KR20190068602A - 항-kir3dl2 작용제에 의한 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 CTCL의 치료를 위한 KIR3DL2-표적화제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 CTCL, 특히 제1선 CTCL의 치료를 위해 항-KIR3DL2 항체를 사용하는 유리한 치료 용법을 제공한다.
Description
관련 출원의 교차 참조
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서열 목록의 참조
본 출원은 전자 형식의 서열 목록과 함께 출원된다. 서열 목록은 53 KB 크기로 2017년 10월 18일에 형성된 파일 명칭 "KIR-7_ST25"로서 제공된다. 전자 형식의 서열 목록의 정보는 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입된다.
발명의 분야
본 발명은 CTCL의 치료를 위한 KIR3DL2-표적화제의 용도에 관한 것이다.
다양한 T-세포 및 B-세포 신생물은 원발성으로 또는 속발성으로 피부가 관여될 수 있다. 원발성 피부 림프종은 진단 당시에 피부외 질환의 증거 없이 피부에 존재한다. 원발성 피부 림프종은 종종 속발적으로 피부를 관여시킬 수 있는, 조직학적으로 유사한 전신 림프종과는 완전하게 상이한 임상적 거동 및 예후를 가지므로, 상이한 유형의 치료를 요구한다. 피부 T-세포 림프종 (CTCL)은 피부에 신생물성 T 림프구의 국재화를 특징으로 하는 림프증식성 질병군이다. 집합적으로, CTCL은 비호지킨 림프종 (NHL)의 유형으로 분류된다. CTCL에 대한 치료 선택은 전형적으로 피부 관여 정도, 피부 병변의 유형, 및 림프구 또는 다른 내부 장기로 암이 확산되었는지 여부에 의존한다. 균상 식육종의 경우, 치료는 피부에 대한 것이거나 또는 전신에 대한 것일 수 있다. 세자리 (Sezary) 증후군은 일반적으로 혈액 관여를 특징으로 하고 일반적으로 피부-지정 요법 단독으로 치료되지 않는다. 치료는 최선의 장기간 이득을 획득하기 위해서 조합하여 또는 단독으로 처방될 수 있다. CTCL의 피부-지정 요법은 패치 및 제한된 플라크 질환에 유용하고, 그중에서도, 국소 치료 예컨대 코르티코스테로이드, 레티노이드, 또는 이미퀴모드, 국소 화학요법, 국부 방사선, 메토트렉세이트, 광선요법, 자외선 (광요법)을 포함한다.
보다 최근에, 악성 세포 표면에서 발현되는 단백질을 표적화하는 몇몇 항체 요법제가 CTCL의 치료 가망성을 보여주었다.
알렘투주맙은 CTCL 및 PTCL의 치료에 사용되고 있는 대부분의 T 및 B 림프구에서 발현되는 항원인 CD52에 특이적인 인간화 IgG1 카파 단일클론 항체로서, 일반 투여 프로토콜이 30 mg 3회/주이다. 그러나, 몇몇 후향적 및 전향적 연구들이 세자리 증후군에서 양호한 효능을 보여주었지만, 알렘투주맙 치료는 NK 및 T 세포의 광범위한 고갈을 초래하여, 혈구감소증 및 면역 저하를 야기시킨다. 게다가, [Clark et al., 2012 Sci. Trans. Med. 4(117): 117ra7 (DOI: 10.1126/scitranslmed.3003008)]는 알렘투주맙 치료가 그럼에도 불구하고 피부에서 T 세포를 완전하게 고갈시키지 않는다고 보고하였다. 알렘투주맙은 혈중 모든 T 세포를 고갈시켰으나, 피부 체류 T 이펙터 기억 세포의 다양한 개체군은 요법 이후에 피부에 남아있었다. 알렘투주맙에 의한 T 세포 고갈은 정상 피부에는 드물지만 혈액 중에는 흔한 세포 유형인 호중구의 존재를 필요로 하였는데, 혈액과 피부 사이에서 그들이 재순환하기 때문에 중심 기억 T 세포가 고갈되었고, 반면 피부 체류 이펙터 T 세포는 그들이 고착성이고 비재순환성이기 때문에 남았다는 것을 시사한다.
보다 더 최근에, 모가물리주맙 (KW-0761)은 재발성/난치성 CTCL 및 PTCL의 치료제로서 부상하였다. 모가물리주맙은 CCR4를 고갈시키고 CCR4+ ATLL, PTCL 또는 CTCL의 치료에 대한 사용이 일본에서 승인된 인간화 항-CCR4 단일클론 항체이다. 그러나, 모갈리주맙은 또한 건강한 CCR4 발현 세포의 고갈을 초래하여 그 결과 건강한 조절성 T (TReg) 세포의 고갈을 야기시킨다. 건강한 TReg 세포의 고갈은 이식편 대 숙주 질환의 위험성 때문에 후속 또는 조합 조혈 줄기 세포 이식, 또는 특히 그들 안정성을 위해 적절한 기능성 면역계를 요구하는 다른 치료제를 사전 배제하는 결과를 갖는다.
CTCL의 치료에서 유망한 효능을 보이는 추가의 면역치료제는 브렌툭시맙 베도틴으로서, CD30 항원을 표적화하여 CD30-발현 세포를 고갈시키는 항체-약물 접합체이다. Adcetris™ (브렌툭시맙 베도틴)는 마이크로튜불 파기제인, 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE)에 프로테아제-절단성 링커에 의해 부착된 항-CD30 단일클론 항체 (클론 cAC10)이다. CD30에 결합되면, 브렌툭시맙 베도틴은 내재화되고 MMAE가 링커 상에서 리소솜 효소의 작용에 의해 방출되어, 세포 사멸이 초래된다. 브렌툭시맙 베도틴은 처리가능한 독성으로 높은 효능을 보이지만, 이 치료는 또한 건강한 CD30-발현 면역 세포, 특히 활성화된 B-세포 및 T-세포를 표적화할 수 있다. 일부 저자들은 또한 종양 환경에서 방출된 MMAE가 조절성 T (TReg) 세포의 고갈을 통해 작용 기전에 기여할 수 있을 것이라고 제안하였다.
마지막으로, KIR3DL2는 CTCL의 표적으로서 제안되었다 (예를 들어, [Ortonne et al. (2006) Blood 107(10):4030-4038]; 및 PCT 공개 특허 출원 WO02/50122 참조). KIR3DL2/CD158k는 건강한 순환성 NK 및 CD8+ T 림프구 상에서 발현되는 세포 표면 수용체이다. KIR3Dl2는 또한 SS 환자로부터 신선하게 단리된 CD4+PBL 및 CTCL 세포주의 표면, 및 CTCL 환자의 순환성 악성 종양 세포에서 발견되었다 (Nikolova et al. (2002) Leuk Lymphoma. 43(4):741-746). 문헌 [Poszepczynska-Guigne J Invest Dermatol. (2004) 122(3):820-3]은 유세포측정법으로 분석된 CD158k+ 혈액 림프구의 백분율과 세자리 증후군을 갖는 대규모 환자 그룹에서 세포형태학적으로 결정된 비정형적 순환성 세포 (세자리 세포)의 백분율 간에 강력한 양의 상관성을 보고하였고, 순환성 CD4+CD158k+ 림프구는 악성 클로날 세포 개체군에 상응한다. 그러므로, KIR3DL2는 세자리 증후군을 갖는 환자의 추적 조사 및 순환성 종양 부하량의 평가를 위한 마커로서 제안되었다. PCT 국제 공개 특허 출원 WO2014/044686은 항-KIR3DL2 항체, 특히 순환성 KIR3DL2-발현 종양 세포 또는 종양 세포주에 대한 ADCC 매개에서 효율적인 항체를 보고한다.
CTCL에 대해 많은 치료가 이용가능하지만, 그들 중 많은 것들 또는 대부분이 종양 세포의 표면에서 발현되는 단백질을 표적으로 하는 항체를 포함하여, 그들 사용을 제한하는 부작용을 갖는다. 특히, 개별적으로 알렘투주맙 및 모가물리주맙에 의해 표적화되는 CD52 및 CC4는 또한 건강한 세포 상에서도 발현되어 건강한 T 및 NK 세포의 고갈과 연관된 부작용을 초래하고, 추가적으로 다른 이용가능한 항-CTCL 치료의 후속 또는 조합 사용의 범위를 제한한다. 그러므로 CTCL을 위한 개선된 치료가 요구된다.
본 개시 내용은 혈관외, 특히, 피부의, T 세포 증식성 장애 부위에서 면역 반응을 유도하는데 유효한 양으로, 면역조정제로서 고갈성 항-KIR3DL2 작용제의 용도를 제공한다. 치료는 특히, 건강한 KIR3DL2-발현 NK 및 T 세포의 고갈을 야기하지 않고 악성 KIR3DL2-발현 세포를 고갈시킬 수 있다. 작용제는 특히, 순환계에서 검출가능한 악성 세포의 존재와 무관하게, 특히 피부 T 세포 림프종 (CTCL)의 치료에서 사용될 수 있다. 작용제는 유리하게 현성 또는 진행성 질환을 갖지만 순환계에서 검출가능한 악성 KIR3DL2-발현 세포는 결여된 환자에서 사용할 수 있다. 작용제는 유리하게 순환계에서 유의한 악성 세포를 적게 갖거나 또는 전혀 갖지 않는 것을 특징으로 하는 무통성 또는 초기 T 세포 림프종 (예를 들어, CTCL)을 갖는 환자의 치료에서 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 작용제는 유리하게 T 세포 림프종 (예를 들어, CTCL)의 제1선 치료로서 사용될 수 있다. 임의로 대상체는 화학요법제로 아직 치료되지 않았다. 임의로 대상체는 아직 면역치료제 (예를 들어, 모가물리주맙, 알렘투주맙 및/또는 브렌툭시맙 베도틴)로 치료되지 않았다. 임의로 대상체는 아직 골수 이식 또는 조혈 줄기 세포 이식으로 치료되지 않았다. 임의로 대상체는 진행성 질환을 갖는다. 일 구체예에서, 작용제는 골수 이식 또는 조혈 줄기 세포 이식 이전에 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
ADCC-유도 항-KIR3DL2 항체에 의한 인간 환자에서의 재발성/난치성 CTCL의 임상 실험에서, 본 발명자는 놀랍게도 항-KIR3DL2 항체의 초저량 - 피부에서 매우 적은 수의 악성 세포이지만, 일정 용량 수준에서, 혈중 악성 세포의 오직 일부분 (존재한다면)에 도달하기에 충분한 양을 투여받은 환자의 피부 병변에서 강력한 항-종양 효과를 관찰하였다.
더 나아가서, 피부 질환 (피부의 홍피증, 플라크 또는 패치)에서의 강력한 항-종양 효과가 순환계에서 검출가능한 악성 KIR3DL2-발현 세포가 결여된 환자에서 관찰되었다.
추가적으로, 임상 실험의 분석은 보다 일반적으로 순환계에서 KIR3DL2+ 세포에 대해서 부분/최소 NK 용해 활성만큼 적게 제공하도록 투여되는 용량으로, 그리고 피부 종양 (예를 들어, 높은 종양 부하량을 갖는 환자 포함)의 세포 상 KIR3DL3 수용체의 유의한 점유를 제공하게 되는 양보다 훨씬 더 적게, 고갈성 항-KIR3DL2 작용제로 치료시, 환자가 정상 피부 구조의 복원 및 피부 질환 부위에서 KIR3DL2-발현 세포의 강력한 감소를 포함하는 피부 질환의 강력한 완화를 경험했다는 것을 밝혔다.
그 결과는 KIR3DL2 결합제가, 상당히 장기간 (예를 들어, 10주 이상) 동안 순환계에서 활성을 제공하도록 투여될 때, 조직의 질환 부위에서 작용이 예상되는 치료제가 소량임에도 불구하고 조직 (예를 들어, 피부)에서 질환을 치료하는데 유효할 수 있다는 것을 시사한다. 게다가, 치료는 유리하게 다른 치료로 관찰되는 것과 달리, 순환계에서 건강한 KIR3DL2-발현 NK 및/또는 T 세포의 고갈을 피할 수 있다. 따라서, KIR3DL2 결합제는 제한없이 초기 및/또는 무통성 질환을 갖는 개체를 포함하여, CTCL의 제1선 치료에서 특히 유리하게 사용될 수 있다. 일 구체예에서, KIR3DL2 결합제는 질환의 초기 병기 및 후기 병기 둘 모두에서, 조혈 줄기 세포 또는 골수 이식 (예를 들어, 그 이전에)과 조합하여 사용된다. 일 구체예에서, KIR3DL2 결합제는 제1선 CTCL을 치료하는데 사용된다. 일 구체예에서, KIR3DL2 결합제는 조혈 줄기 세포 또는 골수 이식에 적격하지 않은 (예를 들어, 높은 혈액 및/또는 피부 종양 부하량으로 인함) 대상체에서 CTCL을 치료하는데 사용된다. 일 구체예에서, KIR3DL2 결합제는 건강한 NK 및/또는 T 세포의 고갈없이 혈액 및/또는 피부 종양 부하량의 감소를 획득하고, 대상체가 조혈 줄기 세포 또는 골수 이식에 적격하게 만든다.
우리 실험에서, 본 발명자는 항-KIR3DL2 항체의 용량을 결정하기 위한 새로운 패러다임을 사용하였다. 진행형 질환과 연관된 더 높은 종양 부하량을 갖는 개체에서 특히 높은 혈액 농도를 요구한다고 여겨지는 피부의 고형 종양의 악성 세포 상에서 전체 KIR3DL2 점유성을 유지하고자 하기 보다는, 낮지만, 예를 들어 적어도 60%, 80%, 90% 또는 100%의 NK 용해능%를 제공하는 혈액 (예를 들어, 혈청) 중 농도를 유지하기에 충분한 양 및 빈도로 항-KIR3DL2 항체를 투약하여, 모든 환자에 대한 단일 용량 용법을 가능하게 하면서 현저한 항-종양 반응을 유도시켰다. 이들 치료 용법은 더 높은 투여 빈도 (또는 더 높은 용량)를 적용하는 유도 또는 로딩 기간이 임의로 선행되는, 장기간 치료 기간 및/또는 몇몇 치료 주기 동안 사용될 수 있다. 일정 구체예에서, 단일 치료 용법 (예를 들어, 동일 용량 및 동일 투여 빈도)은 낮은 혈액 및/또는 피부 질환 부하량을 갖는 개체 및 높은 혈액 및/또는 피부 질환 부하량을 갖는 개체 둘 모두에서 유리하게 적용될 수 있다.
일 구체예에서, 건강한 NK 및/또는 T 세포 고갈을 일으키지 않는 공통 치료 용법 (예를 들어, 동일한 용량 및 동일한 치료 빈도)이 유리하게 초기 종양 부하량 및/또는 질환 병기와 무관하게 개체에게 적용될 수 있고, 여기서 공통 치료 용법은항-KIR3DL2 항체가 개체 (예를 들어, 높은 종양 부하량을 갖는 개체)에게 더 높은 투여 빈도 (임의로 공통 치료 용법 및 유도 용법에서 항체의 각 투여 시 용량은 동일함)로 투여되는 유도 용법 또는 로딩 기간이 선행된다.
일 양상에서, KIR3DL2 수용체는 순환성 악성 및 비악성 CD4(+) T 세포 개체군으로부터 클론으로 확장되기 보다는, 질환의 피부 증상으로부터 상승될 수 있다. 따라서, KIR3DL2는 항-KIR3DL2 결합제에 의한 치료적 표적화를 허용하도록, 무통성 또는 초기 CTCL을 포함하여, 환자가 혈액 관여가 결여 (순환계에서 검출가능한 KIR3DL2-발현 악성 세포가 결여)된 사례의 피부 T 세포 악성종에서 실제로 충분하게 발현될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 피부 병변 유래의 종양 세포는 순환계로 진입 (또는 재진입)할 수 있어서, 순환계의 소수의 종양 세포의 용해가 피부의 더 넓은 항-종양 반응에 기여하는데 도움을 준다.
일 양상에서, CTCL의 치료에서 사용을 위한, KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하고 KIR3DL2-발현 세포의 이펙터 세포-매개 용해를 야기시킬 수 있는 작용제를 제공한다. 일 구체예에서, CTLC는 질환의 조직 증상, 예를 들어 소양증, 홍피증 및/또는 피부 종양을 갖는다. 일 구체예에서, 작용제는 제1선 치료로서 사용된다. 일 구체예에서, T 세포 악성종 (예를 들어, CTCL)을 갖는 개체에게, KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하고 KIR3DL2-발현 세포의 이펙터 세포-매개 용해를 야기시킬 수 있는 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일 양상에서, 이후의 골수 이식 또는 조혈 줄기 세포 이식을 위해 T 세포 악성종 (예를 들어, CTCL)을 갖는 개체를 준비시키기 위한, KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하고 KIR3DL2-발현 세포의 이펙터 세포-매개 용해를 야기시킬 수 있는 작용제를 제공한다. 일 양상에서, 질환의 조직 증상 (예를 들어, 소양증, 홍피증 및/또는 피부 종양이 있는 CTCL)을 갖는 T 세포 악성종을 갖지만 순환계에서 검출가능한 KIR3DL2-발현 악성 세포는 결여된 개체의 치료에서 사용을 위한, 항-KIR3DL2 결합제를 제공한다. 일 양상에서, 무통성 또는 초기 CTCL을 갖는 개체의 치료에서 사용을 위한 항-KIR3DL2 결합제를 제공한다.
일 양상에서, 항-KIR3DL2 결합제는 질환의 피부 증상 예를 들어, 소양증, 홍피증 및/또는 피부 종양을 갖는 CTCL을 갖는 환자에서 강력한 항-종양 효과를 유도하기에 충분할 수 있게 순환계에서 NK 용해능에 대해 EC10 만큼 적게 달성하는데 유효한 양으로 투여될 수 있다. 순환계의 NK 용해능에 대해 EC10 만큼 적게 유지된 용량은 혈액 종양 부하량을 감소시켰고 순환계의 NK 용해능에 대해 EC60 만큼 적게 유지된 용량은 정상 피부 구조를 복원시켰고 피부 질환 부위에서 KIR3DL2-발현 세포를 감소시킨다. 따라서, 일 구체예에서, CTCL의 피부 증상을 갖지만 순환계에서 검출가능한 악성 세포가 낮은 수준이거나 또는 전혀 없는 개체의 치료에서 사용을 위한 항-KIR3DL2 결합제를 제공하고, 여기서 항-KIR3DL2 결합제는 강력한 항-종양 효과를 유도하는데 충분할 수 있는, 순환계의 NK 용해능에 대해 EC10 만큼 적게 유지시키는데 유효한 양으로 투여된다. 다른 양상에서, CTCL의 피부 증상 및 순환계에서 검출가능한 (예를 들어, 더 높은 수준의) 악성 세포를 갖는 개체의 치료에서 사용을 위한 항-KIR3DL2 결합제를 제공하고, 여기서 치료는 NK 용해능에 대해 EC10 만큼 적게 유지시키는데 유효한 양으로 항-KIR3DL2 결합제의 다수 투여의 단계를 포함한다.
그러므로 항-KIR3DL2 결합제에 의한 KIR3DL2 표적화는 몇몇 치료적 상황에서, 더욱이, 순환계 및/또는 피부의 악성 세포 상에서 KIR3DL2 발현의 사전 검사 필요없이 유리할 수 있다. 더 나아가서, 항-KIR3DL2 결합제의 사용은 다양한 범위의 종양 부하량을 갖는 개체군 내 모든 환자의 피부 질환 (예를 들어, 홍피증, 피부 병변)에서 종양 세포 상의 완전한 수용체 점유를 유지하는 용량을 요구하지 않고, 순환계의 적은 수 (예를 들어, 검출 한계치 미만)의 KIR3DL2-발현 종양 세포, 예를 들어 피부 병변으로부터 순환계로 들어가는 종양 세포의 고갈을 통해서, 및/또는 피부 병변의 항체-의존적 세포 식균작용 (ADCP)의 유도를 통해서 더 광범위한 항-종양 반응에 기여하는 건강한 면역 세포 (예를 들어, NK 세포, CD8 T 세포, 감마-델타 T 세포)의 능력으로부터 이득을 얻을 수 있다.
일 양상에서, 이러한 항-종양 반응을 유도할 수 있는 항-KIR3DL2 작용제의 투여를 위한 치료적 용법을 제공한다.
일 양상에서, 본 명세서에 개시된 치료적 용법은 순환계에 검출가능한 악성 세포 (예를 들어, KIR3DL2-발현 악성 세포)를 갖는 T 세포 림프종 (예를 들어, CTCL)을 갖는 개체를 비롯하여 순환계에 이러한 검출가능한 악성 세포가 결여된 T 세포 림프종을 갖는 개체를 치료하도록 적합화되는 장점을 갖는다. 특히, 단일 용량 및/또는 용량 용법은 순환계에서 악성 세포의 수준 (또는 결여) 함수에 따른 상이한 치료의 필요없이, 이러한 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 유리하게, 치료적 용법은 피부 증상에 대하여 더 광범위한 반응을 생성시키기 위해서, 임의로 시간 경과에 따라서 반복적으로 및/또는 연속적으로, 높은 종양 부하량을 갖는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 유리한 치료는 NK 용해능에 대해 적어도 EC10, EC60, EC80, EC90 또는 EC100 에 상응하는 혈액 (예를 들어, 혈청) 중 농도를 제공하는 항-KIR3DL2 작용제의 양 및 빈도를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 임의로, 항-KIR3DL2 작용제의 양 및 빈도는 피부 (또는 피부 병변 또는 종양, 예를 들어 진행성 질환 병기, 높은 종양 부하량 또는 홍반 내)에서 수용체 포화에 대해 EC90 또는 EC100을 유지하게 되는 것 미만이다.
본 명세서의 임의 구체예의 일 양상에서, 유리한 치료는 NK 용해능에 대해 적어도 EC10, EC60, EC80, EC90, 또는 EC100 인 혈액 (예를 들어, 혈청) 중 농도를 제공하는 항-KIR3DL2 작용제의 양 및 빈도의 다수 투여 단계를 포함한다. 임의로, 요법은 적어도 10주, 12주, 3개월, 4개월 또는 6개월의 지속 기간 동안 투여된다. 임의로, 투여는 약 1주 내지 약 2개월 간의 기간 만큼 분리된다. 임의로, 항-KIR3DL2 작용제는 적어도 4, 6, 8, 10 또는 20회 투여된다. 임의로, 항-KIR3DL2 작용제의 양 및 빈도는 피부 (또는 피부 병변 또는 종양 예를 들어 진행성 질환 병기, 높은 종양 부하량 또는 홍반 내)에서 수용체 포화에 대해 EC90 또는 EC100 을 제공하게 되는 것 미만이다.
일 구체예에서, 유리한 치료는 2회의 연속 투여 사이에, 적어도 10%, 임의로 적어도 60%, 임의로 적어도 80%, 임의로 적어도 90% 또는 임의로 100%의 NK 용해능%을 제공하는 혈액 (예를 들어, 혈청) 중 농도를 유지하는 항-KIR3DL2 작용제의 양을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 유리한 치료는 개체에게 2회의 연속 투여 사이에, NK 용해능에 대해 적어도 EC10, EC60, EC80, EC90 또는 EC100 인 혈액 (예를 들어, 혈청) 중 농도를 유지하는 항-KIR3DL2 작용제의 양을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 치료는 NK 용해능에 대해 적어도 EC10, EC60, EC80, EC90 또는 EC100 인 적어도 혈액 (예를 들어, 혈청) 중 농도의 최저 농도를 유지한다.
임의로, 치료는 적어도 10주, 12주, 3개월, 4개월 또는 6개월의 지속 기간 동안 투여된다.
임의로, 투여는 약 1주 내지 약 2개월의 시간 기간만큼 분리된다.
임의로, 치료는 항-KIR3DL2 작용제의 적어도 4, 6, 8, 10 또는 20회의 연속적인 투여를 포함한다.
일 구체예에서, 개체는 항-KIR3DL2 작용제에 의한 치료 전에 조혈 줄기 세포 이식 또는 골수 이식에 적격하다 (적격한 채로 있거나 또는 적격하게 만들어짐).
일 구체예에서, 개체는 항-KIR3DL2 작용제에 의한 치료 전에 조혈 줄기 세포 이식 또는 골수 이식에 적격하지 않고, 항-KIR3DL2 작용제에 의한 치료 이후에 조혈 줄기 세포 이식 또는 골수 이식에 적격해진다.
임의로, 항-KIR3DL2 작용제에 의한 치료는 조혈 줄기 세포 이식 또는 골수 이식 이전이다. 임의로, 치료는 조혈 줄기 세포 이식 또는 골수 이식과 조합된다. 임의의 구체예에서, 치료 방법은 항-KIR3DL2 작용제에 의한 치료 이후에 조혈 줄기 세포 이식 또는 골수 이식을 개체에게 투여하는 단계를 더 포함한다.
일 구체예에서, 조직 증상을 갖는 T 세포 악성종을 치료하는데 사용을 위한, KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하고 KIR3DL2-발현 세포의 이펙터 세포-매개 용해를 야기할 수 있는 작용제를 제공하고, 여기서 치료는 혈액 관여를 갖는 개체 및 혈액 관여가 결여된 개체 둘 모두에서 유효하다.
일 구체예에서, T 세포 악성종 (예를 들어, CTCL)의 개체에게 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하고 KIR3DL2-발현 세포의 이펙터 세포-매개 용해를 야기시킬 수 있는 작용제를, 작용제가 작용제의 2회 연속 투여 사이에 적어도 10%, 임의로 적어도 60%, 80%, 또는 90%, 또는 임의로 100%의 순환계에서의 용해능%을 유지하는 용량으로 적어도 2회 투여되는 적어도 하나의 투여 주기 동안 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 작용제는 NK 용해능에 대해 적어도 EC10, EC60, EC80, EC90 또는 EC100 의 혈액 (예를 들어, 혈청) 중 농도를 유지하는 양으로 투여된다. 일 구체예에서, 작용제는 정맥내로 투여된다. 일 구체예에서, 작용제는 적어도 4, 6, 8 또는 10회 투여되고, 임의로 연속 투여는 1주 내지 1개월간의 시기만큼 분리된다. 일 구체예에서, KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 작용제가 투여되어서 순환계 중 상기 용해능%을 제공하는 순환계 중 농도 (또는 EC 값)가 적어도 10주, 임의로 적어도 3개월, 임의로 적어도 6개월 동안 유지된다. 일 구체예에서, 방법은 혈액 관여를 갖는 개체 및 혈액 관여가 결여된 개체 둘 모두에서 유효한 조직 증상을 갖는 T 세포 악성종을 치료하는 방법이다. 일 구체예에서, 방법은 후속 골수 이식 또는 조혈 줄기 세포 이식을 위해서 T 세포 악성종 (예를 들어, CTCL)을 갖는 개체를 준비시키는 방법이다.
임의로, 임의의 구체예에서, 치료 용법은 항-KIR3DL2 결합제가 더 높은 양 및/또는 빈도로 투여되는 유도 또는 로딩 기간이 선행된다. 임의로, 임의 구체예에서, 치료 용법은 항-KIR3DL2 결합제가 동일 양이지만 더 높은 빈도로 투여되는 유도 또는 로딩 기간이 선행된다 (예를 들어, 다수의 연속 투여).
임의로, 항-KIR3DL2 작용제의 양은 조직 (예를 들어, 진행성 질환 병기, 고종양 부하량 또는 홍반을 포함하는, 혈관외 조직, 질환 조직, 피부, 피부 병변 또는 종양 내부)에서 수용체 포화에 대해 EC80, EC90 또는 EC100 을 제공하게 되는 것 미만이다.
일 구체예에서, 항-KIR3DL2 결합제는 KIR3DL2-발현 세포 (예를 들어, 종양 세포)의 이펙터-세포 매개 용해를 매개하는 작용제이다. 임의로, 작용제는 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는, 항원 결합 폴리펩티드, 임의로 항체 또는 이의 단편 (예를 들어, VH 및/또는 VL 도메인을 포함하는 단백질), 또는 이러한 폴리펩티드 (예를 들어, 키메라 항원 수용체 면역 이펙터 세포), 항체 또는 다른 화합물을 발현하는 면역 이펙터 세포이다. 임의로, 항체는 고갈성 폴리펩티드 (항체)이다. 임의로, 항체는 KIR3DL2-발현 세포에 대한 ADCC 및/또는 ADCP를 유도하는 단일특이적 또는 다중특이적 (예를 들어, 이중특이적) 항체이다.
본 명세서의 임의 구체예의 일 양상에서, KIR3DL2-결합제는 ADCC를 매개할 수 있는 인간 IgG 이소타입의 항-KIR3DL2 항체를 포함하고, 개체에게 적어도 2회로, 적어도 0.1 ㎍/mL (또는, 임의로 적어도 0.4, 1, 2, 10 ㎍/mL), 임의로 60 ㎍/mL 미만 또는 100 ㎍/mL 미만, 임의로 2 내지 30 ㎍/mL, 임의로 2 내지 60 ㎍/mL의 항-KIR3DL2 항체의 혈액 (혈청) 농도를 획득 (및/또는 명시된 기간 동안 또는 2회 연속 투여 사이에 유지)하는데 유효한 양으로 투여된다. 일 구체예에서, 항체는 1주당 1회, 2주 마다 1회, 1개월 (또는 4주) 마다 1회, 임의로 1개월 당 1회 내지 2개월 마다 1회로, 정맥내에 투여된다.
이들 양상은 보다 완전하게 기술되며, 추가의 양상, 특성 및 장점은 본 명세서에 제공되는 발명의 설명을 통해서 자명해질 것이다.
도 1A는 수용체 내재화/사이클링을 억제하는 4℃에서의 인큐베이션이 적어도 균등한 수준의 세포-표면 KIR3DL2를 야기시킬 것으로 예상되었지만, 항체 2B12 (인간 IgG1)에 의한 염색이 4℃보다 37℃에서 더 높았다는 것을 보여준다. 더 나아가서, 더 높은 중앙값 형광도가 인큐베이션의 지속기간을 증가시킴에 따라서 관찰되었고, 더 큰 KIR3DL2 발현이 24시간의 인큐베이션 이후에 관찰되었다.
도 1B는 KIR3DL2 수준에 대한 항체 2B12 (진한선/사각형) 및 이소타입 대조군 (연한선/원형)의 효과를 도시한다. 자유 수용체 및 2B12-결합된 KIR3DL2 수용체 판독치는 유사한 EC50 과 상관관계가 있다는 것을 확인할 수 있다. 최우측 패널은 2B12과의 20시간 인큐베이션이 APC에 연결된 비경쟁적 항-KIR3DL2 (mAb2)에 의해 검출시 세포 표면에서 총 KIR3DL2 수용체 수준을 증가시킨다는 것을 보여준다.
도 1C는 항체 2B12와 37℃에서의 인큐베이션이 용량-의존적 방식으로 KIR3DL2의 표면 발현을 증가시킨다 (비경쟁적 비경쟁적 항-KIR3DL2 (mAb2) 또는 2B12 자체 + 2차 Ab에 의해 검출시)는 것을 도시한다. 이러한 증가는 이미 37℃에서 1시간 이후에 관찰되었고, 24시간 이후에는 이의 최대치에 도달할 것으로 보인다. 염색은 24시간 이후에 최적이다 (총 염색 및 검출된 Ab-결합 수용체의 관점에서).
도 2는 IPH4102에 대한 PK 시뮬레이션 모델, 평행 1차선 및 포화성 소멸 경로의 2-구획 모델을 도시한다.
도 3은 최대 50주의 기간 동안 환자의 NK 세포의 기준치 (1주의 1일)로부터 변화율%로 예시되는 바와 같이, IPH4102가 NK 세포의 고갈을 일으키지 않았다는 것을 도시한다.
도 4는 최대 50주의 기간 동안 환자의 NK 세포의 수 (㎕ 당 NK 세포)로 예시되는 바와 같이, IPH4102가 NK 세포의 고갈을 일으키지 않았다는 것을 도시한다.
도 1B는 KIR3DL2 수준에 대한 항체 2B12 (진한선/사각형) 및 이소타입 대조군 (연한선/원형)의 효과를 도시한다. 자유 수용체 및 2B12-결합된 KIR3DL2 수용체 판독치는 유사한 EC50 과 상관관계가 있다는 것을 확인할 수 있다. 최우측 패널은 2B12과의 20시간 인큐베이션이 APC에 연결된 비경쟁적 항-KIR3DL2 (mAb2)에 의해 검출시 세포 표면에서 총 KIR3DL2 수용체 수준을 증가시킨다는 것을 보여준다.
도 1C는 항체 2B12와 37℃에서의 인큐베이션이 용량-의존적 방식으로 KIR3DL2의 표면 발현을 증가시킨다 (비경쟁적 비경쟁적 항-KIR3DL2 (mAb2) 또는 2B12 자체 + 2차 Ab에 의해 검출시)는 것을 도시한다. 이러한 증가는 이미 37℃에서 1시간 이후에 관찰되었고, 24시간 이후에는 이의 최대치에 도달할 것으로 보인다. 염색은 24시간 이후에 최적이다 (총 염색 및 검출된 Ab-결합 수용체의 관점에서).
도 2는 IPH4102에 대한 PK 시뮬레이션 모델, 평행 1차선 및 포화성 소멸 경로의 2-구획 모델을 도시한다.
도 3은 최대 50주의 기간 동안 환자의 NK 세포의 기준치 (1주의 1일)로부터 변화율%로 예시되는 바와 같이, IPH4102가 NK 세포의 고갈을 일으키지 않았다는 것을 도시한다.
도 4는 최대 50주의 기간 동안 환자의 NK 세포의 수 (㎕ 당 NK 세포)로 예시되는 바와 같이, IPH4102가 NK 세포의 고갈을 일으키지 않았다는 것을 도시한다.
본 명세서에서 사용되는 "한" 또는 "하나"는 하나 이상을 의미할 수 있다. 청구항에서 사용시, 단어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우에, 단어 "한" 또는 "하나"는 하나 또는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본 명세서에서 사용시 "다른"은 적어도 2번째 또는 그 이상을 의미할 수 있다.
"포함하는"이 사용되는 경우에, 이것은 임의로 "본질적으로 이루어지는" 또는 "이루어지는"으로 치환될 수 있다.
"치료"는 질환 및 항-KIR3DL2 결합제 (예를 들어, 항체)와 관련하여 언급될 때마다, (a) 질환의 치료 방법으로서, 상기 방법은 (적어도 하나의 치료를 위해) 항-KIR3DL2 결합제, (예를 들어, 약학적으로 허용가능한 담체 물질 중)를 온혈 동물, 특히, 이러한 치료를 필요로 하는 인간에게, 질환의 치료를 가능하게 하는 용량 (치료적 유효량), 예를 들어 상기 본 명세서 및 하기 본 명세서에 명시된 바와 같은 용량 (양)으로, 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법; (b) 질환의 치료를 위한 항-KIR3DL2 결합제의 용도, 또는 상기 치료 (특히 인간)에서 사용을 위한 항-KIR3DL2 결합제; (c) 질환의 치료를 위한 약학 조제물의 제조를 위한 항-KIR3DL2 결합제의 용도, 항-KIR3DL2 결합제와 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하는, 질환의 치료를 위한 약학 조제물의 제조를 위한 항-KIR3DL2 결합제의 사용 방법 또는 질환의 치료에 적절한 항-KIR3DL2 결합제의 유효 용량을 포함하는 약학 조제물; 또는 (d) 본 출원이 출원되는 국가에서 특허가 허용되는 대상 주제에 따라, a), b), 및 c)의 임의 조합을 의미한다.
본 명세서에서 사용시 용어 "생검"은 검사 목적을 위해, 예컨대 진단을 확진하기 위한 조직의 제거로서 정의된다. 생검 유형의 예는 흡인 적용에 의해서, 예컨대 시린지에 부착된 바늘을 통해서; 조직의 단편의 장치적 제거에 의해서; 적절한 장비를 사용한 제거에 의해서; 예컨대 전체 병변의 외과적 절제에 의해서 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "항체"는 다클론 및 단일클론 항체를 의미한다. 중쇄의 불변 도메인의 유형에 의존적으로, 항체는 5개의 주요 클래스 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 중 하나로 지정된다. 이들 중 몇몇은 하위클래스 또는 이소타입, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 등으로 더욱 분류된다. 예시적인 면역글로불린 (항체) 구조 유닛은 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 각 쌍이 하나의 "경"쇄 (약 25 kDa) 및 하나의 "중"쇄 (약 50-70 kDa)를 갖는 폴리펩티드 사슬의 2개의 동일한 쌍으로 구성된다. 각 사슬의 N-말단은 항원 인식을 주로 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 이상의 아미노산의 가변 영역을 정의한다. 용어 가변 경쇄 (VL) 및 가변 중쇄 (VH)는 개별적으로 이들 경쇄 및 중쇄를 의미한다. 상이한 클래스의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 "알파", "델타", "엡실론", "감마" 및 "뮤"라고 한다. 면역글로불린의 상이한 클래스의 3차 입체형태 및 서브유닛 구조는 충분히 공지되어 있다. IgG는 그들이 생리적 상황에서 가장 일반적인 항체이기 때문에 그리고 그들이 실험실 상황에서 가장 쉽게 제조되기 때문에 본 명세서에서 적용되는 예시적인 클래스의 항체이다. 일 구체예에서, 항체는 단일클론 항체이다. 본 명세서는 인간화, 키메라, 인간, 또는 아니면 인간-적합한 항체를 제공한다. "항체"는 또한 임의의 본 명세서에 기술된 항체의 임의의 단편 또는 유도체를 포함한다. "단편"은 온전한 항체의 일부분, 일반적으로 항원 결합 부위 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', Fab'-SH, F (ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디; 제한없이 (1) 단쇄 Fv 분자, (2) 오직 하나의 경쇄 가변 도메인을 함유하는 단쇄 폴리펩티드, 또는 연관된 중쇄 모이어티 없이 경쇄 가변 도메인의 3개 CDR을 함유하는 이의 단편, 및 (3) 오직 하나의 중쇄 가변 영역을 함유하는 단쇄 폴리펩티드, 또는 연관된 경쇄 모이어티 없이 중쇄 가변 영역의 3개 CDR을 함유하는 이의 단편을 포함하는, 인접하는 아미노산 잔기들의 한 비개재 서열로 이루어진 1차 구조를 갖는 폴리펩티드인 임의의 항체 단편 (본 명세서에서는 "단쇄 항체 단편" 또는 "단쇄 폴리펩티드"라고 함); 및 항체 단편으로 형성된 다중특이적 (예를 들어, 이중특이적) 항체를 포함한다. 특히, 나노바디, 도메인 항체, 단일 도메인 항체 또는 "dAb"를 포함한다.
용어 "특이적으로 결합하다"는 항체가 단백질의 재조합 형태, 그의 에피토프, 또는 단리된 표적 세포의 표면 상에 존재하는 천연 단백질을 사용하여 평가시에, 결합 파트너, 예를 들어 KIR3DL2와의 경쟁적 결합 어세이에서 결합할 수 있다는 것을 의미한다. 경쟁적 결합 어세이 및 특이적 결합을 결정하기 위한 다른 방법은 하기에 더욱 기술되며 당분야에 충분히 공지되어 있다.
항체가 특정한 단일클론 항체와 "경쟁한다"라고 하는 경우에, 이는 항체가 재조합 KIR3DL2 분자 또는 표면 발현된 KIR3DL2 분자를 사용하는 결합 어세이에서 단일클론 항체와 경쟁한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 검사 항체가 결합 어세이에서 KIR3DL2 폴리펩티드 또는 KIR3DL2-발현 세포와 19H12, 12B11, 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 결합을 감소시키면, 항체는 개별적으로 19H12, 12B11, 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9와 "경쟁한다"고 한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "친화성"은 에피토프와 항체의 결합 강도를 의미한다. 항체의 친화성은 [Ab] x [Ag] / [Ab-Ag]로 정의되는, 해리 상수 Kd로 제공되고, 여기서 [Ab-Ag]는 항체-항원 복합체의 몰 농도이고, [Ab]는 미결합 항체의 몰 농도이고, [Ag]는 미결합 항체의 몰 농도이다. 친화성 상수 Ka 는 1/Kd로 정의된다. mAb의 친화성을 결정하기 위한 방법은 다음의 문헌들에서 확인할 수 있고, 이들 참조 문헌은 전체로 참조로 본 명세서에 편입된다: [Harlow, et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1988], [Coligan et al., eds., Current Protocols in Immunology, Greene Publishing Assoc. and Wiley Interscience, N.Y., (1992, 1993)], 및 [Muller, Meth. Enzymol. 92:589-601 (1983)]. mAb의 친화성을 결정하기 위한 당분야에 충분히 공지된 표준 방법 하나는 표면 플라스몬 공명 (SPR) 스크리닝의 사용이다 (예컨대 BIAcore™ SPR 분석 장치를 사용한 분석에 의함).
용어 "에피토프"는 항원성 결정부를 의미하고, 항체가 결합하는 항원 상의 면적 또는 영역이다. 단백질 에피토프는 결합에 직접적으로 관여하는 아미노산 잔기를 비롯하여, 특이적 항원 결합 항체 또는 펩티드에 의해 효과적으로 차단된 아미노산 잔기, 즉 항체의 "풋프린트" 내 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 이것은 예를 들어 항체 또는 수용체와 경쟁할 수 있는 복합 항원 분자 상의 가장 단순한 형태 또는 가장 작은 구조적 영역이다. 에피토프는 선형일 수 있거나 또는 입체적/구조적일 수 있다. 용어 "선형 에피토프"는 아미노산의 선형 서열 (1차 구조) 상에서 인접하는 아미노산 잔기로 구성된 에피토프로서 정의된다. 용어 "입체형태적 또는 구조적 에피토프"는 모두 인접하는 것은 아닌 아미노산 잔기로 구성되는 에피토프로서 정의되고 따라서 분자의 폴딩에 의하여 서로 가까이 하게 되는 아미노산의 선형 서열의 분리된 부분을 의미한다 (2차, 3차 및/또는 4차 구조). 입체형태적 에피토프는 3차원 구조에 의존적이다. 그러므로 용어 '입체형태적'은 '구조적'과 상호교환적으로 사용된다.
이에 결합하는 KIR3DL2 폴리펩티드 및/또는 항체를 언급시 용어 "세포내 내재화" 또는 "내재화"는 세포의 세포외 표면으로부터 세포의 세포내 표면으로 분자를 전좌시키는 과정과 연관된 분자적, 생화학적 및 세포적 사건을 의미한다. 분자의 세포내 내재화를 담당하는 과정은 충분히 공지되어 있고 특히 세포외 분자의 내재화 (예컨대 호르몬, 항체 및 소형 유기 분자); 막-회합된 분자 (예컨대 세포-표면 수용체); 및 세포외 분자에 결합된 막-회합 분자의 복합체 (예를 들어, 경막 수용체에 결합된 리간드 또는 막-회합된 분자에 결합된 항체)를 포함할 수 있다. 따라서, "유도 및/또는 증가된 세포내 내재화"는 세포내 내재화가 개시되고/되거나 세포내 내재화의 속도 및/또는 정도가 증가되는 사건을 포함한다.
KIR3DL2-발현 세포와 관련되어 용어 "고갈되는", "고갈되다" 또는 "고갈"은 샘플 또는 대상체에 존재하는 KIR3DL2-발현 세포의 수에 부정적으로 영향을 미치도록, 사멸시키거나, 소멸시키거나, 용해시키거나, 또는 사멸, 소멸 또는 용해 등을 유도시키는 과정, 방법 또는 조성물을 의미한다. 세포의 고갈은 예를 들어 ADCC를 통해서 일어날 수 있다.
용어 "작용제"는 화학적 화합물, 화학적 화합물의 혼합물, 생물학적 거대분자, 세포, 또는 생물학적 재료로 만들어진 추출물을 의미하고자 본 명세서에서 사용된다. 용어 "치료제"는 생물학적 활성을 갖는 작용제를 의미한다.
"인간화" 또는 "인간" 항체는 하나 이상의 인간 면역글로불린의 불변 및 가변 프레임워크 영역이 동물 면역글로불린의 결합 영역, 예를 들어 CDR과 융합된 항체를 의미한다. 이러한 항체는 결합 영역이 유래된 비인간 항체의 결합 특이성을 유지하지만, 비인간 항체에 대한 면역 반응은 피하도록 디자인된다. 이러한 항체는 항원성 챌린지에 반응하여 특이적 인간 항체를 생산하도록 "조작된" 유전자이식 마우스 또는 다른 동물로부터 수득될 수 있다 (예를 들어, 다음의 문헌들을 참조하고, 이들 전체의 교시 내용을 참조로 본 명세서에 편입시킴: Green et al. (1994) Nature Genet 7:13; Lonberg et al. (1994) Nature 368:856; Taylor et al. (1994) Int Immun 6:579). 완전한 인간 항체는 또한 유전자 또는 염색체 형질감염 방법을 비롯하여, 파지 디스플레이에 기술을 통해서 구축할 수 있고, 이들 전부는 당분야에 공지되어 있다 (예를 들어, [McCafferty et al. (1990) Nature 348:552-553] 참조). 인간 항체는 또한 시험관내 활성화된 B 세포에 의해 생성될 수도 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,567,610호 및 제5,229,275호를 참조하고, 이들 전문을 참조로 본 명세서에 편임시킴).
"키메라 항체"는 (a) 불변 영역, 또는 이의 일부분이 항원 결합 부위 (가변 영역)가 상이하거나 또는 변경된 클래스, 이펙터 기능 및/또는 종의 불변 영역, 또는 키메라 항체에 새로운 특성을 부여하는 완전히 상이한 분자, 예를 들어 효소, 독소, 호르몬, 성장 인자, 약물 등에 연결되도록 변경, 치환 또는 교환되거나; 또는 (b) 가변 영역 또는 이의 일부분이 상이하거나 또는 변경된 항원 특이성을 갖는 가변 영역으로 변경, 치환 또는 교환된 항체 분자이다.
용어 "Fc 도메인," "Fc 부분" 및 "Fc 영역"은 항체 중쇄의 C-말단 단편, 예를 들어, 인간 γ (감마) 중쇄의 약 아미노산 (aa) 230 내지 약 aa 450 또는 다른 유형의 항체 중쇄 (예를 들어, 인간 항체의 경우 α, δ, ε 및 μ)의 이의 대응 서열, 또는 이의 천연 발생 알로타입을 의미한다. 달리 명시하지 않으면, 일반적로 인정되는 면역글로불린에 대한 Kabat 아미노산 번호매김은 본 개시 내용 전반에서 사용된다 (문헌 [Kabat et al. (1991) Sequences of Protein of Immunological Interest, 5th ed., United States Public Health Service, National Institute of Health, Bethesda, MD] 참조).
용어 "NK 용해능%"는 수득된 최대 종양 세포 용해의 백분율 (= 종양 세포 용해/포화시 최대 종양 세포 용해 X 100)에 따른, 51Cr 방출 어세이로 측정되는, 시험관내 세포독성 어세이에서 종양 세포 (예를 들어, HUT78 세포)를 용해시키는 건강한 도너로부터의 NK 세포의 능력을 의미한다. 이펙터 및 표적 세포로서 PBMC 및 HUT78 세포를 적용하는 적합한 어세이의 예는 본 명세서의 실시예에 기술되어 있다. NK 용해능과 관련하여 "EC10" (또는 "EC60", "EC80", "EC90", 또는 "EC100")은 이러한 NK 용해능과 관련하여 이의 최대 반응 또는 효과의 10% (또는 개별적으로 "EC60", "EC80", "EC90", 또는 "EC100"를 언급시에 60%, 80%, 90% 또는 100%)를 생성시키는 항-KIR3DL2 작용제의 효율적인 농도를 의미한다.
용어 "항체-의존적 세포-매개 세포독성" 또는 "ADCC"는 당분야에서 충분히 이해되는 용어이고, Fc 수용체 (FcR)를 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상에 결합된 항체를 인식하고 그 이후에 표적 세포의 용해를 야기시키는 세포-매개 반응을 의미한다. ADCC를 매개하는 비특이적 세포독성 세포는 자연 살해 (NK) 세포, 마크로파지, 단핵구, 호중구 및 호산구를 포함한다.
용어 "단리된", "정제된", 또는 "생물학적으로 순수한"은 이의 천연 상태에서 발견되는 바와 같이 정상적으로 수반되는 성분들이 실질적으로 또는 본질적으로 없는 물질을 의미한다. 순도 및 균질성은 전형적으로 분석적 화학 기술 예컨대 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피를 사용해 결정된다. 조제물에 존재하는 우세종인 단백질이 실질적으로 정제된다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 의미하고자 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 이 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 천연 발생 아미노산의 인공 화학 모방체인 아미노산 중합체를 비롯하여, 천연 발생 아미노산 중합체 및 비천연 발생 아미노산 중합체에 적용된다.
예를 들어 세포, 또는 핵산, 단백질 또는 벡터와 관련하여 사용시 용어 "재조합"은 세포, 핵산, 단백질 또는 벡터가 이종성 핵산 또는 단백질의 도입 또는 천연 핵산 또는 단백질의 변경에 의해 변경되거나, 또는 세포가 그렇게 변경되게 하는 세포로부터 유도되는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 재조합 세포는 세포의 천연 (비재조합) 형태에서 발견되지 않는 유전자를 발현하거나 또는 아니면 비정상적으로 발현되거나, 이하로 발현되거나 또는 전혀 발현되지 않는 천연 유전자를 발현한다.
아미노산의 서열과 관련하여 사용시 "변형" (예를 들어, "아미노산 변형") 은 폴리펩티드 서열에서의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 의미한다. "변형" 또는 "아미노산 변형"이란 폴리펩티드 서열에서의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 의미한다. 본 명세서에서 "아미노산 치환" 또는 "치환"이란 단백질 서열의 소정 위치에서 아미노산을 다른 아미노산으로의 치환하는 것을 의미한다. 예를 들어, 치환 P14S는 위치 14의 프롤린이 세린으로 치환된 부모 폴리펩티드의 변이체를 의미한다. 폴리펩티드의 "변이체"는 기준 폴리펩티드, 전형적으로 천연 또는 "부모" 폴리펩티드와 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 의미한다. 폴리펩티드 변이체는 천연 아미노산 서열 내 일정 위치에 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 삽입을 보유할 수 있다.
본 명세서의 문맥 내에서, 용어 폴리펩티드 또는 에피토프에 "결합하는" 항체는 특이성 및/또는 친화성으로 상기 결합부에 결합하는 항체를 표시한다.
둘 이상의 폴리펩티드의 서열 간 관련성에서 사용될 때 용어 "동일성" 또는 "동일한"은 둘 이상의 아미노산 잔기의 스트링 간에 일치되는 개수로 결정되는, 폴리펩티드 간 서열 관련성의 정도를 의미한다. "동일성"은 특정한 수학 모델 또는 컴퓨터 프로그램 (즉, "알고리즘")에 의해서 지정되는 갭 정렬 (있다면)과 더 작은 둘 이상의 서열 간 동일한 일치의 백분율을 측정한다. 관련 폴리펩티드의 동일성은 공지된 방법으로 쉽게 계산될 수 있다. 이러한 방법은 제한없이, 다음의 문헌들에 기술된 것들을 포함한다: Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M. Stockton Press, New York, 1991; 및 Carillo et al., SIAM J. Applied Math. 48, 1073 (1988).
동일성을 결정하기 위한 방법은 시험되는 서열 간에 최대 일치성을 제공하도록 디자인된다. 동일성을 결정하는 방법은 공공으로 입수할 수 있는 컴퓨터 프로그램에 기술되어 있다. 2개 서열 간 동일성을 결정하기 위한 컴퓨터 프로그램 방법은 GAP (Devereux et al., Nucl. Acid. Res. 12, 387 (1984); Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.), BLASTP, BLASTN, 및 FASTA (Altschul et al., J. Mol. Biol. 215, 403-410 (1990))를 포함하는, GCG 프로그램 패키지를 포함한다. BLASTX 프로그램은 미국 국립 생물공학 정보 센터 (National Center for Biotechnology Information) (NCBI) 및 다른 출처 (BLAST Manual, Altschul et al. NCB/NLM/NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul et al., 상동)에서 공공으로 입수가능하다. 충분히 공지된 스미스 워터만 (Smith Waterman) 알고리즘이 또한 동일성을 결정하는데 사용될 수 있다.
질환의 치료
본 명세서에 개시된 항-KIR3DL2 작용제 및 투여 용법은 유리하게 KIR3DL2-발현 T 세포 림프종, 특히 CTCL를 치료하기 위해서, 임의로 세자리 증후군 (SS), 임의로 균상 식육종 (MF), 임의로 형질전환 MF, 임의로 진행성 병기 질환 (예를 들어, 병기 IIB, III, IIIA, IIIB, IVA1, IVA2 또는 IVB), 임의로 말초 혈액 관여의 질환, 임의로 말초 혈액 중에 검출가능하거나 또는 높은 수준의 KIR3DL2-발현 악성 세포를 갖는 질환, 임의로 무통성 또는 초기 병기 질환, 임의로 병기 IA, IB 또는 IIA, 질환, 임의로 말초 혈액 관여가 없는 질환, 임의로 말초 혈액 중 검출가능하지 않거나 또는 낮은 수준의 KIR3DL2-발현 악성 세포를 갖는 질환의 제1선 치료로서 사용될 수 있다. 다른 양상에서, CTCL을 갖는 개체에서 림프종을 예방하는 방법을 제공한다. 다른 양상에서, CTCL을 갖는 개체에서, 개시를 겪은 세포 개체군에서 림프종의 위험성을 감소시키는, 질환 진행의 위험성을 감소시키는 방법을 제공한다. 다른 양상에서, 조혈 줄기 세포 또는 골수 이식을 위해서 대상체를 준비하거나, 또는 그에 적격하게 대상체를 만드는 방법을 제공한다.
피부 T-세포 림프종 (CTCL) (하기 이미지 참조)은 피부에 신생물성 T 림프구의 국재화를 특징으로 하는 림프증식성 질병군이다. 종합적으로, CTCL은 비호지킨 림프종 (NHL)의 유형으로 분류된다. 세계 보건 기구-유럽 암 연구 및 치료 기구 (WHO-EORTC)의 CTCL 분류는 [Willemze et al. (2005) Blood 105:3768-3785]에 보고되어 있다. WHO-EORTC는 CTCL을 무통성 임상 거동인 것 및 공격적 아형인 것으로 분류한다. 제3 카테고리는 T-세포 림프종이 아닌 전구체 혈액학적 신생물인 것이다 (CD4+/CD56+ 피부혈액 신생물, 아구성 자연 살해 (NK)-세포 림프종 또는 B-세포 유래 원발성 피부 신성물). 무통성 임상 거동을 가질 수 있는 CTCL은 균상 식육종 (MF) 및 이의 변이체, 원발성 피부 CD30+ 림프증식성 장애 (예를 들어, 원발성 피부 역형성성 거대 세포 림프종, 림프종모양 구진증), 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종 (잠정적) 및 원발성 피부 CD4+ 소형/중간-크기 다형성 T-세포 림프종 (잠정적)을 포함한다. 공격성 임상 거동을 갖는 CTCL은 세자리 증후군 (SS), 성인 T-세포 백혈병/림프종, 결절외 NK/T-세포 림프종, 비형, 원발성 피부 말초 T-세포 림프종, 상세불명, 원발성 피부 공격성 표피지향성 CD8+ T-세포 림프종 (잠정적) 및 피부 감마/델타-양성 T-세포 림프종 (잠정적)을 포함한다.
가장 일반적인 CTLC은 MF 및 SS이다. 그들 특성은 예를 들어, 문헌 [Willemze et al. (2005) Blood 105:3768-3785]에 고찰되어 있고, 이의 개시 내용을 참조로 본 명세서에 편입시킨다. MF의 대부분의 사례에서, 진단은 이의 임상적 특성, 병력, 및 조직형태학 및 세포형태학적 발견때문에 진단에 이르게 된다. 염증성 피부병과 CTCL을 구별하는 추가의 진단 기준은 분자적 어세이 (예를 들어, 서던 블롯, 중합효소 연쇄 반응 (PCR))에 의한 피부 생검 표본에서 우세한 T-세포 클론의 입증이다. 유전자 검사가 또한 고려될 수 있다. 고전적인 균상 식육종은 다음의 3개 병기로 분류된다: (1) 패치 (위축성 또는 비위축성): 비특이적 피부염, 하체 및 엉덩이 상의 패치; 없거나 최소인 소양증; (2) 플라크: 광범위한 소양증 플라크, 임파선염 및 (3) 종양: 궤양형성 경향. 세자리 증후군은 홍피증 및 백혈병으로 정의된다. 징후 및 증상은 부종성 피부, 임파선염, 손바닥 및/또는 발바닥 과각화증, 탈모, 손발톱 이상증, 안검외반 및 간비종대를 포함한다. 세자리 증후군의 진단을 위해서, 기준은 전형적으로 분자적 또는 세포유전학적 방법으로 확인되는 세자리 세포 절대 계측치, 면역표현형적 이상성, 말초 혈액 중 T-세포 항원의 상실 및/또는 말초 혈액 중 T-세포 클론의 상실을 포함한다.
CTCL 병기는 TNM 분류, 및 적절하다면, 말초 혈액 관여에 따라서 I, II, III 및 IV를 포함한다. 균상 식육종 또는 세자리 증후군 (MF/SS) 세포에 의한 말초 혈액 관여는 보다 진행된 피부 병기, 림프절 및 내장 관여와 상관관계가 있고, 생존율을 단축시킨다. MF 및 SS는 국제 피부 림프종 학회 (International Society for Cutaneous Lymphomas) (ISCL) 및 유럽 암 연구 및 치료 기구 (European Organization of Research and Treatment of Cancer) (EORTC)가 제안한 공식 병기결정 체계를 갖는다. 다음의 문헌들을 참조하고, 이들의 개시 내용은 참조로 본 명세서에 편입된다: Olsen et al., (2007) Blood. 110(6):1713-1722; 및 Agar et al. (2010) J. Clin. Oncol. 28(31):4730-4739. SS 및 MF에서, 병기 IV (IVA1, IVA2 및 IVB)는 B2 말초 혈액 관여 (높은 혈액-종양 부하량: ≥ 1,000/㎕ 세자리 세포와 양성 클론)를 포함할 수 있다. SS 및 MF 병기는 I (IA 및 IB), II (IIA 및 IIB), III (III, IIIA 및 IIIB) 및 IV (IVA1, IVA2 및 IVB)를 포함한다.
순환계의 악성 KIR3DL2+ 세포의 이펙터 세포-매개 용해를 유발시키도록 디자인된 치료는 (예를 들어, 질환의 세포외 증상에서, 전체 악성 세포와 비교하여) 적은 수의 순환성 세포만큼 적은 용해를 통해서, 순환계에서 제한된 수의 이펙터 세포의 활성화를 통해서, 및/또는 피부 병변에서 제한된 수의 악성 세포에 대한 항체-의존적 세포 식균작용 (ADCP)의 유도를 통해서, 악성 세포의 소멸을 야기시키는 항-종양 반응 및 일반적으로 피부 병변 중 질환 호전을 발생시킬 수 있다. 반응은 NK 용해능에 대해 EC10 을 제공하는데 유효한 순환계 중 항-KIR3DL2 결합제의 특정량을 유지하도록 디자인된 상이한 치료 용법을 통해서, KIR3DL2-결합 항체의 반복 투약을 통해 수득되었다. 투여 용법이 혈액 관여가 낮거나 또는 전혀없는 환자에서 피부 병변을 경감시켰지만, 반복 투여 용법은 또한 높은 혈액 관여를 갖는 환자의 피부 병변을 경감시켰다.
CTCL의 진단 시, 대상체는 항-KIR3DL2 결합제로 치료될 수 있다. 종양 부하량과 무관하게, 치료는 건강한 NK 및 T 세포를 유지하면서 악성 세포를 소멸시키는데 사용될 수 있다. 이러한 치료는 결과적으로 후속되는 BMT 또는 HSCT와 상용성이다. 일 구체예에서, 본 개시 내용은 CTCL을 갖는 대상체를 치료하기 위한 제1선 요법으로서 항-KIR3DL2 결합제의 용도를 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "제1선 요법"은 CTCL의 치료를 위해 제공되는 제1 유형의 전신 약물 요법을 의미한다. 이것은 진단 이후 초기에 제공되는 단일-작용제, 병용 또는 유지 요법일 수 있다.
일 양상에서, 개체에서 CTCL을 치료하기 위한 방법이 제공되고, 이 방법은 혈액 샘플 유래의 악성 세포 상에서 KIR3DL2 발현을 사전 검사하는 단계없이 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, 개체에서 CTCL을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 피부 생검 유래 악성 세포 상에서 KIR3DL2 발현의 사전 검사 단계없이 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, 순환계에 검출가능한 KIR3DL2-발현 악성 세포 (예를 들어, KIR3DL2-발현 세자리 세포)가 결여된 개체에서 CTCL을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양상에서, 순환계에 낮은 수준의 검출가능한 KIR3DL2-발현 악성 세포 (예를 들어, KIR3DL2-발현 세자리 세포)를 갖는 개체에서 CTCL을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, B2 병기 미만의 말초 혈액 관여를 갖는 개체에서 CTCL을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 임의로 개체는 양성 클론 무함유, 및/또는 세자리 세포 1,000/㎕ 미만의 혈액-종양 부하량을 갖는다.
일 양상에서, 무통성 CTCL을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구체예에서, CTCL을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 (a) CTCL을 갖는 개체에서 CTCL의 병기 및/또는 질환 예후를 평가하는 단계; 및 (b) 개체가 병기 II 또는 III 질환, 임의로 IIB, IIIA 또는 IIIB를 가지면, 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, 병기 I의 CTLC을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양상에서, 병기 II의 CTLC을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양상에서, 병기 III의 CTLC을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양상에서, B2 병기 미만의 말초 혈액 관여를 갖는 개체에서 CTCL을 치료하기 위한 방법을 제공하고, 이 방법은 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 임의로, 개체는 낮은 혈액 종양 부하량을 갖거나 또는 그것이 결여되고, 임의로 개체는 B0 (유의한 혈액 관여의 부재, 예를 들어, ≤ 5%의 말초 혈액 림프구가 비정형 (세자리) 세포임) 또는 B1 (낮은 혈액-중양 부하량, 예를 들어, > 5%의 말초 혈액 림프구가 비정형 (세자리) 세포이고, B2의 기준을 충족하지 않음) 말초 혈액 관여를 갖는다.
임의의 상기의 일 양상에서, CTCL을 갖는 개체는 피부 병변, 임의로 상당하거나 또는 진행된 피부 질환, 임의로 T2 (피부 표면적의 ≥ 10%을 포괄하는 패치, 구진, 또는 플라크), 임의로 더욱 T2a (패치 단독) 또는 T2b (플라크 ± 패치), T3 (적어도 하나의 종양 (≥ 1 cm 직경)) 또는 T4 병기 (체표면적의 ≥ 80%를 포괄하는 피부 관여 홍반)을 갖는다. 일 구체예에서, 개체는 복수 및/또는 높은 피부 종양 부하량을 갖는다. 일 구체예에서, 개체는 1 cm 직경 초과의 하나 또는 다수의 피부 종양을 갖는다.
임의의 상기의 일 양상에서, CTCL을 갖는 개체는 피부 표면적의 ≥ 10%를 포괄하는 패치, 구진 또는 플라크를 갖는다. 임의의 상기의 일 양상에서, CTCL을 갖는 개체는 ≥ 1 cm 직경의 적어도 하나의 종양을 갖는다. 임의의 상기의 일 양상에서, CTCL을 갖는 개체는 체표면적의 ≥ 80%를 포괄하는 홍반을 갖는다.
구체예에서, CTCL을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 (a) CTCL을 갖는 개체에서 CTCL의 병기 및/또는 질환 예후를 평가하는 단계; 및 (b) 개체가 병기 IV 질환, 임의로 IVA1 또는 IVA2 질환, 임의로 IVB 질환을 가지면, 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시 내용의 치료 방법은 치료 전에 CTCL을 특징규명하는 단계를 포함할 수도 있거나 또는 포함하지 않을 수 있다는 것을 이해하게 될 것이다. 구체예에서, CTCL을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 (a) 개체가 CTCL의 피부 증상 (예를 들어, 홍피증, 피부 병변 또는 종양), 임의로 병원성 KIR3DL2-발현 세포를 특징으로 하는 피부 증상을 포함하는 CTCL을 갖는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 개체가 CTCL의 피부 증상, 임의로 병원성 KIR3DL2-발현 세포를 특징으로 하는 피부 증상을 가지면, 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 임의로, 개체가 CTCL의 피부 증상을 포함하는 CTCL을 갖는지 여부를 결정하는 단계는 피부 병변의 정도를 특징규명하는 단계; 임의로, 개체가 플라크 및/또는 궤양성 종양을 가지면, 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 임의로, 개체가 CTCL의 피부 증상을 포함하는 CTCL을 갖는지 여부를 결정하는 단계는 피부 질환의 병기, 예를 들어 T2, T3, 또는 T4 질환을 특징규명하는 단계를 포함한다. 임의로, 개체가 CTCL의 진행성 피부 증상, 예를 들어 T2, T3, 또는 T4 질환을 가지면, 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여한다.
구체예에서, CTCL을 치료하는 방법이 제공되고, 방법은 (a) CTCL을 갖는 개체에서 CTCL의 병기 및/또는 질환 예후를 평가하는 단계; 및 (b) 개체가 무통성 CTCL을 가지면, 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시 내용의 치료 방법은 치료 이전에 KIR3DL2-발현에 대해 종양 세포를 특징규명하는 단계를 포함할 수도 있거나 또는 포함하지 않을 수 있다는 것을 이해하게 될 것이다. 구체예에서, CTCL을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (a) 개체에서 CTCL의 피부 증상이 병원성 KIR3DL2-발현 세포 (예를 들어, 홍피증 및/또는 피부 병변 내 KIR3DL2-발현 세포)를 포함하는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 개체가 병원성 KIR3DL2-발현 세포를 포함하는 CTCL의 피부 증상을 가지면, 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시 내용의 치료 방법은 치료 이전에 KIR3DL2-발현에 대해 종양 세포를 특징규명하는 단계를 포함할 수 있거나 또는 포함하지 않을 수 있다는 것을 이해하게 될 것이다. 구체예에서, CTCL을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 (a) 개체로부터 혈액 샘플 또는 생검 (예를 들어, 피부 생검)을 수득하고 샘플이 병원성 KIR3DL2-발현 세포 (KIR3DL2+ 종양 세포)를 포함하는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 샘플이 병원성 KIR3DL2-발현 세포를 포함하면, 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양상에서, CTCL을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 (a) 개체로부터 혈액 샘플을 수득하고 샘플이 병원성 KIR3DL2-발현 세포 (KIR3DL2+ 종양 세포)를 포함하는지 여부를 결정하는 단계; 및 (b) 샘플이 검출가능한 병원성 KIR3DL2-발현 세포를 포함하지 않으면, 항-KIR3DL2 결합제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
임의로 방법은 질환 세포가 또한 그들 표면에서 비정상적 림프구의 다른 마커를 발현하는지 여부를 결정하는 단계, 예를 들어 세포가 CD4, CD30, CD3, CD8 세포인지 여부를 결정하는 단계를 더 포함한다.
일부 양상에서, 항-KIR3DL2 결합제는 CTCL에 대한 치료 후 차도가 있거나 또는 아니면 제1 (하나 이상의) 항-CTCL 요법 (즉, 비-KIR3DL2 사용)에 긍적적으로 반응하는, 임의로 낮은 혈액-종양 부하량을 갖는 개체에게 투여될 수 있다.
일부 양상에서, 항-KIR3DL2 결합제는 좋지 않은 질환 예후를 갖고/갖거나 재발되었거나, 제1 (하나 이상의) 치료제에 의한 요법에 내성 또는 비반응성인 개체에게 투여될 수 있다.
본 명세서는 혈액 종양 부하량이 낮거나 또는 전혀 없는 (및/또는 검출가능한 KIR3DL2+ 종양 세포없음) CTCL, 또는 혈액 관여가 있거나 또는 높은 혈액 종양 부하량이 있는 (및/또는 검출가능한 KIR3DL2+ 종양 세포있음) CTCL 둘 모두의 치료에서 사용할 수 있는 치료 용법을 제공한다. 그러나, 용법은 하나 또는 나머지 아형에 개별적으로 사용할 수 있다는 것을 이해하게 될 것이다.
일 구체예에서, 임의로 항-KIR3DL2 결합제는 저용량으로, 임의로 높은 혈액 및 피부 종양 부하량을 갖는 환자를 포함하여, 모든 환자의 피부 질환 (예를 들어, 홍피증, 피부 병변 또는 종양)에서 종양 세포상의 완전한 수용체 점유를 유지하게 하는 것 미만으로 디자인된 양으로 투여되고; 이러한 용량은 적은 수 (예를 들어, 검출 한계치 미만)의 순환계 중 KIR3DL2-발현 종양 세포, 예를 들어 종양 피부 종양으로부터 순환계로 진입하는 세포의 고갈을 통해서 더 광범위한 항-종양 반응을 일으키고/키거나 피부 종양의 항체-의존적 세포 식균작용 (ADCP)의 유도를 통해서 더 광범위한 항-종양 반응을 일으키는 유리한 특성을 가질 수 있다. 일 구체예에서, 항-KIR3DL2 결합제의 용량이 반복되고, 특히 치료는 항-KIR3DL2 결합제의 제1, 제2 및 임의로 추가의 투여를 포함한다. 임의로, 용량 및 투여의 스케쥴 (2회 연속 투여 사이의 시간)은 NK 용해능에 대해 적어도 EC10, EC60, EC80, EC90 또는 EC100 에 상응하는 혈액 (예를 들어, 혈청) 중 농도를 제공하는 항-KIR3DL2 결합제의 최저 수준을 유지하도록 선택된다.
일부 구체예에서, 항-KIR3DL2 작용제는 NK 용해능에 대해서 적어도 EC10, 임의로 약 또는 적어도 약 EC60, EC80, EC90 또는 EC100 에 상응하는 혈액 (예를 들어, 혈청) 중 농도를 수득하고/하거나 유지시키게 하는 용량 및 빈도로 투여된다.
임의로, 본 명세서의 임의의 구체예에서, 항-KIR3DL2 작용제의 양 및 빈도는 매주 투여될 때, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 15 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg 또는 6 mg/kg 체중으로 제공되는 것에 상응하는 혈액 (예를 들어, 혈청) 중 농도를 제공하는 것 미만이다. 임의로, 본 명세서의 임의의 구체예에서, 투여되는 항-KIR3DL2 작용제의 양 또는 용량은 25 mg/kg, 20 mg/kg 또는 15 mg/kg 체중 미만으로 명시할 수 있다.
본 명세서의 임의 양상의 다른 구체예에서, 치료 방법은 CTCL의 재발을 예방하거나 CTCL의 림프종의 재발을 예방하거나, 또는 차도를 유지하거나, 진행을 예방 또는 감소시키는 방법이다. 본 명세서의 임의의 양상의 다른 구체예에서, 치료 방법은 관련 기간 동안 생존 가능성을 증가시키는 방법이다. 본 명세서의 임의의 양상의 다른 구체예에서, 치료 방법은 개체의 삶의 질을 개선시키는 방법이다. 본 명세서의 임의의 양상의 다른 구체예에서, 치료 방법은 개체에서 순환성 림프종 세포 (예를 들어, 세자리 세포)의 수를 감소시키는 방법이다. 본 명세서의 임의의 양상의 다른 구체예에서, 치료 방법은 개체에서 혈액 종양 부하량을 감소시키는 방법이다.
본 명세서에서 임의의 양상의 다른 구체예에서, 치료 방법은 초기 병기 CTCL이 CTCL의 보다 진행된 병기로의 진행을 예방하는 방법이다. 본 명세서에서 임의 양상의 다른 구체예에서, 치료 방법은 초기 병기 I, II 또는 III CTCL에서 병기 IV CTCL로의 진행을 예방하는 방법이다. 본 명세서에서 임의 양상의 다른 구체예에서, 치료 방법은 혈액 종양이 없거나 또는 낮은 혈액 종양 부하량의 CTCL의 혈액 종양 부하량을 갖거나 또는 높은 혈액 종양 부하량의 CTCL로의 진행을 예방하는 방법이다. 본 명세서에서 임의 양상의 다른 구체예에서, 치료 방법은 B0 또는 B1 혈액 종양 부하량의 CTCL에서 B2 혈액 종양 부하량의 CTCL로의 진행을 예방하는 방법이다.
항-KIR3DL2 작용제 (예를 들어, 항체 또는 이의 단편)의 대상체로의 전달 (단리된 단백질성 결합제로서 직접 투여를 통해서, 이의 표면에서 항-KIR3DL2 결합 단백질을 발현하는 세포 예컨대 CAR 이펙터 세포로서 투여를 통해서, 또는 항-KIR3DL2 항체-코딩 핵산 서열(들)을 포함하는 폭스 바이러스 유전자 전달 벡터와 같은, 그 안의 핵산으로부터 단백질성 결합제의 발현에 의해서) 및 본 명세서의 다른 방법의 실시는 본 명세서에 개시된 바와 같은 CTCL의 임의의 적합한 양상을 감소시키거나, 치료하거나, 예방하거나, 또는 아니면 경감시키는데 사용될 수 있다. 치료는 비경구적으로, 예를 들어 정맥내로 투여될 수 있고, 피부 병변의 비정상적 림프구의 증식의 감소 및/또는 경감, 정상 피부 구조의 복원 및 병원성 T 세포의 강력한 감소에 특히 유용할 수 있다.
본 명세서의 일정한 구체예에서, KIR3DL2-결합제는 작용제가 NK 용해능에 대해서 적어도 EC10, EC60, EC80, EC90, 또는 EC100 에 상응하는 혈액 (예를 들어, 혈청) 중 농도를 제공하는 양으로 적어도 2회 투여되는 적어도 하나의 투여 주기 동안 개체에게 투여된다. 임의로, 작용제는 작용제의 2회의 연속 투여 사이에, NK 용해능에 대해서 적어도 EC10, EC60, EC80, EC90, 또는 EC100 에 상응하는 혈액 (예를 들어, 혈청) 중 농도를 제공하는 농도를 획득, 및/또는 유지하는데 유효한 양으로 투여된다. 임의로, 투여 주기는 작용제의 적어도 제1 및 제2 (및 임의로 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 및/또는 제8 또는 그 이상) 투여를 포함한다. 임의로, 작용제는 정맥내로 투여된다. 임의로 치료는 적어도 10주, 2개월, 3개월, 4개월 또는 6개월의 지속기간을 갖는다.
본 명세서의 임의 구체예의 일 양상에서, KIR3DL2-결합제는 NK 용해능에 대해서 적어도 EC10, EC60, EC80, EC90, 또는 EC100 인 혈액 (예를 들어, 혈청) 중 농도를 제공 (예를 들어, 획득 및/또는 유지)하는 양으로 개체에게 투여된다.
본 명세서의 임의 구체예의 일 양상에서, KIR3DL2-결합제는 NK 용해능에 대해서 EC10 내지 EC70, EC10 내지 EC80, EC10 내지 EC90, 또는 EC60 내지 EC100 에 상응하는 혈액 (예를 들어, 혈청) 중 농도를 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 1개월 또는 적어도 2개월 동안 유지하는 양을 개체에게 투여한다.
본 명세서의 임의 구체예의 일 양상에서, KIR3DL2-결합제는 작용제의 2회 연속 투여 사이에 피부 (예를 들어, 피부 병변 또는 종양)의 CTCL 세포 상에서 실질적으로 완전한 KIR3DL2 점유를 유지하는 양 미만인 양으로 개체에게 투여된다. 본 명세서의 임의 구체예의 일 양상에서, KIR3DL2-결합제는 NK 용해능에 대해서 적어도 EC50, EC70, EC80, EC90, 또는 EC100 에 상응하는 피부 (예를 들어, 피부 병변 또는 종양)의 농도를 작용제의 2회 연속 투여 사이에 유지하는 양 미만인 양으로 개체에게 투여된다. 본 명세서의 임의 구체예의 일 양상에서, 인간 IgG 이소타입의 항-KIR3DL2 항체, 임의로 100 ng/mL 미만, 임의로 1 내지 100 ng/mL, 임의로 1 내지 50 ng/mL, 임의로 약 50 ng/mL의 건강한 지원자 유래 PBMC에 의한 HuT78 종양 용해에 대한 51Cr-방출 어세이에서의 EC50 을 특징으로 하는 항체이고 15, 20 또는 30 mg/kg 체중 미만인 양으로 개체에게 투여된다 (예를 들어, 매주 투여됨).
본 명세서의 임의 구체예의 일 양상에서, KIR3DL2-결합제는 인간 IgG 이소타입의 항-KIR3DL2 항체, 임의로 100 ng/mL 미만, 임의로 1 내지 100 ng/mL, 임의로 1 내지 50 ng/mL, 임의로 약 50 ng/mL의 건강한 지원자 유래 PBMC에 의한 HuT78 종양 용해에 대한 51Cr-방출 어세이에서의 EC50 을 특징으로 하는 항체를 포함하고, 적어도 0.1 ㎍/mL (또는 임의로 적어도 0.4, 1, 2 또는 10 ㎍/mL)의 항-KIR3DL2 항체의 혈액 (혈청) 농도를 획득 (및/또는 명시된 시간 기간 동안 또는 2회의 연속 투여 사이에 유지)하는데 유효한 양으로 개체에게 투여된다. 일 구체예에서, 항체는 1주 당 1회, 2주마다 1회, 3주 마다 1회, 1개월 당 1회, 임의로 1개월 당 1회 내지 2개월 마다 1회로 정맥내에 투여된다. 일 구체예에서, 항체는 적어도 7 ng/mL (예를 들어, 10% 용해능), 임의로 적어도 70 ng/mL (예를 들어, 60% 용해능), 임의로 적어도 0.4 ㎍/mL (예를 들어, 80% 용해능), 임의로 적어도 2 ㎍/mL (예를 들어, 90% 용해능), 임의로 적어도 10 ㎍/mL (예를 들어, 100% 용해능), 또는 임의로 적어도 20 ㎍/mL, 50 ㎍/mL 또는 80 ㎍/mL의 항-KIR3DL2 항체의 혈액 (혈청) 농도를 2회의 연속 투여 사이에 유지하는데 유효한 양으로 개체에게 투여된다.
본 명세서의 임의 구체예의 일 양상에서, KIR3DL2-결합제는 인간 IgG 이소타입의 항-KIR3DL2 항체를 포함하고, 0.1 - 0.5 ㎍/mL, 임의로 0.4 - 2 ㎍/mL, 임의로 2 - 7 ㎍/mL, 임의로 2 - 10 ㎍/mL, 임의로 2 - 50 ㎍/mL, 임의로 10 내지 20 ㎍/mL, 임의로 20 내지 50 ㎍/mL, 또는 임의로 50 내지 100 ㎍/mL의 항-KIR3DL2 항체의 최소 (최저) 혈액 (혈청) 농도를 명시된 시간 기간 동안 또는 2회의 연속 투여 동안 유지하는데 유효한 양으로 개체에게 투여된다. 일 구체예에서, 항체는 1개월 당 1회, 임의로 1개월 당 1회 내지 2개월 마다 1회로 정맥내에 투여된다.
특정한 혈액 농도를 획득하는데 요구되는 항체의 양은 특정한 항체의 특성을 기반으로 결정될 수 있다. 본 명세서의 임의 구체예의 일 양상에서, KIR3DL2-결합제는 인간 IgG 이소타입의 항-KIR3DL2 항체, 임의로 본 명세서에 개시된 항-KIR3DL2 항체의 것과 비슷한 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 항체 (예를 들어, 2B12 항체)의 EC50 의 1-log 또는 0.5-log 이내 또는 미만인 EC50 를 가짐), 건강한 지원자 유래 PBMC에 의한 HuT78 종양 용해에 대한 51Cr-방출 어세이에서의 EC50, 임의로 100 ng/mL 미만, 임의로 1 내지 100 ng/mL, 임의로 1 내지 50 ng/mL, 임의로 약 50 ng/mL의 EC50 를 특징으로 하는 항체를 포함한다. 본 명세서의 임의 구체예의 일 양상에서, KIR3DL2-결합제는 0.1 - 0.75 mg/kg, 임의로 0.2 - 0.75 mg/kg, 임의로 0.4 - 1 mg/kg, 임의로 0.75 - 1.5 mg/kg, 임의로 약 0.01 mg/kg, 임의로 약 0.2 mg/kg, 임의로 약 0.75 mg/kg, 또는 임의로 약 1.5 mg/kg 체중의 용량으로 개체에게 정맥내에 투여된다. 일 구체예에서, 항체는 1개월 당 1회, 임의로 1개월 1회 내지 2개월 마다 1회로 정맥내에, 0.1 - 0.75 mg/kg, 임의로 0.2 - 0.75 mg/kg, 임의로 0.4 - 1 mg/kg, 임의로 0.75 - 1.5 mg/kg, 임의로 약 0.01 mg/kg, 임의로 약 0.2 mg/kg, 임의로 약 0.75 mg/kg, 임의로 약 1 mg/kg, 또는 임의로 약 1.5 mg/kg 체중의 용량이 투여된다.
본 명세서의 임의 구체예의 일 양상에서, KIR3DL2-결합제는 0.75 내지 10 mg/kg, 임의로 0.75 - 1.5 mg/kg, 임의로 1 - 3 mg/kg, 임의로 1.5 - 3 mg/kg, 임의로 3 - 6 mg/kg, 임의로 6 - 10 mg/kg, 임의로 약 1 mg/kg, 임의로 약 1.5 mg/kg, 임의로 약 3 mg/kg, 임의로 약 6 mg/kg, 또는 임의로 약 10 mg/kg 체중의 용량으로 개체에게 정맥내에 투여된다. 일 구체예에서, 항체는 1주 당 1회 (임의로 2주 당 1회), 또는 1주 당 1회 내지 1개월 당 (또는 4주마다) 1회로, 정맥내에, 1 - 3 mg/kg, 임의로 1.5 - 3 mg/kg, 임의로 3 - 6 mg/kg, 임의로 1.5 - 8 mg/kg, 임의로 6 - 10 mg/kg, 임의로 약 1 mg/kg, 임의로 약 1.5 mg/kg, 임의로 약 3 mg/kg, 임의로 약 4 mg/kg, 임의로 약 6 mg/kg, 임의로 10 mg/kg 체중 미만, 또는 임의로 약 10 mg/kg 체중의 용량이 투여된다.
본 명세서의 임의 구체예의 일 양상에서, KIR3DL2-결합제는 1 - 3 mg/kg, 임의로 1.5 - 3 mg/kg, 임의로 3 - 6 mg/kg, 임의로 6 - 10 mg/kg, 임의로 약 1 mg/kg, 임의로 약 1.5 mg/kg, 임의로 약 3 mg/kg, 임의로 약 6 mg/kg, 또는 임의로 약 10 mg/kg 체중의 용량으로 개체에게 정맥내에 투여된다. 일 구체예에서, 항체는 1 - 3 mg/kg, 임의로 1.5 - 3 mg/kg, 임의로 3 - 6 mg/kg, 임의로 6 - 10 mg/kg, 임의로 약 1 mg/kg, 임의로 약 1.5 mg/kg, 임의로 약 3 mg/kg, 임의로 약 6 mg/kg, 임의로 10 mg/kg 체중 미만, 또는 임의로 약 10 mg/kg 체중의 용량으로 정맥내에 1개월 당 1회 내지 2개월 마다 1회로 투여된다.
임의의 구체예에서, mg/kg 용량은 65 kg 또는 75 kg의 체중을 사용하는 임의 용량과 균등한 고정 용량으로서 표시될 수 있고, 예를 들어, 10 mg/kg과 균등한 고정 용량은 750 mg으로 정의될 수 있다.
일 구체예에서, 개체 (예를 들어, 본 명세서에 기술된 바와 같은 CTCL을 갖는 개체)에서 CTCL을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 개체에게 KIR3DL2-결합제를 결합제가 NK 용해능에 대해서 적어도 EC10, EC60, EC80, EC90, 또는 EC100 인 혈액 (예를 들어, 혈청) 중 농도를 제공하는 양으로 적어도 2회 투여되는 적어도 하나의 투여 주기 동안 투여되는 단계를 포함한다. 임의로, 작용제는 NK 용해능에 대해서 적어도 EC10, EC60, EC80, EC90, 또는 EC100 인 혈액 (예를 들어, 혈청) 중 농도를 제공하는 농도를 작용제의 2회 연속 투여 사이에 획득 및/또는 유지하는데 유효한 양으로 투여된다. 임의로, 투여 주기는 작용제의 적어도 제1 및 제2 (및 임의로 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 및/또는 제8 또는 그 이상) 투여를 포함한다. 임의로 작용제는 정맥내에 투여된다.
임의로, 치료 용법은 유도 주기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 인간 IgG 이소타입의 항-KIR3DL2 항체, 임의로 본 명세서에 개시된 항-KIR3DL2 항체와 유사한 (예를 들어, 본 명세서에 개시된 2B12 항체의 EC50 의 1-log 또는 0.5-log 이내 또는 미만인 EC50 을 갖는) 건강한 지원자 유래 PBMC에 의한 HuT78 종양 용해에 대한 51Cr-방출 어세이에서의 EC50 을 특징으로 하는 항체; 임의로, 100 ng/mL 미만, 임의로 1 내지 100 ng/mL, 임의로 1 내지 50 ng/mL, 임의로 약 50 ng/mL의 건강한 지원자 유래 PBMC에 의한 HuT78 종양 용해에 대한 51Cr-방출 어세이에서의 EC50 을 특징으로 하는 항체에 대한 용법은
(a) 항체의 다수 투여를 포함하는 유도 치료 주기로서, 여기서 항체는 적어도 50, 80, 90, 100, 200 또는 300 ㎍/mL, 임의로 50 내지 200 ㎍/mL, 임의로 50 내지 100 ㎍/mL의 항-KIR3DL2 항체의 최소 (최저) 혈액 (혈청) 농도를 명시된 시간 기간 동안 또는 2회 연속 투여 사이에) 유지하는데 유효한 양으로 개체에게 정맥내에 투여되는 것인 주기, 이후에
(b) 항체의 다수 투여를 포함하는 치료 주기로서, 여기서 항체는 100 ㎍/mL 미만, 임의로 50 ㎍/mL 미만, 임의로 적어도 0.1 - 0.5 ㎍/mL, 임의로 0.4 - 2 ㎍/mL, 임의로 2 - 7 ㎍/mL, 임의로 2 - 10 ㎍/mL, 임의로 2 - 50 ㎍/mL, 임의로 10 내지 20 ㎍/mL, 임의로 20 내지 50 ㎍/mL의 항-KIR3DL2 항체의 최소 (최저) 혈액 (혈청) 농도를 명시된 시간 기간 동안 또는 2회 연속 투여 사이에) 유지하는데 유효한 양으로 개체에게 정맥내에 투여하는 것인 주기를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 치료 주기 (b)에서 투여되는 양은 치료 주기 (a)에서 투여되는 동일한 양이지만 투여 빈도는 더 낮다.
인간 IgG 이소타입의 항-KIR3DL2 항체에 대한 다른 예시적인 치료 용법에서, 치료는
(a) 항체의 다수 (예를 들어, 적어도 2, 4, 8, 또는 10)의 투여를 포함하는 유도 치료 주기로서, 여기서 항체는 1 - 20 mg/kg, 임의로 1 - 10 mg/kg, 임의로 1 - 3 mg/kg, 임의로 1.5 - 3 mg/kg, 임의로 3 - 6 mg/kg, 임의로 6 - 10 mg/kg, 임의로 약 1 mg/kg, 임의로 약 1.5 mg/kg, 임의로 약 3 mg/kg, 임의로 약 6 mg/kg, 또는 임의로 약 10 mg/kg 체중의 용량을 1개월 당 약 2, 3 또는 4회, 임의로 1주 당 1회의 빈도로 개체에게 정맥내에 투여하는 것인 주기, 이후에
(b) 항체의 다수 (예를 들어, 적어도 2, 4, 8, 또는 10)의 투여를 포함하는 치료 주기 (예를 들어, 유지 주기)로서, 여기서 항체는 1 - 20 mg/kg, 임의로 1 - 10 mg/kg, 임의로 1 - 3 mg/kg, 임의로 1.5 - 3 mg/kg, 임의로 3 - 6 mg/kg, 임의로 6 - 10 mg/kg, 임의로 약 1 mg/kg, 임의로 약 1.5 mg/kg, 임의로 약 3 mg/kg, 임의로 약 6 mg/kg, 또는 임의로 약 10 mg/kg 체중의 용량을 1-3개월 마다 약 1회, 임의로 1개월 당 약 1회의 빈도로 개체에게 정맥내에 투여되는 것인 주기를 포함한다. 일 구체예에서, 치료 주기 (b)에서 투여되는 용량 (예를 들어, 1, 1.5, 3, 6 또는 10 mg/kg)은 치료 주기 (a)에서 투여되는 동일 용량이다.
일 구체예에서, 건강한 NK 및/또는 T 세포 고갈을 일으키지 않는 공통 치료 계획 (예를 들어, 동일한 용량 및 동일한 투여 빈도)은 유리하게 초기 종양 부하량 및/또는 질환 병기와 무관하게 개체에게 적용될 수 있고, 여기서 공통 치료 계획은 더 높은 투여 빈도로 개체 (예를 들어, 높은 종양 부하량을 갖는 개체)에게 항-KIR3DL2 항체가 투여되는 유도 용법 또는 로딩 기간이 선행된다 (임의로 공통 치료 용법 및 유도 용법에서 항체의 각 투여 시 용량은 동일함).
일 구체예에서, 암 (예를 들어, 고형 종양)을 갖는 개체를 치료하는 방법이 제공되고, 이 방법은 적어도 하나의 투여 주기 동안, 인간 IgG 이소타입의 항-KIR3DL2 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 방법은
a. 항체가 0.75 내지 10 mg/kg 체중의 용량으로 1개월 당 2-4회 투여 빈도 (예를 들어, 1주 당 1회 투여)로, 다수의 연속 정맥내 투여로 투여되는 유도 기간 (또는 주기), 및
b. 0.75 내지 10 mg/kg 체중의 용량으로, 1개월 또는 2개월 마다 1회 투여 빈도 (예를 들어, 1주 당 1회 투여)로, 다수의 연속 정맥내 투여로 투여되는 유지 기간 (또는 주기)을 포함한다. 일 구체예에서, 유지 기간 내에 제1 투여는 로딩 기간의 마지막 용량 이후 1개월 이내에 일어난다. 일 구체예에서, (a)의 유도 주기의 각 투여 시 및 (b)의 유지 기간의 각 투여 시 용량은 동일하다 (예를 들어, 0.75 mg/kg, 1.5 mg/kg, 6 mg/kg 또는 10 mg/kg이 유도 주기 및 유지 기간 둘 모두에서 사용됨).
유도 주기 또는 기간을 포함하는 임의의 치료의 일 구체예에서, 유도 기간은 4, 5, 6, 7, 8회 또는 그 이상의 투여를 포함한다. 일 구체예에서, 후속 (예를 들어, 유지) 기간은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8회의 투여를 포함한다. 일 구체예에서, 항체는 로딩 기간 및 유지 기간 둘 모두에서 동일 용량이 투여된다. 일 구체예에서, 유도 기간 및 유지 기간은 각각 0.75 mg/kg 체중의 용량으로 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 유도 기간 및 유지 기간은 각각 1.5 mg/kg 체중의 용량으로 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 유도 기간 및 유지 기간은 각각 3 mg/kg 체중의 용량으로 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 유도 기간 및 유지 기간은 각각 6 mg/kg 체중의 용량으로 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 유도 기간 및 유지 기간은 10 mg/kg 체중의 용량으로 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 일 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO: 25의 아미노산을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
임의로, 개시 내용의 치료는 KIR3DL2-발현 건강한 면역 세포 (예를 들어, NK 세포, CD8 T 세포, 감마델타 T 세포)의 고갈을 야기하지 않는다. 임의로, 작용제의 양은 순환계의 KIR3DL2-발현 종양 세포 (예를 들어, 이러한 세포는 예를 들어, 혈액 종양 부하량이 낮고/전혀없는 개체에서, 많지 않거나 또는 검출 한계치 이하임), 예를 들어 피부 병변으로부터 순환계로 진입하는 종양 세포의 고갈을 통해서 더 광범위한 항-종양 반응을 일으키는데 유효한 양이다. 임의로, 작용제의 양은 피부 병변에서 항체-의존적 세포 식균작용 (ADCP)의 유도를 통해서 더 광범위한 항-종양 반응을 일으키는데 유효한 양이다.
일 양상에서, 본 명세서의 임의의 치료 용법은 CTCL을 갖는 개체의 치료에 사용되고, 여기서 치료 용법 (예를 들어, 동일한 용량의 항-KIR3DL2 작용제 및 투여 빈도)이 SS를 갖는 개체 및 MF를 갖는 개체에서 사용된다.
일 양상에서, 본 명세서에서 임의의 치료 용법은 CTCL을 갖는 개체의 치료에서 사용되고, 여기서 치료 용법 (예를 들어, 동일한 용량의 항-KIR3DL2 작용제 및 투여 빈도)은 무통성 질환을 갖는 개체 및 공격성 질환을 갖는 개체에서 사용된다.
일 양상에서, 본 명세서에서 임의의 치료 용법은 CTCL을 갖는 개체의 치료에서 사용되고, 여기서 치료 용법 (예를 들어, 동일한 용량의 항-KIR3DL2 작용제 및 투여 빈도)이 순환계에 검출가능한 KIR3DL2-발현 악성 세포 (예를 들어, KIR3DL2-발현 세자리 세포)가 결여된 개체, 및 순환계에 검출가능한 KIR3DL2-발현 악성 세포 (예를 들어, KIR3DL2-발현 세자리 세포)를 갖는 개체에서 사용된다.
일 양상에서, 본 명세서의 임의의 치료 용법은 CTCL을 갖는 개체의 치료에서 사용되고, 여기서 치료 용법 (예를 들어, 동일한 용량의 항-KIR3DL2 작용제 및 투여 빈도)은 순환계에 낮은 수의 검출가능한 KIR3DL2-발현 악성 세포 (예를 들어, KIR3DL2-발현 세자리 세포)를 갖는 개체, 및 순환계에 높은 수의 검출가능한 KIR3DL2-발현 악성 세포 (예를 들어, KIR3DL2-발현 세자리 세포)를 갖는 개체에서 사용된다.
일 양상에서, 본 명세서에서 임의의 치료 용법은 CTCL을 갖는 개체의 치료에서 사용되고, 여기서 치료 용법 (예를 들어, 동일한 용량의 항-KIR3DL2 작용제 및 투여 빈도)은 혈액 종양 부하량이 낮거나 또는 전혀 없는 개체, 및 혈액 종양 부하량을 갖는 (또는 높게 갖는) 개체에서 사용된다. 일 구체예에서, 전혀없거나 또는 낮은 종양 부하량은 B0 (유의한 혈액 관여 부재, 예를 들어, ≤ 5%의 말초 혈액 림프구가 비정형 (세자리) 세포임) 또는 B1 (낮은 혈액-종양 부하량, 예를 들어, > 5%의 말초 혈액 림프구가 비정형 (세자리) 세포임)이다. 일 구체예에서, 혈액 종양 부하량을 갖거나 또는 높은 혈액 종양 부하량을 갖는 것은 B2 (높은 혈액-종양 부하량: ≥ 1,000/㎕ 세자리 세포와 양성 클론)이다.
일 양상에서, 본 명세서에서 임의의 치료 용법은 CTCL을 갖는 개체의 치료에 사용되고, 여기서 치료 용법 (예를 들어, 동일한 용량의 항-KIR3DL2 작용제 및 투여 빈도)은 초기 병기 CTCL (예를 들어, 병기 I, II 및/또는 III)을 갖는 개체, 후기 병기 CTCL (예를 들어, 병기 IV)을 갖는 개체에서 사용된다.
일 양상에서, 본 명세서에서 임의의 치료 용법은 피부 병변, 임의로 상당하거나 또는 진행된 피부 질환, 임의로 T2 (피부 표면의 ≥10%를 포괄하는 패치, 구진, 또는 플라크), 임의로 더욱 T2a (패치 단독) 또는 T2b (플라크 ± 패치), T3 (적어도 하나의 종양 (≥ 1 cm 직경) 또는 T4 병기 (체표면적의 ≥ 80%를 포괄하는 피부 관여 홍반)를 갖는 CTCL을 갖는 개체의 치료에서 사용된다. 일 구체예에서, 개체는 다수 및/또는 높은 피부 종양 부하량을 갖는다. 일 구체예에서, 개체는 1 cm 직경을 초과하는 하나 또는 다수의 피부 종양을 갖는다.
항-KIR3DL2 결합제는 작용제가 투여되는 특정한 치료 목적에 정상적으로 이용되는 작용제 및 치료를 포함하여, 하나 이상의 다른 치료 또는 치료제와 병용 치료로 사용될 수 있다. 정상적으로 추가의 치료 또는 작용제는 치료하려는 특정 질환 또는 병태를 위한 단일요법에서 치료 또는 작용제에 대해 전형적으로 사용되는 양 및 치료 용법으로 투여될 것이다. 치료 방법에서, KIR3DL2-결합 화합물 및 제2 치료제 또는 치료는 순차적으로 투여될 수 있다. KIR3DL2-결합 화합물은 제2 치료제 또는 치료의 투여 이전에 투여될 수 있다. 예를 들어, KIR3DL2-결합 화합물은 제2 치료제 또는 치료의 투여 이전 대략 0 내지 30일에 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, KIR3DL2-결합 화합물은 제2 치료제 또는 치료의 투여 이전 약 30분 내지 약 2주, 약 30분 내지 약 1주, 약 1시간 내지 약 2시간, 약 2시간 내지 약 4시간, 약 4시간 내지 약 6시간, 약 6시간 내지 약 8시간, 약 8시간 내지 1일, 또는 약 1 내지 5일에 투여된다. 일 구체예에서, 치료는 골수 이식 또는 조혈 줄기 세포 이식이다. 일부 구체예에서, KIR3DL2-결합 화합물은 치료제의 투여와 동시발생적으로 투여된다.
일 구체예에서, 대상체는 골수 이식 또는 조혈 줄기 세포 이식에 의한 치료 이전에 항-KIR3DL2 작용제에 의한 치료를 투여받는다. 예를 들어, 이식은 항-KIR3DL2 작용제에 의한 치료 종료 이후 1개월, 2개월 또는 3개월 이내에 투여될 수 있다.
항-KIR3DL2 작용제에 의한 일 구체예에서 코르티코스테로이드, 니트로젠 머스타스, 칼부스틴, 국소 타크롤리무스 (Protopic®), 이미퀴모드 (Aldara®; 3M Inc.), 국소 레티노이드, 및 렉시노이드 (벡사로텐; Targretin®; Ligand Pharmaceuticals, San Diego, CA)), 모가물리주맙, 알렘투주맙, 브렌툭시맙 베도틴을 비롯하여 자외선광 요법 (프소라렌 + UVA (PUVA), 협역대 UVB, 및 UVB), 광역학 요법 (PDT) 및 전신 조사, 히스톤 디아세틸라제 억제제 예컨대 보리노스타트 (수베로일아닐리드 히드록삼산, Zolinza®) 및 로미뎁신 (뎁시펩티드, FK-228, Istodax®), 히스톤 디아세틸라제 이소타입 1, 2, 4 및 6을 선택적으로 억제하는 환형 펩티드, 화학요법 또는 병용 화학요법, 젬시타빈, 항폴레이트 유사체 예컨대 프랄락트렉세이트 (Folotyn®), IMiD (면역조정성 약물), CC-5013 (레날리도마이드; Revlimid®), CC-4047 (악티미드), 및 ENMD-0995, 프로테오솜 억제제 및 볼테조밉 (Velcade®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CTCL에 대한 추가의 치료제에 의한 치료 또는 치료가 선행된다. 항-KIR3DL2 작용제는 유리하게 상기 치료 중 하나 이상(또는 어느 하나)를 투여받지 않은 개체에서 사용될 수 있다.
일 구체예에서, 항-KIR3DL2 작용제 조성물은 임의로 치료제를 더 포함하지 않는다. 일 구체예에서, 항-KIR3DL2 작용제 조성물은 단일요법으로서, 예를 들어 항-KIR3DL2 작용제가 특히 CTCL의 치료를 위해 투여되는 특정한 치료 목적을 위한 다른 치료제의 병용 투여없이 적용될 수 있다.
KIR3DL2 결합제
KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 작용제 (항-KIR3DL2 작용제, KIR3DL2-결합제, 항-KIR3DL2 결합제 등의 용어와 상호교환적으로 사용됨)는 KIR3DL2에 결합하는데 적합한 임의의 작용제일 수 있고 본 개시 내용에 따른 기능성을 갖는다.
KIR3DL2 (CD158k)는 참조로 본 명세서에 그 개시 내용이 편입되는 문헌 [Pende et al. (1996) J. Exp. Med. 184: 505-518]에 기재된 약 140 kD의 3-IgG 도메인 분자의 디술파이드-연결 동종이량체이다. KIR3DL2 폴리펩티드에 대한 몇몇 대립유전자 변이체가 보고되었고, 이들 각각은 용어 KIR3DL2로 포괄된다. 성숙한 인간 KIR3DL2 (대립유전자 *002)의 아미노산 서열은 하기 SEQ ID NO: 1로 표시되어 있고, 21개 아미노산 잔기 리더 서열이 생략된 Genbank 수탁 번호 AAB52520에 상응한다:
또한 SEQ ID NO: 1에 표시된 KIR3DL2의 대립유전자 변이체를 의미하는 임의의 핵산 또는 단백질, 예를 들어 적어도 95%, 97%, 98%, 99%, 또는 더 높은 아미노산 동일성을 공유하는 KIR3DL2 단백질을 포괄한다.
밀접하게 관련된 KIR3DL1 (CD158e1)은 문헌 [Colonna and Samaridis (1995) Science 268 (5209), 405-408]에 기술된, 약 70 kD의 단량체 분자이다. KIR3DL1 (CD158e2) 폴리펩티드 (대립유전자 *00101)를 코딩하는 cDNA는 Genbank 수탁 번호 L41269로 표시되어 있고; 코딩된 아미노산 서열은 Genbank 수탁 번호 AAA69870으로 표시된다. 일 구체예에서, 본 명세서에서 언급하는 KIR3DL1 폴리펩티드는 대립유전자 *00101이다.
KIR3DL2 결합제는 임의의 적합한 공급원으로부터 쉽게 유래될 수 있는데, 예를 들어 KIR3DL2 결합제는 다양한 면역글로불린 또는 비면역글로불린 스캐폴드, 예를 들어 스타필로코커스 단백질 A의 Z-도메인을 기반으로 하는 아피바디, 조작된 쿠니츠 도메인, 인간 피브로넥틴 III의 10번째 세포외 도메인을 기반으로 하는 모노바디 또는 아드넥틴, 리포칼린 유래의 안티칼린, DARPin (designed ankyrin repeat domain), 다량체화 LDLR-A 모듈, 아비머 또는 시스테인-풍부 노틴 펩티드로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 참조로 본 명세서에 그 개시 내용이 편입되는 문헌 [Gebauer and Skerra (2009) Current Opinion in Chemical Biology 13:245-255]을 참조한다. 일정 구체예에서, KIR3DL2 결합제는 항체 (또는 항체 단편)를 포함한다.
CTCL을 치료하는데 사용하기 위한 KIR3DL2 결합제 (예를 들어, 항체, 항체 단편)은 예를 들어 단리된 단백질의 형태일 수 있거나, 또는 세포 (예를 들어, CAR 이펙터 세포 예컨대 T 세포, NK 세포 또는 NKT 세포)의 표면 상에 존재할 수 있거나 또는 예컨대 항-KIR3DL2 항체-코딩 핵산 서열(들)을 포함하는 폭스 바이러스 유전자 전달 벡터로부터 그의 핵산에 의해 코딩될 수 있다. 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하는 세포가 제작될 수 있다. CAR의 예는 T 세포 항원 수용체 복합체 제타 사슬의 세포내 신호전달 도메인에 융합된 세포외 단쇄 항체 (scFv)를 포함하고, 이펙터 세포 예컨대 T 세포, NKT 세포 또는 NK 세포에서 발현될 때, 단일클론 항체의 특이성을 기반으로 항원 인식 (즉, KIR3DL2 인식)을 재유도하는 능력을 갖도록 조작된다. 일 양상에서, 세포내 신호전달 도메인, 경막 도메인 (TM) 및 KIR3DL2-특이적 세포외 도메인 (예를 들어, KIR3DL2에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체, 예를 들어 본 명세서에 개시된 항체 중 하나의 가변 중쇄 및 경쇄 영역으로부터 유래된 도메인)을 포함하는 KIR3DL2-특이적 키메라 면역 수용체를 세포 표면 막 상에서 발현하여 보유하는 유전자 조작 면역 세포를 제공한다. 또한 KIR3DL2 특이적 키메라 면역 수용체, 이 수용체를 코딩하는 DNA 구성체, 및 발현에 적절한 배향으로 구성체를 함유하는 플라스미드 발현 벡터를 제공한다.
일 구체예에서, KIR3DL2-결합 항체는 KIR3DL2-발현 세포에 대해서 ADCC를 유도하고 임의로 ADCP를 더 유도하는 항체이다.
일 구체예에서, 본 명세서의 임의의 구체예에서 사용되는 항체는 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하고, 임의로 항체는 KIR3DL1 폴리펩티드에 실질적으로 결합하지 않고, 100 ng/mL 미만 (보다 양호), 임의로 1 내지 100 ng/mL의 인간 KIR3DL2 폴리펩티드에 대한 결합 친화성 (KD)을 특징으로 한다.
항체는 100 ng/mL 미만, 임의로 1 내지 100 ng/mL, 임의로 1 내지 50 ng/mL, 임의로 25 내지 75 ng/mL, 임의로 약 50 ng/mL의 건강한 지원자 유래 PBMC에 의한 HuT78 종양 용해에 대한 51Cr-방출 어세이에서의 EC50 을 특징으로 한다. 항체는 임의로 본 명세서에 개시된 항-KIR3DL2 항체의 것 (예를 들어, 야생형 또는 변형된 인간 IgG1 이소타입의 Fc 도메인을 포함하고, ADCC를 매개하는, SEQ ID NO: 31의 VH 및 SEQ ID NO: 25 또는 26의 VL을 갖는 본 명세서에 개시된 2B12 항체의 EC50의 1-log 또는 0.5-log 이내 또는 이하의 EC50을 가짐)과 유사한 건강한 지원자 유래 PBMC에 의한 HuT78 종양 용해에 대한 51Cr-방출 어세이에서의 EC50 을 특징으로 한다.
예시적인 항-KIR3DL2 항체는 예를 들어, 표면 플라스몬 공명 (SPR) 스크리닝 (예컨대 BIAcore™ SPR 분석 장치에 의한 분석)을 통해서 결정시, KIR3DL2에 대해서 1 x 10-9 M 미만의 평균 해리 상수 (KD)를 특징으로 할 수 있다. 임의로, 항-KIR3DL2 항체는 KIR3DL2에 대해서 약 1 x 10-8 M 내지 약 1 x 10-10 M, 또는 약 1 x 10-9 M 내지 약 1 x 10-11 M의 KD를 갖는다.
일 양상에서, KIR3DL2에 특이적으로 결합하는 항체는 하기 특징 중 하나 이상 (그 조합이 모순적이지 않은 정도로, 임의의 이의 조합을 포함)을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다:
(a) KIR3DL2 폴리펩티드에 대해서 10-8 M 미만, 바람직하게 10-9 M 미만, 또는 바람직하게 10-10 M 미만의 Kd를 갖고;
(b) KIR3DL2 폴리펩티드의 잔기 1-98 또는 잔기 193-292에 상응하는 절편의 적어도 하나의 잔기에 결합하고;
(c) KIR3DL2 폴리펩티드와의 결합에 대해서 항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 및/또는 20E9와 경쟁하고;
(d) KIR3DL2의 천연 리간드 (예를 들어, HLA 폴리펩티드, 임의로 HLA-B27)와 KIR3DL2 폴리펩티드와의 결합에 대해서 경쟁하고 (예를 들어, 폴리펩티드 상호작용 어세이에서);
(e) KIR3DL2-발현 세포에서 KIR3DL2 폴리펩티드의 내재화를 실질적으로 증가 또는 유도시키지 않고/않거나 KIR3DL2-발현 세포로 내재화되지 않고;
(f) KIR3DL2의 천연 리간드 (예를 들어, HLA 폴리펩티드; HLA-B27)에 의해 유도된 KIR3DL2 신호전달을 억제하거나 또는 억제하지 않고;
(g) KIR3DL1, KIR3DS1, KIR3DL3,KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DL3, KIR2DL1 및/또는 KIR2DS4 폴리펩티드와 실질적으로 결합하지 않고;
(h) KIR3DL2 폴리펩티드의 아미노산 잔기 R13, P14, S15, H23, A25, Q27, H32, G33, I60, G62, R78, L82, W226, I231 및/또는 R246 중 어느 하나 이상을 포함하는 에피토프에 결합하고;
(i) KIR3DL2 폴리펩티드의 잔기 R13, P14, S15, H23, A25, Q27, H32, G33, I60, G62, R78, L82, W226, I231 및/또는 R246 중 하나 이상에 돌연변이를 갖는 KIR3DL2에 대해 감소된 결합성을 갖는다.
본 명세서의 임의의 구체예에서, 항체는 상기 (a)-(i) 중 어느 하나 이상의 특성을 특징으로 할 수 있다. 본 명세서의 임의의 구체예에서, 항체는 더 나아가서 (d) 또는 (f)의 특성, 및 임의로 더 나아가서 상기 (e)의 특성과의 조합하여, (a), (b), (c), 및 (g)의 특성을 특징으로 할 수 있다. 임의로, 항체는 (h) 및/또는 (i)의 특성을 더욱 특징으로 한다.
일 구체예에서, 항체는 인간-적합하다. 일 구체예에서, 항체는 키메라이고, 예를 들어 비인간 또는 쥣과동물 기원의 가변 영역, 및 인간 또는 비쥣과동물 기원의 불변 영역을 함유한다. 일 구체예에서, 항체는 인간의 것이거나 또는 인간화된 것이다.
일 구체예에서, 항체는 Fc 도메인을 포함하거나 또는 FcγR (예를 들어, FcγRIIIA)가 결합하는 이소타입, 예를 들어, IgG1 또는 IgG3 이소타입의 항체이다.
인간 KIR3DL2에 결합하는 항체의 예는 항체 19H12, 12B11, 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9를 포함한다. 이들 및 추가의 항체는 PCT/EP2013/069302 및 PCT/EP2013/069293에 제공되어 있고, 이들 둘 모두는 2013년 9월 17일에 출원되었으며, 그 개시내용의 항체를 참조로 본 명세서에 편입시킨다. 이들 항체는 KIR3DL2에 선택적으로 결합하고 KIR3DL1 (또는 KIR3DS1)에는 결합하지 않는다. 항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9가, 예를 들어, 병원성 KIR3DL2-발현 세포에 대한 ADCC의 유도에 의해서 KIR3DL2 발현 표적의 고갈을 위해 개체에게 투여되는 치료제로서, 사용될 수 있지만, 항체 12B11 및 19H12는 12B11 및 19H12가 검출 어세이에서 KIR3DL2-양성 세포의 검출에 특히 효율적이고, 12B11은 냉동 조직 절개부를 사용한 면역조직화학 어세이에서 유리한 한편, 19H12는 유세포측정 검출에 유리하기 때문에 세포의 표면 상에서 KIR3DL2 발현의 검출 (예를 들어, 시험관내 어세이)에서 사용이 유리할 것이다.
항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 표 C에 열거되어 있다. 특정 구체예에서, 항-KIR3DL2 항체는 임의의 단일클론 항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9와 동일한 에피토프 또는 결정부에 본질적으로 결합하고; 임의로 항체는 항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 항원 결합 영역을 포함한다. 본 명세서의 임의의 구체예에서, 항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9는 이의 아미노산 서열 및/또는 이를 코딩하는 핵산 서열을 특징으로 할 수 있다. 일 구체예에서, 단일클론 항체는 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 Fab 또는 F(ab')2 부분을 포함한다. 단일클론 항체는 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 중쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 일 구체예에 따라서, 단일클론 항체는 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 중쇄 가변 영역의 3개 CDR을 포함한다. 단일클론 항체는 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 가변 경쇄 가변 영역 또는 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 경쇄 가변 영역의 CDR 중 하나, 둘 또는 셋을 더 포함할 수 있다. 임의로 상기 경쇄 또는 중쇄 CDR 중 어느 하나 이상은 1, 2, 3, 4 또는 5 또는 그 이상의 아미노산 변형 (예를 들어, 치환, 삽입 또는 결실)을 함유할 수 있다. 임의로 항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 항원 결합 영역 중 일부분 또는 전부를 포함하는 임의의 경쇄 및/또는 중쇄 가변 영역은 인간 IgG 유형, 임의로 인간 불변 영역, 임의로 인간 IgG1 또는 IgG3 이소타입의 면역글로불린 불변 영역에 융합된다.
다른 양상에서, 항체는 표 A에 기재된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인접하는 아미노산의 서열로서, 임의로 이들 아미노산 중 하나 이상은 상이한 아미노산으로 치환될 수 있는 것인 서열을 포함하는 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 HCDR1 영역; 표 A에 기재된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인접하는 아미노산의 서열로서, 임의로 이들 아미노산 중 하나 이상은 상이한 아미노산에 의해 치환될 수 있는 것인 서열을 포함하는 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 HCDR2 영역; 표 A에 기재된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인접하는 아미노산의 서열로서, 임의로 이들 아미노산 중 하나 이상은 상이한 아미노산으로 치환될 수 있는 것인 서열을 포함하는 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 HCDR3 영역; 표 B에 기재된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인접하는 아미노산의 서열로서, 이들 아미노산 중 하나 이상은 상이한 아미노산으로 치환될 수 있는 것인 서열을 포함하는 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 LCDR1 영역; 표 B에 기재된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인접하는 아미노산의 서열로서, 임의로 이들 아미노산 중 하나 이상은 상이한 아미노산으로 치환될 수 있는 것인 서열을 포함하는 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 LCDR2 영역; 표 B에 기재된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 이의 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인접하는 아미노산의 서열로서, 임의의 이들 아미노산 중 하나 이상은 상이한 아미노산으로 치환되거나 또는 결실될 수 있는 것인 서열을 포함하는 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 LCDR3 영역을 포함한다. HCDR1, 2, 3 및 LCDR1, 2, 3 서열은 임의로 전부 (또는 각각, 독립적으로) Kabat 번호매김 체계 (각 CDR에 대해 표 A 및/또는 B에 표시된 바와 같음), Chotia 번호매김 체계 (각 CDR에 대해서 표 A에 표시된 바와 같음), IMGT 번호매김 체계 (각 CDR에 대해 표 A에 표시된 바와 같음), 또는 임의의 다른 적합한 번호매김 체계에 의한 것이라고 명시할 수 있다.
항체 10G5의 인간화된 VH 및 VL 아미노산 서열의 예는 각각 표 D 및 SEQ ID NO: 13-17 및 8-12에 표시되어 있다. 일 양상에서, 인간 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 단리된 인간화 항체를 제공하고, 여기서 항체는 SEQ ID NO: 2에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 SYTMH, 또는 이의 적어도 3 또는 4개 아미노산의 서열을 포함하는 HCDR1 영역; SEQ ID NO: 3에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 YINPSSGYTENNRKF, 또는 이의 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인접하는 아미노산의 서열을 포함하는 HCDR2 영역; SEQ ID NO: 4에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 LGKGLLPPFDY, 또는 이의 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인접하는 아미노산의 서열을 포함하는 HCDR3 영역; SEQ ID NO: 5에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 RASENIYSNLA, 또는 이의 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인접하는 아미노산의 서열을 포함하는 LCDR1 영역; SEQ ID NO: 6에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 AATNLAD, 또는 이의 적어도 3, 4 또는 5개의 인접하는 아미노산의 서열을 포함하는 LCDR2 영역; SEQ ID NO: 7에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 QHFWGTPYT, 또는 이의 적어도 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 인접하는 아미노산의 서열을 포함하는 LCDR3 영역을 포함한다.
일 양상에서, 인간 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 인간화 10G5 항체는
(a) SEQ ID NO:2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(b) SEQ ID NO:3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2;
(c) SEQ ID NO:4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3;
(d) SEQ ID NO:5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(e) SEQ ID NO:6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2;
(f) SEQ ID NO:7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3; 및
(g) 인간 프레임워크 서열
을 포함한다.
일 구체예에서, 인간화 항체는 JH6과 함께 인간 아형 VH1 유래의 중쇄 프레임워크를 포함하고, 임의로 항체는 IGHJ6*01와 함께, IGHV1-46*03을 포함한다. 일 구체예에서, 인간화 항체는 인간 아형 VK1 유래의 경쇄 프레임워크, 임의로 IGKV1-NL1*01을 포함한다.
임의로 인간 프레임워크는 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어 KIR3DL2에 결합하는 능력의 보유를 보여주는 역 돌연변이를 포함한다. 따라서 본 발명의 구체예는 Abnum 번호매김을 사용하는, 하기 잔기 중 어느 하나 이상 (또는 이의 임의 조합)에 역 돌연변이를 갖는 역-돌연변이된 10G5 중쇄 변이체를 포함한다:
10G5 VH: 5, 11, 12, 13, 20, 38, 40, 48, 66, 67, 69, 71, 72a, 75.
Abnum 아미노산 번호매김 명명법은 개시 내용을 참조로 편입시킨, 문헌 [Abhinandan and Martin, (2008) Molecular Immunology 45: 3832-3839]에 기술되어 있다. Abnum 체계를 사용하는 서열 번호매김은 또한 http://www.bioinfo.org.uk/abs/abnum에서 자동적으로 생성될 수 있다. 그러나 당업자는 대안적인 번호매김 체계를 사용할 수 있고 Abnum 번호매김에 상응하는 위치를 확인할 수 있는데, 예를 들어 Kabat 번호매김을 사용할 수 있다는 것을 이해할 것이다 (Kabat et al. (1991) Sequences of Protein of Immunological Interest, 5th ed., United States Public Health Service, National Institute of Health, Bethesda, MD).
따라서 본 발명의 추가 구체예는 하기 잔기 중 어느 하나 이상 (또는 이의 임의 조합)에 역 돌연변이를 갖는 역 돌연변이된 10G5 경쇄 변이체를 포함한다:
10G5 VL: 17, 18, 40, 45, 48, 70, 76, 100.
인간화 항체는 예를 들어 인간화 항체의 친화성, 안정성 또는 다른 속성을 증강시키기 위해서, 인간 프레임워크 서열에 하나 이상의 추가 돌연변이 (예를 들어, 역 돌연변이)를 더 포함할 수 있다.
일 양상에서, 인간 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 인간화 10G5 항체는
(a) SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(b) SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2;
(c) SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3;
(d) SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(e) SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2;
(f) SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3; 및
(g) 인간 프레임워크 서열로서, 글루타민 (Q) 잔기가 VH 도메인의 위치 39 및 VL 도메인의 위치 38에 존재하는 것인 서열을 포함한다. 임의로, 인간 프레임워크 서열은 하나 이상의 역 돌연변이를 더 포함한다.
위치 39의 글루타민 (Q) 잔기는 인간 VH 프레임워크 서열에 천연적으로 존재할 수 있거나, 또는 아미노산 치환 또는 서열의 다른 변형으로 도입될 수 있다.
다른 양상에서, 인간화 항체는 SEQ ID NO: 13-17의 10G5의 VH 도메인과 적어도 약 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 그 이상의 동일성)을 갖는 VH 도메인을 포함할 수 있다. 다른 특정 양상에서, 인간화 항체는 (a) 인간 VH 도메인에 도입된 비인간 CDR 잔기를 포함하는 VH 도메인으로서, 여기서 SEQ ID NO: 13-17의 인간화 10G5 VH와 적어도 약 80% (예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%)가 동일한 것인 VH 도메인, 및 (b) 인간 VL 도메인에 도입된 비인간 CDR 잔기를 포함하는 VL 도메인으로서, SEQ ID NO: 8-12의 인간화 10G5 VL과 적어도 약 80% (예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%)가 동일한 것인 VL 도메인을 포함할 수 있다.
항체 2B12의 인간화 VH 및 VL 아미노산 서열의 예는 각각 표 D 및 SEQ ID NO: 24-28 및 30-33에 표시되어 있다. 일 양상에서, 인간화 항체는 SEQ ID NO: 18에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 TAGMQ, 또는 이의 적어도 3 또는 4개의 인접하는 아미노산의 서열을 포함하는 HCDR1 영역; SEQ ID NO: 19에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 WINSHSGVPKYAEDFK, 또는 이의 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인접하는 아미노산의 서열을 포함하는 HCDR2 영역; SEQ ID NO: 20에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 GGDEGVMDY, 또는 이의 적어도 5, 6, 7, 또는 8개의 인접하는 아미노산의 서열을 포함하는 HCDR3 영역; SEQ ID NO: 21에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 KASQDVSTAVA을 포함하는 LCDR1 영역, 또는 이의 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인접하는 아미노산의 서열; SEQ ID NO: 22에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 WTSTRHT, 또는 이의 적어도 3, 4 또는 5개의 인접하는 아미노산의 서열을 포함하는 LCDR2 영역; 및/또는 SEQ ID NO: 23에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 QQHYSTPWT, 또는 이의 적어도 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 인접하는 아미노산을 포함하는 LCDR3 영역을 포함한다.
본 명세서의 임의의 구체예에서, 중쇄 및 경쇄의 임의의 CDR 1, 2 및 3은 이의 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 인접하는 아미노산의 서열, 및/또는 상응하는 SEQ ID NO에 열거된 특정 CDR 또는 CDR 세트와 적어도 70%, 80%, 85%, 90% 또는 95%의 서열 동일성을 공유하는 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
일 양상에서, 인간화 2B12 항체는
(a) SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(b) SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2;
(c) SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3;
(d) SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(e) SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2;
(f) SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3; 및
(g) 인간 프레임워크 서열
을 포함한다.
일 구체예에서, 인간화 항체는 JH6과 함께, 인간 아형 VH1 및/또는 VH7 유래의 중쇄 프레임워크를 포함하고, 임의로 항체는 IGHJ6*01와 함께, IGHV7-4-1*02 및/또는 IGHV1-c*01을 포함한다. 일 구체예에서, 인간화 항체는 JH4, 임의로 IGKJ4*01와 함께, 인간 아형 VK1 및/또는 VK4, 임의로 IGKV4-1*01 및/또는 IGKV1-39*01 유래의 경쇄 프레임워크를 포함한다.
임의로 인간 프레임워크는 하나 이상의 돌연변이, 예를 들어, 역 돌연변이를 예를 들어 포함한다. 임의로, 하기 아미노산 서열의 2B12 중쇄 변이체 (SEQ ID NO: 29)는 Abnum 번호매김을 사용하는, 하기 잔기 중 하나 이상 (또는 이의 임의 조합)에 역 돌연변이를 가질 수 있다:
2B12 VH: 2, 38, 39, 40, 43, 48, 68, 72c, 91, 108.
따라서 본 발명의 추가 구체예는 하기 잔기 중 임의의 하나 이상 (또는 이의 임의 조합)에 역 돌연변이를 갖는 역돌연변이된 2B12 경쇄 변이체를 포함한다:
2B12 VL: 3, 8, 9, 21, 43, 71, 78, 104.
인간화 항체는 예를 들어 인간화 항체의 친화성, 안정성 또는 다른 속성을 증강시키기 위해서, 인간 프레임워크 서열에 하나 이상의 추가 돌연변이 (예를 들어, 역-돌연변이)를 더 포함할 수 있다.
일 양상에서, 인간화 2B12 항체는
(a) SEQ ID NO: 18의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(b) SEQ ID NO: 19의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2;
(c) SEQ ID NO: 20의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3;
(d) SEQ ID NO: 21의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(e) SEQ ID NO: 22의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2;
(f) SEQ ID NO: 23의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3; 및
(g) 인간 프레임워크 서열로서, 여기서 글루타민 (Q) 잔기가 VH 도메인의 위치 39 및 VL 도메인의 위치 38에 존재하는 것인 서열을 포함한다. 임의로, 인간 프레임워크 서열은 하나 이상의 역-돌연변이를 더 포함한다.
다른 양상에서, 인간화 항체는 SEQ ID NO: 30-33의 2B12 또는 인간화 2B12의 VH 도메인과 적어도 약 80%의 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 또는 그 이상의 동일성)을 갖는 VH 도메인을 포함한다. 다른 특정 양상에서, 인간화 항체는 (a) 인간 VH 도메인에 비인간 CDR 잔기를 포함하는 VH 도메인으로서, SEQ ID NO: 30-33의 인간화 2B12 VH와 적어도 약 80% (예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%)가 동일한 것인 VH 도메인, 및 (b) (a) 인간 VL 도메인에 도입된 비인간 CDR 잔기를 포함하는 VL 도메인으로서, SEQ ID NO: 24-28의 인간화 2B12 VL과 적어도 약 80% (예컨대 적어도 90%, 95%, 97%, 98%)가 동일한 것인 VL 도메인을 포함한다.
위치 39에 글루타민 (Q) 잔기는 인간 VH 프레임워크 서열에 천연적으로 존재할 수 있거나, 또는 아미노산 치환 또는 서열의 다른 변형에 의해 도입될 수 있다.
10G5 또는 2B12 항체는 천연 또는 조작된 인간 IgG 불변 도메인을 더 포함할 수 있다. 임의로 불변 도메인은 IgG1 도메인이고, 임의로 Fc 수용체 결합을 증가시키기 위해 변형을 더 포함한다.
일 구체예에서, 인간화 2B12 단일클론 항체는
(a) SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
(b) SEQ ID NO: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구체예에서, 인간화 2B12 단일클론 항체는
(a) SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
(b) SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구체예에서, 인간화 2B12 단일클론 항체는
(a) SEQ ID NO: 32의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
(b) SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구체예에서, 인간화 2B12 단일클론 항체는
(a) SEQ ID NO: 33의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
(b) SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구체예에서, 인간화 10G5 단일클론 항체는
(a) SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
(b) SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구체예에서, 인간화 10G5 단일클론 항체는
(a) SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
(b) SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 구체예에서, 인간화 10G5 단일클론 항체는
(a) SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및
(b) SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서의 치료 방법에 따라서 사용되는 항-KIR3DL2 작용제는 SEQ ID NO: 1 (또는 이의 하위서열)의 KIR3DL2 폴리펩티드의 잔기 1-192, 잔기 1-98, 또는 잔기 99-192에 상응하는 절편 내 적어도 하나의 잔기를 포함하거나, 또는 적어도 부분적으로 중복되는 KIR3DL2 폴리펩티드 상의 에피토프에 결합한다. 일 구체예에서, 에피토프의 모든 핵심 잔기는 SEQ IN NO:1의 KIR3DL2 폴리펩티드의 잔기 1-192, 잔기 1-98 또는 잔기 99-192에 상응하는 절편 내에 존재한다. 일 구체예에서, 항체는 SEQ ID NO: 1의 KIR3DL2 폴리펩티드의 잔기 1-192, 1-98 또는 99-192에 상응하는 절편 내 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7개 또는 그 이상의 잔기를 포함하는 에피토프에 결합한다. 바람직하게 항체가 결합하는 잔기는 KIR3DL2 폴리펩티드의 표면 상에 존재한다.
일 양상에서, 본 명세서의 치료 방법에 따라서 사용되는 항-KIR3DL2 작용제는 R13, P14, S15, H23, A25, Q27, I60 및 G62 (SEQ ID NO: 1 참조)로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기 중 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상을 포함하는 에피토프에 결합하고/하거나, R13, P14, S15, H23, A25, Q27, I60 및 G62 (SEQ ID NO: 1 참조)로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기에 돌연변이를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해서 감소된 결합성을 갖는다.
본 명세서에서 돌연변이에 대해 사용되는 속기법은 야생형 잔기: SEQ ID NO: 1에 표시된 바와 같은 잔기의 번호매김에 따른 폴리펩티드 내 위치: 돌연변이체 잔기이다.
일 양상에서, 항-KIR3DL2 작용제는 KIR3DL2 폴리펩티드의 잔기 R13, A25 및/또는 Q27을 포함하는 에피토프에 결합하고/하거나, 잔기 R13, A25 및/또는 Q27 (SEQ ID NO: 1 참조)에 돌연변이를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해서 감소된 결합성을 갖는다. 예를 들어, 항체는 돌연변이 R13W, A25T 및/또는 Q27R을 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해서 감소된 결합성을 가질 수 있다. 임의로, 에피토프는 추가적으로 잔기 I60 및/또는 G62 (SEQ ID NO: 1 참조) 중 하나 이상을 포함하고/하거나, 항체는 잔기 I60 및/또는 G62에 돌연변이 (SEQ ID NO: 1 참조, 예를 들어, I60N, G62S)를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖는다. 임의로, 에피토프는 추가적으로 또는 대안적으로 잔기 P14, S15 및/또는 H23 (SEQ ID NO: 1 참조) 중 하나 이상을 포함하고/하거나, 항체는 잔기 P14, S15 및/또는 H23에 돌연변이 (SEQ ID NO: 1 참조, 예를 들어, P14S, S15A, H23S)를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖는다. 임의로, 에피토프는 잔기 R32 및/또는 G33 (SEQ ID NO: 1 참조)을 포함하지 않고/않거나, 항체는 잔기 R32 및/또는 G33에 돌연변이 (SEQ ID NO: 1 참조, 예를 들어, R32H 및/또는 G33R)를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해서 감소된 결합성을 갖지 않는다. 임의로, 에피토프는 잔기 F50 및/또는 R53 (SEQ ID NO: 1 참조)를 포함하지 않고/않거나, 항체는 잔기 F50 및/또는 R53에 돌연변이 (SEQ ID NO: 1 참조, 예를 들어, F50A, R53S)를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖지 않는다. 항체는 잔기 Q56 및/또는 E57, 및/또는 잔기 F9 및/또는 S11에 결합할 수 있거나 (예를 들어, KIR3DL2-HLA B27 및 -HLA A3 상호작용을 차단하는 항체) 또는 결합하지 않을 수 있고 (비내재화 항체), 따라서, 일 구체예에서, 임의로, 에피토프는 잔기 F9, S11, Q56 및/또는 E57 (SEQ ID NO: 1 참조)를 포함하지 않고/않거나, 항체는 잔기 F9, S11, Q56 및/또는 E57에 돌연변이 (SEQ ID NO: 1 참조, 예를 들어, F9S 및 S11A, Q56S 및 E57A)를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖지 않는다. 다른 양상에서, 임의로, 에피토프는 잔기 F9, S11, Q56 및/또는 E57 (SEQ ID NO: 1 참조)을 포함하고/하거나, 항체는 잔기 F9, S11, Q56 및/또는 E57에 돌연변이 (SEQ ID NO: 1 참조, 예를 들어, F9S 및 S11A, Q56S 및 E57A)를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖는다. 임의로, 에피토프는 잔기 H29 및/또는 F34 (SEQ ID NO: 1 참조)를 포함하지 않고/않거나, 항체는 잔기 H29 및/또는 F34에 돌연변이 (SEQ ID NO: 1 참조, 예를 들어, H29S, F34A)를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖지 않는다. 임의로, 에피토프는 잔기 F9 및/또는 S11 (SEQ ID NO: 1 참조) 중 하나 이상을 포함하지 않고/않거나, 항체는 잔기 F9 및/또는 S11에 돌연변이 (SEQ ID NO: 1 참조, 예를 들어, F9S, S11A)를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖지 않는다.
일 양상에서, 항-KIR3DL2 작용제는 SEQ ID NO: 1의 KIR3DL2 폴리펩티드의 잔기 I60 및/또는 G62를 포함하는 에피토프에 결합하고/하거나, 잔기 I60 및/또는 G62 (SEQ ID NO: 1 참조)에 돌연변이를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖는다. 예를 들어, 항체는 I60N 및/또는 G62S에 돌연변이를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해서 감소된 결합성을 가질 수 있다. 임의로, 에피토프는 추가적으로 또는 대안적으로 잔기 P14, S15 및/또는 H23 (SEQ ID NO: 1 참조) 중 하나 이상을 포함하고/하거나, 항체는 잔기 P14, S15 및/또는 H23에 돌연변이 (SEQ ID NO: 1 참조, 예를 들어, P14S, S15A, H23S)를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖는다. 임의로, 항체는 KIR3DL2 폴리펩티드의 잔기 R13, A25 및/또는 Q27에 결합하지 않고/않거나, 잔기 R13, A25 및/또는 Q27에 돌연변이를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드 (예를 들어, 돌연변이 R13W, A25T 및/또는 Q27R을 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드)에 대해 감소된 결합성을 갖지 않는다.
일 양상에서, 항-KIR3DL2 작용제는 SEQ ID NO: 1의 KIR3DL2 폴리펩티드의 잔기 P14, S15 및/또는 H23을 포함하는 에피토프에 결합하고/하거나, 잔기 P14, S15 및/또는 H23에 돌연변이 (SEQ ID NO: 1 참조, 예를 들어, P14S, S15A, H23S)를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖는다.
일 양상에서, 항-KIR3DL2 작용제는 (1) 잔기 I60 및/또는 G62에 돌연변이 (SEQ ID NO: 1 참조, 예를 들어, I60N, G62S)를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드, 및 (2) 잔기 P14, S15 및/또는 H23에 돌연변이 (SEQ ID NO: 1 참조, 예를 들어, P14S, S15A, H23S)를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 나타낸다.
일 양상에서, 항-KIR3DL2 작용제는 (a) 잔기 R13, A25 및/또는 Q27 중 1, 2 또는 3, 및 (b) KIR3DL2 폴리펩티드의 잔기 I60 및/또는 G62 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 에피토프에 결합한다. 일 양상에서, 항체는 (a) 잔기 R13, A25 및/또는 Q27 중 1, 2, 또는 3개에 돌연변이, 및 (b) 잔기 I60 및/또는 G62 중 하나 또는 둘 모두에 돌연변이를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖는다.
일 양상에서, 항-KIR3DL2 작용제는 SEQ ID NO: 1의 KIR3DL2 폴리펩티드의 잔기 R78 및/또는 L82를 포함하는 에피토프에 결합하고/하거나, 잔기 R78 및/또는 L82 (SEQ ID NO: 1 참조)에 돌연변이를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖는다. 예를 들어, 항체는 돌연변이 R78H 및 L82P를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 가질 수 있다. 임의로, 에피토프는 추가로 잔기 K7, Y30, R31, P79, H80, S81, T83, G84, W85, S86 및/또는 A87 (SEQ ID NO: 1 참조) 중 하나 이상을 포함하거나 또는 배제할 수 있고/있거나, 항체는 잔기 K7, Y30, R31, P79, H80, S81, T83, G84, W85, S86 및/또는 A87 (SEQ ID NO: 1 참조)에 돌연변이를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해서 감소된 결합성을 갖거나, 또는 감소된 결합성을 갖지 않는다. 일 구체예에서, 항체는 KIR3DL2 폴리펩티드의 잔기 1 내지 98 (SEQ ID NO: 1 참조)에 상응하는 절편 내 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7개 또는 그 이상의 잔기를 포함하는 에피토프에 결합하고, 임의로 여기서 에피토프는 잔기 K7, Y30, R31, R78, P79, H80, S81, L82, T83, G84, W85, S86 및/또는 A87 중 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5개)을 더 포함한다.
일 양상에서, 항-KIR3DL2 작용제는 SEQ ID NO: 1의 KIR3DL2 폴리펩티드의 잔기 W226을 포함하는 에피토프에 결합하고/하거나, 잔기 W226 (SEQ ID NO: 1 참조)에 돌연변이를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖는다. 임의로, 에피토프는 추가로 잔기 I231 및/또는 R246 (SEQ ID NO: 1 참조) 중 하나 이상을 포함하고/하거나, 항체는 잔기 I231 및/또는 R246에 돌연변이 (SEQ ID NO: 1 참조, 예를 들어, I231M, R246P)를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해서 감소된 결합성을 갖는다. 임의로, 에피토프는 추가로 잔기 E239 (SEQ ID NO: 1 참조)를 포함하고/하거나, 잔기 E239에 돌연변이 (SEQ ID NO: 1 참조, 예를 들어, E239G)를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖는다.
일 양상에서, 항-KIR3DL2 작용제는 SEQ ID NO: 1의 KIR3DL2 폴리펩티드의 잔기 I231 및/또는 R246을 포함하는 에피토프에 결합하고/하거나, 잔기 I231 및/또는 R246 (SEQ ID NO: 1 참조)에 돌연변이를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖는다.
일 양상에서, 항-KIR3DL2 작용제는 KIR3DL2 폴리펩티드의 잔기 W226 및 잔기 I231 및/또는 R246 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 에피토프에 결합한다.
일 양상에서, 항-KIR3DL2 작용제는 잔기 W226에 돌연변이 및 잔기 I231 및/또는 R246 중 하나 또는 둘 모두에 돌연변이를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖는다.
KIR3DL2 돌연변이체로 형질감염된 세포에 대한 항-KIR3DL2 항체의 결합성을 측정하였고 야생형 KIR3DL2 폴리펩티드 (SEQ ID NO:1)에 결합하는 항-KIR3DL2 항체의 능력과 비교하였다 (국제 공개 특허 출원 WO2014/044686을 참조하며, 이의 개시 내용을 참조로 본 명세서에 편입시킴). 본 명세서에서 사용 시 항-KIR3DL2 항체 및 돌연변체 KIR3DL2 폴리펩티드 간 결합의 감소는 결합 친화성의 감소 (예를 들어, 기지의 방법 예컨대 특정 돌연변이체를 발현하는 세포의 FACS 시험, 또는 돌연변이체 폴리펩티드와의 결합에 대한 Biacore 시험으로 측정시) 및/또는 항-KIR3DL2 항체의 전체 결합능의 감소 (예를 들어, 항-KIR3DL2 항체 농도 대 폴리펩티드 농도의 그래프에서 Bmax의 감소로 입증)가 있다는 것을 의미한다. 결합의 유의한 감소는 돌연변이된 잔기가 항-KIR3DL2 항체와의 결합에 직접적으로 관여하거나 또는 항-KIR3DL2 항체가 KIR3DL2에 결합할 때 결합되는 단백질에 근접해 있다는 것을 의미한다. 따라서 항체 에피토프는 이러한 잔기를 포함할 수 있을 것이고 이러한 잔기에 공간적으로 인접한 추가 잔기를 포함할 수도 있다.
일부 구체예에서, 결합의 유의한 감소는 항-KIR3DL2 항체 및 돌연변이체 KIR3DL2 폴리펩티드 사이의 결합 친화성 및/또는 능력이 항체 및 야생형 KIR3DL2 폴리펩티드 (예를 들어, SEQ ID NO:1에 표시된 폴리펩티드) 사이의 결합에 비해서 40% 초과, 50% 초과, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 90% 초과 또는 95% 초과만큼 감소되는 것을 의미한다. 일정 구체예에서, 결합은 검출가능한 한계치 미만으로 감소된다. 일부 구체예에서, 결합의 유의한 감소는 항-KIR3DL2 항체와 돌연변이체 KIR3DL2 폴리펩티드의 결합이 항-KIR3DL2 항체 및 야생형 KIR3DL2 폴리펩티드 (예를 들어, SEQ ID NO:1에 표시된 세포외 도메인) 사이에서 관찰된 결합의 50% 미만 (예를 들어, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15% 또는 10% 미만)일 때 입증된다. 이러한 결합 측정은 당분야에 공지된 다양한 결합 어세이를 사용해 수행할 수 있다. 이러한 어세이 중 하나의 특정 예는 실시예 부문에 기술되어 있다.
일부 구체예에서, 항-KIR3DL2 항체는 야생형 KIR3DL2 폴리펩티드 (예를 들어, SEQ ID NO:1)의 잔기가 치환된 돌연변이체 KIR3DL2 폴리펩티드, 예를 들어 실시예 1에 기술된 바와 같은 돌연변이체에 대해서 유의하게 더 낮은 결합성을 나타낸다. 여기서 사용되는 속기법에서, 형식은 SEQ ID NO:1에 표시된 잔기의 번호매김에 따라서, 야생형 잔기: 폴리펩티드의 위치: 돌연변이체 잔기이다.
임의로, 항체는 SEQ ID NO:1의 잔기 N99, H100, E130, H131, F132, V178, P179, H180, S181, P182, Y183 및/또는 잔기 Q184에 치환을 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합성을 갖는다.
일부 구체예에서, 항-KIR3DL2 항체는 SEQ ID NO: 1의 서열을 갖는 야생형 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하지만 하기 돌연변이: P179T 및/또는 S181T (SEQ ID NO:1 참조) 중 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)을 갖는 돌연변이체 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해서 감소된 결합성을 갖는다. 일 구체예에서, 돌연변이체 KIR3DL2에 대한 결합성은 야생형 KIR3DL2에 대한 결합성과 비교하여 유의하게 감소된다.
일부 구체예에서, 항-KIR3DL2 항체는 야생형 KIR3DL2 폴리펩티드(예를 들어, SEQ ID NO:1)의 잔기 1-98, 잔기 99-292, 또는 잔기 99-192 (또는 이의 하위서열)에 상응하는 절편의 잔기가 상이한 아미노산으로 치환된 돌연변이체 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해서 유의하게 더 낮은 결합성을 나타낸다.
일 양상에서, 항체는 단일클론 항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9와 경쟁할 수 있고, 단일클론 항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9와 실질적으로 또는 본질적으로 같거나, 또는 같은 KIR3DL2 분자 상의 에피토프 또는 "에피토프 부위"를 인식하여 결합하거나, 또는 그에 대한 면역특이성을 갖는다. 다른 구체예에서, 단일클론 항체는 항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 유도체 또는 단편이거나, 또는 그로 이루어진다.
항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9와 동일한 에피토프에 결합할 수 있지만, 적합한 항체는 그 항체가 KIR3DL2에 결합하고 바람직한 기능성을 갖는 한 KIR3DL2 폴리펩티드의 임의의 일부분을 인식하여 그에 대해 상승될 수 있다는 것을 이해하게 될 것이다. 예를 들어, KIR3DL2, 예를 들어, 인간 KIR3DL2의 임의의 단편, 또는 KIR3DL2 단편의 임의 조합은 항체를 상승시키기 위한 면역원으로서 사용될 수 있고, 항체는 본 명세서에 기술된 바와 같은 KIR3DL2 발현 NK 세포 상에서 그러할 수 있는 한 KIR3DL2 폴리펩티드 내 임의 위치의 에피토프를 인식할 수 있다. 일 구체예에서, 인식된 에피토프는 세포 표면 상에 존재하고, 다시 말해서, 그들은 세포의 외부에 존재하는 항체에 접근가능하다. 임의로, 에피토프는 항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9에 의해 특이적으로 인식되는 에피토프이다. 더 나아가서, KIR3DL2 내 별개 에피토프를 인식하는 항체는 예를 들어 상이한 개체 중에서 최대 효능 및 범위를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하도록 조합하여 사용될 수 있다.
항체는 당분야에 공지된 다양한 기술로 제조될 수 있다. 전형적으로, 그들은 KIR3DL2 폴리펩티드, 임의로 인간 KIR3DL2 폴리펩티드를 포함하는 면역원으로 인간 이외의 동물, 임의로 마우스의 면역화를 통해 제조된다. KIR3DL2 폴리펩티드는 인간 KIR3DL2 폴리펩티드의 전체 길이 서열, 또는 이의 단편 또는 유도체, 전형적으로 면역원성 단편, 즉 KIR3DL2 폴리펩티드를 발현하는 세포의 표면 상에 노출된 에피토프, 임의로 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9 항체에 의해 인식되는 에피토프를 포함하는 폴리펩티드의 일부분을 포함할 수 있다. 이러한 단편은 전형적으로 성숙한 폴리펩티드 서열의 적어도 약 7개의 연속되는 아미노산, 또는 이의 적어도 약 10개의 연속되는 아미노산을 함유한다. 전형적으로 단편은 본질적으로 수용체의 세포외 도메인으로부터 유래된다. 일 구체예에서, 면역원은 지질막, 전형적으로 세포의 표면에 야생형 인간 KIR3DL2 폴리펩티드를 포함한다. 일 구체예에서, 면역원은 임의로 처리되거나 또는 용해되는, 온전한 세포, 특히 온전한 인간 세포를 포함한다. 다른 양상에서, 폴리펩티드는 재조합 KIR3DL2 폴리펩티드이다.
항원에 의한 인간외 포유동물을 면역화하는 단계는 마우스에서 항체의 생성을 자극시키기 위한 당분야에 충분히 공지된 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어, 참조로 본 명세서에 그 개시 내용이 편입되는 문헌 [E. Harlow and D. Lane, Antibodies: A Laboratory Manual., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (1988)] 참조). 예시적인 단일클론 항체의 경우, 다음 단계는 면역화된 인간외 포유동물로부터 비장세포를 단리하고 나서 항체-생성 하이브리도마를 형성하기 위해 불멸화 세포와 이들 비장세포를 융합시키는 것이다. 단일 세포 현탁액으로 단리하여 존재되면 림프구를 불멸화 세포주에 융합시킬 수 있다.
항체는 또한 예를 들어, 참조로 본 명세서에 그 전문이 편입되는 문헌 [Ward et al. Nature, 341 (1989) p. 544]에 개시된 바와 같은 면역글로불린의 조합 라이브러리의 선택에 의해 제조될 수 있다.
KIR3DL2에 결합하는 하나 이상의 항체의 동정은 항체 경쟁을 평가할 수 있는 다양한 면역학적 스크리닝 어세이 중 어느 하나를 사용해 쉽게 결정할 수 있다. 많은 이와 같은 어세이들이 통상적으로 실시되고 있으며 당분야에 충분히 공지되어 있다 (예를 들어, 특별히 본 명세서에 참조로 편입시킨, 1997년 8월 26일에 공고된 미국 특허 제5,660,827호 참조). 실제로 본 명세서에 기술된 항체가 결합하는 에피토프를 결정하는 단계는 본 명세서에 기술된 단일클론 항체와 동일하거나 또는 실질적으로 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 동정하는데 요구되는 임의의 방식이 아니라는 것을 이해하게 될 것이다.
예를 들어, 검사하려는 시험 항체는 상이한 공급 동물로부터 수득되거나, 심지어 상이한 Ig 이소타입인 경우에, 대조군 (예를 들어, 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9) 및 시험 항체를 혼합 (또는 사전-흡착)하고 KIR3DL2 폴리펩티드를 함유하는 샘플에 적용하는 것이 적용될 수 있다. 웨스턴 블롯팅 및 BIACORE 분석의 사용을 기반으로 하는 프로토콜은 이러한 경쟁 실험에서 사용에 적합하다.
일정 구체예에서, KIR3DL2 항원 샘플에 적용하기 전에 일정 기간 동안 대조군 항체 (예를 들어, 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9)를 다양한 양의 시험 항체 (예를 들어, 약 1:10 또는 약 1:100)와 사전 혼합한다. 다른 구체예에서, 대조군 및 다양한 양의 시험 항체는 KIR3DL2 항원 샘플에 노출 동안 간단히 혼합될 수 있다. 자유 항체와 결합 항체 (예를 들어, 미결합 항체를 제거하기 위한 분리 또는 세척 기술을 사용함) 및 시험 항체와 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9 (예를 들어, 종-특이적 또는 이소타입-특이적 2차 항체에 의해서 또는 검출가능한 표지로 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9를 특이적으로 표지하는 것에 의함)를 구별할 수 있다면 시험 항체가 항원에 대한 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 결합성을 감소시켰는지 여부를 결정할 수 있다. 완전히 미관련된 항체의 부재 하에서 (표지된) 대조군 항체의 결합이 높은 대조군 값으로 제공될 수 있다. 낮은 대조군 값은 표지된 (10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9) 항체를 정확하게 동일한 유형의 미표지 항체 (10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9)와 인큐베이션시켜 수득될 수 있고, 여기서 경쟁이 일어나서 표지된 항체의 결합을 감소시킨다. 시험 어세이에서, 시험 항체의 존재 하에서 표지된 항체 반응성의 유의한 감소는 실질적으로 동일한 에피토프를 인식할 수 있는 시험 항체를 의미한다. 시험 항체는 예를 들어, 약 1:10 내지 약 1:100의 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9 : 시험 항체의 임의 비율에서, 적어도 약 50%, 예컨대 적어도 약 60%, 또는 더 바람직하게 적어도 약 80% 또는 90% (예를 들어, 약 65-100%) 만큼 KIR3DL2에 대한 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 결합성을 감소시킬 수 있다. 예를 들어 이러한 시험 항체는 적어도 약 90% (예를 들어, 약 95%) 만큼 KIR3DL2에 대한 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 결합을 감소시킬 수 있다.
경쟁은 또한 예를 들어 유세포측정 검사를 통해서 평가할 수 있다. 이러한 시험에서, 소정 KIR3DL2 폴리펩티드를 보유하는 세포를 먼저 예를 들어 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9와 인큐베이션시키고 나서, 플루오로크롬 또는 바이오틴이 표지된 시험 항체와 인큐베이션시킨다. 항체는 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9의 포화량과 사전인큐베이션시 수득된 결합이 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9와 사전인큐베이션없는 항체에 의해 수득된 결합의 약 80%, 약 50%, 약 40% 또는 그 이하 (예를 들어, 약 30%, 20% 또는 10%) (평균 형광도로 측정함)이면 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9와 경쟁한다고 한다. 대안적으로, 항체는 포화량의 시험 항체와 사전인큐베이션된 세포 상의 표적화된 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9 항체 (플루오로크롬 또는 바이오틴에 의함)에 의해 수득된 경쟁성이 시험 항체와 사전인큐베이션하지 않고 수득된 경쟁의 약 80%, 약 50%, 약 40%, 또는 그 이하 (예를 들어, 약 30%, 20% 또는 10%)이면, 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9와 경쟁한다고 한다.
시험 항체를 KIR3DL2 항원이 고정된 표면 상에 포화 농도로 사전흡착 및 적용하는 단순 경쟁 어세이가 또한 적용될 수 있다. 단순 경쟁 어세이의 표면은 예를 들어 BIACORE 칩 (또는 표면 플라스몬 공명 분석에 적합한 다른 매질)이다. 다음으로 대조군 항체 (예를 들어, 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9)를 KIR3DL2-포화 농도에서 표면과 접촉시키고 KIR3DL2 및 대조군 항체의 표면 결합을 측정한다. 대조군 항체의 결합은 시험 항체의 부재 하에서 대조군 항체와 KIR3DL2-함유 표면의 결합을 비교한다. 시험 어세이에서, 시험 항체의 존재 하에서 대조군 항체에 의한 KIR3DL2-함유 표면의 결합에서 유의한 감소는 시험 항체가 경쟁하고 대조군 항체와 실질적으로 동일한 에피토프를 인식할 수 있다는 것을 의미한다. 적어도 약 30% 이상, 또는 약 40% 만큼 KIR3DL2 항원에 대한 대조군 (예컨대 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9) 항체의 결합을 감소시키는 임의의 시험 항체가 선택될 수 있다. 예를 들어, 이러한 시험 항체는 적어도 약 50% (예를 들어, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 그 이상) 만큼 KIR3DL2 항원에 대한 대조군 항체 (예를 들어, 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9)의 결합을 감소시키게 된다. 대조군 및 시험 항체의 순서는 반전될 수 있으며, 다시 말해서 대조군 항체를 먼저 표면에 결합시킬 수 있고 시험 항체를 이후에 경쟁 어세이에서 표면과 접촉시킨다는 것을 이해하게 될 것이다. 예를 들어, 2차 항체에서 확인된 결합의 감소 (항체가 교차 반응한다고 가정)가 더 큰 규모가 될 것으로 예상될 수 있으므로, KIR3DL2 항원에 대해 더 높은 친화성을 갖는 항체가 먼저 표면에 결합한다. 이와 같은 어세이의 추가 예는 예를 들어, 문헌 [Saunal (1995) J. Immunol. Methods 183: 33-41]에 기술되어 있고, 이의 개시 내용을 참조로 본 명세서에 편입시킨다.
항체가 에피토프 영역 내에서 결합하는지 여부의 결정은 당업자에게 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이러한 맵핑/특징규명 방법의 일례로서, 항-KIR3DL2 항체에 대한 에피토프 영역은 KIR3DL2 단백질의 노출된 아민/카복실의 화학적 변형을 사용하는 에피토프 "풋-프린팅"을 통해서 결정될 수 있다. 이러한 풋-프린팅 기술의 특별한 일례는 HXMS (질량 분광법으로 검출되는 수소-중수소 교환)의 사용으로서, 여기서 수용체 및 리간드 단백질 아미드 양자의 수소/중수소 교환, 결합, 및 역 교환이 발생되고, 단백질 결합에 참여하는 골격 아미드 기는 역 교환으로부터 보호되어서 그리하여 중수소인 채로 남아있을 것이다. 관련 영역은 펩티드 단백질가수분해, 고속 소구경 고-성능 액상 크로마토그래피 분리, 및/또는 전자분무 이온화 질량 분광법을 통해서 이 지점에서 동정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Ehring H, Analytical Biochemistry, Vol. 267 (2) pp. 252-259 (1999)]; [Engen, J. R. and Smith, D. L. (2001) Anal. Chem. 73, 256A-265A]을 참조한다. 적합한 에피토프 동정 기술의 다른 예는 핵 자기 공명 에피토프 맵핑 (NMR)으로서, 여기서는 전형적으로 항원 결합 펩티드, 예컨대 항체와 복합체를 형성한 항원 및 자유 항원의 2차원 NMR 스펙트럼에서의 신호의 위치를 비교한다. 전형적으로 항원은 15N으로 동위원소적으로 선택적으로 표지되어서 항원 결합 펩티드 유래의 신호는 없고 오직 항원에 상응하는 신호만이 NMR-스펙트럼에서 보인다. 항원 결합 펩티드와의 상호작용에 관여하는 아미노산으로부터 기원하는 항원 신호는 전형적으로 자유 항원의 스펙트럼과 비교하여 복합체의 스펙트럼에서 위치가 이동하게 될 것이고, 결합에 관여하는 아미노산은 그러한 방식으로 동정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Ernst Schering Res Found Workshop. 2004; (44): 149-67]; [Huang et Journal of Molecular Biology, Vol. 281 (1) pp. 61-67 (1998)]; 및 [Saito and Patterson, Methods. 1996 Jun; 9 (3): 516-24]을 참조한다.
에피토프 맵핑/특징규명은 또한 질량 분광법 방법을 사용해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Downward, J Mass Spectrom. 2000 Apr; 35 (4): 493-503] 및 [Kiselar and Downard, Anal Chem. 1999 May 1; 71 (9): 1792-801]을 참조한다. 프로테아제 분해 기술은 또한 에피토프 맵핑 및 동정의 경우에 유용할 수 있다. 항원성 결합부-관련 영역/서열은 프로테아제 분해를 통해서, 예를 들어 KIR3DL2에 대해 약 1:50의 비율로 트립신을 사용하거나 또는 pH 7-8에서 o/n 분해하여서, 그 이후에 펩티드 동정을 위한 질량 분광법 (MS) 분석을 후속하여 결정될 수 있다. 항-KIR3DL2 결합제에 의해 트립신 절단으로부터 보호된 펩티드는 후속하여 트립신 분해가 수행된 샘플 및 항체와 인큐베이션시킨 후 예를 들어, 트립신으로 분해시킨 샘플 (그리하여 결합제에 대한 풋프린트가 밝혀짐)과 비교하여 동정될 수 있다. 키모트립신, 펩신 등과 같은 다른 효소가 역시 또는 대안적으로 유사한 에피토프 특징규명 방법에서 사용될 수 있다. 더욱이, 효소 분해는 잠재적인 항원성 결정부 서열이 표면 노출되지 않은 KIR3DL2 폴리펩티드의 영역 내에 존재하고, 따라서 아마도 면역원성/항원성 관점에서 관련이 없는지 여부를 분석하기 위한 신속한 방법을 제공할 수 있다. 예를 들어 유사한 기술의 설명을 위해 문헌 [Manca, Ann Ist Super Sanita. 1991; 27: 15-9]을 참조한다.
부위-지정 돌연변이유발법은 결합 에피토프의 명료화에 유용한 다른 기술이다. 예를 들어, "알라닌-스캐닝"에서, 단백질 절편 내 각 잔기가 알라닌 잔기로 치환되어, 결합 친화성에 대한 결과가 측정된다. 돌연변이가 결합 친화성의 유의한 감소를 야기시키면, 아마도 결합에 관여되는 것이다. 구조적 에피토프에 특이적인 단일클론 항체 (즉, 언폴딩 단백질에 결합하지 않는 항체)는 알라닌-치환이 단백질의 전체 폴딩에 영향을 미치지 않는다는 것을 검증하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Clackson and Wells, Science 1995; 267:383-386]; 및 [Wells, Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:1-6]을 참조한다.
전자 현미경이 또한 에피토프 "풋-프린팅"에 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Wang et al., Nature 1992; 355:275-278]은 천연 동부콩 모자이크 바이러스의 캡시드 표면 상에서 Fab-단편의 물리적 풋프린트를 결정하기 위해서 저온전자 현미경, 3차원 화상 재구성법, 및 X-선 결정학의 합동 적용을 사용하였다.
에피토프 평가를 위한 "표지-무함유" 어세이의 다른 형태는 표면 플라스몬 공명 (SPR, BIACORE) 및 반사율 간섭 분광법 (RifS)을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Fagerstam et al., Journal Of Molecular Recognition 1990;3:208-14]; [Nice et al., J. Chromatogr. 1993; 646:159-168]; [Leipert et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1998; 37:3308-3311]; [Kroger et al., Biosensors and Bioelectronics 2002; 17:937-944]을 참조한다.
항체와 동일하거나 또는 실질적으로 동일한 에피토프와의 항체 결합은 본 명세서에 기술된 예시적인 경쟁 어세이 중 하나 이상에서 동정될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
KIR3DL2에 결합할 수 있고/있거나 다른 바람직한 속성을 가질 수 있는 항체가 동정되면, 그들은 또한 전형적으로, 미관련 폴리펩티드를 포함하는 다른 폴리펩티드에 결합하는 그들 능력에 대해서, 본 명세서에 기술된 것을 포함하여 표준 방법을 사용해 평가될 것이다. 이상적으로, 항체는 오직 실질적인 친화성으로 KIR3DL2, 예를 들어, 인간 KIR3DL2에만 결합하고, 미관련 폴리펩티드와는 유의한 수준으로 결합하지 않는다. 그러나, KIR3DL2에 대한 친화성이 다른 미관련 펩티드보다 실질적으로 더 크다면 (예를 들어, 5x, 10x, 50x, 100x, 500x, 1000x, 10,000x, 또는 그 이상), 항체는 본 발명의 방법에 사용하기 적합하다는 것을 이해하게 될 것이다.
임의의 구체예의 일 양상에서, 본 발명의 방법에 따라서 제조되는 항체는 단일클론 항체이다. 다른 양상에서, 항체를 생산하기 위해 사용되는 인간이외의 동물은 포유동물, 예컨대, 설치류, 소, 돼지, 가금, 말, 토끼, 염소 또는 양이다.
대안적인 구체예에 따라서, KIR3DL2 폴리펩티드 상에 존재하는 에피토프에 결합하는 항체를 코딩하는 DNA는 하이브리도마로부터 단리되어 적절한 숙주에 형질감염을 위한 적절한 발현 벡터에 위치된다. 그러면, 숙주는 항체, 또는 이의 변이체, 예컨대 그 단일클론 항체의 인간화 형태, 항체의 활성 단편, 항체의 항원 인식 부분을 포함하는 키메라 항체, 또는 검출가능한 모이어티를 포함하는 형태의 재조합적 생산에 사용된다.
단일클론 항체, 예를 들어, 항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9를 코딩하는 DNA는 통상의 절차 (예를 들어, 쥣과동물 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브의 사용에 의함)를 사용해 쉽게 단리하여 서열분석될 수 있다. 단리되면, DNA는 발현 벡터에 위치될 수 있고, 이후에 그것으로 숙주 세포 예컨대 이. 콜라이, 원숭이 COS 세포, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, 또는 아니면 면역글로불린 단백질을 생산하지 않는 골수종 세포를 형질감염시켜서, 재조합 숙주 세포에서 단일클론 항체의 합성을 수득할 수 있다. 본 명세서의 다른 곳에 기술된 바와 같이, 이러한 DNA 서열은 임의의 많은 수의 목적을 위해서, 예를 들어, 항체를 인간화하기 위해서, 단편 또는 유도체를 생산하기 위해서, 또는 예를 들어 항체의 결합 특이성을 최적화하기 위해 항원 결합 부위에서, 항체의 서열을 변형시키기 위해서 변형될 수 있다.
항체를 코딩하는 DNA의 박테리아에서의 재조합 발현은 당분야에 충분히 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Skerra et al., Curr. Opinion in Immunol., 5, pp. 256 (1993)]; 및 [Pluckthun, Immunol. 130, p. 151 (1992)]을 참조함.
일 구체예에서, 항체는 ADCC (및 임의로 추가의 ADCP)를 통해서 병원성 KIR3DL2-발현 세포 (예를 들어, 종양 세포)의 고갈을 매개할 수 있다. 항원-결합 화합물이 수득되면 KIR3DL2-발현 표적 세포에 대한 ADCC를 유도시키고, 이의 활성 및/또는 증식을 억제하고/하거나 이의 소멸을 야기시키는 그 능력에 대해서 평가될 수 있다. ADCC를 유도하거나 또는 일반적으로 KIR3DL2-발현 표적 세포의 소멸 또는 활성의 억제를 야기시키는 항원-결합 화합물의 능력 평가는 본 발명의 임의의 적합한 단계에서 수행될 수 있다. 이러한 평가는 치료적 용도로 정해진 항체 (또는 화합물)의 동정, 생산 및/또는 개발에 관여하는 하나 이상의 다양한 단계에서 유용할 수 있다. 예를 들어, 활성은 후보 항원-결합 화합물을 동정하는 스크리닝 방법에서, 또는 항원-결합 화합물이 선택되어 인간에 적합하게 만들어지는 방법 (예를 들어, 항체의 경우에 인간화되거나 또는 키메라가 됨)에서, 항원-결합 화합물을 발현하는 세포 (예를 들어, 재조합 항원-결합 화합물을 발현하는 숙주 세포)를 수득하여 기능성 항체 (또는 다른 화합물)를 생산하는 그 능력을 평가하는 방법에서, 및/또는 항원-결합 화합물의 분량을 생산하고 활성에 대해서 평가 (예를 들어, 생성물의 로트 또는 시험 뱃치에 대해서)하기 위한 방법에서 평가될 수 있다. 일반적으로, 항원-결합 화합물은 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다는 것이 공지될 것이다. 단계는 다수 (예를 들어, 고수율 스크리닝 방법을 사용하는 대량 또는 소량)의 항원-결합 화합물을 시험하는 단계를 포함할 수 잇다.
수행할 수 있는 ADCC를 시험하는 단계는 당분야에 공지된 것 및 본 명세서의 실험적 실시예에 기술된 것을 포함하는 다양한 어세이를 통해서 결정될 수 있다. ADCC를 시험하는 단계는 전형적으로 항-KIR3DL2 항체가 결합된 KIR3DL2-발현 표적 세포 (예를 들어, 셀리악병 세포 또는 다른 KIR3DL2-발현 세포)가 보체의 관여없이, 이펙터 세포 보유 Fc 수용체에 의해 인식되는 세포-매개 세포독성을 평가하는 단계를 포함한다. KIR3DL2 항원을 발현하지 않는 세포는 임의로 대조군으로서 사용될 수 있다. NK 세포 세포독성의 활성화는 사이토카인 생산 (예를 들어, IFN-γ 생산) 또는 세포독성 마커 (예를 들어, CD107 동원)의 증가를 측정하여 평가된다. 일 구체예에서, 항체는 사이토카인 생산, 세포독성 마커의 발현, 또는 표적 세포 용해의 증가를 대조군 항체 (예를 들어, KIR3DL2에 결합하지 않는 항체, 쥣과동물 불변 영역을 갖는 KIR3DL2 항체)와 비교하여 표적 세포의 존재 하에서 적어도 20%, 50%, 80%, 100%, 200% 또는 500%로 유도시키게 된다. 다른 예에서, 표적 세포의 용해는 예를 들어 크롬 방출 어세이에서 검출되고, 예를 들어 항체는 표적 세포의 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 또는 50%의 용해를 유도하게 될 것이다.
일 구체예에서, 항-KIR3DL2 항체는 세포의 표면에서 발현되는 KIR3DL2의 세포내 내재화를 실질적으로 증가시키지 않거나 또는 유도시키지 않는다. 본 명세서에서 사용시, "내재화된"것이 아니거나 또는 "내재화되"지 않는 항-KIR3DL2 항체는 포유동물 세포 상의 KIR3DL2 (즉, 세포 표면 KIR3DL2)와 결합시 세포에 의해서 실질적으로 흡수(즉, 진입)되지 않는 것이다.
일 구체예에서, 항-KIR3DL2 항체는 특히 악성 세포 상에서, 항-KIR3DL2 항체에 의한 결합에 이용가능한 세포 표면 KIR3DL2 폴리펩티드의 증가를 야기시킬 수 있다. 항체는 일 구체예에서, (예를 들어, 악성 세포의) 세포 표면 상에서 KIR3DL2 폴리펩티드의 발현 수준을 증가시킬 수 있다. 항체는 일 구체예에서, 항-KIR3DL 항체에 의한 결합에 이용가능한 세포 표면 상의 KIR3DL2 폴리펩티드의 양 또는 수를 증가시킬 수 있다. 항체는 일 구체예에서, 세포 표면 상에 존재하는 KIR3DL2 폴리펩티드의 축적을 야기시키고/시키거나 안정화시킬 수 있고, 예를 들어, 그들은 KIR3DL2 폴리펩티드의 수용체 사이클링 또는 내재화를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 병원성 CD4+ T 세포 상에서, 세포 표면 KIR3DL2를 증가시키는 항체는 그들이 더 많은 수의 항체가 KIR3DL2-발현 세포 (예를 들어, 표적 세포, 악성 세포)에 결합될 수 있게 하기 때문에 증가된 역가를 갖는다. 일 구체예에서, KIR3DL2-발현 세포의 표면 상의 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 단리된 단일클론 항체를 제공하고, 여기서 항체는 적어도 1시간, 3시간, 6시간, 12시간 또는 24시간 동안 (생체 내 또는 시험관 내에서) 세포와 접촉되고 난 후 세포 표면 상에서 검출가능한 KIR3DL2 폴리펩티드의 양 또는 수의 증가를 야기시킨다. 이러한 증가는 대조군 항체, 예를 들어, 이소타입 대조군, 또는 KIR3DL2에 결합하는 다른 항체 (예를 들어, 상이한 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 갖는 항체)와 비교하여 증가될 수 있다.
항-KIR3DL2 항체가 포유동물 세포 상의 KIR3DL2에 결합시 내재화되는지 여부, 또는 KIR3DL2 폴리펩티드가 세포내 내재화 (예를 들어, 항체에 의해 결합시)를 겪는지 여부는 둘 모두 2013년 9월 17일에 출원된 PCT/EP2013/069302 및 PCT/EP2013/069293의 실험적 실시예에 기술된 것들을 포함하는 다양한 어세이를 통해서 결정될 수 있다. 예를 들어 세포는 배양 배지에 첨가된 관련 항체의 존재 또는 부재 하에서 조직 배양 디쉬에서 인큐베이션시키고 바람직한 시점에 현미경 분석을 위해 처리될 수 있다. 세포 중 내재화되고 표지된 항체의 존재는 현미경을 통해서 또는 방사능표지된 항체가 사용되면 방사능사진촬영법을 통해서 직접적으로 가시화시킬 수 있다. 임의로, 현미경에서, 기지의 폴리펩티드 또는 다른 세포 성분과의 공동국재를 평가할 수 있는데, 예를 들어 엔도솜/리소솜 마커 LAMP-1 (CD107a)와의 공동국재는 내재화된 항체의 세포하 국재에 관한 정보를 제공할 수 있다.
항체가 세포의 표면에서 KIR3DL2 폴리펩티드의 수를 증가시킬 수 있는지 여부의 시험은 KIR3DL2-발현 세포 (예를 들어, T 세포 림프종)과 시험 항체를 인큐베이션시키는 단계 및 인큐베이션 기간 이후에 세포의 표면에서 KIR3DL2 폴리펩티드를 검출하는 단계를 통해서 수행할 수 있다. KIR3DL2 폴리펩티드는 적합한 친화성 시약, 예를 들어 하나 이상의 항체를 사용하여 수행될 수 있다. 예시적인 어세이는 PCT/EP2013/069302 및 PCT/EP2013/069293에 표시되어 있다. 예를 들어, 항체는 대조군 항체 (예를 들어, KIR3DL2에 결합하지 않는 항체, 상이한 항-KIR3DL2 항체)와 비교하여, 시험 항체의 존재 하에서 인큐베이션 이후 (예를 들어, 적어도 1, 3, 6, 12, 24 또는 48시간 동안) 세포의 표면에서 검출가능한 KIR3DL2 폴리펩티드의 수의 적어도 20%, 50%, 75% 또는 100%의 증가를 유도할 수 있다. 임의로, 인큐베이션 이후 세포 표면에서 검출가능한 KIR3DL2 폴리펩티드의 수는 시험 항체를 사용해 검출가능한 수이다. 임의로, 인큐베이션 후 세포의 표면에서 검출가능한 KIR3DL2 폴리펩티드의 수는 KIR3DL2와의 결합에 대해서 시험 항체와 경쟁하지 않는 제2 항-KIR3DL2 항체를 사용해 검출가능한 수이다.
일 구체예에서, 항-KIR3DL2 항체는 KIR3DL2 및 KIR3DL2의 HLA 천연 리간드 간 결합성을 검출가능하게 감소 (또는 소멸)시키는 그 능력에 대해서 시험될 수 있다. 예시적인 어세이는 PCT/EP2013/069302 및 PCT/EP2013/069293에 표시되어 있다. 일 구체예에서, KIR3DL2 폴리펩티드와 결합하는 항체가 제공되고, 여기서 상기 항체는 KIR3DL2 및 KIR3DL2의 제1 HLA 천연 리간드 간 결합성을 검출가능하게 감소 (또는 소멸)시키지만 KIR3DL2 및 KIR3DL2의 제2 HLA 천연 리간드 간 결합성은 검출가능하게 감소 (또는 소멸)시키지 않는다.
일 구체예에서, 항체는 임의로 KIR3DL2 및 KIR3DdL2의 HLA 클래스 I-리간드 (예를 들어, HLA-B27) 간 결합성을 검출가능하게 감소시킨다. 일 구체예에서, 항체는 임의로 KIR3DL2 및 HLA-B27 간 결합성을 검출가능하게 감소시키지만 KIR3DL2 및 HLA-A3 간 결합성은 검출가능하게 감소시키지 않는다.
KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 작용제가 동정되었을 때, 수득된 최대 종양 세포 용해의 백분율 (= 종양 세포 용해/포화시 최대 종양 세포 용해 X 100)에 의한, 51Cr 방출 어세이에서 측정되는, 시험관내 세포독성 어세이에서 종양 세포 (예를 들어, HUT78 세포)를 용해시키는 NK 세포의 능력을 시험함으로써 명시된 "NK 용해능%"을 제공하는 농도를 결정하도록 시험될 수 있다. 이펙터 및 표적 세포로서 PBMC 및 HUT78 세포를 적용하는 적합한 어세이의 예는 본 명세서의 실시예에 기술되어 있다. 항-KIR3DL2 작용제는 이러한 NK 용해능에 대해서 이의 최대 반응 또는 효과의 EC10, EC60, EC80, EC90 또는 EC100 을 결정하기 위해서 시험될 수 있다. 전형적으로, NK 세포는 건강한 인간 도너 유래의, 예를 들어 PBMC 중의 NK 세포이다. 상이한 도너 유래 샘플, 예를 들어 10, 20 또는 그 이상의 상이한 도너 샘플을 사용하는 적합한 수의 실험이 수행될 수 있다.
일정 구체예에서, 항체를 생산하는 하이브리도마의 DNA는 예를 들어, 상동성 비인간 서열 대신에 인간 중쇄 및 경쇄 불변 도메인을 코딩하는 서열로 치환시켜서 (예를 들어, [Morrison et al., PNAS pp. 6851 (1984)]), 또는 비면역글로불린 폴리펩티드에 대한 코딩 서열의 전부 또는 일부를 면역글로불린 코딩 서열에 공유적으로 연결시켜서, 발현 벡터에 삽입되기 전에 변형될 수 있다. 그러한 방식으로, 본래 항체의 결합 특이성을 갖는 "키메라" 또는 "하이브리드" 항체가 제조된다. 전형적으로, 이러한 비면역글로불린 폴리펩티드는 항체의 불변 도메인 대신에 치환된다.
따라서, 다른 구체예에 따라서, 항체는 인간화된다. 따라서 항체의 "인간화" 형태는 쥣과동물 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 특이적 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 사슬 또는 이의 단편 (예컨대 Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 또는 항체의 다른 항원-결합 하위 서열)이다. 대부분의 부분에서, 인간화 항체는 본래 항체의 바람직한 특이성, 친화성 및 능력을 유지하면서 본래 항체 (도너 항체)의 CDR 유래 잔기로 수령체의 상보성-결정 영역 (CDR) 유래 잔기가 치환된 인간 면역글로불린 (수령체 항체)이다.
일부 예에서, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 잔기는 상응하는 비인간 잔기로 치환될 수 있다. 더 나아가서, 인간화 항체는 수령체 항체 또는 유입된 CDR 또는 프레임워크 서열에 존재하지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 더욱 개량하고 최적화하도록 만들어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 CDR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부가 본래 항체의 것에 상응하고 FR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 면역글로불린 공통 서열의 것인, 적어도 하나, 및 전형적으로 2개의, 가변 도메인의 실질적으로 전부를 포함하게 될 것이다. 인간화 항체는 최적으로 또한 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부분 (Fc), 전형적으로 인간 면역글로불린의 적어도 일부분을 포함하게 될 것이다. 더욱 상세한 설명은 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입되는 다음의 문헌들을 참조한다: Jones et al., Nature, 321, pp. 522 (1986); Reichmann et al, Nature, 332, pp. 323 (1988); Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2, pp. 593 (1992); Verhoeyen et Science, 239, pp. 1534; 및 미국 특허 제4,816,567호. 항체를 인간화시키기 위한 방법은 당분야에 충분히 공지되어 있다.
인간화 항체를 제조하는데 사용하려는 경쇄 및 중쇄 둘 모두의, 인간 가변 도메인의 선택은 항원성을 감소시키는 것이 매우 중요하다. 소위 "최적-적합화 (best-fit)" 방법에 따라서, 항체의 가변 도메인의 서열은 기지의 인간 가변-도메인 서열의 라이브러리에 대해서 스크리닝된다. 마우스의 것에 가장 가까운 인간 서열이 인간화 항체를 위한 인간 프레임워크 (FR)로서 허용된다 (Sims et al., J. Immunol. 151, pp. 2296 (1993); Chothia and Lesk, J. Mol. 196, 1987, pp. 901). 다른 방법은 경쇄 또는 중쇄의 특정 아형의 모든 인간 항체의 공통 서열 유래 특정 프레임워크를 사용한다. 동일한 프레임워크가 몇몇 상이한 인간화 항체에 대해 사용될 수 있다 (Carter et al., PNAS 89, pp. 4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151, p. 2623 (1993)).
KIR3DL2 수용체에 대한 높은 친화성의 보유 및 다른 호의적인 생물학적 속성을 갖게 항체가 인간화되는 것이 더 중요하다. 이러한 목적을 달성하기 위해서, 한 방법에 따라서, 인간화 항체는 부모 및 인간화 서열의 3차원 모델을 사용하는 부모 서열 및 다양한 개념적 인간화 생성물의 분석 방법을 통해서 제조된다. 3차원 면역글로불린 모델이 일반적으로 이용가능하며 당업자에게 친숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 구조를 예시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용가능하다. 이들 디스플레이의 검토는 후보 면역글로불린 서열의 기능성에서 잔기의 가능한 역할의 분석, 즉 후보 면역글로불린이 이의 항원에 결합하는 능력에 영향을 미치는 잔기의 분석을 가능하게 한다. 이러한 방식에서, 바람직한 항체 특징, 예컨대 표적 항원(들)에 대해 증가된 친화성이 획득되도록 FR 잔기가 선택되어 공통 및 유입 서열로부터 조합될 수 있다. 일반적으로, CDR 잔기가 직접적으로 그리고 가장 실질적으로 항원 결합에 영향을 미치는데 관여한다.
"인간화" 단일클론 항체를 제조하는 다른 방법은 면역화에 사용된 마우스로서 XenoMouse (Abgenix, Fremont, CA)를 사용하는 것이다. XenoMouse는 이의 면역글로불린 유전자가 기능성 인간 면역글로불린 유전자로 치환된 쥣과동물 숙주이다. 따라서, 이러한 이러한 마우스에 의해서 또는 이 마우스의 B 세포로 제조된 하이브리도마에서 생산된 항체는 이미 인간화된다. XenoMouse는 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입되는 미국 특허 제6,162,963호에 기술되어 있다.
인간 항체는 또한 다양한 다른 기술에 따라서, 예컨대 인간 항체 레파토리를 발현하도록 조작된 다른 유전자이식 동물을 면역화를 위해 사용 (Jakobovitz et al., Nature 362 (1993) 255)하거나, 또는 파지 디스플레이 방법을 사용한 항체 레파토리의 선택에 의해서 생산될 수도 있다. 이러한 기술은 당업자에게 공지되어 있고 본 출원에 개시된 바와 같은 단일클론 항체로부터 출발하여 실행될 수 있다.
ADCC를 유도하는 항-KIR3DL2 항체의 능력 관점에서, 항체는 이펙터 기능 예컨대 항체-의존적 세포독성, 비만 세포 탈과립화, 및 식균작용을 비롯하여, 면역조정성 신호 예컨대 림프구 증식 및 항체 분비의 조절에 영향을 미칠 수 있는 Fc 수용체에 결합하는 그들 능력을 증가시키는 변형을 갖게 만들어질 수 있다. 전형적인 변형은 적어도 하나의 아미노산 변형 (예를 들어, 치환, 결실, 삽입), 및/또는 변경된 글리코실화 유형, 예를 들어 저푸코실화를 포함하는 변형된 인간 IgG1 불변 영역을 포함한다. 이러한 변형은 Fc 수용체: FcγRI (CD64), FcγRII (CD32), 및 FcγRIII (CD 16)과의 상호작용에 영향을 미칠 수 있다. FcγRI (CD64), FcγRIIA (CD32A) 및 FcγRIII (CD 16)은 활성화 (즉, 면역계 증강) 수용체인 반면 FcγRIIB (CD32B)는 억제성 (즉, 면역계 저하) 수용체이다. 변형은 예를 들어 이펙터 (예를 들어, NK) 세포 상의 FcγRIIIa에 대한 Fc 도메인의 결합을 증가시킬 수 있다.
항-KIR3DL2 항체는 인간 IgG1 또는 IgG3 이소타입의 Fc 도메인 (또는 이의 일부분)을 포함할 수 있고, 임의로 변형될 수 있다. 잔기 230-341 (Kabat EU)은 Fc CH2 영역이다. 잔기 342-447 (Kabat EU)은 Fc CH3 영역이다. 항-KIR3DL2 항체는 하나 이상의 부분에 하나 이상의 아미노산 변형 (예를 들어, 치환, 결실, 삽입)을 갖는 변이체 Fc 영역을 포함할 수 있고, 그러한 변형은 FcγR (활성화 및 억제성 FcγR 포함)에 대한 변이체 Fc 영역의 친화성 및 화합성을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 상기 하나 이상의 아미노산 변형은 FcγRIIIA 및/또는 FcγRIIA에 대한 변이체 Fc 영역의 친화성을 증가시킨다. 다른 양상에서, 변이체 Fc 영역은 비슷한 부모 항체 (즉, Fc 영역에 하나 이상의 아미노산 변형을 제외하고 항체와 동일한 아미노산 서열을 갖는 항체)의 Fc 영역보다 더 낮은 친화성으로 FcγRIIB에 더욱 특이적으로 결합된다. 예를 들어, 아미노산 위치 310 및 435에서 히스티딘 잔기 중 하나 또는 둘 모두가 예를 들어, 리신, 알라닌, 글리신, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 메티오닌, 트립토판, 페닐알라닌, 세린 또는 트레오닌으로 치환될 수 있고 (예를 들어, PCT 공개 특허 출원 WO 2007/080277 참조); 이러한 치환된 불변 영역은 활성화 FcγRIIIA와의 결합성 감소없이 억제성 FcγRIIB에 대해 감소된 결합성을 제공한다. 일부 구체예에서, 이러한 변형은 FcγRIIIA 및/또는 FcγRIIA에 대한 변이체 Fc 영역의 친화성을 증가시키고 또한 부모 항체에 비해서 FcγyRIIB에 대한 변이체 Fc 영역의 친화성을 증강시킨다. 다른 구체예에서, 상기 하나 이상의 아미노산 변형은 FcγRIIIA 및/또는 FcγRIIA에 대한 변이체 Fc 영역의 친화성을 증가시키지만 부모 항체의 Fc 영역에 비해서 FcγRIIB에 대한 변이체 Fc 영역의 친화성은 변경되지 않는다. 다른 양상에서, 상기 하나 이상의 아미노산 변형은 FcγRIIIA 및 FcγRIIA에 대한 변이체 Fc 영역의 친화성은 증강시키지만 부모 항체에 비해서 FcγRIIB에 대한 친화성은 감소시킨다. 증가된 친화성 및/또는 화합성은 그 결과로 부모 분자 (변형된 Fc 영역없음)의 결합 활성을 세포에서 검출할 수 없을 때 FcγR을 낮은 수준으로 발현하는 세포에서 FcγR와의 결합 또는 FcγR-관련 활성을 검출가능하게 한다.
FcγR에 대한 분자의 친화성 및 결합 속성은 제한없이 ELISA 어세이, 표면 플라스몬 공명 어세이, 면역침강 어세이를 포함하는, 항체-항원 또는 Fc-FcγR 상호작용, 즉, 각각 항체에 대한 항원의 특이적 결합 또는 FcγR에 대한 Fc 영역의 특이적 결합을 결정하기 위한 당분야에 공지된 시험관내 어세이 (생화학적 또는 면역학적 기반 어세이)를 사용해 결정할 수 있다.
FcγRIIIa 또는 FcRn 결합에 영향을 미치는 (증강시키는) 특이적 돌연변이 (IgG1 Fc 도메인 내)가 또한 하기에 기재되어 있다.
일부 구체예에서, 변이체 Fc 영역을 포함하는 분자는 Fc 영역의 CH3 도메인에 적어도 하나의 아미노산 변형 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개, 또는 그 이상의 아미노산 변형을 보유)을 포함하다. 다른 구체예에서, 변이체 Fc 영역을 포함하는 분자는 아미노산 231-341로 확장된 것으로 정의되는, Fc 영역의 CH2 도메인에 적어도 하나의 아미노산 변형 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개, 또는 그 이상의 아미노산 변형을 보유)을 포함한다. 일부 구체예에서, 분자는 적어도 2개의 아미노산 변형 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개, 또는 그 이상의 아미노산 변형을 보유)을 포함하고, 적어도 하나의 이러한 변형은 CH3 영역 내에 있고 적어도 하나의 이러한 변형은 CH2 영역에 있다. 아미노산 변형은 예를 들어 힌지 영역에 만들어 질 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명은 아미노산 216-230으로 확장된 것으로 정의되는, Fc 영역의 CH1 도메인에 아미노산 변형을 포괄한다.
Fc 변형의 임의 조합은 예를 들어, 하기 문헌들에 개시된 상이한 변형의 임의 조합을 만들 수 있다: 미국 특허 제7,632,497호; 제7,521,542호; 제7,425,619호; 제7,416,727호; 제7,371,826호; 제7,355,008호; 제7,335,742호; 제7,332,581호; 제7,183,387호; 제7,122,637호; 제6,821,505호 및 제6,737,056호; PCT 공개 특허 출원 WO2011/109400; WO 2008/105886; WO 2008/002933; WO 2007/021841; WO 2007/106707; WO 06/088494; WO 05/115452; WO 05/110474; WO 04/1032269; WO 00/42072; WO 06/088494; WO 07/024249; WO 05/047327; WO 04/099249 및 WO 04/063351; 및 [Presta, L.G. et al. (2002) Biochem. Soc. Trans. 30(4):487-490]; [Shields, R.L. et al. (2002) J. Biol. Chem. 26; 277(30):26733-26740] 및 [Shields, R.L. et al. (2001) J. Biol. Chem. 276(9):6591-6604].
항-KIR3DL2 항체는 변이체 Fc 영역을 포함할 수 있고, 여기서 변이체 Fc 영역은 야생형 Fc 영역에 비해서 적어도 하나의 아미노산 변형 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개, 또는 그 이상의 아미노산 변형을 보유)을 포함하고, 그리하여 분자가 야생형 Fc 영역을 포함하는 분자에 비해서 증강된 이펙터 기능을 가지며, 변이체 Fc 영역은 위치 221, 239, 243, 247, 255, 256, 258, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 300, 301, 303, 305, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 316, 320, 322, 326, 329, 330, 332, 331, 332, 333, 334, 335, 337, 338, 339, 340, 359, 360, 370, 373, 376, 378, 392, 396, 399, 402, 404, 416, 419, 421, 430, 434, 435, 437, 438 및/또는 439 중 하나 이상에 치환을 포함한다.
항-KIR3DL2 항체는 변이체 Fc 영역을 포함할 수 있고, 여기서 변이체 Fc 영역은 야생형 Fc 영역에 비해서 적어도 하나의 아미노산 변형 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개, 또는 그 이상의 아미노산 변형을 보유)을 포함하고, 그리하여 분자는 야생형 Fc 영역을 포함하는 분자에 비해서 증강된 이펙터 기능을 가지며, 임의로 변이체 Fc 영역은 위치 329, 298, 330, 332, 333 및/또는 334 중 어느 하나 이상에 치환 (예를 들어, S239D, S298A, A330L, I332E, E333A 및/또는 K334A 치환)을 포함한다.
일 구체예에서, 변이체 또는 야생형 Fc 영역을 갖는 항체는 항체의 Fc 수용체 결합 능력을 증가시키는 변경된 글리코실화 패턴을 가질 수 있다. 이러한 탄수화물 변형은 예를 들어 변경된 글리코실화 기작을 갖는 숙주 세포에서 항체를 발현시켜서 수행될 수 있다. 변경된 글리코실화 기작을 갖는 세포는 당분야에 기술되어 있고 재조합 항체를 발현시키고 그리하여 변경된 당화를 갖는 항체가 생산되는 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 하기 문헌들을 참조하고, 이들 각각은 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입된다: [Shields, R.L. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740]; [Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17:176-1]를 비롯하여, 유럽 특허 제EP 1,176,195호; PCT 공개 특허 출원 WO 06/133148; WO 03/035835; WO 99/54342.
일반적으로 변경된 당화를 갖는 이러한 항체는 항체가 비변형 항체 또는 천연 발생 불변 영역을 갖는 항체와 비교시 제한없이 증강된 ADCC 및 이펙터 세포 수용체 결합 활성을 포함한, 일정한 바람직한 속성을 생성하는 특정한 N-글리칸 구조를 갖도록 "당-최적화"되고, 쥣과동물 골수종 NSO 및 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 (Chu and Robinson, Current Opinion Biotechnol. 2001, 12: 180-7), 본 명세서의 실시예 부문에서 생산된 바와 같은 HEK293T-발현된 항체, 또는 재조합 치료 항체를 생산하는데 통용되는 다른 포유동물 숙주 세포주에 의해 생산된다.
포유동물 숙주 세포에서 생산되는 단일클론 항체는 각 중쇄의 Asn297에서 N-연결된 글리코실화 부위를 함유한다. 항체 상의 글리칸은 전형적으로 이분형 N-아세틸글루코사민 (이분형 GlcNAc)이 매우 낮거나 또는 전혀 없고 코어 푸코실화 수준이 높은 복합 이중촉각형 구조이다. 글리칸 말단은 가변량의 갈락토스 및 매우 적은 말단 시알산을 함유하거나 또는 시알산을 전혀 함유하지 않는다. 항체 기능에 대한 당화의 효과에 대한 고찰은 예를 들어 문헌 [Wright & Morrison, Trend Biotechnol.15:26- 31(1997)]을 참조한다. 상당한 작업은 항체 글리칸 구조의 당 조성이 Fc 이펙터 기능을 변경시킬 수 있다는 것을 보여준다. 항체 활성에 기여하는 중요한 탄화수소 구조는 Fc 영역 N-연결 올리고사카라이드의 가장 안쪽 N-아세틸글루코사민 (GlacNAc) 잔기와 알파-1,6 연결을 통해서 부착된 푸코스 잔기라고 여겨진다 (Shields et al., 2002).
FcγR 결합은 인간 IgGl, IgG2 또는 IgG3 유형의 Fc 영역 내 보존된 Asn297에 공유적으로 부착된 올리고사카라이드의 존재를 요구한다. 비푸코실화 올리고사카라이드 구조는 최근에 극적으로 증가된 시험관 내 ADCC 활성과 연관되었다. "Asn 297"은 Fc 영역 내 약 위치 297에 존재하는 아미노산 아스파라긴을 의미하고, 항체의 소수 서열 변동을 기반으로, Asn297은 또한 일부 아미노산 (일반적으로 +3 아미노산 이하) 만큼 상류 또는 하류에 위치될 수도 있다.
역사적으로, CHO 세포에서 생산된 항체는 비푸코실화를 개체군 중에 약 2 내지 6%로 함유한다. YB2/0 (래트 골수종) 및 Lecl3 세포주 (알파6-푸코실트랜스퍼라제의 기질인 GDP-푸코스 또는 GDP 당 중간체의 결핍을 초래하는 결핍된 GDP-만노스 4,6-디히드라타제를 갖는 CHO주의 렉틴 돌연변이체)가 78 내지 98%의 비푸코실화 종을 갖는 항체를 생산한다고 보고되었다. 다른 예에서, RNA 간섭 (RNAi) 또는 넉-아웃 기술이 FUT8 mRNA 전사물 수준을 감소시키거나 또는 유전자 발현을 완전하게 넉 아웃시키도록 세포를 조작하는데 적용될 수 있고, 이러한 항체는 최대 70%의 비푸코실화 글리칸을 함유하는 것으로 보고되었다.
KIR3DL2에 결합하는 항체는 Asn297에서 당 사슬로 글리코실화될 수 있다. 일 구체예에서, 항체는 FcyRIIIa에 대한 항체 결합성 및/또는 ADCC를 개선시키는 Fc 영역 중 적어도 하나의 아미노산 변경을 포함하는 불변 영역을 포함하게 될 것이다.
일 양상에서, 항체는 그들 불변 영역에서 저푸코실화된다. 이러한 항체는 아미노산 변경을 포함할 수 있거나 또는 아미노산 변경을 포함하지 않을 수 있지만 이러한 저푸코실화가 생성되게 하는 조건 하에서 생산되거나 또는 처리된다. 일 양상에서, 항체 조성물은 본 명세서에 기술된 키메라, 인간 또는 인간화 항체를 포함하고, 조성물 중 항체 종의 적어도 20, 30, 40, 50, 60, 75, 85, 90, 95% 또는 실질적으로 전부는 푸코스가 결여된 코어 탄수화물 구조 (예를 들어, 복합체, 하이브리드 및 고 만노스 구조)를 포함하는 불변 영역을 갖는다. 일 구체예에서, 푸코스를 갖는 코어 탄수화물 구조를 포함하는 항체가 없는 항체 조성물이 제공된다. 코어 탄수화물은 바람직하게 Asn297의 당 사슬일 것이다.
일 구체예에서, 항체 조성물, 예를 들어, KIR3DL2에 결합되는 항체를 포함하는 조성물은 Asn297에서 당 사슬로 글리코실화되고, 여기서 항체는 부분적으로 푸코실화된다. 부분 푸코실화된 항체는 Asn297의 당 사슬 내에 푸코스가 결여된 조성물 중 항-KIR3DL2 항체의 비율이 20% 내지 90%, 20% 내지 80%, 20% 내지 50%, 55%, 60%, 70% 또는 75%, 35% 내지 50%, 55%, 60%, 70% 또는 75%, 또는 45% 내지 50%, 55%, 60%, 70% 또는 75%인 것을 특징으로 한다. 임의로 항체는 인간 IgGl 또는 IgG3 유형의 것이다.
당 사슬은 인간 세포 유래의 항체, 또는 설치류 세포, 쥣과동물 세포 (예를 들어, CHO 세포) 또는 조류 세포에서 재조합적으로 발현된 항체의 Asn297에 부착된 N-연결 글리칸의 특징을 포함하는 임의의 특징 (예를 들어, 복합체, 하이브리드 및 고 만노스 구조의 존재 및 비율)을 더 보여줄 수 있다.
일 구체예에서, 항체는 그들 코어 탄수화물에 푸코스가 결여된 단백질을 세포주가 생산하도록 푸코실트랜스퍼라제 효소가 결여된 세포에서 발현된다. 예를 들어, 세포주 Ms704, Ms705, 및 Ms709는 푸코실트랜스퍼라제 유전자, FUT8 (알파 (1,6) 푸코실트랜스퍼라제)이 결여되어서, Ms704, Ms705, 및 Ms709 세포주에서 발현되는 항체는 그들 코어 탄수화물 상에 푸코스가 결여된다. 이들 세포주는 2개의 치환 벡터를 사용하여 CHO/DG44 세포에서 FUT8 유전자의 표적화 파괴를 통해서 생성되었다 (그 개시 내용이 참조로 본 명세서에 편입되는, Yamane 등의 미국 공개 특허 출원 제20040110704호; 및 [Yamane-Ohnuki et al. (2004) Biotechnol Bioeng 87:614-22]). 다른 예는 FUT8 유전자를 기능적으로 파괴하기 위해서 안티센스 억제, 이중 가닥 RNA (dsRNA) 간섭, 헤어핀 RNA (hpRNA) 간섭 또는 인트론-함유 헤어핀 RNA (ihpRNA) 간섭의 사용을 포함한다. 일 구체예에서, 항체는 푸코실 트랜스퍼라제를 코딩하는 FUT8 유전자가 기능적으로 파괴된 세포주에서 발현되어서, 그러한 세포주에서 발현된 항체는 알파 1,6 결합-관련 효소를 감소시키거나 또는 소실시켜서 저푸코실화를 나타낸다.
일 구체예에서, 항체는 글리코프로템-변형 글리코실 트랜스퍼라제 (예를 들어, 베타(1,4)-N-아세틸글루코사미닐-트랜스퍼라제 III (GnTHI))를 발현하도록 조작된 세포주에서 발현되어 조작된 세포주에서 발현된 항체는 항체의 증가된 ADCC 활성을 일으키는 증가된 이분형 GlcNac 구조를 나타낸다 (참조로 본 명세서에 그 개시 내용이 편입되는, Umana 등의 PCT 공개 특허 출원 WO 99/54342; 및 [Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17:176-180]).
다른 양상에서, 항체가 발현되어 푸코실 잔기(들)는 푸코시다제 효소를 사용해 절단된다. 예를 들어, 푸코시다제 알파-L-푸코시다제는 항체로부터 푸코실 잔기를 제거한다 (Tarentino, et al. (1975) Biochem. 14:5516-5523). 다른 예에서, 항체를 생산하는 세포주는 글리코실화 억제제로 처리될 수 있고, 문헌 [Zhou et al. Biotech. and Bioengin. 99: 652-665 (2008)]은 비푸코실화된 올리고만노스-유형 N-글루칸을 갖는 항체의 생산을 일으키는, 알파-만노시다제 I 억제제, 키푸넨신에 의한 CHO 세포의 처리를 기술하였다.
일 구체예에서, 항체는 항체의 Fc 영역에 결합하는 N-아세틸글루코사민에 푸코실을 첨가하기 위한 낮은 효소 활성을 천연적으로 가지고 있거나 또는 효소 활성을 갖지 않는 세포주, 예를 들어 래트 골수종 세포주 YB2/0 (ATCC CRL 1662)에서 발현된다. 세포주의 다른 예는 Asn(297)-연결된 탄화수소에 푸코실을 첨가하는 능력이 감소되어서, 역시 그 숙주 세포에서 발현되는 항체의 저푸코실화를 일으키는, 변이체 CHO 세포주, Led 3 세포주를 포함한다 (WO 03/035835 (Presta et al); 및 [Shields, RX. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740]를 참조하고, 이들 개시 내용은 참조로 본 명세서에 편입됨). 다른 양상에서, 항체는 조류 세포, 예를 들어, 천연적으로 낮은 푸코스 함량의 항체를 산출하는 EBx® 세포 (Vivalis, France)에서 발현되며, 예를 들어 WO2008/142124를 참조한다. 저푸코실화된 글리칸은 또한 식물 기원의 세포주에서 생산될 수 있고, 예를 들어, WO 07/084926A2 (Biolex Inc.), WO 08/006554 (Greenovation Biotech GMBH)를 참조하고, 이들 개시 내용은 참조로 본 명세서에 편입된다.
항체 제제
이들 조성물에서 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체는 제한없이 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 디소듐 히드로겐 포스페이트, 포타슘 히드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 징크 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 라놀린을 포함한다. 이 방법은 상기 조성물을 상기 환자와 접촉시키는 단계를 포함한다. 이러한 방법은 예방적 및 치료적 목적 둘 모두에 유용할 것이다.
환자에게 투여시 사용을 위해서, 조성물은 환자에게 투여를 위해 제제화될 것이다. 조성물은 비경구로, 특히 정맥내 주사 또는 주입 기술로 투여될 수 있다.
조성물의 멸균 주사 형태는 수성 또는 유지성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용해 당분야에 공지된 기술에 따라서 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 조제물은 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같이 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사 용액 또는 현탁액일 수 있다. 적용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균된, 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 적용된다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 임의의 블랜드 고정유가 적용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는 천연 약학적으로 허용가능한 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유, 특히 그들의 폴리옥시에틸렌화 형태와 같이, 주사용의 조제물에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예컨대 에멀션 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용가능한 제형의 제제에서 통용되는 유사한 분산제 또는 카복시메틸 셀룰로스를 함유할 수도 있다. 다른 통용되는 계면활성제, 예컨대 Tween, Span 및 약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 다른 제형의 제조에서 통용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증강제가 또한 제제의 목적을 위해 사용될 수도 있다.
몇몇 단일클론 항체, 예컨대 Rituxan™ (리툭시맙), Herceptin™ (트라스투주맙) 또는 Xolair™ (오말리주맙) 등이 임상적 상황에서 효율적인 것으로 확인되었고, 유사한 투여 용법 (즉, 제제 및/또는 용량 및/또는 투여 프로토콜)이 항체에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물에 존재하는 항체는 100 mg (10 mL) 또는 500 mg (50 mL) 1회용 바이알 중 10 mg/mL의 농도로 공급될 수 있다.
추가 양상 및 장점은 하기 실험 부문에 개시될 것이고, 이는 예시적으로 간주되어야 하고 본 출원의 범주를 한정해서는 안된다.
실시예
실시예 1 - KIR3DL2-선택적 항체의 생성
면역화 및 스크리닝
KIR3DL2에 결합하지만 밀접하게 관련된 KIR3DL1에는 결합하지 않는 항체를 미국 특허 공개 번호 US-2015-0232556-A1에 기술된 재조합 KIR3DL2-Fc 융합 단백질로 마우스를 면역화시켜 생성시켰다. 성장된 하이브리도마의 상청액 (SN)은 세자리 증후군 세포주 (HUT78, COU-L) 및 HEK-293T/KIR3DL2 도메인 0 - eGFP 상에서 유세포측정법을 통해 시험하였다. 초기 스크리닝으로부터 선택된 잠재적으로 흥미로운 하이브리도마는 96웰 플레이트에 제한 희석 기술을 통해 클로닝시켰다. 2차 스크리닝은 HUT78, COU-L, HEK-293T/KIR3DL1 도메인 0 - eGFP 및 HEK-293T/KIR3DL2 도메인 0 - eGFP 상에서 유세포측정을 통한 서브클론의 상청액을 시험하는 것에 의한 관심 하이브리도마의 선택을 포함하였다. 양성 서브클론을 마우스에게 주사하여 복수를 생성시켰고 관심 항체는 rec KIR3DL2 칩을 사용한 Biacore 어세이에서 시험하기 전에 정제하였으며, 이 후에 인간 KIR3DL2-발현 세포와의 결합을 기반으로 다양한 어세이 형태를 후속하였다.
항체의 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL)의 가변 도메인의 서열은 각 항체의 cDNA로부터 PCR을 통해 증폭하였다. 증폭된 서열을 아가로스 겔 상에서 러닝시키고 나서 Qiagen 겔 추출 키트를 사용해 정제하였다. 다음으로 VH 및 VL 서열은 제조사의 지시서에 따라서 InFusion 시스템 (Clontech)을 사용해 Lonza 발현 벡터 (이중-유전자 벡터)에 서브클로닝하였다. 서열분석 이후에, VH 및 VL 서열을 함유하는 벡터는 Promega PureYield™ 플라스미드 맥시프렙 시스템을 사용하여 맥시프렙으로서 제조하였다. 다음으로 제조사의 지시서에 따라서 Invitrogen의 Lipofectamine 2000을 사용하여 벡터를 HEK-293T 세포 형질감염에 사용하였다. 생성된 항체는 특히 10G5, 2B12, 19H12 및 12B11을 포함한다.
에피토프 맵핑
항체는 일련의 KIR3DL2 돌연변이체와의 결합에 대해서 더욱 시험하였다. 항체 19H12 및 12B11은 미돌연변이된 야생형 KIR3DL2 (WTaKIR3DL2)와의 결합의 어떠한 상실도 보이지 않았지만, P179T 및 S181T 치환을 갖는 돌연변이체 11을 비롯하여 V178A 및 H180S 치환을 갖는 돌연변이체 11A1에 대한 결합은 상실하였다. 그러므로 이들 항체 19H12, 18B10 및 12B11의 주요 에피토프는 잔기 P179, S181, V178 및/또는 H180을 포함한다. 돌연변이체 11의 위치 179 및 181에서 이들 잔기는 KIR3DL1 (KIR3DL1는 T179 및 T181을 가짐)에 존재하는 잔기에 상응한다. 잔기 P179 및 S181은 특히 KIR3DL2의 D1 도메인 내에 있고 HLA-결합 영역 (즉, HLA 결합 포켓)의 KIR3DL2 단백질 상의 반대 면 상에 있다. 각각의 항체 15C11, 19H12, 18B10 및 12B11은 치환 E130S, H131S 및 R145S를 갖는 돌연변이체 M11A4에 대해서 감소된 결합성을 가졌다 (15C11 및 19H12의 경우 결합성을 완전 상실함). 돌연변이체 11의 위치 179 및 181의 이들 잔기는 KIR3DL1 (KIR3DL1은 T179 및 T181을 가짐)에 존재하는 잔기에 상응한다. 잔기 P179 및 S181은 특히 KIR3DL2의 D1 도메인 내에 있고 HLA-결합 영역 (즉, HLA 결합 포켓)의 KIR3DL2 단백질 상의 반대 면 상에 있다. P179/S181 에피토프의 영역에서 KIR3DL2의 표면이지만 항체의 결합 상실을 일으키지 않은 KIR3DL2 돌연변이 (예를 들어, 돌연변이체 5 (잔기 P66) 및 돌연변이체 8 (잔기 V127))의 영역의 외부에 위치된 예를 들어 잔기 N99, H100, E130, H131, F132, V178, H180, P182, Y183, 및 Q184 (SEQ ID NO: 1 참조)를 포함하는, 이들 돌연변이된 잔기에 인접한 표면-노출된 잔기가 또한 항체의 에피토프에 기여할 수 있다. 항체 2B12는 I60N 및 G62S 치환을 갖는 돌연변이체에 대한 결합의 상실을 가졌고 P14S, S15A 및 H23S 치환을 갖는 돌연변이체에 대한 결합은 감소되었지만, 임의의 다른 돌연변이체에 대한 결합을 상실하지 않았다. 그러므로, 이들 항체의 주요 에피토프는 잔기 I60 및/또는 G62를 포함한다 (그리고 에피토프는 임의로 P14, S15, 및 H23 중 하나 이상을 더 포함함). 잔기 60 및 62는 KIR3DL2의 D0 도메인 내에 있다. 잔기 14, 15, 23, 60 및 61은 KIR3DL2의 D0 도메인 내에 있다.
항체는 이용가능한 세포 표면 KIR3DL2 수용체의 수를 증가시킨다
파트 1:
KIR3DL2-발현 세포의 2B12 표지화에 대한 염색 조건의 영향
이 실험은 4℃ 또는 37℃에서, 2시간, 4시간 또는 24시간의 인큐베이션 시간으로, 전체 세포 상에서 게이팅된, KIR3DL2-발현 세포의 2B12 표지화에 대한 염색 조건의 영향을 평가하는 것을 목표로 하였다. 간략하게, 웰 당 100,000 HUT78 세포는 0.0005 ㎍/mL 내지 30 ㎍/mL (완전 배지 중 연속 희석액 1/3)로부터 출발하여 용량 범위의 2B12 항체와 인큐베이션시켰다. 사용된 프로토콜은 다음과 같다: 인큐베이션 2시간; 4시간 및 밤샘, 4℃ 및 37℃; PFA 고정 존재 또는 부재로 RPMI 10%에서 염색; SB (150 ㎕/w)로 2회 세척; 4℃, 30분 동안 항-인간-Fc PE의 첨가; SB (100 ㎕/w)로 2회 세척; 및 FACS CANTO II를 사용한 검출.
결과는 도 1A에 도시되어 있다. 수용체 내재화/사이클링을 억제하는 4℃에서의 인큐베이션이 적어도 균등한 수준의 이용가능한 세포-표면 KIR3DL2를 야기시킬 것으로 예상하였지만, 항체 2B12 (인간 IgG1)에 의한 염색은 4℃ 보다 37℃에서 더 높았다. 더욱이, 더 높은 중간 형광도가 인큐베이션의 지속기간을 증가시킴에 따라 관찰되었고 최고 KIR3DL2 발현은 24시간의 인큐베이션 이후에 관찰되었다.
파트 2:
밤샘 인큐베이션 이후 HUT78 종양 세포 상에서 총, 자유 및 2B12-결합된KIR3DL2의 검출
이 실험은 결합된 2B12 (인간 IgG1), 자유 (비항체 결합) 세포 표면 KIR3DL2 폴리펩티드, 및 총 세포 표면 KIR3DL2 폴리펩티드의 양을 관찰하여 세포 표면 KIR3DL2 수준에 대한 항체 2B12와 20시간 인큐베이션의 영향을 평가하는 것을 목표로 하였다. 간략하게, HUT78 (100,000 세포/웰)은 8.88 ㎍/mL로부터 출발 (감소)하여, 1/3 연속 희석, 11개 농도의 용량 범위의 2B12 항체와 37℃에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 용량 범위는 다음의 2가지 염색 조건을 수행하기 위해서 이중으로 만들었다:
- 총 KIR3DL2 + 결합된 KIR3DL2 (GaH IgG Fc-PE + mAb2-APC (비경쟁적 항-KIR3LD2 mAb) (10 ㎍/mL)
- 자유 KIR3DL2: 2B12-PE (10㎍/mL)
염색은 1시간 동안 염색 완충액 중 4℃에서 수행하였고 FACS Canto II HTS로 분석하였다. 결과는 도 1B에 도시되어 있다. 진한선/사각형은 항체 2B12를 나타내는 한편 연한선/원형은 이소타입 대조군을 나타낸다. 자유 KIR3DL2 수용체는 10 ㎍/mL의 2B12-PE와 세포를 인큐베이션시켰을때 검출할 수 있었고 비경쟁적 항-KIR3DL2 항체로 자유 수용체를 검출할 수 있었다는 것을 볼 수 있다. 2B12-결합된 KIR3DL2 수용체는 염소 항-인간 IgG Fc-PE 2차 Ab와 세포를 인큐베이션시켜서 검출할 수 있다는 것을 볼 수 있다. 양쪽 판독치는 유사한 EC50 상관관계가 있었다. 최우측 패널은 2B12와 20시간 인큐베이션이 비경쟁적 항-KIR3DL2 항체 mAb2-APC에 의해 검출시 세포 표면에서 KIR3DL2 수용체를 증가시키는 것을 보여준다. 항체 2B12는 결합시 입체형태적 변화, 세포 표면에서 수용체 안정화/축적 및/또는 내재화/리사이클링 차단을 야기시킬 수 있다.
파트 3:
1, 24 또는 48시간 후 HUT78 종양 세포 상에서 총, 자유 및 2B12-결합된 KIR3DL2의 검출
이 실험은 항체 2B12와 상이한 인큐베이션 기간 이후에 총, 자유 및 2B12-결합된 KIR3DL2의 양을 관찰함으로써 KIR3DL2 수용체 발현의 역학을 평가하는 것을 목표로 하였다. 간략하게, HUT78 세포 (50,000 세포/웰)는 10 ㎍/mL로부터 출발 (감소)하여, 1/3 연속 희석, 11 농도의 용량 범위인, 2B12 (인간 IgG1), 또는 10 ㎍/mL로부터 출발 (감소)하여, 1/3 연속 희석, 11 농도의 용량 범위인, 이소타입 대조군 (IC)과 완전 배지 중 37℃에서 1시간, 24시간 또는 48시간 동안 인큐베이션하였다. 용량 범위는 3개 염색 조건을 수행하기 위해서 삼중으로 만들었다:
- 결합된 KIR3DL2 (30분, 4℃): GaH IgG Fc-PE,
- 자유 KIR3DL2 + 총 KIR3DL2 (1시간, 4℃): 2B12-PE (10 ㎍/mL) + mAb2-APC (비경쟁적 항-KIR3DL2) (10 ㎍/mL),
- 총 KIR3DL2 (1시간 + 30분, 4℃): 2B12 (10 ㎍/mL) + GaH IgG Fc-PE.
염색은 염색 완충액 중 4℃에서 수행하였고, 분석은 HTFC Intellicyt로 수행하였다.
결과는 도 1C에 도시되어 있다. 이들 배양 조건 (96 웰 플레이트, T0 시 50,000 HUT78/웰)에서, 세포 표면에서 KIR3DL2 검출은 임의의 Ab의 부재 하에서 감소된다 (mAb2-APC, 2B12-PE 또는 2B12+GaH-PE로 검출, Y-축 상의 점).
2B12와 37℃에서 인큐베이션은 용량-의존적 방식으로 KIR3DL2의 표면 발현을 증가시킨다 (비경쟁적 mAb2 또는 2B12 자체 + 2차 Ab에 의해 검출시). 이소타입 대조군은 KIR3DL2에 임의의 변화를 야기시키지 않았다. 이러한 증가는 37℃에서 1시간 이후에 이미 관찰되어서, 24시간 후에 이의 최대치에 도달할 듯 하다. 염색은 24시간 이후가 (총 염색 및 관찰된 Ab-결합 수용체의 관점에서) 최적이다.
항체는 세자리 증후군 세포주에 내재화되지 않는다
항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 4B5, 5H1, 1E2, 1C3 및 20E9를 비롯하여, 항체 AZ158 (비교자로서 항-도메인 0 mAb) 및 PCT 국제 특허 출원 WO2014/044686 및 WO2014/044681에 개시된 바와 같은 다른 항-D1 항체의 내재화는 HUT78 SS 세포주를 사용하여 형광-현미경을 통해 평가하였다.
재료 및 방법:
Hut-78 세포는 1시간 동안 4℃에서 10 ㎍/mL의 상이한 항체와 인큐베이션하였다. 이 인큐베이션 이후에, 세포를 고정 (t = 0H)시키거나 또는 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 2시간 동안 인큐베이션된 세포를 고정시키고 염색하였다. 항체는 Alexa594 (Invitrogen, A11032)에 커플링된 염소 항-마우스 항체를 사용해 염색하였다. LAMP-1 구획은 FITC (Abcam ab6717)에 커플링된 염소 항-토끼 다클론 항체에 의해 밝혀지는 토끼 항-LAMP-1 항체 (Abcam, ab24170)를 사용해 염색하였다. 사진은 Apotome 장치 (Zeiss)를 사용해 획득하였고 Axiovision 소프트웨어를 사용해 분석하였다.
결과:
항-KIR3DL2 mAb는 적색으로 가시화되었고 그에 반해 LAMP-1 구획은 녹색으로 가시화되었다. 항체의 첨가 시점에, 적색으로 염색된 KIR3DL2가 세포 표면 상에서 가시화되는데 반해 녹색 LAMP-1은 녹색으로 세포내에서 가시화되었다. 그러나, 항체의 첨가 후 2시간 후에, 각각의 항체 AZ158, 13H1 및 4B5, 및 항-D1 항체는 세포 표면에서 적색 염색의 감소와 함께, 적색 염색이 녹색 염색과 공동 국재하게 되어, AZ158, 13H1 및 4B5, 및 항-D1 항체가 신속하게 내재화되었음을 의미한다. 그러나, 항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 5H1, 1E2, 1C3 및 20E9는 내재화되지 않았고, 항체의 첨가 후 2시간에, 적색 염색은 전체적으로 세포 표면 상에 남아있었다.
항체는 항체 의존적 세포의 세포독성 (ADCC)를 통해 KIR3DL2 발현 표적을 사멸시킬 수 있다
ADCC 기전을 통한 세포 용해는 방사능-기반 51Cr 방출 실험으로 모니터링하였다 (사전로딩된 표적 세포로부터 방출되는 방사능의 수준은 그들 사멸에 비례함). 백만개 표적 세포는 1시간 동안 37℃에서 51Cr을 로딩시켰고 3회 세척하였다. 웰 (U-형상 바닥 96웰 플레이트) 당 3,000개 세포를 파종하였고 시험 mAb는 10 또는 20 ㎍/mL 최종 농도 (또는 용량-반응 관련성을 실험한다면 증가 농도)로 첨가하였다. 이펙터 세포를 정해진 이펙터:표적 비율 (일반적으로 10:1)로 첨가하였고 혼합물을 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 상청액을 Lumaplate 장비에서 분석한다.
실시예 1에서 선택된 항-KIR3DL2 mAb는 KIR3DL2-형질감염된 B221 표적 세포를 사멸시키기 위해서, 동일한 최종 농도 (10 ㎍/mL)에서 시험되었다. mAb는 KIR3DL2-발현 B221 표적에 대해서 ADCC를 매개하는데 효과적이었다.
실시예 2 - KIR3DL2 발현 인간 종양의 마우스 이종이식 모델에서의 활성
종양 세포주 B221 및 RAJI는 인간 KIR3DL2를 발현하도록 만들었다. B221-KIR3DL2 및 RAJI-KIR3DL2 모델에 사용된 면역약화 마우스는 Charles River Laboratories에서 구매한 NOD-SCID였다. 다음의 모델에서, 5백만개의 인간 B221-KIR3DL2 또는 RAJI-KIR3DL2 종양 세포 (비히클로서 100 ㎕의 PBS)는 0일 (D0)에, 즉 치료 개시 전 1일 (D1)에 IV로 이식되었다. D1 부터, 마우스는 전체 실험 지속 기간 동안 주당 2회 주사로, PBS에 희석된 상이한 용량의 항-KIR3DL2 mAb (용량은 마우스 체중에 맞춤)를 IV로 처리하였다.
대조군은 실험에 따라서 포함되었다:
- 정상/미영향 종양 성장의 대조군으로서 PBS/위약-처리 마우스;
- 미관련 항원에 대해 유도된 이소타입 대조군-일치 mAb의 동일 용량이 주사된 마우스.
마우스를 칭량하였고 모델에 따라서 2일 내지 5일 마다 임상 징후를 관찰하였다. 체중 변화율은 종양 이식 전 D0의 체중 또는 실험 동안 도달된 최고 체중과 비교하여 계산하였다. 마우스 폐사 또는 중요한 체중 감량을 기록하였고 대조군의 마우스와 비교하여 생존 카플란-마이어 그래프를 도출시키고 생존율 개선을 계산하는데 사용하였다.
IgG2b 이소타입 쥣과동물 항-KIR3DL2 19H12 항체 (300 ㎍/마우스, 주당 2회)의 효능은 개별적으로 SC B221-KIR3DL2 이종이식 또는 RAJI-KIR3DL2 이종이식 (그룹 당 n = 6마리 NOD-SCID 마우스)에 대해 시험하였다. 항-KIR3DL2 항체가 처리된 동물은 이소타입 대조군-일치 mAb로 처리된 마우스와 비교하여 생존율의 증가를 보였다.
실시예 3 - 개선된 검출 방법이 KIR3DL2 양성 종양을 밝혀준다
RAJI-KIR3DL2 모델 유래 종양 생검 및 RAJI-KIR3DL2 세포주를 수득하였고 AZ158 항체 (WO2010/081890 참조) 또는 항체 12B11 (실시예 1 참조)을 사용하여 냉동 샘플에 대한 염색을 수행하였다. KIR3DL2는 BenchMark XT Ventana Roche에 의한 면역염색에 적합화된, 표준 프로토콜에 따라 DAB 발색원 검출에 의해 항-KIR3DL2 항체로 염색되었다. 모든 대조군 이소타입 (mIgG1) 및 대조군 DAB의 염색을 수행하였다. 놀랍게도, 항체의 동일 농도 (5 ㎍/mL)에서 12B11 항체를 사용했을 때 AZ158은 음성이었지만, 종양은 양성이었다 (도 1 참조). 항체 AZ158의 농도 상승 (50 ㎍/mL 까지)은 종양 샘플을 건강한 조직과 구별할 수 없게 하는 광범위한 배경 염색을 발생시켰다.
다음으로, 이전에 AZ158로 염색된 암 환자 유래 종양 생검을 항체 12B11을 사용해 재검사하였다. AZ158로 KIR3DL2-음성이었던 생검은 12B11로 염색되었다 (즉, KIR3DL2-양성이 됨).
실시예 4: NK 용해능 어세이
ADCC 기전을 통한 세포 용해는 방사능-기반 51Cr 방출 실험으로 모니터링하였다 (사전로딩된 표적 세포 HUT78 (ATCC 참조 TIB-161™, LGC Standards Corp.에서 입수가능)로부터 방출되는 방사능 수준은 그들 사멸에 비례함). 간략하게, 건강한 도너 유래 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)는 용량 범위의 IPH4102 mAb (인간화 2B12 mAb)의 존재 하에서 HUT78 표적 세포주 (KIR3DL2+)와 인큐베이션되었다. PBMC에 의한 HUT78 세포 용해는 100의 E:T 비율을 사용하여 4시간 크롬 방출 어세이에서 모니터링하였다.
이펙터 세포 제조
인간 혈액을 CPT 튜브로 채혈하였다 (7-8 mL의 혈액을 함유하는 도너 당 n=6 내지 8개 튜브). 채혈 후 30분 이내에, CPT 튜브는 저속 및 저브레이크로, 실온 (RT)에서, 1500 g에서 30분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후에, 분리 겔 위의 상청액 중 단핵 세포를 50 mL 코니칼 튜브 (2 내지 3개 CPT 튜브의 내용물을 하나의 50 mL 튜브에 모았음)로 옮겼고, RPMI-1640으로 50 mL까지 채웠으며 10분간 600 g, RT에서 원심분리하였다. 모든 세포 펠렛을 하나의 50 mL 코니칼 튜브로 모았고 50 mL의 RPMI-1640로 세척하였다 (10분, 130 g, RT에서 원심분리). 나머지 적혈 세포 (RBC) 용해는 1 mL의 차가운 NH4Cl을 세포 펠렛에 첨가하고 5-10분간 RT에서 인큐베이션하여, 이 단계에서 수행할 수 있다. RBC 용해가 필요한 경우, RPMI-1640을 50 mL까지 튜브에 채워서 추가 세척 단계를 수행하였다 (10분, 130 g, RT에서 원심분리). 세포 펠렛을 20 mL의 CCM에 재현탁시켰고, PBMC는 Cellometer 세포 계측기를 사용해 트립판 블루 염색된 죽은 세포를 배제하여 계측하였다.
PBMC 농도는 CCM을 사용해 표적 세포 용해 어세이 (51Cr 방출, 50 ㎕/w = 3x105 세포)의 경우에 6x106 세포/mL 까지, 그리고 NK 세포 활성화 어세이 (CD137 발현, 50 ㎕/w = 1.25x105 세포)의 경우에 2.5x106 세포/mL까지 조정하였다.
표적 세포 제조
HUT78 표적 세포는 세포 계측기를 사용해, 트립판 블루 염색으로 죽은 세포를 배제하여 계측하였다. 2.106 세포는 둥근-바닥 14 mL 폴리프로필렌 튜브 내 세포 펠렛에 106 세포 당 50 μCi의 51Cr을 첨가하고, 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켜, 51Cr으로 표지하였다. 크롬 표지화 후, 세포를 10 mL의 CCM으로 3회 세척하였다 (5분, 500 g, RT에서 원심분리). 세포는 코바슬라이드 (Kovaslide)를 사용하여 트립판 블루 염색으로 사멸 세포를 배제하여 계측하였다. 세포 농도는 3x104 세포/mL (100 ㎕/w = 3x103 세포)로 조정하였다.
mAb 용액 제조
항-KIR3DL2 항체 (1.6 mL), 음성 이소타입 대조군 (1.6 mL) 및 알렘투주맙 (항-CD52, 양성 대조군, 1.2 mL)의 4X 용액 (최종 200 ㎕/w 중 50 ㎕/w)을 CCM에 제조하였고 벤치탑 원심분리기에서 10분 동안 최대 속도 (16100 g)로 4℃에서 원심분리하였다 (가능한 응집물의 제거를 위함).
최고 시험 농도는 이소타입 대조군 및 알렘투주맙의 경우 10 ㎍/mL (즉, 4X 용액으로서 40 ㎍/mL)이고 항-KIR3DL2 항체의 경우 8.88 ㎍/mL (즉, 4X 용액으로서 35.5 ㎍/mL)이었다. 400 ㎕의 mAb 용액을 1.2 mL의 CCM으로 옮겨서, 이소타입 대조군 및 항-KIR3DL2 항체에 대해 96-딥웰 플레이트에서 1/4 연속 희석을 수행하였다. 11개 농도를 양쪽 Ab에 대해 시험하였고, 그에 반해 알렘투주맙은 오직 10 ㎍/mL에서 시험하였다.
어세이 절차
mAb 용액 (50 ㎕/w)은 96 딥웰 플레이트로부터 U-바닥 플레이트로, 삼중으로 전달되었다. 이펙터 세포 (PBMC, 50 ㎕/w) 및 51Cr이 로딩된 표적 세포 (HUT78, 100 ㎕/w)가 웰에 첨가되었다. 최종 E/T 비율은 100/1이다. 표적 세포로부터 자발적 및 최대 크롬 방출은 각각 배지 중 표적 세포 및 배지 + 2% Triton X-100 중 표적 세포를 함유하는 전용 웰 (플레이트 당 n = 8)에서 측정되었다. 플레이트는 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션 이전에 1분간 300 g에서 원심분리되었다. 4시간-인큐베이션 후에, 플레이트는 3분 동안 300 g에서 원심분리되었고, 50 ㎕의 상청액을 섬광체를 함유하는 Lumaplate로 전달하였다. 상청액이 56℃에서 건조될 수 있게 하였고, 배양 상층액으로 방출된 크롬은 TopCount NXT™ 마이크로플레이트 섬광 계측기 (Perkin Elmer)를 사용해 정량하였다.
표적 세포의 비용해율 (Specific lysis)은 다음의 식을 사용해 계산하였다:
실시예 5 - 항-KIR3DL2 항체의 용량을 결정하기 위해 NK 세포 용해 활성% 기반 모델의 개발
치료적 mAb의 약동학은 일반적으로 2-구획 모델을 사용해 모델링된다 (Dirks and Meibohm, 2010; Lobo et al., 2004; Morell et al., 1970; Roskos et al., 2004). 실시예 1에 따라서 수득된 항-KIR3DL2 항체 2B12는 인간화하였고 (표 D에 표시된 VH 및 VL 아미노산 서열; 또한 참조로 본 명세서에 그 개시 내용이 편입되는 WO2015/136052 참조); 항체 (IPH4102라고 함)는 전체 길이 인간 IgG1 이소타입 항체로서 생산하였으며 사이노몰거스 원숭이 및 마우스에서 평가하였다. 사이노몰거스 원숭이 및 마우스 둘 모두에서의 전임상 PK 결과를 기반으로, IPH4102는 화합물-특이적 표적-매개 효과를 제외하고, 인간에서 다른 치료적 mAb와 유사한 PK 속성을 나타낼 것으로 예상된다. SS 및 MF 환자에서, IPH4102는 KIR3DL2+ 정상 림프구뿐만 아니라, 혈액 및 조직 중 KIR3DL2+ 종양 세포에 결합하게 될 것이다. 표적-매개 약물 배치 (target-mediated drug disposition) (TMDD)가 인간에서 IPH4102의 PK에 영향을 줄 수 있다고 예측된다. 그런 이유로, TMDD를 설명하는 매개변수를 PK 모델에 포함시켰다.
최종 PK 시뮬레이션 모델은 도 2에 예시된 바와 같이, 평행 1차선 및 포화성 소멸 경로의 2-구획 모델이었다. 이러한 TMDD 모델은 IPH4102에 대한 예측되는 인간 PK를 설명하는데 사용될 수 있고, 다음을 포함한다:
- 내부-구획 청소율 (Q) 및 중심 및 말초 구획에 대한 분포 용적 (각각 Vc 및 Vp)을 특징으로 하는 2-구획 분포 (혈액에서 말초).
- 단일 청소율 매개변수, CL을 특징으로 하는 중심 구획으로부터의 1차 소실.
- 각각 중심 및 말초 구획에서 완전 포화로 이용가능한 KIR3DL2 항원에 의해 결합될 수 있는 IPH4102의 양을 설명하는 중심 및 말초 최대 표적 결합능 (각각 TBmaxc 및 TBmaxp). 시스템의 역학은 결합 속도 상수, Kon, 해리 속도 상수, Koff, 및 KIR3DL2-양성 세포에 대한 회전율, Kcell 을 특징으로 한다. 실제로 결합 속도 상수, Kon 는 Kon = Koff/KD 로서 결정되고, 여기서 KD 는 KIR3DL2와의 결합에 대한 IPH4102의 친화성이다.
PK 모델은 인간에서 IPH4102의 예측 혈청 농도과 NK 세포 용해능 간 연결성을 비롯하여, KIR3DL2 포화 예측을 포함하도록 확대시켰다.
단일 역가 매개변수, EC50 와 표준 Emax-유형 관련성은 수득된 최대 종양 세포 용해의 백분율 ( = 종양 세포 용해/포화 시 최대 종양 세포 용해 × 100)에 의해서, 예를 들어 51Cr 방출 어세이로 측정하여, IPH4102 농도 (Conc)와 NK 용해능 간 관련성을 설명하는데 사용하였다:
% NK 용해능 = 100 × Conc / (Conc + EC50)
치료적 mAb에 대한 구획에서 최대 표적 결합 (TBmax)은 다음에 따라서 계산할 수 있다: TBmax = Rec × Ccell × V × AN × MWmAb × 10 9
여기서,
Rec 은 수용체 밀도 = 표적 수용체의 수/세포이고,
Ccell 는 구획 중 표적 양성 세포의 농도 (수/mL)이고,
V 는 구획의 용적이고,
AN 은 몰 당 독립체의 전환 수에 대한 아보가드로의 수 = 6.023 x 1023/mol이고,
MWmAb 는 IPH4102의 분자량 = 150,000 g/mol이고,
109 는 g에서 ng으로 전환된다.
PK/PD 모델의 구조는 도 1에 기술되어 있다. 모델의 각 구획에 대한 매개변수는 하기에 더욱 기술되는 바와 같이 시험관내 데이타 및 문헌 정보를 기반으로 유래되었다.
매개변수 (CL, Vc, Q, Vp)에 대한 값은 사이노몰거스 원숭이 및 마우스 둘 모두에서의 전임상 PK 결과를 기반으로 확인되었는데, IPH4102가 인간에서 다른 치료적 mAb와 유사한 PK 속성을 나타낼 것으로 예상됨을 보여주고, 인간 IgG에 대한 표준 2-구획 모델을 정의한다.
혈액 중 정상 면역 세포에 대한 표적 결합능을 결정하였다. 간략하게, KIR3DL2를 발현하는 림프구의 총 수는 건강한 지원자에서 불간섭, 단일-중심의 기술적 및 전향적 개방 실험에 의한 결과를 사용해 결정하였다. 총 40명의 지원자는 2개 코호트로 나누어서 참여하였는데, 코호트 1은 60세 이하의 20명 지원자이고 코호트 2는 61세 이상의 20명 지원자였다. 각 도너의 혈액 조성으로 제공되는 백혈 세포 (WBC)의 수를 사용하여 유세포측정 데이타를 정규화하였다. 신선한 전혈 샘플을 처리하고 형광색소-접합 mAb (8-색상 조합)의 패널로 분석하여 혈액 세포 서브셋을 정의하였다. 유세포측정시 게이팅 전략은 WBC의 백분율로서 각 세포 서브셋을 표시하는 것을 목표로 하였다. 혈액 조성으로부터 이들 백분율 및 WBC 수를 사용함으로써, 상이한 혈액 세포 서브셋은 혈액 ㎕ 당 세포로 정의되었다. 림프구 중 KIR3DL2+ 면역 세포 개체군의 절대 수 (1 내지 10개 튜브의 평균값) 및 PE-표지된 항-KIR3DL2 mAb를 사용하는, 포화 시 MESF (1 내지 10개 튜브의 평균값)를 사용하여 인간에서 림프구 상 KIR3DL2 수용체의 총 수를 계산하였다.
KIR3DL2+ 림프구에 대한 조직-대-혈액 비율에 관한 특별한 정보는 처음에 입수가능하지 않았다. 결과적으로 조직 중 정상 면역 세포에 대한 표적 결합능은 KIR3DL2를 발현하는 혈액 림프구의 수, 및 KIR3DL2+ 세포가 다른 림프구의 일반 분포와 유사한 분포를 갖는다는 가정을 기반으로 추정하였고, 여기서 조직 중 세포의 수는 혈액에서 보다 대략 50배 더 높다. KIR3DL2 수용체 밀도는 혈액과 조직 간에 유사한 것으로 추정하였다.
SS 환자에 대해서, 혈액 중 백혈 종양 세포에 대한 표적 결합능을 평가하였다. SS 환자에서 혈액 종양 세포에 대한 IPH4102 표적 결합의 평가를 위해서, KIR3DL2+ 종양 세포의 총 수는 PE-표지된 항-KIR3DL2 mAb를 사용하여 전혈 세포 중에서 CD3+CD4+KIR3DL2+ 세포의 % 및 혈액 조성 계측치를 기반으로 9명 SS 환자에서 결정하였다. 원발성 세자리 종양 세포의 세포 표면에서 발현된 KIR3DL2 분자의 수를 각 환자에 대해 결정하였다. KIR3DL2+ 종양 세포 (CD4+CD3+KIR3DL2+)의 절대수의 모든 측정의 평균을 계산하였다. SS 종양 세포의 세포 표면에서 KIR3DL2 밀도를 평가하였다.
조직에서 종양 세포에 대한 표적 결합능의 경우에, 피부 중 종양 T 세포의 총 수에 관한 특정한 정보가 CTCL 환자에 대해서 초기에 입수가능하지 않았다. 전체 피부 체류 T 세포가 200억개 세포로 평가되었으므로, 전체 종양 KIR3DL2+ T 세포는 이 수준을 많이 초과하지 않을 것이고, 종양 세포 상에서 중앙값 KIR3DL2 밀도는 SS 환자에서의 순환성 종양 세포와 유사할 것으로 가정하는 것으로 상정하였다. 결과는 조직 중 종양 세포에 대한 얻은 TBmax가 SS 환자에서 관찰된 바와 같은 순환성 종양 세포 상의 KIR3DL2에 대한 IPH4102의 표적 결합능과 동일한 범위에서 확인되었다는 것이다.
표적-매개 배열에 대한 기전은 NK 및 종양 세포의 정기적 회전율에 국한되어서, IPH4102 농도와 독립적인 것으로 가정된다.
시험관 내 친화성 (KD) 및 오프-속도 (Koff). KIR3DL2에 대한 IPH4102 시험관내 결합 친화성은 KIR3DL2-형질감염된 세포주, KIR3DL2 발현 세자리 증후군 (SS) 종양 세포주 및 환자 혈액 샘플에서 채취된 SS 원발성 종양에 대해 수행된 농도-반응 유세포측정 실험에서 PE-표지된 IPH4102로 평가하였다. KIR3DL2에 대한 IPH4102 결합에 관한 농도-반응은 NK 세포 상에서 게이팅된 건강한 지원자 유래 전혈에 대한 유세포측정 실험, 및 재조합 인간 KIR3DL2 단백질을 사용한 표면 플라스몬 공명 (SPR) (Biacore 상에서 평균 2가 결합 친화성)으로 확인하였다.
KIR3DL2+ 세자리 세포주 (예컨대 HuT78 또는 COU-L) 및 원발성 세자리 종양 세포 상에서 IPH4102를 사용한 시험관내 농도-반응 결합 실험은 KIR3DL2 발현 수준과 무관하게, 세포주 및 원발성 세자리 세포 상에서 IPH4102 결합에 대한 EC50 가 유사하다는 것을 밝혀주었다 (HuT78의 경우 0.06 ㎍/mL, COU-L의 경우 0.087 ㎍/mL, 환자의 원발성 종양 세포의 경우 0.07 ㎍/mL). 결론적으로, 혈액 중 면역 세포 및 종양에 대한 IPH4102의 결합 친화성은 PK/PD 모델에서 70 ng/mL로 설정되었다. PE-표지화는 밤샘 염색 조건에서, KIR3DL2에 대한 IPH4102 친화성에 적은 영향만 가졌다. 중요하게, 유사한 친화성이 SPR에서 확인되었다 (Biacore 상에서 재조합 KIR3DL2에 대한 IPH4102 평균 2가 결합 친화성, 하기 표에 표시된 바와 같이, 21.9 ng/mL에 상응하는, 0.146 nM). 재조합 KIR3DL2로부터 IPH4102의 해리에 대한 오프-속도는 SPR 실험으로 수득하였다. KIR3DL2 항원 결합 활성은 2-단계 실험 설정을 사용해 결정하였다. 첫번째로, IPH4102 샘플은 단백질-A 칩 상에서 일정한 농도로 주입되었다 (항체 포획 단계). 두번째로, KIR3DL2-His 항원 샘플은 포획된 항체 상에서 일정한 농도로 주입되었고 (항원 결합 단계), 기준치 보정 (블랭크 삭감)을 위해 재생 완충액의 주입 전에 해리되게 하였다. 뱃치 대 뱃치 비교를 위해서 결합된 항원과 포획된 항체 간 평균 (n = 3) 반사 유닛 (reflectance unit) (RU)은 비교 지수 (0.4)로서 사용하였다.
2가 결합에 대한 오프-속도의 3회 결정의 평균을 사용하였다 (1.4 Х 10-4 s-, 0.504 h-1 에 상응)
생리적 상황에서 IPH4102의 생물학적 및 잠재적 독성 활성을 평가하기 위해서, IPH4102의 시험관내 농도-반응 어세이를 HuT78 세포 및 증가 용량의 IPH4102 mAb와 공동 인큐베이션시킨 15명의 인간 건강한 도너 PBMC에 대해 시험관내에서 결정하였다. 3개 판독을 동시에 수행하였다: CD137 발현을 통한 NK 세포의 활성화 (유세포측정), PBMC에 의한 표적 세포의 용해 (고전적 51Cr-방출 어세이) 및 5개 사이토카인 및 케모카인: IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-8, MCP-1의 분비. 간략하게, 건강한 도너 유래 PBMC는 IPH4102 mAb의 용량 범위 존재 하에서 HuT78 표적 세포주 (KIR3DL2+)와 인큐베이션시켰다. 20시간의 인큐베이션 이후에 PBMC 중 NK 세포의 활성화는 2.5:1의 E:T (이펙터:표적) 비율을 사용하고, 활성화 마커 CD137을 사용해 모니터링하였다. 20시간-인큐베이션 동안 배양 상청액 중 PBMC에 의해 생산된 사이토카인 (CD137 어세이)은 AlphaLISA 기술 (Perkin Elmer)로 정량하였다. 동시에, PBMC에 의한 HuT78 세포 용해는 실시예 4에 기술된 바와 같이, 100:1의 E:T 비율을 사용해 4시간 51Cr-방출 어세이에서 모니터링하였다.
용량의 결정을 위해 IPH4102 안전성 및 약리학적 활성과 가장 관련된 매개변수가 51Cr 방출 어세이 (NK 세포 용해능)에서 건강한 도너의 PBMC에 의한 HuT78 종양 세포 용해로서 선택되었다. 51Cr 방출 어세이에서 중앙값 EC10 및 EC50 (± SD)은 각각 2 (± 2.8) ng/mL 및 45 (± 40) ng/mL이었다.
그리하여, 단일 역가 매개변수와 표준 Emax-유형 관련성, 51Cr 방출 어세이에서 IPH4102의 EC50, 즉 = 45 ng/mL을 사용하여 NK 용해능의 %로서 측정되는, 종양 세포 용해를 매개하는 NK 세포의 최대 능력% 및 IPH4102 농도 (Conc) 간 연결성을 설명하였다:
NK 용해능의 % = 100 × Conc / (Conc + EC50)
최종 매개변수는 하기 표에 요약하였다.
PD/PK 시뮬레이션은 소프트웨어 Phoenix WinNonLin 버전 6.4를 사용해 수행하였고 결과의 그래프화는 GraphPad Prism 5 버전 5.04로 수행하였다. 모델은 WinNonLin에서 실행하였고 용량 수준 범위로 인간에 대한 IPH4102의 1시간 i.v. 주입 이후에 시간 경과에 따른 PK를 시뮬레이션하는데 사용하였다. 이를 기반으로, 인간에서 최초 (FIH) 실험을 위한 용량을 확인하였다. MABEL 계산에 선택된 약리학적 매개변수는 SS 환자에서 생물학적 IPH4102-매개 반응의 보존적 평가인, 51Cr 방출 어세이에서 건강한 도너 PBMC에 의한 HuT78 종양 세포 용해였다. 우리는 HuT 78 종양 용해의 시험관내 어세이 (실시예 4)에서 낮지만, 구별가능한 효과를 일으키는 용량을 결정하였다. 이러한 어세이에서 10% 반응을 낮은 MABEL 반응으로서 채택하였다 (EC10 = 2 ng/mL). 그리하여, 특히 관심있는 것은 Cmax 에서 사전정의된 10% 51Cr-방출을 일으키는 용량이었다. PK 시뮬레이션을 기반으로, Cmax, Cmax 에서 NK 용해능의 % 및 t = 3-6시간에 획득된 최대 KIR3DL2-점유를 건강한 도너, MF (순환성 종양 없음) 및 SS (순환성 종양 세포) 환자에서의 상이한 용량을 위해 예측하였고, FHD를 0.1 ㎍/kg로서 확인하는데 도움이 되었다.
제1 및 제4 용량 이후 시뮬레이션된 AUC0-7일, 다수 용량 I기 임상 실험에 대한 Cmax 및 누적 지수는 MF 및 SS 환자의 경우가 하기 표에 표시되어 있다.
MF 및 SS 환자에서 0.1 ㎍/kg의 용량일 때, KIR3DL2-점유율은 3% 이하인 채로 남았고 IPH4102-자극된 NK 세포에 의해 매개되는 NK 용해능%는 6% 이하로 남게 될 것이다. 하기 표는 1500 ㎍/kg 이하의 용량 수준으로, MF 환자에서 반복된 매주 투여의 주기 1 및 주기 4 동안, Cmax 및 Ctrough 에서 순환계 중 NK 용해능%의 예상값 관점에 대한 시뮬레이션을 각각 MF 및 SS 환자의 경우에 대해 요약하고 있다.
실시예 6 - 재발성/난치성 CTCL에서 인간 I기 임상 실험
IPH4102 (인간화 IgG1 항-KIR3DL2 항체 2B12)는 재발성/난치성 CTCL 환자에서 단일-작용제 IPH4102의 반복 투여를 평가하는 인간 최초 용량-확인 1기 실험 (NCT02593045)에서 현재 검토 중에 있다.
제1 목적은 용량-제한적 독성 및 부작용을 특징으로 하는 IPH4102의 증가 용량의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. 제2 목적은 PK, 면역원성 및 항신생물 임상 활성의 신호를 포함한다. 탐색 생물마커는 조직/구획에 관여되는 KIR3DL2-발현 및 비발현 세포를 특징규명하고 IPH4102 치료에 의한 그들 변화를 모니터링하는 것을 목표로 한다. 분자적 잔류 질환의 측정은 피부, 혈액 및/또는 림프절에서 수행된다. 자기유래 종양 세포에 대한 생체외 NK 세포-매개 ADCC의 평가가 또한 SS 환자에서 예비 용량으로 수행된다.
실험은 2개의 순차적 부분을 갖는데, 용량-점증 이후에 코호트 확장 부분이다. 용량-점증 부분은 가속화 적정으로 3+3 디자인을 가지며 최대 내약성 용량 (MTD) 또는 추천 2기 용량 (RP2D)을 결정하는 것을 목표로 한다. 시험된 용량은 0.0001 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1.5 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg 및 10 mg/kg 체중을 포함한다. 확장 부분에서, 2개 CTCL 아형-특이적 코호트가 실험될 것이고, 각각의 코호트는 MTD 또는 RP2D를 더욱 조사하기 위해서 추가 10명 환자를 포함하게 된다. 적격한 CTCL 환자는 항신생물 전신 요법의 적어도 2선 사전 라인을 투여받아야 한다. 피부 또는 혈액 중 악성 종양 상에서 중심으로 평가되는 KIR3DL2 발현이 포함되는 것이 요구된다.
환자는 진행 또는 비허용적 독성까지 매주 IPH4102 투여를 받았다. 오직 5주에 제1 완전 임상 평가가 지나가고 다음의 상위 용량-수준이 안전성 위원회에 의해 안전한 것으로 선언된다면, 환자내 용량-점증은 허용된다.
치료된 (또는 여전히 치료 중인) 14명 환자 중에서, 11명은 SS를 가졌고, 2명은 MF를 가졌으며 1명은 달리 명시되지 않은 (NOS) CD4+ CTCL을 갖는다. 임상 평가는 [Olsen et al. (2011) American Society of Clinical Oncology 29, 2598-2607]에 기술된 복합 전반적 반응 및 임상 종료 시점의 공통 정의를 사용하여, 피부, 림프절, 혈액 및 내장에서 반응을 정의하고 종양 부하량을 평가하기 위한 공개된 추천 표준화 채점 체계에 따라서 수행하였다. 이러한 체계에서, 전반적 완전 반응 (CR)은 질환의 모든 임상 증거의 완전한 소멸로서 정의되고 CR이 모든 관련 장기에서 기록되면 즉, 모든 TNMB 카테고리이면 달성될 수 있다. 반대로, TNMB 카테고리의 임의의 진행성 질환 (PD)은 전반적 PD에 적격하다. 중간 상황에서, 부분 반응 (PR) 또는 안정한 질환 (SD)의 전반적 점수는 문헌 [Olsen et al. (2011), 상동]에 기술된 TNMB 카테고리에 따라서 획득된다. 수행된 임상 평가는 다음을 포함하였다:
- 전체 TNMB 채점 (이미지화를 요구할 수 있음)은 예비-용량에서, 그리고 그 후 5주 (W5), W14, W26에, 그 이후에 치료 중단까지 4주 마다 수행하였고;
- 피부-특이적 mSWAT 측정은 예비-용량에서, 5주에, 그 이후에 W26까지 2주마다, 그 다음으로는 4주 마다 수행되고;
- 혈액 관여의 평가 (세자리 세포 계측 또는 면역-표현형 또는 세포형태학을 통함)가 또한 예비-용량에서, W5에, 그 다음으로 W26까지 2주 마다, 그 다음으로 4주 마다 수행된다.
임상 실험은 여전히 진행 중이다. 실험에 남아있는 환자들에 대한 임상 평가는 하기 표에 상술되어 있다:
상기 표는 또한 각각의 환자가 실험에 진입한 용량-수준, 그들이 투여받은 IPH4102 투여의 횟수, CTCL 아형 및 실험 진입 시 TNMB 병기를 나타낸다. 3명 환자는 전반적 PR을 경험하였고 각각 28일, 74일 및 70일 동안 지속되었으며 여전히 진행 중이다. 이들 반응의 발생 시점을 비롯하여 발생 시 투여받은 용량-수준은 동일한 컬럼에 표시되어 있다.
세자리 증후군 환자는 특별히, 혈중 임상 반응에 대해 특별한 주의를 기울였다. 실험에 참여한 5명 SS 환자 중에서, 하기 표에 표시된 바와 같이, 2명은 PR을 획득하였고 1명은 CR을 획득하였다.
종합적으로, 부작용 (AE)과 관련된 등급 1 또는 2만이 보고되었다. 실험에 참여한 어떠한 환자도 DLT이나 또는 임의 등급 3-5 관련 AE를 경험하지 않았다. 어떠한 IPH4102-관련 피부 발진 또는 감염도 시험된 용량-수준까지 관찰되지 않았다.
생체외 기능 어세이 결과는 SS 환자의 NK 세포가 기능성이고 ADCC를 통해서 자기유래 종양 세포를 사멸시킬 수 있다는 것을 확증해 주었다.
IPH4102는 NK 세포의 고갈을 야기시키지 않았다. 도 3은 최대 50주의 기간 동안 환자의 NK 세포에서 기준치 (1주의 1일)로부터의 변화율%을 도시한다. 도 4는 최대 50주의 기간 동안 환자의 NK 세포의 수 (㎕ 당 NK 세포)를 도시한다.
예비 IHC 결과는 IPH4102 반복 투여 이전 및 이후에 채취된 피부 생검에서 수득되었다. 피부 병변에서 IPH4102 약리학적 활성의 신호는 일부 사례에서 KIR3DL2+ 세포의 분명한 감소의 증거와 함께, SS 및 MF 둘 모두의 환자에서 관찰되었다. 대표적인 예는 다음을 포함한다:
환자 3은 MF를 가지며 0.01 mg/kg 용량-수준에서 실험을 출발하였다. 그는 스크리닝시에 채취된 2개 생검 (B1 및 B2)을 가졌고 각각은 54% 및 26%의 KIR3DL2+ 세포였다. 5주에, KIR3DL2 염색의 감소가 B1 (0.5%)에서 관찰되었지만 B2 (32%)에서는 관찰되지 않았고, W14에서, 양쪽 병변은 하락된 KIR3DL2+ 세포 (각각 1% 및 16%)를 보였다. 이 환자는 10주 이후로 전반적 PR이다.
환자 4는 세자리 증후군을 가지며 0.05 mg/kg 용량-수준에서 실험을 출발하였고, 스크리닝 시에 채취된 피부 생검에 52%의 KIR3DL2+ 세포를 가졌다. 5주에, KIR3DL2 염색의 현저한 감소가 관찰되었는데, 세포의 단지 4.4%가 KIR3DL2+이다. 환자는 실험 10주 이후로, 혈액의 CR과 함께, 전반적 PR이다.
환자 6는 SS를 가지며 0.05 mg/kg에서 실험을 출발하였다. 스크리닝 생검은 17.5%의 KIR3DL2+ 세포가 존재하여 5주에 3%까지 감소되었다. 또는 이 병변의 조직학은 스크리닝 시 플라크에서 5주에는 패치로 호전되었다. 그러나, 이 환자는 여전히 전반적 SD (피부의 SD 및 혈액의 SD)이다.
환자 7은 SS를 가지며 0.2 mg/kg에서 실험을 출발하였다. 스크리닝 생검은 76%의 KIR3DL2+ 세포가 존재하여 5주에도 안정한 채로 남아있었다 (62%). 병변의 조직학은 역시 플라크에서 패치로 호전되었지만 이 환자는 전반적 SD (피부 및 혈액의 SD)인 채로 남아 있다.
결론적으로, 임상적 활성의 예비 징후의 중간 분석은 IPH4102가 반복 용량에서 진행성 CTCL 환자에게 의미있는 임상적 이득을 제공할 수 있다는 것을 보여주며, 반응이 있는 환자는 0.0001 mg/kg (혈액 관여에 대한 반응) 또는 0.01 mg/kg (피부 질환 반응) 정도로 낮은 용량을 투여받았다. 혈액 (SS 환자)에서 임상 반응은 실험 진입 시에 19,000개 혈액 세자리 세포/㎕ 혈액을 초과하여 갖는 매우 높은 혈액 관여 (예컨대 환자 2)의 환자에서도 관찰되었다. 흥미롭게, 항-종양 효과는 치료 지속 기간 동안 완전한 NK 용해 활성보다 상당히 낮게 관찰되었다. 더 나아가서, 0.01 mg/kg 용량 수준에서, IPH4102는 최대로 매우 적은 수의 피부 중 악성 세포에 도달할 것으로 예상된다.
또한, 흥미롭게, 항-종양 반응 (피부)이 혈액 관여를 갖지 않는 환자 (환자 3, 0.01 mg/kg)에서 관찰되었다. 이것은 상당한 혈액 관여없이 무통성 또는 초기 병기 CTCL을 갖는 개체의 치료에 유용할 것이다.
뿐만 아니라, 더욱이 낮은 양으로, 그리고 더 나아가서 저용량 및 고용량과 무관하게 NK 세포 (NK 세포의 유의한 부분이 KIR3DL2를 발현함)의 고갈없이, 정맥내로 IPH4102를 투여하여 피부 질환을 치료하는 능력은 유리한데, 단일 투여 용법이 혈액 관여가 존재 또는 부재하고/하거나, 상이한 종양 부하량을 갖는 환자에 대해 사용될 수 있기 때문이다. CTCL 환자에서 광범위한 혈액 및 피부 종양 부하량에도 불구하고, IPH4102는 이들 고 부하량 환자의 종양 세포 상의 KIR3DL2를 점유하는데 필요하게 되는 것 미만의 용량으로 높은 종양 부하량의 사용에서도 유망하여, 악성 종양 (예를 들어, 피부) 상의 KIR3DL2의 포화를 유지하기 위해서 이들 환자에서 고 용량 치료를 사용할 필요가 없고, 추가적으로 단일한 비-NK 고갈성 치료 용법이 혈액 또는 피부 종양 부하량의 수준과 독립적으로 사용될 수 있다는 것을 시사한다 (조직에서 완전한 수용체 점유의 획득은 일반적으로 순환계에서 완전한 점유를 획득하는데 요구되는 것의 적어도 10배의 항체 혈액 농도를 요구한다고 여겨짐). 실험의 최종 결과는 이러한 노령이고 심하게 사전 치료된 환자 개체군 (n=25)에서 IPH4102의 양호한 안전성 프로파일 및 유망한 활성을 확증해 주었다. 1.5 mg/kg 용량 수준 또는 그 이상 (1.5, 3, 6 및 10 mg/kg)에서, 그들 혈액 종양 부하량과 무관하게 모든 환자에서 어떠한 주사 스케쥴일지라도 혈액 종양 세포 상의 포화가 획득되었다. 세자리 증후군을 갖는 20명 환자에서 각각 객관적인 반응 속도는 50%였고; ORR4 (반응의 속도는 적어도 4개월 넘게 지속됨)는 40%였으며, 질환 통제율 (DCR)은, 90%이고, 반응 지속기간 (DOR)의 중앙값은 9.9개월이고 무진행 생존율 (PFS)의 중앙값은 10.8개월이었다. 데이타는 전반적 임상 반응을 갖는 환자를 비롯하여 안정한 질환을 갖는 환자에서 실질적인 개선을 보였다.
본 명세서에서 인용하는 출판물, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참조 문헌은 본 명세서의 다른 곳에서 특정 문헌이 편입을 임의로 개별적으로 제공하는 것과 무관하게 각각의 참조 문헌이 개별적으로 특별하게 참조로 편입된다고 표시되되고 그 전문이 본 명세서에 기재된다고 한 것과 동일한 정도로 (법이 허용하는 최대 범위로) 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입된다.
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본 명세서에서 제공하는 임의의 그리고 모든 실시예, 또는 예시적인 언어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더욱 예시하려는 의도이고 달리 청구하지 않으면 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아니다. 명세서의 어떠한 언어도 임의의 비청구된 구성요소를 본 발명의 실시에 본질적인 것을 의미하는 것으로 해석해서는 안된다.
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<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 1
Leu Met Gly Gly Gln Asp Lys Pro Phe Leu Ser Ala Arg Pro Ser Thr
1 5 10 15
Val Val Pro Arg Gly Gly His Val Ala Leu Gln Cys His Tyr Arg Arg
20 25 30
Gly Phe Asn Asn Phe Met Leu Tyr Lys Glu Asp Arg Ser His Val Pro
35 40 45
Ile Phe His Gly Arg Ile Phe Gln Glu Ser Phe Ile Met Gly Pro Val
50 55 60
Thr Pro Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Arg Gly Ser Arg Pro His
65 70 75 80
Ser Leu Thr Gly Trp Ser Ala Pro Ser Asn Pro Leu Val Ile Met Val
85 90 95
Thr Gly Asn His Arg Lys Pro Ser Leu Leu Ala His Pro Gly Pro Leu
100 105 110
Leu Lys Ser Gly Glu Thr Val Ile Leu Gln Cys Trp Ser Asp Val Met
115 120 125
Phe Glu His Phe Phe Leu His Arg Asp Gly Ile Ser Glu Asp Pro Ser
130 135 140
Arg Leu Val Gly Gln Ile His Asp Gly Val Ser Lys Ala Asn Phe Ser
145 150 155 160
Ile Gly Pro Leu Met Pro Val Leu Ala Gly Thr Tyr Arg Cys Tyr Gly
165 170 175
Ser Val Pro His Ser Pro Tyr Gln Leu Ser Ala Pro Ser Asp Pro Leu
180 185 190
Asp Ile Val Ile Thr Gly Leu Tyr Glu Lys Pro Ser Leu Ser Ala Gln
195 200 205
Pro Gly Pro Thr Val Gln Ala Gly Glu Asn Val Thr Leu Ser Cys Ser
210 215 220
Ser Trp Ser Ser Tyr Asp Ile Tyr His Leu Ser Arg Glu Gly Glu Ala
225 230 235 240
His Glu Arg Arg Leu Arg Ala Val Pro Lys Val Asn Arg Thr Phe Gln
245 250 255
Ala Asp Phe Pro Leu Gly Pro Ala Thr His Gly Gly Thr Tyr Arg Cys
260 265 270
Phe Gly Ser Phe Arg Ala Leu Pro Cys Val Trp Ser Asn Ser Ser Asp
275 280 285
Pro Leu Leu Val Ser Val Thr Gly Asn Pro Ser Ser Ser Trp Pro Ser
290 295 300
Pro Thr Glu Pro Ser Ser Lys Ser Gly Ile Cys Arg His Leu His Val
305 310 315 320
Leu Ile Gly Thr Ser Val Val Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Phe
325 330 335
Phe Leu Leu Tyr Arg Trp Cys Ser Asn Lys Lys Asn Ala Ala Val Met
340 345 350
Asp Gln Glu Pro Ala Gly Asp Arg Thr Val Asn Arg Gln Asp Ser Asp
355 360 365
Glu Gln Asp Pro Gln Glu Val Thr Tyr Ala Gln Leu Asp His Cys Val
370 375 380
Phe Ile Gln Arg Lys Ile Ser Arg Pro Ser Gln Arg Pro Lys Thr Pro
385 390 395 400
Leu Thr Asp Thr Ser Val Tyr Thr Glu Leu Pro Asn Ala Glu Pro Arg
405 410 415
Ser Lys Val Val Ser Cys Pro Arg Ala Pro Gln Ser Gly Leu Glu Gly
420 425 430
Val Phe
<210> 2
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 2
Ser Tyr Thr Met His
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 3
Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu Asn Asn Arg Lys Phe
1 5 10 15
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<213> Mus musculus
<400> 4
Arg Leu Gly Lys Gly Leu Leu Pro Pro Phe Asp Tyr
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<212> PRT
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Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala
1 5 10
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 6
Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp
1 5
<210> 7
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<212> PRT
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Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Chimeric
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
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Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<211> 107
<212> PRT
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<220>
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Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
85 90 95
Thr His Val Pro Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 44
<211> 120
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 44
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Ala Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Thr Thr Leu Thr Ala Asp Arg Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Lys Gly Leu Leu Pro Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Ser Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 45
<211> 113
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 45
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Ile Pro Ser Leu Thr Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Arg Val Thr Ile Ser Cys Lys Ser Asn Gln Asn Leu Leu Trp Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Arg Tyr Cys Leu Val Trp His Gln Trp Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Thr Pro Thr Pro Leu Ile Thr Trp Thr Ser Asp Arg Tyr Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ile Gly Ser Gly Ser Val Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln
85 90 95
His Leu His Ile Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 46
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 46
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 47
<211> 118
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 47
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Tyr Asp Gly Tyr Tyr His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser
115
<210> 48
<211> 115
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 48
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Thr Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Trp Ser
20 25 30
Val Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Arg Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ile Arg Glu Ser Trp Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Asn Val His Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His
85 90 95
Asn His Gly Ser Phe Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu
100 105 110
Glu Ile Lys
115
<210> 49
<211> 120
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 49
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ile Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Asp Tyr Gly Asn Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 50
<211> 112
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 50
Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn His Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 51
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 51
Ile Ala Gly Met Gln
1 5
<210> 52
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 52
Gly Tyr Thr Phe Thr Ile
1 5
<210> 53
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 53
Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Ala Gly Met Gln
1 5 10
<210> 54
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 54
Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys Tyr Ala Glu Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 55
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 55
Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Val Pro Lys
1 5 10
<210> 56
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 56
Gly Tyr Thr Phe Thr Thr
1 5
<210> 57
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 57
Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Ala Gly Met Gln
1 5 10
<210> 58
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 58
Trp Ile Asn Ser His Ser Gly Val Pro
1 5
<210> 59
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 59
Gly Gly Asp Glu Gly Val Met Asp Tyr Trp
1 5 10
<210> 60
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 60
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser
1 5
<210> 61
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 61
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Thr Met His
1 5 10
<210> 62
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 62
Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr
1 5
<210> 63
<211> 12
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 63
Arg Leu Gly Lys Gly Leu Leu Pro Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 64
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 64
Gly Tyr Thr Met Asn
1 5
<210> 65
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 65
His Tyr Ser Phe Ile Gly
1 5
<210> 66
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 66
His Tyr Ser Phe Ile Gly Tyr Thr Met Asn
1 5 10
<210> 67
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 67
Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 68
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 68
Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Thr
1 5 10
<210> 69
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 69
Glu Asn Trp Gly Tyr Pro Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 70
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 70
Asp Tyr Ala Met Asn
1 5
<210> 71
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 71
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp
1 5
<210> 72
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 72
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Met Asn
1 5 10
<210> 73
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 73
Val Ile Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ala Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 74
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 74
Val Ile Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ala Asn
1 5 10
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 75
Ile Tyr Tyr Asp Tyr Asp Gly Ser Tyr
1 5
<210> 76
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 76
Ser Tyr Thr Met His
1 5
<210> 77
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 77
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser
1 5
<210> 78
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 78
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Thr Met His
1 5 10
<210> 79
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 79
Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asp Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 80
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 80
Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asp
1 5 10
<210> 81
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 81
Leu Gly Lys Gly Leu Leu Pro Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 82
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 82
Ser Tyr Trp Met Gln
1 5
<210> 83
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 83
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser
1 5
<210> 84
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 84
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Gln
1 5 10
<210> 85
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 85
Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 86
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 86
Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg
1 5 10
<210> 87
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 87
Arg Tyr Asp Gly Tyr Tyr His Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 88
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 88
Thr Tyr Trp Met Gln
1 5
<210> 89
<211> 6
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 89
Gly Phe Thr Phe Thr Thr
1 5
<210> 90
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 90
Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met Gln
1 5 10
<210> 91
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 91
Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 92
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 92
Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg
1 5 10
<210> 93
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 93
Arg Gly Asp Tyr Gly Asn Tyr Gly Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 94
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 94
Gln Gln His Tyr Asn Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 95
<211> 15
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 95
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Phe Gly Ile Ser Phe Met Asn
1 5 10 15
<210> 96
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 96
Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser
1 5
<210> 97
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 97
Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 98
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 98
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
1 5 10 15
<210> 99
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 99
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 100
<211> 10
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 100
Ser Gln Ser Thr His Val Pro Pro Tyr Thr
1 5 10
<210> 101
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 101
Lys Ser Asn Gln Asn Leu Leu Trp Ser Gly Asn Gln Arg Tyr Cys Leu
1 5 10 15
Val
<210> 102
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 102
Trp Thr Ser Asp Arg Tyr Ser
1 5
<210> 103
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 103
Gln Gln His Leu His Ile Pro Tyr Thr
1 5
<210> 104
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 104
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Trp Ser Val Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ser
<210> 105
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 105
Gly Ala Ser Ile Arg Glu Ser
1 5
<210> 106
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 106
Gln His Asn His Gly Ser Phe Leu Pro Leu Thr
1 5 10
<210> 107
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 107
Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu
1 5 10 15
<210> 108
<211> 7
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 108
Lys Val Ser Asn His Phe Ser
1 5
<210> 109
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 109
Phe Gln Gly Ser His Val Pro Pro Thr
1 5
Claims (41)
- 혈액 관여를 갖는 개체 및 혈액 관여가 결여된 개체 둘 모두에서 유효한 조직 증상을 갖는 T 세포 악성종을 치료하는 방법으로서, 방법은 T 세포 악성종을 갖는 개체에게 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하고 KIR3DL2-발현 세포의 이펙터 세포-매개 용해를 야기할 수 있는 작용제를, 작용제가 작용제의 2회 연속 투여 사이에, NK 용해능에 대해 적어도 EC60, EC80, EC90 또는 EC100 의 혈중 농도를 유지하는 양으로 적어도 2회 투여되는 적어도 하나의 투여 주기 동안 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 치료는 높은 혈액 종양 부하량을 갖는 개체 및 낮은 혈액 종양 부하량을 갖는 개체 둘 모두에서 유효한 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료는 제1선 치료로서 사용되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 골수 이식 또는 조혈 줄기 세포 이식을 받지 않은 것인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제는 정맥내로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제는 적어도 4회, 6회, 8회 또는 10회 투여되고, 임의로 연속 투여는 1주 내지 1개월의 간격만큼 분리되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 작용제는 상기 혈중 농도가 적어도 10주, 임의로 적어도 3개월, 임의로 적어도 6개월 동안 유지되는 양 및 빈도로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조직 증상을 갖는 T 세포 악성종은 CTCL인 방법.
- 제8항에 있어서, CTCL은 무통성 CTCL이거나 또는 II기 또는 III기 CTCL인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 또는 방법은 순환계에 1,000/㎕ 미만의 세자리 (Sezary) 세포를 갖는 개체에서 T 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 또는 방법은 순환계에 검출가능한 KIR3DL2-발현 악성 세포가 실질적으로 결여된 개체에서 T 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 또는 방법은 높은 혈액 종양 부하량, 임의로 B2 말초 혈액 관여를 갖는 개체에서 T 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 투여 용법이 2기 또는 3기 균상 식육종을 갖는 개체에서 T 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제는 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합하고, 인간 CD16 폴리펩티드에 결합하는 인간 IgG 이소타입의 Fc 도메인을 포함하는 항체인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 인간 감마 1 불변 영역과 융합된 중쇄 가변 영역 (VH) 및 인간 카파 불변 영역과 융합된 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 전체 길이 항체인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제는 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합하고 항-KIR3DL2 항체에 의한 결합에 이용가능한 세포 표면 KIR3DL2 폴리펩티드의 증가를 야기시킬 수 있는 항체인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제는 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합하고, 인간 IgG1 이소타입으로부터 유래하는 Fc 영역을 포함하며, (a) SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, SEQ ID NO: 25 또는 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 인간 IgG1 이소타입의 Fc 영역을 포함하는 항체의 EC50의 1-log 이내 또는 미만, 및/또는 (b) 100 ng/mL 미만, 임의로 1 내지 100 ng/mL인, 건강한 지원자 유래 PBMC에 의한 HuT78 종양 용해에 대한 51Cr-방출 어세이에서의 EC50을 특징으로 하는 항체인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 적어도 0.4 ㎍/mL, 임의로 적어도 10 ㎍/mL의 순환계 중 농도를 유지하는 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제는 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이고, 1개월 당 1회-4회로, 0.75 mg/kg 내지 10 mg/kg 체중의 양, 임의로 일정한 양, 임의로 0.75 mg/kg, 1.5 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg 및 10 mg/kg 체중으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 항체가 다수의 연속 정맥내 투여로, 0.75 mg/kg 내지 10 mg/kg 체중의 양, 임의로 0.75 mg/kg, 1.5 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg 및 10 mg/kg 체중으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로, 1개월 당 1 내지 2회 투여 빈도, 임의로 1개월 당 1회 투여의 빈도로 투여되는 유도 기간 (또는 주기)가 선행되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제는 0.75 mg/kg, 1.5 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg 및 10 mg/kg 체중으로 이루어진 군으로부터 선택되는 양으로 투여되는 KIR3DL2 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체이고, 치료 용법은
항체의 상기 양이 다수의 연속 정맥내 투여로 1주 당 1회의 투여 빈도로 투여되는 유도 기간 (또는 주기), 및
항체의 상기 양이 다수의 연속 정맥내 투여로 1개월 당 1회 또는 2회의 투여 빈도로 투여되는 치료 기간
을 포함하는 것인 방법. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각 투여 시에 투여되는 항체의 양은 6 mg/kg인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각 투여 시에 투여되는 항체의 양은 10 mg/kg인 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 개체는 피부에 KIR3DL2를 발현하는 병원성 세포가 존재하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 질환은 세자리 증후군, 균상 식육종 또는 NK/T 림프종인 방법.
- CTCL을 치료하는 방법으로서, 개체에서 질환의 치료 또는 예방은
a) 작용제의 2회 연속 투여 사이에, 바람직한 NK 용해능에 대한 인간에서의 혈중 농도, 임의로 적어도 NK 용해능에 대해 적어도 EC10, EC60, EC80, EC90 또는 EC100 을 유지하는 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 작용제의 농도를 결정하는 단계, 및
b) 작용제의 2회 연속 투여 사이에, 바람직한 NK 용해능에 대한 혈중 농도를 유지하는 임의의 양 및 빈도로 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 상기 작용제를 개체에게 투여하는 단계
를 포함하는 것인 방법. - 제26항에 있어서, 바람직한 NK 용해능에 대한 인간에서의 혈중 농도를 유지하는 KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 작용제의 농도를 결정하는 단계는 수득된 최대 종양 세포 용해의 백분율로서, 51Cr 방출 어세이로 측정되는, 건강한 도너 유래 NK 세포 및 HUT78 종양 세포를 사용하는 시험관내 세포독성 어세이에서 작용제를 어세이하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제에 의한 치료 이전에 혈액에서 KIR3DL2-발현 악성 세포를 검출하는 단계의 부재를 특징으로 하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 질환은 CD4 T 세포 암인 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 질환은 CTCL인 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, KIR3DL2 폴리펩티드에 결합하는 작용제는 인간 KIR3DL2 폴리펩티드와의 결합에 대해서 항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9와 경쟁하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 항-KIR3DL2 작용제는 KIR3DL2-발현 세포에서 KIR3DL2의 세포내 내재화를 실질적으로 증가 또는 유도시키지 않는 것인 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 항-KIR3DL2 작용제는 임의의 막-결합된 KIR3DL2의 안정화를 통해서, KIR3DL2-발현 세포의 표면에서 KIR3DL2 발현의 증가를 야기시킬 수 있는 것인 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항-KIR3DL2 작용제는 KIR3DL2 및 이의 천연 리간드 사이의 상호작용을 방해하고, 임의로 리간드는 HLA 단백질, 임의로 HLA-B27 단백질인 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항-KIR3DL2 작용제는 인간 KIR3DL2에 결합하지만 인간 KIR3DL1에는 결합하지 않는 것인 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 항-KIR3DL2 작용제는 인간 KIR3DL2의 D0 또는 D1 도메인에 결합하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 항-KIR3DL2 항체는 SEQ ID NO: 1의 야생형 KIR3DL2 폴리펩티드와 비교하여, 잔기 P179 및/또는 잔기 S181에 돌연변이를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 항-KIR3DL2 항체는 SEQ ID NO: 1의 야생형 KIR3DL2 폴리펩티드와 비교하여, 잔기 I60 및/또는 잔기 G62에 돌연변이를 갖는 KIR3DL2 폴리펩티드에 대해 감소된 결합을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 항체 10F6, 2B12, 18C6, 9E10, 10G5, 13H1, 5H1, 1E2, 1C3 또는 20E9 중 어느 하나의, Kabat 번호매김에 따른 VL 및 VH CDR1, 2 및 3을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제는 (a) 각각 SEQ ID NO: 2 (HCDR1), SEQ ID NO: 3 (HCDR2) 및 SEQ ID NO: 4 (HCDR3)의 서열을 포함하는 중쇄 CDR 1, 2 및 3 (HCDR1, HCDR2, HCDR3), 및 각각 SEQ ID NO: 5 (LCDR1), 6 (LCDR2) 및 7 (LCDR3)의 서열을 포함하는 경쇄 CDR 1, 2 및 3 (LCDR1, LCDR2, LCDR3), 또는 (b) 각각 SEQ ID NO: 18 (HCDR1), SEQ ID NO: 19 (HCDR2) 및 SEQ ID NO: 20 (HCDR3)의 서열을 포함하는 중쇄 CDR 1, 2 및 3 (HCDR1, HCDR2, HCDR3), 및 SEQ ID NO: 21 (LCDR1), 22 (LCDR2) 또는 23 (LCDR3)의 서열을 포함하는 경쇄 CDR 1, 2 및 3 (LCDR1, LCDR2, LCDR3)
를 포함하는 항체인 방법. - 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제는
(a) SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체; 및
(b) SEQ ID NO: 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 SEQ ID NO: 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체
로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체인 방법.
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