JP2007503206A - 変更されたエフェクター機能を有する改良された抗体およびその抗体を産生する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第60/497,193号(2003年8月22日に申請)の優先権を主張し、この仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
免疫応答は、体に侵入し、感染または疾患をもたらす外来物質に対して体がそれ自身を防御するメカニズムである。このメカニズムは、宿主の可変領域を通して抗原に結合するために、産生されまたは宿主に投与された、抗体の能力に基づく。一度抗原が抗体によって結合される場合、この抗原は、抗体の定常領域またはFcドメインによって、多くの場合部分的に媒介され、破壊の標的となる
例えば、上記抗体のFcドメインの活動の1つは、標的抗原(例えば、細胞病原体)を溶解することを補助し得る、補体タンパク質に結合することである。Fc領域の別の活動は、免疫細胞(または、いわゆるエフェクター細胞)の表面のFcレセプター(FcR)に結合することであり、このエフェクター細胞は、他の免疫効果を誘発する能力を有する。これらの免疫効果としては、例えば、免疫活性物質の放出、抗体産生の調節、エンドサイトーシス、食菌作用、および細胞の死滅が挙げられる。いくつかの臨床上の適用において、これらの応答は、抗体の効力にとって重要であるが、他の場合において、これらは、望まれない副作用を引き起こす。エフェクターによって媒介された副作用の1つの例は、急性発熱反応をもたらす炎症サイトカインの放出である。別の例は、抗原保有細胞の長期欠失である。
本発明は、最小限の変更のみを導入し、非グリコシル化抗原結合タンパク質(例えば、非グリコシル化抗体、より具体的には、非グリコシル化IgG抗体)を産生するための改良された方法を提供することによって、グリコシル化された抗体の(実際には、任意のFc含有タンパク質の)前述の問題を解決する。特に、本発明は、第一のアミノ酸残基位においてアミン酸変更を導入し、異なるまたは第二のアミノ酸残基位におけるポリペプチドのグリコシル化の減少を生じるための方法を提供する。この第一のアミノ酸は、望ましい側鎖化学を含むように改変され得、それゆえ、それは、例えば、付加的機能的部分(例えば、遮断部分、検出可能部分、診断部分、または治療部分)に結合され得る。この結果として生じる非グリコシル化抗原結合ポリペプチド(例えば、非グリコシル化IgG抗体)は、例えば、変更されたまたは減少したエフェクター機能を有する。このポリペプチドおよび本発明の方法によって提供された望まれないエフェクター機能の減少は、驚くべきことに、Fc領域をグリコシル化させない他の従来の手段よりも実質的であった。
−減少されたエフェクター機能のため、治療法として適切な、非グリコシル化抗原結合ポリペプチド(例えば、非グリコシル化IgG抗体)を提供すること;
−ポリペプチドへ最小限の変更を伴い非グリコシル化抗体を産生する効率的な方法;
−望ましい機能的部分(例えば、遮断部分、検出可能部分、診断部分、または治療部分)に結合するための部位を提供しながらも、非グリコシル化抗体を産生する効率的な方法;
−免疫原性のいかなる増加を避けながら、抗体のエフェクター機能を変更する方法;および
−非グリコシル化抗原結合ポリペプチド治療を必要とする被験体を処置するための方法。
本明細書および特許請求の範囲の明確な理解を提供するために、次ぎの定義が、以下に便宜上提供される。
用語「抗体」とは、モノクローナル抗体(全長のモノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、キメラ抗体、CDR移植抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、およびこれらのフラグメント(、グリコシル化の減少および/またはエフェクター機能の減少が、望ましい)、例えば、抗体軽鎖(VL)、抗体重鎖(VH)、単鎖抗体(scFv)、F(ab’)2フラグメント、Fabフラグメント、Fdフラグメント、Fvフラグメント、および単一ドメイン抗体フラグメント(DAb)を含む。
方法が、第二のアミノ酸残基におけるグリコシル化を阻害する第一のアミノ酸残基を変更することにより、非グリコシル化抗原結合ポリペプチド(例えば、抗体またはFc含有融合タンパク質)を産生するために発展してきた。この方法は本質的に、ポリペプチドへ最小限のアミノ酸変更のみを有する真核生物細胞の治療用の非グリコシル化Fc含有ポリペプチドを産生するために特によく適している。それによって、本発明の方法は、免疫原であり得るポリペプチドアミノ酸配列に導入することを避ける。
本方法は、Fc含有ポリペプチド(例えば、抗体、1つの実施形態においてはIgG抗体)のグリコシル化部位を同定することによって実行される。グリコシル化部位の同定は、実験的であり得るかまたは配列分析もしくはモデル化のためのデータに基づき得る。コンセンサスモチーフ(すなわち、種々のグリコシルトランスフェラーゼによって認識されるアミノ酸配列)が、説明されている。例えば、N結合グリコシル化モチーフのためのコンセンサスモチーフは、頻繁にNXTまたはNXSであり、Xは、プロリンを除いた任意のアミノ酸であり得る(図2)。潜在的なグリコシル化モチーフを位置付けるためのいくつかのアルゴリズムがまた、記載されている。それゆえ、抗体またはFc含有フラグメント中の潜在的なグリコシル化部位を同定するために、抗体の配列が、例えば、公に入手可能なデータベース(例えば、the Center for Biological Sequence Analysisによって提供されるウェブサイト(N結合グリコシル化部位を予測するためにwww.cbs.dtu.dk/services/NetNGlyc/およびO結合グリコシル化部位を予測するためにwww.cbs.dtu.dk/services/NetOGlyc/を参照のこと))を使用することによって調べられる。抗体のグリコシル化部位を変更するためのさらなる方法は、例えば、米国特許第6,350,861号および同第5,714,350号に記載されている。
改良される抗体(例えば、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、または人工抗体)を選択し、種々の方法が、そのような抗体を産生するために入手可能である。コードの変質のため、種々の核酸配列が、各抗体アミノ酸配列をコードする。望ましい核酸配列は、デノボ固相DNA合成によってかまたは抗体をコードする早期に調製されたポリヌクレオチドのPCR突然変異誘発によって産生され得る。オリゴヌクレオチド媒介突然変異誘発は、第二の(通常、近接した)アミノ酸のグリコシル化を減少する変更(例えば、変更されたコドン)の置換、欠失、または挿入を調製するための1つの方法である。例えば、標的ポリペプチドDNAは、単鎖DNAテンプレートに望ましい変異をコードするオリゴヌクレオチドをハイブッド形成することによって変更される。ハイブリッド形成の後、DNAポリメラーゼが、オリゴヌクレオチドプライマーを取り込むテンプレートの全体の第二の相補鎖を合成するために使用され、そして改変体ポリペプチドDNA中に選択された変更をコードする。1つの実施形態において、遺伝子工学(例えば、プライマーに基づくPCR突然変異誘発)は、真核生物細胞中において発現される場合、非グリコシル化領域(例えば、非グリコシル化Fc領域)を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを産生するための、本明細書に規定されるような第一のアミノ酸を変更するのに差し支えない。上述のように産生された抗体は、代表的には、ヒト定常領域(Fc)の少なくとも一部(代表的には、ヒト免疫グロブリンの一部)を含む。通常、抗体は、軽鎖定常領域と重鎖定常領域との両方を含む。この重鎖定常領域は、通常CH1領域、ヒンジ領域、CH2領域、およびCH3領域を含む。しかし、本明細書において記載された抗体は、全てのタイプの定常領域(IgM、IgG、IgD、およびIgEを含む)および任意のアイソタイプ(IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4)を有する抗体を含む。1つの実施形態において、ヒトアイソタイプIgG1が、使用される。別の実施形態において、ヒトアイソタイプIgG4が使用される。軽鎖定常領域は、λまたはκであり得る。ヒト化抗体は、1を超えるクラスまたはアイソタイプ由来の配列を含み得る。抗体は、別個の重鎖、軽鎖として、Fab、Fab’、F(ab’)2、およびFvとして、または単鎖抗体(sFv)として、2つの軽鎖および2つの重鎖を含むテトラマーとして発現され得、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインは、スペーサーを通じて結合される。
本発明は、抗体およびFc含有ポリペプチドを提供し、この抗体およびFc含有ポリペプチドは、さらに望ましい効果を提供するために改変され得る。例えば、好ましい実施形態において、第一のアミノ酸は、第二の部位におけるポリペプチドのグリコシル化を改変するだけでなく望ましい側鎖化学の提供もする残基へ改変される。
有用な機能的部分の例としては、限定されないが、遮断部分、検出可能部分、診断部分、および治療部分が挙げられる。
模範的な治療法としてはまた、転写調節因子(例えば、アクチノマイシンD、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ホモハリングトニン(homoharringtonine)、およびイダルビシンが挙げられる。本発明と両立する他の模範的な細胞障害剤としては、アンサマイシンベンゾキノン、キノイド誘導体(例えば、キノロン、ゲニステイン、バクタサイクリン(bactacyclin))、ブスルファン、イホスファミド、メクロレタミン、トリアジクオン(triaziquone)、ジアジクオン(diaziquone)、カルバジルキノン、インドールキノンEO9、ジアジリジニル(diaziridinyl)−ベンゾキノンメチルDZQ、トリエチレンホスホラミド、およびニトロソ尿素類化合物(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン)が挙げられる。
模範的な治療法としてはまた、ホルモンおよびホルモンアンタゴニスト(例えば、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、ヒドロキシプロゲステロンまたはメドロプロゲステロン)、エストロゲン、(例えば、ジエチルスチルベストロール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、テストステロン)、アロマターゼインヒビター(例えば、アミノグルテチミド)、17−(アリルアミノ)−17−デメトキシゲルダナマイシン、4−アミノ−1,8−ナフサリミド、アピゲニン、ブレフェルジン(brefeldin)A、シメチジン、ジクロロメチレン−二リン酸、ロイプロリド(ロイプロレリン(leuprorelin))、黄体化ホルモン放出ホルモン、ピフィスリン(pifithrin)−α、ラパマイシン、性ホルモン結合グロブリン、およびタプシガルジン)が挙げられる。
前述の機能的部分(それは、低分子、核酸、ポリマー、ペプチド、タンパク質、化学治療法剤、または他のタイプの分子)を特定のアミノ酸側鎖に結合するための化学は、当該分野において公知である(特定のリンカーの詳細な概説に関しては、例えば、Hermanson,G.T.,Bioconjugate Techniques,Academic Press(1996)を参照のこと)。
本発明の改変された抗体は、代表的には、組み換え発現によって産生される。必要に応じて定常領域に結合される、軽鎖可変領域および重鎖可変領域をコードする核酸が、発現ベクターに挿入される。この軽鎖および重鎖は、同じかまたは異なる発現ベクター中にクローニングされ得る。免疫グロブリン鎖をコードするDNAセグメントは、免疫グロブリンポリペプチドの発現を確実にする発現ベクター中の制御配列へ実施可能に結合される。発現制御配列としては、制限されないが、プロモーター(例えば、天然に関連するまたは異種のプロモーター)、シグナル配列、エンハンサーエレメント、および転写終止配列が挙げられる。好ましくは、発現制御配列は、真核生物の宿主細胞を形質転換またはトランスフェクトし得るベクター中の真核生物のプロモーター系である。一度このベクターが適切な宿主中に取り込まれた場合、この宿主は、ヌクレオチド配列の高レベルの発現に適切な条件下で、および交差反応している抗体の収集および精製に適切な条件下で維持される。
本発明はまた、免疫障害(例えば、治療用抗体を使用して抗原に結合することが望ましいが、エフェクター機能を誘発することを避ける場合の障害を含む)に関連する疾患の予後診断、診断または処置のために適切な非グリコシル化抗体の産生に特に導かれる。
本発明の抗体は、例えば、獣医の目的か、またはヒト疾患(例えば、上に述べられた免疫疾患または条件)の動物モデルとしてのいずれかで、非グリコシル化抗体治療の必要がある非ヒト哺乳動物に投与され得る。後者に関して、そのような動物モデルは、本発明の抗体の治療上の有効性を評価するために有用であり得る(例えば、投与のエフェクター機能、量、および時間経過をテストすること)。
(Holmdahlら、(2001)Immunol.Rev.184:184;Holmdahlら、(2002)Ageing Res.Rev.1:135;Van den Berg(2002)Curr.Rheumatol.Rep.4:232)。
予防用の適用において、薬学的組成物または医薬が、Fc領域を有するポリペプチドによって処置され得る障害(例えば、免疫系障害)に苦しむ被験体に、障害の危険を除去または減少させ、重症度を軽減し、障害(障害、その合併症および障害の発展中に表れる中間の病態学上の表現型の生化学的、組織学的および/または行動に現れる症状を含む)の発生を遅らせるのに十分な量で、投与される。治療用の適用において、組成物または医薬が、そのような障害の疑いのある、またはそのような障害に既に罹っている被験体に、(生化学的、組織学的および/または行動に現れる)障害の症状(その合併症および障害の発展段階における中間の病態学上の表現型を含む)を治癒、または少なくとも部分的に押さえるのに十分な量で投与される。本発明のポリペプチドは、特に、血液中に存在する細胞表面抗原の生物活性を調節するために有用であり、処置または予防される疾患は、少なくとも部分的には抗原の異常に高いかまたは低い生物活性によってもたらされる。
本発明の治療組成物は、薬学的に受容可能なキャリアの中に、本発明の少なくとも1つの非グリコシル化抗体または抗体フラグメントを含む。「薬学的に受容可能なキャリア」とは、通常活性成分の投与のために使用される薬学的調整物の少なくとも一部分をいう。そのようなものとして、キャリアは、当該分野において使用される任意の薬学的賦形剤および投与のための任意の形態のビヒクルを含み得る。組成物は、例えば、注射可能な溶液、水溶性懸濁液または水溶液、非水溶性懸濁液または非水溶液、固形および液体経口処方物、軟膏剤(salve)、ゲル、軟膏剤(ointment)、皮内斑、クリーム、ローション、錠剤、カプセル、持効性処方物などであり得る。さらなる賦形剤としては、例えば、着色料、味遮蔽試薬、溶解補助剤、懸濁試薬、圧縮試薬、エンテリックコーティング、持効性補助剤などが挙げられる。
疾患または障害(例えば、免疫障害)に苦しむ被験体の処置は、標準的な方法を使用してモニターされ得る。いくつかの方法は、ある量の試薬を投与する前に、例えば、抗体レベルのベースライン値または被験体のプロフィールのベースライン値を確定することを必要とし、そしてこれを、処置後のプロフィールまたはレベルの値と比較することを必要とする。このレベルまたはプロフィールの値の有意な増加(すなわち、同じサンプルの反復測定における実験誤差の代表的な限度よりも大きく、そのような測定の平均から1標準偏差として表現される)は、正の処置結果を示す(すなわち、この試薬の投与は、望ましい応答を達成した)。免疫応答の値が有意に変化しない、または減少する場合、負の処置結果が示される。
実施例全体を通して、他に述べられない限り、以下の材料および方法を使用した。
概して、本発明の実施には、他に指摘されない限り、化学、分子生物学、組み換えDNA技術、免疫学(特に、例えば、抗体技術)および電気泳動の標準技術を利用する。例えば、Sambrook,FritschおよびManiatis,Molecular Cloning:Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989);Antibody Engineering Protocols(Methods in Molecular Biology),510,Paul,S.,Humana Pr(1996);Antibody Engineering:A Practical Approach(Practical Approach Series,169),McCafferty,Eds.,Irl Pr(1996);Antibodies:A Laboratory Manual,Harlowら,C.S.H.L.Press,Pub.(1999);およびCurrent Protocols in Molecular Biology,eds.Ausubelら,John Wiley & Sons(1992)を参照のこと。
本発明の改変された抗体を産生するために、モデルヒト抗体(hu5c8)、その改変体抗体、または対応するFc領域のいずれかをコードするポリヌクレオチドを標準的な発現ベクターの中に導入した。このヒト抗体hu5c8およびその改変体は、例えば、米国特許第5,474,771号および同第6,331,615号に記載される。cDNA配列およびアミノ酸配列を、それぞれ、hu5c8 IgG1重鎖(配列番号:1〜2)、hu5c8軽鎖(配列番号:3〜4)、hu5c8 IgG1 Fc領域(配列番号:5〜6)、hu5C8 IgG4重鎖(配列番号:7〜8)、hu5c8 IgG4改変体(S228P)(配列番号:9〜10)、およびhu5c8 IgG4改変体(S228P/T299A)(配列番号:11〜12)に関する配列表に提供する。次いで、ベクターを、大規模一過性トランスフェクション技術を使用してEBNA 293細胞中に導入した。このトランスフェクトされた293細胞を、標準培地およびインキュベーション条件を使用して培養した。細胞に、代表的に、トランスフェクトした1日後に再度栄養を与え、次いで、1〜3日間組み換えタンパク質の発現および分泌を可能にした。分泌された組み換え抗体またはFc領域を含む培養培地を、次いで精製のために収集した。
抗体精製を実行するために、真核生物細胞中に産生された組み換え非グリコシル化抗体を細胞培養培地から収集し、そしてその後のクロマトグラフィー技術を受けさせた。特に、組み換えプロテインAカラム(5mL)を調整し、そして100mLの0.1N NaOHで洗浄し、次いで、中和されるまでPBSを用いて平衡化した。馴化培地(約1.5L)を次いで、10mL/分にてカラムを通してポンプで汲み出した。ロード後、このカラムを100mLの3X PBSで洗浄し、次いで10mLの1X PBSで洗浄した。この抗体を、即時の中和反応のために0.3mLの1M HEPES(pH8)を含む収集管の中へ100mMのNaH2PO4(pH2.8)の1.3mL画分で溶出した。溶出された抗体を含む画分を、各画分の1:10希釈溶液の光吸収度(A280)を使用して濃度をモニターすることによって同定した。この精製工程を、一過性トランスフェクションの規模に比例して拡大または縮小した。
SDS−PAGEを実行するために、タンパク質サンプルを、代表的に、還元条件のための25mM DTTかまたは非還元条件のための25mM NEMのいずれかを含むLaemmli SDS−PAGEサンプル緩衝液中で200μg/mLまで希釈した。2.5μlおよび10μlのアリコートを、4〜20%勾配ゲルにロードした。
質量分光法を実行するために、タンパク質サンプルを、分析の前に、pH7.8にて9mM DTT中で還元した。このサンプルを、C4ガードカラム(C4 guard column)を用いて脱塩し、そして三倍四極(triple quadrupole)機器を使用してESMSによってオンラインで分析した。このESMSの原データを、荷電されていない質量スペクトルを産生するために、MaxEntプログラムによって逆重畳積分した。この手順は、分子量の確定のための1つのピークに分解するために、複数の荷電したシグナルを可能にする。
本発明の非グリコシル化ポリペプチドのペグ化を実行するために、T299AおよびT299C改変体Fcの0.94mg/mL溶液の50μLアリコートを、一晩−20℃にて、1mLのエタノールを用いて始めに沈殿した。結果として生じる沈殿物を、次いで、ペレット化し、そしてエタノールを除去し、そして6.4M尿素、2% SDSおよび10mM EDTA(pH8)の50μLの溶液を添加し、そしてこの溶液を5分間100℃まで加熱した。還元のため、サンプルの半分を、30分間室温で4mM TCEPで処置した。pH6.5にて1M MES緩衝液の5μLのアリコートを次いで添加し、続いて50μLのH2Oまたは5mMのPEG(5K)−マレイミド溶液のいずれかを添加した。室温にて30分後、Laemmli SDS−PAGEサンプル緩衝液の4X溶液の10μLアリコートを30μLの反応混合物に添加し、そしてこの溶液を5分間100℃まで加熱した。次いで、5μLおよび15μLアリコートの組み換えタンパク質を、発生したペグ化の相対量の確定のために4〜20%勾配ゲルにロードした。
以下の実施例は、真核生物細胞における非グリコシル化抗体の産生およびその結果として生じる抗体の特徴付けを記載する。
以下の実施例は、グリコシル化を阻害するために十分に立体的にかさ高いおよび/または十分な電荷の残基を有する第一のアミン酸残基における抗体を変更することによる非グリコシル化抗体の産生を記載する。
以下の実施例は、真核生物細胞における非グリコシル化抗体の産生および結果として生じる抗体のペグ化を記載する。
以下の実施例は、本発明の非グリコシル化抗体の変更されたエフェクター機能を確定するためのアッセイを記載する。
当業者にとって、日常の実験法だけを使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に相当する物は多い。そのような等価物は、添付の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。
Claims (81)
- Fc領域を含む親ポリペプチドの改変体ポリペプチドであって、該Fc領域は、好ましい側鎖化学を有する改変された第一のアミノ酸残基と、グリコシル化が減少した第二のアミノ酸残基とを含み、該改変体ポリペプチドは、該親ポリペプチドと比較して減少したエフェクター機能を有する、改変体ポリペプチド。
- Fc領域を含む親ポリペプチドの改変体ポリペプチドであって、該Fc領域は、システインチオールを含む好ましい側鎖化学を有する改変された第一のアミノ酸残基と、グリコシル化が減少した第二のアミノ酸残基とを含み、該改変体ポリペプチドは、該親ポリペプチドと比較して減少したエフェクター機能を有する、改変体ポリペプチド。
- Fc領域を含むポリペプチドであって、該Fc領域は、好ましい側鎖化学を有する改変された第一のアミノ酸残基と、該第一のアミノ酸残基の改変を伴わないポリペプチドと比較してグリコシル化が減少した第二のアミノ酸残基とを含む、ポリペプチド。
- Fc領域を含む親ポリペプチドの改変体ポリペプチドであって、該Fc領域は、改変された第一のアミノ酸残基を含み、該改変された第一のアミノ酸は、第二のアミノ酸におけるグリコシル化の減少が達成されるように空間的に位置し、それによって、該改変体ポリペプチドは、該親ポリペプチドと比較して減少したエフェクター機能を有する、改変体ポリペプチド。
- 請求項4に記載のポリペプチドであって、前記改変された第一のアミノ酸は、少なくとも1アミノ酸位置以上、少なくとも2アミノ酸位置以上、少なくとも3アミノ酸位置以上、少なくとも4アミノ酸位置以上、少なくとも5アミノ酸位置以上、少なくとも6アミノ酸位置以上、少なくとも7アミノ酸位置以上、少なくとも8アミノ酸位置以上、少なくとも9アミノ酸位置以上、および少なくとも10アミノ酸位置以上からなる群より選択される間隔の分、前記第二のアミノ酸から離れて空間的に位置する、ポリペプチド。
- 請求項4に記載のポリペプチドであって、前記改変された第一のアミノ酸残基は、好ましい側鎖化学を有する、ポリペプチド。
- 請求項1〜請求項3および請求項6のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、前記好ましい側鎖化学は、該ポリペプチドが減少したエフェクター機能を示すように、十分に立体的にかさ高い、ポリペプチド。
- 請求項7に記載のポリペプチドであって、前記十分に立体的にかさ高い好ましい側鎖化学は、Phe、Trp、His、Glu、Gln、Arg、Lys、Met、およびTyrからなる群より選択されるアミノ酸残基の側鎖化学である、ポリペプチド。
- 請求項1〜請求項3および請求項6のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、前記好ましい側鎖化学は、該ポリペプチドが減少したエフェクター機能を示すように、十分な静電荷を有す、ポリペプチド。
- 請求項9に記載のポリペプチドであって、前記好ましい側鎖化学は、Asp、Glu、Lys、Arg、およびHisからなる群より選択されたアミノ酸残基の側鎖化学である、ポリペプチド。
- 請求項3に記載のポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、減少したエフェクター機能を示す、ポリペプチド。
- 請求項1、請求項2、請求項4、および請求項11のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、前記減少したエフェクター機能は、Fcレセプター(FcR)に対する減少した結合である、ポリペプチド。
- 請求項12に記載のポリペプチドであって、前記結合は、約1/1以下、約1/2以下、約1/3以下、約1/4以下、約1/5以下、約1/6以下、約1/7以下、約1/8以下、約1/9以下、約1/10以下、約1/15以下、約1/50以下、および約1/100以下からなる群より選択される度合いまで減少されている、ポリペプチド。
- 請求項12に記載のポリペプチドであって、前記Fcレセプター(FcR)は、FcγRI、FcγRII、およびFcγRIIIからなる群より選択される、ポリペプチド。
- 請求項1、請求項2、請求項4、および請求項11のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、前記減少したエフェクター機能は、補体タンパク質に対する減少した結合である、ポリペプチド。
- 請求項15に記載のポリペプチドであって、前記補体タンパク質は、C1qである、ポリペプチド。
- 請求項15に記載のポリペプチドであって、前記補体タンパク質に対する減少した結合は、約1/1以下、約1/2以下、約1/3以下、約1/4以下、約1/5以下、約1/6以下、約1/7以下、約1/8以下、約1/9以下、約1/10以下、および約1/15以下からなる群より選択される度合いまでである、ポリペプチド。
- 請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、前記第一のアミノ酸残基および第二のアミノ酸残基は、N結合グリコシル化モチーフの近くかまたはN結合グリコシル化モチーフ中にある、ポリペプチド。
- 請求項18に記載のポリペプチドであって、前記N結合グリコシル化モチーフはアミノ酸配列NXTまたはアミノ酸配列NXSを含む、ポリペプチド。
- 請求項19に記載のポリペプチドであって、前記N結合グリコシル化モチーフは、アミノ酸配列NXTを含む、ポリペプチド。
- 請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、前記第一のアミノ酸残基は、アミノ酸置換によって改変されている、ポリペプチド。
- 請求項21に記載のポリペプチドであって、前記アミノ酸置換は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Asn、Gln、Trp、Pro、Ser、Thr、Tyr、Cys、Met、Asp、Glu、Lys、Arg、およびHisからなる群より選択される、ポリペプチド。
- 請求項21に記載のポリペプチドであって、前記アミノ酸置換は、非伝統的なアミノ酸残基である、ポリペプチド。
- 請求項1〜請求項3および請求項6のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、前記好ましい鎖化学を有する第一のアミノ酸残基は、機能的部分に結合され得る、ポリペプチド。
- 請求項24に記載のポリペプチドであって、前記機能的部分は、遮断部分、検出可能部分、診断部分、および治療部分からなる群より選択される、ポリペプチド。
- 請求項25に記載のポリペプチドであって、前記遮断部分は、システイン付加体、混合ジスルフィド、ポリエチレングリコール、およびポリエチレングリコールマレイミドからなる群より選択される、ポリペプチド。
- 請求項25に記載のポリペプチドであって、前記検出可能部分は、蛍光部分および同位体部分からなる群より選択される、ポリペプチド。
- 請求項25に記載のポリペプチドであって、前記診断剤は、疾患または障害の存在を解明し得る、ポリペプチド。
- 請求項25に記載のポリペプチドであって、前記治療部分は、抗炎症剤、抗癌剤、抗神経変性剤、および抗感染剤からなる群より選択される、ポリペプチド。
- 請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、前記第二のアミノ酸残基は、カバット番号付けによるアミノ酸297である、ポリペプチド。
- 請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、前記改変された第一のアミノ酸残基は、カバット番号付けによるアミノ酸299である、ポリペプチド。
- 請求項21に記載のポリペプチドであって、前記アミノ酸置換は、カバット番号付けによるT299A、T299N、T299G、T299Y、T299C、T299H、T299E、T299D、T299K、T299R、T299G、T299I、T299L、T299M、T299F、T299P、T299WおよびT299Vからなる群より選択される、ポリペプチド。
- 請求項32に記載のポリペプチドであって、前記アミノ酸置換は、T299Cである、ポリペプチド。
- 請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、前記改変された第一のアミノ酸残基においてペグ化されている、ポリペプチド。
- 請求項34に記載のポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、PEG−マレイミドによってペグ化されている、ポリペプチド。
- 請求項1、および請求項3〜請求項5のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、前記改変された第一のアミノ酸残基は、システインまたは混合ジスルフィド付加体によって改変された、システイン残基である、ポリペプチド。
- 請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、抗体である、ポリペプチド。
- 請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、前記Fc領域は、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4からなる群より選択される抗体から得られる、ポリペプチド。
- 請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、リガンド、サイトカイン、レセプター、細胞表面抗原、および癌細胞抗原からなる群より選択される抗原に結合する、ポリペプチド。
- 適切な薬学的キャリア中において請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のポリペプチドを含む、組成物。
- ヒト障害またはヒト疾患を処置または予防するための方法であって、該方法は、請求項40に記載の治療有効量の薬学的組成物を投与し、該ヒト疾患またはヒト障害の治療または予防が達成されるようにする工程、方法。
- 請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードする、単離された核酸。
- 請求項42に記載の核酸であって、前記コードされた第一のアミノ酸残基および第二のアミノ酸残基は、N結合グリコシル化モチーフの一部である、核酸。
- 請求項43に記載の核酸であって、前記N結合グリコシル化モチーフは、アミノ酸配列NXTまたはアミノ酸配列NXSを含む、核酸。
- 請求項42に記載の核酸であって、前記第二のアミノ酸残基は、カバット番号付けによるアミノ酸297である、核酸。
- 請求項42に記載の核酸であって、前記グリコシル化され得る第二のアミノ酸残基は、297位にある、核酸。
- 請求項42に記載の核酸であって、前記改変された第一のアミノ酸残基は、カバット番号付けによるアミノ酸299である、核酸。
- 請求項16に記載の核酸であって、前記コードされた第一のアミノ酸残基は、アミノ酸置換によって改変されている、核酸。
- 請求項48に記載の核酸であって、前記アミノ酸置換は、T299A、T299N、T299G、T299Y、T299C、T299H、T299E、T299D、T299K、T299R、T299G、T299I、T299L、T299M、T299F、T299P、T299W、およびT299Vからなる群より選択される、核酸。
- 請求項49に記載の核酸であって、前記改変された第一のアミノ酸残基は、T299Cである、核酸。
- 請求項42に記載の核酸であって、前記好ましい側鎖化学を有するコードされた第一のアミノ酸残基は、機能的部分に結合され得る、核酸。
- 請求項48に記載の核酸であって、前記機能的部分は、遮断部分、検出可能部分、診断部分、および治療部分からなる群より選択される、核酸。
- 請求項42に記載の核酸であって、前記コードされたポリペプチドが、抗体である、核酸。
- 請求項53に記載の核酸であって、前記Fc領域は、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4からなる群より選択される、核酸。
- 請求項42に記載の核酸であって、前記コードされたポリペプチドは、Fcレセプター(FcR)に対する減少した結合を示す、核酸。
- 請求項55に記載の核酸であって、前記Fcレセプター(FcR)は、FcγRI、FcγRII、およびFcγRIIIからなる群より選択される、核酸。
- 請求項42に記載の核酸であって、前記コードされたポリペプチドは、補体タンパク質のC1qに対する減少した結合を示す、核酸。
- 請求項42に記載の核酸であって、前記コードされたポリペプチドは、リガンド、サイトカイン、レセプター、細胞表面抗原、および癌細胞抗原からなる群より選択される抗原に結合する、核酸。
- 請求項42に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項42に記載の核酸を含む、宿主細胞。
- 抗原結合ポリペプチドを産生するための方法であって、該方法は、請求項60に記載の宿主細胞を、該宿主細胞によって該ポリペプチドを産生するために適切な条件下で培養する工程を包含する、方法。
- 請求項61に記載の方法であって、該方法は、前記宿主細胞培養から前記ポリペプチドを回収する工程を包含する、方法。
- Fc領域中でグリコシル化が減少した改変された抗原結合ポリペプチドを産生する方法であって、該方法は、
元のポリペプチド中の第一のアミノ酸残基と、該元のポリペプチドのFc領域中でグリコシル化され得る第二のアミノ酸残基とを同定する工程であって、該第一のアミノ酸の改変は、第二のアミノ酸におけるグリコシル化を減少する、工程;
アミノ酸をその好ましい側鎖化学に関して選択する工程、および
該好ましい側鎖化学を含むように該第一のアミノ酸残基を改変して、改変されたポリペプチドを産生する工程であって、該Fc領域の第二のアミノ酸残基のグリコシル化は、該元のポリペプチドと比較して該改変されたポリペプチドにおいて減少される、工程、
を包含する、方法。 - 抗体のエフェクター機能を減少させる方法であって、該方法は、
該抗体のFc領域中の第二のアミノ酸残基のグリコシル化を変更し得る、該抗体中の第一のアミノ酸残基を同定する工程;および
該第一のアミノ酸残基を、改変されていない抗体と比較して該改変されたポリペプチドにおいて該Fc領域の第二のアミノ酸残基のグリコシル化が減少されるように、かつ該改変されたアミノ酸が好ましい側鎖化学を有するように、改変する工程、
を包含する、方法。 - 請求項63に記載の方法であって、該方法は、前記改変された抗原結合ポリペプチドが、変更されたエフェクター機能を示すか否かを確定する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項63または請求項64に記載の方法であって、前記同定する工程は、前記第一のアミノ酸が改変された場合に、前記Fc領域のアミノ酸の空間的な表示を決定する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項63または請求項64に記載の方法であって、1つ以上の工程が、コンピューターによって補助される、方法。
- 請求項63または請求項64に記載の方法であって、前記第一のアミノ酸残基および第二のアミノ酸残基は、グリコシル化モチーフの中にあるかまたはグリコシル化モチーフに近い、方法。
- 請求項68に記載の方法であって、前記グリコシル化モチーフは、アミノ酸配列NXTまたはアミノ酸配列NXSを含む、N結合グリコシル化モチーフである、方法。
- 請求項63または請求項64に記載の方法であって、前記第一のアミノ酸残基の改変は、アミノ酸置換、アミノ酸欠失、アミノ酸挿入、およびアミノ酸化学改変からなる群より選択される、方法。
- 請求項63または請求項64に記載の方法であって、好ましい側鎖化学に関して選択された前記第一のアミノ酸残基は、機能的エフェクター部分に結合され得る、方法。
- 請求項71に記載の方法であって、前記機能的部分は、システイン付加体、PEG−マレイミド、および治療部分からなる群より選択される、方法。
- 請求項63または請求項64に記載の方法であって、前記第二のアミノ酸残基は、カバット番号付けによるアミノ酸297である、方法。
- 請求項63または請求項64に記載の方法であって、前記改変された第一のアミノ酸残基は、カバット番号付けによるアミノ酸299である、方法。
- 請求項70に記載の方法であって、前記アミノ酸残基置換は、T299A、T299N、T299G、T299Y、T299C、T299H、T299E、T299D、T299K、T299R、T299G、T299I、T299L、T299M、T299F、T299P、T299W、およびT299Vからなる群より選択される、方法。
- 請求項70に記載の方法であって、前記改変された第一のアミノ酸残基は、T299Cである、方法。
- 請求項63または請求項64に記載の方法であって、前記ポリペプチドは、変更されたエフェクター機能を示す、方法。
- 請求項77に記載の方法であって、前記変更されたエフェクター機能は、Fcレセプター(FcR)に対する減少した結合である、方法。
- 請求項78に記載の方法であって、前記Fcレセプター(FcR)は、FcγRI、FcγRII、およびFcγRIIIからなる群より選択される、方法。
- 請求項78に記載の方法であって、前記変更されたエフェクター機能は、補体タンパク質のC1qに対する減少した結合である、方法。
- 請求項63〜請求項80のいずれか1項に記載の方法によって産生された、ポリペプチド。
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