JP2020500161A - 抗kir3dl2剤による処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年10月21日に提出された米国仮特許出願第62/410,880号明細書の利益を主張し、これらの開示は、あらゆる図面を含めて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、電子形式の配列表と共に提出される。配列表は、サイズが53KBである、2017年10月18日に作られた「KIR−7_ST25」というタイトルのファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示する抗KIR3DL2剤および投与レジメンは、任意選択で第1選択処置として、KIR3DL2発現T細胞リンパ腫、特にCTCL、任意選択でセザリー症候群(SS)、任意選択で菌状息肉症(MF)、任意選択で形質転換型MF、任意選択で進行期の疾患(たとえば、ステージIIB、III、IIIA、IIIB、IVA1、IVA2もしくはIVB)、任意選択で末梢血液浸潤を伴う疾患、任意選択で末梢血液中に検出可能なレベルもしくは高レベルのKIR3DL2発現悪性細胞を伴う疾患、任意選択で緩徐進行性もしくは早期疾患、任意選択でステージIA、IBもしくは、IIA疾患、任意選択で末梢血液浸潤を伴わない疾患、任意選択で末梢血液中に検出可能なレベルのKIR3DL2発現悪性細胞がないか、もしくはそれが低レベルである疾患を治療するために、有利に使用することができる。別の態様では、CTCLを有する個体のリンパ腫を予防する方法が提供される。別の態様では、CTCLを有する個体において、疾患の進行の危険性を抑制する、イニシエーションを経た細胞集団内のリンパ腫の危険性を軽減する方法が提供される。別の態様では、造血幹細胞または骨髄移植のために対象を前処置する、またはそれらに対して対象を適格にする方法が提供される。
(a)複数回の抗体投与を含む導入処置サイクルであって、少なくとも50、80、90、100、200もしくは300μg/ml、任意選択で50〜200μg/ml、任意選択で50〜100μg/mlの抗KIR3DL2抗体の最小(トラフ)血液(血清)濃度を、指定期間にわたって、もしくは2回の連続した投与の間に)維持するのに有効な量で抗体を個体に静脈内投与する導入サイクル、続いて
(b)複数回の抗体投与を含む処置サイクルであって、100μg/ml未満、任意選択で50μg/ml未満、任意選択で少なくとも0.1〜0.5μg/ml、任意選択で0.4〜2μg/ml、任意選択で2〜7μg/ml、任意選択で2〜10μg/ml、任意選択で2〜50μg/ml、任意選択で10〜20μg/ml、任意選択で20〜50μg/mlの抗KIR3DL2抗体の最小(トラフ)血液(血清)濃度を、指定期間にわたって、もしくは2回の連続した投与の間に)維持するのに有効な量で抗体を個体に静脈内投与する処置サイクル
を含み得る。一実施形態では、処置サイクル(b)で投与される量は、処置サイクル(a)で投与される量と同じであるが、投与の頻度はそれより低い。
(a)複数回(たとえば、少なくとも2、4、8、もしくは10回)の抗体投与を含む導入処置サイクルであって、1〜20mg/kg、任意選択で1〜10mg/kg、任意選択で1〜3mg/kg、任意選択で1.5〜3mg/kg、任意選択で3〜6mg/kg、任意選択で6〜10mg/kg、任意選択で約1mg/kg、任意選択で約1.5mg/kg、任意選択で約3mg/kg、任意選択で約6mg/kg、または任意選択で約10mg/kg体重の用量で、毎月約2、3もしくは4回、任意選択で毎週1回の頻度で、抗体を個体に静脈内投与する導入サイクル、続いて
(b)複数回(たとえば、少なくとも2、4、8、もしくは10回)の抗体投与を含む処置サイクル(たとえば、維持サイクル)であって、1〜20mg/kg、任意選択で1〜10mg/kg、任意選択で1〜3mg/kg、任意選択で1.5〜3mg/kg、任意選択で3〜6mg/kg、任意選択で6〜10mg/kg、任意選択で約1mg/kg、任意選択で約1.5mg/kg、任意選択で約3mg/kg、任意選択で約6mg/kg、または任意選択で約10mg/kg体重の用量で、1〜3ヶ月毎に約1回、任意選択で毎月約1回の頻度で、抗体を個体に静脈内投与する処置サイクル
を含む。一実施形態では、処置サイクル(b)で投与される用量(たとえば、1、1.5、3、6もしくは10mg/kg)は、処置サイクル(a)で投与される用量と同じである。
a.0.75〜10mg/kg体重の用量、毎月2〜4回投与(たとえば、毎週1回投与)の頻度で、複数回の連続した静脈内投与により、抗体を投与する導入期間(またはサイクル)、ならびに
b.0.75〜10mg/kg体重の用量、毎月もしくは2ヶ月毎に1回投与(たとえば、毎週1回投与)の頻度で、複数回の連続した静脈内投与により、抗体を投与する維持期間(またはサイクル)
を含む。一実施形態では、維持期間内の1回目の投与は、負荷期間の最後の投与から1ヶ月以内に実施する。一実施形態では、(a)の導入サイクル中の各投与および(b)の維持期間中の各投与での用量は、同じである(たとえば、導入サイクルおよび維持期間中の両方で0.75mg/kg、1.5mg/kg、6mg/kgまたは10mg/kgを使用する)。
KIR3DL2ポリペプチドに結合する薬剤(用語:抗KIR3DL2剤、KIR3DL2結合剤、抗KIR3DL2結合剤などと置き換え可能に使用される)は、KIR3DL2に結合するのに好適なあらゆる薬剤であってよく、本開示に従う官能性を有する。
(a)KIR3DL2ポリペプチドへの結合について、10−8M未満、好ましくは10−9M未満、または好ましくは10−10M未満のKdを有する;
(b)KIR3DL2ポリペプチドの残基1〜98または残基193〜292に対応するセグメント中の少なくとも1つの残基に結合する;
(c)KIR3DL2ポリペプチドへの結合について、抗体10F6、2B12、18C6、9E10、10G5、13H1、5H1、1E2、1C3および/または20E9と競合する;
(d)KIR3DL2ポリペプチドへの結合について(たとえば、ポリペプチド相互作用アッセイで)、KIR3DL2の天然リガンド(たとえば、HLAポリペプチド、任意選択でHLA−B27)と競合する;
(e)KIR3DL2発現細胞内へのKIR3DL2ポリペプチドの取込みを実質的に増大もしくは誘導せず、且つ/またはKIR3DL2発現細胞内に取り込まれない;
(f)KIR3DL2の天然リガンド(たとえば、HLAポリペプチド;HLA−B27)により誘導されるKIR3DL2シグナル伝達を阻害する、または阻害しない;
(g)KIR3DL1、KIR3DS1、KIR3DL3、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DL3、KIR2DL1および/またはKIR2DS4ポリペプチドに実質的に結合しない;
(h)KIR3DL2ポリペプチドのアミノ酸残基R13、P14、S15、H23、A25、Q27、H32、G33、I60、G62、R78、L82、W226、I231および/またはR246のいずれかを1つもしくは複数を含むエピトープに結合する;ならびに
(i)KIR3DL2ポリペプチドの残基R13、P14、S15、H23、A25、Q27、H32、G33、I60、G62、R78、L82、W226、I231および/またはR246の1つもしくは複数に突然変異を有するKIR3DL2ポリペプチドに対して低い結合を有する。
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR−H1;
(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR−H2;
(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR−H3;
(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR−L1;
(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR−L2;
(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR−L3;および
(g)ヒトフレームワーク配列
を含む。
10G5 VH:5、11、12、13、20、38、40、48、66、67、69、71、72a、75
のいずれか1つもしくは複数(または任意の組合せ)に復帰突然変異を有する復帰突然変異10G5重鎖変異体を含む。
10G5 VL:17、18、40、45、48、70、76、100
のいずれか1つもしくは複数(または任意の組合せ)に復帰突然変異を有する復帰突然変異10G5軽鎖変異体を含む。
(a)配列番号2のアミノ酸配列を含むCDR−H1;
(b)配列番号3のアミノ酸配列を含むCDR−H2;
(c)配列番号4のアミノ酸配列を含むCDR−H3;
(d)配列番号5のアミノ酸配列を含むCDR−L1;
(e)配列番号6のアミノ酸配列を含むCDR−L2;
(f)配列番号7のアミノ酸配列を含むCDR−L3;および
(g)グルタミン(Q)残基が、VHドメインの39位およびVLドメインの38位に存在するヒトフレームワーク配列
を含む。任意選択で、ヒトフレームワーク配列は、1つまたは複数の復帰突然変異を含む。
(a)配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR−H1;
(b)配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR−H2;
(c)配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR−H3;
(d)配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR−L1;
(e)配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR−L2;
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR−L3;および
(g)ヒトフレームワーク配列
を含む。
2B12 VH:2、38、39、40、43、48、68、72c、91、108
のいずれか1つもしくは複数(または任意の組合せ)に復帰突然変異を有し得る。
2B12 VL:3、8、9、21、43、71、78、104
のいずれか1つもしくは複数(または任意の組合せ)に復帰突然変異を有する復帰突然変異2B12軽鎖変異体を含む。
(a)配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR−H1;
(b)配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR−H2;
(c)配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR−H3;
(d)配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR−L1;
(e)配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR−L2;
(f)配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR−L3;および
(g)グルタミン(Q)残基が、VHドメインの39位およびVLドメインの38位に存在するヒトフレームワーク配列
を含む。任意選択で、ヒトフレームワーク配列は、1つまたは複数の復帰突然変異をさらに含む。
これらの組成物において使用されてもよい薬学的に許容され得るキャリヤは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和野菜脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイドケイ酸、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を含むが、これらに限定されない。この方法は、前記患者と前記組成物を接触させるステップを含む。そのような方法は、予防処置および治療目的の両方にとって有用となるであろう。
免疫化およびスクリーニング
KIR3DL2に結合するが、密接に関連するKIR3DL1に結合しない抗体は、米国特許出願公開第2015−0232556−A1号明細書に記載される、組換えKIR3DL2−Fc融合タンパク質によりマウスを免疫化することによって生成した。成長中のハイブリドーマの上清(SN)は、セザリー症候群細胞株(HUT78、COU−L)およびHEK−293T/KIR3DL2ドメイン0−eGFPに対してフローサイトメトリーによって試験した。最初のスクリーニングから選択した、可能性として興味深いハイブリドーマは、96ウェルプレート中で限界希釈技術によってクローニングした。第2のスクリーニングは、HUT78、COU−L、HEK−293T/KIR3DL1ドメイン0−eGFP、およびHEK−293T/KIR3DL2ドメイン0−eGFPに対してフローサイトメトリーによってサブクローンの上清を試験することによる、関心のあるハイブリドーマの選択を伴った。陽性のサブクローンは、腹水を産生するようにマウスに注射し、関心のある抗体は、ヒトKIR3DL2発現細胞への結合に基づく様々なアッセイフォーマットが後続するrec KIR3DL2チップを使用するBiacoreアッセイにおいて試験する前に精製した。
抗体は、一連のKIR3DL2突然変異体への結合についてさらに試験した。抗体19H12および12B11は、非突然変異野生型KIR3DL2(WTaKIR3DL2)への結合についていかなる損失も示さなかったが、P179TおよびS181T置換を有する突然変異体11ならびにV178AおよびH180S置換を有する突然変異体11A1への結合を損なった。そのため、これらの抗体19H12、18B10、および12B11の主要なエピトープは、残基P179、S181、V178、および/またはH180を含む。突然変異体11における位置179および181のこれらの残基は、KIR3DL1中に存在する残基に相当する(KIR3DL1はT179およびT181を有する)。残基P179およびS181は、特に、KIR3DL2のD1ドメイン内にかつHLA結合領域(すなわちHLA結合ポケット)のKIR3DL2タンパク質上の反対の面にある。抗体15C11、19H12、18B10、および12B11のそれぞれは、置換E130S、H131S、およびR145Sを有する突然変異体M11A4への結合を低下させた(15C11および19H12については結合の完全な損失)。突然変異体11における位置179および181のこれらの残基は、KIR3DL1中に存在する残基に相当する(KIR3DL1はT179およびT181を有する)。残基P179およびS181は、特に、KIR3DL2のD1ドメイン内にかつHLA結合領域(すなわちHLA結合ポケット)のKIR3DL2タンパク質上の反対の面にある。これらの突然変異残基に隣接する表面に曝露した残基もまた、たとえば、P179/S181エピトープの領域においてKIR3DL2の表面に位置するが、抗体の結合の損失をもたらさなかったKIR3DL2突然変異の領域(たとえば突然変異体5(残基P66)および突然変異体8(残基V127))の外側に位置する残基N99、H100、E130、H131、F132、V178、H180、P182、Y183、およびQ184(配列番号1に関して)を含めて、抗体のエピトープに寄与し得る。抗体2B12は、I60NおよびG62S置換を有する突然変異体への結合を損失し、P14S、S15A、およびH23S置換を有する突然変異体への結合が減少したが、あらゆる他の突然変異体への結合を失わなかった。そのため、これらの抗体の主要なエピトープは、残基I60および/またはG62を含む(また、エピトープは、任意選択で、P14、S15、およびH23の1つ以上をさらに含む)。残基60および62は、KIR3DL2のD0ドメイン内にある。残基14、15、23、60、および61は、KIR3DL2のD0ドメイン内にある。
第1部:
KIR3DL2発現細胞の2B12標識に対する染色条件の影響
この試験は、4℃または37℃、ならびに2時間、4時間または24時間のインキュベーション時間で、総細胞に対してゲーティングした、KIR3DL2発現細胞の2B12標識に対する染色条件の影響を評価することを目標とした。手短には、ウェル当たり100,000個のHUT78細胞を、0.0005μg/mlから出発して30μg/mlまでの2B12抗体の用量範囲(完全培地中の階段希釈1/3)と一緒にインキュベートした。使用するプロトコルは次の通りであった:4℃および37℃でのインキュベーション2時間;4時間および一晩;PFA固定を含む、または含まないRPMI10%中での染色;SB(150μl/w)で2回の洗浄;4℃で30分間の抗ヒトFc PEの添加;SB(100μl/w)で2回の洗浄;ならびにFACS CANTO IIを用いた検出。
一晩のインキュベーション後のHUT78腫瘍細胞上での総、遊離および2B12結合KIR3DL2検出
この試験は、結合2B12(ヒトIgG1)、遊離(非抗体結合)細胞表面KIR3DL2ポリペプチド、および総細胞表面KIR3DL2ポリペプチドの量を観測することによって、細胞表面KIR3DL2レベルに対する抗体2B12との20時間インキュベーションの影響を評価することを目標とした。手短には、8.88μg/mlから出発する(漸減する)2B12抗体の用量範囲、1/3階段希釈、11の濃度を用いて、HUT78(100,000細胞/ウェル)を37℃で20時間インキュベートした。次の2つの染色条件を実施するために、用量範囲を2回反復して作製した:
−総KIR3DL2+結合KIR3DL2(GaH IgG Fc−PE+mAb2−APC(非競合抗KIR3LD2 mAb)(10μg/ml)
−遊離KIR3DL2:2B12−PE(10μg/ml)
1、24または48時間後のHUT78腫瘍細胞上の総、遊離および2B12結合KIR3DL2検出
この試験は、抗体2B12との異なるインキュベーション期間後の総、遊離および2B12結合KIR3DL2の量を観測することによって、KIR3DL2受容体発現の動力学を評価することを目的とした。手短には、HUT78細胞(50,000細胞/ウェル)を、2B12(ヒトIgG1)、10μg/mlから出発する(漸減する)用量範囲、1/3階段希釈、11の濃度と一緒に、またはアイソタイプ対照(IC)、10μg/mlから出発する(漸減する)用量範囲、1/3階段希釈、11の濃度と一緒に完全培地中37℃で1時間、24時間もしくは48時間にわたってインキュベートした。次の3つの染色条件を実施するために、用量範囲を3回反復して実現した:
−結合KIR3DL2(4℃で30分):GaH IgG Fc−PE、
−遊離KIR3DL2+総KIR3DL2(4℃で1時間):2B12−PE(10μg/ml)+mAb2−APC(非競合抗KIR3DL2)(10μg/ml)、
−総KIR3DL2(4℃で1時間+30分):2B12(10μg/ml)+GaH IgG Fc−PE。
抗体10F6、2B12、18C6、9E10、10G5、13H1、4B5、5H1、1E2、1C3および20E9、ならびに抗体AZ158(比較対照としての抗ドメイン0mAb)およびPCT出願国際公開第2014/044686号パンフレットおよび同第2014/044681号パンフレットに開示されている他の抗D1抗体の内在化を、HUT78 SS細胞株を用いて蛍光顕微鏡法により評価した。
10μg/mlの異なる抗体と一緒に、4℃で1時間Hut−78細胞をインキュベートした。このインキュベーション後、細胞を固定する(t=0時間)か、または37℃で2時間インキュベートした。次に、2時間インキュベートした細胞を固定し、染色した。Alexa594(Invitrogen,A11032)に結合したヤギ抗マウス抗体を用いて抗体を染色した。ウサギ抗LAMP−1抗体(Abcam,ab24170)を用いて、LAMP−1コンパートメントを染色し、FITC(Abcam,ab6717)に結合したヤギ抗ウサギポリクローナル抗体により明らかにした。Aptome装置(Zeiss)を用いて画像を取得し、Axiovisionソフトウェアを用いて解析した。
抗KIR3DL2 mAbは、赤色に見えたのに対し、LAMP−1コンパートメントは、緑色に見えた。抗体の添加時点で、赤色のKIR3DL2染色は、細胞表面に見えたのに対し、緑色のLAMP−1は、細胞内に緑色が見えた。しかし、抗体の添加から2時間後、抗体AZ158、13H1および4B5、ならびに抗D1抗体のそれぞれは、細胞表面の赤色染色の減少と共に、赤色染色の緑色染色との共局在化を引き起こし、これは、AZ158、13H1および4B5、ならびに抗D1抗体が急速に取り込まれたことを示している。しかしながら、抗体10F6、2B12、18C6、9E10、10G5、5H1、1E2、1C3および20E9は取り込まれず、抗体の添加から2時間後、赤色染色は、細胞表面全体に残った。
ADCCメカニズムを通しての細胞溶解は、放射活性に基づく51Cr放出実験においてモニターした(予め負荷した標的細胞から放出される放射活性のレベルはそれらの死に比例する)。100万の標的細胞に37℃で1時間51Crを負荷し、3回洗浄した。3,000の細胞をウェル(U字底96ウェルプレート)毎に接種し、試験mAbを10または20μg/ml最終濃度で追加する(あるいは用量−応答関係が研究される場合、増加濃度)。エフェクター細胞は、定められたエフェクター:標的比(一般に10:1)で追加し、混合物を4時間、37℃でインキュベートした。上清は、Lumaplate装置で分析する。
腫瘍細胞株B221およびRAJIはヒトKIR3DL2を発現するように作製した。B221−KIR3DL2およびRAJI−KIR3DL2モデルに使用した免疫を損なったマウスは、Charles River Laboratoriesから購入したNOD−SCIDとした。以下のモデルにおいて、500万のヒトB221−KIR3DL2またはRAJI−KIR3DL2腫瘍細胞(ビヒクルとしての100μl PBS中)は、0日目(D0)、すなわち処置開始(D1)の1日前にIV移植した。D1から、マウスは、PBS中で希釈した、様々な用量の抗KIR3DL2 mAb(用量はマウス体重に適応させた)、全実験の期間の間、1週間当たりに2回の注射によりIV処置した。
− 正常な/腫瘍成長に冒されていないコントロールとしてのPBS/プラセボ処置マウス;
− 無関係の抗原に対して向けられる、同じ用量のアイソタイプコントロール対応mAbを注射したマウス。
RAJI−KIR3DL2モデルおよびRAJI−KIR3DL2細胞株由来の腫瘍生検材料を得、染色を、AZ158抗体(国際公開第2010/081890号パンフレットを参照されたい)または抗体12B11(実施例1を参照されたい)を使用して、凍結サンプルに対して実行した。KIR3DL2は、BenchMark XT Ventana Rocheによる免疫染色に適応させた標準的なプロトコルに従ってDAB色素生成検出によって抗KIR3DL2抗体により染色した。全ての染色コントロールアイソタイプ(mIgG1)およびコントロールについてDABを実行した。驚いたことに、AZ158は陰性であったが、同じ濃度(5μg/ml)の抗体の12B11抗体を使用した場合、腫瘍は陽性であった(図1を参照されたい)。抗体AZ158の濃度の上昇(50μg/mlまで)は、腫瘍サンプルを健康な組織と区別するのを可能にしなかった広範囲なバックグラウンド染色を発生させた。
ADCCメカニズムを通しての細胞溶解は、放射活性に基づく51Cr放出実験でモニターした(予め負荷した標的細胞HUT78(LGC Standards Corp.から入手可能なATCC reference TIB−161(商標))から放出される放射活性のレベルはそれらの細胞死に比例する)。手短には、健常なドナーからのヒト末梢血液単核球(PBMC)をHUT78標的細胞株(KIR3DL2+)と一緒に、用量範囲のIPH4102 mAb(ヒト化2B12 mAb)の存在下でインキュベートした。100のE:T比を用い、4時間クロミウム放出アッセイにおいてPBMCによるHUT78細胞溶解をモニターした。
ヒト血液をCPTチューブ(n=6〜8チューブ/ドナー、7〜8mlの血液を含有する)に回収した。収集から30分以内に、低加速および低ブレーキを用い、室温(RT)にて、CPTチューブを1500gで30分間遠心分離した。遠心分離後、分離ゲル上の上清中の単核球を50mlコニカルチューブに移し(2〜3つのCPTチューブの内容物を1つの50mlチューブにプールする)、RPMI−1640で50mlまで補充した後、RTにて10分間600gで遠心分離した。全ての細胞ペレットを1つの50mlコニカルチューブに移し、50mlのRPMI−1640で洗浄した(RT、130gで10分の遠心分離)。残った赤血球(RBC)の溶解をこのステップで、細胞ペレットに1mlの低温NH4Clを添加し、RTで5〜10分間インキュベートすることにより、実施することができた。RBC溶解が必要な場合には、50mlのRPMI−1640でチューブを充填することにより追加の洗浄ステップを実施した(RT、130gで10分の遠心分離)。細胞ペレットを20mlのCCM中に再懸濁させた後、Cellometerセルカウンターを用い、トリパンブルー色素で死滅細胞を除外することにより、PBMCを計数した。
HUT78標的細胞は、Cellometerセルカウンターを用い、トリパンブルー色素で死滅細胞を除外することによりカウントした。106細胞当たり50μCiの51Crを丸底14mlポリプロピレンチューブ内の細胞ペレットに添加し、37℃で1時間インキュベートすることにより、2.106細胞を51Crで標識した。クロミウム標識後、細胞を10mlのCCM(遠心分離5分、500g、RT)で細胞を3回洗浄した。Kovaslideを用い、トリパンブルー色素で死滅細胞を除外することにより、細胞をカウントした。細胞濃度を3×104細胞/ml(100μl/w=3×103細胞)に調節した。
抗KIR3DL2抗体(1.6ml)、陰性アイソタイプ対照、1.6ml)およびアレムツズマブ(抗CD52、陽性対照、1.2ml)の4×溶液(最終200μl/w中50μl/w)をCCM中に調製し、卓上遠心分離機を用い、4℃、最大速度(16100g)で10分間遠心分離した(潜在的凝集体を排除するため)。
mAb溶液(50μl/w)を96ディープウェルプレートからU底プレートに3回反復で移した。エフェクター細胞(PBMC、50μl/w)と、51Crを負荷した標的細胞(HUT78、100μl/w)とをウェルに添加した。最終E/T比は100/1である。標的細胞からの自発的および最大クロミウム放出を、培地中の標的細胞および培地+2%トリトンX−100中の標的細胞をそれぞれ含有する専用のウェル(プレート当たりn=8)内で測定した。プレートを300gで1分遠心分離した後、37℃で4時間インキュベートした。4時間のインキュベーション後、プレートを300gで3分間遠心分離してから、50μlの上清を、シンチレータを含むLumaplateに移した。上清を56℃で乾燥させ、培養上清中に放出されたクロミウムをTopCount NXT(商標)マイクロプレートシンチレーションカウンター(Perkin Elmer)を用いて、定量した。
治療用mAbの薬物動態は、通常、2コンパートメントモデルを用いてモデル化される(Dirks and Meibohm,2010;Lobo et al.,2004;Morell et al.,1970;Roskos et al.,2004)。実施例1に従って取得した抗KIR3DL2抗体2B12をヒト化し(表Dに示すVHおよびVLアミノ酸配列;また、開示内容が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2015/136052号パンフレットも参照されたい);抗体(IPH4102と称する)を全長ヒトIgG1アイソタイプ抗体として生成し、これをカニクイザルおよびマウスにおいて評価した。カニクイザルおよびマウス両方の前臨床PK結果によれば、IPH4102は、化合物特異的標的媒介作用を除き、ヒトにおいて他の治療用mAbと類似するPK特性を呈示することが予想される。SSおよびMF患者の場合、IPH4102は、KIR3DL2+正常リンパ球に加えて、血液および組織中のKIR3DL2+腫瘍細胞に結合するであろう。標的介在性薬物動態(TMDD)は、ヒトにおけるIPH4102のPKに影響し得ることが予想される。そのため、TMDDを表すためのパラメータをPKモデルに含めた。
−コンパートメント間クリアランス(Q)と、セントラルおよび末梢コンパートメントについての分布容積(それぞれVcおよびVp)によって特徴付けられる、2コンパートメント分布(血液から末梢への)。
−単一クリアランスパラメータ、CLによって特徴付けられる、セントラルコンパートメントからの一次消失。
−それぞれセントラルおよび末梢コンパートメント内の完全飽和で利用可能なKIR3DL2抗原により結合され得るIPH4102の量を表す、セントラルおよび末梢最大標的結合能力(それぞれTBmaxcおよびTBmaxp)。
全身の動態は、会合速度定数、Kon、解離速度定数、Koff、およびKIR3DL2陽性細胞のターンオーバー速度、Kcellにより特徴付けられる。実際に、会合速度定数、Konは、Kon=Koff/KDとして決定され、ここで、KDは、KIR3DL2への結合のためのIPH4102の親和性である。
%NK溶解能力=100×Conc/(Conc+EC50)
のように計算することができ、
ここで、
Recは、受容体密度=標的受容体の数/細胞であり、
Ccellは、コンパートメント内の標的陽性細胞の濃度(数/mL)であり、
Vは、コンパートメントの容積であり、
ANは、エンティティの数をモルに変換するためのアボガドロ数(Avogadro’s number)=6.023×1023/molであり、
MWmAbは、IPH4102の分子量=150,000g/molであり、
109は、gからngに変換する。
NK溶解能力の%=100×Conc/(Conc+EC50)
によって測定される腫瘍細胞溶解を媒介するNK細胞の最大能力の%との関連を表すために、単一の効力パラメータ、51Cr放出アッセイにおけるIPH4102のEC50、すなわち=45ng/mlとの標準Emaxタイプの関係を使用した。
IPH4102(ヒト化IgG1抗KIR3DL2抗体2B12)は、現在、再発性/難治性CTCL患者への単剤IPH4102の反復投与を評価する、ヒト初回用量設定第1相試験(NCT02593045)で検証中である。
−投与前、次に、5週目(W5)、W14、W26、その後、処置の停止まで4週間毎に実施される全TNMBスコアリング(イメージングが必要な場合もある);
−投与前、5週目、次にW26まで2週間毎、その後4週間毎に皮膚特異的mSWAT測定を実施し;
−血液浸潤の評価(セザリー細胞計数または免疫表現型決定もしくは細胞形態学により)も、投与前、W5、次にW26まで2週間毎、その後4週間毎に実施する。
Claims (41)
- 血液浸潤を有する個体および血液浸潤のない患者の両方で有効な、組織症状を伴うT細胞悪性腫瘍の処置方法であって、前記方法が、T細胞悪性腫瘍を有する個体に、KIR3DL2ポリペプチドに結合して、KIR3DL2発現細胞のエフェクター細胞媒介性溶解を引き起こすことができる薬剤を、少なくとも1投与サイクルにわたって投与するステップを含み、ここで、前記薬剤は、前記薬剤の2回の連続した投与の間に、NK溶解能力として少なくともEC60、EC80、EC90、またはEC100の血中濃度を維持する量で、少なくとも2回投与される方法。
- 前記処置が、高い血液腫瘍負荷を有する個体および低い血液腫瘍負荷を有する個体の両方で有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記処置が、第1選択処置として使用される、請求項1〜2のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が、骨髄移植または造血幹細胞移植を受けていない、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤が、静脈内投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤が、少なくとも4、6、8または10回投与され、任意選択で、連続した投与の間に、1週間〜1ヵ月ずつ間隔をあける、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記KIR3DL2ポリペプチドに結合する前記薬剤は、前記血中濃度が、少なくとも10週間、任意選択で少なくとも3ヶ月、任意選択で少なくとも6ヶ月にわたって維持されるような量および頻度で投与される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 組織症状を伴う前記T細胞悪性腫瘍が、CTCLである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記CTCLが、緩徐進行性CTCLまたはステージIIもしくはIIIのCTCLである、請求項8に記載の薬剤または方法。
- 前記処置または方法が、循環中1,000/μL未満のセザリー細胞を有する個体のT細胞増殖性疾患の処置または予防に使用される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置または方法が、循環中に検出可能なKIR3DL2発現悪性細胞が実質的にない個体のT細胞増殖性疾患の処置または予防に使用される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置または方法が、高い血液腫瘍負荷、任意選択でB2末梢血液浸潤を有する個体のT細胞増殖性疾患の前記処置または予防に使用される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記同じ投与レジメンが、ステージ2または3の菌状息肉症を有する個体のT細胞増殖性疾患の前記処置または予防に使用される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤が、KIR3DL2ポリペプチドに特異的に結合し、ヒトCD16ポリペプチドに結合するヒトIgGアイソタイプのFcドメインを含む抗体である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、ヒトγ1定常領域に融合した重鎖可変領域(VH)と、ヒトκ定常領域に融合した軽鎖可変領域(VL)とを含む完全長抗体である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤が、KIR3DL2ポリペプチドに特異的に結合し、抗KIR3DL2抗体による結合に利用可能な細胞表面KIR3DL2ポリペプチドの増加を引き起こすことができる抗体である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤が、KIR3DL2ポリペプチドに特異的に結合し、ヒトIgG1アイソタイプ由来のFc領域を含み、健常なボランティア由来のPBMCによるHuT78腫瘍溶解についての51Cr−放出アッセイにおいて、(a)配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、配列番号25もしくは26のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、およびヒトIgG1アイソタイプのFc領域を含む抗体のEC50の1−log未満もしくはそれ以内、ならびに/または(b)100ng/ml未満、任意選択で1〜100ng/mlである、EC50を特徴とする抗体である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗体が、循環中、少なくとも0.4μg/ml、任意選択で少なくとも10μg/mlの濃度を維持する量で投与される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤が、KIR3DL2ポリペプチドに特異的に結合する抗体であり、毎月1〜4回、0.75mg/kg〜10mg/kg、任意選択で特定の量で、任意選択で0.75mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg、6mg/kgおよび10mg/kg体重からなる群から選択される量で投与される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置の前に、毎月1〜2回投与の頻度、任意選択で毎月1回投与の頻度で、0.75mg/kg〜10mg/kg体重、任意選択で0.75mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg、6mg/kgおよび10mg/kg体重からなる群から選択される量で、複数回の連続した静脈内投与により、抗体を投与する導入期間(またはサイクル)が置かれる、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤が、0.75mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg、6mg/kgおよび10mg/kg体重からなる群から選択される量で投与される、KIR3DL2ポリペプチドに特異的に結合する抗体であり、前記処置レジメンが、以下:
前記量の前記抗体が、毎週1回投与の頻度で、複数回の連続した静脈内投与により投与される、導入期間(またはサイクル)、および
前記量の前記抗体が、毎月1または2回投与の頻度で、複数回の連続した静脈内投与により投与される、処置期間
を含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。 - 投与毎に投与される抗体の量が、6mg/kgである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 投与毎に投与される抗体の量が、10mg/kgである、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記個体が、皮膚にKIR3DL2を発現する病原性細胞を呈示する、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患が、セザリー症候群、菌状息肉症またはNK/T細胞リンパ腫である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 個体における前記処置または予防が、以下:
a)2回の連続した薬剤投与の間に、所望のNK溶解能力のためのヒトの血中濃度、任意選択でNK溶解能力として少なくともEC10、EC60、EC80、EC90、またはEC100を維持する、KIR3DL2ポリペプチドに結合する薬剤の濃度を決定するステップ、および
b)2回の連続した薬剤投与の間に、所望のNK溶解能力のための血中濃度を維持する任意の量および頻度で、KIR3DL2ポリペプチドに結合する前記薬剤を前記個体に投与するステップ
を含む、CTCLの処置方法。 - 所望のNK溶解能力のためのヒトの血中濃度を維持する、KIR3DL2ポリペプチドに結合する薬剤の濃度を決定するステップが、51Cr放出アッセイで測定される通り、得られた最大腫瘍細胞のパーセンテージにより、健常なドナー由来のNK細胞およびHUT78腫瘍細胞を用いたインビトロ細胞傷害性アッセイにおいて薬剤をアッセイすることを含む、請求項26に記載の方法。
- 前記薬剤による処置の前に、血中のKIR3DL2発現悪性細胞を検出するステップの非存在を特徴とする、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患が、CD4T細胞癌である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患が、CTCLである、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- KIR3DL2ポリペプチドに結合する前記薬剤が、ヒトKIR3DL2ポリペプチドに対する結合について、抗体10F6、2B12、18C6、9E10、10G5、13H1、5H1、1E2、1C3または20E9と競合する、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗KIR3DL2剤が、KIR3DL2発現細胞中のKIR3DL2の細胞内取込みを実質的に増大または誘導しない、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗KIR3DL2剤が、任意選択で膜結合KIR3DL2の安定化によって、KIR3DL2発現細胞の表面でKIR3DL2発現の増大を引き起こすことができる、請求項1〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗KIR3DL2剤が、KIR3DL2とその天然リガンドとの相互作用を妨害し、任意選択で、前記リガンドは、HLAタンパク質、任意選択でHLA−B27タンパク質である、請求項1〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗KIR3DL2剤が、ヒトKIR3DL2に結合するが、ヒトKIR3DL1には結合しない、請求項1〜34のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗KIR3DL2剤が、ヒトKIR3DL2のD0またはD1ドメインに結合する、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗KIR3DL2抗体は、配列番号1の野生型KIR3DL2ポリペプチドと比較して、残基P179および/または残基S181に突然変異を有するKIR3DL2ポリペプチドへの結合が低下している、請求項1〜36のいずれか一項に記載の薬剤または方法。
- 前記抗KIR3DL2抗体は、配列番号1の野生型KIR3DL2ポリペプチドと比較して、残基I60および/または残基G62に突然変異を有するKIR3DL2ポリペプチドへの結合が低下している、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗体が、Kabatナンバリングに従い、抗体10F6、2B12、18C6、9E10、10G5、13H1、5H1、1E2、1C3または20E9のいずれかのVLおよびVH CDR1、2および3を含む、請求項1〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤が、以下:(a)配列番号2(HCDR1)、配列番号3(HCDR2)および配列番号4(HCDR3)の配列をそれぞれ含む重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)、ならびに配列番号5(LCDR1)、6(LCDR2)および7(LCDR3)をそれぞれ含む軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)、または(b)配列番号18(HCDR1)、配列番号19(HCDR2)および配列番号20(HCDR3)の配列をそれぞれ含む重鎖CDR1、2および3(HCDR1、HCDR2、HCDR3)、ならびに配列番号21(LCDR1)、22(LCDR2)もしくは23(LCDR3)をそれぞれ含む軽鎖CDR1、2および3(LCDR1、LCDR2、LCDR3)を含む、請求項1〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬剤が、以下:
(a)配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号25のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体;ならびに
(b)配列番号31のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;および配列番号26のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
からなる群から選択される抗体である、請求項1〜40のいずれか1項に記載の方法。
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