CN116670161A - 用il-22二聚体预防或治疗病毒诱导的器官损伤或衰竭的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了IL‑22二聚体在预防或治疗病毒诱导的器官损伤或衰竭如肺损伤或衰竭、脓毒症、脓毒性休克或与病毒感染相关的多器官功能障碍综合征(MODS)中的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年2月14日提交的国际专利申请号PCT/CN2020/075408和2020年10月13日提交的国际专利申请号PCT/CN2020/120662的优先权权益，所述申请各自的内容通过引用以其整体并入本文。
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技术领域
本发明涉及IL-22二聚体在预防或治疗病毒诱导的器官损伤或衰竭如肺损伤或衰竭、脓毒症、脓毒性休克或与病毒感染相关的多器官功能障碍综合征(MODS)中的用途。
背景技术
白细胞介素-22(IL-22)(也称为IL-10相关的T细胞衍生的诱导因子(IL-TIF))是由若干免疫细胞群体表达和分泌的糖蛋白，如激活的T细胞(主要是CD4+细胞，尤其是CD28途径激活的Th1细胞、Th17细胞和Th22细胞等)、IL-2/IL-12刺激的自然杀伤细胞(NK细胞；Wolk等人,J.Immunology,168:5379-5402,2002)、NK-T细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞。IL-22mRNA的表达最初在鼠中在IL-9刺激的T细胞和肥大细胞以及伴刀豆球蛋白(Concanavilin)A(Con A)刺激的脾细胞中被鉴定(Dumoutier,等人,J.Immunology,164:1814-1819,2000)。抗CD3抗体或Con A刺激后，人IL-22mRNA主要在外周T细胞中表达。IL-22结合由IL-10R2和IL-22R1亚基组成的异二聚体细胞表面受体。IL-22R1对IL-22具有特异性，并且主要在非造血细胞上表达，如肝、肺、皮肤、胸腺、胰腺、肾、胃肠道、滑膜组织、心脏、乳腺、眼和脂肪组织的上皮和基质细胞。
致病性病毒感染可导致炎性细胞因子应答，这对于免疫保护是必不可少的。然而，过大的抗病毒应答可能对宿主有害，导致感染的器官损伤或衰竭，或甚至死亡。急性病毒感染可导致细胞因子风暴，其为由感染的巨噬细胞激活的快速增殖的T细胞或NK细胞引起的多种炎症介质(如细胞因子)、氧自由基和凝血因子的过度全身表达。例如，严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和大流行性流感(例如甲型流感病毒亚型H1N1(H1N1)、甲型流感病毒亚型H5N1(H5N1))的快速病毒复制导致呼吸道靶细胞如肺泡上皮细胞的溶细胞性破坏，导致引起急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的快速进行性呼吸衰竭。在一些情况下，多器官衰竭(MOF)也是与促炎性细胞因子如TFNα和IFNβ的显著升高相关的特征。正在进行的2019-2021冠状病毒爆发是由2019新型冠状病毒(2019-nCov)感染引起的，其导致呼吸道感染2019-nCoV急性呼吸系统疾病。世界卫生组织(WHO)正式将该疾病命名为“冠状病毒病2019”(COVID-19)，并将该病毒命名为“严重急性呼吸综合征冠状病毒2”(SARS-CoV-2)。SARS-CoV-2感染导致呼吸系统的损伤和/或衰竭，并且细胞因子风暴与患者疾患的严重程度似乎存在强相关性，类似于SARS和中东呼吸综合征(MERS)患者中所见的特征。许多患者入住重症监护室(ICU)，特别是那些重症患者，死于细胞因子风暴触发的器官衰竭(不仅是肺，还有心脏、肾、肝等)。
多器官功能障碍综合征(MODS)(也称为多器官衰竭(MOF)、总器官衰竭(TOF)或多系统器官衰竭(MSOF))是急性病患者中改变的器官功能，使得在没有医学干预的情况下不能维持稳态。MODS通常由感染、损伤(事故、手术)、灌注不足和代谢亢进引发的不受控制的炎症反应引起。不受控制的炎症反应可导致脓毒症或全身炎症反应综合征(SIRS)。SIRS是影响全身的炎症状态。它是与全身性炎症、器官功能障碍和器官衰竭相关的几种病症之一。SIRS是细胞因子风暴的子集，其中存在各种细胞因子的异常调节。SIRS的原因可能是感染性或非感染性。SIRS与脓毒症密切相关。当SIRS由感染引起时，它被认为是脓毒症。SIRS的非感染性原因包括创伤、烧伤、胰腺炎、缺血和出血。脓毒症是以全身炎症状态为特征的严重医学病症，并且可导致脓毒性休克。SIRS和脓毒症均可发展为重度脓毒症，并最终发展为MODS或死亡。MODS的潜在机制尚不清楚。
目前，没有可以逆转已确定的器官衰竭的药剂。因此，治疗仅限于支持性照顾。器官损伤或衰竭、脓毒症、脓毒性休克和MODS的预防和治疗对于紧急医学病症如交通事故引起的损伤、烧伤、心脏病发作和重度感染性疾病是重要的。迫切需要开发有效的药物。
本文提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容均通过引用以其整体并入本文。
发明内容
在本发明的一个方面，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中病毒诱导的器官损伤或衰竭的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体。
在本发明的另一方面，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中器官(例如，肺、心脏、肝、肾)免受病毒诱导的器官损伤或衰竭的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体。
在本发明的另一方面，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于病毒感染而损伤的组织或器官(例如，肺、心脏、肝、肾)再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体。
在本发明的另一方面，提供了一种治疗或预防个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于病毒感染而损伤的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)中的内皮功能障碍的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体。
在本发明的另一方面，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于病毒感染引起的炎症(例如，细胞因子风暴、脓毒症、SIRS)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体。
在根据上述任何方法的一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭包括内皮细胞损伤、功能障碍或死亡。在一些实施方案中，损伤的组织或器官包括损伤的或功能障碍的内皮细胞。在一些实施方案中，内皮功能障碍包括内皮糖萼降解。在一些实施方案中，所述方法包括预防和/或减少内皮糖萼降解、下调Toll样受体4(TLR4)信号传导和/或再生内皮糖萼。在一些实施方案中，内皮细胞是肺内皮细胞。
在根据上述任何方法的一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是病毒诱导的肺损伤或衰竭，如肺纤维化、肺炎、急性肺损伤(ALI)、SARS、MERS、COVID-19、H1N1猪流感、H5N1禽流感或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是病毒诱导的脓毒症、脓毒性休克或多器官功能障碍综合征(MODS)。
在根据上述任何方法的一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是由正粘病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、冠状病毒科和痘病毒科中的任一种的病毒引起的。在一些实施方案中，病毒是正粘病毒科病毒，其选自甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒及其任何亚型或重配株。在一些实施方案中，病毒是甲型流感病毒或其任何亚型或重配株，如甲型流感病毒亚型H1N1(H1N1)或甲型流感病毒亚型H5N1(H5N1)。在一些实施方案中，病毒是选自α冠状病毒229E(HCoV-229E)、纽黑文冠状病毒NL63(HCoV-NL63)、β冠状病毒OC43(HCoV-OC43)、冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的冠状病毒科病毒。在一些实施方案中，病毒是SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2。在一些实施方案中，病毒是选自埃博拉病毒(EBOV)和马尔堡病毒(MARV)的丝状病毒科病毒。在一些实施方案中，病毒是选自寨卡病毒(ZIKV)、西尼罗病毒(WNV)、登革病毒(DENV)和黄热病毒(YFV)的黄病毒科病毒。
在根据上述任何方法的一些实施方案中，包括向个体施用有效量的另一种治疗剂。在一些实施方案中，其他治疗剂选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能剂、粘液溶解剂、抗病毒剂、抗纤维化剂、高渗盐水、抗体、疫苗或其混合物。在一些实施方案中，抗病毒剂选自瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦IFN-α(例如，IFN-α2a或IFN-α2b)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林、乌芬诺韦及其任何组合。在一些实施方案中，其他治疗剂选自瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，IFN-α2a或IFN-α2b，经由吸入)、法匹雷韦、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯及其任何组合，并且病毒诱导的器官损伤或衰竭由SARS-CoV-2诱导。在一些实施方案中，其他治疗剂是瑞德西韦，并且病毒诱导的器官损伤或衰竭由SARS-CoV-2诱导。在一些实施方案中，其他治疗剂是洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)和IFN-α(例如，经由吸入)，并且病毒诱导的器官损伤或衰竭由SARS-CoV-2诱导。在一些实施方案中，其他治疗剂选自奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、法匹雷韦、乌芬诺韦替考拉宁衍生物、苯并杂环胺衍生物、嘧啶、巴罗萨韦玛波酯、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，IFN-α2a、IFN-α2b，经由吸入)及其任何组合，并且病毒诱导的器官损伤或衰竭由H1N1或H5N1诱导。在一些实施方案中，其他治疗剂是洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)和IFN-α(例如，IFN-α2a、IFN-α2b，经由吸入)，并且病毒诱导的器官损伤或衰竭由H1N1或H5N1诱导。在一些实施方案中，抗纤维化剂选自尼达尼布、吡非尼酮和N-乙酰半胱氨酸(NAC)。在一些实施方案中，将IL-22二聚体与其他治疗剂同时或依序施用。
在根据上述任何方法的一些实施方案中，IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体和二聚化结构域。在一些实施方案中，IL-22单体经由任选的接头连接到二聚化结构域。在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:1-20和32中任一个的序列，如SEQ ID NO:1或10。在一些实施方案中，接头长度为约6至约30(例如，约6至约15)个氨基酸。在一些实施方案中，二聚化结构域包含至少两个(例如2、3、4个)能够形成分子间二硫键的半胱氨酸。在一些实施方案中，二聚化结构域包含Fc片段的至少一部分。在一些实施方案中，Fc片段包含CH2和CH3结构域。在一些实施方案中，Fc片段包含SEQ ID NO:22或23的序列。在一些实施方案中，IL-22单体包含SEQ ID NO:21的序列。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。在一些实施方案中，每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。
在根据上述任何方法的一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg，如约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。
在根据上述任何方法的一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入(例如，通过口或鼻)或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内施用。
在根据上述任何方法的一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，将IL-22二聚体在10天治疗周期的第1天和第6天施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体在14天治疗周期的第1天和第8天施用。
在根据上述任何方法的一些实施方案中，个体(例如，人)为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)。
在根据上述任何方法的一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
还提供了用于本文所述的任何方法的包含本文所述的任何IL-22二聚体的组合物、试剂盒和制品。
从随后的详细描述和所附权利要求中，本发明的这些和其他方面与优点将变得清楚。应当理解，本文中所描述的各种实施方案的一种、一些或全部特性都可以组合以形成本发明的其他实施方案。
附图说明
图1描绘了根据本发明的示例性IL-22二聚体。在图中，“-”代表接头，并且标有“IL-22”的椭圆形物体代表IL-22单体。
图2A-图2B描绘了根据本发明的示例性IL-22二聚体。在图中，“-”代表氨基酸接头，并且标有“IL-22”的椭圆形物体代表IL-22单体。如图2A所展示，标有“C”的椭圆形物体代表载体蛋白，其中IL-22置于载体蛋白的N末端。如图2B所展示，标有“Fc”的半椭圆形物体代表作为二聚化结构域的Fc片段，显示二聚体是通过一个或多个二硫键偶联两个Fc片段而形成。
图3A-图3B描绘了根据本发明的示例性IL-22二聚体。在图中，“-”代表氨基酸接头，标有“IL-22”的椭圆形物体代表IL-22单体。如图3A所展示，标有“C”的椭圆形物体代表载体蛋白，其中IL-22置于载体蛋白的C末端。如图3B所展示，标有“Fc”的半椭圆形物体代表作为二聚化结构域的Fc片段，显示二聚体是通过一个或多个二硫键偶联两个Fc片段而形成。
图4描绘了治疗组和对照组中H1N1感染的小鼠模型随时间的存活率。
图5A-图5C描绘了在H1N1感染后第5天在100×放大倍数下来自模型对照组(图5A)、奥司他韦治疗组(图5B)和(F-652+奥司他韦)治疗组(图5C)的肺组织的H&E染色。
图6A-图6C描绘了在H1N1感染后第14天在100×放大倍数下来自模型对照组(图6A)、奥司他韦治疗组(图6B)和(F-652+奥司他韦)治疗组(图6C)的肺组织的H&E染色。
图7A描绘了对照HUVEC、暴露于LPS、暴露于LPS和F-652以及仅暴露于F-652中糖萼染色强度的比较。示出了所有4组的代表性图像。图7B描绘了所有4组HUVEC中的IL-22Ra1相对表达的比较。
图8A描绘了对照HUVECS和F-652处理的HUVECS中磷酸化STAT3:总STAT3比率的比较(左)，以及定量磷酸化STAT3和总STAT3的SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳蛋白印迹(右)。图8B示出了在对照、暴露于LPS、暴露于LPS和F-652以及仅暴露于F-652的HUVEC中基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、MMP-2、MMP-9和MMP-14mRNA水平的相对表达。
图9示出了在对照、暴露于LPS、暴露于LPS和F-652以及仅暴露于F-652的HUVEC中TIMP-1、TIMP-2、Exostosin-1和Exostosin-2mRNA水平的相对表达。
图10示出了在对照、暴露于LPS、暴露于LPS和F-652以及仅暴露于F-652的HUVEC中TLR4、MYD88、TIRAP和IRAK4 mRNA水平的相对表达。
图11示出了在对照、暴露于LPS、暴露于LPS和F-652以及仅暴露于F-652的HUVEC中TRAM、TRAF6、IRAK1和TRIF mRNA水平的相对表达。
图12示出了当用F-652治疗时，具有低剂量LPS损伤的小鼠具有减少的嗜中性粒细胞和巨噬细胞进入肺的细胞流入，如BAL细胞计数所示。在总细胞计数和淋巴细胞计数方面没有观察到差异。
图13示出了当用F-652治疗时，具有高剂量LPS损伤的小鼠具有减少的进入肺的细胞流入，如BAL细胞计数所示。F-652治疗的小鼠具有降低的总细胞计数、嗜中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和巨噬细胞计数。
图14示出了当用F-652治疗时，具有高剂量LPS损伤的小鼠的肺中的炎症减少，如BAL炎症介质所示。F-652治疗的小鼠具有降低的白细胞介素-6、TNF-α、G-CSF和白细胞介素-10。
图15A-图15C示出当用F-652治疗时，具有高剂量LPS损伤的小鼠对肺具有较不严重的损伤，如盲审者分级的组织病理学得分所示(图15A)。肺组织的代表性图像显示F-652治疗的动物(图15B)和假处理动物(图15C)。
图16示出与假处理动物相比，F-652治疗的小鼠具有改善的肺泡毛细血管中内皮糖萼的保存。低剂量LPS损伤后，F-652治疗小鼠的肺泡毛细血管中内皮糖萼染色强度增加。在高剂量LPS损伤中，F-652治疗的小鼠的内皮糖萼染色强度没有差异。
图17示出用F-652(人IL-22-Fc)治疗导致内源性小鼠IL-22增加。在治疗小鼠的BAL中检测到外源性人IL-22，表明外源性F-652正到达肺。在高剂量LPS损伤后F-652治疗中，内源性小鼠F-652没有增加。
图18A示出SARS-CoV-2感染的原代人支气管上皮(HBE)细胞中的病毒拷贝，如用F-652处理前或用F-652处理后的亚基因组-N(sgm-N)RNA拷贝所反映的。未被SARS-CoV-2感染的HBE细胞，或未处理情况下的SARS-CoV-2感染的HBE细胞作为对照。与无F-652处理组相比，用F-652处理前和处理后显示sgm-N RNA拷贝的拷贝均显著更低(p<0.05，ANOVA，图基多重比较检验)。图18B示出了SARS-CoV-2感染的HBE细胞的不同组中映射到SARS-CoV-2开放阅读框(ORF)的RNA-seq读段的％。
图19A示出与第0天体重相比，年幼和年老小鼠中H1N1感染后的平均体重。图19B示出H1N1感染后年幼和年老小鼠的存活率。“****”表示统计学显著性。
图20A和图20C示出与用PBS对照或F-652治疗的第0天体重相比，年幼(图20A)和年老(图20C)小鼠中H1N1感染后的平均体重。图20B和图20D示出用PBS对照或F-652治疗的H1N1感染后年幼(图20B)和年老(图20D)小鼠的存活率。
图21示出来自用PBS或F-652治疗的年幼和年老H1N1感染小鼠的肺组织的肺浸润性嗜中性粒细胞和炎性单核细胞的数量。“***”和“**”表示统计学显著性。
图22示出用PBS或F-652治疗的年幼和年老H1N1感染小鼠的肺组织中实质(致病性)CD8+T细胞的数量。左小图表示总CD8+T细胞数；中间小图表示表达CD69+的CD8+T细胞；右小图表示表达CD69+和CD103+的CD8+T细胞。“***”和“*”表示统计学显著性。
图23示出用苏木精和伊红(H&E)、马松三色、天狼星红或高碘酸-希夫(PAS)染色的年老H1N1感染小鼠的肺的肺组织学图像(40×分辨率)。
图24示出了研究小鼠肺功能的示例性实验设置。
图25示出了在气道复张(airway recruitment)操作之前(“基线”小图)和之后(“全容量”小图)，在治疗(F-652)或未治疗(PBS)的年幼(上部小图)和年老(下部小图)H1N1感染小鼠中通过强制振荡技术(FOT)测量的组织阻尼(G)。“*”表示统计学显著性。
图26A-图26B示出用F-652或PBS对照治疗的年幼(图26A)和年老(图26B)H1N1感染小鼠的归一化组织阻尼(容量G/基线G，反映为“％ΔG”)，以测定％组织阻尼(实质中的气道阻力)。“*”表示统计学显著性。
图27示出了在治疗(F-652)或未治疗(PBS)的年老H1N1感染小鼠中，在气道复张操作之前(“基线”小图)和之后(“气道后”小图)，用上的FOT测量的输入阻抗(上部小图)和电抗(下部小图)。“*”表示统计学显著性。
图28A-图28B示出了在治疗(F-652)或未治疗(PBS)的年老(图28A)和年幼(图28B)H1N1感染小鼠中，在气道复张操作之前用上的FOT测量的输入阻抗(Re Zrs)。“*”表示统计学显著性。
图29A-图29B示出了在治疗(F-652)或未治疗(PBS)的年老(图29A)和年幼(图29B)H1N1感染小鼠中，在气道复张操作之后用上的FOT测量的输入阻抗(Re Zrs)。“*”表示统计学显著性。
图30A-图30B示出了治疗(F-652)或未治疗(PBS)的年老(图30A)和年幼(图30B)H1N1感染小鼠在各频率下归一化的输入阻抗(Re Zrs)，如通过％(容量Re Zrs/基线ReZrs)所反映的。“*”表示统计学显著性。
图31A-图31B示出了治疗(F-652)或未治疗(PBS)的年老H1N1感染小鼠中用上的FOT测量的输入阻抗(Re Zrs)和在各频率下归一化的输入阻抗(％Re Zrs)(图31B)，反映了气道直径的渐增。“*”表示统计学显著性。
图32A-图32C示出了在用F-652或PBS对照治疗的年老小鼠中由潮式呼吸期间(图32A)、气道复张后(图32B)和彼此归一化(图32C)的压力-容积(PV)环操作测定的静态顺应性(Cst)。“*”表示统计学显著性。
图33A-图33B示出了未被H1N1感染(“天然”)、用PBS对照治疗或用F-652治疗的年幼(图33A)和年老(图33B)小鼠的右肺叶的羟脯氨酸含量。“*”表示统计学显著性。
具体实施方式
本发明提供了预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中病毒诱导的器官损伤或衰竭(例如，坏死、肺损伤或衰竭，如肺纤维化、肺炎、ALI、SARS、MERS、COVID-19、H1N1猪流感、H5N1禽流感或ARDS、脓毒症、脓毒性休克、MODS、死亡)的方法，其包括向所述个体施用有效量(例如，约2μg/kg至约200μg/kg)的IL-22二聚体。在一些实施方案中，本公开文本提供了用于在有需要的个体中预防恶化、阻止和/或改善病毒感染的至少一种症状(例如，内皮功能障碍、内皮糖萼(EGX)降解、细胞因子风暴、MODS)、预防对所述个体或所述个体的器官或组织的损伤、或促进损伤的组织/器官再生(例如，再生内皮细胞和/或EGX)(源自所述病毒感染或与所述病毒感染相关)、以及预防死亡的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体。在一些实施方案中，IL-22二聚体包含两个单体亚基，其中每个单体亚基包含IL-22单体和二聚化结构域。在一些实施方案中，每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，与年幼个体(例如小于约20岁)相比，本文所述的方法在预防或治疗年老个体(例如至少约55岁的人)中的病毒诱导的器官(例如肺)损伤或衰竭方面特别有效。
正在进行的COVID-19引起呼吸系统的损伤和/或衰竭，并且细胞因子风暴与患者疾患的严重程度似乎存在强相关性，类似于SARS和MERS患者中所见的特征。许多患者入住ICU，特别是那些重症患者，死于细胞因子风暴触发的器官衰竭(不仅是肺，还有心脏、肾、肝等)。此外，年长的个体具有显著较差的结局。新出现的证据表明，COVID-19存活者由于肺纤维化的发展而展现出持续的肺功能受损(YH.Xu等人J Infect.2020年4月；80(4):394-400；S.Zhou等人AJR Am J Roentgenol.2020年6月；214(6):1287-1294；M.Hosseiny等人AJR AmJ Roentgenol.2020年5月；214(5):1078-1082)。SARS-CoV-2与血管紧张素转换酶2(ACE2)结合，所述血管紧张素转换酶2在人肺上皮和血管内皮细胞中大量存在。内皮糖萼(EGX)覆盖内皮细胞的腔表面并调节内皮通透性。在危重症COVID-19患者中在早期观察到EGX的破坏。内皮细胞功能障碍和EGX损伤已经被认为是COVID-19中的主要参与者(K Stahl等人AmJ Respir Crit Care Med.2020年10月；202(8):1178-1181；M.Ackermann等人N Engl JMed.2020年7月；383(2):120-128；M.Yamaoka-Tojo.Biomed J.2020年10月；43(5):399-413；A.Huertas等人Eur Respir J.2020年7月；56(1):2001634；J.N.Conde等人mBio.2020年12月；11(6):e03185-20)。
IL-22在治疗代谢疾病、脂肪肝、肝炎(例如病毒性肝炎、酒精性肝炎)、MODS、神经障碍、胰腺炎、移植物抗宿主病(GvHD)、坏死性小肠结肠炎(NEC)和炎性肠病(IBD)中展现出一些治疗作用。参见例如，WO 2017181143、US8956605、US10543169、US8945528、US9629898、US7696158、US7718604、US7666402、US9352024、US10786551、US20160271221、US20160287670和ClinicalTrials.gov标识符：NCT02655510，其内容通过引用以其整体并入本文。IL-22在治疗肺部疾病方面也展现出一些治疗作用或潜在作用。参见例如，J.M.Felton等人Thorax 2018；73:1081-1084；M.Pichavant等人EBioMedicine 2(2015)1686-1696；P.Fang等人Plos One(2014).9(9):e107454；A.Broquet等人ScientificReports.(2017)7:11010；S.Das等人iScience(2020)23:101256；S.Ivanov等人Journal ofVirology(2013)87(12):6911-6924；R.N.Abood等人Mucosal Immunol.(2019)12(5):1231-1243；G.Trevejo-Nunez等人J Immunol.(2016)197(5):1877-1883；G.Trevejo-Nunez等人Infection and Immunity(2019)87(11):e00550-19；K.D.Hebert等人RespiratoryResearch(2019)20:184；K.D.Hebert等人Mucosal Immunology(2020)13:64-74；D.A.Pociask等人The American Journal of Pathology,182(4):1286-1296，其内容通过引用以其整体并入本文。
本文所述的IL-22二聚体可有效预防或治疗病毒诱导的器官(例如肺)损伤或衰竭(例如肺纤维化)，展现为i)抗病毒活性(例如降低病毒负荷)，ii)抗炎和组织保护作用，其预防由多种炎症介质的过度全身表达吸引的浸润炎症细胞(例如，细胞毒性T细胞(CTL)、单核细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞)对组织和/或器官造成损伤，下调炎症介质(例如CCL4)，下调促炎途径(如TLR4信号传导)，iii)内皮保护作用(例如，预防或减少EGX脱落和/或损伤；再生内皮细胞和/或EGX；预防或减少内皮功能障碍、损伤和/或死亡；保护内皮细胞和/或内皮细胞表面蛋白之间的黏着连接，如下调胞外蛋白酶(例如MMP)表达、上调胞外基质蛋白表达；下调TLR4信号传导；预防或减少蛋白质渗漏)，和iv)减少或预防胶原沉积等。与IL-22单体相比，本文所述的IL-22二聚体还具有长得多的体内半衰期，这可以大大降低施用频率和患者成本。此外，本文所述的IL-22二聚体可以安全地施用而具有最小或没有不良事件，例如通过IV施用。在广泛和深入的研究中，诸位发明人出人意料地发现IL-22二聚体在制造用于静脉内施用的药物中具有突出的效果。出人意料地发现，与皮下施用相比，当静脉内施用时，IL-22二聚体，具体是IL-22-Fc单体亚基的二聚体复合物显示出显著更低的毒性。具体而言，当将IL-22-Fc单体亚基的二聚体复合物以约2μg/kg的剂量皮下施用于个体时，在给药后观察到注射部位的延迟不良事件，如皮肤干燥、红斑和钱币状湿疹。另一方面，向个体静脉内施用的IL-22-Fc单体亚基的二聚体复合物展现出优异的安全性。在约2μg/kg或10μg/kg的剂量下，未观察到注射部位和皮肤的不良事件。即使在高达约30μg/kg至约45μg/kg的剂量下，也仅观察到有限的不良事件，如皮肤干燥、眼睛瘙痒、红斑皮疹。IL-22二聚体的施用也不导致人体内炎性细胞因子的血清水平增加。
I.定义
除非特别相反地指示，否则本发明的实践将采用本领域的技术范围内的病毒学、免疫学、微生物学、分子生物学和重组DNA技术的常规方法，为了说明的目的下文中描述了其中许多方法。此类技术在文献中有充分解释。参见例如Current Protocols inMolecular Biology or Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,纽约,纽约州(2009)；Ausubel等人,Short Protocols in Molecular Biology,第3版,John Wiley&Sons,1995；Sambrook和Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第3版,2001)；Maniatis等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(1982)；DNA Cloning:APractical Approach,卷I&II(D.Glover,编)；Oligonucleotide Synthesis(N.Gait,编,1984)；Nucleic Acid Hybridization(B.Hames&S.Higgins,编,1985)；Transcription andTranslation(B.Hames&S.Higgins,编,1984)；Animal Cell Culture(R.Freshney,编,1986)；Perbal,A Practical Guide to Molecular Cloning(1984)和其他类似参考文献。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”是指设计用于在临床病理学的进程中改变所治疗个体或细胞的自然进程的临床干预。希望的治疗效果包括降低疾病进展速率、改善或缓和疾病状态、以及消退或者预后改进。例如，如果减轻或消除与器官损伤或衰竭(例如肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、SARS、MERS、COVID-19、H1N1猪流感、H5N1禽流感、脓毒症、脓毒性休克、MODS)相关的一种或多种症状，包括但不限于减少(或破坏)感染性病毒的增殖、减少由疾病引起的症状(例如呼吸衰竭、肺纤维化、细胞因子风暴、内皮功能障碍或死亡、EGX降解)、提高患有所述疾病的人的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、和/或延长个体的存活期，则个体被成功地“治疗”。
如本文所用，“有效量”是指药剂或药物有效治疗受试者的疾病或障碍的量。在病毒诱导的器官损伤或衰竭的情况下，有效量的药剂可以抑制(即，在一定程度上降低并且优选地消除)病毒活性；控制和/或减弱和/或抑制由所述病毒病原体诱导的炎症或细胞因子风暴；预防恶化、阻止和/或改善所述病毒感染的至少一种症状或对所述受试者或所述受试者的器官或组织的损伤(源自所述病毒感染或与所述病毒感染相关)；控制、减少和/或抑制感染和/或未感染组织和/或器官中的细胞坏死；和/或控制、改善和/或预防感染或未感染组织和/或器官中炎症细胞(例如NK细胞、细胞毒性T细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的浸润。如在临床情况下所理解，药物、化合物或药物组合物的有效量可以或可以不与另一种药物、化合物或药物组合物结合来实现。因此，可以在施用一种或多种治疗剂的情况下考虑“有效量”，并且如果合意的结果可以或者是与一种或多种其他药剂结合来实现，则可以考虑以有效量给予单一药剂。
如本文所用，“个体”或“受试者”是指任何生物体，如哺乳动物，包括但不限于人、牛类、马、猫类、犬类、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方案中，所述个体是人。
术语“抗体”以最广泛的意义使用并且具体地涵盖单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多特异性抗体(例如双特异性抗体)以及抗体片段，只要它们展现出期望的生物学活性或功能即可。如本文所用，术语“免疫球蛋白”(Ig)和“抗体”可互换使用。
术语“恒定结构域”是指相对于免疫球蛋白的其他部分即可变结构域(其含有抗原结合位点)，免疫球蛋白分子中的具有更保守氨基酸序列的部分。恒定结构域含有重链的CH1、CH2和CH3结构域(统称为CH)以及轻链的CHL(或CL)结构域。
如本文所用，术语IgG“同种型”或“亚类”意指免疫球蛋白的由其恒定区的化学和抗原性特征定义的任何亚类。存在五个主要免疫球蛋白类别：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些中的若干可进一步分成亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同免疫球蛋白类别的重链恒定结构域分别称为α、γ、ε、γ和μ。不同免疫球蛋白类别的亚基结构和三维构型是熟知的，并且总体上描述于例如Abbas等人Cellular andMol.Immunology,第4版(W.B.Saunders,Co.,2000)中。
如本文所用，“共价键”是指在共享一个或多个电子的两个原子之间的稳定键。共价键的例子包括但不限于肽键和二硫键。如本文所用，“肽键”是指氨基酸的羧基与相邻氨基酸的胺基之间形成的共价键。如本文所用，“二硫键”是指在两个硫原子之间形成的共价键，如两个Fc片段通过一个或多个二硫键组合。可以通过连接两个片段中的硫醇基团，在两个片段之间形成一个或多个二硫键。在一些实施方案中，可以在两个Fc片段的一个或多个半胱氨酸之间形成一个或多个二硫键。二硫键可由两个硫醇基团的氧化形成。在一些实施方案中，共价连接直接通过共价键连接。在一些实施方案中，共价连接直接通过肽键或二硫键连接。
如本文所用，术语“结合”、“特异性结合”或“对……具有特异性”是指可测量且可再现的相互作用，如靶标与受体之间的结合，其决定在包括生物分子在内的异质分子群体存在时靶标的存在。例如，与受体(例如，IL-22R)结合或特异性结合的配体(例如，IL-22)是这样的配体，所述配体结合该受体比与其他受体结合的亲和力更大、亲合力更大、更容易和/或持续时间更长。在一个实施方案中，配体与不相关受体的结合程度为配体与受体结合的小于约10％，如例如通过放射免疫测定(RIA)测量的。在一些实施方案中，特异性结合受体的配体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在一些实施方案中，配体特异性结合在来自不同物种的蛋白质中保守的受体的结合结构域。在另一个实施方案中，特异性结合可以包括但不需要专一结合。
如本文所用，关于肽、多肽或抗体序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”和“同源性”定义为在比对序列和引入空位(如果需要)以实现最大序列同一性百分比并且不将任何保守取代视为序列同一性的一部分之后，候选序列中与特定肽或多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的目的的比对可以按本领域技术范围内的各种方式来实现，例如，使用公众可获得的计算机软件，如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGNTM(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于测量比对的适当参数，包括为了在所比较的序列的全长上实现最大比对所需要的任何算法。
氨基酸取代可以包括但不限于多肽中的一种氨基酸被另一种氨基酸替代。示例性取代示于表A中。可以将氨基酸取代引入到目的抗体中并针对所需活性筛选产物，所述所需活性例如保留/改进的靶标结合、降低的免疫原性、或改进的ADCC或CDC。
表A.氨基酸取代
氨基酸可以根据常见的侧链特性分组：(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；(3)酸性：Asp、Glu；(4)碱性：His、Lys、Arg；(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；(6)芳香族：Trp、Tyr、Phe。非保守取代将需要将这些类别之一的成员交换为另一类别。
如本文所用，多肽的“C末端”是指多肽的最后一个氨基酸残基，所述氨基酸残基贡献其胺基以与其相邻氨基酸残基的羧基形成肽键。如本文所用，多肽的“N末端”是指多肽的第一个氨基酸，所述氨基酸贡献其羧基以与其相邻氨基酸残基的胺基形成肽键。
如本文所用，术语“载体”是指能传播其所连接的另一核酸分子的核酸分子。所述术语包括作为自我复制核酸结构的载体以及掺入已引入了其的宿主细胞基因组中的载体。某些载体能够引导它们可操作地连接的核酸的表达。此类载体在本文中称为“表达载体”。
术语“细胞”包括原代受试者细胞及其后代。
术语“细胞因子风暴”，也称为“细胞因子级联”或“高细胞因子血症(hypercytokinemia)”，是一种潜在的致命免疫反应，其通常由细胞因子与免疫细胞之间的正反馈环路组成，其中各种细胞因子(例如INF-γ、IL-10、IL-6、CCL2等)的水平高度升高。
应理解，本文所述的本发明的实施方案包括“由实施方案组成”和/或“基本上由实施方案组成”。
本文中对“约”某个值或参数的提及包括(并描述)涉及该值或参数本身的变化。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
如本文所用，对“并非”某个值或参数的提及通常意指并描述“除了某个值或参数以外”。例如，方法并非用于治疗X型疾病意指所述方法用于治疗除了X以外的类型的疾病。
本文使用的术语“约X-Y”具有与“约X至约Y”相同的含义。
如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一个/一种”、“或”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。
II.用IL-22二聚体预防或治疗病毒诱导的器官损伤或衰竭的方法
本发明提供了预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中病毒诱导的器官损伤或衰竭(例如，坏死、肺损伤或衰竭，如肺纤维化、肺炎、ALI、SARS、MERS、COVID-19、H1N1猪流感、H5N1禽流感或ARDS、脓毒症、脓毒性休克、MODS、死亡)的方法，其包括向所述个体施用有效量(例如，约2μg/kg至约200μg/kg)的IL-22二聚体。本发明提供了在个体(例如，人，如至少约55岁的人)中保护器官免受病毒诱导的器官损伤或衰竭(例如，坏死、肺损伤或衰竭，如肺纤维化、肺炎、ALI、SARS、MERS、COVID-19、H1N1猪流感、H5N1禽流感或ARDS、脓毒症、脓毒性休克、MODS)的方法，其包括向所述个体施用有效量(例如，约2μg/kg至约200μg/kg)的IL-22二聚体。本发明还提供了减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于病毒感染引起的炎症的方法，其包括向所述个体施用有效量(例如，约2μg/kg至约200μg/kg)的IL-22二聚体。本发明还提供了促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于病毒感染(例如，SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2)而损伤的组织或器官(例如，肺、心脏、肝、肾)再生的方法，其包括向所述个体施用有效量(例如，约2μg/kg至约200μg/kg)的IL-22二聚体。本发明还提供了治疗或预防个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于病毒感染(例如，SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2)而损伤的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)中的内皮功能障碍的方法，其包括向所述个体施用有效量(例如，约2μg/kg至约200μg/kg)的IL-22二聚体。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭包括内皮细胞损伤、功能障碍或死亡。在一些实施方案中，损伤的组织或器官包括损伤的或功能障碍的内皮细胞。在一些实施方案中，内皮功能障碍包括EGX降解。在一些实施方案中，所述方法包括预防和/或减少EGX降解、下调TLR4信号传导和/或再生内皮细胞和/或EGX。在一些实施方案中，内皮细胞是肺内皮细胞。在一些实施方案中，本文所述的方法在有需要的个体中预防恶化、阻止和/或改善病毒感染的至少一种症状，预防对所述个体或所述个体的器官或组织的损伤，或促进受损组织/器官再生(源自所述病毒感染或与所述病毒感染相关)，和/或预防死亡。在一些实施方案中，本文所述的方法可实现以下中的一项或多项：(a)在体内降低淀粉酶、脂肪酶、甘油三酯(TG)、天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)的水平，如降低至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一个)；(b)在体内控制、改善和/或预防组织和/或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)损伤或衰竭(例如，肺纤维化)，如由病毒感染诱导的；(c)在体外和/或体内控制、减少和/或抑制细胞坏死(如减少至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一个)细胞坏死)，如感染和/或未感染的组织和/或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)中的坏死；(d)在体外和/或体内控制、改善和/或预防组织和/或器官(感染的或未感染的)中炎症细胞(例如，NK细胞、细胞毒性T细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的浸润，如减少至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一个)炎症细胞浸润；(e)控制、改善和/或预防感染或未感染的组织和/或器官中的炎症、全身性炎症和/或细胞因子风暴，例如改变炎症标记物(例如，IL-6、IL-8、IL-10、IL1B、IL-12、IL-15、IL-17、CCL2、IL-1αIL-2、IL-5、IL-9、CCL4、M-CSF、MCP-1、GCSF、MIP1A、C反应蛋白(CRP)、TNFα、TNFβ、IFNγ、IP10、MCP1和血清淀粉样蛋白A1(SAA1))的水平，如下调至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一个)、或下调(例如，下调至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多中的任一个)促炎途径如TLR4信号传导；(f)促进组织和/或器官再生，如改变再生标记物如血管生成素-2(ANGPT2)、FGF-b、血小板衍生生长因子AA(PDGF-AA)、再生胰岛衍生蛋白3α(Reg3A)和PDGF-BB的水平(例如上调至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一个))；(g)保护组织和/或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)免受由另外的疗法(如抗病毒药物)触发的不良作用(例如损伤)；(h)降低与呼吸系统(例如肺)相关的病毒感染的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)得分；(i)控制、改善和/或预防脓毒症、SIRS、脓毒性休克和/或MODS；(j)降低与病毒感染相关的死亡率，和/或预防死亡，如降低至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一个)死亡率；(k)降低个体的急性生理学和慢性健康评价II(APACHE II)得分或KNAUS得分(对于MODS)；(l)改善器官功能测试得分(例如，肺功能测试得分)；(m)治疗或预防与病毒感染相关的代谢疾病、脂肪肝、肝炎、脓毒症、MODS、神经障碍和胰腺炎；(n)增加美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)8分顺序量表中的分数(例如，增加大于或等于2分)；(o)缩短住院时间(例如，缩短至少约1、2、3、4、5、10、20、30、60、90、120、180或更多天中任一个的住院时间)；(p)增加存活天数和无呼吸衰竭天数(例如，增加至少约1、2、3、4、5、10、20、30、60、90、120、180或更多天中的任一个)；(q)控制、改善和/或预防进展为重度/危重疾病(例如，减少或预防至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更严重的进展中的任一个)；(r)控制、减少和/或预防任何新感染的发生(例如，减少或预防至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多新感染中的任一个)；(s)控制、改善和/或预防内皮(例如，肺内皮)功能障碍、损伤或死亡(例如，减少或预防至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多的内皮功能障碍、损伤或死亡中的任一个)；(t)控制、改善和/或预防(例如，减少或预防至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多中的任一个)EGX、内皮细胞表面蛋白和/或内皮细胞之间的黏着连接的损伤和/或降解，如通过下调(例如，下调至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多中的任一个)胞外蛋白酶(例如，MMP)表达和/或上调(例如，上调至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多中的任一个)胞外基质蛋白表达(例如，生腱蛋白C(Tnc)、胶原I型α1(COL1a1)、胶原VI型α3(Col6a3)和胶原I型α2(Col1a2))；(u)控制、改善和/或预防(例如，减少或预防至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多中的任一个)蛋白质渗漏；(v)促进EGX和/或内皮(例如肺内皮)细胞的再生，如增加至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多的功能性EGX和/或内皮细胞中的任一个；(w)减少(例如，至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多中的任一个)感染组织和/或器官中的病毒负荷；和(x)减少或预防(例如，至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多中的任一个)器官(例如肺)胶原沉积。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是病毒诱导的肺损伤或衰竭，如肺纤维化、肺炎、ALI、SARS、MERS、COVID-19、H1N1猪流感、H5N1禽流感或ARDS。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是病毒诱导的脓毒症、脓毒性休克或MODS。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是由正粘病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、冠状病毒科和痘病毒科中的任一种的病毒引起的。在一些实施方案中，病毒是正粘病毒科病毒，其选自甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒及其任何亚型或重配株。在一些实施方案中，病毒是甲型流感病毒或其任何亚型或重配株，如H1N1或H5N1。在一些实施方案中，病毒是选自α冠状病毒229E(HCoV-229E)、纽黑文冠状病毒NL63(HCoV-NL63)、β冠状病毒OC43(HCoV-OC43)、冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的冠状病毒科病毒。在一些实施方案中，病毒是选自埃博拉病毒(EBOV)和马尔堡病毒(MARV)的丝状病毒科病毒。在一些实施方案中，病毒是选自寨卡病毒(ZIKV)、西尼罗病毒(WNV)、登革病毒(DENV)和黄热病毒(YFV)的黄病毒科病毒。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂。在一些实施方案中，其他治疗剂选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能剂、粘液溶解剂、抗病毒剂、抗纤维化剂、高渗盐水、抗体、疫苗或其混合物。在一些实施方案中，抗病毒剂选自瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，IFN-α2a、IFN-α2b，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林、乌芬诺韦及其任何组合。在一些实施方案中，其他治疗剂选自瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，IFN-α2a或IFN-α2b，经由吸入)、法匹雷韦、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯及其任何组合，并且病毒诱导的器官损伤或衰竭由SARS-CoV-2诱导。在一些实施方案中，其他治疗剂是瑞德西韦，并且病毒诱导的器官损伤或衰竭由SARS-CoV-2诱导。在一些实施方案中，其他治疗剂是洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)和IFN-α(例如，经由吸入)，并且病毒诱导的器官损伤或衰竭由SARS-CoV-2诱导。在一些实施方案中，其他治疗剂选自奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、法匹雷韦、乌芬诺韦替考拉宁衍生物、苯并杂环胺衍生物、嘧啶、巴罗萨韦玛波酯、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)及其任何组合，并且病毒诱导的器官损伤或衰竭由H1N1或H5N1诱导。在一些实施方案中，其他治疗剂是洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)和IFN-α(例如，经由吸入)，并且病毒诱导的器官损伤或衰竭由H1N1或H5N1诱导。在一些实施方案中，抗纤维化剂选自尼达尼布、吡非尼酮和N-乙酰半胱氨酸(NAC)。在一些实施方案中，将IL-22二聚体与其他治疗剂同时施用或在其他治疗剂之后施用。在一些实施方案中，IL-22二聚体包含式I：M1-L-M2；其中M1是第一IL-22单体，M2是第二IL-22单体，并且L是连接第一IL-22单体和第二IL-22单体并置于其间的连接部分。在一些实施方案中，连接部分L是包含约3至约50个氨基酸的短多肽(如SEQ IDNO:1-20和32中的任一个)。在一些实施方案中，IL-22二聚体包含SEQ ID NO:28(或基本上由其组成，或由其组成)。在一些实施方案中，连接部分L为式II的多肽：-Z-Y-Z-；其中Y是载体蛋白(例如，白蛋白如人白蛋白、Fc片段)；Z为无，或包含约1至约50个氨基酸的短肽(如SEQ ID NO:1-20和32中的任一个)；并且“-”是化学键或共价键(例如，肽键)。在一些实施方案中，IL-22二聚体包含两个单体亚基，其中每个单体亚基包含IL-22单体和二聚化结构域。在一些实施方案中，IL-22单体经由任选的接头连接到二聚化结构域。在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:1-20和32中任一个的序列。在一些实施方案中，接头的长度为约6至约30个氨基酸。在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:1或10的序列。在一些实施方案中，二聚化结构域包含能够形成分子间二硫键的至少两个半胱氨酸。在一些实施方案中，二聚化结构域包含Fc片段的至少一部分。在一些实施方案中，Fc片段包含CH2和CH3结构域。在一些实施方案中，Fc片段包含SEQ ID NO:22或23的序列。在一些实施方案中，IL-22单体包含SEQID NO:21的序列。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。在一些实施方案中，每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，将IL-22二聚体在10天治疗周期的第1天和第6天，或14天治疗周期的第1天和第8天施用。在一些实施方案中，个体(例如，人)为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
因此在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中病毒诱导的器官损伤或衰竭(例如，坏死、肺损伤或衰竭，如肺纤维化、肺炎、ALI、SARS、MERS、COVID-19、H1N1猪流感、H5N1禽流感或ARDS、脓毒症、脓毒性休克、MODS、死亡)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体。在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中病毒诱导的器官损伤或衰竭(例如，坏死、肺损伤或衰竭，如肺纤维化、肺炎、ALI、SARS、MERS、COVID-19、H1N1猪流感、H5N1禽流感或ARDS、脓毒症、脓毒性休克、MODS、死亡)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体和二聚化结构域。在一些实施方案中，IL-22单体经由任选的接头连接到二聚化结构域。在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:1-20和32中任一个的序列。在一些实施方案中，接头的长度为约6至约30个氨基酸。在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:1或10的序列。在一些实施方案中，二聚化结构域包含能够形成分子间二硫键的至少两个半胱氨酸。在一些实施方案中，二聚化结构域包含Fc片段的至少一部分。在一些实施方案中，Fc片段包含CH2和CH3结构域。在一些实施方案中，Fc片段包含SEQ ID NO:22或23的序列。在一些实施方案中，IL-22单体包含SEQ ID NO:21的序列。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。在一些实施方案中，每个单体亚基包含SEQID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。因此在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中病毒诱导的器官损伤或衰竭(例如，坏死、肺损伤或衰竭，如肺纤维化、肺炎、ALI、SARS、MERS、COVID-19、H1N1猪流感、H5N1禽流感或ARDS、脓毒症、脓毒性休克、MODS、死亡)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，病毒属于正粘病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、冠状病毒科和痘病毒科中的任一种。在一些实施方案中，病毒是SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、H1N1或H5N1。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭包括内皮细胞损伤、功能障碍或死亡。在一些实施方案中，内皮功能障碍包括EGX降解。在一些实施方案中，所述方法包括以下中的一项或多项：i)减少和/或预防内皮细胞损伤、功能障碍或死亡，和/或EGX降解/损伤；ii)再生功能性内皮(例如，肺内皮)细胞和/或EGX；iii)减少和/或预防炎症细胞(如，NK细胞、CTL、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)浸润；iv)减少感染组织和/或器官中的病毒负荷；或v)减少和/或预防器官(例如肺)胶原沉积。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、洛匹那韦/利托那韦和/或IFN-α)。
因此在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中SARS-CoV诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、SARS)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中SARS-CoV诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中SARS-CoV诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、SARS)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中SARS-CoV诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中MERS-CoV诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、MERS)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中MERS-CoV诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ IDNO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中MERS-CoV诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、MERS)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ IDNO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中MERS-CoV诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中SARS-CoV-2诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、COVID-19)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中SARS-CoV-2诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中SARS-CoV-2诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、COVID-19)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中SARS-CoV-2诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种改善个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由SARS-CoV-2感染引起的肺纤维化的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。)。在一些实施方案中，提供了一种改善个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由SARS-CoV-2感染引起的肺纤维化的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法包括以下中的一项或多项：i)减少和/或预防内皮细胞损伤、功能障碍或死亡，和/或EGX降解/损伤；ii)再生功能性内皮(例如，肺内皮)细胞和/或EGX；iii)减少和/或预防炎症细胞(如，NK细胞、CTL、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)浸润；iv)减少感染组织和/或器官中的病毒负荷；或v)减少和/或预防器官(例如肺)胶原沉积。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中H1N1诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、H1N1猪流感)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中H1N1诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ IDNO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中H1N1诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、H1N1猪流感)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中H1N1诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种改善个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由H1N1感染引起的肺纤维化的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。)。在一些实施方案中，提供了一种改善个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由H1N1感染引起的肺纤维化的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，奥司他韦、扎那米韦或培拉米韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法包括以下中的一项或多项：i)减少和/或预防内皮细胞损伤、功能障碍或死亡，和/或EGX降解/损伤；ii)再生功能性内皮(例如，肺内皮)细胞和/或EGX；iii)减少和/或预防炎症细胞(如，NK细胞、CTL、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)浸润；iv)减少感染组织和/或器官中的病毒负荷；或v)减少和/或预防器官(例如肺)胶原沉积。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中H5N1诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、H5N1禽流感)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中H5N1诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ IDNO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中H5N1诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、H5N1禽流感)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中H5N1诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，奥司他韦、扎那米韦或培拉米韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中器官(例如，肺、心脏、肝、肾)免受病毒诱导的器官损伤或衰竭(例如，坏死、肺损伤或衰竭，如肺纤维化、肺炎、ALI、SARS、MERS、COVID-19、H1N1猪流感、H5N1禽流感或ARDS、脓毒症、脓毒性休克、MODS)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体。在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中器官(例如，肺、心脏、肝、肾)免受病毒诱导的器官损伤或衰竭(例如，坏死、肺损伤或衰竭，如肺纤维化、肺炎、ALI、SARS、MERS、COVID-19、H1N1猪流感、H5N1禽流感或ARDS、脓毒症、脓毒性休克、MODS)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体和二聚化结构域。在一些实施方案中，IL-22单体经由任选的接头连接到二聚化结构域。在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:1-20和32中任一个的序列。在一些实施方案中，接头的长度为约6至约30个氨基酸。在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:1或10的序列。在一些实施方案中，二聚化结构域包含能够形成分子间二硫键的至少两个半胱氨酸。在一些实施方案中，二聚化结构域包含Fc片段的至少一部分。在一些实施方案中，Fc片段包含CH2和CH3结构域。在一些实施方案中，Fc片段包含SEQ ID NO:22或23的序列。在一些实施方案中，IL-22单体包含SEQ ID NO:21的序列。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。在一些实施方案中，每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。因此在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中器官(例如，肺、心脏、肝、肾)免受病毒诱导的器官损伤或衰竭(例如，坏死、肺损伤或衰竭，如肺纤维化、肺炎、ALI、SARS、MERS、COVID-19、H1N1猪流感、H5N1禽流感或ARDS、脓毒症、脓毒性休克、MODS)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，病毒属于正粘病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、冠状病毒科和痘病毒科中的任一种。在一些实施方案中，病毒是SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、H1N1或H5N1。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭或MODS包括内皮细胞损伤、功能障碍或死亡。在一些实施方案中，内皮功能障碍包括EGX降解。在一些实施方案中，所述方法包括以下中的一项或多项：i)减少和/或预防内皮细胞损伤、功能障碍或死亡，和/或EGX降解/损伤；ii)再生功能性内皮(例如，肺内皮)细胞和/或EGX；iii)减少和/或预防炎症细胞(如，NK细胞、CTL、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)浸润；iv)减少感染组织和/或器官中的病毒负荷；或v)减少和/或预防器官(例如肺)胶原沉积。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、洛匹那韦/利托那韦和/或IFN-α)。
因此在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中肺免受SARS-CoV诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、SARS)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中器官(例如，肺、心脏、肝、肾)免受SARS-CoV诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中肺免受SARS-CoV诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、SARS)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中器官(例如，肺、心脏、肝、肾)免受SARS-CoV诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中肺免受MERS-CoV诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、MERS)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中器官(例如，肺、心脏、肝、肾)免受MERS-CoV诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中肺免受MERS-CoV诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、MERS)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中器官(例如，肺、心脏、肝、肾)免受MERS-CoV诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、
金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中肺免受SARS-CoV-2诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、COVID-19)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中器官(例如，肺、心脏、肝、肾)免受SARS-CoV-2诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中肺免受SARS-CoV-2诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、COVID-19)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中器官(例如，肺、心脏、肝、肾)免受SARS-CoV-2诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法包括以下中的一项或多项：i)减少和/或预防内皮细胞损伤、功能障碍或死亡，和/或EGX降解/损伤；ii)再生功能性内皮(例如，肺内皮)细胞和/或EGX；iii)减少和/或预防炎症细胞(如，NK细胞、CTL、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)浸润；iv)减少感染组织和/或器官中的病毒负荷；或v)减少和/或预防器官(例如肺)胶原沉积。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中肺免受H1N1诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、H1N1猪流感)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中器官(例如，肺、心脏、肝、肾)免受H1N1诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ IDNO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中肺免受H1N1诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、H1N1猪流感)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中器官(例如，肺、心脏、肝、肾)免受H1N1诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法包括以下中的一项或多项：i)减少和/或预防内皮细胞损伤、功能障碍或死亡，和/或EGX降解/损伤；ii)再生功能性内皮(例如，肺内皮)细胞和/或EGX；iii)减少和/或预防炎症细胞(如，NK细胞、CTL、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)浸润；iv)减少感染组织和/或器官中的病毒负荷；或v)减少和/或预防器官(例如肺)胶原沉积。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中肺免受H5N1诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、H5N1禽流感)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种保护个体(例如，人，如至少约55岁的人)中器官(例如，肺、心脏、肝、肾)免受H5N1诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ IDNO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中H5N1诱导的肺损伤或衰竭(例如，肺纤维化、肺炎、ALI、ARDS、H5N1禽流感)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种预防或治疗个体(例如，人，如至少约55岁的人)中H5N1诱导的MODS的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、洛匹那韦/利托那韦例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于病毒感染引起的炎症(例如，病毒活性、炎症细胞(例如，CTL、NK细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的浸润、炎症生物标记物、细胞因子风暴、SIRS、脓毒症、脓毒性休克)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体。在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于病毒感染引起的炎症(例如，病毒活性、炎症细胞(例如，CTL、NK细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的浸润、炎症生物标记物、细胞因子风暴、SIRS、脓毒症、脓毒性休克)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体和二聚化结构域。在一些实施方案中，IL-22单体经由任选的接头连接到二聚化结构域。在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:1-20和32中任一个的序列。在一些实施方案中，接头的长度为约6至约30个氨基酸。在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:1或10的序列。在一些实施方案中，二聚化结构域包含能够形成分子间二硫键的至少两个半胱氨酸。在一些实施方案中，二聚化结构域包含Fc片段的至少一部分。在一些实施方案中，Fc片段包含CH2和CH3结构域。在一些实施方案中，Fc片段包含SEQ ID NO:22或23的序列。在一些实施方案中，IL-22单体包含SEQ ID NO:21的序列。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。在一些实施方案中，每个单体亚基包含SEQID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。因此在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于病毒感染引起的炎症(例如，病毒活性、炎症细胞(例如，CTL、NK细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的浸润、炎症生物标记物、细胞因子风暴、SIRS、脓毒症、脓毒性休克)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，病毒属于正粘病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、冠状病毒科和痘病毒科中的任一种。在一些实施方案中，病毒是SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、H1N1或H5N1。在一些实施方案中，所述方法包括减少炎症生物标记物，如IL-6、IL-8、IL-10、IL1B、IL-12、IL-15、IL-17、CCL2、IL-1α、IL-2、IL-5、IL-9、CCL4、M-CSF、MCP-1、GCSF、MIP1A、CRP、TNFα、TNFβ、IFNγ、IP10、MCP1和SAA1。在一些实施方案中，所述方法包括降低APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法包括以下中的一项或多项：i)减少感染组织和/或器官中的病毒负荷；或ii)减少和/或预防器官(例如肺)胶原沉积。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、洛匹那韦/利托那韦和/或IFN-α)。
因此在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV感染引起的炎症(例如，病毒活性、炎症细胞(例如，CTL、NK细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的浸润、炎症生物标记物、细胞因子风暴、SIRS、脓毒症、脓毒性休克)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ IDNO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV感染引起的细胞因子风暴的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV感染引起的炎症(例如，病毒活性、炎症细胞(例如，CTL、NK细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的浸润、炎症生物标记物、细胞因子风暴、SIRS、脓毒症、脓毒性休克)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV感染引起的细胞因子风暴的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括减少炎症生物标记物，如IL-6、IL-8、IL-10、IL1B、IL-12、IL-15、IL-17、CCL2、IL-1α、IL-2、IL-5、IL-9、CCL4、M-CSF、MCP-1、GCSF、MIP1A、CRP、TNFα、TNFβ、IFNγ、IP10、MCP1和SAA1。在一些实施方案中，所述方法包括降低APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法包括以下中的一项或多项：i)减少感染组织和/或器官中的病毒负荷；或ii)减少和/或预防器官(例如肺)胶原沉积。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于MERS-CoV感染引起的炎症(例如，病毒活性、炎症细胞(例如，CTL、NK细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的浸润、炎症生物标记物、细胞因子风暴、SIRS、脓毒症、脓毒性休克)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由MERS-CoV感染引起的细胞因子风暴的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ IDNO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于MERS-CoV感染引起的炎症(例如，病毒活性、炎症细胞(例如，CTL、NK细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的浸润、炎症生物标记物、细胞因子风暴、SIRS、脓毒症、脓毒性休克)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由MERS-CoV感染引起的细胞因子风暴的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括减少炎症生物标记物，如IL-6、IL-8、IL-10、IL1B、IL-12、IL-15、IL-17、CCL2、IL-1α、IL-2、IL-5、IL-9、CCL4、M-CSF、MCP-1、GCSF、MIP1A、CRP、TNFα、TNFβ、IFNγ、IP10、MCP1和SAA1。在一些实施方案中，所述方法包括降低APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法包括以下中的一项或多项：i)减少感染组织和/或器官中的病毒负荷；或ii)减少和/或预防器官(例如肺)胶原沉积。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV-2感染引起的炎症(例如，病毒活性、炎症细胞(例如，CTL、NK细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的浸润、炎症生物标记物、细胞因子风暴、SIRS、脓毒症、脓毒性休克)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ IDNO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV-2感染引起的细胞因子风暴的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV-2感染引起的炎症(例如，病毒活性、炎症细胞(例如，CTL、NK细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的浸润、炎症生物标记物、细胞因子风暴、SIRS、脓毒症)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV-2感染引起的细胞因子风暴的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中SARS-CoV-2感染的器官(例如肺)中的病毒负荷的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中SARS-CoV-2感染的器官(例如肺)中的病毒负荷的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种在个体(例如，人，如至少约55岁的人)中预防SARS-CoV-2感染(例如，肺感染)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种在个体(例如，人，如至少约55岁的人)中预防SARS-CoV-2感染(例如，肺感染)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ IDNO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括减少炎症生物标记物，如IL-6、IL-8、IL-10、IL1B、IL-12、IL-15、IL-17、CCL2、IL-1α、IL-2、IL-5、IL-9、CCL4、M-CSF、MCP-1、GCSF、MIP1A、CRP、TNFα、TNFβ、IFNγ、IP10、MCP1和SAA1。在一些实施方案中，所述方法包括降低APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法包括以下中的一项或多项：i)减少感染组织和/或器官中的病毒负荷；或ii)减少和/或预防器官(例如肺)胶原沉积。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于H1N1感染引起的炎症(例如，病毒活性、炎症细胞(例如，CTL、NK细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的浸润、炎症生物标记物、细胞因子风暴、SIRS、脓毒症、脓毒性休克)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于H1N1感染引起的细胞因子风暴的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于H1N1感染引起的炎症(例如，病毒活性、炎症细胞(例如，CTL、NK细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的浸润、炎症生物标记物、细胞因子风暴、SIRS、脓毒症、脓毒性休克)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于H1N1感染引起的细胞因子风暴的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括减少炎症生物标记物，如IL-6、IL-8、IL-10、IL1B、IL-12、IL-15、IL-17、CCL2、IL-1α、IL-2、IL-5、IL-9、CCL4、M-CSF、MCP-1、GCSF、MIP1A、CRP、TNFα、TNFβ、IFNγ、IP10、MCP1和SAA1。在一些实施方案中，所述方法包括降低APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法包括以下中的一项或多项：i)减少感染组织和/或器官中的病毒负荷；或ii)减少和/或预防器官(例如肺)胶原沉积。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于H5N1感染引起的炎症(例如，病毒活性、炎症细胞(例如，CTL、NK细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的浸润、炎症生物标记物、细胞因子风暴、SIRS、脓毒症、脓毒性休克)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于H5N1感染引起的细胞因子风暴的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于H5N1感染引起的炎症(例如，病毒活性、炎症细胞(例如，CTL、NK细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的浸润、炎症生物标记物、细胞因子风暴、SIRS、脓毒症、脓毒性休克)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种减少个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于H5N1感染引起的细胞因子风暴的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括减少炎症生物标记物，如IL-6、IL-8、IL-10、IL1B、IL-12、IL-15、IL-17、CCL2、IL-1α、IL-2、IL-5、IL-9、CCL4、M-CSF、MCP-1、GCSF、MIP1A、CRP、TNFα、TNFβ、IFNγ、IP10、MCP1和SAA1。在一些实施方案中，所述方法包括降低APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法包括以下中的一项或多项：i)减少感染组织和/或器官中的病毒负荷；或ii)减少和/或预防器官(例如肺)胶原沉积。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于病毒感染而损伤的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体。在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于病毒感染而受损的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体和二聚化结构域。在一些实施方案中，IL-22单体经由任选的接头连接到二聚化结构域。在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:1-20和32中任一个的序列。在一些实施方案中，接头的长度为约6至约30个氨基酸。在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:1或10的序列。在一些实施方案中，二聚化结构域包含能够形成分子间二硫键的至少两个半胱氨酸。在一些实施方案中，二聚化结构域包含Fc片段的至少一部分。在一些实施方案中，Fc片段包含CH2和CH3结构域。在一些实施方案中，Fc片段包含SEQ ID NO:22或23的序列。在一些实施方案中，IL-22单体包含SEQ ID NO:21的序列。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。在一些实施方案中，每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。因此在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于病毒感染而受损的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，病毒属于正粘病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、冠状病毒科和痘病毒科中的任一种。在一些实施方案中，病毒是SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、H1N1或H5N1。在一些实施方案中，所述方法包括上调再生生物标记物如ANGPT2、FGF-b、PDGF-AA、Reg3A和PDGF-BB。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法包括再生功能性内皮(例如，肺内皮)细胞和/或EGX。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、洛匹那韦/利托那韦和/或IFN-α)。
因此在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV感染而受损的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ IDNO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV感染而受损的肺再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ IDNO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV感染而受损的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV感染而受损的肺再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括上调再生生物标记物如ANGPT2、FGF-b、PDGF-AA、Reg3A和PDGF-BB。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法包括再生功能性内皮(例如，肺内皮)细胞和/或EGX。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于MERS-CoV感染而受损的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ IDNO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于MERS-CoV感染而受损的肺再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ IDNO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于MERS-CoV感染而受损的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于MERS-CoV感染而受损的肺再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米
韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括上调再生生物标记物如ANGPT2、FGF-b、PDGF-AA、Reg3A和PDGF-BB。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法包括再生功能性内皮(例如，肺内皮)细胞和/或EGX。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV-2感染而受损的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ IDNO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV-2感染而受损的肺再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQID NO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV-2感染而受损的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV-2感染而受损的肺再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括上调再生生物标记物如ANGPT2、FGF-b、PDGF-AA、Reg3A和PDGF-BB。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法包括再生功能性内皮(例如，肺内皮)细胞和/或EGX。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于H1N1感染而受损的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于H1N1感染而受损的肺再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于H1N1感染而受损的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于H1N1感染而受损的肺再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、洛匹那韦/利托那韦例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括上调再生生物标记物如ANGPT2、FGF-b、PDGF-AA、Reg3A和PDGF-BB。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法包括再生功能性内皮(例如，肺内皮)细胞和/或EGX。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于H5N1感染而受损的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于H5N1感染而受损的肺再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于H5N1感染而受损的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种促进个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于H5N1感染而受损的肺再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，所述方法包括上调再生生物标记物如ANGPT2、FGF-b、PDGF-AA、Reg3A和PDGF-BB。在一些实施方案中，所述方法包括降低ARDS得分、APACHE II得分和/或KNAUS得分。在一些实施方案中，所述方法包括改善器官(例如，肺、心脏、肝、肾)功能测试得分。在一些实施方案中，所述方法包括增加NIAID 8分顺序量表的分数。在一些实施方案中，所述方法包括再生功能性内皮(例如，肺内皮)细胞和/或EGX。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
在一些实施方案中，提供了一种治疗或预防个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于病毒(例如，SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、H1N1、H5N1)感染而受损的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)中的内皮(例如肺内皮)功能障碍(例如减少EGX损伤/脱落/降解)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种治疗或预防个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于病毒(例如，SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、H1N1、H5N1)感染而受损的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)中的内皮(例如肺内皮)功能障碍(例如减少EGX损伤/脱落/降解)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种治疗或预防个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV-2感染而受损的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)中的内皮(例如肺内皮)功能障碍(例如减少EGX损伤/脱落/降解)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，提供了一种治疗或预防个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV-2感染而受损的肺中的内皮功能障碍(例如减少EGX损伤/脱落/降解)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体(例如，SEQ ID NO:21)、二聚化结构域(例如，Fc片段，如包含SEQ ID NO:22或23的Fc片段)和位于其间的任选的接头(例如，SEQ ID NO:1或10)。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此在一些实施方案中，提供了一种治疗或预防个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV-2感染而受损的组织或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)中的内皮(例如肺内皮)功能障碍(例如减少EGX损伤/脱落/降解)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，提供了一种治疗或预防个体(例如，人，如至少约55岁的人)中由于SARS-CoV-2感染而受损的肺中的内皮功能障碍(例如减少EGX损伤/脱落/降解)的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个(如SEQ ID NO:24)的序列。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg(例如，10μg/kg、30μg/kg或45μg/kg)、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，所述方法还包括向个体施用有效量的另一种治疗剂，如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，经由吸入)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林乌芬诺韦或其任何组合(例如，瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、和/或IFN-α(例如，经由吸入))。在一些实施方案中，EGX脱落与增加的流体和蛋白质渗漏和/或降低的上皮完整性有关。在一些实施方案中，治疗或预防内皮(例如，肺内皮)功能障碍包括以下中的一项或多项：i)预防和/或减少EGX降解、脱落和/或损伤；ii)下调促炎途径如TLR4信号传导；iii)促进功能性内皮细胞和/或EGX的再生；iv)保护内皮细胞和/或内皮细胞表面蛋白之间的黏着连接，如下调胞外蛋白酶(例如MMP)表达、或上调胞外基质蛋白表达(例如，生腱蛋白C(Tnc)、胶原I型α1(COL1a1)、胶原VI型α3(Col6a3)和胶原I型α2(Col1a2))；v)预防或减少流体和/或蛋白质渗漏；vi)减少或预防炎症细胞(例如，CTL、单核细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞)浸润；vii)恢复EGX依赖性屏障功能；viii)恢复EGX依赖性细胞间通讯；ix)下调炎症标记物(例如，IL-6、IL-8、IL-10、IL1B、IL-12、IL-15、IL-17、CCL2、IL-1α、IL-2、IL-5、IL-9、CCL4、M-CSF、MCP-1、GCSF、MIP1A、CRP、TNFα、TNFβ、IFNγ、IP10、MCP1和SAA1)；和(x)诱导内源性IL-22产生。在一些实施方案中，所述方法还包括基于个体为至少约55岁(例如，至少约60、65、70、75、80、85、90岁或更大的任何年龄)来选择个体。
待治疗的个体可以是任何动物，如禽或哺乳动物。在一些实施方案中，待治疗的个体是哺乳动物，包括但不限于家畜动物(例如，牛、绵羊、山羊、驴和马)、灵长类动物(例如，人和非人灵长类动物，如猴)、猫类、犬类、兔和啮齿动物(例如，小鼠、大鼠、沙鼠和仓鼠)。在一些实施方案中，个体是猴(例如，食蟹猴)。在一些实施方案中，个体是鼠类。在一些实施方案中，个体是人。
在一些实施方案中，待治疗的个体(例如人)为约5岁或以下、约10岁或以下、约16岁或以下、约18岁或以下、约20岁或以下、约25岁或以下、约35岁或以下、约45岁或以下、约55岁或以下、约65岁或以下、约75岁或以下、或约85岁或以下。在一些实施方案中，待治疗的个体为约5岁或以上、约10岁或以上、约16岁或以上、约18岁或以上、约20岁或以上、约25岁或以上、约35岁或以上、约45岁或以上、约55岁或以上、约60岁或以上、约65岁或以上、约70岁或以上、约75岁或以上、约80岁或以上、约85岁或以上、或约90岁或以上。在一些实施方案中，待治疗的个体为约1至约90岁、约5至约85岁、约10至约80岁、约15至约75岁或约18至约70岁。
在一些实施方案中，施用IL-22二聚体的个体不显示注射部位反应。在一些实施方案中，施用IL-22二聚体的个体不显示一种或多种不良事件，如皮肤干燥、红斑或钱币状湿疹，和/或其他安全性评价指标如身体检查、实验室测试、体重、生命体征、心电图和腹部超声等的显著异常。
病毒诱导的器官损伤或衰竭
根据本公开文本的方法、组合物、组合和试剂盒提供了与大量病毒感染相关的病毒诱导的器官损伤或衰竭的治疗。本文所述的病毒诱导的组织/器官损伤或衰竭可与任何病毒或病毒组合的感染有关，所述病毒如正粘病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、冠状病毒科和痘病毒科中的任一种的病毒或其任何组合，包括其鉴定和未鉴定的属、种、亚型、菌株和重配株。
病毒诱导的损伤或衰竭可发生在个体的任何组织、器官或系统中。在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭是呼吸系统(例如，咽、喉、气管、支气管、肺和隔膜)、循环系统(例如，肺、心脏、血管)、肌肉系统(例如肌肉)、体被系统(例如，皮肤、毛发、指甲)、消化系统(例如，食道、胃、肝、胆囊、胰腺、肠、结肠、直肠)、生殖系统(例如，卵巢、输卵管、子宫、外阴、阴道、睾丸、输精管、精囊、前列腺、阴茎)、内分泌系统(例如，下丘脑、垂体腺、松果体或松果腺、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺)、排泄系统(例如，肾、输尿管、膀胱、尿道)、骨骼系统(例如，骨、软骨、韧带、腱)、淋巴系统(例如，淋巴结、扁桃体、腺样体、胸腺、脾)或神经系统(例如，脑、脊髓、神经)的损伤或衰竭。在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭是病毒感染的组织或器官的损伤或衰竭。例如，在一些实施方案中，呼吸道病毒感染引起呼吸道(例如肺)的损伤或衰竭。在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭是在与病毒感染的组织、器官和/或系统不同的部位的损伤或衰竭。例如，在一些实施方案中，呼吸病毒感染引起心脏、肾、肝、脑或胃肠道的损伤或衰竭。例如，SARS-CoV、MERS-CoV和新鉴定的SARS-CoV-2不仅引起呼吸道(例如，肺)的损伤和/或衰竭，导致肺炎(例如，轻度肺炎、重度肺炎、急性肺炎)、呼吸短促、呼吸困难、肺纤维化或ARDS，在许多情况下，它们还引起非呼吸组织/器官(如心脏、肾和肝)的损伤和/或衰竭、脓毒症、脓毒性休克或MODS。在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭是表达IL-22受体的组织/器官(如肝、肺、皮肤、胸腺、胰腺、肾、胃肠道、滑膜组织、心脏、乳腺、眼和脂肪组织的上皮和基质细胞)的损伤或衰竭。在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭是多于一个组织/器官的损伤或衰竭。在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭是包含内皮细胞的组织/器官的损伤或衰竭。在一些实施方案中，损伤的组织或器官包括内皮细胞损伤、功能障碍或死亡。在一些实施方案中，内皮细胞是肺内皮细胞。
在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭是心脏损伤或衰竭，如心肌梗塞；充血性心力衰竭(CHF)；心肌衰竭；心肌肥厚；缺血性心肌病；收缩性心力衰竭；舒张性心力衰竭；中风；血栓性中风；向心性LV肥大、心肌炎；心肌病；肥厚型心肌病；心肌炎；失代偿性心力衰竭；缺血性心肌病；先天性心脏病；心绞痛；预防心肌梗塞后的心脏重塑或心室重塑；缺血和缺血后事件(例如心肌梗塞)中的缺血再灌注损伤；二尖瓣反流；高血压；低血压；再狭窄；纤维化；血栓形成；血小板聚集；或与病毒感染有关的任何心血管疾病及其并发症。
在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭是纤维化病症。在一些实施方案中，所述纤维化病症选自涉及在炎症或缺血再灌注损伤后组织重塑的纤维化病症，包括但不限于心内膜心肌和心脏纤维化；纵隔纤维化；特发性肺纤维化；肺纤维化；腹膜后纤维化；脾纤维化；胰腺纤维化；酒精和非酒精相关的肝纤维化(肝硬化)(包括病毒感染如HAV、HBV和HCV)；纤维瘤病；肉芽肿性肺病；梗死后的肾小球肾炎心肌瘢痕；子宫内膜纤维化和子宫内膜异位症；伤口愈合。在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭包括胶原沉积增加。
在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭与内皮功能障碍、损伤或死亡相关。在一些实施方案中，内皮功能障碍包括内皮依赖性血管舒张受损、内皮通透性增加和内皮糖萼(EGX)降解、脱落或损伤中的一种或多种。在一些实施方案中，内皮功能障碍包括EGX的脱落或降解增加。在一些实施方案中，EGX脱落与增加的流体和蛋白质渗漏和/或降低的上皮完整性有关。在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭与受试者的患病组织或器官中的内皮功能障碍相关。在一些实施方案中，患病组织是肺。
在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭是内皮功能障碍疾病，如心血管疾病、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成、心肌梗塞、心力衰竭、肾病、多代谢综合征、勃起功能障碍；血管炎；以及中枢神经系统(CNS)疾病。
在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭是皮肤或组织损伤，如损伤、伤口愈合。
在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭是泌尿生殖障碍或生殖泌尿障碍，包括但不限于肾病；膀胱障碍；生殖系统障碍；妇科障碍；泌尿道障碍；失禁；男性(精子发生、精子活力)和女性生殖系统障碍；性功能障碍；勃起功能障碍；胚胎发生；以及与妊娠相关的病症。
在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭是骨疾病，如骨质疏松症；骨关节炎；骨硬化症；骨不一致；骨肉瘤。
在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭是与患者器官和组织中的缺血和缺血后事件相关的缺血再灌注损伤，如血栓性中风；心肌梗塞；心绞痛；栓塞性血管闭塞；外周血管功能不全；内脏动脉闭塞；血栓或栓塞引起的动脉闭塞、非闭塞过程引起(如低肠系膜流量或脓毒症后)的动脉闭塞；肠系膜动脉闭塞；肠系膜静脉闭塞；肠系膜微循环的缺血再灌注损伤；缺血性急性肾衰竭；脑组织缺血再灌注损伤；肠套叠；血液动力学休克；组织功能障碍；器官衰竭；再狭窄；动脉粥样硬化；血栓形成；血小板聚集。
在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭是与此类感染相关的炎性病症，所述感染如由人类免疫缺陷病毒I(HIV-1)或HIV-2、获得性免疫缺陷(AIDS)、西尼罗脑炎病毒、冠状病毒(例如，SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2)、鼻病毒、流感病毒(例如，H1N1、H5N1)、登革病毒、HCV、HBV、HAV、出血热引起的病毒感染；耳科感染；脓毒症和鼻窦炎。
在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭是炎性障碍，如胃炎、痛风、痛风性关节炎、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、溃疡、慢性支气管炎、哮喘、过敏、急性肺损伤、肺炎、气道高反应性、血管炎、脓毒性休克和炎性皮肤障碍，包括但不限于银屑病、特应性皮炎、湿疹。
在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是肾损伤或衰竭，如糖尿病肾病；肾小球硬化症；肾病；肾损害；硬皮病肾危象和慢性肾衰竭。
在一些实施方案中，病毒诱导的组织/器官损伤或衰竭的症状可以是任何病毒感染症状，如发烧(体温>38℃)、咳嗽、呼吸短促、呼吸困难、肺纤维化、肺炎、急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、全身炎症反应综合征(SIRS)、细胞因子风暴、寨卡热(登革热样发烧)低血压、心动过速、呼吸困难、缺血、组织灌注不足(尤其涉及主要器官)、不可控出血、多系统器官衰竭(主要由缺氧、组织酸中毒引起)、严重代谢失调中的一种或多种。在特定的实施方案中，与病毒感染相关的症状或损伤是任何一种发烧，例如寨卡热、西尼罗热、登革热或黄热病，其中发烧通常伴有头痛、呕吐、皮疹、肌肉和关节疼痛、和特征性皮疹、和其他效应中的至少一种，例如如上所述。在一些实施方案中，本文所述的方法可以控制、改善和/或预防与病毒诱导的器官损伤或衰竭相关的一种或多种症状。在一些实施方案中，根据本公开文本的治疗可以预防所治疗的受试者的死亡。
在一些实施方案中，生物样品(例如，痰/唾液、血液、尿液、粪便、脑脊液或身体废用)中基因产物(例如，生物标记物)的表达水平特别指示病毒感染、炎症、细胞因子风暴、器官损伤、器官衰竭、SIRS、脓毒症、脓毒性休克或MODS的存在和/或严重程度。在一些实施方案中，生物样品(例如，痰/唾液、血液、尿液、粪便、脑脊液或身体废用)中基因产物(例如，生物标记物)的表达水平指示本文所述方法的治疗作用，例如，炎性细胞因子的减少和/或再生标记物的增加指示治疗有效。所述血液样品优选包括全血、血小板、外周血单核细胞(PBMC)和/或血沉棕黄层。在一些实施方案中，所述样品是全血样品。基因的表达产物包括例如核酸分子和/或蛋白质。在一些实施方案中，基因产物显示病毒遗传信息，如病毒DNA、病毒RNA或病毒蛋白(例如，包膜蛋白)。优选地，所述产物分离自所述个体的所述样品。
根据本发明的表达产物的分析可以用本领域已知的任何方法进行。例如使用基于抗体的结合测定来测量蛋白质水平。酶标记、放射性标记或荧光标记的抗体例如用于检测和定量蛋白质。例如合适的测定包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、蛋白质印迹测定和免疫组织化学染色测定。替代性地，为了同时测定多种蛋白的表达水平，例如使用蛋白阵列如抗体阵列。
在一些实施方案中，测试DNA(例如，病毒DNA)的存在或水平。可以使用用于DNA检测和/或测量的任何实验室技术，如PCR、qPCR、DNA-seq、DNA阵列或DNA探针。
在一些实施方案中，表达产物包含RNA，如总RNA或mRNA。在一些实施方案中，测试RNA(例如，病毒RNA)的存在或水平。RNA分子的寿命短于蛋白质的寿命。因此，RNA水平更能代表样品制备时个体的状态，因此更适于确定患有病毒感染的个体中炎症、细胞因子风暴、器官损伤、器官衰竭、SIRS、脓毒症、脓毒性休克或MODS的存在和/或严重程度。此外，测定RNA表达水平比测定蛋白质水平更省力。例如，使用比蛋白质芯片更容易开发和加工的寡核苷酸阵列。在一些实施方案中，RT-PCT、qRT-PCR、RNA-seq、RNA探针或RNA印迹用于检测和/或测量所述RNA产物。
病毒诱导的器官损伤或衰竭或本文所述方法的治疗作用也可通过对所述器官的已建立的功能测试、器官部位的医学成像(例如，CT成像、MRI)、对此类器官的活检或组织病理学研究来确定。所述器官的功能测试得分或病理学改善至正常范围可指示治疗有效。
对于可能的指标和测量，还参见本文的实施例。
肺损伤或衰竭
在一些实施方案中，病毒诱导的损伤或衰竭是呼吸系统损伤或衰竭，如肺损伤或衰竭，例如哮喘、急性肺损伤(ALI)、支气管疾病、肺病、肺炎(例如，轻度肺炎、重度肺炎)、急性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、SARS、MERS、冠状病毒病2019(COVID-19)、纤维化相关的哮喘、囊性纤维化、肺纤维化。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是SARS。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是MERS。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是COVID-19。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是H1N1猪流感。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是H5N1禽流感。在一些实施方案中，病毒诱导的呼吸系统损伤或衰竭的特征在于内皮功能障碍/损伤/死亡、和/或EGX脱落/损伤。可以使用任何合适的方法来测量EGX，例如，用WGA和4′,6-二脒基-2-苯基吲哚染色，然后使用显微镜方法成像。对于示例性方法，也参见实施例3和4。
在一些实施方案中，本文所述的方法可用于治疗或预防上呼吸道或下呼吸道的病毒感染的炎症效应。特别地，本文所述的方法可用于治疗或预防由病毒感染引起的呼吸衰竭，包括急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征。在一些实施方案中，本文所述的方法还可用于治疗或预防由病毒感染引起的呼吸衰竭的后遗症，包括多器官衰竭或MODS。
在一些实施方案中，病毒诱导的肺损伤或衰竭是肺纤维化、肺炎、ALI或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。ARDS(急性肺损伤(ALI)的最严重形式)是一种具有高死亡率(30％-60％)的极具破坏性的临床综合征。ARDS是一种呼吸衰竭，其特征在于肺部广泛炎症的快速发作。症状可包括呼吸短促、呼吸急促和异常通气导致的血液中的低氧水平。其他常见症状包括肌肉疲劳和全身无力、低血压、不断干咳和发烧。
糖萼的降解与ARDS中发生的流体和蛋白质渗漏有关，并且肺损伤后对糖萼的保护减轻了ARDS期间在肺中看到的变化(Murphy,L.S.,等人,“Endothelial glycocalyxdegradation is more severe in patients with non-pulmonary sepsis compared topulmonary sepsis and associates with risk of ARDS and other organdysfunction.”Annals of Intensive Care,2017.7(1):第1-9页；Kong,G.,等人,“Astilbin alleviates LPS-induced ARDS by suppressing MAPK signaling pathwayand protecting pulmonary endothelial glycocalyx.”Int Immunopharmacol,2016.36:第51-58页；Wang,L.,等人,“Ulinastatin attenuates pulmonary endothelialglycocalyx damage and inhibits endothelial heparanase activity in LPS-inducedARDS.”Biochem Biophys Res Commun,2016.478(2):第669-75页)。
肺功能测试(PFT)可用于确定肺损伤或衰竭的存在和/或严重程度，或确定治疗的治疗功效。PFT是显示肺工作情况的非侵入性测试。测试测量肺容量、能力、流速和气体交换。肺量计法用于筛选影响肺容量或气道的疾病，如COPD或哮喘。肺容量测试是另一种比肺量计法更精确的测试，并且测量肺中的空气量，包括在正常呼吸结束时残留的空气。扩散能力测试测量氧气进入血流的难易程度。在一些实施方案中，治疗效果可以通过测量以下一项或多项的PFT来确定：潮气量(VT)、每分钟气量(MV)、肺活量(VC)、功能残气量(FRC)、残气量、肺总量、用力肺活量(FVC)、用力呼气量(FEV)、用力呼气流量(FEF)和呼气流量峰值(PEFR)。一种或多种这样的PFT指标从故障范围到标准/健康范围的改善可以指示本文所述方法的治疗效果。
可在潮式呼吸条件下进行肺功能研究(Goplen等人J Allergy ClinImmunol.2009；123(4):925-32.e11)。可以在复张封闭气道的深度充气之前和之后进行各种扰动。可将这些测量值与充气前数据进行比较，以确定(Scireq)计算机控制的活塞呼吸器上单隔室、恒定相和压力容积环的基线与肺容量肺生理学。可以测量几个参数来反映肺功能，如输入阻抗(Zrs)、电阻(R)、顺应性(C)、组织阻尼(G)等。例如还参见实施例7。在一些实施方案中，本文所述的方法(例如，预防或治疗病毒诱导的肺损伤或衰竭、或保护肺免受病毒诱导的肺损伤或衰竭)改善肺功能，其可包括以下中的一项或多项：i)改善肺实质的基线功能；ii)降低例如小气道中的气流阻力；iii)改善肺泡使用；iv)防止气道塌陷；和v)增加顺应性(降低肺僵硬度)。
IL-22二聚体对预防或治疗病毒诱导的肺损伤或衰竭，或保护肺免受病毒诱导的肺损伤或衰竭的作用可以使用NIAID 8分顺序量表来测量：1.死亡；2.住院，使用有创机械通气或体外膜氧合；3.住院，使用无创通气或高流量氧气装置；4.住院，需要补充氧气；5.住院，不需要补充氧气-需要持续的医疗护理(COVID-19相关或其他)；6.住院，不需要补充氧气-不再需要持续的医疗护理；7.不住院，活动受限和/或需要家庭吸氧；和8.不住院，活动不受限制。在一些实施方案中，本文所述的方法在NIAID量表中增加至少1分(例如，至少2、3、4、5或更多分)。还参见实施例5。
病毒诱导的肺损伤或衰竭或本文所述方法的治疗作用也可通过胸部的医学成像(例如，CT成像、MRI)、肺活检和肺组织病理学得分来确定(对于可能的测量，参见实施例1、4和7)。可以使用任何已知的方法进行组织学研究。可以将来自病毒感染个体的石蜡包埋的肺切片并用染料如苏木精和伊红(H&E)、马松三色、天狼星红或高碘酸-希夫(PAS)等染色。例如，SARS-CoV-2感染患者的CT成像通常显示双侧肺实质磨玻璃和实变肺混浊，有时具有圆形形态和外周肺分布。疾病的轻度或中度进展表现为肺浑浊程度和密度增加。
病毒感染的组织或器官中的病毒负荷可以通过从细胞裂解物中提取总RNA，进行亚基因组-N(sgm-N)RNA标准测定(亚基因组RNA测量新的病毒RNA，不仅仅是病毒接种物)或RNA-seq(例如，测定每个病毒ORF的读段计数)来检查。还参见例如实施例6。
呼吸道病毒感染的炎性作用的降低也可通过患有这种病毒感染的受试者中炎性细胞因子(例如，CXCL2、IL-1β和/或IL-6)和/或炎症细胞(例如，CTL、NK细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的降低来评估。细胞因子水平和炎症细胞水平可以例如在来自受试者的支气管肺泡灌洗(BAL)液中评估。还可以通过免疫荧光染色来检查炎症细胞浸润，然后可以收获肺组织，消化，并进行FACS分选。还参见例如实施例7。
多器官功能障碍综合征(MODS)
多器官功能障碍综合征(MODS)(也称为多器官衰竭(MOF)、总器官衰竭(TOF)或多系统器官衰竭(MSOF))是急性病患者中改变的器官功能，使得在没有医学干预的情况下不能维持稳态。MODS通常被定义为在至少两个器官系统中存在衰竭。MODS通常由感染、损伤(事故、手术)、灌注不足和代谢亢进引发的不受控制的炎症反应引起。不受控制的炎症反应可导致脓毒症或全身炎症反应综合征(SIRS)。SIRS是影响全身的炎症状态。它是与全身性炎症、器官功能障碍和器官衰竭相关的几种病症之一。SIRS是细胞因子风暴的子集，其中存在各种细胞因子的异常调节。SIRS的原因可能是感染性或非感染性。SIRS与脓毒症密切相关。当SIRS由感染引起时，它被认为是脓毒症。SIRS的非感染性原因包括创伤、烧伤、胰腺炎、缺血和出血。脓毒症是以全身炎症状态为特征的严重医学病症，并且可导致脓毒性休克。SIRS和脓毒症均可发展为重度脓毒症，并最终发展为MODS或死亡。MODS的潜在机制尚不清楚。存活的机会通常随着MODS中涉及的器官数量的增加而降低。衰竭器官系统的例子是呼吸系统(例如肺)衰竭，肝、肾或胃肠功能衰竭，和循环衰竭。
MODS的治疗是非特异性的并且主要是支持性的，包括例如治疗感染、营养支持和对个体衰竭器官的人工支持，如透析和组织灌注或氧合。已经测试了几种免疫调节干预，包括用免疫球蛋白或IFNγ治疗，但成功率低。
MODS在患者中的发生目前是通过分类系统建立的，所述分类系统如用于多系统器官衰竭的KNAUS标准(Knaus,WA等人Ann.Surg.1985；202:685-293)，其涉及生理测量，如呼吸频率、心率和动脉压、尿量、血清肌酐和患者问卷，得到1至10的量表上的得分。KNAUS得分为5或更高表示存在MODS。每天为有发生MODS风险的患者确定KNAUS得分。目前还没有在MODS的最初迹象变得明显之前实现评估发生MODS的风险的方法。在一些实施方案中，本文所述的方法可降低KNAUS得分，指示治疗有效。
正粘病毒科
正粘病毒科是RNA病毒家族。其包括七个属：甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、丁型流感病毒、鲑传贫病毒属(Isavirus)、索戈托病毒属(Thogotovirus)和夸兰扎病毒属(Quaranjavirus)。前四个属含有在脊椎动物中引起流感的病毒，所述脊椎动物包括禽类(即禽流感)、人和其他哺乳动物。鲑传贫病毒感染鲑鱼。索戈托病毒是虫媒病毒并感染脊椎动物和无脊椎动物，如蜱和蚊子。在流感病毒的四个属中，甲型流感病毒感染人、其他哺乳动物和禽类，并引起所有流感大流行；乙型流感病毒感染人和海豹；丙型流感病毒感染人、猪和狗；而丁型流感病毒感染猪和牛。
甲型流感病毒和乙型流感病毒颗粒含有分成8个线性区段的负义单链RNA基因组。用两种不同流感病毒共感染单一宿主可导致产生具有源自每种亲本病毒的基因组区段的新组合的重配子代病毒。
甲型流感病毒是三种流感类型中最具感染性的人病原体并可引起最严重的疾病。它们基于病毒表面蛋白血凝素(HA或H)和神经氨酸酶(NA或N)进一步分类。已经鉴定出甲型流感病毒的16种H亚型(或血清型)和9种N亚型。甲型流感病毒的亚型根据其HA和NA表面蛋白命名。例如，“H7N2病毒”是指具有HA 7蛋白和NA 2蛋白的甲型流感病毒亚型，等。已在人中确认的血清型包括2009年引起“猪流感”的甲型流感病毒亚型H1N1(H1N1)；引起“亚洲流感”的H2N2；引起“香港流感”的H3N2；甲型流感病毒亚型H5N1(H5N1)是一种大流行病威胁并引起禽流行性感冒或“禽流感”；H7N7具有异常的人畜共患潜力；H1N2在人和猪中流行；H9N2；H7N2；H7N3；和H10N7。
由H1N1引起的2009年流感大流行(猪流感)最初出现在美国。人的症状通常类似于流感和流感样疾患，包括发烧；咳嗽、咽痛、流泪、身体疼痛、呼吸短促、头痛、体重减轻、寒战、打喷嚏、流鼻涕、咳嗽、头晕、腹痛、食欲不振和疲劳。患者也会出现腹泻和呕吐。在如肺炎(导致脓毒症)、高烧(导致神经问题)、脱水(由于过度呕吐和腹泻)、电解质失衡和肾衰竭的许多死因中，呼吸衰竭是最常见的死因。幼儿和老年人受影响最大。致命的H1N1流感的原发性肺病理学的特征在于坏死性肺泡炎和致密的嗜中性粒细胞浸润。
所有已知的甲型病毒亚型都可以在禽类中找到。由H5N1引起的禽流行性感冒或“禽流感”已经杀死了数百万的家禽。显示到，也可适于发生人与人的传播。呼吸和多器官衰竭导致的死亡率为约60％。人感染禽类病毒的症状范围为从典型的流感样症状(发烧、咳嗽、咽痛和肌肉疼痛)到眼睛感染、肺炎、严重呼吸系统疾病(如急性呼吸窘迫)和其他严重和危及生命的并发症。禽流感的症状可取决于引起感染的病毒。甲型禽流感病毒H5、H7和H9中的每一种理论上可与九种神经氨酸酶表面蛋白中的任一种配对；因此，每个亚型可能有九种不同的形式(例如，H5N1至H5N9)。H5感染已在人中记录，有时引起严重疾患和死亡。人中的H7感染是罕见的，但可在与受感染的禽类直接接触的人中发生。认为，人感染禽流感的大多数病例是由接触感染的家禽或污染的表面造成的。对于大多数人来说，禽流感的风险通常较低，因为病毒主要发生在禽类中，并且通常不会感染人。然而，亚洲和欧洲家禽中的甲型禽流感(H5N1)爆发是引起人感染和死亡的禽流感爆发的一个例子。在一些实施方案中，病毒病原体是甲型禽流感病毒，或其任何亚型和重配株。在一些实施方案中，甲型禽流感病毒具有亚型H5、H7或H9的血凝素组分。
重配和新的流感亚型形成甲型流感病毒在许多不同的动物中发现，包括鸭、鸡、猪、鲸、马和海豹。然而，甲型流感病毒的某些亚型对某些物种具有特异性，但禽类是所有甲型流感病毒亚型的宿主。在一个物种中通常看到的甲型流感病毒可在另一个物种中交叉并引起疾患。例如，H5N1禽流感导致人群体中爆发禽流感，而H7N7、H9N2和H7N2亚型也与跨物种屏障的传播和所致人感染有关。禽流感病毒可能通过两种主要方式传播给人；(a)直接来自感染的禽类或来自被禽流感病毒污染的材料，(b)通过中间宿主，如猪。
在一些实施方案中，本文所述的病毒是正粘病毒科病毒，其选自甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒及其任何亚型或重配株。在一些实施方案中，病毒是甲型流感病毒或其任何亚型或重配株。在一些实施方案中，病毒是甲型流感病毒亚型H1N1(H1N1)或甲型流感病毒亚型H5N1(H5N1)。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是H1N1猪流感。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是H5N1禽流感。
丝状病毒科
在一些实施方案中，病毒病原体可以是属于丝状病毒科的病毒，在本文中也称为“丝状病毒”。这些病毒通常是典型地感染灵长类动物的单链负义RNA病毒。丝状病毒能够在几乎所有细胞类型中繁殖。丝状病毒基因组包含编码4种病毒体结构蛋白(VP30、VP35、核蛋白和聚合酶蛋白(L-pol))和3种膜相关蛋白(VP40、糖蛋白(GP)和VP24)的七种基因。丝状病毒引起出血热，具有高水平的致死性。它们分为丝状病毒科中的两个属：埃博拉病毒(EBOV)和马尔堡病毒(MARV)，在人和非人灵长类动物中都具有高度致病性，病死率水平高达90％。埃博拉病毒物种雷斯顿(REBOV)在猴子中具有致病性，但在人或大猿中不引起疾病。丝状病毒感染的致命结局与循环T细胞数量的早期减少、不能形成特异性体液免疫和促炎细胞因子的释放有关。更具体地，这些病毒引起以在大多数情况下全身性出血、多器官衰竭和死亡为特征的人疾病的散发性流行病。疾患的发作是突然的，最初的症状类似于流感样综合征。发烧、头痛、全身不适、肌痛、关节痛和咽痛通常继之以腹泻和腹痛。随后脱屑的短暂麻疹样皮疹通常出现在疾患的第一周结束时。其他身体检查包括经常渗出性的咽炎，偶尔还有结膜炎、黄疸和水肿。在疾患的第三天后，出血表现是常见的并包括瘀斑和明显出血，其可来自胃肠道的任何部分和多个其他部位。随着疾病的进展，患者出现严重的多灶性坏死和类似脓毒性休克的综合征。此外，纤溶系统的激活结合凝血因子的消耗导致凝血因子的耗尽和血小板膜糖蛋白的降解。
在一些实施方案中，本文所述的病毒是选自埃博拉病毒(EBOV)和马尔堡病毒(MARV)的丝状病毒科病毒。
黄病毒科
在一些实施方案中，病毒病原体可以是属于黄病毒科的病毒，在本文中也称为“黄病毒”，一组ssRNA(+)病毒。人和其他哺乳动物作为天然宿主。黄病毒科有四个属，包括通常是蚊媒的黄病毒属(典型种黄热病毒(YFV)，其他包括西尼罗病毒(WNV)、登革病毒(DENV)和寨卡病毒(ZIKV))、肝炎病毒属(典型种肝炎病毒C(丙型肝炎病毒)，也包括肝炎病毒B(GB病毒B))、Pegivirus属(包括Pegivirus A(GB病毒A)、Pegivirus C(GB病毒C)和Pegivirus B(GB病毒D))和感染非人哺乳动物的瘟病毒属(典型种瘟病毒A(牛病毒性腹泻病毒1)，其他包括瘟病毒C(经典猪瘟病毒，以前是猪霍乱病毒)。该家族还具有许多未分类的物种。
WNV引起西尼罗热，其可表现为发烧、头痛、呕吐或皮疹。脑炎或脑膜炎相当罕见。恢复可能需要数周至数月。
DENV是登革热(DF)的原因，其症状通常在感染后三至十四天开始，其可能包括高烧、头痛、呕吐、肌肉和关节疼痛和特征性皮疹。恢复通常需要二至七天。在小部分病例中，疾病发展为危及生命的登革出血热，导致出血、低水平的血小板和血浆渗漏；或发展为登革休克综合征，其中发生危险的低血压。
YFV引起黄热病，其为通常持续时间短暂的病毒性疾病。在大多数病例下，症状包括发烧、寒战、食欲不振、恶心、特别是背部的肌肉疼痛、和头痛。症状通常在五天内改善。在约15％的人中，在发烧好转的一天内，出现腹痛，并且肝脏损伤开始，导致皮肤发黄。如果发生这种情况，出血和肾脏问题的风险也会增加。
ZIKV引起自限性登革热(DF)样疾病，其潜伏期长达10天。体征和症状包括相当低烧、肌痛和斑丘疹，伴有关节痛和头痛，以及较不常见的水肿、咽痛和呕吐。2007年和2013年爆发ZIKV，2016年进入巴西后出现疫情，均归因于ZIKV的亚洲基因型。与DF相比，急性寨卡热(ZF)不太严重。一项研究表明，在寨卡热的急性期期间观察到多功能T细胞激活(Th1、Th2、Th9和Th17应答)，其特征在于各自细胞因子水平(IL-2、IL-3、IL-13、IL-9和IL-17)的增加，随后是恢复期的减少。ZIKV感染与Gillain-Barre综合征有关(Tappe等人,MedMicrobiol Immunol.2016；205:269-273)。在妊娠中，该疾病会从母亲传播到子宫中的胎儿，并可在婴儿中引起多种问题，最明显的是小头畸形，以及眼睛异常和胎儿水肿。
在一些实施方案中，本文所述的病毒是选自寨卡病毒(ZIKV)、西尼罗病毒(WNV)、登革病毒(DENV)和黄热病毒(YFV)的黄病毒科病毒。
冠状病毒科
在一些实施方案中，病毒病原体是冠状病毒科成员。冠状病毒科病毒是有包膜的正义单链RNA病毒。颗粒通常具有大的、棒状或花瓣状的表面突起(“包膜粒”或“刺突”)，在球形颗粒的电子显微照片中产生类似于日冕的图像。冠状病毒科分为2个亚科，5个属，23个亚属和约40个种。
在一些实施方案中，本文所述的病毒是选自α冠状病毒229E(HCoV-229E)、纽黑文冠状病毒NL63(HCoV-NL63)、β冠状病毒OC43(HCoV-OC43)、冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的冠状病毒科病毒。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭与SARS-CoV感染相关。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是SARS。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭与MERS-CoV感染相关。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是MERS。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭与SARS-CoV-2感染相关。在一些实施方案中，病毒诱导的器官损伤或衰竭是COVID-19。
在一些实施方案中，冠状病毒科病毒是严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)，其引起人畜共患来源的病毒性呼吸系统疾病。最初的症状是流感样的，并可包括发烧、肌肉疼痛、嗜睡症状、咳嗽、咽痛和其他非特异性症状。所有患者共有的唯一症状显现是发烧高于38℃(100°F)。SARS可能最终导致呼吸短促和/或肺炎-直接病毒性肺炎或继发性细菌性肺炎。SARS的平均潜伏期为4-6天，但罕见地可以短至1天或长至14天。自2004年以来没有爆发疫情。没有疫苗可用。与SARS相关的死亡率与引起急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的快速进行性呼吸衰竭有关。在一些情况下，多器官衰竭也是一个特征。最初假定与SARS相关的呼吸衰竭是由于快速的病毒复制导致呼吸道靶细胞(如肺泡上皮细胞)的溶细胞性破坏，或由于病毒逃逸到远离呼吸系统的组织和器官(如中枢神经系统)。然而，更多的证据表明，呼吸衰竭的发生与高病毒滴度无关。而是研究人员发现呼吸衰竭与促炎细胞因子如TFNα和IFNβ的显著升高有关，所述促炎细胞因子的显著升高导致先天免疫系统受到不适当刺激，从而触发所谓的“细胞因子风暴”。在SARS患者中发现了细胞因子风暴与疾患严重程度之间的相关性。
在一些实施方案中，冠状病毒科病毒是中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。MERS-CoV是2012年在沙特阿拉伯报道的一种β冠状病毒，并被WHO确认为“威胁全球健康”。它是一种高致病性呼吸道病毒，其在感染个体中引起严重的呼吸窘迫和潜在的肾衰竭。每10名报道患有MERS的患者中约有3或4人死亡。症状包括发烧、咳嗽、腹泻和呼吸短促。对于许多MERS患者，伴随更严重的并发症，如肺炎(重度肺炎可导致ARDS)、脓毒性休克和器官(例如肾)衰竭。还报道了弥散性血管内凝血(DIC)和心包炎。类似于SARS，在MERS患者中发现了细胞因子风暴与疾患严重程度之间的相关性。
冠状病毒科的最新成员是2019年新型冠状病毒(2019-nCoV)，迄今为止其死亡率低于MERS和SARS冠状病毒成员。WHO已将2019-nCoV正式指定为“严重急性呼吸综合征冠状病毒2”(SARS-CoV-2)。SARS-CoV-2导致2019-2021年爆发的急性呼吸系统疾病(“冠状病毒病2019”，COVID-19)，由WHO指定为全球卫生紧急事件。SARS-CoV-2的基因序列类似于SARS-CoV(79.5％)和蝙蝠冠状病毒(96％)。病毒主要通过密切接触传播，特别是通过来自咳嗽和打喷嚏的呼吸道飞沫传播。SARS-CoV-2的平均潜伏期为约14天。对于确诊的SARS-CoV-2感染，报道的疾患范围为从很少症状到没有症状的人到严重患病和生命垂危的人。症状包括发烧、咳嗽、咽痛、鼻塞、不适、头痛、肌肉疼痛、不适、呼吸短促、肺纤维化、轻度肺炎、重度肺炎、急性肺炎、ALI、ARDS、脓毒症(器官功能障碍)或脓毒性休克。器官功能障碍的体征包括：精神状态改变、呼吸困难或呼吸急促、氧饱和度低、排尿量减少、心率快、脉搏弱、四肢发冷或血压低、皮肤斑点状，或凝血病、血小板减少、酸中毒、高乳酸或高胆红素血症的实验室证据。年长的个体具有明显较差的结局。只有少数疫苗可用但有限。科学家注意到，入住ICU的SARS-CoV-2患者，特别是那些患有严重疾病的患者，与那些没有入住ICU的患者相比，显示出显著更高水平的炎性细胞因子。细胞因子风暴与疾患严重程度之间的这种相关性先前在SARS和MERS患者中观察到。这种“细胞因子风暴”可触发过度的、不受控制的全身性炎症，导致肺炎、ARDS、呼吸衰竭、休克、器官衰竭、继发性细菌性肺炎和可能死亡。
痘病毒科
在一些实施方案中，病毒病原体可以是属于痘病毒科的病毒。痘病毒科病毒具有双链DNA基因组，并且通常有包膜。人、脊椎动物和节肢动物作为天然宿主。与该科相关的疾病包括天花。目前有69个种，分为28个属，分为两个亚科。对人具有传染性的四个属是：正痘病毒属、副痘病毒属、亚塔痘病毒属和软疣痘病毒属。正痘病毒包括天花病毒(天花)、痘苗病毒、牛痘病毒和猴痘病毒。副痘病毒包括口疮病毒、假牛痘病毒和牛丘疹性口炎病毒。亚塔痘病毒包括塔纳痘病毒和雅巴猴肿瘤病毒。软疣痘病毒包括传染性软疣病毒(MCV)。原型痘病毒是痘苗病毒，因其在根除天花中的作用而为人知晓。
天花是一种传染病。WHO在1980年认证全球根除该疾病。死亡风险为约30％，婴儿死亡率更高。恶性和出血形式通常是致命的。存活者的皮肤通常有大量的疤痕，有些人失明。天花的症状包括发烧、呕吐、肌肉疼痛、恶心、口腔溃疡形成和皮疹。
IL-22二聚体
如本文所用，术语“IL-22二聚体”是指包含IL-22蛋白的两个单元或本文所述的任何IL-22单体的两个单元的蛋白质。例如，IL-22二聚体可包含直接彼此连接或经由连接部分如肽接头、化学键、共价键或多肽(例如载体蛋白、二聚化结构域)连接在一起的两个IL-22单体。在一些实施方案中，IL-22二聚体包含两个相同的IL-22单体。在其他实施方案中，IL-22二聚体包含两个不同的IL-22单体。可用于本发明的IL-22二聚体的其他例子描述于美国专利US8945528中，将其通过引用以其整体并入本文。在一些实施方案中，IL-22二聚体是包含两个人IL-22分子的重组IL-22二聚化蛋白，并在Generon(上海)Corporation Ltd.(现为Evive Biotechnology(上海)Ltd)生产的无血清培养物中转化的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中产生。IL-22二聚体描述于例如美国专利US8945528中，包括序列信息，将其通过引用以其整体并入本文。本文所用的形成IL-22二聚体的多肽可从多种来源分离，如从人组织类型或另一种来源分离，或通过重组或合成方法制备。在一些实施方案中，IL-22二聚体包含载体蛋白，包括但不限于免疫球蛋白(例如，人IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)的Fc片段或白蛋白(例如人白蛋白)。IL-22单体可以位于载体蛋白的C末端或N末端。在一些实施方案中，IL-22二聚体不包含载体蛋白。图1-图3B说明了本发明的IL-22二聚体的代表性结构。
在一些实施方案中，IL-22二聚体包含式I：M1-L-M2；其中M1是第一IL-22单体，M2是第二IL-22单体，并且L是连接第一IL-22单体和第二IL-22单体并置于其间的连接部分。在一些实施方案中，第一IL-22单体和第二IL-22单体是相同的。在一些实施方案中，第一IL-22单体和第二IL-22单体是不同的。
在一些实施方案中，连接部分L是包含约3至约50个氨基酸的短多肽。在一些实施方案中，L是接头(例如，肽接头)，如本文所述的任何接头。在一些实施方案中，L是包含SEQID NO:1-20和32中任一个的序列(或基本上由其组成，或由其组成)的肽接头。在一些实施方案中，L是长度为约3至约50个氨基酸的肽接头。在一些实施方案中，L是长度为约6至约30个氨基酸的肽接头。在一些实施方案中，L是包含SEQ ID NO:1或10的序列(或基本上由其组成，或由其组成)的肽接头。在一些实施方案中，第一IL-22单体和第二IL-22单体是相同的。在一些实施方案中，第一IL-22单体和第二IL-22单体是不同的。在一些实施方案中，IL-22单体包含SEQ ID NO:21的序列(或基本上由其组成，或由其组成)。在一些实施方案中，IL-22二聚体包含SEQ ID NO:28的序列(或基本上由其组成，或由其组成)。示例性IL-22二聚体参见图1。
在一些实施方案中，连接部分L为式II的多肽：-Z-Y-Z-；其中Y是载体蛋白；Z为无，或包含约1至约50个氨基酸的短肽；并且“-”是化学键或共价键。在一些实施方案中，“-”是肽键。在一些实施方案中，Z的长度为约5至约50个氨基酸。在一些实施方案中，Z的长度为约1至约30个氨基酸。在一些实施方案中，Z的长度为约6至约30个氨基酸。在一些实施方案中，Z包含SEQ ID NO:1-20和32中任一个的序列(或基本上由其组成，或由其组成)。在一些实施方案中，Z包含SEQ ID NO:1或10的序列(或基本上由其组成，或由其组成)。在一些实施方案中，载体蛋白包含至少约两个(例如2、3、4或更多个)能够形成分子间二硫键的半胱氨酸。在一些实施方案中，载体蛋白在IL-22单体的N末端。在一些实施方案中，载体蛋白在IL-22单体的C末端。在一些实施方案中，两个IL-22单体都在载体蛋白的N末端。参见图2A作为例子。在一些实施方案中，两个IL-22单体都在载体蛋白的C末端。参见图3A作为例子。在一些实施方案中，载体蛋白是白蛋白(例如人白蛋白)或免疫球蛋白(如IgG，例如人IgG)的Fc片段。在一些实施方案中，载体蛋白通过经由一个或多个二硫键连接两个二聚化结构域(例如，两个Fc片段)而形成。在一些实施方案中，第一IL-22单体和第二IL-22单体是相同的。在一些实施方案中，第一IL-22单体和第二IL-22单体是不同的。
在一些实施方案中，IL-22二聚体包含两个单体亚基，其中每个单体亚基包含IL-22单体和二聚化结构域(例如，Fc片段)。在一些实施方案中，IL-22单体经由任选的接头连接到二聚化结构域。因此，在一些实施方案中，IL-22包含两个单体亚基，其中每个单体亚基包含IL-22单体、二聚化结构域(例如，Fc片段)和任选地连接IL-22单体和二聚化结构域的接头。在一些实施方案中，二聚化结构域(例如，Fc片段)包含至少两个(如，2、3、4或更多个)能够形成分子间二硫键(例如，2、3、4或更多个二硫键)的半胱氨酸。在一些实施方案中，二聚化结构域包含人免疫球蛋白(如人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的Fc片段，并且任选的接头是连接IL-22单体和Fc片段的肽接头，并且IL-22二聚体通过经由一个或多个二硫键连接两个二聚化结构域(例如，Fc片段)而形成。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的N末端。在一些实施方案中，IL-22单体在二聚化结构域的C末端。因此，在一些实施方案中，IL-22二聚体包含两个单体亚基，其中第一单体亚基从N’到C’包含：第一IL-22单体，第一任选的接头，第一二聚化结构域(例如，Fc片段)；其中第二单体亚基从N’到C’包含：第二IL-22单体，第二任选的接头，第二二聚化结构域(例如，Fc片段)；并且其中第一单体亚基和第二单体亚基经由由每个二聚化结构域的两个或更多个(如，2、3、4或更多个)半胱氨酸形成的分子间二硫键(例如，2、3、4或更多个二硫键)连接。参见图2B作为例子。在一些实施方案中，IL-22二聚体包含两个单体亚基，其中第一单体亚基从N’到C’包含：第一二聚化结构域(例如，Fc片段)，第一任选的接头，第一IL-22单体；其中第二单体亚基从N’到C’包含：第二二聚化结构域(例如，Fc片段)，第二任选的接头，第二IL-22单体；并且其中第一单体亚基和第二单体亚基经由由每个二聚化结构域的两个或更多个(例如，2、3、4或更多个)半胱氨酸形成的分子间二硫键(例如，2、3、4或更多个二硫键)连接。参见图3B作为例子。在一些实施方案中，第一和第二任选的接头是相同的。在一些实施方案中，第一和第二任选的接头是不同的。在一些实施方案中，两个单体亚基中的一个不包含接头。在一些实施方案中，单体亚基都不包含接头。在一些实施方案中，两个单体亚基都包含接头。在一些实施方案中，第一IL-22单体和第二IL-22单体是相同的。在一些实施方案中，第一IL-22单体和第二IL-22单体是不同的。在一些实施方案中，第一二聚化结构域和第二二聚化结构域是相同的(例如，两者都是IgG2 Fc)。在一些实施方案中，第一二聚化结构域和第二二聚化结构域是不同的。在一些实施方案中，二聚化结构域包含亮氨酸拉链。在一些实施方案中，二聚化结构域包含Fc片段(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的Fc片段)的至少一部分。在一些实施方案中，Fc片段包含CH2和CH3结构域。在一些实施方案中，Fc片段源自IgG2，如人IgG2。在一些实施方案中，Fc片段包含SEQ ID NO:22或23的序列(或基本上由其组成，或由其组成)。在一些实施方案中，IL-22单体包含SEQ ID NO:21的序列(或基本上由其组成，或由其组成)。在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:1-20和32中任一个的序列(或基本上由其组成，或由其组成)。在一些实施方案中，接头的长度为约1至约50个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为约5至约50个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为约1至约30个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为约6至约30个氨基酸。在一些实施方案中，接头包含SEQ ID NO:1或10的序列(或基本上由其组成，或由其组成)。在一些实施方案中，每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个的序列(或基本上由其组成，或由其组成)。在一些实施方案中，每个单体亚基包含SEQ ID NO:24的序列(或基本上由其组成，或由其组成)。
在一些实施方案中，IL-22二聚体包含两个单体亚基，其中每个单体亚基包含IL-22单体和二聚化结构域。在一些实施方案中，IL-22单体与二聚化结构域的N末端融合。在一些实施方案中，IL-22单体与二聚化结构域的C末端融合。在一些实施方案中，IL-22单体和二聚化结构域经由任选的肽接头(例如，长度为约5至约50个氨基酸的肽接头，如包含SEQID NO:1或10的序列的接头)连接。在一些实施方案中，二聚化结构域包含亮氨酸拉链。
在一些实施方案中，IL-22二聚体包含两个IL-22单体亚基，其中每个单体亚基包含IL-22单体和免疫球蛋白Fc片段(“Fc片段”)的至少一部分。在一些实施方案中，IL-22单体与Fc片段的N末端融合。在一些实施方案中，IL-22单体与Fc片段的C末端融合。在一些实施方案中，IL-22单体和Fc片段经由任选的肽接头(如，长度为约5至约50个氨基酸的肽接头，例如，包含SEQ ID NO:1或10的序列的接头)连接。在一些实施方案中，IL-22单体包含SEQ ID NO:21的序列(或基本上由其组成，或由其组成)。在一些实施方案中，Fc片段包含能够形成分子间二硫键的至少两个半胱氨酸。在一些实施方案中，Fc片段在N末端截短，例如，缺少完整免疫球蛋白Fc结构域的前1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸。在一些实施方案中，Fc片段是IgG2型。在一些实施方案中，Fc片段是IgG4型。在一些实施方案中，Fc片段包含SEQID NO:22或SEQ ID NO:23的序列(或基本上由其组成，或由其组成)。
在一些实施方案中，IL-22二聚体包含两个单体亚基，其中每个单体亚基包含SEQID NO:24-27中任一个的序列(或基本上由其组成，或由其组成)。
示例性IL-22二聚体的氨基酸序列如SEQ ID NO:28所示，其中氨基酸残基1-146代表第一IL-22单体，氨基酸残基147-162代表接头，并且氨基酸残基163-308代表第二IL-22单体。参见图1作为例子。
用于形成示例性IL-22二聚体的包含IL-22单体、接头和Fc片段的示例性单体亚基的氨基酸序列示于SEQ ID NO:24中，其中氨基酸残基1-146代表IL-22单体，氨基酸残基147-162代表接头，并且氨基酸残基163-385代表人IgG2的Fc片段。IL-22二聚体由两个单体亚基通过Fc片段的偶联形成。参见图2B作为例子。
用于形成示例性IL-22二聚体的包含IL-22单体、接头和Fc片段的示例性单体亚基的氨基酸序列示于SEQ ID NO:26中，其中氨基酸残基1-146代表IL-22单体，氨基酸残基147-152代表接头，并且氨基酸残基153-375代表人IgG2的Fc片段。IL-22二聚体由两个单体亚基通过Fc片段的偶联形成。参见图2B作为例子。
用于形成示例性IL-22二聚体的包含IL-22单体、接头和Fc片段的示例性单体亚基的氨基酸序列示于SEQ ID NO:25中，其中氨基酸残基1-223代表人IgG2的Fc片段，氨基酸残基224-239代表接头，并且氨基酸残基240-385代表IL-22单体。IL-22二聚体由两个单体亚基通过Fc片段的偶联形成。参见图3B作为例子。
用于形成示例性IL-22二聚体的包含IL-22单体、接头和Fc片段的示例性单体亚基的氨基酸序列示于SEQ ID NO:27中，其中氨基酸残基1-223代表人IgG2的Fc片段，氨基酸残基224-229代表接头，并且氨基酸残基230-375代表IL-22单体。IL-22二聚体由两个单体亚基通过Fc片段的偶联形成。参见图3B作为例子。
在一些实施方案中，可以将不影响IL-22单体和/或IL-22二聚体的生物活性的氨基酸序列添加到IL-22二聚体(或其单体亚基)的N末端或C末端。在一些实施方案中，这样的附加氨基酸序列有利于表达(例如，信号肽，如SEQ ID NO:30)、纯化(例如，6×His序列，酿酒酵母α-交配因子分泌信号前导区的切割位点(Glu-Lys-Arg；SEQ ID NO:33))；或IL-22二聚体的生物活性的增强。
本发明涵盖对本文所述多肽的修饰，包括不显著影响其特性的功能等同修饰和具有增强或降低活性的变体。多肽的修饰是本领域的常规实践，并且不需要在本文中详细描述。经修饰的多肽的例子包括具有氨基酸残基保守取代、不显著有害地改变功能活性的一个或多个氨基酸缺失或添加、不显著有害地改变功能活性的非保守突变、或使用化学类似物的多肽。
氨基酸序列插入包括氨基和/或羧基末端融合，长度范围从一个残基到包含一百个或更多个残基的多肽，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的例子包括N末端甲硫氨酰残基或表位标签。IL-22单体亚基的其他插入变体包括融合至多肽的N末端或C末端，或增加IL-22二聚体的血清半衰期的多肽。
蛋白质中常见二十种氨基酸。基于其侧链的化学特性，这些氨基酸可以分为九类或九组。将一个氨基酸残基取代为同一类或组内的另一个氨基酸残基在本文中称为“保守”取代。经常可以在蛋白质中进行保守氨基酸取代而不显著改变蛋白质的构象或功能。相反，非保守氨基酸取代倾向于破坏蛋白质的构象和功能。本领域已经定义了具有类似侧链的氨基酸残基家族。这些家族包括具有以下项的氨基酸：碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性的侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β-分支侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)、以及芳香族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。参见表B。
表B：氨基酸分类的例子
| 小/脂肪族残基： | Gly，Ala，Val，Leu，Ile | 碱性残基： | Lys，Arg |
| 环状亚氨基酸： | Pro | 咪唑残基： | His |
| 含羟基的残基： | Ser，Thr | 芳香族残基： | Phe，Tyr，Trp |
| 酸性残基： | Asp，Glu | 含硫残基： | Met，Cys |
| 酰胺残基： | Asn，Gln |
在一些实施方案中，保守氨基酸取代包括用甘氨酸(G)、丙氨酸(A)、异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)和亮氨酸(L)中的任一个取代这些脂肪族氨基酸中的另一个；丝氨酸(S)取代苏氨酸(T)且反之亦然；天冬氨酸(D)取代谷氨酸(E)且反之亦然；谷氨酰胺(Q)取代天冬酰胺(N)且反之亦然；赖氨酸(K)取代精氨酸(R)且反之亦然；苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)和色氨酸(W)取代这些芳香族氨基酸的另一个；以及甲硫氨酸(M)取代半胱氨酸(C)且反之亦然。根据特定氨基酸的环境及其在蛋白质三维结构中的作用，其他取代也可被认为是保守的。例如，甘氨酸(G)和丙氨酸(A)经常可以互换，丙氨酸(A)和缬氨酸(V)也可以互换。相对疏水的甲硫氨酸(M)通常可与亮氨酸和异亮氨酸互换，并且有时与缬氨酸互换。赖氨酸(K)和精氨酸(R)在位置上通常可互换，其中该氨基酸残基的显著特征是其电荷，并且这两种氨基酸残基的差异pK不显著。在特定环境中，再其他变化可以被认为是“保守的”(参见，例如，Biochemistry第13-15页,第2版Lubert Stryer编(Stanford University)；Henikoff等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA(1992)89:10915-10919；Lei等人,J.Biol.Chem.(1995)270(20):11882-11886)。
在一些实施方案中，在体外细胞增殖测定中，本文所述的IL-22二聚体具有不小于约20ng/mL(包括例如不小于约100ng/mL、200ng/mL、300ng/mL、400ng/mL或更多中的任一个)的EC50。在一些实施方案中，在体外细胞增殖测定中，IL-22二聚体的EC50为野生型IL-22单体(例如包含SEQ ID NO:21的序列的IL-22单体)的至少约5×(包括例如至少约10×、30×、50×、100×、150×、300×、400×、500×、600×、1000×或更大)。在一些实施方案中，在体外STAT3刺激测定中，IL-22二聚体具有不小于约10ng/mL(包括例如不小于约50ng/mL、100ng/mL、200ng/mL、300ng/mL、400ng/mL或更多中的任一个)的EC50。在一些实施方案中，IL-22二聚体在体外STAT3刺激测定中具有至少约10×(包括例如至少约50×、100×、200×、300×、400×、500×、600×、700×、800×、900×、1000×、1500×或更大)野生型IL-22单体(例如包含SEQ ID NO:21的序列的IL-22单体)的EC50。
在一些实施方案中，IL-22二聚体的血清半衰期显著长于IL-22的血清半衰期。在一些实施方案中，IL-22二聚体的血清半衰期为至少约15、30、50、100、150、200、250、300或350小时中的任一个。在一些实施方案中，当IL-22二聚体的剂量为约2μg/kg时，血清半衰期为至少约15、30、50、100、150或200小时中的任一个。在一些实施方案中，当IL-22二聚体的剂量为约10μg/kg时，血清半衰期为至少约50、100、150或200小时中的任一个。在一些实施方案中，当IL-22二聚体的剂量为约30μg/kg时，血清半衰期为至少约100、150、200或250小时中的任一个。在一些实施方案中，当IL-22二聚体的剂量为约45μg/kg时，血清半衰期为至少约100、150、200、250、300或350小时中的任一个。
在一些实施方案中，与第一和/或第二IL-22单体相比，IL-22二聚体保留IL-22的生物活性并具有更长的血清半衰期。在一些实施方案中，IL-22二聚体的血清半衰期比第一和/或第二IL-22单体的血清半衰期长至少约两倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍中的任一个。
IL-22单体
白细胞介素-22(IL-22)(也称为IL-10相关的T细胞衍生的诱导因子(IL-TIF))是α螺旋细胞因子。它属于一组称为IL-10家族或IL-10超家族(包括IL-19、IL-20、IL-24和IL-26)的细胞因子，其介导细胞炎症反应。IL-22由若干免疫细胞群体产生，如激活的T细胞(主要是CD4+细胞，尤其是CD28途径激活的Th1细胞、Th17细胞和Th22细胞等)、IL-2/IL-12刺激的自然杀伤细胞(NK细胞；Wolk等人,J.Immunology,168:5379-5402,2002)、NK-T细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞。人IL-22mRNA在抗CD3抗体或伴刀豆球蛋白A(Con A)刺激后主要在外周T细胞中表达。IL-22也可以在脂多糖(LPS)刺激后在许多器官和组织中表达，包括肠、肝、胃、肾、肺、心脏、胸腺和脾，在这些器官和组织中可以测量到IL-22表达的增加(Dumoutier等人,PNAS.2000)。IL-22结合由IL-10R2和IL-22R1亚基构成的异二聚体细胞表面受体。IL-22R1对IL-22具有特异性，并且主要在非造血细胞上表达，如肝、肺、皮肤、胸腺、胰腺、肾、胃肠道、滑膜组织、心脏、乳腺、眼和脂肪组织的上皮和基质细胞。IL-22与IL-22R1/IL-10R2受体异二聚体的结合激活细胞内激酶(JAK1、Tyk2和MAP激酶)和转录因子，尤其是STAT3。
天然人IL-22前体多肽由179个氨基酸残基(SEQ ID NO:31)组成，而成熟多肽由146个氨基酸残基(SEQ ID NO:21)组成。人IL-22信号肽包含SEQ ID NO:30的序列。Dumoutier等人首先报道了小鼠和人的克隆IL-22DNA序列(Dumoutier等人,GenesImmun.2000；美国专利号6,359,117和美国专利号6,274,710)。示例性IL-22多肽序列描述于美国专利申请号US2003/0100076、美国专利号7,226,591和美国专利号6,359,117中，将这些文献通过引用以其整体并入本文。
术语“IL-22多肽”、“IL-22”、“IL-22分子”和“IL-22蛋白”在本文中可互换使用。如本文所用，术语“IL-22单体”是指IL-22蛋白的一个单元。在一些实施方案中，IL-22单体是全长IL-22。在一些实施方案中，IL-22单体是能够产生全长IL-22的大部分或全部生物活性的IL-22功能片段。在一些实施方案中，IL-22单体是IL-22前体。在一些实施方案中，IL-22单体是成熟IL-22。在一些实施方案中，IL-22单体是野生型IL-22。在一些实施方案中，IL-22单体是突变体或变体IL-22，如能够产生野生型IL-22的大部分或全部生物活性的突变体或变体IL-22。在一些实施方案中，IL-22单体是修饰的IL-22，如聚乙二醇化IL-22和共价修饰的IL-22蛋白。本文所述的IL-22单体可以是从多种来源(如从人组织类型或另一种来源)分离或通过重组或合成方法制备的IL-22。在一些实施方案中，IL-22单体是重组IL-22。本文所述的IL-22单体可以是源自任何生物体的IL-22，所述生物体如哺乳动物，包括但不限于家畜动物(例如，牛、绵羊、山羊、猫、狗、驴和马)、灵长类动物(例如，人和非人灵长类动物，如猴)、兔和啮齿动物(例如，小鼠、大鼠、沙鼠和仓鼠)。在一些实施方案中，IL-22单体是人IL-22(hIL-22)，如重组人IL-22(rhIL-22)。在一些实施方案中，IL-22单体是鼠IL-22(mIL-22)，如重组鼠IL-22(rmIL-22)。在一些实施方案中，IL-22单体是包含SEQ ID NO:21的序列的成熟人IL-22。在一些实施方案中，IL-22单体在IL-22蛋白的N末端包含信号肽，如包含SEQ ID NO:30的序列的信号肽。在一些实施方案中，IL-22单体是包含SEQ ID NO:31的序列的人IL-22前体。
在一些实施方案中，形成IL-22二聚体的两个IL-22单体是相同的(例如，两者都包含SEQ ID NO:21的序列)。在一些实施方案中，形成IL-22二聚体的两个IL-22单体是不同的，例如，一个IL-22单体是野生型人IL-22，而一个IL-22单体是突变的人IL-22。
载体蛋白和二聚化结构域
在一些实施方案中，IL-22二聚体包含两个IL-22单体和载体蛋白。本文所述的载体蛋白可以是适于连接两个IL-22单体以形成IL-22二聚体的任何蛋白，包括但不限于免疫球蛋白(例如，人IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)的Fc片段或白蛋白(例如，人血清白蛋白)。当载体蛋白通过两个蛋白亚基的连接(例如，经由二硫键、肽键或化学键)形成时，每个蛋白亚基称为二聚化结构域。在一些实施方案中，载体蛋白通过经由一个或多个二硫键连接两个二聚化结构域(例如，IgG的两个Fc片段)而形成。在一些实施方案中，形成载体蛋白的两个二聚化结构域是相同的(例如，两个IgG2 Fc片段)。在一些实施方案中，形成载体蛋白的两个二聚化结构域是不同的。例如，在一些实施方案中，载体蛋白通过经由一个或多个二硫键连接第一Fc片段和第二不同Fc片段而形成。在一些实施方案中，二聚化结构域(例如，Fc片段)包含至少两个能够形成分子间二硫键的半胱氨酸。在一些实施方案中，在两个二聚化结构域(例如，Fc片段)之间存在约2至约4个二硫键。在一些实施方案中，二聚化结构域包含亮氨酸拉链。在一些实施方案中，二聚化结构域包含Fc片段的至少一部分。在一些实施方案中，Fc片段包含CH2和CH3结构域。在一些实施方案中，二聚化结构域源自IgA、IgD、IgE、IgG和IgM及其亚型中任一种的Fc片段。在一些实施方案中，二聚化结构域源自人IgG2的Fc片段。在一些实施方案中，二聚化结构域源自人IgG4的Fc片段。在一些实施方案中，二聚化结构域是野生型Fc片段。在一些实施方案中，二聚化结构域包含一个或多个突变，如Fc片段中的突变以降低或消除效应子功能，例如降低的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或降低的与FcγR的结合。在一些实施方案中，二聚化结构域是包含P107S突变的IgG2 Fc片段。在一些实施方案中，二聚化结构域包含全长Fc片段。在一些实施方案中，二聚化结构域包含N末端截短的Fc片段，如具有较少N末端半胱氨酸的截短的Fc片段，以减少二聚化期间的二硫键错配。在一些实施方案中，Fc片段在N末端截短，例如，缺少完整免疫球蛋白Fc结构域的前1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸。在一些实施方案中，二聚化结构域是去除了N末端“ERKCC”序列(SEQ ID NO:29)的IgG2 Fc片段。在一些实施方案中，Fc片段包含SEQ ID NO:22或23的序列(或基本上由其组成，或由其组成)。
接头
在一些实施方案中，IL-22二聚体包含两个经由任选的接头(例如，肽接头、非肽接头)彼此连接的IL-22单体。在一些实施方案中，IL-22单体经由任选的接头(例如，肽接头、非肽接头)连接至载体蛋白(例如，白蛋白或二聚化结构域，如Fc片段)。在一些实施方案中，两个IL-22单体均经由接头连接至载体蛋白。在一些实施方案中，第一IL-22单体经由接头连接至载体蛋白，第二IL-22单体在没有接头的情况下连接至载体蛋白。在一些实施方案中，连接第一IL-22单体和载体蛋白(或第一二聚化结构域)的第一接头和连接第二IL-22单体和载体蛋白(或第二二聚化结构域)的第二接头是相同的。在一些实施方案中，连接第一IL-22单体和载体蛋白(或第一二聚化结构域)的第一接头和连接第二IL-22单体和载体蛋白(或第二二聚化结构域)的第二接头是不同的。通常，接头不影响或显著影响由配置两个IL-22单体形成的正确折叠和构象。
所述接头可以是任何长度的肽接头。在一些实施方案中，肽接头的长度为约1个氨基酸至约10个氨基酸、约2个氨基酸至约15个氨基酸、约3个氨基酸至约12个氨基酸、约4个氨基酸至约10个氨基酸、约5个氨基酸至约9个氨基酸、约6个氨基酸至约8个氨基酸、约1个氨基酸至约20个氨基酸、约21个氨基酸至约30个氨基酸、约1个氨基酸至约30个氨基酸、约2个氨基酸至约20个氨基酸、约10个氨基酸至约30个氨基酸、约3个氨基酸至约50个氨基酸长、约2个氨基酸至约19个氨基酸、约2个氨基酸至约18个氨基酸、约2个氨基酸至约17个氨基酸、约2个氨基酸至约16个氨基酸、约2个氨基酸至约10个氨基酸、约2个氨基酸至约14个氨基酸、约2个氨基酸至约13个氨基酸、约2个氨基酸至约12个氨基酸、约2个氨基酸至约11个氨基酸、约2个氨基酸至约9个氨基酸、约2个氨基酸至约8个氨基酸、约2个氨基酸至约7个氨基酸、约2个氨基酸至约6个氨基酸、约2个氨基酸至约5个氨基酸、或约6个氨基酸至约30个氨基酸。在一些实施方案中，肽接头的长度为约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸中的任一个。在一些实施方案中，肽接头的长度为约21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个氨基酸中的任一个。在一些实施方案中，肽接头的长度为约31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50个氨基酸中的任一个。例如，在一些实施方案中，接头的长度为约1至约50个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为约5至约50个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为约6至约30个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为约6个氨基酸。在一些实施方案中，接头的长度为约16个氨基酸。
在一些实施方案中，肽接头的N末端与IL-22单体的C末端共价连接，并且肽接头的C末端与载体蛋白(或二聚化结构域的N末端)共价连接。在一些实施方案中，肽接头的C末端与IL-22单体的N末端共价连接，并且肽接头的N末端与载体蛋白(或二聚化结构域的C末端)共价连接。
肽接头可具有天然存在的序列或非天然存在的序列。例如，源自仅重链抗体的铰链区的序列可用作接头。参见例如WO 1996/34103。在一些实施方案中，肽接头是人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4铰链。在一些实施方案中，肽接头是突变的人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4铰链。在一些实施方案中，接头是柔性接头。示例性柔性接头包括但不限于甘氨酸聚合物(G)n(SEQ ID NO:6)、甘氨酸-丝氨酸聚合物(包括例如(GS)n(SEQ ID NO:7)、(GSGGS)n(SEQ IDNO:8)、(GGGS)n(SEQ ID NO:9)或(GGGGS)n(SEQ ID NO:11)，其中n是至少一的整数)、甘氨酸-丙氨酸聚合物、丙氨酸-丝氨酸聚合物以及本领域中已知的其他柔性接头。甘氨酸和甘氨酸-丝氨酸聚合物是相对非结构化的，因此可能能够充当组分之间的中性系链。甘氨酸接近的空间甚至比丙氨酸显著大，并且比侧链较长的残基受到的限制小得多(参见Scheraga,Rev.Computational Chem.11 173-142(1992))。示例性柔性接头包括但不限于Gly-Gly(SEQ ID NO:12)、Gly-Gly-Ser-Gly(SEQ ID NO:13)、Gly-Gly-Ser-Gly-Gly(SEQID NO:14)、Gly-Ser-Gly-Ser-Gly(SEQ ID NO:15)、Gly-Ser-Gly-Gly-Gly(SEQ ID NO:16)、Gly-Gly-Gly-Ser-Gly(SEQ ID NO:17)、Gly-Ser-Ser-Ser-Gly(SEQ ID NO:18)、Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Ser(SEQ ID NO:2)、Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(SEQ ID NO:3)、Gly-Arg-Ala-Gly-Gly-Gly-Gly-Ala-Gly-Gly-Gly-Gly(SEQ ID NO:4)、Gly-Arg-Ala-Gly-Gly-Gly(SEQ ID NO:5)、GGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:19)、GGGGS(SEQ ID NO:20)等。在一些实施方案中，接头包含ASTKGP(SEQ ID NO:10)的序列(或基本上由其组成，或由其组成)。在一些实施方案中，接头包含GSGGGSGGGGSGGGGS(SEQ ID NO:1)的序列(或基本上由其组成，或由其组成)。普通技术人员将认识到，IL-22二聚体的设计可包括全部或部分柔性的接头，使得接头可包括柔性接头部分以及赋予较小柔性结构以提供所需IL-22二聚体结构和功能的一个或多个部分。
在一些实施方案中，IL-22单体与载体蛋白(例如二聚化结构域)之间的接头是稳定的接头(不可被蛋白酶，尤其是MMP切割)。
在一些实施方案中，接头包含选自以下任一个的氨基酸序列：(a)包含约3至约16个疏水性氨基酸残基Gly或Pro如Gly-Pro-Gly-Pro-Gly-Pro(SEQ ID NO:32)(或基本上由其组成，或由其组成)的氨基酸序列；(b)由多克隆位点(MCS)编码的氨基酸序列，通常长约5至约20个氨基酸残基，或长约10至约20个氨基酸残基；(c)不同于IL-22单体的多肽的氨基酸序列，如IgG或白蛋白的氨基酸序列；和(d)包含(a)、(b)和(c)的任意组合的氨基酸序列。
本文所述的任一种或所有接头可以通过将结合两个IL-22单体或IL-22单体和载体蛋白(或二聚化结构域)的任何化学反应实现，只要组分或片段保留它们各自的活性，即与IL-22受体结合、与FcR结合或ADCC。该连接可包括许多化学机制，例如共价结合、亲和结合、嵌入、配位结合和络合。在一些实施方案中，结合是共价结合。共价结合可以通过现有侧链的直接缩合或通过掺入外部桥接分子来实现。许多二价或多价连接剂可用于将蛋白质分子如Fc片段与本发明的IL-22单体偶联。例如，代表性的偶联剂可包括有机化合物如硫酯、碳二亚胺、琥珀酰亚胺酯、二异氰酸酯、戊二醛、重氮苯和六亚甲基二胺。该列举并非旨在穷举本领域已知的各类偶联剂，而是更常见的偶联剂的示例(参见Killen和Lindstrom,Jour.Immun.133:1335-2549(1984)；Jansen等人,Immunological Reviews62:185-216(1982)；和Vitetta等人,Science 238:1098(1987))。
可用于本申请的接头描述于文献中(参见例如Ramakrishnan,S.等人,CancerRes.44:201-208(1984)，描述了MBS(M-马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)的使用)。在一些实施方案中，本文所用的非肽接头包括：(i)EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐；(ii)SMPT(4-琥珀酰亚胺氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫代)-甲苯(Pierce Chem.Co.,Cat.(21558G)；(iii)SPDP(琥珀酰亚胺基-6[3-(2-吡啶基二硫代)丙酰胺基]己酸酯(Pierce Chem.Co.,Cat#21651G)；(iv)磺基-LC-SPDP(磺基琥珀酰亚胺基6[3-(2-吡啶基二硫代)-丙酰胺]己酸酯(Pierce Chem.Co.Cat.#2165-G)；和(v)与EDC缀合的磺基-NHS(N-羟基磺基-琥珀酰亚胺：Pierce Chem.Co.,Cat.#24510)。
上述接头可以含有具有不同属性的组分，从而产生具有不同理化特性的IL-22二聚体。例如，烷基羧酸酯的磺基-NHS酯比芳香族羧酸酯的磺基-NHS酯更稳定。含有NHS-酯的接头比磺基-NHS酯溶解性差。此外，接头SMPT含有空间位阻二硫键，并且可以形成具有增加的稳定性的融合蛋白。二硫键通常不如其他键稳定，因为二硫键在体外被切割，导致可用的融合蛋白较少。特别地，磺基-NHS可以增强碳二亚胺偶联的稳定性。碳二亚胺偶联(如EDC)当与磺基-NHS结合使用时，与单独的碳二亚胺偶联反应相比形成更耐水解的酯。
其他接头考虑因素包括对所得IL-22二聚体的物理或药代动力学特性的影响，所述物理或药代动力学特性如溶解度、亲脂性、亲水性、疏水性、稳定性(更稳定或更不稳定以及计划的降解)、刚性、柔性、免疫原性、IL-22/IL-22受体结合的调节、掺入胶束或脂质体中的能力等。
生物活性
在一些实施方案中，本文所述的IL-22二聚体的生物活性选自以下中的一项或多项：(a)在体内降低淀粉酶、脂肪酶、TG、AST和/或ALT的水平，例如降低至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一个)；(b)在体内控制、改善和/或预防组织和/或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)损伤或衰竭(例如，肺纤维化)，如由病毒感染诱导的；(c)在体外和/或体内控制、减少和/或抑制细胞坏死(如减少至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一个)细胞坏死)，如感染和/或未感染的组织和/或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)中的坏死；(d)在体外和/或体内控制、改善和/或预防组织和/或器官(感染的或非感染的)中炎症细胞(例如，NK细胞、CTL、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)的浸润，如减少至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一个)炎症细胞浸润；(e)控制、改善和/或预防感染或非感染的组织和/或器官中的炎症、全身性炎症和/或细胞因子风暴，例如改变炎症标记物(如IL-6、IL-8、IL-10、IL1B、IL-12、IL-15、IL-17、CCL2、IL-1α、IL-2、IL-5、IL-9、CCL4、M-CSF、MCP-1、GCSF、MIP1A、CRP、TNFα、TNFβ、IFNγ、IP10和MCP1)的血清水平，如下调至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一个)、或下调(例如，下调至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多中的任一个)促炎途径如TLR4信号传导；(f)促进组织和/或器官再生，如上调再生标记物如ANGPT2、FGF-b、PDGF-AA、Reg3A和PDGF-BB(例如上调至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一个))；(g)保护组织和/或器官(例如，肺、心脏、肾、肝)免受由另外的疗法(如抗病毒药物)触发的不良作用(例如损伤)；(h)降低与呼吸系统(例如肺)相关的病毒感染的ARDS得分；(i)控制、改善和/或预防脓毒症、SIRS、脓毒性休克和/或MODS；(j)降低与病毒感染相关的死亡率，和/或预防死亡，如降低至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％中的任一个)死亡率；(k)降低个体的急性生理学和慢性健康评价II(APACHEII)得分或KNAUS得分(对于MODS)；(l)改善器官功能测试得分(例如，肺功能测试得分)；(m)治疗或预防与病毒感染相关的代谢疾病、脂肪肝、肝炎、脓毒症、MODS、神经障碍和胰腺炎；(n)增加NIAID 8分顺序量表中的分数(例如，大于或等于2分增加)；(o)缩短住院时间(例如，缩短至少约1、2、3、4、5、10、20、30、60、90、120、180或更多天中任一个的住院时间)；(p)增加存活天数和无呼吸衰竭天数(例如，增加至少约1、2、3、4、5、10、20、30、60、90、120、180或更多天中的任一个)；(q)控制、改善和/或预防进展为重度/危重疾病(例如，减少或预防至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更严重的进展中的任一个)；(r)控制、减少和/或预防任何新感染的发生(例如，减少或预防至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多新感染中的任一个)；(s)控制、改善和/或预防内皮(例如，肺内皮)功能障碍、损伤或死亡(例如，减少或预防至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多的内皮功能障碍、损伤或死亡中的任一个)；(t)控制、改善和/或预防(例如，减少或预防至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多中的任一个)EGX、内皮细胞表面蛋白和/或内皮细胞之间黏着连接的损伤和/或降解，如通过下调(例如，下调至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多中的任一个)胞外蛋白酶(例如，MMP)表达和/或上调(例如，上调至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多中的任一个)胞外基质蛋白表达(例如，Tnc、胶原I型COL1a1、胶原VI型Col6a3和胶原I型Col1a2)；(u)控制、改善和/或预防(例如，减少或预防至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多中的任一个)蛋白质渗漏；(v)促进EGX和/或内皮(例如肺内皮)细胞的再生，如增加至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多的功能性EGX和/或内皮细胞中的任一个；(w)减少(例如，至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多中的任一个)感染组织和/或器官中的病毒负荷；和(x)减少或预防(例如，至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多中的任一个)器官(例如肺)胶原沉积。
在一些实施方案中，所述病毒感染的IL-22二聚体治疗控制和/或减弱和/或抑制由所述病毒病原体诱导的细胞因子风暴。在一些实施方案中，所述治疗预防恶化、阻止和/或改善所述病毒感染的至少一种症状或对所述受试者或所述受试者的器官或组织的损伤(源自所述病毒感染或与所述病毒感染相关)。源自所述病毒感染或与所述病毒感染相关的症状或损伤可以是但不限于胃肠道症状(如腹泻)、发烧(例如体温>38℃)、肾衰竭、心力衰竭、肝衰竭、呼吸道症状(如咳嗽)、肺纤维化、肺炎、呼吸短促、呼吸困难、呼吸衰竭、休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、低血压、心动过速、呼吸困难、缺血、组织灌注不足(尤其涉及主要器官如心脏、肝、肺、肾)、不可控出血、多系统器官衰竭(主要是由于缺氧或组织酸中毒)或严重的代谢失调。在一些实施方案中，本文所述的IL-22二聚体治疗防止所述病毒感染的受试者死亡。
IL-22二聚体的给药方案和施用途径
将本文所述的IL-22二聚体(或其药物组合物)以有效治疗病毒感染的受试者中的疾病或障碍(例如，病毒诱导的器官损伤或衰竭)(如实现本文所述的一种或多种期望的治疗效果或生物功能)的量施用。
本文所述的IL-22二聚体(或其药物组合物)的合适剂量包括例如约2μg/kg至约200μg/kg，包括例如约2μg/kg至约100μg/kg、约5μg/kg至约80μg/kg、约5μg/kg至约50μg/kg、约10μg/kg至约45μg/kg、约10μg/kg至约30μg/kg、约30至约45μg/kg、或约30至约40μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体以至少约0.01μg/kg、0.05μg/kg、0.1μg/kg、0.5μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、5μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、400μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、700μg/kg、800μg/kg、900μg/kg或1mg/kg中任一个的剂量(例如静脉内)施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体以不超过约0.01μg/kg、0.05μg/kg、0.1μg/kg、0.5μg/kg、1μg/kg、2μg/kg、5μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、400μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、700μg/kg、800μg/kg、900μg/kg或1mg/kg中任一个的剂量(例如静脉内)施用。本文所述的剂量可指食蟹猴的合适剂量、其小鼠等效剂量、其人等效剂量或个体的特定物种的等效剂量。在一些实施方案中，将IL-22二聚体以至少约10μg/kg、20μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、45μg/kg或50μg/kg中任一个的剂量静脉内施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体以不超过约10μg/kg、20μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、45μg/kg或50μg/kg中任一个的剂量静脉内施用。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约5μg/kg至约80μg/kg。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约10μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，IL-22二聚体的有效量为约10μg/kg至约15μg/kg、约15μg/kg至约20μg/kg、约20μg/kg至约25μg/kg、约25μg/kg至约30μg/kg、或约30μg/kg至约45μg/kg。在一些实施方案中，将IL-22二聚体以约20μg/kg至约40μg/kg，包括例如约30μg/kg至约35μg/kg施用。
可以将有效量的IL-22二聚体(或其药物组合物)以单剂量或多剂量施用。对于包括以多剂量施用IL-22二聚体的方法，示例性给药频率包括但不限于每天、每天不中断、每周、每周不中断、每周(三周中的两周)、每周(四周中的三周)、每三周一次、每两周一次、每月、每六个月、每年等。在一些实施方案中，将IL-22二聚体约每2周一次、每3周一次、每4周一次、每6周一次或每8周一次施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体以每周至少约1×、2×、3×、4×、5×、6×或7×(即每天)中的任一个施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每2、3、4、5、6或7年不超过约一次施用。在一些实施方案中，每次施用之间的间隔小于约3年、2年、12个月、11个月、10个月、9个月、8个月、7个月、6个月、5个月、4个月、3个月、2个月、1个月、4周、3周、2周、1周、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一个。在一些实施方案中，每次施用之间的间隔大于约1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、2年或3年中的任一个。在一些实施方案中，在给药时间表中没有间断。
可以将IL-22二聚体(或其药物组合物)的施用延长一段时间，如1天至约一周、约一周至约一个月、约一个月至约一年、约一年至约几年。在一些实施方案中，将IL-22二聚体在至少约1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、5周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、1年、2年、3年、4年或更长时间中的任一个的时间段内施用。
在一些实施方案中，将本文所述的IL-22二聚体(或其药物组合物)每周施用一次。在一些实施方案中，将本文所述的IL-22二聚体(或其药物组合物)每周施用两次。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或24周施用一次。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或12个月施用一次。在一些实施方案中，将IL-22二聚体仅施用一次。在一些实施方案中，IL-22二聚体的施用频率不超过每周一次、每月一次、每两个月一次或每六个月一次。在一些实施方案中，将IL-22二聚体每周施用至少一次。在一些实施方案中，将IL-22二聚体在10天治疗周期的第1天和第6天施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体在14天治疗周期的第1天和第8天施用。
可以将本文所述的IL-22二聚体(或其药物组合物)经由适于治疗特定类型的病毒诱导的障碍(例如，肺、心脏、肾、肝的损伤或衰竭、脓毒症、脓毒性休克或MODS)的多种施用模式施用，包括例如全身或局部施用，这取决于需要局部还是全身治疗以及待治疗的区域。在一些实施方案中，将IL-22二聚体肠内施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体肠胃外施用(例如，通过皮下、腹膜内、静脉内或肌内注射，或递送至组织的间质空间)。在一些实施方案中，将IL-22二聚体静脉内施用，如经由IV推注、IV输注或连续IV输注。在一些实施方案中，将IL-22二聚体皮下施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体局部施用，如肺内或心内。在一些实施方案中，将IL-22二聚体经由吸入或吹入施用，如通过口或鼻。在一些实施方案中，将IL-22二聚体通过吸入经鼻递送，例如使用定量吸入器、喷雾器、干粉吸入器或鼻吸入器。在一些实施方案中，施用也可以是外用的(包括眼部和粘膜，包括阴道和直肠递送)。在一些实施方案中，将IL-22二聚体施用到病变中。其他施用方式包括口服和肺部施用、栓剂和透皮或经皮应用、针头和无针注射器。
药物组合物、单位剂量、制品和试剂盒
在一些实施方案中，IL-22二聚体被配制成包含本文所述的任何IL-22二聚体和任选的药学上可接受的载体的药物组合物。
药物组合物可适用于本文所述的各种施用方式，包括例如全身施用或局部施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于皮下施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于局部施用，如肺、心脏、肾、肝等。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于吸入或吹入，如通过口或鼻(例如，粉末或气溶胶)，包括通过喷雾器。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于外用施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服或肺部施用、栓剂和透皮或经皮应用、针头和无针注射器。
如本文所用，“载体”包括药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂，它们在所采用的剂量和浓度下对暴露于其的细胞或哺乳动物是无毒的。通常，生理学上可接受的载体是pH缓冲水溶液。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，并且包括：缓冲液，如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；六甲氯铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；烷基对羟基苯甲酸酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖类，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子如钠；金属络合物(例如，锌-蛋白质络合物)；和/或非离子表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
在一些实施方案中，药物组合物被配制成具有在约4.5至约9.0范围内的pH，包括例如约5.0至约8.0、约6.5至约7.5或约6.5至约7.0中任一个的pH范围。在一些实施方案中，所述药物组合物还可以通过添加合适的张力调节剂(如甘油)来制成使其与血液等渗。
通常将有待用于体内施用的药物组合物配制为无菌的、基本上等渗的并且完全符合美国食品和药物管理局的所有良好生产规范(GMP)规定。无菌性可以通过无菌过滤膜过滤容易地实现。在一些实施方案中，所述组合物不含病原体。对于注射，所述药物组合物可以处于液体溶液的形式，例如在生理学上相容的缓冲液如汉克氏溶液或林格氏溶液中。此外，药物组合物可以处于固体形式，并就在使用前重新溶解或悬浮。冻干组合物也被包括在内。
在一些实施方案中，将所述药物组合物根据常规程序配制为适于静脉注射、腹膜内注射或玻璃体内注射的药物组合物。通常，注射用组合物是在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，所述组合物还可以包括增溶剂和局部麻醉剂(如利多卡因)以缓解注射部位的疼痛。通常，成分分开或混合在一起以单位剂型提供，例如，作为在气密密封容器中的干燥的冻干粉或无水浓缩物，所述气密密封容器例如是指明活性剂的量的安瓿瓶或小药囊。在通过输注施用组合物时，可以用含有无菌药用级水或盐水的输注瓶进行配药。在通过注射施用组合物时，可以提供一安瓿瓶无菌注射用水或盐水，使得可以在施用前将成分混合。
适合用于肺内或鼻腔施用的配制品具有例如在0.1至500微米范围内(如0.5、1、30、35等)的粒度，其通过鼻腔通道快速吸入或通过口腔吸入以到达肺泡小囊来施用。合适的配制品包括IL-22二聚体的水性或油性溶液。适于气雾剂或干粉施用的配制品可根据常规方法制备。
在一些实施方案中，药物组合物适合施用于人。在一些实施方案中，药物组合物适合施用于啮齿动物(例如小鼠、大鼠)或非人灵长类动物(例如食蟹猴)。在一些实施方案中，所述药物组合物被容纳于一次性使用的小瓶，如一次性使用的密封小瓶中。在一些实施方案中，所述药物组合物被容纳于多用途小瓶中。在一些实施方案中，所述药物组合物被散装地容纳于容器中。在一些实施方案中，将所述药物组合物低温保存。
还提供了本文所述的IL-22二聚体或其组合物(如药物组合物)的单位剂型。术语“单位剂型”是指适合作为个体的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算与合适的药物载体、稀释剂或赋形剂结合使用可产生所需治疗作用的预定量的活性物质。这些单位剂型可以按单个或多个单位剂量储存在合适的包装中，并且也可以进一步灭菌和密封。
本申请还提供了在合适的包装中包含本文所述的IL-22二聚体组合物(或其药物组合物)的制品。用于本文所述的IL-22二聚体组合物(如药物组合物)的合适包装是本领域已知的，并且包括例如小瓶(如密封小瓶)、器皿、安瓿、瓶子、IV袋、罐子、吸入器、软包装(例如，密封的聚酯薄膜(Mylar)或塑料袋)等。可进一步将这些制品灭菌和/或密封。
本申请还提供了包含本文所述的IL-22二聚体组合物(如药物组合物)的试剂盒，并且还可以包含关于使用所述组合物的方法(如本文所述的用途)的一个或多个说明书。本文所述的试剂盒可以进一步包括从商业和用户角度所需的其他材料，包括其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射器和具有用于实施本文所述任何方法的说明的包装说明书。
例如，在一些实施方案中，提供了试剂盒，其包含IL-22二聚体和用于例如以约2μg/kg至约200μg/kg(如约10μg/kg至约45μg/kg)的剂量静脉内施用IL-22二聚体的说明书。在一些实施方案中，提供了用于静脉内或肺内施用或用于吸入或吹入的单位剂型，其中所述单位剂型包含有效量的IL-22二聚体，其将允许以约2μg/kg至约200μg/kg(如约10μg/kg至约45μg/kg)的剂量施用IL-22二聚体。在一些实施方案中，提供了用于静脉内或肺内施用或用于吸入或吹入的包含IL-22二聚体的药物，其中所述药物包含有效量的IL-22二聚体，其将允许以约2μg/kg至约200μg/kg(如约10μg/kg至约45μg/kg)的剂量施用IL-22二聚体。在一些实施方案中，提供了IL-22二聚体在制造用于治疗疾病(例如，预防或治疗器官损伤或衰竭)的药物中的用途，其中所述药物适合于静脉内或肺内施用或用于吸入或吹入，并且其中所述药物包含有效量的IL-22二聚体，其将允许以约2μg/kg至约200μg/kg(如约10μg/kg至约45μg/kg)的剂量施用IL-22。
组合疗法
在一些实施方案中，可以将本文所述的IL-22二聚体与第二疗法(例如，手术、第二治疗剂)组合施用。在一些实施方案中，将本文所述的IL-22二聚体与有效量的另一种治疗剂组合施用。
对于病毒诱导的器官损伤或衰竭的治疗，其他治疗剂可以对病毒具有活性，如针对引起器官损伤或衰竭的特定致病性病毒。对于呼吸道感染、损伤或衰竭，可以使用用于治疗呼吸道症状和感染后遗症的其他活性治疗剂，如口服或通过直接吸入。在一些实施方案中，支气管扩张剂和皮质类固醇可用于组合疗法。
在一些实施方案中，其他治疗剂选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能剂、粘液溶解剂、抗病毒剂、抗纤维化剂、高渗盐水、抗体、疫苗或其混合物。
糖皮质激素，其在1950年首次作为哮喘疗法引入(Carryer,Journal of Allergy,21,282-287,1950)，仍然是该疾病的最有效和始终有效的疗法，但它们的作用机制尚未完全理解(Morris,J.Allergy Clin.Immunol.,75(1Pt)1-13,1985)。不幸的是，口服糖皮质激素疗法与严重不良副作用有关，所述严重不良副作用如躯干肥胖、高血压、青光眼、葡萄糖耐受不良、加速白内障形成、骨矿物质损失和心理影响，所有这些限制了它们作为长期治疗剂的用途(Goodman and Gilman,第10版,2001)。全身副作用的解决方案是将类固醇药物直接递送到炎症部位。吸入性皮质类固醇(ICS)已被开发用于减轻口服类固醇的严重副作用。可以与本文所述的IL-22二聚体组合使用的皮质类固醇的非限制性例子是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸氟米龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、曲安奈德、倍他米松、二丙酸倍氯米松、甲泼尼龙、氟轻松、醋酸氟轻松、氟尼缩松、氟皮质素-21-丁酸酯、氟米松、新戊酸氟米松、布地奈德、丙酸卤倍他松、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、环索奈德；或其药学上可接受的盐。
通过抗炎级联机制起作用的其他抗炎剂也可用作与本文所述的IL-22二聚体组合的另外的治疗剂，用于治疗病毒诱导的器官损伤或衰竭(例如，病毒性呼吸道感染)。应用“抗炎信号转导调节剂”(本文称为AISTM)，如磷酸二酯酶抑制剂(例如，PDE-4、PDE-5或PDE-7特异性)、转录因子抑制剂(例如，通过IKK抑制阻断NFκB)或激酶抑制剂(例如，阻断P38MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是切断炎症的合乎逻辑的方法，因为这些小分子靶向有限数量的常见细胞内途径-这些信号转导途径是抗炎治疗干预的关键点(参见P.J.Barnes,2006的评论)。这些非限制性的其他治疗剂包括：阿卡替尼巴瑞替尼鲁索利替尼托法替尼5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸(2-二甲氨基-乙基)-酰胺(P38 Map激酶抑制剂ARRY-797)；3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟司特)；4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰基)氨基]-1-二苯并呋喃甲酰胺(PDE-4抑制剂奥米司特)；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-甲酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch 351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲亚磺酰基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制剂SB-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制剂RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸2-二乙基氨基-乙基酯(西洛司特的2-二乙基-乙酯前药，PDE-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼，EGFR抑制剂)；和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼，EGFR抑制剂)。
包含吸入性β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂如福莫特罗、沙丁胺醇或沙美特罗与IL-22二聚体的组合也是合适的(但非限制性的)可用于治疗呼吸道病毒感染的组合。
吸入性β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂如福莫特罗或沙美特罗与ICS的组合(分别为和)也用于治疗支气管收缩和炎症。包含这些ICS和β2-肾上腺素受体激动剂组合以及IL-22二聚体的组合也是合适的(但非限制性的)可用于治疗呼吸道病毒感染的组合。
在一些实施方案中，其他治疗剂是抗胆碱能剂，其阻断神经递质乙酰胆碱在中枢和外周神经系统突触处的作用。治疗剂选择性地阻断神经递质乙酰胆碱与神经细胞中的乙酰胆碱受体的结合，从而抑制副交感神经冲动，所述副交感神经冲动负责胃肠道、泌尿道、肺和身体的许多其他部位中存在的平滑肌的不自主运动。抗胆碱能药根据它们在中枢和外周神经系统中的具体靶标分为三类：抗毒蕈碱剂、神经节阻断剂和神经肌肉阻断剂。抗胆碱能药物用于治疗多种病症，包括眩晕、锥体外系症状、胃肠道障碍(例如消化性溃疡、腹泻、幽门痉挛、憩室炎、溃疡性结肠炎、恶心和呕吐)、泌尿生殖系统障碍(例如，膀胱炎、尿道炎和前列腺炎)、失眠、呼吸系统障碍(例如，哮喘、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病[COPD])和由过敏性迷走神经引起的窦性心动过缓。抗胆碱能药的非限制性例子包括阿托品(Atropen)、颠茄生物碱、甲磺酸苯托品可利啶(clidinium)、环戊通(Cyclogyl)、达非那新(Enablex)、双环胺(dicylomine)、弗斯特罗定黄酮哌酯甘罗溴铵、氢溴酸后马托品、莨菪碱(Levsinex)、异丙托铵奥芬那君、奥昔布宁普鲁本辛(Pro-)、东茛菪碱、甲基东莨菪碱、索利那新噻托溴铵托特罗定三己芬迪(trihexyphenidyl)和曲司胺(trospium)。
在一些实施方案中，其他治疗剂是粘液溶解剂。粘液溶解剂可有助于从上气道和下气道(包括肺、支气管和气管)清除粘液。粘液活性药物包括祛痰剂、粘液溶解剂、粘液调节剂和粘液动力剂。这些药物用于治疗由于粘液的过度分泌或变浓而复杂化的呼吸系统疾病。粘液溶解剂的非限制性例子包括乙酰半胱氨酸(痰易净、Acys-5)、氨溴索、溴己新、羧甲司坦、厄多司坦、美司坦和阿法链道酶。
在一些实施方案中，其他治疗剂是抗病毒剂。大多数抗病毒剂用于特定的病毒感染，而广谱抗病毒剂有效地对抗多种病毒。与大多数抗生素不同，抗病毒药物不破坏它们的靶病原体；而是抑制了靶病原体的发展。抗病毒药物可包括金刚烷抗病毒剂、抗病毒增效剂、抗病毒组合、抗病毒干扰素、趋化因子受体拮抗剂、整合酶链转移抑制剂、混杂抗病毒剂、神经氨酸酶抑制剂、NNRTI、NS5A抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、蛋白酶抑制剂和嘌呤核苷。大多数目前可用的抗病毒药物被设计成帮助治疗HIV、疱疹病毒、乙型肝炎和丙型肝炎病毒、以及甲型流感和乙型流感病毒。
抗病毒剂包括但不限于伐昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、普瑞利韦、喷昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸(foscarnet)、达卢那韦、甘草酸、谷氨酰胺、FV-100、ASP2151、me-609、ASP2151、外用VDO、PEG配制品(Devirex AG)、阿糖腺苷、西多福韦、crofelemer(SP-303T)、EPB-348、CMXOOl、V212、NB-001、方酸、离子锌、索利夫定(ARYS-01)、曲氟尿苷、882C87、merlin(乙醇和乙醇酸混合物)、维生素C、AIC316、含有紫瓶子草的versabase凝胶、UB-621、赖氨酸、依度尿苷、溴夫定、阿糖胞苷、二十二烷醇、曲金刚胺、瑞喹莫德(R-848)、咪喹莫德、瑞喹莫德、替诺福韦、富马酸替诺福韦双索酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺，包括GSK208141(gD2t，GSK糖蛋白D(gD)-明矾/3-脱酰形式的单磷酰脂质A)、带状疱疹GSK 1437173A、gD2-AS04、HavrixTM、gD-明矾、Zostavax/Zoster疫苗(V211、V212、V210)、HSV529、HerpV(AG-707rh-Hsc70多价肽复合物)、VCL-HBOl、VCL-HMOl、pPJV7630、GEN-003、SPL7013凝胶(VivaGelTM)、GSK324332A、GSK1492903A、VariZIGTM和Varivax、马拉维若、恩夫韦肽、维克韦罗、塞尼韦洛(cenicriviroc)、伊巴利珠单抗、福斯特沙韦(BMS-663068)、伊巴珠单抗(TMB-355、TNX-355)、PRO 140、bl2抗体、DCM205、DARPins、山羊抗体、巴尼韦单抗(LY-CoV555)、VIR-576、恩夫韦肽(T-20)、AMD11070、PR0542、SCH-C、T-1249、蓝藻抗病毒蛋白、griffithsen、凝集素类、喷他夫西、度鲁特韦、埃替格韦、雷特格韦、globoidnan A、MK-2048、BI224436、卡特雷韦、GSK 1265744、GSK-572、MK-0518、阿巴卡韦、地丹诺辛、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、齐多夫定、阿立他滨、stampidine、艾夫他滨、racivir、氨多索韦、司他夫定、扎西他滨、festinavir、双脱氧胞苷ddC、叠氮胸苷、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩替卡韦、地拉夫定、依法韦仑、依曲韦林(TMC-125)、奈韦拉平、利匹韦林、多雷韦林、四环香豆素衍生物A、卡普韦林、epivir、阿德福韦、达匹韦林(dapivirine)、乐西韦林(lersivirine)、阿洛夫定、艾夫他滨、TMC-278、DPC-083、氨多索韦、(-)-β-D-2,6-二氨基-嘌呤二氧戊环、MIV-210(FLG)、DFC(右艾夫他滨)、二氧戊环胸苷、L697639、阿替韦啶(U87201E)、MIV-150、GSK-695634、GSK-678248、TMC-278、KP1461、KP-1212、洛德腺苷(FddA)、5-[(3,5-二氯苯基)硫代]-4-异丙基-l-(4-吡啶基甲基)咪唑-2-甲醇氨基甲酸、(-)-I2-D-2,6-二氨基嘌呤二氧戊环、AVX-754、BCH-13520、BMS-56190((4S)-6-氯-4-[(lE)-环丙基乙烯基]-3,-4-二氢-4-三氟甲基-2(lH)-喹唑啉酮)、TMC-120、L697639、阿扎那韦、达卢那韦、考西司他、加利司韦、双硫仑、ASC09F(HIV蛋白酶抑制剂)、奈莫司他、盐酸吉西他滨、阿莫地喹、甲氟喹、洛哌丁胺、白藜芦醇、氯喹、硝唑尼特、环孢素A、阿珀利韦、达沙替尼、司美替尼、曲美替尼、雷帕霉素、塞卡替尼、氯丙嗪、三氟丙嗪、氟奋乃静、硫乙拉嗪、普鲁米近、替考拉宁衍生物、霉酚酸、silvestrol、恢复期血浆、巴罗萨韦玛波酯玛波西酯、福沙那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、替拉那韦、洛匹那韦、安普那韦、替利那韦(SC-52151)、决昔那韦、恩曲他滨(emtriva)、invirase、agenerase、TMC-126、莫折那韦(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、KNI-272、DPC-681、DPC-684、BMS186318、决昔那韦(SC-55389a)、DMP-323、KNI-227、l-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)-胸腺嘧啶、AG-1859、RO-033-4649、R-944、DMP-850、DMP-851、brecanavir(GW640385)、壬苯醇醚-9、十二烷基硫酸钠、Savvy(1.0％C31G)、角叉菜胶、PRO-2000(也称为PRO 2000/5)、萘2-磺酸盐聚合物、或聚萘磺酸盐、两性霉素B、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、克拉霉素、道诺霉素、氟康唑、多柔比星、阿尼芬净、免疫球蛋白、γ球蛋白、屈大麻酚、醋酸甲地孕酮、阿托伐醌、利福布丁、喷他脒、葡萄糖醛酸三甲曲沙、亚叶酸、阿利维A酸(alitretinoin)凝胶、促红细胞生成素、羟基磷灰石钙、聚L-乳酸、生长激素rDNA、伊曲康唑、紫杉醇、伏立康唑、西多福韦、福米韦生、阿奇霉素、芦可替尼、托珠单抗萨瑞鲁单抗贝韦利玛、TRIM5α、Tat拮抗剂、天花粉蛋白、抗体酶、四环香豆素衍生物A、ceragenin、蓝藻抗病毒蛋白-N、二芳基嘧啶类、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、膦甲酸、格瑞弗森、羟基脲、米替福新、多用途抑制剂(portmanteau inhibitor)、scytovirin、塞利西利(seliciclib)、协同增强剂、tre重组酶、锌指蛋白转录因子、KP-1461、BIT225、阿拉韦洛(aplaviroc)、阿的维定、布瑞那韦、卡普韦林、右艾夫他滨、乙米韦林、乐司韦林、洛德腺苷、洛韦胺、福米韦生、甘草酸(抗炎，抑制l lβ-羟基固醇脱氢酶)、锌盐、硫酸纤维素、环糊精、糊精-2-硫酸盐、NCP7抑制剂、AMD-3100、BMS-806、BMS-793、C31G、角叉菜胶、CD4-IgG2、邻苯二甲酸醋酸纤维素、mAb 2G12、mAb bl2、Merck 167、植物凝集素类、聚萘硫酸盐、聚磺基苯乙烯、PRO2000、PSC-Rantes、SCH-C、SCH-D、T-20、TMC-125、UC-781、UK-427、UK-857、Carraguard(PC-515)、布西多福韦(CMXOOl)、齐多夫定、病毒特异性细胞毒性T细胞、碘苷、鬼臼毒素、利福平、美替沙腙、干扰素α2b(Intron-A)、聚乙二醇干扰素α-2a、利巴韦林(Copegus、Virazole)、吗啉胍、普来可那立、BCX4430、他立韦林(viramidine、ICN 3142)、法匹雷韦林托莫德、伊巴他滨、(5-碘-2’-脱氧胞苷)、甲吲噻腙(美替沙腙)、聚肌胞、可比韦、imunovir、nexavir、三协唯、特鲁瓦达、拉米夫定、双脱氧腺苷、氟尿苷、idozuridine、异丙肌苷、2’-脱氧-5-(甲基氨基)尿苷、地高辛、咪喹莫特、III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素、茶树油、甘草酸、非阿尿苷、替比夫定、阿德福韦、恩替卡韦、拉米夫定、克来夫定、阿孙普韦、博赛泼维、法达瑞韦、格佐匹韦、帕利普韦、洛匹那韦/利托那韦特拉普韦、西米普韦、索非布韦、ACH-3102、达卡他韦、迪来布韦、依巴司韦、雷迪帕韦、MK-3682、MK-8408、沙他司韦、奥比他韦、恩替卡韦、接骨木果(elderberry sambucus)、乌芬诺韦、金刚烷胺、金刚烷乙胺、奥塞米韦、扎那米韦、培拉米韦、拉那米韦、吡咯聚酰胺或它们的盐、溶剂化物和/或组合。
在一些实施方案中，抗病毒剂选自瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦IFN(例如，IFN-α，如IFN-α2a或IFN-α2b、IFN-β、IFN-γ)、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦拉那米韦、利巴韦林(Copegus、Virazole)、乌芬诺韦及其任何组合。
在一些实施方案中，Li和Clercq(“Therapeutic options for the 2019novelcoronavirus(2019-nCoV)”,Nature Reviews Drug Discovery,2020年2月10日；包括补充表1)中描述的任何治疗剂可用作与IL-22二聚体组合的本文所述的另一种治疗剂，用于治疗与任何病毒感染相关的器官损伤或衰竭，如SARS-CoV(例如SARS)、MERS-CoV(例如MERS)、SARS-CoV-2(例如COVID-19)、H1N1(例如H1N1猪流感)或H5N1(例如H5N1禽流感)的感染。其内容通过引用以其整体并入本文。
在一些实施方案中，当治疗与SARS-CoV-2感染相关的病毒诱导的器官损伤或衰竭时，其他治疗剂选自瑞德西韦地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、恢复期血浆、巴尼韦单抗(LY-CoV555)、LY-CoV016、卡西瑞单抗和依米得韦单抗(REGN-COV2)、AZD7442、VIR-7831、BRII-196、BRII-198、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、IFN-α(例如，IFN-α2a或IFN-α2b，经由吸入)、法匹雷韦、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯及其任何组合。在一些实施方案中，当治疗与SARS-CoV-2感染相关的病毒诱导的器官损伤或衰竭时，其他治疗剂是洛匹那韦/利托那韦和IFN-α(例如，IFN-α2a或IFN-α2b，经由吸入)。在一些实施方案中，当治疗与SARS-CoV-2感染相关的病毒诱导的器官损伤或衰竭时，其他治疗剂是瑞德西韦
在一些实施方案中，当治疗与H1N1或H5N1感染相关的病毒诱导的器官损伤或衰竭时，其他治疗剂选自奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、法匹雷韦、乌芬诺韦替考拉宁衍生物、苯并杂环胺衍生物、嘧啶、巴罗萨韦玛波酯、洛匹那韦/利托那韦(例如片剂)、INF-α(例如，IFN-α2a、IFN-α2b，经由吸入)及其任何组合。在一些实施方案中，当治疗与H1N1或H5N1感染相关的病毒诱导的器官损伤或衰竭时，其他治疗剂是洛匹那韦/利托那韦和INF-α(例如，IFN-α2a或IFN-α2b，经由吸入)。在一些实施方案中，当治疗与H1N1或H5N1感染相关的病毒诱导的器官损伤或衰竭时，其他治疗剂是奥司他韦。
瑞德西韦(GS-5734或)是一种抗病毒药物，一种新型核苷酸类似物前药(腺嘌呤衍生物的氨基磷酸酯前药)，由Gilead Sciences开发用于治疗埃博拉病毒病(1期，NCT03719586)和马尔堡病毒感染。报道的它的作用机制是靶向RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)并终止非专性链。还显示对更远相关的单链RNA病毒如呼吸道合胞病毒、胡宁病毒、拉沙热病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒和冠状病毒(包括MERS和SARS病毒)的抗病毒活性。最近，瑞德西韦在少数中国患者中显示出对SARS-CoV-2的相当好的抗病毒活性。瑞德西韦先前处于治疗COVID-19的3期(NCT04252664、NCT04257656)，并且现在是FDA批准用于治疗需要住院治疗COVID-19的患者的第一且唯一的抗病毒药物。
法匹雷韦(T-705或)是在日本被批准用于治疗流感的鸟嘌呤类似物。它可有效抑制RNA病毒如流感、埃博拉、黄热病、基孔肯亚、诺如病毒和肠道病毒的RdRp。目前正在进行随机试验，用于与巴罗萨韦玛波酯(ChiCTR2000029544)或与IFN-α(ChiCTR2000029600)组合治疗COVID-19。
利巴韦林是被批准用于治疗HCV和RSV感染的鸟嘌呤衍生物。其药物靶标是RdRp，报道的它的机制是抑制病毒RNA合成和mRNA加帽。利巴韦林目前正进行用于与聚乙二醇化干扰素组合治疗COVID-19的随机临床试验(ChiCTR2000029387)和用于SARS的随机临床试验(NCT00578825)。预期利巴韦林治疗SARS、MERS和COVID-19。
加利司韦(BCX4430)是靶向RdRp的腺苷类似物。报道的它的机制是通过终止非专性RNA链来抑制病毒RNA聚合酶功能。加利司韦目前处于用于治疗马尔堡病毒的1期(NCT03800173)和用于治疗黄热病的I期(NCT03891420)。预期加利司韦是广谱抗病毒剂(例如SARS-CoV、MERS-CoV、IAV)。
双硫仑是被批准用于慢性酒精依赖的蛋白酶抑制剂。据报道，其在细胞实验中抑制MERS-CoV和SARS-CoV的木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)。
洛匹那韦是被批准用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂。目前正在进行治疗COVID-19的3期试验(NCT04252274、NCT04251871、NCT04255017、ChiCTR2000029539)和用于MERS的2/3期试验(NCT02845843)。报道的它的作用机制是抑制3CLpro。预期治疗MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2、HCoV-229E和HPV感染。
利托那韦是被批准用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂。目前正在进行治疗COVID-19的3期试验(NCT04251871、NCT04255017、NCT04261270)和用于MERS的2/3期试验(NCT02845843)。报道的它的作用机制是抑制3CLpro。预期治疗MERS-CoV和SARS-CoV-2感染。
洛匹那韦/利托那韦(LPV/r；)是用于治疗和预防HIV/AIDS的固定剂量组合药物。它将洛匹那韦与低剂量的利托那韦组合。常见的副作用包括腹泻、呕吐、感觉疲劳、头痛和肌肉疼痛。严重的副作用可包括胰腺炎、肝脏问题和高血糖。施用途径可以包括口服的片剂、胶囊或溶液。
格瑞弗森是一种红藻来源的凝集素，目前正在进行用于预防HIV传播的1期试验(NCT02875119和NCT04032717)。报道的它的作用机制是结合SARS-CoV刺突糖蛋白并抑制病毒进入。期望治疗SARS-CoV感染。
干扰素(IFN)是由宿主细胞响应于病毒感染而产生的一组信号传导分子。IFN属于细胞因子。IFN可保护细胞免受病毒感染，激活免疫细胞(例如NK细胞、巨噬细胞)，通过上调抗原呈递(通过增加主要组织相容性复合物(MHC)抗原的表达)来增加宿主防御。IFN分为三类：I型IFN、II型IFN和III型IFN。一些IFN已被批准用于转移性肾细胞癌(IFN-α2a)、黑素瘤(IFN-α2b)、多发性硬化(IFNβ1a、IFNβ1b)和慢性肉芽肿病(IFN-γ)。IFNα属于I型IFN。它主要由浆细胞样树突状细胞(pDC)产生，并参与针对病毒感染的先天免疫。预期通过刺激感染患者的先天性抗病毒应答来治疗SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2感染。
奥司他韦是用于治疗和预防甲型流感和乙型流感(流感)的抗病毒剂。发现一些H1N1和H5N1患者对奥司他韦治疗有耐药性。扎那米韦是用于治疗和预防甲型流感和乙型流感(流感)的抗病毒剂(神经氨酸酶抑制剂)。2009年用于治疗H1N1。培拉米韦是用于治疗和预防流感的抗病毒剂(神经氨酸酶抑制剂)。一些H1N1患者由于H275Y NA突变而使培拉米韦抑制作用大大降低。
氯喹是被批准用于治疗疟疾和某些阿米巴感染的免疫调节剂。据报道，它是一种显现破坏细胞内运输和病毒融合事件的嗜溶酶体基底。目前正在进行COVID-19的开放标签试验(ChiCTR2000029609)。预期治疗SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2感染。硝唑尼特已被批准用于腹泻治疗。报道的它的作用机制是诱导宿主先天免疫应答以产生干扰素。预期其为广谱抗病毒剂(例如，冠状病毒，如SARS-CoV-2)。
在一些实施方案中，其他治疗剂是抗纤维化剂。在一些实施方案中，抗纤维化剂选自尼达尼布、吡非尼酮和N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
在一些实施方案中，其他治疗剂是抗体，如结合病毒并帮助破坏它们的抗体。在一些实施方案中，抗体选自巴尼韦单抗(LY-CoV555)、LY-CoV016、卡西瑞单抗和依米得韦单抗(REGN-COV2)、AZD7442、VIR-7831、BRII-196、BRII-198及其任何组合。巴尼韦单抗被设计以阻断SARS-CoV-2进入和感染人细胞。2020年11月9日，FDA发布了一份关于巴尼韦单抗的EUA，用于治疗12岁以上高住院风险患者的轻度或中度COVID-19。REGN-COV2是由卡西瑞单抗和依米得韦单抗制成的抗体混合物。2020年11月21日，FDA发布了一份关于西瑞单抗和依米得韦单抗的EUA，共同用于治疗12岁以上高住院风险患者的轻度或中度COVID-19。正在收集更多数据。
在一些实施方案中，其他治疗剂是疫苗。在一些实施方案中，在一些实施方案中，疫苗是COVID-19疫苗。在一些实施方案中，疫苗选自RNA疫苗，如托兹奈米瑞(Pfizer-BioNTech疫苗)和mRNA-1273(CX-024414；Moderna疫苗)；常规灭活疫苗，如BBIBP-CorV(来自Sinopharm)、BBV152(来自Bharat Biotech)、CoronaVac(来自Sinovac)和WIBP(来自Sinopharm)；病毒载体疫苗如Sputnik V(来自Gamaleya Research Institute)、AZD1222(Oxford-AstraZeneca疫苗)、和Ad5-nCoV(来自CanSino Biologics)；以及肽疫苗如EpiVacCorona(来自Vector Institute)。
在一些实施方案中，第二疗法可包括针对特定器官功能障碍(如心脏、肾、肝、肺等的功能障碍或衰竭)的任何当前治疗。在一些实施方案中，第二疗法可包括用于呼吸衰竭的任何当前治疗，包括但不限于使用氧气面罩增加患者的氧气水平、使用呼吸机进行机械氧合、或在最严重的情况下涉及使患者的血液在体外循环并人为地向其添加氧气的体外膜氧合(ECMO)。在一些实施方案中，第二疗法可包括用于充血性心力衰竭的任何当前治疗，包括但不限于心脏再同步化疗法(CRT)或双心室起搏、心室辅助装置(VAD)和心脏复律除颤器。在一些实施方案中，第二疗法可包括用于肾衰竭的任何当前治疗，如透析。
可以将本发明的任何IL-22二聚体与一种或多种另外的活性治疗剂组合在单一剂型中，用于同时或依序施用于患者。可以将组合疗法按同时或依序方案施用。当依序施用时，可以将组合以两次或更多次施用进行施用。
本文所述的IL-22二聚体与一种或多种其他活性治疗剂(或第二疗法)的共同施用通常是指同时或依序施用IL-22二聚体和一种或多种其他活性治疗剂(或第二疗法)，使得治疗有效量的IL-22二聚体和一种或多种其他活性治疗剂(或第二疗法的有效性)均存在于患者体内。
共同施用包括在施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂(或第二疗法)之前或之后施用单位剂量的本文所述的IL-22二聚体，例如在施用一种或多种其他活性治疗剂(或第二疗法)的数秒、数分钟或数小时内施用IL-22二聚体。例如，可以首先施用单位剂量的IL-22二聚体，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂(或第二疗法)。替代性地，可以首先施用单位剂量的一种或多种其他治疗剂(或第二疗法)，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的IL-22二聚体。在一些情况下，可能需要首先施用单位剂量的本发明的IL-22二聚体，然后在数小时(例如1-12小时)时间段后施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。在其他情况下，可能需要首先施用单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂(或第二疗法)，然后在数小时(例如1-12小时)时间段后施用单位剂量的本发明的IL-22二聚体。在一些实施方案中，将IL-22二聚体在施用其他治疗剂或第二疗法之前或之后，如在施用其他治疗剂或第二疗法之前或之后约5min、10min、30min、1hr、2hr、3hr、4hr、5hr、6hr、7hr、8hr、9hr、10hr、11hr、12hr、13hr、14hr、15hr、16hr、17hr、18hr、19hr、20hr、21hr、22hr、23hr、24hr、2天、3天、4天、5天、6天、一周或更长时间中任一个时间施用。
在一些实施方案中，将IL-22二聚体与其他治疗剂或第二疗法同时施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体在其他治疗剂或第二疗法之后施用。在一些实施方案中，将IL-22二聚体在其他治疗剂或第二疗法之前施用。
组合疗法可以提供“协同作用”和“协同性”，即，当活性成分一起使用时所达到的效果大于单独使用药剂(或疗法)所产生的效果的总和。当活性成分是：(1)在组合的配制品中共同配制和同时施用或递送；(2)作为单独的配制品交替或平行递送；或(3)通过一些其他方案时，可以获得协同效应。当在交替疗法中递送时，当将药剂(或疗法)依序施用或递送时，例如在单独的片剂、丸剂或胶囊中，或通过在单独的注射器中不同注射，可以获得协同效应。通常，在交替疗法期间，将每种活性成分的有效剂量依序(即连续地)施用，然而在组合疗法中，将两种或更多种活性成分的有效剂量一起施用。协同抗病毒效应表示抗病毒效应大于组合中的单个药剂的预测纯累加效应。
III.制备方法
本文所述的IL-22二聚体可以通过本领域中任何已知的蛋白质表达和纯化方法(如重组DNA技术)来制备。可以完全合成编码IL-22二聚体的DNA序列。获得这种序列后，将其克隆到合适的表达载体中，然后转染到合适的宿主细胞中。培养转染的宿主细胞，收获上清液并纯化以获得本发明的IL-22二聚体。
在一些实施方案中，使用已知技术将编码IL-22单体亚基或IL-22二聚体(例如，图1)的分离的核酸在限制位点插入载体(如表达载体、病毒载体或克隆载体)中。在一些实施方案中，将编码IL-22单体亚基(或IL-22二聚体)的单个核苷酸序列插入克隆或表达载体中。在一些实施方案中，可以将编码IL-22单体的核苷酸序列和编码载体蛋白的核苷酸序列以如下方式分别插入克隆或表达载体中，即当核苷酸序列表达为蛋白质时，形成连续多肽。在一些实施方案中，可以将编码接头的核苷酸序列、编码二聚化结构域的核苷酸序列和编码IL-22单体的核苷酸序列以如下方式分别插入克隆或表达载体中，即当核苷酸序列表达为蛋白质时，形成连续多肽。在一些实施方案中，编码IL-22单体亚基(或IL-22二聚体)的核苷酸序列可以与编码亲和或鉴定标签的核苷酸序列融合，所述亲和或鉴定标签包括但不限于His标签、FLAG标签、SUMO标签、GST标签、抗体标签或MBP标签。可以选择信号序列以允许表达的多肽被转运到宿主细胞之外。在一些实施方案中，分离的核酸还包含编码在多肽的N末端表达的信号肽的核酸序列。
为了表达核酸，可使用已知技术将载体引入宿主细胞(例如，真核或原核细胞)以允许核酸在宿主细胞内表达。在一些实施方案中，IL-22二聚体或IL-22单体亚基可以体外表达。所述表达载体可含有各种用于控制表达的元件，包括而不限于启动子序列、转录起始序列、增强子序列、选择性标记物和信号序列。本领域普通技术人员可以酌情选择这些元件。例如，可以选择启动子序列以促进载体中多核苷酸的转录。合适的启动子序列包括而不限于T7启动子、T3启动子、SP6启动子、β-肌动蛋白启动子。EF1a启动子、CMV启动子和SV40启动子。可以选择增强子序列以增强核酸的转录。可以选择选择性标记物以允许将插有载体的宿主细胞与那些未插有载体的宿主细胞区分选择，例如选择性标记物可以是赋予抗生素抗性的基因。
含有载体的宿主细胞可用于分离的核酸的表达或克隆。表达宿主细胞可以是能够表达IL-22二聚体的任何细胞。合适的宿主细胞可包括而不限于原核细胞、真菌细胞、酵母细胞、或高等真核细胞(如哺乳动物细胞)。合适的原核表达宿主细胞可包括但不限于大肠杆菌(Escherichia coli)、欧文氏菌属(Erwinia)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷氏菌属(Serratia)、志贺氏菌属(Shigella)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)、假单胞菌属(Pseudomonas)、以及链霉菌属(Streptomyces)。真核细胞(如真菌或酵母)也可适合于表达IL-22单体亚基，例如但不限于酵母属(Saccharomyces)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyces lactis)、脆壁克鲁维酵母(Kluyveromycesfragilis)、瓦尔特克鲁维酵母(Kluyveromyces waltii)、果蝇克鲁维酵母(Kluyveromyces drosophilarum)、耐热克鲁维酵母(Kluyveromyces thermotolerans)、马克思克鲁维酵母(Kluyveromyces marxianus)、巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)、粗糙脉孢菌(Neurospora crassa)、许旺酵母属(Schwanniomyces)、青霉属(Penicillium)、弯颈霉属(Tolypocladium)、聚球菌属(Synechococcus)以及曲霉属(Aspergillus)。植物或藻类细胞也可适用于表达IL-22单体亚基，如衣藻属(Chlamydomonas)。源自多细胞生物的真核细胞也可适合于表达IL-22单体亚基，例如但不限于无脊椎动物细胞，例如果蝇S2和夜蛾Sf9，或哺乳动物细胞，如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、COS细胞、人胚肾细胞(如HEK293细胞)、鼠睾丸滋养细胞、人肺细胞和鼠乳腺癌细胞。高等真核细胞，特别是源自多细胞生物的那些高等真核细胞可用于糖基化多肽的表达。合适的高等真核细胞包括而不限于无脊椎动物细胞和昆虫细胞、以及脊椎动物细胞。在一些实施方案中，用于表达IL-22单体亚基或IL-22二聚体的宿主细胞是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
可以使用本领域已知的任何合适方法将载体引入宿主细胞，所述方法包括但不限于DEAE-葡聚糖介导的递送，磷酸钙沉淀法，阳离子脂质介导的递送，脂质体介导的转染，电穿孔，微弹轰击，受体介导的基因递送，由聚赖氨酸、组蛋白、壳聚糖和肽介导的递送。转染和转化细胞以表达目的载体的标准方法在本领域中是熟知的。在一些实施方案中，宿主细胞包含编码第一多肽(例如第一IL-22单体亚基)的第一载体和编码第二多肽(例如第二IL-22单体亚基)的第二载体。在一些实施方案中，宿主细胞包含单个载体，所述单个载体包含编码第一多肽(例如第一IL-22单体亚基)和第二多肽(例如第二IL-22单体亚基)的分离的核酸。
在将IL-22单体亚基(或IL-22二聚体)克隆质粒转化或转染到宿主细胞中后，培养含有载体的宿主细胞，并从细胞培养物中回收IL-22单体亚基(或IL-22二聚体)。将所述分离的宿主细胞在允许插入载体中的分离的核酸表达的条件下培养。用于表达多核苷酸的合适条件可以包括而不限于合适的培养基、培养基中宿主细胞的合适密度、必需营养素的存在、补充因子的存在、合适的温度和湿度、以及不存在微生物污染物。在一些实施方案中，如果需要，可以在常规营养培养基上生长和诱导蛋白质表达。在一些实施方案中，IL-22单体亚基(或IL-22二聚体)的表达不需要诱导。本领域普通技术人员可出于表达目的酌情选择合适的条件。
在一些实施方案中，在宿主细胞中表达的多肽(例如IL-22单体亚基)可形成二聚体并因此产生本文所述的IL-22二聚体。在一些实施方案中，在宿主细胞中表达的多肽可形成作为同二聚体的多肽复合物。在一些实施方案中，宿主细胞表达第一多肽(例如第一IL-22单体亚基)和第二多肽(例如第二IL-22单体亚基)，第一多肽和第二多肽可形成作为异二聚体的多肽复合物(例如异二聚体IL-22二聚体)。在一些实施方案中，IL-22单体亚基需要进一步诱导，例如通过提供氧化化合物(如过氧化氢或催化金属)、UV光或化学交联剂(如甲醛、1,6-双马来酰亚胺己烷、1,3-二溴-2-丙醇、双(2-氯乙基)硫化物或戊二醛)。在一些实施方案中，IL-22二聚体的形成不需要诱导。
在一些实施方案中，IL-22二聚体可以在宿主细胞内形成。例如，二聚体可以在相关酶和/或辅因子的辅助下在宿主细胞内形成。在一些实施方案中，IL-22二聚体可以分泌到细胞外。在一些实施方案中，第一IL-22单体亚基和第二IL-22单体亚基可以分泌到宿主细胞外并在宿主细胞外形成IL-22二聚体。
在一些实施方案中，第一IL-22单体亚基和第二IL-22单体亚基可以单独表达并允许在合适的条件下二聚化形成IL-22二聚体。例如，第一IL-22单体亚基和第二IL-22单体亚基可以在合适的缓冲液中组合，并允许第一IL-22单体亚基和第二IL-22单体亚基通过适当的相互作用如疏水性相互作用二聚化。在一些实施方案中，第一IL-22单体亚基和第二IL-22单体亚基可在合适的缓冲液中组合，所述缓冲液含有可促进第一IL-22单体亚基和第二IL-22单体亚基二聚化的酶和/或辅因子。在一些实施方案中，第一IL-22单体亚基和第二IL-22单体亚基可以在合适的媒介物中组合，并允许它们在合适的试剂和/或催化剂的存在下彼此反应。
可以使用任何合适的方法收集所表达的IL-22单体亚基和/或IL-22二聚体。IL-22单体亚基和/或IL-22二聚体可在细胞内、周质空间中表达，或分泌到细胞外进入培养基中。如果IL-22单体亚基和/或IL-22二聚体在细胞内表达，则可将含有IL-22单体亚基和/或IL-22二聚体的宿主细胞裂解，并且可将IL-22单体亚基和/或IL-22二聚体通过离心或超滤去除不需要的碎片而从裂解物中分离。如果IL-22单体亚基和/或IL-22二聚体分泌到大肠杆菌的周质空间中，则可将细胞糊在试剂如乙酸钠(pH 3.5)、EDTA和苯基甲基磺酰氟(PMSF)的存在下解冻约30min，并且可通过离心除去细胞碎片(Carter等人,BioTechnology 10:163-167(1992))。如果IL-22单体亚基和/或IL-22二聚体分泌到培养基中，则可将细胞培养物的上清液使用可商购的蛋白质浓缩过滤器(例如Amincon或Millipore Pellicon超滤单元)收集和浓缩。可将蛋白酶抑制剂和/或抗生素包括在收集和浓缩步骤中，以抑制蛋白质降解和/或污染微生物的生长。
可以通过合适的方法进一步纯化所表达的一种或多种IL-22单体亚基和/或IL-22二聚体，所述方法例如而不限于亲和色谱、羟基磷灰石色谱、尺寸排阻色谱、凝胶电泳、透析、离子交换柱上的离子交换分级、乙醇沉淀、反相HPLC、硅胶色谱、肝素琼脂糖色谱、阴离子或阳离子交换树脂(如聚天冬氨酸柱)色谱、色谱聚焦、SDS-PAGE、和硫酸铵沉淀(关于综述，参见Bonner,P.L.,Protein purification,由Taylor&Francis出版.2007；Janson,J.C.,等人,Protein purification:principles,high resolution methods andapplications,由Wiley-VCH出版,1998)。在一些实施方案中，可以使用亲和色谱、离子交换色谱、病毒灭活、病毒过滤、混合模式色谱、反相HPLC、尺寸排阻色谱、切向流过滤、沉淀或超速离心来纯化一种或多种IL-22单体亚基和/或IL-22二聚体。在一些实施方案中，可以去除融合以纯化IL-22单体亚基和/或IL-22二聚体的亲和标签。
在一些实施方案中，可以通过亲和色谱来纯化一种或多种IL-22单体亚基和/或IL-22二聚体。在一些实施方案中，蛋白A色谱或蛋白A/G(蛋白A和蛋白G的融合蛋白)色谱可用于纯化包含源自抗体CH2结构域和/或CH3结构域的组分的一种或多种IL-22单体亚基和/或IL-22二聚体(Lindmark等人,J.Immunol.Meth.62:1-13(1983))；Zettlit,K.A.,Antibody Engineering,部分V,531-535,2010)。在一些实施方案中，蛋白G色谱可用于纯化包含IgGγ3重链的一种或多种IL-22单体亚基和/或IL-22二聚体(Guss等人,EMBO J.5:1567 1575(1986))。在一些实施方案中，蛋白L色谱可用于纯化包含κ轻链的一种或多种IL-22单体亚基和/或IL-22二聚体(Sudhir,P.,Antigen engineering protocols,26章,由Humana Press出版,1995；Nilson,B.H.K.等人,J.Biol.Chem.,267,2234-2239(1992))。亲和配体所附接的基质最常见是琼脂糖，但是其他基质是可用的。机械稳定的基质如可控孔径玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯能获得比琼脂糖更快的流速和更短的加工时间。在IL-22单体亚基或IL-22二聚体包含另外的CH3结构域的情况下，Bakerbond ABX树脂(J.T.Baker,菲利普斯堡,新泽西州)可用于纯化。
IL-22二聚体的示例性制备方法可以参见Generon(上海)Corporation,Ltd.(现为Evive Biotechnology(上海)Ltd)在2011年8月30日提交的专利申请PCT/CN2011/079124，其通过引用以其整体并入本文。
实施例
以下实施例仅旨在举例说明本发明，并且因此不应视为以任何方式限制本发明。通过说明的方式而不是通过限制的方式，提供以下实施例和详细描述。对于其中没有描述实验方法细节的实施方案，此类方法是根据常规条件如Sambrook等人Molecular Cloning:A Laboratory Manual(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)描述的或按制造商建议的那些常规条件来进行的。
实施例1.重组IL-22二聚体(F-652)与抗病毒剂的组合对H1N1感染小鼠模型的治疗作用研究
方法
F-652是由两个单体亚基组成的重组IL-22二聚体，每个亚基包含SEQ ID NO:24中所示的序列。
将雌性BALB/c小鼠(5-6周龄，体重范围15-18g)随机分成三组(每组14只小鼠)，指定为模型对照组、奥司他韦治疗组和(F-652+奥司他韦)治疗组。
用甲型流感病毒亚型H1N1(“H1N1”；菌株A/California/07/2009)滴鼻剂在第0天以1×LD50(即104TCID50/小鼠)的剂量攻击所有动物。从病毒攻击后2小时开始施用测试药物或安慰剂。对于奥司他韦治疗组，以30mg/kg的剂量每天一次向动物灌胃施用奥司他韦(Roche)，连续5天。对于(F-652+奥司他韦)治疗组，以30mg/kg的剂量每天一次向动物灌胃施用奥司他韦(Roche)，连续5天，并且以30μg/kg的剂量每两天静脉内注射F-652(在含有0.05％Tween 80的PBS溶液中)，共6剂。向模型对照组静脉内注射等容积的媒介物。
每天监测并记录动物存活率和临床表现。在第5天，从每组中选择6只小鼠并实施安乐死，收集肺组织。其中，固定三个肺组织，并进行苏木精和伊红(H&E)染色。观察肺细胞的变化并获得病理学得分。检查其他三个肺组织的病毒滴度。在研究结束时(第14天)，对所有小鼠实施安乐死。收集肺组织，固定，并进行H&E染色。观察肺细胞的变化并获得病理学得分。
结果
研究结束时，模型对照组小鼠的存活率为50％(4/8)，并且奥司他韦治疗组小鼠的存活率为62.5％(5/8)。(F-652+奥司他韦)治疗组小鼠的存活率为75％(6/8)，高于奥司他韦治疗组和模型对照组。参见图4。
病毒攻击后第5天，模型对照组的平均病毒滴度为log10 3.61TCID50，奥司他韦治疗组的平均病毒滴度为log10 2.50TCID50，并且(F-652+奥司他韦)治疗组的平均病毒滴度为log10 2.56TCID50。奥司他韦治疗组和(F-652+奥司他韦)治疗组的平均病毒滴度均低于模型对照组。
在药物施用后第5天，与模型对照组相比，奥司他韦治疗组的总病理学得分的平均值显示出一定的降低。(F-652+奥司他韦)治疗组的总病理学得分平均值为9.00±2.00，低于奥司他韦治疗组(10.67±3.51)。参见表1。
表1.病毒攻击后第5天的肺组织病理学得分
在研究结束时(第14天)，与模型对照组相比，奥司他韦治疗组的总病理学得分的平均值显示出一定的降低。(F-652+奥司他韦)治疗组的总病理学得分平均值为14.67±1.63，低于奥司他韦治疗组(15.40±1.95)。参见表2。
表2.病毒攻击后第14天的肺组织病理学得分
第5天(图5A-图5C)和第14天(图6A-图6C)的肺组织的组织病理学评价和形态学变化表明，与模型对照组(图5A和图6A)相比，奥司他韦治疗组(图5B和图6B)的肺损伤降低。(F-652+奥司他韦)治疗组的肺损伤程度进一步降低(图5C和图6C)。
这些结果表明，在流感病毒(例如H1N1)感染的小鼠模型中，单独的奥司他韦治疗能够降低死亡率、病毒滴度和肺病理学损伤。与奥司他韦单一疗法相比，进一步静脉内施用F-652和奥司他韦治疗的组合可进一步降低流感病毒(例如H1N1)感染的小鼠模型中的死亡率并改善肺损伤。因此，结果表明，奥司他韦和F-652的组合疗法可降低由流感病毒(例如H1N1)感染诱导的死亡率和肺损伤，并促进肺组织修复。
实施例2.重组IL-22二聚体(F-652)与常规抗病毒方案组合治疗SARS-CoV-2感染引起的重度COVID-19(例如重度肺炎)的随机对照研究
研究描述
这是一项随机对照研究，以研究F-652(重组人IL-22IgG2-Fc)与常规抗病毒方案的组合在由于SARS-CoV-2感染而患有重度COVID-19(例如，重度肺炎)的患者中的安全性和功效。评价F-652对重症肺炎患者肝、肾和其他器官功能的影响。还研究了该患者群体中F-652的治疗性生物标记物。F-652是由两个单体亚基组成的重组IL-22二聚体，每个亚基包含SEQ ID NO:24中所示的序列。
研究设计：在研究药物与常规抗病毒方案的组合和安慰剂与常规抗病毒方案的组合之间的多中心、对照、单盲。
组：招募由于SARS-CoV-2感染而患有重度COVID-19(例如，严重肺炎)的患者，并以1:1的比率随机分配到实验组(F-652+常规抗病毒方案)和对照组(安慰剂+常规抗病毒方案)。除了常规抗病毒方案(洛匹那韦/利托那韦片剂+IFN-α吸入)之外，患者在随机化后第1天通过静脉内输注施用3 0μg/kg F-652(实验组)或安慰剂(对照组)，并且在随机化后第8天和第15天通过静脉内输注施用30μg/kg F-652(实验组)或安慰剂(对照组)。
研究过程：在患者筛选时、第7天、第14天和第21天测量肺功能改善评估(临床症状和CIPS得分)、肝功能评估(MELD、LILLE得分)、急性生理学和慢性健康评估(APACHE II得分)和急性肾损伤评估(AKI的RIFLE分类)。研究者根据第14天的实验室检测指标或第21天的指标(例如SARS-CoV-2核酸检测是否为阴性)、肺功能的改善以及各种临床指标确定患者是否可以出院。如果仍需要住院，将记录延长的时间段。最后一次访视在随机化后第30天完成。在随机化后第90天通过电话访谈评价临床预后和结局。
其他临床指标可包括：呼吸率相对于基线的变化；脉搏率相对于基线的变化；收缩压相对于基线的变化；舒张压相对于基线的变化；体温相对于基线的变化；氧饱和度相对于基线的变化；通过心电图(ECG)测量的RR、QRS、PR、QT和QTcF间期相对于基线的变化；通过心电图(ECG)测量的心率相对于基线的变化；以及血液学参数临床实验室检测异常的参与者人数。
还测量了C反应蛋白(CRP)、血清淀粉样蛋白A(SAA)、TNF、IL-2、IL-6、IL-10、再生胰岛衍生蛋白3α(Reg3A)、FIB和EGFR的血清水平的变化。
功效目标
主要功效终点：临床恢复时间(从治疗开始到发烧、呼吸率、手指氧饱和度恢复到正常水平，咳嗽缓解至少72小时)；第7天、第14天和第21天肺功能改善(CPIS得分)。
次要功效终点：第7天、第14天和第21天的肝功能改善(MELD、Lille得分)；30天存活率；30天患者改善率；转入ICU进行治疗和观察的患者人数；ICU住院时间；患者总住院时间；第7天、第14天和第21天急性肾损伤的评价；第7天、第14天和第21天的急性生理和慢性健康评估；器官衰竭病例数和比例；合并感染病例数及比例；凝血功能改善、总胆红素、血清肌酐、肌酐清除率等；根据CTCAE5.0，II级以上的胃肠道不良事件减少。其他次要结局量度可包括：临床改善时间，定义为≤2的国家早期预警得分2(NEWS2)维持24小时；在临床状态的7类顺序量表上相对于基线改善至少2类的时间(时间范围：从基线直至60天)。
安全性目标
主要安全性终点：不良事件，包括发生率、类型、与研究药物的相关性和严重程度。
次要安全性终点：体检和生命体征的变化；实验室检查和12导联心电图(ECG)的变化，例如通过ECG测量的RR、QRS、PR、QT和QTcF间期相对于基线的变化。
探索性生物标记物测量：CRP、血清淀粉样蛋白A(SAA)、TNF、IL-2、IL-6、IL-10、Reg3A、FIB和EGFR的血清水平的变化。另外的生物标记物量度可包括基线时抗药物抗体(ADA)的流行和研究期间ADA的发生率。
实施例3.重组IL-22二聚体(F-652)对内皮功能障碍的治疗作用研究
本实施例中提供的结果表明，F-652在脂多糖(LPS)损伤的情况下减少内皮功能障碍并保护内皮糖萼(“EGX”；膜结合的蛋白聚糖和糖蛋白的网络在腔内覆盖内皮、调节内皮通透性)。还提供的结果表明，F-652的保护作用由内皮细胞中TLR4途径的下调介导。TLR4途径在病毒感染和LPS损伤的情况下被激活。(Olejnik,J.,Hume,A.J.,&Mühlberger,E.(2018).“Toll-like receptor 4in acute viral infection:Too much of a goodthing.”PLoS pathogens,14(12),e1007390)。因此，本文提供的结果支持IL-22治疗在预防或治疗个体中病毒诱导的器官损伤或衰竭中的作用(Minako Yamaoka-Tojo.“Endothelialglycocalyx damage as a systemic inflammatory microvascular endotheliopathy inCOVID-19,”Biomed J.2020；43(5):399-413)。
方法
HUVEC培养
人脐静脉内皮细胞(HUVEC)购自美国典型培养物保藏中心。使用补充有低血清生长补充物(LSGS)和青霉素/链霉素的M200培养基，在37℃，5％CO2气氛下，在细胞培养箱中，使细胞最初在2％明胶包被的10cm塑料培养皿中生长。在达到80％汇合后，通过在0.25％胰蛋白酶的Hanks平衡盐溶液(HBSS)中消化来传代细胞。第1-3代之间的细胞用于实验。对于糖萼定量，将HUVEC以约80％的汇合度铺板在用2％明胶包被的48孔塑料细胞培养板中。用1％牛血清白蛋白(BSA)补充M200+LSGS+青霉素/链霉素以支持糖萼生长。将细胞培养24小时以允许糖萼在LPS暴露之前发育。
实验设计
为了研究F-652对EGX的作用，将培养的HUVEC暴露于未处理的培养基、1μg/mLLPS、1μg/mL LPS和0.375μg/mL F-652、或0.375μg/mL单独的F-652，持续总共24小时。
糖萼定量
在有或没有F-652的情况下完成LPS暴露后，通过向培养基中直接添加浓甲醛溶液以产生3.5％的最终甲醛浓度来固定HUVEC。固定10分钟后，用补充有1％BSA的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞。然后将细胞用在含有1％BSA的PBS中的23μg/mL WGA和23μg/mL 4',6-二脒基-2-苯基吲哚在室温下在黑暗中染色20分钟。在此短时间段内进行染色以确保WGA不会渗透到细胞质中而与非表面层染色的结果混淆。然后用含1％BSA的PBS洗涤细胞两次，并用Fluoro-Gel封固剂(Electron Microscopy Sciences)覆盖。在相同条件下，在EVOS荧光显微镜上对糖萼和核(4',6-二脒基-2-苯基吲哚)成像。对每种情况拍摄三张图像，每张图像大约100个细胞。ImageJ软件用于定量覆盖每个可见细胞核的糖萼荧光强度。
用免疫荧光法测量IL-22Ra1受体
将HUVEC在含3.5％甲醛的PBS中固定10分钟。然后将细胞在含1％BSA的PBS中封闭一小时。然后将细胞在用含1％BSA的PBS以1:100稀释的针对IL-22Ra1的一抗(Invitrogen,Carlsbad,CA)中孵育过夜。然后将细胞用PBS洗涤3次。将细胞与在含1％BSA的PBS和0.1μg/ml 4,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)(Sigma)中以1:500稀释的二抗即山羊抗小鼠AlexaFluor 488(1:500；Invitrogen，A28175)一起孵育1小时，随后在PBS中洗涤三次。然后将细胞用Fluoro Gel封固剂用盖玻片盖上并在EVOS荧光显微镜上成像。使用ImageJ定量荧光强度。
总STAT3和磷酸化STAT3的SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳蛋白质印迹
在裂解缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.5，150mM NaCl，0.5M EDTA，1％Triton X-100和HaltTM蛋白酶抑制剂混合物)中裂解HUVEC。使用Bio-Rad蛋白质定量测定(Bio-RadLaboratories)定量蛋白质，并且在100V下运行的4％-12％梯度丙烯酰胺凝胶上通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离20-50μg蛋白质。然后在30V下将蛋白质转移到0.45μmPVDF膜上保持2小时。将膜在Tris缓冲盐水(TBS：137mM NaCl，20mM Tris碱)，0.1％Tween20和5％牛血清白蛋白(封闭溶液)中封闭1小时，然后与在TBS、0.1％Tween 20和3％BSA中稀释的一抗孵育过夜，并与以1:5,000稀释的辣根过氧化物酶缀合的二抗孵育1小时。针对信号转导和转录激活因子3(STAT3)使用的一抗是兔单克隆抗体#30835S(Cell SignalingTechnology)，并且针对磷酸化STAT3(p-STAT3)的一抗是兔单克隆抗体#9145(CellSignaling Technology)。使用在Bio-Rad ChemiDocTMMP成像系统上成像的ECL(GEHealthcare)检测免疫反应性蛋白。
实时定量逆转录PCR
将RNA用Trizol(Invitrogen)分离并用作逆转录酶的模板(以商标RTsupermix,Bio-Rad出售的逆转录酶混合物)。用花青核酸染料IQGreen Supermix(Bio-Rad)通过实时PCR定量mRNA，并相对于作为内部对照基因的PPIA mRNA归一化。使用先前研究中建立的ΔΔCt方法计算表达的相对变化。(Livak KJ,Schmittgen TD."Analysisof relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2-ΔΔCT method."Methods.2001；25(4):402-8)。
统计分析
糖萼染色强度和RNA水平表示为平均值±标准误差，并且组间差异通过Student t检验分析。对于所有测试，小于0.05的p值被认为具有显著性。
结果
糖萼脱落
糖萼强度的比较示于图7A中。与对照相比，LPS暴露导致糖萼降解(6.09[对照]与5.10[LPS]任意单位[AU]，p＝0.01)。然而，与对照相比，暴露于LPS和F-652没有导致糖萼降解(6.09[对照]与5.86[LPS+F-652]AU，p＝0.28)。与对照相比，HUVEC暴露于单独的F-652导致糖萼脱落(6.09[对照]与5.08[F-652]AU，p＝0.01)。与LPS和F-652相比，暴露于单独的LPS的HUVEC的糖萼脱落更严重(5.10[LPS]与5.86[LPS+F-652]AU，p＝0.001)。在图7A中示出了所有4组的荧光显微镜的代表性图像。
IL-22Ra1受体和STAT3信号传导
白细胞介素22受体α1(IL-22Ra1)是IL-22受体的两个亚基之一。如图7B所示，与对照相比，暴露于单独的LPS(p＝0.15)或F-652(p＝0.25)没有导致IL-22Ra1受体表达的差异。暴露于LPS和F-652确实导致IL-22Ra1受体减少(1.00[对照]与0.69相对表达[RE]，p＝0.001)。与暴露于LPS和F-652的HUVECS相比，仅暴露于LPS的HUVECS中IL-22Ra1受体相对表达没有显著差异(p＝0.10)。
图8A示出在对照HUVEC中相比于暴露于单独的F-652的HUVEC，磷酸化STAT3与总STAT3的比率。与对照相比，F-652处理的HUVEC中F-652处理情况下的磷酸化STAT3与总STAT3的比率显著更高(p＝0.01)。定量磷酸化STAT3和总STAT3的SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳蛋白质印迹的代表性图像显示在图8A的右小图中。
金属蛋白酶
基质金属蛋白酶(MMP)在免疫应答中具有关键作用。活性MMP修饰免疫底物或切割跨膜受体，从而影响细胞间通讯和细胞内信号传导。MMP能够破坏内皮细胞表面蛋白，如黏结蛋白聚糖，导致EGX的紊乱。
与对照相比，用LPS(p＝0.23)或LPS和F-652(p＝0.18)处理HUVEC不显著改变基质金属蛋白酶-1(MMP-1)的表达。与对照相比，暴露于LPS的HUVEC具有更高水平的MMP-2(p＝0.053)和MMP-14(p＝0.04)；与对照相比，HUVEC暴露于LPS和F-652导致MMP-2(p＝0.12)和MMP-14(p＝0.29)的相对表达较低。与对照相比，用LPS(p＝0.22)或LPS和F-652(p＝0.40)处理HUVEC不改变MMP-9的表达。仅用F-652处理不改变任何基质金属蛋白酶的水平。参见图8B。
当用LPS(1.11[对照]与2.99RE，p＝0.06)，LPS和F-652(1.11[对照]与1.53RE，p＝0.15)或单独的F-652(1.11[对照]与1.23RE，p＝0.38)处理时，MMP-7水平与对照相比没有变化。当暴露于LPS的HUVEC与暴露于LPS和F-652的HUVEC相比时，MMP-9相对表达没有差异(2.99与1.53RE，p＝0.09)。此外，当用LPS(1.09[对照]与2.42RE，p＝0.06)，LPS和F-652(1.09[对照]与1.22RE，p＝0.31)或单独的F-652(1.09[对照]与1.14RE，p＝0.42)处理时，去整合素和金属蛋白酶(ADAM)结构域17(ADAM17)水平与对照相比没有变化。当暴露于LPS的HUVEC与暴露于LPS和F-652的HUVEC相比时，ADAM17相对表达没有显著差异(2.42与1.22RE，p＝0.054)。
促糖萼剂
MMP的抑制通过一类金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)自然发生。金属蛋白酶-1的组织抑制剂(TIMP1)在不同的HUVEC暴露组之间没有差异。当与仅暴露于LPS相比时，在共暴露于LPS和F-652的HUVEC中的TIMP2水平更低(1.49与0.82RE，p＝0.04)。TIMP2的所有其他比较没有显著差异(LPS与对照；LPS+F-652与对照；或F-652与对照)。Exostosin-1参与EGX重构。与共暴露于LPS和F-652的HUVEC相比，在仅暴露于LPS的HUVEC中Exostosin-1(1.49与0.82RE，p＝0.04)和Exostosin-2(1.88与0.99RE，p＝0.01)水平显著更高。与对照相比，仅暴露于LPS的HUVEC中的Exostosin-2水平显著更高(1.88与1.08RE，p＝0.02)。参见图9。
血管内皮钙粘蛋白水平
血管内皮钙粘蛋白(VE-CAD)是一种膜蛋白，它是内皮细胞之间黏着连接的主要组分。它对于调节血管完整性、内皮通透性和血管生成是至关重要的。在炎症过程期间，VE-CAD脱落进入循环(sVE-CAD)。仅暴露于LPS的HUVEC中的VE-CAD RNA水平与对照相比更高(1.96与1.06RE，p＝0.048)。仅LPS处理的HUVEC具有显著高于共暴露于LPS和F-652的HUVEC的VE-CAD RNA水平(1.96与0.81RE，p＝0.02)。共暴露于LPS和F-652(1.06[对照]与0.81RE，p＝0.18)和仅暴露于F-652(1.06[对照]与1.01RE，p＝0.41)的HUVEC中的VE-CAD与对照相比没有显著差异。
Toll样受体4信号传导途径
Toll样受体4(TLR4)识别细菌LPS。髓样分化的初级应答蛋白88(MyD88)被TLR4利用并激活NF-κB和MAPK以诱导炎性细胞因子基因。含有Toll-白细胞介素-1受体结构域的衔接蛋白(TIRAP)是将MyD88募集到TLR4的分选衔接子。MyD88募集白细胞介素-1受体相关激酶1(IRAK-1)、IRAK-4，然后募集TNF受体相关因子6(TRAF6)，导致原型炎性转录因子NF-κB的核易位。诱导IFNβ的含有TIR结构域的衔接蛋白(TRIF)介导MyD88非依赖性途径，导致TLR4介导的调节I型IFN产生的转录因子干扰素调节因子3的激活。TRIF相关的衔接分子(TRAM)特异地用于将TLR4与TRIF桥接。参见B.Verstak等人(J Biol Chem.2009；284(36):24192-24203)。
TLR4 mRNA在所有比较中没有显著差异(图10)。共暴露于LPS和F-652的HUVEC中的MYD88 RNA表达与仅暴露于LPS的HUVEC相比更低(0.72与1.48RE，p＝0.03)。MYD88的所有其他比较(LPS与对照；LPS+F-652与对照；或F-652与对照)没有显著差异。类似地，在共暴露于LPS和F-652的HUVEC中的TIRAP mRNA表达与仅暴露于LPS的HUVEC相比更低(0.82与1.92RE，p＝0.04)，但在所有其他比较中没有显著差异。此外，在共暴露于LPS和F-652的HUVEC中的IRAK4 mRNA表达与仅暴露于LPS的HUVEC相比更低(0.86与1.51RE，p＝0.02)，但在所有其他比较中没有显著差异。参见图10。TRAM、TRAF6、IRAK1和TRIF的水平在所有组比较中没有显著差异，如图11所示。
讨论
内皮功能障碍和糖萼脱落是由病毒如冠状病毒引起的病毒诱导的损伤的显著后遗症(Okada,H,Yoshida,S,Hara,A,Ogura,S,Tomita,H.“Vascular endothelial injuryexacerbates coronavirus disease 2019:The role of endothelial glycocalyxprotection.”Microcirculation.2020；00:e12654)。内皮糖萼(EGX)可以通过几种炎症机制降解，包括脱落酶如金属蛋白酶、乙酰肝素酶和透明质酸酶。这有助于血管高通透性、微血管血栓形成和增强的白细胞粘附。在该实施例中，我们提供的结果表明，F-652防止LPS损伤后EGX脱落。另外，我们提供的结果表明，F-652可通过下调TLR4信号传导途径减少EGX脱落。这些结果支持F-652在治疗个体中病毒诱导的器官损伤或衰竭中的治疗作用。
本文提供的结果显示F-652对EGX具有保护作用。有趣的是，单独用F-652处理EGX导致EGX脱落，然而，在内皮损伤(LPS处理)的情境下，F-652相对于对照保留EGX层(图7A)。
MMP在各种模型急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)中上调。此外，MMP在EGX的降解中起关键作用。我们发现F-652导致用LPS处理的细胞中MMP-2和MMP-14表达(原本会诱导内皮功能障碍)的统计学显著降低。结果还表明，F-652可以降低用LPS处理的细胞中MMP-1和MMP-9的表达(原本会诱导内皮功能障碍)，但需要进一步的实验来证实这种降低的显著性(图8B)。
虽然F-652与LPS的共暴露不降低TLR4表达，但它确实下调该促炎途径的多种介质。MYD88、TIRAP和IRAK4都是在LPS和F-652存在下降低的在TLR4途径中的关键介质。这些结果提供了表明IL-22可以降低TLR4介质表达的证据。该途径的下调可以解释在本研究中观察到的MMP-2和MMP-9的降低。此外，该发现突出了F-652成为重度感染的新型治疗剂的潜力。
总之，该研究表明单独的F-652诱导EGX降解，然而，在存在损伤(例如LPS损伤)的情况下，F-652减轻EGX降解。IL-22Ra1受体存在于内皮细胞上并通过磷酸化STAT3途径发出信号。F-652对EGX的保护作用显现是通过减少金属蛋白酶和下调TLR4途径来介导的。这些发现表明F-652在重度病毒感染(例如冠状病毒感染)或脓毒症中发生的内皮病变中的潜在治疗作用。
实施例4.重组IL-22二聚体(F-652)对急性肺损伤小鼠模型中内皮功能障碍的治疗作用研究
在该实施例中提供了建立概念证明的结果，即F-652可在ARDS的临床前模型中，如在病毒感染中具有治疗益处。
方法
急性肺损伤和F-652治疗
在杜兰大学，机构动物护理和使用委员会(方案ID 607)批准后，通过气管内施用LPS对相等数量的雄性和雌性6-8周龄C57BL/6小鼠(Charles River实验室，坎布里奇，马萨诸塞州)造成急性肺损伤(ALI)。在使用异氟烷获得适当的麻醉深度后，高剂量LPS组(HDG)接受100μg气管内施用的LPS。在LPS施用后大约30分钟，通过尾静脉注射施用4μg F-652(n＝11)，然后与接受磷酸盐缓冲盐水(PBS)的假注射的动物(n＝8)比较。在低剂量LPS组(LDG)中，气管内施用33.3μg LPS。在30分钟时再次施用F-652(n＝9)并与假注射动物(n＝9)比较。白细胞介素22:Fc(F-652)蛋白是具有与人免疫球蛋白G2的Fc部分(其延长分子的半衰期)连接的两个人IL-22分子的重组融合蛋白(F-652)(Evive Biotech，中国上海)。
肺损伤的评价
在损伤后第4天进行安乐死和支气管肺泡灌洗(BAL)。在用吸入的异氟烷获得适当水平的麻醉后，使用26号针头将气管插管并使用1mL PBS连续三次洗涤进行BAL。接着，取出左下叶的小部分并保存用于RNA分离。最后，将1cc 4％多聚甲醛注射到肺中用于固定。
然后将BAL流体在500×重力下离心5分钟。离心后从BAL中获得细胞并进行细胞计数。然后将细胞固定在载玻片上并用Wright染料染色。为了定量BAL上清液中的蛋白质，进行Bradford蛋白质测定(Bio-Rad Laboratories)。通过在BMG Labtech FLUOstar Optima板读取器上测量595nm处的吸光度来定量蛋白质。此外，BAL上清液用于使用Milliplex小鼠细胞因子/趋化因子磁珠组套(Millipore Sigma)测量促炎细胞因子。测量的32种细胞因子包括嗜酸性粒细胞趋化因子、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-γ(IFN-γ)、白细胞介素-1α(IL-1α)、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12(p40区段)、IL-12(p70区段)、IL-13、IL-15、IL-17、干扰素-γ诱导的蛋白10(IP-10)、角质形成细胞化学引诱物(KC)、白血病抑制因子(LIF)、脂多糖诱导的CXC趋化因子(LIX)、单核细胞化学引诱物蛋白-1(MCP-1)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、γ-干扰素诱导的单核因子(VEGF)、MIP-1α、巨噬细胞炎性蛋白-1β/CCL4(MIP-1β)、MIP-2、受激活调节正常T细胞表达和假定分泌因子(RANTES)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)。使用IL-22人ELISA试剂盒(ThermoFisher Scientific)测量人IL-22。使用IL-22小鼠/大鼠Quantikine ELISA试剂盒(R&D Systems)测量小鼠IL-22。
组织病理学评价
处死后立即将来自右下叶的肺组织固定在4％多聚甲醛中并切片。切片用苏木精和伊红(H&E)染色。由LPS诱导的肺损伤由不知情的评审员评估，数值评分量表范围为0-4。对切片中肺损伤区域的内膜增厚程度、肺泡炎和肺泡空间中蛋白质物质的存在进行评分。拍摄了代表性图像。
内皮糖萼测量
将多聚甲醛固定的肺段在最佳切割温度(O.C.T)化合物(Sakura)中快速冷冻并在低温恒温器上切片。然后用补充有1％BSA的PBS封闭切片。然后将组织用在含有1％BSA的PBS中的23μg/mL WGA和23μg/mL 4',6-二脒基-2-苯基吲哚在室温下在黑暗中染色一小时。然后用PBS洗涤切片三次，并用Fluoro-Gel封固剂(Electron Microscopy Sciences)覆盖。在相同条件下，在Olympus BX51荧光显微镜上对糖萼和核(4',6-二脒基-2-苯基吲哚)成像。使用ImageJ软件对来自每种条件3只小鼠的最少20个目的区域的肺泡毛细血管中的糖萼荧光强度进行定量。
免疫荧光染色
将肺组织在含4％多聚甲醛的PBS中固定过夜。将多聚甲醛固定的肺段在最佳切割温度(O.C.T.)化合物(Sakura)中快速冷冻并在低温恒温器上切片。然后将组织在含1％BSA的PBS中封闭一小时。然后将组织在用含1％BSA的PBS以1:100稀释的针对IL-22Ra1的一抗(Invitrogen,Carlsbad,CA)和E-钙粘蛋白(Sigma)中孵育过夜。然后将细胞用PBS洗涤3次。将细胞与在含1％BSA的PBS和0.1μg/ml 4,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)(Sigma)中稀释的二抗即山羊抗小鼠Alexa Fluor 488(1:500；Invitrogen，A28175)和山羊抗兔Alexa Fluor555(1:500，Invitrogen，A27039)一起孵育1小时，随后在PBS中洗涤三次。然后将细胞用Fluoro Gel封固剂用盖玻片盖上并在Olympus BX51荧光显微镜上成像。使用ImageJ定量荧光强度。
RNA-Seq
在Trizol缓冲液(Life Technologies)中匀浆肺组织，并根据Trizol制造商的说明书进行总RNA提取。使用总RNA进行RNA测序(RNA-seq)。使用NanoDrop和具有Agilent4150TapeStation系统的Agilent RNA ScreenTape评估RNA量和质量。使用SMART-Seq链化总RNA样品制备试剂盒(Takara Bio USA,Inc.)按照用户手册中的规定进行文库制备，然后用Agilent 4150 TapeStation系统进行Agilent DNA 1000试剂盒验证，并用Qubit2.0荧光计进行定量。以终浓度1.2pM汇集cDNA文库。在Illumina NextSeq 550上通过高输出试剂盒v2.5(75个循环)进行簇生成和1×75bp单读段单索引测序。对原始读段进行处理并映射。使用Advaita Bioinformatics Genomics Workbench进行途径分析。
统计分析
值表示为平均值±标准误差，并且组间差异通过Student t检验分析。对于所有测试，小于0.05的p值被认为具有显著性。
结果
在BAL中测量的细胞计数
为了检查高剂量损伤动物中炎症细胞流入的程度，我们比较了F-652治疗的动物和假处理动物之间的细胞计数。低剂量LPS损伤动物的细胞计数示于图12中。在F-652治疗的动物中总细胞计数当与假处理动物相比时没有显著差异(364,444与433,889个细胞，p＝0.18)。F-652治疗的动物中的嗜中性粒细胞计数与假处理动物相比显著更低(1,653与6,869个细胞，p＝0.04)。淋巴细胞计数在F-652治疗的动物和假处理动物中没有显著差异(1,864与6,556个细胞，p＝0.14)，然而，巨噬细胞计数在F-652治疗的动物中显著更低(290,611与429,262个细胞，p＝0.04)。参见图12。
高剂量LPS损伤的细胞计数的比较示于图13中。用F-652治疗的小鼠与假处理动物相比具有显著更低的总细胞计数(5.40×105与3.15×106个细胞，p＝0.002)，显著更低的嗜中性粒细胞计数(3.69×104与8.99×105个细胞，p＝0.04)，显著更低的淋巴细胞计数(2,163与213,225个细胞，p＝0.01)和显著更低的巨噬细胞计数(1.21×105与2.72×106个细胞，p＝0.03)。
BAL炎症介质
为了检测F-652治疗后肺部炎症程度，我们比较了治疗和未治疗的假处理动物的BAL流体中的炎症介质。在具有低剂量LPS损伤的小鼠的BAL中测量的所有炎症介质的比较示于表3中。当比较F-652治疗与假处理动物时，任何测量的炎症介质的量没有显著差异。
高剂量LPS损伤动物中的炎症介质示于图14中。F-652治疗的动物的BAL流体中与假对照相比IL-6(110.6与527.1pg/mL，p＝0.04)、TNF-α(5.87与25.41pg/mL，p＝0.04)和G-CSF(95.14与659.6，p＝0.01)水平均显著更低。在F-652治疗的动物的BAL流体中的白细胞介素-10水平与假处理动物相比显著更高(22.10与4.05pg/mL，p＝0.03)。在多重测定中测量的所有其他细胞因子的总结示于表4中。发现与假处理动物相比，IL-1α、IL-2、IL-5、IL-9、IL-12、IL-15和M-CSF水平在F-652治疗的动物中显著更低。
蛋白质渗漏和组织病理学得分
为了检查肺渗漏和肺损伤的程度，我们测量BAL蛋白水平并比较组织病理学得分。低剂量LPS损伤后，接受F-652的动物的BAL蛋白与假处理动物相比显著更低(0.15与0.25μg/μL，p＝0.03)。具有低剂量LPS损伤的动物之间的组织病理学得分的比较没有显示F-652治疗的动物与假处理动物之间的任何差异。
在高剂量LPS损伤后，接受F-652的动物中的BAL蛋白与假处理动物相比没有差异(0.55与0.38μg/μL，p＝0.18)。高剂量LPS损伤的动物的组织病理学得分的比较(图15A)显示F-652治疗的动物具有显著更低的重度损伤得分(1.0与2.0，p＝0.03)。图15B和图15C分别示出了F-652治疗的动物和假处理动物的代表性组织病理学图像。
糖萼降解
为了确定F-652是否有助于维持肺泡毛细血管内皮中的糖萼层，测量内皮糖萼强度，如图16所示。在低剂量LPS损伤组中，F-652在LPS损伤后导致显著更大强度的糖萼(80.0与63.7任意单位，p<0.001)。糖萼染色的图像示于图16中。在高剂量LPS损伤组中，当比较F-652治疗和假处理动物时，糖萼强度没有显著差异(p＝0.07)。
外源性与内源性IL-22
为了确定对肺的作用是由于外源性F-652还是内源性IL-22，在高和低剂量LPS损伤动物的BAL中测量人和小鼠IL-22。如图17所示，在低剂量LPS(6.56与0.40pg/mL，p＝0.02)和高剂量LPS(27.41与不可检测的pg/mL，p＝0.001)损伤动物中，在F-652治疗的动物中存在显著更高水平的人IL-22。在F-652治疗的动物中，低剂量LPS损伤组中的内源性小鼠IL-22水平更高(1.22与不可检测的pg/mL，p＝0.04)。然而，F-652治疗的高剂量LPS损伤动物中内源性IL-22与假处理动物相比没有差异(19.57与17.02pg/mL，p＝0.40)。参见图17。
RNA-Seq分析
基因表达的途径分析显示，在高剂量LPS损伤后F-652治疗的动物中细胞因子-细胞因子受体途径显著不同。F-652治疗导致巨噬细胞炎性蛋白-1β(CCL4)表达降低(p＝0.01)。各组之间细胞外基质-受体相互作用的差异表达途径基因也不同。生腱蛋白C(Tnc)、胶原I型α1(COL1a1)、胶原VI型α3(Col6a3)和胶原I型α2(Col1a2)表达在F-652治疗的情况下增加(p＝0.003)。
表3.低剂量LPS急性肺损伤后F-652治疗的动物和假处理动物的比较
表4.高剂量LPS急性肺损伤后F-652治疗的动物和假处理动物的比较
讨论
在本实施例中，我们提供的结果表明，F-652治疗导致肺部炎症减少，如ALI/ARDS小鼠模型中免疫细胞流入减少所证明(图13)。F-652降低了肺部炎性细胞因子(包括白细胞介素-6和TNF-α)的表达。发现这两种炎症介质在LPS损伤后在F-652治疗的小鼠中都减少(图14)。我们的发现与以前的研究一致，以前的研究显示在流感损伤后在促IL-22基因环境下小鼠BAL中总细胞计数、嗜中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞减少。
在该实施例中还提供的结果表明，在低剂量LPS损伤后，用F-652治疗减少蛋白质渗漏并帮助维持内皮糖萼(EGX)(图16)。糖萼的降解与ARDS中发生的流体和蛋白质渗漏有关，并且肺损伤后对糖萼的保护减轻了ARDS期间在肺中看到的变化(Murphy,L.S.,等人,“Endothelial glycocalyx degradation is more severe in patients with non-pulmonary sepsis compared to pulmonary sepsis and associates with risk ofARDS and other organ dysfunction.”Annals of Intensive Care,2017.7(1):第1-9页；Kong,G.,等人,“Astilbin alleviates LPS-induced ARDS by suppressing MAPKsignaling pathway and protecting pulmonary endothelial glycocalyx.”IntImmunopharmacol,2016.36:第51-58页；Wang,L.,等人,“Ulinastatin attenuatespulmonary endothelial glycocalyx damage and inhibits endothelial heparanaseactivity in LPS-induced ARDS.”Biochem Biophys Res Commun,2016.478(2):第669-75页)。糖萼的保存可通过抑制金属蛋白酶或肝素酶或通过诱导糖蛋白层的生物合成而发生，如上文实施例3中所示。
RNA-seq表明CCL4的表达降低。这通过用F-652治疗的高剂量LPS损伤小鼠的BAL中CCL4减少得到证实。CCL4具有强烈的炎性和趋化作用，F-652治疗所见的抗炎作用可能部分是由于CCL4表达降低。RNA-seq还表明几种细胞外基质-受体相互作用的表达增加，包括生腱蛋白C(Tnc)、胶原I型α1(COL1a1)、胶原VI型α3(Col6a3)和胶原I型α2(Col1a2)表达。胶原I型α1和I型α2是急性肺损伤后肺修复过程中的重要细胞外基质组分(de Souza XavierCosta,N.,等人,“Early and late pulmonary effects of nebulized LPS in mice:Anacute lung injury model.”PLoS One,2017.12(9):p.e0185474)。在F-652治疗的动物中看到的炎症介质减少的存在下，这些基因产物的流行表明损伤肺已经从炎症阶段进入修复阶段。
总之，在ALI的临床前模型中，F-652导致炎症(图13)和蛋白质渗漏减少。F-652保留EGX(图16)并导致内源性IL-22产生增加(图17)。这些发现表明F-652在病毒诱导的肺损伤或衰竭(例如ALI/ARDS)中的潜在治疗作用。
实施例5.用以评价F-652在中度至重度COVID-19患者中的功效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增、多中心研究
研究描述
本研究的主要目的是评价在住院的具有中度至重度症状的确诊COVID-19成人患者中静脉内(IV)施用的F-652的安全性和功效。次要目的是评价在住院的具有中度至重度症状的确诊COVID-19成人患者中IV施用的F-652的药效学(PD)。
研究设计和持续时间
这是一项在通过PCR确诊COVID-19的18岁或以上患者中F-652治疗相对于安慰剂的干预性、多中心、2臂、平行组、随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增、安全性和功效研究。合格患者将在住院后5天内出现中度至重度COVID-19症状，并且COVID-19测试呈阳性。
本研究计划包括4个队列，在筛选后第1天以盲法方式将入组患者按1:1随机分入F-652或安慰剂，如下所示：
队列1(前哨队列)：四名患者将接受30μg/kg F-652或安慰剂。两名患者将接受F-652，2名患者将接受安慰剂。在前哨给药完成后(最后一名患者最后一次给药后7天)，数据监测委员会(DMC)将评价前哨患者的安全性和耐受性数据，并确定在队列2中向该给药组中的其余患者给药是否是可接受的。
队列2：十四名患者将接受30μg/kg F-652或安慰剂。七名患者将接受F-652，7名患者将接受安慰剂。队列2完成后，DMC将召集并审查所有可用的安全性数据，以确定研究是否可进入下一个剂量水平。
队列3(前哨队列)：四名患者将接受45μg/kg F-652或安慰剂。两名患者将接受F-652，2名患者将接受安慰剂。在前哨给药完成后(最后一名患者最后一次给药后7天)，DMC将评价前哨患者的安全性和耐受性数据，并确定在队列4中向该给药组中的其余患者给药是否是可接受的。
队列4：十六名患者将接受45μg/kg F-652或安慰剂。八名患者将接受F-652，8名患者将接受安慰剂。
随机化后第1天开始治疗。分配给活性药物的患者将接受总共2剂F-652(第1天1次IV输注和第8天1次IV输注)。分配给安慰剂的患者将在第1天和第8天接受相同的安慰剂媒介物IV输注。所有患者将接受可用的支持性和抗病毒疗法作为护理标准。将在第15天和第29天评估功效。将对患者进行安全性随访，直至第60天。
剂型和施用途径
F-652是由人IL-22和人免疫球蛋白G2 Fc片段组成的重组融合蛋白。F-652在中国仓鼠卵巢细胞中产生，具有在N末端有2个IL-22分子(重组人IL-22二聚体)的免疫球蛋白样结构。根据患者的最近体重，在第1天和第8天以30μg/kg或45μg/kg IV的剂量施用F-652。安慰剂媒介物在外观上与研究药物相同，并在第1天和第8天IV施用。
功效终点
·主要功效终点
主要功效终点是从基线到第29天美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)8分顺序量表中增加大于或等于2分的患者比例。
NIAID 8分顺序量表包括以下分级：1.死亡；2.住院，使用有创机械通气或体外膜氧合；3.住院，使用无创通气或高流量氧气装置；4.住院，需要补充氧气；5.住院，不需要补充氧气-需要持续的医疗护理(COVID-19相关或其他)；6.住院，不需要补充氧气-不再需要持续的医疗护理；7.不住院，活动受限和/或需要家庭吸氧；和8.不住院，活动不受限制。
·次要功效终点
按分层顺序列出的次要功效终点包括以下：(a)自首次给药(第1天)起的住院时间和到第15天和第29天康复并出院的患者百分比；(b)第15天和第29天的死亡率；(c)从基线到第15天NIAID 8分顺序量表增加≥2分的患者比例；(d)到第15天和第29天的存活和无呼吸衰竭天数；(e)到第15天进展为重度/危重疾病的患者百分比；和(f)到第29天研究期间出现任何新感染。
安全性终点
安全性终点包括以下：(a)均导致治疗中出现的不良事件(TEAE)和严重不良事件(SAE)；(b)临床症状和异常生命体征、异常实验室测试(例如全血细胞计数、血清化学、常规尿液分析和凝血功能)和12导联心电图(ECG)与筛选时(基线)相比的变化；和(c)根据研究者的判断，任何观察到的不良事件(AE)与F-652治疗的关系。
探索性终点
探索性终点包括以下：(a)从随机化到阴性SARS-CoV-2PCR测试的时间；和(b)PD参数的变化，包括血清淀粉样蛋白A(SAA)、C反应蛋白(CRP)、再生胰岛衍生蛋白3(Reg3)、IL-6、IL-17、TNF-α、铁蛋白和肌钙蛋白-I。
实施例6.F-652对原代人支气管上皮细胞中COVID-19的治疗作用研究
本实施例提供的结果表明，F-652(IL-22-Fc融合蛋白)减轻了原代人支气管上皮(HBE)细胞中的SARS-CoV-2感染。
将原代HBE细胞在24孔transwell板中在气-液界面处培养。将它们在SARS-CoV-2感染前用F-652预处理，或在SARS-CoV-2感染后用F-652后处理。对于预处理条件，将300μL培养基中的100ng/mL F-652添加至培养的HBE细胞中，在37℃、5％CO2过夜18小时。对于后处理条件，在病毒感染后的当天，基底侧添加300μL培养基中的100ng/mL F-652。感染后没有F-652处理，和未感染的HBE细胞作为对照。通过将20μL病毒原液[105pfu](MOI为0.1；或100,000pfu/孔)添加至培养的HBE细胞的顶端表面来进行HBE细胞的SARS-CoV-2感染。将板在37℃、5％CO2下孵育2小时以允许病毒附着，然后从每孔中去除病毒悬浮液。攻击后48小时，将HBE细胞转移到新的24孔transwell板中，并按照Direct-zolTM RNA试剂盒说明，通过在300μL Trizol/孔中裂解细胞来收获总RNA。用亚基因组-N(sgm-N)RNA标准品测定病毒载量，因为亚基因组RNA测量新的病毒RNA，而不仅仅是病毒接种物。还进行了RNA-seq，随后对读段映射以确定按SARS-CoV-2开放阅读框(ORF)的读段计数。
如通过亚基因组RNA测定的，与无F-652处理组相比，用F-652处理前和处理后显示显著更低拷贝的sgm-N RNA拷贝(p<0.05，ANOVA，图基多重比较检验；图18A)，其也与相比于无F-652处理组，RNA-seq读段对SARS-CoV-2基因组的映射减少相一致(图18B)。这些结果表明F-652对COVID-19的预防和治疗作用。
实施例7.F-652在年龄相关病毒性肺炎中的治疗作用研究
本实施例中提供的结果表明，F-652(IL-22-Fc融合蛋白)在年老宿主中治疗病毒性(例如，H1N1流感)肺炎和改善由病毒感染诱导的慢性肺纤维化是特别有效的。
研究表明，绝大多数重度COVID-19病例发生在老年人群中(A.Remuzzi和G.Remuzzi Lancet,2020,第395卷,第10231期,P1225-1228)。新出现的证据表明，COVID-19存活者由于肺纤维化的发展而展现出持续的肺功能受损(YH.Xu等人J Infect.2020；80(4):394-400；S.Zhou等人AJR Am J Roentgenol.2020；214(6):1287-1294；M.Hosseiny等人AJR Am J Roentgenol.2020；214(5):1078-1082)。在大量从SARS-CoV或MERS-CoV感染(SARS-CoV-2的两种密切相关的冠状病毒)中康复的患者中也记录到肺纤维化(K.S.Chan等人Respirology.2003；8增刊(增刊1):S36-40；G.E.Antonio等人Radiology.2003；228(3):810-815)。据估计，将有大量从COVID-19康复的个体发展为慢性肺纤维化。然而，在任何病毒性肺炎，尤其是COVID-19后，没有可用的预防手段或治疗干预来减缓和/或逆转肺纤维化发展。
流感肺炎已知可导致持久的肺胶原沉积(reflection of fibrosis；Z.Wang等人Sci Immunol.2019；4(36):eaaw1217；S.Huang等人PLoS One.2019；14(10):e0223430)，并且在本文中用作病毒性肺炎后肺纤维化的示例性疾病模型，为COVID-19治疗提供了见解。
研究设计
在第0天用H1N1流感(A/PR8菌株)感染年老(来自Jackson实验室的18-19月龄C57BL/6小鼠)和年幼小鼠(2月龄C57BL/6J)。在病毒感染后第21天交替对它们称重。将在感染后第0-21天期间体重下降<第0天10％的所有动物从进一步的研究中排除，并分别对其余动物称重以获得年幼和年老组的平均体重。从图19A-图19B可以看出，该H1N1流感感染模型在发病率和死亡率方面是重度的年龄相关模型，其中与年幼感染小鼠相比，年老感染小鼠经历更多的体重减轻和显著更高的死亡发生率。
在感染后第21天，将61只年老小鼠和40只年幼小鼠随机分成4组：(i)用200μLPBS在尾静脉上静脉内治疗的年幼感染小鼠；(ii)用200μL 200μg/kg F-652在尾静脉上静脉内治疗的年幼感染小鼠；(iii)用200μL PBS在尾静脉上静脉内治疗的年老感染小鼠；和(iv)用200μL 200μg/kg F-652在尾静脉上静脉内治疗的年老感染小鼠。注射PBS或F-652后一周，年老动物的尾部没有从静脉注射中康复，因此剩余的治疗是腹膜内注射(剂量/容积不变)。四个研究组从病毒感染后第21天开始接受PBS或F-652注射，持续3周，1次治疗/周/小鼠。对年龄和治疗匹配的队列(4组)进行类似的一组实验，但用PBS或F-652治疗6周，1次治疗/周/小鼠(下文称为“6周治疗组”；数据未显示)。除非另有说明，本实施例中呈现的所有数据均为3周治疗数据。
在感染后第62-65天的终点，在测量肺功能、肺组织病理学、肺免疫概况和肺胶原含量之前，向动物静脉内注射抗CD45抗体以通过流式细胞术区分循环白细胞(CD45+)和肺实质细胞。
在Goplen等人详细解释的潮式呼吸条件下测量肺功能(J Allergy ClinImmunol.2009；123(4):925-32.e11)。在复张封闭气道的深度充气之前和之后进行各种扰动。将这些测量值与充气前数据进行比较，以确定(Scireq)计算机控制的活塞呼吸器上单隔室、恒定相和压力容积环的基线与肺容量肺生理学。示例性实验设置参见图24。
终点前的治疗结果
在治疗之前，没有年幼小鼠死于病毒感染(图19B和图20B)，而约25％的年老小鼠符合IACUC截止值或发现在损失>30％第0天体重之前死亡。在治疗阶段期间，年幼组中没有小鼠丢失(图20B)，但在感染后第21-64天，年老F-652治疗组有3只小鼠丢失(图20D；年老F-652 6周治疗组中2只小鼠丢失，数据未显示)，PBS治疗的小鼠没有丢失(ANOVA p>0.05)。在相同的时间段期间，在年幼(图20A)或年老(图20C)小鼠中，PBS与F-652治疗组之间没有出现明显的体重差异。这些结果表明，F-652治疗对感染H1N1的年幼或年老小鼠的体重或存活没有或几乎没有不利影响。
终点结果
流式细胞术
处死前，用抗CD45抗体静脉内标记循环白细胞。在年龄和治疗匹配的队列(4组)中，将所有动物在感染后第62-65天处死。收获肺组织。研究每组合并的右肺叶中的组织浸润性髓样细胞数。肺组织消化后，使用多参数FACS从肺实质细胞中分离循环白细胞(CD45+)，并区分组织浸润性嗜中性粒细胞(CD11bHi Ly6GHi)或炎性单核细胞(CD11bHi Ly6CHi)和组织浸润性CD8+T细胞。
从图21可以看出，F-652治疗的年老小鼠中肺浸润性嗜中性粒细胞和炎性单核细胞都显著降低(与PBS对照相比)。与3周F-652治疗年老组相比，6周F-652治疗导致年老小鼠中肺浸润性嗜中性粒细胞和炎性单核细胞减少甚至更多(数据未显示)。然而，在年幼小鼠中，对于肺浸润性嗜中性粒细胞或炎性单核细胞，在PBS和F-652治疗之间没有观察到显著差异，无论治疗3周(图21)还是6周(数据未显示)都如此。
类似地，与PBS对照相比，在F-652治疗的年老小鼠中，发现在年老动物中不是保护性的而是致病性的流感特异性CD8+T细胞显著降低；但在年幼小鼠中未观察到CD8_T细胞总数的显著差异(参见图22“总CD8+”)。该模式与浸润性嗜中性粒细胞和单核细胞所见的一致。在年幼和年老宿主中，与PBS对照相比，表达CD69+或CD69+/CD103+的CD8+T细胞在F-652治疗组中显著降低。
这些结果表明i)F-652治疗显著抑制年老H1N1宿主肺中恶化的单核细胞和嗜中性粒细胞浸润；和ii)F-652治疗显著抑制年幼和年老H1N1宿主中的居民样CD8+T细胞，但尤其是在CD8+T细胞已显示具有致病性的年老宿主中如此。
肺功能
在感染后第63-67天对小鼠进行肺功能研究。如图24所示，用19G插管进行气管切开术，并通过Y形管件连接到计算机控制的活塞随时间递送预定容积和频率的空气。在进入肺部之前和离开肺部之后测量气压，并且将压力-容积数据拟合到各种肺模型。使用测量整个呼吸系统，进行隔室分析以及进行基线和总容量测量。
在宽带强制振荡操作(又称为低频强制振荡技术(FOT))中，测量受试者对含有低于和高于受试者呼吸频率的宽范围频率的信号的反应。结局(呼吸系统输入阻抗(Zrs))是目前可用的呼吸力学的最详细评估。可以使用恒定相模型(CPM)进一步分析输入阻抗，以获得气道和组织力学之间的参数区别，从而深入了解疾病如何影响肺部。输入阻抗(Zrs)是作为频率函数的阻力、顺应性和惯性的组合效应。阻力(R；动态阻力)定量评估肺部的收缩水平。顺应性(C；还称为动态顺应性)描述了可以扩展呼吸系统的容易度。在具有完整胸壁的受试者中，它提供了呼吸系统在潮式呼吸期间需要克服以将空气移入和移出肺部的整体弹性特性的表征。组织阻尼(G)是与组织阻力密切相关的CPM的参数，并且反映了肺泡中的能量耗散。
在气道复张操作之前(“基线”小图)和之后(“全容量”小图)，通过FOT在治疗(F-652)或未治疗(PBS)的年幼小鼠(图25上部小图)和年老小鼠(图25下部小图)中测量组织阻尼(G)。然后将这些测量值归一化(容量G/基线G反映为“％ΔG”)以确定％组织阻尼(实质中的气道阻力)，参见图26A-图26B。从图25-图26B可以看出，在基线/潮式呼吸期间，F-652治疗在年老H1N1感染小鼠的小气道中导致较小的阻力。这些数据表明，F-652通过降低年老而非年幼小鼠在H1N1感染后对气流的阻力来改善肺实质的基线功能。
在治疗(F-652)或未治疗(PBS)的年幼(图27、图28A、图29A)或年老(图27、图28B、图29B)小鼠中，在气道复张操作之前(“基线”)和之后(“气道后”)，通过FOT在上测量输入阻抗(Re Zrs)和电抗(Im Zrs；图27下部小图)。然后在每个频率下归一化输入阻抗(Re Zrs)数据，如治疗(F-652)或未治疗(PBS)的年老(图30A)和年幼(图30B)小鼠的％ReZrs(容量Re Zrs/基线Re Zrs)所反映的。这些数据表明i)F-652治疗显著改善年老小鼠而非年幼小鼠的小气道中的基线阻力(降低基线气流阻力)；和ii)F-652治疗对可用肺容量最大化后的阻抗没有影响(图29A-图29B)。
从图25-图30B可以看出，将对气流阻力的大和小气道测量分开的恒定相模型(CPM)表明，在3周治疗组中，年老(参见图25、图26B、图27、图28A、图30A中的“年老基线”小图)而非年幼(比较图25、图26A、图26B和图28A-图30B中的年老与年幼)F-652治疗组在基线处显示出小气道阻力降低(比较图27中的“基线阻抗”和“气道后阻抗”小图)，表明与匹配的PBS对照相比，F-652治疗的年老小鼠使用更高百分比的它们的小气道。在6周治疗组中没有看到这种模式差异。
通过呼吸系统的FOT(输入阻抗测量)探测的CPM的更深入分析显示，3周年老治疗组在基线(潮式呼吸)时肺功能的改善是最小直径气道差异的结果，最有可能表明肺泡使用的改善。参见图31A-图31B“*”指示的部分表明F-652治疗降低年老动物的小气道中的基线气流阻力。
所有这些数据表明，在潮式呼吸(基线)期间，F-652改善小气道的与年龄相关的功能障碍，这可以防止气道塌陷并增加顺应性。
压力-容积(PV)环捕获呼吸系统的准静态机械特性。Cst(准静态顺应性)是从PV曲线提取的经典参数。如果在闭胸条件下测量，它反映了休息时呼吸系统(即肺+胸壁)的内在弹性特性。在F-652或PBS对照治疗的年老小鼠中，由潮式呼吸期间(图32A)、气道复张后(图32B)和彼此归一化(图32C)的PV环操作测定静态顺应性。从图32A-图32C可以看出，PV环表明F-652年老治疗组相对于PBS对照而言静态顺应性增加。这些数据表明，F-652治疗降低肺的僵硬度(增加顺应性)，表明基线时呼吸改善，并且F-652治疗改变了控制肺弹性和刚性的物理特性。
将来自不同组的右肺叶切碎并混合均匀。从每个肺制备物中取出30-40mg样品并测定羟脯氨酸含量，羟脯氨酸是胶原的主要组分。从图33A-图33B可以看出，在年老和年幼H1N1感染的小鼠中，与PBS对照相比，F-652治疗显著降低了羟脯氨酸含量至未感染肺组织(“天然”)的相似水平，表明F-652治疗可以降低H1N1诱导的胶原沉积。这些数据表明F-652治疗可能改善肺炎后纤维化(减少纤维化)，这与从PV环研究看到的静态顺应性增加一致。
F-652治疗后改善的肺功能可能是由于以下中的一项或多项：i)降低的胶原含量和/或增加的弹性蛋白含量；ii)增加的I/II型肺细胞(肺泡的表面上皮细胞)产生；和iii)增加的表面活性剂。
组织学
将来自感染H1N1的年老小鼠的石蜡包埋的肺切片并用苏木精和伊红(H&E)、马松三色、天狼星红或高碘酸-希夫(PAS)染色，然后在Aperio扫描仪上以40×分辨率拍摄图像。未感染的健康肺组织用作阴性对照。在H&E染色中，苏木精将细胞核染成蓝色，而伊红将胞 外基质和细胞质染成粉红色。马松三色将胶原染成蓝色或绿色。胶原纤维在天狼星红染色中被染成红色。PAS染色使糖原、糖蛋白或糖脂成紫红色。
从图23可以看出，F-652治疗改善了年老宿主中大部分H1N1诱导的病理。肺组织学在很大程度上匹配肺功能和FACS数据，表明从F-652治疗大大受益的一组是治疗3周的年老组。在这些组织学样品中可以清楚地看到通过FACS看到的嗜中性粒细胞和单核细胞浸润和CD8+T细胞的缺乏，其与改善的肺功能密切相关。
肺损伤修复
角蛋白5(KRT5)与角蛋白14二聚化并形成构成基底上皮细胞的细胞骨架的中间丝。肺中的KRT5+细胞表示没有完全分化为肺细胞的干细胞。与PBS对照相比，用抗CD8和抗KRT5抗体对从年老小鼠收获的肺的免疫荧光染色显示F-652治疗的肺中CD8+细胞和KRT5+细胞明显减少的趋势(数据未显示)。这些结果表明在用F-652治疗的年老宿主中病毒性肺炎后肺修复的改善，其显示肺功能增加和免疫细胞浸润减少。
总之，这些数据表明F-652对于在年老宿主中治疗流感(例如H1N1)诱导的肺炎和改善肺功能特别有效，例如通过改善肺纤维化、改善肺修复和减少免疫细胞浸润。它阐明了F-562在治疗由COVID-19肺炎引起的慢性肺纤维化(这主要发生在年老人群中)中的治疗作用。参见C.Hagan，2017年11月，杰克逊实验室的博客帖中的小鼠与人年龄。
序列表
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ERKCC
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EKR
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<110>亿一生物医药开发（上海）有限公司
<120> 用IL-22二聚体预防或治疗病毒诱导的器官损伤或衰竭的方法
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<211> 223
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 22
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
1 5 10 15
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
20 25 30
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
35 40 45
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
50 55 60
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
65 70 75 80
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
85 90 95
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile
100 105 110
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
115 120 125
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
130 135 140
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
145 150 155 160
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
165 170 175
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
180 185 190
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
195 200 205
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
210 215 220
<210> 23
<211> 228
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 23
Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
1 5 10 15
Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
20 25 30
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
35 40 45
His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
50 55 60
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
65 70 75 80
Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn
85 90 95
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro
100 105 110
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
115 120 125
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ser Val
145 150 155 160
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
165 170 175
Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
180 185 190
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
195 200 205
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
210 215 220
Ser Pro Gly Lys
225
<210> 24
<211> 385
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 24
Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln Gln
1 5 10 15
Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser Leu
20 25 30
Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe His
35 40 45
Gly Val Ser Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu Asn
50 55 60
Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln Pro
65 70 75 80
Tyr Met Gln Glu Val Val Pro Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg Leu
85 90 95
Ser Thr Cys His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn Val
100 105 110
Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu Ile
115 120 125
Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn Ala
130 135 140
Cys Ile Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro
165 170 175
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
180 185 190
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
195 200 205
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
210 215 220
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val
225 230 235 240
Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
245 250 255
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys
260 265 270
Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
275 280 285
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
290 295 300
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
305 310 315 320
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu
325 330 335
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
340 345 350
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
355 360 365
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
370 375 380
Lys
385
<210> 25
<211> 385
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 25
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
1 5 10 15
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
20 25 30
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
35 40 45
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
50 55 60
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
65 70 75 80
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
85 90 95
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile
100 105 110
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
115 120 125
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
130 135 140
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
145 150 155 160
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
165 170 175
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
180 185 190
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
195 200 205
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly
210 215 220
Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala
225 230 235 240
Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln Gln Pro
245 250 255
Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser Leu Ala
260 265 270
Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe His Gly
275 280 285
Val Ser Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu Asn Phe
290 295 300
Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln Pro Tyr
305 310 315 320
Met Gln Glu Val Val Pro Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg Leu Ser
325 330 335
Thr Cys His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn Val Gln
340 345 350
Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu Ile Lys
355 360 365
Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn Ala Cys
370 375 380
Ile
385
<210> 26
<211> 375
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 26
Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln Gln
1 5 10 15
Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser Leu
20 25 30
Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe His
35 40 45
Gly Val Ser Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu Asn
50 55 60
Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln Pro
65 70 75 80
Tyr Met Gln Glu Val Val Pro Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg Leu
85 90 95
Ser Thr Cys His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn Val
100 105 110
Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu Ile
115 120 125
Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn Ala
130 135 140
Cys Ile Ala Ser Thr Lys Gly Pro Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala
145 150 155 160
Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
165 170 175
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
180 185 190
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
195 200 205
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
210 215 220
Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp
225 230 235 240
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
245 250 255
Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg
260 265 270
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
275 280 285
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
290 295 300
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
305 310 315 320
Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
325 330 335
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
340 345 350
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
355 360 365
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 375
<210> 27
<211> 375
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 27
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
1 5 10 15
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
20 25 30
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
35 40 45
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
50 55 60
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
65 70 75 80
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
85 90 95
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile
100 105 110
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
115 120 125
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
130 135 140
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
145 150 155 160
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
165 170 175
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
180 185 190
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
195 200 205
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Ala
210 215 220
Ser Thr Lys Gly Pro Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys
225 230 235 240
Ser Asn Phe Gln Gln Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala
245 250 255
Lys Glu Ala Ser Leu Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly
260 265 270
Glu Lys Leu Phe His Gly Val Ser Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met
275 280 285
Lys Gln Val Leu Asn Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser
290 295 300
Asp Arg Phe Gln Pro Tyr Met Gln Glu Val Val Pro Phe Leu Ala Arg
305 310 315 320
Leu Ser Asn Arg Leu Ser Thr Cys His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His
325 330 335
Ile Gln Arg Asn Val Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly
340 345 350
Glu Ser Gly Glu Ile Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu Leu Phe Met
355 360 365
Ser Leu Arg Asn Ala Cys Ile
370 375
<210> 28
<211> 308
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 28
Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln Gln
1 5 10 15
Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser Leu
20 25 30
Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe His
35 40 45
Gly Val Ser Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu Asn
50 55 60
Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln Pro
65 70 75 80
Tyr Met Gln Glu Val Val Pro Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg Leu
85 90 95
Ser Thr Cys His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn Val
100 105 110
Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu Ile
115 120 125
Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn Ala
130 135 140
Cys Ile Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Gly Ser Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe
165 170 175
Gln Gln Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala
180 185 190
Ser Leu Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu
195 200 205
Phe His Gly Val Ser Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val
210 215 220
Leu Asn Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe
225 230 235 240
Gln Pro Tyr Met Gln Glu Val Val Pro Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn
245 250 255
Arg Leu Ser Thr Cys His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His Ile Gln Arg
260 265 270
Asn Val Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly
275 280 285
Glu Ile Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg
290 295 300
Asn Ala Cys Ile
305
<210> 29
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 29
Glu Arg Lys Cys Cys
1 5
<210> 30
<211> 33
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 30
Met Ala Ala Leu Gln Lys Ser Val Ser Ser Phe Leu Met Gly Thr Leu
1 5 10 15
Ala Thr Ser Cys Leu Leu Leu Leu Ala Leu Leu Val Gln Gly Gly Ala
20 25 30
Ala
<210> 31
<211> 179
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 31
Met Ala Ala Leu Gln Lys Ser Val Ser Ser Phe Leu Met Gly Thr Leu
1 5 10 15
Ala Thr Ser Cys Leu Leu Leu Leu Ala Leu Leu Val Gln Gly Gly Ala
20 25 30
Ala Ala Pro Ile Ser Ser His Cys Arg Leu Asp Lys Ser Asn Phe Gln
35 40 45
Gln Pro Tyr Ile Thr Asn Arg Thr Phe Met Leu Ala Lys Glu Ala Ser
50 55 60
Leu Ala Asp Asn Asn Thr Asp Val Arg Leu Ile Gly Glu Lys Leu Phe
65 70 75 80
His Gly Val Ser Met Ser Glu Arg Cys Tyr Leu Met Lys Gln Val Leu
85 90 95
Asn Phe Thr Leu Glu Glu Val Leu Phe Pro Gln Ser Asp Arg Phe Gln
100 105 110
Pro Tyr Met Gln Glu Val Val Pro Phe Leu Ala Arg Leu Ser Asn Arg
115 120 125
Leu Ser Thr Cys His Ile Glu Gly Asp Asp Leu His Ile Gln Arg Asn
130 135 140
Val Gln Lys Leu Lys Asp Thr Val Lys Lys Leu Gly Glu Ser Gly Glu
145 150 155 160
Ile Lys Ala Ile Gly Glu Leu Asp Leu Leu Phe Met Ser Leu Arg Asn
165 170 175
Ala Cys Ile
<210> 32
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 32
Gly Pro Gly Pro Gly Pro
1 5
<210> 33
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 33
Glu Lys Arg
1
Claims (50)
1.一种预防或治疗个体中病毒诱导的器官损伤或衰竭的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述病毒诱导的器官损伤或衰竭是病毒诱导的肺损伤或衰竭。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述病毒诱导的肺损伤或衰竭是肺纤维化、肺炎、急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS)、冠状病毒病2019(COVID-19)、甲型流感病毒亚型H1N1(H1N1)猪流感或甲型流感病毒亚型H5N1(H5N1)禽流感。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述病毒诱导的器官损伤或衰竭是病毒诱导的脓毒症、脓毒性休克或多器官功能障碍综合征(MODS)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述病毒诱导的器官损伤或衰竭是由正粘病毒科、丝状病毒科、黄病毒科、冠状病毒科和痘病毒科中的任一种的病毒引起的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述病毒是正粘病毒科病毒，其选自甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒及其任何亚型或重配株。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述病毒是甲型流感病毒或其任何亚型或重配株。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述病毒是甲型流感病毒亚型H1N1(H1N1)或甲型流感病毒亚型H5N1(H5N1)。
9.根据权利要求5所述的方法，其中所述病毒是选自α冠状病毒229E(HCoV-229E)、纽黑文冠状病毒NL63(HCoV-NL63)、β冠状病毒OC43(HCoV-OC43)、冠状病毒HKU1(HCoV-HKU1)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的冠状病毒科病毒。
10.根据权利要求5所述的方法，其中所述病毒是选自埃博拉病毒(EBOV)和马尔堡病毒(MARV)的丝状病毒科病毒。
11.根据权利要求5所述的方法，其中所述病毒是选自寨卡病毒(ZIKV)、西尼罗病毒(WNV)、登革病毒(DENV)和黄热病毒(YFV)的黄病毒科病毒。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其还包括向所述个体施用有效量的另一种治疗剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述其他治疗剂选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能剂、粘液溶解剂、抗病毒剂、抗纤维化剂、高渗盐水、抗体、疫苗或其混合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗病毒剂选自瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦、IFN-α、洛匹那韦、利托那韦、喷昔洛韦、加利司韦、双硫仑、达卢那韦、考西司他、ASC09F、双硫仑、萘莫司他、格瑞弗森、阿珀利韦、氯喹、硝唑尼特、巴罗萨韦玛波酯、奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、法匹雷韦、拉那米韦、利巴韦林、乌芬诺韦及其任何组合。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述其他治疗剂是瑞德西韦、或洛匹那韦/利托那韦和IFNα，并且所述病毒诱导的器官损伤或衰竭由SARS-CoV-2诱导。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述其他治疗剂选自奥司他韦、扎那米韦、培拉米韦、洛匹那韦/利托那韦、IFNα和其任何组合，并且所述病毒诱导的器官损伤或衰竭由H1N1或H5N1诱导。
17.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗纤维化剂选自尼达尼布、吡非尼酮和N-乙酰半胱氨酸(NAC)。
18.根据权利要求12-17中任一项所述的方法，其中将所述IL-22二聚体与所述其他治疗剂同时或依序施用。
19.一种在个体中保护器官免受病毒诱导的器官损伤或衰竭的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述病毒诱导的器官损伤或衰竭包括内皮细胞损伤、功能障碍或死亡。
21.一种在个体中促进由病毒感染而损伤的组织或器官再生的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述损伤的组织或器官包括损伤的或功能障碍的内皮细胞。
23.根据权利要求20或22所述的方法，其中所述内皮功能障碍包括内皮糖萼降解。
24.一种在个体中治疗或预防由病毒感染而损伤的组织或器官中内皮功能障碍的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体。
25.根据权利要求20-24中任一项所述的方法，其中所述方法包括预防和/或减少内皮糖萼降解、下调Toll样受体4(TLR4)信号传导和/或再生内皮糖萼。
26.根据权利要求20和22-25中任一项所述的方法，其中所述内皮细胞是肺内皮细胞。
27.一种在个体中减轻由病毒感染引起的炎症的方法，其包括向所述个体施用有效量的IL-22二聚体。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述IL-22二聚体包含两个单体亚基，并且其中每个单体亚基包含IL-22单体和二聚化结构域。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述IL-22单体经由任选的接头连接到所述二聚化结构域。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述接头包含SEQ ID NO:1-20和32中任一个的序列。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述接头的长度为约6至约30个氨基酸。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述接头包含SEQ ID NO:1或10的序列。
33.根据权利要求28-32中任一项所述的方法，其中所述二聚化结构域包含能够形成分子间二硫键的至少两个半胱氨酸。
34.根据权利要求28-33中任一项所述的方法，其中所述二聚化结构域包含Fc片段的至少一部分。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述Fc片段包含CH2和CH3结构域。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述Fc片段包含SEQ ID NO:22或23的序列。
37.根据权利要求28-36中任一项所述的方法，其中所述IL-22单体包含SEQ ID NO:21的序列。
38.根据权利要求28-37中任一项所述的方法，其中所述IL-22单体在所述二聚化结构域的N末端。
39.根据权利要求28-37中任一项所述的方法，其中所述IL-22单体在所述二聚化结构域的C末端。
40.根据权利要求28-39中任一项所述的方法，其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24-27中任一个的序列。
41.根据权利要求28-38和40中任一项所述的方法，其中每个单体亚基包含SEQ ID NO:24的序列。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述IL-22二聚体的有效量为约2μg/kg至约200μg/kg。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述IL-22二聚体的有效量为约5μg/kg至约80μg/kg。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述IL-22二聚体的有效量为约10μg/kg至约45μg/kg。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述IL-22二聚体的有效量为约30μg/kg至约45μg/kg。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其中将所述IL-22二聚体静脉内、肺内或经由吸入或吹入施用。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其中将所述IL-22二聚体每周施用至少一次。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中将所述IL-22二聚体在10天治疗周期的第1天和第6天，或14天治疗周期的第1天和第8天施用。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的方法，其中所述个体是至少约55岁。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的方法，其还包括根据所述个体是至少约55岁来选择所述个体。
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