KR20240099315A - 암배아성 항원에 대한 단클론성 항체 및 이의 용도 - Google Patents
암배아성 항원에 대한 단클론성 항체 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항-암배아 항원(CEA)를 검출하고, CEA 발현과 연관된 장애를 치료하고, 비정상적인 CEA 발현을 특징으로 하는 암을 진단하고, 암 약물 치료법의 유효성을 예측하는 데 사용하기 위한 CEA 항체를 제공한다. 항-CEA 항체, 항체 단편, 단클론성 항체, 항체 접합체, 기재된 항체를 포함하는 조성물, 및 이들의 사용 방법이 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2022년 4월 29일자로 출원된 미국 출원 제63/336,676호 및 2021년 11월 5일자로 출원된 미국 출원 제63/275,998호에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본 명세서에 참조로 포함된다.
분야
본 발명은 암배아 항원(carcinoembryonic antigen)(본 명세서에서는 "CEA"라고도 함)에 결합하는 단클론성 항체(mAb) 및 이의 항원 결합 단편에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 이들 mAb 항체, 및 특히 CEA를 검출하고, 암과 같은 비정상적인 CEA 발현과 관련되거나, 연관된 것으로 알려진 질환 및 병태를 진단 및 치료하기 위한 이들의 용도를 포괄한다.
암배아 항원(CEA)은 대략 180,500 달톤(180 kDa)의 분자량을 갖는 면역글로불린 계열에 속한다. CEA는 발달 중인 아기(태아)의 특정 조직에 존재하는 단백질이지만, 아기가 태어날 때쯤에는 그 발현이 매우 낮은 수준으로 떨어진다. 성인의 경우 CEA는 보통 혈액에 매우 낮은 수준으로 존재하지만 특정 유형의 암에서 상승될 수 있다. CEACAM5 또는 CD66e로도 알려진 CEA는 위장관 및 췌장의 내배엽 유래 상피의 악성 종양에서 발견되었다(Gold et al. The Journal of Experimental Medicine 122:467-481 (1965)). 거의 50년 전 CEA의 발견 이래로, 대부분의 인간 암종에서 과발현하는 것이 밝혀져 있다(Gold et al. The Journal of Experimental Medicine 122:467-481 (1965); Blumenthal et al. BMC Cancer 7: 1-15(2007)). CEA의 기능은 장, 세망내피계 및 간 실질 세포로부터 신체의 모든 증식 세포로 철을 운반하는 것이다. CEA는 또한 혈청에서 특정 유기물과 알레르겐을 제거하는 데 관여하는 과립구/화분-결합 단백질(GPBP)로서 생리학적 역할을 할 수 있으며, 세포 증식을 자극하는 데 있어서 추가 역할도 할 수 있다. 인간 CEA는 데이터베이스 UniProtKB/Swiss-Prot: P06731에 기재되어 있다. CEA는 면역글로불린과 유사한 구조적 특징 및 많은 글리코실화 변형 부위를 갖고 있다(Beauchemin et al. Cancer and Metastasis Reviews 32:643-671 (2013)).
CEA는 또한 염증, 간경변, 소화성 궤양, 궤양성 결장염, 직장 폴립, 폐기종 및 양성 유방 질환과 같은 일부 비-암 관련 병태, 및 흡연자에서 과발현될 수 있다. 이러한 이유로 CEA의 검출은 일반적인 암 선별 도구로는 유용하지 않고, 오히려 암 치료에 대한 응답을 평가하는 데 유용성이 있을 것으로 일반적으로 여겨진다. 문헌[The Dynamic Monitoring of CEA in Response to Chemotherapy and Prognosis of MCRC Patients. Yu, et al. BMC Cancer. (2018) 18: 1076; 및 ASCO 2006 Update of Recommendations for the Use of Tumor Markers in Gastrointestinal Cancer. Gershon et al. Journal of Clinical Oncology (2006) 24: 5313] 참조. 예를 들어, 개체가 암으로 진단받았다면, CEA에 대한 초기 기준선 테스트가 수행될 수 있다. 그 다음 개체가 치료를 받을 때 및/또는 개체에게 차도가 있기 시작하면 암 진행을 모니터링하기 위해 일련의 CEA 테스트가 수행될 수 있다. 문헌[Roberto et al. British Journal of Cancer (2021) 124: 839] 참조.
도 1은 ADx-CEA의 중쇄에 대한 앰플리콘을 나타낸다.
도 2는 ADx-CEA의 중쇄에 대한 NCBI_Ig Blast Tool_IMGT 보기(view)를 표시한다. 단문자-암호화된 아미노산 위치, CDR 위치 및 인간 IgHVDJ 내 상동성을 최대화하기 위한 갭(*)의 포함은 IMGT 데이터베이스에 따른다. V-D-J 영역의 중쇄에 대한 뉴클레오타이드 및 예상 단백질 서열이 아래에 제공된다.
도 3은 ADx-CEA의 경쇄에 대한 NCBI_Ig Tool_IMGT 블라스트 샘플을 표시한다. 단문자-암호화된 아미노산 위치, CDR 위치 및 인간 IgKVJ 내 상동성을 최대화하기 위한 갭(*)의 포함은 IMGT 데이터베이스에 따른다. V-J 영역의 K 사슬에 대한 뉴클레오타이드 및 예상 단백질 서열이 아래에 제공된다.
도 4는 단리된 ADx-CEA의 중쇄 및 경쇄의 SDS-PAGE 분석을 나타낸다.
도 5는 단리된 ADx-CEA에 의해 검출된 CEA의 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다.
도 6a 내지 b는 강조된 방식으로 소포에 국재화되는 단리된 ADx-CEA에 의해 검출된 CEA의 간접적인 면역형광 염색의 대표적인 이미지를 나타낸다. 도 6a는 위상차 이미지를 나타낸다. 도 6b는 면역형광 염색을 나타낸다.
도 7은 대조군과 비교하여 췌장암에 걸린 환자 샘플에서 단리된 ADx-CEA의 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다.
도 8은 다양한 병기의 췌장암 조직에서 ADx-CEA를 사용한 IHC 염색 분석을 묘사한다.
도 9a 내지 b는 ADx-CEA의 전반적인 감도 및 특이성을 묘사한다. 도 9a는 Dako Omnis(Agilent) 항-CEA mAb(클론 II-7)와 비교한 감도를 묘사한다. 도 9b는 Dako 항체와 비교한 특이성을 나타낸다.
도 10a 내지 b는 ADx-CEA의 초기 병기(I, II)의 감도 및 특이성을 묘사한다. 도 10a는 Dako Omnis(Agilent) 항-CEA mAb(클론 II-7)와 비교한 감도를 묘사한다. 도 10b는 Dako Omnis(Agilent) 항-CEA mAb(클론 II-7)와 비교한 특이성을 나타낸다.
도 11a 내지 b는 ADx-CEA의 후기 병기(III, IV)의 감도 및 특이성을 묘사한다. 도 11a는 Dako Omnis(Agilent) 항-CEA mAb(클론 II-7)와 비교한 감도를 묘사한다. 도 11b는 Dako Omnis(Agilent) 항-CEA mAb(클론 II-7)와 비교한 특이성을 나타낸다.
도 12a 내지 c는 연한 한천 관상동맥 형성 및 관련 데이터를 묘사한다. 도 12a는 미처리된 BxPC-3 세포에서의 콜로니 형성에 대한 대표적인 저배율 이미지를 묘사한다. 도 12b는 ADx-CEA 처리 및 미처리된 BxPC-3 세포에서의 콜로니 형성에 대한 대표적인 고배율 이미지를 묘사한다. 웰의 사진은 3가지 독립적인 실험의 대표적인 것이다. 도 12c는 ADx-CEA 처리 후 BxPC-3 콜로니 수의 정량화를 묘사한다.
도 13a 내지 c는 다양한 포르말린 고정된 파라핀 포매(FFPE) 인간 조직에서의 CEA 발현을 IHC 염색을 통해 묘사한다. CEA 단백질 발현은 ADx-CEA를 사용하여 건강한 개체 및 암 환자의 건강한 조직 및 암 조직에서 검증되었다. 췌장, 결장 및 간 암종 조직은 CEA 발현에 대해 양성 막 및 세포질 염색을 나타내었다. 도 13a는 췌장 조직에 대한 결과를 묘사한다. 도 13b는 결장 조직에 대한 결과를 묘사한다. 도 13c는 간 조직에 대한 결과를 묘사한다.
도 2는 ADx-CEA의 중쇄에 대한 NCBI_Ig Blast Tool_IMGT 보기(view)를 표시한다. 단문자-암호화된 아미노산 위치, CDR 위치 및 인간 IgHVDJ 내 상동성을 최대화하기 위한 갭(*)의 포함은 IMGT 데이터베이스에 따른다. V-D-J 영역의 중쇄에 대한 뉴클레오타이드 및 예상 단백질 서열이 아래에 제공된다.
도 3은 ADx-CEA의 경쇄에 대한 NCBI_Ig Tool_IMGT 블라스트 샘플을 표시한다. 단문자-암호화된 아미노산 위치, CDR 위치 및 인간 IgKVJ 내 상동성을 최대화하기 위한 갭(*)의 포함은 IMGT 데이터베이스에 따른다. V-J 영역의 K 사슬에 대한 뉴클레오타이드 및 예상 단백질 서열이 아래에 제공된다.
도 4는 단리된 ADx-CEA의 중쇄 및 경쇄의 SDS-PAGE 분석을 나타낸다.
도 5는 단리된 ADx-CEA에 의해 검출된 CEA의 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다.
도 6a 내지 b는 강조된 방식으로 소포에 국재화되는 단리된 ADx-CEA에 의해 검출된 CEA의 간접적인 면역형광 염색의 대표적인 이미지를 나타낸다. 도 6a는 위상차 이미지를 나타낸다. 도 6b는 면역형광 염색을 나타낸다.
도 7은 대조군과 비교하여 췌장암에 걸린 환자 샘플에서 단리된 ADx-CEA의 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다.
도 8은 다양한 병기의 췌장암 조직에서 ADx-CEA를 사용한 IHC 염색 분석을 묘사한다.
도 9a 내지 b는 ADx-CEA의 전반적인 감도 및 특이성을 묘사한다. 도 9a는 Dako Omnis(Agilent) 항-CEA mAb(클론 II-7)와 비교한 감도를 묘사한다. 도 9b는 Dako 항체와 비교한 특이성을 나타낸다.
도 10a 내지 b는 ADx-CEA의 초기 병기(I, II)의 감도 및 특이성을 묘사한다. 도 10a는 Dako Omnis(Agilent) 항-CEA mAb(클론 II-7)와 비교한 감도를 묘사한다. 도 10b는 Dako Omnis(Agilent) 항-CEA mAb(클론 II-7)와 비교한 특이성을 나타낸다.
도 11a 내지 b는 ADx-CEA의 후기 병기(III, IV)의 감도 및 특이성을 묘사한다. 도 11a는 Dako Omnis(Agilent) 항-CEA mAb(클론 II-7)와 비교한 감도를 묘사한다. 도 11b는 Dako Omnis(Agilent) 항-CEA mAb(클론 II-7)와 비교한 특이성을 나타낸다.
도 12a 내지 c는 연한 한천 관상동맥 형성 및 관련 데이터를 묘사한다. 도 12a는 미처리된 BxPC-3 세포에서의 콜로니 형성에 대한 대표적인 저배율 이미지를 묘사한다. 도 12b는 ADx-CEA 처리 및 미처리된 BxPC-3 세포에서의 콜로니 형성에 대한 대표적인 고배율 이미지를 묘사한다. 웰의 사진은 3가지 독립적인 실험의 대표적인 것이다. 도 12c는 ADx-CEA 처리 후 BxPC-3 콜로니 수의 정량화를 묘사한다.
도 13a 내지 c는 다양한 포르말린 고정된 파라핀 포매(FFPE) 인간 조직에서의 CEA 발현을 IHC 염색을 통해 묘사한다. CEA 단백질 발현은 ADx-CEA를 사용하여 건강한 개체 및 암 환자의 건강한 조직 및 암 조직에서 검증되었다. 췌장, 결장 및 간 암종 조직은 CEA 발현에 대해 양성 막 및 세포질 염색을 나타내었다. 도 13a는 췌장 조직에 대한 결과를 묘사한다. 도 13b는 결장 조직에 대한 결과를 묘사한다. 도 13c는 간 조직에 대한 결과를 묘사한다.
I. 정의
본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 다중 종속항의 맥락에서, "또는"의 사용은 오로지 대안예로서 하나보다 많은 이전 독립항 또는 종속항을 다시 인용한다. "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "갖는"이라는 용어는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, "단리된" 분자는 이의 자연 환경에서 제거된 분자이다. 이와 같이, 용어 "단리된"은 분자가 정제된 정도를 반드시 반영하지는 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, CEA는 암배아 항원-관련 세포 접착 분자 5, CECAM5, 세포 접착 분자 5 및 CD66e로도 알려져 있다. 예를 들어, UniProtKB/Swiss-Prot: P06731 참조.
본 명세서에서 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되며, 원하는 항원 결합 활성을 나타내는 한, 단클론성 항체, 다클론성 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체) 및 항체 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 항체 구조를 포괄한다. 재조합, 키메라 및 인간화 항체가 포괄된다.
"항체 단편"은 온전한 항체가 결합하는 항원에 결합하는 온전한 항체의 일부를 포함하는 온전한 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 예에는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 다이아바디; 선형 항체; 단일 사슬 항체 분자(예: scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "항원"은 해당 항원의 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 생성하도록 동물을 추가적으로 유도할 수 있는 항체에 의해 결합될 수 있는 하나 이상의 분자 또는 분자의 하나 이상의 부분을 지칭한다. 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 위에서 언급한 특이적 반응은 항원이 이의 상응하는 항체와 매우 우선적인 방식으로 반응하지만, 다른 항원에 의해 유발될 수 있는 다수의 다른 항체와는 반응하지 않을 것임을 나타내려는 것이다. 항체에 대한 항원의 결합은 배경 수준을 초과해야 한다.
본 명세서에서 용어 "암"은 비정상적으로 높은 수준의 증식 및 성장을 나타내는 세포 그룹을 지칭하는 데 사용된다. 암은 양성(양성 종양이라고도 함), 전악성 또는 악성일 수 있다. 암세포는 고형암 세포 또는 백혈병 암세포일 수 있다.
용어 "상보성 결정 영역, 또는 CDR"은 천연 면역글로불린 결합 부위의 천연 Fv 영역의 결합 친화도 및 특이성을 함께 정의하는 아미노산 서열을 지칭한다. 면역글로불린의 경쇄 및 중쇄는 각각 3개의 CDR을 갖는다.
항체의 "클래스"는 항체의 중쇄가 보유하는 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체에는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM인 5가지 주요 클래스가 있으며 이들 중 몇몇은 하위클래스(아이소타입), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 분류될 수 있다. 면역글로불린의 서로 다른 클래스에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ라고 불린다.
용어 "전체 길이 항체", "온전한 항체" 및 "전체 항체"는 천연 항체 구조와 실질적으로 유사한 구조를 갖거나, 본 명세서에 정의된 바와 같은 Fc 영역을 함유하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산되거나 인간 항체 레퍼토리 또는 다른 인간 항체-암호화 서열을 활용하는 비-인간 공급원으로부터 유래되는 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 보유하는 것이다. 이러한 인간 항체의 정의는 비-인간 항원-결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 구체적으로 배제한다.
"가변 영역" 또는 "가변 도메인"이라는 용어는 항체를 항원에 결합시키는 데 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인(각각 VH 및 VL)은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 각 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR) 및 3개의 초가변 영역(HVR)을 포함한다. (예를 들어, 문헌[Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)] 참조). 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원 결합 특이성을 부여하는 데 충분할 수 있다. 또한, 특정 항원에 결합하는 항체는 항원에 결합하는 항체로부터 VH 또는 VL 도메인을 사용하여 각각 상보적인 VL 또는 VH 도메인의 라이브러리를 스크리닝하기 위해 단리될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887(1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628(1991)] 참조.
"인간 콘센서스(consensus) 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 흔히 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열의 선택은 가변 도메인 서열의 하위그룹으로부터 이루어진다. 일반적으로, 서열의 하위그룹은 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3]에서와 같은 하위그룹이다. 일부 실시형태에서, VL의 경우, 하위그룹은 상기 문헌[Kabat et al.]에서와 같은 하위그룹 카파 I이다. 일부 실시형태에서, VH의 경우, 하위그룹은 상기 문헌[Kabat et al.]에서와 같은 하위그룹 III이다.
본 명세서에 사용된 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열이 초가변성("상보성 결정 영역" 또는 "CDR")이고/이거나 구조적으로 정의된 루프("초가변 루프")를 형성하고/하거나 항원 접촉 잔기("항원 접촉")를 함유하는 항체 가변 도메인의 각 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR을 포함한다: 3개는 VH(H1, H2, H3)에, 3개는 VL(L1, L2, L3)에 존재한다.
"단리된" 항체는 자연 환경의 구성요소로부터 단리된 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 예를 들어 전기영동(예를 들어, SDS-PAGE, 등전 초점 전기영동(IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환 또는 역상 HPLC)에 의해 결정된 바와 같이 95% 또는 99% 초과의 순도로 정제된다. 항체 순도를 평가하기 위한 방법에 대한 검토를 위해, 예를 들어 문헌[Flatman et al., J. Chromatogr. B 848:79-87(2007)]을 참조한다.
본 명세서에 사용된 용어 "단클론성 항체"는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득되는 항체, 즉 자연적으로 발생하는 돌연변이를 함유하거나 단클론성 항체 제제 생산 중에 발생하는 가능한 변이체 항체를 제외하고는, 집단을 구성하는 개별 항체가 동일하고/하거나 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 지칭하며, 상기 변이체는 일반적으로 소량으로 존재한다. 전형적으로 상이한 결정인자(에피토프)에 대해 유도된 상이한 항체를 포함하는 다클론성 항체 제제와 대조적으로, 단클론성 항체 제제의 각 단클론성 항체는 항원의 단일 결정인자에 대해 유도된다. 따라서, 수식어 "단클론"은 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득되는 것으로서의 항체 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체 생산을 필요로 하는 것으로서 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되어야 하는 단클론성 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지 디스플레이 방법, 및 인간 면역글로불린 유전자좌의 전부 또는 일부를 함유하는 트랜스제닉 동물을 활용하는 방법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있고, 이러한 방법 및 단클론성 항체를 제조하는 다른 예시적인 방법은 본 명세서에 기재되어 있다.
"천연 항체"는 다양한 구조를 갖는 자연 발생의 면역글로불린 분자를 지칭한다. 예를 들어, 천연 IgG 항체는 이황화 결합된 2개의 동일한 경쇄와 2개의 동일한 중쇄로 구성된 약 150,000 달톤의 이종사량체 당단백질이다. N-말단부터 C-말단까지, 각 중쇄는 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인이라고도 불리는 가변 영역(VH)과 이어서 3개의 불변 도메인(CH1, CH2 및 CH3)을 갖는다. 유사하게, N-말단부터 C-말단까지, 각 경쇄는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인이라고도 불리는 가변 영역(VL)과 이어서 불변 경쇄(CL) 도메인을 갖는다. 항체의 경쇄는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파(κ) 및 람다(λ)라는 2가지 유형 중 하나로 지정될 수 있다.
췌장암의 "병기"는 문헌[American Joint Committee on Cancer. Exocrine Pancreas. In: AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. New York, NY: Springer; 2017:337]에 정의된 바와 같은 미국 암 공동 위원회(AJCC) 임상 병기: 0, IA, IB, IIA, IIB, III 및 IV를 지칭한다. 본 명세서에 사용된 "초기 병기" 췌장암은 병기 I 및 II를 지칭하고, "후기 병기" 췌장암은 병기 III 및 IV를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 본 명세서에 지칭된 검정 혹은 검정법 및 검출과 관련하여 "음성 대조군"은 검정 유형 및 검출 또는 검정되는 암 유형에 대해 전문가가 해당 분야에서 일반적으로 사용하는 대조군을 지칭한다. 인간 혈액에서 CEA 수준을 검출하는 한 예에서, 정상적인 혈액(혈장 또는 혈청) CEA 수준은 대략 0-2.5 ng/mL일 수 있다. 검출된 CEA 수준이 이 수준보다 높으면, 해당 수준은 음성 대조군보다 높다고 할 수 있다.
II. 조성물 및 방법
항-CEA 항체, 항체 단편, 단클론성 항체, 항체 접합체, 기술된 항체를 포함하는 조성물 및 이들의 사용 방법이 제공된다.
A. 예시적인 항-CEA 항체
아래 서열표는 본 명세서에 개시되고 청구된 항체(ADx-CEA)의 서열을 제공한다. 서열번호 1 내지 12 참조.
본 명세서에는 ADx-CEA 및 이의 단편 및 변이체를 포함하는 인간 CEA에 특이적으로 결합하는 항체 및 항체 단편이 제공된다.
특정 실시형태에서, 항-CEA 항체 및 항체 단편은 각각 서열번호 1, 2 및 3을 포함하는 VH CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역("VH"), 및 각각 서열번호 4, 5 및 6 중 어느 하나의 VL CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역("VL")을 포함하는 것이 제공된다.
일부 실시형태에서, 다음을 포함하는 항체가 제공된다:
(a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (b) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; (c) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 다음의 존재 또는 부재: (d) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; (e) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 (f) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 또는
(b) 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL), 여기서 VH는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하고, VL은 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일함; 또는
(c) 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL), 여기서 VH는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고, VL은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함함; 또는
(d) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (b) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; (c) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 다음의 존재 또는 부재: (d) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; (e) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 (f) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3; 및 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL), 여기서 VH는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하고 VL은 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일함.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 단리된 항체 또는 항체 단편은 단클론성 항체이다. 추가 실시형태에서, 단리된 항체 또는 항체 단편은 완전 인간 항체이다. 일부 실시형태에서, 단리된 항체 또는 항체 단편은 항체 단편이다. 추가 실시형태에서, 항체 단편은 Fab, Fab', Fv, scFv 또는 (Fab')2이다. 일부 실시형태에서, 단리된 항체 또는 항체 단편은 전체 길이 항체이다. 일부 실시형태에서, 단리된 항체 또는 항체 단편은 Fc 영역을 포함하며, 여기서 항체의 Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG4.1 또는 IgG4.2를 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 단리된 항체 또는 항체 단편은 고체상에 고정된다. 일부 실시형태에서, 단리된 항체 또는 항체 단편은 검출 가능하게 표지된다. 일부 실시형태에서, 단리된 항체 또는 항체 단편은 세포독성 방사성핵종에 접합된다. 일부 실시형태에서, 단리된 항체 또는 항체 단편은 세포독성 약물에 접합된다. 일부 실시형태에서, 단리된 항체 또는 항체 단편은 세포독성 단백질에 접합된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 단리된 DNA 서열이 제공된다. 일부 실시형태에서, DNA는 서열번호 11 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DNA는 서열번호 12 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DNA는 서열번호 11 또는 이의 단편 및 서열번호 12 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DNA는 서열번호 11과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 서열, 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DNA는 서열번호 12와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 서열 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DNA는 서열번호 11 또는 이의 단편 및 서열번호 12 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, DNA는 서열번호 11과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 서열, 또는 이의 단편 및 서열번호 12와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 서열 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 DNA 서열을 포함하는 벡터가 제공된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 DNA 서열을 포함하는 벡터에 의해 형질전환된 숙주 세포가 제공된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 DNA 서열을 포함하는 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 배양하는 단계, 및 항체 분자를 단리시키는 단계를 포함하는, 항체 생산 방법이 제공된다.
특정 실시형태에서, 항-CEA 항체 또는 항체 단편은 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 VH 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 VL을 포함하는 단리된 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (b) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; 및 (c) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; 다음의 존재 또는 부재: (d) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; (e) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 (f) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 항-CEA 항체 또는 항체 단편, 또는 이의 조성물, 또는 이의 DNA 또는 벡터를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서 암은 고형 종양이다. 일부 실시형태에서 암은 백혈병이다. 일부 실시형태에서, 암은 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암이다.
특정 실시형태에서, 다음을 포함하는 CEA 항원을 검출하기 위한 면역검정법이 제공된다: (a) 본 명세서에 기재된 항체 또는 항체 단편, 예컨대, ADx-CEA의 유효 결합량과 상기 샘플을 접촉시키는 단계; 및 (b) CEA 항원에 대한 항체의 결합을 검출하여 상기 항원을 검출하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 검정법은 CEA 항원을 발현하는 암세포를 검출하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 검정법은 고형 종양을 검출하는 데 사용된다. 추가 실시형태에서, 암은 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 항체 또는 항체 단편을 암에 걸렸거나 암에 걸린 것으로 의심되는 대상체로부터 단리된 샘플에 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 암을 검출하는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 고형 종양이다. 추가 실시형태에서, 고형 종양은 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 CEA 항원을 발현하는 세포를 포함하는 고형 종양 암의 면역조직화학적 검출을 위한 키트로서, (a) ADx-CEA와 같은 본 명세서에 기재된 항체 또는 항체 단편; 및 (b) 검출 가능한 표지에 접합되어 있고, CEA 항원에 결합된 경우 (a)의 항체에 결합하여 이 항체를 검출할 수 있는 2차 항체를 포함하는 키트를 제공한다. 대안적으로, 2차 항체는 검출 가능한 표지에 접합되어 있지 않고, 대신 2차 항체에 결합하거나 2차 항체와 상호작용하는 표지가 검출에 사용된다. 상기 키트를 사용하는 CEA 검출 방법이 포괄된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 대상체의 고형 종양 암의 상태를 결정하는 방법으로서, (a) 고형 종양 암에 걸린 대상체로부터 샘플을 제거하는 단계; (b) 샘플을 ADx-CEA와 같은 본 명세서에 기재된 항체 또는 항체 단편과 접촉시켜 CEA 항원과 항체 또는 항체 단편 사이의 복합체를 형성시키는 단계; (c) 항원-항체 복합체에 특이적인 표지를 이용하여 표본을 표지화하는 단계; 및 (d) 표지를 검출함으로써 항원-항체 복합체의 존재를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 전체 혈액, 혈청 또는 혈장을 포함하는 혈액, 또는 조직 또는 세포이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 단계 (a) 내지 (d)는 이후 시점에 반복된다. 일부 실시형태에서, 시점은 대상체가 치료법(therapy을 시작한 후이다. 일부 실시형태에서, 시점은 대상체가 새로운 또는 2차(공동) 치료법을 시작한 후이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양 암은 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양 암은 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암으로 진단받았고 치료법을 받고 있거나 받을 것이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 치료법의 시작 전에 대상체로부터 단리된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 치료법 시작 후에 대상체로부터 단리된다. 일부 실시형태에서, 치료법은 화학요법 또는 방사선이다. 일부 실시형태에서, 화학요법은 에를로티닙, 플루오로우라실 또는 옥살리플라틴이다. 일부 실시형태에서, 치료법은 휘플 시술(whipple procedure), 원위 췌장절제술 및 전체 췌장절제술을 포함하는 수술, 방사선 요법, 양성자 빔 요법, 정위 신체 방사선(stereotactic body radiation: SBRT) 또는 사이버나이프(cyberknife), 면역요법, 표적 요법 또는 화학요법이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 대상체에서 고형 종양 암의 상태를 결정하는 방법을 포함하며, 여기서 CEA 수준이 결정되고, 후기 시점에 더 높은 CEA의 수준은 치료법이 완전히 효과적이지 않음을 나타내고, 후기 시점에 동일하거나 더 낮은 CEA 항원의 수준은 치료법이 적어도 부분적으로 효과적임을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 차도가 있는 중이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 대상체가 차도가 있은 후 후기 시점에 반복되며, 이때 CEA 수준이 결정되고, 후기 시점에 더 높은 CEA 수준은 암이 더 이상 차도가 없음을 나타내고, 후기 시점에 동일하거나 더 낮은 CEA 수준은 암이 계속 차도가 있는 중임을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 컴퓨터 단층촬영술을 대체한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 CEA 및 이의 상동체의 유전자 산물의 발현을 특징으로 하는 암을 검출하는 방법을 포함하고, 이는 (a) 대상체로부터 생물학적 샘플을 단리시켜 암에 걸린 인간 환자에서 CEA 및 이의 상동체에 의해 발현된 유전자 산물을 식별하는 단계로서, 여기서 샘플은 CEA 유전자가 발현되었다면 CEA 유전자 산물을 포함하고 있을 것인 단계, (b) 생물학적 샘플을 ADx-CEA와 같은 본 명세서에 기재된 항-CEA 항체 또는 항체 단편, 또는 이의 조성물과 접촉시켜 샘플-항체 복합체를 생성함으로써 상기 유전자 산물을 바이오마커로서 활용하는 단계, (c) 임의의 미결합된 항체를 제거하고, 그 다음 샘플-항체 복합체를 항체 또는 샘플-항체 복합체에 특이적인 표지와 접촉시키는 단계; 및 (d) 표지를 검출함으로써 항원-항체 복합체의 존재를 검출하는 단계로서, 여기서 표지의 검출이 암의 검출을 나타내는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 샘플 내 세포의 상태를 결정하는 방법을 제공하며, 이는 (a) 상기 샘플을 대상체로부터 수득하는 단계; 상기 샘플을 ADx-CEA와 같은 본 명세서에 기재된 항체 또는 항체 단편, 또는 이의 조성물과 접촉시키는 단계; 및 (c) 항체 또는 항체 단편에 의해 검출된 CEA의 양을 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 (a) 췌장암이 의심되거나 췌장암에 걸린 환자로부터 췌장 또는 혈액 표본을 제거하는 단계; (b) 표본을 본 명세서에 기재된 항체 또는 항체 단편, 또는 이의 조성물과 접촉시켜 상기 표본에서 항원-항체 복합체를 형성시키는 단계; (c) 항체 또는 항원-항체 복합체에 특이적인 표지를 이용하여 표본을 표지화하는 단계; (d) 표지를 검출함으로써 항원-항체 복합체의 존재를 검출하는 단계; 및 (e) 음성 대조군과 비교하여 CEA 항원의 수준을 결정하는 단계로서, 여기서 음성 대조군보다 높은 CEA 항원의 수준은 췌장암을 나타내는 단계를 포함하는, 환자의 췌장암을 검출하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 방법은 시험관내에서 수행된다. 추가 실시형태에서, 췌장암은 초기 병기이고, 방법은 이 초기 병기에서 CEA 항원을 검출할 수 있다. 추가 실시형태에서, 췌장암은 I기, II기, IIA기 또는 IIB기이고, 방법은 이 초기 단계에서 CEA 항원을 검출할 수 있다. 일부 실시형태에서, 췌장암은 II기, IIA기 또는 IIB기이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 (a) 서열번호 1, 2 및 3을 각각 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 4, 5 및 6을 각각 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 갖는 항체 또는 항체 단편; 및 (b) 검출 가능한 표지에 접합된 2차 항체, 또는 2차 항체, 항체-항원 복합체 또는 (a)의 단클론성 항체에 결합하는 별도의 비-접합 검출 가능한 표지를 포함하는, 암을 검출하기 위한 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 키트는 췌장암의 면역조직화학적 검출을 위한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 (a) 조직 표본을 수득하는 단계; (b) 상기 조직 표본을 본 명세서에 기재된 항체 단편의 항체 또는 이의 조성물과 접촉시키는 단계; (c) 단계 (b) 후에 조직 표본을 2차 항체, 항체-항원 복합체 또는 항체에 결합하는 검출 가능한 표지와 접촉시키는 단계; 및 (d) 면역조직화학적 염색을 이용하여 상기 조직 표본을 염색하는 단계를 포함하는 환자로부터 수집된 조직 표본에서 암을 검출하는 면역조직화학 방법을 포함하며; 여기서 상기 염색은 상기 조직 표본에서 항체 결합 및 암의 존재를 나타낸다. 일부 실시형태에서 암은 췌장암이다.
일부 실시형태에서, 조직, 세포 또는 혈액 표본, 및 본 명세서에 기재된 항체 또는 항체 단편, 또는 이의 조성물과 조직, 세포, 또는 혈액 샘플 내의 CEA 항원 사이의 항체-항원 복합체를 포함하는 조성물로서, 여기서 상기 샘플은 암을 앓고 있는 환자로부터 유래된 것인 조성물이 제공된다. 특정 실시형태에서, 암은 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암이다.
일부 실시형태에서, 암을 검출하기 위한 본 명세서에 기재된 항체 또는 항체 단편, 또는 이의 조성물의 용도가 제공된다. 추가 실시형태에서, 암은 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암이다.
일부 실시형태에서, 암의 진행 및/또는 암 치료제의 치료 효능을 모니터링하는 방법으로서, (a) 제1 시점에 암에 걸린 인간 환자로부터 초기 샘플을 수득하는 단계; (b) 상기 샘플을 본 명세서에 기재된 항체 또는 항체 단편, 또는 이의 조성물과 접촉시켜 항원-항체 복합체를 형성시키는 단계; (c) 항원-항체 복합체에 특이적인 표지를 이용하여 표본을 표지화하는 단계; 및 (d) 표지를 검출함으로써 항원-항체 복합체의 존재를 검출하는 단계; (e) 항체 또는 항체 단편에 의해 검출된 CEA 항원의 수준을 결정하여 환자의 암과 연관된 CEA 항원의 기준선 수준을 결정하는 단계; (f) 제2(후기) 시점에서 제2 샘플을 수득하는 단계로서, 선택적으로 제2 시점은 상기 대상체가 치료법을 받았던 기간 이후인, 단계; (g) 단계 (b)부터 (e)까지 반복하여 환자의 암과 연관된 CEA 항원의 제2 수준을 결정하는 단계; 및 (h) 제2 시점에서 CEA 항원의 수준이 기준선에서의 수준보다 크다면, 환자의 암이 진행하였다고 결정하는 단계; 및 제2 시점에서 CEA 항원의 수준이 기준선 수준보다 적다면 환자의 암이 퇴행하였다고 결정하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 암은 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 고형 종양 암은 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 제2 시점에서 CEA의 증가는 암의 진행을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 제2 시점에서 CEA의 감소는 암의 퇴행을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 제1 시점은 치료법 전 또는 초기 진단 시점이다. 일부 실시형태에서, 제1 시점은 치료법 후 또는 초기 진단 시점이다. 일부 실시형태에서, 제2 시점은 치료법을 받은 후이다. 일부 실시형태에서, 방법은 시험관내에서 수행된다. 일부 실시형태에서, 치료법은 휘플 시술, 원위 췌장절제술 및 전체 췌장절제술을 포함하는 수술, 방사선 요법, 양성자 빔 요법, 정위 신체 방사선(SBRT) 또는 사이버나이프, 면역요법, 표적 요법 및 화학요법이다.
B. 글리코실화 변이체
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 항체가 글리코실화되는 정도를 증가시키거나 감소시키기 위해 변경된다. 항체에 글리코실화 부위의 첨가 또는 결실은 하나 이상의 글리코실화 부위가 생성되거나 제거되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성될 수 있다.
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우, 이에 부착된 탄수화물은 변경될 수 있다. 포유동물 세포에 의해 생산된 천연 항체는 전형적으로 Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-결합함으로써 일반적으로 부착되는 분지형 바이안테너리(biantennary) 올리고당을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Wright et al. TIBTECH 15:26-32 (1997)] 참조. 올리고당은 다양한 탄수화물, 예를 들어 만노스, N-아세틸 글루코사민(GlcNAc), 갈락토스 및 시알산, 뿐만 아니라 바이안테너리 올리고당 구조의 "줄기"에서 GlcNAc에 부착된 푸코스를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 특정한 개선된 특성을 갖는 항체 변이체를 생성하기 위해 본 발명의 항체에서 올리고당의 변형이 이루어질 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc 영역에 부착(직접적으로 또는 간접적으로)된 푸코스가 결여된 탄수화물 구조를 갖는 항체 변이체가 제공된다. 예를 들어, 이러한 항체에서 푸코스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65% 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코스의 양은 예를 들어 WO 2008/077546에 기재된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분석법에 의해 측정된 바와 같이, Asn297에 부착된 모든 당구조(예를 들어 복합체, 하이브리드 및 높은 만노스 구조)의 합계에 비해, Asn297에서의 당 사슬 내 푸코스의 평균 양을 계산하여 결정한다. "Asn297"은 Fc 영역의 약 위치 297(Fc 영역 잔기의 Eu 넘버링)에 위치한 아스파라긴 잔기를 지칭한다; 그러나 Asn297은 또한 항체에서의 미미한 서열 변이로 인해, 위치 297의 약 ±3개 아미노산 상류 또는 하류, 즉 위치 294와 300 사이에 위치할 수도 있다. 이러한 푸코실화 변이체는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 공개 번호 US 2003/0157108(Presta, L.); US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd) 참조. "탈푸코실화" 또는 "푸코스-결핍" 항체 변이체와 관련된 공보의 예로는 US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki et al. J.Mol. Biol. 336:1239-1249(2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614(2004)를 포함한다. 탈푸코실화된 항체를 생산할 수 있는 세포주의 예에는 단백질 푸코실화가 결핍된 Lec13 CHO 세포(Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); 미국 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO 2004/056312 A1, Adams et al., 특히 실시예 11) 및 녹아웃 세포주, 예를 들어, 알파-1,6-푸코실트랜스퍼라제 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포(예를 들어, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO2003/085107 참조)를 포함한다.
항체 변이체에는, 예를 들어, 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테너리 올리고당이 GlcNAc에 의해 이등분되어 있는, 이등분된 올리고당이 추가로 제공된다. 이러한 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이러한 항체 변이체의 예는, 예를 들어 WO 2003/011878(Jean-Mairet et al.); 미국 특허 제6,602,684호(Umana et al.); 및 US 2005/0123546(Umana et al.)에 기재되어 있다. Fc 영역에 부착된 올리고당에 적어도 하나의 갈락토스 잔기를 갖는 항체 변이체도 제공된다. 이러한 항체 변이체는 개선된 CDC 기능을 가질 수 있다. 이러한 항체 변이체는, 예를 들어 WO 1997/30087(Patel et al.); WO 1998/58964(Raju, S.); 및 WO 1999/22764(Raju, S.)에 기재되어 있다.
C. Fc 영역 변이체
특정 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 변형이 본 명세서에 제공된 항체의 Fc 영역에 도입되어 Fc 영역 변이체를 생성할 수 있다. Fc 영역 변이체는 하나 이상의 아미노산 위치에 아미노산 변형(예를 들어, 치환)을 포함하는 인간 Fc 영역 서열(예를 들어, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 영역)을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 전체가 아닌 약간의 이펙터 기능을 보유하는 항체 변이체를 고려하며, 이는 생체내 항체의 반감기가 중요하지만 특정 이펙터 기능(예: 보체 및 ADCC)은 불필요하거나 유해한 적용예에 바람직한 후보가 되게 한다. 시험관내 및/또는 생체내 세포독성 검정은 CDC 및/또는 ADCC 활성의 감소/고갈을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, Fc 수용체(FcR) 결합 검정은 항체에 FcgR 결합이 결여되어 있지만(따라서 ADCC 활성이 결여될 가능성이 있음), FcRn 결합 능력은 보유하도록 하기 위해 수행될 수 있다. ADCC를 매개하는 1차 세포인 NK세포는 FcgRIII만을 발현하는 반면, 단핵구는 FcgRI, FcgRII 및 FcgRIII을 발현한다. 조혈 세포에서의 FcR 발현은 문헌[Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492(1991)]의 464페이지의 표 3에 요약되어 있다. 관심 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 검정의 비제한적 예는 미국 특허 제5,500,362호(예를 들어 Hellstrom, I. et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986) 참조) 및 Hellstrom, I et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502(1985); 제5,821,337호 (Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987) 참조)에 기재되어 있다. 대안적으로, 비방사성 검정 방법이 사용될 수 있다(예를 들어, 유세포분석을 위한 ACTI™ 비방사성 세포독성 검정(CellTechnology, Inc. 캘리포니아주 마운틴뷰; 및 CytoTox 96® 비방사성 세포독성 검정(Promega, 위스콘신주 매디슨) 참조). 이러한 검정에 유용한 이펙터 세포에는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 자연 살해(NK) 세포가 포함된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 관심 분자의 ADCC 활성은 생체내, 예를 들어 문헌[Clynes et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)]에 개시된 것과 같은 동물 모델에서 평가될 수 있다. 또한, 항체가 C1q에 결합할 수 없어 CDC 활성이 결여됨을 확인하기 위해 C1q 결합 검정이 수행될 수도 있다. 예를 들어, WO 2006/029879 및 WO 2005/100402의 C1q 및 C3c 결합 ELISA 참조. 보체 활성화를 평가하기 위해 CDC 검정을 수행할 수 있다(예를 들어, Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. et al., Blood 101:1045-1052 (2003); 및 Cragg, M.S. 및 M.J. Glennie, Blood 103:2738-2743 (2004) 참조). FcRn 결합 및 생체내 청소율/반감기 결정은 또한 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 수행할 수도 있다(예를 들어, Petkova, S.B. et al., Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006) 참조).
이펙터 기능이 감소된 항체에는 Fc 영역 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중 하나 이상이 치환된 항체가 포함된다(미국 특허 제6,737,056호). 이러한 Fc 돌연변이체는 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 2개 이상에 치환을 갖는 Fc 돌연변이체, 예를 들어 잔기 265 및 297이 알라닌으로 치환된 소위 "DANA" Fc 돌연변이체를 포함한다(미국 특허 제7,332,581호).
FcR에 대한 결합이 개선되거나 감소된 특정한 항체 변이체는 기재되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 제6,737,056호; WO 2004/056312 및 Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001) 참조).
특정 실시형태에서, 항체 변이체는 ADCC를 개선시키는 하나 이상의 아미노산 치환, 예를 들어 Fc 영역의 위치 298, 333 및/또는 334(잔기의 EU 넘버링)에서의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 변경은, 예를 들어 미국 특허 제6,194,551호, WO99/51642, 및 Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184(2000)에 기재된 바와 같이, 변경된(즉, 개선된 또는 축소된) C1q 결합 및/또는 보체 의존성 세포독성(CDC)을 초래하는 것이 Fc 영역에 이루어진다.
증가된 반감기를 갖고 모체 IgG를 태아로 전달하는 데 역할을 하는 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 개선된 결합을 갖는 항체(Guyer et al., J. Immunol. 117:587(1976) 및 Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994))는 US2005/0014934A1 (Hinton et al.)에 기재되어 있다. 이러한 항체는 FcRn에 대한 Fc 영역의 결합을 개선시키는 하나 이상의 치환을 갖는 Fc 영역을 포함한다. 이러한 Fc 변이체로는 Fc 영역 잔기: 238, 252, 254, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 또는 434 중 하나 이상에 치환을 갖는 것, 예를 들어 Fc 영역 잔기 434의 치환을 갖는 것(예를 들어, 미국 특허 제7,371,826호)을 포함한다.
또한, Fc 영역 변이체의 다른 예에 관한 문헌[Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); 미국 특허 제5,648,260호; 미국 특허 제5,624,821호; 및 WO 94/29351]도 참조한다.
일부 실시형태에서, 항체는 서열표에 따르며, 여기서 아이소타입이 인간 IgG1인 것이 제공된다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열표에 따르며, 여기서 아이소타입이 인간 IgG2인 것이 제공된다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열표에 따르며, 여기서 아이소타입이 인간 IgG3인 것이 제공된다. 일부 실시형태에서, 항체는 서열표에 따르며, 여기서 아이소타입이 인간 IgG4인 것이 제공된다.
D. 시스테인 조작된 항체 변이체
특정 실시형태에서, 항체의 하나 이상의 잔기가 시스테인 잔기로 치환된 시스테인 조작된 항체, 예를 들어 "티오M항체"를 생성하는 것이 바람직할 수 있다. 특정 실시형태에서, 치환된 잔기는 항체의 접근 가능한 부위에서 발생한다. 이들 잔기를 시스테인으로 치환함으로써, 반응성 티올 기는 항체의 접근 가능한 부위에 위치하게 되고, 항체를 약물 모이어티 또는 링커-약물 모이어티와 같은 다른 모이어티에 접합시켜 본 명세서에 추가 설명된 면역접합체를 생성하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 다음 잔기 중 임의의 하나 이상이 시스테인으로 치환될 수 있다: 경쇄의 V205(Kabat 넘버링); 중쇄의 A118(EU 넘버링); 및 중쇄 Fc 영역의 S400(EU 넘버링). 시스테인 조작된 항체는 예를 들어 미국 특허 제7,521,541호에 기재된 바와 같이 생성될 수 있다.
E. 항체 유도체
특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 항체는 관련 기술분야에 공지되고 쉽게 이용가능한 추가적인 비단백질성 모이어티를 함유하도록 추가 변형될 수 있다. 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 수용성 중합체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 수용성 중합체의 비제한적 예로는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1,3-다이옥솔란, 폴리-1,3,6-트라이옥솔산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산(단독중합체 또는 랜덤 공중합체) 및 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 단독중합체, 프롤리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화 폴리올(예: 글리세롤), 폴리비닐 알코올 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데하이드는 물에서의 안정성으로 인해 제조 시 이점이 될 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있으며 분지형이거나 비분지형일 수 있다. 항체에 부착된 중합체의 수는 다양할 수 있으며, 1개보다 많은 중합체가 부착된 경우에는 동일하거나 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 사용되는 중합체의 수 및/또는 유형은 개선될 항체의 특정 특성 또는 기능, 항체 유도체가 정해진 조건하에서 치료법에 사용될 것인지 여부 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 고려사항에 기초하여 결정될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 방사선 노출에 의해 선택적으로 가열될 수 있는 항체와 비단백질성 모이어티의 접합체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브이다(Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005)). 방사선은 임의의 파장일 수 있고, 보통 세포에 유해하지 않지만, 항체-비단백질성 모이어티에 근접한 세포를 사멸시키는 온도로 비단백질성 모이어티를 가열하는 파장을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
F. 재조합 방법
항체는 예를 들어 미국 특허 제4,816,567호에 기재된 바와 같은 재조합 방법 및 조성물을 사용하여 생산될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 항-CEA 항체를 암호화하는 단리된 핵산이 제공된다. 이러한 핵산은 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및/또는 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열(예를 들어, 항체의 경쇄 및/또는 중쇄)을 암호화할 수 있다. 추가 실시형태에서, 이러한 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터(예를 들어, 발현 벡터)가 제공된다. 추가 실시형태에서, 이러한 핵산을 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 이러한 한 실시형태에서, 숙주 세포는 (1) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터, 또는 (2) 항체의 VL을 포함하는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산을 포함하는 제1 벡터 및 항체의 VH를 포함하는 아미노산 서열을 암호화하는 핵산을 포함하는 제2 벡터를 포함한다(예를 들어, 형질전환됨). 일부 실시형태에서, 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 림프구 세포(예: Y0, NS0, Sp20 세포)이다. 일부 실시형태에서, 항-CEA 항체를 제조하는 방법으로서, 상기 제공된 바와 같은 항체를 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 항체의 발현에 적합한 조건하에 배양하는 단계, 및 선택적으로 숙주 세포(또는 숙주 세포 배양 배지)로부터 항체를 회수하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
항-CEA 항체의 재조합 생산을 위해, 예를 들어 상기 기재된 바와 같은, 항체를 암호화하는 핵산은 단리되고 숙주 세포에서의 추가 클로닝 및/또는 발현을 위해 하나 이상의 벡터에 삽입된다. 이러한 핵산은 통상적인 절차를 사용하여(예를 들어, 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용하여) 쉽게 단리되고 시퀀싱될 수 있다.
항체 암호화 벡터의 클로닝 또는 발현에 적합한 숙주 세포로는 본 명세서에 기재된 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들어, 항체는 특히 글리코실화 및 Fc 이펙터 기능이 필요하지 않은 경우 박테리아에서 생산될 수 있다. 박테리아에서 항체 단편 및 폴리펩타이드를 발현하는 것에 대해서는 예를 들어 미국 특허 제5,648,237호, 제5,789,199호 및 제5,840,523호를 참조한다. (또한 E. 콜라이에서 항체 단편의 발현에 대해 기술하는 문헌[Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254]도 참조함). 발현 후, 항체는 박테리아 세포 페이스트로부터 가용성 분획에 단리될 수 있고 추가 정제될 수 있다.
원핵생물 이외에, 글리코실화 경로가 "인간화"되어, 부분 또는 완전 인간 글리코실화 패턴을 갖는 항체의 생산을 초래하는 진균 및 효모 균주를 포함하는, 사상균 또는 효모와 같은 진핵 미생물은 항체-암호화 벡터에 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 문헌[Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), 및 Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215(2006)] 참조.
글리코실화된 항체의 발현에 적합한 숙주 세포는 또한 다세포 유기체(무척추동물 및 척추동물)로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 예로는 식물 세포와 곤충 세포를 포함한다. 특히 스포돕테라 프루지페르다(Spodoptera frugiperda) 세포의 형질감염 시, 곤충 세포와 함께 사용될 수 있는 수많은 바큘로바이러스 균주는 식별되어 있다.
식물 세포 배양물은 또한 숙주로서 활용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,959,177호, 제6,040,498호, 제6,420,548호, 제7,125,978호 및 제6,417,429호(트랜스제닉 식물에서 항체를 생산하기 위한 PLANTIBODIES™ 기술을 설명함)를 참조한다.
척추동물 세포도 숙주로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 현탁액에서 성장하도록 적응된 포유동물 세포주가 유용할 수 있다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 다른 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7); 인간 배아 신장 세포주(예를 들어, 문헌[Graham et al., J. Gen Virol. 36:59(1977)]에 기술된 바와 같은 293 또는 293 세포); 새끼 햄스터 신장 세포(BHK); 마우스 세르톨리 세포(예를 들어, 문헌[Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)에 기재된 바와 같은 TM4 세포); 원숭이 신장 세포(CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76); 인간 자궁경부암종 세포(HELA); 개 신장 세포(MDCK; 버팔로 랫트 간 세포(BRL 3A); 인간 폐 세포(W138); 인간 간 세포(Hep G2); 마우스 유방 종양(MMT 060562); 예를 들어, 문헌[Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)]에 기재된 바와 같은 TRI 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포이다. 다른 유용한 포유동물 숙주 세포주로는 DHFR- CHO 세포를 포함한 중국 햄스터 난소(CHO) 세포(Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 및 Y0, NS0 및 Sp2/0과 같은 골수종 세포주를 포함한다. 항체 생산에 적합한 특정한 포유동물 숙주 세포주에 대한 검토는, 예를 들어 문헌[Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)]을 참조한다.
G. 면역접합체
본 발명은 또한 하나 이상의 다른 치료제 또는 방사성 동위원소에 접합된 본원의 항-CEA 항체를 포함하는 면역접합체를 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 면역접합체는 방사성접합체를 형성하기 위해 방사성 원자에 접합된 본 명세서에 기재된 항체를 포함한다. 방사성접합체의 생산에는 다양한 방사성 동위원소가 이용 가능하다. 예로는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소를 포함한다. 방사성접합체를 검출에 사용하는 경우, 이는 신티그래픽 연구를 위한 방사성 원자, 예를 들어 tc99m 또는 I123, 또는 핵자기공명(NMR) 영상(자기공명 영상, mri라고도 알려짐)을 위한 스핀 표지, 예컨대, 요오드-123, 요오드-131, 인듐-111, 불소-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다.
항체의 접합체는 N-석신이미딜-3-(2-피리딜다이티오) 프로피오네이트(SPDP), 석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC), 이미노티올란(IT), 이미도에스터의 이작용기성 유도체(예컨대, 다이메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스터(예컨대, 다이석신이미딜 수베레이트), 알데하이드(예컨대, 글루타르알데하이드), 비스-아지도 화합물(예컨대, 비스(p-아지도벤조일) 헥산다이아민), 비스다이아조늄 유도체(예컨대, 비스-(p-다이아조늄벤조일)-에틸렌다이아민), 다이아이소사이아네이트(예컨대, 톨루엔 2,6-다이아이소사이아네이트), 및 비스활성 불소 화합물(예컨대, 1,5-다이플루오로-2,4-다이나이트로벤젠)과 같은 다양한 이작용기성 단백질 커플링제를 사용하여 만들 수 있다. 예를 들어, 리신(ricin) 면역독소는 문헌[Vitetta et al., Science 238:1098(1987)]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지된 1-아이소티오시아네이토벤질-3-메틸다이에틸렌 트라이아민펜타아세트산(MX-DTPA)은 방사성뉴클레오타이드를 항체에 접합시키기 위한 예시적인 킬레이트제이다. WO94/11026을 참조한다. 링커는 세포 내에서 세포독성 약물의 방출을 용이하게 하는 "절단 가능한 링커"일 수 있다. 예를 들어, 산-불안정 링커, 펩티다제-민감성 링커, 광불안정 링커, 다이메틸 링커 또는 이황화물-함유 링커(Chari et al., Cancer Res. 52:127-131 (1992); 미국 특허 제5,208,020호)가 사용될 수 있다.
본 명세서에서 면역접합체 또는 ADC는 상업적으로 이용 가능한(예를 들어, 미국 일리노이주 락포드에 소재하는 Pierce Biotechnology, Inc.로부터) BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 설포-EMCS, 설포-GMBS, 설포-KMUS, 설포-MBS, 설포-SIAB, 설포-SMCC, 및 설포-SMPB 및 SVSB(석신이미딜-(4-비닐설폰)벤조에이트)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 가교제 시약에 의해 제조된 상기 접합체를 명시적으로 고려하지만, 이에 제한되지 않는다.
H. 약제학적 제형 및 조성물
본 명세서에 기재된 바와 같은 항-CEA 항체의 약제학적 제형 또는 조성물은 원하는 정도의 순도를 갖는 상기 항체를 하나 이상의 선택적인 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))와 혼합함으로써 동결건조 제형 또는 수용액 형태로 제조된다. 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수혜자에게 일반적으로 무독성이며, 멸균수, 인산염, 구연산염 및 기타 유기산과 같은 완충액; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 산화방지제; 보존제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드; 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥사놀; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩타이드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 라이신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물, 예컨대, 포도당, 만노스 또는 덱스트린; EDTA와 같은 킬레이트제; 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 또는 소르비톨과 같은 당류; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온; 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 예시적인 약제학적으로 허용되는 담체는 가용성 중성 활성 히알루로니다제 당단백질(sHASEGP), 예를 들어 인간 가용성 PH-20 히알루로니다제 당단백질, 예컨대, rHuPH20(HYLENEX®, Baxter International, Inc.)과 같은 간질성 약물 분산제를 추가로 포함한다. rHuPH20을 포함하는 특정한 예시적인 sHASEGP 및 사용 방법은 미국 특허 공개 제2005/0260186호 및 제2006/0104968호에 기재되어 있다. 한 측면에서, sHASEGP는 콘드로이티나제와 같은 하나 이상의 추가적인 글리코사미노글리카나제와 조합된다.
예시적인 동결건조된 항체 제형은 미국 특허 제6,267,958호에 기재되어 있다. 수성 항체 제형은 미국 특허 제6,171,586호 및 WO2006/044908에 기재된 것을 포함하며, 후자의 제형은 히스티딘-아세테이트 완충액을 포함한다.
본 명세서의 제형 또는 조성물은 또한 치료되는 특정 적응증에 필요한 하나 보다 많은 활성 성분, 바람직하게는 서로 악영향을 미치지 않는 보완적 활성을 갖는 활성 성분을 함유할 수도 있다. 이러한 활성 성분은 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합되어 적절하게 존재한다.
활성 성분은 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 각각, 또는 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀션, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀션에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다.
지속 방출 제제가 제조될 수 있다. 지속 방출 제제의 적합한 예는 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형 물품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다.
생체내 투여에 사용되는 제형 또는 조성물은 일반적으로 멸균성이다. 멸균성은, 예를 들어 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다.
I. 실시형태
다음의 실시형태가 제공된다:
실시형태 1. 단리된 항체 또는 항체 단편으로서, (a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (b) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; (c) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; (d) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; (e) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 (f) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 단리된 항체 또는 항체 단편.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고, 상기 VH는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하고, 상기 VL은 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한, 단리된 항체.
실시형태 3. 실시형태 1 또는 실시형태 2에 있어서, 상기 항체가 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고, 여기서 상기 VH는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체.
실시형태 4. 단리된 항체 또는 항체 단편으로서, (a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (b) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; (c) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; (d) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; (e) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 (f) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3, 및 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하되, 상기 VH는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하고, 상기 VL은 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한, 단리된 항체 또는 항체 단편.
실시형태 5. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 단클론성 항체인, 단리된 항체 또는 항체 단편.
실시형태 6. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 완전 인간 항체인, 단리된 항체 또는 항체 단편.
실시형태 7. 선행하는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 항체 단편인, 단리된 항체 또는 항체 단편.
실시형태 8. 실시형태 7에 있어서, 상기 단편이 Fab, Fab', Fv, scFv 또는 (Fab')2인, 단리된 항체 또는 항체 단편.
실시형태 9. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체가 전체 길이 항체인, 단리된 항체 또는 항체 단편.
실시형태 10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 항체의 Fc 영역은, 존재할 경우, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG4.1 또는 IgG4.2를 포함하는, 단리된 항체 또는 항체 단편.
실시형태 11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나의 항체 또는 항체 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
실시형태 12. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 고체상에 고정된, 단리된 항체 또는 항체 단편.
실시형태 13. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 검출 가능하게 표지된, 단리된 항체 또는 항체 단편.
실시형태 14. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 세포독성 방사성핵종에 접합된, 단리된 항체 또는 항체 단편.
실시형태 15. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 세포독성 약물에 접합된, 단리된 항체 또는 항체 단편.
실시형태 16. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 세포독성 단백질에 접합된, 단리된 항체 또는 항체 단편.
실시형태 17. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나의 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 단리된 DNA 서열.
실시형태 18. 실시형태 17에 있어서, 서열번호 11 또는 이의 단편, 또는 서열번호 11과 적어도 80, 90 또는 95% 동일한 서열을 포함하는, DNA.
실시형태 19. 실시형태 17에 있어서, 서열번호 12 또는 이의 단편, 또는 서열번호 12와 적어도 80, 90 또는 95% 동일한 서열을 포함하는, DNA.
실시형태 20. 실시형태 17에 있어서, 서열번호 11 또는 이의 단편 및 서열번호 12 또는 이의 단편을 포함하거나, 서열번호 11과 적어도 80, 90 또는 95% 동일한 서열 및 서열번호 12와 적어도 80, 90 또는 95% 동일한 서열을 포함하는, DNA.
실시형태 21. 실시형태 17 내지 20 중 어느 하나의 DNA 서열을 포함하는 벡터.
실시형태 22. 실시형태 21의 벡터로 형질전환된 숙주 세포.
실시형태 23. 항체 생산 방법으로서, 실시형태 22의 숙주 세포를 배양하는 단계 및 항체 분자를 단리시키는 단계를 포함하는, 항체 생산 방법.
실시형태 24. 단리된 항체로서, 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 VH, 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 VL을 포함하는, 단리된 항체.
실시형태 25. 암 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 실시형태 1 내지 10 또는 14 내지 16 중 어느 하나의 항-CEA 항체, 실시형태 11의 조성물, 또는 실시형태 17 내지 21 중 어느 하나의 DNA 또는 벡터를 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
실시형태 26. CEA 항원을 검출하기 위한 면역검정법으로서, (a) 상기 샘플을 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 항체 또는 항체 단편의 유효 결합량과 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 CEA 항원에 대한 상기 항체의 결합을 검출함으로써 상기 항원을 검출하는 단계를 포함하는, 면역검정법.
실시형태 27. 실시형태 26에 있어서, 상기 검정법이 CEA 항원을 발현하는 암세포를 검출하는데 사용되는, 면역검정법.
실시형태 28. 실시형태 26에 있어서, 상기 검정법이 고형 종양을 검출하는데 사용되는, 면역검정법.
실시형태 29. 실시형태 27 또는 28에 있어서, 상기 암이 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암인, 면역검정법.
실시형태 30. 대상체의 암을 검출하는 방법으로서, 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나의 항체를 암에 걸렸거나 암에 걸린 것으로 의심되는 대상체로부터 단리된 샘플에 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 31. 실시형태 30에 있어서, 상기 암이 고형 종양인, 방법.
실시형태 32. 실시형태 30에 있어서, 상기 고형 종양이 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암인, 방법.
실시형태 33. CEA 항원을 발현하는 세포를 포함하는 고형 종양 암을 면역조직화학 검출하기 위한 키트로서, (a) 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 항체; 및 (b) 검출 가능한 표지에 접합된 2차 항체로서, CEA 항원에 결합된 경우 (a)의 상기 항체에 결합하여 상기 항체를 검출할 수 있는, 상기 2차 항체를 포함하는, 키트.
실시형태 34. 대상체의 고형 종양 암의 상태를 결정하는 방법으로서, (a) 고형 종양 암에 걸린 대상체로부터 샘플을 제거하는 단계; (b) 상기 샘플을 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나의 항체 또는 항체 단편과 접촉시켜 CEA 항원과 상기 항체 또는 항체 단편 사이에 복합체를 형성시키는 단계; (c) 상기 항원-항체 복합체에 특이적인 표지를 이용하여 상기 표본을 표지화하는 단계; 및 (d) 상기 표지를 검출함으로써 상기 항원-항체 복합체의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 35. 실시형태 34에 있어서, 상기 고형 종양 암이 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암, 또는 췌장암인, 방법.
실시형태 36. 실시형태 34에 있어서, 상기 고형 종양 암이 췌장암인, 방법.
실시형태 37. 실시형태 34 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체가 암으로 진단받았고, 치료법을 받고 있거나 받을 예정인, 방법.
실시형태 38. 실시형태 37에 있어서, 상기 샘플은 치료법 시작 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
실시형태 39. 실시형태 37에 있어서, 상기 샘플은 치료법 시작 후에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
실시형태 40. 실시형태 34 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 후기 시점에 단계 (a) 내지 (d)를 반복하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 41. 실시형태 40에 있어서, 상기 후기 시점은 상기 대상체가 치료법을 시작한 후인, 방법.
실시형태 42. 실시형태 40에 있어서, 상기 후기 시점은 상기 대상체가 새로운 또는 2차(공동) 치료법을 시작한 후인, 방법.
실시형태 43. 실시형태 41 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료법이 화학요법 또는 방사선인, 방법.
실시형태 44. 실시형태 43에 있어서, 상기 화학요법이 에를로티닙, 플루오로우라실 또는 옥살리플라틴인, 방법.
실시형태 45. 실시형태 41 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료법이 휘플 시술, 원위 췌장절제술 및 전체 췌장절제술을 포함하는 수술, 방사선 요법, 양성자 빔 요법, 정위 신체 방사선(SBRT) 또는 사이버나이프, 면역요법, 표적 치료법 또는 화학요법인, 방법.
실시형태 46. 실시형태 34 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 검출된 CEA 항원 수준이 결정되고, 상기 후기 시점에서 더 높은 CEA 수준은 상기 치료법이 완전히 효과적임을 나타내고, 상기 후기 시점에 동일하거나 더 낮은 CEA 항원의 수준은 상기 치료법이 적어도 부분적으로 효과적임을 나타내는, 방법.
실시형태 47. 실시형태 34 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체가 차도가 있는 중인, 방법.
실시형태 48. 실시형태 47에 있어서, 상기 대상체에 차도가 있은 후, 후기 시점에서 단계 (a) 내지 (d)를 반복하는 것을 추가로 포함하고, CEA의 수준이 결정되고, 상기 후기 시점에 더 높은 CEA 수준은 상기 암이 더 이상 차도가 없음을 나타내고, 상기 후기 시점에 동일하거나 더 낮은 CEA의 수준은 상기 치료법이 계속 적어도 부분적으로 차도가 있는 것임을 나타내는, 방법.
실시형태 49. 실시형태 34 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 샘플이 전체 혈액, 혈청 또는 혈장을 포함하는 혈액, 조직 또는 세포인, 방법.
실시형태 50. 실시형태 34 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 컴퓨터 단층촬영을 대체하는, 방법.
실시형태 51. CEA 및 이의 상동체의 유전자 발현을 특징으로 하는 암을 검출하는 방법으로서, (a) 상기 대상체로부터 생물학적 샘플을 단리시켜 암에 걸린 인간 환자에서 CEA 및 이의 상동체에 의해 발현된 유전자 산물을 식별하는 단계로서, 샘플은 상기 CEA 유전자가 발현되었다면 CEA 유전자 산물을 포함할 것인, 상기 식별하는 단계, (b) 상기 생물학적 샘플을 실시형태 1 내지 10, 또는 실시형태 14 내지 16 중 어느 하나의 항-CEA 항체, 또는 실시형태 11의 조성물과 접촉시켜 샘플-항체 복합체를 생성함으로써, 상기 유전자 산물을 바이오마커로서 활용하는 단계, (c) 임의의 미결합 항체를 제거하고, 그 다음 상기 샘플-항체 복합체를 상기 항체 또는 샘플-항체 복합체에 특이적인 표지와 접촉시키는 단계; 및 (d) 상기 표지를 검출하여 상기 항원-항체 복합체의 존재를 검출하는 단계로서, 상기 표지의 검출이 암의 검출을 나타내는, 상기 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 52. 샘플에서 세포의 상태를 결정하는 방법으로서,
a. 대상체로부터 상기 샘플을 수득하는 단계;
b. 상기 샘플을 실시형태 1 내지 10 또는 14 내지 16 중 어느 하나의 항체 또는 항체 단편, 또는 실시형태 11의 조성물과 접촉시키는 단계; 및
c. 상기 항체 또는 항체 단편에 의해 검출된 CEA 항원의 양을 결정하는 단계
를 포함하는, 방법.
실시형태 53. 환자의 췌장암을 검출하는 방법으로서, (a) 췌장암이 의심되거나 췌장암에 걸린 환자로부터 췌장 또는 혈액 표본을 제거하는 단계; (b) 실시형태 1 내지 10 또는 14 내지 16 중 어느 하나의 항체 또는 항체 단편, 또는 실시형태 11의 조성물과 상기 표본을 접촉시켜, 상기 표본에서 항원-항체 복합체를 형성시키는 단계; (c) 상기 표본을 상기 항체 또는 항원-항체 복합체에 특이적인 표지로 표지화하는 단계; (d) 상기 표지를 검출하여 상기 항원-항체 복합체의 존재를 검출하는 단계; 및 (e) 음성 대조군과 비교하여 CEA 항원의 수준을 검출하는 단계로서, 상기 음성 대조군보다 큰 CEA 항원의 수준은 췌장암을 나타내는, 상기 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 54. 실시형태 53에 있어서, 시험관내에서 수행되는, 방법.
실시형태 55. 실시형태 53 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 상기 췌장암이 초기 병기이고, 상기 방법이 상기 초기 병기에서 CEA 항원을 검출할 수 있는, 방법.
실시형태 56. 실시형태 53 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 상기 췌장암이 I기, II기, III기 또는 IV기에 있고, 상기 방법이 상기 초기 병기에서 CEA 항원을 검출할 수 있는, 방법.
실시형태 57. 췌장암의 면역조직화학적 검출을 위한 키트로서, (a) 서열번호 1, 2 및 3을 각각 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 4, 5, 및 6을 각각 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 갖는 단클론성 항체; 및 (b) 검출 가능한 표지에 접합된 2차 항체, 또는 상기 2차 항체, 항체-항원 복합체, 또는 (a)의 상기 단클론성 항체에 결합하는 별도의 비접합된 검출 가능한 표지를 포함하는, 키트.
실시형태 58. 환자로부터 수집한 조직 표본에서 췌장암을 검출하는 면역조직화학적 방법으로서, (a) 조직 표본을 수득하는 단계; (b) 상기 조직 표본을 실시형태 1 내지 10 또는 14 내지 16 중 어느 하나의 항체 단편의 항체 또는 실시형태 11의 조성물과 접촉시키는 단계; (c) 단계 b) 후에, 상기 조직 표본을 제2 항체, 항체-항원 복합체 또는 상기 항체에 결합하는 검출 가능한 표지와 접촉시키는 단계; 및 (d) 상기 조직 표본을 면역조직화학적 염색으로 염색하는 단계를 포함하되, 상기 염색은 상기 조직 표본 내의 항체 결합 및 췌장암의 존재를 나타내는, 면역조직화학적 방법.
실시형태 59. 조성물로서, 조직 표본; 및 실시형태 1 내지 10 또는 14 내지 16 중 어느 하나의 항체 또는 항체 단편, 또는 실시형태 11의 조성물 사이의 항체-항원 복합체를 포함하고; 상기 조직 표본은 암을 앓고 있는 환자로부터 유래되는 것인, 조성물.
실시형태 60. 실시형태 59항에 있어서, 상기 암이 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암인, 조성물.
실시형태 61. 암을 검출하기 위한, 실시형태 11의 조성물, 또는 실시형태 1 내지 10 또는 11 내지 14 중 어느 하나의 항체 또는 항체 단편의 용도.
실시형태 62. 실시형태 61에 있어서, 상기 암이 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암인, 조성물.
실시형태 63. 암의 진행 및/또는 암 치료제의 치료 효능을 모니터링하는 방법으로서, 제1 시점에서 암에 걸린 인간 환자로부터 초기 샘플을 수득하는 단계; 상기 샘플을 실시형태 1 내지 10 또는 14 내지 16 중 어느 하나의 항체 또는 항체 단편, 또는 실시형태 11의 조성물과 접촉시켜 항원-항체 복합체를 형성시키는 단계; 상기 표본을 상기 항원-항체 복합체에 특이적인 표지로 표지화하는 단계; 및 상기 표지를 검출하여 상기 항원-항체 복합체의 존재를 검출하는 단계; 상기 환자의 암과 연관된 CEA 항원의 기준선 수준을 결정하기 위해 상기 항체 또는 항체 단편에 의해 검출된 CEA 항원의 수준을 결정하는 단계; 제2 (후기) 시점에서 제2 샘플을 수득하는 단계로서, 선택적으로 상기 제2 시점은 상기 대상체가 치료법을 받았던 기간 이후인, 상기 제2 샘플을 수득하는 단계; 단계 (b) 내지 (e)를 반복하여, 상기 환자의 암과 연관된 CEA 항원의 제2 수준을 결정하는 단계; 및 상기 제2 시점에서 CEA 항원의 수준이 기준선 수준보다 큰 경우, 상기 환자의 암이 진행된 것으로 결정하고; 그리고 상기 제2 시점에서 CEA 항원의 수준이 기준선 수준보다 낮은 경우, 상기 환자의 암이 퇴행된 것으로 결정하는 단계를 포함하는 방법.
실시형태 64. 실시형태 63에 있어서, 상기 암이 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암인, 방법.
실시형태 65. 실시형태 63에 있어서, 상기 고형 종양 암이 췌장암인, 방법.
실시형태 66. 실시형태 63에 있어서, 상기 제2 시점에서의 상기 CEA의 증가가 상기 암의 진행을 나타내는, 방법.
실시형태 67. 실시형태 63에 있어서, 상기 제2 시점에서의 상기 CEA의 감소가 상기 암의 퇴행을 나타내는, 방법.
실시형태 68. 실시형태 63에 있어서, 상기 제1 시점은 치료법 전 또는 초기 진단 시인, 방법.
실시형태 69. 실시형태 63에 있어서, 상기 제1 시점은 치료법 후 또는 초기 진단 시인, 방법.
실시형태 70. 실시형태 63에 있어서, 상기 제2 시점은 치료법을 투여받은 후인, 방법.
실시형태 71. 실시형태 63에 있어서, 시험관내에서 수행되는, 방법.
실시형태 72. 실시형태 69에 있어서, 상기 치료법이 휘플 시술, 원위 췌장절제술 및 전체 췌장절제술을 포함하는 수술, 방사선 요법, 양성자 빔 요법, 정위 신체 방사선(SBRT) 또는 사이버나이프, 면역요법, 표적 요법 및 화학요법인, 방법.
실시예
실시예 1.
천연(wt) CEA 항원을 면역원으로 사용하여 항체를 제조하고 약 19,200개의 하이브리도마를 생산하고 스크리닝하였다. 약 20개의 유망 후보군을 추가로 평가했고, 5개의 클론을 최종적으로 다음과 같이 추적 조사하기 위해 선택하였다. 하이브리도마 클론의 IgG 아이소타입(IgG1, G2, G2a, G2b)을 결정한 후, RNA 추출 키트(예: Qiagen Mini RNeasy 키트)를 키트 설명서에 따라 사용하여 하이브리도마 세포주 배양물(2×106)로부터 전체 RNA를 추출하였다. RNA는 SuperScript® III First-Strand Synthesis System(ThermoFisher Scientific, 미국 캘리포니아주 칼스배스)을 사용하여 상보성 DNA(cDNA)로 역전사시켰다. 각 샘플의 cDNA 일(1)μg을 중합효소 연쇄 반응(PCR)으로 처리하였다. 마우스 범용 Ig 중쇄 또는 경쇄 프라이머를 사용하여 하이브리도마 클론(ADx-CEA)의 cDNA 샘플의 V-영역을 증폭시켰다. 범용 프라이머는 문헌[Dattamajumdar, Anupam K., et al. "Rapid cloning of any rearranged mouse immunoglobulin variable genes." Immunogenetics 43.3(1996): 141-151]에 기재된 바와 같이 고도로 보존된 영역으로부터 설계되었다. 프라이머 쌍 H-F 및 H-R은 유전자 H를 증폭시키기 위해, 그리고 쌍 K-F 및 K-R은 유전자 K를 증폭시키기 위해 사용하였다. 표 2를 참조한다. 중쇄에 대한 프라이머 서열은 다음과 같다: VH 5'-tgaggtgcagctggaggagtc-3'(서열번호 13) 및 JH 5'-gtgaccgtggtcccttggccccag-3'(서열번호 14). 경쇄에 대한 프라이머 서열은 다음과 같다: VK 5'-gacattctgatgacccagtct-3'(서열번호 15) 및 JK 5'-ttttatttccagcttggtccc-3'(서열번호 16). 쌍은 아래 표 2에 기재되어 있다. PCR 사이클은 94℃에서 15초, 62℃(-1.2℃/사이클)에서 30초, 및 72℃에서 30초로 이루어지는 처음 6회 사이클, 및 그 다음 94℃에서 15초, 56℃에서 30초, 및 72℃에서 30초로 이루어지는 후속 30회 사이클로 수행하였다. 하나의 하이브리도마를 후속 테스트를 위한 선두로서 선택했고, 이 하이브리도마는 본 명세서에 기재된 바와 같은, 서열번호 1-6의 CDR, 서열번호 7의 VH, 서열번호 8의 VL, 서열번호 9의 전체 중쇄 및 서열번호 10의 전체 경쇄를 갖는 항체 ADx-CEA를 생산하였다. 전체에 걸쳐, 이 선두 항체는 ADx-CEA라고 지칭된다. ADx-CEA에 대한 앰플리콘은 도 1에 제시되어 있으며, 여기서 중쇄 및 경쇄는 1% 아가로스에서 약 380 내지 500bp로 진행된다.
실시예 2.
PCR 산물은 정제했고, 앰플리콘은 TA 클로닝 전략(ThermoFisher Scientific, 미국 캘리포니아주 칼스배드)을 제조업체의 설명서에 따라 사용하여 pCR4-TOPO 벡터 내로 클로닝하였다. 세(3) 내지 다섯(5)개의 단일 콜로니를 선택했고, 벡터 DNA 서열에 특이적인 프라이머를 사용하여 플라스미드 DNA를 증폭시켰다. 필요한 경우 서브클로닝을 수행하였다. 각 콜로니의 플라스미드는 Miniprep Kit(Qiagen Inc)를 사용하여 단리하였다. PCR 삽입물은 EcoR1 분해를 사용한 제한 분석으로 검증했고, 형광 염료 종결인자를 갖는 사이클 시퀀싱 반응 및 모세관 기반 전기영동을 사용한 M13 범용 프라이머의 사용을 통해 두 사슬 모두에 대해 시퀀싱하였다. 모든 작제물로부터의 DNA 서열 데이터를 분석하고 중쇄 및 경쇄에 대한 콘센서스 서열을 결정하였다. 콘센서스 서열은 인공물 및/또는 공정 오염을 배제하기 위해 알려진 모든 가변 영역 서열과 비교하였다. 콘센서스 서열은 그 다음 서열이 생산적 면역글로불린을 암호화할 수 있는지 검증하기 위해 온라인 도구를 사용하여 분석하였다. 마우스 및 인간 데이터베이스(GenBank)를 이용한 서열 비교는 KABAT 데이터베이스(CDR1 및 CDR2 식별용) 및 IMGT/V Quest(CDR3 검출용) 프로그램에 대하여 NCBI(NIH, Bethesda, MD)의 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)를 사용하여 수행했고, 여기서 쿼리는 ADx-CEA 클론의 DNA 서열이었다. ADx-CEA의 중쇄 및 경쇄에 대한 대표적인 BLAST 결과는 도 2 및 도 3에 제공된다. 검증 목적으로, 그리고 도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이, IGHV4-4*02의 참조 게놈 서열인, IGHV3-33*08 및 IGHV4-30-4*01은 호모사피엔스 Ig 생식세포 서열에 대해 블라스팅했을 때, V 영역의 상동성(66-67%)을 검출하는 데 가장 신뢰할 수 있는 서열인 것으로 밝혀졌다. 가장 신뢰할 수 있는 가변(V) 유전자 일치는 IGHV4-4*02인 것으로 밝혀졌고; 가장 신뢰할 수 있는 다양성(D) 유전자 일치는 IGHD2-8*01인 것으로 밝혀졌다. 가장 신뢰할 수 있는 연합(Joining)(J) 유전자 분절 일치는 IGHJ6*02인 것으로 밝혀졌다.
실시예 3.
본 명세서에서 "ADx-CEA"로 지칭되는 선두 후보 단클론성 항체를 선택하였다. 대략 1μg 및 5μg의 정제된 ADx-CEA를 PBS에 현탁시키고 10% Bis-Tris 겔에 환원성 조건(베타-머캅토에탄올 및 10% SDS가 포함된 샘플 완충액에서 3분간 비등시킴) 및 비환원 조건하에 SDS-PAGE 겔에 적용하였다(각각 레인 3, 5 및 7, 9). 겔은 129V에서 진행시켰고, 그 다음 Coomassie Blue R350(0.1% w/v), 20% v/v 메탄올 및 10% v/v 아세트산으로 염색시키고, 10% v/v 아세트산이 함유된 물 중 50% v/v 메탄올에서 탈색시켰다.
도 4에 도시된 바와 같이, 레인 3은 환원된 ADx-CEA mAb 1μg을 함유하였다. 레인 5는 환원된 ADx-CEA mAb 5μg을 함유하였다. 레인 7은 비환원 ADx-CEA mAb 1μg을 함유하였다. 레인 9는 비환원 ADx-CEA mAb 5μg을 함유하였다. 변성 조건하에 ADx-CEA의 중쇄(IgG1 카파)는 약 50 kDa에서 검출되었다. ADx-CEA의 경쇄는 약 25 kDa에서 검출되었다(도 4).
실시예 4.
50μg의 재조합 CEA(Mybiosource Carcinoembryonic Recombinant Protein, 카탈로그 번호 MBS142843)를 함유한 샘플 완충액 25μl 부피를 3분간 비등시켰고, 분자 마커 5μl와 함께 4 내지 12% 트리스-글리신 겔에 로딩하였다. 겔을 125V에서 1.5시간 동안 진행시켰다. 그런 다음 겔을 PVDF 막으로 전이시켰다. 막은 4℃에서 밤새 ADx-CEA mAb와 함께 인큐베이션하였다. 막을 PBST로 헹군 후, 2차 항체(양 항-마우스 IgG-HRP, PBST에 1:1000 희석)와 함께 1시간 동안 인큐베이션하고, PBST로 헹구었다. 밴드는 1-Step NBT/BCIP 용액으로 시각화하였다.
환원 조건하에 그리고 제조업체의 설명서에 기초하여, ADx-CEA는 도 5의 화살표로 나타낸 바와 같이 16 kDa 및 25 kDa 인간 CEA 단백질에 대한 분자량에서 2개의 밴드를 검출하였다. 도 5는 반복 실험을 나타낸다.
실시예 5.
PANC-1 세포(췌관 세포 기원의 췌장 암종으로부터 단리된 인간 췌장암 세포주; ATCC에서 구입)를 유리 바닥 웰에서 18시간 동안 배양하였다. 세포를 10% 파라포름알데하이드로 고정하고 Triton X-100으로 투과화하였다. 세포를 PBS로 세척하고 ADx-CEA(5 μg/ml)와 함께 15분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 세척하고, 이어서 FITC-접합 마우스 IgG(4 μg/ml)와 함께 15분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 세척하고 면역형광 현미경으로 염색을 시각화하였다.
도 6a 내지 b는 강조된 방식으로 소포에 국재화된 ADx-CEA에 의해 검출된 CEA의 간접 면역형광 염색의 대표적인 이미지를 나타낸다. 도 6a는 위상차 이미지를 나타낸다. 도 6b는 면역형광 염색 이미지를 나타낸다.
실시예 6.
치료받지 않고 췌장암의 다양한 병기(IA, IB, IIA, IIB, III, IIIA, IV)로 진단된 건강한 공여자(n = 9) 및 환자(n = 17)의 혈장 샘플을 PBS로 희석하였다. 샘플 완충액은 최종 부피 25μl로 첨가하고 3분간 비등시켰다. 샘플을 5μl의 분자 마커와 함께 4-12% Tris-Glycine 겔에 로딩하였다. 겔은 125V에서 1.5시간 동안 진행시켰다. 그런 다음 겔은 PVDF 막으로 전이시켰다. 막은 4℃에서 밤새 ADx-CEA와 함께 인큐베이션하였다. 막을 PBST로 헹군 후, 2차 항체(양 항-마우스 IgG-HRP, PBST에 1:1000으로 희석)와 함께 1시간 동안 인큐베이션하고, PBST로 헹구었다. 밴드는 1-단계 NBT/BCIP 용액으로 시각화하였다.
ADx-CEA는 건강한 공여자 및 췌장암 진단을 받은 환자의 혈장 혈액 샘플에서 CEA 단백질을 검출하였다. 도 7. CEA 단백질 발현은 가변적인 수준을 나타냈고, 건강한 혈액 샘플(n=9)에서는 낮은 수준으로 CEA가 검출되었다. 다양한 병기로 진단된 췌장암 환자의 혈액 분석에서는 병기에 따라 CEA 단백질의 증가된 수준을 나타내었다(n=17).
실시예 7.
포르말린 고정된 파라핀 포매(FFPE) 조직 절편을 갖는 조직 어레이 슬라이드는 BiocoreUSA, 카탈로그 번호 BC001157로부터의 것이 사용되었다. 슬라이드는 자일렌에서 탈파라핀화하고 일련의 알코올을 통해 수화시켰다. 항원 회수는 Citrate-EDTA 완충액 pH 6.0 중에서 스티머에서 20분 동안 수행하였다. 슬라이드는 H202로 10분간 처리한 후 Background Sniper(Biocare Medical, 카탈로그 번호 BS966)로 10분간 처리하였다. 1차 항체는 NDB의 항체 희석 완충액에 1:50으로 60분 동안 희석한다. 항체 염색의 검출은 Biocare Mach 3 시약을 사용하여 각 구성요소에 대해 10분간 인큐베이션을 통해 달성하였다. 대비염색은 Gill's II 헤마톡실린(Hematoxylin)을 사용하여 수행하였다. 그런 다음, 슬라이드는 알코올로 탈수시키고 자일렌으로 세척한 후 Permount로 탑재시켰다. 염색의 존재는 Lab Vision IHC 360 Autostainer 및 Dako Link plus IHC System을 사용하여 결정하였다.
ADx-CEA는 초기 병기의 췌장암을 검출하였다. 도 8. 도 8에 도시된 바와 같이, 상업적으로 구입한 DAKO 항인간 CEA mAb는 부분 양성을 나타낸 다양한 병기의 췌장암 조직에서 거짓 음성 염색을 나타내어, II기 조직만을 염색하고, I, III 및 IV기 조직은 염색하지 않았다. 한편, ADx-CEA는 I기 내지 IV기 조직을 포함하는 동일한 조직에서 양성 염색을 나타내었다. 염색은 막, 세포질 및 패턴을 나타냈고, 병기가 증가할수록 검출되는 CEA의 증가된 발현을 나타내었다. 병리학자들은 염색된 조직이 췌장암으로 진단된다는 것을 확인시켜 주었다.
실시예 8.
면역조직화학(IHC) 염색은 총 215개의 건강한 조직 및 췌장암 조직을 대상으로 병리학 실험실(John's Hopkins 및 CLIA 병리학)에서 면역조직화학(IHC) 염색을 사용하여, 건강한 정상 인간 조직(n = 19), 뿐만 아니라 다양한 병기의 췌장암으로 진단된 환자 조직(n = 196)을 포함하는 총 215개 조직 샘플에서 ADx-CEA를 사용하여 수행했고, 상업용 FDA 승인을 받은 DAKO의 마우스 항인간 CEA 항체를 사용하여 나란히 비교하였다.
표 3 내지 표 5 및 도 9a 내지 b에 나타낸 바와 같이 ADx-CEA의 계산된 감도 값은 99.5%인 반면, 상업용 mAb는 34%였다. 초기 병기(I, II) 감도 및 특이성은 도 10a 내지 b에 제시되어 있다. 후기 병기(III, IV) 감도 및 특이성은 도 11a 내지 b에 제시되어 있다.
표 4 내지 표 5는 빈도 분포 및 상응하는 감도 및 특이성을 표시한다.
ADx-CEA의 감도(표 4의 데이터를 사용하여 추정됨): 195/196=0.9948×100=99.5%
ADx-CEA의 특이성(표 4의 데이터를 사용하여 추정됨): 19/19=1.00×100=100%
DAKO-CEA의 감도(표 5의 데이터를 사용하여 추정됨): 66/196=0.3367×100=34%
DAKO-CEA의 특이성(표 5의 데이터를 사용하여 추정됨): 19/19=1.00×100=100%
실시예 9.
인간 BxPC-3 췌장 선암종 세포주는 미국 모식균 배양 수집소(American Type Culture Collection, 미국 버지니아주 머내서스)에서 구입하였다. 세포는 10% 소 태아 혈청(FBS; Thermostat Scientific, Inc.)이 보충된 RPMI-1640(미국 모식균 배양 수집소, 미국 버지니아주 머내서스)에서 배양하고 5% CO2 대기에서 37℃ 하에 유지하였다.
연한 한천 콜로니 자극 검정: BxPC-3 세포(2,000개 세포)는 10% FBS가 보충된 RPMI-1640 중 0.3% Noble 아가(Difco; BD Biosciences, 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스)에서 ADx-CEA와 함께 또는 PBS에만 현탁시켰고, 12웰 조직 배양 플레이트의 0.8% Noble 한천 상에 오버레이시켰다. 콜로니는 성장 배지에서 2.5주 동안 성장시켰고, 콜로니 형성을 관찰하고 데이터 분석을 위해 계수하였다.
BxPC-3 세포는 ADx-CEA의 부재(PBS만) 및 여러 농도의 존재 하에 연한 한천에서 배양하였다. 2.5주 후, 도립현미경을 사용하여 콜로니를 이미지화하였다(도 12a 내지 b). 웰 사진은 3회의 독립적인 실험의 대표적인 것이다.
BxPC-3 세포는 PBS 또는 10, 25 및 50 μg/mL ADx-CEA 중의 연한 한천에서 성장되었다. 2.5주 후, 70μm보다 큰 개별 콜로니를 계수하였다. 실험은 3회 반복하였다. 대조군과 처리된 샘플 사이의 총 콜로니 수 차이의 통계적 유의성은 스튜던트 t-검정(*p<0.005)에 의해 결정하였다(도 12c). BxPC-3 세포는 10 μg/mL, 25 μg/mL 및 50 μg/mL ADx-CEA의 존재 하에 용량 의존적 방식으로 콜로니 형성의 현저한 감소를 나타내었다.
실시예 10.
CEA 단백질 발현은 IHC 염색을 사용하여 본 명세서에 기재된 ADx-CEA를 사용하여 건강한 개체 및 암 환자로부터 얻은 건강한 조직 및 암성 조직에서 검증하였다. 항체는 다음으로부터의 조직에 대하여 테스트하였다: 유방, 림프, 자궁경부, 전립선, 췌장, 난소, 방광, 신장, 자궁, 결장, 간, 뇌, 직장, 식도, 위, 폐 및 자궁. 췌장(도 13a), 결장(도 13b) 및 간(도 13c) 암종 조직은 CEA 발현에 대해 양성의 막성 세포질 염색을 나타내었다. 유방 및 신장 암종은 약한 염색을 나타내었다(데이터는 미제시). 림프, 자궁경부, 전립선, 난소, 식도, 방광, 자궁, 뇌, 위, 자궁, 폐 및 직장으로부터의 조직은 CEA 발현에 대해 음성 염색을 나타내었다(데이터는 미제시).
서열목록 전자파일 첨부
Claims (73)
- 단리된 항체 또는 항체 단편으로서, (a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (b) 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; (c) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; (d) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; (e) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 (f) 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 단리된 항체 또는 항체 단편.
- 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고, 상기 VH는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하고, 서열번호 3을 포함하는 HCDR3을 포함하며, 상기 VL은 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하고, 서열번호 6을 포함하는 LCDR3을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체가 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하고, 여기서 상기 VH는 서열번호 7 및 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL은 서열번호 8 및 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 단클론성 항체인, 단리된 항체 또는 항체 단편.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 완전 인간 항체인, 단리된 항체 또는 항체 단편.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 항체 단편인, 단리된 항체 또는 항체 단편.
- 제6항에 있어서, 상기 단편이 Fab, Fab', Fv, scFv 또는 (Fab')2인, 단리된 항체 또는 항체 단편.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 전체 길이 항체인, 단리된 항체 또는 항체 단편.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체의 Fc 영역이 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG4.1 또는 IgG4.2를 포함하는, 단리된 항체 또는 항체 단편.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 항체 또는 항체 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고체상에 고정된, 단리된 항체 또는 항체 단편.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 검출 가능하게 표지된, 단리된 항체 또는 항체 단편.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 세포독성 방사성핵종에 접합된, 단리된 항체 또는 항체 단편.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 세포독성 약물에 접합된, 단리된 항체 또는 항체 단편.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 세포독성 단백질에 접합된, 단리된 항체 또는 항체 단편.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 단리된 DNA 서열.
- 제16항에 있어서, 서열번호 11 또는 이의 단편을 포함하는, DNA.
- 제16항에 있어서, 서열번호 12 또는 이의 단편을 포함하는, DNA.
- 제16항에 있어서, 서열번호 11 또는 이의 단편 및 서열번호 12 또는 이의 단편을 포함하는, DNA.
- 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항의 DNA 서열을 포함하는 벡터.
- 제20항의 벡터로 형질전환된 숙주 세포.
- 항체 생산 방법으로서, 제21항의 숙주 세포를 배양하는 단계 및 항체 분자를 단리시키는 단계를 포함하는, 항체 생산 방법.
- 단리된 항체로서, 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하고 서열번호 3을 포함하는 VH, 및 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일하고 서열번호 6을 포함하는 VL을 포함하는, 단리된 항체.
- 암 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항-CEA 항체, 제10항의 조성물 또는 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항의 DNA 또는 벡터를 암 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
- CEA 항원을 검출하기 위한 면역검정법(immunoassay)으로서, (a) 상기 샘플을 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항체 단편의 유효 결합량과 접촉시키는 단계; 및 (b) 상기 CEA 항원에 대한 상기 항체의 결합을 검출함으로써 상기 항원을 검출하는 단계를 포함하는, 면역검정법.
- 제25항에 있어서, 상기 검정법이 CEA 항원을 발현하는 암세포를 검출하는데 사용되는, 면역검정법.
- 제25항에 있어서, 상기 검정법이 고형 종양을 검출하는데 사용되는, 면역검정법.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 암이 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암인, 면역검정법.
- 대상체의 암을 검출하는 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 항체를 암에 걸렸거나 암에 걸린 것으로 의심되는 대상체로부터 단리된 샘플에 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 암이 고형 종양인, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 고형 종양이 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암인, 방법.
- CEA 항원을 발현하는 세포를 포함하는 고형 종양 암을 면역조직화학 검출하기 위한 키트로서, (a) 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 항체; 및 (b) 검출 가능한 표지에 접합된 2차 항체로서, CEA 항원에 결합된 경우 (a)의 상기 항체에 결합하여 상기 항체를 검출할 수 있는, 상기 2차 항체를 포함하는, 키트.
- 대상체의 고형 종양 암의 상태를 결정하는 방법으로서, (a) 고형 종양 암에 걸린 대상체로부터 샘플을 제거하는 단계; (b) 상기 샘플을 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 항체 또는 항체 단편과 접촉시켜 CEA 항원과 상기 항체 또는 항체 단편 사이에 복합체를 형성시키는 단계; (c) 상기 항원-항체 복합체에 특이적인 표지를 이용하여 상기 표본을 표지화하는 단계; 및 (d) 상기 표지를 검출함으로써 상기 항원-항체 복합체의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 고형 종양 암이 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암, 또는 췌장암인, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 고형 종양 암이 췌장암인, 방법.
- 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 암으로 진단받았고, 치료법(therapy)을 받고 있거나 받을 예정인, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 샘플은 치료법 시작 전에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 샘플은 치료법 시작 후에 상기 대상체로부터 단리되는, 방법.
- 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 후기 시점에 단계 (a) 내지 (d)를 반복하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 후기 시점은 상기 대상체가 치료법을 시작한 후인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 후기 시점은 상기 대상체가 새로운 또는 2차(공동) 치료법을 시작한 후인, 방법.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 치료법이 화학요법 또는 방사선인, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 화학요법이 에를로티닙, 플루오로우라실 또는 옥살리플라틴인, 방법.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 치료법이 휘플 시술(whipple procedure), 원위 췌장절제술 및 전체 췌장절제술을 포함하는 수술, 방사선 요법, 양성자 빔 요법, 정위 신체 방사선(stereotactic body radiation: SBRT) 또는 사이버나이프(cyberknife), 면역요법, 표적 치료법 또는 화학요법인, 방법.
- 제33항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, CEA 수준이 결정되고, 상기 후기 시점에서 더 높은 CEA 수준은 상기 치료법이 완전히 효과적이지 않음을 나타내고, 상기 후기 시점에 동일하거나 더 낮은 CEA 항원의 수준은 상기 치료법이 적어도 부분적으로 효과적임을 나타내는, 방법.
- 제33항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 차도가 있는 중인, 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 대상체에 차도가 있은 후, 후기 시점에서 단계 (a) 내지 (d)를 반복하는 것을 추가로 포함하고, CEA의 수준이 결정되고, 상기 후기 시점에 더 높은 CEA 수준은 상기 암이 더 이상 차도가 없음을 나타내고, 상기 후기 시점에 동일하거나 더 낮은 CEA의 수준은 상기 치료법이 계속 적어도 부분적으로 차도가 있는 것임을 나타내는, 방법.
- 제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플이 전체 혈액, 혈청 또는 혈장을 포함하는 혈액, 조직 또는 세포인, 방법.
- 제33항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 컴퓨터 단층촬영을 대체하는, 방법.
- CEA 및 이의 상동체의 유전자 발현을 특징으로 하는 암을 검출하는 방법으로서, (a) 상기 대상체로부터 생물학적 샘플을 단리시켜 암에 걸린 인간 환자에서 CEA 및 이의 상동체에 의해 발현된 유전자 산물을 식별하는 단계로서, 샘플은 상기 CEA 유전자가 발현되었다면 CEA 유전자 산물을 포함할 것인, 상기 식별하는 단계, (b) 상기 생물학적 샘플을 제1항 내지 제9항, 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항-CEA 항체, 또는 제10항의 조성물과 접촉시켜 샘플-항체 복합체를 생성함으로써, 상기 유전자 산물을 바이오마커로서 활용하는 단계, (c) 임의의 미결합 항체를 제거하고, 그 다음 상기 샘플-항체 복합체를 상기 항체 또는 샘플-항체 복합체에 특이적인 표지와 접촉시키는 단계; 및 (d) 상기 표지를 검출하여 상기 항원-항체 복합체의 존재를 검출하는 단계로서, 상기 표지의 검출이 암의 검출을 나타내는, 상기 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
- 암에 걸린 대상체의 상태를 결정하는 방법으로서,
(a) 대상체로부터 상기 샘플을 수득하는 단계;
(b) 상기 샘플을 제1항 내지 제9항 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항체 또는 항체 단편, 또는 제10항의 조성물과 접촉시키는 단계; 및
(c) 상기 항체 또는 항체 단편에 의해 검출된 CEA의 양을 결정하는 단계로서, 양성 염색은 악성 또는 양성 암을 나타내고, 음성 염색은 세포가 암성이 아님을 나타내는, 상기 결정하는 단계
를 포함하는, 방법. - 환자의 췌장암을 검출하는 방법으로서, (a) 췌장암이 의심되거나 췌장암에 걸린 환자로부터 췌장 또는 혈액 표본을 제거하는 단계; (b) 제1항 내지 제9항 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항체 또는 항체 단편, 또는 제10항의 조성물과 상기 표본을 접촉시켜, 상기 표본에서 항원-항체 복합체를 형성시키는 단계; (c) 단계 (b)의 항체가 표지화되지 않은 경우, 상기 표본을 상기 항체 또는 항원-항체 복합체에 특이적인 표지로 표지화하는 단계; (d) 상기 표지를 검출하여 상기 항원-항체 복합체의 존재를 검출하는 단계; 및 (e) 음성 대조군과 비교하여 CEA 항원의 수준을 검출하는 단계로서, 상기 음성 대조군보다 큰 CEA 항원의 수준은 췌장암을 나타내는, 상기 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 샘플은 췌장 샘플이고, 상기 음성 대조군은 암이 없는 대상체로부터의 유사한 췌장 샘플인, 방법.
- 제52항에 있어서, 상기 샘플은 혈액이고, 상기 음성 대조군은 분석 시 CEA가 0 내지 2.5 ng/mL인 혈액 샘플인, 방법.
- 제52항에 있어서, 시험관내에서 수행되는, 방법.
- 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 췌장암이 초기 병기이고, 상기 방법이 상기 초기 병기에서 CEA 항원을 검출할 수 있는, 방법.
- 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 췌장암이 I기, II기, III기 또는 IV기에 있고, 상기 방법이 상기 초기 병기에서 CEA 항원을 검출할 수 있는, 방법.
- 췌장암의 면역조직화학적 검출을 위한 키트로서, (a) 서열번호 1, 2 및 3을 각각 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 및 서열번호 4, 5, 및 6을 각각 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 갖는 단클론성 항체; 및 (b) 검출 가능한 표지에 접합된 2차 항체, 또는 상기 2차 항체, 항체-항원 복합체, 또는 (a)의 상기 단클론성 항체에 결합하는 별도의 비접합된 검출 가능한 표지를 포함하는, 키트.
- 환자로부터 수집한 조직 표본에서 췌장암을 검출하는 면역조직화학적 방법으로서,
a) 조직 표본을 수득하는 단계;
b) 상기 조직 표본을 제1항 내지 제9항 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항체 단편의 항체 또는 제10항의 조성물과 접촉시키는 단계;
c) 단계 b) 후에, 상기 조직 표본을 제2 항체, 항체-항원 복합체 또는 상기 항체에 결합하는 검출 가능한 표지와 접촉시키는 단계; 및
d) 상기 조직 표본을 면역조직화학적 염색으로 염색하는 단계
를 포함하되, 상기 염색은 상기 조직 표본 내의 항체 결합 및 췌장암의 존재를 나타내는, 면역조직화학적 방법. - 조성물로서, 조직 표본; 및 제1항 내지 제9항 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항체 또는 항체 단편, 또는 제10항의 조성물 사이의 항체-항원 복합체를 포함하고; 상기 조직 표본은 암을 앓고 있는 환자로부터 유래되는 것인, 조성물.
- 제60항에 있어서, 상기 암이 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암인, 조성물.
- 암을 검출하기 위한, 제10항의 조성물, 또는 제1항 내지 제9항 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체 또는 항체 단편의 용도.
- 제62항에 있어서, 상기 암이 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암인, 조성물.
- 암의 진행 및/또는 암 치료제의 치료 효능을 모니터링하는 방법으로서,
(a) 제1 시점에서 암에 걸린 인간 환자로부터 초기 샘플을 수득하는 단계;
(b) 상기 샘플을 제1항 내지 제9항 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항체 또는 항체 단편, 또는 제10항의 조성물과 접촉시켜 항원-항체 복합체를 형성시키는 단계;
(c) 상기 표본을 상기 항원-항체 복합체에 특이적인 표지로 표지화하는 단계; 및
(d) 상기 표지를 검출하여 상기 항원-항체 복합체의 존재를 검출하는 단계;
(e) 상기 환자의 암과 연관된 CEA 항원의 기준선 수준을 결정하기 위해 상기 항체 또는 항체 단편에 의해 검출된 CEA 항원의 수준을 결정하는 단계;
(f) 제2 (후기) 시점에서 제2 샘플을 수득하는 단계로서, 선택적으로 상기 제2 시점은 상기 대상체가 치료법을 받았던 기간 이후인, 상기 제2 샘플을 수득하는 단계;
(g) 단계 (b) 내지 (e)를 반복하여, 상기 환자의 암과 연관된 CEA 항원의 제2 수준을 결정하는 단계; 및
(h) 상기 제2 시점에서 CEA 항원의 수준이 기준선 수준보다 큰 경우, 상기 환자의 암이 진행된 것으로 결정하고; 그리고 상기 제2 시점에서 CEA 항원의 수준이 기준선 수준보다 낮은 경우, 상기 환자의 암이 퇴행된 것으로 결정하는 단계
를 포함하는 방법. - 제64항에 있어서, 상기 암이 결장직장암, 간암, 위암, 난소암, 갑상선암, 폐암, 유방암 또는 췌장암인, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 고형 종양 암이 췌장암인, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 제2 시점에서의 상기 CEA의 증가가 상기 암의 진행을 나타내는, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 제2 시점에서의 상기 CEA의 감소가 상기 암의 퇴행을 나타내는, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 제1 시점은 치료법 전 또는 초기 진단 시인, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 제1 시점은 치료법 후 또는 초기 진단 시인, 방법.
- 제64항에 있어서, 상기 제2 시점은 치료법을 투여받은 후인, 방법.
- 제64항에 있어서, 시험관내에서 수행되는, 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 치료법이 휘플 시술, 원위 췌장절제술 및 전체 췌장절제술을 포함하는 수술, 방사선 요법, 양성자 빔 요법, 정위 신체 방사선(SBRT) 또는 사이버나이프, 면역요법, 표적 요법 및 화학요법인, 방법.
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