50のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
d)配列番号90の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号90のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
e)配列番号110の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号110のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
f)配列番号130の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号130のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
g)配列番号150の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号150のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
h)配列番号170の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号170のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
i)配列番号190の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号190のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
j)配列番号230の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号230のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
k)配列番号234の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号234のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
l)配列番号238の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号238のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
m)配列番号246の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号246のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
n)配列番号250の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号250のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);
o)配列番号254の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号254のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL);あるいは
p)配列番号258の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号258のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)
を含む。
a)配列番号20の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
b)配列番号40の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号40のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
c)配列番号60の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号60のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
d)配列番号100の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号100のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
e)配列番号120の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号120のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
f)配列番号140の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号140のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
g)配列番号160の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号160のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
h)配列番号180の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号180のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
i)配列番号200の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号200のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
j)配列番号232の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号232のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
k)配列番号236の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号236のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
l)配列番号240の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号240のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
m)配列番号248の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号248のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
n)配列番号252の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号252のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
o)配列番号256の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号256のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);あるいは
p)配列番号260の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号260のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)
を含む。
a)配列番号10の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)および配列番号20の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
b)配列番号30の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号30のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)および配列番号40の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号40のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
c)配列番号50の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号50のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)および配列番号60の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号60のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
d)配列番号90の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号90のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)および配列番号100の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号100のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
e)配列番号110の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号110のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)および配列番号120の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号120のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
f)配列番号130の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号130のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)および配列番号140の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号140のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
g)配列番号150の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号150のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)および配列番号160の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号160のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
h)配列番号170の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号170のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)および配列番号180の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号180のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
i)配列番号190の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号190のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)および配列番号200の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号200のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
j)配列番号230の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号230のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)および配列番号232の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号232のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
k)配列番号234の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号234のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)および配列番号236の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号236のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
l)配列番号238の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号238のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)および配列番号240の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号240のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
m)配列番号246の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号246のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)および配列番号248の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号248のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
n)配列番号250の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号250のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)および配列番号252の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号252のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
o)配列番号254の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号254のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)および配列番号256の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号256のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);あるいは
p)配列番号258の配列を含む軽鎖可変領域(VL)あるいは配列番号258のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)および配列番号260の配列を含む重鎖可変領域(VH)あるいは配列番号260のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)
を含む。
a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号14のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号16のアミノ酸配列を含むVL-CDR3あるいは配列番号12に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号14に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号16に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
b)配列番号32のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号34のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号36のアミノ酸配列を含むVL-CDR3あるいは配列番号32に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号34に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号36に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
c)配列番号52のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号54のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号56のアミノ酸配列を含むVL-CDR3あるいは配列番号52に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号54に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号56に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
d)配列番号92のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号94のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号96のアミノ酸配列を含むVL-CDR3あるいは配列番号92に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号94に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号96に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
e)配列番号112のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号114のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号116のアミノ酸配列を含むVL-CDR3あるいは配列番号112に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号114に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号116に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
f)配列番号132のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号134のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号136のアミノ酸配列を含むVL-CDR3あるいは配列番号132に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号134に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号136に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
g)配列番号152のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号154のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号156のアミノ酸配列を含むVL-CDR3あるいは配列番号152に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号154に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号156に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
h)配列番号172のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号174のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号176のアミノ酸配列を含むVL-CDR3あるいは配列番号172に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号174に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号176に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;あるいは
i)配列番号192のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号194のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号196のアミノ酸配列を含むVL-CDR3あるいは配列番号192に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号194に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;および配列番号196に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3
を含む。
a)配列番号22のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号24のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号26のアミノ酸配列を含むVH-CDR3あるいは配列番号22に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号24に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号26に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
b)配列番号42のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号44のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号46のアミノ酸配列を含むVH-CDR3あるいは配列番号42に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号44に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号46に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
c)配列番号62のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号64のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号66のアミノ酸配列を含むVH-CDR3あるいは配列番号62に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号64に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号66に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
d)配列番号102のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号104のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号106のアミノ酸配列を含むVH-CDR3あるいは配列番号102に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号104に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号106に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
e)配列番号122のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号124のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号126のアミノ酸配列を含むVH-CDR3あるいは配列番号122に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号124に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号126に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
f)配列番号142のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号144のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号146のアミノ酸配列を含むVH-CDR3あるいは配列番号142に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号144に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号146に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
g)配列番号162のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号164のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号166のアミノ酸配列を含むVH-CDR3あるいは配列番号162に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号164に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号166に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
h)配列番号182のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号184のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号186のアミノ酸配列を含むVH-CDR3あるいは配列番号182に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号184に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号186に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
i)配列番号202のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号204のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号206のアミノ酸配列を含むVH-CDR3あるいは配列番号202に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号204に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号206に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3
を含む。
a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号14のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号16のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号22のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号24のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号26のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;または
b)配列番号32のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号34のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号36のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号42のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号44のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号46のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;または
c)配列番号52のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号54のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号56のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号62のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号64のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号66のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;または
d)配列番号92のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号94のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号96のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号102のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号104のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号106のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;または
e)配列番号112のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号114のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号116のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号122のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号124のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号126のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;または
f)配列番号132のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号134のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号136のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号142のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号144のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号146のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;または
g)配列番号152のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号154のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号156のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号162のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号164のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号166のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;または
h)配列番号172のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号174のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号176のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号182のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号184のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号186のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;または
i)配列番号192のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号194のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号196のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号202のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号204のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号206のアミノ酸配列を含むVH-CDR3
を含む。
a)配列番号12に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号14に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号16に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号22に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号24に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号26に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
b)配列番号32に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号34に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号36に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号42に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号44に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号46に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
c)配列番号52に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号54に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号56に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号62に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号64に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号66に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
d)配列番号92に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号94に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号96に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号102に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号104に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号106に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
e)配列番号112に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号114に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号116に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号122に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号124に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号126に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
f)配列番号132に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号134に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号136に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号142に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号144に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号146に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
g)配列番号152に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号154に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号156に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号162に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号164に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号166に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
h)配列番号172に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号174に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号176に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号182に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号184に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号186に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3;あるいは
i)配列番号192に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号194に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号196に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号202に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号204に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号206に対して少なくとも80%、90%、または95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH-CDR3
を含む。
X.定義
本明細書で用いられる「抗原結合分子」は、抗原に特異的または選択的に結合することができる分子である。結合分子は、抗体またはその断片を含むか、または抗体またはその断片であってもよい。抗ミスフォールドTDP-43結合分子は、エピトープ特異的認識部位でミスフォールドされたTDP-43タンパク質に結合する分子、例えば、抗TDP-43抗体またはその断片である。すなわち、本発明の抗原結合分子は、配列番号1のアミノ酸配列内、好ましくは、そのアミノ酸215-222内でエピトープに結合する。他の抗ミスフォールドTDP-43結合分子はまた、多価分子、多特異的分子(例えば、二特異性抗体)、融合分子、アプタマー、アビマー(Avimer)、または他の天然に存在するか、もしくは組み換えて作り出された分子を含みうる。本発明に有用な例示的な抗原結合分子には、抗体様分子(antibody-like molecule)が含まれる。前記抗体様分子は、標的分子に結合することによって機能を示すことができる分子であり(例えば、Current Opinion in Biotechnology 2006, 17:653-658; Current Opinion in Biotechnology 2007, 18:1-10; Current Opinion in Structural Biology 1997, 7:463-469; Protein Science 2006, 15:14-27を参照)、例えば、DARPin(WO2002/020565)、アフィボディ(WO1995/001937)、アビマー(Avimer)(WO2004/044011;WO2005/040229)、アドネクチン(Adnectin)(WO2002/032925)、およびフィノマー(fynomer)(WO2013/135588)が挙げられる。
表2
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向性に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族性:Trp、Tyr、Phe。
非保存的置換は、これらのクラスの1つのメンバーを別のクラスに変化させることを伴う。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号12のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号14のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号16のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号22のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号24のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号26のアミノ酸配列を含むVH-CDR3を含む。
ある実施態様において、免疫コンジュゲートが提供され、前記免疫コンジュゲートは、本明細書に記載の単離された抗体および治療剤を含む。ある実施態様において、本明細書に記載の抗体および検出可能な標識を含む標識された抗体が提供される。
I.実施例1:TDP-43ワクチン組成物の調製
リポソームに基づく抗原構築物は、WO2012/055933で公開されているプロトコールに従って調製した。TDP-1ペプチドを抗原とするリポソームワクチンを抗体作成のために使用した。簡単に説明すると、DMPC、DMPG脂質(両方ともLipoid AG(スイス)による)、コレステロールおよびモノホスホリルヘキサアシルリピドA3脱アシル化合成(3D-(6-アシル)PHAD(登録商標))(Avanti Polar Lipids,米国のアラバマ州)を、各々、モル比9:1:7:0.05でEtOH中に60℃で30分間溶解させた。同一のバッチをさらに製造したが、ワクチン化の強めるアジュバントを含ませなかった。多重膜リポソーム(EmulsiFlex-C5,Avestin,ドイツ)をポリカーボネートWhatmanフィルター(0.08μMの細孔径を有する)により押し出した。抗原として使用するTDP-1ペプチドをシステイン-マレイミド結合を用いてリポソームに抱合させた。該TDP-1ペプチドを、TCEP(Sigma-Aldrich,スイス)を用いて100:1のTCEP/ペプチドモル比で室温にて30分間還元させた。前記TDP-1を、DSPEPEG(2000)マレイミド脂質(Avanti Polar Lipids)に、30:1の脂質/タンパク質モル比で周囲温度にて4時間さらに結合させた。結合した生成物を、予め生成させたリポソームと37℃で15時間インキュベートした。リポソームをPBS(pH7.4)中で限外ろ過および透析ろ過にさらにかけ、0.2μM ポリエーテルスルホン(PES)膜シリンジフィルターに通して滅菌ろ過し、投与まで5℃で保存した。
表3:TDP-43タンパク質およびペプチド抗原の記載
A.マウス免疫
雌C57BL/6JOlaHsd(C57BL/6)およびBALB/c OlaHsd(BALB/c)野生型マウス(Harlan,米国)を9週齢で受け取った。ワクチン化を10週目で開始した。マウスを、アジュバントとしてMPLA(97μg/ml)の存在中のリポソーム表面上で提示されるTDP-1ペプチド(198μg/ml)でワクチン化した。マウスを、皮下注射(s.c)により0、4、8、22、36、および62日目にワクチン化した。マウスは、免疫化7日前(前免疫血漿)および最初の免疫化15、29、43、および81日後に血を抜き、ヘパリン化血漿を調製した。ミエローマ融合に使用するマウスは、アジュバントなしで腹腔内注射によるTDP-1の3回の毎日の追加免疫注射でさらにワクチン化した。
表4:マウスおよびワクチン化プロトコール
抗原特異的IgG応答は、ELISAにより調べた。簡単に説明すると、プレートを炭酸緩衝液中の1μg/mLの組み換えヒト全長TDP-43(recFL TDP-43)で4℃にて終夜コーティングした。PBS-0.05% Tween 20で洗浄し、1% BSAでブロッキングし、血漿の連続希釈液をプレートに加え、37℃で2時間インキュベートした。陽性コントロールとして、市販のマウスモノクローナル抗体2E2-D3(Abcam)を用いた。洗浄後、プレートをアルカリホスファターゼ(AP)抱合抗マウスIgG抗体(Jackson Immunoresearch、ロット123565、1/1000希釈)と37℃で1時間インキュベートした。最終洗浄後、プレートをAP基質(p-ニトロフェニルリン酸二ナトリウム六水和物;pNPP)と30分間、1時間、または2時間インキュベートし、ELISAプレートリーダーを用いて405nmで読み取った。。結果(図1)を吸光度(O.D)として表す。
マウスを安楽死させ、ミエローマ細胞との融合を2匹の各マウスに由来する脾臓細胞を用いて行った。融合産物のスクリーニングのために、1:32の上澄み希釈物を、ルミネックスビーズに基づくマルチプレックスアッセイ(ルミネックス,オランダ)を用いて分析した。ルミネックスビーズをFL TDP-43、TDP-1ペプチド、またはTDP-3ペプチド(無関係の標的)に抱合し、IgGをIgG1、IgG2a、IgG2b、IgG2c、およびIgG3サブクラスに特異的な抗マウスIgG-Fc抗体(Jackson Immunoresearch,米国)で捕捉した。FL TDP-43およびTDP-1ペプチドに抱合させたビーズへの結合により、グループDに由来するマウス(BALB/C)から生じる153個のヒットが同定された(図2)。生存可能なハイブリドーマを、血清含有の選択培地を用いて増殖させ、次いで両方の標的に結合する最良のハイブリドーマをサブクローン化するために選択した。限界希釈後、該クローンハイブリドーマを低い免疫グロブリン含有培地で増殖し、安定なコロニーを抗体スクリーニングおよび選択のために選択した。表4に示す抗体をこのスクリーニングから同定した。
抗体の連続希釈を用いたルミネックスアッセイを、抗体のFL TDP-43、TDP-1ペプチド、またはTDP-3ペプチド(無関係の標的)への結合の半数最大効果濃度(EC50)を調べるために、前記に記載されるように行った。抗体サブセットの結果を図3に示す。EC50値を表5に示す。全ての試験した抗体は、全長TDP-43およびTDP-1ペプチドに高い親和性で結合する(無関係のTDP-3ペプチドに対する結合は見られなかった)。
表5:ルミネックスアッセイによるEC50値
ヒトFL TDP-43に結合する抗体を、間接ELISAを用いて調べた。炭酸緩衝液中で4℃にて終夜コーティングを行った。プレートを0.05% Tween-20/PBSで十分に洗浄し、続いて0.05% Tween-20/PBS中の1% ウシ血清アルブミン(BSA)で37℃にて1時間ブロッキングした。次いで、ハイブリドーマ上澄み液中の抗体を1μg/mlで加え、37℃で2時間インキュベートし、その後、該プレートを前記で記載されるように洗浄した。AP抱合抗マウスIgG二次抗体(Jackson Immunoresearch Laboratories,英国)を0.05% Tween-20/PBS中で1/1000希釈で37℃にて1時間加えた。最終洗浄後、プレートをpNPP(Sigma-Aldrich,スイス)リン酸基質溶液でインキュベートし、ELISAプレートリーダー(Tecan,スイス;図4)を用いて405nmで読み取った。全ての試験したクローンは、全長TDP-43に異なる親和性で結合する。
血清を含まない上澄み物は、安定なハイブリドーマから採取した。次いで、目的の抗体を含む上澄み物を、エピトープを決定するために間接ELISAアッセイによりスクリーニングした。エピトープを、TDP-43の15merペプチドのライブラリーを用いてマッピングした。簡単に説明すると、96ウェルのストレプトアビジンでコーティングした96ウェル ELISAプレートを、ヒトTDP-43のアミノ酸(aa)199-285(9aaのオフセットと6aaの重複を有する)に及ぶビオチン化15merペプチドを5μg/mLでインキュベートした。ペプチド配列を表5に供する。プレートを0.05% Tween-20/PBSで完全に洗浄し、次いで0.05% Tween-20/PBS中の1% ウシ血清アルブミン(BSA)で37℃にて1時間洗浄した。続いて、ハイブリドーマ上澄み物中に含まれる抗体を、示される希釈で加え、37℃で2時間インキュベートし、該プレートを前記に記載されるように洗浄した。AP抱合抗マウスIgG二次抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories,米国)を、0.05% Tween-20/PBS中で1/1000希釈で37℃にて1時間加えた。最終洗浄後、プレートをpNPP(Sigma-Aldrich、スイス)およびAP基質溶液でインキュベートし、ELISAプレートリーダー(Tecan)を用いて405nmで読み取った。結果を図5Aに示し、TP-24およびTP-25ペプチドへの結合についてのOD値を表7に供する。全19個の抗体は、配列番号4:REFFSQYGDVMDVFIPKPFRAFAFの配列(表6で供されるTP-24およびTP-25ペプチド)内に結合する。
表6:エピトープマッピングのための15merペプチドの配列
表8:エピトープマッピングのための8merのペプチドの配列
目的とする結合は、FTD患者の脳に由来する組織における免疫組織化学実験で評価した。前記脳試料のヒトFTD組織は、オランダブレインバンク(The Netherlands Brain Bank)(Netherlands Institute for Neuroscience,アムステルダム)(オープンアクセス:www.brainbank.nl)から入手した(前頭皮質)。全ての材料は、研究目的のための脳の検視解剖および材料と臨床的情報の使用についてのインフォームドコンセントの署名がNBBによって得られたドナーから収集した。、また、ヒトFTD組織は、チュービンゲン大学病院の神経病理科から入手した(前頭皮質および海馬)。免疫組織化学を、蛍光二次抗体検出を用いて10μMの薄い凍結切片について、またはDAB検出を用いて6μMの薄いパラフィン包埋切片において行った。下記の抗体をコントロールとして使用した:ウサギポリクローナルパンTDP-43抗体(Proteintech,10782-2-AP)(病変封入体および生体核TDP-43を検出するため);ウサギモノクローナルリン酸TDP-43p409/410抗体(Cosmobio、TIP-TD-P02)およびラットモノクローナルリン酸TDP-43 p409/410抗体(Millipore、MAB N14)(病変の凝集されリン酸化されたTDP-43を検出するため)。本発明の抗体は、タイプA/C病変(図6)およびタイプB病変(図7)において細胞質中のミスフォールドされ凝集されたTDP-43に特異的に結合し、患者およびコントロールの脳のいずれにおいても病変の核TDP-43に結合しない。結合とバックグラウンド比に対するシグナルの評価を表9にまとめる。
表9:FTD/ALS患者由来の脳組織におけるTDP-43の検出
FL TDP-43への結合親和性は、表面プラズモン共鳴(SPR;BIACORE 8K,GE Healthcare Life Sciences)を用いて解離定数(Kd)を決定することによって評価した。抗マウスIgGは、アミンカップリングによりCM5シリーズSセンサーチップ(GE Healthcare Life Sciences)上に固定化した。抗IgGの固定化を、10μl/分の流速において10mM 酢酸ナトリウム(pH5.5)中で30μg/mlの濃度で500秒間行った。試験する精製した抗体およびコントロール抗体(2E2-D3)を、10μl/分の流速において10mM 酢酸Na(pH5.5)中で1μg/mlの濃度で500秒間注入した。KDを評価するために、組み換えヒトFL TDP-43モノマー分析物を、シングルサイクルカイネティクスを用いて、400nMから開始し、1.6nMまで希釈する2倍希釈で注入した。該タンパク質分析物を、20μl/分の流速で600秒間の接触時間と1200秒の解離領域において、中間の再生ステップなしで注入した。カイネティックから得られた結果は、1:1結合モデル解析を用いて分析した。16個の抗体についての親和性を表10に示す。
表10:親和性および結合活性データ
クローンハイブリドーマ細胞溶解物を可変領域遺伝子配列決定に用いた。マウスハイブリドーマを採取し、RNアーゼを不活性化するグアニジン塩を含む溶解緩衝液を用いて溶解した。次いで、ゲノムDNAを、RNアーゼを含まないDNアーゼにより取り除き、RNAを、複数回の洗浄とともにシリカアフィニティーカラムで精製し、RNアーゼを含まない水を用いて該カラムから溶出した。RNAを抽出したら、その純度と濃度を分光光度法で測定した。RNAの状態を変性アガロースゲルで評価し、RNAを逆転写酵素(RT)でcDNAに逆転写させた。反応混合物を加える前に、前記RNAは、RNA二次構造を壊すために、70℃に10分間加熱した。該RT産物は、PCR増幅のためにそのまま使用した。cDNAの高い忠実度のPCR増幅のために、抗体をコードする異なる遺伝子ファミリーに対応する可変領域プライマーの各々を、VHおよびVL各々についての定常プライマーと、50μlの合計反応体積で混合した。当初の目的において、縮重プライマープールを用い(VHについて12個およびVLについて12個)、その結果により、2番目のプールを用いてPCR産物を得た。PCR反応後、該産物を、臭化エチジウムで染色した2% アガロースゲル上のゲル電気泳動で分析した。VLおよびVHについてのPCR産物を各々、トリス酢酸EDTA(TAE)を用いてアガロースゲル上で精製した。次いで、該ゲルから切り出した精製した断片を、ダイターミネーター配列決定法を用いて配列決定した。PCRで用いたプライマーと同一のプライマーをシークエンス反応に用いた。配列決定は、両末端での重複を供するために両方向において行った。該配列を、マルチプル配列アラインメント(Clustal tool)を用いて解析した。配列を、Pommie C et al., Journal of Molecular Recognition, 17, 17-32 (2004)に記載されるIMGT Colliers de Perlesのアルゴリズムに従ってアノテートした。選択された重鎖(VH)および軽鎖(VL)可変領域、ならびにそれらの相補性決定領域(CDR)のタンパク質配列を表11に示す。
表11:抗体可変領域配列
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Claims (30)
- 配列番号1で示される成熟ヒトTDP-43のアミノ酸215-222内のエピトープに特異的に結合する、ミスフォールドされたTDP-43を特異的に認識する結合分子であって、生理学的に機能的なTDP-43に結合しない、結合分子であって、
(a)配列番号12のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号14のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号16のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号22のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号24のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号26のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;
(b)配列番号32のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号34のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号36のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号42のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号44のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号46のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;
(c)配列番号52のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号54のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号56のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号62のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号64のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号66のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;
(d)配列番号72のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号74のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号76のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号82のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号84のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号86のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;
(e)配列番号92のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号94のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号96のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号102のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号104のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号106のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;
(f)配列番号112のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号114のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号116のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号122のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号124のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号126のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;
(g)配列番号132のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号134のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号136のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号142のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号144のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号146のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;
(h)配列番号152のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号154のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号156のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号162のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号164のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号166のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;
(i)配列番号172のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号174のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号176のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号182のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号184のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号186のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;
(j)配列番号192のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号194のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号196のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号202のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号204のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号206のアミノ酸配列を含むVH-CDR3;ならびに
(k)配列番号212のアミノ酸配列を含むVL-CDR1;配列番号214のアミノ酸配列を含むVL-CDR2;配列番号216のアミノ酸配列を含むVL-CDR3;配列番号222のアミノ酸配列を含むVH-CDR1;配列番号224のアミノ酸配列を含むVH-CDR2;および配列番号226のアミノ酸配列を含むVH-CDR3
からなる群から選択されるCDR配列を含む、結合分子。 - 細胞質のミスフォールドされたTDP-43および/または細胞外のミスフォールドされたTDP-43に特異的に結合する、請求項1に記載の結合分子であって、前記ミスフォールドされたTDP-43が、
(a)モノマーのTDP-43、
(b)オリゴマーのTDP-43、
(c)凝集されたTDP-43、および/または
(d)翻訳後修飾されたTDP-43であって、翻訳後修飾されたTDP-43がリン酸化されたTDP-43
である、結合分子。 - 翻訳後修飾されたTDP-43がリン酸化されたTDP-43である、請求項2に記載の結合分子。
- TDP-43細胞間の伝播を遮断し、TDP-43凝集体を脱凝集させ、および/またはTDP-43タンパク質またはその断片の凝集を阻害する、請求項1~3のいずれか1項に記載の結合分子。
- 抗体またはその抗原結合断片である、請求項1~4のいずれか1項に記載の結合分子。
- 細胞質の凝集されたTDP-43および/または細胞外の凝集されたTDP-43に特異的に結合する、請求項1~5のいずれか1項に記載の結合分子。
- 前記抗体が、
(a)モノクローナル抗体、
(b)マウス抗体、
(c)マウス化抗体、
(d)ヒト化抗体、または
(e)キメラ抗体
である、請求項5に記載の結合分子。 - (a)配列番号10および配列番号20;配列番号30および配列番号40;配列番号50および配列番号60;配列番号70および配列番号80;配列番号90および配列番号100;配列番号110および配列番号120;配列番号130および配列番号140;または配列番号150および配列番号160;配列番号170および配列番号180;配列番号190および配列番号200;配列番号210および配列番号220;配列番号230および配列番号232;配列番号234および配列番号236;配列番号238および配列番号240;配列番号242および配列番号244;配列番号246および配列番号248;配列番号250および配列番号252;配列番号254および配列番号256、または配列番号258および配列番号260でそれぞれ示されるアミノ酸配列の可変領域VLおよび/またはVH;あるいは
(b)配列番号10および配列番号20;配列番号30および配列番号40;配列番号50および配列番号60;配列番号70および配列番号80;配列番号90および配列番号100;配列番号110および配列番号120;配列番号130および配列番号140;または配列番号150および配列番号160;配列番号170および配列番号180;配列番号190および配列番号200;配列番号210および配列番号220;配列番号230および配列番号232;配列番号234および配列番号236;配列番号238および配列番号240;配列番号242および配列番号244;配列番号246および配列番号248;配列番号250および配列番号252;配列番号254および配列番号256、または配列番号258および配列番号260でそれぞれ示されるアミノ酸配列に対して少なくとも70%、80%、90%、または95%の配列相同性を有する可変領域VLおよび/またはVHのアミノ酸配列を含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の結合分子。 - (a)配列番号10;配列番号30;配列番号50;配列番号70;配列番号90;配列番号110;配列番号130;配列番号150;配列番号170;配列番号190;配列番号210;配列番号230;配列番号234;配列番号238;配列番号242;配列番号246;配列番号250;配列番号254;および配列番号258の群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を有するか、あるいは
(b)配列番号20;配列番号40;配列番号60;配列番号80;配列番号100;配列番号120;配列番号140;配列番号160;配列番号180;配列番号200;配列番号220;配列番号232;配列番号236;配列番号240;配列番号244;配列番号248;配列番号252;配列番号256;および配列番号260の群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)を有する、
請求項1~7のいずれか1項に記載の結合分子。 - 前記抗体が、
a.配列番号10の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号10のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号20の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号20のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
b.配列番号30の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号30のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号40の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号40のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
c.配列番号50の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号50のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号60の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号60のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
d.配列番号70の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号70のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号80の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号80のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
e.配列番号90の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号90のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号100の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号100のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
f.配列番号110の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号110のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号120の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号120のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
g.配列番号130の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号130のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号140の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号140のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
h.配列番号150の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号150のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号160の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号160のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
i.配列番号170の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号170のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号180の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号180のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
j.配列番号190の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号190のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号200の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号200のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
k.配列番号210の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号210のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号220の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号220のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
l.配列番号230の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号230のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号230の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号230のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
m.配列番号234の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号234のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号236の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号236のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
n.配列番号238の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号238のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号240の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号240のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
o.配列番号242の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号242のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号244の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号244のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
p.配列番号246の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号246のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号248の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号248のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
q.配列番号250の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号250のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号252の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号252のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);
r.配列番号254の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号254のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号256の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号256のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH);あるいは
s.配列番号258の配列を含む軽鎖可変領域(VL)、あるいは配列番号258のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する軽鎖可変領域(VL)、ならびに配列番号260の配列を含む重鎖可変領域(VH)、あるいは配列番号260のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する重鎖可変領域(VH)
を含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の結合分子。 - 前記結合分子が、≦1μM、≦100nM、≦10nM、または≦1nMの解離定数(Kd)を有する、請求項1~10のいずれか1項に記載の結合分子。
- 前記結合分子が、検出可能な標識に結合されている、請求項1~11のいずれか1項に記載の結合分子。
- 前記結合分子が、治療剤に共有結合されている、請求項1~12のいずれか1項に記載の結合分子を含む、免疫コンジュゲート。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の結合分子および/または請求項13に記載の免疫コンジュゲート、ならびに医薬的に許容される担体、希釈剤またはアジュバントを含む、医薬組成物。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の結合分子および/または請求項13に記載の免疫コンジュゲートを含む、診断キット。
- 対象におけるTDP-43タンパク質症のインビボ診断のための方法に使用するための、請求項1~12のいずれか1項に記載の結合分子および/または請求項13に記載の免疫コンジュゲートを含む、薬剤。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の結合分子および/または請求項13に記載の免疫コンジュゲートを含む、TDP-43タンパク質症をインビトロで診断するための薬剤。
- 前記方法が、前記対象から得られた試料の使用を含み、前記試料が、血液試料、CSF試料、脳組織試料、または尿試料であるか、ならびに/あるいは前記方法が、ELISAに基づくアッセイまたは表面適合(surface adapted)アッセイの使用を含む、請求項16に記載の薬剤。
- TDP-43タンパク質症の予防および/または治療における使用のための、請求項1~12のいずれか1項に記載の結合分子および/または請求項13に記載の免疫コンジュゲートを含む、薬剤。
- 脳におけるTDP-43凝集のレベルを減少させる、請求項19に記載の薬剤。
- 前記TDP-43タンパク質症が、前頭側頭葉型認知症(FTD)(孤発性または家族性であって、運動ニューロン疾患(MND)を伴うか、または伴わず、プログラニュリン(GRN)変異を有し、TARDBP変異を有し、バロシン含有タンパク質(VCP)変異、染色体9pに関連し、大脳皮質基底核変性症、ユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症、嗜銀顆粒病、ピック病など)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)(孤発性ALSであって、TARDBP変異を有し、アンジオゲニン(ANG)変異を有する)、アルツハイマー病(AD、孤発性および家族性)、ダウン症候群、家族性英国型認知症、ポリグルタミン病(ハンチントン病および脊髄小脳失調症3型(SCA3;マシャド・ジョセフ病としても公知))、海馬硬化症認知症およびミオパチー(孤発性封入体筋炎、封入体ミオパチー(バロシン含有タンパク質(VCP)の変異を有する)(骨パジェット病および前頭側頭葉型認知症という)、眼咽頭筋型筋ジストロフィー(縁取り空胞を伴う)、筋原線維ミオパチー(ミオチリン(MYOT)遺伝子の変異またはデスミン(DES)をコードする遺伝子の変異を有する))、またはパーキンソン病(PD)から選択される、請求項16~20のいずれか1項に記載の薬剤。
- 前記TDP-43タンパク質症が、前頭側頭葉型認知症(FTD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病(AD)、およびパーキンソン病(PD)を含むTDP-43凝集に関連する疾患または異常である、請求項16~21のいずれか1項に記載の薬剤。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の結合分子をコードする核酸であって、
(a)配列番号19;配列番号29;配列番号39;配列番号49;配列番号59;配列番号69;配列番号79;配列番号89;配列番号99;配列番号109;配列番号119;配列番号129;配列番号139;配列番号149;配列番号159;配列番号169;配列番号179;配列番号189;配列番号199;配列番号209;配列番号219;配列番号229;配列番号231;配列番号233;配列番号235;配列番号237;配列番号239;配列番号241;配列番号243;配列番号245;配列番号247;配列番号249;配列番号251;配列番号253;配列番号255;配列番号257;配列番号259;および配列番号261;
(b)配列番号19;配列番号29;配列番号39;配列番号49;配列番号59;配列番号69;配列番号79;配列番号89;配列番号99;配列番号109;配列番号119;配列番号129;配列番号139;配列番号149;配列番号159;or配列番号169;配列番号179;配列番号189;配列番号199;配列番号209;配列番号219;配列番号229;配列番号231;配列番号233;配列番号235;配列番号237;配列番号239;配列番号241;配列番号243;配列番号245;配列番号247;配列番号249;配列番号251;配列番号253;配列番号255;配列番号257;配列番号259;および配列番号261のうちのいずれか1つに対して少なくとも60%、70%、80%、90%、または95%の配列相同性を有する核酸配列;
(c)配列番号29;配列番号39;配列番号49;配列番号59;配列番号69;配列番号79;配列番号89;配列番号99;配列番号109;配列番号119;配列番号129;配列番号139;配列番号149;配列番号159;配列番号169配列番号179;配列番号189;配列番号199;配列番号209;配列番号219;配列番号229;配列番号231;配列番号233;配列番号235;配列番号237;配列番号239;配列番号241;配列番号243;配列番号245;配列番号247;配列番号249;配列番号251;配列番号253;配列番号255;配列番号257;配列番号259;または配列番号261のうちのいずれか1つに対してストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸配列
の群から選択される配列を含む、核酸。 - 請求項23に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の結合分子の生成方法であって、請求項24に記載の宿主細胞を、TDP-43結合分子を生成するために適する条件下で培養することを含む、方法。
- 対象において、認知記憶能力、運動および言語機能を維持し、または増加させ、あるいは認知記憶能力、運動および言語機能の減退を予防し、および/または遅延させる方法で使用するための、請求項1~12のいずれか1項に記載の結合分子、請求項13に記載の免疫コンジュゲート、または請求項14に記載の医薬組成物。
- ミスフォールドされたTDP-43のレベルを減少させる方法で使用するための、請求項1~12のいずれか1項に記載の結合分子、請求項13に記載の免疫コンジュゲート、または請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記方法が、少なくとも1つのさらなる治療を投与することを含むものであって、前記さらなる治療が、神経薬、抗Aベータ抗体、抗タウ抗体、タウ凝集阻害因子、ベータアミロイド凝集阻害因子、抗BACE1抗体、およびBACE1阻害因子から選択される、請求項26または27に記載の結合分子、免疫コンジュゲート、または医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1~12のいずれか1項に記載の結合分子を含む、薬剤。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の結合分子を含む、ミスフォールドされたTDP-43を検出するための薬剤であって、前記薬剤が、試料を、前記結合分子と接触させることを含むことによって特徴付けられ、前記試料が、脳試料、脳脊髄液試料、尿試料、または血液試料である、薬剤。
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