KR102659872B1 - 안지오포이에틴-유사 4 항체 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 안지오포이에틴-유사 4 단백질 (이하에서, 때때로 "ANGPTL4"로 지칭됨)에 결합하는 모노클로날 항체, 및 그를 포함하는 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
Description
안지오포이에틴-유사 4 단백질 (ANGPTL4)은 분비 단백질의 안지오포이에틴 유사 패밀리의 구성원이다. 그것은 이량체 및 사량체를 형성할 수 있는 호모올리고머 단백질이며, 대식세포, 지방, 근육 및 간 세포를 포함한 세포 유형에 의해 발현된다. ANGPTL4는 또한 간 피브리노겐/안지오포이에틴-관련 단백질 (HFARP) (Kim et al. (2000) Biochem. J. 346:603-610); PPAR 감마 안지오포이에틴 관련 단백질 (PGAR) (Yoon, et al. (2000) Mol. Cell Biol., 20:5343-5349); 및 공복 유발 지방 인자 (FIAF) (Kerten et al. (2000) J. Biol. Chem., 275:28488-28493)로도 공지되어 있다. ANGPTL4는 N-말단 코일드-코일 도메인 및 C-말단 피브리노겐 (FBN)-유사 도메인을 함유한다 (Kim et al. (2000) Biochem. J. 346:603-610).
지단백질 리파제 (LPL)는 혈액 중 지단백질 수준의 유지를 포함하며 그의 활성의 조직 특이적 조절을 통한 지단백질 대사에 있어서 중추적 역할을 한다. ANGPTL4의 코일드-코일 영역은 지단백질 리파제 (LPL)-매개 트리글리세리드 (TG) 클리어런스를 억제하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, ANGPTL4 기능-상실 돌연변이 (예를 들어, 인간 대상체에서 관찰된 것), 유전자 결실 (예를 들어, 트랜스제닉 마우스에서 관찰된 것), 및 항체 억제 (예를 들어, 마우스 및 시노몰구스 원숭이에서 관찰된 것)는 모두 혈장 트리글리세리드를 감소시키는 것으로 관찰된다. 게다가, ANGPTL4 항체는 또한 LPL을 활성화시키는 것으로 공지되어 있다. 반대로, 마우스 내로의 ANGPTL4 주사는 순환 트리글리세리드의 급속한 증가를 가져오고, 이는 안지오포이에틴-유사 단백질 3 (ANGPTL3)의 주사보다 더 높은 비율이다 (Yoshida et al. (2002) J Lipid Res 43:1770-1772).
본 발명에 기재된 항-ANGPTL4 항체 및 항원 결합 단편은, 예를 들어 LPL의 ANGPTL4 억제를 차단하여 LPL의 활성화를 개시, 촉진 또는 증진시키고, 이에 의해 혈장 트리글리세리드를 감소시킨다. 이들 항체는 상승된 트리글리세리드 수준을 특징으로 하는 질환, 예를 들어 원발성 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 대사 증후군, 제II형 당뇨병 등의 급성 및 만성 징후를 예방 및 호전시킬 것으로 예상된다.
본 발명은 인간 안지오포이에틴-유사 4 단백질 (이하에서, 때때로 "ANGPTL4"로 지칭됨)에 결합하는 모노클로날 항체, 및 그를 포함하는 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 단리된 항-ANGPTL4 항체 또는 항원 결합 단편은 100 pM 이하의 평형 해리 상수 (KD)로 ANGPTL4에 결합한다. 예를 들어, 본원에 기재된 단리된 항체 또는 항원 결합 단편은 150 nM 이하, 50 nM 이하, 10 nM 이하, 750 pM 이하, 600 pM 이하, 500 pM 이하, 400 pM 이하, 300 pM 이하, 200 pM 이하, 100 pM 이하, 75 pM 이하, 65 pM 이하, 60 pM 이하, 55 pM 이하의 KD로 인간 ANGPTL4에 결합할 수 있다. 보다 구체적으로, 본원에 기재된 단리된 항체 또는 항원 결합 단편은 또한 포르테바이오(ForteBio) 동역학적 결합 검정에 의해 측정 시에 45 pM 이하 또는 용액 평형 적정 검정 (SET)에 의해 측정 시에 24 pM 이하의 KD로 인간 ANGPTL4에 결합할 수 있고; 또한 포르테바이오 동역학적 결합 검정에 의해 측정 시에 87 pM 이하 또는 SET에 의해 측정 시에 22 pM 이하의 KD로 시노몰구스 원숭이 ANGPTL4에 결합할 수 있다.
본 발명은 인간 ANGPTL4에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 본 발명은 또한 ANGPTL4에 결합하고, 추가로 표 1에 기재된 바와 같은 항체와 결합에 대해 경쟁하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 본 발명은 또한 추가로 표 1에 기재된 바와 같은 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
본원에 기재된 단리된 항체 및 항원 결합 단편의 결합 친화도는 용액 평형 적정 (SET)에 의해 결정될 수 있다. SET 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 하기에 추가로 상세하게 기재되어 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 단리된 항체 또는 단편의 결합 친화도는 비아코어(Biacore) 검정에 의해 결정될 수 있다. 비아코어 동역학적 검정 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 하기에 보다 상세하게 기재되어 있다.
본원에 기재된 단리된 항-ANGPTL4 항체 및 항원 결합 단편은 100 nM 이하, 50 nM 이하, 35 nM 이하, 25 nM 이하, 10 nM 이하, 또는 3 nM 이하의 EC50으로 지단백질 리파제 (LPL)에 대한 ANGPTL4 결합을 억제하는데 사용될 수 있다.
단리된 항-ANGPTL4 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 순환 트리글리세리드 (TG)의 수준을 감소시키는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 단리된 항-ANGPTL4 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 모노클로날 항체, 인간 또는 인간화 항체, 키메라 항체, 단일 쇄 항체, Fab 단편, Fv 단편, F(ab')2 단편 또는 scFv 단편 및/또는 IgG 이소형일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 단리된 항-ANGPTL4 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 또한 아미노산이 각각의 인간 VH 또는 VL 배선 서열로부터의 항체 프레임워크로 치환된 프레임워크를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 표 1에 기재된 인간화 항체의 전체 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 보다 구체적으로, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 NEG276, NEG276-LALA, NEG278, NEG310, NEG313, NEG315, NEG318, NEG319의 중쇄 및 경쇄 서열을 가질 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 표 1에 기재된 인간화 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 보다 구체적으로, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 NEG276, NEG276-LALA, NEG278, NEG310, NEG313, NEG315, NEG318, NEG319의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열을 가질 수 있다.
본 발명은 또한 서열식별번호(SEQ ID NO): 7, 32, 52, 72, 92, 112 및 132로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 CDR1; 서열식별번호: 8, 33, 53,73, 93, 113 및 133으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 CDR2; 및 서열식별번호: 9, 34, 54, 74, 94, 114 및 134로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 CDR3을 포함하며, 인간 ANGPTL4에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 이러한 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 추가로 서열식별번호: 17, 42, 62, 82, 102, 122 및 142로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR1; 서열식별번호: 18, 43, 63, 83, 103, 123 및 143으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR2; 및 서열식별번호: 19, 44, 64, 84, 104, 124 및 144로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR3을 포함한다.
본 발명은 또한 서열식별번호: 17, 42, 62, 82, 102, 122 및 142로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR1; 서열식별번호: 18, 43, 63, 83, 103, 123 및 143으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR2; 및 서열식별번호: 19, 44, 64, 84, 104, 124 및144로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 CDR3을 포함하며, 인간 ANGPTL4에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
본 발명은 또한 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 및 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 갖는 ANGPTL4에 결합하며, 여기서 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 서열식별번호: 7, 8 및 9를 포함하고 LCDR1, LCDR2, LCDR3은 서열식별번호: 17, 18 및 19를 포함하거나; 또는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 서열식별번호: 32, 33 및 34를 포함하고 LCDR1, LCDR2, LCDR3은 서열식별번호: 42, 43 및 44를 포함하거나; 또는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 서열식별번호: 52, 53 및 54를 포함하고 LCDR1, LCDR2, LCDR3은 서열식별번호: 62, 63 및 64를 포함하거나; 또는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 서열식별번호: 72, 73 및 74를 포함하고 LCDR1, LCDR2, LCDR3은 서열식별번호: 82, 83 및 84를 포함하거나; 또는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 서열식별번호: 92, 93 및 94를 포함하고 LCDR1, LCDR2, LCDR3은 서열식별번호: 102, 103 및 104를 포함하거나; 또는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 서열식별번호: 112, 113 및 114를 포함하고 LCDR1, LCDR2, LCDR3은 서열식별번호: 122, 123 및 124를 포함하거나; 또는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 서열식별번호: 132, 133 및 134를 포함하고 LCDR1, LCDR2, LCDR3은 서열식별번호: 142, 143 및 144를 포함하는 것인 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
본 발명은 또한 코티아(Chothia)에 의해 정의된 바와 같은 서열식별번호: 13, 38, 58, 78, 98, 118 및 138의 중쇄 가변 도메인의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열식별번호: 23, 48, 68, 88, 108, 128 및 148의 경쇄 가변 도메인의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 갖는 항체 또는 항원 결합 단편에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 측면에서 항체 또는 항원 결합 단편은 카바트(Kabat)에 의해 정의된 바와 같은 서열식별번호: 13, 38, 58, 78, 98, 118 및 138의 중쇄 가변 도메인 서열의 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 및 서열식별번호: 23, 48, 68, 88, 108, 128 및 148의 경쇄 가변 도메인 서열의 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 가질 수 있다.
본 발명의 한 측면에서 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 13, 38, 58, 78, 98, 118 및 138로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 단리된 항체 또는 항원 결합 단편은 경쇄 가변 도메인 서열을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인은 조합되어 ANGPTL4에 대한 항원 결합 부위를 형성한다. 특히 경쇄 가변 도메인 서열은 서열식별번호: 23, 48, 68, 88, 108, 128 및 148로부터 선택될 수 있으며, 여기서 상기 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 ANGPTL4에 결합한다.
본 발명은 또한 서열식별번호: 23, 48, 68, 88, 108, 128 및 148로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하며, 인간 ANGPTL4에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 단리된 항체 또는 항원 결합 단편은 중쇄 가변 도메인 서열을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인은 조합되어 ANGPTL4에 대한 항원 결합 부위를 형성한다.
특히, ANGPTL4에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 13 및 23; 38 및 48; 58 및 68; 78 및 88; 98 및 108; 118 및 128; 또는 138 및 148의 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 가질 수 있다.
본 발명은 추가로 서열식별번호: 13, 38, 58, 78, 98, 118 및 138로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, ANGPTL4에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 측면에서, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 또한 서열식별번호: 23, 48, 68, 88, 108, 128 및 148로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 본 발명의 추가 측면에서, 단리된 항체 또는 항원 결합 단편은 카바트에 의해 정의된 바와 같은 및 표 1에 기재된 바와 같은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 갖는다.
본 발명은 또한 서열식별번호: 23, 48, 68, 88, 108, 128 및 148로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인을 가지며, ANGPTL4에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, ANGPTL4에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열식별번호: 15, 28, 40, 60, 80, 100, 120 및 140의 서열을 포함하는 중쇄를 가질 수 있다. 단리된 항체는 또한, 중쇄와 조합되어 인간 ANGPTL4에 대한 항원 결합 부위를 형성할 수 있는 경쇄를 포함할 수 있다. 특히, 경쇄는 서열식별번호: 25, 50, 70, 90, 110, 130 및 150을 포함하는 서열을 가질 수 있다. 특히, ANGPTL4에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 서열식별번호: 15 및 25; 28 및 25; 40 및 50; 60 및 70; 80 및 90; 100 및 110; 120 및 130; 또는 140 및 150의 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 가질 수 있다.
본 발명은 추가로 서열식별번호: 15, 28, 40, 60, 80, 100, 120 및 140으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 중쇄를 포함하며, ANGPTL4에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 측면에서, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 또한 서열식별번호: 25, 50, 70, 90, 110, 130 및 150으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 경쇄를 포함한다.
본 발명은 추가로 서열식별번호: 25, 50, 70, 90, 110, 130 및 150으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 경쇄를 포함하며, ANGPTL4에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편, 예를 들어 인간화 항체 NEG276, NEG276-LALA, NEG278, NEG310, NEG313, NEG315, NEG318 및 NEG319와 결합에 대해 경쟁하는 단리된 항체 또는 항원 결합 단편에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 두 항체 또는 항원 결합 단편이 등몰 농도로 존재하는 경우에 본 발명의 단리된 항체 또는 항원 결합 단편은 NEG276, NEG276-LALA, NEG278, NEG310, NEG313, NEG315, NEG318 및 NEG319로부터 선택된 인간화 항체에 의한 ANGPTL4의 결합을 50% 초과만큼 억제할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 두 항체 또는 항원 결합 단편이 등몰 농도로 존재하는 경우에 본 발명의 단리된 항체 또는 항원 결합 단편은 NEG276, NEG276-LALA, NEG278, NEG310, NEG313, NEG315, NEG318 및 NEG319로부터 선택된 인간화 항체에 의한 ANGPTL4의 결합을 80% 초과만큼 억제할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 두 항체 또는 항원 결합 단편이 등몰 농도로 존재하는 경우에 본 발명의 단리된 항체 또는 항원 결합 단편은 NEG276, NEG276-LALA, NEG278, NEG310, NEG313, NEG315, NEG318 및 NEG319로부터 선택된 인간화 항체에 의한 ANGPTL4의 결합을 85% 초과 (또는 90%, 95%, 98% 또는 99%)만큼 억제할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 담체와 조합된 항체 조성물 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 표 1의 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 예컨대, 예를 들어 인간화 항체 NEG276, NEG276-LALA, NEG278, NEG310, NEG313, NEG315, NEG318, NEG319를 포함하는 제약 조성물을 추가로 포함한다. 본 발명은 또한 표 1의 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편 중 2종 이상의 조합을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 서열을 서열식별번호: 13, 38, 58, 78, 98, 118 및 138로부터 선택된 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 단리된 핵산 서열에 관한 것이다. 특히 핵산은 서열식별번호: 14, 27, 39, 59, 79, 99, 119 및 139로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는다. 본 발명의 추가 측면에서 서열은 서열식별번호: 14, 27, 39, 59, 79, 99, 119 또는 139이다.
본 발명은 또한 서열을 서열식별번호: 23, 48, 68, 88, 108, 128 및 148로부터 선택된 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 코딩하는 단리된 핵산 서열에 관한 것이다. 특히 핵산은 서열식별번호: 24, 31, 49, 69, 89, 109, 129 및 149로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 서열을 갖는다. 본 발명의 추가 측면에서 서열은 서열식별번호: 24, 31, 49, 69, 89, 109, 129 또는 149이다.
본 발명은 또한 서열식별번호: 23, 48, 68, 88, 108, 128 및 148로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 서열을 포함하는 단리된 핵산에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 핵산 분자 중 1종 이상을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 항체의 중쇄를 코딩하는 재조합 DNA 서열 및 상기 기재된 항체의 경쇄를 코딩하는 제2 재조합 DNA 서열을 포함하는 단리된 숙주 세포이며, 여기서 상기 DNA 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결되고 숙주 세포에서 발현될 수 있는 것인, 단리된 숙주 세포에 관한 것이다. 항체는 인간화 항체일 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 숙주 세포는 비-인간 포유동물 세포인 것으로 고려된다.
세포는 인간 세포인 것으로 고려된다. 추가로, 세포는 대상체 내에 있는 것으로 고려된다. 한 실시양태에서, 세포는 내피 세포인 것으로 고려된다. 다른 실시양태에서, 세포는 지방, 근육 및 간 세포 중 1종 이상일 수 있다. 추가로, 대상체는 인간인 것으로 고려된다.
본 발명은 또한 환자에게 본원에 기재된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 ANGPTL4-연관 장애를 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, ANGPTL4-연관 장애는 고트리글리세리드혈증 (예를 들어, 중증 고트리글리세리드혈증 (예를 들어, 혈장 트리글리세리드 농도 >500 mg/dL), 비만과 연관된 고트리글리세리드혈증 및 제V형 고트리글리세리드혈증)과 연관된 것이다. 다른 측면에서, ANGPTL4-연관 장애는 원발성 이상지혈증, 대사 증후군, 제II형 당뇨병과 연관된 것이다. 환자는 인간인 것으로 고려된다.
임의의 상기 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편일 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "ANGPTL4 단백질" 또는 "ANGPTL4 항원" 또는 "ANGPTL4"는 상호교환가능하게 사용되며 다양한 종에서의 안지오포이에틴-유사 4 (ANGPTL4) 단백질을 지칭한다. 예를 들어, 인간 ANGPTL4는 표 1에 제시된 바와 같은 서열 (서열식별번호: 1)을 가지며 이전 보고서 및 문헌에 기재되었다 (Nature, Vol. 386, p. 73-77, 1997; Genomics, Vol. 54, No. 2, p. 191-199, 1998; Biochem. J., Vol. 339, Part 1, P. 177-184, 1999; 진뱅크(Genbank) 수탁번호 NP 002534). ANGPTL4는 N-말단 코일드-코일 도메인 및 C-말단 피브리노겐 (FBN)-유사 도메인을 함유한다 (Kim et al. (2000) Biochem. J. 346:603-610). 그것은 이량체 및 사량체를 형성할 수 있는 호모올리고머 단백질이며, 대식세포, 지방, 근육 및 간 세포를 포함한 세포 유형에 의해 발현되고, 지단백질 리파제 (LPL)-매개 트리글리세리드 (TG) 클리어런스를 억제하는 것으로 공지되어 있다.
추가로, 본 발명과 관련하여, 용어 "ANGPTL4"는 상기 언급된 보고서에 기재된 천연 1차 구조의 경우 (아미노산 서열)와 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 천연 안지오포이에틴-유사 4 (ANGPTL4) 단백질의 돌연변이체를 포함한다. 본원에서, 용어 "실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 천연 인간 안지오포이에틴-유사 4 (ANGPTL4) 단백질의 돌연변이체"는 이러한 돌연변이체 단백질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 전체 항체 및 그의 임의의 항원 결합 단편 (즉, "항원-결합 부분") 또는 단일 쇄를 의미한다. 전체 항체는 디술피드 결합에 의해 상호-연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (Clq)을 포함한 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본원에 사용된 용어 항체의 "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편"은 주어진 항원 (예를 들어, 인간 산화된 LDL 수용체 (ANGPTL4))에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 무손상 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 무손상 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다. 용어 항체의 항원 결합 부분 또는 항원 결합 단편 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; VH 도메인 또는 VL 도메인으로 이루어진 단일 도메인 항체 (dAb) 단편 (Ward et al., 1989 Nature 341:544-546); 및 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다.
추가로, Fv 단편의 2개의 도메인 VL 및 VH가 개별 유전자에 의해 코딩되기는 하지만, 재조합 방법을 사용하여 이들이 단일 단백질 쇄가 될 수 있게 하는 인공 펩티드 링커에 의해 이들을 연결시킬 수 있으며, 여기서 VL 및 VH 영역은 쌍형성하여 1가 분자를 형성한다 (단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨; 예를 들어 [Bird et al., 1988 Science 242:423-426; 및 Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883] 참조). 이러한 단일 쇄 항체는 1개 이상의 항원 결합 부분 또는 항체의 단편을 포함한다. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.
항원 결합 단편은 또한 단일 도메인 항체, 맥시바디, 미니바디, 인트라바디, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, v-NAR 및 비스-scFv 내로 혼입될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hollinger and Hudson, 2005, Nature Biotechnology, 23, 9, 1126-1136] 참조). 항체의 항원 결합 부분은 피브로넥틴 유형 III (Fn3)과 같은 폴리펩티드를 기반으로 하는 스캐폴드에 그라프팅될 수 있다 (피브로넥틴 폴리펩티드 모노바디를 기재하는 미국 특허 번호 6,703,199 참조).
항원 결합 단편이 한 쌍의 탠덤 Fv 절편 (VH-CH1-VH-CH1)을 포함하는 단일 쇄 분자 내로 혼입될 수 있으며, 이는 상보적 경쇄 폴리펩티드와 함께 한 쌍의 항원 결합 영역을 형성한다 (Zapata et al., 1995 Protein Eng. 8(10):1057-1062; 및 미국 특허 번호 5,641,870).
본원에 사용된 용어 "친화도"는 단일 항원 부위에서 항체와 항원 사이의 상호작용의 강도를 지칭한다. 각각의 항원 부위 내에서, 항체 "아암"의 가변 영역은 다수의 부위에서 항원과 약한 비-공유결합력을 통해 상호작용하고; 상호작용이 더 많을수록 친화도가 더 강해진다. 본원에 사용된 용어 항체 또는 그의 항원 결합 단편 (예를 들어, Fab 단편)에 대한 "고친화도"는 일반적으로 10-9M 이하의 KD를 갖는 항체 또는 항원 결합 단편을 지칭한다.
용어 "아미노산"은 자연 발생 및 합성 아미노산, 뿐만 아니라 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 유전자 코드에 의해 코딩된 것, 뿐만 아니라 나중에 변형되는 그러한 아미노산, 예를 들어 히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트 및 O-포스포세린이다. 아미노산 유사체는 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉 수소, 카르복실 기, 아미노 기 및 R 기에 결합되는 알파 탄소를 갖는 화합물, 예를 들어 호모세린, 노르류신, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 메틸 술포늄을 지칭한다. 이러한 유사체는 변형된 R 기 (예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩티드 백본을 갖지만, 자연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 보유한다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반 화학 구조와 상이한 구조를 갖지만, 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학적 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "결합 특이성"은 단지 1개의 항원 결정기와 반응하는 개별 항체 조합 부위의 능력을 지칭한다.
어구 항체 (예를 들어, ANGPTL4-결합 항체)에 "특이적으로 (또는 선택적으로) 결합하는"은 단백질 및 다른 생물제제의 불균질 집단에서 동족 항원 (예를 들어, 인간 ANGPTL4 또는 시노몰구스 ANGPTL4)의 존재를 결정하는 결합 반응을 지칭한다. 어구 "항원을 인식하는 항체" 및 "항원에 특이적인 항체"는 본원에서 용어 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"와 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "ANGPTL4 매개"는 ANGPTL4가 지단백질 리파제 (LPL)-매개 트리글리세리드 (TG) 클리어런스를 억제하여 트리글리세리드 수준을 증가시키는 것으로 공지되어 있는 사실을 지칭한다.
본원에 사용된 "ANGPTL4-연관 장애", "ANGPTL4-연관 상태" 또는 유사 용어는 ANGPTL4-매개 LPL 억제 및 지단백질 조정의 감소가 추구되는 임의의 수의 상태 또는 질환을 지칭한다. 이들 상태는 지질 대사를 수반하는 것, 예컨대 고지혈증, 고지단백혈증 및 이상지혈증, 예컨대 아테롬발생 이상지혈증, 당뇨병성 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증 (예를 들어, 중증 고트리글리세리드혈증 (예를 들어, 혈장 트리글리세리드 농도 >500 mg/dL), 비만과 연관된 고트리글리세리드혈증 및 제V형 고트리글리세리드혈증), 고콜레스테롤혈증, 킬로마이크론혈증, 혼합형 이상지혈증 (비만, 대사 증후군, 당뇨병 등), 지방이영양증, 지방위축, 및 예를 들어 감소된 LPL 활성 및/또는 LPL 결핍, 감소된 LDL 수용체 활성 및/또는 LDL 수용체 결핍, 변경된 ApoC2, ApoE 결핍, 증가된 ApoB, 초저밀도 지단백질 (VLDL)의 증가된 생산 및/또는 감소된 제거, 특정 약물 치료 (예를 들어, 글루코코르티코이드 치료-유발 이상지혈증), 임의의 유전적 소인, 식이, 생활 양식 등에 의해 유발된 다른 상태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
고지혈증, 고지단백혈증 및/또는 이상지혈증과 연관되거나 이로부터 유발되는 다른 ANGPTL4-연관 질환 또는 장애는 심혈관 질환 또는 장애, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 동맥류, 고혈압, 협심증, 졸중, 뇌혈관 질환, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심근경색, 말초 혈관 질환 등; 급성 췌장염; 비알콜성 지방간염 (NASH); 혈당 장애, 예컨대 당뇨병; 비만 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "키메라 항체"는 (a) 항원 결합 부위 (가변 영역)가, 상이하거나 또는 변경된 부류, 이펙터 기능 및/또는 종의 불변 영역, 또는 키메라 항체에 새로운 특성을 부여하는 완전히 상이한 분자, 예를 들어 효소, 독소, 호르몬, 성장 인자, 약물 등에 연결되도록 불변 영역 또는 그의 일부가 변경, 대체 또는 교환되거나; 또는 (b) 가변 영역 또는 그의 일부가, 상이하거나 또는 변경된 항원 특이성을 갖는 가변 영역으로 변경, 대체 또는 교환된 항체 분자이다. 예를 들어, 마우스 항체는 그의 불변 영역을 인간 이뮤노글로불린으로부터의 불변 영역으로 대체함으로써 변형될 수 있다. 인간 불변 영역으로의 대체로 인해, 키메라 항체는 원래 마우스 항체와 비교하여 인간에서 감소된 항원성을 가지면서 항원을 인식하는 그의 특이성은 보유할 수 있다.
용어 "보존적으로 변형된 변이체"는 아미노산 및 핵산 서열 둘 다에 적용된다. 특정한 핵산 서열과 관련하여, 보존적으로 변형된 변이체는 동일하거나 또는 본질적으로 동일한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 지칭하거나, 또는 핵산이 아미노산 서열을 코딩하지 않는 경우에는 본질적으로 동일한 서열을 지칭한다. 유전자 코드의 축중성 때문에, 다수의 기능적으로 동일한 핵산이 임의의 주어진 단백질을 코딩한다. 예를 들어, 코돈 GCA, GCC, GCG 및 GCU는 모두 아미노산 알라닌을 코딩한다. 따라서, 코돈에 의해 알라닌이 지정되는 모든 위치에서, 코돈은 코딩되는 폴리펩티드를 변경시키지 않으면서 기재된 상응하는 코돈 중 어느 것으로 변경될 수 있다. 이러한 핵산 변이는 보존적으로 변형된 변이의 일종인 "침묵 변이"이다. 폴리펩티드를 코딩하는 본원의 모든 핵산 서열은 또한 핵산의 모든 가능한 침묵 변이를 기재한다. 통상의 기술자는 핵산 내의 각각의 코돈 (통상적으로 메티오닌에 대한 유일한 코돈인 AUG, 및 통상적으로 트립토판에 대한 유일한 코돈인 TGG 제외)이 기능적으로 동일한 분자를 생성하도록 변형될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 폴리펩티드를 코딩하는 핵산의 각각의 침묵 변이는 각각의 기재된 서열에 내포된다.
폴리펩티드 서열의 경우에, "보존적으로 변형된 변이체"는 아미노산을 화학적으로 유사한 아미노산으로 치환시키는, 폴리펩티드 서열에 대한 개별 치환, 결실 또는 부가를 포함한다. 기능적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표가 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 보존적으로 변형된 변이체는 본 발명의 다형성 변이체, 종간 상동체 및 대립유전자에 부가적인 것이고 이들을 배제하지 않는다. 하기 8개의 군은 서로에 대해 보존적 치환인 아미노산을 함유한다: 1) 알라닌 (A), 글리신 (G), 2) 아스파르트산 (D), 글루탐산 (E), 3) 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q), 4) 아르기닌 (R), 리신 (K), 5) 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M), 발린 (V), 6) 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y), 트립토판 (W), 7) 세린 (S), 트레오닌 (T), 및 8) 시스테인 (C), 메티오닌 (M) (예를 들어, 문헌 [Creighton, Proteins (1984)] 참조). 일부 실시양태에서, 용어 "보존적 서열 변형"은 아미노산 서열을 함유하는 항체의 결합 특징에 유의하게 영향을 미치거나 이를 변경시키지 않는 아미노산 변형을 지칭하는데 사용된다.
용어 "에피토프"는 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 결정기를 의미한다. 에피토프는 통상적으로 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 기로 이루어지고, 통상적으로 특정한 3차원 구조적 특징, 뿐만 아니라 특정한 전하 특징을 갖는다. 입체형태적 및 비입체형태적 에피토프는, 전자에 대한 결합이 변성 용매의 존재 하에 상실되지만 후자에 대한 결합은 그렇지 않다는 점에서 구별된다.
본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 프레임워크 및 CDR 영역이 둘 다 인간 기원의 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역도 또한 이러한 인간 서열, 예를 들어 인간 배선 서열, 또는 인간 배선 서열의 돌연변이된 버전으로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다.
"인간화" 항체는 인간에서 치료제로서 투여되는 경우에 덜 면역원성이면서 비-인간 항체, 예를 들어 마우스 모노클로날 항체의 항원-특이적 반응성을 보유하는 항체이다. 예를 들어, 문헌 [Robello et al., Transplantation, 68: 1417-1420]을 참조한다. 이는 예를 들어 비-인간 항원 결합 영역을 보유시키고 항체의 나머지 부분을 그의 인간 대응부 (즉, 불변 영역, 뿐만 아니라 결합에 수반되지 않는 가변 영역의 부분)로 대체하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855, 1984; Morrison and Oi, Adv. Immunol., 44:65-92, 1989; Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536, 1988; Padlan, Molec. Immun., 28:489-498, 1991; 및 Padlan, Molec. Immun., 31:169-217, 1994]을 참조한다. 인간 조작 기술의 다른 예는 US 5,766,886에 개시된 조마(Xoma) 기술을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열과 관련하여 용어 "동일한" 또는 퍼센트 "동일성"은 동일한 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 2개의 서열은, 하기 서열 비교 알고리즘 중 하나를 사용하거나 또는 수동 정렬 및 육안 검사에 의한 측정 시에 비교 윈도우 또는 지정된 영역에 걸쳐 최대한 상응하도록 비교 및 정렬했을 때, 2개의 서열이 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 특정된 백분율 (즉, 특정된 영역에 걸쳐, 또는 특정되지 않은 경우에는 전체 서열에 걸쳐 60% 동일성, 임의로 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성)을 갖는 경우에 "실질적으로 동일하다". 임의로, 동일성은 적어도 약 50개 뉴클레오티드 (또는 10개 아미노산) 길이의 영역에 걸쳐, 또는 보다 바람직하게는 100 내지 500개 또는 1000개 또는 그 초과의 뉴클레오티드 (또는 20, 50, 200개 또는 그 초과의 아미노산) 길이에 걸쳐 존재한다.
서열 비교를 위해, 전형적으로 1개의 서열이 시험 서열과 비교되는 참조 서열로서 역할을 한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우에, 시험 및 참조 서열을 컴퓨터에 입력하고, 필요한 경우에는 하위서열 좌표를 지정하고, 서열 알고리즘 프로그램 파라미터를 지정한다. 디폴트 프로그램 파라미터를 사용할 수 있거나, 또는 대안적 파라미터를 지정할 수 있다. 이어서, 서열 비교 알고리즘은 프로그램 파라미터를 기반으로 하여 참조 서열에 대한 시험 서열의 퍼센트 서열 동일성을 계산한다.
본원에 사용된 "비교 윈도우"는 2개의 서열을 최적으로 정렬시킨 후에 서열을 인접 위치의 동일한 수의 참조 서열과 비교할 수 있는, 20 내지 600개, 통상적으로 약 50 내지 약 200개, 보다 통상적으로 약 100 내지 약 150개로 이루어진 군으로부터 선택된 인접 위치의 수 중 어느 1개의 절편에 대한 언급을 포함한다. 비교를 위한 서열의 정렬 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은, 예를 들어 문헌 [Smith and Waterman (1970) Adv. Appl. Math. 2:482c]의 국부 상동성 알고리즘에 의해, 문헌 [Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443, 1970]의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, 문헌 [Pearson and Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444, 1988]의 유사성 방법에 대한 검색에 의해, 이들 알고리즘의 컴퓨터 실행 (위스콘신주 매디슨 사이언스 드라이브 575에 소재하는 제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group)의 위스콘신 제네틱스 소프트웨어 패키지(Wisconsin Genetics Software Package) 내의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA)에 의해, 또는 수동 정렬 및 육안 검사 (예를 들어, 문헌 [Brent et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc. (Ringbou ed., 2003)] 참조)에 의해 수행될 수 있다.
퍼센트 서열 동일성 및 서열 유사성을 결정하는데 적합한 알고리즘의 두가지 예는 각각 문헌 [Altschul et al., Nuc. Acids Res. 25:3389-3402, 1977] 및 [Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410, 1990]에 기재되어 있는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립 생물 정보 센터(National Center for Biotechnology Information)를 통해 공중 이용가능하다. 이러한 알고리즘은 먼저 데이터베이스 서열 내 동일한 길이의 워드와 정렬했을 때 일부 양의 값의 역치 점수 T에 매칭되거나 이를 충족시키는, 질의 서열 내의 길이 W의 짧은 워드를 확인함으로써 높은 점수화 서열 쌍 (HSP)을 확인하는 것을 수반한다. T는 이웃 워드 점수 역치를 지칭한다 (Altschul et al., 상기 문헌). 이들 초기 이웃 워드 히트는 이를 함유하는 보다 긴 HSP를 찾는 검색을 개시하기 위한 시드로서 작용한다. 워드 히트는 누적 정렬 점수가 증가될 수 있는 한, 각각의 서열을 따라 양쪽 방향으로 연장된다. 누적 점수는 뉴클레오티드 서열에 대해 파라미터 M (매칭 잔기의 쌍에 대한 보상 점수; 항상 > 0) 및 N (미스매칭 잔기에 대한 패널티 점수; 항상 < 0)을 사용하여 계산한다. 아미노산 서열의 경우에는 점수화 매트릭스를 사용하여 누적 점수를 계산한다. 누적 정렬 점수가 그의 최대 달성 값으로부터 X의 양만큼 하락하거나; 1개 이상의 음으로 점수화된 잔기 정렬의 축적으로 인해 누적 점수가 0 이하로 떨어지거나; 또는 어느 한쪽의 서열의 말단에 도달한 경우에, 각각의 방향으로의 워드 히트의 연장이 중단된다. BLAST 알고리즘 파라미터 W, T 및 X는 정렬의 감수성 및 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램 (뉴클레오티드 서열의 경우)은 디폴트로서 워드길이 (W) 11, 기대값 (E) 10, M=5, N=-4 및 양쪽 가닥의 비교를 사용한다. 아미노산 서열의 경우, BLASTP 프로그램은 디폴트로서 워드길이 3, 및 기대값 (E) 10, 및 BLOSUM62 점수화 매트릭스 (문헌 [Henikoff and Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915, 1989] 참조) 정렬 (B) 50, 기대값 (E) 10, M=5, N=-4, 및 양쪽 가닥의 비교를 사용한다.
BLAST 알고리즘은 또한 2개의 서열 사이의 유사성에 대한 통계적 분석을 수행한다 (예를 들어, 문헌 [Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787, 1993] 참조). BLAST 알고리즘에 의해 제공되는 유사성의 한 척도는 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 매치가 우연히 발생할 확률의 지표를 제공하는 최소 합계 확률 (P(N))이다. 예를 들어, 핵산은 참조 핵산에 대한 시험 핵산의 비교에서 최소 합계 확률이 약 0.2 미만, 보다 바람직하게는 약 0.01 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001 미만인 경우에 참조 서열과 유사한 것으로 간주된다.
PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 캡 페널티 4를 사용하여 ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 혼입된 문헌 [E. Meyers and W. Miller (Comput. Appl. Biosci., 4:11-17, 1988)]의 알고리즘을 사용하여 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성이 또한 결정될 수 있다. 추가로, 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 Blossom 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4, 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하는 GCG 소프트웨어 패키지의 GAP 프로그램 (월드 와이드 웹 상의 gcg.com에서 이용가능함)에 혼입된 문헌 [Needleman and Wunsch (J. Mol, Biol. 48:444-453, 1970)]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
상기 나타낸 서열 동일성의 백분율 이외에, 2개의 핵산 서열 또는 폴리펩티드가 실질적으로 동일하다는 또 다른 지표는, 제1 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드가 하기 기재된 바와 같이 제2 핵산에 의해 코딩된 폴리펩티드에 대하여 생성된 항체와 면역학적으로 교차 반응성이라는 것이다. 따라서, 폴리펩티드는 전형적으로, 예를 들어 2개의 펩티드가 보존적 치환에 의해서만 상이한 경우에 제2 폴리펩티드와 실질적으로 동일하다. 2개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 또 다른 지표는, 2개의 분자 또는 그의 보체가 하기 기재된 바와 같이 엄격한 조건 하에 서로 혼성화된다는 것이다. 2개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 또 다른 지표는 동일한 프라이머를 사용하여 서열을 증폭시킬 수 있다는 것이다.
용어 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 ANGPTL4 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원에 대한 교차 반응성을 가질 수 있다. 또한, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 제공되는 항체 부류 (예를 들어, IgM, IgE, IgG, 예컨대 IgG1 또는 IgG4)를 지칭한다. 이소형은 또한 Fc 기능을 변경시키는 변형, 예를 들어 이펙터 기능 또는 Fc 수용체에 대한 결합을 증진시키거나 감소시키는 변형이 이루어진, 이들 부류 중 하나의 변형된 버전을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "kassoc" 또는 "ka"는 특정한 항체-항원 상호작용의 회합률을 지칭하는 것으로 의도되는 반면, 본원에 사용된 용어 "kdis" 또는 "kd"는 특정한 항체-항원 상호작용의 해리율을 지칭하는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 용어 "KD"는 ka에 대한 kd의 비 (즉, kd/ka)로부터 수득되는 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도되며, 몰 농도 (M)로 표현된다. 항체에 대한 KD 값은 관련 기술분야에 널리 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 방법은 바이오센서 시스템, 예컨대 비아코어® 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명을 측정하는 것, 또는 용액 평형 적정 (SET)에 의해 용액 중에서의 친화도를 측정하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정한 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다.
용어 "핵산"은 본원에서 용어 "폴리뉴클레오티드"와 상호교환가능하게 사용되며, 단일- 또는 이중-가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 및 그의 중합체를 지칭한다. 상기 용어는 합성, 자연 발생 및 비-자연 발생이고, 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 가지며, 참조 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는, 공지된 뉴클레오티드 유사체 또는 변형된 백본 잔기 또는 연결을 함유하는 핵산을 포괄한다. 이러한 유사체의 예는 비제한적으로, 포스포로티오에이트, 포스포르아미데이트, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2-O-메틸 리보뉴클레오티드, 펩티드-핵산 (PNA)을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 특정한 핵산 서열은 또한 명시적으로 나타낸 서열, 뿐만 아니라 그의 보존적으로 변형된 변이체 (예를 들어, 축중성 코돈 치환) 및 상보적 서열을 함축적으로 포괄한다. 구체적으로, 하기 상술되는 바와 같이, 축중성 코돈 치환은 1개 이상의 선택된 (또는 모든) 코돈의 제3 위치가 혼합-염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성함으로써 달성될 수 있다 (Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081, 1991; Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608, 1985; 및 Rossolini et al., Mol. Cell. Probes 8:91-98, 1994).
용어 "작동가능하게 연결된"은 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, DNA) 절편 사이의 기능적 관계를 지칭한다. 전형적으로, 상기 용어는 전사되는 서열에 대한 전사 조절 서열의 기능적 관계를 지칭한다. 예를 들어, 프로모터 또는 인핸서 서열이 적절한 숙주 세포 또는 다른 발현 시스템 내에서 코딩 서열의 전사를 자극하거나 조정하는 경우에, 그것은 코딩 서열에 작동가능하게 연결되어 있다. 일반적으로, 전사되는 서열에 작동가능하게 연결된 프로모터 전사 조절 서열은 전사되는 서열에 물리적으로 인접하며, 즉 이들은 시스-작용성이다. 그러나, 일부 전사 조절 서열, 예컨대 인핸서는 전사를 증진시키는 코딩 서열에 물리적으로 인접하거나 또는 근접하여 위치할 필요가 없다.
본원에 사용된 용어 "최적화된"은, 뉴클레오티드 서열이 생산 세포 또는 유기체, 일반적으로는 진핵 세포, 예를 들어 피키아(Pichia) 세포, 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO) 또는 인간 세포에서 바람직한 코돈을 사용하여 아미노산 서열을 코딩하도록 변경되었음을 의미한다. 최적화된 뉴클레오티드 서열은, 또한 "모" 서열로도 공지되어 있는 출발 뉴클레오티드 서열에 의해 원래 코딩되는 아미노산 서열을 완전하게 또는 가능한 한 많이 보유하도록 조작된다. 본원의 최적화된 서열은 포유동물 세포에서 바람직한 코돈을 갖도록 조작되었다. 그러나, 다른 진핵 세포 또는 원핵 세포에서의 이들 서열의 최적화된 발현도 또한 본원에서 고려된다. 최적화된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 아미노산 서열도 또한 최적화된 것으로 지칭된다.
용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하는 것으로 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 상기 용어는 자연 발생 아미노산 중합체 및 비-자연 발생 아미노산 중합체, 뿐만 아니라 1개 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 인공적인 화학적 모방체인 아미노산 중합체에도 적용된다. 달리 나타내지 않는 한, 특정한 폴리펩티드 서열은 또한 그의 보존적으로 변형된 변이체도 함축적으로 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 인간 이뮤노글로불린 유전자에 대해 트랜스제닉 또는 트랜스크로모소말인 동물 (예를 들어, 마우스) 또는 이로부터 제조된 하이브리도마로부터 단리된 항체, 인간 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포, 예를 들어 트랜스펙토마로부터 단리된 항체, 재조합의 조합형 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 및 인간 이뮤노글로불린 유전자 서열의 모두 또는 일부를 다른 DNA 서열로 스플라이싱하는 것을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는 프레임워크 및 CDR 영역이 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는다. 특정 실시양태에서, 그러나, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는 인간 Ig 서열에 대해 트랜스제닉인 동물이 사용되는 경우에, 생체내 체세포 돌연변이유발)될 수 있고, 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 배선 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만, 생체내 인간 항체 배선 레퍼토리 내에 자연적으로 존재할 수 없는 서열이다.
용어 "재조합 숙주 세포" (또는 간단히 "숙주 세포")는 재조합 발현 벡터가 도입된 세포를 지칭한다. 이러한 용어는 특정한 대상 세포 뿐만 아니라 이러한 세포의 자손까지도 지칭하는 것으로 의도됨을 이해하여야 한다. 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 다음 세대에서 특정 변형이 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손은 실제로는 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 여전히 본원에 사용된 용어 "숙주 세포"의 범주 내에 포함된다.
용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함한다. 비-인간 동물은 모든 척추동물 (예를 들어, 포유동물 및 비-포유동물), 예컨대 비-인간 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이), 양, 개, 소, 닭, 양서류 및 파충류를 포함한다. 언급되는 경우를 제외하고, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 본원에 사용된 용어 "시노" 또는 "시노몰구스"는 시노몰구스 원숭이 (마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis))를 지칭한다.
본원에 사용된, 임의의 질환 또는 장애 (즉, ANGPTL4 연관 장애)에 대한 용어 "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 호전 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생의 둔화 또는 저지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것을 포함한 적어도 1종의 물리적 파라미터를 완화 또는 호전시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
"예방"은 그것이 예를 들어 ANGPTL4 연관 장애를 포함한 본원에 기재된 적응증에 관한 것일 때, 예를 들어 하기 기재된 바와 같은 ANGPTL4 연관 질환 파라미터의 악화에 대한 위험이 있는 환자에서 상기 악화를 예방 또는 둔화시키는 임의의 작용을 의미한다.
용어 "벡터"는 그것이 연결된 또 다른 폴리뉴클레오티드를 수송할 수 있는 폴리뉴클레오티드 분자를 지칭하는 것으로 의도된다. 벡터의 한 유형은 추가의 DNA 절편이 라이게이션될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 루프를 지칭하는 "플라스미드"이다. 벡터의 또 다른 유형은 추가의 DNA 절편이 바이러스 게놈 내로 라이게이션될 수 있는 바이러스 벡터, 예컨대 아데노-연관 바이러스 벡터 (AAV 또는 AAV2)이다. 특정 벡터는 그것이 도입되는 숙주 세포에서 자율 복제될 수 있다 (예를 들어, 박테리아 복제 기점을 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 다른 벡터 (예를 들어, 비-에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포 내로 도입 시에 숙주 세포의 게놈 내로 통합될 수 있고, 이에 의해 숙주 게놈과 함께 복제된다. 또한, 특정 벡터는 작동가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터" (또는 간단하게 "발현 벡터")로 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 유용한 발현 벡터는 종종 플라스미드 형태이다. 본 명세서에서, "플라스미드" 및 "벡터"는 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 이는 플라스미드가 가장 흔하게 사용되는 벡터의 형태이기 때문이다. 그러나, 본 발명은 바이러스 벡터 (예를 들어, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-연관 바이러스)와 같이, 동등한 기능을 하는 발현 벡터의 이러한 다른 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
도 1a-1d는 본 발명의 선택된 ANGPTL4 항체에 의한 인간 지단백질 리파제 (LPL) 단백질의 ANGPTL4-매개 억제의 반전을 도시한다.
도 2는 전장 인간 ANGPTL4 및 인간 ANGPTL4 N-말단 코일드 코일 도메인에 대한 본 발명의 선택된 항체의 결합, 및 인간 전장 ANGPTL3에 대한 결합의 부재를 도시한다. ANGPTL3 Ab = ANGPTL3-특이적 참조 항체.
도 3a-3b는 본 발명의 선택된 ANGPTL4 항체의 투여 후 인간 ANGPTL4 트랜스제닉 마우스에서 혈장 트리글리세리드 수준의 변화를 도시한다.
도 4는 본 발명의 한 ANGPTL4 항체 (NEG276-LALA)의 투여 후 비만 당뇨병성 시노몰구스 원숭이에서 혈장 총 인간 항체 농도를 도시한다.
도 5는 본 발명의 한 ANGPTL4 항체 (NEG276-LALA)의 투여 후 비만 당뇨병성 시노몰구스 원숭이에서 혈장 트리글리세리드 (TG) 농도의 변화를 도시한다.
도 6은 본 발명의 한 ANGPTL4 항체 (NEG276-LALA)의 투여 후 비만 당뇨병성 시노몰구스 원숭이에서 혈장 총 콜레스테롤 농도의 변화를 도시한다.
도 7은 본 발명의 한 ANGPTL4 항체 (NEG276-LALA)의 투여 후 비만 당뇨병성 시노몰구스 원숭이에서 혈장 고밀도 지단백질 (HDL) 농도의 변화를 도시한다.
도 8은 본 발명의 한 ANGPTL4 항체 (NEG276-LALA)의 투여 후 비만 당뇨병성 시노몰구스 원숭이에서 혈장 총 아포지단백질 B (ApoB) 농도의 변화를 도시한다.
도 9는 본 발명의 한 ANGPTL4 항체 (NEG276-LALA)의 투여 후 비만 당뇨병성 시노몰구스 원숭이에서 혈장 아포지단백질 C-III (ApoC-III) 농도의 변화를 도시한다.
도 10은 본 발명의 한 ANGPTL4 항체의 투여 후 혈장 지단백질의 고속-단백질 액체 크로마토그래피 (FPLC) 분리에 의해 평가된 혈장 지단백질-연관 콜레스테롤 수준의 변화를 도시한다. 1마리의 원숭이로부터의 데이터가 제시된다 (NEG276-LALA, 원숭이 #6296). 약어: TRL, 트리글리세리드-농축 지단백질; LDL, 저밀도 지단백질; HDL, 고밀도 지단백질.
도 11은 본 발명의 한 ANGPTL4 항체의 투여 후 혈장 지단백질의 고속-단백질 액체 크로마토그래피 (FPLC) 분리에 의해 평가된 혈장 지단백질-연관 트리글리세리드 (TG) 수준의 변화를 도시한다. 1마리의 원숭이로부터의 데이터가 제시된다 (NEG276-LALA, 원숭이 #6296). 약어: TRL, 트리글리세리드-농축 지단백질; LDL, 저밀도 지단백질; HDL, 고밀도 지단백질.
도 2는 전장 인간 ANGPTL4 및 인간 ANGPTL4 N-말단 코일드 코일 도메인에 대한 본 발명의 선택된 항체의 결합, 및 인간 전장 ANGPTL3에 대한 결합의 부재를 도시한다. ANGPTL3 Ab = ANGPTL3-특이적 참조 항체.
도 3a-3b는 본 발명의 선택된 ANGPTL4 항체의 투여 후 인간 ANGPTL4 트랜스제닉 마우스에서 혈장 트리글리세리드 수준의 변화를 도시한다.
도 4는 본 발명의 한 ANGPTL4 항체 (NEG276-LALA)의 투여 후 비만 당뇨병성 시노몰구스 원숭이에서 혈장 총 인간 항체 농도를 도시한다.
도 5는 본 발명의 한 ANGPTL4 항체 (NEG276-LALA)의 투여 후 비만 당뇨병성 시노몰구스 원숭이에서 혈장 트리글리세리드 (TG) 농도의 변화를 도시한다.
도 6은 본 발명의 한 ANGPTL4 항체 (NEG276-LALA)의 투여 후 비만 당뇨병성 시노몰구스 원숭이에서 혈장 총 콜레스테롤 농도의 변화를 도시한다.
도 7은 본 발명의 한 ANGPTL4 항체 (NEG276-LALA)의 투여 후 비만 당뇨병성 시노몰구스 원숭이에서 혈장 고밀도 지단백질 (HDL) 농도의 변화를 도시한다.
도 8은 본 발명의 한 ANGPTL4 항체 (NEG276-LALA)의 투여 후 비만 당뇨병성 시노몰구스 원숭이에서 혈장 총 아포지단백질 B (ApoB) 농도의 변화를 도시한다.
도 9는 본 발명의 한 ANGPTL4 항체 (NEG276-LALA)의 투여 후 비만 당뇨병성 시노몰구스 원숭이에서 혈장 아포지단백질 C-III (ApoC-III) 농도의 변화를 도시한다.
도 10은 본 발명의 한 ANGPTL4 항체의 투여 후 혈장 지단백질의 고속-단백질 액체 크로마토그래피 (FPLC) 분리에 의해 평가된 혈장 지단백질-연관 콜레스테롤 수준의 변화를 도시한다. 1마리의 원숭이로부터의 데이터가 제시된다 (NEG276-LALA, 원숭이 #6296). 약어: TRL, 트리글리세리드-농축 지단백질; LDL, 저밀도 지단백질; HDL, 고밀도 지단백질.
도 11은 본 발명의 한 ANGPTL4 항체의 투여 후 혈장 지단백질의 고속-단백질 액체 크로마토그래피 (FPLC) 분리에 의해 평가된 혈장 지단백질-연관 트리글리세리드 (TG) 수준의 변화를 도시한다. 1마리의 원숭이로부터의 데이터가 제시된다 (NEG276-LALA, 원숭이 #6296). 약어: TRL, 트리글리세리드-농축 지단백질; LDL, 저밀도 지단백질; HDL, 고밀도 지단백질.
본 발명은 부분적으로, ANGPTL4에 특이적으로 결합하여 그의 생물학적 활성을 억제하는 항체 분자의 발견을 기반으로 한다. 본 발명은 전체 IgG 포맷 항체 (예를 들어, 인간화 항체 NEG276, NEG276-LALA, NEG278, NEG310, NEG313, NEG315, NEG318, NEG319), 뿐만 아니라 그의 항원 결합 단편, 예컨대 Fab 단편 둘 다에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 ANGPTL4 (예를 들어, 인간 ANGPTL4)에 특이적으로 결합하는 항체, 제약 조성물, 제조 방법, 및 이러한 항체 및 조성물의 사용 방법을 제공한다.
ANGPTL4 단백질
본 발명은 ANGPTL4에 특이적으로 결합하여 지단백질 리파제 (LPL)를 활성화시키는 능력을 포함한 그의 생물학적 활성을 억제하는 항체를 제공한다. 반대로, 안지오포이에틴-유사 4 단백질 (ANGPTL4)은 분비 단백질의 안지오포이에틴 패밀리의 구성원이다. 그것은 이량체 및 사량체를 형성할 수 있는 호모올리고머 단백질이며, 대식세포, 지방, 근육 및 간 세포를 포함한 세포 유형에 의해 발현된다. ANGPTL4는 또한 간 피브리노겐/안지오포이에틴-관련 단백질 (HFARP) (Kim et al. (2000) Biochem. J. 346:603-610); PPAR 감마 안지오포이에틴 관련 단백질 (PGAR) (Yoon, et al. (2000) Mol. Cell Biol., 20:5343-5349); 및 공복 유발 지방 인자 (FIAF) (Kerten et al. (2000) J. Biol. Chem., 275:28488-28493)로도 공지되어 있다. ANGPTL4는 N-말단 코일드-코일 도메인 및 C-말단 피브리노겐 (FBN)-유사 도메인을 함유한다 (Kim et al. (2000) Biochem. J. 346:603-610).
지단백질 리파제 (LPL)는 트리글리세리드 (TG)가 언제 및 무슨 조직에서 언로딩되는지를 결정하기 위해, 혈액 중 정상 지단백질 수준을 유지하며 그의 활성의 조직 특이적 조절을 통한 지단백질 대사에 있어서 중추적 역할을 한다. ANGPTL4의 코일드-코일 영역은 지단백질 리파제 (LPL)-매개 트리글리세리드 (TG) 클리어런스를 억제하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, ANGPTL4 기능-상실 돌연변이 (예를 들어, 인간 대상체에서 관찰된 것), 유전자 결실 (예를 들어, 트랜스제닉 마우스에서 관찰된 것), 및 항체 억제 (예를 들어, 마우스 및 시노몰구스 원숭이에서 관찰된 것)는 모두 혈장 트리글리세리드를 감소시키는 것으로 관찰된다. 게다가, ANGPTL4 항체는 또한 LPL을 활성화시키는 것으로 공지되어 있다. 반대로, 마우스 내로의 ANGPTL4 주사는 순환 트리글리세리드의 급속한 증가를 가져오고, 이는 안지오포이에틴-유사 단백질 3 (ANGPTL3)의 주사보다 더 높은 비율이다 (Yoshida et al. (2002) J Lipid Res 43:1770-1772).
본 발명에 기재된 항-ANGPTL4 항체 및 항원 결합 단편은, 예를 들어 LPL의 ANGPTL4 억제를 차단하여 LPL의 활성화를 개시, 촉진 또는 증진시키고, 이에 의해 혈장 트리글리세리드를 감소시킨다. 이들 항체는 상승된 트리글리세리드 수준을 특징으로 하는 질환, 예를 들어 원발성 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 대사 증후군, 제II형 당뇨병 등의 급성 및 만성 징후를 예방 및 호전시킬 것으로 예상된다.
본 발명에 기재된 항-ANGPTL4 항체 및 항원 결합 단편은, 예를 들어 LPL의 ANGPTL4 억제를 차단하여 LPL의 활성화를 개시, 촉진 또는 증진시키고, 이에 의해 혈장 트리글리세리드를 감소시킨다. 이들 항체는 상승된 트리글리세리드 수준을 특징으로 하는 질환, 예를 들어 원발성 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 대사 증후군, 제II형 당뇨병 등의 급성 및 만성 징후를 예방 및 호전시킬 것으로 예상된다.
ANGPTL4 항체 & 항원 결합 단편
본 발명은 ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 인간 및 시노몰구스 원숭이 ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다. 본 발명의 항체는 실시예에 기재된 바와 같이 단리된 인간화 항체 및 Fab를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 ANGPTL4 단백질 (예를 들어, 인간 및 시노몰구스 원숭이 ANGPTL4)에 특이적으로 결합하며, 서열식별번호: 13, 38, 58, 78, 98, 118 및 138의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인을 포함하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 ANGPTL4 단백질에 특이적으로 결합하며, 하기 표 1에 열거된 VH CDR 중 어느 1개의 아미노산 서열을 갖는 VH CDR을 포함하는 항체를 제공한다. 특히, 본 발명은 ANGPTL4 단백질 (예를 들어, 인간 및 시노몰구스 원숭이 ANGPTL4)에 특이적으로 결합하며, 하기 표 1에 열거된 VH CDR 중 어느 것의 아미노산 서열을 갖는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 VH CDR을 포함하는 (또는 대안적으로 그로 이루어진) 항체를 제공한다.
본 발명은 ANGPTL4 단백질에 특이적으로 결합하며, 서열식별번호: 23, 48, 68, 88, 108, 128 및 148의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함하는 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 ANGPTL4 단백질 (예를 들어, 인간 및 시노몰구스 원숭이 ANGPTL4)에 특이적으로 결합하며, 하기 표 1의 VL CDR 중 어느 1개의 아미노산 서열을 갖는 VL CDR을 포함하는 항체를 제공한다. 특히, 본 발명은 ANGPTL4 단백질 (예를 들어, 인간 및 시노몰구스 원숭이 ANGPTL4)에 특이적으로 결합하며, 하기 표 1에 열거된 VL CDR 중 어느 것의 아미노산 서열을 갖는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 VL CDR을 포함하는 (또는 대안적으로 그로 이루어진) 항체를 제공한다.
본 발명의 다른 항체는, 돌연변이되었지만 CDR 영역에서 표 1에 기재된 서열에 도시된 CDR 영역과 적어도 60, 70, 80, 85, 90 또는 95 퍼센트 동일성을 갖는 아미노산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표 1에 기재된 서열에 도시된 CDR 영역과 비교하였을 때 CDR 영역에서 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 아미노산이 돌연변이된 돌연변이체 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 ANGPTL4 단백질 (예를 들어, 인간 및 시노몰구스 원숭이 ANGPTL4)에 특이적으로 결합하는 항체의 VH, VL, 전장 중쇄 및 전장 경쇄를 코딩하는 핵산 서열을 제공한다. 이러한 핵산 서열은 포유동물 세포에서의 발현을 위해 최적화될 수 있다 (예를 들어, 표 1은 본 발명의 항체의 중쇄 및 경쇄에 대한 최적화된 핵산 서열을 제시함).
<표 1> ANGPTL4 항체, Fab 및 ANGPTL4 단백질의 예.
본 발명의 다른 항체는, 아미노산 또는 아미노산을 코딩하는 핵산이 돌연변이되었지만 표 1에 기재된 서열과 적어도 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 95 퍼센트 동일성을 갖는 것을 포함한다. 일부 실시양태는 표 1에 기재된 서열에 도시된 가변 영역과 비교하였을 때 가변 영역에서 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 아미노산이 돌연변이되었지만 실질적으로 동일한 항원 결합 활성을 보유하는 돌연변이체 아미노산 서열을 포함한다.
각각의 이들 항체는 ANGPTL4에 결합할 수 있기 때문에, VH, VL, 전장 경쇄 및 전장 중쇄 서열 (아미노산 서열 및 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열)은 "혼합 및 매칭"되어 본 발명의 다른 ANGPTL4-결합 항체를 생성할 수 있다. 이러한 "혼합 및 매칭"된 ANGPTL4-결합 항체는 관련 기술분야에 공지된 결합 검정 (예를 들어, ELISA, 및 실시예 섹션에 기재된 다른 검정)을 사용하여 시험될 수 있다. 이들 쇄가 혼합 및 매칭되는 경우에, 특정한 VH/VL 쌍으로부터의 VH 서열은 구조적으로 유사한 VH 서열로 대체되어야 한다. 마찬가지로, 특정한 전장 중쇄 / 전장 경쇄 쌍형성으로부터의 전장 중쇄 서열은 구조적으로 유사한 전장 중쇄 서열로 대체되어야 한다. 마찬가지로, 특정한 VH/VL 쌍형성으로부터의 VL 서열은 구조적으로 유사한 VL 서열로 대체되어야 한다. 마찬가지로, 특정한 전장 중쇄 / 전장 경쇄 쌍형성으로부터의 전장 경쇄 서열은 구조적으로 유사한 전장 경쇄 서열로 대체되어야 한다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 서열식별번호: 13, 38, 58, 78, 98, 118 및 138로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 23, 48, 68, 88, 108, 128 및 148로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 가지며, ANGPTL4 (예를 들어, 인간 ANGPTL4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 영역을 제공한다.
보다 구체적으로, 특정 측면에서, 본 발명은 각각 서열식별번호: 13 및 23; 38 및 48; 58 및 68; 78 및 88; 98 및 108, 118 및 128 또는 138 및 148로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 갖는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 영역을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) 서열식별번호: 15, 28, 40, 60, 80, 100, 120 및 140으로 이루어진 군으로부터 선택된 포유동물 세포에서의 발현이 최적화된 아미노산 서열을 포함하는 전장 중쇄, 및 서열식별번호: 25, 50, 70, 90, 110, 130 및 150으로 이루어진 군으로부터 선택된 포유동물 세포에서의 발현이 최적화된 아미노산 서열을 포함하는 전장 경쇄를 갖는 단리된 항체; 또는 (ii) 그의 항원 결합 부분을 포함하는 기능적 단백질을 제공한다. 보다 구체적으로, 특정 측면에서, 본 발명은 각각 서열식별번호: 15 및 25; 28 및 25; 40 및 50; 60 및 70; 80 및 90; 100 및 110; 120 및 130; 또는 140 및 150으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 갖는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 영역을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화도를 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 서열을 지칭한다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3) 및 각각의 경쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR (LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 존재한다.
주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("Kabat" numbering scheme), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("Chothia" numbering scheme)]에 기재된 것을 포함한 널리 공지된 다수의 스킴 중 어느 것을 사용하여 용이하게 결정될 수 있다.
예를 들어, 카바트 하에서, 항체 FF1의 중쇄 가변 도메인 (VH)에서의 CDR 아미노산 잔기는 31-35 (HCDR1), 50-66 (HCDR2) 및 99-104 (HCDR3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인 (VL)에서의 CDR 아미노산 잔기는 24-34 (LCDR1), 50-55 (LCDR2) 및 89-97 (LCDR3)로 넘버링된다. 코티아 하에서, VH에서의 CDR 아미노산은 26-32 (HCDR1), 52-57 (HCDR2) 및 99-104 (HCDR3)로 넘버링되고; VL에서의 아미노산 잔기는 26-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2) 및 91-96 (LCDR3)으로 넘버링된다. 카바트 및 코티아 둘 다의 CDR 정의를 조합함으로써, CDR은 인간 VH에서의 아미노산 잔기 26-35 (HCDR1), 50-66 (HCDR2) 및 90-104 (HCDR3), 및 인간 VL에서의 아미노산 잔기 24-34 (LCDR1), 50-55 (LCDR2) 및 89-97 (LCDR3)로 이루어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 표 1에 기재된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 또는 그의 조합을 포함하는 ANGPTL4 결합 항체를 제공한다. 항체의 VH CDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 7, 32, 52, 72, 92, 112 및 132에 제시된다. 항체의 VH CDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 8, 33, 53, 73, 93, 113 및 133에 제시된다. 항체의 VH CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 9, 34, 54, 74, 94, 114 및 134에 제시된다. 항체의 VL CDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 17, 42, 62, 82, 102, 122 및 142에 제시된다. 항체의 VL CDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 18, 43, 63, 83, 103, 123 및 143에 제시된다. 항체의 VL CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 19, 44, 64, 84, 104, 124 및 144에 제시된다. 이들 CDR 영역은 카바트 시스템을 사용하여 설명된다.
대안적으로, 코티아 시스템 (Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948)을 사용하여 정의된 바와 같이, 항체의 VH CDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 10, 35, 55, 75, 95, 115 및 135에 제시된다. 항체의 VH CDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 11, 36, 56, 76, 96, 116 및 136에 제시된다. 항체의 VH CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 12, 37, 57, 77, 97, 117, 117 및 137에 제시된다. 항체의 VL CDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 20, 45, 65, 85, 105, 125 및 145에 제시된다. 항체의 VL CDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 21, 46, 66, 86, 106, 126 및 146에 제시된다. 항체의 VL CDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 22, 47, 67, 87, 107, 127 및 147에 제시된다.
각각의 이들 항체가 ANGPTL4에 결합할 수 있고 항원-결합 특이성이 주로 CDR1, 2 및 3 영역에 의해 제공된다는 것을 고려하면, 각각의 항체가 바람직하게는 본 발명의 다른 ANGPTL4 결합 분자를 생성하는 VH CDR1, 2 및 3 및 VL CDR1, 2 및 3을 함유하더라도, VH CDR1, 2 및 3 서열 및 VL CDR1, 2 및 3 서열은 "혼합 및 매칭"될 수 있다 (즉, 상이한 항체로부터의 CDR이 혼합 및 매칭될 수 있다). 이러한 "혼합 및 매칭"된 ANGPTL4 결합 항체는 관련 기술분야에 공지된 결합 검정 및 실시예에 기재된 것 (예를 들어, ELISA, SET, 비아코어)을 사용하여 시험될 수 있다. VH CDR 서열이 혼합 및 매칭되는 경우에, 특정한 VH 서열로부터의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열은 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 대체되어야 한다. 마찬가지로, VL CDR 서열이 혼합 및 매칭되는 경우에, 특정한 VL 서열로부터의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열은 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 대체되어야 한다. 1개 이상의 VH 및/또는 VL CDR 영역 서열을 본 발명의 모노클로날 항체에 대해 본원에 제시된 CDR 서열로부터의 구조적으로 유사한 서열로 치환함으로써 신규 VH 및 VL 서열이 생성될 수 있다는 것은 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 상기에 추가로, 한 실시양태에서, 단일 가변 도메인으로서 ANGPTL4에 결합하는 본원에 기재된 항체의 항원 결합 단편은 VH CDR1, 2 및 3 또는 VL CDR 1, 2 및 3을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 표 1에 기재된 인간화 항체의 중쇄 및 경쇄 서열을 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 NEG276, NEG276-LALA, NEG278, NEG310, NEG313, NEG315, NEG318 및 NEG319의 중쇄 및 경쇄 서열을 가질 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편은 카바트에 의해 정의되고 표 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 영역 CDR1, 중쇄 가변 영역 CDR2, 중쇄 가변 영역 CDR3, 경쇄 가변 영역 CDR1, 경쇄 가변 영역 CDR2 및 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편은 코티아에 의해 정의되고 표 1에 기재된 바와 같은 중쇄 가변 영역 CDR1, 중쇄 가변 영역 CDR2, 중쇄 가변 영역 CDR3, 경쇄 가변 영역 CDR1, 경쇄 가변 영역 CDR2 및 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 7의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 8의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 9의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 17의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 18의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 19의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 32의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 33의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 34의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 42의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 43의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 44의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 52의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 53의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 54의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 62의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 63의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 64의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 72의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 73의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 74의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 82의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 83의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 84의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 92의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 93의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 94의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 102의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 103의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 104의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 112의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 113의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 114의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 122의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 123의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 124의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 132의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 133의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 134의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 142의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 143의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 144의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 10의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 11의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 12의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 20의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 21의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 22의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 35의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 36의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 37의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 45의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 46의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 47의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 55의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 56의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 57의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 65의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 66의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 67의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 75의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 76의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 77의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 85의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 86의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 87의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 95의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 96의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 97의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 105의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 106의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 107의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 115의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 116의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 117의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 125의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 126의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 127의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 135의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 136의 중쇄 가변 영역 CDR2; 서열식별번호: 137의 중쇄 가변 영역 CDR3; 서열식별번호: 145의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 146의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 147의 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는, ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 표 1에 기재된 바와 같은 ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, ANGPTL4에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편은 NEG276, NEG276-LALA, NEG278, NEG310, NEG313, NEG315, NEG318, NEG319이다.
상동 항체
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 표 1에 기재된 서열에 상동인 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공하고, 항체는 ANGPTL4 단백질 (예를 들어, 인간 및 시노몰구스 원숭이 ANGPTL4)에 결합하며, 표 1에 기재된 그러한 항체의 목적하는 기능적 특성을 보유한다.
예를 들어, 본 발명은 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서 중쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 13, 38, 58, 78, 98, 118 및 138로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 경쇄 가변 도메인은 서열식별번호: 23, 23, 48, 68, 88, 108, 128, 148로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 대해 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하고; ANGPTL4 (예를 들어, 인간 및 시노몰구스 원숭이 ANGPTL4)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 기능적 항원 결합 단편을 제공한다. 본 발명의 특정 측면에서, 중쇄 및 경쇄 서열은 카바트에 의해 정의된 바와 같은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열, 예를 들어 각각 서열식별번호: 7, 8, 9, 17, 18 및 19를 추가로 포함한다. 본 발명의 특정 다른 측면에서, 중쇄 및 경쇄 서열은 코티아에 의해 정의된 바와 같은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열, 예를 들어 각각 서열식별번호: 10, 11, 12, 20, 21 및 22를 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, VH 및/또는 VL 아미노산 서열은 표 1에 제시된 서열에 대해 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다. 다른 실시양태에서, VH 및/또는 VL 아미노산 서열은 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 아미노산 위치에서의 아미노산 치환을 제외하고는 동일할 수 있다. 표 1에 기재된 것의 VH 및 VL 영역에 대해 높은 (즉, 80% 또는 그 초과의) 동일성을 갖는 VH 및 VL 영역을 갖는 항체는 각각 서열식별번호: 13, 38, 58, 78, 98, 118 또는 138 및 서열식별번호: 23, 48, 68, 88, 108, 128 또는 148을 코딩하는 핵산 분자의 돌연변이유발 (예를 들어, 부위-지정 또는 PCR-매개 돌연변이유발)에 이어서 본원에 기재된 기능적 검정을 사용하여 코딩된 변경된 항체를 보유 기능에 대해 시험하는 것에 의해 수득될 수 있다.
다른 실시양태에서, 전장 중쇄 및/또는 전장 경쇄 아미노산 서열은 표 1에 제시된 서열에 대해 50% 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다. 서열식별번호: 15, 28, 40, 60, 80, 100, 120 또는 140 중 어느 것의 전장 중쇄, 및 서열식별번호: 25, 25, 50, 70, 90, 110, 130 또는 150 중 어느 것의 전장 경쇄에 대해 높은 (즉, 80% 또는 그 초과의) 동일성을 갖는 전장 중쇄 및 전장 경쇄를 갖는 항체는 이러한 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 분자의 돌연변이유발 (예를 들어, 부위-지정 또는 PCR-매개 돌연변이유발)에 이어서 본원에 기재된 기능적 검정을 사용하여 코딩된 변경된 항체를 보유 기능에 대해 시험하는 것에 의해 수득될 수 있다.
다른 실시양태에서, 전장 중쇄 및/또는 전장 경쇄 뉴클레오티드 서열은 표 1에 제시된 서열에 대해 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다.
다른 실시양태에서, 중쇄 뉴클레오티드 서열의 가변 영역 및/또는 경쇄 뉴클레오티드 서열의 가변 영역은 표 1에 제시된 서열에 대해 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 2개의 서열들 사이의 퍼센트 동일성은 2개 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려하여, 서열들에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다 (즉, % 동일성 = 동일한 위치의 수/위치의 총수 x 100). 2개의 서열 사이의 서열 비교 및 퍼센트 동일성의 결정은 하기 비제한적 예에 기재된 바와 같이 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다.
추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 단백질 서열은, 예를 들어 관련 서열을 확인하기 위해 공개 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "질의 서열"로서 추가로 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 검색은 문헌 [Altschul, et al., 1990 J.Mol. Biol. 215:403-10]의 BLAST 프로그램 (버전 2.0)을 사용하여 수행할 수 있다.
보존적 변형을 갖는 항체
특정 실시양태에서, 본 발명의 항체는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 가지며, 여기서 이들 CDR 서열 중 1개 이상은 본원에 기재된 항체를 기반으로 하여 특정된 아미노산 서열 또는 그의 보존적 변형을 갖고, 항체는 본 발명의 ANGPTL4-결합 항체의 목적하는 기능적 특성을 보유한다.
따라서, 본 발명은 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로 이루어지며, 여기서 중쇄 가변 영역 CDR1 아미노산 서열은 서열식별번호: 7, 32, 52, 72, 92, 112 및 132 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 중쇄 가변 영역 CDR2 아미노산 서열은 서열식별번호: 8, 33, 53, 73, 93, 113 및 133 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 중쇄 가변 영역 CDR3 아미노산 서열은 서열식별번호: 9, 34, 54, 74, 94, 114 및 134 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 경쇄 가변 영역 CDR1 아미노산 서열은 서열식별번호: 17, 42, 62, 82, 102, 122 및 142 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 경쇄 가변 영역 CDR2 아미노산 서열은 서열식별번호: 18, 43, 63, 83, 103, 123 및 143 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; CDR3 아미노산 서열의 경쇄 가변 영역은 서열식별번호: 19, 44, 64, 84, 104, 124 및 144 및 그의 보존적 변형으로 이루어진 군으로부터 선택되고; ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 항체는 포유동물 세포에서의 발현을 위해 최적화되고, 전장 중쇄 서열 및 전장 경쇄 서열을 가지며, 여기서 이들 서열 중 1개 이상은 본원에 기재된 항체 또는 그의 보존적 변형을 기반으로 하여 특정된 아미노산 서열을 갖고, 항체는 본 발명의 ANGPTL4 결합 항체의 목적하는 기능적 특성을 보유한다. 따라서, 본 발명은 전장 중쇄 및 전장 경쇄로 이루어지며, 여기서 전장 중쇄는 서열식별번호: 15, 28, 40, 60, 80, 100, 120 및 140 및 그의 보존적 변형의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖고; 전장 경쇄는 서열식별번호: 25, 50, 70, 90, 110, 130 및 150 및 그의 보존적 변형의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖고; ANGPTL4 (예를 들어, 인간 및 시노몰구스 원숭이 ANGPTL4)에 특이적으로 결합하는, 포유동물 세포에서의 발현을 위해 최적화된 단리된 항체를 제공한다.
동일한 에피토프에 결합하는 항체
본 발명은 표 1에 기재된 ANGPTL4 결합 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 추가의 항체는 따라서 ANGPTL4 결합 검정 (예컨대 실시예에 기재된 것)에서 본 발명의 다른 항체와 경쟁하는 (예를 들어, 통계적으로 유의한 방식으로 결합을 경쟁적으로 억제하는) 그의 능력을 기반으로 하여 확인될 수 있다. ANGPTL4 단백질에 대한 본 발명의 항체의 결합을 억제하는 시험 항체의 능력은 시험 항체가 ANGPTL4에 대한 결합에 대해 상기 항체와 경쟁할 수 있다는 것을 입증하고; 이러한 항체는 비-제한적 이론에 따라 그것이 경쟁하는 항체와 ANGPTL4 단백질 상의 동일하거나 관련된 (예를 들어, 구조적으로 유사하거나 공간적으로 근접한) 에피토프에 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항체와 ANGPTL4 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체는 인간화 항체이다. 이러한 인간화 항체는 본원에 기재된 바와 같이 제조 및 단리될 수 있다. 본원에 사용된 항체는, 경쟁 항체가 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편의 ANGPTL4 결합을 등몰 농도의 경쟁 항체의 존재 하에 50% 초과 (예를 들어, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%)만큼 억제하는 경우에 결합에 대해 "경쟁한다".
다른 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 ANGPTL4의 1개 이상의 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본 항체 또는 항원 결합 단편이 결합하는 에피토프는 선형 에피토프이다. 다른 실시양태에서, 본 항체 또는 항원 결합 단편이 결합하는 에피토프는 비-선형, 입체형태적 에피토프이다.
조작 및 변형된 항체
본 발명의 항체는 추가로 변형된 항체를 조작하기 위해 출발 물질로서 본원에 제시된 VH 및/또는 VL 서열 중 1개 이상을 갖는 항체를 사용하여 제조될 수 있고, 변형된 항체는 출발 항체로부터 변경된 특성을 가질 수 있다. 항체는 하나 또는 둘 다의 가변 영역 (즉, VH 및/또는 VL) 내, 예를 들어 1개 이상의 CDR 영역 내 및/또는 1개 이상의 프레임워크 영역 내의 1개 이상의 잔기를 변형시킴으로써 조작될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 항체는 예를 들어 항체의 이펙터 기능(들)을 변경시키기 위해 불변 영역(들) 내의 잔기를 변형시킴으로써 조작될 수 있다.
수행될 수 있는 가변 영역 조작의 한 유형은 CDR 그라프팅이다. 항체는 주로 6개의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 내에 위치하는 아미노산 잔기를 통해 표적 항원과 상호작용한다. 이러한 이유로, CDR 내의 아미노산 서열은 개별 항체 사이에서 CDR 외부의 서열보다 더 다양하다. CDR 서열은 대부분의 항체-항원 상호작용을 담당하기 때문에, 상이한 특성을 갖는 상이한 항체로부터의 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 특정한 자연 발생 항체로부터의 CDR 서열을 포함하는 발현 벡터를 구축함으로써 특정한 자연 발생 항체의 특성을 모방하는 재조합 항체를 발현시키는 것이 가능하다 (예를 들어, 문헌 [Riechmann, L. et al., 1998 Nature 332:323-327; Jones, P. et al., 1986 Nature 321:522-525; Queen, C. et al., 1989 Proc. Natl. Acad., U.S.A. 86:10029-10033]; 미국 특허 번호 5,225,539 (Winter), 및 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370 (Queen et al.) 참조).
따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는 각각 서열식별번호: 7, 32, 52, 72, 92, 112 및 132로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 CDR1 서열; 서열식별번호: 8, 33, 53, 73, 93, 113 및 133으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 CDR2 서열; 서열식별번호: 9, 34, 54, 74, 94, 114 및 134로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 각각 서열식별번호: 17, 42, 62, 82, 102, 122 및 142로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 CDR1 서열; 서열식별번호: 18, 43, 63, 83, 103, 123 및 143으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 CDR2 서열; 및 서열식별번호: 19, 44, 64, 84, 104, 124 및 144로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열로 이루어진 CDR3 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 따라서, 이러한 항체는 모노클로날 항체의 VH 및 VL CDR 서열을 함유하지만, 이들 항체로부터의 다양한 프레임워크 서열을 함유할 수 있다.
이러한 프레임워크 서열은 배선 항체 유전자 서열을 포함하는 공중 DNA 데이터베이스 또는 공개된 참고문헌으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 배선 DNA 서열은 "VBase" 인간 배선 서열 데이터베이스 (월드 와이드 웹 상의 mrc- cpe.cam.ac.uk/vbase에서 이용가능함), 뿐만 아니라 문헌 [Kabat, E. A., et al., 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson, I. M., et al., 1992 J. Mol. Biol. 227:776-798; 및 Cox, J. P. L. et al., 1994 Eur. J Immunol. 24:827-836] (이들 문헌 각각의 내용은 본원에 명백하게 참조로 포함됨)에서 찾을 수 있다.
본 발명의 항체에 사용하기 위한 프레임워크 서열의 예는 본 발명의 선택된 항체에 의해 사용되는 프레임워크 서열, 예를 들어 본 발명의 모노클로날 항체에 의해 사용되는 컨센서스 서열 및/또는 프레임워크 서열과 구조적으로 유사한 것이다. VH CDR1, 2 및 3 서열, 및 VL CDR1, 2 및 3 서열은 프레임워크 서열이 유래되는 배선 이뮤노글로불린 유전자에서 발견되는 것과 동일한 서열을 갖는 프레임워크 영역 상에 그라프팅될 수 있거나, 또는 CDR 서열은 배선 서열과 비교하여 1개 이상의 돌연변이를 함유하는 프레임워크 영역 상에 그라프팅될 수 있다. 예를 들어, 특정 경우에 프레임워크 영역 내의 잔기를 돌연변이시켜 항체의 항원 결합 능력을 유지 또는 증진시키는 것이 유익한 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370 (Queen et al.) 참조). 본원에 기재된 항체 및 항원 결합 단편을 구축하기 위한 스캐폴드로 사용될 수 있는 프레임워크는 VH1A, VH1B, VH3, Vk1, Vl2 및 Vk2를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 프레임워크는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 월드 와이드 웹 상의 vBase 데이터 베이스에서 vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/index.php?&MMN_position=1:1에서 찾을 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 서열식별번호: 13, 38, 58, 78, 98, 118 및 138로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이러한 서열의 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하고, 추가로 서열식별번호: 23, 48, 68, 88, 108, 128 및 148로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이러한 서열의 프레임워크 영역에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 단리된 ANGPTL4 결합 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 관한 것이다.
또 다른 유형의 가변 영역 변형은 VH 및/또는 VL CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 영역 내의 아미노산 잔기를 돌연변이시켜 관심 항체의 1개 이상의 결합 특성 (예를 들어, 친화도)을 개선하는 것으로, "친화도 성숙"으로 공지되어 있다. 부위-지정 돌연변이유발 또는 PCR-매개 돌연변이유발은 돌연변이(들)를 도입하기 위해 수행될 수 있고, 항체 결합에 대한 효과 또는 다른 관심 기능적 특성은 본원에 기재되고 실시예에 제공되는 것과 같은 시험관내 또는 생체내 검정에서 평가될 수 있다. 보존적 변형 (상기 논의된 바와 같음)이 도입될 수 있다. 돌연변이는 아미노산 치환, 부가 또는 결실일 수 있다. 또한, 전형적으로 CDR 영역 내에서 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 잔기가 변경된다.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 7, 32, 52, 72, 92, 112 및 132를 갖는 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 7, 32, 52, 72, 92, 112, 112 및 132와 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열로 이루어진 VH CDR1 영역; 서열식별번호: 8, 33, 53, 73, 93, 113 및 133으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 8, 33, 53, 73, 93, 113 및 133과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2 영역; 서열식별번호: 9, 34, 54, 74, 94, 114, 114 및 134로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 9, 34, 54, 74, 94, 114 및 134와 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3 영역을 갖는 중쇄 가변 영역; 서열식별번호: 17, 42, 62, 82, 102, 122 및 142로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 17, 42, 62, 82, 102, 122 및 142와 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1 영역; 서열식별번호: 18, 43, 63, 83, 103, 123 및 143으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 18, 43, 63, 83, 103, 123 및 143와 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2 영역; 및 서열식별번호: 19, 44, 64, 84, 104, 124 및 144로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 19, 44, 64, 84, 104, 124 및 144와 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3 영역으로 이루어진 단리된 ANGPTL4-결합 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 10, 35, 55, 75, 95, 115 및 135를 갖는 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 10, 35, 55, 75, 95, 115 및 135와 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열로 이루어진 VH CDR1 영역; 서열식별번호: 11, 36, 56, 76, 96, 116 및 136으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 11, 36, 56, 76, 96, 116 및 136과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR2 영역; 서열식별번호: 12, 37, 57, 77, 97, 117 및 137로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 12, 37, 57, 77, 97, 117 및 137과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VH CDR3 영역을 갖는 중쇄 가변 영역; 서열식별번호: 20, 45, 65, 85, 105, 125 및 145로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 20, 45, 65, 85, 105, 125 및 145와 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR1 영역; 서열식별번호: 21, 46, 66, 86, 106, 126 및 146으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 21, 46, 66, 86, 106, 126 및 146과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR2 영역; 및 서열식별번호: 22, 47, 67, 87, 107, 127 및 147로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 22, 47, 67, 87, 107, 127 및 147과 비교하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 또는 부가를 갖는 아미노산 서열을 갖는 VL CDR3 영역으로 이루어진 단리된 ANGPTL4-결합 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다.
대안적 프레임워크 또는 스캐폴드 내로의 항원-결합 도메인 그라프팅
생성되는 폴리펩티드가 ANGPTL4에 특이적으로 결합하는 적어도 1개의 결합 영역을 포함하는 한, 매우 다양한 항체/이뮤노글로불린 프레임워크 또는 스캐폴드가 사용될 수 있다. 이러한 프레임워크 또는 스캐폴드는 인간 이뮤노글로불린의 5가지 주요 이디오타입 또는 그의 단편을 포함하고, 바람직하게는 인간화 측면을 갖는 다른 동물 종의 이뮤노글로불린을 포함한다. 이와 관련하여, 낙타류에서 확인된 것과 같은 단일 중쇄 항체가 특히 관심대상이다. 신규 프레임워크, 스캐폴드 및 단편이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 계속해서 발견되고 개발되고 있다.
한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 CDR이 그라프팅될 수 있는 비-이뮤노글로불린 스캐폴드를 사용하여 비-이뮤노글로불린 기반 항체를 생성하는 것에 관한 것이다. 공지된 또는 향후 비-이뮤노글로불린 프레임워크 및 스캐폴드는 그들이 표적 ANGPTL4 단백질에 특이적인 결합 영역을 포함하는 한 사용될 수 있다. 공지된 비-이뮤노글로불린 프레임워크 또는 스캐폴드는 피브로넥틴 (컴파운드 테라퓨틱스, 인크.(Compound Therapeutics, Inc.), 매사추세츠주 월섬), 안키린 (몰레큘라 파트너스 아게(Molecular Partners AG), 스위스 취리히), 도메인 항체 (도만티스, 리미티드(Domantis, Ltd.), 매사추세츠주 캠브리지 및 아블링스 엔브이(Ablynx nv), 벨기에 츠뷔나아르드), 리포칼린 (피에리스 프로테오랩 아게(Pieris Proteolab AG), 독일 프라이징), 소형 모듈 면역-제약 (트루비온 파마슈티칼스 인크.(Trubion Pharmaceuticals Inc.), 워싱턴주 시애틀), 맥시바디 (아비디아, 인크.(Avidia, Inc.), 캘리포니아주 마운틴 뷰), 단백질 A (아피바디 아게(Affibody AG), 스웨덴) 및 아필린 (감마-크리스탈린 또는 유비퀴틴) (실 단백질스 게엠베하(Scil Proteins GmbH), 독일 할레)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
피브로넥틴 스캐폴드는 피브로넥틴 유형 III 도메인 (예를 들어, 피브로넥틴 유형 III의 제10 모듈 (10 Fn3 도메인))을 기반으로 한다. 피브로넥틴 유형 III 도메인은 단백질의 코어를 형성하도록 그 자체가 서로에 대해 패킹된 2개의 베타 시트 사이에 분포된 7 또는 8개의 베타 가닥을 갖고, 베타 가닥을 서로 연결하고 용매 노출되는 루프 (CDR과 유사)를 추가로 함유한다. 베타 시트 샌드위치의 각각의 가장자리에는 적어도 3개의 이러한 루프가 존재하며, 여기서 가장자리는 베타 가닥의 방향에 수직인 단백질의 경계이다 (US 6,818,418 참조). 이들 피브로넥틴-기반 스캐폴드는 이뮤노글로불린이 아니지만, 전반적인 폴드는 낙타 및 라마 IgG 내의 전체 항원 인식 단위를 포함하는 중쇄의 가변 영역인 최소의 기능적 항체 단편의 것과 밀접한 관련이 있다. 이러한 구조로 인해, 비-이뮤노글로불린 항체는 속성 및 친화도가 항체의 것과 유사한 항원 결합 특성을 모방한다. 이들 스캐폴드는 생체내 항체의 친화도 성숙 과정과 유사한 시험관내 루프 무작위화 및 셔플링 전략에 사용될 수 있다. 이들 피브로넥틴-기반 분자는 표준 클로닝 기술을 사용하여 분자의 루프 영역이 본 발명의 CDR로 대체될 수 있는 스캐폴드로서 사용될 수 있다.
안키린 기술은 다양한 표적에 대한 결합에 사용될 수 있는 가변 영역을 보유하도록 안키린 유래의 반복 모듈을 갖는 단백질을 스캐폴드로서 사용하는 것을 기반으로 한다. 안키린 반복 모듈은 2개의 역평행 α-헬릭스 및 β-턴으로 이루어진 33개 아미노산의 폴리펩티드이다. 가변 영역의 결합은 리보솜 디스플레이를 사용함으로써 대부분 최적화된다.
아비머는 천연 A-도메인 함유 단백질, 예컨대 LRP-1로부터 유래된다. 이들 도메인은 본래 단백질-단백질 상호작용을 위해 사용되고, 인간에서는 250종 초과의 단백질이 구조적으로 A-도메인을 기반으로 한다. 아비머는 아미노산 링커를 통해 연결된 다수의 상이한 "A-도메인" 단량체 (2-10개)로 이루어진다. 예를 들어 미국 특허 출원 공개 번호 20040175756; 20050053973; 20050048512; 및 20060008844에 기재된 방법론을 사용하여 표적 항원에 결합할 수 있는 아비머를 생성할 수 있다.
아피바디 친화성 리간드는 단백질 A의 IgG-결합 도메인 중 1개의 스캐폴드를 기반으로 하는 3개의 헬릭스 다발로 구성된 소형의 단순 단백질이다. 단백질 A는 박테리아 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)로부터의 표면 단백질이다. 이러한 스캐폴드 도메인은 58개의 아미노산으로 이루어지며, 이 중 13개는 무작위화되어 다수의 리간드 변이체를 갖는 아피바디 라이브러리를 생성한다 (예를 들어, US 5,831,012 참조). 아피바디 분자는 항체를 모방하고, 이는 항체의 분자량이 150 kDa인 것과 비교하여 6 kDa의 분자량을 갖는다. 아피바디 분자는 작은 크기에도 불구하고 그의 결합 부위가 항체의 결합 부위와 유사하다.
안티칼린은 피에리스 프로테오랩 아게에 의해 개발된 제품이다. 이는 화학적으로 감수성 또는 불용성 화합물의 생리학적 수송 또는 저장에 통상적으로 수반되는 소형의 강건한 단백질의 광범위한 군인 리포칼린으로부터 유래된다. 여러 천연 리포칼린이 인간 조직 또는 체액에서 발생한다. 단백질 아키텍처는 초가변 루프가 경질 프레임워크의 상부에 존재하는 이뮤노글로불린을 연상시킨다. 그러나, 항체 또는 그의 재조합 단편과 대조적으로, 리포칼린은 160 내지 180개 아미노산 잔기를 갖는 단일 폴리펩티드 쇄로 구성되어, 단일 이뮤노글로불린 도메인보다 단지 약간 더 크다. 결합 포켓을 구성하는 4개의 루프 세트는 현저한 구조적 가소성을 나타내고 다양한 측쇄를 허용한다. 따라서, 상이한 형상의 규정된 표적 분자를 높은 친화도 및 특이성으로 인식하도록 하기 위해 결합 부위를 독점적 방법으로 재성형할 수 있다. 리포칼린 패밀리의 한 단백질인 피에리스 브라시카에(Pieris Brassicae)의 빌린-결합 단백질 (BBP)이, 4개 루프 세트를 돌연변이유발하는 것에 의해 안티칼린을 개발하는데 사용되어 왔다. 안티칼린을 기재하는 특허 출원의 한 예는 PCT 공개 번호 WO 199916873이다.
아필린 분자는 단백질 및 소분자에 대한 특이적 친화도를 위해 설계된 소형의 비-이뮤노글로불린 단백질이다. 신규 아필린 분자는 각각 상이한 인간 유래의 스캐폴드 단백질을 기반으로 하여 2개의 라이브러리로부터 매우 신속하게 선택될 수 있다. 아필린 분자는 이뮤노글로불린 단백질과 어떠한 구조적 상동성도 나타내지 않는다. 현재, 2종의 아필린 스캐폴드가 사용되며, 이 중 하나는 감마 결정질의 인간 구조적 눈 수정체 단백질이고, 다른 것은 "유비퀴틴" 슈퍼패밀리 단백질이다. 인간 스캐폴드는 둘 다 매우 소형이고, 고온 안정성을 나타내고, pH 변화 및 변성제에 거의 내성이다. 이러한 높은 안정성은 주로 단백질의 확장된 베타 시트 구조로 인한 것이다. 감마 결정질 유래의 단백질의 예는 WO200104144에 기재되어 있고, "유비퀴틴-유사" 단백질의 예는 WO2004106368에 기재되어 있다.
단백질 에피토프 모방체 (PEM)는 단백질-단백질 상호작용에 수반되는 주요 2차 구조인 단백질의 베타-헤어핀 2차 구조를 모방하는 중간 크기의 시클릭 펩티드-유사 분자 (MW 1-2kDa)이다.
본 발명은 ANGPTL4 단백질에 특이적으로 결합하는 완전 인간 항체를 제공한다. 키메라 또는 인간화 항체와 비교하여, 본 발명의 인간 ANGPTL4-결합 항체는 인간 대상체에게 투여될 때 더욱 감소된 항원성을 갖는다.
낙타류 항체
신세계 구성원, 예컨대 라마 종 (라마 파코스(Lama paccos), 라마 글라마(Lama glama) 및 라마 비쿠그나(Lama vicugna))을 포함한 낙타 및 단봉낙타 (카멜루스 박트리아누스(Camelus bactrianus) 및 카멜루스 드로메다리우스(Camelus dromedarius)) 패밀리의 구성원으로부터 수득된 항체 단백질은 인간 대상체를 위해 크기, 구조적 복잡성 및 항원성에 관하여 특징화되었다. 자연에서 발견된 이러한 포유동물 패밀리로부터의 특정 IgG 항체는 경쇄가 결여되어 있으며 따라서 다른 동물로부터의 항체에 대해 전형적인 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 갖는 4개의 쇄 4차 구조와는 구조적으로 상이하다. PCT/EP93/02214 (1994년 3월 3일 공개된 WO 94/04678)를 참조한다.
VHH로 확인된 소형 단일 가변 도메인인 낙타류 항체 영역은 "낙타류 나노바디"로 공지된 저분자량 항체-유래 단백질을 생성하는, 표적에 대해 높은 친화도를 갖는 소형 단백질을 생성하기 위한 유전자 조작에 의해 수득될 수 있다. 1998년 6월 2일에 등록된 미국 특허 번호 5,759,808을 참조하고; 또한 문헌 [Stijlemans, B. et al., 2004 J Biol Chem 279: 1256-1261; Dumoulin, M. et al., 2003 Nature 424: 783-788; Pleschberger, M. et al. 2003 Bioconjugate Chem 14: 440-448; Cortez-Retamozo, V. et al. 2002 Int J Cancer 89: 456-62; 및 Lauwereys, M. et al. 1998 EMBO J 17: 3512-3520]을 참조한다. 낙타류 항체 및 항체 단편의 조작된 라이브러리는, 예를 들어 아블링스 (벨기에 겐트)로부터 상업적으로 입수가능하다. 비-인간 기원의 다른 항체와 마찬가지로, 낙타류 항체의 아미노산 서열은 인간 서열과 보다 밀접하게 유사한 서열을 수득하기 위해 재조합적으로 변경될 수 있으며, 즉 나노바디는 "인간화"될 수 있다. 따라서, 인간에 대한 낙타류 항체의 자연적으로 낮은 항원성을 추가로 감소시킬 수 있다.
낙타류 나노바디는 분자량이 인간 IgG 분자의 대략 1/10이고, 상기 단백질은 단지 수 나노미터의 물리적 직경을 갖는다. 작은 크기로 인한 한가지 중요성은, 보다 큰 항체 단백질의 경우에 기능적으로 보이지 않는 항원 부위에 결합하는 낙타류 나노바디의 능력으로, 즉 낙타류 나노바디는 전형적인 면역학적 기술을 사용하여 달리 알 수 없는 항원을 검출하는 시약으로서 및 가능한 치료제로서 유용하다. 따라서, 작은 크기로 인한 또 다른 중요성은, 낙타류 나노바디는 표적 단백질의 홈 또는 좁은 틈새 내의 특이적 부위에 결합한 결과로서 억제할 수 있기 때문에, 전형적인 항체의 기능보다 전형적인 저분자량 약물의 기능과 보다 밀접하게 유사한 능력을 제공할 수 있다는 것이다.
저분자량 및 조밀한 크기는 추가로, 낙타류 나노바디가 극도로 열안정성이고, 극한 pH 및 단백질분해적 소화에 대해 안정하고, 낮은 항원성이도록 한다. 또 다른 중요성은 낙타류 나노바디가 순환계로부터 조직 내로 용이하게 이동하고, 심지어는 혈액-뇌 장벽을 횡단하며, 신경 조직에 영향을 미치는 장애를 치료할 수 있다는 것이다. 나노바디는 또한 혈액 뇌 장벽을 가로지르는 약물 수송을 용이하게 할 수 있다. 2004년 8월 19일에 공개된 미국 특허 출원 20040161738을 참조한다. 인간에 대한 낮은 항원성과 조합된 이들 특색은 높은 치료 잠재력을 나타낸다. 추가로, 이들 분자는 원핵 세포, 예컨대 이. 콜라이(E. coli) 내에서 완전하게 발현될 수 있고, 박테리오파지와의 융합 단백질로서 발현되며, 기능적이다.
따라서, 본 발명의 특색은 ANGPTL4에 대해 고친화도를 갖는 낙타류 항체 또는 나노바디이다. 본원의 특정 실시양태에서, 낙타류 항체 또는 나노바디는 낙타류 동물에서 자연적으로 생산되는데, 즉 다른 항체에 대해 본원에 기재된 기술을 사용하여 ANGPTL4 또는 그의 펩티드 단편으로 면역화시킨 후의 낙타류에 의해 생산된다. 대안적으로, ANGPTL4-결합 낙타류 나노바디는 조작되며, 즉 예를 들어 본원의 실시예에 기재된 바와 같이 표적으로서 ANGPTL4를 사용하는 패닝 절차를 사용하여 적절하게 돌연변이유발된 낙타류 나노바디 단백질을 디스플레이하는 파지의 라이브러리로부터 선택함으로써 생산된다. 조작된 나노바디는 수용 대상체 내에서의 반감기가 45분 내지 2주가 되도록 유전자 조작함으로써 추가로 맞춤화될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 낙타류 항체 또는 나노바디는, 예를 들어 PCT/EP93/02214에 기재된 바와 같이 본 발명의 인간 항체의 중쇄 또는 경쇄의 CDR 서열을 나노바디 또는 단일 도메인 항체 프레임워크 서열 내로 그라프팅하여 수득된다.
이중특이적 분자 및 다가 항체
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 ANGPTL4-결합 항체 또는 그의 단편을 포함하는 이중특이적 또는 다중특이적 분자를 특색으로 한다. 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 영역은 유도체화되거나 또 다른 기능적 분자, 예를 들어 또 다른 펩티드 또는 단백질 (예를 들어, 또 다른 항체 또는 수용체에 대한 리간드)에 연결되어 적어도 2개의 상이한 결합 부위 또는 표적 분자에 결합하는 이중특이적 분자를 생성할 수 있다. 본 발명의 항체는 실제로 유도체화되거나 1개 초과의 다른 기능적 분자에 연결되어 2개 초과의 상이한 결합 부위 및/또는 표적 분자에 결합하는 다중특이적 분자를 생성할 수 있고; 이러한 다중특이적 분자도 또한 본원에 사용된 용어 "이중특이적 분자"에 의해 포괄된다. 본 발명의 이중특이적 분자를 생성하기 위해, 본 발명의 항체는 1종 이상의 다른 결합 분자, 예컨대 또 다른 항체, 항체 단편, 펩티드 또는 결합 모방체에 기능적으로 연결 (예를 들어, 화학적 커플링, 유전자 융합, 비공유 회합 또는 기타에 의함)될 수 있어서 이중특이적 분자가 생성된다.
따라서, 본 발명은 ANGPTL4에 대한 적어도 1개의 제1 결합 특이성 및 제2 표적 에피토프에 대한 제2 결합 특이성을 포함하는 이중특이적 분자를 포함한다. 예를 들어, 제2 표적 에피토프는 제1 표적 에피토프와 상이한 ANGPTL4의 또 다른 에피토프이다.
추가로, 이중특이적 분자가 다중특이적인 본 발명의 경우에, 상기 분자는 제1 및 제2 표적 에피토프에 추가로 제3 결합 특이성을 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 이중특이적 분자는 결합 특이체로서 적어도 1종의 항체 또는 예를 들어 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv를 포함한 그의 항체 단편을 포함한다. 항체는 또한 미국 특허 번호 4,946,778 (Ladner et al.)에 기재된 바와 같은 경쇄 또는 중쇄 이량체, 또는 그의 임의의 최소 단편, 예컨대 Fv 또는 단일 쇄 구축물일 수 있다.
디아바디는 VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩티드 쇄 상에서 발현되고, 동일한 쇄 상의 2개의 도메인 사이의 쌍형성을 가능하게 하기에는 너무 짧은 링커로 연결된 2가, 이중특이적 분자이다. VH 및 VL 도메인은 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍형성함으로써, 2개의 항원 결합 부위를 생성한다 (예를 들어, 문헌 [Holliger et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak et al., 1994 Structure 2:1121-1123] 참조). 디아바디는 동일한 세포 내에 구조 VHA-VLB 및 VHB-VLA (VH-VL 구성) 또는 VLA-VHB 및 VLB-VHA (VL-VH 구성)를 갖는 2개의 폴리펩티드 쇄를 발현시킴으로써 생산될 수 있다. 그들 중 대부분은 박테리아에서 가용성 형태로 발현될 수 있다. 단일 쇄 디아바디 (scDb)는 대략 15개의 아미노산 잔기의 링커로 2개의 디아바디-형성 폴리펩티드 쇄를 연결하여 생산된다 (문헌 [Holliger and Winter, 1997 Cancer Immunol. Immunother., 45(3-4):128-30; Wu et al., 1996 Immunotechnology, 2(1):21-36] 참조). scDb는 박테리아 내에서 가용성 활성 단량체 형태로 발현될 수 있다 (문헌 [Holliger and Winter, 1997 Cancer Immunol. Immunother., 45(34): 128-30; Wu et al., 1996 Immunotechnology, 2(1):21-36; Pluckthun and Pack, 1997 Immunotechnology, 3(2): 83-105; Ridgway et al., 1996 Protein Eng., 9(7):617-21] 참조). 디아바디는 Fc와 융합되어 "디-디아바디"를 생성할 수 있다 (문헌 [Lu et al., 2004 J. Biol. Chem., 279(4):2856-65] 참조).
본 발명의 이중특이적 분자에 사용될 수 있는 다른 항체는 뮤린, 키메라 및 인간화 모노클로날 항체이다.
이중특이적 분자는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 구성성분 결합 특이체를 접합시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 이중특이적 분자의 각각의 결합 특이체를 개별적으로 생성한 다음 서로 접합시킬 수 있다. 결합 특이체가 단백질 또는 펩티드인 경우에, 공유 접합을 위해 다양한 커플링제 또는 가교제가 사용될 수 있다. 가교제의 예는 단백질 A, 카르보디이미드, N-숙신이미딜-S-아세틸-티오아세테이트 (SATA), 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산) (DTNB), o-페닐렌디말레이미드 (oPDM), N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트 (SPDP) 및 술포숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트 (술포-SMCC)를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Karpovsky et al., 1984 J. Exp. Med. 160:1686; Liu, MA et al., 1985 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648] 참조). 다른 방법은 문헌 [Paulus, 1985 Behring Ins. Mitt. No. 78,118-132; Brennan et al., 1985 Science 229:81-83, 및 Glennie et al., 1987 J. Immunol. 139: 2367-2375]에 기재된 것을 포함한다. 접합제는 둘 다 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Co.) (일리노이주 록포드)에서 입수가능한 SATA 및 술포-SMCC이다.
결합 특이체가 항체인 경우에, 이는 2개 중쇄의 C-말단 힌지 영역의 술프히드릴 결합에 의해 접합될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 힌지 영역은 접합 전에 홀수, 예를 들어 1개의 술프히드릴 잔기를 함유하도록 변형된다.
대안적으로, 결합 특이체가 둘 다 동일한 벡터 내에 코딩되어 동일한 숙주 세포에서 발현 및 조립될 수 있다. 이러한 방법은 이중특이적 분자가 mAb x mAb, mAb x Fab, Fab x F(ab')2 또는 리간드 x Fab 융합 단백질인 경우에 특히 유용하다. 본 발명의 이중특이적 분자는 1개의 단일 쇄 항체 및 결합 결정기를 포함하는 단일 쇄 분자, 또는 2개의 결합 결정기를 포함하는 단일 쇄 이중특이적 분자일 수 있다. 이중특이적 분자는 적어도 2개의 단일 쇄 분자를 포함할 수 있다. 이중특이적 분자를 제조하는 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,260,203; 미국 특허 번호 5,455,030; 미국 특허 번호 4,881,175; 미국 특허 번호 5,132,405; 미국 특허 번호 5,091,513; 미국 특허 번호 5,476,786; 미국 특허 번호 5,013,653; 미국 특허 번호 5,258,498; 및 미국 특허 번호 5,482,858에 기재되어 있다.
이중특이적 분자의 그의 특이적 표적에 대한 결합은, 예를 들어 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), 방사성면역검정 (REA), FACS 분석, 생물검정 (예를 들어, 성장 억제) 또는 웨스턴 블롯 검정에 의해 확인될 수 있다. 각각의 이들 검정은 일반적으로 관심 복합체에 특이적인 표지된 시약 (예를 들어, 항체)을 사용하여 특정한 관심 단백질-항체 복합체의 존재를 검출한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 ANGPTL4에 결합하는 본 발명의 항체의 적어도 2개의 동일하거나 상이한 항원-결합 부분을 포함하는 다가 화합물을 제공한다. 항원-결합 부분은 단백질 융합 또는 공유 또는 비 공유 연결을 통해 함께 연결될 수 있다. 대안적으로, 연결 방법은 이중특이적 분자에 대해 기재된 바 있다. 4가 화합물은, 예를 들어 본 발명의 항체를 본 발명의 항체의 불변 영역, 예를 들어 Fc 또는 힌지 영역에 결합하는 항체와 가교시켜 수득될 수 있다.
삼량체화 도메인은, 예를 들어 특허 EP 1 012 280B1 (Borean)에 기재되어 있다. 오량체화 모듈은, 예를 들어 PCT/EP97/05897에 기재되어 있다.
연장된 반감기를 갖는 항체
본 발명은 연장된 생체내 반감기를 갖는, ANGPTL4 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다.
많은 인자가 단백질의 생체내 반감기에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 신장 여과, 간에서의 대사, 단백질분해 효소 (프로테아제)에 의한 분해 및 면역원성 반응 (예를 들어, 항체에 의한 단백질 중화 및 대식세포 및 수지상 세포에 의한 흡수). 다양한 전략이 본 발명의 항체의 반감기를 연장시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜 (PEG), reCODE PEG, 항체 스캐폴드, 폴리시알산 (PSA), 히드록시에틸 전분 (HES), 알부민-결합 리간드 및 탄수화물 쉴드에의 화학적 연결에 의해; 혈청 단백질, 예컨대 알부민, IgG, FcRn 및 트랜스페린에 결합하는 단백질에 대한 유전적 융합에 의해; 혈청 단백질, 예컨대 나노바디, Fab, DARPin, 아비머, 아피바디 및 안티칼린에 결합하는 다른 결합 모이어티에 (유전학적으로 또는 화학적으로) 커플링됨으로써; rPEG, 알부민, 알부민의 도메인, 알부민-결합 단백질 및 Fc에 대한 유전적 융합 의해; 또는 나노담체, 느린 방출 제제 또는 의료 장치 내로의 혼입에 의해.
항체의 생체내 혈청 순환을 연장시키기 위해, 불활성 중합체 분자, 예컨대 고분자량 PEG는 다관능성 링커를 사용하거나 사용하지 않고 항체 또는 그의 단편에, 항체의 N- 또는 C-말단에 대한 PEG의 부위 특이적 접합을 통해 또는 리신 잔기 상에 존재하는 엡실론-아미노 기를 통해 부착될 수 있다. 항체를 PEG화하기 위해, 항체 또는 그의 단편을 전형적으로 1개 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 기가 항체 또는 항체 단편에 부착되는 조건 하에 PEG, 예컨대 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 반응시킨다. PEG화는 반응성 PEG 분자 (또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응에 의해 수행될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질을 유도체화하기 위해 사용되는 임의의 형태의 PEG, 예컨대 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포괄하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, PEG화되는 항체는 비-글리코실화된 항체이다. 최소한의 생물학적 활성의 손실을 일으키는 선형 또는 분지형 중합체 유도체화가 사용될 것이다. 항체에 대한 PEG 분자의 적절한 접합을 보장하기 위해 접합 정도를 SDS-PAGE 및 질량 분광측정법에 의해 면밀히 모니터링할 수 있다. 미반응 PEG는 크기 배제 또는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 항체-PEG 접합체로부터 분리될 수 있다. PEG-유도체화된 항체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 본원에 기재된 면역검정에 의해 결합 활성 뿐만 아니라 생체내 효능에 대해 시험될 수 있다. 단백질을 PEG화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본 발명의 항체에 적용될 수 있다. 예를 들어, EP 0 154 316 (Nishimura et al.) 및 EP 0 401 384 (Ishikawa et al.)를 참조한다.
다른 변형된 PEG화 기술은, tRNA 신테타제 및 tRNA를 포함하는 재구축 시스템을 통해 화학적으로 특정된 측쇄를 생합성 단백질 내로 혼입하는, 화학적으로 직교 지시된 조작 기술의 재구축 (ReCODE PEG)을 포함한다. 이러한 기술은 이. 콜라이, 효모 및 포유동물 세포에서 30개 초과의 새로운 아미노산을 생합성 단백질 내로 혼입할 수 있게 한다. tRNA는 앰버 코돈이 위치한 임의의 부위에 비천연 아미노산을 혼입시켜, 정지 코돈으로부터의 앰버가 화학적으로 특정된 아미노산의 혼입을 신호하는 것으로 전환되게 한다.
또한, 재조합 PEG화 기술 (rPEG)이 혈청 반감기 연장을 위해 사용될 수 있다. 이러한 기술은 300-600개 아미노산의 비구조화 단백질 꼬리를 기존의 제약 단백질에 유전적으로 융합시키는 것을 수반한다. 이러한 비구조화 단백질 쇄의 겉보기 분자량은 그의 실제 분자량보다 약 15배 더 크기 때문에, 상기 단백질의 혈청 반감기는 크게 증가된다. 화학적 접합 및 재정제가 요구되는 전통적인 PEG화와 대조적으로, 제조 방법은 크게 간소화되고 산물은 균질하다.
폴리시알화는 활동 수명을 지속시키고 치료 펩티드 및 단백질의 안정성을 개선하기 위해 천연 중합체 폴리시알산 (PSA)을 사용하는 또 다른 기술이다. PSA는 시알산의 중합체 (당)이다. 단백질 및 치료 펩티드 약물 전달을 위해 사용되는 경우에, 폴리시알산은 접합체에 보호 미세환경을 제공한다. 이는 순환 중인 치료 단백질의 활동 수명을 증가시키고, 면역계에 의해 인식되는 것을 방지한다. PSA 중합체는 인간 신체에서 자연적으로 발견된다. 특정 박테리아는 수백만년에 걸쳐 그의 벽을 이것으로 코팅하도록 채택되었다. 이어서, 이들 천연 폴리시알릴화 박테리아는 분자 모방에 의해 신체의 방어 시스템을 이겨낼 수 있었다. 자연계의 궁극적인 은폐 기술인 PSA는 이러한 박테리아로부터 대량으로, 미리 결정된 물리적 특징을 갖는 것으로서 용이하게 생산될 수 있다. 박테리아 PSA는 인간 신체 내의 PSA와 화학적으로 동일하기 때문에 단백질에 커플링될 때에도 완전하게 비-면역원성이다.
또 다른 기술은 항체에 연결된 히드록시에틸 전분 ("HES") 유도체의 사용을 포함한다. HES는 찰옥수수 전분에서 유래된 변형된 천연 중합체이고, 신체의 효소에 의해 대사될 수 있다. HES 용액은 통상적으로 결핍 혈액 부피를 대체하고 혈액의 레올로지 특성을 개선하기 위해 투여된다. 항체의 HES화는 분자의 안정성을 증가시킬 뿐만 아니라 신장 클리어런스를 감소시킴으로써 순환 반감기의 지속을 가능하게 하여 생물학적 활성을 증가시킨다. 다양한 파리미터, 예컨대 HES의 분자량을 변경시킴으로써, 광범위한 HES 항체 접합체가 맞춤화될 수 있다.
증가된 생체내 반감기를 갖는 항체는 또한 1개 이상의 아미노산 변형 (즉, 치환, 삽입 또는 결실)을 IgG 불변 도메인, 또는 그의 FcRn 결합 단편 (바람직하게는 Fc 또는 힌지 Fc 도메인 단편) 내로 도입하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 국제 공개 번호 WO 98/23289; 국제 공개 번호 WO 97/34631; 및 미국 특허 번호 6,277,375를 참조한다.
추가로, 항체는 항체 또는 항체 단편을 생체내에서 보다 안정하게 하고 보다 긴 생체내 반감기를 갖게 하도록 알부민 (예를 들어, 인간 혈청 알부민; HSA)에 접합될 수 있다. 상기 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 국제 공개 번호 WO 93/15199, WO 93/15200 및 WO 01/77137; 및 유럽 특허 번호 EP 413,622를 참조한다. 추가로, 상기 기재된 바와 같은 이중특이적 항체와 관련하여, 항체의 특이성은 항체의 한 결합 도메인이 ANGPTL4에 결합하고 그 동안 항체의 제2 결합 도메인이 혈청 알부민, 바람직하게는 HSA에 결합하도록 설계될 수 있다.
반감기를 증가시키는 전략은 나노바디, 피브로넥틴-기반 결합제, 및 생체내 반감기를 증가시키고자 하는 다른 항체 또는 단백질에 특히 유용하다.
항체 접합체
본 발명은 이종 단백질 또는 폴리펩티드 (또는 그의 단편, 바람직하게는 적어도 10개, 적어도 20개, 적어도 30개, 적어도 40개, 적어도 50개, 적어도 60개, 적어도 70개, 적어도 80개, 적어도 90개 또는 적어도 100개의 아미노산의 폴리펩티드)에 재조합적으로 융합되거나 화학적으로 접합된 (공유 및 비-공유 접합 둘 다를 포함) ANGPTL4 단백질에 특이적으로 결합하여 융합 단백질을 생성하는 항체 또는 그의 단편을 제공한다. 특히, 본 발명은 본원에 기재된 항체의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab 단편, Fd 단편, Fv 단편, F(ab)2 단편, VH 도메인, VH CDR, VL 도메인 또는 VL CDR) 및 이종 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 항체 또는 항체 단편에 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드를 융합 또는 접합시키는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,336,603, 5,622,929, 5,359,046, 5,349,053, 5,447,851 및 5,112,946; 유럽 특허 번호 EP 307,434 및 EP 367,166; 국제 공개 번호 WO 96/04388 및 WO 91/06570; 문헌 [Ashkenazi et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 10535-10539; Zheng et al., 1995, J. Immunol. 154:5590-5600; 및 Vil et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337-11341]을 참조한다.
추가의 융합 단백질은 유전자-셔플링, 모티프-셔플링, 엑손-셔플링 및/또는 코돈-셔플링 ("DNA 셔플링"으로 총칭됨)의 기술을 통해 생성될 수 있다. DNA 셔플링은 본 발명의 항체 또는 그의 단편의 활성을 변경시키기 위해 사용될 수 있다 (예를 들어, 보다 높은 친화도 및 보다 낮은 해리율을 갖는 항체 또는 그의 단편). 일반적으로, 미국 특허 번호 5,605,793, 5,811,238, 5,830,721, 5,834,252 및 5,837,458; 문헌 [Patten et al., 1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33; Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16(2):76-82; Hansson, et al., 1999, J. Mol. Biol. 287:265-76; 및 Lorenzo and Blasco, 1998, Biotechniques 24(2):308-313]을 참조한다 (이들 특허 및 간행물은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함됨). 항체 또는 그의 단편, 또는 코딩된 항체 또는 그의 단편은 재조합 전에 오류-유발 PCR, 무작위 뉴클레오티드 삽입 또는 다른 방법에 의한 무작위 돌연변이유발에 의해 변경될 수 있다. ANGPTL4 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 1종 이상의 이종 분자의 1종 이상의 성분, 모티프, 절편, 부분, 도메인, 단편 등과 재조합될 수 있다.
더욱이, 항체 또는 그의 단편은 마커 서열, 예컨대 정제를 용이하게 하는 펩티드에 융합될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 마커 아미노산 서열은 특히 헥사-히스티딘 펩티드, 예컨대 pQE 벡터 (퀴아젠, 인크.(QIAGEN, Inc.), 91311 캘리포니아주 채츠워스 에톤 애비뉴 9259)에서 제공되는 태그이고, 이의 다수가 상업적으로 입수가능하다. 문헌 [Gentz et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824]에 기재된 바와 같이, 예를 들어 헥사-히스티딘은 융합 단백질의 편리한 정제를 제공한다. 정제에 유용한 다른 펩티드 태그는 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질로부터 유래된 에피토프에 상응하는 헤마글루티닌 ("HA") 태그 (Wilson et al., 1984, Cell 37:767) 및 "flag" 태그를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 그의 단편은 진단제 또는 검출가능한 작용제에 접합된다. 이러한 항체는 특정한 요법의 효능을 결정하는 것과 같은 임상 시험 절차의 일부로서 질환 또는 장애의 발병, 발생, 진행 및/또는 중증도를 모니터링하거나 예측하는데 유용할 수 있다. 이러한 진단 및 검출은 항체를 검출가능한 물질, 예를 들어 비제한적으로 다양한 효소, 예컨대 비제한적으로 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스테라제; 보결분자단, 예컨대 비제한적으로 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴; 형광 물질, 예컨대 비제한적으로 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린; 발광 물질, 예컨대 비제한적으로 루미놀; 생물발광 물질, 예컨대 비제한적으로 루시페라제, 루시페린 및 에쿼린; 방사성 물질, 예컨대 비제한적으로 아이오딘 (131I, 125I, 123I 및 121I), 탄소 (14C), 황 (35S), 삼중수소 (3H), 인듐 (115In, 113In, 112In 및 111In), 테크네튬 (99Tc), 탈륨 (201Ti), 갈륨 (68Ga, 67Ga), 팔라듐 (103Pd), 몰리브데넘 (99Mo), 크세논 (133Xe), 플루오린 (18F), 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re,142 Pr, 105Rh, 97Ru, 68Ge, 57Co, 65Zn, 85Sr, 32P, 153Gd, 169Yb, 51Cr, 54Mn, 75Se, 113Sn 및 117Tin; 및 다양한 양전자 방출 단층촬영을 사용하는 양전자 방출 금속, 및 비-방사성 상자성 금속 이온에 커플링시켜 달성될 수 있다.
본 발명은 추가로, 치료 모이어티에 접합된 항체 또는 그의 단편의 사용을 포괄한다. 항체 또는 그의 단편은 치료 모이어티, 예컨대 세포독소, 예를 들어 세포증식억제제 또는 세포파괴제, 치료제 또는 방사성 금속 이온, 예를 들어 알파-방출체에 접합될 수 있다. 세포독소 또는 세포독성제는 세포에 해로운 임의의 작용제를 포함한다.
추가로, 항체 또는 그의 단편은 주어진 생물학적 반응을 변형시키는 치료 모이어티 또는 약물 모이어티에 접합될 수 있다. 치료 모이어티 또는 약물 모이어티는 전형적인 화학적 치료제로 제한되는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들어, 약물 모이어티는 목적하는 생물학적 활성을 보유하는 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드일 수 있다. 이러한 단백질은, 예를 들어 독소, 예컨대 아브린, 리신 A, 슈도모나스 외독소, 콜레라 독소 또는 디프테리아 독소; 단백질, 예컨대 종양 괴사 인자, α-인터페론, β-인터페론, 신경 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 조직 플라스미노겐 활성화제, 아폽토시스제, 항혈관신생제; 또는 생물학적 반응 조절제, 예컨대 예를 들어 림포카인을 포함할 수 있다.
더욱이, 항체는 치료 모이어티, 예컨대 방사성 금속 이온, 예컨대 알파-방출자, 예컨대 213Bi, 또는 방사선금속 이온, 예컨대 비제한적으로 131In, 131LU, 131Y, 131Ho, 131Sm을 폴리펩티드에 접합시키는데 유용한 마크로시클릭 킬레이트화제에 접합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 마크로시클릭 킬레이트화제는 링커 분자를 통해 항체에 부착될 수 있는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세트산 (DOTA)이다. 이러한 링커 분자는 관련 기술분야에 통상적으로 공지되어 있고, 문헌 [Denardo et al., 1998, Clin Cancer Res. 4(10):2483-90; Peterson et al., 1999, Bioconjug. Chem. 10(4):553-7; 및 Zimmerman et al., 1999, Nucl. Med. Biol. 26(8):943-50]에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
항체에 치료 모이어티를 접합시키는 기술은 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies 84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985), 및 Thorpe et al., 1982, Immunol. Rev. 62:119-58]을 참조한다.
항체는 또한 면역검정 또는 표적 항원의 정제에 특히 유용한 고체 지지체에 부착될 수 있다. 이러한 고체 지지체는 유리, 셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리프로필렌을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 항체를 생산하는 방법
항체를 코딩하는 핵산
본 발명은 상기 기재된 ANGPTL4-결합 항체 쇄의 절편 또는 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는, 실질적으로 정제된 핵산 분자를 제공한다. 본 발명의 핵산 중 일부는 서열식별번호: 13, 38, 58, 78, 98, 118 또는 138에 제시된 중쇄 가변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및/또는 서열식별번호: 23, 48, 68, 88, 108, 128 또는 148에 제시된 경쇄 가변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 핵산 분자는 표 1에서 확인되는 것이다. 본 발명의 일부 다른 핵산 분자는 표 1에서 확인되는 것의 뉴클레오티드 서열에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 65, 80%, 95% 또는 99%) 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 적절한 발현 벡터로부터 발현될 때, 이들 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 폴리펩티드는 ANGPTL4 항원 결합 능력을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 제시된 ANGPTL4-결합 항체의 중쇄 또는 경쇄로부터의 적어도 1개의 CDR 영역 및 통상적으로 모든 3개의 CDR 영역을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 다른 폴리뉴클레오티드는 상기 제시된 ANGPTL4-결합 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 영역 서열의 모두 또는 실질적으로 모두를 코딩한다. 코드의 축중성으로 인해, 다양한 핵산 서열이 각각의 이뮤노글로불린 아미노산 서열을 코딩할 것이다.
본 발명의 핵산 분자는 항체의 가변 영역 및 불변 영역을 둘 다 코딩할 수 있다. 본 발명의 핵산 서열의 일부는 서열식별번호: 15, 28, 40, 60, 80, 100, 120 및 140에 제시된 중쇄 서열에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 90% 또는 99%) 중쇄 서열을 코딩하는 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 다른 핵산 서열은 서열식별번호: 25, 50, 70, 90, 110, 130 및 150에 제시된 경쇄 서열에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 90%, 또는 99%) 경쇄 서열을 코딩하는 뉴클레오티드를 포함한다.
폴리뉴클레오티드 서열은 ANGPTL4-결합 항체 또는 그의 결합 단편을 코딩하는 기존의 서열 (예를 들어, 하기 실시예에 기재된 바와 같은 서열)의 신생 고체-상 DNA 합성 또는 PCR 돌연변이유발에 의해 생산될 수 있다. 핵산의 직접적인 화학적 합성은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Narang et al., 1979, Meth. Enzymol. 68:90]의 포스포트리에스테르 방법; 문헌 [Brown et al., Meth. Enzymol. 68:109, 1979]의 포스포디에스테르 방법; 문헌 [Beaucage et al., Tetra. Lett., 22:1859, 1981]의 디에틸포스포르아미다이트 방법; 및 미국 특허 번호 4,458,066의 고체 지지체 방법에 의해 달성될 수 있다. PCR에 의해 폴리뉴클레오티드 서열에 돌연변이를 도입하는 것은, 예를 들어 문헌 [PCR Technology: Principles and Applications for DNA Amplification, H.A. Erlich (Ed.), Freeman Press, NY, NY, 1992; PCR Protocols: A Guide to Methods and Applications, Innis et al. (Ed.), Academic Press, San Diego, CA, 1990; Mattila et al., Nucleic Acids Res. 19:967, 1991; 및 Eckert et al., PCR Methods and Applications 1:17, 1991]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 기재된 ANGPTL4-결합 항체를 생산하기 위한 발현 벡터 및 숙주 세포가 제공된다. ANGPTL4-결합 항체 쇄 또는 결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 발현시키기 위해 다양한 발현 벡터가 사용될 수 있다. 포유동물 숙주 세포에서 항체를 생산하기 위해 바이러스-기반 및 비-바이러스 발현 벡터 둘 다가 사용될 수 있다. 비-바이러스 벡터 및 시스템은 플라스미드, 에피솜 벡터 (전형적으로, 단백질 또는 RNA 발현을 위한 발현 카세트를 가짐), 및 인간 인공 염색체 (예를 들어, 문헌 [Harrington et al., Nat Genet 15:345, 1997] 참조)를 포함한다. 예를 들어, 포유동물 (예를 들어, 인간) 세포에서 ANGPTL4-결합 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드를 발현시키는데 유용한 비-바이러스 벡터는 pThioHis A, B & C, pcDNA3.1/His, pEBVHis A, B & C (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 샌디에고), MPSV 벡터, 및 다른 단백질 발현과 관련하여 관련 기술분야에 공지된 다수의 다른 벡터를 포함한다. 유용한 바이러스 벡터는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노연관 바이러스, 헤르페스 바이러스를 기반으로 하는 벡터, SV40, 유두종 바이러스, HBP 엡스타인 바르(Epstein Barr) 바이러스를 기반으로 하는 벡터, 백시니아 바이러스 벡터 및 셈리키 포레스트(Semliki Forest) 바이러스 (SFV)를 포함한다. 문헌 [Brent et al., supra; Smith, Annu. Rev. Microbiol. 49:807, 1995; 및 Rosenfeld et al., Cell 68:143, 1992]을 참조한다.
발현 벡터의 선택은 벡터를 발현시키고자 의도되는 숙주 세포에 좌우된다. 전형적으로, 발현 벡터는 ANGPTL4-결합 항체 쇄 또는 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된 프로모터 및 다른 조절 서열 (예를 들어, 인핸서)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유도성 프로모터는 유도 조건 하인 경우를 제외하고 삽입된 서열의 발현을 방지하기 위해 사용된다. 유도성 프로모터는, 예를 들어 아라비노스, lacZ, 메탈로티오네인 프로모터 또는 열 쇼크 프로모터를 포함한다. 형질전환된 유기체의 배양물은, 발현 산물이 숙주 세포에 의해 보다 우수하게 허용되는 서열을 코딩하는 집단으로 편향되지 않으면서 비유도 조건 하에서 확장될 수 있다. 프로모터에 추가로, ANGPTL4-결합 항체 쇄 또는 단편의 효율적인 발현을 위해 다른 조절 요소가 또한 요구되거나 바람직할 수 있다. 이들 요소는 전형적으로 ATG 개시 코돈 및 인접한 리보솜 결합 부위 또는 다른 서열을 포함한다. 추가로, 발현 효율은 사용하는 세포 시스템에 적절한 인핸서를 포함시키는 것에 의해 증진될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Scharf et al., Results Probl. Cell Differ. 20:125, 1994; 및 Bittner et al., Meth. Enzymol., 153:516, 1987] 참조). 예를 들어, SV40 인핸서 또는 CMV 인핸서가 포유동물 숙주 세포에서의 발현을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
발현 벡터는 또한 삽입된 ANGPTL4-결합 항체 서열에 의해 코딩되는 폴리펩티드와 융합 단백질을 형성하는 분비 신호 서열 위치를 제공할 수 있다. 보다 흔히, 삽입된 ANGPTL4-결합 항체 서열은 신호 서열에 연결된 후 벡터에 포함된다. ANGPTL4-결합 항체 경쇄 및 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 서열을 수용하는데 사용되는 벡터는 때때로 또한 불변 영역 또는 그의 일부를 코딩한다. 이러한 벡터는 불변 영역과의 융합 단백질로서 가변 영역의 발현을 가능하게 함으로써 무손상 항체 또는 그의 단편이 생산되게 한다. 전형적으로, 이러한 불변 영역은 인간의 것이다.
ANGPTL4-결합 항체 쇄를 보유하고 발현하는 숙주 세포는 원핵 또는 진핵 세포일 수 있다. 이. 콜라이는 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 클로닝하고 발현시키는데 유용한 한 원핵 숙주이다. 사용하기에 적합한 다른 미생물 숙주는 바실루스, 예컨대 바실루스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 및 다른 엔테로박테리아세아에, 예컨대 살모넬라(Salmonella), 세라티아(Serratia) 및 다양한 슈도모나스(Pseudomonas) 종을 포함한다. 이들 원핵 숙주에서, 전형적으로 숙주 세포와 상용성인 발현 제어 서열 (예를 들어, 복제 기점)을 함유하는 발현 벡터를 또한 제조할 수 있다. 추가로, 임의의 수의 다양한 널리 공지된 프로모터, 예컨대 락토스 프로모터 시스템, 트립토판 (trp) 프로모터 시스템, 베타-락타마제 프로모터 시스템, 또는 파지 람다로부터의 프로모터 시스템이 존재할 것이다. 프로모터는 임의로 오퍼레이터 서열과 함께 전형적으로 발현을 제어하고, 전사 및 번역을 개시 및 완료하기 위한 리보솜 결합 부위 서열 등을 갖는다. 본 발명의 ANGPTL4-결합 폴리펩티드를 발현시키기 위해 다른 미생물, 예컨대 효모가 또한 사용될 수 있다. 바큘로바이러스 벡터와 조합되어 곤충 세포가 또한 사용될 수 있다.
일부 바람직한 실시양태에서, 포유동물 숙주 세포가 본 발명의 ANGPTL4-결합 폴리펩티드를 발현시키고 제조하는데 사용된다. 예를 들어, 이는 내인성 이뮤노글로불린 유전자를 발현하는 하이브리도마 세포주 (예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같은 1D6.C9 골수종 하이브리도마 클론) 또는 외인성 발현 벡터를 보유하는 포유동물 세포주 (예를 들어, 하기 예시된 SP2/0 골수종 세포)일 수 있다. 이들은 임의의 정상적인 사멸, 또는 정상적이거나 비정상적인 불멸 동물 또는 인간 세포를 포함한다. 예를 들어, CHO 세포주, 다양한 Cos 세포주, HeLa 세포, 골수종 세포주, 형질전환된 B-세포 및 하이브리도마를 포함한, 무손상 이뮤노글로불린을 분비할 수 있는 다수의 적합한 숙주 세포주가 개발되었다. 폴리펩티드를 발현시키기 위한 포유동물 조직 세포 배양의 사용은, 예를 들어 문헌 [Winnacker, FROM GENES TO CLONES, VCH Publishers, N.Y., N.Y., 1987]에서 일반적으로 논의된다. 포유동물 숙주 세포를 위한 발현 벡터는 발현 제어 서열, 예컨대 복제 기점, 프로모터 및 인핸서 (예를 들어, 문헌 [Queen, et al., Immunol. Rev. 89:49-68, 1986] 참조), 및 필요한 프로세싱 정보 부위, 예컨대 리보솜 결합 부위, RNA 스플라이스 부위, 폴리아데닐화 부위 및 전사 종결인자 서열을 포함할 수 있다. 이들 발현 벡터는 통상적으로 포유동물 유전자 또는 포유동물 바이러스로부터 유래된 프로모터를 함유한다. 적합한 프로모터는 구성적, 세포 유형-특이적, 단계-특이적 및/또는 조정가능하거나 조절가능한 것일 수 있다. 유용한 프로모터는 메탈로티오네인 프로모터, 구성적 아데노바이러스 주요 후기 프로모터, 덱사메타손-유도성 MMTV 프로모터, SV40 프로모터, MRP polIII 프로모터, 구성적 MPSV 프로모터, 테트라시클린-유도성 CMV 프로모터 (예컨대 인간 극초기 CMV 프로모터), 구성적 CMV 프로모터, 및 관련 기술분야에 공지된 프로모터-인핸서 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
관심 폴리뉴클레오티드 서열을 함유하는 발현 벡터를 도입하는 방법은 세포 숙주의 유형에 따라 달라진다. 예를 들어, 염화칼슘 형질감염은 원핵 세포에 통상적으로 이용되고, 반면에 인산칼슘 처리 또는 전기천공은 다른 세포 숙주에 사용될 수 있다. (일반적으로 상기 문헌 [Sambrook, et al.] 참조). 다른 방법, 예를 들어 전기천공, 인산칼슘 처리, 리포솜-매개 형질전환, 주사 및 미세주사, 탄도적 방법, 비로솜, 이뮤노리포솜, 다가양이온:핵산 접합체, 네이키드 DNA, 인공 비리온, 포진 바이러스 구조 단백질 VP22에 대한 융합 (Elliot and O'Hare, Cell 88:223, 1997), DNA의 작용제-증진 흡수 및 생체외 형질도입을 포함한다. 재조합 단백질의 장기, 고수율 생산을 위해, 안정한 발현이 종종 요구될 것이다. 예를 들어, ANGPTL4-결합 항체 쇄 또는 결합 단편을 안정하게 발현하는 세포주는 바이러스 복제 기점 또는 내인성 발현 요소 및 선택 마커 유전자를 함유하는 본 발명의 발현 벡터를 사용하여 제조될 수 있다. 벡터의 도입 후에, 세포를 선택 배지로 교체시키기 전에 농축 배지 중에서 1-2일 동안 성장하게 할 수 있다. 선택 마커의 목적은 선택에 대한 내성을 부여하는 것이고, 그의 존재는 선택 배지에서 도입 서열을 성공적으로 발현하는 세포의 성장을 가능하게 한다. 내성이 있는, 안정하게 형질감염된 세포는 세포 유형에 적절한 조직 배양 기술을 사용하여 증식될 수 있다.
본 발명의 모노클로날 항체의 생성
모노클로날 항체 (mAb)는 통상적인 모노클로날 항체 방법론, 예를 들어 문헌 [Kohler and Milstein, 1975 Nature 256: 495]의 표준 체세포 혼성화 기술을 포함한 다양한 기술에 의해 생산될 수 있다. 모노클로날 항체를 생산하기 위한 많은 기술, 예를 들어 B 림프구의 바이러스성 또는 종양원성 형질전환이 사용될 수 있다.
하이브리도마를 제조하기 위한 동물 시스템은 뮤린, 래트 및 토끼 시스템을 포함한다. 마우스에서 하이브리도마를 생산하는 것은 널리 확립된 절차이다. 면역화 프로토콜, 및 융합을 위한 면역화된 비장세포의 단리를 위한 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 융합 파트너 (예를 들어, 뮤린 골수종 세포) 및 융합 절차가 또한 공지되어 있다.
본 발명의 키메라 또는 인간화 항체는 상기 기재된 바와 같이 제조된 뮤린 모노클로날 항체의 서열을 기반으로 하여 제조될 수 있다. 표준 분자 생물학 기술을 사용하여, 중쇄 및 경쇄 이뮤노글로불린을 코딩하는 DNA는 관심 뮤린 하이브리도마로부터 수득되고 비-뮤린 (예를 들어, 인간) 이뮤노글로불린 서열을 함유하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 키메라 항체를 생성하기 위해, 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여, 뮤린 가변 영역은 인간 불변 영역에 연결될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 (Cabilly et al.) 참조). 인간화 항체를 생성하기 위해, 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여, 뮤린 CDR 영역은 인간 프레임워크 내로 삽입될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5225539 (Winter), 및 미국 특허 번호 5530101; 5585089; 5693762 및 6180370 (Queen et al.)을 참조한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항체는 인간화 항체이다. ANGPTL4에 대하여 지시된 이러한 인간화 항체는 마우스 면역계보다는 인간 면역계의 일부를 보유하는 트랜스제닉 또는 트랜스크로모소믹 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 이들 트랜스제닉 및 트랜스크로모소믹 마우스는 본원에서 각각 HuMAb 마우스 및 KM 마우스로 지칭되는 마우스를 포함하며, 본원에서 "인간 Ig 마우스"로 총칭된다.
HuMAb 마우스® (메다렉스, 인크.(Medarex, Inc.))는 내인성 μ 및 ĸ 쇄 유전자좌를 불활성화하는 표적화 돌연변이와 함께, 재배열되지 않은 인간 중쇄 (μ 및 γ) 및 ĸ 경쇄 이뮤노글로불린 서열을 코딩하는 인간 이뮤노글로불린 유전자 미니유전자좌를 함유한다 (예를 들어, 문헌 [Lonberg, et al., 1994 Nature 368(6474): 856-859] 참조). 따라서, 마우스는 마우스 IgM 또는 ĸ의 감소된 발현을 나타내고, 면역화에 대한 반응으로 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 트랜스진에서 부류 전환 및 체세포 돌연변이가 일어나 고친화도의 인간 IgGĸ 모노클로날을 생성한다 (상기 문헌 [Lonberg, N. et al., 1994]; 문헌 [Lonberg, N., 1994 Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; Lonberg, N. and Huszar, D., 1995 Intern. Rev. Immunol.13: 65-93, 및 Harding, F. and Lonberg, N., 1995 Ann. N. Y. Acad. Sci. 764:536-546]에서 검토됨). HuMAb 마우스의 제조 및 사용, 및 이러한 마우스에 의해 보유되는 게놈 변형은 하기 문헌에 추가로 기재되어 있다: [Taylor, L. et al., 1992 Nucleic Acids Research 20:6287-6295; Chen, J. et at., 1993 International Immunology 5: 647-656; Tuaillon et al., 1993 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:3720-3724; Choi et al., 1993 Nature Genetics 4:117-123; Chen, J. et al., 1993 EMBO J. 12: 821-830; Tuaillon et al., 1994 J. Immunol. 152:2912-2920; Taylor, L. et al., 1994 International Immunology 579-591; 및 Fishwild, D. et al., 1996 Nature Biotechnology 14: 845-851] (상기 모든 문헌의 내용은 그 전문이 본원에 구체적으로 참조로 포함됨). 추가로, 미국 특허 번호 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 5,789,650; 5,877,397; 5,661,016; 5,814,318; 5,874,299; 및 5,770,429 (모두 Lonberg and Kay); 미국 특허 번호 5,545,807 (Surani et al.); PCT 공개 번호 WO 92103918, WO 93/12227, WO 94/25585, WO 97113852, WO 98/24884 및 WO 99/45962 (모두 Lonberg and Kay); 및 PCT 공개 번호 WO 01/14424 (Korman et al.)를 참조한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 인간 항체는 트랜스진 및 트랜스크로모솜 상에 인간 이뮤노글로불린 서열을 보유하는 마우스, 예컨대 인간 중쇄 트랜스진 및 인간 경쇄 트랜스크로모솜을 보유하는 마우스를 사용하여 생성할 수 있다. 이러한 마우스는 본원에서 "KM 마우스"로 지칭되며, PCT 공개 WO 02/43478 (Ishida et al.)에 상세하게 기재되어 있다.
또한 추가로, 인간 이뮤노글로불린 유전자를 발현하는 대안적 트랜스제닉 동물 시스템이 관련 기술분야에서 이용가능하고, 본 발명의 ANGPTL4-결합 항체를 생성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 제노마우스 (아브게닉스, 인크.(Abgenix, Inc.))로 지칭되는 대안적 트랜스제닉 시스템이 사용될 수 있다. 이러한 마우스는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,939,598; 6,075,181; 6,114,598; 6,150,584 및 6,162,963 (Kucherlapati et al.)에 기재되어 있다.
또한, 인간 이뮤노글로불린 유전자를 발현하는 대안적 트랜스크로모소믹 동물 시스템이 관련 기술분야에서 이용가능하고, 본 발명의 ANGPTL4-결합 항체를 생성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, "TC 마우스"로 지칭되는, 인간 중쇄 트랜스크로모솜 및 인간 경쇄 트랜스크로모솜 둘 다를 보유하는 마우스가 사용될 수 있고; 이러한 마우스는 문헌 [Tomizuka et al., 2000 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:722-727]에 기재되어 있다. 또한, 인간 중쇄 및 경쇄 트랜스크로모솜을 보유하는 소가 관련 기술분야에 기재되어 있으며 (Kuroiwa et al., 2002 Nature Biotechnology 20:889-894), 이는 본 발명의 ANGPTL4-결합 항체를 생성하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 인간화 항체는 또한 인간 이뮤노글로불린 유전자의 라이브러리를 스크리닝하기 위한 파지 디스플레이 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 인간 항체를 단리하기 위한 이러한 파지 디스플레이 방법은 관련 기술분야에 확립되어 있거나 또는 하기 실시예에 기재되어 있다. 예를 들어 미국 특허 번호 5,223,409; 5,403,484; 및 5,571,698 (Ladner et al.); 미국 특허 번호 5,427,908 및 5,580,717 (Dower et al.); 미국 특허 번호 5,969,108 및 6,172,197 (McCafferty et al.); 및 미국 특허 번호 5,885,793; 6,521,404; 6,544,731; 6,555,313; 6,582,915 및 6,593,081 (Griffiths et al.)을 참조한다.
본 발명의 인간화 항체는 또한 면역화 시에 인간 항체 반응이 생성될 수 있도록 인간 면역 세포를 재구성한 SCID 마우스를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 마우스는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,476,996 및 5,698,767 (Wilson et al.)에 기재되어 있다.
프레임워크 또는 Fc 조작
본 발명의 조작된 항체는, 예를 들어 항체의 특성을 개선하기 위해 VH 및/또는 VL 내의 프레임워크 잔기에 변형을 가한 것을 포함한다. 전형적으로, 이러한 프레임워크 변형은 항체의 면역원성을 감소시키기 위해 이루어진다. 예를 들어, 한 접근법은 1개 이상의 프레임워크 잔기를 상응하는 배선 서열로 "복귀돌연변이"시키는 것이다. 보다 구체적으로, 체세포 돌연변이가 일어난 항체는 항체가 유래된 배선 서열과는 상이한 프레임워크 잔기를 함유할 수 있다. 이러한 잔기는 항체 프레임워크 서열을 항체가 유래된 배선 서열과 비교함으로써 확인될 수 있다. 프레임워크 영역 서열을 그의 배선 구성으로 되돌리기 위해, 예를 들어 부위-지정 돌연변이유발에 의해 체세포 돌연변이를 배선 서열로 "복귀돌연변이"시킬 수 있다. 이러한 "복귀돌연변이" 항체도 또한 본 발명에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.
또 다른 유형의 프레임워크 변형은 T 세포-에피토프를 제거함으로써 항체의 잠재적 면역원성을 감소시키기 위해 프레임워크 영역 내 또는 심지어는 1개 이상의 CDR 영역 내의 1개 이상의 잔기를 돌연변이시키는 것을 수반한다. 이러한 접근법은 또한 "탈면역화"로도 지칭되고, 미국 특허 공개 번호 20030153043 (Carr et al.)에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
프레임워크 또는 CDR 영역 내에서 이루어진 변형에 추가로 또는 대안적으로, 본 발명의 항체는 전형적으로 항체의 1개 이상의 기능적 특성, 예컨대 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합 및/또는 항원-의존성 세포성 세포독성을 변경시키기 위해 Fc 영역 내에 변형을 포함하도록 조작될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체는 항체의 1개 이상의 기능적 특성을 다시 변경시키기 위해 화학적으로 변형될 수 있거나 (예를 들어, 1개 이상의 화학적 모이어티가 항체에 부착될 수 있음) 또는 그의 글리코실화가 변경되도록 변형될 수 있다. 각각의 이들 실시양태가 하기에 추가로 상세하게 기재되어 있다. Fc 영역에서 잔기의 넘버링은 카바트의 EU 인덱스의 것이다.
한 실시양태에서, CH1의 힌지 영역이 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수가 변경, 예를 들어 증가 또는 감소되도록 변형된다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,677,425 (Bodmer et al.)에 추가로 기재되어 있다. CH1의 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수는, 예를 들어 경쇄 및 중쇄의 조립을 용이하게 하거나 또는 항체의 안정성을 증가 또는 감소시키도록 변경된다.
또 다른 실시양태에서, 항체의 생물학적 반감기를 감소시키도록 항체의 Fc 힌지 영역이 돌연변이된다. 보다 구체적으로, 1개 이상의 아미노산 돌연변이가 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 계면 영역 내로 도입되어, 항체는 천연 Fc-힌지 도메인 스타필로코실 단백질 A (SpA) 결합에 비해 손상된 SpA 결합을 갖게 된다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 6,165,745 (Ward et al.)에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 항체는 그의 생물학적 반감기를 증가시키도록 변형된다. 다양한 접근법이 가능하다. 예를 들어, 하기 돌연변이 중 1개 이상이 도입될 수 있다: 미국 특허 번호 6,277,375 (Ward)에 기재된 바와 같은 T252L, T254S, T256F. 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해, 항체는 미국 특허 번호 5,869,046 및 6,121,022 (Presta et al.)에 기재된 바와 같이 IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개의 루프로부터 취해진 샐비지 수용체 결합 에피토프를 함유하도록 CH1 또는 CL 영역 내에서 변경될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, Fc 영역은 적어도 1개의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체함으로써 변경되어 항체의 이펙터 기능을 변경한다. 예를 들어, 1개 이상의 아미노산이 상이한 아미노산 잔기로 대체되어, 항체가 이펙터 리간드에 대해 변경된 친화도를 갖지만 모 항체의 항원-결합 능력은 보유하도록 할 수 있다. 친화도가 변경된 이펙터 리간드는, 예를 들어 Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260 (둘 다 Winter et al.)에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 아미노산 잔기로부터 선택된 1개 이상의 아미노산이 다양한 아미노산 잔기로 치환되어, 항체가 변경된 C1q 결합 및/또는 감소 또는 폐지된 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 갖도록 할 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 6,194,551 (Idusogie et al.)에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 1개 이상의 아미노산 잔기가 변경되어 보체를 고정하는 항체의 능력을 변경한다. 이러한 접근법은 PCT 공개 WO 94/29351 (Bodmer et al.)에 추가로 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, Fc 영역은 1개 이상의 아미노산을 변형시킴으로써 항체 의존성 세포 세포독성 (ADCC)을 매개하는 항체의 능력을 증가시키고/거나 Fcγ 수용체에 대한 항체의 친화도를 증가시키도록 변형된다. 이러한 접근법은 PCT 공개 WO 00/42072 (Presta)에 추가로 기재되어 있다. 추가로, 인간 IgG1 상의 FcγRI, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 결합 부위가 맵핑되었고, 개선된 결합을 갖는 변이체가 기재되어 있다 (문헌 [Shields, R.L. et al., 2001 J. Biol. Chen. 276:6591-6604] 참조).
또 다른 실시양태에서, 항체의 글리코실화가 변형된다. 예를 들어, 비-글리코실화 항체가 제조될 수 있다 (즉, 항체는 글리코실화가 결여되어 있음). 글리코실화는, 예를 들어 "항원"에 대한 항체의 친화도를 증가시키도록 변경될 수 있다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어 항체 서열 내 글리코실화의 1개 이상의 부위를 변경시킴으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 1개 이상의 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위의 제거를 유발하는 1개 이상의 아미노산 치환이 이루어져, 그에 의해 그 부위에서 글리코실화를 제거할 수 있다. 이러한 비-글리코실화는 항원에 대한 항체의 친화도를 증가시킬 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,714,350 및 6,350,861 (Co et al.)에 추가로 상세하게 기재되어 있다.
추가로 또는 대안적으로, 변경된 글리코실화 유형을 갖는 항체, 예컨대 감소된 양의 푸코실 잔기를 갖는 저푸코실화 항체 또는 증가된 양분성 GlcNac 구조를 갖는 항체가 제조될 수 있다. 이러한 변경된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 입증되었다. 이러한 탄수화물 변형은, 예를 들어 변경된 글리코실화 기구를 갖는 숙주 세포 내에서 항체를 발현시킴으로써 달성될 수 있다. 변경된 글리코실화 기구를 갖는 세포는 관련 기술분야에 기재되어 있고, 본 발명의 재조합 항체를 발현시켜 변경된 글리코실화를 갖는 항체를 생산하는 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, EP 1,176,195 (Hang et al.)는 푸코실 트랜스퍼라제를 코딩하는, 기능적으로 파괴된 FUT8 유전자를 갖는 세포주를 기재하며, 이러한 세포주에서 발현된 항체는 저푸코실화를 나타낸다. PCT 공개 WO 03/035835 (Presta)는 Asn(297)-연결된 탄수화물에 푸코스를 부착시키는 능력이 감소된 변이체 CHO 세포주, Lecl3 세포를 기재하며, 그러한 숙주 세포에서 발현된 항체의 저푸코실화를 또한 유발된다 (또한, 문헌 [Shields, R.L. et al., 2002 J. Biol. Chem. 277:26733-26740] 참조). PCT 공개 WO 99/54342 (Umana et al.)는 당단백질-변형 글리코실 트랜스퍼라제 (예를 들어, 베타(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III (GnTIII))를 발현하도록 조작된 세포주를 기재하며, 조작된 세포주에서 발현된 항체는 증가된 양분성 GlcNac 구조를 나타내어 항체의 증가된 ADCC 활성을 유발한다 (또한 문헌 [Umana et al., 1999 Nat. Biotech. 17:176-180] 참조).
변경된 항체를 조작하는 방법
상기 논의된 바와 같이, 본원에 제시된 VH 및 VL 서열 또는 전장 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 ANGPTL4-결합 항체를 사용하여, 전장 중쇄 및/또는 경쇄 서열, VH 및/또는 VL 서열, 또는 그에 부착된 불변 영역(들)을 변형시킴으로써 새로운 ANGPTL4-결합 항체를 생성할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 ANGPTL4-결합 항체의 구조적 특색은 인간 ANGPTL4에 대한 결합 및 ANGPTL4의 1개 이상의 기능적 특성의 억제 (예를 들어, ANGPTL4 수용체에 대한 ANGPTL4 결합의 억제, ANGPTL4 의존성 세포 증식의 억제)와 같은 본 발명의 항체의 적어도 1개의 기능적 특성을 보유하는 구조적으로 관련된 ANGPTL4 항체를 생성하기 위해 사용된다.
예를 들어, 본 발명의 항체의 1개 이상의 CDR 영역 또는 그의 돌연변이는 공지된 프레임워크 영역 및/또는 다른 CDR과 재조합적으로 조합되어, 상기 논의된 바와 같은 본 발명의 추가의 재조합-조작된 ANGPTL4-결합 항체를 생성할 수 있다. 다른 유형의 변형은 이전 섹션에 기재된 것을 포함한다. 조작 방법을 위한 출발 물질은 본원에 제공되는 VH 및/또는 VL 서열 중 1개 이상 또는 그의 1개 이상의 CDR 영역이다. 조작된 항체를 생성하기 위해, 본원에 제공되는 VH 및/또는 VL 서열 중 1개 이상 또는 그의 1개 이상의 CDR 영역을 갖는 항체를 실제로 제조할 (즉, 단백질로서 발현시킬) 필요는 없다. 오히려, 서열(들) 내에 함유된 정보를 출발 물질로서 사용하여 원래 서열(들)로부터 유래된 "제2 세대" 서열(들)을 생성한 다음, "제2 세대" 서열(들)을 단백질로서 제조 및 발현시킨다.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 7, 32, 52, 72, 92, 112 및 132로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR1 서열, 서열식별번호: 8, 33, 53, 73, 93, 113 및 133으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR2 서열, 및/또는 서열식별번호: 9, 34, 54, 74, 94, 114 및 134로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR3 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 항체 서열; 및 서열식별번호: 17, 42, 62, 82, 102, 122 및 142로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR1 서열, 서열식별번호: 18, 43, 63, 83, 103, 123 및 143으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR2 서열, 및/또는 서열식별번호: 19, 44, 64, 84, 104, 124 및 144로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR3 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 항체 서열로 이루어진 ANGPTL4-결합 항체를 제조하고; 중쇄 가변 영역 항체 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 항체 서열 내의 적어도 1개의 아미노산 잔기를 변경시켜 적어도 1개의 변경된 항체 서열을 생성하고; 변경된 항체 서열을 단백질로서 발현시키는 방법을 제공한다.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 10, 35, 55, 75, 95, 115 및 135로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR1 서열, 서열식별번호: 11, 36, 56, 76, 96, 116 및 136으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR2 서열, 및/또는 서열식별번호: 12, 37, 57, 77, 97, 117 및 137로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR3 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 항체 서열; 및 서열식별번호: 20, 45, 65, 85, 105, 125 및 145로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR1 서열, 서열식별번호: 21, 46, 66, 86, 106, 126 및 146으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR2 서열, 및/또는 서열식별번호: 22, 47, 67, 87, 107, 127 및 147로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR3 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 항체 서열로 이루어진 ANGPTL4-결합 항체를 제조하고; 중쇄 가변 영역 항체 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 항체 서열 내의 적어도 1개의 아미노산 잔기를 변경시켜 적어도 1개의 변경된 항체 서열을 생성하고; 변경된 항체 서열을 단백질로서 발현시키는 방법을 제공한다.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 15, 28, 40, 60, 80, 100, 120 및 140의 군으로부터 선택된 서열을 갖는 전장 중쇄 항체 서열; 및 서열식별번호: 25, 50, 70, 90, 110, 130 및 150의 군으로부터 선택된 서열을 갖는 전장 경쇄 항체 서열로 이루어진, 포유동물 세포에서의 발현에 최적화된 ANGPTL4-결합 항체를 제조하고; 전장 중쇄 항체 서열 및/또는 전장 경쇄 항체 서열 내의 적어도 1개의 아미노산 잔기를 변경시켜 적어도 1개의 변경된 항체 서열을 생성하고; 변경된 항체 서열을 단백질로서 발현시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 중쇄 또는 경쇄의 변경은 중쇄 또는 경쇄의 프레임워크 영역에서의 것이다.
변경된 항체 서열은 또한 US2005/0255552에 기재된 바와 같은 고정된 CDR3 서열 또는 최소 필수 결합 결정기 및 CDR1 및 CDR2 서열에 대한 다양성을 갖는 항체 라이브러리를 스크리닝함으로써 제조될 수 있다. 스크리닝은 항체 라이브러리로부터 항체를 스크리닝하는데 적절한 임의의 스크리닝 기술, 예컨대 파지 디스플레이 기술에 따라 수행될 수 있다.
표준 분자 생물학 기술을 사용하여 변경된 항체 서열을 제조하고 발현시킬 수 있다. 변경된 항체 서열(들)에 의해 코딩되는 항체는 본원에 기재된 ANGPTL4-결합 항체의 기능적 특성 중 1개, 일부 또는 모두를 보유하는 것이며, 기능적 특성은 인간, 시노몰구스, 래트 및/또는 마우스 ANGPTL4에 대한 특이적 결합을 포함하나 이에 제한되지는 않고; 항체는 F36E 및/또는 Ba/F3-ANGPTL4R 세포 증식 검정에서 ANGPTL4-의존성 세포 증식을 억제한다.
본 발명의 항체를 조작하는 방법의 특정 실시양태에서, 돌연변이는 ANGPTL4-결합 항체 코딩 서열의 모두 또는 일부를 따라 무작위적으로 또는 선택적으로 도입될 수 있고, 생성되는 변형된 ANGPTL4-결합 항체는 결합 활성 및/또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 기능적 특성에 대해 스크리닝될 수 있다. 돌연변이 방법은 관련 기술분야에 기재되어 있다. 예를 들어, PCT 공개 WO 02/092780 (Short)은 포화 돌연변이유발, 합성 라이게이션 조립 또는 그의 조합을 사용하여 항체 돌연변이를 생성하고 스크리닝하는 방법을 기재하고 있다. 대안적으로, PCT 공개 WO 03/074679 (Lazar et al.)는 항체의 생리화학적 특성을 최적화하기 위해 컴퓨터 스크리닝 방법의 사용 방법을 기재하고 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 항체는 탈아미드화 부위를 제거하도록 조작된다. 탈아미드화는 펩티드 또는 단백질에서 구조적 및 기능적 변화를 유발하는 것으로 공지되어 있다. 탈아미드화는 감소된 생물활성, 뿐만 아니라 단백질 제약의 약동학 및 항원성의 변경을 유발할 수 있다. (Anal Chem. 2005 Mar 1;77(5):1432-9).
본 발명의 특정 실시양태에서, 항체는 pI를 증가시키고 그의 약물-유사 특성을 개선하도록 조작된다. 단백질의 pI는 분자의 전반적인 생물물리학적 특성의 주요 결정인자이다. 낮은 pI를 갖는 항체는 덜 가용성이고, 덜 안정하고, 응집되기 쉬운 것으로 공지되어 있다. 추가로, 낮은 pI를 갖는 항체의 정제는 도전과제이고, 특히 임상 용도를 위한 규모-확대 동안 문제가 될 수 있다. 본 발명의 항-ANGPTL4 항체 또는 Fab의 pI를 증가시키는 것은 그의 용해도를 개선하여 항체가 보다 높은 농도 (>100 mg/ml)로 제제화될 수 있게 하였다. 고농도 (예를 들어 >100mg/ml)의 항체 제제는 환자의 눈 내로의 유리체내 주사를 통한 항체의 보다 높은 용량의 투여를 가능하게 하는 이점을 제공하고, 이는 투여 빈도를 감소시켜, 심혈관 장애를 포함한 만성 질환의 치료를 위한 유의한 이점을 제공할 수 있다. 보다 높은 pI는 또한 항체의 IgG 버전의 FcRn-매개된 재순환을 증가시켜, 약물이 체내에서 보다 오랜 지속기간 동안 지속되게 함으로써, 보다 적은 횟수의 주사가 요구될 수 있다. 마지막으로, 항체의 전반적인 안정성은 보다 높은 pI로 인해 유의하게 개선되어, 보다 긴 보관 수명 및 생체내 생물활성을 유발한다. 바람직하게는, pI는 8.2 이상이다.
변경된 항체의 기능적 특성은 관련 기술분야에서 이용가능하고/거나 본원에 기재된 표준 검정, 예컨대 실시예에 제시된 것 (예를 들어, ELISA)을 사용하여 평가될 수 있다.
예방 및 치료 용도
본원에 기재된 바와 같은 ANGPTL4에 결합하는 항체는, 증가된 ANGPTL4 수준 및/또는 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편을 투여하는 것에 의한 상기 질환 또는 장애의 치료를 위해 치료상 유용한 농도로 사용될 수 있다. 본 발명은 ANGPTL4-연관 심혈관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 항체를 투여하는 것에 의한 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 ANGPTL4-연관 심혈관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 항체를 투여하는 것에 의한 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 항체는 특히 ANGPTL4 단백질 수준이 비정상적으로 높고/거나 ANGPTL4 단백질 수준의 감소가 추구되는 임의의 수의 상태 또는 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 ANGPTL4 연관 상태 또는 장애를 치료, 예방 및 개선하는데 사용될 있다. 이들 상태는 지질 대사를 수반하는 것, 예컨대 고지혈증, 고지단백혈증 및 이상지혈증, 예컨대 아테롬발생 이상지혈증, 당뇨병성 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증 (예를 들어, 중증 고트리글리세리드혈증 (예를 들어, TG>1000 mg/dL), 비만과 연관된 고트리글리세리드혈증 및 제V형 고트리글리세리드혈증), 고콜레스테롤혈증, 킬로마이크론혈증, 혼합형 이상지혈증 (비만, 대사 증후군, 당뇨병 등), 지방이영양증, 지방위축, 및 예를 들어 감소된 LPL 활성 및/또는 LPL 결핍, 감소된 LDL 수용체 활성 및/또는 LDL 수용체 결핍, 변경된 ApoC2, ApoE 결핍, 증가된 ApoB, 초저밀도 지단백질 (VLDL)의 증가된 생산 및/또는 감소된 제거, 특정 약물 치료 (예를 들어, 글루코코르티코이드 치료-유발 이상지혈증), 임의의 유전적 소인, 식이, 생활 양식 등에 의해 유발된 다른 상태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
고지혈증, 고지단백혈증 및/또는 이상지혈증과 연관되거나 이로부터 유발되는 다른 ANGPTL4-연관 질환 또는 장애는 심혈관 질환 또는 장애, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 동맥류, 고혈압, 협심증, 졸중, 뇌혈관 질환, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심근경색, 말초 혈관 질환 등; 급성 췌장염; 비알콜성 지방간염 (NASH); 혈당 장애, 예컨대 당뇨병; 비만 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 항체는 또한 ANGPTL4 연관 장애의 예방, 치료 또는 개선을 위한 다른 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 스타틴 요법이 트리글리세리드-관련 장애를 갖는 환자의 치료를 위해 본 발명의 ANGPTL4 항체 및 항원 결합 단편과 조합되어 사용될 수 있다.
제약 조성물
본 발명은 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 ANGPTL4-결합 항체 (무손상 또는 결합 단편)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 조성물은, 예를 들어 심혈관 장애를 치료 또는 예방하는데 적합한 1종 이상의 다른 치료제를 추가로 함유할 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 조성물을 증진 또는 안정화시키거나, 또는 조성물의 제조를 용이하게 하는데 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 생리학상 상용성인 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라진다. 투여가 유리체내, 정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하이거나, 표적 부위에 근접하게 투여되는 것이 바람직하다. 제약상 허용되는 담체는 유리체내, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합해야 한다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물, 즉 항체, 이중특이적 및 다중특이적 분자는 산의 작용 및 화합물을 불활성화할 수 있는 다른 천연 조건으로부터 화합물을 보호하는 물질로 코팅될 수 있다.
조성물은 멸균되고 유동성이어야 한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예컨대 만니톨 또는 소르비톨 및 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것은 바람직하다. 주사가능한 조성물의 장기 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지되고 통상적으로 실시되는 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000; 및 Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다. 제약 조성물은 바람직하게는 GMP 조건 하에 제조된다. 전형적으로, ANGPTL4-결합 항체의 치료 유효 용량 또는 효과적인 용량이 본 발명의 제약 조성물에 사용된다. ANGPTL4-결합 항체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약상 허용되는 투여 형태로 제제화된다. 투여 요법은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 또는 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 바와 같이 용량이 비례적으로 감소되거나 또는 증가될 수 있다. 비경구 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료할 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적합화된 물리적 이산 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 특정한 환자에게 독성이 아니면서 상기 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 유효한 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정한 조성물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용된 특정한 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료할 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 이전 병력을 포함한 다양한 약동학적 인자 및 다른 인자에 좌우된다.
의사 또는 수의사는 제약 조성물 중에 사용되는 본 발명의 항체의 용량을 목적하는 치료 효과 달성에 요구되는 것보다 더 낮은 수준에서 시작하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 심혈관 장애의 치료를 위한 본 발명의 조성물의 유효 용량은 투여 수단, 표적 부위, 환자의 생리적 상태, 환자가 인간인지 동물인지의 여부, 투여되는 다른 의약, 및 치료가 예방적인지 또는 치료적인지의 여부를 포함한 많은 상이한 인자에 따라 달라진다. 치료 투여량은 안전성 및 효능을 최적화하도록 적정될 필요가 있다. 항체를 전신 투여하는 경우에, 투여량은 숙주 체중의 약 0.0001 내지 100 mg/kg, 및 보다 통상적으로 0.01 내지 15 mg/kg의 범위이다. 항체를 유리체내 투여하는 경우에, 투여량은 0.1 mg/눈 내지 5mg/눈의 범위일 수 있다. 예를 들어, 0.1 mg/ml, 0.2 mg/ml, 0.3 mg/ml, 0.4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0.8 mg/ml, 0.9 mg/ml, 1.0 mg/ml, 1.1 mg/ml, 1.2 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1.4 mg/ml, 1.5 mg/ml, 1.6 mg/ml, 1.7 mg/ml, 1.8 mg/ml, 1.9 mg/ml, 2.0 mg/ml, 2.1 mg/ml, 2.2 mg/ml, 2.3 mg/ml, 2.4 mg/ml, 2.5 mg/ml, 2.6 mg/ml, 2.7 mg/ml, 2.8 mg/ml, 2.9 mg/ml, 3.0 mg/ml, 3.1 mg/ml, 3.2 mg/ml, 3.3 mg/ml, 3.4 mg/ml, 3.5 mg/ml, 3.6 mg/ml, 3.7 mg/ml, 3.8 mg/ml, 3.9 mg/ml, 4.0 mg/ml, 4.1 mg/ml, 4.2 mg/ml, 4.3 mg/ml, 4.4 mg/ml, 4.5 mg/ml, 4.6 mg/ml, 4.7 mg/ml, 4.8 mg/ml, 4.9 mg/ml, 또는 5.0 mg/ml. 예시적인 치료 요법은 2주마다 1회 또는 1개월 1회 또는 3 내지 6개월마다 1회의 전신 투여를 수반한다. 예시적인 치료 요법은 2주마다 1회 또는 1개월 1회 또는 3 내지 6개월마다 1회, 또는 필요한 만큼 (PRN) 전신 투여를 수반한다.
항체는 통상적으로 다수회 투여된다. 단일 투여량 사이의 간격은 매주, 매월 또는 매년일 수 있다. 간격은 또한 환자에서 ANGPTL4-결합 항체의 혈액 수준을 측정함으로써 나타나는 바에 따라 불규칙적일 수 있다. 추가로, 대안적 투여 간격은 의사에 의해 결정될 수 있고, 매월 또는 효과상 필요에 따라 투여될 수 있다. 전신 투여의 일부 방법에서, 투여량은 1-1000 μg/ml, 및 일부 방법에서는 25-500 μg/ml의 혈장 항체 농도가 달성되도록 조정된다. 대안적으로, 항체는 지속 방출 제제로서 투여될 수 있고, 이 경우에 덜 빈번한 투여가 요구된다. 투여량 및 빈도는 환자에서의 항체의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간화 항체는 키메라 항체 및 비인간 항체보다 더 긴 반감기를 나타낸다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지에 따라 달라질 수 있다. 예방 용도에서, 상대적으로 낮은 투여량이 상대적으로 덜 빈번한 간격으로 장기간에 걸쳐 투여된다. 일부 환자는 그의 여생 동안 계속 치료를 받는다. 치료 용도에서, 질환의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 바람직하게는 환자가 질환 증상의 부분적 또는 완전한 호전을 나타낼 때까지 상대적으로 짧은 간격의 상대적으로 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자에게 예방 요법을 투여할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공되지만, 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 본 발명의 다른 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이며, 첨부된 청구범위에 의해 포괄된다.
실시예 1: 항원으로서 및 항체 특징화 실험에 사용하기 위한 정제된 재조합 인간 ANGPTL4의 제조
인간 IgG-카파로부터의 N-말단 신호 펩티드 (MKTFILLLWVLLLWVIFLLPGATA) (서열식별번호: 152) 및 C-말단 FLAG 에피토프 (DYKDDDDKH) (서열식별번호: 153), 헥사히스티딘 정제 태그 (HHHHHH) (서열식별번호: 154) 및 Avi 태그 (즉, BirA 비오티닐화 서열 GGGLNDIFEAQKIEWHE) (서열식별번호: 155)를 갖는 전장 인간 ANGPTL4 폴리펩티드 (아미노산 26-406, NCBI 서열 NM_139314.2에 매칭됨)를 코딩하는 핵산 서열을 포유동물 세포 발현 벡터 pRS5a 내로 서브클로닝하여 20개의 아미노산 IKK 신호 서열에 이어서 카르복실-말단 Flag, 6HIS 및 Avi 태그를 갖는 인간 ANGPTL4의 아미노산 26-406을 함유하는 플라스미드 pRS-Ikk-hANGPTL4(26-406)-FLAG-6HIS-Avi (표 2, 서열식별번호: 156)를 생성하였다.
일부 제제의 경우, 하기 절차를 사용하여 인간 ANGPTL4 단백질을 발현시키고, 정제하고, 비오티닐화하였다 (방법 1): 현탁액-적합화된 HEK293T 세포를 무혈청 프리스타일(FreeStyle) 293 발현 배지 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 카탈로그 번호 12338-018)에서 배양하고, 폴리에틸렌이민 형질감염 시약 (폴리사이언시스(Polysciences), 카탈로그 번호 23966)을 사용하여 플라스미드 pRS-Ikk-hANGPTL4(26-406)-FLAG-His6-Avi를 형질감염시켰다. 형질감염 5시간 후에, 헤파린 (알파 에이사(Alfa Aesar), 카탈로그 번호 A16198)을 배양 배지에 0.5 mg/ml의 최종 농도로 첨가하였다. 이어서, 세포를 72-96시간 동안 배양한 다음, 세포 배양 상청액을 4℃에서 원심분리에 의해 수거하고, 0.22 μm 필터 (써모(Thermo), 카탈로그 번호 567-0010)를 사용하여 멸균-여과하였다. 이어서, 여과된 세포 배양 상청액을 접선 흐름 여과에 의해 약 100 ml로 농축시켰다. 농축된 상청액을 TBS-글리세롤 완충제 (50 mM 트리스-HCl, 150 mM NaCl 및 15% 글리세롤, pH 7.4)를 사용하여 1 리터의 부피로 희석하고, 샘플을 접선 흐름 여과에 의해 약 200 ml로 농축시켰다. 이어서, TBS-글리세롤 완충제로 사전-평형화시킨 항-Flag M2 아가로스 수지 (시그마(Sigma), 카탈로그 번호 220102-177)를 샘플에 첨가하고, 생성된 용액을 4℃에서 1시간 동안 서서히 혼합하였다. 이어서, 아가로스 수지를 25 ml TBS-글리세롤로 5회 세척하고, 결합된 ANGPTL4 단백질을 0.2 mg/ml Flag 펩티드 (시그마, 카탈로그 번호 220176-317)를 함유하는 20 ml TBS-글리세롤로 용리시켰다. 퍼옥시드-무함유 트윈(Tween)-20 (어플라이켐(AppliChem), 카탈로그 번호 A1284,0025)을 용리된 단백질 용액에 0.1%의 최종 농도로 첨가하고, 생성된 용액을 0.1% 트윈-20 (완충제 A)을 함유하는 TBS-글리세롤 중에서 사전-평형화시킨 5 ml 하이트랩(HiTrap) 헤파린 칼럼 (지이 라이프사이언시스(GE Lifesciences), 카탈로그 번호 17-0407-01) 상에 로딩하였다. 칼럼을 50 ml 완충제 A로 세척하고, 이어서 300 mM NaCl을 함유하는 50 ml 완충제 A로 세척하였다. 이어서, ANGPTL4 단백질을 600 mM NaCl을 함유하는 20 ml 완충제 A로 용리시켰다. 용리된 단백질을 30 kDa 분자량 컷오프를 갖는 원심 농축기 (아미콘 울트라(Amicon Ultra), 카탈로그 번호 UFC903024)를 사용하여 농축시켰다. SDS-PAGE에 의해 평가 시에 정제된 ANGPTL4 단백질의 순도는 >90%였다.
일부 적용의 경우, ANGPTL4 단백질을 ANGPTL4 mg당 10 μg 정제된 비오틴-단백질 리가제 (BirA) (아비디티(Avidity))를 사용하여 C-말단 Avi 태그 상에 부위-특이적으로 비오티닐화하였다. 완충제를 10 mM ATP, 10 mM 마그네슘 아세테이트 및 0.5 M d-비오틴의 최종 농도로 보충시켰다. 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 및 이어서 4℃에서 밤새 인큐베이션한 다음, 완충제 A 중에서 평형화시킨 하이로드 슈퍼덱스(HiLoad Superdex) 200 칼럼 (26 mm x 600 mm) (지이 라이프사이언시스, 카탈로그 번호 28-9893-36) 상에 로딩하였다. 슈퍼덱스 200 칼럼으로부터의 분획을 SDS-PAGE를 사용하여 분석하고, ANGPTL4 함유 분획을 풀링하고, 원심 농축기를 사용하여 농축시켰다.
다른 제제의 경우, 하기 절차를 사용하여 인간 ANGPTL4 단백질을 발현시키고, 정제하고, 비오티닐화하였다 (방법 2). 플라스미드 pRS-Ikk-hANGPTL4(26-406)C-Flag6HisAvi를 표준 폴리에틸렌이민 (PEI) 형질감염 방법을 사용하여 HEK293T 세포 내로 일시적으로 형질감염시켰다. 세포를 프리스타일 293 발현 배지에서 현탁 배양으로 증식시키고, 형질감염을 1 리터 플라스크를 사용하여 4 리터 배지 중 1 x 106개 세포/ml 최종 세포 농도로 수행하였다. 형질감염 5시간 후에, 헤파린을 500 μg/ml의 최종 농도로 첨가하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 성장시켰다. 이어서, 세포를 원심분리에 의해 필렛화하고, 상청액을 0.22 μm 멸균 필터에 통과시켰다. 청정화된 상청액을 농축시키고, 완충제를 접선 흐름 여과 (TFF)를 사용하여 완충제 B (50 mM 트리스-HCl, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 10 mM 이미다졸, pH 7.4)로 교환하였다. 이어서, 농축된 샘플을 완충제 C (50 mM 트리스.HCl, 150 mM NaCl, 10% 글리세롤, 10 mM 이미다졸, 0.1% n-옥틸-β-말토시드, pH 7.4)로 평형화시킨 5 ml Ni-NTA 친화도 칼럼 상에 통과시켰다. 샘픔을 로딩한 후에, 칼럼을 280 nm에서의 기준선 흡광도에 도달할 때까지 동일한 완충제로 세척하였다. 이어서, 결합된 ANGPTL4 단백질을 이미다졸 (10 mM에서 500 mM)의 구배를 사용하여 용리시켰다. 인간 ANGPTL4를 함유하는 용리 분획을 풀링하고, 아미콘 농축기 (분자량 컷오프 10 kD)를 사용하여 농축시키고, PD-10 칼럼을 사용하여 저장 완충제 (50 mM 트리스-HCl, 150 mM NaCl, 15% 글리세롤, pH 7.4)로 완충제-교환하고, 분취하고, 액체 질소 중에서 급속 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. SDS-PAGE에 의해 평가 시에 정제된 인간 ANGPTL4 단백질의 순도는 >90%였다.
일부 적용의 경우, 상기 기재된 바와 같이 제조된 정제된 ANGPTL4 단백질을 하기와 같이 부위-특이적으로 비오티닐화하였다: 50 mM 비신(Bicine), pH 8.3 완충제 중 정제된 단백질을 대략 1 mg/mL의 최종 농도로 10 mM ATP, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 0.1 mM 비오틴 및 BirA 비오틴 리가제 (아비디티)의 존재 하에 30℃에서 1시간 동안 및 이어서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 단백질을 아미콘 농축기 (분자량 컷오프 10 kD)를 사용하여 농축시키고, PD-10 칼럼을 사용하여 저장 완충제 (50 mM 트리스-HCl, 150 mM NaCl, 15% 글리세롤, pH 7.4)로 완충제-교환하고, 분취하고, 액체 질소 중에서 급속 동결시키고, -80℃에서 저장하였다.
실시예 2: 항체 특징화 실험에 사용하기 위한 정제된 재조합 인간 ANGPTL4 N-말단 코일드-코일 도메인 단백질의 제조
인간 ANGPTL4의 N-말단 코일드 코일 도메인 (아미노산 26-161)의 발현, 정제 및 비오티닐화를 본질적으로 실시예 1, 방법 2에서 인간 전장 인간 ANGPTL4에 대해 기재된 동일한 방법을 사용하여 수행하였다. 정제된 인간 ANGPTL4 N-말단 도메인 단백질의 서열은 표 2에 제시되어 있다 (서열식별번호: 157).
<표 2> 인간 ANGPTL4(26-406)-FLAG-His6-Avi의 아미노산 서열 (신호 펩티드는 밑줄에 의해 강조되고, 신호 펩티드 뒤의 N-말단 QP 서열 및 C-말단 FLAG-His6-Avi 서열은 이탤릭체에 의해 강조됨).
실시예 3: 모노클로날 항체의 제조 및 스크리닝
재조합 인간 ANGPTL4 단백질을 실시예 1에 기재된 바와 같이 사내 제조하고, 항-ANGPTL4 하이브리도마 클론의 생성을 위한 면역원으로서 사용하였다. Bcl-2 트랜스제닉 마우스를 표준 신속 면역화 프로토콜에 따라 재조합 인간 ANGPTL4로 면역화시켰다. 하이브리도마를 표준 전기융합-기반 방법을 사용하여 생성하였다.
막횡단 도메인에 융합된 인간 ANGPTL4를 안정하게 발현하는 CHO-K1PD 세포를 표준 방법을 사용하여 생성하였다. 막횡단 도메인의 존재로 인해, 이들 세포는 ANGPTL4를 세포 표면 상에 디스플레이한다. 따라서, 이들 세포의 표면 상의 ANGPTL4에 대한 항체의 결합을 유동 세포측정법을 사용하여 검출할 수 있다.
하이브리도마 상청액을 상청액 중에 존재하는 항체가 CHO-K1PD 세포의 표면 상에 발현된 인간 ANGPTL4에 결합하는 것을 검출함으로써 스크리닝하였다. 세포에 대한 항체의 결합을 형광 표지된 항-마우스 2차 항체 및 유동 세포측정법을 사용하여 검출하였다. ANGPTL4를 발현하지 않는 모 CHO-K1PD 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다. ANGPTL4에 결합한 하이브리도마에 대해, 항체를 세포 상청액으로부터 표준 방법을 사용하여 정제하고, 생성된 농축된 상청액을 CHO-K1PD/ANGPTL4 및 CHO-K1PD-모 세포와 함께 유동 세포측정법 검정에서 시험하였다.
하이브리도마 상청액 중 ANGPTL4 항체 역가를 표준 직접 ELISA 검정을 사용하여 결정하였으며, 여기서 재조합 인간 ANGPTL4 단백질을 ELISA 플레이트의 표면 상에 고정화시켰다. 확인된 양성 하이브리도마를 서브클로닝하고, 이들 하이브리도마에 의해 생산된 모노클로날 항체의 서열을 표준 방법을 사용하여 결정하였다.
이후 모노클로날 항체 14P18, 17B1, 19C16 및 37P1은 하기 실시예 7에 기재된 방법을 사용하여 인간 지단백질 리파제의 인간 ANGPTL4 매개 억제를 억제하는 것으로 나타났다. 14P18, 17B1, 19C16 및 37P1의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 표준 방법을 사용하여 결정하였다.
실시예 4: 모노클로날 항체의 인간화
인간화의 과정은 관련 기술분야에 널리 기재되어 있다 (Jones, et al. 1986, Queen, et al. 1989, Riechmann, et al. 1988, Verhoeyen, Milstein and Winter 1988). 용어 인간화는 비-인간 항체, 예를 들어 뮤린 유래 항체의 항원-결합 부위를 인간 수용자 프레임워크, 예를 들어 인간 배선 서열로 전달하는 것으로 기재된다 (Retter, et al. 2005). 항체를 인간화하는 주요 근거는 항체가 인간에서 치료제로서 투여될 때 항체에 대한 면역원성 반응이 발생할 위험을 최소화하기 위한 것이다 (Rebello, et al. 1999).
항원-결합 부위는 결합에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 미치는 상보성 결정 영역 (CDR) (Chothia and Lesk 1987, Kabat, et al. 1991) 및 가변 도메인 (VL 및 VH)의 프레임워크 영역 내의 위치를 포함한다. 결합에 직접적으로 영향을 미칠 수 있는 프레임워크 잔기는, 예를 들어 CDR2와 CDR3 사이에 위치하는 소위 "외부" 루프 영역에서 발견될 수 있다. 결합에 간접적으로 영향을 미치는 잔기는, 예를 들어 소위 버니어 구역(Vernier Zone)에서 발견된다 (Foote and Winter 1992). 이들은 CDR 입체형태를 지지하는 것으로 생각된다. CDR 외부의 그러한 위치는 프레임워크 영역 내 인간 배선 수용자 서열에 대한 최종 인간화 항체의 편차의 수를 최소화하도록 적합한 수용자 프레임워크를 선택할 때 고려된다.
실시예 5: 항체 서열 최적화 및 친화도 성숙
특정 아미노산 서열 모티프는 번역후 번형 (PTM), 예컨대 글리코실화 (예를 들어 NxS/T, 여기서 x는 P를 제외한 임의의 아미노산임), 유리 시스테인의 산화, 탈아미드화 (예를 들어 NG 서열에서 N의 탈아미드화) 또는 이성질화 (예를 들어 DG 서열에서)를 겪는 것으로 공지되어 있다. CDR 영역 내에 존재하는 경우에 그러한 모티프는 이상적으로는 생성물 동질성을 증가시키기 위해 부위-지정 돌연변이유발에 의해 제거된다.
친화도 성숙의 과정은 관련 기술분야에 널리 기재되어 있다. 많은 디스플레이 시스템 중에서, 파지 디스플레이 (Smith 1985) 및 진핵 세포, 예컨대 효모 상의 디스플레이 (Boder and Wittrup 1997)가 항체-항원 상호작용을 선택하기 위한 가장 통상적으로 적용되는 시스템이다. 이들 디스플레이 시스템의 이점은 이들이 폭넓은 범위의 항원에 적합하다는 것 및 선택 엄격도가 용이하게 조정될 수 있다는 것이다. 파지 디스플레이에서, scFv 또는 Fab 단편이 디스플레이될 수 있고, 효모 디스플레이에서는 scFv, Fab 또는 전장 IgG가 디스플레이될 수 있다. 이들 통상적으로 적용되는 방법은 1 x 107종 초과의 다양성을 갖는 보다 큰 라이브러리로부터 목적하는 항체 변이체의 선택을 가능하게 한다. 보다 작은 다양성 (예를 들어 1,000종)을 갖는 라이브러리는 마이크로-발현 및 ELISA에 의해 스크리닝될 수 있다.
비-표적화 또는 무작위 항체 변이체 라이브러리는, 예를 들어 오류-유발 PCR에 의해 생성될 수 있고 (Cadwell and Joyce 1994), 매우 간단하지만 때때로 제한된 접근법을 제공할 수 있다. 또 다른 전략은 항체 후보의 CDR 지정 다양화이다. 1개 이상의 CDR 내 1개 이상 위치는, 예를 들어 축중성 올리고뉴클레오티드 (Thompson, et al. 1996), 트리뉴클레오티드 돌연변이유발 (TRIM) (Kayushin, et al. 1996), 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 접근법을 사용하여 특이적으로 표적화될 수 있다.
실시예 6: 인간화 항체의 발현 및 정제
호모 사피엔스(Homo Sapiens)에 대한 코돈 최적화를 포함한, 인간화 VL 및 VH 도메인을 코딩하는 DNA 서열을 진아트(GeneArt) (라이프 테크놀로지스, 인크., 독일 레겐스부르크)에서 주문하였다. VL 및 VH 도메인을 코딩하는 서열을 진아트 유래 벡터로부터 절단하고 포유동물 세포에 의한 분비 및 선택에 적합한 발현 벡터 내로 붙여 서브클로닝하였다. 중쇄 및 경쇄를 공동-형질감염을 가능하게 하는 개별 발현 벡터 내로 클로닝하였다. 발현 벡터의 요소는 프로모터 (시토메갈로바이러스 (CMV) 인핸서-프로모터), 분비를 용이하게 하는 신호 서열, 폴리아데닐화 신호 및 전사 종결인자 (소 성장 호르몬 (BGH) 유전자로부터의 것), 에피솜 복제 및 원핵생물 내의 복제를 가능하게 하는 요소 (예를 들어 SV40 기원 및 ColE1 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 것), 및 선택을 가능하게 하는 요소 (암피실린 내성 유전자 및 제오신 마커)를 포함한다.
SV40 대형 T 항원을 구성적으로 발현하는 인간 배아 신장 세포 (HEK293-T ATCC11268)는 인간화 및/또는 최적화 IgG 단백질의 일시적 발현을 위한 바람직한 숙주 세포주 중 하나이다. PEI (폴리에틸렌이민, MW 25,000 선형, 폴리사이언시스, 미국, 카탈로그 번호 23966)를 형질감염 시약으로서 사용하여 형질감염을 수행하였다. 실온 (RT)에서 900 ml 세포 배양 등급 물에 1g의 PEI를 조심스럽게 용해시킴으로써 PEI 원액을 제조하였다. PEI 용해를 용이하게 하기 위해, 용액을 HCl 첨가에 의해 pH 3-5로 산성화시키고, 이어서 NaOH를 사용하여 최종 pH 7.05로 중화시켰다. 마지막으로, 부피를 1L로 조정하고, 용액을 0.22 μm 필터를 통해 여과하고, 분취하고, 추가로 사용할 때까지 -80℃에서 동결시켰다. HEK 293T 세포를 세포의 형질감염 및 증식을 위한 노파르티스(Novartis) 소유 무혈청 배양 배지, 및 생산/공급 배지로서의 엑스셀(ExCell) VPRO 무혈청 배양 배지 (에스에이에프씨 바이오사이언시스(SAFC Biosciences), 미국, 카탈로그 번호 24561C)를 사용하여 배양하였다. 일시적 형질감염을 위해 준비된 세포를 현탁 배양으로 배양하였다. 소규모 (<5L) 형질감염을 위해, 세포를 5% CO2 하의 가습 인큐베이터 내 오비탈 진탕기 (100-120 rpm) 상의 코닝(Corning) 진탕 플라스크 (코닝, 매사추세츠주 툭스베리) (시드 플라스크)에서 성장시켰다. 시드 배양물 내의 세포는 형질감염을 위해 지수 성장기 (5 x 105개/ml 내지 3 x 106개/ml의 세포 밀도)에서 유지되어야 하고 >90% 생존율을 나타내야 한다. 소규모 (<5 L) 형질감염을 위해, 세포의 분취물을 시드 배양물로부터 꺼내고, 노파르티스 무혈청 배양 배지를 사용하여 최종 부피의 36% 중 1.4 x 106개 세포/ml로 조정하였다. DNA를 최종 배양 부피의 7% 중 1 mg/l (최종 부피)로 희석하고, 이어서 서서히 혼합함으로써 DNA 용액 (용액 1: 1 L 형질감염을 위해 0.5 mg의 중쇄 및 0.5 mg의 경쇄 발현 플라스미드)을 제조하였다. 박테리아 오염을 방지하기 위해, 이러한 용액을 0.22 μm 필터 (예를 들어 밀리포어(Millipore) 스테리컵(Stericup))를 사용하여 여과하였다. 이어서, 3 mg/L (최종 부피)의 PEI 용액을 또한 최종 배양 부피의 7% 중에 희석하고, 서서히 혼합하였다 (용액 2). 양쪽 용액을 실온 (RT)에서 5-10분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 용액 2를 용액 1에 서서히 혼합하면서 첨가하고, 실온에서 또 다른 5-15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 형질감염 혼합물을 세포에 첨가하고, 4 내지 6시간 동안 세포 배양을 계속하였다. 마지막으로, 총 생산 부피의 나머지 50%를 엑스셀® VPRO 무혈청 배양 배지의 첨가에 의해 달성하였다. 형질감염 후 11일 동안 세포 배양을 계속하였다.
배양물을 4℃에서 20분 동안 4500 rpm으로 원심분리함으로써 수거하였다 (헤라에우스(Heraeus)®, 멀티퓨즈(Multifuge) 3 S-R, 써모 사이언티픽(Thermo Scientific), 일리노이주 록포드). 회수된 세포 상청액을 스테리컵 필터 (0.22 μm)를 통해 멸균 여과하고, 추가의 프로세싱까지 4℃에서 저장하였다. 새로 소독된 (0.25 M NaOH) 하이트랩 5 ml 단백질 A 맙셀렉트®슈어(MabSelect®SuRe) 칼럼을 사용하여, 냉각 캐비넷 내 4℃에서 "AEKTA 100 익스플로러 에어(AEKTA 100 Explorer Air)" 크로마토그래피 시스템 상에서 정제를 수행하였다. 칼럼을 5 칼럼 부피의 포스페이트 완충 염수 (PBS, 깁코(Gibco), 라이프 테크놀로지스, 캘리포니아주 칼스배드)로 평형화시킨 다음, 멸균-여과된 상청액을 4.0 ml/분으로 로딩하였다. 칼럼을 13 칼럼 부피의 PBS로 세척하였다. 이어서, 항체를 5 칼럼 부피의 50 mM 시트레이트, 70 mM NaCl, pH 3.2로 용리시켰다. 용리액을 3ml 분획으로 수집하고, 1 M 트리스-HCl, pH 10을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 항체 함유 분획을 풀링하고, 멸균-여과하고 (밀리포어 스테리플립, 0.22 um), OD 280 nm를 분광광도계 (나노드롭(NanoDrop) ND-1000)를 사용하여 측정하고, 단백질 농도를 OD 280 및 몰 흡광 계수 (단백질 서열을 기반으로 하여 계산됨)를 기반으로 하여 계산하였다. 용리액을 크기 배제 크로마토그래피와 다중-각도 광 산란 검출기 (SEC-MALS)에 의해 응집에 대해 시험하고, 순도를 겔 전기영동 (SDS-PAGE), 내독소 검정 (LAL) 및 질량 분광측정법 (MS)에 의해 평가하였다. 제2 정제 단계를 위해, 필요한 경우에, 제1 정제로부터의 항체를 새로 소독된 (0.5 M NaOH) 겔 여과 칼럼 (하이 로드 16/60 슈퍼덱스 200, 120 mL, 지이-헬스케어(GE-Helthcare)) 상에 로딩하였다. 칼럼을 PBS로 평형화시키고, PBS 완충제를 사용하여 1 ml/분의 유량으로 전개를 수행하였다. 용리액을 1.2 ml 분획으로 수집하였다. 항체 함유 단백질을 풀링하고, 생성된 정제된 항체를 제1 정제 단계에 기재된 바와 같이 분석하였다.
상기 기재된 방법을 사용하여, 하기 인간화 항체를 제조하고, 발현시키고, 정제하였다: NEG276, NEG276-LALA, NEG278, NEG310, NEG318, NEG318-LALA, NEG319, NEG313 및 NEG315. 이들 인간화 항체에 대한 프레임워크 및 모 항체는 표 3에 제시되어 있고, 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 표 1에 제시되어 있다. 모든 인간화 항체를 인간 IgG1 항체로서 제조하되, 단 NEG276-LALA 및 NEG318-LALA는 중쇄 내의 Leu234-Leu235 서열이 Ala234-Ala235에 의해 대체되어 있는 변형된 Fc 영역을 사용하여 제조하였다 (인간 IgG1-LALA). 인간 IgG1-LALA 항체는 야생형 인간 IgG1 항체와 비교하여 감소된 항체 이펙터 기능을 갖는 것으로 공지되어 있다.
<표 3> 본 발명의 인간화 ANGPTL4 항체.
실시예 7: 인간 지단백질 리파제 검정
프리스타일 발현 배지 (인비트로젠)에서 배양한 HEK 293T 세포를 표준 폴리에틸렌이민 (PEI) 형질감염 방법을 사용하여 전장 인간 지단백질 리파제 (LPL) 폴리펩티드 (NCBI 서열 NM_000237.2에 매칭됨)를 코딩하는 포유동물 발현 플라스미드로 형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후에, 헤파린을 배양 배지에 3U/ml의 최종 농도로 첨가하여, 세포 표면으로부터의 분비된 hLPL의 방출을 증진시켰다. 형질감염 60시간 후에, 배양 배지를 수집하고, 0.2 μm 필터를 사용하여 여과하고, 글리세롤을 10% v/v의 최종 농도로 첨가하였다. 생성된 용액을 완충제 A (50 mM 트리스-HCl, 200 mM NaCl, 10% v/v 글리세롤, pH7.2)로 사전-평형화시킨 5 ml 헤파린 세파로스 하이트랩 칼럼 (지이) 상에 로딩하였다. 칼럼을 완충제 A로 세척한 다음, 인간 LPL 단백질을 완충제 A 중 500 mM NaCl, 1M NaCl 및 2M NaCl의 단계 구배로 용리시켰다. 가장 순수하고 가장 촉매 활성인 인간 LPL이 2M NaCl에서 용리되었다. 정제된 인간 LPL의 분취물을 급속-동결시키고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
하기 프로토콜을 사용하여 인간 지단백질 리파제의 ANGPTL4 억제를 차단하는 본 발명의 항체의 능력을 평가하였다. 384-웰 검정 플레이트 (코닝, 카탈로그 번호 3573) 및 샘플 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-one), 카탈로그 번호 781201)를 실온에서 30분 동안 1% 소 혈청 알부민 (BSA) (웰당 0.1 ml)으로 세척하였다. 이어서, 플레이트를 0.05% 트윈-20 용액으로 2회 세척하였다.
100 mM HEPES, pH 7.0 중 ANGPTL4 항체 (웰당 20 μl, 0.02 내지 500 nM의 범위의 최종 검정 농도를 갖는 연속 희석물)를 샘플 플레이트에 첨가하고, 이어서 검정 완충제 (100 mM HEPES, 2 mM MgCl2, pH 7.0) 중 20 μl 인간 ANGPTL4 단백질 (10 nM 최종 검정 농도)을 첨가하고, 플레이트를 서서히 진탕하면서 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 검정 완충제 중에 희석된 지단백질 리파제 (20 μl)를 첨가하고, 플레이트를 서서히 진탕하면서 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
검정 완충제 중 아실-조효소 A 옥시다제 (세키스이 다이아그노스틱스(Sekisui Diagnostics), 카탈로그 번호 T-17), 아실-조효소 A 신테타제 (세키스이 다이아그노스틱스, 카탈로그 번호 T-16) 및 양고추냉이 퍼옥시다제 (세키스이 다이아그노스틱스), ATP (시그마, 카탈로그 번호 A7699) 및 조효소 A (엠피 바이오메디칼스(MP Biomedicals), 카탈로그 번호 100493)를 함유하는 커플링 효소 혼합물을 제조하였다. 카탈라제 아가로스 비드 (시그마, 카탈로그 번호 C9284)를 커플링 효소 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 진탕하면서 4℃에서 30분 동안 인큐베이션한 다음, 카탈라제 아가로스 비드를 원심분리에 의해 제거하였다.
인간 VLDL (밀리포어, 카탈로그 번호 LP1)을 검정 완충제 중에 희석하고, 30분 동안 카탈라제 아가로스 비드로 처리하고, 비드를 원심분리에 의해 용액으로부터 제거하였다. 검정 완충제 중 암플렉스 레드(Amplex Red) (인비트로젠, 카탈로그 번호 A12222)를 33 μM의 농도로 첨가하였다.
LPL, ANGPTL4 및 ANGPTL4 항체를 함유하는 샘플 플레이트 내 용액에, 커플링 효소 혼합물 (20 μl)을 첨가하고, 생성된 용액 54 μl를 검정 플레이트로 옮겼다. 지단백질 리파제 반응을 개시하기 위해, VLDL/암플렉스 레드 용액 (18 μl)을 첨가하고, 레조루핀 형광을 엔비전(EnVision) 다중웰 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 30분 동안 계속적으로 모니터링하였다. 최종 검정 농도는 다음과 같았다: 9.4 nM ANGPTL4, ~4 nM 인간 지단백질 리파제, 2.3 μg/ml 인간 VLDL, 0.75 mM ATP, 90 μM 조효소 A, 0.5 U/ml ACO, 1.25 U/ml ACS, 1.2 U/ml HRP 및 10 μM 암플렉스 레드.
생성된 레조루핀 형광 vs. 시간 데이터를 사용하여 각각의 샘플에 대한 지단백질 리파제 효소 활성 (초기 비율)을 결정하였다. LPL이 없는 대조군 샘플 (배경 대조군) 또는 ANGPTL4 또는 ANGPTL4 항체가 없는 대조군 샘플 (LPL 활성 대조군)을 사용하여 효소 활성을 정규화하였으며, 이는 LPL 대조군 활성의 백분율로서 표현되었다. 다양한 ANGPTL4 항체 농도에 대한 효소 활성 데이터를 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 플롯팅하고, 데이터를 피팅하여 지단백질 리파제 효소 활성의 ANGPTL4 항체-매개 증가에 대한 EC50 값을 생성하였다. 본 검정에서, 인간 ANGPTL4는 10 nM 농도에서 전형적으로 LPL 활성을 70-95% 억제하였다. 본 발명의 ANGPTL4 항체는 ANGPTL4에 의한 LPL 억제를 용량-의존적으로 반전시켰다. 본 검정으로부터의 EC50 결과는 표 4에 제시되어 있다. 본 발명의 선택된 항체에 대한 대표적인 데이터는 도 1에 제시되어 있다.
<표 4> 지단백질 리파제 (LPL)의 인간 ANGPTL4 억제를 차단하는 본 발명의 ANGPTL4 항체.
실시예 8: 항체 특징화에 사용하기 위한 시노몰구스 원숭이, 마우스 및 래트 ANGPTL4 및 인간 ANGPTL3 단백질의 제조
시노몰구스 원숭이 ANGPTL4의 서열을 시노몰구스 원숭이 간 cDNA 라이브러리 (바이오체인(Biochain), 카탈로그 번호 C1534149-Cy, 로트 번호 B409051)로부터 유전자 서열을 증폭시킴으로써 결정하였다. 프라이머 5-UT-시노 5'-ATCCCCGCTCCCAGGCTAC-3' (서열식별번호: 158) 및 3-UT-시노 5'-CAGCAAGGAGTGAAG-CTCCATGCC-3' (서열식별번호: 159)를 인간 ANGPTL4 cDNA (NCBI 서열 NM_139314.2)의 5' 및 3' 비번역 영역을 기반으로 하여 설계하였다. 겔 정제된 PCR 생성물을 pCR4-Blunt-TOPO (라이프 테크놀로지스, 카탈로그 번호 K2875-40) 내로 라이게이션하고, 서열분석하였다. 클로닝된 시노몰구스 원숭이 ANGPTL4 cDNA는 인간 ANGPTL4에 대해 95% 상동성을 갖는 406개의 아미노산 단백질을 코딩하였다. 시노몰구스 원숭이 ANGPTL4의 아미노산 26-406을 코딩하는 핵산 서열을 포유동물 발현 벡터 pRS5 내로 서브클로닝하여, 20개의 아미노산 Ikk 신호 서열, 시노 ANGPTL4의 아미노산 26-406 및 카르복실-말단 FLAG, 6HIS 및 Avi 태그를 갖는 플라스미드 pRS-Ikk-cynoANGPTL4(26-406)-FLAG-6HIS-Avi (표 5 내 서열식별번호: 160)를 제조하였다.
시노몰구스 원숭이 ANGPTL4(26-406)-FLAG-6HIS-Avi 단백질을 실시예 1에서의 인간 ANGPTL4(26-406)-FLAG-6HIS-Avi 단백질에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 발현시키고, 정제하였다. 일부 적용의 경우, 정제된 시노몰구스 원숭이 ANGPTL4 단백질을 실시예 1에서의 인간 ANGPTL4 단백질에 대해 기재된 것과 유사하게 부위-특이적으로 비오티닐화하였다. SDS-PAGE에 의해 평가 시에 정제된 시노몰구스 원숭이 ANGPTL4 단백질의 순도는 >90%였다.
시노몰구스 원숭이 ANGPTL4(26-161)-FLAG-6HIS-Avi 단백질을 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 상응하는 발현 구축물에 의해 코딩된 시노 ANGPTL4(26-161) 단백질의 서열은 표 5에 제시되어 있다 (서열식별번호: 161).
마우스 ANGPTL4 (아미노산 26-410) 및 래트 ANGPTL4 (아미노산 24-405)의 발현, 정제 및 비오티닐화를 본질적으로 실시예 1, 방법 2에서의 인간 ANGPTL4에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 수행하였다. 상응하는 발현 구축물에 의해 코딩된 마우스 및 래트 ANGPTL4 단백질의 서열은 표 5에 제시되어 있다 (각각 서열식별번호: 162 및 163). SDS-PAGE에 의해 평가 시에 정제된 마우스 ANGPTL4 및 래트 ANGPTL4 단백질의 순도는 >90%였다.
ANGPTL3 (서열식별번호: 5, 표 1)은 ANGPTL4와 밀접하게 관련된 인간 단백질이다. ANGPTL3에 대한 본 발명의 항체의 가능한 결합의 평가를 할 수 있도록, 인간 ANGPTL3(14-460)-FLAG-His-Avi 단백질 (서열식별번호: 164, 표 5)을 실시예 1, 방법 2에서의 인간 ANGPTL4에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 발현시키고, 정제하고, 비오티닐화하였다.
<표 5> 시노몰구스 원숭이 ANGPTL4(26-406)-FLAG-His6-Avi, 마우스 ANGPTL4(26-410)-FLAG-His6-Avi, 래트 ANGPTL4(24-405)-FLAG-His6-Avi 및 인간 ANGPTL3(17-460)-FLAG-His-Avi의 아미노산 서열 (신호 펩티드는 밑줄에 의해 강조되고, 신호 펩티드 뒤의 N-말단 QP 서열 및 C-말단 FLAG-His6-Avi 서열은 이탤릭체에 의해 강조됨).
실시예 9: 직접 ELISA 검정에 의한 항체 결합 특이성의 특징화
직접 ELISA 검정을 수행하여 본 발명의 선택된 항체의 항체 결합 특이성을 특징화하였다. 검정을 하기와 같이 수행하였다. 384-웰 스트렙타비딘-코팅된 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) (MSD) 플레이트는 플레이트를 웰당 50 μL 차단 완충제 (PBS, pH 7.4, 5% w/v 소 혈청 알부민)와 함께 22℃에서 1시간 동안 일정하게 진탕하면서 (600 rpm) 인큐베이션함으로써 차단시켰다. 이어서, 차단된 MSD 플레이트를 플레이트 세척기 (바이오텍(BioTek))를 사용하여 세척 완충제 (PBS, pH 7.4 및 0.05% v/v 트윈-20)로 3회 세척하였다. 세척 후에, 검정 완충제 (PBS, pH 7.4, CaCl2 또는 MgCl2 부재, 0.5% w/v 지방산-무함유 소 혈청 알부민 및 0.02% v/v 트윈-20) 중에 희석된 비오티닐화 인간 ANGPTL4 단백질을 1 nM 농도 (웰당 15 μL)로 22℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여 표면 상에 고정화시켰다: 전장 인간 ANGPTL4 (hANGPTL4), 인간 ANGPTL4 코일드-코일 도메인 (hANGPTL4-CCD) 및 전장 인간 ANGPTL3 (hANGPTL3). 이어서, 플레이트를 앞서 기재된 바와 같이 3회 세척하였다. 이어서, 검정 완충제 중에 1 nM 농도로 희석된 항체를 MSD 플레이트에 적용하고 (웰당 15 μL), 플레이트를 22℃에서 1시간 동안 일정하게 진탕하면서 (600 rpm) 인큐베이션하였다. 결합된 항체는 술포-태그부착된 염소 항-인간 IgG의 1:500 희석물을 웰당 15 μL로 첨가함으로써 검출하였다. 이어서, 플레이트를 1시간 동안 일정하게 진탕하면서 (600 rpm) 인큐베이션하였다. 플레이트를 3회 세척한 다음, 1x MSD 판독 완충제 T 15 μL/웰을 첨가하고, 플레이트를 섹터 이미저(Sector Imager) 6000 (메소 스케일 디스커버리)을 사용하여 현상하였다. 데이터를 분석을 위해 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)로 옮기고, 그래프패드 프리즘 v6을 사용하여 플롯팅하였다. 이들 실험은 본 검정에서 시험된 모든 본 발명의 항체가 전장 인간 ANGPTL4 및 인간 ANGPTL4의 N-말단 도메인에 결합하고 전장 인간 ANGPTL3에는 결합하지 않는다는 것을 제시하였다. ANGPTL3-특이적 참조 항체를 ANGPTL3 결합 검정에 대한 양성 대조군으로서 사용하였다 (도 2).
실시예 10: 용액 평형 적정 (SET) 검정에 의한 항체 해리 상수 결정
SET 검정을 하기와 같이 수행하였다. 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서, 일정한 농도의 ANGPTL4 항체 (10 pM)를 SET 완충제 (PBS, pH 7.4, CaCl2 또는 MgCl2 부재, 0.5% w/v 소 혈청 알부민 (유리 지방산) 및 0.02% v/v 트윈-20) 중 다양한 농도의 비-비오티닐화 인간, 시노, 마우스 또는 래트 전장 ANPGLT4 단백질, 또는 인간 ANGPTL4 N-말단 도메인 단백질 (0.01 pM 내지 100 nM 범위의 5배 연속 희석물)과 혼합하였다. 최종 반응 부피는 80 μL였다. 플레이트를 접착 필름을 사용하여 밀봉하고, 22℃에서 14시간 동안 일정하게 진탕하면서 (300 rpm) 인큐베이션하였다. 동일한 시간 동안, 384-웰 스트렙타비딘-코팅된 메소 스케일 디스커버리 (MSD) 플레이트는 플레이트를 4℃에서 웰당 50 μL 차단 완충제 (PBS, pH 7.4, 5% w/v 소 혈청 알부민)와 함께 인큐베이션함으로써 차단시켰다. 차단된 MSD 플레이트를 플레이트 세척기 (바이오텍)를 사용하여 세척 완충제 (PBS, pH 7.4 및 0.05% v/v 트윈-20)로 3회 세척하였다. 비오티닐화 ANGPTL4 (전장 인간, 시노, 마우스 또는 래트 ANGPTL4, 또는 인간 ANGPTL4 N-말단 도메인) 단백질 (1 nM, 웰당 15 μL)을 22℃에서 1시간 동안 일정하게 진탕하면서 (600 rpm) 인큐베이션함으로써 스트렙타비딘-코팅된 MSD 플레이트의 표면 상에 고정화시켰다. 이어서, 플레이트를 앞서 기재된 바와 같이 3회 세척하였다.
평형 결합 반응물 (웰당 15 μL)을 ANGPTL4이 고정화된 MSD 플레이트에 적용하고, 22℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 비결합 물질은 플레이트를 세척 완충제로 3회 세척하여 제거하고, 포획된 항체는 술포-태그부착된 염소 항-인간 IgG (메조 스케일 디스커버리)의 1:500 희석물을 웰당 15 μL로 첨가하여 검출하였다. 이어서, 플레이트를 1시간 동안 일정하게 진탕하면서 (600 rpm) 인큐베이션하였다. 플레이트를 3회 세척한 다음, 1x MSD 판독 완충제 T 15 μL/웰을 첨가하고, 플레이트를 섹터 이미저 6000 (메조 스케일 디스커버리)을 사용하여 현상하였다. 데이터를 분석을 위해 마이크로소프트 엑셀로 옮기고, 그래프패드 프리즘 v6을 사용하여 플롯팅하였다. KD 값은 하기 방정식에 데이터를 피팅하여 결정하였다:
y = (Bmax/(CAb/2))*((CAb/2)-((((((CAg+CAb)+KD)/2)-((((((CAg+CAb)+KD)^2)/4)-(CAg*CAb))^0.5))^2)/(2*CAb)))
여기서 Bmax는 용액 중에 ANGPTL4 단백질이 존재하지 않을 때의 신호이고, CAb는 용액 중 ANGPTL4 항체의 일정한 농도이고, CAg는 용액 중 ANGPTL4의 농도이고, KD는 평형 해리 상수이다. 이러한 방법을 사용하여 결정된 평형 해리 상수는 표 6에 제시되어 있다.
<표 6> 용액 평형 적정 (SET) 검정에 의해 결정된, ANGPTL4 단백질에의 본 발명의 항체 결합에 대한 해리 상수 (KD).
*결합 신호는 사용된 실험 조건으로는 검출되지 않았으며, KD 값 >500 pM을 나타낸다. 래트 ANGPTL4에 대한 ANGPTL4 참조 항체의 결합에 대해 517 pM의 KD 값이 결정되었다.
실시예 11: 옥테트(Octet) 동역학적 결합 검정에 의해 결정된 항체 결합 동역학 및 해리 상수
옥테트 (포르테바이오) 동역학적 결합 검정을 사용하여 본 발명의 선택된 항체에 대해 해리 상수 (KD)를 결정하였다. 포르테바이오 10X 동역학적 완충제 (포르테바이오, 카탈로그 번호 18-5032)를 DPBS (라이프 테크놀로지스, 카탈로그 번호 14190-136)로 10배 희석하고, 생성된 용액을 96-웰 플레이트 (그라이너, 카탈로그 번호 65520)에 (웰당 0.2 ml) 첨가하였다. 스트렙타비딘 센서 (포르테바이오, 카탈로그 번호 18-5020)를 용액 중에 침지시키고, 실온에서 적어도 10분 동안 평형화시켰다. 제2 96-웰 플레이트 (그라이너, 카탈로그 번호 65520)에서, 센서를 1X 동역학적 완충제 중에서 세척한 다음, 두번째로 실온에서 1000초 동안 (배경 차감을 위해) 25 nM 비오티닐화 인간 ANGPTL4 또는 비오티닐화 참조 단백질 200 ul 중에 침지시켰다. 이어서, 센서를 120초 동안 1X 동역학적 완충제 중에서 세척하고, 다양한 농도로 1X 동역학적 완충제 중에 희석된 ANGPTL4 항체 200 ul 중에 침지시키고 (연속 2배 희석물; 최고 농도는 12.5 nM 또는 25 nM이고; 최저 농도는 0.8 내지 3.1 nM의 범위이고; 4-6가지의 다양한 항체 농도를 각각의 KD 결정에 사용하였음), 항체 회합을 480초 동안 모니터링하였다. 이어서, 센서를 200 ul 1X 동역학적 완충제를 함유하는 웰로 옮기고, 항체 해리를 1200초 동안 모니터링하였다. 배경-보정된 회합 및 해리 곡선을 옥테트 소프트웨어 (포르테바이오)에 의해 전반적으로 피팅시켜 회합률 (ka) 및 해리율 (kd) 상수를 생성하였으며, 이를 다시 사용하여 평형 해리 상수 (KD)를 계산하였다. 본 발명의 선택된 항체에 대한 생성된 데이터는 표 7 및 표 8에 제시되어 있다.
<표 7> 포르테바이오 동역학적 결합 검정에 의해 결정된 인간 ANGPTL4(26-406) 항체 해리 상수 (KD).
*오프-레이트가 대략 5 x 10-6 s-1인 검출 한계보다 더 느리기 때문에 상한이 보고되었다.
<표 8> 포르테바이오 동역학적 결합 검정에 의해 결정된 NEG276-LALA 해리 상수 (KD).
*해리율이 대략 5 x 10-6 s-1인 검출 한계보다 더 느리기 때문에 상한이 보고되었다. **시험된 항체의 최고 농도, 25 nM에서 결합은 검출되지 않았다.
실시예 12: 수소-중수소 교환/질량 분광측정법에 의한 에피토프 맵핑
질량 분광측정법 (MS)과 조합된 수소-중수소 교환 (HDx) (Woods, 2001)을 사용하여 ANGPTL4 N-말단 도메인 상의 항체 NEG276 및 NEG318의 결합 부위를 맵핑하였다. HDx에서, 단백질의 교환가능한 아미드 수소를 중수소에 의해 대체하였다. 이러한 과정은 단백질 구조/역학 및 용매 접근성에 감수성이므로, 리간드 결합에 대해 보고할 수 있다. 이들 실험의 목표는 ANGPTL4 상의 NEG276 및 NEG318의 에피토프의 확인이었다.
자동화 HDx/MS 실험을 문헌 (Chalmers, 2006)에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 수행하였다. 실험을 LEAP 오토샘플러, 나노액퀴티(nanoACQUITY) UPLC 시스템 및 시냅트(Synapt) G2 질량 분광계를 포함하는 워터스(Waters) HDx-MS 플랫폼 상에서 수행하였다. 단백질 백본을 중수소로 표지하는데 사용된 중수소 완충제는 50 mM D-트리스-HCl (pH 7.4), 500 mM NaCl, 15% 글리세롤 및 0.1% n-옥틸 β-D-말토시드였고; 용액 중 중수소의 전체 백분율은 82.5%였다. ANGPTL4 항체 부재 하의 인간 ANGPTL4(26-161) 중수소 표지 실험을 위해, 300 pmol의 인간 ANGPTL4(26-161) (1.3 μl)을 냉각된 튜브에서 100 μl의 중수소 완충제를 사용하여 희석하고, 4℃에서의 회전기 상에서 25분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 표지 반응물을 얼음 상에서 100 μl의 냉각된 켄칭 완충제로 3분 동안 켄칭시켰다. 3분 후에, 켄칭된 용액을 자동화 펩신 소화 및 펩티드 분석을 위해 LC-MS 시스템 상으로 주사하였다. 결합된 ANGPTL4 항체 존재 하의 인간 ANGPTL4(26-161) 중수소 표지 실험을 위해, 300 pmol의 ANGPTL4 항체를 먼저 써모 프로테인 G 플러스(Thermo Protein G Plus) 비드 상에 고정화시키고, 디숙신이미딜 수베레이트 (DSS)를 사용하여 가교시켰다. 표지 실험을 수행하기 위해, 항체 비드 (300 pmol 항체를 함유함)를 300 pmol 인간 ANGPTL4(26-161)과 함께 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 30분 후에 비드를 200 μl의 트리스 완충제로 세척하였다. 이어서, 200 μl의 냉각된 중수소 완충제를 첨가하고, 복합체를 4℃에서 25분 동안 인큐베이션하였다. 25분 후에, 표지된 반응물을 얼음 상에서 125 μl의 냉각된 켄칭 완충제로 2.5분 동안 켄칭시켰다. 샘플을 원심분리기에서 30초 동안 회전시킨 후에, 켄칭된 용액을 자동화 펩신 소화 및 펩티드 분석을 위해 LC-MS 시스템 상으로 주사하였다.
모든 측정은 최소 3회의 분석 삼중물을 사용하여 수행하였다. 모든 중수소 교환 실험은 0.5 M TCEP 및 3 M 우레아 (pH = 2.5)를 사용하여 켄칭시켰다. 켄칭 후에, 교환된 항원을 12℃에서 포로스자임(Poroszyme) 고정화 펩신 칼럼 (2.1 x 30 mm)을 사용하여 온-라인 펩신 소화시킨 후에, 워터스 뱅가드(Vanguard) HSS T3 포획 칼럼 상에 포획하였다. 펩티드를 포획 칼럼으로부터 용리시키고, 워터스 CSH C18 1 x 100 mm 칼럼 (1℃로 유지함) 상에서 40 μl/분의 유량으로 2에서 35% B로의 이원 8분 구배를 사용하여 분리하였다 (이동상 A는 99.9% 물 및 0.1% 포름산이었고; 이동상 B는 99.9% 아세토니트릴 및 0.1% 포름산이었다).
이들 중수소 교환 실험에서, ANGPTL4 N-말단 도메인 서열의 87%를 커버하는 펩티드를 검출하였다. 검출된 펩티드 및 각각의 펩티드에 대한 중수소 혼입의 감소가 표 9에 나타나 있다. HDxMS 맵핑 실험은 NEG276 및 NEG318 둘 다에 의해 유의하게 보호된 ANGPTL4 N-말단 도메인의 3개 영역을 확인했다: 아미노산 26-35 (G26PVQSKSPRF35) (서열식별번호: 165), 아미노산 42-68 (N42VLAHGLLQLGQGLREHAERTRSQLSA68) (서열식별번호: 174) 및 아미노산 69-95 (L69ERRLSACGSACQTEGSTDLPLAPES95) (서열식별번호: 190). NEG276 및 NEG318이 ANGPTL4 N-말단 도메인의 다중 영역을 중수소 혼입으로부터 보호한다는 관찰은 NEG276 및 NEG318이 선형 에피토프보다는 오히려 입체형태적 에피토프를 갖는다는 것을 시사하는 선형 펩티드 에피토프 맵핑으로부터의 결과와 일치한다 (실시예 13 참조).
<표 9> 인간 ANGPTL4(26-161) 내로의 중수소 혼입에 대한 NEG276 및 NEG318 결합의 효과. 질량 분광측정법에 의해 검출된 각각의 펩티드의 경우, ANGPTL4 단독에 비교한 항체/ANGPTL4 복합체에 대한 중수소 혼입의 감소 (달톤)가 제시되어 있다.
실시예 13: 선형 펩티드 결합에 의한 에피토프 맵핑
인간 ANGPTL4의 N-말단 코일드 코일 도메인으로부터 유래된 선형 15-아미노산 펩티드에 결합하는 본 발명의 선택된 항체, 즉 NEG276 및 NEG318의 능력을 시험하였다. 총 43종의 펩티드를 표준 방법을 사용하여 합성 및 정제하였으며; 펩티드의 서열은 표 10에 제시되어 있다. 펩티드를 유리 표면 상에 고정화시키고, 고정화된 펩티드에 결합하는 NEG276 및 NEG318의 능력을 제이피티 펩티드 테크놀로지스(JPT Peptide Technologies) (독일 베를린)에서 선형 펩티드 에피토프 맵핑에 대해 최적화된 실험 방법을 사용하여 평가하였다. ANGPTL4에 결합하지 않는 항체를 비-특이적 결합에 대한 대조군으로서 사용하였다. 이들 실험에서 43종의 15량체 펩티드 중 어느 것에 대해서도 NEG276 또는 NEG318의 특이적 결합은 관찰되지 않았다. 이들 결과는 NEG276 및 NEG318의 에피토프가 선형 ANGPTL4 펩티드가 아니라, 그 대신 입체형태적 에피토프라는 것을 강하게 시사한다.
<표 10> 펩티드 결합 실험에 사용된 선형 ANGPTL4-유래 펩티드의 서열.
실시예 14: 인간 ANGPTL4 트랜스제닉 마우스에서 혈장 트리글리세리드 농도에 대한 본 발명의 ANGPTL4 항체의 효과
인간 아포지단백질 E 유전자 프로모터 및 그의 간 제어 영역을 함유하는 pLIVLE6 벡터의 폴리링커 영역 내로 전장 인간 ANGPTL4 cDNA 서열을 삽입함으로써, 마우스에서 트랜스제닉 인간 ANGPTL4를 발현시키기 위한 위한 구축물을 제조하였다. ANGPTL4 트랜스제닉 마우스를 C57BL/6J 배경 상에서 생성하고, 노파르티스 (뉴저지주 이스트 하노버)에서 사육하였다. 트랜스제닉 마우스를 7일령에 꼬리-클리핑하고, 레드익스트랙트-N-앰프 티슈 PCR 키트(REDExtract-N-Amp Tissue PCR Kit) (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich); 미주리주 세인트 루이스; cat# XNATR)를 사용하여 꼬리로부터 DNA를 추출하였다. 인간 ANGPTL4 트랜스진을 pLIVLE6 벡터 표적화 및 ANGPTL4 cDNA 표적화 프라이머 쌍을 사용하여 검출하였다. 마우스를 자동으로 물을 임의 제공하기 위해 장착된 랙 상의 고체-바닥 케이지에 수용하고, 12시간 명/암 주기 (6am에서 6pm)에서 유지하고, 표준 설치류 사료 (하를란-테클라드(Harlan-Teklad); 메릴랜드주 프레드릭; cat# 8604)를 제공하였다. 사육장을 68-76℉ 사이에서 30-70% 습도 하에 유지하였다. 마우스를 한배새끼와 함께 수용하고, 샘플 수집 전 4시간 동안의 금식을 제외하고는 연구 동안 음식물 및 물을 임의 제공하였다.
기준선 혈장 트리글리세리드 농도를 측정하기 위해, 동물을 4시간 동안 금식시키고, 하악하 혈액 수집을 위해 간단히 마취하였다. 이어서, 마우스에 PBS 중에 희석된 30 mg/kg 항체를 복강내로 (i.p.)로 주사하였다 (10 mL/kg 주사 부피). 혈장 트리글리세리드 및 총 인간 IgG 농도를 측정하기 위해, 혈액을 투여후 제1일, 제2일 및 제5일에 4시간 금식 후에 수집하였다. 혈액을 EDTA를 함유하는 BD 마이크로테이너(Microtainer) 수집/분리 튜브 (벡톤, 디킨슨 앤 캄파니(Becton, Dickinson and Company); 뉴저지주 프랭클린 레이크스, 카탈로그 번호 365973) 내로 수집하였다. 샘플을 20,817 x g에서 10분 동안 원심분리하고, 혈장을 0.2 mL 써모-스트립 튜브 (써모-사이언티픽; 펜실베니아주 피츠버그; cat# AB 0451)로 옮기고, 동결시키고, -80℃에서 저장하였다.
혈장 트리글리세리드 농도를 트리글리세리드 (GPO) 액체 시약 세트 (포인테 사이언티픽(Pointe Scientific), 미시간주 칸톤, 카탈로그 번호 T7532-500)를 사용하여 측정하였다. 간략하게, 37℃로 예비-가온한 검정 시약 300 μL를 투명한 편평-바닥 96-웰 플레이트 (써모 사이언티픽, 카탈로그 번호 269620) 내 5 μL의 혈장에 첨가하였다. 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 30초 동안 혼합한 다음, 37℃ 인큐베이터 내에 5분 동안 배치하였다. 20초 혼합 후에, 500 nm에서의 흡광도를 몰레큘라 디바이시스 스펙트라맥스 플러스(Molecular Devices SPECTRAmax PLUS) 플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다. 트리글리세리드 농도는 기지의 양의 트리글리세리드 표준물 (포인테 사이언티픽, 카탈로그 번호 T7531-STD)을 사용하여 생성된 보정 곡선을 사용함으로써 계산하였다.
항체 NEG276 및 NEG318은 둘 다 인간 ANGPTL4 트랜스제닉 마우스에게 투여되었을 때 혈장 트리글리세리드 수준을 감소시켰다 (도 3).
실시예 15: 본 발명의 ANGPTL4 항체 중 1종을 비만, 당뇨병성, 고트리글리세리드혈증 시노몰구스 원숭이에게 투여한 효과
NEG276-LALA의 약동학적 프로파일 및 약리학적 효과를 평가하기 위해, 본 발명자들은 단일, 피하, 3 mg/kg 용량으로 4마리의 고트리글리세리드혈증 시노몰구스 원숭이게 투여하였다. 이러한 연구에 사용된 원숭이는 207 mg/dL 내지 2438 mg/dL 범위의 기준선 혈장 트리글리세리드 수준을 가졌다. NEG276-LALA 투여 후 5주에 걸친 다양한 시점에, 혈장 샘플을 수집하였다 (혈액 샘플을 오전 급식 전에 동물로부터 채취하였지만, 동물을 밤새 금식시키지는 않았다).
총 NEG276-LALA 혈장 농도를 표준 방법에 의해 결정하였다. NEG276-LALA는 투여후 3일에 15,536 ± 2281 ng/mL의 평균 최대 혈장 농도 (Cmax)에 도달하였다. 투여후 제21일에, 평균 NEG276-LALA 혈장 농도는 2663 ng/mL였다 (도 4).
혈장 TG, 총 콜레스테롤, 고밀도 지단백질 (HDL) 콜레스테롤, 총 아포지단백질 B (apoB) 및 아포지단백질 CIII (apoCIII) 농도를 상업적으로 입수가능한 검정 키트를 사용하여 결정하였다 (TG: 트리글리세리드 (GPO) 액체 시약 세트, 포인테 사이언티픽, 카탈로그 번호 T7532-500; 총 콜레스테롤: 콜레스테롤 시약 세트, 포인테 사이언티픽, 카탈로그 번호 C7510-500; HDL: 수동 HDL 시약 키트로부터의 콜레스테롤 침전 시약, 와코(Wako), 카탈로그 번호 431-52501; 총 ApoB: K-검정 Apo B, 카미야 바이오메디칼 캄파니(Kamiya Biomedical Company), 카탈로그 번호 KAI-004; ApoC-III: ApoC-III 검정 시약, 란독스(Randox), 카탈로그 번호 LP-3865).
NEG276-LALA 투여는 혈장 트리글리세리드 (TG) 수준의 현저한 감소를 유발하였다. 피크 혈장 TG 저하를 투여후 제7일에 관찰하였으며; 이 시점에서 혈장 TG 농도는 기준선 혈장 TG 수준보다 58% 더 낮았다. 피크 TG 저하가 투여후 제7일에 발생한 후에, 혈장 TG 농도는 투여후 제21일까지 기준선 농도에 비해 40% 초과만큼 억제된 채 유지되었고, 이어서 기준선으로 돌아갔다 (도 5). 혈장 TG에 대한 효과에 추가로, NEG276-LALA 투여는 기준선에 비해 대략 30%만큼 혈장 총 콜레스테롤 농도를 감소시켰고 (도 6), 투여후 제7일 내지 제21일에서는 기준선으로부터 20% 초과만큼 HDL 콜레스테롤 농도를 증가시켰다 (도 7). 추가로, 혈장 총 apoB 농도의 대략 30% 감소가 투여후 제7일 내지 제21일에 관찰되었고 (도 8), 기준선에 비해 혈장 apoC-III 농도의 대략 25% 감소가 제7일 내지 제21일에 관찰되었다 (도 9). 본 발명자들은 또한 표준 크기-배제 크로마토그래피 방법을 사용하여 지단백질 성분을 분리함으로써 지단백질-연관 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준에 대한 NEG276-LALA 투여의 효과를 평가하였다. 투여전 (제0일) 및 투여후 제7일 샘플에 대한 지단백질 프로파일링 데이터의 비교는 NEG276-LALA 투여가 트리글리세리드-농축 지단백질 (TRL) 회합된 콜레스테롤 및 트리글리세리드 농도의 현저한 감소를 유발하였다는 것을 제시하였다 (1마리의 원숭이로부터의 결과가 도 10 및 도 11에 제시되어 있다).
참조로 포함
특허, 특허 출원, 논문, 교과서 등 및 그에 인용된 참고문헌을 포함한, 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
등가물
상기 기재된 명세서는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본 발명을 실시할 수 있도록 하는데 충분한 것으로 간주된다. 상기 기재 및 실시예는 본 발명의 특정 바람직한 실시양태를 상술하며, 본 발명자들에 의해 고려되는 최적 방식을 기재한다. 그러나, 상기를 본문에서 아무리 상세하게 나타내 보일수 있을 지라도, 본 발명이 많은 방식으로 실시될 수 있고, 본 발명이 첨부된 청구범위 및 그의 임의의 등가물에 따라 해석되어야 하는 것으로 인지될 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> TRAUGER, JOHN
VOZNESENSKY, ANDREI IGOREVICH
<120> ANGIOPOIETIN-LIKE 4 ANTIBODIES AND METHODS OF USE
<130> PAT056029-US-NP
<140> 14/819,680
<141> 2015-08-06
<150> 62/034,409
<151> 2014-08-07
<160> 233
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 406
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ser Gly Ala Pro Thr Ala Gly Ala Ala Leu Met Leu Cys Ala Ala
1 5 10 15
Thr Ala Val Leu Leu Ser Ala Gln Gly Gly Pro Val Gln Ser Lys Ser
20 25 30
Pro Arg Phe Ala Ser Trp Asp Glu Met Asn Val Leu Ala His Gly Leu
35 40 45
Leu Gln Leu Gly Gln Gly Leu Arg Glu His Ala Glu Arg Thr Arg Ser
50 55 60
Gln Leu Ser Ala Leu Glu Arg Arg Leu Ser Ala Cys Gly Ser Ala Cys
65 70 75 80
Gln Gly Thr Glu Gly Ser Thr Asp Leu Pro Leu Ala Pro Glu Ser Arg
85 90 95
Val Asp Pro Glu Val Leu His Ser Leu Gln Thr Gln Leu Lys Ala Gln
100 105 110
Asn Ser Arg Ile Gln Gln Leu Phe His Lys Val Ala Gln Gln Gln Arg
115 120 125
His Leu Glu Lys Gln His Leu Arg Ile Gln His Leu Gln Ser Gln Phe
130 135 140
Gly Leu Leu Asp His Lys His Leu Asp His Glu Val Ala Lys Pro Ala
145 150 155 160
Arg Arg Lys Arg Leu Pro Glu Met Ala Gln Pro Val Asp Pro Ala His
165 170 175
Asn Val Ser Arg Leu His Arg Leu Pro Arg Asp Cys Gln Glu Leu Phe
180 185 190
Gln Val Gly Glu Arg Gln Ser Gly Leu Phe Glu Ile Gln Pro Gln Gly
195 200 205
Ser Pro Pro Phe Leu Val Asn Cys Lys Met Thr Ser Asp Gly Gly Trp
210 215 220
Thr Val Ile Gln Arg Arg His Asp Gly Ser Val Asp Phe Asn Arg Pro
225 230 235 240
Trp Glu Ala Tyr Lys Ala Gly Phe Gly Asp Pro His Gly Glu Phe Trp
245 250 255
Leu Gly Leu Glu Lys Val His Ser Ile Thr Gly Asp Arg Asn Ser Arg
260 265 270
Leu Ala Val Gln Leu Arg Asp Trp Asp Gly Asn Ala Glu Leu Leu Gln
275 280 285
Phe Ser Val His Leu Gly Gly Glu Asp Thr Ala Tyr Ser Leu Gln Leu
290 295 300
Thr Ala Pro Val Ala Gly Gln Leu Gly Ala Thr Thr Val Pro Pro Ser
305 310 315 320
Gly Leu Ser Val Pro Phe Ser Thr Trp Asp Gln Asp His Asp Leu Arg
325 330 335
Arg Asp Lys Asn Cys Ala Lys Ser Leu Ser Gly Gly Trp Trp Phe Gly
340 345 350
Thr Cys Ser His Ser Asn Leu Asn Gly Gln Tyr Phe Arg Ser Ile Pro
355 360 365
Gln Gln Arg Gln Lys Leu Lys Lys Gly Ile Phe Trp Lys Thr Trp Arg
370 375 380
Gly Arg Tyr Tyr Pro Leu Gln Ala Thr Thr Met Leu Ile Gln Pro Met
385 390 395 400
Ala Ala Glu Ala Ala Ser
405
<210> 2
<211> 1225
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
atgagcggtg ctccgacggc cggggcagcc ctgatgctct gcgccgccac cgccgtgcta 60
ctgagcgctc agggcggacc cgtgcagtcc aagtcgccgc gctttgcgtc ctgggacgag 120
atgaatgtcc tggcgcacgg actcctgcag ctcggccagg ggctgcgcga acacgcggag 180
cgcacccgca gtcagctgag cgcgctggag cggcgcctga gcgcgtgcgg gtccgcctgt 240
cagggaaccg aggggtccac cgacctcccg ttagcccctg agagccgggt ggaccctgag 300
gtccttcaca gcctgcagac acaactcaag gctcagaaca gcaggatcca gcaactcttc 360
cacaaggtgg cccagcagca gcggcacctg gagaagcagc acctgcgaat tcagcatctg 420
caaagccagt ttggcctcct ggaccacaag cacctagacc atgaggtggc caagcctgcc 480
cgaagaaaga ggctgcccga gatggcccag ccagttgacc cggctcacaa tgtcagccgc 540
ctgcaccggc tgcccaggga ttgccaggag ctgttccagg ttggggagag gcagagtgga 600
ctatttgaaa tccagcctca ggggtctccg ccatttttgg tgaactgcaa gatgacctca 660
gatggaggct ggacagtaat tcagaggcgc cacgatggct cagtggactt caaccggccc 720
tgggaagcct acaaggcggg gtttggggat ccccacggcg agttctggct gggtctggag 780
aaggtgcata gcatcacggg ggaccgcaac agccgcctgg ccgtgcagct gcgggactgg 840
gatggcaacg ccgagttgct gcagttctcc gtgcacctgg gtggcgagga cacggcctat 900
agcctgcagc tcactgcacc cgtggccggc cagctgggcg ccaccaccgt cccacccagc 960
ggcctctccg tacccttctc cacttgggac caggatcacg acctccgcag ggacaagaac 1020
tgcgccaaga gcctctctgg aggctggtgg tttggcacct gcagccattc caacctcaac 1080
ggccagtact tccgctccat cccacagcag cggcagaagc ttaagaaggg aatcttctgg 1140
aagacctggc ggggccgcta ctacccgctg caggccacca ccatgttgat ccagcccatg 1200
gcagcagagg cagcctccta gcgtc 1225
<210> 3
<211> 406
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 3
Met Arg Gly Ala Pro Thr Ala Gly Ala Ala Leu Met Leu Cys Val Ala
1 5 10 15
Thr Ala Val Leu Leu Arg Ala Gln Gly Gly Pro Val Gln Ser Lys Ser
20 25 30
Pro Arg Phe Ala Ser Trp Asp Glu Met Asn Val Leu Ala His Gly Leu
35 40 45
Leu Gln Leu Gly Gln Gly Leu Arg Glu His Ala Glu Arg Thr Arg Ser
50 55 60
Gln Leu Asn Ala Leu Glu Arg Arg Leu Ser Ala Cys Gly Ser Ala Cys
65 70 75 80
Gln Gly Thr Glu Gly Ser Thr Ala Leu Pro Leu Ala Pro Glu Ser Arg
85 90 95
Val Asp Pro Glu Val Leu His Ser Leu Gln Thr Gln Leu Lys Ala Gln
100 105 110
Asn Ser Arg Ile Gln Gln Leu Phe His Lys Val Ala Gln Gln Gln Arg
115 120 125
His Leu Glu Lys Gln His Leu Arg Ile Gln Arg Leu Gln Ser Gln Val
130 135 140
Gly Leu Leu Asp Pro Lys His Leu Asp His Glu Val Ala Lys Pro Ala
145 150 155 160
Arg Arg Lys Arg Arg Pro Glu Met Ala Gln Pro Val Asp Ser Ala His
165 170 175
Asn Ala Ser Arg Leu His Arg Leu Pro Arg Asp Cys Gln Glu Leu Phe
180 185 190
Glu Asp Gly Glu Arg Gln Ser Gly Leu Phe Glu Ile Gln Pro Gln Gly
195 200 205
Ser Pro Pro Phe Leu Val Asn Cys Lys Met Thr Ser Asp Gly Gly Trp
210 215 220
Thr Val Ile Gln Arg Arg His Asp Gly Ser Val Asp Phe Asn Arg Pro
225 230 235 240
Trp Glu Ala Tyr Lys Ala Gly Phe Gly Asp Pro Gln Gly Glu Phe Trp
245 250 255
Leu Gly Leu Glu Lys Val His Ser Ile Thr Gly Asp Arg Asn Ser Arg
260 265 270
Leu Ala Val Gln Leu Gln Asp Trp Asp Gly Asn Ala Glu Ser Leu Gln
275 280 285
Phe Ser Val His Leu Gly Gly Glu Asp Thr Ala Tyr Ser Leu Gln Leu
290 295 300
Thr Glu Pro Val Ala Ser Gln Leu Gly Ala Thr Thr Val Pro Pro Ser
305 310 315 320
Gly Leu Ser Val Pro Phe Ser Thr Trp Asp Gln Asp His Asp Leu Arg
325 330 335
Arg Asp Lys Asn Cys Ala Lys Ser Leu Ser Gly Gly Trp Trp Phe Gly
340 345 350
Thr Cys Ser His Ser Asn Leu Asn Gly Gln Tyr Phe Arg Ser Ile Pro
355 360 365
Gln Gln Arg Gln Glu Leu Lys Lys Gly Ile Phe Trp Lys Thr Trp Arg
370 375 380
Gly Arg Tyr Tyr Pro Leu Gln Ala Thr Thr Met Leu Ile Gln Pro Thr
385 390 395 400
Ala Ala Glu Ala Ala Ser
405
<210> 4
<211> 1221
<212> DNA
<213> Macaca fascicularis
<400> 4
atgcgcggtg ctccgacggc cggagcagcc ctgatgctct gcgtcgccac ggccgtgctg 60
ctgagagctc agggcggccc ggtgcagtcc aagtctccgc gctttgcgtc ctgggacgag 120
atgaatgtcc tggcgcacgg actcctgcag ctaggccagg ggctgcgcga acacgcggag 180
cgcacccgca gtcagctgaa cgcgctggag cggcgcctca gcgcttgcgg gtctgcctgc 240
cagggaaccg aggggtccac cgccctcccg ttagcccctg agagccgggt ggaccctgag 300
gtccttcaca gcctgcagac acaactcaag gctcagaaca gcaggatcca gcaactcttc 360
cacaaggtgg cccagcagca gcggcacctg gagaagcagc acctgcgaat tcagcgtctg 420
caaagccagg ttggcctcct ggaccccaag cacctagacc atgaggtggc caagcctgcc 480
cgaagaaaga ggcggcccga gatggcccag ccagttgact cggctcacaa tgccagccgc 540
ctgcaccggc tgcccaggga ttgccaggag ctgtttgaag atggggagag gcagagtgga 600
ctatttgaga tccagcctca ggggtctccg ccatttttgg tgaactgcaa gatgacctca 660
gatggaggct ggacagtaat tcagaggcgc cacgatggct ctgtggactt caaccggccc 720
tgggaagcct acaaggcggg gtttggggat ccccaaggcg agttctggct gggcctggag 780
aaggtgcata gcatcacagg ggaccgcaac agccgcctgg ccgtgcagct gcaggactgg 840
gatggcaacg ccgagtcgct gcagttctct gtgcacctgg gtggcgagga cacggcttac 900
agcctgcagc tcaccgagcc cgtggccagc cagttgggtg ccaccaccgt cccgcctagc 960
ggcctctccg tacccttctc cacttgggac caggatcacg acctccgcag ggacaagaac 1020
tgcgccaaga gcctctctgg aggctggtgg tttggcacct gcagccattc caacctcaat 1080
ggccagtact tccgctccat cccacagcag cggcaggagc ttaagaaagg aatcttctgg 1140
aagacctggc ggggccgcta ctacccgctg caggccacca ccatgttgat ccagcccacg 1200
gcggcagagg cagcctccta g 1221
<210> 5
<211> 460
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Phe Thr Ile Lys Leu Leu Leu Phe Ile Val Pro Leu Val Ile Ser
1 5 10 15
Ser Arg Ile Asp Gln Asp Asn Ser Ser Phe Asp Ser Leu Ser Pro Glu
20 25 30
Pro Lys Ser Arg Phe Ala Met Leu Asp Asp Val Lys Ile Leu Ala Asn
35 40 45
Gly Leu Leu Gln Leu Gly His Gly Leu Lys Asp Phe Val His Lys Thr
50 55 60
Lys Gly Gln Ile Asn Asp Ile Phe Gln Lys Leu Asn Ile Phe Asp Gln
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Asp Leu Ser Leu Gln Thr Ser Glu Ile Lys Glu Glu Glu
85 90 95
Lys Glu Leu Arg Arg Thr Thr Tyr Lys Leu Gln Val Lys Asn Glu Glu
100 105 110
Val Lys Asn Met Ser Leu Glu Leu Asn Ser Lys Leu Glu Ser Leu Leu
115 120 125
Glu Glu Lys Ile Leu Leu Gln Gln Lys Val Lys Tyr Leu Glu Glu Gln
130 135 140
Leu Thr Asn Leu Ile Gln Asn Gln Pro Glu Thr Pro Glu His Pro Glu
145 150 155 160
Val Thr Ser Leu Lys Thr Phe Val Glu Lys Gln Asp Asn Ser Ile Lys
165 170 175
Asp Leu Leu Gln Thr Val Glu Asp Gln Tyr Lys Gln Leu Asn Gln Gln
180 185 190
His Ser Gln Ile Lys Glu Ile Glu Asn Gln Leu Arg Arg Thr Ser Ile
195 200 205
Gln Glu Pro Thr Glu Ile Ser Leu Ser Ser Lys Pro Arg Ala Pro Arg
210 215 220
Thr Thr Pro Phe Leu Gln Leu Asn Glu Ile Arg Asn Val Lys His Asp
225 230 235 240
Gly Ile Pro Ala Glu Cys Thr Thr Ile Tyr Asn Arg Gly Glu His Thr
245 250 255
Ser Gly Met Tyr Ala Ile Arg Pro Ser Asn Ser Gln Val Phe His Val
260 265 270
Tyr Cys Asp Val Ile Ser Gly Ser Pro Trp Thr Leu Ile Gln His Arg
275 280 285
Ile Asp Gly Ser Gln Asn Phe Asn Glu Thr Trp Glu Asn Tyr Lys Tyr
290 295 300
Gly Phe Gly Arg Leu Asp Gly Glu Phe Trp Leu Gly Leu Glu Lys Ile
305 310 315 320
Tyr Ser Ile Val Lys Gln Ser Asn Tyr Val Leu Arg Ile Glu Leu Glu
325 330 335
Asp Trp Lys Asp Asn Lys His Tyr Ile Glu Tyr Ser Phe Tyr Leu Gly
340 345 350
Asn His Glu Thr Asn Tyr Thr Leu His Leu Val Ala Ile Thr Gly Asn
355 360 365
Val Pro Asn Ala Ile Pro Glu Asn Lys Asp Leu Val Phe Ser Thr Trp
370 375 380
Asp His Lys Ala Lys Gly His Phe Asn Cys Pro Glu Gly Tyr Ser Gly
385 390 395 400
Gly Trp Trp Trp His Asp Glu Cys Gly Glu Asn Asn Leu Asn Gly Lys
405 410 415
Tyr Asn Lys Pro Arg Ala Lys Ser Lys Pro Glu Arg Arg Arg Gly Leu
420 425 430
Ser Trp Lys Ser Gln Asn Gly Arg Leu Tyr Ser Ile Lys Ser Thr Lys
435 440 445
Met Leu Ile His Pro Thr Asp Ser Glu Ser Phe Glu
450 455 460
<210> 6
<211> 1380
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 6
atgttcacaa ttaagctcct tctttttatt gttcctctag ttatttcctc cagaattgat 60
caagacaatt catcatttga ttctctatct ccagagccaa aatcaagatt tgctatgtta 120
gacgatgtaa aaattttagc caatggcctc cttcagttgg gacatggtct taaagacttt 180
gtccataaga cgaagggcca aattaatgac atatttcaaa aactcaacat atttgatcag 240
tctttttatg atctatcgct gcaaaccagt gaaatcaaag aagaagaaaa ggaactgaga 300
agaactacat ataaactaca agtcaaaaat gaagaggtaa agaatatgtc acttgaactc 360
aactcaaaac ttgaaagcct cctagaagaa aaaattctac ttcaacaaaa agtgaaatat 420
ttagaagagc aactaactaa cttaattcaa aatcaacctg aaactccaga acacccagaa 480
gtaacttcac ttaaaacttt tgtagaaaaa caagataata gcatcaaaga ccttctccag 540
accgtggaag accaatataa acaattaaac caacagcata gtcaaataaa agaaatagaa 600
aatcagctca gaaggactag tattcaagaa cccacagaaa tttctctatc ttccaagcca 660
agagcaccaa gaactactcc ctttcttcag ttgaatgaaa taagaaatgt aaaacatgat 720
ggcattcctg ctgaatgtac caccatttat aacagaggtg aacatacaag tggcatgtat 780
gccatcagac ccagcaactc tcaagttttt catgtctact gtgatgttat atcaggtagt 840
ccatggacat taattcaaca tcgaatagat ggatcacaaa acttcaatga aacgtgggag 900
aactacaaat atggttttgg gaggcttgat ggagaatttt ggttgggcct agagaagata 960
tactccatag tgaagcaatc taattatgtt ttacgaattg agttggaaga ctggaaagac 1020
aacaaacatt atattgaata ttctttttac ttgggaaatc acgaaaccaa ctatacgcta 1080
catctagttg cgattactgg caatgtcccc aatgcaatcc cggaaaacaa agatttggtg 1140
ttttctactt gggatcacaa agcaaaagga cacttcaact gtccagaggg ttattcagga 1200
ggctggtggt ggcatgatga gtgtggagaa aacaacctaa atggtaaata taacaaacca 1260
agagcaaaat ctaagccaga gaggagaaga ggattatctt ggaagtctca aaatggaagg 1320
ttatactcta taaaatcaac caaaatgttg atccatccaa cagattcaga aagctttgaa 1380
<210> 7
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7
Ser Ser Trp Met Gln
1 5
<210> 8
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8
Glu Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ala Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 9
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 9
Gly Ser Tyr Phe Ser Asn Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 10
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 10
Ala Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
1 5
<210> 11
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 11
Asp Pro Ser Asp Asn Tyr
1 5
<210> 12
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 12
Gly Ser Tyr Phe Ser Asn Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 13
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ala Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ala Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Gly Ser Tyr Phe Ser Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 14
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 14
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac caggcgccag cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcgccta cacctttacc agcagctgga tgcagtgggt gcgccaggct 120
cctggacagg gcctggaatg gatgggcgag atcgacccca gcgacaacta cgccaactac 180
aaccagaaat tccagggcag agtgaccctg accgtggaca ccagcacctc caccgcctac 240
atggaactga gcagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actattgtgc cagcggcagc 300
tacttcagca acttcttcga ctactggggc cagggcaccc tcgtgaccgt gtcatct 357
<210> 15
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ala Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ala Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Gly Ser Tyr Phe Ser Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 16
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 16
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac caggcgccag cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcgccta cacctttacc agcagctgga tgcagtgggt gcgccaggct 120
cctggacagg gcctggaatg gatgggcgag atcgacccca gcgacaacta cgccaactac 180
aaccagaaat tccagggcag agtgaccctg accgtggaca ccagcacctc caccgcctac 240
atggaactga gcagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actattgtgc cagcggcagc 300
tacttcagca acttcttcga ctactggggc cagggcaccc tcgtgaccgt gtcatctgct 360
agcaccaagg gccccagcgt gttccccctg gcccccagca gcaagagcac cagcggcggc 420
acagccgccc tgggctgcct ggtgaaggac tacttccccg agcccgtgac cgtgtcctgg 480
aacagcggag ccctgacctc cggcgtgcac accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc 540
ctgtacagcc tgtccagcgt ggtgacagtg cccagcagca gcctgggcac ccagacctac 600
atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt ggagcccaag 660
agctgcgaca agacccacac ctgccccccc tgcccagccc cagagctgct gggcggaccc 720
tccgtgttcc tgttcccccc caagcccaag gacaccctga tgatcagcag gacccccgag 780
gtgacctgcg tggtggtgga cgtgagccac gaggacccag aggtgaagtt caactggtac 840
gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag accaagccca gagaggagca gtacaacagc 900
acctacaggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggaa 960
tacaagtgca aggtctccaa caaggccctg ccagccccca tcgaaaagac catcagcaag 1020
gccaagggcc agccacggga gccccaggtg tacaccctgc ccccctcccg ggaggagatg 1080
accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc 1140
gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc cccagtgctg 1200
gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc aagctgaccg tggacaagtc caggtggcag 1260
cagggcaacg tgttcagctg cagcgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320
aagagcctga gcctgtcccc cggcaag 1347
<210> 17
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 17
Lys Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Asn Leu Asn
1 5 10
<210> 18
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 18
Ala Val Ser Asn Arg Gly Pro
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 19
Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 20
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 20
Ser Gln Asp Ile Gly Ser Asn
1 5
<210> 21
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 21
Ala Val Ser
1
<210> 22
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 22
Tyr Ala Ser Ser Pro Trp
1 5
<210> 23
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Asn Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Val Ser Asn Arg Gly Pro Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Ser Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 24
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 24
gagatcgtga tgacacagag ccccgccacc ctgtccgtgt ctccaggcga aagagccacc 60
ctgagctgca aagccagcca ggacatcggc agcaacctga actggctgca gcagaaacca 120
ggccaggccc ccagaaggct gatctacgct gtttccaacc gtggtcctgg catccccgcc 180
agattttccg gcagcagatc cggcagcgag tacaccctga ccatcagcag cctgcagagc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgcctgcag tacgccagca gcccctggac atttggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 25
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 25
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Asn Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Val Ser Asn Arg Gly Pro Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Ser Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 26
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 26
gagatcgtga tgacacagag ccccgccacc ctgtccgtgt ctccaggcga aagagccacc 60
ctgagctgca aagccagcca ggacatcggc agcaacctga actggctgca gcagaaacca 120
ggccaggccc ccagaaggct gatctacgct gtttccaacc gtggtcctgg catccccgcc 180
agattttccg gcagcagatc cggcagcgag tacaccctga ccatcagcag cctgcagagc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgcctgcag tacgccagca gcccctggac atttggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 27
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 27
caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc 60
agctgtaaag ctagtgccta caccttcacc tctagctgga tgcagtgggt cagacaggcc 120
ccaggtcagg gcctggagtg gatgggcgag atcgacccta gcgataacta cgctaactat 180
aatcagaagt ttcagggtag agtcaccctg accgtggaca ctagcactag caccgcctat 240
atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcgc tagtggtagc 300
tacttctcta acttcttcga ctactggggt cagggcaccc tggtcaccgt gtctagc 357
<210> 28
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ala Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ala Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Gly Ser Tyr Phe Ser Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 29
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 29
caggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaaac ccggcgctag tgtgaaagtc 60
agctgtaaag ctagtgccta caccttcacc tctagctgga tgcagtgggt cagacaggcc 120
ccaggtcagg gcctggagtg gatgggcgag atcgacccta gcgataacta cgctaactat 180
aatcagaagt ttcagggtag agtcaccctg accgtggaca ctagcactag caccgcctat 240
atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcgc tagtggtagc 300
tacttctcta acttcttcga ctactggggt cagggcaccc tggtcaccgt gtctagcgct 360
agcactaagg gcccctccgt gttccctctg gccccttcca gcaagtctac ctccggcggc 420
acagctgctc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccctg agcctgtgac agtgtcctgg 480
aactctggcg ccctgacctc tggcgtgcac accttccctg ccgtgctgca gtcctccggc 540
ctgtactccc tgtcctccgt ggtcacagtg ccttcaagca gcctgggcac ccagacctat 600
atctgcaacg tgaaccacaa gccttccaac accaaggtgg acaagcgggt ggagcctaag 660
tcctgcgaca agacccacac ctgtcctccc tgccctgctc ctgaagctgc tggcggccct 720
tctgtgttcc tgttccctcc aaagcccaag gacaccctga tgatctcccg gacccctgaa 780
gtgacctgcg tggtggtgga cgtgtcccac gaggatcctg aagtgaagtt caattggtac 840
gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag accaagcctc gggaggaaca gtacaactcc 900
acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag 960
tacaagtgca aagtctccaa caaggccctg cctgccccta tcgaaaagac aatctccaag 1020
gccaagggcc agcctaggga accccaggtg tacaccctgc cacccagccg ggaggaaatg 1080
accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg gtcaagggct tctacccttc cgatatcgcc 1140
gtggagtggg agtctaacgg ccagcctgag aacaactaca agaccacccc tcctgtgctg 1200
gactccgacg gctccttctt cctgtactcc aaactgaccg tggacaagtc ccggtggcag 1260
cagggcaacg tgttctcctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320
aagtccctgt ccctgtctcc cggcaag 1347
<210> 30
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 30
gagatcgtga tgactcagtc acccgctacc ctgagcgtca gccctggcga gcgggctaca 60
ctgagctgta aagcctctca ggatatcggc tctaacctga actggctgca gcagaagccc 120
ggtcaggccc ctagacggct gatctacgcc gtgtctaata gaggccccgg aatccccgct 180
aggtttagcg gctctaggtc aggttcagag tacaccctga ctatctctag cctgcagtca 240
gaggacttcg ccgtctacta ctgcctgcag tacgcctcta gcccctggac cttcggtcag 300
ggcactaagg tcgagattaa g 321
<210> 31
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 31
gagatcgtga tgactcagtc acccgctacc ctgagcgtca gccctggcga gcgggctaca 60
ctgagctgta aagcctctca ggatatcggc tctaacctga actggctgca gcagaagccc 120
ggtcaggccc ctagacggct gatctacgcc gtgtctaata gaggccccgg aatccccgct 180
aggtttagcg gctctaggtc aggttcagag tacaccctga ctatctctag cctgcagtca 240
gaggacttcg ccgtctacta ctgcctgcag tacgcctcta gcccctggac cttcggtcag 300
ggcactaagg tcgagattaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 32
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 32
Ser Ser Trp Met Gln
1 5
<210> 33
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 33
Glu Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ala Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 34
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 34
Gly Ser Tyr Phe Ser Asn Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 35
Ala Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
1 5
<210> 36
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 36
Asp Pro Ser Asp Asn Tyr
1 5
<210> 37
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 37
Gly Ser Tyr Phe Ser Asn Phe Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 38
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 38
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ala Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ala Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Gly Ser Tyr Phe Ser Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 39
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 39
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac caggcgccag cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcgccta cacctttacc agcagctgga tgcagtgggt gcgccaggct 120
cctggacagg gcctggaatg gatgggcgag atcgacccca gcgacaacta cgccaactac 180
aaccagaaat tccagggcag agtgaccctg accgtggaca ccagcacctc caccgcctac 240
atggaactga gcagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actattgtgc cagcggcagc 300
tacttcagca acttcttcga ctactggggc cagggcaccc tcgtgaccgt gtcatct 357
<210> 40
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 40
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Ala Tyr Thr Phe Thr Ser Ser
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Asn Tyr Ala Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Gly Ser Tyr Phe Ser Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 41
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 41
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac caggcgccag cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcgccta cacctttacc agcagctgga tgcagtgggt gcgccaggct 120
cctggacagg gcctggaatg gatgggcgag atcgacccca gcgacaacta cgccaactac 180
aaccagaaat tccagggcag agtgaccctg accgtggaca ccagcacctc caccgcctac 240
atggaactga gcagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actattgtgc cagcggcagc 300
tacttcagca acttcttcga ctactggggc cagggcaccc tcgtgaccgt gtcatctgct 360
agcaccaagg gccccagcgt gttccccctg gcccccagca gcaagagcac cagcggcggc 420
acagccgccc tgggctgcct ggtgaaggac tacttccccg agcccgtgac cgtgtcctgg 480
aacagcggag ccctgacctc cggcgtgcac accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc 540
ctgtacagcc tgtccagcgt ggtgacagtg cccagcagca gcctgggcac ccagacctac 600
atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt ggagcccaag 660
agctgcgaca agacccacac ctgccccccc tgcccagccc cagagctgct gggcggaccc 720
tccgtgttcc tgttcccccc caagcccaag gacaccctga tgatcagcag gacccccgag 780
gtgacctgcg tggtggtgga cgtgagccac gaggacccag aggtgaagtt caactggtac 840
gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag accaagccca gagaggagca gtacaacagc 900
acctacaggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggaa 960
tacaagtgca aggtctccaa caaggccctg ccagccccca tcgaaaagac catcagcaag 1020
gccaagggcc agccacggga gccccaggtg tacaccctgc ccccctcccg ggaggagatg 1080
accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc 1140
gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc cccagtgctg 1200
gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc aagctgaccg tggacaagtc caggtggcag 1260
cagggcaacg tgttcagctg cagcgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320
aagagcctga gcctgtcccc cggcaag 1347
<210> 42
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 42
Lys Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Asn Leu Asn
1 5 10
<210> 43
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 43
Ala Ala Ser Val Arg Glu Pro
1 5
<210> 44
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 44
Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 45
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 45
Ser Gln Asp Ile Gly Ser Asn
1 5
<210> 46
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 46
Ala Ala Ser
1
<210> 47
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 47
Tyr Ala Ser Ser Pro Trp
1 5
<210> 48
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 48
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Asn Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Val Arg Glu Pro Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Ser Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 49
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 49
gagatcgtga tgacacagag ccccgccacc ctgtccgtgt ctccaggcga aagagccacc 60
ctgagctgca aagccagcca ggacatcggc agcaacctga actggctgca gcagaaacca 120
ggccaggccc ccagaaggct gatctacgct gcttccgtcc gtgagcctgg catccccgcc 180
agattttccg gcagcagatc cggcagcgag tacaccctga ccatcagcag cctgcagagc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgcctgcag tacgccagca gcccctggac atttggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 50
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 50
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Asn Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Val Arg Glu Pro Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Ser Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala Ser Ser Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 51
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 51
gagatcgtga tgacacagag ccccgccacc ctgtccgtgt ctccaggcga aagagccacc 60
ctgagctgca aagccagcca ggacatcggc agcaacctga actggctgca gcagaaacca 120
ggccaggccc ccagaaggct gatctacgct gcttccgtcc gtgagcctgg catccccgcc 180
agattttccg gcagcagatc cggcagcgag tacaccctga ccatcagcag cctgcagagc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgcctgcag tacgccagca gcccctggac atttggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 52
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 52
Ser Tyr Thr Met His
1 5
<210> 53
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 53
Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 54
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 54
Gly Trp Leu Leu Leu Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 55
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 55
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
1 5
<210> 56
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 56
Asn Pro Ser Ser Gly Tyr
1 5
<210> 57
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 57
Gly Trp Leu Leu Leu Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 58
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 58
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Glu Gly Trp Leu Leu Leu Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 59
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 59
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac caggcgccag cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc agctacacca tgcactgggt gcgccaggct 120
ccaggccagg gactggaatg gatgggctac atcaacccca gcagcggcta taccaagtac 180
aaccagaaat tccagggccg cgtgaccatg accgccgaca agagcacaag caccgcctac 240
atggaactga gcagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actattgtgc cgagggctgg 300
ctgctgctgg ccatggatta ttggggccag ggcaccctcg tgaccgtgtc tagt 354
<210> 60
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 60
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Glu Gly Trp Leu Leu Leu Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 61
<211> 1344
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 61
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac caggcgccag cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc agctacacca tgcactgggt gcgccaggct 120
ccaggccagg gactggaatg gatgggctac atcaacccca gcagcggcta taccaagtac 180
aaccagaaat tccagggccg cgtgaccatg accgccgaca agagcacaag caccgcctac 240
atggaactga gcagcctgcg gagcgaggac accgccgtgt actattgtgc cgagggctgg 300
ctgctgctgg ccatggatta ttggggccag ggcaccctcg tgaccgtgtc tagtgctagc 360
accaagggcc ccagcgtgtt ccccctggcc cccagcagca agagcaccag cggcggcaca 420
gccgccctgg gctgcctggt gaaggactac ttccccgagc ccgtgaccgt gtcctggaac 480
agcggagccc tgacctccgg cgtgcacacc ttccccgccg tgctgcagag cagcggcctg 540
tacagcctgt ccagcgtggt gacagtgccc agcagcagcc tgggcaccca gacctacatc 600
tgcaacgtga accacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagtgga gcccaagagc 660
tgcgacaaga cccacacctg ccccccctgc ccagccccag agctgctggg cggaccctcc 720
gtgttcctgt tcccccccaa gcccaaggac accctgatga tcagcaggac ccccgaggtg 780
acctgcgtgg tggtggacgt gagccacgag gacccagagg tgaagttcaa ctggtacgtg 840
gacggcgtgg aggtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggagcagta caacagcacc 900
tacagggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaggaatac 960
aagtgcaagg tctccaacaa ggccctgcca gcccccatcg aaaagaccat cagcaaggcc 1020
aagggccagc cacgggagcc ccaggtgtac accctgcccc cctcccggga ggagatgacc 1080
aagaaccagg tgtccctgac ctgtctggtg aagggcttct accccagcga catcgccgtg 1140
gagtgggaga gcaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccccc agtgctggac 1200
agcgacggca gcttcttcct gtacagcaag ctgaccgtgg acaagtccag gtggcagcag 1260
ggcaacgtgt tcagctgcag cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320
agcctgagcc tgtcccccgg caag 1344
<210> 62
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 62
Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Ile
1 5 10
<210> 63
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 63
Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro
1 5
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 64
Ala Leu Trp Tyr Ser Asp His Trp Val
1 5
<210> 65
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 65
Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr
1 5 10
<210> 66
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 66
Gly Thr Asn
1
<210> 67
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 67
Trp Tyr Ser Asp His Trp
1 5
<210> 68
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 68
Glu Ala Val Val Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
20 25 30
Ser Asn Tyr Ala Ile Trp Val Gln Glu Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
35 40 45
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly Ile Pro Ala Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Leu Ser Gly Asp Asp Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
85 90 95
Asp His Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 69
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 69
gaagccgtcg tgacacagag ccctgccacc ctgtcactga gccctggcga aagagccacc 60
ctgagctgca gatctagcac cggcgctgtg accaccagca actacgccat ctgggtgcag 120
gaaaagcccg gccaggctcc cagaggactg atcggcggca ccaacaatag agcccctggc 180
atccccgcca gattcagcgg atctctgtct ggcgacgacg ccacactgac catcagcagc 240
ctgcagcccg aggacttcgc cgtgtacttc tgcgccctgt ggtacagcga ccactgggtg 300
ttcggccagg gcaccaaggt ggaaatcaag 330
<210> 70
<211> 217
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 70
Glu Ala Val Val Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr
20 25 30
Ser Asn Tyr Ala Ile Trp Val Gln Glu Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
35 40 45
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly Ile Pro Ala Arg
50 55 60
Phe Ser Gly Ser Leu Ser Gly Asp Asp Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser
65 70 75 80
Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser
85 90 95
Asp His Trp Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 71
<211> 651
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 71
gaagccgtcg tgacacagag ccctgccacc ctgtcactga gccctggcga aagagccacc 60
ctgagctgca gatctagcac cggcgctgtg accaccagca actacgccat ctgggtgcag 120
gaaaagcccg gccaggctcc cagaggactg atcggcggca ccaacaatag agcccctggc 180
atccccgcca gattcagcgg atctctgtct ggcgacgacg ccacactgac catcagcagc 240
ctgcagcccg aggacttcgc cgtgtacttc tgcgccctgt ggtacagcga ccactgggtg 300
ttcggccagg gcaccaaggt ggaaatcaag cgtacggtgg ccgctcccag cgtgttcatc 360
ttccccccca gcgacgagca gctgaagagc ggcaccgcca gcgtggtgtg cctgctgaac 420
aacttctacc cccgggaggc caaggtgcag tggaaggtgg acaacgccct gcagagcggc 480
aacagccagg agagcgtcac cgagcaggac agcaaggact ccacctacag cctgagcagc 540
accctgaccc tgagcaaggc cgactacgag aagcataagg tgtacgcctg cgaggtgacc 600
caccagggcc tgtccagccc cgtgaccaag agcttcaaca ggggcgagtg c 651
<210> 72
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 72
Asn Tyr Trp Ile Thr
1 5
<210> 73
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 73
Asp Phe Tyr Pro Gly Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ala Lys Leu Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 74
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 74
Ser Pro Pro Gln Val Ala Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 75
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 75
Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr
1 5
<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 76
Tyr Pro Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 77
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 77
Ser Pro Pro Gln Val Ala Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 78
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 78
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Phe Tyr Pro Gly Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ala Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Pro Gln Val Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 79
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 79
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac caggcgccag cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacctttaac aactactgga tcacctgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatgggcgac ttctaccctg gcggcggcag caccaactac 180
aacgccaagc tgcagggcag agtgaccctg accgtggaca ccagcacctc caccgcctac 240
atggaactgc ggagcctgag aagcgacgac accgccgtgt attactgcgc tagaagccct 300
cctcaggtgg cccccttcga ttattggggc cagggcacac tcgtgaccgt gtcctct 357
<210> 80
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 80
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Phe Tyr Pro Gly Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ala Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Pro Gln Val Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 81
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 81
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac caggcgccag cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacctttaac aactactgga tcacctgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatgggcgac ttctaccctg gcggcggcag caccaactac 180
aacgccaagc tgcagggcag agtgaccctg accgtggaca ccagcacctc caccgcctac 240
atggaactgc ggagcctgag aagcgacgac accgccgtgt attactgcgc tagaagccct 300
cctcaggtgg cccccttcga ttattggggc cagggcacac tcgtgaccgt gtcctctgct 360
agcaccaagg gccccagcgt gttccccctg gcccccagca gcaagagcac cagcggcggc 420
acagccgccc tgggctgcct ggtgaaggac tacttccccg agcccgtgac cgtgtcctgg 480
aacagcggag ccctgacctc cggcgtgcac accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc 540
ctgtacagcc tgtccagcgt ggtgacagtg cccagcagca gcctgggcac ccagacctac 600
atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt ggagcccaag 660
agctgcgaca agacccacac ctgccccccc tgcccagccc cagagctgct gggcggaccc 720
tccgtgttcc tgttcccccc caagcccaag gacaccctga tgatcagcag gacccccgag 780
gtgacctgcg tggtggtgga cgtgagccac gaggacccag aggtgaagtt caactggtac 840
gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag accaagccca gagaggagca gtacaacagc 900
acctacaggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggaa 960
tacaagtgca aggtctccaa caaggccctg ccagccccca tcgaaaagac catcagcaag 1020
gccaagggcc agccacggga gccccaggtg tacaccctgc ccccctcccg ggaggagatg 1080
accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc 1140
gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc cccagtgctg 1200
gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc aagctgaccg tggacaagtc caggtggcag 1260
cagggcaacg tgttcagctg cagcgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320
aagagcctga gcctgtcccc cggcaag 1347
<210> 82
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 82
Gln Ala Ser Asp Tyr Ile Tyr His Trp Leu Gly
1 5 10
<210> 83
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 83
Gly Ala Ser Gly Leu Glu Thr
1 5
<210> 84
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 84
Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 85
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 85
Ser Asp Tyr Ile Tyr His Trp
1 5
<210> 86
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 86
Gly Ala Ser
1
<210> 87
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 87
Tyr Trp Ser Thr Pro Trp
1 5
<210> 88
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 88
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Asp Tyr Ile Tyr His Trp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Ser Gly Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 89
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 89
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgtctgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgtc aggccagcga ctacatctac cactggctgg gctggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gattagcgga gcctccggtc tggaaaccgg cgtgccaagc 180
agattttccg gcagcggctc cggcaaggac tacaccttca ccatcagctc cctgcagccc 240
gaggatatcg ccacctacta ctgccagcag tactggtcca ccccctggac ctttggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa g 321
<210> 90
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 90
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Asp Tyr Ile Tyr His Trp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Ser Gly Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 91
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 91
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgtctgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgtc aggccagcga ctacatctac cactggctgg gctggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gattagcgga gcctccggtc tggaaaccgg cgtgccaagc 180
agattttccg gcagcggctc cggcaaggac tacaccttca ccatcagctc cctgcagccc 240
gaggatatcg ccacctacta ctgccagcag tactggtcca ccccctggac ctttggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 92
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 92
Asn Tyr Trp Ile Thr
1 5
<210> 93
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 93
Asp Phe Tyr Pro Gly Gly Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Ala Lys Leu Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 94
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 94
Ser Pro Pro Gln Val Ala Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 95
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 95
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
1 5
<210> 96
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 96
Tyr Pro Gly Gly Gly Asn
1 5
<210> 97
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 97
Ser Pro Pro Gln Val Ala Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 98
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 98
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Phe Tyr Pro Gly Gly Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Ala Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Pro Gln Val Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 99
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 99
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac caggcgccag cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc aactactgga tcacctgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatgggcgac ttctaccctg gcggcggcaa caccaactac 180
aacgccaagc tgcagggcag agtgaccctg accgtggaca ccagcacctc caccgcctac 240
atggaactgc ggagcctgag aagcgacgac accgccgtgt attactgcgc tagaagccct 300
cctcaggtgg cccccttcga ttattggggc cagggcacac tcgtgaccgt gtcctct 357
<210> 100
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 100
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Phe Tyr Pro Gly Gly Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Ala Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Pro Gln Val Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 101
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 101
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac caggcgccag cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc aactactgga tcacctgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatgggcgac ttctaccctg gcggcggcaa caccaactac 180
aacgccaagc tgcagggcag agtgaccctg accgtggaca ccagcacctc caccgcctac 240
atggaactgc ggagcctgag aagcgacgac accgccgtgt attactgcgc tagaagccct 300
cctcaggtgg cccccttcga ttattggggc cagggcacac tcgtgaccgt gtcctctgct 360
agcaccaagg gccccagcgt gttccccctg gcccccagca gcaagagcac cagcggcggc 420
acagccgccc tgggctgcct ggtgaaggac tacttccccg agcccgtgac cgtgtcctgg 480
aacagcggag ccctgacctc cggcgtgcac accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc 540
ctgtacagcc tgtccagcgt ggtgacagtg cccagcagca gcctgggcac ccagacctac 600
atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt ggagcccaag 660
agctgcgaca agacccacac ctgccccccc tgcccagccc cagagctgct gggcggaccc 720
tccgtgttcc tgttcccccc caagcccaag gacaccctga tgatcagcag gacccccgag 780
gtgacctgcg tggtggtgga cgtgagccac gaggacccag aggtgaagtt caactggtac 840
gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag accaagccca gagaggagca gtacaacagc 900
acctacaggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggaa 960
tacaagtgca aggtctccaa caaggccctg ccagccccca tcgaaaagac catcagcaag 1020
gccaagggcc agccacggga gccccaggtg tacaccctgc ccccctcccg ggaggagatg 1080
accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc 1140
gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc cccagtgctg 1200
gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc aagctgaccg tggacaagtc caggtggcag 1260
cagggcaacg tgttcagctg cagcgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320
aagagcctga gcctgtcccc cggcaag 1347
<210> 102
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 102
Gln Ala Ser Glu Tyr Ile Tyr Asn Trp Leu Gly
1 5 10
<210> 103
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 103
Gly Ala Ser Gly Leu Glu Thr
1 5
<210> 104
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 104
Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 105
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 105
Ser Glu Tyr Ile Tyr Asn Trp
1 5
<210> 106
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 106
Gly Ala Ser
1
<210> 107
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 107
Tyr Trp Ser Thr Pro Trp
1 5
<210> 108
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 108
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Tyr Ile Tyr Asn Trp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Ser Gly Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 109
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 109
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgtctgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgtc aggccagcga atacatctac aactggctgg gctggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gattagcgga gcctccggtc tggaaaccgg cgtgccaagc 180
agattttccg gcagcggctc cggcaaggac tacaccttca ccatcagctc cctgcagccc 240
gaggatatcg ccacctacta ctgccagcag tactggtcca ccccctggac ctttggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa g 321
<210> 110
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 110
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Tyr Ile Tyr Asn Trp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Ser Gly Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 111
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 111
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgtctgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgtc aggccagcga atacatctac aactggctgg gctggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gattagcgga gcctccggtc tggaaaccgg cgtgccaagc 180
agattttccg gcagcggctc cggcaaggac tacaccttca ccatcagctc cctgcagccc 240
gaggatatcg ccacctacta ctgccagcag tactggtcca ccccctggac ctttggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 112
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 112
Ser Phe Trp Ile Thr
1 5
<210> 113
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 113
Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Ala Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Leu Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 114
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 114
Ser Pro Pro Gln Val Gly Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 115
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 115
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Phe
1 5
<210> 116
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 116
Tyr Pro Gly Gly Ala Thr
1 5
<210> 117
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 117
Ser Pro Pro Gln Val Gly Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 118
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 118
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Phe
20 25 30
Trp Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Ala Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Pro Gln Val Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 119
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 119
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac caggcgccag cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta taccttcacc agcttttgga tcacctgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatgggcgac atctaccctg gcggcgccac caccaactac 180
aacgagaagc tgcagggcag agtgaccctg accgtggaca ccagcacctc caccgcctac 240
atggaactgc ggagcctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgcgc tagaagccct 300
cctcaggtgg gccccttcga ttattggggc cagggcacac tcgtgaccgt gtcctct 357
<210> 120
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 120
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Phe
20 25 30
Trp Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Ala Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Pro Gln Val Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 121
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 121
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac caggcgccag cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta taccttcacc agcttttgga tcacctgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatgggcgac atctaccctg gcggcgccac caccaactac 180
aacgagaagc tgcagggcag agtgaccctg accgtggaca ccagcacctc caccgcctac 240
atggaactgc ggagcctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgcgc tagaagccct 300
cctcaggtgg gccccttcga ttattggggc cagggcacac tcgtgaccgt gtcctctgct 360
agcaccaagg gccccagcgt gttccccctg gcccccagca gcaagagcac cagcggcggc 420
acagccgccc tgggctgcct ggtgaaggac tacttccccg agcccgtgac cgtgtcctgg 480
aacagcggag ccctgacctc cggcgtgcac accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc 540
ctgtacagcc tgtccagcgt ggtgacagtg cccagcagca gcctgggcac ccagacctac 600
atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt ggagcccaag 660
agctgcgaca agacccacac ctgccccccc tgcccagccc cagagctgct gggcggaccc 720
tccgtgttcc tgttcccccc caagcccaag gacaccctga tgatcagcag gacccccgag 780
gtgacctgcg tggtggtgga cgtgagccac gaggacccag aggtgaagtt caactggtac 840
gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag accaagccca gagaggagca gtacaacagc 900
acctacaggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggaa 960
tacaagtgca aggtctccaa caaggccctg ccagccccca tcgaaaagac catcagcaag 1020
gccaagggcc agccacggga gccccaggtg tacaccctgc ccccctcccg ggaggagatg 1080
accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc 1140
gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc cccagtgctg 1200
gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc aagctgaccg tggacaagtc caggtggcag 1260
cagggcaacg tgttcagctg cagcgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320
aagagcctga gcctgtcccc cggcaag 1347
<210> 122
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 122
Gln Ala Ser Asp Tyr Ile Tyr His Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 123
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 123
Gly Ala Ser Ser Leu Glu Thr
1 5
<210> 124
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 124
Gln Gln Tyr Trp Ser Ile Pro Trp Thr
1 5
<210> 125
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 125
Ser Asp Tyr Ile Tyr His Trp
1 5
<210> 126
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 126
Gly Ala Ser
1
<210> 127
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 127
Tyr Trp Ser Ile Pro Trp
1 5
<210> 128
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 128
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Asp Tyr Ile Tyr His Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Ser Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 129
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 129
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgtctgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc aggccagcga ctacatctac cactggctgg cctggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gattagcgga gcctccagtc tggaaaccgg cgtgccaagc 180
agattttccg gcagcggctc cggcaaggac tacaccttca ccatcagctc cctgcagccc 240
gaggatatcg ccacctacta ctgccagcag tactggtcca tcccctggac ctttggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa g 321
<210> 130
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 130
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Asp Tyr Ile Tyr His Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Ser Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 131
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 131
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgtctgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc aggccagcga ctacatctac cactggctgg cctggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gattagcgga gcctccagtc tggaaaccgg cgtgccaagc 180
agattttccg gcagcggctc cggcaaggac tacaccttca ccatcagctc cctgcagccc 240
gaggatatcg ccacctacta ctgccagcag tactggtcca tcccctggac ctttggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 132
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 132
Ser Phe Trp Ile Thr
1 5
<210> 133
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 133
Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Ala Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Leu Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 134
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 134
Ser Pro Pro Gln Val Gly Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 135
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 135
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Phe
1 5
<210> 136
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 136
Tyr Pro Gly Gly Ala Asn
1 5
<210> 137
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 137
Ser Pro Pro Gln Val Gly Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 138
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 138
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Phe
20 25 30
Trp Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Ala Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Pro Gln Val Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 139
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 139
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac caggcgccag cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta taccttcacc agcttttgga tcacctgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatgggcgac atctaccctg gcggcgccaa caccaactac 180
aacgagaagc tgcagggcag agtgaccctg accgtggaca ccagcacctc caccgcctac 240
atggaactgc ggagcctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgcgc tagaagccct 300
cctcaggtgg gccccttcga ttattggggc cagggcacac tcgtgaccgt gtcctct 357
<210> 140
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 140
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Phe
20 25 30
Trp Ile Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Ala Asn Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Pro Gln Val Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 141
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 141
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac caggcgccag cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta taccttcacc agcttttgga tcacctgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatgggcgac atctaccctg gcggcgccaa caccaactac 180
aacgagaagc tgcagggcag agtgaccctg accgtggaca ccagcacctc caccgcctac 240
atggaactgc ggagcctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgcgc tagaagccct 300
cctcaggtgg gccccttcga ttattggggc cagggcacac tcgtgaccgt gtcctctgct 360
agcaccaagg gccccagcgt gttccccctg gcccccagca gcaagagcac cagcggcggc 420
acagccgccc tgggctgcct ggtgaaggac tacttccccg agcccgtgac cgtgtcctgg 480
aacagcggag ccctgacctc cggcgtgcac accttccccg ccgtgctgca gagcagcggc 540
ctgtacagcc tgtccagcgt ggtgacagtg cccagcagca gcctgggcac ccagacctac 600
atctgcaacg tgaaccacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt ggagcccaag 660
agctgcgaca agacccacac ctgccccccc tgcccagccc cagagctgct gggcggaccc 720
tccgtgttcc tgttcccccc caagcccaag gacaccctga tgatcagcag gacccccgag 780
gtgacctgcg tggtggtgga cgtgagccac gaggacccag aggtgaagtt caactggtac 840
gtggacggcg tggaggtgca caacgccaag accaagccca gagaggagca gtacaacagc 900
acctacaggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaggaa 960
tacaagtgca aggtctccaa caaggccctg ccagccccca tcgaaaagac catcagcaag 1020
gccaagggcc agccacggga gccccaggtg tacaccctgc ccccctcccg ggaggagatg 1080
accaagaacc aggtgtccct gacctgtctg gtgaagggct tctaccccag cgacatcgcc 1140
gtggagtggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc cccagtgctg 1200
gacagcgacg gcagcttctt cctgtacagc aagctgaccg tggacaagtc caggtggcag 1260
cagggcaacg tgttcagctg cagcgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320
aagagcctga gcctgtcccc cggcaag 1347
<210> 142
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 142
Gln Ala Ser Glu Tyr Ile Ile Asn Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 143
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 143
Gly Ala Thr Gly Leu Glu Thr
1 5
<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 144
Gln Gln Tyr Trp Ser Ile Pro Trp Thr
1 5
<210> 145
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 145
Ser Glu Tyr Ile Ile Asn Trp
1 5
<210> 146
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 146
Gly Ala Thr
1
<210> 147
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 147
Tyr Trp Ser Ile Pro Trp
1 5
<210> 148
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 148
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Tyr Ile Ile Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Thr Gly Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 149
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 149
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgtctgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc aggccagcga atacatcata aactggctgg cctggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gattagcgga gccaccggtc tggaaaccgg cgtgccaagc 180
agattttccg gcagcggctc cggcaaggac tacaccttca ccatcagctc cctgcagccc 240
gaggatatcg ccacctacta ctgccagcag tactggtcca tcccctggac ctttggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa g 321
<210> 150
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 150
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Tyr Ile Ile Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Gly Ala Thr Gly Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Ile Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 151
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 151
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgtctgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc aggccagcga atacatcata aactggctgg cctggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gattagcgga gccaccggtc tggaaaccgg cgtgccaagc 180
agattttccg gcagcggctc cggcaaggac tacaccttca ccatcagctc cctgcagccc 240
gaggatatcg ccacctacta ctgccagcag tactggtcca tcccctggac ctttggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360
agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642
<210> 152
<211> 24
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 152
Met Lys Thr Phe Ile Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Ile
1 5 10 15
Phe Leu Leu Pro Gly Ala Thr Ala
20
<210> 153
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 153
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys His
1 5
<210> 154
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
6xHis tag
<400> 154
His His His His His His
1 5
<210> 155
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 155
Gly Gly Gly Leu Asn Asp Ile Phe Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His
1 5 10 15
Glu
<210> 156
<211> 438
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 156
Met Lys Thr Phe Ile Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Ile
1 5 10 15
Phe Leu Leu Pro Gly Ala Thr Ala Gln Pro Gly Pro Val Gln Ser Lys
20 25 30
Ser Pro Arg Phe Ala Ser Trp Asp Glu Met Asn Val Leu Ala His Gly
35 40 45
Leu Leu Gln Leu Gly Gln Gly Leu Arg Glu His Ala Glu Arg Thr Arg
50 55 60
Ser Gln Leu Ser Ala Leu Glu Arg Arg Leu Ser Ala Cys Gly Ser Ala
65 70 75 80
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Arg His Leu Glu Lys Gln His Leu Arg Ile Gln His Leu Gln Ser Gln
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Phe Gly Leu Leu Asp His Lys His Leu Asp His Glu Val Ala Lys Pro
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Ala Arg Arg Lys Arg Leu Pro Glu Met Ala Gln Pro Val Asp Pro Ala
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Pro Trp Glu Ala Tyr Lys Ala Gly Phe Gly Asp Pro His Gly Glu Phe
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Lys Ile Glu Trp His Glu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 159
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 160
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 163
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 164
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275 280 285
Gly Ser Pro Trp Thr Leu Ile Gln His Arg Ile Asp Gly Ser Gln Asn
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Gly Glu Phe Trp Leu Gly Leu Glu Lys Ile Tyr Ser Ile Val Lys Gln
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Ser Asn Tyr Val Leu Arg Ile Glu Leu Glu Asp Trp Lys Asp Asn Lys
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His Tyr Ile Glu Tyr Ser Phe Tyr Leu Gly Asn His Glu Thr Asn Tyr
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Gly Arg Leu Tyr Ser Ile Lys Ser Thr Lys Met Leu Ile His Pro Thr
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Asp Ser Glu Ser Phe Glu Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys His His
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 187
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 191
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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Lys Val Ala Gln Gln Gln Arg His Leu Glu Lys Gln His Leu Arg
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Arg His Leu Glu Lys Gln His Leu Arg Ile Gln His Leu Gln Ser
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His Lys His Leu Asp His Glu Val Ala Lys Pro Ala Arg Arg Lys
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Lys His Leu Asp His Glu Val Ala Lys Pro Ala Arg Arg Lys Arg
1 5 10 15
Claims (33)
- (i) 서열식별번호: 7의 중쇄 가변 영역 상보성 결정 영역(CDR)1; 서열식별번호: 8의 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 9의 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 서열식별번호: 17의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 18의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 19의 경쇄 가변 영역 CDR3, 또는
(ii) 서열식별번호: 10의 중쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 11의 중쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 12의 중쇄 가변 영역 CDR3; 및 서열식별번호: 20의 경쇄 가변 영역 CDR1; 서열식별번호: 21의 경쇄 가변 영역 CDR2; 및 서열식별번호: 22의 경쇄 가변 영역 CDR3
을 포함하는, 단리된 항-ANGPTL4 항체 또는 그의 항원 결합 단편. - 제1항에 있어서, 서열식별번호: 13에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 23에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 13의 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 및 서열식별번호: 23의 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 28에 대해 적어도 90% 동일한 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 25에 대해 적어도 90% 동일한 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제4항에 있어서, 서열식별번호: 28의 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 25의 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 15에 대해 적어도 90% 동일한 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 25에 대해 적어도 90% 동일한 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제6항에 있어서, 서열식별번호: 15의 서열을 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 25의 서열을 갖는 경쇄를 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체, 인간화 항체, 단일 쇄 항체, Fab 단편, Fv 단편, F(ab')2 단편 또는 scFv 단편인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제8항에 있어서, IgG1 또는 IgG4 이소형인 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 고지혈증, 지방이영양증, 고지단백혈증, 지방위축, 이상지혈증 또는 이들의 조합인 장애의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 이상지혈증이 아테롬발생 이상지혈증, 원발성 이상지혈증, 혼합형 이상지혈증, 당뇨병성 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증 및 킬로마이크론혈증으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 고트리글리세리드혈증이 중증 고트리글리세리드혈증, 비만과 연관된 고트리글리세리드혈증 및 제V형 고트리글리세리드혈증으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 장애가 심혈관 질환 또는 장애, 급성 췌장염, 대사 증후군, 비알콜성 지방간염 (NASH), 당뇨병 및/또는 비만과 연관된 것인 제약 조성물.
- 제13항에 있어서, 심혈관 질환 또는 장애가 아테롬성동맥경화증, 동맥류, 고혈압, 협심증, 졸중, 뇌혈관 질환, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질환, 심근경색 및 말초 혈관 질환으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 중증 고트리글리세리드혈증이 >500 mg/dL의 혈장 트리글리세리드 농도를 갖는 중증 고트리글리세리드혈증인 제약 조성물.
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