JP2019146567A - 抗血液樹状細胞抗原2抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年12月10日に出願した米国仮出願第61/735,362号および2013年2月11日に出願した米国仮出願第61/763,270号の利益を主張する。
血液樹状細胞抗原2(BDCA2)とは、ヒト形質細胞様樹状細胞(pDC)上で発現するC型レクチン(Dzionekら、J. Immunol.、165巻:6037〜6046頁(2000年))であり、toll様受容体(TLR)リガンドに応答してI型インターフェロン(IFN)を分泌する、骨髄由来細胞の特化した集団である。BDCA2は、そのC末端における、II型C型レクチン群に属する単一の細胞外炭水化物認識ドメイン(CRD)、膜貫通領域、およびシグナル伝達モチーフを保有しないそのN末端の短い細胞質尾部からなる。BDCA2は、会合する膜貫通アダプターであるFcεRIγを介して細胞内シグナルを伝達し、B細胞受容体(BCR)様シグナル伝達カスケードを誘導する。
本開示は、少なくとも部分的に、BDCA2に結合する抗体の同定および特徴付けに基づく。このような抗体は、炎症性サイトカインおよびケモカインの分泌を低減または阻害しうる。本明細書で記載される抗BDCA2抗体はまた、抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用(ADCC)、または補体介在性細胞傷害作用(CDC)により、pDCを枯渇させることが可能でもある。加えて、本明細書で記載される抗BDCA2抗体は、pDCの表面におけるCD32aおよび/またはCD62Lのレベルも下方調節しうる。さらに、本開示の抗BDCA2抗体は、BDCA2の、pDCの細胞表面からの内部移行を媒介しうる。少なくともこれらの理由で、本明細書で記載される抗BDCA2抗体は、自己免疫状態および炎症性状態の処置または防止において有用である。本開示はまた、効果を改善するために、本明細書で記載される抗BDCA2抗体を、抗マラリア剤と組み合わせうることも示す。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
(i)ヒトBDCA2(配列番号1)の外部ドメインに選択的に結合し、(ii)ヒトBDCA2の細胞外ドメインへの結合について、BIIB059と競合する、単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目2)
ヒトBDCA2(配列番号1)の外部ドメインに選択的に結合し、
(i)形質細胞様樹状細胞からのI型インターフェロン、IL−6、TNF−α、CCL3、CCL4、IP10、およびRANTESの、TLR誘導産生を阻害するか、または
(ii)in vitroにおいて、形質細胞様樹状細胞の枯渇を誘導もしくは増強する、
単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目3)
カニクイザルBDCA2(配列番号73)およびアカゲザルBDCA2(配列番号72)に結合する、項目1または2に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目4)
(i)形質細胞様樹状細胞からのI型インターフェロン、IL−6、TNF−α、CCL3、CCL4、IP10、およびRANTESの、TLR誘導産生を阻害し、
(ii)in vitroにおいて、形質細胞様樹状細胞の枯渇を誘導または増強する、
項目2に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目5)
(i)ヒトBDCA2(配列番号1)の外部ドメインに選択的に結合し、(ii)重鎖CDR1、重鎖CDR2、および重鎖CDR3を含み、
該重鎖CDR1が、アミノ酸配列GFTFSTYTMS(配列番号9)、または1、2、3、もしくは4つのアミノ酸位置において置換を有する、配列番号9に示されるアミノ酸配列を含み、
該重鎖CDR2が、アミノ酸配列TISPGDSFGYYYPDSVQG(配列番号10)、または1、2、3、もしくは4つのアミノ酸位置において置換を有する、配列番号10に示されるアミノ酸配列を含み、
該重鎖CDR3が、アミノ酸配列DIYYNYGAWFAY(配列番号11)、または1、2、3、もしくは4つのアミノ酸位置において置換を有する、配列番号11に示されるアミノ酸配列を含む、
単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目6)
前記重鎖CDR1が、前記アミノ酸配列GFTFSTYTMS(配列番号9)、または1もしくは2つのアミノ酸位置において置換を有する、配列番号9に示されるアミノ酸配列を含み、
前記重鎖CDR2が、前記アミノ酸配列TISPGDSFGYYYPDSVQG(配列番号10)、または1もしくは2つのアミノ酸位置において置換を有する、配列番号10に示されるアミノ酸配列を含み、
前記重鎖CDR3が、前記アミノ酸配列DIYYNYGAWFAY(配列番号11)、または1もしくは2つのアミノ酸位置において置換を有する、配列番号11に示されるアミノ酸配列を含む、
項目5に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目7)
前記重鎖CDR1が、前記アミノ酸配列GFTFSTYTMS(配列番号9)を含み、
前記重鎖CDR2が、前記アミノ酸配列TISPGDSFGYYYPDSVQG(配列番号10)を含み、
前記重鎖CDR3が、前記アミノ酸配列DIYYNYGAWFAY(配列番号11)を含む、
項目5に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目8)
軽鎖CDR1、軽鎖CDR2、および軽鎖CDR3を含み、
該軽鎖CDR1が、アミノ酸配列KASQSVDYDGDSYMN(配列番号5)、または1、2、3、もしくは4つのアミノ酸位置において置換を有する、配列番号5に示されるアミノ酸配列を含み、
該軽鎖CDR2が、アミノ酸配列AASTLES(配列番号6)、または1、2、3、もしくは4つのアミノ酸位置において置換を有する、配列番号6に示されるアミノ酸配列を含み、
該軽鎖CDR3が、アミノ酸配列QQANEDPRT(配列番号7)、または1、2、3、もしくは4つのアミノ酸位置において置換を有する、配列番号7に示されるアミノ酸配列を含む、
項目5から7のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目9)
前記軽鎖CDR1が、前記アミノ酸配列KASQSVDYDGDSYMN(配列番号5)、または1もしくは2つのアミノ酸位置において置換を有する、配列番号5に示されるアミノ酸配列を含み、
前記軽鎖CDR2が、前記アミノ酸配列AASTLES(配列番号6)、または1もしくは2つのアミノ酸位置において置換を有する、配列番号6に示されるアミノ酸配列を含み、
前記軽鎖CDR3が、前記アミノ酸配列QQANEDPRT(配列番号7)、または1もしくは2つのアミノ酸位置において置換を有する、配列番号7に示されるアミノ酸配列を含む、
項目8に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目10)
前記重鎖CDR1が、前記アミノ酸配列GFTFSTYTMS(配列番号9)を含み、
前記重鎖CDR2が、前記アミノ酸配列TISPGDSFGYYYPDSVQG(配列番号10)を含み、
前記重鎖CDR3が、前記アミノ酸配列DIYYNYGAWFAY(配列番号11)を含み、
前記軽鎖CDR1が、前記アミノ酸配列KASQSVDYDGDSYMN(配列番号5)を含み、
前記軽鎖CDR2が、前記アミノ酸配列AASTLES(配列番号6)を含み、
前記軽鎖CDR3が、前記アミノ酸配列QQANEDPRT(配列番号7)を含む、
項目8に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目11)
(i)ヒトBDCA2(配列番号1)の外部ドメインに選択的に結合し、(ii)BIIB059のVHドメインのアミノ酸配列(配列番号24)と少なくとも80%同一な可変重鎖(VH)ドメインを含む、単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目12)
前記VHドメインが、BIIB059の前記VHドメインの前記アミノ酸配列(配列番号24)と少なくとも90%同一である、項目11に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目13)
前記VHドメインが、BIIB059の前記VHドメインの前記アミノ酸配列(配列番号24)と少なくとも95%同一である、項目11に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目14)
前記VHドメインが、BIIB059の前記VHドメインの前記アミノ酸配列(配列番号24)と同一である、項目11に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目15)
前記重鎖が、配列番号4のアミノ酸配列を含む、項目11に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目16)
BIIB059のVLドメインのアミノ酸配列(配列番号23)と少なくとも80%同一な可変軽鎖(VL)ドメインを含む、項目11から15のいずれか一項に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目17)
前記VHドメインが、BIIB059の前記VHドメインの前記アミノ酸配列(配列番号24)と少なくとも90%同一であり、前記VLドメインが、BIIB059の前記VLドメインの前記アミノ酸配列(配列番号23)と少なくとも90%同一である、項目16に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目18)
前記VHドメインが、BIIB059の前記VHドメインの前記アミノ酸配列(配列番号24)と少なくとも95%同一であり、前記VLドメインが、BIIB059の前記VLドメインの前記アミノ酸配列(配列番号23)と少なくとも95%同一である、項目16に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目19)
前記VHドメインが、BIIB059の前記VHドメインの前記アミノ酸配列(配列番号24)と同一であり、前記VLドメインが、BIIB059の前記VLドメインの前記アミノ酸配列(配列番号23)と同一である、項目16に記載の単離抗体またはその抗原結合断片。
(項目20)
前記重鎖が、配列番号4の前記アミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号3のアミノ酸配列を含む、項目16に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目21)
ヒト化抗体である、項目1から20のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目22)
モノクローナル抗体である、項目1から20のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目23)
単鎖抗体である、項目1から20のいずれか一項のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目24)
ポリクローナル抗体、キメラ抗体、Fab断片、F(ab’)2断片、Fab’断片、Fsc断片、Fv断片、scFv、sc(Fv)2、またはダイアボディである、項目1から20のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目25)
IgG1重鎖定常領域を有する、項目1から20のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
(項目26)
前記項目のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を産生する単離細胞。
(項目27)
項目1から25のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
(項目28)
10〜25mMのクエン酸塩、100〜200mMの塩化ナトリウム、および5.5〜6.5のpHを含む組成物中に製剤化された、項目1から25のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物。
(項目29)
前記抗体またはその抗原結合断片が、20mMのクエン酸ナトリウム、150mMの塩化ナトリウム、および6.0のpHを含む組成物中に製剤化された、項目28に記載の医薬組成物。
(項目30)
被験体における形質細胞様樹状細胞の死を誘導する方法であって、BDCA2を発現する形質細胞様樹状細胞を、項目1から25のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片と接触させるステップを含む方法。
(項目31)
被験体における形質細胞様樹状細胞によるI型インターフェロン、IL−6、TNF−α、CCL3、CCL4、IP10、およびRANTESの産生を低減する方法であって、BDCA2を発現する形質細胞様樹状細胞を、ある量の、項目1から25のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片と接触させるステップを含む方法。
(項目32)
炎症性障害の処置を必要とする被験体における炎症性障害を処置する方法であって、それを必要とする該被験体へと、有効量の、項目1から25のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を投与するステップを含む方法。
(項目33)
前記炎症性障害が、全身性エリテマトーデス、円板状ループス、ループス腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性硬化症(強皮症)、乾癬、I型糖尿病、皮膚筋炎、および多発性筋炎からなる群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記炎症性障害が、全身性エリテマトーデス、円板状ループス、ループス腎炎、または皮膚ループスである、項目32に記載の方法。
(項目35)
前記炎症性障害が、活動性の中枢神経系(CNS)および/または腎併発を伴う中等度から重度のループスである、項目32に記載の方法。
(項目36)
前記炎症性障害が、活動性の中枢神経系(CNS)および/または腎併発を伴わない中等度から重度の障害である、項目32に記載の方法。
(項目37)
自己免疫疾患の処置を必要とする被験体における自己免疫疾患を処置する方法であって、それを必要とする該被験体へと、有効量の、項目1から25のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合断片を投与するステップを含む方法。
(項目38)
前記被験体が、ヒトである、項目30から37のいずれか一項に記載の方法。
BIIB059とは、ヒトBDCA2に特異的に結合する例示的なモノクローナル抗体である。本明細書で記載される抗BDCA2抗体は、pDCによる、炎症性サイトカインおよびケモカインの産生および/または分泌を阻害する。さらに、本明細書で記載される抗BDCA2抗体は、pDCの表面におけるCD32aおよび/またはCD62Lのレベルを下方調節しうる。また、本開示の抗BDCA2抗体は、BDCA2の、pDCの表面からの内部移行も媒介しうる。加えて、本明細書で記載される抗BDCA2抗体は、ADCCまたはCDCによりpDCを枯渇させるのにも使用することができ、炎症性状態および自己免疫状態などの免疫障害を処置または防止するのにも使用しうる。本開示はまた、抗マラリア剤を、本明細書で記載される抗BDCA2抗体と組み合わせることにより、いずれかの薬剤単独による処置と比較した効果の改善をもたらしうることも示す。
BDCA2とは、pDC上で特異的に発現するII型C型レクチンである。BDCA2は、そのC末端における単一の細胞外炭水化物認識ドメイン(CRD)、膜貫通領域、およびシグナル伝達モチーフを保有しないそのN末端の短い細胞質尾部からなる。BDCA2は、会合する膜貫通アダプターであるFcεRIγを介して細胞内シグナルを伝達する(図1を参照されたい)。抗体に媒介されるBDCA2のライゲーションにより、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)が、FcεRIγのリン酸化免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ(ITAM)へと動員される。Sykが活性化すると、B細胞リンカー(Blnk)、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)、およびホスホリパーゼCγ2(PLCγ2)の活性化がもたらされることから、Ca2+の移動がもたらされる。
ヒトFcεRIγのアミノ酸配列(Genbank受託番号NP_004097.1)を下記に示す。
本開示は、ヒト、カニクイザルおよびアカゲザルBDCA2には結合するが、ラットClec4b2には結合しないモノクローナル抗体であるBIIB059の配列を含む。BIIB059は、霊長動物より下等の系統発生種に由来するBDCA2に結合しないか、またはこれへの有意な結合を示さない。
BIIB059とは、形質細胞様樹状細胞の表面におけるBDCA2を特異的に認識するヒト化IgG1抗体である。BIIB059は、BDCA2に結合するマウス抗体(24F4)から以下の通りに導出した。全長ヒトBDCA2をコードするプラスミドを、遺伝子銃により、マウスへと注射した。このマウスに由来する脾細胞を、骨髄腫細胞へと融合させ、結果として得られたハイブリドーマは24F4抗体を産生した。24F4抗体を、野生型ヒトIgG1フレームワークへと操作して、完全なエフェクター機能を維持した。成熟BIIB059重鎖および成熟BIIB059軽鎖の予測アミノ酸配列を下記に示す。可変軽鎖(VL)および可変重鎖(VH)の相補性決定領域(CDR)1、2、および3を、成熟VL配列および成熟VH配列のN末端からC末端の順序で示し、下線を付し、かつ、太字とした。下記に列挙される成熟重鎖(配列番号4)および成熟軽鎖(配列番号3)からなる抗体を、BIIB059と称する。
成熟BIIB059軽鎖(LC)
成熟BIIB059重鎖(HC)
BIIB059の可変軽鎖(VL)は、以下のアミノ酸配列:
を有する。
BIIB059の可変重鎖(VH)は、以下のアミノ酸配列:
を有する。
BII059のVL CDRのアミノ酸配列を、下記に列挙する:
BII059のVH CDRのアミノ酸配列を、下記に列挙する:
抗体、特に、ヒト抗体を得るためには、多数の方法が利用可能である。1つの例示的な方法は、タンパク質発現ライブラリー、例えば、ファージディスプレイライブラリーまたはリボソームディスプレイライブラリーをスクリーニングするステップを含む。ファージディスプレイは、例えば、U.S.5,223,409;Smith、Science、228巻:1315〜1317頁(1985年);WO92/18619;WO91/17271;WO92/20791;WO92/15679;WO93/01288;WO92/01047;WO92/09690;およびWO90/02809において記載されている。Fabの、ファージ上の提示は、例えば、米国特許第5,658,727号;同第5,667,988号;および同第5,885,793号において記載されている。
一実施形態では、抗BDCA2抗体またはその抗原結合断片を、例えば、変異誘発により改変して、改変抗体のプールをもたらす。次いで、機能的特性を変化させた(例えば、結合を改善するか、安定性を改善するか、抗原性を低減するか、またはin vivoにおける安定性を増大させた)1または複数の抗体を同定するために、改変抗体を評価する。1つの実装では、ディスプレイライブラリー技術を使用して、改変抗体のプールを選択またはスクリーニングする。次いで、例えば、より高度なストリンジェンシー条件またはより競合的な結合条件および洗浄条件を使用することにより、より高アフィニティーの抗体を第2のライブラリーから同定する。また、他のスクリーニング法も使用することができる。
抗体断片(例えば、Fab、Fab’、F(ab’)2、Facb、およびFv)は、インタクトな抗体をタンパク質分解性消化することにより調製することができる。例えば、抗体断片は、全抗体を、パパイン、ペプシン、またはプラスミンなどの酵素で処理することにより得ることができる。全抗体をパパイン消化することにより、F(ab)2断片またはFab断片が生成し、全抗体をペプシン消化することにより、F(ab’)2またはFab’がもたらされ、全抗体をプラスミン消化することにより、Facb断片がもたらされる。
抗BDCA2抗体のミニボディは、ダイアボディ、単鎖(scFv)、および単鎖(Fv)2(sc(Fv)2)を含む。
通常、4つの抗体可変領域を連結する場合は、3つのリンカーが必要とされ、使用されるリンカーは、同一な場合もあり、異なる場合もある。ミニボディのVH領域とVL領域とを連結するリンカーについて特定の限定はない。いくつかの実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカーである。約3〜25残基(例えば、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18残基)を含む任意のいかなる単鎖ペプチドも、リンカーとして使用することができる。このようなペプチドリンカーの例は、Ser; Gly Ser; Gly Gly Ser; Ser Gly Gly; Gly Gly Gly Ser (配列番号13); Ser Gly Gly Gly (配列番号14); Gly Gly Gly Gly Ser (配列番号15); Ser Gly Gly Gly Gly (配列番号16); Gly Gly Gly Gly Gly Ser (配列番号17); Ser Gly Gly Gly Gly Gly (配列番号18); Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser (配列番号19); Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly (配列番号20); (Gly Gly Gly Gly Ser (配列番号21)n[配列中、nは、1または複数の整数である];
および
(Ser Gly Gly Gly Gly(配列番号22)n
[配列中、nは、1または複数の整数である]
を含む。
二重特異性抗体とは、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。例示的な二重特異性抗体は、BDCA2タンパク質の2つの異なるエピトープに結合しうる。他のこのような抗体では、BDCA2結合部位を、別のタンパク質に対する結合部位と組み合わせることができる。二重特異性抗体は、全長抗体またはその低分子量形態(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体、sc(Fv)2二重特異性抗体、ダイアボディ二重特異性抗体)として調製することができる。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現させる細胞により、二価抗体より速く内部移行され(かつ/または異化され)うる。本明細書で記載される抗体は、3つ以上の抗原結合部位を伴う多価抗体(例えば、四価抗体)であって、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現によりたやすく作製しうる多価抗体でありうる。多価抗体は、二量体化ドメインおよび3つ以上の抗原結合部位を含みうる。例示的な二量体化ドメインは、Fc領域またはヒンジ領域を含む(またはこれらからなる)。多価抗体は、3〜約8つ(例えば、4つ)の抗原結合部位を含みうる(またはこれらからなることが可能である)。多価抗体は、必要に応じて、少なくとも1つのポリペプチド鎖(例えば、少なくとも2つのポリペプチド鎖)を含み、ポリペプチド鎖(複数可)は、2つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖(複数可)は、VD1−(X1)n−VD2−(X2)n−Fc[配列中、VD1は、第1の可変ドメインであり、VD2は、第2の可変ドメインであり、Fcは、Fc領域のポリペプチド鎖であり、X1およびX2は、アミノ酸スペーサーまたはペプチドスペーサーを表し、nは、0または1である]を含みうる。
本明細書で開示される抗体は、ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、PEGで改変されたポリエチレンイミン(PEI)(PEI−PEG)、ポリグルタミン酸(PGA)(N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド(HPMA)コポリマー)、ヒアルロン酸、放射性材料(例えば、90Y、131I)蛍光物質、発光物質、ハプテン、酵素、金属キレート剤、薬物、および毒素(例えば、カリケアマイシン(calcheamicin)、Pseudomonas属外毒素A、リシン(例えば、脱グリコシル化リシンA鎖))などの高分子物質を含む多様な分子に結合させたコンジュゲート抗体でありうる。
抗体は、細菌細胞内または真核細胞内で作製することができる。いくつかの抗体、例えば、Fab’は、細菌細胞内、例えば、E.coli細胞内で作製することができる。抗体はまた、形質転換細胞系(例えば、CHO、293E、COS)などの真核細胞内でも作製することができる。加えて、抗体(例えば、scFv’)は、Pichia属(例えば、Powersら、J Immunol Methods.、251巻:123〜35頁(2001年)を参照されたい)、Hanseula属、またはSaccharomyces属などの酵母細胞内でも発現させることができる。対象の抗体を作製するには、抗体をコードするポリヌクレオチドを構築し、発現ベクターへと導入し、次いで、適切な宿主細胞内で発現させる。標準的な分子生物学法を使用して、組換え発現ベクターを調製し、宿主細胞にトランスフェクトし、形質転換体を選択し、宿主細胞を培養し、抗体を回収する。
本明細書で記載される抗体のBDCA2結合特性は、任意の標準的方法、例えば、以下の方法:OCTET(登録商標)、表面プラズモン共鳴(SPR)、BIACORE(商標)解析、酵素免疫測定アッセイ(ELISA)、EIA(酵素イムノアッセイ)、RIA(ラジオイムノアッセイ)、および蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)のうちの1または複数により測定することができる。
マウスハイブリドーマBDCA2−1P24F4.1.1.1と命名された、抗BDCA2モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の条項に従い、2013年1月15日において、American Type Culture Collection(ATCC)に寄託されており、受託番号PTA−13450を保有している。本明細書に対して交付される特許の期限が切れる以前において、要求されたときに、寄託物の状態に起因して、受託者が試料を提供することが不可能な場合、出願人らは、寄託物を置きかえる彼らの義務について承知している。出願人らはまた、その時点で寄託物が一般に入手可能となる、このような特許の交付について、ATCCに通知する彼らの責任についても承知している。その時点に先立ち、寄託物は、37 C.F.R.§1.14および35 U.S.C.§112の条項に従い、Commissioner of Patentsに入手可能となる。
抗体および抗体−抗原複合体の、免疫系細胞との相互作用は、本明細書でエフェクター機能と称する様々な応答を誘発する。免疫介在性エフェクター機能は、2つの主要な機構:抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用(ADCC)および補体依存性細胞傷害作用(CDC)を含む。それらのいずれもが、免疫グロブリンタンパク質の定常領域に媒介されている。したがって、抗体のFcドメインとは、免疫エフェクター機構との相互作用を規定する部分である。
4L、K334P、K334T、T335D、T335F、T335G、T335H、T335I、T335L、T335M、T335N、T335P、T335R、T335S、T335V、T335W、T335Y、I336E、I336K、I336Y、S337E、S337HおよびS337N[ここで、Fc領域内の残基の番号付けは、KabatによるEUインデックスの番号付けである]からなる群から選択されるアミノ酸置換のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ以上を有する。特定の実施形態では、BDCA2抗体は、以下の変異:S239D、S239D/I332E、S239D/I332E/A330L、S239D/I332E/G236A、S298A、A330L I332E、E333Aおよび K334Aのうちの1つ、2つ、または3つを含む。
異なる糖型は、薬物動態、薬力学、受容体相互作用、および組織特異的ターゲティングを含む治療剤の特性に深く影響を及ぼしうる(Graddisら、2002年、Curr Pharm Biotechnol.、3巻:285〜297頁)。特に、抗体の場合、オリゴ糖構造は、抗体のエフェクター機能(例えば、CDCを誘導する、補体複合体C1への結合、およびADCC経路のモジュレーティングの一因となるFcγR受容体への結合)に加えて、プロテアーゼ耐性に関連する特性、FcRn受容体に媒介される抗体の血清半減期、食作用、および抗体フィードバックにも影響を及ぼしうる(NoseおよびWigzell、1983年;LeatherbarrowおよびDwek、1983年;Leatherbarrow ら、1985年;Walkerら、1989年;Carterら、1992年、PNAS、89巻:4285〜4289頁)。
本明細書で記載される抗BDCA2抗体を使用して、炎症性障害および自己免疫障害など、様々な免疫障害を処置または防止することができる。抗BDCA2抗体は、少なくとも、pDCを無効化するかもしくは枯渇させ、かつ/またはpDCにより産生される炎症性サイトカインおよびケモカインを阻害し、かつ/またはCD32aを下方調節し、かつ/または免疫複合体によるpDCの刺激を阻害し、かつ/またはCD62Lを下方調節するかもしくはその脱落をもたらすため、このような障害を処置または防止するのに有用である。本開示の抗BDCA2抗体は、炎症性障害および自己免疫障害の処置における治療効果を改善するために、抗マラリア剤(例えば、HCQ)と組み合わせることができる。抗BDCA2抗体は、I型インターフェロン、III型インターフェロン、IL−6、TNF−α、MIP1−αおよびMIP1−β、CCL5、およびIP−10など、サイトカインおよびケモカインのレベルを低減するのにも使用することができる。I型IFNは、13のIFN−αサブタイプ、IFN−β、IFN−ε、IFN−κ、IFN−ω、IFN−δ、およびIFN−τを含む、複数メンバーのサイトカインファミリーを構成する(Theofilopoulos、Annu. Rev. Immunol.、23巻:307〜36頁(2005年))。III型インターフェロンは、IFN−λ1、IFN−λ2、およびIFN−λ3(また、それぞれ、IL29、IL28A、およびIL28Bとも称する)と呼ばれる3つのIFN−λ分子からなる。pDC機能を枯渇させ、かつ/または低下させることにより、本明細書で記載される抗BDCA2抗体は、中和抗体により特異的なIFNサブタイプを低減しようとする処置より頑健な処置法をもたらす。加えて、抗BDCA2抗体による、pDCに焦点を当てた処置法は、IFN応答の全般的遮断より選択的であり、かつ、潜在的に安全である。例えば、本明細書で記載される抗BDCA2抗体は、pDCに由来するI型IFNを効果的に消失させる一方で、ウイルス感染が生じた場合に必要でありうる、IFNの他の供給源は維持する。
本明細書で記載される抗BDCA2抗体またはその抗原結合断片は、例えば、本明細書で記載される障害を処置するのに被験体へと投与するための医薬組成物として製剤化することができる。医薬組成物は、薬学的に許容されるキャリアを含むことが典型的である。本明細書で使用される「薬学的に許容されるキャリア」は、生理学的に適合性の、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。組成物は、薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩または塩基付加塩を含みうる(例えば、Berge, S.M.ら(1977年)、J. Pharm. Sci.、66巻:1〜19頁を参照されたい)。
抗BDCA2抗体またはその抗原結合断片は、被験体、例えば、それを必要とする被験体、例えば、ヒト被験体へと、様々な方法で投与することができる。多くの適用では、投与経路は、静脈内(IV)注射もしくはIV注入、皮下(SC)注射、腹腔内(IP)注射、または筋内注射のうちの1つである。また、関節内送達を使用することも可能である。また、非経口投与の他の方式も使用することができる。このような方式の例は、動脈内注射、髄腔内注射、包内注射、眼窩内注射、心内注射、皮内注射、経気管注射、表皮下注射、関節内注射、被膜下注射、くも膜下注射、脊髄内注射、および硬膜外注射、および胸骨内注射を含む。場合によって、投与は、経口投与でありうる。
抗BDCA2抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物は、医療デバイスを用いて投与することができる。デバイスは、携帯可能性、室温保管、および、緊急状況下で、例えば、訓練されていない被験体が、または医療施設および他の医療設備から離れた現場での緊急職員が使用しうるような使用の容易さなどの特色を有してデザインすることができる。デバイスは、例えば、抗BDCA2抗体またはその抗原結合断片を含む医薬調製物を保管するための1または複数のハウジングを含むことが可能であり、1または複数の単位用量の抗体を送達するように構成することができる。デバイスはさらに、第2の薬剤、例えば、化学療法剤を、抗BDCA2抗体もしくはその抗原結合断片もまた含む単一の医薬組成物として投与するように構成することもでき、2つの個別の医薬組成物として投与するように構成することもできる。
抗BDCA2抗体またはその抗原結合断片は、BDCA2の存在をin vitro(例えば、組織、生検などの生物学的試料)で検出するための診断的方法において使用することもでき、in vivo(例えば、被験体におけるin vivoイメージング)で検出するための診断的方法において使用することもできる。例えば、ヒト抗BDCA2抗体または実効的なヒト抗BDCA2抗体を、被験体へと投与して、被験体内のBDCA2を検出することができる。例えば、抗体は、例えば、MRIで検出可能な標識または放射性標識で標識することができる。被験体は、検出可能な標識を検出するための手段を使用して評価することができる。例えば、被験体をスキャンして、被験体内の抗体の局在化を評価することができる。例えば、被験体は、例えば、NMRまたは他の断層撮影手段によりイメージングする。
マウス抗BDCA2抗体の重鎖および軽鎖のクローニング
24F4マウスハイブリドーマ(IgG1、κ)は、全長ヒトBDCA2 cDNAおよびFcεRIγ cDNAを共発現させる哺乳動物用の発現ベクターである、プラスミドpEAG2456を用いての遺伝子銃により免疫したBalb/cマウスから導出した。(実施例17を参照されたい)。
マウス24F4軽鎖可変ドメイン(VL)は、マウスκ亜群IIIのメンバーである。CDR L1、CDR L2、およびCDR L3にこの順で下線を付した、マウス24F4成熟軽鎖可変ドメインの配列を下記に示す:
対合しないシステインは、上記のマウス24F4 VL配列のCDRL3内の残基95に存在する(Kabatによる命名法では、このCysは、残基91である)。
マウス24F4抗体のキメラ化
マウス24F4可変ドメインをコードするcDNAを使用して、mu24F4可変領域を、ヒトIgG1およびヒトκ定常領域へと連結したマウス−ヒトキメラ体(ch24F4)を発現させるためのベクターを構築した。
まず、PCRにより可変ドメインを操作して、5’側Kozak配列を付加して、ヒト配列および新たな制限部位を、ヒト免疫グロブリン定常ドメインへと融合させるためのFR4/定常ドメイン接合部に導入した。結果として得られるプラスミド内の可変領域cDNA配列は、DNA配列決定により確認した。プラスミドであるpYL647内の重鎖可変ドメインは、PCRのための鋳型として、プライマー5' GAT CCG CGG CCG CAC CAT GGA CTT TGG GTT CAG CTT G 3'(配列番号31)(NotI部位およびKozak配列を付加する)および5' GAT GGG CCC TTG GTG GAA GCT GCA GAG ACA GTG ACC AGA G 3'(配列番号32)(FR4/定常ドメイン接合部におけるヒトIgG1 CH1配列およびApaI部位を付加する)と共に使用し、0.45kbの断片を増幅し、これを精製し、Invitrogen pCRBluntIITOPOクローニングベクターへとサブクローニングすることから、pYL668を生成した。重鎖キメラ体を構築するために、24F4重鎖可変ドメイン構築物であるpYL668に由来する0.45kbのNotI−ApaI断片と、pEAG1325(配列が確認されたhuIgG1重鎖定常ドメインcDNA(IgG1のC末端リシン残基を遺伝学的に除去した)を含有するプラスミド)に由来する0.98kbのApaI−BamHI断片とを、発現ベクターであるpV90(その中の異種遺伝子の発現は、CMV−IEプロモーターおよびヒト成長ホルモンポリアデニル化シグナルにより制御され、それはdhfr選択マーカーを保有する;米国特許第7,494,805号を参照されたい)のベクター骨格へとサブクローニングして、発現ベクターであるpYL672を作製した。結果として得られるプラスミドであるpYL672内の重鎖cDNA配列は、DNA配列決定により確認した。pYL672によりコードされる、推定成熟ch24F4−huIgG1重鎖タンパク質配列を、下記に示す:
また、ch24F4の、エフェクター機能が小さい非グリコシル形態も、24F4重鎖可変ドメイン構築物であるpYL668に由来する、0.45kbのNotI−ApaI断片と、pEAG2412(IgG1のC末端リシン残基を遺伝学的に除去した、配列が確認されたS228P/N299Q huIgG4/IgG1ハイブリッドの重鎖定常ドメインcDNAを含有するプラスミド)に由来する0.98kbのApaI−BamHI断片とを、発現ベクターであるpV90のベクター骨格へとサブクローニングし、プラスミドであるpYL670を生成することにより構築した。結果として得られるプラスミドであるpYL670内の重鎖cDNA配列は、DNA配列決定により確認した。pYL670によりコードされる、推定成熟agly ch24F4−huIgG4/G1ハイブリッド重鎖タンパク質配列を、下記に示す:
プラスミドであるpYL651内のκ軽鎖可変ドメインは、PCRのための鋳型として、プライマー5' GAT CCG CGG CCG CCA CCA TGG AGA CAG ACA CAC TCC TG 3'(配列番号35)(5’側NotI部位およびKozak配列を付加する)および5' CCA CCG TAC GTT TGA TTT CCA GCT TGG TGC 3'(配列番号36)(FR4/定常ドメイン接合部におけるヒトκ定常ドメイン配列および3’側のBsiWI部位を付加する)と共に使用し、0.4kbの断片を増幅し、これを精製し、Invitrogen pCRBluntIITOPOクローニングベクターへとサブクローニングすることから、pYL669を生成した。プラスミドであるpYL669内の可変領域cDNA配列は、DNA配列決定により確認した。軽鎖キメラ体を構築するために、pYL669に由来する0.4kbのNotI−BsiWI軽鎖可変ドメイン断片と、プラスミドであるpEAG1572(配列が確認されたヒトκ軽鎖定常ドメインcDNAを含有する)に由来する0.34kbのBsiWI−BamHI断片とを、pV100(その中の異種遺伝子の発現は、CMV−IEプロモーターおよびヒト成長ホルモンポリアデニル化シグナルにより制御され、それはネオマイシン選択マーカーを保有する)のベクター骨格へとサブクローニングして、発現ベクターであるpYL671を作製した。結果として得られるプラスミドであるpYL671内の軽鎖cDNA配列は、DNA配列決定により確認した。pYL671によりコードされる、推定成熟ch24F4−ヒトκ軽鎖タンパク質配列を、下記に示す:
キメラ24F4抗体のCDRL3内の対合しないシステイン残基の除去
露出したCDR内の、対合しないシステインは、産物の不均一性または不安定性をもたらしうるので、ch24F4の変異体であるC95SおよびC95Tを、ch24F4軽鎖の発現ベクタープラスミドであるpYL671を鋳型として使用する、部位特異的変異誘発により構築した。
例示的なヒト化24F4重鎖およびヒト化24F4軽鎖
7つのヒト化(hu)24F4重鎖(huIGHV3−21*01フレームワーク/24F4 VH CDR)およびそれらの対応するDNA配列の例を下記に示す。各重鎖内のCDR1、CDR2、およびCDR3には、その順に下線を付す。フレームワークの復帰変異は、小文字の太字体で示す。マウス24F4に由来するCDR残基に対する変化は、CDR配列内に影を付すことにより示す。可変重鎖のCDR1(CDR H1)を、Chothia定義に従い定義するが、これは、Kabat定義より5アミノ酸長く、CDR H1内の斜字体の残基により、Chothia CDR H1を形成する、さらなる5つのアミノ酸(すなわち、GFTFS(配列番号12))を確認する。可変重鎖ドメインの最N末端のアミノ酸(すなわち、変化形であるH0内、H1内、H2内、およびH3内のグルタミン酸、ならびに変化形であるH4内、H5内、およびH6内のアスパラギン酸)は、抗原に直接接触し、結合アフィニティーに影響を及ぼし得る。Kabatによる49位の埋もれた残基は、重鎖(変化形であるH0、H1、H2、およびH3におけるセリン;ならびに変化形であるH4、H5、およびH6におけるアラニン)のCDR2のコンフォメーションに影響を及ぼしうる。Kabatによる93位の残基は、重鎖−軽鎖間対合(変化形であるH0、H1、H2、およびH3におけるアラニン;ならびに変化形であるH4、H5、およびH6におけるトレオニン)に対する効果を及ぼしうる。マウス24F4のCDR H1、CDR H2、およびCDR H3と異なるCDR H1領域、CDR H2領域、およびCDR H3領域におけるアミノ酸残基に影を付す。
変化形であるH0〜H6のアミノ酸配列のアライメントを下記に示す:
変化形であるL0〜L2のアミノ酸配列のアライメントを下記に示す:
分子 pIの計算値(正味の電荷)
キメラ24F4 6.94 (−2)
ヒト化H4L1 7.26 (0)
Hx/L1のBDCA2への結合
hu24F4重鎖およびhu24F4軽鎖の21の可能な変異体の全て(実施例4において記載されている)ならびにch24F4は、重鎖プラスミドと軽鎖プラスミドとの共トランスフェクションにより、293E細胞内で一過性に発現させた。hu24F4の全ての変化形は、ch24F4の力価(Octetの抗ヒトFcチップへの結合による、馴化培地中のmAbの定量化により決定される)を超える力価でアセンブルし、分泌させた。キメラ24F4 mAbおよびヒト化24F4 mAbについての非還元型SDS−PAGE解析のウェスタンブロットは、ch24F4と比べて、粗大な凝集または明らかなクリッピングの証拠を示さなかった。
hu24F4のアフィニティーの増強
重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子の再コード
発現を潜在的に改善するため、アミノ酸配列を変化させずに、軽鎖遺伝子および重鎖遺伝子のヌクレオチド配列を再コードさせた。抗BDCA2軽鎖遺伝子の改変DNA配列を下記に示す。アミノ酸1〜240は、軽鎖配列を含有する。アミノ酸1〜22(小文字のヌクレオチド)は、天然軽鎖シグナルペプチドを含有する。成熟N末端は、アミノ酸23(D)で始まる。
発現カセットおよび発現ベクター
重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子を切り出し、個別の発現ベクターへとライゲーションした。各遺伝子は、ヒトサイトメガロウイルス前初期プロモーターおよびヒト成長ホルモン遺伝子ポリアデニル化配列の転写制御下にある。
細胞系の構築
使用した宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣ジヒドロ葉酸レダクターゼ(dhfr)欠損宿主細胞系である、CHO−DG44であった。DG44宿主細胞バンクについて試験し、使用前に、外来作用物質の存在について陰性であることを見出した。抗BDCA2を発現する細胞系を構築するために、DG44宿主(CER−00−05−01)を使用した。
抗BDCA2抗体であるBIIB059の翻訳後修飾
a)酸化
抗BDCA2であるBIIB059抗体を、エンドLysCペプチドマッピングにかけたところ、重鎖のMet−257、Met−433、およびTrp−163は、酸化を受けやすい部位であることが明らかになった。レベルは、4〜7%の範囲にわたった。実験データは、酸化の大半は、試料調製に関連することを示す。
b)脱アミド化
BIIB059抗体のエンドLysCペプチドマップ解析により、重鎖内のAsn−389、Asn−394、およびAsn−395の各々のうちの約2.5%が、脱アミド化され(脱アミド化とスクシンイミド形成との組合せ)、重鎖内のAsn−320のうちの約2.5%が脱アミド化された(スクシンイミド形態で)ことが示された。軽鎖内のAsp−32およびAsp−34についてのスクシンイミド形態の総量は、約3%であった。軽鎖内のAsp−32およびAsp−34の組合せによる異性体化は、約5%であった。酸化と同様、これらの修飾のうちの一部は、試料調製に関連しうる。
c)糖化
糖化とは、タンパク質上のアミノ基の、培養培地の成分であるグルコースとの反応により引き起こされる非酵素的修飾である。糖化は、タンパク質内で日常的に検出され、レベルは、細胞培養条件に応じて広範に変化する。BIIB059抗体では、非還元タンパク質のインタクト質量解析により測定される糖化のレベルは、約10%であった。ペプチドマッピング解析では、軽鎖のLys−107における約0.46%の糖化、軽鎖のLys−103における0.28%の糖化、およびO結合重鎖のLys−295における約0.2%の糖化が明らかとなった。
d)グリコシル化
BIIB059の検出可能なO結合グリコシル化は認められなかった。
e)他の修飾(例えば、ヒドロキシリシンなど)
解析により、BIIB059抗体の重鎖のうちの<1%が、非グリコシル形態にあることが示された。解析は、抗体内のAsnからSerへの置換を示さず、抗体内で、未知の修飾または変異が、≧1%のレベルで認められることもなかった。
BIIB059の、形質細胞様樹状細胞の細胞表面への直接的な結合
フローサイトメトリーによる全血アッセイを開発して、BIIB059の、ヒト形質細胞様樹状細胞(pDC)またはカニクイザルpDC上のBDCA2への結合を評価した。カニクイザル末梢血(Toxikon,Inc、Bedford、MA)またはヒト末梢血(Biogen Idec)を、ヘパリンナトリウムを伴う回収試験管内に回収し、室温で維持した。pDCを同定するためのFACS染色用抗体カクテルを、各全血アリコートへと添加し、CD20抗体、CD14抗体、CD123抗体、およびHLA−DR抗体を取り込ませた。Alexa647で標識されたBIIB059(Biogen Idec、ロット番号17073−057)、またはAlexa647で標識されたhIgGアイソタイプ対照を、FACS染色カクテルへと、0〜40μg/mLの濃度で添加した。血液を、光から保護された氷上で、30分間にわたりインキュベートした。30分間後、各々500μLずつの全血アリコート(カニクイザル)または各々100μLずつの全血アリコート(ヒト)を、1倍濃度のEasy Lyse Buffer(Leinco Technologies)10mL(カニクイザル)または2mL(ヒト)で処理し、37℃で少なくとも1時間にわたりインキュベートした。室温で10〜15分間にわたるインキュベーションの後、試料を、1400rpmで5分間にわたり遠心分離した。上清をデカントし、白血球(WBC)のペレットだけを残した。各WBCペレットを、5mLのFACS緩衝液(PBS中に1%のBSA+0.002%のアジ化Na+1mMのCaCl2+1mMのMgCl2)で洗浄し、1400rpmで5分間にわたり遠心分離した。上清をデカントし、各WBCペレットを、200μLのFACS緩衝液中に再懸濁させ、96ウェル丸底プレート(Fisher Scientific)へと移した。プレートを、1400rpmで5分間にわたり遠心分離した。上清をプレートから放出し、各WBCペレットを、200μLのFACS緩衝液で洗浄した。プレートを、1400rpmで5分間にわたり遠心分離し、上清をプレートから放出した。洗浄の後(上記の通り)、WBCを、PBS中の1%のパラホルムアルデヒド(PFA)200μL中に再懸濁させ、光から保護して、4℃で一晩にわたり固定した。フローサイトメトリー解析の直前に、60ミクロンのナイロンメッシュフィルタープレート(Millipore)を使用してWBCを濾過した。次いで、各ペレットを、新規の96ウェル丸底プレートへと移し、1400rpmで5分間にわたり遠心分離した。各WBCペレットを、250μLのFACS緩衝液中に再懸濁させ、蛍光強度を、LSRII 4カラーFACSマシン上で測定した。単色補正は、抗マウスIg Compensation Particleビーズセット(BD Biosciences)を使用して収集した。解析は、FlowJoソフトウェアおよびGraphPad Prismソフトウェアを使用して実施した。BIIB059は、カニクイザル細胞およびヒト細胞に、1〜2μg/mL(7〜13nM)のEC50値で同様に結合した(図6)。
BIIB059の自己会合の評価
AlphaScreenアッセイとは、ヒトFcRIIa(CD32a)GSTに結合する、グルタチオンドナーおよびアクセプタービーズ(Perkin Elmer)を活用する、ホモジニアス近接アッセイである。多様な濃度の試験抗体をこの混合物に添加した。抗体のFcRIIaへの結合は、一価であるので、シグナルを生成するための方法は、ドナービーズおよびアクセプタービーズの両方が抗体を結合させ、次いで会合して、ビーズを200nm以内に近づけ、一重項酸素の生成および結果としての光の発光を可能とする場合に限られる。Envision(Perkin Elmer)測定器により検出される発光のレベルは、自己会合の程度に比例する。
BIIB059の非特異的結合の評価
交差相互作用クロマトグラフィー(CIC:cross−interaction chromatography)とは、mAb候補の粘着性について予備評価するためのハイスループット法(Jacobsら、Pharm Res.、27巻(1号):65〜71頁(2010年))である。この方法では、バルクのポリクローナルヒトIgGを、NHS活性化クロマトグラフィー樹脂へと化学的にカップリングさせる。次いで、非誘導体化カラム上およびIgG誘導体化カラム上のBIIB059の保持時間を、挙動が良好なmAbおよび挙動が不良なmAbの対照パネルと比較した。この方法では、BIIB059は、その短い保持時間および小さなK’値により証明される通り、非特異的結合の証拠を示さなかった。
BIIB059の安定性の評価
示差走査蛍光測定を使用して、BIIB059の安定性を、緩衝液条件の範囲にわたり、初期研究用処方について試験した。タンパク質のアンフォールディングを、10倍濃度(Invitrogenの在庫表示の1000倍濃度に基づく)の最終濃度でSYPROオレンジフルオロフォアを補充した50μLのPBS(pH7.0)中の10μgのタンパク質を使用して、96ウェルフォーマットのMx3005pリアルタイムPCRシステム(Agilent Technologies)上でモニタリングした。試料を、1℃/分で、25℃から95℃へと加熱し、1℃ごとに3回ずつ蛍光強度を測定した。蛍光強度は、温度の関数としてプロットした。Tmは、負の導関数(Mx3005pソフトウェアにおける「−R’(T)」)を取り、導関数プロットの極小値を選択することにより、これらの曲線から導出した。20mMクエン酸ナトリウムの基礎緩衝液を使用したところ、pHは、5.0〜7.5で変化し、NaCl濃度およびスクロース濃度は、50〜250mMで変化した。
BIIB059の撹拌安定性の評価
体積0.2mLのBIIB059 mAb溶液を、20mMのクエン酸ナトリウム、pH6.0、150mMのNaCl中に1mg/mLで、600rpmに設定したLab−Line Instrumentsモデル4626 Titer Plate Shakerを使用して、2mLのガラス製バイアル(Waters;WAT270946C)内、室温で、反転振とうにかけた。凝集は、Beckman DU640分光光度計を使用して、320nmにおける濁度の増加をモニタリングすることにより評価した。BIIB059は、時間に依存する凝集を示した。通常、野生型のヒトIgG1抗体は、これらの撹拌条件下では凝集しない。図9に示す通り、一般的な製剤賦形剤である、0.03%のTween 80を添加することにより、凝集は完全に抑制された。撹拌により誘導される凝集は、場合によって、高度にpH依存的でありうる。非グリコシルIgG4/IgG1は、BIIB059より急速でより広範な凝集を示した。また、非グリコシルIgG4/IgG1の凝集も、Tween 80を添加することにより抑制された。
BIIB059の粘度の評価
BIIB059試料の安定性および粘度を、150mg/mL以上の高濃度で測定して、皮下投与のための生成物の潜在的な開発を裏付けた。BIIB059の溶液を、超遠心分離濃縮管(ultra−concentrator tube)内で遠心分離して、体積を縮減し、達成された濃度を、UVスキャンにより決定した。安定性は、2〜8℃で1週間および2週間にわたり保管した後で、サイズ排除クロマトグラフィーにより決定した。20mMのクエン酸塩、pH6、150mMのNaClによる緩衝液中に、200mg/mLを超えるタンパク質濃度が、少量のタンパク質に対してたやすく達成され、2〜8℃で2週間後においても、凝集物は、低量にとどまった(0.68%)。粘度は、Viscopro 2000測定器(Cambridge Viscosity)を使用して測定した。クエン酸塩/食塩緩衝液中に150mg/mLのときの粘度は、8cPに過ぎなかった。これらの結果は、高濃度のBIIB059処方が達成可能であることを裏付ける。
ヒトBDCA2遺伝子のクローニング
全長ヒトBDCA2(huBDCA2)のcDNAを、Open Biosystemsからの、InvitrogenのpCR4TOPOクローニングベクター内にサブクローニングし、このプラスミドをpEAG2367と命名した。DNA配列決定により、そのcDNAは、参照のGenbank受託番号NM_130441における全長ヒトBDCA2のcDNAと同一であることが確認された。pEAG2420によりコードされるhuBDCA2の全長オープンリーディングフレームを下記に示し、TM−HMMにより予測される膜貫通ドメインに下線を付す:
カニクイザルBDCA2遺伝子およびアカゲザルBDCA2遺伝子のクローニング
pEAG2384およびpEAG2383内で観察されるSNP形態のうちの1つによりコードされる、推定マカクザルBDCA2のオープンリーディングフレームを下記に示す。下記では、このSNP形態を、カニクイザルBDCA2のE73 SNP形態と称する。アカゲザルでも、カニクイザルBDCA2のE73 SNP形態と同一な単一の配列が観察された。
ヒトBDCA2とカニクイザルBDCA2との交差反応性
カニクイザルE73/K73 BDCA2 SNPが、抗BDCA2抗体の結合に影響を及ぼしたのかどうかを決定するために、293E細胞に、EGFPレポーターを保有する発現ベクター(pEAG1458)ならびにBDCA2 cDNAおよびFcεRIγ cDNAを保有する発現ベクター(ヒトBDCA2:pEAG2420およびヒトFcεRIγ:pEAG2413;カニクイザルE73 BDCA2:pCN652またはカニクイザルK73 BDCA2:pCN656およびカニクイザルFcεRIγ:pCN652)を、1:1:1のモル比で共トランスフェクトした。トランスフェクションの3日後、細胞を採取し、直接結合希釈滴定FACSにおいて、PE結合体化Miltenyi抗ヒトBDCA2 AC144 mAb(Miltenyi Biotec;型番130−090−511)で染色し、緑色のEGFP陽性細胞に対してゲートをかけた。図10は、AC144の、ヒト表面BDCA2およびカニクイザル表面BDCA2への直接結合を示す。
ヒトおよびカニクイザルBDCA2外部ドメインのFc融合構築物
ヒトおよびカニクイザルBDCA2 ECDの5つのFc融合構築物を操作した。構築物のうちの3つでは、BDCA2を、G4Sリンカー配列を介して、ヒトIgG1ヒンジおよびヒトIgG1 FcのC末端へと結合させた。構築物のうちの2つでは、G4Sリンカーを、TEVプロテアーゼ切断部位であるENLYFQCで置きかえた。
κ軽鎖シグナル配列:上記の残基1〜19(斜字体)
ヒトIgG1 Fc:上記の残基20〜250
G4Sリンカー:上記の残基251〜255(太字体)
huBDCA2外部ドメイン:上記の残基256〜424(下線を付した)。
κ軽鎖シグナル配列:上記の残基1〜19(斜字体)
マウスIgG2a Fc:上記の残基20〜251G4Sリンカー:上記の残基252〜256(太字体)
huBDCA2外部ドメイン:上記の残基257〜425(下線を付した)。
κ軽鎖シグナル配列:上記の残基1〜19(斜字体)
マウスIgG2a Fc:上記の残基20〜251
G4Sリンカー:上記の残基252〜256(太字体)
カニクイザルBDCA2外部ドメイン:上記の残基257〜424(下線を付した)。
κ軽鎖シグナル配列:上記の残基1〜19(斜字体)
ヒトIgG1 Fc:上記の残基20〜250
TEV切断部位:上記の残基251〜257(太字体)
huBDCA2外部ドメイン:上記の残基258〜426。
κ軽鎖シグナル配列:上記の残基1〜19(斜字体)
ヒトIgG1 Fc:上記の残基20〜250
TEV切断部位:上記の残基251〜257(太字体)
カニクイザルBDCA2外部ドメイン:上記の残基258〜425(下線を付した)。
BIIB059のBDCA2−Fc融合タンパク質への結合
溶液中のhuBDCA2−Fcに結合するBIIB059の能力を、SECにより評価した(図11)。単独で解析したところ、BIIB059(上パネル)およびhuBDCA2(中パネル)は、約150kDaの分子質量を伴う単一の鋭利なピークとして溶出した。BIIB059とhuBDCA2−Fcとを併せて混合し、解析した(下パネル)ところ、クロマトグラムのより前の位置におけるそれらの溶出から明らかな通り、BIIB059およびhuBDCA2−Fcの、>550kDaというより大きな質量へのシフトが見られた。溶出ピークの不均一性はおそらく、BIIIB059およびBDCA2−Fcの両方とも、各々が2つの結合部位を含有し、その結果、化学量論が異なるBIIB059およびBDCA2の多数の複合体が形成されるという事実により引き起こされる。
カルシウムは、BIIB059の、BDCA2への結合を増強する
カルシウムまたはEDTAの存在下における、BIIB059の、マウスFcへと融合させたヒトBDCA2(huBDCA2−muFc)への結合を、Octet結合アッセイにおいて研究した。huBDCA2−muFcタンパク質を、抗マウスFcバイオセンサー上で捕捉した後、BIIB059の会合ステップおよび解離ステップを行った。全てのステップは、10mMのCaCl2または10mMのEDTAのいずれかを含有する、50mMのHEPES、pH7、100mMのNaCl、1mg/mlのBSA、0.02%のTween 20、および0.001%のアジド中で行った。
結合の測定
Octetを使用して、BIIB059の、BDCA2−Fc融合タンパク質およびBDCA2 ECDへの結合をモニタリングした。図13は、BIIB059を、20μg/mLの濃度で、抗ヒトFc Octetチップへとロードした、Octet実験を示す。会合ステップのために、ヒトBDCA2 ECDおよびカニクイザルBDCA2 ECDを、2μg/mLの濃度で添加した。この実験のための緩衝液は、50mMのHEPES、pH7、100mMのNaCl、5mMのCaCl2、1mg/mLのBSA、0.02%のTween 20および0.001%のアジドであった。これらの条件下で、BIIB059の、ヒトBDCA2 ECDへの結合と、カニクイザルBDCA2 ECDへの結合とは、同等であった。
TLR9誘導IFNα産生の阻害についての、BIIB059のIC50値を決定するPBMCアッセイ
BDCA2とのライゲーションはBCR様シグナル伝達カスケードを活性化させることが示されており、これにより、TLRリガンドに応答してI型IFNおよび他のサイトカインを産生するpDCの能力を強力に抑制する(Cao W.ら、PLoS Biol.、5巻(10号):e248頁(2007年))。PBMCによる、TLR9誘導IFNα産生の阻害を、スクリーニングのための初代細胞アッセイとして使用した。
全血アッセイにおける、TLR9誘導IFNα産生
BIIB059の活性はまた、TLR9誘導IFNα産生の全血アッセイでも評価した。
BIIB059を媒介するI型インターフェロンの阻害の評価
BIIB059の阻害活性はまた、合成TLRアゴニスト(CpG−A)またはより生理学的な刺激(SLE血清)により刺激された精製pDCを使用しても確認した。また、他のpDCに由来するサイトカイン(IL−6)に対するBDCA2架橋結合の阻害効果も決定した。定性的ポリメラーゼ連鎖反応およびELISAなどの様々な手法を使用して、BIIB059活性を確認した。
ヒトには、13のIFNαサブタイプおよびIFNβの単一のメンバーが存在する。TLR9アゴニストによる刺激は、大半のI型IFNの上方調節を結果としてもたらす(Ito T.ら、Blood、107巻(6号):2423〜31頁(2006年))。個々のI型IFN遺伝子の阻害は、定性的ポリメラーゼ連鎖反応(Q−PCR)アッセイを使用して評価した。
ELISAを使用して、BIIB059の、pDCサイトカインの阻害に対する効果について、タンパク質レベルで試験した。ウェル1つ当たり5×104個の精製pDCを、濃度を増加させたBIIB059または10μg/mLのアイソタイプ対照の存在下または非存在下において、5μMのCPG−Aで刺激した。図17に、3例の試験した健常ドナーのうちの代表的なドナーから測定される、分泌したIFNαおよびIL−6の量を示す。
BIIB059に媒介される受容体の内部移行
BDCA2を、抗BDCA2 mAb(クローンAC144、Miltenyi)とライゲーションすることにより、受容体の内部移行が急速に誘導されることが示されている(Dzionek A.ら、J. Immunol.、165巻(11号):6037〜46頁(2000年))。以下の実験は、BIIB059に媒介されるBDCA2の内部移行の反応速度を決定することを対象とした。
抗体のエフェクター機能
BIIB059のFcドメインは、完全にグリコシル化されたヒトIgG1であり、細胞のFcγ受容体および補体のいずれに対しても結合能を有し、抗原依存性細胞傷害作用(ADCC)および補体依存性細胞傷害作用(CDC)の両方を介する、細胞エフェクター免疫細胞応答の誘導能を有する。BIIB059の、Fc受容体への結合を確認するために、Perkin Elmer由来の増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)(ALPHA)技術を使用して、相対結合アフィニティーを測定した(図20)。アッセイは、試験抗体の段階希釈物を、96ウェルプレート内、4℃で一晩にわたり、受容体−GST融合タンパク質および抗GSTアクセプタービーズと共にインキュベートする、競合的フォーマットで実施した。また、ストレプトアビジンドナービーズおよびビオチニル化野生型IgG1も、個別の試験管内で、4℃で一晩にわたりインキュベートし、次いで、翌日、アッセイプレートに添加した。プレートは、静かに振とうしながら、室温で2時間にわたりインキュベートし、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)により読み取った。相対結合アフィニティーを決定するために、データは、Graphpad Prismソフトウェアを使用して、4パラメータ曲線の当てはめに対してプロットして、IC50値を計算した。FcγRI:0.03μg/mL、FcγRIIa:11μg/mL、FcγRIIb:17μg/mL、およびFcγRIIIa:3μg/mLに対するBIIB059のIC50値を計算した。これらの値は、このアッセイにおける他のヒトIgG1抗体について観察される値と一致する。また、カニクイザル研究において使用した、24F4の、エフェクター機能が小さいG4P/G1 aglyについてのIC50値も決定した。予測される通り、FcγRIIa、FcγRIIb、およびFcγRIIIaに対する結合は、検出されず、FcγRIへの結合は、100倍低減された。アッセイでは、IgG1 WTフレームワークおよびG4P/G1 aglyフレームワークのいずれにも、5c8抗体を比較物(comparator)として含ませた。
補体結合
抗体による標的のコーティングは、ADCCまたはCDCを介する、強力な死滅化機構を媒介することが示されている。抗体のこれらのエフェクター機能は、抗体のFc領域により媒介される。この実験は、ELISAによりBIIB059のC1qへの結合について試験することにより、補体を動員するBIIB059の能力について試験することを対象とした。
細胞枯渇研究
BIIB059は、BDCA2とのライゲーションの後、I型IFNおよびIL−6の産生を強力に阻害する。これらの実験を実行して、そのアゴニスト活性に加えて、その機能的Fcによって、BIIB059により、BDCA2を保有するpDCを枯渇させうるのかどうかも評価した。BIIB059の細胞傷害効力を調べるために、ADCCアッセイおよびCDCアッセイにおけるその活性について試験した。
ADCCとは、免疫系のエフェクター細胞が、その表面受容体に抗体が結合した標的細胞を活発に溶解させる機構である(図22)。
補体依存性細胞傷害作用(CDC)では、C1qが抗体に結合することで、補体カスケードが作動し、細胞溶解をもたらす(図23)。実施例29の節において示される通り、BIIB059は、補体成分C1qに効率的に結合しうる。この実験は、BIIB059は、CDCを媒介しうることを確認するために実施した。
ラットBDCA2相同体のクローニングおよびBIIB059による結合についてのスクリーニング
ヒトBDCA2のcDNA配列を、NCBIデータベース内のラット配列に対して、BLASTにかけたところ、最も近縁の相同体は、Genbank受託番号NM_001005896において記載されている、ラットClec4b2である。最有力のhu24F4 H4/L1 C95A mAbが、ヒトBDCA2のラット相同体への結合が可能であるのかどうかを決定するために、cDNAをクローニングし、ラットClec4b2およびラットFcεRIγのための発現ベクターを構築した。全長ラットClec4b2タンパク質配列がヒトBDCA2と共有する同一性は、51.0%に過ぎない。ヒトBDCA2(上)とラットClec4b2(下)との、ギャップ処理されたアライメントを下記に示す:
BIIB059の、健常カニクイザルへの投与は、おそらく内部移行を介して、BDCA2の、形質細胞様樹状細胞表面からの喪失を結果としてもたらす
BIIB059を、カニクイザルへと投与したときに、BDCA2の表面レベルが変化したのかどうかを評価するために、2つのアッセイを使用した。いわゆる「直接的」方法である、第1のアッセイでは、抗ヒトPEで標識された二次抗体による、表面結合BIIB059を検出する。BDCA2に対する非交差遮断型抗体を使用して、総BDCA2を検出することが理想的であるが、このような抗体は存在しない。したがって、いわゆる「間接的」方法である、第2のアッセイでは、A647とコンジュゲートさせたBIIB059を添加することにより、占有されていないBDCA2を検出する。
BIIB059は、全ての種類のI型IFNに加えて、炎症促進性メディエーターも阻害する
BDCA2のライゲーションは、TLRリガンドに応答してI型IFNを産生するpDCの能力を抑制する(図16を参照されたい)。抗BDCA2mAbであるBIIB059の阻害活性を確認するため、健常ヒトドナーに由来する精製pDCを、10μg/mLのBIIB059またはアイソタイプ対照mAbの存在下で、合成のTLR9リガンドであるCpG−Aにより刺激した。具体的には、ヒト健常ドナーに由来するpDCは、2ステップの磁気ビーズ分離手順(MACSキット;Miltenyi Biotec)を使用して単離した。ウェル1つ当たり5×104個の精製ヒトpDCを、10μg/mLのBIIB059(CpG−A+BIIB059)、またはアイソタイプ対照(CpG−A+Iso)のいずれかの存在下で、非処理(培地)のまま放置するか、または1μMのTLR9リガンド(CPG−A)により刺激した。pDCを含有するプレートは、37℃で18時間にわたりインキュベートし、炎症性サイトカインおよびケモカインの濃度を測定するELISAアッセイまたはマルチプレックスアッセイにおける使用のために、上清を回収した。これらの実験は、BIIB059が、TLR9誘導IFNαならびにTNFαおよびIL−6など、他のpDCに由来するサイトカインのほか、CCL3、CCL4、CCL5など、TLR−9誘導ケモカインを強力に阻害することを示した(図32)。
BIIB059は、精製ヒトpDCによる、I型IFNサブタイプのSm/RNP IC誘導転写を阻害する
ヒトには、13のIFNαサブタイプおよびIFNβの単一のメンバーが存在する。BIIB059の、Sm/RNP ICで刺激された、健常ヒトドナーに由来するpDCにおけるI型IFNサブタイプの転写に対する効果は、定性的ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)アッセイを使用して評価した。
BIIB059は、健常ドナーおよびSLE患者に由来するヒトPBMCによる、TLR9誘導IFNα産生を阻害する
pDCは、TLR7およびTLR9による刺激に応答する、IFNの主要な産生体である。pDCは、他の任意の細胞型よりも1,000倍多くのIFNを産生しうる。この実験は、pDCの単離の必要なしで、BIIB059により、末梢血単核細胞(PBMC)培養物における、TLR9誘導IFNα産生を阻害し得たかどうかを調べる。健常ヒトドナーまたはSLE患者に由来するPBMCを、1または5μMのTLR9リガンド(CpG−A)で刺激し、ウェル1つ当たり250μLの総アッセイ体積中に10μg/mL〜2ng/mLの範囲の濃度のBIIB059で処理した。プレートは、37℃および5%のCO2で、一晩(18時間)にわたりインキュベートした。IFNα ELISAアッセイにおいて評価するために、上清を回収した。
BIIB059は、TLR9リガンドにより刺激される、全血中のIFNα産生を阻害する
BIIB059の活性はまた、全血アッセイ(WBA)においても評価した。健常ヒトドナーに由来する全血を、濃度を増加させたBIIB059の存在下で、TLR9リガンドにより刺激し、阻害のIC50を、各個別のドナーについて計算した。具体的には、健常ヒトドナーに由来する全血を、ウェル1つ当たり200μlの総アッセイ体積中に10μg/mL〜2ng/mLの範囲で濃度を増加させたBIIB059またはアイソタイプ対照と共にインキュベートした。CpG−Aは、全血中のIFNα産生を刺激するのに最適であると決定される、75μg/mLで添加した(白色四角)。プレートは、37℃で18時間にわたりインキュベートし、IFNα ELISAアッセイ(PBL InterferonSource)における使用のために、上清を回収した。
BIIB059は、健常ヒトドナーに由来するヒトPBMCによる、TLR3誘導IFNα産生を阻害しない
この実験は、異なるTLRリガンドにより誘発される他の細胞型が、BIIB059の存在下でもなお、I型IFNをやはり産生することが可能であるのかどうかを決定するために実施した。TLR3は、pDC内で発現せず、したがって、TLR3リガンドは、pDCによるIFN産生を誘導しない。ヒト健常ドナーに由来するPBMCを、主に単球によるI型IFN産生を強力に誘導しうるTLR3リガンドであるポリ:ICで刺激した。具体的には、健常ヒトドナーに由来するPBMCを、1μMのTLR3リガンド(ポリI:C)で刺激し、96ウェルプレート内のウェル1つ当たり250μLの総アッセイ体積中に10μg/mL〜0.5ng/mLの範囲の濃度のBIIB059で処理した。プレートは、37℃および5%のCO2で、一晩(18時間)にわたりインキュベートした。ELISAによりIFNαレベルを評価するために、200μLの上清を回収した。図37に示す通り、BIIB059は、健常ヒトドナーに由来するPBMCによる、TLR3誘導IFNα産生に影響を及ぼさなかった。
BIIB059は、ヒトpDCにおけるBDCA2の内部移行を媒介する
BIIB059は、BDCA2の内部移行を誘導するのかどうかを決定するために、10例の健常ヒトドナーに由来するヒト全血を、濃度を増加させたBIIB059と共に、37℃で16時間にわたりインキュベートした。残存する細胞表面BDCA2は、FITCで標識された非交差遮断型抗BDCA2 mAb(クローン2D6)を使用して検出した。
図38に示す通り、BIIB059は、FITCで標識された2D6染色の強度の用量依存的減少を、0.017±0.005μg/mLの平均EC50でもたらした。
BIIB059とライゲーションすると、BDCA2は、急速に内部移行される
BIIB059により誘導されるBDCA2内部移行の反応速度を決定するために、ヒト全血を、異なる濃度のBIIB059と共に、37℃で多様な期間にわたりインキュベートした。具体的には、全血を、10、1、0.1、もしくは0.01μg/mLのBIIB059またはアイソタイプ対照抗体(10μg/ml)により、37℃で示される期間にわたり処理した。次いで、全血を、4℃で30分間にわたり、以下のmAb:FITCで標識された非交差遮断型抗BDCA2 mAb(クローン2D6)、抗HLA−DR mAb、抗CD123 mAb、抗CD14 mAb、および抗CD20 mAbを含む50μLの染色溶液と共にインキュベートした。赤血球(RBC)は、1倍濃度の溶解/固定緩衝液(BD Bioscience)を使用して溶解させ、固定させた。図39に示す通り、1μg/mlのBIIB059と共にインキュベートしたところ、FITCで標識された2D6染色の強度は急速に低下し、インキュベーションから1時間以内に、バックグラウンドレベルに到達した。BIIB059濃度を10分の1(0.1μg/ml)とするインキュベーションにより、BDCA2の内部移行は2時間遅延した。このデータは、BDCA2内部移行の速度が、BIIB059の用量に依存することを示す。
BIIB059は、ヒト形質細胞様樹状細胞におけるBDCA2の内部移行を誘導する
BIIB059とのライゲーションの後におけるBDCA2の内部移行を視覚化するために、精製pDCを、A647で標識されたBIIB059と共にインキュベートし、共焦点顕微鏡法により解析した。予測される通り、BDCA2は、4℃で、pDCの細胞表面上に局在化した。37℃の短いインキュベーションの後、BDCA2は、細胞内で明確に検出された(図40)。
内部移行は、BIIB059に媒介される、IFN−α産生の阻害を変化させない
この実験では、BDCA2の内部移行が、pDCによる、TLR9誘導IFNα産生を阻害するBIIB059の能力を変化させるのかどうかについて調べた。細胞を、BIIB059と共に、37℃で、最大のBDCA2内部移行に対応する多様な期間にわたりプレインキュベートし、次いで、TLR9リガンドにより、さらなる18時間にわたり刺激した。具体的には、全血を、健常ドナーのヘパリン添加静脈血から回収し、BIIB059またはアイソタイプ対照抗体と共に、表示される持続期間にわたりプレインキュベートした。プレインキュベーション後の各時点において、細胞を、200μg/mLのTLR9リガンド(CpG−A)で刺激し、37℃でさらに18時間にわたりインキュベートした。IFNα ELISAアッセイ(PBL InterferonSource)における使用のために、上清を回収した。図41に示す通り、BIIB059を伴うプレインキュベーション(最長で9時間)は、健常ヒトドナーに由来する全血アッセイにおける、TLR9誘導IFNα産生を阻害するBIIB059の能力を変化させなかった。これらのデータは、BDCA2の内部移行は、TLR9シグナル伝達の阻害に必要とされうることを示唆する。
pDCにおけるBIIB059に媒介されるBDCA2の内部移行についてのEC50は、全血アッセイにおいて、pDCによる、TLR9誘導IFNα産生と、BIIB059に媒介される阻害についてのIC50とが相関する
TLR9の活性化は、BDCA2の、TLR9とのおよびリソソームマーカーであるLAMP1との共局在化を誘導する
BIIB059に媒介されるTLR9阻害が、BDCA2の、TLR9を含有するエンドソーム/リソソーム区画への内部移行および局在化を必要とするという仮説について試験するために、共焦点顕微鏡法を使用して、BIIB059のライゲーションの後におけるBDCA2の細胞内分布を追跡した。精製されたヒトpDCを、7日間にわたり培養し、A647で標識されたBIIB059と共に、37℃で15分間にわたりインキュベートした。インキュベーションのうちの最後の10分間の間に、細胞を、1μMのTLR9リガンドであるCpG−Aで処理するか、または非処理のまま放置した。細胞を、TLR9に対する蛍光標識抗体および後期エンドソーム/リソソームマーカーであるLAMP1で染色し、共焦点顕微鏡法により解析した。
BIIB059の、CD62Lレベルに対する効果
循環pDCは、高レベルのCD62L(L−セレクチン)を発現させ、高内皮細静脈(HEV)含有リンパ系組織へとホーミングする。PNAdとは、HEV上で構成的に発現し、CD62L発現細胞の、組織化されたリンパ系組織へのホーミングを媒介するCD62Lに対するリガンドである。PNAdは、皮膚エリテマトーデス病変内の皮膚内皮細胞により発現することが見出された。それらのCD62L発現のために、pDCは、PNAdを発現させる炎症性末梢組織へと動員されうる。
PBMCの、GM6001による処理は、ヒトpDCの表面からの、BIIB059に媒介されるCD62Lの脱落を阻害する
メタロプロテイナーゼは、免疫細胞の表面からのCD62Lの脱落を誘導することが公知である。メタロプロテイナーゼが、BIIB059に媒介される、表面CD62Lの減少に関与するのかどうかを調べるために、PBMCを、健常ヒトドナーから調製し、GM6001(メタロプロテイナーゼ阻害剤)で、37℃および5%のCO2で30分間にわたり前処理した後、10μg/mLのBIIB059を、1時間にわたり添加した。CD62Lの表面発現は、フローサイトメトリーによりアッセイした。GM6001は、BIIB059に媒介される、CD62Lの下方モジュレーションを、用量依存的に阻害した(図45)。これらのデータは、BIIB059が、CD62Lの脱落を、メタロプロテイナーゼ依存的に誘導することを示唆する。
免疫複合体に媒介される、形質細胞様樹状細胞によるIFN産生に対する、BIIB059のFc領域の影響
Fcγ受容体IIA(CD32a)とは、IgGに低アフィニティーで結合する、細胞表面タンパク質である。ヒト形質細胞様樹状細胞は、CD32aである、Fcγ受容体IIAをもっぱら発現させる。pDCの、免疫複合体による刺激は、CD32に依存することが示されている。免疫複合体は、CD32により内部移行され、エンドソームのTLR7/9を刺激して、pDCによるIFN産生を誘導する。
BIIB059の、ヒドロキシクロロキン(HCQ)との相互作用
SLEの処置では、ヒドロキシクロロキン(HCQ)などの抗マラリア剤が使用されてきた。HCQで処置されたSLE患者に由来するpDCは、TLR7リガンドおよびTLR9リガンドで刺激したときにIFNαを産生する能力を低下させた。BIIB059およびHCQのいずれも、TLR7/9により誘導される、pDCにおけるIFNαに影響を及ぼすので、BIIB059の効果とHCQの効果とが冗長性でありうるのかどうかを調べた。
in vivoにおける、BIIB059の、BDCA2を発現するpDCに対する効果
この研究の目的は、BIIB059の、カニクイザルへの投与が、末梢血中のpDCの枯渇を媒介するのかどうかを決定することであった。
カニクイザルにおける0.2mg/kgのBIIB059の単回皮下注射の前および後における、対数スケールによる循環pDCパーセントについての、固定係数としての連続時間および1時間の時点、ならびにランダム切片としてのカニクイザルを使用する、線形混合効果モデルを使用する、固定効果の推定値
BIIB059のカニクイザルへの投与は、ex vivoの全血アッセイにおける、TLR9誘導IFNα産生の阻害を結果としてもたらす
この研究の目的は、in vivoにおいてカニクイザルへと投与された場合のBIIB059が、ex vivoの全血アッセイ(WBA)において、TLR9による刺激に応答して、IFNαの産生を変化させうるのかどうかを決定することであった。
その詳細な記載と共に、本発明について記載してきたが、前出の記載は例示することを意図するものであり、付属の特許請求の範囲の範囲により定義される、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。他の態様、利点、および改変も、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
Claims (30)
- ヒト血液樹状細胞抗原2(BDCA2)(配列番号1)に結合する抗体をコードする単離核酸(複数可)であって、
該抗体は、重鎖可変(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2およびVH CDR3を含む重鎖可変(VH)ドメインを含み、
該VH CDR1が、アミノ酸配列GFTFSTYTMS(配列番号9)を含み、
該VH CDR2が、アミノ酸配列TISPGDSFGYYYPDSVQG(配列番号10)を含み、
該VH CDR3が、アミノ酸配列DIYYNYGAWFAY(配列番号11)を含み、
該抗体は、軽鎖可変(VL)CDR1、VL CDR2およびVL CDR3を含む軽鎖可変(VL)ドメインを含み、
該VL CDR1が、アミノ酸配列KASQSVDYDGDSYMN(配列番号5)を含み、
該VL CDR2が、アミノ酸配列AASTLES(配列番号6)を含み、
該VL CDR3が、アミノ酸配列QQANEDPRT(配列番号7)を含む、
単離核酸(複数可)。 - 前記VHドメインが、
(i)配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である、
(ii)配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、または
(iii)配列番号24のアミノ酸配列と同一である、
請求項1に記載の単離核酸(複数可)。 - 前記抗体が重鎖を含み、該重鎖が配列番号4のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離核酸(複数可)。
- 前記VLドメインが、
(i)配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である、
(ii)配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、または
(iii)配列番号23のアミノ酸配列と同一である、
請求項1に記載の単離核酸(複数可)。 - 前記抗体が軽鎖を含み、該軽鎖が配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離核酸(複数可)。
- (i)前記VHドメインが配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であり、前記VLドメインが配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である、または
(ii)前記VHドメインが配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、前記VLドメインが配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、
請求項1に記載の単離核酸(複数可)。 - 前記VHドメインが配列番号24のアミノ酸配列と同一であり、前記VLドメインが配列番号23のアミノ酸配列と同一である、請求項1に記載の単離核酸(複数可)。
- 前記抗体が重鎖および軽鎖を含み、該重鎖が配列番号4のアミノ酸配列を含み、該軽鎖が配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の単離核酸(複数可)。
- ヒト血液樹状細胞抗原2(BDCA2)(配列番号1)に結合する抗原結合断片をコードする単離核酸(複数可)であって、
該抗原結合断片は、重鎖可変(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2およびVH CDR3を含む重鎖可変(VH)ドメインを含み、
該VH CDR1が、アミノ酸配列GFTFSTYTMS(配列番号9)を含み、
該VH CDR2が、アミノ酸配列TISPGDSFGYYYPDSVQG(配列番号10)を含み、
該VH CDR3が、アミノ酸配列DIYYNYGAWFAY(配列番号11)を含み、
該抗原結合断片は、軽鎖可変(VL)CDR1、VL CDR2およびVL CDR3を含む軽鎖可変(VL)ドメインを含み、
該VL CDR1が、アミノ酸配列KASQSVDYDGDSYMN(配列番号5)を含み、
該VL CDR2が、アミノ酸配列AASTLES(配列番号6)を含み、
該VL CDR3が、アミノ酸配列QQANEDPRT(配列番号7)を含む、
単離核酸(複数可)。 - 前記VHドメインが、
(i)配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である、
(ii)配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、または
(iii)配列番号24のアミノ酸配列と同一である、
請求項9に記載の核酸(複数可)。 - 前記VLドメインが、
(i)配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である、
(ii)配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、または
(iii)配列番号23のアミノ酸配列と同一である、
請求項9に記載の核酸(複数可)。 - (i)前記VHドメインが配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であり、前記VLドメインが配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である、または
(ii)前記VHドメインが配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、前記VLドメインが配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、
請求項9に記載の核酸(複数可)。 - 前記VHドメインが配列番号24のアミノ酸配列と同一であり、前記VLドメインが配列番号23のアミノ酸配列と同一である、請求項9に記載の核酸(複数可)。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の核酸(複数可)を含む発現ベクター(複数可)。
- 単離組織内の形質細胞様樹状細胞の存在を検出するための方法であって、該方法は、該組織を抗BDCA2抗体またはそのBDCA2結合断片と接触させるステップを含み、該抗BDCA2抗体またはそのBDCA2結合断片が、重鎖可変(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2およびVH CDR3を含む重鎖可変(VH)ドメインを含み、
該VH CDR1が、アミノ酸配列GFTFSTYTMS(配列番号9)を含み、
該VH CDR2が、アミノ酸配列TISPGDSFGYYYPDSVQG(配列番号10)を含み、
該VH CDR3が、アミノ酸配列DIYYNYGAWFAY(配列番号11)を含み、
該抗体は、軽鎖可変(VL)CDR1、VL CDR2およびVL CDR3を含む軽鎖可変(VL)ドメインを含み、
該VL CDR1が、アミノ酸配列KASQSVDYDGDSYMN(配列番号5)を含み、
該VL CDR2が、アミノ酸配列AASTLES(配列番号6)を含み、
該VL CDR3が、アミノ酸配列QQANEDPRT(配列番号7)を含む、
方法。 - 前記組織が、全身性エリテマトーデス、強皮症、斑状強皮症、関節リウマチ、乾癬、皮膚筋炎、多発性筋炎または炎症性腸疾患を有するヒト被験体に由来する皮膚生検である、請求項15に記載の方法。
- 前記組織を抗CD123抗体と接触させるステップをさらに含む、請求項15または16に記載の方法。
- 抗BDCA2抗体を含む、ヒト被験体において形質細胞様樹状細胞の表面におけるCD32aの発現を下方調節するための組成物であって、
該抗BDCA2抗体が、重鎖可変(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2およびVH CDR3を含む重鎖可変(VH)ドメインを含み、
該VH CDR1が、アミノ酸配列GFTFSTYTMS(配列番号9)を含み、
該VH CDR2が、アミノ酸配列TISPGDSFGYYYPDSVQG(配列番号10)を含み、
該VH CDR3が、アミノ酸配列DIYYNYGAWFAY(配列番号11)を含み、
該抗体は、軽鎖可変(VL)CDR1、VL CDR2およびVL CDR3を含む軽鎖可変(VL)ドメインを含み、
該VL CDR1が、アミノ酸配列KASQSVDYDGDSYMN(配列番号5)を含み、
該VL CDR2が、アミノ酸配列AASTLES(配列番号6)を含み、
該VL CDR3が、アミノ酸配列QQANEDPRT(配列番号7)を含む、
組成物。 - 抗BDCA2抗体を含む、ヒト被験体において免疫複合体による形質細胞様樹状細胞の刺激を阻害するための組成物であって、
該抗BDCA2抗体が、重鎖可変(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2およびVH CDR3を含む重鎖可変(VH)ドメインを含み、
該VH CDR1が、アミノ酸配列GFTFSTYTMS(配列番号9)を含み、
該VH CDR2が、アミノ酸配列TISPGDSFGYYYPDSVQG(配列番号10)を含み、
該VH CDR3が、アミノ酸配列DIYYNYGAWFAY(配列番号11)を含み、
該抗体は、軽鎖可変(VL)CDR1、VL CDR2およびVL CDR3を含む軽鎖可変(VL)ドメインを含み、
該VL CDR1が、アミノ酸配列KASQSVDYDGDSYMN(配列番号5)を含み、
該VL CDR2が、アミノ酸配列AASTLES(配列番号6)を含み、
該VL CDR3が、アミノ酸配列QQANEDPRT(配列番号7)を含む、
組成物。 - 抗BDCA2抗体を含む、ヒト被験体において形質細胞様樹状細胞の表面におけるCD62Lの発現を下方調節するための組成物であって、
該抗BDCA2抗体が、重鎖可変(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2およびVH CDR3を含む重鎖可変(VH)ドメインを含み、
該VH CDR1が、アミノ酸配列GFTFSTYTMS(配列番号9)を含み、
該VH CDR2が、アミノ酸配列TISPGDSFGYYYPDSVQG(配列番号10)を含み、
該VH CDR3が、アミノ酸配列DIYYNYGAWFAY(配列番号11)を含み、
該抗体は、軽鎖可変(VL)CDR1、VL CDR2およびVL CDR3を含む軽鎖可変(VL)ドメインを含み、
該VL CDR1が、アミノ酸配列KASQSVDYDGDSYMN(配列番号5)を含み、
該VL CDR2が、アミノ酸配列AASTLES(配列番号6)を含み、
該VL CDR3が、アミノ酸配列QQANEDPRT(配列番号7)を含む、
組成物。 - 前記VHドメインが、
(i)配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である、
(ii)配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、または
(iii)配列番号24のアミノ酸配列と同一である、
請求項18から20のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記抗体が重鎖を含み、該重鎖が配列番号4のアミノ酸配列を含む、請求項18から20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記VLドメインが、
(i)配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である、
(ii)配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、または
(iii)配列番号23のアミノ酸配列と同一である、
請求項18から20のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記抗体が軽鎖を含み、該軽鎖が配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項18から20のいずれか一項に記載の組成物。
- (i)前記VHドメインが配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも90%同一であり、前記VLドメインが配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である、または
(ii)前記VHドメインが配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも95%同一であり、前記VLドメインが配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも95%同一である、
請求項18から20のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記VHドメインが配列番号24のアミノ酸配列と同一であり、前記VLドメインが配列番号23のアミノ酸配列と同一である、請求項18から20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体が重鎖および軽鎖を含み、該重鎖が配列番号4のアミノ酸配列を含み、該軽鎖が配列番号3のアミノ酸配列を含む、請求項18から20のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗BDCA2抗体およびコルチコステロイドを含む組成物であって、
該抗BDCA2抗体が、重鎖可変(VH)相補性決定領域(CDR)1、VH CDR2およびVH CDR3を含む重鎖可変(VH)ドメインを含み、
該VH CDR1が、アミノ酸配列GFTFSTYTMS(配列番号9)を含み、
該VH CDR2が、アミノ酸配列TISPGDSFGYYYPDSVQG(配列番号10)を含み、
該VH CDR3が、アミノ酸配列DIYYNYGAWFAY(配列番号11)を含み、
該抗体は、軽鎖可変(VL)CDR1、VL CDR2およびVL CDR3を含む軽鎖可変(VL)ドメインを含み、
該VL CDR1が、アミノ酸配列KASQSVDYDGDSYMN(配列番号5)を含み、
該VL CDR2が、アミノ酸配列AASTLES(配列番号6)を含み、
該VL CDR3が、アミノ酸配列QQANEDPRT(配列番号7)を含む、
組成物。 - 前記コルチコステロイドがグルココルチコイドである、請求項28に記載の組成物。
- 前記コルチコステロイドがプレドニゾンである、請求項28に記載の組成物。
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