JP2023537078A - ＣＯＶＩＤ－１９を治療及び防止するためのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体 - Google Patents
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Abstract
本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する抗体及びその抗原結合フラグメント、並びに対象のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を予防及び治療するために、そのような抗体及びその抗原結合フラグメントを使用する方法を提供する。
Description
１． 関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／０６３，８６２号明細書及び２０２０年１１月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／１１２，１０４号明細書の利益を主張するものであり、その各々は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年８月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／０６３，８６２号明細書及び２０２０年１１月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／１１２，１０４号明細書の利益を主張するものであり、その各々は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
本開示は、一般に、対象のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を防止及び治療するための抗体及びその抗原結合フラグメントを使用する方法に関する。
コロナウイルス２０１９（ＣＯＶＩＤ１９）は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に起因する疾患であり、世界的流行となっている。２０２０年７月の時点で、ＣＯＶＩＤ－１９に起因する１千７百万件超の症例及び６０万人超の死者数が全世界で確認されている。このウイルスは、感染者が咳、くしゃみ、又は会話をするときに放出される鼻又は口からの小滴を通じて、ヒトからヒトにまん延する可能性がある。潜伏期間（暴露から発症までの時間）は、０～２４日の範囲内であり、平均で３～５日であるが、回復後もこの期間中は接触感染する場合がある。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に罹患する人々の多くは、暴露して１１．５日以内に発熱、咳嗽、及び呼吸困難を含む症状を呈する。このウイルスは、２型糖尿病、心臓病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び／又は肥満症の高齢患者に対してより大きな影響を及ぼす。このウイルスに罹患した患者の大半は軽度の症状を有するが、一部の患者においては、肺感染が重篤であり、重篤な呼吸困難又は更には死をもたらす。
現時点では、承認されたワクチンは存在せず、科学界及び医学界で承認を得た特定の治療法も存在しないが、いくつかのワクチン及び抗ウイルス手法が調査されている。例えば、ウイルス表面スパイク（Ｓ）糖タンパク質に対するヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）及び中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を含む他のコロナウイルスに対する免疫を媒介するため、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質を標的とするヒトｍＡｂが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の予防及び治療における使用が見込まれる可能性があるという仮説が立てられている。ＣＯＶＩＤ－１９を予防及び治療する方法が早急に求められている。
対象のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療又は予防する方法が本明細書に提供され、方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約３００ｍｇ～約３０００ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約３００ｍｇ～約３０００ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを、それを必要とする対象に投与することを含み、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含み；第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む。
一態様では、対象のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療又は予防する方法における使用のための、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとが提供され、方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約３００ｍｇ～約３０００ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約３００ｍｇ～約３０００ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを、それを必要とする対象に投与することを含み、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含み；第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む。
一態様では、対象のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療又は予防する方法における、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第２の抗体又はその抗原結合フラグメントと共に使用するための、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第１の抗体又はその抗原結合フラグメントが提供され、方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約３００ｍｇ～約３０００ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約３００ｍｇ～約３０００ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを、それを必要とする対象に投与することを含み、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含み；第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む。
一態様では、対象のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療又は予防する方法における、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと共に使用するための、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第２の抗体又はその抗原結合フラグメントが提供され、方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約３００ｍｇ～約３０００ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約３００ｍｇ～約３０００ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを、それを必要とする対象に投与することを含み、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含み；第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む。
いくつかの態様では、方法は、約１５０ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、約１５０ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを投与することを含む。いくつかの態様では、方法は、約３００ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、約３００ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを投与することを含む。いくつかの態様では、方法は、約５００ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、約５００ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを投与することを含む。いくつかの態様では、方法は、約１５００ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、約１５００ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを投与することを含む。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、別個の医薬組成物中で投与される。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、順次投与される。いくつかの態様では、第１の抗体又は抗原結合フラグメント及び第２の抗体又は抗原結合フラグメントは、同日に投与される。いくつかの態様では、第１の抗体又は抗原結合フラグメントは、第２の抗体又は抗原結合フラグメントの前に投与される。いくつかの態様では、第２の抗体又は抗原結合フラグメントは、第１の抗体又は抗原結合フラグメントの前に投与される。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、非経口投与される。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、非経口投与される。いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、非経口投与される。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、静脈内投与される。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、静脈内投与される。いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、静脈内投与される。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、静脈内注入によって投与される。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、静脈内注入によって投与される。いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、静脈内注入によって投与される。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、約２０ｍｇ／分の速度で静脈内注入によって投与される。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、約２０ｍｇ／分の速度で静脈内注入によって投与される。いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、約２０ｍｇ／分の速度で静脈内注入によって投与される。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、同時に投与される。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、筋肉内投与される。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、筋肉内投与される。いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、筋肉内投与される。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、直接三角筋筋肉内注射によって投与される。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、直接三角筋筋肉内注射によって投与される。いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、直接三角筋筋肉内注射によって投与される。
いくつかの態様では、投与によってＣＯＶＩＤ－１９を防止する。
いくつかの態様では、対象は、投与時にＣＯＶＩＤ－１９に罹っておらず、投与によってＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の症状の重篤化を防止又は低減させる。
いくつかの態様では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９のリスクが増大している。いくつかの態様では、対象は医療従事者である。
いくつかの態様では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に暴露されている。いくつかの態様では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への暴露が不明である。
いくつかの態様では、対象は、投与時に症候性ＣＯＶＩＤ－１９があり、投与によってＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の症状の重篤化を低減させるか、又はＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の症状の重篤化の増大を防止する。
いくつかの態様では、１つ以上の症状は、発熱、乾性咳嗽、呼吸困難、咽頭痛、疲労、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの態様では、投与によってＣＯＶＩＤ－１９を治療する。
いくつかの態様では、投与によって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を中和するのに十分な第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントの血清濃度が生じる。
いくつかの態様では、投与によって、対象の鼻汁中に第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントの蓄積が生じる。
いくつかの態様では、対象はヒトである。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１５のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む。いくつかの態様では、（ｉ）第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含み、（ｉｉ）第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１５のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、重鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、重鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、重鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域である。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、軽鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、軽鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、軽鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、軽鎖定常領域は、ヒトＩｇＧκ及びＩｇＧλの軽鎖定常領域からなる群から選択される。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＹＴＥ変異を含む重鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＹＴＥ変異を含む重鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、第１の抗体又は抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＹＴＥ変異を含む重鎖定常領域を含む。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＴＭ変異を含む重鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＴＭ変異を含む重鎖定常領域を含む。いくつかの態様では、第１の抗体又は抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＴＭ変異を含む重鎖定常領域を含む。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＹＴＥ変異及びＴＭ変異を含む重鎖定常領域を含み、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＹＴＥ変異及びＴＭ変異を含む重鎖定常領域を含む。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号２５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２２のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様では、（ｉ）第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号２５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、（ｉｉ）第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２２のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの態様では、（ｉ）第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、（ｉｉ）第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、完全ヒト型である。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、完全ヒト型である。いくつかの態様では、第１の抗体又は抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、完全ヒト型である。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒト化されている。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒト化されている。いくつかの態様では、第１の抗体又は抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒト化されている。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、完全長抗体である。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、完全長抗体である。いくつかの態様では、第１の抗体又は抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、完全長抗体である。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、抗原結合フラグメントである。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、抗原結合フラグメントである。いくつかの態様では、第１の抗体又は抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、抗原結合フラグメントである。
いくつかの態様では、第１の抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド連結Ｆｖ、Ｖ－ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、シングルドメイン抗体、（ｓｃＦｖ）２、又はｓｃＦｖ－Ｆｃを含む。いくつかの態様では、第２の抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド連結Ｆｖ、Ｖ－ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、シングルドメイン抗体、（ｓｃＦｖ）２、又はｓｃＦｖ－Ｆｃを含む。いくつかの態様では、第１の抗原結合フラグメント及び第２の抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド連結Ｆｖ、Ｖ－ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、シングルドメイン抗体、（ｓｃＦｖ）２、又はｓｃＦｖ－Ｆｃを含む。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、単離されている。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、単離されている。いくつかの態様では、第１の抗体又は抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、単離されている。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、モノクローナルである。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、モノクローナルである。いくつかの態様では、第１の抗体又は抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、モノクローナルである。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、組換えである。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、組換えである。いくつかの態様では、第１の抗体又は抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、組換えである。
対象のコロナウイルス疾患２０１９を予防又は治療する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約１５０ｍｇの第１の抗体を対象に静脈内投与すること；及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約１５０ｍｇの第２の抗体を対象に静脈内投与することを含む方法も本明細書に提供される。
対象のコロナウイルス疾患２０１９を予防又は治療する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約３００ｍｇの第１の抗体を対象に静脈内投与すること；及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約３００ｍｇの第２の抗体を対象に静脈内投与することを含む方法も本明細書に提供される。
対象のコロナウイルス疾患２０１９を予防又は治療する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約５００ｍｇの第１の抗体を対象に静脈内投与すること；及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約５００ｍｇの第２の抗体を対象に静脈内投与することを含む方法も本明細書に提供される。
対象のコロナウイルス疾患２０１９を予防又は治療する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約１５００ｍｇの第１の抗体を対象に静脈内投与すること；及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約１５００ｍｇの第２の抗体を対象に静脈内投与することを含む方法も本明細書に提供される。
対象のコロナウイルス疾患２０１９を予防又は治療する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約１５０ｍｇの第１の抗体を対象に筋肉内投与すること；及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約１５０ｍｇの第２の抗体を対象に筋肉内投与することを含む方法も本明細書に提供される。
対象のコロナウイルス疾患２０１９を予防又は治療する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約３００ｍｇの第１の抗体を対象に筋肉内投与すること；及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約３００ｍｇの第２の抗体を対象に筋肉内投与することを含む方法も本明細書に提供される。
対象のコロナウイルス疾患２０１９を予防又は治療する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約５００ｍｇの第１の抗体を対象に筋肉内投与すること；及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約５００ｍｇの第２の抗体を対象に筋肉内投与することを含む方法も本明細書に提供される。
対象のコロナウイルス疾患２０１９を予防又は治療する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約１５００ｍｇの第１の抗体を対象に筋肉内投与すること；及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約１５００ｍｇの第２の抗体を対象に筋肉内投与することを含む方法も本明細書に提供される。いくつかの態様では、第１の抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含み、第２の抗体は、配列番号１５のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む。
いくつかの態様では、第１の抗体及び第２の抗体は、それぞれヒトＩｇＧ１抗体である。
いくつかの態様では、第１の抗体は、ＹＴＥ変異及びＴＭ変異を含むヒトＩｇＧ１定常領域を含み、第２の抗体は、ＹＴＥ変異及びＴＭ変異を含むヒトＩｇＧ１定常領域を含む。
いくつかの態様では、第１の抗体は、配列番号２４のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号２５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、第２の抗体は、配列番号２２のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様では、第１の抗体は、配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、第２の抗体は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
いくつかの態様では、第１の抗体及び第２の抗体は、同日に順次投与される。いくつかの態様では、第１の抗体は、第２の抗体の前に投与される。いくつかの態様では、第２の抗体は、第１の抗体の前に投与される。
例えば、ＣＯＶＩＤ－１９を治療及び防止するための、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する抗体（例えば、モノクローナル抗体）及びその抗原結合フラグメントの組み合わせを使用する方法が、本明細書で提供される。
６．１ 用語
用語「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を介して、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、又は前述の組み合わせなどの標的を認識し、それに特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用する用語「抗体」は、その抗体が所望の生物活性を示す限り、インタクトポリクローナル抗体、インタクトモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体を含む融合タンパク質、及び任意の他の改変免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、免疫グロブリンの５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ又はそれらのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）のいずれかであってよく、それらの重鎖定常ドメインの同一性に基づいて、それぞれα（アルファ）、δ（デルタ）、ε（イプシロン）、γ（ガンマ）及びμ（ミュー）と呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なる周知のサブユニット構造及び三次元立体配置を有する。抗体は裸抗体であってよく、又は、例えば毒素、放射性同位体などの他の分子にコンジュゲートされていてもよい。
用語「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域内の少なくとも１つの抗原認識部位を介して、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、又は前述の組み合わせなどの標的を認識し、それに特異的に結合する免疫グロブリン分子を意味する。本明細書で使用する用語「抗体」は、その抗体が所望の生物活性を示す限り、インタクトポリクローナル抗体、インタクトモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体を含む融合タンパク質、及び任意の他の改変免疫グロブリン分子を包含する。抗体は、免疫グロブリンの５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ又はそれらのサブクラス（アイソタイプ）（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）のいずれかであってよく、それらの重鎖定常ドメインの同一性に基づいて、それぞれα（アルファ）、δ（デルタ）、ε（イプシロン）、γ（ガンマ）及びμ（ミュー）と呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンは、異なる周知のサブユニット構造及び三次元立体配置を有する。抗体は裸抗体であってよく、又は、例えば毒素、放射性同位体などの他の分子にコンジュゲートされていてもよい。
用語「抗体フラグメント」は、インタクト抗体の一部分を指す。「抗原結合フラグメント」、「抗原結合ドメイン」又は「抗原結合領域」は、抗原に結合するインタクト抗体の一部分を指す。抗原結合フラグメントは、インタクト抗体の抗原決定領域（例えば、相補性決定領域（ＣＤＲ））を含み得る。抗体の抗原結合フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２及びＦｖフラグメント、直鎖抗体、並びに単鎖抗体が挙げられるが、これらに限定されない。抗体の抗原結合フラグメントは、げっ歯類（例えば、マウス、ラット又はハムスター）及びヒトなどの任意の動物種から得ることができるか、又は人工的に作製することができる。
「抗ＳＡＲＳ２－ＣｏＶ－２抗体」、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体」及び「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に結合する抗体」は、本明細書において互換的に用いられ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に結合可能な抗体を指す。関連しない非ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の結合の程度は、例えばＦｏｒｔｅＢｉｏ又はＢｉａｃｏｒｅを用いて測定した場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する抗体の結合の約１０％未満であり得る。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体は、ＳＡＲＳ－１にも結合することができる。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体は、ＳＡＲＳ－１に結合しない。
「ＳＡＲＳ２－ＣｏＶ－２抗体の抗スパイクタンパク質」、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体」及び「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する抗体」は、本明細書において互換的に用いられ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を標的化する際に抗体が診断剤及び／又は治療剤として有用となるように十分な親和性を有する、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合可能な抗体を指す。関連しない非ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に対するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体の結合の程度は、例えばＦｏｒｔｅＢｉｏ又はＢｉａｃｏｒｅを用いて測定した場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に対する抗体の結合の約１０％未満であり得る。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体は、ＳＡＲＳ－１のスパイクタンパク質にも結合することができる。本明細書で提供されるいくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質抗体は、ＳＡＲＳ－１のスパイクタンパク質に結合しない。
「モノクローナル」抗体又はその抗原結合フラグメントは、単一の抗原決定基又はエピトープを高度に特異的に認識して結合することに関与する均質な抗体又は抗原結合フラグメントの集団を指す。このことは、典型的には異なる抗原決定基に対して異なる抗体を含むポリクローナル抗体とは対照的である。用語「モノクローナル」抗体又はその抗原結合フラグメントは、インタクト及び完全長モノクローナル抗体の両方、並びに抗体フラグメント（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなど）、単鎖（ｓｃＦｖ）変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む任意の他の改変免疫グロブリン分子を包含する。更に、「モノクローナル」抗体又はその抗原結合フラグメントは、ハイブリドーマ、ファージ選択、組換え発現、及びトランスジェニック動物によるものが挙げられるがこれらに限定されない任意の数の方法で製造されるような抗体及びその抗原結合フラグメントを指す。
本明細書で使用する用語「可変領域」又は「可変ドメイン」は、互換的に使用され、当該技術分野において一般的である。可変領域は、典型的には抗体の一部分、広義には、軽鎖又は重鎖の一部分、典型的には成熟重鎖中のアミノ末端の約１１０～１２０個のアミノ酸又は１１０～１２５個のアミノ酸、及び成熟軽鎖中の約９０～１１５個のアミノ酸を指し、これらは抗体間で配列が広範囲に異なっており、その特定の抗原に対する特定の抗体の結合性及び特異性において用いられる。配列の可変性は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される領域に集中しているが、可変ドメイン中のより高度に保存された領域はフレームワーク領域（ＦＲ）と称される。いかなる特定の機序又は理論にも縛られることを望むものではないが、軽鎖及び重鎖のＣＤＲは、主に抗体と抗原との相互作用及び特異性に関与するものと考えられる。いくつかの態様では、可変領域はヒト可変領域である。いくつかの態様では、可変領域は、げっ歯類又はネズミ科のＣＤＲ、及びヒトのフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。いくつかの態様では、可変領域は霊長類（例えば非ヒト霊長類）の可変領域である。いくつかの態様では、可変領域は、げっ歯類又はネズミ科のＣＤＲ、及び霊長類（例えば非ヒト霊長類）のフレームワーク領域（ＦＲ）を含む。
本明細書で使用する用語「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」は、配列が超可変性であり、且つ／又は構造的に明確なループ（超可変ループ）を形成し、且つ／又は抗原接触残基を含む抗体可変ドメインの領域のそれぞれを指す。抗体は、６つのＣＤＲ（例えばＶＨに３つ及びＶＬに３つ）を含み得る。
用語「ＶＬ」及び「ＶＬドメイン」は、互換的に用いられ、抗体の軽鎖可変領域を指す。
用語「ＶＨ」及び「ＶＨドメイン」は、互換的に用いられ、抗体の重鎖可変領域を指す。
用語「Ｋａｂａｔ付番」及び同様の用語は、当該技術分野において認識されており、抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域又はそれらの抗原結合フラグメントのアミノ酸残基を付番する方式を指す。いくつかの態様では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ付番方式に従って決定することができる（例えば、Ｋａｂａｔ ＥＡ ＆ Ｗｕ ＴＴ（１９７１）Ａｎｎ ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １９０：３８２－３９１ ａｎｄ Ｋａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２を参照されたい）。Ｋａｂａｔ付番方式を使用すると、抗体重鎖分子内のＣＤＲは、典型的には、アミノ酸３１位～３５位（ＣＤＲ１）（３５位の後に続く１つ又は２つの追加のアミノ酸（Ｋａｂａｔ付番スキームでは３５Ａ及び３５Ｂと称する）を任意選択的に含み得る）、アミノ酸５０位～６５位（ＣＤＲ２）及びアミノ酸９５位～１０２位（ＣＤＲ３）に存在する。Ｋａｂａｔ付番方式を使用すると、抗体軽鎖分子内のＣＤＲは、典型的には、アミノ酸２４位～３４位（ＣＤＲ１）、アミノ酸５０位～５６位（ＣＤＲ２）及びアミノ酸８９位～９７位（ＣＤＲ３）に存在する。
その代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造を参照するものである（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。Ｋａｂａｔ付番規則を使用して付番した場合のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの末端は、ループの長さに応じてＨ３２～Ｈ３４で変化する（これは、Ｋａｂａｔ付番スキームではＨ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入が置かれるためであり、３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、このループは３２で終わり、３５Ａのみが存在する場合、このループは３３で終わり、３５Ａ及び３５Ｂの両方が存在する場合、このループは３４で終わる）。ＡｂＭの超可変領域は、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループの間を取ったものとなり、Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ’ｓ ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアに用いられている。
本明細書で使用する用語「定常領域」又は「定常ドメイン」は、互換的であり、当該技術分野において一般的な意味を有する。定常領域は、抗体部分、例えば、抗体が抗原に結合するのに直接関与しないが、Ｆｃ受容体との相互作用などの様々なエフェクター機能を示し得る、軽鎖及び／又は重鎖のカルボキシル末端部分である。免疫グロブリン分子の定常領域は、一般に、免疫グロブリン可変ドメインと比較してより保存されたアミノ酸配列を有する。いくつかの態様では、抗体又は抗原結合フラグメントは、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）に十分な定常領域又はその一部分を含む。
本明細書で使用する用語「重鎖」は、抗体に関して使用する場合、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、任意の別個のタイプ、例えば、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）及びミュー（μ）を指すことができ、これにより、ＩｇＧのサブクラス、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む、抗体のＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭクラスがそれぞれ生じる。重鎖アミノ酸配列は、当技術分野で公知である。いくつかの態様では、重鎖はヒト重鎖である。
本明細書で使用する用語「軽鎖」は、抗体に関して使用する場合、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、任意の別個のタイプ、例えばκ（カッパ）又はλ（ラムダ）を指すことができる。軽鎖アミノ酸配列は、当技術分野で公知である。いくつかの態様では、軽鎖はヒト軽鎖である。
用語「キメラ」抗体又はその抗原結合フラグメントは、アミノ酸配列が２つ以上の種から誘導される抗体又はその抗原結合フラグメントを指す。典型的には、軽鎖及び重鎖双方の可変領域は、所望の特異性、親和性、及び能力を有する、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギなど）の１つの種に由来する抗体又はその抗原結合フラグメントの可変領域に対応するものであるが、定常領域は、別の種（通常はヒト）に由来する抗体又はその抗原結合フラグメント中の配列と相同であり、その種で免疫反応を誘発することが回避される。
用語「ヒト化」抗体又はその抗原結合フラグメントは、最小限の非ヒト（例えばネズミ科）配列を含む特定の免疫グロブリン鎖、キメラ免疫グロブリン、又はそのフラグメントである、非ヒト（例えばネズミ科）抗体又は抗原結合フラグメントの形態を指す。典型的には、ヒト化抗体又はその抗原結合フラグメントは、所望の特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター）のＣＤＲの残基によって相補性決定領域（ＣＤＲ）の残基が置換されている（「ＣＤＲグラフト化」）ヒト免疫グロブリンである（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－１５３６（１９８８））。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、所望の特異性、親和性、及び能力を有する非ヒト種由来の抗体又はフラグメント中の対応する残基で置換されている。Ｆｖフレームワーク領域及び／又は置換された非ヒト残基内にある更なる残基を置換することによって、ヒト化抗体又はその抗原結合フラグメントを更に修飾し、抗体又はその抗原結合フラグメントの特異性、親和性、及び／又は能力を洗練して最適化することができる。一般に、ヒト化抗体又はその抗原結合フラグメントは、非ヒト免疫グロブリンに対応するＣＤＲ領域の全て又は実質的に全てを含有する少なくとも１つ、典型的には２つ又は３つの可変ドメインの実質的に全てを含む一方で、ＦＲ領域の全て又は実質的に全てはヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体又はその抗原結合フラグメントはまた、免疫グロブリン定常領域又はドメイン（Ｆｃ）、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域又はドメインの少なくとも一部分を含み得る。ヒト化抗体を生成するのに使用される例示的な方法は、米国特許第５，２２５，５３９号明細書、Ｒｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９１（３）：９６９－９７３（１９９４）、及びＲｏｇｕｓｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．９（１０）：８９５－９０４（１９９６）に記載されている。いくつかの態様では、「ヒト化抗体」は、再表面化抗体（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）である。
用語「ヒト」抗体又はその抗原結合フラグメントは、ヒト免疫グロブリン遺伝子座から誘導されたアミノ酸配列を有する抗体又はその抗原結合フラグメントを意味し、このような抗体又は抗原結合フラグメントは、当該技術分野で既知の任意の技法を用いて作製される。このヒト抗体又はその抗原結合フラグメントの定義には、インタクト又は完全長の抗体及びそのフラグメントが含まれる。
「結合親和性」は、一般に、分子（例えば抗体又はその抗原結合フラグメント）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば抗原）との間の非共有結合性相互作用の合計の強度を指す。特に指定されない限り、本明細書で使用する「結合親和性」は、結合ペアのメンバー間（例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントと抗原）の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹとの親和性は、一般に、解離定数（ＫＤ）によって表すことができる。親和性は、平衡解離定数（ＫＤ）及び平衡結合定数（ＫＡ）が挙げられるが、これらに限定されない当該技術分野で既知の多くの方法で測定及び／又は表示することができる。ＫＤはｋｏｆｆ／ｋｏｎの商から計算される一方、ＫＡはｋｏｎ／ｋｏｆｆの商から計算される。ｋｏｎは、例えば抗体又はその抗原結合フラグメントの抗原に対する結合速度定数を指し、ｋｏｆｆは、例えば抗体又はその抗原結合フラグメントの抗原からの解離を指す。ｋｏｎ及びｋｏｆｆは、当業者に既知の技法、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）又はＫｉｎＥｘＡによって測定することができる。
本明細書で使用する用語「免疫特異的に結合する」、「免疫特異的に認識する」、「特異的に結合する」及び「特異的に認識する」は、抗体又はその抗原結合フラグメントの文脈では類似の用語である。これらの用語は、抗体又はその抗原結合フラグメントがその抗原結合ドメインを介してエピトープに結合すること、及び結合が抗原結合ドメインとエピトープとの間にいくらかの相補性を必要とすることを示している。したがって、いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に「特異的に結合する」抗体は、１つ以上の関連するウイルス（例えばＳＡＲＳ－１）のスパイクタンパク質にも結合することができ、且つ／又は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質のバリアントにも結合することができるが、関連しない非ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質に対する結合の程度は、例えばＦｏｒｔｅＢｉｏ又はＢｉａｃｏｒｅを用いて測定した場合、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－のスパイクタンパク質に対する抗体の結合の約１０％未満である。
「単離」されたポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、又は組成物は、天然に見られない形態のポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、又は組成物である。単離ポリペプチド、抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞又は組成物としては、もはや天然に見られる形態でなくなる程度に精製されているものが挙げられる。いくつかの態様では、単離された抗体、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、又は組成物は、実質的に純粋である。本明細書で使用する「実質的に純粋」は、少なくとも５０％純粋（即ち、夾雑物を含まない）、少なくとも９０％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９８％純粋、又は少なくとも９９％純粋な材料を指す。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」は、本明細書において互換的に用いられ、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは直鎖であっても又は分枝鎖であってもよく、修飾アミノ酸を含んでもよく、非アミノ酸によって中断されていてもよい。この用語はまた、天然又は介在により修飾されている、例えばジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化又は任意の他の操作若しくは修飾、例えば標識成分とのコンジュゲーションによって修飾されているアミノ酸ポリマーを包含する。また、例えば、アミノ酸（例えば、非天然アミノ酸などが挙げられる）の１つ以上の類似体を含有するポリペプチド、並びに当該技術分野において公知の他の修飾が定義の範囲に含まれる。本発明のポリペプチドは抗体に基づくものであるため、いくつかの態様では、ポリペプチドは単鎖又は会合鎖として存在し得ることが理解される。
本明細書で使用する用語「宿主細胞」は、任意の種類の細胞、例えば初代細胞、培養細胞、又は細胞株由来細胞であってよい。いくつかの態様では、用語「宿主細胞」は、核酸分子で形質移入された細胞、及びそのような細胞の後代又は潜在的後代を指す。このような細胞の後代は、例えば、後続世代において、又は宿主細胞ゲノムへの核酸分子の組み込みにおいて生じ得る変異又は環境の影響のために、核酸分子で形質移入された親細胞と同一でない場合がある。
用語「医薬配合物」は、活性成分の生物活性が有効となることを可能にするような形態をし、且つ配合物が投与される対象に対して許容できないほど毒性の高い追加の成分を含有しない製剤を指す。配合物は無菌であり得る。
本明細書で使用する用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、薬剤、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントの組み合わせを、所望の生物学的作用部位に送達することができるように使用され得る方法（例えば、静脈内投与）を指す。本明細書に記載される薬剤及び方法と共に用いることのできる投与技法は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに見出される。
本明細書で使用する用語「対象」及び「患者」は互換的に用いられる。対象は動物であってよい。いくつかの態様では、対象は、哺乳動物、例えば非ヒト動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、マウス、サル又は他の霊長類など）である。いくつかの態様では、対象はヒトである。
用語「治療有効量」は、対象の疾患又は障害を治療するのに有効な薬物、例えば抗体又はその抗原結合フラグメントの組み合わせの量を指す。
「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」若しくは「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」若しくは「治療すること（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」又は「軽減する（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）」若しくは「軽減すること（ｔｏ ａｌｌｅｖｉａｔｅ）」などの用語は、診断された病状又は障害を治癒し、減速し、その症状を緩和し、及び／又はその進行を停止させる治療的手段を指す。したがって、治療を必要とする者には、障害を有すると既に診断されたか又は障害を有することが疑われる者が含まれる。治療を必要とする患者又は対象には、コロナウイルス２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と診断された者、及び重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に感染している者が含まれ得る。
本明細書で使用する用語「ＣＯＶＩＤ－１９」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症を指す。ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象は、症候性であってもよく、又は無症候性であってもよい。
或いは、薬理学的及び／又は生理学的な効果は予防的なものであってよく、即ち、この効果は、疾患又はその症状を完全又は部分的に予防する。この点に関して、開示される方法は、「予防有効量」の薬物（例えば、抗体又はその抗原結合フラグメントの組み合わせ）を投与することを含む。「予防有効量」は、所望の予防結果（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の予防）を達成するのに必要な投与量及び期間において有効な量を指す。
本明細書で使用する用語「組み合わせ」及び「組み合わせて投与される」は、本明細書に記載される１つの抗体又はその抗原結合フラグメントを、本明細書に記載される別の抗体又はその抗原結合フラグメントと共に投与することを指す。組み合わせにおける抗体又はその抗原結合フラグメントは、同時に又は連続的に投与することができる。組み合わせにおける抗体又はその抗原結合フラグメントは、同一又は異なる組成物中で投与することができる。
本明細書で提供される、組み合わせにおける「第１の」抗体又はその抗原結合フラグメント及び「第２の」抗体又は抗原結合フラグメントは、投与の順番を指すものではない。「第１の抗体又はその抗原結合フラグメント」は、「第２の抗体又はその抗原結合フラグメント」の前又は後のいずれかで投与することができる。
本開示及び特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、別途文脈が明確に指示しない限り、複数形を含む。
態様が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語と共に本明細書に記載される場合は必ず、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び／又は「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語で別途記載される類似の態様も提供されることが理解される。本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有している（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」及び「有している（ｈａｖｉｎｇ）」などは、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの意味を有することができ、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」はオープンエンドであり、列挙されるものの基本的又は新規な特性が、列挙されるもの以外の存在によって変化しない限りにおいて、列挙されるもの以外の存在を許容するが、先行技術の態様は除外する。
特に明記されず、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する用語「又は」は、包括的であることが理解される。本明細書において「Ａ及び／又はＢ」などの語句で使用される用語「及び／又は」は、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」、及び「Ｂ」の両方を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」などの語句で使用される用語「及び／又は」は、以下の態様のそれぞれを包含することが意図される：Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）。
本明細書で使用する用語「約」及び「およそ」は、数値又は数値範囲を修飾するために用いられる場合、その値又は範囲の最大で１０％超及び１０％未満に至る偏差が、列挙された値又は範囲の意図された意味の範囲内に留まることを示す。態様が、語「約」又は「およそ」の数値又は範囲を伴って本明細書に記載される場合は必ず、（「約」を含まない）その特定の数値又は範囲に言及したそれ以外の類似の態様も提供されることが理解される。
本明細書で提供される組成物又は方法はいずれも、本明細書で提供される他の組成物及び方法のいずれかの１つ以上と組み合わせることができる。
６．２ 抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体又はその抗原結合フラグメントの組み合わせを用いた治療方法
対象のＣＯＶＩＤ－１９（即ち、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症）を予防する方法が本明細書に提供される。対象のＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法が、更に本明細書に提供される。場合によっては、方法は、本明細書に記載される第１及び第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は本明細書に記載されるようなその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
対象のＣＯＶＩＤ－１９（即ち、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症）を予防する方法が本明細書に提供される。対象のＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法が、更に本明細書に提供される。場合によっては、方法は、本明細書に記載される第１及び第２の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は本明細書に記載されるようなその医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
いくつかの態様では、対象のＣＯＶＩＤ－１９を予防する方法であって、約３００ｍｇ～約１５００ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、約３００ｍｇ～約１５００ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを対象に投与することを含む方法が本明細書に提供される。第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合することができ、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む。第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合することができ、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む。
いくつかの態様では、対象のＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法であって、約３００ｍｇ～約１５００ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、約３００ｍｇ～約１５００ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを対象に投与することを含む方法が本明細書に提供される。第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合することができ、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む。第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合することができ、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む。
いくつかの態様では、本明細書で提供される方法は、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを対象に投与することを含み、任意選択により、第１の抗体が第２の抗体の前に投与される。
いくつかの態様では、本明細書で提供される方法は、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを対象に投与することを含み、任意選択により、第１の抗体が第２の抗体の前に投与される。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントはそれぞれ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）上の別個の重複しないエピトープに結合する。
いくつかの態様では、本明細書で提供される方法は、約１５０ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、約１５０ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを投与することを含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法は、約３００ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、約３００ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを投与することを含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法は、約５００ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、約５００ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを投与することを含む。いくつかの態様では、本明細書で提供される方法は、約１５００ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、約１５００ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを投与することを含む。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、別々に投与される。いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、例えば、静脈内投与によって順次投与される。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントの後に投与される。いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントの後に投与される。いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、同日に順次投与される（例えば、一方の抗体又はその抗原結合フラグメントが、他方の抗体又はその抗原結合フラグメントの投与が完了した後の５時間以内、４時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、又は３０分以内に投与される）。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、同時に投与され、例えば、両方が直接筋肉内注射される。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、筋肉内投与される。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、筋肉内投与される。いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、筋肉内投与される。いくつかの態様では、投与は、直接三角筋筋肉内注射である。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、非経口投与される。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、非経口投与される。いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、非経口投与される。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、静脈内投与される。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、静脈内投与される。いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、静脈内投与される。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、静脈内注入によって投与される。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、静脈内注入によって投与される。いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、静脈内注入によって投与される。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントはそれぞれ、約２０ｍｇ／分の速度で静脈内注入によって投与される。
６．３ 患者集団及びアウトカム
本明細書に開示される任意の方法（例えば、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントを投与し、この投与によってＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を防止又は治療すること）を使用して、対象（例えば、ヒト対象）のＣＯＶＩＤ－１９（即ち、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症）を予防及び治療するための臨床方法が本明細書に提供される。
本明細書に開示される任意の方法（例えば、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントを投与し、この投与によってＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を防止又は治療すること）を使用して、対象（例えば、ヒト対象）のＣＯＶＩＤ－１９（即ち、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症）を予防及び治療するための臨床方法が本明細書に提供される。
いくつかの態様では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症のリスクが増大している。いくつかの態様では、対象は医療従事者である。いくつかの態様では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に暴露されている。いくつかの態様では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に暴露されていない。いくつかの態様では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症のリスクが増大している。いくつかの態様では、対象はヒトである。
いくつかの態様では、本明細書で開示される方法に従って治療される対象は、一般にＣＯＶＩＤ－１９（即ち、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症）の予防及び治療に関連するアウトカムを示すことが好ましい。
いくつかの態様では、本明細書に開示される方法、並びに本明細書に開示される抗体及び抗原結合フラグメントの投与によって、ＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の症状の予防がもたらされる。いくつかの態様では、本明細書に開示される方法、並びに本明細書に開示される抗体及び抗原結合フラグメントの投与によって、ＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の症状の治療がもたらされる。いくつかの態様では、症状には発熱、乾性咳嗽、呼吸困難、咽頭痛及び／又は疲労が含まれる。
いくつかの態様では、本明細書に開示される方法、並びに本明細書に開示される抗体及び抗原結合フラグメントの投与によって、ＣＯＶＩＤ－１９の治療がもたらされる。
いくつかの態様では、本明細書に開示される方法、並びに本明細書に開示される抗体及び抗原結合フラグメントの投与によって、対象の鼻汁に第１及び／又は第２の抗体又はその抗原結合フラグメントの蓄積がもたらされる。
いくつかの態様では、本明細書に開示される方法、並びに本明細書に開示される抗体及び抗原結合フラグメントの投与によって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を中和するのに十分な第１及び／又は第２の抗体又はその抗原結合フラグメントの血清レベルがもたらされる。
いくつかの態様では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９（即ち、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症）に罹っていない。いくつかの態様では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹っているが、ＣＯＶＩＤ－１９の症状がない。いくつかの態様では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹っており、感染症の症状がある。
６．４ 抗体及びその抗原結合フラグメント
特定の態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する抗体（例えばヒト抗体などのモノクローナル抗体）及びその抗原結合フラグメントが本明細書で提供される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号２０に示される。
特定の態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する抗体（例えばヒト抗体などのモノクローナル抗体）及びその抗原結合フラグメントが本明細書で提供される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質のアミノ酸配列は、配列番号２０に示される。
配列番号２０のアミノ酸１～１２は、スパイクタンパク質のシグナルペプチドである。したがって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質の成熟したバージョンには、配列番号２０のアミノ酸１３～１２７３が含まれる。配列番号２０のアミノ酸１３～１２１３は細胞外ドメインに対応し、アミノ酸１２１４～１２３４は膜貫通ドメインに対応し、アミノ酸１２３５～１２７３は細胞質ドメインに対応する。
いくつかの態様では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメント、即ち、第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）に特異的に結合する。
いくつかの態様では、本明細書に記載される第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び本明細書に記載される第２の抗体又はその抗原結合フラグメントはそれぞれ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質のＲＢＤ上の別個の重複しないエピトープに結合する。
いくつかの態様では、本明細書に記載される第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、抗体クローン２１９６である。いくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、抗体クローン２１３０である。
いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶと交差反応する。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶと交差反応しない。
いくつかの態様では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合し、表１に列挙される抗体の６つのＣＤＲ（即ち、抗体の３つのＶＨ ＣＤＲ及び同抗体の３つのＶＬ ＣＤＲ）を含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載される第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び本明細書に記載される第２の抗体又はその抗原結合フラグメントはそれぞれ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合し、表１に列挙される抗体の２つのＶＨ及び２つのＶＬを含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントは、その３つのＶＬ ＣＤＲ及び／又は又はその３つのＶＨ ＣＤＲによって記載され得る。
いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントのＣＤＲは、免疫グロブリン構造ループの位置を参照するＣｈｏｔｈｉａ付番スキームに従って決定することができる（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ Ｃ ＆ Ｌｅｓｋ ＡＭ，（１９８７），Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６：９０１－９１７；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ Ｂ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２７３：９２７－９４８；Ｃｈｏｔｈｉａ Ｃ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２７：７９９－８１７；Ｔｒａｍｏｎｔａｎｏ Ａ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２１５（１）：１７５－８２；及び米国特許第７，７０９，２２６号明細書を参照されたい）。典型的には、Ｋａｂａｔ付番規則を使用する場合、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループは、重鎖アミノ酸２６～３２、３３又は３４に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ２ループは、重鎖アミノ酸５２～５６に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ３ループは、重鎖アミノ酸９５～１０２に存在するが、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｌ１ループは、軽鎖アミノ酸２４～３４に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｌ２ループは、軽鎖アミノ酸５０～５６に存在し、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｌ３ループは、軽鎖アミノ酸８９～９７に存在する。Ｋａｂａｔ付番規則を使用して付番した場合のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの末端は、ループの長さに応じてＨ３２～Ｈ３４で変化する（これは、Ｋａｂａｔ付番スキームではＨ３５Ａ及びＨ３５Ｂに挿入が置かれるためであり、３５Ａも３５Ｂも存在しない場合、このループは３２で終わり、３５Ａのみが存在する場合、このループは３３で終わり、３５Ａ及び３５Ｂの両方が存在する場合、このループは３４で終わる）。
いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、表１に列挙される抗体のＣｈｏｔｈｉａ ＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗体及びその抗原結合フラグメントが本明細書で提供される。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントは、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＫａｂａｔ ＣＤＲが同じアミノ酸配列を有する１つ以上のＣＤＲを含む。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ及びＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの組み合わせを含む抗体及びその抗原結合フラグメントが本明細書で提供される。
いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントのＣＤＲは、Ｌｅｆｒａｎｃ Ｍ－Ｐ，（１９９９）Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７：１３２－１３６及びＬｅｆｒａｎｃ Ｍ－Ｐ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ２７：２０９－２１２に記載されるようなＩＭＧＴ付番方式に従って決定することができる。ＩＭＧＴ付番スキームによれば、ＶＨ－ＣＤＲ１は２６位～３５位であり、ＶＨ－ＣＤＲ２は５１位～５７位であり、ＶＨ－ＣＤＲ３は９３位～１０２位であり、ＶＬ－ＣＤＲ１は２７位～３２位であり、ＶＬ－ＣＤＲ２は５０位～５２位であり、ＶＬ－ＣＤＲ３は８９位～９７位である。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、例えば、上記のＬｅｆｒａｎｃ Ｍ－Ｐ（１９９９）及び上記のＬｅｆｒａｎｃ Ｍ－Ｐ ｅｔ ａｌ．，（１９９９））に記載されるような、表１に列挙される抗体のＩＭＧＴ ＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗体及びその抗原結合フラグメントが本明細書で提供される。
いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントのＣＤＲは、ＭａｃＣａｌｌｕｍ ＲＭ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２６２：７３２－７４５に従って決定することができる。例えば、Ｍａｒｔｉｎ Ａ．“Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎｓ，” ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｄｕｅｂｅｌ，ｅｄｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ ３１，ｐｐ．４２２－４３９，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（２００１）も参照されたい。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、ＭａｃＣａｌｌｕｍ ＲＭ ｅｔ ａｌ．における方法によって決定されるような、表１に列挙される抗体のＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗体又はその抗原結合フラグメントが本明細書で提供される。
いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲとＣｈｏｔｈｉａ構造ループの間を取ったものであるＡｂＭ超可変領域を参照し、ＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（Ｏｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．）で使用されるＡｂＭ付番スキームに従って決定することができる。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、ＡｂＭ付番スキームによって決定されるような、表１に列挙される抗体のＶＨ及びＶＬ ＣＤＲを含む抗体又はその抗原結合フラグメントが本明細書で提供される。
いくつかの態様では、重鎖及び軽鎖を含む抗体が本明細書で提供される。ヒト定常領域配列の非限定的な例は、当該技術分野で説明されており、例えば、米国特許第５，６９３，７８０号明細書及び上記のＫａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）を参照されたい。
重鎖に関して、いくつかの態様では、本明細書に記載される抗体の重鎖は、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）又はミュー（μ）重鎖であり得る。いくつかの態様では、記載される抗体の重鎖は、ヒトアルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）又はミュー（μ）重鎖を含み得る。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に免疫特異的に結合する本明細書に記載される抗体は、重鎖を含み、ＶＨドメインのアミノ酸配列が、表１に記載されるアミノ酸配列を含み、重鎖の定常領域が、ヒトガンマ（γ）重鎖定常領域（例えば、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域）のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する本明細書に記載される抗体は、重鎖を含み、ＶＨドメインのアミノ酸配列が、表１に記載される配列を含み、重鎖の定常領域が、本明細書に記載されるか、又は当該技術分野で既知のヒト重鎖のアミノ酸を含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントの軽鎖は、ヒトカッパ軽鎖又はヒトラムダ軽鎖である。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に免疫特異的に結合する本明細書に記載される抗体は、軽鎖を含み、ＶＬドメインのアミノ酸配列は、表１に記載される配列を含み、軽鎖の定常領域は、ヒトカッパ又はラムダ軽鎖定常領域のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に免疫特異的に結合する本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントは、軽鎖を含み、ＶＬドメインのアミノ酸配列は、表１に記載される配列を含み、軽鎖の定常領域は、ヒトカッパ軽鎖定常領域のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載される抗体の軽鎖は、ラムダ軽鎖である。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に免疫特異的に結合する本明細書に記載される抗体は、軽鎖を含み、ＶＬドメインのアミノ酸配列は、表１に記載される配列を含み、軽鎖の定常領域は、ヒトラムダ軽鎖定常領域のアミノ酸配列を含む。
いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に免疫特異的に結合する、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントは、本明細書に記載される任意のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、定常領域は、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、若しくはＩｇＹ免疫グロブリン分子又はヒトＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、若しくはＩｇＹ免疫グロブリン分子の定常領域のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に免疫特異的に結合する、本明細書に記載される抗体は、本明細書に記載される任意のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、定常領域は、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、若しくはＩｇＹ免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の任意のクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、又は任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ）の定常領域のアミノ酸配列を含む。いくつかの態様では、定常領域は、ヒトＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、若しくはＩｇＹ免疫グロブリン分子、免疫グロブリン分子の任意のクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、又は任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ２ａ及びＩｇＧ２ｂ）の定常領域のアミノ酸配列を含む。
Ｆｃ領域の遺伝子操作は、例えば治療用抗体及びその抗原結合フラグメントの半減期を延長し、且つインビボでの分解を防ぐために当該技術分野で使用されている。いくつかの態様では、ＩｇＧの異化作用を媒介し、ＩｇＧ分子を分解から防ぐ胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に対するＩｇＧ分子の親和性を高めるために、ＩｇＧ抗体又は抗原結合フラグメントのＦｃ領域を改変してもよい。好適なＦｃ領域のアミノ酸置換又は改変は当該技術分野において既知であり、例えば、三重置換Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ（「ＹＴＥ」と称する）が挙げられる（例えば、米国特許第７，６５８，９２１号明細書；米国特許出願公開第２０１４／０３０２０５８号明細書；及びＹｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，６１（１）：ｅ０１０２０－１６（２０１７）を参照されたい）。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する抗体又は抗原結合結合フラグメント（例えば、モノクローナル抗体又はフラグメント）は、ＹＴＥ変異を含むＦｃ領域から構成される。
三重変異（ＴＭ）Ｌ２３４Ｆ／Ｌ２３５Ｅ／Ｐ３３１Ｓ（欧州連合付番規則に従う；Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０５：２０１６７－２０１７２（２００８））が重鎖定常領域にあることにより、ＩｇＧエフェクター機能を著しく低減させることができる。いくつかの態様では、三重変異を含むＩｇＧ１配列は、配列番号２１を含む。
いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントの１つ以上の機能特性、例えば血清半減期、補体結合性、Ｆｃ受容体結合性、及び／又は抗原依存性細胞傷害性を変化させるために、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントのＦｃ領域（例えば、Ｋａｂａｔ付番方式（例えばＫａｂａｔにおけるＥＵインデックス）に従って付番した、ＣＨ２ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基２３１～３４０）、及び／若しくはＣＨ３ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基３４１～４４７）、並びに／又はヒンジ領域）に、１つ、２つ、又はそれ以上の変異（例えばアミノ酸置換）が導入される。
いくつかの態様では、例えば米国特許第５，６７７，４２５号明細書に記載されるように、Ｆｃ領域（ＣＨ１ドメイン）のヒンジ領域に、１つ、２つ、又はそれ以上の変異（例えばアミノ酸置換）を導入して、ヒンジ領域のシステイン残基数を変更（例えば、増加又は低減）するようにしてもよい。ＣＨ１ドメインのヒンジ領域のシステイン残基数を変更して、例えば軽鎖及び重鎖の会合を促進してもよく、又は抗体若しくはその抗原結合フラグメントの安定性を変化（例えば増大又は低減）させてもよい。
いくつかの態様では、エフェクター細胞の表面上のＦｃ受容体（例えば、活性化Ｆｃ受容体）に対する抗体又はその抗原結合フラグメントの親和性を増大又は低減させるために、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントのＦｃ領域（例えば、Ｋａｂａｔ付番方式（例えばＫａｂａｔにおけるＥＵインデックス）に従って付番した、ＣＨ２ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基２３１～３４０）、及び／若しくはＣＨ３ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基３４１～４４７）、並びに／又はヒンジ領域）に、１つ、２つ、又はそれ以上の変異（例えばアミノ酸置換）が導入される。Ｆｃ受容体に対する親和性を低減又は増大させるＦｃ領域の変異、及びそのような変異をＦｃ受容体又はそのフラグメントに導入するための技法は当業者に既知である。Ｆｃ受容体に対する抗体又はその抗原結合フラグメントの親和性を変化させることのできるＦｃ受容体の変異の例は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＳｍｉｔｈ Ｐ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）ＰＮＡＳ １０９：６１８１－６１８６、米国特許第６，７３７，０５６号、並びに国際公開第０２／０６０９１９号パンフレット、同第９８／２３２８９号パンフレット、及び同第９７／３４６３１号パンフレットに記載されている。
いくつかの態様では、インビボでの抗体又はその抗原結合フラグメントの半減期を変化（例えば、低減又は増加）させるために、ＩｇＧ定常ドメイン、又はそのＦｃＲｎ結合フラグメント（好ましくは、Ｆｃ又はヒンジ－Ｆｃドメインフラグメント）に、１つ、２つ、又はそれ以上のアミノ酸変異（即ち、置換、挿入、又は欠失）が導入される。インビボでの抗体又はその抗原結合フラグメントの半減期を変化（例えば、低減又は増加）させる変異の例については、例えば、国際公開第０２／０６０９１９号パンフレット、同第９８／２３２８９号パンフレット、及び同第９７／３４６３１号パンフレット、並びに米国特許第５，８６９，０４６号明細書、同第６，１２１，０２２号明細書、同第６，２７７，３７５号明細書、及び同第６，１６５，７４５号明細書を参照されたい。いくつかの態様では、インビボでの抗体又はその抗原結合フラグメントの半減期を低減させるために、ＩｇＧ定常ドメイン、又はそのＦｃＲｎ結合フラグメント（好ましくは、Ｆｃ又はヒンジ－Ｆｃドメインフラグメント）に、１つ、２つ又はそれ以上のアミノ酸変異（即ち、置換、挿入、又は欠失）が導入される。いくつかの態様では、インビボでの抗体又はその抗原結合フラグメントの半減期を増加させるために、ＩｇＧ定常ドメイン、又はそのＦｃＲｎ結合フラグメント（好ましくは、Ｆｃ又はヒンジ－Ｆｃドメインフラグメント）に、１つ、２つ又はそれ以上のアミノ酸変異（即ち、置換、挿入、又は欠失）が導入される。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＫａｂａｔにおけるＥＵインデックス（上記のＫａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，（１９９１））に従って付番した、第２の定常（ＣＨ２）ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基２３１～３４０）及び／又は第３の定常（ＣＨ３）ドメイン（ヒトＩｇＧ１の残基３４１～４４７）に、１つ以上のアミノ酸変異（例えば、置換）を有し得る。いくつかの態様では、ＩｇＧ１の定常領域は、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスに従って付番された、２５２位におけるメチオニン（Ｍ）からチロシン（Ｙ）への置換、２５４位におけるセリン（Ｓ）からスレオニン（Ｔ）への置換、及び２５６位におけるスレオニン（Ｔ）からグルタミン酸（Ｅ）への置換を含む。参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，６５８，９２１号明細書を参照されたい。「ＹＴＥ変異体」と称されるこの種の変異体ＩｇＧは、同抗体の野生型バージョンと比較して、４倍の半減期の増加を呈することが示されている（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ＷＦ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８１：２３５１４－２４を参照されたい）。いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＫａｂａｔにおけるＥＵインデックスに従って付番された、２５１～２５７、２８５～２９０、３０８～３１４、３８５～３８９、及び４２８～４３６位におけるようなアミノ酸残基の１つ、２つ、３つ又はそれ以上のアミノ酸置換を含むＩｇＧ定常ドメインから構成される。
いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントのエフェクター機能を変化させるために、１つ、２つ、又はそれ以上のアミノ酸置換がＩｇＧ定常ドメインのＦｃ領域に導入される。例えば、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスに従って付番されたアミノ酸残基２３４、２３５、２３６、２３７、２９７、３１８、３２０、及び３２２から選択される１つ以上のアミノ酸を、抗体又はその抗原結合フラグメントがエフェクターリガンドに対して変化させた親和性を有するが、但し親抗体の抗原結合能を保持するように、異なるアミノ酸残基で置換することができる。親和性を変化させるエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体又は補体のＣ１成分であり得る。この手法は、米国特許第５，６２４，８２１号明細書及び同第５，６４８，２６０号明細書で更に詳細に記載されている。いくつかの態様では、定常領域ドメインを（点突然変異又は他の手段によって）欠失又は不活性化させることにより、循環抗体又はその抗原結合フラグメントのＦｃ受容体結合を低減させてもよく、それによって腫瘍局在化が増大する。定常ドメインを欠失又は不活性化することによって腫瘍局在化を増大させる変異についての説明は、例えば、米国特許第５，５８５，０９７号明細書及び同第８，５９１，８８６号明細書を参照されたい。いくつかの態様では、１つ以上のアミノ酸置換をＦｃ領域に導入して、Ｆｃ領域上の潜在的なグリコシル化部位を除去することが可能であり、それによってＦｃ受容体結合を低減させてもよい（例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ ＲＬ ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６：６５９１－６０４を参照されたい）。
いくつかの態様では、抗体又はその抗原結合フラグメントが、変化したＣ１ｑ結合性及び／又は低減若しくは無効化した補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を有するように、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスに従って付番された定常領域のアミノ酸残基３２２、３２９、及び３３１から選択される１つ以上のアミノ酸を、異なるアミノ酸残基で置換してもよい。この手法は、米国特許第６，１９４，５５１号明細書（Ｉｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ）で更に詳細に記載されている。いくつかの態様では、ＣＨ２ドメインのＮ末端領域のアミノ酸２３１位～２３８位内の１つ以上のアミノ酸残基を改変し、それによって抗体の補体に結合する能力が変化する。この手法は、更に国際公開第９４／２９３５１号パンフレットに記載されている。いくつかの態様では、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を媒介する抗体又はその抗原結合フラグメントの能力を向上させ、且つ／或いは、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスに従って付番される下記の位置：２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２５５、２５６、２５８、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７６、２７８、２８０、２８３、２８５、２８６、２８９、２９０、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２４、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３４０、３６０、３７３、３７６、３７８、３８２、３８８、３８９、３９８、４１４、４１６、４１９、４３０、４３４、４３５、４３７、４３８、又は４３９で１つ以上のアミノ酸を変異させること（例えば、アミノ酸置換を導入すること）によって抗体又はその抗原結合フラグメントのＦｃγ受容体に対する親和性を増大させるために、Ｆｃ領域が改変される。この手法は、更に国際公開第００／４２０７２号パンフレットに記載されている。
いくつかの態様では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＫａｂａｔにおけるようなＥＵインデックスに従って付番された、２６７位、３２８位、又はその組み合わせに変異（例えば、置換）を有するＩｇＧ１の定常ドメインを含む。いくつかの態様では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントは、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、及びその組み合わせからなる群から選択される変異（例えば、置換）を有するＩｇＧ１の定常ドメインを含む。いくつかの態様では、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントは、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ変異（例えば、置換）を有するＩｇＧ１の定常ドメインを含む。いくつかの態様では、Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ変異（例えば、置換）を有するＩｇＧ１の定常ドメインを含む、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、又はＦｃγＲＩＩＡ及びＦｃγＲＩＩＢに対して増大した結合親和性を有する。
遺伝子操作されたグリコフォームは、種々の目的、例として限定されるものではないが、エフェクター機能を向上又は低減するのに有用であり得る。本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントに遺伝子操作されたグリコフォームを生成するための方法としては、例えば、Ｕｍａｎａ Ｐ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １７：１７６－１８０；Ｄａｖｉｅｓ Ｊ ｅｔ ａｌ．，（２００１）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ ７４：２８８－２９４；Ｓｈｉｅｌｄｓ ＲＬ ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７：２６７３３－２６７４０；Ｓｈｉｎｋａｗａ Ｔ ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８：３４６６－３４７３；Ｎｉｗａ Ｒ ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １：６２４８－６２５５；Ｐｒｅｓｔａ ＬＧ ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ ３０：４８７－４９０；Ｋａｎｄａ Ｙ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ １７：１０４－１１８；米国特許第６，６０２，６８４号明細書；同第６，９４６，２９２号明細書；及び同第７，２１４，７７５号明細書；米国特許出願公開第２００７／０２４８６００号明細書；同第２００７／０１７８５５１号明細書；同第２００８／００６００９２号明細書；及び同第２００６／０２５３９２８号明細書；国際公開第００／６１７３９号パンフレット；国際公開第０１／２９２２４６号パンフレット；国際公開第０２／３１１１４０号パンフレット；及び国際公開第０２／３０９５４号パンフレット；Ｐｏｔｉｌｌｅｇｅｎｔ（商標）ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｉｏｗａ，Ｉｎｃ．Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）；及びＧｌｙｃｏＭＡｂ（登録商標）ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｇｌｙｃａｒｔ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＡＧ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｆｅｒｒａｒａ Ｃ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ ９３：８５１－８６１；国際公開第０７／０３９８１８号パンフレット；国際公開第１２／１３０８３１号パンフレット；国際公開第９９／０５４３４２号パンフレット；国際公開第０３／０１１８７８号パンフレット；及び国際公開第０４／０６５５４０号パンフレットも参照されたい。
いくつかの態様では、本明細書に記載される定常領域の変異又は改変のいずれかを、２つの重鎖定常領域を有する本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントの一方又は両方の重鎖定常領域に導入してもよい。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントはそれぞれ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）に結合するのを阻害する。
いくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び第２の抗体又はその抗原結合フラグメントはそれぞれ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を中和する。
いくつかの態様では、本明細書に開示される第１及び第２の抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド連結Ｆｖ、Ｖ－ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、シングルドメイン抗体、（ｓｃＦｖ）２、又はｓｃＦｖ－Ｆｃを含む。
いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する、本明細書に記載されるような抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びｓｃＦｖからなる群から選択され、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又はｓｃＦｖは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に特異的に結合する、本明細書に記載される抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を含む。Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又はｓｃＦｖは、当業者に既知の任意の技法によって生成することができる。いくつかの態様では、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又はｓｃＦｖは、インビボで抗体の半減期を延長させる部分を更に含む。この部分は、「半減期延長部分」とも称される。インビボでＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又はｓｃＦｖの半減期を延長させるための当業者に既知の任意の部分が使用され得る。例えば、半減期延長部分としては、Ｆｃ領域、ポリマー、アルブミン、又はアルブミン結合タンパク質若しくは化合物が挙げられ得る。ポリマーとしては、天然又は合成の、任意選択的に置換された直鎖又は分枝鎖のポリアルキレン、ポリアルケニレン、ポリオキシアルキレン、多糖、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、メトキシポリエチレングリコール、ラクトース、アミロース、デキストラン、グリコーゲン、又はこれらの誘導体が挙げられ得る。置換基としては、１つ以上のヒドロキシ基、メチル基、又はメトキシ基が挙げられ得る。いくつかの態様では、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又はｓｃＦｖは、半減期延長部分を結合させるために、１つ以上のＣ末端アミノ酸を加えることによって改変することができる。いくつかの態様では、半減期延長部分は、ポリエチレングリコール又はヒト血清アルブミンである。いくつかの態様では、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、又はｓｃＦｖは、Ｆｃ領域に融合されている。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントは、検出可能な標識又は物質に融合又はコンジュゲート（例えば共有結合又は非共有結合）させることができる。検出可能な標識又は物質の例としては、グルコースオキシダーゼなどの酵素標識；ヨウ素（１２５Ｉ、１２１Ｉ）、炭素（１４Ｃ）、イオウ（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１２１Ｉｎ）、及びテクネチウム（９９Ｔｃ）などの放射性同位体；ルミノールなどの発光標識；並びにフルオレセイン及びローダミンなどの蛍光標識、並びにビオチンが挙げられる。そのような標識抗体又はその抗原結合フラグメントを使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を検出することができる。
６．５ 医薬組成物
生理学的に許容される担体、賦形剤、又は安定剤中で所望の程度の純度を有する、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体又はその抗原結合フラグメントを含む組成物を投与する方法が本明細書で提供される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）。許容される担体、賦形剤、又は安定剤は、利用される投薬量及び濃度ではレシピエントに対して非毒性である。（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｗｉｔｈ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ：Ｄｒｕｇｆａｃｔｓ Ｐｌｕｓ，２０ｔｈ ｅｄ．（２００３）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００４）；Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０００））を参照されたい。インビボ投与に使用される組成物は、無菌であり得る。このことは、例えば、無菌濾過膜を通して濾過することによって容易に達成される。
生理学的に許容される担体、賦形剤、又は安定剤中で所望の程度の純度を有する、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体又はその抗原結合フラグメントを含む組成物を投与する方法が本明細書で提供される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）。許容される担体、賦形剤、又は安定剤は、利用される投薬量及び濃度ではレシピエントに対して非毒性である。（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｗｉｔｈ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ：Ｄｒｕｇｆａｃｔｓ Ｐｌｕｓ，２０ｔｈ ｅｄ．（２００３）；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００４）；Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０００））を参照されたい。インビボ投与に使用される組成物は、無菌であり得る。このことは、例えば、無菌濾過膜を通して濾過することによって容易に達成される。
本開示のいくつかの態様では、医薬組成物を投与する方法が提供され、第１の医薬組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する第１の抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含み；第２の医薬組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する第２の抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む。
いくつかの態様では、（ｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する第１の抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む第１の医薬組成物、及び（ｉｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合する第２の抗体又はその抗原結合フラグメントを含み、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む第２の医薬組成物から構成されるキットが本明細書に提供される。
本開示のいくつかの態様では、医薬組成物は、（ｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、第１の抗体又はその抗原結合フラグメント；及び（ｉｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む第２の医薬組成物から構成される。医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含み得る。いくつかの態様では、薬学的に許容される賦形剤は、水ではない。
本明細書で提供される医薬組成物のいくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び／又は配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。本明細書で提供される医薬組成物のいくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び／又は配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。本明細書で提供される医薬組成物のいくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び／又は配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬを含み、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び／又は配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
本明細書で提供される医薬組成物のいくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ１抗体であり、任意選択により、ＩｇＧ１抗体はＹＴＥ及び／又はＴＭ変異を含む。本明細書で提供される医薬組成物のいくつかの態様では、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ１抗体であり、任意選択により、ＩｇＧ１抗体はＹＴＥ及び／又はＴＭ変異を含む。本明細書で提供される医薬組成物のいくつかの態様では、第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ１抗体であり、ＩｇＧ１抗体はＹＴＥ及びＴＭ変異を含み、第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＹＴＥ及びＴＭ変異を含むＩｇＧ１抗体である。
以下の実施例は、限定としてではなく、例示として提供される。
実施例１：２種の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の選択
併用療法で用いるために、２１９６＋２１３０抗体を選択した（本明細書では「２１９６＋２１３０」と称される）。２１９６抗体と２１３０抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン上の別個の重複しない部位に結合する。これらの部位のいずれかに結合することによって、ヒト細胞受容体であるＡＣＥ２へのウイルスの結合能が遮断される。２１９６＋２１３０は、ウイルスのヒト細胞への侵入を遮断することによって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に起因する病気であるＣＯＶＩＤ－１９を予防又は治療することができる。
併用療法で用いるために、２１９６＋２１３０抗体を選択した（本明細書では「２１９６＋２１３０」と称される）。２１９６抗体と２１３０抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質の受容体結合ドメイン上の別個の重複しない部位に結合する。これらの部位のいずれかに結合することによって、ヒト細胞受容体であるＡＣＥ２へのウイルスの結合能が遮断される。２１９６＋２１３０は、ウイルスのヒト細胞への侵入を遮断することによって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に起因する病気であるＣＯＶＩＤ－１９を予防又は治療することができる。
実施例２：２種の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の用量の選択
試験用量の選択を裏付けるため、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染の増殖における２１９６＋２１３０の薬力学的な効果、及び結果として得られた免疫応答を理解することが可能なウイルス動的モデルを開発した。予防に関して、ウイルス動的モデルは、約８０％超のウイルス侵入阻害が感染を防止するのに効果的であることを示している。肺の内膜液（ＥＬＦ）と血清の分配比が１％、ＩＣ５０が２６ｎｇ／ｍＬであると仮定すると、５ヶ月間をカバーするための予防には、筋肉内（ＩＭ）で２４５ｍｇの最小有効量が必要となる。控えめに仮定して、分配比が０．１％よりも低い場合、予防にはＩＭで２４５０ｍｇの最小有効量が必要とされ得る。ＩＭでのバイオアベイラビリティが７６％と仮定すると、ＩＶでの用量は比例してより低くなる。活動性感染症の対象の場合、このモデルは、約９２％超のウイルス侵入阻害が、スワブ当たり１コピー未満にまでウイルス負荷を速やかに抑制するのに十分なものであることを示しており、これは、完全な自然感染クリアランスを伴う、臨床的に意味のある効果と見なされる数値的なカットオフ基準である。侵入阻害が２６ｎｇ／ｍＬのＩＣ５０及び１％～０．１％の範囲の肺のＥＬＦと血清の分配であれば、最小有効量はＩＭでの３００ｍｇ～ＩＭでの３０００ｍｇの範囲である。これは、ウイルス侵入阻害の目標となる低減の９２％を達成するのに必要となる用量と一致するものである。ＩＭでのバイオアベイラビリティが７６％と仮定すると、ＩＶでの用量は比例してより低くなる。
試験用量の選択を裏付けるため、ＳＡＲＳ ＣｏＶ－２感染の増殖における２１９６＋２１３０の薬力学的な効果、及び結果として得られた免疫応答を理解することが可能なウイルス動的モデルを開発した。予防に関して、ウイルス動的モデルは、約８０％超のウイルス侵入阻害が感染を防止するのに効果的であることを示している。肺の内膜液（ＥＬＦ）と血清の分配比が１％、ＩＣ５０が２６ｎｇ／ｍＬであると仮定すると、５ヶ月間をカバーするための予防には、筋肉内（ＩＭ）で２４５ｍｇの最小有効量が必要となる。控えめに仮定して、分配比が０．１％よりも低い場合、予防にはＩＭで２４５０ｍｇの最小有効量が必要とされ得る。ＩＭでのバイオアベイラビリティが７６％と仮定すると、ＩＶでの用量は比例してより低くなる。活動性感染症の対象の場合、このモデルは、約９２％超のウイルス侵入阻害が、スワブ当たり１コピー未満にまでウイルス負荷を速やかに抑制するのに十分なものであることを示しており、これは、完全な自然感染クリアランスを伴う、臨床的に意味のある効果と見なされる数値的なカットオフ基準である。侵入阻害が２６ｎｇ／ｍＬのＩＣ５０及び１％～０．１％の範囲の肺のＥＬＦと血清の分配であれば、最小有効量はＩＭでの３００ｍｇ～ＩＭでの３０００ｍｇの範囲である。これは、ウイルス侵入阻害の目標となる低減の９２％を達成するのに必要となる用量と一致するものである。ＩＭでのバイオアベイラビリティが７６％と仮定すると、ＩＶでの用量は比例してより低くなる。
実施例３：ヒト対象への２種の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の投与
１８～５５歳の健康な成人対象において、２種の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体（２１９６＋２１３０）の連続投与の安全性及び忍容性を証明するために、第Ｉ相、ファースト・タイム・イン・ヒューマン（ｆｉｒｓｔ ｔｉｍｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ）（ＦＴＩＨ）、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増試験を実施する。約４８名の対象を組み入れ、２１９６＋２１３０又はプラセボのいずれかで１０：２にランダム化し、４固定用量コホート全体で静脈内注入によって投与するか、又は筋肉内投与した。試験フローチャートを図１に示し、グラフ図を図２に示す。試験は、各対象で約３８９日の期間であり、最大２７日のスクリーニング期間（－２８日目から－２日目）、１日の治療期間（２４時間；１日目）、及び３６０日の安全性追跡調査期間（投与後の３６１日目）から構成される。
１８～５５歳の健康な成人対象において、２種の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体（２１９６＋２１３０）の連続投与の安全性及び忍容性を証明するために、第Ｉ相、ファースト・タイム・イン・ヒューマン（ｆｉｒｓｔ ｔｉｍｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ）（ＦＴＩＨ）、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増試験を実施する。約４８名の対象を組み入れ、２１９６＋２１３０又はプラセボのいずれかで１０：２にランダム化し、４固定用量コホート全体で静脈内注入によって投与するか、又は筋肉内投与した。試験フローチャートを図１に示し、グラフ図を図２に示す。試験は、各対象で約３８９日の期間であり、最大２７日のスクリーニング期間（－２８日目から－２日目）、１日の治療期間（２４時間；１日目）、及び３６０日の安全性追跡調査期間（投与後の３６１日目）から構成される。
スクリーニング期間中に、各対象の病歴及び人口統計学的特性を入手し、全身身体検査を実施する。定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ－ＰＣＲ）を用いてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の血清学的検査を実施し、適格基準（以下で説明する組み入れ及び除外基準）を確認した。
対象
試験の組み入れの場合、対象は、以下の組み入れ基準の全てを満たし、除外基準のいずれにも適合しない。
組み入れ基準
１． スクリーニング時点で１８～５５歳（１８歳と５５歳のどちらも含まれる）である。
２． 書面によるインフォームドコンセントがある。
３． スクリーニング時にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のｑＲＴ－ＰＣＲ及び血清学的検査が陰性である。
４． スクリーニング時に体重が≧５０ｋｇ且つ≦１１０ｋｇであり、≧１８．０～≦３０．０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを含む。
５． 病歴、身体検査、及びベースラインの安全性検査機関試験により健康体である。
６． スクリーニング時に心電図で臨床的に重大な異常がない。
７． ３６１日目までの追跡調査期間を完了することができる。
除外基準
１． ２１９６＋２１３０の任意の成分に対して過敏症があることが分かっている。
２． ２１９６＋２１３０の任意の成分によって悪化する可能性のあるアレルギー性疾患又はアレルギー反応の病歴がある。
３． これまでに、モノクローナル抗体の投与後に過敏症、注入関連反応又は重篤な有害反応があった。
４． 予定された投与の前日又は当日に３７．５℃（９９．５゜Ｆ）を超える熱を含む急性（期間が限定された）疾患がある；一過性の急性疾患があるため除外された対象は、２７日のスクリーニング期間以内に疾患が消散する場合に投与してもよく、又は再スクリーニングを１度行ってもよい。
５． １日目の前の７日以内に、任意の薬剤療法（避妊又は単回使用のアセトアミノフェン、アスピリン、抗ヒスタミン剤、又はアセトアミノフェンを含有する市販薬（ＯＴＣ）製品と抗ヒスタミン剤との組み合わせ、又はパッケージで推奨される用量以下でのＯＴＣ非ステロイド性抗炎症剤を除く）を受けている。新しく導入されていない、即ち、組み入れの少なくとも３０日前に服用されたビタミン及び他の栄養補助物質は除外されない。
６． 任意の理由で、スクリーニング前の２ヶ月以内に合計で４５０ｍＬ（１単位）以上が採血されている。
７． スクリーニング前の６ヶ月以内に免疫グロブリン又は血液製剤を受けている。
８． 以下のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＣＯＶＩＤ－１９：
ａ．ランダム化前にあらゆる確認済みの現在又は以前のＣＯＶＩＤ－１９感染症を有する対象。
ｂ．スクリーニング又は入院前の最後の４週間以内に、対象が、臨床徴候及びＣＯＶＩＤ－１９と一致する症状、例えば発熱、乾性咳嗽、呼吸困難、咽頭痛、疲労、又は適切な臨床検査で確認された感染症に罹っている。
ｃ．試験の追跡調査期間中に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＣＯＶＩＤ－１９を防止するために適用される治験用ワクチン又は認可ワクチンを以前に任意で受けているか、受けることが予想されている。
９． 先行して９０日間に任意の治験薬を受けている、又は試験の追跡調査期間中に治験薬を受けることが予想されている、又は別の介入試験に同時に参加している。
１０． これまでに、試験開始前の６ヶ月以内、又は５抗体半減期以内（いずれか長い方）に、モノクローナル抗体を受けている。
１１． ＨＩＶ感染症を含む疾患に起因する免疫不全症があるか、又はスクリーニング前の６ヶ月以内の毎日若しくは隔日で２０ｍｇの用量でのプレドニゾン若しくはその等価物による２週間を超える任意のクールのグルココルチコイド療法を含む薬剤に起因する免疫不全症がある。スクリーニング時にＨＩＶ検査で陰性でなければならない。
１２． Ｂ型肝炎若しくはＣ型肝炎による活動性感染症の病歴がある、又はスクリーニング時にＣ型肝炎若しくはＢ型肝炎表面抗原試験で陽性である。
１３． 重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）又は中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）による感染症の病歴がある。
１４． アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、又は血清クレアチニンが正常値上限（ＵＬＮ）を上回っており、ビリルビン及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）が＞１．５×ＵＬＮである。
１５． ヘモグロビン又は血小板数がスクリーニング時に正常値下限（ＬＬＮ）を下回っている。白血球又は好中球数が正常な基準範囲外である。
１６． 悪性病変の病歴がある。
試験中における制限
試験期間中の所定時間には以下の制限が適用される：
１． 対象は、ＩＶ注入の間は楽にして安静にするか、又は筋肉内投与後１時間は仰臥位で安静にする。対象は、入院前の７２時間から退院まで、並びに外来通院毎及び対象の最終追跡調査来院毎の７２時間前に、あらゆる激しい活動を行わない。
２． 治療期間及び外来通院の前に、対象は、入院前の７２時間から対象の最後の薬物動態（ＰＫ）の採取のための来院までアルコールを控える。対象はまた、対象の最終追跡調査来院前の７２時間はアルコールを控える。
３． 治療期間及び外来通院の前に、対象は、入院前の２４時間から臨床ユニットから退院するまではカフェイン含有食品及び飲料を控える。
４． 入院期間中、対象は全てのアルコール及びカフェイン入りの製品を除いた標準的な食事を受ける。
５． 入院の前に、対象は、けしの実を含有する食品を少なくとも７２時間避ける。
６． 対象は、試験追跡調査時の最終検診後の３ヶ月までは、献血又は血漿成分献血を控えることが求められる。
試験の組み入れの場合、対象は、以下の組み入れ基準の全てを満たし、除外基準のいずれにも適合しない。
組み入れ基準
１． スクリーニング時点で１８～５５歳（１８歳と５５歳のどちらも含まれる）である。
２． 書面によるインフォームドコンセントがある。
３． スクリーニング時にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のｑＲＴ－ＰＣＲ及び血清学的検査が陰性である。
４． スクリーニング時に体重が≧５０ｋｇ且つ≦１１０ｋｇであり、≧１８．０～≦３０．０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを含む。
５． 病歴、身体検査、及びベースラインの安全性検査機関試験により健康体である。
６． スクリーニング時に心電図で臨床的に重大な異常がない。
７． ３６１日目までの追跡調査期間を完了することができる。
除外基準
１． ２１９６＋２１３０の任意の成分に対して過敏症があることが分かっている。
２． ２１９６＋２１３０の任意の成分によって悪化する可能性のあるアレルギー性疾患又はアレルギー反応の病歴がある。
３． これまでに、モノクローナル抗体の投与後に過敏症、注入関連反応又は重篤な有害反応があった。
４． 予定された投与の前日又は当日に３７．５℃（９９．５゜Ｆ）を超える熱を含む急性（期間が限定された）疾患がある；一過性の急性疾患があるため除外された対象は、２７日のスクリーニング期間以内に疾患が消散する場合に投与してもよく、又は再スクリーニングを１度行ってもよい。
５． １日目の前の７日以内に、任意の薬剤療法（避妊又は単回使用のアセトアミノフェン、アスピリン、抗ヒスタミン剤、又はアセトアミノフェンを含有する市販薬（ＯＴＣ）製品と抗ヒスタミン剤との組み合わせ、又はパッケージで推奨される用量以下でのＯＴＣ非ステロイド性抗炎症剤を除く）を受けている。新しく導入されていない、即ち、組み入れの少なくとも３０日前に服用されたビタミン及び他の栄養補助物質は除外されない。
６． 任意の理由で、スクリーニング前の２ヶ月以内に合計で４５０ｍＬ（１単位）以上が採血されている。
７． スクリーニング前の６ヶ月以内に免疫グロブリン又は血液製剤を受けている。
８． 以下のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＣＯＶＩＤ－１９：
ａ．ランダム化前にあらゆる確認済みの現在又は以前のＣＯＶＩＤ－１９感染症を有する対象。
ｂ．スクリーニング又は入院前の最後の４週間以内に、対象が、臨床徴候及びＣＯＶＩＤ－１９と一致する症状、例えば発熱、乾性咳嗽、呼吸困難、咽頭痛、疲労、又は適切な臨床検査で確認された感染症に罹っている。
ｃ．試験の追跡調査期間中に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＣＯＶＩＤ－１９を防止するために適用される治験用ワクチン又は認可ワクチンを以前に任意で受けているか、受けることが予想されている。
９． 先行して９０日間に任意の治験薬を受けている、又は試験の追跡調査期間中に治験薬を受けることが予想されている、又は別の介入試験に同時に参加している。
１０． これまでに、試験開始前の６ヶ月以内、又は５抗体半減期以内（いずれか長い方）に、モノクローナル抗体を受けている。
１１． ＨＩＶ感染症を含む疾患に起因する免疫不全症があるか、又はスクリーニング前の６ヶ月以内の毎日若しくは隔日で２０ｍｇの用量でのプレドニゾン若しくはその等価物による２週間を超える任意のクールのグルココルチコイド療法を含む薬剤に起因する免疫不全症がある。スクリーニング時にＨＩＶ検査で陰性でなければならない。
１２． Ｂ型肝炎若しくはＣ型肝炎による活動性感染症の病歴がある、又はスクリーニング時にＣ型肝炎若しくはＢ型肝炎表面抗原試験で陽性である。
１３． 重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）又は中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）による感染症の病歴がある。
１４． アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、又は血清クレアチニンが正常値上限（ＵＬＮ）を上回っており、ビリルビン及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）が＞１．５×ＵＬＮである。
１５． ヘモグロビン又は血小板数がスクリーニング時に正常値下限（ＬＬＮ）を下回っている。白血球又は好中球数が正常な基準範囲外である。
１６． 悪性病変の病歴がある。
試験中における制限
試験期間中の所定時間には以下の制限が適用される：
１． 対象は、ＩＶ注入の間は楽にして安静にするか、又は筋肉内投与後１時間は仰臥位で安静にする。対象は、入院前の７２時間から退院まで、並びに外来通院毎及び対象の最終追跡調査来院毎の７２時間前に、あらゆる激しい活動を行わない。
２． 治療期間及び外来通院の前に、対象は、入院前の７２時間から対象の最後の薬物動態（ＰＫ）の採取のための来院までアルコールを控える。対象はまた、対象の最終追跡調査来院前の７２時間はアルコールを控える。
３． 治療期間及び外来通院の前に、対象は、入院前の２４時間から臨床ユニットから退院するまではカフェイン含有食品及び飲料を控える。
４． 入院期間中、対象は全てのアルコール及びカフェイン入りの製品を除いた標準的な食事を受ける。
５． 入院の前に、対象は、けしの実を含有する食品を少なくとも７２時間避ける。
６． 対象は、試験追跡調査時の最終検診後の３ヶ月までは、献血又は血漿成分献血を控えることが求められる。
センチネル投与
全てのコホートの投与を、センチネルコホート内の２名の対象で開始した。センチネル投与とは、全試験コホートに先だって、参加者の最初のコホート内の一人が単回用量の製品を受けることである。
全てのコホートの投与を、センチネルコホート内の２名の対象で開始した。センチネル投与とは、全試験コホートに先だって、参加者の最初のコホート内の一人が単回用量の製品を受けることである。
１名の対象をランダム化してプラセボを受けさせ、１名の対象をランダム化して２１９６＋２１３０製品を受けさせる。投与後の最大２４時間でセンチネル対象の安全性データを審査した後に、コホート内の残りの対象に投与する。センチネルコホート後の少なくとも２４時間で、各コホートの残りの１０名の対象に実薬とプラセボを９：１の比率で投与する。
対象の安全性を確保するために、全ての投与コホートにセンチネル投与を以下のように適用した：
・各コホートの２名の対象に１：１の比率で投与し（２１９６＋２１３０：プラセボ）、次いで少なくとも２４時間の安全性監視期間を設けた後に、そのコホートの残りの対象に投与する。
・ある用量レベルから次の用量レベルへの漸増は、最大で８日目（８日目を含む）に、全ての入手可能な安全性データの審査に基づいて行う。加えて、あらゆる入手可能なＰＫデータも審査する。
・各コホートの２名の対象に１：１の比率で投与し（２１９６＋２１３０：プラセボ）、次いで少なくとも２４時間の安全性監視期間を設けた後に、そのコホートの残りの対象に投与する。
・ある用量レベルから次の用量レベルへの漸増は、最大で８日目（８日目を含む）に、全ての入手可能な安全性データの審査に基づいて行う。加えて、あらゆる入手可能なＰＫデータも審査する。
コホート
約４８名の健康な成人対象をランダム化し、下記に示すように、４固定用量コホート全体で２１９６＋２１３０又はプラセボのいずれかを受けさせる。
コホート１ａ（対象１２名）：
・３００ｍｇ（１５０ｍｇの抗体２１９６及び１５０ｍｇの抗体２１３０（ｎ＝９）又はプラセボ（ｎ＝１）、筋肉内（ＩＭ）投与（直接三角筋ＩＭ）
・センチネル投与：３００ｍｇ ＩＰ（１５０ｍｇの抗体２１９６及び１５０ｍｇの抗体２１３０）（ｎ＝１）又はプラセボ（ｎ＝１）。
コホート１ｂ（対象１２名）：
・３００ｍｇ（１５０ｍｇの抗体２１９６及び１５０ｍｇの抗体２１３０（ｎ＝９）又はプラセボ（ｎ＝１）、静脈内（ＩＶ）投与
・センチネル投与：３００ｍｇ（１５０ｍｇの抗体２１９６及び１５０ｍｇの抗体２１３０）（ｎ＝１）又はプラセボ（ｎ＝１）。
コホート２（対象１２名）：
・１０００ｍｇ（５００ｍｇの抗体２１９６及び５００ｍｇの抗体２１３０（ｎ＝９）又はプラセボ（ｎ＝２）、ＩＶ投与
・センチネル投与：１０００ｍｇ（５００ｍｇの抗体２１９６及び５００ｍｇの抗体２１３０）（ｎ＝１）又はプラセボ（ｎ＝１）。
コホート３（対象１２名）：
・３０００ｍｇ（１５００ｍｇの抗体２１９６及び１５００ｍｇの抗体２１３０（ｎ＝９）又はプラセボ（ｎ＝１）、ＩＶ投与
・センチネル投与：３０００ｍｇ（１５００ｍｇの抗体２１９６及び１５００ｍｇの抗体２１３０）（ｎ＝１）又はプラセボ（ｎ＝１）。
約４８名の健康な成人対象をランダム化し、下記に示すように、４固定用量コホート全体で２１９６＋２１３０又はプラセボのいずれかを受けさせる。
コホート１ａ（対象１２名）：
・３００ｍｇ（１５０ｍｇの抗体２１９６及び１５０ｍｇの抗体２１３０（ｎ＝９）又はプラセボ（ｎ＝１）、筋肉内（ＩＭ）投与（直接三角筋ＩＭ）
・センチネル投与：３００ｍｇ ＩＰ（１５０ｍｇの抗体２１９６及び１５０ｍｇの抗体２１３０）（ｎ＝１）又はプラセボ（ｎ＝１）。
コホート１ｂ（対象１２名）：
・３００ｍｇ（１５０ｍｇの抗体２１９６及び１５０ｍｇの抗体２１３０（ｎ＝９）又はプラセボ（ｎ＝１）、静脈内（ＩＶ）投与
・センチネル投与：３００ｍｇ（１５０ｍｇの抗体２１９６及び１５０ｍｇの抗体２１３０）（ｎ＝１）又はプラセボ（ｎ＝１）。
コホート２（対象１２名）：
・１０００ｍｇ（５００ｍｇの抗体２１９６及び５００ｍｇの抗体２１３０（ｎ＝９）又はプラセボ（ｎ＝２）、ＩＶ投与
・センチネル投与：１０００ｍｇ（５００ｍｇの抗体２１９６及び５００ｍｇの抗体２１３０）（ｎ＝１）又はプラセボ（ｎ＝１）。
コホート３（対象１２名）：
・３０００ｍｇ（１５００ｍｇの抗体２１９６及び１５００ｍｇの抗体２１３０（ｎ＝９）又はプラセボ（ｎ＝１）、ＩＶ投与
・センチネル投与：３０００ｍｇ（１５００ｍｇの抗体２１９６及び１５００ｍｇの抗体２１３０）（ｎ＝１）又はプラセボ（ｎ＝１）。
試験デザイン
スクリーニング期間後、各適格患者をそれぞれの－１日目（投与の１日前）に第Ｉ相ユニットに入院させ、２日目（２４時間の処置が完了した後の投与後の１日目）に退院させた。次いで、投与後の約１年間、有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の記録、並びに抗薬物抗体（ＡＤＡ）のための血液試料の採取を含む、安全性についての観察を対象に行う。安全性及び忍容性、並びに免疫原性評価項目を評価する。
スクリーニング期間後、各適格患者をそれぞれの－１日目（投与の１日前）に第Ｉ相ユニットに入院させ、２日目（２４時間の処置が完了した後の投与後の１日目）に退院させた。次いで、投与後の約１年間、有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の記録、並びに抗薬物抗体（ＡＤＡ）のための血液試料の採取を含む、安全性についての観察を対象に行う。安全性及び忍容性、並びに免疫原性評価項目を評価する。
中和抗体血清試料を以下の日に入手する：８日目（±１）、３１日目（±２）、６１日目（±５）、９１日目（±５）、１５１日目（±５）、２１１日目（±５）、２７１日目（±１０）、及び３６１日目（±１０）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する２１９６＋２１３０の中和抗体濃度を、野生型ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２中和アッセイ及び／又は偽ウイルス中和アッセイを用いて測定した。鼻汁中の２１９６＋２１３０抗体濃度も集計する。
結果
プラセボ群と２１９６＋２１３０群とを比較すると、２１９６＋２１３０は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を機能的に阻害することができる２１９６＋２１３０の血清濃度をもたらすことができることを示している。また、群の比較により、２１９６＋２１３０の投与が、静脈内（ＩＶ）又は筋肉内（ＩＭ）投与する場合に安全且つ忍容可能であることを示している。また、群の比較により、２１９６＋２１３０を投与した後の抗薬物抗体反応が容認できるものであることを示している。
プラセボ群と２１９６＋２１３０群とを比較すると、２１９６＋２１３０は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を機能的に阻害することができる２１９６＋２１３０の血清濃度をもたらすことができることを示している。また、群の比較により、２１９６＋２１３０の投与が、静脈内（ＩＶ）又は筋肉内（ＩＭ）投与する場合に安全且つ忍容可能であることを示している。また、群の比較により、２１９６＋２１３０を投与した後の抗薬物抗体反応が容認できるものであることを示している。
本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態によってその範囲を制限されるべきではない。実際、記載されたものだけではなく、本発明の様々な変更形態が、前述の説明及び添付の図面から当業者に明らかとなるであろう。そのような変更形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
本明細書で引用される全ての参考文献（例えば、公報、又は特許若しくは特許出願）は、各個々の参考文献（例えば、公報、又は特許若しくは特許出願）があらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれると具体的且つ個別に示されるのと同じ程度で、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
以下の特許請求の範囲内には他の実施形態が含まれる。
Claims (60)
- 対象のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療又は予防する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約３００ｍｇ～約３０００ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約３００ｍｇ～約３０００ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを、それを必要とする対象に投与することを含み、
前記第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含み、
前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む方法。 - 約３００ｍｇの前記第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、約３００ｍｇの前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
- 約５００ｍｇの前記第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、約５００ｍｇの前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
- 約１５００ｍｇの前記第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、約１５００ｍｇの前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
- 対象のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療又は予防する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約１５０ｍｇの第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約１５０ｍｇの第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを、それを必要とする対象に投与することを含み、
前記第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含み、
前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む方法。 - 前記第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントが、別個の医薬組成物中で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントが順次投与され、任意選択により、前記第１の抗体又は抗原結合フラグメント及び前記第２の抗体又は抗原結合フラグメントが同日に投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体又は抗原結合フラグメントが、前記第２の抗体又は抗原結合フラグメントの前に投与され、前記第２の抗体又は抗原結合フラグメントが、前記第１の抗体又は抗原結合フラグメントの前に投与される、請求項７に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、非経口投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、静脈内投与される、請求項９に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、静脈内注入によって投与される、請求項９に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、約２０ｍｇ／分の速度で静脈内注入によって投与される、請求項１１に記載の方法。
- 前記第１の抗体又はその抗原結合フラグメント及び前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントが、同時投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、筋肉内投与される、請求項１～８又は１３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、直接三角筋筋肉内注射によって投与される、請求項１～８、１３、又は１４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与によってＣＯＶＩＤ－１９を防止する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が前記投与時にＣＯＶＩＤ－１９に罹っておらず、前記投与によってＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の症状の重篤化を防止又は低減させる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ＣＯＶＩＤ－１９のリスクが増大しており、任意選択により医療従事者である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に暴露されている、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２への暴露が不明である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、前記投与時に症候性ＣＯＶＩＤ－１９があり、前記投与によってＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の症状の重篤化を低減させるか、又はＣＯＶＩＤ－１９の１つ以上の症状の重篤化の増大を防止する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記１つ以上の症状が、発熱、乾性咳嗽、呼吸困難、咽頭痛、疲労、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与によってＣＯＶＩＤ－１９を治療する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与によって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を中和するのに十分な前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントの血清濃度が生じる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与によって、前記対象の鼻汁中に前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントの蓄積が生じる、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号７のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含み、並びに／又は、前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号１５のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、重鎖定常領域を含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記重鎖定常領域が、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域である、請求項２８に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、軽鎖定常領域を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軽鎖定常領域が、ヒトＩｇＧκ及びＩｇＧλ軽鎖定常領域からなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、ＹＴＥ変異を含む重鎖定常領域を含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、ＴＭ変異を含む重鎖定常領域を含む、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体又はその抗原結合フラグメントが、ＹＴＥ変異及びＴＭ変異を含む重鎖定常領域を含み、前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントが、ＹＴＥ変異及びＴＭ変異を含む重鎖定常領域を含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号２４のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号２５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、並びに／又は、前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、配列番号２２のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、完全ヒト型である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが、ヒト化されている、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが完全長抗体であり、及び／又は、前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが完全長抗体である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが抗原結合フラグメントであり、及び／又は、前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが抗原結合フラグメントである、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１及び／又は第２の抗原結合フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド連結Ｆｖ、Ｖ－ＮＡＲドメイン、ＩｇＮａｒ、ＩｇＧΔＣＨ２、ミニボディ、Ｆ（ａｂ’）３、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、シングルドメイン抗体、（ｓｃＦｖ）２、又はｓｃＦｖ－Ｆｃを含む、請求項３９に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが単離されている、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントがモノクローナルである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体若しくはその抗原結合フラグメント及び／又は前記第２の抗体若しくはその抗原結合フラグメントが組換えである、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のコロナウイルス疾患２０１９を予防又は治療する方法であって、
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約１５０ｍｇの第１の抗体を、前記対象に静脈内投与することと、
前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約１５０ｍｇの第２の抗体を、前記対象に静脈内投与することとを含む方法。 - 対象のコロナウイルス疾患２０１９を予防又は治療する方法であって、
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約３００ｍｇの第１の抗体を、前記対象に静脈内投与することと、
前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約３００ｍｇの第２の抗体を、前記対象に静脈内投与することとを含む方法。 - 対象のコロナウイルス疾患２０１９を予防又は治療する方法であって、
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約５００ｍｇの第１の抗体を、前記対象に静脈内投与することと、
前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約５００ｍｇの第２の抗体を、前記対象に静脈内投与することとを含む方法。 - 対象のコロナウイルス疾患２０１９を予防又は治療する方法であって、
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約１５００ｍｇの第１の抗体を、前記対象に静脈内投与することと、
前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約１５００ｍｇの第２の抗体を、前記対象に静脈内投与することとを含む方法。 - 対象のコロナウイルス疾患２０１９を予防又は治療する方法であって、
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約１５０ｍｇの第１の抗体を、前記対象に筋肉内投与することと、
前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約１５０ｍｇの第２の抗体を、前記対象に筋肉内投与することとを含む方法。 - 対象のコロナウイルス疾患２０１９を予防又は治療する方法であって、
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約３００ｍｇの第１の抗体を、前記対象に筋肉内投与することと、
前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約３００ｍｇの第２の抗体を、前記対象に筋肉内投与することとを含む方法。 - 対象のコロナウイルス疾患２０１９を予防又は治療する方法であって、
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約５００ｍｇの第１の抗体を、前記対象に筋肉内投与することと、
前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約５００ｍｇの第２の抗体を、前記対象に筋肉内投与することとを含む方法。 - 対象のコロナウイルス疾患２０１９を予防又は治療する方法であって、
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約１５００ｍｇの第１の抗体を、前記対象に筋肉内投与することと、
前記ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に特異的に結合し、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む、約１５００ｍｇの第２の抗体を、前記対象に筋肉内投与することとを含む方法。 - 前記第１の抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号８のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含み、前記第２の抗体が、配列番号１５のアミノ酸配列を含む可変重鎖（ＶＨ）及び配列番号１６のアミノ酸配列を含む可変軽鎖（ＶＬ）を含む、請求項４４～５１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体及び前記第２の抗体が、それぞれヒトＩｇＧ１抗体である、請求項４４～５２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体が、ＹＴＥ変異及びＴＭ変異を含むヒトＩｇＧ１定常領域を含み、前記第２の抗体が、ＹＴＥ変異及びＴＭ変異を含むヒトＩｇＧ１定常領域を含む、請求項４４～５２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体が、配列番号２４のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号２５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含み、前記第２の抗体が、配列番号２２のアミノ酸１～４６０を含む重鎖及び配列番号２３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項４４～５４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体及び前記第２の抗体が、同日に順次投与される、請求項４４～５５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第１の抗体が、前記第２の抗体の前に投与される、請求項４４～５６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第２の抗体が、前記第１の抗体の前に投与される、請求項４４～５６のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療又は予防する方法において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第２の抗体又はその抗原結合フラグメントと共に使用するための、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第１の抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記方法は、
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約３００ｍｇ～約３０００ｍｇの前記第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約３００ｍｇ～約３０００ｍｇの前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを、それを必要とする対象に投与することを含み、
前記第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含み、
前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む方法。 - 対象のコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療又は予防する方法において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと共に使用するための、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する第２の抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記方法は、
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約３００ｍｇ～約３０００ｍｇの前記第１の抗体又はその抗原結合フラグメントと、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のスパイクタンパク質に結合する約３００ｍｇ～約３０００ｍｇの前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントとを、それを必要とする対象に投与することを含み、
前記第１の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号６のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含み、
前記第２の抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１と、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２と、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３と、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１と、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２と、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３とを含む方法。
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