JP2023513227A - Ｉｌ－２２二量体を用いたウイルス誘発性臓器損傷又は不全の予防又は治療方法 - Google Patents
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Abstract
ウイルス感染に関連する肺損傷若しくは肺不全、敗血症、敗血症性ショック又は多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）などのウイルス誘発性臓器損傷又は不全の予防又は治療におけるＩＬ－２２二量体の使用が提供される。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
［０００１］ 本出願は、２０２０年２月１４日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０７５４０８及び２０２０年１０月１３日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１２０６６２（これらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される）の優先権を主張する。
［０００１］ 本出願は、２０２０年２月１４日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０７５４０８及び２０２０年１０月１３日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１２０６６２（これらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される）の優先権を主張する。
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
［０００２］ ＡＳＣＩＩテキストファイルに関する次の提出の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される：配列表のコンピューター可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名：７２０６２２００１８４２ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２１年２月８日、サイズ：２７ＫＢ）。
［０００２］ ＡＳＣＩＩテキストファイルに関する次の提出の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される：配列表のコンピューター可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名：７２０６２２００１８４２ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２１年２月８日、サイズ：２７ＫＢ）。
発明の分野
［０００３］ 本発明は、ウイルス感染に関連する肺損傷若しくは肺不全、敗血症、敗血症性ショック又は多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）などのウイルス誘発性臓器損傷又は不全の予防又は治療におけるＩＬ－２２二量体の使用に関する。
［０００３］ 本発明は、ウイルス感染に関連する肺損傷若しくは肺不全、敗血症、敗血症性ショック又は多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）などのウイルス誘発性臓器損傷又は不全の予防又は治療におけるＩＬ－２２二量体の使用に関する。
発明の背景
［０００４］ インターロイキン－２２（ＩＬ－２２）は、ＩＬ－１０関連Ｔ細胞由来誘導因子（ＩＬ－ＴＩＦ）としても知られ、活性化Ｔ細胞（主にＣＤ４＋ 細胞、特にＣＤ２８経路活性化Ｔｈ１細胞、Ｔｈ１７細胞、及びＴｈ２２細胞など）、ＩＬ－２／ＩＬ－１２刺激ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞；Ｗｏｌｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６８：５３７９－５４０２，２００２）、ＮＫ－Ｔ細胞、好中球、及びマクロファージなどの免疫細胞のいくつかの集団によって発現及び分泌される糖タンパク質である。ＩＬ－２２ ｍＲＮＡの発現は、最初はマウスのＩＬ－９で刺激されたＴ細胞及びマスト細胞、並びにコンカナビリンＡ（ＣｏｎＡ）で刺激された脾臓細胞において同定された（Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６４：１８１４－１８１９，２０００）。ヒトＩＬ－２２ ｍＲＮＡは、抗ＣＤ３抗体又はＣｏｎ Ａによる刺激により、主に末梢Ｔ細胞で発現する。ＩＬ－２２は、ＩＬ－１０Ｒ２及びＩＬ－２２Ｒ１サブユニットからなるヘテロ二量体細胞表面受容体に結合する。ＩＬ－２２Ｒ１はＩＬ－２２に特異的であり、肝臓、肺、皮膚、胸腺、膵臓、腎臓、胃腸管、滑膜組織、心臓、乳房、眼、脂肪組織の上皮細胞や間質細胞など、主に非造血細胞に発現している。
［０００４］ インターロイキン－２２（ＩＬ－２２）は、ＩＬ－１０関連Ｔ細胞由来誘導因子（ＩＬ－ＴＩＦ）としても知られ、活性化Ｔ細胞（主にＣＤ４＋ 細胞、特にＣＤ２８経路活性化Ｔｈ１細胞、Ｔｈ１７細胞、及びＴｈ２２細胞など）、ＩＬ－２／ＩＬ－１２刺激ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞；Ｗｏｌｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６８：５３７９－５４０２，２００２）、ＮＫ－Ｔ細胞、好中球、及びマクロファージなどの免疫細胞のいくつかの集団によって発現及び分泌される糖タンパク質である。ＩＬ－２２ ｍＲＮＡの発現は、最初はマウスのＩＬ－９で刺激されたＴ細胞及びマスト細胞、並びにコンカナビリンＡ（ＣｏｎＡ）で刺激された脾臓細胞において同定された（Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６４：１８１４－１８１９，２０００）。ヒトＩＬ－２２ ｍＲＮＡは、抗ＣＤ３抗体又はＣｏｎ Ａによる刺激により、主に末梢Ｔ細胞で発現する。ＩＬ－２２は、ＩＬ－１０Ｒ２及びＩＬ－２２Ｒ１サブユニットからなるヘテロ二量体細胞表面受容体に結合する。ＩＬ－２２Ｒ１はＩＬ－２２に特異的であり、肝臓、肺、皮膚、胸腺、膵臓、腎臓、胃腸管、滑膜組織、心臓、乳房、眼、脂肪組織の上皮細胞や間質細胞など、主に非造血細胞に発現している。
［０００５］ 病原性ウイルス感染は、免疫防御に不可欠な炎症性サイトカイン反応を引き起こす可能性がある。しかし、過剰な抗ウイルス反応は宿主に有害であり、感染した臓器の損傷又は不全、さらには死に至る可能性がある。急性ウイルス感染症は、感染したマクロファージによって活性化されたＴ細胞又はＮＫ細胞の急速な増殖によって引き起こされる、サイトカイン、酸素フリーラジカル、及び凝固因子などの複数の炎症性メディエーターの過剰な全身発現であるサイトカインストームを引き起こす可能性がある。例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）及びパンデミックインフルエンザ（例えば、インフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１（Ｈ１Ｎ１）、インフルエンザＡウイルスサブタイプＨ５Ｎ１（Ｈ５Ｎ１））の急速なウイルス複製は、肺胞上皮細胞などの気道の標的細胞の細胞溶解性破壊を引き起こし、急性肺損傷（ＡＬＩ）又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を引き起こす急速に進行する呼吸不全につながる。場合によっては、ＴＦＮαやＩＦＮβなどの炎症性サイトカインの有意な上昇を伴う多臓器不全（ＭＯＦ）も特徴である。進行中の２０１９～２０２１年のコロナウイルス感染症の大流行は、呼吸器感染２０１９－ｎＣｏＶ急性呼吸器疾患につながる２０１９新型コロナウイルス（２０１９－ｎＣｏｖ）感染によって引き起こされる。世界保健機関（ＷＨＯ）は、この疾患を正式に「コロナウイルス感染症２０１９」（ＣＯＶＩＤ－１９）、ウイルスを「重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２」（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）と命名した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、呼吸器系の損傷及び／又は不全を引き起こし、サイトカインストームと患者の病気の重症度には強い相関関係があるようで、ＳＡＲＳや中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）患者に見られる特徴に似ている。集中治療室（ＩＣＵ）に入院した多くの患者、特に重症患者は、サイトカインストームによって引き起こされる臓器不全（肺だけでなく、心臓、腎臓、肝臓など）で死亡している。
［０００６］ 多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）は、多臓器不全（ＭＯＦ）、全臓器不全（ＴＯＦ）、又は多臓器不全（ＭＳＯＦ）としても知られており、医学的介入なしでは恒常性を維持できないような、急性疾患患者における臓器機能の変化である。ＭＯＤＳは通常、感染症、障害（事故、手術）、低灌流、及び代謝亢進によって引き起こされる制御されていない炎症反応から生じる。制御されていない炎症反応は、敗血症又は全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）につながる可能性がある。ＳＩＲＳは、全身に影響を与える炎症状態である。これは、全身性炎症、臓器機能不全、及び臓器不全に関連するいくつかの状態の１つである。ＳＩＲＳはサイトカインストームのサブセットであり、様々なサイトカインの異常な調節が存在する。ＳＩＲＳの原因は、感染性のものと非感染性のものがあり得る。ＳＩＲＳは敗血症と密接に関連している。ＳＩＲＳが感染によるものである場合、敗血症と見なされる。ＳＩＲＳの非感染性による原因には、外傷、熱傷、膵炎、虚血、及び出血が含まれる。敗血症は、全身の炎症状態を特徴とする深刻な医学的状態であり、敗血症性ショックを引き起こす可能性がある。ＳＩＲＳと敗血症はどちらも重度の敗血症に進行し、最終的にはＭＯＤＳ又は死亡に至る可能性がある。ＭＯＤＳの根底にある機序はよくわかっていない。
［０００７］ 現在のところ、確立された臓器不全を元に戻すことができる薬剤はない。したがって、治療は支持療法に限定される。臓器損傷又は臓器不全、敗血症、敗血症性ショック、ＭＯＤＳの予防及び治療は、交通事故による損傷、火傷、心臓発作、及び重度の感染症などの救急の医学的状態に重要である。有効な薬物の開発が急務である。
［０００８］ 本明細書で参照される全ての刊行物、特許、特許出願、及び公開された特許出願の開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
発明の概要
［０００９］ 本発明の一態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含む、方法が提供される。
［０００９］ 本発明の一態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含む、方法が提供される。
［００１０］ 本発明の他の態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全から臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含む、方法が提供される。
［００１１］ 本発明の他の態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含む、方法が提供される。
［００１２］ 本発明の他の態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）における内皮機能不全を治療又は予防する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含む、方法が提供される。
［００１３］ 本発明の他の態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス感染による炎症（例えば、サイトカインストーム、敗血症、ＳＩＲＳ）を低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含む、方法が提供される。
［００１４］ 上記の方法のいずれかによるいくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、内皮細胞の損傷、機能不全又は死を含む。いくつかの実施態様では、損傷した組織又は臓器は、損傷した又は機能不全の内皮細胞を含む。いくつかの実施態様では、内皮機能不全は、内皮グリコカリックスの分解を含む。いくつかの実施態様では、方法は、内皮グリコカリックスの分解を防止及び／若しくは低減すること、Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）シグナル伝達をダウンレギュレートすること、及び／又は内皮グリコカリックスを再生することを含む。いくつかの実施態様では、内皮細胞は肺内皮細胞である。
［００１５］ 上記の方法のいずれかによるいくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ウイルス誘発性肺損傷又は不全であり、例えば、肺線維症、肺炎、急性肺損傷（ＡＬＩ）、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ、又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ウイルス誘発性敗血症、敗血症性ショック又は多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）である。
［００１６］ 上記の方法のいずれかによるいくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、オルトミクソウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、及びポックスウイルス科のいずれか１つのウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施態様では、ウイルスは、インフルエンザＡウイルス、インフルエンザＢウイルス、インフルエンザＣウイルス、及びその任意のサブタイプ又は再集合体からなる群から選択されるオルトミクソウイルス科ウイルスである。いくつかの実施態様では、ウイルスは、インフルエンザＡウイルス又はその任意のサブタイプ若しくは再集合体、例えばインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１（Ｈ１Ｎ１）又はインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ５Ｎ１（Ｈ５Ｎ１）である。いくつかの実施態様では、ウイルスは、アルファコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ）、ニューヘブンコロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）、ベータコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、コロナウイルスＨＫＵ１（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、及び重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）からなる群から選択されるコロナウイルス科のウイルスである。いくつかの実施態様では、ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。いくつかの実施態様では、ウイルスは、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）及びマールブルグウイルス（ＭＡＲＶ）から選択されるフィロウイルス科ウイルスである。いくつかの実施態様では、ウイルスは、ジカウイルス（ＺＩＫＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、デングウイルス（ＤＥＮＶ）、及び黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）からなる群から選択されるフラビウイルス科ウイルスである。
［００１７］ 上記の方法のいずれかによるいくつかの実施態様では、有効量の他の治療剤を個体に投与することを含む。いくつかの実施態様では、他の治療剤は、コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン薬、粘液溶解薬、抗ウイルス剤、抗線維化剤、高張食塩水、抗体、ワクチン、又はそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、抗ウイルス剤は、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標））、ＩＦＮ－α（例えば、ＩＦＮ－α２ａ又はＩＦＮ－α２ｂ）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン、ウミフェノビル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、他の治療剤は、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば、錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入によるＩＦＮ－α２ａ又はＩＦＮ－α２ｂ）、ファビピラビル、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって誘発される。いくつかの実施態様では、他の治療剤はレムデシビルであり、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって誘発される。いくつかの実施態様では、他の治療剤は、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば、錠剤）及びＩＦＮ－α（例えば、吸入による）であり、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって誘発される。いくつかの実施態様では、他の治療剤は、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ファビピラビル、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、テイコプラニン誘導体、ベンゾヘテロ環アミン誘導体、ピリミジン、バロキサビルマルボキシル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば、錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入によるＩＦＮ－α２ａ、ＩＦＮ－α２ｂ）、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、Ｈ１Ｎ１又はＨ５Ｎ１によって誘発される。いくつかの実施態様では、他の治療剤は、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば、錠剤）及びＩＦＮ－α（例えば、吸入によるＩＦＮ－α２ａ、ＩＦＮ－α２ｂ）であり、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全はＨ１Ｎ１又はＨ５Ｎ１によって誘発される。いくつかの実施態様では、抗線維化剤は、ニンテダニブ、ピルフェニドン、及びＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、他の治療剤と同時に又は順次に投与される。
［００１８］ 上記の方法のいずれかによるいくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットはＩＬ－２２単量体及び二量体化ドメインを含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、任意選択のリンカーを介して二量体化ドメインに連結されている。いくつかの実施態様では、リンカーは、配列番号１又は１０など、配列番号１～２０及び３２のいずれか１つの配列を含む。いくつかの実施態様では、リンカーは、約６～約３０（例えば、約６～約１５）アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、分子間ジスルフィド結合を形成することができる少なくとも２つ（例えば、２、３、４）のシステインを含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、Ｆｃ断片の少なくとも一部を含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片はＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片は配列番号２２又は２３の配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、配列番号２１の配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。いくつかの実施態様では、各単量体サブユニットは、配列番号２４など、配列番号２４～２７のいずれかの配列を含む。
［００１９］ 上記の方法のいずれかによるいくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、例えば、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。
［００２０］ 上記の方法のいずれかによるいくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入（例えば、口又は鼻を介して）又は吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は静脈内投与される。
［００２１］ 上記の方法のいずれかによるいくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも１週間に１回投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、１０日間の治療サイクルの１日目及び６日目に投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、１４日間の治療サイクルの１日目及び８日目に投与される。
［００２２］ 上記の方法のいずれかによるいくつかの実施態様では、個体（例えば、ヒト）は、少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）である。
［００２３］ 上記の方法のいずれかによるいくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［００２４］ 本明細書に記載の任意の方法における使用のための、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体のいずれかを含む組成物、キット、及び製造品も提供される。
［００２５］ 本発明のこれら及び他の態様並びに利点は、以下の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書に記載の様々な実施態様の特性の１つ、いくつか、又は全てを組み合わせて、本発明の他の実施態様を形成することができることを理解されたい。
［００５９］ 本発明は、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全（例えば、壊死、肺損傷又は不全、例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ又はＡＲＤＳなど、敗血症、敗血症性ショック、ＭＯＤＳ、死亡）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量（例えば、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ）を個体に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施態様では、本開示は、ウイルス感染症の少なくとも１つの症状（例えば、内皮機能不全、内皮グリコカリックス（ＥＧＸ）分解、サイトカインストーム、ＭＯＤＳ）の悪化を防止し、症状を停止及び／又は改善することを必要とする個体において、ウイルス感染症の少なくとも１つの症状の悪化を防止し、症状を停止及び／又は改善し、前記ウイルス感染症に由来するか若しくはそれに関連する、前記個体又は前記個体の臓器若しくは組織への損傷を防止するか又は損傷した組織／臓器の再生（例えば、内皮細胞及び／又はＥＧＸの再生）を促進し、死亡を防ぐための方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットはＩＬ－２２単量体及び二量体化ドメインを含む。いくつかの実施態様では、各単量体サブユニットは、配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法は、若齢者（例えば、約２０歳未満）と比較して、高齢者（例えば、少なくとも約５５歳のヒト）におけるウイルス誘発性の臓器（例えば、肺）損傷又は不全の予防又は治療に特に有効である。
［００６０］ 進行中のＣＯＶＩＤ－１９は、呼吸器系の損傷及び／又は不全を引き起こし、サイトカインストームと患者の病気の重症度には強い相関関係があるようで、ＳＡＲＳやＭＥＲＳの患者に見られる特徴に似ている。ＩＣＵに入院した多くの患者、特に重症患者は、サイトカインストームによって引き起こされる臓器不全（肺だけでなく、心臓、腎臓、肝臓など）で死亡している。その上、高齢者の転帰は著しく悪い。新たな証拠は、ＣＯＶＩＤ－１９の生存者が肺線維症の発症による肺機能の持続的な障害を示すことを示唆している（ＹＨ．Ｘｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ．２０２０ Ａｐｒ．；８０（４）：３９４－４００；Ｓ．Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．ＡＪＲ Ａｍ Ｊ Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ．２０２０ Ｊｕｎ．；２１４（６）：１２８７－１２９４；Ｍ．Ｈｏｓｓｅｉｎｙ ｅｔ ａｌ．ＡＪＲ Ａｍ Ｊ Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ．２０２０ Ｍａｙ；２１４（５）：１０７８－１０８２）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ヒトの肺上皮血管内皮細胞に豊富に存在するアンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）に結合する。内皮グリコカリックス（ＥＧＸ）は、内皮細胞の管腔表面を覆い、内皮透過性を調節する。ＥＧＸの破壊は、重症のＣＯＶＩＤ－１９患者において初期に観察される。内皮細胞の機能不全とＥＧＸの損傷がＣＯＶＩＤ－１９の主要なプレーヤーとして関与している（Ｋ Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０２０ Ｏｃｔ．；２０２（８）：１１７８－１１８１；Ｍ．Ａｃｋｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０２０ Ｊｕｌ．；３８３（２）：１２０－１２８；Ｍ．Ｙａｍａｏｋａ－Ｔｏｊｏ．Ｂｉｏｍｅｄ Ｊ． ２０２０ Ｏｃｔ．；４３（５）：３９９－４１３；Ａ．Ｈｕｅｒｔａｓ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２０２０ Ｊｕｌ．；５６（１）：２００１６３４；Ｊ．Ｎ．Ｃｏｎｄｅ ｅｔ ａｌ．ｍＢｉｏ．２０２０ Ｄｅｃ．；１１（６）：ｅ０３１８５－２０）。
［００６１］ ＩＬ－２２は、代謝性疾患、脂肪肝、肝炎（ウイルス性肝炎、アルコール性肝炎など）、ＭＯＤＳ、神経疾患、膵炎、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、壊死性腸炎（ＮＥＣ）、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療においていくつかの治療効果を示している。例えば、国際公開第２０１７１８１１４３号、米国特許第８９５６６０５号、米国特許第１０５４３１６９号、米国特許第８９４５５２８号、米国特許第９６２９８９８号、米国特許第７６９６１５８号、米国特許第７７１８６０４号、米国特許第７６６６４０２号、米国特許第９３５２０２４号、米国特許第１０７８６５５１号、米国特許出願公開第２０１６０２７１２２１号、米国特許出願公開第２０１６０２８７６７０号、及びＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０２６５５５１０（これらの内容は参照によりその全体が本明細書に援用される）を参照のこと。ＩＬ－２２はまた、肺疾患の治療においていくつかの治療効果又は潜在的な効果を示している。例えば、Ｊ．Ｍ．Ｆｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｏｒａｘ ２０１８；７３：１０８１－１０８４；Ｍ．Ｐｉｃｈａｖａｎｔ ｅｔ ａｌ．ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ ２（２０１５）１６８６－１６９６；Ｐ．Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ（２０１４）．９（９）：ｅ１０７４５４；Ａ．Ｂｒｏｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ．（２０１７）７：１１０１０；Ｓ．Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．ｉＳｃｉｅｎｃｅ（２０２０）２３：１０１２５６；Ｓ．Ｉｖａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０１３）８７（１２）：６９１１－６９２４；Ｒ．Ｎ．Ａｂｏｏｄ ｅｔ ａｌ．Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１９）１２（５）：１２３１－１２４３；Ｇ．Ｔｒｅｖｅｊｏ－Ｎｕｎｅｚ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１６）１９７（５）：１８７７－１８８３；Ｇ．Ｔｒｅｖｅｊｏ－Ｎｕｎｅｚ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２０１９）８７（１１）：ｅ００５５０－１９；Ｋ．Ｄ．Ｈｅｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１９）２０：１８４；Ｋ．Ｄ．Ｈｅｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０２０）１３：６４－７４；Ｄ．Ａ．Ｐｏｃｉａｓｋ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１８２（４）：１２８６－１２９６（これらの内容は参照によりその全体が本明細書に援用される）を参照のこと。
［００６２］ 本明細書に記載のＩＬ－２２二量体は、ｉ）抗ウイルス活性（例えば、ウイルス量を低減させる）、ｉｉ）複数の炎症性メディエーターの過剰な全身発現、炎症性メディエーター（ＣＣＬ４など）のダウンレギュレーション、ＴＬＲ４シグナル伝達などの炎症誘発性経路のダウンレギュレーションにより誘引された、浸潤した炎症細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）、単球、好中球、マクロファージ、ＮＫ細胞）からの組織及び／又は臓器の損傷を防ぐ抗炎症及び組織保護の役割、ｉｉｉ）内皮保護の役割（例えば、ＥＧＸ脱落及び／又は損傷を防止又は低減する；内皮細胞及び／又はＥＧＸを再生する；内皮細胞の機能不全、損傷、及び／又は死を防止又は低減する；内皮細胞及び／又は内皮細胞表面タンパク質間の接着結合を保護する、例えば、細胞外プロテイナーゼ（ＭＭＰなど）の発現をダウンレギュレートする、細胞外マトリックスタンパク質の発現をアップレギュレートする；ＴＬＲ４シグナル伝達をダウンレギュレートする；タンパク質の漏出を防止又は低減する）、及びｉｖ）コラーゲン沈着を低減又は防止するなど、を呈することにより、ウイルス誘発性臓器（例えば肺）の損傷又は不全（例えば肺線維症）の予防又は治療に有効であり得る。本明細書に記載のＩＬ－２２二量体はまた、ＩＬ－２２単量体と比較してインビボ半減期がはるかに長く、投与頻度及び患者費用を大幅に削減することができる。さらに、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体は、例えばＩＶ投与を介して、有害事象を最小限に抑えるか、又は有害事象なしで安全に投与することができる。広範かつ徹底した研究により、本発明者らは驚くべきことに、ＩＬ－２２二量体が静脈内投与用の医薬の製造において顕著な効果を有することを見出した。驚くべきことに、ＩＬ－２２二量体、具体的にはＩＬ－２２－Ｆｃ単量体サブユニットの二量体複合体は、皮下投与と比較して静脈内投与した場合に有意に低い毒性を示すことが見出された。具体的には、ＩＬ－２２－Ｆｃ単量体サブユニットの二量体複合体が、約２μｇ／ｋｇの投与量で個体に皮下投与される場合、投与後、皮膚の乾燥、紅斑、貨幣状湿疹などの注射部位の遅発性有害事象が観察された。他方、個体に静脈内投与されたＩＬ－２２－Ｆｃ単量体サブユニットの二量体複合体は、優れた安全性プロファイルを示した。注射部位及び皮膚の有害事象は、約２μｇ／ｋｇ又は１０μｇ／ｋｇの用量では観察されなかった。約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇの高用量でさえ、乾燥肌、眼のそう痒、紅斑性発疹などの限られた有害事象しか観察されなかった。ＩＬ－２２二量体の投与はまた、ヒトにおける炎症性サイトカインの血清レベルの上昇をもたらさなかった。
Ｉ． 定義
［００６３］ 本発明の実施は、特に断りのない限り、当業者の技術範囲内のウイルス学、免疫学、微生物学、分子生物学及び組換えＤＮＡ技術の従来の方法を使用し、それらの多くは、例示の目的で以下に記載される。そのような技術は、文献において十分に説明されている。例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｒ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２００９）；Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）；Ｍａｎｉａｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（１９８２）；ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｖｏｌ．Ｉ＆ＩＩ（Ｄ．Ｇｌｏｖｅｒ，ｅｄ．）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｎ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｈａｍｅｓ＆Ｓ．Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．，１９８５）；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｈａｍｅｓ＆Ｓ．Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．，１９８４）；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．，１９８６）；Ｐｅｒｂａｌ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）及び他の同様の参考文献を参照のこと。
［００６３］ 本発明の実施は、特に断りのない限り、当業者の技術範囲内のウイルス学、免疫学、微生物学、分子生物学及び組換えＤＮＡ技術の従来の方法を使用し、それらの多くは、例示の目的で以下に記載される。そのような技術は、文献において十分に説明されている。例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｒ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２００９）；Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）；Ｍａｎｉａｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（１９８２）；ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｖｏｌ．Ｉ＆ＩＩ（Ｄ．Ｇｌｏｖｅｒ，ｅｄ．）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｎ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｈａｍｅｓ＆Ｓ．Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．，１９８５）；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｈａｍｅｓ＆Ｓ．Ｈｉｇｇｉｎｓ，ｅｄｓ．，１９８４）；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．，１９８６）；Ｐｅｒｂａｌ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）及び他の同様の参考文献を参照のこと。
［００６４］ 本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、臨床病理学の経過中において、治療される個体又は細胞の自然な経過を変えるように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果には、疾患の進行速度の低下、疾患状態の改善若しくは緩和、及び寛解又は予後の改善が含まれる。例えば、臓器損傷又は不全に関連する１つ又は複数の症状（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ、敗血症、敗血症性ショック、ＭＯＤＳなど）が緩和又は排除された場合、個体は「治療」に成功しており、これには、限定されないが、感染性ウイルスの増殖の減少（又は破壊）、疾患に起因する症状（例えば、呼吸不全、肺線維症、サイトカインストーム、内皮細胞の機能不全又は死、ＥＧＸ分解）の減少、病気に苦しむ者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬の投与量の減少、及び／又は個体の生存の延長が含まれる。
［００６５］ 本明細書で使用される場合、「有効量」とは、対象の疾患又は障害を治療するのに有効な薬剤又は薬物の量を指す。ウイルス誘発性臓器損傷又は不全の場合、有効量の薬剤はウイルス活性を阻害する（すなわち、ある程度低減させ、好ましくは消滅させる）ことができる；前記ウイルス病原体によって誘発される炎症又はサイトカインストームを制御及び／又は減弱及び／又は阻害することができる；前記ウイルス感染症の少なくとも１つの症状、又は前記ウイルス感染症から生じるか若しくはウイルス感染症に関連する、前記対象若しくは前記対象の臓器若しくは組織への損傷の悪化を防止、停止、及び／又は改善することができる；感染及び／又は非感染の組織及び／又は臓器における細胞壊死を制御、低減、及び／又は阻害することができる；且つ／あるいは感染又は非感染の組織及び／又は臓器における炎症細胞（例えば、ＮＫ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤を制御、改善、及び／又は防止することができる。臨床的文脈で理解されるように、薬物、化合物、又は薬学的組成物の有効量は、他の薬物、化合物、又は薬学的組成物と組み合わせて達成される場合もあれば、達成されない場合もある。したがって、「有効量」は、１つ又は複数の治療剤を投与するという文脈で考えることができ、１つ又は複数の他の薬剤と組み合わせて、望ましい結果が達成され得る場合又は達成される場合、単一の薬剤が有効量で与えられたと考えることができる。
［００６６］ 本明細書で使用される場合、「個体」又は「対象」は、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類、又は霊長類を含むがこれらに限定されない哺乳動物などの任意の生物を指す。いくつかの実施態様では、個体はヒトである。
［００６７］ 「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、具体的には、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体を含む）、多重特異性抗体（二重特異性抗体など）、及び抗体断片が、所望の生物学的活性又は機能を示す限り、包含される。本明細書で使用される場合、「免疫グロブリン」（Ｉｇ）及び「抗体」という用語は交換可能に使用される。
［００６８］ 「定常ドメイン」という用語は、抗原結合部位を含む免疫グロブリンの他の部分である可変ドメインと比較して、より保存されたアミノ酸配列を有する免疫グロブリン分子の部分を指す。定常ドメインは、重鎖のＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３ドメイン（まとめてＣＨ）並びに軽鎖のＣＨＬ（又はＣＬ）ドメインを含む。
［００６９］ 本明細書で使用されるＩｇＧ「アイソタイプ」又は「サブクラス」という用語は、それらの定常領域の化学的及び抗原的特徴によって定義される免疫グロブリンのサブクラスのいずれかを意味する。免疫グロブリンには、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つの主要なクラスがあり、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２にさらに分類され得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、γ、ε、γ、及びμと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元配置はよく知られており、例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｃｏ．，２０００）に記載されている。
［００７０］ 本明細書で使用される「共有結合」は、１つ又は複数の電子を共有する２つの原子間の安定した結合を指す。共有結合の例には、ペプチド結合及びジスルフィド結合が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「ペプチド結合」とは、アミノ酸のカルボキシル基と隣接するアミノ酸のアミン基との間に形成される共有結合を指す。本明細書で使用される「ジスルフィド結合」は、１つ又は複数のジスルフィド結合による２つのＦｃ断片の組み合わせなど、２つの硫黄原子間で形成される共有結合を指す。２つの断片中のチオール基を連結することにより、１つ又は複数のジスルフィド結合が２つの断片間に形成され得る。いくつかの実施態様では、２つのＦｃ断片の１つ又は複数のシステインの間に１つ又は複数のジスルフィド結合を形成することができる。ジスルフィド結合は、２つのチオール基の酸化によって形成される。いくつかの実施態様では、共有結合は、共有結合によって直接連結される。いくつかの実施態様では、共有結合は、ペプチド結合又はジスルフィド結合によって直接連結される。
［００７１］ 本明細書で使用される場合、用語「結合する」、「特異的に結合する」又は「特異的である」とは、標的と受容体との間の結合などの測定可能かつ再現可能な相互作用を指し、これは、生体分子を含む分子の不均一な集団の存在下での標的の存在を決定する。例えば、受容体（例えば、ＩＬ－２２Ｒ）に結合するか、又は特異的に結合するリガンド（例えば、ＩＬ－２２）は、他の受容体に結合するよりも、より高い親和性、結合活性、より容易に、及び／又はより長い持続時間でこの受容体に結合するリガンドである。一実施態様では、無関係の受容体へのリガンドの結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定される場合、受容体へのリガンドの結合の約１０％未満である。いくつかの実施態様では、受容体に特異的に結合するリガンドは、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、又は≦０．１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。いくつかの実施態様では、リガンドは、異なる種由来のタンパク質間で保存されている受容体の結合ドメインに特異的に結合する。他の実施態様では、特異的結合は、排他的結合を含むことができるが、それを必要としない。
［００７２］ 本明細書で使用される場合、ペプチド、ポリペプチド又は抗体配列に関する「パーセント（％）アミノ酸配列同一性」及び「相同性」は、配列を整列させ、必要に応じてギャップを導入した後、最大パーセント配列同一性を達成し、配列同一性の一部として保存的置換を考慮しない、特定のペプチド又はポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一である、候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアライメントは、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ又はＭＥＧＡＬＩＧＮＴＭ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアのような一般に入手可能なコンピューターソフトウェアを使用して、当業者の技量の範囲内にある様々な方法で達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、アラインメントを測定するための適切なパラメータを決定することができる。
［００７３］ アミノ酸置換には、ポリペプチド中の１つのアミノ酸を他のアミノ酸で置換することが含まれるが、これに限定されない。例示的な置換を表Ａに示す。アミノ酸置換を目的の抗体に導入することができ、その産物は、所望の活性、例えば標的結合の保持／増強、免疫原性の低下、又はＡＤＣＣ若しくはＣＤＣの改善についてスクリーニングすることができる。
［００７４］ アミノ酸は、一般的な側鎖の特性に従ってグループ分けすることができる：（１）疎水性：ノルロイシン，Ｍｅｔ，Ａｌａ，Ｖａｌ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ；（２）中性親水性：Ｃｙｓ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ａｓｎ，Ｇｌｎ；（３）酸性：Ａｓｐ，Ｇｌｕ；（４）塩基性：Ｈｉｓ，Ｌｙｓ，Ａｒｇ；（５）鎖の向きに影響を与える残基：Ｇｌｙ，Ｐｒｏ；（６）芳香族：Ｔｒｐ，Ｔｙｒ，Ｐｈｅ。非保存的置換では、これらのクラスの１つのメンバーを他のクラスに交換する必要がある。
［００７５］ 本明細書で使用される場合、ポリペプチドの「Ｃ末端」は、そのアミン基を供与してその隣接アミノ酸残基のカルボキシル基とペプチド結合を形成するポリペプチドの最後のアミノ酸残基を指す。本明細書で使用されるポリペプチドの「Ｎ末端」は、その隣接アミノ酸残基のアミン基とペプチド結合を形成するためにそのカルボキシル基を供与するポリペプチドの最初のアミノ酸を指す。
［００７６］ 本明細書で使用される「ベクター」という用語は、それが連結されている他の核酸を増殖させることができる核酸分子を指す。この用語には、自己複製核酸構造物としてのベクター、及びそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターが含まれる。ある種のベクターは、それが作動可能に連結されている核酸の発現を指示することができる。このようなベクターを、本明細書では「発現ベクター」と言う。
［００７７］ 「細胞」という用語は、初代対象細胞及びその子孫を含む。
［００７８］ 「サイトカインカスケード」又は「高サイトカイン血症」としても知られる「サイトカインストーム」という用語は、通常、様々なサイトカイン（ＩＮＦ－γ、ＩＬ－１０、ＩＬ－６、ＣＣＬ２など）のレベルが大幅に上昇する、サイトカインと免疫細胞の間の正のフィードバックループで構成される致命的な免疫反応である。
［００７９］ 本明細書に記載される本発明の実施態様は、「からなる」及び／又は「から本質的になる」実施態様を含むことが理解される。
［００８０］ 本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及はその値又はパラメータ自体に向けられた変動を含む（及び記載する）。例えば、「約Ｘ」との記載には「Ｘ」の記載が含まれる。
［００８１］ 本明細書で使用される場合、値又はパラメータ「ではない」という言及は、一般に、値又はパラメータ「以外」を意味し、記述する。例えば、方法がＸ型の疾患の治療に使用されていないとは、Ｘ型以外の疾患の治療に使用されていることを意味する。
［００８２］ 本明細書で使用される「約Ｘ－Ｙ」という用語は、「約Ｘ～約Ｙ」と同じ意味を有する。
［００８３］ 本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ｏｒ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。
ＩＩ． ＩＬ－２２二量体を用いたウイルス誘発性臓器損傷又は不全の予防又は治療方法
［００８４］ 本発明は、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全（例えば、壊死、肺損傷又は不全、例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ又はＡＲＤＳなど、敗血症、敗血症性ショック、ＭＯＤＳ、死亡）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量（例えば、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ）を個体に投与することを含む、方法を提供する。本発明は、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全（例えば、壊死、肺損傷又は不全、例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ又はＡＲＤＳなど、敗血症、敗血症性ショック、ＭＯＤＳ）から臓器を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量（例えば、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ）を個体に投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス感染による炎症を低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量（例えば、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ）を個体に投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス感染（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量（例えば、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ）を個体に投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス感染（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）における内皮機能不全を治療又は予防する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量（例えば、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ）を個体に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、内皮細胞の損傷、機能不全又は死を含む。いくつかの実施態様では、損傷した組織又は臓器は、損傷した又は機能不全の内皮細胞を含む。いくつかの実施態様では、内皮機能不全はＥＧＸ分解を含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＥＧＸの分解を防止及び／若しくは低減すること、ＴＬＲ４シグナル伝達をダウンレギュレートすること、及び／又は内皮細胞及び／又はＥＧＸを再生することを含む。いくつかの実施態様では、内皮細胞は肺内皮細胞である。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法は、ウイルス感染症の少なくとも１つの症状の悪化を防止し、該症状を停止及び／又は改善することを必要とする個体において、ウイルス感染症の少なくとも１つの症状の悪化を防止し、該症状を停止及び／又は改善し、前記ウイルス感染症に由来するか若しくはそれに関連する、前記個体又は前記個体の臓器若しくは組織への損傷を防止するか又は損傷した組織／臓器の再生を促進し、且つ／又は死を防ぐ。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法は、以下のうちの１つ又は複数を達成することができる：（ａ）アミラーゼ、リパーゼ、トリグリセリド（ＴＧ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、及び／又はアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）のレベルをインビボで低減させる、例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）低減させること；（ｂ）ウイルス感染によって誘発されるような、組織及び／又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の損傷又は不全（例えば、肺線維症）をインビボで制御、改善、及び／又は防止すること；（ｃ）感染又は非感染の組織及び／又は臓器（肺、心臓、腎臓、肝臓など）の壊死など、インビトロ及び／又はインビボで細胞壊死を制御、低減、及び／又は阻害すること（例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）細胞壊死を減少させることなど）；（ｄ）（感染又は非感染の）組織及び／又は臓器における炎症細胞（例えば、ＮＫ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤をインビトロ及び／又はインビボで制御、改善、及び／又は防止すること、例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）炎症細胞浸潤を低減させること；（ｅ）感染又は非感染の組織及び／又は臓器における炎症、全身性炎症、及び／又はサイトカインストームを制御、改善、及び／又は防止すること、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＣＣＬ２、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－９、ＣＣＬ４、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＧＣＳＦ、ＭＩＰ１Ａ、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、ＭＣＰ１、及び血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ１）などの炎症マーカーのレベルを変えること、例えば、ＴＬＲ４シグナル伝達などの炎症誘発性経路を少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）ダウンレギュレートするか、又はダウンレギュレートすること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、ダウンレギュレートする）；（ｆ）組織及び／又は臓器の再生を促進すること、例えば、アンジオポエチン－２（ＡＮＧＰＴ２）、ＦＧＦ－ｂ、血小板由来増殖因子ＡＡ（ＰＤＧＦ－ＡＡ）、再生膵島由来タンパク質３アルファ（Ｒｅｇ３Ａ）、及びＰＤＧＦ－ＢＢなどの再生マーカーのレベルを変更すること（例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）アップレギュレートすること）；（ｇ）組織及び／又は臓器（肺、心臓、腎臓、肝臓など）を、抗ウイルス薬などの追加治療によって引き起こされる有害作用（例えば、損傷）から保護すること；（ｈ）呼吸器系（例えば、肺）に関連するウイルス感染に対する急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）スコアを減少させること；（ｉ）敗血症、ＳＩＲＳ、敗血症性ショック、及び／又はＭＯＤＳを制御、改善、及び／又は防止すること；（ｊ）ウイルス感染に関連する死亡率を低減させる、及び／又は死亡を防止すること、例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）死亡率を低減させるなど；（ｋ）個体におけるＡｃｕｔｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ＩＩ（ＡＰＡＣＨＥ ＩＩ）スコア又はＫＮＡＵＳスコア（ＭＯＤＳの場合）を低減すること；（ｌ）臓器機能検査のスコア（例えば、肺機能検査のスコア）を改善すること；（ｍ）ウイルス感染に関連する代謝性疾患、脂肪肝、肝炎、敗血症、ＭＯＤＳ、神経障害、及び膵炎を治療又は予防すること；（ｎ）国立アレルギー感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）の８点順序尺度においてポイントを増加させること（例えば、２ポイント以上の増加）；（ｏ）入院期間を短縮させること（例えば、少なくとも約１、２、３、４、５、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０日、又はそれ以上、入院日数を短縮させること）；（ｐ）生存しており、呼吸不全のない日数を増加させること（例えば、少なくとも約１、２、３、４、５、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０日、又はそれ以上、日数を増加させること）；（ｑ）重度／重篤な疾患への進行を制御、改善、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、重篤な進行を低減又は防止すること）；（ｒ）新規感染の発生を制御、低減、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、新規感染を低減又は防止すること）；（ｓ）内皮細胞（例えば、肺内皮細胞）の機能不全、損傷又は死を制御、改善、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、内皮細胞の機能不全、損傷又は死を低減又は防止すること）；（ｔ）ＥＧＸ、内皮細胞表面タンパク質、及び／又は内皮細胞間の接着結合の損傷及び／又は分解を制御、改善、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、低減又は防止する）、例えば、細胞外プロテイナーゼ（ＭＭＰなど）の発現をダウンレギュレートすることによって（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、ダウンレギュレートする）、及び／又は細胞外マトリックスタンパク質発現（例えば、テネイシンＣ（Ｔｎｃ）、コラーゲン、タイプＩ、アルファ１（ＣＯＬ１ａ１）、コラーゲン、タイプＶＩ、アルファ３（Ｃｏｌ６ａ３）、及びコラーゲン、タイプＩ、アルファ２（Ｃｏｌ１ａ２）をアップレギュレートすることによって（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、アップレギュレートする）制御、改善、及び／又は防止すること；（ｕ）タンパク質の漏出を制御、改善、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、低減又は防止する）；（ｖ）ＥＧＸ及び／又は内皮（例えば、肺内皮）細胞の再生を促進すること、例えば、少なくとも約５％、１０％、
２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、機能性ＥＧＸ及び／又は内皮細胞を増加させるなど；（ｗ）感染組織及び／又は臓器におけるウイルス量を（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか）低減させること；及び（ｘ）臓器（例えば、肺）のコラーゲン沈着を（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか）低減又は防止すること。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ウイルス誘発性肺損傷又は不全であり、例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ又はＡＲＤＳなどである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ウイルス誘発性敗血症、敗血症性ショック、又はＭＯＤＳである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、オルトミクソウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、及びポックスウイルス科のいずれか１つのウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施態様では、ウイルスは、インフルエンザＡウイルス、インフルエンザＢウイルス、インフルエンザＣウイルス、及びその任意のサブタイプ又は再集合体からなる群から選択されるオルトミクソウイルス科ウイルスである。いくつかの実施態様では、ウイルスは、インフルエンザＡウイルス又はその任意のサブタイプ若しくは再集合体、例えばＨ１Ｎ１又はＨ５Ｎ１である。いくつかの実施態様では、ウイルスは、アルファコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ）、ニューヘブンコロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）、ベータコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、コロナウイルスＨＫＵ１（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、及び重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）からなる群から選択されるコロナウイルス科のウイルスである。いくつかの実施態様では、ウイルスは、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）及びマールブルグウイルス（ＭＡＲＶ）から選択されるフィロウイルス科ウイルスである。いくつかの実施態様では、ウイルスは、ジカウイルス（ＺＩＫＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、デングウイルス（ＤＥＮＶ）、及び黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）からなる群から選択されるフラビウイルス科ウイルスである。いくつかの実施態様では、方法は有効量の他の治療剤を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、他の治療剤は、コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン薬、粘液溶解薬、抗ウイルス剤、抗線維化剤、高張食塩水、抗体、ワクチン、又はそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、抗ウイルス剤は、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば、錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入によるＩＦＮ－α２ａ、ＩＦＮ－α２ｂ）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、他の治療剤は、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば、錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入によるＩＦＮ－α２ａ又はＩＦＮ－α２ｂ）、ファビピラビル、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって誘発される。いくつかの実施態様では、他の治療剤はレムデシビルであり、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって誘発される。いくつかの実施態様では、他の治療剤は、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば、錠剤）及びＩＦＮ－α（例えば、吸入による）であり、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって誘発される。いくつかの実施態様では、他の治療剤は、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ファビピラビル、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、テイコプラニン誘導体、ベンゾヘテロ環アミン誘導体、ピリミジン、バロキサビルマルボキシル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば、錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、Ｈ１Ｎ１又はＨ５Ｎ１によって誘発される。いくつかの実施態様では、他の治療剤は、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば、錠剤）及びＩＦＮ－α（例えば、吸入による）であり、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全はＨ１Ｎ１又はＨ５Ｎ１によって誘発される。いくつかの実施態様では、抗線維化剤は、ニンテダニブ、ピルフェニドン、及びＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、他の治療剤と同時に、又はその後に投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、式Ｉ：Ｍ１－Ｌ－Ｍ２を含み；ここで、Ｍ１は第１のＩＬ－２２単量体であり、Ｍ２は第２のＩＬ－２２単量体であり、Ｌは第１のＩＬ－２２単量体と第２のＩＬ－２２単量体とを連結し、それらの間に配置される連結部分である。いくつかの実施態様では、連結部分Ｌは、約３～約５０個のアミノ酸（配列番号１～２０及び３２のいずれか１つなど）を含む短いポリペプチドである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、配列番号２８を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。いくつかの実施態様では、連結部分Ｌは、式ＩＩ：－Ｚ－Ｙ－Ｚ－のポリペプチドであり；ここで、Ｙは担体タンパク質（例えば、ヒトアルブミンなどのアルブミン、Ｆｃ断片）であり；Ｚはなし、又は約１～約５０個のアミノ酸を含む短いペプチド（配列番号１～２０及び３２のいずれかなど）であり；「－」は化学結合又は共有結合（例えば、ペプチド結合）である。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットはＩＬ－２２単量体及び二量体化ドメインを含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、任意選択のリンカーを介して二量体化ドメインに連結されている。いくつかの実施態様では、リンカーは、配列番号１～２０及び３２のいずれか１つの配列を含む。いくつかの実施態様では、リンカーは約６～約３０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、リンカーは配列番号１又は１０の配列を含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、分子間ジスルフィド結合を形成することができる少なくとも２つのシステインを含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、Ｆｃ断片の少なくとも一部を含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片はＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片は配列番号２２又は２３の配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、配列番号２１の配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。いくつかの実施態様では、各単量体サブユニットは、配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、１０日間の治療サイクルの１日目と６日目、又は１４日間の治療サイクルの１日目と８日目に投与される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、ヒト）は、少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）である。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［００８４］ 本発明は、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全（例えば、壊死、肺損傷又は不全、例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ又はＡＲＤＳなど、敗血症、敗血症性ショック、ＭＯＤＳ、死亡）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量（例えば、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ）を個体に投与することを含む、方法を提供する。本発明は、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全（例えば、壊死、肺損傷又は不全、例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ又はＡＲＤＳなど、敗血症、敗血症性ショック、ＭＯＤＳ）から臓器を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量（例えば、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ）を個体に投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス感染による炎症を低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量（例えば、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ）を個体に投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス感染（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量（例えば、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ）を個体に投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス感染（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）における内皮機能不全を治療又は予防する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量（例えば、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ）を個体に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、内皮細胞の損傷、機能不全又は死を含む。いくつかの実施態様では、損傷した組織又は臓器は、損傷した又は機能不全の内皮細胞を含む。いくつかの実施態様では、内皮機能不全はＥＧＸ分解を含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＥＧＸの分解を防止及び／若しくは低減すること、ＴＬＲ４シグナル伝達をダウンレギュレートすること、及び／又は内皮細胞及び／又はＥＧＸを再生することを含む。いくつかの実施態様では、内皮細胞は肺内皮細胞である。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法は、ウイルス感染症の少なくとも１つの症状の悪化を防止し、該症状を停止及び／又は改善することを必要とする個体において、ウイルス感染症の少なくとも１つの症状の悪化を防止し、該症状を停止及び／又は改善し、前記ウイルス感染症に由来するか若しくはそれに関連する、前記個体又は前記個体の臓器若しくは組織への損傷を防止するか又は損傷した組織／臓器の再生を促進し、且つ／又は死を防ぐ。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法は、以下のうちの１つ又は複数を達成することができる：（ａ）アミラーゼ、リパーゼ、トリグリセリド（ＴＧ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、及び／又はアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）のレベルをインビボで低減させる、例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）低減させること；（ｂ）ウイルス感染によって誘発されるような、組織及び／又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の損傷又は不全（例えば、肺線維症）をインビボで制御、改善、及び／又は防止すること；（ｃ）感染又は非感染の組織及び／又は臓器（肺、心臓、腎臓、肝臓など）の壊死など、インビトロ及び／又はインビボで細胞壊死を制御、低減、及び／又は阻害すること（例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）細胞壊死を減少させることなど）；（ｄ）（感染又は非感染の）組織及び／又は臓器における炎症細胞（例えば、ＮＫ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤をインビトロ及び／又はインビボで制御、改善、及び／又は防止すること、例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）炎症細胞浸潤を低減させること；（ｅ）感染又は非感染の組織及び／又は臓器における炎症、全身性炎症、及び／又はサイトカインストームを制御、改善、及び／又は防止すること、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＣＣＬ２、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－９、ＣＣＬ４、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＧＣＳＦ、ＭＩＰ１Ａ、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、ＭＣＰ１、及び血清アミロイドＡ１（ＳＡＡ１）などの炎症マーカーのレベルを変えること、例えば、ＴＬＲ４シグナル伝達などの炎症誘発性経路を少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）ダウンレギュレートするか、又はダウンレギュレートすること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、ダウンレギュレートする）；（ｆ）組織及び／又は臓器の再生を促進すること、例えば、アンジオポエチン－２（ＡＮＧＰＴ２）、ＦＧＦ－ｂ、血小板由来増殖因子ＡＡ（ＰＤＧＦ－ＡＡ）、再生膵島由来タンパク質３アルファ（Ｒｅｇ３Ａ）、及びＰＤＧＦ－ＢＢなどの再生マーカーのレベルを変更すること（例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）アップレギュレートすること）；（ｇ）組織及び／又は臓器（肺、心臓、腎臓、肝臓など）を、抗ウイルス薬などの追加治療によって引き起こされる有害作用（例えば、損傷）から保護すること；（ｈ）呼吸器系（例えば、肺）に関連するウイルス感染に対する急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）スコアを減少させること；（ｉ）敗血症、ＳＩＲＳ、敗血症性ショック、及び／又はＭＯＤＳを制御、改善、及び／又は防止すること；（ｊ）ウイルス感染に関連する死亡率を低減させる、及び／又は死亡を防止すること、例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）死亡率を低減させるなど；（ｋ）個体におけるＡｃｕｔｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ＩＩ（ＡＰＡＣＨＥ ＩＩ）スコア又はＫＮＡＵＳスコア（ＭＯＤＳの場合）を低減すること；（ｌ）臓器機能検査のスコア（例えば、肺機能検査のスコア）を改善すること；（ｍ）ウイルス感染に関連する代謝性疾患、脂肪肝、肝炎、敗血症、ＭＯＤＳ、神経障害、及び膵炎を治療又は予防すること；（ｎ）国立アレルギー感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）の８点順序尺度においてポイントを増加させること（例えば、２ポイント以上の増加）；（ｏ）入院期間を短縮させること（例えば、少なくとも約１、２、３、４、５、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０日、又はそれ以上、入院日数を短縮させること）；（ｐ）生存しており、呼吸不全のない日数を増加させること（例えば、少なくとも約１、２、３、４、５、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０日、又はそれ以上、日数を増加させること）；（ｑ）重度／重篤な疾患への進行を制御、改善、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、重篤な進行を低減又は防止すること）；（ｒ）新規感染の発生を制御、低減、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、新規感染を低減又は防止すること）；（ｓ）内皮細胞（例えば、肺内皮細胞）の機能不全、損傷又は死を制御、改善、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、内皮細胞の機能不全、損傷又は死を低減又は防止すること）；（ｔ）ＥＧＸ、内皮細胞表面タンパク質、及び／又は内皮細胞間の接着結合の損傷及び／又は分解を制御、改善、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、低減又は防止する）、例えば、細胞外プロテイナーゼ（ＭＭＰなど）の発現をダウンレギュレートすることによって（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、ダウンレギュレートする）、及び／又は細胞外マトリックスタンパク質発現（例えば、テネイシンＣ（Ｔｎｃ）、コラーゲン、タイプＩ、アルファ１（ＣＯＬ１ａ１）、コラーゲン、タイプＶＩ、アルファ３（Ｃｏｌ６ａ３）、及びコラーゲン、タイプＩ、アルファ２（Ｃｏｌ１ａ２）をアップレギュレートすることによって（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、アップレギュレートする）制御、改善、及び／又は防止すること；（ｕ）タンパク質の漏出を制御、改善、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、低減又は防止する）；（ｖ）ＥＧＸ及び／又は内皮（例えば、肺内皮）細胞の再生を促進すること、例えば、少なくとも約５％、１０％、
２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、機能性ＥＧＸ及び／又は内皮細胞を増加させるなど；（ｗ）感染組織及び／又は臓器におけるウイルス量を（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか）低減させること；及び（ｘ）臓器（例えば、肺）のコラーゲン沈着を（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか）低減又は防止すること。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ウイルス誘発性肺損傷又は不全であり、例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ又はＡＲＤＳなどである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ウイルス誘発性敗血症、敗血症性ショック、又はＭＯＤＳである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、オルトミクソウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、及びポックスウイルス科のいずれか１つのウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施態様では、ウイルスは、インフルエンザＡウイルス、インフルエンザＢウイルス、インフルエンザＣウイルス、及びその任意のサブタイプ又は再集合体からなる群から選択されるオルトミクソウイルス科ウイルスである。いくつかの実施態様では、ウイルスは、インフルエンザＡウイルス又はその任意のサブタイプ若しくは再集合体、例えばＨ１Ｎ１又はＨ５Ｎ１である。いくつかの実施態様では、ウイルスは、アルファコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ）、ニューヘブンコロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）、ベータコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、コロナウイルスＨＫＵ１（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、及び重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）からなる群から選択されるコロナウイルス科のウイルスである。いくつかの実施態様では、ウイルスは、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）及びマールブルグウイルス（ＭＡＲＶ）から選択されるフィロウイルス科ウイルスである。いくつかの実施態様では、ウイルスは、ジカウイルス（ＺＩＫＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、デングウイルス（ＤＥＮＶ）、及び黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）からなる群から選択されるフラビウイルス科ウイルスである。いくつかの実施態様では、方法は有効量の他の治療剤を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、他の治療剤は、コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン薬、粘液溶解薬、抗ウイルス剤、抗線維化剤、高張食塩水、抗体、ワクチン、又はそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、抗ウイルス剤は、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば、錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入によるＩＦＮ－α２ａ、ＩＦＮ－α２ｂ）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、他の治療剤は、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば、錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入によるＩＦＮ－α２ａ又はＩＦＮ－α２ｂ）、ファビピラビル、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって誘発される。いくつかの実施態様では、他の治療剤はレムデシビルであり、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって誘発される。いくつかの実施態様では、他の治療剤は、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば、錠剤）及びＩＦＮ－α（例えば、吸入による）であり、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって誘発される。いくつかの実施態様では、他の治療剤は、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ファビピラビル、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、テイコプラニン誘導体、ベンゾヘテロ環アミン誘導体、ピリミジン、バロキサビルマルボキシル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば、錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、Ｈ１Ｎ１又はＨ５Ｎ１によって誘発される。いくつかの実施態様では、他の治療剤は、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば、錠剤）及びＩＦＮ－α（例えば、吸入による）であり、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全はＨ１Ｎ１又はＨ５Ｎ１によって誘発される。いくつかの実施態様では、抗線維化剤は、ニンテダニブ、ピルフェニドン、及びＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、他の治療剤と同時に、又はその後に投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、式Ｉ：Ｍ１－Ｌ－Ｍ２を含み；ここで、Ｍ１は第１のＩＬ－２２単量体であり、Ｍ２は第２のＩＬ－２２単量体であり、Ｌは第１のＩＬ－２２単量体と第２のＩＬ－２２単量体とを連結し、それらの間に配置される連結部分である。いくつかの実施態様では、連結部分Ｌは、約３～約５０個のアミノ酸（配列番号１～２０及び３２のいずれか１つなど）を含む短いポリペプチドである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、配列番号２８を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。いくつかの実施態様では、連結部分Ｌは、式ＩＩ：－Ｚ－Ｙ－Ｚ－のポリペプチドであり；ここで、Ｙは担体タンパク質（例えば、ヒトアルブミンなどのアルブミン、Ｆｃ断片）であり；Ｚはなし、又は約１～約５０個のアミノ酸を含む短いペプチド（配列番号１～２０及び３２のいずれかなど）であり；「－」は化学結合又は共有結合（例えば、ペプチド結合）である。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットはＩＬ－２２単量体及び二量体化ドメインを含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、任意選択のリンカーを介して二量体化ドメインに連結されている。いくつかの実施態様では、リンカーは、配列番号１～２０及び３２のいずれか１つの配列を含む。いくつかの実施態様では、リンカーは約６～約３０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、リンカーは配列番号１又は１０の配列を含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、分子間ジスルフィド結合を形成することができる少なくとも２つのシステインを含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、Ｆｃ断片の少なくとも一部を含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片はＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片は配列番号２２又は２３の配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、配列番号２１の配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。いくつかの実施態様では、各単量体サブユニットは、配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、１０日間の治療サイクルの１日目と６日目、又は１４日間の治療サイクルの１日目と８日目に投与される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、ヒト）は、少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）である。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［００８５］ したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全（例えば、壊死、肺損傷又は不全、例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ又はＡＲＤＳなど、敗血症、敗血症性ショック、ＭＯＤＳ、死亡）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全（例えば、壊死、肺損傷又は不全、例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ又はＡＲＤＳなど、敗血症、敗血症性ショック、ＭＯＤＳ、死亡）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットはＩＬ－２２単量体及び二量体化ドメインを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、任意選択のリンカーを介して二量体化ドメインに連結されている。いくつかの実施態様では、リンカーは、配列番号１～２０及び３２のいずれか１つの配列を含む。いくつかの実施態様では、リンカーは約６～約３０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、リンカーは配列番号１又は１０の配列を含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、分子間ジスルフィド結合を形成することができる少なくとも２つのシステインを含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、Ｆｃ断片の少なくとも一部を含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片はＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片は配列番号２２又は２３の配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、配列番号２１の配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。いくつかの実施態様では、各単量体サブユニットは、配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全（例えば、壊死、肺損傷又は不全、例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ又はＡＲＤＳなど、敗血症、敗血症性ショック、ＭＯＤＳ、死亡）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、ウイルスは、オルトミクソウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、及びポックスウイルス科のいずれか１つに属する。いくつかの実施態様では、ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、Ｈ１Ｎ１、又はＨ５Ｎ１である。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、内皮細胞の損傷、機能不全又は死を含む。いくつかの実施態様では、内皮機能不全はＥＧＸ分解を含む。いくつかの実施態様では、方法は、以下のうちの１つ又は複数を含む：ｉ）内皮細胞の損傷、機能不全若しくは死、及び／又はＥＧＸの分解／損傷を低減及び／又は防止すること；ｉｉ）機能的内皮（例えば、肺内皮）細胞及び／又はＥＧＸを再生すること；ｉｉｉ）炎症細胞（例えば、ＮＫ細胞、ＣＴＬ、好中球、単球、マクロファージ）浸潤を低減及び／又は防止すること；ｉｖ）感染した組織及び／又は臓器におけるウイルス量を低減させること；又はｖ）臓器（例えば、肺）のコラーゲン沈着を低減及び／又は防止すること。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標））、及び／又はＩＦＮ－α）などの有効量を個体に投与することをさらに含む。
［００８６］ したがっていくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、ＳＡＲＳ）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ誘発性ＭＯＤＳを予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、ＳＡＲＳ）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ誘発性ＭＯＤＳを予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［００８７］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＭＥＲＳ－ＣｏＶ誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、ＭＥＲＳ）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＭＥＲＳ－ＣｏＶ誘発性ＭＯＤＳを予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＭＥＲＳ－ＣｏＶ誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、ＭＥＲＳ）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＭＥＲＳ－ＣｏＶ誘発性ＭＯＤＳを予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［００８８］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、ＣＯＶＩＤ－１９）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２誘発性ＭＯＤＳを予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、ＣＯＶＩＤ－１９）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２誘発性ＭＯＤＳを予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による肺線維症を改善する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による肺線維症を改善する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、以下のうちの１つ又は複数を含む：ｉ）内皮細胞の損傷、機能不全若しくは死、及び／又はＥＧＸの分解／損傷を低減及び／又は防止すること；ｉｉ）機能的内皮（例えば、肺内皮）細胞及び／又はＥＧＸを再生すること；ｉｉｉ）炎症細胞（例えば、ＮＫ細胞、ＣＴＬ、好中球、単球、マクロファージ）浸潤を低減及び／又は防止すること；ｉｖ）感染した組織及び／又は臓器におけるウイルス量を低減させること；又はｖ）臓器（例えば、肺）のコラーゲン沈着を低減及び／又は防止すること。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［００８９］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１誘発性ＭＯＤＳを予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１誘発性ＭＯＤＳを予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１感染による肺線維症を改善する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１感染による肺線維症を改善する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、オセルタミビル、ザナミビル、又はペラミビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、以下のうちの１つ又は複数を含む：ｉ）内皮細胞の損傷、機能不全若しくは死、及び／又はＥＧＸの分解／損傷を低減及び／又は防止すること；ｉｉ）機能的内皮（例えば、肺内皮）細胞及び／又はＥＧＸを再生すること；ｉｉｉ）炎症細胞（例えば、ＮＫ細胞、ＣＴＬ、好中球、単球、マクロファージ）浸潤を低減及び／又は防止すること；ｉｖ）感染した組織及び／又は臓器におけるウイルス量を低減させること；又はｖ）臓器（例えば、肺）のコラーゲン沈着を低減及び／又は防止すること。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［００９０］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ５Ｎ１誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ５Ｎ１誘発性ＭＯＤＳを予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ５Ｎ１誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ５Ｎ１誘発性ＭＯＤＳを予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、オセルタミビル、ザナミビル、又はペラミビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［００９１］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）において、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全（例えば、壊死、肺損傷又は不全、例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ又はＡＲＤＳなど、敗血症、敗血症性ショック、ＭＯＤＳ）から臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全（例えば、壊死、肺損傷又は不全、例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ又はＡＲＤＳなど、敗血症、敗血症性ショック、ＭＯＤＳ）から臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットはＩＬ－２２単量体及び二量体化ドメインを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、任意選択のリンカーを介して二量体化ドメインに連結されている。いくつかの実施態様では、リンカーは、配列番号１～２０及び３２のいずれか１つの配列を含む。いくつかの実施態様では、リンカーは約６～約３０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、リンカーは配列番号１又は１０の配列を含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、分子間ジスルフィド結合を形成することができる少なくとも２つのシステインを含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、Ｆｃ断片の少なくとも一部を含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片はＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片は配列番号２２又は２３の配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、配列番号２１の配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。いくつかの実施態様では、各単量体サブユニットは、配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全（例えば、壊死、肺損傷又は不全、例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＣＯＶＩＤ－１９、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ又はＡＲＤＳなど、敗血症、敗血症性ショック、ＭＯＤＳ）から臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法を提供する。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、ウイルスは、オルトミクソウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、及びポックスウイルス科のいずれか１つに属する。いくつかの実施態様では、ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、Ｈ１Ｎ１、又はＨ５Ｎ１である。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷若しくは不全又はＭＯＤＳは、内皮細胞の損傷、機能不全又は死を含む。いくつかの実施態様では、内皮機能不全はＥＧＸ分解を含む。いくつかの実施態様では、方法は、以下のうちの１つ又は複数を含む：ｉ）内皮細胞の損傷、機能不全若しくは死、及び／又はＥＧＸの分解／損傷を低減及び／又は防止すること；ｉｉ）機能的内皮（例えば、肺内皮）細胞及び／又はＥＧＸを再生すること；ｉｉｉ）炎症細胞（例えば、ＮＫ細胞、ＣＴＬ、好中球、単球、マクロファージ）浸潤を低減及び／又は防止すること；ｉｖ）感染した組織及び／又は臓器におけるウイルス量を低減させること；又はｖ）臓器（例えば、肺）のコラーゲン沈着を低減及び／又は防止すること。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標））、及び／又はＩＦＮ－α）などの有効量を個体に投与することをさらに含む。
［００９２］ したがっていくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、ＳＡＲＳ）から肺を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２誘発性ＭＯＤＳから臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、ＳＡＲＳ）から肺を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ誘発性ＭＯＤＳから臓器（肺、心臓、肝臓、腎臓など）を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［００９３］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＭＥＲＳ－ＣｏＶ誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、ＭＥＲＳ）から肺を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＭＥＲＳ－ＣｏＶ－２誘発性ＭＯＤＳから臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＭＥＲＳ－ＣｏＶ誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、ＭＥＲＳ）から肺を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＭＥＲＳ－ＣｏＶ誘発性ＭＯＤＳから臓器（肺、心臓、肝臓、腎臓など）を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［００９４］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、ＣＯＶＩＤ－１９）から肺を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２誘発性ＭＯＤＳから臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、ＣＯＶＩＤ－１９）から肺を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２誘発性ＭＯＤＳから臓器（肺、心臓、肝臓、腎臓など）を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、以下のうちの１つ又は複数を含む：ｉ）内皮細胞の損傷、機能不全若しくは死、及び／又はＥＧＸの分解／損傷を低減及び／又は防止すること；ｉｉ）機能的内皮（例えば、肺内皮）細胞及び／又はＥＧＸを再生すること；ｉｉｉ）炎症細胞（例えば、ＮＫ細胞、ＣＴＬ、好中球、単球、マクロファージ）浸潤を低減及び／又は防止すること；ｉｖ）感染した組織及び／又は臓器におけるウイルス量を低減させること；又はｖ）臓器（例えば、肺）のコラーゲン沈着を低減及び／又は防止すること。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［００９５］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ）から肺を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１誘発性ＭＯＤＳから臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ）から肺を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１誘発性ＭＯＤＳから臓器（肺、心臓、肝臓、腎臓など）を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、以下のうちの１つ又は複数を含む：ｉ）内皮細胞の損傷、機能不全若しくは死、及び／又はＥＧＸの分解／損傷を低減及び／又は防止すること；ｉｉ）機能的内皮（例えば、肺内皮）細胞及び／又はＥＧＸを再生すること；ｉｉｉ）炎症細胞（例えば、ＮＫ細胞、ＣＴＬ、好中球、単球、マクロファージ）浸潤を低減及び／又は防止すること；ｉｖ）感染した組織及び／又は臓器におけるウイルス量を低減させること；又はｖ）臓器（例えば、肺）のコラーゲン沈着を低減及び／又は防止すること。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［００９６］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ５Ｎ１誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ）から肺を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ５Ｎ１誘発性ＭＯＤＳから臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）を保護する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ５Ｎ１誘発性肺損傷又は不全（例えば、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ）を予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ５Ｎ１誘発性ＭＯＤＳを予防又は治療する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［００９７］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス感染による炎症（例えば、ウイルス活性、炎症細胞（例えば、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤、炎症性バイオマーカー、サイトカインストーム、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血症性ショック）を低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス感染による炎症（例えば、ウイルス活性、炎症細胞（例えば、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤、炎症性バイオマーカー、サイトカインストーム、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血症性ショック）を低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットはＩＬ－２２単量体及び二量体化ドメインを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、任意選択のリンカーを介して二量体化ドメインに連結されている。いくつかの実施態様では、リンカーは、配列番号１～２０及び３２のいずれか１つの配列を含む。いくつかの実施態様では、リンカーは約６～約３０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、リンカーは配列番号１又は１０の配列を含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、分子間ジスルフィド結合を形成することができる少なくとも２つのシステインを含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、Ｆｃ断片の少なくとも一部を含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片はＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片は配列番号２２又は２３の配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、配列番号２１の配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。いくつかの実施態様では、各単量体サブユニットは、配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス感染による炎症（例えば、ウイルス活性、炎症細胞（例えば、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤、炎症性バイオマーカー、サイトカインストーム、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血症性ショック）を低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、ウイルスは、オルトミクソウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、及びポックスウイルス科のいずれか１つに属する。いくつかの実施態様では、ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、Ｈ１Ｎ１、又はＨ５Ｎ１である。いくつかの実施態様では、方法は、炎症性バイオマーカー、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＣＣＬ２、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－９、ＣＣＬ４、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＧＣＳＦ、ＭＩＰ１Ａ、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、ＭＣＰ１、及びＳＡＡ１などを低減させることを含む。いくつかの実施態様では、方法はＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ｉ）感染した組織及び／又は臓器におけるウイルス量を低減させること；又はｉｉ）臓器（例えば、肺）のコラーゲン沈着を低減及び／又は防止することのうちの１つ又は複数を含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標））、及び／又はＩＦＮ－α）などの有効量を個体に投与することをさらに含む。
［００９８］ したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染による炎症（例えば、ウイルス活性、炎症細胞（例えば、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤、炎症性バイオマーカー、サイトカインストーム、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血症性ショック）を低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染によるサイトカインストームを低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染による炎症（例えば、ウイルス活性、炎症細胞（例えば、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤、炎症性バイオマーカー、サイトカインストーム、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血症性ショック）を低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染によるサイトカインストームを低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、炎症性バイオマーカー、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＣＣＬ２、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－９、ＣＣＬ４、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＧＣＳＦ、ＭＩＰ１Ａ、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、ＭＣＰ１、及びＳＡＡ１などを低減させることを含む。いくつかの実施態様では、方法はＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ｉ）感染した組織及び／又は臓器におけるウイルス量を低減させること；又はｉｉ）臓器（例えば、肺）のコラーゲン沈着を低減及び／又は防止することのうちの１つ又は複数を含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［００９９］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染による炎症（例えば、ウイルス活性、炎症細胞（例えば、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤、炎症性バイオマーカー、サイトカインストーム、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血症性ショック）を低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染によるサイトカインストームを低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染による炎症（例えば、ウイルス活性、炎症細胞（例えば、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤、炎症性バイオマーカー、サイトカインストーム、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血症性ショック）を低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染によるサイトカインストームを低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、炎症性バイオマーカー、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＣＣＬ２、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－９、ＣＣＬ４、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＧＣＳＦ、ＭＩＰ１Ａ、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、ＭＣＰ１、及びＳＡＡ１などを低減させることを含む。いくつかの実施態様では、方法はＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ｉ）感染した組織及び／又は臓器におけるウイルス量を低減させること；又はｉｉ）臓器（例えば、肺）のコラーゲン沈着を低減及び／又は防止することのうちの１つ又は複数を含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［０１００］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染による炎症（例えば、ウイルス活性、炎症細胞（例えば、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤、炎症性バイオマーカー、サイトカインストーム、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血症性ショック）を低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によるサイトカインストームを低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による炎症（例えば、ウイルス活性、炎症細胞（例えば、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤、炎症性バイオマーカー、サイトカインストーム、ＳＩＲＳ、敗血症）を低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によるサイトカインストームを低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染臓器（例えば、肺）におけるウイルス量を低減させる方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染臓器（例えば、肺）におけるウイルス量を低減させる方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（例えば、肺感染）を予防する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染（例えば、肺感染）を予防する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、炎症性バイオマーカー、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＣＣＬ２、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－９、ＣＣＬ４、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＧＣＳＦ、ＭＩＰ１Ａ、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、ＭＣＰ１、及びＳＡＡ１などを低減させることを含む。いくつかの実施態様では、方法はＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ｉ）感染した組織及び／又は臓器におけるウイルス量を低減させること；又はｉｉ）臓器（例えば、肺）のコラーゲン沈着を低減及び／又は防止することのうちの１つ又は複数を含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［０１０１］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１感染による炎症（例えば、ウイルス活性、炎症細胞（例えば、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤、炎症性バイオマーカー、サイトカインストーム、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血症性ショック）を低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１感染によるサイトカインストームを低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１感染による炎症（例えば、ウイルス活性、炎症細胞（例えば、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤、炎症性バイオマーカー、サイトカインストーム、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血症性ショック）を低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１感染によるサイトカインストームを低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、炎症性バイオマーカー、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＣＣＬ２、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－９、ＣＣＬ４、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＧＣＳＦ、ＭＩＰ１Ａ、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、ＭＣＰ１、及びＳＡＡ１などを低減させることを含む。いくつかの実施態様では、方法はＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ｉ）感染した組織及び／又は臓器におけるウイルス量を低減させること；又はｉｉ）臓器（例えば、肺）のコラーゲン沈着を低減及び／又は防止することのうちの１つ又は複数を含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［０１０２］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ５Ｎ１感染による炎症（例えば、ウイルス活性、炎症細胞（例えば、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤、炎症性バイオマーカー、サイトカインストーム、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血症性ショック）を低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ５Ｎ１感染によるサイトカインストームを低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ５Ｎ１感染による炎症（例えば、ウイルス活性、炎症細胞（例えば、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤、炎症性バイオマーカー、サイトカインストーム、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血症性ショック）を低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ５Ｎ１感染によるサイトカインストームを低減する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、炎症性バイオマーカー、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＣＣＬ２、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－９、ＣＣＬ４、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＧＣＳＦ、ＭＩＰ１Ａ、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、ＭＣＰ１、及びＳＡＡ１などを低減させることを含む。いくつかの実施態様では、方法はＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ｉ）感染した組織及び／又は臓器におけるウイルス量を低減させること；又はｉｉ）臓器（例えば、肺）のコラーゲン沈着を低減及び／又は防止することのうちの１つ又は複数を含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［０１０３］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体及び二量体化ドメインを含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、任意選択のリンカーを介して二量体化ドメインに連結されている。いくつかの実施態様では、リンカーは、配列番号１～２０及び３２のいずれか１つの配列を含む。いくつかの実施態様では、リンカーは約６～約３０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、リンカーは配列番号１又は１０の配列を含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、分子間ジスルフィド結合を形成することができる少なくとも２つのシステインを含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、Ｆｃ断片の少なくとも一部を含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片はＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片は配列番号２２又は２３の配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、配列番号２１の配列を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。いくつかの実施態様では、各単量体サブユニットは、配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、ウイルスは、オルトミクソウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、及びポックスウイルス科のいずれか１つに属する。いくつかの実施態様では、ウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、Ｈ１Ｎ１、又はＨ５Ｎ１である。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＮＧＰＴ２、ＦＧＦ－ｂ、ＰＤＧＦ－ＡＡ、Ｒｅｇ３Ａ、及びＰＤＧＦ－ＢＢなどの再生バイオマーカーをアップレギュレートすることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、機能的内皮（例えば、肺内皮）細胞及び／又はＥＧＸを再生することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標））、及び／又はＩＦＮ－α）などの有効量を個体に投与することをさらに含む。
［０１０４］ したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染による損傷した肺の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染により損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染による損傷した肺の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＮＧＰＴ２、ＦＧＦ－ｂ、ＰＤＧＦ－ＡＡ、Ｒｅｇ３Ａ、及びＰＤＧＦ－ＢＢなどの再生バイオマーカーをアップレギュレートすることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、機能的内皮（例えば、肺内皮）細胞及び／又はＥＧＸを再生することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［０１０５］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染による損傷した肺の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染による損傷した肺の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＮＧＰＴ２、ＦＧＦ－ｂ、ＰＤＧＦ－ＡＡ、Ｒｅｇ３Ａ、及びＰＤＧＦ－ＢＢなどの再生バイオマーカーをアップレギュレートすることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、機能的内皮（例えば、肺内皮）細胞及び／又はＥＧＸを再生することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［０１０６］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による損傷した肺の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による損傷した肺の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＮＧＰＴ２、ＦＧＦ－ｂ、ＰＤＧＦ－ＡＡ、Ｒｅｇ３Ａ、及びＰＤＧＦ－ＢＢなどの再生バイオマーカーをアップレギュレートすることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、機能的内皮（例えば、肺内皮）細胞及び／又はＥＧＸを再生することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［０１０７］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１感染による損傷した肺の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ１Ｎ１感染による損傷した肺の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＮＧＰＴ２、ＦＧＦ－ｂ、ＰＤＧＦ－ＡＡ、Ｒｅｇ３Ａ、及びＰＤＧＦ－ＢＢなどの再生バイオマーカーをアップレギュレートすることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、機能的内皮（例えば、肺内皮）細胞及び／又はＥＧＸを再生することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［０１０８］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ５Ｎ１感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ５Ｎ１感染による損傷した肺の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ５Ｎ１感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＨ５Ｎ１感染による損傷した肺の再生を促進する方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＮＧＰＴ２、ＦＧＦ－ｂ、ＰＤＧＦ－ＡＡ、Ｒｅｇ３Ａ、及びＰＤＧＦ－ＢＢなどの再生バイオマーカーをアップレギュレートすることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＡＲＤＳスコア、ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア、及び／又はＫＮＡＵＳスコアを減少させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、臓器（例えば、肺、心臓、肝臓、腎臓）機能検査のスコアを改善することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度のポイントを増加させることを含む。いくつかの実施態様では、方法は、機能的内皮（例えば、肺内皮）細胞及び／又はＥＧＸを再生することを含む。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［０１０９］ いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、Ｈ１Ｎ１、Ｈ５Ｎ１）感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の内皮（例えば、肺内皮）機能不全を治療又は予防する（例えば、ＥＧＸの損傷／脱落／分解を低減する）方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、Ｈ１Ｎ１、Ｈ５Ｎ１）感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の内皮（例えば、肺内皮）機能不全を治療又は予防する（例えば、ＥＧＸの損傷／脱落／分解を低減する）方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の内皮（例えば、肺内皮）機能不全を治療又は予防する（例えば、ＥＧＸの損傷／脱落／分解を低減する）方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による損傷した肺における内皮機能不全を治療又は予防する（例えば、ＥＧＸの損傷／脱落／分解を低減する）方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１）、二量体化ドメイン（例えば、配列番号２２又は２３を含むＦｃ断片などのＦｃ断片）、及びその間に位置する任意選択のリンカー（例えば、配列番号１又は１０）を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による損傷した組織又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の内皮（例えば、肺内皮）機能不全を治療又は予防する（例えば、ＥＧＸの損傷／脱落／分解を低減する）方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、個体（例えば、少なくとも約５５歳のヒトなどのヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による損傷した肺の内皮機能不全を治療又は予防する（例えば、ＥＧＸの損傷／脱落／分解を低減する）方法であって、ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含み、ここで、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは配列番号２４～２７（配列番号２４など）のいずれかの配列を含む、方法が提供される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ（例えば、１０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、又は４５μｇ／ｋｇ）、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、方法は、他の治療剤、例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入による）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン（レベトール（登録商標））、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、又はその任意の組み合わせ（例えば、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば錠剤）、及び／又はＩＦＮ－α（例えば、吸入による））などの有効量を個体に投与することをさらに含む。いくつかの実施態様では、ＥＧＸ脱落は、体液及びタンパク質漏出の増加及び／又は上皮の完全性の低下に関連している。いくつかの実施態様では、内皮（例えば、肺内皮）機能不全を治療又は予防することは、以下の１つ又は複数を含む：ｉ）ＥＧＸの分解、脱落、及び／又は損傷を防止及び／又は低減すること；ｉｉ）ＴＬＲ４シグナル伝達などの炎症誘発性経路をダウンレギュレートすること；ｉｉｉ）機能性内皮細胞及び／又はＥＧＸの再生を促進すること；ｉｖ）内皮細胞及び／又は内皮細胞表面タンパク質間の接着結合を保護すること、例えば、細胞外プロテイナーゼ（例えば、ＭＭＰ）発現をダウンレギュレートすること、又は細胞外マトリックスタンパク質発現（例えば、テネイシンＣ（Ｔｎｃ）、コラーゲン、タイプＩ、アルファ１（ＣＯＬ１ａ１）、コラーゲン、タイプＶＩ、アルファ３（Ｃｏｌ６ａ３）、及びコラーゲン、タイプＩ、アルファ２（Ｃｏｌ１ａ２））をアップレギュレートすること；ｖ）体液及び／又はタンパク質の漏出を防止又は低減すること；ｖｉ）炎症細胞（例えば、ＣＴＬ、単球、好中球、マクロファージ、ＮＫ細胞）の浸潤を低減又は防止すること；ｖｉｉ）ＥＧＸ依存性バリア機能を回復すること；ｖｉｉｉ）ＥＧＸ依存性細胞間コミュニケーションを回復すること；ｉｘ）炎症マーカー（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＣＣＬ２、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－９、ＣＣＬ４、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＧＣＳＦ、ＭＩＰ１Ａ、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、ＭＣＰ１、及びＳＡＡ１）をダウンレギュレートすること；及び（ｘ）内因性ＩＬ－２２産生を誘導すること。いくつかの実施態様では、方法は、個体が少なくとも約５５歳（例えば、少なくとも約６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０歳、又はそれ以上）であることに基づいて個体を選択することをさらに含む。
［０１１０］ 治療される個体は、鳥又は哺乳動物などの任意の動物であり得る。いくつかの実施態様では、治療される個体は哺乳動物であり、これには、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ロバ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ネコ、イヌ、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス、ラット、スナネズミ、及びハムスター）が含まれるが、それらに限定されるものではない。いくつかの実施態様では、個体はサル（例えば、カニクイザル）である。いくつかの実施態様では、個体はマウスである。いくつかの実施態様では、個体はヒトである。
［０１１１］ いくつかの実施態様では、治療される個体（例えば、ヒト）は、約５歳以下、約１０歳以下、約１６歳以下、約１８歳以下、約２０歳以下、約２５歳以下、約３５歳以下、約４５歳以下、約５５歳以下、約６５歳以下、約７５歳以下、又は約８５歳以下である。いくつかの実施態様では、治療される個体は、約５歳以上、約１０歳以上、約１６歳以上、約１８歳以上、約２０歳以上、約２５歳以上、約３５歳以上、約４５歳以上、約５５歳以上、約６０歳以上、約６５歳以上、約７０歳以上、約７５歳以上、約８０歳以上、約８５歳以上、又は約９０歳以上である。いくつかの実施態様では、治療される個体は、約１～約９０歳、約５～約８５歳、約１０～約８０歳、約１５～約７５歳、又は約１８～約７０歳の間である。
［０１１２］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体を投与された個体は、注射部位反応を示さない。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体を投与された個体は、皮膚乾燥、紅斑、若しくは貨幣状湿疹、及び／又は身体検査、臨床検査、体重、バイタルサイン、心電図、腹部超音波などの他の安全性評価指標の著しい異常などの１つ又は複数の有害事象を示さない。
ウイルス誘発性臓器損傷又は不全
［０１１３］ 本開示による方法、組成物、組み合わせ、及びキットは、多数のウイルスによる感染に関連するウイルス誘発性臓器官損傷又は不全の治療を提供する。本明細書に記載のウイルス誘発性の組織／臓器の損傷又は不全は、オルトミクソウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、及びポックスウイルス科のいずれか１種のウイルス、又はそれらの任意の組み合わせ（同定及び未同定の属、種、サブタイプ、株、及びそれらの再集合体を含む）のウイルスなど、任意のウイルス又はウイルスの組み合わせによる感染に関連している可能性がある。
［０１１３］ 本開示による方法、組成物、組み合わせ、及びキットは、多数のウイルスによる感染に関連するウイルス誘発性臓器官損傷又は不全の治療を提供する。本明細書に記載のウイルス誘発性の組織／臓器の損傷又は不全は、オルトミクソウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、及びポックスウイルス科のいずれか１種のウイルス、又はそれらの任意の組み合わせ（同定及び未同定の属、種、サブタイプ、株、及びそれらの再集合体を含む）のウイルスなど、任意のウイルス又はウイルスの組み合わせによる感染に関連している可能性がある。
［０１１４］ ウイルス誘発性損傷又は不全は、個体のあらゆる組織、臓器、又はシステムに発生する可能性がある。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、呼吸器系（例えば、咽頭、喉頭、気管、気管支、肺、及び横隔膜）、循環器系（例えば、肺、心臓、血管）、筋肉系（例えば、筋肉）、外皮系（例えば、皮膚、髪、爪）、消化器系（例えば、食道、胃、肝臓、胆嚢、膵臓、腸、結腸、直腸）、生殖器系（例えば、卵巣、卵管、子宮、外陰部、膣、精巣、輸精管、精嚢、前立腺、陰茎）、内分泌系（例えば、視床下部、脳下垂体、松果体又は松果体、甲状腺、副甲状腺、副腎）、排泄系（例えば、腎臓、尿管、膀胱、尿道）、骨格系（例えば、骨、軟骨、靭帯、腱）、リンパ系（例えば、リンパ節、扁桃腺、アデノイド、胸腺、脾臓）、又は神経系（例えば、脳、脊髄、神経）における損傷又は不全である。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、ウイルス感染組織又は臓器での損傷又は不全である。例えば、いくつかの実施態様では、呼吸器ウイルス感染は、呼吸経路（例えば、肺）に損傷又は不全を引き起こす。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、ウイルス感染組織、臓器、及び／又はシステムとは異なる部位での損傷又は障害である。例えば、いくつかの実施態様では、呼吸器ウイルス感染は、心臓、腎臓、肝臓、脳、又は消化管に損傷又は不全を引き起こす。例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、及び新たに同定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、肺炎（例えば、軽度の肺炎、重度の肺炎、急性肺炎）、息切れ、呼吸困難、肺線維症、又はＡＲＤＳにつながる、呼吸経路（肺など）の損傷及び／又は不全を引き起こすだけでなく、多くの場合、それらは、心臓、腎臓、肝臓などの非呼吸器組織／臓器の損傷及び／若しくは不全、敗血症、敗血症性ショック、又はＭＯＤＳも引き起こす。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、肝臓、肺、皮膚、胸腺、膵臓、腎臓、胃腸管、滑膜組織、心臓、乳房、眼、脂肪組織の上皮細胞や間質細胞など、ＩＬ－２２受容体を発現する組織／臓器での損傷又は不全である。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、複数の組織／臓器での損傷又は不全である。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、内皮細胞を含む組織／臓器での損傷又は不全である。いくつかの実施態様では、損傷した組織又は臓器には、内皮細胞の損傷、機能不全又は死が含まれる。いくつかの実施態様では、内皮細胞は肺内皮細胞である。
［０１１５］ いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、心筋梗塞；うっ血性心不全（ＣＨＦ）；心筋不全；心筋肥大；虚血性心筋症；収縮期心不全；拡張期心不全；脳卒中；血栓性脳卒中；同心性左室肥大、心筋炎；心筋症；肥大型心筋症；心筋炎；非代償性心不全；虚血性心筋疾患；先天性心疾患；狭心症；心筋梗塞後の心臓リモデリング又は心室リモデリングの予防；虚血及び虚血後の事象における虚血再灌流障害（心筋梗塞など）；僧帽弁逆流；高血圧；低血圧；再狭窄；線維症；血栓症；血小板凝集；又はウイルス感染に関連する心血管疾患及びその合併症などの心臓損傷又は不全である。
［０１１６］ いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、線維性状態である。いくつかの実施態様では、前記線維性状態は、心内膜及び心筋線維症を含むがこれらに限定されない、炎症又は虚血再灌流損傷後の組織リモデリングを伴う線維性状態；縦隔線維症；特発性肺線維症；肺線維症；後腹膜線維症；脾臓の線維症；膵臓の線維症；アルコール及び非アルコール関連（ＨＡＶ、ＨＢＶ、及びＨＣＶなどのウイルス感染症を含む）肝線維症（肝硬変）；線維腫症；肉芽腫性肺疾患；糸球体腎炎；梗塞後の心筋瘢痕化；子宮内膜線維症及び子宮内膜症；創傷治癒からなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、コラーゲン沈着の増加を含む。
［０１１７］ いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、内皮細胞の機能不全、損傷又は死に関連している。いくつかの実施態様では、内皮機能不全は、内皮依存性血管拡張の障害、内皮透過性の増加、及び内皮グリコカリックス（ＥＧＸ）の分解、脱落、又は損傷のうちの１つ又は複数を含む。いくつかの実施態様では、内皮機能不全は、ＥＧＸの脱落又は分解の増加を含む。いくつかの実施態様では、ＥＧＸ脱落は、体液及びタンパク質漏出の増加及び／又は上皮の完全性の低下に関連している。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、対象の疾患組織又は臓器における内皮機能不全に関連している。いくつかの実施態様では、疾患組織は肺である。
［０１１８］ いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、内皮機能不全疾患、例えば、心血管疾患、高血圧、アテローム性動脈硬化、血栓症、心筋梗塞、心不全、腎疾患、多代謝症候群、勃起不全；血管炎；及び中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患などである。
［０１１９］ いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、病変、創傷治癒などの皮膚又は組織損傷である。
［０１２０］ いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、腎疾患；膀胱障害；生殖器系の障害；婦人科疾患；尿路障害；失禁；男性（精子形成、精子運動性）及び女性の生殖器系の障害；性機能障害；勃起不全；胚形成；及び妊娠に関連する状態を含むがこれらに限定されない泌尿生殖器障害又は泌尿器障害（ｇｅｎｉｔｏｒ－ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）である。
［０１２１］ いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は骨疾患、例えば、骨粗鬆症；変形性関節症；大理石骨病；骨の不一致；骨肉腫などである。
［０１２２］ いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、患者の臓器及び組織における虚血及び虚血後の事象に関連する虚血再灌流損傷であり、例えば、血栓性脳卒中；心筋梗塞；狭心症；塞栓性血管閉塞；末梢血管不全；内臓動脈閉塞；血栓又は塞栓症による動脈閉塞、低腸間膜血流又は敗血症などの非閉塞プロセスによる動脈閉塞；腸間膜動脈閉塞；腸間膜静脈閉塞；腸間膜微小循環に対する虚血再灌流障害；虚血性急性腎不全；脳組織への虚血再灌流障害；腸重積；血行動態ショック；組織の機能不全；臓器不全；再狭窄；アテローム性動脈硬化；血栓症；血小板凝集などである。
［０１２３］ いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、そのような感染、例えば、ヒト免疫不全ウイルスＩ（ＨＩＶ－１）又はＨＩＶ－２後天性免疫不全（ＡＩＤＳ）、ウエストナイル脳炎ウイルス、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、ライノウイルス、インフルエンザウイルス（Ｈ１Ｎ１、Ｈ５Ｎ１など）、デングウイルス、ＨＣＶ、ＨＢＶ、ＨＡＶ、出血熱により引き起こされるウイルス感染；耳科感染；敗血症及び副鼻腔炎などの感染に関連する炎症状態である。
［０１２４］ いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、胃炎、痛風、痛風性関節炎、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、潰瘍、慢性気管支炎、喘息、アレルギー、急性肺損傷、肺炎症、気道過敏症、血管炎、敗血症性ショック、及び乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹を含むがこれらに限定されない炎症性皮膚障害などの炎症性障害である。
［０１２５］ いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、糖尿病性腎症；糸球体硬化症；腎症；腎障害；強皮症腎クリーゼ及び慢性腎不全などの腎臓の損傷又は不全である。
［０１２６］ いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性の組織／臓器の損傷又は不全の症状は、発熱（＞３８℃）、咳、息切れ、呼吸困難、肺線維症、肺炎、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、サイトカインストーム、ジカ熱（デング熱）低血圧、頻脈、呼吸困難、虚血、不十分な組織灌流（特に主要な臓器を含む）、制御不能な出血、多臓器不全（主に低酸素症、組織アシドーシスによって引き起こされる）、重度の代謝調節不全のうちの１つ又は複数などの任意のウイルス感染症の症状であり得る。特定の実施態様では、ウイルス感染に関連する症状又は損傷は、熱、例えば、ジカ熱、西ナイル熱、デング熱又は黄熱病のいずれかであり、発熱は、通常、頭痛、嘔吐、皮膚発疹、筋肉及び関節の痛み、及び特徴的な皮膚発疹、並びに例えば上記のような他の影響のうちの少なくとも１つを伴う．いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法は、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全に関連する症状の１つ又は複数を制御、改善、及び／又は予防することができる。いくつかの実施態様における本開示による治療は、治療対象の死亡を防ぐことができる。
［０１２７］ いくつかの実施態様では、生体試料（例えば、喀痰／唾液、血液、尿、糞便、脳脊髄液、又は身体の不用物）における遺伝子産物（例えば、バイオマーカー）の発現レベルは、ウイルス感染、炎症、サイトカインストーム、臓器損傷、臓器不全、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血症性ショック、又はＭＯＤＳの存在及び／又は重症度を特に示している。いくつかの実施態様では、生体試料（例えば、喀痰／唾液、血液、尿、糞便、脳脊髄液、又は身体の不用物）における遺伝子産物（例えば、バイオマーカー）の発現レベルは、本明細書に記載の方法の治療効果を示し、例えば、炎症性サイトカインの減少及び／又は再生マーカーの増加は、効果的な治療を示している。前記血液試料は、好ましくは、全血、血小板、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、及び／又はバフィーコートを含む。いくつかの実施態様では、前記試料は全血試料である。遺伝子の発現産物は、例えば核酸分子及び／又はタンパク質を含む。いくつかの実施態様では、遺伝子産物は、ウイルスＤＮＡ、ウイルスＲＮＡ、又はウイルスタンパク質（例えば、エンベロープタンパク質）などのウイルス遺伝情報を示す。好ましくは、前記産物は前記個体の前記試料から単離される。
［０１２８］ 本発明による発現産物の解析は、当技術分野で知られている任意の方法で行うことができる。タンパク質レベルは、例えば、抗体ベースの結合アッセイを使用して測定される。酵素標識抗体、放射性標識抗体、又は蛍光標識抗体は、例えば、タンパク質の検出及び定量に使用される。例えば適切なアッセイには、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）、ウエスタンブロットアッセイ、及び免疫組織化学染色アッセイが含まれる。あるいは、複数のタンパク質の発現レベルを同時に決定するために、例えば抗体アレイなどのタンパク質アレイが使用される。
［０１２９］ いくつかの実施態様では、ＤＮＡ（例えばウイルスＤＮＡ）の存在又はレベルが試験される。ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、ＤＮＡ－ｓｅｑ、ＤＮＡアレイ、又はＤＮＡプローブなど、ＤＮＡの検出及び／又は測定のための任意の実験技術を使用することができる。
［０１３０］ いくつかの実施態様では、発現産物は、全ＲＮＡ又はｍＲＮＡなどのＲＮＡを含む。いくつかの実施態様では、ＲＮＡ（例えばウイルスＲＮＡ）の存在又はレベルが試験される。ＲＮＡ分子の寿命は、タンパク質の寿命よりも短い。したがって、ＲＮＡレベルは、試料調製時の個体の状態をよりよく表しており、したがって、ウイルス感染に罹患している個体における炎症、サイトカインストーム、臓器損傷、臓器不全、ＳＩＲＳ、敗血症、敗血症性ショック、又はＭＯＤＳの存在及び／若しくは重症度を決定するのにより適している。さらに、ＲＮＡ発現レベルを決定することは、タンパク質レベルを決定するよりも手間がかからない。例えば、タンパク質チップよりも開発及び処理が容易なオリゴヌクレオチドアレイが使用される。いくつかの実施態様では、ＲＴ－ＰＣＴ、ｑＲＴ－ＰＣＲ、ＲＮＡ－ｓｅｑ、ＲＮＡプローブ、又はノーザンブロットを使用して、前記ＲＮＡ産物が検出及び／又は測定される。
［０１３１］ ウイルス誘発性の臓器損傷若しくは不全、又は本明細書に記載の方法の治療効果は、前記臓器の確立された機能検査、臓器部位の医用画像（例えば、ＣＴ画像、ＭＲＩ）、そのような臓器の生検、又は組織病理学研究によって決定することもできる。前記臓器の機能検査スコア又は病理学が正常範囲に改善することは、有効な治療であることを示すことができる。
［０１３２］ 可能な指標と測定値については、本明細書の実施例も参照のこと。
肺損傷又は不全
［０１３３］ いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、例えば、喘息、急性肺損傷（ＡＬＩ）、気管支疾患、肺疾患、肺炎（例えば、軽度の肺炎、重度の肺炎）、急性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、コロナウイルス感染症２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、線維症関連喘息、嚢胞性線維症、肺線維症などの肺損傷又は不全などの呼吸器系損傷又は不全である。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全はＳＡＲＳである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全はＭＥＲＳである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全はＣＯＶＩＤ－１９である。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性呼吸器系損傷又は不全は、内皮細胞の機能不全／損傷／死、及び／又はＥＧＸ脱落／損傷によって特徴づけられる。任意の適切な方法を使用してＥＧＸを測定することができ、例えば、ＷＧＡ及び４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドールにより染色し、続いて顕微鏡法を使用して画像化することができる。例示的な方法については、実施例３及び４も参照のこと。
［０１３３］ いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全は、例えば、喘息、急性肺損傷（ＡＬＩ）、気管支疾患、肺疾患、肺炎（例えば、軽度の肺炎、重度の肺炎）、急性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、コロナウイルス感染症２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、線維症関連喘息、嚢胞性線維症、肺線維症などの肺損傷又は不全などの呼吸器系損傷又は不全である。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全はＳＡＲＳである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全はＭＥＲＳである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全はＣＯＶＩＤ－１９である。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性呼吸器系損傷又は不全は、内皮細胞の機能不全／損傷／死、及び／又はＥＧＸ脱落／損傷によって特徴づけられる。任意の適切な方法を使用してＥＧＸを測定することができ、例えば、ＷＧＡ及び４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドールにより染色し、続いて顕微鏡法を使用して画像化することができる。例示的な方法については、実施例３及び４も参照のこと。
［０１３４］ いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法を使用して、上気道又は下気道のウイルス感染の炎症作用を治療又は予防することができる。特に、本明細書に記載の方法は、急性肺損傷又は急性呼吸窮迫症候群を含む、ウイルス感染によって引き起こされる呼吸不全を治療又は予防するために使用され得る。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法は、多臓器不全又はＭＯＤＳを含む、ウイルス感染によって引き起こされる呼吸不全の後遺症を治療又は予防するためにも使用され得る。
［０１３５］ いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性肺損傷又は不全は、肺線維症、肺炎、ＡＬＩ、又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である。ＡＲＤＳは急性肺損傷（ＡＬＩ）の最も重症な形態であり、高い死亡率（３０～６０％）を伴う破壊的な臨床症候群である。ＡＲＤＳは、肺の広範な炎症の急速な発症を特徴とする呼吸不全の一種である。症状としては、息切れ、速い呼吸、異常呼吸による血中酸素レベルの低下などがある。その他の一般的な症状としては、筋肉疲労や全身の衰弱、低血圧、乾いた空咳、発熱などが挙げられる。
［０１３６］ グリコカリックスの分解は、ＡＲＤＳで生じる体液とタンパク質の漏出に関与しており、肺損傷後のグリコカリックスの保護は、ＡＲＤＳ中に肺に見られる変化を緩和するものである（Ｍｕｒｐｈｙ，Ｌ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｌｙｃｏｃａｌｙｘ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｉｓ ｍｏｒｅ ｓｅｖｅｒｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｅｐｓｉｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｅｐｓｉｓ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｒｉｓｋ ｏｆ ＡＲＤＳ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｏｒｇａｎ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．”Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ，２０１７．７（１）：ｐ．１－９；Ｋｏｎｇ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，“Ａｓｔｉｌｂｉｎ ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ ＬＰＳ－ｉｎｄｕｃｅｄ ＡＲＤＳ ｂｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ＭＡＰＫ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｌｙｃｏｃａｌｙｘ．”Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１６．３６：ｐ．５１－５８；Ｗａｎｇ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｕｌｉｎａｓｔａｔｉｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｌｙｃｏｃａｌｙｘ ｄａｍａｇｅ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｈｅｐａｒａｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ＬＰＳ－ｉｎｄｕｃｅｄ ＡＲＤＳ．”Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１６．４７８（２）：ｐ．６６９－７５）。
［０１３７］ 肺機能検査（ＰＦＴ）を使用して、肺損傷又は不全の存在及び／又は重症度を判断したり、治療の治療効果を判断することができる。ＰＦＴは、肺がどの程度機能しているかを示す非侵襲的な検査である。この検査では、肺気量、容量、流量、及びガス交換を測定する。スパイロメトリーは、ＣＯＰＤ又は喘息など、肺気量又は気道に影響を与える疾患のスクリーニングに使用される。肺活量検査は、スパイロメトリーよりも正確な別の検査であり、通常の呼吸の終わりに残っている空気を含む、肺内の空気の量を測定する。拡散能力試験は、酸素が血流にどれだけ容易に入るかを測定する。いくつかの実施態様では、治療効果は、一回換気量（ＶＴ）、毎分換気量（ＭＶ）、肺活量（ＶＣ）、機能的残気量（ＦＲＣ）、残気量、総肺気量、努力肺活量（ＦＶＣ）、強制呼気量（ＦＥＶ）、努力性呼気流量（ＦＥＦ）、及び最大呼気流量（ＰＥＦＲ）のうちの１つ又は複数を測定するＰＦＴによって決定することができる。そのようなＰＦＴ指標の１つ又は複数が、機能不全範囲から標準／健康範囲に改善されることは、本明細書に記載の方法の治療効果を示すことができる。
［０１３８］ 肺機能研究は、換気呼吸条件下で行うことができる（Ｇｏｐｌｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９；１２３（４）：９２５－３２．ｅ１１）。閉じた気道をリクルートする深部膨張の前後に、様々な摂動を行うことができる。これらの測定値を膨張前のデータと比較して、ｆｌｅｘｉＶｅｎｔ（登録商標）（Ｓｃｉｒｅｑ）コンピューター制御ピストン人工呼吸器における単一コンパートメント、定位相、及び圧力容量ループのベースライン対肺容量の肺生理学を決定することができる。入力インピーダンス（Ｚｒｓ）、抵抗（Ｒ）、コンプライアンス（Ｃ）、組織減衰（Ｇ）などの肺機能を反映するために、いくつかのパラメータを測定することができる。例えば実施例７も参照のこと。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法（例えば、ウイルス誘発性肺損傷又は肺不全を予防又は治療する、又はウイルス誘発性肺損傷又は肺不全から肺を保護する）は、肺機能を改善し、これは、ｉ）肺実質のベースライン機能の改善；ｉｉ）気流に対する抵抗、例えば、小気道での抵抗の減少；ｉｉｉ）肺胞の使用の改善；ｉｖ）気道虚脱の防止；ｖ）コンプライアンスの増加（肺の硬直の減少）のうちの１つ又は複数を含み得る。
［０１３９］ ウイルス誘発性肺損傷又は肺不全を予防する又は治療する、あるいはウイルス誘発性肺損傷又は不全から肺を保護することにおけるＩＬ－２２二量体の効果は、ＮＩＡＩＤの８点順序尺度を使用して測定することができる。１．死亡；２．入院中、侵襲的人工呼吸器又は体外膜型酸素供給を受けている；３．入院中、非侵襲的換気装置又は高流量酸素装置を使用している；４．入院中、酸素補給を必要とする；５．入院中、酸素補給を必要としない－継続的な医療を必要とする（ＣＯＶＩＤ－１９関連又はその他）；６．入院中、酸素補給を必要としない－継続的な医療はもはや必要としない；７．入院しておらず、行動が制限されており、且つ／又は在宅酸素が必要である；及び８．入院しておらず、行動制限なし。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法は、ＮＩＡＩＤ尺度において少なくとも１ポイント（例えば、少なくとも２、３、４、５、又はそれ以上のポイント）増加する。実施例５も参照のこと。
［０１４０］ ウイルス誘発性肺損傷若しくは不全、又は本明細書に記載の方法の治療効果は、胸部の医療画像（例えば、ＣＴ画像、ＭＲＩ）、肺生検、及び肺組織病理学スコアによっても決定することができる（可能な測定方法については実施例１、４、及び７を参照のこと）。組織学的研究は、既知の方法で行うことができる。ウイルス感染個体のパラフィン包埋肺をスライスし、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）、マッソントリクローム、シリウスレッド、過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）などの染料で染色することができる。例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者のＣＴ画像では、両側の肺実質のスリガラス状陰影と硬化性の肺野陰影が示されることが多く、時には丸い形態と末梢肺分布を示す。疾患の軽度又は中等度の進行は、肺陰影の範囲及び密度の増加によって明らかになる。
［０１４１］ ウイルスに感染した組織又は臓器のウイルス量は、細胞溶解物から全ＲＮＡを抽出し、サブゲノムＮ（ｓｇｍ－Ｎ）ＲＮＡ標準アッセイ（サブゲノムＲＮＡは、ウイルスの接種材料だけでなく、新しいウイルスＲＮＡを測定する）、又はＲＮＡ－ｓｅｑ（例えば、ウイルスＯＲＦあたりの読み取り数を決定する）に供することによって調べることができる。例えば、実施例６も参照のこと。
［０１４２］ 気道のウイルス感染の炎症作用の低減は、そのようなウイルス感染に罹患している対象における炎症性サイトカイン（例えば、ＣＸＣＬ２、ＩＬ－１β、及び／又はＩＬ－６）及び／又は炎症細胞（例えば、ＣＴＬ、ＮＫ細胞、好中球、単球、マクロファージ）の低減によって評価することもできる。サイトカインレベル及び炎症細胞レベルは、例えば、対象からの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）において評価することができる。炎症細胞の浸潤は、免疫蛍光染色によって調べることもでき、次いで、肺組織を採取して、消化し、ＦＡＣＳソーティングにかけることができる。例えば、実施例７も参照のこと。
多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）
［０１４３］ 多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）は、多臓器不全（ＭＯＦ）、全臓器不全（ＴＯＦ）、又は多臓器不全（ＭＳＯＦ）としても知られており、医学的介入なしでは恒常性を維持できないような、急性疾患患者の臓器機能の変化である。ＭＯＤＳは一般に、少なくとも２つの臓器系に障害があると定義される。ＭＯＤＳは通常、感染症、障害（事故、手術）、低灌流、及び代謝亢進によって引き起こされる制御されていない炎症反応から生じる。制御されていない炎症反応は、敗血症又は全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）につながる可能性がある。ＳＩＲＳは、全身に影響を与える炎症状態である。これは、全身性炎症、臓器機能不全、及び臓器不全に関連するいくつかの状態の１つである。ＳＩＲＳはサイトカインストームのサブセットであり、様々なサイトカインの異常な調節が見られる。ＳＩＲＳの原因は、感染性又は非感染性であり得る。ＳＩＲＳは敗血症と密接に関連している。ＳＩＲＳが感染によるものである場合、敗血症と見なされる。ＳＩＲＳの非感染性の原因には、外傷、熱傷、膵炎、虚血、及び出血が含まれる。敗血症は、全身の炎症状態を特徴とする深刻な医学的状態であり、敗血症性ショックを引き起こす可能性がある。ＳＩＲＳと敗血症はどちらも重度の敗血症に進行し、最終的にはＭＯＤＳ又は死に至る可能性がある。ＭＯＤＳの根底にある機序はよくわかっていない。一般に、ＭＯＤＳに関与する臓器の数が増えると、生存の可能性は低下する。臓器系の機能不全の例としては、呼吸器系（肺など）の機能不全、肝機能、腎機能、胃腸機能の機能不全、及び循環不全が挙げられる。
［０１４３］ 多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）は、多臓器不全（ＭＯＦ）、全臓器不全（ＴＯＦ）、又は多臓器不全（ＭＳＯＦ）としても知られており、医学的介入なしでは恒常性を維持できないような、急性疾患患者の臓器機能の変化である。ＭＯＤＳは一般に、少なくとも２つの臓器系に障害があると定義される。ＭＯＤＳは通常、感染症、障害（事故、手術）、低灌流、及び代謝亢進によって引き起こされる制御されていない炎症反応から生じる。制御されていない炎症反応は、敗血症又は全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）につながる可能性がある。ＳＩＲＳは、全身に影響を与える炎症状態である。これは、全身性炎症、臓器機能不全、及び臓器不全に関連するいくつかの状態の１つである。ＳＩＲＳはサイトカインストームのサブセットであり、様々なサイトカインの異常な調節が見られる。ＳＩＲＳの原因は、感染性又は非感染性であり得る。ＳＩＲＳは敗血症と密接に関連している。ＳＩＲＳが感染によるものである場合、敗血症と見なされる。ＳＩＲＳの非感染性の原因には、外傷、熱傷、膵炎、虚血、及び出血が含まれる。敗血症は、全身の炎症状態を特徴とする深刻な医学的状態であり、敗血症性ショックを引き起こす可能性がある。ＳＩＲＳと敗血症はどちらも重度の敗血症に進行し、最終的にはＭＯＤＳ又は死に至る可能性がある。ＭＯＤＳの根底にある機序はよくわかっていない。一般に、ＭＯＤＳに関与する臓器の数が増えると、生存の可能性は低下する。臓器系の機能不全の例としては、呼吸器系（肺など）の機能不全、肝機能、腎機能、胃腸機能の機能不全、及び循環不全が挙げられる。
［０１４４］ ＭＯＤＳの治療は非特異的であり、主には例えば感染症の治療、栄養補給、及び透析や組織灌流又は酸素補給などの個々の不全臓器の人工的なサポートを含む支持療法である。免疫グロブリン又はＩＦＮγによる治療を含む、いくつかの免疫調節介入が試験されているが、成功率は低い。
［０１４５］ 患者におけるＭＯＤＳの発生は、現在、多臓器不全のＫＮＡＵＳ基準（Ｋｎａｕｓ，ＷＡ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｓｕｒｇ．１９８５；２０２：６８５－２９３）などの分類システムによって確立されており、呼吸数、心拍数、動脈圧、尿量、血清クレアチニン、患者アンケートなどの生理学的測定を含み、１～１０の尺度でスコアが得られる。５以上のＫＮＡＵＳスコアは、ＭＯＤＳの存在を示している。ＫＮＡＵＳスコアは、ＭＯＤＳを発症するリスクのある患者に対して毎日測定される。現在、ＭＯＤＳの最初の兆候が明らかになる前に、ＭＯＤＳを発症するリスクを評価できる方法はない。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法は、効果的な治療を示すＫＮＡＵＳスコアを低下させることができる。
オルトミクソウイルス科
［０１４６］ オルトミクソウイルス科は、ＲＮＡウイルスのファミリーである。それには７つの属が含まれる：インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤ、イサウイルス、トゴトウイルス、及びクアランジャウイルス。最初の４つの属には、鳥類（すなわち、鳥インフルエンザ）、ヒト、及び他の哺乳動物を含む脊椎動物にインフルエンザを引き起こすウイルスが含まれている。イサウイルスはサケに感染する。トゴトウイルスはアルボウイルスであり、マダニや蚊などの脊椎動物や無脊椎動物に感染する。インフルエンザウイルスの４つの属のうち、インフルエンザウイルスＡは、ヒト、他の哺乳動物、及び鳥に感染し、全てのインフルエンザのパンデミックを引き起こし；インフルエンザウイルスＢはヒトとアザラシに感染し；インフルエンザウイルスＣは、ヒト、ブタ、イヌに感染し；インフルエンザウイルスＤはブタやウシに感染する。
［０１４６］ オルトミクソウイルス科は、ＲＮＡウイルスのファミリーである。それには７つの属が含まれる：インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、インフルエンザウイルスＤ、イサウイルス、トゴトウイルス、及びクアランジャウイルス。最初の４つの属には、鳥類（すなわち、鳥インフルエンザ）、ヒト、及び他の哺乳動物を含む脊椎動物にインフルエンザを引き起こすウイルスが含まれている。イサウイルスはサケに感染する。トゴトウイルスはアルボウイルスであり、マダニや蚊などの脊椎動物や無脊椎動物に感染する。インフルエンザウイルスの４つの属のうち、インフルエンザウイルスＡは、ヒト、他の哺乳動物、及び鳥に感染し、全てのインフルエンザのパンデミックを引き起こし；インフルエンザウイルスＢはヒトとアザラシに感染し；インフルエンザウイルスＣは、ヒト、ブタ、イヌに感染し；インフルエンザウイルスＤはブタやウシに感染する。
［０１４７］ インフルエンザＡ及びＢウイルス粒子には、８つの直線セグメントに分割されたマイナスセンスの一本鎖ＲＮＡのゲノムが含まれている。単一の宿主に２つの異なるインフルエンザウイルスを同時感染させると、それぞれの親ウイルスに由来するゲノムセグメントの新しい組み合わせを持つ再集合体子孫ウイルスが生成される可能性がある。
［０１４８］ インフルエンザＡウイルスは、３種類のインフルエンザの中で最も感染力の強いヒト病原体であり、最も重篤な疾患を引き起こす可能性がある。それらは、ウイルス表面タンパク質ヘマグルチニン（ＨＡ又はＨ）及びノイラミニダーゼ（ＮＡ又はＮ）に基づいてさらに分類される。インフルエンザＡウイルスの１６のＨサブタイプ（又は血清型）と９つのＮサブタイプが同定されている。インフルエンザＡウイルスのサブタイプは、ＨＡ及びＮＡ表面タンパク質に従って命名されている。例えば、「Ｈ７Ｎ２ウイルス」は、ＨＡ７タンパク質とＮＡ２タンパク質などを有するインフルエンザＡサブタイプを指定する。ヒトで確認されている血清型には、２００９年に「豚インフルエンザ」を引き起こしたインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１（Ｈ１Ｎ１）；「アジアインフルエンザ」を引き起こしたＨ２Ｎ２；「香港インフルエンザ」を引き起こしたＨ３Ｎ２が含まれる；インフルエンザＡウイルスサブタイプＨ５Ｎ１（Ｈ５Ｎ１）はパンデミックの脅威であり、鳥インフルエンザ（ａｖｉａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）又は「鳥インフルエンザ（ｂｉｒｄ ｆｌｕ）」を引き起こす；Ｈ７Ｎ７は異常な人畜共通感染能を有する；Ｈ１Ｎ２は、ヒトとブタに固有である；Ｈ９Ｎ２；Ｈ７Ｎ２；Ｈ７Ｎ３；及びＨ１０Ｎ７。
［０１４９］ Ｈ１Ｎ１によって引き起こされた２００９年のインフルエンザのパンデミック（豚インフルエンザ）は、最初に米国で見られた。ヒトの症状は、一般的にインフルエンザやインフルエンザ様疾患の症状に似ており、熱；咳、咽頭痛、涙目、体の痛み、息切れ、頭痛、体重減少、悪寒、くしゃみ、鼻水、咳、めまい、腹痛、食欲不振、及び疲労が挙げられる。下痢や嘔吐も患者に見られる。肺炎（敗血症につながる）、高熱（神経学的問題につながる）、脱水（過度の嘔吐や下痢による）、電解質の不均衡、腎不全など、数多くの死因の中で、呼吸不全が最も一般的な死因である。幼い子供や高齢者が最も影響を受ける。致命的なＨ１Ｎ１インフルエンザの主な肺の病理は、壊死性肺胞炎と高密度の好中球浸潤によって特徴づけられる。
［０１５０］ Ａウイルスの全ての既知のサブタイプは鳥類に見られる。Ｈ５Ｎ１によって引き起こされる鳥インフルエンザ又は「鳥インフルエンザ」は、何百万もの家禽を殺傷した。ヒトからヒトへの感染にも適応できることが示されている。呼吸器及び多臓器不全による死亡率は約６０％である。鳥ウイルスによるヒトへの感染の症状は、典型的なインフルエンザ様の症状（発熱、咳、咽頭痛、筋肉痛）から、眼感染症、肺炎、重度の呼吸器疾患（急性呼吸困難など）、及びその他の重度で生命を脅かす合併症まで様々である。鳥インフルエンザの症状は、どのウイルスが感染を引き起こしたかによって異なる場合がある。鳥インフルエンザＡウイルスＨ５、Ｈ７、及びＨ９のそれぞれは、理論的には９つのノイラミニダーゼ表面タンパク質のいずれかと結合することができ、したがって、各サブタイプには９つの異なる形態（例えば、Ｈ５Ｎ１～Ｈ５Ｎ９）が存在する可能性がある。Ｈ５感染はヒトで確認されており、時には重篤な病気や死を引き起こすことがある。ヒトへのＨ７感染はまれであるが、感染した鳥と直接接触したヒトの間で発生する可能性がある。ヒトへの鳥インフルエンザ感染のほとんどのケースは、感染した家禽又は汚染された表面との接触が原因であると考えられている。鳥インフルエンザのリスクは、そのウイルスが主に鳥に発生し、通常はヒトに感染しないため、一般にほとんどのヒトに対して低い。しかし、アジアとヨーロッパの家禽の間での鳥インフルエンザ Ａ（Ｈ５Ｎ１）の流行は、ヒトへの感染と死亡を引き起こした鳥インフルエンザの流行の一例である。いくつかの実施態様では、ウイルス病原体は、鳥インフルエンザウイルスＡ型ウイルス、又はその任意のサブタイプ及び再集合体である。いくつかの実施態様では、トリインフルエンザＡ型ウイルスは、サブタイプＨ５、Ｈ７又はＨ９のヘマグルチニン構成要素を有する。
［０１５１］ 再集合と新規インフルエンザサブタイプ形成インフルエンザＡウイルスは、アヒル、ニワトリ、ブタ、クジラ、ウマ、アザラシなど、様々な動物に見られる。しかしながら、インフルエンザＡウイルスの特定のサブタイプは、インフルエンザＡの全てのサブタイプの宿主である鳥を除いて、特定の種に対して特異的である。ある種で通常見られるインフルエンザＡウイルスが、他の種に渡って病気を引き起こす可能性がある。例えば、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザは、ヒト集団における鳥インフルエンザの大流行の原因であり、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、及びＨ７Ｎ２サブタイプも、種の壁を越えた伝播とその結果としてのヒトへの感染に関連している。鳥インフルエンザウイルスは、主に２つの経路でヒトに感染する可能性がある；（ａ）感染した鳥から直接、又は鳥インフルエンザウイルスに汚染された材料から、（ｂ）豚などの中間宿主を介して。
［０１５２］ いくつかの実施態様では、本明細書に記載のウイルスは、インフルエンザＡウイルス、インフルエンザＢウイルス、インフルエンザＣウイルス、及びその任意のサブタイプ又は再集合体からなる群から選択されるオルトミクソウイルス科ウイルスである。いくつかの実施態様では、ウイルスは、インフルエンザＡウイルス又はその任意のサブタイプ若しくは再集合体である。いくつかの実施態様では、ウイルスは、インフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１（Ｈ１Ｎ１）又はインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ５Ｎ１（Ｈ５Ｎ１）である。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザである。
フィロウイルス科
［０１５３］ いくつかの実施態様では、ウイルス病原体は、本明細書で「フィロウイルス」とも呼ばれる、フィロウイルス科に属するウイルスであり得る。これらは、通常、霊長類に感染する一本鎖マイナスセンスＲＮＡ ウイルスである。フィロウイルスは、実質的に全ての細胞型において増殖することができる。フィロウイルスゲノムは、４つのビリオン構造タンパク質（ＶＰ３０、ＶＰ３５、核タンパク質、及びポリメラーゼタンパク質（Ｌ－ｐｏｌ））と３つの膜関連タンパク質（ＶＰ４０、糖タンパク質（ＧＰ）、及びＶＰ２４）をコードする７つの遺伝子で構成される。フィロウイルスは、致死率の高い出血熱を引き起こす。それらはフィロウイルス科の２つの属：エボラウイルス（ＥＢＯＶ）及びマールブルグウイルス（ＭＡＲＶ）に分類され、どちらもヒト及び非ヒト霊長類に対して非常に病原性が高く、致死率は最大９０％である。エボラウイルス種レストン（ＲＥＢＯＶ）は、サルでは病原性があるが、ヒトや類人猿では病気を引き起こさない。フィロウイルス感染における致死的転帰は、循環Ｔ細胞数の早期減少、特定の体液性免疫獲得の不全、及び炎症誘発性サイトカインの放出に関連している。より具体的には、これらのウイルスは、ほとんどの場合、全身出血、多臓器不全、及び死亡を特徴とするヒト疾患の散発的な流行を引き起こす。病気の発症は突然で、初期症状はインフルエンザ様症候群の症状に似ている。発熱、頭痛、全身倦怠感、筋肉痛、関節痛、咽頭痛に続いて、下痢や腹痛が起こるのが一般的である。一過性の麻疹状の皮膚発疹で、その後落屑するものが、多くの場合、病気の最初の週の終わりに現れる。他の身体的所見には、滲出性であることが多い咽頭炎、時には結膜炎、黄疸、及び浮腫が含まれる。病気の３日目以降、出血症状が一般的であり、消化管の任意の部分や他の複数の部位から発生する可能性のある点状出血や明らかな出血が含まれる。病気が進行するにつれて、患者は重度の多巣性壊死と敗血症性ショックに似た症候群を発症する。さらに、凝固因子の消費と相まって線溶系の活性化により、凝固因子の枯渇及び血小板膜糖タンパク質の分解をもたらす。
［０１５３］ いくつかの実施態様では、ウイルス病原体は、本明細書で「フィロウイルス」とも呼ばれる、フィロウイルス科に属するウイルスであり得る。これらは、通常、霊長類に感染する一本鎖マイナスセンスＲＮＡ ウイルスである。フィロウイルスは、実質的に全ての細胞型において増殖することができる。フィロウイルスゲノムは、４つのビリオン構造タンパク質（ＶＰ３０、ＶＰ３５、核タンパク質、及びポリメラーゼタンパク質（Ｌ－ｐｏｌ））と３つの膜関連タンパク質（ＶＰ４０、糖タンパク質（ＧＰ）、及びＶＰ２４）をコードする７つの遺伝子で構成される。フィロウイルスは、致死率の高い出血熱を引き起こす。それらはフィロウイルス科の２つの属：エボラウイルス（ＥＢＯＶ）及びマールブルグウイルス（ＭＡＲＶ）に分類され、どちらもヒト及び非ヒト霊長類に対して非常に病原性が高く、致死率は最大９０％である。エボラウイルス種レストン（ＲＥＢＯＶ）は、サルでは病原性があるが、ヒトや類人猿では病気を引き起こさない。フィロウイルス感染における致死的転帰は、循環Ｔ細胞数の早期減少、特定の体液性免疫獲得の不全、及び炎症誘発性サイトカインの放出に関連している。より具体的には、これらのウイルスは、ほとんどの場合、全身出血、多臓器不全、及び死亡を特徴とするヒト疾患の散発的な流行を引き起こす。病気の発症は突然で、初期症状はインフルエンザ様症候群の症状に似ている。発熱、頭痛、全身倦怠感、筋肉痛、関節痛、咽頭痛に続いて、下痢や腹痛が起こるのが一般的である。一過性の麻疹状の皮膚発疹で、その後落屑するものが、多くの場合、病気の最初の週の終わりに現れる。他の身体的所見には、滲出性であることが多い咽頭炎、時には結膜炎、黄疸、及び浮腫が含まれる。病気の３日目以降、出血症状が一般的であり、消化管の任意の部分や他の複数の部位から発生する可能性のある点状出血や明らかな出血が含まれる。病気が進行するにつれて、患者は重度の多巣性壊死と敗血症性ショックに似た症候群を発症する。さらに、凝固因子の消費と相まって線溶系の活性化により、凝固因子の枯渇及び血小板膜糖タンパク質の分解をもたらす。
［０１５４］ いくつかの実施態様では、本明細書に記載のウイルスは、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）及びマールブルグウイルス（ＭＡＲＶ）から選択されるフィロウイルス科ウイルスである。
フラビウイルス科
［０１５５］ いくつかの実施態様では、ウイルス病原体は、フラビウイルス科に属するウイルスであり得、本明細書ではｓｓＲＮＡ（＋）ウイルスの群である「フラビウイルス」とも呼ばれる。ヒト及び他の哺乳動物は、自然宿主として機能する。フラビウイルス科には４つの属があり、通常は蚊が媒介するフラビウイルス属（基準種黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）、他には西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、デングウイルス（ＤＥＮＶ）、及びジカウイルス（ＺＩＫＶ）が含まれる）、ヘパシウイルス属（基準種ヘパシウイルスＣ（Ｃ型肝炎ウイルス）、ヘパシウイルスＢ（ＧＢウイルスＢ）も含まれる）、ペギウイルス属（ペギウイルスＡ（ＧＢウイルスＡ）、ペギウイルスＣ（ＧＢウイルスＣ）、ペギウイルスＢ（ＧＢウイルスＤ）が含まれる）、非ヒト哺乳動物に感染するペスチウイルス属（基準種ペスチウイルスＡ（ウシウイルス性下痢ウイルス１）、その他にはペスチウイルスＣ（豚コレラウイルス、以前はブタコレラウイルス）が含まれる）が挙げられる。この科には、分類されていない種も数多くある。
［０１５５］ いくつかの実施態様では、ウイルス病原体は、フラビウイルス科に属するウイルスであり得、本明細書ではｓｓＲＮＡ（＋）ウイルスの群である「フラビウイルス」とも呼ばれる。ヒト及び他の哺乳動物は、自然宿主として機能する。フラビウイルス科には４つの属があり、通常は蚊が媒介するフラビウイルス属（基準種黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）、他には西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、デングウイルス（ＤＥＮＶ）、及びジカウイルス（ＺＩＫＶ）が含まれる）、ヘパシウイルス属（基準種ヘパシウイルスＣ（Ｃ型肝炎ウイルス）、ヘパシウイルスＢ（ＧＢウイルスＢ）も含まれる）、ペギウイルス属（ペギウイルスＡ（ＧＢウイルスＡ）、ペギウイルスＣ（ＧＢウイルスＣ）、ペギウイルスＢ（ＧＢウイルスＤ）が含まれる）、非ヒト哺乳動物に感染するペスチウイルス属（基準種ペスチウイルスＡ（ウシウイルス性下痢ウイルス１）、その他にはペスチウイルスＣ（豚コレラウイルス、以前はブタコレラウイルス）が含まれる）が挙げられる。この科には、分類されていない種も数多くある。
［０１５６］ ＷＮＶはウエストナイル熱を引き起こし、発熱、頭痛、嘔吐、発疹などの症状が現れることがある。脳炎や髄膜炎はむしろまれである。回復には数週間から数か月かかる場合がある。
［０１５７］ ＤＥＮＶはデング熱（ＤＦ）の原因であり、典型的には感染後３～１４日で症状が始まり、高熱、頭痛、嘔吐、筋肉や関節の痛み、特徴的な皮膚発疹などが含まれる。回復には通常２～７日かかる。ごく一部のケースでは、この疾患は生命を脅かすデング出血熱に発展し、出血、血小板レベルの低下及び血漿漏出、又は危険なほどの低血圧が発生するデングショック症候群を引き起こす。
［０１５８］ ＹＦＶは、通常短期間のウイルス性疾患である黄熱病を引き起こす。ほとんどの場合、症状には発熱、悪寒、食欲不振、吐き気、特に背中の筋肉痛、頭痛などがある。症状は通常、５日以内に改善する。約１５％の人で、熱が改善してから１日以内に再発し、腹痛が発生し、肝臓の損傷により皮膚が黄色くなり始める。これが起こると、出血や腎臓の問題のリスクも高まる。
［０１５９］ ＺＩＫＶは、潜伏期間が最大１０日の自己限定性デング熱（ＤＦ）様疾患を引き起こす。徴候と症状は、かなり軽度の発熱、筋肉痛、及び斑状丘疹状皮疹からなり、関節痛と頭痛を伴い、頻度は低いものの、浮腫、咽頭痛、及び嘔吐がある。２００７年と２０１３年にＺＩＫＶの流行があり、２０１６年にはブラジルへの導入後の流行があり、全てＺＩＫＶのアジア遺伝子型に起因するものであった。ＤＦとは対照的に、急性ジカ熱（ＺＦ）はそれほど重症ではない。研究によれば、多機能性Ｔ細胞の活性化（Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ９、及びＴｈ１７応答）が、ジカ熱の急性期の間に見られ、それぞれのサイトカインレベル（ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－１３、ＩＬ－９、ＩＬ－１７）の増加とそれに続く再回復期における減少を特徴とすることが示されている。ＺＩＫＶ感染は、ギラン・バレー症候群と関連している（Ｔａｐｐｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６；２０５：２６９－２７３）。妊娠中、この病気は子宮内で母親から胎児に広がり、赤ちゃんに複数の問題を引き起こす可能性があり、最も顕著なのは小頭症、並びに目の異常、及び胎児水腫である。
［０１６０］ いくつかの実施態様では、本明細書に記載のウイルスは、ジカウイルス（ＺＩＫＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、デングウイルス（ＤＥＮＶ）、及び黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）からなる群から選択されるフラビウイルス科ウイルスである。
コロナウイルス科
［０１６１］ いくつかの実施態様では、ウイルス病原体は、コロナウイルス科のメンバーである。コロナウイルス科のウイルスは、エンベロープをもつプラスセンスの一本鎖ＲＮＡウイルスである。粒子は、多くの場合、こん棒状又は花弁状の大きな表面突起（「ペプロマー」又は「スパイク」）を持ち、球状粒子の電子顕微鏡写真において太陽コロナに似た画像を作り出す。コロナウイルス科は、２つのサブファミリー、５つの属、２３のサブ属、及び約４０の種で構成されている。
［０１６１］ いくつかの実施態様では、ウイルス病原体は、コロナウイルス科のメンバーである。コロナウイルス科のウイルスは、エンベロープをもつプラスセンスの一本鎖ＲＮＡウイルスである。粒子は、多くの場合、こん棒状又は花弁状の大きな表面突起（「ペプロマー」又は「スパイク」）を持ち、球状粒子の電子顕微鏡写真において太陽コロナに似た画像を作り出す。コロナウイルス科は、２つのサブファミリー、５つの属、２３のサブ属、及び約４０の種で構成されている。
［０１６２］ いくつかの実施態様では、本明細書に記載のウイルスは、アルファコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ）、ニューヘブンコロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）、ベータコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、コロナウイルスＨＫＵ１（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、及び重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）からなる群から選択されるコロナウイルス科のウイルスである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染に関連している。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全はＳＡＲＳである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染に関連している。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全はＭＥＲＳである。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連している。いくつかの実施態様では、ウイルス誘発性損傷又は不全はＣＯＶＩＤ－１９である。
［０１６３］ いくつかの実施態様では、コロナウイルス科のウイルスは、人畜共通起源のウイルス性呼吸器疾患を引き起こす重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）である（２００２年から２００３年にかけて発生した中国南部での大流行では、最終的に８，０９８人の患者が発生し、３７か国で７７４人の死亡が報告された）。初期症状はインフルエンザに似ており、発熱、筋肉痛、嗜眠症状、咳、咽喉痛、及びその他の非特異的な症状が含まれる場合がある。全ての患者に共通する唯一の症状は、３８℃（１００°Ｆ）を超える熱であるようである。ＳＡＲＳは、最終的には息切れ及び／又は肺炎（直接的なウイルス性肺炎又は二次性細菌性肺炎）につながる可能性がある。ＳＡＲＳの平均潜伏期間は４～６日であるが、まれに１日という短さ、又は１４日という長さになることもある。２００４年以降、流行はない。ワクチンはない。ＳＡＲＳに関連する死亡率は、急性肺損傷（ＡＬＩ）又は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を引き起こす急速に進行する呼吸不全に関連している。場合によっては多臓器不全も特徴となる。ＳＡＲＳに関連する呼吸不全は、肺胞上皮細胞などの気道の標的細胞の細胞溶解性破壊につながる急速なウイルス複製によるものであるか、あるいは中枢神経系などの呼吸器系から離れた組織又は臓器にウイルスが逃避するためと当初想定されていた。しかし、呼吸不全の発症は高いウイルス力価と関連していないというさらなる証拠が示されている。代わりに、研究者は、呼吸不全がＴＦＮαやＩＦＮβなどの炎症誘発性サイトカインの有意な上昇と関連しており、いわゆる「サイトカインストーム」を引き起こす自然免疫系の不適切な刺激につながることを発見した。ＳＡＲＳ患者では、サイトカインストームと病気の重症度との間に相関関係が見られた。
［０１６４］ いくつかの実施態様では、コロナウイルス科ウイルスは、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）である。ＭＥＲＳ－ＣｏＶは、２０１２年にサウジアラビアで報告されたベータコロナウイルスであり、ＷＨＯによって「世界の健康への脅威」として特定された。これは、感染した個体に重度の呼吸困難と潜在的に腎不全を引き起こす高病原性呼吸器ウイルスである。ＭＥＲＳに感染したと報告された１０人の患者のうち約３人又は４人が死亡している。症状には、発熱、咳、下痢、息切れなどがある。ＭＥＲＳ患者の多くは、肺炎（重度の肺炎はＡＲＤＳにつながる可能性がある）、敗血症性ショック、臓器（腎臓など）の不全など、より深刻な合併症を引き起こした。播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）及び心膜炎も報告されている。ＳＡＲＳと同様に、ＭＥＲＳ患者では、サイトカインストームと病気の重症度との間に相関関係が見られた。
［０１６５］ コロナウイルス科に新たに加わったのは２０１９新型コロナウイルス（２０１９－ｎＣｏＶ）で、これまでのところ、ＭＥＲＳ及びＳＡＲＳコロナウイルスのメンバーよりも低い死亡率を示している。ＷＨＯは、２０１９－ｎＣｏＶを「重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２」（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）として正式に指定した。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、２０１９～２０２１年に急性呼吸器疾患（「コロナウイルス感染症２０１９」、ＣＯＶＩＤ－１９）の大流行を引き起こし、ＷＨＯによって世界的な健康上の緊急事態として指定されている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の遺伝子配列は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（７９．５％）及びコウモリコロナウイルス（９６％）と類似している。ウイルスは、主に密接な接触、特に咳やくしゃみからの飛沫を介して広がる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の平均潜伏期間は約１４日である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が確認された場合、報告された病気は、症状がほとんど又は全くない人から、重病で死にかけている人にまで及ぶ。症状には、発熱、咳、咽頭痛、鼻づまり、倦怠感、頭痛、筋肉痛、倦怠感、息切れ、肺線維症、軽度の肺炎、重度の肺炎、急性肺炎、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、敗血症（臓器不全）又は敗血症性ショックなどが挙げられる。臓器不全の徴候には次のものが挙げられる：精神状態の変化、呼吸困難又は速い呼吸、酸素飽和度の低下、尿量の減少、速い心拍数、弱い脈拍、四肢冷感又は低血圧、皮膚の斑点形成、又は凝固障害の臨床検査値、血小板減少症、アシドーシス、高乳酸又は高ビリルビン血症。高齢者の転帰は著しく悪い。いくつかのワクチンが利用可能になったばかりであるが、限定的である。科学者は、ＩＣＵに入院したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２患者、特に重症患者は、そうでない患者に比べて炎症性サイトカインのレベルが有意に高いことに気づいた。サイトカインストームと病気の重症度との間のこのような相関関係は、ＳＡＲＳ及びＭＥＲＳ患者で以前に観察された。この「サイトカインストーム」は、制御不能な過剰な全身性炎症を引き起こす可能性があり、肺炎、ＡＲＤＳ、呼吸不全、ショック、臓器不全、二次性細菌性肺炎、及び潜在的に死に至る。
ポックスウイルス科
［０１６６］ いくつかの実施態様では、ウイルス病原体は、ポックスウイルス科に属するウイルスであり得る。ポックスウイルス科のウイルスは、二本鎖ＤＮＡゲノムを持ち、一般にエンベロープを持っている。ヒト、脊椎動物、及び節足動物は、自然宿主として機能する。この科に関連する疾患には、天然痘が含まれる。現在、６９種があり、２８属に分けられ、２つの亜科に分けられる。ヒトに感染する４つの属は、オルソポックスウイルス、パラポックスウイルス、ヤタポックスウイルス、及び軟体動物ウイルスである。オルソポックスウイルスには、天然痘ウイルス（痘瘡）、ワクシニアウイルス、牛痘ウイルス、及びサル痘ウイルスが含まれる。パラポックスウイルスには、オルフウイルス、偽牛痘ウイルス、及びウシ丘疹性口内炎ウイルスが含まれる。ヤタポックスウイルスには、タナポックスウイルス及びヤバサル腫瘍ウイルスが含まれる。モルシポックスウイルスには、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）が含まれる。原型のポックスウイルスはワクシニアウイルスであり、天然痘の根絶におけるその役割で知られている。
［０１６６］ いくつかの実施態様では、ウイルス病原体は、ポックスウイルス科に属するウイルスであり得る。ポックスウイルス科のウイルスは、二本鎖ＤＮＡゲノムを持ち、一般にエンベロープを持っている。ヒト、脊椎動物、及び節足動物は、自然宿主として機能する。この科に関連する疾患には、天然痘が含まれる。現在、６９種があり、２８属に分けられ、２つの亜科に分けられる。ヒトに感染する４つの属は、オルソポックスウイルス、パラポックスウイルス、ヤタポックスウイルス、及び軟体動物ウイルスである。オルソポックスウイルスには、天然痘ウイルス（痘瘡）、ワクシニアウイルス、牛痘ウイルス、及びサル痘ウイルスが含まれる。パラポックスウイルスには、オルフウイルス、偽牛痘ウイルス、及びウシ丘疹性口内炎ウイルスが含まれる。ヤタポックスウイルスには、タナポックスウイルス及びヤバサル腫瘍ウイルスが含まれる。モルシポックスウイルスには、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）が含まれる。原型のポックスウイルスはワクシニアウイルスであり、天然痘の根絶におけるその役割で知られている。
［０１６７］ 天然痘は感染症であった。ＷＨＯは、１９８０年にこの疾患の世界的な根絶を認定した。死亡リスクは約３０％で、乳児の死亡率が高かった。悪性型と出血型は通常、致命的であった。生き残った人々は、しばしば皮膚に広範囲の傷跡を残し、失明したままになった人もいた。天然痘の症状には、発熱、嘔吐、筋肉痛、吐き気、口内炎の形成、及び皮膚発疹が含まれる。
ＩＬ－２２二量体
［０１６８］ 本明細書で使用される場合、「ＩＬ－２２二量体」という用語は、ＩＬ－２２タンパク質の２単位、又は本明細書に記載のＩＬ－２２単量体のいずれかの２単位を含むタンパク質を指す。一例として、ＩＬ－２２二量体は、互いに直接連結された、又はペプチドリンカー、化学結合、共有結合、若しくはポリペプチドなどの連結部分（例えば、担体タンパク質、二量体化ドメイン）を介して互いに連結された２つのＩＬ－２２単量体を含み得る。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、２つの同一のＩＬ－２２単量体を含む。他の実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、２つの異なるＩＬ－２２単量体を含む。本発明で使用できるＩＬ－２２二量体のさらなる例は、米国特許第８９４５５２８号に記載されており、参照によりその全体が本明細書に援用される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、２つのヒトＩＬ－２２分子を含む組換えＩＬ－２２二量体化タンパク質であり、Ｇｅｎｅｒｏｎ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｌｔｄ．（現Ｅｖｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｌｔｄ．）によって製造された無血清培養の形質転換チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞中で産生される。ＩＬ－２２二量体は、例えば、米国特許ＵＳ８９４５５２８（配列情報を含む）に記載されており、参照によりその全体が本明細書に援用される。本明細書で使用されるＩＬ－２２二量体形成ポリペプチドは、ヒト組織型由来若しくは他の供給源由来などの様々な供給源から単離され得るか、又は組換え若しくは合成法によって調製され得る。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、免疫グロブリン（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）のＦｃ断片、又はアルブミン（例えば、ヒトアルブミン）を含むがこれらに限定されない担体タンパク質を含む。ＩＬ－２２単量体は、担体タンパク質のＣ末端又はＮ末端に局在することができる。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は担体タンパク質を含まない。図１～３Ｂは、本発明のＩＬ－２２二量体の代表的な構造を示す。
［０１６８］ 本明細書で使用される場合、「ＩＬ－２２二量体」という用語は、ＩＬ－２２タンパク質の２単位、又は本明細書に記載のＩＬ－２２単量体のいずれかの２単位を含むタンパク質を指す。一例として、ＩＬ－２２二量体は、互いに直接連結された、又はペプチドリンカー、化学結合、共有結合、若しくはポリペプチドなどの連結部分（例えば、担体タンパク質、二量体化ドメイン）を介して互いに連結された２つのＩＬ－２２単量体を含み得る。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、２つの同一のＩＬ－２２単量体を含む。他の実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、２つの異なるＩＬ－２２単量体を含む。本発明で使用できるＩＬ－２２二量体のさらなる例は、米国特許第８９４５５２８号に記載されており、参照によりその全体が本明細書に援用される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、２つのヒトＩＬ－２２分子を含む組換えＩＬ－２２二量体化タンパク質であり、Ｇｅｎｅｒｏｎ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｌｔｄ．（現Ｅｖｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｌｔｄ．）によって製造された無血清培養の形質転換チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞中で産生される。ＩＬ－２２二量体は、例えば、米国特許ＵＳ８９４５５２８（配列情報を含む）に記載されており、参照によりその全体が本明細書に援用される。本明細書で使用されるＩＬ－２２二量体形成ポリペプチドは、ヒト組織型由来若しくは他の供給源由来などの様々な供給源から単離され得るか、又は組換え若しくは合成法によって調製され得る。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、免疫グロブリン（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）のＦｃ断片、又はアルブミン（例えば、ヒトアルブミン）を含むがこれらに限定されない担体タンパク質を含む。ＩＬ－２２単量体は、担体タンパク質のＣ末端又はＮ末端に局在することができる。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は担体タンパク質を含まない。図１～３Ｂは、本発明のＩＬ－２２二量体の代表的な構造を示す。
［０１６９］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、式Ｉ：Ｍ１－Ｌ－Ｍ２を含み；ここで、Ｍ１は第１のＩＬ－２２単量体であり、Ｍ２は第２のＩＬ－２２単量体であり、Ｌは第１のＩＬ－２２単量体と第２のＩＬ－２２単量体とを連結し、それらの間に配置される連結部分である。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体及び第２のＩＬ－２２単量体は同一である。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体及び第２のＩＬ－２２単量体は異なる。
［０１７０］ いくつかの実施態様では、連結部分Ｌは、約３～約５０個のアミノ酸を含む短いポリペプチドである。いくつかの実施態様では、Ｌは、本明細書に記載のリンカーのいずれかなどのリンカー（例えば、ペプチドリンカー）である。いくつかの実施態様では、Ｌは、配列番号１～２０及び３２のいずれか１つの配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）ペプチドリンカーである。いくつかの実施態様では、Ｌは、約３～約５０アミノ酸長のペプチドリンカーである。いくつかの実施態様では、Ｌは、約６～約３０アミノ酸長のペプチドリンカーである。いくつかの実施態様では、Ｌは、配列番号１又は１０の配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）ペプチドリンカーである。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体及び第２のＩＬ－２２単量体は同一である。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体及び第２のＩＬ－２２単量体は異なる。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、配列番号２１の配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、配列番号２８の配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。例示的なＩＬ－２２二量体については、図１を参照のこと。
［０１７１］ いくつかの実施態様では、連結部分Ｌは、式ＩＩ：－Ｚ－Ｙ－Ｚ－のポリペプチドであり；ここで、Ｙは担体タンパク質であり；Ｚはなし、又は約１～約５０個のアミノ酸を含む短いペプチドであり；「－」は化学結合又は共有結合である。いくつかの実施態様では、「－」はペプチド結合である。いくつかの実施態様では、Ｚは約５～約５０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、Ｚは約１～約３０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、Ｚは約６～約３０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、Ｚは、配列番号１～２０及び３２のいずれか１つの配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。いくつかの実施態様では、Ｚは、配列番号１又は１０の配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。いくつかの実施態様では、担体タンパク質は、分子間ジスルフィド結合を形成することができる少なくとも約２つ（２、３、４、又はそれ以上など）のシステインを含む。いくつかの実施態様では、担体タンパク質は、ＩＬ－２２単量体のＮ末端にある。いくつかの実施態様では、担体タンパク質は、ＩＬ－２２単量体のＣ末端にある。いくつかの実施態様では、両方のＩＬ－２２単量体が担体タンパク質のＮ末端にある。例として図２Ａを参照のこと。いくつかの実施態様では、両方のＩＬ－２２単量体が担体タンパク質のＣ末端にある。例として図３Ａを参照のこと。いくつかの実施態様では、担体タンパク質は、アルブミン（例えば、ヒトアルブミン）又は免疫グロブリン（ＩｇＧ、例えば、ヒトＩｇＧなど）のＦｃ断片である。いくつかの実施態様では、担体タンパク質は、１つ又は複数のジスルフィド結合を介した２つの二量体化ドメイン（例えば、２つのＦｃ断片）の結合によって形成される。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体及び第２のＩＬ－２２単量体は同一である。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体及び第２のＩＬ－２２単量体は異なる。
［０１７２］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットはＩＬ－２２単量体及び二量体化ドメイン（例えば、Ｆｃ断片）を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、任意選択のリンカーを介して二量体化ドメインに連結されている。したがって、いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２は、２つの単量体サブユニットを含み、ここで、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体、二量体化ドメイン（例えば、Ｆｃ断片）、及び任意でＩＬ－２２単量体と二量体化ドメインを連結するリンカーを含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメイン（例えば、Ｆｃ断片）は、分子間ジスルフィド結合（例えば、２、３、４、又はそれ以上のジスルフィド結合）を形成することができる少なくとも２つ（例えば、２、３、４、又はそれ以上）のシステインを含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、ヒト免疫グロブリンのＦｃ断片（ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４など）を含み、任意選択のリンカーは、ＩＬ－２２単量体とＦｃ断片を連結するペプチドリンカーであり、ＩＬ－２２二量体は、１つ又は複数のジスルフィド結合を介した２つの二量体化ドメイン（例えば、Ｆｃ断片）の連結によって形成される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端にある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端にある。したがって、いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、２つの単量体サブユニットを含み、ここで、第１の単量体サブユニットは、Ｎ’からＣ’まで：第１のＩＬ－２２単量体、第１の任意選択のリンカー、第１の二量体化ドメイン（例えば、Ｆｃ断片）を含み；第２の単量体サブユニットは、Ｎ’からＣ’まで：第２のＩＬ－２２単量体、第２の任意選択のリンカー、第２の二量体化ドメイン（例えば、Ｆｃ断片）を含み；第１の単量体サブユニット及び第２の単量体サブユニットは、各二量体化ドメインの２つ以上（２、３、４つ、又はそれ以上など）のシステインによって形成される分子間ジスルフィド結合（例えば、２、３、４、又はそれ以上のジスルフィド結合）を介して結合される。例として図２Ｂを参照のこと。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、２つの単量体サブユニットを含み、ここで、第１の単量体サブユニットは、Ｎ’からＣ’まで：第１の二量体化ドメイン（例えば、Ｆｃ断片）、第１の任意選択のリンカー、第１のＩＬ－２２単量体を含み；第２の単量体サブユニットは、Ｎ’からＣ’まで：第２の二量体化ドメイン（例えば、Ｆｃ断片）、第２の任意選択のリンカー、第２のＩＬ－２２単量体を含み；第１の単量体サブユニット及び第２の単量体サブユニットは、各二量体化ドメインの２つ以上（２、３、４つ、又はそれ以上など）のシステインによって形成される分子間ジスルフィド結合（例えば、２、３、４、又はそれ以上のジスルフィド結合）を介して結合される。例として図３Ｂを参照のこと。いくつかの実施態様では、第１の任意選択のリンカー及び第２の任意選択のリンカーは同一である。いくつかの実施態様では、第１の任意選択のリンカー及び第２の任意選択のリンカーは異なる。いくつかの実施態様では、２つの単量体サブユニットのうちの１つはリンカーを含まない。いくつかの実施態様では、どちらの単量体サブユニットもリンカーを含まない。いくつかの実施態様では、両方の単量体サブユニットがリンカーを含む。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体及び第２のＩＬ－２２単量体は同一である。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体及び第２のＩＬ－２２単量体は異なる。いくつかの実施態様では、第１の二量体化ドメイン及び第２の二量体化ドメインは同一である（例えば、両方ともＩｇＧ２ Ｆｃである）。いくつかの実施態様では、第１の二量体化ドメイン及び第２の二量体化ドメインは異なる。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインはロイシンジッパーを含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、Ｆｃ断片（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４のＦｃ断片）の少なくとも一部を含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片はＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片は、ヒトＩｇＧ２などのＩｇＧ２に由来する。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片は、配列番号２２又は２３の配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、配列番号２１の配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。いくつかの実施態様では、リンカーは、配列番号１～２０及び３２のいずれか１つの配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。いくつかの実施態様では、リンカーは約１～約５０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、リンカーは約５～約５０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、リンカーは約１～約３０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、リンカーは約６～約３０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、リンカーは、配列番号１又は１０の配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。いくつかの実施態様では、各単量体サブユニットは、配列番号２４～２７のいずれかの配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。いくつかの実施態様では、各単量体サブユニットは、配列番号２４の配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。
［０１７３］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットはＩＬ－２２単量体及び二量体化ドメインを含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＮ末端に融合している。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、二量体化ドメインのＣ末端に融合している。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体及び二量体化ドメインは、任意のペプチドリンカー（例えば、配列番号１又は１０の配列を含むリンカーなど、約５～約５０アミノ酸長のペプチドリンカー）を介して連結されている。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインはロイシンジッパーを含む。
［０１７４］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、２つのＩＬ－２２単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、ＩＬ－２２単量体及び免疫グロブリンＦｃ断片（「Ｆｃ断片」）の少なくとも一部を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、Ｆｃ断片のＮ末端に融合している。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、Ｆｃ断片のＣ末端に融合している。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体及びＦｃ断片は、任意のペプチドリンカー（例えば、配列番号１又は１０の配列を含むリンカーなど、約５～約５０アミノ酸長のペプチドリンカーなど）を介して連結されている。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、配列番号２１の配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片は、分子間ジスルフィド結合を形成することができる少なくとも２つのシステインを含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片は、Ｎ末端で切断されており、例えば、完全な免疫グロブリンＦｃドメインの最初の１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸を欠いている。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片はＩｇＧ２型である。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片はＩｇＧ４型である。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片は、配列番号２２又は配列番号２３の配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。
［０１７５］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットは、配列番号２４～２７のいずれかの配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。
［０１７６］ 例示的なＩＬ－２２二量体のアミノ酸配列は配列番号２８に示され、ここでアミノ酸残基１～１４６は第１のＩＬ－２２単量体を表し、アミノ酸残基１４７～１６２はリンカーを表し、アミノ酸残基１６３～３０８は第２のＩＬ－２２単量体を表す。例として図１を参照のこと。
［０１７７］ 例示的なＩＬ－２２二量体を形成するために使用される、ＩＬ－２２単量体、リンカー、及びＦｃ断片を含む例示的な単量体サブユニットのアミノ酸配列は配列番号２４に示され、ここでアミノ酸残基１～１４６はＩＬ－２２単量体を表し、アミノ酸残基１４７～１６２はリンカーを表し、アミノ酸残基１６３～３８５はヒトＩｇＧ２のＦｃ断片を表す。ＩＬ－２２二量体は、Ｆｃ断片のカップリングを介して２つの単量体サブユニットによって形成される。例として図２Ｂを参照のこと。
［０１７８］ 例示的なＩＬ－２２二量体を形成するために使用される、ＩＬ－２２単量体、リンカー、及びＦｃ断片を含む例示的な単量体サブユニットのアミノ酸配列は配列番号２６に示され、ここでアミノ酸残基１～１４６はＩＬ－２２単量体を表し、アミノ酸残基１４７～１５２はリンカーを表し、アミノ酸残基１５３～３７５はヒトＩｇＧ２のＦｃ断片を表す。ＩＬ－２２二量体は、Ｆｃ断片のカップリングを介して２つの単量体サブユニットによって形成される。例として図２Ｂを参照のこと。
［０１７９］ 例示的なＩＬ－２２二量体を形成するために使用される、ＩＬ－２２単量体、リンカー、及びＦｃ断片を含む例示的な単量体サブユニットのアミノ酸配列は配列番号２５に示され、ここでアミノ酸残基１～２２３はヒトＩｇＧ２のＦｃ断片を表し、アミノ酸残基２２４～２３９はリンカーを表し、アミノ酸残基２４０～３８５はＩＬ－２２単量体を表す。ＩＬ－２２二量体は、Ｆｃ断片のカップリングを介して２つの単量体サブユニットによって形成される。例として図３Ｂを参照のこと。
［０１８０］ 例示的なＩＬ－２２二量体を形成するために使用される、ＩＬ－２２単量体、リンカー、及びＦｃ断片を含む例示的な単量体サブユニットのアミノ酸配列は配列番号２７に示され、ここでアミノ酸残基１～２２３はヒトＩｇＧ２のＦｃ断片を表し、アミノ酸残基２２４～２２９はリンカーを表し、アミノ酸残基２３０～３７５はＩＬ－２２単量体を表す。ＩＬ－２２二量体は、Ｆｃ断片のカップリングを介して２つの単量体サブユニットによって形成される。例として図３Ｂを参照のこと。
［０１８１］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体及び／又はＩＬ－２２二量体の生物学的活性に影響を与えないアミノ酸配列を、ＩＬ－２２二量体（又はその単量体サブユニット）のＮ末端又はＣ末端に付加することができる。いくつかの実施態様では、そのような付加アミノ酸配列は、ＩＬ－２２二量体の発現（例えば、配列番号３０などのシグナルペプチド）、精製（例えば、６×Ｈｉｓ配列、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅα－接合因子分泌シグナルリーダーの切断部位（Ｇｌｕ－Ｌｙｓ－Ａｒｇ；配列番号３３））、又は生物学的活性の増強に有益である。
［０１８２］ 本発明は、本明細書に記載のポリペプチドに対する修飾を包含し、それらの特性に有意な影響を及ぼさない機能的に同等の修飾、及び活性が増強又は低下したバリアントを含む。ポリペプチドの修飾は、当技術分野で日常的に行われていることであり、本明細書で詳細に説明する必要はない。修飾ポリペプチドの例には、アミノ酸残基の保存的置換、機能活性を著しく有害に変化させないアミノ酸の１つ又は複数の欠失又は付加、機能活性を著しく有害に変化させない非保存的変異を伴うか又は化学的アナログの使用によるポリペプチドが挙げられる。
［０１８３］ アミノ酸配列挿入には、長さが１残基から１００以上の残基を含むポリペプチドまでの範囲のアミノ及び／又はカルボキシル末端融合、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が含まれる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基又はエピトープタグが含まれる。ＩＬ－２２単量体サブユニットの他の挿入バリアントには、ポリペプチドのＮ末端若しくはＣ末端への融合、又はＩＬ－２２二量体の血清半減期を増加させるポリペプチドが含まれる。
［０１８４］ タンパク質には、一般的に２０種類のアミノ酸が見出される。これらのアミノ酸は、側鎖の化学的性質に基づいて９つのクラス又はグループに分類することができる。同じクラス又はグループ内での１つのアミノ酸残基の他のアミノ酸残基への置換は、本明細書では「保存的」置換と呼ばれる。保存的アミノ酸置換は、タンパク質のコンフォメーションや機能を大幅に変更することなく、タンパク質において頻繁に行うことができる。対照的に、非保存的アミノ酸置換は、タンパク質の構造と機能を破壊する傾向がある。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を持つアミノ酸が含まれる。表Ｂを参照のこと。
［０１８５］ いくつかの実施態様では、保存的アミノ酸置換は、グリシン（Ｇ）、アラニン（Ａ）、イソロイシン（Ｉ）、バリン（Ｖ）、及びロイシン（Ｌ）のいずれかを、これらの脂肪族アミノ酸のいずれか他のものと置換すること；セリン（Ｓ）をスレオニン（Ｔ）と、その逆も同様に置換すること；アスパラギン酸（Ｄ）をグルタミン酸（Ｅ）と、その逆も同様に置換すること；グルタミン（Ｑ）をアスパラギン（Ｎ）と、その逆も同様に置換すること；リジン（Ｋ）をアルギニン（Ｒ）と、その逆も同様に置換すること；フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）をこれらの芳香族アミノ酸のいずれか他のものと置換すること；及びメチオニン（Ｍ）をシステイン（Ｃ）に、その逆も同様に置換することを含む。他の置換も、特定のアミノ酸の環境とタンパク質の三次元構造におけるその役割に応じて、保存的と見なすことができる。例えば、グリシン（Ｇ）とアラニン（Ａ）はしばしば交換可能であり、アラニン（Ａ）とバリン（Ｖ）も交換可能である。比較的疎水性であるメチオニン（Ｍ）は、しばしばロイシン及びイソロイシン、時にはバリンと交換され得る。リジン（Ｋ）とアルギニン（Ｒ）は、アミノ酸残基の重要な特徴がその電荷であり、これら２つのアミノ酸残基のｐＫの違いが重要ではない位置で頻繁に交換可能である。さらに他の変更を、特定の環境では「保存的」と見なすことができる（例えば、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｔ ｐｐ．１３－１５，２ｎｄ ｅｄ．Ｌｕｂｅｒｔ Ｓｔｒｙｅｒ ｅｄ．（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９２）８９：１０９１５－１０９１９；Ｌｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）２７０（２０）：１１８８２－１１８８６を参照）。
［０１８６］ いくつかの実施態様では、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体は、インビトロ細胞増殖アッセイにおいて約２０ｎｇ／ｍＬ以上（例えば、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬ、２００ｎｇ／ｍＬ、３００ｎｇ／ｍＬ、４００ｎｇ／ｍＬ、又はそれ以上のいずれかを含む）のＥＣ５０を有する。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、インビトロ細胞増殖アッセイにおいて、野生型ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１の配列を含むＩＬ－２２単量体）のＥＣ５０の少なくとも約５倍（例えば、少なくとも約１０倍、３０倍、５０倍、１００倍、１５０倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、１０００倍又はそれ以上を含む）であるＥＣ５０を有する。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、インビトロＳＴＡＴ３刺激アッセイにおいて、約１０ｎｇ／ｍＬ以上（例えば、少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、２００ｎｇ／ｍＬ、３００ｎｇ／ｍＬ、４００ｎｇ／ｍＬ、又はそれ以上のいずれかを含む）のＥＣ５０を有する。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、インビトロＳＴＡＴ３刺激アッセイにおいて、野生型ＩＬ－２２単量体（例えば、配列番号２１の配列を含むＩＬ－２２単量体）のＥＣ５０の少なくとも約１０倍（例えば、少なくとも約５０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、１５００倍又はそれ以上を含む）であるＥＣ５０を有する。
［０１８７］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、ＩＬ－２２よりも有意に長い血清半減期を有する。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも約１５、３０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、又は３５０時間のいずれかの血清半減期を有する。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の用量は約２μｇ／ｋｇであるが、血清半減期は少なくとも約１５、３０、５０、１００、１５０、又は２００時間のいずれかである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の用量は約１０μｇ／ｋｇであるが、血清半減期は少なくとも約５０、１００、１５０、又は２００時間のいずれかである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の用量は約３０μｇ／ｋｇであるが、血清半減期は少なくとも約１００、１５０、２００、又は２５０時間のいずれかである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の用量は約４５μｇ／ｋｇであるが、血清半減期は少なくとも約１００、１５０、２００、２５０、３００、又は３５０時間のいずれかである。
［０１８８］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、ＩＬ－２２の生物学的活性を保持し、第１及び／又は第２のＩＬ－２２単量体と比較してより長い血清半減期を有する。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の血清半減期は、第１及び／又は第２のＩＬ－２２単量体より少なくとも約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、又は１０倍長い。
ＩＬ－２２単量体
［０１８９］ インターロイキン－２２（ＩＬ－２２）は、ＩＬ－１０関連Ｔ細胞由来誘導因子（ＩＬ－ＴＩＦ）としても知られ、α－ヘリックスサイトカインである。これは、細胞の炎症反応を媒介するＩＬ－１０ファミリー又はＩＬ－１０スーパーファミリー（ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２４、及びＩＬ－２６を含む）と呼ばれるサイトカインのグループに属す。ＩＬ－２２は、例えば、活性化Ｔ細胞（主にＣＤ４＋細胞、特にＣＤ２８経路活性化Ｔｈ１細胞、Ｔｈ１７細胞、及びＴｈ２２細胞など）、ＩＬ－２／ＩＬ－１２刺激ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞；Ｗｏｌｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６８：５３７９－５４０２，２００２）、ＮＫ－Ｔ細胞、好中球、及びマクロファージなどの免疫細胞のいくつかの集団によって産生される。ヒトＩＬ－２２ ｍＲＮＡは、抗ＣＤ３抗体又はコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）による刺激により、主に末梢Ｔ細胞において発現される。ＩＬ－２２は、腸、肝臓、胃、腎臓、肺、心臓、胸腺、及び脾臓など、リポ多糖（ＬＰＳ）刺激によって多くの臓器及び組織において発現され得、そこでＩＬ－２２発現の増加を測定することができる（Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ．２０００）。ＩＬ－２２は、ＩＬ－１０Ｒ２及びＩＬ－２２Ｒ１サブユニットからなるヘテロ二量体細胞表面受容体に結合する。ＩＬ－２２Ｒ１はＩＬ－２２に特異的であり、肝臓、肺、皮膚、胸腺、膵臓、腎臓、胃腸管、滑膜組織、心臓、乳房、眼、脂肪組織の上皮細胞や間質細胞など、主に非造血細胞に発現している。ＩＬ－２２Ｒ１／ＩＬ－１０Ｒ２受容体ヘテロ二量体へのＩＬ－２２の結合は、細胞内キナーゼ（ＪＡＫ１、Ｔｙｋ２、及びＭＡＰキナーゼ）及び転写因子、特にＳＴＡＴ３を活性化する。
［０１８９］ インターロイキン－２２（ＩＬ－２２）は、ＩＬ－１０関連Ｔ細胞由来誘導因子（ＩＬ－ＴＩＦ）としても知られ、α－ヘリックスサイトカインである。これは、細胞の炎症反応を媒介するＩＬ－１０ファミリー又はＩＬ－１０スーパーファミリー（ＩＬ－１９、ＩＬ－２０、ＩＬ－２４、及びＩＬ－２６を含む）と呼ばれるサイトカインのグループに属す。ＩＬ－２２は、例えば、活性化Ｔ細胞（主にＣＤ４＋細胞、特にＣＤ２８経路活性化Ｔｈ１細胞、Ｔｈ１７細胞、及びＴｈ２２細胞など）、ＩＬ－２／ＩＬ－１２刺激ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞；Ｗｏｌｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６８：５３７９－５４０２，２００２）、ＮＫ－Ｔ細胞、好中球、及びマクロファージなどの免疫細胞のいくつかの集団によって産生される。ヒトＩＬ－２２ ｍＲＮＡは、抗ＣＤ３抗体又はコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）による刺激により、主に末梢Ｔ細胞において発現される。ＩＬ－２２は、腸、肝臓、胃、腎臓、肺、心臓、胸腺、及び脾臓など、リポ多糖（ＬＰＳ）刺激によって多くの臓器及び組織において発現され得、そこでＩＬ－２２発現の増加を測定することができる（Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ．２０００）。ＩＬ－２２は、ＩＬ－１０Ｒ２及びＩＬ－２２Ｒ１サブユニットからなるヘテロ二量体細胞表面受容体に結合する。ＩＬ－２２Ｒ１はＩＬ－２２に特異的であり、肝臓、肺、皮膚、胸腺、膵臓、腎臓、胃腸管、滑膜組織、心臓、乳房、眼、脂肪組織の上皮細胞や間質細胞など、主に非造血細胞に発現している。ＩＬ－２２Ｒ１／ＩＬ－１０Ｒ２受容体ヘテロ二量体へのＩＬ－２２の結合は、細胞内キナーゼ（ＪＡＫ１、Ｔｙｋ２、及びＭＡＰキナーゼ）及び転写因子、特にＳＴＡＴ３を活性化する。
［０１９０］ 天然のヒトＩＬ－２２前駆体ポリペプチドは１７９アミノ酸残基からなり（配列番号３１）、成熟ポリペプチドは１４６アミノ酸残基からなる（配列番号２１）。ヒトＩＬ－２２シグナルペプチドは、配列番号３０の配列を含む。Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒらは、マウス及びヒトのクローン化されたＩＬ－２２ＤＮＡ配列を最初に報告した（Ｄｕｍｏｕｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ．２０００；米国特許第６，３５９，１１７号及び米国特許第６，２７４，７１０号）。例示的なＩＬ－２２ポリペプチド配列は、米国特許出願番号ＵＳ２００３／０１０００７６号、米国特許第７，２２６，５９１号及び米国特許第６，３５９，１１７号に記載されており、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
［０１９１］ 「ＩＬ－２２ポリペプチド」、「ＩＬ－２２」、「ＩＬ－２２分子」、及び「ＩＬ－２２タンパク質」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。本明細書で使用される場合、「ＩＬ－２２単量体」という用語は、ＩＬ－２２タンパク質の１単位を指す。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は完全長ＩＬ－２２である。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、完全長ＩＬ－２２のほとんど又は完全な生物学的活性を生み出すことができるＩＬ－２２機能的断片である。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は前駆体ＩＬ－２２である。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は成熟ＩＬ－２２である。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は野生型ＩＬ－２２である。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、野生型ＩＬ－２２のほとんど又は完全な生物学的活性を生み出すことができる変異体又はバリアントＩＬ－２２などの変異体又はバリアントＩＬ－２２である。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、ペグ化ＩＬ－２２及び共有結合修飾ＩＬ－２２タンパク質などの修飾ＩＬ－２２である。本明細書に記載のＩＬ－２２二量体は、ヒト組織型由来若しくは他の供給源由来などの様々な供給源から単離され得るか、又は組換え若しくは合成法によって調製され得る。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は組換えＩＬ－２２である。本明細書に記載のＩＬ－２２単量体は、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、イヌ、ロバ、及びウマ）、霊長類（例えば、ヒト、及びサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス、ラット、スナネズミ、及びハムスター）を含むがこれらに限定されない、哺乳動物などの任意の生物に由来するＩＬ－２２であり得る。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、組換えヒトＩＬ－２２（ｒｈＩＬ－２２）などのヒトＩＬ－２２（ｈＩＬ－２２）である。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、組換えマウスＩＬ－２２（ｒＩＬ－２２）などのマウスＩＬ－２２（ｍＩＬ－２２）である。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、配列番号２１の配列を含む成熟ヒトＩＬ－２２である。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、配列番号３０の配列を含むシグナルペプチドなど、ＩＬ－２２タンパク質のＮ末端にシグナルペプチドを含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、配列番号３１の配列を含む前駆体ヒトＩＬ－２２である。
［０１９２］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体を形成する２つのＩＬ－２２単量体は同一である（例えば、両方とも配列番号２１の配列を含む）。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体を形成する２つのＩＬ－２２単量体は異なり、例えば、１つのＩＬ－２２単量体は野生型ヒトＩＬ－２２であり、１つのＩＬ－２２単量体は変異型ヒトＩＬ－２２である。
担体タンパク質及び二量体化ドメイン
［０１９３］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、２つのＩＬ－２２単量体及び担体タンパク質を含む。本明細書に記載の担体タンパク質は、免疫グロブリン（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）のＦｃ断片又はアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むがこれらに限定されない、２つのＩＬ－２２単量体を結合してＩＬ－２２二量体を形成するのに適した任意のタンパク質であり得る。担体タンパク質が２つのタンパク質サブユニットの結合によって（例えば、ジスルフィド結合、ペプチド結合、又は化学結合を介して）形成される場合、各タンパク質サブユニットは二量体化ドメインと呼ばれる。いくつかの実施態様では、担体タンパク質は、１つ又は複数のジスルフィド結合を介した２つの二量体化ドメイン（例えば、ＩｇＧの２つのＦｃ断片）の結合によって形成される。いくつかの実施態様では、担体タンパク質を形成する２つの二量体化ドメインは同一である（例えば、２つのＩｇＧ２ Ｆｃ断片）。いくつかの実施態様では、担体タンパク質を形成する２つの二量体化ドメインは異なる。例えば、いくつかの実施態様では、担体タンパク質は、１つ又は複数のジスルフィド結合を介した第１のＦｃ断片と第２の異なるＦｃ断片の結合によって形成される。いくつかの実施態様では、二量体化ドメイン（例えば、Ｆｃ断片）は、分子間ジスルフィド結合を形成することができる少なくとも２つのシステインを含む。いくつかの実施態様では、２つの二量体化ドメイン（例えば、Ｆｃ断片）の間に約２～約４個のジスルフィド結合が存在する。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインはロイシンジッパーを含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、Ｆｃ断片の少なくとも一部を含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片はＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ、並びにそれらのサブタイプのいずれかのＦｃ断片に由来する。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、ヒトＩｇＧ２のＦｃ断片に由来する。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、ヒトＩｇＧ４のＦｃ断片に由来する。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは野生型Ｆｃ断片である。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、例えば、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の減少又はＦｃγＲへの結合の減少など、エフェクター機能を低減又は無効にするためのＦｃ断片における変異などの１つ又は複数の変異を含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、Ｐ１０７Ｓ変異を含むＩｇＧ２ Ｆｃ断片である。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは完全長Ｆｃ断片を含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、二量体化中のジスルフィド結合の誤対合を低減するために、Ｎ末端システインがより少ない切断型Ｆｃ断片などのＮ末端切断型Ｆｃ断片を含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片は、Ｎ末端で切断されており、例えば、完全な免疫グロブリンＦｃドメインの最初の１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸を欠いている。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、Ｎ末端「ＥＲＫＣＣ」配列（配列番号２９）が除去されたＩｇＧ２ Ｆｃ断片である。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片は、配列番号２２又は２３の配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。
［０１９３］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、２つのＩＬ－２２単量体及び担体タンパク質を含む。本明細書に記載の担体タンパク質は、免疫グロブリン（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）のＦｃ断片又はアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）を含むがこれらに限定されない、２つのＩＬ－２２単量体を結合してＩＬ－２２二量体を形成するのに適した任意のタンパク質であり得る。担体タンパク質が２つのタンパク質サブユニットの結合によって（例えば、ジスルフィド結合、ペプチド結合、又は化学結合を介して）形成される場合、各タンパク質サブユニットは二量体化ドメインと呼ばれる。いくつかの実施態様では、担体タンパク質は、１つ又は複数のジスルフィド結合を介した２つの二量体化ドメイン（例えば、ＩｇＧの２つのＦｃ断片）の結合によって形成される。いくつかの実施態様では、担体タンパク質を形成する２つの二量体化ドメインは同一である（例えば、２つのＩｇＧ２ Ｆｃ断片）。いくつかの実施態様では、担体タンパク質を形成する２つの二量体化ドメインは異なる。例えば、いくつかの実施態様では、担体タンパク質は、１つ又は複数のジスルフィド結合を介した第１のＦｃ断片と第２の異なるＦｃ断片の結合によって形成される。いくつかの実施態様では、二量体化ドメイン（例えば、Ｆｃ断片）は、分子間ジスルフィド結合を形成することができる少なくとも２つのシステインを含む。いくつかの実施態様では、２つの二量体化ドメイン（例えば、Ｆｃ断片）の間に約２～約４個のジスルフィド結合が存在する。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインはロイシンジッパーを含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、Ｆｃ断片の少なくとも一部を含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片はＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ、並びにそれらのサブタイプのいずれかのＦｃ断片に由来する。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、ヒトＩｇＧ２のＦｃ断片に由来する。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、ヒトＩｇＧ４のＦｃ断片に由来する。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは野生型Ｆｃ断片である。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、例えば、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）の減少又はＦｃγＲへの結合の減少など、エフェクター機能を低減又は無効にするためのＦｃ断片における変異などの１つ又は複数の変異を含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、Ｐ１０７Ｓ変異を含むＩｇＧ２ Ｆｃ断片である。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは完全長Ｆｃ断片を含む。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、二量体化中のジスルフィド結合の誤対合を低減するために、Ｎ末端システインがより少ない切断型Ｆｃ断片などのＮ末端切断型Ｆｃ断片を含む。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片は、Ｎ末端で切断されており、例えば、完全な免疫グロブリンＦｃドメインの最初の１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個のアミノ酸を欠いている。いくつかの実施態様では、二量体化ドメインは、Ｎ末端「ＥＲＫＣＣ」配列（配列番号２９）が除去されたＩｇＧ２ Ｆｃ断片である。いくつかの実施態様では、Ｆｃ断片は、配列番号２２又は２３の配列を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。
リンカー
［０１９４］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、任意選択のリンカー（例えば、ペプチドリンカー、非ペプチドリンカー）を介して互いに連結された２つのＩＬ－２２単量体を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、任意選択のリンカー（例えば、ペプチドリンカー、非ペプチドリンカー）を介して担体タンパク質（例えば、アルブミン、又はＦｃ断片などの二量体化ドメイン）に連結されている。いくつかの実施態様では、両方のＩＬ－２２単量体がリンカーを介して担体タンパク質に連結されている。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体はリンカーを介して担体タンパク質に連結され、第２のＩＬ－２２単量体はリンカーなしで担体タンパク質に連結されている。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体と担体タンパク質（又は第１の二量体化ドメイン）を連結する第１のリンカーと、第２のＩＬ－２２単量体と担体タンパク質（又は第２の二量体化ドメイン）を連結する第２のリンカーは同一である。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体と担体タンパク質（又は第１の二量体化ドメイン）を連結する第１のリンカーと、第２のＩＬ－２２単量体と担体タンパク質（又は第２の二量体化ドメイン）を連結する第２のリンカーは異なる。一般に、リンカーは、２つのＩＬ－２２単量体の構成によって形成される適切な折り畳み及びコンフォメーションに影響を与えないか、又は著しく影響を与える。
［０１９４］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、任意選択のリンカー（例えば、ペプチドリンカー、非ペプチドリンカー）を介して互いに連結された２つのＩＬ－２２単量体を含む。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体は、任意選択のリンカー（例えば、ペプチドリンカー、非ペプチドリンカー）を介して担体タンパク質（例えば、アルブミン、又はＦｃ断片などの二量体化ドメイン）に連結されている。いくつかの実施態様では、両方のＩＬ－２２単量体がリンカーを介して担体タンパク質に連結されている。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体はリンカーを介して担体タンパク質に連結され、第２のＩＬ－２２単量体はリンカーなしで担体タンパク質に連結されている。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体と担体タンパク質（又は第１の二量体化ドメイン）を連結する第１のリンカーと、第２のＩＬ－２２単量体と担体タンパク質（又は第２の二量体化ドメイン）を連結する第２のリンカーは同一である。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体と担体タンパク質（又は第１の二量体化ドメイン）を連結する第１のリンカーと、第２のＩＬ－２２単量体と担体タンパク質（又は第２の二量体化ドメイン）を連結する第２のリンカーは異なる。一般に、リンカーは、２つのＩＬ－２２単量体の構成によって形成される適切な折り畳み及びコンフォメーションに影響を与えないか、又は著しく影響を与える。
［０１９５］ リンカーは、任意の長さのペプチドリンカーであり得る。いくつかの実施態様では、ペプチドリンカーは、約１アミノ酸～約１０アミノ酸長、約２アミノ酸～約１５アミノ酸長、約３アミノ酸～約１２アミノ酸長、約４アミノ酸～約１０アミノ酸長、約５アミノ酸～約９アミノ酸長、約６アミノ酸～約８アミノ酸長、約１アミノ酸～約２０アミノ酸長、約２１アミノ酸～約３０アミノ酸長、約１アミノ酸～約３０アミノ酸長、約２アミノ酸～約２０アミノ酸長、約１０アミノ酸～約３０アミノ酸長、約３アミノ酸～約５０アミノ酸長、約２アミノ酸～約１９アミノ酸長、約２アミノ酸～約１８アミノ酸長、約２アミノ酸～約１７アミノ酸長、約２アミノ酸～約１６アミノ酸長、約２アミノ酸～約１０アミノ酸長、約２アミノ酸～約１４アミノ酸長、約２アミノ酸～約１３アミノ酸長、約２アミノ酸～約１２アミノ酸長、約２アミノ酸～約１１アミノ酸長、約２アミノ酸～約９アミノ酸長、約２アミノ酸～約８アミノ酸長、約２アミノ酸～約７アミノ酸長、約２アミノ酸～約６アミノ酸長、約２アミノ酸～約５アミノ酸長、又は約６アミノ酸～約３０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、ペプチドリンカーは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０アミノ酸長のいずれかである。いくつかの実施態様では、ペプチドリンカーは、約２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０アミノ酸長のいずれかである。いくつかの実施態様では、ペプチドリンカーは、約３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０アミノ酸長のいずれかである。例えば、いくつかの実施態様では、リンカーは約１～約５０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、リンカーは約５～約５０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、リンカーは約６～約３０アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、リンカーは約６アミノ酸長である。いくつかの実施態様では、リンカーは約１６アミノ酸長である。
［０１９６］ いくつかの実施態様では、ペプチドリンカーのＮ末端は、ＩＬ－２２単量体のＣ末端に共有結合しており、ペプチドリンカーのＣ末端は、担体タンパク質（又は二量体化ドメインのＮ末端）に共有結合している。いくつかの実施態様では、ペプチドリンカーのＣ末端は、ＩＬ－２２単量体のＮ末端に共有結合しており、ペプチドリンカーのＮ末端は、担体タンパク質（又は二量体化ドメインのＣ末端）に共有結合している。
［０１９７］ ペプチドリンカーは、天然に存在する配列又は非天然に存在する配列を有することができる。例えば、重鎖のみの抗体のヒンジ領域に由来する配列をリンカーとして使用することができる。例えば、国際公開第１９９６／３４１０３号を参照のこと。いくつかの実施態様では、ペプチドリンカーは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ヒンジである。いくつかの実施態様では、ペプチドリンカーは、変異型ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ヒンジである。いくつかの実施態様では、リンカーは柔軟なリンカーである。例示的な柔軟なリンカーには、グリシンポリマー（Ｇ）ｎ（配列番号６）、グリシン－セリンポリマー（例えば、（ＧＳ）ｎ（配列番号７）、（ＧＳＧＧＳ）ｎ（配列番号８）、（ＧＧＧＳ）ｎ（配列番号９）、又は（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１１）を含む、ここで、ｎは１以上の整数である）、グリシン－アラニンポリマー、アラニン－セリンポリマー、及び当技術分野で知られている他の柔軟なリンカーが含まれるが、これらに限定されない。グリシン及びグリシン－セリンポリマーは比較的構造化されていないため、構成要素間の中立テザーとして機能する可能性がある。グリシンは、アラニンよりもはるかに多くのｐｈｉ－ｐｓｉ空間にアクセスし、より長い側鎖を持つ残基よりも制限がはるかに少ない（Ｓｃｈｅｒａｇａ，Ｒｅｖ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍ．１１ １７３－１４２（１９９２）を参照のこと）。例示的な柔軟なリンカーには、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ（配列番号１２）、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ（配列番号１３）、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ（配列番号１４）、Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ（配列番号１５）、Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ（配列番号１６）、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ（配列番号１７）、Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ（配列番号１８）、Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（配列番号２）、Ｓｅｒ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（配列番号３）、Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ（配列番号４）、Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ａｌａ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ（配列番号５）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１９）、ＧＧＧＧＳ（配列番号２０）などが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、リンカーは、ＡＳＴＫＧＰの配列（配列番号１０）を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。いくつかの実施態様では、リンカーは、ＧＳＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳの配列（配列番号１）を含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）。当業者は、ＩＬ－２２二量体の設計が、所望のＩＬ－２２二量体構造と機能を提供するために、リンカーが、柔軟なリンカー部分並びに柔軟性の低い構造を付与する１つ又は複数の部分を含むことができるように、全て又は部分的に柔軟であるリンカーを含み得ることを認識するであろう。
［０１９８］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体と担体タンパク質（例えば、二量体化ドメイン）との間のリンカーは、安定したリンカー（プロテアーゼ、特にＭＭＰによって切断可能ではない）である。
［０１９９］ いくつかの実施態様では、リンカーは、（ａ）Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ（配列番号３２）などの約３～約１６個の疎水性アミノ酸残基Ｇｌｙ又はＰｒｏを含む（又は本質的にそれからなる、又はそれからなる）アミノ酸配列；（ｂ）通常約５～約２０アミノ酸残基長、又は約１０～約２０アミノ酸残基長のマルチクローニングサイト（ＭＣＳ）によってコードされるアミノ酸配列；（ｃ）ＩＬ－２２単量体以外のポリペプチドのアミノ酸配列、例えばＩｇＧ又はアルブミンのアミノ酸配列；及び（ｄ）（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の任意の組み合わせを含むアミノ酸配列のいずれかから選択されるアミノ酸配列を含む。
［０２００］ 本明細書に記載のリンカーのいずれか１つ又は全ては、構成要素又は断片がそれぞれの活性、すなわちＩＬ－２２受容体への結合、ＦｃＲへの結合、又はＡＤＣＣを保持する限り、２つのＩＬ－２２単量体又はＩＬ－２２単量体及び担体タンパク質（又は二量体化ドメイン）に結合し得る任意の化学反応によって達成することができる。この結合には、共有結合、親和性結合、インターカレーション、配位結合、複合体形成など、多くの化学的機序が含まれる。いくつかの実施態様では、結合は共有結合である。共有結合は、既存の側鎖の直接縮合又は外部架橋分子の組み込みのいずれかによって達成され得る。多くの二価又は多価連結剤は、Ｆｃ断片などのタンパク質分子と本発明のＩＬ－２２単量体とのカップリングに有用である。例えば、代表的なカップリング剤には、チオエステル、カルボジイミド、スクシンイミドエステル、ジイソシアネート、グルタルアルデヒド、ジアゾベンゼン及びヘキサメチレンジアミンなどの有機化合物が含まれ得る。このリストは、当技術分野で知られている様々な種類のカップリング剤を網羅することを意図したものではなく、より一般的なカップリング剤の例である（Ｋｉｌｌｅｎ ａｎｄ Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ，Ｊｏｕｒ．Ｉｍｍｕｎ．１３３：１３３５－２５４９（１９８４）；Ｊａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ６２：１８５－２１６（１９８２）；ａｎｄ Ｖｉｔｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３８：１０９８（１９８７）を参照のこと）。
［０２０１］ 本出願に適用できるリンカーは、文献に記載されている（例えば、ＭＢＳ（Ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）の使用について記載しているＲａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４４：２０１－２０８（１９８４）を参照のこと）。いくつかの実施態様では、本明細書で使用される非ペプチドリンカーには、（ｉ）ＥＤＣ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノ－プロピル）カルボジイミド塩酸塩；（ｉｉ）ＳＭＰＴ（４－スクシンイミジルオキシカルボニル－α－メチル－α－（２－プリジル－ジチオ）－トルエン（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｃａｔ．（２１５５８Ｇ））；（ｉｉｉ）ＳＰＤＰ（スクシンイミジル－６［３－（２－ピリジルジチオ）プロピオンアミド］ヘキサノエート（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｃａｔ＃２１６５１Ｇ））；（ｉｖ）スルホ－ＬＣ－ＳＰＤＰ（スルホスクシンイミジル６［３－（２－ピリジルジチオ）－プロピアンアミド］ヘキサノエート（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．Ｃａｔ．＃２１６５－Ｇ））；（ｖ）ＥＤＣにコンジュゲートしたスルホ－ＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスルホ－スクシンイミド：Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｃａｔ．＃２４５１０）が挙げられる。
［０２０２］ 上記のリンカーは、異なる属性を持つ構成要素を含むことができるため、異なる物理化学的特性を持つＩＬ－２２二量体をもたらす。例えば、アルキルカルボキシレートのスルホＮＨＳエステルは、芳香族カルボキシレートのスルホＮＨＳエステルより安定である。ＮＨＳ－エステル含有リンカーは、スルホ－ＮＨＳエステルよりも溶解性が低くなる。さらに、リンカーＳＭＰＴは立体障害となるジスルフィド結合を含んでおり、安定性を高めた融合タンパク質を形成することが可能である。ジスルフィド結合は、一般的に他の結合よりも安定性が低く、インビトロで切断されるため、利用できる融合タンパク質が少なくなる。特に、Ｓｕｌｆｏ－ＮＨＳは、カルボジイミドカップリングの安定性を高めることができる。カルボジイミドカップリング（ＥＤＣなど）をスルホ－ＮＨＳと組み合わせて使用すると、カルボジイミドカップリング反応単独よりも加水分解に強いエステルが形成される。
［０２０３］ その他のリンカーの考慮事項には、結果として得られるＩＬ－２２二量体の物理的又は薬物動態学的特性への影響が含まれ、例えば、溶解性、親油性、親水性、疎水性、安定性（多かれ少なかれ安定しており、計画された分解）、剛性、柔軟性、免疫原性、ＩＬ－２２／ＩＬ－２２受容体結合の調節、ミセル又はリポソームに組み込まれる能力などが挙げられる。
生物学的活性
［０２０４］ いくつかの実施態様では、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体の生物学的は、以下のうちの１つ又は複数から選択される：（ａ）アミラーゼ、リパーゼ、ＴＧ、ＡＳＴ、及び／又はＡＬＴのレベルをインビボで低減させる、例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）低減させること；（ｂ）ウイルス感染によって誘発されるような、組織及び／又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の損傷又は不全（例えば、肺線維症）をインビボで制御、改善、及び／又は防止すること；（ｃ）感染又は非感染の組織及び／又は臓器（肺、心臓、腎臓、肝臓など）の壊死など、インビトロ及び／又はインビボで細胞壊死を制御、低減、及び／又は阻害すること（例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）細胞壊死を減少させることなど）；（ｄ）（感染又は非感染の）組織及び／又は臓器における炎症細胞（例えば、ＮＫ細胞、ＣＴＬ、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤をインビトロ及び／又はインビボで制御、改善、及び／又は防止すること、例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）炎症細胞浸潤を低減させること；（ｅ）感染又は非感染の組織及び／又は臓器における炎症、全身性炎症、及び／又はサイトカインストームを制御、改善、及び／又は防止すること、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＣＣＬ２、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－９、ＣＣＬ４、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＧＣＳＦ、ＭＩＰ１Ａ、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、及びＭＣＰ１などの炎症マーカーのレベルを変えること、例えば、ＴＬＲ４シグナル伝達などの炎症誘発性経路を少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）ダウンレギュレートするか、又はダウンレギュレートすること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、ダウンレギュレートする）；（ｆ）組織及び／又は臓器の再生を促進すること、例えば、ＡＮＧＰＴ２、ＦＧＦ－ｂ、ＰＤＧＦ－ＡＡ、Ｒｅｇ３Ａ、及びＰＤＧＦ－ＢＢなどの再生マーカーをアップレギュレートすること（例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）アップレギュレートすること）；（ｇ）組織及び／又は臓器（肺、心臓、腎臓、肝臓など）を、抗ウイルス薬などの追加治療によって引き起こされる有害作用（例えば、損傷）から保護すること；（ｈ）呼吸器系（例えば、肺）に関連するウイルス感染に対するＡＲＤＳスコアを減少させること；（ｉ）敗血症、ＳＩＲＳ、敗血症性ショック、及び／又はＭＯＤＳを制御、改善、及び／又は防止すること；（ｊ）ウイルス感染に関連する死亡率を低減させる、及び／又は死亡を防止すること、例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）死亡率を低減させるなど；（ｋ）個体におけるＡｃｕｔｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ＩＩ（ＡＰＡＣＨＥ ＩＩ）スコア又はＫＮＡＵＳスコア（ＭＯＤＳの場合）を低減すること；（ｌ）臓器機能検査のスコア（例えば、肺機能検査のスコア）を改善すること；（ｍ）ウイルス感染に関連する代謝性疾患、脂肪肝、肝炎、敗血症、ＭＯＤＳ、神経障害、及び膵炎を治療又は予防すること；（ｎ）ＮＩＡＩＤの８点順序尺度においてポイントを増加させること（例えば、２ポイント以上の増加）；（ｏ）入院期間を短縮させること（例えば、少なくとも約１、２、３、４、５、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０日、又はそれ以上、入院日数を短縮させること）；（ｐ）生存しており、呼吸不全のない日数を増加させること（例えば、少なくとも約１、２、３、４、５、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０日、又はそれ以上、日数を増加させること）；（ｑ）重度／重篤な疾患への進行を制御、改善、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、重篤な進行を低減又は防止すること）；（ｒ）新規感染の発生を制御、低減、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、新規感染を低減又は防止すること）；（ｓ）内皮細胞（例えば、肺内皮細胞）の機能不全、損傷又は死を制御、改善、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、内皮細胞の機能不全、損傷又は死を低減又は防止すること）；（ｔ）ＥＧＸ、内皮細胞表面タンパク質、及び／又は内皮細胞間の接着結合の損傷及び／又は分解を制御、改善、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、低減又は防止する）、例えば、細胞外プロテイナーゼ（ＭＭＰなど）の発現をダウンレギュレートすることによって（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、ダウンレギュレートする）、及び／又は細胞外マトリックスタンパク質発現（例えば、Ｔｎｃ、コラーゲン、タイプＩ、ＣＯＬ１ａ１、コラーゲン、タイプＶＩ、Ｃｏｌ６ａ３、及びコラーゲン、タイプＩ、Ｃｏｌ１ａ２をアップレギュレートすることによって（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、アップレギュレートする）制御、改善、及び／又は防止すること；（ｕ）タンパク質の漏出を制御、改善、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、低減又は防止する）；（ｖ）ＥＧＸ及び／又は内皮（例えば、肺内皮）細胞の再生を促進すること、例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、機能性ＥＧＸ及び／又は内皮細胞を増加させるなど；（ｗ）感染組織及び／又は臓器におけるウイルス量を（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか）低減させること；及び（ｘ）臓器（例えば、肺）のコラーゲン沈着を（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか）低減又は防止すること。
［０２０４］ いくつかの実施態様では、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体の生物学的は、以下のうちの１つ又は複数から選択される：（ａ）アミラーゼ、リパーゼ、ＴＧ、ＡＳＴ、及び／又はＡＬＴのレベルをインビボで低減させる、例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）低減させること；（ｂ）ウイルス感染によって誘発されるような、組織及び／又は臓器（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓）の損傷又は不全（例えば、肺線維症）をインビボで制御、改善、及び／又は防止すること；（ｃ）感染又は非感染の組織及び／又は臓器（肺、心臓、腎臓、肝臓など）の壊死など、インビトロ及び／又はインビボで細胞壊死を制御、低減、及び／又は阻害すること（例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）細胞壊死を減少させることなど）；（ｄ）（感染又は非感染の）組織及び／又は臓器における炎症細胞（例えば、ＮＫ細胞、ＣＴＬ、好中球、単球、マクロファージ）の浸潤をインビトロ及び／又はインビボで制御、改善、及び／又は防止すること、例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）炎症細胞浸潤を低減させること；（ｅ）感染又は非感染の組織及び／又は臓器における炎症、全身性炎症、及び／又はサイトカインストームを制御、改善、及び／又は防止すること、例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＣＣＬ２、ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－９、ＣＣＬ４、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＣＰ－１、ＧＣＳＦ、ＭＩＰ１Ａ、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＴＮＦβ、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、及びＭＣＰ１などの炎症マーカーのレベルを変えること、例えば、ＴＬＲ４シグナル伝達などの炎症誘発性経路を少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）ダウンレギュレートするか、又はダウンレギュレートすること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、ダウンレギュレートする）；（ｆ）組織及び／又は臓器の再生を促進すること、例えば、ＡＮＧＰＴ２、ＦＧＦ－ｂ、ＰＤＧＦ－ＡＡ、Ｒｅｇ３Ａ、及びＰＤＧＦ－ＢＢなどの再生マーカーをアップレギュレートすること（例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）アップレギュレートすること）；（ｇ）組織及び／又は臓器（肺、心臓、腎臓、肝臓など）を、抗ウイルス薬などの追加治療によって引き起こされる有害作用（例えば、損傷）から保護すること；（ｈ）呼吸器系（例えば、肺）に関連するウイルス感染に対するＡＲＤＳスコアを減少させること；（ｉ）敗血症、ＳＩＲＳ、敗血症性ショック、及び／又はＭＯＤＳを制御、改善、及び／又は防止すること；（ｊ）ウイルス感染に関連する死亡率を低減させる、及び／又は死亡を防止すること、例えば、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかを含む）死亡率を低減させるなど；（ｋ）個体におけるＡｃｕｔｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ＩＩ（ＡＰＡＣＨＥ ＩＩ）スコア又はＫＮＡＵＳスコア（ＭＯＤＳの場合）を低減すること；（ｌ）臓器機能検査のスコア（例えば、肺機能検査のスコア）を改善すること；（ｍ）ウイルス感染に関連する代謝性疾患、脂肪肝、肝炎、敗血症、ＭＯＤＳ、神経障害、及び膵炎を治療又は予防すること；（ｎ）ＮＩＡＩＤの８点順序尺度においてポイントを増加させること（例えば、２ポイント以上の増加）；（ｏ）入院期間を短縮させること（例えば、少なくとも約１、２、３、４、５、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０日、又はそれ以上、入院日数を短縮させること）；（ｐ）生存しており、呼吸不全のない日数を増加させること（例えば、少なくとも約１、２、３、４、５、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０日、又はそれ以上、日数を増加させること）；（ｑ）重度／重篤な疾患への進行を制御、改善、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、重篤な進行を低減又は防止すること）；（ｒ）新規感染の発生を制御、低減、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、新規感染を低減又は防止すること）；（ｓ）内皮細胞（例えば、肺内皮細胞）の機能不全、損傷又は死を制御、改善、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、内皮細胞の機能不全、損傷又は死を低減又は防止すること）；（ｔ）ＥＧＸ、内皮細胞表面タンパク質、及び／又は内皮細胞間の接着結合の損傷及び／又は分解を制御、改善、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、低減又は防止する）、例えば、細胞外プロテイナーゼ（ＭＭＰなど）の発現をダウンレギュレートすることによって（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、ダウンレギュレートする）、及び／又は細胞外マトリックスタンパク質発現（例えば、Ｔｎｃ、コラーゲン、タイプＩ、ＣＯＬ１ａ１、コラーゲン、タイプＶＩ、Ｃｏｌ６ａ３、及びコラーゲン、タイプＩ、Ｃｏｌ１ａ２をアップレギュレートすることによって（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、アップレギュレートする）制御、改善、及び／又は防止すること；（ｕ）タンパク質の漏出を制御、改善、及び／又は防止すること（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、低減又は防止する）；（ｖ）ＥＧＸ及び／又は内皮（例えば、肺内皮）細胞の再生を促進すること、例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか、機能性ＥＧＸ及び／又は内皮細胞を増加させるなど；（ｗ）感染組織及び／又は臓器におけるウイルス量を（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか）低減させること；及び（ｘ）臓器（例えば、肺）のコラーゲン沈着を（例えば、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上のいずれか）低減又は防止すること。
［０２０５］ いくつかの実施態様では、前記ウイルス感染のＩＬ－２２二量体治療は、前記ウイルス病原体によって誘発されるサイトカインストームを制御及び／又は減弱及び／又は阻害する。いくつかの実施態様では、前記治療は、前記ウイルス感染の少なくとも１つの症状、又は前記ウイルス感染から発生するか、又はそれに関連する前記対象若しくは前記対象の臓器若しくは組織への損傷の悪化を防止し、停止し、及び／又は改善する。前記ウイルス感染から生じる、又はそれに関連する症状若しくは損傷は、下痢などの胃腸症状、発熱（３８℃以上の体温など）、腎不全、心不全、肝不全、咳、肺線維症、肺炎、息切れ、呼吸困難、呼吸不全、ショック、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの呼吸器症状、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、低血圧、頻脈、呼吸困難、虚血、不十分な組織灌流（特に、心臓、肝臓、肺、腎臓などの主要な臓器に関係する）、制御不能な出血、多臓器不全（主に低酸素症又は組織アシドーシスによる）、又は重度の代謝調節不全であり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体治療は、前記ウイルス感染対象の死亡を防止する。
ＩＬ－２２二量体の投与レジメンと投与経路
［０２０６］ 本明細書に記載のＩＬ－２２二量体（又はその薬学的組成物）は、本明細書に記載の所望の治療効果又は生物学的機能の１つ又は複数を達成するなど、ウイルス感染対象における疾患又は障害（例えば、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全）を治療するために有効量で投与される。
［０２０６］ 本明細書に記載のＩＬ－２２二量体（又はその薬学的組成物）は、本明細書に記載の所望の治療効果又は生物学的機能の１つ又は複数を達成するなど、ウイルス感染対象における疾患又は障害（例えば、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全）を治療するために有効量で投与される。
［０２０７］ 本明細書に記載のＩＬ－２２二量体（又はその薬学的組成物）の適切な投与量は、例えば、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇを含み、例えば、約２μｇ／ｋｇ～約１００μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇ、約５μｇ／ｋｇ～約５０μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ～約３０μｇ／ｋｇ、約３０～約４５μｇ／ｋｇ、又は約３０～約４０μｇ／ｋｇが挙げられる。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも約０．０１μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量で（例えば、静脈内に）投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも約０．０１μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、又は１ｍｇ／ｋｇ以下のいずれかの用量で（例えば、静脈内に）投与される。本明細書に記載の用量は、カニクイザルに対する適切な用量、そのマウス等価用量、そのヒト等価用量、又は個体の特定の種に対する等価用量を指し得る。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、又は５０μｇ／ｋｇのいずれかの用量で静脈内投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、約１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、又は５０μｇ／ｋｇ未満のいずれかの用量で静脈内投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の有効量は、約１０μｇ／ｋｇ～約１５μｇ／ｋｇ、約１５μｇ／ｋｇ～約２０μｇ／ｋｇ、約２０μｇ／ｋｇ～約２５μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ～約３０μｇ／ｋｇ、又は約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、例えば、約３０μｇ／ｋｇ～約３５μｇ／ｋｇを含む、約２０μｇ／ｋｇ～約４０μｇ／ｋｇで投与される。
［０２０８］ ＩＬ－２２二量体（又はその薬学的組成物）の有効量は、単回用量又は複数回用量で投与され得る。ＩＬ－２２二量体を複数回投与することを含む方法について、例示的な投与頻度には、毎日、休みなく毎日、毎週、休みなく毎週、３週間のうち２週間は毎週、４週間のうち３週間は毎週、３週間に１回、２週間に１回、毎月、６か月に１回、毎年などが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、約２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、６週間に１回、又は８週間に１回投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、週に少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は７回（すなわち、毎日）のいずれかで投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、２、３、４、５、６、又は７年ごとに約１回しか投与されない。いくつかの実施態様では、各投与の間隔は、約３年、２年、１２か月、１１か月、１０か月、９か月、８か月、７か月、６か月、５か月、４か月、３か月、２か月、１か月、４週間、３週間、２週間、１週間、６日、５日、４日、３日、２日、又は１日未満のいずれかである。いくつかの実施態様では、各投与間の間隔は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、２年、又は３年のいずれかである。いくつかの実施態様では、投薬スケジュールに中断はない。
［０２０９］ ＩＬ－２２二量体（又はその薬学的組成物）の投与は、例えば、１日～約１週間、約１週間～約１か月、約１か月～約１年、約１年～約数年など、長期間にわたって延長することができる。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも約１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１２か月、１年、２年、３年、４年、又はそれ以上のいずれかの期間にわたって投与される。
［０２１０］ いくつかの実施態様では、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体（又はその薬学的組成物）は、週に１回投与される。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体（又はその薬学的組成物）は、週に２回投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は２４週間ごとに１回投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１２か月ごとに１回投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は１回だけ投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、毎週１回、毎月１回、２か月に１回、又は６か月に１回より多く投与されない。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、１０日間の治療サイクルの１日目及び６日目に投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、１４日間の治療サイクルの１日目及び８日目に投与される。
［０２１１］ 本明細書に記載のＩＬ－２２二量体（又はその薬学的組成物）は、例えば、局所又は全身治療が望まれるかどうか、及び治療される領域に応じて、全身又は局所投与を含む、特定のタイプのウイルス誘発性障害（例えば、肺、心臓、腎臓、肝臓、敗血症、敗血症性ショック、又はＭＯＤＳの損傷又は不全）を治療するのに適した様々な投与様式を介して投与することができる。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は経腸的に投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、非経口的に（例えば、皮下、腹腔内、静脈内、若しくは筋肉内への注射によって、又は組織の間質腔に送達されることによって）投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、ＩＶプッシュ、ＩＶ注入、又は連続ＩＶ注入などを介して静脈内投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は皮下投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、肺内又は心臓内などに局所的に投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、口や鼻などからの吸入又は吹送によって投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、例えば、定量吸入器、ネブライザー、乾燥粉末吸入器、又は鼻吸入器を使用して、吸入によって経鼻的に送達される。いくつかの実施態様では、投与はまた、局所的（眼科並びに膣及び直腸送達を含む粘膜への送達を含む）であり得る。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は病変に投与される。他の投与様式としては、経口及び経肺投与、座薬、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）又は経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与、注射針、及びハイポスプレーが挙げられる。
薬学的組成物、単位投与量、製造品、及びキット
［０２１２］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体のいずれかと、任意に薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に製剤化される。
［０２１２］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体のいずれかと、任意に薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物に製剤化される。
［０２１３］ 薬学的組成物は、例えば、全身又は局所投与を含む、本明細書に記載の様々な投与様式に適している可能性がある。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は静脈内投与用に製剤化される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は皮下投与用に製剤化される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、肺、心臓、腎臓、肝臓などへの局所投与用に製剤化される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ネブライザーによるものを含む、口又は鼻（例えば、粉末又はエアロゾル）からの吸入又は吹送用に製剤化される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は局所投与用に製剤化される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、経口又は経肺投与、坐薬、及び経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）又は経皮（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与、注射針、及びハイポスプレー用に製剤化される。
［０２１４］ 本明細書で使用される「担体」には、使用される投与量及び濃度で曝露される細胞又は哺乳動物に対して無毒である、薬学的に許容される担体、添加物、又は安定剤が含まれる。多くの場合、生理学的に許容される担体は、ｐＨ緩衝水溶液である。許容される担体、添加物、又は安定剤は、使用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸とメチオニンを含む抗酸化物質；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、又はデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、ソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
［０２１５］ いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、例えば、約５．０～約８．０、約６．５～約７．５、又は約６．５～約７．０のいずれか１つのｐＨ範囲を含む、約４．５～約９．０の範囲のｐＨを有するように製剤化される。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、グリセロールなどの適切な等張化剤を添加することによって、血液と等張になるようにすることもできる。
［０２１６］ インビボ投与に使用される薬学的組成物は、一般に、滅菌され、実質的に等張であり、米国食品医薬品局の全ての適正製造基準（ＧＭＰ）規制に完全に準拠して製剤化される。無菌性は、無菌ろ過膜によるろ過によって容易に達成される。いくつかの実施態様では、組成物は病原体を含まない。注射の場合、薬学的組成物は、例えば、ハンクス液又はリンゲル液などの生理学的に適合する緩衝液中の溶液の形態であり得る。さらに、薬学的組成物は固体形態であり、使用直前に再溶解又は懸濁することができる。凍結乾燥組成物も含まれる。
［０２１７］ いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、静脈内、腹腔内、又は硝子体内注射に適合した薬学的組成物として、通常の手順に従って製剤化される。通常、注射用の組成物は、無菌の等張水性緩衝液中の溶液である。必要に応じて、組成物は可溶化剤と、注射部位の痛みを緩和するためのリグノカインなどの局所麻酔薬とを含んでもよい。一般に、成分は別々に、又は一緒に混合されて、例えば、乾燥凍結乾燥粉末又は水を含まない濃縮物として、活性剤の量を示すアンプル又はサシェなどの密閉容器中に単位剤形で供給される。組成物が注入によって投与される場合、それは、無菌の医薬品グレードの水又は生理食塩水を含む注入ボトルで調剤することができる。組成物が注射によって投与される場合、投与前に成分を混合できるように、注射用滅菌水又は生理食塩水のアンプルを提供することができる。
［０２１８］ 肺内又は鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．５、１、３０、３５など、０．１～５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有し、これは、肺胞嚢に達するように鼻腔からの急速吸入又は口からの吸入によって投与される。適切な製剤には、ＩＬ－２２二量体の水溶液又は油性溶液が含まれる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができる。
［０２１９］ いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、ヒトへの投与に適している。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）又は非ヒト霊長類（例えば、カニクイザル）への投与に適している。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、使い捨て密封バイアルなどの使い捨てバイアル中に含まれる。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、多目的バイアル中に含まれる。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は、容器中にバルクで含まれる。いくつかの実施態様では、薬学的組成物は凍結保存される。
［０２２０］ また、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体又はその組成物（薬学的組成物など）の単位剤形も提供される。「単位剤形」という用語は、個体の単位用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、適切な薬学的担体、希釈剤、又は添加物と関連して、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性物質を含む。これらの単位剤形は、単一又は複数の単位投与量で適切な包装中に保存でき、さらに滅菌及び密封することもできる。
［０２２１］ 本願はさらに、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体組成物（又はその薬学的組成物）を適切な包装中に含む製品を提供する。本明細書に記載のＩＬ－２２二量体組成物（薬学的組成物など）の適切な包装は、当技術分野で知られており、例えば、バイアル（密閉バイアルなど）、容器、アンプル、ボトル、ＩＶバッグ、ジャー、吸入器、フレキシブル包装（例えば、密閉マイラー又はプラスチックバッグ）などを含む。これらの製造品は、さらに滅菌及び／又は密封され得る。
［０２２２］ 本出願はまた、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体組成物（薬学的組成物など）を含むキットも提供し、本明細書に記載の使用など、組成物の使用方法に関する説明書をさらに含んでもよい。本明細書に記載のキットは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、注射針、注射器、及び本明細書に記載の任意の方法を実施するための説明書を含む添付文書を含む、商業的及びユーザーの観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
［０２２３］ 例えば、いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体と、ＩＬ－２２二量体を例えば約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ（約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇなど）の投与量で静脈内投与するための説明書とを含むキットが提供される。いくつかの実施態様では、静脈内若しくは肺内投与のための、又は吸入若しくは吹送のための単位剤形が提供され、ここで、単位剤形は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ（約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇなど）の用量でのＩＬ－２２二量体の投与を可能にするであろう有効量のＩＬ－２２二量体を含む。いくつかの実施態様では、静脈内若しくは肺内投与のための、又は吸入若しくは吹送のためのＩＬ－２２二量体を含有する医薬が提供され、ここで、医薬は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ（約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇなど）の投与量でのＩＬ－２２二量体の投与を可能にするであろう有効量のＩＬ－２２二量体を含む。いくつかの実施態様では、疾患を治療する（例えば、臓器の損傷又は不全を予防又は治療する）ための医薬の製造のためのＩＬ－２２二量体の使用が提供され、ここで、医薬は、静脈内若しくは肺内投与、又は吸入若しくは吹送に適しており、ここで、医薬は、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇ（約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇなど）の投与量でＩＬ－２２の投与を可能にするであろう有効量のＩＬ－２２二量体を含む。
併用療法
［０２２４］ いくつかの実施態様では、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体は、第２の治療（例えば、手術、第２の治療剤）と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体は、有効量の他の治療剤と組み合わせて投与される。
［０２２４］ いくつかの実施態様では、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体は、第２の治療（例えば、手術、第２の治療剤）と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施態様では、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体は、有効量の他の治療剤と組み合わせて投与される。
［０２２５］ ウイルス誘発性臓器損傷又は不全の治療のために、他の治療剤は、ウイルスに対して、例えば、臓器損傷又は不全を引き起こす特定の病原性ウイルスなどに対して、活性であり得る。呼吸器感染症、損傷、又は不全に対しては、呼吸器症状及び感染の後遺症を治療するために使用される追加の活性治療薬が、経口又は直接吸入などによって使用され得る。いくつかの実施態様では、気管支拡張剤及びコルチコステロイドを併用療法に使用することができる。
［０２２６］ いくつかの実施態様では、他の治療剤は、コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン薬、粘液溶解薬、抗ウイルス剤、抗線維化剤、高張食塩水、抗体、ワクチン、又はそれらの混合物からなる群から選択される。
［０２２７］ グルココルチコイドは、１９５０年に喘息治療法として初めて導入され（Ｃａｒｒｙｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，２１，２８２－２８７，１９５０）、この疾患に対する最も強力で一貫した有効な治療法であり続けているが、その作用機序はまだ完全には理解されていない（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７５（１Ｐｔ）１－１３，１９８５）。残念なことに、経口グルココルチコイド療法は、体幹肥満、高血圧、緑内障、耐糖能障害、白内障形成の促進、骨ミネラルの損失、及び心理的影響などの深刻な望ましくない副作用と関連しており、これら全てが長期的な治療剤としての使用を制限している（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，１０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）。全身的な副作用の解決策は、ステロイド薬を炎症部位に直接送達することである。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）は、経口ステロイドの重篤な副作用を軽減するために開発された。本明細書に記載のＩＬ－２２二量体と組み合わせて使用できるコルチコステロイドの非限定的な例は、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン－２１－ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド；又はその薬学的に許容される塩である。
［０２２８］ 抗炎症カスケード機構を介して作用する他の抗炎症剤もまた、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全（例えば、ウイルス性呼吸器感染症）の治療のために、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体と組み合わせた追加の治療剤として有用である。ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ－４、ＰＤＥ－５、又はＰＤＥ－７特異的）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害によるＮＦκＢの遮断）、又はキナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲ、又はＳｙｋの遮断）などの「抗炎症シグナル伝達モジュレーター」（本明細書ではＡＩＳＴＭと呼ぶ）の適用は、これらの小分子が限られた数の共通の細胞内経路－抗炎症治療介入の重要なポイントであるシグナル伝達経路を標的としているため、炎症を止めるための論理的なアプローチとなる（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，２００６による総説を参照のこと）。これらの非限定的な追加の治療剤には以下が含まれる：アカラブルチニブ（カルケンス（登録商標））；バリシチニブ（オルミエント（登録商標））；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標））；トファシチニブ（ゼルヤンツ（登録商標））；５－（２，４－ジフルオロ－フェノキシ）－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（２－ジメチルアミノ－エチル）－アミド（Ｐ３８ Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ－７９７）；３－シクロプロピルメトキシ－Ｎ－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－４－ジフルオロメトキシ－ベンズアミド（ＰＤＥ－４阻害剤ロフルミラスト）；４－［２－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）－２－フェニル－エチル］－ピリジン（ＰＤＥ－４阻害剤ＣＤＰ－８４０）；Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－ピリジニル）－４－（ジフルオロメトキシ）－８－［（メチルスルホニル）アミノ］－１－ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ－４阻害剤オグレミラスト）；Ｎ－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－２－［１－（４－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－オキソ－アセトアミド（ＰＤＥ－４阻害剤）ＡＷＤ１２－２８１）；８－メトキシ－２－トリフルオロメチル－キノリン－５－カルボン酸（３，５－ジクロロ－１－オキシ－ピリジン－４－イル）－アミド（ＰＤＥ－４阻害剤Ｓｃｈ３５１５９１）；４－［５－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メタンスルフィニル－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－ピリジン（Ｐ３８阻害剤ＳＢ－２０３８５０）；４－［４－（４－フルオロ－フェニル）－１－（３－フェニル－プロピル）－５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－ブタ－３－イン－１－オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ－６７６５７）；４－シアノ－４－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシ－フェニル）－シクロヘキサンカルボン酸２－ジエチルアミノ－エチルエステル（シロミラストの２－ジエチル－エチルエステルプロドラッグ、ＰＤＥ－４阻害剤）；（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）；及び４－（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル）－Ｎ－［４－メチル－３－（４－ピリジン－３－イル－ピリミジン－２－イルアミノ）－フェニル］－ベンズアミド（イマチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）。
［０２２９］ ホルモテロール、アルブテロール又はサルメテロールなどの吸入β２アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤とＩＬ－２２二量体との組み合わせも、呼吸器ウイルス感染症の治療に有用な、好適であるが非限定的な組み合わせである。
［０２３０］ ホルモテロール又はサルメテロールなどの吸入β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤とＩＣＳの組み合わせも、気管支収縮及び炎症の両方を治療するために使用される（それぞれシムビコート（登録商標）及びアドベア（登録商標））。これらのＩＣＳ及びβ２－アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせをＩＬ－２２二量体とともに含む組み合わせも、呼吸器ウイルス感染症の治療に有用な、好適であるが非限定的な組み合わせである。
［０２３１］ いくつかの実施態様では、他の治療剤は、中枢神経系及び末梢神経系のシナプスで神経伝達物質アセチルコリンの作用を遮断する抗コリン剤である。治療剤は、神経伝達物質アセチルコリンが神経細胞の受容体に結合するのを選択的に遮断し、したがって、胃腸管、尿路、肺、及び体の他の多くの部分に存在する平滑筋の不随意運動の原因である副交感神経インパルスを抑制する。抗コリン作用薬は、中枢及び末梢神経系における特定の標的に従って、抗ムスカリン剤、神経節遮断薬、及び神経筋遮断薬の３つのカテゴリーに分類される。抗コリン薬は、めまい、錐体外路症状、胃腸障害（例えば、消化性潰瘍、下痢、幽門けいれん、憩室炎、潰瘍性大腸炎、吐き気、嘔吐）、泌尿生殖器疾患（例えば、膀胱炎、尿道炎、前立腺炎）、不眠症、呼吸器疾患（例えば、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患［ＣＯＰＤ］）、過敏な迷走神経に起因する洞性徐脈を含む、様々な症状の治療に使用される。抗コリン剤の非限定的な例としては、アトロピン（アトロペン）、ベラドンナアルカロイド、メシル酸ベンズトロピン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ（登録商標））、クリジニウム、シクロペントレート（Ｃｙｃｌｏｇｙｌ）、ダリフェナシン（Ｅｎａｂｌｅｘ）、ジサイロミン、フェソテロジン（トビエース（登録商標））、フラボキサート（Ｕｒｉｓｐａｓ（登録商標））、グリコピロレート、ホマトロピン臭化水素酸塩、ヒヨスチアミン（Ｌｅｖｓｉｎｅｘ）、イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））、オルフェナドリン、オキシブチニン（ＤｉｔｒｏｐａｎＸＬ（登録商標））、プロパンテリン（プロ・バンサイン（登録商標））、スコポラミン、メトスコポラミン、ソリフェナシン（ＶＥＳＩｃａｒｅ（登録商標））、チオトロピウム（スピリーバ（登録商標））、トルテロジン（Ｄｅｔｒｏｌ（登録商標））、トリヘキシフェニジル、及びトロスピウムが含まれる。
［０２３２］ いくつかの実施態様では、他の治療剤は粘液溶解薬である。粘液溶解薬は、肺、気管支、及び気管を含む上気道及び下気道からの粘液の除去を助けることができる。粘液活性薬には、去痰薬、粘液溶解薬、粘液調節薬、及びムコキネティクスが含まれる。これらの薬は、粘液の過剰分泌又は濃縮によって悪化する呼吸器疾患の治療に使用される。粘液溶解薬の非限定的な例には、アセチルシステイン（Ｍｕｃｏｍｙｓｔ、Ａｃｙｓ－５）、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エルドステイン、メシステイン、及びドルナーゼアルファが含まれる。
［０２３３］ いくつかの実施態様では、他の治療剤は抗ウイルス剤である。ほとんどの抗ウイルス薬は特定のウイルス感染症に使用されるが、広域スペクトルの抗ウイルス薬は広範囲のウイルスに対して効果的である。ほとんどの抗生物質とは異なり、抗ウイルス薬は、標的となる病原体を破壊するのではなく、その発育を阻害する。抗ウイルス薬としては、アダマンタン抗ウイルス薬、抗ウイルスブースター、抗ウイルス薬の組み合わせ、抗ウイルス性インターフェロン、ケモカイン受容体アンタゴニスト、インテグラーゼ鎖転移阻害剤、種々の抗ウイルス薬、ノイラミニダーゼ阻害剤、ＮＮＲＴＩ、ＮＳ５Ａ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、及びプリンヌクレオシドが挙げられる。現在入手可能な抗ウイルス薬のほとんどは、ＨＩＶ、ヘルペスウイルス、Ｂ型及びＣ型肝炎ウイルス、Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルスに対処するのに役立つように設計されている。
［０２３４］ 抗ウイルス剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない：バラシクロビル、アシクロビル、ファムシクロビル、プリテリビル、ペンシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、シドフォビル、ホスカルネット、ダルナビル、グリチルリチン酸、グルタミン、ＦＶ－１００、ＡＳＰ２１５１、ｍｅ－６０９、ＡＳＰ２１５１、外用ＶＤＯ、ＰＥＧ製剤（Ｄｅｖｉｒｅｘ ＡＧ）、ビダラビン、シドフォビル、クロフェレマー（ＳＰ－３０３Ｔ）、ＥＰＢ－３４８、ＣＭＸ００１、Ｖ２１２、ＮＢ－００１、スクアリン酸、イオン性亜鉛、ソリブジン（ＡＲＹＳ－０１）、トリフルリジン、８８２Ｃ８７、メルリン（エタノールとグリコール酸の混合物）、ビタミンＣ、ＡＩＣ３１６、サラセニア・プルプレアを含むバーサベースゲル、ＵＢ－６２１、リジン、エドクスジン、ブリブジン、シタラビン、ドコサノール、トロマンタジン、レシキモド（Ｒ－８４８）、イミキモド、レシキモド、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、ＧＳＫ２０８１４１（ｇＤ２ｔ、ＧＳＫ糖タンパク質Ｄ（ｇＤ）－ミョウバン／モノホスホリル脂質Ａの３－脱アシル型）、帯状疱疹ＧＳＫ１４３７１７３Ａ、ｇＤ２－ＡＳ０４、Ｈａｖｒｉｘ（商標）、ｇＤ－ミョウバン、Ｚｏｓｔａｖａｘ／Ｚｏｓｔｅｒワクチン（Ｖ２１１、Ｖ２１２、Ｖ２１０）、ＨＳＶ５２９、ＨｅｒｐＶ（ＡＧ－７０７ ｒｈ－Ｈｓｃ７０多価ペプチド複合体）、ＶＣＬ－ＨＢＯ１、ＶＣＬ－ＨＭＯ１、ｐＰＪＶ７６３０、ＧＥＮ－００３、ＳＰＬ７０１３ゲル（ＶｉｖａＧｅｌ（商標））、ＧＳＫ３２４３３２Ａ、ＧＳＫ１４９２９０３Ａ、ＶａｒｉＺＩＧ（商標）、Ｖａｒｉｖａｘ、マラビロック、エンフビルチド、ビクリビロック、セニクリビロック、イバリズマブ、ホステムサビル（ＢＭＳ－６６３０６８）、イバリズマブ（ＴＭＢ－３５５、ＴＮＸ－３５５）、ＰＲＯ１４０、ｂｌ２抗体、ＤＣＭ２０５、ＤＡＲＰｉｎｓ、ヤギ抗体、バムラニビマブ（ＬＹ－ＣｏＶ５５５）、ＶＩＲ－５７６、エンフリビルチド（Ｔ－２０）、ＡＭＤ１１０７０、ＰＲ０５４２、ＳＣＨ－Ｃ、Ｔ－１２４９、シアノビリン、グリフィスセン、レクチン、ペンタフシド、ドルテグラビル、エルビテグラビル、ラルテグラビル、グロボイドナンＡ、ＭＫ－２０４８、ＢＩ２２４４３６、カボテグラビル、ＧＳＫ１２６５７４４、ＧＳＫ－５７２、ＭＫ－０５１８、アバカビル、ジダノシン、エムトリクタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソポロキシルフマル酸塩、ジドブジン、アプリシタビン、スタンピジン、エルブシタビン、ラシビル、アムドキソビル、スタブジン、ザルシタビン、フェスティナビル、ジデオキシシチジンｄｄＣ、アジドチミジン、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、エンテカビル、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン（ＴＭＣ－１２５）、ネビラピン、リルピビリン、ドラビリン、カラノライドＡ、カプラビリン、エピビル、アデホビル、ダピビリン、レルシビリン、アロブジン、エルブシタビン、ＴＭＣ－２７８、ＤＰＣ－０８３、アムドキソビル、（－）－ベータ－Ｄ－２，６－ジアミノプリンジオキソラン、ＭＩＶ－２１０（ＦＬＧ）、ＤＦＣ（デクセルブシタビン）、ジオキソランチミジン、Ｌ６９７６３９、アテビルジン（Ｕ８７２０１Ｅ）、ＭＩＶ－１５０、ＧＳＫ－６９５６３４、ＧＳＫ－６７８２４８、ＴＭＣ－２７８、ＫＰ１４６１、ＫＰ－１２１２、ロデノシン（ＦｄｄＡ）、５－［（３，５－ジクロロフェニル）チオ］－４－イソプロピル－１－（４－ピリジルメチル）イミダゾール－２－メタノールカルバミン酸、（－）－Ｉ２－Ｄ－２，６－ジアミノプリンジオキソラン、ＡＶＸ－７５４、ＢＣＨ－１３５２０、ＢＭＳ－５６１９０（（４Ｓ）－６－クロロ－４－［（１Ｅ）－シクロプロピルエテニル］－３，－４－ジヒドロ－４－トリフルオロメチル－２（１Ｈ）－キナゾリノン）、ＴＭＣ－１２０、Ｌ６９７６３９、アタザナビル、ダルナビル、コビシスタット、ガリデシビル、ジスルフィラム、ＡＳＣ０９Ｆ（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）、ナファモスタット、塩酸ゲムシタビン、アモジアキン、メフロキン、ロペラミド、レスベラトロール、クロロキン、ニタゾキサニド、シクロスポリンＡ、アリスポリビル、ダサチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、ラパマイシン、サラカチニブ、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、フルフェナジン、チエチルペラジン、プロメタジン、テイコプラニン誘導体、ミコフェノール酸、シルベストロール、回復期血漿、バロキサビルマルボキシル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル、ロピナビル、アンプレナビル、テリナビル（ＳＣ－５２１５１）、ドロキシナビル、エムトリバ、インビラーゼ、アゲネラーゼ、ＴＭＣ－１２６、モゼナビル（ＤＭＰ－４５０）、ＪＥ－２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ－７５６４２３、ＫＮＩ－２７２、ＤＰＣ－６８１、ＤＰＣ－６８４、ＢＭＳ１８６３１８、ドロキシナビル（ＳＣ－５５３８９ａ）、ＤＭＰ－３２３、ＫＮＩ－２２７、１－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］－６－（フェニルチオ）－チミン、ＡＧ－１８５９、ＲＯ－０３３－４６４９、Ｒ－９４４、ＤＭＰ－８５０、ＤＭＰ－８５１、ブレカナビル（ＧＷ６４０３８５）、ノノキシノール－９、ドデシル硫酸ナトリウム、Ｓａｖｖｙ（１．０％ Ｃ３１Ｇ）、ＢｕｆｆｅｒＧｅｌ（登録商標）、カラギーナン、ＶｉｖａＧｅｌ（登録商標）、ＰＲＯ－２０００、別名ＰＲＯ２０００／５、ナフタレン２－スルホネートポリマー、又はポリナフタレンスルホネート、アンホテリシンＢ、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、クラリスロマイシン、ダウノルビシン、フルコナゾール、ドキソルビシン、アニデュラファンギン、免疫グロブリン、ガンマグロブリン、ドロナビノール、酢酸メゲストロール、アトバコン、リファブチン、ペンタミジン、グルクロン酸トリメトレキサート、ロイコボリン、アリトレチノインゲル、エリスロポエチン、ヒドロキシルアパタイトカルシウム、ポリ－Ｌ－乳酸、ソマトロピンｒＤＮＡ、イトラコナゾール、パクリタキセル、ボリコナゾール、シドフォビル、ホミビルセン、アジスロマイシン、ルキソリチニブ、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標））、サリルマブ（ケブザラ（登録商標））、ベビリマット、ＴＲＩＭ５アルファ、Ｔａｔ拮抗薬、トリコサンチン、アブザイム、カラノライドＡ、セラゲニン、シアノビリン－Ｎ、ジアリールピリミジン、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ホスカルネット、グリフィスシン、ヒドロキシカルバミド、ミルテフォシン、ポルトマント阻害剤、シトビリン、セリシクリブ、相乗エンハンサー、ｔｒｅリコンビナーゼ、ジンクフィンガータンパク質転写因子、ＫＰ－１４６１、ＢＩＴ２２５、アプラビロック、アテビルジン、ブレカナビル、カプラビリン、デクセルブシタビン、エミビリン、レルシビリン、ロデノシン、ロビリド、ホミビルセン、グリチルリチン酸（抗炎症、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害）、亜鉛塩、硫酸セルロース、シクロデキストリン、デキストリン－２－硫酸、ＮＣＰ７阻害剤、ＡＭＤ－３１００、ＢＭＳ－８０６、ＢＭＳ－７９３、Ｃ３１Ｇ、カラギーナン、ＣＤ４－ＩｇＧ２、酢酸フタル酸セルロース、ｍＡｂ ２Ｇ１２、ｍＡｂ ｂｌ２、Ｍｅｒｃｋ １６７、植物レクチン、ポリ硫酸ナフタレン、ポリスルホスチレン、ＰＲＯ２０００、ＰＳＣ－ランテス、ＳＣＨ－Ｃ、ＳＣＨ－Ｄ、Ｔ－２０、ＴＭＣ－１２５、ＵＣ－７８１、ＵＫ－４２７、ＵＫ－８５７、キャラガード（ＰＣ－５１５）、ブリンシドホビル（ＣＭＸ００１）、ジドブジン、ウイルス特異的細胞傷害性Ｔ細胞、イドクスウリジン、ポドフィロトキシン、リファンピシン、メチサゾン、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ－Ａ）、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、リバビリン（コペガス、レベトール（登録商標）、ビラゾール）、モロキシジン、プレコナリル、ＢＣＸ４４３０、タリバビリン（ビラミジン、ＩＣＮ３１４２）、ファビピラビル（アビガン（登録商標））、リンタトリモド、イバシタビン、（５－ヨード－２’－デオキシシチジン）、メチサゾン（メチサゾン）、アンプリゲン、アトリプラ（登録商標）、コンビビル、イムノビル、ネクサビル、トリジビル、ツルバダ、ラルニブジン、ジデオキシアデノシン、フロクスウリジン、イドズリジン、イノシンプラノベックス、２’－デオキシ－５－（メチルアミノ）ウリジン、ジゴキシン、イミキモド、インターフェロンIII型、インターフェロンII型、インターフェロンI型、ティーツリーオイル、グリチルリチン酸、フィアルリジン、テルビブジン、アデホビル、エテカビル、ラルニブジン、クレブジン、アスナプレビル、ボセプレビル、ファルダプレビル、グラゾプレビル、パリタプレビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標））、テラプレビル、シメプレビル、ソホスブビル、ＡＣＨ－３１０２、ダクラタスビル、デレオブビル、エルバスビル、レディパスビル、ＭＫ－３６８２、ＭＫ－８４０８、サマタスビル、オムビタスビル、エンテカビル、エルダーベリーサンブカス、ウミフェノビル、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ピロールポリアミド、又はそれらの塩、溶媒和物、及び／又は組み合わせ。
［０２３５］ いくつかの実施態様では、抗ウイルス剤は、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標））、ＩＦＮ（例えば、ＩＦＮ－α２ａ又はＩＦＮ－α２ｂなどのＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ）、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル（タミフル（登録商標））、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル（アビガン（登録商標））、ラニナミビル、リバビリン（コペガス、レベトール（登録商標）、ビラゾール）、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
［０２３６］ いくつかの実施態様では、Ｌｉ及びＣｌｅｒｃｑ（「２０１９新型コロナウイルス（２０１９－ｎＣｏＶ）の治療オプション」、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０２０年２月１０日；補足表１を含む）に記載されている治療剤のいずれかは、ＩＬ－２２二量体と組み合わせて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（例えば、ＳＡＲＳ）、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ（例えば、ＭＥＲＳ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）、Ｈ１Ｎ１（例えば、Ｈ１Ｎ１豚インフルエンザ）、又はＨ５Ｎ１（例えば、Ｈ５Ｎ１鳥インフルエンザ）による感染などのウイルス感染に関連する臓器損傷又は不全の治療のために、本明細書に記載の他の治療剤として使用することができる。その内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
［０２３７］ いくつかの実施態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連するウイルス誘発性臓器損傷又は不全を治療する場合、他の治療剤は、レムデシビル（ベクルリー（登録商標））、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、回復期血漿、バムラニビマブ（ＬＹ－ＣｏＶ５５５）、ＬＹ－ＣｏＶ０１６、カシリビマブ及びイムデビマブ（ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２）、ＡＺＤ７４４２、ＶＩＲ－７８３１、ＢＲＩＩ－１９６、ＢＲＩＩ－１９８、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、錠剤など）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入によるＩＦＮ－α２ａ又はＩＦＮ－α２ｂ）、ファビピラビル、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連するウイルス誘発性臓器損傷又は不全を治療する場合、他の治療剤は、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標））及びＩＦＮ－α（例えば、吸入を介するＩＦＮ－α２ａ又はＩＦＮ－α２ｂ）である。いくつかの実施態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に関連するウイルス誘発性臓器損傷又は不全を治療する場合、他の治療剤はレムデシビル（ベクルリー（登録商標））である。
［０２３８］ いくつかの実施態様では、Ｈ１Ｎ１又はＨ５Ｎ１感染に関連するウイルス誘発性臓器損傷又は不全を治療する場合、他の治療剤は、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ファビピラビル、ウミフェノビル（アルビドール（登録商標））、テイコプラニン誘導体、ベンゾヘテロ環アミン誘導体、ピリミジン、バロキサビルマルボキシル、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標）、例えば、錠剤）、ＩＦＮ－α（例えば、吸入によるＩＦＮ－α２ａ、ＩＦＮ－α２ｂ）、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施態様では、Ｈ１Ｎ１又はＨ５Ｎ１感染に関連するウイルス誘発性臓器損傷又は不全を治療する場合、他の治療剤は、ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標））及びＩＦＮ－α（例えば、吸入を介するＩＦＮ－α２ａ又はＩＦＮ－α２ｂ）である。いくつかの実施態様では、Ｈ１Ｎ１又はＨ５Ｎ１感染に関連するウイルス誘発性臓器損傷又は不全を治療する場合、他の治療剤はオセルタミビルである。
［０２３９］ レムデシビル（ＧＳ－５７３４又はベクルリー（登録商標））は、エボラウイルス病（第１相、ＮＣＴ０３７１９５８６）及びマールブルグウイルス感染症のための治療薬としてＧｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓによって開発された抗ウイルス薬であり、新規ヌクレオチドアナログプロドラッグ（アデニン誘導体のホスホラミデートプロドラッグ）である。報告されている作用機序は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）を標的とし、非偏性鎖を終結させることである。また、呼吸器合胞体ウイルス、フニンウイルス、ラッサ熱ウイルス、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、及びコロナウイルス（ＭＥＲＳ及びＳＡＲＳウイルスを含む）など、より遠縁の一本鎖ＲＮＡウイルスに対する抗ウイルス活性も示している。最近、レムデシビルは少数の中国人患者において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対してかなり優れた抗ウイルス活性を示した。レムデシビルは以前、ＣＯＶＩＤ－１９を治療するための第３相試験（ＮＣＴ０４２５２６６４、ＮＣＴ０４２５７６５６）が実施され、現在、ＣＯＶＩＤ－１９による入院を必要とする患者の治療のためにＦＤＡによって承認された最初で唯一の抗ウイルス薬である。
［０２４０］ ファビピラビル（Ｔ－７０５又はアビガン（登録商標））は、日本でインフルエンザを治療するために承認されているグアニンアナログである。インフルエンザ、エボラ、黄熱病、チクングニア熱、ノロウイルス、エンテロウイルスなどのＲＮＡウイルスのＲｄＲｐを効果的に阻害することができる。現在、ＣＯＶＩＤ－１９をバロキサビルマルボキシル（ＣｈｉＣＴＲ２００００２９５４４）と組み合わせて、又はＩＦＮ－α（ＣｈｉＣＴＲ２００００２９６００）と組み合わせて治療する無作為化試験が行われている。
［０２４１］ リバビリンは、ＨＣＶ及びＲＳＶ感染症を治療するために承認されているグアニン誘導体である。その薬物標的は ＲｄＲｐであり、報告されている機序は、ウイルスのＲＮＡ合成とｍＲＮＡキャッピングを阻害することである。リバビリンは現在、ペグ化インターフェロンと組み合わせてＣＯＶＩＤ－１９を治療するための無作為化臨床試験（ＣｈｉＣＴＲ２００００２９３８７）と、ＳＡＲＳの無作為化臨床試験（ＮＣＴ００５７８８２５）が行われている。リバビリンは、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、及びＣＯＶＩＤ－１９を治療することが期待されている。
［０２４２］ ガリデシビル（ＢＣＸ４４３０）は、ＲｄＲｐを標的とするアデノシンアナログである。その報告されている機序は、非偏性ＲＮＡ鎖を終結させることによってウイルスＲＮＡポリメラーゼ機能を阻害することである。ガリデシビルは現在、マールブルグウイルス（ＮＣＴ０３８００１７３）の治療について第１相、黄熱病（ＮＣＴ０３８９１４２０）の治療について第Ｉ相の段階にある。ガリデシビルは、広域スペクトルの抗ウイルス剤（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＩＡＶ）であると期待されている。
［０２４３］ ジスルフィラムは、慢性アルコール依存症に対して承認されたプロテアーゼ阻害剤である。細胞実験において、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶのパパイン様プロテアーゼ（ＰＬｐｒｏ）を阻害することが報告されている。
［０２４４］ ロピナビルは、ＨＩＶ感染症に対して承認されたプロテアーゼ阻害剤である。現在、ＣＯＶＩＤ－１９を治療するための第３相試験（ＮＣＴ０４２５２２７４、ＮＣＴ０４２５１８７１、ＮＣＴ０４２５５０１７、ＣｈｉＣＴＲ２００００２９５３９）、及びＭＥＲＳを対象とする第２／３相試験（ＮＣＴ０２８４５８４３）が行われている。報告されている作用機序は、３ＣＬｐｒｏを阻害することである。ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＰＶによる感染症を治療することが期待されている。
［０２４５］ リトナビルは、ＨＩＶ感染症に対して承認されたプロテアーゼ阻害剤である。現在、ＣＯＶＩＤ－１９を治療するための第３相試験（ＮＣＴ０４２５５０１７、ＮＣＴ０４２６１２７０）、及びＭＥＲＳを対象とする第２／３相試験（ＮＣＴ０２８４５８４３）が行われている。報告されている作用機序は、３ＣＬｐｒｏを阻害することである。ＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症を治療することが期待されている。
［０２４６］ ロピナビル／リトナビル（ＬＰＶ／ｒ；カレトラ（登録商標））は、ＨＩＶ／ＡＩＤＳを治療及び予防するための固定用量の併用薬である。これは、ロピナビルと低用量のリトナビルを組み合わせたものである。一般的な副作用には、下痢、嘔吐、疲労感、頭痛、及び筋肉痛などが挙げられる。重度の副作用には、膵炎、肝機能障害、及び高血糖が含まれ得る。投与経路には、経口摂取する錠剤、カプセル、又は溶液が含まれ得る。
［０２４７］ グリフィスシンは紅藻由来のレクチンであり、現在、ＨＩＶ感染の予防のための第１相試験が行われている（ＮＣＴ０２８７５１１９及びＮＣＴ０４０３２７１７）。報告されている作用機序は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶスパイク糖タンパク質に結合し、ウイルスの侵入を阻害することである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染症の治療が期待されている。
［０２４８］ インターフェロン（ＩＦＮ）は、ウイルス感染に応答して宿主細胞によって産生されるシグナル伝達分子のグループである。ＩＦＮはサイトカインに属している。ＩＦＮは、ウイルス感染から細胞を保護し、免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞、マクロファージ）を活性化し、抗原提示をアップレギュレートすることによって（主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）抗原の発現を増加させることによって）宿主の防御を高めることができる。Ｉ型ＩＦＮ、ＩＩ型ＩＦＮ、及びＩＩＩ型ＩＦＮの３つのクラスのＩＦＮがある。一部のＩＦＮは、転移性腎細胞癌（ＩＦＮ－α２ａ）、メラノーマ（ＩＦＮ－α２ｂ）、多発性硬化症（ＩＦＮβ１ａ、ＩＦＮβ１ｂ）、及び慢性肉芽腫性疾患（ＩＦＮ－γ）に対して承認されている。ＩＦＮαはＩ型ＩＦＮに属している。主に形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）によって産生され、ウイルス感染に対する自然免疫に関与している。感染患者の先天的な抗ウイルス反応を刺激することにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療することが期待されている。
［０２４９］ オセルタミビル（タミフル（登録商標））は、インフルエンザＡ型及びインフルエンザＢ型（インフルエンザ）を治療及び予防するために使用される抗ウイルス剤である。一部のＨ１Ｎ１及びＨ５Ｎ１患者は、オセルタミビル治療に耐性があることが判明した。ザナミビル（リレンザ（登録商標））は、インフルエンザＡ型及びインフルエンザＢ型（インフルエンザ）を治療及び予防するために使用される抗ウイルス剤である。２００９年にＨ１Ｎ１を治療するために使用された。ペラミビル（ラピバブ（登録商標））は、インフルエンザを治療及び予防するために使用される抗ウイルス剤（ノイラミニダーゼ阻害剤）である。一部のＨ１Ｎ１患者は、Ｈ２７５ＹＮＡ変異により、ペラミビルの阻害が大幅に低減した。
［０２５０］ クロロキンは、マラリアや特定のアメーバ感染症を治療するための承認された免疫調節剤である。これは、細胞内輸送及びウイルス融合イベントを妨害すると思われるリソソマトロピックな塩基であると報告されている。現在、ＣＯＶＩＤ－１９（ＣｈｉＣＴＲ２００００２９６０９）の非盲検試験が行われている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療することが期待されている。ニタゾキサニドは下痢の治療薬として承認されている。報告されている作用機序は、宿主の自然免疫応答を誘導してインターフェロンを産生させることである。広域スペクトルの抗ウイルス剤（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルス）であると期待されている。
［０２５１］ いくつかの実施態様では、他の治療剤は抗線維化剤である。いくつかの実施態様では、抗線維化剤は、ニンテダニブ、ピルフェニドン、及びＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）からなる群から選択される。
［０２５２］ いくつかの実施態様では、他の治療剤は、ウイルスに結合してそれらの破壊を助ける抗体などの抗体である。いくつかの実施態様では、抗体は、バムラニビマブ（ＬＹ－ＣｏＶ５５５）、ＬＹ－ＣｏＶ０１６、カシリビマブ及びイムデビマブ（ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２）、ＡＺＤ７４４２、ＶＩＲ－７８３１、ＢＲＩＩ－１９６、ＢＲＩＩ－１９８、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。バムラニビマブは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がヒト細胞に侵入して感染するのをブロックするように設計されている。２０２０年１１月９日、ＦＤＡは、入院のリスクが高い１２歳以上の患者の軽度又は中等度のＣＯＶＩＤ－１９を治療するために、バムラニビマブのＥＵＡを発行した。ＲＥＧＮ－ＣＯＶ２は、カシリビマブとイムデビマブで作られた抗体カクテルである。２０２０年１１月２１日、ＦＤＡは、入院のリスクが高い１２歳以上の患者の軽度又は中等度のＣＯＶＩＤ－１９を治療するために、カシリビマブとイムデビマブを併用するＥＵＡを発行した。より多くのデータが収集されている。
［０２５３］ いくつかの実施態様では、他の治療剤はワクチンである。いくつかの実施態様では、ワクチンはＣＯＶＩＤ－１９ワクチンである。いくつかの実施態様では、ワクチンは、トジナメラン（コミナティ（登録商標）；Ｐｆｉｚｅｒ－ＢｉｏＮＴｅｃｈワクチン）及びｍＲＮＡ－１２７３（ＣＸ－０２４４１４；Ｍｏｄｅｒｎａワクチン）などのＲＮＡワクチン；ＢＢＩＢＰ－ＣｏｒＶ（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ製）などの従来の不活化ワクチン、ＢＢＶ１５２（ＢｈａｒａｔＢｉｏｔｅｃｈ製）、ＣｏｒｏｎａＶａｃ（Ｓｉｎｏｖａｃ製）、及びＷＩＢＰ（Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ製）；スプートニクＶ（ＧａｍａｌｅｙａＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅ製）、ＡＺＤ１２２２（Ｏｘｆｏｒｄ－ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａワクチン）、Ａｄ５－ｎＣｏＶ（ＣａｎＳｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ製）などのウイルスベクターワクチン；ＥｐｉＶａｃＣｏｒｏｎａ（Ｖｅｃｔｏｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ製）などのペプチドワクチンからなる群から選択される。
［０２５４］ いくつかの実施態様では、第２の治療は、心臓、腎臓、肝臓、肺などの機能障害又は不全など、特定の臓器機能障害に対する現在の治療のいずれかを含むことができる。いくつかの実施態様では、第２の治療は、呼吸不全に対する現在の治療のいずれかを含むことができ、これには、限定されないが、酸素マスクを使用して患者の酸素レベルを増加させること、人工呼吸器を使用した機械的酸素供給、又は、最も深刻なケースでは、患者の血液を体外に循環させ、人工的に酸素を追加することを含む体外膜型酸素化（ＥＣＭＯ）が含まれる。いくつかの実施態様では、第２の治療は、心臓再同期療法（ＣＲＴ）又は両室ペーシング、補助人工心臓（ＶＡＤ）、及び心臓除細動器を含むがこれらに限定されない、うっ血性心不全の現在の治療のいずれかを含むことができる。いくつかの実施態様では、第２の治療は、透析などの腎不全に対する現在の治療のいずれかを含むことができる。
［０２５５］ 本発明の任意のＩＬ－２２二量体を、患者への同時又は順次投与のための単位剤形において１つ又は複数の追加の活性治療剤と組み合わせることが可能である。併用療法は、同時又は順次レジメンとして投与され得る。順次に投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与され得る。
［０２５６］ 本明細書に記載のＩＬ－２２二量体と１つ又は複数の他の活性治療剤（又は第２の治療）との同時投与は、治療的有効量のＩＬ－２２二量体及び１つ又は複数の他の活性治療剤（又は第２の治療の有効性）の両方が患者の体内に存在するように、一般に、ＩＬ－２２二量体と１つ又は複数の他の活性治療剤（又は第２の治療）との同時又は順次投与を指す。
［０２５７］ 同時投与は、１つ又は複数の他の活性治療剤（又は第２の治療）の単位用量の投与の前又は後に、本明細書に記載のＩＬ－２２二量体の単位用量を投与することを含み、例えば、１つ又は複数の他の活性治療剤（又は第２の治療）の投与の数秒、数分、又は数時間以内のＩＬ－２２二量体の投与を含む。例えば、ＩＬ－２２二量体の単位用量を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に１つ又は複数の他の活性治療剤（又は第２の治療）の単位用量を投与することができる。あるいは、単位用量の１つ又は複数の他の治療剤（又は第２の治療）を最初に投与し、続いて単位用量のＩＬ－２２二量体を数秒又は数分以内に投与することができる。場合によっては、最初に本発明のＩＬ－２２二量体の単位用量を投与し、続いて数時間（例えば、１～１２時間）後に、１つ又は複数の他の活性治療剤の単位用量を投与することが望ましい場合がある。それ以外の場合では、最初に１つ又は複数の他の活性治療剤（又は第２の治療）の単位用量を投与し、続いて数時間（例えば、１～１２時間）後に、本発明のＩＬ－２２二量体の単位用量を投与することが望ましい場合がある。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、他の治療剤又は第２の治療の投与の前又は後に投与され、例えば、５分、１０分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、２日、３日、４日、５日、６日、１週間又はそれ以上のいずれか、他の治療剤又は第２の治療の投与の前又は後に投与される。
［０２５８］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、他の治療剤又は第２の治療と同時に投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、他の治療剤又は第２の治療の後に投与される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、他の治療剤又は第２の治療の前に投与される。
［０２５９］ 併用療法は「相乗効果（ｓｙｎｅｒｇｙ）」及び「相乗効果（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ）」を提供する可能性があり、すなわち、有効成分を一緒に使用した場合に達成される効果は、薬剤（又は治療法）を別々に使用した場合の効果の合計よりも大きい。有効成分が、（１）併用製剤において共製剤化され、投与又は送達されるか；（２）別々の製剤として交互に若しくは並行して送達されるか；又は（３）他のレジメンにより送達される場合、相乗効果が得られる可能性がある。交互療法において送達される場合、例えば別々の錠剤、丸薬若しくはカプセルで、又は別々の注射器での異なる注射によって、薬剤（又は治療）が順次に投与若しくは送達されると、相乗効果が得られる場合がある。一般に、交互療法では、各活性成分の有効用量が順次に、すなわち連続的に投与されるのに対し、併用療法では、２つ以上の活性成分の有効用量が一緒に投与される。相乗的抗ウイルス効果とは、組み合わせの個々の薬剤の予想される純粋に相加的な効果よりも大きい抗ウイルス効果を意味する。
ＩＩＩ． 調製方法
［０２６０］ 本明細書に記載のＩＬ－２２二量体は、組換えＤＮＡ技術などの当技術分野で公知のタンパク質発現及び精製方法のいずれかによって調製することができる。ＩＬ－２２二量体をコードするＤＮＡ配列は完全に合成することができる。そのような配列を得た後、適切な発現ベクターにクローニングし、適切な宿主細胞にトランスフェクトする。トランスフェクトされた宿主細胞を培養し、上清を回収して精製し、本発明のＩＬ－２２二量体を得る。
［０２６０］ 本明細書に記載のＩＬ－２２二量体は、組換えＤＮＡ技術などの当技術分野で公知のタンパク質発現及び精製方法のいずれかによって調製することができる。ＩＬ－２２二量体をコードするＤＮＡ配列は完全に合成することができる。そのような配列を得た後、適切な発現ベクターにクローニングし、適切な宿主細胞にトランスフェクトする。トランスフェクトされた宿主細胞を培養し、上清を回収して精製し、本発明のＩＬ－２２二量体を得る。
［０２６１］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体サブユニット又はＩＬ－２２二量体（例えば、図１）をコードする単離された核酸は、発現ベクター、ウイルスベクター、又はクローニングベクターなどのベクターに、既知の技術を用いて制限部位に挿入される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体サブユニット（又はＩＬ－２２二量体）をコードする単一ヌクレオチド配列が、クローニング又は発現ベクターに挿入される。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体をコードするヌクレオチド配列及び担体タンパク質をコードするヌクレオチド配列は、ヌクレオチド配列がタンパク質として発現される場合に連続したポリペプチドが形成されるような方法で、クローニング又は発現ベクターに別々に挿入され得る。いくつかの実施態様では、リンカーをコードするヌクレオチド配列、二量体化ドメインをコードするヌクレオチド配列、及びＩＬ－２２単量体をコードするヌクレオチド配列は、ヌクレオチド配列がタンパク質として発現される場合に連続したポリペプチドが形成されるような方法で、クローニング又は発現ベクターに別々に挿入され得る。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体サブユニット（又はＩＬ－２２二量体）をコードするヌクレオチド配列は、Ｈｉｓタグ、ＦＬＡＧタグ、ＳＵＭＯタグ、ＧＳＴタグ、抗体タグ、又はＭＢＰタグを含むがこれらに限定されない、親和性タグ又は識別タグをコードするヌクレオチド配列に融合され得る。シグナル配列は、発現されたポリペプチドが宿主細胞の外に輸送されることを可能にするように選択され得る。いくつかの実施態様では、単離された核酸は、ポリペプチドのＮ末端で発現されるシグナルペプチドをコードする核酸配列をさらに含む。
［０２６２］ 核酸の発現のために、宿主細胞内での核酸の発現を可能にする既知の技術を使用して、ベクターを宿主細胞（例えば、真核細胞又は原核細胞）に導入することができる。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体又はＩＬ－２２単量体サブユニットをインビトロで発現させることができる。発現ベクターは、プロモーター配列、転写開始配列、エンハンサー配列、選択マーカー、及びシグナル配列を含むがこれらに限定されない、発現を制御するための様々な要素を含み得る。これらの要素は、当業者によって適切に選択され得る。例えば、プロモーター配列は、ベクター中のポリヌクレオチドの転写を促進するために選択され得る。適切なプロモーター配列にはＴ７プロモーター、Ｔ３プロモーター、ＳＰ６プロモーター、ベータアクチンプロモーター、ＥＦ１ａプロモーター、ＣＭＶプロモーター、及びＳＶ４０プロモーターが含まれるが、これらに限定されない。エンハンサー配列は、核酸の転写を増強するために選択され得る。選択可能マーカーは、ベクターが挿入された宿主細胞をそうでない宿主細胞から選択できるように選択することができ、例えば、選択可能マーカーは、抗生物質耐性を付与する遺伝子であり得る。
［０２６３］ ベクターを含む宿主細胞は、単離された核酸の発現又はクローニングに有用であり得る。発現宿主細胞は、ＩＬ－２２二量体を発現することができる任意の細胞であり得る。適切な宿主細胞には、原核細胞、真菌細胞、酵母細胞、又は哺乳動物細胞などの高等真核細胞が含まれるが、これらに限定されない。適切な原核発現宿主細胞には、大腸菌、エルウィニア、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、セラチア、赤痢菌、枯草菌、バチルス・リケニフォルミス、シュードモナス、及びストレプトマイセスが含まれるが、これらに限定されない。真菌又は酵母などの真核細胞も、ＩＬ－２２単量体サブユニットの発現に適している場合があり、例えば、サッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）、シゾサッカロミセス・ポンベ（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ）、クルイベロミセス・ラクティス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｌａｃｔｉｓ）、クルイベロミセス・フラジリス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）、クルイベロミセス・ワルティ（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｗａｌｔｉｉ）、クルイベロミセス・ドロソフィララム（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａｒｕｍ）、クルイベロミセス・サーモトレランス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ）、クルイヴェロミセス・マルシアヌス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｍａｒｘｉａｎｕｓ）、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）、ニューロスポラ・クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）、シュワンニオミセス（Ｓｃｈｗａｎｎｉｏｍｙｃｅｓ）、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）、トリポクラジウム（Ｔｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ）、シネココッカス（Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ）及びアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）が含まれるが、これらに限定されない。植物細胞又は藻類細胞、例えば、クラミドモナスなどもＩＬ－２２単量体サブユニットの発現に適している可能性がある。多細胞生物に由来する真核細胞、例えば、しかしこれに限定されないが、ショウジョウバエＳ２及びスポドプテラＳｆ９などの無脊椎動物細胞、又はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＣＯＳ細胞、ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ２９３細胞など）、マウス精巣栄養膜細胞、ヒト肺細胞、及びマウス乳がん細胞などの哺乳動物細胞もＩＬ－２２単量体サブユニットの発現に適している可能性がある。高等真核細胞、特に多細胞生物に由来する細胞は、グリコシル化ポリペプチドの発現に使用することができる。適切な高等真核細胞には、無脊椎動物細胞及び昆虫細胞、並びに脊椎動物細胞が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体サブユニット又はＩＬ－２２二量体を発現するために使用される宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
［０２６４］ ベクターは、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介送達、リン酸カルシウム沈殿法、カチオン性脂質媒介送達、リポソーム媒介トランスフェクション、電気穿孔法、微粒子銃、受容体媒介遺伝子送達、ポリリジン、ヒストン、キトサン、及びペプチドによって媒介される送達を含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている任意の適切な方法を使用して宿主細胞に導入することができる。目的のベクターの発現のための細胞のトランスフェクション及び形質転換の標準的な方法は、当技術分野で周知である。いくつかの実施態様では、宿主細胞は、第１のポリペプチド（例えば、第１のＩＬ－２２単量体サブユニット）をコードする第１のベクター及び第２のポリペプチド（例えば、第２のＩＬ－２２単量体サブユニット）をコードする第２のベクターを含む。いくつかの実施態様では、宿主細胞は、第１のポリペプチド（例えば、第１のＩＬ－２２単量体サブユニット）及び第２のポリペプチド（例えば、第２のＩＬ－２２単量体サブユニット）をコードする単離された核酸を含む単一のベクターを含む。
［０２６５］ ＩＬ－２２単量体サブユニット（又はＩＬ－２２二量体）クローニングプラスミドが宿主細胞に形質転換又はトランスフェクトされた後、ベクターを含む宿主細胞を培養し、ＩＬ－２２単量体サブユニット（又はＩＬ－２２二量体）を細胞培養から回収する。単離された宿主細胞は、ベクターに挿入された単離された核酸の発現を可能にする条件下で培養される。ポリヌクレオチドの発現に適した条件には、限定されないが、適切な培地、培地中の宿主細胞の適切な密度、必要な栄養素の存在、補充因子の存在、適切な温度と湿度、及び微生物汚染がないことが挙げられる。いくつかの実施態様では、必要に応じて、従来の栄養培地上で増殖させ、タンパク質発現を誘導することができる。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体サブユニット（又はＩＬ－２２二量体）の発現は、誘導を必要としない。当業者であれば、発現の目的に応じて適宜、好適な条件を選択することができる。
［０２６６］ いくつかの実施態様では、宿主細胞中で発現されるポリペプチド（例えば、ＩＬ－２２単量体サブユニット）は、二量体を形成し、したがって本明細書に記載のＩＬ－２２二量体を産生することができる。いくつかの実施態様では、宿主細胞中で発現されるポリペプチドは、ホモ二量体であるポリペプチド複合体を形成することができる。いくつかの実施態様では、宿主細胞は、第１のポリペプチド（例えば、第１のＩＬ－２２単量体サブユニット）及び第２のポリペプチド（例えば、第２のＩＬ－２２単量体サブユニット）を発現し、第１のポリペプチド及び第２のポリペプチドは、ヘテロ二量体（例えば、ヘテロ二量体ＩＬ－２２二量体）であるポリペプチド複合体を形成することができる。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体サブユニットは、酸化化合物（過酸化水素又は触媒金属など）、ＵＶ光、又は化学架橋剤（ホルムアルデヒド、１，６－ビスマレイミドヘキサン、１，３－ジブロモ－２－プロパノール、ビス（２－クロロエチル）スルフィド、又はグルタルアルデヒドなど）を供給することによるなど、さらなる誘導を必要とするであろう。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体の形成は誘導を必要としない。
［０２６７］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、宿主細胞内で形成され得る。例えば、二量体は、関連する酵素及び／又は補因子の助けを借りて宿主細胞内で形成され得る。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２二量体は、細胞外に分泌され得る。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体サブユニット及び第２のＩＬ－２２単量体サブユニットは、宿主細胞から分泌され、宿主細胞の外側でＩＬ－２２二量体を形成し得る。
［０２６８］ いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体サブユニット及び第２のＩＬ－２２単量体サブユニットを別々に発現させ、二量体化させて、適切な条件下でＩＬ－２２二量体を形成することができる。例えば、第１のＩＬ－２２単量体サブユニット及び第２のＩＬ－２２単量体サブユニットを適切な緩衝液中で組み合わせることができ、第１のＩＬ－２２単量体サブユニット及び第２のＩＬ－２２単量体サブユニットが、疎水性相互作用などの適切な相互作用を介して二量体化することを可能にする。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体サブユニット及び第２のＩＬ－２２単量体サブユニットは、第１のＩＬ－２２単量体サブユニットと第２のＩＬ－２２単量体サブユニットの二量体化を促進することができる、酵素及び／又は補因子を含有する適切な緩衝液中で組み合わされ得る。いくつかの実施態様では、第１のＩＬ－２２単量体サブユニット及び第２のＩＬ－２２単量体サブユニットを適切なビヒクル中で組み合わせ、適切な試薬及び／又は触媒の存在下でそれらを互いに反応させることができる。
［０２６９］ 発現されたＩＬ－２２単量体サブユニット及び／又はＩＬ－２２二量体は、任意の適切な方法を使用して収集することができる。ＩＬ－２２単量体サブユニット及び／又はＩＬ－２２二量体は、ペリプラズム空間において細胞内で発現され得るか、又は細胞の外側で培地中に分泌され得る。ＩＬ－２２単量体サブユニット及び／又はＩＬ－２２二量体が細胞内で発現している場合、ＩＬ－２２単量体サブユニット及び／又はＩＬ－２２二量体を含む宿主細胞を溶解し、ＩＬ－２２単量体サブユニット及び／又はＩＬ－２２二量体を、遠心分離又は限外濾過によって不要な破片を除去することによって溶解物から単離することができる。ＩＬ－２２単量体サブユニット及び／又はＩＬ－２２二量体が大腸菌のペリプラズム空間に分泌される場合、細胞ペーストは、酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）、ＥＤＴＡ、フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）などの薬剤の存在下で約３０分間解凍することができ、遠心分離によって細胞片を除去することができる（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：１６３－１６７（１９９２））。ＩＬ－２２単量体サブユニット及び／又はＩＬ－２２二量体が培地に分泌される場合、細胞培養の上清を収集し、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばＡｍｉｎｃｏｎ又はＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｅｌｌｉｃｏｎ限外濾過ユニットを使用して濃縮することができる。プロテアーゼ阻害剤及び／又は抗生物質は、タンパク質の分解及び／又は汚染された微生物の増殖を阻害するために、収集及び濃縮工程に含まれてもよい。
［０２７０］ 発現されたＩＬ－２２単量体サブユニット及び／又はＩＬ－２２二量体は、限定されないが、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、イオン交換カラムでのイオン交換分画、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、シリカでのクロマトグラフィー、ヘパリンセファロースでのクロマトグラフィー、陰イオン又は陽イオン交換樹脂（ポリアスパラギン酸カラムなど）でのクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、硫酸アンモニウム沈殿などの適切な方法によってさらに精製することができる（総説として、Ｂｏｎｎｅｒ，Ｐ．Ｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ．２００７；Ｊａｎｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，１９９８を参照のこと）。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体サブユニット及び／又はＩＬ－２２二量体は、アフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ウイルス不活性化、ウイルスろ過、ミックスモードクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣ、サイズ排除クロマトグラフィー、接線流ろ過、沈殿、又は超遠心分離を使用して精製され得る。いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体サブユニット及び／又はＩＬ－２２二量体を精製するために融合されたアフィニティータグは除去され得る。
［０２７１］ いくつかの実施態様では、ＩＬ－２２単量体サブユニット及び／又はＩＬ－２２二量体は、アフィニティークロマトグラフィーによって精製することができる。いくつかの実施態様では、プロテインＡクロマトグラフィー又はプロテインＡ／Ｇ（プロテインＡ及びプロテインＧの融合タンパク質）クロマトグラフィーは、抗体のＣＨ２ドメイン及び／又はＣＨ３ドメイン由来の成分を含む、ＩＬ－２２単量体サブユニット及び／又はＩＬ－２２二量体の精製に有用であり得る（Ｌｉｎｄｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．６２：１－１３（１９８３））；Ｚｅｔｔｌｉｔ，Ｋ．Ａ．，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｐａｒｔ Ｖ，５３１－５３５，２０１０）。いくつかの実施態様では、プロテインＧクロマトグラフィーは、ＩｇＧγ３重鎖を含む、ＩＬ－２２単量体サブユニット及び／又はＩＬ－２２二量体の精製に有用であり得る（Ｇｕｓｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．５：１５６７ １５７５（１９８６））。いくつかの実施態様では、プロテインＬクロマトグラフィーは、κ軽鎖を含むＩＬ－２２単量体サブユニット及び／又はＩＬ－２２二量体の精製に有用であり得る（Ｓｕｄｈｉｒ，Ｐ．，Ａｎｔｉｇｅｎ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ２６，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，１９９５；Ｎｉｌｓｏｎ，Ｂ．Ｈ．Ｋ．ａｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７，２２３４－２２３９（１９９２））。アフィニティーリガンドが結合するマトリックスはアガロースであることが最も多いが、他のマトリックスも利用可能である。コントロールドポアガラス又はポリ（スチレンジビニル）ベンゼンなどの機械的に安定したマトリックスは、アガロースで達成できるよりも速い流速と短い処理時間を可能にする。ＩＬ－２２単量体サブユニット又はＩＬ－２２二量体が追加のＣＨ３ドメインを含む場合、Ｂａｋｅｒｂｏｎｄ ＡＢＸ樹脂（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，Ｎ．Ｊ．）が精製のために有用である。
［０２７２］ ＩＬ－２２二量体の例示的な調製方法は、２０１１年８月３０日にＧｅｎｅｒｏｎ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｔｄ．（現Ｅｖｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｌｔｄ）によって出願された特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／０７９１２４を参照することができ、その全体が参照により本明細書に援用される。
実施例
［０２７３］ 以下の実施例は、本発明を純粋に例示することを意図しており、したがって、本発明をいかなる形でも限定するものであると考えるべきではない。以下の実施例及び詳細な説明は、限定ではなく、例示のために提供される。実験方法の詳細が記載されていない実施態様については、そのような方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９）に記載されたものなどの従来の条件に従って、又は製造業者によって示唆されたように実施される。
［０２７３］ 以下の実施例は、本発明を純粋に例示することを意図しており、したがって、本発明をいかなる形でも限定するものであると考えるべきではない。以下の実施例及び詳細な説明は、限定ではなく、例示のために提供される。実験方法の詳細が記載されていない実施態様については、そのような方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９）に記載されたものなどの従来の条件に従って、又は製造業者によって示唆されたように実施される。
実施例１．Ｈ１Ｎ１感染マウスモデルに対する組換えＩＬ－２２二量体（Ｆ－６５２）の抗ウイルス剤との併用による治療効果に関する研究
方法
［０２７４］ Ｆ－６５２は、それぞれが配列番号２４に示される配列を含む２つの単量体サブユニットからなる組換えＩＬ－２２二量体である。
方法
［０２７４］ Ｆ－６５２は、それぞれが配列番号２４に示される配列を含む２つの単量体サブユニットからなる組換えＩＬ－２２二量体である。
［０２７５］ メスのＢＡＬＢ／ｃマウス（５～６週齢、体重範囲１５～１８ｇ）を無作為に３つの群（各１４匹）に分け、モデル対照群、オセルタミビル投与群、（Ｆ－６５２＋オセルタミビル）投与群とした。
［０２７６］ 全ての動物は、０日目にインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１（「Ｈ１Ｎ１」；Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０７／２００９株）点鼻により１×ＬＤ５０、すなわちマウスあたり１０４ＴＣＩＤ５０の用量で曝露された。試験薬又はプラセボは、ウイルス曝露の２時間後から投与された。オセルタミビル治療群では、動物にオセルタミビル（タミフル（登録商標）、ロシュ）を３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回連続５日間胃内投与した。（Ｆ－６５２＋オセルタミビル）治療群では、動物にオセルタミビル（タミフル（登録商標）、ロシュ）を３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回、連続５日間胃内投与し、Ｆ－６５２（０．０５％Ｔｗｅｅｎ８０を含むＰＢＳ溶液中）を３０μｇ／ｋｇの用量で２日おきに合計６回静脈内注射した。モデル対照群には、等量のビヒクルを静脈内注射した。
［０２７７］ 動物の生存率と臨床症状を毎日モニターし、記録した。５日目に、各群から６匹のマウスを選択して安楽死させ、肺組織を採取した。そのうち、３つの肺組織を固定し、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を行った。肺細胞の変化が観察され、病理学的スコアが得られた。他の３つの肺組織は、ウイルス力価を調べた。試験終了時（１４日目）に、全てのマウスを安楽死させた。肺組織を採取、固定し、Ｈ＆Ｅ染色を行った。肺細胞の変化が観察され、病理学的スコアが得られた。
結果
［０２７８］ 研究終了時、モデル対照群のマウスの生存率は５０％（４／８）、オセルタミビル治療群のマウスの生存率は６２．５％（５／８）であった。（Ｆ－６５２＋オセルタミビル）治療群のマウスの生存率は７５％（６／８）で、オセルタミビル治療群及びモデル対照群よりも高かった。図４を参照のこと。
［０２７８］ 研究終了時、モデル対照群のマウスの生存率は５０％（４／８）、オセルタミビル治療群のマウスの生存率は６２．５％（５／８）であった。（Ｆ－６５２＋オセルタミビル）治療群のマウスの生存率は７５％（６／８）で、オセルタミビル治療群及びモデル対照群よりも高かった。図４を参照のこと。
［０２７９］ ウイルス曝露後５日目に、モデル対照群の平均ウイルス力価はｌｏｇ１０
３．６１ＴＣＩＤ５０、オセルタミビル治療群の平均ウイルス力価はｌｏｇ１０
２．５０ＴＣＩＤ５０、（Ｆ－６５２＋オセルタミビル）治療群の平均ウイルス力価はｌｏｇ１０
２．５６ＴＣＩＤ５０であった。オセルタミビル治療群と（Ｆ－６５２＋オセルタミビル）治療群の平均ウイルス力価は、モデル対照群よりも低かった。
［０２８０］ 薬物投与後５日目に、オセルタミビル治療群の総病理学的スコアの平均は、モデル対照群のそれと比較して一定の減少を示した。（Ｆ－６５２＋オセルタミビル）治療群の総病理学的スコアの平均は９．００±２．００で、オセルタミビル治療群のそれ（１０．６７±３．５１）よりも低かった。図１を参照のこと。
［０２８１］ 試験終了時（１４日目）に、オセルタミビル治療群の総病理学的スコアの平均は、モデル対照群のそれと比較して一定の減少を示した。（Ｆ－６５２＋オセルタミビル）治療群の総病理学的スコアの平均は１４．６７±１．６３で、オセルタミビル治療群のそれ（１５．４０±１．９５）よりも低かった。図２を参照のこと。
［０２８２］ ５日目（図５Ａ－５Ｃ）と１４日目（図６Ａ－６Ｃ）の肺組織の組織病理学的評価と形態学的変化は、モデル対照群（図５Ａ及び６Ａ）と比較して、オセルタミビル治療群（図５Ｂ及び６Ｂ）において肺損傷が低減したことを示した。肺損傷の程度は、（Ｆ－６５２＋オセルタミビル）治療群でさらに低減した（図５Ｃ及び６Ｃ）。
［０２８３］ これらの結果は、オセルタミビル治療単独で、インフルエンザウイルス（Ｈ１Ｎ１など）感染のマウスモデルにおける死亡率、ウイルス力価、及び肺の病理学的損傷を低減することができることを示した。オセルタミビル治療と組み合わせたＦ－６５２のさらなる静脈内投与は、オセルタミビル単独療法と比較して、インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１Ｎ１）感染のマウスモデルにおいて死亡率をさらに低下させ、肺損傷を改善する可能性がある。したがって、結果は、オセルタミビルとＦ－６５２の併用療法が、インフルエンザウイルス（例えば、Ｈ１Ｎ１）感染によって誘発される死亡率と肺損傷を低減させ、肺組織の修復を促進することができることを示した。
実施例２．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による重度のＣＯＶＩＤ－１９（重度の肺炎など）の治療における組換えＩＬ－２２二量体（Ｆ－６５２）の、従来の抗ウイルスレジメンとの併用による無作為化対照試験
研究の説明
［０２８４］ これは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による重度のＣＯＶＩＤ－１９（重度の肺炎など）の患者における従来の抗ウイルスレジメンと併用したＦ－６５２（組換えヒトＩＬ－２２ ＩｇＧ２－Ｆｃ）の安全性と有効性を調べるための無作為対照試験である。重度の肺炎患者の肝臓、腎臓、及びその他の臓器機能に対するＦ－６５２の効果が評価される。この患者集団におけるＦ－６５２の治療バイオマーカーも調査されている。Ｆ－６５２は、配列番号２４に示す配列をそれぞれ含む２つの単量体サブユニットからなる組換えＩＬ－２２二量体である。
研究の説明
［０２８４］ これは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による重度のＣＯＶＩＤ－１９（重度の肺炎など）の患者における従来の抗ウイルスレジメンと併用したＦ－６５２（組換えヒトＩＬ－２２ ＩｇＧ２－Ｆｃ）の安全性と有効性を調べるための無作為対照試験である。重度の肺炎患者の肝臓、腎臓、及びその他の臓器機能に対するＦ－６５２の効果が評価される。この患者集団におけるＦ－６５２の治療バイオマーカーも調査されている。Ｆ－６５２は、配列番号２４に示す配列をそれぞれ含む２つの単量体サブユニットからなる組換えＩＬ－２２二量体である。
［０２８５］ 研究デザイン：従来の抗ウイルスレジメンと組み合わせた治験薬と、従来の抗ウイルスレジメンと組み合わせたプラセボとの間の多施設、対照、単盲検。
［０２８６］ 治療群：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染による重度のＣＯＶＩＤ－１９（重症肺炎など）の患者を募集し、実験群（Ｆ－６５２＋従来の抗ウイルスレジメン）と対照群（プラセボ＋従来の抗ウイルスレジメン）に１：１の比率で無作為に割り当てる。患者は、従来の抗ウイルスレジメン（ロピナビル／リトナビル（カレトラ（登録商標））錠剤＋ＩＦＮ－α吸入）に加えて、無作為化後１日目に静脈内注入により３０μｇ／ｋｇのＦ－６５２（実験群）若しくはプラセボ（対照群）のいずれかを投与され、又は無作為化後８日目と１５日目に静脈内注入により３０μｇ／ｋｇのＦ－６５２（実験群）若しくはプラセボ（対照群）のいずれかを投与される。
［０２８７］ 研究プロセス：患者スクリーニング時、７日目、１４日目、２１日目に、肺機能改善評価（臨床症状及びＣＩＰＳスコア）、肝機能評価（ＭＥＬＤ、ＬＩＬＬＥスコア）、急性生理学的及び慢性健康評価（ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア）、並びに急性腎障害評価（ＡＫＩのＲＩＦＬＥ分類）が測定される。治験責任医師は、１４日目又は２１日目の臨床検査指標（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２核酸検査で陰性かどうか）、肺機能の改善、及び様々な臨床指標に基づいて、患者が退院できるかどうかを判断する。それでも入院が必要な場合は、延長された期間が記録されるであろう。無作為化後、３０日目に最後の来院が完了する。無作為化後９０日目に、臨床予後及び転帰を電話インタビューによって評価する。
［０２８８］ 追加の臨床指標には、呼吸数のベースラインからの変化；脈拍数のベースラインからの変化；収縮期血圧のベースラインからの変化；拡張期血圧のベースラインからの変化；体温のベースラインからの変化；酸素飽和度のベースラインからの変化；心電図（ＥＣＧ）で測定したＲＲ、ＱＲＳ、ＰＲ、ＱＴ、及びＱＴｃＦ間隔のベースラインからの変化；心電図（ＥＣＧ）で測定した心拍数のベースラインからの変化；及び血液学パラメータに臨床検査異常のある参加者の数が含まれる。
［０２８９］ Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、ＴＮＦ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、再生膵島由来タンパク質３アルファ（Ｒｅｇ３Ａ）、ＦＩＢ、及びＥＧＦＲの血清レベルの変化も測定される。
有効性目標
［０２９０］ 主要有効性エンドポイント：臨床的回復時間（治療開始から発熱、呼吸数、指の酸素飽和度が正常レベルに回復し、少なくとも７２時間咳が軽減するまで）；７日目、１４日目、及び２１日目の肺機能（ＣＰＩＳスコア）の改善。
［０２９０］ 主要有効性エンドポイント：臨床的回復時間（治療開始から発熱、呼吸数、指の酸素飽和度が正常レベルに回復し、少なくとも７２時間咳が軽減するまで）；７日目、１４日目、及び２１日目の肺機能（ＣＰＩＳスコア）の改善。
［０２９１］ 二次有効性エンドポイント：７日目、１４日目、２１日目の肝機能（ＭＥＬＤ、リールスコア）の改善；３０日生存率；３０日間の患者の改善率；治療と観察のためにＩＣＵに移送された患者の数；ＩＣＵ滞在のための入院期間；患者の総入院期間；７日目、１４日目、及び２１日目の急性腎障害の評価；７日目、１４日目、及び２１日目の急性生理学的及び慢性健康評価；臓器不全の症例数と割合；同時感染症例の数と割合；凝固機能、総ビリルビン、血清クレアチニン、クレアチニンクリアランスなどの改善；ＣＴＣＡＥ５．０によるグレードＩＩを超える胃腸の有害事象の減少。追加の副次的評価項目には、臨床的改善までの時間、２４時間維持される早期警告スコア２（ＮＥＷＳ２）≦２として定義；臨床状態の７カテゴリー順序尺度でベースラインと比較して少なくとも２つのカテゴリーが改善するまでの時間（時間枠：ベースラインから最大６０日）を含めることができる。
安全目標
［０２９２］ 主要安全性エンドポイント：発生率、種類、治験薬との関連性、及び重症度を含む有害事象。
［０２９２］ 主要安全性エンドポイント：発生率、種類、治験薬との関連性、及び重症度を含む有害事象。
［０２９３］ 二次安全性エンドポイント：身体検査及びバイタルサインの変化；臨床検査及び１２誘導心電図（ＥＣＧ）の変化；ＥＣＧにより測定したＲＲ、ＱＲＳ、ＰＲ、ＱＴ、及びＱＴｃＦ間隔のベースラインからの変化。
［０２９４］ 探索的バイオマーカー測定：ＣＲＰ、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、ＴＮＦ、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、Ｒｅｇ３Ａ、ＦＩＢ、及びＥＧＦＲの血清レベルの変化。追加のバイオマーカー測定値には、ベースラインでの抗薬物抗体（ＡＤＡ）の陽性率、及び研究中のＡＤＡの発生率が含まれる。
実施例３．内皮機能障害に対する組換えＩＬ－２２二量体（Ｆ－６５２）の治療効果の研究
［０２９５］ この実施例で提供されるのは、Ｆ－６５２は、内皮機能障害を軽減し、リポ多糖（ＬＰＳ）損傷の状況で内皮グリコカリックス（「ＥＧＸ」；内皮を管腔的に覆い、内皮透過性を調節する膜結合型プロテオグリカンと糖タンパク質のネットワーク）を保護することを実証する結果である。また、Ｆ－６５２の保護効果が内皮細胞におけるＴＬＲ４経路のダウンレギュレーションによって媒介されることを示唆する結果も提供される。ＴＬＲ４経路は、ウイルス感染及びＬＰＳ損傷の状況において活性化される。（Ｏｌｅｊｎｉｋ，Ｊ．，Ｈｕｍｅ，Ａ．Ｊ．，＆Ｍｕｅｈｌｂｅｒｇｅｒ，Ｅ．（２０１８）．“Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｔｏｏ ｍｕｃｈ ｏｆ ａ ｇｏｏｄ ｔｈｉｎｇ．”ＰＬｏＳ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，１４（１２），ｅ１００７３９０）。したがって、本明細書で提供される結果は、個体におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全の予防又は治療におけるＩＬ－２２治療の役割を支持する（Ｍｉｎａｋｏ Ｙａｍａｏｋａ－Ｔｏｊｏ．“Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｌｙｃｏｃａｌｙｘ ｄａｍａｇｅ ａｓ ａ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｐａｔｈｙ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９，”Ｂｉｏｍｅｄ Ｊ．２０２０；４３（５）：３９９－４１３）。
［０２９５］ この実施例で提供されるのは、Ｆ－６５２は、内皮機能障害を軽減し、リポ多糖（ＬＰＳ）損傷の状況で内皮グリコカリックス（「ＥＧＸ」；内皮を管腔的に覆い、内皮透過性を調節する膜結合型プロテオグリカンと糖タンパク質のネットワーク）を保護することを実証する結果である。また、Ｆ－６５２の保護効果が内皮細胞におけるＴＬＲ４経路のダウンレギュレーションによって媒介されることを示唆する結果も提供される。ＴＬＲ４経路は、ウイルス感染及びＬＰＳ損傷の状況において活性化される。（Ｏｌｅｊｎｉｋ，Ｊ．，Ｈｕｍｅ，Ａ．Ｊ．，＆Ｍｕｅｈｌｂｅｒｇｅｒ，Ｅ．（２０１８）．“Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｔｏｏ ｍｕｃｈ ｏｆ ａ ｇｏｏｄ ｔｈｉｎｇ．”ＰＬｏＳ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，１４（１２），ｅ１００７３９０）。したがって、本明細書で提供される結果は、個体におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全の予防又は治療におけるＩＬ－２２治療の役割を支持する（Ｍｉｎａｋｏ Ｙａｍａｏｋａ－Ｔｏｊｏ．“Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｌｙｃｏｃａｌｙｘ ｄａｍａｇｅ ａｓ ａ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｐａｔｈｙ ｉｎ ＣＯＶＩＤ－１９，”Ｂｉｏｍｅｄ Ｊ．２０２０；４３（５）：３９９－４１３）。
方法
ＨＵＶＥＣ培養
［０２９６］ ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入した。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気の細胞培養インキュベーター内で、低血清増殖補助剤（ＬＳＧＳ）及びペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＭ２００培地を使用して、２％ゼラチンでコーティングした１０ｃｍプラスチック皿上で最初に増殖させた。細胞は、８０％コンフルエンスに達した後、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中の０．２５％トリプシンで消化することにより継代した。細胞は継代１～３の間の実験に使用された。グリコカリックスの定量化のために、ＨＵＶＥＣを２％ゼラチンでコーティングした４８ウェルプラスチック細胞培養プレートに、約８０％のコンフルエンスで播種した。Ｍ２００＋ＬＳＧＳ＋ペニシリン／ストレプトマイシンには、グリコカリックスの成長をサポートするために１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）が補充された。細胞を２４時間培養して、ＬＰＳ曝露前にグリコカリックスを発達させた。
ＨＵＶＥＣ培養
［０２９６］ ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入した。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気の細胞培養インキュベーター内で、低血清増殖補助剤（ＬＳＧＳ）及びペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＭ２００培地を使用して、２％ゼラチンでコーティングした１０ｃｍプラスチック皿上で最初に増殖させた。細胞は、８０％コンフルエンスに達した後、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中の０．２５％トリプシンで消化することにより継代した。細胞は継代１～３の間の実験に使用された。グリコカリックスの定量化のために、ＨＵＶＥＣを２％ゼラチンでコーティングした４８ウェルプラスチック細胞培養プレートに、約８０％のコンフルエンスで播種した。Ｍ２００＋ＬＳＧＳ＋ペニシリン／ストレプトマイシンには、グリコカリックスの成長をサポートするために１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）が補充された。細胞を２４時間培養して、ＬＰＳ曝露前にグリコカリックスを発達させた。
実験計画
［０２９７］ ＥＧＸに対するＦ－６５２の効果を調べるために、培養されたＨＵＶＥＣは、未処置の培地、１μｇ／ｍＬのＬＰＳ、１μｇ／ｍＬのＬＰＳと０．３７５μｇ／ｍＬのＦ－６５２、又は０．３７５μｇ／ｍＬのＦ－６５２単独のいずれかに合計２４時間曝露された。
［０２９７］ ＥＧＸに対するＦ－６５２の効果を調べるために、培養されたＨＵＶＥＣは、未処置の培地、１μｇ／ｍＬのＬＰＳ、１μｇ／ｍＬのＬＰＳと０．３７５μｇ／ｍＬのＦ－６５２、又は０．３７５μｇ／ｍＬのＦ－６５２単独のいずれかに合計２４時間曝露された。
グリコカリックスの定量
［０２９８］ Ｆ－６５２を含む又は含まないＬＰＳ曝露の完了後、濃縮ホルムアルデヒド溶液を培地に直接添加することによりＨＵＶＥＣを固定し、最終ホルムアルデヒド濃度を３．５％とした。１０分間固定した後、細胞を１％ＢＳＡを添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。次いで細胞を、１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中の２３μｇ／ｍＬのＷＧＡ及び２３μｇ／ｍＬの４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドールで、室温で２０分間、暗所で染色した。染色は、ＷＧＡが細胞質に浸透し、非表面層の染色と結果を混乱させることがないように、この短時間で行われた。次に、細胞をＰＢＳ中の１％ＢＳＡで２回洗浄し、Ｆｌｕｏｒｏ－Ｇｅｌ封入剤で覆った（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。グリコカリックスと核（４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール）は、同一条件下でＥＶＯＳ蛍光顕微鏡で画像化された。各条件で３つの画像が撮影され、画像あたり約１００個の細胞が含まれていた。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、各可視細胞の核を覆うグリコカリックスの蛍光強度を定量化した。
［０２９８］ Ｆ－６５２を含む又は含まないＬＰＳ曝露の完了後、濃縮ホルムアルデヒド溶液を培地に直接添加することによりＨＵＶＥＣを固定し、最終ホルムアルデヒド濃度を３．５％とした。１０分間固定した後、細胞を１％ＢＳＡを添加したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。次いで細胞を、１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中の２３μｇ／ｍＬのＷＧＡ及び２３μｇ／ｍＬの４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドールで、室温で２０分間、暗所で染色した。染色は、ＷＧＡが細胞質に浸透し、非表面層の染色と結果を混乱させることがないように、この短時間で行われた。次に、細胞をＰＢＳ中の１％ＢＳＡで２回洗浄し、Ｆｌｕｏｒｏ－Ｇｅｌ封入剤で覆った（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。グリコカリックスと核（４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール）は、同一条件下でＥＶＯＳ蛍光顕微鏡で画像化された。各条件で３つの画像が撮影され、画像あたり約１００個の細胞が含まれていた。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、各可視細胞の核を覆うグリコカリックスの蛍光強度を定量化した。
免疫蛍光によるＩＬ－２２Ｒａ１受容体の測定
［０２９９］ ＨＵＶＥＣは、ＰＢＳ中の３．５％ホルムアルデヒド中で１０分間固定された。次いで、細胞をＰＢＳ中の１％ＢＳＡで１時間ブロックした。次いで細胞を、ＰＢＳ中の１％ＢＳＡで１：１００に希釈したＩＬ－２２Ｒａ１に対する一次抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）中で一晩インキュベートした。次に細胞をＰＢＳで３回洗浄した。細胞を、０．１μｇ／ｍｌの４，６ジアミジノ－２フィリンドール（ＤＡＰＩ）（Ｓｉｇｍａ）と共にＰＢＳ中の１％ＢＳＡで１：５００に希釈した二次抗体、ヤギ抗マウスＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８（１：５００；インビトロジェン、Ａ２８１７５）と共に１時間インキュベートし、その後、ＰＢＳで３回洗浄した。次に、細胞をフルオロゲル封入剤でカバースリップし、ＥＶＯＳ蛍光顕微鏡で画像化した。蛍光強度は、ＩｍａｇｅＪを使用して定量化された。
［０２９９］ ＨＵＶＥＣは、ＰＢＳ中の３．５％ホルムアルデヒド中で１０分間固定された。次いで、細胞をＰＢＳ中の１％ＢＳＡで１時間ブロックした。次いで細胞を、ＰＢＳ中の１％ＢＳＡで１：１００に希釈したＩＬ－２２Ｒａ１に対する一次抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）中で一晩インキュベートした。次に細胞をＰＢＳで３回洗浄した。細胞を、０．１μｇ／ｍｌの４，６ジアミジノ－２フィリンドール（ＤＡＰＩ）（Ｓｉｇｍａ）と共にＰＢＳ中の１％ＢＳＡで１：５００に希釈した二次抗体、ヤギ抗マウスＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８（１：５００；インビトロジェン、Ａ２８１７５）と共に１時間インキュベートし、その後、ＰＢＳで３回洗浄した。次に、細胞をフルオロゲル封入剤でカバースリップし、ＥＶＯＳ蛍光顕微鏡で画像化した。蛍光強度は、ＩｍａｇｅＪを使用して定量化された。
ＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動による全ＳＴＡＴ３及びリン酸化ＳＴＡＴ３のウェスタンブロット
［０３００］ ＨＵＶＥＣを溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５Ｍ ＥＤＴＡ、１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、及びＨａｌｔ（商標）プロテアーゼ阻害剤カクテル）で溶解した。Ｂｉｏ－Ｒａｄタンパク質定量アッセイ（Ｂｉｏ－ＲａｄＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用してタンパク質を定量し、２０～５０μｇのタンパク質を、１００Ｖで実行される４～１２％勾配アクリルアミドゲルでのＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）によって分離した。次に、タンパク質を０．４５μｍＰＶＤＦメンブレンに３０Ｖで２時間転写した。メンブレンはトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭトリス塩基）、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、及び５％ウシ血清アルブミン（ブロッキング溶液）で１時間ブロックされ、続いて、ＴＢＳ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、及び３％ＢＳＡで希釈した一次抗体で一晩インキュベートし、１：５，０００に希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体で１時間インキュベートした。シグナル伝達物質及び転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）に使用される一次抗体はウサギモノクローナル抗体＃３０８３５Ｓ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）であり、リン酸化ＳＴＡＴ３（ｐ－ＳＴＡＴ３）に対する一次抗体はウサギモノクローナル抗体＃９１４５（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）であった。免疫反応性タンパク質は、Ｂｉｏ－ＲａｄＣｈｅｍｉＤｏｃ（商標）ＭＰ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍで画像化されたＥＣＬ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して検出された。
［０３００］ ＨＵＶＥＣを溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５Ｍ ＥＤＴＡ、１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、及びＨａｌｔ（商標）プロテアーゼ阻害剤カクテル）で溶解した。Ｂｉｏ－Ｒａｄタンパク質定量アッセイ（Ｂｉｏ－ＲａｄＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用してタンパク質を定量し、２０～５０μｇのタンパク質を、１００Ｖで実行される４～１２％勾配アクリルアミドゲルでのＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）によって分離した。次に、タンパク質を０．４５μｍＰＶＤＦメンブレンに３０Ｖで２時間転写した。メンブレンはトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭトリス塩基）、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、及び５％ウシ血清アルブミン（ブロッキング溶液）で１時間ブロックされ、続いて、ＴＢＳ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、及び３％ＢＳＡで希釈した一次抗体で一晩インキュベートし、１：５，０００に希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体で１時間インキュベートした。シグナル伝達物質及び転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）に使用される一次抗体はウサギモノクローナル抗体＃３０８３５Ｓ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）であり、リン酸化ＳＴＡＴ３（ｐ－ＳＴＡＴ３）に対する一次抗体はウサギモノクローナル抗体＃９１４５（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）であった。免疫反応性タンパク質は、Ｂｉｏ－ＲａｄＣｈｅｍｉＤｏｃ（商標）ＭＰ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍで画像化されたＥＣＬ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して検出された。
リアルタイム定量的逆転写ＰＣＲ
［０３０１］ ＲＮＡはＴｒｉｚｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて単離され、逆転写酵素（ＩＳＣＲＩＰＴ（登録商標）ＲＴスーパーミックス、Ｂｉｏ－Ｒａｄの商標で販売されている逆転写酵素ミックス）のテンプレートとして使用した。シアニン核酸色素ＩＱ ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を用いたリアルタイムＰＣＲによってｍＲＮＡを定量化し、内部対照遺伝子としてＰＰＩＡ ｍＲＮＡに対して正規化した。発現の相対的変化は、以前の研究で確立されたΔΔＣｔ法を使用して計算された。（Ｌｉｖａｋ ＫＪ，Ｓｃｈｍｉｔｔｇｅｎ ＴＤ．“Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄａｔａ ｕｓｉｎｇ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＰＣＲ ａｎｄ ｔｈｅ ２－ΔΔＣＴ ｍｅｔｈｏｄ．”Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；２５（４）：４０２－８）。
［０３０１］ ＲＮＡはＴｒｉｚｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて単離され、逆転写酵素（ＩＳＣＲＩＰＴ（登録商標）ＲＴスーパーミックス、Ｂｉｏ－Ｒａｄの商標で販売されている逆転写酵素ミックス）のテンプレートとして使用した。シアニン核酸色素ＩＱ ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を用いたリアルタイムＰＣＲによってｍＲＮＡを定量化し、内部対照遺伝子としてＰＰＩＡ ｍＲＮＡに対して正規化した。発現の相対的変化は、以前の研究で確立されたΔΔＣｔ法を使用して計算された。（Ｌｉｖａｋ ＫＪ，Ｓｃｈｍｉｔｔｇｅｎ ＴＤ．“Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄａｔａ ｕｓｉｎｇ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＰＣＲ ａｎｄ ｔｈｅ ２－ΔΔＣＴ ｍｅｔｈｏｄ．”Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；２５（４）：４０２－８）。
統計解析
［０３０２］ グリコカリックス染色強度及びＲＮＡレベルは平均値±標準誤差として提示され、群間の差はスチューデントのｔ検定によって解析された。０．０５未満のｐ値は、全ての検定で有意であると見なされた。
［０３０２］ グリコカリックス染色強度及びＲＮＡレベルは平均値±標準誤差として提示され、群間の差はスチューデントのｔ検定によって解析された。０．０５未満のｐ値は、全ての検定で有意であると見なされた。
結果
グリコカリックスの脱落
［０３０３］ グリコカリックスの強度の比較を図７Ａに示す。対照と比較した場合、ＬＰＳ曝露はグリコカリックスの分解を引き起こした（６．０９［対照］対５．１０［ＬＰＳ］任意の単位［ＡＵ］、ｐ＝０．０１）。しかし、ＬＰＳ及びＦ－６５２への曝露は、対照と比較してグリコカリックスの分解を引き起こさなかった（６．０９［対照］対５．８６［ＬＰＳ＋Ｆ－６５２］ＡＵ、ｐ＝０．２８）。Ｆ－６５２単独へのＨＵＶＥＣ曝露は、対照と比較してグリコカリックス脱落をもたらした（６．０９［対照］対５．０８［Ｆ－６５２］ＡＵ、ｐ＝０．０１）。グリコカリックス脱落は、Ｆ－６５２を含むＬＰＳと比較して、ＬＰＳのみに曝露されたＨＵＶＥＣでより悪かった（５．１０［ＬＰＳ］対５．８６［ＬＰＳ＋Ｆ－６５２］ＡＵ、ｐ＝０．００１）。蛍光顕微鏡の代表的な画像は、図７Ａに４つの群全てについて示されている。
グリコカリックスの脱落
［０３０３］ グリコカリックスの強度の比較を図７Ａに示す。対照と比較した場合、ＬＰＳ曝露はグリコカリックスの分解を引き起こした（６．０９［対照］対５．１０［ＬＰＳ］任意の単位［ＡＵ］、ｐ＝０．０１）。しかし、ＬＰＳ及びＦ－６５２への曝露は、対照と比較してグリコカリックスの分解を引き起こさなかった（６．０９［対照］対５．８６［ＬＰＳ＋Ｆ－６５２］ＡＵ、ｐ＝０．２８）。Ｆ－６５２単独へのＨＵＶＥＣ曝露は、対照と比較してグリコカリックス脱落をもたらした（６．０９［対照］対５．０８［Ｆ－６５２］ＡＵ、ｐ＝０．０１）。グリコカリックス脱落は、Ｆ－６５２を含むＬＰＳと比較して、ＬＰＳのみに曝露されたＨＵＶＥＣでより悪かった（５．１０［ＬＰＳ］対５．８６［ＬＰＳ＋Ｆ－６５２］ＡＵ、ｐ＝０．００１）。蛍光顕微鏡の代表的な画像は、図７Ａに４つの群全てについて示されている。
ＩＬ－２２Ｒａ１受容体とＳＴＡＴ３シグナル伝達
［０３０４］ インターロイキン２２受容体、アルファ１（ＩＬ－２２Ｒａ１）は、ＩＬ－２２受容体の２つのサブユニットの１つである。図７Ｂに示されるように、ＬＰＳ（ｐ＝０．１５）又はＦ－６５２（ｐ＝０．２５）単独への曝露は、対照と比較してＩＬ－２２Ｒａ１受容体発現に差異をもたらさなかった。ＬＰＳ及びＦ－６５２への曝露は、ＩＬ－２２Ｒａ１受容体の減少をもたらした（１．００［対照］対０．６９相対的発現［ＲＥ］、ｐ＝０．００１）。ＩＬ－２２Ｒａ１受容体の相対的発現は、ＬＰＳ及びＦ－６５２に曝露したＨＵＶＥＣと比較して、ＬＰＳのみに曝露したＨＵＶＥＣでは有意に違いはなかった（ｐ＝０．１０）。
［０３０４］ インターロイキン２２受容体、アルファ１（ＩＬ－２２Ｒａ１）は、ＩＬ－２２受容体の２つのサブユニットの１つである。図７Ｂに示されるように、ＬＰＳ（ｐ＝０．１５）又はＦ－６５２（ｐ＝０．２５）単独への曝露は、対照と比較してＩＬ－２２Ｒａ１受容体発現に差異をもたらさなかった。ＬＰＳ及びＦ－６５２への曝露は、ＩＬ－２２Ｒａ１受容体の減少をもたらした（１．００［対照］対０．６９相対的発現［ＲＥ］、ｐ＝０．００１）。ＩＬ－２２Ｒａ１受容体の相対的発現は、ＬＰＳ及びＦ－６５２に曝露したＨＵＶＥＣと比較して、ＬＰＳのみに曝露したＨＵＶＥＣでは有意に違いはなかった（ｐ＝０．１０）。
［０３０５］ 図８Ａは、Ｆ－６５２単独に曝露されたＨＵＶＥＣと比較した対照ＨＵＶＥＣにおけるリン酸化ＳＴＡＴ３の全ＳＴＡＴ３に対する比率を示す。Ｆ－６５２処置における全ＳＴＡＴ３に対するリン酸化ＳＴＡＴ３の比率は、対照と比較して、Ｆ－６５２処置におけるＨＵＶＥＣにおいて有意に高い（ｐ＝０．０１）。リン酸化ＳＴＡＴ３及び全ＳＴＡＴ３を定量化するＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動ウエスタンブロットの代表的な画像を、図８Ａの右側のパネルに示す。
メタロプロテイナーゼ
［０３０６］ マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、免疫応答において重要な役割を果たす。活性型ＭＭＰは免疫基質を修飾したり、膜貫通型受容体を切断することにより、細胞間コミュニケーションや細胞内シグナル伝達に影響を与える。ＭＭＰは、シンデカンなどの内皮細胞表面タンパク質を破壊することができ、ＥＧＸの異常を引き起こす。
［０３０６］ マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、免疫応答において重要な役割を果たす。活性型ＭＭＰは免疫基質を修飾したり、膜貫通型受容体を切断することにより、細胞間コミュニケーションや細胞内シグナル伝達に影響を与える。ＭＭＰは、シンデカンなどの内皮細胞表面タンパク質を破壊することができ、ＥＧＸの異常を引き起こす。
［０３０７］ ＬＰＳ（ｐ＝０．２３）又はＬＰＳとＦ－６５２（ｐ＝０．１８）によるＨＵＶＥＣの処置は、対照と比較してマトリックスメタロプロテイナーゼ－１（ＭＭＰ－１）の発現を有意に変化させなかった。ＬＰＳに曝露されたＨＵＶＥＣは、対照と比較して、ＭＭＰ－２（ｐ＝０．０５３）及びＭＭＰ－１４（ｐ＝０．０４）のレベルが高かったが、一方、ＬＰＳ及びＦ－６５２へのＨＵＶＥＣの曝露は、対照と比較して、ＭＭＰ－２（ｐ＝０．１２）及びＭＭＰ－１４（ｐ＝０．２９）の相対的発現の低下をもたらした。ＬＰＳ（ｐ＝０．２２）又はＬＰＳとＦ－６５２（ｐ＝０．４０）によるＨＵＶＥＣの処置は、対照と比較してＭＭＰ－９の発現を変化させなかった。Ｆ－６５２のみによる処置では、マトリックスメタロプロテイナーゼのレベルは変化しなかった。図８Ｂを参照のこと。
［０３０８］ ＭＭＰ－７レベルは、ＬＰＳ（１．１１［対照］対２．９９ＲＥ、ｐ＝０．０６）、ＬＰＳとＦ－６５２（１．１１［対照］対１．５３ＲＥ、ｐ＝０．１５）、Ｆ－６５２単独（１．１１［対照］対１．２３ＲＥ）で処置した場合、対照に比べて変化しなかった。ＬＰＳに曝露されたＨＵＶＥＣをＬＰＳ及びＦ－６５２に曝露されたＨＵＶＥＣと比較した場合、ＭＭＰ－９の相対的発現に違いはなかった（２．９９対１．５３ＲＥ、ｐ＝０．０９）。さらに、Ａディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ（ＡＤＡＭ）ドメイン１７（ＡＤＡＭ１７）のレベルは、ＬＰＳ（１．０９［対照］対２．４２ＲＥ、ｐ＝０．０６）、ＬＰＳ及びＦ－６５２（１．０９［対照］対１．２２ＲＥ、ｐ＝０．３１）又はＦ－６５２単独（１．０９［対照］対１．１４ＲＥ、ｐ＝０．４２）で処置した場合、対照と比較して変化しなかった。ＬＰＳに曝露されたＨＵＶＥＣをＬＰＳ及びＦ－６５２に曝露されたＨＵＶＥＣと比較した場合、ＡＤＡＭ１７の相対的発現に有意に違いはなかった（２．４２対１．２２ＲＥ、ｐ＝０．０５４）。
プログリコカリックス剤
［０３０９］ ＭＭＰの阻害は、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）の一種によって自然に起こる。メタロプロテイナーゼ１の組織阻害剤（ＴＩＭＰ１）は、様々なＨＵＶＥＣ曝露群間で違いはなかった。ＬＰＳ曝露のみと比較した場合、ＴＩＭＰ２レベルはＬＰＳ及びＦ－６５２を同時曝露されたＨＵＶＥＣにおいて低かった（１．４９対０．８２ＲＥ、ｐ＝０．０４）。ＴＩＭＰ２の他の全ての比較では、有意に違いはなかった（ＬＰＳ対対照；ＬＰＳ＋Ｆ－６５２対対照；又はＦ－６５２対対照）。エキソストシン－１はＥＧＸの再構成に関与している。エキソストシン－１（１．４９対０．８２ＲＥ、ｐ＝０．０４）及びエキソストシン－２（１．８８対０．９９ＲＥ、ｐ＝０．０１）のレベルは、ＬＰＳとＦ－６５２を同時に曝露したＨＵＶＥＣと比較して、ＬＰＳのみを曝露したＨＵＶＥＣにおいて有意に高かった。エキソストシン－２レベルは、対照と比較して、ＬＰＳのみに曝露されたＨＵＶＥＣにおいて有意に高かった（１．８８対１．０８ＲＥ、ｐ＝０．０２）。図９を参照のこと。
［０３０９］ ＭＭＰの阻害は、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）の一種によって自然に起こる。メタロプロテイナーゼ１の組織阻害剤（ＴＩＭＰ１）は、様々なＨＵＶＥＣ曝露群間で違いはなかった。ＬＰＳ曝露のみと比較した場合、ＴＩＭＰ２レベルはＬＰＳ及びＦ－６５２を同時曝露されたＨＵＶＥＣにおいて低かった（１．４９対０．８２ＲＥ、ｐ＝０．０４）。ＴＩＭＰ２の他の全ての比較では、有意に違いはなかった（ＬＰＳ対対照；ＬＰＳ＋Ｆ－６５２対対照；又はＦ－６５２対対照）。エキソストシン－１はＥＧＸの再構成に関与している。エキソストシン－１（１．４９対０．８２ＲＥ、ｐ＝０．０４）及びエキソストシン－２（１．８８対０．９９ＲＥ、ｐ＝０．０１）のレベルは、ＬＰＳとＦ－６５２を同時に曝露したＨＵＶＥＣと比較して、ＬＰＳのみを曝露したＨＵＶＥＣにおいて有意に高かった。エキソストシン－２レベルは、対照と比較して、ＬＰＳのみに曝露されたＨＵＶＥＣにおいて有意に高かった（１．８８対１．０８ＲＥ、ｐ＝０．０２）。図９を参照のこと。
血管内皮のカドヘリンレベル
［０３１０］ 血管内皮カドヘリン（ＶＥ－ＣＡＤ）は、内皮細胞間の接着結合の主要な構成要素である膜タンパク質である。これは、血管の完全性、内皮透過性、及び血管新生を調節するために重要である。炎症過程では、ＶＥ－ＣＡＤは循環中に排出される（ｓＶＥ－ＣＡＤ）。ＶＥ－ＣＡＤ ＲＮＡレベルは、対照と比較して、ＬＰＳのみに曝露されたＨＵＶＥＣにおいて高かった（１．９６対１．０６ＲＥ、ｐ＝０．０４８）。ＬＰＳのみで処置されたＨＵＶＥＣは、ＬＰＳ及びＦ－６５２に同時曝露されたＨＵＶＥＣよりも有意に高いＶＥ－ＣＡＤＲＮＡレベルを示した（１．９６対０．８１ＲＥ、ｐ＝０．０２）。ＬＰＳ及びＦ－６５２を同時曝露された（１．０６［対照］対０．８１ＲＥ、ｐ＝０．１８）ＨＵＶＥＣ、及びＦ－６５２のみ曝露された（１．０６［対照］対１．０１ＲＥ、ｐ＝０．４１）ＨＵＶＥＣは、対照と有意に違いはなかった。
［０３１０］ 血管内皮カドヘリン（ＶＥ－ＣＡＤ）は、内皮細胞間の接着結合の主要な構成要素である膜タンパク質である。これは、血管の完全性、内皮透過性、及び血管新生を調節するために重要である。炎症過程では、ＶＥ－ＣＡＤは循環中に排出される（ｓＶＥ－ＣＡＤ）。ＶＥ－ＣＡＤ ＲＮＡレベルは、対照と比較して、ＬＰＳのみに曝露されたＨＵＶＥＣにおいて高かった（１．９６対１．０６ＲＥ、ｐ＝０．０４８）。ＬＰＳのみで処置されたＨＵＶＥＣは、ＬＰＳ及びＦ－６５２に同時曝露されたＨＵＶＥＣよりも有意に高いＶＥ－ＣＡＤＲＮＡレベルを示した（１．９６対０．８１ＲＥ、ｐ＝０．０２）。ＬＰＳ及びＦ－６５２を同時曝露された（１．０６［対照］対０．８１ＲＥ、ｐ＝０．１８）ＨＵＶＥＣ、及びＦ－６５２のみ曝露された（１．０６［対照］対１．０１ＲＥ、ｐ＝０．４１）ＨＵＶＥＣは、対照と有意に違いはなかった。
Ｔｏｌｌ様受容体４シグナル伝達経路
［０３１１］ Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）は細菌のＬＰＳを認識する。骨髄分化型一次応答８８（ＭｙＤ８８）はＴＬＲ４によって利用され、炎症性サイトカイン遺伝子の誘導のためにＮＦ－κＢ及びＭＡＰＫを活性化する。Ｔｏｌｌインターロイキン１受容体ドメイン含有アダプタータンパク質（ＴＩＲＡＰ）は、ＭｙＤ８８をＴＬＲ４にリクルートするソーティングアダプターである。ＭｙＤ８８は、インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ－１）、ＩＲＡＫ－４、及びＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）をリクルートし、原型の炎症性転写因子ＮＦ－κＢの核移行をもたらす。ＴＩＲドメイン含有アダプタータンパク質誘導ＩＦＮβ（ＴＲＩＦ）は、Ｉ型ＩＦＮ産生を調節する転写因子インターフェロン調節因子３のＴＬＲ４介在活性化につながるＭｙＤ８８非依存性経路を介在する。ＴＲＩＦ関連アダプター分子（ＴＲＡＭ）は、ＴＬＲ４とＴＲＩＦを架橋するように特異的に作用する。Ｂ．Ｖｅｒｓｔａｋ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００９；２８４（３６）：２４１９２－２４２０３）を参照のこと。
［０３１１］ Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）は細菌のＬＰＳを認識する。骨髄分化型一次応答８８（ＭｙＤ８８）はＴＬＲ４によって利用され、炎症性サイトカイン遺伝子の誘導のためにＮＦ－κＢ及びＭＡＰＫを活性化する。Ｔｏｌｌインターロイキン１受容体ドメイン含有アダプタータンパク質（ＴＩＲＡＰ）は、ＭｙＤ８８をＴＬＲ４にリクルートするソーティングアダプターである。ＭｙＤ８８は、インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ－１）、ＩＲＡＫ－４、及びＴＮＦ受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）をリクルートし、原型の炎症性転写因子ＮＦ－κＢの核移行をもたらす。ＴＩＲドメイン含有アダプタータンパク質誘導ＩＦＮβ（ＴＲＩＦ）は、Ｉ型ＩＦＮ産生を調節する転写因子インターフェロン調節因子３のＴＬＲ４介在活性化につながるＭｙＤ８８非依存性経路を介在する。ＴＲＩＦ関連アダプター分子（ＴＲＡＭ）は、ＴＬＲ４とＴＲＩＦを架橋するように特異的に作用する。Ｂ．Ｖｅｒｓｔａｋ ｅｔ ａｌ．（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００９；２８４（３６）：２４１９２－２４２０３）を参照のこと。
［０３１２］ ＴＬＲ４ ｍＲＮＡは、全ての比較において有意に違いはなかった（図１０）。ＭＹＤ８８ ＲＮＡ発現は、ＬＰＳのみに曝露されたＨＵＶＥＣと比較して、ＬＰＳ及びＦ－６５２に同時曝露されたＨＵＶＥＣにおいて低かった（０．７２対１．４８ＲＥ、ｐ＝０．０３）。ＭＹＤ８８の他の全ての比較（ＬＰＳ対対照；ＬＰＳ＋Ｆ－６５２対対照；又はＦ－６５２対対照）では、有意に違いはなかった。同様に、ＴＩＲＡＰ ｍＲＮＡ発現は、ＬＰＳのみに曝露されたＨＵＶＥＣと比較して、ＬＰＳ及びＦ－６５２に同時曝露されたＨＵＶＥＣにおいて低かったが（０．８２対１．９２ＲＥ、ｐ＝０．０４）、他の全ての比較では有意に違いはなかった。さらに、ＩＲＡＫ４ ｍＲＮＡ発現は、ＬＰＳのみに曝露されたＨＵＶＥＣと比較して、ＬＰＳ及びＦ－６５２に同時曝露されたＨＵＶＥＣにおいて低かったが（０．８６対１．５１ＲＥ、ｐ＝０．０２）、他の全ての比較では有意に違いはなかった。図１０を参照のこと。図１１に示すように、ＴＲＡＭ、ＴＲＡＦ６、ＩＲＡＫ１、及びＴＲＩＦのレベルは、全ての群の比較において有意に違いはなかった。
議論
［０３１３］ 内皮機能障害とグリコカリックス脱落は、コロナウイルスなどのウイルスによって引き起こされるウイルス誘発損傷の顕著な後遺症である（Ｏｋａｄａ，Ｈ，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｓ，Ｈａｒａ，Ａ，Ｏｇｕｒａ，Ｓ，Ｔｏｍｉｔａ，Ｈ．“Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９：Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｌｙｃｏｃａｌｙｘ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．”Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０２０；００：ｅ１２６５４）。内皮グリコカリックス（ＥＧＸ）は、メタロプロテイナーゼ、ヘパラナーゼ、ヒアルロニダーゼなどのシェダーゼを含むいくつかの炎症メカニズムを介して分解される可能性がある。これは、血管透過性亢進、微小血管血栓症、及び白血球接着の増強に寄与する。この実施例では、Ｆ－６５２がＬＰＳ損傷後のＥＧＸの脱落を防ぐことを実証する結果を提供する。さらに、Ｆ－６５２がＴＬＲ４シグナル伝達経路のダウンレギュレーションを介してＥＧＸ脱落を低減させ得ることを示す結果を提供する。これらの結果は、個体のウイルス誘発性臓器損傷又は不全の治療におけるＦ－６５２の治療的役割を支持している。
［０３１３］ 内皮機能障害とグリコカリックス脱落は、コロナウイルスなどのウイルスによって引き起こされるウイルス誘発損傷の顕著な後遺症である（Ｏｋａｄａ，Ｈ，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｓ，Ｈａｒａ，Ａ，Ｏｇｕｒａ，Ｓ，Ｔｏｍｉｔａ，Ｈ．“Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｉｎｊｕｒｙ ｅｘａｃｅｒｂａｔｅｓ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９：Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｌｙｃｏｃａｌｙｘ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．”Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０２０；００：ｅ１２６５４）。内皮グリコカリックス（ＥＧＸ）は、メタロプロテイナーゼ、ヘパラナーゼ、ヒアルロニダーゼなどのシェダーゼを含むいくつかの炎症メカニズムを介して分解される可能性がある。これは、血管透過性亢進、微小血管血栓症、及び白血球接着の増強に寄与する。この実施例では、Ｆ－６５２がＬＰＳ損傷後のＥＧＸの脱落を防ぐことを実証する結果を提供する。さらに、Ｆ－６５２がＴＬＲ４シグナル伝達経路のダウンレギュレーションを介してＥＧＸ脱落を低減させ得ることを示す結果を提供する。これらの結果は、個体のウイルス誘発性臓器損傷又は不全の治療におけるＦ－６５２の治療的役割を支持している。
［０３１４］ 本明細書では、Ｆ－６５２がＥＧＸに対して保護効果を有することを示す結果が提供される。興味深いことに、ＥＧＸをＦ－６５２のみで処置するとＥＧＸ脱落が起こったが、内皮損傷（ＬＰＳ処置）の状況では、Ｆ－６５２は対照に対してＥＧＸ層を保存した（図７Ａ）。
［０３１５］ ＭＭＰは、様々なモデルの急性肺損傷及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＬＩ／ＡＲＤＳ）においてアップレギュレートされる。さらに、ＭＭＰはＥＧＸの分解に重要な役割を果たしている。その結果、Ｆ－６５２は、ＬＰＳで処置した細胞において、内皮機能障害を誘発するＭＭＰ－２及びＭＭＰ－１４の発現を統計的に有意に減少させることがわかった。この結果は、Ｆ－６５２が、さもなければ内皮機能障害を誘発する、ＬＰＳで処置した細胞におけるＭＭＰ－１及びＭＭＰ－９の発現を減少させ得ることを示唆しているが、この減少の有意性を確認するにはさらなる実験が必要である（図８Ｂ）。
［０３１６］ Ｆ－６５２とＬＰＳの同時曝露はＴＬＲ４発現を減少させなかったが、この炎症誘発性経路の複数のメディエーターをダウンレギュレートした。ＭＹＤ８８、ＴＩＲＡＰ、及びＩＲＡＫ４は全て、ＬＰＳ及びＦ－６５２の存在下で減少したＴＬＲ４経路の重要なメディエーターである。これらの結果は、ＩＬ－２２がＴＬＲ４メディエーターの発現を減少させることができるという証拠を提供する。この経路のダウンレギュレーションは、本研究で観察されたＭＭＰ－２とＭＭＰ－９の減少を説明し得る。さらに、この発見は、Ｆ－６５２が重度の感染症の新しい治療法になる可能性を強調している。
［０３１７］ 結論として、この研究は、Ｆ－６５２単独でＥＧＸ分解を誘発するが、損傷（ＬＰＳ損傷など）がある場合、Ｆ－６５２はＥＧＸ分解を緩和することを実証している。ＩＬ－２２Ｒａ１受容体は内皮細胞に存在し、リン酸化ＳＴＡＴ３経路を介してシグナルを伝達する。Ｆ－６５２のＥＧＸに対する保護効果は、メタロプロテイナーゼの減少とＴＬＲ４経路のダウンレギュレーションによって媒介されるようである。これらの発見は、重度のウイルス感染（コロナウイルス感染など）又は敗血症で発生する内皮症におけるＦ－６５２の潜在的な治療効果を示唆している。
実施例４．急性肺損傷のマウスモデルにおける内皮機能障害に対する組換えＩＬ－２２二量体（Ｆ－６５２）の治療効果の研究
［０３１８］ この実施例では、Ｆ－６５２がウイルス感染などのＡＲＤＳの前臨床モデルにおいて治療効果を有し得るという概念の証明を確立する結果が提供される。
［０３１８］ この実施例では、Ｆ－６５２がウイルス感染などのＡＲＤＳの前臨床モデルにおいて治療効果を有し得るという概念の証明を確立する結果が提供される。
方法
急性肺損傷とＦ－６５２治療
［０３１９］ チューレーン大学、施設内動物管理及び使用委員会（プロトコルＩＤ６０７）からの承認後（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）、同数のオスとメスの６～８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスに、ＬＰＳを気管内投与して急性肺損傷（ＡＬＩ）を与えた。イソフルランを使用して適切な深さの麻酔を得た後、高用量ＬＰＳ群（ＨＤＧ）は、１００μｇのＬＰＳを気管内投与された。ＬＰＳ投与の約３０分後、４μｇのＦ－６５２を尾静脈注射（ｎ＝１１）で投与し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を偽注射動物（ｎ＝８）と比較した。低用量ＬＰＳ群（ＬＤＧ）では、３３．３μｇのＬＰＳが気管内投与された。Ｆ－６５２を３０分後に再び投与し（ｎ＝９）、偽注射動物（ｎ＝９）と比較した。インターロイキン－２２：Ｆｃ（Ｆ－６５２）タンパク質は、２つのヒトＩＬ－２２分子がヒト免疫グロブリンＧ２のＦｃ部分に結合した組換え融合タンパク質（Ｆ－６５２）（Ｅｖｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）であり、分子の半減期を延長させている。
急性肺損傷とＦ－６５２治療
［０３１９］ チューレーン大学、施設内動物管理及び使用委員会（プロトコルＩＤ６０７）からの承認後（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）、同数のオスとメスの６～８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスに、ＬＰＳを気管内投与して急性肺損傷（ＡＬＩ）を与えた。イソフルランを使用して適切な深さの麻酔を得た後、高用量ＬＰＳ群（ＨＤＧ）は、１００μｇのＬＰＳを気管内投与された。ＬＰＳ投与の約３０分後、４μｇのＦ－６５２を尾静脈注射（ｎ＝１１）で投与し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を偽注射動物（ｎ＝８）と比較した。低用量ＬＰＳ群（ＬＤＧ）では、３３．３μｇのＬＰＳが気管内投与された。Ｆ－６５２を３０分後に再び投与し（ｎ＝９）、偽注射動物（ｎ＝９）と比較した。インターロイキン－２２：Ｆｃ（Ｆ－６５２）タンパク質は、２つのヒトＩＬ－２２分子がヒト免疫グロブリンＧ２のＦｃ部分に結合した組換え融合タンパク質（Ｆ－６５２）（Ｅｖｉｖｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）であり、分子の半減期を延長させている。
肺損傷の評価
［０３２０］ 安楽死及び気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）が、損傷後４日に実施された。吸入イソフルランで適切なレベルの麻酔を得た後、気管に２６ゲージの針を使用してカニューレを挿入し、１ｍＬのＰＢＳを使用して３回連続して洗浄してＢＡＬを行った。次に、左下葉の小さなセグメントを切除し、ＲＮＡ単離のために保存した。最後に、固定のために１ｃｃの４％パラホルムアルデヒドを肺に注入した。
［０３２０］ 安楽死及び気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）が、損傷後４日に実施された。吸入イソフルランで適切なレベルの麻酔を得た後、気管に２６ゲージの針を使用してカニューレを挿入し、１ｍＬのＰＢＳを使用して３回連続して洗浄してＢＡＬを行った。次に、左下葉の小さなセグメントを切除し、ＲＮＡ単離のために保存した。最後に、固定のために１ｃｃの４％パラホルムアルデヒドを肺に注入した。
［０３２１］ 次いで、ＢＡＬ液を５００×重力で５分間遠心分離した。遠心分離後のＢＡＬから細胞を採取し、細胞数を計測した。次に、細胞をガラススライドに貼り付け、ライト染色で染色した。ＢＡＬ上清中のタンパク質を定量化するために、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を行った。ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ ＦＬＵＯｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａプレートリーダーにおいて５９５ｎｍで吸光度を測定することにより、タンパク質を定量化した。さらに、ＢＡＬ上清を使用して、Ｍｉｌｌｉｐｌｅｘ Ｍｏｕｓｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ／Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｍａｇｎｅｔｉｃ ＢｅａｄＰａｎｅｌ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ）を使用して炎症誘発性サイトカインを測定した。測定される３２のサイトカインには、エオタキシン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球－単球コロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、インターフェロン－γ（ＩＦＮ－γ）、インターロイキン－１α（ＩＬ－１α）、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２（ｐ４０セグメント）、ＩＬ－１２（ｐ７０セグメント）、ＩＬ－１３、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、インターフェロン－γ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、ケラチノサイト化学誘引物質（ＫＣ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、リポ多糖誘導ＣＸＣケモカイン（ＬＩＸ）、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）、ガンマインターフェロン（ＭＩＧ）によって誘発されるモノカイン、ＭＩＰ－１α、マクロファージ炎症性タンパク質－１β／ＣＣＬ４（ＭＩＰ－１β）、ＭＩＰ－２、ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｕｐｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ｎｏｒｍａｌ Ｔ－ｃｅｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｐｒｅｓｕｍａｂｌｙ ｓｅｃｒｅｔｅｄ（ＲＡＮＴＥＳ）、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）が含まれる。ヒトＩＬ－２２は、ＩＬ－２２ヒトＥＬＩＳＡキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して測定した。マウスＩＬ－２２は、ＩＬ－２２ Ｍｏｕｓｅ／Ｒａｔ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して測定した。
組織病理学的評価
［０３２２］ 屠殺直後、右下葉の肺組織を４％パラホルムアルデヒドで固定し、切片に切断した。切片をヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。ＬＰＳによって誘発された肺損傷は、０～４の範囲の数値スコアリング尺度で盲検化されたレビューアによって評価された。切片における肺損傷の領域は、内膜肥厚、肺胞炎、及び肺胞腔内のタンパク性物質の存在の程度についてスコア化された。代表的な画像が撮影された。
［０３２２］ 屠殺直後、右下葉の肺組織を４％パラホルムアルデヒドで固定し、切片に切断した。切片をヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。ＬＰＳによって誘発された肺損傷は、０～４の範囲の数値スコアリング尺度で盲検化されたレビューアによって評価された。切片における肺損傷の領域は、内膜肥厚、肺胞炎、及び肺胞腔内のタンパク性物質の存在の程度についてスコア化された。代表的な画像が撮影された。
内皮グリコカリックス測定
［０３２３］ パラホルムアルデヒド固定肺セグメントを、Ｏｐｔｉｍａｌ Ｃｕｔｔｉｎｇ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（Ｏ．Ｃ．Ｔ）（Ｓａｋｕｒａ）で急速冷凍し、クライオスタット上で切片化した。次いで切片を、１％ＢＳＡを添加したＰＢＳでブロックした。次いで組織を、１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中の２３μｇ／ｍＬのＷＧＡ及び２３μｇ／ｍＬの４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドールで、室温で１時間、暗所で染色した。次に、切片をＰＢＳで３回洗浄し、Ｆｌｕｏｒｏ－Ｇｅｌ封入剤で覆った（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。グリコカリックスと核（４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール）は、同一条件下でオリンパスＢＸ５１蛍光顕微鏡で画像化された。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、条件ごとに３匹のマウスからの最低２０の関心領域から肺胞毛細血管におけるグリコカリックスの蛍光強度を定量化した。
［０３２３］ パラホルムアルデヒド固定肺セグメントを、Ｏｐｔｉｍａｌ Ｃｕｔｔｉｎｇ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（Ｏ．Ｃ．Ｔ）（Ｓａｋｕｒａ）で急速冷凍し、クライオスタット上で切片化した。次いで切片を、１％ＢＳＡを添加したＰＢＳでブロックした。次いで組織を、１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中の２３μｇ／ｍＬのＷＧＡ及び２３μｇ／ｍＬの４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドールで、室温で１時間、暗所で染色した。次に、切片をＰＢＳで３回洗浄し、Ｆｌｕｏｒｏ－Ｇｅｌ封入剤で覆った（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。グリコカリックスと核（４’，６－ジアミジノ－２－フェニルインドール）は、同一条件下でオリンパスＢＸ５１蛍光顕微鏡で画像化された。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して、条件ごとに３匹のマウスからの最低２０の関心領域から肺胞毛細血管におけるグリコカリックスの蛍光強度を定量化した。
免疫蛍光染色
［０３２４］ 肺組織をＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで一晩固定した。パラホルムアルデヒド固定肺セグメントを、Ｏｐｔｉｍａｌ Ｃｕｔｔｉｎｇ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（Ｏ．Ｃ．Ｔ）（Ｓａｋｕｒａ）で急速冷凍し、クライオスタット上で切片化した。次いで、組織をＰＢＳ中の１％ＢＳＡで１時間ブロックした。次いで組織を、ＰＢＳ中の１％ＢＳＡで１：１００に希釈したＩＬ－２２Ｒａ１及びＥ－カドヘリン（Ｓｉｇｍａ）に対する一次抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）中で一晩インキュベートした。次に細胞をＰＢＳで３回洗浄した。細胞を、０．１μｇ／ｍｌの４，６ジアミジノ－２フィリンドール（ＤＡＰＩ）（Ｓｉｇｍａ）と共にＰＢＳ中の１％ＢＳＡで希釈した二次抗体、ヤギ抗マウスＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８（１：５００；インビトロジェン、Ａ２８１７５）及びヤギ抗ウサギＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ５５５（１：５００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ２７０３９）と共に１時間インキュベートし、その後、ＰＢＳで３回洗浄した。次に、細胞をフルオロゲル封入剤でカバースリップし、オリンパスＢＸ５１蛍光顕微鏡で画像化した。蛍光強度は、ＩｍａｇｅＪを使用して定量化された。
［０３２４］ 肺組織をＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで一晩固定した。パラホルムアルデヒド固定肺セグメントを、Ｏｐｔｉｍａｌ Ｃｕｔｔｉｎｇ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（Ｏ．Ｃ．Ｔ）（Ｓａｋｕｒａ）で急速冷凍し、クライオスタット上で切片化した。次いで、組織をＰＢＳ中の１％ＢＳＡで１時間ブロックした。次いで組織を、ＰＢＳ中の１％ＢＳＡで１：１００に希釈したＩＬ－２２Ｒａ１及びＥ－カドヘリン（Ｓｉｇｍａ）に対する一次抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールズバッド）中で一晩インキュベートした。次に細胞をＰＢＳで３回洗浄した。細胞を、０．１μｇ／ｍｌの４，６ジアミジノ－２フィリンドール（ＤＡＰＩ）（Ｓｉｇｍａ）と共にＰＢＳ中の１％ＢＳＡで希釈した二次抗体、ヤギ抗マウスＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８（１：５００；インビトロジェン、Ａ２８１７５）及びヤギ抗ウサギＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ５５５（１：５００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ａ２７０３９）と共に１時間インキュベートし、その後、ＰＢＳで３回洗浄した。次に、細胞をフルオロゲル封入剤でカバースリップし、オリンパスＢＸ５１蛍光顕微鏡で画像化した。蛍光強度は、ＩｍａｇｅＪを使用して定量化された。
ＲＮＡ－ｓｅｑ
［０３２５］ 肺組織をＴｒｉｚｏｌ緩衝液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中でホモジナイズし、Ｔｒｉｚｏｌの製造元の指示に従って全ＲＮＡ抽出を行った。全ＲＮＡを使用して、ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ－ｓｅｑ）を行った。ＲＮＡの量と質は、Ａｇｉｌｅｎｔ４１５０ＴａｐｅＳｔａｔｉｏｎシステムでＮａｎｏＤｒｏｐとＡｇｉｌｅｎｔ ＲＮＡ ＳｃｒｅｅｎＴａｐｅを使用して評価した。ＳＭＡＲＴ－Ｓｅｑ Ｓｔｒａｎｄｅｄ ｔｏｔａｌ ＲＮＡ ｓａｍｐｌｅ ｐｒｅｐ ｋｉｔ（Ｔａｋａｒａ Ｂｉｏ ＵＳＡ， Ｉｎｃ．）を使用して、ユーザーマニュアルに記載されたとおりにライブラリーを調製し、その後、Ａｇｉｌｅｎｔ ４１５０ ＴａｐｅＳｔａｔｉｏｎシステムでＡｇｉｌｅｎｔ ＤＮＡ １０００キットの検証を行い、Ｑｕｂｉｔ２．０蛍光光度計で定量化した。ｃＤＮＡライブラリーは、最終濃度１．２ｐＭでプールされた。クラスター生成と１×７５ｂｐシングルリードシングルインデックスシーケンスは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＮｅｘｔＳｅｑ ５５０のＨｉｇｈ－Ｏｕｔｐｕｔ ｋｉｔ ｖ２．５（７５サイクル）によって行われた。生の読み取りが処理され、マッピングされた。Ａｄｖａｉｔａ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈを使用して経路解析を行った。
［０３２５］ 肺組織をＴｒｉｚｏｌ緩衝液（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中でホモジナイズし、Ｔｒｉｚｏｌの製造元の指示に従って全ＲＮＡ抽出を行った。全ＲＮＡを使用して、ＲＮＡ配列決定（ＲＮＡ－ｓｅｑ）を行った。ＲＮＡの量と質は、Ａｇｉｌｅｎｔ４１５０ＴａｐｅＳｔａｔｉｏｎシステムでＮａｎｏＤｒｏｐとＡｇｉｌｅｎｔ ＲＮＡ ＳｃｒｅｅｎＴａｐｅを使用して評価した。ＳＭＡＲＴ－Ｓｅｑ Ｓｔｒａｎｄｅｄ ｔｏｔａｌ ＲＮＡ ｓａｍｐｌｅ ｐｒｅｐ ｋｉｔ（Ｔａｋａｒａ Ｂｉｏ ＵＳＡ， Ｉｎｃ．）を使用して、ユーザーマニュアルに記載されたとおりにライブラリーを調製し、その後、Ａｇｉｌｅｎｔ ４１５０ ＴａｐｅＳｔａｔｉｏｎシステムでＡｇｉｌｅｎｔ ＤＮＡ １０００キットの検証を行い、Ｑｕｂｉｔ２．０蛍光光度計で定量化した。ｃＤＮＡライブラリーは、最終濃度１．２ｐＭでプールされた。クラスター生成と１×７５ｂｐシングルリードシングルインデックスシーケンスは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＮｅｘｔＳｅｑ ５５０のＨｉｇｈ－Ｏｕｔｐｕｔ ｋｉｔ ｖ２．５（７５サイクル）によって行われた。生の読み取りが処理され、マッピングされた。Ａｄｖａｉｔａ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈを使用して経路解析を行った。
統計解析
［０３２６］ 値は平均値±標準誤差として提示され、群間の差はスチューデントのｔ検定によって解析された。０．０５未満のｐ値は、全ての検定で有意であると見なされた。
［０３２６］ 値は平均値±標準誤差として提示され、群間の差はスチューデントのｔ検定によって解析された。０．０５未満のｐ値は、全ての検定で有意であると見なされた。
結果
ＢＡＬにおいて測定された細胞数
［０３２７］ 高用量損傷動物における炎症細胞の流入の程度を調べるために、Ｆ－６５２で治療した動物と偽動物との間で細胞数を比較した。低用量ＬＰＳ損傷動物の細胞数を図１２に示す。Ｆ－６５２で治療した動物における総細胞数は、偽動物と比較して有意に違いはなかった（３６４，４４４細胞対４３３，８８９細胞、ｐ＝０．１８）。好中球数は、偽動物と比較して、Ｆ－６５２で治療した動物において有意に低かった（１，６５３細胞対６，８６９細胞、ｐ＝０．０４）。リンパ球数は、Ｆ－６５２で治療した動物と偽動物において有意に違いはなかったが（１，８６４細胞対６，５５６細胞、ｐ＝０．１４）、マクロファージ数はＦ－６５２で治療した動物では有意に低かった（２９０，６１１細胞対４２９，２６２細胞、ｐ＝０．０４）。図１２を参照のこと。
ＢＡＬにおいて測定された細胞数
［０３２７］ 高用量損傷動物における炎症細胞の流入の程度を調べるために、Ｆ－６５２で治療した動物と偽動物との間で細胞数を比較した。低用量ＬＰＳ損傷動物の細胞数を図１２に示す。Ｆ－６５２で治療した動物における総細胞数は、偽動物と比較して有意に違いはなかった（３６４，４４４細胞対４３３，８８９細胞、ｐ＝０．１８）。好中球数は、偽動物と比較して、Ｆ－６５２で治療した動物において有意に低かった（１，６５３細胞対６，８６９細胞、ｐ＝０．０４）。リンパ球数は、Ｆ－６５２で治療した動物と偽動物において有意に違いはなかったが（１，８６４細胞対６，５５６細胞、ｐ＝０．１４）、マクロファージ数はＦ－６５２で治療した動物では有意に低かった（２９０，６１１細胞対４２９，２６２細胞、ｐ＝０．０４）。図１２を参照のこと。
［０３２８］ 高用量ＬＰＳ損傷の細胞数の比較を図１３に示す。Ｆ－６５２で治療されたマウスは、偽動物と比較して、総細胞数が有意に少なく（５．４０ｘ１０５細胞対３．１５×１０６細胞、ｐ＝０．００２）、好中球数が有意に少なく（３．６９×１０４細胞対８．９９×１０５細胞、ｐ＝０．０４）、リンパ球数が有意に少なく（２，１６３細胞対２１３，２２５細胞、ｐ＝０．０１）、且つマクロファージ数が有意に少なかった（１．２１×１０５細胞対２．７２×１０６細胞、ｐ＝０．０３）。
ＢＡＬ炎症性メディエーター
［０３２９］ Ｆ－６５２治療後の肺の炎症の程度を調べるために、治療動物及び未治療偽動物のＢＡＬ液中の炎症性メディエーターを比較した。低用量ＬＰＳ損傷マウスのＢＡＬにおいて測定された全ての炎症性メディエーターの比較を表３に示す。Ｆ－６５２で治療した動物と偽動物を比較した場合、測定された炎症性メディエーターの量に有意に違いはなかった。
［０３２９］ Ｆ－６５２治療後の肺の炎症の程度を調べるために、治療動物及び未治療偽動物のＢＡＬ液中の炎症性メディエーターを比較した。低用量ＬＰＳ損傷マウスのＢＡＬにおいて測定された全ての炎症性メディエーターの比較を表３に示す。Ｆ－６５２で治療した動物と偽動物を比較した場合、測定された炎症性メディエーターの量に有意に違いはなかった。
［０３３０］ 高用量のＬＰＳ損傷動物における炎症性メディエーターを図１４に示す。ＩＬ－６（１１０．６対５２７．１ｐｇ／ｍＬ、ｐ＝０．０４）、ＴＮＦ－α（５．８７対２５．４１ｐｇ／ｍＬ、ｐ＝０．０４）、及びＧ－ＣＳＦ（９５．１４対６５９．６、ｐ＝０．０１）レベルは全て、Ｆ－６５２で治療した動物のＢＡＬ液において偽対照と比較して有意に低かった。ＢＡＬ液中のインターロイキン１０レベルは、偽動物と比較してＦ－６５２で治療した動物において有意に高かった（２２．１０対４．０５ｐｇ／ｍＬ、ｐ＝０．０３）。マルチプレックスアッセイで測定された他の全てのサイトカインの概要を表４に示す。ＩＬ－１α、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－９、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、及びＭ－ＣＳＦは、偽動物と比較して、Ｆ－６５２で治療した動物において有意に低いレベルを有することがわかった。
タンパク質漏出及び組織病理学スコア
［０３３１］ 肺漏出と肺損傷の程度を調べるために、ＢＡＬタンパク質レベルを測定し、組織病理学スコアを比較した。低用量ＬＰＳ損傷後、Ｆ－６５２を投与された動物のＢＡＬタンパク質は、偽動物よりも有意に低かった（０．１５対０．２５μｇ／μＬ、ｐ＝０．０３）。低用量のＬＰＳ損傷を受けた動物の組織病理学スコアの比較では、Ｆ－６５２で治療した動物と偽動物との間に差は見られなかった。
［０３３１］ 肺漏出と肺損傷の程度を調べるために、ＢＡＬタンパク質レベルを測定し、組織病理学スコアを比較した。低用量ＬＰＳ損傷後、Ｆ－６５２を投与された動物のＢＡＬタンパク質は、偽動物よりも有意に低かった（０．１５対０．２５μｇ／μＬ、ｐ＝０．０３）。低用量のＬＰＳ損傷を受けた動物の組織病理学スコアの比較では、Ｆ－６５２で治療した動物と偽動物との間に差は見られなかった。
［０３３２］ 高用量ＬＰＳ損傷後、Ｆ－６５２を投与された動物のＢＡＬタンパク質は、偽動物と比較して違いはなかった（０．５５対０．３８μｇ／μＬ、ｐ＝０．１８）。高用量ＬＰＳ損傷動物の組織病理学スコアの比較（図１５Ａ）は、Ｆ－６５２で治療した動物の重度損傷スコアが有意に低いことを示した（１．０対２．０、ｐ＝０．０３）。Ｆ－６５２で治療した動物及び偽動物の代表的な組織病理学的画像を、それぞれ図１５Ｂ及び図１５Ｃに示す。
グリコカリックスの分解
［０３３３］ Ｆ－６５２が肺胞毛細血管の内皮においてグリコカリックス層を維持するのに役立つかどうかを判断するために、内皮グリコカリックス強度を図１６に示すように測定した。低用量ＬＰＳ損傷群では、Ｆ－６５２はＬＰＳ損傷後のグリコカリックスの強度を有意に高めた（８０．０対６３．７任意の単位、ｐ＜０．００１）。グリコカリックス染色の画像を図１６に示す。高用量ＬＰＳ損傷群では、Ｆ－６５２で治療した動物を偽動物と比較した場合、グリコカリックス強度に有意な違いはなかった（ｐ＝０．０７）。
［０３３３］ Ｆ－６５２が肺胞毛細血管の内皮においてグリコカリックス層を維持するのに役立つかどうかを判断するために、内皮グリコカリックス強度を図１６に示すように測定した。低用量ＬＰＳ損傷群では、Ｆ－６５２はＬＰＳ損傷後のグリコカリックスの強度を有意に高めた（８０．０対６３．７任意の単位、ｐ＜０．００１）。グリコカリックス染色の画像を図１６に示す。高用量ＬＰＳ損傷群では、Ｆ－６５２で治療した動物を偽動物と比較した場合、グリコカリックス強度に有意な違いはなかった（ｐ＝０．０７）。
外因性対内因性ＩＬ－２２
［０３３４］ 肺への影響が外因性Ｆ－６５２によるものか内因性ＩＬ－２２によるものかを判断するために、高用量及び低用量のＬＰＳ損傷動物の両方のＢＡＬにおいてヒト及びマウスのＩＬ－２２を測定した。図１７に示されるように、低用量ＬＰＳ（６．５６対０．４０ｐｇ／ｍＬ、ｐ＝０．０２）及び高用量ＬＰＳ（２７．４１対検出不能ｐｇ／ｍＬ、ｐ＝０．００１）損傷動物の両方において、Ｆ－６５２で治療した動物において有意に高いレベルのヒトＩＬ－２２が存在した。低用量ＬＰＳ損傷群における内因性マウスＩＬ－２２レベルは、Ｆ－６５２で治療した動物において高かった（１．２２対検出不能ｐｇ／ｍＬ、ｐ＝０．０４）。しかし、内因性ＩＬ－２２は、Ｆ－６５２で治療された高用量ＬＰＳ損傷動物では、偽と比較して違いはなかった（１９．５７対１７．０２ｐｇ／ｍＬ、ｐ＝０．４０）。図１７を参照のこと。
［０３３４］ 肺への影響が外因性Ｆ－６５２によるものか内因性ＩＬ－２２によるものかを判断するために、高用量及び低用量のＬＰＳ損傷動物の両方のＢＡＬにおいてヒト及びマウスのＩＬ－２２を測定した。図１７に示されるように、低用量ＬＰＳ（６．５６対０．４０ｐｇ／ｍＬ、ｐ＝０．０２）及び高用量ＬＰＳ（２７．４１対検出不能ｐｇ／ｍＬ、ｐ＝０．００１）損傷動物の両方において、Ｆ－６５２で治療した動物において有意に高いレベルのヒトＩＬ－２２が存在した。低用量ＬＰＳ損傷群における内因性マウスＩＬ－２２レベルは、Ｆ－６５２で治療した動物において高かった（１．２２対検出不能ｐｇ／ｍＬ、ｐ＝０．０４）。しかし、内因性ＩＬ－２２は、Ｆ－６５２で治療された高用量ＬＰＳ損傷動物では、偽と比較して違いはなかった（１９．５７対１７．０２ｐｇ／ｍＬ、ｐ＝０．４０）。図１７を参照のこと。
ＲＮＡ－ｓｅｑ解析
［０３３５］ 遺伝子発現の経路解析は、サイトカイン－サイトカイン受容体経路が、高用量ＬＰＳ損傷後のＦ－６５２で治療した動物において有意に異なることを示した。Ｆ－６５２治療は、マクロファージ炎症性タンパク質－１β（ＣＣＬ４）の発現の減少をもたらした（ｐ＝０．０１）。細胞外マトリックス受容体相互作用の発現経路遺伝子も、群の間で異なっていた。テネイシンＣ（Ｔｎｃ）、コラーゲン、タイプＩ、アルファ１（ＣＯＬ１ａ１）、コラーゲン、タイプＶＩ、アルファ３（Ｃｏｌ６ａ３）、及びコラーゲン、タイプＩ、アルファ２（Ｃｏｌ１ａ２）の発現は、Ｆ－６５２治療により増加した（ｐ＝０．００３）。
［０３３５］ 遺伝子発現の経路解析は、サイトカイン－サイトカイン受容体経路が、高用量ＬＰＳ損傷後のＦ－６５２で治療した動物において有意に異なることを示した。Ｆ－６５２治療は、マクロファージ炎症性タンパク質－１β（ＣＣＬ４）の発現の減少をもたらした（ｐ＝０．０１）。細胞外マトリックス受容体相互作用の発現経路遺伝子も、群の間で異なっていた。テネイシンＣ（Ｔｎｃ）、コラーゲン、タイプＩ、アルファ１（ＣＯＬ１ａ１）、コラーゲン、タイプＶＩ、アルファ３（Ｃｏｌ６ａ３）、及びコラーゲン、タイプＩ、アルファ２（Ｃｏｌ１ａ２）の発現は、Ｆ－６５２治療により増加した（ｐ＝０．００３）。
議論
［０３３６］ この実施例では、ＡＬＩ／ＡＲＤＳのマウスモデルにおける免疫細胞流入の減少（図１３）によって示されるように、Ｆ－６５２治療が肺における炎症の減少をもたらすことを実証する結果を提供する。Ｆ－６５２は、インターロイキン６及びＴＮＦ－αを含む肺の炎症性サイトカインの発現を減少させた。これらの炎症性メディエーターは両方とも、ＬＰＳ損傷後のＦ－６５２治療マウスにおいて減少することがわかった（図１４）。我々の知見は、インフルエンザ損傷後のプロＩＬ－２２遺伝子設定で、マウスのＢＡＬの総細胞数、好中球、リンパ球、及びマクロファージの減少を示した過去の研究と一致している。
［０３３６］ この実施例では、ＡＬＩ／ＡＲＤＳのマウスモデルにおける免疫細胞流入の減少（図１３）によって示されるように、Ｆ－６５２治療が肺における炎症の減少をもたらすことを実証する結果を提供する。Ｆ－６５２は、インターロイキン６及びＴＮＦ－αを含む肺の炎症性サイトカインの発現を減少させた。これらの炎症性メディエーターは両方とも、ＬＰＳ損傷後のＦ－６５２治療マウスにおいて減少することがわかった（図１４）。我々の知見は、インフルエンザ損傷後のプロＩＬ－２２遺伝子設定で、マウスのＢＡＬの総細胞数、好中球、リンパ球、及びマクロファージの減少を示した過去の研究と一致している。
［０３３７］ また、この実施例では、Ｆ－６５２による治療がタンパク質漏出を減少させ、低用量ＬＰＳ損傷後の内皮グリコカリックス（ＥＧＸ）の維持に役立つことを実証する結果も提供する（図１６）。グリコカリックスの分解は、ＡＲＤＳで生じる体液とタンパク質の漏出に関与しており、肺損傷後のグリコカリックスの保護は、ＡＲＤＳの間に肺に見られる変化を緩和するものである（Ｍｕｒｐｈｙ，Ｌ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｌｙｃｏｃａｌｙｘ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｉｓ ｍｏｒｅ ｓｅｖｅｒｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｅｐｓｉｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｅｐｓｉｓ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｒｉｓｋ ｏｆ ＡＲＤＳ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｏｒｇａｎ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．”Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ，２０１７．７（１）：ｐ．１－９；Ｋｏｎｇ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，“Ａｓｔｉｌｂｉｎ ａｌｌｅｖｉａｔｅｓ ＬＰＳ－ｉｎｄｕｃｅｄ ＡＲＤＳ ｂｙ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ＭＡＰＫ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｌｙｃｏｃａｌｙｘ．”Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１６．３６：ｐ．５１－５８；Ｗａｎｇ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｕｌｉｎａｓｔａｔｉｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｌｙｃｏｃａｌｙｘ ｄａｍａｇｅ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｈｅｐａｒａｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ＬＰＳ－ｉｎｄｕｃｅｄ ＡＲＤＳ．”Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，２０１６．４７８（２）：ｐ．６６９－７５）。グリコカリックスの保存は、メタロプロテイナーゼ若しくはヘパリナーゼの抑制によって又は糖タンパク質層の生合成の誘導によって、上記の実施例３で示されるように起こり得る。
［０３３８］ ＲＮＡ－ｓｅｑは、ＣＣＬ４の発現の減少を示した。これは、Ｆ－６５２で治療された高用量ＬＰＳ損傷マウスのＢＡＬのＣＣＬ４の減少で確認された。ＣＣＬ４には強力な炎症性及び走化性効果があり、Ｆ－６５２治療で見られる抗炎症効果は、部分的にはＣＣＬ４発現の減少によるものである可能性がある。ＲＮＡ－ｓｅｑは、テネイシンＣ（Ｔｎｃ）、コラーゲン、タイプＩ、アルファ１（ＣＯＬ１ａ１）、コラーゲン、タイプＶＩ、アルファ３（Ｃｏｌ６ａ３）、及びコラーゲン、タイプＩ、アルファ２（Ｃｏｌ１ａ２）の発現を含む、いくつかの細胞外マトリックス受容体相互作用の発現増加も示した。コラーゲン、Ｉ型、アルファ１及びＩ型、アルファ２は、急性肺損傷後の肺の修復プロセスにおける重要な細胞外マトリックス成分である（ｄｅ Ｓｏｕｚａ Ｘａｖｉｅｒ Ｃｏｓｔａ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｅａｒｌｙ ａｎｄ ｌａｔｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ ＬＰＳ ｉｎ ｍｉｃｅ：Ａｎ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｄｅｌ．”ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１７．１２（９）：ｐ．ｅ０１８５４７４）。Ｆ－６５２で治療した動物で見られる炎症メディエーターの減少の存在下でのこれらの遺伝子産物の出現は、損傷した肺が炎症段階から修復段階に移行したことを示唆している。
［０３３９］ 結論として、Ｆ－６５２は、炎症の減少（図１３）と、ＡＬＩの前臨床モデルでのタンパク質漏出をもたらす。Ｆ－６５２はＥＧＸを保持し（図１６）、内因性ＩＬ－２２産生の増加をもたらす（図１７）。これらの知見は、ウイルス誘発性肺損傷又は肺不全（例えば、ＡＬＩ／ＡＲＤＳ）におけるＦ－６５２の潜在的な治療効果を示唆している。
実施例５．中等度から重度のＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＦ－６５２の有効性と安全性を評価するための無作為化二重盲検プラセボ対照用量漸増多施設研究
研究の説明
［０３４０］ この研究の主な目的は、中等度から重度の症状を持つＣＯＶＩＤ－１９が確認された入院中の成人患者に静脈内（ＩＶ）投与した場合のＦ－６５２の安全性と有効性を評価することである。副次的目的は、中等度から重度の症状を有するＣＯＶＩＤ－１９が確認された入院中の成人患者にＩＶ投与した場合のＦ－６５２の薬力学（ＰＤ）を評価することである。
研究の説明
［０３４０］ この研究の主な目的は、中等度から重度の症状を持つＣＯＶＩＤ－１９が確認された入院中の成人患者に静脈内（ＩＶ）投与した場合のＦ－６５２の安全性と有効性を評価することである。副次的目的は、中等度から重度の症状を有するＣＯＶＩＤ－１９が確認された入院中の成人患者にＩＶ投与した場合のＦ－６５２の薬力学（ＰＤ）を評価することである。
研究デザインと期間
［０３４１］ これは、ＰＣＲによりＣＯＶＩＤ－１９と診断された１８歳以上の患者におけるＦ－６５２治療とプラセボの比較の、介入、多施設、２治療群、並行群、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増、安全性及び有効性の研究である。適格な患者は、入院後５日以内に中等度から重度のＣＯＶＩＤ－１９症状を有し、ＣＯＶＩＤ－１９検査が陽性である。
［０３４１］ これは、ＰＣＲによりＣＯＶＩＤ－１９と診断された１８歳以上の患者におけるＦ－６５２治療とプラセボの比較の、介入、多施設、２治療群、並行群、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増、安全性及び有効性の研究である。適格な患者は、入院後５日以内に中等度から重度のＣＯＶＩＤ－１９症状を有し、ＣＯＶＩＤ－１９検査が陽性である。
［０３４２］ この研究には４つのコホートが含まれる予定であり、登録患者はスクリーニング後、１日目に以下のようにＦ－６５２又はプラセボに盲検的に１：１で無作為化される。
［０３４３］ コホート１（センチネルコホート）：４人の患者が、３０μｇ／ｋｇのＦ－６５２又はプラセボのいずれかを受けるであろう。２人の患者がＦ－６５２を受け、２人の患者がプラセボを受けるであろう。センチネル投薬が完了すると（最後の患者の最後の投薬から７日後）、データ監視委員会（ＤＭＣ）は、センチネル患者の安全性と忍容性のデータを評価し、コホート２のこの投薬グループの残りの患者に投薬することが許容できるかどうかを判断するであろう。
［０３４４］ コホート２：１４人の患者が、３０μｇ／ｋｇのＦ－６５２又はプラセボのいずれかを受けるであろう。７人の患者がＦ－６５２を受け、２人の患者がプラセボを受けるであろう。コホート２が完了すると、ＤＭＣが招集され、利用可能な全ての安全性データを確認して、研究を次の用量レベルに進めることができるかどうかを判断するであろう。
［０３４５］ コホート３（センチネルコホート）：４人の患者が、４５μｇ／ｋｇのＦ－６５２又はプラセボのいずれかを受けるであろう。２人の患者がＦ－６５２を受け、２人の患者がプラセボを受けるであろう。センチネル投薬が完了すると（最後の患者の最後の投薬から７日後）、ＤＭＣは、センチネル患者の安全性と忍容性のデータを評価し、コホート４のこの投薬グループの残りの患者に投薬することが許容できるかどうかを判断するであろう。
［０３４６］ コホート４：１６人の患者が、４５μｇ／ｋｇのＦ－６５２又はプラセボのいずれかを受けるであろう。８人の患者がＦ－６５２を受け、２人の患者がプラセボを受けるであろう。
［０３４７］ 無作為化後、１日目に治療を開始するであろう。活性薬物に割り当てられた患者は、Ｆ－６５２を合計２回受けるであろう（１日目に１回のＩＶ注入と８日目に１回のＩＶ注入）。プラセボに割り当てられた患者は、１日目と８日目にプラセボビヒクルの同一のＩＶ注入を受けるであろう。全ての患者は、標準治療として、利用可能な支持療法及び抗ウイルス療法を受けるであろう。有効性は１５日目と２９日目に評価されるであろう。患者は、６０日目まで安全のために追跡されるであろう。
剤形及び投与経路
［０３４８］ Ｆ－６５２は、ヒトＩＬ－２２とヒト免疫グロブリンＧ２ Ｆｃ断片からなる組換え融合タンパク質である。Ｆ－６５２はチャイニーズハムスター卵巣細胞で産生され、Ｎ末端に２つのＩＬ－２２分子（組換えヒトＩＬ－２２二量体）を持つ免疫グロブリン様構造を持つ。Ｆ－６５２は、患者の直近の体重に基づいて、１日目と８日目に３０μｇ／ｋｇ又は４５μｇ／ｋｇＩＶの用量で投与されるであろう。プラセボビヒクルは治験薬と外観が同一であり、１日目と８日目にＩＶ投与されるであろう。
［０３４８］ Ｆ－６５２は、ヒトＩＬ－２２とヒト免疫グロブリンＧ２ Ｆｃ断片からなる組換え融合タンパク質である。Ｆ－６５２はチャイニーズハムスター卵巣細胞で産生され、Ｎ末端に２つのＩＬ－２２分子（組換えヒトＩＬ－２２二量体）を持つ免疫グロブリン様構造を持つ。Ｆ－６５２は、患者の直近の体重に基づいて、１日目と８日目に３０μｇ／ｋｇ又は４５μｇ／ｋｇＩＶの用量で投与されるであろう。プラセボビヒクルは治験薬と外観が同一であり、１日目と８日目にＩＶ投与されるであろう。
有効性エンドポイント
● 主要有効性エンドポイント
［０３４９］ 主要有効性エンドポイントは、ベースラインから２９日目までに米国立アレルギー感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）の８点順序尺度で２ポイント以上増加した患者の割合である。
● 主要有効性エンドポイント
［０３４９］ 主要有効性エンドポイントは、ベースラインから２９日目までに米国立アレルギー感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）の８点順序尺度で２ポイント以上増加した患者の割合である。
［０３５０］ ＮＩＡＩＤの８点順序尺度には、次の等級が含まれる。１．死亡；２．入院中、侵襲的人工呼吸器又は体外膜型酸素供給を受けている；３．入院中、非侵襲的換気装置又は高流量酸素装置を使用している；４．入院中、酸素補給を必要とする；５．入院中、酸素補給を必要としない－継続的な医療を必要とする（ＣＯＶＩＤ－１９関連又はその他）；６．入院中、酸素補給を必要としない－継続的な医療はもはや必要としない；７．入院しておらず、行動が制限されており、且つ／又は在宅酸素が必要である；及び８．入院しておらず、行動制限なし。
● 二次有効性エンドポイント
［０３５１］ 階層順にリストされた二次有効性エンドポイントには、以下が含まれる。（ａ）最初の投与（１日目）からの入院期間、及び１５日目と２９日目までに回復して退院した患者の割合；（ｂ）１５日目と２９日目までの死亡率；（ｃ）ベースラインから１５日目までにＮＩＡＩＤの８点順序尺度が２ポイント以上増加した患者の割合；（ｄ）１５日目及び２９日目までに生存し、呼吸不全のない日数；（ｅ）１５日目までに重症／重篤な疾患に進行した患者の割合；及び（ｆ）試験中の２９日目までの新たな感染の発生。
［０３５１］ 階層順にリストされた二次有効性エンドポイントには、以下が含まれる。（ａ）最初の投与（１日目）からの入院期間、及び１５日目と２９日目までに回復して退院した患者の割合；（ｂ）１５日目と２９日目までの死亡率；（ｃ）ベースラインから１５日目までにＮＩＡＩＤの８点順序尺度が２ポイント以上増加した患者の割合；（ｄ）１５日目及び２９日目までに生存し、呼吸不全のない日数；（ｅ）１５日目までに重症／重篤な疾患に進行した患者の割合；及び（ｆ）試験中の２９日目までの新たな感染の発生。
安全性エンドポイント
［０３５２］ 安全性エンドポイントには、以下が含まれる。（ａ）全原因による治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）；（ｂ）臨床症状及び異常なバイタルサインのスクリーニング（ベースライン）からの変化、異常な臨床検査（例えば、全血球数、血清化学、定期的な尿検査、及び凝固機能）、及び１２誘導心電図（ＥＣＧ）；及び（ｃ）治験責任医師の判断に基づく、観察された有害事象（ＡＥ）とＦ－６５２治療との関係。
［０３５２］ 安全性エンドポイントには、以下が含まれる。（ａ）全原因による治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）；（ｂ）臨床症状及び異常なバイタルサインのスクリーニング（ベースライン）からの変化、異常な臨床検査（例えば、全血球数、血清化学、定期的な尿検査、及び凝固機能）、及び１２誘導心電図（ＥＣＧ）；及び（ｃ）治験責任医師の判断に基づく、観察された有害事象（ＡＥ）とＦ－６５２治療との関係。
探索的エンドポイント
［０３５３］ 探索的エンドポイントには、以下が含まれる。（ａ）無作為化からＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＰＣＲ検査が陰性になるまでの時間；（ｂ）血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、再生膵島由来３（Ｒｅｇ３）、ＩＬ－６、ＩＬ－１７、ＴＮＦ－α、フェリチン、及びトロポニン－Ｉを含むＰＤパラメータの変化。
［０３５３］ 探索的エンドポイントには、以下が含まれる。（ａ）無作為化からＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＰＣＲ検査が陰性になるまでの時間；（ｂ）血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、再生膵島由来３（Ｒｅｇ３）、ＩＬ－６、ＩＬ－１７、ＴＮＦ－α、フェリチン、及びトロポニン－Ｉを含むＰＤパラメータの変化。
実施例６．初代ヒト気管支上皮細胞におけるＣＯＶＩＤ－１９に対するＦ－６５２の治療効果の研究
［０３５４］ この実施例では、Ｆ－６５２（ＩＬ－２２－Ｆｃ融合タンパク質）が初代ヒト気管支上皮（ＨＢＥ）細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を軽減することを実証する結果が提供される。
［０３５４］ この実施例では、Ｆ－６５２（ＩＬ－２２－Ｆｃ融合タンパク質）が初代ヒト気管支上皮（ＨＢＥ）細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を軽減することを実証する結果が提供される。
［０３５５］ 初代ＨＢＥ細胞は、気液界面で２４ウェルトランスウェルプレート上で培養された。それらは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染前にＦ－６５２で前処置されたか、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後にＦ－６５２で後処置された。前処置条件として、３００μＬ培地中の１００ｎｇ／ｍＬのＦ－６５２を培養ＨＢＥ細胞に１８時間、３７℃、５％ＣＯ２で一晩加えた。後処置条件として、ウイルス感染後の１日目に、３００μＬ培地中の１００ｎｇ／ｍＬのＦ－６５２を、基底外側に加えた。感染後のＦ－６５２処置はなく、非感染ＨＢＥ細胞が対照として使用された。ＨＢＥ細胞のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、２０μＬのウイルスストック［１０５ｐｆｕ］（０．１のＭＯＩ、又はウェルあたり１００，０００ｐｆｕ）を、培養ＨＢＥ細胞の頂端面に加えることによって行われた。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートしてウイルスを付着させた後、ウイルス懸濁液を各ウェルから除去した。曝露から４８時間後、ＨＢＥ細胞を新しい２４ウェルトランスウェルプレートに移し、Ｄｉｒｅｃｔ－ｚｏｌ（商標）ＲＮＡキットの説明書に従って、ウェルあたり３００μＬのＴｒｉｚｏｌで細胞を溶解することにより、全ＲＮＡを回収した。サブゲノムＲＮＡはウイルス接種物だけでなく、新しいウイルスＲＮＡを測定するため、ウイルス量はサブゲノムＮ（ｓｇｍ－Ｎ）ＲＮＡ標準を用いてアッセイした。ＲＮＡ－ｓｅｑも実施され、その後、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）あたりの読み取り数を決定するために読み取りのマッピングが行われた。
［０３５６］ サブゲノムＲＮＡでアッセイすると、Ｆ－６５２による前処置と後処置の両方で、Ｆ－６５２で処置しない群と比較して、ｓｇｍ－ＮＲＮＡコピーのコピー数が有意に少ないことが示され（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ、Ｔｕｋｅｙの多重比較検定；図１８Ａ）、これは、Ｆ－６５２処置なしの群と比較して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノムへのＲＮＡ－ｓｅｑ読み取りのマッピングが減少していることとも一致していた（図１８Ｂ）。これらの結果は、ＣＯＶＩＤ－１９に対するＦ－６５２の予防効果と治療効果の両方を示している。
実施例７．加齢性ウイルス性肺炎におけるＦ－６５２の治療効果に関する研究
［０３５７］ この実施例では、Ｆ－６５２（ＩＬ－２２－Ｆｃ融合タンパク質）がウイルス（例えば、Ｈ１Ｎ１インフルエンザ）肺炎を治療し、老齢宿主におけるウイルス感染によって誘発された慢性肺線維症を改善するのに特に有効であることを実証する結果が提供される。
［０３５７］ この実施例では、Ｆ－６５２（ＩＬ－２２－Ｆｃ融合タンパク質）がウイルス（例えば、Ｈ１Ｎ１インフルエンザ）肺炎を治療し、老齢宿主におけるウイルス感染によって誘発された慢性肺線維症を改善するのに特に有効であることを実証する結果が提供される。
［０３５８］ 研究は、ＣＯＶＩＤ－１９の重症例の大部分は高齢者に発生していることを示してしている（Ａ．Ｒｅｍｕｚｚｉ ａｎｄ Ｇ．Ｒｅｍｕｚｚｉ Ｌａｎｃｅｔ，２０２０，ＶＯＬ．３９５，Ｉｓｓｕｅ １０２３１，Ｐ１２２５－１２２８）。新たな証拠は、ＣＯＶＩＤ－１９の生存者が肺線維症の発症による肺機能の持続的な障害を示すことを示唆している（ＹＨ．Ｘｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ．２０２０；８０（４）：３９４－４００；Ｓ．Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．ＡＪＲ Ａｍ Ｊ Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ．２０２０；２１４（６）：１２８７－１２９４；Ｍ．Ｈｏｓｓｅｉｎｙ ｅｔ ａｌ．ＡＪＲ Ａｍ Ｊ Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌ．２０２０；２１４（５）：１０７８－１０８２）。肺線維症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の２つの密接に関連するコロナウイルスであるＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＭＥＲＳ－ＣｏＶ（Ｋ．Ｓ．Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｓｐｉｒｏｌｏｇｙ．２００３；８ Ｓｕｐｐｌ（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ３６－４０；Ｇ．Ｅ．Ａｎｔｏｎｉｏ ｅｔ ａｌ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ．２００３；２２８（３）：８１０－８１５）の感染から回復したかなりの数の患者においても確認されている。ＣＯＶＩＤ－１９から回復して慢性肺線維症を発症する個体が多数存在するであろうと推定されている。しかし、ウイルス性肺炎、特にＣＯＶＩＤ－１９による肺線維症の進行を遅らせたり戻したりするための予防手段や治療介入はない。
［０３５９］ インフルエンザ肺炎は持続的な肺コラーゲン沈着につながることが知られており（線維化の反映；Ｚ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１９；４（３６）：ｅａａｗ１２１７；Ｓ．Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１９；１４（１０）：ｅ０２２３４３０）、ウイルス性肺炎後の肺線維症の例示的な疾患モデルとして本明細書で使用され、ＣＯＶＩＤ－１９治療に関する洞察を提供している。
研究デザイン
［０３６０］ 老齢マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ研究所からの生後１８～１９か月のＣ５７ＢＬ／６マウス）と若齢マウス（生後２か月のＣ５７ＢＬ／６Ｊ）に、０日目にＨ１Ｎ１インフルエンザ（Ａ／ＰＲ８株）を感染させた。それらは、ウイルス感染後２１日目に交互に秤量された。感染後０～２１日の間に０日目の体重の１０％未満に減少した全ての動物をさらなる研究から除外し、残りの動物の体重を測定して、若齢及び老齢群の平均体重を別々に取得した。図１９Ａ～１９Ｂから分かるように、このＨ１Ｎ１インフルエンザ感染モデルは、罹患率及び死亡率の両方に関して深刻な年齢関連モデルであり、老齢感染マウスは、若齢感染マウスと比較して、より多くの体重減少及び有意に多くの死亡率を示した。
［０３６０］ 老齢マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ研究所からの生後１８～１９か月のＣ５７ＢＬ／６マウス）と若齢マウス（生後２か月のＣ５７ＢＬ／６Ｊ）に、０日目にＨ１Ｎ１インフルエンザ（Ａ／ＰＲ８株）を感染させた。それらは、ウイルス感染後２１日目に交互に秤量された。感染後０～２１日の間に０日目の体重の１０％未満に減少した全ての動物をさらなる研究から除外し、残りの動物の体重を測定して、若齢及び老齢群の平均体重を別々に取得した。図１９Ａ～１９Ｂから分かるように、このＨ１Ｎ１インフルエンザ感染モデルは、罹患率及び死亡率の両方に関して深刻な年齢関連モデルであり、老齢感染マウスは、若齢感染マウスと比較して、より多くの体重減少及び有意に多くの死亡率を示した。
［０３６１］ 感染後２１日目に、老齢マウス６１匹と若齢マウス４０匹を無作為に４つの群に分けた：（ｉ）２００μＬのＰＢＳを尾静脈に静脈内投与した若齢感染マウス；（ｉｉ）２００μｇ／ｋｇのＦ－６５２を２００μＬで尾静脈に静脈内投与した若齢感染マウス；（ｉｉｉ）２００μＬのＰＢＳを尾静脈に静脈内投与した老齢感染マウス；及び（ｉｖ）２００μｇ／ｋｇのＦ－６５２を２００μＬで尾静脈に静脈内投与した老齢感染マウス。ＰＢＳ又はＦ－６５２を注射して１週間後、老齢動物の尾が静脈注射から回復していなかったので、残りの治療は腹腔内注射とした（用量／量は変更なし）。４つの研究群は、ウイルス感染後２１日目から開始して、ＰＢＳ又はＦ－６５２注射を３週間、１回の治療／週／マウスで受けた。同様の一連の実験は、年齢と治療が一致したコホート（４群）で行われたが、ＰＢＳ又はＦ－６５２のどちらかで６週間、１回の治療／週／マウスで治療された（以下「６週間治療群」；データ非表示）。特に断りのない限り、この実施例に示される全てのデータは３週間の治療データである。
［０３６２］ 感染後６２～６５日目の終点で、動物に抗ＣＤ４５抗体を静脈内注射し、フローサイトメトリーによって循環白血球（ＣＤ４５＋）と肺実質細胞を識別した後、肺機能、肺の組織病理学、肺の免疫プロファイル、及び肺のコラーゲン含有量を測定した。
［０３６３］ 肺機能は、Ｇｏｐｌｅｎらで詳細に説明されている換気呼吸条件下で測定された（Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９；１２３（４）：９２５－３２．ｅ１１）。閉じた気道をリクルートする深部膨張の前後に、様々な摂動が行われた。これらの測定値を膨張前のデータと比較して、ｆｌｅｘｉＶｅｎｔ（登録商標）（Ｓｃｉｒｅｑ）コンピューター制御ピストン人工呼吸器における単一コンパートメント、定位相、及び圧力容量ループのベースライン対肺容量の肺生理学を決定した。例示的な実験設定については、図２４を参照のこと。
終点前の治療結果
［０３６４］ 治療前に、若齢マウスはウイルス感染で死亡しなかったが（図１９Ｂ及び２０Ｂ）、老齢マウスの約２５％がＩＡＣＵＣカットオフを満たしたか、又は０日目の体重の３０％を超える損失前に死亡していたことが判明した。治療期の間、若齢群ではマウスは失われなかったが（図２０Ｂ）、老齢のＦ－６５２治療群では感染後２１～６４日の間に３匹のマウスが失われ（図２０Ｄ；老齢のＦ－６５２の６週間治療群では２匹のマウスが失われた、データ非表示）、ＰＢＳで処置されたマウスは失われなかった（ＡＮＯＶＡｐ＞０．０５）。同じ期間中、若齢マウス（図２０Ａ）又は老齢マウス（図２０Ｃ）のいずれにおいても、ＰＢＳ及びＦ－６５２治療群の間で体重に顕著な差は生じなかった。これらの結果は、Ｆ－６５２治療が、Ｈ１Ｎ１に感染した若齢マウス又は老齢マウスのいずれにおいても、体重若しくは生存率に悪影響を及ぼさないか、又はほとんど悪影響を及ぼさないことを示した。
［０３６４］ 治療前に、若齢マウスはウイルス感染で死亡しなかったが（図１９Ｂ及び２０Ｂ）、老齢マウスの約２５％がＩＡＣＵＣカットオフを満たしたか、又は０日目の体重の３０％を超える損失前に死亡していたことが判明した。治療期の間、若齢群ではマウスは失われなかったが（図２０Ｂ）、老齢のＦ－６５２治療群では感染後２１～６４日の間に３匹のマウスが失われ（図２０Ｄ；老齢のＦ－６５２の６週間治療群では２匹のマウスが失われた、データ非表示）、ＰＢＳで処置されたマウスは失われなかった（ＡＮＯＶＡｐ＞０．０５）。同じ期間中、若齢マウス（図２０Ａ）又は老齢マウス（図２０Ｃ）のいずれにおいても、ＰＢＳ及びＦ－６５２治療群の間で体重に顕著な差は生じなかった。これらの結果は、Ｆ－６５２治療が、Ｈ１Ｎ１に感染した若齢マウス又は老齢マウスのいずれにおいても、体重若しくは生存率に悪影響を及ぼさないか、又はほとんど悪影響を及ぼさないことを示した。
終点の結果
フローサイトメトリー
［０３６５］ 屠殺する前に、循環白血球を抗ＣＤ４５抗体で静脈内標識した。全ての動物は、感染後６２～６５日目に、年齢と治療が一致したコホート（４群）において屠殺された。肺組織が採取された。各群から複合右肺葉における組織浸潤性骨髄球数を調査した。肺組織の消化後、マルチパラメータＦＡＣＳを使用して循環白血球（ＣＤ４５＋）を肺実質細胞から分離し、組織浸潤性好中球（ＣＤ１１ｂＨｉＬｙ６ＧＨｉ）又は炎症性単球（ＣＤ１１ｂＨｉＬｙ６ＣＨｉ）と組織浸潤性ＣＤ８＋ Ｔ細胞とを区別した。
フローサイトメトリー
［０３６５］ 屠殺する前に、循環白血球を抗ＣＤ４５抗体で静脈内標識した。全ての動物は、感染後６２～６５日目に、年齢と治療が一致したコホート（４群）において屠殺された。肺組織が採取された。各群から複合右肺葉における組織浸潤性骨髄球数を調査した。肺組織の消化後、マルチパラメータＦＡＣＳを使用して循環白血球（ＣＤ４５＋）を肺実質細胞から分離し、組織浸潤性好中球（ＣＤ１１ｂＨｉＬｙ６ＧＨｉ）又は炎症性単球（ＣＤ１１ｂＨｉＬｙ６ＣＨｉ）と組織浸潤性ＣＤ８＋ Ｔ細胞とを区別した。
［０３６６］ 図２１から分かるように、肺浸潤性好中球及び炎症性単球の両方が、Ｆ－６５２治療老齢マウスにおいて有意に減少した（ＰＢＳ対照と比較して）。６週間のＦ－６５２治療は、３週間のＦ－６５２治療群と比較して、老齢マウスの肺浸潤性好中球及び炎症性単球のさらに多くの減少をもたらした（データ非表示）。しかし、肺浸潤性好中球又は炎症性単球のいずれについても、３週間（図２１）又は６週間（データ非表示）治療した若齢マウスにおいてＰＢＳ治療とＦ－６５２治療との間に有意差は観察されなかった（データ非表示）。
［０３６７］ 同様に、老齢動物では防御的ではなく病原性であることが判明したインフルエンザ特異的ＣＤ８＋ Ｔ細胞は、Ｆ－６５２治療老齢マウスでは、ＰＢＳ対照と比較して有意に減少したが、若齢マウスでは、ＣＤ８＿Ｔ細胞の総数について有意差は観察されなかった（図２２「全ＣＤ８＋」を参照）。このパターンは、浸潤性好中球及び単球に見られるパターンと一致していた。ＣＤ６９＋又はＣＤ６９＋／ＣＤ１０３＋を発現するＣＤ８＋ Ｔ細胞は、若齢及び老齢の宿主の両方で、ＰＢＳ対照と比較してＦ－６５２治療群において有意に減少していた。
［０３６８］ これらの結果は、ｉ）Ｆ－６５２治療は、老齢のＨ１Ｎ１宿主の肺における増悪した単球及び好中球の浸潤を有意に減弱させること；及びｉｉ）Ｆ－６５２治療は、若齢及び老齢のＨ１Ｎ１宿主の両方、特にＣＤ８＋ Ｔ細胞が病原性であることが示されている老齢の宿主において、常在様ＣＤ８＋ Ｔ細胞を有意に減弱させることを実証している。
肺機能
［０３６９］ 肺機能研究は、感染後６３～６７日目のマウスで実施された。図２４から分かるように、気管切開は、１９Ｇカニューレを用いて行われ、Ｙチューブを介してｆｌｅｘｉＶｅｎｔ（登録商標）に接続された。コンピューター制御のピストンが、経時的に所定の量と回数の空気を供給した。肺に入る前と出た後の空気圧を測定し、圧力－体積データを様々な肺モデルに適合させた。ｆｌｅｘｉＶｅｎｔ（登録商標）が、呼吸器系全体を測定し、コンパートメント解析を実施し、ベースラインと総容量の両方を測定するために使用された。
［０３６９］ 肺機能研究は、感染後６３～６７日目のマウスで実施された。図２４から分かるように、気管切開は、１９Ｇカニューレを用いて行われ、Ｙチューブを介してｆｌｅｘｉＶｅｎｔ（登録商標）に接続された。コンピューター制御のピストンが、経時的に所定の量と回数の空気を供給した。肺に入る前と出た後の空気圧を測定し、圧力－体積データを様々な肺モデルに適合させた。ｆｌｅｘｉＶｅｎｔ（登録商標）が、呼吸器系全体を測定し、コンパートメント解析を実施し、ベースラインと総容量の両方を測定するために使用された。
［０３７０］ 広帯域強制振動法（別名、低周波強制振動法（ＦＯＴ））では、対象の呼吸周波数の上下の広い範囲の周波数を含む信号に対する対象の応答が測定される。結果である呼吸器系入力インピーダンス（Ｚｒｓ）は、現在利用可能な呼吸機構の最も詳細な評価となる。入力インピーダンスは、定位相モデル（ＣＰＭ）を使用してさらに解析され、気道と組織力学の間のパラメトリックな区別を取得して、疾患が肺にどのように影響するかについての洞察を提供することができる。入力インピーダンス（Ｚｒｓ）は、周波数の関数として、抵抗、コンプライアンス、及びイナータンスの複合効果である。抵抗（Ｒ；動的抵抗）は、肺の収縮のレベルを定量的に評価する。コンプライアンス（Ｃ、動的コンプライアンスとも呼ばれる）は、呼吸器系の拡張の容易さを表す。無傷の胸壁を持つ対象の場合、肺に空気を出し入れするために呼吸器系が換気呼吸中に克服しなければならない全体的な弾性特性の特徴を提供する。組織減衰（Ｇ）は、組織抵抗に密接に関連するＣＰＭのパラメータであり、肺胞におけるエネルギー散逸を反映する。
［０３７１］ 組織減衰（Ｇ）は、気道リクルートメント手技の前（「ベースライン」パネル）及び後（「全容量」パネル）で、治療された（Ｆ－６５２）又は治療されなかった（ＰＢＳ）若齢マウス（図２５の上のパネル）及び老齢マウス（図２５の下のパネル）においてＦＯＴによって測定された。次いで、これらの測定値を正規化して（「％ΔＧ」として反映される容量Ｇ／ベースラインＧ）、％組織減衰（実質における気道抵抗）を決定した（図２６Ａ～２６Ｂ参照）。図２５～２６Ｂから分かるように、Ｆ－６５２治療は、ベースライン／換気呼吸中の老齢Ｈ１Ｎ１感染マウスの小気道の抵抗を減少させた。これらのデータは、Ｆ－６５２は、若齢マウスではなく老齢マウスにおけるＨ１Ｎ１感染後の気流に対する抵抗を減少させることにより、肺実質のベースライン機能を改善することを示している。
［０３７２］ 入力インピーダンス（ＲｅＺｒｓ）とリアクタンス（ＩｍＺｒｓ；図２７の下のパネル）は、治療された（Ｆ－６５２）又は治療されなかった（ＰＢＳ）若齢マウス（図２７、２８Ａ、２９Ａ）及び老齢マウス（図２７、２８Ｂ、２９Ｂ）において、気道リクルートメント手技の前（「ベースライン」）と後（「気道後」）にｆｌｅｘｉＶｅｎｔ（登録商標）でＦＯＴを用いて測定された。次いで、入力インピーダンス（Ｒｅ Ｚｒｓ）データは、治療された（Ｆ－６５２）又は治療されなかった（ＰＢＳ）老齢マウス（図３０Ａ）及び若齢マウス（図３０Ｂ）について、％ＲｅＺｒｓ（容量Ｒｅ Ｚｒｓ／ベースラインＲｅ Ｚｒｓ）に反映されるように、各周波数で正規化された。これらのデータは、ｉ）Ｆ－６５２治療は、若齢マウスではなく老齢マウスにおける小気道のベースライン抵抗を有意に改善し（ベースライン気流抵抗を低下させる）；且つｉｉ）Ｆ－６５２治療は、利用可能な肺容積の最大化後のインピーダンスに影響を及ぼさない（図２９Ａ～２９Ｂ）ことを実証している。
［０３７３］ 図２５～３０Ｂからわかるように、気流に対する抵抗について大小の気道測定値を分離する定位相モデル（ＣＰＭ）は、３週間の治療群では、若齢ではなく（図２５、２６Ａ、２６Ｂ、及び２８Ａ～３０Ｂで老齢と若齢を比較）老齢（図２５、図２６Ｂ、図２７、図２８Ａ、図３０Ａの「老齢ベースライン」パネルを参照）のＦ－６５２治療群は、ベースラインで小気道の抵抗の減少を示しており（図２７の「ベースラインインピーダンス」パネルと「気道後インピーダンス」パネルを比較）、老齢のＦ－６５２治療マウスは、対応するＰＢＳ対照よりも高い割合で小気道を使用したことを示している。このパターンの違いは、６週間の治療群では見られなかった。
［０３７４］ 呼吸器系のＦＯＴ（入力インピーダンス測定）によってプローブされたＣＰＭのより詳細な解析は、ベースライン（換気呼吸）における老齢３週間治療群の肺機能の改善は、最小径気道の違いの結果であり、肺胞の使用の改善を示している可能性が高いことを示している。図３１Ａ～３１Ｂの「＊」表示部分を参照。Ｆ－６５２治療が老齢動物の小気道におけるベースラインの気流抵抗を低下させることを示している。
［０３７５］ 全てのこれらのデータは、Ｆ－６５２が換気呼吸（ベースライン）中に加齢に伴う小気道の機能障害を改善し、気道虚脱を防ぎ、コンプライアンスを増加させることができることを示すものである。
［０３７６］ 圧力－容量（ＰＶ）ループは、呼吸器系の準静的な機械的特性を捉えることができる。Ｃｓｔ（準静的コンプライアンス）は、ＰＶ曲線から抽出される古典的なパラメータである。閉胸状態で測定した場合、安静時の呼吸器系（すなわち、肺＋胸壁）の固有の弾性特性が反映される。静的コンプライアンスは、Ｆ－６５２又はＰＢＳ対照で治療された老齢マウスにおいて、換気呼吸中（図３２Ａ）、気道リクルートメント後（図３２Ｂ）にＰＶループ手技から決定され、互いに正規化された（図３２Ｃ）。図３２Ａ～３２Ｃから分かるように、ＰＶループは、ＰＢＳ対照に対して老齢Ｆ－６５２治療群における静的コンプライアンスの増加を示している。これらのデータは、Ｆ－６５２治療は肺の剛性を低下させ（コンプライアンスを増加させ）、ベースラインでの呼吸の改善を示し、肺の弾力性と剛性を支配する物理的特性がＦ－６５２治療によって変化することを示している。
［０３７７］ 右肺葉を切り刻み、異なる群から均一になるように混合した。各肺プレップから３０～４０ｍｇのサンプルを採取し、コラーゲンの主成分であるヒドロキシプロリン含有量を測定した。図３３Ａ～３３Ｂから分かるように、Ｆ－６５２治療は、老齢及び若齢Ｈ１Ｎ１感染マウスの両方において、ＰＢＳ対照と比較して、感染していない肺組織（「ナイーブ」）からのヒドロキシプロリン含有量を同様のレベルに有意に減少させ、Ｆ－６５２治療がＨ１Ｎ１誘発コラーゲン沈着を低下させることができることを示している。これらのデータは、Ｆ－６５２治療による肺炎後の線維症の改善（線維症の減少）の可能性を示しており、これはＰＶループ研究から見られた静的コンプライアンスの増加と一致している。
［０３７８］ Ｆ－６５２治療後の改善された肺機能は、ｉ）コラーゲン含有量の減少及び／又はエラスチン含有量の増加；ｉｉ）Ｉ／ＩＩ型肺胞上皮細胞（肺胞の表面上皮細胞）の生成の増加；及びｉｉｉ）界面活性物質の増加のうちの１つ又は複数に起因する可能性が高い。
組織学
［０３７９］ 老齢Ｈ１Ｎ１感染マウスからのパラフィン包埋肺をスライスし、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）、マッソントリクローム、シリウスレッド、又は過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）で染色し、次いで画像をＡｐｅｒｉｏスキャナーで４０倍の解像度で撮影した。非感染の健康な肺組織を陰性対照とした。Ｈ＆Ｅ染色では、ヘマトキシリンは細胞核を青色に染色し、エオシンは細胞外マトリックスと細胞質をピンク色に染色する。マッソントリクロームはコラーゲンを青又は緑に染色する。コラーゲン線維はシリウスレッド染色で赤く染色される。ＰＡＳ染色は、グリコーゲン、糖タンパク質、又は糖脂質の紫マゼンタ色を生成する。
［０３７９］ 老齢Ｈ１Ｎ１感染マウスからのパラフィン包埋肺をスライスし、ヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）、マッソントリクローム、シリウスレッド、又は過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）で染色し、次いで画像をＡｐｅｒｉｏスキャナーで４０倍の解像度で撮影した。非感染の健康な肺組織を陰性対照とした。Ｈ＆Ｅ染色では、ヘマトキシリンは細胞核を青色に染色し、エオシンは細胞外マトリックスと細胞質をピンク色に染色する。マッソントリクロームはコラーゲンを青又は緑に染色する。コラーゲン線維はシリウスレッド染色で赤く染色される。ＰＡＳ染色は、グリコーゲン、糖タンパク質、又は糖脂質の紫マゼンタ色を生成する。
［０３８０］ 図２３から分かるように、Ｆ－６５２治療は、老齢宿主におけるＨ１Ｎ１誘発病理の多くを改善する。肺の組織学は、肺機能とＦＡＣＳデータとほぼ一致しており、Ｆ－６５２治療から大きな恩恵を受けた１つの群は、３週間治療を受けた老齢の群であったことを示している。ＦＡＣＳによって見られる好中球と単球の浸潤及びＣＤ８＋ Ｔ細胞の欠如は、改善された肺機能とよく相関するこれらの組織学的試料において明瞭に見ることができる。
肺損傷の修復
［０３８１］ ケラチン５（ＫＲＴ５）はケラチン１４と二量体化し、基底上皮細胞の細胞骨格を構成する中間径フィラメントを形成する。肺のＫＲＴ５＋細胞は、肺細胞に完全に分化していない幹細胞を示す。老齢マウスから採取した肺を抗ＣＤ８抗体及び抗ＫＲＴ５抗体で免疫蛍光染色すると、ＰＢＳ対照と比較して、Ｆ－６５２で治療した肺においてＣＤ８＋細胞及びＫＲＴ５＋細胞が減少する明らかな傾向が示された（データ非表示）。これらの結果は、Ｆ－６５２で治療された高齢宿主におけるウイルス性肺炎後の肺修復の改善を示しており、肺機能の増加と免疫細胞浸潤の減少を示している。
［０３８１］ ケラチン５（ＫＲＴ５）はケラチン１４と二量体化し、基底上皮細胞の細胞骨格を構成する中間径フィラメントを形成する。肺のＫＲＴ５＋細胞は、肺細胞に完全に分化していない幹細胞を示す。老齢マウスから採取した肺を抗ＣＤ８抗体及び抗ＫＲＴ５抗体で免疫蛍光染色すると、ＰＢＳ対照と比較して、Ｆ－６５２で治療した肺においてＣＤ８＋細胞及びＫＲＴ５＋細胞が減少する明らかな傾向が示された（データ非表示）。これらの結果は、Ｆ－６５２で治療された高齢宿主におけるウイルス性肺炎後の肺修復の改善を示しており、肺機能の増加と免疫細胞浸潤の減少を示している。
［０３８２］ 要約すると、これらのデータは、Ｆ－６５２がインフルエンザ（例えば、Ｈ１Ｎ１）誘発性肺炎の治療、及び肺線維症の改善、肺修復の改善、免疫細胞浸潤の低減などによる老齢宿主の肺機能の改善に特に有効であることを示している。これは、主に高齢者に発生するＣＯＶＩＤ－１９肺炎による慢性肺線維症の治療におけるＦ－５６２の治療効果を明らかにした。Ｃ．Ｈａｇａｎ，Ｎｏｖ．２０１７，Ｂｌｏｇ Ｐｏｓｔ ｆｒｏｍ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙのマウス対ヒトの年齢を参照のこと。
配列表
Claims (50)
- ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含む、個体におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全を予防又は治療する方法。
- ウイルス誘発性臓器損傷又は不全が、ウイルス誘発性肺損傷又は不全である、請求項１に記載の方法。
- ウイルス誘発性臓器損傷又は不全が、肺線維症、肺炎、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ）、コロナウイルス感染症２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、インフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１（Ｈ１Ｎ１）豚インフルエンザ又はインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ５Ｎ１（Ｈ５Ｎ１）鳥インフルエンザである、請求項２に記載の方法。
- ウイルス誘発性臓器損傷又は不全が、ウイルス誘発性敗血症、敗血症性ショック又は多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）である、請求項１に記載の方法。
- ウイルス誘発性臓器損傷又は不全が、オルトミクソウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、コロナウイルス科、及びポックスウイルス科のいずれか１つのウイルスによって引き起こされる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- ウイルスは、インフルエンザＡウイルス、インフルエンザＢウイルス、インフルエンザＣウイルス、及びその任意のサブタイプ又は再集合体からなる群から選択されるオルトミクソウイルス科ウイルスである、請求項５に記載の方法。
- ウイルスは、インフルエンザＡウイルス又はその任意のサブタイプ若しくは再集合体である、請求項６に記載の方法。
- ウイルスは、インフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１（Ｈ１Ｎ１）又はインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ５Ｎ１（Ｈ５Ｎ１）である、請求項７に記載の方法。
- ウイルスは、アルファコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ）、ニューヘブンコロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）、ベータコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、コロナウイルスＨＫＵ１（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、及び重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）からなる群から選択されるコロナウイルス科のウイルスである、請求項５に記載の方法。
- ウイルスは、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）及びマールブルグウイルス（ＭＡＲＶ）から選択されるフィロウイルス科ウイルスである、請求項５に記載の方法。
- ウイルスは、ジカウイルス（ＺＩＫＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、デングウイルス（ＤＥＮＶ）、及び黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）からなる群から選択されるフラビウイルス科ウイルスである、請求項５に記載の方法。
- 有効量の他の治療剤を個体に投与することをさらに含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
- 他の治療剤が、コルチコステロイド、抗炎症性シグナル伝達モジュレーター、β２－アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張剤、抗コリン薬、粘液溶解薬、抗ウイルス剤、抗線維化剤、高張食塩水、抗体、ワクチン、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
- 抗ウイルス剤が、レムデシビル、ロピナビル／リトナビル、ＩＦＮ－α、ロピナビル、リトナビル、ペンシクロビル、ガリデシビル、ジスルフィラム、ダルナビル、コビシスタット、ＡＳＣ０９Ｆ、ジスルフィラム、ナファモスタット、グリフィスシン、アリスポリビル、クロロキン、ニタゾキサニド、バロキサビルマルボキシル、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ファビピラビル、ラニナミビル、リバビリン、ウミフェノビル、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
- 他の治療剤が、レムデシビル、又はロピナビル／リトナビル及びＩＦＮ－αであり、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって誘発される、請求項１４に記載の方法。
- 他の治療剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ロピナビル／リトナビル、ＩＦＮ－α、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、ウイルス誘発性臓器損傷又は不全がＨ１Ｎ１又はＨ５Ｎ１によって誘発される、請求項１４に記載の方法。
- 抗線維化剤が、ニンテダニブ、ピルフェニドン、及びＮ－アセチルシステイン（ＮＡＣ）からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
- ＩＬ－２２二量体が、他の治療剤と同時に又は順次に投与される、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の方法。
- ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含む、個体におけるウイルス誘発性臓器損傷又は不全から臓器を保護する方法。
- ウイルス誘発性臓器損傷又は不全が、内皮細胞の損傷、機能不全又は死を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
- ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含む、個体におけるウイルス感染による損傷した組織又は臓器の再生を促進する方法。
- 損傷した組織又は臓器が、損傷した又は機能不全の内皮細胞を含む、請求項２１に記載の方法。
- 内皮機能不全が、内皮グリコカリックスの分解を含む、請求項２０又は２２に記載の方法。
- ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含む、個体におけるウイルス感染による損傷した組織又は臓器における内皮機能不全を治療又は予防する方法。
- 方法が、内皮グリコカリックスの分解を防止及び／若しくは低減すること、Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）シグナル伝達をダウンレギュレートすること、及び／又は内皮グリコカリックスを再生することを含む、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の方法。
- 内皮細胞が肺内皮細胞である、請求項２０及び２２～２５のいずれか一項に記載の方法。
- ＩＬ－２２二量体の有効量を個体に投与することを含む、個体におけるウイルス感染による炎症を低減する方法。
- ＩＬ－２２二量体が２つの単量体サブユニットを含み、各単量体サブユニットがＩＬ－２２単量体及び二量体化ドメインを含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
- ＩＬ－２２単量体が、任意選択のリンカーを介して二量体化ドメインに連結されている、請求項２８に記載の方法。
- リンカーが、配列番号１～２０及び３２のいずれか１つの配列を含む、請求項２９に記載の方法。
- リンカーが約６～約３０アミノ酸長である、請求項２９又は３０に記載の方法。
- リンカーが配列番号１又は１０の配列を含む、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。
- 二量体化ドメインが、分子間ジスルフィド結合を形成することができる少なくとも２つのシステインを含む、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。
- 二量体化ドメインが、Ｆｃ断片の少なくとも一部を含む、請求項２８～３３のいずれか一項に記載の方法。
- Ｆｃ断片が、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む、請求項３４に記載の方法。
- Ｆｃ断片が、配列番号２２又は２３の配列を含む、請求項３４又は３５に記載の方法。
- ＩＬ－２２単量体が、配列番号２１の配列を含む、請求項２８～３６のいずれか一項に記載の方法。
- ＩＬ－２２単量体が、二量体化ドメインのＮ末端にある、請求項２８～３７のいずれか一項に記載の方法。
- ＩＬ－２２単量体が、二量体化ドメインのＣ末端にある、請求項２８～３７のいずれか一項に記載の方法。
- 各単量体サブユニットが、配列番号２４～２７のいずれかの配列を含む、請求項２８～３９のいずれか一項に記載の方法。
- 各単量体サブユニットが、配列番号２４の配列を含む、請求項２８～３８及び４０のいずれか一項に記載の方法。
- ＩＬ－２２二量体の有効量が、約２μｇ／ｋｇ～約２００μｇ／ｋｇである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
- ＩＬ－２２二量体の有効量が、約５μｇ／ｋｇ～約８０μｇ／ｋｇである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
- ＩＬ－２２二量体の有効量が、約１０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
- ＩＬ－２２二量体の有効量が、約３０μｇ／ｋｇ～約４５μｇ／ｋｇである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
- ＩＬ－２２二量体が、静脈内、肺内、又は吸入若しくは吹送により投与される、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
- ＩＬ－２２二量体が、少なくとも週１回投与される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
- ＩＬ－２２二量体が、１０日間の治療サイクルの１日目と６日目、又は１４日間の治療サイクルの１日目と８日目に投与される、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
- 個体が少なくとも約５５歳である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
- 個体が少なくとも約５５歳であることに基づいて個体を選択することをさらに含む、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
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