JP6230257B2 - 変化したエフェクター機能を有するポリペプチド変異体 - Google Patents

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Description

（発明の分野）
本発明は、Ｆｃ領域を含むポリペプチド変異体に関する。より詳細には、本発明は、非変異ポリペプチドのＦｃ領域における一又は複数のアミノ酸置換により改変されたエフェクター機能を有するＦｃ領域含有ポリペプチドに関する。
（発明の背景）
抗体は、特定の抗原に特異的結合性を示すタンパク質である。天然抗体は、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一な重（Ｈ）鎖とからなり、約１５０，０００ダルトンの異種四量体糖タンパク質である。各軽鎖は１つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に結合するが、ジスルフィド結合の数は異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で変化する。また各重鎖及び軽鎖も規則的に離間した鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は一端に可変ドメイン（ＶＨ）、それに続いて多数の定常ドメインを有する。各軽鎖は一端に可変ドメイン（ＶＬ）、他端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは重鎖の第１の定常ドメインと並び、軽鎖の可変ドメインは重鎖の可変ドメインと並んでいる。特定のアミノ酸残基が軽鎖と重鎖の可変ドメイン間の界面を形成すると考えられている。
用語「可変」とは、可変ドメインの或る部分が抗体間で配列が広範囲相違し、各特定の抗体のその特定抗原への結合特異性を決定しているという事実を指す。しかしながら、可変性は抗体の可変領域に均一に分布しているのではない。それは、軽鎖及び重鎖の可変ドメインの両方において相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存される部分はフレームワーク（枠）領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然重鎖及び軽鎖の可変ドメイン各々は、大きなβ-シート配置をとり、３つのＣＤＲに接続された４つのＦＲ領域を含み、それはループ状の接続を形成し、β-シート構造の一部を形成することもある。各鎖のＣＤＲはＦＲ領域により他の鎖からのＣＤＲとともに極近傍に保持され、抗体の抗原結合部位の形成に寄与している（Kabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ED. Public health Service, National Institutes of Health, bethesda, MD. (1991)）。
定常領域は、抗体の抗原への結合に直接含まれないが、種々のエフェクター機能を発揮する。それらの重鎖の定常領域のアミノ酸配列に応じて、抗体又は免疫グロブリンは異なるクラスに分類される。免疫グロブリンの５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭがあり、これらの幾つかは更にサブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４；ＩｇＡ１及びＩｇＡ２に分けられる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、各々α、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。種々のヒト免疫グロブリンクラスの中で、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＭのみが補体を活性化することが知られている。
天然ＩｇＧ１構造の模式図を図１に提示し、天然抗体分子の種々の部分を示した。抗体のパパイン消化は、Ｆａｂと呼ばれる２つの同一の抗原結合断片を生成し、各々が単一の抗原結合部位を持ち、残りの「Ｆｃ」断片という名称は、それが容易に結晶化する可能性を反映している。ヒトＩｇＧＦｃ領域の結晶構造は同定されている（Deisenhofer, Biochemistry 20: 236102370 (1981)）。ヒトＩｇＧ分子において、Ｆｃ領域はＮ-末端からＣｙｓ２２６へのパパイン切断によって生成される。Ｆｃ領域は抗体のエフェクター機能の中心である。
抗体Ｆｃ領域に媒介されるエフェクター機能は２つの範疇：（１）抗体が抗原に結合した後に作用するエフェクター機能（これらの機能は、補体カスケード又はＦｃレセプター（ＦｃＲ）含有細胞の参加を含む）；及び（２）抗原結合に無関係に作用するエフェクター機能（これらの機能は、循環の持続性及びトランスサイトーシス(transcytosis)により細胞障壁を横切って輸送される能力を付与する）に分けられる。Ward及びGhetie, Therapeutic Immunology 2: 77-94 (1995)。
抗体の必要な抗原への結合は、外来抗原の内因性標的（例えばレセプター又はリガンド）に対する結合を防止することのできる中和効果を有するが、結合のみでは外来抗原を除去することはできない。外来抗原の除去及び／又は破壊を効果的にするため、抗体に、その抗原に対するより高い親和性、及び有効なエフェクター機能を与えるべきである。
Ｆｃレセプター（ＦｃＲ）結合
抗体又は抗体−抗原複合体と免疫系細胞との相互作用は、抗体依存性細胞障害活性(ＡＤＣＣ) 及び補体媒介障害活性(ＣＤＣ)などを含む、様々な反応に影響を与える（Daeron. Annu. Rev. Immuno. 15:203-234 (1997); Ward and Ghetie, Therapeutic Immunol. 2:77-94 (1995);Ravetch and kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)を参照）。
いくつかの抗体のエフェクター機能は、抗体のＦｃ領域に結合するＦｃレセプター（ＦｃＲｓ）によって媒介される。ＦｃＲｓは、イムノグロブリン アイソタイプに対する特異性により定義される；ＩｇＧ抗体に対するＦｃレセプターは、ＦｃγＲと、ＩｇＥに対してはＦｃεＲと、ＩｇＡに対してはＦｃαＲなどのように、呼ばれている。ＦｃγＲの３つのサプタイプは同定されており：ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４），ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２），ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）などである。それぞれのＦｃγＲサブクラスは、２または３つの遺伝子によってコードされており、さらに、選択的スプライシングにより、複数種の転写産物が生じるため、ＦｃγＲアイソフォームには広い多様性が存在する。３つの遺伝子がコードするＦｃγＲＩサブクラス（ＦｃγＲＩＡ，ＦｃγＲＩＢ，ＦｃγＲＩＣ）は、第１染色体の長腕の１ｑ２１．１領域にクラスターとして存在している。ＦｃγＲＩＩアイソフォームをコードする遺伝子（ＦｃγＲＩＩＡ，ＦｃγＲＩＩＢ，ＦｃγＲＩＩＣ）とＦｃγＲＩＩＩをコードする２つの遺伝子（ＦｃγＲＩＩＩＡ，ＦｃγＲＩＩＩＢ）はすべて１ｑ２２領域にクラスターとして存在している。これらの異なるＦｃＲサブタイプは異なる型の細胞上で発現されている（Ravetch and Kinet, Annu.Rev.immunol. 9:457-492 (1991)）。例えば、ＦｃγＲＩＩＩＢは好中球上にのみ見出され、ＦｃγＲＩＩＩＡはマクロファージ、単球、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、ある種のＴ細胞上に見出される。特に、ＦｃγＲＩＩＩＡは、ＡＤＣＣに関係する細胞型であるＮＫ細胞上に存在する唯一のＦｃγＲである。
ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩとＦｃγＲＩＩＩは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）レセプターを形成している。ＦｃγＲＩは、細胞外領域に３つのＩｇＳＦ領域を有し、一方、ＦｃγＲＩＩとＦｃγＲＩＩＩは、細胞外領域に２つのＩｇＳＦ領域のみを有している。
他のタイプのＦｃレセプターは、新生児性のＦｃレセプター（ＦｃＲｎ）である。ＦｃＲｎは、主要組織適合遺伝子複合体と構造上類似しており、β2-マクログロブリンと非共有結合的に結合するα-鎖により構成されている。
これまでに、ＦｃγＲに対するヒトおよびマウス抗体の結合部位は、233から239のアミノ酸を含む、いわゆる「低ヒンジ領域」に位置付けされている（Kabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ED. Public health Service, National Institutes of Health, bethesda, MD. (1991) におけるのと同じＥＵインデックスのものである）。Woof et al. Molec. Immunol. 23:319-330(1986); Duncan et al. Nature 332:563 (1988); Canfield and Morrison, J. Exp. Med. 173:1483-1491 (1991); canppel et al., Proc.Natl.Acad.Sci USA 88:9036-9040 (1991)。233から239番目のアミノ酸のうち、238番目のプロリンと239番目のセリンが結合に関与している可能性が指摘されているが、これら２つの残基の可能性については、置換、欠失により完全には確認されていない。
ＦｃγＲとの結合に関与していることがすでに指摘されている他の領域は：ヒトＦｃγＲＩに対しては、３１６番目のグリシンから３３８番目のリジン（ヒトＩｇＧ）（アミノ酸配列からの類似性のみで、置換突然変異より確認されていない）、（Woof et al. Molec. Immunol. 23:319-330(1986) ）; ヒトＦｃγＲＩIIに対しては、274番目のリジンから301番目のアルギニン（ヒトＩｇＧ1）（ペプチドを基に）（Sarmay et al. Molec. Immunol. 21:43-51(1984) ） ; ヒトＦｃγＲＩIIに対しては、407番目のチロシンから416番目のアルギニン（ヒトＩｇＧ）（ペプチドを基に）（Gergely et al. Biochem. Soc. Trans. 12:739-743(1984) ）; 同様に、マウスＦｃγＲＩIに対しては、297番目のアスパラギンから318番目のグルタミン酸（マウスＩｇＧ2ｂ）（Lund et al. Molec. Immunol. 29:53-59(1992)）である。
ＩｇＧ3の３３１番目のプロリンがセリンに置換され、この変異体の標的細胞に対する親和性を解析された。その親和性は変異を導入していないＩｇＧ3に比べて1/6以下になったが、ＦｃγＲＩとの結合において331番目のプロリンが関与している可能性を示唆している（Morrison et al., Immunologist, 2:119-124 (1994); Canfield and Morrison, J. Exp. Med. 173:1483-91 (1991)）。
Ｃ１ｑ結合
Ｃ１ｑ及び２つのセリンプロテアーゼ、Ｃ１ｒ及びＣ１ｓは、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）経路の第１の成分である複合体Ｃ１を形成する。Ｃ１ｑは約４６０，０００の分子量を持つ６価の分子であり、６つのコラーゲン様「茎」が６つの球状頭領域に結合したチューリップのブーケのような構造を持つ。Burton及びWoof、Advances in Immunol. 51: 1-84 (1992)。補体カスケードを活性化するためには、Ｃ１ｑがＩｇＧ１、ＩｇＧ２、又はＩｇＧ３の少なくとも２つに結合する必要があるが（共通するのはＩｇＧ４が補体を活性化しないこと）、ＩｇＭの１分子のみが抗原性標的に結合する。Ward及びGhetie、Therapeutic Immunology 2: 77-94 (1995)第80頁。
化学修飾及び結晶学的研究の結果に基づいて、Burton等 (Nature, 288: 338-344 (1989))は、ＩｇＧ上の補助成分Ｃ１ｑはＣＨ２ドメインの少なくとも２つの（Ｃー末端）β鎖を含むと提唱した。Burtonは後に（Molec. Immunol., 22(3): 161-206 (1985)）、アミノ酸残基３１８から３３７を含む領域が補体固定化に含まれることを示唆した。
Duncan及びWinter（Nature 332: 738-40 (1988)）は、部位指向性突然変異誘発を用いて、Ｇｌｕ３１８、Ｌｙｓ３２０及びＬｙｓ３２２がＣ１ｑの結合部位を形成すると報告した。Duncan及びWinterのデータは、マウスＩｇＧ２ｂアイソタイプのモルモットＣ１ｑへの結合試験から得られたものである。Ｇｌｕ３１８、Ｌｙｓ３２０及びＬｙｓ３２２残基のＣ１ｑの結合における役割は、これら３つの残基を含む短い合成ペプチドの補体媒介溶解を阻害する能力により確認された。類似の結果は、1997年7月15日に発行された米国特許第5,648,260号及び1997年4月29日に発行された米国特許第5,624,821号に記載されている。
残基Ｐｒｏ３３１は、ヒトＩｇＧサブクラスの補体媒介細胞溶解を行う能力の分析によりＣ１ｑ結合に含まれていた。ＩｇＧ４におけるＳｅｒ３３１からＰｒｏ３３１への変異は、補体を活性化する能力を付与する（Tao等, J. Exp. Med., 178: 661-667 (1993); Brekke等, Eur. J. Immunol., 24: 2542-47 (1994)）。
Winterグループのデータ、及びTao等及びBrekke等の論文の比較から、Ghetieは、彼らの概説記事において、Ｃ１ｑの結合には少なくとも２つの２つの異なる領域が含まれ：一方は、Ｇｌｕ３１８、Ｌｙｓ３２０及びＬｙｓ３２２残基を持つＣＨ２ドメインのβ鎖上にあり、他方は同じβ鎖の極近傍に位置する折り返し点（ターン）にあり、位置３３１に鍵となるアミノ酸残基を含んでいる。
他の報告は、低いヒンジ領域に位置するヒトＩｇＧ１残基Ｌｙｓ２３５、及びＧｌｙ２３７が補体固定化及び活性化において重要な役割を果たすことを示唆した。Xu等, J. Immunol. 150: 152A (要約)(1993)。1994年12月12日に発行されたWO94/29351は、ヒトＩｇＧ１のＣ１ｑとＦｃＲとの結合に必要なアミノ酸残基はＣＨ２ドメインのＮ-末端領域、即ち残基２３１から２３８に局在化することを報告している。
さらに、ＩｇＧのＣ１ｑに結合する及び補体を活性化する能力も、（通常はＡｓｎ２９７で固着されている）２つのＣＨ２ドメインの間に位置する炭水化物部分の存在、不存在又は修飾に依存することが報告された。Ward及びGhetie, Therapeutic Immunology 2: 77-94 (1995),第81頁。
（発明の概要）
本発明は、Ｆｃ領域を含む親ポリペプチド変異体に関し、その変異体は、ヒトエフェクター細胞存在下において、親ポリペプチドよりも効果的に抗体依存性細胞傷害を媒介し、もしくはＦｃガンマレセプター（ＦｃγＲ）に対しより良好な結合親和性を有し、Ｆｃ領域に少なくとも一つのアミノ酸置換を含む。例えば、ポリペプチド変異体は、抗体もしくはイムノアドヘシンから構成され得る。好ましくは親ポリペプチドのＦｃ領域は、ヒトのＦｃ領域から構成される。（例えば、親ポリペプチドはヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４Ｆｃ領域を含んでいてよい）。ポリペプチド変異体は、好ましくはＩｇＧのＦｃ領域におけるアミノ酸位置２５６、２９０、２９８、３１２、３２６、３３０、３３３、３３４、３６０、３７８、もしくは４３０の一又は複数においてアミノ酸置換を含み、前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
さらに本発明は、改変されたＦｃガンマレセプター（ＦｃγＲ）に対する結合親和性を持つＦｃ領域の変異体を提供するが、その変異体は、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２５５、２５６、２５８、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７６、２７８、２８０、２８３、２８５、２８６、２８９、２９０、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２４、３２６、３２７、３２９、３３０、３３１、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３４０、３６０、３７３、３７６、３７８、３８２、３８８、３８９、３９８、４１４、４１６、４１９、４３０、４３４、４３５、４３７、４３８もしくは４３９の一又は複数においてアミノ酸置換を含み、前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。好ましくは変異体のＦｃ領域は、ヒトのＦｃ領域から構成される。（例えば、変異体はヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４Ｆｃ領域を含んでいてよい）。
この点に関連し、前述した技術のうち、親ポリペプチドがヒトではなくマウスＦｃ領域を有する実施において、ここで同定したものとは異なるアミノ酸残基がＦｃＲとの結合に影響を与えると考えられてきたことについて、言及しておく。例えば、マウスＩｇＧ２ｂ/マウスＦｃγＲＩＩ系において、ＩｇＧのグルタミン酸３１８番は、ＦｃＲとの結合に重要であるということが見出されたが（Lund et al.Molec. Immumol. 27(1):53-59 (1992)）、その一方でヒトＩｇＧ/ヒトＦｃγＲＩＩ系においては、３１８番目のグルタミン酸をアラニンに変更してもその結合力に対して、影響を与えなかった（以下の表６）。
ある実施態様において、変更されたＦｃγＲ結合活性を持つポリペプチド変異体は、ＦｃγＲに対する親和性の低下を示し、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２６５、２６８、２６９、２７０、２７２、２７８、２８９、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３２２、３２４、３２７、３２９、３３３、３３５、３３８、３７３、３７６、３８２、４１４、４１６、４１９、４３４、４３５、４３７、４３８もしくは４３９の一又は複数においてアミノ酸置換を含む。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
例えば、ポリペプチド変異体は、ＦｃγＲＩに対する親和性の低下を示す可能性があり、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２３８、２６５、２６９、２７０、３２７、もしくは３２９の一又は複数においてアミノ酸置換を含むであろう。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
ポリペプチド変異体は、ＦｃγＲＩＩに対する親和性の低下を示す可能性があり、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２３８、２６５、２６９、２７０、２９２、２９４、２９５、２９８、３０３、３２４、３２７、３２９、３３３、３３５、３３８、３７３、３７６、３８２、４１４、４１６、４１９、４３５、４３８もしくは４３９の一又は複数においてアミノ酸置換を含むであろう。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
興味のあるポリペプチド変異体は、ＦｃγＲＩＩＩに対する親和性の低下を示す可能性があり、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２６５、２６８、２６９、２７０、２７２、２７８、２８９、２９３、２９４、２９５、２９６、３０１、３０３、３２２、３２７、３２９、３４０、３７３、３７６、３８２、３８８、３８９、４１６、４３６、４３５、もしくは４３７の一又は複数においてアミノ酸置換を含むであろう。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
他の実施態様において、変化したＦｃγＲとの結合親和性を有するポリペプチド変異体は、ＦｃγＲに対して向上した親和性を示し、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２５５、２５６、２５８、２６７、２６８、２７２、２７６、２８０、２８３、２８５、２８６、２９０、２９８、３０１、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２６、３３０、３３１、３３３、３３４、３３７、３４０、３６０、３７８、３９８、もしくは４３０の一又は複数においてアミノ酸置換を含む。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
例えば、ポリペプチド変異体は、ＦｃγＲＩＩＩに対して増強した親和性を示す可能性があり、また、場合によっては、ＦｃγＲＩＩに対して減少した結合能を示す可能性がある。典型的には、そのような変異体はＦｃ領域のアミノ酸位置２９８および/もしくは３３３においてアミノ酸置換を含む。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
ポリペプチド変異体は、ＦｃγＲＩＩに対して向上した親和性を示す可能性があり、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２５５、２５６、２５８、２６７、２６８、２７２、２７６、２８０、２８３、２８５、２８６、２９０、３０１、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２６、３３０、３３１、３３７、３４０、３７８、３９８、もしくは４３０の一又は複数においてアミノ酸置換を含む。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。このようなＦｃγＲＩＩに対して向上した親和性を示す変異体は、さらに付随的に、ＦｃγＲＩＩＩに対して減少した結合能を示す。例えば、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２６８、２７２、２９８、３０１、３２２、もしくは３４０の一又は複数においてアミノ酸置換を含む。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
さらに本発明は、新生児性の改変されたＦｃレセプター結合親和性を有するＦｃ領域の変異体から成るポリペプチドを提供する。ポリペプチド変異体は、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２３８、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２６５、２７２、２８６、２８８、３０３、３０５、３０７、３０９、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、３８６、３８８、４００、４１３、４１５、４２４、４３３、４３４、４３５、４３６、４３９もしくは４４７の一又は複数においてアミノ酸置換を含む。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。このようなＦｃレセプター（ＦｃＲｎ）に対して減少した親和性を示す変異体は、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２５２、２５３、２５４、２５５、２８８、３０９、３８６、３８８、４００、４１５、４３３、４３５、４３６、４３９、もしくは４４７の一又は複数においてアミノ酸置換を含む。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。あるいは、前述のポリペプチド変異体は、Ｆｃレセプター（ＦｃＲｎ）に対して向上した親和性を示す可能性があり、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２３８、２５６、２６５、２７２、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、もしくは４３４の一又は複数においてアミノ酸置換を含むであろう。前記Ｆｃ領域における番号付けはＫａｂａｔにおけるのと同じＥＵインデックスのものである。
また本発明は、ポリペプチド変異体と生理学的もしくは薬学的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる組成物も提供する。この潜在的に治療用の組成物は、無菌であり凍結乾燥されていてもよい。
ここで開示されたポリペプチド変異体の診断及び治療用途が考慮される。一つの診断的応用において、本発明は、対象とする抗原の存在を測定するための方法を提供し、それは、抗原を含有することが疑われる試料をポリペプチド変異体に曝し、ポリペプチド変異体の試料への結合性を測定することを含む。一つの治療的応用においては、疾病または疾患に罹患し、もしくは事前に曝された哺乳動物の治療方法を提供し、それは、本明細書において開示する有効量のポリペプチド変異体、もしくはポリペプチド変異体と薬学的に許容される担体を含んだ形で構成される組成物を、その哺乳動物に投与することを含む。
さらに本発明は、ポリペプチド変異体をコードする単離された核酸；場合によっては、形質転換された宿主細胞に認識されるコントロール配列に作用可能に結合した核酸を挿入したベクター；ベクターを含んでいる宿主細胞；核酸からタンパク質を発現させ、場合によっては宿主細胞培地から（例えば、宿主細胞培養媒質から）ポリペプチド変異体を回収するために、宿主細胞を培養することを包含するような、ポリペプチド変異体の製造方法を提供する。
また本発明は、改変されたＦｃレセプター（ＦｃＲ）結合親和性、もしくは改変された抗体依存性細胞傷害活性を有する変異体Ｆｃ領域を作製する方法を提供し、以下より構成される：
（ａ）変異体Ｆｃ領域を産生するために、親ポリペプチドのFc領域に一又は複数においてアミノ酸置換を導入すること；
（ｂ）変異体Ｆｃ領域のＦｃレセプター（ＦｃＲ）に対する結合力を測定する、もしくは変異体Ｆｃ領域の抗体依存性細胞傷害を測定すること；
この方法の過程（ｂ）には、インビトロにおいて、変異体Ｆｃ領域の一または複数のＦｃレセプター（ＦｃＲｓ）に対する結合能を測定することが含まれる。さらにその方法により、結果的に改善されたＦｃレセプター（ＦｃＲ）との結合親和性、もしくは改善された抗体依存性細胞傷害活性を有する変異体Fc領域を同定することができる。この方法の過程（ｂ）で、Ｆｃ領域のＦｃＲに対する結合能を測定する場合において、ＦｃＲｓは、例えば、ヒトＦｃガンマレセプターＩＩＩ（ＦｃγＲＩＩＩ）であってもよい。方法の過程（ｂ）で、変異体Ｆｃ領域の少なくとも２つの異なるＦｃＲに対する結合能を測定する場合において、調べられるＦｃＲｓは、好ましくは、ヒトＦｃガンマレセプターＩＩ（ＦｃγＲＩＩ）とヒトＦｃガンマレセプターＩＩＩ（ＦｃγＲＩＩＩ）を含むのが好ましい。
（好適な実施態様の詳細な説明）
Ｉ．定義
本明細書と特許請求の範囲を通して、ＩｇＧ重鎖中の残基の番号付けは、ここに出典を明示して取り込まれるKabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)のＥＵインデックスのものである。「KabatのＥＵインデックス」とはヒトＩｇＧ１ＥＵ抗体の残基番号付けを意味する。
「親ポリペプチド」は、ここに開示した一又は複数のＦｃ領域修飾を欠くき、及び、ここに開示したポリペプチド変異体と比較してエフェクター機能が異なるアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドである。親ポリペプチドは天然のアミノ酸配列であるＦｃ領域又は(例えば付加、欠失及び／又は置換のような)アミノ酸配列の修飾を持つＦｃ領域を含みうる。
「Ｆｃ領域」という用語は、図１に示されているようなＩｇＧ重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。「Ｆｃ領域」は、天然アミノ酸配列であるＦｃ領域、又は修飾を持つアミノ酸配列であるＦｃ領域含みうる。イムノグロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変化するかも知れないが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域はＣｙｓ２２６またはＰｒｏ２３０の位置のアミノ酸残基からカルボキシル末端まで伸展すると定義される。イムノグロブリンのＦｃ領域は、図１に示すように、二つの定常ドメイン、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。
ヒトＩｇＧＦｃ領域の「ＣＨ２」ドメイン(「Ｃγ２」ドメインとも呼ばれる)は通常アミノ酸２３１からアミノ酸３４０まで伸展する。ＣＨ２ドメインは、他のドメインと密接には対をなさないという点で独特である。むしろ、二つのＮ-結合分岐炭水化物鎖が未変性の天然ＩｇＧ分子の二つのＣＨ２ドメインの間に介在されている。炭水化物はドメイン−ドメイン対形成に対する代替物を提供し、ＣＨ２ドメインを安定化させるのに役立つと推測されてきた。Burton, Molec. Immunol. 22:161-206 (1985)。
「ＣＨ３」ドメインは、Ｆｃ領域におけるカルボキシル末端からＣＨ２領域まで伸展する。(すなわち、ＩｇＧのアミノ酸３４１からおおよそアミノ酸４４７まで伸展する。
「機能的なＦｃ領域」は、天然配列のＦｃ領域が有するエフェクター機能を保持する。典型的なエフェクター機能は、Ｃ１ｑ結合；補体媒介障害活性、Ｆｃレセプター結合、抗体依存性細胞障害活性(ＡＤＣＣ)；貪食作用、細胞表面レセプター（すなわち、Ｂ細胞レセプター）の低減下などである。このようなエフェクターの機能は、一般に、Ｆｃ領域が結合領域（つまり、抗体の可変領域）に結合するのに必要とされており、ここで実施例として開示する様々はアッセイを用いることで評価することが可能である。
「天然配列を有するＦｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域と同一のアミノ酸配列を包含する。天然のアミノ酸配列を有するヒトＦｃ領域は、図２３に示してあるが、この配列には、天然のヒトＩｇＧ１Ｆｃ領域（非Ａ-およびＡ-アロタイプ）が含まれる；天然のアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ２Ｆｃ領域；天然のアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ３Ｆｃ領域；天然のアミノ酸配列を有するヒトＩｇＧ４Ｆｃ領域、同様に、そこから自然に生じる変異体等も含まれる。天然のアミノ酸配列を有するマウスＦｃ領域は図２２Ａに示してある。
「変異体Ｆｃ領域」は、ここで定義するような少なくとも一つの「アミノ酸修飾」により、天然のアミノ酸配列を持つＦｃ領域とは異なるアミノ酸配列を包含するものである。特に、変異体Ｆｃ領域には、天然配列のＦｃ領域もしくは親ペプチドのＦｃ領域と比較した場合、少なくとも１つのアミノ酸置換が存在する。例えば、天然配列のＦｃ領域又は親鎖のＦｃ領域において、おおよそ1から10、多くの場合、おおよそ1から5ののアミノ酸の置換が存在する。ここで言う変異体Ｆｃ領域は、好ましくは少なくとも80％以上の相同性を天然配列のＦｃ領域および/又は親ペプチドのＦｃ領域との間に有するか、さらに好ましくは、90％以上の相同性を、さらに好ましくは少なくとも95％の相同性を有するものであろう
「相同性」とは、最大の相同率を実現するために、必要ならばギャップを導入して、対応の配列と比較整列させた場合、変異体のアミノ酸配列における同一のアミノ酸の割合として定義する。比較配列の方法およびコンピュータープログラムは本技術分野においてよく知られているものである。そのようなコンピュータープログラムの一つは、ジェネンテック、インコーポレイテッドにより著作された「整列２」で、１９９１年１２月10日にアメリカ合衆国、著作権局（Washington, DC 20559）に利用者資料伴に提出された。
「Fc領域を含んだポリペプチド」という言葉は、Fc領域を含むような抗体もしくはイムノアドヘンシン（下記記載の定義を参照）のようなポリペプチドのことを指す。
「Ｆｃレセプター」もしくは「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を指す。好適なヒトＦｃＲは、天然の配列の事である。さらに、好適なＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）と結合するもので、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩサブクラスを含み、それらの対立遺伝子変異体、選択的にスプライシングされたものも含まれる。ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性型受容体」）、ＦｃγＲＩＩＢ（「阻害型受容体」）が含まれ、主として細胞質領域は異なるが、類似のアミノ酸配列を有するものである。活性型受容体ＦｃγＲＩＩＡは、細胞質領域にチロシン依存性免疫受容体活性化モチーフ（immunoreceptor tyrosine-based activation motif ;ITAM）を含んでいる。阻害型受容体ＦｃγＲＩＩＢは、細胞質領域にチロシン依存性免疫受容体阻害性モチーフ（immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif ;ITIM）を含んでいる（M. in Daeron, Annu. Rev. immunol. 15:203-234 (1997)）。ＦｃＲsに関しては、 Ravetch and Kinet, Annu.Rev. Immunol. 9:457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994); de Haas et al., J.Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995) に総説されている。他のＦｃＲs、ここでは、将来的に同定されるものも含めて、「ＦｃＲ」という言葉によって包含される。また、「ＦｃＲ」といる言葉は、母性ＩｇＧｓが胎児に受け継がれる要因となっている新生児性受容体「ＦｃＲｎ」（Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) Kim et al., J. Immunol.24:249 (1994)、も含まれる。
「抗体依存性細胞傷害」および「ＡＤＣＣ」は、細胞が媒介する反応のことを指し、この反応において、ＦｃＲｓを発現している非特異的傷害細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、マクロファージ）が、標的細胞を認識してその結果、標的細胞の溶解を引き起こす。ＡＤＣＣを媒介する主要な細胞うち、NK細胞はＦｃγＲＩＩＩのみを発現するのに対し、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲの発現は、Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991) の４６４ページの表３に要約されている。
「ヒトエフェクター細胞」とは、一又はそれ以上のＦｃＲｓを発現し、エフェクターとしての機能を発揮する白血球のことである。その細胞が少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能を発揮することが望ましい。ＡＤＣＣを媒介する細胞の例として、抹消血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性T細胞、好中球、が含まれるが、ＰＢＭＣｓとＮＫ細胞が好適である。エフェクター細胞は天然の材料（例えば、ここで述べるように、血液やＰＭＢＣｓ）から単離してもよい。
「改変された」ＦｃＲ結合親和性およびＡＤＣＣ活性を有するポリペプチド変異体とは、親ポリペプチドもしくは天然の配列を有するＦｃ領域と比較して強化または減弱化されたＦｃＲ結合活性および/もしくはＡＤＣＣ活性を持つ変異体である。ＦｃＲに対して「増強した結合能を示す」ポリペプチド変異体とは、少なくとも親ポリペプチドよりはより強く結合する変異体のことである。ＦｃＲに対して「減弱した結合能を示す」ポリペプチド変異体は、少なくとも親ポリペプチドよりは弱く結合する。このようなＦｃＲに対して減弱化した結合能を示す変異体は、ほとんど感知できないくらいの弱い結合能（例えば、天然配列のＩｇＧ Ｆｃ領域と比較して0-20％のFcR結合能、または、ここで示される例のように）しか有していない可能性がある
親ポリペプチドよりも「より良好な親和性」を持つＦｃＲと結合するポリペプチド変異体は、ポリペプチド変異体および親ポリペプチドの量を本質的に同じくしてアッセイを行った時、親ポリペプチドよりも本質的により強い結合親性により、前述したＦｃＲｓの一又はそれ以上のものと結合するものである。例えば、改善されたＦｃＲ結合能を有するポリペプチド変異体は、約1.15倍から１００倍の結合能を示す可能性がある（例えば、ここで開示される例としてFcR結合親和性が測定された際、親ペプチドと比較してFcR結合能が約１．２倍から５０倍改善されている）。
親ポリペプチドよりも効果的に「抗体依存性細胞傷害（ADCC）を媒介する」ポリペプチド変異体は、アッセイにおいて用いるポリペプチド変異体と親ポリペプチドの量を本質的に同一にする時、インビトロもしくはインビボにおいて実質的により効果的にADCCを媒介する変異体のことである。一般にそのような変異体は、ここで開示する試験管内でのADCCアッセイを用いる事で同定する事ができるであろう。しかし、ADCCを測定するその他のアッセイもしくは方法（例えば、動物モデルによるアッセイ）なども考慮すべき方法である。好適な変異体は、約１．５倍から１００倍（例えば、ここで開示しているアッセイにおいては、親ポリペプチドより約２倍から１５倍の活性を持つ）の活性を有する。
「アミノ酸修飾」とは、すでに決定されているアミノ酸の配列における変異のことを指す。典型的な修飾には、アミノ酸の置換、挿入および/もしくは欠失が含まれる。ここでの好適なアミノ酸修飾は、置換である。
特定位置、例えば、Fc領域「におけるアミノ酸修飾」とは、特定されたアミノ酸残基の置換もしくは欠失、または特定されたアミノ酸残基の隣接位置に少なくとも一つのアミノ酸を挿入することを指す。特定されたアミノ酸残基の「隣接位置」への挿入とは、１または２残基以内の挿入を意味する。その挿入は、特定された残基のN末端側、もしくはC末端側の場合があり得る。
「アミノ酸置換」とは、すでに決定されているアミノ酸配列に存在する少なくとも１アミノ酸残基を他の異なる「置換」アミノ酸残基で置き換えることを指す。置換残基もしくは、残基群は「天然に存在するアミノ酸」（即ち、遺伝コードでコードされるもの）で良く、アラニン（Ala）；アルギニン（Ａｒｇ）；アスパラギン（Ａｓｎ）；アスパラギン酸（Ａｓｐ）；システイン（Ｃｙｓ）；グルタミン（Ｇｌｎ）；グルタミン酸（Ｇｌｕ）；グリシン（Ｇｌｙ）；ヒスチジン（Ｈｉｓ）；イソロイシン（Ｉｌｅ）；ロイシン（Ｌｅｕ）；リジン（Ｌｙｓ）；メチオニン（Ｍｅｔ）；フェニルアラニン（Ｐｈｅ）；プロリン（Ｐｒｏ）；セリン（Ｓｅｒ）；トレオニン（Ｔｈｒ）；トリプトファン（Ｔｒｐ）；チロシン（Ｔｙｒ）；およびバリン（Ｖａｌ）。好適には、置換アミノ酸はシステインではない。ここでのアミノ酸置換の定義には、一又はそれ以上の非天然型アミノ酸残基の置換も含める。「非天然型アミノ酸残基」とは、上述した天然アミノ酸以外のアミノ酸で、ポリペプチド鎖においてアミノ酸残基（群）に隣接して共有結合し得るものを指す。非天然型アミノ酸の例には、ノルロイシン、オルニチン、ノルバリン、ホモセリン、およびその他Ellman et al. Meth,Enzym. 202:301-336 (1991)に記載されているようなアミノ酸類似体が含まれる。非天然型アミノ酸残基を産生するためには、Noren et al. Science 244:182 (1989)およびEllamn et al. supra,の方法を利用することができる。要するに、これらの方法はインビトロにおける転写、翻訳に先立って非天然型アミノ酸にでサプレッサーｔＲＮＡを化学的活性化に関する方法である。
「アミノ酸挿入」とは、すでに決定されているアミノ酸配列の中に少なくとも１つアミノ酸を取り込ませることである。挿入は通常１または２のアミノ酸残基の挿入により構成されるが、本出願においては、より長い「ペプチド挿入」（例えば、約３から５、さらには約１０アミノ酸残基の挿入）を考慮する。挿入された残基（群）は、上述した天然存在もしくは非天然存在アミノ酸である。
「アミノ酸欠失」とは既に決定されているアミノ酸配列から少なくとも１アミノ酸を除去することを意味する。
「ヒンジ領域」はヒトＩｇＧ１のＧｌｕ２１６〜Ｐｒｏ２３０の伸展として一般に定義されている(Burton, Molec. Immunol. 22:161-206 (1985))。他のＩｇＧアイソタイプのヒンジ領域は、重鎖間Ｓ-Ｓ結合を形成する最初と最後のシステイン残基を同じ位置に配することにより、ＩｇＧ１と整合させられうる。
Ｆｃ領域の「低ヒンジ領域」は、通常、カルボキシル末端からヒンジ領域（すなわち、233番目のアミノ酸残基から２３９番目のアミノ酸残基）までの伸展として定義されている。本発明に先立ち、ＦｃγＲとの結合には、一般に、ＩｇＧ Ｆｃ領域の低ヒンジ領域が寄与しているとされていた。
「Ｃ１ｑ」は免疫グロブリンのＦｃ領域に対する結合部位を含むポリペプチドである。Ｃ１ｑは二つのセリンプロテアーゼＣ１ｒ及びＣ１ｓと共に、補体依存性細胞毒性(ＣＤＣ)経路の最初の成分である複合体Ｃ１を形成する。ヒトＣ１ｑは例えばQuidel, San Diego, CAから商業的に購入可能である。
「結合ドメイン」なる用語は、他の分子に結合するポリペプチドの領域を意味する。ＦｃＲの場合には、結合ドメインはＦｃ領域の結合の原因であるそのポリペプチド鎖の一部(例えばそのα鎖)を含みうる。一つの有用な結合ドメインはＦｃＲα鎖の細胞外ドメインである。
「抗体」という用語は最も広い意味において使用され、特にモノクローナル抗体(全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異的抗体(例えば、二重特異的抗体)、及びそれらが所望の生物活性を示す限りは抗体断片を包含している。
本発明の目的に対して定義されるところの「抗体断片」は、それらが、アミノ酸残基３２２、３２９及び３３１を含むＩｇＧ免疫グロブリ重鎖の定常ドメインのＣＨ２領域を少なくとも保持している限り、一般に無傷の抗体の抗原結合又は可変領域を含む、無傷の抗体の一部を含み、単独であるいは他の抗体断片と組み合わせて、選択された抗原を特異的に結合させる能力を有する。抗体断片の例には、線状抗体；一本鎖抗体分子；及び抗体断片から生成される多重特異的抗体が含まれる。抗体断片は好ましくは少なくともヒンジの部分及び場合によってはＩｇＧ重鎖のＣＨ１領域を保持する。より好ましくは、抗体断片はＩｇＧ重鎖の全定常領域を保持し、ＩｇＧ軽鎖を含む。
ここで使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を称する、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、少量存在しうる自然に生じる可能な突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、一つの抗原部位に対応する。更に、異なる決定基(エピトープ)に対応する異なる抗体を典型的に含む通常の(ポリクローナル)抗体調製物とは異なり、各モノクローナル抗体は抗原の単一の決定基に対応する。「モノクローナル」との形容は、実質的に均一な抗体集団から得られたという抗体の性質を示し、抗体を何か特定の方法で生産しなければならないことを意味するものではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、最初にKohler等, Nature, 256:495 (1975)に記載されたハイブリドーマ法によって作ることができ、あるいは組換えＤＮＡ法によって作ることができる（例えば米国特許第4,816,567号参照）。また「モノクローナル抗体」は、例えば、Clackson等, Nature, 352：624-628 (1991)及びMarks等, J. Mol. biol. 222: 581-597 (1991) に記載された技術を用いてファージライブラリから作成することもできる。
ここに記載のモノクローナル抗体は、特に、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種から由来するか、特定の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一か相同である一方、鎖の残りが、他の種から由来するか、他の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一か相同である「キメラ」抗体(免疫グロブリン)、並びにそれらが所望の生物活性を示す限りはその抗体の断片を含む(米国特許第,4816,567号；及びMorrison等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984))。
非ヒト(例えばマウス)抗体の「ヒト化」型は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。大部分においてヒト化抗体はレシピエントの高頻度可変領域からの残基が、マウス、ラット、ウサギ又は所望の特異性、親和性及び能力を有する霊長類などの非ヒト(ドナー抗体)の高頻度可変領域からの残基によって置換されたヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。ある場合には、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域(ＦＲ)残基は、対応する非ヒト残基によって置換されている。更に、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、もしくはドナー抗体にも見出されない残基を含んでもよい。これらの修飾は抗体の特性を更に洗練するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、全てあるいはほとんど全ての高頻度可変ループが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、全てあるいはほとんど全てのＦＲ領域がヒト免疫グロブリン配列のものである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含む。ヒト化抗体は、場合によっては免疫グロブリン定常領域又はドメイン(Ｆｃ)、典型的にはヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部を含んでなる。更なる詳細については、Jones等, Nature 321:522-525 (1986); Riechmann等, Nature 332:323-329 (1988);及びPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)を参照されたい。
ここで使用される場合、「高頻度可変領域」なる用語は、抗原結合性を生じる抗体のアミノ酸残基を意味する。高頻度可変領域は「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基(すなわち、軽鎖可変ドメインの残基２４−３４(Ｌ１)、５０−５６(Ｌ２)及び８９-９７(Ｌ３)及び重鎖可変ドメインの３１−３５(Ｈ１)、５０−６５(Ｈ２)及び９５−１０２(Ｈ３)；Kabatら, Sequences of Proteins of Immunological Interest,５版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.(1991))及び／又は「高頻度可変ループ」からの残基(すなわち、軽鎖可変ドメインの残基２６−３２(Ｌ１)、５０−５２(Ｌ２)及び９１−９６(Ｌ３)及び重鎖可変ドメインの残基２６−３２(Ｈ１)、５３−５５(Ｈ２)及び９６−１０１(Ｈ３);Chothia及びLesk J.Mol.Biol. 196:901-917 (1987))を含んでなる。「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基はここに定義した高頻度可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
ここで使用される場合、「イムノアドヘシン」という用語は、異種性「接着」タンパク質(例えば、レセプター、リガンド又は酵素)の「結合ドメイン」を免疫グロブリン定常ドメインと組み合わせた抗体様分子を示す。構造的には、イムノアドヘシンは、抗体の抗原認識及び結合部位（抗原結合部位）以外の所望の結合特異性を持つ接着アミノ酸配列及び免疫グロブリン定常ドメイン配列の融合を含んでなる。
ここで使用される「リガンド結合ドメイン」という用語は、対応する未変性のレセプターの定性的リガンド結合能を少なくとも保持している任意の未変性の細胞表面レセプター又はその任意の領域又は誘導体を意味する。特定の実施態様では、レセプターは免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーに対して相同である細胞外ドメインを有する細胞表面ポリペプチドからのものである。他のレセプターは、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーではないが、それにもかかわらずこの定義により特にカバーされるものであり、サイトカインに対するレセプター、特にチロシンキナーゼ活性を持つレセプター(レセプターチロシンキナーゼ)、造血素及び神経成長因子レセプタースーパーファミリーのメンバー、及び細胞接着分子、例えば(Ｅ-、Ｌ-及びＰ-)セレクチンである。
「レセプター結合ドメイン」という用語は、細胞接着分子を含む、レセプターに対する任意の未変性のリガンド、又は対応する未変性のリガンドの定性的なレセプター結合能を少なくとも保持するそのような未変性のリガンドの任意の領域又は誘導体を示すために使用される。この定義は、なかでも、上述のレセプターに対するリガンド由来の結合配列を特に含む。
「抗体-イムノアドヘシンキメラ」は、(ここに定義した)抗体の少なくとも一つの結合ドメインを少なくとも一つの(本出願において定義した)イムノアドヘシンと組み合わせた分子を含む。抗体-イムノアドヘシンキメラの例は、Berg等, PNAS (USA) 88:4723-4727 (1991)及びChamow等, J. Immunol. 153:4268 (1994)に記載された二重特異的ＣＤ４-ＩｇＧキメラである。
「単離された」ポリペプチドは、その自然環境の成分から同定され分離され及び／又は回収されたものを意味する。その自然環境の汚染成分は、ポリペプチドの診断又は治療への使用を妨害しうる物質であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質様又は非タンパク質様溶質が含まれる。好ましい実施態様においては、ポリペプチドは、(１)ローリー(Lowry)法により定量して、９５重量％のポリペプチドより多くなるほど、最も好ましくは９９重量％より多くなるまで、(２)スピニングカップシークエネーターを使用することにより、少なくとも１５のＮ末端あるいは内部アミノ酸配列の残基を得るのに充分なまで、あるいは、(２)クーマシーブルーあるいは好ましくは銀染色を用いた非還元あるいは還元条件下でのＳＤＳ-ＰＡＧＥによる均一性が得られるように充分なまで精製される。ポリペプチドの自然環境の少なくとも一つの成分が存在しないため、単離されたポリペプチドには、組換え細胞内のインサイツのポリペプチドが含まれる。しかしながら、通常は、単離されたポリペプチドは少なくとも１つの精製工程により調製される。
「治療」とは、医療的治療および予防的もしくは防止的手段の事を意味する。治療を必要としている対象には、疾患を予防すべき対象のみならず、すでに疾患が発症している対象も含まれる。
「疾患」とは、ポリペプチド変異体による処置の恩恵を受け得る全ての状態を意味する。これには、哺乳動物にとって問題になっている疾患の素因となる病理学的な状態を含む、慢性的および急性的疾病もしくは疾患をも意味する。１実施例において、疾患とはガンである。
「ガン」および「ガン性の」という言葉は、無秩序な細胞増殖により、典型的に特徴付けられる哺乳動物の生理学的状態を意味もしくは著す。ガンの例には、癌腫、リンパ腺腫、芽細胞腫、肉腫、白血病などが含まれるが、これらに限定されるものではない。そのようなガンにおいてさらに特有の例には、扁平細胞腫、小細胞型肺ガン、非小細胞型肺ガン、肺腺癌、肺性扁平細胞腫、腹膜性癌、肝細胞癌、胃腸管癌、すい臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頚癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、大腸癌、結腸癌、子宮内膜もしくは子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌腫、および様々なタイプの頭部、頸部癌を含む。
「ＨＥＲ２発現性癌」とは、ＨＥＲ２ 受容体タンパク質をその細胞表面に発現しているため、抗ＨＥＲ２抗体が結合することができるような細胞由来の癌である（Semba dt al., PNAS (USA) 82:6497-6501 (1985)およびYmamoto et al. Nature 319:230-234 (1986)（ジーンバンクアクセッション番号はX03363））。
ここで使用される「標識」なる語句は、ポリペプチドに直接的に又は間接的に抱合した検出可能な化合物又は組成物を意味する。標識はそれ自体が検出可能(例えば、放射性標識又は蛍光標識)であり得、あるいは酵素標識の場合には、検出可能な基質化合物又は組成物の化学変化を触媒しうる。
「単離された」核酸分子は、同定され、ポリペプチド核酸の天然供給源に通常付随している少なくとも１つの汚染核酸分子から分離された核酸分子である。単離された核酸分子は、天然に見出される形態あるいは設定以外のものである。故に、単離された核酸分子は、天然の細胞中に存在する核酸分子とは区別される。しかし、単離された核酸分子は、例えば、核酸分子が天然の細胞のものとは異なった染色体位置にある核酸を通常発現する細胞に含まれる核酸分子を含む。
「コントロール配列」という表現は、特定の宿主生物において作用可能に結合されたコード配列を発現するために必要なＤＮＡ配列を指す。例えば原核生物に好適な対照配列は、プロモーター、場合によってはオペレータ配列、及びリボソーム結合部位を含む。真核生物の細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル及びエンハンサーを利用することが知られている。
核酸は、他の核酸配列と機能的な関係にあるときに「作用可能に結合され」ている。例えば、プレ配列あるいは分泌リーダーのＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に寄与するプレタンパク質として発現されているならそのポリペプチドのＤＮＡに作用可能に結合されている；プロモーター又はエンハンサーは、配列の転写に影響を及ぼすならばコード配列に作用可能に結合されている；又はリボソーム結合部位は、もしそれが翻訳を容易にするような位置にあるならコード配列と作用可能に結合されている。一般的に、「作用可能に結合される」とは、結合されたＤＮＡ配列が近接しており、分泌リーダーの場合には近接していて読みフェーズにある。しかし、エンハンサーは必ずしも近接しているわけではない。結合は簡便な制限部位でのライゲーションにより達成される。そのような部位が存在しない場合は、通常の手法にしたがって、合成されたオリゴヌクレオチドアダプターあるいはリンカーが使用される。
「細胞」、「株化細胞」及び「細胞培養」は相互に交換可能な意味で用いられ、その全ての用語は子孫を含むものと理解される。従って、「形質転換体」あるいは「形質転換細胞」は、最初の対象細胞及び何度培養が継代されたかに関わらず最初のものから誘導された培養を含む。また、全ての子孫が、意図的な変異あるいは意図しない変異の影響で、正確に同一のＤＮＡを有するわけではないことも理解すべきである。本来の形質転換細胞についてスクリーニングしたものと同じ機能又は生物活性を有する変異体子孫が含まれる。命名を区別することが意図されている場合は、文脈から明らかであろう。
ここで用いられる「分子複合体」という用語は二又はそれ以上の異種性分子(例えばポリペプチド)が互いに(好ましくは非共有結合的に)結合する場合に生じる比較的安定な構造を意味する。ここで好適な分子複合体は免疫複合体である。
「免疫複合体」は、少なくとも一つの標的分子と少なくとも一つの異種性Ｆｃ領域含有ポリペプチドが互いに結合してより大きな分子量の複合体を形成する場合に生じる比較的安定した構造を意味する。免疫複合体の例は抗原-抗体凝集体及び標的分子-イムノアドヘシン凝集体である。ここで使用される「免疫複合体」という用語は、特に断らない限り、エキソビボ複合体(すなわち、自然に見出されうるものの型又はセッティング以外のもの)を意味する。しかしながら、免疫複合体は、例えば哺乳動物における免疫複合体のクリアランスを評価するために哺乳動物に投与することができる。
「標的分子」という用語は、異種性分子により結合され得、異種性分子に対する一又は複数の結合部位を有する分子、通常はポリペプチドを意味する。「結合部位」という用語は他の分子が結合しうる分子の領域を意味する。ここに記載の「第１の標的分子」は、少なくとも二つの被分析物分子が第１の標的分子に結合可能であるような、被分析物(例えばＦｃ領域含有ポリペプチド)に対する少なくとも二つの異なった結合部位(例えば２から５の別個の結合部位)を含む。本発明の好適な実施態様では、二又はそれ以上の結合部位が同一である(例えば標的分子がポリペプチドである場合は同じアミノ酸配列を有する)。以下の実施例１では、第１の標的分子はＩｇＥであり、Ｆｃ領域含有ポリペプチド(抗ＩｇＥ抗体、Ｅ２７)が結合するそのＦｃ領域に二つの別個の結合部位をそのＦｃ領域に有していた。他の第１の標的分子は実質的に同一なモノマー(例えばニューロトロフィン、ＩＬ８及びＶＥＧＦ)の二量体を含むか二又はそれ以上の実質的に同一のポリペプチド鎖(例えば抗体又はイムノアドヘシン)を含むポリペプチドである。「第２の標的分子」は、少なくとも二つの第１の標的分子が第２の標的分子に結合しうるように第１の標的分子に対する少なくとも二つの別個の結合部位(例えば２〜５の別個の結合部位)を含む。好ましくは、二又はそれ以上の結合部位は同一である(例えば標的分子がポリペプチドである場合は同じアミノ酸配列を有する)。実施例２において、第２の標的分子はＶＥＧＦであり、ＩｇＥ抗体の可変ドメインが結合しうる一対の別個の結合部位を有する。他の第２の標的分子も考えられ、例えば実質的に同一なモノマーの他の二量体(例えばニューロトロフィン又はＩＬ８)あるいは二又はそれ以上の実質的に同一なドメインを含むポリペプチド(例えば、抗体又はイムノアドヘシン)が考えられる。
「被分析物」は分析される物質である。好適な分析物はＦｃレセプターに結合するその能力を分析するＦｃ領域含有ポリペプチドである。
「レセプター（受容体）」は少なくとも一つのリガンドを結合しうるポリペプチドである。好適なレセプターは細胞外リガンド結合ドメイン及び場合によっては他のドメイン(例えば、膜貫通ドメイン、細胞内ドメイン及び／又は膜アンカー)を有する細胞表面レセプターである。ここに記載されるアッセイ法で評価されるレセプターは無傷のレセプター又はその断片又は誘導体(例えば一又は複数の異種性ポリペプチドに融合したレセプターの結合ドメインを含む融合タンパク質)でありうる。更に、その結合特性が評価されるレセプターは細胞中に存在するか、単離され、場合によってはアッセイプレート又は他の固相にコーティングされうる。
「低親和性レセプター」という語句は対象のリガンドに対して弱い結合親和性を有するレセプター、例えば約５０ｎＭの結合定数又はそれより悪い親和性を有するものを示す。低親和性レセプターの例にはＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩが含まれる。
ＩＩ． 発明の実施の形態
ここに記載の発明は、ポリペプチド変異体を製造するための方法に関する、「親」、「出発」又は「非変異体」ポリペプチドが、Ｆｃ領域を含むポリペプチドを産生するために従来から利用できる方法を使用して調製される。本発明の好適な実施態様では、ポリペプチドは抗体であり、抗体を産生するための方法の例は次のセクションで更に詳細に説明する。しかし、ポリペプチドは、例えばイムノアドヘシンのようなＦｃ領域を含む任意の他のポリペプチドでありうる。イムノアドヘシンを製造する方法は以下に更に詳細に説明する。
これに換わる実施態様において、Ｆｃ領域の変異体はここで開示の方法に従って産生され、「Ｆｃ領域の変異体」は、選択した異種のポリペプチド、例えば抗体分子の可変領域もしくはレセプターやリガンドとの結合領域と融合させることも可能である。
親ポリペプチドはＦｃ領域を含んでいる。一般的に、親ポリペプチドのＦｃ領域は天然の配列により構成され、好ましくはヒトの天然配列のＦｃ領域である。しかしながら、親ポリペプチドのＦｃ領域には、天然のＦｃ領域配列から変更もしくは修飾された一又はそれ以上の既存のアミノ酸配列が存在するかもしれない。例えば、Ｆｃ領域のＣ１ｑ結合活性は既に変更されている可能性がある（他のタイプのＦｃ領域修飾については、以下により詳しく記述する）。更なる実施例において、親ポリペプチドのＦｃ領域は「概念的」ではあり、その領域は物理的に存在はしなくても、抗体技術者にとって望ましいＦｃ領域の変異体のアミノ酸配列を決定し、望ましいＦｃ領域の変異体のアミノ酸配列もしくはそれをコードするＤＮＡ配列を作製することが可能である。、
しかしながら、本発明の好適な実施態様において、親ポリペプチドのＦｃ領域をコードする核酸は入手可能であり、この核酸配列はＦｃ領域の変異体をコードする変異体核酸配列を作製するために変更可能である。
出発ポリペプチドのアミノ酸配列変異体をコードするＤＮＡは、従来から公知の様々な方法により調製される。これらの方法には、これに限定されるものではないが、部位指向性(又はオリゴヌクレオチド媒介)突然変異誘発、ＰＣＲ突然変異誘発、及びポリペプチドをコードする前もって調製されたＤＮＡのカセット突然変異による調製が含まれる。
部位特異的突然変異誘発は、置換変異体を調製するための好適な方法である。この方法は従来からよく知られている（例えば、Carter等, Nucl. Acids. Res., 13：4331-4443(1985) 及びKunkel等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:488 (1987)を参照されたい）。簡潔に言えば、ＤＮＡの部位特異的突然変異誘発を実施するには、出発ＤＮＡがそのような出発ＤＮＡの一本鎖に所望の突然変異をコードするオリゴヌクレオチドを先ずハイブリダイズすることにより改変される。ハイブリダイゼーション後にＤＮＡポリメラーゼが、プライマーとしてハイブリダイズされたオリゴヌクレオチドを使用し、テンプレートとして出発ＤＮＡの一本鎖を使用して、完全な第２ストランドを合成するために使用される。しかして、所望の突然変異をコードするオリゴヌクレオチドが得られた二本鎖ＤＮＡに導入される。
ＰＣＲ突然変異誘発もまた出発ポリペプチドのアミノ酸配列変異体を製造するために好適である。Higuchi等, PCR Protocols, pp. 177-183 (Academic Press, 1990);及びVallette等, Nuc. Acids Res. 17:723-733 (1989)を参照されたい。簡潔に述べれば、少量のテンプレートＤＮＡがＰＣＲの出発材料として使用される場合、テンプレートＤＮＡにおける対応する領域とは配列が僅かに異なるプライマーを使用して、プライマーがテンプレートと異なる位置でのみテンプレート配列と異なる比較的多量の特異的ＮＡ断片を産生することができる。
変異体を調製する他の方法であるカセット突然変異誘発は、Wells等, Gene 34:315-323 (1985)により記載された方法に基づく。出発材料は変異される出発ポリペプチドＤＮＡを含んでなるプラスミド(又は他のベクター)である。変異される出発ＤＮＡのコドンが同定される。同定される変異部位の各側に独特な制限エンドヌクレアーゼ部位がなければならない。そのような制限部位が存在しない場合は、出発ポリペプチドＤＮＡの適切な位置にそれを導入するために上述したオリゴヌクレオチド媒介突然変異誘発法を使用してこれを産生しうる。プラスミドＤＮＡはこれらの部位で切断されてそれを線形化する。制限部位間のＤＮＡ配列をコードするが所望の変異を含んでいる二本鎖オリゴヌクレオチドは常套的な手順を使用して合成され、そこでは、オリゴヌクレオチドの二本のストランドが別個に合成され、ついで標準的な方法を使用して共にハイブリダイズされる。この二本鎖オリゴヌクレオチドはカセットと呼ばれる。このカセットは線形化されたプラスミドの末端と適合性である５'及び３'末端を有するように設計され、プラスミドに直接に結合できる。しかして、このプラスミドは変異ＤＮＡ配列を含んでいる。
あるいは、又は付加的に、ポリペプチド変異体をコードする所望のアミノ酸配列を決定することができ、そのようなアミノ酸配列変異体をコードする核酸配列を合成的に生成することができる。
親ポリペプチドのアミノ酸配列は、変更されたＦｃレセプターとの結合親和性もしくはインビトロおよび/もしくはインビボにおける活性、および/もしくは変更された抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性を有するＦｃ領域の変異体を産生するために修飾される。
一般に、修飾には、一又はそれ以上のアミノ酸置換を伴う。一実施態様では、置換された残基は、図２２Aに示されているFc領域の天然アミノ酸配列において、相当（置換残基の位置に）する位置に存在するアミノ酸のいずれも一致しない。例えば、発明の本実施態様に従うと、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ１のＦｃ領域における３３１番目の プロリンはセリン（ヒトＩｇＧ４の天然配列において見出される対応する位置に整列された残基）以外の残基と置換される。ある実施態様においては、置換残基によって置き換えられた親ポリペプチド中の残基はアラニンではなく、および/もしくはＦｃ領域の３３９番目アラニンではない。アミノ酸置換において、好ましくは親ポリペプチドにおける残基はアラニンで置き換えられている。しかしながら、本発明においては、それ以外のアミノ酸による親ポリペプチド中の置換が考慮されている。例えば、置換は「保存的置換」でもよい。このような保存的置換は「好適な置換」と題して、表１に示してある。さらに本質的な変化は、表１に示す好適な置換ではない、一又はそれ以上の「模範的な置換」を行うことにより達成され得る。
Figure 0006230257
Ｆｃ領域の生物学的活性において本質的な修飾は、（ａ）置換領域のポリペプチド骨格の構造、例えばシート又はへリックス構造、（ｂ）標的部位もしくは（ｃ）側鎖全体における分子の電荷又は疎水性、を維持する効果において実質的に異なる置換基を選択することにより達成される。天然に存在する残基は共通の側鎖特性に基づいてグループに分けることができる：
（１）疎水性：norleucine, met, ala, val, leu, ile;
（２）中性の親水性：cys, ser, thr;
（３）酸性：asp, glu;
（４）塩基性：asn, gln, his, lys, arg;
（５）鎖配向に影響する残基：gly, pro; 及び
（６）芳香族：trp, tyr, phe。
非保存的置換は、これらの分類の一に属するアミノ酸を他の分類のアミノ酸に交換することが必要であろう。保存的および非保存的なアミノ酸置換は以下の表８において例示してある。また、そのように置換された残基は、保存的置換部位、好ましくは残された（非保存）部位に導入されうる。
実施例４に示す通り、一又は複数のＦｃＲｓに対して変更された結合親和性をもつＦｃ領域の変異体を作出することが可能である。例に示すように、種々のクラスのＦｃ領域変異体が作製され得る（例えば、以下に示す表に要約されているように）。Ｆｃ領域の変異体が一以上のアミノ酸置換を有する場合、一般に（必ずしもというわけではないが）、望ましい結果に到達するためには同クラスにおけるアミノ酸置換が併用される。
Figure 0006230257
アミノ酸置換以外にも、改変したエフェクター効果を有するＦｃ領域の変異体を産生するために、親Ｆｃ領域のアミノ酸配列において、本発明においては他の修飾も考慮する。
例えば、ＦｃＲとの結合性を低下させるためにＦｃ領域の一又は複数のアミノ酸残基を欠失する可能性もある。一般的に、そのようなＦｃ領域の変異体を作製するためには、ＦｃＲ結合能に影響を与えるものとして本発明において同定された残基（以下の例４を参照）の一又は複数の欠失を行う。一般に、Ｆｃ領域の残基のうち高々１から約１０残基が、本発明の実施態様に従って欠失されるにすぎない。ここに示す一又は複数のアミノ酸欠失を含むＦｃ領域は、親ポリペプチドＦｃ領域または天然に存在するヒトＦｃ領域の配列の、好ましくは少なくとも約８０％、好ましくは９０％、さらに好ましくは９５％が保持され得るだろう。
アミノ酸挿入型Ｆｃ領域変異体を作製することも可能であり、その変異体は改変されたエフェクター効果を有する。例えば、ＦｃＲとの結合に影響することが、本発明おいて同定された一又は複数のＦｃ領域の位置に隣接して少なくとも１のアミノ酸（例えば、１または２のアミノ酸残基、一般には多くても10残基）を導入する。「隣接」とは、ここで同定されたＦｃ領域残基と1ないし2アミノ酸残基以内を意味する。そのようなＦｃ領域の変異体は、向上もしくは減少したＦｃＲ結合能および/もしくはＡＤＣＣ活性を示す可能性がある。そのような挿入型変異体を作製するために、ＦｃＲの結合領域（例えば、注目しているＦｃＲの細胞外領域）を含んだポリペプチドとの共結晶化構造や、改善したＦｃＲ結合能を有するＦｃ領域の変異体を合理的に構築するため、アミノ酸残基（群）が挿入されたＦｃ領域（例えば、Deisenhofer, Biochemistry 21(9):2361-2370 (1981);およびBumeister et al., Nature 342:379-383 (1994)を参照のこと）を評価することもあり得る。そのような挿入は、一般に、Ｆｃ領域の二次構造上（例えば、βシートのような）にではなく、Ｆｃ領域のループ構造上に行われる。
親ポリペプチドのＦｃ領域に適当なアミノ酸修飾を導入することにより、（ａ）ヒトエフェクター細胞の存在下で抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）をより効果的に媒介する、および/もしくは（ｂ）親ポリペプチドよりも、より強い親和性でＦｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）と結合するような、Ｆｃ領域の変異体を作出することができる。そのようなＦｃ領域の変異体は、一般に、少なくとも一アミノ酸修飾をＦｃ領域に含むであろう。併用されたアミノ酸修飾は、特に好ましいと考えられる。例えば、ここでのＦｃ領域の変異体は、２，３，４，５個所等の様々な置換（例えば、ここで同定された特異的なＦｃ領域の位置）を含み得る。
好ましくは、親ポリペプチドＦｃ領域はヒトＦｃ領域である、例えば、ヒトＩｇＧ１（Ａおよび非Ａ アロタイプ）、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４のＦｃ領域。そのような配列は、図２３に示してある。
向上したＡＤＣＣ活性を有するＦｃ領域を作製するために、親ポリペプチドは従来から存在するＡＤＣＣ活性を有するのが好ましく、例えば、ＩｇＧ１もしくはヒトＩｇＧ３のＦｃ領域を含む。一実施態様において、改善されたＡＤＣＣ活性を有する変異体は、本質的に、天然配列のＩｇＧ１もしくはＩｇＧ３のＦｃ領域と変異体の抗原結合領域を有する抗体よりも効果的なＡＤＣＣを引き起こす。好ましくは、変異体は、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２９８、３３３、および３３４の位置において２もしくは３残基置換を含む、もしくはそのような置換残基により本来的に構成される。最も好ましくは、２９８、３３３、３３４の位置のアミノ酸残基が（例えば、アラニンに）置換される場合である。さらに、改善されたＡＤＣＣ活性を持つＦｃ領域の変異体を産生するためには、一般に、ＦｃγＲＩＩＩ（ＡＤＣＣを引き起こすのに重要なＦｃＲであると考えられている）に対する改善された結合親和性を持つＦｃ領域の変異体を設計し得るだろう。例えば、そのような変異体を作製するために、一又は複数のアミノ酸位置２５６、２９０、２９８、３１２、３２６、３３０、３３３、３３４、３６０、３７８、および４３０において、親Ｆｃ領域にアミノ酸の修飾（例えば、置換）を導入することが可能である。さらに、ＦｃγＲＩＩＩに対して改善された結合親和性を持つ変異体は、ＦｃγＲＩＩ、とりわけ、阻害性ＦｃγＲＩＩＢ受容体に対して、低下した結合親和性を有するかもしれない。
ここで示す実験は、ＣＨ２領域がＦｃＲ結合活性にとって重要であることを示唆しているため、アミノ酸修飾は、好適には、Ｆｃ領域のＣＨ２領域に導入される。さらに、上述技術中の教示と異なり、即時の適用においては、ヒンジ領域以外のＦｃ領域の一部に修飾を導入することも考慮する。
改変されたＦｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）結合親和性もしくは結合活性を持つＩｇＧのＦｃ領域変異体を産生するための修飾に対して有用なＦｃ領域のアミノ酸位置は、２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２５５、２５６、２５８、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７２、２７６、２７８、２８０、２８３、２８５、２８６、２８９、２９０、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２４、３２６、３２７、３２９、３３０、３３１、３３３、３３４、３３５、３３７、３３８、３４０、３６０、３７３、３７６、３７８、３８２、３８８、３８９、３９８、４１４、４１６、４１９、４３０、４３４、４３５、４３７、４３８もしくは４３９の一又は複数においてアミノ酸置換を含む。好ましくは、そのような変異体を産生する鋳型として使用される親ポリペプチドのＦｃ領域は、ヒトＩｇＧＦｃ領域を含む。３３１番目のアミノ酸が置換される場合、親Ｆｃ領域は、好ましくは、ヒトＩｇＧの天然配列を含まないか、あるいは３３１番目のアミノ酸に変異を含むＦｃ領域の変異体が、好ましくは、ＦｃＲの例えばＦｃγＲＩＩに対する増強された結合能を示す。
ＦｃγＲに対して減少した結合能を持つＦｃ領域の変異体を産生するためには、Ｆｃ領域の２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２６５、２６８、２６９、２７０、２７２、２７８、２８０、２８９、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９８、３０１、３０３、３２２、３２４、３２７、３２９、３３３、３３５、３３８、３７３、３７６、３８２、３８８、３８９、４１４、４１６、４１９、４３４、４３５、４３７、４３８もしくは４３９の一又は複数においてアミノ酸修飾を導入するであろう。
ＦｃγＲＩに対して減少した結合能を示す変異体は、２３８、２６５、２６９、２７０、３２７、もしくは３２９の一又は複数においてＦｃ領域のアミノ酸修飾により構成されるものを含む。
ＦｃγＲＩＩに対して減少した結合能を示す変異体は、２３８、２６５、２６９、２７０、２９２、２９４、２９５、２９８、３０３、３２４、３２７、３２９、３３３、３３５、３３８、３７３、３７６、４１４、４１６、４１９、４３５、４３８、もしくは４３９の一又は複数においてＦｃ領域のアミノ酸修飾により構成されるものを含む。
ＦｃγＲＩＩＩに対して減少した結合能を示すＦｃ領域の変異体は、２３８、２３９、２４８、２４９、２５２、２５４、２６５、２６８、２６９、２７０、２７２、２７８、２８９、２９３、２９４、２９５、２９８、３０１、３０３、３２２、３２７、３２９、３３３、３３８、３４０、３７３、３７６、３８２、３８８、３８９、４１６、４３４、４３５、もしくは４３７の一又は複数においてＦｃ領域のアミノ酸修飾により構成されるものを含む。
一又は複数のＦｃγＲｓに対して改善した結合能を示す変異体も、作製することができる。そのようなＦｃ領域の変異体は、Ｆｃ領域の一又は複数の位置２５５、２５６、２５８、２６７、２６８、２７２、２７６、２８０、２８３、２８５、２８６、２９０、２９８、３０１、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２６、３３０、３３１、３３３、３３４、３３７、３４０、３６０、３７８、３９８、もしくは４３０におけるアミノ酸修飾により構成される。
例えば、ＦｃγＲに対して改善した結合能を示す変異体はＦｃγＲＩＩＩに対する増強した結合能を、場合によっては、ＦｃγＲＩＩに対して減少した結合能をさらに、示す可能性がある。その変異体は、例示すると、Ｆｃ領域の２９８もしくは/または３３３の位置にアミノ酸修飾を含む。
ＦｃγＲＩＩに対して増強した結合能を示すＦｃ領域の変異体は、２５５、２５６、２５８、２６７、２６８、２７２、２７６、２８０、２８３、２８５、２８６、２９０、３０１、３０５、３０７、３０９、３１２、３１５、３２０、３２２、３２６、３３０、３３１、３３７、３４０、３７８、３９８、もしくは４３０の一又は複数の位置におにおけるＦｃ領域アミノ酸修飾により構成されるものを含む。そのような変異体は、さらにＦｃγＲＩＩＩに対する減少した結合能を示す。例えば、それらは、２６８、２７２、２９８、３０１、３２２、もしくは３４０の一または複数の位置にＦｃ領域アミノ酸修飾を含む。
ＦｃγＲに対する結合能を改変させることが好ましい場合、ここでは、新生児性のレセプター（ＦｃＲｎ）に対する改変された親和結合性を持つＦｃ領域の変異体についても考慮する。ＦｃＲｎに対して改善された親和性を持つＦｃ領域の変異体は、血清中においてより長い半減期を持つことが予想される。そして、投与されたポリペプチドが長い半減期で存在することが望まれるような哺乳動物を治療する方法において（例えば、慢性的な疾病もしくは疾患）、そのような分子は、有用な適用性を持つであろう。これに反して、ＦｃＲｎに対する減少した結合親和性を持つＦｃ領域の変異体は、より短い半減期を持つことが期待される。そして、そのような分子は、例えば、より短い循環時間の方が効果的（生体内の画像診断法もしくは長時間血流中において循環していると毒性のある副作用を示すようなポリペプチドなど）であるような哺乳動物に対して投与され得る。減少したＦｃＲｎ結合親和性を持つＦｃ領域の変異体は、胎盤を通過することは稀であろうと予想される。従って、そのような変異体は、妊娠中の女性の疾患もしくは疾病の治療において有用であろう。
ＦｃＲｎに対して改変された親和性を持つＦｃ領域の変異体は、２３８、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２６５、２７２、２８６、２８８、３０３、３０５、３０７、３０９、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、３８６、３８８、４００、４１３、４１５、４２４、４３３、４３４、４３５、４３６、４３９、もしくは４４７の一又は複数におけるＦｃ領域アミノ酸修飾により構成されるものを含む。ＦｃＲｎに対して減少した結合能を示す変異体は、一般に、２５２、２５３、２５４、２５５、２８８、３０９、３８６、３８８、４００、４１５、４３３、４３５、４３６、４３９、もしくは４４７の一又は複数におけるＦｃ領域アミノ酸修飾により構成され；ＦｃＲｎに対する増強した結合能を示す変異体は、通常、２３８、２５６、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４、もしくは４３４の一又は複数におけるＦｃ領域アミノ酸修飾により構成される。
前述のように調製されたポリペプチド変異体は、しばしばポリペプチドの目的とされる使用法に依存するが、さらなる修飾を施し得る。そのような修飾は、アミノ酸配列のさらなる改変（アミノ酸配列の置換、挿入および/もしくは欠失）、異種性のポリペプチドとの融合および/もしくは共有結合性の修飾が含まれる。このような「さらなる修飾」は、Ｆｃレセプター結合能および/もしくはＡＤＣＣ活性の改変に帰着するような上記開示のアミノ酸修飾に先立って、もしくは同時にもしくは引き続いて導入し得る。一実施態様においては、ここに示すＦｃ領域修飾と本出願中の「関連する技術」の項において挙げた参考文献中に開示されたＦｃ領域の置換とを併用する。
場合によっては、もしくは付加的に、上記の修飾とＦｃ領域のＣ１ｑ結合能および/または補体依存性細胞毒性を変化させるような、一又は複数のさらなるアミノ酸修飾を併用することは、有効であり得る。
ここで特に興味のある出発ポリペプチドは、通常はＣ１ｑに結合し、補体依存性細胞毒性(ＣＤＣ)を示すものである。ここに記載したさらなるアミノ酸置換は、一般に出発ポリペプチドがＣ１ｑに結合し、及び／又はその補体依存性細胞毒性機能を改変する能力を改変し、例えばこれらのエフェクター機能を低減し、好ましくは破壊することに役立つであろう。しかしながら、改善されたエフェクター機能を持つ一又は複数の記載された位置での置換を含むポリペプチドがここで考えられる。例えば、出発ポリペプチドはＣ１ｑに結合できず及び／又はＣＤＣを媒介できず、これれあのエフェクター機能を獲得するようにここに記載した教唆に従って修飾されうる。更に、予め存在するＣ１ｑ結合活性を持ち、場合によってはＣＤＣを媒介する能力を更に有するポリペプチドが、これらの活性の一方又は両方が向上させられるように修飾されうる。
改変されたＣ１ｑ結合能及び/もしくは、補体依存性細胞毒性(ＣＤＣ)を持つＦｃ領域を産生するためには、修飾されるアミノ酸の位置は、一般に重鎖の位置２７０、３２２、３２６、３２７、３２９、３３１、３３３及び３３４から選択され、ここでＩｇＧ重鎖における残基の番号付けはKabat等, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)に記載されたようなＥＵインデックスのものである。一実施態様において、上記同定された８個の残基のうち１個のみが、改変されたＣ１ｑ結合能及び/もしくは補体依存性細胞毒性(ＣＤＣ)機能を持つポリペプチド変異体を製造するために変更されている。好ましくは、実際には２７０、３２９もしくは３２２の位置のアミノ酸残基のみが変更されている。場合によっては、上記同定されたアミノ酸のうち２もしくはそれ以上の位置が修飾されている。もし、置換が併用された場合、一般に、ヒトＣ１ｑ結合能を向上させるような修飾（例えば、３２６、３２７、３３３、および３３４）、もしくは、Ｃ１ｑ結合能を減少させるような修飾（例えば、２７０、３２２、３２９、および３３１）、が併用される。その後の実施例においては、４つ全ての位置（例えば、２７０、３２２、３２９、および３３１）が置換され得る。好ましくは、インビトロもしくはインビボにおいて、向上されたＣ１ｑ結合能および好ましく改善されたＣＤＣ活性を持つポリペプチドを産生するために、３２６、３２７、３３３、もしくは３３４の位置における２または３もしくは全てのさらなる置換が併用され、場合によっては、他のＦｃ領域の置換を伴う。
プロリンはヒトＩｇＧ'ｓの３２９位に保存される。この残基は好ましくはアラニンで置換されるが、例えばセリン、スレオニン、アスパラギン、グリシン又はバリンのような任意の他のアミノ酸での置換も考えられる。
プロリンはヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２およびＩｇＧ３の３３１位に保存されるがＩｇＧ４(３３１位にはセリン残基を有する)では保存されない。残基３３１は好ましくはアラニン又は他のアミノ酸、例えばセリン(ＩｇＧ４以外のＩｇＧ領域に対して)、グリシン又はバリンにより置換される。
リジン３２２はヒトＩｇＧｓにおいて保存され、この残基は好ましくはアラニン残基により置換されるが、任意の他のアミノ酸残基、例えばセリン、スレオニン、グリシン又はバリンによる置換も考えられる。
Ｄ２７０はヒトＩｇＧｓにおいて保存され、この残基は、例えばアラニン、セリン、スレオニン、グリシン、バリン、又はリジンのような他のアミノ酸残基により置換されうる。
Ｋ３２６もまたヒトＩｇＧｓにおいて保存される。この残基は、限定されるものではないが、バリン、グルタミン酸、アラニン、グリシン、アスパラギン酸、メチオニン、又はポリプトファンを含む他の残基により置換され得、トリプトファンが好ましい。
同様に、Ｅ３３３もまたヒトＩｇＧｓにおいて保存される。Ｅ３３３は、好ましくは、より小さい側鎖容積を持つアミノ酸残基、例えばバリン、グリシン、アラニン又はセリンにより置換され、セリンが好ましい。
Ｋ３３４はヒトＩｇＧｓにおいて保存され、アラニンのような他の残基又はその他の残基で置換されうる。
ヒトＩｇＧ１及びＩｇＧ３において残基３２７はアラニンである。改善されたＣ１ｑ結合を持つ変異体を生成するためには、このアラニンがグリシンのような他の残基と置換される。ＩｇＧ２及びｉｇＧ４において、残基３２７はグリシンであり、これはＣ１ｑ結合を破壊するためにアラニン(又は他の残基)により置換されうる。
上記に開示したように、改変されたエフェクター機能を持つＦｃ領域を構築することができる（例えば、Ｃ１ｑ結合能及び/もしくはＦｃＲ結合能を修飾したり、ＣＤＣ活性及び/もしくはＡＤＣＣ活性を変更することによる）。例えば、改善されたＣ１ｑ結合能およびＦｃγＲＩＩＩ結合能を有するＦｃ領域の変異体を；例えば、改善されたＡＤＣＣ活性およびＣＤＣ活性の両方を有する変異体、を産生することができる。場合により、エフェクター効果が軽減され、もしくは除去される事を望む場合には、減少したＣＤＣ活性および/もしくはＡＤＣＣ活性を持つＦｃ領域の変異体を設計することが可能である。他の実施態様においては、これらの活性のうち１のみを増強し、場合によっては、他の活性を減少させる（例えば、ＡＤＣＣ活性は向上されＣＤＣ活性は減少されるようなＦｃ領域の変異体を産生すること）事ができ得る。
更なるアミノ酸配列の修飾については、ポリペプチド変異体の正しい高次構造を維持することに関与しないシステイン残基を、一般にはセリンと置換して、分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋を防止することも可能である。
他のタイプのアミノ酸置換はポリペプチドのグリコシル化パターンを改変するものである。これは、ポリペプチド中に見出される一又は複数の炭水化物部分を除去し、及び／又はポリペプチド中に見出されない一又は複数のグリコシル化部位を付加することによって、達成されうる。ポリペプチドのグリコシル化は典型的にはN-結合かＯ-結合である。Ｎ-結合はアスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付着を意味する。Ｘがプロリン以外のアミノ酸であるアスパラギン-Ｘ-スレオニンのトリペプチド配列は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的付着に対する認識配列である。しかして、ポリペプチド中にこれらのトリペプチド配列の何れかが存在すると、潜在的なグリコシル化部位が創製される。Ｏ-結合グリコシル化は、５-ヒドロキシプロリン又は５-ヒドロキシリジンもまた使用しうるが、糖Ｎ-アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースの一つのヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンへの付着を意味する。ポリペプチドへのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列が一又は複数の上述のトリペプチド配列(Ｎ-結合グリコシル化部位に対するもの)を含むようにこれを改変することにより簡便に達成される。改変は、(Ｏ-結合グリコシル化に対する)原ポリペプチドの配列への一又は複数のセリン又はスレオニン残基の付加又は置換によりまたなされる。例示的なグリコシル化変異体は重鎖の残基Ａｓｎ２９７のアミノ酸置換を有している。
さらに、クラス、サブクラスあるいはＦｃ領域のアロタイプは、所望の異なるクラス、サブクラス、アロタイプにより相同性の高いアミノ酸配列を持つＦｃ領域を産生するために、一又は複数の更なるアミノ酸置換によって改変され得る。例えば、マウスのＦｃ領域は、よりヒトのＦｃ領域に相同性の高い配列を作製するために改変され得る；ヒト非ＡアロタイプＩｇＧ１Ｆｃ領域は、ＡアロタイプＩｇＧ１Ｆｃ領域などを得るために修飾され得る。一実施態様において、ＦｃＲ結合能および/もしくはＡＤＣＣ活性を改変するアミノ酸修飾は、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインに導入され、ＣＨ３ドメインは、欠失されているか、もしくは他の二量体化ドメインにより置換されている。しかしながら、好適には、ＣＨ３ドメインが保持されている（ここで開示されているようにエフェクター機能を変化させるようなアミノ酸修飾を除く）。
ポリペプチド変異体は出発ポリペプチドと比較した生物活性の任意の変化を評価するための一又は複数のアッセイにかけることができる。
好ましくは、ポリペプチド変異体は、非変異体ポリペプチドと比較して抗原結合能を本質的に保持し、すなわち、その結合能は非変異体ポリペプチドの約１/２０程は悪くない（例えば、約1/５倍までは悪くない）。ポリペプチド変異体の結合能は、例えば蛍光標示式細胞分取(ＦＡＣＳ)分析又は放射免疫沈降(ＲＩＡ)のような技術を使用して定量することができる。
ＦｃＲに結合するポリペプチド変異体の能力もまた評価しうる。ＦｃＲがＦｃレセプター、例えばＦｃγＲＩ又はＦｃＲｎもしくはＦｃγＲＩＩＩＡ−Ｖ１５８に対して高親和性である場合、モノマーポリペプチド変異体を滴定し、標準的なＥＬＩＳＡ型式でポリペプチド変異体に特異的に結合する抗体を使用して結合ポリペプチド変異体を測定することにより、結合を測定することができる(以下の実施例２を参照されたい)。低親和性ＦｃＲｓに対する他のＦｃＲ結合アッセイは、実施例１および実施例４において説明する
ポリペプチド変異体のＡＤＣＣ活性を評価するために、実施例４において記述されているようなインビトロにおけるＡＤＣＣアッセイは、様々はエフェクター：標的物質の比率を用いることにより実施することができる。そのようなアッセイにおいて有用な「エフェクター細胞」には、抹消血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）が含まれる。代わりとして、もしくは場合によっては、ポリペプチド変異体のＡＤＣＣ活性はインビボにおいて評価することが可能である（例えば、Clynes et al. PNAS (USA) 95:652-656 (1998)において開示されているような動物モデル）。
Ｃ１ｑに結合し補体依存性細胞毒性(ＣＤＣ)を媒介する変異体の能力を評価することができる。
Ｃ１ｑ結合を定量するためには、Ｃ１ｑ結合ＥＬＩＳＡを実施することができる。簡潔に言えば、コーティングバッファーに入れたポリペプチド変異体又は出発ポリペプチド(対照)を４℃で一晩かけてアッセイプレートに塗布する。ついでプレートを洗浄し、ブロックする。洗浄に続いて、一定分量のヒトＣ１ｑを各ウェルに添加し室温で２時間インキュベートする。更なる洗浄に続いて、１００μｌのヒツジ抗-補体Ｃ１ｑペルオキシダーゼ抱合体抗体を各ウェルに添加し室温で１時間インキュベートする。プレートを再び洗浄バッファーで洗浄し、ＯＰＤ(Ｏ-フェニレンジアミンジヒドロクロリド(シグマ))を含む１００μｌの基質バッファーを各ウェルに添加してよい。黄色の出現により観察される酸化反応を３０分行わせ、１００μｌの４．５ＮのＨ２ＳＯ４の添加により停止させる。ついで(４９２−４０５)ｎｍで吸光度を読み取る。
ポリペプチド変異体の例はこのアッセイで「Ｃ１ｑ結合に有意な減少」を示すものである。これは、約１００μｇ／ｍｌのポリペプチド変異体が、非変異ＩｇＧ１のＦｃ領域を持つ１００μｇ／ｍｌの対照抗体と比較して約５０倍かそれ以上のＣ１ｑ結合の減少を示すことを意味する。最も好適な実施態様では、ポリペプチド変異体は「Ｃｉｑを結合しない」、すなわち１００μｇ／ｍｌのポリペプチド変異体は１００μｇ／ｍｌの対照抗体と比較して約１００倍かそれ以上のＣ１ｑ結合の減少を示す。
変異体の他の例は、「親ポリペプチドよりもヒトＣ１ｑに対してより良好な結合親和性を有する」ものである。そのような分子は、例えば、親ポリペプチドに比較して約２倍又はそれ以上、好ましくは約５倍又はそれ以上のヒトＣ１ｑ結合の改善を示しうる(例えばこれらの二分子に対してのＩＣ５０値で)。例えば、ヒトＣ１ｑは、親ポリペプチドと比較して約２倍から約５００倍、好ましくは約２倍又は約５倍から約１０００倍改善されうる。
補体の活性化を評価するために、補体依存性細胞毒性(ＣＤＣ)アッセイを、例えばGazzano-Santoro等, J. Immunol. Methods 202:163 (1996)に記載されているように実施することができる。簡潔に言えば、様々の濃度のポリペプチド変異体とヒト補体がバッファーで希釈される。ポリペプチド変異体が結合する抗原を発現する細胞を〜１ｘ１０６細胞／ｍｌの密度まで希釈する。ポリペプチド変異体、希釈ヒト補体及び抗原発現細胞の混合物を平底組織培養９６ウェルプレートに添加し、３７℃と５％のＣＯ２で２時間インキュベートさせ、補体媒介細胞溶解を促進する。ついで、５０μｌのアラマーブルー(Accumed International)を各ウェルに添加して３７℃で一晩インキュベートする。５３０ｎｍでの励起と５９０ｎｍでの発光を伴う９６ウェルのフルオロメータを使用して吸光度を測定する。結果は相対蛍光単位(ＲＦＵ)で表現される。試料濃度は標準曲線から算定することができ、非変異体ポリペプチドと比較した活性パーセントが興味あるポリペプチド変異体に対して報告される。
更に他の変異体の例は、「補体を活性化しない」ものである。例えば、ポリペプチド変異体の０．６μｇ／ｍｌは、非変異ＩｇＧ１のＦｃ領域を有する０．６μｇ／ｍｌの対照抗体と比較してこのアッセイで約０−１０％のＣＤＣ活性を示す。好ましくは変異体は上記のＣＤＣアッセイではＣＤＣ活性を有するとは思われない。
本発明はまた親ポリペプチドと比較してＣＤＣが増加したポリペプチド変異体、例えば、(比較される各分子のＩＣ５０値で)インビトロ又はインビボで約２倍から約１００倍のＣＤＣ活性の改善を示すものに関する。
Ａ． レセプター結合アッセイ及び免疫複合体
例えばＦcγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＡ及びＦｃγＲＩＩＩＢに対する場合のように、マイクロモルの範囲で、レセプターに対する被分析物の親和性が比較的弱い場合において、興味ある被分析物のレセプターへの結合を定量するのに特に有用であるレセプター結合アッセイ法がここに開発された。該方法は、非複合化被分析物と比較して興味のあるレセプターに対して改善された結合力を有する分子複合体の生成を含む。好適な分子複合体は、(ａ)Ｆｃ領域含有ポリペプチド(例えば、抗体又はイムノアドヘシン)；(ｂ)Ｆｃ領域含有ポリペプチドに対して少なくとも二つの結合部位を含む第１の標的分子；及び(ｃ)第１の標的分子に対して少なくとも二つの結合部位を含む第２の標的分子、を含んでなる免疫複合体である。
下記の実施例１では、Ｆｃ領域含有ポリペプチドは抗-ＩｇＥ抗体、例えば、Ｅ２７抗体(図４Ａ−４Ｂ)である。Ｅ２７は、１：１のモル比でヒトＩｇＥと混合されると、三つのＥ２７分子と三つのＩｇＥ分子とからなる安定な六量体を形成する。以下の実施例１において、「第１標的分子」は、抗ＶＥＧＦ抗体のＦａｂ部分がヒトＩｇＥのＦｃ部分に融合したＩｇＥのキメラ型であり、「第２標的分子」はＦａｂが結合する抗原(すなわち、ＶＥＧＦ)である。ＩｇＥの各分子は二つのＶＥＧＦ分子に結合する。ＶＥＧＦはまたＶＥＧＦ一分子当たりＩｇＥ二分子に結合する。２：１のモル比で組み換えヒトＶＥＧＦがＩｇＥ：Ｅ２７六量体に付加された場合、六量体はＩｇＥ：ＶＥＧＦ相互作用を介してより大きな分子量の複合体に連鎖される(図５)。得られる免疫複合体の抗ＩｇＥ抗体のＦｃ領域は、未複合化抗ＩｇＥ又は抗ＩｇＥ：ＩｇＥ六量体の何れよりも高い結合力をもってＦｃＲに結合する。
レセプター結合実験法に使用される分子複合体の他の型も考えられる。Ｆｃ領域含有ポリペプチド：第１標的分子の組み合わせのみを含む例には、イムノアドヘシン：リガンドの組み合わせ、例えばＶＥＧＦレセプター(ＫＤＲ)-イムノアドヘシン：ＶＥＧＦ及び全長二重特異性抗体(ｂｓＡｂ)：第１標的分子が含まれる。Ｆｃ領域含有ポリペプチド：第１標的分子：第２標的分子の組み合わせの更なる例には、非阻止抗体：可溶性レセプター：リガンドの組み合わせ、例えば抗Ｔｒｋ抗体：可溶性Ｔｒｋレセプター：ニューロトロフィンが含まれる(Urfer等, J. Biol. Chem. 273(10):5829-5840 (1998))。
レセプター結合アッセイにおける使用とは別に、上述の免疫複合体はＦｃ領域含有ポリペプチド機能の評価及び免疫複合体のインビボでのクリアランスを含む更なる用途を有している。従って、免疫複合体は哺乳動物に投与され(例えば臨床前動物実験)、その半減期等々が評価される。
レセプター結合を定量するには、興味のあるレセプターの結合ドメインを少なくとも含むポリペプチド(例えばＦｃＲのαサブユニットの細胞外ドメイン)を固相、例えばアッセイプレート上に塗布する。レセプターの結合ドメインだけあるいはレセプター融合タンパク質を標準的な手法を使用してプレートに塗布する。レセプター融合タンパク質の例には、レセプター-グルタチオンＳ-トランスフェラーゼ(ＧＳＴ)融合タンパク質、レセプター-キチン結合ドメイン融合タンパク質、レセプター-ヘキサＨｉｓタグ融合タンパク質(それぞれ、グルタチオン、キチン、及びニッケル被覆プレートに塗布)が含まれる。あるいは、捕獲分子をアッセイプレートに被覆し、融合タンパク質の非レセプター部分を介してレセプター-融合タンパク質を結合するために使用することができる。例には、レセプター-ヘキサＨｉｓ尾部融合を捕獲するために使用されるアッセイプレートに被覆された抗ヘキサＨｉｓＦ(ａｂ')２又はレセプター-ＧＳＴ融合を捕捉するために使用されるアッセイプレートに被覆された抗ＧＳＴ抗体が含まれる。他の実施態様では、レセプターの結合ドメインを少なくとも発現する細胞の結合性が評価される。細胞は、興味あるＦｃＲを発現する天然に生じる造血細胞でありえ、又はＦｃＲをコードする核酸又は試験細胞の表面に結合ドメインが発現されるようにその結合ドメインで形質転換されうる。
上述した免疫複合体はレセプター被覆プレートに添加され、分析物がレセプターに結合するように十分な時間インキュベートされる。ついで、プレートを洗浄して未結合複合体を除去し、既知の方法によって被分析物の結合性を検出することができる。例えば、結合性は、被分析物に特異的に結合し、場合によっては検出可能な標識とコンジュゲートする試薬(例えば抗体又はその断片)を使用して検出することができる(検出可能な標識とそれをポリペプチドにコンジュゲートさせる方法は、「ポリペプチド変異体の非治療的用途」と題された下記のセクションにおいて記載される)。
簡便さの点から、アッセイキット、すなわち、興味のあるレセプターに結合する分析物の能力を検査する際に分析物と組み合わされる試薬の包装した組み合わせとして、試薬を提供することができる。キットの成分は一般には予め決められた比で提供される。キットは第１標的分子及び／又は第２標的分子を提供し、場合によってはこれらは共に複合化されている。キットは更にレセプター又はその結合ドメイン(例えばＦｃＲのαサブユニットの細胞外ドメイン)で被覆されたアッセイプレートを含むことができる。通常は、酵素標識で直接又は間接に標識された、他の試薬、例えば検査される分析物に特異的に結合する抗体がまたキットに提供される。検出可能な標識が酵素である場合は、キットは基質及び酵素によって必要とされる補助因子(例えば、検出可能なクロモフォア又はフルオロフォアを提供する基質前駆体)を含むであろう。また、他の添加物、例えば安定剤、バッファー(例えばアッセイ及び／又は洗浄溶解バッファー)等々が含まれうる。様々な試薬の相対量は、アッセイの感度を実質的に最適化する試薬の溶液中の濃度をもたらすために広く変化させられうる。特に、試薬は、適切な濃度を有する試薬溶液を解凍時に提供する賦形剤を含む、通常は凍結乾燥された乾燥粉末として提供されうる。キットはまた好適にはアッセイを実施するための指示書を含む。
Ｂ． 抗体の調製
本発明の好適な実施態様において、ここでの教唆に従って改変されるＦｃ領域含有ポリペプチドは抗体である。抗体を生産する技術は以下の通りである。
(i)抗原の選択と調製
ポリペプチドが抗体である場合、それは興味のある抗原に対するものである。好ましくは、抗原は生物学的に重要なポリペプチドであり、病気又は疾患に罹っている哺乳動物への抗体の投与によりその哺乳動物に治療的恩恵が生じうる。しかし、非ポリペプチド抗原に対する抗体(例えば腫瘍関連糖脂質抗原；米国特許第５０９１１７８号参照)もまた考えられる。
抗原がポリペプチドである場合、それは膜貫通分子(例えば、レセプター)あるいはリガンド、例えば成長因子でありうる。抗原の例には、例えば、レニン；ヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモンを含む成長ホルモン；成長ホルモン放出因子；副甲状腺ホルモン；甲状腺刺激ホルモン；リポタンパク；α-１-アンチトリプシン；インシュリンＡ-鎖；インシュリンＢ-鎖；プロインシュリン；卵胞刺激ホルモン；カルシトニン；黄体形成ホルモン；グルカゴン；因子ＶＩＩＩＣ、因子ＩＸ、組織因子、及びvon Willebrands因子等の凝固因子；プロテインＣ等の抗凝固因子；心房性ナトリウム利尿因子；肺界面活性剤；ウロキナーゼ又はヒト尿又は組織型プラスミノーゲン活性化剤（ｔ−ＰＡ）等のプラスミノーゲン活性化剤；ボンベシン；トロンビン；造血性成長因子；腫瘍壊死因子-α及び-β；エンケファリナーゼ；ＲＡＮＴＥＳ(regulated on activation normally T-cell expressed and secreted)；ヒトマクロファージ炎症タンパク質(ＭＩＰ-１-α)；ヒト血清アルブミン等の血清アルブミン；ミューラー阻害物質；リラキシンＡ-鎖；リラキシンＢ-鎖；プロレラキシン；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；ベータ−ラクタマーゼ等の微生物タンパク質；ＤＮアーゼ；ＩｇＥ；ＣＴＬＡ-４のような細胞毒性Ｔリンパ球関連抗原(ＣＴＬＡ)；
インヒビン；アクチビン；血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）；ホルモン又は成長因子のレセプター；プロテインＡ又はＤ；リウマチ因子；脳誘導神経向性因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン-３、-４、-５又は-６（ＮＴ-３、ＮＴ-４、ＮＴ-５、又はＮＴ-６）、又はＮＧＦ-β等の神経成長因子等の神経成長因子；血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）；ａＦＧＦ及びｂＦＧＦ等の繊維芽成長因子；表皮成長因子（ＥＧＦ）；ＴＧＦ-α及びＴＧＦ-β１、ＴＧＦ-β２、ＴＧＦ-β３、ＴＧＦ-β４、又はＴＧＦ-β５を含む、ＴＧＦ-βのようなトランスフォーミング成長因子(ＴＧＦ)；インシュリン様成長因子-Ｉ及び-ＩＩ（ＩＧＦ-Ｉ及びＩＧＦ-ＩＩ）；ｄｅｓ(１-３)-ＩＧＦ-Ｉ（脳ＩＧＦ-Ｉ）、インシュリン様成長因子結合タンパク質；ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９及びＣＤ２０等のＣＤタンパク質；エリスロポエチン；骨誘導因子；免疫毒素；骨形成タンパク質(ＢＭＰ)；インターフェロン-α、-β、及び-γ等のインターフェロン；コロニー刺激因子（ＣＳＦｓ）、例えば、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＳＣＦ、及びＧ−ＣＳＦ；インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ-１からＩＬ-１０；スーパーオキシドジスムターゼ；Ｔ細胞レセプター；表面膜タンパク質；崩壊促進因子；ウイルス性抗原、例えばＡＩＤＳエンベロープの一部等；輸送タンパク質；ホーミングレセプター；アドレシン(addressin)；調節タンパク質；インテグリン、例えばＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１８、ＩＣＡＭ、ＶＬＡ-４及びＶＣＡＭ；腫瘍関連抗原、例えばＨＥＲ２、ＨＥＲ３又はＨＥＲ４レセプター；及び上に列挙したポリペプチドの何れかの断片が含まれる。
本発明により包含される抗体に対する好適な分子標的には、ＣＤタンパク質、例えばＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０及びＣＤ３４；ＥｒｂＢレセプターファミリーのメンバー、例えばＨＥＲ２、ＨＥＲ３又はＨＥＲ４レセプター；細胞接着分子、例えばＬＦＡ-１、Ｍａｃ１、ｐ１５０.９５、ＶＬＡ-４、ＩＣＡＭ-１、ＶＣＡＭ及びそのα又はβサブユニットを何れか含むαｖ／β３インテグリン(例えば、抗ＣＤ１１ａ、抗ＣＤ１８又は抗ＣＤ１１ｂ抗体)；成長因子、例えばＶＥＧＦ；ＩｇＥ；血液型抗原；ｆｌｋ２／ｆｌｔ３レセプター；肥満(ＯＢ)レセプター；ｍｐｌレセプター；ＣＴＬＡ-４；プロテインＣ等々が含まれる。
他の分子と場合によっては抱合していてもよい、可溶型抗原又はその断片を、抗体を産生するための免疫原として使用することができる。レセプターのような膜貫通分子に対しては、これらの断片(例えば、レセプターの細胞外ドメイン)を免疫原として使用することができる。あるいは、膜貫通分子を発現する細胞を免疫原として使用することもできる。そのような細胞は天然源(例えば、癌株化細胞)から取り出すことができ、又は膜貫通分子を発現するために組み換え法により形質転換された細胞でありうる。抗体の調製に対して有用な他の抗原とその型は当業者には明らかであろう。
(ii)ポリクローナル抗体
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連する抗原とアジュバントを複数回皮下(ｓｃ)又は腹腔内(ｉｐ)注射することにより、動物に産生される。免疫化されている種において免疫原性であるタンパク質、例えばキーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、又は大豆トリプシンインヒビターに、二重官能性又は誘導体形成剤、例えばマレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介する抱合)、Ｎ-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介する抱合)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ２、又はＲ１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ(ここで、ＲとＲ１は異なったアルキル基である)を使用して、関連抗原を抱合させることが有用である。
動物を、例えばタンパク質又は抱合体１００μｇ又は５μｇ（それぞれウサギ又はマウスの場合）を完全フロイントアジュバント３容量と併せ、この溶液を複数部位に皮内注射することによって、抗原、免疫原性コンジュゲート、又は誘導体に対して免疫する。１ヶ月後、該動物を、完全フロイントアジュバントに入れた初回量の１／５ないし１／１０のペプチド又は抱合体を用いて複数部位に皮下注射することにより、追加免疫する。７ないし１４日後に動物を採血し、抗体価について血清を検定する。動物は、力価がプラトーに達するまで追加免疫する。好ましくは、動物は、同じ抗原の抱合体であるが、異なったタンパク質に抱合させた、及び／又は異なった架橋剤を介して抱合させた抱合体で追加免疫する。抱合体はまた、タンパク融合として組換え細胞培養中で調製することができる。また、ミョウバンのような凝集化剤が、免疫反応の増強のために好適に使用される。
(iii)モノクローナル抗体
モノクローナル抗体は、Kohler等, Nature, 256:495 (1975)により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて作製でき、又は組換えＤＮＡ法(米国特許第4,816,567号)によって作成することができる。
ハイブリドーマ法においては、マウス又はその他の適当な宿主動物、例えばハムスターもしくはマカクザルを上記のように免疫し、免疫化に用いられたタンパク質と特異的に結合する抗体を産生する、又は産生することのできるリンパ球を導き出す。別法として、リンパ球をインビトロで免疫することもできる。次に、リンパ球を、ポリエチレングリコールのような適当な融合剤を用いて骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成させる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 59-103頁(Academic Press, 1986))。
このようにして調製されたハイブリドーマ細胞を、融合していない親の骨髄腫細胞の増殖または生存を阻害する一又は複数の物質を好ましくは含む適当な培地に蒔き、増殖させる。例えば、親の骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニジンホスホリボシルトランスフェラーゼ(ＨＧＰＲＴ又はＨＰＲＴ)を欠失するならば、ハイブリドーマのための培地は、典型的には、ＨＧＰＲＴ−欠失細胞の増殖を妨げる物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを含有するであろう(ＨＡＴ培地)。
好ましい骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による抗体の安定な高レベルの発現を支援し、ＨＡＴ培地のような培地に対して感受性である細胞である。これらの中でも、好ましい骨髄腫株化細胞は、マウス骨髄腫ライン、例えば、ソーク・インスティテュート・セル・ディストリビューション・センター、サンディエゴ、カリフォルニア、ＵＳＡより入手し得るＭＯＰＣ-２１およびＭＰＣ-１１マウス腫瘍、及び、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ロックヴィル、メリーランド、ＵＳＡより入手し得るＳＰ-２又はＸ６３-Ａｇ８-６５３細胞から誘導されるものである。ヒト骨髄腫及びマウス−ヒトヘテロ骨髄腫株化細胞もまたヒトモノクローナル抗体の産生のために開示されている（Kozbor, J.Immunol., 133:3001 (1984)；Brodeur等, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,51-63頁、(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)）。
ハイブリドーマ細胞が生育している培地を、抗原に対するモノクローナル抗体の産生について検定する。好ましくは、ハイブリドーマ細胞により産生されるモノクローナル抗体の結合特異性は、免疫沈降又はインビトロ結合検定、例えばラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)又は酵素結合免疫吸着検定(ＥＬＩＳＡ)によって測定する。
所望の特異性、親和性、及び／又は活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞が確定された後、該クローンを限界希釈法によりサブクローニングし、標準的な方法により増殖させることができる(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, 59-103頁(Academic Press, 1986))。この目的に対して好適な培地は、例えば、Ｄ-ＭＥＭ又はＲＰＭＩ-１６４０培地を包含する。また、該ハイブリドーマ細胞は、動物において腹水症腫瘍としてインビボで増殖させることができる。
サブクローンにより分泌されたモノクローナル抗体は、例えばプロテインＡ-セファロース、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、又はアフィニティークロマトグラフィーのような常套的な免疫グロブリン精製法により、培地、腹水、又は血清から好適に分離される。
モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、常法を用いて(例えば、モノクローナル抗体の重鎖および軽鎖をコードしている遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを用いることにより)即座に分離され配列決定される。ハイブリドーマ細胞は、このようなＤＮＡの好ましい供給源となる。ひとたび分離されたならば、ＤＮＡを発現ベクター中に入れ、ついでこれを、この状況以外では免疫グロブリンタンパク質を産生しない大腸菌細胞、サルＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞、又は骨髄腫細胞のような宿主細胞中に形質移入し、組換え宿主細胞におけるモノクローナル抗体の合成を獲得することができる。抗体の組換え生産は以下に更に詳細に説明する。
更なる実施態様において、抗体又は抗体断片は、McCafferty等, Nature, 348:552-554 (1990)に記載された技術を使用して産生される抗体ファージライブラリから分離することができる。Clackson等, Nature, 352:624-628 (1991)及び Marks等, J.Mol.Biol., 222:581-597 (1991)は、ファージライブラリを使用したマウス及びヒト抗体の分離を記述している。続く刊行物は鎖シャッフィングによる高親和性(ｎＭ範囲)のヒト抗体の生産(Marks等, Bio/Technology, 10:779-783(1992))、並びに非常に大きなファージライブラリを構築するための方策としてコンビナトリアル感染とインビボ組換え(Waterhouse等, Nuc.Acids.Res., 21:2265-2266 (1993))を記述している。従って、これらの技術はモノクローナル抗体の分離に対する伝統的なモノクローナル抗体ハイブリドーマ法に対する実行可能な別法である。
ＤＮＡはまた、例えば、ヒト重鎖及び軽鎖定常部のコード化配列を、相同的マウス配列の代わりに置換することにより(米国特許第4,816,567号；Morrison等, Proc.Nat.Acad.Sci. USA, 81:6851(1984))、又は免疫グロブリンコード化配列に非免疫グロブリンポリペプチドのコード化配列の全て又は一部を共有結合させることにより、修飾することができる。
典型的には、このような非免疫グロブリンポリペプチドは、抗体の定常部を置換し、又は抗体の１個の抗原結合部位の定常部を置換して、抗原に対する特異性を有する１個の抗原結合部位、及び異なる抗原に対する特異性を有するもう一つの抗原結合部位を含むキメラ二価抗体を作り出す。
(iv)ヒト化およびヒト抗体
ヒト化抗体は、非ヒトである供給源から導入された一又は複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基はしばしば「移入」残基と呼ばれ、これは典型的には「移入」可変ドメインから取られている。ヒト化は、本質的にはウィンターと共同研究者の方法(Jones等, Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann等, Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen等, Science, 239:1534-1536 (1988))に従って、齧歯類ＣＤＲ又はＣＤＲ配列でヒト抗体の対応配列を置換することにより、実施することができる。従って、このような「ヒト化」抗体は、無傷のヒト可変ドメインより実質上小さい部分が非ヒト種由来の対応配列によって置換されているキメラ抗体である(米国特許第4,816,567号)。実際、ヒト化抗体は、典型的には、幾つかのＣＤＲ残基及びことによると幾つかのＦＲ残基が、齧歯類抗体の類似部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。
ヒト化抗体の作成に使用される軽鎖と重鎖両方のヒト可変ドメインの選択は、抗原性を低下させるために非常に重要である。いわゆる「ベストフィット」法によれば、齧歯類抗体の可変ドメインの配列を既知のヒト可変ドメイン配列の全ライブラリーに対してスクリーニングする。次いで、齧歯類の配列に最も近いヒト配列を、ヒト化抗体のためのヒトフレームワーク(ＦＲ)として受け入れる(Sims等, J.Immunol., 151:2296 (1993)；Chothiaら, J.Mol.Biol., 196:901 (1987))。もう一つの方法は、軽鎖又は重鎖の特定のサブグループの全てのヒト抗体のコンセンサス配列から誘導される特定のフレームワークを使用するものである。同じフレームワークを幾つかの異なるヒト化抗体に使用することができる(Carter等, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 89:4285 (1992)；Presta等, J.Immunol., 151:2623 (1993))。
更に、抗体は、抗原に対する高親和性及び他の望ましい生物学的性質を保持したままヒト化することが重要である。この目的を達成するため、好ましい方法によれば、親配列及び様々な概念的ヒト化生成物を、親およびヒト化配列の三次元モデルを用いて分析する工程によって、ヒト化抗体を調製する。三次元免疫グロブリンモデルは一般に利用でき、当業者には良く知られている。選ばれた候補免疫グロブリン配列の可能な三次元コンホメーション構造を例示し表示するコンピュータープログラムが利用できる。これらの表示を調べることにより、候補免疫グロブリン配列の機能における残基の可能な役割の分析、すなわち、候補免疫グロブリンがその抗原を結合させる能力に影響を及ぼす残基の分析が可能となる。このようにしてレシピエント及び移入配列からのＦＲ残基を選択し、結びつけることができ、所望の抗体の特性、例えば標的抗原に対する親和性の増加が達成される。一般に、ＣＤＲ残基は、直接的かつ最も実質的に抗原結合への影響に関与する。
別法として、免疫時に内因性免疫グロブリンの産生なしにヒト抗体の全レパートリーを産生することのできるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作ることが今は可能である。例えば、キメラ及び生殖系列突然変異体マウスにおける抗体重鎖結合領域(ＪH)遺伝子の同型接合除去が内因性抗体産生の完全な阻害をもたらすということが記載されている。このような生殖系列突然変異体マウスでのヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子列の転移は、抗原投与時にヒト抗体の産生をもたらすであろう。例えば、Jakobovits等, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 90:2551 (1993)；Jakobovits等, Nature 362:255-258 (1993); Bruggerman等, Year in Immuno., 7:33 (1993)；及びDuchosal等, Nature 355:258 (1992)を参照されたい。ヒト抗体は、ファージディスプレーライブラリから取り出すこともできる(Hoogenboom等, J.Mol.Biol., 227:381 (1991)；Marks等, J.Mol.Biol., 222:581-597 (1991)；Vaughan等, Nature Biotech 14:309 (1996))。
(v)多重特異性抗体
多重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる抗原に対する結合特異性を有する。このような分子は通常は二つの抗原を結合させるのみであるが(すなわち、二重特異性抗体、ＢｓＡｂｓ)、三重特異性抗体のような更なる特異性を持つ抗体もここで使用される場合この表現に包含される。ＢｓＡｂの例には、一方の腕が腫瘍細胞抗原に向けられ他方の腕が細胞毒性トリガー分子に向けられたもの、例えば抗-ＦｃγＲＩ／抗-ＣＤ１５、抗-ｐ１８５ＨＥＲ２／ＦｃγＲIII(ＣＤ１６)、抗-ＣＤ３／抗-悪性Ｂ細胞(１Ｄ１０)、抗-ＣＤ３／抗-ｐ１８５ＨＥＲ２、抗-ＣＤ３／抗-ｐ９７、抗-ＣＤ３／抗-腎臓細胞癌腫、抗-ＣＤ３／抗-ＯＶＣＡＲ-３、抗-ＣＤ３／Ｌ-Ｄ１(抗-大腸ガン腫)、抗-ＣＤ３／抗-メラニン細胞刺激ホルモン類似体、抗-ＥＧＦレセプター／抗-ＣＤ３、抗-ＣＤ３／抗-ＣＡＭＡ１、抗-ＣＤ３／抗-ＣＤ１９、抗-ＣＤ３／ＭｏＶ１８、抗-神経細胞接着分子(ＮＣＡＭ)／抗-ＣＤ３、抗-葉酸塩結合タンパク質(ＦＢＰ)／抗-ＣＤ３、抗-全癌腫随伴抗原(ＡＭＯＣ-３１)／抗-ＣＤ３；腫瘍抗原に特異的に結合する一つの腕と毒素に結合する一つの腕を持つＢｓＡｂ、例えば、抗-サポリン／抗-Ｉｄ-１、抗-ＣＤ２２／抗-サポリン、抗-ＣＤ７／抗-サポリン、抗-ＣＤ３８／抗-サポリン、抗-ＣＥＡ／抗-リシンＡ鎖、抗-インターフェロンα(ＩＦＮ-α)／抗-ハイブリドーマイディオタイプ、抗-ＣＥＡ／抗-ビンカアルカロイド；(マイトマイシンホスフェートのマイトマイシンアルコールへの転換を触媒する)抗-ＣＤ３０／抗-アルカリホスファターゼのような酵素活性化プロドラッグを転換するためのＢｓＡｂ；抗-フィブリン／抗-組織プラスミノーゲンアクチベーター(ｔＰＡ)、抗-フィブリン／抗-ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター(ｕＰＡ)のような線維素溶解剤として使用することができるＢｓＡｂ；抗-低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)／抗-Ｆｃレセプター(例えばＦｃγＲＩ、ＦｃγＲII又はＦｃγＲIII)のような細胞表面レセプターへ免疫複合体をターゲティングするためのＢｓＡｂ；抗-ＣＤ３／抗-単純ヘルペスウィルス(ＨＳＶ)、抗-Ｔ細胞レセプター：ＣＤ３複合体／抗-インフルエンザ、抗-ＦｃγＲ／抗-ＨＩＶのような感染性疾患の治療に使用されるＢｓＡｂ；抗-ＣＥＡ／抗-ＥＯＴＵＢＥ、抗-ＣＥＡ／抗-ＤＰＴＡ、抗-ｐ１８５ＨＥＲ２／抗-ハプテンのようなインビトロ又はインビボでの腫瘍検出のためのＢｓＡｂ；ワクチンアジュバントとしてのＢｓＡｂ；及び抗-ウサギＩｇＧ／抗-フェリチン、抗-セイヨウワサビペルオキシダーゼ(ＨＲＰ)／抗-ホルモン、抗-ソマトスタチン／抗-サブスタンスＰ、抗-ＨＲＰ／抗-ＦＩＴＣ、抗-ＣＥＡ／抗-βガラクトシダーゼのような診断ツールとしてのＢｓＡｂが含まれる。三重特異性抗体の例には、抗-ＣＤ３／抗-ＣＤ４／抗-ＣＤ３７、抗-ＣＤ３／抗-ＣＤ５／抗-ＣＤ３７及び抗-ＣＤ３／抗-ＣＤ８／抗-ＣＤ３７が含まれる。二重特異性抗体は全長抗体又は抗体断片(例えばＦ(ａｂ')２二重特異性抗体)として調製することができる。
二重特異性抗体を作成する方法は当分野において既知である。全長二重特異性抗体の伝統的な組換え産生は二つの免疫グロブリン重鎖-軽鎖対の同時発現に基づき、ここで二つの該鎖は異なる特異性を持っている(Millstein等, Nature, 305:537-539 (1983))。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖が無作為に取り揃えられているため、これらのハイブリドーマ(四部雑種)は１０個の異なる抗体分子の可能性ある混合物を産生し、そのうちただ一つが正しい二重特異性構造を有する。通常、アフィニティークロマトグラフィー工程により行われる正しい分子の精製は、かなり煩わしく、生成物収率は低い。同様の方法が国際公開第WO 93/08829号及びTraunecker等,EMBO J., 10:3655-3659 (1991)に開示されている。
異なったアプローチ法によると、所望の結合特異性を有する抗体可変ドメイン（抗原−抗体結合部位）を、免疫グロブリン不変ドメイン配列と融合させる。該融合は好ましくは、少なくともヒンジの一部、ＣＨ２及びＣＨ３領域を含む免疫グロブリン重鎖定常部との融合である。軽鎖の結合に必要な部位を含む第一の重鎖定常領域(ＣＨ１)を、融合の少なくとも一つに存在させることが望ましい。免疫グロブリン重鎖の融合、そして、望まれるならば免疫グロブリン軽鎖をコードしているＤＮＡを、別個の発現ベクター中に挿入し、適当な宿主生物に同時トランスフェクトする。これにより、作成に使用される三つのポリペプチド鎖の等しくない比率が最適な収率を提供する態様において、三つのポリペプチドフラグメントの相互の割合の調節に大きな融通性が与えられる。しかし、少なくとも二つのポリペプチド鎖の等しい比率での発現が高収率をもたらすとき、又は、その比率が特に重要性を持たないときは、２または３個全てのポリペプチド鎖のためのコード化配列を一つの発現ベクターに挿入することが可能である。
このアプローチ法の好適な実施態様において、二重特異性抗体は、第一の結合特異性を有する一方の腕のハイブリッド免疫グロブリン重鎖、及び他方の腕のハイブリッド免疫グロブリン重鎖-軽鎖対(第二の結合特異性を提供する)で構成される。二重特異性分子の半分しか免疫グロブリン軽鎖がないことで容易な分離法が提供されるため、この非対称的構造は、所望の二重特異性化合物を不要な免疫グロブリン鎖の組み合わせから分離することを容易にすることが分かった。このアプローチ法は、ＷＯ９４／０４６９０に開示されている。二重特異性抗体を作製する更なる詳細については、例えばSureshら, Methods in Enzymology, 121:210 (1986)を参照されたい。国際公開WO 96/27011号に記載された他のアプローチ法によれば、一対の抗体分子間の界面を操作して組換え細胞培養から回収されるヘテロ二量体のパーセントを最大にすることができる。好適な界面は抗体定常ドメインのＣＨ３ドメインの少なくとも一部を含む。この方法では、第１抗体分子の界面からの一又は複数の小さいアミノ酸側鎖がより大きな側鎖(例えばチロシン又はトリプトファン)と置換される。大きな側鎖と同じ又はより小さいサイズの相補的「キャビティ」を、大きなアミノ酸側鎖を小さいもの(アラニン又はスレオニン)と置き換えることにより第２の抗体分子の界面に作り出す。これにより、ホモ二量体のような不要の他の最終産物に対してヘテロ二量体の収量を増大させるメカニズムが提供される。
二重特異性抗体は、架橋した又は「ヘテロ抱合体抗体」もまた含む。例えば、ヘテロ抱合体の抗体の一方はアビジンに結合され、他方はビオチンに結合され得る。そのような抗体は、例えば、不要の細胞に対する免疫系細胞を標的とするため(米国特許第4,676,980号)、及びＨＩＶ感染の治療のために提案された(WO 91/00360, WO 92/00373, 及びEP 03089)。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の簡便な架橋法を用いて作製することができる。好適な架橋剤は当該分野において良く知られており、幾つかの架橋技術と共に米国特許第４６７６９８０号に開示されている。
二価より多い抗体も考えられる。例えば、三重特異性抗体を調製することができる。Tutt等 J.Immunol. 147:60(1991)。
ここで興味のあるポリペプチドは好ましくは抗体であるが、ここに記載した方法に従って修飾できる他のＦｃ領域含有ポリペプチドも考えられる。そのような分子の例はイムノアドヘシンである。
Ｃ．イムノアドヘシンの調製
最も簡単で最も直接的なイムノアドヘシンの設計は、アドヘシンの結合ドメイン(例えば、レセプターの細胞外ドメイン(ＥＣＤ))を免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域と組み合わせるものである。通常は、本発明のイムノアドヘシンを調製する場合、アドヘシンの結合ドメインをコードする核酸を、免疫グロブリン定常ドメイン配列のＮ末端をコードする核酸にＣ末端的に融合されるが、Ｎ末端融合もまた可能である。
典型的には、そのような融合において、コード化されるキメラポリペプチドは免疫グロブリン重鎖の定常ドメインの機能的に活性なヒンジ、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインを保持する。融合はまた定常ドメインのＦｃ領域のＣ末端、又は重鎖のＣＨ１又は軽鎖の対応する領域にＮ末端に直ぐになされる。融合がなされる正確な部位は重要なものではない；特定の部位がよく知られており、イムノアドヘシンの生物活性、分泌、又は結合特性を最適化するために選択されうる。
好適な実施態様では、アドヘシン配列が免疫グロブリンＧ１(ＩｇＧ１)のＦｃ領域のＮ末端に融合される。アドヘシン配列に重鎖定常領域全体を融合させることができる。しかし、より好ましくは、ＩｇＧのＦｃを化学的に定めるパパイン切断部位の直ぐ上流のヒンジ領域に始まる配列(すなわち、重鎖定常領域の最初の残基を１１４として残基２１６)、又は他の免疫グロブリンの類似部位が融合において使用される。特に好適な実施態様では、アドヘシンアミノ酸配列はＩｇＧ重鎖の(ａ)ヒンジ領域及びＣＨ２及びＣＨ３又は(ｂ)ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインに融合される。
二重特異的イムノアドヘシンについては、イムノアドヘシンは多量体として、特にヘテロ二量体又はヘテロ四量体として組み立てられる。一般には、これらの組み立てられた免疫グロブリンは既知の単位構造を有している。基本的な四鎖構造単位はＩｇＧ、ＩｇＤ及びＩｇＥが存在する型である。四鎖単位はより高分子量の免疫グロブリンにおいて繰り返される；ＩｇＭは一般にジスルフィド結合によって一緒に保持される四つの基本単位の五量体として存在する。ＩｇＧグロブリン、そして時折ＩｇＧグロブリンが血清中に多量体型で存在しうる。多量体の場合、四つの単位の各々は同じでも異なっていてもよい。
ここに記載した範囲内の様々な組み立てられたイムノアドヘシンの例は以下に概略的に模式化される：
(ａ)ＡＣＬ-ＡＣＬ；
(ｂ)ＡＣＨ-(ＡＣＨ,ＡＣＬ-ＡＣＨ,ＡＣＬ-ＶＨＣＨ,又はＶＬＣＬ-ＡＣＨ)；
(ｃ)ＡＣＬ-ＡＣＨ-(ＡＣＬ-ＡＣＨ,ＡＣＬ-ＶＨＣＨ,ＶＬＣＬ-ＡＣＨ,又はＶＬＣＬ-ＶＨＣＨ)；
(ｄ)ＡＣＬ-ＶＨＣＨ-(ＡＣＨ,又はＡＣＬ-ＶＨＣＨ,又はＶＬＣＬ-ＡＣＨ)；
(ｅ)ＶＬＣＬ-ＡＣＨ-(ＡＣＬ-ＶＨＣＨ,又はＶＬＣＬ-ＡＣＨ)；及び
(ｆ)(Ａ-Ｙ)ｎ-(ＶＬＣＬ-ＶＨＣＨ)２；
ここで、各Ａは同一又は異なったアドヘシンアミノ酸配列を示し；
ＶＬは免疫グロブリン軽鎖可変ドメインであり；
ＶＨは免疫グロブリン重鎖可変ドメインであり；
ＣＬは免疫グロブリン軽鎖定常ドメインであり；
ＣＨは免疫グロブリン重鎖定常ドメインであり；
ｎは１より大きい整数であり；
Ｙは共有結合架橋剤の残基を示す。
簡潔のため、先の構造はキーとなる特徴を示しているのみである；これらは、免疫グロブリンの結合する(Ｊ)又は他のドメインを示していないしジスルフィド結合も示していない。しかし、そのようなドメインが結合活性に対して必要である場合は、それらを構築して、免疫グロブリン分子にそれらが占める通常の位置に存在させることができる。
あるいは、アドヘシン配列は、キメラ重鎖を含んでなる免疫グロブリンが得られるように、免疫グロブリン重鎖と軽鎖配列の間に挿入することができる。この実施態様では、アドヘシン配列は免疫グロブリンの各アームの免疫グロブリンの重鎖の３’末端に、ヒンジとＣＨ２ドメインの間、又はＣＨ２とＣＨ３ドメインの間の何れかで融合される。同様な作成物がHoogenboom等,Mol.Immunol.28:1027-1037(1991)によって報告されている。
免疫グロブリン軽鎖の存在は本発明のイムノアドヘシンにおいて必要ではないけれども、免疫グロブリン軽鎖はアドヘシン-免疫グロブリン重鎖融合ポリペプチドに共有結合的に結合するか、アドヘシンに直接的に融合されるかもしれない。前者の場合、免疫グロブリン軽鎖をコードするＤＮＡは典型的にはアドヘシン-免疫グロブリン重鎖融合タンパク質をコードするＤＮＡと同時発現される。分泌時に雑種重鎖及び軽鎖が共有結合的に結合されて、二つのジスルフィド結合免疫グロブリン重鎖-軽鎖対を含んでなる免疫グロブリン様構造を提供する。そのような構造の調製に好適な方法は、例えば1989年3月28日に発行された米国特許第4,816,567号に開示されている。
イムノアドヘシンは最も簡便には免疫グロブリンｃＤＮＡ配列にインフレームでアドヘシン部分をコードするｃＤＮＡ配列を融合させることにより構築される。しかし、ゲノム免疫グロブリン断片への融合もまた使用することができる(例えば、Aruffo等,Cell61:1303-1313(1990)；及びStamenkovic等,Cell66:1133-1144(1991)を参照されたい)。融合の後者のタイプは、発現に対してＩｇ調節配列の存在を必要とする。ＩｇＧ重鎖定常領域をコードするｃＤＮＡは、脾臓又は抹消血リンパ球から取り出されたｃＤＮＡライブラリーからの刊行された配列に基づいて、ハイブリダイゼーションにより、又はポリメラーゼ鎖反応(ＰＣＲ)法により単離することができる。「アドヘシン」をコードするｃＤＮＡとイムノアドヘシンの免疫グロブリンが、選ばれた宿主細胞において効率的な発現を指示するプラスミドベクター内にタンデムに挿入される。
Ｄ． ベクター、宿主細胞及び組換え方法
本発明はまたここに開示したポリペプチド変異体をコードしている単離された核酸、該核酸を含むベクター及び宿主細胞、及びポリペプチド変異体の生産に対する組換え方法を提供する。
ポリペプチド変異体の組換え生産のために、それをコードする核酸が単離され、さらなるクローニング(ＤＮＡの増幅)又は発現のために、複製可能なベクター内に挿入される。ポリペプチド変異体をコードするＤＮＡは直ぐに単離され、通常の手法(例えば、ポリペプチド変異体をコードする遺伝子に特異的に結合可能なオリゴヌクレオチドを使用するもの)を用いて配列決定される。多くのベクターが公的に入手可能である。ベクター成分としては、一般に、これらに制限されるものではないが、次のものの一又は複数が含まれる：シグナル配列、複製開始点、一又は複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列である。
(i)シグナル配列成分
本発明のポリペプチド変異体は直接的に組換え手法によって生産されるだけではなく、シグナル配列あるいは成熟タンパク質あるいはポリペプチドのＮ末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドである異種性ポリペプチドとの融合ペプチドとしても生産される。好ましく選択された異種シグナル配列は宿主細胞によって認識され加工される(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。天然ポリペプチド変異体シグナル配列を認識せずプロセシングしない原核生物宿主細胞に対しては、シグナル配列は、例えばアルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、ｌｐｐあるいは熱安定なエンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核生物シグナル配列により置換される。酵母の分泌に関しては、天然シグナル配列は、酵母インベルターゼリーダー、アルファ因子リーダー(酵母菌属(Saccharomyces)及びクルイベロマイシス(Kluyveromyces)α因子リーダーを含む)、又は酸ホスフォターゼリーダー、白体(C.albicans)グルコアミラーゼリーダー、又は国際特許出願第WO 90/13646号に記載されているシグナルにより置換されうる。哺乳動物細胞の発現においては、哺乳動物のシグナル配列並びにウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスｇＤシグナルが利用できる。
このような前駆体領域のＤＮＡは、好ましくは、ポリペプチド変異体をコードするＤＮＡにリーディングフレームが結合される。
(ii)複製開始点成分
発現及びクローニングベクターは共に一又は複数の選択された宿主細胞においてベクターの複製を可能にする核酸配列を含む。一般に、この配列はクローニングベクターにおいて、宿主染色体ＤＮＡとは独立にベクターが複製することを可能にするものであり、複製開始点又は自律的複製配列を含む。そのような配列は多くの細菌、酵母及びウイルスに対してよく知られている。プラスミドｐＢＲ３２２に由来する複製開始点は大部分のグラム陰性細菌に好適であり、２μプラスミド開始点は酵母に適しており、様々なウイルス開始点(ＳＶ４０、ポリオーマ、アデノウイルス、ＶＳＶ又はＢＰＶ)は哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般には、哺乳動物の発現ベクターには複製開始点成分は不要である(ＳＶ４０開始点が典型的には初期プロモーターを有しているため用いられる)。
(iii)選択遺伝子成分
発現及びクローニングベクターは、典型的には、選べるマーカーとも称される選択遺伝子を含む。典型的な選択遺伝子は、(a)アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートあるいはテトラサイクリンのような抗生物質あるいは他の毒素に耐性を与え、(b)栄養要求性欠陥を補い、(c)例えばバシリに対する遺伝子コードＤ-アラニンラセマーゼのような、複合培地から得られない重要な栄養素を供給する、タンパク質をコードする。
選択技術の一例においては、宿主細胞の成長を抑止する薬物が用いられる。異種性遺伝子で首尾よく形質転換した細胞は、抗薬物性を付与し、選択工程を生存するタンパク質を生産する。このような優性選択の例としては、薬物ネオマイシン、ミコフェノール酸又はハイグロマイシンが使用される。
哺乳動物細胞に適切な選択可能なマーカーの他の例は、ポリペプチド変異体核酸を捕捉することのできる細胞成分を同定することのできるもの、例えばＤＨＦＲ、チミジンキナーゼ、メタロチオネインＩ及びＩＩ、好ましくは、霊長類メタロチオネイン遺伝子、アデノシンデアミナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ等々である。
例えば、ＤＨＦＲ選択遺伝子によって形質転換された細胞は、先ず、ＤＨＦＲの競合的アンタゴニストであるメトトリキセート(Mtx)を含む培地において形質転換物の全てを培養することで同定される。野生型ＤＨＦＲを用いた場合の好適な宿主細胞は、ＤＨＦＲ活性に欠陥のあるチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)株化細胞である。
あるいは、ポリペプチド変異体をコードするＤＮＡ配列、野生型ＤＨＦＲタンパク質、及びアミノグリコシド３'-ホスホトランスフェラーゼ(APH)のような他の選べるマーカーで形質転換あるいは同時形質転換した宿主細胞(特に、内在性ＤＨＦＲを含む野生型宿主)は、カナマイシン、ネオマイシンあるいはＧ４１８のようなアミノグリコシド抗生物質のような選択可能マーカーの選択剤を含む培地における細胞増殖により選択することができる。米国特許第4,965,199号を参照。
酵母中での使用に好適な選択遺伝子は酵母プラスミドＹＲｐ７に存在するｔｒｐ１遺伝子である(Stinchcomb等, Nature, 282：39(1979))。ｔｒｐ１遺伝子は、例えば、ＡＴＣＣ第４４０７６号あるいはＰＥＰ４-１のようなトリプトファン内で成長する能力に欠ける酵母の突然変異株に対する選択マーカーを提供する。Jones, Genetics, 85:12 (1977)。酵母宿主細胞ゲノムにｔｒｐ１破壊が存在することは、トリプトファンの不存在下における増殖による形質転換を検出するための有効な環境を提供する。同様に、Ｌｅｕ２欠陥酵母株(ATCC 20,622あるいは 38,626)は、Ｌｅｕ２遺伝子を有する既知のプラスミドによって補完される。
さらに、１．６μｍの円形プラスミドｐＫＤ１由来のベクターは、クルイヴェロマイシス(Kluyveromyces)酵母の形質転換に用いることができる。あるいは、組換え子ウシのキモシンの大量生産のための発現系がＫ.ラクティス(lactis)に対して報告されている。Van den Berg, Bio/Technology, 8:135 (1990)。クルイヴェロマイシスの工業的な菌株からの、組換えによる成熟したヒト血清アルブミンを分泌する安定した複数コピー発現ベクターも開示されている。Fleer 等, Bio/Technology,9:968-975 (1991)。
(ｉｖ)プロモーター成分
発現およびクローニング用ベクターは、宿主生物によって認識され、かつポリペプチド変異体をコードする核酸と動作可能な状態で結合されているプロモータを含んでいる。原核生物宿主での使用に好適なプロモーターはｐｈｏＡプロモーター、βラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系、及びハイブリッドプロモーター、例えばｔａｃプロモーターを含む。しかし、他の既知の細菌プロモーターも好適である。細菌系で使用するプロモータもまたポリペプチド変異体をコードするＤＮＡと作用可能に結合したシャイン・ダルガーノ(S.D.)配列を有する。
真核生物に対してもプロモーター配列が知られている。実質的に全ての真核生物の遺伝子は、転写開始部位からおよそ２５ないし３０塩基上流に見出されるＡＴリッチ領域を有する。多数の遺伝子の転写開始位置から７０ないし８０塩基上流に見出される他の配列は、Ｎが任意のヌクレオチドであるＣＮＣＡＡＴ領域である。大部分の真核生物遺伝子の３'末端には、コード配列の３'末端へのポリＡ尾部の付加に対するシグナルであるＡＡＴＡＡＡ配列がある。これらの配列は全て真核生物の発現ベクターに適切に挿入される。
酵母宿主と共に用いて好適なプロモーター配列の例としては、３-ホスホグリセラートキナーゼ又は他の糖分解酵素、例えばエノラーゼ、グリセルアルデヒド-３-リン酸デヒドロゲナーゼ、デヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸デカルボキシラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、グルコース-６-リン酸イソメラーゼ、３-ホスホグリセレートムターゼ、ピルビン酸キナーゼ、トリオセリン酸イソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ、及びグルコキナーゼが含まれる。
他の酵母プロモーターとしては、成長条件によって転写が制御される付加的効果を有する誘発的プロモーターであり、アルコールデヒドロゲナーゼ２、イソチトクロムＣ、酸ホスファターゼ、窒素代謝と関連する分解性酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド-３-リン酸デヒドロゲナーゼ、及びマルトース及びガラクトースの利用を支配する酵素のプロモーター領域がある。酵母の発現に好適に用いられるベクターとプロモータはEP 73657に更に記載されている。また酵母エンハンサーも酵母プロモーターと共に好適に用いられる。
哺乳動物の宿主細胞におけるベクターからのポリペプチド変異体転写は、例えば、ポリオーマウィルス、伝染性上皮腫ウィルス、アデノウィルス(例えばアデノウィルス２)、ウシ乳頭腫ウィルス、トリ肉腫ウィルス、サイトメガロウィルス、レトロウィルス、Ｂ型肝炎ウィルス及び最も好ましくはサルウィルス４０(SV40)のようなウィルスのゲノムから得られるプロモーター、異種性哺乳動物プロモーター、例えばアクチンプロモーター又は免疫グロブリンプロモーター、熱ショックプロモーター、このようなプロモーターが宿主細胞系に適合し得る限り、調節される。
ＳＶ４０ウィルスの初期及び後期プロモーターは、ＳＶ４０ウイルスの複製起点をさらに含むＳＶ４０制限断片として簡便に得られる。ヒトサイトメガロウィルスの最初期プロモーターは、ＨｉｎｄＩＩＩＥ制限断片として簡便に得られる。ベクターとしてウシ乳頭腫ウィルスを用いて哺乳動物宿主でＤＮＡを発現する系が、米国特許第4,419,446号に開示されている。この系の変更例は米国特許第4,601,978号に開示されている。また、単純ヘルペスウイルス由来のチミジンキナーゼプロモーターの調節下でのマウス細胞におけるヒトβインターフェロンｃＤＮＡの発現について、Reyes等, Nature, 297：598-601(1982)を参照されたい。あるいは、ラウス肉腫ウィルス長末端反復をプロモーターとして使用することができる。
(v)エンハンサーエレメント成分
より高等の真核生物による本発明のＲＴＤをコードしているＤＮＡの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによって増強され得る。哺乳動物の遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら、典型的には、真核細胞ウィルス由来のエンハンサーが用いられるであろう。例としては、複製起点の後期側のＳＶ４０エンハンサー(１００-２７０塩基対)、サイトメガロウィルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー及びアデノウィルスエンハンサーが含まれる。真核生物のプロモーターの活性化のための増強要素については、Yaniv, Nature, 297:17-18 (1982)もまた参照のこと。エンハンサーは、ＲＴＤコード配列の５'又は３'位でベクター中にスプライシングされ得るが、好ましくはプロモーターから５'位に位置している。
(vi)転写終結成分
真核生物宿主細胞(酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、又は他の多細胞生物由来の有核細胞)に用いられる発現ベクターは、また転写の終結及びｍＲＮＡの安定化に必要な配列を含む。このような配列は、真核生物又はウィルスのＤＮＡ又はｃＤＮＡの５'、時には３'の非翻訳領域から一般に取得できる。これらの領域は、ＲＴＤをコードしているｍＲＮＡの非翻訳部分にポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。一つの有用な転写終結成分はウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。国際公開WO 94/11026とここに開示した発現ベクターを参照されたい。
(vii)宿主細胞の選択及び形質転換
ここに記載のベクターにＤＮＡをクローニングあるいは発現するために適切な宿主細胞は、上述の原核生物、酵母、又は高等真核生物細胞である。この目的にとって適切な原核生物は、限定するものではないが、真正細菌、例えばグラム陰性又はグラム陽性生物体、例えばエシェリチアのような腸内菌科、例えば大腸菌、エンテロバクター、エルウィニア(Erwinia)、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、例えばネズミチフス菌、セラチア属、例えばセラチア・マルセスキャンス及び赤痢菌属、並びに桿菌、例えば枯草菌及びバシリ・リチェフォルミス(licheniformis)(例えば、1989年4月12日に公開された DD 266,710に開示されたバシリ・リチェニフォルミス４１Ｐ)、シュードモナス属、例えば緑膿菌及びストレプトマイセス属を含む。一つの好適な大腸菌クローニング宿主は大腸菌２９４(ＡＴＣＣ３１４４６)であるが、他の大腸菌Ｂ、大腸菌Ｘ１７７６(ＡＴＣＣ３１５３７)及び大腸菌Ｗ３１１０(ＡＴＣＣ２７３２５)のような株も好適である。これらの例は限定するものではなく例示的なものである。
原核生物に加えて、糸状菌又は酵母菌のような真核微生物は、ポリペプチド変異体をコードするベクターのための適切なクローニング又は発現宿主である。サッカロミセス・セレヴィシア、又は一般的なパン酵母は下等真核生物宿主微生物のなかで最も一般的に用いられる。しかしながら、多数の他の属、種及び菌株も、一般的に入手可能でここで使用でき、例えば、シゾサッカロマイセスポンベ；クルイベロマイセス宿主、例えばＫ.ラクティス、Ｋ．フラギリス(ＡＴＣＣ１２４２４)、Ｋ.ブルガリカス(ＡＴＣＣ１６０４５)、Ｋ．ウィッケラミイ(ＡＴＣＣ２４１７８)、Ｋ.ワルチイ(ＡＴＣＣ５６５００)、Ｋ．ドロソフィラルム(ＡＴＣＣ３６９０６)、Ｋ．サーモトレランス、及びＫ．マルキシアナス；ヤローウィア(ＥＰ４０２２２６)；ピチアパストリス(ＥＰ１８３０７０)；カンジダ；トリコデルマ・リーシア(ＥＰ２４４２３４)；アカパンカビ；シュワニオマイセス、例えばシュワニオマイセスオクシデンタリス；及び糸状真菌、例えばパンカビ属、アオカビ属、トリポクラジウム、及びコウジカビ属宿主、例えば偽巣性コウジ菌及びクロカビが使用できる。
グリコシル化ポリペプチド変異体の発現に適切な宿主細胞は、多細胞生物から誘導される。このような宿主細胞は、複雑なプロセシング及びグリコシル化活動が可能である。原則的には、脊椎動物であろうと無脊椎動物培養であろうと、任意のより高等の真核生物細胞培養が使用できる。無脊椎動物細胞の例としては植物及び昆虫細胞が含まれる。多数のバキュロウィルス株及び変異体及び対応する許容可能な昆虫宿主細胞、例えばスポドプテラ・フルギペルダ(毛虫)、アエデス・アエジプティ(蚊)、アエデス・アルボピクトゥス(蚊)、ドゥロソフィラ・メラノガスター(ショウジョウバエ)、及びボンビクス・モリが同定されている。トランスフェクションのための種々のウィルス株、例えば、オートグラファ・カリフォルニカＮＰＶのＬ-１変異体とボンビクス・モリ ＮＰＶのＢｍ-５株が公に利用でき、そのようなウィルスは本発明においてここに記載したウィルスとして使用でき、特にスポドプテラ・フルギペルダ細胞の形質転換に使用できる。
綿花、コーン、ジャガイモ、大豆、ペチュニア、トマト、及びタバコのような植物細胞培養を宿主として利用することができる。
しかしながら、脊椎動物細胞におけるものが最も興味深く、培養(組織培養)中での脊椎動物細胞の増殖は常套的な手順になった。有用な哺乳動物宿主株化細胞の例は、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株 (COS-7, ATCC CRL 1651);ヒト胚腎臓株［293又は懸濁培養での増殖のためにサブクローン化された293細胞、Grahamほか, J. Gen Virol., 36:59 (1977)］;ハムスター乳児腎細胞(BHK, ATCC CCL 10)；チャイニーズハムスター卵巣細胞／-ＤＨＦＲ(CHO, Urlaub及びChasin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216 (1980));マウスのセルトリ細胞［TM4, Mather, Biol. Reprod., 23:243-251 (1980)］;サルの腎細胞 (CVI ATCC CCL 70); アフリカミドリザルの腎細胞(VERO-76, ATCC CRL-1587); ヒト子宮頸癌細胞 (HELA, ATCC CCL 2); イヌ腎細胞 (MDCK, ATCC CCL 34); バッファローラット肝細胞 (BRL 3A, ATCC CRL 1442); ヒト肺細胞 (W138, ATCC CCL 75); ヒト肝細胞 (Hep G2, HB 8065); マウス乳房腫瘍細胞 (MMT 060562, ATTC CCL51);ＴＲＩ細胞［Motherほか, Annals N.Y. Acad. Sci., 383:44-68 (1982)］;ＭＲＣ５細胞;ＦＳ４細胞；及びヒト肝癌株(ＨｅｐＧ２)である。
宿主細胞は、ポリペプチド変異体生成のための発現又はクローニングベクターで形質転換し、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードしている遺伝子を増幅するために適当に修飾された常套的栄養培地で培養する。
(viii)宿主細胞の培養
本発明のポリペプチド変異体を生成するために用いられる宿主細胞は種々の培地において培養することができる。市販培地の例としては、ハム(Ham)のＦ１０(シグマ)、最小必須培地(「ＭＥＭ」,シグマ)、ＲＰＭＩ-１６４０(シグマ)及びダルベッコの改良イーグル培地(「DMEM」,シグマ)が宿主細胞の培養に好適である。また、Ham等, Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes等, Anal. Biochem. 102:255 (1980), 米国特許第5,767,704号；同4,657,866号；同4,927,762号；4,560,655号；又は同5,122,469号；国際公開WO 90/03430；国際公開WO 87/00195；又は米国特許再発行第30,985号に記載された任意の培地も宿主細胞に対する培地として使用できる。これらの培地はいずれも、ホルモン及び／又は他の成長因子(例えばインスリン、トランスフェリン、又は表皮成長因子)、塩類(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩)、バッファー(例えばＨＥＰＥＳ)、ヌクレオシド(例えばアデノシン及びチミジン)、抗生物質(例えば、ゲンタマイシンTM薬)、微量元素(最終濃度がマイクロモル範囲で通常存在する無機化合物として定義される)及びグルコース又は同等のエネルギー源を必要に応じて補充することができる。任意の他の必要な補充物質もまた当業者に知られている適当な濃度で含むことができる。培養条件、例えば温度、ｐＨ等々は、発現のために選ばれた宿主細胞について以前から用いられているものであり、当業者には明らかであろう。
(ix)ポリペプチド変異体精製
組換え技術を用いる場合、ポリペプチド変異体は細胞内、細胞膜周辺腔に生成され、又は媒質内に直接分泌される。ポリペプチド変異体は細胞内に生成された場合、第１の工程として、粒子状の細片、宿主細胞又は溶解された断片のいずれかが、例えば遠心分離又は限外濾過によって除去される。Carter等, Bio/Technology 10: 163-167 (1992)は、大腸菌の細胞膜周辺腔に分泌された抗体の単離方法を記載している。簡単には、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム（pH3.5）、ＥＤＴＡ、及びフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）の存在下で約30分間解凍する。細胞細片は遠心分離で除去できる。ポリペプチド変異体が媒質に分泌された場合、そのような発現系からの上清は、一般的には第１に市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばAmicon又はPelliconの限外濾過ユニットを用いて濃縮する。ＰＭＳＦなどのプロテアーゼ阻害剤を上記の任意の工程に含めてタンパク質分解を阻害してもよく、抗生物質を含めて外来性の汚染物の成長を防止してもよい。
細胞から調製したポリペプチド変異体組成物は、例えば、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、及びアフィニティクロマトグラフィを用いて精製でき、アフィニティクロマトグラフィが好ましい精製技術である。アフィニティリガンドとしてのプロテインＡの適合性は、ポリペプチド変異体に存在する免疫グロブリンＦｃ領域の種及びアイソタイプに依存する。プロテインＡは、ヒトγ１、γ２、又はγ４重鎖に基づくポリペプチド変異体の精製に用いることができる（Lindmark等, J. immunol. Meth. 62: 1-13 (1983)）。プロテインＧは、全てのマウスアイソタイプ及びヒトγ３に推奨されている（Guss等, EMBO J. 5: 16571575 (1986)）。アフィニティリガンドが結合されるマトリクスはアガロースであることが最も多いが、他の材料も使用可能である。孔制御ガラスやポリ(スチレンジビニル)ベンゼン等の機械的に安定なマトリクスは、アガロースで達成できるものより早い流速及び短い処理時間を可能にする。ポリペプチド変異体がＣＨ３ドメインを含む場合、Bakerbond ABX(商品名)樹脂（J.T. Baker, Phillipsburg, NJ）が精製に有用である。イオン交換膜での分画、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー、アニオン又はカチオン交換樹脂（ポリアスパラギン酸カラム）上でのヘパリンSEPHAROSE(商品名)クロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、及び硫酸アンモニウム沈殿も、回収されるポリペプチド変異体に応じて利用可能である。
任意の予備精製工程に続いて、対象とするポリペプチド変異体と汚染物とを含む混合物に、約2.5-4.5のｐＨでの溶離バッファーを用いて、低ｐＨ疎水性相互作用クロマトグラフィーを施してもよく、好ましくは低い塩濃度（例えば、約0-0.25M塩）で実施される。
Ｅ． 製薬製剤
ポリペプチド変異体の治療用製剤は、所定の純度を持つポリペプチド変異体と、場合によっては製薬的に許容される単体、賦形剤又は安定化剤を混合することにより（Remington's Pharmaceutical sciences 16th edition, Osol, A. 編, (1980)）、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製され彫像される。許容される単体、賦形剤又は安定化剤は、用いられる用量及び濃度で受容者に非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘキサメトニウムクロリド、ベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、フェノール、ブチル又はベンジルアルコール、メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３-ペンタノール、及びｍ-クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−-タンパク質複合体）；及び／又はTWEEN(商品名)、PLURONICS(商品名)又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。
ここでの製剤は、治療される特定の徴候のために必要ならば１以上の活性化合物も含んでよく、好ましくは互いに悪影響を与えない相補的活性を持つものである。そのような分子は、意図する目的のために有効な量で組み合わされて存在する。
また活性成分は、各々例えばコアセルベーション技術又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリペプチド-(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル、コロイド状ドラッグデリバリー系（例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルション、ナノ-粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルションに捕捉させてもよい。このような技術は、（Remington's Pharmaceutical sciences 16th edition, Osol, A. 編, (1980)に開示されている。
インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。このことは、滅菌濾過膜を通して濾過することにより容易に達成される。
徐放性調合物を調製してもよい。徐放性調合物の好ましい例は、ポリペプチド変異体を含む疎水性固体ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリクスは成形物、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリペプチド(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール)、ポリラクチド(米国特許第3,773,919号)）、Ｌ-グルタミン酸及びエチル-Ｌ-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT(商品名)（分解性乳酸注グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる射可能な微小球）、及びポリ-Ｄ-(−)-３-ヒドロキシブチル酸を含む。エチレン-酢酸ビニル及び乳酸-グリコール酸等のポリマーは、分子を１００日以上かけて放出することを可能にするが、ある種のヒドロゲルはタンパク質をより短い時間で放出する。カプセル化された抗体が体内に長時間止まると、37℃の水分に暴露された結果として変性又は凝集し、生物学的活性及び免疫原性における可能な変化を喪失させる。合理的な戦略は、含まれるメカニズムに応じて安定化のために考案できる。例えば、凝集メカニズムがチオ−ジスルフィド交換を通した分子間Ｓ-Ｓ結合であることが見いだされた場合、安定化はスルフヒドリル残基の修飾、酸性溶液からの凍結乾燥、水分含有量の制御、適当な添加剤の使用、及び特定のポリマーマトリクス組成物の開発によって達成される。
Ｆ． ポリペプチド変異体の非治療的用途
本発明のポリペプチド変異体は、アフィニティ精製剤として使用することができる。このプロセスでは、ポリペプチド変異体は、この分野で良く知られた方法を用いてセファデックス樹脂又は濾紙などの固相上に固定化される。固定化されたポリペプチド変異体を精製すべき抗原を含有する試料と接触させ、その後支持体を適当な溶媒で洗浄し、その溶媒は、固定化ポリペプチド変異体に結合した精製すべき抗原を除く試料中の実質的に全ての物質を除去する。最後に、支持体をグリシンバッファー、pH5.0等の他の適当な溶媒で洗浄して、抗原をポリペプチド変異体から放出させる。
またポリペプチド変異体は、例えば、対象とする抗原の特定細胞、組織、又は血清における発現を検出するための診断アッセイにおいても有用である。
診断的応用においては、ポリペプチド変異体は典型的に検出可能な部分で標識される。多数の標識は利用可能であり、それらは一般的に以下の範疇にグループ分けされる：
（ａ）放射性同位体、例えば、３５Ｓ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈ及び１３１Ｉ等。ポリペプチド変異体は、例えばCurrent Protocols in Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen等, 編, Wiley-Interscience, New York, Pubs. (1991)に記載された技術を用いて放射性同位体で標識され、放射活性はシンチレーションカウンティングにより測定できる。
（ｂ）蛍光標識、例えば希土類キレート（ユーロピウムキレート）又はフルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、リサミン(Lissamine)、フィコエリトリン及びテキサスレッド等が使用できる。蛍光標識は、例えば上掲のCurrent Protocols in Immunologyに開示された技術を用いてポリペプチド変異体に抱合させることができる。
（ｃ）種々の酵素−基質標識が利用でき、米国特許第4,275,249号は、それらの幾つかの概説を提供している。酵素は一般に、種々の技術を用いて測定可能な色素原基質の化学変換を触媒する。例えば、酵素は基質における色変化を触媒視、それは分光学的に測定可能である。あるいは、酵素は基質の蛍光又は化学発光を変化させることもある。蛍光変化を定量化する技術は上述した。化学発光基質は化学反応によって電子的に励起され、次いで（例えば化学発光計を用いて）測定可能な光を放出する、または蛍光受容体にエネルギーを供与する。酵素標識の例は、ルシフェラーゼ（例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ；米国特許第4,737,456号）、ルシフェリン、２，３-ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸塩デヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）等のペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リソザイム、糖類オキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース-６-ホスフェートデヒドロゲナーゼ）、ヘテロ環オキシダーゼ（ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ等）、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼ等を含む。酵素を抗体に抱合させる技術は、O'Sullivan等, Methods for Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in Methods in Enzym. (編J. Langone & H. Van Vunakis)Academic press, New York, 73: 147-166 (1981)に記載されている。
酵素−基質の組み合わせは、例えば以下を含む：
(i)セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）と基質としての過酸化水素、過酸化水素が染料前駆物質（例えば、オルトフェニレンジアミン（ＯＰＤ）又は３，３'，５，５'-テトラメチルベンジジンヒドロクロリド（ＴＭＢ））を酸化する；
(ii)アルカリホスファターゼ（ＡＰ）と色素原基質としてのパラ-ニトロフェニルホスフェート；
(iii)β-Ｄ-ガラクトシダーゼ（β-Ｄ-Ｇａｌ）と色素原基質（例えば、ｐ-ニトロフェニル-β-Ｄ-ガラクトシダーゼ）又は蛍光原基質４-メチルウンベリフェリル-β-Ｄ-ガラクトシダーゼ。
当業者には、多くの他の酵素−基質の組み合わせが利用可能である。これらの一般的な概説は、米国特許第4,275,149号及び第4,318,980号を参照。
標識はポリペプチド変異体に間接的に抱合されるときもある。当業者は、これを達成するための種々の技術を知っているであろう。例えば、ポリペプチド変異体にビオチンを抱合し、上記３つの範疇の標識の任意のものにアビジンを抱合する、又はその逆が可能である。ビオチンはアビジンに選択的に結合し、よってこの間接的な方式でポリペプチド変異体に標識を抱合させることができる。あるいは、ポリペプチド変異体での標識の間接的抱合を達成するために、ポリペプチド変異体に小さなハプテン（例えばジゴキシン）を抱合させ、上記した異なる型の標識を抗-ハプテンポリペプチド変異体（例えば抗-ジゴキシン抗体）に抱合させる。よってポリペプチド変異体での標識の間接的抱合が達成できる。
本発明の他の実施態様では、ポリペプチド変異体を標識する必要はなく、その存在がポリペプチド変異体に結合する標識抗体を用いて検出させる。
本発明のポリペプチド変異体は任意の公知のアッセイ方法、例えば競合結合アッセイ、直接及び間接サンドウィッチアッセイ、及び免疫沈降アッセイ等で用いられうる。Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp. 147-158 (CRC Press, Inc. 1987)。
またポリペプチド変異体は、インビボ診断アッセイでも使用できる。一般的に、ポリペプチド変異体は放射性核種（１１１Ｉｎ、９９Ｔｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、３Ｈ、３２Ｐ又は３５Ｓ等）で標識され、抗原又はそれを発現する細胞が免疫シンチオグラフィーによって局在化される。
Ｇ． ポリペプチド変異体のインビボ用途
本発明のポリペプチド変異体は、哺乳動物、例えば疾患又は障害に罹患し、ポリペプチド変異体の投与の恩恵を受けることのできる患者の治療に使用できると考える。ポリペプチド変異体で処理できる状態は多く、癌（例えば、ポリペプチド変異体がＨＥＲ２レセプター又はＣＤ２０に結合する場合）；喘息等のアレルギー状態（抗-ＩｇＥ抗体で）；及びＬＦＡ媒介疾患（例えば、ポリペプチド変異体が抗-ＬＦＡ-１又は抗-ＩＣＡＭ-１である場合）等を含む。
抗体がＨＥＲ２受容体に結合する場合、好適には、疾患がＨＥＲ２発現型の癌の場合である。例えば、ＨＥＲ２受容体の過発現によって良性か悪性かの性質を決めることができる。そのよう癌には、乳癌、扁平細胞腫、小細胞型肺ガン、非小細胞型肺ガン、胃腸管癌、すい臓癌、グリア芽細胞腫、子宮頚癌、卵巣癌、膀胱癌、肝細胞腫、大腸癌、結腸癌、子宮内膜癌腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌腫、および様々なタイプの頭部、頸部癌を含まれるが、これらに限定されるものではない。
ここでの教示に従って、改善もしくは減弱化されたＡＤＣＣ活性を有するＦｃ領域の変異体を含むポリペプチドを調製する事ができる。そのような分子は、様々な疾患の治療に対して、適用することになる。
例えば、改善されたＡＤＣＣ活性を有するポリペプチド変異体は、組織又は外来性の微生物を破壊もしくは除去する事が望まれるような疾患又は疾病において用いられる可能性がある。例えば、そのポリペプチドは、癌；炎症性疾患；感染症（例えば、バクテリア、ウィルス、真菌もしくは酵母などの感染）；およびさお式の除去が望まれるようなその他の状態（甲状腺種のような）等、の治療に用いられるであろう。
ポリペプチド変異体が減弱化したＡＤＣＣ活性を有する場合、そのような変異体は、長い半減期を持つポリペプチドで構成されるＦｃ領域が適しているが、そのエフェクター機能は望ましいものではないような疾病もしくは疾患を治療するために用いられるであろう。例えば、そのようなポリペプチドで構成されるＦｃ領域は、抗組織因子抗体；抗ＩｇＥ抗体；および抗インテグリン（例えば、抗α４β７抗体）などが考えられる。そのようなポリペプチドで構成されるＦｃ領域の活性において望まれる機構は、リガンドー受容体結合対を阻害することである可能性がある。さらに、減弱化されるＡＤＣＣ活性を有するポリペプチドＦｃ領域は、アゴニスト抗体の可能性がある。
ポリペプチド変異体は、非経口、皮下、腹腔内、肺内、鼻腔内、および局所的な免疫的抑制治療が望まれる場合には、その病巣内への与薬などを含む、あらゆる適した方法により投与される。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与を含む。さらに、ポリペプチド変異体は、特に減少させたポリペプチド変異体用量で、パルス注入によって適切に投与される。好ましくは、投与は注射によって、最も好ましくは、部分的には投与が簡潔か慢性的かに応じて、静脈内又は皮下注射によってなされる。
疾患の予防又は治療のために、ポリペプチド変異体の適切な用量は、治療すべき疾患の型、疾患の重篤さ及び経路、ポリペプチド変異体投与が予防的か治療目的か、従前の治療、患者の臨床履歴及びポリペプチド変異体に対する反応、及び担当医師の判断に依存する。ポリペプチド変異体は、一時に又は一連の治療を通じて適切に患者に投与される。
疾患の重篤さに応じて、約1μg/kgから15mg/kg（例えば、0.1-20mg/kg）のポリペプチド変異体が、患者への候補となる初期投与であり、例えば一又は複数の別々の投与、あるいは連続注入のいずれかによる。典型的な１日の用量は、約1μg/kgから100mg/kgの範囲であるが、上記の要因に依存する。数日間以上に渡る繰り返し投与については、状態応じて、望まれる疾患状態の抑制が起こるまで治療を続ける。しかしながら、他の用量計画も有用である場合もある。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイで容易に監視できる。
ポリペプチド変異体組成物が処方され、用量決定(dose)され、良好な医学的実務に適合する方式で投与される。ここで考慮すべき因子は、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的状態、疾患の原因、薬剤の輸送部位、投与方法、投与計画、及び医学実務者に知られた他の因子を含む。投与すべきポリペプチド変異体の「治療的有効量」は、それらを考慮して決定され、疾患又は障害を予防、改善、又は治療するのに必要な最小量である。ポリペプチド変異体は、問題とする疾患の予防又は治療に現在使用されている一又は複数の他の薬剤とともに製剤する必要はないが、場合によってはそのようにされる。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するポリペプチド変異体の量、疾患又は治療の型、及び上述した他の因子に依存する。これらは、一般的にはこれまでに使用されたのと同じ用量かつ投与経路で、あるいはこれまでに使用された用量の1から99%で用いられる。
本発明は以下の実施例によってより十分に理解されるであろう。しかしながら。これらは本発明の範囲を限定すると解してはならない。ここに述べた全ての文献及び特許引用例は参考として全体を取り入れるものとする。
実施例１
低親和性レセプター結合アッセイ
このアッセイは、Ｈｉｓ６-グルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）-タグ融合タンパク質として発現された組換えＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＩＡαサブユニットへのＩｇＧＦｃ領域の結合性を決定する。ＩｇＧ１のＦｃ領域のＦｃγＲＩに対する親和性はナノモル範囲であるので、ＩｇＧ１Ｆｃ変異体の結合性は単量体ＩｇＧの滴定及び標準的なＥＬＩＳＡ方式（下記実施例２）でのポリクローナル抗-ＩｇＧと結合したＩｇＧの測定によって測定できる。しかしながら、ＦｃγＲファミリーの他のメンバー、例えば、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＩＡのＩｇＧに対する親和性はマイクロモル範囲であり、単量体ＩｇＧのこれらレセプターへの結合性はＥＬＩＳＡ方式で信頼性良く測定することはできない。
以下のアッセイは、組換え抗-ＩｇＥ Ｅ２７（図４Ａ及び４Ｂ）のＦｃ変異体を用い、
それはヒトＩｇＥと１：１モル比で混合すると３つの抗-ＩｇＥ分子及び３つのＩｇＥ分子からなる安定な六量体を形成する。ＩｇＥの組換えキメラ形態（キメラＩｇＥ）を加工し、ヒトＩｇＥＦｃ領域及び抗-ＶＥＧＦ抗体のＦａｂからなり（Presta等, Cancer Research 57: 4593-4599 (1997)）、それは抗-ＶＥＧＦ分子当たり２つのＶＥＧＦ分子と結合する。組換えヒトＶＥＧＦをキメラＩｇＥ：Ｅ２７六量体と２：１のモル比で添加すると、六量体は、ＩｇＥＦａｂ：ＶＥＧＦ相互作用を介してより大きな分子量の複合体に結合する。この複合体のＥ２７成分は、より高い結合活性を持つＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＩＡαサブユニットと結合し、ＥＬＩＳＡ方式での検出を可能にする。
材料及び方法
レセプターコート：Ｆｃγレセプターαサブユニットを、ＥＣＤ-６Ｈｉｓ-ＧＳＴ融合タンパク質をもたらす２９３細胞のＨｉｓ６タグ細胞外ドメイン（ＥＣＤ）ＧＳＴ融合物として発現させ（Graham等, J. Gen. Virol. 36: 59-72 (1977)及びGorman等, DNA Prot. Eng. Tech. 2: 3-10 (1990)）、Ｎｉ-ＮＴＡカラムクロマトグラフィー（Qiagen, Australia）により精製し、リン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）にバッファー交換した。濃度は、アミノ酸組成分析から誘導した減衰係数を用いて280nmにおける吸収により決定した。レセプターをNunc F96 maxisorbプレート（カタログ番号439454）上に、ＰＢＳ中1μg/mlのレセプター-ＧＳＴ融合物の100μlを添加することによりウェル当たり100ngでコートし、4℃において48時間インキュベートした。アッセイの前に、プレートを3ｘ250μlの洗浄バッファー（0.5%のTWEEN20(登録商標)を含むＰＢＳpH7.4）で洗浄し、250μlのアッセイ用バッファー（50mMトリス緩衝塩水、0.05%TWEEN20(登録商標)、0.5%ＲＩＡ等級ウシ血清（Sigma A7888）及び2mMのＥＤＴＡpH7.4）でブロックした。
免疫複合体形成：等モル量（1:1）のＥ２７及びキメラＩｇＥ分子当たり２モルの組換えヒトＶＥＧＦに結合する組換えキメラＩｇＥを、12ｘ75mmポリプロピレン管にＰＢＳ中で添加し、25℃で30分間回転させて混合した。このインキュベーションの間にＥ２７（抗-ＩｇＥ）／キメラＩｇＥ（ＩｇＥ）六量体が形成される。組換えヒトＶＥＧＦ（165形態、MW 44,000）をＩｇＥ濃縮物に２：１のモル比で添加し、25℃でさらに30分間回転させて混合した。ＶＥＧＦ-キメラＩｇＥ結合は、Ｅ２７：キメラＩｇＥ六量体をより大きな分子量の複合体に結合させ、それはＥ２７抗体のＦｃ領域を介してＦｃγＲαサブユニットＥＣＤコートプレートに結合する。
Ｅ２７：キメラＩｇＥ：ＶＥＧＦ（1:1.2モル比）複合体を、5μgのＥ２７濃縮物及び4バイのアッセイ用バッファー中の1μgの全ＩｇＧにおいてＦｃγＲαサブユニットコートプレートに添加し、オービタル振盪機上で25℃において120分間インキュベートした。
複合体検出：プレートを5ｘ洗浄バッファーで洗浄して未結合の複合体を除去し、アッセイ用バッファー中1:10,000のセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）抱合ヤギ抗-ヒトＩｇＧ(γ)重鎖特異物（Boehringer Mannheim 1814249）100μlを添加してオービタル振盪機上で25℃において90分間インキュベートすることによりＩｇＧ結合を検出する。プレートを5ｘ洗浄バッファーで洗浄して未結合のＨＲＰヤギ抗-ヒトＩｇＧを除去し、基質溶液（0.4mg/mlのo-フェニレンジアミンジジヒドロクロリド、sigma P6912、6mMのＨ２Ｏ２ＰＢＳ中）の100μlを添加して25℃において8分間インキュベートすることにより抗-ＩｇＧを検出する。酵素反応は、100μlの4.5NのＨ２ＳＯ４の添加により停止させ、96ウェルプレート濃度計（Molecular Devices）上で比色生成物を490nmにおいて測定する。 Ｅ２７変異複合体の結合性を、野生型Ｅ２７複合体の割合として表した。
実施例２
ヒトＩｇＧ抗体における独特なＣ１ｑ結合部位の同定
この実験では、抗体のＣ１ｑへの結合性を無くすが抗体の高次構造は変えず各ＦｃγＲへの結合性にも影響しないヒトＩｇＧ１抗体「Ｃ２Ｂ８」（Reff等, Blood 83: 435 (1994)）のＣＨ２ドメインにおける変異体を同定した。アラニンスキャンニング変異により、ヒトＩｇＧ１における５つの変異体、Ｄ２７０Ｋ、Ｄ２７０Ｖ、Ｋ３２２Ａ、Ｐ３２９Ａ及びＰ３３１が同定され、それらは非溶解性でＣ１ｑに対する減少した結合性を有していた。データは、ヒトＩｇＧ１の中心のＣ１ｑ結合部位は、マウスＩｇＧ２ｂと相違することを示唆した。さらに、Ｋ３２２Ａ、Ｐ３２９Ａ及びＰ３３１Ａが通常ＣＤ２０抗原、及び４つのＦｃレセプター、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃＲｎに結合することが見出された。
材料及び方法
Ｃ２Ｂ８変異体の作成：抗-ＣＤ２０抗体Ｃ２Ｂ８（Reff等, Blood 83: 435 (1994)）のキメラ軽鎖及び重鎖を、既に記載したＰＲＫベクター（Gorman等, DNA Protein Eng. Tech.2: 3 (1990)）を用いて別々にサブクローニングした。重鎖におけるＦｃ領域の部位指向性突然変異誘発（Kunkel等, Proc. Natl. Acad. sci. USA 82: 488 (1985)）、アラニンスキャン変異体を作成した。重鎖及び軽鎖プラスミドを、既に記載したようにアデノウイルス形質移入ヒト胚腎臓細胞系に同時形質移入した（Werther等, J. Imminol. 157: 4986 (1996)）。形質移入の24時間後に媒質を無血清に換え、分泌された抗体を5日後に回収した。抗体をプロテインＡ-セファロースＣＬ-４Ｂ(登録商標)（Pharmacia）を用いて精製し、バッファー交換し、Centricon-30（Amicon）を用いてＰＢＳで0.5mlまで濃縮し、4℃で保存した。抗体濃度は全Ｉｇ結合ＥＬＩＳＡを用いて決定した。
Ｃ１ｑ結合ＥＬＩＳＡ：コーティングバッファー（0.05M炭酸ナトリウムバッファー）pH9中の表示した濃度のＣ２Ｂ８で、Costar９６ウェルプレートを4℃において終夜コートした。次いでプレートを3ｘＰＢＳ／0.05%のTWEEN20(登録商標)、pH7.4で洗浄し、200μlのチメロサール(thimerosal)を含まないＥＬＩＳＡ希釈剤（0.1MＮａＰＯ４／0.1MＮａＣｌ／0.1%ゼラチン／0.05%TWEEN20(登録商標)／0.05%ProClin300）で室温において1時間ブロックした。プレートを3ｘ洗浄バッファーで洗浄し、2μg/mlＣ１ｑ（Quidel, San Diego, CA）のアリコート100μlを各ウェルに添加して室温で2時間インキュベートした。次いでプレートを6ｘ洗浄バッファーで洗浄した。ヒツジ抗-補体Ｃ１ｑペルオキシダーゼ抱合抗体（Biodsign）の1:1000希釈物100μlを各ウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。プレートを6ｘ洗浄バッファーで再度洗浄し、ＯＰＤ（O-フェニレンジアミンジヒドロクロリド(Sigma)）を含む基質バッファー（ＰＢＳ／0.012%Ｈ２Ｏ２）100μlを各ウェルに添加した。黄色の出現により観察される酸化反応を30分間進行させ、4.5NのＨ２ＳＯ４の100μlの添加で停止させた。次いでマイクロプレートリーダー（SPECTRA MAX 250(登録商標)、Molecular Devices Corp. ）を用いて（492-405）nmでの吸収を読んだ。適当な対象を平行して走らせた（例えば、用いたＣ２Ｂ８の各濃度についてＣ１ｑ無しでＥＬＩＳＡを実行し、またＣ２Ｂ８無しでもＥＬＩＳＡを実行した）。各変異体について、4-変数カーブフィッティングプログラム（KALEIDAGRAPH(登録商標)）を用いてμg/mlでのＣ２Ｂ８濃度に対し吸収（492-405）nmをプロットし、ＥＣ５０を比較することによりＣ１ｑ結合性を測定した。
補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）アッセイ：このアッセイは、実質的に既に記載されているように実施した（Gazzano-Santoro等, J. Immunol. methods 202:163 (1997)）。種々の濃度のＣ２Ｂ８（0.8-20μg/ml）をＲＨＢバッファー（ＲＰＭＩ1640／20mMＨＥＰＥＳ(pH7.2)／2mMグルタミン／0.1%ＢＳＡ／100μg/mlゲンタマイシン）で希釈した。ヒト補体（Quidel）をＲＨＢバッファーで1:3に希釈し、ＣＤ２０抗原を表現するＷＩＬ２-Ｓ細胞（ATCC, Manassas, VAから入手可能）をＲＨＢバッファーで1x10６細胞/mlの密度まで希釈した。等容量のＣ２Ｂ８、希釈ヒト補体及びＷＩＬ２-Ｓ細胞を含む混合物150μlを平底組織培養96ウェルプレートに添加し、37℃及び５％ＣＯ２で2時間インキュベートして補体媒介細胞溶解を促進させた。次いで50μlのアラマーブルー（Accumed International）を各ウェルに添加して37℃で終夜インキュベートした。96-ウェル蛍光光度計を用いて530nmでの励起及び590nmでの放射で吸収を測定した。Gazzano-Santoro等によって記載されているように、結果を相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表す。Ｃ２Ｂ８標準曲線から試料濃度を計算し、野生型Ｃ２Ｂ８と比較した活性パーセントを各変異体について報告する。
Ｃ２Ｂ８変異体のＣＤ２０結合能力：Ｃ２Ｂ８及び変異体のＣＤ２０抗原への結合性を既に記載されている方法によって評価した（Reff等(1994), 上掲; Gazzano-Santoro等(1996), 上掲に概説されている）。ＷＩＬ２-Ｓ細胞を1ｘ10６細胞/mlの細胞密度まで3-4日成長させた。細胞を洗浄し、ＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ／0.1%ＢＳＡ／0.02%ＮａＮ３）中で２回遠心し、5ｘ10６細胞/mlの細胞密度で再懸濁した。200μlの細胞（5ｘ10６細胞/ml）及び20μlの希釈したＣ２Ｂ８試料を5ml管に添加し、室温で30分間強く撹拌しながらインキュベートした。次いで混合物を2mlの冷ＦＡＣＳバッファーで洗浄し、遠心沈殿させ、200μlの冷ＦＡＣＳバッファー中に再懸濁させた。懸濁物に、10μlのヤギ抗-ヒト-ＩｇＧ-ＦＩＴＣ（American Qualex Labs.）を添加し、混合物を暗中室温で30分間強く撹拌しながらインキュベートした。インキュベーションの後、混合物を2mlのＦＡＣＳバッファーで洗浄し、遠心沈殿させて1mlの冷固定バッファー（ＰＢＳ中の1%ホルムアルデヒド）中に再懸濁させた。試料をフローサイトメトリーで分析し、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表した結果を、4-変数カーブフィッティングプログラム（KALEIDAGRAPH(登録商標)）を用いて抗体濃度に対してプロットした。ＥＣ５０は、Ｃ２Ｂ８対照材料のパーセントとして報告する。
ＦｃγＲ結合ＥＬＩＳＡ：ＦｃγＲＩαサブユニット-ＧＳＴ融合物を、ＰＢＳ中1μg/mlのレセプター-ＧＳＴ融合物100μlを添加し、4℃で48時間インキュベートすることによりNunc F96 maxisorbプレート（カタログ番号439454）にコートした。アッセイの前に、プレートを3ｘ250μlの洗浄バッファー（0.5%のTWEEN20(登録商標)を含むＰＢＳpH7.4）で洗浄し、250μlのアッセイ用バッファー（50mMトリス緩衝塩水、0.05%TWEEN20(登録商標)、0.5%ＲＩＡ等級ウシ血清（Sigma A7888）及び2mMのＥＤＴＡpH7.4）でブロックした。1mlのアッセイ用バッファー中に10mμg/mlまで希釈した試料をＦｃγＲＩサブユニットコートプレートに添加して、オービタル振盪機上で25℃において120分間インキュベートした。プレートを5ｘ洗浄バッファーで洗浄して未結合の複合体を除去し、アッセイ用バッファー中1:10,000のセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）抱合ヤギ抗-ヒトＩｇＧ(γ)重鎖特異物（Boehringer Mannheim 1814249）100μlを添加してオービタル振盪機上で25℃において90分間インキュベートすることによりＩｇＧ結合を検出する。プレートを5ｘ洗浄バッファーで洗浄して未結合のＨＲＰヤギ抗-ヒトＩｇＧを除去し、基質溶液（0.4mg/mlのo-フェニレンジアミンジヒドロクロリド、sigma P6912、6mMのＨ２Ｏ２ＰＢＳ中）を添加して25℃において8分間インキュベートすることにより結合した抗-ＩｇＧを検出する。酵素反応は、100μlの4.5NのＨ２ＳＯ４の添加により停止させ、96ウェルプレート濃度計（Molecular Devices）上で比色生成物を490nmにおいて測定する。 変異体の結合性を、野生型の割合として表した。
ＦｃγＲＩＩ及びＩＩＩ結合ＥＬＩＳＡは上記実施例１に記載したように実施した。
ＩｇＧ変異体のＦｃＲｎ結合活性を測定するために、ＥＬＩＳＡプレートを、50mMの炭酸バッファー、pH9.6中の2μg/mlのストレプトアビジン（Zymed, South San Francisco）で4℃において終夜コートし、ＰＢＳ-0.5%ＢＳＡ、pH7.2で室温において1時間ブロックした。ＰＢＳ-0.5%ＢＳＡ、0.05%ポリソルベート２０、pH7.2中のビオチニル化ＦｃＲｎ（Research Organics, Cleveland, OHからのビオチン-Ｘ-ＮＨＳを用いて調製し、1-2μg/mlで使用）をプレートに添加し、1時間インキュベートした。ＰＢＳ-0.5%ＢＳＡ、0.05%ポリソルベート２０、pH6.0中のＩｇＧ標準品（1.6-100ng/ml）又は変異体の２倍連続希釈物をプレートに添加し、2時間インキュベートした。上記pH6.0バッファー（Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA）中のペルオキシダーゼ標識したヤギＦ(ａｂ')２抗-ヒトＩｇＧＦ(ａｂ')２、続いて基質として３，３'，５，５'-テトラメチルベンジジン（Kirgaard & Perry Laboratories）を用いて結合したＩｇＧを検出した。プレートは、pH7.2又は6.0のいずれかのＰＢＳ-0.05%ポリソルベート２０での工程の間に洗浄した。吸収は、Vmaxプレートリーダー（Molecular Devices, Menlo Park, CA）上で450nmにおいて読んだ。滴定曲線は、4-変数非線形回帰カーブフィッティングプログラム（KaleidaGraph, Synergy software, Reading, PA）でフィッティングさせた。標準品の滴定曲線の中点吸収に対応するＩｇＧ変異体の濃度を計算し、次いで標準品滴定曲線の中点吸収に対応する標準品の濃度で除した。
結果と議論
アラニンスキャンニング変異により、Ｅ３１８Ａ、Ｋ３２０Ａ及びＫ３２２Ａで始まるＣ２Ｂ８のＣＨ２ドメインにおける幾つかの単点変異体を作成した。作成した全ての変異体は通常はＣＤ２０抗原に結合した
Figure 0006230257
(+)は、結合を示し(-)は結合が無いことを示す。
*Ｃ１ｑ結合について、各＋印は約33%結合性と等価である。
ヒト補体のヒトＦｃを持つ抗体への結合性を分析した場合、Ｅ３１８Ａ及びＫ３２０Ａの補体を活性化する能力は、野生型Ｃ２Ｂ８と実質的に同等であった（表３）。野生型Ｃ２Ｂ８と比較した場合、Ｅ３１８Ａ及びＫ３２０ＡのＣ１ｑに対する結合性には殆ど相違が無いことがわかった。Ｋ３２０Ａで約10%の結合性の低下、Ｅ３１８Ａで約30%の結合性の低下があっただけである（図２）。これらの結果は、Ｅ３１８及びＫ３２０Ａ置換の補体活性化及びＣ１ｑ結合性への効果が最小であることを示している。また、Ｃ２Ｂ８のヒトＩｇＧ１がヒトＩｇＧ２に置換され、Ｃ１ｑ結合実験におけるネガティブ対照として用いられた。ＩｇＧ２変異体は、Ｃ１ｑに対してＥ３１８Ａ及びＫ３２０Ａ変異体より更に低い親和性を持つことがわかった（図２）。即ち、これら御結果は、Ｅ３１８Ａ及びＫ３２０Ａが、ヒトＩｇＧ１の中心Ｃ１ｑ結合部位を構成していないことを示している。逆に、Ｋ３２２Ａ置換は、補体活性及びＣ１ｑ結合性の両方に有意な影響を与えた。Ｋ３２２Ａ変異体は上記ＣＤＣアッセイで試験した場合にＣＤＣ活性を持たず、Ｃ１ｑ結合性において野生型Ｃ２Ｂ８より100倍以上低かった（図２）。ヒト系では、Ｋ３２２は中心Ｃ１ｑ結合部位として提唱された唯一の残基であり、補体活性化及びＣ１ｑ結合性に有意な影響を有している。
Duncan及びWinterの研究がマウスＩｇＧ２ｂを用いて実施され、上記の結果がヒトＩｇＧ１におけるＫ３２０及びＥ３１８がＣ１ｑ結合に含まれないことを明らかにしたので、如何なる理論と結びつけるものではないが、上記のデータはマウスＩｇＧにおけるＣ１ｑ結合領域がヒトとは異なることを示唆している。このことを更に実験し、Ｃ１ｑに結合せず、従って補体を活性化しない更なる変異体を同定するために、Ｃ２Ｂ８Ｆｃの三次元構造から評価したときのＫ３２２の近傍における更に幾つかの点変異体を作成した。Ｋ２７４Ａ、Ｎ２７６Ａ、Ｙ２７８Ａ、Ｓ３２４Ａ、Ｐ３２９Ａ、Ｐ３３１Ａ、Ｋ３３４Ａ及びＴ３３５Ａを、それらのＣ１ｑ結合能力、及び補体活性化についても評価した。これら置換体の多くはＣ１ｑ結合性又は補体活性化効果を殆ど又は全く持たなかった。上記のアッセイに置いて、Ｐ３２９Ａ及びＰ３３１Ａ変異体は補体を活性化せず、Ｃ１ｑに対して低下した結合性を有していた。Ｐ３３１Ａ変異体は、補体を活性化せず、野生型Ｃ２Ｂ８（図２）に比較して60倍低下したＣ１ｑ結合性であった（図３）。図３で使用した抗体変異体の濃度範囲は、Ｐ３３１Ａ変異体に対するＣ１ｑ結合性の飽和を観察するために100μg/mlまで拡張した。変異体Ｐ３２９Ａは、補体を活性化せず、野生型Ｃ２Ｂ８（図２）に比較して100倍以上低下したＣ１ｑ結合性の抗体となった（図３）。
Ｃ１ｑに結合しない、よって補体を活性化しない変異体を、それらのＦｃレセプター：ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＡ及びＦｃＲｎに結合する能力について試験した。この特別な実験は、ヒト化抗-ＩｇＥ抗体、これらの変異体を持つＩｇＧ１抗体（上記実施例１参照）を用いて実施した。結果は、変異体、Ｋ３２２Ａ及びＰ３２９Ａが、全てのＦｃレセプターに対して野生型タンパク質と同程度に結合することを明らかにした（表２）。しかしながら、Ｐ３３１ＡのＦｃγＲＩＩＢへの結合性に若干の低下があった。
結論として、ヒトＩｇＧ１のＣＨ２ドメインのＣＯＯＨ末端領域における２つのアミノ酸置換、Ｋ３２２Ａ及びＰ３２９Ａは、Ｃ１ｑ結合性において100倍以上の低下をもたらし、ＣＤＣ経路を活性化しないことが確認された。これら２つの変異体Ｋ３２２Ａ及びＰ３２９Ａは、全てのＦｃレセプターに、野生型抗体と同様の親和性で結合する。表２にまとめたこれらの結果に基づいて、何ら理論に結びつけないが、ヒトＩｇＧ１のＣ１ｑ結合中心点は、Ｋ３２２、Ｐ３２９及びＰ３３１の周辺に集中しており、Ｅ３１８，Ｋ３２０及びＫ３２２からなるマウスＩｇＧ２ｂ中心点とは相違すると提唱する。
Figure 0006230257
aＦｃγＲへの結合のために、変異体はＥ２７バックグラウンド（抗-ＩｇＥ）で作成した。
結果は野生型に対するパーセントで表示した。
ヒトＣ１ｑ結合に含まれる更なる残基は、この実施例に記載した方法を用いて同定した。残基Ｄ２７０をリシン及びバリンに置換して、各々変異体Ｄ２７０Ｋ及びＤ２７０Ｖを生成させた。これらの変異体は、ともにヒトＣ１ｑへの低下した結合性（図６）及び非溶解性（図７）を示した。２つの変異体はＣＤ２０抗原に結合してＡＤＣＣを補充した。
実施例３
向上したＣ１ｑ結合性を持つ変異体
以下の実験は、位置Ｋ３２６、Ａ３２７、Ｅ３３３及びＫ３３４における残基の置換が、野生型抗体と比較した場合に少なくとも30%のＣ１ｑ結合性が向上した変異体をもたらすことを示す。表示したＫ３２６、Ａ３２７、Ｅ３３３及びＫ３３４は、ＣＤＣ経路による抗体の効果を向上させる潜在的な部位である。この実験の目的は、Ｃ１ｑに対する結合性を向上させることにより抗体のＣＤＣ活性を向上させることである。Ｋ３２６及びＥ３３３における部位指向性突然変異誘発により、Ｃ１ｑに対する向上した結合性を持つ幾つかの変異体を作成した。Ｋ３２６における向上した結合性のための残基はＫ＜Ｖ＜Ｅ＜Ａ＜Ｇ＜Ｄ＜Ｍ＜Ｗであり、Ｅ３３３における向上した結合性のための残基はＥ＜Ｑ＜Ｄ＜Ｖ＜Ｇ＜Ａ＜Ｓである。野生型と比較したときにＣ１ｑ結合性において少なくとも2倍の向上を示す４つの変異体、Ｋ３２６Ｍ、Ｋ３２６Ｄ、Ｋ３２６Ｅ及びＥ３３３Ｓを作成した。変異体Ｋ３２６Ｗは、Ｃ１ｑ結合性において約5倍の向上を示した。
野生型Ｃ２Ｂ８抗体の変異体は、上記実施例２に記載したように調製した。さらなる対照抗体、米国特許第5,736,137に実質的に記載されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で産生された野生型Ｃ２Ｂ８をＣ１ｑ結合ＥＬＩＳＡに含ませ、２９３腎臓細胞系で産生された野生型(wt)Ｃ２Ｂ８がＣＨＯ細胞産生抗体と同様のＣ１ｑ結合活性を持つことを確認した（図８の「ＣＨＯ-wt-Ｃ２Ｂ８」参照）。この実施例におけるＣ１ｑ結合ＥＬＩＳＡ、ＣＤＣアッセイ、及びＣＤ２０結合アッセイは、上記実施例２に記載したように実施した。
図８に示すように、Ｃ２Ｂ８のＫ３２６及びＥ３３３におけるアラニン置換は、Ｃ１ｑに対する結合性において約30%向上した変異体をもたらした。
幾つかの他のＫ３２６及びＥ３３３における単点変異体を作成し、それらのＣ１ｑ結合性及び補体活性化について評価した。作成した全ての変異体が通常ＣＤ２０抗原に結合した。
Ｋ３２６について、作成した他の単点変異体はＫ３２６Ａ、Ｋ３２６Ｄ、Ｋ３２６Ｅ、Ｋ３２６Ｇ、Ｋ３２６Ｖ、Ｋ３２６Ｍ及びＫ３２６Ｗであった。図９に示すように、これらの変異体は全て野生型抗体より良い親和性でＣ１ｑに結合した。Ｋ３２６Ｗ、Ｋ３２６Ｍ、Ｋ３２６Ｄ及びＫ３２６Ｅは、Ｃ１ｑへの結合性において少なくとも2倍の向上を示した（表５）。Ｋ３２６変異体の中で、Ｋ３２６ＷがＣ１ｑに対して最も良い親和性を有していた。
Figure 0006230257
疎水性並びに荷電した残基での置換は、Ｃ１ｑ結合性が向上した変異体をもたらした。鎖にフレキシビリティを付与し天然で良く保存されるグリシンでの置換でさえも、野生型に比較して高いＣ１ｑに対する親和性を持つ変異体をもたらした。この部位での任意のアミノ酸置換がより高いＣ１ｑに対する親和性を持つ変異体をもたらすことは明らかである。三次元構造の評価によると、Ｋ３２６及びＥ３３３は中心Ｃ１ｑ結合部位の近傍にある（図１０）。
アラニンに加えて、Ｅ３３３は他のアミノ酸残基でも置換した。これらの変異体、Ｅ３３３Ｓ、Ｅ３３３Ｇ、Ｅ３３３Ｖ、Ｅ３３３Ｄ及びＥ３３３Ｑは、全てが野生型に比較して向上したＣ１ｑに対する結合性を有していた（図１１）。表３に示したように、Ｃ１ｑに対する結合性の順序は次の通りであった：Ｅ３３３Ｓ＞Ｅ３３３Ａ＞Ｅ３３３Ｇ＞Ｅ３３３Ｖ＞Ｅ３３３Ｄ＞Ｅ３３３Ｑ。小さな側鎖容積を持つアミノ酸残基、即ち、セリン、アラニン、グリシンでの置換は、大きな側鎖容積を持つ他の変異体、Ｅ３３３Ｖ、Ｅ３３３Ｄ及びＥ３３３Ｑに比較して高いＣ１ｑに対する親和性をもたらした。変異体Ｅ３３３Ｓが、Ｃ１ｑに対して最も高い親和性を有し、野生型と比較して２倍向上した結合性を示した。如何なる理論とも結びつけないが、このことは、３３３におけるＣ１ｑ結合性への効果が部分的に残基の極性によることを示している。
二重変異体も作成した。図１２及び１３に示すように、Ｋ３２６Ｍ−Ｅ３３３Ｓ及びＫ３２６Ａ−Ｅ３３３Ａは、ヒトＣ１ｑ結合性において野生型Ｃ２Ｂ８より少なくとも３倍良好であり（図１２）、ＣＤＣ媒介において野生型Ｃ２Ｂ８より少なくとも２倍良好であった（図１３）。付加性は、これらが独立して作用する残基であることを示している。
さらなる二重変異体Ｋ３２６Ｗ−Ｅ３３３Ｓを作成したところ、それは野生型Ｃ２Ｂ８に比較した場合、ヒトＣ１ｑ結合性において６倍良好であり、ＣＤＣ媒介において３倍良好であった。この二重変異体は細胞ベースのアッセイではＡＤＣＣ活性を欠いていた。
さらに、図１４に示すように、ヒトＩｇＧ１定常領域におけるＡ３２７をグリシンに変えることにより、Ｃ１ｑ結合性の向上した（50%向上）を作成した。逆に、ヒトＩｇＧ２定常領域においてＧ３２７をアラニンに変えると、ＩｇＧ２抗体のＣ１ｑ結合性を低下させた。
実施例４
ヒトＩｇＡ抗体におけるＦｃＲ結合部位の同定
この実験では、、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ、ＦｃγＲＩＩＩＡ及びＦｃＲｎとの結合に関係しているＩｇＧ１抗体の、Ｆｃ領域における様々なアミノ酸残基の変異の影響が、調べられている。ＦｃＲとの結合力が減弱化されているものだけでなく、改善されている抗体の変異体が同定されている。
材料及び方法
ＩｇＧ１変異体の作成：図４Ａおよび４Ｂにそれぞれ示されるような重鎖および軽鎖アミノ酸配列を有する抗ＩｇＥ Ｅ２７の組換体は、以下の実験において親抗体として使用された。この抗体は抗原であるＩｇＥに結合し、非ＡアロタイプのＩｇＧ１Ｆｃ領域を有する。部位特異的突然変異（Kunkel et al, Proc. Natl. Acad. sci. USA 82: 488 (1987)）により、上記親抗体の重鎖において、Ｆｃ領域の変異体が構築された。重鎖及び軽鎖プラスミドを、既に記載したようにアデノウイルス形質移入ヒト胚腎臓細胞系に同時形質移入した（Werther等, J. Imminol. 157: 4986 (1996)）。形質移入の24時間後に媒質を無血清に換え、分泌された抗体を5日後に回収した。抗体をプロテインＧ-セファロースＣＬ-４Ｂ(商標登録出願)（Pharmacia）を用いて精製し、バッファー交換し、Centricon-30（Amicon）を用いてＰＢＳで0.5mlまで濃縮し、4℃で保存した。抗体濃度は全Ｉｇ結合ＥＬＩＳＡを用いて決定した。
高親和性ＦｃγＲＩＡ結合ＥＬＩＳＡ：ＦｃγＲＩＩＡは、細胞外領域にＨｉｓタグＧＳＴを結合されたＧＳＴ融合物として２９３細胞中に発現され、Ni-NTAカラムクロマトグラフィーにより精製された。
ＦｃγＲＩＡを精製するために、形質転換した２９３細胞の培養上清は３日後に除去された。 プロテアーゼ阻害剤（50μＬ アプロチニン（Ｓｉｇｍａ）/50ｍＬ 培養上清、およびＰＭＳＦ（1ｍＭ） ）を添加した。培養上清はStirred cell(Amicon)により10ｍＬに濃縮し、１Ｌのカラム緩衝液（50ｍＭＴｒｉｓ (pH8.0), 20mM Imideazole, 300mM NaCl）に対し、一晩４℃にて透析した。さらに、翌朝、引き続き新しいカラム緩衝液に対して、４時間4℃にて透析を行った。透析後の培養上清を、あらかじめ10ｍＬのカラム緩衝液で平衡化したNi++カラム（NTA super flow resin, Qiagen）１ｍＬにかけた。カラムは10ｍＬのカラム緩衝液で洗浄し2.5ｍＬの溶出緩衝液(50mM Tris (pH8.0), 250mM Imidazole, 300mM NaCl)で溶出した。タンパク質を.05ｍＬに濃縮し、緩衝液をＰＢＳに変えた。濃度は、アミノ酸組成分析から誘導した減衰係数を用いて280nmにおける吸収により決定した。
収集したレセプターをNunc F96 maxisorbプレート（カタログ番号439454）上に、ＰＢＳ中1μg/mlのレセプターの100μlを添加することによりウェル当たり150ngでコートし、4℃において24時間インキュベートした。アッセイの前に、プレートを3ｘ250μlの洗浄バッファー（0.5%のTWEEN20(登録商標)を含むＰＢＳpH7.4）で洗浄し、250μlのアッセイ用バッファー（50mMトリス緩衝塩水、0.05%TWEEN20(登録商標)、0.5%ＲＩＡ等級ウシ血清（Sigma A7888）及び2mMのＥＤＴＡpH7.4）でブロックした。
10μｇ/ｍＬの濃度にてＦｃγＲＩＡサブユニットをコートした最初の4ウェルに、Ｅ２７の100μｌを添加した。80μＬのアッセイ緩衝液を次の4つのウェルに添加したのち、最終濃度2μｇ/ｍＬになるように10μｇ/ｍＬのＥ２７ＩｇＧの20μＬを添加した。プレートは25℃にて2時間オービタル振盪機上でインキュベートした。
検出するにあたって、プレートを5ｘ洗浄バッファーで洗浄して未結合の複合体を除去し、アッセイ用バッファー中1:５,000のセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合プロテインＧ（BIORAD）100μlを添加しすることにより、ＧＳＴ−ＦｃγＲＩＡ結合を検出する。ＨＲＰ結合体は25℃にて1.5時間オービタル振盪機上でインキュベートした。プレートを5ｘ洗浄バッファーで洗浄して未結合のＨＲＰ結合体を除去した。基質溶液（0.4mg/mlのo-フェニレンジアミンジジヒドロクロリド、sigma P6912、6mMのＨ２Ｏ２ＰＢＳ中）の100μlを添加して25℃において10分間インキュベートすることにより結合を検出する。酵素反応は、100μlの4.5NのＨ２ＳＯ４の添加により停止させ、96ウェルプレート濃度計（Molecular Devices）上で比色生成物を490nmにおいて測定する。
Ｅ２７変異複合体の2μg/mLのＩｇＧ濃度での結合性を、野生型Ｅ２７複合体の割合として表した。
ＦｃγＲＩＡ ＴＨＰ−１アッセイ：100μｌのＥ２７を、アッセイ緩衝液(1xPBS, 0.1% BSA, 0.01% NaN3)中、20μｇ/ｍＬ濃度になるように、seroclusterプレート(Coster)の 最初の3ウェルに添加した。92.5μＬのアッセイ緩衝液を次の3つのウェルに添加したのち、最終濃度1.5μｇ/ｍＬになるように20μｇ/ｍＬのＥ２７ＩｇＧの7.5μＬを添加した。それぞれのウェルに対して、100μＬのＴＨＰ−１細胞を、ＦＡＣＳアッセイ緩衝液中、5.0x106細胞/ｍｌになるように加える。プレートは氷上にて30分間インキュベートした。
検出するにあたって、細胞を2ｘ洗浄バッファーで洗浄して未結合の抗体を除去した。ＦｃγＲＩＡに対するＩｇＧの結合能は、1:200に希釈したＨＲＰを結合させたヤギ抗ヒトＩｇＧ重鎖特異的なF(ab’)2フラグメントを添加することにより検出した。ＨＲＰ結合体は氷上にて30分間インキュベートした。細胞を3ｘ洗浄バッファーで洗浄して未結合のＨＲＰ結合体を除去した。細胞は2.5μｇ/ｍＬのＰ．Ｉ (Sigma)で染色し、フローサイトメトリーで解析した。
1.5μｇ/mLのＩｇＧ濃度でのＥ２７変異複合体の結合性を、野生型Ｅ２７複合体の割合として表した
プレートアッセイ（ＦｃγＲＩＡ ＥＬＡＳＡ）および細胞を基礎としたアッセイ（ＦｃγＲＩＡ THP-1アッセイ）によるデータは、ＦｃγＲＩＡ結合活性に帰着させるように平均化した。
低親和性ＦｃγＲ結合ＥＬＩＳＡｓ：ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＩＡ結合ＥＬＩＳＡｓは、上記実施例1において記述したように行い、安定した６量体（３つの抗ＩｇＥ分子と３つのＩｇＥ分子）として検出された。
ＦｃＲｎ結合ＥＬＩＳＡ：ＩｇＧ変異体のＦｃＲｎ結合活性を測定するために、ＥＬＩＳＡプレートを、50mMの炭酸バッファー、pH9.6中の2μg/mlのストレプトアビジン（Zymed, South San Francisco）で4℃において一晩コートし、ＰＢＳ-0.5%ＢＳＡ、pH7.2で室温において1時間ブロックした。ＰＢＳ-0.5%ＢＳＡ、0.05%ポリソルベート２０、pH7.2中、ビオチン化ＦｃＲｎ（Research Organics, Cleveland, OHのビオチン-Ｘ-ＮＨＳを用いて調製し、1-2μg/mlで使用）をプレートに添加し、1時間インキュベートした。ＰＢＳ-0.5%ＢＳＡ、0.05%ポリソルベート２０、pH6.0中のＩｇＧ標準品（1.6-100ng/ml）又は変異体の２倍連続希釈物をプレートに添加し、2時間インキュベートした。上記pH6.0バッファー（Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA）中のペルオキシダーゼ標識したヤギＦ(ａｂ')２抗-ヒトＩｇＧＦ(ａｂ')２、続いて基質として３，３'，５，５'-テトラメチルベンジジン（Kirgaard & Perry Laboratories）を用いて結合したＩｇＧを検出した。プレートは、pH7.2又は6.0のいずれかのＰＢＳ-0.05%TWEEN20(登録商標)の工程において洗浄した。吸収は、Vmaxプレートリーダー（Molecular Devices, Menlo Park, CA）上で450nmにおいて読んだ。滴定曲線は、4-変数非線形回帰カーブフィッティングプログラム（KaleidaGraph, Synergy software, Reading, PA）でフィッティングさせた。標準品の滴定曲線の中点吸収に対応するＩｇＧ変異体の濃度を計算し、次いで標準品滴定曲線の中点吸収に対応する標準品の濃度で除した。
インヴィトロＡＤＣＣアッセイ：Ｃｒ51で標識した細胞を準備するために、ガン細胞系列を組織培養プレート上で生育させ、滅菌した10 mM EDTAをPBS中に回収した。SK-BR-3細胞（3+HER2を過発現させたヒト乳癌細胞系列）は、全てのアッセイにおける標的として使用した。プレートより剥がれた細胞は、細胞培養液で2度洗浄した。細胞（5x106）は、37℃において時々振盪しながら1時間、200μＣｉのＣｒ51（New England Nuclear /Dupont）で標識した。標識された細胞は細胞培養液で3回洗浄し、その後、5x105濃度になるように再懸濁した。細胞はオプソニル化されることなしに使用されるか、あるいはアッセイに先立ちrhuMAb HER2の野生型(HERCEPTION（登録商標）)又は7つのＦｃ変異体(G14、 G1８、 G17、 G36、 G30、 G31およびG34 )をＰＢＭＣを用いたアッセイにおいて100ｎｇ/ｍＬおよび1.25ｎｇ/ｍＬの濃度で、ＮＫを用いたアッセイでは20ｎｇ/ｍＬおよび1ｎｇ/ｍＬの濃度で使用し、オプソニル化した。
抹消血単核細胞は、ヘパリン上で通常の健康な提供者からの血液集め、等量のリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で希釈することにより調製した。その後、血液はLYMPHOCYTE SEPARATION MEDIUM（登録商標）（LSM:OrganonTeknika）上に重層し、メーカーの指示に従って遠心した。単核細胞はＬＳＭと血漿との中間層に回収され、それらをＰＢＳで3回洗浄した。エフェクター細胞は細胞培養液に最終濃度1x107細胞/ｍｌになるように懸濁した。
ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）は、ＬＳＭを通して精製したＰＢＭＣから、ＮＫ細胞単離キットおよび磁気カラム（Miltenyi Biotech）を用い、メーカの指示に従ってネガティブ選択により単離した。単離されたＮＫ細胞は回収し、洗浄後、細胞培養液に2x106細胞/ｍＬ濃度になるように再懸濁した。ＮＫ細胞との同一性はフローサイトメトリー解析で確認した。
様々なエフェクターと標的との比率は、マイクロタイタープレート（最終的には100μｌ）の列に沿って、細胞培養液で2倍に希釈して調製した。エファクター細胞の濃度は、ＰＢＭＣの場合は1x107/ｍｌから2.0x104/ｍｌの範囲に、Ｎｋの場合は2.0x106/ｍｌから3.9x103/ｍｌの範囲になるようにする。エフェクター細胞を希釈したのち、1x105細胞/ｍｌの100μｌのＣｒ51標識標的細胞（オプソニル化もしくは非オプソニル化）をプレートのそれぞれのウェルに加えた。その結果、最初のエフェクターと標的細胞との比率は、ＰＢＭＣでは、100：1に、ＮＫ細胞では20：1になった。全てのアッセイは、二組づつ行い、それぞれのプレートには自発的な溶解（エフェクター細胞が存在しない）および全溶解（標的細胞に100μＬの1％ソディウムドデシル硫酸塩および1Ｎ水酸化ナトリウムを添加する）に対するコントロールが含まれている。プレートは、37℃で18時間インキュベートし、その後、上清回収システム（Skatron Instrument, Inc.）を用いて細胞培養液を回収し、Ｍｉｎａｘｉ auto-gamma 5000 シリーズカンマカウンター（Packard）で1分間測定した。その後、結果は以下に示す方式を用いて細胞毒性の割合として表した：
％細胞毒性＝（サンプル（ｃｐｍ）−自発的溶解（ｃｐｍ））/（全溶解（ｃｐｍ）−自発溶解（ｃｐｍ））x100
その後、4変数適正曲線は、データを評価するのに用いた（KaleidaGraph3.0.5）
結果
様々は抗体変異体が作製され、それらは親抗体と異なるＦｃＲ結合活性を有する。変異体のＦｃＲ結合力に関するデータは、以下の表6および7に示す。さらなる変異体、Ｔ３０７Ｑ、もＥ２７親抗体に比べて改善されたＦｃＲｎを示した。
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考察
本研究は、ヒトＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃＲｎに対するヒトＩｇＧ１の完全なマッピングを含んでいる。ヒトのＦｃ（Deusebhofer, Biochemistry 20:2361-2370 (1981)）の結晶構造を基礎とし、溶媒に暴露されたヒトＩｇＧ１のＦｃ領域（ＣＨ2およびＣＨ3）中アミノ酸のアラニンスキャンが行われた。ＣＨ2およびＣＨ3における、それぞれ暴露されたアミノ酸は各々アラニンに変更され、変異体ＩｇＧは、5つ全てのヒト受容体に対してアッセイを行った；全ての変異体は、親ポリペプチドとしてヒト化抗ＩｇＥ Ｅ２７ ＩｇＧ１を用いて調べられた。ＦｃγＲＩ及びＦｃＲｎは高親和性の受容体である、単量体のＩｇＧは、これら二種の受容体に対するアッセイにおいて評価した。ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＩは低親和性受容体であって、免疫複合体を利用することが必要である。そのため、ＥＬＩＳＡ方式のアッセイが、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＩに対して用いられ、そのアッセイにおいて、3つの抗ＩｇＥ Ｅ２７ＩｇＧと3つのＩｇＥであらかじめ形成さた６量体が、ＦｃγＲおよび検出試薬としての抗ヒトＩｇＧＦｃ-ＨＲＰもしくはプロテインＧ-ＨＲＰと結合し得た。結合能を上昇させるために、これらの６量体はヒトＶＥＧＦ（抗ＶＥＧＦ ＩｇＥを用いて）により、多量体として互いに結合させることができる。６量体は低親和性ＦｃγＲに対してＩｇＧ単量体に比べ非常によく結合し；多量体は６量体よりも受容体に対して強く結合した（図15Ａおよび15Ｂ）。６量体は十分な結合力を提供し、より少量のＩｇＧしか必要としないため、６量体をアッセイに用いた。抗原が、抗体に対して同一の結合サイトを、少なくとも2つ有する限り、他の抗体：抗原の組み合わせを用いて形成された複合体も利用可能な試薬となり得る。例えば、ＶＥＧＦは、抗ＶＥＧＦ抗体Ａ．4．6．1に対し、ＶＥＧＦ２量体あたり２つの結合サイトを含んでいる（Kim et al., Growth Factors 7:53 (1992)およびkim et al. Nature 362:841 (1993)）。ＶＥＧＦ：抗ＶＥＧＦ多量体も低親和性のＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＩＡに対して結合した（図16Ａおよび16Ｂ）。
一度完全なアラニンスキャンが行われると、いくつかのクラスのアラニン変異体が見出された。ある変異体は全てのＦｃγＲに対して減少した結合能を示し（Ｇ14、図17）、一方他の変異体はただ一つのＦｃγＲに対して減少した結合能を示しが（Ｇ36、図17）、その他の変異体はただ一つのＦｃγＲに対して改善した結合能を示す（Ｇ15、Ｇ54、Ｇ55、図17。、また、同時にある種のＦｃγＲには減少した結合能を示すが、他の種のＦｃγＲに対しては改善した結合能を示すものもある（Ｇ16、図17）。
個々のアラニン変異体は単一のＦｃ領域の変異体と組み合わせることも可能である。例えば、S298(317)AとK334(353)Aを組み合わせると、 S298(317)AもしくはK334(353)A単独の場合よりも、ＦｃγＲＩＩＩＡに対して結合力が向上した（図18Ａ、Ｂ；および表6と9における変異体、36、55、および109と比較されたい）（括弧の中の残基番号はKabatのＥＵインデックスによる）。
選択したＩｇＧ変異体については、哺乳類細胞に形質転換されたＦｃγＲに対する結合力も調べられた。ＧＰＩ-linkを用い、ヒトＦｃγＲＩＩＩＡのα鎖細胞外部分により、ＣＨＯ細胞を形質転換し、一方、ヒトＦｃγＲＩＩＢにおいては受容体の全長を用いて、ＣＨＯ細胞を形質転換した。調べた変異体に関して、細胞に対する結合様式は、タンパク質対タンパク質のアッセイ（ＥＬＩＳＡ）における結合の様式と同様であった（図１８Ａ-Ｂおよび１９Ａ-Ｂ）。
これらの変異体の用途の一つは、抗体のＡＤＣＣエフェクター機能を改善することである。そのような事は、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合を改善せしめるであろう、Ｆｃ領域における一又はそれ以上のアミノ酸残基を修飾することにより達成できる。ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合が改善されることにより、ＦｃγＲＩＩＩＡのみを保持しＡＤＣＣを媒介する事ができるＮＫ細胞との結合が向上するであろう。ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合が減少（変異体17,18,34；表6））、もしくはＦｃγＲＩＩＩＡとの結合に影響がないか（変異体31；表6）、もしくはＦｃγＲＩＩＩＡとの結合が向上した（範囲体30、36、表6）、選択されたアラニン変異体は、エフェクター細胞としてヒトＰＢＭＣを用いたインヴィトロにおけるＡＤＣＣアッセイにより調べられた。標的細胞は、ＨＥＲ２過発現ＳＫＢＲ３細胞であるので、このアッセイに用いたＩｇＧＦｃ領域の変異体は、抗ＩｇＥ Ｅ２７のＶH/ＶL領域を抗ＨＥＲ２抗体のＶH/ＶL領域と置き換えることで作製した；ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（Carter et al. PNAS(USA) 89:4285-4289における表１、humAb4D5-8）。変異体により示されたＡＤＣＣのパターンは、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合パターンとよく相関している（図20および21）。特に、タンパク質対タンパク質のアッセイにおいて、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合が最もよく向上した変異体、変異体36S298(317)Aは、野生型のＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）と1.25ｎｇ/ｍｌ濃度で比較した場合、ＡＤＣＣにおける活性の向上をも示した（図21）。
実施例５
多形性Ｆｃレセプターに対するＦｃ領域変異体の結合
いくつかのヒトＦｃγＲの対立遺伝子変異体は、ヒトの集団において見出されたきた。これらの対立遺伝子変異体型は、ヒトおよびマウスＩｇＧとの結合において相違を示すことが明らかにされ、多くの関連研究により、特異的な対立遺伝子型と臨床結果との相関が示されたきた（Lehrnbecher dt al. Blood 94 (12):4220-4232 (1999)を参照されたし）。ＦｃγＲＩＩＡの２つの型、Ｒ131およびＨ131と臨床結果との相関について、多くの研究が行われたきた（Hatta dt al. Genes and Immunity 1:53-60 (1999); Yap et al. Lupus 8:305-310 (1999);および Lorenz et al. European J. Immunogenetics 22:397-401 (1995)）。二つのＦｃγＲＩＩＩＡの対立遺伝子型、Ｆ158およびＶ158が、唯一現在研究が行われている（Lehrnbecher et al., supra;および Wu et al. J. Clin. Invest. 100(5):1059-1070 (1997)）。本実施例において、選択されたＩｇＧ変異体は、ＦｃγＲＩＩＡもしくはＦｃγＲＩＩＩＡの対立遺伝子型に対して検討されている。基本的には、上記実施例に示したようなＦｃレセプター結合アッセイを行った。しかしながら、ＦｃγＲＩＩＩＡ-V158に対しては、（a）実施例1（ＩｇＧ複合体のＦｃγＲＩＩＩＡ-V158に対する結合能を解析している）における低親和性受容体結合アッセイ；および（b）実施例4（ＩｇＧ単体のＦｃγＲＩＩＩＡ-V158に対する結合能を解析している）に示す高親和性ＦｃγＲ結合アッセイが行われている。これらの研究の結果は、以下の表10に要約されている。
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ＦｃγＲＩＩＩＡにおいては、選択されたＩｇＧ１変異体と相対的に高い親和性を示すＦｃγＲＩＩＩＡ-V158の結合パターンは、相対的に低い親和性を示すＦｃγＲＩＩＩＡ-Ｆ158（Ｆ158型は全ての変異体アッセイで用いた）。それ程明白な改善ではないが、ＦｃγＲＩＩＩＡ-Ｆ158型に対する改善した結合能を示すＩｇＧ１変異体は、ＦｃγＲＩＩＩＡ-V158型に対しても改善した結合能を示した。ＦｃγＲＩＩＡ-R131（全ての変異体アッセイにおいて使用）およびＦｃγＲＩＩＡ-H131に対して、選択されたＩｇＧ１変異体の結合パターンは、なんらかの明白な相違を示さなかった。S267(280)A、 H268(281)A、および S267(280)A/H268(281)Aは、天然存在のＩｇＧ１に比して、ＦｃγＲＩＩＡ-R131には改善された結合能を示したが、ＦｃγＲＩＩＡ-H131に対しては示さなかった。これに対して、S267(280)Gは、ＦｃγＲＩＩＡ-R131に対しては、改善された結合能を示したが、ＦｃγＲＩＩＡ-H131に対しては結合能の低下を示した（表10）。その他の変異体は、両方のＦｃγＲＩＩＡ対立遺伝子型にと同程度に結合した；それらの変異体は、V305(324)A、T307(326)A、N315(324)A、K317(336)A、およびK320(339)Aである。
天然ＩｇＧの模式図である。ジスルフィド結合はＣＨ１及びＣＬドメイン及び２つのＣＨ２ドメインの間の太線で示した。Ｖは可変ドメインであり；Ｃは定常ドメインであり；Ｌは軽鎖を表しＨは重鎖を表す。 野生型(wt)Ｃ２Ｂ８抗体；ヒトＩｇＧ２定常領域（ＩｇＧ２）を持つＣ２Ｂ８抗体；及び変異体Ｋ３２２Ａ、Ｋ３２０Ａ及びＥ３１８ＡのＣ１ｑ結合性を示す図である。 変異体のＰ３３１Ａ、Ｐ３２９Ａ及びＫ３２２ＡのＣ１ｑ結合性を示す図である。 Ｅ２７抗-ＩｇＥ抗体の軽鎖（Fig.4A；配列番号：１）及び重鎖（Fig.4B；配列番号２）のアミノ酸配列を示す図である。 Ｅ２７抗-ＩｇＥ抗体の軽鎖（Fig.4A；配列番号：１）及び重鎖（Fig.4B；配列番号２）のアミノ酸配列を示す図である。 実施例１に記載したＦｃＲアッセイで用いるために調製した「免疫複合体」の模式図である。３つの抗-ＩｇＥ抗体分子（「Ｆｃ領域含有ポリペプチド」）及び３つのＩｇＥ分子（「第１の標的分子」）を含む六量体を示した。ＩｇＥは、そのＦｃ領域に抗-ＩｇＥ抗体（Ｅ２７）に対する２つの「結合部位」を有する。複合体中の各ＩｇＥ分子は、さらに２つのＶＥＧＦ分子（「第２の標的ポリペプチド」）に結合できる。ＶＥＧＦはＩｇＥに対する２つの「結合部位」を有する。 野生型Ｃ２Ｂ８と比較した変異体Ｄ２７０Ｋ及びＤ２７０Ｖについて得られたＣ１ｑ結合性結果を示す図である。 野生型Ｃ２Ｂ８と比較した際の変異体Ｄ２７０Ｋ及びＤ２７０Ｖの補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を示す図である。 ２９３細胞-産生野生型Ｃ２Ｂ８抗体（２９３-wt-Ｃ２Ｂ８）、ＣＨＯ-産生野生型Ｃ２Ｂ８抗体（ＣＨＯ-wt-Ｃ２Ｂ８）及び種々の変異抗体についてのＣ１ｑ結合ＥＬＩＳＡの結果を示す図である。 実施例３で測定したような野生型(wt)Ｃ２Ｂ８及び種々の変異抗体についてのＣ１ｑ結合ＥＬＩＳＡの結果を示す図である。 ヒトＩｇＧＦｃ領域の三次元構造を示す図であり、強調した残基は、Ａｓｐ２７０、Ｌｙｓ３２６、Ｐｒｏ３２９、Ｐｒｏ３３１、Ｌｙｓ３２２及びＧｌｕ３３３である。 実施例３で測定したような野生型Ｃ２Ｂ８及び種々の変異抗体についてのＣ１ｑ結合ＥＬＩＳＡの結果を示す図である。 野生型Ｃ２Ｂ８及び二重変異抗体、Ｋ３２６Ｍ−Ｅ３３３Ｓ及びＫ３２６Ａ−Ｅ３３３ＡについてのＣ１ｑ結合ＥＬＩＳＡの結果を示す図である。 野生型Ｃ２Ｂ８及び二重変異抗体、Ｋ３２６Ｍ−Ｅ３３３Ｓ及びＫ３２６Ａ−Ｅ３３３ＡについてのＣＤＣを示す図である。 ヒトＩｇＧ４重鎖定常領域（ＩｇＧ４）を持つＣ２Ｂ８、野生型Ｃ２Ｂ８（Wt-Ｃ２Ｂ８）、ヒトＩｇＧ２重鎖定常領域（ＩｇＧ２）を持つＣ２Ｂ８、及び実施例３に記載したような種々の変異体について得られたＣ１ｑ結合ＥＬＩＳＡの結果を示す図である。 親抗体（Ｅ27）とＦｃγＲＩＩＢおよびＦｃγＲＩＩＩＡとの結合パターンを示す図である。図15Ａは、単量体（白丸）、６量体（黒四角）、および多種６量体により構成される免疫複合体（黒三角）としての、ヒト化抗ＩｇＥ Ｅ２７ ＩｇＧ１の、組換体ヒトＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ32）受容体のαサブユニットのＧＳＴ融合タンパク質に対する結合パターンを示す。６量体（黒四角）は等モル濃度のＥ２７（ヒトＩｇＥのＦｃ領域と結合する）とヒトミエローマＩｇＥとの混合物により形成された。６量体は、安定な1.1ｋＤａの複合体で３つのＩｇＧ分子（各々150ｋＤａ）と３つのＩｇＥ分子（各々200ｋＤａ）によって構成される。免疫複合体は、初めに、６量体を形成するため等モル濃度のＥ２７と抗ＶＥＧＦＩｇＥ（ヒトＶＥＧＦに結合するＦａｂ領域を有するヒトＩｇＥ）を混合すことにより、連続的に形成される。６量体はその後、免疫複合体を形成するために、２倍のモル濃度のヒトＶＥＧＦ（ＶＥＧＦ分子あたり、抗ＶＥＧＦ ＩｇＥに対し、２つの結合部位を持つ44ｋＤａのホモ２量体）を加えることにより、互いに連結される。 図15Ｂは、ヒトＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ16）のαサブユニットとＧＳＴとの融合組換えタンパク質との結合パターンを示す。 ＦｃγＲＩＩＡ受容体のαサブユニットのＧＳＴ融合組換えタンパク質と、異なる抗原抗体対を用いて形成させた免疫複合体との結合を示す図である。 ＦｃγＲＩＩＩＡ受容体のαサブユニットのＧＳＴ融合組換えタンパク質と、Ａと同じ抗原抗体対を用いて形成させた免疫複合体との結合を示す図である。黒丸は、ヒトＩｇＥと抗ＩｇＥ Ｅ２７ ＩｇＧ１から成る免疫複合体との結合を示す。白丸は、ヒトＶＥＧＦとヒト化抗ＶＥＧＦ ＩｇＧ１から成る免疫複合体との結合を示す。 いくつかのアラニン変異体と異なるＦｃγＲｓとの結合選択性の相違をまとめた図である。抗ＩｇＥ Ｅ２７ ＩｇＧ１のＣＨ２領域のアミノ酸残基におけるアラニン変異体とＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢ及びＦｃγＲＩＩＩＡとの結合が示されている。タイプ１は、全３つのレセプターとの結合を抑制する；Ｄ273Ａ（ＥＵ番号付けでは265）。タイプ２は、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢとの結合は向上させるが、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合には影響を与えない；S280A（ＥＵ番号付けでは267）。タイプ3は、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢとの結合は向上させるが、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合は低下させる；H281A（ＥＵ番号付けでは268）。タイプ4は、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢとの結合は低下させるが、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合は向上させる；S317A（ＥＵ番号付けでは298）。タイプ5は、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合は向上させるが、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢとの結合には影響を与えない；E352A、K353A（ＥＵ番号付けでは333および334）。 ＦｃγＲＩＩＩＡのタンパク質/タンパク質のアッセイ、ＧＰＩ-ＦｃγＲＩＩＩＡ ＣＨＯ細胞におけるアッセイの結果を各々示す図である。図18Ａは、選択されたアラニン変異体のＦｃγＲＩＩＩＡ-ＧＳＴ融合タンパク質に対する結合性を示している。Ｓ317Ａ（ＥＵ番号付けでは298）およびＳ317Ａ/Ｋ353Ａ（ＥＵ番号付けでは298および334）は、Ｅ27野生型よりも強く結合し、一方、Ｓ278Ａ（ＥＵ番号付けでは265）では、ほぼ完全に結合力が消失している。 図18Ｂは、ＧＰＩ連結型組換体ＦｃγＲＩＩＩＡを発現しているＣＨＯ細胞いおいて、同様の結合様式が見られることを示している。 ＦｃγＲＩＩＢのタンパク質/タンパク質のアッセイおよびＧＰＩ-ＦｃγＲＩＩＢ ＣＨＯ細胞におけるアッセイの結果を各々比較したものである。図19Ａは、選択されたアラニン変異体のＦｃγＲＩＩＢ-ＧＳＴ融合タンパク質に対する結合性を示している。Ｈ281Ａ（ＥＵ番号付けでは268）は、Ｅ27野生型よりも強く結合し、一方、Ｓ317Ａ（ＥＵ番号付けでは298）では、結合性の低下が見られる。 図19Ｂは、組換体膜結合性ＦｃγＲＩＩＢを発現しているＣＨＯ細胞いおいて、同様の結合様式が見られることを示している。 タンパク質/タンパク質および細胞を基礎としたアッセイにおいてＦｃγＲＩＩＩＡとの結合性に影響を与える抗ＨＥＲ２ＩｇＧ１のＣＨ２領域（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））中のアラニン一残基置換は、抹消血単核細胞（ＰＢＭＣ）エファクター細胞表面のＦｃγＲＩＩＩＡとの結合性を変化させることを示している。組換体ヒト化抗ＨＥＲ２（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））は、ＨＥＲ２を発現しているＳＫ-ＢＲ-３乳癌細胞に結合するが、この組換体抗体100ｎｇ/ｍｌ（黒丸）および1.25ｎｇ/ｍｌ（黒四角）と、Ｃｒ51で標識したＳＫ-ＢＲ-３細胞とを30分間プレインキュベートした（オプソニル化）。ＳＫ-ＢＲ-３癌標的細胞の濃度を一定に保ち、エフェクター細胞の比率を0から100まで増加させた。抗体非存在下における自発的細胞毒性（斜掛け四角）は、エフェクター細胞（Ｅ）と標的細胞（Ｔ）との比率が100：1の時に、20％であった。ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合に影響を与えないアラニンの一残基置換（Ｇ31＝Ｒ309Ａ（ＥＵ番号付けでは292））は、ＡＤＣＣに影響を与えない（黒三角）。ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合を僅かにのみ上昇させるアラニンの一残基置換（Ｇ30＝Ｋ307Ａ（ＥＵ番号付けでは290））（1.25ｎｇ/ｍｌ 黒菱形）は、野生型の抗体（1.25ｎｇ/ｍｌ 黒四角）と比較してＥ：Ｔ全ての比率において、ＡＤＣＣ活性をも僅かに上昇させた。ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合を減少させるアラニンの一残基置換（Ｇ34＝Ｑ312Ａ（ＥＵ番号付けでは295））は、ＡＤＣＣ活性をも減少させた（黒逆三角）。 タンパク質/タンパク質および細胞を基礎としたアッセイにおいてＦｃγＲＩＩＩＡとの結合を最もよく向上させるアラニンの一残基置換（Ｇ36＝Ｓ317Ａ（ＥＵ番号付けでは298））は、野生型（1.25ｎｇ/ｍｌ）と比較した変異体中で最高のＡＤＣＣ活性上昇を示した（黒三角）。Ｇ36は、1.7倍のＡＤＣＣ活性の上昇を示した（曲線下の面積として計算した）。Ｇ17＝Ｅ282Ａ（ＥＵ番号付けでは269）変異体およびＧ18＝Ｄ283Ａ（ＥＵ番号付けでは270）変異体は、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合性の低下を示す他、ＡＤＣＣに対する有効性も減少した。エフェクター細胞はＰＢＭＣｓを用いた。 図２２Ａはネイティブ（天然）なＩｇＧＦｃ領域のアライメントを示す。ヒトＩｇＧＦｃ領域配列のネイティブアミノ酸配列、ヒトＩｇＧ１（非ＡおよびＡアロタイプ）（配列ＩＤ番号：各々3および4）、ヒトＩｇＧ２（配列ＩＤ番号：5）、ヒトＩｇＧ３（配列ＩＤ番号：6）およびヒトＩｇＧ４（配列ＩＤ番号：7）を示す。ヒトＩｇＧ１配列は非Ａアロタイプで、この配列とＡアロタイプ間の相違は（ＥＵ番号付けで356番と358番目）、ヒトＩｇＧ1配列の下に示してある。マウスＩｇＧ１Ｆｃ領域のネイティブアミノ酸配列、マウスＩｇＧ１（配列ＩＤ番号：8）、マウスＩｇＧ2Ａ（配列ＩＤ番号：9））、マウスＩｇＧ2Ｂ（配列ＩＤ番号：10）およびマウスＩｇＧ3（配列ＩＤ番号：11）、も示してある。 図22Ｂは、図22Ａ中のＦｃ領域配列同士における同一性の比率を示す。 ヒトＩｇＧＦｃ領域のネイティブ配列のアライメント、ヒトＩｇＧ１（非ＡおよびＡアロタイプ）（配列ＩＤ番号：各々3および4）、ヒトＩｇＧ２（配列ＩＤ番号：5）、ヒトＩｇＧ３（配列ＩＤ番号：6）およびヒトＩｇＧ４（配列ＩＤ番号：7）を示し、配列相互間の相違はアステリスクで示す。 4時間のＡＤＣＣアッセイににおいての抗ＨＥＲ２ ＩｇＧ１（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））に対する選択された変異体の曲線下面性（ＡＵＣ）を示す。エフェクター細胞はＰＢＭＣｓ（Ｎ＝５）である。ＦｃγＲＩＩＩＡと上昇した結合性を示す変異体Ｇ36（Ｓ317Ａ；ＥＵ番号付けでは298）は、向上したＡＤＣＣ活性を示した；ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合性において変化を示さなかった変異体Ｇ31（Ｒ309Ａ；ＥＵ番号付けでは292）はＡＤＣＣ活性も変化させなかった。；さらに、ＦｃγＲＩＩＩＡとの結合性を減少させた変異体Ｇ14（Ｄ265Ａ；ＥＵ番号付けでは278）は、ＡＤＣＣ活性をも減少させた。

Claims (24)

  1. 変異体ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を含む抗体であって、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２６５又は２６９の一以上にアミノ酸置換を含み、天然配列ヒトＦｃ領域と比較して減少した結合親和性でＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩと結合し、Ｆｃ領域の残基の番号付けはカバットのＥＵインデックスのものである、抗体。
  2. Ｆｃ領域に一つのアミノ酸置換を含む請求項１に記載の抗体。
  3. そこに挙げられたアミノ酸位置の二つのアミノ酸置換を含む請求項１に記載の抗体。
  4. 位置２６５のアミノ酸置換を含む請求項１から３の何れか一項に記載の抗体。
  5. 位置２６５のアミノ酸置換からなる請求項１または２に記載の抗体。
  6. 位置２６５のアミノ酸がＡｌａで置換されている請求項１から５の何れか一項に記載の抗体。
  7. 位置２６５のアミノ酸がＡｓｎ又はＧｌｕで置換されている請求項１から５の何れか一項に記載の抗体。
  8. 変異体ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を含む抗体であって、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７又は３２７の二以上にアミノ酸置換を含み、天然配列ヒトＦｃ領域と比較して減少した結合親和性でＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩと結合し、Ｆｃ領域の残基の番号付けはカバットのＥＵインデックスのものである、抗体。
  9. 位置２６５及び２９７にアミノ酸置換を含む請求項８に記載の抗体。
  10. 血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）と結合する請求項１から９の何れか一項に記載の抗体。
  11. 変異体ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を含む抗体であって、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２６５又は２６９の一以上のアミノ酸残基がＡｌａで置換されており、天然配列ヒトＦｃ領域と比較して減少した結合親和性でＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩと結合し、Ｆｃ領域の残基の番号付けはカバットのＥＵインデックスのものである、抗体。
  12. 位置２６５のアミノ酸残基がＡｌａで置換されている請求項１１に記載の抗体。
  13. 血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）と結合する請求項１１又は１２に記載の抗体。
  14. 変異体ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を含み、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）と結合する抗体であって、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２６５又は２６９の一以上にアミノ酸置換を含み、天然配列ヒトＦｃ領域と比較して減少した結合親和性でＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩと結合し、Ｆｃ領域の残基の番号付けはカバットのＥＵインデックスのものである、抗体。
  15. Ｆｃ領域の位置２６５にアミノ酸置換を含む請求項１４に記載の抗体。
  16. 位置２６５のアミノ酸がＡｌａで置換されている請求項１４又は１５に記載の抗体。
  17. 変異体ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を含むイムノアドヘシンであって、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２６５又は２６９の一以上にアミノ酸置換を含み、天然配列ヒトＦｃ領域と比較して減少した結合親和性でＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩと結合し、Ｆｃ領域の残基の番号付けはカバットのＥＵインデックスのものである、イムノアドヘシン。
  18. 変異体ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を含むイムノアドヘシンであって、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７又は３２７の二以上にアミノ酸置換を含み、天然配列ヒトＦｃ領域と比較して減少した結合親和性でＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩと結合し、Ｆｃ領域の残基の番号付けはカバットのＥＵインデックスのものである、イムノアドヘシン。
  19. 変異体ヒトＩｇＧ１のＦｃ領域を含むイムノアドヘシンであって、Ｆｃ領域のアミノ酸位置２６５又は２６９の一以上のアミノ酸残基がＡｌａで置換されており、天然配列ヒトＦｃ領域と比較して減少した結合親和性でＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩと結合し、Ｆｃ領域の残基の番号付けはカバットのＥＵインデックスのものである、イムノアドヘシン。
  20. 請求項１から１６の何れか一項に記載の抗体又は請求項１７から１９の何れか一項に記載のイムノアドヘシンをコードする核酸。
  21. 請求項２０に記載の核酸を含むベクター。
  22. 請求項２１に記載のベクターを含む宿主細胞。
  23. 請求項１から１６の何れか一項に記載の抗体又は請求項１７から１９の何れか一項に記載のイムノアドヘシンをコードする核酸を含むベクターを含む宿主細胞を培養する工程を含む、請求項１から１６の何れか一項に記載の抗体又は請求項１７から１９の何れか一項に記載のイムノアドヘシンを製造するための方法。
  24. 宿主細胞により発現された抗体又はイムノアドヘシンを回収する工程を更に含む請求項２３に記載の方法。
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Families Citing this family (1670)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6528624B1 (en) 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
PL209392B1 (pl) 1999-01-15 2011-08-31 Genentech Inc Przeciwciało, komórka gospodarza, sposób wytwarzania przeciwciała oraz zastosowanie przeciwciała
NZ514914A (en) 1999-05-07 2004-09-24 Genentech Inc Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to B cell surface markers
US7658921B2 (en) 2000-12-12 2010-02-09 Medimmune, Llc Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof
DE60143544D1 (de) 2000-12-12 2011-01-05 Medimmune Llc Moleküle mit längeren halbwertszeiten, zusammensetzungen und deren verwendung
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
JP4524074B2 (ja) * 2001-03-09 2010-08-11 アーナソン， バリー ジー． 低親和性Ｆｃγレセプターを標的化する重合体の免疫グロブリン融合タンパク質
US20110045005A1 (en) 2001-10-19 2011-02-24 Craig Crowley Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
AU2002337935B2 (en) * 2001-10-25 2008-05-01 Genentech, Inc. Glycoprotein compositions
US20040002587A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-01 Watkins Jeffry D. Fc region variants
US8188231B2 (en) 2002-09-27 2012-05-29 Xencor, Inc. Optimized FC variants
US7662925B2 (en) 2002-03-01 2010-02-16 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US7351803B2 (en) 2002-05-30 2008-04-01 Macrogenics, Inc. CD16A binding proteins and use for the treatment of immune disorders
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
EP1534335B9 (en) 2002-08-14 2016-01-13 Macrogenics, Inc. Fcgammariib-specific antibodies and methods of use thereof
US8968730B2 (en) 2002-08-14 2015-03-03 Macrogenics Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
US8946387B2 (en) 2002-08-14 2015-02-03 Macrogenics, Inc. FcγRIIB specific antibodies and methods of use thereof
BRPI0314814C1 (pt) * 2002-09-27 2021-07-27 Xencor Inc anticorpo compreendendo uma variante de fc
AU2003286467B2 (en) 2002-10-15 2009-10-01 Abbvie Biotherapeutics Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
US7365168B2 (en) 2002-10-15 2008-04-29 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
SG2013036975A (en) 2002-12-16 2016-07-28 Genentech Inc Immunoglobulin variants and uses thereof
AU2011265460B2 (en) * 2003-01-09 2014-07-17 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
US7960512B2 (en) 2003-01-09 2011-06-14 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
EP2368578A1 (en) * 2003-01-09 2011-09-28 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
EP2272533A1 (en) 2003-01-13 2011-01-12 MacroGenics, Inc. Soluble FcyR fusion proteins and methods of use thereof
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
US8084582B2 (en) 2003-03-03 2011-12-27 Xencor, Inc. Optimized anti-CD20 monoclonal antibodies having Fc variants
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
UA91961C2 (ru) 2003-04-09 2010-09-27 Дженентек, Инк. Лечение аутоимунных заболеваний у пациента с неадекватным ответом на ингибитор tnf-альфа
JP4685764B2 (ja) * 2003-04-10 2011-05-18 アボット バイオセラピューティクス コーポレイション 変異誘発による抗体のＦｃＲｎ結合親和力又は血清半減期の改変
US9051373B2 (en) 2003-05-02 2015-06-09 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
KR100973564B1 (ko) * 2003-05-02 2010-08-03 젠코어 인코포레이티드 최적화된 Ｆｃ 변이체 및 그의 제조 방법
TWI353991B (en) 2003-05-06 2011-12-11 Syntonix Pharmaceuticals Inc Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
AR044388A1 (es) 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
WO2005000351A2 (en) 2003-06-05 2005-01-06 Genentech, Inc. Combination therapy for b cell disorders
KR101299599B1 (ko) 2003-07-24 2013-08-23 위니베르시따 데글리 스뚜디 디 뻬루지아 Ｎｋ 세포 강화 화합물을 사용하여 치료용 항체의 효율을 높이는 방법 및 조성물
US20050106667A1 (en) 2003-08-01 2005-05-19 Genentech, Inc Binding polypeptides with restricted diversity sequences
CA2536408A1 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Biogen Idec Ma Inc. Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same
US8101720B2 (en) * 2004-10-21 2012-01-24 Xencor, Inc. Immunoglobulin insertions, deletions and substitutions
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
US20070148170A1 (en) * 2005-10-03 2007-06-28 Desjarlais John R Fc Variants With Optimized Fc Receptor Binding Properties
EP1673395A1 (en) 2003-10-15 2006-06-28 PDL BioPharma, Inc. Alteration of fc-fusion protein serum half-lives by mutagenesis of positions 250, 314 and/or 428 of the heavy chain constant region of ig
GB0324368D0 (en) * 2003-10-17 2003-11-19 Univ Cambridge Tech Polypeptides including modified constant regions
NZ588860A (en) 2003-11-05 2012-03-30 Roche Glycart Ag CD20 antibodies with increased Fc receptor binding affinity and effector function
WO2005063815A2 (en) * 2003-11-12 2005-07-14 Biogen Idec Ma Inc. Fcϝ receptor-binding polypeptide variants and methods related thereto
EP1697415A1 (en) 2003-11-12 2006-09-06 Biogen Idec MA Inc. NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO
EP1684790A4 (en) * 2003-11-18 2008-04-30 Iconic Therapeutics Inc HOMOGENEOUS PREPARATIONS OF CHIMERIC PROTEINS
EP2221315A1 (en) 2003-12-04 2010-08-25 Xencor, Inc. Methods of generating variant proteins with increased host string content and compositions thereof
AU2004298492B2 (en) 2003-12-10 2011-08-18 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. IP-10 antibodies and their uses
PT1711207E (pt) 2003-12-10 2013-02-13 Medarex Inc Anticorpos alfa interferão e seus usos
CA2552788C (en) 2004-01-12 2013-09-24 Applied Molecular Evolution, Inc. Fc region variants
EP3653641A1 (en) 2004-02-19 2020-05-20 Genentech, Inc. Cdr-repaired antibodies
ES2403055T3 (es) * 2004-04-13 2013-05-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Anticuerpos anti-P-selectina
JP2007536932A (ja) 2004-05-10 2007-12-20 マクロジェニクス，インコーポレーテッド ヒト化ＦｃγＲＩＩＢ特異的抗体とその利用法
KR100545720B1 (ko) * 2004-05-31 2006-01-24 메덱스젠 주식회사 당화된 면역글로불린 및 이를 포함하는 면역접합체
EP3130349A1 (en) 2004-06-04 2017-02-15 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
CA2570823C (en) 2004-06-21 2015-02-24 Medarex, Inc. Interferon alpha receptor 1 antibodies and their uses
CN101189028B (zh) * 2004-07-12 2013-05-29 马克罗基因公司 具有变异Fc区的抗体的鉴定和工程化以及使用方法
US20150010550A1 (en) 2004-07-15 2015-01-08 Xencor, Inc. OPTIMIZED Fc VARIANTS
CN101987870B (zh) * 2004-07-15 2013-07-03 赞科股份有限公司 优化的Fc变体
CZ200755A3 (cs) 2004-07-26 2007-04-11 Biogen Idec Ma Inc. Peptidy protilátek anti-CD154
EP2213683B1 (en) 2004-08-04 2013-06-05 Mentrik Biotech, LLC Variant Fc regions
AU2005277641A1 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Medimmune, Llc Eph receptor Fc variants with enhanced antibody dependent cell-mediated cytotoxicity activity
RU2367667C2 (ru) * 2004-08-19 2009-09-20 Дженентек, Инк. Полипептидные варианты с измененной эффекторной функцией
EP1812060A2 (en) 2004-10-05 2007-08-01 Genentech, Inc. Method for treating vasculitis
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
WO2007024249A2 (en) * 2004-11-10 2007-03-01 Macrogenics, Inc. Engineering fc antibody regions to confer effector function
US8546543B2 (en) 2004-11-12 2013-10-01 Xencor, Inc. Fc variants that extend antibody half-life
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US20070135620A1 (en) * 2004-11-12 2007-06-14 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
US8802820B2 (en) 2004-11-12 2014-08-12 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
CA2587617C (en) 2004-11-12 2011-02-01 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
EA200701211A1 (ru) * 2004-12-31 2007-12-28 Дженентек, Инк. Полипептиды, которые связываются с br3, и их применение
MX2007008768A (es) 2005-01-21 2007-10-19 Genentech Inc Dosificacion fija de anticuerpos her.
US8029783B2 (en) * 2005-02-02 2011-10-04 Genentech, Inc. DR5 antibodies and articles of manufacture containing same
KR101289537B1 (ko) 2005-02-15 2013-07-31 듀크 유니버시티 항-ｃｄ19 항체 및 종양학에서 이의 용도
US8444973B2 (en) 2005-02-15 2013-05-21 Duke University Anti-CD19 antibodies and uses in B cell disorders
RU2404806C2 (ru) 2005-02-23 2010-11-27 Дженентек, Инк. Продление времени до прогрессирования заболевания или продолжительности жизни у онкологических больных с применением ингибиторов димеризации her
CA2602375C (en) 2005-03-23 2018-07-24 Genmab A/S Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
US20110123440A1 (en) * 2005-03-29 2011-05-26 Genevieve Hansen Altered Antibody FC Regions and Uses Thereof
EP1871808A2 (en) * 2005-03-31 2008-01-02 Xencor, Inc. Fc VARIANTS WITH OPTIMIZED PROPERTIES
US11254748B2 (en) 2005-04-15 2022-02-22 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
US9963510B2 (en) 2005-04-15 2018-05-08 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
EP1868650B1 (en) 2005-04-15 2018-10-03 MacroGenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
US9284375B2 (en) 2005-04-15 2016-03-15 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
JO3058B1 (ar) 2005-04-29 2017-03-15 Applied Molecular Evolution Inc الاجسام المضادة لمضادات -اي ال-6,تركيباتها طرقها واستعمالاتها
CA2607281C (en) 2005-05-05 2023-10-03 Duke University Anti-cd19 antibody therapy for autoimmune disease
CA3151350A1 (en) 2005-05-09 2006-11-16 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
KR20080046135A (ko) 2005-05-20 2008-05-26 제넨테크, 인크. 자가면역 질환 대상체로부터의 생물학적 샘플의 예비처리
KR20080025174A (ko) 2005-06-23 2008-03-19 메디뮨 인코포레이티드 응집 및 단편화 프로파일이 최적화된 항체 제제
SI1896073T1 (sl) 2005-06-30 2013-06-28 Janssen Biotech, Inc. Protitelesa proti il-23, sestavki, prostopki in uporabe
EA019344B1 (ru) 2005-07-01 2014-03-31 МЕДАРЕКС, Эл.Эл.Си. Человеческие моноклональные антитела против лиганда-1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1) и их применения
ES2530265T3 (es) * 2005-07-21 2015-02-27 Genmab A/S Ensayos de potencia de unión de una sustancia medicamentosa de anticuerpo a un receptor FC
EP1919505A2 (en) 2005-07-25 2008-05-14 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Single dose use of cd20-specific binding molecules
KR101251157B1 (ko) 2005-07-25 2013-04-10 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 Ｃｄ37-특이적 결합 분자 및 ｃｄ20-특이적 결합 분자를사용한 ｂ-세포 감소
HUE029465T2 (en) 2005-08-10 2017-02-28 Macrogenics Inc Identification and preparation of antibodies with variant fc regions and methods for their use
RU2482132C2 (ru) 2005-08-26 2013-05-20 Роше Гликарт Аг Модифицированные антигенсвязывающие молекулы с измененной клеточной сигнальной активностью
US7973136B2 (en) 2005-10-06 2011-07-05 Xencor, Inc. Optimized anti-CD30 antibodies
KR20080049113A (ko) 2005-10-21 2008-06-03 노파르티스 아게 Ｉｌ-13에 대항한 인간 항체 및 치료적 용도
WO2007056227A2 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Genentech, Inc. Use of complement pathway inhibitors to treat ocular diseases
EP2465870A1 (en) 2005-11-07 2012-06-20 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
CA2627981A1 (en) 2005-11-07 2007-05-18 The Rockefeller University Reagents, methods and systems for selecting a cytotoxic antibody or variant thereof
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
ES2618543T3 (es) 2005-11-23 2017-06-21 Genentech, Inc. Métodos y composiciones relacionados con ensayos de linfocitos B
RU2426742C2 (ru) 2005-12-02 2011-08-20 Дженентек, Инк. Составы и способы лечения заболеваний и нарушений, связанных с передачей сигналов цитокинами
ES2388932T3 (es) 2005-12-02 2012-10-19 Genentech, Inc. Polipéptidos de unión y usos de los mismos
ES2390476T3 (es) 2005-12-08 2012-11-13 Medarex, Inc. Anticuerpos monoclonales frente a fucosil-GM1 y procedimientos de uso de anti-fucosil-GM1
EP1969010A4 (en) 2005-12-20 2009-07-22 Peptech Ltd ANTIBODY TO ANOTHER ANTI-INFLAMMATORY DOMAIN
MY162559A (en) 2005-12-29 2017-06-15 Centocor Inc Human anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses
CA2638785C (en) 2006-01-05 2017-02-21 Genentech, Inc. Anti-ephb4 antibodies and methods using same
JP5368110B2 (ja) 2006-01-20 2013-12-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗エフリンｂ２抗体とその使用方法
BRPI0707425A2 (pt) 2006-02-01 2011-05-03 Arana Therapeutics Ltd construção de anticorpo de domìnio, molécula isolada de ácido nucleico, composição farmacêutica, e, métodos para detectar tnf-alfa humano em uma amostra, e para tratar um distúrbio
EP2540741A1 (en) 2006-03-06 2013-01-02 Aeres Biomedical Limited Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
KR101454491B1 (ko) 2006-03-21 2014-10-29 제넨테크, 인크. 알파5베타1 길항제를 포함하는 조합 치료법
EP3345616A1 (en) 2006-03-31 2018-07-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody modification method for purifying bispecific antibody
JP5624276B2 (ja) 2006-03-31 2014-11-12 中外製薬株式会社 抗体の血中動態を制御する方法
WO2007119796A1 (ja) 2006-04-14 2007-10-25 Medical And Biological Laboratories Co., Ltd. エフェクター機能を有するポリペプチド変異体
RS54163B1 (en) 2006-05-30 2015-12-31 Genentech Inc. ANTI-CD22 ANTIBODIES, THEIR IMMUNCONJUGATES AND THEIR USE
SG175615A1 (en) 2006-06-06 2011-11-28 Genentech Inc Anti-dll4 antibodies and methods using same
RU2487888C2 (ru) 2006-06-12 2013-07-20 ЭМЕРДЖЕНТ ПРОДАКТ ДИВЕЛОПМЕНТ СИЭТЛ, ЭлЭлСи Одноцепочечные мультивалентные связывающие белки с эффекторной функцией
PT2029173T (pt) 2006-06-26 2016-11-02 Macrogenics Inc Anticorpos específicos fc rib e seus métodos de uso
CA2656224C (en) 2006-06-26 2018-01-09 Macrogenics, Inc. Combination of fc.gamma.riib antibodies and cd20-specific antibodies and methods of use thereof
EP2468770B1 (en) 2006-07-14 2017-12-20 AC Immune S.A. Humanized antibody against amyloid beta.
JP2009543579A (ja) 2006-07-19 2009-12-10 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア 抗炎症反応のための標的としてのＷＳＸ−１／ｐ２８
RS53263B (en) 2006-08-14 2014-08-29 Xencor Inc. CD19 OPTIMIZED ANTIBODY
EP2074144A4 (en) 2006-09-05 2011-03-16 Medarex Inc ANTIBODIES TO BONE MORPHOGENIC PROTEINS AND RECEPTORS THEREFOR AND METHOD FOR THEIR USE
MX2009002414A (es) 2006-09-08 2009-05-20 Medimmune Llc Anticuerpos anti-cd19 humanizados y su uso en el tratamiento de oncologia, transplante y enfermedad autoinmunitaria.
EP2845912A1 (en) 2006-09-12 2015-03-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT gene as genetic marker
US20100297103A1 (en) 2006-09-14 2010-11-25 Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. Antibody having enhanced adcc activity and method for production thereof
US8394374B2 (en) 2006-09-18 2013-03-12 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target HM1.24
HUE033630T2 (en) 2006-10-02 2017-12-28 Squibb & Sons Llc CXCR4 binding human antibodies and their use
AR063257A1 (es) * 2006-10-12 2009-01-14 Genentech Inc Anticuerpos anti-linfotoxina alfa
JP2010506842A (ja) * 2006-10-16 2010-03-04 メディミューン，エルエルシー 半減期が短縮された分子、その組成物および使用
CA2666682C (en) 2006-10-19 2014-07-08 Merck & Co., Inc. Anti-il-13r.alpha.1 antibodies and their uses thereof
ES2501947T3 (es) 2006-10-19 2014-10-02 Csl Limited Antagonistas de anticuerpos de alta afinidad del receptor alfa 1 de interleucina
DK2845866T3 (en) 2006-10-27 2017-07-10 Genentech Inc Antibodies and immunoconjugates and their applications
US8618248B2 (en) 2006-10-31 2013-12-31 President And Fellows Of Harvard College Phosphopeptide compositions and anti-phosphopeptide antibody compositions and methods of detecting phosphorylated peptides
DK2097455T3 (en) 2006-11-02 2014-12-15 Genentech Inc HUMANIZED ANTI-FACTOR D ANTIBODIES
US8247537B2 (en) 2006-11-15 2012-08-21 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies to BTLA and methods of use
WO2008067547A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Research Development Foundation Improved immunoglobulin libraries
CN101626782B (zh) 2006-12-01 2013-03-27 梅达雷克斯公司 结合cd22的人抗体及其用途
US20080127996A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-05 Weinhold Dennis G Method and apparatus to remediate an acid and/or liquid spill
US8652466B2 (en) 2006-12-08 2014-02-18 Macrogenics, Inc. Methods for the treatment of disease using immunoglobulins having Fc regions with altered affinities for FcγRactivating and FcγRinhibiting
CL2007003622A1 (es) 2006-12-13 2009-08-07 Medarex Inc Anticuerpo monoclonal humano anti-cd19; composicion que lo comprende; y metodo de inhibicion del crecimiento de celulas tumorales.
JP2010513306A (ja) 2006-12-14 2010-04-30 メダレックス インコーポレーティッド Ｃｄ７０に結合するヒト抗体およびその使用
SG176448A1 (en) 2006-12-19 2011-12-29 Genentech Inc Vegf-specific antagonists for adjuvant and neoadjuvant therapy and the treatment of early stage tumors
WO2009077483A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Novo Nordisk A/S Antibodies against human nkg2d and uses thereof
JPWO2008090960A1 (ja) 2007-01-24 2010-05-20 協和発酵キリン株式会社 ガングリオシドｇｍ２に特異的に結合する遺伝子組換え抗体組成物
EP2119780B1 (en) 2007-01-24 2015-03-25 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Genetically recombinant antibody composition having enhanced effector activity
EP2468776A3 (en) 2007-02-09 2012-11-14 Genentech, Inc. Anti-Robo4 antibodies and uses therefor
CN101680897B (zh) 2007-03-02 2013-11-13 健泰科生物技术公司 基于低her3表达预测对her二聚化抑制剂的响应
EP3199180B1 (en) 2007-03-08 2022-01-05 Humanigen, Inc. Epha3 antibodies for the treatment of solid tumors
ES2713859T3 (es) 2007-03-22 2019-05-24 Biogen Ma Inc Proteínas de unión, incluyendo anticuerpos, derivados de anticuerpo y fragmentos de anticuerpo, que se unen específicamente a CD154 y usos de los mismos
WO2008118324A2 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Macrogenics, Inc. Composition and method of treating cancer with an anti-uroplakin ib antibody
TWI570135B (zh) 2007-04-27 2017-02-11 建南德克公司 高效、穩定且非免疫抑制之抗－ｃｄ４抗體
US8629245B2 (en) * 2007-05-01 2014-01-14 Research Development Foundation Immunoglobulin Fc libraries
JP5575636B2 (ja) 2007-05-07 2014-08-20 メディミューン，エルエルシー 抗ｉｃｏｓ抗体ならびに、腫瘍、移植および自己免疫疾患の治療におけるその使用
WO2008141197A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Sea Lane Biotechnologies, Llc Chain reaction creating oligomers from repeat units of binding molecules
PT2173381E (pt) 2007-05-14 2013-12-13 Novimmune Sa Polipéptidos que se ligam ao receptor fc, com funções efectivadoras modificadas
EP2176298B1 (en) 2007-05-30 2017-11-15 Xencor, Inc. Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells
CA2688275A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 Genmab A/S Stable igg4 antibodies
EP1997830A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 AIMM Therapeutics B.V. RSV specific binding molecules and means for producing them
PE20090321A1 (es) 2007-06-04 2009-04-20 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch1 nrr, metodo de preparacion y composicion farmaceutica
EP2592156B1 (en) 2007-06-08 2016-04-20 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
WO2008156622A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-24 Ac Immune S.A. Humanized antibodies to amyloid beta
US8048420B2 (en) 2007-06-12 2011-11-01 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
US8613923B2 (en) 2007-06-12 2013-12-24 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
EP3424951A1 (en) 2007-06-21 2019-01-09 MacroGenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
US20100254992A1 (en) * 2007-06-29 2010-10-07 Anuk Das Anti-mcp-1 antibodies, compositions, methods and uses
JP5687057B2 (ja) 2007-07-09 2015-03-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ポリペプチドの組換え生産中におけるジスルフィド結合還元の防止
EP2078091A4 (en) * 2007-07-10 2010-09-01 Medimmune Llc CRYSTALS AND STRUCTURE OF THE VARIANT OF IGG FC HUMAN
CL2008002085A1 (es) 2007-07-16 2008-11-21 Genentech Inc Anticuerpo humanizado anti-cd79b/igbeta/b29; polinucleotido codificacnte, vector, celula huesped; metodo de fabricacion; inmunoconjugado; composicion farmaceutica; uso para tratar cancer; metodo in vitro para determinar presencia de cd79b, oinhibir crecimiento de celulas quqe expresa cd79b; ensayo in vitro para detectar celulas b
TW200918089A (en) 2007-07-16 2009-05-01 Genentech Inc Humanized anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
EP2069401A4 (en) 2007-07-31 2011-02-23 Medimmune Llc MULTISPECIENT EPITOP BINDING PROTEINS AND THEIR USE
LT2769729T (lt) 2007-09-04 2019-05-10 Compugen Ltd. Polipeptidai ir polinukleotidai ir jų panaudojimas kaip vaistų taikinio vaistų ir biologinių preparatų gamybai
US9096651B2 (en) 2007-09-26 2015-08-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in CDR
ES2687808T3 (es) 2007-09-26 2018-10-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Región constante de anticuerpo modificado
EP2586795B1 (en) 2007-10-05 2018-05-16 Genentech, Inc. Use of anti-amyloid beta antibody in ocular diseases
BRPI0818623A2 (pt) * 2007-10-05 2017-05-23 Ac Immune Sa composição farmacêutica, e, métodos para reduzir a carga da placa na camada de célula de gânglio retinal de um animal, para reduzir a quantidade de placas na camada de célula de gânglio retinal de um animal, para diminuir a quantidade total de amilóide-beta solúvel na camada de célula de gânglio retinal de um animal, para prevenir, tratar e/ou aliviar os efeitos de uma doença ocular associada com anormalidades patológicas/mudanças no tecido do sistema visual, para monitorar doença ocular residual mínima associada com anormalidades patológicas/mudanças nos tecidos do sistema visual, para predizer responsividade de um paciente, e para reter ou diminuir a pressão ocular nos olhos de um animal
AR068767A1 (es) 2007-10-12 2009-12-02 Novartis Ag Anticuerpos contra esclerostina, composiciones y metodos de uso de estos anticuerpos para tratar un trastorno patologico mediado por esclerostina
CA2701329C (en) 2007-10-16 2017-08-22 Zymogenetics, Inc. Combination of blys inhibition and anti-cd 20 agents for treatment of autoimmune disease
US20120047586A9 (en) 2007-10-24 2012-02-23 Otsuka Chemical Co., Ltd Polypeptide having enhanced effector function
EA201000718A1 (ru) 2007-11-02 2011-06-30 Новартис Аг Молекулы и способы, предназначенные для модуляции родственного рецептору липопротеидов низкой плотности белка 6 (lrp6)
US20090202475A1 (en) 2007-11-07 2009-08-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for treatment of microbial disorders
AR069501A1 (es) 2007-11-30 2010-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti- vegf (factor de crecimiento endotelial vascular)
WO2009117030A2 (en) 2007-12-19 2009-09-24 Macrogenics, Inc. Improved compositions for the prevention and treatment of smallpox
CN104788563A (zh) 2007-12-21 2015-07-22 米迪缪尼有限公司 白介素-4受体α(IL-4Rα)-173的结合成员
DK2235059T3 (en) * 2007-12-26 2015-03-30 Xencor Inc FC-VERSIONS OF MODIFIED BINDING TO FcRn
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
CN102083460A (zh) 2008-01-18 2011-06-01 米迪缪尼有限公司 用于位点特异性偶联的半胱氨酸工程化抗体
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
AU2009210636B2 (en) 2008-01-31 2014-08-28 Genentech, Inc. Anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
US8039596B2 (en) 2008-02-05 2011-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Alpha 5-beta 1 antibodies and their uses
JP5608100B2 (ja) 2008-02-08 2014-10-15 メディミューン，エルエルシー 低下したＦｃリガンド親和性を有する抗ＩＦＮＡＲ１抗体
MX348362B (es) * 2008-03-31 2017-06-07 Genentech Inc * Composiciones y metodos para tratar y diagnosticar asma.
EP3045475B1 (en) 2008-04-02 2017-10-04 MacroGenics, Inc. Bcr-complex-specific antibodies and methods of using same
CA2720368C (en) 2008-04-02 2017-08-22 Macrogenics, Inc. Her2/neu-specific antibodies and methods of using same
TR201808046T4 (tr) 2008-04-11 2018-06-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd İki veya daha fazla sayıda antijen molekülüne tekrar tekrar bağlanabilen antijen bağlanma molekülü.
WO2009126944A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
CR20170001A (es) 2008-04-28 2017-08-10 Genentech Inc Anticuerpos anti factor d humanizados
EP2899209A1 (en) * 2008-04-29 2015-07-29 Abbvie Inc. Dual Variable Domain Immunoglobulins and uses thereof
TW201006485A (en) 2008-06-03 2010-02-16 Abbott Lab Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CA2726087A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Tariq Ghayur Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CA2726845C (en) 2008-06-04 2017-09-26 Macrogenics, Inc. Antibodies with altered binding to fcrn and methods of using same
NZ603698A (en) 2008-07-08 2014-03-28 Abbvie Inc Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US20100021460A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-28 Genentech, Inc. Methods of Treating Autoimmune Diseases Using CD4 Antibodies
PL2328616T3 (pl) 2008-08-05 2015-10-30 Novartis Ag Kompozycje i sposoby dla przeciwciał celujących białko dopełniacza C5
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
TW201014605A (en) 2008-09-16 2010-04-16 Genentech Inc Methods for treating progressive multiple sclerosis
JP5778577B2 (ja) 2008-09-19 2015-09-16 メディミューン，エルエルシー Ｄｌｌ４に対する抗体およびその使用
BRPI0914091B1 (pt) * 2008-10-14 2022-05-10 Genentech Inc Igg variante, composição farmacêutica, kit e usos de um igg variante
US8298533B2 (en) 2008-11-07 2012-10-30 Medimmune Limited Antibodies to IL-1R1
CA2743469C (en) 2008-11-12 2019-01-15 Medimmune, Llc Antibody formulation
US20100143351A1 (en) 2008-11-22 2010-06-10 Genentech, Inc. Anti-Angiogenesis Therapy for the Treatment of Breast Cancer
AU2009325878B2 (en) 2008-12-08 2014-01-16 Compugen Ltd. TMEM154 polypeptides and polynucleotides, and uses thereof as a drug target for producing drugs and biologics
EP2373689A1 (en) 2008-12-12 2011-10-12 MedImmune, LLC Crystals and structure of a human igg fc variant with enhanced fcrn binding
MX2011006416A (es) 2008-12-19 2011-07-12 Macrogenics Inc Diacuerpos covalentes y sus usos.
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
WO2010072740A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Astrazeneca Ab TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO α5β1 AND USES THEREOF
EP2382238A1 (en) 2008-12-31 2011-11-02 Biogen Idec MA Inc. Anti-lymphotoxin antibodies
WO2010096394A2 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Redwood Biosciences, Inc. Aldehyde-tagged protein-based drug carriers and methods of use
BRPI1005984A2 (pt) 2009-02-23 2016-10-04 Glenmark Pharmaceuticals Sa anticorpo humanizado ou fragmento do mesmo que se liga ao cd19 humano, acido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo humanizado ou fragmento do mesmo que se liga à cd12 humano, composição, imunoconjugado, uso de um anticorpo humanizado ou fragmento do mesmo, artigo de manufatura e kit
PL2403878T3 (pl) 2009-03-05 2017-12-29 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. W pełni ludzkie przeciwciała specyficzne dla CADM1
WO2010102244A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Kalobios Pharmaceuticals, Inc. Treatment of leukemias and chronic myeloproliferative diseases with antibodies to epha3
MA33194B1 (fr) 2009-03-16 2012-04-02 Cephalon Australia Pty Ltd Anticorps humanisés ayant une activité antitumorale
MA33198B1 (fr) 2009-03-20 2012-04-02 Genentech Inc Anticorps anti-her di-spécifiques
EP2233500A1 (en) 2009-03-20 2010-09-29 LFB Biotechnologies Optimized Fc variants
CA2756197A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Bayer Healthcare Llc Factor viii variants and methods of use
CN102378767B (zh) 2009-03-25 2015-01-14 健泰科生物技术公司 抗-fgfr3抗体及其使用方法
JP6051048B2 (ja) 2009-03-25 2016-12-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 新規な抗α５β１抗体及びその使用
ES2363358B1 (es) 2009-04-03 2012-06-21 FUNDACIÓ INSTITUT DE RECERCA HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON (Titular al Agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades asociadas con una proliferación celular indeseable.
MX2011010168A (es) 2009-04-07 2011-10-11 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos, trivalentes.
AU2010239351C1 (en) 2009-04-20 2015-02-05 Oxford Biotherapeutics Ltd. Antibodies specific to Cadherin-17
US9062116B2 (en) 2009-04-23 2015-06-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Anti-fatty acid amide hydrolase-2 antibodies and uses thereof
EP2424894A1 (en) 2009-04-27 2012-03-07 Novartis AG Composition and methods of use for therapeutic antibodies specific for the il-12 receptore betal subunit
CA2993053A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Novartis Ag Antagonistic activin receptor iib (actriib) antibodies for increasing muscle growth
AU2010242840B2 (en) * 2009-05-01 2014-04-17 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
RU2011151287A (ru) 2009-06-18 2013-07-27 Пфайзер Инк. АНТИ Notch-1 АНТИТЕЛА
WO2011005481A1 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Medimmune, Llc ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION
EP2448972A4 (en) * 2009-06-30 2012-11-28 Res Dev Foundation IMMUNOGLOBULIN FC POLYPEPTIDES
BR112012000735A2 (pt) 2009-07-13 2016-11-16 Genentech Inc "métodos, kits e conjuntos de compostos"
TW201106972A (en) 2009-07-27 2011-03-01 Genentech Inc Combination treatments
CN102498129B (zh) 2009-07-31 2016-03-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 使用bv8拮抗剂或g-csf拮抗剂抑制肿瘤转移
AU2010276580A1 (en) 2009-07-31 2012-03-15 Medarex, L.L.C. Fully human antibodies to BTLA
SG178358A1 (en) 2009-08-11 2012-03-29 Genentech Inc Production of proteins in glutamine-free cell culture media
CN102575298A (zh) 2009-08-14 2012-07-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于监测患者对vegf拮抗剂的响应的生物学标志物
CN102573909A (zh) 2009-08-15 2012-07-11 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗血管发生疗法用于治疗先前治疗过的乳腺癌
WO2011021146A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Pfizer Inc. Osteopontin antibodies
GB0914691D0 (en) * 2009-08-21 2009-09-30 Lonza Biologics Plc Immunoglobulin variants
EP2470559B1 (en) 2009-08-24 2017-03-22 Amunix Operating Inc. Coagulation factor ix compositions and methods of making and using same
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
US9321823B2 (en) 2009-09-02 2016-04-26 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EP2473637B1 (en) 2009-09-03 2017-03-29 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for treating, diagnosing, and monitoring rheumatoid arthritis
WO2011029823A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 Novartis Ag Monoclonal antibody reactive with cd63 when expressed at the surface of degranulated mast cells
SG179070A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Genentech Inc Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer agent
EP2478114B1 (en) 2009-09-17 2014-12-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic methods for lung cancer
US8568726B2 (en) 2009-10-06 2013-10-29 Medimmune Limited RSV specific binding molecule
RU2583298C2 (ru) 2009-10-07 2016-05-10 Макродженикс, Инк. ПОЛИПЕПТИДЫ, СОДЕРЖАЩИЕ Fc-УЧАСТОК, КОТОРЫЕ ДЕМОНСТРИРУЮТ ПОВЫШЕННУЮ ЭФФЕКТОРНУЮ ФУНКЦИЮ БЛАГОДАРЯ ИЗМЕНЕНИЯМ СТЕПЕНИ ФУКОЗИЛИРОВАНИЯ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US20120231004A1 (en) 2009-10-13 2012-09-13 Oxford Biotherapeutic Ltd. Antibodies
WO2011053465A1 (en) 2009-10-14 2011-05-05 Kalobios Pharmaceuticals, Inc. Antibodies to epha3
CA2775959A1 (en) * 2009-10-15 2011-04-21 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
BR112012009412A2 (pt) 2009-10-22 2016-11-29 Genentech Inc 'anticorpo anti-hepsina isolado, molécula de ácido nucleico, célula hospedeira, método para fabricar um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, uso do anticorpo e método para fabricar um anticorpo anti-serina protease'
PL2490720T3 (pl) 2009-10-23 2020-08-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cząsteczki przeciwciał anty-gcc oraz powiązane kompozycje i sposoby
WO2011056502A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use
WO2011056497A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor type iib compositions and methods of use
WO2011056494A1 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Genentech, Inc. Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
NZ774435A (en) 2009-11-02 2024-08-30 Univ Washington Therapeutic nuclease compositions and methods
AU2010315304B2 (en) 2009-11-04 2014-03-27 Merck Sharp & Dohme Llc Engineered anti-TSLP antibody
EP2496601B1 (en) 2009-11-05 2017-06-07 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and composition for secretion of heterologous polypeptides
CN102740885B (zh) 2009-11-05 2015-04-01 梯瓦制药澳大利亚私人有限公司 涉及突变的kras或braf基因的癌症的治疗
WO2011060015A1 (en) 2009-11-11 2011-05-19 Genentech, Inc. Methods and compositions for detecting target proteins
BR112012012465B1 (pt) 2009-11-24 2023-03-14 Medimmune Limited Anticorpo isolado ou fragmento de ligação do mesmo que se liga especificamente a b7-h1 humano, composição compreendendo o mesmo e usos
KR101791430B1 (ko) * 2009-11-30 2017-10-30 얀센 바이오테크 인코포레이티드 이펙터 기능이 제거된 항체 Ｆｃ 돌연변이체
EP2507265B1 (en) 2009-12-01 2016-05-11 Compugen Ltd. Antibody specific for heparanase splice variant T5 and its use.
IN2012DN05169A (ja) 2009-12-02 2015-10-23 Acceleron Pharma Inc
AR078377A1 (es) 2009-12-11 2011-11-02 Genentech Inc Anticuerpos anti-vegf-c (factor de crecimiento endotelial anti-vascular aislado c) y sus metodos de uso
AU2010334974A1 (en) 2009-12-22 2012-07-12 Novartis Ag Tetravalent CD47-antibody constant region fusion protein for use in therapy
RU2559542C2 (ru) 2009-12-23 2015-08-10 Дженентек, Инк. Антитела против bv8 и их применение
WO2011091078A2 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Xencor, Inc. Antibody fc variants with enhanced complement activity
EP2533810B1 (en) 2010-02-10 2016-10-12 ImmunoGen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
CN102770767A (zh) 2010-02-10 2012-11-07 诺瓦提斯公司 用于肌肉生长的方法和组合物
ES2519348T3 (es) 2010-02-18 2014-11-06 Genentech, Inc. Antagonistas de neurregulina y uso de los mismos en el tratamiento del cáncer
RU2015102845A (ru) 2010-02-23 2015-06-10 Санофи АНТИТЕЛА К ИНТЕГРИНУ α2 И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
KR20180028561A (ko) 2010-02-23 2018-03-16 제넨테크, 인크. 난소암의 치료를 위한 항혈관신생 요법
US9260529B2 (en) 2010-02-24 2016-02-16 The University Of Washington Through Its Center For Commercialization Molecules that bind CD180, compositions and methods of use
JP5820800B2 (ja) 2010-03-02 2015-11-24 協和発酵キリン株式会社 改変抗体組成物
MY156358A (en) 2010-03-04 2016-02-15 Macrogenics Inc Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof
US8802091B2 (en) 2010-03-04 2014-08-12 Macrogenics, Inc. Antibodies reactive with B7-H3 and uses thereof
JP6093692B2 (ja) 2010-03-24 2017-03-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｌｒｐ６抗体
US20150231215A1 (en) 2012-06-22 2015-08-20 Randolph J. Noelle VISTA Antagonist and Methods of Use
US10745467B2 (en) 2010-03-26 2020-08-18 The Trustees Of Dartmouth College VISTA-Ig for treatment of autoimmune, allergic and inflammatory disorders
JP6034283B2 (ja) 2010-03-26 2016-11-30 トラスティーズ・オブ・ダートマス・カレッジ Ｖｉｓｔａ制御性ｔ細胞メディエータタンパク質、ｖｉｓｔａ結合剤、およびその使用
US20130108623A1 (en) 2010-03-29 2013-05-02 Zymeworks Inc Antibodies with Enhanced or Suppressed Effector Function
TWI667257B (zh) * 2010-03-30 2019-08-01 中外製藥股份有限公司 促進抗原消失之具有經修飾的ＦｃＲｎ親和力之抗體
EP2371860A1 (en) 2010-04-05 2011-10-05 Fundació Privada Institut d'Investigació Oncològica de Vall d'Hebron Antibody recognising human leukemia inhibitory factor (LIF) and use of anti-LIF antibodies in the treatment of diseases associated with unwanted cell proliferation
SG185415A1 (en) 2010-05-06 2012-12-28 Novartis Ag Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein - related protein 6 (lrp6) multivalent antibodies
JP2013527762A (ja) 2010-05-06 2013-07-04 ノバルティス アーゲー 治療的低密度リポタンパク質関連タンパク質６（ｌｒｐ６）抗体の組成物および使用方法
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
WO2011147834A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Roche Glycart Ag Antibodies against cd19 and uses thereof
EP2576616A4 (en) 2010-05-27 2014-05-21 Merck Sharp & Dohme PROCESS FOR PREPARING ANTIBODIES WITH IMPROVED PROPERTIES
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
WO2011153243A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer
NZ602840A (en) 2010-06-03 2014-11-28 Genentech Inc Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor
BR112012027995A2 (pt) 2010-06-18 2017-01-10 Genentech Inc anticorpo e ácido nucleíco isolado, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo com câncer, de um indivíduo possuíndo um distúrbio imune, de inibição da angiogênese e para inibir a ativação constitutiva de axl
WO2011163401A2 (en) 2010-06-22 2011-12-29 Neogenix Oncology, Inc. Colon and pancreas cancer specific antigens and antibodies
WO2011161119A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof
WO2011161189A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-hepsin antibodies and methods of use
NZ605449A (en) 2010-07-09 2015-03-27 Genentech Inc Anti-neuropilin antibodies and methods of use
WO2012006633A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Biogen Idec Hemophilia Inc. Chimeric clotting factors
EP2596359A1 (en) 2010-07-19 2013-05-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
BR112012033162A2 (pt) 2010-07-19 2016-10-25 Hoffmann La Roche método de identificação de pacientes, método de previsão da capacidade de reação de pacientes, método de determinação da probabilidade de um paciente com câncer exibir benefícios de terapia anticâncer, método de otimização da eficácia terapêutica, método de tratamento de câncer, kit e conjunto de compostos
WO2012010582A1 (en) 2010-07-21 2012-01-26 Roche Glycart Ag Anti-cxcr5 antibodies and methods of use
KR20130048242A (ko) 2010-07-22 2013-05-09 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 항-종양 항원 항체 및 이용 방법
AU2011280969A1 (en) 2010-07-23 2013-02-07 Trustees Of Boston University Anti-Despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
ES2952394T3 (es) 2010-07-29 2023-10-31 Buzzard Pharmaceuticals AB Antagonistas quiméricos del receptor IL-1 de tipo I
WO2012016173A2 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Ac Immune S.A. Safe and functional humanized antibodies
CA2807127C (en) 2010-08-02 2019-02-12 Leslie S. Johnson Covalent diabodies and uses thereof
EP3252072A3 (en) 2010-08-03 2018-03-14 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
BR112013002535A2 (pt) 2010-08-03 2019-09-24 Hoffmann La Roche biomarcadores de leucemia linfocítica crônica (cll)
BR112013002532A2 (pt) 2010-08-05 2016-05-31 Hoffmann La Roche proteína de fusão de citocina anti-viral do anticorpo anti-mhc
WO2012019061A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Stem Centrx, Inc. Novel effectors and methods of use
MX2013001336A (es) 2010-08-13 2013-03-08 Roche Glycart Ag Anticuerpos ani-tenascina c a2 y metodos de utilizacion.
PT2603530T (pt) 2010-08-13 2018-01-09 Roche Glycart Ag Anticorpos anti-fap e métodos de utilização
JP2013537416A (ja) 2010-08-13 2013-10-03 メディミューン リミテッド 変異型Ｆｃ領域を含むモノマーポリペプチド及び使用方法
WO2012022734A2 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Medimmune Limited Anti-icam-1 antibodies and methods of use
UA114883C2 (uk) 2010-08-20 2017-08-28 Новартіс Аг Антитіло до рецептора епідермального фактора росту-3 (her3)
KR101603001B1 (ko) 2010-08-25 2016-03-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Il-18r1에 대한 항체 및 그의 용도
US9046513B2 (en) 2010-08-26 2015-06-02 Abbvie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
SG10201506782XA (en) 2010-08-27 2015-10-29 Stem Centrx Inc Notum protein modulators and methods of use
UY33578A (es) 2010-08-31 2012-03-30 Sanofi Sa PÉPTIDO O COMPLEJO PEPTÍDICO QUE SE UNE A INTEGRINA a(ALFA) Y MÉTODOS Y USOS QUE IMPLICAN A LOS MISMOS
JP2013537966A (ja) 2010-08-31 2013-10-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド バイオマーカー及び治療の方法
WO2012031273A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Stem Centrx, Inc. Novel modulators and methods of use
SG188324A1 (en) 2010-09-03 2013-04-30 Academia Sinica Anti-c-met antibody and methods of use thereof
WO2012032080A1 (en) 2010-09-07 2012-03-15 F-Star Biotechnologische Forschungs- Und Entwicklungsges.M.B.H Stabilised human fc
US8999335B2 (en) 2010-09-17 2015-04-07 Compugen Ltd. Compositions and methods for treatment of drug resistant multiple myeloma
US9068014B2 (en) 2010-09-23 2015-06-30 Precision Biologics, Inc. Colon and pancreas cancer peptidomimetics
HUE031956T2 (en) 2010-09-27 2017-08-28 Morphosys Ag Anti-CD38 antibody and lenalidomide or bortezomib for the treatment of multiple myeloma and NHL
EP2625203A1 (en) 2010-10-05 2013-08-14 Novartis AG Anti-il12rbeta1 antibodies and their use in treating autoimmune and inflammatory disorders
US8481680B2 (en) 2010-10-05 2013-07-09 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
BR112013009083B1 (pt) 2010-10-13 2021-08-10 Janssen Biotech, Inc. Anticorpos humanos para oncostatina m, seu processo de fabricação, fragmento de ligação a antígeno, composição farmacêutica, polinucleotídeo isolado, célula hospedeira recombinante estavelmente transformada ou transfectada
KR20130138802A (ko) * 2010-10-20 2013-12-19 옥스포드 바이오테라퓨틱스 리미티드 항체
WO2012058768A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Zymeworks Inc. Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain
EP3351559A3 (en) 2010-11-08 2018-10-31 F. Hoffmann-La Roche AG Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody
EP3176184B1 (en) 2010-11-10 2020-02-19 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-bace1 antibodies for neural disease immunotherapy
BR112013012627A2 (pt) 2010-11-23 2016-10-04 Glaxo Group Ltd proteína de ligação de antígeno, polinucleotídeo, composição farmacêutica, e uso da referida composição
EP2643018B1 (en) 2010-11-23 2020-10-14 AlderBio Holdings LLC Anti-il-6 antibodies for the treatment of oral mucositis
MX2013005847A (es) 2010-11-24 2013-12-12 Glaxo Group Ltd Proteinas de union a antigeno multiespecificas que eligen como blanco a hgf.
AR084053A1 (es) 2010-11-30 2013-04-17 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agente terapeutico que induce citotoxicidad
KR102099462B1 (ko) 2010-11-30 2020-04-10 제넨테크, 인크. 저친화도 혈액-뇌 장벽 수용체 항체 및 그의 용도
RU2642318C2 (ru) 2010-11-30 2018-01-24 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антигенсвязывающая молекула, способная многократно связываться с множеством антигенных молекул
CA2820885A1 (en) 2010-12-08 2012-09-07 Stem Centrx, Inc. Novel modulators and methods of use
MX346995B (es) 2010-12-15 2017-04-06 Wyeth Llc Anticuerpos anti-notch1.
SG190885A1 (en) 2010-12-16 2013-07-31 Genentech Inc Diagnosis and treatments relating to th2 inhibition
PE20141114A1 (es) 2010-12-20 2014-09-15 Genentech Inc Anticuerpos anti-mesotelina e inmunoconjugados
AR084456A1 (es) 2010-12-22 2013-05-15 Genentech Inc Anticuerpo anti-pcsk9 y metodos de uso
PL2654780T3 (pl) 2010-12-23 2017-07-31 Janssen Biotech, Inc Aktywne mutanty przeciwciała fc odporne na proteazy
WO2012092539A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibodies to dll4 and uses thereof
CN102128937B (zh) * 2010-12-31 2014-05-28 江苏华冠生物技术股份有限公司 用于脱敏治疗效果评价的过敏原特异性IgG4抗体检测试剂盒的制备方法
WO2012097333A2 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Redwood Bioscience, Inc. Aldehyde-tagged immunoglobulin polypeptides and method of use thereof
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
JP6228014B2 (ja) 2011-02-07 2017-11-08 リサーチ ディベロップメント ファウンデーション 操作された免疫グロブリンＦｃポリペプチド
SA112330278B1 (ar) 2011-02-18 2015-10-09 ستيم سينتركس، انك. مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام
EP2679681B2 (en) 2011-02-25 2023-11-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha FcgammaRIIB-specific FC antibody
WO2012132067A1 (ja) 2011-03-30 2012-10-04 中外製薬株式会社 抗原結合分子の血漿中滞留性と免疫原性を改変する方法
KR101638224B1 (ko) 2011-02-28 2016-07-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 항원 결합 단백질
KR101572338B1 (ko) 2011-02-28 2015-11-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 1가 항원 결합 단백질
MX353143B (es) 2011-02-28 2017-12-20 Genentech Inc Marcadores biologicos y metodos para pronosticar respuesta a antagonistas de celulas b.
KR101614195B1 (ko) * 2011-03-29 2016-04-20 로슈 글리카트 아게 항체 Fc 변이체
CN113999307A (zh) 2011-03-30 2022-02-01 中外制药株式会社 改变抗原结合分子的血浆中滞留性和免疫原性的方法
DK2698431T3 (da) 2011-03-30 2020-11-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Opretholdelse af antigen-bindende molekyler i blodplasma og fremgangsmåde til modifikation af immunogenicitet
AR085826A1 (es) 2011-03-31 2013-10-30 Genentech Inc METODOS DE ADMINISTRACION DE ANTAGONISTAS DE INTEGRINA b7
EP2694551A1 (en) 2011-04-07 2014-02-12 Genentech, Inc. Anti-fgfr4 antibodies and methods of use
EP3415528B1 (en) 2011-04-13 2021-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Fc fusion proteins comprising novel linkers or arrangements
CN105601741A (zh) 2011-04-15 2016-05-25 卡姆普根有限公司 多肽和多核苷酸及其用于治疗免疫相关失调和癌症的用途
WO2012145493A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Amplimmune, Inc. Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
US10654916B2 (en) 2011-04-21 2020-05-19 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Compositions and methods for the treatment of neuromyelitis optica
GB201107170D0 (en) 2011-04-28 2011-06-15 Clark Michael Binding molecules with biased recognition
WO2012146630A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag N-terminal acylated polypeptides, methods for their production and uses thereof
DK2704737T3 (en) 2011-04-29 2018-04-23 Univ Washington THERAPEUTIC NUCLEASE COMPOSITIONS AND PROCEDURES
KR101992502B1 (ko) 2011-05-12 2019-06-24 제넨테크, 인크. 프레임워크 시그너처 펩티드를 사용하여 동물 샘플에서 치료 항체를 검출하기 위한 다중 반응 모니터링 lc-ms/ms 방법
DK2707391T3 (en) 2011-05-13 2018-02-05 Gamamabs Pharma ANTIBODIES AGAINST HER3
MX339662B (es) 2011-05-16 2016-06-03 Genentech Inc Antagonistas de fgfr1 y sus metodos de uso.
BR122016016837A2 (pt) 2011-05-21 2019-08-27 Macrogenics Inc moléculas de ligação a cd3; anticorpos de ligação a cd3; composições farmacêuticas; e usos da molécula de ligação a cd3
NZ618016A (en) 2011-05-21 2015-05-29 Macrogenics Inc Deimmunized serum-binding domains and their use for extending serum half-life
EP2714738B1 (en) 2011-05-24 2018-10-10 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
CN103582650A (zh) 2011-05-25 2014-02-12 默沙东公司 用于制备具有改善性质的含Fc多肽的方法
US9561274B2 (en) 2011-06-07 2017-02-07 University Of Hawaii Treatment and prevention of cancer with HMGB1 antagonists
WO2012170740A2 (en) 2011-06-07 2012-12-13 University Of Hawaii Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma
PT2717898T (pt) 2011-06-10 2019-05-20 Bioverativ Therapeutics Inc Compostos pró-coagulantes e processos para a sua utilização
WO2012172495A1 (en) 2011-06-14 2012-12-20 Novartis Ag Compositions and methods for antibodies targeting tem8
CA2837914A1 (en) 2011-06-15 2012-12-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-human epo receptor antibodies and methods of use
EA201490020A1 (ru) 2011-06-16 2014-04-30 Новартис Аг Растворимые белки для применения в качестве терапевтических средств
BR112013032899A2 (pt) 2011-06-22 2017-01-24 Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale anticorpos anti-axl e utilizações dos mesmos
AU2012273954A1 (en) 2011-06-22 2014-01-09 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Anti-Axl antibodies and uses thereof
CN103649125A (zh) 2011-06-22 2014-03-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 利用包含mhc i类的复合物通过循环中的病毒特异性细胞毒性t细胞清除靶细胞
EP2537864B1 (en) * 2011-06-24 2019-08-07 Laboratoire Français du Fractionnement et des Biotechnologies Fc variants with reduced effector functions
AU2012275271B9 (en) 2011-06-28 2017-11-30 Oxford Biotherapeutics Ltd. Antibodies to ADP-ribosyl cyclase 2
KR20140045440A (ko) 2011-06-30 2014-04-16 제넨테크, 인크. 항-c-met 항체 제제
CA2836855C (en) 2011-06-30 2020-07-14 Compugen Ltd. Polypeptides and uses thereof for treatment of autoimmune disorders and infection
CN109517059B (zh) 2011-06-30 2023-03-28 中外制药株式会社 异源二聚化多肽
JP6472999B2 (ja) 2011-07-01 2019-02-20 ノバルティス アーゲー 代謝障害を治療するための方法
UA117901C2 (uk) * 2011-07-06 2018-10-25 Ґенмаб Б.В. Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування
US9738707B2 (en) 2011-07-15 2017-08-22 Biogen Ma Inc. Heterodimeric Fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto
WO2013010955A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Morphosys Ag Antibodies that are cross-reactive for macrophage migration inhibitory factor (mif) and d-dopachrome tautomerase (d-dt)
GB201112429D0 (en) 2011-07-19 2011-08-31 Glaxo Group Ltd Antigen-binding proteins with increased FcRn binding
US20130022551A1 (en) 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
US9499612B2 (en) 2011-07-27 2016-11-22 Glaxo Group Limited Antigen binding constructs
CA2845536A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 Amplimmune, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and their uses
MX2014001736A (es) 2011-08-17 2014-03-31 Genentech Inc Inhibicion de angiogenesis en tumores refractarios.
WO2013025853A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Genentech, Inc. Neuregulin antibodies and uses thereof
EP2748195A1 (en) 2011-08-23 2014-07-02 Roche Glycart AG Anti-mcsp antibodies
US20130058947A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Stem Centrx, Inc Novel Modulators and Methods of Use
UY34317A (es) 2011-09-12 2013-02-28 Genzyme Corp Anticuerpo antireceptor de célula T (alfa)/ß
US20130108641A1 (en) 2011-09-14 2013-05-02 Sanofi Anti-gitr antibodies
CA2846083A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Genentech, Inc. Methods of promoting differentiation
SG11201400724SA (en) 2011-09-19 2014-04-28 Genentech Inc Combination treatments comprising c-met antagonists and b-raf antagonists
TW201817744A (zh) * 2011-09-30 2018-05-16 日商中外製藥股份有限公司 具有促進抗原清除之ＦｃＲｎ結合域的治療性抗原結合分子
SI2760471T1 (sl) 2011-09-30 2017-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Terapevtski peptidi
RU2014117505A (ru) 2011-09-30 2015-11-10 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антигенсвязывающая молекула для ускорения удаления антигенов
EP2762493B1 (en) 2011-09-30 2021-06-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule promoting disappearance of antigens having plurality of biological activities
KR102366029B1 (ko) 2011-09-30 2022-02-23 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 표적 항원에 대한 면역응답을 유도하는 항원 결합 분자
EP3617313A1 (en) 2011-10-05 2020-03-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule for promoting clearance from plasma of antigen comprising saccharide chain receptor-binding domain
BR112014008212A2 (pt) 2011-10-05 2017-06-13 Genentech Inc método para tratar uma condição hepática, método de indução por diferenciação hepática e método de redução de proliferação anormal do ducto biliar
US9738727B2 (en) 2011-10-14 2017-08-22 Genentech, Inc. Anti-HtrA1 antibodies and methods of use
JP2014530816A (ja) 2011-10-14 2014-11-20 ノバルティスアーゲー Ｗｎｔ経路関連疾患のための抗体および方法
JP6254087B2 (ja) 2011-10-15 2017-12-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌を治療するためのｓｃｄ１アンタゴニスト
WO2013059531A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Genentech, Inc. Anti-gcgr antibodies and uses thereof
MX360741B (es) 2011-10-28 2018-11-14 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Constructos de polipéptidos y sus usos.
MX2014004991A (es) 2011-10-28 2014-05-22 Genentech Inc Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma.
CN109111524B (zh) 2011-10-31 2022-10-28 中外制药株式会社 控制了重链与轻链的缔合的抗原结合分子
US10598653B2 (en) 2011-11-01 2020-03-24 Bionomics Inc. Methods of blocking cancer stem cell growth
US9221907B2 (en) 2011-11-01 2015-12-29 Bionomics Inc. Anti-GPR49 monoclonal antibodies
CN104053671A (zh) 2011-11-01 2014-09-17 生态学有限公司 治疗癌症的抗体和方法
AU2012332590B2 (en) 2011-11-01 2016-10-20 Bionomics, Inc. Anti-GPR49 antibodies
CA2854233C (en) 2011-11-04 2020-05-12 Zymeworks Inc. Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain
CN103906533A (zh) 2011-11-07 2014-07-02 米迪缪尼有限公司 多特异性和多价结合蛋白及其用途
AR088920A1 (es) 2011-11-21 2014-07-16 Genentech Inc Purificacion de anticuerpos anti-c-met
RU2014124530A (ru) 2011-11-23 2015-12-27 Идженика, Инк. Антитела к cd98 и способы их применения
CN113416257A (zh) 2011-11-30 2021-09-21 中外制药株式会社 包含进入细胞内以形成免疫复合体的搬运体(载体)的药物
KR20140103135A (ko) 2011-12-05 2014-08-25 노파르티스 아게 Her3의 도메인 ii에 대해 지시된 표피 성장 인자 수용체 3 (her3)에 대한 항체
EP2788379B1 (en) 2011-12-05 2020-02-05 X-Body, Inc. Pdgf receptor beta binding polypeptides
JP6243345B2 (ja) 2011-12-05 2017-12-06 ノバルティス アーゲー 上皮細胞増殖因子受容体３（ｈｅｒ３）に対する抗体
EP2788024A1 (en) 2011-12-06 2014-10-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Antibody formulation
WO2013101509A2 (en) 2011-12-15 2013-07-04 Alternative Innovative Technologies Llc Hsp70 fusion protein conjugates and uses thereof
US9527927B2 (en) 2011-12-20 2016-12-27 Medimmune, Llc Modified polypeptides for bispecific antibody scaffolds
BR112014015111A2 (pt) 2011-12-21 2017-06-13 Novartis Ag composições e processos para anticorpos que se direcionam ao fator p
WO2013096791A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Genentech, Inc. Process for making high concentration protein formulations
WO2013093809A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Pfizer Inc. Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor
TWI593705B (zh) 2011-12-28 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Humanized anti-epiregulin antibody and cancer therapeutic agent containing the antibody as an active ingredient
UY34558A (es) 2011-12-30 2013-07-31 Abbvie Inc Proteínas de unión específicas duales dirigidas contra il-13 y/o il-17
WO2013101771A2 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Genentech, Inc. Compositions and method for treating autoimmune diseases
US20150011431A1 (en) 2012-01-09 2015-01-08 The Scripps Research Institute Humanized antibodies
US20140050720A1 (en) 2012-01-09 2014-02-20 The Scripps Research Institute Ultralong complementarity determining regions and uses thereof
MX357403B (es) 2012-01-12 2018-07-09 Bioverativ Therapeutics Inc Polipeptidos de factor viii quimericos y usos de los mismos.
SG11201403927XA (en) 2012-01-13 2014-08-28 Genentech Inc Biological markers for identifying patients for treatment with vegf antagonists
IN2014DN05885A (ja) 2012-01-18 2015-06-05 Hoffmann La Roche
KR20140119114A (ko) 2012-01-18 2014-10-08 제넨테크, 인크. Fgf19 조절제의 사용 방법
EP2756093A4 (en) 2012-02-01 2015-07-01 Compugen Ltd C10RF32 ANTIBODIES AND USES THEREOF FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP6405242B2 (ja) 2012-02-07 2018-10-17 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムＩｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ． Ｍｉｃａ結合剤
MX366804B (es) 2012-02-11 2019-07-25 Genentech Inc Translocaciones de la r-espondina y sus metodos de uso.
US20150018241A1 (en) 2012-02-15 2015-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Fc-receptor based affinity chromatography
MY188897A (en) 2012-02-15 2022-01-12 Bioverativ Therapeutics Inc Factor viii compositions and methods of making and using same
WO2013123457A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Biogen Idec Ma Inc. Recombinant factor viii proteins
ES2812849T3 (es) 2012-02-24 2021-03-18 Abbvie Stemcentrx Llc Anticuerpos anti-DLL3 y procedimientos de utilización de los mismos
RU2736349C2 (ru) 2012-02-24 2020-11-16 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩАЯ МОЛЕКУЛА ДЛЯ УСКОРЕНИЯ ИСЧЕЗНОВЕНИЯ АНТИГЕНА ЧЕРЕЗ FcγRIIB
JP2015514710A (ja) 2012-03-27 2015-05-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｈｅｒ３阻害剤に関する診断及び治療
TR201808486T4 (tr) 2012-03-28 2018-07-23 Sanofi Sa Bradikinin B1 reseptör ligandlarına karşı antikorlar.
US9751942B2 (en) 2012-03-29 2017-09-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-LAMP5 antibody and utilization thereof
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
SG11201406184XA (en) 2012-03-30 2014-10-30 Genentech Inc Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
JP6293731B2 (ja) 2012-04-05 2018-03-14 エーシー イミューン エス．エー． ヒト化タウ抗体
US9156915B2 (en) 2012-04-26 2015-10-13 Thomas Jefferson University Anti-GCC antibody molecules
BR112014027166A2 (pt) 2012-05-01 2017-06-27 Genentech Inc anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, método de tratamento, método de inibir proliferação e métodos de detecção.
WO2013166290A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Abbvie Biotherapeutics Inc. P21 biomarker assay
SG11201407209YA (en) 2012-05-07 2014-12-30 Sanofi Sa Methods for preventing biofilm formation
WO2013170191A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Genentech, Inc. Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide
TR201810930T4 (tr) 2012-05-18 2018-08-27 Genentech Inc Yüksek konsantrasyonlu monoklonal antikor formülasyonları.
CN104520325A (zh) 2012-05-21 2015-04-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于提高血脑屏障转运的安全性的方法
WO2013175276A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Argen-X B.V Il-6 binding molecules
EP2852610B1 (en) 2012-05-23 2018-07-11 Glykos Finland Oy Production of fucosylated glycoproteins
RU2625771C2 (ru) 2012-05-23 2017-07-18 Дженентек, Инк. Способ отбора терапевтических средств
WO2013177386A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Biotherapeutics Inc. Biomarkers for predicting response to tweak receptor (tweakr) agonist therapy
EP3892638A1 (en) 2012-05-30 2021-10-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule for eliminating aggregated antigens
DK2857420T3 (da) 2012-05-30 2020-11-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Målvævsspecifikt antigenbindende molekyle
SG11201407017WA (en) 2012-06-04 2014-12-30 Irm Llc Site-specific labeling methods and molecules produced thereby
EP2858659B1 (en) 2012-06-08 2019-12-25 Bioverativ Therapeutics Inc. Procoagulant compounds
EP2863940A4 (en) 2012-06-08 2016-08-10 Biogen Ma Inc CHIMERIC COAGULATION FACTORS
EA201492163A1 (ru) 2012-06-08 2015-08-31 Гленмарк Фармасьютикалс С.А. ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА К TrkA, СОДЕРЖАЩИЕ АМИНОКИСЛОТНЫЕ ЗАМЕНЫ
EP2862875B1 (en) * 2012-06-14 2023-09-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTIGEN-BINDING MOLECULE CONTAINING MODIFIED Fc REGION
AR091462A1 (es) 2012-06-15 2015-02-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-pcsk9, formulaciones, dosificacion y metodos de uso
RU2015101699A (ru) * 2012-06-21 2016-08-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Слитые полипептиды и конъюгаты полипептида лиганда рецептора инкретина и fc-области с измененной fc-эффекторной функцией
US9890215B2 (en) 2012-06-22 2018-02-13 King's College London Vista modulators for diagnosis and treatment of cancer
US9499634B2 (en) 2012-06-25 2016-11-22 Zymeworks Inc. Process and methods for efficient manufacturing of highly pure asymmetric antibodies in mammalian cells
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
RU2630296C2 (ru) 2012-07-04 2017-09-06 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антитела к биотину и способы их применения
WO2014006118A1 (en) 2012-07-04 2014-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-theophylline antibodies and methods of use
SI2869848T1 (sl) 2012-07-04 2017-01-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Kovalentno vezani konjugati antigen-protitelo
CN110042114B (zh) 2012-07-05 2024-09-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 表达和分泌系统
AU2013285355A1 (en) 2012-07-06 2015-01-29 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
EP3632462A1 (en) 2012-07-06 2020-04-08 Genmab B.V. Dimeric protein with triple mutations
US10023628B2 (en) 2012-07-06 2018-07-17 Bioverativ Therapeutics Inc. Cell line expressing single chain factor VIII polypeptides and uses thereof
EA201590171A1 (ru) 2012-07-09 2015-09-30 Дженентек, Инк. ИММУНОКОНЪЮГАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ АНТИТЕЛА К CD79b
JP2015527318A (ja) 2012-07-09 2015-09-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ２２を含む免疫複合体
CN104411337A (zh) 2012-07-09 2015-03-11 基因泰克公司 包含抗cd79b抗体的免疫偶联物
CN104428007B (zh) 2012-07-09 2018-03-16 基因泰克公司 包含抗cd22抗体的免疫缀合物
PL2882450T3 (pl) 2012-07-11 2020-06-29 Bioverativ Therapeutics Inc. Kompleks czynnika viii z xten i białkiem czynnika von willebranda oraz jego zastosowania
MA37794B1 (fr) 2012-07-13 2017-07-31 Roche Glycart Ag Anticorps bispécifiques anti-vegf/anti-ang-2 et leur utilisation dans le cadre du traitement de pathologies vasculaires oculaires
KR20150036710A (ko) 2012-07-18 2015-04-07 글리코토페 게엠베하 낮은 푸코실화를 갖는 항-her2 항체를 이용한 신규한 치료적 처리
BR112015001459B1 (pt) 2012-07-25 2023-02-14 Celldex Therapeutics, Inc Anticorpo isolado ou fragmento do mesmo, conjugado, usos dos mesmos, composição farmacêutica, polinucleotídeo, vetor, célula hospedeira, célula isolada, kit, método in vitro para inibir atividade da kit, método para produzir um anticorpo
WO2014029752A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Glaxo Group Limited Anti lrp6 antibodies
BR112015001955A2 (pt) 2012-08-24 2017-11-07 Chugai Pharmaceutical Co Ltd variante de região fc específica de fcgamariib
EP3597747B1 (en) 2012-08-24 2023-03-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Mouse fcgammarii-specific fc antibody
CA2879496C (en) 2012-08-29 2024-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Blood brain barrier shuttle
US9381244B2 (en) 2012-09-07 2016-07-05 King's College London VISTA modulators for diagnosis and treatment of cancer
JOP20200308A1 (ar) 2012-09-07 2017-06-16 Novartis Ag جزيئات إرتباط il-18
KR102185151B1 (ko) 2012-09-12 2020-12-01 젠자임 코포레이션 변경된 당화 및 감소된 효과기 기능을 갖는 fc 함유 폴리펩티드
US9790268B2 (en) 2012-09-12 2017-10-17 Genzyme Corporation Fc containing polypeptides with altered glycosylation and reduced effector function
US20150231240A1 (en) 2012-10-09 2015-08-20 Igenica Biotherapeutics, Inc. Anti-c16orf54 antibodies and methods of use thereof
KR20180008921A (ko) 2012-11-01 2018-01-24 애브비 인코포레이티드 항-ｖｅｇｆ／ｄｌｌ4 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
AU2013337277B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof
EP2917243B1 (en) 2012-11-08 2018-03-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Her3 antigen binding proteins binding to the beta-hairpin of her3
JP2015536339A (ja) 2012-11-09 2015-12-21 ファイザー・インク 血小板由来増殖因子ｂ特異的抗体ならびにこれらの組成物および使用
KR20150083124A (ko) 2012-11-13 2015-07-16 제넨테크, 인크. 항-헤마글루티닌 항체 및 사용 방법
EP2733153A1 (en) 2012-11-15 2014-05-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the preparation of immunoconjugates and uses thereof
US9914785B2 (en) 2012-11-28 2018-03-13 Zymeworks Inc. Engineered immunoglobulin heavy chain-light chain pairs and uses thereof
WO2014084859A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Novartis Ag Molecules and methods for modulating tmem16a activities
US20150322152A1 (en) 2012-11-30 2015-11-12 Institut Pasteur Use of anti-fcyri and/or anti-fcyriia antibodies for treating arthritis, inflammation, thrombocytopenia and allergic shock
PT2928921T (pt) 2012-12-05 2021-04-06 Novartis Ag Composições e métodos para anticorpos que visam epo
EP2928923B1 (en) 2012-12-10 2020-01-22 Biogen MA Inc. Anti-blood dendritic cell antigen 2 antibodies and uses thereof
CA2894879A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Amplimmune, Inc. B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof
KR20150100715A (ko) 2012-12-21 2015-09-02 앰플리뮨, 인크. 항-h7cr 항체
EP3557260B1 (en) 2012-12-21 2022-05-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Gpc3-targeting drug which is administered to patient responsive to gpc3-targeting drug therapy
CN104884474A (zh) 2012-12-21 2015-09-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 包含i类mhc的二硫键连接多价多功能蛋白质
TWI693073B (zh) 2012-12-21 2020-05-11 日商中外製藥股份有限公司 對ｇｐｃ３標的治療劑療法為有效之患者投與的ｇｐｃ３標的治療劑
US10766960B2 (en) 2012-12-27 2020-09-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterodimerized polypeptide
NZ709828A (en) 2012-12-28 2019-07-26 Prec Biologics Inc Humanized monoclonal antibodies and methods of use for the diagnosis and treatment of colon and pancreas cancer
JP2016503818A (ja) 2013-01-02 2016-02-08 グレンマーク ファーマシューティカルズ， エセ．アー． Ｔｌ１ａと結合する抗体およびその使用
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
EA201500741A1 (ru) 2013-01-10 2016-01-29 Генмаб Б.В. ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ IGG1 ЧЕЛОВЕКА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
AU2014207342C1 (en) 2013-01-18 2019-04-04 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
WO2014116749A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Genentech, Inc. Anti-hcv antibodies and methods of using thereof
CA2898262A1 (en) 2013-01-24 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Tnf-alpha antigen-binding proteins
TWI682941B (zh) 2013-02-01 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
WO2014122143A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 Engmab Ag Method for the selection of antibodies against bcma
EP2762496A1 (en) 2013-02-05 2014-08-06 EngMab AG Method for the selection of antibodies against BCMA
EA031537B1 (ru) 2013-02-08 2019-01-31 Новартис Аг Антитела против il-17a и их применение для лечения аутоиммунных и воспалительных нарушений
EA201591465A1 (ru) 2013-02-08 2015-12-30 АйАрЭм ЭлЭлСи Специфичные участки для модификации антител для получения иммуноконъюгатов
WO2015198217A2 (en) 2013-02-08 2015-12-30 Novartis Ag Compositions and methods for long-acting antibodies targeting il-17
WO2014124258A2 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Irm Llc Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
EP3744728A1 (en) 2013-02-12 2020-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Tangential flow filtration based protein refolding methods
WO2014126884A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Bristol-Myers Squibb Company High ph protein refolding methods
DK2956482T3 (en) 2013-02-14 2017-10-16 Innate Pharma TREATMENT OF PERFECT T cell lymphoma
LT3889173T (lt) 2013-02-15 2023-10-10 Bioverativ Therapeutics Inc. Optimizuotas viii faktoriaus genas
ES2878749T3 (es) 2013-02-20 2021-11-19 Innate Pharma Un compuesto que se une específicamente a KIR3DL2 para el uso en el tratamiento de linfoma de células T periférico
CA2900097A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
PT2958944T (pt) 2013-02-22 2019-06-27 Medimmune Ltd Conjugados de anticorpos anti-dll3 e pbd e suas utilizações
EP2959014B1 (en) 2013-02-25 2019-11-13 Genentech, Inc. Methods and compositions for detecting and treating drug resistant akt mutant
US20140242083A1 (en) 2013-02-26 2014-08-28 Roche Glycart Ag Anti-mcsp antibodies
US9487587B2 (en) 2013-03-05 2016-11-08 Macrogenics, Inc. Bispecific molecules that are immunoreactive with immune effector cells of a companion animal that express an activating receptor and cells that express B7-H3 and uses thereof
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
WO2014164534A2 (en) 2013-03-11 2014-10-09 Genzyme Corporation Site-specific antibody-drug conjugation through glycoengineering
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
SG10201707477SA (en) 2013-03-13 2017-10-30 Eleven Biotherapeutics Inc Chimeric cytokine formulations for ocular delivery
CA2905070A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
MX2015010777A (es) 2013-03-14 2016-04-25 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-b7-h4.
RU2721707C2 (ru) 2013-03-14 2020-05-21 Макродженикс, Инк. Биспецифичные молекулы, иммунореактивные с иммунными эффекторными клетками, экспрессирующими активирующий рецептор
WO2014159239A2 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Novartis Ag Antibodies against notch 3
WO2014152358A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
KR102389677B1 (ko) 2013-03-15 2022-04-21 제넨테크, 인크. Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법
US10150800B2 (en) 2013-03-15 2018-12-11 Zyngenia, Inc. EGFR-binding modular recognition domains
EP3460054B1 (en) 2013-03-15 2020-10-21 aTyr Pharma, Inc. Histidyl-trna synthetase-fc conjugates
FR3003171B1 (fr) * 2013-03-15 2015-04-10 Lab Francais Du Fractionnement Nouveaux medicaments comprenant une composition d'anticorps enrichie en isoforme de charge majoritaire
EP3385277A1 (en) 2013-03-15 2018-10-10 F. Hoffmann-La Roche AG Il-22 polypeptides and il-22 fc fusion proteins and methods of use
SG11201507427QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Genentech Inc Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers
PT3611180T (pt) 2013-03-15 2022-03-15 Biomolecular Holdings Llc Imunoglobulina híbrida que contém uma ligação não peptídica
WO2014144865A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Anti-crth2 antibodies and methods of use
IL240838B (en) 2013-03-15 2022-09-01 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Anti-3–lag binding proteins
UY35463A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Biogen Idec Inc Formulaciones de polipéptido fc-factor ix.
KR102233349B1 (ko) 2013-03-15 2021-03-31 에이씨 이뮨 에스.에이. 항-타우(tau) 항체 및 사용 방법
MX2015012059A (es) 2013-03-15 2016-01-12 Merck Patent Gmbh Anticuerpos biespecificos tetravalentes.
WO2014143739A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
MX366978B (es) 2013-03-15 2019-08-01 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo - farmaco.
WO2014144466A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Biogen Idec Ma Inc. Anti-alpha v beta 6 antibodies and uses thereof
CN105324396A (zh) 2013-03-15 2016-02-10 艾伯维公司 针对IL-1β和/或IL-17的双重特异性结合蛋白
WO2014144850A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
MX2015011075A (es) 2013-03-15 2015-10-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Peptidos terapeuticos.
WO2014151680A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Biogen Idec Ma Inc. Treatment and prevention of acute kidney injury using anti-alpha v beta 5 antibodies
EP2979087A4 (en) 2013-03-27 2017-03-15 F. Hoffmann-La Roche AG Use of biomarkers for assessing treatment of gastrointestinal inflammatory disorders with beta7 integrin antagonists
MX2015014017A (es) 2013-04-02 2016-02-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Variante de la region fc.
EA201591977A1 (ru) 2013-04-22 2016-06-30 Гликотоп Гмбх Противораковая терапия анти-egfr антителами, имеющими низкое фукозилирование
SG11201508911PA (en) 2013-04-29 2015-11-27 Hoffmann La Roche Human fcrn-binding modified antibodies and methods of use
US11117975B2 (en) 2013-04-29 2021-09-14 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-CD38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2B
ES2774976T3 (es) 2013-04-29 2020-07-23 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anticuerpos anti-CD38 y fusiones con interferón alfa-2b atenuado
EP3878866A1 (en) 2013-04-29 2021-09-15 F. Hoffmann-La Roche AG Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use
EP3594240B1 (en) 2013-05-20 2023-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
US20160115237A1 (en) 2013-05-24 2016-04-28 The University Of British Columbia Cell senescence markers as diagnostic and therapeutic targets
SG10201709715RA (en) 2013-05-24 2017-12-28 Medimmune Llc Anti-b7-h5 antibodies and their uses
DK3004174T3 (da) 2013-05-31 2019-07-22 Zymeworks Inc Heteromultimerer med reduceret eller nedreguleret effektorfunktion
UY35620A (es) 2013-06-21 2015-01-30 Novartis Ag Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso
AR096601A1 (es) 2013-06-21 2016-01-20 Novartis Ag Anticuerpos del receptor 1 de ldl oxidado similar a lectina y métodos de uso
RU2016101716A (ru) 2013-06-24 2017-07-27 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Терапевтический агент, содержащий гуманизированное антиэпирегулиновое антитело в качестве действующего ингредиента для немелкоклеточной карциномы легкого, за исключением аденокарциномы
US20160168231A1 (en) 2013-07-18 2016-06-16 Fabrus, Inc. Antibodies with ultralong complementarity determining regions
AU2014290361B2 (en) 2013-07-18 2019-04-18 Taurus Biosciences, Llc Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions
WO2015021423A2 (en) 2013-08-08 2015-02-12 Biogen Idec Ma Inc. Purification of chimeric fviii molecules
UA116479C2 (uk) 2013-08-09 2018-03-26 Макродженікс, Інк. БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ
US11384149B2 (en) 2013-08-09 2022-07-12 Macrogenics, Inc. Bi-specific monovalent Fc diabodies that are capable of binding CD32B and CD79b and uses thereof
PE20160192A1 (es) 2013-08-12 2016-04-27 Genentech Inc Composiciones y metodo para tratar condiciones asociadas con el complemento
TW201734054A (zh) 2013-08-13 2017-10-01 賽諾菲公司 胞漿素原活化素抑制劑-１（ｐａｉ-１）之抗體及其用途
ES2770507T3 (es) 2013-08-13 2020-07-01 Sanofi Sa Anticuerpos dirigidos contra el inhibidor de los activadores del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1) y usos de los mismos
US10548953B2 (en) 2013-08-14 2020-02-04 Bioverativ Therapeutics Inc. Factor VIII-XTEN fusions and uses thereof
RU2016108652A (ru) 2013-08-14 2017-09-14 Новартис Аг Способы лечения спорадического миозита с тельцами включений
EP2839842A1 (en) 2013-08-23 2015-02-25 MacroGenics, Inc. Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof
EP2840091A1 (en) 2013-08-23 2015-02-25 MacroGenics, Inc. Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof
AU2014312190A1 (en) 2013-08-28 2016-02-18 Bioasis Technologies Inc. CNS-targeted conjugates of antibodies
CN105792836A (zh) 2013-08-28 2016-07-20 施特姆森特克斯股份有限公司 新型sez6调节剂以及应用方法
SG11201601424PA (en) 2013-08-28 2016-03-30 Stemcentrx Inc Site-specific antibody conjugation methods and compositions
IL296026B2 (en) 2013-09-13 2024-10-01 Beigene Switzerland Gmbh Anti-PD1 antibodies and their uses as drugs and for diagnosis
CN105518027A (zh) 2013-09-17 2016-04-20 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗lgr5抗体的方法
HUE057005T2 (hu) 2013-09-25 2022-04-28 Bioverativ Therapeutics Inc Oszlopon történõ vírusinaktiváló eljárások
AU2014325063B2 (en) 2013-09-27 2019-10-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing polypeptide heteromultimer
WO2015050959A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Yale University Anti-kit antibodies and methods of use thereof
US10494419B2 (en) 2013-10-02 2019-12-03 Medimmune, Llc Neutralizing anti-influenza A antibodies and uses thereof
CN105612182B (zh) 2013-10-11 2019-12-10 豪夫迈·罗氏有限公司 多特异性结构域交换共有可变轻链抗体
MX2016004573A (es) 2013-10-11 2016-07-21 Genentech Inc Inhibidores de nsp4 y metodos de uso.
BR112016008477A2 (pt) 2013-10-18 2017-10-03 Genentech Inc Corpos, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica e usos do anticorpo
RU2016119425A (ru) 2013-10-23 2017-11-28 Дженентек, Инк. Способы диагностики и лечения эозинофильных заболеваний
ES2759252T3 (es) 2013-10-31 2020-05-08 Resolve Therapeutics Llc Fusiones y métodos terapéuticos de nucleasa-albúmina
JP6515111B2 (ja) 2013-11-06 2019-05-22 アッヴィ・ステムセントルクス・エル・エル・シー 新規の抗クローディン抗体および使用方法
CN104623637A (zh) 2013-11-07 2015-05-20 健能隆医药技术（上海）有限公司 Il-22二聚体在制备静脉注射药物中的应用
US10196455B2 (en) 2013-11-07 2019-02-05 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Neuregulin allosteric anti-HER3 antibody
EP3065769A4 (en) 2013-11-08 2017-05-31 Biogen MA Inc. Procoagulant fusion compound
BR112016010025A2 (pt) 2013-11-11 2017-12-05 Chugai Pharmaceutical Co Ltd molécula de ligação de antígeno contendo região variável de anticorpo modificado
CN105814081B (zh) 2013-11-13 2021-02-02 辉瑞大药厂 肿瘤坏死因子样配体1a特异性抗体及其组合物和用途
CN105722857B (zh) 2013-11-21 2023-03-24 豪夫迈·罗氏有限公司 抗-α-突触核蛋白抗体及使用方法
US10961530B2 (en) 2013-12-04 2021-03-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecules, the antigen-binding activity of which varies according to the concentration of compounds, and libraries of said molecules
AU2014360273A1 (en) 2013-12-06 2016-06-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Therapeutic peptides
WO2015089117A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Allakos Inc. Anti-siglec-8 antibodies and methods of use thereof
EP3461845B1 (en) 2013-12-13 2020-09-16 Genentech, Inc. Anti-cd33 antibodies and immunoconjugates
US20160333063A1 (en) 2013-12-13 2016-11-17 The General Hospital Corporation Soluble high molecular weight (hmw) tau species and applications thereof
EP3527587A1 (en) 2013-12-17 2019-08-21 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-l1 binding antagonists
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
HUE047699T2 (hu) 2013-12-17 2020-05-28 Hoffmann La Roche Eljárások rákbetegségek kezelésére PD-1-tengelyhez kötõdõ antagonisták és taxánok alkalmazásával
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
MX2016007885A (es) 2013-12-17 2017-01-11 Genentech Inc Metodos de tratamiento de cancer usando antagonistas de union del eje de pd-1 y un anticuerpo anti-cd20.
TWI701261B (zh) 2013-12-17 2020-08-11 美商建南德克公司 抗cd3抗體及使用方法
CA2932958A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Humanized anti-tau(ps422) antibodies and methods of use
TWI728373B (zh) 2013-12-23 2021-05-21 美商建南德克公司 抗體及使用方法
EP4043493A1 (en) 2013-12-24 2022-08-17 Janssen Pharmaceutica NV Anti-vista antibodies and fragments
PL3087095T3 (pl) 2013-12-24 2020-03-31 Argenx Bvba Antagoniści fcrn i sposoby stosowania
US11014987B2 (en) 2013-12-24 2021-05-25 Janssen Pharmaceutics Nv Anti-vista antibodies and fragments, uses thereof, and methods of identifying same
KR102278979B1 (ko) 2014-01-03 2021-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 공유적으로 연결된 헬리카-항-헬리카 항체 접합체 및 그의 용도
EP3089759B1 (en) 2014-01-03 2018-12-05 F. Hoffmann-La Roche AG Covalently linked polypeptide toxin-antibody conjugates
PL3089996T3 (pl) 2014-01-03 2021-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Dwuswoiste przeciwciała przeciw haptenowi/przeciw receptorowi występującemu w barierze krew-mózg, ich kompleksy i ich zastosowanie jako przenośniki wahadłowe występujące w barierze krew-mózg
WO2015101588A1 (en) 2014-01-06 2015-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Monovalent blood brain barrier shuttle modules
JP6749836B2 (ja) 2014-01-10 2020-09-02 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 第ｖｉｉｉ因子キメラタンパク質及びその使用
JP6786392B2 (ja) 2014-01-15 2020-11-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ＦｃＲｎ結合特性が改変され、プロテインＡ結合特性が保持されているＦｃ領域変異体
WO2015109212A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Pfizer Inc. Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof
AU2015209154A1 (en) 2014-01-24 2017-02-16 Genentech, Inc. Methods of using anti-STEAP1 antibodies and immunoconjugates
SG10201806108TA (en) 2014-01-24 2018-08-30 Ngm Biopharmaceuticals Inc Binding proteins and methods of use thereof
CA2937539A1 (en) 2014-02-04 2015-08-13 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
TWI769970B (zh) 2014-02-08 2022-07-11 美商建南德克公司 治療阿茲海默症之方法
AU2015214058B2 (en) 2014-02-08 2020-07-09 Genentech, Inc. Methods of treating Alzheimer's Disease
SI3105253T1 (sl) 2014-02-12 2018-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa anti-Jagged1 in načini njihove uporabe
US10100115B2 (en) 2014-02-14 2018-10-16 Macrogenics, Inc. Methods for the treatment of vascularizing cancers
MX2016010729A (es) 2014-02-21 2016-10-26 Genentech Inc Anticuerpos biespecificos anti-il-13 / il-17 y sus usos.
US9732154B2 (en) * 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
EP4014995A1 (en) 2014-02-28 2022-06-22 Allakos Inc. Methods and compositions for treating siglec-8 associated diseases
NZ711451A (en) 2014-03-07 2016-05-27 Alexion Pharma Inc Anti-c5 antibodies having improved pharmacokinetics
WO2015138615A2 (en) 2014-03-12 2015-09-17 Irm Llc Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
CN106456728A (zh) 2014-03-14 2017-02-22 达纳－法伯癌症研究所公司 恢复对抗癌症的nkg2d通路功能的疫苗组合物和方法
PT3116486T (pt) 2014-03-14 2020-03-12 Biomolecular Holdings Llc Imunoglobulina híbrida que contém uma ligação não peptídica
AU2015229035B2 (en) 2014-03-14 2021-08-05 Genentech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
MX2016011748A (es) 2014-03-14 2016-12-12 Innate Pharma Anticuerpos humanizados con estabilidad incrementada.
HRP20230260T1 (hr) 2014-03-19 2023-04-28 Genzyme Corporation Glikoinženjering ciljajućih dijelova specifičan za mjesto
TWI701042B (zh) 2014-03-19 2020-08-11 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
RU2723940C2 (ru) 2014-03-21 2020-06-18 Экс-Боди, Инк. Биспецифические антигенсвязывающие полипептиды
US20170107294A1 (en) 2014-03-21 2017-04-20 Nordlandssykehuset Hf Anti-cd14 antibodies and uses thereof
KR20160137599A (ko) 2014-03-24 2016-11-30 제넨테크, 인크. C-met 길항제로의 암 치료 및 이것과 hgf 발현과의 상관관계
EP3122377A4 (en) 2014-03-27 2018-03-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Methods for diagnosing and treating inflammatory bowel disease
JP6588461B2 (ja) 2014-03-31 2019-10-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗血管新生剤及びｏｘ４０結合アゴニストを含む併用療法
ES2763898T3 (es) 2014-03-31 2020-06-01 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-OX40 y procedimientos de uso
AU2015240599B2 (en) 2014-04-04 2020-11-19 Bionomics, Inc. Humanized antibodies that bind LGR5
ES2900898T3 (es) 2014-04-07 2022-03-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpos biespecíficos inmunoactivadores
TW201542594A (zh) 2014-04-11 2015-11-16 Medimmune Llc 雙特異性ｈｅｒ２抗體
JP2017518737A (ja) 2014-04-21 2017-07-13 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ＳＹＫ標的治療薬のための抗ｐＳＹＫ抗体分子及びその使用
TW201622746A (zh) 2014-04-24 2016-07-01 諾華公司 改善或加速髖部骨折術後身體復原之方法
WO2015164615A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 University Of Oslo Anti-gluten antibodies and uses thereof
BR112016025312A2 (pt) 2014-05-01 2017-10-17 Genentech Inc variantes de anticorpo, anticorpo anti-fator d, formulação farmacêutica, dispositivo de distribuição, utilização da formulação e de uma composição, composição e método de tratamento de uma desordem
UA119352C2 (uk) 2014-05-01 2019-06-10 Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину
TWI735410B (zh) 2014-05-08 2021-08-11 日商中外製藥股份有限公司 對ｇｐｃ３標的治療劑療法為有效之患者投予的ｇｐｃ３標的治療劑
AU2015260230A1 (en) 2014-05-13 2016-11-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha T cell-redirected antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function
WO2015173325A2 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Ablynx Nv Improved immunoglobulin variable domains
CN106414499A (zh) 2014-05-22 2017-02-15 基因泰克公司 抗gpc3抗体和免疫偶联物
CN106661622B (zh) 2014-05-23 2020-08-21 豪夫迈·罗氏有限公司 Mit生物标志物和使用它们的方法
LT3148579T (lt) 2014-05-28 2021-05-25 Agenus Inc. Anti-gitr antikūnai ir jų panaudojimo būdai
WO2015184203A1 (en) 2014-05-29 2015-12-03 Macrogenics, Inc. Tri-specific binding molecules and methods of use thereof
US10584171B2 (en) 2014-05-30 2020-03-10 Henlix Biotech Co., Ltd. Anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibodies
ES2901705T3 (es) 2014-06-06 2022-03-23 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra el receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (GITR) y usos de los mismos
CA2949982A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Genentech, Inc. Anti-lgr5 antibodies and uses thereof
EP3154585B1 (en) 2014-06-11 2022-02-23 Kathy A. Green Use of vista agonists and antagonists to suppress or enhance humoral immunity
EP3154589A1 (en) 2014-06-13 2017-04-19 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
CA2947504A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-brdu antibodies and methods of use
AR100978A1 (es) 2014-06-26 2016-11-16 Hoffmann La Roche LANZADERAS CEREBRALES DE ANTICUERPO HUMANIZADO ANTI-Tau(pS422) Y USOS DE LAS MISMAS
EP3160994A2 (en) 2014-06-27 2017-05-03 Innate Pharma Multispecific antigen binding proteins
EP3161002A1 (en) 2014-06-27 2017-05-03 Innate Pharma MULTISPECIFIC NKp46 BINDING PROTEINS
US11008561B2 (en) 2014-06-30 2021-05-18 Bioverativ Therapeutics Inc. Optimized factor IX gene
US10544225B2 (en) 2014-07-03 2020-01-28 Beigene, Ltd. Anti-PD-L1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
JP7032929B2 (ja) 2014-07-11 2022-03-09 ヴェンタナ メディカル システムズ， インク． 抗ｐｄ－ｌ１抗体及びその診断上の使用
JP2017526641A (ja) 2014-07-11 2017-09-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｎｏｔｃｈ経路阻害
NZ728688A (en) 2014-07-22 2023-06-30 Cb Therapeutics Inc Anti-pd-1 antibodies
SG11201700687TA (en) 2014-08-05 2017-02-27 Cb Therapeutics Inc Anti-pd-l1 antibodies
WO2016020791A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Novartis Ag Ckit antibody drug conjugates
US9771417B2 (en) 2014-08-07 2017-09-26 Novartis Ag Angiopoietin-like 4 antibodies and methods of use
WO2016020882A2 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Novartis Ag Angiopoetin-like 4 (angptl4) antibodies and methods of use
MA40513A (fr) 2014-08-12 2017-06-21 Novartis Ag Conjugués médicament-anticorps anti-cdh6
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
MA40475A (fr) 2014-08-19 2017-06-28 Fayadat Dilman Laurence Anticorps anti-tigit
WO2016030488A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 Innate Pharma Treatment of celiac disease
US20170260261A1 (en) 2014-08-28 2017-09-14 Bioatla, Llc Conditionally Active Chimeric Antigen Receptors for Modified T-Cells
FR3025515B1 (fr) 2014-09-05 2016-09-09 Lab Francais Du Fractionnement Procede de purification d'un anticorps monoclonal
TW201617368A (zh) 2014-09-05 2016-05-16 史坦森特瑞斯公司 新穎抗ｍｆｉ２抗體及使用方法
SG11201701627PA (en) 2014-09-12 2017-03-30 Genentech Inc Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
AU2015314826A1 (en) 2014-09-12 2017-03-02 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
EP3191518B1 (en) 2014-09-12 2020-01-15 Genentech, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates
AU2015314954B2 (en) 2014-09-12 2021-05-13 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibodies and immunoconjugates
KR20170055521A (ko) 2014-09-17 2017-05-19 제넨테크, 인크. 항-her2 항체를 포함하는 면역콘주게이트
ES2796903T3 (es) 2014-09-23 2020-11-30 Hoffmann La Roche Procedimiento de uso de inmunoconjugados anti-CD79b
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
CA2962486A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stabilized adrenomedullin derivatives and use thereof
US10717778B2 (en) 2014-09-29 2020-07-21 Duke University Bispecific molecules comprising an HIV-1 envelope targeting arm
WO2016056812A1 (en) * 2014-10-06 2016-04-14 Genexine, Inc. Human igg4 fc polypeptide variant
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
PL3204425T3 (pl) 2014-10-09 2021-03-08 Genzyme Corporation Glikomodyfikowane koniugaty przeciwciał z lekami
DK3207130T3 (da) 2014-10-14 2019-11-11 Halozyme Inc Sammensætninger af Adenosin Deaminase-2 (ADA2), varianter deraf og fremgangsmåder til anvendelse af samme
US9732148B2 (en) 2014-10-16 2017-08-15 Genentech, Inc. Anti-α-synuclein antibodies and methods of use
MA41480A (fr) 2014-10-17 2017-12-19 Glenmark Pharmaceuticals Sa Anticorps qui se lient au ccr6 et leurs utilisations
CA2959841A1 (en) 2014-10-23 2016-04-28 Innate Pharma Treatment of cancers using anti-nkg2a agents
WO2016065409A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd INTERFERON α2B VARIANTS
SG11201703448QA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
EP3215637B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment
EP3753948A1 (en) 2014-11-05 2020-12-23 Genentech, Inc. Methods of producing two chain proteins in bacteria
JP6875276B2 (ja) 2014-11-05 2021-05-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド 細菌における２鎖タンパク質の生成方法
MX2017003478A (es) 2014-11-05 2018-02-01 Genentech Inc Anticuerpos anti-fgfr2/3 y metodos para su uso.
AR102521A1 (es) 2014-11-06 2017-03-08 Hoffmann La Roche Variantes de región fc con unión de fcrn modificada y métodos de utilización
KR20170076697A (ko) 2014-11-06 2017-07-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 개질된 FCRN-결합 특성 및 단백질 A-결합 특성을 가진 Fc-영역 변이체
WO2016073157A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof
MX2017005929A (es) 2014-11-06 2017-11-20 Genentech Inc Terapia de combinacion con agonistas de unión ox40 e inhibidores de tigit.
US10093730B2 (en) 2014-11-10 2018-10-09 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
SG11201703332SA (en) 2014-11-10 2017-05-30 Medimmune Ltd Binding molecules specific for cd73 and uses thereof
JP2018500882A (ja) 2014-11-10 2018-01-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド 腎症の動物モデルおよびそれを治療するための薬剤
EP3218407A1 (en) 2014-11-11 2017-09-20 Medimmune Limited Therapeutic combinations comprising anti-cd73 antibodies and a2a receptor inhibitor and uses thereof
TWI831044B (zh) 2014-11-11 2024-02-01 日商中外製藥股份有限公司 抗原結合分子、包含抗原結合分子的醫藥組合物以及製造及選擇抗原結合分子之方法
CA2967188A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Novartis Ag Antibody drug conjugates
SI3221359T1 (sl) 2014-11-17 2020-08-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Metode zravljenja tumorja z uporabo bispecifičnega protitelesa CD3XCD20
BR112017010198A2 (pt) 2014-11-17 2017-12-26 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agonistas de ligação a ox40 e antagonistas de ligação ao eixo de pd-1
CN107250158B (zh) 2014-11-19 2022-03-25 基因泰克公司 抗转铁蛋白受体/抗bace1多特异性抗体和使用方法
EP3221362B1 (en) 2014-11-19 2019-07-24 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use
SI3221349T1 (sl) 2014-11-19 2021-02-26 Axon Neuroscience Se Humanizirano tau protitelo pri alzheimerjevi bolezni
JP6859259B2 (ja) 2014-11-19 2021-04-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド ＢＡＣＥｌに対する抗体及び神経疾患免疫療法のためのその使用
ES2807182T3 (es) 2014-11-21 2021-02-22 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos frente a CD73 y sus usos
EP3789399A1 (en) 2014-11-21 2021-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
US9382321B2 (en) * 2014-11-26 2016-07-05 Adventis Health System/Sunbelt, Inc. Effector-deficient anti-CD32A antibodies
PL3227332T3 (pl) 2014-12-03 2020-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Wielospecyficzne przeciwciała
WO2016090347A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Immunext, Inc. Identification of vsig8 as the putative vista receptor and its use thereof to produce vista/vsig8 modulators
TWI713480B (zh) 2014-12-05 2020-12-21 美商建南德克公司 抗ＣＤ７９ｂ抗體及其使用方法
ES2764299T3 (es) 2014-12-09 2020-06-02 Inst Nat Sante Rech Med Anticuerpos monoclonales humanos contra AXL
KR20170085595A (ko) 2014-12-10 2017-07-24 제넨테크, 인크. 혈뇌 장벽 수용체 항체 및 사용 방법
WO2016094881A2 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Abbvie Inc. Lrp-8 binding proteins
EP3234598B1 (en) 2014-12-18 2019-11-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Assay and method for determining cdc eliciting antibodies
UY36449A (es) 2014-12-19 2016-07-29 Novartis Ag Composiciones y métodos para anticuerpos dirigidos a bmp6
MY181199A (en) 2014-12-19 2020-12-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-myostatin antibodies, polypeptides containing variant fc regions, and methods of use
HUE056489T2 (hu) 2014-12-19 2022-02-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-C5 antitestek és alkalmazási eljárások
CN107278206B (zh) 2014-12-19 2021-04-02 雷根尼桑斯公司 结合人c6的抗体及其用途
MA40662B1 (fr) 2014-12-23 2020-12-31 Bristol Myers Squibb Co Anticorps contre tigit
JP7152156B2 (ja) 2015-01-14 2022-10-12 ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド 抗ｌａｐモノクローナル抗体による癌の処置
US20180016327A1 (en) 2015-01-22 2018-01-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha A Combination of Two or More Anti-C5 Antibodies and Methods of Use
SG11201706024YA (en) 2015-01-26 2017-08-30 Macrogenics Inc Multivalent molecules comprising dr5-binding domains
JP2018506275A (ja) 2015-01-28 2018-03-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性硬化症の遺伝子発現マーカー及び治療
CA2975875A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Genentech, Inc. Mutant smoothened and methods of using the same
EA201791754A1 (ru) 2015-02-05 2019-01-31 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ ЗАВИСЯЩИЙ ОТ КОНЦЕНТРАЦИИ ИОНОВ АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ДОМЕН, ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ, IL-8-СВЯЗЫВАЮЩИЕ АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
JP6724023B2 (ja) 2015-02-09 2020-07-15 リサーチ ディベロップメント ファウンデーション 改善された補体活性化を示す操作された免疫グロブリンｆｃポリペプチド
SI3295951T1 (sl) 2015-02-19 2020-10-30 Compugen Ltd. Anti-PVRIG protitelesa in metode uporabe
WO2016134335A2 (en) 2015-02-19 2016-08-25 Compugen Ltd. Pvrig polypeptides and methods of treatment
WO2016138207A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 Genentech, Inc. Integrin beta7 antagonists and methods of treating crohn's disease
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
DK3268391T3 (da) 2015-03-09 2021-09-13 Argenx Bvba Fremgangsmåder til reduktion af serumniveauer af Fc-indeholdende midler ved anvendelse af FcRn-antagonister
CA2977285A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of detecting and quantifying il-13 and uses in diagnosing and treating th2-associated diseases
WO2016146833A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for nad(+)-diphthamide adp ribosyltransferase resistance
PL3277725T3 (pl) 2015-03-30 2021-06-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Regiony stałe łańcucha ciężkiego o zmniejszonym wiązaniu do receptorów Fc gamma
FR3034420A1 (fr) 2015-03-31 2016-10-07 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps monoclonaux anti-cd303
AU2016243026B2 (en) 2015-04-03 2022-03-31 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting AFP peptide/MHC complexes and uses thereof
AR104368A1 (es) 2015-04-03 2017-07-19 Lilly Co Eli Anticuerpos biespecíficos anti-cd20- / anti-baff
KR20180002653A (ko) 2015-04-07 2018-01-08 제넨테크, 인크. 효능작용 활성을 갖는 항원 결합 복합체 및 사용 방법
EP3875477A1 (en) 2015-04-17 2021-09-08 Alpine Immune Sciences, Inc. Immunomodulatory proteins with tunable affinities
ES2881694T3 (es) 2015-04-24 2021-11-30 Hoffmann La Roche Procedimientos de identificación de bacterias que comprenden polipéptidos de unión
EP3288981A1 (en) 2015-05-01 2018-03-07 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
CN108137686B (zh) 2015-05-07 2022-06-17 阿吉纳斯公司 抗ox40抗体及其使用方法
JP6963508B2 (ja) 2015-05-11 2021-11-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド ループス腎炎を治療する組成物及び方法
IL255312B (en) 2015-05-12 2022-08-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer containing a pd–l1 binding antagonist
ES2898023T3 (es) 2015-05-22 2022-03-03 Inst Nat Sante Rech Med Fragmentos de anticuerpos monoclonales humanos que inhiben tanto la actividad catalítica de Cath-D como su unión al receptor LRP1
EP3297673A4 (en) 2015-05-22 2019-05-08 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center FOR A PRAME-PEPTIDE SPECIFIC T-CELL RECEPTOR-SIMILAR ANTIBODIES
SG10202008304TA (en) 2015-05-29 2020-10-29 Bristol Myers Squibb Co Antibodies against ox40 and uses thereof
JP6884111B2 (ja) 2015-05-29 2021-06-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌におけるｐｄ−ｌ１プロモーターのメチル化
EP3302563A1 (en) 2015-05-29 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use
EP3303632B2 (en) 2015-05-29 2023-05-10 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for cancer
JP6771492B2 (ja) 2015-05-30 2020-10-21 モレキュラー テンプレーツ, インク.Molecular Templates, Inc. 脱免疫化された志賀毒素ａサブユニット足場及びそれを含む細胞標的化分子
JP2018516933A (ja) 2015-06-02 2018-06-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｉｌ−３４抗体を使用して神経学的疾患を治療するための組成物及び方法
PE20180317A1 (es) 2015-06-05 2018-02-09 Genentech Inc Anticuerpos anti-tau y metodos de uso
CN107614526A (zh) 2015-06-05 2018-01-19 诺华股份有限公司 靶向骨形成蛋白9(bmp9)的抗体及其方法
AU2016274584A1 (en) 2015-06-08 2018-01-04 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies and PD-1 axis binding antagonists
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
KR20180011839A (ko) 2015-06-08 2018-02-02 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체를 이용한 암의 치료 방법
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
US10017577B2 (en) 2015-06-15 2018-07-10 Genentech, Inc. Antibodies and immunoconjugates
JP6996983B2 (ja) 2015-06-16 2022-02-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｌｌ－１抗体及び使用方法
KR20180023952A (ko) 2015-06-16 2018-03-07 제넨테크, 인크. FcRH5에 대한 인간화 및 친화도 성숙 항체 및 사용방법
JP2018526972A (ja) 2015-06-16 2018-09-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ３抗体及び使用方法
EP3310815A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
MX2017016169A (es) 2015-06-17 2018-08-15 Genentech Inc Anticuerpos anti-her2 y metodos de uso.
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
CA2987797A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Christopher Robert Bebbington Methods and compositions for treating fibrotic diseases
WO2016207278A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Innate Pharma Multispecific nk engager proteins
CA2990511A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Innate Pharma Multispecific antigen binding proteins
DK3313882T3 (da) 2015-06-24 2020-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-VISTA antistoffer og fragmenter
MY180297A (en) 2015-06-24 2020-11-27 Hoffmann La Roche Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
CN113929779A (zh) 2015-06-24 2022-01-14 豪夫迈·罗氏有限公司 人源化的抗-Tau(pS422)抗体和使用方法
JOP20200312A1 (ar) 2015-06-26 2017-06-16 Novartis Ag الأجسام المضادة للعامل xi وطرق الاستخدام
CA2990214A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Spring Bioscience Corporation Materials and methods for performing histochemical assays for human pro-epiregulin and amphiregulin
EP3313885A1 (en) 2015-06-29 2018-05-02 H. Hoffnabb-La Roche Ag Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation
AU2016291846B2 (en) 2015-07-13 2022-05-26 Compugen Ltd. HIDE1 Compositions and Methods
HUE053296T2 (hu) * 2015-07-22 2021-06-28 Inatherys TFR-elleni antitestek és alkalmazásuk proliferatív és gyulladásos rendellenességek kezelése során
CA3025896A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 The Regents Of The University Of California Antibodies to coagulation factor xia and uses thereof
US11466093B2 (en) 2015-07-27 2022-10-11 The General Hospital Corporation Antibody derivatives with conditionally enabled effector function
CR20220194A (es) 2015-07-30 2022-06-16 Macrogenics Inc Moléculas de unión a pd-1 y métodos de uso de las mismas
CA2994412A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Antigen-binding proteins targeting cd56 and uses thereof
UA126016C2 (uk) 2015-08-03 2022-08-03 Біовератів Терапеутікс Інк. Злитий білок фактора іх
CA3185706A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Novartis Ag Methods of treating fgf21-associated disorders
AU2016302881B2 (en) 2015-08-03 2022-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Monoclonal antibodies against BCMA
CN105384825B (zh) 2015-08-11 2018-06-01 南京传奇生物科技有限公司 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用
JP6914919B2 (ja) 2015-08-28 2021-08-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ヒプシン抗体及びその使用
CA2993432A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Agenus Inc. Anti-pd-1 antibodies and methods of use thereof
KR20180042412A (ko) 2015-09-02 2018-04-25 이뮤텝 에스.에이.에스. 항-lag-3 항체
TN2018000076A1 (en) 2015-09-09 2019-07-08 Novartis Ag Thymic stromal lymphopoietin (tslp)-binding molecules and methods of using the molecules
BR112018003326A2 (pt) 2015-09-09 2018-09-18 Novartis Ag anticorpos de ligação de linfopoietina estromal tímica (tslp) e métodos de uso dos anticorpos
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
US9862760B2 (en) 2015-09-16 2018-01-09 Novartis Ag Polyomavirus neutralizing antibodies
TW202342532A (zh) 2015-09-18 2023-11-01 日商中外製藥股份有限公司 Il-8結合抗體及其用途
TWI703158B (zh) 2015-09-18 2020-09-01 美商希佛隆公司 特異性結合tl1a之抗體
WO2017053469A2 (en) 2015-09-21 2017-03-30 Aptevo Research And Development Llc Cd3 binding polypeptides
AU2016328357B2 (en) 2015-09-22 2023-03-02 Ventana Medical Systems, Inc. Anti-OX40 antibodies and diagnostic uses thereof
AU2016326666B2 (en) 2015-09-23 2023-06-15 Genentech, Inc. Optimized variants of anti-VEGF antibodies
CA2999917A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Abvitro Llc Hiv antibody compositions and methods of use
WO2017053748A2 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Genentech, Inc. Anti-tigit antibodies and methods of use
EP3355920A4 (en) 2015-09-29 2019-05-15 Celgene Corporation PD-1 BINDING PROTEINS AND METHOD OF USE THEREOF
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
EP3150636A1 (en) 2015-10-02 2017-04-05 F. Hoffmann-La Roche AG Tetravalent multispecific antibodies
KR20180053674A (ko) 2015-10-02 2018-05-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 공자극 tnf 수용체에 특이적인 이중특이성 항체
CR20180161A (es) 2015-10-02 2018-05-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecíficos para pd1 y tim3
RU2746409C1 (ru) 2015-10-02 2021-04-13 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антитела к pd1 и способы их применения
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
RU2753390C1 (ru) 2015-10-02 2021-08-13 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Биспецифические антитела к человеческому cd20/человеческому рецептору трансферрина и способы их применения
MA43345A (fr) 2015-10-02 2018-08-08 Hoffmann La Roche Conjugués anticorps-médicaments de pyrrolobenzodiazépine et méthodes d'utilisation
KR20240107346A (ko) 2015-10-06 2024-07-09 제넨테크, 인크. 다발성 경화증을 치료하기 위한 방법
MX2018004157A (es) 2015-10-07 2019-04-01 F Hoffmann ­La Roche Ag Anticuerpos biespecificos con tetravalencia para un receptor de fnt coestimulador.
WO2017066714A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Compugen Ltd. Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates
MA43354A (fr) 2015-10-16 2018-08-22 Genentech Inc Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré
MA45326A (fr) 2015-10-20 2018-08-29 Genentech Inc Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation
US10604577B2 (en) 2015-10-22 2020-03-31 Allakos Inc. Methods and compositions for treating systemic mastocytosis
US10138298B2 (en) 2015-10-23 2018-11-27 The Regents Of The University Of California Anti-IL-2 antibodies and compositions and uses thereof
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
EP3184547A1 (en) 2015-10-29 2017-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-tpbg antibodies and methods of use
JO3555B1 (ar) 2015-10-29 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme جسم مضاد يبطل فعالية فيروس الالتهاب الرئوي البشري
CN114891102A (zh) 2015-10-29 2022-08-12 豪夫迈·罗氏有限公司 抗变体Fc区抗体及使用方法
CN108289951A (zh) 2015-10-30 2018-07-17 豪夫迈·罗氏有限公司 抗-因子d抗体和缀合物
JP2018536650A (ja) 2015-10-30 2018-12-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｄ因子抗体変異体コンジュゲート及びその使用
SI3368578T1 (sl) 2015-10-30 2021-08-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa proti HtrA1 in postopki uporabe
CN109071674B (zh) 2015-10-30 2022-08-05 豪夫迈·罗氏有限公司 铰链修饰的抗体片段和其制备方法
JP6998869B2 (ja) 2015-11-08 2022-02-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多重特異性抗体のスクリーニング方法
WO2017086419A1 (ja) 2015-11-18 2017-05-26 中外製薬株式会社 液性免疫応答の増強方法
JP6931329B2 (ja) 2015-11-18 2021-09-01 中外製薬株式会社 免疫抑制機能を有する細胞に対するｔ細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法
AU2016356780A1 (en) 2015-11-19 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) and uses thereof
KR102630475B1 (ko) 2015-11-30 2024-01-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항 인간 ip-10 항체 및 이의 용도
CN114470194A (zh) 2015-12-02 2022-05-13 斯特库伯株式会社 与btn1a1免疫特异性结合的抗体和分子及其治疗用途
EP3383908A1 (en) 2015-12-02 2018-10-10 Stsciences, Inc. Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator)
US11447557B2 (en) 2015-12-02 2022-09-20 Agenus Inc. Antibodies and methods of use thereof
PE20181358A1 (es) 2015-12-04 2018-08-22 Novartis Ag Composiciones de anticuerpo injertado con citoquina y metodos para su uso en inmunorregulacion
KR102424513B1 (ko) 2015-12-14 2022-07-25 마크로제닉스, 인크. Pd-1 및 ctla-4과의 면역반응성을 가진 이중특이적 분자, 및 이것의 사용 방법
WO2017106129A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-lag3 antibodies and antigen-binding fragments
BR112018009067A8 (pt) 2015-12-18 2019-02-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd anticorpos anti-c5 e métodos de uso
CA3008102A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Novartis Ag Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
US11359009B2 (en) 2015-12-25 2022-06-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-myostatin antibodies and methods of use
US11649262B2 (en) 2015-12-28 2023-05-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for promoting efficiency of purification of Fc region-containing polypeptide
AR107303A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Hoffmann La Roche Métodos de tratamiento de cánceres positivos para ace utilizando antagonistas de unión a eje pd-1 y anticuerpos biespecíficos anti-ace / anti-cd3, uso, composición, kit
CN109069627A (zh) 2016-01-14 2018-12-21 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 对foxp3衍生肽特异性的t细胞受体样抗体
CN114113625A (zh) 2016-01-20 2022-03-01 基因泰克公司 用于阿尔茨海默氏病的高剂量治疗
BR112018015659A2 (pt) 2016-02-01 2018-12-26 Bioverativ Therapeutics Inc genes otimizados do fator viii
CN109071625A (zh) 2016-02-04 2018-12-21 柯瑞斯公司 平滑化突变体和其使用方法
CN109069626A (zh) 2016-02-12 2018-12-21 詹森药业有限公司 抗-vista(b7h5)抗体
CU20180088A7 (es) 2016-02-17 2019-05-03 Novartis Ag Anticuerpos anti tgfbeta 2
AU2017225854B2 (en) 2016-02-29 2020-11-19 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
SG10201913033UA (en) 2016-03-04 2020-03-30 Bristol Myers Squibb Co Combination therapy with anti-cd73 antibodies
TW201735947A (zh) 2016-03-14 2017-10-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 用於癌之治療的細胞傷害誘導治療劑
CN116789830A (zh) * 2016-03-14 2023-09-22 奥斯陆大学 具有改变的FcRn结合的工程化免疫球蛋白
TW202248213A (zh) 2016-03-15 2022-12-16 日商中外製藥股份有限公司 使用pd-1軸結合拮抗劑和抗gpc3抗體治療癌症的方法
SG11201806542PA (en) 2016-03-15 2018-08-30 Innate Pharma Anti-mica antibodies
WO2017161173A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Engineered trail for cancer therapy
JP2019509322A (ja) 2016-03-22 2019-04-04 バイオノミクス リミテッド 抗ｌｇｒ５モノクローナル抗体の投与
KR102438140B1 (ko) 2016-03-22 2022-08-31 엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔 인간화 항-클라우딘-1 항체 및 이의 용도
US20170315132A1 (en) 2016-03-25 2017-11-02 Genentech, Inc. Multiplexed total antibody and antibody-conjugated drug quantification assay
JP7468992B2 (ja) 2016-03-29 2024-04-16 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ１２及び／又は－２３抗体の増加した間隔投与による乾癬の処置
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
PL3443350T3 (pl) 2016-04-15 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby monitorowania i leczenia nowotworu
CN109563164A (zh) 2016-04-15 2019-04-02 生物蛋白有限公司 抗axl抗体、抗体片段和它们的免疫缀合物以及其用途
CN118108843A (zh) 2016-04-15 2024-05-31 伊穆奈克斯特股份有限公司 抗人vista抗体及其用途
MA43552A (fr) 2016-04-15 2018-11-07 Alpine Immune Sciences Inc Protéines immunomodulatrices à variants de cd80 et leurs utilisations
WO2017181143A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Generon (Shanghai) Corporation, Ltd. Use of il-22 in treating necrotizing enterocolitis
EP3443120A2 (en) 2016-04-15 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods for monitoring and treating cancer
KR102514317B1 (ko) 2016-04-15 2023-03-27 마크로제닉스, 인크. 신규 b7-h3-결합 분자, 그것의 항체 약물 콘쥬게이트 및 그것의 사용 방법
KR20230051601A (ko) 2016-04-15 2023-04-18 알파인 이뮨 사이언시즈, 인코포레이티드 Icos 리간드 변이체 면역조절 단백질 및 그의 용도
US11230591B2 (en) 2016-04-20 2022-01-25 Merck Sharp & Dohme Corp. CMV neutralizing antigen binding proteins
TW201805309A (zh) 2016-04-21 2018-02-16 艾伯維史坦森特瑞斯有限責任公司 新穎抗－bmpr1b抗體及使用方法
JP2019515677A (ja) 2016-04-26 2019-06-13 アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ エルエルシー 抗体複合体ならびにそれを作製および使用する方法
US11312766B2 (en) 2016-04-27 2022-04-26 Novartis Ag Antibodies against growth differentiation factor 15 and uses thereof
EP3452502B1 (en) 2016-05-02 2021-03-03 H. Hoffnabb-La Roche Ag The contorsbody - a single chain target binder
SG11201809793UA (en) 2016-05-09 2018-12-28 Bristol Myers Squibb Co Tl1a antibodies and uses thereof
EP3455252B1 (en) 2016-05-11 2022-02-23 F. Hoffmann-La Roche AG Modified anti-tenascin antibodies and methods of use
EP3455261B1 (en) 2016-05-13 2022-08-03 BioAtla, Inc. Anti-ror2 antibodies, antibody fragments, their immunoconjugates and uses thereof
PL3458101T3 (pl) 2016-05-20 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania
TW201802121A (zh) 2016-05-25 2018-01-16 諾華公司 抗因子XI/XIa抗體之逆轉結合劑及其用途
KR102366813B1 (ko) 2016-05-27 2022-02-24 아게누스 인코포레이티드 항-tim-3 항체 및 이의 사용 방법
JP7022080B2 (ja) 2016-05-27 2022-02-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド 部位特異的抗体－薬物複合体の特徴付けのための生化学分析的方法
WO2017214024A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 Genentech, Inc. Silvestrol antibody-drug conjugates and methods of use
EP4371570A3 (en) 2016-06-08 2024-07-17 Xencor, Inc. Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b
JP7231411B2 (ja) 2016-06-15 2023-03-01 ノバルティス アーゲー 骨形成タンパク質６（ｂｍｐ６）の阻害剤を使用して疾患を処置する方法
CN116059346A (zh) 2016-06-17 2023-05-05 中外制药株式会社 抗-肌肉生长抑制因子抗体及使用方法
EP3475298A1 (en) 2016-06-24 2019-05-01 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-polyubiquitin multispecific antibodies
AU2017290389B2 (en) 2016-07-01 2024-09-26 Resolve Therapeutics, Llc Optimized binuclease fusions and methods
JP6983824B2 (ja) 2016-07-04 2021-12-17 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 新規抗体フォーマット
WO2018007885A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Beigene, Ltd. COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER
MX2019000443A (es) 2016-07-14 2019-06-20 Squibb Bristol Myers Co Anticuerpos contra proteina 3 que contiene el dominio de mucina e inmunoglobulina de linfocitos t (tim3) y sus usos.
CA3030926A1 (en) 2016-07-19 2018-01-25 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd. Anti-cd47 combination therapy
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
US20200148750A1 (en) 2016-07-21 2020-05-14 Emory University Ebola Virus Antibodies and Binding Agents Derived Therefrom
MA45715A (fr) 2016-07-25 2019-05-29 Biogen Ma Inc Anticorps anti-hspa5 (grp78) et leurs utilisations
US11471488B2 (en) 2016-07-28 2022-10-18 Alpine Immune Sciences, Inc. CD155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
WO2018022945A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd112 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
WO2018022946A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd155 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
US11186634B2 (en) 2016-07-29 2021-11-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies targeting tumor associated macrophages and uses thereof
NL2017267B1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Aduro Biotech Holdings Europe B V Anti-pd-1 antibodies
EP3492496A4 (en) 2016-07-29 2020-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha BISPECIFIC ANTIBODY WITH INCREASED ACTIVITY OF THE FUNCTION OF THE ALTERNATIVE FVIII COFACTOR
NL2017270B1 (en) 2016-08-02 2018-02-09 Aduro Biotech Holdings Europe B V New anti-hCTLA-4 antibodies
WO2018052556A1 (en) 2016-08-02 2018-03-22 Visterra, Inc. Engineered polypeptides and uses thereof
WO2018027042A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Bio-Techne Corporation Identification of vsig3/vista as a novel immune checkpoint and use thereof for immunotherapy
KR102538749B1 (ko) 2016-08-05 2023-06-01 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 Il-8 관련 질환의 치료용 또는 예방용 조성물
SG11201901020RA (en) 2016-08-05 2019-03-28 Allakos Inc Anti-siglec-7 antibodies for the treatment of cancer
BR112019002039A2 (pt) 2016-08-05 2019-05-07 Medimmune, Llc anticorpos anti-o2 e uso dos mesmos
JP7250674B2 (ja) 2016-08-08 2023-04-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療及び診断方法
CN109689111B (zh) 2016-08-11 2024-04-05 基因泰克公司 吡咯并苯并二氮杂䓬前药及其抗体缀合物
JP7178342B2 (ja) * 2016-08-12 2022-11-25 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド アゴニズム及びエフェクター機能が増強した改変抗体、及び他のＦｃドメイン含有分子
JP7068275B2 (ja) 2016-08-17 2022-05-16 コンピュジェン リミテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体、抗ｐｖｒｉｇ抗体およびそれらの組み合せ
CA3034326A1 (en) 2016-08-19 2018-02-22 Beigene, Ltd. Use of a combination comprising a btk inhibitor for treating cancers
US10981976B2 (en) 2016-08-31 2021-04-20 University Of Rochester Human monoclonal antibodies to human endogenous retrovirus K envelope (HERV-K) and use thereof
AU2017321973B2 (en) 2016-09-02 2024-09-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
WO2018053032A1 (en) 2016-09-13 2018-03-22 Humanigen, Inc. Epha3 antibodies for the treatment of pulmonary fibrosis
KR102391338B1 (ko) 2016-09-16 2022-04-26 상하이 헨리우스 바이오테크, 인크. 항-pd-1 항체
SG10201607778XA (en) 2016-09-16 2018-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use
AU2017329024A1 (en) 2016-09-19 2019-03-21 Celgene Corporation Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins
EP3515932B1 (en) 2016-09-19 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG Complement factor based affinity chromatography
US10766958B2 (en) 2016-09-19 2020-09-08 Celgene Corporation Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies
WO2018057735A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
EP4360714A3 (en) 2016-09-21 2024-07-24 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
PL3528838T3 (pl) 2016-09-23 2023-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Zastosowania antagonistów IL-13 do leczenia atopowego zapalenia skóry
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
MX2019003703A (es) 2016-09-30 2020-08-13 Janssen Biotech Inc Método seguro y eficaz para tratar la psoriasis con el anticuerpo específico anti-il23.
EP3522933B1 (en) 2016-10-05 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Methods for preparing antibody drug conjugates
WO2018068028A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
SG10201912663YA (en) 2016-10-11 2020-03-30 Agenus Inc Anti-lag-3 antibodies and methods of use thereof
WO2018068201A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
US11117956B2 (en) 2016-10-19 2021-09-14 Medimmune, Llc Anti-O1 antibodies and uses thereof
US11286295B2 (en) 2016-10-20 2022-03-29 Sanofi Anti-CHIKV monoclonal antibodies directed against the E2 structural protein
BR112019008010A2 (pt) 2016-10-20 2019-07-09 I Mab anticorpo monoclonal isolado ou fragmento imunologicamente ativo do mesmo, anticorpo monoclonal biespecífico isolado, composição farmacêutica, método para tratamento de uma doença em um sujeito humano em necessidade do mesmo, proteína de fusão, epítopo imunodominante codificado pelo gene cd47, e, molécula biológica
KR20190068602A (ko) 2016-10-21 2019-06-18 이나뜨 파르마 항-kir3dl2 작용제에 의한 치료
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
AU2017353427A1 (en) 2016-11-02 2019-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Bispecific antibody against BCMA and CD3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
AU2017359467A1 (en) 2016-11-09 2019-05-02 Agenus Inc. Anti-OX40 antibodies, anti-GITR antibodies, and methods of use thereof
WO2018087720A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 Novartis Ag Compositions, methods, and therapeutic uses related to fusogenic protein minion
KR20190074300A (ko) 2016-11-15 2019-06-27 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체에 의한 치료를 위한 투약
US11208474B2 (en) 2016-11-16 2021-12-28 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriasis with anti-IL23 specific antibody
TW201829463A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗hla-g抗體及其用途
JOP20190100A1 (ar) 2016-11-19 2019-05-01 Potenza Therapeutics Inc بروتينات ربط مولد ضد مضاد لـ gitr وطرق استخدامها
JP7313684B2 (ja) 2016-11-21 2023-07-25 キュレアブ ゲーエムベーハー 抗ｇｐ７３抗体及びイムノコンジュゲート
TN2019000164A1 (en) 2016-11-23 2020-10-05 Bioverativ Therapeutics Inc Mono- and bispecific antibodies binding to coagulation factor ix and coagulation factor x
MX2019006444A (es) 2016-12-02 2019-10-30 Bioverativ Therapeutics Inc Métodos de tratamiento de artropatía hemofílica utilizando factores de coagulación quiméricos.
JP2019536794A (ja) 2016-12-02 2019-12-19 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 凝固因子に対する免疫寛容を誘導する方法
WO2018104893A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Alpha4-beta7 antibodies with incrased fcrn binding and/or half-life
JP7193457B2 (ja) 2016-12-07 2022-12-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔａｕ抗体及び使用方法
JP2020511937A (ja) 2016-12-07 2020-04-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔａｕ抗体及び使用方法
KR102603681B1 (ko) 2016-12-07 2023-11-17 아게누스 인코포레이티드 항체 및 이의 사용방법
KR102504605B1 (ko) 2016-12-07 2023-03-02 아게누스 인코포레이티드 항-ctla-4 항체 및 이의 사용 방법
CA3045495A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-pd-l1 antibodies and antiandrogens
US11390670B2 (en) 2016-12-19 2022-07-19 Medimmune Limited Antibodies against LIF and uses thereof
WO2018115960A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Mosaic Biomedicals, S.L. Antibodies against lif and uses thereof
CA3039446A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and 4-1bb (cd137) agonists
IL267113B2 (en) 2016-12-21 2024-09-01 Cephalon Llc Antibodies that bind specifically to human IL-15 and their uses
US20190322767A1 (en) 2016-12-23 2019-10-24 Innate Pharma Heterodimeric antigen binding proteins
JOP20190134A1 (ar) 2016-12-23 2019-06-02 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لنيوروبيلين وطرق استخدامها
AU2017383232B2 (en) 2016-12-23 2024-09-12 Novartis Ag Factor XI antibodies and methods of use
JP7122311B2 (ja) 2017-01-03 2022-08-19 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗４－１ｂｂクローン２０ｈ４．９を含む二重特異性抗原結合分子
TW201825515A (zh) 2017-01-04 2018-07-16 美商伊繆諾金公司 Ｍｅｔ抗體以及其免疫結合物及用途
CN110462027A (zh) 2017-01-06 2019-11-15 艾欧凡斯生物治疗公司 用肿瘤坏死因子受体超家族（tnfrsf）激动剂扩增肿瘤浸润淋巴细胞（til）及til和tnfrsf激动剂的治疗组合
CA3049165A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof
US11274157B2 (en) 2017-01-12 2022-03-15 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting histone H3 peptide/MHC complexes and uses thereof
TWI774726B (zh) 2017-01-25 2022-08-21 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途
CR20220563A (es) 2017-01-31 2022-12-07 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-c5 contra una enfermedad relacionada con c5 y un producto de la misma
WO2018146594A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Novartis Ag Fgf21 mimetic antibodies and uses thereof
WO2018146317A1 (en) * 2017-02-10 2018-08-16 Genmab B.V. Polypeptide variants and uses thereof
SG11201907364WA (en) 2017-02-10 2019-09-27 Genentech Inc Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof
EP3583124A1 (en) 2017-02-17 2019-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to alpha-synuclein and uses thereof
PE20191551A1 (es) 2017-02-17 2019-10-24 Denali Therapeutics Inc Polipeptidos de union al receptor de transferrina disenados
WO2018160536A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-ctla-4 antibodies with enhanced adcc to enhance immune response to a vaccine
NZ756323A (en) 2017-02-28 2022-07-01 Seagen Inc Cysteine mutated antibodies for conjugation
MX2019010295A (es) 2017-03-01 2019-11-21 Genentech Inc Métodos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer.
JP2020510432A (ja) 2017-03-02 2020-04-09 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ｎｅｃｔｉｎ−４への特異性を有する抗体及びその使用
ES2963638T3 (es) 2017-03-16 2024-04-01 Alpine Immune Sciences Inc Proteínas inmunomoduladoras de variantes de PD-L1 y usos de las mismas
CA3053812A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Alpine Immune Sciences, Inc. Pd-l2 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CA3054068A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 Alpine Immune Sciences, Inc. Cd80 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
CA3056248A1 (en) 2017-03-22 2018-09-27 Genentech, Inc. Optimized antibody compositions for treatment of ocular disorders
US10982000B2 (en) 2017-03-24 2021-04-20 Novartis Ag Methods for treating and/or reducing the likelihood of heart failure by administering anti-activin receptor type II (anti-ActRII) antibody
JP2020515543A (ja) 2017-03-28 2020-05-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 神経変性疾患の治療方法
WO2018178055A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antigen binding molecule for a costimulatory tnf receptor
EP3601346A1 (en) 2017-03-29 2020-02-05 H. Hoffnabb-La Roche Ag Bispecific antigen binding molecule for a costimulatory tnf receptor
JOP20190203A1 (ar) 2017-03-30 2019-09-03 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
MX2019011907A (es) 2017-04-04 2020-01-09 Hoffmann La Roche Nuevas moleculas de union a antigeno biespecificas capaces de unirse especificamente a cd40 y a fap.
UA128451C2 (uk) 2017-04-05 2024-07-17 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Біспецифічне антитіло, яке специфічно зв'язується з pd1 і lag3
PL3606954T3 (pl) 2017-04-05 2022-10-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciała anty-LAG3
TWI796329B (zh) 2017-04-07 2023-03-21 美商默沙東有限責任公司 抗－ilt4抗體及抗原結合片段
CA3059366A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 Agenus Inc. Anti-cd137 antibodies and methods of use thereof
US20230227566A1 (en) 2017-04-14 2023-07-20 Gamamabs Pharma Amhrii-binding compounds for preventing or treating lung cancers
CN110891970B (zh) 2017-04-14 2024-05-10 埃克塞里艾克西斯公司 用于预防或治疗癌症的amhrii结合化合物
CA3058478A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
DK3612215T3 (da) 2017-04-20 2024-10-28 Atyr Pharma Inc Sammensætninger til behandling af lungeinflammation
US20190078160A1 (en) 2017-04-21 2019-03-14 Genentech, Inc. Use of klk5 antagonists for treatment of a disease
MY201065A (en) 2017-04-26 2024-02-01 Eureka Therapeutics Inc Constructs specifically recognizing glypican 3 and uses thereof
TWI791519B (zh) 2017-04-27 2023-02-11 美商提薩羅有限公司 針對淋巴細胞活化基因-3（lag-3）之抗體藥劑及其用途
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
PT3618863T (pt) 2017-05-01 2023-08-23 Agenus Inc Anticorpos anti-tigit e seus métodos de utilização
US11203638B2 (en) 2017-05-05 2021-12-21 Allakos Inc. Methods and compositions for treating perennial allergic conjunctivitis and keratoconjunctivitis
KR20200003913A (ko) 2017-05-10 2020-01-10 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. 액상 종양으로부터의 종양 침윤 림프구의 확장 및 그의 치료 용도
CN111094335B (zh) 2017-05-15 2022-08-23 罗切斯特大学 广泛中和的抗流感单克隆抗体及其用途
JOP20190271A1 (ar) 2017-05-24 2019-11-21 Novartis Ag بروتينات مطعّمة بسيتوكين- الجسم المضاد وطرق الاستخدام للاضطرابات المتعلقة بالمناعة
MX2019014023A (es) 2017-05-24 2020-02-17 Novartis Ag Proteinas de anticuerpo injertadas con citocina y metodos de uso en el tratamiento del cancer.
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
EP3630162A1 (en) 2017-05-24 2020-04-08 Novartis AG Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
SG10201913206RA (en) 2017-05-25 2020-02-27 Bristol Myers Squibb Co Antibodies comprising modified heavy constant regions
KR20200024158A (ko) 2017-05-31 2020-03-06 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법
JP7369038B2 (ja) 2017-05-31 2023-10-25 ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにその治療的使用
MX2019014265A (es) 2017-06-01 2020-08-03 Compugen Ltd Tratamientos conjuntos triples con anticuerpos.
KR20200026209A (ko) 2017-06-06 2020-03-10 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 Btn1a1 또는 btn1a1-리간드에 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법
UY37758A (es) 2017-06-12 2019-01-31 Novartis Ag Método de fabricación de anticuerpos biespecíficos, anticuerpos biespecíficos y uso terapéutico de dichos anticuerpos
WO2018229706A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Combination therapy for the treatment of cancer
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
BR112019024410A2 (pt) 2017-06-20 2020-07-14 Amgen Inc. método de tratamento ou melhoria de disfunções metabólicas usando proteínas de ligação para receptor do peptídeo inibidor gástrico (gipr) em combinação com agonistas de glp 1
AU2018289581B2 (en) 2017-06-23 2024-09-19 VelosBio Inc. ROR1 antibody immunoconjugates
CA3066518A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
TW201906865A (zh) 2017-06-28 2019-02-16 瑞士商諾華公司 預防及治療尿失禁之方法
KR20200093518A (ko) 2017-07-21 2020-08-05 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
CN107748258A (zh) * 2017-07-26 2018-03-02 东曜药业有限公司 一种FcγRII受体的ELISA检测方法
CN107748259A (zh) * 2017-07-26 2018-03-02 东曜药业有限公司 一种FcRn受体的ELISA检测方法
SG11202000658PA (en) 2017-07-26 2020-02-27 Forty Seven Inc Anti-sirp-alpha antibodies and related methods
CN107748253A (zh) * 2017-07-26 2018-03-02 东曜药业有限公司 一种FcγRI受体的ELISA检测方法
CN107748262A (zh) * 2017-07-26 2018-03-02 东曜药业有限公司 一种FcγRIIIA受体的ELISA检测方法
KR20230066126A (ko) 2017-07-27 2023-05-12 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 고농도 항-c5 항체 제형
JP7374883B2 (ja) 2017-08-09 2023-11-07 バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 核酸分子およびその使用
JP2020530297A (ja) 2017-08-11 2020-10-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｃｄ８抗体及びその使用
WO2019040674A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Sanabio, Llc SOLUBLE INTERFERON RECEPTORS AND USES THEREOF
EP3672990A1 (en) 2017-08-25 2020-07-01 Five Prime Therapeutics, Inc. B7-h4 antibodies and methods of use thereof
DK3456736T3 (da) 2017-09-19 2021-05-03 Tillotts Pharma Ag Antistofvarianter
EP3456737B1 (en) 2017-09-19 2024-02-14 Tillotts Pharma Ag Antibody variants
WO2019059411A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha DOSAGE FOR POLYTHERAPY USING PD-1 AXIS BINDING ANTAGONISTS AND GPC3 TARGETING AGENT
TW201922780A (zh) 2017-09-25 2019-06-16 美商健生生物科技公司 以抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗體治療狼瘡之安全且有效之方法
AU2018338859A1 (en) 2017-09-29 2020-02-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Multispecific antigen-binding molecule having blood coagulation factor VIII (FVIII) cofactor function-substituting activity, and pharmaceutical formulation containing said molecule as active ingredient
EP3694552A1 (en) 2017-10-10 2020-08-19 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibodies and uses thereof
KR20230020022A (ko) 2017-10-10 2023-02-09 알파인 이뮨 사이언시즈, 인코포레이티드 Ctla-4 변이체 면역조절 단백질 및 이의 용도
AU2018347521A1 (en) 2017-10-12 2020-05-07 Immunowake Inc. VEGFR-antibody light chain fusion protein
AU2018347607A1 (en) 2017-10-14 2020-03-26 Cytomx Therapeutics, Inc. Antibodies, activatable antibodies, bispecific antibodies, and bispecific activatable antibodies and methods of use thereof
JP7282760B2 (ja) 2017-10-18 2023-05-29 アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド バリアントｉｃｏｓリガンド免疫調節タンパク質ならびに関連する組成物および方法
TW201932142A (zh) 2017-10-20 2019-08-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 自單特異性抗體產生多特異性抗體之方法
US20210040205A1 (en) 2017-10-25 2021-02-11 Novartis Ag Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
US12128101B2 (en) 2017-10-26 2024-10-29 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Dosage and administration of anti-C5 antibodies for treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS)
KR20200074195A (ko) 2017-10-30 2020-06-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 단일특이적 항체로부터 다중특이적 항체의 생체내 생성 방법
EP3707510B1 (en) 2017-11-06 2024-06-26 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2019093342A1 (ja) 2017-11-08 2019-05-16 協和発酵キリン株式会社 ＣＤ４０とＥｐＣＡＭに結合するバイスペシフィック抗体
CN111556895B (zh) 2017-11-14 2024-09-13 中外制药株式会社 抗-c1s抗体及使用方法
EP3713959A1 (en) 2017-11-21 2020-09-30 Innate Pharma Multispecific antigen binding proteins
EP3713965A1 (en) 2017-11-22 2020-09-30 Novartis AG Reversal binding agents for anti-factor xi/xia antibodies and uses thereof
JP2021503885A (ja) 2017-11-22 2021-02-15 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 末梢血からの末梢血リンパ球（ｐｂｌ）の拡大培養
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
US11433132B2 (en) 2017-12-01 2022-09-06 Novartis Ag Polyomavirus neutralizing antibodies
EP3720963A4 (en) 2017-12-05 2021-12-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ANTIGEN BINDING MOLECULE INCLUDING A VARIABLE REGION OF MODIFIED ANTIBODIES BINDING TO CD3 AND CD137
EP3720877A1 (en) 2017-12-08 2020-10-14 Argenx BVBA Use of fcrn antagonists for treatment of generalized myasthenia gravis
EP3498293A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Treatment of monogenic diseases with an anti-cd45rc antibody
WO2019118873A2 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Iovance Biotherapeutics, Inc. Systems and methods for determining the beneficial administration of tumor infiltrating lymphocytes, and methods of use thereof and beneficial administration of tumor infiltrating lymphocytes, and methods of use thereof
WO2019126133A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations of anti-cd200 antibodies
WO2019126536A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals Inc. Humanized anti-cd200 antibodies and uses thereof
EP3502140A1 (en) 2017-12-21 2019-06-26 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy of tumor targeted icos agonists with t-cell bispecific molecules
EP3728321A1 (en) 2017-12-22 2020-10-28 F. Hoffmann-La Roche AG Use of pilra binding agents for treatment of a disease
TWI817974B (zh) 2017-12-28 2023-10-11 日商中外製藥股份有限公司 細胞毒性誘導治療劑
WO2019129211A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Antibodies and variants thereof against pd-l1
CN117050184A (zh) 2017-12-28 2023-11-14 南京传奇生物科技有限公司 针对tigit的单域抗体和其变体
CN111511400A (zh) 2017-12-29 2020-08-07 豪夫迈·罗氏有限公司 抗vegf抗体及其使用方法
FR3076294B1 (fr) 2017-12-29 2022-01-28 Lab Francais Du Fractionnement Procede de purification d'anticorps a partir de lait brut
SG11202006148UA (en) 2018-01-03 2020-07-29 Alpine Immune Sciences Inc Multi-domain immunomodulatory proteins and methods of use thereof
US11466077B2 (en) 2018-01-05 2022-10-11 Ac Immune Sa Misfolded TDP-43 binding molecules
EP3737700A1 (en) 2018-01-12 2020-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies against tim3 and uses thereof
CN111699200B (zh) 2018-01-15 2023-05-26 南京传奇生物科技有限公司 针对pd-1的单域抗体和其变体
WO2019143636A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
JP7399880B2 (ja) * 2018-01-26 2023-12-18 ジェンザイム・コーポレーション ＦｃＲｎへの増強された結合及び延長された半減期を有するＦｃ変異体
CN111655717A (zh) 2018-01-26 2020-09-11 豪夫迈·罗氏有限公司 IL-22 Fc融合蛋白及使用方法
JP7345479B2 (ja) 2018-01-26 2023-09-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド 組成物及び使用方法
WO2019148410A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1 antibodies
US20210038744A1 (en) 2018-02-01 2021-02-11 Bioverativ Therapeutics Inc. Use of lentiviral vectors expressing factor viii
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
JP2021512120A (ja) 2018-02-02 2021-05-13 バイオ−テクネ コーポレーション Ｖｉｓｔａとｖｓｉｇ３との相互作用を調節する化合物ならびにその製造および使用方法
JP7475275B2 (ja) 2018-02-08 2024-04-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 二重特異性抗原結合分子及びその使用方法
CA3088557C (en) 2018-02-09 2024-02-27 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for mast cell-mediated inflammatory diseases
WO2019160829A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes (tils) with adenosine a2a receptor antagonists and therapeutic combinations of tils and adenosine a2a receptor antagonists
CA3091646A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Abba Therapeutics Ag Anti-human pd-l2 antibodies
TW201946647A (zh) 2018-02-21 2019-12-16 美商建南德克公司 利用il-22 fc融合蛋白進行治療之投藥
MX2020008882A (es) 2018-02-26 2021-01-08 Genentech Inc Dosificación para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1.
WO2019169229A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Nextcure, Inc. Klrg1 binding compositions and methods of use thereof
EA202091810A1 (ru) 2018-03-02 2021-01-29 Файв Прайм Терапьютикс, Инк. Антитела к b7-h4 и способы их применения
NL2020520B1 (en) 2018-03-02 2019-09-12 Labo Bio Medical Invest B V Multispecific binding molecules for the prevention, treatment and diagnosis of neurodegenerative disorders
IL310216A (en) 2018-03-05 2024-03-01 Janssen Biotech Inc Methods for treating Crohn's disease with a specific anti-IL23 antibody
KR20200132913A (ko) 2018-03-13 2020-11-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-1bb 작용제와 항-cd20 항체의 치료 조합
MX2020009514A (es) 2018-03-14 2020-12-07 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co Ltd Anticuerpos anti-claudina 18.2 (cldn18.2).
US20200040103A1 (en) 2018-03-14 2020-02-06 Genentech, Inc. Anti-klk5 antibodies and methods of use
TWI827585B (zh) 2018-03-15 2024-01-01 日商中外製藥股份有限公司 對茲卡病毒具有交叉反應性的抗登革病毒抗體及其使用方法
AU2019240247A1 (en) * 2018-03-21 2020-10-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fc variant compositions and methods of use thereof
BR112020019083A2 (pt) 2018-03-21 2020-12-29 Five Prime Therapeutics, Inc. Anticorpos, ácido nucleico, composições, célula e métodos para preparar um anticorpo, para tratar câncer, para tratar uma doença infecciosa, para tratar uma inflamação, para a identificação de um anticorpo, para melhorar a eficácia antitumoral de um anticorpo, para melhorar a farmacocinética de um anticorpo, para selecionar um anticorpo, para melhorar a eficácia de anticorpos, para isolar anticorpos, para detectar vista em uma amostra e para tratar câncer
PE20210665A1 (es) 2018-03-23 2021-03-31 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra mica y/o micb y sus usos
PE20210313A1 (es) 2018-03-28 2021-02-12 Bristol Myers Squibb Co Proteinas de fusion interleucina-2/receptor alfa de interleucina-2 y metodos de uso
JP2021519073A (ja) 2018-03-29 2021-08-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 哺乳動物細胞におけるラクトジェニック活性の制御
SG11202006674QA (en) 2018-03-30 2020-08-28 Nanjing Legend Biotech Co Ltd Single-domain antibodies against lag-3 and uses thereof
CR20200450A (es) 2018-04-02 2021-02-11 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti-trem-l y usos de los mismos
TW202011029A (zh) 2018-04-04 2020-03-16 美商建南德克公司 偵測及定量fgf21之方法
EP3552631A1 (en) 2018-04-10 2019-10-16 Inatherys Antibody-drug conjugates and their uses for the treatment of cancer
CN112585164A (zh) 2018-04-12 2021-03-30 免疫医疗有限公司 用于治疗癌症的、lif抑制剂和pd-1轴抑制剂的组合
WO2019200322A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Genentech, Inc. Stable anti-cd79b immunoconjugate formulations
AR114789A1 (es) 2018-04-18 2020-10-14 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos
AR115052A1 (es) 2018-04-18 2020-11-25 Hoffmann La Roche Anticuerpos multiespecíficos y utilización de los mismos
EP3787678A1 (en) 2018-05-03 2021-03-10 University Of Rochester Anti-influenza neuraminidase monoclonal antibodies and uses thereof
CN110464842B (zh) 2018-05-11 2022-10-14 信达生物制药(苏州)有限公司 包含抗pcsk9抗体的制剂及其用途
US20190345245A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Janssen Biotech, Inc. Methods of Treating Crohn's Disease with Anti-IL23 Specific Antibody
EP3794031A2 (en) 2018-05-14 2021-03-24 MedImmune Limited Antibodies against lif and dosage forms thereof
BR112020022405A2 (pt) 2018-05-16 2021-04-13 Csl Limited Variantes de receptor de complemento solúvel tipo 1 e usos dos mesmos
CN112512555A (zh) 2018-05-18 2021-03-16 比奥维拉迪维治疗股份有限公司 治疗血友病a的方法
WO2019226658A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Compass Therapeutics Llc Multispecific antigen-binding compositions and methods of use
KR20210013708A (ko) 2018-05-23 2021-02-05 베이진 엘티디 항-ox40 항체 및 사용 방법
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
US11932681B2 (en) 2018-05-31 2024-03-19 Novartis Ag Hepatitis B antibodies
KR20210016448A (ko) 2018-06-01 2021-02-15 컴퓨젠 엘티디. 항-pvrig/항-tigit 이중특이적 항체 및 사용 방법
CU20200089A7 (es) 2018-06-01 2021-07-02 Novartis Ag Moléculas de unión contra bcma
JP7457661B2 (ja) 2018-06-04 2024-03-28 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド 低減したエフェクター機能を有する抗ｖｌａ－４抗体
US20210238308A1 (en) 2018-06-04 2021-08-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antigen-binding molecule showing changed half-life in cytoplasm
WO2019236739A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Amgen Inc. Modulating antibody dependent cellular phagocytosis
TWI848953B (zh) 2018-06-09 2024-07-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 針對癌症治療之多特異性結合蛋白
WO2019241758A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Alpine Immune Sciences, Inc. Pd-1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof
WO2019243900A2 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Mosaic Biomedicals Slu Combination of lif inhibitors and platinum-based antineoplastic agents for use in treating cancer
SG11202012342WA (en) 2018-06-18 2021-01-28 Eureka Therapeutics Inc Constructs targeting prostate-specific membrane antigen (psma) and uses thereof
CA3103017A1 (en) 2018-06-23 2019-12-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
CA3104686A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Fgf-21 formulations
JP2021528988A (ja) 2018-07-04 2021-10-28 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 新規の二重特異性アゴニスト４−１ｂｂ抗原結合分子
EP3820904A2 (en) 2018-07-09 2021-05-19 Five Prime Therapeutics, Inc. Antibodies binding to ilt4
WO2020014306A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
KR20210031722A (ko) 2018-07-11 2021-03-22 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 산성 pH에서 VISTA에 결합하는 항체
EP3824295A4 (en) 2018-07-18 2022-04-27 Janssen Biotech, Inc. PREDICTORS OF PROLONGED RESPONSE AFTER TREATMENT WITH AN ANTI-IL23 SPECIFIC ANTIBODY
CN112839644A (zh) 2018-07-18 2021-05-25 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢物和铂剂治疗肺癌的方法
KR20200033225A (ko) 2018-08-01 2020-03-27 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 C5-관련 질환의 치료 또는 예방용 의약 조성물 및 c5-관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법
BR112021001693A2 (pt) 2018-08-03 2021-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha molécula de ligação ao antígeno contendo dois domínios de ligação ao antígeno q ligados entre si
MA50586A (fr) 2018-08-09 2020-09-16 Regeneron Pharma Procédés d'évaluation de l'affinité de liaison d'une variante d'anticorps au récepteur fc néonatal
US20200069817A1 (en) 2018-08-09 2020-03-05 Bioverativ Therapeutics Inc. Nucleic acid molecules and uses thereof for non-viral gene therapy
CA3108369A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Tomoyuki Igawa Anti-cd137 antigen-binding molecule and utilization thereof
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
IL280875B1 (en) 2018-08-31 2024-08-01 Regeneron Pharma Cytokine Release Syndrome Attenuating Dosing Strategy for Bispecific Antibodies to CD3 and CD20
GB201814281D0 (en) 2018-09-03 2018-10-17 Femtogenix Ltd Cytotoxic agents
WO2020052542A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies against cll1 and constructs thereof
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
US20220033511A1 (en) 2018-09-11 2022-02-03 Amgen Inc. Methods of modulating antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity
US20210371518A1 (en) 2018-09-13 2021-12-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Novel lilrb4 antibodies and uses thereof
AU2019342017A1 (en) 2018-09-18 2021-05-13 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-TNFR2 antibodies and uses thereof
CA3112578A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Alpine Immune Sciences, Inc. Methods and uses of variant cd80 fusion proteins and related constructs
WO2020061060A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2020061349A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
HUE063462T2 (hu) 2018-09-24 2024-01-28 Janssen Biotech Inc A colitis ulcerosa kezelésének biztonságos és hatékony eljárása anti-IL12/IL23 antitesttel
CN113286812A (zh) 2018-09-27 2021-08-20 西里欧发展公司 掩蔽型细胞因子多肽
SG11202102851XA (en) 2018-09-27 2021-04-29 Celgene Corp SIRPa BINDING PROTEINS AND METHODS OF USE THEREOF
US11591390B2 (en) 2018-09-27 2023-02-28 Celgene Corporation SIRP-α binding proteins and methods of use thereof
KR20210068079A (ko) 2018-09-28 2021-06-08 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 Cd3 및 cd137에 결합할 수 있지만 동시에는 결합하지 않는 항원 결합 분자
MX2021003609A (es) 2018-09-28 2021-05-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula de union a antigeno que comprende una region variable de anticuerpo alterada.
CN112654641A (zh) 2018-10-01 2021-04-13 豪夫迈·罗氏有限公司 具有与cd40的三价结合的双特异性抗原结合分子
JP7221379B2 (ja) 2018-10-01 2023-02-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｆａｐクローン２１２を含む二重特異性抗原結合分子
US11130802B2 (en) 2018-10-10 2021-09-28 Tilos Therapeutics, Inc. Anti-lap antibody variants
UY38407A (es) 2018-10-15 2020-05-29 Novartis Ag Anticuerpos estabilizadores de trem2
WO2020081493A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Molecular Templates, Inc. Pd-l1 binding proteins
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
WO2020089437A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Engmab Sàrl Combination therapy
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
JP2022524175A (ja) 2018-11-02 2022-04-28 オクラホマ メディカル リサーチ ファウンデーション Ｅｌｔｄ１に対するモノクローナル抗体及びその使用
SG11202104104VA (en) 2018-11-05 2021-05-28 Genentech Inc Methods of producing two chain proteins in prokaryotic host cells
KR20210091212A (ko) 2018-11-05 2021-07-21 이오반스 바이오테라퓨틱스, 인크. 항-pd-1 항체에 불응성인 nsclc 환자의 치료
EP3880714A4 (en) 2018-11-16 2022-07-20 Memorial Sloan Kettering Cancer Center ANTIBODIES TO MUCIN-16 AND METHODS OF USE THEREOF
EP3883607A4 (en) 2018-11-20 2022-08-17 Janssen Biotech, Inc. SAFE AND EFFECTIVE PROCESS FOR TREATING PSORIASIS WITH A SPECIFIC ANTI-IL-23 ANTIBODY
EP3884276A2 (en) 2018-11-23 2021-09-29 Katholieke Universiteit Leuven Predicting a treatment response in inflammatory bowel disease
KR20210096559A (ko) 2018-11-27 2021-08-05 이노벤트 바이오로직스 (쑤저우) 컴퍼니, 리미티드 항IL-23p19 항체 및 이의 용도
WO2020112781A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
JP2022510276A (ja) 2018-11-30 2022-01-26 アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド Ｃｄ８６バリアント免疫調節タンパク質およびその使用
EP3891185A2 (en) 2018-12-05 2021-10-13 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods and compositions for cancer immunotherapy
WO2020116560A1 (ja) 2018-12-05 2020-06-11 株式会社バイカ・セラピュティクス 抗体のＦｃ領域改変体
WO2020115115A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Morphosys Ag Multispecific antigen-binding molecules
US20220098310A1 (en) 2018-12-06 2022-03-31 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Anti-alk2 antibodies and uses thereof
AU2018451747A1 (en) 2018-12-06 2021-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of diffuse large B-cell lymphoma comprising an anti-CD79b immunoconjugates, an alkylating agent and an anti-CD20 antibody
JP2022513198A (ja) 2018-12-10 2022-02-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｆｃ含有タンパク質への部位特異的コンジュゲーションのための光架橋性ペプチド
EP3894439A4 (en) 2018-12-14 2022-11-30 Boehringer Ingelheim IO Canada Inc. ANTI-PERIOSTIN ANTIBODIES AND THEIR USES
JP2022514867A (ja) 2018-12-18 2022-02-16 カタパルト セラピューティクス ビー．ヴイ． 移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の防止又は処置のための抗ＣＣＲ７ ＭＡＢの使用
JP2022514561A (ja) 2018-12-18 2022-02-14 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 抗ｉｌ１２／ｉｌ２３抗体でループスを治療する安全かつ有効な方法
TW202039554A (zh) 2018-12-19 2020-11-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＮＦ－α抗體
EP3898667A2 (en) 2018-12-20 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Modified antibody fcs and methods of use
TWI851632B (zh) 2018-12-21 2024-08-11 美商建南德克公司 使用抗細胞凋亡性細胞株產生多肽之方法
SG11202106198YA (en) 2018-12-21 2021-07-29 Hoffmann La Roche Antibody that binds to vegf and il-1beta and methods of use
SG11202106498XA (en) 2018-12-26 2021-07-29 Xilio Development Inc Anti-ctla4 antibodies and methods of use thereof
CN113227135A (zh) 2018-12-28 2021-08-06 斯帕克斯治疗公司 用于治疗癌症和其他疾病的对紧密连接蛋白18.2具有特异性的结合分子、其组合物和方法
CN113226371A (zh) 2018-12-28 2021-08-06 协和麒麟株式会社 与TfR结合的双特异性抗体
CN113272327A (zh) 2018-12-30 2021-08-17 豪夫迈·罗氏有限公司 抗兔cd19抗体及其使用方法
KR20210113261A (ko) 2019-01-04 2021-09-15 리졸브 테라퓨틱스, 엘엘씨 뉴클레아제 융합 단백질을 사용한 쇼그렌병의 치료
KR20210116525A (ko) 2019-01-14 2021-09-27 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 rna 백신으로 암을 치료하는 방법
WO2020148207A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies binding to hla-a2
AU2020210710A1 (en) 2019-01-22 2021-07-29 Innate Pharma Treatment of T cell lymphoma
WO2020154405A2 (en) 2019-01-22 2020-07-30 Genentech, Inc. Immunoglobulin a antibodies and methods of production and use
CN113396162B (zh) 2019-01-22 2024-08-16 百时美施贵宝公司 抗IL-7Rα亚基的抗体及其用途
EP3914358A1 (en) 2019-01-23 2021-12-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-cd38 antibodies
CA3124515A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Genentech, Inc. Methods of producing multimeric proteins in eukaryotic host cells
CA3127520A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Encefa Cd31 competitors and uses thereof
JPWO2020153467A1 (ja) 2019-01-24 2021-12-02 中外製薬株式会社 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体
GB201901197D0 (en) 2019-01-29 2019-03-20 Femtogenix Ltd G-A Crosslinking cytotoxic agents
WO2020176748A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
WO2020180712A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Anti-tnfr2 antibodies and uses thereof
AU2020233284A1 (en) 2019-03-01 2021-09-16 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes from liquid tumors and therapeutic uses thereof
TW202101000A (zh) 2019-03-08 2021-01-01 美商建南德克公司 用於偵測且量化膜相關蛋白之方法
WO2020183418A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-il12/il23 antibody compositions
UA128654C2 (uk) 2019-03-14 2024-09-18 Дженентек, Інк. Лікування раку біспецифічними антитілами до her2xcd3 у комбінації з моноклональним антитілом до her2
BR112021018441A2 (pt) 2019-03-18 2023-02-28 Janssen Biotech Inc Método para tratamento de psoríase em indivíduos pediátricos com anticorpo anti-il12/il23
CN113613676A (zh) 2019-03-19 2021-11-05 中外制药株式会社 包含对抗原的结合活性因mta而变化的抗原结合结构域的抗原结合分子及用于获得该抗原结合结构域的文库
EP3947446A1 (en) 2019-03-25 2022-02-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Treatment of taupathy disorders by targeting new tau species
CA3135032A1 (en) 2019-04-03 2020-10-08 Genzyme Corporation Anti-alpha beta tcr binding polypeptides with reduced fragmentation
EP3953389A1 (en) 2019-04-08 2022-02-16 Biogen MA Inc. Anti-integrin antibodies and uses thereof
GB2589049C (en) 2019-04-11 2024-02-21 argenx BV Anti-IgE antibodies
US12006511B2 (en) 2019-04-15 2024-06-11 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Recombinant PD-L1 peptides and methods of use
JP2022529059A (ja) 2019-04-17 2022-06-16 アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド バリアントｉｃｏｓリガンド（ｉｃｏｓｌ）融合タンパク質の方法および使用
US20220298231A1 (en) 2019-04-18 2022-09-22 Ac Immune Sa Novel Molecules for Therapy and Diagnosis
WO2020214748A1 (en) 2019-04-18 2020-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Ipilimumab variants with enhanced specificity for binding at low ph
EP3956364A1 (en) 2019-04-19 2022-02-23 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-mertk antibodies and their methods of use
US20220143094A1 (en) 2019-04-19 2022-05-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chimeric receptor that recognizes engineered site in antibody
AU2020270376A1 (en) 2019-05-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with an anti-PD-L1 antibody
CN114206340A (zh) 2019-05-14 2022-03-18 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗cd79b免疫缀合物治疗滤泡性淋巴瘤的方法
WO2020230899A1 (ja) 2019-05-15 2020-11-19 協和キリン株式会社 Ｃｄ４０とｆａｐに結合するバイスペシフィック抗体
TW202108625A (zh) 2019-05-15 2021-03-01 日商協和麒麟股份有限公司 與cd40及gpc3結合之雙專一性抗體
US20230091510A1 (en) 2019-05-20 2023-03-23 Novartis Ag Antibody drug conjugates having linkers comprising hydrophilic groups
KR20220010743A (ko) 2019-05-21 2022-01-26 노파르티스 아게 Bcma에 대한 삼중특이적 결합 분자 및 이의 용도
US12037378B2 (en) 2019-05-21 2024-07-16 Novartis Ag Variant CD58 domains and uses thereof
JOP20210309A1 (ar) 2019-05-21 2023-01-30 Novartis Ag جزيئات ربط بـ cd19 واستخدامتها
JP2022533432A (ja) 2019-05-23 2022-07-22 エイシー イミューン ソシエテ アノニム 抗ｔｄｐ－４３結合分子およびその使用
CA3142676A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody cleavage site binding molecule
JP7565951B2 (ja) 2019-06-07 2024-10-11 アルジェニクス ビーブイ 皮下投与に好適なＦｃＲｎインヒビターの医薬製剤
JP7082245B2 (ja) 2019-06-10 2022-06-07 中外製薬株式会社 サイトカイン阻害剤と組み合わせて使用するための抗ｔ細胞抗原結合分子
US20220298230A1 (en) * 2019-06-11 2022-09-22 The Rockefeller University Antibodies and methods for treatment of viral infections
WO2020260326A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel icos antibodies and tumor-targeted antigen binding molecules comprising them
PE20220392A1 (es) 2019-07-10 2022-03-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Moleculas de union a claudina-6 y usos de las mismas
WO2021005232A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Umc Utrecht Holding B.V. Intranasal administration of neutralising antiviral antibodies
CN114341187A (zh) 2019-07-12 2022-04-12 中外制药株式会社 抗突变型fgfr3抗体及其用途
JP2022540904A (ja) 2019-07-15 2022-09-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ヒトｔｒｅｍ－１に対する抗体およびその使用
WO2021011678A1 (en) 2019-07-15 2021-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Anti-trem-1 antibodies and uses thereof
KR20220034807A (ko) 2019-07-16 2022-03-18 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) Cd38에 대해 특이성을 갖는 항체 및 이의 용도
JP2022542863A (ja) 2019-07-24 2022-10-07 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 抗ｍＧｌｕＲ５抗体及びその使用
US20220289828A1 (en) 2019-07-26 2022-09-15 Vanderbilt University Human monoclonal antibodies to enterovirus d68
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
BR112022001575A2 (pt) 2019-07-29 2022-04-19 Compugen Ltd Formulações de anticorpos anti-pvrig e usos dos mesmos
CN115137815A (zh) 2019-07-31 2022-10-04 豪夫迈·罗氏有限公司 通过使用抗c5抗体可伐利单抗来治疗或预防c5相关疾病的剂量和施用方案
JP7437261B2 (ja) 2019-07-31 2024-02-22 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｃ５抗体クロバリマブの使用によるｃ５関連疾患の治療または予防のための薬用量および投与レジメン
AU2020325770B2 (en) 2019-08-06 2022-08-25 Aprinoia Therapeutics Limited Antibodies that bind to pathological tau species and uses thereof
JP7515567B2 (ja) 2019-08-06 2024-07-12 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 生物医薬組成物及び関連する方法
CA3150762A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Aptevo Research And Development Llc 4-1 bb and ox40 binding proteins and related compositions and methods, antibodies against 4-1 bb, antibodies against ox40
KR20220044534A (ko) 2019-08-13 2022-04-08 엘피스 바이오파마슈티컬즈 조작된 인터류킨-2 수용체 베타 효능제
BR112022003740A2 (pt) 2019-08-30 2022-05-31 Agenus Inc Anticorpos anti-cd96 e métodos de uso dos mesmos
JP2022547577A (ja) 2019-09-12 2022-11-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド ループス腎炎を治療する組成物及び方法
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
PE20221906A1 (es) 2019-09-18 2022-12-23 Genentech Inc Anticuerpos anti-klk7, anticuerpos anti-klk5, anticuerpos multiespecificos anti-klk5/klk7 y metodos de uso
WO2021053559A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
PE20220566A1 (es) 2019-09-19 2022-04-13 Bristol Myers Squibb Co ANTICUERPOS DE UNION A VISTA A pH ACIDO
AU2020348393A1 (en) 2019-09-20 2022-02-24 Genentech, Inc. Dosing for anti-tryptase antibodies
CN114729045A (zh) 2019-09-26 2022-07-08 斯特库比公司 对糖基化的ctla-4特异性的抗体及其使用方法
WO2021058729A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anti-müllerian inhibiting substance type i receptor antibodies and uses thereof
JP2022550325A (ja) 2019-09-27 2022-12-01 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 抗ミュラー管抑制物質抗体およびその使用
EP4424321A2 (en) 2019-09-27 2024-09-04 F. Hoffmann-La Roche AG Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
US11760801B2 (en) 2019-09-27 2023-09-19 Janssen Biotech, Inc. Anti-CEACAM antibodies and uses thereof
CN115279896A (zh) 2019-09-30 2022-11-01 比奥维拉迪维治疗股份有限公司 慢病毒载体配制品
JP2022553129A (ja) 2019-10-08 2022-12-22 ネクチン セラピューティクス エルティーディー． ポリオウイルス受容体（ｐｖｒ）に対する抗体およびその使用
JP2022552282A (ja) 2019-10-09 2022-12-15 エスティーキューブ アンド カンパニー グリコシル化ｌａｇ３に対して特異的な抗体およびその使用方法
CR20220166A (es) 2019-10-18 2022-06-15 Genentech Inc Métodos para usar inmunoconjugados anti-cd79b para tratar linfoma difuso de linfocitos b grandes
US20220378742A1 (en) 2019-11-04 2022-12-01 Compugen Ltd. Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations and anti-pd-1 antibodies
CA3155922A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Huang Huang Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
JP2023504642A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 メドイミューン・リミテッド Ｌｉｆに対する抗体及びその使用
JP2023504699A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 エイシー イミューン ソシエテ アノニム 治療および診断のための新規な分子
US20230057899A1 (en) 2019-12-05 2023-02-23 Compugen Ltd. Anti-pvrig and anti-tigit antibodies for enhanced nk-cell based tumor killing
WO2021116119A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Antibodies having specificity to her4 and uses thereof
BR112022011357A2 (pt) 2019-12-13 2022-08-23 Genentech Inc Anticorpos isolado, um ou mais ácidos nucleicos isolados, um ou mais vetores, uma ou mais células hospedeiras, composição, kit, uso do anticorpo, métodos para produzir o anticorpo e método para tratar ou retardar a progressão de um câncer ly6g6d positivo
CN113045655A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 高诚生物医药(香港)有限公司 抗ox40抗体及其用途
US20230058982A1 (en) 2019-12-27 2023-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-ctla-4 antibody and use thereof
TWI845803B (zh) 2020-01-06 2024-06-21 美商法西尼克斯股份有限公司 抗ｃｃｒ８抗體及其用途
EP4087875B1 (en) 2020-01-08 2024-08-28 Argenx BV Antagonists of human neonatal fc receptor (fcrn) for treating pemphigus disorders
CN110818795B (zh) 2020-01-10 2020-04-24 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
MX2022009391A (es) 2020-01-31 2022-09-26 Genentech Inc Metodos para inducir linfocitos t especificos para neoepitopo con un antagonista de union al eje de pd-1 y una vacuna de arn.
US20230087600A1 (en) 2020-02-06 2023-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Il-10 and uses thereof
AU2021220847A1 (en) 2020-02-11 2022-09-01 Vanderbilt University Human monoclonal antibodies to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV- 2)
TW202144395A (zh) 2020-02-12 2021-12-01 日商中外製藥股份有限公司 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子
TW202140561A (zh) 2020-02-14 2021-11-01 日商協和麒麟股份有限公司 與cd3結合之雙特異性抗體
WO2021173844A1 (en) 2020-02-26 2021-09-02 Biograph 55, Inc. C19 c38 bispecific antibodies
CN115151573A (zh) 2020-02-28 2022-10-04 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗cd137构建体、多特异性抗体及其用途
KR20220148235A (ko) 2020-02-28 2022-11-04 젠자임 코포레이션 최적화된 약물 접합을 위한 변형된 결합 폴리펩티드
BR112022016491A2 (pt) 2020-02-28 2022-10-11 Shanghai Henlius Biotech Inc Construto anti-cd137 e usos do mesmo
IL295979A (en) 2020-03-06 2022-10-01 Ona Therapeutics S L Anti-cd36 antibodies and their use for cancer treatment
WO2021183849A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
US20240043530A1 (en) 2020-03-13 2024-02-08 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. PVRIG Binding Protein And Its Medical Uses
CR20220524A (es) 2020-03-19 2022-12-02 Genentech Inc Anticuerpos anti-tgf-beta con selectividad de isoforma y métodos de uso
US11365239B2 (en) 2020-03-20 2022-06-21 Tsb Therapeutics (Beijing) Co., Ltd. Anti-SARS-COV-2 antibodies and uses thereof
CN115867577A (zh) 2020-03-23 2023-03-28 基因泰克公司 用于预测covid-19肺炎中对il-6拮抗剂反应的生物标志物
US20230174656A1 (en) 2020-03-23 2023-06-08 Genentech, Inc. Tocilizumab and remdesivir combination therapy for covid-19 pneumonia
US20240025991A1 (en) 2020-03-23 2024-01-25 Genentech, Inc. Method for treating pneumonia, including covid-19 pneumonia, with an il6 antagonist
US11999787B2 (en) 2020-03-24 2024-06-04 Genentech, Inc. Tie2-binding agents and methods of use
PL4045533T3 (pl) 2020-03-26 2024-04-15 Vanderbilt University Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko ciężkiemu ostremu zespołowi oddechowemu wywołanemu koronawirusem 2 (sars-cov-2)
KR20220159426A (ko) 2020-03-26 2022-12-02 제넨테크, 인크. 감소된 숙주 세포 단백질을 보유하는 변형된 포유동물 세포
WO2021195385A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Vanderbilt University HUMAN MONOCLONAL ANTIBODIES TO SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME CORONAVIRUS 2 (SARS-GoV-2)
JP2023520773A (ja) 2020-03-27 2023-05-19 ノバルティス アーゲー 増殖性疾患及び自己免疫疾患を治療するための二重特異性組合せ治療
WO2021198034A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibody that binds to vegf and pdgf-b and methods of use
SG11202105302PA (en) 2020-03-31 2021-11-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Dll3-targeting multispecific antigen-binding molecules and uses thereof
CA3173519A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Vishnu Priyanka Reddy CHICHILI Method for producing multispecific antigen-binding molecules
AR121706A1 (es) 2020-04-01 2022-06-29 Hoffmann La Roche Moléculas de unión a antígeno biespecíficas dirigidas a ox40 y fap
JP2023519930A (ja) 2020-04-01 2023-05-15 ユニバーシティ オブ ロチェスター インフルエンザｈ３ｎ２ウイルスのヘマグルチニン（ｈａ）およびノイラミニダーゼ（ｎａ）に対するモノクローナル抗体
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
EP4132971A1 (en) 2020-04-09 2023-02-15 Merck Sharp & Dohme LLC Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof
WO2021204179A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Nucleic acid vaccines for coronavirus
WO2021207662A1 (en) 2020-04-10 2021-10-14 Genentech, Inc. Use of il-22fc for the treatment or prevention of pneumonia, acute respiratory distress syndrome, or cytokine release syndrome
AU2021256226A1 (en) 2020-04-17 2022-11-17 Hutchison Medipharma Limited Anti-OX40 antibody and uses thereof
BR112022021441A2 (pt) 2020-04-24 2022-12-13 Genentech Inc Métodos para tratar linfoma folicular e linfoma difuso de grandes células b e kits
IL296664A (en) 2020-04-24 2022-11-01 Hoffmann La Roche Enzyme and pathway modulation with sulfhydryl compounds and their derivatives
JP2023523145A (ja) 2020-04-27 2023-06-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア リポ蛋白（ａ）に対するイソ型非依存性抗体
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
KR20230002261A (ko) 2020-04-28 2023-01-05 더 락커펠러 유니버시티 항-sars-cov-2 중화 항체 및 이의 사용 방법
AU2021267995A1 (en) 2020-05-03 2022-12-08 Levena (Suzhou) Biopharma Co., Ltd. Antibody-drug conjugates (ADCs) comprising an anti-Trop-2 antibody, compositions comprising such ADCs, as well as methods of making and using the same
TW202208414A (zh) 2020-05-08 2022-03-01 美商艾爾潘免疫科學有限公司 April及baff抑制性免疫調節蛋白及其使用方法
KR20230008751A (ko) 2020-05-12 2023-01-16 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 피부 t-세포 림프종 및 tfh 유래된 림프종을 치료하는 신규한 방법
WO2021231732A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
IL297977A (en) 2020-05-17 2023-01-01 Astrazeneca Uk Ltd sars-cov-2 antibodies and methods for selecting and using them
GB2595299B (en) 2020-05-21 2022-08-03 Mabsolve Ltd Modified immunoglobulin FC regions
US20210363512A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Formycon Ag ACE2 fusion proteins and uses thereof
WO2021238886A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. Antibodies specifically recognizing nerve growth factor and uses thereof
CN116529260A (zh) 2020-06-02 2023-08-01 当康生物技术有限责任公司 抗cd93构建体及其用途
BR112022024629A2 (pt) 2020-06-02 2023-02-23 Dynamicure Biotechnology Llc Construtos anti-cd93 e seus usos
WO2021249990A2 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Hoffmann-La Roche Inc. Anti-hbv antibodies and methods of use
JPWO2021251438A1 (ja) 2020-06-10 2021-12-16
JP2023529206A (ja) 2020-06-12 2023-07-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド がん免疫療法のための方法及び組成物
KR20230025691A (ko) 2020-06-16 2023-02-22 제넨테크, 인크. 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 방법과 조성물
EP4168118A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
TW202214286A (zh) 2020-06-19 2022-04-16 日商中外製藥股份有限公司 用於與血管新生抑制劑組合使用之抗t細胞抗原結合分子
CN115734972A (zh) 2020-06-22 2023-03-03 信达生物制药(苏州)有限公司 抗cd73抗体及其用途
CN115943158A (zh) 2020-06-24 2023-04-07 基因泰克公司 抗细胞凋亡的细胞系
MX2022016322A (es) 2020-06-25 2023-01-24 Merck Sharp & Dohme Llc Anticuerpos de alta afinidad dirigidos a tau fosforilada en la serina 413.
EP4153636A1 (en) 2020-06-29 2023-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anti-protein s single-domain antibodies and polypeptides comprising thereof
US20230355722A1 (en) 2020-06-29 2023-11-09 Resolve Therapeutics, Llc Treatment of sjogren’s syndrome with nuclease fusion proteins
CR20230087A (es) 2020-07-17 2023-03-20 Genentech Inc Anticuerpos anti-notch2 y métodos de uso
GB2597532A (en) 2020-07-28 2022-02-02 Femtogenix Ltd Cytotoxic compounds
WO2022026763A1 (en) 2020-07-29 2022-02-03 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-cd93 constructs and uses thereof
IL300225A (en) 2020-07-31 2023-03-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd A pharmaceutical composition including chimeric receptor expressing cells
JP2023536602A (ja) 2020-08-03 2023-08-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド リンパ腫のための診断及び治療方法
MX2023001492A (es) 2020-08-06 2023-03-08 Bioverativ Usa Inc Citocinas inflamatorias y fatiga en sujetos con una enfermedad mediada por el complemento.
AU2021325339A1 (en) 2020-08-10 2023-04-06 Astrazeneca Uk Limited SARS-CoV-2 antibodies for treatment and prevention of COVID-19
CN116615452A (zh) 2020-08-14 2023-08-18 Ac免疫有限公司 人源化抗tdp-43结合分子及其用途
PE20231187A1 (es) 2020-08-18 2023-08-15 Cephalon Llc Anticuerpos anti-par-2 y metodos de uso de los mismos
IL300500A (en) 2020-08-20 2023-04-01 A2 Biotherapeutics Inc Preparations and methods for the treatment of mesothelin positive cancer
KR20230052291A (ko) 2020-08-20 2023-04-19 에이투 바이오쎄라퓨틱스, 인크. Ceacam 양성 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법
WO2022040470A1 (en) * 2020-08-20 2022-02-24 A2 Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for treating ceacam positive cancers
WO2022043517A2 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Cureab Gmbh Anti-golph2 antibodies for macrophage and dendritic cell differentiation
WO2022044248A1 (ja) 2020-08-28 2022-03-03 中外製薬株式会社 ヘテロ二量体Ｆｃポリペプチド
WO2022047316A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Sana Biotechnology, Inc. Modified anti-viral binding agents
CN116648507A (zh) 2020-08-28 2023-08-25 基因泰克公司 宿主细胞蛋白的CRISPR/Cas9多重敲除
EP4208201A1 (en) 2020-09-04 2023-07-12 F. Hoffmann-La Roche AG Antibody that binds to vegf-a and ang2 and methods of use
WO2022060412A1 (en) 2020-09-17 2022-03-24 Genentech, Inc. Results of empacta: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study to evaluate the efficacy and safety of tocilizumab in hospitalized patients with covid-19 pneumonia
WO2022069940A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Compugen Ltd. Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations, anti-tigit antibodies, and anti-pd-1 antibodies
KR20230082632A (ko) 2020-10-05 2023-06-08 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체를 사용한 치료를 위한 투약
JP2023546359A (ja) 2020-10-06 2023-11-02 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球療法によるｎｓｃｌｃ患者の治療
WO2022076606A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
EP4229082A1 (en) 2020-10-16 2023-08-23 AC Immune SA Antibodies binding to alpha-synuclein for therapy and diagnosis
AU2021366287A1 (en) 2020-10-20 2023-04-13 Kantonsspital St. Gallen Antibodies or antigen-binding fragments specifically binding to Gremlin-1 and uses thereof
JP2023548034A (ja) 2020-10-22 2023-11-15 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド デルタ様リガンド３（ｄｌｌ３）抗原結合ドメインを含むタンパク質及びその使用
EP4232822A2 (en) 2020-10-26 2023-08-30 Compugen Ltd. Pvrl2 and/or pvrig as biomarkers for treatment
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
AU2021367988A1 (en) 2020-10-29 2023-05-11 Formycon Ag Ace2 fusion proteins and uses thereof
WO2022098870A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 The Rockefeller University Neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies
CA3196076A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Chi-Chung Li Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
US20220162329A1 (en) 2020-11-04 2022-05-26 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
MX2023005131A (es) 2020-11-04 2023-05-25 Genentech Inc Dosis para el tratamiento con anticuerpos biespecificos anti-cd20/anti-cd3 y conjugados anticuerpo farmaco anti-cd79b.
JP2023548529A (ja) 2020-11-06 2023-11-17 ノバルティス アーゲー Ｃｄ１９結合分子及びその使用
CA3199839A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Novartis Ag Anti-cd19 agent and b cell targeting agent combination therapy for treating b cell malignancies
MX2023006426A (es) 2020-12-01 2023-07-17 Aptevo Res & Development Llc Antígenos asociados a tumores y proteínas de unión a cd3 y composiciones y métodos relacionados.
TW202237639A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 鳥苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
JP2024501452A (ja) 2020-12-11 2024-01-12 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド Ｂｒａｆ阻害剤及び／またはｍｅｋ阻害剤と併用した腫瘍浸潤リンパ球治療によるがん患者の治療
EP4259661A1 (en) 2020-12-14 2023-10-18 Novartis AG Reversal binding agents for anti-natriuretic peptide receptor 1 (npr1) antibodies and uses thereof
JP2024500403A (ja) 2020-12-17 2024-01-09 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球によるがんの治療
KR20230120665A (ko) 2020-12-17 2023-08-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-hla-g 항체 및 이의 용도
AU2021401302A1 (en) 2020-12-17 2023-07-06 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with ctla-4 and pd-1 inhibitors
WO2022140797A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Immunowake Inc. Immunocytokines and uses thereof
WO2022135467A1 (zh) 2020-12-23 2022-06-30 信达生物制药(苏州)有限公司 抗b7-h3抗体及其用途
WO2022147196A2 (en) 2020-12-31 2022-07-07 Iovance Biotherapeutics, Inc. Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes
KR20230117406A (ko) 2021-01-06 2023-08-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pd1-lag3 이중특이성 항체와 cd20 t 세포 이중특이성항체를 이용한 조합 요법
US12060411B2 (en) 2021-01-15 2024-08-13 The Rockefeller University Neutralizing anti-SARS-CoV-2 antibodies
CN117083297A (zh) 2021-01-22 2023-11-17 艾佩斯瑞生物制药公司 抗PD-L1单克隆抗体以及与白细胞介素-15(IL-15)、白细胞介素-15受体15α或白细胞介素-2的融合蛋白
WO2022165275A2 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Compugen Ltd. Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations and anti-pd-1-antibodies
WO2022162203A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Vaccinvent Gmbh Method and means for modulating b-cell mediated immune responses
CN117120084A (zh) 2021-01-28 2023-11-24 维肯芬特有限责任公司 用于调节b细胞介导的免疫应答的方法和手段
WO2022162201A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Vaccinvent Gmbh Method and means for modulating b-cell mediated immune responses
US20240082397A1 (en) 2021-01-28 2024-03-14 Compugen Ltd. Anti-pvrig antibodies formulations and uses thereof
JP2024506557A (ja) 2021-01-29 2024-02-14 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 修飾された腫瘍浸潤リンパ球を作製する方法及び養子細胞療法におけるそれらの使用
EP4288458A1 (en) 2021-02-03 2023-12-13 Genentech, Inc. Multispecific binding protein degrader platform and methods of use
US20240226295A9 (en) 2021-02-15 2024-07-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cell therapy compositions and methods for modulating tgf-b signaling
CR20230445A (es) 2021-02-17 2023-11-14 Prometheus Biosciences Inc Anticuerpos anti-cd30l y usos de estos
WO2022187270A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Xilio Development, Inc. Combination of ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
WO2022187272A1 (en) 2021-03-01 2022-09-09 Xilio Development, Inc. Combination of masked ctla4 and pd1/pdl1 antibodies for treating cancer
WO2022184082A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates comprising an anti-bcma antibody
US20240139296A1 (en) 2021-03-03 2024-05-02 Formycon Ag Formulations of ace2 fc fusion proteins
CA3210755A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Kenneth ONIMUS Tumor storage and cell culture compositions
JP2024509191A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 ダイナミキュア バイオテクノロジー エルエルシー 抗ｖｉｓｔａ構築物およびその使用
JP2024518013A (ja) 2021-03-10 2024-04-24 イミュノウェイク インコーポレイテッド 免疫調節分子及びその使用
IL305802A (en) 2021-03-12 2023-11-01 Janssen Biotech Inc A safe and effective method for the treatment of rheumatoid arthritis with a specific anti-IL23 antibody
AU2022232007A1 (en) 2021-03-12 2023-10-26 Janssen Biotech, Inc. Method of treating psoriatic arthritis patients with inadequate response to tnf therapy with anti-il23 specific antibody
EP4304732A1 (en) 2021-03-12 2024-01-17 Genentech, Inc. Anti-klk7 antibodies, anti-klk5 antibodies, multispecific anti-klk5/klk7 antibodies, and methods of use
IL305283A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Genentech Inc Compositions and methods for the treatment of lupus nephritis
EP4308691A1 (en) 2021-03-19 2024-01-24 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods for tumor infiltrating lymphocyte (til) expansion related to cd39/cd69 selection and gene knockout in tils
WO2022197877A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Genentech, Inc. Methods and compositions for time delayed bio-orthogonal release of cytotoxic agents
EP4313122A1 (en) 2021-03-23 2024-02-07 Iovance Biotherapeutics, Inc. Cish gene editing of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
AU2022246174A1 (en) 2021-03-25 2023-09-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods and compositions for t-cell coculture potency assays and use with cell therapy products
TW202300648A (zh) 2021-03-25 2023-01-01 美商當康生物科技有限公司 抗-igfbp7構築體及其用途
MX2023011310A (es) 2021-03-26 2023-10-05 Innate Pharma Anclajes de citocina para proteinas de celulas nk de union a nkp46.
US20240166731A1 (en) 2021-03-26 2024-05-23 Janssen Biotech, Inc. Humanized antibodies against paired helical filament tau and uses thereof
CN117241828A (zh) 2021-03-31 2023-12-15 美国比奥维拉迪维股份有限公司 减少冷凝集素病患者的手术相关溶血
WO2022212876A1 (en) 2021-04-02 2022-10-06 The Regents Of The University Of California Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof
JP2024514222A (ja) 2021-04-19 2024-03-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 改変された哺乳動物細胞
JP2024515189A (ja) 2021-04-19 2024-04-05 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 細胞免疫療法におけるキメラ共刺激受容体、ケモカイン受容体、及びそれらの使用
EP4334343A2 (en) 2021-05-06 2024-03-13 The Rockefeller University Neutralizing anti-sars- cov-2 antibodies and methods of use thereof
AU2022269139A1 (en) 2021-05-07 2023-11-16 Alpine Immune Sciences, Inc. Methods of dosing and treatment with a taci-fc fusion immunomodulatory protein
CN118593725A (zh) 2021-05-12 2024-09-06 基因泰克公司 使用抗cd79b免疫缀合物治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤的方法
AU2022273303A1 (en) 2021-05-14 2023-11-02 Genentech, Inc. Agonists of trem2
WO2022245859A1 (en) 2021-05-17 2022-11-24 Curia Ip Holdings, Llc Sars-cov-2 spike protein antibodies
US20230115257A1 (en) 2021-05-17 2023-04-13 Curia Ip Holdings, Llc Sars-cov-2 spike protein antibodies
CA3219148A1 (en) 2021-05-17 2022-11-24 Frederick G. Vogt Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
WO2022243261A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Agonistic cd40 antigen binding molecules targeting cea
EP4341385A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Genentech, Inc. Modified cells for the production of a recombinant product of interest
CA3220227A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Matthew Bruce Combination therapies for treating cancer
US20240270862A1 (en) 2021-06-01 2024-08-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of b cell depleting agents for the treatment of rheumatic heart disease
WO2022255440A1 (en) 2021-06-04 2022-12-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-ddr2 antibodies and uses thereof
WO2022258691A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkg2d, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
WO2022258678A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Innate Pharma Multispecific proteins binding to nkp30, a cytokine receptor, a tumour antigen and cd16a
BR112023025331A2 (pt) 2021-06-09 2024-02-27 Innate Pharma Proteína multiespecífica, composição farmacêutica, célula recombinante, ácido nucleico ou conjunto de ácidos nucleicos, uso de uma proteína ou composição, métodos ou uso
JP2024521408A (ja) 2021-06-09 2024-05-31 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム Ｃｄ２０、ｎｋｐ４６、ｃｄ１６に結合し、かつｉｌ－２にコンジュゲートされた多特異性抗体
BR112023025863A2 (pt) 2021-06-11 2024-03-05 Genentech Inc Métodos para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica (dpoc), para reduzir a frequência de exacerbações moderadas a graves em um paciente com dpoc, para tratar ou prevenir dpoc, para manter e/ou melhorar a função pulmonar, para melhorar a contagem de linha de base de eosinófilos no sangue, kit, antagonistas de st2 e anticorpo anti-st2
WO2022263357A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Argenx Iip Bv Anti-il-9 antibodies and methods of use thereof
WO2022266660A1 (en) 2021-06-17 2022-12-22 Amberstone Biosciences, Inc. Anti-cd3 constructs and uses thereof
TW202306989A (zh) 2021-06-22 2023-02-16 瑞士商諾華公司 用於在治療化膿性汗腺炎中使用的雙特異性抗體
MX2023013897A (es) 2021-06-25 2023-12-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-antigeno 4 del linfocito t citotoxico (anti-ctla-4).
JP7477127B2 (ja) 2021-06-25 2024-05-01 中外製薬株式会社 抗ｃｔｌａ－４抗体の使用
EP4363450A1 (en) 2021-07-01 2024-05-08 Compugen Ltd. Anti-tigit and anti-pvrig in monotherapy and combination treatments
AU2022302170A1 (en) 2021-07-02 2023-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating cancer
TW202317633A (zh) 2021-07-08 2023-05-01 美商舒泰神（加州）生物科技有限公司 特異性識別ｔｎｆｒ２的抗體及其用途
EP4367138A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Janssen Biotech, Inc. Manufacturing methods for producing anti-il12/il23 antibody compositions
TW202306985A (zh) 2021-07-12 2023-02-16 美商建南德克公司 降低抗體－脂酶結合之結構
MX2024000611A (es) 2021-07-14 2024-02-02 Genentech Inc Anticuerpos anti-receptor de quimiocinas de motivo c-c 8 (ccr8) y metodos de uso.
US20240343817A1 (en) 2021-07-14 2024-10-17 Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. Antibody that specifically recognizes cd40 and application thereof
WO2023004386A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Genentech, Inc. Brain targeting compositions and methods of use thereof
JP2024528631A (ja) 2021-07-22 2024-07-30 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ヘテロ二量体Ｆｃドメイン抗体
JP2024526898A (ja) 2021-07-22 2024-07-19 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 固形腫瘍断片の凍結保存のための方法
JP2024527977A (ja) 2021-07-27 2024-07-26 ノヴァブ， インコーポレイテッド 免疫エフェクター機能を有する操作されたｖｌｒｂ抗体
WO2023010095A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating cancer
CA3226942A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with kras inhibitors
EP4377344A1 (en) 2021-07-30 2024-06-05 Ona Therapeutics S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
CA3231174A1 (en) 2021-08-02 2023-02-09 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Anti-cd79bxcd3 bispecific antibody and use thereof
WO2023012669A2 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Biopharmaceutical compositions and stable isotope labeling peptide mapping method
CN117794953A (zh) 2021-08-03 2024-03-29 豪夫迈·罗氏有限公司 双特异性抗体及使用方法
US20240336697A1 (en) 2021-08-07 2024-10-10 Genentech, Inc. Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
WO2023019239A1 (en) 2021-08-13 2023-02-16 Genentech, Inc. Dosing for anti-tryptase antibodies
JP2024534067A (ja) 2021-08-19 2024-09-18 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 多価抗バリアントｆｃ領域抗体および使用方法
WO2023027177A1 (ja) 2021-08-26 2023-03-02 協和キリン株式会社 Ｃｄ１１６およびｃｄ１３１に結合するバイスペシフィック抗体
AU2022332303A1 (en) 2021-08-27 2024-02-01 Genentech, Inc. Methods of treating tau pathologies
TW202325727A (zh) 2021-08-30 2023-07-01 美商建南德克公司 抗聚泛素多特異性抗體
KR20240067079A (ko) 2021-08-30 2024-05-16 라센 테라퓨틱스 1, 인코포레이티드 항-IL-11Rα 항체
JP2024535002A (ja) 2021-09-09 2024-09-26 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド Ｐｄ－１ ｔａｌｅｎノックダウンを使用したｔｉｌ製品を生成するためのプロセス
EP4403576A1 (en) * 2021-09-17 2024-07-24 Korea University Research and Business Foundation Glycosylated fc variants with improved selective binding affinity to fc gamma riiia
WO2023043124A1 (ko) * 2021-09-17 2023-03-23 고려대학교 산학협력단 Fcγrⅲa 결합력이 향상된 당화 fc 변이체들
CA3232700A1 (en) 2021-09-24 2023-03-30 Rafael CUBAS Expansion processes and agents for tumor infiltrating lymphocytes
WO2023053282A1 (ja) 2021-09-29 2023-04-06 中外製薬株式会社 がんの治療に用いるための細胞傷害誘導治療剤
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
AU2022358522A1 (en) 2021-09-30 2024-03-28 Seagen Inc. B7-h4 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer
EP4412713A1 (en) 2021-10-05 2024-08-14 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Combination therapies for treating cancer
CN116064598B (zh) 2021-10-08 2024-03-12 苏州艾博生物科技有限公司 冠状病毒的核酸疫苗
IL311956A (en) 2021-10-08 2024-06-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for preparing a prefilled syringe formulation
WO2023064958A1 (en) 2021-10-15 2023-04-20 Compugen Ltd. Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations, anti-tigit antibodies, and anti-pd-1 antibodies
AR127482A1 (es) 2021-10-27 2024-01-31 Iovance Biotherapeutics Inc Sistemas y métodos para coordinar la fabricación de células para inmunoterapia específica de paciente
WO2023073615A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody
KR20240099315A (ko) 2021-11-05 2024-06-28 아메리칸 다이어그노스틱스 앤드 테라피, 엘엘씨 (에이디엑스알엑스) 암배아성 항원에 대한 단클론성 항체 및 이의 용도
TW202342095A (zh) 2021-11-05 2023-11-01 英商阿斯特捷利康英國股份有限公司 用於治療和預防ｃｏｖｉｄ—１９之組成物
CA3237410A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Friedrich Graf Finck VON FINCKENSTEIN Methods of expansion treatment utilizing cd8 tumor infiltrating lymphocytes
WO2023086807A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Genentech, Inc. Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof
MX2024005860A (es) 2021-11-15 2024-08-06 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar la enfermedad de crohn con el anticuerpo específico anti-il23.
AU2022389969A1 (en) 2021-11-16 2024-05-02 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab
AR127692A1 (es) 2021-11-16 2024-02-21 Ac Immune Sa Anticuerpos anti-asc para uso en tratamientos antiinflamatorios
AU2022394462A1 (en) 2021-11-17 2024-05-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Methods for treating anemia of kidney disease
US20230159633A1 (en) 2021-11-23 2023-05-25 Janssen Biotech, Inc. Method of Treating Ulcerative Colitis with Anti-IL23 Specific Antibody
WO2023094507A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Formycon Ag Improved ace2 fusion proteins
WO2023094571A1 (en) 2021-11-25 2023-06-01 Formycon Ag Stabilization of ace2 fusion proteins
WO2023103788A1 (zh) 2021-12-06 2023-06-15 北京三诺佳邑生物技术有限责任公司 特异性结合肺炎克雷伯菌o2抗原和o1抗原的双特异性抗体以及组合物
CA3237618A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Genentech, Inc. Stabilized il-18 polypeptides and uses thereof
WO2023114951A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Viiv Healthcare Company Combination therapies for hiv infections and uses thereof
WO2023109900A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-ox40 antibodies, multispecific antibodies and methods of use
EP4448579A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-ox40 antibodies and methods of use
CR20240246A (es) 2021-12-20 2024-07-19 Hoffmann La Roche Anticuerpos agonistas anti-ltbr y anticuerpos biespecificos que los comprenden
IL314129A (en) 2022-01-07 2024-09-01 Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc Materials and methods of IL-1BETA binding proteins
WO2023139107A1 (en) 2022-01-18 2023-07-27 argenx BV Galectin-10 antibodies
TW202340251A (zh) 2022-01-19 2023-10-16 美商建南德克公司 抗ｎｏｔｃｈ２抗體及結合物及其使用方法
WO2023147399A1 (en) 2022-01-27 2023-08-03 The Rockefeller University Broadly neutralizing anti-sars-cov-2 antibodies targeting the n-terminal domain of the spike protein and methods of use thereof
WO2023147488A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Iovance Biotherapeutics, Inc. Cytokine associated tumor infiltrating lymphocytes compositions and methods
WO2023147486A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Iovance Biotherapeutics, Inc. Tumor infiltrating lymphocytes engineered to express payloads
AR128540A1 (es) 2022-02-16 2024-05-22 Ac Immune Sa Moléculas de unión anti-tdp-43 humanizadas y usos de las mismas
TW202342510A (zh) 2022-02-18 2023-11-01 英商Ｒｑ生物科技有限公司 抗體
WO2023168352A1 (en) 2022-03-03 2023-09-07 Yale University Humanized 3e10 antibodies, variants, and antigen binding fragments thereof
WO2023172883A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Alpine Immune Sciences, Inc. Immunomodulatory proteins of variant cd80 polypeptides, cell therapies thereof and related methods and uses
WO2023173026A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
IL315541A (en) 2022-03-11 2024-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv Multispecific antibodies and their uses
TW202346355A (zh) 2022-03-11 2023-12-01 比利時商健生藥品公司 多特異性抗體及其用途(二)
TW202345899A (zh) 2022-03-11 2023-12-01 比利時商健生藥品公司 多特異性抗體及其用途(三)
MX2024011278A (es) 2022-03-15 2024-09-25 Compugen Ltd Anticuerpos antagonistas de il-18bp y su uso en monoterapia y terapia de combinacion en el tratamiento del cancer.
AU2023236386A1 (en) 2022-03-18 2024-10-10 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Bispecific antibody fusion molecules and methods of use thereof
US20240103010A1 (en) 2022-03-18 2024-03-28 Compugen Ltd. Pvrl2 and/or pvrig as biomarkers for treatment
AU2023240941A1 (en) 2022-03-25 2024-09-19 Shanghai Henlius Biologics Co., Ltd. Anti-msln antibodies and methods of use
WO2023186756A1 (en) 2022-03-28 2023-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Interferon gamma variants and antigen binding molecules comprising these
IL316022A (en) 2022-03-30 2024-11-01 Janssen Biotech Inc A method for the treatment of mild to moderate psoriasis with a specific IL-23 antibody
TW202405009A (zh) 2022-03-30 2024-02-01 瑞士商諾華公司 使用抗利尿鈉肽受體１（ｎｐｒ１）抗體治療障礙之方法
GB202204813D0 (en) 2022-04-01 2022-05-18 Bradcode Ltd Human monoclonal antibodies and methods of use thereof
IL315770A (en) 2022-04-01 2024-11-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
WO2023196877A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2023194565A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Ac Immune Sa Anti-tdp-43 binding molecules
AU2023253705A1 (en) 2022-04-13 2024-10-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
WO2023201369A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment
AU2023258146A1 (en) 2022-04-20 2024-09-05 Kantonsspital St. Gallen Antibodies or antigen-binding fragments pan-specifically binding to gremlin-1 and gremlin-2 and uses thereof
AR129182A1 (es) 2022-04-29 2024-07-24 23Andme Inc Proteínas de unión al antígeno
WO2023209177A1 (en) 2022-04-29 2023-11-02 Astrazeneca Uk Limited Sars-cov-2 antibodies and methods of using the same
TW202406934A (zh) 2022-05-03 2024-02-16 美商建南德克公司 抗Ｌｙ６Ｅ抗體、免疫結合物及其用途
WO2023220608A1 (en) 2022-05-10 2023-11-16 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with an il-15r agonist
WO2023220597A1 (en) 2022-05-10 2023-11-16 Elpis Biopharmaceuticals Engineered interleukin-2 receptor beta reduced-binding agonist
AR129268A1 (es) 2022-05-11 2024-08-07 Hoffmann La Roche Anticuerpo que se une a vegf-a e il6 y métodos de uso
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
US20230374122A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Janssen Biotech, Inc. Method for Evaluating and Treating Psoriatic Arthritis with IL23 Antibody
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023237706A2 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Institute For Research In Biomedicine (Irb) Cross-specific antibodies, uses and methods for discovery thereof
WO2023239803A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Angiex, Inc. Anti-tm4sf1 antibody-drug conjugates comprising cleavable linkers and methods of using same
US20230406942A1 (en) 2022-06-10 2023-12-21 Horizon Therapeutics Ireland Dac Igf1r antibodies
WO2023242372A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 argenx BV Fcrn/hsa binding molecules and methods of use
TW202417039A (zh) 2022-06-15 2024-05-01 美商百歐維拉提夫美國公司 抗補體ｃ１ｓ抗體調配物
WO2023250507A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Bioverativ Usa Inc. Methods for treating complement-mediated diseases
WO2024011114A1 (en) 2022-07-06 2024-01-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020407A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Staidson Biopharma Inc. Antibodies specifically recognizing b- and t-lymphocyte attenuator (btla) and uses thereof
TW202413433A (zh) 2022-07-19 2024-04-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2024020564A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Genentech, Inc. Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof
TW202423992A (zh) 2022-07-22 2024-06-16 美商必治妥美雅史谷比公司 結合至人類pad4之抗體及其用途
WO2024026386A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Cephalon Llc Anti-tl1a antibody formulations
WO2024026395A1 (en) 2022-07-27 2024-02-01 Cephalon Llc Anti-tl1a antibodies for the treatment of ulcerative colitis and crohn's disease
WO2024026496A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Compugen Ltd. Combination therapy with anti-pvrig antibodies formulations and anti-pd-1 antibodies
WO2024030758A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Iovance Biotherapeutics, Inc. Chimeric costimulatory receptors, chemokine receptors, and the use of same in cellular immunotherapies
WO2024028732A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Janssen Biotech, Inc. Cd98 binding constructs for treating brain tumors
WO2024028731A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Janssen Biotech, Inc. Transferrin receptor binding proteins for treating brain tumors
WO2024037633A2 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Evive Biotechnology (Shanghai) Ltd Formulations comprising g-csf and uses thereof
WO2024042112A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Antigen binding proteins and uses thereof
WO2024044675A1 (en) 2022-08-25 2024-02-29 Beigene, Ltd. Methods of cancer treatment using anti-pd1 antibodies in combination with anti-tim3 antibodies
WO2024049949A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
WO2024050524A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for directing apolipoprotein l1 to induce mammalian cell death
WO2024054929A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-vista constructs and uses thereof
WO2024052503A1 (en) 2022-09-08 2024-03-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Antibodies having specificity to ltbp2 and uses thereof
WO2024056668A1 (en) 2022-09-12 2024-03-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New anti-itgb8 antibodies and its uses thereof
US12054552B2 (en) 2022-09-21 2024-08-06 Sanofi Biotechnology Humanized anti-IL-1R3 antibody and methods of use
WO2024061930A1 (en) 2022-09-22 2024-03-28 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New method to treat and diagnose peripheral t-cell lymphoma (ptcl)
WO2024077018A2 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Alpine Immune Sciences, Inc. Methods and uses of taci-fc fusion immunomodulatory protein
WO2024077239A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with anti-c-c motif chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies
WO2024089609A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Ablynx N.V. Glycoengineered fc variant polypeptides with enhanced effector function
TW202426505A (zh) 2022-10-25 2024-07-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
WO2024092038A2 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Ablexis, Llc Anti-cd3 antibodies
WO2024094741A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with anti-cd19/anti-cd28 bispecific antibody
WO2024098024A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes from liquid tumors and therapeutic uses thereof
WO2024098027A1 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods for tumor infiltrating lymphocyte (til) expansion related to cd39/cd103 selection
WO2024102734A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Genentech, Inc. Compositions and methods of treating childhood onset idiopathic nephrotic syndrome
WO2024107731A2 (en) 2022-11-14 2024-05-23 Ablexis, Llc Anti-pd-l1 antibodies
WO2024107752A2 (en) 2022-11-15 2024-05-23 Onestone Therapeutics Llc Compositions and methods for immunomodulatory bifunctional fusion molecules
US20240226313A1 (en) 2022-11-17 2024-07-11 Sanofi Ceacam5 antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2024112571A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom
WO2024112711A2 (en) 2022-11-21 2024-05-30 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods for assessing proliferation potency of gene-edited t cells
WO2024110898A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 Janssen Biotech, Inc. Method of treating ulcerative colitis with anti-il23 specific antibody
WO2024110905A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Beigene, Ltd. Anti-cea antibody drug conjugates and methods of use
EP4382120A1 (en) 2022-12-05 2024-06-12 Institut Regional du Cancer de Montpellier Anti-slc1a4 monoclonal antibodies and uses thereof
EP4386084A1 (en) 2022-12-14 2024-06-19 Formycon AG Improved ace2 fusion proteins
WO2024145398A1 (en) 2022-12-27 2024-07-04 Yale University Antibody drug conjugates
TW202432591A (zh) 2023-01-06 2024-08-16 美商拉森醫療公司 抗ｉｌ－１８ｂｐ抗體
WO2024148240A1 (en) 2023-01-06 2024-07-11 Lassen Therapeutics 1, Inc. ANTI-IL-11Rα ANTIBODIES FOR TREATING THYROID EYE DISEASE
WO2024148241A1 (en) 2023-01-06 2024-07-11 Lassen Therapeutics 1, Inc. Anti-il-18bp antibodies
WO2024150074A2 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Coronavirus antibodies and therapeutic uses thereof
WO2024151885A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy
US20240360229A1 (en) 2023-01-18 2024-10-31 Genentech, Inc. Multispecific antibodies and uses thereof
WO2024153168A2 (en) 2023-01-19 2024-07-25 Beigene, Ltd. Anti-cmet antibodies and methods of use
WO2024158824A1 (en) 2023-01-23 2024-08-02 Yale University Antibody oligonucleotide conjugates
WO2024163494A1 (en) 2023-01-31 2024-08-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer and triple-negative breast cancer
WO2024163009A1 (en) 2023-01-31 2024-08-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating urothelial bladder cancer
WO2024170543A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-cd44 antibodies and uses thereof
WO2024173607A2 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Evolveimmune Therapeutics, Inc. Combination of bispecific antibodies and chimeric antigen receptor t cells for treatment
WO2024182443A2 (en) 2023-02-27 2024-09-06 Compugen Ltd. Triple combination therapy with anti-pvrig antibodies, anti-tigit antibodies, and pembrolizumab
WO2024182714A1 (en) 2023-03-02 2024-09-06 Alloy Therapeutics, Inc. Anti-cd22 antibodies and uses thereof
WO2024183636A1 (en) 2023-03-03 2024-09-12 Beigene Switzerland Gmbh Cd16a antibodies and methods of use
WO2024186635A2 (en) 2023-03-03 2024-09-12 Celldex Therapeutics, Inc. Anti-stem cell factor (scf) and anti-thymic stromal lymphopoietin (tslp) antibodies and bispecific constructs
WO2024183635A1 (en) 2023-03-03 2024-09-12 Beigene, Ltd. Muc1 and cd16a antibodies and methods of use
WO2024183637A1 (en) 2023-03-03 2024-09-12 Beigene Switzerland Gmbh Muc1 antibodies and methods of use
WO2024184811A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Beigene Switzerland Gmbh Anti-cd3 multispecific antibodies and methods of use
WO2024184810A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Beigene Switzerland Gmbh Anti-cldn6 and anti-cd3 multispecific antibodies and methods of use
WO2024184812A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Beigene Switzerland Gmbh Anti-cldn6 antibodies and methods of use
WO2024184494A1 (en) 2023-03-08 2024-09-12 Ac Immune Sa Anti-tdp-43 binding molecules and uses thereof
WO2024191785A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Genentech, Inc. Fusions with proteases and uses thereof
WO2024188965A1 (en) 2023-03-13 2024-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy employing a pd1-lag3 bispecific antibody and an hla-g t cell bispecific antibody
WO2024194685A2 (en) 2023-03-17 2024-09-26 Oxitope Pharma B.V. Anti-phosphocholine antibodies and methods of use thereof
WO2024194686A2 (en) 2023-03-17 2024-09-26 Oxitope Pharma B.V. Anti-phosphocholine antibodies and methods of use thereof
WO2024197302A1 (en) 2023-03-23 2024-09-26 Yale University Compositions and methods for delivering antibody oligonucleotide conjugates for exon skipping
WO2024200846A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 272BIO Limited Gnrh-binding polypeptides and uses thereof
US20240327522A1 (en) 2023-03-31 2024-10-03 Genentech, Inc. Anti-alpha v beta 8 integrin antibodies and methods of use
WO2024206738A1 (en) 2023-03-31 2024-10-03 Immunai Inc. Humanized anti-trem2 antibodies
WO2024211235A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2024211234A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2024211236A2 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2024212827A1 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Shanghai Kangabio Co., Limited Multifunctional molecules comprising masked interleukin 12 and methods of use
WO2024220546A2 (en) 2023-04-17 2024-10-24 Peak Bio, Inc. Antibodies and antibody-drug conjugates and methods of use and synthetic processes and intermediates
WO2024226829A2 (en) 2023-04-26 2024-10-31 Yale University Enpp3-binding molecules, compositions formed therefrom, and methods of use thereof for the treatment of cancer

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
USRE30985E (en) 1978-01-01 1982-06-29 Serum-free cell culture media
FR2413974A1 (fr) 1978-01-06 1979-08-03 David Bernard Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4318980A (en) 1978-04-10 1982-03-09 Miles Laboratories, Inc. Heterogenous specific binding assay employing a cycling reactant as label
US4419446A (en) 1980-12-31 1983-12-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Recombinant DNA process utilizing a papilloma virus DNA as a vector
NZ201705A (en) 1981-08-31 1986-03-14 Genentech Inc Recombinant dna method for production of hepatitis b surface antigen in yeast
US4601978A (en) 1982-11-24 1986-07-22 The Regents Of The University Of California Mammalian metallothionein promoter system
US4560655A (en) 1982-12-16 1985-12-24 Immunex Corporation Serum-free cell culture medium and process for making same
US4657866A (en) 1982-12-21 1987-04-14 Sudhir Kumar Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media
US4490473A (en) 1983-03-28 1984-12-25 Panab Labeled antibodies and methods
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
DD266710A3 (de) 1983-06-06 1989-04-12 Ve Forschungszentrum Biotechnologie Verfahren zur biotechnischen Herstellung van alkalischer Phosphatase
US4752601A (en) * 1983-08-12 1988-06-21 Immunetech Pharmaceuticals Method of blocking immune complex binding to immunoglobulin FC receptors
US4767704A (en) 1983-10-07 1988-08-30 Columbia University In The City Of New York Protein-free culture medium
US4965199A (en) 1984-04-20 1990-10-23 Genentech, Inc. Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection
US4879231A (en) 1984-10-30 1989-11-07 Phillips Petroleum Company Transformation of yeasts of the genus pichia
US4737456A (en) 1985-05-09 1988-04-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Reducing interference in ligand-receptor binding assays
GB8516415D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Celltech Ltd Culture of animal cells
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5091178A (en) 1986-02-21 1992-02-25 Oncogen Tumor therapy with biologically active anti-tumor antibodies
US4927762A (en) 1986-04-01 1990-05-22 Cell Enterprises, Inc. Cell culture medium with antioxidant
GB8610600D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Novo Industri As Transformation of trichoderma
US5985599A (en) * 1986-05-29 1999-11-16 The Austin Research Institute FC receptor for immunoglobulin
AU600575B2 (en) 1987-03-18 1990-08-16 Sb2, Inc. Altered antibodies
US5204244A (en) 1987-10-27 1993-04-20 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
US5576184A (en) * 1988-09-06 1996-11-19 Xoma Corporation Production of chimeric mouse-human antibodies with specificity to human tumor antigens
EP0435911B1 (en) 1988-09-23 1996-03-13 Cetus Oncology Corporation Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression
FR2646437B1 (fr) 1989-04-28 1991-08-30 Transgene Sa Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant
EP0402226A1 (en) 1989-06-06 1990-12-12 Institut National De La Recherche Agronomique Transformation vectors for yeast yarrowia
WO1991000360A1 (en) 1989-06-29 1991-01-10 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy
GB8916400D0 (en) * 1989-07-18 1989-09-06 Dynal As Modified igg3
US5122469A (en) 1990-10-03 1992-06-16 Genentech, Inc. Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins
US5364930A (en) 1990-10-16 1994-11-15 Northwestern University Synthetic C1q peptide fragments
US5419904A (en) * 1990-11-05 1995-05-30 The Regents Of The University Of California Human B-lymphoblastoid cell line secreting anti-ganglioside antibody
CA2102511A1 (en) 1991-05-14 1992-11-15 Paul J. Higgins Heteroconjugate antibodies for treatment of hiv infection
US6136310A (en) * 1991-07-25 2000-10-24 Idec Pharmaceuticals Corporation Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
GB9206422D0 (en) * 1992-03-24 1992-05-06 Bolt Sarah L Antibody preparation
EP0640094A1 (en) 1992-04-24 1995-03-01 The Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
CA2140280A1 (en) 1992-08-17 1994-03-03 Avi J. Ashkenazi Bispecific immunoadhesins
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
PT752248E (pt) 1992-11-13 2001-01-31 Idec Pharma Corp Aplicacao terapeutica de anticorpos quimericos e marcados radioactivamente contra antigenios de diferenciacao restrita de linfocitos b humanos para o tratamento do linfoma de celulas b
US6491916B1 (en) 1994-06-01 2002-12-10 Tolerance Therapeutics, Inc. Methods and materials for modulation of the immunosuppresive activity and toxicity of monoclonal antibodies
US5885573A (en) * 1993-06-01 1999-03-23 Arch Development Corporation Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies
WO1994029351A2 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Celltech Limited Antibodies
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5730977A (en) * 1995-08-21 1998-03-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Anti-VEGF human monoclonal antibody
US6750334B1 (en) 1996-02-02 2004-06-15 Repligen Corporation CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor
JP4046354B2 (ja) 1996-03-18 2008-02-13 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 増大した半減期を有する免疫グロブリン様ドメイン
US5834597A (en) 1996-05-20 1998-11-10 Protein Design Labs, Inc. Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same
WO1998023289A1 (en) * 1996-11-27 1998-06-04 The General Hospital Corporation MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn
US6277375B1 (en) * 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
DE19721700C1 (de) 1997-05-23 1998-11-19 Deutsches Krebsforsch Mutierter OKT3-Antikörper
JP2002506353A (ja) * 1997-06-24 2002-02-26 ジェネンテック・インコーポレーテッド ガラクトシル化糖タンパク質の方法及び組成物
PL199659B1 (pl) 1998-02-25 2008-10-31 Merck Patent Gmbh Białko fuzyjne przeciwciała hu-KS IL2, cząsteczka DNA kodująca białko fuzyjne przeciwciała hu-KS IL2 i sposób wytwarzania białka fuzyjnego przeciwciała hu-KS IL2
US6194551B1 (en) * 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6528624B1 (en) 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
JP2002510481A (ja) * 1998-04-02 2002-04-09 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗体変異体及びその断片
US6242195B1 (en) * 1998-04-02 2001-06-05 Genentech, Inc. Methods for determining binding of an analyte to a receptor
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
US20020142374A1 (en) 1998-08-17 2002-10-03 Michael Gallo Generation of modified molecules with increased serum half-lives
US6737056B1 (en) * 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
PL209392B1 (pl) 1999-01-15 2011-08-31 Genentech Inc Przeciwciało, komórka gospodarza, sposób wytwarzania przeciwciała oraz zastosowanie przeciwciała
US7183387B1 (en) 1999-01-15 2007-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US6676927B1 (en) * 1999-01-20 2004-01-13 The Rockefeller University Animal model and methods for its use in the selection of cytotoxic antibodies
DE60122286T2 (de) 2000-02-11 2007-08-02 Merck Patent Gmbh Steigerung der zirkulierenden halbwertzeit von auf antikörpern basierenden fusionsproteinen
IL151348A0 (en) * 2000-04-13 2003-04-10 Univ Rockefeller Enhancement of antibody-mediated immune responses
DE60143544D1 (de) 2000-12-12 2011-01-05 Medimmune Llc Moleküle mit längeren halbwertszeiten, zusammensetzungen und deren verwendung
US20040002587A1 (en) 2002-02-20 2004-01-01 Watkins Jeffry D. Fc region variants
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US20060062727A1 (en) 2002-07-09 2006-03-23 Philips Heidi S Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
BRPI0314814C1 (pt) 2002-09-27 2021-07-27 Xencor Inc anticorpo compreendendo uma variante de fc
AU2003286467B2 (en) 2002-10-15 2009-10-01 Abbvie Biotherapeutics Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
US7608260B2 (en) 2003-01-06 2009-10-27 Medimmune, Llc Stabilized immunoglobulins
EP2368578A1 (en) 2003-01-09 2011-09-28 Macrogenics, Inc. Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same
EP1673395A1 (en) 2003-10-15 2006-06-28 PDL BioPharma, Inc. Alteration of fc-fusion protein serum half-lives by mutagenesis of positions 250, 314 and/or 428 of the heavy chain constant region of ig
RU2367667C2 (ru) 2004-08-19 2009-09-20 Дженентек, Инк. Полипептидные варианты с измененной эффекторной функцией
DOP2006000029A (es) 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)

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