KR20230045613A - Covid-19의 치료 및 예방을 위한 sars-cov-2 항체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편, 및 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)를 예방 및 치료하기 위한 이러한 항체 및 이의 항원 결합 단편의 사용 방법을 제공한다.
Description
1. 관련
출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2020년 8월 10일자로 출원된 미국 가출원 제63/063,862호 및 2020년 11월 10일자로 출원된 미국 가출원 제63/112,104호의 우선권을 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
2. 기술분야
일반적으로 본 발명은 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)의 예방 및 치료를 위한 항체 및 이의 항원 결합 단편의 사용 방법에 관한 것이다.
3. 배경기술
중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 의해 야기되는 질병인 코로나바이러스 2019(COVID 19)는 전 세계적인 팬데믹이 되었다. 2020년 7월 현재, 전 세계적으로 COVID-19로 인한 1,700만 건이 넘는 사례와 60만 건이 넘는 사망이 확인되었다. 상기 바이러스는 감염된 사람이 기침, 재채기를 하거나, 말을 할 때 배출된, 코 또는 입으로부터의 작은 비말을 통해서 사람과 사람 간에 확산될 수 있다. 잠복기(노출부터 증상 발현까지의 시간)는 0 내지 24일이며 평균 3 내지 5일이지만, 이것은 회복 후 이 기간 중에 전염성이 있을 수 있다. SARS-CoV-2에 감염된 대부분의 사람들은 노출된지 11.5일 이내에 발열, 기침, 호흡 곤란을 비롯한 증상을 보인다. 상기 바이러스는 2형 당뇨병, 심장병, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 및/또는 비만을 갖는, 노인 환자에 대해 더 큰 영향을 갖는다. 상기 바이러스에 감염된 대부분의 환자는 경증 증상을 갖지만, 일부 환자에서, 폐의 감염은 중증이어서 중증의 호흡곤란 또는 심지어 사망을 야기한다.
현재, 여러 백신 및 항바이러스적 접근법을 연구 중이기는 하지만, 승인된 백신은 없으며, 과학 및 의학계의 승인을 받은 특정한 치료법은 없다. 예를 들어, 바이러스 표면 스파이크(S) 당단백질에 대한 인간 단클론 항체(mAb)는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 및 중동 호흡기 증후군(MERS)을 포함하는 다른 코로나바이러스에 대한 면역을 매개하기 때문에, SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 표적으로 하는 인간 mAb가 SARS-CoV-2 감염의 예방 및 치료에서 사용하기 위한 가능성을 가질 수 있다는 가설을 세웠다. COVID-19의 예방 및 치료 방법에 대한 긴급한 요구가 있다.
4. 발명 의 내용
대상체에서 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)를 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 3000 mg 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 2차 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300mg 내지 약 3000mg을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 1차 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하며; 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일 양태에서, 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)를 치료하거나 예방하는 방법에서 사용하기 위한, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 3000 mg 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 3000 mg을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하며; 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일 양태에서, 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)를 치료하거나 예방하는 방법에서 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 사용하기 위한, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 3000 mg 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 3000 mg을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하며; 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일 양태에서, 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)를 치료하거나 예방하는 방법에서 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 사용하기 위한, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 3000 mg 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 3000 mg을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하며; 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다.
일부 양태에서, 본 방법은 약 150 mg의 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약 150 mg의 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 본 방법은 약 300 mg의 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약 300 mg의 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 본 방법은 약 500 mg의 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약 500 mg의 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 본 방법은 약 1500 mg의 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약 1500 mg의 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 별개의 제약 조성물로 투여된다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 순차적으로 투여된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 항원 결합 단편은 같은 날에 투여된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 항원 결합 단편은 제2 항체 또는 항원 결합 단편 전에 투여된다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 항원 결합 단편은 제1 항체 또는 항원 결합 단편 전에 투여된다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 비경구적으로 투여된다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 비경구적으로 투여된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 비경구적으로 투여된다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내로 투여된다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내로 투여된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내로 투여된다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 양태에서 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내 주입을 통해 투여된다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 20 mg/분의 속도로 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 양태에서 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 20 mg/분의 속도로 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 20 mg/분의 속도로 정맥내 주입을 통해 투여된다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 동시에 투여된다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 근육내로 투여된다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 근육내로 투여된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 근육내로 투여된다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 직접적인 삼각근내 주사를 통해 투여된다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 직접적인 삼각근내 주사를 통해 투여된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 직접적인 삼각근내 주사를 통해 투여된다.
일부 양태에서, 상기 투여는 COVID-19를 예방한다.
일부 양태에서, 대상체는 투여 시점에 COVID-19를 갖지 않으며, 상기 투여는 COVID-19의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키거나 이를 예방한다.
일부 양태에서, 대상체는 COVID-19의 위험이 증가한다. 일부 양태에서, 대상체는 의료 종사자이다.
일부 양태에서, 대상체는 SARS-CoV-2에 노출된 적이 있다. 일부 양태에서, 대상체는 SARS-CoV-2에 대한 알려진 노출이 없다.
일부 양태에서, 대상체는 투여 시점에 COVID-19 증상이 있고, 투여는 COVID-19의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키거나 COVID-19의 하나 이상의 증상의 중증도 증가를 예방한다.
일부 양태에서, 상기 하나 이상의 증상은 발열, 마른 기침, 호흡곤란, 인후염, 피로, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 상기 투여는 COVID-19를 치료한다.
일부 양태에서, 상기 투여로 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 농도가 SARS-CoV-2를 중화시키기에 충분하게 된다.
일부 양태에서, 상기 투여는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 대상체의 비강액에 축적되게 한다.
일부 양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함한다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함한다. 일부 양태에서, (i) 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함하며, (ii) 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함한다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 중쇄 불변 영역이다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 경쇄 불변 영역은 인간 IgGκ 및 IgGλ 경쇄 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 YTE 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 YTE 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 YTE 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 TM 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 TM 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 TM 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 YTE 돌연변이 및 TM 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하고, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 YTE 돌연변이 및 TM 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 24의 아미노산 1~460을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 22의 아미노산 1~460을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 양태에서, (i) 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 24의 아미노산 1~460을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, (ii) 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 22의 아미노산 1~460을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 양태에서, (i) 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, (ii) 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 완전 인간형이다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 완전 인간형이다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 완전 인간형이다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간화된다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간화된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간화된다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 전장 항체이다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 전장 항체이다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 전장 항체이다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원 결합 단편이다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원 결합 단편이다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원 결합 단편이다.
일부 양태에서, 제1 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, 단쇄 Fv(scFv), 디술피드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디(triabody), 디아바디(diabody), 단일-도메인 항체, (scFv)2 또는 scFv-Fc를 포함한다. 일부 양태에서, 제2 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, 단쇄 Fv(scFv), 디술피드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, (scFv)2 또는 scFv-Fc를 포함한다. 일부 양태에서, 제1 항원 결합 단편 및 제2 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, 단쇄 Fv(scFv), 디술피드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, (scFv)2 또는 scFv-Fc를 포함한다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단리된다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단리된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단리된다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단클론성이다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단클론성이다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단클론성이다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 재조합체이다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 재조합체이다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 재조합체이다.
대상체에서 코로나바이러스 질병 2019를 예방하거나 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 본 방법은 하기 단계를 포함한다: SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 약 150 mg을 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계; 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 약 150 mg을 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계.
대상체에서 코로나바이러스 질병 2019를 예방하거나 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 본 방법은 하기 단계를 포함한다: SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 약 300 mg을 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계; 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 약 300 mg을 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계.
대상체에서 코로나바이러스 질병 2019를 예방하거나 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 본 방법은 하기 단계를 포함한다: SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 약 500 mg을 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계; 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 약 500 mg을 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계.
대상체에서 코로나바이러스 질병 2019를 예방하거나 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 본 방법은 하기 단계를 포함한다: SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 약 1500 mg을 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계; 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 약 1500 mg을 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계.
대상체에서 코로나바이러스 질병 2019를 예방하거나 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 본 방법은 하기 단계를 포함한다: SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 약 150 mg을 대상체에게 근육내로 투여하는 단계; 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 약 150 mg을 대상체에게 근육내로 투여하는 단계.
대상체에서 코로나바이러스 질병 2019를 예방하거나 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 본 방법은 하기 단계를 포함한다: SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 약 300 mg을 대상체에게 근육내로 투여하는 단계; 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 약 300 mg을 대상체에게 근육내로 투여하는 단계.
대상체에서 코로나바이러스 질병 2019를 예방하거나 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 본 방법은 하기 단계를 포함한다: SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 약 500 mg을 대상체에게 근육내로 투여하는 단계; 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 약 500 mg을 대상체에게 근육내로 투여하는 단계.
대상체에서 코로나바이러스 질병 2019를 예방하거나 치료하는 방법이 또한 본원에 제공되며, 본 방법은 하기 단계를 포함한다: SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 약 1500 mg을 대상체에게 근육내로 투여하는 단계; 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 약 1500 mg을 대상체에게 근육내로 투여하는 단계. 일부 양태에서, 제1 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함하며; 제2 항체는 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함한다.
일부 양태에서, 제1 항체 및 제2 항체는 각각 인간 IgG1 항체이다.
일부 양태에서, 제1 항체는 YTE 돌연변이 및 TM 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 제2 항체는 YTE 돌연변이 및 TM 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 불변 영역을 포함한다.
일부 양태에서, 제1 항체는 서열 번호 24의 아미노산 1~460을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 제2 항체는 서열 번호 22의 아미노산 1~460을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 제1 항체는 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 제2 항체는 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 제1 항체 및 제2 항체는 같은 날에 순차적으로 투여된다. 일부 양태에서, 제1 항체는 제2 항체 전에 투여된다. 일부 양태에서, 제2 항체는 제1 항체 전에 투여된다.
5. 도면 의 간단한 설명
도 1은 본원에 설명된 I상 시험의 연구 흐름도를 나타낸다. (실시예 3 참조)
도 2는 본원에 설명된 I상 시험의 그래픽 표현을 나타낸다. (실시예 3 참조)
6. 상세한 설명
예를 들어 COVID-19의 치료 및 예방을 위해 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체들(예를 들어, 단클론 항체들) 및 항원 결합 단편들의 조합을 사용하는 방법이 본원에 제공된다.
6.1 용어
용어 "항체"는 면역글로불린 분자의 가변 영역 내의 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 또는 전술한 것들의 조합과 같은 표적을 인식하고 이에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 의미한다. 본원에 사용되는 용어 "항체"는 항체가 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 온전한 다클론 항체, 온전한 단클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 항체를 포함하는 융합 단백질, 및 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포함한다. 항체는 면역글로불린의 임의의 5가지 주요 클래스의 것일 수 있다: 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마, 및 뮤로 지칭되는 중쇄 불변 도메인의 아이덴티티를 기반으로 하여, IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM, 또는 이의 하위클래스(이소타입)(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2). 상이한 클래스의 면역글로불린은 잘 알려져 있는 여러 가지 서브유닛 구조 및 3차원 입체형태를 갖는다. 항체는 네이키드(naked) 항체이거나 또는 다른 분자, 예컨대 독소, 방사성 동위원소 등에 콘쥬게이션될 수 있다.
용어 "항체 단편"은 온전한 항체의 일부분을 지칭한다. "항원 결합 단편", "항원 결합 도메인", 또는 "항원 결합 영역"은 항원에 결합하는 온전한 항체의 일부를 지칭한다. 항원 결합 단편은 온전한 항체의 항원성 결정 영역(예를 들어, 상보성 결정 영역(CDR))을 함유할 수 있다. 항체의 항원 결합 단편의 예로는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, 선형 항체, 및 단쇄 항체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 항체의 항원 결합 단편은 임의의 동물 종, 예를 들어, 설치류(예를 들어, 마우스, 래트, 또는 햄스터) 및 인간으로부터 유래될 수 있거나, 인공적으로 제조될 수 있다.
용어 "항-SARS2-CoV-2 항체", "SARS-CoV-2 항체" 및 "SARS-CoV-2에 결합하는 항체"는 SARS-CoV-2에 결합할 수 있는 항체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 관련없는, 비-SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 SARS-CoV-2 항체의 결합 정도는, 예를 들어, ForteBio 또는 Biacore를 이용하여 측정될 때 SARS-CoV-2에 대한 항체 결합의 약 10% 미만일 수 있다. 본원에 제공된 일부 양태에서, SARS-CoV-2 항체는 또한 SARS-1에 결합할 수 있다. 본원에 제공된 일부 양태에서, SARS-CoV-2 항체는 SARS-1에 결합하지 않는다.
용어 "SARS2-CoV-2 항체의 항-스파이크 단백질", "SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체" 및 "SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체"는 항체가 SARS-CoV-2를 표적으로 함에 있어서 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합할 수 있는 항체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 관련없는, 비-SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체의 결합 정도는, 예를 들어, ForteBio 또는 Biacore를 이용하여 측정될 때 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 항체 결합의 약 10% 미만일 수 있다. 본원에 제공된 일부 양태에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체는 또한 SARS-1의 스파이크 단백질에 결합할 수 있다. 본원에 제공된 일부 양태에서, SARS-CoV-2 스파이크 단백질 항체는 SARS-1의 스파이크 단백질에 결합하지 않는다.
"단클론성" 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일 항원 결정기 또는 에피토프의 고도로 특이적인 인식 및 결합에 관련된 균질 항체 또는 항원 결합 단편 집단을 지칭한다. 이는 전형적으로 상이한 항원 결정기들에 대한 상이한 항체들을 포함하는 다클론성 항체와 대조된다. 용어 "단클론 항체" 또는 이의 항원 결합 단편은 온전한 단클론 항체와 전장 단클론 항체뿐만 아니라 항체 단편(예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 쇄(scFv) 돌연변이체, 항체 일부를 포함하는 융합 단백질 및 항원 인식 부위를 포함하는 임의의 다른 변형된 면역 글로불린 분자를 포괄한다. 더 나아가, "단클론성" 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하이브리도마, 파지 선택, 재조합 발현 및 트랜스제닉 동물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 수의 방식으로 생성된 이러한 항체 및 이의 항원 결합 단편을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 상호교환가능하게 사용되고, 당업계에서 통상적이다. 가변 영역은 전형적으로는, 항체 간에 서열이 광범위하게 상이하며 특정 항원에 대한 특정 항체의 결합 및 특이성에서 사용되는, 항체의 일부, 일반적으로는, 경쇄 또는 중쇄의 일부, 전형적으로는 성숙 중쇄에서 약 아미노-말단의 110 내지 120개의 아미노산 또는 110 내지 125개의 아미노산 및 성숙 경쇄에서 약 90 내지 115개의 아미노산을 지칭한다. 서열의 가변성은 상보성 결정 영역(CDR)으로 불리는 해당 영역에 집중되지만, 가변 도메인의 더 고도로 보존된 영역은 프레임워크 영역(FR)으로 불린다. 임의의 특정 메커니즘 또는 이론으로 구속되는 일 없이, 경쇄 및 중쇄의 CDR은 항체와 항원의 상호작용 및 특이성을 주로 담당하는 것으로 여겨진다. 일부 양태에서, 가변 영역은 인간 가변 영역이다. 일부 양태에서, 가변 영역은 설치류 또는 뮤린 CDR 및 인간 프레임워크 영역(FR)을 포함한다. 일부 양태에서, 가변 영역은 영장류(예를 들어, 비-인간 영장류) 가변 영역이다. 일부 양태에서, 가변 영역은 설치류 또는 뮤린 CDR 및 영장류(예를 들어, 비-인간 영장류) 프레임워크 영역(FR)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 서열이 초가변적이고/이거나 구조적으로 정의된 루프(초가변 루프)를 형성하고/하거나 항원-접촉 잔기를 포함하는 항체 가변 도메인 영역 각각을 지칭한다. 항체는 6개의 CDR, 예를 들어, VH에서 3개 및 VL에서 3개를 포함할 수 있다.
용어 "VL" 및 "VL 도메인"은 상호교환가능하게 사용되어 항체의 경쇄 가변 영역을 지칭한다.
용어 "VH" 및 "VH 도메인"은 상호교환가능하게 사용되어 항체의 중쇄 가변 영역을 지칭한다.
용어 "Kabat 넘버링" 및 유사한 용어는 당업계에서 인식되고, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 잔기를 넘버링하는 시스템을 지칭한다. 일부 양태에서, CDR은 Kabat 넘버링 시스템에 따라 결정될 수 있다(예를 들어, 문헌[Kabat EA & Wu TT (1971) Ann NY Acad Sci 190: 382-391 및 Kabat EA et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242] 참조). Kabat 넘버링 시스템을 사용하면, 항체 중쇄 분자 내의 CDR은 전형적으로 아미노산 31 내지 35번 위치에 존재하고, 이는 선택적으로, 35번(Kabat 넘버링 체계에서 35A 및 35B로서 지칭됨)(CDR1), 50 내지 65번 아미노산 위치(CDR2), 및 95 내지 102번 아미노산 위치(CDR3) 다음에, 1 또는 2개 추가의 아미노산을 포함할 수 있다. Kabat 넘버링 시스템을 사용하면, 항체 경쇄 분자 내의 CDR은 전형적으로 24 내지 34번 아미노산 위치(CDR1), 50 내지 56번 아미노산 위치(CDR2), 및 89 내지 97번 아미노산 위치(CDR3)에 존재한다.
Chothia는 대신에 구조적 루프의 위치를 지칭한다(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Kabat 넘버링 규칙을 사용하여 넘버링했을 때 Chothia CDR-H1 루프의 말단은 루프의 길이에 따라 H32 내지 H34로 달라진다(이는 Kabat 넘버링 체계가 삽입을 H35A 및 H35B에 위치시키기 때문이다; 35A와 35B가 존재하지 않는 경우, 루프는 32번에서 종결되고; 35A만 존재할 경우, 루프는 33번에서 종결되며; 35A 및 35B 둘 다 존재할 경우, 루프는 34번에서 종결된다). AbM 초가변 영역은 Kabat CDR과 Chothia 구조적 루프 사이의 절충을 나타내며, Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "불변 영역" 또는 "불변 도메인"은 상호교환가능하며, 당업계에서의 통상적인 의미를 갖는다. 불변 영역은 항원에 대한 항체의 결합에 직접적으로 관여되지 않지만 다양한 이펙터 기능, 예컨대 Fc 수용체와의 상호작용을 나타낼 수 있는 항체 부분, 예를 들어, 경쇄 및/또는 중쇄의 카르복실 말단 부분이다. 면역글로불린 분자의 불변 영역은 일반적으로 면역글로불린 가변 도메인에 비해 더욱 보존된 아미노산 서열을 갖는다. 일부 양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 항체-의존적 세포-매개 세포독성(ADCC)에 충분한 불변 영역 또는 이의 일부를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "중쇄"는, 항체와 관련하여 사용된 경우, 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초한 임의의 별개의 유형, 예를 들어, 알파(α), 델타(δ), 엡실론(ε), 감마(γ), 및 뮤(μ)를 지칭할 수 있으며, 이는 각각 항체의 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM 클래스(IgG의 하위클래스, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함)를 형성한다. 중쇄 아미노산 서열은 당업계에 잘 공지되어 있다. 일부 양태에서, 중쇄는 인간 중쇄이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "경쇄"는, 항체와 관련하여 사용된 경우, 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초한 임의의 별개의 유형, 예를 들어, 카파(κ) 또는 람다(λ)를 지칭할 수 있다. 경쇄 아미노산 서열은 당업계에 잘 공지되어 있다. 일부 양태에서, 경쇄는 인간 경쇄이다.
용어 "키메라" 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 아미노산 서열이 둘 이상의 종으로부터 유래된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 지칭한다. 전형적으로, 경쇄 및 중쇄 둘 다의 가변 부위는 목적하는 특이성, 친화도 및 능력을 가진, 포유류의 한 종(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼 등)으로부터 유래된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 가변 부위에 상응하는 반면, 불변 부위는 그 종에서 면역 반응을 유발하는 것을 피하기 위해 또 다른 종(통상적으로 인간)으로부터 유래된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 서열에 상동성이다.
용어 "인간화된" 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 최소 비-인간(예를 들어, 뮤린) 서열을 포함하는 특정 면역글로불린 쇄, 키메라 면역글로불린 또는 이의 단편인 비-인간(예를 들어, 뮤린) 항체 또는 항원 결합 단편의 형태를 지칭한다. 전형적으로, 인간화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상보성 결정 영역(CDR)으로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 비-인간 종(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 햄스터)의 CDR로부터의 잔기로 대체된 인간 면역글로불린("CDR 콘쥬게이션")이다(Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science 239:1534-1536 (1988)). 일부 경우에, 인간 면역 글로불린의 Fv 프레임워크 부위(FR) 잔기는 원하는 특이성, 친화도, 및 능력을 갖는 비 인간 종으로부터의 항체 또는 단편 내 상응하는 잔기로 대체된다. 인간화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 Fv 프레임워크 영역에서 및/또는 대체된 비 인간 잔기 내에서 추가적인 잔기의 치환에 의해 더 변형되어 항체 또는 이의 항원 결합 단편 특이성, 친화도 및/또는 능력을 개선하고 최적할 수 있다. 일반적으로, 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 비 인간 면역 글로불린에 상응하는 CDR 영역을 전부, 또는 실질적으로 전부 함유하는, 적어도 하나의, 그리고 전형적으로는 2개 또는 3개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이나, FR 영역의 전부, 또는 실질적으로 전부는 인간 면역 글로불린 공통 서열의 것이다. 인간화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 또한 적어도 면역 글로불린 불변 영역 또는 도메인(Fc)의 일부분, 전형적으로는 인간 면역 글로불린의 일부를 포함할 수 있다. 인간화 항체를 생성하는 데 사용되는 방법의 예는 미국 특허 제5,225,539호; Roguska et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 91(3):969-973 (1994), 및 Roguska et al., Protein Eng. 9(10):895-904 (1996)에 기술되어 있다. 일부 양태에서, "인간화된 항체"는 재표면화(resurfaced) 항체이다.
용어 "인간" 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간 면역글로불린 유전자 좌위로부터 유래된 아미노산 서열을 갖는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 의미하며, 이러한 항체 또는 항원 결합 단편은 당업계에 공지된 임의의 기법을 이용하여 생성된다. 인간 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 이런 정의는 온전한 항체 또는 전장 항체 및 이의 단편을 포함한다.
"결합 친화도"는 일반적으로 분자의 단일 결합 부위(예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편)와 이의 결합 상대(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용 총 합계의 강도를 지칭한다. 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "결합 친화도"는 결합쌍의 구성원(예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 지칭한다. 분자 X의 상대 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수(KD)로 나타낼 수 있다. 친화도는 평형해리상수(KD), 및 평형결합상수(KA)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 당업계에 공지된 다수의 방법으로 측정 및/또는 표현될 수 있다. KD는 koff/kon의 몫으로부터 계산되는 반면 KA는 kon/koff의 몫으로부터 계산된다. kon은 예를 들어 항원에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 결합 속도 상수를 지칭하고, koff는 예를 들어 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 항원으로부터 해리되는 것을 지칭한다. kon 및 koff는 BIAcore® 또는 KinExA와 같이 당업자에게 공지된 기법에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "면역특이적으로 결합한다", "면역특이적으로 인식한다", "특이적으로 결합한다" 및 "특이적으로 인식한다"는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 관련하여 유사한 용어이다. 이러한 용어는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 이의 항원 결합 도메인을 통해 에피토프와 결합하며, 이 결합이 항원 결합 도메인과 에피토프 사이의 일부 상보성을 수반한다는 것을 의미한다. 따라서, 일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 "특이적으로 결합하는" 항체는 또한 하나 이상의 관련 바이러스(예를 들어, SARS-1)의 스파이크 단백질에 결합할 수 있고/있거나 또한 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 변이체에 결합할 수 있지만, 관련없는, 비-SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 결합 정도가, 예를 들어, ForteBio 또는 Biacore를 이용하여 측정된 바와 같은 SARS-CoV-의 스파이크 단백질에 대한 항체 결합의 약 10% 미만이다.
"단리된" 폴리펩티드, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포 또는 조성물은 자연에서 발견되지 않는 형태로 존재하는 폴리펩티드, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포 또는 조성물이다. 단리된 폴리펩티드, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포 또는 조성물은 이들이 자연에서 발견된 형태로는 더 이상 존재하지 않을 정도까지 정제된 단리된 폴리펩티드, 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포 또는 조성물을 포함한다. 일부 양태에서, 단리된 항체, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포 또는 조성물은 실질적으로 순수하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 적어도 50% 순수 (즉, 오염물질이 없음), 적어도 90% 순수, 적어도 95% 순수, 적어도 98% 순수 또는 적어도 99% 순수한 물질을 지칭한다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하기 위하여 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용된다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 그것은 변형된 아미노산을 포함할 수 있으며, 그것에는 비-아미노산이 개재될 수 있다. 상기 용어는 또한 천연적으로 또는 개입; 예를 들어, 디술피드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화 또는 임의의 다른 조작 또는 변형, 예컨대 표지화 성분과의 콘쥬게이션에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포함한다. 예를 들어, (예를 들어, 비천연 아미노산 등을 포함하는)아미노산의 하나 이상의 유사체뿐만 아니라 당해 분야에 공지된 다른 변형도 함유하는 폴리펩티드도 이러한 정의 내에 포함된다. 본 발명의 폴리펩티드는 항체를 기반으로 하기 때문에, 일부 양태에서 폴리펩티드는 단쇄로서 또는 회합된 쇄로서 나타날 수 있음이 이해된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "숙주 세포"는 임의의 세포 유형, 예를 들어, 1차 세포, 배양물 내 세포 또는 세포주로부터의 세포일 수 있다. 일부 양태에서, 용어 "숙주 세포"는 핵산 분자로 형질감염된 세포 및 이러한 세포의 자손 또는 잠재적 자손을 지칭한다. 이러한 세포의 자손은, 예를 들어, 후속 세대에서 일어날 수 있는 돌연변이 또는 환경적 영향 또는 숙주 세포 게놈에 핵산 분자의 통합으로 인해, 핵산 분자로 형질감염된 모 세포와 동일하지 않을 수도 있다.
용어 "제약 제형"은 활성 성분의 생물학적 활성이 유효하도록 허용하는 형태이고, 제형이 투여될 대상체에게 허용되지 않는 독성이 있는 추가의 성분을 포함하지 않는 제제를 지칭한다. 이 제형은 멸균될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 약물, 예를 들어, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들의 조합을 원하는 생물학적 작용 부위로 전달할 수 있게 하는 데 사용될 수 있는 방법을 지칭한다(예를 들어, 정맥내 투여). 본원에 기술된 제제 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술은, 예를 들어, Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current edition, Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences, current edition, Mack Publishing Co., Easton, Pa에 기술되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환가능하게 사용된다. 대상체는 동물일 수 있다. 일부 양태에서, 대상체는 포유류, 예컨대, 비인간 동물(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트, 마우스, 원숭이 또는 다른 영장류 등)이다. 일부 양태에서, 대상체는 인간이다.
용어 "치료적 유효량"은 대상체의 질병 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 약물, 예를 들어, 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들의 조합의 양을 지칭한다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료하기 위한" 또는 "완화시키는" 또는 "완화시키기 위한"과 같은 용어는 진단된 병리학적 상태 또는 장애를 치료하고/하거나, 둔화시키고/시키거나, 이의 증상을 경감시키고/시키거나 진행을 정지시키는 치료적 수단을 의미한다. 따라서, 치료를 필요로 하는 대상에는, 해당 장애가 있는 것으로 이미 진단을 받거나 또는 해당 장애를 가지는 것으로 의심되는 대상이 포함된다. 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체는 코로나바이러스 2019(COVID-19) 진단을 받은 환자 또는 대상체 및 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 감염된 환자 또는 대상체를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "COVID-19"는 SARS-CoV-2 감염을 지칭한다. COVID-19에 걸린 대상체는 증상이 있거나 무증상일 수 있다.
대안적으로, 약리적 및/또는 생리적 효과는 예방적일 수 있다, 즉, 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 방지한다. 이와 관련하여, 개시된 방법은 "예방적 유효량"의 약물(예를 들어, 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들의 조합)을 투여하는 단계를 포함한다. "예방적 유효량"은 목적하는 예방적 결과(예를 들어, COVID-19 또는 SARS-CoV-2 감염의 예방)를 필요한 기간 동안 필요한 투여량으로 달성하는 데 효과적인 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조합" 및 "조합 투여"는 본원에 기술된 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 본원에 기술된 또 다른 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여를 지칭한다. 조합되는 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 조합되는 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들은 동일한 또는 상이한 조성물로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 바와 같이, 조합되는 "제1" 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 "제2" 항체 또는 항원 결합 단편에 대한 언급은 투여 순서를 의미하지 않는다. "제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편"은 "제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편" 전 또는 후에 투여될 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단수형은 문맥에 분명히 달리 명시되지 않는 한, 복수형을 포함한다.
본원에 "포함하는"이라는 어구와 함께 양태가 기술되어 있는 경우에, "~으로 이루어진" 및/또는 "~으로 본질적으로 이루어진"에 관해 기술된 다른 유사한 양태도 제공된다는 것이 이해된다. 본 개시내용에서, "포함하다(comprise)", "포함하는(comprising)", "함유하는" 및 "갖는" 등은 "포함하다(include)", "포함하는(including)" 등을 의미할 수 있고; "본질적으로 이루어진" 또는 "본질적으로 이루어지다"는, 선행 기술 양태를 제외하고, 열거된 것보다 더 많은 것의 존재에 의해 열거된 것의 기본적 또는 신규한 특징이 변화되지 않는 한, 열거된 것보다 더 많은 것의 존재를 허용하는 개방형이다.
구체적으로 언급되거나, 문맥상 명백하지 않은 한, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "또는"은 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A", 및 "B"를 포함하고자 한 것이다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"은 다음의 양태 각각을 포함하고자 한 것이다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 및 "대략"은 수치적 값 또는 수치적 범위를 수식하기 위해 사용될 때, 값 또는 범위의 10% 초과까지 및 10% 미만까지의 편차가 열거된 값 또는 범위의 의도된 의미 내에 포함된다는 것을 나타낸다. 양태가 "약" 또는 "대략" 수치 값 또는 범위로 본 명세서에 기재되는 곳이면 어디든지 ("약" 없이) 특정 수치 값 또는 범위를 언급하는 유사한 양태가 또한 제공되는 것으로 이해된다.
본원에 제공되는 임의의 조성물 또는 방법은 본원에 제공되는 기타 조성물 또는 방법 중 하나 이상의 임의의 것과 조합될 수 있다.
6.2 항-SARS-
CoV
-2 항체들 또는 이의 항원 결합 단편들의 조합을 사용한 치료 방법
대상체에서 COVID-19(즉, SARS-CoV-2 감염)를 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 대상체에서 COVID-19를 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 일부 예에서, 본 방법은 본원에 기술된 제1 및 제2 항-SARS-CoV-2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 본원에 기술된 바와 같은 이의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 대상체에서 COVID-19를 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 대상체에게 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 1500 mg 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 1500 mg을 투여하는 단계를 포함한다. 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합할 수 있고, 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함할 수 있다. 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합할 수 있고, 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 대상체에서 COVID-19를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 대상체에게 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 1500 mg 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 1500 mg을 투여하는 단계를 포함한다. 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합할 수 있고, 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함할 수 있다. 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합할 수 있고, 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에게 약 500 mg 내지 약 1500 mg의 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약 500 mg 내지 약 1500 mg의 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 선택적으로, 제1 항체는 제2 항체 전에 투여된다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 대상체에게 약 150 mg 내지 약 500 mg의 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약 150 mg 내지 약 500 mg의 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 선택적으로, 제1 항체는 제2 항체 전에 투여된다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD) 상의 별개의 비중첩 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 150 mg의 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약 150 mg의 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 300 mg의 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약 300 mg의 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 500 mg의 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약 500 mg의 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 1500 mg의 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약 1500 mg의 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 별개로 투여된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 순차적으로, 예를 들어, 정맥내 투여에 의해 투여된다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 후에 투여된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 후에 투여된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 같은 날에 순차적으로 투여된다(예를 들어, 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다른 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여가 완료된 후 5시간 이내, 3시간 이내, 2시간 이내, 1시간 이내 또는 30분 이내에 투여된다).
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 동시에, 예를 들어, 이들 둘 다의 직접적인 삼각근내 주사로 투여된다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 근육내로 투여된다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 근육내로 투여된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 근육내로 투여된다. 일부 양태에서, 상기 투여는 직접적인 삼각근내 주사이다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 비경구적으로 투여된다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 비경구적으로 투여된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 비경구적으로 투여된다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내로 투여된다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내로 투여된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내로 투여된다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내 주입을 통해 투여된다. 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내 주입을 통해 투여된다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 약 20 mg/분의 속도로 정맥내 주입을 통해 투여된다.
6.3 환자 집단 및 결과
본원에 개시된 임의의 방법을 사용하여, 예를 들어 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하여, 대상체(예를 들어, 인간 대상체)에서 COVID-19(즉, SARS-CoV-2 감염)를 예방 및 치료하는 임상적 방법이 본원에 제공되며, 여기서, 상기 투여는 SARS-CoV-2 감염을 예방하거나 치료한다.
일부 양태에서, 대상체는 SARS-CoV-2 감염 위험이 증가한다. 일부 양태에서, 대상체는 의료 종사자이다. 일부 양태에서, 대상체는 SARS-CoV-2에 노출된 적이 있다. 일부 양태에서, 대상체는 SARS-CoV-2에 노출된 적이 없다. 일부 양태에서, 대상체는 SARS-CoV-2 감염 위험이 증가한다. 일부 양태에서, 대상체는 인간이다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 방법에 따라 치료받는 대상체는 바람직하게는 일반적으로 COVID-19(즉, SARS-CoV-2 감염)의 예방 및 치료와 관련된 결과를 경험한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 방법, 및 본원에 개시된 항체 및 항원 결합 단편의 투여는 COVID-19의 하나 이상의 증상의 예방을 초래한다. 일부 양태에서, 본원에 개시된 방법, 및 본원에 개시된 항체 및 항원 결합 단편의 투여는 COVID-19의 하나 이상의 증상의 치료를 초래한다. 일부 양태에서, 증상은 발열, 마른 기침, 호흡곤란, 인후염 및/또는 피로를 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 방법, 및 본원에 개시된 항체 및 항원-결합 단편의 투여는 COVID-19의 치료를 초래한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 방법, 및 본원에 개시된 항체 및 항원 결합 단편의 투여는 대상체의 비강액에서의 제1 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 축적을 초래한다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 방법, 및 본원에 개시된 항체 및 항원 결합 단편의 투여는 SARS-CoV-2를 중화시키기에 충분한 제1 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 수준을 초래한다.
일부 양태에서, 대상체는 COVID-19(즉, SARS-CoV-2 감염)가 없다. 일부 양태에서, 대상체는 COVID-19를 갖지만 COVID-19 증상은 없다. 일부 양태에서 대상체는 COVID-19를 갖고, 감염 증상이 있다.
6.4 항원 및 이의 항원 결합 단편
구체적 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체(예를 들어, 단클론 항체, 예컨대, 인간 항체) 및 항원 결합 단편이 본원에 제공된다. SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 아미노산 서열은 서열 번호 20에 제공된다:
서열 번호 20의 아미노산 1 내지 12는 스파이크 단백질의 신호 펩티드이다. 따라서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 성숙 버전은 서열 번호 20의 아미노산 13 내지 1273을 포함한다. 서열 번호 20의 아미노산 13 내지 1213은 세포외 도메인에 상응하고; 아미노산 1214 내지 1234는 막관통 도메인에 상응하며; 아미노산 1235 내지 1273은 세포질 도메인에 상응한다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 즉, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하며, SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)에 특이적으로 결합한다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 본원에 기술된 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질의 RBD 상의 별개의 비중첩 에피토프에 결합한다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항체 클론 2196이다. 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항체 클론 2130이다.
일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SARS-CoV와 교차 반응한다. 일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SARS-CoV와 교차 반응하지 않는다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하고 표 1에 열거된 항체의 6개 CDR(즉, 항체의 3개의 VH CDR 및 동일한 항체의 3개의 VL CDR)을 포함한다.
[표 1]
일부 양태에서, 본원에 기술된 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 본원에 기술된 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하고, 표 1에 열거된 항체의 2개의 VH 및 2개의 VL을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 그의 3개의 VL CDR 및/또는 그의 3개의 VH CDR에 의해 기술될 수 있다.
일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 CDR은 면역글로불린 구조적 루프의 위치를 나타내는 Chothia 넘버링 체계에 따라 결정될 수 있다(예를 들어, 문헌[Chothia C & Lesk AM, (1987), J Mol Biol 196: 901-917; Al-Lazikani B et al., (1997) J Mol Biol 273: 927-948; Chothia C et al., (1992) J Mol Biol 227: 799-817; Tramontano A et al., (1990) J Mol Biol 215(1): 175-82]; 및 미국 특허 제7,709,226호 참조). 전형적으로, Kabat 넘버링 규칙을 이용할 때, Chothia CDR-H1 루프는 중쇄 아미노산 26 내지 32, 33, 또는 34번에 존재하고, Chothia CDR-H2 루프는 중쇄 아미노산 52 내지 56번에 존재하고, Chothia CDR-H3 루프는 중쇄 아미노산 95 내지 102번에 존재하는 한편, Chothia CDR-L1 루프는 경쇄 아미노산 24 내지 34번에 존재하고, Chothia CDR-L2 루프는 경쇄 아미노산 50 내지 56에 존재하고, Chothia CDR-L3 루프는 경쇄 아미노산 89 내지 97번에 존재한다. Kabat 넘버링 규칙을 사용하여 넘버링했을 때 Chothia CDR-H1 루프의 말단은 루프의 길이에 따라 H32 내지 H34로 달라진다(이는 Kabat 넘버링 체계가 삽입을 H35A 및 H35B에 위치시키기 때문이다; 35A와 35B가 존재하지 않는 경우, 루프는 32번에서 종결되고; 35A만 존재할 경우, 루프는 33번에서 종결되며; 35A 및 35B 둘 다 존재할 경우, 루프는 34번에서 종결된다).
일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 표 1에 열거된 항체의 Chothia VH 및 VL CDR을 포함하는 항체 및 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공된다. 일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 CDR을 포함하며, 이때 Chothia와 Kabat CDR은 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 Kabat CDR과 Chothia CDR의 조합을 포함하는, 항체 및 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공된다.
일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 CDR은 문헌[Lefranc M-P, (1999) The Immunologist 7: 132-136 및 Lefranc M-P et al., (1999) Nucleic Acids Res 27: 209-212]에 기술된 바와 같은 IMGT 넘버링 체계에 따라 결정될 수 있다. IMGT 넘버링 체계에 따르면, VH-CDR1은 26 내지 35번 위치에 존재하고, VH-CDR2는 51 내지 57번 위치에 존재하고, VH-CDR3은 93 내지 102번 위치에 존재하고, VL-CDR1은 27 내지 32번 위치에 존재하고, VL-CDR2는 50 내지 52번 위치에 존재하고, VL-CDR3은 89 내지 97번 위치에 존재한다. 일부 양태에서, 예를 들어, 문헌[Lefranc M-P (1999) 상기 참조 및 Lefranc M-P et al., (1999) 상기 참조)]에 기재된 바와 같이, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 표 1에 열거된 항체의 IMGT VH 및 VL CDR을 포함하는 항체 및 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공된다.
일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 CDR은 문헌[MacCallum RM et al., (1996) J Mol Biol 262: 732-745]에 따라 결정될 수 있다. 또한, 예를 들어, 문헌[Martin A. "Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains," in Antibody Engineering, Kontermann and , eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer-Verlag, Berlin (2001)]을 참조한다. 일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 MacCallum RM 등의 방법에 의해 결정된 바와 같이 표 1에 열거된 항체의 VH 및 VL CDR을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공된다.
일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 CDR은, Kabat CDR과 Chothia 구조적 루프 사이의 절충을 나타내며 Oxford Molecular의 AbM 항체 모델링 소프트웨어(Oxford Molecular Group, Inc.)에 의해 사용되는 AbM 초가변 영역을 나타내는 AbM 넘버링 체계에 따라 결정될 수 있다. 일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 AbM 넘버링 체계에 의해 결정된 바와 같이 표 1에 열거된 항체의 VH 및 VL CDR을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 본원에 제공된다.
일부 양태에서, 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체가 본원에 제공된다. 인간 불변 영역 서열의 비제한적 예는 당업계에 기술되었고, 예를 들어, 미국 특허 제5,693,780호 및 문헌[Kabat EA et al., (1991) 상호 참조]을 참조한다.
중쇄에 대해, 일부 양태에서, 본원에 기술된 항체의 중쇄는 알파(α), 델타 (δ), 엡실론 (ε), 감마 (γ) 또는 뮤(μ) 중쇄일 수 있다. 일부 양태에서, 기술된 항체의 중쇄는 인간 알파 (α), 델타(δ), 엡실론 (ε), 감마(γ) 또는 뮤(μ) 중쇄를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하는 본원에 기술된 항체는 중쇄를 포함하며, 여기서, VH 도메인의 아미노산 서열은 표 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 중쇄의 불변 영역은 인간 감마 (γ) 중쇄 불변 영역(예를 들어, 인간 IgG1 중쇄 불변 영역)의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 본원에 기술된 항체는 중쇄를 포함하며, 여기서, VH 도메인의 아미노산 서열은 표 1에 제시된 서열을 포함하고, 중쇄의 불변 영역은 본 명세서에 기재되거나 당업계에 공지된 인간 중쇄의 아미노산을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경쇄는 인간 카파 경쇄 또는 인간 람다 경쇄이다. 일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하는 본원에 기술된 항체는 경쇄를 포함하며, 여기서, VL 도메인의 아미노산 서열은 표 1에 제시된 서열을 포함하고, 경쇄의 불변 영역은 인간 카파 또는 람다 경쇄 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하는 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 경쇄를 포함하며, 여기서, VL 도메인의 아미노산 서열은 표 1에 제시된 서열을 포함하고, 경쇄의 불변 영역은 인간 카파 경쇄 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 항체의 경쇄는 람다 경쇄이다. 일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하는 본원에 기술된 항체는 경쇄를 포함하며, 여기서, VL 도메인의 아미노산 서열은 표 1에 제시된 서열을 포함하고, 경쇄의 불변 영역은 인간 람다 경쇄 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하는 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 기술된 임의의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하며, 여기서, 불변 영역은 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 면역글로불린 분자, 또는 인간 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 면역글로불린 분자의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 면역특이적으로 결합하는 본원에 기술된 항체는 본원에 기술된 임의의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하며, 여기서, 불변 영역은 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 면역글로불린 분자, 면역글로불린 분자의 임의의 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2), 또는 임의의 하위클래스(예를 들어, IgG2a 및 IgG2b)의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 불변 영역은 인간 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 또는 IgY 면역글로불린 분자, 임의의 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2), 또는 면역글로불린 분자의 임의의 하위클래스(예를 들어, IgG2a 및 IgG2b)의 불변 영역의 아미노산 서열을 포함한다.
Fc 영역 조작은, 예를 들어, 치료용 항체 및 이의 항원 결합 단편의 반감기를 연장시키고, 생체내 분해로부터 보호하기 위해서 당업계에서 사용된다. 일부 양태에서, IgG 항체 또는 항원 결합 단편의 Fc 영역은, IgG 이화작용을 매개하고, IgG 분자를 분해로부터 보호하는 Fc 수용체-신생아(FcRn)에 대한 IgG 분자의 친화도를 증가시키기 위해서 변형될 수 있다. 적합한 Fc 영역 아미노산 치환 또는 변형은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 삼중 치환 M252Y/S254T/T256E("YTE"로 지칭됨)를 포함한다(예를 들어, 미국 특허 제7,658,921호; 미국 특허 출원 공개 제2014/0302058호; 및 문헌[Yu et al., Antimicrob. Agents Chemother., 61(1): e01020-16 (2017)] 참조). 일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편(예를 들어, 단클론 항체 또는 단편)은 YTE 돌연변이를 포함하는 Fc 영역을 포함한다.
중쇄 불변 영역에서의 삼중 돌연변이(TM) L234F/L235E/P331S(유럽 연합 넘버링 규칙에 따름; Sazinsky et al. Proc Natl Acad Sci USA, 105:20167-20172 (2008))는 IgG 이펙터 기능을 유의하게 감소시킬 수 있다. 일부 양태에서, 삼중 돌연변이를 포함하는 IgG1 서열은 서열 번호 21을 포함한다.
일부 양태에서, 1, 2개 이상의 돌연변이(예를 들어, 아미노산 치환)는 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 Fc 영역에(예를 들어, CH2 도메인(인간 IgG1의 잔기 231 내지 340) 및/또는 CH3 도메인(인간 IgG1의 잔기 341 내지 447) 및/또는 힌지 영역, Kabat 넘버링 시스템(예를 들어, Kabat에서의 EU 인덱스)에 따른 넘버링에 의함) 도입되어 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 하나 이상의 기능적 특성, 예컨대, 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합 및/또는 항체-의존적 세포의 세포독성을 변경시킨다.
일부 양태에서, 힌지 영역 내 시스테인 잔기 수가, 예를 들어, 미국 특허 제5,677,425호에 기술된 바와 같이 변경(예를 들어, 증가 또는 감소)되도록, 1, 2개 이상의 돌연변이(예를 들어, 아미노산 치환)가 Fc 영역의 힌지 영역(CH1 도메인)에 도입된다. CH1 도메인의 힌지 영역 내 시스테인 잔기의 수는, 예를 들어, 경쇄 및 중쇄의 조립을 용이하게 하기 위해, 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 안정성을 변경(예를 들어, 증가 또는 감소)시키기 위해 변경될 수 있다.
일부 양태에서, 이펙터 세포 표면 상의 Fc 수용체(예를 들어, 활성화된 Fc 수용체)에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 증가 또는 감소시키기 위해 1, 2개 이상의 돌연변이(예를 들어, 아미노산 치환)는 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 Fc 영역(예를 들어, CH2 도메인(인간 IgG1의 잔기 231 내지 340) 및/또는 CH3 도메인(인간 IgG1의 잔기 341 내지 447) 및/또는 힌지 영역(Kabat 넘버링 시스템(예를 들어, Kabat의 EU 인덱스))에 따름)에 도입된다. Fc 수용체에 대한 친화도를 감소 또는 증가시키는 Fc 영역의 돌연변이 및 이러한 돌연변이를 Fc 수용체 또는 이의 단편에 도입하기 위한 기법은 당업자에게 공지되어 있다. Fc 수용체에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 친화도를 변경시키도록 생성될 수 있는 Fc 수용체에서의 돌연변이의 예는, 예를 들어, 본원에 참고로 포함되는 문헌[Smith P et al., (2012) PNAS 109: 6181-6186], 미국 특허 제6,737,056호 및 국제 특허 출원 공개 WO 02/060919; WO 98/23289; 및 WO 97/34631에 기술되어 있다.
일부 양태에서, 1, 2개 이상의 아미노산 돌연변이(즉, 치환, 삽입 또는 결실)는 생체내 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 반감기를 변경(예를 들어, 감소 또는 증가)시키기 위해 IgG 불변 도메인, 또는 이의 FcRn-결합 단편(바람직하게는 Fc 또는 힌지-Fc 도메인 단편)에 도입된다. 예를 들어 생체내 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 반감기를 변경(예를 들어, 감소 또는 증가)시키는 돌연변이에 대해, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 02/060919; WO 98/23289; 및 WO 97/34631; 및 미국 특허 제5,869,046호, 제6,121,022호, 제6,277,375호 및 제6,165,745호를 참조한다. 일부 양태에서, 1, 2개 이상의 아미노산 돌연변이(즉, 치환, 삽입 또는 결실)는 생체내 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 반감기를 감소시키기 위해 IgG 불변 도메인, 또는 이의 FcRn-결합 단편(바람직하게는 Fc 또는 힌지-Fc 도메인 단편)에 도입된다. 일부 양태에서, 1, 2개 이상의 아미노산 돌연변이(즉, 치환, 삽입 또는 결실)는 생체내 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 반감기를 증가시키기 위해 IgG 불변 도메인, 또는 이의 FcRn-결합 단편(바람직하게는 Fc 또는 힌지-Fc 도메인 단편)에 도입된다. 일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 제2 불변(CH2) 도메인(인간 IgG1의 잔기 231 내지 340) 및/또는 제3 불변(CH3) 도메인(인간 IgG1의 잔기 341 내지 447)에서 하나 이상의 아미노산 돌연변이(예를 들어, 치환)를 가질 수 있으며, 넘버링은 Kabat의 EU 인덱스에 따른다(Kabat EA et al., (1991) 상기 참조). 일부 양태에서, IgG1의 불변 영역은 252번 위치에서 메티오닌(M)의 타이로신(Y)으로의 치환, 254번 위치에서 세린(S)의 트레오닌(T)으로의 치환, 및 256번 위치에서 트레오닌(T)의 글루탐산(E)으로의 치환을 포함하며, Kabat에서와 같은 EU 인덱스에 따라 넘버링된다. 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제7,658,921호를 참조한다. "YTE 돌연변이체"로 지칭되는 돌연변이체 IgG의 이런 유형은 동일한 항체의 야생형 형태에 비해서 4배 증가된 반감기를 나타내는 것으로 나타났다(문헌[Dall’Acqua WF et al., (2006) J Biol Chem 281: 23514-24] 참조). 일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 Kabat에서와 같은 EU 인덱스에 따라 넘버링된 251 내지 257, 285 내지 290, 308 내지 314, 385 내지 389 및 428 내지 436번 위치에서 아미노산 잔기의 1, 2, 3개 이상의 아미노산 치환을 포함하는 IgG 불변 도메인을 포함한다.
일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 이펙터 기능(들)을 변경시키기 위해 1, 2개 이상의 아미노산 치환이 IgG 불변 도메인 Fc 영역에 도입된다. 예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 이펙터 리간드에 대해 변경된 친화도를 갖지만 모 항체의 항원-결합 능력을 보유하도록, Kabat에서와 같은 EU 인덱스에 따라 넘버링된 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 및 322로부터 선택된 하나 이상의 아미노산은 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 친화도가 변경된 이펙터 리간드는, 예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이 접근법은 미국 특허 제5,624,821호 및 제5,648,260호에 더욱 상세하게 기술되어 있다. 일부 양태에서, 불변 영역 도메인의 (점 돌연변이 또는 다른 수단을 통한) 결실 또는 불활성화는 순환 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 Fc 수용체 결합을 감소시키고, 이에 의해 종양 국재화를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 불변 도메인을 결실 또는 불활성화시키고 종양 국재화를 증가시키는 돌연변이의 설명에 대해서는 미국 특허 제5,585,097호 및 제8,591,886호를 참조한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 아미노산 치환은 Fc 영역 상의 잠재적 글리코실화 부위를 제거하기 위해 Fc 영역에 도입되어, Fc 수용체 결합을 감소시킬 수 있다(예를 들어, 문헌[Shields RL et al., (2001) J Biol Chem 276: 6591-604] 참조).
일부 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 C1q 결합을 갖고/갖거나 감소된 또는 제거된 보체 의존적 세포독성(CDC)을 갖도록, Kabat에서와 같은 EU 인덱스에 따라 넘버링된, 불변 영역 내 아미노산 잔기 322, 329 및 331로부터 선택된 하나 이상의 아미노산은 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 이 접근법은 미국 특허 제6,194,551호(Idusogie 등)에 추가로 상세하게 기술된다. 일부 양태에서, CH2 도메인의 N-말단 영역 내 231 내지 238번 아미노산 위치 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 변경되어, 항체가 보체에 고정되는 능력을 변경시킨다. 이 접근법은 국제 특허 출원 공개 WO 94/29351에서 추가로 기재된다. 일부 양태에서, Fc 영역은 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 항체 의존적 세포의 세포독성(ADCC)을 매개하고/하거나 다음의 위치에서 하나 이상의 아미노산을 돌연변이시킴으로써(예를 들어, 아미노산 치환을 도입함으로써) Fcγ 수용체에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 친화도를 증가시키는 능력을 증가시키도록 변형된다: 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439(Kabat에서와 같이 EU 인덱스에 따라 넘버링됨). 이 접근법은 국제 특허 출원 공개 WO 00/42072호에서 추가로 기재된다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 Kabat에서와 같이 EU 인덱스에 따라 넘버링된 267, 328번 위치 또는 이들의 조합에서 돌연변이(예를 들어, 치환)를 갖는 IgG1의 불변 도메인을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 S267E, L328F, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이(예를 들어, 치환)를 갖는 IgG1의 불변 도메인을 포함한다. 일부 양태에서, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 S267E/L328F 돌연변이(예를 들어, 치환)를 갖는 IgG1의 불변 도메인을 포함한다. 일부 양태에서, S267E/L328F 돌연변이(예를 들어, 치환)를 갖는 IgG1의 불변 도메인을 포함하는 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 FcγRIIA, FcγRIIB 또는 FcγRIIA 및 FcγRIIB에 대해 증가된 결합 친화도를 갖는다.
조작된 당형태는 이펙터 기능을 증진시키거나 감소시키는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 목적에 유용할 수 있다. 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편에서 조작된 당형태를 생성하기 위한 방법은, 예를 들어, 문헌[ (1999) Nat Biotechnol 17: 176-180; Davies J et al., (2001) Biotechnol Bioeng 74: 288-294; Shields RL et al., (2002) J Biol Chem 277: 26733-26740; Shinkawa T et al., (2003) J Biol Chem 278: 3466-3473; Niwa R et al., (2004) Clin Cancer Res 1: 6248-6255; Presta LG et al., (2002) Biochem Soc Trans 30: 487-490; Kanda Y et al., (2007) Glycobiology 17: 104-118]; 미국 특허 제6,602,684호; 제6,946,292호; 및 제7,214,775호; 미국 특허 공개 제2007/0248600호; 제2007/0178551호; 제2008/0060092호; 및 제2006/0253928호; 국제 특허 출원 공개 WO 00/61739; WO 01/292246; WO 02/311140; 및 WO 02/30954; Potillegent™ 기술(Biowa, Inc. 뉴저지주 프린스턴 소재); 및 GlycoMAb® 글리코실화 조작 기술(Glycart biotechnology AG, 스위스 취리히 소재)에 개시된 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Ferrara C et al., (2006) Biotechnol Bioeng 93: 851-861]; 국제 특허 출원 공개 WO 07/039818; WO 12/130831; WO 99/054342; WO 03/011878; 및 WO 04/065540을 또한 참조한다.
일부 양태에서, 본원에 기술된 임의의 불변 영역 돌연변이 또는 변형은 2개의 중쇄 불변 영역을 갖는 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄 불변 영역 중 하나 또는 둘 다에 도입될 수 있다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)에 대한 SARS-CoV-2의 결합을 억제한다.
일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 SARS-CoV-2를 중화시킨다.
일부 양태에서, 본원에 개시된 제1 및 제2 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, 단쇄 Fv(scFv), 디술피드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디, 디아바디, 단일-도메인 항체, (scFv)2 또는 scFv-Fc를 포함한다.
일부 양태에서, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하는 본 명세서에 기재된 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2 및 scFv로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, Fab, Fab', F(ab')2 또는 scFv는 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 또는 SARS-CoV-2에 특이적으로 결합하는 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 중쇄 가변 영역 서열 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. Fab, Fab', F(ab')2, 또는 scFv는 당업자에게 공지된 임의의 기술에 의해 생성될 수 있다. 일부 양태에서, Fab, Fab', F(ab')2 또는 scFv는 생체내 항체의 반감기를 연장시키는 모이어티를 추가로 포함한다. 모이어티는 또한 "반감기 연장 모이어티"로 지칭된다. 생체내 Fab, Fab', F(ab')2 또는 scFv의 반감기를 연장시키기 위한 당업자에게 공지된 임의의 모이어티가 사용될 수 있다. 예를 들어, 반감기 연장 모이어티는 Fc 영역, 중합체, 알부민 또는 알부민 결합 단백질 또는 화합물을 포함할 수 있다. 중합체는 천연 또는 합성, 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 폴리알킬렌, 폴리알켄일렌, 폴리옥실알킬렌, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 락토스, 아밀로스, 덱스트란, 글리코겐 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다. 치환체는 하나 이상의 하이드록시, 메틸 또는 메톡시기를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, Fab, Fab', F(ab')2 또는 scFv는 반감기 연장 모이어티의 부착을 위해 하나 이상의 C-말단 아미노산의 부가에 의해 변형될 수 있다. 일부 양태에서, 반감기 연장 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜 또는 인간 혈청 알부민이다. 일부 양태에서, Fab, Fab', F(ab')2 또는 scFv는 Fc 영역에 융합된다.
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 검출가능한 표지 또는 물질에 융합 또는 콘쥬게이션(예를 들어, 공유적으로 또는 비공유적으로 연결)될 수 있다. 검출 가능한 표지 또는 물질의 예는 효소 표지, 예컨대, 글루코스 옥시다제; 방사성동위원소, 예컨대, 요오드(125I, 121I), 탄소(14C), 황(35S), 삼중수소(3H), 인듐(121In) 및 테크네튬(99Tc); 발광 표지, 예컨대, 루미놀; 및 형광 표지, 예컨대, 플루오레세인 및 로다민 및 바이오틴을 포함한다. 이러한 표지된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질 또는 SARS-CoV-2를 검출하기 위해 사용될 수 있다.
6.5 제약 조성물
생리학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정제 중에 원하는 정도의 순도를 갖는 항-SARS-CoV-2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물을 투여하는 방법이 본원에 제공된다([문헌Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) Mack Publishing Co., Easton, PA]). 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정제는 사용되는 투약량 및 농도에서 수용자에 대해 비독성이다. (예를 들어, 문헌[Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003)]; 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed., Lippencott Williams and Wilkins (2004)]; 문헌[Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd ed., Pharmaceutical Press (2000)] 참조). 생체내 투여를 위해 사용될 조성물은 멸균 조성물일 수 있다. 이는 여과에 의해, 예를 들어, 멸균 여과막을 통해 용이하게 달성된다.
본 발명의 일부 양태에서, 제약 조성물을 투여하는 방법이 제공되며, 여기서 제1 제약 조성물은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고; 제2 제약 조성물은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 양태에서, (i) SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 제1 제약 조성물, (ii) SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 제2 제약 조성물을 포함하는 키트가 본원에 제공된다.
본 발명의 일부 양태에서, 제약 조성물은 (i) SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고; 제2 제약 조성물은 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 제약 조성물은 제약상 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 제약상 허용가능한 부형제는 물이 아니다.
본원에 제공된 제약 조성물의 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 본원에 제공된 제약 조성물의 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 본원에 제공된 제약 조성물의 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하고, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및/또는 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물의 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IgG1 항체이고, 선택적으로, IgG1 항체는 YTE 및/또는 TM 돌연변이를 포함한다. 본원에 제공된 제약 조성물의 일부 양태에서, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IgG1 항체이고, 선택적으로, IgG1 항체는 YTE 및/또는 TM 돌연변이를 포함한다. 본원에 제공된 제약 조성물의 일부 양태에서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IgG1 항체로서, IgG1 항체는 YTE 및 TM 돌연변이를 포함하고; 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 YTE 및/또는 TM 돌연변이를 포함하는 IgG1 항체이다.
다음의 실시예들은 제한의 목적이 아니라 설명의 목적으로 제공된 것이다.
7. 실시예
실시예
1: 2가지의
항-SARS-
CoV
-2 항체의 선택
조합 요법에서 사용하기 위해 2196+2130 항체를 선택하였다(본원에서 "2196+2130"으로 지칭). 2196 및 2130 항체는 SARS-CoV-2 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인 상의 별개의, 비중첩 부위에 결합한다. 이들 부위 중 하나에 결합하면 인간 세포 수용체인 ACE2에 결합하는 바이러스의 능력이 차단된다. 2196+2130은 바이러스가 인간 세포로 들어가는 것을 차단함으로써 SARS-CoV-2 감염인 COVID-19로 인한 질환을 예방하거나 치료할 수 있다.
실시예
2: 2가지의
항-SARS-
CoV
-2 항체의 용량의 선택
연구 용량 선택을 지원하기 위해, 바이러스 역학 모델을 개발하였으며, 이는 SARS CoV-2 감염의 성장과 그에 따른 면역 반응에 대한 2196+2130의 약력학적 효과를 이해할 수 있게 한다. 예방에 있어서, 바이러스 역학 모델은 약 80%를 넘는 바이러스 진입 억제가 감염을 예방하기에 충분함을 나타낸다. 혈청에 대한 폐 내피 내막액(ELF)의 분할 비가 1%이고 IC50이 26 ng/mL라고 가정하면, 5개월 동안의 예방을 위해 245 mg의 최소 유효 용량(근육내(IM))이 필요하다. 분할 비가 0.1%로 더 낮으면(보수적인 가정), 예방을 위해 2450 mg의 최소 유효 용량(IM)이 필요할 수 있다. IM 생체이용률이 76%라고 가정하면 IV 용량은 그에 비례하여 더 낮을 것이다. 활동성 감염이 있는 대상체의 경우, 상기 모델은 약 92%를 넘는 바이러스 진입 억제가 면봉당 1카피 미만까지 바이러스 부하를 신속하게 억제하기에 충분하며, 이는 임상적으로 의미 있는 효과로 간주되는 컷오프 수치 기준인데, 이는 완전한 자연 감염 제거를 동반할 것이다. 진입 억제 IC50이 26 ng/mL이고 폐 ELF-혈청 분할 범위가 1%~0.1%인 경우 최소 유효 용량은 300 mg IM 내지 3000 mg IM 범위이다. 이것은 바이러스 진입 억제에서 92%의 표적 감소를 달성하는 데 필요한 용량과 일치한다. IM 생체이용률이 76%라고 가정하면 IV 용량은 그에 비례하여 더 낮을 것이다.
실시예
3: 인간
대상체에
대한 2가지의 항-SARS-
CoV
-2 항체의 투여
18~55세의 건강한 성인 대상체에서 2가지 항-SARS-CoV-2 항체(2196+ 2130)의 순차적 투여의 안전성 및 내약성을 입증하기 위해 I상, 인간 최초(FTIH), 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 용량 증량 연구를 수행한다. 대략 48명의 대상체를 등록하고 4개의 고정 용량 코호트에 걸쳐 정맥내 주입 또는 근육내 투여를 통해 투여되는 위약 또는 2196+2130에 대해 10:2로 무작위 배정한다. 연구 흐름도는 도 1에 예시되며 그래픽 표현은 도 2에 제공된다. 이 연구는 각 대상체에 대해 약 389일 동안 지속되며, 최대 27일의 스크리닝 기간(제-28일~제-2일), 1일의 치료 기간(24시간; 제1일) 및 360일의 안전성 추적 기간(투약 후 제361일)으로 이루어진다.
스크리닝 기간 동안 각 대상체의 병력 및 인구통계를 파악하고 종합 신체 검사를 실시한다. SARS-CoV-2 혈청 검사는 정량적 실시간 폴리머라아제 연쇄 반응(quantitative real-time polymerase chain reaction; qRT-PCR)을 사용하여 수행되며, 적격성 기준(아래에 논의된 포함 및 제외 기준)이 확인된다.
대상체
연구에의 포함을 위해 대상체는 하기 포함 기준 전부를 충족하고 제외 기준은 전혀 충족하지 않는다.
포함 기준
1. 스크리닝 시점에 18세~55세(종점 포함).
2. 서면 사전동의서.
3. 스크리닝 시 음성의 SARS-CoV-2 qRT-PCR 및 혈청 검사.
4. 스크리닝 시 체중 50 kg 이상 110 kg 이하(BMI 18.0 kg/m2 이상~30.0 kg/m2 이하 포함).
5. 병력, 신체 검사 및 기준선 안전성에 대한 실험실 연구에 의하면 건강함.
6. 스크리닝 시 임상적으로 유의한 이상이 없는 심전도.
7. 제361일까지 추적 기간을 완료할 수 있음.
제외 기준
1. 2196+2130의 임의의 성분에 대해 알려진 과민반응.
2. 2196+2130의 임의의 성분에 의해 악화될 가능성이 있는 알러지성 질병 또는 반응의 병력.
3. 단클론 항체 투여 후의, 이전의 과민반응, 주입 관련 반응 또는 중증 이상 반응.
4. 계획된 투여 전날 또는 투여 당일에 37.5℃(99.5℃℉)를 넘는 발열을 포함한 급성(시간 제한적) 질환; 일시적인 급성 질환으로 제외된 대상체는 질환이 27일 스크리닝 기간 내에 해결되거나 한 번 재스크리닝될 수 있을 경우 투약될 수 있음.
5. 제1일 전 7일 이내의 임의의 약물 요법(피임제 또는 단회 사용하는 아세트아미노펜, 아스피린, 항히스타민제, 또는 아세트아미노펜을 항히스타민제와 함께 함유하는 일반의약품(OTC) 병용 제품, 또는 OTC 비스테로이드계 소염제(패키지에 권장된 용량과 같거나 낮은 용량)를 제외함). 새로 도입된 것이 아닌, 즉 등록 전 최소 30일 동안 복용한 비타민 및 기타 영양 보충제는 제외 대상이 아님.
6. 스크리닝 전 2개월 이내에 어떤 이유로든 총 450 mL(1 단위)를 초과하여 채혈한 혈액.
7. 스크리닝 전 6개월 이내에 면역글로불린 또는 혈액 제품을 투여받음.
8. SARS-CoV-2 또는 COVID-19:
a. 무작위 배정 전 임의의 확인된 현재 또는 이전의 COVID-19 감염이 있는 대상체.
b. 대상체는 COVID-19와 일치하는 임상 징후 및 증상, 예를 들어, 발열, 마른 기침, 호흡곤란, 인후통, 피로, 또는 확인된 감염(입소 시 또는 스크리닝 전 마지막 4주 이내에 적절한 실험실 검사에 의해)이 있음.
c. SARS-CoV-2 또는 COVID-19 예방용으로 표시된 임상시험용 백신 또는 허가된 백신의 임의의 사전 투여 또는 연구 추적 기간 동안 예상되는 투여.
9. 지난 90일 내에 임의의 임상시험용 제품의 투여 또는 연구 추적 기간 동안 임상시험용 제품의 예상된 투여, 또는 다른 중재 연구에의 동시 참여.
10. 연구 시작 전 6개월 이내 또는 5개의 항체 반감기(둘 중 더 긴 기간) 내에 단클론 항체를 이전에 투여받음.
11. HIV 감염을 포함한 질환으로 인한, 또는 약물(스크리닝 전 6개월 이내에 매일 또는 격일로 20 mg의 용량의 프레드니손 또는 이의 등가물의 2주를 초과하는 글루코코르티코이드 요법의 임의의 코스를 포함)로 인한 면역결핍. HIV 검사는 스크리닝 시 음성이어야 함.
12. B형 또는 C형 간염의 활동성 감염의 병력, 또는 스크리닝 시 C형 간염에 대한 또는 B형 간염 표면 항원에 대한 검사 양성.
13. 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 또는 중동 호흡기 증후군(MERS) 감염 이력.
14. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제, 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT) 또는 정상 상한치(ULN)를 넘는 혈청 크레아티닌; 빌리루빈 및 알칼리 포스파타아제(ALP) >1.5 x ULN.
15. 스크리닝 시 헤모글로빈 또는 혈소판 수가 정상 하한치(LLN) 미만임. 정상 기준 범위를 벗어난 백혈구 또는 호중구 수.
16. 악성종양의 이력.
연구 중 제한 사항
연구 기간 중 특정된 시점에 하기 제한 사항이 적용된다.
1. 대상체는 IV 주입 동안 편안하게 쉬거나 근육내 투여 후 1시간 동안 반듯이 누움. 대상체는 체크인 72시간 전부터 퇴소까지 그리고 모든 외래 방문 및 최종 추적 방문 72시간 전까지 격렬한 활동에 참여하지 않음.
2. 치료 기간 및 외래 방문 전, 대상체는 체크인 72시간 전부터 마지막 약동학(PK) 샘플링 방문 후까지 알코올을 금함. 대상체는 또한 최종 추적 방문 전 72시간 동안 알코올을 금함.
3. 치료 기간 및 외래 방문 전에 대상체는 체크인 전 24시간에서 임상 유닛 퇴소까지 카페인 함유 음식 및 음료를 금함.
4. 입소 기간 동안 대상체는 모든 알코올 및 카페인 제품을 제외한 표준 식단을 받음.
5. 입소 전 대상체는 최소 72시간 동안 양귀비 씨가 포함된 음식을 피함.
6. 대상체는 연구 추적에서 최종 건강 검진 후 3개월까지 혈액 또는 혈장 기증을 삼가야 함.
감시 투약
모든 코호트에 대한 투약을 감시 코호트의 2명의 대상체로 시작한다. 감시 투약은 참가자의 첫 번째 코호트의 한 사람이 전체 연구 코호트에 앞서 제품의 단회 용량을 받는 것이다.
1명의 대상체는 위약을 받도록 무작위 배정되고 1명의 대상체는 2196+2130 제품을 받도록 무작위 배정된다. 코호트의 나머지 대상체에게 투약하기 전에 투약 후 최대 24시간까지의 감시 대상체로부터의 안전성 데이터를 검토한다. 각 코호트에 대한 나머지 10명의 대상체는 감시 코호트 후 최소 24시간 후에 9:1의 활성제 대 위약의 비로 투약된다.
감시 투약은 다음과 같이 대상체의 안전을 보장하기 위해 모든 투약 코호트에 적용된다:
· 각 코호트의 2명의 대상체는 1:1(2196+2130:위약)의 비로 투약되고, 그 후 해당 코호트의 나머지 대상체에게 투약하기 전 최소 24시간 동안 안전성 모니터링 기간을 거친다.
· 하나의 용량 수준으로부터 다음 용량 수준까지의 증량은 최대 제8일까지의 모든 입수가능한 안전성 데이터의 검토를 기반으로 한다. 또한 임의의 입수가능한 PK 데이터를 또한 검토한다.
코호트
대략 48명의 건강한 성인 대상체가 아래 제공된 바와 같은 4개의 고정 용량 코호트에 걸쳐 2196+2130 또는 위약을 받도록 무작위 배정된다.
코호트 1a (12명의 대상체):
· 300 mg (150 mg의 항체 2196 및 150 mg의 항체 2130) (n=9) 또는 위약 (n=1), 근육내 (IM) (직접적인 삼각근내) 투여
· 감시 투약: 300 mg IP (150 mg의 항체 2196 및 150 mg의 항체 2130) (n=1) 또는 위약 (n=1).
코호트 1b (12명의 대상체):
· 300 mg (150 mg의 항체 2196 및 150 mg의 항체 2130) (n=9) 또는 위약 (n=1), 정맥내 (IV) 투여
· 감시 투약: 300 mg (150 mg의 항체 2196 및 150 mg의 항체 2130) (n=1) 또는 위약 (n=1).
코호트 2 (12명의 대상체):
· 1000 mg (500 mg의 항체 2196 및 500 mg의 항체 2130) (n=9) 또는 위약 (n=2), IV 투여
· 감시 투약: 1000 mg (500 mg의 항체 2196 및 500 mg의 항체 2130) (n=1) 또는 위약 (n=1).
코호트 3 (12명의 대상체):
· 3000 mg (1500 mg의 항체 2196 및 1500 mg의 항체 2130) (n=9) 또는 위약 (n=1), IV 투여
· 감시 투약: 3000 mg (1500 mg의 항체 2196 및 1500 mg의 항체 2130) (n=1) 또는 위약 (n=1).
연구 설계
스크리닝 기간 후, 각각의 적격 환자는 각각의 제-1일(투약 1일 전)에 I상 유닛에 입소하고 제2일(투약 1일 후, 24시간 절차가 완료된 후)에 퇴소한다. 그 후 이상 사례(AE) 및 심각한 이상 사례(SAE) 기록 및 항약물 항체(ADA)를 위한 혈액 샘플 수집을 포함하여 안전성에 대해 투약 후 약 1년 동안 대상체를 모니터링한다. 안전성 및 내약성 및 면역원성 종점을 평가한다.
중화 항체 혈청 샘플을 다음 날짜에 얻는다: 제8일(± 1), 제31일(± 2), 제61일(± 5), 제91일(± 5), 제151일(± 5), 제211일 (± 5), 제271일 (± 10), 및 제361일 (± 10). 야생형 SARS-CoV-2 중화 분석 및/또는 슈도-바이러스 중화 분석을 사용하여 SARS-CoV-2에 대한 2196+2130의 중화 항체의 농도를 측정한다. 비강액의 2196+2130 항체 농도가 또한 요약되어 있다.
결과
위약과 2196+2130 군을 비교하여 2196+2130이 SARS-CoV-2를 기능적으로 억제할 수 있는 2196+2130의 혈청 농도로 이어질 수 있음을 보여준다. 또한 군들을 비교하여 2196+2130의 투여가 정맥내(IV) 또는 근육내(IM) 투여 시 안전하고 내약성이 있음을 보여준다. 또한 군들을 비교하여 2196+2130의 투여 후 항-약물 항체 반응이 허용가능함을 보여준다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 실시 형태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 기술된 것들에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 상기 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 분명하게 될 것이다. 이러한 변형은 첨부되는 [청구범위]의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 참고문헌(예를 들어, 간행물 또는 특허 또는 특허 출원)은 각각의 개별적인 참고문헌(예를 들어, 간행물 또는 특허 또는 특허 출원)이 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
다른 실시 형태는 하기 [청구범위] 내에 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> AstraZeneca UK Limited
<120> SARS-COV-2 ANTIBODIES FOR TREATMENT AND PREVENTION OF COVID-19
<130> P70367WO
<150> US 63/112,104
<151> 2020-11-10
<150> US 63/063,862
<151> 2020-08-10
<160> 25
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2196 Heavy Chain Variable CDR1
<400> 1
Gly Phe Thr Phe Met Ser Ser Ala
1 5
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2196 Heavy Chain Variable CDR2
<400> 2
Ile Val Ile Gly Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 3
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2196 Heavy Chain Variable CDR3
<400> 3
Ala Ala Pro Tyr Cys Ser Ser Ile Ser Cys Asn Asp Gly Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 4
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2196 Light Chain Variable CDR1
<400> 4
Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 5
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2196 Light Chain Variable CDR2
<400> 5
Gly Ala Ser
1
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2196 Light Chain Variable CDR3
<400> 6
Gln His Tyr Gly Ser Ser Arg Gly Trp Thr
1 5 10
<210> 7
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2196 Heavy Chain Variable Region
<400> 7
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Met Ser Ser
20 25 30
Ala Val Gln Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Val Ile Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Met Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Pro Tyr Cys Ser Ser Ile Ser Cys Asn Asp Gly Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2196 Light Chain Variable Region
<400> 8
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Ser Ser Arg
85 90 95
Gly Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2130 Heavy Chain Variable CDR1
<400> 9
Gly Phe Thr Phe Arg Asp Val Trp
1 5
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2130 Heavy Chain Variable CDR2
<400> 10
Ile Lys Ser Lys Ile Asp Gly Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 11
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2130 Heavy Chain Variable CDR3
<400> 11
Thr Thr Ala Gly Ser Tyr Tyr Tyr Asp Thr Val Gly Pro Gly Leu Pro
1 5 10 15
Glu Gly Lys Phe Asp Tyr
20
<210> 12
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2130 Light Chain Variable CDR1
<400> 12
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 13
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2130 Light Chain Variable CDR2
<400> 13
Trp Ala Ser
1
<210> 14
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2130 Light Chain Variable CDR3
<400> 14
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Leu Thr
1 5
<210> 15
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2130 Heavy Chain Variable Region
<400> 15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Val
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Ile Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Thr Ala Gly Ser Tyr Tyr Tyr Asp Thr Val Gly Pro Gly
100 105 110
Leu Pro Glu Gly Lys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser
130
<210> 16
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2130 Light Chain Variable Region
<400> 16
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Met Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 17
<400> 17
000
<210> 18
<400> 18
000
<210> 19
<400> 19
000
<210> 20
<211> 1273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SARS-CoV-2 Spike protein
<400> 20
Met Phe Val Phe Leu Val Leu Leu Pro Leu Val Ser Ser Gln Cys Val
1 5 10 15
Asn Leu Thr Thr Arg Thr Gln Leu Pro Pro Ala Tyr Thr Asn Ser Phe
20 25 30
Thr Arg Gly Val Tyr Tyr Pro Asp Lys Val Phe Arg Ser Ser Val Leu
35 40 45
His Ser Thr Gln Asp Leu Phe Leu Pro Phe Phe Ser Asn Val Thr Trp
50 55 60
Phe His Ala Ile His Val Ser Gly Thr Asn Gly Thr Lys Arg Phe Asp
65 70 75 80
Asn Pro Val Leu Pro Phe Asn Asp Gly Val Tyr Phe Ala Ser Thr Glu
85 90 95
Lys Ser Asn Ile Ile Arg Gly Trp Ile Phe Gly Thr Thr Leu Asp Ser
100 105 110
Lys Thr Gln Ser Leu Leu Ile Val Asn Asn Ala Thr Asn Val Val Ile
115 120 125
Lys Val Cys Glu Phe Gln Phe Cys Asn Asp Pro Phe Leu Gly Val Tyr
130 135 140
Tyr His Lys Asn Asn Lys Ser Trp Met Glu Ser Glu Phe Arg Val Tyr
145 150 155 160
Ser Ser Ala Asn Asn Cys Thr Phe Glu Tyr Val Ser Gln Pro Phe Leu
165 170 175
Met Asp Leu Glu Gly Lys Gln Gly Asn Phe Lys Asn Leu Arg Glu Phe
180 185 190
Val Phe Lys Asn Ile Asp Gly Tyr Phe Lys Ile Tyr Ser Lys His Thr
195 200 205
Pro Ile Asn Leu Val Arg Asp Leu Pro Gln Gly Phe Ser Ala Leu Glu
210 215 220
Pro Leu Val Asp Leu Pro Ile Gly Ile Asn Ile Thr Arg Phe Gln Thr
225 230 235 240
Leu Leu Ala Leu His Arg Ser Tyr Leu Thr Pro Gly Asp Ser Ser Ser
245 250 255
Gly Trp Thr Ala Gly Ala Ala Ala Tyr Tyr Val Gly Tyr Leu Gln Pro
260 265 270
Arg Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Asn Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp Ala
275 280 285
Val Asp Cys Ala Leu Asp Pro Leu Ser Glu Thr Lys Cys Thr Leu Lys
290 295 300
Ser Phe Thr Val Glu Lys Gly Ile Tyr Gln Thr Ser Asn Phe Arg Val
305 310 315 320
Gln Pro Thr Glu Ser Ile Val Arg Phe Pro Asn Ile Thr Asn Leu Cys
325 330 335
Pro Phe Gly Glu Val Phe Asn Ala Thr Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala
340 345 350
Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu
355 360 365
Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro
370 375 380
Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe
385 390 395 400
Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly
405 410 415
Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys
420 425 430
Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn
435 440 445
Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe
450 455 460
Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys
465 470 475 480
Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly
485 490 495
Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr Gln Pro Tyr Arg Val Val Val
500 505 510
Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro Ala Thr Val Cys Gly Pro Lys
515 520 525
Lys Ser Thr Asn Leu Val Lys Asn Lys Cys Val Asn Phe Asn Phe Asn
530 535 540
Gly Leu Thr Gly Thr Gly Val Leu Thr Glu Ser Asn Lys Lys Phe Leu
545 550 555 560
Pro Phe Gln Gln Phe Gly Arg Asp Ile Ala Asp Thr Thr Asp Ala Val
565 570 575
Arg Asp Pro Gln Thr Leu Glu Ile Leu Asp Ile Thr Pro Cys Ser Phe
580 585 590
Gly Gly Val Ser Val Ile Thr Pro Gly Thr Asn Thr Ser Asn Gln Val
595 600 605
Ala Val Leu Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Glu Val Pro Val Ala Ile
610 615 620
His Ala Asp Gln Leu Thr Pro Thr Trp Arg Val Tyr Ser Thr Gly Ser
625 630 635 640
Asn Val Phe Gln Thr Arg Ala Gly Cys Leu Ile Gly Ala Glu His Val
645 650 655
Asn Asn Ser Tyr Glu Cys Asp Ile Pro Ile Gly Ala Gly Ile Cys Ala
660 665 670
Ser Tyr Gln Thr Gln Thr Asn Ser Pro Arg Arg Ala Arg Ser Val Ala
675 680 685
Ser Gln Ser Ile Ile Ala Tyr Thr Met Ser Leu Gly Ala Glu Asn Ser
690 695 700
Val Ala Tyr Ser Asn Asn Ser Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile
705 710 715 720
Ser Val Thr Thr Glu Ile Leu Pro Val Ser Met Thr Lys Thr Ser Val
725 730 735
Asp Cys Thr Met Tyr Ile Cys Gly Asp Ser Thr Glu Cys Ser Asn Leu
740 745 750
Leu Leu Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Thr
755 760 765
Gly Ile Ala Val Glu Gln Asp Lys Asn Thr Gln Glu Val Phe Ala Gln
770 775 780
Val Lys Gln Ile Tyr Lys Thr Pro Pro Ile Lys Asp Phe Gly Gly Phe
785 790 795 800
Asn Phe Ser Gln Ile Leu Pro Asp Pro Ser Lys Pro Ser Lys Arg Ser
805 810 815
Phe Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asn Lys Val Thr Leu Ala Asp Ala Gly
820 825 830
Phe Ile Lys Gln Tyr Gly Asp Cys Leu Gly Asp Ile Ala Ala Arg Asp
835 840 845
Leu Ile Cys Ala Gln Lys Phe Asn Gly Leu Thr Val Leu Pro Pro Leu
850 855 860
Leu Thr Asp Glu Met Ile Ala Gln Tyr Thr Ser Ala Leu Leu Ala Gly
865 870 875 880
Thr Ile Thr Ser Gly Trp Thr Phe Gly Ala Gly Ala Ala Leu Gln Ile
885 890 895
Pro Phe Ala Met Gln Met Ala Tyr Arg Phe Asn Gly Ile Gly Val Thr
900 905 910
Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Leu Ile Ala Asn Gln Phe Asn
915 920 925
Ser Ala Ile Gly Lys Ile Gln Asp Ser Leu Ser Ser Thr Ala Ser Ala
930 935 940
Leu Gly Lys Leu Gln Asp Val Val Asn Gln Asn Ala Gln Ala Leu Asn
945 950 955 960
Thr Leu Val Lys Gln Leu Ser Ser Asn Phe Gly Ala Ile Ser Ser Val
965 970 975
Leu Asn Asp Ile Leu Ser Arg Leu Asp Lys Val Glu Ala Glu Val Gln
980 985 990
Ile Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Gln Ser Leu Gln Thr Tyr Val
995 1000 1005
Thr Gln Gln Leu Ile Arg Ala Ala Glu Ile Arg Ala Ser Ala Asn
1010 1015 1020
Leu Ala Ala Thr Lys Met Ser Glu Cys Val Leu Gly Gln Ser Lys
1025 1030 1035
Arg Val Asp Phe Cys Gly Lys Gly Tyr His Leu Met Ser Phe Pro
1040 1045 1050
Gln Ser Ala Pro His Gly Val Val Phe Leu His Val Thr Tyr Val
1055 1060 1065
Pro Ala Gln Glu Lys Asn Phe Thr Thr Ala Pro Ala Ile Cys His
1070 1075 1080
Asp Gly Lys Ala His Phe Pro Arg Glu Gly Val Phe Val Ser Asn
1085 1090 1095
Gly Thr His Trp Phe Val Thr Gln Arg Asn Phe Tyr Glu Pro Gln
1100 1105 1110
Ile Ile Thr Thr Asp Asn Thr Phe Val Ser Gly Asn Cys Asp Val
1115 1120 1125
Val Ile Gly Ile Val Asn Asn Thr Val Tyr Asp Pro Leu Gln Pro
1130 1135 1140
Glu Leu Asp Ser Phe Lys Glu Glu Leu Asp Lys Tyr Phe Lys Asn
1145 1150 1155
His Thr Ser Pro Asp Val Asp Leu Gly Asp Ile Ser Gly Ile Asn
1160 1165 1170
Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu
1175 1180 1185
Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp Leu Gln Glu Leu
1190 1195 1200
Gly Lys Tyr Glu Gln Tyr Ile Lys Trp Pro Trp Tyr Ile Trp Leu
1205 1210 1215
Gly Phe Ile Ala Gly Leu Ile Ala Ile Val Met Val Thr Ile Met
1220 1225 1230
Leu Cys Cys Met Thr Ser Cys Cys Ser Cys Leu Lys Gly Cys Cys
1235 1240 1245
Ser Cys Gly Ser Cys Cys Lys Phe Asp Glu Asp Asp Ser Glu Pro
1250 1255 1260
Val Leu Lys Gly Val Lys Leu His Tyr Thr
1265 1270
<210> 21
<211> 232
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IgG1 sequence comprising triple mutation
<400> 21
Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
1 5 10 15
Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
35 40 45
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
50 55 60
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
65 70 75 80
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
85 90 95
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
100 105 110
Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
115 120 125
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
130 135 140
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
145 150 155 160
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
165 170 175
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
180 185 190
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
195 200 205
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
<210> 22
<211> 461
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2130 Full length heavy chain
<400> 22
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Val
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Ile Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Thr Ala Gly Ser Tyr Tyr Tyr Asp Thr Val Gly Pro Gly
100 105 110
Leu Pro Glu Gly Lys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
115 120 125
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
130 135 140
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
145 150 155 160
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
165 170 175
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
180 185 190
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
195 200 205
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
210 215 220
Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
225 230 235 240
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
245 250 255
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu
260 265 270
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
275 280 285
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
290 295 300
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
305 310 315 320
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
325 330 335
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
340 345 350
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
355 360 365
Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
370 375 380
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
385 390 395 400
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
405 410 415
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
420 425 430
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
435 440 445
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455 460
<210> 23
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2130 Full length light chain
<400> 23
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Met Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ala Glu Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Thr Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 24
<211> 453
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2196 Full length heavy chain
<400> 24
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Met Ser Ser
20 25 30
Ala Val Gln Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Val Ile Gly Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Glu Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Met Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Pro Tyr Cys Ser Ser Ile Ser Cys Asn Asp Gly Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
225 230 235 240
Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 25
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Clone 2196 Full length light chain
<400> 25
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Gly Ser Ser Arg
85 90 95
Gly Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
130 135 140
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
145 150 155 160
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
180 185 190
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
195 200 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
Claims (60)
- 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 3000 mg 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 3000 mg을 투여하는 단계를 포함하고,
제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하며;
제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 약 300 mg의 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약 300 mg의 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 약 500 mg의 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약 500 mg의 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 약 1500 mg의 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약 1500 mg의 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 150 mg 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 150 mg을 투여하는 단계를 포함하고,
제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하며;
제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 별개의 제약 조성물로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 순차적으로 투여되고, 선택적으로, 제1 항체 또는 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 항원 결합 단편은 같은 날에 투여되는, 방법.
- 제7항에 있어서, 제1 항체 또는 항원 결합 단편이 제2 항체 또는 항원 결합 단편 전에 투여되거나, 제2 항체 또는 항원 결합 단편이 제1 항체 또는 항원 결합 단편 전에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 비경구적으로 투여되는, 방법.
- 제9항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내로 투여되는, 방법.
- 제9항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 정맥내 주입을 통해 투여되는, 방법.
- 제11항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 20 mg/분의 속도로 정맥내 주입을 통해 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 동시에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 근육내로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제8항, 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 직접적인 삼각근내 주사를 통해 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 COVID-19를 예방하는, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 투여 시점에 COVID-19를 갖고 있지 않으며, 상기 투여는 COVID-19의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키거나 이를 예방하는, 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 COVID-19의 증가된 위험을 갖고, 선택적으로, 대상체는 의료 종사자인, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 SARS-CoV-2에 노출된 적이 있는, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 SARS-CoV-2에 대한 알려진 노출이 없는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 투여 시점에 COVID-19 증상이 있고, 투여는 COVID-19의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키거나 COVID-19의 하나 이상의 증상의 중증도 증가를 예방하는, 방법.
- 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 증상은 발열, 마른 기침, 호흡곤란, 인후염, 피로, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 COVID-19를 치료하는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여로 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 혈청 농도가 SARS-CoV-2를 중화시키기에 충분하게 되는, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 대상체의 비강액에 축적되게 하는, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함하고/하거나; 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 불변 영역을 포함하는, 방법.
- 제28항에 있어서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 중쇄 불변 영역인, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 경쇄 불변 영역을 포함하는, 방법.
- 제30항에 있어서, 경쇄 불변 영역은 인간 IgGκ 및 IgGλ 경쇄 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 YTE 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 TM 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 YTE 돌연변이 및 TM 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하고, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 YTE 돌연변이 및 TM 돌연변이를 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 24의 아미노산 1~460을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고/하거나, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 22의 아미노산 1~460을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 완전 인간형인, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간화된 것인, 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 전장 항체이고/이거나 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 전장 항체인, 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원 결합 단편이고/이거나 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항원 결합 단편인, 방법.
- 제39항에 있어서, 제1 및/또는 제2 항원 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, 단쇄 Fv(scFv), 디술피드 연결된 Fv, V-NAR 도메인, IgNar, IgGΔCH2, 미니바디, F(ab')3, 테트라바디, 트리아바디(triabody), 디아바디(diabody), 단일-도메인 항체, (scFv)2 또는 scFv-Fc를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단리된 것인, 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단클론성인, 방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 재조합체인, 방법.
- 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019를 예방하거나 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 약 150 mg을 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계; 및
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 약 150 mg을 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계. - 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019를 예방하거나 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 약 300 mg을 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계; 및
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 약 300 mg을 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계. - 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019를 예방하거나 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 약 500 mg을 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계; 및
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 약 500 mg을 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계. - 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019를 예방하거나 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 약 1500 mg을 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계; 및
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 약 1500 mg을 대상체에게 정맥내로 투여하는 단계. - 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019를 예방하거나 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 약 150 mg을 대상체에게 근육내로 투여하는 단계; 및
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 약 150 mg을 대상체에게 근육내로 투여하는 단계. - 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019를 예방하거나 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 약 300 mg을 대상체에게 근육내로 투여하는 단계; 및
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 약 300 mg을 대상체에게 근육내로 투여하는 단계. - 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019를 예방하거나 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 약 500 mg을 대상체에게 근육내로 투여하는 단계; 및
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 약 500 mg을 대상체에게 근육내로 투여하는 단계. - 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019를 예방하거나 치료하는 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법:
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제1 항체 약 1500 mg을 대상체에게 근육내로 투여하는 단계; 및
SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 특이적으로 결합하고 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는 제2 항체 약 1500 mg을 대상체에게 근육내로 투여하는 단계. - 제44항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함하고; 제2 항체는 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄(VH) 및 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL)를 포함하는, 방법.
- 제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 및 제2 항체는 각각 인간 IgG1 항체인, 방법.
- 제44항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체는 YTE 돌연변이 및 TM 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 불변 영역을 포함하고, 제2 항체는 YTE 돌연변이 및 TM 돌연변이를 포함하는 인간 IgG1 불변 영역을 포함하는, 방법.
- 제44항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체는 서열 번호 24의 아미노산 1~460을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 제2 항체는 서열 번호 22의 아미노산 1~460을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 방법.
- 제44항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체 및 제2 항체는 같은 날에 순차적으로 투여되는, 방법.
- 제44항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항체는 제2 항체 전에 투여되는, 방법.
- 제44항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 항체는 제1 항체 전에 투여되는, 방법.
- 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)를 치료하거나 예방하는 방법에서 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 사용하기 위한, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 방법은
이를 필요로 하는 대상체에게 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 3000 mg 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 3000 mg을 투여하는 단계를 포함하고,
제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하며;
제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는, 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 대상체에서 코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)를 치료하거나 예방하는 방법에서 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 함께 사용하기 위한, SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 방법은
이를 필요로 하는 대상체에게 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 3000 mg 및 SARS-CoV-2의 스파이크 단백질에 결합하는 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 300 mg 내지 약 3000 mg을 투여하는 단계를 포함하고,
제1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하며;
제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3, 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR2, 및 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함하는, 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
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