JP2021510073A - ミスフォールドされたｔｄｐ−４３結合分子 - Google Patents

ミスフォールドされたｔｄｐ−４３結合分子 Download PDF

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Abstract

本発明は、４３ｋＤａの分子量を有するトランス活性化応答ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＡＲＤＢまたはＴＤＰ−４３）の分野に関するものである。本発明は、ＴＤＰ−４３特異的結合分子、特に、抗ＴＤＰ−４３抗体またはその抗原結合断片もしくは誘導体およびその使用に関する。本発明は、以下に限定されないが、前頭側頭葉型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ、孤発性および家族性）、および／またはパーキンソン病（ＰＤ）を含むミスフォールドされたＴＤＰ−４３に関する疾患および／または異常を診断し、予防し、緩和し、および／または治療するための手法および方法を提供する。本発明は、ＴＤＰ−４３関連疾患および／または異常の診断、予防、緩和、および／または治療における使用のための、ＴＤＰ−４３タンパク質に由来する改変された立体構造特異的な抗原ペプチドおよびペプチド断片、ならびに前記ペプチドまたは断片によって得られる抗体を提供する。【選択図】なし

Description

発明の分野
本発明は、４３ｋＤａの分子量を有するトランス活性化応答ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＡＲＤＢまたはＴＤＰ−４３）の分野に関するものである。本発明は、ＴＤＰ−４３特異的結合分子、特に、抗ＴＤＰ−４３抗体またはその抗原結合断片もしくは誘導体およびその使用に関する。本発明は、以下に限定されないが、前頭側頭葉型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ、孤発性および家族性）、および／またはパーキンソン病（ＰＤ）を含むミスフォールドされたＴＤＰ−４３に関連する疾患および／または異常を診断し、予防し、緩和し、および／または治療するための手法および方法を提供する。本発明は、ＴＤＰ−４３関連疾患および／または異常の診断、予防、緩和、および／または治療における使用のための、ＴＤＰ−４３タンパク質に由来する改変された立体構造特異的な抗原ペプチドおよびペプチド断片、ならびに前記ペプチドまたは断片によって得られる抗体を提供する。
背景
中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢器官におけるタンパク質の病理学的凝集（タンパク質症）によって特徴付けられる年齢に伴う脳疾患は、世界における障害及び死亡率の主因の１つである。細胞外凝集物を形成する最も特徴付けられているタンパク質は、アルツハイマー病およびその関連疾患におけるアミロイドベータである。神経変性を引き起こす他の疾患に関連する凝集しやすいタンパク質としては、以下に限定されないが、タウ、アルファシヌクレイン（ａＳｙｎ）、ハンチンチン、ｆｕｓｅｄ ｉｎ ｓａｒｃｏｍａ（ＦＵＳ）、ジペプチドリピートタンパク質（ＤＰＲ）（Ｃ９ｏｒｆ７２リピート伸長の特殊な翻訳によって生成）、スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）、およびＴＤＰ−４３が挙げられる。ＴＤＰ−４３凝集に関する疾患は、一般に、ＡＬＳおよびＦＴＤを含むが、これらに限定されないＴＤＰ−４３タンパク質症として記載される。
Ｉ．ＴＤＰ−４３序論
トランス活性化応答（ＴＡＲ）ＤＮＡ結合タンパク質４３ｋＤａ（ＴＤＰ−４３）は、染色体１ｐ３６．２（ＡＬＳ１０）上のＴＡＲＤＢＰ遺伝子によってコードされる４１４アミノ酸タンパク質である。ＴＡＲＤＢＰは、６つのエクソン（エクソン１は非コーディングであり；エクソン２〜６はタンパク質コーディングである）から構成される。ＴＤＰ−４３は、異種性リボ核タンパク質（ｈｎＲＮＰ）ＲＮＡ結合タンパク質ファミリーに属する（Wang et al., Trends in Molecular Medicine Vol.14 No.11, 2008, 479-485; Lagier-Tourenne et al., Human Molecular Genetics, 2010, Vol. 19, Review Issue 1 R46-R64）。ＴＤＰ−４３は、５個の機能ドメイン（Warraich et al., The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 42 (2010) 1606-1609における図１）：２個のＲＮＡ認識モチーフ（ＲＲＭ１およびＲＲＭ２）（２個の高度に保存された六量体リボ核タンパク質２（ＲＮＰ２）および八量体リボ核タンパク質１（ＲＮＰ１）領域を有する）、核外移行シグナル（ＮＥＳ）および核移行シグナル（ＮＬＳ）（核と細胞質間を往復して結合したｍＲＮＡを輸送することを可能にする）、ならびにＣ末端にグリシン富化ドメイン（タンパク質−タンパク質間の相互作用を介在する）を含有する。ＴＤＰ−４３は、転写、スプライシング、輸送、および安定化を含む、ＲＮＡプロセッシングの複数の局面に関連する（Buratti and Baralle, FEBS Journal 277 (2010) 2268-2281）。これは、核と細胞質との間を断続的に往復するが、核に局在することが多く、厳密に自己調節された発現レベルをもって、高度に保存された遍在的に発現されるタンパク質である。２００６年に、ＴＤＰ−４３は、タウ陰性のユビキチン陽性封入体（ＦＴＬＤ−ＴＤＰと称される）を伴う前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）の大部分の場合および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の大半の場合に蓄積するタンパク質として同定された（Arai et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 351 (2006) 602-611; Neumann et al., Science 314, (2006), 130-133）。
ＴＤＰ−４３における３８個の陰性ドミナント変異は、孤発性および家族性ＡＬＳ患者、ならびにグリシン富化ドメインに大半が局在する遺伝性ＦＴＤ患者で同定されている（図１；Lagier-Tourenne and Cleveland, Cell 136, 2009, 1001-1004）。ＴＤＰ−４３は、沈降アッセイによって示されるように、本質的に凝集する傾向にあり、この傾向は、ＴＤＰ−４３凝集と臨床的な疾患の症状とを結び付けるＡＬＳ関連ＴＡＲＤＢＰ変異のいくつかによってさらに増加される（Ticozzi et al., CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2010, 9(3), 285-296.）。
ＩＩ．神経変性におけるＴＤＰ−４３
ＴＤＰ−４３凝集は、前頭側頭葉型認知症（孤発性または家族性であって、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）を伴うか、または伴わず、プログラニュリン（ＧＲＮ）変異を有し、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）変異を有し、染色体９ｐに関連、大脳皮質基底核変性症、ユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症、嗜銀顆粒病、ピック病など）、筋萎縮性側索硬化症（孤発性ＡＬＳ、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、アンジオゲニン（ＡＮＧ）変異を有する）、アルツハイマー病（ＡＤ、孤発性および家族性）、ダウン症候群、家族性英国型認知症、ポリグルタミン病（ハンチントン病および脊髄小脳失調症３型（ＳＣＡ３；マシャド・ジョセフ病としても公知））、海馬硬化症認知症およびミオパチー（孤発性封入体筋炎、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）の変異を有する封入体ミオパチー（骨パジェット病および前頭側頭葉型認知症も伴う）、眼咽頭筋型筋ジストロフィー（縁取り空胞を伴う）、ミオチリン（ＭＹＯＴ）遺伝子の変異またはデスミン（ＤＥＳ）をコードする遺伝子の変異を有する筋原線維ミオパチー）を含むが、これらに限定されない神経変性状態の増加するリスト（Lagier-Tourenne et al., Human Molecular Genetics, 2010, Vol. 19, Review Issue 1 R46-R64）において同定されている。
患者の脳に由来する凝集されたＴＤＰ−４３は、過剰リン酸化、ユビキチン化、アセチル化、およびタンパク質切断によるＣ末端断片を含む多くの異常な修飾を示す（Arai et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 351 (2006) 602-611; Neumann et al., Science 314, (2006), 130-133; Neumann et al., Acta Neuropathol. (2009) 117: 137-149; Hasegawa et al., (2008) Annals of Neurology Vol 64 No 1, 60-70; Cohen et al., Nat Commun. 6: 5845, 2015）。ＴＤＰ−４３病変の別の性質は、ＴＤＰ−４３の核から細胞質への再分布と蓄積である。ＦＴＬＤ−ＴＤＰの特徴的な病変は、神経とグリアの細胞質内封入体（ＮＣＩおよびＧＣＩ各々）および変性神経突起（ＤＮ）であり、ＴＤＰ−４３、ならびにユビキチンおよびｐ６２に免疫応答性であるが、他の神経変性症関連タンパク質に陰性である。封入形態とその組織分布における差異は、特異的な変異および／または臨床的な症状に関連している。ＴＤＰ−４３病変の４つのタイプがこれまでに組織学的な分類によって報告されている（Mackenzie and Neumann, J. Neurochem. (2016) 138 (Suppl. 1), 54-70）。ＦＴＬＤ−ＴＤＰタイプＡの場合は、主に新皮質の層ＩＩにおける大量の短いＤＮ（神経変性突起）および小さい卵型または半月状のＮＣＩ（神経細胞質封入体）によって特徴付けられる（Mackenzie et al., 2016 J. Neurochem. 138 (Suppl. 1), 54-70における図２ｆ）。この病変の場合は、通常、行動障害型前頭側頭型認知症（ｂｖＦＴＤ）または原発性進行性失語症（ｎｆｖＰＰＡ）のいずれかを臨床的に示し、プログラニュリン（ＧＲＮ）変異に関連する。タイプＢの場合は、皮質表面層および深層の両方における中程度の数の小さいか、または粒状のＮＣＩを比較的少ないＤＮおよびＮＩＩとともに示す（神経核内封入体；Mackenzie et al., 2016 J. Neurochem. 138 (Suppl. 1), 54-70における図２ｇ）。ＦＴＤおよびＡＬＳ症状を同時に発現する多くの場合は、ＦＴＬＤ−ＴＤＰタイプＢ病変を示すことが見出されている。タイプＣの場合は、特に皮質表面層で豊富な長い蛇行状の神経突起を有し、ＮＣＩはほとんどまたは全く存在しない（Mackenzie et al., 2016 J. Neurochem. 138 (Suppl. 1), 54-70における図２ｊ）。この病変は、特に、原発性進行性失語（ｓｖＰＰＡ）を伴って示す場合に見られる。ＦＴＬＤ−ＴＤＰタイプＤは、新皮質における豊富な神経核内封入体（ＮＩＩ）および短いＤＮを極めてまれなＮＣＩとともに示す（Mackenzie et al., 2016 J. Neurochem. 138 (Suppl. 1), 54-70における図２ｋ）。この病変パターンは、封入体筋炎に関連するＶＣＰの場合にのみ見られる。
ＩＩＩ．ＦＴＤにおけるＴＤＰ−４３
前頭側頭葉型認知症（ＦＴＤ）は、前頭葉と側頭葉の変性（前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）と呼ばれる病理学的特徴）に基づく広範囲の疾患を含む臨床学的用語である。ＦＴＤは、６５歳より以下の年代における初期の変性認知症のうち２番目に多い症例である（Le Ber, Revue Neurologique 169 (2013) 811-819）。ＦＴＤは、性格と行動の変化によって特徴付けられるｂｖＦＴＤ；言語機能の変化によって特徴付けられる意味性認知症（ＳＤ）および進行性非流暢性失語（ＰＮＦＡ）；運動機能障害によって特徴付けられる大脳皮質基底核症候群（ＣＢＳ）、進行性核上性麻痺症候群および運動ニューロン疾患（ＦＴＤ−ＭＮＤ）を含むいくつかの症状によって示される。これらの症状の診断は複雑であり、最終的な結論は、罹患した脳領域の凝集されたタンパク質および疾患を検出する免疫組織化学に基づく死後組織解析によってのみ行うことができる。病理学的観点から、タンパク質封入のうち、約４５％の場合がミスフォールドされたタウの病理学的蓄積を示し、４５％の症例が病理学的ＴＤＰ−４３を示し、少ない集団がＦＵＳおよび他のタンパク質の凝集を示す。
ＩＶ．ＡＬＳにおけるＴＤＰ−４３
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、上下運動神経の早期喪失によって特徴付けられる神経変性疾患である。ＡＬＳの進行は、１〜５年の診断から死亡までの病気進行に伴い、致命的な運動麻痺と呼吸不全が顕著である。孤発性ＡＬＳのほとんどの症例において、その神経病変は、一次運動皮質、脳幹運動核、脊髄、および関連する白質路の神経およびグリアにおけるＴＤＰ−４３の異常な細胞質蓄積によって特徴付けられる。認知症を伴うＡＬＳは、運動外新皮質（extramotor neocortex）および海馬におけるＴＤＰ−４３の蓄積に関する。ＡＬＳ患者におけるＴＤＰ−４３のリン酸化の役割は、ＴＤＰ−４３のリン酸化の主な部位としてのアミノ酸Ｓ３７９、Ｓ４０３、Ｓ４０４、Ｓ４０９、Ｓ４１０による核および細胞質の封入体におけるリン酸化ＴＤＰ−４３に特異的に結合する抗体の助けを借りて研究されている（Hasegawa et al., Ann Neurol 2008; 64: 60-70; Neumann et al., Acta Neuropathol (2009) 117: 137-149）。
Ｖ．ＡＤおよび他の疾患におけるＴＤＰ−４３
ＴＤＰ−４３病変は、アルツハイマー病患者の脳の５７％近くまでで生じる（Josephs KA et al., Acta Neuropathol. 2014; 127(6): 811-824; Josephs KA et al., Acta Neuropathol. 2014; 127(3): 441-450; McAleese et al., Brain Pathol. 2017 Jul; 27(4): 472-479）。ＴＤＰ−４３凝集は、患者の年齢に関連し、ＡＤにおける認知機能の衰退、記憶喪失、および側頭葉内側萎縮と相関する。ＴＤＰ−４３陽性患者は、ＴＤＰ−４３陰性対象と比較して死亡時に認知機能が損なわれる可能性が１０倍以上である。ＡＤにおけるＴＤＰ−４３は、内側側頭葉におけるアミロイドベータおよびタウ病変と重複する脳分布を共有する二次的または独立的な病変を示すようである。病変ＴＤＰ−４３は、いわゆる、ＡＤのＴＤＰ−４３（ＴＡＤ）段階化スキーム：最初に、扁桃体（ステージＩ）、続いて海馬、辺縁系、側頭、最終的に、線条体前部（ステージＶ）におけるＴＤＰ−４３の沈着によって報告されている進行性沈着の画一的パターンに従う（Josephs KA et al., Acta Neuropathol. 2014; 127(6): 811-824; Josephs KA et al., Acta Neuropathol. 2014; 127(3): 441-450）。
ＶＩ．ＴＤＰ−４３伝播
最近の証拠により、プリオン様メカニズムによるアミロイドベータ、タウ、アルファシヌクレイン、およびＴＤＰ−４３の神経組織におけるタンパク質伝播の考えが支持されているが（Hasegawa et al., 2017）、開始点および組織分布伝播パターンは、前記４個のタンパク質とは基本的に異なる（Brettschneider J et al., Nature Rev. Neuroscience, 2015, 109）。ＡＬＳの開始と最初の症状は患者間で著しく異なるが、病気進行の共通する特徴は、最初の限局的な領域から多くの神経への病変の広がりである。症状の断続的な悪化は、ＴＤＰ−４３病変の進行的な広がりによって説明しうるかもしれない。ＡＬＳ患者の脳におけるＴＤＰ−４３病変は、四段階プロセスでの伝播であり得、順行性軸索移行を用いて皮質下行性軸索投射により経シナプス的に伝播が生じていると考えられる（Brettschneider et al., Ann Neurol. 2013 July; 74(1): 20-38.）。
いくつかのある報告では、様々なインビトロモデルにおいて分子レベルでのＴＤＰ−４３伝播に取り組んでいる。患者の脳由来の不溶性ＴＤＰ−４３調製物は、インビトロで細胞内凝集体形成を誘導することができる（Nonaka et al., Cell Reports 4 (2013), 124-134; Feiler et al., 2015; Porta et al., Nat. Comm., 2018）。また、最近、患者由来の病変ＴＤＰ−４３は、トランスジェニックおよび野生型マウスへの接種後の内在性ＴＤＰ−４３の広範囲に広がった沈着が生じうることが示された（Porta et al., Nat. Comm., 2018）。さらに、細胞内ＴＤＰ−４３凝集体は、その隣接細胞へ伝播する前にエクソソームとともに遊離されることが示された（Nonaka et al., Cell Reports 4 (2013, 124-134)）。同様に、アデノウイルスで導入したＴＤＰ−４３発現は、リン酸化され、遍在化され、最も重要なこととして細胞間の伝播を開始する種として作用した細胞質凝集を引き起こす（Ishii et al., PLoS ONE 12(6): e0179375, 2017）。
ＶＩＩ．ＴＤＰ−４３タンパク質症の予防および治療
病変ＴＤＰ−４３の凝集および伝播は、ＡＬＳおよびＦＴＤ（現在利用できる治療法が存在しない致命的な疾患）の主な特徴である。ＴＤＰ−４３における変異は、ＴＤＰ−４３ミスフォールディングと病気の進行との因果関係を供するＡＬＳおよびＦＴＤの家族性症例に関連している。それゆえ、ＴＤＰ−４３タンパク質症に関連する臨床的症状を示す疾患において、ＴＤＰ−４３凝集体の進行と伝播を阻害し、および／または遅延させることを目的とする予防法および治療法が必要とされている。
いずれの理論によって拘束されることなく、本発明は、ＴＤＰ−４３タンパク質または全ＴＤＰ−４３タンパク質に由来する改変された立体構造特異的抗原ペプチドおよびペプチド断片、ならびに前記ペプチドもしくは断片または全ＴＤＰ−４３タンパク質によって得ることができるか、得られる抗体が、ＴＤＰ−４３の細胞間伝播を遮断し、および／またはＴＤＰ−４３凝集体を脱凝集させ、および／またはＴＤＰ−４３タンパク質またはその断片の凝集を阻害するとの前提に基づいて開発された。本発明の結合分子、特に、ポリペプチド、より具体的には、抗体またはその抗原結合断片は、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３、特に、細胞質および細胞外のミスフォールドされたＴＤＰ−４３に特異的に結合する。１の実施態様において、本発明の結合分子、特に、ポリペプチド、より具体的には、抗体またはその抗原結合断片は、細胞質のミスフォールドされたＴＤＰ−４３に特異的に結合する。１の実施態様において、本発明の結合分子、特に、ポリペプチド、より具体的には、抗体またはその抗原結合断片は、細胞外のミスフォールドされたＴＤＰ−４３に特異的に結合する。
ＶＩＩＩ．ＴＤＰ−４３タンパク質症の診断
臨床的症状に基づくＦＴＤの診断は、特に、初期の段階において、その臨床的症状が他の疾患と重複しうるために不十分である。それゆえ、ＦＴＤ範囲内の病変タイプを分類することができる感度が高く特異的なバイオマーカーの開発が緊急の課題である。このようなツールは、神経変性を引き起こす病変の特定のタイプの優れた検出と理解を可能にする。最終的に、このことは、より効率的で正確に臨床試験において長期的にモニターするための患者の選択を可能にする診断バイオマーカーの開発につながり、そしてＴＤＰ−４３タンパク質症の新規な治療薬の開発をサポートする。
多くのアプローチは、異なるタイプのＦＴＤ病変を区別するための生化学的バイオマーカーの開発を目的としている。ＴＤＰ−４３の異なる立体構造に対する抗体の開発は、より感度の高い特異的な診断ツールの作成を可能にしうる。生化学的バイオマーカーと並行して、イメージング用バイオマーカーの開発は、ＴＤＰ−４３タンパク質症における病変の早期の特異的な検出を可能にしうる。脳のＴＤＰ−４３沈着をイメージングする能力は、ＴＤＰ−４３タンパク質症の診断および薬物開発のための大きな成果となりうる。細胞透過性の抗体断片の使用はこのような検出を可能にする。
異なるタンパク質のミスフォールディングに基づく神経変性疾患の最も初期の事象は、タンパク質を毒性とする別の立体構造の出現である。さらに、このミスフォールドされた立体構造は、罹患した組織を通して観察された伝播の基本メカニズムとして、内在性の正常なタンパク質をミスフォールドされた立体構造として補充することにより自己増殖することができる。それゆえ、タンパク質標的の正常な立体構造に対するミスフォールドを標的とすることは、極めて正確な治療と診断方法を提供する。
一定のタンパク質の異なる立体構造状態に対する抗体を開発するために、提示された抗原の立体構造が特定の立体構造状態における所定の標的に対する立体構造特異的な抗体を生じるように調節された超分子抗原構築物が設計された（ＷＯ２０１２／０５５９３３およびＷＯ２０１２／０２０１２４）。立体構造特異的な抗体は、それらが、これらのタンパク質の疾患に関連する立体構造と良性の内在的な立体構造とを区別することができるため、多くの有利な点を供する。このアプローチは、このような抗体が、タンパク質の正常な立体構造に吸着される可能性が低い一方、ミスフォールドされた疾患に関連するそのアイソフォームを標的とするため、治療への応用において多くの利点を提供する。診断への応用においても同様に、このような抗体は、タンパク質の立体構造状態を認識するのみであり、それゆえ最も感度の高い特異的な診断の開発に最重要である疾患に関係する可能性が高い物質を検出する。
ＩＸ．先行技術
特許出願ＷＯ２００８／１５１０５５は、生物学的液体中のＴＤＰ−４３ポリペプチドおよび／またはＴＤＰ−４３ポリペプチド切断産物（例えば、２５ｋＤおよび３５ｋＤのＴＤＰ−４３ポリペプチド切断産物）のレベルを用いて、哺乳類が神経変性疾患にかかっているか否かを調べるための方法および物質を開示する。特許出願ＷＯ２０１３／０６１１６３は、ポリペプチド、例えば、ヒト、抗体、ならびにその断片、誘導体および変異体を含むＴＤＰ−４３特異的結合分子を開示する。
発明の概要
本発明は、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３を特異的に認識する結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片に関する。本発明の好ましい実施態様において、前記結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片は、生理学的に機能的なＴＤＰ−４３に結合しない。本発明において、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３には、ミスフォールドされたモノマーの、および／またはミスフォールドされたオリゴマーの、および／またはミスフォールドされ凝集され、および／または翻訳後修飾され、および／または、ミスフォールドされ短縮されたＴＤＰ−４３が含まれる。よって、本発明は、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３を特異的に認識する結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片であって、前記ミスフォールドされたＴＤＰ−４３が、オリゴマーの、および／または凝集され、および／または翻訳後修飾されたＴＤＰ−４３であり、前記結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片が、生理学的に機能的なＴＤＰ−４３に結合しないものを提供する。
本発明のミスフォールドされたＴＤＰ−４３特異的結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片は、ＴＤＰ−４３の細胞間伝播を遮断し、および／またはＴＤＰ−４３凝集体を脱凝集させ、および／またはＴＤＰ−４３タンパク質またはその断片の凝集を阻害する。
特に、本発明のミスフォールドされたＴＤＰ−４３特異的結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片は、ＴＤＰ−４３の細胞間の伝播を遮断する。１の実施態様において、本発明のミスフォールドされたＴＤＰ−４３特異的結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片は、ＴＤＰ−４３凝集体を脱凝集させる。
１の実施態様において、本発明のミスフォールドされたＴＤＰ−４３特異的結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片は、ＴＤＰ−４３タンパク質またはその断片の凝集を阻害する。
本発明において、前記結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片は、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３を特異的に認識する。本発明の結合分子は、ＴＤＰ−４３タンパク質に対して／のために特異的なポリペプチドおよび／または抗体、および／またはその抗原結合断片を含む。「ミスフォールドされたＴＤＰ−４３を特異的に認識する」は、本発明の結合分子が、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３、特に、ＴＤＰ−４３内のエピトープ、特に、ＴＤＰ−４３タンパク質の１つまたはそれ以上の病理学的な立体構造中の露出された／利用可能なエピトープに対して、他のエピトープ、特に、生理学的に機能的なＴＤＰ−４３中で見出されるエピトープより高い親和性をもって、特異的に、一般的に、および合わせて結合することを意味する。ミスフォールドされたＴＤＰ−４３に特異的に結合する本発明の結合分子、特に、ポリペプチド、より具体的には、抗体またはその抗原結合断片は、ミスフォールドされたモノマーの、および／またはミスフォールドされたオリゴマーの、および／またはミスフォールドされ凝集され、および／またはミスフォールドされ翻訳後修飾されたＴＤＰ−４３に特異的に結合する。本発明の結合分子、特に、ポリペプチド、より具体的には、抗体またはその抗原結合断片は、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３、特に、細胞質のミスフォールドされたＴＤＰ−４３、特に、細胞外のミスフォールドされたＴＤＰ−４３、特に、細胞質および細胞外のミスフォールドされたＴＤＰ−４３に特異的に結合する。本発明の１の実施態様によれば、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片は、ミスフォールドされたモノマーの、オリゴマーの、凝集され、翻訳後修飾されたＴＤＰ−４３（これらの全ては、全長および／または短縮ＴＤＰ−４３を含みうる）を含む、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３に特異的に結合する。１の実施態様において、前記結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片は、ミスフォールドされたモノマーのＴＤＰ−４３に特異的に結合する。１の実施態様において、前記結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片は、ミスフォールドされたオリゴマーのＴＤＰ−４３に特異的に結合する。１の実施態様において、前記結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片は、ミスフォールドされ凝集されたＴＤＰ−４３に特異的に結合する。１の実施態様において、前記結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片は、ミスフォールドされ翻訳後修飾されたＴＤＰ−４３に特異的に結合する。好ましい実施態様において、全長ヒトＴＤＰ−４３は、配列番号１の配列を含み、好ましくは、有する。本発明の別の好ましい実施態様において、結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片は、全長および／または短縮ＴＤＰ−４３内のエピトープに特異的に結合し、前記エピトープは、配列番号１の配列を有する全長ヒトＴＤＰ−４３の残基２１５−２２２（配列番号５）からなる。よって、前記結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片は、好ましくは、配列番号１の配列を有する全長ヒトＴＤＰ−４３の残基２１５−２２２（配列番号５）を含み、好ましくは、からなるペプチドに特異的に結合する。
本発明において、前記結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片は、ミスフォールドされた細胞外ＴＤＰ−４３に特異的に結合する。ある実施態様において、本発明の結合分子、特に、抗体またはその抗原結合断片はまた、ミスフォールドされた細胞質ＴＤＰ−４３に特異的に結合する。
本発明のある実施態様において、前記抗体は、モノクローナル抗体である。ある実施態様において、前記抗体は、マウス、マウス化、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である。
本発明のある実施態様において、本明細書に記載の抗体の免疫学的結合特性を有する抗体またはその抗原結合断片もしくは誘導体は、配列番号１０および配列番号２０、配列番号３０および配列番号４０、配列番号５０および配列番号６０、配列番号７０および配列番号８０、配列番号９０および配列番号１００、配列番号１１０および配列番号１２０、配列番号１３０および配列番号１４０、配列番号１５０および配列番号１６０、配列番号１７０および配列番号１８０、配列番号１９０および配列番号２００、配列番号２１０および配列番号２２０、配列番号２３０および配列番号２３２、配列番号２３４および配列番号２３６、配列番号２３８および配列番号２４０、配列番号２４２および配列番号２４４、配列番号２４６および配列番号２４８、配列番号２５０および配列番号２５２、配列番号２５４および配列番号２５６、または配列番号２５８および配列番号２６０でそれぞれ示されるアミノ酸配列の可変領域ＶＬおよび／またはＶＨを有する抗体である。上記配列において、配列番号１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、および１６０は、ＶＨ／ＶＬ配列の一部として末尾配列を含む。末尾配列に相当するこれらの配列の一部は、配列表で提供されるものであり、特に、配列番号１０に含まれる末尾配列は、配列番号１８で提供され、配列番号２０に含まれる末尾配列は、配列番号２８で提供されるものなどである。当業者には、ＶＨ／ＶＬ配列におけるＦＲ４の末端配列のＣ末端は、ＶＨまたはＶＬ配列の一部として考慮されることがあるが、その一部として考慮されないこともあることが知られている。本発明において、いくつかの抗体については両方の場合が提供され、末端を有しないＶＨ／ＶＬ配列が好ましい。下記の表１は、本発明の抗体の供されるＶＨおよびＶＬ配列の概要を提供する：
表１
Figure 2021510073
ある実施態様において、前記抗体は：
ａ）配列番号１０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｃ）配列番号５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｄ）配列番号７０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｅ）配列番号９０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｆ）配列番号１１０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｇ）配列番号１３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１３０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｈ）配列番号１５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｉ）配列番号１７０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｊ）配列番号１９０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１９０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｋ）配列番号２１０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２１０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｌ）配列番号２３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２３０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｍ）配列番号２３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２３４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｎ）配列番号２３８の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２３８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｏ）配列番号２４２の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２４２のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｐ）配列番号２４６の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２４６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｑ）配列番号２５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｒ）配列番号２５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２５４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；あるいは
ｓ）配列番号２５８の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２５８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
ある実施態様において、前記抗体は：
ａ）配列番号２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｂ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｃ）配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｄ）配列番号８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｅ）配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｆ）配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号１２０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｇ）配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｈ）配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｉ）配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｊ）配列番号２００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２００のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｋ）配列番号２２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２２０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｌ）配列番号２３２の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２３２のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｍ）配列番号２３６の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２３６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｎ）配列番号２４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２４０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｏ）配列番号２４４の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２４４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｐ）配列番号２４８の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２４８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｑ）配列番号２５２の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｒ）配列番号２５６の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２５６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；あるいは
ｓ）配列番号２６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２６０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
ある実施態様において、前記抗体は：
ａ）配列番号１０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｃ）配列番号５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｄ）配列番号７０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｅ）配列番号９０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｆ）配列番号１１０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号１２０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｇ）配列番号１３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１３０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｈ）配列番号１５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｉ）配列番号１７０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｊ）配列番号１９０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１９０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２００のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｋ）配列番号２１０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２１０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２２０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｌ）配列番号２３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２３０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２３２の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２３２のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｍ）配列番号２３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２３４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２３６の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２３６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｎ）配列番号２３８の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２３８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２４０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｏ）配列番号２４２の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２４２のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２４４の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２４４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｐ）配列番号２４６の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２４６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２４８の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２４８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｑ）配列番号２５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２５２の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｒ）配列番号２５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２５４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２５６の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２５６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；あるいは
ｓ）配列番号２５８の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２５８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２６０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
ある実施態様において、前記抗体は：
ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号１２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号３２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号３４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号３６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｃ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号５２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号５４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号５６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号７４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号７２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号７４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号７６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｅ）配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号９２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号９４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号９６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｆ）配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号１１２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１１４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１１６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｇ）配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１３４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号１３２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１３４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１３６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｈ）配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号１５２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１５４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１５６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｉ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号１７２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１７４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１７６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｊ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号１９２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１９４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１９６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｋ）配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号２１２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号２１４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号２１６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３
を含む。
ある実施態様において、前記抗体は：
ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号２２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号４２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号４４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号４６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｃ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号６２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号６４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号６６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｄ）配列番号８２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号８６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号８２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号８４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号８６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｅ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号１０２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１０４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１０６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｆ）配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号１２２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１２４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１２６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｇ）配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号１４２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１４４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１４６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｈ）配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号１６２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１６４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１６６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｉ）配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号１８２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１８４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１８６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｊ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号２０２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２０４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２０６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｋ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３、あるいは配列番号２２２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２２４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２２６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３
を含む。
ある実施態様において、前記抗体は：
ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｃ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号７４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号８２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号８６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｅ）配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｆ）配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｇ）配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１３４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｈ）配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｉ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｊ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｋ）配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３
を含む。
ある実施態様において、前記抗体は：
ａ）配列番号１２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号２２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｂ）配列番号３２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号３４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号３６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号４２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号４４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号４６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｃ）配列番号５２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号５４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号５６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号６２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号６４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号６６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｄ）配列番号７２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号７４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号７６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号８２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号８４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号８６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｅ）配列番号９２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号９４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号９６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１０２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１０４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１０６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｆ）配列番号１１２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１１４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１１６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１２２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１２４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１２６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｇ）配列番号１３２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１３４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１３６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１４２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１４４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１４６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｈ）配列番号１５２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１５４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１５６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１６２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１６４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１６６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｉ）配列番号１７２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１７４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１７６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１８２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１８４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１８６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｊ）配列番号１９２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１９４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１９６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号２０２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２０４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２０６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｋ）配列番号２１２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号２１４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号２１６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号２２２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２２４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２２６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施態様において、前記抗体は：
ａ）配列番号１０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｃ）配列番号５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｄ）配列番号９０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｅ）配列番号１１０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｆ）配列番号１３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号１３０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｇ）配列番号１５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｈ）配列番号１７０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｉ）配列番号１９０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号１９０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｊ）配列番号２３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号２３０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｋ）配列番号２３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号２３４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｌ）配列番号２３８の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号２３８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｍ）配列番号２４６の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号２４６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｎ）配列番号２５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；
ｏ）配列番号２５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号２５４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）；あるいは
ｐ）配列番号２５８の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号２５８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）
を含む。
ある特定の実施態様において、前記抗体は：
ａ）配列番号２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｂ）配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｃ）配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｄ）配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｅ）配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１２０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｆ）配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｇ）配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｈ）配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｉ）配列番号２００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２００のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｊ）配列番号２３２の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２３２のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｋ）配列番号２３６の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２３６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｌ）配列番号２４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２４０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｍ）配列番号２４８の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２４８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｎ）配列番号２５２の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｏ）配列番号２５６の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２５６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；あるいは
ｐ）配列番号２６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２６０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
ある特定の実施態様において、前記抗体は：
ａ）配列番号１０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｂ）配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｃ）配列番号５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｄ）配列番号９０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｅ）配列番号１１０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１２０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｆ）配列番号１３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号１３０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｇ）配列番号１５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｈ）配列番号１７０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｉ）配列番号１９０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号１９０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２００のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｊ）配列番号２３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号２３０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２３２の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２３２のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｋ）配列番号２３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号２３４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２３６の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２３６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｌ）配列番号２３８の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号２３８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２４０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｍ）配列番号２４６の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号２４６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２４８の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２４８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｎ）配列番号２５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２５２の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
ｏ）配列番号２５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号２５４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２５６の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２５６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；あるいは
ｐ）配列番号２５８の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）あるいは配列番号２５８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）あるいは配列番号２６０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）
を含む。
ある特定の実施態様において、前記抗体は：
ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３あるいは配列番号１２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３あるいは配列番号３２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号３４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号３６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｃ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３あるいは配列番号５２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号５４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号５６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｄ）配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３あるいは配列番号９２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号９４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号９６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｅ）配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３あるいは配列番号１１２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１１４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１１６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｆ）配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１３４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３あるいは配列番号１３２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１３４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１３６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｇ）配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３あるいは配列番号１５２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１５４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１５６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｈ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３あるいは配列番号１７２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１７４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１７６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；あるいは
ｉ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３あるいは配列番号１９２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１９４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１９６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施態様において、前記抗体は：
ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３あるいは配列番号２２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３あるいは配列番号４２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号４４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号４６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｃ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３あるいは配列番号６２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号６４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号６６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｄ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３あるいは配列番号１０２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１０４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１０６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｅ）配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３あるいは配列番号１２２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１２４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１２６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｆ）配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３あるいは配列番号１４２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１４４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１４６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｇ）配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３あるいは配列番号１６２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１６４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１６６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｈ）配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３あるいは配列番号１８２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１８４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１８６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｉ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３あるいは配列番号２０２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２０４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２０６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施態様において、前記抗体は：
ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；または
ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；または
ｃ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；または
ｄ）配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；または
ｅ）配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；または
ｆ）配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１３４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；または
ｇ）配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；または
ｈ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；または
ｉ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３
を含む。
ある特定の実施態様において、前記抗体は：
ａ）配列番号１２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号２２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｂ）配列番号３２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号３４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号３６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号４２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号４４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号４６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｃ）配列番号５２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号５４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号５６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号６２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号６４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号６６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｄ）配列番号９２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号９４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号９６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１０２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１０４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１０６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｅ）配列番号１１２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１１４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１１６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１２２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１２４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１２６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｆ）配列番号１３２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１３４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１３６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１４２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１４４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１４６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｇ）配列番号１５２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１５４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１５６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１６２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１６４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１６６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｈ）配列番号１７２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１７４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１７６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１８２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１８４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１８６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；あるいは
ｉ）配列番号１９２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１９４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１９６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号２０２に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２０４に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２０６に対して少なくとも８０％、９０％、または９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３
を含む。
ある実施態様において、本明細書で供される結合分子または抗体は、特に、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３、特に、ミスフォールドされたモノマーＴＤＰ−４３、ミスフォールドされ凝集されたＴＤＰ−４３、および／またはミスフォールドされたオリゴマーＴＤＰ−４３への結合に関して、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば、１０−８Ｍまたはそれ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
１の実施態様において、Ｋｄは、２５℃において−１０共鳴単位（ＲＵ）で固定した抗原ＣＭ５チップとともにＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００（ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ．，ニュージャージー州のピスカタウェイ）を用いて表面プラズモン共鳴法で測定される。簡潔に説明すると、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５，ＢＩＡＣＯＲＥ，Ｉｎｃ）を、供給元の説明書に従ってＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＮＨＳ）で活性化させる。抗原を１０ｍＭ 酢酸ナトリウムをｐＨ４．８で５μｇ／ｍｌ（０．２μＭ）まで希釈し、５μｌ／分の流速で注入し、結合タンパク質の約１０反応単位（ＲＵ）とする。抗原の注入後、１Ｍ エタノールアミンを注入して未反応の基をブロッキングする。反応速度測定のために、抗体の２倍連続希釈（０．５８ｎＭ〜２００ｎＭ）を、２５℃で約２５μｌ／分の流速にて０．０５％ ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ−２０（登録商標））界面活性剤（ＰＥＳＴ）を含有するＰＢＳ中に注入する。結合速度（ｋｏｎ）および解離速度（ｋｏｆｆ）は、結合と解離センサーグラムを同時に適合することにより単純な一対一ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）Ｔ１００評価ソフトフェア）を用いて算出する。平衡解離定数（Ｋｄ）は、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として算出する。例えば、Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)を参照。オンレート（on-rate）が上記表面プラズモン共鳴法により１０６Ｍ−１ｓ−１を超える場合、前記オンレートは、分光計、例えば、ストップフロー搭載分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）または８０００シリーズＳＬＭ−ＡＭＩＮＣＯ（登録商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）（攪拌用キュベットを備える）で測定されるように、高濃度の抗原の存在下でＰＢＳ中の２０ｎＭ 抗抗原抗体（ｐＨ７．２）の２５℃において蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ；発光＝３４０ｎＭ、１６ｎｍの帯域通過）の増加または減少を測定する蛍光消光法を用いて決定することができる。
ある実施態様において、ヒトＴＤＰ−４３に結合する本明細書に記載される本発明の抗体、特に、単離された抗体が提供され、前記抗体は、ミスフォールドされたモノマーのＴＤＰ−４３、ミスフォールドされ凝集されたＴＤＰ−４３、およびミスフォールドされたオリゴマーのＴＤＰ−４３の各々に、１００ｎＭ以下、1０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、２００ｐＭ以下、１００ｐＭ以下、または１０ｐＭ以下のＫＤで結合する。好ましくは、本発明の抗体は、ミスフォールドされたモノマーのＴＤＰ−４３、ミスフォールドされ凝集されたＴＤＰ−４３、ミスフォールドされたオリゴマーのＴＤＰ−４３の各々に、１００ｎＭ以下、1０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、２００ｐＭ以下、１００ｐＭ以下、または１０ｐＭ以下のＫＤで結合するものであって、前記ＴＤＰ−４３は、翻訳後修飾され、例えば、リン酸化されたＴＤＰ−４３である。
本発明はまた、本明細書に記載される本発明の結合分子、特に、抗体（ＴＤＰ−４３に結合する抗体断片および誘導体を含む）またはＴＤＰ−４３アゴニストおよび同種分子またはこれらのアンタゴニストを含む組成物に関し、ならびにＴＤＰ−４３タンパク質症の予防、診断、または治療においてこのような組成物を用いる免疫治療および免疫診断方法であって、前記組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与する方法に関する。
ある実施態様において、本発明は、ＴＤＰ−４３に特異的に結合する本明細書に記載される本発明の分子、特に、抗体、ならびに前頭側頭葉型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、およびパーキンソン病（ＰＤ）を含むが、これらに限定されないＴＤＰ−４３凝集に関連する疾患または異常を診断し、予防し、緩和し、または治療するためのこれらの分子の使用を包含する。本明細書に記載の方法および組成物は、前頭側頭葉型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含むが、これらに限定されないＴＤＰ−４３凝集に関連する疾患または異常の診断、予防、緩和、または治療への適用を示す。
別の実施態様において、ＴＤＰ−４３に特異的な本明細書に記載される本発明の結合分子、特に、抗体は、試料に接触させることにより、前頭側頭葉型認知症（孤発性または家族性であって、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）を伴うか、または伴わず、プログラニュリン（ＧＲＮ）変異を有し、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）変異を有し、染色体９ｐに関連し、大脳皮質基底核変性症、ユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症、嗜銀顆粒病、ピック病など）、筋萎縮性側索硬化症（孤発性ＡＬＳであって、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、アンジオゲニン（ＡＮＧ）変異を有する）、アルツハイマー病（ＡＤ、孤発性および家族性）、ダウン症候群、家族性英国型認知症、ポリグルタミン病（ハンチントン病および脊髄小脳失調症３型（ＳＣＡ３；マシャド・ジョセフ病としても公知））、海馬硬化症認知症およびミオパチー（孤発性封入体筋炎、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）の変異を有する封入体ミオパチー（骨パジェット病および前頭側頭葉型認知症）、眼咽頭筋型筋ジストロフィー（縁取り空胞を伴う）、筋原線維ミオパチー（ミオチリン（ＭＹＯＴ）遺伝子の変異またはデスミン（ＤＥＳ）をコードする遺伝子の変異を有する））から選択されるＴＤＰ−４３凝集に関連する疾患または異常を検出し、診断し、またはモニターするものである。
１の実施態様において、本発明は、ＴＤＰ−４３に特異的に結合する本明細書に記載される本発明の分子、特に、抗体、ならびに試料中のＴＤＰ−４３の存在を検出するためのこれらの分子、特に、これらの抗体の使用を包含する。よって、本発明のＴＤＰ−４３結合分子、例えば、本明細書に記載されるＴＤＰ−４３抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡに基づくアッセイまたは表面適合（surface adapted）アッセイを用いることによって、試料中のＴＤＰ−４３の存在についてヒト、血液、ＣＳＦ、および尿をスクリーニングするために用いることができる。本発明の方法および組成物はまた、前駆症状の疾患の診断、および疾患進行および治療効果のモニターに適用するものであり、ある実施態様によれば、ＴＤＰ−４３特異的な抗体（例えば、全長抗体または抗体のＴＤＰ−４３結合断片または誘導体）は、試料（例えば、血液、脳脊髄液、または脳組織）に接触させることにより、前頭側頭葉型認知症（孤発性または家族性であって、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）を伴うか、または伴わず、プログラニュリン（ＧＲＮ）変異を有し、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）変異を有し、染色体９ｐに関連し、大脳皮質基底核変性症、ユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症、嗜銀顆粒病、ピック病など）、筋萎縮性側索硬化症（孤発性ＡＬＳであって、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、アンジオゲニン（ＡＮＧ）変異を有する）、アルツハイマー病（ＡＤ、孤発性および家族性）、ダウン症候群、家族性英国型認知症、ポリグルタミン病（ハンチントン病および脊髄小脳失調症３型（ＳＣＡ３；マシャド・ジョセフ病として公知））、海馬硬化症認知症およびミオパチー（孤発性封入体筋炎、封入体ミオパチー（バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）の変異を有する）（骨パジェット病および前頭側頭葉型認知症ともいう）、眼咽頭筋型筋ジストロフィー（縁取り空胞を伴う）、筋原線維ミオパチー（ミオチリン（ＭＹＯＴ）遺伝子の変異またはデスミン（ＤＥＳ）をコードする遺伝子の変異を有する））を検出し、診断し、またはモニターするものである。
さらなる実施態様において、本発明は、ＴＤＰ−４３凝集に関連する疾患または異常の予防方法、緩和方法、または治療方法を提供する。１の実施態様によれば、本発明の方法は、本明細書に記載されるＴＤＰ−４３に特異的な本発明の結合分子、特に、抗体（例えば、全長抗体または抗体のＴＤＰ−４３結合断片もしくは誘導体）の有効濃度を対象に投与することを特徴とする。さらなる実施態様において、本発明は、ＴＤＰ−４３タンパク質症を予防し、緩和し、または治療するための方法を提供する。ある実施態様によれば、ＴＤＰ−４３に特異的な本明細書に記載される本発明の結合分子、特に、抗体は、前頭側頭葉変性症（ＦＴＤ）または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療し、緩和し、または予防するために投与される。別の実施態様において、ＴＤＰ−４３に特異的な本明細書に記載される本発明の結合分子、特に、抗体は、前頭側頭葉型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ、孤発性および家族性）、およびパーキンソン病（ＰＤ）から選択される神経変性疾患を予防し、緩和し、または治療するために投与される。
別の実施態様において、ＴＤＰ−４３に特異的な本明細書に記載される本発明の結合分子、特に、抗体は、前頭側頭葉型認知症（孤発性または家族性であって、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）を伴うか、または伴わず、プログラニュリン（ＧＲＮ）変異を有し、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）変異を有し、染色体９ｐに関連し、大脳皮質基底核変性症、ユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症、嗜銀顆粒病、ピック病など）、筋萎縮性側索硬化症（孤発性ＡＬＳであって、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、アンジオゲニン（ＡＮＧ）変異を有する）、アルツハイマー病（ＡＤ、孤発性および家族性）、ダウン症候群、家族性英国型認知症、ポリグルタミン病（ハンチントン病および脊髄小脳失調症３型（ＳＣＡ３；マシャド・ジョセフ病としても公知））、海馬硬化症認知症およびミオパチー（孤発性封入体筋炎、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）の変異を有する封入体ミオパチー（骨パジェット病および前頭側頭葉型認知症））、眼咽頭筋型筋ジストロフィー（縁取り空胞を伴う）、筋原線維ミオパチー（ミオチリン（ＭＹＯＴ）遺伝子の変異またはデスミン（ＤＥＳ）をコードする遺伝子の変異を有する））から選択される疾患を予防し、緩和し、または治療するために投与される。
血漿中のワクチン反応の測定。最初の免疫後８１日目における免疫化させたマウスに由来する血漿中に存在する抗体の組み換えＦＬ ＴＤＰ−４３への結合を、間接ＥＬＩＳＡを用いて調べた。血漿の連続希釈を用いた。結果を吸光度（Ｏ．Ｄ）で表す。各曲線は、各マウスからの結果を示す。 ハイブリドーマのスクリーニング。ＢＡＬＢ／ｃマウスの融合からのハイブリドーマに由来する抗体の結合を、ＦＬ ＴＤＰ−４３およびＴＤＰ−１ペプチドについてルミネックスマルチプレックスアッセイで評価した。データを、ルミネックスマルチプレックスアッセイを用いて、抗体の２つの標的への結合の相関として表し、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として示す。 ヒトＦＬ ＴＤＰ−４３の結合親和性（ＥＣ５０）の決定。ヒトＦＬ ＴＤＰ−４３、ＴＤＰ−１ペプチド、および無関係のＴＤＰ−３ペプチドの結合親和性（ＥＣ５０）を、ルミネックスアッセイで決定した。データを平均蛍光強度（ＭＦＩ）として示す。 ヒトＦＬ ＴＤＰ−４３に結合する抗体。安定なハイブリドーマクローンに由来する抗体の組み換えＦＬ ＴＤＰ−４３への結合を、間接ＥＬＩＳＡを用いて調べた。結果を吸光度（Ｏ．Ｄ）で表す。市販の抗体２Ｅ２−Ｄ３を陽性コントロール（＋）として用いた；陰性コントロール（−）としての試料を用いなかった。表５と同一の名称を用いる。 安定なハイブリドーマクローンに由来する抗体のエピトープマッピングを、ヒトＴＤＰ−４３の１９９〜２８５の配列を網羅する１５ｍｅｒのペプチドのライブラリー（Ａ）およびヒトＴＤＰ−４３の２１０〜２３１の配列を網羅する８ｍｅｒのペプチドのライブラリー（Ｂ）について間接ＥＬＩＳＡを用いて決定した。結果を吸光度（Ｏ．Ｄ）として表す。各バーは、各抗体のデータを示す。表５と同一の名称を用いる。２Ｅ２−Ｄ３抗体をコントロールとして用いた。 安定なハイブリドーマクローンに由来する抗体のエピトープマッピングを、ヒトＴＤＰ−４３の１９９〜２８５の配列を網羅する１５ｍｅｒのペプチドのライブラリー（Ａ）およびヒトＴＤＰ−４３の２１０〜２３１の配列を網羅する８ｍｅｒのペプチドのライブラリー（Ｂ）について間接ＥＬＩＳＡを用いて決定した。結果を吸光度（Ｏ．Ｄ）として表す。各バーは、各抗体のデータを示す。表５と同一の名称を用いる。２Ｅ２−Ｄ３抗体をコントロールとして用いた。 ＦＴＤタイプＡ／Ｃ患者由来の組織におけるＴＤＰ−４３の検出。免疫組織化学を、蛍光二次抗体の検出を用いて、タイプＡ／Ｃ病変のＦＴＤ患者の前頭皮質に由来する１０μｍの薄い凍結切片（Ａ）および年齢適合コントロールドナーに由来する脳切片（Ｂ）について行った。本発明の抗体は、タイプＡ病変における細胞質中のミスフォールドされ凝集されたＴＤＰ−４３に特異的に結合し、患者およびコントロール脳における生体内の核ＴＤＰ−４３には結合しない。以下の抗体をコントロールとして用いた：病変封入体および生体内の核ＴＤＰ−４３を検出するためのウサギポリクローナルパンＴＤＰ−４３抗体（Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ，１０７８２−２−ＡＰ）；病変の凝集されリン酸化されたＴＤＰ−４３を検出するためのウサギモノクローナルリン酸ＴＤＰ−４３ ｐ４０９／４１０抗体（Ｃｏｓｍｏｂｉｏ，ＴＩＰ−ＴＤ−Ｐ０２）。 ＦＴＤタイプＢ患者由来の組織におけるＴＤＰ−４３の検出。免疫組織化学を、ＤＡＢ検出を用いて、タイプＢ病変のＦＴＤ患者の海馬（Ａ）および前頭皮質（Ｂ）に由来する６μｍの薄いパラフィン包埋切片について行った。本発明の抗体は、タイプＢ病変における細胞質中の凝集されたＴＤＰ−４３に特異的に結合し、生体内の核ＴＤＰ−４３に結合しない。 ＳＰＲによる結合活性評価。クローン４０１Ａ２Ａ７（図８Ａ）および４０１Ａ２Ｃ６（図８Ｂ）のＢＩＡＣＯＲＥセンサーチップに共有結合されているヒトＦＬ ＴＤＰ−４３モノマーへの結合を示すセンサーグラム。抗体２Ｅ２−Ｄ３をコントロールとして用いた。１：１結合モデルを適用し、重ね合わせて示す。ｘ軸は、時間（単位＝秒）を示す。ｙ軸は、共鳴単位（ＲＵ）を示す。 ＳＰＲによる結合活性評価。クローン４０１Ａ２Ａ７（図８Ａ）および４０１Ａ２Ｃ６（図８Ｂ）のＢＩＡＣＯＲＥセンサーチップに共有結合されているヒトＦＬ ＴＤＰ−４３モノマーへの結合を示すセンサーグラム。抗体２Ｅ２−Ｄ３をコントロールとして用いた。１：１結合モデルを適用し、重ね合わせて示す。ｘ軸は、時間（単位＝秒）を示す。ｙ軸は、共鳴単位（ＲＵ）を示す。
本発明の実施態様の詳細な説明
Ｘ．定義
本明細書で用いられる「抗原結合分子」は、抗原に特異的または選択的に結合することができる分子である。結合分子は、抗体またはその断片を含むか、または抗体またはその断片であってもよい。抗ミスフォールドＴＤＰ−４３結合分子は、エピトープ特異的認識部位でミスフォールドされたＴＤＰ−４３タンパク質に結合する分子、例えば、抗ＴＤＰ−４３抗体またはその断片である。すなわち、本発明の抗原結合分子は、配列番号１のアミノ酸配列内、好ましくは、そのアミノ酸２１５−２２２内でエピトープに結合する。他の抗ミスフォールドＴＤＰ−４３結合分子はまた、多価分子、多特異的分子（例えば、二特異性抗体）、融合分子、アプタマー、アビマー（Avimer）、または他の天然に存在するか、もしくは組み換えて作り出された分子を含みうる。本発明に有用な例示的な抗原結合分子には、抗体様分子（antibody-like molecule）が含まれる。前記抗体様分子は、標的分子に結合することによって機能を示すことができる分子であり（例えば、Current Opinion in Biotechnology 2006, 17:653-658; Current Opinion in Biotechnology 2007, 18:1-10; Current Opinion in Structural Biology 1997, 7:463-469; Protein Science 2006, 15:14-27を参照）、例えば、ＤＡＲＰｉｎ（ＷＯ２００２／０２０５６５）、アフィボディ（ＷＯ１９９５／００１９３７）、アビマー（Avimer）（ＷＯ２００４／０４４０１１；ＷＯ２００５／０４０２２９）、アドネクチン（Adnectin）（ＷＯ２００２／０３２９２５）、およびフィノマー（fynomer）（ＷＯ２０１３／１３５５８８）が挙げられる。
本明細書で用いられる用語「抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体」および「ミスフォールドされたＴＤＰ−４３に結合する抗体」または単に「抗体」は、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３に、抗体がＴＤＰ−４３を標的する診断薬および／または治療剤として有用であるために十分な親和性で結合することができる抗体を意味する。１の実施態様において、本発明の抗ＴＤＰ−４３抗体の無関係の非ＴＤＰ−４３タンパク質または生理学的に機能的なＴＤＰ−４３への結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定されると、抗体のミスフォールドされたＴＤＰ−４３への結合の約１０％以下である。ある実施態様において、抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体は、生理学的に機能的なＴＤＰ−４３では利用できないＴＤＰ−４３のエピトープに結合する。すなわち、ミスフォールディングにより、前記エピトープは利用可能となり、本発明の結合分子、特に、抗体によって結合される。このようなエピトープは、ヒトＴＤＰ−４３のアミノ酸２１５−２２２（配列番号５）内でありうる。これに関して、用語「生理学的に機能的な」は、インビボ細胞環境においてその所望される機能を示すことができる状態であるＴＤＰ−４３タンパク質に関する。対照的に、ミスフォールディングにより、前記ＴＤＰ−４３タンパク質は、少なくとも元の生理学的に関連する機能の５０％以上によって定義される程度まで同一機能を示すその活性を喪失する。一般に、用語「抗体」は、本明細書において、最も広範囲の意味で用いられ、以下に限定されないが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）、全ヒト抗体、および抗体断片（それらは所望される抗原結合活性を示すものに限定される）を含む様々な抗体構造を包含する。本発明内の抗体はまた、キメラ抗体、組み換え抗体、組み換え抗体の抗原結合断片、ヒト化抗体、あるいはファージの表面により提示されるか、またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞の表面により提示される抗体でありうる。
抗体の「抗原結合断片」は、インタクトな抗体の一部を含み、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体以外の分子を意味する。抗体断片の例には、以下に限定されないが、抗体断片から形成されるＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；二特異性抗体；線状抗体；単鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；および多特異性抗体が含まれる。
タンパク質の規定された領域内の「エピトープに結合する抗体」は、前記タンパク質に結合するための領域内のアミノ酸の１つまたはそれ以上の存在を必要とする抗体である。
ある実施態様において、タンパク質の規定された領域内の「エピトープに結合する抗体」は、前記タンパク質のアミノ酸に変異を入れ、前記抗体の生じた変化したタンパク質（例えば、変化したタンパク質（前記エピトープを含む））への結合が、変化していないタンパク質への結合の少なくとも２０％であるまで決定される変異分析によって同定される。ある実施態様において、タンパク質の規定された領域内の「エピトープに結合する抗体」は、前記タンパク質のアミノ酸に変異を入れ、前記抗体の生じた変化したタンパク質（例えば、変化したタンパク質（前記エピトープを含む））への結合が、変化していないタンパク質への結合の少なくとも少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％であるまで決定される変異分析によって同定される。ある実施態様において、前記抗体の結合は、ＦＡＣＳ、ＷＢによって、または適する結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）によって決定される。ある実施態様において、本発明の抗体は、生理学的に機能的なＴＤＰ−４３に利用することができず、ＴＤＰ−４３がミスフォールド、すなわち、前記タンパク質がその生理学的機能を示すことができない異なる三次構造である場合に利用可能となり、好ましくは、前記エピトープは、配列番号１のアミノ酸２１５−２２２（配列番号５）内に存在する。
本発明の中で用いられる用語「に結合する」は、相互に少なくとも２つの「抗原相互作用部位」の結合（相互作用）を定義する。用語「抗原相互作用部位」は、本発明によれば、ポリペプチドのモチーフ、すなわち、ＴＤＰ−４３の抗原の特異的な抗原または特異的なグループと特異的に相互作用する能力を示す本発明の抗体または抗原結合断片の一部を定義する。前記結合／相互作用はまた、「特異的な認識」を定義するために理解される。用語「特異的に認識する」は、本発明によれば、前記抗体が、本明細書で定義されるＴＤＰ−４３の少なくとも２個のアミノ酸に特異的に相互作用し、および／または結合することができ、特に、配列番号１の残基２１５−２２２（配列番号５）内の少なくとも２個のアミノ酸に相互作用し／結合することができることを意味する。
本発明により用いられる用語「特異的な相互作用」は、本発明の抗体またはその抗原結合断片が、類似する構造の（ポリ）ペプチドと交差反応しないか、または実質的にしないことを意味する。よって、本発明の抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸２１５−２２２（配列番号５）内の特定のアミノ酸配列によって形成されるＴＤＰ−４３の構造に特異的に結合し／相互作用する。
抗原結合分子、特に、研究中の抗体またはその抗原結合断片の一団の交差反応性は、一般的な条件下での抗体またはその抗原結合断片の前記一団の結合（例えば、Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, (1988)、およびUsing Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, (1999)を参照のこと）の目的の（ポリ）ペプチドならびに多くの程度の差があるが（構造的におよび／または機能的に）密接に関連する（ポリ）ペプチドへの結合を評価することによって試験されうる。本明細書で定義されるＴＤＰ−４３の特定の構造、例えば、本明細書に記載されるＴＤＰ−４３の特異的なエピトープまたは（ポリ）ペプチド／タンパク質に結合するが、同一のＴＤＰ−４３の他のエピトープまたは（ポリ）ペプチドのいずれにも結合しないか、または実質的に結合しないこれらの構築物（すなわち、抗体、これらの抗原結合断片など）のみが、目的のエピトープまたは（ポリ）ペプチド／タンパク質に特異的であると考慮され、本明細書で供される方法によるさらなる実験のために選択される。これらの方法には、とりわけ、構造的におよび／または機能的に密接に関連する分子との結合実験、遮断および競合実験が含まれうる。これらの結合実験にはまた、ＦＡＣＳ分析、表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標））、分析用超遠心、等温滴定カロリメトリー、蛍光異方性、蛍光分光法、または放射性標識リガンド結合アッセイが含まれる。
よって、特異性は、当該技術分野で公知の方法および本明細書に記載される方法によって実験的に調べることができる。このような方法には、以下に限定されないが、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ−、ＲＩＡ−、ＥＣＬ−、ＩＲＭＡ試験、およびペプチドスキャンが含まれる。
本明細書で用いられる用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体を意味し、すなわち、前記集団を含む各抗体は、少量で存在しうる可能性のある天然に生じる変異の除いて同一である。モノクローナル抗体は、単一抗原部位に対して高度に特異的である。モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリンが実質的に混在しないハイブリドーマ培養によって合成されうる点で有利である。前記調製された「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団としての抗体の特徴を示し、いずれか特定の方法による抗体の生成が必要であるものと解釈されるべきではない。上記に記載されるように、本発明により用いられるモノクローナル抗体は、Kohler, Nature 256 (1975), 495に記載されるハイブリドーマ方法によって作成されてもよい。
本明細書で用いられる用語「ポリクローナル抗体」は、１つまたはそれ以上の他の非同一の抗体間または存在下で生成された抗体を意味する。一般に、ポリクローナル抗体は、非同一の抗体を生成した数種類の他のＢリンパ球の存在下でＢリンパ球から生成される。通常、ポリクローナル抗体は、免疫化された動物から直接得られる。
本明細書で用いられる用語「全ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を意味する。全ヒト抗体は、マウス、マウス細胞、またはマウス細胞由来のハイブリドーマで生成される場合、マウス糖鎖を含有しうる。同様に、「マウス（mouse）抗体」または「マウス（murine）抗体」は、マウス（mouse）／マウス（murine）免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を意味する。あるいは、「全ヒト抗体」は、ラット、ラット細胞、ラット細胞由来のハイブリドーマで生成される場合、ラット糖鎖を含有しうる。同様に、用語「ラット抗体」は、ラット免疫グロブリン配列のみを含む抗体を意味する。全ヒト抗体はまた、例えば、全ヒト抗体の生成とスクリーニングを可能にする広く用いられているスクリーニング技術であるファージディスプレイによって生成されうる。ファージ抗体もまた、本発明で用いることができる。ファージディスプレイ法は、例えば、ＵＳ５，４０３，４８４、ＵＳ５，９６９，１０８、およびＵＳ５，８８５，７９３に記載されている。全ヒト抗体の開発を可能にする別の技術は、マウスハイブリドーマ技術の改変法に関するものである。マウスは、それら自身のマウス遺伝子の代わりにヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むように導入される（例えば、ＵＳ５，８７７，３９７を参照のこと）。
用語「キメラ抗体」は、別のヒトまたは非ヒト種（例えば、マウス、ウマ、ラビット、イヌ、ウシ、ニワトリ）に由来する抗体領域（例えば、定常領域）に融合されるか、またはキメラ化された、本発明の可変領域を含む抗体を意味する。
用語「抗体」はまた、組み換えヒト抗体、異種抗体、およびヘテロハイブリッド抗体に関する。用語「組み換え（ヒト）抗体」には、組み換え法によって調製され、発現され、作成され、または単離される全てのヒト配列抗体、例えば、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離される抗体；宿主細胞にトランスフェクトされた組み換え発現ベクターを用いて発現される抗体、組み換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体、あるいはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングに関する他のいずれかの手法によって調製され、発現され、作成され、または単離される抗体が含まれる。このような組み換えヒト抗体は、（存在すれば）ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかしながら、このような抗体は、インビトロ変異誘発（またはヒトＩｇ配列の動物トランスジェニックを用いる場合、インビボ体細胞変異誘発）にかけることができ、それにより、前記組み換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、関連しているが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内において天然に存在しえない配列である。
「異種抗体」は、このような抗体を生成するトランスジェニック非ヒト生物に関して定義される。この用語は、トランスジェニック非ヒト動物ではない生物、一般に、トランスジェニック非ヒト動物の種以外の種に由来する生物で見出されるアミノ酸配列またはこれに対応する核酸配列を有する抗体を意味する。
用語「ヘテロハイブリッド抗体」は、異なる生物由来の軽鎖および重鎖を有する抗体を意味する。例えば、マウス軽鎖に結合したヒト重鎖を有する抗体は、ヘテロハイブリッド抗体である。ヘテロハイブリッド抗体の例には、キメラおよびヒト化抗体が挙げられる。
用語「抗体」はまた、ヒト化抗体に関する。非ヒト（例えば、マウスまたはウサギ）抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有するキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはこれらの断片（例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または抗体の他の抗原結合部分配列）である。多くの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）に由来する残基が、所望される特異性、親和性、および能力を有するマウス、ラットまたはウサギなどの非ヒト種のＣＤＲ（ドナー抗体）に由来する残基によって置換されているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ある例において、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基によって置換されている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも導入されたＣＤＲまたはフレームワーク配列にも見られない残基を含みうる。これらの改変は、抗体の機能をさらに改善し、最適化するためになされる。一般に、前記ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には、２つの可変領域の実質的に全てを含むものであって、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン共通配列のものである。前記ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものを含んでいてもよい。さらなる詳細については、Jones et al., Nature 321 (1986), 522-525; Reichmann Nature 332 (1998), 323-327 and Presta Curr Op Struct Biol 2 (1992), 593-596を参照のこと。
抗体のヒト化のための一般的な方法は、非ヒトドナーの抗体由来の機能的な抗原結合部位がヒトアクセプター抗体に移植されるＣＤＲ移植に関するものである。ＣＤＲ移植法は、当該技術分野で公知であり、例えば、ＵＳ５，２２５，５３９、ＵＳ５，６９３，７６１、およびＵＳ６，４０７，２１３に記載されている。別の関連する方法は、遺伝子再構成と遺伝子変換を起こすことができる１つまたはそれ以上のヒト化免疫グロブリン遺伝子座を含むように遺伝学的に操作されているトランスジェニック動物由来のヒト化抗体の生成である（例えば、ＵＳ７，１２９，０８４を参照のこと）。
よって、本発明において、用語「抗体」は、全免疫グロブリン分子ならびにこのような免疫グロブリン分子の一部（すなわち、「その抗原結合断片」）に関する。さらに、前記用語は、上記に記載されるように、改変され、および／または変換された抗体分子に関する。前記用語はまた、組み換えまたは合成して作成され／合成された抗体に関する。前記用語はまた、インタクトな抗体、ならびにその抗体断片（例えば、分離させた軽鎖および重鎖、Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２に関する。用語抗体はまた、以下に限定されないが、全ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲ移植抗体、および抗体構築物、例えば、単鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）もしくは抗体融合タンパク質を含む
「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、本発明の文脈において、抗体のＶＨおよびＶＬ領域を有するものであって、これらの領域は、単一ポリペプチド鎖で存在する。一般に、前記ｓｃＦｖ ポリペプチドには、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望される構造を形成することを可能にするＶＨおよびＶＬ領域の間のポリペプチドリンカーがさらに含まれる。単鎖抗体の作成について記載される技術は、例えば、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, N.Y. (1994), 269-315に開示されている。
本明細書で用いられる「Ｆａｂ断片」は、１つの軽鎖およびＣＨ１、ならびに１つの重鎖の可変領域から構成される。Ｆａｂ分子の重鎖は、別の重鎖分子とジスルフィド結合を形成することができない。
「Ｆｃ」領域は、抗体のＣＨ２およびＣＨ３領域を含む２つの重鎖断片を含有する。前記２つの重鎖断片は、２つまたはそれ以上のジスルフィド結合およびＣＨ３領域の疎水性相互作用によって結合されている。
「Ｆａｂ’断片」は、１つの軽鎖ならびにＶＨ領域およびＣＨ１領域を含有する１つの重鎖の一部を含み、さらに２つのＦａｂ’断片の２つの重鎖間で鎖間ジスルフィド結合が形成されてＦ（ａｂ’）２分子を形成できるようなＣＨ１およびＣＨ２領域の間の領域を含む。
「Ｆ（ａｂ’）２ 断片」は、２つの軽鎖、ならびにＣＨ１およびＣＨ２領域の間の定常領域の一部を含む２つの重鎖を含有するものであって、前記２つの重鎖間に鎖間ジスルフィド結合が形成される。よって、Ｆ（ａｂ’）２ 断片は、前記２つの重鎖間のジスルフィド結合によって結合されている２つのＦａｂ’断片から構成される。
前記「Ｆｖ領域」は、重鎖および軽鎖の両方に由来する可変領域を含むが、定常領域を欠如している。
本発明により用いられる抗体、抗体構築物、抗体断片、抗体誘導体（全てＩｇに由来する）、またはそれらの対応する免疫グロブリン鎖は、当該技術分野で公知の従来技術を用いて、例えば、アミノ酸の欠失、挿入、置換、付加、および／または組換、ならびに／あるいは当該技術分野で公知のいずれか他の改変を単独で、または組み合わせて用いることによってさらに改変することができる。免疫グロブリン鎖のアミノ酸配列に内在するＤＮＡ配列におけるこのような改変を導入するための方法は、当業者に周知であり；例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd edition (1989) and 3rd edition (2001)を参照のこと。用語「Ｉｇに由来する領域」は、特に、少なくとも１つのＣＤＲを含む（ポリ）ペプチド構築物に関する。記載されるＩｇに由来する領域の断片または誘導体は、上記抗体分子の一部であり、ならびに／あるいは化学／生化学的方法または分子生物学的方法によって改変されている（ポリ）ペプチドを定義する。対応する方法は、当該技術分野で公知であり、とりわけ、研究室用マニュアルに記載されている（Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd edition (1989) and 3rd edition (2001); Gerhardt et al., Methods for General and Molecular Bacteriology ASM Press (1994); Lefkovits, Immunology Methods Manual: The Comprehensive Sourcebook of Techniques; Academic Press (1997); Golemis, Protein-Protein Interactions: A Molecular Cloning Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press (2002)を参照のこと）。
本明細書で用いられる用語「ＣＤＲ」は、当該技術分野で周知である「相補性決定領域」に関する。ＣＤＲは、前記分子の特異性を決定する免疫グロブリンの一部であり、特定のリガンドと接触する。ＣＤＲは、分子のうちの最も変化しやすい部分であり、これらの分子の多様性に寄与している。各Ｖ領域において３つのＣＤＲ領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）が存在する。ＣＤＲ−Ｈは、可変重鎖のＣＤＲ領域を表し、ＣＤＲ−Ｌは、可変軽鎖のＣＤＲ領域に関する。ＶＨは、可変重鎖を意味し、ＶＬは、可変軽鎖を意味する。Ｉｇに由来する領域のＣＤＲ領域は、Kabat "Sequences of Proteins of Immunological Interest", 5th edit. NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services (1991); Chothia J., Mol. Biol. 196 (1987), 901-917 or Chothia, Nature 342 (1989), 877-883に記載されるように決定されうる。
よって、本発明において、上記の本明細書に記載の抗体分子は、全長抗体（免疫グロブリン、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ２Ａ、ＩｇＧ２ｂ、ＩｇＡ１、ＩｇＧＡ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、またはＩｇＥ）、Ｆ（ａｂ）−、Ｆａｂ’−ＳＨ−、Ｆｖ−、Ｆａｂ’−、Ｆ（ａｂ’）２断片、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、全ヒト抗体、二価抗体構築物、抗体融合タンパク質、合成抗体、二価単鎖抗体、三価単鎖抗体、および多価単鎖抗体からなる群から選択される。
「ヒト化方法」は、当該技術分野で周知であり、特に、抗体分子、例えば、Ｉｇ由来分子について記載されている。用語「ヒト化」は、非ヒト抗体に由来する配列のある一部を含有する非ヒト（例えば、マウス）抗体またはその断片（例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）、ｓｃＦｖｓ、または他の抗体の抗原結合部分配列）のヒト化型を意味する。ヒト化抗体には、ヒト免疫グロブリンの相補性決定領域（ＣＤＲ）に由来する残基が、所望される結合特異性、親和性および能力を有する非ヒト種（例えば、マウス、ラット、またはウサギ）のＣＤＲに由来する残基によって置換されているヒト免疫グロブリンが含まれる。一般に、前記ヒト化抗体は、少なくとも１つ、一般的に、２つの可変領域を実質的に全て含むものであって、前記ＣＤＲ領域の全てまたは実質的な全てが、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、前記ＦＲ領域の全てまたは実質的な全てが、ヒト免疫グロブリン共通配列のものである。ヒト化抗体は、適宜、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものを含んでいてもよい；とりわけ、Jones et al., Nature 321 (1986),522-525, Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2 (1992),593-596を参照のこと。非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該技術分野で周知である。一般に、ヒト化抗体は、非ヒトがその抗体の元々の結合活性をまだ維持する供給源からそこに導入された１つまたはそれ以上のアミノ酸を有する。抗体／抗体分子のヒト化のための方法は、Jones et al., Nature 321 (1986),522-525; Reichmann et al., Nature 332 (1988),323-327;およびVerhoeyen et al., Science 239 (1988),1534-1536にさらに詳細に記載されている。ヒト化抗体、例えば、ＥｐＣＡＭに対する抗体の特定の例が、当該技術分野で公知である（例えば、LoBuglio, Proceedings of the American Society of Clinical Oncology Abstract (1997), 1562 and Khor, Proceedings of the American Society of Clinical Oncology Abstract (1997), 847を参照のこと）。
よって、本発明において、ヒト化であり、医薬組成物でさらに用いることができる抗体分子またはその抗原結合断片が提供される。
本発明の抗体または抗原結合断片の特異性は、上記で定義される抗体または抗原結合断片のアミノ酸配列の形によって発現されるだけではなく、その抗体が結合することができるエピトープによっても発現されうる。よって、本発明は、１の実施態様において、本発明の抗体と同一のエピトープを認識する抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体またはその抗原結合断片に関する。
当業者によれば、前記エピトープは、ＴＤＰ−４３タンパク質中に含まれうるが、分解産物中に含まれてもよく、または化学的に合成されたペプチドであってもよいことが理解されうる。アミノ酸位置は、ＴＤＰ−４３タンパク質の配列において対応するアミノ酸配列の位置を示すために示されるのみである。本発明には、前記エピトープを含む全てのペプチドが包含される。前記ペプチドは、１００以上のアミノ酸長のポリペプチドの一部であってもよく、あるいは１００以下のペプチド、好ましくは、５０以下、より好ましくは、２５以下のアミノ酸、さらにより好ましくは、１６以下のアミノ酸の小さいペプチドであってもよい。このようなペプチドのアミノ酸は、天然のアミノ酸または非天然のアミノ酸（例えば、ベータアミノ酸、ガンマアミノ酸、Ｄ−アミノ酸）あるいはこれらの組み合わせであってもよい。さらに、本発明は、エピトープの各レトロインベルソ（retro-inverso）ペプチドを包含しうる。前記ペプチドは結合しなくてもよく、または結合してもよい。それは、例えば、低分子（例えば、薬物またはフルオロフォア）、高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、メタクリル酸ヒドロキシプロピル（ＨＰＭＡ）など）、あるいはタンパク質、脂肪酸、糖部分に結合していてもよく、あるいは膜内に挿入されていてもよい。
問題の抗体および本発明の抗体が同一のエピトープを認識するかどうかを試験するために、下記の競合実験が行われうる：３ＭＯＩ（感染の多重度）で感染させたベロ細胞を、２０時間後に、問題の抗体の各種濃度を競合因子として１時間インキュベートする。２回目のインキュベーション工程において、本発明の抗体を１００ｎＭの規定濃度で適用し、その結合は、本発明の抗体の定常領域に対する蛍光標識抗体を用いてフローサイトメトリーで検出する。問題とする抗体の濃度に対して反比例して生じる結合は、両方の抗体が同一のエピトープを認識している指標である。しかしながら、用いられうる多くの他のアッセイが当該技術分野で公知である。
本発明はまた、ＴＤＰ−４３の内在性ポリペプチドおよび組み換えポリペプチドに対する特異的な抗体の生成に関する（これらのポリペプチドがＴＤＰ−４３のミスフォールドされた状態を示す限り）。この生成は、例えば、動物（例えば、マウス）の免疫化に基づくものである。しかしながら、抗体／抗血清の生成のための他の動物もまた、本発明内に含まれる。例えば、モノクローナルおよびポリクローナル抗体は、ウサギ、マウス、ヤギ、ロバなどによって生成させることができる。ＴＤＰ−４３に対応して選択したポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、適当なベクターにサブクローン化することができ、前記組み換えポリペプチドは、発現させることができる生物、例えば、細菌で発現される。よって、発現される組み換えタンパク質は、マウスに腹腔内で注入することができ、生じる特異的な抗体は、例えば、心臓内血液穿刺によって供されるマウス血清から取得することができる。本発明はまた、記載の例で例示されるようにＤＮＡワクチン法を用いることによる内在性ポリペプチドおよび組み換えポリペプチドに対する特異的な抗体の生成が想定される。ＤＮＡワクチン法は、当該技術分野で周知であり、遺伝子銃またはジェット注射および筋肉内または皮下注射によるリポソーム介在送達を包含する。よって、ＴＤＰ−４３のポリペプチドもしくはタンパク質またはエピトープ、特に、本明細書で供される抗体のエピトープは、ＴＤＰ−４３の所望されるポリペプチドもしくはタンパク質またはエピトープ、特に、配列番号１のアミノ酸残基２１５−２２２内に存在する本発明の抗体のエピトープを発現するベクターを筋肉内に直接注射することにより動物を直接免疫化することによって得ることができる。得られた特異的な抗体の量は、下記の本明細書にも記載されるＥＬＩＳＡを用いて定量化することができる。抗体の生成のためのさらなる方法は当該技術分野で周知であり、例えば、Harlow and Lane, "Antibodies, A Laboratory Manual", CSH Press, Cold Spring Harbor, 1988を参照のこと。
よって、特定のアッセイ条件下において、ＴＤＰ−４３の特定の抗体および対応するエピトープは、相互に結合し、試料中に存在するかなりの量の他の構成成分に結合しない。このような条件下での標的分析物への特異的な結合は、特定の標的分析物に対してその特性について選択される結合部分が必要とされうる。様々な免疫アッセイ方法が特定の抗原に特異的に反応する抗体を選択するために用いられてもよい。例えば、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイは、分析物と特異的な免疫反応性を有するモノクローナル抗体を選択するために日常的に用いられる。特異的な免疫反応性を調べるために用いることができる免疫アッセイ方法および条件の説明については、Shepherd and Dean (2000), Monoclonal Antibodies: A Practical Approach, Oxford University Pressおよび／またはHoward and Bethell, (2000) Basic Methods in Antibody Production and Characterization, Crc. Pr. Inc.を参照のこと。典型的には、特異的または選択的な反応は、ノイズによるバックグラウンドシグナルの少なくとも２倍、より典型的には、バックグラウンドより１０〜１００倍以上高いものである。当業者は、新規のポリペプチドに対して特異的な結合分子を提供し、作成する位置にいる。特定の結合アッセイについては、望ましくない交差反応を回避するために容易に用いることができ、例えば、ポリクローナル抗体は、公知の方法によって容易に精製し、選択することができる（Shepherd and Dean, loc. citを参照のこと）。
抗体の「クラス」は、定常領域のタイプまたはその重鎖が有する定常領域を意味する。５つの主な抗体クラスが存在し（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭ）、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けられうる。免疫グロブリンの異なるクラスに相当する重鎖定常領域は、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。
ある実施態様において、本明細書で供される抗体のアミノ酸配列変異型が含まれる。例えば、それは、抗体の結合親和性および／または他の生物学的特性を向上させることが望まれうる。抗体のアミノ酸配列変異型は、適切な改変を、抗体をコードするヌクレオチド配列に導入することによって、またはペプチド合成によって調製されうる。このような改変には、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基からの欠失、および／または当該残基への挿入、および／または当該残基の置換が含まれる。欠失、挿入、および置換のいずれも組み合わせも、最終的な構築物が所望される特徴、例えば、抗原結合を有する限り最終的な構築物に作成することができる。
ある実施態様において、１つまたはそれ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異型が提供される。置換変異誘導のための目的の部位には、ＣＤＲおよびＦＲが含まれる。保存的置換は、「好ましい置換」の項目で表２に示されている。より多くの変化が「典型的な置換」の項目で表２において供され、アミノ酸側鎖クラスに関して下記でさらに記載される。アミノ酸置換が目的の抗体に導入され、その生成物を所望の活性、例えば、抗原結合の維持／改善、免疫原性の減少、またはＡＤＣＣまたはＣＤＣの向上についてスクリーニングされうる。
表２
Figure 2021510073
アミノ酸は、共通の側鎖特性に従ってグループ化されうる：
（1）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向性に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族性：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、これらのクラスの１つのメンバーを別のクラスに変化させることを伴う。
置換変異型の１つのタイプは、親抗体の１つまたはそれ以上の超可変領域残基を置換することに関する（例えば、ヒト化またはヒト抗体）。一般に、さらなる研究のために選択される生じた変異型は、親抗体と比較して一定の生物学的特性（例えば、高い親和性、低い免疫原性）における改変（例えば、改良）を有するか、および／または親抗体の実質的に維持された一定の生物学的特性を有する。典型的な置換変異型は、例えば、ファージディスプレイに基づく親和性成熟技術（例えば、本明細書に記載される技術）を用いて、利便的に作成されうる親和性成熟抗体である。簡単に説明すると、１つまたはそれ以上のＣＤＲ残基に変異を入れ、その変異型抗体をファージ上に提示し、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングする。
変換（例えば、置換）は、例えば、抗体の親和性を向上させるために、ＣＤＲにおいてなされてもよい。このような変換は、ＣＤＲ「ホットスポット」、すなわち、体細胞成熟過程の間に高頻度で変異が入るコドンによってコードされる残基（例えば、Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)を参照）、および／またはＳＤＲ（ａ-ＣＤＲ）においてなされ、同時に、生じた変異型ＶＨまたはＶＬを結合親和性について試験されてもよい。二次ライブラリーから構築し、再選択することによる親和性成熟は、例えば、Methods in Molecular Biology 178:1-37（O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001).）に記載されている。親和性成熟のある実施態様において、多様性は、様々な方法のいずれか（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング法（chain shuffling）、またはオリゴヌクレオチド指定変異誘発）によって成熟について選択される可変遺伝子に導入される。そして、二次ライブラリーが作成される。続いて、前記ライブラリーをスクリーニングして、所望される親和性を有する抗体変異型のいずれかを同定する。多様性を導入するための別の方法は、数個のＣＤＲ残基（例えば、１回に４〜６残基）がランダム化されるＣＤＲ指定方法に関する。抗原結合に関するＣＤＲ残基は、例えば、アラニンスキャンニング変異誘発またはモデリングを用いて具体的に同定されうる。ＣＤＲ−Ｈ３およびＣＤＲ−Ｌ３は、特に標的とされることが多い。
ある実施態様において、置換、挿入、または欠失は、このような変換が抗原に結合する抗体の能力を実質的に低下させない限り１つまたはそれのＣＤＲ内で生じうる。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的変換（例えば、本明細書で供される保存的置換）は、ＣＤＲでなされてもよい。このような変換は、ＣＤＲ「ホットスポット」またはＳＤＲの外側であってもよい。上記で供される変異型ＶＨおよびＶＬ配列のある実施態様において、各ＣＤＲは、変換されないか、または１つ、２つ、または３つ以下のアミノ酸置換を含みうる。
変異誘発について標的とされうる抗体の残基または領域の同定に有用な方法は、Cunningham and Wells (1989) Science , 244: 1081-1085に記載されるように「アラニンスキャンニング変異誘発」と呼ばれる。この方法において、残基または標的残基の群（例えば、荷電した残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、およびＧｌｕ）は、抗体の抗原との相互作用が影響されるかどうかを決定するために、同定され、中性または負に荷電したアミノ酸（例えば、アラニンまたはポリアラニン）により置換される。さらなる置換が最初の置換に対して機能的な感受性を示すアミノ酸位置に導入されうる。代替的に、または加えて、抗原抗体複合体の結晶構造が抗体と抗原との間の接触点を同定するために用いられる。このような接触している残基と隣接する残基は、置換のための候補として標的とされるか、排除されうる。変異型は、所望される特性を有するかどうかを調べるためにスクリーニングされてもよい。
アミノ酸配列の挿入には、１残基から１００またはそれ以上の残基を含むポリペプチドまでの長さの範囲のアミノ末端および／またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニン残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入変異型には、抗体のＮまたはＣ末端への、抗体の血清半減期を増加させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴ）またはポリペプチドの融合が含まれる。
ある実施態様において、本明細書で供される抗体は、抗体が糖化される程度を増加するか、または減少するように変換される。抗体への糖化部位の付加または欠失は、アミノ酸配列を１つまたはそれ以上の糖化部位を作り出すか、または取り除くように変換することによって利便的に行われうる。
抗体がＦｃ領域を含む場合、そこに結合している糖鎖が変換されてもよい。哺乳類細胞によって生成される内在性抗体は、典型的に、Ｆｃ領域のＣＨ２領域のＡｓｎ２９７へのＮ末端結合によって結合されている二分岐のオリゴ糖を含む。例えば、Wright et al., TIBTECH 15:26-32 (1997)を参照のこと。前記オリゴ糖には、様々な糖鎖、例えば、マンノール、Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、およびシアル酸、ならびに二分岐のオリゴ糖構造の「幹」においてＧｌｃＮＡｃに結合するフコースが含まれうる。ある実施態様において、本発明の抗体におけるオリゴ糖の改変は、一定の向上した特性を有する抗体変異型を作り出すためになされうる。
１の実施態様において、Ｆｃ領域に（直接または間接的に）結合するフコースを欠如する糖鎖構造を有する抗体変異型が提供される。例えば、このような抗体におけるフコースの量は、１％〜８０％、１％〜６５％、５％〜６５％、または２０％〜４０％でありうる。フコースの量は、例えば、ＷＯ２００８／０７７５４６に記載されるように、Ａｓｎ２９７に結合している全ての糖構造（例えば、複合体、ハイブリッドおよび高マンノース構造）の合計に対するＡｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を算出することによって決定される。Ａｓｎ２９７は、Ｆｃ領域における約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵナンバリング）に位置するアスパラギン残基を意味するが、Ａｓｎ２９７はまた、抗体における小さな配列変化により２９７位の約±３アミノ酸上流または下流、すなわち、２９４位および３００位の間に位置しうる。このようなフコシル化変異型は、向上したＡＤＣＣ機能を有しうる。例えば、ＵＳ特許公開番号ＵＳ２００３／０１５７１０８（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；ＵＳ２００４／００９３６２１（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を参照のこと。「脱フコシル化」または「フコース欠失」抗体変異型に関する文献の例としては、ＵＳ２００３／０１５７１０８；ＷＯ２０００／６１７３９；ＷＯ２００１／２９２４６；ＵＳ２００３／０１１５６１４；ＵＳ２００２／０１６４３２８；ＵＳ２００４／００９３６２１；ＵＳ２００４／０１３２１４０；ＵＳ２００４／０１１０７０４；ＵＳ２００４／０１１０２８２；ＵＳ２００４／０１０９８６５；ＷＯ２００３／０８５１１９；ＷＯ２００３／０８４５７０；ＷＯ２００５／０３５５８６；ＷＯ２００５／０３５７７８；Ｗ０２００５／０５３７４２；Ｗ０２００２／０３１１４０；Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)が挙げられる。脱フコシル化抗体を生成することができる細胞株の例として、タンパク質フコシル化を欠失するＬｅｃ １３ＣＨＯ細胞（Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；ＵＳ特許出願番号ＵＳ２００３／０１５７１０８Ａｌ（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ）；およびＷＯ２００４／０５６３１２Ａｌ（Ａｄａｍｓら）、特に実施例１１）、およびノックアウト細胞株、例えば、アルファ−１，６−フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Yamane-Ohnuki et al. Bioteeh. Bioeng. 87: 614 (2004)；Kanda, Y. et al., Bioteehnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006)；およびＷ０２００３／０８５ｌ０７を参照のこと）が挙げられる。例えば、抗体のＦｃ領域に結合する二分岐のオリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、二分されたオリゴ糖を有する抗体変異型がさらに提供される。このような抗体変異型は、フコシル化の減少および／またはＡＤＣＣ機能の向上を示しうる。このような抗体変異型の例は、例えば、ＷＯ２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ−Ｍａｉｒｅｔら）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａら）；およびＵＳ２００５／０１２３５４６（Ｕｍａｎａら）に記載されている。Ｆｃ領域に結合するオリゴ糖において少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体変異型もまた提供される。このような抗体変異型は、ＣＤＣ機能の向上を示しうる。このような抗体変異型は、例えば、ＷＯ１９９７／３００８７（Ｐａｔｅｌら）；ＷＯ１９９８／５８９６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）；およびＷＯ１９９９／２２７６４（Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
ある実施態様において、１つまたはそれ以上のアミノ酸の改変は、本明細書で供される抗体のＦｃ領域に導入され、それによりＦｃ領域の変異型が作成されていてもよい。前記Ｆｃ領域の変異型は、１つまたはそれ以上のアミノ酸位置におけるアミノ酸の改変（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒト、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含みうる。
ある実施態様において、本発明は、ある程度ではあるが全てではないエフェクター機能を有する抗体変異型を意図しており、このことは、インビボでの抗体の半減期は重要であるが、一定のエフェクター機能（例えば、補体活性化およびＡＤＣＣ）は不要であるか、または有害である適用のための望ましい候補とする。インビトロおよび／またはインビボ細胞傷害性アッセイは、ＣＤＣおよび／またはＡＤＣＣ活性の減少／喪失を確認するために行うことができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイは、抗体がＦｃγＲ結合（これによりＡＤＣＣ活性を欠失しうること）を欠失するが、ＦｃＲｎ結合能を保持することを確認するために行うことができる。ＡＤＣＣを介在するための初代細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方、単球およびミクログリアは、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、およびＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲ発現は、Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)の４６４頁の表３にまとめられている。目的分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのインビトロアッセイの非限定的な例が米国特許第５，５００，３６２号に記載されている（例えば、Hellstrom, I. et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986)) and Hellstrom, I et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499- 1502 (1985); 5,821,337（Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987)を参照のこと）を参照のこと）。
あるいは、非放射性アッセイ法が用いられてもよい（例えば、フローサイトメトリー用ＡＣＴＩ（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州のマウンテンビュー）；およびＣｙｔｏＴｏｘ ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，ウィスコンシン州のマディソン）。このようなアッセイのための有用なエフェクター細胞には、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）、およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が含まれる。
代替的に、または加えて、目的分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、モデル動物、例えば、Clynes et al., Proc. Nat'l Acad. sci. USA 95:652-656 (1998)に開示されるものにおいて、インビボで評価されうる。
Ｃ１ｑ結合アッセイはまた、抗体がＣｌｑに結合できず、それゆえ、ＣＤＣ活性を欠如することを確認するために行われてもよい。例えば、ＷＯ２００６／０２９８７９およびＷＯ２００５／１００４０２におけるＣｌｑおよびＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照のこと。補体活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイが行われてもよい（例えば、Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. et al., Blood 101:1045-1052 (2003);およびCragg, M.S. and M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004)を参照のこと）。ＦｃＲｎ結合およびインビボクリアランス／半減期の測定もまた、当該技術分野で公知の方法を用いて行うことができる（例えば、Petkova, S.B. et al., Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)を参照のこと）。
減少したエフェクター機能を有する抗体には、Ｆｃ領域の残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７および３２９のうちの１つまたはそれ以上の置換を有する抗体が含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号）。このようなＦｃ変異には、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７、および３２７のうちの２つまたはそれ以上における置換を有するＦｃ変異（いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異（残基２６５および２９7のアラニンへの置換を有する）を含む）が含まれる（米国特許第７，３３２，５８１号）。あるいは、減少したエフェクター機能を有する抗体には、Ｆｃ領域の残基２３４、２３５、および３２９のうちの１つまたはそれ以上の置換を有する抗体（いわゆる「ＰＧ−ＬＡＬＡ」Ｆｃ変異（残基２３４および２３５のアラニンへおよび３２９のグリシンへの置換を有する））が含まれる（Lo, M. et al., Journal of Biochemistry, 292, 3900-3908）。
ＦｃＲへの向上し、または低下した結合を有する一定の抗体変異型が記載されている（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；ＷＯ２００４／０５６３１２、およびShields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)を参照のこと）。
ある実施態様において、抗体変異型は、ＡＤＣＣを向上する１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、および／または３３４位における置換（残基のＥＵナンバリング）を有するＦｃ領域を含む。
ある実施態様において、変換は、例えば、米国特許第６，１９４，５５１号、ＷＯ９９／５１６４２、およびIdusogie et al., J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)に記載されるように、変化した（すなわち、向上し、または低下した）Ｃ１ｑ結合および／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を生じるＦｃ領域でなされる。
増加した半減期および向上した新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）（母性ＩｇＧから胎児への移行に関連する）への結合を有する抗体（Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) and Kirn et al., J. Immunol. 24:249 (1994)）は、ＵＳ２００５／００１４９３４Ａｌ（Ｈｉｎｔｏｎら）に記載されている。これらの抗体は、Ｆｃ領域のＦｃＲｎへの結合を向上させる１つまたはそれ以上の置換を有するＦｃ領域を含む。このようなＦｃ変異型には、hＦｃ領域の残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、または４３４のうちの１つまたはそれ以上の置換、例えば、Ｆｃ領域の残基４３４の置換を有するものが含まれる（米国特許第７，３７１，８２６号）。
Ｆｃ領域の変異型の他の例については、Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988)；米国特許第５，６４８，２６０号；米国特許第５，６２４，８２１号；およびＷＯ９４／２９３５１も参照のこと。
ある実施態様において、システインで改変された抗体、例えば、抗体の１つまたはそれ以上の残基がシステイン残基で置換されている「チオＭＡｂ」を作成することが所望されうる。特定の実施態様において、残基の置換は、抗体の受容可能な部位で生じる。これらの残基をシステインで置換することにより、本明細書にさらに記載されるように、反応性チオール基を抗体の受容可能な部位に配置し、抗体を他の部分（例えば、薬物部分またはリンカー薬物部分）に抱合させて免疫コンジュゲートを作成させるために用いられてもよい。ある実施態様において、以下の残基のいずれか１つまたはそれ以上がシステインで置換されてもよい：軽鎖のＶ２０５（カバットナンバリング）；重鎖のＡ１１８（ＥＵナンバリング）；および重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵナンバリング）。システインで改変された抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように作成されてもよい。
ある実施態様において、本明細書で供される抗体は、当該技術分野で公知であり、容易に利用可能であるさらなる非タンパク質部分を含むようにさらに改変されてもよい。抗体の誘導体化に適する部分には、水溶性ポリマーが含まれるが、これに限定されない。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、以下に限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ１、３−ジオキソラン、ポリ１，３，６−トリオキサン、エチレン／マレイン酸無水物コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマー）、およびデキストランまたはポリ（ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、およびこれらの混合物質が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、その水中での安定性により製造時に有効でありうる。前記ポリマーは、いずれの分子量のものであってもよく、分岐していてもよく、分岐していなくてもよい。抗体に結合されるポリマー数は、変動しうるものであり、１つ以上のポリマーが結合する場合、それらは同一のまたは異なる分子でありうる。一般に、誘導体化に用いられるポリマーの数および／またはタイプは、以下に限定されないが、改善されるべき抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が特定条件下で治療に用いられるかどうかなどを含む検討事項に基づいて決定することができる。
別の実施態様において、放射線への曝露により選択的に加熱されうる抗体および非タンパク質部分の抱合体が提供される。１の実施態様において、前記非タンパク質部分は、カーボンナノチューブである（Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005)）。前記放射線は、いずれの波長のものであってもよく、以下に限定されないが、通常の細胞に害を及ぼさないが、非タンパク質部分を抗体−非タンパク質部分の近位にある細胞が死滅される温度まで加熱する波長が含まれる。
抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されるような、組み換え方法および組成物を用いて生成されうる。１の実施態様において、本明細書に記載の抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体をコードする単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗体のＶＬを含むアミノ酸配列および／またはＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖および／または重鎖）をコードしうる。さらなる実施態様において、このような核酸を含む１つまたはそれ以上のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。さらなる実施態様において、このような核酸を含む宿主細胞が提供される。１のこのような実施態様において、宿主細胞は、（１）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列およびＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクターおよび抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、形質転換される）。１の実施態様において、前記宿主細胞は、真核生物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ球系細胞（例えば、ＹＯ、ＮＳＯ、Ｓｐ２０）である。１の実施態様において、抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体を生成するための方法であって、上記で供されるような、前記抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、前記抗体の発現に適する条件下で培養し、必要に応じて、前記抗体を前記宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収することを含む方法が提供される。
抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体の組み換え生成のために、例えば、上記に記載されるような抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞におけるさらなるクローン化および／または発現のための１つまたはそれ以上のベクターに挿入される。このような核酸は、容易に単離され、従来の方法を用いて（例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いることより）、配列決定されうる。
抗体をコードするベクターのクローン化または発現のために適する宿主細胞には、本明細書に記載の原核生物または真核生物の細胞が含まれる。例えば、抗体は、特に、糖化化およびＦｃエフェクター機能が必要とされていない場合、細菌中で生成されてもよい。細菌中の抗体断片およびポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７、５，７８９，１９９、および５，８４０，５２３号を参照。（Ｅ．ｃｏｌｉにおける抗体断片の発現を開示するCharlton, Methods in Molecular Biology, Val. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254も参照のこと）。発現後、前記抗体は、可溶性フラクション中の細菌細胞ペーストから単離され、さらに精製されうる。
原核生物に加え、真核生物の微生物、例えば、糸状菌または酵母は、真菌および酵母株（これらの糖化経路は、部分的または全部のヒト糖化パターンを有する抗体の生成を生じる「ヒト化」される）を含む、抗体をコードするベクターのために適するクローン化または発現宿主である。Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), and Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)を参照のこと。
糖化化された抗体の発現に適切な宿主細胞はまた、多細胞生物（無脊椎動物および脊椎動物）に由来する。無脊椎物の細胞の例には、植物および昆虫細胞が含まれる。特に、スポドプテラ・フルギペルダ細胞のトランスフェクションのために、昆虫細胞と組み合わせて用いられうる多くのバキュロウイルス株が同定されている。
植物細胞の培養物は、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７、６，０４０，４９８、６，４２０，５４８、７，１２５，９７８、および６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物において抗体を生成するためのＰＬ抗体（登録商標）技術を記載する）を参照のこと。
脊椎動物の細胞もまた、宿主として用いられてもよい。例えば、浮遊で増殖させるために用いられる哺乳類動物の細胞株が有用でありうる。有用な哺乳類の宿主細胞株の他の例として、ＳＶ４０（ＣＯＳ−７）によって形質転換されたマカク腎臓ＣＶｌ株；ヒト胚性腎臓株（Graham et al., J. Gen Viral. 36:59 (1977)に記載される２９３または２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)に記載されるＴＭ４細胞）；マカク腎臓細胞（ＣＶｌ）；アフリカグリーンモンキー腎臓細胞（ＶＥＲ０−７６）；ヒト子宮頚癌細胞（ＨｅＬａ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗｌ３８）；ヒト肝臓細胞（ＨｅｐＧ２）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ０６０５６２）；例えば、Mather et al., Annals N. Y Aead. Sei. 383:44-68 (1982)に記載されるＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；およびＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳類宿主細胞細部には、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ＤＨＦＲ ＣＨＯ細胞を含む）（Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. cii. USA 77:4216 (1980)）；ならびにミエローマ細胞株、例えば、ＹＯ、ＮＳＯ、およびＳｐ２／０が含まれる。抗体生成に適する一定の哺乳類宿主細胞株の総説については、例えば、Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Val. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)を参照のこと。
本明細書で供される抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体は、当該技術分野公知の様々なアッセイによって、それらの物理学／化学的特性および／または生物学的活性について同定され、スクリーニングされ、または特徴付けられてもよい。
１の態様において、本発明の抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）、ＦＡＣＳ、免疫蛍光法、または免疫組織化学などの公知の方法によって、その抗原結合活性について試験される。
別の態様において、競合アッセイは、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３への結合について本明細書に記載の抗体のいずれかと競合する抗体を同定するために用いられうる。ある実施態様において、このような競合する抗体は、本明細書に記載の抗体によって結合されるエピトープと同一のエピトープ（例えば、線状または立体構造エピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な典型的な方法は、Morris (1996) "Epitope Mapping Protocols," in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, NJ)で供される。
典型的な競合アッセイにおいて、固定化されたミスフォールドされたＴＤＰ−４３は、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３（例えば、本明細書に記載の抗体のいずれか）に結合する第１の標識された抗体および第２の標識されていない抗体を含む溶液中でインキュベートされ、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３への結合について前記第１の抗体と競合するその能力を試験される。コントロールとして、固定化されたミスフォールドされたＴＤＰ−４３は、前記第１の標識された抗体を含むが、前記第２の標識されていない抗体を含まない溶液中でインキュベートされる。前記第１の抗体のミスフォールドされたＴＤＰ−４３への結合を可能にする条件下でのインキュベート後、過剰の結合していない抗体を除去し、固定化されたミスフォールドされたＴＤＰ−４３に結合した標識の量を測定する。固定化されたミスフォールドされたＴＤＰ−４３に結合した標識の量が、コントロール試料と比較して試験試料において実質的に減少している場合、前記第２の抗体が、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３への結合について前記第１の抗体と競合することを示す。Harlow and Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)を参照のこと。
本発明はまた、１つまたはそれ以上の治療剤、例えば、化学療法剤または薬物、成長阻害剤、毒素（例えば、タンパク毒素、酵素学的に活性な毒素（細菌、真菌、植物、もしくは動物由来）、またはこれらの断片）、放射性同位体（すなわち、放射性コンジュゲート）、血液脳関門通過部分、または検出可能な標識に抱合された、本明細書で供される抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体を含む免疫コンジュゲートを提供する。
本発明の別の態様において、上記に記載の疾患の治療、予防、および／または診断に有用な材料を含む製品が提供される。前記製品は、容器および前記容器上もしくは添付のラベルまたは添付文書を含む。適する容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、静脈注射（ＩＶ）用溶液バッグなどが挙げられる。前記容器は、様々な原料、例えば、ガラスまたはプラスチックから形成されていてもよい。前記容器は、それ自体の組成物、または疾患を治療し、予防し、および／または診断するために有効な別の組成物と合わせた組成物を含有し、滅菌した開閉口を備えていてもよい（例えば、前記容器は、皮下注射ニードルによって突き刺し可能なストッパーを備える静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであってもよい）。前記組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、本発明の抗体である。前記ラベルまたは添付文書は、その組成物が適切な疾患を治療するために使用されることを表示する。さらに、前記製品は、（ａ）そこでに含まれる組成物を有する第１の容器（前記組成物は本発明の抗体を含む）；ならびに（ｂ）そこでに含まれる組成物を有する第２の容器（前記組成物はさらなる治療剤を含む）第２の容器を含みうる。本発明のこの実施態様における製品は、前記組成物が特定の疾患を治療するために使用できることを示す添付文書をさらに含んでいてもよい。代替的に、または加えて、前記製品は、医薬的に許容される緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、およびデキストロース溶液を含む第２（または第３）の容器をさらに含んでいてもよい。他の緩衝液、希釈液、フィルター、ニードル、およびシリンジを含む商業的におよび使用者の立場から望まれる他の材料がさらに含まれてもよい。
上記製品のいずれもが、抗ＴＤＰ−４３抗体の代わりに、または加えて本発明の免疫コンジュゲートを含んでいてもよいことが理解される。
Ｉ．典型的なＴＤＰ−４３特異的結合分子または抗体
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号７４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号８２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号８６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１３４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号１０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号７０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号９０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号１１０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号１３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号１５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号１７０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号１９０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号２１０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号２３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２３２の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号２３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２３６の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号２３８の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号２４２の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２４４の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号２４６の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２４８の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号２５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２５２の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号２５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２５６の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、前記抗体は、配列番号２５８の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）および配列番号２６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。
ある実施態様において、配列番号４に含まれるエピトープ内のヒトＴＤＰ−４３に結合する抗体が提供される。ある特定の実施態様において、ヒトＴＤＰ−４３に結合する単離された抗体が提供され、前記抗体は、ヒトＴＤＰ−４３のアミノ酸２１５−２２２（配列番号５）内のエピトープに結合する。ある実施態様において、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３に結合する単離された抗体が提供される。ある実施態様において、ヒトＴＤＰ−４３に結合する単離された抗体が提供され、前記抗体は、細胞外または細胞質ＴＤＰ−４３に結合する。ある実施態様において、モノマーの、オリゴマーの、または凝集されたＴＤＰ−４３に結合する単離された抗体が提供される。本発明のある実施態様において、前記モノマーの、オリゴマーの、または凝集されたＴＤＰ−４３は、翻訳後修飾され、例えば、リン酸化されている。
ある実施態様において、本発明は、ＡＣＩ−７０６２−４０１Ａ２−Ａｂ２、ＡＣＩ−７０６２−４０４Ｄ６−Ａｂ２、ＡＣＩ−７０６２−４０６Ｅ３−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４０６Ｅ３−Ａｂ２、ＡＣＩ−７０６２−４１０Ｈ３−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１２Ａ７−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１２Ｅ１２−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１４Ａ５−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１５Ｃ４−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１５Ｈ１０−Ａｂ２、およびＡＣＩ−７０６２−４１６Ａ１１−Ａｂ１から選択される抗体に関する。好ましい実施態様において、本発明は、ＡＣＩ−７０６２−４０１Ａ２−Ａｂ２、ＡＣＩ−７０６２−４０６Ｅ３−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４０６Ｅ３−Ａｂ２、ＡＣＩ−７０６２−４１０Ｈ３−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１２Ａ７−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１２Ｅ１２−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１４Ａ５−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１５Ｃ４−Ａｂ１、およびＡＣＩ−７０６２−４１６Ａ１１−Ａｂ１から選択される抗体に関する。
ある実施態様において、ペプチド配列によって作成された抗体は、ＡＣＩ−７０６２−４０１Ａ２−Ａｂ２、ＡＣＩ−７０６２−４０４Ｄ６−Ａｂ２、ＡＣＩ−７０６２−４０６Ｅ３−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４０６Ｅ３−Ａｂ２、ＡＣＩ−７０６２−４１０Ｈ３−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１２Ａ７−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１２Ｅ１２−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１４Ａ５−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１５Ｃ４−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１５Ｈ１０−Ａｂ２、およびＡＣＩ−７０６２−４１６Ａ１１−Ａｂ１、好ましくは、ＡＣＩ−７０６２−４０１Ａ２−Ａｂ２、ＡＣＩ−７０６２−４０６Ｅ３−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４０６Ｅ３−Ａｂ２、ＡＣＩ−７０６２−４１０Ｈ３−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１２Ａ７−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１２Ｅ１２−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１４Ａ５−Ａｂ１、ＡＣＩ−７０６２−４１５Ｃ４−Ａｂ１、およびＡＣＩ−７０６２−４１６Ａ１１−Ａｂ１から選択される抗体と同一のエピトープに結合する。本明細書で供される抗体のいずれかと同一のエピトープに結合する抗体もまた本発明の一部である。
ある実施態様において、単離された抗体が提供され、前記単離された抗体は、配列番号２を含むペプチドで作成され、配列番号４を含む同一のエピトープに結合する。
ある実施態様において、単離された抗体が提供され、前記単離された抗体は、配列番号２を含むペプチドで作成され、配列番号５を含む同一のエピトープに結合する。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、本明細書に記載の抗体をコードする。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号１９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号３９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号４９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号５９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号６９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号７９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号８９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号９９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号１０９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号１１９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号１２９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号１３９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号１４９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号１５９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号１６９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号１７９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号１８９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号１９９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２０９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２１９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２２９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２３１を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２３３を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２３５を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２３７を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２３９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２４１を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２４３を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２４５を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２４７を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２４９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２５１を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２５３を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２５５を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２５７を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２５９を含む。
ある実施態様において、単離された核酸が提供され、前記単離された核酸は、抗ＴＰＤ４３抗体をコードする配列番号２６１を含む。
ある実施態様において、宿主細胞が提供され、前記宿主細胞は、本明細書に記載の抗体をコードする単離された核酸を含む。ある実施態様において、抗体を生成する方法であって、宿主細胞を、前記抗体を生成するために適する条件下で培養することを含む方法が提供される。
ある実施態様において、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３特異的な抗体は、本明細書で供される抗体のいずれかと７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列相同性を有するアミノ酸配列を含む。
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子は、配列番号１０；配列番号３０；配列番号５０；配列番号７０；配列番号９０；配列番号１１０；配列番号１３０；配列番号１５０；配列番号１７０；配列番号１９０；配列番号２１０；配列番号２３０；配列番号２３４；配列番号２３８；配列番号２４２； 配列番号２４６；配列番号２５０；配列番号２５４；および配列番号２５８の群から選択される配列を含む軽鎖可変領域配列（ＶＬ）と比較して、８６％またはそれ以上の配列相同性を有する。
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子は、配列番号２０；配列番号４０；配列番号６０；配列番号８０；配列番号１００；配列番号１２０；配列番号１４０；配列番号１６０；配列番号１８０；配列番号２００；配列番号２２０；配列番号２３２；配列番号２３６；配列番号２４０；配列番号２４４；配列番号２４８；配列番号２５２；配列番号２５６；および配列番号２６０の群から選択される配列を含む重鎖可変領域配列（ＶＨ）と比較して、８６％またはそれ以上の配列相同性を有する。
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦1０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭ（例えば、１０−８Ｍまたはそれ以下、例えば、１０−８Ｍ〜１０−１３Ｍ、例えば、１０−９Ｍ〜１０−１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子または抗ＴＤＰ−４３抗体は、モノマーのＴＤＰ−４３、リン酸化されたＴＤＰ−４３、リン酸化されていないＴＤＰ−４３、凝集されたＴＤＰ−４３、およびオリゴマーのＴＤＰ−４３の各々に、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、２００ｐＭ以下、１００ｐＭ以下、または１０ｐＭ以下のＫＤで結合する。
ＩＩ．組成物および方法
ある実施態様において、免疫コンジュゲートが提供され、前記免疫コンジュゲートは、本明細書に記載の単離された抗体および治療剤を含む。ある実施態様において、本明細書に記載の抗体および検出可能な標識を含む標識された抗体が提供される。
ある実施態様において、本明細書に記載の単離された抗体および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
ある実施態様において、本発明のＴＤＰ−４３特異的結合分子は、検出可能な標識に結合されている。
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子は、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子が別の適当な治療剤に共有結合している免疫コンジュゲートの一部である。
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子またはこれを含む免疫コンジュゲートは、ＴＤＰ−４３特異的結合分子およびＴＤＰ−４３アゴニストおよび同種分子、またはこれらのアンタゴニストを含む組成物として存在する。
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子は、ＴＤＰ−４３特異的結合分子または免疫コンジュゲート（前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子が別の適当な治療剤に共有結合している）を含む医薬組成物、あるいはＴＤＰ−４３特異的結合分子およびＴＤＰ−４３アゴニストおよび同種分子またはこれらのアンタゴニストを、医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物の一部である。
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子は、ＴＤＰ−４３特異的結合分子または免疫コンジュゲート（前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子が別の適当な治療剤に共有結合している）を含む診断キット、あるいはＴＤＰ−４３特異的結合分子およびＴＤＰ−４３アゴニストおよび同種分子、またはこれらのアンタゴニストを含む組成物の一部である。
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子は、ＴＤＰ−４３タンパク質症の予防、診断または治療における使用のための免疫診断方法で用いられる。
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子は、ＴＤＰ−４３タンパク質症の予防または治療のための免疫療法であって、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子、または免疫コンジュゲート（前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子が別の適当な治療剤に共有結合している）、あるいはＴＤＰ−４３特異的結合分子およびＴＤＰ−４３アゴニストおよび同種分子またはこれらのアンタゴニストを含む組成物の有効量がそれを必要とする患者に投与される免疫療法の一部である。
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子または免疫コンジュゲート（前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子が、別の適当な治療剤に共有結合している）、あるいはＴＤＰ−４３特異的結合分子およびＴＤＰ−４３アゴニストおよび同種分子またはこれらのアンタゴニストを含む組成物は、前頭側頭葉型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、およびパーキンソン病（ＰＤ）を含むが、これらに限定されないＴＤＰ−４３凝集に関連する疾患または異常を診断し、予防し、緩和し、または治療するためにそれを必要とする患者に投与される。
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子または免疫コンジュゲート（前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子が、別の適当な治療剤に共有結合している）、あるいはＴＤＰ−４３特異的結合分子およびＴＤＰ−４３アゴニストおよび同種分子またはこれらのアンタゴニストを含む組成物は、前頭側頭葉型認知症（孤発性または家族性であって、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）を伴うか、または伴わず、プログラニュリン（ＧＲＮ）変異を有し、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）変異を有し、染色体９ｐに関連し、大脳皮質基底核変性症、ユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症、嗜銀顆粒病、ピック病など）、筋萎縮性側索硬化症（孤発性ＡＬＳ、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、アンジオゲニン（ＡＮＧ）変異を有する）、アルツハイマー病（ＡＤ、孤発性および家族性）、ダウン症候群、家族性英国型認知症、ポリグルタミン病（ハンチントン病および脊髄小脳失調症３型（ＳＣＡ３；マシャド・ジョセフ病としても公知））、海馬硬化症認知症およびミオパチー（孤発性封入体筋炎、封入体ミオパチー（バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）の変異を有する）（骨パジェット病および前頭側頭葉型認知症ともいう）、眼咽頭筋型筋ジストロフィー（縁取り空胞を伴う）、筋原線維ミオパチー（ミオチリン（ＭＹＯＴ）遺伝子の変異またはデスミン（ＤＥＳ）をコードする遺伝子の変異を有する））から選択されるＴＤＰ−４３凝集に関連する疾患または異常を診断し、またはモニターするための方法に使用するためにそれを必要とする患者に投与される。
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子は、前駆症状の疾患を診断し、または疾患進行および治療効果をモニターし、応答性を予測し、またはＴＤＰ−４３特異的結合分子による治療に応答する可能性が高い患者を選択するための方法で用いられる。前記方法は、好ましくは、ヒト、血液、または尿の試料を用いて行われる。最も好ましくは、前記方法は、ＥＬＩＳＡに基づくアッセイまたは表面適合（surface adapted）アッセイに関する。
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子は、本発明のＴＤＰ−４３特異的結合分子を試料（例えば、血液、脳脊髄液、または脳組織）と接触させることにより、前頭側頭葉変性症（ＦＴＤ）または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）アルツハイマー病（ＡＤ）およびパーキンソン病（ＰＤ）を検出し、診断し、モニターする方法で用いられる。
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子は、本発明のＴＤＰ−４３特異的結合分子を試料（例えば、血液、脳脊髄液、または脳組織）と接触させることにより、前頭側頭葉型認知症（孤発性または家族性であって、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）を伴うか、または伴わず、プログラニュリン（ＧＲＮ）変異を有し、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）変異を有し、染色体９ｐに関連し、大脳皮質基底核変性症、ユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症、嗜銀顆粒病、ピック病など）、筋萎縮性側索硬化症（孤発性ＡＬＳ、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、アンジオゲニン（ＡＮＧ）変異を有する）、アルツハイマー病（ＡＤ、孤発性および家族性）、ダウン症候群、家族性英国型認知症、ポリグルタミン病（ハンチントン病および脊髄小脳失調症３型（ＳＣＡ３；マシャド・ジョセフ病としても公知））、海馬硬化症認知症およびミオパチー（孤発性封入体筋炎、封入体ミオパチー（バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）の変異を有する）（骨パジェット病および前頭側頭葉型認知症ともいう）、眼咽頭筋型筋ジストロフィー（縁取り空胞を伴う）、筋原線維ミオパチー（ミオチリン（ＭＹＯＴ）遺伝子の変異またはデスミン（ＤＥＳ）をコードする遺伝子の変異を有する））から選択される疾患を検出し、診断する方法で用いられる。ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子または免疫コンジュゲート（前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子が別の適当な治療剤に共有結合している）、あるいはＴＤＰ−４３特異的結合分子およびＴＤＰ−４３アゴニストおよび同種分子またはこれらのアンタゴニストを含む組成物は、ＴＤＰ−４３凝集に関連する疾患もしくは異常またはＴＤＰ−４３タンパク質症または前頭側頭葉変性症（ＦＴＤ）または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ、孤発性および家族性）、およびパーキンソン病（ＰＤ）を予防し、緩和し、または治療するためにそれを必要とする患者に投与される。
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子または免疫コンジュゲート（前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子が別の適当な治療剤に共有結合している）、あるいはＴＤＰ−４３特異的結合分子およびＴＤＰ−４３アゴニストおよび同種分子またはこれらのアンタゴニストを含む組成物は、前頭側頭葉型認知症（孤発性または家族性であって、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）を伴うか、または伴わず、プログラニュリン（ＧＲＮ）変異を有し、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）変異を有し、染色体９ｐに関連し、大脳皮質基底核変性症、ユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症、嗜銀顆粒病、ピック病など）、筋萎縮性側索硬化症（孤発性ＡＬＳ、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、アンジオゲニン（ＡＮＧ）変異を有する）、アルツハイマー病（ＡＤ、孤発性および家族性）、ダウン症候群、家族性英国型認知症、ポリグルタミン病（ハンチントン病および脊髄小脳失調症３型（ＳＣＡ３；マシャド・ジョセフ病としても公知））、海馬硬化症認知症およびミオパチー（孤発性封入体筋炎、封入体ミオパチー（バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）の変異を有する（骨パジェット病および前頭側頭葉型認知症ともいう））、眼咽頭筋型筋ジストロフィー（縁取り空胞を伴う）、筋原線維ミオパチー（ミオチリン（ＭＹＯＴ）遺伝子の変異またはデスミン（ＤＥＳ）をコードする遺伝子の変異を有する））から選択される疾患を治療するためにそれを必要とする患者に投与される。好ましくは、前記疾患の治療は、精神的な認知の維持もしくは増加および／または reduces 脳における凝集体のレベルの低下に有用である
ある実施態様において、前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子または免疫コンジュゲート（前記ＴＤＰ−４３特異的結合分子が別の適当な治療剤に共有結合している）、あるいはＴＤＰ−４３特異的結合分子およびＴＤＰ−４３アゴニストおよび同種分子またはこれらのアンタゴニストを含む組成物は、それを必要とする患者に投与される、ＴＤＰ−４３凝集に関連する疾患または異常またはＴＤＰ−４３タンパク質症または前頭側頭葉変性症（ＦＴＤ）または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ、孤発性および家族性）、およびパーキンソン病（ＰＤ）の治療剤の製造に用いられる
本明細書に記載される抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体または免疫コンジュゲートの医薬製剤は、このような抗体または免疫コンジュゲート（望ましい程度の純度を有する）を、凍結乾燥製剤または水溶液の形態において、１つまたはそれ以上の任意の医薬的に許容される担体（Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. （1980））と混合することによって調製される。医薬的に許容される担体は、用いられる用量および濃度でレシピエントに対して一般的に非毒性であり、以下に限定されないが、緩衝液（例えば、リン酸、クエン酸、および他の有機酸）；抗酸化剤（アスコルビン酸およびメチオニンを含む）；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジル（octadecyldimethylbenzyl）塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン（例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベン）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基以下）ポリペプチド；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン）；単糖類、二糖類、および他の糖類（グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖類（例えば、ショ糖、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール）；塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）；金属錯体（例えば、Ｚｎタンパク質錯体）；および／または非イオン性界面活性剤（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））が挙げられる。本明細書に記載の典型的な医薬的に許容される担体には、介在性（interstitial）薬物分散剤、例えば、可溶性中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ヒト可溶性ＰＨ−２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標），Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ）がさらに含まれる。一定の典型的なＨＡＳＥＧおよび使用方法（ｒＨｕＰＨ２０を含む）は、ＵＳ特許公開第２００５／０２６０１８６および２００６／０１０４９６８号に記載されている。１の態様において、ｓＨＡＳＥＧＰは、１つまたはそれ以上のさらなるグリコサミノグリカナーゼ（glycosaminoglycanase）（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わされる。
典型的な凍結乾燥された抗体または免疫コンジュゲート製剤が米国特許第６，２６７，９５８号に開示されている。水性抗体または免疫コンジュゲート製剤には、米国特許第６，１７１，５８６号およびＷ０２００６／０４４９０８に記載されるものが含まれ、後者の製剤には、ヒスチジン酢酸緩衝液が含まれる。
本明細書に記載の製剤はまた、治療される特定の効能のために必要に応じて１つ以上の活性成分、好ましくは、相互に有害な効果を生じない相補的な活性を有するものが含まれてもよい。
活性成分は、コロイド薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルジョンにおいて、例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル中にそれぞれ封入されていてもよい。このような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. （1980）に開示されている。
徐放性製剤が調製されてもよい。徐放性製剤の適する例には、前記抗体または免疫コンジュゲートを含む固形疎水性ポリマーの半浸透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、成形された製品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。インビボ投与に用いられる製剤は、一般に、無菌である。無菌は、例えば、滅菌ろ過膜による濾過により容易に行われうる。
本明細書で供される抗原結合分子、抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体、または免疫コンジュゲートのいずれもが方法、例えば、治療方法で用いられてもよい。
別の態様において、医薬として使用するための抗ミスフォールドされたＴＤＰ−４３抗体または免疫コンジュゲートが提供される。さらなる態様において、治療方法における使用のための抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体または免疫コンジュゲートが提供される。ある実施態様において、ＴＤＰ−４３タンパク質症の予防、診断、および／または治療における使用のための抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体または免疫コンジュゲートが提供される。本発明の好ましい実施態様において、抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体または免疫コンジュゲートは、前頭側頭葉型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、および／またはパーキンソン病（ＰＤ）を含むが、これらに限定されないＴＤＰ−４３凝集に関連する疾患または異常の予防、診断、および／または治療における使用のために提供される。
さらなる態様において、本発明は、医薬の製造または調製における抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体または免疫コンジュゲートの使用を提供する。１のこのような実施態様において、前記方法は、少なくとも１つのさらなる治療剤（例えば、下記に記載のもの）の有効量を前記個体に投与することをさらに含む。
上記実施態様のいずれかによる「対象」または「個体」または「患者」は、動物、哺乳類、好ましくは、ヒトでありうる。
さらなる態様において、本発明は、例えば、上記治療方法のいずれかで使用するための、本明細書で供される抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体または免疫コンジュゲートのいずれかを含む医薬製剤を提供する。１の実施態様において、医薬製剤は、本明細書で供される抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体または免疫コンジュゲートのいずれかおよび医薬的に許容される担体を含む。別の実施態様において、医薬製剤は、本明細書で供される抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体または免疫コンジュゲートのいずれかおよび少なくとも１つのさらなる治療剤（例えば、下記に記載のもの）を含む。
本発明の抗体または免疫コンジュゲートは、治療において、単独で、または他の薬剤と組み合わせて用いることができる。例えば、本発明の抗体または免疫コンジュゲートは、少なくとも１つのさらなる治療剤と共投与されてもよい。
上記に記載されるこのような併用療法には、合わせた投与（２つまたはそれ以上の治療剤が同一または別の製剤に含まれる）および別々の投与が含まれ、別々の投与の場合、本発明の抗体または免疫コンジュゲートの投与は、さらなる治療剤および／またはアジュバントの投与前、投与と同時、および／または投与後に行うことができる。本発明の抗体または免疫コンジュゲートはまた、放射線治療と組み合わせて用いることもできる。
本発明の抗体または免疫コンジュゲート（およびさらなる治療剤）は、非経口、肺内、および鼻腔内、必要に応じて、局所療法、病巣内投与、子宮内、または膀胱内投与を含むいずれかの適する方法によって投与することができる。非経口吸入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。投薬は、、いずれかの適する経路、例えば、静脈内または皮下注射などの注射によって、投薬が短期または慢性であるどうかに一部応じて行われうる。様々な投薬スケジュール（様々な時点における単回もしくは複数回投与、ボーラス投与、およびパルス注入を含むが、これらに限定されない）が本明細書で意図される。
本発明の抗体または免疫コンジュゲートは、適切な医療行為に相当する形で製剤化され、投薬され、投与されうる。本発明で考慮する因子としては、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳類動物、各患者の臨床的状態、疾患の病因、薬剤の送達部位、投与方法、投薬スケジュール、および医療従事者に公知の他の因子が挙げられる。前記抗体または免疫コンジュゲートは、問題となる疾患を予防し、または治療するために現在用いられている１つまたはそれ以上の薬剤を必要としないが、適宜製剤化されてもよい。このような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗体または免疫コンジュゲートの量、疾患または治療のタイプ、および上記に記載の他の因子に依存する。これらは、一般に、本明細書に記載されるものと同一用量と投与経路、あるいは本明細書に記載される用量の約１〜９９％、あるいは適切であると経験的／臨床的に決定されるいずれかの用量といずれかの経路で用いられる。
疾患の予防または治療において、（単独で、または１つもしくはそれ以上の他のさらなる治療剤と組み合わせて用いられる場合の）本発明の抗体または免疫コンジュゲートの適当な用量は、治療されるべき疾患のタイプ、抗体または免疫コンジュゲートのタイプ、疾患の重症度と経過、抗体または免疫コンジュゲートが予防もしくは治療目的で投与されるかどうか、過去の治療歴、患者の病歴と抗体または免疫コンジュゲートに対する応答性、ならびに治療者の判断に依存する。抗体または免疫コンジュゲートは、一度に、または一連の治療期間をかけて患者に適切に投与される。疾患のタイプおよび重症度に応じて、抗体または免疫コンジュゲートの約１μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ）は、１回またはそれ以上の別々の投与または持続注入による患者への投与のための最初の候補用量でありうる。１の典型的な１日用量は、上記に記載の因子に応じて、約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の範囲でありうる。数日間またはそれ以上にわたる繰り返し投与については、その状態に応じて、治療は、一般に、疾患の所望される抑制が生じるまで持続される。抗体または免疫コンジュゲートの１の典型的な用量はｘ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。よって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ（またはこれらのいずれかの組み合わせ）の１回またはそれ以上の用量が患者に投与されてもよい。このような用量は、例えば、（例えば、患者が抗体の約２回〜約２０回分または例えば、約３回分の用量を受容するように）毎週または３週間に１回、断続的に投与されてもよい。最初の高い投与用量、続いて１回またはそれ以上の低用量が投与されてもよい。しかしながら、他の投薬計画も有用でありうる。この治療の過程は、従来技術およびアッセイによって容易にモニターされる。
上記製剤または治療方法のいずれもが本発明の免疫コンジュゲートおよび抗ミスフォールドＴＤＰ−４３抗体の両方を用いて行われてもよいことが理解される。
本発明の別の態様において、上記に記載の疾患の治療、予防、および／または診断に有用な材料を含む製品が提供される。前記製品は、容器および前記容器上もしくは添付のラベルまたは添付文書を含む。適する容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、静脈注射（ＩＶ）用溶液バッグなどが挙げられる。前記容器は、様々な原料、例えば、ガラスまたはプラスチックから形成されていてもよい。前記容器は、それ自体の組成物、または疾患を治療し、予防し、および／または診断するために有効な別の組成物と合わせた組成物を含有し、滅菌した開閉口を備えていてもよい（例えば、前記容器は、皮下注射ニードルによって突き刺し可能なストッパーを備える静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであってもよい）。前記組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、本発明の抗体である。前記ラベルまたは添付文書は、その組成物が適切な疾患を治療するために使用されることを表示する。
さらに、前記製品は、（ａ）そこでに含まれる組成物を有する第１の容器（前記組成物は本発明の抗体を含む）；ならびに（ｂ）そこでに含まれる組成物を有する第２の容器（前記組成物はさらなる治療剤を含む）第２の容器を含みうる。本発明のこの実施態様における製品は、前記組成物が特定の疾患を治療するために使用できることを示すをさらに含んでいてもよい。代替的に、または加えて、前記製品は、医薬的に許容される緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、およびデキストロース溶液を含む第２（または第３）の容器をさらに含んでいてもよい。他の緩衝液、希釈液、フィルター、ニードル、およびシリンジを含む商業的におよび使用者の立場から望まれる他の材料がさらに含まれてもよい。
さらなる実施態様において、本発明は、対象において、認知記憶能力、運動、および言語機能を維持し、または増加させ、あるいは認知記憶能力、運動、および言語機能の減退を予防し、および／または遅延させる方法であって、本発明の結合分子、本発明の免疫コンジュゲート、本発明の組成物、または本発明の医薬組成物を投与することを特徴とする方法に関する。
さらなる実施態様において、本発明は、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３のレベルを減少させる方法であって、本発明の結合分子、本発明の免疫コンジュゲート、本発明の組成物、または本発明の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
本発明の方法は、少なくとも１つのさらなる治療を投与すること含んでいてもよく、前記さらなる治療は、以下に限定されないが、神経薬、抗Ａベータ抗体、抗タウ抗体、タウ凝集阻害因子、ベータアミロイド凝集阻害因子、抗ＢＡＣＥ１抗体、およびＢＡＣＥ１阻害因子から選択される。
本発明は、さらに、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３を検出する方法であって、試料を本発明の結合分子と接触させることを含み、好ましくは、前記試料は、脳試料、脳脊髄液試料、尿試料、または血液試料である方法に関する。
実施例
Ｉ．実施例１：ＴＤＰ−４３ワクチン組成物の調製
リポソームに基づく抗原構築物は、ＷＯ２０１２／０５５９３３で公開されているプロトコールに従って調製した。ＴＤＰ−１ペプチドを抗原とするリポソームワクチンを抗体作成のために使用した。簡単に説明すると、ＤＭＰＣ、ＤＭＰＧ脂質（両方ともＬｉｐｏｉｄ ＡＧ（スイス）による）、コレステロールおよびモノホスホリルヘキサアシルリピドＡ３脱アシル化合成（３Ｄ−（６−アシル）ＰＨＡＤ（登録商標））（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ，米国のアラバマ州）を、各々、モル比９：１：７：０．０５でＥｔＯＨ中に６０℃で３０分間溶解させた。同一のバッチをさらに製造したが、ワクチン化の強めるアジュバントを含ませなかった。多重膜リポソーム（ＥｍｕｌｓｉＦｌｅｘ−Ｃ５，Ａｖｅｓｔｉｎ，ドイツ）をポリカーボネートＷｈａｔｍａｎフィルター（０．０８μＭの細孔径を有する）により押し出した。抗原として使用するＴＤＰ−１ペプチドをシステイン−マレイミド結合を用いてリポソームに抱合させた。該ＴＤＰ−１ペプチドを、ＴＣＥＰ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，スイス）を用いて１００：１のＴＣＥＰ／ペプチドモル比で室温にて３０分間還元させた。前記ＴＤＰ−１を、ＤＳＰＥＰＥＧ（２０００）マレイミド脂質（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ）に、３０：１の脂質／タンパク質モル比で周囲温度にて４時間さらに結合させた。結合した生成物を、予め生成させたリポソームと３７℃で１５時間インキュベートした。リポソームをＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で限外ろ過および透析ろ過にさらにかけ、０．２μＭ ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）膜シリンジフィルターに通して滅菌ろ過し、投与まで５℃で保存した。
表３：ＴＤＰ−４３タンパク質およびペプチド抗原の記載
Figure 2021510073
ＩＩ．実施例２：抗ＴＤＰ−４３抗体の作成
Ａ．マウス免疫
雌Ｃ５７ＢＬ／６ＪＯｌａＨｓｄ（Ｃ５７ＢＬ／６）およびＢＡＬＢ／ｃ ＯｌａＨｓｄ（ＢＡＬＢ／ｃ）野生型マウス（Ｈａｒｌａｎ，米国）を９週齢で受け取った。ワクチン化を１０週目で開始した。マウスを、アジュバントとしてＭＰＬＡ（９７μｇ／ｍｌ）の存在中のリポソーム表面上で提示されるＴＤＰ−１ペプチド（１９８μｇ／ｍｌ）でワクチン化した。マウスを、皮下注射（ｓ．ｃ）により０、４、８、２２、３６、および６２日目にワクチン化した。マウスは、免疫化７日前（前免疫血漿）および最初の免疫化１５、２９、４３、および８１日後に血を抜き、ヘパリン化血漿を調製した。ミエローマ融合に使用するマウスは、アジュバントなしで腹腔内注射によるＴＤＰ−１の３回の毎日の追加免疫注射でさらにワクチン化した。
表４：マウスおよびワクチン化プロトコール
Figure 2021510073
Ｂ．免疫化後の抗原特異的な抗体の定量
抗原特異的ＩｇＧ応答は、ＥＬＩＳＡにより調べた。簡単に説明すると、プレートを炭酸緩衝液中の１μｇ／ｍＬの組み換えヒト全長ＴＤＰ−４３（ｒｅｃＦＬ ＴＤＰ−４３）で４℃にて終夜コーティングした。ＰＢＳ−０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０で洗浄し、１％ ＢＳＡでブロッキングし、血漿の連続希釈液をプレートに加え、３７℃で２時間インキュベートした。陽性コントロールとして、市販のマウスモノクローナル抗体２Ｅ２−Ｄ３（Ａｂｃａｍ）を用いた。洗浄後、プレートをアルカリホスファターゼ（ＡＰ）抱合抗マウスＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、ロット１２３５６５、１／１０００希釈）と３７℃で１時間インキュベートした。最終洗浄後、プレートをＡＰ基質（ｐ−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム六水和物；ｐＮＰＰ）と３０分間、１時間、または２時間インキュベートし、ＥＬＩＳＡプレートリーダーを用いて４０５ｎｍで読み取った。。結果（図１）を吸光度（Ｏ．Ｄ）として表す。
Ｃ．ハイブリドーマの作成およびサブクローニングの選択
マウスを安楽死させ、ミエローマ細胞との融合を２匹の各マウスに由来する脾臓細胞を用いて行った。融合産物のスクリーニングのために、１：３２の上澄み希釈物を、ルミネックスビーズに基づくマルチプレックスアッセイ（ルミネックス，オランダ）を用いて分析した。ルミネックスビーズをＦＬ ＴＤＰ−４３、ＴＤＰ−１ペプチド、またはＴＤＰ−３ペプチド（無関係の標的）に抱合し、ＩｇＧをＩｇＧ１、ＩｇＧ２a、ＩｇＧ２b、ＩｇＧ２ｃ、およびＩｇＧ３サブクラスに特異的な抗マウスＩｇＧ−Ｆｃ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ，米国）で捕捉した。ＦＬ ＴＤＰ−４３およびＴＤＰ−１ペプチドに抱合させたビーズへの結合により、グループＤに由来するマウス（ＢＡＬＢ／Ｃ）から生じる１５３個のヒットが同定された（図２）。生存可能なハイブリドーマを、血清含有の選択培地を用いて増殖させ、次いで両方の標的に結合する最良のハイブリドーマをサブクローン化するために選択した。限界希釈後、該クローンハイブリドーマを低い免疫グロブリン含有培地で増殖し、安定なコロニーを抗体スクリーニングおよび選択のために選択した。表４に示す抗体をこのスクリーニングから同定した。
ＩＩＩ．実施例３：結合親和性（ＥＣ５０）の測定
抗体の連続希釈を用いたルミネックスアッセイを、抗体のＦＬ ＴＤＰ−４３、ＴＤＰ−１ペプチド、またはＴＤＰ−３ペプチド（無関係の標的）への結合の半数最大効果濃度（ＥＣ５０）を調べるために、前記に記載されるように行った。抗体サブセットの結果を図３に示す。ＥＣ５０値を表５に示す。全ての試験した抗体は、全長ＴＤＰ−４３およびＴＤＰ−１ペプチドに高い親和性で結合する（無関係のＴＤＰ−３ペプチドに対する結合は見られなかった）。
表５：ルミネックスアッセイによるＥＣ５０値
Figure 2021510073
ＩＶ．実施例４：ヒトＦＬ ＴＤＰ−４３に結合する抗体
ヒトＦＬ ＴＤＰ−４３に結合する抗体を、間接ＥＬＩＳＡを用いて調べた。炭酸緩衝液中で４℃にて終夜コーティングを行った。プレートを０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで十分に洗浄し、続いて０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳ中の１％ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で３７℃にて１時間ブロッキングした。次いで、ハイブリドーマ上澄み液中の抗体を１μｇ／ｍｌで加え、３７℃で２時間インキュベートし、その後、該プレートを前記で記載されるように洗浄した。ＡＰ抱合抗マウスＩｇＧ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，英国）を０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳ中で１／１０００希釈で３７℃にて１時間加えた。最終洗浄後、プレートをｐＮＰＰ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，スイス）リン酸基質溶液でインキュベートし、ＥＬＩＳＡプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ，スイス；図４）を用いて４０５ｎｍで読み取った。全ての試験したクローンは、全長ＴＤＰ−４３に異なる親和性で結合する。
Ｖ．実施例５：エピトープマッピング
血清を含まない上澄み物は、安定なハイブリドーマから採取した。次いで、目的の抗体を含む上澄み物を、エピトープを決定するために間接ＥＬＩＳＡアッセイによりスクリーニングした。エピトープを、ＴＤＰ−４３の１５ｍｅｒペプチドのライブラリーを用いてマッピングした。簡単に説明すると、９６ウェルのストレプトアビジンでコーティングした９６ウェル ＥＬＩＳＡプレートを、ヒトＴＤＰ−４３のアミノ酸（ａａ）１９９−２８５（９ａａのオフセットと６ａａの重複を有する）に及ぶビオチン化１５ｍｅｒペプチドを５μｇ／ｍＬでインキュベートした。ペプチド配列を表５に供する。プレートを０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで完全に洗浄し、次いで０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳ中の１％ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で３７℃にて１時間洗浄した。続いて、ハイブリドーマ上澄み物中に含まれる抗体を、示される希釈で加え、３７℃で２時間インキュベートし、該プレートを前記に記載されるように洗浄した。ＡＰ抱合抗マウスＩｇＧ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，米国）を、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳ中で１／１０００希釈で３７℃にて１時間加えた。最終洗浄後、プレートをｐＮＰＰ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、スイス）およびＡＰ基質溶液でインキュベートし、ＥＬＩＳＡプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）を用いて４０５ｎｍで読み取った。結果を図５Ａに示し、ＴＰ−２４およびＴＰ−２５ペプチドへの結合についてのＯＤ値を表７に供する。全１９個の抗体は、配列番号４：ＲＥＦＦＳＱＹＧＤＶＭＤＶＦＩＰＫＰＦＲＡＦＡＦの配列（表６で供されるＴＰ−２４およびＴＰ−２５ペプチド）内に結合する。
表６：エピトープマッピングのための１５ｍｅｒペプチドの配列
Figure 2021510073
 表７：ＴＰ−２４およびＴＰ−２５ペプチドへの結合についてのＯＤ値（表６に記載）
Figure 2021510073
さらに、抗体は、ヒトＴＤＰ−４３のａａ２１０〜ａａ２３１の配列を網羅する８ｍｅｒのペプチド（７ａａの重複を有する）のペプチドライブラリーについて間接ＥＬＩＳＡを、本項目の前記に記載される方法と同一のＥＬＩＳＡ法を用いて試験した。ペプチド配列を表８に示し、ＥＬＩＳＡの結果を図５Ｂに示す。２０５−２２２のレポーターの付いたエピトープを有する抗体２Ｅ２−Ｄ３（Ａｂｃａｍ）は、コントロールとして用い、ＴＤＰ−４３の残基２１５−２２２に結合しなかった（Zhang et al. (2008) Neuroscience Letters 434, Issue 2, pp. 170-4）。試験した全ての抗体は、ペプチドＧＤＶＭＤＶＦＩ（配列番号５、ＴＤＰ−４３の残基２１５−２２２）の配列内に結合する。これらの結果により、コントロール抗体が、本明細書で示される抗体とは異なるエピトープを有することを示すペプチドのいずれにも結合しないことも示される。
表８：エピトープマッピングのための８ｍｅｒのペプチドの配列
Figure 2021510073
ＶＩ．実施例６：ＦＴＤ/ＡＬＳ患者由来の脳組織におけるＴＤＰ−４３の検出
目的とする結合は、ＦＴＤ患者の脳に由来する組織における免疫組織化学実験で評価した。前記脳試料のヒトＦＴＤ組織は、オランダブレインバンク（The Netherlands Brain Bank）（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，アムステルダム）（オープンアクセス：www.brainbank.nl）から入手した（前頭皮質）。全ての材料は、研究目的のための脳の検視解剖および材料と臨床的情報の使用についてのインフォームドコンセントの署名がＮＢＢによって得られたドナーから収集した。、また、ヒトＦＴＤ組織は、チュービンゲン大学病院の神経病理科から入手した（前頭皮質および海馬）。免疫組織化学を、蛍光二次抗体検出を用いて１０μＭの薄い凍結切片について、またはＤＡＢ検出を用いて６μＭの薄いパラフィン包埋切片において行った。下記の抗体をコントロールとして使用した：ウサギポリクローナルパンＴＤＰ−４３抗体（Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ，１０７８２−２−ＡＰ）（病変封入体および生体核ＴＤＰ−４３を検出するため）；ウサギモノクローナルリン酸ＴＤＰ−４３ｐ４０９／４１０抗体（Ｃｏｓｍｏｂｉｏ、ＴＩＰ−ＴＤ−Ｐ０２）およびラットモノクローナルリン酸ＴＤＰ−４３ ｐ４０９／４１０抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＢ Ｎ１４）（病変の凝集されリン酸化されたＴＤＰ−４３を検出するため）。本発明の抗体は、タイプＡ／Ｃ病変（図６）およびタイプＢ病変（図７）において細胞質中のミスフォールドされ凝集されたＴＤＰ−４３に特異的に結合し、患者およびコントロールの脳のいずれにおいても病変の核ＴＤＰ−４３に結合しない。結合とバックグラウンド比に対するシグナルの評価を表９にまとめる。
表９：ＦＴＤ/ＡＬＳ患者由来の脳組織におけるＴＤＰ−４３の検出
Figure 2021510073
ＶＩＩ．実施例７：ＳＰＲを用いる親和性／結合活性の測定
ＦＬ ＴＤＰ−４３への結合親和性は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ；ＢＩＡＣＯＲＥ ８Ｋ，ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて解離定数（Ｋｄ）を決定することによって評価した。抗マウスＩｇＧは、アミンカップリングによりＣＭ５シリーズＳセンサーチップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に固定化した。抗ＩｇＧの固定化を、１０μｌ／分の流速において１０ｍＭ 酢酸ナトリウム（ｐＨ５．５）中で３０μｇ／ｍｌの濃度で５００秒間行った。試験する精製した抗体およびコントロール抗体（２Ｅ２−Ｄ３）を、１０μｌ／分の流速において１０ｍＭ 酢酸Ｎａ（ｐＨ５．５）中で１μｇ／ｍｌの濃度で５００秒間注入した。ＫＤを評価するために、組み換えヒトＦＬ ＴＤＰ−４３モノマー分析物を、シングルサイクルカイネティクスを用いて、４００ｎＭから開始し、１．６ｎＭまで希釈する２倍希釈で注入した。該タンパク質分析物を、２０μｌ／分の流速で６００秒間の接触時間と１２００秒の解離領域において、中間の再生ステップなしで注入した。カイネティックから得られた結果は、１：１結合モデル解析を用いて分析した。１６個の抗体についての親和性を表１０に示す。
結合活性の測定は、ＣＭ５シリーズＳセンサーチップを用いてＳＰＲ装置（ＢＩＡＣＯＲＥ Ｔ２００，ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で行った。組み換えヒトＦＬ ＴＤＰ−４３モノマーまたは凝集された組み換えヒトＦＬ ＴＤＰ−４３を、５μｌ／分の流速で４２０秒間注入しながらアミンカップリングを用いてＣＭ５チップ上で固定化した。２００ＲＵ以下のタンパク質が固定化されるように条件を最適化した。前記抗体およびコントロール抗体（２Ｅ２−Ｄ３）の結合は、１０ｍＭ グリシン−ＨＣｌ（ｐＨ１．７）によるリガンド表面の３回の再生サイクルとともに、５０μｌ／分の流速にて９０秒間の接触時間と６００秒の解離領域において（１ｘＰＢＳ Ｐ＋中の）１．３７、４．１１、１２．３３、３７、１１１、および３３３ｎＭで注入することによって得た。カイネティクスは、１：１適合モデルを用いて分析した（図８を参照）。
表１０：親和性および結合活性データ
Figure 2021510073
ＶＩＩＩ．実施例８：抗体配列決定
クローンハイブリドーマ細胞溶解物を可変領域遺伝子配列決定に用いた。マウスハイブリドーマを採取し、ＲＮアーゼを不活性化するグアニジン塩を含む溶解緩衝液を用いて溶解した。次いで、ゲノムＤＮＡを、ＲＮアーゼを含まないＤＮアーゼにより取り除き、ＲＮＡを、複数回の洗浄とともにシリカアフィニティーカラムで精製し、ＲＮアーゼを含まない水を用いて該カラムから溶出した。ＲＮＡを抽出したら、その純度と濃度を分光光度法で測定した。ＲＮＡの状態を変性アガロースゲルで評価し、ＲＮＡを逆転写酵素（ＲＴ）でｃＤＮＡに逆転写させた。反応混合物を加える前に、前記ＲＮＡは、ＲＮＡ二次構造を壊すために、７０℃に１０分間加熱した。該ＲＴ産物は、ＰＣＲ増幅のためにそのまま使用した。ｃＤＮＡの高い忠実度のＰＣＲ増幅のために、抗体をコードする異なる遺伝子ファミリーに対応する可変領域プライマーの各々を、ＶＨおよびＶＬ各々についての定常プライマーと、５０μｌの合計反応体積で混合した。当初の目的において、縮重プライマープールを用い（ＶＨについて１２個およびＶＬについて１２個）、その結果により、２番目のプールを用いてＰＣＲ産物を得た。ＰＣＲ反応後、該産物を、臭化エチジウムで染色した２％ アガロースゲル上のゲル電気泳動で分析した。ＶＬおよびＶＨについてのＰＣＲ産物を各々、トリス酢酸ＥＤＴＡ（ＴＡＥ）を用いてアガロースゲル上で精製した。次いで、該ゲルから切り出した精製した断片を、ダイターミネーター配列決定法を用いて配列決定した。ＰＣＲで用いたプライマーと同一のプライマーをシークエンス反応に用いた。配列決定は、両末端での重複を供するために両方向において行った。該配列を、マルチプル配列アラインメント（Ｃｌｕｓｔａｌ ｔｏｏｌ）を用いて解析した。配列を、Pommie C et al., Journal of Molecular Recognition, 17, 17-32 (2004)に記載されるＩＭＧＴ Ｃｏｌｌｉｅｒｓ ｄｅ Ｐｅｒｌｅｓのアルゴリズムに従ってアノテートした。選択された重鎖（ＶＨ）および軽鎖（ＶＬ）可変領域、ならびにそれらの相補性決定領域（ＣＤＲ）のタンパク質配列を表１１に示す。
表１１：抗体可変領域配列
Figure 2021510073
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Claims (53)

  1. 成熟ヒトＴＤＰ−４３のアミノ酸２１５−２２２内のエピトープに特異的に結合する、ミスフォールドされたＴＤＰ−４３を特異的に認識する結合分子。
  2. 細胞質のミスフォールドされたＴＤＰ‐４３、および／または細胞外のミスフォールドされたＴＤＰ−４３に特異的に結合する、請求項１に記載の結合分子。
  3. 前記ミスフォールドされたＴＤＰ−４３が、モノマーの、および／またはオリゴマーの、および／または凝集され、および／または翻訳後修飾されたＴＤＰ−４３である、請求項１または２に記載の結合分子。
  4. 前記結合分子が、生理学的に機能的なＴＤＰ−４３に結合していない、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結合分子。
  5. ＴＤＰ−４３細胞間の伝播を遮断し、および／またはＴＤＰ−４３凝集体を脱凝集させ、および／またはＴＤＰ−４３タンパク質またはその断片の凝集を阻害する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結合分子。
  6. 抗体またはその抗原結合断片である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結合分子。
  7. ミスフォールドされたモノマーＴＤＰ−４３、ミスフォールドされた凝集されたＴＤＰ−４３、および／またはミスフォールドされたオリゴマーＴＤＰ−４３に結合する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の結合分子。
  8. ＴＤＰ−４３が、翻訳後修飾されたＴＤＰ−４３、好ましくは、リン酸化されたＴＤＰ−４３である、請求項７に記載の結合分子。
  9. ＴＤＰ−４３が、リン酸化されていないＴＤＰ−４３である、請求項７に記載の結合分子。
  10. 成熟ヒトＴＤＰ−４３が、配列番号１によって示される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の結合分子。
  11. 細胞質の凝集されたＴＤＰ−４３、および／または細胞外の凝集されたＴＤＰ−４３に特異的に結合する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の結合分子。
  12. 細胞質の凝集されたＴＤＰ−４３に特異的に結合する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の結合分子。
  13. 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項６に記載の結合分子。
  14. 前記抗体が、マウス、マウス化、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体である、請求項６に記載の結合分子。
  15. 前記抗体が、配列番号２を含むペプチドを用いて作成され、前記抗体が、配列番号５の配列を含むエピトープに特異的に結合する、請求項６、１３、または１４に記載の結合分子。
  16. （ａ）配列番号１０および配列番号２０；配列番号３０および配列番号４０；配列番号５０および配列番号６０；配列番号７０および配列番号８０；配列番号９０および配列番号１００；配列番号１１０および配列番号１２０；配列番号１３０および配列番号１４０；または配列番号１５０および配列番号１６０；配列番号１７０および配列番号１８０；配列番号１９０および配列番号２００；配列番号２１０および配列番号２２０；配列番号２３０および配列番号２３２；配列番号２３４および配列番号２３６；配列番号２３８および配列番号２４０；配列番号２４２および配列番号２４４；配列番号２４６および配列番号２４８；配列番号２５０および配列番号２５２；配列番号２５４および配列番号２５６、または配列番号２５８および配列番号２６０でそれぞれ示されるアミノ酸配列の可変領域ＶＬおよび／またはＶＨ；あるいは
    （ｂ）配列番号１０および配列番号２０；配列番号３０および配列番号４０；配列番号５０および配列番号６０；配列番号７０および配列番号８０；配列番号９０および配列番号１００；配列番号１１０および配列番号１２０；配列番号１３０および配列番号１４０；または配列番号１５０および配列番号１６０；配列番号１７０および配列番号１８０；配列番号１９０および配列番号２００；配列番号２１０および配列番号２２０；配列番号２３０および配列番号２３２；配列番号２３４および配列番号２３６；配列番号２３８および配列番号２４０；配列番号２４２および配列番号２４４；配列番号２４６および配列番号２４８；配列番号２５０および配列番号２５２；配列番号２５４および配列番号２５６、または配列番号２５８および配列番号２６０でそれぞれ示されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、８０％、９０％、または９５％の配列相同性を有する可変領域ＶＬおよび／またはＶＨのアミノ酸配列を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の結合分子。
  17. 配列番号１０；配列番号３０；配列番号５０；配列番号７０；配列番号９０；配列番号１１０；配列番号１３０；配列番号１５０；配列番号１７０；配列番号１９０；配列番号２１０；配列番号２３０；配列番号２３４；配列番号２３８；配列番号２４２；配列番号２４６；配列番号２５０；配列番号２５４；および配列番号２５８の群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の結合分子。
  18. 配列番号２０；配列番号４０；配列番号６０；配列番号８０；配列番号１００；配列番号１２０；配列番号１４０；配列番号１６０；配列番号１８０；配列番号２００；配列番号２２０；配列番号２３２；配列番号２３６；配列番号２４０；配列番号２４４；配列番号２４８；配列番号２５２；配列番号２５６；および配列番号２６０の群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の結合分子。
  19. 前記抗体が、
    ａ．配列番号１０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｂ．配列番号３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｃ．配列番号５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｄ．配列番号７０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｅ．配列番号９０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号１００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｆ．配列番号１１０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号１２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号１２０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｇ．配列番号１３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１３０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号１４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号１４０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｈ．配列番号１５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１５０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号１６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号１６０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｉ．配列番号１７０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１７０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号１８０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号１８０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｊ．配列番号１９０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号１９０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２００の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２００のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｋ．配列番号２１０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２１０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２２０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２２０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｌ．配列番号２３０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２３０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２３０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２３０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｍ．配列番号２３４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２３４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２３６の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２３６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｎ．配列番号２３８の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２３８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２４０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２４０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｏ．配列番号２４２の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２４２のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２４４の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２４４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｐ．配列番号２４６の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２４６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２４８の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２４８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｑ．配列番号２５０の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２５０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２５２の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２５２のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；
    ｒ．配列番号２５４の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２５４のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２５６の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２５６のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）；あるいは
    ｓ．配列番号２５８の配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、あるいは配列番号２５８のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）、ならびに配列番号２６０の配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは配列番号２６０のアミノ酸配列に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を有する重鎖可変領域（ＶＨ）
    を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の結合分子。
  20. ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；
    ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；
    ｃ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；
    ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号７４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；
    ｅ）配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；
    ｆ）配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；
    ｇ）配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１３４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；
    ｈ）配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；
    ｉ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；
    ｊ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；ならびに
    ｋ）配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；および配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３
    の群から選択されるＣＤＲ配列を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の結合分子。
  21. ａ）配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｂ）配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｃ）配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｄ）配列番号８２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号８６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｅ）配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｆ）配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｇ）配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｈ）配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｉ）配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｊ）配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；ならびに
    ｋ）配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３
    の群から選択されるＣＤＲ配列を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の結合分子。
  22. ａ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号３４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号３６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号４２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号４４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号４６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｃ）配列番号５２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号５４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号５６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号６４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号６６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｄ）配列番号７２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号７４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号７６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号８２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号８４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号８６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｅ）配列番号９２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号９４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号９６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｆ）配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｇ）配列番号１３２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１３４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１３６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１４６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｈ）配列番号１５２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１５４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１５６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１６２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１６４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１６６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｉ）配列番号１７２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１７４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１７６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号１８２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号１８４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号１８６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；
    ｊ）配列番号１９２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号１９６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号２０２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２０４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２０６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３；ならびに
    ｋ）配列番号２１２のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ１；配列番号２１４のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ２；配列番号２１６のアミノ酸配列を含むＶＬ−ＣＤＲ３；配列番号２２２のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ１；配列番号２２４のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ２；および配列番号２２６のアミノ酸配列を含むＶＨ−ＣＤＲ３
    の群から選択されるＣＤＲ配列を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の結合分子。
  23. 前記結合分子が、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の結合分子。
  24. 前記結合分子が、１００ｎＭ以下、1０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、２００ｐＭ以下、１００ｐＭ以下、または１０ｐＭ以下のＫＤを有するミスフォールドされたモノマーのＴＤＰ−４３、ミスフォールドされ、凝集されたＴＤＰ−４３、および／またはミスフォールドされたオリゴマーのＴＤＰ−４３の各々に特異的に結合し、好ましくは、前記ＴＤＰ−４３が、翻訳後修飾されたＴＤＰ−４３であり、好ましくは、リン酸化されたＴＤＰ−４３である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の結合分子。
  25. 前記結合分子が、検出可能な標識に結合されている、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の結合分子。
  26. 前記結合分子が、治療剤に共有結合されている、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合分子を含む、免疫コンジュゲート。
  27. 請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合分子および／または請求項２６に記載の免疫コンジュゲート、ならびにＴＤＰ−４３アゴニストを含む、組成物。
  28. 請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合分子、および／または請求項２６に記載の免疫コンジュゲート、および／または請求項２７に記載の組成物、ならびに医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  29. 請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合分子、および／または請求項２６に記載の免疫コンジュゲート、および／または請求項２７に記載の組成物を含む、診断キット。
  30. 対象におけるＴＤＰ−４３タンパク質症を診断するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合分子、および／または請求項２６に記載の免疫コンジュゲート、および／または請求項２７に記載の組成物の使用を含む、免疫診断方法。
  31. 前記ＴＤＰ−４３タンパク質症が、前頭側頭葉型認知症（ＦＴＤ）（孤発性または家族性であって、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）を伴うか、または伴わず、プログラニュリン（ＧＲＮ）変異を有し、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）変異を有し、染色体９ｐに関連し、大脳皮質基底核変性症、ユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症、嗜銀顆粒病、ピック病など）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（孤発性ＡＬＳであって、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、アンジオゲニン（ＡＮＧ）変異を有する）、アルツハイマー病（ＡＤ、孤発性および家族性）、ダウン症候群、家族性英国型認知症、ポリグルタミン病（ハンチントン病および脊髄小脳失調症３型（ＳＣＡ３；マシャド・ジョセフ病としても公知））、海馬硬化症認知症およびミオパチー（孤発性封入体筋炎、封入体ミオパチー（バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）の変異を有する）（骨パジェット病および前頭側頭葉型認知症ともいう）、眼咽頭筋型筋ジストロフィー（縁取り空胞を伴う）、筋原線維ミオパチー（ミオチリン（ＭＹＯＴ）遺伝子の変異またはデスミン（ＤＥＳ）をコードする遺伝子の変異を有する）、あるいはパーキンソン病（ＰＤ）から選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記ＴＤＰ−４３タンパク質症が、以下に限定されないが、前頭側頭葉型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、およびパーキンソン病（ＰＤ）を含むＴＤＰ−４３凝集に関連する疾患または異常である、請求項３０に記載の方法。
  33. 前記対象から得られた試料の使用を含むものであって、前記試料が、血液試料、ＣＳＦ試料、脳組織試料、または尿試料である、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. ＥＬＩＳＡに基づくアッセイまたは表面適合（surface adapted）アッセイの使用を含む、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の方法。
  35. ＴＤＰ−４３タンパク質症の予防方法および／または治療方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合分子、および／または請求項２６に記載の免疫コンジュゲート、および／または請求項２７に記載の組成物の使用を含み、前記結合分子、免疫コンジュゲート、および／または組成物の有効量が、それを必要とする対象に投与される、方法。
  36. ＴＤＰ−４３タンパク質症の予防および／または治療における使用のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合分子、請求項２６に記載の免疫コンジュゲート、または請求項２７に記載の組成物。
  37. 脳におけるＴＤＰ−４３凝集のレベルを減少させる、請求項３５に記載の方法、あるいは請求項３６に記載の使用のための結合分子、免疫コンジュゲート、または組成物。
  38. 前記ＴＤＰ−４３タンパク質症が、前頭側頭葉型認知症（ＦＴＤ）（孤発性または家族性であって、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）を伴うか、または伴わず、プログラニュリン（ＧＲＮ）変異を有し、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）変異、染色体９ｐに関連し、大脳皮質基底核変性症、ユビキチン陽性封入体を伴う前頭側頭葉変性症、嗜銀顆粒病、ピック病など）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（孤発性ＡＬＳであって、ＴＡＲＤＢＰ変異を有し、アンジオゲニン（ＡＮＧ）変異を有する）、アルツハイマー病（ＡＤ、孤発性および家族性）、ダウン症候群、家族性英国型認知症、ポリグルタミン病（ハンチントン病および脊髄小脳失調症３型（ＳＣＡ３；マシャド・ジョセフ病としても公知））、海馬硬化症認知症およびミオパチー（孤発性封入体筋炎、封入体ミオパチー（バロシン含有タンパク質（ＶＣＰ）の変異を有する）（骨パジェット病および前頭側頭葉型認知症という）、眼咽頭筋型筋ジストロフィー（縁取り空胞を伴う）、筋原線維ミオパチー（ミオチリン（ＭＹＯＴ）遺伝子の変異またはデスミン（ＤＥＳ）をコードする遺伝子の変異を有する））、またはパーキンソン病（ＰＤ）から選択される、請求項３５または３７に記載の方法、あるいは請求項３６または３７に記載の使用のための結合分子、免疫コンジュゲート、または組成物。
  39. 前記ＴＤＰ−４３タンパク質症が、以下に限定されないが、前頭側頭葉型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、およびパーキンソン病（ＰＤ）を含むＴＤＰ−４３凝集に関連する疾患または異常である、請求項３５または３７に記載の方法、あるいは請求項３６または３７に記載の使用のための結合分子、免疫コンジュゲート、または組成物。
  40. 請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合分子をコードする核酸。
  41. （ａ）配列番号１９；配列番号２９；配列番号３９；配列番号４９；配列番号５９；配列番号６９；配列番号７９；配列番号８９；配列番号９９；配列番号１０９；配列番号１１９；配列番号１２９；配列番号１３９；配列番号１４９；配列番号１５９；配列番号１６９；配列番号１７９；配列番号１８９；配列番号１９９；配列番号２０９；配列番号２１９；配列番号２２９；配列番号２３１；配列番号２３３；配列番号２３５；配列番号２３７；配列番号２３９；配列番号２４１；配列番号２４３；配列番号２４５；配列番号２４７；配列番号２４９；配列番号２５１；配列番号２５３；配列番号２５５；配列番号２５７；配列番号２５９；および配列番号２６１；
    （ｂ）配列番号１９；配列番号２９；配列番号３９；配列番号４９；配列番号５９；配列番号６９；配列番号７９；配列番号８９；配列番号９９；配列番号１０９；配列番号１１９；配列番号１２９；配列番号１３９；配列番号１４９；配列番号１５９；or配列番号１６９；配列番号１７９；配列番号１８９；配列番号１９９；配列番号２０９；配列番号２１９；配列番号２２９；配列番号２３１；配列番号２３３；配列番号２３５；配列番号２３７；配列番号２３９；配列番号２４１；配列番号２４３；配列番号２４５；配列番号２４７；配列番号２４９；配列番号２５１；配列番号２５３；配列番号２５５；配列番号２５７；配列番号２５９；および配列番号２６１のうちのいずれか１つに対して少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％の配列相同性を有する核酸配列；
    （ｃ）配列番号２９；配列番号３９；配列番号４９；配列番号５９；配列番号６９；配列番号７９；配列番号８９；配列番号９９；配列番号１０９；配列番号１１９；配列番号１２９；配列番号１３９；配列番号１４９；配列番号１５９；配列番号１６９配列番号１７９；配列番号１８９；配列番号１９９；配列番号２０９；配列番号２１９；配列番号２２９；配列番号２３１；配列番号２３３；配列番号２３５；配列番号２３７；配列番号２３９；配列番号２４１；配列番号２４３；配列番号２４５；配列番号２４７；配列番号２４９；配列番号２５１；配列番号２５３；配列番号２５５；配列番号２５７；配列番号２５９；または配列番号２６１のうちのいずれか１つに対してストリンジェントな条件下でハイブリダイズする核酸配列
    の群から選択される配列を含む、請求項４０に記載の核酸。
  42. 請求項４０または４１に記載の核酸を含む、宿主細胞。
  43. ミスフォールドされたＴＤＰ−４３に特異的に結合する結合分子の生成方法であって、請求項４２に記載の宿主細胞を、ＴＤＰ−４３結合分子を生成するために適する条件下で培養することを含む、方法。
  44. 対象において、認知記憶能力、運動および言語機能を維持し、または増加させ、あるいは認知記憶能力、運動および言語機能の減退を予防し、および／または遅延させる方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合分子、請求項２６に記載の免疫コンジュゲート、請求項２７に記載の組成物、または請求項２８に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする方法。
  45. ミスフォールドされたＴＤＰ−４３のレベルを減少させる方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合分子、請求項２６に記載の免疫コンジュゲート、請求項２７に記載の組成物、または請求項２８に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする方法。
  46. 少なくとも１つのさらなる治療を投与することを含む、請求項４４または４５に記載の方法。
  47. 前記さらなる治療が、以下に限定されないが、神経薬、抗Ａベータ抗体、抗タウ抗体、タウ凝集阻害因子、ベータアミロイド凝集阻害因子、抗ＢＡＣＥ１抗体、およびＢＡＣＥ１阻害因子から選択される、請求項４６に記載の方法。
  48. 医薬として使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合分子。
  49. 対象におけるＴＤＰ−４３タンパク質症の治療剤の製造のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合分子の使用。
  50. 対象におけるミスフォールドされたＴＤＰ−４３のレベルを減少させるために使用するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合分子、請求項２６に記載の免疫コンジュゲート、請求項２７に記載の組成物、または請求項２８に記載の医薬組成物。
  51. 対象において、認知記憶能力、運動および言語機能を維持し、または増加させ、あるいは認知記憶能力、運動および言語機能の減退を予防し、および／または遅延させるための使用のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合分子、請求項２６に記載の免疫コンジュゲート、請求項２７に記載の組成物、または請求項２８に記載の医薬組成物。
  52. ミスフォールドされたＴＤＰ−４３を検出する方法であって、試料を、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の結合分子と接触させることを含む、方法。
  53. 前記試料が、脳試料、脳脊髄液試料、尿試料、または血液試料である、請求項５２に記載の方法。
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