TW202235431A - 腫瘤特異性可裂解連接子 - Google Patents

腫瘤特異性可裂解連接子

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Abstract

本發明提供腫瘤特異性可裂解連接子及其在用於將治療劑遞送至腫瘤細胞環境之藥物及前藥中之用途。本發明亦提供該等藥物及前藥之裂解產物及與其使用相關的方法。

Description

腫瘤特異性可裂解連接子
本發明係關於腫瘤特異性可裂解連接子及其在用於將治療劑遞送至腫瘤細胞環境之藥物及前藥中之用途。本發明亦關於該等藥物及前藥之裂解產物及與其使用相關的方法。
癌症在美國為排名第二之主要死亡原因，其導致之死亡比後五種主要原因(慢性呼吸道疾病、中風、事故、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及糖尿病)還要多。儘管已取得巨大進步(尤其藉由靶向療法)，但此領域中仍需進行大量工作。免疫療法及此領域之分支，免疫腫瘤學，正在產生用於治療惡性病之可行的及振奮人心的治療選擇方案。特定言之，現發現癌症之一個標誌為免疫逃避且已進行大量工作以鑑別目標及研發針對此等目標之療法，從而使免疫系統再活化以識別及治療癌症。
細胞介素療法係一種有效刺激免疫系統來誘導抗腫瘤細胞毒性之策略。詳言之，FDA已批准阿地白介素(aldesleukin)(介白素-2 (IL-2)之一種重組形式)用於治療轉移性腎細胞癌及黑色素瘤。不幸地，向患者投與之細胞介素通常具有極短半衰期，因此需要頻繁給藥。舉例而言，以商標名稱Proleukin出售之阿地白介素產品標籤指出，該藥物展示在接受5分鐘靜脈內(IV)輸注之患者中具有85分鐘之半衰期。另外，投與高劑量之細胞介素經由全身性免疫活化會引起有害健康結果，諸如血管滲漏。此等研究結果說明需要研發可有效靶向腫瘤而不具有與全身性免疫活化相關聯之副作用之治療劑，諸如細胞介素治療劑。
其中藉由遮蔽部分遮蔽細胞介素治療劑且其中治療劑僅在腫瘤細胞環境中遮蔽部分裂解之後為活性的前藥為滿足此需求所設想之一種方法。
本發明提供包含腫瘤特異性蛋白質裂解肽之新穎腫瘤特異性可蛋白質裂解肽連接子及其在用於將治療部分遞送至腫瘤細胞環境之多肽藥物構築體中之用途。除治療部分外之構築體部分可視為載體部分。
腫瘤特異性蛋白質裂解肽充當腫瘤細胞環境中存在之蛋白酶之受質。可蛋白質裂解肽連接子位於多肽藥物構築體內以使得連接子在腫瘤細胞環境中藉由蛋白酶作用而裂解，且多肽藥物構築體分離形成裂解產物，其中之一者將包含治療部分。本發明亦關於該等藥物構築體之裂解產物及與其使用相關的方法。
本文提供一種多肽藥物構築體，其包含(i)治療部分；(ii)載體部分；及(iii)可連接子，其包含具有DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)或ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)之胺基酸序列的腫瘤特異性蛋白質裂解肽。
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽(CP)藉由間隔子結構域(SD1及SD2)側接於兩側如下式： SD1-CP-SD2。
在一些實施例中，間隔子結構域富含胺基酸殘基G、S及P。
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽連接子長度為10至25個胺基酸。
在一些實施例中，間隔子結構域僅包括選自由G、S及P組成之群的胺基酸殘基類型。
在一些實施例中，第一間隔子結構域(SD1)長度介於3與6個胺基酸之間。
在一些實施例中，第二間隔子結構域(SD2)長度介於3與6個胺基酸之間。
在一些實施例中，SD2包含胺基酸序列SGP(SEQ ID NO: 29)。
在一些實施例中，SD2具有胺基酸序列SGP(SEQ ID NO: 29)。
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽連接子包含序列GGPS DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 245)。
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽連接子包含序列GSGPS DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 246)。
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽連接子包含序列GSSGGP DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 247)。
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽連接子包含序列GSP DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 242)。
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽連接子包含序列GSPG DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 243)。
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽連接子包含序列GSGSPS DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 244)。
在一些實施例中，可蛋白質裂解連接子包含序列GGSSGGSP ISSGLLSGRSSGPGSGS(SEQ ID NO: 112)。
在一些實施例中，可蛋白質裂解連接子包含序列GPPSGSSP ISSGLLSGRSSGGG(SEQ ID NO: 113)。
在一些實施例中，可蛋白質裂解連接子包含序列GGSGGS ISSGLLSGRSSGP(SEQ ID NO: 114)。
在一些實施例中，可蛋白質裂解連接子包含序列GGSGGSGGS ISSGLLSGRSSGP(SEQ ID NO: 115)。
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽連接子直接共價鍵結至治療部分。
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽連接子位於藥物構築體內在治療部分與載體部分之間。
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽連接子位於載體部分內。
在一些實施例中，多肽藥物構築體包含單一多肽鏈。此意謂治療部分、載體部分及可蛋白質裂解肽連接子存在於相同多肽鏈中。
在一些實施例中，多肽藥物構築體包含超過一條多肽鏈。在一些實施例中，可蛋白質裂解肽連接子存在於與治療部分相同的多肽鏈中。在一些實施例中，可蛋白質裂解肽連接子存在於與治療部分不同的多肽鏈中。
在一些實施例中，多肽藥物構築體為前藥。在一些實施例中，在多肽藥物構築體為前藥之情況下，分子之其餘部分(在可蛋白質裂解肽連接子裂解之後其與治療部分分隔開)包含遮蔽部分，其抑制前藥中治療部分之生物活性以使得治療部分僅在腫瘤細胞環境中可蛋白質裂解肽連接子裂解之後為生物活性的，在一些實施例中，遮蔽部分存在於與治療部分相同的多肽鏈中。在一些實施例中，遮蔽部分存在於與治療部分不同的多肽鏈中。
在一些實施例中，遮蔽部分存在於與治療部分相同的多肽鏈中。
在一些實施例中，遮蔽部分存在於第一多肽鏈中且治療部分存在於第二多肽鏈中。
在一些實施例中，藥物構築體包含半衰期延長部分。
在一些實施例中，半衰期延長部分包含抗體或其片段。
在一些實施例中，半衰期延長部分包含第一及第二半衰期延長部分。
在一些實施例中，前藥為細胞介素前藥，其中治療部分為細胞介素部分。
在一些實施例中，遮蔽部分包含細胞介素受體之細胞外結構域之結構域。
如本文所描述之細胞介素前藥，其中治療部分為細胞介素部分，且遮蔽部分包含細胞介素受體之細胞外結構域之結構域，在本文中稱為「經遮蔽細胞介素」。
在一些實施例中，本文提供一種經遮蔽細胞介素，其包含第一多肽鏈中之遮蔽部分及第二多肽鏈中之其細胞介素部分。此類經遮蔽細胞介素可稱為『雜二聚』經遮蔽細胞介素。
在一些實施例中，經遮蔽細胞介素包含蛋白質雜二聚體，其包含： a)第一多肽鏈，其包含經由第一連接子連接至第一半衰期延長部分之遮蔽部分；及 b)第二多肽鏈，其包含經由第二連接子連接至第二半衰期延長部分之其細胞介素部分， 其中第一半衰期延長部分與第二半衰期延長部分締合，且其中至少第一連接子或第二連接子為包含由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)或ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之蛋白質裂解肽(CP)的可蛋白質裂解肽連接子。
在一些實施例中，在第一多肽鏈中，第一半衰期延長結構域連接至第一連接子之胺基端且第一連接子之羧基端連接至遮蔽部分之胺基端，且在第二多肽鏈中，第二半衰期延長結構域連接至第二連接子之胺基端且第二連接子之羧基端連接至其細胞介素部分之胺基端。
在一些實施例中，第一多肽鏈包含： N' HL1-L1-MMC' 且第二多肽鏈包含： N' HL2-L2-CC' 其中HL1為第一半衰期延長結構域，L1為第一連接子，MM為遮蔽部分，HL2為第二半衰期延長結構域，L2為第二連接子，且C為細胞介素部分， 其中第一半衰期延長部分與第二半衰期延長部分締合，且 其中至少第一連接子或第二連接子為包含由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)或ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之蛋白質裂解肽(CP)之可蛋白質裂解肽連接子。
在一些實施例中，第二連接子為可蛋白質裂解連接子且第一連接子為不可裂解連接子。此配置在本文中描述為『結構A』。
在一些實施例中，第一多肽鏈包含： N' HL1-不可裂解L1-MM C' 且第二多肽鏈包含： N' HL2-可裂解L2-C C'
在一些實施例中，第一連接子為可蛋白質裂解連接子且第二為不可裂解連接子。此配置在本文中描述為『結構B』。
在一些實施例中，第一多肽鏈包含： N' HL1-可裂解L1-MM C' 且第二多肽鏈包含： N' HL2-不可裂解L2-C C'
在一些實施例中，本文提供一種經遮蔽細胞介素，其包含遮蔽部分及連接在單一多肽鏈中之其細胞介素部分。在一些實施例中，經遮蔽細胞介素包含多肽鏈，其包含下式： N' HL-L2-C-L1-MM C' 其中HL為半衰期延長結構域，L1為第一連接子，MM為遮蔽部分，L2為第二連接子，且C為細胞介素部分，其中至少第一連接子包含可蛋白質裂解肽連接子，該可蛋白質裂解肽連接子包含由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)或ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之蛋白質裂解肽(CP)。可蛋白質裂解肽連接子可如本文中任何地方所描述。在一些實施例中，第一連接子為包含由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)組成之蛋白質裂解肽(CP)的可蛋白質裂解肽連接子。在一些實施例中，第一連接子為包含由胺基酸序列ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之蛋白質裂解肽(CP)的可蛋白質裂解肽連接子。在一些實施例中，第一連接子為可蛋白質裂解肽連接子且第二連接子為不可裂解的。不可裂解連接子可如本文中任何地方所描述。
在一些實施例中，經遮蔽細胞介素包含多肽鏈，其包含下式： N' HL-L2-MM-L1-C C' 其中HL為半衰期延長結構域，L1為第一連接子，MM為遮蔽部分，L2為第二連接子，且C為其細胞介素部分，其中至少第一連接子包含可蛋白質裂解肽連接子，該可蛋白質裂解肽連接子包含由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)或ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之蛋白質裂解肽(CP)。可蛋白質裂解肽連接子可如本文中任何地方所描述。在一些實施例中，第一連接子為包含由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)組成之蛋白質裂解肽(CP)的可蛋白質裂解肽連接子。在一些實施例中，第一連接子為包含由胺基酸序列ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之蛋白質裂解肽(CP)的可蛋白質裂解肽連接子。在一些實施例中，第一連接子為可蛋白質裂解肽連接子且第二連接子為不可裂解的。不可裂解連接子可如本文中任何地方所描述。
在一些實施例中，不可裂解連接子長度為3至25個胺基酸。
在一些實施例中，其中不可裂解連接子富含胺基酸殘基G、S及P。
在一些實施例中，不可裂解連接子包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列。
在一些實施例中，不可裂解連接子包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列。
在一些實施例中，半衰期延長結構域包含第一半衰期延長結構域及第二半衰期延長結構域。
在一些實施例中，第一半衰期延長結構域包含第一Fc結構域或其片段，且第二Fc結構域包含Fc結構域或其片段。
在一些實施例中，第一Fc結構域包含CH3結構域或其片段，且第二Fc結構域包含CH3結構域或其片段。
在一些實施例中，第一及第二半衰期延長結構域各自為IgG1 Fc結構域或其片段。
在一些實施例中，第一及/或第二Fc結構域各自含有一或多個促進第一及第二半衰期延長結構域之非共價締合的修飾。
在一些實施例中，第一半衰期延長結構域包含IgG1 Fc結構域或其片段，其包括突變Y349C、T366S、L38A及Y407V以形成第一半衰期延長結構域中之『臼』，且第二半衰期延長結構域包含IgG1 Fc結構域或其片段，其包括突變S354C及T366W以形成第二半衰期延長結構域中之『杵』，根據Kabat EU編號系統編號。
在一些實施例中，第一及第二半衰期延長結構域各自為IgG1 Fc結構域或其片段，且各自在位置297處包含胺基酸取代，根據Kabat EU編號系統編號。
在一些實施例中，第一及第二半衰期延長結構域各自為IgG1 Fc結構域或其片段，且各自包含胺基酸取代N297A，根據Kabat EU編號系統編號。
在一些實施例中，第一及第二半衰期延長結構域各自為IgG1 Fc結構域或其片段，且各自在位置253處包含胺基酸取代，根據Kabat EU編號系統編號。
在一些實施例中，第一及第二半衰期延長結構域各自為IgG1 Fc結構域或其片段，且各自包含胺基酸取代I253A，根據Kabat EU編號系統編號。
在一些實施例中，第一半衰期延長結構域包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，且其第二半衰期延長結構域包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列。
在一些實施例中，第一半衰期延長結構域包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列且其第二半衰期延長結構域包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列。
在一些實施例中，半衰期延長結構域(HL)包含含有二聚Fc結構域(HL1-HL2)之抗體之Fc區(亦即，免疫球蛋白重鏈之C端區)或其片段。儘管免疫球蛋白重鏈之Fc區之邊界可變化，但人類IgG重鏈Fc區通常定義為自位置Cys226處之胺基酸殘基或自Pro230延伸至其羧基端。在一些實施例中，抗體之二聚Fc結構域(HL1-HL2)包含如本文中任何地方所描述之第一半衰期延長結構域及第二半衰期延長結構域，其中第一半衰期延長部分包含第一Fc結構域或其片段且第二半衰期延長部分包含第二Fc結構域或其片段。在一些實施例中，HL2為多肽鏈之組分且HL1與HL2二聚。
在一些實施例中，第一及第二半衰期延長部分各自為IgG1 Fc結構域或其片段。在一些實施例中，第一半衰期延長部分包含包括突變I253A之IgG1 Fc結構域或其片段，且第二半衰期延長部分包含包括突變I253A之IgG1 Fc結構域或其片段。在一些實施例中，第一及第二半衰期延長部分衍生自具有SEQ ID NO: 6之人類IgG1免疫球蛋白重恆定γ1之序列(『親本序列』)，以使得第一及第二半衰期延長部分各自包含具有一或多個胺基酸修飾之SEQ ID NO: 7或其片段。在一些實施例中，第一及第二半衰期延長部分包含具有胺基酸取代以根據『杵入臼』途徑促進第一及第二半衰期延長部分締合之SEQ ID NO: 7。在一些實施例中，序列SEQ ID NO: 7含有突變Y349C、T366S、L38A及Y407V (根據Kabat EU編號系統編號)以形成第一半衰期延長部分中之『臼』，且含有突變S354C及T366W (根據Kabat EU編號系統編號)以形成第二半衰期延長部分中之『杵』。在一些實施例中，第一及第二半衰期延長部分各自進一步包含胺基酸取代N297A，根據Kabat EU編號系統編號。在一些實施例中，第一及第二半衰期延長部分各自進一步包含胺基酸取代I253A，根據Kabat EU編號系統編號。在一些實施例中，第一及第二半衰期延長部分各自進一步包含胺基酸取代N297A及I253A兩者，根據Kabat EU編號系統編號。在一些實施例中，第一半衰期延長部分包含與SEQ ID NO:7、8、9及10中之任一者之胺基酸序列中之任一者具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，第二半衰期延長部分包含與SEQ ID NO:7、11、12及13中之任一者之胺基酸序列中之任一者具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，細胞介素部分包含野生型細胞介素部分或變異型細胞介素部分。
在一些實施例中，細胞介素部分為如本文中任何地方所描述之IL-2細胞介素部分。
在一些實施例中，IL-2細胞介素部分包含野生型IL-2細胞介素部分或其變異體。
在一些實施例中，IL-2細胞介素部分包含IL-2細胞介素或其片段。
在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段與具有SEQ ID NO: 2之成熟IL-2序列相比係經修飾。
在一些實施例中，相對於具有SEQ ID NO: 2之成熟IL-2序列，經修飾之IL-2細胞介素或其功能片段包含修飾R38A、F42A、Y45A及E62A。
在一些實施例中，相對於具有SEQ ID NO: 2之成熟IL-2序列，經修飾之IL-2細胞介素或其功能片段包含修飾C125A。
在一些實施例中，相對於具有SEQ ID NO: 2之成熟IL-2序列，經修飾之IL-2細胞介素或其功能片段包含R38A、F42A、Y45A、E62A及C125A。
在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列。
在一些實施例中，遮蔽部分包含IL-2Rβ或其片段、部分或變異體。
在一些實施例中，IL-2Rβ或其片段、部分或變異體包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。
在一些實施例中，相比於SEQ ID NO: 4之IL-2β，IL-2Rβ或其片段、部分或變異體在胺基酸位置C122處具有突變。
在一些實施例中，相比於SEQ ID NO: 4之IL-2β，IL-2Rβ或其片段、部分或變異體在胺基酸位置C168處具有突變。
在一些實施例中，相比於SEQ ID NO: 4之IL-2β，IL-2Rβ或其片段、部分或變異體在胺基酸位置C122及C168處具有突變。
在一些實施例中，相比於SEQ ID NO: 4之IL-2β，IL-2Rβ或其片段、部分或變異體具有突變C122S及C168S。
在一些實施例中，其中IL-2Rβ或其片段、部分或變異體包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列。
在一些實施例中，細胞介素部分為如本文中任何地方所描述之IL-12細胞介素部分。
在一些實施例中，IL-12細胞介素部分包含野生型IL-12細胞介素部分或其變異體。
在一些實施例中，IL-12細胞介素部分包含IL-12細胞介素或其片段。
在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含共價連接至IL-12p35多肽或其功能片段之IL-12p40多肽或其功能片段。
在一些實施例中，IL-12p40-IL-12p35連接子長度介於5與20個胺基酸之間。
在一些實施例中，IL-12p40-IL-12p35連接子富含胺基酸殘基G及S。
在一些實施例中，IL-12p40-IL-12p35連接子包含SEQ ID NO:116 (GGGGSGGGGSGGGGS)。
在一些實施例中，IL-12p40多肽包含SEQ ID NO:204 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)或與SEQ ID NO:204之胺基酸序列相比具有至少一個胺基酸修飾之胺基酸序列(如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-12p40多肽包含SEQ ID NO:204 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，與SEQ ID NO:204之胺基酸序列(如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)相比，IL-12p40多肽包含GAG結合結構域(KSKREKKDRV(SEQ ID NO: 117))之至少一個胺基酸修飾。
在一些實施例中，IL-12p40多肽包含SEQ ID NO:205 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-12p40多肽包含SEQ ID NO:206 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-12p40多肽包含與SEQ ID NO:204之胺基酸序列相比具有一或多個半胱胺酸取代型突變之胺基酸序列(如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-12p40多肽包含SEQ ID NO:207 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-12p40多肽包含SEQ ID NO:208 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-12p35多肽包含SEQ ID NO:209 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)或與SEQ ID NO:209之胺基酸序列相比具有至少一個胺基酸修飾之胺基酸序列(如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-12p35多肽包含SEQ ID NO:209 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:210 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:211 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:212 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:213 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:214 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，遮蔽部分包含IL-12細胞介素受體或其次單元或功能片段。
在一些實施例中，遮蔽部分包含保留或另外展現對IL-12之親和力的人類IL-12Rβ1之細胞外結構域或其片段、部分或變異體。
在一些實施例中，遮蔽部分包含人類IL-12Rβ1之殘基24至237，亦即具有SEQ ID NO:215之序列(如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)。
在一些實施例中，遮蔽部分包含人類IL-12Rβ1之殘基24至545，亦即具有SEQ ID NO:216之序列(如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)。
在一些實施例中，遮蔽部分包含保留或另外展現對IL-12之親和力的人類IL-12Rβ2之細胞外結構域或其片段、部分或變異體。
在一些實施例中，遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至212，亦即具有SEQ ID NO:217之序列(如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)。
在一些實施例中，遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至222，亦即具有SEQ ID NO:218之序列(如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)，或遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至227，亦即具有SEQ ID NO:222之序列(如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)。
在一些實施例中，遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至319，亦即具有SEQ ID NO:219之序列(如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)。
在一些實施例中，與SEQ ID NO:219之序列(如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)相比，遮蔽部分包含至少一個胺基酸修飾，視情況其中該等修飾為半胱胺酸取代型突變。
在一些實施例中，遮蔽部分包含SEQ ID NO:220 (如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)。
在一些實施例中，遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至622，亦即具有SEQ ID NO:221之序列(如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)。
在一些實施例中，細胞介素部分為如本文中任何地方所描述之IL-15細胞介素部分。
在一些實施例中，IL-15細胞介素部分包含野生型IL-15細胞介素部分或其變異體。
在一些實施例中，細胞介素部分為IL-15細胞介素部分，且經遮蔽細胞介素進一步包含結構域，該結構域包含IL-15Rα次單元或其功能片段(『IL-15Rα結構域』)。在一些實施例中，細胞介素部分為IL-15細胞介素部分，且經遮蔽細胞介素進一步包含結構域，該結構域包含IL-15Rα次單元或其功能片段(『IL-15Rα結構域』)，且IL-15Rα結構域及IL-15細胞介素部分存在於構築體中之不同多肽鏈中且IL-15Rα結構域非共價連接至IL-15細胞介素部分。
本文中之『IL-15Rα結構域』可由野生型壽司結構域sIL-15Rα或其變異體之序列，諸如具有一或多個(例如1、2、3或4個)胺基酸取代之野生型壽司結構域sIL-15Rα的序列組成。在一些實施例中，IL-15Rα結構域在位置R26處包含胺基酸取代。在一些實施例中，IL-15Rα結構域包含胺基酸取代R26N。在一些實施例中，IL-15Rα結構域包含胺基酸取代R26S。在一些實施例中，IL-15Rα結構域在位置R35處包含胺基酸取代。在一些實施例中，IL-15Rα結構域包含胺基酸取代R35Q。在一些實施例中，IL-15Rα結構域包含胺基酸取代R35S。在一些實施例中，IL-15Rα結構域在位置R26及R35處包含胺基酸取代。在一些實施例中，IL-15Rα結構域包含胺基酸取代R26S或R26N及R35Q或R35S。在一些實施例中，IL-15Rα結構域包含胺基酸取代R26N及R35Q。
在一些實施例中，IL-15細胞介素部分包含IL-15細胞介素或其片段。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其片段包含SEQ ID NO:224 (如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)或其功能片段。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:224之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有至少一個胺基酸修飾之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置D22、E46、E53處具有一或多個胺基酸取代的胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置D22、E46、E53、N71、N79或N112處具有一或多個胺基酸取代的胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置N71及N79處具有胺基酸取代的胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置N71及N112處具有胺基酸取代的胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置N79及N112處具有胺基酸取代的胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置N71、N79及N112處具有胺基酸取代的胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:225之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:226之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:227之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:228之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:229之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:230之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:233之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:234之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO: 235之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO: 236之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:237之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:238之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:239之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段在位置N71處包含額外突變。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段在位置S73處包含額外突變。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段在胺基酸位置N72、N79、V80、T81及N112中之一或多者處包含額外突變。
在一些實施例中，遮蔽部分包含IL-15Rβ或其片段或變異體。
在一些實施例中，遮蔽部分包含SEQ ID NO:240之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15遮蔽部分表中所示)。
在一些實施例中，遮蔽部分包含在位置C122處具有胺基酸取代之IL-15Rβ變異體或其片段。
在一些實施例中，遮蔽部分包含具有胺基酸取代C122S之IL-15Rβ變異體或其片段。
在一些實施例中，遮蔽部分包含在位置C168處具有胺基酸取代之IL-15Rβ變異體或其片段。
在一些實施例中，遮蔽部分包含具有胺基酸取代C168S之IL-15Rβ變異體或其片段。
在一些實施例中，遮蔽部分包含在位置C122及C168處具有胺基酸取代之IL-15Rβ變異體或其片段。
本文提供一種能夠包含活性治療部分之裂解產物，該活性治療部分藉由如本文中任何地方所描述之多肽藥物構築體中之可蛋白質裂解連接子之蛋白質裂解可製備。
本文提供一種編碼如本文所描述之本文中任何地方所描述之多肽藥物構築體中之任一者的核酸。
本文提供一種編碼如本文所描述之本文中任何地方所描述之多肽藥物構築體中之任一者之鏈中之一者的核酸。
本文提供一種包含本文所描述之核酸之載體。
本文提供一種包含編碼如本文所描述之本文中任何地方所描述之多肽藥物構築體之核酸的載體。
本文提供一種包含編碼如本文所描述之本文中任何地方所描述之多肽藥物構築體之鏈中之一者之核酸的載體。
本文提供一種包含本文所描述之核酸的宿主細胞。
在一個實施例中，宿主細胞為HEK細胞。在另一實施例中，宿主細胞為CHO細胞。
本文提供一種包含如本文所描述之本文中任何地方所描述之多肽藥物構築體中之任一者的組合物。
本文提供一種包含如本文所描述之本文中任何地方所描述之多肽藥物構築體中之任一者及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本文提供一種包含如本文中任何地方所描述之多肽藥物構築體中之任一者或本文所描述之組合物或醫藥組合物的套組。
本文提供一種製造如本文中任何地方所描述之多肽藥物構築體中之任一者的方法，其包含在製造多肽藥物構築體之條件下培養本文所描述之宿主細胞。
本文提供一種編碼本文所描述之裂解產物中之任一者的核酸。
本文提供一種包含本文所描述之裂解產物中之任一者的組合物。
本文提供一種包含本文所描述之裂解產物中之任一者及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本文提供一種用於醫療之如本文所描述之多肽藥物構築體。
本文提供一種用於醫療之如本文所描述之裂解產物。
本文提供一種治療或預防受試者之癌症之方法，該方法包含向受試者投與有效量之如本文所描述之多肽藥物構築體。
本文提供一種治療或預防受試者之癌症之方法，該方法包含向受試者投與有效量之如本文所描述之組合物。
本文提供一種治療或預防受試者之癌症之方法，該方法包含向受試者投與有效量之如本文所描述之醫藥組合物。
本文提供一種治療或預防受試者之癌症之方法，該方法包含向受試者投與有效量之如本文所描述之多肽藥物構築體，藉此使多肽藥物構築體在活體內經蛋白質裂解以產生如本文所描述之裂解產物。
本文提供一種治療或預防受試者之癌症之方法，該方法包含活體內製造能夠結合至其目標蛋白之裂解產物之步驟，其中該裂解產物如本文所描述。
本文提供一種用於治療或預防癌症之如本文所描述之多肽藥物構築體。
本文提供一種用於治療或預防癌症之方法中的如本文所描述之多肽藥物構築體，該方法包含向受試者投與有效量之多肽藥物構築體，藉此使多肽藥物構築體活體內蛋白質裂解以製造如本文所描述之裂解產物。
本文提供一種用於治療或預防癌症之如本文所描述之裂解產物。
本文提供一種用於治療或預防癌症之如本文所描述之裂解產物，該方法包含向患者投與如本文所描述之多肽藥物構築體之步驟，藉此藉由活體內經遮蔽細胞介素蛋白質裂解製造裂解產物。
本文提供一種用於治療或預防受試者之癌症之方法的如本文所描述之裂解產物，該方法包含藉由自已向受試者投與之如本文所描述之多肽藥物構築體活體內蛋白質裂解製造裂解產物之步驟。
相關申請案之交叉參考 本申請案主張2020年11月25日申請之美國臨時申請案序號63/118,585及2021年10月6日申請之63/253,090的優先權；其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
1. 多肽藥物構築體 本發明提供新穎腫瘤特異性可蛋白質裂解肽連接子及其在用於將治療部分遞送至腫瘤細胞環境之多肽藥物構築體中之用途。可蛋白質裂解肽連接子位於多肽藥物構築體內以使得當連接子藉由腫瘤細胞環境中之蛋白酶作用裂解時，多肽藥物構築體分離。本發明亦關於該等藥物構築體之裂解產物及與其使用相關的方法。
已發現蛋白酶受質胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)及ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)與非腫瘤細胞環境相比在腫瘤細胞環境中展現極特定裂解。因此，此等蛋白質裂解肽有利地可用於多肽藥物構築體中之可蛋白質裂解肽連接子中，其中所投與之蛋白質治療劑之任何全身性副作用可降低。
可蛋白質裂解肽連接子可直接地或間接地鍵結至多肽藥物構築體內之治療部分。在多肽藥物構築體包含超過一條多肽鏈之情況下，可蛋白質裂解肽連接子可存在於與治療部分相同的多肽鏈中或不同多肽鏈中。
除治療部分外之構築體部分可視為載體部分。在可蛋白質裂解肽連接子直接共價鍵結至治療部分之情況下，可蛋白質裂解肽連接子將位於藥物構築體內在治療部分與載體部分之間。替代地，可蛋白質裂解肽連接子可位於載體部分內以使得在裂解之後分離出之分子包含治療部分及載體部分之一部分。
包含腫瘤特異性可蛋白質裂解肽連接子之多肽藥物構築體可為前藥。在腫瘤特異性可裂解連接子用於將治療部分遞送至腫瘤細胞環境之前藥中之情況下，在裂解之後自其中分離出治療部分之分子其餘部分可包含遮蔽部分，其抑制前藥中之治療部分之生物活性以使得治療部分僅在可蛋白質裂解肽連接子在腫瘤細胞環境中裂解之後為生物活性的。遮蔽部分可存在於與治療部分相同的多肽鏈中。替代地，遮蔽部分可存在於第一多肽鏈中且治療部分可存在於第二多肽鏈中。可蛋白質裂解肽連接子可存在於第一或第二多肽鏈中。
藉由使用遮蔽部分，可藉由干擾治療劑之結合能力來降低所投與之蛋白質治療劑之全身性副作用。藉由使用可蛋白質裂解肽連接子遮蔽治療劑，藉由使用遮蔽部分而干擾之結合能力可藉由在腫瘤微環境下可蛋白質裂解肽連接子之裂解來恢復。因此，本文中提供之前藥經工程改造以藉由利用癌症之標誌之一，亦即活性蛋白酶之高局部濃度來使藥理學活性精確靶向腫瘤微環境。腫瘤微環境之此特徵用於將全身性惰性分子轉化成呈裂解產物形式之局部主動分子。在腫瘤微環境下治療部分之活化顯著降低可與以活性形式向受試者投與之藥物相關之全身性毒性。
在一些實施例中，本文所提供之藥物構築體包含半衰期延長部分。長的活體內半衰期對於治療性蛋白為重要的。不幸地，向受試者投與之治療劑可具有短半衰期，因為其通常藉由包括腎臟清除及胞吞降解之機制自個體快速清除。因此，在本文所提供之藥物構築體中，出於延長活體內治療部分之半衰期之目的可包括半衰期延長部分。
可蛋白質裂解肽連接子 本文所描述之可蛋白質裂解肽連接子包含由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)或ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之蛋白質裂解肽(CP)。
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽連接子長度為9至25個胺基酸。
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽連接子長度為10至25個胺基酸。
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽連接子長度為12至18個胺基酸。
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽連接子包含藉由間隔子結構域(SD1及SD2)側接在兩側之可蛋白質裂解肽(CP)如下所示： SD1-CP-SD2
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽(CP)由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)組成。
在一些實施例中，可蛋白質裂解肽(CP)由胺基酸序列ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成。
間隔子結構域可由一或多個胺基酸組成。間隔子結構域(當存在時)之功能係將可蛋白質裂解肽(CP)連接至本文所描述之構築體中之其他功能組分。
應理解，間隔子結構域不改變腫瘤細胞環境中或非腫瘤細胞環境中蛋白質裂解肽與蛋白酶之生物學相互作用。換言之，即使在間隔子結構域存在下，本文所揭示之本發明蛋白質裂解肽亦保持其有利腫瘤特異性。
在一些實施例中，側接可蛋白質裂解肽之間隔子結構域不同。
在一些實施例中，間隔子結構域富含胺基酸殘基G、S及P。
在一些實施例中，間隔子結構域僅包括選自由G、S及P組成之群的胺基酸殘基類型。
在一些實施例中，第一間隔子結構域(SD1)長度介於3與10個胺基酸之間。在一些實施例中，第一間隔子結構域(SD1)長度介於4與9個胺基酸之間。在一些實施例中，第一間隔子結構域(SD1)長度介於3與6個胺基酸之間。
例示性SD1序列展示如下：
SD1之序列
GGPS(SEQ ID NO: 250)
GSGPS(SEQ ID NO: 251)
GSSGGP(SEQ ID NO: 252)
GSP(SEQ ID NO: 253)
GSGSPS(SEQ ID NO: 254)
在一些實施例中，第一間隔子結構域(SD1)具有如上表中所示之序列。
在一些實施例中，SD2之C端序列為- GPC'。
在一些實施例中，SD2之C端之序列為SEQ ID NO: 29。
在一些實施例中，第二間隔子結構域(SD2)長度介於3與6個胺基酸之間。
在一些實施例中，SD2包含胺基酸序列SGP(SEQ ID NO: 29)。
在一些實施例中，SD2具有胺基酸序列SGP(SEQ ID NO: 29)。
可裂解連接子中SD1與SD2之例示性組合展示如下：
連接子結構 SD1序列 SD2序列
SD1-CP-SD2 GGPS(SEQ ID NO: 250) SGP(SEQ ID NO: 29)
SD1-CP-SD2 GSGPS(SEQ ID NO: 251) SGP(SEQ ID NO: 29)
SD1-CP-SD2 GSSGGP(SEQ ID NO: 220) SGP(SEQ ID NO: 29)
SD1-CP-SD2 GSP(SEQ ID NO: 253) SGP(SEQ ID NO: 29)
SD1-CP-SD2 GSGSPS(SEQ ID NO: 254) SGP(SEQ ID NO: 29)
在一些實施例中，第二間隔子結構域(SD2)具有如上表中所示之序列。
在一些實施例中，可蛋白質裂解連接子包含SD1-CP-SD2，其中SD1為第一間隔子結構域，CP為具有胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)之可裂解肽，且SD2為第二間隔子結構域。在一些實施例中，間隔子結構域富含胺基酸殘基G、S及P。在一些實施例中，間隔子結構域僅包括選自由G、S及P組成之群的胺基酸殘基類型。在一些實施例中，SD2具有胺基酸序列SGP(SEQ ID NO: 29)。
在一些實施例中，可蛋白質裂解連接子包含SD1-CP-SD2，其中SD1為第一間隔子結構域，CP為具有胺基酸序列ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)之可裂解肽，且SD2為第二間隔子結構域。在一些實施例中，間隔子結構域富含胺基酸殘基G、S及P。在一些實施例中，間隔子結構域僅包括選自由G、S及P組成之群的胺基酸殘基類型。在一些實施例中，SD2具有胺基酸序列SGP(SEQ ID NO: 29)。
使用 DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)裂解肽之例示性可裂解連接子展示如下：
可裂解連接子序列(以粗體展示之可裂解肽)
GGPSDLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 245)
GSGPSDLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 246)
GSSGGPDLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 247)
GSPDLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 242)
GSPGDLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 243)
GSGSPSDLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 244)
SGSDLLAVVAASSGPGSG(SEQ ID NO: 118)
SGSPSGDLLAVVAASSGPGSGSP(SEQ ID NO: 119)
在一些實施例中，可裂解連接子包含序列GGPS DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 245)。
在一些實施例中，可裂解連接子包含序列GSGPS DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 246)。
在一些實施例中，可裂解連接子包含序列GSSGGP DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 247)。
在一些實施例中，可裂解連接子包含序列GSP DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 242)。
在一些實施例中，可裂解連接子包含序列GSPG DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 243)。
在一些實施例中，可裂解連接子包含序列GSGSPS DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 244)。
在一些實施例中，可裂解連接子具有序列GGPS DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 245)。
在一些實施例中，可裂解連接子具有序列GSGPS DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 246)。
在一些實施例中，可裂解連接子具有序列GSSGGP DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 247)。
在一些實施例中，可裂解連接子具有序列GSP DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 242)。
在一些實施例中，可裂解連接子具有序列GSPG DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 243)。
在一些實施例中，可裂解連接子具有序列GSGSPS DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 244)。
在一些實施例中，可裂解連接子具有序列SGS DLLAVVAASSGPGSG(SEQ ID NO: 118)。
在一些實施例中，可裂解連接子具有序列SGSPSG DLLAVVAASSGPGSGSP(SEQ ID NO: 119)。
使用 ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)裂解肽之例示性可裂解連接子展示如下：
可裂解連接子序列(以粗體展示之可裂解肽)
GGSSGGSPISSGLLSGRSSGPGSGS(SEQ ID NO: 112)
GPPSGSSPISSGLLSGRSSGGG(SEQ ID NO: 113)
GGSGGSISSGLLSGRSSGP(SEQ ID NO: 114)
GGSGGSGGSISSGLLSGRSSGP(SEQ ID NO: 115)
在一些實施例中，可裂解連接子具有序列GGSSGGSP ISSGLLSGRSSGPGSGS(SEQ ID NO: 112)。
在一些實施例中，可裂解連接子具有序列GPPSGSSP ISSGLLSGRSSGGG(SEQ ID NO: 113)。
在一些實施例中，可裂解連接子具有序列GGSGGS ISSGLLSGRSSGP(SEQ ID NO: 114)。
在一些實施例中，可裂解連接子具有序列GGSGGSGGS ISSGLLSGRSSGP(SEQ ID NO: 115)。
例示性AK分子中所揭示之連接子組合可與本文所揭示之任何細胞介素部分一起使用。例示性AK分子中所揭示之連接子組合可與本文所揭示之任何遮蔽部分一起使用。例示性AK分子中所揭示之連接子組合可與任何半衰期延長部分一起使用。換言之，例示性AK分子中所揭示之連接子可與本文所揭示之任何細胞介素部分、本文所揭示之遮蔽部分及/或本文所揭示之半衰期延長部分組合使用。
半衰期延長部分 長的活體內半衰期對於治療性蛋白為重要的。
術語「半衰期延長部分」涵蓋例如PEG、白蛋白、抗體及抗體片段。
半衰期延長部分可包含抗體或其片段。
能夠進行FcRn介導再循環之抗體或其片段可降低或另外延遲自受試者清除藥物構築體，藉此延長所投與之藥物構築體之半衰期。在一些實施例中，抗體或其片段為能夠進行FcRn介導再循環之任何抗體或其片段，諸如能夠進行FcRn介導再循環之任何重鏈多肽或其部分(例如Fc結構域或其片段)。
抗體或其片段可為任何抗體或其片段。然而，在包含第一半衰期延長部分及第二半衰期延長部分之藥物構築體之一些實施例中，第一半衰期延長部分或第二半衰期延長部分可包含不結合至FcRn受體之抗體或其片段，諸如輕鏈多肽。舉例而言，在藥物構築體之一些實施例中，第一半衰期延長部分包含抗體或其片段，該抗體或其片段包含不與FcRn受體直接相互作用之輕鏈多肽或其部分，但藥物構築體歸因於包含能夠與FcRn受體相互作用之第二半衰期延長部分，諸如藉由包含重鏈多肽而仍然具有延長的半衰期。此項技術中公認FcRn介導再循環需要將FcRn受體結合至抗體或其片段之Fc區。舉例而言，研究已展示殘基I253、S254、H435及Y436 (根據Kabat EU指數編號系統編號)對於人類Fc區與人類FcRn複合物之間的相互作用而言為重要的。參見例如Firan, M.等人, Int. Immunol. 13 (2001) 993-1002；Shields, R.L.等人, J. Biol. Chem. 276 (2001) 6591-6604)。亦已檢查及報導殘基248-259、301-317、376-382及424-437 (根據Kabat EU指數編號系統編號)之各種突變體。Yeung, Y.A.等人(J. Immunol. 182 (2009) 7667-7671。
在一些實施例中，抗體或其片段包含重鏈多肽或輕鏈多肽。在一些實施例中，抗體或其片段包含重鏈多肽或輕鏈多肽之一部分。在一些實施例中，抗體或其片段包含Fc結構域或其片段。在一些實施例中，抗體或其片段包含CH2及CH3結構域或其片段。在一些實施例中，抗體或其片段包含重鏈多肽之恆定結構域。在一些實施例中，抗體或其片段包含輕鏈多肽之恆定結構域。在一些實施例中，抗體或其片段包含重鏈多肽或其片段(例如Fc結構域或其片段)。在一些實施例中，抗體或其片段包含輕鏈多肽。
在一些實施例中，第一半衰期延長部分包含第一Fc結構域或其片段，且第二半衰期延長部分包含第二Fc結構域或其片段。
在一些實施例中，第一及/或第二Fc結構域各自含有一或多個促進第一及第二半衰期延長部分之非共價締合的修飾。在一些實施例中，第一半衰期延長部分包含IgG1 Fc結構域或其片段，其包括突變Y349C、T366S、L38A及Y407V以形成第一半衰期延長部分中之『臼』，且第二半衰期延長部分包含IgG1 Fc結構域或其片段，其包括突變S354C及T366W以形成第二半衰期延長部分中之『杵』。
在一些實施例中，第一及第二半衰期延長部分各自為IgG1、IgG2或IgG4 Fc域或其片段。在一些實施例中，第一及第二半衰期延長部分各自為IgG1 Fc結構域或其片段。人類IgG1免疫球蛋白重恆定γ1具有序列：
Figure 02_image001
在一些實施例中，第一及第二半衰期延長部分衍生自具有SEQ ID NO: 6之人類IgG1免疫球蛋白重恆定γ1之序列(『親本序列』)，以使得第一及第二半衰期延長部分各自包含具有一或多個胺基酸修飾之SEQ ID NO: 6或其片段。
在一些實施例中，第一及第二半衰期延長部分各自包含以粗體展示於上之SEQ ID NO: 6之部分，其視情況具有一或多個胺基酸修飾，亦即：
Figure 02_image003
在一些實施例中，第一及第二半衰期延長部分包含具有胺基酸取代以根據『杵入臼』途徑促進第一及第二半衰期延長部分締合之SEQ ID NO: 7。在一些實施例中，序列SEQ ID NO: 7含有突變Y349C、T366S、L38A及Y407V (編號係根據Kabat EU編號系統)以形成第一半衰期延長部分中之『臼』，且含有突變S354C及T366W (編號係根據Kabat EU編號系統)以形成第二半衰期延長部分中之『杵』。此等經修飾之序列具有下文所示之SEQ ID NO 8及11： 第一半衰期延長部分(Y349C、T366S、L38A及Y407V) SEQ ID NO 8：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
第二半衰期延長部分(S354C及T366W) SEQ ID NO 11：
Figure 02_image009
在一些實施例中，第一及第二半衰期延長部分各自進一步包含胺基酸取代N297A，編號係根據Kabat EU編號系統： 第一半衰期延長部分(Y349C、T366S、L38A、Y407V及N297A) SEQ ID NO 9：
Figure 02_image011
第二半衰期延長部分(S354C、T366W及N297A) SEQ ID NO 12：
Figure 02_image013
在一些實施例中，第一及第二半衰期延長部分各自進一步包含胺基酸取代I253A，編號係根據Kabat EU編號系統。
在一些實施例中，第一及第二半衰期延長部分各自進一步包含胺基酸取代N297A及I253A兩者，編號係根據Kabat EU編號系統： 第一半衰期延長部分(Y349C、T366S、L38A、Y407V、N297A及I253A) SEQ ID NO 10：
Figure 02_image015
第二半衰期延長部分(S354C、T366W、N297A及I253A) SEQ ID NO 13：
Figure 02_image017
在一些實施例中，第一半衰期延長部分包含與SEQ ID NO:7、8、9及10中之任一者之胺基酸序列中之任一者具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，第二半衰期延長部分包含與SEQ ID NO:7、11、12及13中之任一者之胺基酸序列中之任一者具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，第一半衰期延長部分包含與SEQ ID NO:7、8、9及10中之任一者之胺基酸序列相比具有一或多個修飾，諸如一或多個胺基酸取代、添加或缺失的胺基酸序列。在一些實施例中，第二半衰期延長部分包含與SEQ ID NO:7、11、12及13中之任一者之胺基酸序列相比具有一或多個修飾，諸如一或多個胺基酸取代、添加或缺失的胺基酸序列。一或多個修飾可為本文所描述之任何修飾或改變，包括在一些實施例中，本文所揭示之促進多肽鏈之雜二聚及/或遏制多肽鏈之均二聚、改變效應功能或增強效應功能的任何修飾或改變。
在一些實施例中，Fc結構域或其片段包含一或多個改變效應功能之胺基酸取代。在一些實施例中，半衰期延長部分為IgG1 Fc結構域或其片段且包含一或多個選自由以下組成之群的胺基酸取代：N297A、N297G、N297Q、L234A、L235A、C220S、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、L234F、L235E、P331S、S267E、L328F、D265A及P329G，編號係根據Kabat EU編號系統。在一些實施例中，半衰期延長部分為IgG2 Fc結構域或其片段且包含胺基酸取代：V234A及G237A；H268Q、V309L、A330S及A331S；及/或V234A、G237A、P238S、H268A、V309L及A330S，編號係根據Kabat EU編號系統。在一些實施例中，半衰期延長部分為IgG2 Fc結構域或其片段且包含一或多個選自由以下組成之群的胺基酸取代：V234A、G237A、H268Q、V309L、A330S、A331S、P238S、H268A及V309L，編號係根據Kabat EU編號系統。在一些實施例中，半衰期延長部分為IgG4 Fc域或其片段且包含胺基酸取代：L235A、G237A及E318A；S228P、L234A及L235A；H268Q、V309L、A330S及P331S；及/或S228P及L235A，編號係根據Kabat EU編號系統。在一些實施例中，半衰期延長部分為IgG2 Fc結構域或其片段且包含一或多個選自由以下組成之群的胺基酸取代：L235A、G237A、E318A、S228P、L234A、H268Q、V309L、A330S及P331S，編號係根據Kabat EU編號系統。
在一些實施例中，半衰期延長部分包含Fc結構域或其片段，該Fc結構域或其片段包含一或多個增強效應功能之胺基酸取代。在一些實施例中，半衰期延長部分為IgG1 Fc結構域或其片段且包含胺基酸取代：S298A、E333A及K334A；S239D及I332E；S239D、A330L及I332E；P247I及A339D或A339Q；D280H及K290S；D280H、K290S及S298D或S298V；F243L、R292P及Y300L；F243L、R292P、Y300L及P396L；F243L、R292P、Y300L、V305I及P396L；G236A、S239D及I332E；K326A及E333A；K326W及E333S；K290E、S298G及T299A；K290E、S298G、T299A及K326E；K290N、S298G及T299A；K290N、S298G、T299A及K326E；K334V；L235S、S239D及K334V；K334V及Q331M、S239D、F243V、E294L或S298T；E233L、Q311M及K334V；L234I、Q311M及K334V；K334V及S298T、A330M或A330F；K334V、Q311M及A330M或A330F；K334V、S298T及A330M或A330F；K334V、S239D及A330M或S298T；L234Y、Y296W及K290Y、F243V或E294L；Y296W及L234Y或K290Y；S239D、A330S及I332E、V264I；F243L及V264I；L328M；I332E；L328M及I332E；V264I及I332E；S239E及I332E；S239Q及I332E；S239E；A330Y；I332D；L328I及I332E；L328Q及I332E；V264T；V240I；V266I；S239D；S239D及I332D；S239D及I332N；S239D及I332Q；S239E及I332D；S239E及I332N；S239E及I332Q；S239N及I332D；S239N及I332E；S239Q及I332D；A330Y及I332E；V264I、A330Y及I332E；A330L及I332E；V264I、A330L及I332E；L234E、L234Y或L234I；L235D、L235S、L235Y或L235I；S239T；V240M；V264Y；A330I；N325T；I332E及L328D、L328V、L328T或L328I；V264I、I332E及S239E或S239Q；S239E、V264I、A330Y及I332E；A330Y、I332E及S239D或S239N；A330L、I332E及S239D或S239N；V264I、S298A及I332E；S298A、I332E及S239D或S239N；S239D、V264I及I332E；S239D、V264I、S298A及I332E；S239D、V264I、A330L及I332E；S239D、I332E及A330I；P230A；P230A、E233D及I332E；E272Y；K274T、K274E、K274R、K274L或K274Y；F275W；N276L；Y278T；V302I；E318R；S324D、S324I或S324V；K326I或K326T；T335D、T335R或T335Y；V240I及V266I；S239D、A330Y、I332E及L234I；S239D、A330Y、I332E及L235D；S239D、A330Y、I332E及V240I；S239D、A330Y、I332E及V264T；及/或S239D、A330Y、I332E及K326E或K326T，編號係根據Kabat EU編號系統。在一些實施例中，半衰期延長部分為IgG1 Fc結構域或其片段且包含一或多個選自由以下組成之群的胺基酸取代：P230A、E233D、L234E、L234Y、L234I、L235D、L235S、L235Y、L235I、S239D、S239E、S239N、S239Q、S239T、V240I、V240M、F243L、V264I、V264T、V264Y、V266I、E272Y、K274T、K274E、K274R、K274L、K274Y、F275W、N276L、Y278T、V302I、E318R、S324D、S324I、S324V、N325T、K326I、K326T、L328M、L328I、L328Q、L328D、L328V、L328T、A330Y、A330L、A330I、I332D、I332E、I332N、I332Q、T335D、T335R及T335Y。
在一些實施例中，半衰期延長部分包含一或多個增強半衰期延長部分與FcRn之結合的胺基酸取代。在一些實施例中，一或多個胺基酸取代增加酸性pH下含Fc之多肽(例如重鏈多肽或Fc結構域或其片段)與FcRn之結合親和力。在一些實施例中，半衰期延長部分包含一或多個選自由以下組成之群的胺基酸取代：M428F；T250Q及M428F；M252Y、S254T及T256E；P257I及N434H；D376V及N434H；P257I及Q3111；N434A；N434W；M428F及N434S；V259I及V308F；M252Y、S254T及T256E；V259I、V308F及M428F；T307Q及N434A；T307Q及N434S；T307Q、E380A及N434A；V308P及N434A；N434H；及V308P。
出於製造目的，信號肽可經工程改造在半衰期結構域上游以改善蛋白質之分泌。信號肽根據如此項技術中已知之細胞株要求來選擇。應理解，信號肽不表現為將純化且調配成藥物產品之蛋白質的一部分。
1.1.1 雜二聚修飾 本文所描述之半衰期延長部分可包括一或多個促進兩種不同半衰期延長部分之雜二聚的修飾。在一些實施例中，需要促進第一及第二半衰期延長部分之雜二聚，以使得有效產生呈其正確雜二聚形式之藥物構築體。因而，使用此項技術中可用的任何策略，包括如Klein等人(2012), MAbs, 4(6): 653-663中所描述之任何策略，可對第一半衰期延長部分進行一或多個胺基酸修飾且可對第二半衰期延長部分進行一或多個胺基酸修飾。例示性策略及修飾詳細描述於下。
1.1.2 杵入臼途徑 促進兩種不同半衰期延長部分之雜二聚之一種策略為稱為「杵入臼」之途徑。
在一些實施例中，藥物構築體包含第一半衰期延長部分及第二半衰期延長部分，其中之每一者包含CH3結構域。在一些實施例中，半衰期延長部分包含CH3結構域，其為重鏈多肽或其片段(例如Fc結構域或其片段)。兩個半衰期延長部分之CH3結構域可藉由「杵入臼」技術改變，其以若干實例形式詳細描述於例如WO 1996/027011；Ridgway, J.B.等人，Protein Eng. (1996) 9(7): 617-621；Merchant, A.M.等人，Nat. Biotechnol. (1998) 16(7): 677-681中。亦參見Klein等人(2012), MAbs, 4(6): 653-663。使用杵入臼方法，兩個CH3結構域之相互作用表面經改變以增加含有兩個改變CH3結構域之兩個半衰期延長部分之雜二聚。此藉由將大型殘基引入至半衰期延長部分中之一者之CH3結構域中充當「杵」而發生。隨後，為了容納大型殘基，在另一半衰期延長部分中形成可容納杵之「臼」。經改變CH3結構域中之任一者可為「杵」，而另一者可為「臼」。引入二硫橋鍵進一步穩定雜二聚體(Merchant, A.M.等人, Nat. Biotechnol. (1998) 16(7)；Atwell, S.等人, J. Mol. Biol. (1997) 270(1): 26-35)以及增加產率。
據報導，高於97%之雜二聚產率可藉由在重鏈中引入S354C及T366W突變以產生「杵」及藉由在重鏈中引入Y349C、T366S、L368A及Y407V突變以產生「臼」(殘基編號係根據Kabat EU編號系統)來達成。Carter等人(2001), J. Immunol. Methods, 248: 7-15；Klein等人(2012), MAbs, 4(6): 653-663。
在包含第一半衰期延長部分及第二半衰期延長部分之一些實施例中，第一半衰期延長部分包含重鏈多肽或其部分(例如Fc結構域或其片段)，其包含胺基酸突變S354C及T366W (編號係根據Kabat EU編號系統)，且第二半衰期延長部分包含重鏈多肽或其部分(例如Fc結構域或其片段)，其包含胺基酸突變Y349C、T366S、L368A及Y407V (編號係根據Kabat EU編號系統)。在包含第一半衰期延長部分及第二半衰期延長部分之一些實施例中，第一半衰期延長部分包含重鏈多肽或其部分(例如Fc結構域或其片段)，其包含胺基酸突變Y349C、T366S、L368A及Y407V (編號係根據Kabat EU編號系統)，且第二半衰期延長部分包含重鏈多肽或其部分(例如Fc結構域或其片段)，其包含胺基酸突變S354C及T366W (編號係根據Kabat EU編號系統)。
可形成杵及臼之取代之額外實例包括US20140302037A1 (以引用之方式併入本文中)中所描述之彼等取代。舉例而言，在一些實施例中，可對各自含有Fc結構域之第一半衰期延長部分(「第一結構域」)及配對之第二半衰期延長部分(「第二結構域」)進行以下胺基酸取代中之任一者：(a)第一結構域中之Y407T及第二結構域中之T366Y；(b)第一結構域中之Y407A及第二結構域中之T366W；(c)第一結構域中之F405A及第二結構域中之T394W；(d)第一結構域中之F405W及第二結構域中之T394S；(e)第一結構域中之Y407T及第二結構域中之T366Y；(f)第一結構域中之T366Y及F405A及第二結構域中之T394W及Y407T；(g)第一結構域中之T366W及F405W及第二結構域中之T394S及Y407A；(h)第一結構域中之F405W及Y407A及第二結構域中之T366W及T394S；或(i)第一結構域中之T366W及第二結構域中之T366S、L368A及Y407V，編號係根據Kabat EU編號系統。
在一些實施例中，可對各自含有Fc結構域之第一半衰期延長部分(「第一結構域」)及配對之第二半衰期延長部分(「第二結構域」)進行以下胺基酸取代中之任一者：(a)第二結構域中之Y407T及第一結構域中之T366Y；(b)第二結構域中之Y407A及第一結構域中之T366W；(c)第二結構域中之F405A及第一結構域中之T394W；(d)第二結構域中之F405W及第一結構域中之T394S；(e)第二結構域中之Y407T及第一結構域中之T366Y；(f)第二結構域中之T366Y及F405A及第一結構域中之T394W及Y407T；(g)第二結構域中之T366W及F405W及第一結構域中之T394S及Y407A；(h)第二結構域中之F405W及Y407A及第一結構域中之T366W及T394S；或(i)第二結構域中之T366W及第一結構域中之T366S、L368A及Y407V，編號係根據Kabat EU編號系統。
在各自包含Fc結構域之包含第一半衰期延長部分及第二半衰期延長部分之實施例中，本文所描述之雜二聚改變中之任一者可用於Fc結構域中以促進本文所描述之藥物構築體中之任一者之雜二聚。
治療部分 在一些實施例中，本文提供一種細胞介素前藥，其中治療部分為細胞介素部分。細胞介素前藥中之遮蔽部分可包含細胞介素受體之細胞外結構域之結構域。因此細胞介素前藥可視為經遮蔽細胞介素。
細胞介素部分可包含野生型細胞介素部分或變異型細胞介素部分。
本文中例示之細胞介素為IL-2、IL-12及IL-15。
細胞介素前藥 細胞介素在細胞信號傳導中，尤其在免疫系統之細胞中起作用。本文提供一種包含細胞介素(例如IL-2、IL-15或IL-12細胞介素)或其功能片段之細胞介素部分，其用於經遮蔽細胞介素或其裂解產物中。
1.1 『雜二聚』經遮蔽細胞介素 在一些實施例中，本文提供一種經遮蔽細胞介素，其包含第一多肽鏈中之遮蔽部分及第二多肽鏈中之其細胞介素部分。此類經遮蔽細胞介素可稱為『雜二聚』經遮蔽細胞介素。
在一些實施例中，經遮蔽細胞介素包含蛋白質雜二聚體，其包含： c)第一多肽鏈，其包含經由第一連接子連接至第一半衰期延長部分之遮蔽部分；及 d)第二多肽鏈，其包含經由第二連接子連接至第二半衰期延長部分之其細胞介素部分， 其中第一半衰期延長部分與第二半衰期延長部分締合，且其中至少第一連接子或第二連接子為包含由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)或ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之蛋白質裂解肽(CP)的可蛋白質裂解肽連接子。
在一些實施例中，第一連接子為包含由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)或ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之蛋白質裂解肽(CP)的可蛋白質裂解肽連接子。可蛋白質裂解肽連接子可如本文中任何地方所描述。在一些實施例中，第一連接子為包含由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)組成之蛋白質裂解肽(CP)的可蛋白質裂解肽連接子。在一些實施例中，第一連接子為包含由胺基酸序列ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之蛋白質裂解肽(CP)的可蛋白質裂解肽連接子。在一些實施例中，第一連接子為可蛋白質裂解肽連接子且第二連接子為不可裂解連接子。不可裂解連接子可如本文中任何地方所描述。
在一些實施例中，第二連接子為包含由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)或ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之蛋白質裂解肽(CP)的可蛋白質裂解肽連接子。可蛋白質裂解肽連接子可如本文中任何地方所描述。在一些實施例中，第二連接子為包含由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)組成之蛋白質裂解肽(CP)的可蛋白質裂解肽連接子。在一些實施例中，第二連接子為包含由胺基酸序列ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之蛋白質裂解肽(CP)的可蛋白質裂解肽連接子。在一些實施例中，第二連接子為可蛋白質裂解肽連接子且第一連接子為不可裂解的。不可裂解連接子可如本文中任何地方所描述。
可蛋白質裂解肽連接子可如本文中任何地方所描述。
半衰期延長部分可如本文中任何地方所描述。
遮蔽部分及細胞介素部分之組合可如本文中任何地方所描述。
在一些實施例中，在第一多肽鏈中，第一半衰期延長結構域連接至第一連接子之胺基端且第一連接子之羧基端連接至遮蔽部分之胺基端，且在第二多肽鏈中，第二半衰期延長結構域連接至第二連接子之胺基端且第二連接子之羧基端連接至其細胞介素部分之胺基端。
在一些實施例中，第一多肽鏈包含： N' HL1-L1-MM C' 且第二多肽鏈包含： N' HL2-L2-C C' 其中HL1為第一半衰期延長結構域，L1為第一連接子，MM為遮蔽部分，HL2為第二半衰期延長結構域，L2為第二連接子，且C為其細胞介素部分。
在一些實施例中，第二連接子為可蛋白質裂解連接子且第一連接子為不可裂解連接子。此配置在本文中描述為『結構A』。在一些實施例中，第一多肽鏈包含： N' HL1-不可裂解L1-MM C' 且第二多肽鏈包含： N' HL2-可裂解L2-C C'
在一些實施例中，第一連接子為可蛋白質裂解連接子且第二為不可裂解連接子。此配置在本文中描述為『結構B』。在一些實施例中，第一多肽鏈包含： N' HL1-可裂解L1-MM C' 且第二多肽鏈包含： N' HL2-不可裂解L2-C C'
1.2『直鏈』經遮蔽細胞介素 在一些實施例中，本文提供一種經遮蔽細胞介素，其包含遮蔽部分及連接在單一多肽鏈中之其細胞介素部分。在一些實施例中，經遮蔽細胞介素包含多肽鏈，其包含下式： N' HL-L2-C-L1-MM C' 其中HL為半衰期延長結構域，L1為第一連接子，MM為遮蔽部分，L2為第二連接子，且C為其細胞介素部分，其中至少第一連接子包含蛋白質裂解肽。
在一些實施例中，經遮蔽細胞介素包含多肽鏈，其包含下式： N' HL-L2-MM-L1-C C' 其中HL為半衰期延長結構域，L1為第一連接子，MM為遮蔽部分，L2為第二連接子，且C為其細胞介素部分，其中至少第一連接子包含蛋白質裂解肽。在一些實施例中，第一連接子為如本文中任何地方所描述之可裂解連接子。在一些實施例中，第二連接子為如本文中任何地方所描述之不可裂解連接子。在一些實施例中，其細胞介素部分如本文中任何地方所描述。在一些實施例中，半衰期延長結構域(HL)包含抗體之Fc區(亦即，免疫球蛋白重鏈之C端區)或其片段，其包含二聚Fc結構域(HL1-HL2)。儘管免疫球蛋白重鏈之Fc區之邊界可變化，但人類IgG重鏈Fc區通常定義為自位置Cys226處之胺基酸殘基或自Pro230延伸至其羧基端。在一些實施例中，抗體之二聚Fc結構域(HL1-HL2)包含如本文中任何地方所描述之第一半衰期延長結構域及第二半衰期延長結構域，其中第一半衰期延長部分包含第一Fc結構域或其片段且第二半衰期延長部分包含第二Fc結構域或其片段。在一些實施例中，HL2為多肽鏈之組分且HL1與HL2二聚。
1.1 細胞介素部分及遮蔽部分 本文所揭示之細胞介素部分及遮蔽部分(例如IL-2、IL-12及IL-15細胞介素部分及遮蔽部分)可用於本文所揭示之任何多肽藥物構築體中。
本文所揭示之細胞介素部分及遮蔽部分可用於如本文所揭示之結構A之雜二聚經遮蔽細胞介素中。
本文所揭示之細胞介素部分及遮蔽部分可用於如本文所揭示之結構B之雜二聚經遮蔽細胞介素中。
本文所揭示之細胞介素部分及遮蔽部分可用於如本文所揭示之直鏈經遮蔽細胞介素。
1.1.1 IL-2細胞介素部分及IL-2遮蔽部分 (a) IL-2細胞介素部分
在一些實施例中，治療部分包含IL-2細胞介素或其功能片段。
IL-2為一種介白素，其為免疫系統中調節白血球活性之一種類型細胞介素信號傳導分子。
在真核細胞中，天然存在之IL-2合成為153個胺基酸之前驅體多肽，其具有SEQ ID NO: 1此隨後藉由移除胺基酸殘基1-20而加工成成熟IL-2。此導致由133個胺基酸(胺基酸殘基21-153)組成之IL-2之成熟形式，其具有SEQ ID NO: 2。IL-2細胞介素之「功能片段」包含全長細胞介素蛋白之一部分，其保留或具有改變之細胞介素受體結合能力(例如與全長細胞介素蛋白相比在至少50%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%活性內)。細胞介素受體結合能力可展示在例如細胞介素結合至細胞介素同源受體或其組分(例如，雜三聚體受體複合物之一或多個鏈)之能力。
在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段為能夠結合至介白素-2受體、尤其IL-2Rα鏈之任何天然存在之介白素-2 (IL-2)蛋白或其經修飾之變異體。在IL-2細胞介素結合之情形下，目標蛋白可為IL-2R (包含IL-2Rα、IL-2Rβ及IL-2Rγ鏈)、IL-2Rα鏈、IL-2Rβ鏈或IL-2Rα/β二聚複合物。在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO: 1之胺基酸殘基21-153的胺基酸序列。在一些實施例中，IL-2多肽或其功能片段包含成熟IL-2之胺基酸序列，SEQ ID NO: 2。
在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列相比具有至少一個胺基酸修飾之胺基酸序列。至少一個胺基酸修飾中之每一者可為任何胺基酸修飾，諸如取代、插入或缺失。在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列相比具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個或至少10個胺基酸取代的胺基酸序列。在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列相比具有至少5個胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO: 2之野生型IL-2之胺基酸序列相比具有一或多個胺基酸取代的胺基酸序列，其降低IL-2肽或其功能片段對IL-2Rα (CD25)之親和力。在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO:2之胺基酸序列相比具有一或多個胺基酸取代的胺基酸序列，以使得胺基酸殘基38、42、45及62中之一或多者為丙胺酸(A)。在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列相比具有一或多個胺基酸取代的胺基酸序列，以使得胺基酸殘基38、42、45及62為丙胺酸(A)。
在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段與SEQ ID NO:2之胺基酸序列相比包含胺基酸序列取代C125A。
在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列相比具有一或多個胺基酸取代的胺基酸序列，以使得胺基酸殘基38、42、45及62為丙胺酸(A)且胺基酸殘基125為丙胺酸(A)。在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段包含具有取代SEQ ID NO: 2之胺基酸序列中之丙胺酸之胺基酸殘基R38、F42、Y45及E62的胺基酸序列。在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段包含具有取代丙胺酸(A)之胺基酸殘基R38、F42、Y45及E62及取代SEQ ID NO: 2之胺基酸序列中之丙胺酸(A)之胺基酸殘基C125的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，出於移除O-糖基化位點之目的，IL-2細胞介素或其功能片段與SEQ ID 2之成熟IL-2之胺基酸序列相比移除一或多個胺基酸殘基，例如殘基1-3。在一些實施例中，出於移除O-糖基化位點之目的，IL-2細胞介素或其功能片段與SEQ ID 2之成熟IL-2之胺基酸序列相比取代一或多個胺基酸殘基。在一些實施例中，出於移除O-糖基化位點之目的，IL-2細胞介素或其功能片段與SEQ ID 2之成熟IL-2之胺基酸序列相比例如在殘基1-3之區域中插入一或多個胺基酸殘基。在一些實施例中，IL-2細胞介素或其功能片段在殘基1-3內不具有O-糖基化位點。
(b) IL-2遮蔽部分 本文提供一種用於遮蔽包含IL-2細胞介素或其功能片段之治療部分的遮蔽部分。
應理解，遮蔽部分自經遮蔽細胞介素裂解以形成其裂解產物。在經遮蔽細胞介素中遮蔽部分遮蔽IL-2細胞介素或其功能片段，藉此減少或阻止IL-細胞介素或其功能片段與其同源受體之結合。在一些實施例中，遮蔽部分減少或阻止IL-2細胞介素或其功能片段與IL-2Rα (CD25)之結合。在一些實施例中，如本文所提供之遮蔽部分係指能夠結合至IL-2細胞介素或其功能片段(諸如抗IL-2抗體或IL-2同源受體蛋白質)或另外對其展現親和力之部分。用於測定蛋白質(例如細胞介素)與同源蛋白質(例如細胞介素受體)之結合程度的方法為此項技術中所熟知。
在一些實施例中，遮蔽部分包含IL-2細胞介素受體或其次單元或功能片段。
在一些實施例中，遮蔽部分包含IL-2Rβ (亦稱為CD122)或保留或另外展現對IL-2之親和力的其片段、部分或變異體。
在一些實施例中，遮蔽部分包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有含1至4個胺基酸取代之SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有含一個或兩個胺基酸取代之SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-2Rβ或其片段、部分或變異體與SEQ ID NO: 4之IL-2Rβ相比在胺基酸位置C122處具有突變。
在一些實施例中，IL-2Rβ或其片段、部分或變異體與SEQ ID NO: 4之IL-2Rβ相比在胺基酸位置122處具有突變C122S。
在一些實施例中，遮蔽部分包含具有C122突變之SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。
在一些實施例中，遮蔽部分包含具有C122S突變之SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-2Rβ或其片段、部分或變異體與SEQ ID NO: 4之IL-2Rβ相比在胺基酸位置C168處具有突變。
在一些實施例中，IL-2Rβ或其片段、部分或變異體與SEQ ID NO: 4之IL-2Rβ相比在胺基酸位置168處具有突變C168S。
在一些實施例中，遮蔽部分包含具有C168突變之SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。
在一些實施例中，遮蔽部分包含具有C168S突變之SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-2Rβ或其片段、部分或變異體與SEQ ID NO: 4之IL-2Rβ相比在胺基酸位置C122及C168處具有突變。
在一些實施例中，IL-2Rβ或其片段、部分或變異體與SEQ ID NO: 4之IL-2Rβ相比具有突變C122S及C168S。
在一些實施例中，遮蔽部分包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列。
在一些實施例中，當(i)經遮蔽細胞介素為結構A雜二聚經遮蔽細胞介素及(ii)細胞介素部分為IL-2細胞介素部分時，則可蛋白質裂解肽連接子不具有胺基酸序列GGSGISSGLLSGRSSSGP(SEQ ID NO: 120)或GISSGLLSGRSSSGP(SEQ ID NO: 121)。
1.1.2 IL-12細胞介素部分及IL-12遮蔽部分 (a) IL-12細胞介素部分
在一些實施例中，治療部分包含IL-12細胞介素或其功能片段。
IL-12為一種介白素，其為免疫系統中調節白血球活性之一種類型細胞介素信號傳導分子。
內源性IL-12呈兩種不同分子IL-12 p40及IL-12 p35存在，其在生物合成期間在細胞中二聚。
IL-12 p40及IL-12 p35之全序列為(以粗體展示在生物合成期間裂解之前肽)： IL-12 p40次單元(SEQ ID NO: 122)：
Figure 02_image019
IL-12 p35次單元(SEQ ID NO: 123)：
Figure 02_image021
成熟形式如下： IL-12 p40次單元(SEQ ID NO: 124)：
Figure 02_image023
IL-12 p35次單元(SEQ ID NO: 125)：
Figure 02_image025
其表現為兩條鏈，該等鏈在生物合成期間經由在兩個次單元之間結合的二硫鍵共價二聚：p40次單元之半胱胺酸C199與p35次單元之半胱胺酸C96締合。
IL-12細胞介素之「功能片段」包含全長細胞介素蛋白之一部分，其保留或具有改變之細胞介素受體結合能力(例如與全長細胞介素蛋白相比在至少50%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%活性內)。細胞介素受體結合能力可例如藉由細胞介素結合至細胞介素之同源受體或其組分之能力展示。
在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段為能夠結合至介白素-12受體之任何天然存在之介白素-2 (IL-12)蛋白或其經修飾之變異體。
在一些實施例中，IL-12多肽或其功能片段包含共價連接至IL-12p35多肽或其功能片段之IL-12p40多肽或其功能片段。
IL-12p40多肽或其功能片段可附接至第一半衰期延長結構域以使得第一多肽鏈包含下式： N' HL1-L1-MMC' 且第二多肽鏈包含下式： N' HL2-L2-[IL-12p40-連接子-IL-12p35] C' 其中『IL-12p40』為IL-12p40多肽或其功能片段且『IL-12p35』為IL-12p35多肽或其功能片段。
在一些實施例中，IL-12p40多肽包含以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:204。在一些實施例中，IL-12p40多肽包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:204之胺基酸序列相比具有至少一個胺基酸修飾的胺基酸序列。至少一個胺基酸修飾中之每一者可為任何胺基酸修飾，諸如取代、插入或缺失。在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:204之胺基酸序列相比具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個或至少10個胺基酸取代的胺基酸序列。在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:204之胺基酸序列相比具有至少5個胺基酸取代的胺基酸序列。
IL-12p40多肽包含葡糖胺聚糖(GAG)-結合結構域(KSKREKKDRV(SEQ ID NO: 117))。諸如硫酸肝素及硫酸乙醯肝素之GAG已經展示結合諸多生長因子及細胞介素，包括IL-12。此結合之生理顯著性為兩倍。首先，GAG可用作細胞表面之輔助受體以維持細胞介素之高局部濃度。第二，GAG可經由多個機制，包括二聚及避免蛋白水解降解來調控生長因子及細胞介素之生物活性。
呈IL-12 p40次單元之成熟形式之GAG結合結構域在下文以粗體展示(SEQ ID NO: 124)：
Figure 02_image027
本文中已展示GAG結合結構域(KSKREKKDRV(SEQ ID NO: 117))之修飾以提高在細胞介素活性無任何降低之情況下包含具有突變GAG結合結構域之IL-12細胞介素之構築體之PK特徵曲線。因此，在一些實施例中，IL-12p40多肽包含GAG結合結構域之至少一個胺基酸修飾。在一些實施例中，GAG結合結構域修飾為缺失突變。在一些實施例中，GAG結合結構域修飾為缺失突變及至少一個取代突變。
在一些實施例中，GAG結合結構域包含胺基酸序列KDNTERV(SEQ ID NO: 126)。在一些實施例中，IL-12p40多肽包含以下IL-12細胞介素部分表中所示之胺基酸序列SEQ ID NO:205。在一些實施例中，GAG結合結構域包含胺基酸序列KDNTEGRV(SEQ ID NO: 127)。在一些實施例中，IL-12p40多肽包含以下IL-12細胞介素部分表中所示之胺基酸序列SEQ ID NO:206。
在一些實施例中，GAG結合結構域由胺基酸序列KDNTERV(SEQ ID NO: 126)組成。在一些實施例中，IL-12p40多肽包含以下IL-12細胞介素部分表中所示之胺基酸序列SEQ ID NO:205。在一些實施例中，GAG結合結構域由胺基酸序列KDNTEGRV(SEQ ID NO: 127)組成。在一些實施例中，IL-12p40多肽包含以下IL-12細胞介素部分表中所示之胺基酸序列SEQ ID NO:206。
在一些實施例中，IL-12p40多肽包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:204之胺基酸序列相比具有一或多個半胱胺酸取代之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-12p40多肽包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:204之胺基酸序列相比在位置C252處具有胺基酸取代的胺基酸序列。在一些實施例中，位置C252處之胺基酸取代為C252S。在一些實施例中，IL-12p40多肽包含以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:207之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-12p40多肽包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:207之胺基酸序列具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，IL-12p40多肽由以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:207之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，IL-12p40多肽包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:204之胺基酸序列相比具有一或多個半胱胺酸取代及GAG結合結構域之至少一個胺基酸修飾的胺基酸序列。在一些實施例中，IL-12p40多肽包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:204之胺基酸序列相比位置C252S處之胺基酸取代，且GAG結合結構域包含胺基酸序列KDNTERV(SEQ ID NO: 126)。在一些實施例中，IL-12p40多肽包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:204之胺基酸序列相比位置C252S處之胺基酸取代，且GAG結合結構域包含胺基酸序列KDNTEGRV(SEQ ID NO: 127)。在一些實施例中，IL-12p40多肽包含以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:208之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-12p40多肽包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:208之胺基酸序列具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，IL-12p40多肽由以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:208之胺基酸序列組成。
在一些實施例中，IL-12p35多肽包含以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:209。在一些實施例中，IL-12p35多肽包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:209之胺基酸序列相比具有至少一個胺基酸修飾之胺基酸序列。至少一個胺基酸修飾中之每一者可為任何胺基酸修飾，諸如取代、插入或缺失。在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:209之胺基酸序列相比具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個或至少10個胺基酸取代的胺基酸序列。在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:209之胺基酸序列相比具有至少5個胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-12p40-IL-12p35連接子長度介於5與20個胺基酸之間。
在一些實施例中，IL-12p40-IL-12p35連接子富含胺基酸殘基G及S。
在一些實施例中，IL-12p40-IL-12p35連接子僅包括選自由G及S組成之群的胺基酸殘基類型。
在一些實施例中，IL-12p40-IL-12p35連接子包括[(G) nS]，其中n=4或5(SEQ ID NO: 435)。
在一些實施例中，IL-12p40-IL-12p35連接子包括(GGGGS(SEQ ID NO: 277))重複序列。
在一些實施例中，IL-12p40-IL-12p35連接子包含SEQ ID NO:116。(GGGGSGGGGSGGGGS)
在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:210。在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:204及209之胺基酸序列相比具有至少一個胺基酸修飾的胺基酸序列。至少一個胺基酸修飾中之每一者可為任何胺基酸修飾，諸如取代、插入或缺失。在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:204及209之胺基酸序列相比具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個或至少10個胺基酸取代的胺基酸序列。在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:204及209之胺基酸序列相比具有至少5個胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:210之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:210之胺基酸序列具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:211之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:211之胺基酸序列具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO: 212之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:212之胺基酸序列具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:213之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:213之胺基酸序列具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:214之胺基酸序列。在一些實施例中，IL-12細胞介素或其功能片段包含與以下IL-12細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:214之胺基酸序列具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。 表格-IL-12細胞介素部分：
組分 SEQ ID NO 序列
hIL12B IL-12 p40 次單元 204
Figure 02_image029
   IL-12 p40 次單元[KDNTERV] IL-12    p40 次單元[KDNTEGRV] 205
Figure 02_image031
   IL-12 p40 次單元 [C252S] 206
Figure 02_image033
Figure 02_image035
      207
Figure 02_image037
   p40 次單元 [KDNTE GRV] + [C252S] 208
Figure 02_image039
hIL12A IL-12 p35 次單元 209
Figure 02_image041
細胞介素結構域 hIL12B-hIL12A 210
Figure 02_image043
Figure 02_image045
   hIL12B-hIL12A [KDNTERV] 211
Figure 02_image047
   hIL12B-hIL12A [KDNTEGRV] 212
Figure 02_image049
   hIL12B-hIL12A [C252S] 213
Figure 02_image051
   hIL12B- hIL12A [KDNTE GRV] + [C252S] 214
Figure 02_image053
在一些實施例中，IL-12細胞介素部分具有如上表中之序列中之一者所示之胺基酸序列。
(b) IL-12遮蔽部分 本文提供一種用於遮蔽包含IL-12細胞介素或其功能片段之治療部分的遮蔽部分。
應理解，遮蔽部分自經遮蔽細胞介素裂解以形成其裂解產物。在經遮蔽細胞介素中遮蔽部分遮蔽IL-12細胞介素或其功能片段，藉此減少或阻止IL-細胞介素或其功能片段與其同源受體之結合。
IL-12受體β1或IL-12Rβ1為IL-12受體複合物之次單元。IL-12Rβ1亦已知為CD212。此蛋白質以低親和力結合至介白素-12 (IL-12)。此蛋白質形成二硫鍵連接之寡聚物，此為其IL-12結合活性所需的。IL-12受體β2或IL-12Rβ2為IL-12受體複合物之次單元。IL-12Rβ1及IL-12Rβ2蛋白質之共表現已展示引起高親和力IL-12結合位點形成。
用於測定蛋白質(例如細胞介素)與同源蛋白質(例如細胞介素受體)之結合程度的方法為此項技術中所熟知。
在一些實施例中，遮蔽部分包含IL-12細胞介素受體或其次單元或功能片段之細胞外結構域。
介白素-12受體次單元β-1 (亦稱作CD212)具有以下序列：
Figure 02_image055
Figure 02_image057
(SEQ ID NO: 128)
介白素-12受體次單元β-2具有以下序列：
Figure 02_image059
(SEQ ID NO: 129)
粗體指示前肽，加下劃線之斜體指示細胞外結構域，斜體指示跨膜結構域且加下劃線之粗體指示細胞質結構域。
在一些實施例中，遮蔽部分包含保留或另外展現對IL-12之親和力的人類IL-12Rβ1之細胞外結構域或其片段、部分或變異體。
在一些實施例中，遮蔽部分包含具有含1至4個胺基酸取代之人類IL-12Rβ1之胺基酸序列的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有含一個或兩個胺基酸取代之人類IL-12Rβ1之胺基酸序列的胺基酸序列。
在一些實施例中，遮蔽部分包含保留或另外展現對IL-12之親和力的人類IL-12Rβ1之殘基24至237，亦即，具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:215之序列或其片段、部分或變異體。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:215之IL-12Rβ1。在一些實施例中，遮蔽部分包含與如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:215之胺基酸序列中之任一者具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:215之胺基酸序列、具有1至4個胺基酸取代的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:215之胺基酸序列、具有一個或兩個胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，遮蔽部分包含保留或另外展現對IL-12之親和力的人類IL-12Rβ1之殘基24至545，亦即，具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:216之序列或其片段、部分或變異體。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:216之IL-12Rβ1。在一些實施例中，遮蔽部分包含與如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:216之胺基酸序列中之任一者具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:216之胺基酸序列、具有1至4個胺基酸取代的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:216之胺基酸序列、具有一個或兩個胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，遮蔽部分包含保留或另外展現對IL-12之親和力的人類IL-12Rβ2之細胞外結構域或其片段、部分或變異體。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有含1至4個胺基酸取代之人類IL-12Rβ2之胺基酸序列的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有含一個或兩個胺基酸取代之人類IL-12Rβ2之胺基酸序列的胺基酸序列。
在一些實施例中，遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至212，亦即具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:217之序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含與如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:217之胺基酸序列中之任一者具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:217之胺基酸序列、具有1至4個胺基酸取代的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:217之胺基酸序列、具有一個或兩個胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至222，亦即具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:218之序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含與如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:218之胺基酸序列中之任一者具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:218之胺基酸序列、具有1至4個胺基酸取代的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:218之胺基酸序列、具有一個或兩個胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至319，亦即具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:219之序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含與如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:219之胺基酸序列中之任一者具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:219之胺基酸序列、具有1至4個胺基酸取代的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:219之胺基酸序列、具有一個或兩個胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至319，亦即具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:219、具有一或多個半胱胺酸取代之序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至319，亦即具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:219、具有位置C242處之胺基酸取代的序列。在一些實施例中，胺基酸取代為位置處之C242為C242S。在一些實施例中，遮蔽部分包含如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:220之胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含與如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:220之胺基酸序列具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分由如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:220之胺基酸序列組成。在一些實施例中，遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至622，亦即具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:221之序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含與如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:221之胺基酸序列中之任一者具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:221之胺基酸序列、具有1至4個胺基酸取代的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:221之胺基酸序列、具有一個或兩個胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至227，亦即具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:222之序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含與如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:222之胺基酸序列中之任一者具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:222之胺基酸序列、具有1至4個胺基酸取代的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有如以下IL-12遮蔽部分表中所示之SEQ ID NO:222之胺基酸序列、具有一個或兩個胺基酸取代的胺基酸序列。 表格-IL-12遮蔽部分：
組分 SEQ ID NO 序列
遮蔽部分 (MM) hCD212 (24-237) 215
Figure 02_image061
hCD212 (24-545) 216
Figure 02_image063
Figure 02_image065
   IL12RB 2(24-212) 217
Figure 02_image067
   IL12RB 2(24-222) 218
Figure 02_image069
   IL12RB 2(24-319) 219
Figure 02_image071
   IL12RB 2(24-319) [C242S] 220
Figure 02_image073
   IL12RB 2(24-622) 221
Figure 02_image075
Figure 02_image077
   IL12RB 2(24-227) 222
Figure 02_image079
在一些實施例中，IL-12遮蔽部分具有如上表中之序列中之一者所示之胺基酸序列。
1.1.3 IL-15細胞介素部分及IL-15遮蔽部分 (a) IL-15細胞介素部分
在一些實施例中，治療部分包含IL-15細胞介素或其功能片段。
IL-15為一種介白素，其為免疫系統中調節白血球活性之一種類型細胞介素信號傳導分子。
在真核細胞中，IL-15係呈162個胺基酸之前驅多肽形式合成，其隨後藉由移除胺基酸殘基1-48而加工成成熟IL-15。此產生由114個胺基酸(胺基酸殘基49-162)組成之IL-15之成熟形式，其呈成熟活性形式分泌。
IL-15前驅多肽(SEQ ID NO: 130)：
Figure 02_image081
IL-15成熟多肽(SEQ ID NO: 131)：
Figure 02_image083
如本文所使用，術語「IL-15」或「IL-15多肽」係指任何介白素-15 (IL-15)蛋白或其功能片段或變異體。該術語涵蓋來自任何脊椎動物來源之任何天然IL15，包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如人類)及嚙齒動物(例如大鼠及小鼠)。該術語涵蓋未加工之IL-15 (例如由胺基酸殘基1-162組成之IL-15之全長前驅形式)以及由細胞中之加工產生之IL-15之任何形式(例如由胺基酸殘基49-162組成之IL-15之成熟形式)。因而，該術語涵蓋由如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列編碼之蛋白質以及其序列變異體。該術語亦涵蓋IL-15之天然存在之變異體。該術語亦涵蓋非天然存在之IL-15變異體，諸如IL-15連接於另一分子之截短、缺失形式，及由胺基酸序列之至少一個胺基酸變化(例如取代、添加或缺失)產生之變異體。在一些態樣中，與天然存在之IL-15多肽，諸如由如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:223或224之胺基酸序列編碼之IL-15多肽相比，變異體或同源物在整個完整序列或序列之一部分(例如50、100或114個連續胺基酸部分)中具有至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%胺基酸序列一致性。因而，術語「IL-15」或「IL-15多肽」包括包含如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:223或224之胺基酸序列之IL-15蛋白，包括其變異體，諸如藉由如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:223或224之胺基酸序列的一或多個胺基酸取代產生之變異體。
IL-15細胞介素之「功能片段」包含全長細胞介素蛋白之一部分，其保留或具有改變之細胞介素受體結合能力(例如與全長細胞介素蛋白相比在至少50%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%活性內)。細胞介素受體結合能力可展示在例如細胞介素結合至細胞介素同源受體或其組分(例如，雜三聚體受體複合物之一或多個鏈)之能力。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段為能夠結合至介白素-2受體、尤其IL-15Rα鏈之任何天然存在之介白素-2 (IL-15)蛋白或其經修飾變異體。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其片段包含如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224或其功能片段。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有至少一個胺基酸修飾的胺基酸序列。至少一個胺基酸修飾中之每一者可為任何胺基酸修飾，諸如取代、插入或缺失。在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個或至少10個胺基酸取代的胺基酸序列。在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有至少5個胺基酸取代的胺基酸序列。在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有一或多個胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置D22、E46、E53處具有一或多個胺基酸取代的胺基酸序列。在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置D22、E46、E53、N71、N79、N112處具有一或多個胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置D22處具有胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置E46處具有胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置E53處具有胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置N71處具有胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置N79處具有胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置N112處具有胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置E46及E53處具有胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置N71及N79處具有胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置N71及N112處具有胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置N79及N112處具有胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比在位置N71、N79及N112處具有胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，位置D22處之胺基酸取代為D22A。
在一些實施例中，位置E46處之胺基酸取代為E46A。
在一些實施例中，位置E46處之胺基酸取代為E46R。
在一些實施例中，位置E46處之胺基酸取代為E46S。
在一些實施例中，位置E53處之胺基酸取代為E53A。
在一些實施例中，位置E53處之胺基酸取代為E53R。
在一些實施例中，位置E53處之胺基酸取代為E53S。
在一些實施例中，位置N71處之胺基酸取代為N71Q。
在一些實施例中，位置N79處之胺基酸取代為N79Q。
在一些實施例中，位置N112處之胺基酸取代為N112Q。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有胺基酸取代D22A之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有胺基酸取代E46A之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有胺基酸取代E46A及E53A之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有胺基酸取代E46R及E53R之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有胺基酸取代E46S及E53S之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有胺基酸取代E53A之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有胺基酸取代N71Q之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有胺基酸取代N79Q之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有胺基酸取代N112Q之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有胺基酸取代N71Q及N79Q之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有胺基酸取代N71Q及N112Q之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有胺基酸取代N79Q及N112Q之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段包含與如以下IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比具有胺基酸取代N71Q、N79Q及N112Q之胺基酸序列。 表格-IL-15細胞介素部分：
組分 SEQ ID NO 序列 DC
hIL-15 (前驅體) 223
Figure 02_image085
   
hIL15 224
Figure 02_image087
 AK401 AK402 AK403 AK481 AK482 AK483 AK478 AK479 AK480 AK242 AK243 AK247 AK248 AK245 AK250 AK419 AK245 AK251 AK419 AK421 AK457 AK399 AK404 AK405 AK400 AK243 AK249 AK418 AK507 AK564
hIL15(D22A) 225
Figure 02_image089
 AK458
hIL15(E46A) 226
Figure 02_image091
 AK459
hIL15(E46 A、E53A) 227
Figure 02_image093
 AK461 AK527 AK506
hIL15(E46 R、E53R) 228
Figure 02_image095
 尚未命名- 2
hIL15(E46 S、E53S) 229
Figure 02_image097
 尚未命名- 1
hIL15(E53A) 230
Figure 02_image099
 AK4 60
hIL-15 (N端) 231
Figure 02_image101
 尚未命名-3 尚未命名-4
hIL15 (C端) 232
Figure 02_image103
 尚未命名-3 尚未命名-4
hIL-15 (N71Q) 233
Figure 02_image105
 AK595 AK596
hIL-15 (N79Q) 234
Figure 02_image107
 AK901 AK907
hIL-15 (N112Q) 235
Figure 02_image109
 AK900 AK906
hIL-15 (N71Q、N79Q) 236
Figure 02_image111
 AK904 AK910 AK929 AK935 AK931 AK937 AK934 AK940 AK933 AK939
hIL-15 (N71Q、N112Q) 237
Figure 02_image113
 AK903 AK909
hIL-15 (N79Q、N112Q) 238
Figure 02_image115
 AK902 AK908
hIL-15 (N71Q、N79Q、N112Q) 239
Figure 02_image117
 AK905 AK911
在一些實施例中，IL-15細胞介素部分具有如上表中之序列中之一者所示之胺基酸序列。
在一些實施例中，額外突變可包括於以上序列中之任一者中位置N71處。在一些實施例中，突變為N71A、N71R、N71W、N71F、N71P、N71M、N71L、N71T、N71S或N71Y。
在一些實施例中，額外突變可包括於以上序列中之任一者中位置S73處。在一些實施例中，突變為S73A、S73W、S73V或S73M。
在一些實施例中，額外突變可包括於以上序列中之任一者中胺基酸位置N72、N79、V80、T81及N112中之一或多個位置處。在一些實施例中，選自N72A、N79A、V80A、T81A及N112R之一或多個額外突變可包括於以上序列中之任一者中。
在一些實施例中，額外突變可包括於以上序列中之任一者中胺基酸位置N72、S73、N79、V80、T81及N112中之一或多者處。在一些實施例中，一或多個額外突變N72A、S73A、N79A、V80A、T81A及N112可包括於以上序列中之任一者中。
在一些實施例中，出於移除O-糖基化位點之目的，IL-15細胞介素或其功能片段具有一或多個胺基酸殘基，例如與如以上IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID 224之成熟IL-15之胺基酸序列相比移除殘基1-3。在一些實施例中，出於移除O-糖基化位點之目的，IL-15細胞介素或其功能片段具有與如以上IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID 224之成熟IL-15之胺基酸序列相比經取代之一或多個胺基酸殘基。在一些實施例中，出於移除O-糖基化位點之目的，IL-15細胞介素或其功能片段與如以上IL-15細胞介素部分表中所示之SEQ ID 224之成熟IL-15之胺基酸序列相比具有一或多個插入胺基酸殘基，例如在殘基1-3之區域中。在一些實施例中，IL-15細胞介素或其功能片段在殘基1-3內不具有O-糖基化位點。
在一些實施例中，經遮蔽IL-15細胞介素進一步包含結構域，該結構域包含IL-15Rα次單元或其功能片段(『IL-15Rα結構域』)。已證明將『IL-15Rα結構域』併入經遮蔽IL-15細胞介素構築體中提高該細胞介素活化CD8 T細胞及NK細胞之效能。
IL-15Rα次單元(亦稱為CD215)在結構上類似於IL-2Rα；IL-15Rα之胞外結構域由單個蛋白結合壽司結構域、近膜富含脯胺酸-蘇胺酸(PT)區及連接壽司結構域與PT區之連接子/鉸鏈區組成。IL-15Rα次單元以極高親和力特異性結合IL-15且能夠獨立於β及γ次單元結合IL-15。
介白素(IL)-15是一種作用於多種細胞類型但對於包括CD8 T細胞、NK細胞、NKT細胞及CD8αα上皮內淋巴球之特定免疫細胞群之發育、恆定及功能最為關鍵的細胞介素。IL-15信號經由IL-2/15Rβ及共用γ (γC)鏈傳遞；然而，IL-15遞送至此等信號傳導組分非常獨特。與分泌之其他細胞介素相反，IL-15主要與高親和力IL-15Rα結合存在。當IL-15/IL-15Rα複合物穿梭至細胞表面時，其可經由β/γC受體複合物刺激相對細胞。IL-15遞送之此新穎機制已稱為反式呈遞(S. W. Stonier及K. S. Schluns,『Trans-presentation: a novel mechanism regulating IL- 15 delivery and responses』, Immunol Lett 2010年1月4日; 127(2): 85-92，其內容以引用之方式併入本文中)。
IL-15Rα次單元包含稱為壽司結構域之保守蛋白結合模體。壽司結構域sIL-15Rα包含IL-15Rα次單元之胺基酸31至95，負責與IL-15之相互作用且對IL-15/IL-15Rα功能為至關重要的(Wei X等人 『The Sushi Domain of Soluble IL-15 Receptor α Is Essential for Binding IL-15 and Inhibiting Inflammatory and Allogenic Responses In Vitro and In Vivo』, J Immunol 2001年7月1日; 167(1) 277-282，其內容以引用之方式併入本文中)。
下文展示野生型IL-15Rα次單元之序列，以及主要結構域之分解：
Figure 02_image119
(SEQ ID NO: 132) ＞sp|Q13261|1-30 (信號肽)
Figure 02_image121
(SEQ ID NO: 133) ＞sp|Q13261|31-205 (細胞外結構域)[注意：31-95為典型「壽司結構域」]
Figure 02_image123
(SEQ ID NO: 134) ＞sp|Q13261|206-228 (跨膜結構域)
Figure 02_image125
(SEQ ID NO: 135) ＞sp|Q13261|229-267 (細胞質結構域)
Figure 02_image127
(SEQ ID NO: 136)
本文中之『IL-15Rα結構域』可包含野生型IL-15Rα次單元或其變異體之細胞外結構域之序列，諸如具有一或多個(例如 1、2、3或4個)胺基酸取代之野生型IL-15Rα次單元之細胞外結構域的序列。
本文中之『IL-15Rα結構域』可包含野生型壽司結構域sIL-15Rα或其變異體之序列，諸如具有一或多個(例如1、2、3或4個)胺基酸取代之野生型壽司結構域sIL-15Rα的序列。
本文中之『IL-15Rα結構域』可由野生型壽司結構域sIL-15Rα或其變異體之序列，諸如具有一或多個(例如1、2、3或4個)胺基酸取代之野生型壽司結構域sIL-15Rα的序列組成。
在一些實施例中，IL-15Rα結構域包含位置R26處之胺基酸取代。在一些實施例中，IL-15Rα結構域包含胺基酸取代R26N。在一些實施例中，IL-15Rα結構域包含胺基酸取代R26S。在一些實施例中，IL-15Rα結構域包含位置R35處之胺基酸取代。在一些實施例中，IL-15Rα結構域包含胺基酸取代R35Q。在一些實施例中，IL-15Rα結構域包含胺基酸取代R35S。在一些實施例中，IL-15Rα結構域包含位置R26及R35處之胺基酸取代。在一些實施例中，IL-15Rα結構域包含胺基酸取代R26S或R26N及R35Q或R35S。在一些實施例中，IL-15Rα結構域包含胺基酸取代R26N及R35Q。
IL-15Rα結構域之例示性序列展示如下：
組分 序列
hCD215
Figure 02_image129
(SEQ ID NO: 134)
hCD215(1至66)
Figure 02_image131
(SEQ ID NO: 137)
hCD215(1至66) R26N
Figure 02_image133
(SEQ ID NO: 138)
hCD215(1至66) R35Q
Figure 02_image135
(SEQ ID NO: 139)
hCD215(1至66) R26S
Figure 02_image137
(SEQ ID NO: 140)
hCD215(1至66) R35S
Figure 02_image139
(SEQ ID NO: 141)
hCD215(1至66) R26N; R35Q
Figure 02_image141
(SEQ ID NO: 142)
hCD215 (壽司)
Figure 02_image143
(SEQ ID NO: 143)
hCD215 (截短)
Figure 02_image145
(SEQ ID NO: 144)
在一些實施例中，IL-15Rα結構域具有如上表中之序列中之一者所示之胺基酸序列。
(b) IL-15遮蔽部分 本文提供一種用於遮蔽包含IL-15細胞介素或其功能片段之治療部分的遮蔽部分。
應理解，遮蔽部分自經遮蔽細胞介素裂解以形成其裂解產物。在經遮蔽細胞介素中遮蔽部分遮蔽IL-15細胞介素或其功能片段，藉此減少或阻止IL-細胞介素或其功能片段與其同源受體之結合。在一些實施例中，遮蔽部分減少或阻止IL-15細胞介素或其功能片段與IL-15Rα之結合。在一些實施例中，如本文所提供之遮蔽部分係指能夠結合至IL-15細胞介素或其功能片段(諸如抗IL-15抗體或IL-15同源受體蛋白質)或另外對其展現親和力之部分。用於測定蛋白質(例如細胞介素)與同源蛋白質(例如細胞介素受體)之結合程度的方法為此項技術中所熟知。
在一些實施例中，遮蔽部分包含IL-15細胞介素受體或其次單元或功能片段。
在一些實施例中，遮蔽部分包含IL-15Rβ (亦稱為CD122)或保留或另外展現對IL-15之親和力的其片段、部分或變異體。
IL-15Rβ之野生型序列展示於以下IL-15遮蔽部分表中之SEQ ID NO:240中。
在一些實施例中，遮蔽部分包含以下IL-15遮蔽部分表中之SEQ ID NO:240之胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含與以下IL-15遮蔽部分表中之SEQ ID NO:240之胺基酸序列具有約或至少約85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有以下IL-15遮蔽部分表中之SEQ ID NO:240之胺基酸序列、具有1至4個胺基酸取代的胺基酸序列。在一些實施例中，遮蔽部分包含具有以下IL-15遮蔽部分表中之SEQ ID NO:240之胺基酸序列、具有一個或兩個胺基酸取代的胺基酸序列。
在一些實施例中，遮蔽部分包含IL-15Rβ (或其功能片段、部分或變異體)，其中IL-15Rβ在位置C122處具有胺基酸取代。
在一些實施例中，遮蔽部分包含IL-15Rβ (或其功能片段、部分或變異體)，其中IL-15Rβ具有胺基酸取代C122S。
在一些實施例中，IL-15Rβ或其片段、部分或變異體與以下IL-15遮蔽部分表中之SEQ ID NO:240之IL-15Rβ相比在位置C122處具有胺基酸取代。
在一些實施例中，IL-15Rβ或其片段、部分或變異體與以下IL-15遮蔽部分表中之SEQ ID NO:240之IL-15Rβ相比在胺基酸位置122處具有突變C122S。
在一些實施例中，遮蔽部分包含具有C122突變之以下IL-15遮蔽部分表中之SEQ ID NO:240之胺基酸序列。
在一些實施例中，遮蔽部分包含具有C122S突變之以下IL-15遮蔽部分表中之SEQ ID NO:240之胺基酸序列。
在一些實施例中，遮蔽部分包含IL-15Rβ (或其功能片段、部分或變異體)，其中IL-15Rβ在位置C168處具有胺基酸取代。
在一些實施例中，遮蔽部分包含IL-15Rβ (或其功能片段、部分或變異體)，其中IL-15Rβ具有胺基酸取代C168S。
在一些實施例中，IL-15Rβ或其片段、部分或變異體與以下IL-15遮蔽部分表中之SEQ ID NO:240之IL-15Rβ相比在胺基酸位置C168處具有突變。
在一些實施例中，IL-15Rβ或其片段、部分或變異體與以下IL-15遮蔽部分表中之SEQ ID NO:240之IL-15Rβ相比在胺基酸位置168處具有突變C168S。
在一些實施例中，遮蔽部分包含具有C168突變之以下IL-15遮蔽部分表中之SEQ ID NO:240之胺基酸序列。
在一些實施例中，遮蔽部分包含具有C168S突變之以下IL-15遮蔽部分表中之SEQ ID NO:240之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL-15Rβ或其片段、部分或變異體與以下IL-15遮蔽部分表中之SEQ ID NO:240之IL-15Rβ相比在胺基酸位置C122及C168處具有突變。
在一些實施例中，IL-15Rβ或其片段、部分或變異體與以下IL-15遮蔽部分表中之SEQ ID NO:240之IL-15Rβ相比具有突變C122S及C168S。
在一些實施例中，遮蔽部分包含以下IL-15遮蔽部分表中之SEQ ID NO:241之胺基酸序列。
表格-IL-15遮蔽部分：
組分 SEQ ID NO 序列 DC
遮蔽部分 (MM) hCD122 240
Figure 02_image147
 AK247          AK248 AK421 AK457 AK249 AK418 AK250 AK251 AK399 AK400 AK404 AK405 AK419 AK420 AK401 AK402 AK403 AK458 AK459 AK460 AK461 AK478 AK479 AK480 AK481 AK482 AK483 AK527 尚未命名-3 尚未命名-4
   hCD122 C122S、C168S) 241
Figure 02_image149
 AK564 AK596 AK900 AK901 AK902 AK903 AK904 AK905 AK906 AK907 AK908 AK909 AK910 AK911 AK929 AK935 AK931 AK937 AK934 AK940 AK933 AK939
在一些實施例中，IL-15遮蔽部分具有如上表中之序列中之一者所示之胺基酸序列。
1.2 不可裂解肽連接子 本文提供用於如本文所描述之藥物構築體或其裂解產物的不可裂解肽連接子。如本文所提供之連接子係指用於將本文所描述之經遮蔽細胞介素中的兩個功能組分連接在一起的兩個或更多個胺基酸之肽。
經遮蔽細胞介素包含第一連接子及第二連接子，其中至少第一連接子或第二連接子包含蛋白質裂解肽。
在一些實施例中，第二連接子包含蛋白質裂解肽(本文中之連接子稱作『可蛋白質裂解連接子』)，且第一連接子不包含蛋白質裂解肽(本文中之連接子稱作『不可裂解連接子』)。此配置在本文中描述為『結構A』。在一些實施例中，第一多肽鏈包含下式： N' HLl-不可裂解L1-MM C' 且第二多肽鏈包含下式： N' HL2-可裂解L2-C C'
在一些實施例中，第一連接子包含蛋白質裂解肽(本文中之連接子稱作『可蛋白質裂解連接子』或『可裂解連接子』)，且第二連接子不包含蛋白質裂解肽(本文中之連接子稱作『不可裂解連接子』)。此配置在本文中描述為『結構B』。在一些實施例中，第一多肽鏈包含下式： N' HL1-可裂解L1-MM C' 且第二多肽鏈包含下式： N' HL2-不可裂解L2-C C'
以下更詳細地描述一些實施例之不可裂解連接子及可裂解連接子。
在一些實施例中，不可裂解連接子長度介於3與25個胺基酸之間。
在一些實施例中，不可裂解連接子長度介於3與18個胺基酸之間。
在一些實施例中，不可裂解連接子長度介於3與8個胺基酸之間。
在一些實施例中，不可裂解連接子長度介於4與6個胺基酸之間。
在一些實施例中，不可裂解連接子富含胺基酸殘基G、S及P。
在一些實施例中，不可裂解連接子僅包括選自由G、S及P組成之群的胺基酸殘基類型。
在一些實施例中，不可裂解連接子包括『GS』重複序列。
在一些實施例中，不可裂解連接子包括N'端『P』殘基。
在一些實施例中，不可裂解連接子包含胺基酸序列PGSGS (SEQ ID NO:14)。在一些實施例中，不可裂解連接子由胺基酸序列PGSGS(SEQ ID NO:14)組成。
在一些實施例中，不可裂解連接子包含胺基酸序列GGSSPPGGGSSGGGSGP (SEQ ID NO:23)。
在一些實施例中，不可裂解連接子由胺基酸序列GGSSPPGGGSSGGGSGP(SEQ ID NO:23)組成。
在一些實施例中，其中第二連接子為可蛋白質裂解連接子且第一連接子為不可裂解連接子，不可裂解連接子包含PGSGS(SEQ ID NO:14)。在一些實施例中，其中第二連接子為可蛋白質裂解連接子且第一連接子為不可裂解連接子，不可裂解連接子由胺基酸序列PGSGS(SEQ ID NO:14)組成。
在一些實施例中，其中第一連接子為可蛋白質裂解連接子且第二連接子為不可裂解連接子，不可裂解連接子包含GGSSPPGGGSSGGGSGP(SEQ ID NO:23)。在一些實施例中，其中第一連接子為可蛋白質裂解連接子且第二連接子為不可裂解連接子，不可裂解連接子由胺基酸序列GGSSPPGGGSSGGGSGP(SEQ ID NO:23)組成。
在一些實施例中，其中第二連接子為可蛋白質裂解連接子且第一連接子為不可裂解連接子，不可裂解連接子長度介於3與8個胺基酸之間。在一些實施例中，不可裂解連接子長度介於4與6個胺基酸之間。在一些實施例中，不可裂解連接子包含如SEQ ID NO: 14中所示之胺基酸序列(PGSGS)。
在一些實施例中，其中第一連接子為可蛋白質裂解連接子且第二連接子為不可裂解連接子，不可裂解連接子長度介於3與18個胺基酸之間。在一些實施例中，其中第一連接子為可蛋白質裂解連接子且第二連接子為不可裂解連接子，不可裂解連接子長度介於10與18個胺基酸之間。在一些實施例中，不可裂解連接子包含如SEQ ID NO: 23中所示之胺基酸序列(GGSSPPGGGSSGGGSGP)。
在一些實施例中，需要第一及第二多肽鏈的長度相同或類似，以便於第一半衰期延長結構域與第二半衰期延長結構域締合且遮蔽部分遮蔽所組裝構築體中之細胞介素或其功能片段。因此，在遮蔽部分為比細胞介素或其功能片段短的胺基酸序列的情況下，長度差異可完全或部分藉由使用較長連接子L1來補償。
在一些實施例中，第一多肽鏈包含下式： N' HLl-不可裂解L1-MM C' 且第二多肽鏈包含下式： N' HL2- SD1-CP-SD2 -C C'
在一些實施例中，第一多肽鏈包含下式： N' HL1- SD1-CP-SD2 -MM C' 且第二多肽鏈包含下式： N' HL2-不可裂解L2-C C'
例示性AK分子中所揭示之連接子組合可與本文所揭示之任何細胞介素部分一起使用。例示性AK分子中所揭示之連接子組合可與本文所揭示之任何遮蔽部分一起使用。例示性AK分子中所揭示之連接子組合可與任何半衰期延長部分一起使用。換言之，例示性AK分子中所揭示之連接子可與本文所揭示之任何細胞介素部分、本文所揭示之遮蔽部分及/或本文所揭示之半衰期延長部分組合使用。
2. 裂解產物 本文提供一種能夠包含活性治療部分之裂解產物，該活性治療部分藉由如本文中任何地方所描述之多肽藥物構築體中之可蛋白質裂解連接子之蛋白質裂解可製備。
本文提供一種本文中任何地方所描述之『雜二聚』經遮蔽細胞介素的裂解產物。
本文所描述之經遮蔽細胞介素包含可裂解連接子。在可裂解連接子在裂解位點處蛋白質裂解後，形成包含細胞介素部分之裂解產物。裂解產物中之細胞介素部分活化，因為其不再由遮蔽部分遮蔽。裂解產物中之細胞介素部分因此能夠結合至目標蛋白。
腫瘤細胞環境複雜且可包含多種不同蛋白酶。因此，使經遮蔽細胞介素內之給定可裂解肽在腫瘤細胞環境中裂解之精確位點可在腫瘤類型之間、在具有相同腫瘤類型之患者之間及甚至在同一腫瘤中形成之裂解產物之間變化。此外，即使在裂解之後，例如藉由移除一或兩個末端胺基酸對初始裂解產物之進一步修飾亦可藉由腫瘤細胞環境中蛋白酶之進一步作用進行。因此，在投與如本文所描述之經遮蔽細胞介素後，可預期在患者之腫瘤細胞環境中形成裂解產物之分佈。
應理解，如本文所提及之裂解位點係指可裂解肽內兩個特定胺基酸殘基之間的位點，該等胺基酸殘基為已知與腫瘤細胞環境相關之蛋白酶的目標。在此意義上，如本文所描述之可裂解肽中可存在超過一個裂解位點，其中不同蛋白酶在不同裂解位點裂解可裂解肽。超過一種蛋白酶亦可作用於可裂解肽內之同一裂解位點。蛋白酶裂解位點之論述可見於此項技術中。
因此，本文所揭示之可裂解肽可藉由一或多種蛋白酶裂解。
本文提供一種包含能夠結合至其同源受體之細胞介素部分之裂解產物，該細胞介素部分藉由如本文中任何地方所描述之經遮蔽細胞介素中之可蛋白質裂解連接子之蛋白質裂解可製備。
本文亦提供自經遮蔽細胞介素之單一結構獲得或可獲得之裂解產物之分佈，其中在裂解產物分佈內各裂解產物(i)能夠結合至目標蛋白且(ii)包含如本文中任何地方所定義之細胞介素(例如IL-2、IL-15或IL-12細胞介素)部分。
本文亦提供一種經遮蔽細胞介素之裂解產物，其中裂解產物能夠結合至目標蛋白，該裂解產物包含多肽，該多肽包含下式： PCP-SD-C 其中PCP為蛋白質裂解肽之一部分；SD為間隔子結構域；且C為細胞介素部分。
本文進一步提供一種經遮蔽細胞介素之裂解產物，其中裂解產物能夠結合至目標蛋白，該裂解產物包含蛋白質雜二聚體，該雜二聚體包含： a) 第一多肽鏈，其包含第一半衰期延長部分；及 b) 第二多肽鏈，其包含多肽，該多肽包含下式： HL2-L2-C 其中HL2為第二半衰期延長部分；L2為不可裂解連接子；且C為細胞介素部分；且其中第一半衰期延長部分與第二半衰期延長部分締合。本文亦提供自經遮蔽細胞介素之單一結構獲得或可獲得之裂解產物之分佈，其中在裂解產物分佈內各裂解產物(i)能夠結合至目標蛋白且(ii)包含蛋白質雜二聚體，其包含： a) 第一多肽鏈，其包含第一半衰期延長部分；及 b)第二多肽鏈，其包含多肽，該多肽包含下式： HL2-L2-C 其中HL2為第二半衰期延長部分；L2為不可裂解連接子；且C為細胞介素部分；且其中第一半衰期延長部分與第二半衰期延長部分締合。
本文進一步提供一種經遮蔽細胞介素之裂解產物，其中裂解產物能夠結合至目標蛋白，該裂解產物包含蛋白質雜二聚體，該雜二聚體包含： a)第一多肽鏈，其包含多肽，該多肽包含下式： HL1-SD-PCP 其中HL1為第一半衰期延長部分；SD為間隔子結構域；且PCP為蛋白質裂解肽之一部分；及 b)第二多肽鏈，其包含多肽，該多肽包含下式： HL2-L2-C 其中HL2為第二半衰期延長部分；L2為不可裂解連接子；且C為細胞介素部分；且其中第一半衰期延長部分與第二半衰期延長部分締合。
在裂解產物內，遮蔽部分、半衰期延長部分、細胞介素部分、連接子、空間結構域可為本文所描述之彼等者中之任一者及本文所描述之彼等者之任何組合。
可裂解肽之位置決定包含細胞介素部分之所得裂解產物之結構。
「蛋白質裂解肽之部分」係指在裂解位點發生裂解之後原始蛋白質裂解肽序列之一部分。在裂解之後，例如藉由移除一或兩個末端胺基酸對初始裂解產物之進一步修飾亦可藉由蛋白酶在腫瘤細胞環境中之進一步作用進行。因此，在投與經遮蔽細胞介素後可能在患者之腫瘤細胞環境中形成的裂解產物之分佈內的裂解產物可能不含蛋白質裂解肽之任何部分。
在一些實施例中，「部分」係指原始蛋白質裂解肽序列之1個胺基酸、2個胺基酸、3個胺基酸、4個胺基酸、5個胺基酸或6個胺基酸。在一些實施例中，「部分」係指原始蛋白質裂解肽序列之2個胺基酸。在一些實施例中，「部分」係指原始蛋白質裂解肽序列之3個胺基酸。在一些實施例中，「部分」係指原始蛋白質裂解肽序列之4個胺基酸。
在一些實施例中，蛋白質裂解肽之『部分』長度為3至6個胺基酸。在一些實施例中，蛋白質裂解肽之『部分』長度為3或4個胺基酸。
本文所揭示之可裂解連接子之例示性裂解位點揭示於下(*指示在可裂解肽內已知或觀測到之蛋白酶裂解位點)： DLLA*VVAAS(SEQ ID NO: 248) ISSGLL*SG*RS(SEQ ID NO: 249)
因此，本文揭示本文所揭示之多肽藥物構築體或經遮蔽細胞介素中之任一者之裂解產物。
3. 結合分析 諸如細胞介素或其功能片段與細胞介素或其功能片段特異性針對之結合搭配物(例如目標蛋白，諸如細胞介素受體)之間的免疫結合相互作用的強度或親和力可根據相互作用之解離常數(Kd)表示，其中Kd愈小，表示親和力愈大。細胞介素與細胞介素受體之結合可根據Kd表現。在一些實施例中，免疫結合相互作用係在經遮蔽細胞介素(在存在或不存在蛋白酶下)與目標蛋白(諸如細胞介素受體)之間。在IL-2細胞介素結合之情況下，目標蛋白可為IL-2R (包含IL-2Rα、IL-2Rβ及IL-2Rγ鏈)、IL-2Rα鏈、IL-2Rβ鏈或IL-2Rα/β二聚複合物。蛋白質之免疫結合特性可使用此項技術中熟知之方法定量。舉例而言，一種方法包含量測細胞介素受體(例如IL-2R)/細胞介素(例如IL-2)複合物形成及解離之速率，其中彼等速率視複合搭配物之濃度、相互作用之親和力及同等影響兩個方向上速率之幾何參數而定。「締合速率常數」(Kon)及「解離速率常數」(Koff)可藉由計算濃度以及締合及解離之實際速率來確定。Koff/Kon之比率能夠抵消不與親和力相關之所有參數，且等於解離常數Kd。參見Davies等人,Annual Rev Biochem. 59:439-473, (1990)。
在一些態樣中，與包含遮蔽部分但不包含可裂解肽之親本細胞介素相比，本文所描述之經遮蔽細胞介素在經蛋白酶裂解後以約相同或更高親和力結合至目標蛋白。目標蛋白可為任何細胞介素受體。在一些實施例中，目標蛋白為IL-2R (包含IL-2Rα、IL-2Rβ及IL-2Rγ鏈)。在一些實施例中，目標蛋白為IL-2Rα。在一些實施例中，目標蛋白為IL-2Rβ。在一些實施例中，目標蛋白為IL-2Rα/β二聚複合物。
在一些實施例中，在連接子中不包含可裂解肽之本文所提供之經遮蔽細胞介素與目標蛋白的解離常數(Kd)≤ 1M，≤150 nM，≤100 nM，≤50 nM，≤ 10 nM，≤1 nM，≤0.1 nM，≤0.01 nM，或≤ 0.001 nM (例如10-8 M或更少，例如10-8 M至10-13 M，例如10-9 M至10-13 M)。在一些實施例中，在連接子中包含可裂解肽之本文所提供之經遮蔽細胞介素在經蛋白酶裂解之前與目標蛋白的解離常數(Kd)≤ 1 M，≤150 nM，≤100 nM，≤50 nM，≤ 10 nM，≤1 nM，≤0.1 nM，≤0.01 nM，或0.001 nM (例如10-8 M或更少，例如10-8 M至10-13 M，例如10-9 M至10-13 M)。在一些實施例中，在連接子中包含可裂解肽之本文所提供之經遮蔽細胞介素在經蛋白酶裂解之後與目標蛋白的解離常數(Kd)≤ 1 M，≤150 nM，≤100 nM，≤50 nM，≤ 10 nM，≤1 nM，≤0.1 nM，≤0.01 nM，或0.001 nM (例如10-8 M或更少，例如10-8 M至10-13 M，例如10-9 M至10-13 M)。在一些實施例中，本文所提供之經遮蔽細胞介素的細胞介素或其功能片段與經遮蔽細胞介素之遮蔽部分的解離常數(Kd)≥ 500 M，≥ 250 M，≥ 200 M，≥ 150 M，≥ 100 M，≥ 50 M，≥ 10 M，≥ 1 M, ≥  500 nM，≥ 250 nM，≥ 150 nM，≥ 100 nM，≥ 50 nM，≥ 10 nM, ≥  1 nM，≥ 0.1 nM, ≥  0.01 nM，或≥ 0.001 nM。在一些實施例中，本文所提供之經遮蔽細胞介素之細胞介素或其功能片段的解離常數(Kd)在約200 M與約50 nM之間，諸如約或至少約175 M、約或至少約150 M、約或至少約125 M、約或至少約100 M、約或至少約75 M、約或至少約50 M、約或至少約25 M、約或至少約5 M、約或至少約1 M約或至少約750 nM、約或至少約500 nM、約或至少約250 nM、約或至少約150 nM、約或至少約100 nM、約或至少約75 nM或約或至少約50 nM。用於評定結合親和力之分析為此項技術中所熟知。
在一些態樣中，提供展現所需包藏率的經遮蔽細胞介素。如本文所使用，術語「包藏率」係指(a)在第一組條件下參數之最大偵測水準與(b)在第二組條件下參數之最小偵測值之比率。在經遮蔽IL-2多肽的情況下，包藏率係指(a)在至少一種能夠使經遮蔽IL-2多肽之可裂解肽裂解的蛋白酶存在下結合至經遮蔽IL-2多肽之目標蛋白(例如IL-2R蛋白)的最大偵測水準與(b)在該蛋白酶不存在下結合至經遮蔽IL-2多肽之目標蛋白(例如IL-2R蛋白)的最小偵測水準的比率。因此，經遮蔽細胞介素之包藏率可藉由將經遮蔽細胞介素在裂解前的EC50除以經遮蔽細胞介素在裂解後的EC50來計算。經遮蔽細胞介素之包藏率亦可計算為經遮蔽細胞介素在裂解前的解離常數與經遮蔽細胞介素在用蛋白酶裂解後的解離常數的比率。在一些實施例中，經遮蔽細胞介素之包藏率愈大，指示在能夠使經遮蔽細胞介素之可裂解肽裂解的蛋白酶存在下經遮蔽細胞介素結合目標蛋白的發生程度愈比在不存在蛋白酶下大(例如主要發生)。
在一些實施例中，本文提供具有最佳包藏率之經遮蔽細胞介素。在一些實施例中，經遮蔽細胞介素之最佳包藏率指示經遮蔽細胞介素具有適用於本文中考慮之方法或組合物的理想特性。在一些實施例中，本文所提供之經遮蔽細胞介素展現約2至約10,000，例如約80至約100之最佳包藏率。在本文所提供之經遮蔽細胞介素中之任一者之另一實施例中，包藏率為約2至約7,500，約2至約5,000，約2至約2,500，約2至約2,000，約2至約1,000，約2至約900，約2至約800，約2至約700，約2至約600，約2至約500，約2至約400，約2至約300，約2至約200，約2至約100，約2至約50，約2至約25，約2至約15，約2至約10，約5至約10，約5至約15，約5至約20，約10至約100，約20至約100，約30至約100，約40至約100，約50至約100，約60至約100，約70至約100，約80至約100，或約100至約1,000。在一些實施例中，本文所提供之經遮蔽細胞介素展現約2至約1,000之最佳包藏率。在用蛋白酶裂解之前及/或在裂解之後，經遮蔽細胞介素與目標蛋白之結合可使用此項技術中熟知之技術，諸如藉由ELISA測定。
在一些實施例中，本文所描述之遮蔽部分以比細胞介素或其功能片段與目標蛋白(例如細胞介素受體)之間的親和力低的親和力結合至如本文所描述之細胞介素或其功能片段。在某些實施例中，本文所提供之遮蔽部分以≥ 500 M、≥ 250 M、≥ 200 M、≥ 150 M、≥ 100 M、≥ 50 M、≥ 10 M、≥ 1 M、≥ 500 nM、≥  250 nM、≥  150 nM、≥ 100 nM、≥  50 nM、≥  10 nM、≥  1 nM、≥  0.1 nM、≥  0.01 nM或≥  0.001 nM之解離常數(Kd)結合至如本文所描述之細胞介素或其功能片段。
4. 經遮蔽細胞介素之產生 使用此項技術中可利用之技術製備本文所描述之經遮蔽細胞介素，描述該等技術之例示性方法。
4.1 抗體產生 經遮蔽細胞介素之一些實施例包含抗體或其片段。以下章節提供關於產生可用於本文所提供之經遮蔽細胞介素之一些實施例中的抗體及其抗體片段、變異體及衍生物的其他細節。在一些實施例中，經遮蔽細胞介素呈由經由二硫鍵締合之經遮蔽細胞介素之兩個複本產生的二聚體形式。
1. 抗體片段 在一些實施例中，本發明涵蓋抗體片段。抗體片段可為任何抗體片段，在其他片段當中，諸如Fc結構域、重鏈一部分、輕鏈一部分、Fab、Fv或scFv。可藉由傳統手段(諸如酶消化)或藉由重組技術產生抗體片段。在某些情況下，存在將抗體片段而非完全抗體連接至本文所描述之經遮蔽細胞介素的優點。關於某些抗體片段之評述，參見Hudson等人 (2003) Nat. Med. 9:129134。
已研發出多種用於產生抗體片段之技術。傳統上，此等片段經由完整抗體之蛋白分解消化而獲得(參見例如Morimoto等人, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24: 107-117 (1992))；及Brennan等人, Science, 229:81 (1985))。然而，此等片段現可由重組宿主細胞直接產生。Fab、Fv及ScFv抗體片段皆可在大腸桿菌及其他細胞類型(諸如HEK293及CHO細胞)中表現且由其分泌，因此允許便捷產生大量此等片段。或者，可直接自培養基回收Fab-SH片段且以化學方式偶合以形成F(ab)2片段(Carter等人, Bio/Technology 10: 163-167 (1992))。根據另一方法，F(ab)2片段可自重組宿主細胞培養物直接分離。活體內半衰期延長且包含FcRN/救助受體結合抗原決定基殘基之Fab及F(ab)2片段描述於美國專利第5,869,046號中。用於產生用於經遮蔽細胞介素之抗體片段的其他技術對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。在某些實施例中，經遮蔽細胞介素包含單鏈Fv片段(scFv)。參見WO 93/16185；美國專利第5,571,894號；及第5,587,458號。可構築scFv融合蛋白以在scFv之胺基或羧基端產生效應蛋白之融合。參見Antibody Engineering, Borrebaeck編, 同上。另外，在一些實施例中，包含兩個經由多肽連接子連接之scFv的雙scFv可與經遮蔽細胞介素一起使用。
在一些實施例中，本發明包括線性抗體(例如如美國專利第5,641,870號中所描述)或包含經由適當連接子連接之抗體之重鏈及輕鏈序列的單鏈免疫球蛋白。此類線性抗體或免疫球蛋白可為單特異性或雙特異性。此類單鏈免疫球蛋白可二聚以藉此保持結構及與抗體(其最初為四聚體)類似之活性。此外，在一些實施例中，抗體或其片段可為具有單一重鏈可變區且不具有輕鏈序列之抗體。此類抗體稱為單域抗體(sdAb)或奈米抗體。此等抗體亦涵蓋於本發明之抗體之功能性片段之含義中。抗體片段可根據本文所提供之指導連接於本文所描述之經遮蔽細胞介素。
2. 人類化抗體 在一些實施例中，本發明涵蓋人類化抗體或其抗體片段。在一些實施例中，人類化抗體可為任何抗體，包括任何抗體片段。用於人類化非人類抗體之各種方法為此項技術中已知的。舉例而言，人類化抗體可具有一或多個由非人類來源引入其中之胺基酸殘基。此等非人類胺基酸殘基通常稱為「輸入」殘基，其典型地取自「輸入」可變結構域。人類化可基本上遵循Winter之方法(Jones等人(1986) Nature 321:522-525；Riechmann等人(1988) Nature 332:323-327；Verhoeyen等人(1988) Science 239:1534-1536)，藉由用高變區序列取代人類抗體之對應序列來進行。因此，此類「人類化」抗體為嵌合抗體(美國專利第4,816,567號)，其中實質上小於完整人類可變結構域已經來自非人類物種之相應序列取代。實際上，人類化抗體典型地為一些高變區殘基及可能一些FR殘基經來自嚙齒動物抗體中之類似位點的殘基取代之人類抗體。人類化抗體可根據本文所提供之指導連接於本文所描述之經遮蔽細胞介素。
3. 人類抗體 本發明之一些實施例之人類抗體可藉由組合選自人類衍生之噬菌體呈現文庫之Fv純系可變結構域序列與已知之人類恆定結構域序列來構築。或者，本發明之一些實施例之人類單株抗體可藉由融合瘤方法，例如藉由使用小鼠、大鼠、牛(例如母牛)或兔細胞例如產生人類單株抗體來製備。在一些實施例中，人類抗體及人類單株抗體可為結合至任何抗原之抗體。在一些實施例中，本發明之人類單株抗體可藉由用目標抗原對包含人類免疫球蛋白基因座之非人類動物進行免疫接種，且自經免疫接種之動物或自來源於經免疫接種之動物之細胞分離抗體來製備。適合非人類動物之實例包括轉殖基因或轉染色體動物，諸如HuMAb Mouse® (Medarex, Inc.)、KM Mouse®、「TC小鼠」及Xenomouse™。參見例如Lonberg等人(1994) Nature 368: 856-859；Fishwild, D.等人(1996) Nature Biotechnology 14: 845-851；WO2002/43478；美國專利第5,939,598號、第6,075,181號、第6,114,598號、第6,150,584號、第6,162,963號；及Tomizuka等人(2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:722-727。[0420] 用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及鼠類-人類融合骨髓瘤細胞株已例如由Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984)；Brodeur等人, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, 第51-63頁(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及Boerner等人, J. Immunol., 147: 86 (1991)描述。人類抗體可根據本文所提供之指導連接於本文所描述之經遮蔽細胞介素。
4. 雙特異性抗體 雙特異性抗體為對至少兩種不同抗原具有結合特異性之單株抗體。在某些實施例中，雙特異性抗體為人類或人類化抗體。在一些實施例中，結合特異性中之一者係針對第一抗原且另一結合特異性係針對第二抗原，該等抗原可為同一目標蛋白上之兩種不同抗原決定基或兩個不同目標蛋白上之兩種不同抗原決定基。雙特異性抗體亦可用於將細胞毒性劑定位至表現第一抗原及/或第二抗原之細胞。雙特異性抗體亦可用於募集細胞，諸如T細胞或自然殺手細胞，以殺死某些細胞，例如癌細胞。雙特異性抗體可製備為全長抗體或抗體片段(例如F(ab')2雙特異性抗體)。雙特異性抗體可根據本文所提供之指導連接於本文所描述之經遮蔽細胞介素。
用於製得雙特異性抗體之方法為此項技術中已知的。參見Milstein及Cuello, Nature, 305: 537 (1983)；1993年5月13日公佈之WO 93/08829；Traunecker等人,EMBO J., 10: 3655 (1991)；Kontermann及Brinkmann, Drug Discovery Today, 20(7):838-847。關於產生雙特異性抗體之其他細節，參見例如Suresh等人, Methods in Enzymology, 121:210 (1986)。雙特異性抗體包括交聯或「異結合」抗體。舉例而言，異結合物中之抗體中之一者可與抗生物素蛋白偶合，另一抗體與生物素偶合。異結合抗體可使用任何適宜之交聯方法製得。適合之交聯劑連同許多交聯技術為此項技術中所熟知，且揭示於美國專利第4,676,980號中。
5. 單結構域抗體 在一些實施例中，單結構域抗體根據本文所提供之指導連接於經遮蔽細胞介素。單結構域抗體可為任何抗體。單結構域抗體為包含抗體之全部或一部分重鏈可變結構域或全部或一部分輕鏈可變結構域之單一多肽鏈。在某些實施例中，單結構域抗體為人類單結構域抗體(Domantis, Inc., Waltham, MA；參見例如美國專利第6,248,516 B1號)。在一些實施例中，單結構域抗體由抗體之全部或一部分重鏈可變結構域組成。在一些實施例中，單結構域抗體為駱駝來源之抗體，其藉由用目標抗原對駱駝進行免疫接種而獲得。在一些實施例中，單結構域抗體為鯊魚來源之抗體，其藉由用目標抗原對鯊魚進行免疫接種而獲得。在一些實施例中，單結構域抗體為奈米抗體(參見例如WO 2004041865A2及US20070269422A1)。
6. 抗體變異體 在一些實施例中，考慮本文所描述之抗體或其片段之胺基酸序列修飾。舉例而言，可能需要改善抗體之FcRn結合親和力及/或pH依賴性FcRn結合親和力。亦可能需要藉由引入某些胺基酸修飾來促進抗體重鏈之雜二聚。用於促進抗體鏈之雜二聚的方法，包括用以促進雜二聚之某些修飾，藉由Klein等人 (2012), MAbs, 4(6): 653-663描述。
可藉由將適合的變化引入編碼抗體之核苷酸序列或藉由肽合成來製備抗體之胺基酸序列變異體。此類修飾包括例如抗體之胺基酸序列內之殘基的缺失及/或插入及/或取代。可進行缺失、插入及取代之任何組合以獲得最終構築體，其限制條件為最終構築體具有所需特徵。可在製得序列時，在標的抗體胺基酸序列中引入胺基酸變化。
一種適用於鑑別抗體中作為用於突變誘發之較佳位置的某些殘基或區域之方法稱為「丙胺酸掃描突變誘發」，如Cunningham及Wells (1989) Science, 244:1081-1085所描述。本文中，鑑別一個殘基或一組目標殘基(例如帶電殘基，諸如arg、asp、his、lys及glu)且由中性或帶負電胺基酸(例如丙胺酸或聚丙胺酸)置換，以影響胺基酸與抗原之相互相用。隨後，藉由在取代位點處或為取代位點引入另外的或其他變異體來優化對取代展現功能敏感性之彼等胺基酸位置。因此，雖然用於引入胺基酸序列變異之位點為預定的，但突變本身之性質無需預定。舉例而言，為了分析指定位點之突變效能，在目標密碼子或區域進行隨機突變誘發ala掃描且根據所需活性篩選所表現的免疫球蛋白。
胺基酸序列插入包括在一個殘基至含有一百個或一百個以上殘基之多肽長度範圍內的胺基及/或羧基端融合體，以及具有單個或多個胺基酸殘基之序列內插入。末端插入之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。抗體分子之其他插入變異體包括抗體之N末端或C末端與酶或多肽之融合，此延長抗體之血清半衰期。
在一些實施例中，經遮蔽細胞介素經修飾以消除、減少或另外阻礙鉸鏈區附近之蛋白酶裂解。IgG之「鉸鏈區」通常定義為包括E216且在人類IgGl之P230處終止(根據如Kabat中之EU索引)，但在功能上，鏈之可撓性部分可視為包括稱為上鉸鏈區及下鉸鏈區之額外殘基，諸如自E216至G237 (Roux等人, 1998 J Immunol 161:4083)，且下鉸鏈稱為Fc區之殘基233至239，FcyR結合通常歸於該處。可例如根據以引用的方式併入本文中之US 20150139984A1中描述的方法以及藉由併入其中描述之任一修飾，對本文所描述之經遮蔽細胞介素中的任一者進行修飾。
在一些實施例中，改良藥物動力學之FcRn突變包括(但不限於) M428L、T250Q/M428L、M252Y/S254T/T256E、P257I/N434H、D376V/N434H、P257I/Q3111、N434A、N434W、M428L/N434S、V259I/V308F、M252Y/S254T/T256E、V259I/V308F/M428L、T307Q/N434A、T307Q/N434S、T307Q/E380A/N434A、V308P/N434A、N434H、V308P。在一些實施例中，此類突變在低pH下增強抗體與FcRn之結合，但在中性pH下不改變抗體親和力。
在某些實施例中，對抗體或其片段進行改變以增加或降低抗體糖基化之程度。多肽之糖基化典型地為N-連接或O-連接。N連接係指碳水化合物部分與天冬醯胺殘基之側鏈連接。三肽序列天冬醯胺-X-絲胺酸及天冬醯胺-X-蘇胺酸(其中X為除脯胺酸外之任何胺基酸)為碳水化合物部分酶促附接至天冬醯胺側鏈之識別序列。因此，在多肽中此等三肽序列中之任一者的存在產生潛在糖基化位點。O-連接型糖基化係指糖N-乙醯基半乳胺糖、半乳糖或木糖中之一者附接至羥胺基酸，最常見為絲胺酸或蘇胺酸，儘管亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸。
宜藉由改變胺基酸序列，使得產生或移除上文所描述之三肽序列中之一或多者來實現經遮蔽細胞介素之糖基化位點的添加或缺失(對於N-連接型糖基化位點)。亦可藉由針對原始抗體之序列的一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基之添加、缺失或取代來實現變化(對於O-連接型糖基化位點)。
在抗體或其片段包含Fc區之情況下，可改變附接於其上之碳水化合物。舉例而言，具有成熟碳水化合物結構(其不具有附接至抗體之Fc區之海藻糖)之抗體描述於美國專利申請案第US 2003/0157108號(Presta, L.)中。亦參見US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。在附接至抗體Fc區之碳水化合物中具有等分N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)之抗體在Jean-Mairet等人之WO 2003/011878及Umana等人之美國專利第6,602,684號中提及。在附接至抗體之Fc區之寡醣中具有至少一個半乳糖殘基之抗體報導於Patel等人之WO 1997/30087中。關於具有附接至其Fc區之經改變之碳水化合物的抗體，亦參見WO 1998/58964 (Raju, S.)及WO 1999/22764 (Raju, S.)。關於具有經修飾之糖基化之抗原結合分子，亦參見US 2005/0123546 (Umana等人)。
在某些實施例中，糖基化變異體包含Fc區，其中附接至Fc區之碳水化合物結構不具有海藻糖或具有減少之海藻糖。此類變異體具有改良之ADCC功能。視情況，Fc區進一步包含一或多種進一步改善ADCC之胺基酸取代，例如Fc區之位置298、333及/或334 (殘基之Eu編號)處之取代。與「去海藻糖基化」或「海藻糖缺乏」抗體相關之公開案實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；Okazaki 等人J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等人 Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)。產生去海藻糖基化抗體之細胞株之實例包括蛋白質海藻糖基化缺失型Lee 13 CHO細胞(Ripka等人Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；美國專利申請案第US 2003/0157108 Al號, Presta, L；及WO 2004/056312 Al, Adams等人，尤其在實例11中)，及基因剔除細胞株，諸如α-1,6-海藻糖基轉移酶基因(FUT8)剔除CHO細胞(Yamane-Ohnuki等人Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004))，及過度表現(31,4-N-乙醯基糖胺多糖基轉移酶III (GnT-III)及高爾基體p-甘露糖苷酶II (Manll)之細胞。
在本文中之任何實施例中，經遮蔽細胞介素可經工程改造以改善抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)活性。在一些實施例中，可在α1,6-海藻糖基轉移酶(Fut8)基因剔除之細胞株中產生經遮蔽細胞介素。在一些實施例中，宿主細胞已經修飾以具有降低之內在α1,6-海藻糖基化活性。用於改變哺乳動物宿主細胞中之海藻糖基化路徑之方法之實例可見於例如Yamane-Ohnuki及Satoh, MAbs, 1(3): 230-236 (2009)中，其內容以引用之方式併入本文中。用於使FUT8基因之表現部分或完全失活的方法及組合物之實例可見於例如美國公開案第20160194665A 1號、WO2006133148A2中，其內容以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，在CHO細胞之Lecl3變異體(參見例如Shields等人, J. Biol. Chem., 277(30):26733-40 (2002))或具有降低之FUT8活性之YB2/0細胞株(參見例如Shinkawa等人, J. Biol. Chem., 278(5): 3466-73 (2003))中產生經遮蔽細胞介素。在一些實施例中，可引入針對與α1,6-海藻糖基化有關之基因的小干擾RNA (siRNA)(參見例如Mori等人, Biotechnol. Bioeng. 88(7): 901-908 (2004)；Imai-Nishiya等人, BMC Biotechnol. 7: 84 (2007)；Omasa等人, J. Biosci. Bioeng., 106(2): 168-173 (2008))。在一些其他實施例中，可在過度表現|31,4-N-乙醯基糖胺多糖基轉移酶III (GnT-III)之細胞株中產生經遮蔽細胞介素。在其他實施例中，細胞株另外過度表現高基體p-甘露糖苷酶II (Manll)。在本文中之一些實施例中，經遮蔽細胞介素可在Fc區中包含至少一個改善ADCC活性之胺基酸取代。
在一些實施例中，改變經遮蔽細胞介素以延長其血清半衰期。為延長細胞介素之血清半衰期，可將FcRN/救助受體結合抗原決定基併入連接之抗體(尤其抗體片段)，例如如美國專利第5,739,277號中所描述。如本文所使用，術語「救助受體結合抗原決定基」係指IgG分子(例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)之Fc區之抗原決定基，其負責延長IgG分子之活體內血清半衰期(US 2003/0190311、美國專利第6,821,505號；美國專利第6,165,745號；美國專利第5,624,821號；美國專利第5,648,260號；美國專利第6,165,745號；美國專利第5,834,597號)。
另一類型之變異體為胺基酸取代變異體。此等變異體在抗體分子中具有至少一個由不同殘基置換之胺基酸殘基。取代型突變誘發之相關位點包括高變區，但亦涵蓋FR變化。保守性取代展示於表2中「較佳取代」標題下。若此類取代引起生物活性之所需改變，則可引入更多的實質變化，表2中稱為「例示性取代」或如下文參考胺基酸類別進一步描述，且篩選產物。 表2：
初始殘基 例示性取代 較佳取代
Ala (A) Val；Leu；Ile Val
Arg (R) Lys；Gin；Asn Lys
Asn (N) Gin；His；Asp，Lys；Arg Gln
Asp (D) Glu；Asn Glu
Cys (C) Ser；Ala Ser
Gln (Q) Asn；Glu Asn
Glu (E) Asp；Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile (I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸 Leu
Leu (L) 正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys (K) Arg；Gln；Asn Arg
Met (M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe (F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser(S) Thr Thr
Thr (T) Val；Ser Ser
Trp (W) Tyr；Phe Tyr
Tyr(Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val (V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸 Leu
抗體之生物特性之實質修飾係藉由選擇取代實現，該等取代在其對維持以下的作用上顯著不同：(a)取代區域中多肽主鏈之結構，例如片或螺旋構形，(b)目標位點處分子之電荷或疏水性，或c)側鏈之體積。胺基酸可根據其側鏈之特性的相似性來分組(A. L. Lehninger, Biochemistry, 第二版, 第73-75頁, Worth Publishers, New York (1975))： (1) 非極性：Ala (A)、Val (V)、Leu (L)、lie (I)、Pro (P)、Phe (F)、Trp (W)、Met (M) (2) 不帶電極性：Gly (G)、Ser (S)、Thr (T)、Cys (C)、Tyr (Y)、Asn (N)、Gin (Q) (3) 酸性：Asp (D)、Glu (E) (4) 鹼性：Lys (K)、Arg (R)、His (H) 或者，天然存在之殘基可以基於共同的側鏈特性分組： (1) 疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、he； (2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gin； (3) 酸性：Asp、Glu； (4) 鹼性：His、Lys、Arg； (5) 影響鏈取向之殘基：Gly、Pro； (6) 芳族性：Trp、Tyr、Phe。
非保守取代將需要將此等類別中之一者之成員換成另一類別。此類經取代之殘基亦可引入保守性取代位點或引入其餘(非保守性)位點。
另一類型之取代型變異體涉及用非天然存在之胺基酸殘基取代天然存在之胺基酸殘基。非天然存在之胺基酸殘基可例如經由tRNA再編碼或經由如例如WO 2016154675A1中所描述之方法中之任一者併入，該文獻以引用之方式併入本文中。
一種類型之取代型變異體涉及取代親本抗體之一或多個高變區殘基(例如人類化抗體或人類抗體)。通常，所選擇的用於進一步開發之所得變異體相對於產生其的親本抗體而言具有經修飾(例如改良)之生物特性。用於產生此類取代型變異體之適宜方式涉及使用噬菌體呈現、酵母呈現或哺乳動物呈現之親和力成熟。簡言之，對若干高變區位點(例如6-7個位點)進行突變以在各位點產生所有可能的胺基酸取代。由此產生的抗體係以與封裝於各顆粒內之噬菌體鞘蛋白(例如M13的基因III產物)的至少部分之融合物形式自絲狀噬菌體顆粒呈現。隨後，針對噬菌體呈現變異體之生物活性(例如結合親和力)對其進行篩選。為鑑別用於修飾之候選高變區位點，可進行掃描突變誘發(例如丙胺酸掃描)以鑑別顯著有助於抗原結合之高變區殘基。或者或另外，其可有利於分析抗原-抗體複合物之晶體結構以鑑別抗體與抗原之間的接觸點。此類接觸殘基及相鄰殘基為根據此項技術中已知之技術(包括本文中詳細描述之技術)進行取代之候選物。此類變異體產生後，使用此項技術中已知的技術(包括本文所描述之彼等技術)對該組變異體進行篩選，且可選擇在一或多種相關分析中具有優良特性的抗體用於進一步開發。
藉由此項技術中已知之多種方法製備編碼經遮蔽細胞介素之胺基酸序列變異體的核酸分子。此等方法包括(但不限於)自天然來源(在天然存在之胺基酸序列變異體的情況下)分離或例如藉由抗體之早期製備之變異體或非變異體型式之寡醣介導(或定點)突變誘發、PCR突變誘發及卡匣突變誘發來製備。
可能需要在本發明之抗體之Fc區中引入一或多種胺基酸修飾，藉此產生Fc區變異體。Fc區變異體可包含人類Fc區序列(例如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)，其在一或多個胺基酸位置(包括鉸鏈半胱胺酸之胺基酸位置)處包含胺基酸修飾(例如取代)。
在一些實施例中，本文所提供之經遮蔽細胞介素包括具有效應功能增強之IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型的抗體或其片段。在一些實施例中，本文所提供之經遮蔽細胞介素包括具有效應功能增強之IgG1同型之抗體或其片段。在一些實施例中，本文所提供之經遮蔽細胞介素具有效應功能增強之IgG1同型。在一些實施例中，經遮蔽細胞介素經去海藻糖基化。在一些實施例中，經遮蔽細胞介素具有增加含量之甘露糖部分。在一些實施例中，經遮蔽細胞介素具有增加含量之等分聚糖部分。在一些實施例中，IgG1包含胺基酸突變。
在一些實施例中，本文所提供之經遮蔽細胞介素包括具有IgG1同型(例如人類IgG1同型)之抗體。在一些實施例中，IgG1包含增強效應功能之一或多個胺基酸取代。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代S298A、E333A及K334A，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代S239D及I332E，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代S239D、A330L及I332E，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代P247I及A339D或A339Q，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代D280H、K290S (具有或不具有S298D或S298V)，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代F243L、R292P及Y300L，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代F243L、R292P、Y300L及P396L，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代F243L、R292P、Y300L、V305I及P396L，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代G236A、S239D及I332E，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代K326A及E333A，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代K326W及E333S，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代K290E、S298G、T299A (具有或不具有K326E)，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代K290N、S298G、T299A (具有或不具有K326E)，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代K334V，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代L235S、S239D及K334V，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代K334V及Q331M、S239D、F243V、E294L或S298T，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代E233L、Q311M及K334V，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代L234I、Q311M及K334V，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代K334V及S298T、A330M或A330F，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代K334V、Q311M及A330M或A330F，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代K334V、S298T及A330M或A330F，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代K334V、S239D及A330M或S298T，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代L234Y、Y296W及K290Y、F243V或E294L，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代Y296W及L234Y或K290Y，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代S239D、A330S及I332E，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。
在一些實施例中，IgG1包含一或多個降低或抑制效應功能之胺基酸取代。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代N297A、N297G或N297Q，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代L234A或L235A，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代C220S、C226S、C229S及P238S，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代C226S、C229S、E233P、L234V及L235A，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代L234F、L235E及P331S，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。在一個實施例中，IgG1包含胺基酸取代S267E及L328F，其中胺基酸殘基係根據如Kabat中之EU索引編號。
根據本說明書及此項技術之教示內容，經考慮在一些實施例中，經遮蔽細胞介素之抗體或其片段與野生型對應抗體相比可例如在Fc區中包含一或多個改變。舉例而言，認為可在Fc區中進行某些改變，其將引起C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)改變(亦即提高或降低)，例如如WO99/51642中所描述。關於Fc區變異體之其他實例，亦參見Duncan及Winter, Nature 322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；及WO94/29351。WO00/42072 (Presta)及WO 2004/056312 (Lowman)描述具有改良或減弱之與FcRs之結合之抗體變異體。此等專利公開案之內容特定地以引用之方式併入本文中。亦參見Shields等人J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)。半衰期延長且與負責將母體IgG轉移至胎兒之新生兒Fc受體(FcRn)(Guyer等人, J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim等人, J. Immunol. 24:249 (1994))之結合改良的抗體描述於US 2005/0014934A1 (Hinton等人)中。此等抗體包含Fc區，其具有一或多個改良Fc區與FcRn之結合之取代。具有改變之Fc區胺基酸序列及增加或降低之C1q結合能力之多肽變異體描述於美國專利第6,194,551B1號、WO99/51642中。彼等專利公開案之內容以引用之方式特別併入本文中。亦參見Idusogie等人 J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)。
4.2 經遮蔽細胞介素-藥物結合物 本發明亦提供經遮蔽細胞介素-藥物結合物(MCDC)，其包含結合至一或多種藥劑的本文所提供之經遮蔽細胞介素，該細胞介素可為本文所揭示之任何經遮蔽細胞介素。在一些實施例中，一或多種藥劑為細胞毒性劑，諸如化學治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素(例如蛋白毒素、細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素或其片段)或放射性同位素。在一些實施例中，一或多種藥劑為免疫刺激劑。
在一些實施例中，與經遮蔽細胞介素結合之一或多種藥物包括(但不限於)類美登素(maytansinoid) (參見美國專利第5,208,020號、第5,416,064號及歐洲專利EP 0 425 235 Bl)；奧瑞他汀(auristatin)，諸如單甲基阿瑞他汀(monomethylauristatin)藥物部分DE及DF (MMAE及MMAF) (參見美國專利第5,635,483號及第5,780,588號及第7,498,298號)；海兔毒素(dolastatin)；卡奇黴素(calicheamicin)或其衍生物(參見美國專利第5,712,374號、第5,714,586號、第5,739,116號、第5,767,285號、第5,770,701號、第5,770,710號、第5,773,001號及第5,877,296號；Hinman等人, Cancer Res. 53:3336-3342 (1993)；及Lode等人, Cancer Res. 58:2925-2928 (1998))；蒽環黴素(anthracycline)，諸如柔紅黴素(daunomycin)或小紅莓(doxorubicin)(參見Kratz等人, Current Med. Chem. 13:477-523 (2006)；Jeffrey等人, Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362 (2006)；Torgov等人, Bioconj. Chem. 16:717721 (2005)；Nagy等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000)；Dubowchik等人, Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532 (2002)；King等人, J. Med. Chem. 45:4336-4343 (2002)；及美國專利第6,630,579號)；甲胺喋呤(methotrexate)；長春地辛(vindesine)；紫杉烷(taxane)；諸如多烯紫杉醇(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、拉洛他賽(larotaxel)、替司他賽(tesetaxel)及奧他賽(ortataxel)；新月毒素(trichothecene)；及CC1065。
在另一實施例中，與經遮蔽細胞介素結合之一或多種藥物包括(但不限於)微管蛋白聚合抑制劑(例如類美登素及奧瑞他汀)、DNA損傷劑(例如吡咯并苯并二氮呯(PBD)二聚體、卡奇黴素、倍癌黴素及引多-萊諾苯并二氮呯(indo-linobenzodiazepine)二聚體)及DNA合成抑制劑(例如依昔替康(exatecan)衍生物Dxd)。
在另一實施例中，經遮蔽細胞介素-藥物結合物包含與酶活性毒素或其片段結合之如本文所描述之經遮蔽細胞介素，該酶活性毒素或其片段包括(但不限於)白喉A鏈(diphtheria A chain)、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素A鏈(來自綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒素A鏈(ricin A chain)、相思子毒素A鏈(abrin A chain)、莫迪素A鏈(modeccin A chain)、α-帚麴菌素(alpha-sarcin)、油桐(Aleurites fordii)蛋白、康乃馨(dianthin)蛋白、洋商陸(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制劑、麻瘋樹毒蛋白(curcin)、巴豆毒素(crotin)、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制劑、白樹素(gelonin)、有絲分裂素(mitogellin)、侷限麴菌素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)及黴菌毒素(tricothecenes)。
在另一實施例中，經遮蔽細胞介素-藥物結合物包含與放射性原子結合以形成放射性結合物的如本文所描述之經遮蔽細胞介素。各種放射性同位素可用於製造放射性結合物。實例包括At211、1131、1125、Y90、Rel86、Rel88、Sml53、B1212、P32、Pb212及Lu之放射性同位素。當放射性結合物用於偵測時，其可包含用於閃爍照相研究之放射性原子，例如tc99m或1123；或用於核磁共振(NMR)成像(亦稱為磁共振成像，mri)之自旋標記，又諸如碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。
在一些實施例中，經遮蔽細胞介素-藥物結合物包含與一或多種免疫刺激劑結合的如本文所描述之經遮蔽細胞介素。在一些實施例中，免疫刺激劑為干擾素基因刺激蛋白(STING)促效劑或鐸樣受體(TLR)促效劑。
STING促效劑可為STING之任何促效劑。在一些實施例中，STING促效劑為環狀二核苷酸(CDN)。CDN可為任何CDN或其衍生物或變異體。在一些實施例中，STING促效劑為選自由cGAMP、c-di-AMP、c-di-GMP、cAIMP及c-di-IMP組成之群的CDN。在一些實施例中，STING促效劑為選自由cGAMP、c-di-AMP、c-di-GMP、cAIMP及c-di-IMP組成之群的CDN之衍生物或變異體。在一些實施例中，STING促效劑為4-(2-氯-6-氟苯甲基)-N-(呋喃-2-基甲基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]噻𠯤-6-甲醯胺，或其衍生物或變異體。參見例如Sali等人(2015) PloS Pathog., 11(12): e!005324。
TLR促效劑可為任何TLR，諸如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9或TLR10之促效劑。在一些實施例中，TLR促效劑為在細胞表面上表現之TLR，諸如TLR1、TLR2、TLR4或TLR5之促效劑。在一些實施例中，TLR促效劑為在細胞內表現之TLR，諸如TLR3、TLR7、TLR8、TLR9或TLR10之促效劑。
可使用多種雙官能蛋白質偶合劑製得經遮蔽細胞介素與細胞毒性劑之結合物，該等雙官能蛋白質偶合劑為諸如N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、丁二醯亞胺基-4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)、亞胺基硫雜環戊烷(IT)、醯亞胺酯之雙官能衍生物(諸如二亞胺代己二酸二甲酯HCl)、活性酯(諸如辛二酸二丁二醯亞胺基酯)、醛(諸如戊二醛)、雙疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮衍生物(諸如雙(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。舉例而言，蓖麻毒素免疫毒素可如Vitetta等人, Science 238: 1098 (1987)中所描述來製備。碳14標記之1-異硫氰基苯甲基-3-甲基二伸乙三胺五乙酸(MX-DTPA)為用於將放射性核苷酸結合至抗體之例示性螯合劑。參見W094/11026。連接子可為有助於細胞毒性藥物在細胞中釋放之「可裂解連接子」。舉例而言，可使用酸不穩定連接子、肽酶敏感性連接子、光不穩定連接子、二甲基連接子或含有二硫鍵之連接子(Chari等人, Cancer Res. 52:127-131 (1992)；美國專利第5,208,020號)。
本文中之MCDC明確考慮(但不限於)用交聯劑製備之此類結合物，該等交聯劑包括(但不限於) BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC及磺基-SMPB，以及SVSB (丁二醯亞胺基-(4-乙烯基碸)苯甲酸酯)，該等交聯劑可商購(例如購自Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A)。
4.3 載體、宿主細胞及重組方法 為重組產生本發明之經遮蔽細胞介素，分離一或多種編碼其之核酸且插入可複製載體中用於進一步選殖(DNA擴增)或表現。容易使用習知程序分離編碼經遮蔽細胞介素(包括其組分)的DNA且定序。可利用許多載體。載體之選擇部分地視所用宿主細胞而定。通常，宿主細胞具有原核或真核(通常哺乳動物)來源。應瞭解，適當時，抗體或其片段之任何同型之恆定區可用於達成此目的，包括IgG、IgM、IgA、IgD及IgE恆定區，且此類恆定區可自任何人類或動物物種獲得。在一些實施例中，一種載體用於編碼經遮蔽細胞介素。在一些實施例中，超過一種載體用於編碼經遮蔽細胞介素。
1. 使用原核宿主細胞產生經遮蔽細胞介素 a. 載體構築
編碼本發明之經遮蔽細胞介素的多肽組分的聚核苷酸序列可使用標準重組技術獲得。抗體或其抗體片段之所需聚核苷酸序列可自抗體產生細胞(諸如融合瘤細胞)分離且定序。或者，聚核苷酸可使用核苷酸合成器或PGR技術合成，或自其他來源獲得。在獲得之後，將編碼經遮蔽細胞介素之組分的序列插入能夠在原核宿主中複製及表現異源聚核苷酸之重組載體中。此項技術中可獲得且已知的許多載體可用於本發明之目的。選擇適當載體將主要視插入載體中的核酸尺寸及經載體轉型的特定宿主細胞而定。各載體含有各種組分，此視其功能(異源聚核苷酸之擴增或表現，或其兩者)及與其駐存之特定宿主細胞之相容性而定。載體組分通常包括但不限於：複製起點、選擇標記基因、啟動子、核糖體結合位點(RBS)、信號序列、異源核酸插入物及轉錄終止子序列。
一般而言，將含有衍生自與宿主細胞相容之物種之複製子及控制序列的質體載體結合此等宿主使用。載體通常攜帶複製位點以及能夠在轉型細胞中提供表型選擇之標記序列。舉例而言，大腸桿菌典型地使用pBR322 (來源於大腸桿菌物種之質體)轉型。pBR322含有編碼安比西林(ampicillin；Amp)及四環素(tetracycline；Tet)抗性之基因且因此提供容易鑑別經轉型之細胞的方式。pBR322、其衍生物或其他微生物質體或噬菌體亦可含有或經修飾以含有可供微生物體用於表現內源性蛋白質的啟動子。用於表現特定抗體之pBR322衍生物之實例詳細地描述於Carter等人之美國專利第5,648,237號中。
另外，含有與宿主微生物相容之複製子及控制序列的噬菌體載體可作為轉型載體結合此等宿主使用。舉例而言，諸如7GEM.TM.-11之噬菌體可用於製得可用於使諸如大腸桿菌LE392之敏感宿主細胞轉型的重組載體。
本發明之表現載體可包含兩個或多於兩個編碼多肽組分中之每一者的啟動子-順反子對。啟動子為位於順反子上游(5')、調節其表現的未轉譯調節序列。原核啟動子典型地分為兩類：誘導型及組成型。誘導型啟動子為在其控制下，回應於培養條件之變化(例如存在或不存在營養物或溫度變化)而起始順反子之轉錄水準增加之啟動子。
多種潛在宿主細胞所識別的許多啟動子已熟知。可藉由經由限制酶消化自源DNA中移除啟動子及將經分離之啟動子序列插入本發明之載體中，將所選啟動子可操作地連接至編碼經遮蔽細胞介素中之任一鏈的順反子DNA。原生啟動子序列與許多異源啟動子均可用於導引目標基因之擴增及/或表現。
在一些實施例中，與原生目標多肽啟動子相比，由於異源啟動子通常實現經表現之目標基因之更多的轉錄及更高的產量，因此使用異源啟動子。
適於與原核宿主一起使用之啟動子包括PhoA啟動子、[3-半乳糖酶及乳糖啟動子系統、色胺酸(trp)啟動子系統及雜交啟動子，諸如tac或trc啟動子。然而，在細菌(諸如其他已知細菌或噬菌體啟動子)中發揮功能的其他啟動子亦適合。已公佈其核苷酸序列，藉此允許熟練工作人員使用連接子或接附子將其可操作地接合至編碼例如包含輕鏈及重鏈之經遮蔽細胞介素的目標輕鏈及重鏈之順反子(Siebenlist等人, (1980) Cell 20:269)，以供應任何所需限制位點。
在本發明之一個態樣中，重組載體內的各順反子包含分泌信號序列組分，其引導跨越膜之經表現之多肽之易位。一般而言，信號序列可為載體之組分，或其可為插入載體中之目標多肽DNA的一部分。出於本發明之目的而選擇的信號序列應為被宿主細胞識別及加工(亦即，由信號肽酶裂解)之信號序列。對於不識別及處理異源多肽之原生信號序列的原核宿主細胞而言，信號序列經選自由例如以下組成之群的原核信號序列取代：鹼性磷酸酶、青黴素酶、Ipp或熱穩定性腸毒素II (STII)前導子、LamB、PhoE、PelB、OmpA及MBP。在本發明之一個實施例中，表現系統之兩個順反子中所用的信號序列為STII信號序列或其變異體。
在另一態樣中，根據本發明之多肽組分的產生可在宿主細胞之細胞質中進行，且因此不需要各順反子內存在分泌信號序列。在彼方面，關於包含免疫球蛋白輕鏈及重鏈之實施例，例如，輕鏈及重鏈在有或無遮蔽部分之序列、連接子序列等下表現，摺疊且組裝以在細胞質內形成功能性免疫球蛋白。某些宿主菌株(例如大腸桿菌trxB-菌株)提供有利於二硫鍵形成的細胞質條件，藉此實現經表現之蛋白質子單元之正確的摺疊及組裝。Proba及Pluckthun Gene, 159:203 (1995)。
本發明之經遮蔽細胞介素亦可藉由使用如下表現系統產生，其中可調節所表現之多肽組分之定量比率以便使本發明之所分泌及正確組裝之抗體的產量最大化。此類調節係至少部分地藉由同時調節多肽組分之轉譯強度來實現。
適用於表現本發明之經遮蔽細胞介素的原核宿主細胞包括太古細菌(Archaebacteria)及真細菌(Eubacteria)，諸如革蘭氏陰性(Gram-negative)或革蘭氏陽性(Gram-positive)生物體。適用細菌之實例包括埃希氏菌屬(Escherichia) (例如大腸桿菌)、桿菌(例如枯草桿菌(B. subtilis))、腸內細菌、假單胞菌種(例如綠膿假單胞菌(P. aeruginosa))、鼠傷寒沙門桿菌(Salmonella typhimurium)、黏質沙雷氏菌(Serratia marcescans)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、變形桿菌(Proteus)、志賀桿菌屬(Shigella)、根瘤菌屬(Rhizobia)、透明顫菌屬(Vitreoscilla)或副球菌屬(Paracoccus)。在一個實施例中，使用革蘭氏陰性細胞。在一個實施例中，大腸桿菌細胞用作本發明之宿主。大腸桿菌菌株之實例包括菌株W3110 (Bachmann, Cellular and Molecular Biology, 第2卷(Washington, D. C.: 美國微生物學學會(American Society for Microbiology, 1987), 第1190-1219頁)；ATCC寄存號27,325)及其衍生物，包括具有基因型W3110 AfhuA (AtonA) ptr3 lac Iq lacL8 AompTA (nmpc-fepE) degP41 kanR的菌株33D3 (美國專利第5,639,635號)。其他菌株及其衍生物，諸如大腸桿菌294 (ATCC 31,446)、大腸桿菌B、大腸桿菌k1776 (ATCC 31,537)及大腸桿菌RV308 (ATCC 31,608)亦為適合的。此等實例為說明性而非限制性的。用於構築具有所定義之基因型的任一種以上提及之細菌之衍生物的方法在此項技術中已知且描述於例如Bass等人, Proteins, 8:309-314 (1990)中。考慮複製子在細菌細胞中之可複製性，選擇合適細菌通常為有必要的。舉例而言，當使用熟知質體(諸如pBR322、pBR325、pACYC177或pKN410)供應複製子時，宜使用大腸桿菌、沙雷氏菌屬(Serratia)或沙門氏菌屬(Salmonella)物種作為宿主。典型地，宿主細胞應分泌最少量的蛋白水解酶，且細胞培養物中宜併入其他蛋白酶抑制劑。
b. 經遮蔽細胞介素之產生 宿主細胞用上文所描述之表現載體轉型且在適當時經調節之習知營養物培養基中培養以便誘導啟動子、選擇轉型體或擴增編碼所需序列的基因。
轉型意謂將DNA引入原核宿主中，使得DNA可以染色體外元件或染色體整合體形式複製。視所用宿主細胞而定，轉型係使用適於此類細胞的標準技術進行。採用氯化鈣之鈣處理通常用於含有實質性細胞壁障壁之細菌細胞。另一種轉型方法使用聚乙二醇/DMSO。又一種所用技術為電穿孔。
用於產生本發明之經遮蔽細胞介素的原核細胞在此項技術中已知且適用於培養所選宿主細胞的培養基中生長。適合的培養基之實例包括魯利亞培養液(luria broth；LB)加必需的營養補充劑。在一些實施例中，培養基亦含有基於表現載體之構築而選擇之選擇劑，以選擇性地允許含有表現載體之原核細胞之生長。舉例而言，將安比西林添加至培養基中以用於表現安比西林抗性基因之細胞之生長。
除碳、氮及無機磷酸鹽源之外，亦可包括適當濃度的任何必需補充劑，其單獨引入或與諸如複雜氮源之其他補充劑或培養基混合引入。視情況，培養基可含有一或多種選自由麩胱甘肽、半胱胺酸、胱胺、巰基乙酸鹽、二硫赤蘚糖醇及二硫蘇糖醇組成之群的還原劑。
在適合的溫度下培養原核宿主細胞。在某些實施例中，對於大腸桿菌生長，生長溫度在約20℃至約39℃、約25℃至約37℃範圍內，或為約30℃。培養基之pH值可為約5至約9範圍內之任何pH值，此主要視宿主生物體而定。在某些實施例中，對於大腸桿菌，pH值為約6.8至約7.4，或約7.0。
若本發明之表現載體中使用誘導型啟動子，則在適用於活化啟動子之條件下誘導蛋白質表現。在本發明之一個態樣中，使用PhoA啟動子控制多肽之轉錄。因此，經轉型之宿主細胞在用於誘導之磷酸鹽限制性培養基中培養。在某些實施例中，磷酸鹽限制性培養基為C.R.A.P.培養基(參見例如Simmons等人, J. Immunol. Methods (2002), 263:133-147)。根據所用載體構築體，可使用多種其他誘導劑，如此項技術中已知。
在一個實施例中，所表現的本發明之經遮蔽細胞介素分泌至宿主細胞之周質中且自宿主細胞之周質中回收。蛋白質回收典型地涉及破壞微生物，通常藉由諸如滲壓衝擊、音波處理或溶胞之手段。細胞破壞後，可藉由離心或過濾來移除細胞碎片或完全細胞。可進一步純化蛋白質，例如藉由親和樹脂層析。或者，可將蛋白質轉運至培養基中且自其中分離。可自培養物移除細胞，且過濾且濃縮培養物上清液以進一步純化所產生之蛋白質。經表現之多肽可使用通常已知的方法(諸如聚丙烯醯胺凝膠電泳(PAGE)及西方墨點分析法)進一步分離及鑑別。
在本發明之一個態樣中，藉由醱酵方法大量產生經遮蔽細胞介素。可使用各種大規模分批饋料醱酵程序來產生重組蛋白。大規模醱酵具有至少1000公升容量且在某些實施例中，具有約1,000至100,000公升容量。此等醱酵器使用攪拌器葉輪分配氧及營養物，尤其葡萄糖。小規模醱酵通常係指在體積容量不超過約100公升且範圍可在約1公升至約100公升範圍內的醱酵器中醱酵。
在醱酵過程中，典型地在細胞已在適合的條件下生長至所需密度(例如約180-220之OD550)之後開始誘導蛋白質表現，在此階段，細胞處於早期固定相。根據所用載體構築體，可使用多種誘導劑，如此項技術中已知及上文所描述。細胞在誘導之前可生長更短的時段。細胞通常誘導約12-50小時，但可使用更長或更短的誘導時間。
為了改良本發明之多肽之產量及品質，可修改各種醱酵條件。舉例而言，為改良例如所分泌之抗體多肽之正確組裝及摺疊，可使用過度表現伴隨蛋白之其他載體，諸如Dsb蛋白質(DsbA、DsbB、DsbC、DsbD及或DsbG)或FkpA (具有伴隨蛋白活性之肽基脯胺醯基順,反-異構酶)，使宿主原核細胞共轉型。已證明伴隨蛋白可促進細菌宿主細胞中所產生之異源蛋白質之正確摺疊及溶解性。Chen等人(1999) J. Biol. Chem. 274:19601-19605；Georgiou等人,美國專利第6,083,715號；Georgiou等人,美國專利第6,027,888號；Bothmann及Pluckthun (2000) J. Biol. Chem. 275:17100-17105；Ramm及Pluckthun (2000) J. Biol. Chem. 275:17106-17113；Arie等人(2001) Mol. Microbiol. 39:199210。
為了使經表現之異源蛋白質(尤其對蛋白水解敏感之異源蛋白質)的蛋白水解最小化，本發明可使用某些蛋白水解酶缺失型宿主菌株。舉例而言，宿主細胞菌株可經修飾以在編碼已知細菌蛋白酶(諸如蛋白酶III、OmpT、DegP、Tsp、蛋白酶I、蛋白酶Mi、蛋白酶V、蛋白酶VI及其組合)之基因中實現基因突變。可獲得一些蛋白酶缺失型大腸桿菌菌株且描述於例如Joly等人(1998), 見上文；Georgiou等人, 美國專利第5,264,365號；Georgiou等人, 美國專利第5,508,192號；Kara等人, Microbial Drug Resistance, 2:63-72 (1996)中。在一些實施例中，使用缺乏蛋白水解酶且經過度表現一或多種伴隨蛋白之質體轉型的大腸桿菌菌株作為本發明之表現系統中之宿主細胞。
c. 經遮蔽細胞介素純化 在一些實施例中，進一步純化本文中產生的經遮蔽細胞介素以獲得實質上均質之製劑，以用於其他分析及用途。可使用此項技術中已知之標準蛋白質純化方法。以下程序舉例說明適合的純化程序：免疫親和或離子交換管柱上之分級分離、乙醇沈澱、逆相HPLC、二氧化矽或陽離子交換樹脂(諸如DEAE)上之層析、層析聚焦、SDS-PAGE、硫酸銨沈澱，及使用例如Sephadex G-75之凝膠過濾。
在一些實施例中，使用固定在固相上之蛋白質A對本發明之經遮蔽細胞介素進行免疫親和純化。蛋白質A為來自金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureas)之41 kD細胞壁蛋白質，其以高親和力結合至抗體之Fc區。Lindmark等人(1983) J. Immunol. Meth. 62:1-13。固定蛋白質A的固相可為包含玻璃或二氧化矽表面之管柱，或受控微孔玻璃管柱或矽酸管柱。在一些應用中，管柱經諸如甘油之試劑塗佈，以可能防止污染物的非特異性附著。
作為純化之第一步，可將如上文所描述之來源於細胞培養物的製劑施用於固定蛋白質A之固相上以實現相關經遮蔽細胞介素與蛋白質A的特異性結合。隨後將洗滌固相，以移除非特異性結合至固相之污染物。最後，藉由溶離自固相回收相關經遮蔽細胞介素。
可根據此項技術中已知之標準蛋白質純化方法採用提供與經遮蔽細胞介素之組分的高親和力結合的其他純化方法。
2. 使用真核宿主細胞產生經遮蔽細胞介素 用於真核宿主細胞之載體通常包括以下非限制性組分中之一或多者：信號序列、複製起點、一或多個標記基因、強化子元件、啟動子及轉錄終止序列。
a. 信號序列組分 用於真核宿主細胞之載體亦可含有信號序列或在相關成熟蛋白質或多肽之N端處具有特定裂解位點之其他多肽。所選擇的異源信號序列可為由宿主細胞識別及處理(亦即，由信號肽酶裂解)之信號序列。在哺乳動物細胞表現中，可使用哺乳動物信號序列以及病毒分泌性前導序列，例如單純疱疹gD信號。
此類前驅體區域之DNA在閱讀框架中接合至編碼經遮蔽細胞介素之DNA。
b. 複製起點 通常，哺乳動物表現載體無需複製起點組分。舉例而言，由於SV40起點含有早期啟動子，因此可典型地使用SV40起點。
c. 選擇基因組分 表現載體及選殖載體可含有選擇基因，亦稱為可選標記。典型的選擇基因編碼如下蛋白質：(a)賦予針對抗生素或其他毒素(例如安比西林、新黴素、甲胺喋呤或四環素)之抗性，(b)補體營養缺陷性不足(若有關)，或(c)提供無法自複合培養基獲得之重要營養物。
選擇流程之一個實例利用藥物來阻滯宿主細胞之生長。經異源基因成功轉型之彼等細胞產生賦予耐藥性之蛋白質且因此在選擇療法中存活下來。此類顯性選擇之實例使用藥物新黴素、黴酚酸(mycophenolic acid)及潮黴素(hygromycin)。
適用於哺乳動物細胞之可選標記物之另一實例為實現鑑別能夠吸收編碼經遮蔽細胞介素之核酸的細胞的標記物，諸如DHFR、胸苷激酶、金屬硫蛋白-I及金屬硫蛋白-II、靈長類動物金屬硫蛋白基因、腺苷脫胺酶、鳥胺酸去羧酶等。
舉例而言，在一些實施例中，首先藉由將所有轉型體在含有甲胺喋呤(Mtx)(DHFR之競爭性拮抗劑)的培養基中培養來鑑別經DHFR選擇基因轉型之細胞。在一些實施例中，當採用野生型DHFR時，適當的宿主細胞為缺乏DHFR活性之中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary；CHO)細胞株(例如ATCC CRL-9096)。
或者，經編碼經遮蔽細胞介素、野生型DHFR蛋白質及另一種可選標記物(諸如胺基糖苷3'-磷酸轉移酶(APH))的DNA序列轉型或共轉型的宿主細胞(尤其是含有內源性DHFR之野生型宿主)可藉由在含有針對可選標記物之選擇劑(諸如胺基糖苷抗生素，例如康黴素(kanamycin)、新黴素或G418)的培養基中進行細胞生長來選擇。參見美國專利第4,965,199號。宿主細胞可包括NS0，包括麩醯胺酸合成酶(GS)缺失型細胞株。使用GS作為哺乳動物細胞之可選標記之方法描述於美國專利第5,122,464號及美國專利第5,891,693號中。
d. 啟動子組分 表現及選殖載體通常含有啟動子，其由宿主生物體識別且可操作地連接於編碼相關經遮蔽細胞介素(其可為本文所描述之任何經遮蔽細胞介素)的核酸。已知真核生物之啟動子序列。舉例而言，幾乎所有的真核基因皆具有富含AT之區域，其位於轉錄起始位點上游約25至30個鹼基處。在許多基因之轉錄起點上游70至80個鹼基處發現的另一個序列為CNCAAT區域，其中N可為任何核苷酸。在大多數真核基因的3'端處為AATAAA序列，其可為聚A尾添加至編碼序列之3'端的信號。在某些實施例中，任何或全部此等序列可適當地插入真核表現載體中。
例如藉由以下啟動子控制哺乳動物宿主細胞中自載體之轉錄：自諸如多瘤病毒、禽痘病毒、腺病毒(諸如腺病毒2)、牛乳頭狀瘤病毒、禽類肉瘤病毒、細胞巨大病毒、反轉錄病毒、B型肝炎病毒及猿猴病毒40 (SV40)之病毒之基因體獲得的啟動子；異源哺乳動物啟動子，例如肌動蛋白啟動子或免疫球蛋白啟動子；熱休克啟動子，限制條件為此類啟動子與宿主細胞系統相容。
SV40病毒之早期及晚期啟動子宜以亦含有SV40病毒複製起點之SV40限制性片段形式獲得。人類細胞巨大病毒之即刻早期啟動子宜以Hindlll E限制性片段形式獲得。在哺乳動物宿主中使用牛乳頭狀瘤病毒作為載體表現DNA之系統揭示於美國專利第4,419,446號中。此系統之修改描述於美國專利第4,601,978號中。亦參見Reyes等人, Nature 297:598601 (1982)，其描述在來自單純疱疹病毒之胸苷激酶啟動子之控制下，在鼠類細胞中人類[3-干擾素cDNA之表現。或者，可使用勞斯肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus)長末端重複序列作為啟動子。
e. 強化子元件組分 編碼本發明之經遮蔽細胞介素的DNA由高級真核生物進行的轉錄通常藉由插入強化子序列至載體中而增加。現已知得自哺乳動物基因(球蛋白、彈性蛋白酶、白蛋白、α-胎蛋白及胰島素)之許多強化子序列。然而，典型地，將使用來自真核細胞病毒之強化子。實例包括複製源之晚期側(bp 100-270)上之SV40強化子、人類細胞巨大病毒早期啟動子強化子、鼠類細胞巨大病毒早期啟動子強化子、複製源之晚期側上之多瘤病毒強化子及腺病毒強化子。亦參見Yaniv, Nature 297:17-18 (1982) (描述用於真核啟動子之活化之強化子元件)。強化子可在經遮蔽細胞介素編碼序列之5'或3'位置處剪接至載體中，但通常相對於啟動子位於5'位點。
f. 轉錄終止組分 真核宿主細胞中所使用之表現載體亦可含有轉錄終止及使mRNA穩定所需之序列。此類序列通常獲自真核或病毒DNA或cDNA之5'及偶爾3'非轉譯區。此等區域在編碼經遮蔽細胞介素之mRNA的未轉譯部分中含有以聚腺苷酸化片段形式轉錄之核苷酸區段。一種適用的轉錄終止組分為牛生長激素聚腺苷酸化區域。參見W094/11026及其中所揭示之表現載體。
g. 宿主細胞之選擇及轉型 本文中適用於在載體中選殖或表現DNA之宿主細胞包括本文所描述之高級真核生物細胞，包括脊椎動物宿主細胞。脊椎動物細胞在培養物(組織培養物)中之繁殖已變成常規程序。適用哺乳動物宿主細胞株之實例為經SV40轉型之猴腎臟CV1細胞株(COS-7，ATCC CRL 1651)；人類胚腎細胞株(293或經次選殖以在懸浮培養物中生長之293細胞，Graham等人, J. Gen Virol. 36:59 (1977))；幼倉鼠腎細胞(BHK，ATCC CCL 10)；中國倉鼠卵巢細胞/-DHFR (CHO，Urlaub等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980))；鼠類塞特利氏細胞(murine sertoli cell)(TM4，Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980))；猴腎細胞(CV1 ATCC CCL 70)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76，ATCC CRL-1587)；人類子宮頸癌細胞(HELA，ATCC CCL 2)；犬腎細胞(MDCK，ATCC CCL 34)；水牛鼠肝細胞(buffalo rat liver cell)(BRL 3A，ATCC CRL 1442)；人類肺細胞(W138，ATCC CCL 75)；人類肝細胞(Hep G2，HB 8065)；鼠類乳房腫瘤(MMT 060562，ATCC CCL51)；TRI細胞(Mather等人, Annals N. Y Acad. Sci. 383:44-68 (1982))；MRC 5細胞；FS4細胞；及人類肝腫瘤細胞株(Hep G2)。
宿主細胞經用於產生經遮蔽細胞介素之上文所描述之表現或選殖載體轉型且在適當時經改良之習知營養培養基中培養，以誘導啟動子、選擇轉型體或擴增編碼所需序列之基因。
h. 培養宿主細胞 用於產生本發明之經遮蔽細胞介素的宿主細胞可在多種培養基中培養。市售培養基(諸如Ham's F10 (Sigma)、最小必需培養基(MEM)(Sigma)、RPMI-1640 (Sigma)及達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium；DMEM，Sigma))適用於培養宿主細胞。此外，可使用以下文獻中描述之培養基中之任一者作為宿主細胞之培養基：Ham等人, Meth. Enz. 58:44 (1979)；Barnes等人, Anal. Biochem. 102:255 (1980)；美國專利第4,767,704號、第4,657,866號、第 A,921,162號、第4,560,655號或第5,122,469號；WO 90/03430；WO 87/00195；或美國專利複審案30,985。此等培養基中的任一者可視需要補充激素及/或其他生長因子(例如胰島素、運鐵蛋白或表皮生長因子)、鹽(例如氯化鈉、鈣鹽、鎂鹽及磷酸鹽)、緩衝液(例如HEPES)、核苷酸(例如腺苷及胸苷)、抗生素(例如GENTAMYCIN™藥物)、痕量元素(定義為通常以微莫耳濃度範圍內之最終濃度存在的無機化合物)及葡萄糖或等效能量來源。亦可以熟習此項技術者已知之適合的濃度包括任何其他補充劑。培養條件(諸如溫度、pH及類似條件)係先前用於經選擇用於表現之宿主細胞之培養條件，且對於一般熟習此項技術者而言將為顯而易見的。
i. 經遮蔽細胞介素之純化 使用重組技術時，經遮蔽細胞介素可在細胞內產生，或直接分泌至培養基中。若經遮蔽細胞介素在細胞內產生，則作為第一步驟，可例如藉由離心或超濾來移除微粒碎片(宿主細胞或溶解片段)。在經遮蔽細胞介素分泌至培養基中之情況下，可首先使用市售蛋白質濃縮過濾器(例如Amicon或Millipore Pellicon超濾單元)濃縮來自此類表現系統之上清液。在任何先前步驟中可包括諸如PMSF之蛋白酶抑制劑以抑制蛋白水解，且可包括抗生素以防止外來污染物之生長。
由細胞製備之經遮蔽細胞介素組合物可使用例如羥磷灰石層析、凝膠電泳、透析及親和層析來純化，其中親和層析係便利之技術。蛋白質A作為親和配位體之適合性視經遮蔽細胞介素中存在的任何免疫球蛋白Fc域之種類及同型(若存在)而定。蛋白質A可用於純化基於人類IgGl、IgG2或IgG4重鏈之抗體(Lindmark等人, J. Immunol. Methods 62:1-13 (1983))。建議蛋白質G用於所有鼠類同型及人類y3 (Guss等人, EMBO J. 5:15671575 (1986))。與親和配位體連接之基質可為瓊脂糖，但可使用其他基質。與瓊脂糖可實現的相比，機械穩定基質(諸如受控微孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯)實現更快的流動速率及更短的處理時間。在經遮蔽細胞介素包含CH3結構域之情況下，Bakerbond ABX™樹脂(J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.)適用於純化。
亦可利用其他蛋白質純化技術，諸如離子交換管柱上之分級分離、乙醇沈澱、逆相HPLC、二氧化矽層析、陰離子或陽離子交換樹脂(諸如聚天冬胺酸管柱)上肝素SEPHAROSE™層析之層析、層析聚焦、SDS-PAGE及硫酸銨沈澱，其視待回收之經遮蔽細胞介素而定。
在任何初始純化步驟之後，包含相關之經遮蔽細胞介素及污染物的混合物可例如藉由使用pH值在約2.5-4.5之間的溶離緩衝液的低pH值疏水相互作用層析在低鹽濃度(例如約0-0.25 M鹽)下進行進一步純化。
一般而言，用於製備用於研究、測試及臨床用途之經遮蔽細胞介素的各種方法係此項技術中公認的，符合上文所描述之方法及/或被熟習此項技術者視為適用於相關特定經遮蔽細胞介素。
5. 組合物 在一些態樣中，本文亦提供包含本文所描述之經遮蔽細胞介素中之任一者的組合物。在一些實施例中，組合物包含本文所描述之經遮蔽細胞介素之例示性實施例中之任一者。在一些實施例中，組合物包含本文所描述之經遮蔽細胞介素中之任一者之二聚體。在一些實施例中，組合物為醫藥組合物。在一些實施例中，組合物包含經遮蔽細胞介素且進一步包含如下文詳細描述之組分中之一或多者。舉例而言，在一些實施例中，組合物包含一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、穩定劑、緩衝劑、防腐劑、張力劑、非離子型界面活性劑或清潔劑、或其他治療劑或活性化合物，或其組合。組合物之各種實施例在本文中有時稱為調配物。
藉由混合具有所需純度之活性成分與視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑來製備用於儲存之治療性調配物(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, Lippincott Williams & Wiklins出版, Gennaro編, Philadelphia, Pa. 2000)。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒性，且包括緩衝劑、抗氧化劑(包括抗壞血酸、甲硫胺酸、維生素E、偏亞硫酸氫鈉)；防腐劑、等張劑、穩定劑、金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；螯合劑，諸如EDTA及/或非離子型界面活性劑。
緩衝液可用於將pH值控制在最佳化治療有效性之範圍內，尤其在穩定性為pH值依賴性之情況下。緩衝劑可以約50 mM至約250 mM範圍內之濃度存在。適用於本發明之緩衝劑包括有機酸及無機酸以及其鹽。舉例而言，檸檬酸鹽、磷酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽。另外，緩衝液可由組胺酸及三甲胺鹽，諸如Tris構成。
可添加防腐劑以防止微生物生長，且典型地以約0.2%-1.0% (w/v)之範圍存在。通常與治療劑一起使用之適合防腐劑的實例包括氯化十八烷基二甲基苄基銨；氯化六羥季銨；鹵化苯甲烴銨(例如氯化物、溴化物、碘化物)、苄索氯銨；硫柳汞、苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇、3-戊醇、間甲酚、鄰甲酚、對甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、2-苯氧基乙醇、對羥基苯甲酸丁酯、2-苯基乙醇、乙醇、氯丁醇、硫柳汞、溴硝丙二醇、苯甲酸、咪唑啶基脲、氯己定、去水醋酸鈉、氯甲酚、對羥基苯甲酸乙酯及氯苯甘油醚(3p-氯苯氧基丙-l,2-二醇)。
可存在張力劑(有時稱為「穩定劑」)以調節或維持液體在組合物中之張力。當與大型帶電生物分子(諸如蛋白質及抗體)一起使用時，其通常稱為「穩定劑」，因為其可與胺基酸側鏈之帶電基團相互作用，藉此減小分子間及分子內相互作用之可能性。
考慮其他成分之相對量，張力劑可以約0.1重量%至約25重量%之間或約1至約5重量%之間的任何量存在。在一些實施例中，張力劑包括多羥基糖醇、三元醇或高級糖醇，諸如甘油、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇及甘露醇。
額外賦形劑包括可充當以下中之一或多者的試劑：(1)膨化劑、(2)溶解度增強劑、(3)穩定劑及(4)及防止變性或黏著於容器壁之藥劑。此類賦形劑包括：多羥基糖醇(上文所列舉)；胺基酸，諸如丙胺酸、甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸、離胺酸、鳥胺酸、白胺酸、2-苯丙胺酸、麩胺酸、蘇胺酸等；有機糖或糖醇，諸如蔗糖、乳糖、乳糖醇、海藻糖、水蘇糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、核糖醇、肌肉肌糖(myoinisitose)、肌肉肌醇(myoinisitol)、半乳糖、半乳糖醇、甘油、環醇(例如肌醇)、聚乙二醇；含硫還原劑，諸如尿素、麩胱甘肽、硫辛酸、硫代乙酸鈉、硫代甘油、a-單硫代甘油及硫代硫酸鈉；低分子量蛋白質，諸如人類血清白蛋白、牛血清白蛋白、明膠或其他免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；單醣(例如木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖；雙醣(例如乳糖、麥芽糖、蔗糖)；三醣，諸如棉子糖；及多醣，諸如糊精或聚葡萄糖。
可存在非離子性界面活性劑或洗滌劑(亦稱為「濕潤劑」)以幫助溶解治療劑以及保護治療蛋白避免攪拌誘導之聚集，其亦允許調配物暴露於剪切表面應力而不引起活性治療蛋白或抗體之變性。非離子性界面活性劑係以約0.05 mg/ml至約1.0 mg/ml或約0.07 mg/ml至約0.2 mg/ml之範圍存在。在一些實施例中，非離子性界面活性劑係以約0.001%至約0.1% w/v或約0.01%至約0.1% w/v或約0.01%至約0.025% w/v之範圍存在。
適合的非離子界面活性劑包括聚山梨醇酯(20、40、60、65、80等)、聚氧化物(polyoxamer)(184、188等)、PLURONIC®多元醇、TRITON®、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單醚(TWEEN®-20、TWEEN®-80等)、聚桂醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、50及60、甘油單硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基纖維素及羧基甲基纖維素。可使用之陰離子清潔劑包括月桂基硫酸鈉、二辛基磺基丁二酸鈉及二辛基磺酸鈉。陽離子性清潔劑包括苯紮氯銨或苄索氯銨。
為了使調配物可用於活體內投與，其必須為無菌的。可藉由經無菌過濾膜過濾而使調配物為無菌的。本文中之治療性組合物通常置放於具有無菌存取口之容器中，例如具有可由皮下注射針刺穿之塞子之靜脈內溶液袋或瓶。
投與途徑係根據已知及可接受之方法，諸如藉由以適合的方式在長時段內之單次或多次快速注射或輸注，例如藉由皮下、靜脈內、腹膜內、肌肉內、動脈內、病灶內或關節內途徑之注射或輸注，局部投與，吸入或藉由持續釋放或緩釋方式。
本文所描述之經遮蔽細胞介素中之任一者可單獨或與其他治療劑組合使用，本文所描述之方法中亦如此。術語「組合」涵蓋相同或各別調配物中所包括之兩種或更多種治療劑(例如經遮蔽細胞介素及治療劑)。在一些實施例中，「組合」係指「同時」投與，在此情況下，本發明之經遮蔽細胞介素之投與與一或多種額外治療劑之投與同時進行(例如在相同時間或經遮蔽細胞介素之投與與一或多種額外治療劑之投與之間間隔在一小時內)。在一些實施例中，「組合」係指依序投與，在此情況下，本發明之經遮蔽細胞介素之投與在一或多種額外治療劑之投與之前及/或之後進行(例如經遮蔽細胞介素之投與與一或多種額外治療劑之投與之間間隔大於一小時)。本文中考慮之藥劑包括(但不限於)細胞毒性劑、細胞介素、靶向免疫檢查點分子之藥劑、靶向免疫刺激分子之藥劑、生長抑制劑、免疫刺激劑、消炎劑或抗癌劑。
本文中之調配物亦可含有超過一種為所治療之特定適應症所必需之活性化合物，較佳為具有不會對彼此產生不利影響之互補活性的活性化合物。或者或另外，組合物可包含細胞毒性劑、細胞介素、靶向免疫檢查點分子或刺激分子之藥劑、生長抑制劑、免疫刺激劑、消炎劑或抗癌劑。此類分子宜以可有效達成所欲目的之量之組合形式存在。
調配物可以任何適合狀態呈現，諸如液體調配物、固態(凍乾)調配物或冷凍調配物。製備用於治療用途之此等類型調配物中之每一者的途徑為此項技術中所熟知。
6. 治療方法 本文提供用於治療或預防受試者之疾病的方法，其包含向該個體投與有效量之本文所描述之任何經遮蔽細胞介素或其組合物。在一些實施例中，提供用於治療或預防受試者之疾病的方法，其包含向該受試者投與任何本文所描述之組合物。在一些實施例中，受試者(例如人類患者)已診斷患有癌症或處於罹患此類病症之風險下。在一些實施例中，提供用於治療或預防受試者之疾病的方法，其包含向該受試者投與有效量之本文所描述之任何經遮蔽細胞介素或其組合物，其中該經遮蔽細胞介素在由酶裂解後活化。在一些實施例中，經遮蔽細胞介素在腫瘤微環境下活化。經遮蔽細胞介素在其裂解之後具有治療活性。因此，在一些實施例中，活性劑為裂解產物。
對於疾病之預防或治療，如上文所定義，活性劑之適當劑量將視所治療之疾病之類型、疾病之嚴重程度及病程、投與藥劑以達成預防還是治療目的、先前療法、個體之臨床病史及對藥劑之反應以及主治醫師之判斷而定。宜一次性或經一系列治療向受試者投與藥劑。
在一些實施例中，作用於使蛋白質裂解肽裂解之蛋白酶為MMP。
在本文所描述之方法之一些實施例中，本文所描述之經遮蔽細胞介素的投與之間的時間間隔為約一週或更長時間。在本文所描述之方法之一些實施例中，本文所描述之經遮蔽細胞介素的投與之間的時間間隔為約兩天或更長時間、約三天或更長時間、約四天或更長時間、約五天或更長時間或者約六天或更長時間。在本文所描述之方法之一些實施例中，本文所描述之經遮蔽細胞介素的投與之間的時間間隔為約一週或更長時間、約兩週或更長時間、約三週或更長時間或者約四週或更長時間。在本文所描述之方法之一些實施例中，本文所描述之經遮蔽細胞介素的投與之間的時間間隔為約一個月或更長時間、約兩個月或更長時間或者約三個月或更長時間。如本文所使用，投與之間的時間間隔係指經遮蔽細胞介素之一次投與與經遮蔽細胞介素之下一次投與之間的時間段。如本文所使用，約一個月之時間間隔包括四週。在一些實施例中，治療包括經遮蔽細胞介素之多次投與，其中投與之間的時間間隔可變化。舉例而言，第一次投與與第二次投與之間的時間間隔為約一週，且後續投與之間的時間間隔為約兩週。在一些實施例中，第一次投與與第二次投與之間的時間間隔為約兩天、三天、四天或五天或六天，且後續投與之間的時間間隔為約一週。
在一些實施例中，經遮蔽細胞介素在一段時間內在多個時刻投與。在一些實施例中，在多個時刻投與個體之劑量在各次投與時可為相同劑量，或在一些實施例中，經遮蔽細胞介素可以兩個或更多個不同劑量投與個體。舉例而言，在一些實施例中，經遮蔽細胞介素最初在一或多個時刻以一個劑量投與且稍後在稍後時間點開始之一或多個時刻以第二劑量投與。
在一些實施例中，本文所描述之經遮蔽多肽係以均一劑量投與。在一些實施例中，以每劑量約25 mg至約500 mg之劑量向受試者投與本文所描述之經遮蔽多肽。在一些實施例中，以每劑量約25 mg至約50 mg、約50 mg至約75 mg、約75 mg至約100 mg、約100 mg至約125 mg、約125 mg至約150 mg、約150 mg至約175 mg、約175 mg至約200 mg、約200 mg至約225 mg、約225 mg至約250 mg、約250 mg至約275 mg、約275 mg至約300 mg、約300 mg至約325 mg、約325 mg至約350 mg、約350 mg至約375 mg、約375 mg至約400 mg、約400 mg至約425 mg、約425 mg至約450 mg、約450 mg至約475 mg或約475 mg至約500 mg之劑量向受試者投與經遮蔽多肽。
在一些實施例中，以基於受試者之體重或體表面積(BSA)之劑量向受試者投與本文所描述之經遮蔽多肽。視疾病之類型及嚴重程度而定，無論例如藉由一或多次單獨投與或藉由連續輸注，約1 µg/kg至15 mg/kg (例如0.1 mg/kg-10 mg/kg)之經遮蔽多肽可為向患者投與之初始候選劑量。視上文所提及之因素而定，一種典型的日劑量可能在約1 μg/kg至100 mg/kg或超過100 mg/kg範圍內。對於歷經數天或更長時間之重複投與，視病況而定治療一般將持續至疾病症狀之所需抑制發生為止。經遮蔽多肽之一個例示性劑量將在約0.05 mg/kg至約10 mg/kg範圍內。因此，可向患者投與約0.5 mg/kg、2.0 mg/kg、4.0 mg/kg或10 mg/kg(或其任何組合)之一或多種劑量。在一些實施例中，本文所描述之經遮蔽多肽以約0.1 mg/kg至約10 mg/kg或約1.0 mg/kg至約10 mg/kg之劑量向受試者投與。在一些實施例中，本文所描述之經遮蔽多肽以約0.1 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、1.5 mg/kg、2.0 mg/kg、2.5 mg/kg、3.0 mg/kg、3.5 mg/kg、4.0 mg/kg、4.5 mg/kg、5.0 mg/kg、5.5 mg/kg、6.0 mg/kg、6.5 mg/kg、7.0 mg/kg、7.5 mg/kg、8.0 mg/kg、8.5 mg/kg、9.0 mg/kg、9.5 mg/kg或10.0 mg/kg中之任一者的劑量向受試者投與。在一些實施例中，本文所描述之經遮蔽多肽以約或至少約0.1 mg/kg、約或至少約0.5 mg/kg、約或至少約1.0 mg/kg、約或至少約1.5 mg/kg、約或至少約2.0 mg/kg、約或至少約2.5 mg/kg、約或至少約3.0 mg/kg、約或至少約3.5 mg/kg、約或至少約4.0 mg/kg、約或至少約4.5 mg/kg、約或至少約5.0 mg/kg、約或至少約5.5 mg/kg、約或至少約6.0 mg/kg、約或至少約6.5 mg/kg、約或至少約7.0 mg/kg、約或至少約7.5 mg/kg、約或至少約8.0 mg/kg、約或至少約8.5 mg/kg、約或至少約9.0 mg/kg、約或至少約9.5 mg/kg、約或至少約10.0 mg/kg、約或至少約15.0 mg/kg、約或至少約20 mg/kg、約或至少約30 mg/kg、約或至少約40 mg/kg、約或至少約50 mg/kg、約或至少約60 mg/kg、約或至少約70 mg/kg、約或至少約80 mg/kg、約或至少約90 mg/kg或約或至少約100 mg/kg之劑量向受試者投與。可使用上文所描述之給藥頻率中之任一者。
本文中考慮之一種方法為用本文所描述之經遮蔽細胞介素或組合物中的任一者治療病症或疾病，諸如癌症。可用本發明之調配物治療之病症或疾病包括白血病、淋巴瘤、頭頸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、黑素瘤、乳癌、神經母細胞瘤、肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、子宮頸癌、肝癌、腎癌、皮膚癌(例如梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma))或睪丸癌。
在一些實施例中，本文提供一種藉由投與任何本文所描述之經遮蔽細胞介素或組合物來治療或預防癌症的方法。在一些實施例中，本文提供一種藉由投與任何本文所描述之經遮蔽細胞介素或組合物以及抗癌劑來治療或預防癌症的方法。抗癌劑可為能夠減少癌症生長、干擾癌細胞複製、直接或間接殺死癌細胞、減少癌轉移、減少腫瘤血液供應或減少細胞存活之任何藥劑。在一些實施例中，抗癌劑選自由以下組成之群：PD-1抑制劑、EGFR抑制劑、HER2抑制劑、VEGFR抑制劑、CTLA-4抑制劑、BTLA抑制劑、B7H4抑制劑、B7H3抑制劑、CSFIR抑制劑、HVEM抑制劑、CD27抑制劑、KIR抑制劑、NKG2A抑制劑、NKG2D促效劑、TWEAK抑制劑、ALK抑制劑、CD52靶向抗體、CCR4靶向抗體、PD-L1抑制劑、KIT抑制劑、PDGFR抑制劑、BAFF抑制劑、HD AC抑制劑、VEGF配位體抑制劑、CD19靶向分子、FOFR1靶向分子、DFF3靶向分子、DKK1靶向分子、MUC1靶向分子、MUG 16靶向分子、PSMA靶向分子、MSFN靶向分子、NY-ES0-1靶向分子、B7H3靶向分子、B7H4靶向分子、BCMA靶向分子、CD29靶向分子、CD151靶向分子、CD 123靶向分子、CD33靶向分子、CD37靶向分子、CDH19靶向分子、CEA靶向分子、緊密連接蛋白(Claudin) 18.2靶向分子、CFEC12A靶向分子、EGFRVIII靶向分子、EPCAM靶向分子、EPHA2靶向分子、FCRH5靶向分子、FLT3靶向分子、GD2靶向分子、磷脂肌醇蛋白聚醣3靶向分子、gpA33靶向分子、GPRC5D靶向分子、IL-23R靶向分子、IL-1RAP靶向分子、MCSP靶向分子、RON靶向分子、ROR1靶向分子、STEAP2靶向分子、TfR靶向分子、CD166靶向分子、TPBG靶向分子、TROP2靶向分子、蛋白酶體抑制劑、ABE抑制劑、CD30抑制劑、FLT3抑制劑、MET抑制劑、RET抑制劑、IL-1 (3抑制劑、MEK抑制劑、ROS1抑制劑、BRAE抑制劑、CD38抑制劑、RANKE抑制劑、B4GALNT1抑制劑、SLAMF7抑制劑、IDH2抑制劑、mTOR抑制劑、CD20靶向抗體、BTK抑制劑、PI3K抑制劑、FLT3抑制劑、PARP抑制劑、CDK4抑制劑、CDK6抑制劑、EGFR抑制劑、RAF抑制劑、JAK1抑制劑、JAK2抑制劑、JAK3抑制劑、IL-6抑制劑、IL-17抑制劑、平滑(Smoothened)抑制劑、IL-6R抑制劑、BCL2抑制劑、PTCH抑制劑、PIGF抑制劑、TGFB抑制劑、CD28促效劑、CD3促效劑、CD40促效劑、GITR促效劑、0X40促效劑、VISTA促效劑、CD137促效劑、LAG3抑制劑、TIM3抑制劑、TIGIT抑制劑及IL-2R抑制劑。
在一些實施例中，本文提供一種藉由投與任何本文所描述之經遮蔽細胞介素以及消炎劑治療或預防癌症的方法。消炎劑可為能夠預防、抵消、抑制或另外減少發炎之任何藥劑。
在一些實施例中，消炎劑為環加氧酶(COX)抑制劑。COX抑制劑可為抑制COX-1及/或COX-2之活性的任何藥劑。在一些實施例中，COX抑制劑選擇性抑制COX-1 (亦即，COX抑制劑抑制COX-1之活性超過其抑制COX-2之活性)。在一些實施例中，COX抑制劑選擇性抑制COX-2 (亦即，COX抑制劑抑制COX-2之活性超過其抑制COX-1之活性)。在一些實施例中，COX抑制劑抑制COX-1與COX-2兩者。
在一些實施例中，COX抑制劑為選擇性COX-1抑制劑且選自由SC-560、FR122047、P6、莫苯唑酸(mofezolac)、TFAP、氟比洛芬(flurbiprofen)及酮基布洛芬(ketoprofen)組成之群。在一些實施例中，COX抑制劑為選擇性COX-2抑制劑且選自由以下組成之群：塞內昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、美洛昔康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、德拉昔布(deracoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、依他昔布(etoricoxib)、𠳭烯衍生物、色滿衍生物、N-(2-環己基氧基硝基苯基)甲磺醯胺、帕瑞昔布、盧米羅可(lumiracoxib)、RS 57067、T-614、BMS-347070、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、ABT-963、SC-58125、尼美舒利(nimesulide)、氟舒胺(flosulide)、NS-398、L-745337、RWJ-63556、L-784512、達布飛龍(darbufelone)、CS-502、LAS-34475、LAS-34555、S-33516、雙氯芬酸(diclofenac)、甲芬那酸(mefenamic acid)及SD-8381。在一些實施例中，COX抑制劑選自由以下組成之群：布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮咯酸(ketorolac)、吲哚美辛(indomethacin)、阿司匹林(aspirin)、萘普生(naproxen)、托美丁(tolmetin)、吡羅昔康(piroxicam)及甲氯芬那酸(meclofenamate)。在一些實施例中，COX抑制劑選自由以下組成之群：SC-560、FR122047、P6、莫苯唑酸、TFAP、氟比洛芬、酮基布洛芬、塞內昔布、羅非昔布、美洛昔康、吡羅昔康、德拉昔布、帕瑞昔布、伐地昔布、依他昔布、𠳭烯衍生物、色滿衍生物、N-(2-環己基氧基硝基苯基)甲磺醯胺、帕瑞昔布、盧米羅可、RS 57067、T-614、BMS-347070、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、ABT-963、SC-58125、尼美舒利、氟舒胺、NS-398、L-745337、RWJ-63556、L-784512、達布飛龍、CS-502、LAS-34475、LAS-34555、S-33516、雙氯芬酸、甲芬那酸、SD-8381、布洛芬、萘普生、酮咯酸、吲哚美辛、阿司匹林、萘普生、托美丁、吡羅昔康及甲氯芬那酸。
在一些實施例中，消炎劑為NF-kB抑制劑。NF-kB抑制劑可為抑制NF-kB路徑之活性的任何藥劑。在一些實施例中，NF-kB抑制劑選自由以下組成之群：IKK複合物抑制劑、IkB降解抑制劑、NF-kB核易位抑制劑、p65乙醯化抑制劑、NF-kB DNA結合抑制劑、NF-kB反式活化抑制劑及p53誘導抑制劑。
在一些實施例中，IKK複合物抑制劑選自由以下組成之群：TPCA-1、NF-KB活化抑制劑VI (BOT-64)、BMS-345541、胺來呫諾(amlexanox)、SC-514 (GK-01140)、IMD-0354及IKK-16。在一些實施例中，IkB降解抑制劑選自由以下組成之群：BAY-11-7082、MG-115、MG-132、雷克塔西汀(lactacystin)、埃普黴素(epoxomicin)、小白菊內酯(parthenolide)、卡非佐米(carfilzomib)及MLN-4924(派伏司他(pevonedistat))。在一些實施例中，NF-kB核易位抑制劑選自由JSH-23及洛利普南(rolipram)組成之群。在一些實施例中，p65乙醯化抑制劑選自由五倍子酸(gallic acid)及漆樹酸(anacardic acid)組成之群。在一些實施例中，NF-kB DNA結合抑制劑選自由GYY-4137、p-XSC、CV-3988及前列腺素E2 (PGE2)組成之群。在一些實施例中，NF-kB反式活化抑制劑選自由LY-294002、渥曼青黴素(wortmannin)及美塞拉明(mesalamine)組成之群。在一些實施例中，p53誘導抑制劑選自由奎納克林(quinacrine)及夫拉平度(flavopiridol)組成之群。在一些實施例中，NF-kB抑制劑選自由以下組成之群：TPCA-1、NF-KB活化抑制劑VI (BOT- 64)、BMS-345541、胺來呫諾、SC-514 (GK-01140)、IMD-0354、IKK-16、BAY-11-7082、MG-115、MG- 132、雷克塔西汀、埃普黴素、小白菊內酯、卡非佐米、MLN-4924 (派伏司他)、JSH-23洛利普南、五倍子酸、漆樹酸、GYY-4137、p-XSC、CV-3988、前列腺素E2 (PGE2)、LY-294002、渥曼青黴素、美塞拉明、奎納克林及夫拉平度。
在一些實施例中，本文提供一種藉由投與任何本文所描述之經遮蔽細胞介素或組合物以及抗癌治療蛋白來治療或預防癌症的方法。抗癌治療蛋白可為能夠減少癌症生長、干擾癌細胞複製、直接或間接殺死癌細胞、減少癌轉移、減少腫瘤血液供應或減少細胞存活之任何治療蛋白。例示性抗癌治療蛋白可呈抗體或其片段、抗體衍生物、雙特異性抗體、嵌合抗原受體(CAR) T細胞、融合蛋白或雙特異性T細胞接合子(BiTE)形式出現。在一些實施例中，本文提供一種藉由投與任何本文所描述之經遮蔽細胞介素或組合物以及CAR-NK (自然殺手)細胞來治療或預防癌症的方法。
7. 製品或套組 在另一態樣中，提供一種製品或套組，其包含任何本文所描述之經遮蔽細胞介素。製品或套組可進一步包含細胞介素在本發明之方法中之使用說明書。因此，在某些實施例中，製品或套組包含關於使用經遮蔽細胞介素用於治療或預防個體之病症(例如癌症)之方法中的說明書，該等方法包含向個體投與有效量之經遮蔽細胞介素。舉例而言，在某些實施例中，製品或套組包含關於使用經遮蔽多肽用於治療或預防個體之病症(例如癌症)之方法中的說明書，該等方法包含向個體投與有效量之經遮蔽多肽。在某些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體患有選自由以下組成之群的疾病：白血病、淋巴瘤、頭頸癌、結腸直腸癌、前列腺癌、胰臟癌、黑素瘤、乳癌、神經母細胞瘤、肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、子宮頸癌、肝癌、腎癌、皮膚癌或睪丸癌。
製品或套組可進一步包含容器。適合的容器包括例如瓶子、小瓶(例如雙腔室小瓶)、注射器(諸如單腔室注射器或雙腔室注射器)、試管及靜脈內(IV)袋。容器可由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。容器保存調配物。在一些實施例中，調配物為凍乾調配物。在一些實施例中，調配物為冷凍調配物。在一些實施例中，調配物為液體調配物。
製品或套組可進一步包含位於容器上或與容器相關聯之標籤或藥品說明書，其可指示復原及/或使用調配物之指導。標籤或藥品說明書可進一步指示調配物適用於或意欲用於皮下、靜脈內或其他投與模式，以用於治療或預防個體中之病症(例如癌症)。保存調配物之容器可為單次使用型小瓶或多次使用型小瓶，其允許重複投與經復原之調配物。製品或套組可進一步包含第二容器，其包含適合的稀釋劑。製品或套組可進一步包括自商業及使用者觀點來看所需之其他材料，包括具有使用說明書之其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器及封裝插件。
在特定實施例中，本發明提供用於單次給藥型投與單元之套組。此類套組包含治療性細胞介素之水性調配物之容器，包括單腔室或多腔室預填充注射器。例示性預填充注射器可自Vetter GmbH, Ravensburg, Germany獲得。
本文中之製品或套組視情況進一步包含容器，該容器包含第二藥物，其中該經遮蔽細胞介素為第一藥物，且製品或套組進一步包含在標籤或藥品說明書上之關於以有效量之第二藥物治療受試者的說明書。
在另一實施例中，本文提供一種製品或套組，其包含用於在自動注射器裝置中投與之本文所描述之調配物。自動注射器可描述為注射裝置，其在啟動後將在無來自患者或投與者之其他必需操作之情況下遞送其內含物。其在遞送率必須恆定且遞送時間需要持續一段時間時尤其適用於治療性調配物之自行用藥。
8. 定義 除非另有定義，否則本文所使用之所有技術術語、標記法及其他技術及科學術語意欲具有與一般熟習所主張標的物所屬技術者通常所理解相同的含義。在一些情況下，為了清楚起見及/或為便於參考，本文中定義具有通常所理解之含義的術語，且本文中包括此類定義不應必然解釋為表示與此項技術中一般理解之實質性差異。
應理解本發明不限於特定組合物或生物系統，因而當然可變化。亦應理解，本文所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的且不意欲為限制性的。除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物。
如本文所使用，術語「約」係指此技術領域之技術人員易於知曉之各別值的常見誤差範圍。在本文中提及「約」一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。
應理解，本文所描述之本發明之態樣及實施例包括「包含」態樣及實施例、「由態樣及實施例組成」及「基本上由態樣及實施例組成」。
如本文所使用，術語「及/或」係指與此術語相關之項目中之任一個、該等項目之任何組合、或所有項目。舉例而言，短語「A、B及/或C」意欲涵蓋以下實施例中之每一者：A、B及C；A、B或C；A或B；A或C；B或C；A及B；A及C；B及C；A及B或C；B及A或C；C及A或B；A (單獨)；B (單獨)；及C (單獨)。
術語「抗體」包括多株抗體、單株抗體(包括具有免疫球蛋白Fc區之全長抗體)、具有多抗原決定基特異性之抗體組合物、多特異性抗體(例如雙特異性抗體、雙功能抗體及單鏈分子)以及抗體片段(例如Fab、F(ab')2及Fv)。在本文中，術語「免疫球蛋白」(Ig)可與「抗體」互換使用。
術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之小抗體片段，該等片段包含連接於同一多肽鏈(VH-VL)中之輕鏈可變(VL)結構域的重鏈可變(VH)結構域。
基礎4鏈抗體單元係由兩條一致輕(L)鏈及兩條一致重(H)鏈構成的雜四聚醣蛋白。IgM抗體由5個基礎雜四聚體單元及稱為J鏈之其他多肽組成且含有10個抗原結合位點，而IgA抗體包含2-5個基礎4鏈單元，其可聚合以與J鏈組合形成多價聚集物。在lgG之情況中，4鏈單元通常為約150,000道爾頓(daltons)。各L鏈經一個共價二硫鍵連接至H鏈，而兩條H鏈經一或多個二硫鍵彼此連接，此視H鏈同型而定。各H鏈及L鏈亦具有有規律間隔之鏈內二硫橋鍵。各H鏈在N端具有可變結構域(VH)，繼而為各a及y鏈之三個恆定結構域(CH)以及p及s同型之4個CH結構域。各L鏈在N端具有可變結構域(VL)，繼而在其另一端為恆定結構域。VL與VH對準且CL與重鏈之第一恆定結構域(CHI)對準。咸信特定胺基酸殘基在輕鏈與重鏈可變結構域之間形成界面。VH與VL一起成對形成單一抗原結合位點。對於不同類別之抗體之結構及特性，參見例如Basic and Clinical Immunology, 第8版, Daniel P. Sties, Abba I. Terr及Tristram G. Parsolw (編), Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, 第71頁及第6章。
來自任何脊椎動物物種之L鏈可基於其恆定域之胺基酸序列而歸為兩種顯著不同類型(稱為κ及λ)中之一種。視免疫球蛋白之重鏈(CH)之恆定結構域之胺基酸序列而定，其可歸為不同類別或同型。存在五種類別之免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，分別具有稱為a、8、e、y及p之重鏈。基於CH序列及功能之相對較小差異，y及a類別進一步分成子類，例如人類表現以下子類：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。IgG1抗體可以多個稱為異型之多晶型變異體形式存在(綜述於Jefferis及Lefranc 2009. mAbs 第1卷, 第4期1-7中)，其中任一者皆適用於本發明。人類群體中之常見異型變異體為由字母a、f、n、z指定之變異體。
「經分離之」抗體為已自其產生環境之組分鑑別、分離及/或回收(例如以天然或重組方式)之抗體。在一些實施例中，經分離之多肽與來自其產生環境之所有其他組分無關聯。其產生環境之污染物組分(諸如由重組轉染細胞產生的組分)為通常將干擾抗體之研究、診斷或治療用途之物質，且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶質。在一些實施例中，將多肽純化達到(1)大於抗體之95重量%，如藉由例如勞立法(Lowry method)所測定，且在一些實施例中，純化至大於99重量%；(1)足以藉由使用例如旋轉杯式測序儀獲得N端或內部胺基酸序列之至少15個殘基的程度；或(3)均質，此係使用庫馬斯藍(Coomassie blue)或銀染料在非還原或還原條件下藉由SDS-PAGE實現。由於抗體天然環境中之至少一種組分將不存在，因此經分離抗體包括原位位於重組細胞內之抗體。然而，通常，經分離之多肽或抗體係藉由至少一個純化步驟來製備。
如本文所使用，術語「單株抗體」係指一種自大體上同質之抗體群獲得之抗體，亦即，構成該群體之個別抗體除可能天然存在之突變及/或可能少量存在之轉譯後修飾(例如，異構化、醯胺化)之外其餘相同。在一些實施例中，單株抗體在重鏈及/或輕鏈處具有C端裂解。舉例而言，1、2、3、4或5個胺基酸殘基在重鏈及/或輕鏈之C端處裂解。在一些實施例中，C端裂解自重鏈移除C端離胺酸。在一些實施例中，單株抗體在重鏈及/或輕鏈處具有N端裂解。舉例而言，1、2、3、4或5個胺基酸殘基在重鏈及/或輕鏈之N端處裂解。在一些實施例中，可藉由重組技術製得單株抗體之截短形式。在一些實施例中，單株抗體針對單一抗原位點具有高度特異性。在一些實施例中，單株抗體針對多個抗原位點具有高度特異性(諸如雙特異性抗體或多特異性抗體)。修飾語「單株」指示抗體之特徵為自大體上均質之抗體群獲得，且不應理解為需要藉由任何特定方法來產生該抗體。舉例而言，待根據本發明使用之單株抗體可藉由多種技術製得，該等技術包括例如融合瘤方法、重組DNA方法、噬菌體呈現技術及用於在具有部分或所有的編碼人類免疫球蛋白序列之人類免疫球蛋白基因座或基因的動物中產生人類抗體或人類樣抗體之技術。
術語「全長抗體」、「完整抗體」或「全抗體」可互換使用，係指基本上完整形式之抗體，而非抗體片段。具體而言，完全抗體包括具有包括Fc區之重鏈及輕鏈的抗體。恆定結構域可為天然序列恆定結構域(例如人類天然序列恆定結構域)或其胺基酸序列變異體。在一些情況下，完整抗體可具有一或多種效應功能。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分，諸如完整抗體之抗原結合區及/或可變區，及/或完整抗體之恆定區。抗體片段之實例包括抗體之Fc區、Fc區之一部分或包含Fc區之抗體之一部分。抗原結合抗體片段之實例包括域抗體(dAb)、Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段；雙功能抗體；線性抗體(參見美國專利第5,641,870號，實例2；Zapata等人, Protein Eng. 8(10): 1057-1062 [1995])；單鏈抗體分子，及由抗體片段形成之多特異性抗體。單重鏈抗體或單輕鏈抗體可經工程改造或在重鏈之情況下，可自經工程改造以產生單重鏈分子之駱駝、鯊魚、文庫或小鼠分離。
抗體之木瓜蛋白酶消化產生兩個一致的抗原結合片段，稱為「Fab」片段，及殘餘「Fc」片段，該名稱反映易於結晶之能力。Fab片段由整個L鏈以及H鏈之可變區結構域(VH)及一條重鏈之第一恆定結構域(CHI)組成。各Fab片段在抗原結合方面為單價的，亦即其具有單一抗原結合位點。抗體之胃蛋白酶處理產生單一大F(ab') 2片段，該片段大致對應於經二硫鍵連接的具有不同抗原結合活性的兩個Fab片段且仍能夠交聯抗原。Fab'片段與Fab片段之不同之處在於，Fab'片段在CHI結構域之羧基端具有幾個另外的殘基，包括一或多個來自抗體鉸鏈區之半胱胺酸。Fab'-SH為本文中恆定結構域之半胱胺酸殘基具有游離硫醇基之Fab'的名稱。F(ab')2抗體片段最初以其間具有鉸鏈半胱胺酸之Fab'片段對形式產生。抗體片段之其他化學偶合亦已知。Fc片段包含藉由二硫鍵結合在一起的兩個H鏈之羧基端部分。抗體之效應功能由Fc區中之序列及聚糖決定，該區亦由在某些類型之細胞上發現之Fc受體(FcR)識別。
相對於參考多肽序列之「胺基酸序列一致性百分比(%)」定義為在比對參考多肽序列與候選序列且必要時引入間隙以達成最大序列一致性百分比之後，且在不將保守性取代視為序列一致性之一部分之情況下，候選序列中與參考多肽序列中之胺基酸殘基一致的胺基酸殘基之百分比。出於測定胺基酸序列一致性百分比之目的之比對可以在此項技術中內的各種方式實現，例如使用公開可獲得的電腦軟體，如BLAST、BLAST -2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)軟體。熟習此項技術者可測定比對序列之適當的參數，包括實現被比較序列之全長內之最大比對所需的任何算法。舉例而言，既定胺基酸序列A相對於、與或對照既定胺基酸序列B之胺基酸序列一致性% (或者，其可表述為相對於、與或對照既定胺基酸序列B具有或包含一定胺基酸序列一致性%之既定胺基酸序列A)如下計算： 100乘以分數X/Y 其中X為在A與B之程式比對中藉由序列評為一致匹配之胺基酸殘基數目，且其中Y為B中之胺基酸殘基之總數目。應瞭解，在胺基酸序列A之長度與胺基酸序列B之長度不相等之情況下，A相對於B之胺基酸序列一致性%與B相對於A之胺基酸序列一致性%將不相等。
抗體「效應功能」係指可歸因於抗體之Fc區(例如原生序列Fc區或胺基酸序列變異型Fc區)之生物活性且隨抗體同型而變化。抗體效應功能之實例包括：Clq結合及補體依賴性細胞毒性；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；噬菌作用；細胞表面受體(例如B細胞受體)之下調；及B細胞活化。
如本文所使用，「結合親和力」係指分子(例如細胞介素)之單一結合位點與其結合搭配物(例如細胞介素受體)之間的非共價相互作用之強度。在一些實施例中，結合蛋白(例如細胞介素)之親和力通常可由解離常數(Kd)表示。親和力可藉由本領域中已知之常用方法，包括本文所描述之方法來量測。
編碼本文所描述之細胞介素多肽的「經分離之」核酸分子為經鑑別且與至少一種在其產生環境中通常與其相關聯之污染性核酸分子分離的核酸分子。在一些實施例中，經分離之核酸不與所有與產生環境相關聯之組分相關聯。編碼本文中之多肽及細胞介素多肽的經分離之核酸分子所呈形式不同於在自然界中發現其的形式或環境。因此，經分離之核酸分子與細胞中天然存在的編碼本文中之多肽及細胞介素多肽之核酸不同。
術語「醫藥調配物」係指呈允許活性成分之生物活性有效之形式，且不含對調配物將投與之受試者具有不可接受的毒性之其他組分之製劑。
此類調配物為無菌的。
如本文所使用，「載劑」包括醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑，其在所使用之劑量及濃度下對暴露於其之細胞或哺乳動物無毒性。通常生理學上可接受之載劑為水性pH緩衝溶液。生理學上可接受之載劑之實例包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖醇，諸如甘露糖醇或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；及/或非離子型界面活性劑，諸如TWEEN™、聚乙二醇(PEG)及PLURONICS™。
如本文所使用，術語「治療」係指經設計以改變所治療之個體或細胞在臨床病理學之病程期間的天然病程的臨床介入。所需治療效應包括降低疾病發展之速率、改善或緩和疾病病況及緩解或改善預後。舉例而言，若與病症(例如贅生性疾病)相關之一或多種症狀緩解或消除，則成功「治療」個體。舉例而言，若治療引起提高罹患疾病之個體之生活品質、降低治療疾病所需之其他藥物之劑量、降低疾病之復發率、減輕疾病之嚴重程度、延緩疾病之發展或進程及/或延長個體之存活期，則成功「治療」個體。
如本文所使用，「與……結合」或「與……組合」係指除一種治療形式以外亦投與另一種治療形式。因而，「與……結合」或「與……組合」係指在向個體投與一種治療形式之前、期間或之後投與另一種治療形式。
如本文所使用，術語「預防」包括提供關於個體中疾病之發生或復發之防治。個體可能易患病症、對病症敏感或具有產生病症之風險，但尚未診斷患有病症。在一些實施例中，本文所描述之經遮蔽細胞介素用於延遲病症發展。
如本文所使用，「具有產生病症之風險」的個體可具有或不具有可偵測之疾病或疾病症狀，且在本文中所描述之治療方法之前可能已經顯示或尚未顯示可偵測之疾病或疾病症狀。「處於風險下」表示個體具有一或多種風險因素，其為與疾病之發展相關的可量測之參數，如此項技術中已知。具有此等風險因素中之一或多者的個體比不具有此等風險因素中之一或多者的個體具有更高的產生病症之機率。
「有效量」係指在所需劑量及時間段下，至少有效達成所需或所指示之作用(包括治療或預防結果)之量。
有效量可以一或多次投與提供。「治療有效量」至少為實現特定病症之可量測的改善所需之最小濃度。在本文中，治療有效量可根據諸如以下之因素而變化：患者之疾病狀態、年齡、性別及體重，及抗體引起個體中之所需反應的能力。治療有效量亦可為治療有益作用超過經遮蔽細胞介素之任何毒性或有害作用的量。「預防有效量」係指以必要的劑量及時間段有效達成所需預防結果之量。典型地但未必，由於受試者在患病之前或在疾病早期階段使用預防劑量，所以預防有效量可小於治療有效量。
「慢性」投與係指與急性模式相反，以持續模式投與藥劑，以便長時間保持初始治療作用(活性)。「間歇性」投與為不在無中斷的情況下連續進行，而實際上循環進行之治療。
如本文所使用，「個體」或「受試者」為哺乳動物。出於治療目的之「哺乳動物」包括人類；家養動物及農畜；以及動物園動物、競賽動物或寵物，諸如狗、馬、兔、牛、豬、倉鼠、沙鼠、小鼠、雪貂、大鼠、貓等。在一些實施例中，個體或受試者為人類。
9. 實例 參考以下實例將更充分地理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範疇。應理解，本文所描述之實例及實施例僅用於說明之目的，且根據其之各種修改或變化將由熟習此項技術者提出且包括在本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。
儘管一些實例描述多肽構築體之「經遮蔽」型式之工程改造、製造及/或測試，一些實例亦採用多肽構築體之親本「未經遮蔽」型式，諸如用於比較，或包括作為比較對照物測試之本文所描述之一種或多種組分的其他構築體。因此，例如在經遮蔽多肽構築體上進行之測試的描述不一定意謂亦不測試該構築體之未遮蔽型式。
實例1：經遮蔽IL-2多肽之工程改造 經遮蔽IL-2多肽構築體根據本文中之教示產生。在後續實例中，一些實驗涉及使用呈單體形式之經遮蔽IL-2多肽構築體，且一些實驗涉及使用呈二聚體形式之經遮蔽IL-2構築體，諸如經由連接相同經遮蔽多肽構築體之兩個拷貝的二硫鍵形成的二聚體(均二聚體)或由兩種不同多肽形成之雜二聚體(參見例如表5)。
產生包括IL-2多肽或其功能片段、遮蔽部分及半衰期延長部分(諸如抗體或其片段(例如Fc區、重鏈及/或輕鏈))的經遮蔽IL-2多肽構築體。亦產生包括連接於半衰期延長部分之IL-2多肽或其功能片段的一些IL-2多肽構築體，其亦不包括遮蔽部分。一些構築體亦包括如下連接子，該連接子包含可裂解肽且將遮蔽部分連接至IL-2多肽或其功能片段，藉此產生可活化之經遮蔽IL-2多肽構築體。一些構築體亦包括將IL-2多肽或其功能片段連接於半衰期延長結構域之連接子。一些構築體亦包括將IL-2多肽或其功能片段連接於遮蔽部分之連接子。在將IL-2多肽或其功能片段連接於遮蔽部分之連接子中不包括可裂解肽的經遮蔽IL-2多肽構築體亦稱為不可活化之經遮蔽IL-2多肽構築體或不可活化之IL-2多肽構築體，因為其不包括可裂解肽。例示性IL-2多肽構築體之結構及組成提供於表3中。 表3
構築體編號 細胞介素或其功能片段(C) 連接子(L1) 遮蔽部分(MM) 連接子(L2) 半衰期延長結構域(H) 結構(N至C端方向) 胺基酸序列
AK032 SEQ ID NO: 62 - - - SEQ ID NO: 65 H-C SEQ ID NO: 67
AK035 SEQ ID NO: 3 - - - SEQ ID NO: 65 H-C SEQ ID NO: 68
亦產生如下經遮蔽IL-2多肽構築體，其包括IL-2多肽或其功能片段、第一遮蔽部分、第二遮蔽部分及半衰期延長部分，諸如白蛋白、抗體或其片段(例如Fc區、重鏈及/或輕鏈)、白蛋白結合肽、IgG結合肽或聚胺基酸序列。一些構築體亦包括將第一遮蔽部分連接於IL-2多肽或其功能片段之連接子。一些構築體亦包括將第二遮蔽部分連接於IL-2多肽或其功能片段之連接子。一些構築體在將第一遮蔽部分連接於IL-2多肽或其功能片段之連接子及/或將第二遮蔽部分連接於IL-2多肽或其功能片段之連接子中包括可裂解肽，藉此產生可活化之經遮蔽IL-2多肽構築體。一些構築體亦包括將第二遮蔽部分連接於半衰期延長部分之連接子。在將IL-2多肽或其功能片段連接於第一遮蔽部分或第二遮蔽部分之任一連接子中不包括可裂解肽的經遮蔽IL-2多肽構築體亦稱為不可活化之經遮蔽IL-2多肽構築體或不可活化之IL-2多肽構築體，因為其不包括可裂解肽。例示性IL-2多肽構築體之結構及組成提供於表4中。 表4
構築體編號 遮蔽部分(MM1) 連接子 (L1) 細胞介素或其功能片段(C) 連接子(L2) 遮蔽部分(MM2) 連接子(L3) 半衰期延長部分(H) 結構(N至C端方向) 胺基酸序列
AK041 SEQ ID NO: 60 SEQ ID NO: 61 SEQ ID NO: 62 SEQ ID NO: 63 SEQ ID NO: 64 SEQ ID NO: 17 SEQ ID NO: 65 H-L1-MM1- L2-C-L3-MM2 SEQ ID NO: 66
亦產生如下經遮蔽IL-2多肽構築體，其包括IL-2多肽或其功能片段、遮蔽部分、第一半衰期延長部分及第二半衰期延長部分、抗體或其片段(例如Fc區、重鏈及/或輕鏈)。遮蔽部分連接於第一半衰期延長部分，IL-2多肽或其功能片段連接於第二半衰期延長部分，且第一半衰期延長部分及第二半衰期延長部分含有促進第一半衰期延長部分與第二半衰期延長部分締合之修飾。在一個例示性實施例中，遮蔽部分連接於第一半衰期延長部分且包括SEQ ID NO: 38之胺基酸序列，且IL-2多肽或其功能片段連接於第二半衰期延長部分且包括SEQ ID NO: 48之胺基酸序列，且第一半衰期延長部分及第二半衰期延長部分含有促進第一半衰期延長部分與第二半衰期延長部分締合之修飾。在未經遮蔽IL-2多肽構築體之一個例示性實施例中，該實施例包含連接至第一半衰期延長部分之IL-2多肽或其功能片段，且包含第二半衰期延長部分，其中IL-2多肽或其功能片段連接至第一半衰期延長部分且包括SEQ ID NO: 48之胺基酸序列，且第二半衰期延長部分包括SEQ ID NO:79之胺基酸序列。一些構築體亦包括將遮蔽部分連接至第一半衰期延長部分之連接子，及/或將IL-2多肽或其功能片段連接至第二半衰期延長部分之連接子。亦連接一些構築體之第一半衰期延長部分及第二半衰期延長部分。在一些構築體中，一些構築體之第一及第二半衰期延長部分由連接子連接。一些構築體在將遮蔽部分連接於第一半衰期延長部分之連接子及/或將IL-2多肽或其功能片段連接於第二半衰期延長部分之連接子中包括可裂解肽，藉此產生可活化之經遮蔽IL-2多肽構築體。在將IL-2多肽或其功能片段連接於第二半衰期延長部分之連接子或將遮蔽部分連接於第一半衰期延長部分之連接子中不包括可裂解肽的經遮蔽IL-2多肽構築體亦稱為不可活化之經遮蔽IL-2多肽構築體或不可活化之IL-2多肽構築體，因為其不包括可裂解肽。例示性IL-2多肽構築體之結構及組成提供於表5中。 表5
構築體編號 細胞介素或其功能片段(C) 連接子(L1) 遮蔽部分(MM) 連接子(L2) 半衰期延長部分(H) 結構(N至C端方向) 胺基酸序列
AK081 SEQ ID NO: 62 SEQ ID NO: 18 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 85
- - - - SEQ ID NO: 79 H SEQ ID NO: 79
AK109 - SEQ ID NO: 17 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 80 H-L1-MM SEQ ID NO: 86
SEQ ID NO: 62 - - - SEQ ID NO: 81 H-C SEQ ID NO: 87
AK110 - SEQ ID NO: 17 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 82 H-L1-MM SEQ ID NO: 88
SEQ ID NO: 62 - - - SEQ ID NO: 83 H-C SEQ ID NO: 89
AK111 SEQ ID NO: 62 SEQ ID NO: 18 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 85
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK165 SEQ ID NO: 62 SEQ ID NO: 18 - - SEQ ID NO: 83 H-L1-C SEQ ID NO: 90
- - - - SEQ ID NO: 84 H SEQ ID NO: 91
AK166 SEQ ID NO: 62 SEQ ID NO: 18 - - SEQ ID NO: 83 H-L1-C SEQ ID NO: 90
- SEQ ID NO: 75 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO:82 H-L1-MM SEQ ID NO: 92
AK167 SEQ ID NO: 3 SEQ ID NO: 18 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 45
- - - - SEQ ID NO: 79 H SEQ ID NO: 79
AK168 SEQ ID NO: 3 SEQ ID NO: 18 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO:45
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK189 SEQ ID NO: 62 SEQ ID NO: 76 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 93
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK190 SEQ ID NO: 62 SEQ ID NO: 77 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 94
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK191 SEQ ID NO: 3 SEQ ID NO: 20 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 46
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK192 SEQ ID NO: 3 SEQ ID NO: 76 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO:95
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK193 SEQ ID NO: 3 SEQ ID NO: 77 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 96
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK197 SEQ ID NO: 3 SEQ ID NO: 21 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 47
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK203 SEQ ID NO: 3 SEQ ID NO: 22 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 48
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO:9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK209 SEQ ID NO: 3 SEQ ID NO: 78 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 49
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK210 SEQ ID NO: 62 SEQ ID NO: 20 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 97
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK211 SEQ ID NO: 3 SEQ ID NO: 23 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 98
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK215 SEQ ID NO: 69 SEQ ID NO: 18 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 99
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO:38
AK216 SEQ ID NO: 70 SEQ ID NO: 18 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 100
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK218 SEQ ID NO: 71 SEQ ID NO: 18 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 101
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO:38
AK219 SEQ ID NO: 72 SEQ ID NO: 18 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 102
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK220 SEQ ID NO: 873 SEQ ID NO: 18 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 103
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK223 SEQ ID NO: 74 SEQ ID NO: 18 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 104
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK235 SEQ ID NO: 3 SEQ ID NO: 78 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 49
- - - - SEQ ID NO: 79 H SEQ ID NO: 79
AK253 SEQ ID NO: 3 SEQ ID NO: 23 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 98
- - - - SEQ ID NO: 79 H SEQ ID NO: 79
AK304 SEQ ID NO: 69 SEQ ID NO: 78 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 105
- - - - SEQ ID NO: 79 H SEQ ID NO: 79
AK305 SEQ ID NO: 69 SEQ ID NO: 78 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 105
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK306 SEQ ID NO: 70 SEQ ID NO: 78 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 106
- - - - SEQ ID NO: 79 H SEQ ID NO: 79
AK307 SEQ ID NO: 70 SEQ ID NO: 78 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 106
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO:4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK308 SEQ ID NO: 71 SEQ ID NO: 78 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 107
- - - - SEQ ID NO: 79 H SEQ ID NO: 79
AK309 SEQ ID NO: 71 SEQ ID NO: 78 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 107
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK310 SEQ ID NO: 72 SEQ ID NO: 78 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 108
- - - - SEQ ID NO: 79 H SEQ ID NO: 79
AK311 SEQ ID NO: 72 SEQ ID NO: 78 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 108
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO:4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK312 SEQ ID NO: 73 SEQ ID NO:78 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 109
- - - - SEQ ID NO: 79 H SEQ ID NO: 79
AK313 SEQ ID NO: 73 SEQ ID NO: 78 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 109
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK314 SEQ ID NO: 74 SEQ ID NO:78 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 110
- - - - SEQ ID NO: 79 H SEQ ID NO: 79
AK315 SEQ ID NO: 74 SEQ ID NO: 78 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 110
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
AK316 SEQ ID NO: 62 SEQ ID NO: 78 - - SEQ ID NO: 12 H-L1-C SEQ ID NO: 112
- SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 4 - SEQ ID NO: 9 H-L1-MM SEQ ID NO: 38
實例2：經遮蔽IL-2多肽之活體外表徵 使用若干活體外細胞及功能分析表徵實例1中產生之經遮蔽IL-2多肽構築體。
製造 將編碼構築體(例如經遮蔽IL-2多肽構築體)之質體轉染至Expi293細胞(Life Technologies A14527)或HEK293-6E細胞(國家研究委員會(National Research Council)；NRC)中。使用1 mg總DNA，使用PEIpro (Polyplus Transfection，115-100)，以與總DNA 1:1比率，進行轉染。將DNA及PEI各自添加至50 mL OptiMem (Life Technologies 31985088)培養基且無菌過濾。將DNA與PEI組合10分鐘且添加至Expi293細胞，其中expi293細胞或HEK293細胞之細胞密度分別為1.8-2.8×10 6個細胞/毫升或0.85-1.20×10 6個細胞/毫升，且存活率為至少95%。根據Expi293轉染使用之相同方案，在細胞密度及至少95%之存活率下進行HEK293-6E轉染。在5-7天之後，藉由以3000×g離心使細胞集結，且經由0.2 µm膜過濾上清液。將蛋白A樹脂(CaptivA，Repligen CA-PRI-0005)添加至經過濾上清液且在4℃下在震盪下培育至少2小時。將樹脂封裝於管柱中，用15管柱體積之20 mM檸檬酸鹽(pH 6.5)洗滌，且隨後用15管柱體積之20 mM檸檬酸鹽、500 mM氯化鈉(pH 6.5)洗滌。用20 mM檸檬酸鹽、100 mM NaCl (pH 2.9)自管柱溶離結合之蛋白質。
所產生之例示性構築體，包括親本(例如未經遮蔽)及經遮蔽構築體的力價(mg/L)提供於下表6中。 表6
構築體ID 效價(mg/L)    構築體ID 效價(mg/L)
AK032 5.8    AK312 154
AK035 16.7    AK313 81.2
AK081 23.5         
AK111 12.7         
AK165 13.5         
AK166 17.1         
AK167 56.4         
AK168 36.1         
AK203 83.2         
AK209 27.3         
AK211 43.8         
AK235 35.9         
AK253 41.4         
AK304 19.9         
AK305 53.2         
AK306 29.3         
AK307 62.9         
AK314 60         
AK315 59.8         
AK316 69.2         
AK308 74.5         
AK309 90.8         
AK310 44         
AK311 64.9         
SDS-PAGE分析 對於SDS-PAGE分析，用4×Laemmli樣品緩衝液(BioRad目錄號1610747)製造蛋白質樣品。對於還原性樣品，添加0.1 M Bond Breaker TCEP溶液(Thermo Scientific 77720)且在65℃下加熱樣品5分鐘。將蛋白質裝載至12孔NuPage 4-12% Bis-Tris蛋白質凝膠(Invitrogen NP0322BOX)中，其中每孔裝載4 µg蛋白質。使用SimplyBlue SafeStain (Invitrogen LC6065)將凝膠染色。
如圖4中所描繪，在例示性構築體(AK304、AK305、AK307、AK308、AK309、AK310、AK311、AK312、AK313、AK314及AK315)產生及純化之後對流過(FT)樣品(亦即，未結合至蛋白A管柱之蛋白質)及溶離(E)樣品(亦即，結合至蛋白A管柱且自其中溶離之蛋白質)進行SDS-PAGE分析。此例示性資料證明可成功地產生及純化如本文所描述之構築體。
報導子生物分析 對經遮蔽IL-2多肽構築體以及未經遮蔽親本構築體或其他對照物進行報導子生物分析，以監測下游路徑，諸如JAK-STAT路徑之活化。
在一些研究中，使用HEK-Blue IL-2報導細胞(Invivogen)根據以下方法測試JAK-STAT路徑之活化。將HEK-Blue IL-2細胞繼代6 (p6) (97%活)用分析培養基(DMEM + 10%熱不活化FBS)洗滌2次，於150 μL分析培養基中以5e4個細胞/孔接種於3個培養盤中，且在分析培養基中靜置約2小時以允許黏附至培養盤。將測試之各構築體在分析培養基中稀釋至300 pM，隨後沿著盤向下1:2稀釋。添加50 μL各稀釋液，最終起始濃度為75 pM。在24小時之後收穫HEK-Blue IL-2細胞上清液，與Quantiblue (180 μL+20 μL上清液)加上3個孔/盤之分析培養基一起在37℃下培育1小時。使用Biotek Neo2在625 nm下讀取吸收率。
在一些研究中，使用CTLL2細胞根據以下方法測試JAK-STAT路徑之活化。將CTLL2細胞於具有10% FBS之RPMI中以每孔40,000個細胞塗鋪。添加相關構築體之稀釋液且在37℃下培育。在6小時之後，添加Bio-Glo試劑且用BioTek Synergy Neo2盤式讀取器量測發光。
受體結合 評定實例1中產生之經遮蔽IL-2多肽構築體之結合。ELISA盤塗覆有受體次單元，諸如IL-2Rα (亦稱為CD25)、IL-2Rβ (亦稱為CD122)或IL-2Rγ (亦稱為CD132)或其組合。使經遮蔽IL-2多肽構築體之稀釋液結合至受體次單元且使用抗huFc-HRP偵測抗體來偵測。在存在及不存在蛋白酶裂解的條件下測定經遮蔽IL-2多肽構築體之結合。
細胞上受體結合 評定實例1中產生之經遮蔽IL-2多肽構築體之細胞上受體結合。使經遮蔽IL-2多肽構築體之稀釋液結合至周邊血液淋巴球或組織培養細胞，諸如CTLL2細胞，且藉由螢光活化細胞分選術(FACS)使用抗huFc-FITC或抗白蛋白-FITC偵測抗體來偵測。在存在及不存在蛋白酶裂解的條件下測定經遮蔽IL-2多肽構築體之結合。
受體結合親和力 評定實例1中產生之經遮蔽IL-2多肽構築體之結合親和力。在存在及不存在蛋白酶裂解的條件下測定經遮蔽IL-2多肽構築體之結合親和力。
對於測試經遮蔽及未經遮蔽IL-2多肽構築體之結合的SPR研究，將Reichert羧甲基聚葡萄糖水凝膠表面感測器晶片用10 mM乙酸鈉(pH 5.0)中30 μg/ml之相關構築體(例如經遮蔽IL-2多肽構築體或未經遮蔽IL-2多肽構築體)塗佈，且經由利用EDC及NHS之胺偶合進行固定。製備CD25-Fc或Fc-CD122於PBST中之稀釋液(CD25：16 nM、8 nM、4 nM、2 nM、1 nM，及CD122：500 nM、250 nM、125 nM、62.5 nM、31.25 nM)。使用Reichert 4Channel SPR，CD25或CD122之稀釋液流過固定有構築體之夾頭，以確定25℃下之締合速率。在平衡下(約3分鐘)，將流動緩衝液改變為PBST，以測定經6分鐘之解離速率。在各操作之間，晶片用10 mM甘胺酸(pH 2.0)再生。
圖5A-5D描繪IL-2上的防止其與其α-受體結合之突變的功效，此使用SPR分析，測試例示性經遮蔽IL-2多肽構築體(AK168)與CD25-Fc之結合。圖5A描繪AK168與CD25-Fc之間的相互作用，圖5B描繪經MMP活化之AK168與CD25-Fc之間的相互作用，且圖5C描繪重組人類IL-2 (rhIL2)對照與CD25-Fc之間的相互作用。圖5D提供一表格，該表格概述針對締合常數(ka)、解離常數(kd)、平衡解離常數(KD)以及各相互作用之χ2值及U值所獲得的資料。此等結果證明此例示性經遮蔽IL-2多肽構築體(AK168)未展現可偵測之與CD25-Fc之結合，而野生型rhIL-2對照展現可偵測之結合。
圖6A-6D描繪IL-2對其β受體之遮蔽以及在用蛋白酶活化後結合之恢復，此使用SPR分析，測試例示性經遮蔽IL-2多肽構築體(AK111)與CD122Fc之結合。圖6A描繪AK111與CD122-Fc之間的相互作用，圖6B描繪經MMP活化之AK111與CD122-Fc之間的相互作用，且圖6C描繪重組人類IL-2 (rhIL-2)對照與CD122-Fc之間的相互作用。圖6D提供一表格，該表格總結針對締合常數(ka)、解離常數(kd)、平衡解離常數(KD)以及各相互作用之χ2值及U值所獲得的資料。此等結果證明此例示性經遮蔽IL-2多肽構築體(AK111)未展現可偵測之與CD122-Fc之結合，除非其經蛋白酶活化，而rhIL-2對照展現可偵測之結合。所測試之各種構築體，包括經遮蔽及未經遮蔽構築體的額外例示性SPR資料提供於下表7中。對於一些結構，適當時，針對先前經蛋白酶裂解或未裂解之構築體測定KD。 表7
構築體 CD25 之 KD ( 無 蛋白酶裂解 ) CD122 之 KD ( 無 蛋白酶裂解 ) CD122 之 KD ( 在蛋白酶裂解之後 )
rhIL2 0.878 nM 124 nM N/A
AK032 1.76 nM 260 nM N/A
AK035 未偵測到結合 110 nM N/A
AK081 0.875 nM 347 nM N/A
AK109 1.67 nM 未偵測到結合 118 nM
AK110 0.911 nM 未偵測到結合 195 nM
AK111 0.4 nM 未偵測到結合 235 nM
AK168 未偵測到結合 未測定 175 nM
AK215 未偵測到結合      
AK216 未偵測到結合      
AK218 較弱結合      
AK219 較弱結合      
AK220 偵測到較弱結合或未偵測到結合      
AK223 未偵測到結合      
裂解 如上文所描述，在蛋白酶存在或不存在下及在多個時間點諸如藉由添加EDTA使蛋白酶(若存在)失活之後培育經遮蔽IL-2肽構築體後，進行受體結合分析來評定經遮蔽IL-2多肽構築體之裂解速率。亦使用還原及非還原聚丙烯醯胺凝膠電泳(PAGE)及藉由質譜分析全質量及肽圖分析來評定裂解速率。亦使用離體分析評定裂解速率，其中使經遮蔽IL-2多肽構築體暴露於人類、小鼠或食蟹獼猴周邊血液淋巴球或正常人類組織或人類腫瘤組織。
對於一些蛋白酶活化研究，將MMP10在MMP裂解緩衝液中稀釋至50 ng/μL且在37℃下用1 mM APMA活化2小時。將5 μL蛋白酶(總計250 ng)活化蛋白酶與1 uM經遮蔽細胞介素構築體一起培育且在37℃下培育2小時。藉由SDS-PAGE使用AnykD™ Criterion™ TGX Stain-Free™蛋白質凝膠評定裂解。採用類似途徑來測試藉由其他蛋白酶之裂解。
圖7A描繪在藉由蛋白酶，諸如與腫瘤環境相關之蛋白酶裂解之前(左)及之後(右)經遮蔽IL-2多肽之例示性結構。圖7B描繪在缺乏(左泳道)或存在(右泳道) MMP10蛋白酶下培育之例示性經遮蔽IL-2多肽構築體之SDS-PAGE分析。
增殖 在用實例1中產生之經遮蔽IL-2多肽構築體治療後，評定IL-2反應性組織培養細胞株(諸如CTLL2、YT、TF1B、LGL、HH及CT6)之增殖。對於涉及經遮蔽IL-2多肽構築體之實驗，將細胞於缺乏IL-2之培養基中塗鋪於96孔組織培養盤中2-4小時，且隨後用各種濃度之經遮蔽IL-2多肽構築體處理。在37℃下培育24-48小時之後，藉由添加MTS、alamar藍、螢光素酶或類似代謝偵測試劑測定細胞數目，且藉由盤式分光光度計讀取器偵測比色、螢光或螢光素酶讀數。
亦在用實例1中產生之經遮蔽IL-2多肽構築體治療後評定免疫細胞之增殖。將人類、小鼠或食蟹獼猴周邊血液單核細胞(PBMC)用各種濃度之構築體處理，且細胞類型(諸如自然殺手(NK)細胞、CD8+ T細胞、CD4+ T細胞及/或Treg細胞)之增殖藉由對特定細胞類型染色及經由螢光活化細胞分選術(FACS)分析來測定。在一些實驗中，用對照處理一些PBMC以進行比較。在一些實驗中，一些PBMC用阿地介白素(aldesleukin)處理，作為經遮蔽IL-2多肽處理之對照。在一些實驗中，NK細胞染色為CD45+ CD3- CD56+，CD8+ T細胞染色為CD45+ CD3+ CD8+，CD4+ T細胞染色為CD45+ CD3+ CD4+ CD25-，且Treg細胞染色為CD45+ CD3+ CD4+ CD25+ FOXP3+。在一些實驗中，PBMC處理五天之時間段。在一些實驗中，PBMC亦用Ki67 (一種細胞增殖標記物)染色。在一些實驗中，PBMC在處理之前經CFSE (Sigma-Aldrich)標記且增殖係藉由測定CFSE稀釋之程度來量測。在一些實驗中，各構築體以及阿地介白素及/或其他對照物以一或多種濃度，諸如在0.0001 nM至500 nM範圍內之一或多種濃度投與。
STAT5活化 亦在用實例1中產生之經遮蔽IL-2多肽構築體治療後評定信號轉導子及轉錄活化因子5 (STAT5)之活化。將PBMC用構築體處理指定時段且隨後立即固定以保持蛋白質(諸如STAT5)之磷酸化狀態。在一些實驗中，用對照處理一些PBMC以進行比較。在一些實驗中，一些PBMC用阿地介白素處理，作為經遮蔽IL-2多肽處理之對照。在一些實驗中，在存在及不存在蛋白酶裂解(例如活化)的條件下測試經遮蔽IL-2多肽構築體。在一些實驗中，將PBMC處理10分鐘、15分鐘、20分鐘或25分鐘。在一些實驗中，各構築體以及阿地介白素及/或其他對照物以一或多種濃度，諸如在0.0001 nM至500 nM範圍內之一或多種濃度投與。在一些實驗中，固定及滲透之PBMC隨後用對磷酸化STAT5 (磷酸STAT5)具有特異性之抗體染色且藉由流動式細胞量測術分析。在一些實驗中，量測STAT 5之總及磷酸化水準。某些細胞類型，諸如NK細胞、CD8+ T細胞、CD4+ T細胞及/或Treg細胞之磷酸STAT5狀態藉由特定細胞類型之染色來確定。在一些實驗中，NK細胞染色為CD45+ CD3- CD56+，CD8+ T細胞染色為CD45+ CD3+ CD8+，CD4+ T細胞染色為CD45+ CD3+ CD4+ CD25-，且Treg細胞染色為CD45+ CD3+ CD4+ CD25+ FOXP3+。
亦在用實例1中產生之經遮蔽IL-2多肽構築體治療後評定小鼠細胞株(諸如CTLL-2細胞)中之STAT5之活化。在一些實驗中，用對照處理一些CTLL-2細胞以進行比較。在一些實驗中，一些CTLL-2細胞用阿地介白素處理，作為經遮蔽IL-2多肽處理之對照。在一些實驗中，在存在及不存在蛋白酶裂解(例如活化)的條件下測試經遮蔽IL-2多肽構築體。在一些實驗中，將CTLL-2細胞處理10分鐘、15分鐘、20分鐘或25分鐘，且隨後固定以保持諸如STAT5之蛋白質的磷酸化狀態。在一些實驗中，各構築體以及阿地介白素及/或其他對照物以一或多種濃度投與。在一些實驗中，量測STAT5之總及磷酸化水準。
在一些研究中，藉由以下方法測定由IL-2誘發之細胞內STAT5活化(pSTAT5信號)之程度。使經冷凍人類PBMC在水浴中解凍且添加至39 mL預溫熱培養基(RPMI1640培養基加10% FBS、1% P/S、1% NEA)中，離心且以10E6個細胞/毫升在培養基中復原。以每孔5E5個細胞將細胞塗鋪於96孔盤中。將在培養基中稀釋之IL-2 (例如rhIL-2或例示性含IL-2之多肽構築體)添加至各孔中，且在37℃下培育20分鐘。細胞隨後在4℃下用200微升/孔固定緩衝液(eBiosciences)固定隔夜。在離心之後，將固定細胞再懸浮於200 μl冷BD Phosflow緩衝液中且在4℃下培育30分鐘。在洗滌細胞兩次之後，將其在冰上用Biolegend Human TruStain FcX (於染色緩衝液中，2.5 μL，每個樣品總共50 μL)處理5分鐘。添加染色抗體；5 ul pSTAT5-APC (pY694，BD)、10 ul CD56-BV421 (5.1H11，Biolegend)、10 ul CD4-PerCP/Cy5.5 (A161A1，Biolegend)及10 ul CD3-FITC (UCHT1，Biolegend)，且在冰上避光培育30分鐘。將細胞洗滌2次且再懸浮，且藉由流式細胞測量術分析。
圖8A-8D描繪來自使用例示性構築體AK032、AK035、AK041或作為對照之rhIL-2進行如上文所描述之STAT5活化研究的結果。展示NK細胞、CD8+ T細胞、效應T細胞(Teff)及調節T細胞(Treg)之STAT5活化程度(%)。AK032及AK035構築體包括連接於Fc結構域之IL-2多肽，且AK041構築體包括連接於CD25結構域及CD 122結構域之IL-2多肽。如所示，在一些實施例中，經工程改造之IL-2多肽構築體可減少Treg細胞之活化，同時保留或增強CD8+ T細胞及NK細胞之活化。
圖9A-9C描繪來自使用例示性構築體AK081及AK032之如上文所描述之STAT5活化研究的結果。測試在先前暴露於或未暴露於MMP10下之AK081構築體。亦測試同型對照以及無IL-2陰性對照。展示NK細胞、CD8+ T細胞及CD4+ T細胞之STAT5活化程度(%)。AK032及AK081構築體包括連接於Fc結構域之IL-2多肽，且AK081構築體在將IL-2多肽連接於Fc結構域之連接子中包括可裂解肽。如所示，在有或無蛋白酶活化下未經遮蔽單體AK081 IL-2多肽構築體刺激PBMC之STAT5活化，類似於未經遮蔽二聚AK032 IL-2多肽構築體。
圖10A-10D描繪來自使用例示性構築體AK081及AK111以及包括rhIL-2及抗RSV抗體之對照之STAT5活化研究的結果。亦測試無處理對照。AK111構築體為包括IL-2多肽之野生型形式(除C125A突變以外)的例示性經遮蔽IL-2多肽構築體。如圖10A-10D中所示，經遮蔽IL-2多肽構築體AK111展現與未經遮蔽IL-2多肽構築體AK081相比STAT5活化減少。圖10D提供AK081、AK111構築體以及rhIL-2對照之EC50 (pM)及變化倍數資料。
圖11A-11D描繪來自使用例示性構築體AK167及AK168以及包括rhIL-2及抗RSV抗體之對照之STAT5活化研究的結果。亦測試無處理對照。AK168構築體為包括消除或減少CD25結合之IL-2多肽之突變形式的例示性經遮蔽IL-2多肽構築體。AK167構築體為包括相同突變型IL-2多肽之AK168構築體之親本未經遮蔽形式。如圖11A-11C中所示，未經遮蔽AK167構築體與rhIL-2對照相比展現減少之STAT5活化，且經遮蔽IL-2多肽構築體AK168不誘發可偵測之STAT5活化。圖11D提供AK167、AK168構築體以及rhIL-2對照之EC50 (pM)及變化倍數資料。AK168構築體之EC50為不可偵測的(nd.)。
圖12A-12D描繪來自使用(+MMP10)或先前未暴露於MMP10蛋白酶之例示性構築體AK165及AK166以及同型對照及IL-2-Fc對照的如上文所描述之STAT5活化研究的結果。AK166構築體為包括IL-2多肽之野生型形式(除C125A突變以外)的例示性經遮蔽IL-2多肽構築體。AK165構築體為包括相同IL-2多肽之AK166構築體之親本未經遮蔽形式。如圖12A中所示之圖例亦適用於圖12B，且如圖12C中所示之圖例亦適用於圖12D。如圖12A-12D中所示，經遮蔽AK166構築體(無蛋白酶裂解)的STAT5活化急劇減弱，但在暴露於活化蛋白酶MMP10後恢復至類似於IL2-Fc對照的程度。
圖13A-13C描繪來自使用(+MMP10)或先前未暴露於MMP10蛋白酶之例示性構築體AK109及AK110以及同型對照及IL-2-Fc對照的如上文所描述之STAT5活化研究的結果。AK109及AK110構築體為包括具有不同雜二聚突變之半衰期延長部分的例示性經遮蔽IL-2多肽構築體。如圖13B中所示之圖例亦適用於圖13A。如圖13A-13C中所示，經遮蔽AK109及AK110構築體(無蛋白酶裂解)的STAT5活化急劇減弱，但在暴露於活化蛋白酶MMP10後升高至接近IL2-Fc對照的程度。
圖14A-14D描繪來自使用構築體AK211、AK235、AK253、AK306、AK310、AK314及AK316以及rhIL-2對照之如上文所描述之STAT5活化研究的結果。此包括作為親本未經遮蔽構築體(AK235、AK253、AK306、AK310、AK314)之構築體，其包括調節CD25結合之各種突變。圖14D提供各測試構築體以及rhIL-2對照之EC50資料。
圖15A-15D展示來自使用已經蛋白酶活化之構築體AK081、AK167、AK216、AK218、AK219、AK220及AK223以及rhIL-2對照的如上文所描述之STAT5活化研究的結果。亦測試無處理對照。此包括包含調節CD25結合之各種突變的經遮蔽IL-2多肽構築體(AK216、AK218、AK219、AK220及AK223)。構築體在測試其活化STAT5之能力之前預先暴露於活化蛋白酶。圖15D提供各測試構築體以及rhIL-2對照之EC50資料。
圖16A-16C描繪來自使用構築體AK081、AK189、AK190及AK210以及抗RSV對照之如上文所描述之STAT5活化研究的結果。此包括如下經遮蔽IL-2多肽構築體(AK189、AK190、AK210)，該等多肽構築體包括具有C125A突變之IL-2多肽且包括相同可裂解肽序列(RAAAVKSP；SEQ ID NO: 27)，但因蛋白酶裂解序列之N端上胺基酸殘基之差異而具有不同連接子序列。如圖16A中所示之圖例亦適用於圖16B及16C。
圖17A-17C描繪來自使用構築體AK167、AK191、AK192及AK193以及抗RSV對照之如上文所描述之STAT5活化研究的結果。此包括如下經遮蔽IL-2多肽構築體(AK189、AK190、AK210)，該等多肽構築體包括具有R38A、F42A、Y45A、E62A及C125A突變之IL-2多肽且包括相同可裂解肽序列(RAAAVKSP；SEQ ID NO: 27)，但因蛋白酶裂解序列之N端上胺基酸殘基之差異而具有不同連接子序列。如圖17A中所示之圖例亦適用於圖17B及17C。
實例3：經遮蔽IL-2之活體內表徵 藥物動力學
使用小鼠模型活體內評定實例1中產生之經遮蔽IL-2多肽構築體之藥物動力學。
用構築體靜脈內、腹膜內或皮下處理小鼠且隨時間推移量測血漿中構築體之濃度。在一些實驗中，用對照處理一些小鼠以進行比較。在一些實驗中，一些小鼠用阿地介白素處理，作為經遮蔽IL-2多肽處理之對照。在一些實驗中，所處理之小鼠具有腫瘤。在一些實驗中，所處理之小鼠無腫瘤。在一些實驗中，用構築體處理小鼠且在處理過程中的多個時間抽取血液，其可包括在開始處理之前抽取血液及加工血液以獲得血漿。在一些實驗中，在兩週、三週或四週或更多週處理過程內之多個時間點抽取血液。在一些實驗中，量測所投與構築體以及阿地介白素及/或其他對照物之平均血漿濃度。在PBS Tween中稀釋之後用IL-2及人類Fc特異性ELISA在血漿樣品中偵測經遮蔽IL-2多肽構築體且使用針對各構築體產生之標準曲線定量。全長及裂解構築體之百分比藉由使用抗huFc-HRP及抗huIL-2-HRP之西方墨點法及藉由全質量及肽質譜分析來測定。
亦使用小鼠模型活體內評定腫瘤中經遮蔽IL-2多肽構築體之藥物動力學。用構築體靜脈內或皮下處理具有腫瘤之小鼠且評定小鼠腫瘤中構築體之濃度。在一些實驗中，用對照處理一些小鼠以進行比較。在一些實驗中，一些小鼠用阿地介白素處理，作為經遮蔽IL-2多肽處理之對照。分析腫瘤之構築體之存在以及特定蛋白酶之存在。在一些實驗中，分析腫瘤之全長及裂解構築體之存在及百分比。
根據以下方法進行一些藥物動力學研究。C57BL/6雌性小鼠係購自Charles River Laboratories且在研究開始時為8-10週齡。將MC38腫瘤細胞(每隻小鼠5×10 5個細胞)皮下注射至各小鼠之右側腹。在達到約100 mm 3尺寸腫瘤(第0天)後，小鼠接受單次2 mg/kg靜脈內劑量之於PBS中相關構築體(例如未經遮蔽親本IL-2多肽構築體、經遮蔽IL-2多肽構築體或不可裂解之經遮蔽IL-2多肽構築體)。測試構築體包括例如AK032、AK081、AK111、AK167、AK168、AK191、AK197、AK203、AK209及AK211。在給藥後5分鐘、第1天、第2天及第5天收集血漿。使用ELISA，利用抗人類IgG (純系M1310G05，Biolegend)作為捕捉抗體及多種偵測抗體，測定藥物含量。分別利用針對人類IgG (ab97225，Abcam)或CD122 (純系9A2，Ancell)及IL-2 (Poly5176，Biolegend)之HRP或生物素結合之偵測抗體來偵測總及未裂解藥物含量。
圖18A-18D描述來自在負載腫瘤之小鼠中使用構築體AK032、AK081、AK111、AK167及AK168以及抗RSV對照如上文所描述進行之藥物動力學研究的結果。圖18A提供各測試構築體之結構的簡單描繪。如所指示，AK111及AK168為例示性經遮蔽IL-2多肽構築體。AK167及AK168構築體包括消除或減少與CD25之結合的突變(R38A、F42A、Y45A及E62A)。圖18A展示藉由偵測人類IgG之血漿中之Fc含量(µg/mL)，圖18C展示藉由偵測人類CD122之血漿中之Fc-CD122含量(µg/mL)，且圖18D展示藉由偵測人類IL-2之血漿中之Fc-IL2含量(µg/mL)。
圖19A-19D描述來自在負載腫瘤之小鼠中使用構築體AK167、AK191 AK197、AK203、AK209及AK211以及抗RSV對照如上文所描述進行之藥物動力學研究的結果。圖19A提供各測試構築體之結構的簡單描繪。如所指示，AK168、AK191、AK197、AK203及AK209為在將IL-2多肽連接於半衰期延長部分之連接子中各自包括不同可裂解肽序列的例示性經遮蔽IL-2多肽構築體。圖19B展示藉由偵測人類IgG之血漿中之Fc含量(µg/mL)，圖19C展示藉由偵測人類IL-2之血漿中之Fc-IL2含量(µg/mL)，且圖19D展示藉由偵測人類CD122之血漿中之Fc-CD122含量(µg/mL)。如圖19B、19C及19D中所示，在所測試之經遮蔽IL-2多肽構築體中，血漿中之Fc含量、Fc-IL2含量及Fc-CD122含量類似。
小鼠中之生物活性 使用小鼠模型，諸如C57BL/6小鼠活體內評定實例1中產生之經遮蔽IL-2多肽構築體之活體內生物活性。用構築體處理小鼠且評定活體內生物活性。在一些實驗中，用對照處理一些小鼠以進行比較。在一些實驗中，一些小鼠用阿地介白素處理，作為經遮蔽IL-2多肽處理之對照。在一些實驗中，所處理之小鼠具有腫瘤。在一些實驗中，所處理之小鼠無腫瘤。在一些實驗中，在小鼠中評定免疫細胞之劑量依賴性擴增。在一些實驗中，用各種劑量之構築體、阿地介白素或其他對照處理小鼠。在一些實驗中，將小鼠處理兩週之時程。在多個時間點自小鼠收集血液且隨後使用針對相關免疫細胞標記物之抗體染色。在一些實驗中，亦測定諸如CD8+ T細胞、NK細胞及Treg細胞之某些循環細胞類型之增殖及擴增的縱向動力學，以及CD8+ T細胞及NK細胞與CD4+CD25+FoxP3+Treg細胞之比率。在一些實驗中，如藉由器官濕重及組織學所測定，諸如藉由評定如肺臟及肝臟之某些器官中的水腫及淋巴球浸潤來評定小鼠之血管滲漏。
在一些研究中，評定血管滲漏以便藉由進行以下方法評定由基於IL-2之療法介導之潛在毒性相關作用。使用C57BL/6雌性小鼠進行重複劑量毒性研究，該等小鼠係購自Charles River Laboratories且在開始研究時為8-10週齡，體重為18-22公克。一組5隻小鼠之組每天接受經遮蔽及未經遮蔽IL-2構築體於PBS中之每日腹膜內注射液，持續4或5天。測試構築體包括AK081、AK111、AK167及AK168。對照抗體亦作為對照投與。在最後一劑之後兩小時，所有小鼠均接受0.1 ml含1%伊凡氏藍(Evans blue) (Sigma，目錄號E2129)之PBS的靜脈內注射。在伊凡氏藍投與之後兩小時，將小鼠麻醉且灌注10 U/ml於PBS中之肝素。採集脾臟、肺臟及肝臟且在4℃下在3 ml 4% PFA中固定2天，之後在650 nm下用作為伊凡氏藍之血管滲漏之指示物之NanoDrop OneC (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)量測上清液之吸光度。將固定器官包埋於石蠟中，切片且用蘇木精及伊紅染色。藉由NovoVita Histopath Laboratory, LLC. (Allston, MA)根據標準程序進行組織病理學研究及定量。圖25A-50D描繪來自使用例示性經遮蔽IL-2多肽構築體AK111及AK168以及未經遮蔽IL-2多肽構築體AK081及AK167及抗RSV對照評定血管滲漏之如上文所描述之活體內研究的結果。圖25A展示體重減輕百分比(%)，且圖25B、25C及25D分別展示肝臟、肺臟及脾臟每一者之重量，以公克為單位。
亦針對AK081、AK111、AK167及AK168構築體以及抗RSV對照評定如藉由量測染料至組織中滲漏之程度所指示的血管滲漏，其中肝臟及肺臟之結果分別展示於圖26A及26B中。基於650 nm下之吸光度量測染料滲漏程度。
亦針對AK081、AK111、AK167及AK168構築體以及抗RSV對照評估如藉由量測單核細胞血管周侵入肝臟中之程度所指示的血管滲漏，其中肝臟及肺臟之結果分別展示於圖27A及27B中。各描繪肝臟中之單核細胞之平均數目(圖27A)及肺臟中之單核細胞之平均數目(圖27B)。如圖27B中所示，舉例而言，經遮蔽IL-2多肽構築體AK111及AK168在肺臟中未產生可偵測數目之單核細胞，此不同於未經遮蔽構築體AK081及AK167。
浸潤性免疫細胞表型 評定經實例1中產生之經遮蔽IL-2多肽構築體處理之小鼠模型中之活體內免疫細胞浸潤性腫瘤之表型。用構築體處理小鼠且評定腫瘤浸潤性免疫細胞之表型。在一些實驗中，用對照處理一些小鼠以進行比較。在一些實驗中，一些小鼠用阿地介白素處理，作為經遮蔽IL-2多肽處理之對照。將負載腫瘤之小鼠用構築體、阿地介白素或另一對照處理，且在初始劑量之後的多個時間點，諸如在初始劑量之後五天、七天或十天收集腫瘤、組織(諸如肝臟、肺臟及脾臟)及血液。在一些實驗中，免疫細胞自腫瘤、組織及血液分離，且使用流式細胞量測術進行表型評定。在一些實驗中，使用相關標記物，諸如CD8+ T細胞、記憶CD8+ T細胞、活化NK細胞、CD4+ T細胞及CD4+ Treg細胞之標記物評定經分離之免疫細胞。
在一些研究中，使用以下方法評定活體內免疫細胞浸潤性腫瘤之表型。C57BL/6雌性小鼠係購自Charles River Laboratories且在研究開始時為8-10週齡。將MC38腫瘤細胞(每隻小鼠5×10 5個細胞)皮下注射至各小鼠之右側腹。在達到約100 mm 3尺寸腫瘤(第0天)後，小鼠接受單次2 mg/kg靜脈內劑量之於PBS中相關構築體(例如未經遮蔽親本IL-2多肽構築體、經遮蔽IL-2多肽構築體或不可裂解之經遮蔽IL-2多肽構築體)。在第5天，藉由CO2窒息處死小鼠且採集腫瘤、肝臟、脾臟及血液。藉由機械破碎且通過40 μm細胞過濾器自脾臟製備細胞懸浮液。使用Miltenyi腫瘤解離套組試劑(Miltenyi目錄號130-096-730)對腫瘤組織進行酶促消化，且gentleMACS解離劑(Miltenyi)用於機械解離步驟。使用ACK緩衝液(Gibco目錄號A10492)溶解脾臟及腫瘤細胞懸浮液及血液中之紅血球。將細胞懸浮液用以下抗體染色：CD45 (純系30-F11，eBioscience)、CD3 (純系2C11，Biolegend)、CD8 (純系53-6.7，BD Biosciences)、CD4 (純系RM-45，BD Biosciences)、FOXP3 (MF-14，Biolegend)、CD25 (3C7，Biolegend)、CD44 (純系IM7，eBioscience)及NKp46 (29A1.4，eBioscience)。在MACSQuant Analyzer流式細胞儀(Milenyi)上進行資料獲取，且使用FlowJo分析資料。
使用AK032、AK081、AK111、AK167及AK168構築體以及抗RSV IgG對照如上文所描述進行的測試脾臟、血液及腫瘤中CD4、CD8、NK及Treg百分比之活體內反應之研究的結果展示於圖20A-20L中。AK111及AK168為例示性經遮蔽IL-2多肽構築體。
使用AK167、AK168、AK191、AK197、AK203、AK209及AK211構築體以及抗RSV IgG對照如上文所描述進行的測試脾臟、血液及腫瘤中CD4、CD8、NK及Treg百分比之活體內反應之研究的結果展示於圖21A-21L中。AK168、AK191、AK197、AK203及AK209為在將IL-2多肽連接於半衰期延長部分之連接子中各自包括不同可裂解肽序列的例示性經遮蔽IL-2多肽構築體。與不可裂解之AK211構築體相比，使用單向ANOVA進行統計分析。
使用AK235、AK191、AK192、AK193、AK210、AK189、AK190及AK211構築體如上文所描述進行的測試脾臟、血液及腫瘤中CD4、CD8、NK及Treg百分比之活體內反應之研究的結果展示於圖22A-22L中。AK191、AK192、AK193、AK210、AK189及AK190為在將IL-2多肽連接於半衰期延長部分之連接子中各自包括可裂解肽序列的例示性經遮蔽IL-2多肽構築體。在此等構築體當中連接子序列亦不同，視利用之連接子序列而定。AK189、AK190及AK210包括具有C125A突變之IL-2多肽，且AK191、AK192及AK193包括具有C125A、R38A、F42A、Y45A及E62A突變之IL-2多肽。AK235構築體為未經遮蔽構築體且AK211構築體包括不可裂解連接子序列。與不可裂解之AK211構築體相比，使用單向ANOVA進行統計分析。
使用AK235、AK191、AK192、AK193、AK210、AK189、AK190及AK211構築體如上文所描述進行的測試脾臟、血液及腫瘤中之活體內T細胞活化之研究的結果展示於圖23A-23I中。T細胞活化量測為脾臟、血液及腫瘤中CD8+ T細胞、CD4+ T細胞或Foxp3+細胞之CD25之平均螢光強度(MFI)。與不可裂解之AK211構築體相比，使用單向ANOVA進行統計分析。
活體內裂解 評定經遮蔽IL-2細胞介素構築體之活體內裂解。在一些研究中，投與對照抗體以進行比較。在一些研究中，藉由在小鼠中投與相關構築體且在一定時間段之後採集人類IgG且隨後量測例如人類IgG、CD122及IL-2之含量來評定活體內裂解。
在測試經遮蔽IL-2多肽構築體之活體內裂解的一些研究中，使用ELISA，利用抗人類IgG (純系M1310G05，Biolegend)作為捕捉抗體及各種偵測抗體來測定藥物含量(亦即，所投與構築體之含量，包括裂解副產物)。分別利用針對人類IgG (ab97225，Abcam)或CD122 (純系9A2，Ancell)及IL-2 (Poly5176，Biolegend)之HRP或生物素結合之偵測抗體來偵測總及未裂解藥物含量。藉由自總藥物濃度減去未裂解(亦即，完整)計算出裂解及釋放之IL-2之濃度。圖24A-24D描繪來自如下研究之結果，該等研究測試例示性經遮蔽IL-2多肽構築體AK168 (可裂解肽序列：MPYDLYHP；SEQ ID NO: 24)及AK209 (可裂解肽序列：VPLSLY；SEQ ID NO: 28)之活體內裂解。AK167構築體為可裂解之未經遮蔽IL-2多肽構築體，其包括與經遮蔽AK168構築體相同的IL2多肽。如圖24A-24D中所示，經遮蔽(AK168及AK209)及未經遮蔽(AK167)構築體有效地裂解，且兩種可裂解肽序列均裂解。圖24E描繪來自針對AK167、AK168及AK209構築體之總含量及針對各構築體之未裂解形式之含量的總血漿IgG濃度(µg/mL)之藥物動力學研究的結果。
腫瘤根除及癌轉移之抑制 使用小鼠模型，諸如同基因型MC38、CT26及B16F10腫瘤模型活體內評定實例1中產生之經遮蔽IL-2多肽構築體促進腫瘤根除及抑制癌轉移之能力。
小鼠皮下植入腫瘤細胞，且使腫瘤生長至可觸尺寸。將負載腫瘤之小鼠用經遮蔽IL-2構築體或經遮蔽IL-15多肽構築體處理且在治療過程期間量測腫瘤體積。在一些實驗中，用對照處理一些小鼠以進行比較。在一些實驗中，一些小鼠用阿地介白素處理，作為經遮蔽IL-2多肽處理之對照。在治療過程中週期性量測腫瘤體積。在一些實驗中，亦在治療過程期間週期性量測體重。在一些實驗中，在治療過程期間產生血漿樣品且分析藥物動力學、藥效學、裂解及血液標記物，諸如CD8+ T細胞、記憶CD8+ T細胞、活化NK細胞、CD4+ T細胞及CD4+ Treg細胞之血液標記物。
亦使用適用於癌轉移研究之小鼠模型，諸如用於評定肺癌轉移之同基因型CT26腫瘤模型來活體內評定經遮蔽IL-2多肽構築體抑制癌轉移之能力。小鼠皮下植入腫瘤細胞。在一些實驗中，使腫瘤在處理之前生長至可觸尺寸。在一些實驗中，治療在腫瘤生長至可觸尺寸之前開始。評定經經遮蔽IL-2構築體處理之負載腫瘤之小鼠腫瘤細胞癌轉移至諸如肺臟、肝臟及淋巴結之組織中。
在一些研究中，根據以下方法使用同基因型腫瘤模型評定經遮蔽IL-2多肽構築體減少腫瘤體積之能力。C57BL/6雌性小鼠係購自Charles River Laboratories且在研究開始時為8-10週齡。將MC38腫瘤細胞(每隻小鼠5×10 5個細胞)皮下注射至各小鼠之右側腹。在達到約125 mm 3尺寸腫瘤(第0天)後，將小鼠隨機化以接受2 mg/kg劑量之於PBS中之AK081、AK111、AK167或AK168或作為對照之抗RSV抗體。小鼠腹膜內給藥，一週三次，共6劑。使用帶錶卡尺計算腫瘤體積(長度×(寬度^2)/2)且每週記錄體重兩次。圖28A及28B展示來自評定治療過程期間腫瘤體積及體重之同基因型腫瘤模型研究的結果。如圖28A中所示，使用例示性IL-2多肽構築體，包括經遮蔽構築體AK111及AK168的處理與抗RSV對照相比隨時間推移引起腫瘤生長抑制。如圖28B中所示，當小鼠用經遮蔽構築體AK111及AK168處理時，觀測到普遍缺乏體重降低。
食蟹獼猴中之生物活性 在食蟹獼猴中活體內評定實例1中產生之經遮蔽IL-2多肽構築體之活體內生物活性。用構築體處理食蟹獼猴且評定活體內生物活性、藥物動力學及裂解。在一些實驗中，用對照處理一些猴以進行比較。在一些實驗中，一些猴用阿地介白素處理，作為經遮蔽IL-2多肽處理之對照。在一些實驗中，將猴用各種劑量之構築體、阿地介白素或其他對照處理。在多個時間點自猴收集血液且隨後評估某些細胞類型，諸如CD8+ T細胞、記憶CD8+ T細胞、活化NK細胞、CD4+ T細胞及CD4+ Treg細胞及/或相關標記物，諸如總淋巴球、Ki67+及可溶性CD25之劑量反應。在一些實驗中，評定某些循環T細胞及NK細胞類型之增殖及擴增的縱向動力學。在一些實驗中，藉由ELISA、PAGE及質譜分析測定經遮蔽IL-2多肽構築體之藥物動力學及裂解。
為測試例示性經遮蔽IL-2多肽構築體在非人類靈長類動物中之安全概況，根據以下方法進行劑量範圍研究。將一組3隻健康雄性食蟹獼猴(長尾獼猴(Macaca fascicularis))之組隨機分配以接受單次靜脈內推注劑量的2 mL/kg於100 mM檸檬酸鈉緩衝液(pH 5.5)中10、30及100 nmol/kg的可活化(亦即，可裂解)經遮蔽IL-2多肽蛋白或不可裂解之經遮蔽IL-2多肽蛋白。第三組接受3、10及30 nmol/kg親本未經遮蔽可裂解蛋白，作為陽性對照。此第三組在較低範圍下給藥以考慮親本未經遮蔽分子的較高效力。以莫耳計算劑量以考慮分子量差異。在給藥前及給藥後1、24、48、72、96、168、264及336小時收集血液樣品。自動化血液學分析器用於監測淋巴球子集及血清化學之變化。使用如上文所描述之常規ELISA自血漿量測總及完整(亦即，未裂解)藥物含量。可溶性CD25含量用ELISA (R&D systems，目錄號DR2A00)量測以監測免疫刺激。使用常規多路電化學發光分析(Meso Scale Discovery)定量發炎性細胞介素之血漿含量。監測作為血管滲漏症候群之指示物的血壓。使用捕捉IL-2及偵測人類Fc之ELISA及藉由捕捉人類Fc及偵測人類Fc之ELISA分析PK。
實例 4 ：C57BL/6雌性小鼠係購自Charles River Laboratories且在研究開始時為8-10週齡。將MC38腫瘤細胞(每隻小鼠5×10 5個細胞)皮下注射至各小鼠之右側腹。在達到約100 mm 3尺寸腫瘤(第0天)後，小鼠接受腹膜內給與單次高劑量之於PBS中之多種Fc-IL-2構築體。在給藥後5分鐘、第3天、第5天及第7天收集血漿。
所用構築體為：
AK443 (VPLSLY(SEQ ID NO: 28)) IL-2失效
Figure 02_image151
AK211
Figure 02_image153
AK235 (VPLSLY)
Figure 02_image155
AK209 (VPLSLY)
Figure 02_image157
AK471 (VPLSLY) FcRn突變體
Figure 02_image159
使用基於FACS之方法進行免疫表型分型。在第5天，藉由CO2窒息處死小鼠且採集腫瘤、肝臟、脾臟及血液。藉由機械破碎且通過40 μm細胞過濾器自脾臟製備細胞懸浮液。使用Miltenyi腫瘤解離套組試劑(Miltenyi目錄號130-096-730)對腫瘤組織進行酶促消化，且gentleMACS解離劑(Miltenyi)用於機械解離步驟。使用ACK緩衝液(Gibco目錄號A10492)溶解脾臟及腫瘤細胞懸浮液及血液中之紅血球。
將細胞懸浮液用以下抗體染色：CD45 (純系30-F11，eBioscience)、CD3 (純系2C11，Biolegend)、CD8 (純系53-6.7，BD Biosciences)、CD4 (純系RM-45，BD Biosciences)。在MACSQuant Analyzer流式細胞儀(Milenyi)上進行資料獲取，且使用FlowJo分析資料。
使用ELISA，利用抗人類IgG (純系M1310G05，Biolegend)作為捕捉抗體及多種偵測抗體，測定藥物含量。分別利用針對人類IgG (ab97225，Abcam)或CD122 (純系9A2，Ancell)及IL-2 (Poly5176，Biolegend)之HRP或生物素結合之偵測抗體來偵測總及未裂解藥物含量。
如圖29A及29B中所示，具有I253A FcRn突變之AK471誘導TME中穩固之CD8 T細胞擴增，同時保持在周邊中非活性。
如圖30 A、B及C中所示，與aglyco-hIgG1相比，AK471具有略微更短之半衰期。
血漿中AK471無裂解或斷頭證據(圖31 A、B及C)。
實例5 CD122上Cys至Ser突變之概述
使CD122遮蔽結構域上之兩個游離半胱胺酸突變成絲胺酸以提高蛋白質穩定性且減少可發展性風險，理論上包括不限於聚集、氧化及免疫原性。在加速穩定性研究中評估突變體，其中在高溫(40℃)及多個pH值下將對照及Cys至Ser突變體培育長時間(3週)。進行多種分析以評定半胱胺酸突變之影響。結果展現如在應力下聚集顯著減少所證明，Cys至Ser突變體明顯地增強蛋白質穩定性。在pH 8.0下培育3週之後，與如藉由SEC-HPLC所量測，聚集百分比超過五十(50)百分比之不含半胱胺酸突變之對照構築體相比，半胱胺酸突變之構築體展現低聚集程度。CE-SDS展現，對於pH 6.0及pH 8.0培育，具有突變半胱胺酸之構築體保持未聚集(＞99%)，其中對照構築體含有高達十五(15)百分比之聚集程度。
另外，在CD122遮蔽蛋白中具有突變半胱胺酸之構築體與IL-2蛋白以與含有野生型CD122遮蔽蛋白(亦即，不具有半胱胺酸殘基之突變)的對照構築體類似之方式相互作用。另外，在CD122遮蔽蛋白中具有突變半胱胺酸之構築體在功能分析與藥效學研究中與含有不具有半胱胺酸突變之CD122遮蔽蛋白的對照構築體類似。
實驗方案 穩定性研究
將樣品在設定成40℃之Galaxy 170 S空氣培育箱中培育。測試三種緩衝液系統：20 mM檸檬酸鹽pH 5.0、20 mM組胺酸pH 6.0及20 mM tris pH 8.0。各pH值在室溫下(大約27℃)校準且緩衝液用HCl/NaOH調節至0.05 pH單位內。藉由0.22 μm瓶頂式過濾器過濾緩衝液。經由旋轉濃縮，以大致3000倍將樣品經緩衝液更換成起始緩衝液。在第0天、第1天、第3天、第7天、第14天及第21天在無菌條件下移除樣品等分試樣，且儲存在-80℃下，之後在以下分析測試中評估。
SEC-HPLC使用HPLC系統評定培育樣品中之聚集程度；用分子量標準物校準系統。在各樣品中量測高分子量物種(「HMWS」)之含量。HMWS增加指示聚集程度增加。
此等研究結果展示於圖32A及32B中。圖例表示『AK』分子編號，其中AK341為Cys至Ser突變體且AK209為對照。
CE-SDSCE-SDS在labchip機上進行。一般而言，還原劑用於還原條件下之實驗。使樣品經受高熱，之後將樣品裝載於96孔PCR盤中。重組人類IL-2用作低分子量蛋白質對照。在各樣品中量測HMWS之含量。HMWS增加指示聚集程度增加。
此等研究結果展示於圖33A-33D中。圖例表示『AK』分子編號，其中AK341為Cys至Ser突變體且AK209為對照。
實例6 所用構築體如下：
AK# 蛋白酶受質 蛋白酶位點 半衰期延長
AK209 VPLSLY(SEQ ID NO: 28) IL-2 agly-hlgG1
AK341* VPLSLY(SEQ ID NO: 28) IL-2 agly-hlgG1
AK438 VPLSLY(SEQ ID NO: 28) CD122 agly-hlgG1
AK471 VPLSLY(SEQ ID NO: 28) IL-2 FcRn I253A
AK508 VPLSLY(SEQ ID NO: 28) CD122 FcRn I253A
AK504 VPLSLY(SEQ ID NO: 28) IL-2 hlgG4
AK511 VPLSLY(SEQ ID NO: 28) CD122 hlgG4
AK203 DSGGFMLT(SEQ ID NO: 25) IL-2 agly-hlgG1
AK442 DSGGFMLT(SEQ ID NO: 25) CD122 agly-hlgG1
AK168 MPYDLYHP(SEQ ID NO: 24) IL-2 agly-hlgG1
AK252 MPYDLYHP(SEQ ID NO: 24) CD122 agly-hlgG1
AK509 MPYDLYHP(SEQ ID NO: 24) IL-2 FcRn I253A
AK510 MPYDLYHP(SEQ ID NO: 24) CD122 FcRn I253A
AK191 RAAAVKSP(SEQ ID NO: 27) IL-2 agly-hlgG1
AK503 RAAAVKSP(SEQ ID NO: 27) CD122 agly-hlgG1
AK211- 不可裂解
AK253- 親本 ( 無遮蔽 ) ； 無裂解位點 ； 始終活性
AK341*在CD122上含有兩個cys→ser突變
i. 抗腫瘤活性 -AK438 及 AK442C57BL/6雌性小鼠係購自Charles River Laboratories且在研究開始時為8-10週齡。將MC38腫瘤細胞(每隻小鼠5×10 5個細胞)皮下注射至各小鼠之右側腹。在達到約100 mm 3尺寸腫瘤(第0天)後，將小鼠隨機化以接受PBS中之Fc-IL-2構築體。在第0天、第3天及第6天靜脈內向小鼠給藥。使用帶錶卡尺計算腫瘤體積(長度×(寬度^2)/2)且每週記錄體重兩次。在達到腫瘤負荷之人道終點(2000 mm 3)或體重因毒性而減輕(20%)時處死小鼠。
結果展示於圖34A及B中。
ii. 周邊 ( 脾臟 ) 對比腫瘤 CD8 T 細胞擴增 -AK438 及 AK442C57BL/6雌性小鼠係購自Charles River Laboratories且在研究開始時為8-10週齡。將MC38腫瘤細胞(每隻小鼠5×10 5個細胞)皮下注射至各小鼠之右側腹。在達到約100 mm 3尺寸腫瘤(第0天)後，將小鼠隨機化以接受PBS中之極低劑量水準之AK253及高劑量水準之所有其他Fc-IL-2構築體。在第0天、第3天及第6天靜脈內向小鼠給藥。
在第7天使用基於FACS之方法自周邊血液進行免疫表型分型。使用ACK緩衝液(Gibco目錄號A10492)溶解紅血球。將細胞懸浮液用以下抗體染色：CD45 (純系30-F11，eBioscience)、CD3 (純系2C11，Biolegend)、CD8 (純系53-6.7，BD Biosciences)、CD4 (純系RM-45，BD Biosciences)及Ki-67 (純系SOLA15，eBioscience)。在MACSQuant Analyzer流式細胞儀(Milenyi)上進行資料獲取，且使用FlowJo分析資料。進行單向ANOVA及邦費羅尼事後檢驗(Bonferonni's post-test)以測定處理組與對照AK211之統計顯著性(*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；****P＜0.0001)。
結果展示於圖35A及B中。
iii. 抗腫瘤活性-AK252、AK438、AK209及AK471 C57BL/6雌性小鼠係購自Charles River Laboratories且在研究開始時為8-10週齡。將MC38腫瘤細胞(每隻小鼠5×10 5個細胞)皮下注射至各小鼠之右側腹。在達到約100 mm 3尺寸腫瘤(第0天)後，將小鼠隨機化以接受PBS中之極低劑量水準之AK253及高劑量水準之所有其他Fc-IL-2構築體。在第0天、第3天及第6天靜脈內向小鼠給藥。使用帶錶卡尺計算腫瘤體積(長度×(寬度^2)/2)且每週記錄體重兩次。在達到腫瘤負荷之人道終點(2000 mm 3)或體重因毒性而減輕(20%)時處死小鼠。
結果展示於圖36A及36B中。
iv. 周邊(脾臟)對比腫瘤CD8 T細胞擴增-AK252、AK438、AK209、AK471 C57BL/6雌性小鼠係購自Charles River Laboratories且在研究開始時為8-10週齡。將MC38腫瘤細胞(每隻小鼠5×10 5個細胞)皮下注射至各小鼠之右側腹。在達到約100 mm 3尺寸腫瘤(第0天)後，將小鼠隨機化以接受PBS中之極低劑量水準之AK253及高劑量水準之所有其他Fc-IL-2構築體。在第0天、第3天及第6天靜脈內向小鼠給藥。
在第7天使用基於FACS之方法自周邊血液進行免疫表型分型。使用ACK緩衝液(Gibco目錄號A10492)溶解紅血球。將細胞懸浮液用以下抗體染色：CD45 (純系30-F11，eBioscience)、CD3 (純系2C11，Biolegend)、CD8 (純系53-6.7，BD Biosciences)、CD4 (純系RM-45，BD Biosciences)及Ki-67 (純系SOLA15，eBioscience)。在MACSQuant Analyzer流式細胞儀(Milenyi)上進行資料獲取，且使用FlowJo分析資料。進行單向ANOVA及邦費羅尼事後檢驗以測定處理組與對照AK211之統計顯著性(*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；****P＜0.0001)。
結果展示於圖37A及37B中。
v. 抗腫瘤活性-AK252、AK442、AK203、AK508及AK510 C57BL/6雌性小鼠係購自Charles River Laboratories且在研究開始時為8-10週齡。將MC38腫瘤細胞(每隻小鼠5×10 5個細胞)皮下注射至各小鼠之右側腹。在達到約100 mm 3尺寸腫瘤(第0天)後，將小鼠隨機化以接受PBS中之極低劑量水準之AK253及高劑量水準之所有其他Fc-IL-2構築體。在第0天、第3天及第6天靜脈內向小鼠給藥。使用帶錶卡尺計算腫瘤體積(長度×(寬度^2)/2)且每週記錄體重兩次。在達到腫瘤負荷之人道終點(2000 mm 3)或體重因毒性而減輕(20%)時處死小鼠。
結果展示於圖38A及38B中。
vi. 周邊(脾臟)對比腫瘤CD8 T細胞擴增-AK252、AK442、AK203、AK508及AK510 C57BL/6雌性小鼠係購自Charles River Laboratories且在研究開始時為8-10週齡。將MC38腫瘤細胞(每隻小鼠5×10 5個細胞)皮下注射至各小鼠之右側腹。在達到約100 mm 3尺寸腫瘤(第0天)後，將小鼠隨機化以接受PBS中之極低劑量水準之AK253及高劑量水準之所有其他Fc-IL-2構築體。在第0天、第3天及第6天靜脈內向小鼠給藥。
在第7天使用基於FACS之方法自周邊血液進行免疫表型分型。使用ACK緩衝液(Gibco目錄號A10492)溶解紅血球。將細胞懸浮液用以下抗體染色：CD45 (純系30-F11，eBioscience)、CD3 (純系2C11，Biolegend)、CD8 (純系53-6.7，BD Biosciences)、CD4 (純系RM-45，BD Biosciences)及Ki-67 (純系SOLA15，eBioscience)。在MACSQuant Analyzer流式細胞儀(Milenyi)上進行資料獲取，且使用FlowJo分析資料。進行單向ANOVA及邦費羅尼事後檢驗以測定處理組與對照AK211之統計顯著性(*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；****P＜0.0001)。
結果展示於圖39A及39B中。
vii. 抗腫瘤活性-AK252、AK508、AK509、AK510、AK511 C57BL/6雌性小鼠係購自Charles River Laboratories且在研究開始時為8-10週齡。將MC38腫瘤細胞(每隻小鼠5×10 5個細胞)皮下注射至各小鼠之右側腹。在達到約100 mm 3尺寸腫瘤(第0天)後，將小鼠隨機化以接受PBS中之極低劑量水準之AK253及高劑量水準之所有其他Fc-IL-2構築體。在第0天、第3天及第6天靜脈內向小鼠給藥。使用帶錶卡尺計算腫瘤體積(長度×(寬度^2)/2)且每週記錄體重兩次。在達到腫瘤負荷之人道終點(2000 mm 3)或體重因毒性而減輕(20%)時處死小鼠。
結果展示在圖40A-40D中。
viii. 周邊(脾臟)對比腫瘤CD8 T細胞擴增-AK252、AK508、AK509、AK510、AK511 C57BL/6雌性小鼠係購自Charles River Laboratories且在研究開始時為8-10週齡。將MC38腫瘤細胞(每隻小鼠5×10 5個細胞)皮下注射至各小鼠之右側腹。在達到約100 mm 3尺寸腫瘤(第0天)後，將小鼠隨機化以接受PBS中之極低劑量水準之AK253及高劑量水準之所有其他Fc-IL-2構築體。在第0天、第3天及第6天靜脈內向小鼠給藥。
在第7天使用基於FACS之方法自周邊血液進行免疫表型分型。使用ACK緩衝液(Gibco目錄號A10492)溶解紅血球。將細胞懸浮液用以下抗體染色：CD45 (純系30-F11，eBioscience)、CD3 (純系2C11，Biolegend)、CD8 (純系53-6.7，BD Biosciences)、CD4 (純系RM-45，BD Biosciences)及Ki-67 (純系SOLA15，eBioscience)。在MACSQuant Analyzer流式細胞儀(Milenyi)上進行資料獲取，且使用FlowJo分析資料。進行單向ANOVA及邦費羅尼事後檢驗以測定處理組與對照AK211之統計顯著性(*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；****P＜0.0001)。AK252++內部產生之批次號AK252-06B，AK252由ATUM批次號AK252-A-01A產生。
結果展示在圖41A及41B中。
ix. 抗腫瘤活性-AK252、AK438、AK442、AK209、AK341 C57BL/6雌性小鼠係購自Charles River Laboratories且在研究開始時為8-10週齡。將MC38腫瘤細胞(每隻小鼠5×10 5個細胞)皮下注射至各小鼠之右側腹。在達到約100 mm 3尺寸腫瘤(第0天)後，將小鼠隨機化以接受PBS中之極低劑量水準之AK253及高劑量水準之所有其他Fc-IL-2構築體。在第0天、第3天及第6天靜脈內向小鼠給藥。使用帶錶卡尺計算腫瘤體積(長度×(寬度^2)/2)且每週記錄體重兩次。在達到腫瘤負荷之人道終點(2000 mm 3)或體重因毒性而減輕(20%)時處死小鼠。
結果展示於圖42A及42B中。
x. 脾腫大及肺水腫-AK252、AK438、AK442、AK209、AK341 C57BL/6雌性小鼠係購自Charles River Laboratories且在研究開始時為8-10週齡。將MC38腫瘤細胞(每隻小鼠5×10 5個細胞)皮下注射至各小鼠之右側腹。在達到約100 mm 3尺寸腫瘤(第0天)後，將小鼠隨機化以接受PBS中之極低劑量水準之AK253及高劑量水準之所有其他Fc-IL-2構築體。在第0天、第3天及第6天靜脈內向小鼠給藥。在第6天採集組織且稱重。
結果展示於圖43A及43B中。
實例 7i. NAT對比RCC培養上清液對肽之裂解
將包含裂解肽之序列(在下文以粗體展示)在『NAT』 (正常相鄰組織)或『RCC』 (腎細胞癌)培養物上清液中培育，以測試各肽裂解之特異性。
為此目的，使用稱為藉由質譜分析之多路受質概況分析(MSP-MS)之公開技術，藉由質譜分析進行之肽定序用於鑑別下表中所示之合成肽所產生的裂解片段(O'Donoghue A.J.等人Nat Methods. 2012年11月;9(11):1095-100)。隨時間推移監測此等反應中之裂解，且發現最早時間點裂解之肽視為對條件培養基樣品中之蛋白水解活性最敏感。
結果如下：
受質 合成肽序列(加粗序列展示可裂解肽；*指示裂解位點) NAT RCC 最早裂解時間點-NAT 最早裂解時間點-RCC
AK-15 RSGVPLS*LYSGSGGGK (SEQ ID NO: 145) 0 3/5    15分鐘
AK-18 RSGMP*YDLY*HPSGK (SEQ ID NO: 146) 5/5 5/5 15分鐘 15分鐘
AK-21 RGPDSGGF*ML*TSGK (SEQ ID NO: 147) 3/5 5/5 15分鐘 15分鐘
AK-28 RGSGHEQLTVSGGSK (SEQ ID NO: 148) 0 0      
AK-49 RSGR*AAAVKSPSGK (SEQ ID NO: 149) 0 3/5    15-60-240分鐘
AK-02 RGSGISSGLLSGRS*D*N*HSGK (SEQ ID NO: 150) 5/5 5/5 15-60分鐘 15-60分鐘
AK-50 RGDLLAVVA*ASGGK (SEQ ID NO: 151) 0 5/5    15-60分鐘
AK-88 RGGISSGLL*SG*RSGK (SEQ ID NO: 152) 0 5/5    15-60分鐘
發現裂解肽DLLAVVA*AS及ISSGLL*SG*RS係最具有特異性的。包含此等肽之序列在NAT培養物中不裂解，但在RCC培養中之每一操作中裂解。
實例8 在此實例中使用以下構築體：
Figure 02_image161
(左方所示序列依序為SEQ ID NOs: 444及445)
關於各AK分子之結構域特徵及序列的細節如下：
AK904 第1多肽鏈： Fc (臼)
Figure 02_image163
(SEQ ID NO: 79) 		DNA158
第2多肽鏈：    Fc (杵)-IL15 V1不可裂解(N71Q、N79Q)
Figure 02_image165
Figure 02_image167
(SEQ ID NO: 154) 		AK904
AK910 第1多肽鏈：    Fc(臼) CD122(C122S、C168S)
Figure 02_image169
(SEQ ID NO: 39) 		DNA440
第2多肽鏈：    Fc(杵)-IL15 V1不可裂解(N71Q、N79Q)
Figure 02_image171
(SEQ ID NO: 154) 		DNA904
AK932 第1多肽鏈：    Fc(臼) CD122(C122S、C168S)
Figure 02_image173
Figure 02_image175
(SEQ ID NO: 39) 		DNA440
第2多肽鏈：    Fc(杵)- [DLLAVVAA]- IL15 (N71Q、N79Q)    *可裂解肽加粗
Figure 02_image177
(SEQ ID NO: 158) 		DNA924
AK938 第1多肽鏈：    Fc(臼)- [DLLAVVAA]-CD122    *可裂解肽加粗
Figure 02_image179
(SEQ ID NO: 159) 		DNA822
第2多肽鏈：    Fc(杵)-IL15 V1不可裂解(N71Q、N79Q)
Figure 02_image181
(SEQ ID NO: )154 		DNA904
AK930 第1多肽鏈： Fc(臼) CD122(C122S、C168S)
Figure 02_image183
(SEQ ID NO: 39) 		DNA440
第2多肽鏈：    Fc(杵)- [ISSGLLSGR]- IL15 (N71Q、N79Q)    *可裂解肽加粗
Figure 02_image185
(SEQ ID NO: 162) 		DNA922
AK936 第1多肽鏈：    Fc(臼)- [ISSGLLSGR]- CD122
Figure 02_image187
(SEQ ID NO: 163) 		DNA823
第2多肽鏈：    Fc(杵)-IL15 V1 不可裂解(N71Q、N79Q)
Figure 02_image189
(SEQ ID NO: 154) 		DNA904
重要的是，AK932及AK930及其『翻轉』對應物AK938及AK936包括肽受質(其序列描繪於各分子上方之框中且在序列表中加粗)。AK904為不可裂解之未經遮蔽構築體，且AK910為不可裂解之經遮蔽構築體，皆充當陰性對照。
以上AK分子包括IL-15域，然而，應瞭解，然而，此資料之結果及結論對於IL-2構築體而言同等相關。
包括肽受質之經遮蔽構築體實現裂解。 將構築體與MMP7、9及10一起培育。各構築體之裂解藉由SDS-PAGE分析且藉由HEK-Blue IL-2生物分析證實。
如下進行HEK-Blue分析： 條件：細胞盤：96孔盤。細胞密度：50K細胞/孔。測試HEK Blue偵測之時間點：1小時。構築體數目：測試總共14種構築體。 分析流程圖：
Figure 02_image191
結果展示於下表中，其中『X』指示不完全裂解且『√』指示裂解：
ID MMP 裂解
AK904 7 X
9 X
10 X
AK910 7 X
9 X
10 X
AK932 7 √
9 -
10 -
AK938 7 √
9 -
10 -
AK930 7 (36小時) √
9 -
10 -
AK936 7 √
9 -
10 -
下表中展示來自HEK-Blue IL-2生物分析之特定EC 50讀取結果。
ID MMP EC50 (pM) 最大值
AK904 (1:1:2) - 14.78 1.44
7 17.08 1.37
9 16.00 1.43
10 22.93 1.45
AK910 (1:1:2) - 1219.34 1.31
7 284.17 1.42
9 519.09 1.40
10 490.52 1.40
AK932 (1:1:2) - 2403.11 1.22
7 9.30 1.43
9 - -
10 - -
AK938 (1:1:2) - 885.13 1.31
7 18.03 1.38
9 - -
10 - -
AK930 (1:1:2) - 1858.76 1.22
7 8.00 1.41
9 - -
10 - -
AK936 (1:1:2) - 785.85 1.37
7 16.11 1.40
9 - -
10 - -
SDS-PAGE凝膠結果展示於圖44A-D中。HEK-Blue IL-2生物分析結果展示於圖45A-F中。
實例 9此實例證明例示性IL-12構築體之遮蔽及裂解。
在此實例中使用以下構築體：
Figure 02_image193
(SEQ ID NO: 438)   (SEQ ID NO: 24)     (SEQ ID NO: 25)      (SEQ ID NO: 27)          (SEQ ID NO: 249)
Figure 02_image195
AK671為未經遮蔽分子，AK663不包含細胞介素，且AK664為不可裂解的。此等三種分子充當對照物。
各構築體之裂解肽展示在各列之頂部。
AK666、AK667、AK918、AK920及AK669為『型式1』構築體。AK665、AK668、AK919、AK921、AK670為『型式2』構築體。AK924、AK922、AK925及AK923為『型式3』構築體。
下文展示各型式的可裂解連接子(蛋白酶位點連接子)，亦即HL2與IL-12結構域之間的可裂解連接子，及HL1與遮蔽部分之間的不可裂解連接子(b2受體連接子)：(依出現順序分別為SEQ ID NOs: 436、437及167-169)
Figure 02_image197
適用時，所有此等構築體均包含IL-12p40次單元之GAG結合結構域的KDNTEGRV(SEQ ID NO: 127)突變、Il-12p40次單元之C252S突變及IL-12RB2結構域之C242S突變。各構築體之序列展示於下表中：
AK671 第1多肽鏈
Figure 02_image199
(SEQ ID NO: 79)
第2多肽鏈
Figure 02_image201
(SEQ ID NO: 171)
AK663 第1多肽鏈
Figure 02_image203
(SEQ ID NO: 172)
第2多肽鏈
Figure 02_image205
(SEQ ID NO: 173)
AK664 第1多肽鏈
Figure 02_image207
(SEQ ID NO: 172)
第2多肽鏈
Figure 02_image209
Figure 02_image211
(SEQ ID NO: 171)
AK665 第1多肽鏈
Figure 02_image213
(SEQ ID NO: 172)
第2多肽鏈
Figure 02_image215
(SEQ ID NO: 177)
AK666 第1多肽鏈
Figure 02_image217
(SEQ ID NO: 178)
第2多肽鏈
Figure 02_image219
Figure 02_image221
(SEQ ID NO: 179)
AK667 第1多肽鏈
Figure 02_image223
(SEQ ID NO: 178)
第2多肽鏈
Figure 02_image225
(SEQ ID NO: 181)
AK668 第1多肽鏈
Figure 02_image227
(SEQ ID NO: 172)
第2多肽鏈
Figure 02_image229
Figure 02_image231
(SEQ ID NO: 183)
AK918 第1多肽鏈
Figure 02_image233
(SEQ ID NO: 178)
第2多肽鏈
Figure 02_image235
(SEQ ID NO: 185)
AK919 第1多肽鏈
Figure 02_image237
(SEQ ID NO: 172)
第2多肽鏈
Figure 02_image239
(SEQ ID NO: 187)
AK920 第1多肽鏈
Figure 02_image241
(SEQ ID NO: 178)
第2多肽鏈
Figure 02_image243
(SEQ ID NO: 189)
AK921 第1多肽鏈
Figure 02_image245
Figure 02_image247
(SEQ ID NO: 172)
第2多肽鏈
Figure 02_image249
(SEQ ID NO: 191)
AK922 第1多肽鏈
Figure 02_image251
(SEQ ID NO: 192)
第2多肽鏈
Figure 02_image253
(SEQ ID NO: 193)
AK923 第1多肽鏈
Figure 02_image255
Figure 02_image257
(SEQ ID NO: 192)
第2多肽鏈
Figure 02_image259
(SEQ ID NO: 195)
AK924 第1多肽鏈
Figure 02_image261
(SEQ ID NO: 192)
第2多肽鏈
Figure 02_image263
(SEQ ID NO: 189)
AK925 第1多肽鏈
Figure 02_image265
Figure 02_image267
(SEQ ID NO: 192)
第2多肽鏈
Figure 02_image269
(SEQ ID NO: 191)
AK669 第1多肽鏈
Figure 02_image271
(SEQ ID NO: 178)
第2多肽鏈
Figure 02_image273
(SEQ ID NO: 193)
AK670 第1多肽鏈
Figure 02_image275
Figure 02_image277
(SEQ ID NO: 172)
第2多肽鏈
Figure 02_image279
(SEQ ID NO: 195)
i) 離體裂解分析 (WB/IL-12 信號傳導 )在37℃下，將1 μM IL-12構築體與90 μl條件培養基一起培育隔夜或與90 μl血漿一起培育以下時間(d1-d2-d4-d7-d9-d11)。使用西方墨點法抗人類IL-12及抗人類IL-12Rb，將裂解速率計算為以下之比率：裂解構築體/(裂解構築體+完整構築體)。使用後IL-12受體信號傳導分析評估人類組織條件培養基對此等構築體之活化，其中0.05×106 HEK-Blue細胞與37.5 nM構築體一起培育24小時。
Figure 02_image281
結果展示於圖46中及下表中。
具有以下裂解位點之分子在腫瘤上清液中展現可容易偵測之裂解： - RAAAVKSP(SEQ ID NO: 27) - ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249) - MPYDLYHP(SEQ ID NO: 24)
裂解位點敏感性按以下次序觀測到： RAAAVKSP(SEQ ID NO: 27)＞ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)＞MPYDLYHP(SEQ ID NO: 24)
因此，具有此等裂解位點之IL-12構築體代表RCC及其他類型癌症中腫瘤選擇性活化之良好候選者。(以下序列依據出現先後順序分別為SEQ ID NOs: 249、249、27、27、24、24、438、438、25及25)
Figure 02_image283
ii) 活體外裂解分析：HEK Blue IL-12及SDS-PAGE分析 用HEK-Blue IL-12細胞測試IL-12分子：
由Invivogen開發之HEK-Blue IL-12報導細胞已經特定設計以監測JAK-STAT路徑之活化。此等細胞係藉由用人類IL-12Rβ1及IL-12Rβ2基因以及人類TyK2、JAK2及STAT4基因穩定轉染HEK293細胞以獲得完全功能性IL-12信號傳導路徑而產生。另外，亦引入STAT4誘導型SEAP報導基因。在刺激後，HEK-Blue™ IL-12細胞觸發STAT4之活化及SEAP之後續分泌。可容易使用QUANTI-Blue™監測STAT4誘導之SEAP之含量。HEK-Blue IL-12細胞可用於驗證人類或鼠類IL-12之功能性、毒性及可變劑量效應。使HEK Blue IL-12細胞在繼代培養基中生長直至約80%匯合。塗鋪分析培養基中之經洗滌之單細胞懸浮液且添加IL-12分子於分析培養基中之連續稀釋液至細胞中。將盤在37℃下培育24小時。在24小時之後，製備Quanti-Blue溶液(Invivogen)且將細胞上清液添加至Quanti-Blue溶液中且在37℃下培育12小時。量測625 nm下之吸光度。資料分析在Graphpad Prism 8.3版中進行。自原始資料減去背景，且資料非線性擬合：[促效劑]對反應-可變斜率(四個參數)。報導各IL-12構築體之EC50值。
遮蔽 ：結果展示於下表及圖47、48A及B中。
構築體 第1回合，EC 50 暗示 第2回合，EC 50 暗示 平均 暗示
AK671 24.7 N/A 15.2 N/A N/A
rhll_-12 9.6 N/A 8.2 N/A N/A
AK386空白 477.9 19.4 367.5 14.9 17.1
AK664空白 1854.0 75.2 1677.0 68.0 71.6
AK665空白 1303.0 52.9 1491.0 60.5 56.7
AK666-01A空白 1775.0 72.0 2009.0 81.5 76.8
AK666-02A空白 1725.0 70.0 1537.0 62.4 66.2
AK667空白 3104.0 125.9 2035.0 82.6 104.2
AK668空白 1383.0 56.1 1370.0 55.6 55.8
AK669空白 895.6 36.3 1193.0 48.4 42.4
AK670空白 740.9 30.1 862.1 35.0 32.5
AK922空白 1183.0 48.0 1101.0 44.7 46.3
AK923空白 1562.0 63.4 1188.0 48.2 55.8
AK918空白 2886.0 117.1 3116.0 126.4 121.7
AK919空白 1230.0 49.9 1475.0 59.8 54.9
AK920空白 1116.0 45.3 1116.0 45.3 45.3
AK921空白 1698.0 68.9 1352.0 54.8 61.9
AK924空白 1030.0 41.8 766.4 31.1 36.4
AK925空白 995.1 40.4 914.8 37.1 38.7
親本AK671不如rhIL-12有效(但不顯著，亦即3倍)。所有經遮蔽構築體比AK386更有暗示。AK667及AK918皆＞100倍暗示。
相較於AK386，具有GAG結合結構域突變、半胱胺酸至絲胺酸突變、新最佳化連接子以及不同裂解位點的新分子均展現改良的遮蔽。
裂解 ：使用例示性蛋白酶MMP7、9及10測試構築體之裂解。 批次 1
AK ID 蛋白質批次號 300 ng MMP 總裂解構築體， ug
AK663 AK663-01A 7 8.8
AK664 AK664-01A 7 14.8
AK665 AK665-01A 7 14.8
AK666 AK666-01A 7 14.8
AK667 AK667-01A 10 14.9
AK668 AK668-01A 10 14.9
AK669 AK669-01A 2 14.9
AK670 AK670-01A 2 14.9
AK671 AK671-01A 7 11.3
AK386 AK386-03A 7 14.9
AK674 AK674-01A 7 15.1
結果展示於圖49A-B及50A-K中 批次 2
AK ID 蛋白質批次號 300 ng MMP 總裂解構築體，ug
AK667 AK667-01A 7,9,10 14.86
AK671 AK671-01A 7,9,10 11.31
AK918 AK918-01A 7 14.84
AK919 AK919-01A 7 14.85
AK920 AK920-01A 9 14.83
AK921 AK921-01A 9 14.84
AK386 AK386-03A 7 14.90
結果展示於圖51A-B及52A-G中 批次 3
AK ID 蛋白質批次號 300 ng MMP 總裂解構築體，ug
AK386 AK386-04A 7, 10 14.9
AK922 AK922-01A 7 14.9
AK923 AK923-01A 7 14.9
AK924 AK924-01A 10 14.8
AK925 AK925-01A 10 14.9
AK671 AK671-02A N/A N/A
結果展示於圖53及54A-E中
總體而言，具有不同裂解位點之新分子皆對活體外MMP裂解敏感。對於所有分子，裂解後活性恢復。此等化合物代表腫瘤選擇性可活化IL-12分子的良好候選物。
實例10 在此實例中使用以下構築體： 對照分子 - 陽性對照：未經遮蔽AK904 - 裂解對照：經遮蔽不可裂解AK910
Figure 02_image285
經遮蔽可裂解分子： - 細胞介素-受質構築體：AK930 - 遮蔽-受質構築體：AK936
Figure 02_image287
(左方揭示之序列為SEQ ID NO: 445)
關於各AK分子之結構域特徵及序列之細節闡明於實例8中。
CT26鼠類腫瘤模型-負載CT26腫瘤之小鼠之治療中測試物品之PD之活體內評估 將Balb/c小鼠s.c.注射有CT26細胞且監測腫瘤生長。一旦腫瘤尺寸達到175-225 mm3，則將動物隨機分組(每組n=4)。以根據下表之劑量水準投與單次i.v.注射之測試物品。在第0天及第5天量測體重。在第5天，將動物處死，且收集組織用於免疫表型分型。
測試分子 劑量 (nM/kq) 劑量 (mg/kg)
1 媒劑 * *
2 AK904 (親本 ) 6.7 0.43
3 AK904 (親本 ) 22.2 1.45
4 AK910 (NC) 222 20
5 AK930 66.6 6
6 AK930 222 20
7 AK936 66.6 6
8 AK936 22.2 2
*媒劑體積與最高給藥組之體積相同。
結果如下。
i)在第5天之組織重量、腫瘤重量及體重改變(%) 圖55A：經高劑量AK904及AK931及低及高劑量AK936處理之小鼠展現顯著的體重損失。 圖55B：在所有經處理之小鼠中觀測到腫瘤體積無顯著差異。 圖55C：經高劑量AK904及AK936處理之小鼠展現肺臟重量顯著提高。 圖55D：在所有經測試物品(低劑量、高劑量或兩種給藥方案)處理之小鼠中均展現脾臟重量顯著提高。
ii) NK細胞頻率 圖56A及B：小鼠展現血液及脾臟中之NK細胞%劑量依賴性提高。 圖56C：所有處理組中之小鼠均展現腫瘤中之NK%提高。
iii) NK Ki67 MFI 圖57A、B及C：小鼠展現血液、脾臟及腫瘤中NK細胞中之增殖標記物Ki67劑量依賴性提高。
iv) CD8+ T細胞頻率 圖58A：經未經遮蔽AK904處理之小鼠展現血液中之CD8 T細胞%劑量依賴性提高。 圖58B：小鼠展現脾臟中之CD8 T細胞%劑量依賴性提高。 圖58C：所有處理組中之小鼠均未展現腫瘤中之CD8 T細胞%提高(不能判定證據)。
v) CD8+ T Ki67 MFI 圖59A及B：小鼠展現血液及脾臟中CD8 T細胞中之增殖標記物Ki67劑量依賴性提高。 圖59C：所有處理組中之小鼠均未展現腫瘤中CD8 T細胞中之Ki67提高。
vi) CD8+ T:Treg比率 圖60A及B：經AK904及AK936處理之小鼠展現血液及脾臟中之CD8/Treg比率劑量依賴性提高。 圖60C：經AK904、AK930及AK936處理之小鼠展現腫瘤中之CD8/Treg比率劑量依賴性提高。
B16F10鼠類腫瘤模型-B16-F10模型中之IL-15 PKPD研究 將C57BL/6J小鼠s.c.注射有MC38細胞且監測腫瘤生長。一旦腫瘤尺寸達到175-225 mm3，則將動物隨機分組(每組n=4，AK904組及媒劑組除外，其每組含有n=8)。以根據下表之劑量水準投與單次i.v.注射之測試物品。在5分鐘、2小時、6小時及在第5天收集血漿以用於PK分析。在第0天及第5天量測體重。在第5天，將動物處死，且收集組織用於免疫表型分型。
測試分子 劑量 (nM/kq) 劑量 (mg/kg)
1 媒劑 * *
2 AK904 (親本) 6.7 0.43
3 AK904 (親本) 22.2 1.45
4 AK910 (NC) 66.6 6
5 AK910 (NC) 222 20
6 AK930 66.6 6
7 AK930 222 20
8 AK936 66.6 6
9 AK936 222 20
*媒劑體積與最高給藥組之體積相同。
結果如下。 i)在第5天之組織重量、腫瘤重量及體重改變(%) 圖61A：經高劑量AK904及AK936處理之小鼠展現顯著的體重損失。 圖61B：在所有經處理之小鼠中觀測到腫瘤體積無顯著差異。 圖61C：經低及高劑量AK904及AK936處理之小鼠展現肺臟重量顯著提高。 圖61D：在經測試物品處理之任何小鼠中均未展現脾臟重量顯著提高。
ii) 經遮蔽IL-15展示與未經遮蔽對照相比更長的半衰期 圖62A：在分子AK910、AK930及AK936之間觀測到類似PK概況。 圖62B：AK910、AK930及AK936具有比AK904長2-3倍的半衰期。 圖62C及D：如所預期，AK910、AK930及AK936具有類似及劑量依賴性C 最大及AUC (0- 最後 )。
iii) NK 圖63A-C：小鼠展現血液、脾臟及腫瘤中之NK細胞%劑量依賴性提高。
iv) CD8+ T細胞 圖64A及B：經AK904及AK936處理之小鼠展現血液及脾臟中之CD8 T細胞%提高。 圖64C：所有處理組中之小鼠均展現腫瘤中之CD8 T細胞%提高。
v) CD8+ T:Treg比率 圖65A及B：經AK90及AK936處理之小鼠展現血液及脾臟中之CD8/Treg比率提高。 圖65C：經AK904、AK930及AK936處理之小鼠展現腫瘤中之CD8/Treg比率劑量依賴性提高。
實例11 在此實例中使用以下構築體：
Figure 02_image289
AK923 (ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)) IL-12：藉由人類腫瘤之離體裂解 輕輕地使人類原發性腫瘤組織離散且培養1、2或3天(500 mg於30 ml RPMI中)。收集含有腫瘤及其微環境所分泌之蛋白酶的經調節之培養基(90 μl)以與AK923分子(1 μM)一起在37℃下培育24小時。使用螢光三螺旋體西方墨點法對裂解分子百分比進行定量。裂解頻率表示能夠裂解藥物之腫瘤樣品%。結果展示於圖66中。
Figure 02_image291
在37℃下在90 μL來自健康人類對照供體(10個供體)、黑素瘤患者(8個供體)及頭部及頸部患者(10個供體)之血漿中培育AK923藥物(1 μM)持續1、2、4、7、9及11天。使用螢光三螺旋體西方墨點法對裂解分子百分比進行定量。數據點表示8或10個供體之中值。結果展示於圖67中。
Figure 02_image293
本發明不意欲限制在具體揭示之實施例的範疇中，該等實施例被提供用於例如說明本發明之各種態樣。對組合物及方法之各種修改將由本文中之描述及教示而變得顯而易見。此類變化形式可在不背離本發明之真實範疇及精神的情況下實踐且意欲屬於本發明之範疇內。 10. 序列
描述 新SEQ ID NO. 例示性 AK 編號 胺基酸序列
IL-2前驅體 1   
Figure 02_image295
IL-2成熟 2   
Figure 02_image297
IL-2 (R38A、F42A、Y45A、E62、C125A) 3 AK168 AK209 AK191 AK197 AK203 AK471 AK442 AK438 AK341 AK530 AK539 AK540 AK541 AK523 AK524 AK525
Figure 02_image299
  
MM 4 AK168 AK209 AK191 AK197 AK203 AK471 AK442 AK438 AK539 AK540 AK541 AK523 AK524 AK525
Figure 02_image301
MM (C122S、C168S) 5 AK341 AK530
Figure 02_image303
  
親本IgG1_人類重鏈恆定γ1 6   
Figure 02_image305
親本IgG1_人類重鏈恆定γ1-Fc結構域 7   
Figure 02_image307
HL1 (Y349C、T366S、L38A、Y407V) 8   
Figure 02_image309
HL1 (Y349C、T366S、L38A、Y407V、N297A) 9 AK168 AK209 AK191 AK197 AK203 AK442 AK438 AK341 AK530 AK539 AK540 AK541 AK523 AK524 AK525
Figure 02_image311
HL1 (Y349C、T366S、L38A、Y407V、N297A、I253A) 10 AK471
Figure 02_image313
HL2 (S354C、T366W) 11   
Figure 02_image315
HL2 (S354C、T366W、N297A) 12 AK168 AK209 AK191 AK197 AK203 AK442 AK438 AK341 AK530 AK539 AK540 AK541 AK523 AK524 AK525
Figure 02_image317
HL2 (S354C、T366W、N297A、I253A) 13 AK471
Figure 02_image319
  
第1連接子L1 (不可裂解) 14 AK168 AK209 AK191 AK197 AK203 AK471 AK341 AK539 AK540 AK541
Figure 02_image321
第1連接子L1 (可裂解) 15 AK442
Figure 02_image323
第1連接子L1 (可裂解) 16 AK438
Figure 02_image325
第1連接子L1 (可裂解) 17 AK530
Figure 02_image327
第1連接子L1 (可裂解) 242 AK523
Figure 02_image329
第1連接子L1 (可裂解) 243 AK524
Figure 02_image331
第1連接子L1 (可裂解) 244 AK525
Figure 02_image333
  
第2連接子L2 (可裂解) 18 AK168
Figure 02_image335
第2連接子L2 (可裂解) 19 AK209 AK471 AK341
Figure 02_image337
第2連接子L2 (可裂解) 20 AK191
Figure 02_image339
第2連接子L2 (可裂解) 21 AK197
Figure 02_image341
第2連接子L2 (可裂解) 22 AK203
Figure 02_image343
第2連接子L2 (不可裂解) 23 AK442 AK438 AK530 AK523 AK524 AK525
Figure 02_image345
第2連接子L2 (可裂解) 245 AK539
Figure 02_image347
第2連接子L2 (可裂解) 246 AK540
Figure 02_image349
第2連接子L2 (可裂解) 247 AK541
Figure 02_image351
  
可裂解肽 24 AK168 AK530
Figure 02_image353
   *指示裂解位點
可裂解肽 25 AK203 AK442
Figure 02_image355
   *指示裂解位點
可裂解肽 26 AK197
Figure 02_image357
   *指示裂解位點
可裂解肽 27 AK191
Figure 02_image359
   *指示裂解位點
可裂解肽 28 AK209 AK471 AK341 AK438
Figure 02_image361
   *指示裂解位點
可裂解肽 248 AK50 AK539 AK540 AK541 AK523 AK524 AK525
Figure 02_image363
   *指示裂解位點
可裂解肽 249 AK88
Figure 02_image365
   *指示裂解位點
  
C端間隔子結構域 29 AK168 AK209 AK191 AK197 AK203 AK471 AK348 AK539 AK540 AK541 AK523 AK524 AK525
Figure 02_image367
C端間隔子結構域 30 AK442 AK530
Figure 02_image369
C端間隔子結構域 31 AK438
Figure 02_image371
  
N端間隔子結構域 32 AK168
Figure 02_image373
N端間隔子結構域 33 AK203
Figure 02_image375
N端間隔子結構域 34 AK209 AK341 AK471 AK524
Figure 02_image377
N端間隔子結構域 35 AK191 AK197
Figure 02_image379
N端間隔子結構域 36 AK442 AK348
Figure 02_image381
N端間隔子結構域 37 AK530
Figure 02_image383
N端間隔子結構域 250 AK539
Figure 02_image385
N端間隔子結構域 251 AK540
Figure 02_image387
N端間隔子結構域 252 AK541
Figure 02_image389
N端間隔子結構域 253 AK523
Figure 02_image391
N端間隔子結構域 254 AK525
Figure 02_image393
  
第1多肽鏈 - A (HL1-L1-MM) 38 AK168 AK191 AK197 AK203 AK209 AK539 AK540 AK541
Figure 02_image395
第1多肽鏈 - B (HL1-L1-MM) 39 AK341
Figure 02_image397
Figure 02_image399
第1多肽鏈 - C (HL1-L1-MM) 40 AK530
Figure 02_image401
第1多肽鏈 - D (HL1-L1-MM) 41 AK442
Figure 02_image403
Figure 02_image405
第1多肽鏈 - E (HL1-L1-MM) 42 AK438
Figure 02_image407
第1多肽鏈 - G (HL-L2-C) 43 AK471
Figure 02_image409
第1多肽鏈 - H (HL-L2-C) 44 AK252
Figure 02_image411
Figure 02_image413
第1多肽鏈 - I (HL-L1-MM) 255 AK523
Figure 02_image415
第1多肽鏈 - J (HL-L1-MM) 256 AK524
Figure 02_image417
第1多肽鏈 - K (HL-L1-MM) 257 AK525
Figure 02_image419
Figure 02_image421
  
第2多肽鏈 - A (HL-L2-C) 45 AK168
Figure 02_image423
第2多肽鏈 - B (HL-L2-C) 46 AK191
Figure 02_image425
Figure 02_image427
第2多肽鏈 - C (HL-L2-C) 47 AK197
Figure 02_image429
第2多肽鏈 - D (HL-L2-C) 48 AK203
Figure 02_image431
第2多肽鏈 - E (HL-L2-C) 49 AK209 AK341
Figure 02_image433
Figure 02_image435
第2多肽鏈 - F (HL-L2-C) 50 AK471
Figure 02_image437
第2多肽鏈 - G (HL-L2-C) 51 AK442 AK438 AK530 AK252 AK523 AK524 AK525
Figure 02_image439
第2多肽鏈 - H (HL-L2-C) 258 AK539
Figure 02_image441
Figure 02_image443
第2多肽鏈 - H (HL-L2-C) 259 AK540
Figure 02_image445
第2多肽鏈 - H (HL-L2-C) 260 AK541
Figure 02_image447
  
裂解產物CP 52 AK168
Figure 02_image449
裂解產物CP 53 AK191
Figure 02_image451
Figure 02_image453
裂解產物CP 54 AK197
Figure 02_image455
裂解產物CP 55 AK203
Figure 02_image457
裂解產物CP 56 AK209 AK341 AK471
Figure 02_image459
裂解產物CP 57 AK442
Figure 02_image461
Figure 02_image463
；(第2多肽鏈 - SEQ ID NO: 265)   
Figure 02_image465
Figure 02_image467
Figure 02_image469
(第1多肽鏈 - SEQ ID NO: 266)
裂解產物CP 58 AK438
Figure 02_image471
Figure 02_image473
; (第2多肽鏈 - SEQ ID NO: 267)   
Figure 02_image475
Figure 02_image477
(第1多肽鏈 - SEQ ID NO: 268)
裂解產物CP 59 AK530
Figure 02_image479
Figure 02_image481
；(第2多肽鏈 - SEQ ID NO: 269)   
Figure 02_image483
(第1多肽鏈 - SEQ ID NO: 270)
裂解產物CP 261 AK539 AK540 AK541
Figure 02_image485
裂解產物CP 262 AK523
Figure 02_image487
Figure 02_image489
(第2多肽鏈 - SEQ ID NO: 271)   
Figure 02_image491
Figure 02_image493
(第1多肽鏈- - SEQ ID NO: 272)
裂解產物CP 263 AK524
Figure 02_image495
Figure 02_image497
Figure 02_image499
(第2多肽鏈 - SEQ ID NO: 273)   
Figure 02_image501
Figure 02_image503
(第1多肽鏈 - SEQ ID NO: 274)
裂解產物CP 264 AK525
Figure 02_image505
Figure 02_image507
(第2多肽鏈 - SEQ ID NO: 275)   
Figure 02_image509
Figure 02_image511
(第1多肽鏈 - SEQ ID NO: 276)
10.1 其他序列：
描述 SEQ ID NO: 序列
MM1 60
Figure 02_image513
連接子L1 61
Figure 02_image515
IL-2結構域 62
Figure 02_image517
連接子L2 63
Figure 02_image519
MM2 64
Figure 02_image521
HL 65
Figure 02_image523
多肽鏈 66
Figure 02_image525
Figure 02_image527
多肽鏈 67
Figure 02_image529
多肽鏈 68
Figure 02_image531
IL-2結構域 69
Figure 02_image533
IL-2結構域 70
Figure 02_image535
Figure 02_image537
IL-2結構域 71
Figure 02_image539
IL-2結構域 72
Figure 02_image541
IL-2結構域 73
Figure 02_image543
IL-2結構域 74
Figure 02_image545
連接子L1 75
Figure 02_image547
連接子L1 76
Figure 02_image549
連接子L1 77
Figure 02_image551
連接子L1 78
Figure 02_image553
HL 79
Figure 02_image555
HL 80
Figure 02_image557
Figure 02_image559
HL 81
Figure 02_image561
HL 82
Figure 02_image563
HL 83
Figure 02_image565
HL 84
Figure 02_image567
多肽鏈 85
Figure 02_image569
Figure 02_image571
多肽鏈 86
Figure 02_image573
多肽鏈 87
Figure 02_image575
多肽鏈 88
Figure 02_image577
多肽鏈 89
Figure 02_image579
Figure 02_image581
多肽鏈 90
Figure 02_image583
多肽鏈 91
Figure 02_image585
多肽鏈 92
Figure 02_image587
多肽鏈 93
Figure 02_image589
多肽鏈 94
Figure 02_image591
多肽鏈 95
Figure 02_image593
多肽鏈 96
Figure 02_image595
Figure 02_image597
多肽鏈 97
Figure 02_image599
多肽鏈 98
Figure 02_image601
多肽鏈 99
Figure 02_image603
Figure 02_image605
多肽鏈 100
Figure 02_image607
多肽鏈 101
Figure 02_image609
多肽鏈 102
Figure 02_image611
多肽鏈 103
Figure 02_image613
Figure 02_image615
多肽鏈 104
Figure 02_image617
多肽鏈 105
Figure 02_image619
多肽鏈 106                  
Figure 02_image621
Figure 02_image623
多肽鏈 107
Figure 02_image625
多肽鏈 108
Figure 02_image627
多肽鏈 109
Figure 02_image629
多肽鏈 110
Figure 02_image631
Figure 02_image633
多肽鏈 111
Figure 02_image635
10.2 構築體清單 下表展示藉由『AK』參考編號標記之分子之全序列。該表所揭示之序列依出現順序分別為SEQ ID NO: 9、14、4、12、325、280、23、3、281、280、34、28、281、280、23、3、281、14、4、280、34、28、281、14、4、9、12、33、25、280、23、3、281、308、280、23、3、281、14、4、280、23、3、281、14、326、280、34、28、281、14、4、280、34、28、281、14、326、12、34、28、282、9、9、14、4、12、309、3、9、14、4、12、311、3、12、23、3、9、36、28、9、12、34、28、9、14、4、12、34、28、9、36、28、12、23、328、12、23、3、9、36、25、9、14、4、12、34、28、12、33、25、9、14、5、285、14、4、288、34、28、286、14、4、289、34、28、287、14、4、290、34、28、9、14、4、12、34、28、9、14、4、12、34、28、9、14、4、12、34、28、9、14、4、12、34、28、9、14、4、12、34、28、283、23、3、284、283、23、3、284、14、4、283、23、3、284、14、326、283、34、28、284、283、34、28、284、14、4、283、34、28、284、14、326、292、14、4、294、34、28、10、14、4、13、23、3、292、14、4、294、23、3、10、14、4、13、34、28、12、23、3、9、14、327、12、34、28、9、14、327、9、12、34、28、9、12、34、28、9、12、34、28、9、12、34、28、9、12、34、28、9、12、34、28、9、12、34、28、9、12、34、28、9、12、34、28、9、12、34、28、9、14、4、12、34、28、9、14、4、12、34、28、9、14、4、12、34、28、9、14、4、12、34、28、9、14、4、12、34、28、9、14、4、12、34、28、9、14、4、12、34、28、9、14、4、12、34、28、9、14、4、12、34、28、9、36、28、13、23、3、12、23、3、9、37、27、295、14、4、296、34、28、295、14、4、296、23、3、13、23、3、10、36、28、10、14、4、13、32、24、13、23、3、10、37、24、296、23、3、297、313、28、13、23、3、10、296、23、3、298、11、23、3、8、36、28、12、23、3、9、37、24、12、23、3、9、36、25、8、14、4、11、34、28、38、74、360、361、281、29、3、362、281、361、363、29、3、362、363、9、29、62、357、361、365、361、334、366、361、334、367、29、3、362、334、366、29、3、362、334、367、29、3、49、14、4、364、38、373、38、376、51、31、4、42、9、29、328、375、38、29、328、375、31、4、42、377、51、30、4、41、38、29、339、385、29、3、48、39、378、29、3、381、379、29、3、382、380、29、3、383、38、29、340、386、38、29、341、387、38、29、342、388、38、29、343、389、38、29、344、390、369、284、369、371、369、372、29、3、370、284、29、3、370、371、29、3、370、372、392、29、3、396、43、393、392、394、43、29、3、50、51、368、29、3、49、368、9、29、339、385、9、29、345、397、9、29、346、398、9、29、347、399、9、29、348、400、9、29、349、401、9、29、350、402、9、29、351、403、9、29、352、404、9、29、353、405、38、29、345、397、38、29、346、398、38、29、347、399、38、29、348、400、38、29、349、401、38、29、350、402、38、29、351、403、38、29、352、404、38、29、353、405、31、4、42、393、51、30、4、409、406、29、3、406、407、393、31、4、411、43、29、3、415、393、30、4、410、407、31、4、414、393、10、407、298、423、31、4、425、51、30、5、40、51、30、5、413、422、29、3、424、9、9、14、4、12、23、3、12、34、28、12、33、25、12、33、25、9、14、5、12、325、280、23、3、280、34、28、281、281、14、4、282、9、281、308、281、14、4、281、14、326、9、14、327、283、23、3、283、34、28、284、284、14、4、284、14、326、12、309、3、9、36、28、12、34、28、12、311、3、12、23、328、285、9、14、286、9、14、287、285、9、288、34、28、289、34、28、290、34、28、9、36、25、12、34、28、12、34、28、12、34、28、12、34、28、12、34、28、12、34、28、10、14、4、292、14、4、13、23、3、294、23、3、13、34、28、294、34、28、12、34、28、12、34、28、12、34、28、12、34、28、12、34、28、12、34、28、12、34、28、12、34、28、12、34、28、295、14、4、296、23、3、296、34、28、9、37、27、10、37、24、10、36、28、9、37、24、9、36、25、297、313、28、13、32、24、10、298、8、14、4、11、23、3、11、34、28、8、36、28、9、38、51、29、3、49、29、62、357、29、3、48、39、74、360、361、29、3、362、281、363、14、4、364、365、334、366、334、367、368、369、29、3、370、284、371、372、373、31、4、42、29、328、375、376、377、4、378、4、379、14、4、380、29、3、381、29、3、382、29、3、383、30、4、41、29、339、385、29、340、386、29、341、387、29、342、388、29、343、389、29、344、390、43、392、393、394、29、3、50、29、3、396、29、345、397、29、346、398、29、347、399、29、348、400、29、349、401、29、350、402、29、351、403、29、352、404、29、353、405、406、407、29、3、30、4、409、30、4、410、31、4、411、30、5、40、30、5、413、31、4、414、29、3、415、10、298、422、423、29、3、424、31、4及425。亦展示序列之組分部分以及其組裝於分子之鏈中之順序。單獨鏈藉由『DNA』參考編號標記：
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圖 1展示經遮蔽細胞介素之例示性實施例的結構，該經遮蔽細胞介素包括遮蔽部分、細胞介素或其功能片段(「細胞介素」)、半衰期延長部分及第一連接子，該第一連接子包括第一可裂解肽(「1CP」)、第一N端間隔子結構域(「1NSD」)及第一C端間隔子結構域(「1CSD」)。此等例示性實施例亦包括第二連接子，該第二連接子包括第二可裂解肽(「2CP」)、第二N端間隔子結構域(「2NSD」)及第二C端間隔子結構域(「2CSD」)。如箭頭所示，雖然例示性實施例展示遮蔽部分連接至第一連接子，且細胞介素或其功能片段連接至第一連接子及第二連接子，但遮蔽部分及細胞介素或其功能片段可互換，使得細胞介素或其功能片段連接至第一連接子，且遮蔽部分連接至第一連接子及第二連接子。 圖 1展示呈單體形式的經遮蔽細胞介素之一例示性實施例的結構。 圖 2展示經遮蔽細胞介素之一例示性實施例的結構，該經遮蔽細胞介素包括遮蔽部分、細胞介素或其功能片段(「細胞介素」)、第一半衰期延長部分及第二半衰期延長部分。 圖 2中所示之例示性實施例亦包括第一連接子，該第一連接子包括第一可裂解肽(「1CP」)、第一N端間隔子結構域(「1NSD」)及第一C端間隔子結構域(「1CSD」)；及第二連接子，該第二連接子包括第二可裂解肽(「2CP」)、第二N端間隔子結構域(「2NSD」)及第二C端間隔子結構域(「2CSD」)。例示性第一及第二半衰期延長部分包括「杵入臼」修飾，該等修飾促進第一半衰期延長部分與第二半衰期延長部分之締合，如第一半衰期延長部分中之「臼」及第二半衰期延長部分中之「杵」所示。亦展示第一半衰期延長部分及第二半衰期延長部分至少部分地歸因於形成二硫鍵而締合。應理解，雖然「臼」被描繪成第一半衰期延長部分之一部分(連接至遮蔽部分)且「杵」被描繪成第二半衰期延長部分之一部分(連接至細胞介素)，但「臼」及「杵」可分別替代性地包括在第二半衰期延長部分及第一半衰期延長部分中，使得「臼」為第二半衰期延長部分之一部分(連接至細胞介素)且「杵」為第一半衰期延長部分之一部分(連接至遮蔽部分)。 圖 3A-B展示諸如在腫瘤微環境下在藉由蛋白酶裂解之前(左)及之後(右)經遮蔽細胞介素之例示性實施例。 圖 3A-B展示經遮蔽IL-2細胞介素之例示性實施例。藉由蛋白酶裂解釋放出遮蔽部分(例如IL-2Rβ，如 圖 3B中所示)或釋放出IL-2 ( 圖 3A)。 圖 4展示在IL-2構築體(AK304、AK305、AK307、AK308、AK309、AK310、AK311、AK312、AK313、AK314及AK315)製造及純化之後對流過(FT)樣品(亦即，未結合至蛋白A管柱之蛋白質)及溶離(E)樣品(亦即，結合至蛋白A管柱且自其中溶離之蛋白質)之SDS-PAGE分析。 圖 5A-D展示來自SPR分析之結果，該SPR分析測試例示性經遮蔽IL-2多肽構築體(AK168)或rhIL-2對照對CD25-Fc之結合。 圖 5A展示AK168與CD25-Fc之間的相互作用， 圖 5B展示經MMP活化之AK168與CD25-Fc之間的相互作用，且 圖 5C展示重組人類IL-2 (rhIL2)對照與CD25-Fc之間的相互作用。 圖 5D提供一表格，該表格概述針對締合常數(ka)、解離常數(kd)、平衡解離常數(KD)以及各相互作用之χ2值及U值所獲得的資料。 圖 6A-D展示來自SPR分析之結果，該SPR分析測試例示性經遮蔽IL-2多肽構築體(AK111)或rhIL-2對照對CD122-Fc之結合。 圖 6A展示AK111與CD122-Fc之間的相互作用， 圖 6B展示經蛋白酶活化之AK111與CD122-Fc之間的相互作用，且 圖 6C展示重組人類IL-2 (rhIL-2)對照與CD122-Fc之間的相互作用。 圖 6D提供一表格，該表格概述針對締合常數(ka)、解離常數(kd)、平衡解離常數(KD)以及各相互作用之χ2值及U值所獲得的資料。 圖 7A展示諸如在腫瘤微環境下在藉由蛋白酶裂解之前(左)及之後(右)經遮蔽細胞介素之一例示性實施例。 圖 7B展示在MMP10蛋白酶缺乏(左側泳道)或存在(右側泳道)下培育之例示性經遮蔽IL-2多肽構築體的SDS-PAGE分析，其證明IL-2自Fc部分釋放。 圖 8A-D展示用構築體AK032、AK035、AK041或作為對照之rhIL-2處理之PBMC中的STAT5活化(%)。如在與rhIL-2 ( 圖 8A)、AK032 ( 圖 8B)、AK035 ( 圖 8C)或AK041 ( 圖 8D)一起培育之後所測定，展示NK細胞、CD8+ T細胞、效應T細胞(Teff)及調節T細胞(Treg)之STAT5活化程度(%)。 圖 9A-C展示用構築體AK081或AK032處理之PBMC中的STAT5活化(%)。測試在先前暴露於或未暴露於MMP10下之AK081構築體。亦測試同型對照以及無IL-2陰性對照。展示NK細胞( 圖 9A)、CD8+ T細胞( 圖 9C)及CD4+ T細胞( 圖 9B)之STAT5活化程度(%)。 圖 10A-10D展示來自PBMC中使用構築體AK081及AK111以及包括rhIL-2及抗RSV抗體之對照之STAT5活化研究的結果。亦測試無處理對照。亦展示rhIL-2、AK081及AK111處理之EC50 (pM)。展示CD4+FoxP3+CD25+細胞( 圖 10A)、CD8+細胞( 圖 10B)及CD4+FoxP3-CD25-細胞( 圖 10C)之STAT5活化(%)。 圖 10D提供AK081、AK111構築體以及rhIL-2對照之EC50 (pM)及變化倍數資料。 圖 11A-D展示來自PBMC中使用構築體AK167及AK168以及包括rhIL-2及抗RSV抗體之對照之STAT5活化研究的結果。亦測試無處理對照。亦展示rhIL-2、AK167及AK168處理之EC50 (pM)。展示CD4+FoxP3+CD25+細胞( 圖 11A)、CD8+細胞( 圖 11B)及CD4+FoxP3-CD25-細胞( 圖 11C)之STAT5活化(%)。 圖 11D提供AK167及AK168構築體以及rhIL-2對照之EC50 (pM)及變化倍數資料。 圖 12A-12D展示用(+MMP10)或先前未暴露於MMP10蛋白酶之構築體AK165或AK166或者同型對照或IL-2-Fc對照處理之PBMC中的STAT5活化(%)。如 圖 12A中所示之圖例亦適用於 圖 12B，且如 圖 12C中所示之圖例亦適用於 圖 12D。展示CD4+FoxP3+ T調節細胞( 圖 12A)、CD4+FoxP3- T輔助細胞( 圖 12B)、CD8+細胞毒性T細胞( 圖 12C)及CD56+NK細胞( 圖 12D)之STAT5活化(%)。 圖 13A-13C展示用(+MMP10)或先前未暴露於MMP10蛋白酶之構築體AK109或AK110或者同型對照或IL-2-Fc對照處理之PBMC中的STAT5活化(%)。如 圖 12B中所示之圖例亦適用於 圖 13A。展示NK細胞( 圖 13A)、CD8細胞( 圖 13B)及CD4細胞( 圖 17C)之STAT5活化(%)。 圖 14A-14D展示來自PBMC中使用構築體AK211、AK235、AK253、AK306、AK310、AK314及AK316以及rhIL-2對照之STAT5活化研究的結果。展示CD3+CD4+FoxP3+細胞( 圖 14A)、CD3+CD4+FoxP3-細胞( 圖 14B)及CD3+CD8+細胞( 圖 14C)之STAT5活化(%)。 圖 14D提供各測試構築體以及rhIL-2對照之EC50資料。 圖 15A-15D展示來自PBMC中使用已經蛋白酶活化之構築體AK081、AK167、AK216、AK218、AK219、AK220及AK223以及rhIL-2對照之STAT5活化研究的結果。展示CD4+FoxP3+CD25+細胞( 圖 15A)、CD4+FoxP3-CD25-細胞( 圖 15B)及CD8+細胞( 圖 15C)之STAT5活化(%)。 圖 15D提供各測試構築體以及rhIL-2對照之EC50資料。 圖 16A-16C展示用構築體AK081、AK189、AK190或AK210或者抗RSV對照處理之PBMC中的STAT5活化(%)。如 圖 16A中所示之圖例亦適用於 圖 16B及 16C。展示調節T細胞( 圖 16A)、CD4輔助T細胞( 圖 16B)及CD8細胞( 圖 16C)之STAT5活化(%)。 圖 17A-17C展示用構築體AK167、AK191、AK192或AK193或者抗RSV對照處理之PBMC中的STAT5活化(%)。如 圖 17A中所示之圖例亦適用於 圖 17B及 17C。展示調節T細胞( 圖 17A)、CD4輔助T細胞( 圖 17B)及CD8細胞( 圖 17C)之STAT5活化(%)。 圖 18A-18D展示來自藥物動力學研究之結果，該等藥物動力學研究在負載腫瘤之小鼠中使用構築體AK032、AK081、AK111、AK167或AK168或者抗RSV對照進行。 圖 18A提供各測試構築體之結構的簡單描繪。 圖 18B展示藉由偵測人類IgG所得之血漿中之Fc含量(µg/mL)， 圖 18C展示藉由偵測人類CD 122所得之血漿中之Fc-CD122含量(µg/mL)，且 圖 18D展示藉由偵測人類IL-2所得之血漿中之Fc-IL2含量(µg/mL)。在偵測步驟之前，抗人類IG用作捕捉抗體。 圖 19A-19D展示來自藥物動力學研究之結果，該等藥物動力學研究在負載腫瘤之小鼠中使用構築體AK167、AK191、AK197、AK203、AK209或AK211或者抗RSV對照進行。 圖 19A提供各測試構築體之結構的簡單描繪。該圖依出現順序分別揭示SEQ ID NO: 24、24、27、26、25及28。 圖 19B展示藉由偵測人類IgG所得之血漿中之Fc含量(µg/mL)， 圖 19C展示藉由偵測人類IL-2所得之血漿中之Fc-IL2含量(µg/mL)，且 圖 19D展示藉由偵測人類CD 122所得之血漿中之Fc-CD122含量(µg/mL)。在偵測步驟之前，抗人類IG用作捕捉抗體。 圖 20A-20L展示來自如下研究之結果，該等研究使用AK032、AK081、AK111、AK167或AK168構築體或者抗RSV IgG對照測試脾臟、血液及腫瘤中之CD4、CD8、NK及Treg百分比之活體內反應。對於脾臟組織，展示CD3細胞之CD8細胞% ( 圖 20A)、CD3細胞之CD4% ( 圖 20B)、CD3-細胞之NK細胞% ( 圖 20C)、CD4細胞之FoxP3% ( 圖 20D)。對於血液，展示CD3細胞之CD8細胞% ( 圖 20E)、CD3細胞之CD4% ( 圖 20F)、CD3-細胞之NK細胞% ( 圖 20G)、CD4細胞之FoxP3% ( 圖 20H)。對於腫瘤組織，展示CD3細胞之CD8細胞% ( 圖 20I)、CD3細胞之CD4% ( 圖 20J)、CD3-細胞之NK細胞% ( 圖 20K)、CD4細胞之FoxP3% ( 圖 20L)。 圖 21A-21L展示來自如下研究之結果，該等研究使用AK167、AK168、AK191、AK197、AK203、AK209或AK211構築體或者抗RSV IgG對照測試脾臟、血液及腫瘤中之CD4、CD8、NK及Treg百分比之活體內反應。對於脾臟組織，展示CD3細胞之CD8細胞% ( 圖 21A)、CD3細胞之CD4% ( 圖 21B)、CD3-細胞之NK細胞% ( 圖 21C)、CD4細胞之FoxP3% ( 圖 21D)。對於血液，展示CD3細胞之CD8細胞% ( 圖 21E)、CD3細胞之CD4% ( 圖 21F)、CD3-細胞之NK細胞% ( 圖 21G)、CD4細胞之FoxP3% ( 圖 21H)。對於腫瘤組織，展示CD3細胞之CD8細胞% ( 圖 21I)、CD3細胞之CD4% ( 圖 21J)、CD3-細胞之NK細胞% ( 圖 21K)、CD4細胞之FoxP3% ( 圖 21L)。 圖 22A-22L展示來自如下研究之結果，該等研究使用AK235、AK191、AK192、AK193、AK210、AK189、AK190或AK211構築體或者抗RSV IgG對照測試脾臟、血液及腫瘤中之CD4、CD8、NK及Treg百分比之活體內反應。對於脾臟組織，展示CD3細胞之CD8細胞% ( 圖 22A)、CD3細胞之CD4% ( 圖 22B)、CD3-細胞之NK細胞% ( 圖 22C)、CD4細胞之FoxP3% ( 圖 22D)。對於血液，展示CD3細胞之CD8細胞% ( 圖 22E)、CD3細胞之CD4% ( 圖 22F)、CD3-細胞之NK細胞% ( 圖 22G)、CD4細胞之FoxP3% ( 圖 22H)。對於腫瘤組織，展示CD3細胞之CD8細胞% ( 圖 22I)、CD3細胞之CD4% ( 圖 22J)、CD3-細胞之NK細胞% ( 圖 22K)、CD4細胞之FoxP3% ( 圖 22L)。 圖 23A-23I展示來自脾臟、血液及腫瘤中使用AK235、AK191、AK192、AK193、AK210、AK189、AK190或AK211構築體之活體內T細胞活化的結果。T細胞活化量測為脾臟、血液及腫瘤中CD8+ T細胞( 圖 23A ；圖 23D ；圖 23G)、CD4+ T細胞(圖23B；圖23E；圖23H)或Foxp3+細胞( 圖 23C ；圖 23F ；圖 23I)中CD25之平均螢光強度(MFI)。與不可裂解之AK211構築體相比，使用單向ANOVA進行統計分析。 圖 24A-24D展示來自如下研究之結果，該等研究測試例示性經遮蔽IL-2多肽構築體AK168 (可裂解肽序列：MPYDLYHP；SEQ ID NO: 24)及AK209 (可裂解肽序列：VPLSLY；SEQ ID NO: 28)之活體內裂解。 圖 24E展示來自針對AK167、AK168及AK209構築體之總含量及針對各構築體之未裂解形式之含量的總血漿IgG濃度(µg/mL)的藥物動力學研究的結果。 圖 25A-25D展示來自活體內研究之結果，該活體內研究使用例示性經遮蔽IL-2多肽構築體AK111或AK168或者未經遮蔽IL-2多肽構築體AK081或AK167或者抗RSV對照評定血管滲漏。 圖 25A展示體重減輕百分比(%)，且 圖 25B、 25C及 25D分別展示肝臟、肺臟及脾臟每一者之重量，以公克為單位。 圖 26A及 26B展示來自活體內研究之結果，該活體內研究如藉由量測投與AK081、AK111、AK167或AK168構築體或者抗RSV對照後染料滲漏至肝臟及肺組織中之程度所指示來評定血管滲漏。基於650 nm下之吸光度量測肝臟( 圖 26A)及肺( 圖 26B)中之染料滲漏程度。 圖27A及27B展示來自活體內研究之結果，該活體內研究如藉由量測投與AK081、AK111、AK167或AK168構築體或者抗RSV對照後單核細胞血管周侵入肝臟及肺組織中之程度所指示來評定血管滲漏。各描繪肝臟中之單核細胞之平均數目(圖27A)及肺臟中之單核細胞之平均數目(圖27B)。 圖28A及28B展示來自同基因型腫瘤模型研究之結果，該同基因型腫瘤模型研究評定用AK032、AK081、AK111、AK167或AK168構築體或者抗RSV對照處理過程中之腫瘤體積及體重。圖28A展示關於處理過程中之腫瘤體積的資料，且圖28B展示關於處理過程中之體重變化百分比(%)的資料。 圖29A及29B展示具有I253A FcRn突變之AK471誘導TME中穩固之CD8 T細胞擴增，同時保持在周邊中非活性。 圖30A-30C展示AK471與aglyco-hIgG1相比半衰期略短。 圖31A-31C展示沒有證據顯示血漿中AK471裂解或去頭(decapitation)。 圖32A及32B展示實例5之結果。 圖33A-33D展示實例5之結果。 圖34A及34B展示實例6i之結果。圖35A及35B展示實例6ii之結果。圖36A及36B展示實例6iii之結果。圖37A及37B展示實例6iv之結果。圖38A及38B展示實例6v之結果。圖39A及39B展示實例6vi之結果。圖40A-40D展示實例6vii之結果。圖40A及圖40B分別揭示SEQ ID NO: 28及24。圖41A及41B展示實例6viii之結果。圖42A及42B展示實例6ix之結果。圖43A及43B展示實例6x之結果。 圖44A-D及圖45A-F展示SDS-PAGE及HEK-Blue IL-2生物分析之結果，該生物分析使用不包括肽受質之例示性IL-15構築體AK904及AK910以及包括肽受質之構築體AK932、AK938、AK930及AK936。圖44A-D展示SDS-PAGE凝膠結果。圖45A-F展示HEK-Blue IL-2生物分析結果。 圖 46 至 54展示來自實例9之結果。圖46依出現順序分別揭示SEQ ID NO: 439、439、440、440、441、441、441、441、442、442、443、443、443及443。 圖 55 至 65展示來自實例10之結果。 圖 55A-D展示來自藥物動力學研究之結果，該等藥物動力學研究在負載CT26腫瘤之小鼠中使用構築體AK904、AK910、AK930或AK936進行。 圖 55A展示體重減輕百分比(%)， 圖 55B展示以mm3計之腫瘤體積，且 圖 55C及 D分別展示在處理之後五天以公克計之肺臟及脾臟之重量。與媒劑組(*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；****P＜0.0001)相比，使用單向ANOVA進行統計分析。 圖 56A-C展示來自如下研究之結果，該等研究測試呈血液、脾臟及腫瘤中之CD45+細胞百分比形式之NK細胞活體內反應。 圖 57A-C展示來自如下研究之結果，該等研究測試呈血液、脾臟及腫瘤中之Ki67之MFI形式之NK細胞增殖之活體內反應。 圖 58A-C展示來自如下研究之結果，該等研究測試呈血液、脾臟及腫瘤中之CD45+細胞百分比形式之CD8 T細胞活體內反應。 圖 59A-C展示來自如下研究之結果，該等研究測試呈血液、脾臟及腫瘤中之Ki67之MFI形式之CD8 T細胞增殖之活體內反應。 圖 60A-C展示來自如下研究之結果，該等研究測試血液、脾臟及腫瘤中CD8/Treg比率之活體內反應。 圖 61A-D展示來自藥物動力學研究之結果，該等藥物動力學研究在負載B16F10腫瘤之小鼠中使用構築體AK904、AK910、AK930及AK936進行。 圖 61A展示體重減輕百分比(%)， 圖 60B展示以mm3計之腫瘤體積，且 圖 61C及 D分別展示在處理之後五天以公克計之肺臟及脾臟之重量。與媒劑組(*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；****P＜0.0001)相比，使用單向ANOVA進行統計分析。 圖 62A-D展示來自藥物動力學研究之結果，該等藥物動力學研究如實例10所描述在負載B16F10腫瘤之小鼠中使用構築體AK904、AK910、AK930及AK936進行。 圖 62A展示藉由偵測人類IgG所得之血漿中之Fc含量(µg/mL)。 圖 62B-D展示藉由WinNonlin軟體自 圖 62A中之結果計算得到之半衰期、Cmax及AUC (0-最後)。 圖 63A-C展示來自如下研究之結果，該等研究測試呈血液、脾臟及腫瘤中之CD45+細胞百分比形式之NK細胞活體內反應。 圖 64A-C展示來自如下研究之結果，該等研究測試呈血液、脾臟及腫瘤中之CD45+細胞百分比形式之CD8 T細胞活體內反應。 圖 65A-C展示來自如下研究之結果，該等研究測試血液、脾臟及腫瘤中CD8/Treg比率之活體內反應。 圖 66 及 67展示來自實例11之結果。 

          <![CDATA[<110> 美商艾希利歐發展股份有限公司(XILIO DEVELOPMENT, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> 腫瘤特異性可裂解連接子]]>
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          <![CDATA[<400> 1]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu 
                      20                  25                  30          
          Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile 
                  35                  40                  45              
          Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe 
              50                  55                  60                  
          Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile 
                      100                 105                 110         
          Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala 
                  115                 120                 125             
          Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe 
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          Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
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          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
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          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
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                          85                  90                  95      
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          Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu 
                      100                 105                 110         
          Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile 
                  115                 120                 125             
          Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr 
                          165                 170                 175     
          Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr 
                      180                 185                 190         
          Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Ala Leu Gly Lys Asp 
              210             
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys 
                  35                  40                  45              
          Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu 
                      100                 105                 110         
          Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Ser Asn Ile Ser Trp Glu Ile 
                  115                 120                 125             
          Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Ser Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr 
                          165                 170                 175     
          Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr 
                      180                 185                 190         
          Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Ala Leu Gly Lys Asp 
              210             
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 226]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly 
          225     
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 226]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
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          Pro Gly 
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                      180                 185                 190         
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              50                  55                  60                  
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          Pro Gly 
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          Pro Gly 
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          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly 
          225     
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Pro Gly Ser Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 21]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Gly Asp Ser Gly Gly Phe Met Leu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ser Gly Gly Gly 
                      20      
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly Gly Gly 
                      20  
          <![CDATA[<210> 17]]>
          <![CDATA[<211> 20]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 17]]>
          Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Met Pro Tyr Asp Leu Tyr His Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly Gly Gly 
                      20  
          <![CDATA[<210> 18]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 18]]>
          Gly Gly Ser Ser Pro Pro Met Pro Tyr Asp Leu Tyr His Pro Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Pro 
          <![CDATA[<210> 19]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 19]]>
          Gly Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly Pro 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 20]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 20]]>
          Gly Gly Ser Gly Arg Ala Ala Ala Val Lys Ser Pro Ser Gly Pro 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 21]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 21]]>
          Gly Gly Ser Gly His Glu Gln Leu Thr Val Ser Gly Pro 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 22]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 22]]>
          Gly Ser Gly Pro Asp Ser Gly Gly Phe Met Leu Thr Ser Gly Pro 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 23]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 23]]>
          Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Pro 
          <![CDATA[<210> 24]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 可裂解肽]]>
          <![CDATA[<400> 24]]>
          Met Pro Tyr Asp Leu Tyr His Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 25]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 可裂解肽]]>
          <![CDATA[<400> 25]]>
          Asp Ser Gly Gly Phe Met Leu Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 26]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 可裂解肽]]>
          <![CDATA[<400> 26]]>
          His Glu Gln Leu Thr Val 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 27]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 可裂解肽]]>
          <![CDATA[<400> 27]]>
          Arg Ala Ala Ala Val Lys Ser Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 28]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 可裂解肽]]>
          <![CDATA[<400> 28]]>
          Val Pro Leu Ser Leu Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 29]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 間隔子結構域]]>
          <![CDATA[<400> 29]]>
          Ser Gly Pro 
          1           
          <![CDATA[<210> 30]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 30]]>
          Ser Gly Gly Gly 
          1               
          <![CDATA[<210> 31]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 31]]>
          Gly Ser Gly Gly Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 32]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 32]]>
          Gly Gly Ser Ser Pro Pro 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 33]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 33]]>
          Gly Ser Gly Pro 
          1               
          <![CDATA[<210> 34]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 34]]>
          Gly Ser Pro Gly 
          1               
          <![CDATA[<210> 35]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 35]]>
          Gly Gly Ser Gly 
          1               
          <![CDATA[<210> 36]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 36]]>
          Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Gly 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 37]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 37]]>
          Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 38]]>
          <![CDATA[<211> 444]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 38]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp 
                          245                 250                 255     
          Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg 
                      260                 265                 270         
          Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser 
                  275                 280                 285             
          Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg 
                          325                 330                 335     
          Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg 
                      340                 345                 350         
          Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg 
                  355                 360                 365             
          His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys 
                          405                 410                 415     
          Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu 
                      420                 425                 430         
          Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
                  435                 440                 
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          <![CDATA[<400> 39]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr 
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          Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp 
                          245                 250                 255     
          Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg 
                      260                 265                 270         
          Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser 
                  275                 280                 285             
          Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr 
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          Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg 
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          Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg 
                          325                 330                 335     
          Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg 
                      340                 345                 350         
          Ser Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg 
                  355                 360                 365             
          His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Ser Leu 
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          Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys 
                          405                 410                 415     
          Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu 
                      420                 425                 430         
          Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
                  435                 440                 
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 40]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Met Pro Tyr Asp Leu Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          His Pro Ser Gly Gly Gly Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly 
                      260                 265                 270         
          Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp 
              290                 295                 300                 
          Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp 
                          325                 330                 335     
          Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu 
                      340                 345                 350         
          Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Ser 
                  355                 360                 365             
          Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His 
              370                 375                 380                 
          Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Ser Leu Glu 
                          405                 410                 415     
          Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala 
                  435                 440                 445             
          Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 455                 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Gly Asp Ser Gly Gly Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Met Leu Thr Ser Gly Gly Gly Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp 
                      260                 265                 270         
          Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser 
              290                 295                 300                 
          Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg 
                          325                 330                 335     
          Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg 
                      340                 345                 350         
          Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg 
                  355                 360                 365             
          Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg 
              370                 375                 380                 
          His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu 
                          405                 410                 415     
          Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys 
                      420                 425                 430         
          Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu 
                  435                 440                 445             
          Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 455                 460 
          <![CDATA[<210> 42]]>
          <![CDATA[<211> 459]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 42]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Gly Ser Gly Gly Gly Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly 
                      260                 265                 270         
          Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp 
              290                 295                 300                 
          Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp 
                          325                 330                 335     
          Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu 
                      340                 345                 350         
          Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys 
                  355                 360                 365             
          Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His 
              370                 375                 380                 
          Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu 
                          405                 410                 415     
          Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala 
                  435                 440                 445             
          Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 455                 
          <![CDATA[<210> 43]]>
          <![CDATA[<211> 444]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 43]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp 
                          245                 250                 255     
          Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg 
                      260                 265                 270         
          Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser 
                  275                 280                 285             
          Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg 
                          325                 330                 335     
          Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg 
                      340                 345                 350         
          Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg 
                  355                 360                 365             
          His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys 
                          405                 410                 415     
          Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu 
                      420                 425                 430         
          Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
                  435                 440                 
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 44]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Met Pro Tyr Asp Leu Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          His Pro Ser Gly Gly Gly Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly 
                      260                 265                 270         
          Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp 
              290                 295                 300                 
          Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp 
                          325                 330                 335     
          Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu 
                      340                 345                 350         
          Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys 
                  355                 360                 365             
          Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His 
              370                 375                 380                 
          Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu 
                          405                 410                 415     
          Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala 
                  435                 440                 445             
          Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 455                 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Met Pro Tyr Asp Leu Tyr His Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
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          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
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                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375     
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
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                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
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          Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu 
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          Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr 
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          Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser 
                  355                 360                 365             
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
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          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
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          His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
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                          245                 250                 255     
          Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn 
                      260                 265                 270         
          Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys 
                  275                 280                 285             
          Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys Pro 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr 
                      340                 345                 350         
          Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile 
                  355                 360                 365             
          Ser Thr Leu Thr 
              370         
          <![CDATA[<210> 50]]>
          <![CDATA[<211> 372]]>
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 50]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu 
                          245                 250                 255     
          Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn 
                      260                 265                 270         
          Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys 
                  275                 280                 285             
          Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys Pro 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr 
                      340                 345                 350         
          Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile 
                  355                 360                 365             
          Ser Thr Leu Thr 
              370         
          <![CDATA[<210> 51]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 51]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375     
          <![CDATA[<210> 52]]>
          <![CDATA[<211> 140]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 裂解產物]]>
          <![CDATA[<400> 52]]>
          Leu Tyr His Pro Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr 
                  35                  40                  45              
          Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln 
              50                  55                  60                  
          Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys 
                      100                 105                 110         
          Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp 
                  115                 120                 125             
          Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              130                 135                 140 
          <![CDATA[<210> 53]]>
          <![CDATA[<211> 140]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 裂解產物]]>
          <![CDATA[<400> 53]]>
          Val Lys Ser Pro Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr 
                  35                  40                  45              
          Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln 
              50                  55                  60                  
          Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys 
                      100                 105                 110         
          Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp 
                  115                 120                 125             
          Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              130                 135                 140 
          <![CDATA[<210> 54]]>
          <![CDATA[<211> 139]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 裂解產物]]>
          <![CDATA[<400> 54]]>
          Leu Thr Val Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala 
                  35                  40                  45              
          Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Glu Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn 
                          85                  90                  95      
          Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu 
                      100                 105                 110         
          Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile 
                  115                 120                 125             
          Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              130                 135                 
          <![CDATA[<210> 55]]>
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          <![CDATA[<400> 55]]>
          Phe Met Leu Thr Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu 
                      20                  25                  30          
          Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr 
                  35                  40                  45              
          Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln 
              50                  55                  60                  
          Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys 
                      100                 105                 110         
          Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp 
                  115                 120                 125             
          Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              130                 135                 140 
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 裂解產物]]>
          <![CDATA[<400> 56]]>
          Leu Tyr Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly 
                      20                  25                  30          
          Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys 
                  35                  40                  45              
          Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Glu Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val 
                          85                  90                  95      
          Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr 
                      100                 105                 110         
          Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr 
                  115                 120                 125             
          Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              130                 135             
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 裂解產物]]>
          <![CDATA[<400> 57]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              370                 375                 380                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          405                 410                 415     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      420                 425                 430         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  435                 440                 445             
          Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              450                 455                 460                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          485                 490                 495     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      500                 505                 510         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe 
                  515                 520                 525             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              530                 535                 540                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          545                 550                 555                 560 
          Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          565                 570                 575     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      580                 585                 590         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser 
                  595                 600                 605             
          Ser Pro Gly Asp Ser Gly Gly 
              610                 615 
          <![CDATA[<210> 58]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 裂解產物]]>
          <![CDATA[<400> 58]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              370                 375                 380                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          405                 410                 415     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      420                 425                 430         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  435                 440                 445             
          Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              450                 455                 460                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          485                 490                 495     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      500                 505                 510         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe 
                  515                 520                 525             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              530                 535                 540                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          545                 550                 555                 560 
          Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          565                 570                 575     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      580                 585                 590         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser 
                  595                 600                 605             
          Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser 
              610                 615 
          <![CDATA[<210> 59]]>
          <![CDATA[<211> 614]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 裂解產物]]>
          <![CDATA[<400> 59]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              370                 375                 380                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          405                 410                 415     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      420                 425                 430         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  435                 440                 445             
          Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              450                 455                 460                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          485                 490                 495     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      500                 505                 510         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe 
                  515                 520                 525             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              530                 535                 540                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          545                 550                 555                 560 
          Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          565                 570                 575     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      580                 585                 590         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser 
                  595                 600                 605             
          Ser Pro Met Pro Tyr Asp 
              610                 
          <![CDATA[<210> 60]]>
          <![CDATA[<211> 164]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 60]]>
          Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg 
                      20                  25                  30          
          Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly 
                  35                  40                  45              
          Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser 
              50                  55                  60                  
          Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp 
                          85                  90                  95      
          Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn 
                      100                 105                 110         
          Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr 
                  115                 120                 125             
          Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu 
              130                 135                 140                 
          Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ile Cys Thr 
          <![CDATA[<210> 61]]>
          <![CDATA[<400> 61]]>
          000
          <![CDATA[<210> 62]]>
          <![CDATA[<211> 133]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 62]]>
          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Ser Thr Leu Thr 
              130             
          <![CDATA[<210> 63]]>
          <![CDATA[<211> 35]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 63]]>
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Gly 
                  35  
          <![CDATA[<210> 64]]>
          <![CDATA[<211> 188]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 64]]>
          Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys 
                  35                  40                  45              
          Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu 
                      100                 105                 110         
          Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile 
                  115                 120                 125             
          Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr 
                          165                 170                 175     
          Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln 
                      180                 185             
          <![CDATA[<210> 65]]>
          <![CDATA[<211> 226]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 65]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly 
          225     
          <![CDATA[<210> 66]]>
          <![CDATA[<211> 767]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 66]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Ala Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro His 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys 
                          245                 250                 255     
          Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met 
                      260                 265                 270         
          Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln 
                  275                 280                 285             
          Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln 
              290                 295                 300                 
          Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser Pro Met 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu Pro Pro 
                          325                 330                 335     
          Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val Gly 
                      340                 345                 350         
          Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg 
                  355                 360                 365             
          Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys Thr Arg Trp 
              370                 375                 380                 
          Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 
                          405                 410                 415     
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ala Pro Thr Ser Ser 
                      420                 425                 430         
          Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu 
                  435                 440                 445             
          Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr 
              450                 455                 460                 
          Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val 
                          485                 490                 495     
          Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu 
                      500                 505                 510         
          Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr 
                  515                 520                 525             
          Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe 
              530                 535                 540                 
          Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Met Pro Tyr Asp Leu Tyr His Pro 
                          565                 570                 575     
          Ser Gly Gly Gly Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr 
                      580                 585                 590         
          Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu 
                  595                 600                 605             
          Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp 
              610                 615                 620                 
          Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp 
                          645                 650                 655     
          Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val 
                      660                 665                 670         
          Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala 
                  675                 680                 685             
          Pro Ile Ser Leu Gln Trp His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser 
              690                 695                 700                 
          Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu 
                          725                 730                 735     
          Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr 
                      740                 745                 750         
          Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln 
                  755                 760                 765         
          <![CDATA[<210> 67]]>
          <![CDATA[<211> 359]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 67]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met 
                      260                 265                 270         
          Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu 
                  275                 280                 285             
          Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe 
              290                 295                 300                 
          His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu 
                          325                 330                 335     
          Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln 
                      340                 345                 350         
          Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
                  355                 
          <![CDATA[<210> 68]]>
          <![CDATA[<211> 359]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 68]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met 
                      260                 265                 270         
          Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala 
                  275                 280                 285             
          Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe 
              290                 295                 300                 
          His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu 
                          325                 330                 335     
          Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln 
                      340                 345                 350         
          Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
                  355                 
          <![CDATA[<210> 69]]>
          <![CDATA[<211> 133]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 69]]>
          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Arg Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Ser Thr Leu Thr 
              130             
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          <![CDATA[<400> 70]]>
          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Glu Lys Phe Tyr Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Ser Thr Leu Thr 
              130             
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          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Phe Ser Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Phe Phe Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Phe Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Phe Tyr Ala Asp Phe Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Phe Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
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              130             
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          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
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          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
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              130             
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          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Arg Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
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          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
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          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
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                  115                 120                 125             
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              130             
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          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
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          <![CDATA[<223> 連接子]]>
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          Pro Gly Ser Gly 
          1               
          <![CDATA[<210> 76]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 76]]>
          Gly Gly Ser Ser Pro Pro Arg Ala Ala Ala Val Lys Ser Pro Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Pro 
          <![CDATA[<210> 77]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 77]]>
          Gly Gly Pro Gly Gly Pro Arg Ala Ala Ala Val Lys Ser Pro Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Pro 
          <![CDATA[<210> 78]]>
          <![CDATA[<211> 13]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 78]]>
          Gly Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly Pro 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210> 79]]>
          <![CDATA[<211> 227]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 79]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
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          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Lys Lys Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Lys 
          225         
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          <![CDATA[<400> 85]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Met Pro Tyr Asp Leu Tyr His Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375     
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 86]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Lys Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Lys Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Met Pro Tyr Asp Leu Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          His Pro Ser Gly Gly Gly Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly 
                      260                 265                 270         
          Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp 
              290                 295                 300                 
          Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp 
                          325                 330                 335     
          Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu 
                      340                 345                 350         
          Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys 
                  355                 360                 365             
          Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His 
              370                 375                 380                 
          Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu 
                          405                 410                 415     
          Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala 
                  435                 440                 445             
          Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 455                 
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 87]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asp Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Asp Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met 
                      260                 265                 270         
          Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu 
                  275                 280                 285             
          Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe 
              290                 295                 300                 
          His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu 
                          325                 330                 335     
          Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln 
                      340                 345                 350         
          Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
                  355                 
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          <![CDATA[<400> 88]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Lys Lys Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Met Pro Tyr Asp Leu Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          His Pro Ser Gly Gly Gly Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly 
                      260                 265                 270         
          Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp 
              290                 295                 300                 
          Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp 
                          325                 330                 335     
          Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu 
                      340                 345                 350         
          Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys 
                  355                 360                 365             
          Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His 
              370                 375                 380                 
          Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu 
                          405                 410                 415     
          Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala 
                  435                 440                 445             
          Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 455                 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Glu Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
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          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met 
                      260                 265                 270         
          Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu 
                  275                 280                 285             
          Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe 
              290                 295                 300                 
          His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu 
                          325                 330                 335     
          Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln 
                      340                 345                 350         
          Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
                  355                 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
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          Leu Ser Cys Ala Val Glu Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Glu Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Met Pro Tyr Asp Leu Tyr His Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375     
          <![CDATA[<210> 91]]>
          <![CDATA[<211> 227]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 91]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Lys Lys Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Lys 
          225         
          <![CDATA[<210> 92]]>
          <![CDATA[<211> 442]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 92]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Lys Lys Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly 
                          245                 250                 255     
          Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg 
                      260                 265                 270         
          Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp 
                  275                 280                 285             
          Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr 
              290                 295                 300                 
          Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu 
                          325                 330                 335     
          Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Trp His Val Glu Thr His Arg Cys Asn 
                      340                 345                 350         
          Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu 
                  355                 360                 365             
          Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala 
              370                 375                 380                 
          Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu 
                          405                 410                 415     
          Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe 
                      420                 425                 430         
          Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
                  435                 440         
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 93]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Met Pro Tyr Asp Leu Tyr His Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
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          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
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          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
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          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
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          Pro Gly Gly Gly Pro Gly Gly Pro Arg Ala Ala Ala Val Lys Ser Pro 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
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          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
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          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
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                          85                  90                  95      
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          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
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              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
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          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Met Pro Tyr Asp Leu Tyr His Pro 
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                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
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          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Arg 
                  275                 280                 285             
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          Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
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          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
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          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
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                          85                  90                  95      
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          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
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                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
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                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
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          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ser Lys Phe Tyr 
                  275                 280                 285             
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          Ser Leu Lys Pro Leu Phe Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
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                          325                 330                 335     
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                  355                 360                 365             
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
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                      180                 185                 190         
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                          165                 170                 175     
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          Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr 
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          Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile 
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          Ser Thr Leu Thr 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu 
                          245                 250                 255     
          Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn 
                      260                 265                 270         
          Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Arg Met Pro Lys Lys 
                  275                 280                 285             
          Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr 
                      340                 345                 350         
          Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile 
                  355                 360                 365             
          Ser Thr Leu Thr 
              370         
          <![CDATA[<210> 110]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 110]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu 
                          245                 250                 255     
          Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn 
                      260                 265                 270         
          Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ser Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys 
                  275                 280                 285             
          Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ser Leu Lys Pro 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr 
                      340                 345                 350         
          Phe Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile 
                  355                 360                 365             
          Ser Thr Leu Thr 
              370         
          <![CDATA[<210> 111]]>
          <![CDATA[<211> 372]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 111]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu 
                          245                 250                 255     
          Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn 
                      260                 265                 270         
          Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys 
                  275                 280                 285             
          Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr 
                      340                 345                 350         
          Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile 
                  355                 360                 365             
          Ser Thr Leu Thr 
              370         
          <![CDATA[<210> 112]]>
          <![CDATA[<211> 25]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 112]]>
          Gly Gly Ser Ser Gly Gly Ser Pro Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ser Ser Gly Pro Gly Ser Gly Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210> 113]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 113]]>
          Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ser Ser Gly Gly Gly 
                      20          
          <![CDATA[<210> 114]]>
          <![CDATA[<211> 19]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 114]]>
          Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly Pro 
          <![CDATA[<210> 115]]>
          <![CDATA[<211> 22]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 115]]>
          Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Arg Ser Ser Gly Pro 
                      20          
          <![CDATA[<210> 116]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 116]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 117]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素片段]]>
          <![CDATA[<400> 117]]>
          Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 118]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 118]]>
          Ser Gly Ser Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser Ser Gly Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Gly 
          <![CDATA[<210> 119]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 119]]>
          Ser Gly Ser Pro Ser Gly Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Gly Ser Gly Ser Pro 
                      20              
          <![CDATA[<210> 120]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 120]]>
          Gly Gly Ser Gly Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ser Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro 
          <![CDATA[<210> 121]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 121]]>
          Gly Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ser Ser Gly Pro 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 122]]>
          <![CDATA[<211> 328]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 122]]>
          Met Cys His Gln Gln Leu Val Ile Ser Trp Phe Ser Leu Val Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ser Pro Leu Val Ala Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val 
                      20                  25                  30          
          Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val 
                          85                  90                  95      
          Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp 
                      100                 105                 110         
          Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe 
                  115                 120                 125             
          Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu 
                      180                 185                 190         
          Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile 
                  195                 200                 205             
          Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr 
              210                 215                 220                 
          Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp 
                          245                 250                 255     
          Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr 
                      260                 265                 270         
          Phe Cys Val Gln Val Gln Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala 
              290                 295                 300                 
          Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser 
                          325             
          <![CDATA[<210> 123]]>
          <![CDATA[<211> 219]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 123]]>
          Met Cys Pro Ala Arg Ser Leu Leu Leu Val Ala Thr Leu Val Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Asp His Leu Ser Leu Ala Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys 
              50                  55                  60                  
          Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys 
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala 
                      100                 105                 110         
          Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr 
                  115                 120                 125             
          Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys 
              130                 135                 140                 
          Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr 
                          165                 170                 175     
          Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys 
                      180                 185                 190         
          Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210> 124]]>
          <![CDATA[<211> 306]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 124]]>
          Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu 
                      20                  25                  30          
          Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly 
              50                  55                  60                  
          Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys 
                      100                 105                 110         
          Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln 
              130                 135                 140                 
          Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala 
                      180                 185                 190         
          Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg 
                  195                 200                 205             
          Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu 
              210                 215                 220                 
          Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln 
                          245                 250                 255     
          Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala 
                  275                 280                 285             
          Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser 
          305     
          <![CDATA[<210> 125]]>
          <![CDATA[<211> 197]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 125]]>
          Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu 
          1               5                   10                  15      
          His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys 
                      20                  25                  30          
          Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe 
                          85                  90                  95      
          Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr 
                      100                 105                 110         
          Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys 
                  115                 120                 125             
          Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu 
              130                 135                 140                 
          Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu 
                          165                 170                 175     
          Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser 
                      180                 185                 190         
          Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  195         
          <![CDATA[<210> 126]]>
          <![CDATA[<211> 7]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素片段]]>
          <![CDATA[<400> 126]]>
          Lys Asp Asn Thr Glu Arg Val 
          1               5           
          <![CDATA[<210> 127]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素片段]]>
          <![CDATA[<400> 127]]>
          Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 128]]>
          <![CDATA[<211> 662]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 128]]>
          Met Glu Pro Leu Val Thr Trp Val Val Pro Leu Leu Phe Leu Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ser Arg Gln Gly Ala Ala Cys Arg Thr Ser Glu Cys Cys Phe Gln 
                      20                  25                  30          
          Asp Pro Pro Tyr Pro Asp Ala Asp Ser Gly Ser Ala Ser Gly Pro Arg 
                  35                  40                  45              
          Asp Leu Arg Cys Tyr Arg Ile Ser Ser Asp Arg Tyr Glu Cys Ser Trp 
              50                  55                  60                  
          Gln Tyr Glu Gly Pro Thr Ala Gly Val Ser His Phe Leu Arg Cys Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Ser Ser Gly Arg Cys Cys Tyr Phe Ala Ala Gly Ser Ala Thr Arg 
                          85                  90                  95      
          Leu Gln Phe Ser Asp Gln Ala Gly Val Ser Val Leu Tyr Thr Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Trp Val Glu Ser Trp Ala Arg Asn Gln Thr Glu Lys Ser Pro Glu 
                  115                 120                 125             
          Val Thr Leu Gln Leu Tyr Asn Ser Val Lys Tyr Glu Pro Pro Leu Gly 
              130                 135                 140                 
          Asp Ile Lys Val Ser Lys Leu Ala Gly Gln Leu Arg Met Glu Trp Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Pro Asp Asn Gln Val Gly Ala Glu Val Gln Phe Arg His Arg Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Ser Ser Pro Trp Lys Leu Gly Asp Cys Gly Pro Gln Asp Asp Asp 
                      180                 185                 190         
          Thr Glu Ser Cys Leu Cys Pro Leu Glu Met Asn Val Ala Gln Glu Phe 
                  195                 200                 205             
          Gln Leu Arg Arg Arg Gln Leu Gly Ser Gln Gly Ser Ser Trp Ser Lys 
              210                 215                 220                 
          Trp Ser Ser Pro Val Cys Val Pro Pro Glu Asn Pro Pro Gln Pro Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Val Arg Phe Ser Val Glu Gln Leu Gly Gln Asp Gly Arg Arg Arg Leu 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Lys Glu Gln Pro Thr Gln Leu Glu Leu Pro Glu Gly Cys Gln 
                      260                 265                 270         
          Gly Leu Ala Pro Gly Thr Glu Val Thr Tyr Arg Leu Gln Leu His Met 
                  275                 280                 285             
          Leu Ser Cys Pro Cys Lys Ala Lys Ala Thr Arg Thr Leu His Leu Gly 
              290                 295                 300                 
          Lys Met Pro Tyr Leu Ser Gly Ala Ala Tyr Asn Val Ala Val Ile Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Asn Gln Phe Gly Pro Gly Leu Asn Gln Thr Trp His Ile Pro Ala 
                          325                 330                 335     
          Asp Thr His Thr Glu Pro Val Ala Leu Asn Ile Ser Val Gly Thr Asn 
                      340                 345                 350         
          Gly Thr Thr Met Tyr Trp Pro Ala Arg Ala Gln Ser Met Thr Tyr Cys 
                  355                 360                 365             
          Ile Glu Trp Gln Pro Val Gly Gln Asp Gly Gly Leu Ala Thr Cys Ser 
              370                 375                 380                 
          Leu Thr Ala Pro Gln Asp Pro Asp Pro Ala Gly Met Ala Thr Tyr Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Trp Ser Arg Glu Ser Gly Ala Met Gly Gln Glu Lys Cys Tyr Tyr Ile 
                          405                 410                 415     
          Thr Ile Phe Ala Ser Ala His Pro Glu Lys Leu Thr Leu Trp Ser Thr 
                      420                 425                 430         
          Val Leu Ser Thr Tyr His Phe Gly Gly Asn Ala Ser Ala Ala Gly Thr 
                  435                 440                 445             
          Pro His His Val Ser Val Lys Asn His Ser Leu Asp Ser Val Ser Val 
              450                 455                 460                 
          Asp Trp Ala Pro Ser Leu Leu Ser Thr Cys Pro Gly Val Leu Lys Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Val Val Arg Cys Arg Asp Glu Asp Ser Lys Gln Val Ser Glu His 
                          485                 490                 495     
          Pro Val Gln Pro Thr Glu Thr Gln Val Thr Leu Ser Gly Leu Arg Ala 
                      500                 505                 510         
          Gly Val Ala Tyr Thr Val Gln Val Arg Ala Asp Thr Ala Trp Leu Arg 
                  515                 520                 525             
          Gly Val Trp Ser Gln Pro Gln Arg Phe Ser Ile Glu Val Gln Val Ser 
              530                 535                 540                 
          Asp Trp Leu Ile Phe Phe Ala Ser Leu Gly Ser Phe Leu Ser Ile Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Val Gly Val Leu Gly Tyr Leu Gly Leu Asn Arg Ala Ala Arg His 
                          565                 570                 575     
          Leu Cys Pro Pro Leu Pro Thr Pro Cys Ala Ser Ser Ala Ile Glu Phe 
                      580                 585                 590         
          Pro Gly Gly Lys Glu Thr Trp Gln Trp Ile Asn Pro Val Asp Phe Gln 
                  595                 600                 605             
          Glu Glu Ala Ser Leu Gln Glu Ala Leu Val Val Glu Met Ser Trp Asp 
              610                 615                 620                 
          Lys Gly Glu Arg Thr Glu Pro Leu Glu Lys Thr Glu Leu Pro Glu Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Ala Pro Glu Leu Ala Leu Asp Thr Glu Leu Ser Leu Glu Asp Gly Asp 
                          645                 650                 655     
          Arg Cys Lys Ala Lys Met 
                      660         
          <![CDATA[<210> 129]]>
          <![CDATA[<211> 862]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 129]]>
          Met Ala His Thr Phe Arg Gly Cys Ser Leu Ala Phe Met Phe Ile Ile 
          1               5                   10                  15      
          Thr Trp Leu Leu Ile Lys Ala Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly Asp 
                      20                  25                  30          
          Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val Asn 
                  35                  40                  45              
          Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser Arg 
              50                  55                  60                  
          Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe His 
          65                  70                  75                  80  
          His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile Gln 
                      100                 105                 110         
          Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys Thr 
              130                 135                 140                 
          Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp Ile 
                          165                 170                 175     
          Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser Pro 
                      180                 185                 190         
          Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg Pro 
              210                 215                 220                 
          Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala Ser Val Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Cys Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu Leu Asn Arg 
                          245                 250                 255     
          Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met Val Asn Val 
                      260                 265                 270         
          Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys Pro Phe Thr 
                  275                 280                 285             
          Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr Lys Gly Ser 
              290                 295                 300                 
          Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro Glu Glu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Thr Gly Met Leu Asp Val Trp Tyr Met Lys Arg His Ile Asp Tyr 
                          325                 330                 335     
          Ser Arg Gln Gln Ile Ser Leu Phe Trp Lys Asn Leu Ser Val Ser Glu 
                      340                 345                 350         
          Ala Arg Gly Lys Ile Leu His Tyr Gln Val Thr Leu Gln Glu Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Gly Gly Lys Ala Met Thr Gln Asn Ile Thr Gly His Thr Ser Trp Thr 
              370                 375                 380                 
          Thr Val Ile Pro Arg Thr Gly Asn Trp Ala Val Ala Val Ser Ala Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Ser Lys Gly Ser Ser Leu Pro Thr Arg Ile Asn Ile Met Asn Leu 
                          405                 410                 415     
          Cys Glu Ala Gly Leu Leu Ala Pro Arg Gln Val Ser Ala Asn Ser Glu 
                      420                 425                 430         
          Gly Met Asp Asn Ile Leu Val Thr Trp Gln Pro Pro Arg Lys Asp Pro 
                  435                 440                 445             
          Ser Ala Val Gln Glu Tyr Val Val Glu Trp Arg Glu Leu His Pro Gly 
              450                 455                 460                 
          Gly Asp Thr Gln Val Pro Leu Asn Trp Leu Arg Ser Arg Pro Tyr Asn 
          465                 470                 475                 480 
          Val Ser Ala Leu Ile Ser Glu Asn Ile Lys Ser Tyr Ile Cys Tyr Glu 
                          485                 490                 495     
          Ile Arg Val Tyr Ala Leu Ser Gly Asp Gln Gly Gly Cys Ser Ser Ile 
                      500                 505                 510         
          Leu Gly Asn Ser Lys His Lys Ala Pro Leu Ser Gly Pro His Ile Asn 
                  515                 520                 525             
          Ala Ile Thr Glu Glu Lys Gly Ser Ile Leu Ile Ser Trp Asn Ser Ile 
              530                 535                 540                 
          Pro Val Gln Glu Gln Met Gly Cys Leu Leu His Tyr Arg Ile Tyr Trp 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Glu Arg Asp Ser Asn Ser Gln Pro Gln Leu Cys Glu Ile Pro Tyr 
                          565                 570                 575     
          Arg Val Ser Gln Asn Ser His Pro Ile Asn Ser Leu Gln Pro Arg Val 
                      580                 585                 590         
          Thr Tyr Val Leu Trp Met Thr Ala Leu Thr Ala Ala Gly Glu Ser Ser 
                  595                 600                 605             
          His Gly Asn Glu Arg Glu Phe Cys Leu Gln Gly Lys Ala Asn Trp Met 
              610                 615                 620                 
          Ala Phe Val Ala Pro Ser Ile Cys Ile Ala Ile Ile Met Val Gly Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Phe Ser Thr His Tyr Phe Gln Gln Lys Val Phe Val Leu Leu Ala Ala 
                          645                 650                 655     
          Leu Arg Pro Gln Trp Cys Ser Arg Glu Ile Pro Asp Pro Ala Asn Ser 
                      660                 665                 670         
          Thr Cys Ala Lys Lys Tyr Pro Ile Ala Glu Glu Lys Thr Gln Leu Pro 
                  675                 680                 685             
          Leu Asp Arg Leu Leu Ile Asp Trp Pro Thr Pro Glu Asp Pro Glu Pro 
              690                 695                 700                 
          Leu Val Ile Ser Glu Val Leu His Gln Val Thr Pro Val Phe Arg His 
          705                 710                 715                 720 
          Pro Pro Cys Ser Asn Trp Pro Gln Arg Glu Lys Gly Ile Gln Gly His 
                          725                 730                 735     
          Gln Ala Ser Glu Lys Asp Met Met His Ser Ala Ser Ser Pro Pro Pro 
                      740                 745                 750         
          Pro Arg Ala Leu Gln Ala Glu Ser Arg Gln Leu Val Asp Leu Tyr Lys 
                  755                 760                 765             
          Val Leu Glu Ser Arg Gly Ser Asp Pro Lys Pro Glu Asn Pro Ala Cys 
              770                 775                 780                 
          Pro Trp Thr Val Leu Pro Ala Gly Asp Leu Pro Thr His Asp Gly Tyr 
          785                 790                 795                 800 
          Leu Pro Ser Asn Ile Asp Asp Leu Pro Ser His Glu Ala Pro Leu Ala 
                          805                 810                 815     
          Asp Ser Leu Glu Glu Leu Glu Pro Gln His Ile Ser Leu Ser Val Phe 
                      820                 825                 830         
          Pro Ser Ser Ser Leu His Pro Leu Thr Phe Ser Cys Gly Asp Lys Leu 
                  835                 840                 845             
          Thr Leu Asp Gln Leu Lys Met Arg Cys Asp Ser Leu Met Leu 
              850                 855                 860         
          <![CDATA[<210> 130]]>
          <![CDATA[<211> 162]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 130]]>
          Met Arg Ile Ser Lys Pro His Leu Arg Ser Ile Ser Ile Gln Cys Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Leu Leu Leu Asn Ser His Phe Leu Thr Glu Ala Gly Ile His 
                      20                  25                  30          
          Val Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala 
                  35                  40                  45              
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
              50                  55                  60                  
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
              130                 135                 140                 
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 131]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 131]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 132]]>
          <![CDATA[<211> 267]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> α結構域]]>
          <![CDATA[<400> 132]]>
          Met Ala Pro Arg Arg Ala Arg Gly Cys Arg Thr Leu Gly Leu Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Arg Pro Pro Ala Thr Arg Gly Ile Thr 
                      20                  25                  30          
          Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val Lys Ser 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly Phe Lys 
              50                  55                  60                  
          Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn Lys Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile Arg Asp 
                          85                  90                  95      
          Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly Lys Glu 
                  115                 120                 125             
          Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr Thr Ala 
              130                 135                 140                 
          Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro Ser Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr Pro Ser 
                          165                 170                 175     
          Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser His Gln 
                      180                 185                 190         
          Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr Val Ala Ile 
                  195                 200                 205             
          Ser Thr Ser Thr Val Leu Leu Cys Gly Leu Ser Ala Val Ser Leu Leu 
              210                 215                 220                 
          Ala Cys Tyr Leu Lys Ser Arg Gln Thr Pro Pro Leu Ala Ser Val Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Glu Ala Met Glu Ala Leu Pro Val Thr Trp Gly Thr Ser Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Asp Glu Asp Leu Glu Asn Cys Ser His His Leu 
                      260                 265         
          <![CDATA[<210> 133]]>
          <![CDATA[<211> 30]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> α結構域片段]]>
          <![CDATA[<400> 133]]>
          Met Ala Pro Arg Arg Ala Arg Gly Cys Arg Thr Leu Gly Leu Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Arg Pro Pro Ala Thr Arg Gly 
                      20                  25                  30  
          <![CDATA[<210> 134]]>
          <![CDATA[<211> 175]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> α結構域片段]]>
          <![CDATA[<400> 134]]>
          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp Pro Ala Leu Val His Gln Arg Pro Ala Pro Pro Ser Thr Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Thr Ala Gly Val Thr Pro Gln Pro Glu Ser Leu Ser Pro Ser Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Pro Ala Ala Ser Ser Pro Ser Ser Asn Asn Thr Ala Ala Thr 
                      100                 105                 110         
          Thr Ala Ala Ile Val Pro Gly Ser Gln Leu Met Pro Ser Lys Ser Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Thr Gly Thr Thr Glu Ile Ser Ser His Glu Ser Ser His Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Pro Ser Gln Thr Thr Ala Lys Asn Trp Glu Leu Thr Ala Ser Ala Ser 
          145                 150                 155                 160 
          His Gln Pro Pro Gly Val Tyr Pro Gln Gly His Ser Asp Thr Thr 
                          165                 170                 175 
          <![CDATA[<210> 135]]>
          <![CDATA[<211> 23]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> α結構域片段]]>
          <![CDATA[<400> 135]]>
          Val Ala Ile Ser Thr Ser Thr Val Leu Leu Cys Gly Leu Ser Ala Val 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Leu Ala Cys Tyr Leu 
                      20              
          <![CDATA[<210> 136]]>
          <![CDATA[<211> 39]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> α結構域片段]]>
          <![CDATA[<400> 136]]>
          Lys Ser Arg Gln Thr Pro Pro Leu Ala Ser Val Glu Met Glu Ala Met 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ala Leu Pro Val Thr Trp Gly Thr Ser Ser Arg Asp Glu Asp Leu 
                      20                  25                  30          
          Glu Asn Cys Ser His His Leu 
                  35                  
          <![CDATA[<210> 137]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> α結構域]]>
          <![CDATA[<400> 137]]>
          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp 
          65      
          <![CDATA[<210> 138]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> α結構域]]>
          <![CDATA[<400> 138]]>
          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Asn Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp 
          65      
          <![CDATA[<210> 139]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> α結構域]]>
          <![CDATA[<400> 139]]>
          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Phe Lys Gln Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp 
          65      
          <![CDATA[<210> 140]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> α結構域]]>
          <![CDATA[<400> 140]]>
          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Ser Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp 
          65      
          <![CDATA[<210> 141]]>
          <![CDATA[<211> 66]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> α結構域]]>
          <![CDATA[<400> 141]]>
          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Phe Lys Ser Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Asn Val Ala His Trp Thr Thr Pro Ser Leu Lys Cys Ile 
              50                  55                  60                  
          Arg Asp 
          65      
          <![CDATA[<210> 142]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> α結構域]]>
          <![CDATA[<400> 142]]>
          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Phe Lys Gln Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Arg Asp 
          65      
          <![CDATA[<210> 143]]>
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          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
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          <![CDATA[<210> 144]]>
          <![CDATA[<211> 102]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> α結構域]]>
          <![CDATA[<400> 144]]>
          Ile Thr Cys Pro Pro Pro Met Ser Val Glu His Ala Asp Ile Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Lys Ser Tyr Ser Leu Tyr Ser Arg Glu Arg Tyr Ile Cys Asn Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Phe Lys Arg Lys Ala Gly Thr Ser Ser Leu Thr Glu Cys Val Leu Asn 
                  35                  40                  45              
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                          85                  90                  95      
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          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 145]]>
          Arg Ser Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly Ser Gly Gly Gly Lys 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 146]]>
          Arg Ser Gly Met Pro Tyr Asp Leu Tyr His Pro Ser Gly Lys 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 147]]>
          Arg Gly Pro Asp Ser Gly Gly Phe Met Leu Thr Ser Gly Lys 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 148]]>
          Arg Gly Ser Gly His Glu Gln Leu Thr Val Ser Gly Gly Ser Lys 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 149]]>
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          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 149]]>
          Arg Ser Gly Arg Ala Ala Ala Val Lys Ser Pro Ser Gly Lys 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<400> 150]]>
          Arg Gly Ser Gly Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn 
          1               5                   10                  15      
          His Ser Gly Lys 
                      20  
          <![CDATA[<210> 151]]>
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          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 151]]>
          Arg Gly Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser Gly Gly Lys 
          1               5                   10                  
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          <![CDATA[<211> 15]]>
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          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 152]]>
          Arg Gly Gly Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Gly Lys 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 153]]>
          <![CDATA[<211> 227]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 153]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Lys 
          225         
          <![CDATA[<210> 154]]>
          <![CDATA[<211> 362]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 154]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ser Gly Ser Pro Gly Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr 
                      260                 265                 270         
          Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met 
                  275                 280                 285             
          Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp 
              290                 295                 300                 
          Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Gln Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Ser Ser Asn Gly Gln Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys 
                          325                 330                 335     
          Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val 
                      340                 345                 350         
          His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser 
                  355                 360         
          <![CDATA[<210> 155]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 155]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp 
                          245                 250                 255     
          Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg 
                      260                 265                 270         
          Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser 
                  275                 280                 285             
          Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg 
                          325                 330                 335     
          Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg 
                      340                 345                 350         
          Ser Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg 
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          Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
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                          85                  90                  95      
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          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
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          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
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          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
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                          325                 330                 335     
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
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                  355                 360                 365             
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Ser Gly Ser Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Gly Ser Gly Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile 
                          245                 250                 255     
          Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu 
                      260                 265                 270         
          Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu 
                  275                 280                 285             
          Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His 
              290                 295                 300                 
          Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Gln Asn Ser Leu Ser Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Gly Gln Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu 
                          325                 330                 335     
          Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln 
                      340                 345                 350         
          Met Phe Ile Asn Thr Ser 
                  355             
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          <![CDATA[<400> 159]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Ser Gly Ser Pro Ser Gly Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Ser Gly Pro Gly Ser Gly Ser Pro Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln 
                          245                 250                 255     
          Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser 
                      260                 265                 270         
          Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro 
                  275                 280                 285             
          Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln 
              290                 295                 300                 
          Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly 
                          325                 330                 335     
          Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn 
                      340                 345                 350         
          Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr 
                  355                 360                 365             
          His Arg Ser Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe 
              370                 375                 380                 
          Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile 
                          405                 410                 415     
          Ser Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg 
                      420                 425                 430         
          Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln 
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          Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 455                 460         
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
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          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ser Gly Ser Pro Gly Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr 
                      260                 265                 270         
          Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met 
                  275                 280                 285             
          Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp 
              290                 295                 300                 
          Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Gln Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Ser Ser Asn Gly Gln Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys 
                          325                 330                 335     
          Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val 
                      340                 345                 350         
          His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser 
                  355                 360         
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
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          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp 
                          245                 250                 255     
          Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg 
                      260                 265                 270         
          Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser 
                  275                 280                 285             
          Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg 
                          325                 330                 335     
          Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg 
                      340                 345                 350         
          Ser Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg 
                  355                 360                 365             
          His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Ser Leu 
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          Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys 
                          405                 410                 415     
          Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu 
                      420                 425                 430         
          Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
                  435                 440                 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
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                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
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          Ser Gly Arg Ser Ser Gly Pro Gly Ser Gly Ser Asn Trp Val Asn Val 
                          245                 250                 255     
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          Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu 
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                          325                 330                 335     
          Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln 
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          Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser 
                  355                 360                 365 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
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                          85                  90                  95      
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          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Ile Ser Ser Gly Leu Leu 
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                          245                 250                 255     
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                  275                 280                 285             
          Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala 
              290                 295                 300                 
          Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val 
                          325                 330                 335     
          Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu 
                      340                 345                 350         
          Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His 
                  355                 360                 365             
          Arg Ser Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu 
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          Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Ser 
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          Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val 
                      420                 425                 430         
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 164]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
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          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ser Gly Ser Pro Gly Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr 
                      260                 265                 270         
          Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met 
                  275                 280                 285             
          Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp 
              290                 295                 300                 
          Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile Ile Leu Ala Gln Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Ser Ser Asn Gly Gln Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys 
                          325                 330                 335     
          Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val 
                      340                 345                 350         
          His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser 
                  355                 360         
          <![CDATA[<210> 165]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 165]]>
          Gly Gly Ser Gly Gly Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 166]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 166]]>
          Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 167]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 167]]>
          Pro Gly Gly Ser Gly Pro 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 168]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 168]]>
          Gly Gly Ser Pro Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 169]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 169]]>
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 170]]>
          <![CDATA[<211> 227]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 170]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Lys 
          225         
          <![CDATA[<210> 171]]>
          <![CDATA[<211> 760]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 171]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Ser Gly Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu 
                          245                 250                 255     
          Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys 
                      260                 265                 270         
          Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser 
                  275                 280                 285             
          Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe 
              290                 295                 300                 
          Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser 
          305                 310                 315                 320 
          His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr 
                          325                 330                 335     
          Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg 
                      340                 345                 350         
          Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln 
                          405                 410                 415     
          Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val 
                      420                 425                 430         
          Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser 
                  435                 440                 445             
          Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln 
              450                 455                 460                 
          Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Ser 
                          485                 490                 495     
          Val Gln Val Gln Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe Thr Asp 
                      500                 505                 510         
          Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val 
                  515                 520                 525             
          Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser 
              530                 535                 540                 
          Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe 
                          565                 570                 575     
          Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met 
                      580                 585                 590         
          Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu 
                  595                 600                 605             
          Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu 
              610                 615                 620                 
          Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys 
                          645                 650                 655     
          Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu 
                      660                 665                 670         
          Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met 
                  675                 680                 685             
          Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile 
              690                 695                 700                 
          Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu 
                          725                 730                 735     
          Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg 
                      740                 745                 750         
          Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  755                 760 
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          <![CDATA[<400> 172]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Pro Gly Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val Asn 
                          245                 250                 255     
          Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser Arg 
                      260                 265                 270         
          Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe His 
                  275                 280                 285             
          His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly Thr 
              290                 295                 300                 
          Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro Gln 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys Thr 
                      340                 345                 350         
          Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu Gln 
                  355                 360                 365             
          Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly Ser 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala Ser Val Ser 
                  435                 440                 445             
          Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu Leu Asn Arg 
              450                 455                 460                 
          Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met Val Asn Val 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys Pro Phe Thr 
                          485                 490                 495     
          Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr Lys Gly Ser 
                      500                 505                 510         
          Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro Glu Glu 
                  515                 520                 525         
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Lys 
          225         
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          <![CDATA[<400> 174]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Pro Gly Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val Asn 
                          245                 250                 255     
          Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser Arg 
                      260                 265                 270         
          Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe His 
                  275                 280                 285             
          His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly Thr 
              290                 295                 300                 
          Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro Gln 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys Thr 
                      340                 345                 350         
          Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu Gln 
                  355                 360                 365             
          Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly Ser 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala Ser Val Ser 
                  435                 440                 445             
          Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu Leu Asn Arg 
              450                 455                 460                 
          Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met Val Asn Val 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys Pro Phe Thr 
                          485                 490                 495     
          Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr Lys Gly Ser 
                      500                 505                 510         
          Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro Glu Glu 
                  515                 520                 525         
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 175]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Ser Gly Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu 
                          245                 250                 255     
          Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys 
                      260                 265                 270         
          Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser 
                  275                 280                 285             
          Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe 
              290                 295                 300                 
          Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser 
          305                 310                 315                 320 
          His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr 
                          325                 330                 335     
          Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg 
                      340                 345                 350         
          Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln 
                          405                 410                 415     
          Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val 
                      420                 425                 430         
          Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser 
                  435                 440                 445             
          Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln 
              450                 455                 460                 
          Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Ser 
                          485                 490                 495     
          Val Gln Val Gln Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe Thr Asp 
                      500                 505                 510         
          Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val 
                  515                 520                 525             
          Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser 
              530                 535                 540                 
          Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe 
                          565                 570                 575     
          Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met 
                      580                 585                 590         
          Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu 
                  595                 600                 605             
          Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu 
              610                 615                 620                 
          Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys 
                          645                 650                 655     
          Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu 
                      660                 665                 670         
          Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met 
                  675                 680                 685             
          Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile 
              690                 695                 700                 
          Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu 
                          725                 730                 735     
          Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg 
                      740                 745                 750         
          Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  755                 760 
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          <![CDATA[<400> 176]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Pro Gly Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val Asn 
                          245                 250                 255     
          Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser Arg 
                      260                 265                 270         
          Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe His 
                  275                 280                 285             
          His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly Thr 
              290                 295                 300                 
          Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro Gln 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys Thr 
                      340                 345                 350         
          Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu Gln 
                  355                 360                 365             
          Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly Ser 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala Ser Val Ser 
                  435                 440                 445             
          Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu Leu Asn Arg 
              450                 455                 460                 
          Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met Val Asn Val 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys Pro Phe Thr 
                          485                 490                 495     
          Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr Lys Gly Ser 
                      500                 505                 510         
          Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro Glu Glu 
                  515                 520                 525         
          <![CDATA[<210> 177]]>
          <![CDATA[<211> 760]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 177]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Val Pro Leu Ser Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Ser Gly Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu 
                          245                 250                 255     
          Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys 
                      260                 265                 270         
          Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser 
                  275                 280                 285             
          Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe 
              290                 295                 300                 
          Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser 
          305                 310                 315                 320 
          His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr 
                          325                 330                 335     
          Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg 
                      340                 345                 350         
          Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln 
                          405                 410                 415     
          Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val 
                      420                 425                 430         
          Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser 
                  435                 440                 445             
          Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln 
              450                 455                 460                 
          Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Ser 
                          485                 490                 495     
          Val Gln Val Gln Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe Thr Asp 
                      500                 505                 510         
          Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val 
                  515                 520                 525             
          Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser 
              530                 535                 540                 
          Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe 
                          565                 570                 575     
          Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met 
                      580                 585                 590         
          Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu 
                  595                 600                 605             
          Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu 
              610                 615                 620                 
          Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys 
                          645                 650                 655     
          Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu 
                      660                 665                 670         
          Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met 
                  675                 680                 685             
          Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile 
              690                 695                 700                 
          Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu 
                          725                 730                 735     
          Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg 
                      740                 745                 750         
          Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  755                 760 
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 178]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Gly Gly Ser Gly Pro Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val 
                          245                 250                 255     
          Asn Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser 
                      260                 265                 270         
          Arg Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe 
                  275                 280                 285             
          His His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly 
              290                 295                 300                 
          Thr Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro 
                          325                 330                 335     
          Gln Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys 
                      340                 345                 350         
          Thr Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp 
              370                 375                 380                 
          Ile Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg 
                      420                 425                 430         
          Pro Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala Ser Val 
                  435                 440                 445             
          Ser Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu Leu Asn 
              450                 455                 460                 
          Arg Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met Val Asn 
          465                 470                 475                 480 
          Val Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys Pro Phe 
                          485                 490                 495     
          Thr Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr Lys Gly 
                      500                 505                 510         
          Ser Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro Glu Glu 
                  515                 520                 525             
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          <![CDATA[<400> 179]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp 
                          245                 250                 255     
          Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro 
                      260                 265                 270         
          Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu 
                  275                 280                 285             
          Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala 
              290                 295                 300                 
          Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu 
                          325                 330                 335     
          Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala 
                      340                 345                 350         
          Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser 
                  355                 360                 365             
          Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro 
              370                 375                 380                 
          Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser 
                          405                 410                 415     
          Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp 
                      420                 425                 430         
          Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile 
                  435                 440                 445             
          Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro 
              450                 455                 460                 
          Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Ser Val Gln Val 
                          485                 490                 495     
          Gln Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser 
                      500                 505                 510         
          Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln 
                  515                 520                 525             
          Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys 
              530                 535                 540                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu 
                          565                 570                 575     
          His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys 
                      580                 585                 590         
          Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp 
                  595                 600                 605             
          His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu 
              610                 615                 620                 
          Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe 
                          645                 650                 655     
          Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr 
                      660                 665                 670         
          Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys 
                  675                 680                 685             
          Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu 
              690                 695                 700                 
          Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu 
                          725                 730                 735     
          Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser 
                      740                 745                 750         
          Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  755         
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 180]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Gly Gly Ser Gly Pro Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val 
                          245                 250                 255     
          Asn Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser 
                      260                 265                 270         
          Arg Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe 
                  275                 280                 285             
          His His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly 
              290                 295                 300                 
          Thr Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro 
                          325                 330                 335     
          Gln Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys 
                      340                 345                 350         
          Thr Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp 
              370                 375                 380                 
          Ile Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg 
                      420                 425                 430         
          Pro Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala Ser Val 
                  435                 440                 445             
          Ser Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu Leu Asn 
              450                 455                 460                 
          Arg Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met Val Asn 
          465                 470                 475                 480 
          Val Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys Pro Phe 
                          485                 490                 495     
          Thr Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr Lys Gly 
                      500                 505                 510         
          Ser Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro Glu Glu 
                  515                 520                 525             
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Met Pro Tyr Asp Leu Tyr His Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu 
                          245                 250                 255     
          Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu 
                  275                 280                 285             
          Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly 
              290                 295                 300                 
          Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp 
                          325                 330                 335     
          Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys 
                      340                 345                 350         
          Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr 
                  355                 360                 365             
          Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser 
              370                 375                 380                 
          Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu 
                          405                 410                 415     
          Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe 
                  435                 440                 445             
          Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu 
              450                 455                 460                 
          Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Ser Val 
                          485                 490                 495     
          Gln Val Gln Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe Thr Asp Lys 
                      500                 505                 510         
          Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg 
                  515                 520                 525             
          Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val 
              530                 535                 540                 
          Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro 
                          565                 570                 575     
          Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu 
                      580                 585                 590         
          Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu 
                  595                 600                 605             
          Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala 
              610                 615                 620                 
          Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg 
          625                 630                 635                 640 
          Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr 
                          645                 650                 655     
          Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys 
                      660                 665                 670         
          Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp 
                  675                 680                 685             
          Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp 
              690                 695                 700                 
          Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys 
                          725                 730                 735     
          Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val 
                      740                 745                 750         
          Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  755                 
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 182]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Pro Gly Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val Asn 
                          245                 250                 255     
          Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser Arg 
                      260                 265                 270         
          Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe His 
                  275                 280                 285             
          His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly Thr 
              290                 295                 300                 
          Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro Gln 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys Thr 
                      340                 345                 350         
          Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu Gln 
                  355                 360                 365             
          Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly Ser 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala Ser Val Ser 
                  435                 440                 445             
          Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu Leu Asn Arg 
              450                 455                 460                 
          Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met Val Asn Val 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys Pro Phe Thr 
                          485                 490                 495     
          Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr Lys Gly Ser 
                      500                 505                 510         
          Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro Glu Glu 
                  515                 520                 525         
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 183]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Met Pro Tyr Asp Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr His Pro Ser Gly Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val 
                          245                 250                 255     
          Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu 
                      260                 265                 270         
          Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln 
                  275                 280                 285             
          Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys 
              290                 295                 300                 
          Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp 
                          325                 330                 335     
          Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe 
                      340                 345                 350         
          Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg 
              370                 375                 380                 
          Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu 
                          405                 410                 415     
          Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile 
                      420                 425                 430         
          Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr 
                  435                 440                 445             
          Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn 
              450                 455                 460                 
          Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr 
                          485                 490                 495     
          Phe Ser Val Gln Val Gln Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe 
                      500                 505                 510         
          Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile 
                  515                 520                 525             
          Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp 
              530                 535                 540                 
          Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly 
                          565                 570                 575     
          Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser 
                      580                 585                 590         
          Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr 
                  595                 600                 605             
          Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr 
              610                 615                 620                 
          Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser 
                          645                 650                 655     
          Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu 
                      660                 665                 670         
          Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu 
                  675                 680                 685             
          Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala 
              690                 695                 700                 
          Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val 
          705                 710                 715                 720 
          Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile 
                          725                 730                 735     
          Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile 
                      740                 745                 750         
          Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  755                 760         
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 184]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Gly Gly Ser Gly Pro Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val 
                          245                 250                 255     
          Asn Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser 
                      260                 265                 270         
          Arg Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe 
                  275                 280                 285             
          His His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly 
              290                 295                 300                 
          Thr Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro 
                          325                 330                 335     
          Gln Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys 
                      340                 345                 350         
          Thr Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp 
              370                 375                 380                 
          Ile Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg 
                      420                 425                 430         
          Pro Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala Ser Val 
                  435                 440                 445             
          Ser Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu Leu Asn 
              450                 455                 460                 
          Arg Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met Val Asn 
          465                 470                 475                 480 
          Val Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys Pro Phe 
                          485                 490                 495     
          Thr Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr Lys Gly 
                      500                 505                 510         
          Ser Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro Glu Glu 
                  515                 520                 525             
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 185]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Asp Ser Gly Gly Phe Met Leu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu 
                          245                 250                 255     
          Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu 
                  275                 280                 285             
          Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly 
              290                 295                 300                 
          Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp 
                          325                 330                 335     
          Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys 
                      340                 345                 350         
          Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr 
                  355                 360                 365             
          Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser 
              370                 375                 380                 
          Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu 
                          405                 410                 415     
          Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe 
                  435                 440                 445             
          Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu 
              450                 455                 460                 
          Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Ser Val 
                          485                 490                 495     
          Gln Val Gln Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe Thr Asp Lys 
                      500                 505                 510         
          Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg 
                  515                 520                 525             
          Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val 
              530                 535                 540                 
          Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro 
                          565                 570                 575     
          Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu 
                      580                 585                 590         
          Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu 
                  595                 600                 605             
          Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala 
              610                 615                 620                 
          Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg 
          625                 630                 635                 640 
          Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr 
                          645                 650                 655     
          Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys 
                      660                 665                 670         
          Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp 
                  675                 680                 685             
          Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp 
              690                 695                 700                 
          Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys 
                          725                 730                 735     
          Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val 
                      740                 745                 750         
          Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  755                 
          <![CDATA[<210> 186]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 186]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Pro Gly Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val Asn 
                          245                 250                 255     
          Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser Arg 
                      260                 265                 270         
          Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe His 
                  275                 280                 285             
          His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly Thr 
              290                 295                 300                 
          Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro Gln 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys Thr 
                      340                 345                 350         
          Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu Gln 
                  355                 360                 365             
          Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly Ser 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala Ser Val Ser 
                  435                 440                 445             
          Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu Leu Asn Arg 
              450                 455                 460                 
          Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met Val Asn Val 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys Pro Phe Thr 
                          485                 490                 495     
          Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr Lys Gly Ser 
                      500                 505                 510         
          Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro Glu Glu 
                  515                 520                 525         
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          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 187]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Asp Ser Gly Gly Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Met Leu Thr Ser Gly Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val 
                          245                 250                 255     
          Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu 
                      260                 265                 270         
          Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln 
                  275                 280                 285             
          Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys 
              290                 295                 300                 
          Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp 
                          325                 330                 335     
          Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe 
                      340                 345                 350         
          Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg 
              370                 375                 380                 
          Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu 
                          405                 410                 415     
          Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile 
                      420                 425                 430         
          Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr 
                  435                 440                 445             
          Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn 
              450                 455                 460                 
          Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr 
                          485                 490                 495     
          Phe Ser Val Gln Val Gln Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe 
                      500                 505                 510         
          Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile 
                  515                 520                 525             
          Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp 
              530                 535                 540                 
          Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly 
                          565                 570                 575     
          Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser 
                      580                 585                 590         
          Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr 
                  595                 600                 605             
          Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr 
              610                 615                 620                 
          Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser 
                          645                 650                 655     
          Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu 
                      660                 665                 670         
          Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu 
                  675                 680                 685             
          Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala 
              690                 695                 700                 
          Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val 
          705                 710                 715                 720 
          Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile 
                          725                 730                 735     
          Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile 
                      740                 745                 750         
          Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  755                 760         
          <![CDATA[<210> 188]]>
          <![CDATA[<211> 528]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 188]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Gly Gly Ser Gly Pro Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val 
                          245                 250                 255     
          Asn Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser 
                      260                 265                 270         
          Arg Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe 
                  275                 280                 285             
          His His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly 
              290                 295                 300                 
          Thr Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro 
                          325                 330                 335     
          Gln Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys 
                      340                 345                 350         
          Thr Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp 
              370                 375                 380                 
          Ile Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg 
                      420                 425                 430         
          Pro Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala Ser Val 
                  435                 440                 445             
          Ser Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu Leu Asn 
              450                 455                 460                 
          Arg Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met Val Asn 
          465                 470                 475                 480 
          Val Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys Pro Phe 
                          485                 490                 495     
          Thr Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr Lys Gly 
                      500                 505                 510         
          Ser Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro Glu Glu 
                  515                 520                 525             
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          <![CDATA[<211> 759]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 189]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Arg Ala Ala Ala Val Lys Ser Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu 
                          245                 250                 255     
          Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu 
                  275                 280                 285             
          Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly 
              290                 295                 300                 
          Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp 
                          325                 330                 335     
          Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys 
                      340                 345                 350         
          Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr 
                  355                 360                 365             
          Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser 
              370                 375                 380                 
          Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu 
                          405                 410                 415     
          Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe 
                  435                 440                 445             
          Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu 
              450                 455                 460                 
          Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Ser Val 
                          485                 490                 495     
          Gln Val Gln Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe Thr Asp Lys 
                      500                 505                 510         
          Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg 
                  515                 520                 525             
          Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val 
              530                 535                 540                 
          Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro 
                          565                 570                 575     
          Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu 
                      580                 585                 590         
          Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu 
                  595                 600                 605             
          Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala 
              610                 615                 620                 
          Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg 
          625                 630                 635                 640 
          Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr 
                          645                 650                 655     
          Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys 
                      660                 665                 670         
          Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp 
                  675                 680                 685             
          Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp 
              690                 695                 700                 
          Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys 
                          725                 730                 735     
          Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val 
                      740                 745                 750         
          Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  755                 
          <![CDATA[<210> 190]]>
          <![CDATA[<211> 527]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 190]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Pro Gly Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val Asn 
                          245                 250                 255     
          Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser Arg 
                      260                 265                 270         
          Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe His 
                  275                 280                 285             
          His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly Thr 
              290                 295                 300                 
          Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro Gln 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys Thr 
                      340                 345                 350         
          Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu Gln 
                  355                 360                 365             
          Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly Ser 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala Ser Val Ser 
                  435                 440                 445             
          Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu Leu Asn Arg 
              450                 455                 460                 
          Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met Val Asn Val 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys Pro Phe Thr 
                          485                 490                 495     
          Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr Lys Gly Ser 
                      500                 505                 510         
          Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro Glu Glu 
                  515                 520                 525         
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          <![CDATA[<400> 191]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Arg Ala Ala Ala Val 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Ser Pro Ser Gly Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val 
                          245                 250                 255     
          Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu 
                      260                 265                 270         
          Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln 
                  275                 280                 285             
          Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys 
              290                 295                 300                 
          Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp 
                          325                 330                 335     
          Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe 
                      340                 345                 350         
          Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg 
              370                 375                 380                 
          Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu 
                          405                 410                 415     
          Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile 
                      420                 425                 430         
          Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr 
                  435                 440                 445             
          Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn 
              450                 455                 460                 
          Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr 
                          485                 490                 495     
          Phe Ser Val Gln Val Gln Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe 
                      500                 505                 510         
          Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile 
                  515                 520                 525             
          Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp 
              530                 535                 540                 
          Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly 
                          565                 570                 575     
          Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser 
                      580                 585                 590         
          Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr 
                  595                 600                 605             
          Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr 
              610                 615                 620                 
          Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser 
                          645                 650                 655     
          Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu 
                      660                 665                 670         
          Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu 
                  675                 680                 685             
          Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala 
              690                 695                 700                 
          Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val 
          705                 710                 715                 720 
          Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile 
                          725                 730                 735     
          Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile 
                      740                 745                 750         
          Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  755                 760         
          <![CDATA[<210> 192]]>
          <![CDATA[<211> 530]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 192]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Lys Ile Asp Ala Cys Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Gly Asp Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser 
                          245                 250                 255     
          Thr Val Asn Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His 
                      260                 265                 270         
          Tyr Ser Arg Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile 
                  275                 280                 285             
          Asn Phe His His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro 
              290                 295                 300                 
          Leu Gly Thr Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Ile Gln Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Gln Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val 
                      340                 345                 350         
          Ala Cys Thr Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Gln Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys 
              370                 375                 380                 
          Lys Asp Ile Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Pro Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser 
                          405                 410                 415     
          Leu Gly Ser Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile 
                      420                 425                 430         
          Val Arg Pro Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala 
                  435                 440                 445             
          Ser Val Ser Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu 
              450                 455                 460                 
          Leu Asn Arg Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met 
          465                 470                 475                 480 
          Val Asn Val Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys 
                          485                 490                 495     
          Pro Phe Thr Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr 
                      500                 505                 510         
          Lys Gly Ser Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu 
              530 
          <![CDATA[<210> 193]]>
          <![CDATA[<211> 761]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 193]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Ser Ser Gly Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val 
                          245                 250                 255     
          Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser 
                  275                 280                 285             
          Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu 
              290                 295                 300                 
          Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser 
                          325                 330                 335     
          Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu 
                      340                 345                 350         
          Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly 
              370                 375                 380                 
          Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys 
                          405                 410                 415     
          Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu 
                      420                 425                 430         
          Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser 
                  435                 440                 445             
          Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu 
              450                 455                 460                 
          Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe 
                          485                 490                 495     
          Ser Val Gln Val Gln Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe Thr 
                      500                 505                 510         
          Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser 
                  515                 520                 525             
          Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala 
              530                 535                 540                 
          Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met 
                          565                 570                 575     
          Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn 
                      580                 585                 590         
          Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser 
                  595                 600                 605             
          Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val 
              610                 615                 620                 
          Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg 
                          645                 650                 655     
          Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp 
                      660                 665                 670         
          Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu 
                  675                 680                 685             
          Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val 
              690                 695                 700                 
          Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro 
          705                 710                 715                 720 
          Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys 
                          725                 730                 735     
          Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp 
                      740                 745                 750         
          Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  755                 760     
          <![CDATA[<210> 194]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 194]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Lys Ile Asp Ala Cys Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Gly Asp Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser 
                          245                 250                 255     
          Thr Val Asn Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His 
                      260                 265                 270         
          Tyr Ser Arg Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile 
                  275                 280                 285             
          Asn Phe His His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro 
              290                 295                 300                 
          Leu Gly Thr Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Ile Gln Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Gln Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val 
                      340                 345                 350         
          Ala Cys Thr Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Gln Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys 
              370                 375                 380                 
          Lys Asp Ile Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Pro Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser 
                          405                 410                 415     
          Leu Gly Ser Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile 
                      420                 425                 430         
          Val Arg Pro Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala 
                  435                 440                 445             
          Ser Val Ser Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu 
              450                 455                 460                 
          Leu Asn Arg Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met 
          465                 470                 475                 480 
          Val Asn Val Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys 
                          485                 490                 495     
          Pro Phe Thr Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr 
                      500                 505                 510         
          Lys Gly Ser Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu 
              530 
          <![CDATA[<210> 195]]>
          <![CDATA[<211> 764]]>
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          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 195]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Ser Gly Arg Ser Ser Gly Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val 
                          245                 250                 255     
          Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val 
                      260                 265                 270         
          Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu 
                  275                 280                 285             
          Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln 
              290                 295                 300                 
          Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly 
                          325                 330                 335     
          Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys 
                      340                 345                 350         
          Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys 
                  355                 360                 365             
          Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser 
              370                 375                 380                 
          Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser 
                          405                 410                 415     
          Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu 
                      420                 425                 430         
          Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn 
                  435                 440                 445             
          Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro 
              450                 455                 460                 
          Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser 
                          485                 490                 495     
          Leu Thr Phe Ser Val Gln Val Gln Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg 
                      500                 505                 510         
          Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala 
                  515                 520                 525             
          Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser 
              530                 535                 540                 
          Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp 
                          565                 570                 575     
          Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala 
                      580                 585                 590         
          Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro 
                  595                 600                 605             
          Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr 
              610                 615                 620                 
          Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu 
                          645                 650                 655     
          Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile 
                      660                 665                 670         
          Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala 
                  675                 680                 685             
          Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met 
              690                 695                 700                 
          Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu 
          705                 710                 715                 720 
          Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr 
                          725                 730                 735     
          Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val 
                      740                 745                 750         
          Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  755                 760                 
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 196]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Lys Ile Asp Ala Cys Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Gly Asp Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser 
                          245                 250                 255     
          Thr Val Asn Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His 
                      260                 265                 270         
          Tyr Ser Arg Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile 
                  275                 280                 285             
          Asn Phe His His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro 
              290                 295                 300                 
          Leu Gly Thr Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Ile Gln Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Gln Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val 
                      340                 345                 350         
          Ala Cys Thr Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Gln Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys 
              370                 375                 380                 
          Lys Asp Ile Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Pro Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser 
                          405                 410                 415     
          Leu Gly Ser Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile 
                      420                 425                 430         
          Val Arg Pro Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala 
                  435                 440                 445             
          Ser Val Ser Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu 
              450                 455                 460                 
          Leu Asn Arg Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met 
          465                 470                 475                 480 
          Val Asn Val Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys 
                          485                 490                 495     
          Pro Phe Thr Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr 
                      500                 505                 510         
          Lys Gly Ser Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu 
              530 
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          <![CDATA[<211> 759]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 197]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Arg Ala Ala Ala Val Lys Ser Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu 
                          245                 250                 255     
          Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu 
                  275                 280                 285             
          Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly 
              290                 295                 300                 
          Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp 
                          325                 330                 335     
          Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys 
                      340                 345                 350         
          Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr 
                  355                 360                 365             
          Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser 
              370                 375                 380                 
          Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu 
                          405                 410                 415     
          Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met 
                      420                 425                 430         
          Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe 
                  435                 440                 445             
          Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu 
              450                 455                 460                 
          Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Ser Val 
                          485                 490                 495     
          Gln Val Gln Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe Thr Asp Lys 
                      500                 505                 510         
          Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg 
                  515                 520                 525             
          Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val 
              530                 535                 540                 
          Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro 
                          565                 570                 575     
          Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu 
                      580                 585                 590         
          Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu 
                  595                 600                 605             
          Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala 
              610                 615                 620                 
          Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg 
          625                 630                 635                 640 
          Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr 
                          645                 650                 655     
          Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys 
                      660                 665                 670         
          Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp 
                  675                 680                 685             
          Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp 
              690                 695                 700                 
          Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys 
          705                 710                 715                 720 
          Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys 
                          725                 730                 735     
          Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val 
                      740                 745                 750         
          Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  755                 
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 198]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Lys Ile Asp Ala Cys Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Gly Asp Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser 
                          245                 250                 255     
          Thr Val Asn Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His 
                      260                 265                 270         
          Tyr Ser Arg Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile 
                  275                 280                 285             
          Asn Phe His His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro 
              290                 295                 300                 
          Leu Gly Thr Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Ile Gln Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu 
                          325                 330                 335     
          Gln Pro Gln Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val 
                      340                 345                 350         
          Ala Cys Thr Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr 
                  355                 360                 365             
          Thr Leu Gln Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys 
              370                 375                 380                 
          Lys Asp Ile Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Pro Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser 
                          405                 410                 415     
          Leu Gly Ser Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile 
                      420                 425                 430         
          Val Arg Pro Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala 
                  435                 440                 445             
          Ser Val Ser Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu 
              450                 455                 460                 
          Leu Asn Arg Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met 
          465                 470                 475                 480 
          Val Asn Val Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys 
                          485                 490                 495     
          Pro Phe Thr Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr 
                      500                 505                 510         
          Lys Gly Ser Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro 
                  515                 520                 525             
          Glu Glu 
              530 
          <![CDATA[<210> 199]]>
          <![CDATA[<211> 762]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 199]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Arg Ala Ala Ala Val 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Ser Pro Ser Gly Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val 
                          245                 250                 255     
          Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu 
                      260                 265                 270         
          Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln 
                  275                 280                 285             
          Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys 
              290                 295                 300                 
          Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp 
                          325                 330                 335     
          Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe 
                      340                 345                 350         
          Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp 
                  355                 360                 365             
          Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg 
              370                 375                 380                 
          Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu 
                          405                 410                 415     
          Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile 
                      420                 425                 430         
          Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr 
                  435                 440                 445             
          Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn 
              450                 455                 460                 
          Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr 
                          485                 490                 495     
          Phe Ser Val Gln Val Gln Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe 
                      500                 505                 510         
          Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile 
                  515                 520                 525             
          Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp 
              530                 535                 540                 
          Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly 
                          565                 570                 575     
          Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser 
                      580                 585                 590         
          Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr 
                  595                 600                 605             
          Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr 
              610                 615                 620                 
          Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser 
                          645                 650                 655     
          Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu 
                      660                 665                 670         
          Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu 
                  675                 680                 685             
          Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala 
              690                 695                 700                 
          Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val 
          705                 710                 715                 720 
          Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile 
                          725                 730                 735     
          Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile 
                      740                 745                 750         
          Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  755                 760         
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 200]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Gly Gly Ser Gly Pro Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val 
                          245                 250                 255     
          Asn Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser 
                      260                 265                 270         
          Arg Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe 
                  275                 280                 285             
          His His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly 
              290                 295                 300                 
          Thr Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro 
                          325                 330                 335     
          Gln Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys 
                      340                 345                 350         
          Thr Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu 
                  355                 360                 365             
          Gln Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp 
              370                 375                 380                 
          Ile Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg 
                      420                 425                 430         
          Pro Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala Ser Val 
                  435                 440                 445             
          Ser Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu Leu Asn 
              450                 455                 460                 
          Arg Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met Val Asn 
          465                 470                 475                 480 
          Val Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys Pro Phe 
                          485                 490                 495     
          Thr Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr Lys Gly 
                      500                 505                 510         
          Ser Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro Glu Glu 
                  515                 520                 525             
          <![CDATA[<210> 201]]>
          <![CDATA[<211> 761]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 201]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Ser Ser Gly Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val 
                          245                 250                 255     
          Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser 
                  275                 280                 285             
          Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu 
              290                 295                 300                 
          Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser 
                          325                 330                 335     
          Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu 
                      340                 345                 350         
          Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu 
                  355                 360                 365             
          Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly 
              370                 375                 380                 
          Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys 
                          405                 410                 415     
          Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu 
                      420                 425                 430         
          Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser 
                  435                 440                 445             
          Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu 
              450                 455                 460                 
          Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe 
                          485                 490                 495     
          Ser Val Gln Val Gln Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe Thr 
                      500                 505                 510         
          Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser 
                  515                 520                 525             
          Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala 
              530                 535                 540                 
          Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met 
                          565                 570                 575     
          Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn 
                      580                 585                 590         
          Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser 
                  595                 600                 605             
          Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val 
              610                 615                 620                 
          Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg 
                          645                 650                 655     
          Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp 
                      660                 665                 670         
          Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu 
                  675                 680                 685             
          Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val 
              690                 695                 700                 
          Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro 
          705                 710                 715                 720 
          Gln Lys Ser Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys 
                          725                 730                 735     
          Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp 
                      740                 745                 750         
          Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  755                 760     
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          <![CDATA[<400> 202]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Pro Gly Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Val Thr Val Lys Pro Ser His Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val Asn 
                          245                 250                 255     
          Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser Arg 
                      260                 265                 270         
          Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe His 
                  275                 280                 285             
          His Gly His Ser Leu Asn Ser Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly Thr 
              290                 295                 300                 
          Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro Gln 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys Thr 
                      340                 345                 350         
          Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu Gln 
                  355                 360                 365             
          Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly Ser 
                          405                 410                 415     
          Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg Ile Lys Phe Gln Lys Ala Ser Val Ser 
                  435                 440                 445             
          Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg Asp Glu Gly Leu Val Leu Leu Asn Arg 
              450                 455                 460                 
          Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn Ser Arg Leu Trp Asn Met Val Asn Val 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Lys Ala Lys Gly Arg His Asp Leu Leu Asp Leu Lys Pro Phe Thr 
                          485                 490                 495     
          Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser Ser Lys Leu His Leu Tyr Lys Gly Ser 
                      500                 505                 510         
          Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser Leu Arg Ala Gln Thr Pro Glu Glu 
                  515                 520                 525         
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Ser Gly Arg Ser Ser Gly Pro Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val 
                          245                 250                 255     
          Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val 
                      260                 265                 270         
          Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu 
                  275                 280                 285             
          Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln 
              290                 295                 300                 
          Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly 
                          325                 330                 335     
          Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys 
                      340                 345                 350         
          Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys 
                  355                 360                 365             
          Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser 
              370                 375                 380                 
          Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser 
                          405                 410                 415     
          Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu 
                      420                 425                 430         
          Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn 
                  435                 440                 445             
          Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro 
              450                 455                 460                 
          Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val 
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          Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser 
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          Leu Thr Phe Ser Val Gln Val Gln Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg 
                      500                 505                 510         
          Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala 
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          Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser 
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          Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp 
                          565                 570                 575     
          Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala 
                      580                 585                 590         
          Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro 
                  595                 600                 605             
          Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr 
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          Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser 
          625                 630                 635                 640 
          Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu 
                          645                 650                 655     
          Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile 
                      660                 665                 670         
          Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala 
                  675                 680                 685             
          Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met 
              690                 695                 700                 
          Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu 
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                          725                 730                 735     
          Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val 
                      740                 745                 750         
          Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  755                 760                 
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          Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly 
              50                  55                  60                  
          Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys 
                      100                 105                 110         
          Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr 
                  115                 120                 125             
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              130                 135                 140                 
          Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly 
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          Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala 
                      180                 185                 190         
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          Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
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                  195                 200                 205             
          Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu 
              210                 215                 220                 
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          Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr 
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          Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala 
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                  195                 200                 205             
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          Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr 
          1               5                   10                  15      
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          Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys 
                      100                 105                 110         
          Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln 
              130                 135                 140                 
          Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala 
                      180                 185                 190         
          Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg 
                  195                 200                 205             
          Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu 
              210                 215                 220                 
          Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Ser Val Gln Val Gln 
                          245                 250                 255     
          Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala 
                  275                 280                 285             
          Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser 
          305     
          <![CDATA[<210> 208]]>
          <![CDATA[<211> 304]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 208]]>
          Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu 
                      20                  25                  30          
          Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly 
              50                  55                  60                  
          Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys 
                      100                 105                 110         
          Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln 
              130                 135                 140                 
          Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala 
                      180                 185                 190         
          Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg 
                  195                 200                 205             
          Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu 
              210                 215                 220                 
          Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Ser Val Gln Val Gln 
                          245                 250                 255     
          Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala 
                      260                 265                 270         
          Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp 
                  275                 280                 285             
          Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser 
              290                 295                 300                 
          <![CDATA[<210> 209]]>
          <![CDATA[<211> 197]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 209]]>
          Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu 
          1               5                   10                  15      
          His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys 
                      20                  25                  30          
          Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe 
                          85                  90                  95      
          Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr 
                      100                 105                 110         
          Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys 
                  115                 120                 125             
          Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu 
              130                 135                 140                 
          Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu 
                          165                 170                 175     
          Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser 
                      180                 185                 190         
          Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  195         
          <![CDATA[<210> 210]]>
          <![CDATA[<211> 518]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 210]]>
          Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu 
                      20                  25                  30          
          Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly 
              50                  55                  60                  
          Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys 
                      100                 105                 110         
          Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln 
              130                 135                 140                 
          Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala 
                      180                 185                 190         
          Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg 
                  195                 200                 205             
          Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu 
              210                 215                 220                 
          Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln 
                          245                 250                 255     
          Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala 
                  275                 280                 285             
          Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys 
                          325                 330                 335     
          Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln 
                      340                 345                 350         
          Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile 
                  355                 360                 365             
          Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys 
              370                 375                 380                 
          Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser 
                          405                 410                 415     
          Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met 
                      420                 425                 430         
          Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro 
                  435                 440                 445             
          Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu 
              450                 455                 460                 
          Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile 
                          485                 490                 495     
          Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met 
                      500                 505                 510         
          Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  515             
          <![CDATA[<210> 211]]>
          <![CDATA[<211> 515]]>
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          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 211]]>
          Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu 
                      20                  25                  30          
          Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly 
              50                  55                  60                  
          Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys 
                      100                 105                 110         
          Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln 
              130                 135                 140                 
          Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala 
                      180                 185                 190         
          Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg 
                  195                 200                 205             
          Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu 
              210                 215                 220                 
          Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln 
                          245                 250                 255     
          Gly Lys Asp Asn Thr Glu Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala Thr 
                      260                 265                 270         
          Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser Gly 
              290                 295                 300                 
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His His 
                          325                 330                 335     
          Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala Arg 
                      340                 345                 350         
          Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His Glu 
                  355                 360                 365             
          Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro Leu 
              370                 375                 380                 
          Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met Met 
                          405                 410                 415     
          Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln Val 
                      420                 425                 430         
          Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg Gln 
                  435                 440                 445             
          Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met Gln 
              450                 455                 460                 
          Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu His 
                          485                 490                 495     
          Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr Leu 
                      500                 505                 510         
          Asn Ala Ser 
                  515 
          <![CDATA[<210> 212]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 212]]>
          Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu 
                      20                  25                  30          
          Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly 
              50                  55                  60                  
          Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys 
                      100                 105                 110         
          Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln 
              130                 135                 140                 
          Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala 
                      180                 185                 190         
          Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg 
                  195                 200                 205             
          Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu 
              210                 215                 220                 
          Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Cys Val Gln Val Gln 
                          245                 250                 255     
          Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala 
                      260                 265                 270         
          Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp 
                  275                 280                 285             
          Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser 
              290                 295                 300                 
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His 
                          325                 330                 335     
          His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala 
                      340                 345                 350         
          Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His 
                  355                 360                 365             
          Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro 
              370                 375                 380                 
          Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln 
                      420                 425                 430         
          Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg 
                  435                 440                 445             
          Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met 
              450                 455                 460                 
          Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu 
                          485                 490                 495     
          His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr 
                      500                 505                 510         
          Leu Asn Ala Ser 
                  515     
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          <![CDATA[<400> 213]]>
          Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu 
                      20                  25                  30          
          Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly 
              50                  55                  60                  
          Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys 
                      100                 105                 110         
          Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln 
              130                 135                 140                 
          Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala 
                      180                 185                 190         
          Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg 
                  195                 200                 205             
          Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu 
              210                 215                 220                 
          Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Ser Val Gln Val Gln 
                          245                 250                 255     
          Gly Lys Ser Lys Arg Glu Lys Lys Asp Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Ser Ala Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala 
                  275                 280                 285             
          Gln Asp Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Arg Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys 
                          325                 330                 335     
          Leu His His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln 
                      340                 345                 350         
          Lys Ala Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile 
                  355                 360                 365             
          Asp His Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys 
              370                 375                 380                 
          Leu Pro Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Ser Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser 
                          405                 410                 415     
          Phe Met Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met 
                      420                 425                 430         
          Tyr Gln Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro 
                  435                 440                 445             
          Lys Arg Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu 
              450                 455                 460                 
          Leu Met Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Leu Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile 
                          485                 490                 495     
          Leu Leu His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met 
                      500                 505                 510         
          Ser Tyr Leu Asn Ala Ser 
                  515             
          <![CDATA[<210> 214]]>
          <![CDATA[<211> 516]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 214]]>
          Ile Trp Glu Leu Lys Lys Asp Val Tyr Val Val Glu Leu Asp Trp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Pro Asp Ala Pro Gly Glu Met Val Val Leu Thr Cys Asp Thr Pro Glu 
                      20                  25                  30          
          Glu Asp Gly Ile Thr Trp Thr Leu Asp Gln Ser Ser Glu Val Leu Gly 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Lys Thr Leu Thr Ile Gln Val Lys Glu Phe Gly Asp Ala Gly 
              50                  55                  60                  
          Gln Tyr Thr Cys His Lys Gly Gly Glu Val Leu Ser His Ser Leu Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys 
                          85                  90                  95      
          Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu Ala Lys 
                      100                 105                 110         
          Asn Tyr Ser Gly Arg Phe Thr Cys Trp Trp Leu Thr Thr Ile Ser Thr 
                  115                 120                 125             
          Asp Leu Thr Phe Ser Val Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln 
              130                 135                 140                 
          Gly Val Thr Cys Gly Ala Ala Thr Leu Ser Ala Glu Arg Val Arg Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Asn Lys Glu Tyr Glu Tyr Ser Val Glu Cys Gln Glu Asp Ser Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Pro Ala Ala Glu Glu Ser Leu Pro Ile Glu Val Met Val Asp Ala 
                      180                 185                 190         
          Val His Lys Leu Lys Tyr Glu Asn Tyr Thr Ser Ser Phe Phe Ile Arg 
                  195                 200                 205             
          Asp Ile Ile Lys Pro Asp Pro Pro Lys Asn Leu Gln Leu Lys Pro Leu 
              210                 215                 220                 
          Lys Asn Ser Arg Gln Val Glu Val Ser Trp Glu Tyr Pro Asp Thr Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Thr Pro His Ser Tyr Phe Ser Leu Thr Phe Ser Val Gln Val Gln 
                          245                 250                 255     
          Gly Lys Asp Asn Thr Glu Gly Arg Val Phe Thr Asp Lys Thr Ser Ala 
                      260                 265                 270         
          Thr Val Ile Cys Arg Lys Asn Ala Ser Ile Ser Val Arg Ala Gln Asp 
                  275                 280                 285             
          Arg Tyr Tyr Ser Ser Ser Trp Ser Glu Trp Ala Ser Val Pro Cys Ser 
              290                 295                 300                 
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Leu Pro Val Ala Thr Pro Asp Pro Gly Met Phe Pro Cys Leu His 
                          325                 330                 335     
          His Ser Gln Asn Leu Leu Arg Ala Val Ser Asn Met Leu Gln Lys Ala 
                      340                 345                 350         
          Arg Gln Thr Leu Glu Phe Tyr Pro Cys Thr Ser Glu Glu Ile Asp His 
                  355                 360                 365             
          Glu Asp Ile Thr Lys Asp Lys Thr Ser Thr Val Glu Ala Cys Leu Pro 
              370                 375                 380                 
          Leu Glu Leu Thr Lys Asn Glu Ser Cys Leu Asn Ser Arg Glu Thr Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Ile Thr Asn Gly Ser Cys Leu Ala Ser Arg Lys Thr Ser Phe Met 
                          405                 410                 415     
          Met Ala Leu Cys Leu Ser Ser Ile Tyr Glu Asp Leu Lys Met Tyr Gln 
                      420                 425                 430         
          Val Glu Phe Lys Thr Met Asn Ala Lys Leu Leu Met Asp Pro Lys Arg 
                  435                 440                 445             
          Gln Ile Phe Leu Asp Gln Asn Met Leu Ala Val Ile Asp Glu Leu Met 
              450                 455                 460                 
          Gln Ala Leu Asn Phe Asn Ser Glu Thr Val Pro Gln Lys Ser Ser Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Glu Glu Pro Asp Phe Tyr Lys Thr Lys Ile Lys Leu Cys Ile Leu Leu 
                          485                 490                 495     
          His Ala Phe Arg Ile Arg Ala Val Thr Ile Asp Arg Val Met Ser Tyr 
                      500                 505                 510         
          Leu Asn Ala Ser 
                  515     
          <![CDATA[<210> 215]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 215]]>
          Cys Arg Thr Ser Glu Cys Cys Phe Gln Asp Pro Pro Tyr Pro Asp Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ser Gly Ser Ala Ser Gly Pro Arg Asp Leu Arg Cys Tyr Arg Ile 
                      20                  25                  30          
          Ser Ser Asp Arg Tyr Glu Cys Ser Trp Gln Tyr Glu Gly Pro Thr Ala 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ser His Phe Leu Arg Cys Cys Leu Ser Ser Gly Arg Cys Cys 
              50                  55                  60                  
          Tyr Phe Ala Ala Gly Ser Ala Thr Arg Leu Gln Phe Ser Asp Gln Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Val Ser Val Leu Tyr Thr Val Thr Leu Trp Val Glu Ser Trp Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asn Gln Thr Glu Lys Ser Pro Glu Val Thr Leu Gln Leu Tyr Asn 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Lys Tyr Glu Pro Pro Leu Gly Asp Ile Lys Val Ser Lys Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Gly Gln Leu Arg Met Glu Trp Glu Thr Pro Asp Asn Gln Val Gly 
              130                 135                 140                 
          Ala Glu Val Gln Phe Arg His Arg Thr Pro Ser Ser Pro Trp Lys Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asp Cys Gly Pro Gln Asp Asp Asp Thr Glu Ser Cys Leu Cys Pro 
                          165                 170                 175     
          Leu Glu Met Asn Val Ala Gln Glu Phe Gln Leu Arg Arg Arg Gln Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Ser Gln Gly Ser Ser Trp Ser Lys Trp Ser Ser Pro Val Cys Val 
                  195                 200                 205             
          Pro Pro Glu Asn Pro 
              210             
          <![CDATA[<210> 216]]>
          <![CDATA[<211> 522]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 216]]>
          Cys Arg Thr Ser Glu Cys Cys Phe Gln Asp Pro Pro Tyr Pro Asp Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asp Ser Gly Ser Ala Ser Gly Pro Arg Asp Leu Arg Cys Tyr Arg Ile 
                      20                  25                  30          
          Ser Ser Asp Arg Tyr Glu Cys Ser Trp Gln Tyr Glu Gly Pro Thr Ala 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ser His Phe Leu Arg Cys Cys Leu Ser Ser Gly Arg Cys Cys 
              50                  55                  60                  
          Tyr Phe Ala Ala Gly Ser Ala Thr Arg Leu Gln Phe Ser Asp Gln Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Val Ser Val Leu Tyr Thr Val Thr Leu Trp Val Glu Ser Trp Ala 
                          85                  90                  95      
          Arg Asn Gln Thr Glu Lys Ser Pro Glu Val Thr Leu Gln Leu Tyr Asn 
                      100                 105                 110         
          Ser Val Lys Tyr Glu Pro Pro Leu Gly Asp Ile Lys Val Ser Lys Leu 
                  115                 120                 125             
          Ala Gly Gln Leu Arg Met Glu Trp Glu Thr Pro Asp Asn Gln Val Gly 
              130                 135                 140                 
          Ala Glu Val Gln Phe Arg His Arg Thr Pro Ser Ser Pro Trp Lys Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Asp Cys Gly Pro Gln Asp Asp Asp Thr Glu Ser Cys Leu Cys Pro 
                          165                 170                 175     
          Leu Glu Met Asn Val Ala Gln Glu Phe Gln Leu Arg Arg Arg Gln Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Ser Gln Gly Ser Ser Trp Ser Lys Trp Ser Ser Pro Val Cys Val 
                  195                 200                 205             
          Pro Pro Glu Asn Pro Pro Gln Pro Gln Val Arg Phe Ser Val Glu Gln 
              210                 215                 220                 
          Leu Gly Gln Asp Gly Arg Arg Arg Leu Thr Leu Lys Glu Gln Pro Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Leu Glu Leu Pro Glu Gly Cys Gln Gly Leu Ala Pro Gly Thr Glu 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Tyr Arg Leu Gln Leu His Met Leu Ser Cys Pro Cys Lys Ala 
                      260                 265                 270         
          Lys Ala Thr Arg Thr Leu His Leu Gly Lys Met Pro Tyr Leu Ser Gly 
                  275                 280                 285             
          Ala Ala Tyr Asn Val Ala Val Ile Ser Ser Asn Gln Phe Gly Pro Gly 
              290                 295                 300                 
          Leu Asn Gln Thr Trp His Ile Pro Ala Asp Thr His Thr Glu Pro Val 
          305                 310                 315                 320 
          Ala Leu Asn Ile Ser Val Gly Thr Asn Gly Thr Thr Met Tyr Trp Pro 
                          325                 330                 335     
          Ala Arg Ala Gln Ser Met Thr Tyr Cys Ile Glu Trp Gln Pro Val Gly 
                      340                 345                 350         
          Gln Asp Gly Gly Leu Ala Thr Cys Ser Leu Thr Ala Pro Gln Asp Pro 
                  355                 360                 365             
          Asp Pro Ala Gly Met Ala Thr Tyr Ser Trp Ser Arg Glu Ser Gly Ala 
              370                 375                 380                 
          Met Gly Gln Glu Lys Cys Tyr Tyr Ile Thr Ile Phe Ala Ser Ala His 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Glu Lys Leu Thr Leu Trp Ser Thr Val Leu Ser Thr Tyr His Phe 
                          405                 410                 415     
          Gly Gly Asn Ala Ser Ala Ala Gly Thr Pro His His Val Ser Val Lys 
                      420                 425                 430         
          Asn His Ser Leu Asp Ser Val Ser Val Asp Trp Ala Pro Ser Leu Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Thr Cys Pro Gly Val Leu Lys Glu Tyr Val Val Arg Cys Arg Asp 
              450                 455                 460                 
          Glu Asp Ser Lys Gln Val Ser Glu His Pro Val Gln Pro Thr Glu Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Val Thr Leu Ser Gly Leu Arg Ala Gly Val Ala Tyr Thr Val Gln 
                          485                 490                 495     
          Val Arg Ala Asp Thr Ala Trp Leu Arg Gly Val Trp Ser Gln Pro Gln 
                      500                 505                 510         
          Arg Phe Ser Ile Glu Val Gln Val Ser Asp 
                  515                 520         
          <![CDATA[<210> 217]]>
          <![CDATA[<211> 189]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 217]]>
          Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly Asp Val Thr Val Lys Pro Ser His 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val Asn Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser Arg Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr 
                  35                  40                  45              
          Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe His His Gly His Ser Leu Asn Ser 
              50                  55                  60                  
          Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly Thr Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile Gln Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe 
                          85                  90                  95      
          Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro Gln Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys Thr Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr 
                  115                 120                 125             
          His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu Gln Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu 
              130                 135                 140                 
          Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp Ile Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser Pro Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys 
                          165                 170                 175     
          Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly Ser Ser Ser Ser Leu 
                      180                 185                 
          <![CDATA[<210> 218]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 218]]>
          Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly Asp Val Thr Val Lys Pro Ser His 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val Asn Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser Arg Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr 
                  35                  40                  45              
          Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe His His Gly His Ser Leu Asn Ser 
              50                  55                  60                  
          Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly Thr Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile Gln Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe 
                          85                  90                  95      
          Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro Gln Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys Thr Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr 
                  115                 120                 125             
          His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu Gln Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu 
              130                 135                 140                 
          Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp Ile Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser Pro Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys 
                          165                 170                 175     
          Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly Ser Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr 
                      180                 185                 190         
          Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val 
                  195                 
          <![CDATA[<210> 219]]>
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          <![CDATA[<400> 219]]>
          Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly Asp Val Thr Val Lys Pro Ser His 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val Asn Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser Arg Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr 
                  35                  40                  45              
          Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe His His Gly His Ser Leu Asn Ser 
              50                  55                  60                  
          Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly Thr Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile Gln Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe 
                          85                  90                  95      
          Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro Gln Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys Thr Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr 
                  115                 120                 125             
          His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu Gln Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu 
              130                 135                 140                 
          Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp Ile Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser Pro Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys 
                          165                 170                 175     
          Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly Ser Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr 
                      180                 185                 190         
          Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg Pro Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg 
                  195                 200                 205             
          Ile Lys Phe Gln Lys Ala Ser Val Ser Arg Cys Thr Leu Tyr Trp Arg 
              210                 215                 220                 
          Asp Glu Gly Leu Val Leu Leu Asn Arg Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Arg Leu Trp Asn Met Val Asn Val Thr Lys Ala Lys Gly Arg His 
                          245                 250                 255     
          Asp Leu Leu Asp Leu Lys Pro Phe Thr Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser 
                      260                 265                 270         
          Ser Lys Leu His Leu Tyr Lys Gly Ser Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser 
                  275                 280                 285             
          Leu Arg Ala Gln Thr Pro Glu Glu 
              290                 295     
          <![CDATA[<210> 220]]>
          <![CDATA[<211> 296]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 220]]>
          Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly Asp Val Thr Val Lys Pro Ser His 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val Asn Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser Arg Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr 
                  35                  40                  45              
          Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe His His Gly His Ser Leu Asn Ser 
              50                  55                  60                  
          Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly Thr Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile Gln Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe 
                          85                  90                  95      
          Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro Gln Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys Thr Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr 
                  115                 120                 125             
          His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu Gln Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu 
              130                 135                 140                 
          Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp Ile Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser Pro Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys 
                          165                 170                 175     
          Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly Ser Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr 
                      180                 185                 190         
          Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg Pro Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg 
                  195                 200                 205             
          Ile Lys Phe Gln Lys Ala Ser Val Ser Arg Ser Thr Leu Tyr Trp Arg 
              210                 215                 220                 
          Asp Glu Gly Leu Val Leu Leu Asn Arg Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Arg Leu Trp Asn Met Val Asn Val Thr Lys Ala Lys Gly Arg His 
                          245                 250                 255     
          Asp Leu Leu Asp Leu Lys Pro Phe Thr Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser 
                      260                 265                 270         
          Ser Lys Leu His Leu Tyr Lys Gly Ser Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser 
                  275                 280                 285             
          Leu Arg Ala Gln Thr Pro Glu Glu 
              290                 295     
          <![CDATA[<210> 221]]>
          <![CDATA[<211> 599]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 221]]>
          Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly Asp Val Thr Val Lys Pro Ser His 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val Asn Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser Arg Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr 
                  35                  40                  45              
          Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe His His Gly His Ser Leu Asn Ser 
              50                  55                  60                  
          Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly Thr Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile Gln Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe 
                          85                  90                  95      
          Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro Gln Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys Thr Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr 
                  115                 120                 125             
          His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu Gln Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu 
              130                 135                 140                 
          Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp Ile Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser Pro Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys 
                          165                 170                 175     
          Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly Ser Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr 
                      180                 185                 190         
          Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg Pro Leu Pro Pro Trp Asp Ile Arg 
                  195                 200                 205             
          Ile Lys Phe Gln Lys Ala Ser Val Ser Arg Cys Thr Leu Tyr Trp Arg 
              210                 215                 220                 
          Asp Glu Gly Leu Val Leu Leu Asn Arg Leu Arg Tyr Arg Pro Ser Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Arg Leu Trp Asn Met Val Asn Val Thr Lys Ala Lys Gly Arg His 
                          245                 250                 255     
          Asp Leu Leu Asp Leu Lys Pro Phe Thr Glu Tyr Glu Phe Gln Ile Ser 
                      260                 265                 270         
          Ser Lys Leu His Leu Tyr Lys Gly Ser Trp Ser Asp Trp Ser Glu Ser 
                  275                 280                 285             
          Leu Arg Ala Gln Thr Pro Glu Glu Glu Pro Thr Gly Met Leu Asp Val 
              290                 295                 300                 
          Trp Tyr Met Lys Arg His Ile Asp Tyr Ser Arg Gln Gln Ile Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Phe Trp Lys Asn Leu Ser Val Ser Glu Ala Arg Gly Lys Ile Leu His 
                          325                 330                 335     
          Tyr Gln Val Thr Leu Gln Glu Leu Thr Gly Gly Lys Ala Met Thr Gln 
                      340                 345                 350         
          Asn Ile Thr Gly His Thr Ser Trp Thr Thr Val Ile Pro Arg Thr Gly 
                  355                 360                 365             
          Asn Trp Ala Val Ala Val Ser Ala Ala Asn Ser Lys Gly Ser Ser Leu 
              370                 375                 380                 
          Pro Thr Arg Ile Asn Ile Met Asn Leu Cys Glu Ala Gly Leu Leu Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Arg Gln Val Ser Ala Asn Ser Glu Gly Met Asp Asn Ile Leu Val 
                          405                 410                 415     
          Thr Trp Gln Pro Pro Arg Lys Asp Pro Ser Ala Val Gln Glu Tyr Val 
                      420                 425                 430         
          Val Glu Trp Arg Glu Leu His Pro Gly Gly Asp Thr Gln Val Pro Leu 
                  435                 440                 445             
          Asn Trp Leu Arg Ser Arg Pro Tyr Asn Val Ser Ala Leu Ile Ser Glu 
              450                 455                 460                 
          Asn Ile Lys Ser Tyr Ile Cys Tyr Glu Ile Arg Val Tyr Ala Leu Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Asp Gln Gly Gly Cys Ser Ser Ile Leu Gly Asn Ser Lys His Lys 
                          485                 490                 495     
          Ala Pro Leu Ser Gly Pro His Ile Asn Ala Ile Thr Glu Glu Lys Gly 
                      500                 505                 510         
          Ser Ile Leu Ile Ser Trp Asn Ser Ile Pro Val Gln Glu Gln Met Gly 
                  515                 520                 525             
          Cys Leu Leu His Tyr Arg Ile Tyr Trp Lys Glu Arg Asp Ser Asn Ser 
              530                 535                 540                 
          Gln Pro Gln Leu Cys Glu Ile Pro Tyr Arg Val Ser Gln Asn Ser His 
          545                 550                 555                 560 
          Pro Ile Asn Ser Leu Gln Pro Arg Val Thr Tyr Val Leu Trp Met Thr 
                          565                 570                 575     
          Ala Leu Thr Ala Ala Gly Glu Ser Ser His Gly Asn Glu Arg Glu Phe 
                      580                 585                 590         
          Cys Leu Gln Gly Lys Ala Asn 
                  595                 
          <![CDATA[<210> 222]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 222]]>
          Lys Ile Asp Ala Cys Lys Arg Gly Asp Val Thr Val Lys Pro Ser His 
          1               5                   10                  15      
          Val Ile Leu Leu Gly Ser Thr Val Asn Ile Thr Cys Ser Leu Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Arg Gln Gly Cys Phe His Tyr Ser Arg Arg Asn Lys Leu Ile Leu Tyr 
                  35                  40                  45              
          Lys Phe Asp Arg Arg Ile Asn Phe His His Gly His Ser Leu Asn Ser 
              50                  55                  60                  
          Gln Val Thr Gly Leu Pro Leu Gly Thr Thr Leu Phe Val Cys Lys Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Cys Ile Asn Ser Asp Glu Ile Gln Ile Cys Gly Ala Glu Ile Phe 
                          85                  90                  95      
          Val Gly Val Ala Pro Glu Gln Pro Gln Asn Leu Ser Cys Ile Gln Lys 
                      100                 105                 110         
          Gly Glu Gln Gly Thr Val Ala Cys Thr Trp Glu Arg Gly Arg Asp Thr 
                  115                 120                 125             
          His Leu Tyr Thr Glu Tyr Thr Leu Gln Leu Ser Gly Pro Lys Asn Leu 
              130                 135                 140                 
          Thr Trp Gln Lys Gln Cys Lys Asp Ile Tyr Cys Asp Tyr Leu Asp Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ile Asn Leu Thr Pro Glu Ser Pro Glu Ser Asn Phe Thr Ala Lys 
                          165                 170                 175     
          Val Thr Ala Val Asn Ser Leu Gly Ser Ser Ser Ser Leu Pro Ser Thr 
                      180                 185                 190         
          Phe Thr Phe Leu Asp Ile Val Arg Pro Leu Pro Pro 
                  195                 200                 
          <![CDATA[<210> 223]]>
          <![CDATA[<211> 162]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<400> 223]]>
          Met Arg Ile Ser Lys Pro His Leu Arg Ser Ile Ser Ile Gln Cys Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Leu Leu Leu Asn Ser His Phe Leu Thr Glu Ala Gly Ile His 
                      20                  25                  30          
          Val Phe Ile Leu Gly Cys Phe Ser Ala Gly Leu Pro Lys Thr Glu Ala 
                  35                  40                  45              
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
              50                  55                  60                  
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                          85                  90                  95      
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
                  115                 120                 125             
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
              130                 135                 140                 
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 224]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
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          <![CDATA[<211> 114]]>
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          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Ala Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 226]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 227]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Ala Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
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          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Arg Leu Gln 
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          Val Ile Ser Leu Arg Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
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          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
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          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Ser Leu Gln 
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              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
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                          85                  90                  95      
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          <![CDATA[<211> 114]]>
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          <![CDATA[<400> 230]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Ala Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 231]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 231]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser 
          <![CDATA[<210> 232]]>
          <![CDATA[<211> 79]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 232]]>
          Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln Val Ile Ser 
          1               5                   10                  15      
          Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu Asn Leu Ile 
                      20                  25                  30          
          Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile Lys Glu Phe 
              50                  55                  60                  
          Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn Thr Ser 
          65                  70                  75                  
          <![CDATA[<210> 233]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 233]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Gln Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 234]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 234]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 235]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 235]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Gln 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 236]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 236]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Gln Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 237]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 237]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Gln Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Gln 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 238]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 238]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Gln 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 239]]>
          <![CDATA[<211> 114]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 239]]>
          Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 
                      20                  25                  30          
          Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Asn Leu Ile Ile Leu Ala Gln Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Gln Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Gln 
                      100                 105                 110         
          Thr Ser 
          <![CDATA[<210> 240]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 240]]>
          Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys 
                  35                  40                  45              
          Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu 
                      100                 105                 110         
          Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile 
                  115                 120                 125             
          Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr 
                          165                 170                 175     
          Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr 
                      180                 185                 190         
          Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Ala Leu Gly Lys Asp 
              210             
          <![CDATA[<210> 241]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 241]]>
          Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys 
                  35                  40                  45              
          Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu 
                      100                 105                 110         
          Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Ser Asn Ile Ser Trp Glu Ile 
                  115                 120                 125             
          Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Ser Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr 
                          165                 170                 175     
          Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr 
                      180                 185                 190         
          Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Ala Leu Gly Lys Asp 
              210             
          <![CDATA[<210> 242]]>
          <![CDATA[<211> 15]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 242]]>
          Gly Ser Pro Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser Ser Gly Pro 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210> 243]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 243]]>
          Gly Ser Pro Gly Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser Ser Gly Pro 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 244]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 244]]>
          Gly Ser Gly Ser Pro Ser Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro 
          <![CDATA[<210> 245]]>
          <![CDATA[<211> 16]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 245]]>
          Gly Gly Pro Ser Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser Ser Gly Pro 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210> 246]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 246]]>
          Gly Ser Gly Pro Ser Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Pro 
          <![CDATA[<210> 247]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 247]]>
          Gly Ser Ser Gly Gly Pro Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro 
          <![CDATA[<210> 248]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 可裂解肽]]>
          <![CDATA[<400> 248]]>
          Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210> 249]]>
          <![CDATA[<211> 10]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 可裂解肽]]>
          <![CDATA[<400> 249]]>
          Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210> 250]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 250]]>
          Gly Gly Pro Ser 
          1               
          <![CDATA[<210> 251]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 251]]>
          Gly Ser Gly Pro Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 252]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 252]]>
          Gly Ser Ser Gly Gly Pro 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 253]]>
          <![CDATA[<211> 3]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 253]]>
          Gly Ser  Pro 
          1 
          <![CDATA[<210> 254]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 254]]>
          Gly Ser Gly Ser Pro Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 255]]>
          <![CDATA[<211> 454]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 255]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Pro Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr 
                      260                 265                 270         
          Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr 
                  275                 280                 285             
          Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile 
              290                 295                 300                 
          Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile 
                          325                 330                 335     
          Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser 
                      340                 345                 350         
          Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu 
                  355                 360                 365             
          Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala 
              370                 375                 380                 
          Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp 
                          405                 410                 415     
          Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe 
                      420                 425                 430         
          Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro 
                  435                 440                 445             
          Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Pro Gly Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser 
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          Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln 
                  275                 280                 285             
          Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu 
              290                 295                 300                 
          Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala 
                          325                 330                 335     
          Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile 
                      340                 345                 350         
          Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp 
                  355                 360                 365             
          Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu 
              370                 375                 380                 
          Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu 
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          Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro 
                          405                 410                 415     
          Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu 
                      420                 425                 430         
          Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
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                          85                  90                  95      
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          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
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          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
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                          325                 330                 335     
          Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro 
                      340                 345                 350         
          Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser 
                  355                 360                 365             
          Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe 
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          Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu 
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                          405                 410                 415     
          Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly 
                      420                 425                 430         
          Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr 
                  435                 440                 445             
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
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          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
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                          165                 170                 175     
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                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Pro Ser Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu 
                          245                 250                 255     
          Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn 
                      260                 265                 270         
          Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met 
                  275                 280                 285             
          Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala 
              290                 295                 300                 
          Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe 
          305                 310                 315                 320 
          His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu 
                          325                 330                 335     
          Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu 
                      340                 345                 350         
          Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln 
                  355                 360                 365             
          Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375 
          <![CDATA[<210> 259]]>
          <![CDATA[<211> 376]]>
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 259]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Gly Pro Ser Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375     
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 260]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Ser Gly Gly Pro Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu 
                          245                 250                 255     
          Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile 
                      260                 265                 270         
          Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe 
                  275                 280                 285             
          Ala Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu 
              290                 295                 300                 
          Glu Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile 
                          325                 330                 335     
          Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala 
                      340                 345                 350         
          Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe 
                  355                 360                 365             
          Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375         
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 裂解產物]]>
          <![CDATA[<400> 261]]>
          Val Val Ala Ala Ser Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys 
          1               5                   10                  15      
          Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu 
              50                  55                  60                  
          Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn 
                          85                  90                  95      
          Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met 
                      100                 105                 110         
          Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg 
                  115                 120                 125             
          Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              130                 135                 140     
          <![CDATA[<210> 262]]>
          <![CDATA[<211> 609]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 裂解產物]]>
          <![CDATA[<400> 262]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              370                 375                 380                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          405                 410                 415     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      420                 425                 430         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  435                 440                 445             
          Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              450                 455                 460                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          485                 490                 495     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      500                 505                 510         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe 
                  515                 520                 525             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              530                 535                 540                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          545                 550                 555                 560 
          Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          565                 570                 575     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      580                 585                 590         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Pro Asp Leu Leu 
                  595                 600                 605             
          Ala 
          <![CDATA[<210> 263]]>
          <![CDATA[<211> 610]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 裂解產物]]>
          <![CDATA[<400> 263]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              370                 375                 380                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          405                 410                 415     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      420                 425                 430         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  435                 440                 445             
          Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              450                 455                 460                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          485                 490                 495     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      500                 505                 510         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe 
                  515                 520                 525             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              530                 535                 540                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          545                 550                 555                 560 
          Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          565                 570                 575     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      580                 585                 590         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Pro Gly Asp Leu 
                  595                 600                 605             
          Leu Ala 
              610 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
              370                 375                 380                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                          405                 410                 415     
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                      420                 425                 430         
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
                  435                 440                 445             
          Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
              450                 455                 460                 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                          485                 490                 495     
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
                      500                 505                 510         
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe 
                  515                 520                 525             
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
              530                 535                 540                 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
          545                 550                 555                 560 
          Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                          565                 570                 575     
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                      580                 585                 590         
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Gly Ser Pro Ser 
                  595                 600                 605             
          Asp Leu Leu Ala 
              610         
          <![CDATA[<210> 265]]>
          <![CDATA[<211> 376]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 裂解產物]]>
          <![CDATA[<400> 265]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375     
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          <![CDATA[<223> 裂解產物]]>
          <![CDATA[<400> 266]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Gly Asp Ser Gly Gly 
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
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          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
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                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
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          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
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                          85                  90                  95      
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
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          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
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                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
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          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Met Pro Tyr Asp 
          225                 230                 235             
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          <![CDATA[<400> 271]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
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          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
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          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Pro Asp Leu Leu Ala 
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
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              130                 135                 140                 
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          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Pro Gly Asp Leu Leu Ala 
          225                 230                 
          <![CDATA[<210> 275]]>
          <![CDATA[<211> 376]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 裂解產物]]>
          <![CDATA[<400> 275]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375     
          <![CDATA[<210> 276]]>
          <![CDATA[<211> 236]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 裂解產物]]>
          <![CDATA[<400> 276]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Gly Ser Pro Ser Asp Leu Leu Ala 
          225                 230                 235     
          <![CDATA[<210> 277]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 277]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 278]]>
          <![CDATA[<211> 226]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 278]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly 
          225     
          <![CDATA[<210> 279]]>
          <![CDATA[<211> 226]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 279]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly 
          225     
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          <![CDATA[<400> 280]]>
          Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln 
                  115                 120                 125             
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              130                 135                 140                 
          Thr Leu Trp Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu 
                          165                 170                 175     
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg 
                      180                 185                 190         
          Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg 
              210                 215                 220                 
          Thr Pro Gly 
          225         
          <![CDATA[<210> 281]]>
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          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 281]]>
          Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln 
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          Val Cys Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu 
                          165                 170                 175     
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Val Ser Lys Leu Arg 
                      180                 185                 190         
          Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg 
              210                 215                 220                 
          Thr Pro Gly 
          225         
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          <![CDATA[<400> 282]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Leu Phe 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Val Val Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Val 
                  35                  40                  45              
          Val Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ala Lys Ser Thr His Leu Tyr Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Ser Val Ser Met Pro Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 
                          165                 170                 175     
          Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 
                      180                 185                 190         
          Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
                  195                 200                 205             
          Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 
              210                 215                 220                 
          Gln Gln Met Arg Gly Arg Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 
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          Glu Ile Lys 
          <![CDATA[<210> 283]]>
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          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 283]]>
          Val Arg Ser Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Ala Ile Ser Lys Asp Asp 
                  35                  40                  45              
          Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr 
              50                  55                  60                  
          Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
                          85                  90                  95      
          Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Gly Ala Pro Ile Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr 
                  115                 120                 125             
          Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Asp Asn Thr Gln Pro Ile Met 
                          165                 170                 175     
          Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Asp Leu Asn Val Gln Lys 
                      180                 185                 190         
          Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu 
                  195                 200                 205             
          Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly 
              210                 215                 220                 
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          <![CDATA[<400> 284]]>
          Val Arg Ser Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Ala Ile Ser Lys Asp Asp 
                  35                  40                  45              
          Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr 
              50                  55                  60                  
          Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
                          85                  90                  95      
          Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Gly Ala Pro Ile Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr 
                  115                 120                 125             
          Ile Pro Pro Pro Lys Lys Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met 
                          165                 170                 175     
          Lys Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys 
                      180                 185                 190         
          Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu 
                  195                 200                 205             
          Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly 
              210                 215                 220                 
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          <![CDATA[<400> 285]]>
          Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                  35                  40                  45              
          Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 
              50                  55                  60                  
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 
                      100                 105                 110         
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
                  115                 120                 125             
          Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val 
                      180                 185                 190         
          Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 
                  195                 200                 205             
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          225                 230     
          <![CDATA[<210> 286]]>
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          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 286]]>
          Ala Lys Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                  35                  40                  45              
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
              50                  55                  60                  
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                  115                 120                 125             
          Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 
              130                 135                 140                 
          Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                          165                 170                 175     
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                  195                 200                 205             
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Ser Pro Gly 
          225                 
          <![CDATA[<210> 287]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 287]]>
          Ala Lys Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
          1               5                   10                  15      
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
                      20                  25                  30          
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                  35                  40                  45              
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
              50                  55                  60                  
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
                          85                  90                  95      
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
              130                 135                 140                 
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
                          165                 170                 175     
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
                      180                 185                 190         
          Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
              210                 215                 220                 
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          225                 230                 
          <![CDATA[<210> 288]]>
          <![CDATA[<211> 231]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 288]]>
          Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                  35                  40                  45              
          Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 
              50                  55                  60                  
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 
                      100                 105                 110         
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
                  115                 120                 125             
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 
                  195                 200                 205             
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          225                 230     
          <![CDATA[<210> 289]]>
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          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 289]]>
          Ala Lys Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                  35                  40                  45              
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
              50                  55                  60                  
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                  115                 120                 125             
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 
              130                 135                 140                 
          Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                          165                 170                 175     
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                  195                 200                 205             
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Ser Pro Gly 
          225                 
          <![CDATA[<210> 290]]>
          <![CDATA[<211> 234]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 290]]>
          Ala Lys Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
          1               5                   10                  15      
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
                      20                  25                  30          
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                  35                  40                  45              
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
              50                  55                  60                  
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
                          85                  90                  95      
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
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          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe 
          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
                      180                 185                 190         
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
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          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          225                 230                 
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          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
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          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 291]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
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              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly 
          225     
          <![CDATA[<210> 292]]>
          <![CDATA[<211> 226]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
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          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 292]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly 
          225     
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          <![CDATA[<211> 226]]>
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          <![CDATA[<223> Fc]]>
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
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          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
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          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly 
          225     
          <![CDATA[<210> 294]]>
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          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 294]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly 
          225     
          <![CDATA[<210> 295]]>
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          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
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          Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Gly 
          225             
          <![CDATA[<210> 296]]>
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          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
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          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
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                          165                 170                 175     
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          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
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          Leu Ser Leu Gly 
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          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
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          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
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          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
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                          85                  90                  95      
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                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
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          Leu Ser Leu Gly Gly Pro 
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          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
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          Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Gly Pro Gly 
          225                 230 
          <![CDATA[<210> 299]]>
          <![CDATA[<211> 226]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 299]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly 
          225     
          <![CDATA[<210> 300]]>
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          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 300]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly 
          225     
          <![CDATA[<210> 301]]>
          <![CDATA[<211> 226]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc]]>
          <![CDATA[<400> 301]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
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          Pro Gly 
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          <![CDATA[<223> 連接子]]>
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          Pro Gly Ser Gly Ser 
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          <![CDATA[<210> 303]]>
          <![CDATA[<211> 17]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 303]]>
          Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Pro 
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          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 304]]>
          Gly Ser Pro Gly 
          1               
          <![CDATA[<210> 305]]>
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          Gly Ser Gly Pro 
          1               
          <![CDATA[<210> 306]]>
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          His His His His His His His His 
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          <![CDATA[<210> 309]]>
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          1               5                   10                  15      
          Pro 
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          Gly Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Ser Gly Pro 
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          Pro Ser Gly Ser Ser Pro Gly 
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          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 314]]>
          Gly Gly Ser Ser Pro Pro 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 315]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 315]]>
          Gly Gly Pro Ser 
          1               
          <![CDATA[<210> 316]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 316]]>
          Gly Ser Gly Pro Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 317]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 317]]>
          Gly Ser Ser Gly Gly Pro 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 318]]>
          <![CDATA[<400> 318]]>
          000
          <![CDATA[<210> 319]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 319]]>
          Ser Gly Ser Pro Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 320]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 320]]>
          Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys 
                  35                  40                  45              
          Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu 
                      100                 105                 110         
          Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile 
                  115                 120                 125             
          Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr 
                          165                 170                 175     
          Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr 
                      180                 185                 190         
          Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Ala Leu Gly Lys Asp 
              210             
          <![CDATA[<210> 321]]>
          <![CDATA[<211> 133]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 細胞介素]]>
          <![CDATA[<400> 321]]>
          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Ser Thr Leu Thr 
              130             
          <![CDATA[<210> 322]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 可裂解肽]]>
          <![CDATA[<400> 322]]>
          Val Pro Leu Ser Leu Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 323]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 可裂解肽]]>
          <![CDATA[<400> 323]]>
          Asp Ser Gly Gly Phe Met Leu Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 324]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 324]]>
          Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys 
                  35                  40                  45              
          Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu 
                      100                 105                 110         
          Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Ser Asn Ile Ser Trp Glu Ile 
                  115                 120                 125             
          Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Ser Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr 
                          165                 170                 175     
          Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr 
                      180                 185                 190         
          Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Ala Leu Gly Lys Asp 
              210             
          <![CDATA[<210> 325]]>
          <![CDATA[<211> 18]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 可裂解肽]]>
          <![CDATA[<400> 325]]>
          Asn Pro Met Gly Ser Asp Pro Val Asn Phe Lys Leu Leu Arg Val Val 
          1               5                   10                  15      
          Asn Gly 
          <![CDATA[<210> 326]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 326]]>
          Ala Val Lys Asn Cys Ser His Leu Glu Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asn Val Ser Cys Met Trp Ser His Glu Glu Ala Leu Asn Val Thr Thr 
                      20                  25                  30          
          Cys His Val His Ala Lys Ser Asn Leu Arg His Trp Asn Lys Thr Cys 
                  35                  40                  45              
          Glu Leu Thr Leu Val Arg Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Phe Pro Glu Ser Gln Ser Leu Thr Ser Val Asp Leu Leu Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Asn Val Val Cys Trp Glu Glu Lys Gly Trp Arg Arg Val Lys Thr 
                          85                  90                  95      
          Cys Asp Phe His Pro Phe Asp Asn Leu Arg Leu Val Ala Pro His Ser 
                      100                 105                 110         
          Leu Gln Val Leu His Ile Asp Thr Gln Arg Cys Asn Ile Ser Trp Lys 
                  115                 120                 125             
          Val Ser Gln Val Ser His Tyr Ile Glu Pro Tyr Leu Glu Phe Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Arg Arg Arg Leu Leu Gly His Ser Trp Glu Asp Ala Ser Val Leu Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Lys Gln Arg Gln Gln Trp Leu Phe Leu Glu Met Leu Ile Pro Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Tyr Glu Val Gln Val Arg Val Lys Ala Gln Arg Asn Asn Thr 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Thr Phe Arg Thr Arg Pro 
                  195                 200                 205             
          Ala Asp Pro Met Lys Glu 
              210                 
          <![CDATA[<210> 327]]>
          <![CDATA[<211> 213]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 遮蔽部分]]>
          <![CDATA[<400> 327]]>
          Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala 
          1               5                   10                  15      
          Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys 
                  35                  40                  45              
          Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu 
              50                  55                  60                  
          Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu 
                      100                 105                 110         
          Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile 
                  115                 120                 125             
          Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu 
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          Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Ser Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr 
                          165                 170                 175     
          Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr 
                      180                 185                 190         
          Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala 
                  195                 200                 205             
          Ala Leu Gly Lys Asp 
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          <![CDATA[<400> 328]]>
          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Phe 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Ser Thr Leu Thr 
              130             
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          <![CDATA[<400> 329]]>
          Arg Ala Ala Ala Val Lys Ser Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 330]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 可裂解肽]]>
          <![CDATA[<400> 330]]>
          Met Pro Tyr Asp Leu Tyr His Pro 
          1               5               
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          <![CDATA[<400> 331]]>
          Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser 
          1               5                   
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          000
          <![CDATA[<210> 333]]>
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          000
          <![CDATA[<210> 334]]>
          <![CDATA[<211> 9]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 334]]>
          Gly His His His His His His His His 
          1               5                   
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 335]]>
          Gly Ser Gly Gly Gly 
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          <![CDATA[<210> 336]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 連接子]]>
          <![CDATA[<400> 336]]>
          Ser Gly Gly Gly 
          1               
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          <![CDATA[<220> ]]>
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          <![CDATA[<400> 337]]>
          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
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          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 
              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                      100                 105                 110         
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              130             
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          1               5                   10                  15      
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          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Arg His 
          1               5                   10                  15      
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          1               5                   10                  15      
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          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          <![CDATA[<400> 349]]>
          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Ser Thr Leu Thr 
              130             
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          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
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              130             
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          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Leu Leu Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
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          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
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          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile 
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          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Leu Leu Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile 
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          Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Cys Leu Leu Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 
                      20                  25                  30          
          Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 
                  35                  40                  45              
          Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys 
              50                  55                  60                  
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile 
                  115                 120                 125             
          Ile Ser Thr Leu Thr 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp 
                          245                 250                 255     
          Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg 
                      260                 265                 270         
          Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser 
                  275                 280                 285             
          Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg 
                          325                 330                 335     
          Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg 
                      340                 345                 350         
          Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg 
                  355                 360                 365             
          His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys 
                          405                 410                 415     
          Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu 
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          Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
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          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
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              50                  55                  60                  
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
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          Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375                 380 
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          Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu 
                      20                  25                  30          
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          Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Val Leu Pro Pro Cys Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Trp Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu 
                          165                 170                 175     
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg 
                      180                 185                 190         
          Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg 
              210                 215                 220                 
          Thr Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly 
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          Gly Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu 
                          245                 250                 255     
          Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile 
                      260                 265                 270         
          Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe 
                  275                 280                 285             
          Ala Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu 
              290                 295                 300                 
          Glu Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys 
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          Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe 
                  355                 360                 365             
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          Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
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          Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro 
                      100                 105                 110         
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              130                 135                 140                 
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                      180                 185                 190         
          Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val 
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              210                 215                 220                 
          Thr Pro Gly Gly Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly Pro 
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                          245                 250                 255     
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          Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
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          Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln 
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              130                 135                 140                 
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                          165                 170                 175     
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Val Ser Lys Leu Arg 
                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
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              210                 215                 220                 
          Thr Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe 
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          Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val 
                          405                 410                 415     
          Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
                  435                 440                 445 
          <![CDATA[<210> 364]]>
          <![CDATA[<211> 690]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 364]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Leu Phe 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Val Val Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Val 
                  35                  40                  45              
          Val Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ala Lys Ser Thr His Leu Tyr Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Ser Val Ser Met Pro Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 
                          165                 170                 175     
          Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 
                      180                 185                 190         
          Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 
                  195                 200                 205             
          Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys 
              210                 215                 220                 
          Gln Gln Met Arg Gly Arg Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 
          225                 230                 235                 240 
          Glu Ile Lys Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
                          245                 250                 255     
          Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
                      260                 265                 270         
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
                  275                 280                 285             
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
              290                 295                 300                 
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
                          325                 330                 335     
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                      340                 345                 350         
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
                  355                 360                 365             
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu 
              370                 375                 380                 
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
                          405                 410                 415     
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
                      420                 425                 430         
          Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
                  435                 440                 445             
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
              450                 455                 460                 
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Asn 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser 
                          485                 490                 495     
          Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val 
                      500                 505                 510         
          His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu 
                  515                 520                 525             
          Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro 
              530                 535                 540                 
          Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu 
          545                 550                 555                 560 
          Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys 
                          565                 570                 575     
          Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val 
                      580                 585                 590         
          His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala 
                  595                 600                 605             
          Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser 
              610                 615                 620                 
          Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu 
                          645                 650                 655     
          Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser 
                      660                 665                 670         
          Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly 
                  675                 680                 685             
          Lys Asp 
              690 
          <![CDATA[<210> 365]]>
          <![CDATA[<211> 235]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 365]]>
          Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Cys Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu 
                          165                 170                 175     
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Val Ser Lys Leu Arg 
                      180                 185                 190         
          Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg 
              210                 215                 220                 
          Thr Pro Gly His His His His His His His His 
          225                 230                 235 
          <![CDATA[<210> 366]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 366]]>
          Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Cys Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu 
                          165                 170                 175     
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Val Ser Lys Leu Arg 
                      180                 185                 190         
          Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg 
              210                 215                 220                 
          Thr Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln 
                          245                 250                 255     
          Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp 
                      260                 265                 270         
          Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala 
                  275                 280                 285             
          Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu 
              290                 295                 300                 
          Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu 
                          325                 330                 335     
          Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His 
                      340                 345                 350         
          Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu 
                  355                 360                 365             
          Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp 
              370                 375                 380                 
          Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val 
                          405                 410                 415     
          Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp Gly His His 
                  435                 440                 445             
          His His His His His His 
              450                 
          <![CDATA[<210> 367]]>
          <![CDATA[<211> 455]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 367]]>
          Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Gly Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Cys Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Thr Leu Ser Cys Ala Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu 
                          165                 170                 175     
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Val Ser Lys Leu Arg 
                      180                 185                 190         
          Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg 
              210                 215                 220                 
          Thr Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Lys Asn Cys Ser His Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Glu Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Val Ser Cys Met Trp Ser His 
                          245                 250                 255     
          Glu Glu Ala Leu Asn Val Thr Thr Cys His Val His Ala Lys Ser Asn 
                      260                 265                 270         
          Leu Arg His Trp Asn Lys Thr Cys Glu Leu Thr Leu Val Arg Gln Ala 
                  275                 280                 285             
          Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ser Phe Pro Glu Ser Gln Ser 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Ser Val Asp Leu Leu Asp Ile Asn Val Val Cys Trp Glu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Gly Trp Arg Arg Val Lys Thr Cys Asp Phe His Pro Phe Asp Asn 
                          325                 330                 335     
          Leu Arg Leu Val Ala Pro His Ser Leu Gln Val Leu His Ile Asp Thr 
                      340                 345                 350         
          Gln Arg Cys Asn Ile Ser Trp Lys Val Ser Gln Val Ser His Tyr Ile 
                  355                 360                 365             
          Glu Pro Tyr Leu Glu Phe Glu Ala Arg Arg Arg Leu Leu Gly His Ser 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Asp Ala Ser Val Leu Ser Leu Lys Gln Arg Gln Gln Trp Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Phe Leu Glu Met Leu Ile Pro Ser Thr Ser Tyr Glu Val Gln Val Arg 
                          405                 410                 415     
          Val Lys Ala Gln Arg Asn Asn Thr Gly Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln 
                      420                 425                 430         
          Pro Leu Thr Phe Arg Thr Arg Pro Ala Asp Pro Met Lys Glu Gly His 
                  435                 440                 445             
          His His His His His His His 
              450                 455 
          <![CDATA[<210> 368]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 368]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp 
                          245                 250                 255     
          Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg 
                      260                 265                 270         
          Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser 
                  275                 280                 285             
          Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg 
                          325                 330                 335     
          Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg 
                      340                 345                 350         
          Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg 
                  355                 360                 365             
          His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Ser Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys 
                          405                 410                 415     
          Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu 
                      420                 425                 430         
          Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
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          Val Arg Ser Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr 
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          Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Ala Ile Ser Lys Asp Asp 
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          Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr 
              50                  55                  60                  
          Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser 
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          Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr 
                  115                 120                 125             
          Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln 
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                          165                 170                 175     
          Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Asp Leu Asn Val Gln Lys 
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          Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu 
                  195                 200                 205             
          Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly 
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          Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu 
                          245                 250                 255     
          His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr 
                      260                 265                 270         
          Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro 
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          Val Arg Ser Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser 
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          Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Ala Ile Ser Lys Asp Asp 
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              50                  55                  60                  
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          Val Arg Ser Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr 
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          Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Ala Ile Ser Lys Asp Asp 
                  35                  40                  45              
          Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr 
              50                  55                  60                  
          Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser 
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          Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
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                      100                 105                 110         
          Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr 
                  115                 120                 125             
          Ile Pro Pro Pro Lys Lys Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln 
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          Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met 
                          165                 170                 175     
          Lys Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys 
                      180                 185                 190         
          Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu 
                  195                 200                 205             
          Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly 
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          Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe 
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          Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu 
                          405                 410                 415     
          Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe 
                      420                 425                 430         
          Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
                  435                 440         
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          <![CDATA[<400> 372]]>
          Val Arg Ser Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser 
          1               5                   10                  15      
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Ala Ile Ser Lys Asp Asp 
                  35                  40                  45              
          Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr 
              50                  55                  60                  
          Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
                          85                  90                  95      
          Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Gly Ala Pro Ile Glu Lys 
                      100                 105                 110         
          Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr 
                  115                 120                 125             
          Ile Pro Pro Pro Lys Lys Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met 
                          165                 170                 175     
          Lys Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys 
                      180                 185                 190         
          Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu 
                  195                 200                 205             
          Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Lys Asn Cys Ser His Leu Glu Cys Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Val Ser Cys Met Trp Ser His Glu Glu Ala 
                          245                 250                 255     
          Leu Asn Val Thr Thr Cys His Val His Ala Lys Ser Asn Leu Arg His 
                      260                 265                 270         
          Trp Asn Lys Thr Cys Glu Leu Thr Leu Val Arg Gln Ala Ser Trp Ala 
                  275                 280                 285             
          Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ser Phe Pro Glu Ser Gln Ser Leu Thr Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Asp Leu Leu Asp Ile Asn Val Val Cys Trp Glu Glu Lys Gly Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Arg Val Lys Thr Cys Asp Phe His Pro Phe Asp Asn Leu Arg Leu 
                          325                 330                 335     
          Val Ala Pro His Ser Leu Gln Val Leu His Ile Asp Thr Gln Arg Cys 
                      340                 345                 350         
          Asn Ile Ser Trp Lys Val Ser Gln Val Ser His Tyr Ile Glu Pro Tyr 
                  355                 360                 365             
          Leu Glu Phe Glu Ala Arg Arg Arg Leu Leu Gly His Ser Trp Glu Asp 
              370                 375                 380                 
          Ala Ser Val Leu Ser Leu Lys Gln Arg Gln Gln Trp Leu Phe Leu Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Met Leu Ile Pro Ser Thr Ser Tyr Glu Val Gln Val Arg Val Lys Ala 
                          405                 410                 415     
          Gln Arg Asn Asn Thr Gly Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Thr 
                      420                 425                 430         
          Phe Arg Thr Arg Pro Ala Asp Pro Met Lys Glu 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
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          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser Asp Gln Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375     
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 374]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
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          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Gly Ser Gly Gly Gly Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly 
                      260                 265                 270         
          Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp 
              290                 295                 300                 
          Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr 
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          Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp 
                          325                 330                 335     
          Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu 
                      340                 345                 350         
          Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys 
                  355                 360                 365             
          Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His 
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          Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala 
                  435                 440                 445             
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              450                 455                 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
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          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
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          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
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          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
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          Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys Pro 
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          Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Phe Asp 
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                          325                 330                 335     
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                  355                 360                 365             
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                          85                  90                  95      
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              290                 295                 300                 
          Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 
          305                 310                 315                 320 
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                          325                 330                 335     
          Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 
                      340                 345                 350         
          Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile 
                  355                 360                 365             
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
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                      100                 105                 110         
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          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
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                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Phe Asp Pro Arg Asp Val Val Ser Asn Ile Asn Val Phe Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375     
          <![CDATA[<210> 378]]>
          <![CDATA[<211> 449]]>
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 378]]>
          Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                  35                  40                  45              
          Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 
              50                  55                  60                  
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 
                      100                 105                 110         
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
                  115                 120                 125             
          Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val 
                      180                 185                 190         
          Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 
                  195                 200                 205             
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Asn Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys 
                          245                 250                 255     
          Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His 
                      260                 265                 270         
          Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro 
                  275                 280                 285             
          Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp 
              290                 295                 300                 
          Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro 
                          325                 330                 335     
          Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His 
                      340                 345                 350         
          Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser 
                  355                 360                 365             
          His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro 
              370                 375                 380                 
          Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe 
                          405                 410                 415     
          Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro 
                      420                 425                 430         
          Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys 
                  435                 440                 445             
          Asp 
          <![CDATA[<210> 379]]>
          <![CDATA[<211> 447]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 379]]>
          Ala Lys Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                  35                  40                  45              
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
              50                  55                  60                  
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                  115                 120                 125             
          Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 
              130                 135                 140                 
          Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                          165                 170                 175     
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                  195                 200                 205             
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Ser Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp 
                          245                 250                 255     
          Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp 
                      260                 265                 270         
          Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser 
                  275                 280                 285             
          Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln 
              290                 295                 300                 
          Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu 
                      340                 345                 350         
          Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr 
                  355                 360                 365             
          Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His 
              370                 375                 380                 
          Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val 
                          405                 410                 415     
          Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser 
                      420                 425                 430         
          Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
                  435                 440                 445         
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 380]]>
          Ala Lys Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
          1               5                   10                  15      
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
                      20                  25                  30          
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                  35                  40                  45              
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
              50                  55                  60                  
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
                          85                  90                  95      
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 
              130                 135                 140                 
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
                          165                 170                 175     
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
                      180                 185                 190         
          Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
              210                 215                 220                 
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ser Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn 
                          245                 250                 255     
          Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys 
                      260                 265                 270         
          Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu 
                  275                 280                 285             
          Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly 
              290                 295                 300                 
          Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp 
                          325                 330                 335     
          Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln 
                      340                 345                 350         
          Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser 
                  355                 360                 365             
          Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr 
              370                 375                 380                 
          Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln 
                          405                 410                 415     
          Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr 
                      420                 425                 430         
          Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala 
                  435                 440                 445             
          Leu Gly Lys Asp 
              450         
          <![CDATA[<210> 381]]>
          <![CDATA[<211> 377]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 381]]>
          Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                  35                  40                  45              
          Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 
              50                  55                  60                  
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
                          85                  90                  95      
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 
                      100                 105                 110         
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
                  115                 120                 125             
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr 
              130                 135                 140                 
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
                          165                 170                 175     
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 
                  195                 200                 205             
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu 
                          245                 250                 255     
          Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile 
                      260                 265                 270         
          Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe 
                  275                 280                 285             
          Ala Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu 
              290                 295                 300                 
          Glu Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile 
                          325                 330                 335     
          Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala 
                      340                 345                 350         
          Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe 
                  355                 360                 365             
          Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375         
          <![CDATA[<210> 382]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 382]]>
          Ala Lys Thr Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                      20                  25                  30          
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                  35                  40                  45              
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
              50                  55                  60                  
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
                          85                  90                  95      
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                  115                 120                 125             
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 
              130                 135                 140                 
          Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                          165                 170                 175     
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                      180                 185                 190         
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                  195                 200                 205             
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu 
                          245                 250                 255     
          Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn 
                      260                 265                 270         
          Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met 
                  275                 280                 285             
          Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala 
              290                 295                 300                 
          Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe 
          305                 310                 315                 320 
          His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu 
                          325                 330                 335     
          Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu 
                      340                 345                 350         
          Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln 
                  355                 360                 365             
          Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375 
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 383]]>
          Ala Lys Thr Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
          1               5                   10                  15      
          Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
                      20                  25                  30          
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                  35                  40                  45              
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
              50                  55                  60                  
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
                          85                  90                  95      
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
                      100                 105                 110         
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp 
              130                 135                 140                 
          Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
                          165                 170                 175     
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
                      180                 185                 190         
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                  195                 200                 205             
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
              210                 215                 220                 
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Ser Pro Gly Val Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Ser Leu Tyr Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys 
                          245                 250                 255     
          Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu 
                      260                 265                 270         
          Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr 
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln 
              290                 295                 300                 
          Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile 
                          325                 330                 335     
          Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys 
                      340                 345                 350         
          Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp 
                  355                 360                 365             
          Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375                 380 
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 384]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Gly Asp Ser Gly Gly Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Met Leu Thr Ser Gly Gly Gly Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp 
                      260                 265                 270         
          Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser 
              290                 295                 300                 
          Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg 
                          325                 330                 335     
          Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg 
                      340                 345                 350         
          Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg 
                  355                 360                 365             
          Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg 
              370                 375                 380                 
          His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu 
                          405                 410                 415     
          Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys 
                      420                 425                 430         
          Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu 
                  435                 440                 445             
          Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 455                 460 
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          <![CDATA[<400> 385]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Arg His Leu 
                          245                 250                 255     
          Cys Leu Arg Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn 
                      260                 265                 270         
          Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys 
                  275                 280                 285             
          Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys Pro 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr 
                      340                 345                 350         
          Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile 
                  355                 360                 365             
          Ser Thr Leu Thr 
              370         
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          <![CDATA[<400> 386]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
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                          85                  90                  95      
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                          165                 170                 175     
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                      180                 185                 190         
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          Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
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          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
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                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly Pro Ala 
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          Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu 
                          245                 250                 255     
          Cys Leu Arg Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn 
                      260                 265                 270         
          Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys 
                  275                 280                 285             
          Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys Pro 
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          Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg 
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                          325                 330                 335     
          Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr 
                      340                 345                 350         
          Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile 
                  355                 360                 365             
          Ser Thr Leu Thr 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
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          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
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          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
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                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
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          Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Phe His Leu 
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          Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg 
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          Pro Arg Asp Leu Ile Ser Leu Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                          165                 170                 175     
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr 
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                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp 
                          245                 250                 255     
          Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg 
                      260                 265                 270         
          Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser 
                  275                 280                 285             
          Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr 
              290                 295                 300                 
          Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg 
                          325                 330                 335     
          Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg 
                      340                 345                 350         
          Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg 
                  355                 360                 365             
          His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys 
                          405                 410                 415     
          Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu 
                      420                 425                 430         
          Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
                  435                 440                 
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          <![CDATA[<400> 393]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375     
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 
                          245                 250                 255     
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          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
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                          85                  90                  95      
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                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
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          Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile 
                  355                 360                 365             
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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              50                  55                  60                  
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
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                          165                 170                 175     
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          Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr 
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          Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser Ile Ile 
                  355                 360                 365             
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
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              50                  55                  60                  
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
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                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
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          Cys Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn 
                      260                 265                 270         
          Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys 
                  275                 280                 285             
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          Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg 
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                          325                 330                 335     
          Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr 
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          Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile 
                  355                 360                 365             
          Ser Thr Leu Thr 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
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              50                  55                  60                  
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Tyr Leu 
                          245                 250                 255     
          Cys Leu Leu Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn 
                      260                 265                 270         
          Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys 
                  275                 280                 285             
          Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys Pro 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr 
                      340                 345                 350         
          Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile 
                  355                 360                 365             
          Ser Thr Leu Thr 
              370         
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 405]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Glu Leu 
                          245                 250                 255     
          Cys Leu Leu Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn 
                      260                 265                 270         
          Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys 
                  275                 280                 285             
          Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys Pro 
              290                 295                 300                 
          Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys 
                          325                 330                 335     
          Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr 
                      340                 345                 350         
          Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile 
                  355                 360                 365             
          Ser Thr Leu Thr 
              370         
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          <![CDATA[<400> 406]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Gly Pro Gly Ser Gly Ser Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser 
                          245                 250                 255     
          Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro 
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          Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln 
                  275                 280                 285             
          Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys 
              290                 295                 300                 
          Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn 
                          325                 330                 335     
          Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr 
                      340                 345                 350         
          His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe 
                  355                 360                 365             
          Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr 
              370                 375                 380                 
          Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile 
          385                 390                 395                 400 
          Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg 
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          Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln 
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          Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
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          <![CDATA[<400> 407]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Gly Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln 
                          245                 250                 255     
          Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly 
                      260                 265                 270         
          Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys 
                  275                 280                 285             
          Phe Ala Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu 
              290                 295                 300                 
          Glu Glu Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val 
                          325                 330                 335     
          Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr 
                      340                 345                 350         
          Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr 
                  355                 360                 365             
          Phe Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375             
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 408]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Gly Gly Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu 
                          245                 250                 255     
          His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr 
                      260                 265                 270         
          Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro 
                  275                 280                 285             
          Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu 
              290                 295                 300                 
          Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu 
                          325                 330                 335     
          Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr 
                      340                 345                 350         
          Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala Gln Ser 
                  355                 360                 365             
          Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 409]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Arg Ala Ala Ala Val Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Pro Ser Gly Gly Gly Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly 
                      260                 265                 270         
          Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp 
              290                 295                 300                 
          Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp 
                          325                 330                 335     
          Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu 
                      340                 345                 350         
          Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys 
                  355                 360                 365             
          Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His 
              370                 375                 380                 
          Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu 
                          405                 410                 415     
          Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala 
                  435                 440                 445             
          Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 455                 
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 410]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Met Pro Tyr Asp Leu Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          His Pro Ser Gly Gly Gly Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly 
                      260                 265                 270         
          Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp 
              290                 295                 300                 
          Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp 
                          325                 330                 335     
          Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu 
                      340                 345                 350         
          Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys 
                  355                 360                 365             
          Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His 
              370                 375                 380                 
          Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu 
                          405                 410                 415     
          Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala 
                  435                 440                 445             
          Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 455                 
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          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 411]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Tyr Gly Ser Gly Gly Gly Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly 
                      260                 265                 270         
          Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp 
              290                 295                 300                 
          Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp 
                          325                 330                 335     
          Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu 
                      340                 345                 350         
          Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys 
                  355                 360                 365             
          Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His 
              370                 375                 380                 
          Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu 
                          405                 410                 415     
          Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala 
                  435                 440                 445             
          Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 455                 
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 412]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
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              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Met Pro Tyr Asp Leu Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          His Pro Ser Gly Gly Gly Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys 
                          245                 250                 255     
          Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly 
                      260                 265                 270         
          Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp 
              290                 295                 300                 
          Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp 
                          325                 330                 335     
          Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu 
                      340                 345                 350         
          Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Ser 
                  355                 360                 365             
          Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His 
              370                 375                 380                 
          Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Ser Leu Glu 
                          405                 410                 415     
          Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro 
                      420                 425                 430         
          Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala 
                  435                 440                 445             
          Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 455                 
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 413]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Gly Asp Ser Gly Gly Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Met Leu Thr Ser Gly Gly Gly Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr 
                          245                 250                 255     
          Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp 
                      260                 265                 270         
          Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg 
                  275                 280                 285             
          Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser 
              290                 295                 300                 
          Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg 
                          325                 330                 335     
          Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg 
                      340                 345                 350         
          Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg 
                  355                 360                 365             
          Ser Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg 
              370                 375                 380                 
          His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Ser Leu 
                          405                 410                 415     
          Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys 
                      420                 425                 430         
          Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu 
                  435                 440                 445             
          Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 455                 460 
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 414]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Gly Gly Pro Pro Ser Gly Ser Ser Pro Gly Val Pro Leu 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Leu Tyr Gly Ser Gly Gly Gly Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe 
                          245                 250                 255     
          Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln 
                      260                 265                 270         
          Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp 
                  275                 280                 285             
          Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala 
              290                 295                 300                 
          Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val 
                          325                 330                 335     
          Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu 
                      340                 345                 350         
          Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His 
                  355                 360                 365             
          Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu 
              370                 375                 380                 
          Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys 
                          405                 410                 415     
          Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val 
                      420                 425                 430         
          Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro 
                  435                 440                 445             
          Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 455                 460     
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          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 415]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
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          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
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                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
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          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
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          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375     
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Ala Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
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                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
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          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
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          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
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          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
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          Pro Gly Gly Gly Pro Ser Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser Ser 
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          Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu 
                          245                 250                 255     
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          Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe 
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          Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
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                          85                  90                  95      
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                          165                 170                 175     
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          305                 310                 315                 320 
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                          325                 330                 335     
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Ser Gly Gly Pro Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu 
                          245                 250                 255     
          Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile 
                      260                 265                 270         
          Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe 
                  275                 280                 285             
          Ala Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu 
              290                 295                 300                 
          Glu Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile 
                          325                 330                 335     
          Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala 
                      340                 345                 350         
          Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe 
                  355                 360                 365             
          Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375         
          <![CDATA[<210> 419]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 419]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Pro Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg 
                          245                 250                 255     
          Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr 
                      260                 265                 270         
          Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr 
                  275                 280                 285             
          Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile 
              290                 295                 300                 
          Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile 
                          325                 330                 335     
          Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser 
                      340                 345                 350         
          Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu 
                  355                 360                 365             
          Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala 
              370                 375                 380                 
          Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp 
                          405                 410                 415     
          Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe 
                      420                 425                 430         
          Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro 
                  435                 440                 445             
          Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 
          <![CDATA[<210> 420]]>
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          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 420]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Pro Gly Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala Ser Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Pro Ala Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Ala Asn Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp 
                      260                 265                 270         
          Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln 
                  275                 280                 285             
          Thr Cys Glu Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu 
              290                 295                 300                 
          Ile Leu Gly Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala 
                          325                 330                 335     
          Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile 
                      340                 345                 350         
          Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp 
                  355                 360                 365             
          Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu 
              370                 375                 380                 
          Ala Arg Thr Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Leu Lys Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro 
                          405                 410                 415     
          Asp Thr Gln Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu 
                      420                 425                 430         
          Phe Thr Thr Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys 
                  435                 440                 445             
          Pro Ala Ala Leu Gly Lys Asp 
              450                 455 
          <![CDATA[<210> 421]]>
          <![CDATA[<211> 456]]>
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          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
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          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
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          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
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          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
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          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
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          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
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          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
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          Pro Gly Gly Ser Pro Gly Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly Pro Ala 
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          Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His Leu 
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          Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn 
                      260                 265                 270         
          Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys Lys 
                  275                 280                 285             
          Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys Pro 
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          Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg 
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          Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys 
                          325                 330                 335     
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
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                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 
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                  195                 200                 205             
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          Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg 
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          Val Asp Ile Val Thr Leu Arg Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp 
                          325                 330                 335     
          Arg Val Met Ala Ile Gln Asp Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu 
                      340                 345                 350         
          Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys 
                  355                 360                 365             
          Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His 
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          <![CDATA[<400> 426]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
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                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
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                          85                  90                  95      
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                  195                 200                 205             
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          Pro Gly Gly Gly Ser Ser Pro Pro Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly 
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          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Ile Ala Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
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          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
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          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
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          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
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          Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
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          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
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          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
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                          245                 250                 255     
          Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala 
                  275                 280                 285             
          Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 
                          325                 330                 335     
          Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 
                      340                 345                 350         
          Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ala 
                  355                 360                 365             
          Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375     
          <![CDATA[<210> 430]]>
          <![CDATA[<211> 377]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> 多肽鏈]]>
          <![CDATA[<400> 430]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Gly Ser Ser Gly Gly Pro Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Ser Gly Pro Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu 
                          245                 250                 255     
          Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile 
                      260                 265                 270         
          Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe 
                  275                 280                 285             
          Ala Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu 
              290                 295                 300                 
          Glu Ala Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile 
                          325                 330                 335     
          Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala 
                      340                 345                 350         
          Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe 
                  355                 360                 365             
          Ala Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 
              370                 375         
          <![CDATA[<210> 431]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc結構域]]>
          <![CDATA[<400> 431]]>
          Leu Ala Leu Ala Pro Gly 
          1               5       
          <![CDATA[<210> 432]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc結構域]]>
          <![CDATA[<400> 432]]>
          Ala Lys Thr Glu Pro Lys Ser Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 433]]>
          <![CDATA[<211> 4]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc結構域]]>
          <![CDATA[<400> 433]]>
          Asp Ala Pro Gly 
          1               
          <![CDATA[<210> 434]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220> ]]>
          <![CDATA[<223> Fc結構域]]>
          <![CDATA[<400> 434]]>
          Glu Pro Lys Ser Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  435]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  435]]>
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  436]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(12)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 可為天然胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  436]]>
          Gly Gly Ser Gly Gly Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Gly Pro 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  437]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (10)..(15)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa 可為天然胺基酸]]>
          <![CDATA[<400>  437]]>
          Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro 
          <![CDATA[<210>  438]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  438]]>
          Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  439]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  439]]>
          Val Pro Leu Ser Leu Tyr Ser Gly 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  440]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  440]]>
          Met Pro Tyr Asp Leu Tyr His Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  441]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  441]]>
          Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  442]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  442]]>
          Asp Ser Gly Gly Phe Met Leu Thr 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  443]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  443]]>
          Arg Ala Ala Ala Lys Lys Ser Pro 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  444]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  444]]>
          Asp Leu Leu Ala Val Val Ala Ala 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  445]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  445]]>
          Ile Ser Ser Gly Leu Leu Ser Gly Arg 
          1               5
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
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Figure 12_A0101_SEQ_0031
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Claims (203)

  1. 一種多肽藥物構築體，其包含(i)治療部分；(ii)載體部分；及(iii)包含以下之可蛋白質裂解肽連接子：由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)或ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之可蛋白質裂解肽(cleavable peptide；CP)。
  2. 如請求項1之多肽藥物構築體，其中該可蛋白質裂解肽(CP)藉由間隔子結構域(SD1及SD2)側接於兩側如下式： SD1-CP-SD2。
  3. 如請求項2之多肽藥物構築體，其中該可蛋白質裂解肽連接子長度為9至25個胺基酸。
  4. 如請求項2或請求項3之多肽藥物構築體，其中該等間隔子結構域富含胺基酸殘基G、S及P。
  5. 如請求項4之多肽藥物構築體，其中該等間隔子結構域僅包括選自由G、S及P組成之群的胺基酸殘基類型。
  6. 如請求項2至5中任一項之多肽藥物構築體，其中該第一間隔子結構域(SD1)長度介於3與6個胺基酸之間。
  7. 如請求項2至6中任一項之多肽藥物構築體，其中該第二間隔子結構域(SD2)長度介於3與6個胺基酸之間。
  8. 如請求項2至7中任一項之多肽藥物構築體，其中該第二間隔子結構域(SD2)包含胺基酸序列SGP(SEQ ID NO: 29)。
  9. 如請求項2至8中任一項之多肽藥物構築體，其中該第二間隔子結構域(SD2) SD2具有該胺基酸序列SGP(SEQ ID NO: 29)。
  10. 如前述請求項中任一項之多肽藥物構築體，其中該可蛋白質裂解肽連接子包含序列GGPS DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 245)。
  11. 如前述請求項中任一項之多肽藥物構築體，其中該可蛋白質裂解肽連接子包含序列GSGPS DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 246)。
  12. 如前述請求項中任一項之多肽藥物構築體，其中該可蛋白質裂解肽連接子包含序列GSSGGP DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 247)。
  13. 如前述請求項中任一項之多肽藥物構築體，其中該可蛋白質裂解肽連接子包含序列GSP DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 242)。
  14. 如前述請求項中任一項之多肽藥物構築體，其中該可蛋白質裂解肽連接子包含序列GSPG DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 243)。
  15. 如前述請求項中任一項之多肽藥物構築體，其中該可蛋白質裂解肽連接子包含序列GSGSPS DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 244)。
  16. 如前述請求項中任一項之多肽藥物構築體，其中該可蛋白質裂解肽連接子直接共價鍵結至該治療部分。
  17. 如請求項1至16中任一項之多肽藥物構築體，其中該可蛋白質裂解肽連接子位於該藥物構築體內之該治療部分與該載體部分之間。
  18. 如請求項1至15中任一項之多肽藥物構築體，其中該可蛋白質裂解肽連接子位於該載體部分內。
  19. 如前述請求項中任一項之多肽藥物構築體，其中該多肽藥物構築體包含單一多肽鏈。
  20. 如前述請求項中任一項之多肽藥物構築體，其中該多肽藥物構築體包含超過一條多肽鏈。
  21. 如請求項20之多肽藥物構築體，其中該可蛋白質裂解肽連接子存在於與該治療部分相同的多肽鏈中。
  22. 如請求項20之多肽藥物構築體，其中該可蛋白質裂解肽連接子存在於與該治療部分不同的多肽鏈中。
  23. 如前述請求項中任一項之多肽藥物構築體，其中該多肽藥物構築體為前藥。
  24. 如前述請求項中任一項之多肽藥物構築體，其進一步包含遮蔽部分。
  25. 如請求項24之多肽藥物構築體，其中該遮蔽部分存在於與該治療部分相同的多肽鏈中。
  26. 如請求項24之多肽藥物構築體，其中該遮蔽部分存在於與該治療部分不同的多肽鏈中。
  27. 如前述請求項中任一項之多肽藥物構築體，其中該多肽藥物構築體包含半衰期延長部分。
  28. 如請求項27之多肽藥物構築體，其中該半衰期延長部分包含抗體或其片段。
  29. 如請求項27之多肽藥物構築體，其中該半衰期延長部分包含第一及第二半衰期延長部分。
  30. 如前述請求項中任一項之多肽藥物構築體，其中該前藥為細胞介素前藥，其中該治療部分為細胞介素部分。
  31. 如請求項30之細胞介素前藥，其中該細胞介素前藥包含遮蔽部分且該遮蔽部分包含細胞介素受體之細胞外結構域的結構域。
  32. 一種經遮蔽細胞介素，其包含： a)第一多肽鏈，其包含經由第一連接子連接至第一半衰期延長部分之遮蔽部分；及 b)第二多肽鏈，其包含經由第二連接子連接至第二半衰期延長部分之其細胞介素部分， 其中該第一半衰期延長部分與該第二半衰期延長部分締合，且 其中至少該第一連接子或該第二連接子為包含由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)或ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之蛋白質裂解肽(CP)之可蛋白質裂解肽連接子。
  33. 如請求項32之經遮蔽細胞介素，其中該第一多肽鏈包含： N' HL1-L1-MM C' 且該第二多肽鏈包含： N' HL2-L2-C C' 其中HL1為該第一半衰期延長結構域，L1為該第一連接子，MM為該遮蔽部分，HL2為該第二半衰期延長結構域，L2為該第二連接子，且C為該細胞介素部分，其中該第一半衰期延長部分與該第二半衰期延長部分締合，且 其中至少該第一連接子或該第二連接子為包含由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)或ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之蛋白質裂解肽(CP)之可蛋白質裂解肽連接子。
  34. 如請求項33之經遮蔽細胞介素，其中該第二連接子為該可蛋白質裂解連接子且該第一連接子為不可裂解連接子。
  35. 如請求項33之經遮蔽細胞介素，其中該第一連接子為該可蛋白質裂解連接子且該第二連接子為不可裂解連接子。
  36. 一種經遮蔽細胞介素，其包含多肽鏈，該多肽鏈包含下式： N' HL-L2-C-L1-MM C' 其中HL為該半衰期延長結構域，L1為該第一連接子，MM為該遮蔽部分，L2為該第二連接子，且C為該細胞介素部分，其中至少該第一連接子包含可蛋白質裂解肽連接子，該可蛋白質裂解肽連接子包含由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)或ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之可蛋白質裂解肽(CP)。
  37. 一種經遮蔽細胞介素，其包含多肽鏈，該多肽鏈包含下式： N' HL-L2-MM-L1-C C' 其中HL為該半衰期延長結構域，L1為該第一連接子，MM為該遮蔽部分，L2為該第二連接子，且C為該其細胞介素部分，其中至少該第一連接子包含可蛋白質裂解肽連接子，該可蛋白質裂解肽連接子包含由胺基酸序列DLLAVVAAS(SEQ ID NO: 248)或ISSGLLSGRS(SEQ ID NO: 249)組成之可蛋白質裂解肽(CP)。
  38. 如請求項32至37中任一項之經遮蔽細胞介素，其中該可蛋白質裂解肽(CP)藉由間隔子結構域(SD1及SD2)側接於兩側如下式： SD1-CP-SD2。
  39. 如請求項38之經遮蔽細胞介素，其中該可蛋白質裂解肽連接子長度為9至25個胺基酸。
  40. 如請求項38或請求項39之經遮蔽細胞介素，其中該間隔子結構域富含胺基酸殘基G、S及P。
  41. 如請求項40之經遮蔽細胞介素，其中該間隔子結構域僅包括選自由G、S及P組成之群的胺基酸殘基類型。
  42. 如請求項38至41中任一項之經遮蔽細胞介素，其中該第一間隔子結構域(SD1)長度介於3與6個胺基酸之間。
  43. 如請求項38至42中任一項之經遮蔽細胞介素，其中該第二間隔子結構域(SD2)長度介於3與6個胺基酸之間。
  44. 如請求項38至43中任一項之經遮蔽細胞介素，其中該第二間隔子結構域(SD2)包含胺基酸序列SGP(SEQ ID NO: 29)。
  45. 如請求項38至44中任一項之經遮蔽細胞介素，其中該第二間隔子結構域(SD2)具有胺基酸序列SGP(SEQ ID NO: 29)。
  46. 如請求項32至45中任一項之經遮蔽細胞介素，其中該可蛋白質裂解肽連接子包含序列GGPS DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 245)。
  47. 如請求項32至45中任一項之經遮蔽細胞介素，其中該可蛋白質裂解肽連接子包含序列GSGPS DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 246)。
  48. 如請求項32至44中任一項之經遮蔽細胞介素，其中該可蛋白質裂解肽連接子包含序列GSSGGP DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 247)。
  49. 如請求項32至45中任一項之經遮蔽細胞介素，其中該可蛋白質裂解肽連接子包含序列GSP DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 242)。
  50. 如請求項32至45中任一項之經遮蔽細胞介素，其中該可蛋白質裂解肽連接子包含序列GSPG DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 243)。
  51. 如請求項32至45中任一項之經遮蔽細胞介素，其中該可蛋白質裂解肽連接子包含序列GSGSPS DLLAVVAASSGP(SEQ ID NO: 244)。
  52. 如請求項36或請求項37之經遮蔽細胞介素，其中該第二連接子為不可裂解連接子。
  53. 如請求項34、請求項35或請求項52之經遮蔽細胞介素，其中該不可裂解連接子長度介於3與25個胺基酸之間。
  54. 如請求項53之經遮蔽細胞介素，其中該不可裂解連接子富含胺基酸殘基G、S及P。
  55. 如請求項53或請求項54之經遮蔽細胞介素，其中不可裂解連接子包含胺基酸序列PGSGS (SEQ ID NO:14)。
  56. 如請求項53或請求項54之經遮蔽細胞介素，其中該不可裂解連接子包含胺基酸序列GGSSPPGGGSSGGGSGP (SEQ ID NO: 23)。
  57. 如請求項36或請求項37之經遮蔽細胞介素，其中該半衰期延長結構域包含第一半衰期延長結構域及第二半衰期延長結構域。
  58. 如請求項29之多肽藥物構築體或如請求項33至35或請求項57之經遮蔽細胞介素，其中該第一半衰期延長結構域包含第一Fc結構域或其片段，且該第二Fc結構域包含Fc結構域或其片段。
  59. 如請求項58之多肽藥物構築體或經遮蔽細胞介素，其中該第一Fc結構域包含CH3結構域或其片段，且該第二Fc結構域包含CH3結構域或其片段。
  60. 如請求項58之多肽藥物構築體或經遮蔽細胞介素，其中該第一及第二半衰期延長結構域各自為IgG1 Fc結構域或其片段。
  61. 如請求項58至60中任一項之多肽藥物構築體或經遮蔽細胞介素，其中該第一及/或第二Fc結構域各自含有一或多個促進該第一及該第二半衰期延長結構域之非共價締合的修飾。
  62. 如請求項61之多肽藥物構築體或經遮蔽細胞介素，其中該第一半衰期延長結構域包含IgG1 Fc結構域或其片段，其包括突變Y349C、T366S、L38A及Y407V以形成該第一半衰期延長結構域中之『臼』，且該第二半衰期延長結構域包含IgG1 Fc結構域或其片段，其包括突變S354C及T366W以形成該第二半衰期延長結構域中之『杵』，編號係根據Kabat EU編號系統。
  63. 如請求項61或請求項62之多肽藥物構築體或經遮蔽細胞介素，其中該第一及第二半衰期延長結構域各自為IgG1 Fc結構域或其片段，且各自在位置297處包含胺基酸取代，編號係根據該Kabat EU編號系統。
  64. 如請求項63之多肽藥物構築體或經遮蔽細胞介素，其中該第一及第二半衰期延長結構域各自為IgG1 Fc結構域或其片段，且各自包含胺基酸取代N297A，編號係根據該Kabat EU編號系統。
  65. 如請求項61至64中任一項之多肽藥物構築體或經遮蔽細胞介素，其中該第一及第二半衰期延長結構域各自為IgG1 Fc結構域或其片段，且各自在位置253處包含胺基酸取代，編號係根據該Kabat EU編號系統。
  66. 如請求項65之多肽藥物構築體或經遮蔽細胞介素，其中該第一及第二半衰期延長結構域各自為IgG1 Fc結構域或其片段，且各自包含胺基酸取代I253A，編號係根據該Kabat EU編號系統。
  67. 如請求項58之多肽藥物構築體或經遮蔽細胞介素，其中該第一半衰期延長結構域包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列，且其第二半衰期延長結構域包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列。
  68. 如請求項58之多肽藥物構築體或經遮蔽細胞介素，其中該第一半衰期延長結構域包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列，且其第二半衰期延長結構域包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列。
  69. 如請求項31之細胞介素前藥或如請求項32至68中任一項之經遮蔽細胞介素，其中該細胞介素部分包含野生型細胞介素部分或變異型細胞介素部分。
  70. 如請求項69之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該細胞介素部分為IL-2細胞介素部分。
  71. 如請求項70之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-2細胞介素部分包含IL-2細胞介素或其片段。
  72. 如請求項70或請求項71之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-2細胞介素或其功能片段與具有SEQ ID NO: 2之成熟IL-2序列相比係經修飾。
  73. 如請求項72之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中相對於具有SEQ ID NO: 2之成熟IL-2序列，該經修飾之IL-2細胞介素或其功能片段包含修飾R38A、F42A、Y45A及E62A。
  74. 如請求項72或請求項73之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中相對於該具有SEQ ID NO: 2之成熟IL-2序列，該經修飾之IL-2細胞介素或其功能片段包含修飾C125A。
  75. 如請求項72之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中相對於該具有SEQ ID NO: 2之成熟IL-2序列，該經修飾之IL-2細胞介素或其功能片段包含修飾R38A、F42A、Y45A、E62A及C125A。
  76. 如請求項72之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-2細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列。
  77. 如請求項72至76中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含IL-2Rβ或其片段、部分或變異體。
  78. 如請求項77之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-2Rβ或其片段、部分或變異體包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。
  79. 如請求項77之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-2Rβ或其片段、部分或變異體與SEQ ID NO: 4之IL-2β相比在胺基酸位置C122處具有突變。
  80. 如請求項77或請求項79之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-2Rβ或其片段、部分或變異體與SEQ ID NO: 4之IL-2β相比在胺基酸位置C168處具有突變。
  81. 如請求項80之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-2Rβ或其片段、部分或變異體與SEQ ID NO: 4之IL-2β相比在胺基酸位置C122及C168處具有突變。
  82. 如請求項81之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-2Rβ或其片段、部分或變異體與SEQ ID NO: 4之IL-2β相比具有突變C122S及C168S。
  83. 如請求項77之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-2Rβ或其片段、部分或變異體包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列。
  84. 如請求項69之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該細胞介素部分為IL-12細胞介素部分。
  85. 如請求項84之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-2細胞介素部分包含IL-2細胞介素或其片段。
  86. 如請求項85之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-12細胞介素或其功能片段包含共價連接至IL-12p35多肽或其功能片段之IL-12p40多肽或其功能片段。
  87. 如請求項86之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-12p40-IL-12p35連接子長度介於5與20個胺基酸之間。
  88. 如請求項86或請求項87之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-12p40-IL-12p35連接子富含胺基酸殘基G及S。
  89. 如請求項86至88中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-12p40-IL-12p35連接子包含SEQ ID NO: 116 (GGGGSGGGGSGGGGS)。
  90. 如請求項86至89中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-12p40多肽包含SEQ ID NO:204 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)或與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列相比具有至少一個胺基酸修飾之胺基酸序列(如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
  91. 如請求項90之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中IL-12p40多肽包含SEQ ID NO: 1 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
  92. 如請求項90之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中與SEQ ID NO:204之胺基酸序列(如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)相比，IL-12p40多肽包含該GAG結合結構域(KSKREKKDRV(SEQ ID NO: 117))之至少一個胺基酸修飾。
  93. 如請求項92之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中IL-12p40多肽包含SEQ ID NO:205 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
  94. 如請求項92之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中IL-12p40多肽包含SEQ ID NO:206 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
  95. 如請求項90至94中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中IL-12p40多肽包含與SEQ ID NO:204之胺基酸序列(如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)相比具有一或多個半胱胺酸取代型突變之胺基酸序列。
  96. 如請求項95之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-12p40多肽包含SEQ ID NO:207 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
  97. 如請求項95之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-12p40多肽包含SEQ ID NO:208 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
  98. 如請求項86至98中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-12p35多肽包含SEQ ID NO:209或與SEQ ID NO:209之胺基酸序列相比具有至少一個胺基酸修飾之胺基酸序列(如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
  99. 如請求項98之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-12p35多肽包含SEQ ID NO:209 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
  100. 如請求項86之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-12細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:210 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
  101. 如請求項86之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-12細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:211 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
  102. 如請求項86之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-12細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:212 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
  103. 如請求項86之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-12細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:213 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
  104. 如請求項86之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-12細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:214 (如本說明書中之IL-12細胞介素部分表中所示)。
  105. 如請求項84至104中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含IL-12細胞介素受體或其次單元或功能片段。
  106. 如請求項84至105中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含保留或另外展現對IL-12之親和力的人類IL-12Rβ1之細胞外結構域或其片段、部分或變異體。
  107. 如請求項106之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含人類IL-12Rβ1之殘基24至237，亦即具有SEQ ID NO:215之序列(如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)。
  108. 如請求項106之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含人類IL-12Rβ1之殘基24至545，亦即具有SEQ ID NO:216之序列(如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)。
  109. 如請求項84至105中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含保留或另外展現對IL-12之親和力的人類IL-12Rβ2之細胞外結構域或其片段、部分或變異體。
  110. 如請求項109之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至212，亦即具有SEQ ID NO:217之序列(如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)。
  111. 如請求項109之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至222，亦即具有SEQ ID NO:218之序列，或其中該遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至227，亦即具有SEQ ID NO:222之序列(如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)。
  112. 如請求項109之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至319，亦即具有SEQ ID NO:219之序列(如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)。
  113. 如請求項109之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中與SEQ ID NO:219之序列相比，該遮蔽部分包含至少一個胺基酸修飾，視情況其中該等修飾為半胱胺酸取代型突變(如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)。
  114. 如請求項109之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含SEQ ID NO:220 (如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)。
  115. 如請求項109之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含人類IL-12Rβ2之殘基24至622，亦即具有SEQ ID NO:221之序列(如本說明書中之IL-12遮蔽部分表中所示)。
  116. 如請求項69之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該細胞介素部分為IL-15細胞介素部分。
  117. 如請求項116之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-2細胞介素部分包含IL-15細胞介素或其片段。
  118. 如請求項116或請求項117之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該經遮蔽細胞介素進一步包含結構域，該結構域包含IL-15Rα次單元或其功能片段(『IL-15Rα結構域』)。
  119. 如請求項118之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該細胞介素部分為IL-15細胞介素部分，且該經遮蔽細胞介素進一步包含結構域，該結構域包含IL-15Rα次單元或其功能片段(『IL-15Rα結構域』)，且該IL-15Rα結構域及該IL-15細胞介素部分存在於該構築體中之不同多肽鏈中且該IL-15Rα結構域非共價連接至該IL-15細胞介素部分。
  120. 如請求項118或請求項119之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中與野生型壽司結構域sIL-15Rα之序列相比，該IL-15Rα結構域在位置R26處包含胺基酸取代。
  121. 如請求項118至120中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中與該野生型壽司結構域sIL-15Rα之序列相比，該IL-15Rα結構域在位置R35處包含胺基酸取代。
  122. 如請求項118至121中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中與該野生型壽司結構域sIL-15Rα之序列相比，該IL-15Rα結構域在位置R26及R35處包含胺基酸取代。
  123. 如請求項117至120中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其片段包含SEQ ID NO: 2或其功能片段(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  124. 如請求項123之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:224之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  125. 如請求項117至120中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比，具有至少一個胺基酸修飾之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  126. 如請求項125之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比，在位置D22、E46、E53處具有一或多個胺基酸取代的胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  127. 如請求項126之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比，在位置D22、E46、E53、N71、N79或N112處具有一或多個胺基酸取代的胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  128. 如請求項125至127中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比，在位置N71及N79處具有胺基酸取代的胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  129. 如請求項125至128中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比，在位置N71及N112處具有胺基酸取代的胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  130. 如請求項125至129中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比，在位置N79及N112處具有胺基酸取代的胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  131. 如請求項125至130中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含與SEQ ID NO:224之胺基酸序列相比，在位置N71、N79及N112處具有胺基酸取代的胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  132. 如請求項125之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:225之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  133. 如請求項125之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:226之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  134. 如請求項125之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:227之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  135. 如請求項125之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:228之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  136. 如請求項125之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:229之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  137. 如請求項125之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:230之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  138. 如請求項125之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:233之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  139. 如請求項125之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:234之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  140. 如請求項125之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:235之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  141. 如請求項125之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:236之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  142. 如請求項125之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:237之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  143. 如請求項125之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:238之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  144. 如請求項125之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段包含SEQ ID NO:239之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15細胞介素部分表中所示)。
  145. 如請求項125至131中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段在位置N71處具有額外突變。
  146. 如請求項125至131或請求項145中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段在位置S73處具有額外突變。
  147. 如請求項125至131或請求項145或請求項146中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該IL-15細胞介素或其功能片段在胺基酸位置N72、N79、V80、T81及N112中之一或多者處具有額外突變。
  148. 如請求項116至147中任一項之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含IL-15Rβ或其片段或變異體。
  149. 如請求項148之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含SEQ ID NO:240之胺基酸序列(如本說明書中之IL-15遮蔽部分表中所示)。
  150. 如請求項148之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含在位置C122處具有胺基酸取代之IL-15Rβ變異體或其片段。
  151. 如請求項150之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含具有胺基酸取代C122S之IL-15Rβ變異體或其片段。
  152. 如請求項148或請求項150之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含在位置C168處具有胺基酸取代之IL-15Rβ變異體或其片段。
  153. 如請求項152之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含具有胺基酸取代C168S之IL-15Rβ變異體或其片段。
  154. 如請求項148之細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素，其中該遮蔽部分包含在位置C122及C168處具有胺基酸取代之IL-15Rβ變異體或其片段。
  155. 一種能夠包含活性治療部分之裂解產物，其藉由蛋白質裂解以下可製備：如請求項1至30中任一項之多肽藥物構築體中之可蛋白質裂解連接子、如請求項31之細胞介素前藥，或如請求項32至154中任一項之經遮蔽細胞介素。
  156. 一種核酸，其編碼如請求項1至30中任一項之多肽藥物構築體。
  157. 一種核酸，其編碼如請求項31之細胞介素前藥或如請求項32至154中任一項之經遮蔽細胞介素。
  158. 一種核酸，其編碼如請求項155之裂解產物。
  159. 一種核酸，其編碼如請求項1至30中任一項之多肽藥物構築體之多肽鏈中之一者。
  160. 一種核酸，其編碼如請求項31之細胞介素前藥之多肽鏈中之一者或如請求項32至154中任一項之經遮蔽細胞介素之多肽鏈中之一者。
  161. 一種核酸，其編碼如請求項155之裂解產物之多肽鏈中之一者。
  162. 一種載體，其包含如請求項156至161中任一項之核酸。
  163. 一種宿主細胞，其包含如請求項156至161中任一項之核酸。
  164. 如請求項163之宿主細胞，其中該宿主細胞為HEK細胞或CHO細胞。
  165. 一種組合物，其包含如請求項1至30中任一項之多肽藥物構築體。
  166. 一種組合物，其包含如請求項31之細胞介素前藥或如請求項32至154中任一項之經遮蔽細胞介素。
  167. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至30中任一項之多肽藥物構築體及醫藥學上可接受之載劑。
  168. 一種醫藥組合物，其包含如請求項31之細胞介素前藥或如請求項32至154中任一項之經遮蔽細胞介素及醫藥學上可接受之載劑。
  169. 如請求項167或請求項168之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係呈單一單位劑型。
  170. 如請求項169之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配用於靜脈內投與且呈單一單位劑型。
  171. 如請求項169之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配用於注射且呈單一單位劑型。
  172. 如請求項169之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為液體且呈單一單位劑型。
  173. 一種套組，其包含如請求項1至30中任一項之多肽藥物構築體或如請求項31之細胞介素前藥或如請求項32至154中任一項之經遮蔽細胞介素或如請求項165或請求項166之組合物或如請求項167至172之醫藥組合物。
  174. 一種產生如請求項32至154中任一項中所定義之經遮蔽細胞介素的方法，其包含在產生該經遮蔽IL-12細胞介素的條件下培養如請求項82之宿主細胞。
  175. 一種組合物，其包含如請求項155之裂解產物。
  176. 一種醫藥組合物，其包含如請求項155之裂解產物及醫藥學上可接受之載劑。
  177. 如請求項1至30中任一項之多肽藥物構築體，其用於醫療。
  178. 如請求項31之細胞介素前藥，其用於醫療。
  179. 如請求項32至154中任一項之經遮蔽細胞介素，其用於醫療。
  180. 如請求項165或請求項166之組合物，其用於醫療。
  181. 如請求項167至172之醫藥組合物，其用於醫療。
  182. 如請求項155之裂解產物，其用於醫療。
  183. 一種治療或預防受試者之癌症之方法，該方法包含向該受試者投與有效量之如請求項1至30中任一項之多肽藥物構築體。
  184. 一種治療或預防受試者之癌症之方法，該方法包含向該受試者投與有效量之如請求項31之細胞介素前藥。
  185. 一種治療或預防受試者之癌症之方法，該方法包含向該受試者投與有效量之如請求項32至154中任一項之經遮蔽細胞介素。
  186. 一種治療或預防受試者之癌症之方法，該方法包含向該受試者投與有效量之如請求項165或請求項166之組合物。
  187. 一種治療或預防受試者之癌症之方法，該方法包含向該受試者投與有效量之如請求項167至172之醫藥組合物。
  188. 一種治療或預防受試者之癌症之方法，該方法包含向該受試者投與有效量之如請求項155之裂解產物。
  189. 一種治療或預防受試者之癌症之方法，該方法包含向該受試者投與有效量之或如請求項31之細胞介素前藥或如請求項32至154中任一項之經遮蔽細胞介素，藉此使該細胞介素前藥或經遮蔽細胞介素在活體內經蛋白質裂解以產生如請求項155中所定義之裂解產物。
  190. 一種治療或預防受試者之癌症之方法，該方法包含活體內產生能夠結合至其同源受體之裂解產物的步驟，其中該裂解產物如請求項155所定義。
  191. 如請求項183至190中任一項之方法，其中該癌症為實體腫瘤。
  192. 如請求項1至72中任一項中所定義之經遮蔽IL-12細胞介素，其用於治療或預防癌症。
  193. 如請求項1至72中任一項之經遮蔽IL-12細胞介素，其用於治療或預防癌症之方法中，該方法包含向該受試者投與有效量之該經遮蔽IL-12細胞介素，藉此使該經遮蔽細胞介素在活體內經蛋白質裂解以產生如請求項73至79中任一項中所定義之裂解產物。
  194. 如請求項103之供使用之經遮蔽IL-12細胞介素，其中該癌症為實體腫瘤。
  195. 如請求項1至30中任一項之多肽藥物構築體，其用於治療或預防癌症。
  196. 如請求項31之細胞介素前藥，其用於治療或預防癌症。
  197. 如請求項32至154中任一項之經遮蔽細胞介素，其用於治療或預防癌症。
  198. 如請求項165或請求項166之組合物，其用於治療或預防癌症。
  199. 如請求項167至172之醫藥組合物，其用於治療或預防癌症。
  200. 如請求項155之裂解產物，其用於治療或預防癌症。
  201. 如請求項195之多肽藥物構築體、如請求項196之供使用之細胞介素前藥、如請求項197之供使用之經遮蔽細胞介素、如請求項198之供使用之組合物、如請求項199之供使用之醫藥組合物或如請求項200之供使用之裂解產物，其中該癌症為實體腫瘤。
  202. 如請求項155中所定義之裂解產物，其用於治療或預防癌症之方法中，該方法包含向患者投與如請求項1至30中任一項之多肽藥物構築體、如請求項31之細胞介素前藥或如請求項32至154中任一項之經遮蔽細胞介素的步驟，藉此藉由活體內可蛋白質裂解肽連接子之蛋白質裂解產生該裂解產物。
  203. 如請求項155中所定義之裂解產物，其用於治療或預防受試者之癌症之方法中，該方法包含藉由已向該受試者投與之如請求項1至30中任一項之多肽藥物構築體、如請求項31之細胞介素前藥或如請求項32至154中任一項之經遮蔽細胞介素在活體內蛋白質裂解來產生該裂解產物的步驟。
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