JP5367982B2 - FcγRIIB特異的抗体とその利用法 - Google Patents
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Description
本発明は、FcγRIIA、特にヒトFcγRIIAと結合するよりも高い親和性で、FcγRIIB、特にヒトFcγRIIBと特異的に結合する抗体またはそのフラグメントに関する。本発明はまた、抗FcγRIIB抗体またはその抗原結合フラグメントを、癌、好ましくはB細胞性悪性腫瘍、特にB細胞慢性リンパ性白血病または非ホジキンリンパ腫、自己免疫疾患、炎症性疾患、IgE依存性アレルギー疾患、またはそれらの1以上の症状を治療、予防、管理、または改善するための単剤療法として使用することも包含する。本発明はまた、抗FcγRIIB抗体またはその抗原結合フラグメントを他の癌治療法と組み合わせて使用することも包含する。本発明は、癌(例えばB細胞性悪性腫瘍)、自己免疫疾患、炎症性疾患、IgE依存性アレルギー疾患、またはそれらの1以上の症状を治療、予防、管理、または改善するのに有効な量の抗FcγRIIB抗体またはその抗原結合フラグメントを含んでなる医薬組成物を提供する。本発明はさらに、治療用抗体のエフェクター機能を高めるために本発明の抗体を投与することにより治療用抗体の治療効果を増大する方法を提供する。本発明はまた、本発明の抗体をワクチン組成物とともに投与することによりワクチン組成物の効力を増大する方法も提供する。
2.1 Fc受容体および免疫系におけるその役割
抗体-抗原複合体と免疫系の細胞との相互作用は、様々な応答をもたらし、それはエフェクター機能(例えば、抗体依存性細胞傷害性、肥満細胞脱顆粒、および食作用)から免疫調節シグナル(例えば、リンパ球増殖および抗体分泌の調節)にまで及ぶ。全てのこれらの相互作用は、抗体または免疫複合体のFcドメインと、造血性細胞上の特殊な細胞表面受容体との結合を介して開始される。抗体と免疫複合体により生じる細胞応答の多様性は、Fc受容体の構造的不均一性からもたらされる。Fc受容体は、細胞内シグナル伝達に介在すると思われる、構造的に関係のあるリガンド結合ドメインを共有する。
このファミリーの各メンバーは、免疫グロブリン関連ドメインのC2セットに関係する細胞外ドメイン、1回膜貫通ドメインおよび可変長の細胞質内ドメインを持つ内在性膜糖タンパク質である。3種のFcγRが知られており、それぞれFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、およびFcγRIII(CD16)と呼ばれる。3種の受容体は異なる遺伝子によりコードされる。しかし、3種のファミリーメンバー間の高度な相同性は、これらが共通の祖先から、恐らくは遺伝子複製により生じたことを示唆する。本発明は特にFcγRII(CD32)に焦点を合わせる。
FcγRIIタンパク質は40KDaの内在性膜糖タンパク質であり、単量体Igに対して低親和性(106M-1)であるので、複合体化したIgGとだけ結合する。この受容体は、最も広く発現されているFcγRであり、単球、マクロファージ、B細胞、NK細胞、好中球、肥満細胞、および血小板を含む全ての造血細胞上に存在する。FcγRIIは、その免疫グロブリン結合鎖中に免疫グロブリン様領域を2つしかもっておらず、従って、IgGに対してFcγRIより遥かに低い親和性を有する。3種のヒトFcγRII遺伝子(FcγRII-A、FcγRII-BおよびFcγRII-C)が存在し、それらは全て凝集体または免疫複合体のIgGと結合する。
活性化と抑制の両方のシグナルは、ライゲーション後にFcγRを介して伝達される。これらの正反対の機能は、異なる受容体アイソタイプ間の構造的差異からもたらされる。受容体の細胞質内シグナル伝達ドメイン内の2つの異なるドメイン、すなわち、免疫受容体チロシン系活性化モチーフ(ITAM)および免疫受容体チロシン系抑制モチーフ(ITIM)が、この異なる応答の原因である。これらの構造への異なる細胞質酵素の動員がFcγR介在性細胞応答の結果を指令する。ITAM含有FcγR複合体はFcγRI、FcγRIIA、FcγRIIIAを含むが、ITIM含有複合体はFcγRIIBを含むにすぎない。
2.2.1 癌
新生物または腫瘍は、異常な無制御の細胞増殖から生じる新生物の塊であり、良性または悪性でありうる。良性腫瘍は一般的に局在化した状態のままである。悪性腫瘍はまとめて癌と呼ばれる。用語「悪性」は一般的に、腫瘍が近隣の身体構造に侵入してそれを破壊し、そして離れた部位に広がって死を引き起こしうることを意味する(RobbinsおよびAngell, 1976, 「基礎病理学(Basic Pathology)」, 第2版, W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp.68-122を参照)。癌は身体の多くの部位に生じうるのであって、その起源に応じて異なる挙動を示す。癌性細胞は、その起源となる身体部分を破壊し、次いで他の身体部分に拡大し、そこで新しい増殖を開始してさらに破壊を引き起す。
B細胞性悪性腫瘍(限定するものではないが、B細胞リンパ腫および白血病を含む)は米国では発生率の高い新生物疾患である。米国では1年当たりおよそ55,000件の新しいリンパ腫の症例が認められ(1998年のデータ)、1年当たり25,000人が死亡すると推定される。これは、米国人口における癌発生率の4%、全癌関連死亡の4%に当たる。リンパ系新生物の改定された欧州-米国分類(1994年REAL分類、改定1999年)は、リンパ腫をその起源に基づいて、B細胞系リンパ腫、T細胞系リンパ腫、またはホジキンリンパ腫と分類した。B細胞系リンパ腫が、米国で診断された非ホジキンリンパ腫(NHL)の最も一般的な型である(Williams, Hematology 第6版 (Beutlerら編), McGraw Hill 2001)。
現在、癌治療法は患者の新生物細胞を根絶するための外科手術、化学療法、ホルモン療法および/または放射線療法を含みうる(例えば、Stockdale, 1998, 「癌患者管理の原理(Principles of Cancer Patient Management)」, Scientific American: Medicine, vol.3, RubensteinおよびFederman編、第12章、第IV節を参照)。癌治療法はまた、生物学的療法または免疫療法をも含みうる。これらの手法は全て、患者に大きい欠点を課することとなる。例えば、外科手術は、患者の健康状態によっては禁忌であるか、または患者に受入れられない。さらに、外科手術は完全には新生物組織を除去することができない。放射線療法は、新生物組織が放射線に対して正常組織より高い感受性を有するときにのみ有効であり、かつ放射線療法はしばしば厳しい副作用を誘引しうる。ホルモン療法は稀に単剤として投与され、それは単独で有効でありうるが、他の療法により癌細胞の大部分を除去した後に、癌の再発を予防または遅延するために使用することが多い。生物学的療法/免疫療法は数が限られており、発疹もしくは腫脹、インフルエンザ様症候(発熱、悪寒および疲労を含む)、消化管の問題、またはアレルギー反応などの副作用を生じうる。
炎症は、身体の白血球と化学物質が我々の身体を外来物質(例えば細菌およびウイルス)による感染から保護するプロセスである。通常、罹患部位の痛み、腫脹、熱および赤みを特徴とする。サイトカインおよびプロスタグランジンとして知られる化学物質がこのプロセスを制御し、順序づけられた自己制御式のカスケードで血液または罹患組織中に放出される。この化学物質の放出は損傷または感染の部位への血流を増加し、そして赤みと熱をもたらす。いくつかの化学物質は組織への体液の漏出を起こして、腫脹をもたらす。この保護プロセスは神経を刺激し、痛みを起こさせる。これらの変化は、関連した領域で限られた期間だけ起こるときは、身体に有益に働く。
免疫が介在するアレルギー(過敏症)反応は、アレルギー症状を発現させる根本的メカニズムによって4つの型(I〜IV)に分類される。I型アレルギー反応は、肥満細胞および好塩基球からの血管作用性物質(例えばヒスタミン)のIgE媒介放出により特徴付けられる。これらの物質の放出とその後のアレルギー症状の発現は、アレルゲンに結合したIgEの、肥満細胞および好塩基球の表面上のその受容体への架橋により開始される。I型アレルギー反応を呈する個体では、2回目のアレルゲンへの曝露が、IgE産生に必要な3細胞相互作用に記憶BおよびT細胞が関わる結果として、アレルゲンに特異的なIgE抗体を高レベルで産生させる。産生された高レベルのIgE抗体は、アレルゲン結合IgEによる肥満細胞および好塩基球上のIgE受容体の架橋を増加させ、これがひいては、これらの細胞の活性化と、I型アレルギー疾患の臨床徴候に関与する薬理学的メディエーターの放出をもたらす。
FcγRIIAとFcγRIIBの細胞外ドメインは95%同一であり、従ってこれらは多数のエピトープを共有する。しかし、FcγRIIAとFcγRIIBは非常に異なる活性を示す。基本的な相違は、FcγRIIAが食作用および呼吸バーストなどの細胞活性化をもたらす細胞内シグナル伝達を開始するのに対して、FcγRIIBは抑制するシグナル伝達を開始することにある。本発明以前において、本発明者らの知るところでは、ヒト細胞上に発現される天然ヒトFcγRIIAと天然ヒトFcγRIIBの相違を識別する抗体の存在は同定されていない;免疫応答をモジュレートする上でのその特有な活性と役割を考えると、天然ヒトFcγRIIBを認識して天然ヒトFcγRIIAを認識しない抗体が必要である。本発明は、部分的に、このような天然ヒトFcγRIIB特異的抗体の発見に基づくものである。
本明細書に使用される用語「FcγRIIBと特異的に結合する」および類似の用語は、FcγRIIBまたはそのフラグメントと特異的に結合しかつ他のFc受容体(特にFcγRIIA)と特異的に結合しない抗体またはそのフラグメント(または他のいずれかのFcγRIIB結合分子)を意味する。さらに、当業者であれば、FcγRIIBと特異的に結合する抗体はその可変ドメインを介して結合することを理解するであろう。FcγRIIBと特異的に結合する抗体がその可変ドメインを介して結合する場合、それは凝集していない(すなわち単量体である)ことを当業者は理解するであろう。FcγRIIBと特異的に結合する抗体は、例えばイムノアッセイ、BIAcore、または当技術分野で公知の他のアッセイにより測定して、他のペプチドまたはポリペプチドとより低い親和性で結合してもよい。好ましくは、FcγRIIBまたはその断片と特異的に結合する抗体またはフラグメントは他の抗原と交差反応しない。FcγRIIBと特異的に結合する抗体またはフラグメントは、例えば、イムノアッセイ、BIAcore、または当技術分野で公知の他のアッセイにより同定することができる。抗体またはそのフラグメントが、実験技法、例えばウェスタンブロット、ラジオイムノアッセイ(RIA)および酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いて測定して、いずれの交差反応性抗原と結合するよりも高い親和性でFcγRIIBと結合する場合に、それはFcγRIIBと特異的に結合するといえる。抗体特異性に関する考察は、例えば、Paul編, 1989, 「基礎免疫学、第2版(Fundamental Immunology Second Edition)」, Raven Press, New York p.332-336を参照されたい。
図面の簡単な説明については本明細書の最後に記載する。
5.1 FcγRIIB特異的抗体
本発明は、FcγRIIA、好ましくはヒトFcγRIIA、さらに好ましくは天然ヒトFcγRIIAと結合するよりも高い親和性でFcγRIIB、好ましくはヒトFcγRIIB、さらに好ましくは天然ヒトFcγRIIBと特異的に結合する抗体(好ましくはモノクローナル抗体)またはそのフラグメントを包含する。代表的な抗体は、本明細書に参照によりその全てが組み入れられる米国仮特許出願第2004/0185045号および米国仮出願第60/569,882号に開示されている。本発明は、癌、特にB細胞悪性腫瘍などの疾患、またはその1以上の症状の予防、治療、管理または改善における、FcγRIIB特異的抗体、その類似体、誘導体または抗原結合フラグメント(例えば、FcγRIIB特異的抗体の1以上の相補性決定領域(CDR))の使用を包含する。好ましくは本発明の抗体は、天然ヒトFcγRIIBの細胞外ドメインと結合する。ある特定の実施形態においては、抗体またはそのフラグメントは、FcγRIIAと結合するよりも2倍、4倍、6倍、10倍、20倍、50倍、100倍、1000倍、104倍、105倍、106倍、107倍、または108倍高い親和性でFcγRIIBと結合する。さらに他の実施形態においては、本発明は、当技術分野で公知のおよび本明細書に開示した標準的方法を用いてFcγRIIBともっぱら結合しかつFcγRIIAに対する親和性を有しないFcγRIIB抗体の使用を包含する。好ましい実施形態においては、抗体はヒトのものであるか、またはヒト化されている。
好ましい実施形態においては、抗体はヒト化抗体である。ヒト化抗体は、所定の抗原と結合することができ、かつ実質的にヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するフレームワークおよび実質的に非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有するCDRを含む抗体、その変異体またはフラグメントである。ヒト化FcγRIIB特異的抗体は、全てのまたは実質的に全てのCDR領域が非ヒト免疫グロブリン(すなわち、ドナー抗体)のCDR領域に対応し、かつ全てのまたは実質的に全てのフレームワーク領域がヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のフレームワーク領域である、少なくとも1つ(典型的には2つ)の可変ドメインの実質的に全てを含むものである。好ましくは、本発明のヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部分、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の一部分も含む。本発明のヒト化抗体の定常ドメインは、提案された抗体機能、特に必要とされるエフェクター機能、について選択することができる。いくつかの実施形態においては、抗体の定常ドメインはヒトIgA、IgE、IgGまたはIgMドメインである。特定の実施形態において、本発明のヒト化抗体が治療を目的としておりかつ抗体のエフェクター機能が必要とされる場合には、ヒトIgG定常ドメイン、とりわけIgG1およびIgG3アイソタイプの定常ドメインを使用する。代わりの実施形態において、本発明のヒト化抗体が治療を目的としており、かつ抗体のエフェクター機能が必要とされない場合には、IgG2およびIgG4アイソタイプを使用する。ヒト化FcγRIIB特異的抗体は、2004年5月10日および2004年6月21日にそれぞれ出願された米国特許出願第60/569,882号および第60/582,043号に開示されている。
ヒト抗体はまた、機能的内因性免疫グロブリンを発現できないがヒト免疫グロブリン遺伝子を発現できるトランスジェニックマウスを用いて生産することができる。例えば、ヒト重鎖および軽鎖免疫グロブリン遺伝子複合体を無作為にまたは相同組換えによりマウス胚性幹細胞中に導入することができる。あるいは、ヒト可変領域、定常領域、および多様性領域を、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子に加えてマウス胚性幹細胞中に導入することができる。マウス重鎖および軽鎖免疫グロブリン遺伝子は、相同的組換えによりヒト免疫グロブリン遺伝子座を導入することにより、別々にまたは同時に非機能性にすることができる。特にJH領域のホモ接合性欠失は内因性抗体の産生を阻止する。改変された胚性幹細胞を増殖させ、胚盤胞中にマイクロインジェクションしてキメラマウスを作出する。次いでキメラマウスを繁殖させて、ヒト抗体を発現するホモ接合性子孫を作る。通常の手法によりトランスジェニックマウスを選択した抗原(例えば本発明のポリペプチドの全部または一部)により免疫感作する。抗原に対するモノクローナル抗体は免疫化トランスジェニックマウスから通常のハイブリドーマ技術を用いて得ることができる。トランスジェニックマウスが保有するヒト免疫グロブリントランスジーンはB細胞分化中に再配列し、次いでクラススイッチングおよび体細胞突然変異を受ける。従って、このような技術を用いると、治療上有用なIgG、IgA、IgMおよびIgE抗体を生産することが可能である。このヒト抗体を生産する技法の概要については、LonbergおよびHuszar(1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93、これは本明細書に参照によりその全てが組み入れられる)を参照されたい。ヒト抗体およびヒトモノクローナル抗体を生産する技法ならびにこのような抗体を生産させるプロトコルの詳細な考察については、例えば、国際公開WO 98/24893、WO 96/34096、およびWO 96/33735;および米国特許第5,413,923号、第5,625,126号、第5,633,425号、第5,569,825号、第5,661,016号、第5,545,806号、第5,814,318号、および第5,939,598号を参照されたい。これらの特許は参照により本明細書にその全文が組み入れられる。さらに、Abgenix社(Freemont、CA)やMedarex社(Princeton、NJ)などの会社は、上述した技法と同様の技法を用いて、選択した抗原に対するヒト抗体の供給を請け負うことができる。
キメラ抗体は、その抗体の様々な部分が異なる免疫グロブリン分子から誘導された分子であり、例えば、非ヒト抗体由来の可変領域およびヒト免疫グロブリンの定常領域を有する抗体である。本発明は、ATCC受託番号PTA-4591、PTA-4592、PTA-5958、PTA-5961、PTA-5962、PTA-5960、およびPTA-5959を有するそれぞれ2B6、3H7、1D5、2El、2H9、2Dl1、または1F2のキメラ抗体を提供する。キメラ抗体を作製する方法は当技術分野で公知である。例えば、Morrison, 1985, Science 229:1202;Oiら, 1986, BioTechniques 4:214;Gilliesら, 1989, J. Immunol. Methods 125:191-202;および米国特許第6,311,415号、第5,807,715号、第4,816,567号、および第4,816,397号を参照のこと、これらは本明細書に参照によりその全てが組み入れられる。非ヒト種からの1以上のCDRおよびヒト免疫グロブリン分子からのフレームワーク領域を含むキメラ抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を用いて作製でき、それらの技術には、例えばCDR-グラフト化(EP 239,400;国際公開WO 91/09967;および米国特許第5,225,539号、第5,530,101号および第5,585,089号)、ベニアリング(veneering)または露出表面残基のヒト化(resurfacing)(EP 592,106;EP519,596;Padlan, 1991, Molecular Immunology 28(4/5):489-498;Studnickaら, 1994, Protein Engineering 7:805;およびRoguskaら, 1994, PNAS 91:969)、およびチェーンシャフリング(chain shuffling)(米国特許第5,565,332号)が含まれる。上記の参考文献は、本明細書に参照によりその全てが組み入れられる。
本発明は、米国特許出願公開第2005/0037000号および第2005/0064514号;米国特許第5,624,821号および第5,648,260号ならびに欧州特許第EP 0 307 434号(これらは本明細書に参照によりその全てが組み入れられる)に開示されたような、抗体エフェクター機能を変える1以上のアミノ酸改変を含んでなるFc定常ドメインを有する抗体を包含する。これらの抗体は、アミノ酸改変のない匹敵する抗体と比較して、改善されたADCC活性(すなわち、2倍、10倍、100倍、500倍など)を示しうる。
本発明はまた、オリゴ糖含量が改変されている抗体を提供する。本明細書に使用されるオリゴ糖は、2以上の単糖類を含有する糖鎖を意味し、本明細書においてこれらの2つの用語は互換的に使用することができる。本発明の糖鎖部分は、当技術分野で一般的に使用される命名法で記載される。糖鎖化学の総説については、例えば、Hubbardら, 1981 Ann. Rev. Biochem., 50:555-583を参照されたい;これは本明細書に参照によりその全てが組み入れられる。この命名法では、例えば、Manはマンノースを表し;GlcNacは2-N-アセチルグルコサミンを表し;Galはガラクトースを表し;Fucはフコースを表し、そしてGlcはグルコースを表す。シアル酸は短縮記号により記載され、NeuNAcは5-N-アセチルノイラミン酸、そしてNeuNGcは5-グリコールノイラミン酸を表す。
FcγRIIB特異的抗体、その類似体、誘導体、または抗原結合フラグメントの本発明の方法および組成物における使用に加えて、他のFcγRIIBアゴニストおよびアンタゴニストを本発明の方法に従って使用することができる。FcγRIIBアゴニストおよびアンタゴニストとしては、限定するものではないが、免疫細胞(好ましくはB細胞)により発現されるFcγRIIBポリペプチドの機能、活性および/または発現をブロック、抑制、低減または中和する、タンパク質性分子(例えば、タンパク質、ポリペプチド(例:可溶性FcγRIIBポリペプチド))、ペプチド、融合タンパク質(例えば、治療用成分にコンジュゲートされた可溶性FcγRIIBポリペプチド)、核酸分子(例えば、FcγRIIBアンチセンス核酸分子、三重らせん、RNAiを媒介するdsRNA、またはタンパク質性分子をコードする核酸分子)、有機分子、無機分子、小有機分子、薬物、および小無機分子が挙げられる。いくつかの実施形態においては、本発明の方法によって使用するFcγRIIBアゴニストまたはアンタゴニストは小有機分子、薬物またはアンチセンス分子でない。FcγRIIBアゴニストおよびアンタゴニストは当技術分野で周知のまたは本明細書に記載の技法を用いて同定することができる。
本発明は、融合タンパク質を作製するために、異種ポリペプチド(すなわち、無関係なポリペプチドまたはその部分、好ましくは少なくとも10、少なくとも20、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90または少なくとも100アミノ酸のポリペプチド)と組換えにより融合されたまたは化学的にコンジュゲートされた(共有結合および非共有結合によるコンジュゲーションを含む)抗体を包含する。融合は必ずしも直接的である必要はなく、リンカー配列を介して起こってもよい。抗体を特定の細胞表面受容体に特異的な抗体と融合またはコンジュゲートさせることにより、該抗体を、in vitroまたはin vivoで、例えば異種ポリペプチドを特定の細胞型にターゲティングするために用いることができる。異種ポリペプチドと融合されたまたはコンジュゲートされた抗体はまた、当技術分野で公知の方法を用いて、in vitroイムノアッセイおよび精製法に使用することができる。例えば、PCT公開WO 93/2 1232;EP 439,095;Naramuraら, Immunol. Lett., 39:91-99, 1994;米国特許第5,474,981号;Gilliesら, PNAS, 89:1428-1432, 1992;およびFellら, J. Immunol., 146:2446-2452, 1991を参照されたい;これらは本明細書に参照によりその全てが組み入れられる。
モノクローナル抗体は当技術分野で公知の様々な技法を用いて調製することができ、かかる技法としては、ハイブリドーマ、組換え体およびファージディスプレイ技法、またはそれらを組み合わせた利用が挙げられる。例えば、モノクローナル抗体は、当技術分野で公知であり、例えばHarlowら, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 第2版. 1988);Hammerling,ら, in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas, pp.563-681(Elsevier, N. Y., 1981)(これらは共に、参照によりその全てが組み入れられる)に教示される技法を含むハイブリドーマ技法を用いて、作製することができる。本明細書に使用される用語「モノクローナル抗体」はハイブリドーマ技術を介して作製される抗体に限定されるものでない。用語「モノクローナル抗体」は、いずれかの真核生物、原核生物、またはファージクローンを含む単一クローンから誘導される抗体を意味し、抗体を作製する方法から誘導される抗体を意味するものでない。
残基172-180はFcγRIIAおよびBのIgG結合部位に属する。FcγRIIA配列由来の特定のアミノ酸は太字で示す。C末端配列APSSSは配列番号57であり、C末端配列VPSMGSSSは配列番号58である。
好ましい実施形態においては、本発明の抗FcγRIIB抗体はIgE介在性細胞活性化を抑制する。他の実施形態においては、本発明の抗FcγRIIB抗体は、FcγRIIBにより調節される抑制経路をブロックするか、またはFcγRIIB上のリガンド結合部位をブロックし、したがって免疫応答を高める。
ターする。
本発明はまた、本発明の抗体(例えば、ATCC受託番号PTA-4591、PTA-4592、PTA-5958、PTA-5961、PTA-5962、PTA-5960、およびPTA-5959をもつそれぞれクローン2B6、3H7、1D5、2El、2H9、2D11、または1F2から産生されたマウスモノクローナル抗体)、または本発明の免疫感作法により産生された他のモノクローナル抗体、およびそれらのヒト化抗体をコードするポリヌクレオチド、ならびに上記ポリヌクレオチドの生産方法も含む。
本発明の抗体をコードする核酸配列が得られれば、抗体を産生するためのベクターを、組換えDNA技術により当技術分野で周知の技術を用いて作製することができる。当業者に周知の方法を利用して、抗体をコードする配列ならびに適当な転写および翻訳制御シグナルを含有する発現ベクターを構築することができる。これらの方法としては、例えば、in vitro組換えDNA技術、合成技術、およびin vivo遺伝的組換えが挙げられる(例えば、Sambrookら, 1990, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第2版 , Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NYおよびAusubelら編, 1998, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NYに記載の技術を参照)。
さらに、挿入配列の発現をモジュレートするかまたは遺伝子産物を所望の特定の様式で修飾しかつプロセシングして、宿主細胞株を選択することができる。このようなタンパク質産物の修飾(例えばグリコシル化)およびプロセシング(例えば切断)はタンパク質の機能にとって重要でありうる。別個の宿主細胞は、タンパク質および遺伝子産物の翻訳後プロセシングおよび修飾に対する特徴的かつ特異的な機構を有する。発現対象の外来性タンパク質の正しい修飾とプロセシングを保証するために、適当な細胞株または宿主系を選択することができる。この目的で、一次転写物の適当なプロセシング、遺伝子産物のグリコシル化およびリン酸化のための細胞機構を持つ真核生物宿主細胞を用いてもよい。このような哺乳動物宿主細胞としては、限定されるものでないが、CHO、VERY、BHK、Hela、COS、MDCK、293、293T、3T3、WI38、BT483、Hs578T、HTB2、BT20およびT47D、CRL7030およびHs578Bstが挙げられる。
本発明は、抗体に基づく療法であって、1以上の本発明の抗体を動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトに投与することを含み、疾患、障害、または感染症に関連する症状、FcγRIIBの異常なレベルまたは活性に関連する症状、および/または、FcγRIIB活性に関連する免疫機能を改変するかもしくは第2の治療用抗体の細胞傷害活性を増大させるかもしくはワクチン組成物の効力を増大させることにより治療可能な症状を、予防、治療、または改善するための上記療法を包含する。いくつかの実施形態においては、1以上の本発明の抗体の投与による治療は、1以上の治療の適用、例えば、限定されるものでないが、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および/または生物学的療法/免疫療法と組み合わせて行われる。
本発明の抗体は単独で、または当技術分野で公知の他の治療用抗体と一緒に用いて原発性腫瘍の増殖または癌性細胞の転移を抑制もしくは低減することができる。一実施形態においては、本発明の抗体を癌免疫療法に用いる抗体と一緒に用いることができる。本発明は、このような免疫療法の効力を、治療用抗体のエフェクター機能(例えば、ADCC、CDC、食作用、オプソニン作用など)の効力を増大させることにより強化するための、本発明の抗体の他の治療用抗体との併用を包含する。特定の作用機構により束縛されることを意図しないが、本発明の抗体は、好ましくは単球およびマクロファージ上のFcγRIIBをブロックして、例えば、FcγRの活性化を介する腫瘍のクリアランスを強化することにより、治療上の利益である腫瘍特異的抗体の臨床上の効力を増大させる。従って、本発明は、癌抗原と特異的に結合しかつ細胞傷害性である他の抗体と組み合わせて投与するときに、ある癌抗原により特徴付けられる癌を予防または治療する方法を提供する。本発明の抗体は、特に細胞傷害活性をもつ癌抗原特異的治療用抗体の細胞傷害活性を強化して本発明の抗体による腫瘍細胞死滅を強化する上で、および/または例えば治療用抗体のADCC活性またはCDC活性を増大する上で、癌の予防または治療に有用である。本発明のある特定の実施形態においては、本発明の抗体をFc融合タンパク質とともに投与する。特定の実施形態においては、本発明の抗体は、単独でまたは細胞傷害性治療用抗体と組み合わせて投与すると、原発性腫瘍の増殖または癌細胞の転移を、本発明の上記抗体の不在のもとでの原発性腫瘍の増殖または転移と比較して、少なくとも99%、少なくとも95%、少なくとも90%、少なくとも85%、少なくとも80%、少なくとも75%、少なくとも70%、少なくとも60%、少なくとも50%、少なくとも45%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも35%、少なくとも30%、少なくとも25%、少なくとも20%、または少なくとも10%だけ抑制または低減する。好ましい実施形態においては、細胞傷害性治療用抗体と組み合わせた本発明の抗体は、原発性腫瘍の増殖または癌の転移を、上記抗体の不在のもとでのその増殖または転移と比較して、少なくとも99%、少なくとも95%、少なくとも90%、少なくとも85%、少なくとも80%、少なくとも75%、少なくとも70%、少なくとも60%、少なくとも50%、少なくとも45%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも35%、少なくとも30%、少なくとも25%、少なくとも20%、または少なくとも10%だけ抑制または低減する。
本発明は抗FcγRIIB抗体を動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトに投与して、B細胞性悪性腫瘍もしくはその1以上の症状を予防、治療、管理または改善することを含む療法を包含する。これらの療法は現行の療法を越える向上をもたらす。ある特定の事例においては、現行療法に不応である患者を本発明の方法を用いて治療することができる。いくつかの実施形態においては、1以上の本発明の抗体の投与による療法を、限定されるものでないが、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および/または生物学的療法/免疫療法などの1以上の療法の適用と組み合わせる。
本発明のアゴニスト性抗体を用いて自己免疫疾患もしくは炎症性疾患を治療または予防することができる。本発明は、被験者における自己免疫性もしくは炎症性障害に関連する1以上の症状を予防、治療、または管理する方法を提供し、該方法は上記被験者に治療上有効な量の本発明の抗体またはそのフラグメントを投与することを含む。本発明はまた、被験者における炎症性障害に関連する1以上の症状を予防、治療、または管理する方法であって、上記被験者に治療上有効な量の1以上の抗炎症剤を投与することをさらに含む方法も提供する。本発明はまた、自己免疫疾患に関連する1以上の症状を予防、治療、または管理する方法であって、上記被験者に治療上有効な量の1以上の免疫調節剤を投与することをさらに含む方法も提供する。第5.4.5節は、抗炎症剤および免疫調節剤の非限定的な例を提供する。
本発明は、それを必要とする被験者におけるIgE依存性および/またはFcγRI介在性アレルギー障害を治療もしくは予防する方法であって、上記被験者に治療上有効な量の本発明のアゴニスト性抗体またはそのフラグメントを投与することを含む上記方法を提供する。特定の作用機構に束縛されることを意図しないが、本発明の抗体は、急性および遅発性アレルギー応答に寄与するFcεRI誘導性肥満細胞活性化を抑制するのに有用である(Metcalfe D.ら 1997, Physiol. Rev. 77:1033)。好ましくは、本発明のアゴニスト性抗体は、当技術分野で使用されているIgE依存性アレルギー障害を治療もしくは予防する通常の方法と比較して、増大された治療効力および/または低下した副作用を有する。IgE依存性アレルギー障害を治療および/または予防する通常の方法としては、限定されるものでないが、抗炎症剤(例えば、経口および吸入による喘息用の副腎皮質ステロイド)、抗ヒスタミン薬(例えば、アレルギー鼻炎およびアトピー性皮膚炎用)、システイニルロイコトリエン(例えば、喘息治療用);抗IgE抗体;および特定の免疫療法または脱感作が挙げられる。
本発明は自己免疫疾患および炎症性疾患を治療する方法であって、本発明の抗体と他の治療薬とを併用した投与を含む法を提供する。免疫応答調節剤の例は、限定されるものでないが、メトトレキセート、ENBREL、REMICADETM、レフルノミド、シクロホスファミド、シクロスポリンA、およびマクロライド抗生物質(例えば、FK506(タクロリムス))、メチルプレドニゾロン(MP)、副腎皮質ステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、ラパマイシン(sirolimus)、ミゾリビン、デオキシスパーガリン(deooxyspergualin)、ブレキナール(brequinar)、マロノニトリロアミンド(malononitriloaminde)(例えば、leflunamide)、T細胞受容体モジュレーター、およびサイトカイン受容体モジュレーターが挙げられる。
特定の実施形態においては、本発明の方法は、1以上の血管新生阻害剤の投与を包含し、血管新生阻害剤とは、例えば、限定されるものでないが、以下のものである:アンギオスタチン(プラスミノーゲンフラグメント);抗血管原性抗トロンビンIII;アンギオザイム(Angiozyme);ABT-627;Bay12-9566;ベネフィン;ベバシズマブ;BMS-275291;軟骨由来阻害剤(CDI);CAI;CD59補体フラグメント;CEP-7055;Col3;コンブレタスタチンA-4;エンドスタチン(コラーゲンXVIIIフラグメント);EGFrブロッカー/インヒビター(イレッサ(登録商標)、タルセバ(登録商標)、エルビタックス(登録商標)、およびABX-EGF);フィブロネクチンフラグメント;Gro-β;ハロフジノン;ヘパリナーゼ;ヘパリン六糖フラグメント;HMV833;ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG);IM-862;インターフェロンα/β/γ;インターフェロン誘導性タンパク質(IP-10);インターロイキン-12;クリングル5(プラスミノーゲンフラグメント);マリマスタット;メタロプロテイナーゼ阻害剤(TIMP);2-メトキシエストラジオール;MMI270(CGS 27023A);MoAb IMC-1C11;ネオバスタット;NM-3;パンゼム;PI-88;胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤;プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤;血小板因子-4(PF4);プリノマスタット(Prinomastat);プロラクチン16KDフラグメント;プロリフェリン(Proliferin)関連タンパク質(PRP);PTK787/ZK222594;レチノイド;ソリマスタット(Solimastat);スクアラミン;SS3304;SU5416;SU6668;SU11248;テトラヒドロコルチゾール-S;テトラチオモリブデネート;サリドマイド;トロンボスポジン1(TSP-1);TNP-470;形質転換増殖因子β(TGF-b);バスキュロスタチン(Vasculostatin);バソスタチン(Vasostatin)(カルレティキュリンフラグメント);ZD6126;ZD6474;ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI);およびビスホスホネート。
ブ(dacliximab);デシタビン(decitabine);デヒドロジデムニン(dehydrodidemnin)B;デスロレリン(deslorelin);デキサメタゾン(dexamethasone);デキシホスファミド(dexifosfamide);デキスラゾキサン(dexrazoxane);デキスベラパミル(dexverapamil);ジアジコン(diaziquone);ジデムニン(didemnin)B;ジドックス(didox);ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;ジヒドロタキソール、9-;ジオキサマイシン(dioxamycin);ジフェニルスピロムスチン;ドセタキセル;ドコサノール;ドラセトロン(dolasetron);ドキシフルリジン(doxifluridine);ドロロキシフェン(droloxifene);ドロナビノール(dronabinol);デュオカルマイシン(duocarmycin)SA;エブセレン(ebselen);エコムスチン(ecomustine);エデルホシン(edelfosine);エドレコロマブ(edrecolomab);エフロルニチン(eflornithine);エレメン(elemene);エミテフル(emitefur);エピルビシン(epirubicin);エプリステリド(epristeride);エストラムスチン(estramustine)類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール(etanidazole);エトポシド(etoposide)リン酸塩;エキセメスタン(exemestane);ファドロゾール(fadrozole);ファザラビン(fazarabine);フェンレチニド(fenretinide);フィルグラスチム(filgrastim);フィナステリド(finasteride);フラボピリドール(flavopiridol);フレゼラスチン(flezelastine);フルアステロン(fluasterone);フルダラビン(fludarabine);フルオロダウノルニシン塩酸塩(fluorodaunorunicin hydrochloride);ホルフェニメキス(forfenimex);ホルメスタン(formestane);ホストリエシン(fostriecin);ホテムスチン(fotemustine);ガドリニウムテキサヒドリン(gadolinium texaphyrin);硝酸ガリウム(gallium nitrate);ガロシタビン(galocitabine);ガニレリックス(ganirelix);ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン(gemcitabine);グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム(hepsulfam);ヘルグリン(heregulin);ヘキサメチレンビスアセタミド;ヒペリシン(hypericin);イバンドロン酸(ibandronic acid);イダルビシン(idarubicin);イドキシフェン(idoxifene);イドラマントン(idramantone);イルモフェシン(ilmofosine);イロマスタット(ilomastat);イミダゾアクリドン(imidazoacridones);イミキモド(imiquimod);免疫刺激性ペプチド;インスリン様増殖因子-1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン(iobenguane);ヨードドキソルビシン(iododoxorubicin);イポメアノール(ipomeanol)、4-;イロプラクト(iroplact);イルソグラジン(irsogladine);イソベンガゾール(isobengazole);イソホモハリコンドリン(isohomohalicondrin)B;イタセトロン(itasetron);ジャスプラキノリド(jasplakinolide);カハラリド(kahalalide)F;ラメラリン-N-トリアセタート(lamellarin-N triacetate);ランレオチド(lanreotide);レイナマイシン(leinamycin);レノグラスチム(lenograstim);レンチナン硫酸塩(lentinan sulfate);レプトールスタチン(leptolstatin);レトロゾール(letrozole);白血病抑制因子;白血球αインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン(leuprorelin);レバミソール(levamisole);リアロゾール(liarozole);直鎖ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リッソクリナミド(lissoclinamide)7;ロバプラチン(lobaplatin);ロンブリシン(lombricine);ロメトレキソール(lometrexol);ロニダミン(lonidamine);ロソキサントロン(losoxantrone);ロバスタチン(lovastatin);ロキソリビン(loxoribine);ルルトテカン(lurtotecan);ルテチウムテキサフィリン(lutetium texaphyrin);リソフィリン(lysofylline);溶解性ペプチド;マイタンシン(maitansine);マンノスタチン(mannostatin)A;マリマスタット(marimastat);マソプロコル(masoprocol);マスピン(maspin);マトリリシン(matrilysin)阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル(menogaril);メルバロン(merbarone);メテレリン(meterelin);メチオニナーゼ(methioninase);メトクロプラミド(metoclopramide);MIF阻害剤;ミフェプリストン(mifepristone);ミルテホシン(miltefosine );ミリモスチム(mirimostim);ミスマッチ2本鎖RNA;ミトグアゾン(mitoguazone);ミトラクトール(mitolactol);マイトマイシン(mitomycin)類似体;ミトナフィド(mitonafide);ミトトキシン繊維芽細胞増殖因子-サポリン(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin);ミトキサントロン(mitoxantrone);モファロテン(mofarotene);モルグラモスチム(molgramostim);モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリル脂質A+マイコバクテリウム細胞壁 sk;モピダモル(mopidamol);多剤耐性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍サプレッサー1に基づく療法;マスタード抗癌剤;マイカペルオキシド(mycaperoxide)B;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン(myriaporone);N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン(nafarelin);ナグレスチプ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン(naloxone+pentazocine);ナパビン(napavin);ナフテルピン(naphterpin);ナルトグラスチム(nartograstim);ネダプラチン(nedaplatin);ネモルビシン(nemorubicin);ネリドロン酸(neridronic acid);中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド(nilutamide);ニサマイシン(nisamycin);一酸化窒素モジュレーター;窒素酸化物抗酸化薬;ニトルリン(nitrullyn);O-6-ベンジルグアニン(O-6-benzylguanine);オクトレオチド(octreotide);オキセノン(okicenone);オリゴヌクレオチド;オナプリストン(onapristone);オンダンセトロン(ondansetron);オンダンセトロン(ondansetron);オラシン(oracin);経口サイトカインインデューサー;オルマプラチン(ormaplatin);オサテロン(osaterone);オキサリプラチン(oxaliplatin);オキサウノマイシン(oxaunomycin);パクリタキセル(paclitaxel);パクリタキセル類似体;パクリタキセル誘導体;パラウアミン(palauamine);パルミトイルリゾキシン(palmitoylrhizoxin);パミドロン酸(pamidronic acid);パナキシトリオール(panaxytriol);パノミフェン(panomifene);パラバクチン(parabactin);パゼリプチン(pazelliptine);ペガスパルガーゼ(pegaspargase);ペルデシン(peldesine);ペントサンポリ硫酸ナトリウム;ペントスタチン(pentostatin);ペントロゾール(pentrozole);ペルフルブロン(perflubron);ペルホスファミド(perfosfamide);ペリリルアルコール;フェナジノマイシン(phenazinomycin);フェニルアセテート;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル(picibanil);ピロカルピン塩酸塩(pilocarpine hydrochloride);ピラルビシン(pirarubicin);ピリトレキシム(piritrexim);プラセチン(placetin)A;プラセチン(placetin)B;プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン複合体;ポルフィマーナトリウム(porfimer sodium);ポルフィロマイシン(porfiromycin);プレドニゾン(prednisone);プロピルビスアクリドン(propyl bis-acridone);プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAに基づく免疫調節剤;タンパク質キナーゼC阻害剤;タンパク質キナーゼC阻害剤(微細藻類の);タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン(purpurin);ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド(raltitrexed);ラモセトロン(ramosetron);rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤(ras farnesyl protein transferase inhibitors);ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化レテルリプチン(retelliptine demethylated);レニウムRe186エチドロン酸塩(rhenium Re 186 etidronate);リゾキシン(rhizoxin);リボザイム;RIIレチンアミド(RII retinamide);ログレチミド(rogletimide);ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド(romurtide);ロキニメキス(roquinimex);ルビギノンB1(rubiginone B1);ルボキシル(ruboxyl);サフィンゴル(safingol);セントピン(saintopin);SarCNU;サルコフィトール(sarcophytol)A;サルグラモスチム(sargramostim);Sdi 1模倣物;セムスチン(semustine);老化誘導阻害剤(senescence derived inhibitor)1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達モジュレーター;一本鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン(sizofiran);ソブゾキサン(sobuzoxane);ナトリウムボロカプテート(sodium borocaptate);フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン(somatomedin)結合タンパク質;ソネルミン(sonermin);スパルフォシン酸(sparfosic acid);スピカマイシン(spicamycin)D;スピロムスチン(spiromustine);スプレノペンチン(splenopentin);スポンジスタチン(spongistatin)1;スクアラミン(squalamine);幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド(stipiamide);ストロメライシン阻害剤;スルフィノシン(sulfinosine);超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ(suradista);スラミン(suramin);スワインソニン(swainsonine);合成グリコサミノグリカン;タリムスチン(tallimustine);タモキシフェンメチオジト(tamoxifen methiodide);タウロムスチン(tauromustine);タザロテン(tazarotene);テコガランナトリウム;テガフール(tegafur);テルラピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン(temoporfin);テモゾロミド(temozolomide);テニポシド(teniposide);テトラクロロデカオキシド(tetrachlorodecaoxide);テトラゾミン(tetrazomine);サリブラチン(thaliblastine);チオコラリン(thiocoraline);トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣物;チマルファシン(thymalfasin);サイモポエチン受容体アゴニスト;サイモトリナン(thymotrinan);甲状腺刺激ホルモン(thyroid stimulating hormone);スズエチルエチオプルプリン(tin ethyl etiopurpurin);チラパザミン(tirapazamine);二塩化チタノセン;トプセンチン(topsentin);トレミフェン(toremifene);全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン(tretinoin);トリアセチルウルジン;トリシリビン(triciribine);トリメトレキセート(trimetrexate);トリプトレリン(triptorelin);トロピセトロン(tropisetron);ツロステライド(turosteride);チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン(tyrphostins);UBC 阻害剤;ウベニメックス(ubenimex);泌尿生殖器洞由来増殖阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド(vapreotide);バリオリン(variolin)B;ベクター系、赤血球遺伝子治療;ベラレゾル(velaresol);ベラミン(veramine);ベルジン(verdins);ベルテポルフィン(verteporfin);ビノレルビン(vinorelbine);ビンキサルチン(vinxaltine);ビタキシン(vitaxin);ボロゾール(vorozole);ザノテロン(zanoterone);ゼニプラチン(zeniplatin);ジラスコルブ(zilascorb);およびジノスタチンスチマラマー(zinostatin stimalamer)。好ましいさらなる抗癌剤は5-フルオロウラシルおよびロイコボリンである。
本発明は、被験者でのワクチン組成物に対する免疫応答を増大させる方法を提供し、該方法は、上記被験者にFcγRIIAと結合するよりも高い親和性でFcγRIIBと特異的に結合する抗体またはそのフラグメントおよびワクチン組成物を投与することを含み、上記抗体またはそのフラグメントが上記ワクチン組成物に対する免疫応答を増大させることを特徴とする。ある特定の実施形態においては、上記抗体またはそのフラグメントは、ワクチンが標的としている抗原の抗原提示および/または抗原プロセシングを増大させることにより上記ワクチン組成物に対する免疫応答を増大させる。当技術分野で公知のいずれのワクチン組成物も、本発明の抗体またはそのフラグメントと組み合わせて有用である。
本発明は、本発明の抗体を含んでなる方法および医薬組成物を提供する。本発明はまた、疾患、障害もしくは感染症に関連する1以上の症状を治療、予防、および改善する方法であって、被験者に有効な量の本発明の融合タンパク質もしくはコンジュゲート分子、または本発明の融合タンパク質もしくはコンジュゲート分子を含む医薬組成物を投与することによる方法も提供する。好ましい態様においては、抗体または融合タンパク質もしくはコンジュゲート分子は、実質的に精製されている(すなわち、実質的にその効果を限定するかまたは望ましくない副作用を生じる物質を含まない)。特定の実施形態においては、被験者は動物、好ましくは哺乳動物、例えば非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど)および霊長類(例えば、サル、例えばカニクイザルおよびヒト)である。好ましい実施形態においては、被験者はヒトである。
本発明の組成物は、医薬組成物の製造に有用であるバルク薬組成物(例えば、不純なまたは非殺菌の組成物)および単位剤形の調製に利用することができる医薬組成物(すなわち、被験者または患者に投与するのに好適である組成物)を含む。そのような組成物は、本明細書に開示した予防および/もしくは治療薬またはこれらの薬剤と製薬上許容される担体の組合せの、予防上または治療上有効な量を含む。好ましくは、本発明の組成物は本発明の抗体および製薬上許容される担体の予防上または治療上有効な量を含む。
特定の実施形態においては、抗体または融合タンパク質をコードする配列を含む核酸を投与して、遺伝子治療によって疾患、障害、もしくは感染症に関連する1以上の症状を治療、予防、または改善する。遺伝子治療とは、発現されるかまたは発現されうる核酸の被験者への投与により実施する療法を意味する。本発明のこの実施形態においては、核酸は、治療または予防効果を仲介する、それがコードする抗体または融合タンパク質を産生する。
本発明は、本発明の抗体を充填した1以上の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。さらに、疾患の治療に有用な1以上の他の予防薬または治療薬を、医薬パックまたはキット中に含んでもよい。本発明はまた、本発明の医薬組成物の1以上の成分を充填した1以上の容器を含む医薬パックまたはキットも提供する。場合によってはこのような容器に、医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府当局が指示した形式であって、ヒト投与用の製造、使用または販売についての行政当局による認可を表示する注意書きを添付してもよい。
本発明の医薬組成物または予防薬もしくは治療薬の複数の態様は、好ましくは、in vitro、例えば細胞培養系で試験し、次いでin vivo、例えば動物モデル生物で、例えばげっ歯類動物モデル系で所望の治療活性について試験した後に、ヒトに使用する。例えば、特定の医薬組成物の投与が適応するかどうかを確認するために用いることができるアッセイは、細胞培養アッセイであって、患者組織サンプルを培養し、医薬組成物に曝すかまたはそれ以外の様式で接触させ、そして組織サンプルに対するこのような組成物の効果、例えば、軟寒天中での増殖および/もしくはコロニー形成あるいは3次元基底膜もしくは細胞外マトリックス調製物中の管状ネットワーク形成の抑制または減少を観察する上記アッセイを含む。組織サンプルは患者から生検により得ることができる。この試験により、治療上最も有効な予防分子または治療分子をそれぞれの個々の患者に対して特定することができる。あるいは、患者からの細胞を培養する代わりに、治療薬および方法を、腫瘍細胞または悪性細胞株の細胞を用いてスクリーニングすることができる。様々な特定の実施形態においては、in vitroアッセイを、自己免疫性または炎症性障害に関わる細胞型(例えば、T細胞)の代表的細胞を用いて実施し、本発明の医薬組成物がこのような細胞型に対して所望の効果を有するかを確認することができる。当技術分野で標準的な多数のアッセイを用いて、このような生存および/または増殖を評価することができる;例えば、細胞増殖は、3H-チミジン取り込みを測定することにより、直接細胞計数より、プロトオンコジーン(例えば、fos、myc)もしくは細胞周期マーカーなどの公知の遺伝子の転写活性の変化を検出することにより評価することができる;細胞生存率はトリパンブルー染色により評価することができ、分化は形態の変化、軟寒天中での増殖および/またはコロニー形成または3次元基底膜または細胞外マトリックス調製物中の管状ネットワーク形成の減少などに基づいて視覚的に評価することができる。さらなるアッセイとしては、当技術分野で公知のものおよび実施例に記載したラフト結合、CDC、ADCCおよびアポトーシスアッセイが挙げられる。
標識した本発明の抗体を診断目的に用いて、疾患、障害もしくは感染症を検出、診断、またはモニターすることができる。本発明は、疾患、障害もしくは感染症、特に自己免疫疾患を検出または診断する方法であって、(a)被験者の細胞または組織サンプル中のFcγRIIBの発現を、FcγRIIBと免疫特異的に結合する1以上の抗体を用いてアッセイするステップ;および(b)抗原のレベルを対照レベル、例えば正常組織サンプル中のレベルと比較するステップを含み、ここで抗原の対照レベルと比較した抗原のアッセイされたレベルの増大は疾患、障害または感染症を示すものである方法を提供する。
6.1 モノクローナル抗体の調製
マウスモノクローナル抗体は、ATCC受託番号PTA-4591およびPTA-4592をもつクローン3H7または2B6からそれぞれ産生させた。FcγRIIAと結合するよりも大きい親和性でFcγRIIBと特異的に結合するマウスモノクローナル抗体を作製した。トランスジェニックFCγRIIAマウス(Dr. Ravetch 研究室, Rockefeller Universityにおいて作製された)を、ヒトFcγRIIB受容体の細胞外ドメインである残基1〜180をコードするcDNAを用いてトランスフェクトしておいた293細胞の上清から精製したFcγRIIBを用いて免疫感作した。これらのマウスの脾細胞からハイブリドーマ細胞株を作り、そしてFcγRIIAと結合するよりも大きい親和性でFcγRIIBと特異的に結合する抗体についてスクリーニングした。
6.2.1 材料と方法
ハイブリドーマ培養からの上清を、FcγRIIAまたはFcγRIIBに対する免疫活性についてELISAアッセイを用いてスクリーニングする。それぞれの場合で、プレートを100ng/ウェルのFcγRIIAまたはFcγRIIBを用いてコーティングする。特定の受容体に対する抗体の結合はヤギ抗マウスHRPコンジュゲート抗体により650nmにおける吸収をモニターして検出する。
ハイブリドーマ培養物の様々なバッチの直接結合:ハイブリドーマ培養物の様々なバッチのFcγRIIAおよびFcγRIIBとの直接結合を、ELISAアッセイを用いて比較した(図1A)。上清番号1、4、7、9、および3を特異的結合について試験し、その結合を市販抗体であるFL18.26と比較した。図lA(左パネル)に示すように、クローン7からの上清がFcγRIIBと最大の結合を有し、この結合は、飽和条件のもとで市販抗体とFcγRIIBとの結合より約4倍強い。しかし、クローン7からの上清は、FcγRIIAに対して右パネルに見られるようにほとんど親和性がないが、市販抗体はFcγRIIAと少なくとも4倍、より強く結合する。
FcγRIIに対する他の3種の市販モノクローナル抗体と比較した、2B6クローンから産生される抗体の直接結合の比較:クローン2B6から産生される抗体とFcγRIIAおよびFcγRIIBとの結合を、FcγRIIに対する3種の他の市販抗体であるAT10、FL18.26、およびIV.3のものと、ELISAアッセイで比較する。図5Aに見られるように、クローン2B6から産生される抗体は、他の市販抗体より最大4.5倍強くFcγRIIBと結合する。さらに、クローン2B6から産生される抗体は、FcγRIIAに対して最小の親和性しか有しないが、他の3種の市販抗体が、FcγRIIAと飽和しうる様式でクローン2B6からの抗体がFcγRIIAと結合するより2倍大きい親和性で結合する(図5B)。
モノクローナル抗FcγRIIB抗体およびCD20はヒトBリンパ球を共染色する:二重染色FACSアッセイを利用してヒトBリンパ球においてクローン2B6および3H7から産生される抗体を特徴付けした。Bリンパ球集団を選択するために、細胞をFITCとコンジュゲートした抗CD20抗体を用いて染色し、さらにヤギ抗マウスペルオキシダーゼを用いて標識したクローン3H7および2B6から産生される抗体を用いて染色した。横軸は抗CD20抗体蛍光の強度を表し、縦軸はモノクローナル抗体蛍光の強度を表す。図9BおよびCに示すように、細胞を抗CD20抗体ならびにクローン2B6および3H7から産生された抗体で二重染色したが、クローン2B6から産生される抗体はクローン3H7から産生される抗体より強い染色を示した。図9Aはアイソタイプ対照であるマウスIgG1の染色を示す。
即時型過敏性反応のモジュレーションにおける抗CD32B抗体の潜在的役割を試験するために、活性化受容体(FcεRI)および抑制性受容体(FcγRIIB)の共凝集を誘導する効果を調べた。IgE依存性肥満細胞活性化の原因となる機構を研究するために設計されたアレルギーモデルとして、当技術分野で広く利用されているラット好塩基性白血病細胞株、RBL-2H3をモデル系として選んだ(Ottら, 2002, J. Immunol. 168:4430-9)。FcγRIIBを発現するトランスフェクトされたRBL細胞を、0.01μg/mlのマウス抗DNP IgEを含有する新鮮培地に懸濁し、96ウェルプレートに2×104細胞/ウェルの濃度でまいた。CO2の存在のもとで37℃にて一晩インキュベーションした後、細胞を予め加温した放出バッファー(10mM HEPES、137mM NaCl、2.7mM KCl、0.4mMリン酸二水素ナトリウム、5.6mMグルコース、1.8mM塩化カルシウム、1.3mM硫酸マグネシウムおよび0.04% BSA、pH7.4)を用いて2回洗浄し、そしてキメラ4-4-20抗体と複合体化したBSA-DNP-FITCまたはキメラD265A 4-4-20抗体と複合体化したBSA-DNP-FITCの希釈系列を100μlバッファー/ウェルで用いて、2B6抗体、1F2抗体またはマウスIgG1アイソタイプ対照の存在のもとで37℃にて処理した。あるいは細胞をポリクローナルヤギ抗マウスIgGのF(ab')2フラグメントを用いてチャレンジし、FcγRIを凝集させた(Genzyme)。ポリクローナル抗体がFcγRIと結合したマウスIgE抗体の軽鎖を認識するので、FcγRの架橋が起こる。この実験を図14Aに図解した。
6.2.5.1 ch4D5はPBMCを用いる卵巣癌および乳癌細胞株の有効なADCCを媒介する
IGROV-1、OVCAR-8、およびSKBR-3細胞がHer2/neu抗原を発現するかどうかを確認するために、細胞を、精製4D5またはch4D5抗体を用いて氷上で染色し;非結合抗体をアジ化ナトリウム含有PBS/BSAバッファーを用いて洗浄除去し、そして4D5またはch4D5の結合を、それぞれPEとコンジュゲートしたヤギ抗マウスまたはヤギ抗ヒト抗体(Jackson Laboratories)により検出した。無関係なIgG1抗体(Becton Dickinson)を非特異的結合についての対照として使った。図16A〜Cに示すように、卵巣腫瘍細胞株は乳癌細胞株より弱くHer2/neu抗原を発現し、これらの細胞株を並行して評価することにより、本発明の抗FcγRIIB抗体による腫瘍クリアランスの強度が決定されるであろう。
キメラ抗CD32B抗体(ch2B6)およびその非グリコシル化型(ch2B6Agly)を、CD32Bを発現するB細胞リンパ腫株であるDaudiおよびRajiに対するin vitro抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)を媒介する能力について試験した。ヒト化抗CD32B抗体(h2B6)およびその非グリコシル化型(hu2B6YA)もDaudi細胞において試験した。
6.2.6.1 ヒト腫瘍細胞株を用いた異種移植マウスモデルにおけるFcγRIIB抗体の活性
6〜8週齢メスBalb/cヌードマウス(Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME;Taconic)を用いて異種移植卵巣癌および乳癌モデルを確立する。マウスはBIOCON, Inc. Rockville, Maryland(添付プロトコルを参照)で維持する。マウスを、腹水由来卵巣細胞および胸膜浸出液由来乳癌細胞を腫瘍供給源として用いた異種移植モデル用のバイオセーフティレベル-2施設で飼育する。マウスをこれらの実験のために4グループに分け、週3回モニターする。マウスの重量と生存期間を記録し、そして腫瘍増殖についての判定基準は腹部膨張および触知可能な腫瘍とする。明らかな不快の徴候を示すかまたは腫瘍重量が5グラムに達したマウスを二酸化炭素により安楽死させ、解剖する。抗体で処理した動物は、対照グループの後、さらに2ヶ月間観察下に置く。
癌腫症の患者由来の浸出液から単離した腫瘍細胞を移入することにより、原発性卵巣癌および乳癌からの原発性腫瘍を確立する。これらの研究を臨床に置き換えるために、異種移植モデルを、2人の卵巣癌患者および2人の乳癌患者からの、腹水および胸膜浸出液由来の腫瘍細胞をそれぞれ用いて評価する。乳癌細胞の供給源としての胸膜浸出液、および悪性乳房組織の移植を用いて異種移植マウスモデルが成功裏に確立されている;例えば、Sakakibaraら, 1996, Cancer J. Sci. Am. 2:291を参照されたい(これは参照により本明細書にその全文が組み入れられる)。これらの研究により原発性細胞の腫瘍クリアランスにおける抗FcγRIIB抗体の広範囲の適用が確認されるであろう。腫瘍クリアランスを、抗腫瘍抗体ch4D5および抗FcγRIIB抗体(例えばch2B6を用いて)、ヒト単球を養子移入されたBalb/cヌードマウスモデルにおいて試験する。
実験設計:Balb/cメスヌードマウス(Taconic、MD)に、0日目に5×106 個のDaudi細胞を皮下注射した。マウス(1グループ当たり5匹のマウス)に、0日目から始めて週1回、PBS(陰性対照)、10μg/g ch4.4.20(抗FITC抗体、陰性対照)、10μg/gリツキサン(陽性対照)または10μg/g ch2B6の腹腔内注射も行った。注射後に週2回マウスを観察し、腫瘍サイズ(長さと幅)をカリパスで測定した。腫瘍サイズ(mg)を次式により求めた:(長さ×幅2)/2。
実験設計:8週齢Balb/c FoxNlメスマウス(Taconic, Germantown, NY)に0日目に5×106個のDaudi細胞を皮下注射し、かつ腹腔内に2B6抗体変異体(ch2B6、chN297Q、h2B6、h2B6YA、h2B6YA 31/60、h2B6YA 38/60、h2B6YA 55/60、またはh2B6 YA 71;2.5μg、7.5μg、または25μgにて)、リツキシマブ(陽性対照;2.5μg、7.5μg、25μg、または250μgにて)またはPBS(陰性対照)を注射した。次いでマウスを抗体またはPBSで42日目まで週1回(全部で7回の注射)処理し、そして腫瘍サイズを週2回カリパスで測定した。腫瘍重量は次式を用いて求めた:(幅2×長さ)/2。
実験設計:Daudi腫瘍を、25μgのh2B6またはh2B6YAを用いて処理したマウスから採取した。CD20およびCD32B発現をin vitroで増殖させたDaudi細胞のものと比較した。FACS分析を第6.2.1節に記載の通り実施した。
CD32B特異的抗体がB-CLL患者から単離した細胞上のCD32Bと反応する能力を、単離した細胞を染色することによりFACS分析で試験した。
非ホジキンリンパ腫の患者からのリンパ節中のCD32Bの発現を研究するために、組織学的およびFACS分析判定基準に基づいてB細胞新生物の診断が確定した患者からの一連のリンパ組織について、組織学的分析および免疫組織化学を実施した。
全11例において、10%中性緩衝化ホルマリン(NBF)中で固定し、組織プロセッサー(Miles Scientific)でパラフィン固定した。パラフィン固定の後、組織ブロックをLeicaミクロトーム(Leica Microsystems, Bannockburn, Illinois)を用いて5ミクロンの切片とした。切片をスライド上に置き、キシレンを用いて脱パラフィンし、そしてヘマトキシリン−エオジン(HE)組織染色プロトコルに進めた(Luna, Histopathologic Methods and Color Atlas Of Special Stains and Tissue Artifacts 1992 American Histolabs, Inc., Publications Division, Kolb Center, 7605-F Airpark Road, Gaithersburg, MD 2087)。Daudi B細胞(B細胞リンパ腫に関わる悪性腫瘍細胞株)を陽性対照として用いた。正常な扁桃腺およびリンパ節をさらなる対照として用いて、正常組織内のCD20およびCD32Bを発現する細胞の分布を把握した。
両方の陽性対照、すなわち、B細胞リンパ腫に関わる悪性腫瘍細胞株(Daudi細胞;図27A〜B)およびリンパ組織を含有することがわかっている正常組織(扁桃腺:図28A〜C;リンパ節:図29A〜C)は免疫組織化学により抗CD32Bおよび抗CD20抗体に対して陽性に反応した。正常な扁桃腺組織およびリンパ節は、抗CD32B抗体と抗CD20抗体に対して異なる様式で染色される。胚中心を有するリンパ濾胞は抗CD20と反応する一方、胚中心を囲む該濾胞中の細胞は抗CD32Bと反応する。このように、形態学的相違はこれらの2種の抗体を用いる免疫組織化学により検出することができる。
CD32B特異的抗体を、B細胞リンパ腫株およびB細胞性悪性腫瘍の患者由来の細胞における反応性、ラフト結合、CDC、およびアポトーシスの誘導についてスクリーニングする。患者からの細胞の単離および反応性スクリーニングは上記の通り行う。
リンパ腫のマウスモデルにおける腫瘍を阻止する能力は、臨床研究に進める抗体の可能性を決定するための重要な判定基準である。
Claims (15)
- 天然ヒトFcγRIIBの細胞外ドメインと特異的に結合し、かつ凝集IgGの結合をブロックしない単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、該抗体がハイブリドーマクローン1D5(ATCC受託番号PTA-5958)、2El(ATCC受託番号PTA-5961)、2H9(ATCC受託番号PTA-5962)、2D11(ATCC受託番号PTA-5960)、または1F2(ATCC受託番号PTA-5959)により産生されるものである、抗体またはそのフラグメント。
- 請求項1に記載の抗体をヒト化することにより作製された抗体であって、天然ヒトFcγRIIAと結合するよりも高い親和性で天然ヒトFcγRIIBの細胞外ドメインと特異的に結合し、かつ凝集IgGの結合をブロックしないヒト化抗体。
- 前記抗体が1本鎖抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 請求項1または2に記載の抗体の重鎖のFcドメインの少なくとも1つのアミノ酸残基を改変することにより作製された抗体。
- 前記抗体の重鎖のFcドメインが、240、243、247、255、270、292、300、316、370、392、396、416、419、または421位における別のアミノ酸への少なくとも1つのアミノ酸置換を含んでなる、請求項4に記載の抗体。
- 前記抗体の重鎖のFcドメインが;
(A) 247位にロイシン、421位にリシン、および270位にグルタミン酸を有するか;
(B) 392位にトレオニン、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸を有するか;または
(C) 255位にリシン、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸を有する;
請求項4に記載の抗体。 - 異種ポリペプチドと機能的に連結されている、請求項1に記載の抗体。
- 検出可能マーカー、治療薬または細胞毒素にコンジュゲートされている、請求項1または2に記載の抗体。
- 請求項1に記載の抗体またはそのフラグメントの重鎖をコードするヌクレオチド配列を含んでなる単離された核酸及び軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含んでなる単離された核酸の組み合わせ。
- 異種プロモーターと機能的に連結された第1の核酸および同じまたは異なる異種プロモーターと機能的に連結された第2の核酸を含有する宿主細胞であって、前記第1の核酸および第2の核酸がそれぞれ請求項1に記載の抗体の重鎖および軽鎖をコードするものである、上記宿主細胞。
- (i) 請求項8に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント、および(ii) 製薬上許容される担体、を含んでなる医薬組成物。
- 前記抗体がモノクローナル抗体またはヒト化抗体である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がヒト化されている、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記抗体の重鎖のFcドメインが、240、243、247、255、270、292、300、316、370、392、396、416、419、または421位における別のアミノ酸への少なくとも1つのアミノ酸置換を含んでなる、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記抗体の重鎖のFcドメインが;
(A) 247位にロイシン、421位にリシン、および270位にグルタミン酸を有するか;
(B) 392位にトレオニン、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸を有するか;または
(C) 255位にリシン、396位にロイシン、および270位にグルタミン酸を有する;
請求項14に記載の医薬組成物。
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