JP7437261B2 - 抗c5抗体クロバリマブの使用によるc5関連疾患の治療または予防のための薬用量および投与レジメン - Google Patents
抗c5抗体クロバリマブの使用によるc5関連疾患の治療または予防のための薬用量および投与レジメン Download PDFInfo
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(a)対象に負荷用量1500mgの抗C5抗体を一回静脈内投与し、続いて対象に負荷用量340mgの抗C5抗体を少なくとも一回皮下投与する工程;および
(b)対象に維持用量1020mgの抗C5抗体を少なくとも一回皮下投与する工程
を含む、C5関連疾患を治療または予防する方法における使用のための抗C5抗体。
(a)対象に負荷用量1500mgの抗C5抗体を一回静脈内投与し、続いて対象に負荷用量340mgの抗C5抗体を少なくとも一回皮下投与する工程;および
(b)対象に維持用量1020mgの抗C5抗体を少なくとも一回皮下投与する工程
を含む、C5関連疾患を治療または予防する方法における使用のための抗C5抗体。
(i)対象に負荷用量1500mgの抗C5抗体を一回静脈内投与する工程;
(ii)抗C5抗体の静脈内投与開始の1日後に、対象に対し、負荷用量340mgの抗C5抗体を皮下投与する工程;
(iii)抗C5抗体の静脈内投与開始から1週間(7日)、2週間(14日)および3週間(21日)後に、対象に対し、負荷用量340mgの抗C5抗体を皮下投与する工程;
(iv)抗C5抗体の静脈内投与開始の4週間(28日)後に、対象に対し、維持用量1020mgの抗C5抗体を皮下投与する工程;および
(v)工程(iv)を4週間(28日)の時間間隔で複数回繰り返す工程。
(a)対象に負荷用量1500mgの抗C5抗体を一回静脈内投与し、続いて対象に負荷用量340mgの抗C5抗体を少なくとも一回皮下投与する工程;および
(b)対象に維持用量1020mgの抗C5抗体を少なくとも一回皮下投与する工程
を含む、C5関連疾患を治療または予防する方法における使用のための抗C5抗体。
(i)対象に負荷用量1500mgの抗C5抗体を一回静脈内投与する工程;
(ii)抗C5抗体の静脈内投与開始の1日後に、対象に対し、負荷用量340mgの抗C5抗体を皮下投与する工程;
(iii)抗C5抗体の静脈内投与開始の1週間、2週間および3週間後に、対象に対し、負荷用量340mgの抗C5抗体を皮下投与する工程;
(iv)抗C5 抗体の静脈内投与開始の4週間後に、対象に対し、維持用量1020mgの抗C5抗体を皮下投与する工程;および
(v)4週間の間隔をおいてステップ(iv)を数回繰り返す工程。
実施例1:抗C5抗体
抗C5抗体クロバリマブの配列は、配列番号3(重鎖)および配列番号4(軽鎖)に示される。さらに、本発明で使用される抗C5抗体クロバリマブの生成は、WO 2016/098356に記載されている。簡潔には、305LO15(配列番号7)の重鎖可変ドメイン(VH)をコードする遺伝子を、修飾ヒトIg1重鎖定常ドメイン(CH)変異体SG115(配列番号8)をコードする遺伝子と組み合わせた。305LO15(配列番号9)の軽鎖可変ドメイン(VL)をコードする遺伝子を、ヒト軽鎖定常ドメイン(CL)をコードする遺伝子(SK1、配列番号10)と組み合わせた。抗体を、重鎖および軽鎖発現ベクターの組み合わせと共にコトランスフェクトしたHEK293細胞中で発現させ、タンパク質によって精製した。
適切な薬用量および投与レジメンを決定するため、第I/II相COMPOSER試験(BP39144)を開始した。本試験は当初、以下の三つのパートから構成されていた:健常な関係者におけるパート1と、発作性夜間血色素尿症(PNH)患者を対象としたパート2およびパート3。さらに、本試験のパート3に含まれる患者は、抗C5抗体のエクリズマブによる治療を少なくとも3ヵ月受けた患者であった。
好ましくは発作性夜間血色素尿症(PNH)などのC5関連疾患におけるクロバリマブの治療目標は、終末補体経路の迅速かつ持続的な完全阻害を確実にすることである。エクリズマブからクロバリマブに切り替えた患者では、休薬期間は臨床的に不適切である。したがって、設計上、クロバリマブ投与を開始したとき、残留濃度のエクリズマブが存在している。クロバリマブ、ヒトC5、エクリズマブからなる薬物-標的-薬物-複合体(DTDC)が、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)とサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を組み合わせた多種検定を用いて、COMPOSERパート3でエクリズマブから切り替えたすべての患者において検出された。SECは、ストークス半径の違いとタンパク質の幾何学に基づく分離技術である:SECは、カラムに充填されたゲルろ過媒体を通って充填ベッドを形成する際に、サイズの違いにより分子を分離する。イオン交換またはアフィニティークロマトグラフィーとは異なり、分子はクロマトグラフィー媒体に結合しないので、バッファーの媒体組成は分解能(ピーク間の分離度)に直接影響しない。媒体は、化学的および物理的安定性および不活性(反応性および吸着特性の欠如)を有する球状粒子の多孔性マトリックスである。SECを分割モードで使用し、それらのサイズの違いに基づいて試料中の複数の成分を分離した。血清のような異なるタンパク質を有する複雑な試料組成については、SECと分析物(クロバリマブ)特異的ELISAとの組み合わせにより、分離された各分画におけるクロバリマブ濃度を検出するための所望の特異性および感度が得られた。ELISAによるクロバリマブ濃度の検出を可能にするために、SEC分離を8分画に分画する。各個体について、このアプローチを用いて経時的なDTDCプロファイルを記載した。投与期間を通して完全かつ持続的な終末補体阻害を達成することが期待される投薬レジメンを決定するため、臨床試験で使用する用量(第III相用量)を推奨するために、二つの相補的なモデル情報に基づく薬物開発(MIDD)アプローチが開発された:
● 患者において投与間隔を通じてクロバリマブ濃度を標的閾値濃度100μg/mlを上回るように維持する皮下(SC)投与量およびレジメンを推奨するために使用される、経験的母集団薬物動態モデル。
●エクリズマブからクロバリマブに切り替えた患者における大きなDTDCの形成を最小化する用量およびレジメンを推奨するために使用される、総C5および遊離C5の動態、クロバリマブおよびエクリズマブの薬物動態、ならびにDTDCの動態を同時に説明し、すべての患者の遊離クロバリマブ結合部位のレベルを最大化する生化学的モデル。
抗C5抗体クロバリマブの濃度-時間プロファイルは、皮下(SC)投与を説明する一次消失および一次吸収を有する2コンパートメントオープンモデルを用いて最もよく説明された(Betts A. et al., mAbs(2018), Vol. 10、No. 5, pp. 751-764参照)。COMPOSERパート3のエクリズマブから治療を切り替えた患者における薬物動態(PK)プロファイルは、健常志願者および治療歴のないPNH患者には観察されない一過性の速い消失を示している。エクリズマブから抗C5抗体クロバリマブに治療を切り替えた患者の薬物動態(PK)を説明するために、クロバリマブの消失を、治療歴のない患者に用いられる一次消失と、経時的に指数関数的に減少するより速いクリアランスの組み合わせとしてモデル化した。体重(中央値:72.3(40.6-131.5)[kg])はクリアランスおよび容積の共変量として試験され、クリアランスについては係数を0.75に、容積については係数を1に固定した非比例的スケーリングを用いて組み込んだとき、これらのパラメータに有意な影響を及ぼすことが分かった。パラメータ「クリアランス」は、身体が薬物を排泄する能力の尺度である。クリアランスは単位時間あたりの容積で表される。パラメータ「容積」は、抗C5抗体クロバリマブを含有することのできる体内の見かけの上の空間の尺度である分布容積を表す。また、吸収率に対する共変量として年齢が認められ、カテゴリー共変量としてモデルに導入された。年齢50歳以上の患者は、より若い患者よりも吸収率が低いようであった。皮下(SC)投与後のバイオアベイラビリティは約100%と推定される。
より小さな複合体が可逆的に結合することによりサイズが増大した複合体が形成されるという仮定の下で、DTDCの形成と消失の動態を調査するために、生化学的な数学モデルを開発した(図5参照)。このモデルは、最も小さい複合体(Ab1-Ag-Ab2)から開始して、in vitro SECアッセイで観察される4 Ab1、4 Ab2、および8 Agを含む最も大きな複合体(例えば、複合体Ab1-Ag-Ag-Ab2-Ag-Ab1-Ag-Ab2-Ag-Ab1-Ag-Ab2-Ag-Ab2-Ag)まで、Ab1-Ag-Ab2ユニット反復(抗体1(Ab1)、抗体2(Ab2)、および抗原(Ag)は、それぞれクロバリマブ、エクリズマブ、及びC5を表す)から作られるすべての複合体を説明する。リガンド結合モデルを用いて、2つのより小さい複合体の結合を介した複合体の形成を説明するそれぞれの可能な生化学反応を説明した。複合体のクリアランスとDTDCからの遊離クロバリマブのリサイクル(SMART-Ig Recycling(登録商標)により、リソソームの酸性条件下でクロバリマブからC5が放出されるため)も、それぞれの結合反応で説明された。SMART-Ig Recycling(登録商標)システムの詳細は、Fukuzawa et al., Sci Rep. (2017), Vol. 7(1):1080;doi:10.1038/s41598-017-01087-7により記載された。モデルパラメータは、COMPOSER研究で収集されたデータを使用する非線形混合効果アプローチを用いて推定した。DTDCがその分子量に従って検出される総クロバリマブ、総C5、および8 SEC分画を用いてモデルを開発した。モデル適切性の評価はシミュレーション目的について満足のゆくものであった。このモデルは、切り替え時のエクリズマブ濃度と、第I/II相COMPOSER試験から得られた総クロバリマブの時間プロファイル、総C5濃度、およびDTDCサイズ分布のクロマトグラフィーに基づく測定値を用いて較正されたRoth et al., Blood(2020), Vol., 135, pp. 912-920;doi:10.1182/blood.2019003399参照)。
両モデル-集団薬物動態モデルおよびDTDC生化学モデル-を並行して使用することにより、(1)エクリズマブからクロバリマブに切り替えた患者におけるより大きなDTDCの形成を最小限に抑え、(2)クロバリマブ遊離結合部位のレベルを最大化し、(3)患者が、生来の個人間変動にもかかわらず、補体阻害に必要な標的閾値濃度を上回る(標的Ctroughがクロバリマブ約100μg/mLを上回る)ことを確実にする、固定用量および投薬レジメンの同定が可能となった。
● 体重>40kgから<100kgの患者
負荷用量:1日目にクロバリマブ1000mgを静脈内投与(IV)し、続いて2、8、15および22日目にクロバリマブ340mgを皮下投与(SC)する。
● 体重>/=100kgの患者
負荷用量:1日目にクロバリマブ1500mgをIVし、続いて2日、8日、15日、および22日目にクロバリマブ340mgをSC。
このモデルに基づいて実施されたシミュレーションは、用量および投薬レジメンの特定、エクリズマブからクロバリマブへ切り替えた患者におけるより大きなDTDCの形成の最小化、およびエクリズマブから切り替えた患者または治療歴のないPNH患者における十分な遊離クロバリマブ結合部位予備の提供を目的とした。後者の基準は、投薬レジメンがブレイクスルー溶血からの保護を提供する溶血制御のマージンの客観的評価を提供する。エクリズマブからクロバリマブに切り替えたCOMPOSERパート3の患者由来のパラメータ推定値のみを用いてシミュレーションを行った。エクリズマブによる前治療を受けた患者における遊離クロバリマブエピトープの十分な予備を提供する投薬レジメンは、未治療患者の治療にも適切である。図2および図3に示すように、上述の投薬レジメンは、遊離エピトープの利用性を最大にしながら、最も大きなDTDCの形成を最小化することが期待される。
投与歴のないPNH患者とエクリズマブによる前治療を受けたPNH患者のいずれにおいても、投薬間隔を通じて大半の患者で100μg/mLを超えるトラフ濃度が維持されるとともに定常状態濃度が速やかに確立されることを確実にする用量および投薬レジメンを推奨するために、集団PKモデルに基づくシミュレーションを実施した。
COMPOSERのパート3では、抗C5抗体エクリズマブからクロバリマブに切り替えたPNH患者全例で、クロバリマブ、ヒトC5、および抗体エクリズマブ間の薬物-標的-薬物-複合体(DTDC)が検出された。本実施例の目的は、COMPOSER試験のパート3とパート4の投薬レジメン間のDTDCサイズ分布の比較結果を説明することである。COMPOSER試験のパート3では、抗C5抗体クロバリマブが、最初に、1000mg/bodyの用量で一回対象に静脈内投与される。初回静脈内投与の一週間(IV投与の8日)後に開始して、抗C5抗体クロバリマブは、170mg/bodyの用量で週一回、340mg/bodyの用量で2週に一回、または680mg/bodyの用量で4週に一回、皮下(SC)投与される。COMPOSER試験のパート4では、上記の薬用量および治療レジメンに従ってクロバリマブを投与した:最適化された用量およびレジメンは、1日目の1000mgと、2、8、15、および22日目の340mgのSCとの一連の負荷であり、続いて29日目(5週目)から開始して4週間ごとに680mgをSCする維持投与を行った。一連の負荷用量は、複合体形成の格子理論に沿って、より大きなDTDCの形成を減少させるために、治療の最初の1か月間に受けるクロバリマブの総用量を増加させた。この最適化された投薬戦略を、治療を切り替えているパート4の患者において調査し、パート3に登録された、エクリズマブからクロバリマブに切り替えた19名のPNH患者と比較した。DTDCサイズ分布を、ELISAと結合したサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を用いて測定した。SECはDTDCをそのサイズに従って分画に分割した:より大きなDTDCは画分1~4に見られ、単一モチーフおよび非DTDCといったより小さな複合体は画分5~6に見られる。DTDCはパート3のすべての患者で観察された(図12;より大きなDTDCが第1~4画分に見られ、単一モチーフおよび非DTDCといったより小さな複合体が第5~6画分に見られる)。2名のパート3の患者は、DTDCに起因するIII型過敏症反応と一致する臨床症状を経験した。最適な投薬戦略を受けたパート4の患者におけるDTDCサイズ分布は、パート3の患者とは異なって展開し、モデル予測と一致した。パート4の切り替え患者(n=7;2020年1月29日のデータカットオフ)では、画分1~4のDTDCの合計は、パート3とは対照的に、8日目に減少し始め、減少し続けた。22日目に、パート3の患者と比較してパート4の患者では最大のDTDCの平均割合が56%低下した。加えて、パート4の患者の血清クロバリマブ濃度は、補体阻害に関連付けられるレベルである100μg/mLを超えたままであった。エクリズマブから切り替えたすべてのパート4の患者にDTDCが観察されたにもかかわらず、III型過敏症反応を示唆する有害事象は起らなかった。結論として、最適化されたクロバリマブレジメンは、パート3のレジメンを受けた患者よりも大きなDTDCの濃度が低かった。
発作性夜間血色素尿症(PNH)は、造血細胞上の内因性補体制御因子CD59およびCD55の欠失を特徴とする。末梢血要素は、血管内溶血および血栓症をもたらす補体による破壊を受けやすい。標準的な治療法は、抗C5モノクローナル抗体(mAb)であるエクリズマブによる終末補体阻害である。しかしながら、アジア系の個体の最大3.5%がArg885に影響を及ぼすC5に多型を保有しており、これはエクリズマブおよびラブリズマブ結合部位に相当する(Nishimuraら、N Engl J Med、Vol)。370, pp. 632-639(2014);DOI:10.1056/NEJMoa1311084参照)。これらの多型を有するPNH患者は、エクリズマブによる血管内溶血の制御不良を経験するため、アンメット・メディカル・ニーズの高いグループを構成する。クロバリマブは、C5のベータサブユニット上の別個のエピトープに結合する新規抗C5 mAbである。In vitro試験により、クロバリマブが野生型およびArg885変異型C5と等しく結合し、その活性を阻害することが実証された(Fukuzawa et al., Sci Rep、7(1):1080. doi:10.1038/s41598-017-01087-7(2017))。
Claims (10)
- 発作性夜間血色素尿症(PNH)を治療するための、クロバリマブを含む医薬であって、1日目に負荷用量1500mgのクロバリマブが対象に静脈内投与され、2日目、8日目、15日目、及び22日目に負荷用量340mgのクロバリマブが対象に皮下投与され、29日目から4週間に一回維持用量1020mgのクロバリマブが対象に皮下投与され、かつ対象が100kg以上の体重を有する、医薬。
- 発作性夜間血色素尿症(PNH)を治療するための、クロバリマブを含む医薬であって、以下の投与工程:
(i)対象に負荷用量1500mgのクロバリマブが一回静脈内投与される工程;
(ii)クロバリマブの静脈内投与開始の1日後に、対象に対し、負荷用量340mgのクロバリマブが皮下投与される工程;
(iii)クロバリマブの静脈内投与開始から1週間、2週間および3週間後に、対象に対し、負荷用量340mgのクロバリマブが週一回皮下投与される工程;
(iv)クロバリマブの静脈内投与開始の4週間後に、対象に対し、維持用量1020mgのクロバリマブが皮下投与される工程;および
(v)4週間の時間間隔で工程(iv)が複数回繰り返される工程、
によって投与され、かつ対象が100kg以上の体重を有する、医薬。 - 対象が、C5関連疾患の治療または予防に有用な少なくとも一つの薬理学的製品による前治療を受け、静脈内投与される負荷用量1500mgのクロバリマブが、薬理学的製品の最終用量の後で対象に投与される、請求項1または2に記載の医薬。
- 静脈内投与される負荷用量1500mgのクロバリマブが、薬理学的製品の最終用量の投与から3日目または同投与から3日目より後に、対象に投与される、請求項3に記載の医薬。
- 薬理学的製品が、C5 mRNAを標的とするsiRNA、または皮下もしくは静脈内注射用のクロバリマブとは異なる抗C5抗体を含む、請求項3または請求項4に記載の医薬。
- 薬理学的製品がエクリズマブ、ラブリズマブまたはそれらの変異体を含む、請求項3から5のいずれか一項に記載の医薬。
- 対象の生物学的試料中において決定されるクロバリマブの濃度が100μg/ml以上である、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬。
- 対象の生物学的試料中において決定される溶血活性が10U/mL未満である、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬。
- 生物学的試料が血液試料である、請求項7または請求項8に記載の医薬。
- 血液試料が赤血球試料である、請求項9に記載の医薬。
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