JP6293731B2 - ヒト化タウ抗体 - Google Patents
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Description
●アミロイドタンパク質前駆体(APP)またはプレセニリンの変異によって引き起こされる早期発症型家族性ADにおいて、絶対的な発病原因はアミロイドの蓄積であるが、病態は常に副次的タウオパシーを含み、これは晩期発症型孤発性AD症例の場合と同一である。
●認知機能障害および認知症の重症度はタウオパシーと相関するが、アミロイド病態とは相関しないことが、アミロイドに関するPIB−PETイメージングを含む、いくつかの1および2期臨床試験によってごく最近例証され、脳のアミロイド負荷が高いが認知機能が正常な個体の多くが「偽陽性」と同定されている。
●家族性FTDにおいて、タウオパシーは、アミロイド病態を伴わずに、変異体タウによって誘発され、神経変性を直接引き起こす。
●実験的マウスモデルにおいて、アミロイド病態によって引き起こされる認知欠損は、タウタンパク質が存在しなければほぼ完全に軽減される(Roberson et al,2007)。
●タウのリン酸化を病理学的レベルまで増加させると考えられるキナーゼの阻害剤
●高リン酸化タウタンパク質の細胞質凝集体を遮断する化合物
(a)少なくとも100nMの、具体的には少なくとも80nM、具体的には少なくとも70nM、具体的には少なくとも50nM、具体的には少なくとも10nM、具体的には少なくとも8nMの、具体的には少なくとも5nMの、具体的には少なくとも2nMの、具体的には少なくとも1nMの、具体的には少なくとも500pMの、具体的には少なくとも400pMの、具体的には少なくとも300pMの、具体的には少なくとも200pMの、具体的には少なくとも100pMの、具体的には少なくとも50pMの解離定数、ならびに/または
(b)104M−1s−1以上の、具体的には3〜5x104M−1s−1以上の、具体的には105M−1s−1以上の、具体的には0.5〜9x105M−1s−1以上の、具体的には106M−1s−1以上の、具体的には1〜4x106M−1s−1以上の、具体的には107M−1s−1以上の会合速度定数を有し、可溶性および不溶性タウタンパク質に対する高い結合親和性を有し、可溶性および不溶性タウレベルを調節する。
a.配列番号7、配列番号20、もしくは配列番号21に示される配列と、少なくとも84%、具体的には少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、具体的には少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、具体的には少なくとも95%、具体的には少なくとも96%、具体的には少なくとも97%、具体的には少なくとも98%、具体的には少なくとも99%、もしくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、第1の結合ドメイン、具体的には重鎖可変領域(HCVR)の結合ドメイン、ならびに/あるいは配列番号8に示される配列と、少なくとも89%、具体的には少なくとも90%、具体的には少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%,具体的には少なくとも95%、具体的には少なくとも96%、具体的には少なくとも97%、具体的には少なくとも98%、具体的には少なくとも99%、もしくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、第2の結合ドメイン、具体的には軽鎖可変領域(LCVR)の結合ドメイン、あるいは、
b.少なくとも84%、具体的には少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、具体的には少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、具体的には少なくとも95%、具体的には少なくとも96%、具体的には少なくとも97%、具体的には少なくとも98%、具体的には少なくとも99%、もしくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、第1の結合ドメイン、具体的には重鎖可変領域(HCVR)の結合ドメイン、ならびに/あるいは配列番号9に示される配列と、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%,具体的には少なくとも95%、具体的には少なくとも96%、具体的には少なくとも97%、具体的には少なくとも98%、具体的には少なくとも99%、もしくは100%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、第2の結合ドメイン、具体的には軽鎖可変領域(LCVR)の結合ドメインを含む。
a.配列番号7、配列番号20、もしくは配列番号21に示される配列と、少なくとも84%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、第1の結合ドメイン、具体的には重鎖可変領域(HCVR)の結合ドメイン、および/または配列番号8に示される配列と、少なくとも89%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、第2の結合ドメイン、具体的には軽鎖可変領域(LCVR)の結合ドメイン、あるいは、
b.配列番号7、配列番号20、もしくは配列番号21に示される配列と、少なくとも84%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、第1の結合ドメイン、具体的には重鎖可変領域(HCVR)の結合ドメイン、および/または配列番号9に示される配列と、少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、第2の結合ドメイン、具体的には軽鎖可変領域(LCVR)の結合ドメインを含む。
a.配列番号7、配列番号20、もしくは配列番号21に示される配列と、少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、第1の結合ドメイン、具体的には重鎖可変領域(HCVR)の結合ドメイン、および/または配列番号8に示される配列と、少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、第2の結合ドメイン、具体的には軽鎖可変領域(LCVR)の結合ドメイン、あるいは、
b.配列番号7、配列番号20、もしくは配列番号21に示される配列と、少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、第1の結合ドメイン、具体的には重鎖可変領域(HCVR)の結合ドメイン、および/または配列番号9に示される配列と、少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、第2の結合ドメイン、具体的には軽鎖可変領域(LCVR)の結合ドメインを含む。
a.配列番号7、配列番号20、もしくは配列番号21に示される配列と、少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、第1の結合ドメイン、具体的には重鎖可変領域(HCVR)の結合ドメイン、および/または配列番号8に示される配列と、少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、第2の結合ドメイン、具体的には軽鎖可変領域(LCVR)の結合ドメイン、あるいは、
b.配列番号7、配列番号20、もしくは配列番号21に示される配列と、少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、第1の結合ドメイン、具体的には重鎖可変領域(HCVR)の結合ドメイン、および/または配列番号9に示される配列と、少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含有する、第2の結合ドメイン、具体的には軽鎖可変領域(LCVR)の結合ドメインを含む。
a.配列番号7、配列番号20、もしくは配列番号21に示されるアミノ酸配列を含有する、第1の結合ドメイン、具体的には重鎖可変領域(HCVR)の結合ドメイン、および/または配列番号8に示されるアミノ酸配列を含有する、第2の結合ドメイン、具体的には軽鎖可変領域(LCVR)の結合ドメイン、あるいは、
b.配列番号7、配列番号20、もしくは配列番号21に示されるアミノ酸配列を含有する、第1の結合ドメイン、具体的には重鎖可変領域(HCVR)の結合ドメイン、および/または配列番号9に示されるアミノ酸配列を含有する、第2の結合ドメイン、具体的には軽鎖可変領域(LCVR)の結合ドメインを含む。
a.配列番号11に表されるヌクレオチド配列および/もしくは配列番号12に表されるヌクレオチド配列を含む核酸分子、または
b.配列番号11に示される配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するヌクレオチド配列および/もしくは配列番号12に示される配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子、または
c.配列番号11に示される配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列および/もしくは配列番号12に示される配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子、または
d.配列番号11に示される配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列および/もしくは配列番号12に示される配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子、または
e.配列番号11に示される配列に対して少なくとも98%の配列同一性を有するヌクレオチド配列および/もしくは配列番号12に示される配列に対して少なくとも98%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子、または
f.その相補鎖がa)〜e)のいずれかの核酸分子とハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、核酸分子、
g.遺伝コードの縮重によってa)〜f)のいずれかにおいて定義されるヌクレオチド配列から逸脱するヌクレオチド配列を含む核酸分子から成る群から選択される核酸分子を含む、ポリヌクレオチドに関する。
a.配列番号11に表されるヌクレオチド配列および/もしくは配列番号13に表されるヌクレオチド配列を含む核酸分子、または
b.配列番号11に示される配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するヌクレオチド配列および/もしくは配列番号13に示される配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子、または
c.配列番号11に示される配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列および/もしくは配列番号13に示される配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子、または
d.配列番号11に示される配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列および/もしくは配列番号13に示される配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子、または
e.配列番号11に示される配列に対して少なくとも98%の配列同一性を有するヌクレオチド配列および/もしくは配列番号13に示される配列に対して少なくとも98%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子、または
f.その相補鎖がa)〜e)のいずれかの核酸分子とハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、核酸分子、
g.遺伝コードの縮重によってa)〜f)のいずれかにおいて定義されるヌクレオチド配列から逸脱するヌクレオチド配列を含む核酸分子から成る群から選択される核酸分子を含む、ポリヌクレオチドに関する。
(c)少なくとも100nMの、具体的には少なくとも80nM、具体的には少なくとも70nM、具体的には少なくとも50nM、具体的には少なくとも10nM、具体的には少なくとも8nMの、具体的には少なくとも5nMの、具体的には少なくとも2nMの、具体的には少なくとも1nMの、具体的には少なくとも500pMの、具体的には少なくとも400pMの、具体的には少なくとも300pMの、具体的には少なくとも200pMの、具体的には少なくとも100pMの、具体的には少なくとも50pMの解離定数、および/または
(d)104M−1s−1以上の、具体的には3〜5x104M−1s−1以上の、具体的には105M−1s−1以上の、具体的には0.5〜9x105M−1s−1以上の、具体的には106M−1s−1以上の、具体的には1〜4x106M−1s−1以上の、具体的には107M−1s−1以上の会合速度定数で、可溶性および不溶性タウタンパク質に対する高い結合親和性を有し、可溶性および不溶性タウレベルを調節する。
a.タウタンパク質を含有すると疑われる試料または特定の身体部分もしくは身体部位を先の実施形態のうちのいずれか1つに従うキメラもしくはヒト化抗体またはそれらの機能的断片と接触させるステップであって、その抗体またはその断片がタウタンパク質のエピトープに結合する、接触させるステップと、
b.その抗体またはその機能的断片が、タウタンパク質に結合し、免疫学的複合体を形成することを可能にするステップと、
c.免疫学的複合体の形成を検出するステップと、
d.免疫学的複合体の存在または不在を試料または特定の身体部分もしくは部位におけるタウタンパク質の存在または不在と相互に関連付けるステップと、を含む。
a.タウ抗原を含有すると疑われる試料または特定の身体部分もしくは身体部位を先の実施形態のうちのいずれか1つに従うキメラもしくはヒト化抗体またはそれらの機能的断片と接触させるステップであって、その抗体またはその断片がタウタンパク質のエピトープに結合する、接触させるステップと、
b.抗体またはその機能的断片が、タウ抗原に結合し、免疫学的複合体を形成することを可能にするステップと、
c.免疫学的複合体の形成を検出するステップと、
d.免疫学的複合体の存在または不在を試料または特定の身体部分もしくは部位におけるタウ抗原の存在または不在と相互に関連付けるステップと、
e.免疫学的複合体の量を正常対照値と比較するステップと、を含み、
正常対照値と比較したその凝集体の量の増加が、その患者がタウタンパク質関連疾患もしくは状態に罹患しているか、またはそれらを発症する危険性があることを示す。
a.タウ抗原を含有すると疑われる試料または特定の身体部分もしくは身体部位を先の実施形態のうちのいずれか1つに従うキメラもしくはヒト化抗体またはそれらの機能的断片と接触させることであって、その抗体またはその断片がタウタンパク質のエピトープに結合する、接触させることと、
b.抗体またはその機能的断片が、タウ抗原に結合し、免疫学的複合体を形成することを可能にすることと、
c.免疫学的複合体の形成を検出することと、
d.免疫学的複合体の存在または不在を試料または特定の身体部分もしくは部位におけるタウ抗原の存在または不在と相互に関連付けることと、
e.免疫学的複合体の量を正常対照値と比較することと、を含み、
正常対照値と比較したその凝集体の量の増加が、その患者が、依然として微小残存病変に罹患していることを示す。
a.タウ抗原を含有すると疑われる試料または特定の身体部分もしくは身体部位を先の実施形態のうちのいずれか1つに従うキメラもしくはヒト化抗体またはそれらの機能的断片と接触させることであって、その抗体またはその断片がタウタンパク質のエピトープに結合する、接触させることと、
b.抗体またはその機能的断片が、タウ抗原に結合し、免疫学的複合体を形成することを可能にすることと、
c.免疫学的複合体の形成を検出することと、
d.免疫学的複合体の存在または不在を試料または特定の身体部分もしくは部位におけるタウ抗原の存在または不在と相互に関連付けることと、
e.治療の開始の前および後の免疫学的複合体の量を比較することと、を含み、
その凝集体の量の減少が、その患者が治療に対して応答性である高い可能性を有することを示す。
図面および配列の簡単な説明
配列番号1は、それぞれ、DSM 25745として2012年3月6日付で寄託された大腸菌3A8A12G7−HおよびDSM 25743として2012年3月6日付で寄託された大腸菌2B6A10C11−Hによって産生された、ヒト化抗体hACI−36−3A8−Ab1およびhACI−36−2B6−Ab1の重鎖可変領域(HCVR)のCDR1のアミノ酸配列を示す。
本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、交換可能であり、ペプチド結合によって連結されたアミノ酸から成る生体分子を意味すると定義される。
1)アラニン(A)、セリン(S)、スレオニン(T);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リジン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);および
6)フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)。
開始−残基24前後。
前の残基は、常にCysである。
後ろの残基は、常にTrpである。典型的には、TRPに続いてTYR−GLNがあるが、LEU−GLN、PHE−GLN、またはTYR−LEUも続き得る。
長さは、10〜17残基である。
開始−L1の末端の16残基後ろ。
前の配列は通常、ILE−TYRであるが、VAL−TYR、ILE−LYS、またはILE−PHEである場合もある。
長さは通常、7残基である。
開始−L2の末端の通常33残基後ろ。
前の残基は、Cysである。
後ろの配列は、PHE−GLY−X−GLYである。
長さは、7〜11残基である。
開始−残基26(CYSの4残基後ろ)前後に[Chothia/AbM定義]、Kabat定義は、5残基後ろで始まる。
前の配列は、CYS−X−X−Xである。
後ろの残基はTRPであり、典型的にはVALが続くが、ILEまたはALAも続き得る。
長さは、AbM定義によると10〜12残基であるが、Chothia定義では最後の4残基を除外する。
開始−Kabat/AbM定義のCDR−H1の末端の15残基後ろ。
前の配列は通常、LEU−GLU−TRP−ILE−GLY(配列番号1)であるが、いくつかの変形が可能である。
後ろの配列は、LYS/ARG−LEU/ILE/VAL/PHE/THR/ALA−THR/SER/ILE/ALAである。
長さは、Kabat定義によると16〜19残基である(AbM定義は7残基より早く終わる)。
開始−CDR−H2の末端の33残基後ろ(CYSの2残基後ろ)。
前の配列は、CYS−X−X(典型的にはCYS−ALA−ARG)である。
後ろの配列は、TRP−GLY−X−GLYである。
長さは、3〜25残基である。
本発明は、本明細書に含まれる特定の実施形態の以下の詳細な説明を参照することによってより容易に理解され得る。本発明は、その特定の実施形態の具体的な詳細を参照して説明されるが、このような詳細は本発明の範囲を制限するものとみなされるとは意図されない。
1.1.方法
1.1.1 リンタウ結合アッセイ
抗体のpTauへの結合を試験するために、ELISAアッセイを用いた。Nunc MaxiSorp 96ウェルプレート(Nunc,Denmark)を、10μg/mLの、セリン409をリン酸化した(T4.5)またはリン酸化していない(T4.6)タウ由来ペプチドであるタウ401−418でコーティングした。コーティングは、4℃のリン酸緩衝食塩水(PBS;Sigma−Aldrich.Switzerland)中で一晩かけて行った。プレートを0.05%Tween20/PBSで十分に洗浄し、次いで、1%ウシ血清アルブミン(BSA;Sigma−Aldrich)を含む0.05%Tween20/PBSを用いて37℃で1時間ブロッキングした。次いで、試験される抗体を含む上清を0.5μg/mLで開始する8倍数希釈で添加し、37℃で2時間インキュベートした。次いで、プレートを先に記載のように洗浄し、1/2’000希釈のアルカリホスファターゼ(AP)結合ヤギ抗ヒトIgG(Jackson ImmunoResearch Laboratories,England)を0.05%Tween20/PBS中に37℃で2時間かけて添加した。洗浄後、プレートをp−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム六水和物(pNPP;Sigma−Aldrich,Switzerland)ホスファターゼ基質溶液でインキュベートし、1時間のインキュベーションに続いて、マイクロプレートリーダー(Tecan,Switzerland)を用いて405nMで判定した。結果を光学密度(O.D.)で表す。
T4.5およびT4.6ペプチド上のヒト化抗体hACI−36−2B6−Ab1およびhACI−36−3A8−Ab1のpTau標的への結合を、ELISA直接法を用いて試験した。両方の抗体が標的に対して高い結合を示した(図1)。対応する非リン酸化タウペプチド(T4.6)に対しては、結合が観察されなかった。これは、抗体hACI−36−2B6−Ab1およびhACI−36−3A8−Ab1の標的に対する高い結合を実証する。
2.1.方法
2.1.1 タウ遺伝子導入動物(TAUPIR)からの脳切片における抗タウ抗体のタウ濃縮体に対する結合
使用する脳薄片は、老いた(月齢18カ月を上回る)二重遺伝子導入biGT(P301L変異を有するヒトタウの最長のアイソフォーム(441aa)を有する、TPLHマウスと交配させたGSK−3β遺伝子導入マウス)タウオパシーマウスから得た。脳切片をPBS中で5分間洗浄し、次いで、内因性のペルオキシダーゼ活性を遮断するために、1.5%H2O2を含むPBS:MeOH(1:1)中で、環境温度で15分間インキュベートした。切片をPBST(PBS/0.1%TritonX100)中で3回洗浄した後、それらをPBST+10%FCS(ウシ胎仔血清)ブロッキング溶液中で、室温で30分間インキュベートした。次いで、試験される抗体を含む無希釈の上清で、切片を4℃で一晩かけてインキュベートした。次に、HRP結合抗ヒトIgG4(Invitrogen)二次抗体を含むPBST/10%FCSを用いた室温で1時間のインキュベーションの前に、切片をPBST中で3回洗浄した。検出の前に切片をPBSTで3回洗浄し、50mMのTris/HCl(pH7.6)で5分間インキュベートした。切片をジアミノベンジジン(DAB:50mMのTris.HCl+3μlのH2O2 30%中に1錠(10ml);MP Biomedicals,USA)で3分間インキュベートすることによって検出を行った。切片をPBST中で3回洗浄することにより、反応を停止した。次いで、切片をシラン処理されたガラスプレート上に移動し、保温プレート上で、50℃で2時間空気乾燥した。Mayers ヘマトキシリン(Fluka Chemie,Switzerland)での1分間のインキュベーションを用いて対比染色を行い、その後、流れる水道水による4分間の洗浄ステップが続いた。1分間に、50%、70%、90%、および100%エタノール槽で2回、次いでキシロールに2回通すことにより、切片を脱水した。最後に、DePeX(BDH Chemicals Ltd.,England)とともにガラスカバースリップの下にマウントした。
ヒト化抗体hACI−36−2B6−Ab1およびhACI−36−3A8−Ab1pTauの遺伝子導入タウオパシー(biGT)マウスの脳内への結合をTAUPIR染色によって評価した。抗体hACI−36−2B6−Ab1(図2Aおよび2B)およびhACI−36−3A8−Ab1(図3Aおよび3B)は、タウオパシーマウスの脳内に存在するタウ濃縮体および神経絨毛糸への結合を実証した。
3.1 方法
3.1.1 SPR結合アッセイ
hACI−36−2B6−Ab1とペプチドT4.5との結合相互作用を評価するために、抗体hACI−36−2B6−Ab1をセンサーチップ上に固定化し、次いで、T4.5を分析物として注入した。
タウペプチドのヒト化抗体hACI−36−2B6−Ab1に対する結合を、SPRを使用してリアルタイムで監視した。抗体結合の会合および解離局面の解析を会合速度定数(ka)、解離速度定数(kd)、ならびに解離定数KDを決定するために使用することができた。ペプチドT4.5の固定化された抗体hACI−36−2B6−Ab1に対する結合の動態解析を実施し、それは0.54×105M−1s−1の速い会合速度定数および36.0×10−4 s−1の解離速度定数を明らかにした(以下の表)。
4.1 方法
4.1.1 エピトープマッピングアッセイ
抗リンタウヒト化モノクローナル抗体のエピトープマッピングを、異なるリンおよび非リンペプチドライブラリーを用いるELISAによって実施した。予期されるエピトープを走査するペプチドライブラリーのアミノ酸配列を表5Aに示す。加えて、表5Bに示されるように、抗体に結合するペプチド配列の各残基をアラニン(Ala)で置換するペプチドライブラリーを生成した。各ライブラリーは、ペプチドワクチン中に存在するリンおよび非リン配列にまたがる短いビオチン化ペプチドで構成された。ペプチドライブラリーは、ANAWA Trading SAから購入した。製造業者(Mimotopes)の指示に従って、エピトープマッピングを行った。簡潔に、ストレプトアビジンでコーティングしたプレート(NUNC)を、0.1%BSAを含むリン酸緩衝食塩水(PBS)で、4℃で一晩かけてブロッキングした。PBS−0.05%Tween20での洗浄後、プレートを各ライブラリーからの異なるペプチドで、室温で1時間コーティングし、0.1%BSA、0.1%アジ化ナトリウムを含むPBS中で10μMの最終濃度まで希釈した。洗浄後、プレートを試験される抗体を用いて、2%BSAおよび0.1%アジ化ナトリウムを含むPBS中の異なる希釈で、室温で1時間インキュベートした。再びプレートを洗浄し、およびAP結合ヤギ抗ヒトIgG(Jackson Cat.109−055−098,Lot 95531)で、1/2000希釈で、室温で30分間〜1時間インキュベートした。最終洗浄後、プレートをp−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム六水和物(pNPP;Sigma−Aldrich,Buchs,Switzerland)ホスファターゼ基質溶液でインキュベートし、2時間のインキュベーションに続いて、ELISAプレートリーダーを用いて405nMで判定した。光学密度(O.D.)がバックグラウンドO.Dを少なくとも2倍上回る場合、結合は陽性であると考えられた。
ELISAを用いて表5Aおよび5Bに示されるペプチドへの結合に対するhACI−36−2B6−Ab1のエピトープを決定した。抗体hACI−36−2B6−Ab1のエピトープを、S409のリン酸化(pS409)ならびにタウアミノ酸残基、H407、pS409、N410、およびV411への優先的な結合を有するヒトタウ(TAU441)の最長のアイソフォームのアミノ酸残基404〜411を含む領域に位置づけた。
以下の(大腸菌に形質転換される)細菌中のプラスミドを、AC Immune SA(PSE−EPFL Building B,1015 Lausanne,Switzerland)の名において、Braunschweig,Inhoffenstrasse 7 B,38124 Braunschweigにある「Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)にブダペスト条約の条項に基づいて寄託した:
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Claims (53)
- ヒト化抗体またはその機能的断片であって、該抗体が、配列番号19に示されるヒトタウタンパク質上またはその断片上のリン酸化エピトープを認識し、かつそこに特異的に結合するが、対応する非リン酸化エピトープおよび/または非関連エピトープには結合せず、前記エピトープは、409位のリン酸化Ser(pS409)を必須とするタウaa404〜411を含み、該抗体もしくはその機能的断片が、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号2に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、および配列番号3に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む重鎖可変領域(HCVR)、ならびに配列番号4もしくは配列番号10に示されるアミノ酸配列を有するCDR1、配列番号5に示されるアミノ酸配列を有するCDR2、および配列番号6に示されるアミノ酸配列を有するCDR3を含む軽鎖可変領域(LCVR)を含む、ヒト化抗体またはその機能的断片。
- タウアミノ酸残基、H407、pS409、N410、およびV411に優先的に結合する、請求項1に記載のヒト化抗体またはその機能的断片。
- 前記抗体または抗体断片が、
a.配列番号7、配列番号20、もしくは配列番号21に示される配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含有するHCVR、ならびに配列番号8に示される配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含有するLCVR、あるいは、
b.配列番号7、配列番号20、もしくは配列番号21に示される配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含有するHCVR、ならびに配列番号9に示される配列と少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含有するLCVR
を含む、請求項1または請求項2に記載のヒト化抗体またはその機能的断片。 - 前記抗体または抗体断片が、
a.配列番号7、配列番号20、もしくは配列番号21に示される配列と少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含有するHCVR、および配列番号8に示される配列と少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含有するLCVR、あるいは、
b.配列番号7、配列番号20、もしくは配列番号21に示される配列と少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含有するHCVR、および配列番号9に示される配列と少なくとも99%の同一性を有するアミノ酸配列を含有するLCVR
を含む、請求項1または請求項2に記載のヒト化抗体またはその機能的断片。 - 前記抗体または抗体断片が、
a.配列番号7、配列番号20、もしくは配列番号21に示されるアミノ酸配列を含有するHCVR、および配列番号8に示されるアミノ酸配列を含有するLCVR、あるいは、
b.配列番号7、配列番号20、もしくは配列番号21に示されるアミノ酸配列を含有するHCVR、および配列番号9に示されるアミノ酸配列を含有するLCVR
を含む、請求項1または請求項2に記載のヒト化抗体またはその機能的断片。 - 前記抗体または抗体断片が、配列番号14〜17から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖定常領域および配列番号18に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその機能的断片。
- Fabアーム交換を妨げるヒンジ領域における変異を有する重鎖定常領域を含む、請求項6に記載のヒト化抗体またはその機能的断片。
- 前記重鎖ヒンジ領域が、228位でのSerのProへの変異(S228P)を含む、請求項7に記載のヒト化抗体またはその機能的断片。
- C末端に変異を有する重鎖定常領域を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその機能的断片。
- 前記重鎖が、C末端リジンの欠失(des−K)を含む、請求項9に記載のヒト化抗体またはその機能的断片。
- 前記抗体が、IgG1、IgG1 N297G、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプのものである、請求項1〜10のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその機能的断片。
- 前記抗体または断片は、409位のリン酸化Ser(pS409)を含むヒトタウタンパク質に対する0.1nM〜80nMのKDを有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその機能的断片。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその機能的断片をコードする、ポリヌクレオチド。
- a.配列番号11に表されるヌクレオチド配列および配列番号12に表されるヌクレオチド配列を含む核酸分子、または
b.配列番号11に示される配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するヌクレオチド配列および配列番号12に示される配列に対して少なくとも85%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子、または
c.配列番号11に示される配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列および配列番号12に示される配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子、または
d.配列番号11に示される配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列および配列番号12に示される配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子、または
e.配列番号11に示される配列に対して少なくとも98%の配列同一性を有するヌクレオチド配列および配列番号12に示される配列に対して少なくとも98%の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸分子、または
f.その相補鎖がa)〜e)のいずれかの前記核酸分子とハイブリッド形成するヌクレオチド配列を含む、核酸分子、
g.遺伝コードの縮重によってa)〜f)のいずれかにおいて定義される前記ヌクレオチド配列から逸脱するヌクレオチド配列を含む核酸分子から成る群から選択される核酸分子を含む、請求項13に記載のポリヌクレオチド。 - 配列番号11に示されるヌクレオチド配列および配列番号12に示されるヌクレオチド配列を含む核酸分子を含む核酸分子を含む、請求項13または請求項14に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号11に示されるヌクレオチド配列および配列番号13に示されるヌクレオチド配列を含む核酸分子を含む、請求項13または請求項14に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号7、配列番号20、または配列番号21の重鎖可変領域(HCVR)、および配列番号14〜17のいずれかの重鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項13に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号8の軽鎖可変領域(LCVR)および配列番号18の軽鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項13または請求項14に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号9の軽鎖可変領域(LCVR)および配列番号18の軽鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項13または請求項14に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号7、配列番号20、または配列番号21の重鎖可変領域(HCVR)、および配列番号14〜17のいずれかの重鎖定常領域、ならびに配列番号8の軽鎖可変領域(LCVR)および配列番号18の軽鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項13に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号7、配列番号20、または配列番号21の重鎖可変領域(HCVR)、および配列番号14〜17のいずれかの重鎖定常領域、ならびに配列番号9の軽鎖可変領域(LCVR)および配列番号18の軽鎖定常領域をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項13に記載のポリヌクレオチド。
- 凝集微小管関連および高リン酸化タウタンパク質に結合する、請求項1〜12のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその機能的断片。
- 神経原線維濃縮体、神経絨毛糸、およびジストロフィー神経炎の検出において使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその機能的断片。
- 上昇したレベルの可溶性タウタンパク質および/または可溶性リン酸化タウタンパク質を含有する哺乳動物もしくはヒトの脳内における総可溶性タウタンパク質のレベルの減少のための薬学的組成物であって、薬学的に許容される担体または賦形剤とともに、請求項1〜12、22、もしくは23のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその機能的断片を含む、薬学的組成物。
- 上昇したレベルの高リン酸化タウタンパク質を含む対らせん状細線維(pTau PHF)を含有する哺乳動物もしくはヒトの脳内における該pTau対らせん状細線維(pTau PHF)のレベルの減少のための、請求項24に記載の薬学的組成物。
- 療法において使用するための、請求項24に記載の薬学的組成物。
- タウタンパク質関連疾患、障害、または状態に関連する症状の改善または軽減のための、請求項24に記載の薬学的組成物。
- タウタンパク質関連疾患および障害の一群であるタウオパシーの予防もしくは治療のための、またはタウオパシーに関連する症状を軽減するための、請求項24に記載の薬学的組成物。
- タウオパシーに罹患している哺乳動物における認知的な記憶能力の保持または増大のための、請求項24に記載の薬学的組成物。
- 神経原線維病変の形成によって引き起こされるか、またはそれに関連する疾患および障害の予防または治療のための、請求項24に記載の薬学的組成物。
- 神経変性疾患または障害の予防または治療のための、請求項24に記載の薬学的組成物。
- アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ボクサー認知症、ダウン症候群、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、封入体筋炎、プリオンタンパク質脳アミロイドアンギオパチー、外傷性脳損傷、グアム島の筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合、神経原線維濃縮体を伴う非グアム島人型運動ニューロン疾患、嗜銀性グレイン型認知症、大脳皮質基底核変性症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維濃縮体、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ハラーフォルデン・シュパッツ病、多系統萎縮症、ニーマン・ピック病C型、淡蒼球橋黒質変性症、ピック病、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、タングルのみの認知症(Tangle only dementia)、脳炎後パーキンソニズム、又は筋緊張性ジストロフィーの予防または治療のための、請求項24に記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物もしくはヒトの脳内の可溶性および/または不溶性Tauレベルを調節するための医薬であって、請求項1〜12、22又は23のいずれか1項に従うヒト化抗体またはその機能的断片、または請求項24に記載の薬学的組成物、またはそれらの組み合わせを含む、医薬。
- タウタンパク質関連疾患、障害、または状態に罹患している哺乳動物またはヒトにおけるそのような疾患、障害、または状態の進行を遅くするか、または停止するための医薬であって、請求項1〜12、22または23のいずれか1項に従うヒト化抗体またはその機能的断片、または請求項24に記載の薬学的組成物、またはそれらの組み合わせを含む、医薬。
- タウタンパク質関連疾患、障害、または状態に罹患している哺乳動物またはヒトにおけるそのような疾患、障害、または状態に関連する症状を改善するか、または軽減するための医薬であって、請求項1〜12、22または23のいずれか1項に従うヒト化抗体またはその機能的断片、または請求項24に記載の薬学的組成物、またはそれらの組み合わせを含む、医薬。
- 患者におけるタウタンパク質関連疾患、障害、または状態を診断するためのキットであって、請求項1〜12、22または23のいずれか1項に従うヒト化抗体またはその機能的断片を含み、ここで、試料中またはインサイチュにおいて該ヒト化抗体またはその機能的断片のタウタンパク質のエピトープに対する免疫特異的結合が決定される、
a.該タウタンパク質を含有すると疑われる該試料または特定の身体部分もしくは身体部位が該ヒト化抗体またはその機能的断片と接触させられ、
b.前記抗体またはその機能的断片が、該タウタンパク質に結合し、免疫学的複合体を形成することが可能にされ、
c.該免疫学的複合体の形成が検出され、および
d.該免疫学的複合体の存在または不在が前記試料または特定の身体部分もしくは部位におけるタウタンパク質の存在または不在と相互に関連付けられる、キット。 - 患者におけるタウタンパク質関連疾患、障害、または状態に対する素因を診断するためのキットであって、請求項1〜12、22または23のいずれか1項に従うヒト化抗体またはその機能的断片を含み、ここで、試料中またはインサイチュにおいて該ヒト化抗体またはその機能的断片のタウタンパク質のエピトープに対する免疫特異的結合が検出される、
a.該タウタンパク質を含有すると疑われる該試料または特定の身体部分もしくは身体部位が該ヒト化抗体またはその機能的断片と接触させられ、
b.前記抗体またはその機能的断片が、該タウタンパク質に結合し、免疫学的複合体を形成することが可能にされ、
c.該免疫学的複合体の形成が検出され、
d.該免疫学的複合体の存在または不在が前記試料または特定の身体部分もしくは部位におけるタウタンパク質の存在または不在と相互に関連付けられ、および
e.前記免疫学的複合体の量が正常対照値と比較され、
正常対照値と比較した前記免疫学的複合体の該量の増加が、前記患者がタウタンパク質関連疾患もしくは状態に罹患しているか、またはそれらを発症する危険性があることを示す、キット。 - 請求項1〜12、22または23のいずれか1項に従うヒト化抗体またはその機能的断片を用いた治療に続いて、患者における微小残存病変を監視するためのキットであって、 a.タウタンパク質を含有すると疑われる該試料または特定の身体部分もしくは身体部位が該ヒト化抗体またはその機能的断片と接触させられ、
b.前記抗体またはその機能的断片が、該タウタンパク質に結合し、免疫学的複合体を形成することが可能にされ、
c.該免疫学的複合体の形成が検出され
d.該免疫学的複合体の存在または不在が前記試料または特定の身体部分もしくは部位におけるタウタンパク質の存在または不在と相互に関連付けられ、および
e.前記免疫学的複合体の量が正常対照値と比較され、
正常対照値と比較した前記免疫学的複合体の該量の増加が、前記患者が、依然として微小残存病変に罹患していることを示す、キット。 - 請求項1〜12、22または23のいずれか1項に従うヒト化抗体またはその機能的断片を用いて治療される患者の応答性を予測するためのキットであって、
a.タウタンパク質を含有すると疑われる該試料または特定の身体部分もしくは身体部位が該ヒト化抗体またはその機能的断片と接触させられ、
b.前記抗体またはその機能的断片が、該タウタンパク質に結合し、免疫学的複合体を形成することが可能にされ、
c.該免疫学的複合体の形成が検出され
d.該免疫学的複合体の存在または不在が前記試料または特定の身体部分もしくは部位におけるタウタンパク質の存在または不在と相互に関連付けられ、および
e.前記治療の開始の前および後の前記免疫学的複合体の量が比較され、
前記免疫学的複合体の該量の減少が、前記患者が該治療に対して応答性である高い可能性を有することを示す、キット。 - タウタンパク質関連疾患、障害、または状態の検出および診断のための試験キットであって、請求項1〜12、22または23のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその機能的断片を含む、試験キット。
- 請求項13〜21のいずれか1項に記載のポリヌクレオチドを含むベクターであって、前記ポリヌクレオチドが、作動可能に連結される、ベクター。
- 請求項41に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1〜12、22または23のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその機能的断片を産生する、請求項42に記載の宿主細胞。
- 哺乳類細胞である、請求項42または請求項43に記載の宿主細胞。
- チャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項42または請求項43に記載の宿主細胞。
- DSM 25743として2012年3月6日付で寄託された大腸菌2B6A10C11−Hである、請求項43に記載の宿主細胞。
- DSM 25744として2012年3月6日付で寄託された大腸菌2B6A10C11−Lである、請求項43に記載の宿主細胞。
- DSM 25745として2012年3月6日付で寄託された大腸菌3A8A12G7−Hである、請求項43に記載の宿主細胞。
- DSM 25746として2012年3月6日付で寄託された大腸菌3A8A12G7−Lである、請求項43に記載の宿主細胞。
- 請求項1〜12、22または23のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその機能的断片を産生するためのプロセスであって、前記抗体または断片の発現に適した条件下で請求項42〜49に記載の宿主細胞を培養することと、前記抗体または断片を回収することと、を含む、プロセス。
- 重鎖定常領域を含む、請求項1〜8および11のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその機能的断片であって、前記重鎖定常領域が、そのC末端にリジンを含む、ヒト化抗体またはその機能的断片。
- 重鎖および軽鎖を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその機能的断片であって、前記重鎖が、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、配列番号30、または配列番号31のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号22、または配列番号23のアミノ酸配列を含む、ヒト化抗体またはその機能的断片。
- 軽鎖定常領域をさらに含む、請求項52に記載のヒト化抗体またはその機能的断片であって、前記軽鎖定常領域が、配列番号18のアミノ酸配列を含む、ヒト化抗体またはその機能的断片。
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