JP6847037B2 - 抗cd73抗体とa2a受容体阻害薬とを含む併用治療薬及びその使用 - Google Patents
抗cd73抗体とa2a受容体阻害薬とを含む併用治療薬及びその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明を詳細に説明する前に、この発明が特定の組成物又は方法ステップに限定されず、それらは異なってもよいことが理解されるべきである。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」及び「その(the)」は、文脈上特に明確に指示されない限り複数の指示対象を含む。用語「1つの(a)」(又は「1つの(an)」)、並びに用語「1つ以上」及び「少なくとも1つ」は、本明細書では同義的に使用することができる。
>sp|P29274|AA2AR_ヒトアデノシン受容体A2a OS=ヒト(Homo sapiens) GN=ADORA2A PE=1 SV=2
本開示は、CD73結合分子、例えば、CD73、例えばヒトCD73に特異的に結合する抗体及びその抗原結合断片を提供する。CD73の完全長アミノ酸(aa)及びヌクレオチド(nt)配列は当該技術分野において公知である(例えば、ヒトCD73についてUniProt受託番号P21589、又はマウスCD73についてUniProt受託番号Q61503を参照)。一部の態様において、抗CD73結合分子はヒト抗体(例えば、クローン10.3抗体、クローン2C5抗体、MEDI9447)である。特定の態様において、CD73結合分子は抗体又はその抗原結合断片である。
特定の態様において、本開示の抗CD73抗体は、限定はされないが:
1)コンセンサス配列SGSLSNIGRNX1VN(式中、X1はアミノ酸残基プロリン(P)、グルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)を表す)を含む軽鎖CDR1、及び/又は
2)コンセンサス配列LX2NX3RX4X5(式中、X2はアミノ酸残基アスパラギン(N)又はアスパラギン酸(D)を表し、X3はアミノ酸残基グルタミン(Q)又はロイシン(L)を表し、X4はアミノ酸残基ロイシン(L)又はプロリン(P)を表し、及びX5はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表す)を含む軽鎖CDR2、及び/又は
3)コンセンサス配列ATWDDSX6X7GWX8(式中、X6はアミノ酸残基ロイシン(L)又はヒスチジン(H)を表し、X7はアミノ酸残基リジン(K)、プロリン(P)、イソロイシン(I)又はアスパラギン(N)を表し、及びX8はアミノ酸残基ロイシン(L)又はスレオニン(T)を表す)を含む軽鎖CDR3
を含めた、CD730010抗体の軽鎖のCDR1及び/又はCDR2及び/又はCDR3に対する修飾を含む。
1)コンセンサス配列SYAX9S(式中、X9はアミノ酸残基メチオニン(M)又はチロシン(Y)を表す)を含む重鎖CDR1、及び/又は
2)コンセンサス配列X10IX11GSX12GX13TYYADSVKG(式中、X10はアミノ酸残基ロイシン(L)又はアラニン(A)を表し、X11はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はセリン(S)を表し、X12はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はグリシン(G)を表し、及びX13はアミノ酸残基セリン(S)又はアルギニン(R)を表す)を含む重鎖CDR2、及び/又は
3)コンセンサス配列LGYX14X15X16DX17(式中、X14はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、X15はアミノ酸残基アルギニン(R)又はスレオニン(T)を表し、X16はアミノ酸残基バリン(V)又はイソロイシン(I)を表し、及びX17はアミノ酸残基チロシン(Y)、リジン(K)、メチオニン(M)、ロイシン(L)又はグルタミン酸(E)を表す)を含む重鎖CDR3
を含めた、CD730010抗体の重鎖のCDR1及び/又はCDR2及び/又はCDR3に対する修飾を含む。
[FW1]SGSLSNIGRNX1VN[FW2]LX2NX3RX4X5[FW3]ATWDDSX6X7GWX8[FW4]
(式中、[FW1]、[FW2]、[FW3]及び[FW4]は、それぞれVLフレームワーク領域1(配列番号25又は26)、VLフレームワーク領域2(配列番号27又は28)、VLフレームワーク領域3(配列番号29)及びVLフレームワーク領域4(配列番号30)のアミノ酸残基を表し、ここで、
X1はアミノ酸残基プロリン(P)、グルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X2はアミノ酸残基アスパラギン(N)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X3はアミノ酸残基グルタミン(Q)又はロイシン(L)を表し、
X4はアミノ酸残基ロイシン(L)又はプロリン(P)を表し、
X5はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X6はアミノ酸残基ロイシン(L)又はヒスチジン(H)を表し、
X7はアミノ酸残基リジン(K)、プロリン(P)、イソロイシン(I)又はアスパラギン(N)を表し、及び
X8はアミノ酸残基ロイシン(L)又はスレオニン(T)を表す)を含むVL領域を含む。
[FW5]SYAX9S[FW6]X10IX11GSX12GX13TYYADSVKG[FW7]LGYX14X15X16DX17[FW8]
(式中、[FW5]、[FW6]、[FW7]及び[FW8]は、それぞれVHフレームワーク領域1(配列番号31)、VHフレームワーク領域2(配列番号32)、VHフレームワーク領域3(配列番号33)及びVHフレームワーク領域4(配列番号34)のアミノ酸残基を表し、ここで、
X9はアミノ酸残基メチオニン(M)又はチロシン(Y)を表し、
X10はアミノ酸残基ロイシン(L)又はアラニン(A)を表し、
X11はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はセリン(S)を表し、
X12はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はグリシン(G)を表し、
X13はアミノ酸残基セリン(S)又はアルギニン(R)を表し、
X14はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X15はアミノ酸残基アルギニン(R)又はスレオニン(T)を表し、
X16はアミノ酸残基バリン(V)又はイソロイシン(I)を表し
X17はアミノ酸残基チロシン(Y)、リジン(K)、メチオニン(M)、ロイシン(L)又はグルタミン酸(E)を表す)を含むVH領域を含む。
[FW1]SGSLSNIGRNX1VN[FW2]LX2NX3RX4X5[FW3]ATWDDSX6X7GWX8[FW4]
(式中、[FW1]、[FW2]、[FW3]及び[FW4]は、それぞれVLフレームワーク領域1(配列番号25又は26)、VLフレームワーク領域2(配列番号27又は28)、VLフレームワーク領域3(配列番号29)及びVLフレームワーク領域4(配列番号30)のアミノ酸残基を表し、ここで、
X1はアミノ酸残基プロリン(P)、グルタミン酸(E)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X2はアミノ酸残基アスパラギン(N)又はアスパラギン酸(D)を表し、
X3はアミノ酸残基グルタミン(Q)又はロイシン(L)を表し、
X4はアミノ酸残基ロイシン(L)又はプロリン(P)を表し、
X5はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X6はアミノ酸残基ロイシン(L)又はヒスチジン(H)を表し、
X7はアミノ酸残基リジン(K)、プロリン(P)、イソロイシン(I)又はアスパラギン(N)を表し、及び
X8はアミノ酸残基ロイシン(L)又はスレオニン(T)を表す)を含むVL領域を含み、抗CD73抗体又はその抗原結合断片は、コンセンサスアミノ酸配列:
[FW5]SYAX9S[FW6]X10IX11GSX12GX13TYYADSVKG[FW7]LGYX14X15X16DX17[FW8]
(式中、[FW5]、[FW6]、[FW7]及び[FW8]は、それぞれVHフレームワーク領域1(配列番号31)、VHフレームワーク領域2(配列番号32)、VHフレームワーク領域3(配列番号33)及びVHフレームワーク領域4(配列番号34)のアミノ酸残基を表し、ここで、
X9はアミノ酸残基メチオニン(M)又はチロシン(Y)を表し、
X10はアミノ酸残基ロイシン(L)又はアラニン(A)を表し、
X11はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はセリン(S)を表し、
X12はアミノ酸残基トリプトファン(W)又はグリシン(G)を表し、
X13はアミノ酸残基セリン(S)又はアルギニン(R)を表し、
X14はアミノ酸残基グリシン(G)又はセリン(S)を表し、
X15はアミノ酸残基アルギニン(R)又はスレオニン(T)を表し、
X16はアミノ酸残基バリン(V)又はイソロイシン(I)を表し
X17はアミノ酸残基チロシン(Y)、リジン(K)、メチオニン(M)、ロイシン(L)又はグルタミン酸(E)を表す)を含むVH領域を更に含む。
配列番号46、49、53、35、37、及び41、又は
配列番号47、49、53、35、37及び41、又は
配列番号47、49、54、36、37及び42、又は
配列番号46、50、54、36、38及び43、又は
配列番号46、51、55、36、39及び44、又は
配列番号48、52、54、36、40及び44、又は
配列番号46、49、56、35、37及び41、又は
配列番号46、49、53、35、37及び45、又は
配列番号47、49、56、36、37及び45、又は
配列番号46、50、56、36、38及び45、又は
配列番号46、51、56、36、39及び45、又は
配列番号48、52、56、36、40及び45、又は
配列番号46、49、56、35、37及び45である。
特定の態様において、本開示の抗CD73抗体は、限定はされないが:
1)配列SGDKVGDKYASを含む軽鎖CDR1、及び/又は
2)コンセンサス配列EDX18KX19X20S(式中、X18はアミノ酸残基セリン(S)又はスレオニン(T)を表し、X19はアミノ酸残基アルギニン(R)又はチロシン(Y)を表し、及びX20はアミノ酸残基ヒスチジン(H)、プロリン(P)又はロイシン(L)を表す)を含む軽鎖CDR2、及び/又は
3)配列QAWDTSFWVを含む軽鎖CDR3
を含めた、CD730002抗体の軽鎖のCDR1及び/又はCDR2及び/又はCDR3に対する修飾を含む。
1)配列SX21A X22S(式中、X21はアミノ酸残基チロシン(Y)又はバリン(V)を表し、及びX22はアミノ酸残基メチオニン(M)又はアルギニン(R)を表す)を含む重鎖CDR1、及び/又は
2)配列AISGSGGSX23YY X24DSVKX25(式中、X23はアミノ酸残基スレオニン(T)又はプロリン(P)を表し;X24はアミノ酸残基アラニン(A)又はG(グリシン)を表し;及びX25はアミノ酸残基グリシン(G)又はアルギニン(R)を表す)を含む重鎖CDR2、及び/又は
3)配列DKGYYWYMを含む重鎖CDR3
を含めた、CD730002の重鎖のCDR1及び/又はCDR2及び/又はCDR3に対する修飾を含む。
[FW9]SGDKVGDKYAS[FW10]EDX18KX19X20S[FW11]QAWDTSFWV[FW12]
(式中、[FW9]、[FW10]、[FW11]及び[FW12]は、それぞれVLフレームワーク領域1(配列番号90又は91)、VLフレームワーク領域2(配列番号92)、VLフレームワーク領域3(配列番号93、94又は122)及びVLフレームワーク領域4(配列番号30)のアミノ酸残基を表し;ここで、X18はアミノ酸残基プロリン(P)又はロイシン(L)を表し;X19はアミノ酸残基アルギニン(R)又はチロシン(Y)を表し;及びX20はアミノ酸残基ヒスチジン(H)、プロリン(P)又はロイシン(L)を表す)を含むVL領域を含む。
[FW13]SX21A X22S[FW14]AISGSGGSX23YY X24DSVKX25[FW15]DKGYYWYM[FW16]
(式中、[FW13]、[FW14]、[FW15]及び[FW16]は、それぞれVHフレームワーク領域1(配列番号31)、VHフレームワーク領域2(配列番号32)、VHフレームワーク領域3(配列番号33)及びVHフレームワーク領域4(配列番号89)のアミノ酸残基を表し;ここで、X21はアミノ酸残基チロシン(Y)又はバリン(V)を表し;X22はアミノ酸残基メチオニン(M)又はアルギニン(R)を表し;X23はアミノ酸残基スレオニン(T)又はプロリン(P)を表し;X24はアミノ酸残基アラニン(A)又はG(グリシン)を表し;及びX25はアミノ酸残基グリシン(G)又はアルギニン(R)を表す)を含むVH領域を含む。
[FW9]SGDKVGDKYAS[FW10]EDX18KX19X20S[FW11]QAWDTSFWV[FW12]
(式中、[FW9]、[FW10]、[FW11]及び[FW12]は、それぞれVLフレームワーク領域1(配列番号90又は91)、VLフレームワーク領域2(配列番号92)、VLフレームワーク領域3(配列番号93、94又は122)及びVLフレームワーク領域4(配列番号30)のアミノ酸残基を表し;ここで、X18はアミノ酸残基プロリン(P)又はロイシン(L)を表し;X19はアミノ酸残基アルギニン(R)又はチロシン(Y)を表し;及びX20はアミノ酸残基ヒスチジン(H)、プロリン(P)又はロイシン(L)を表す)を含むVL領域を含み、抗CD73抗体又はその抗原結合断片は、コンセンサスアミノ酸配列:
[FW13]SX21A X22S[FW14]AISGSGGSX23YY X24DSVKX25[FW15]DKGYYWYM[FW16]
(式中、[FW13]、[FW14]、[FW15]及び[FW16]は、それぞれVHフレームワーク領域1(配列番号31)、VHフレームワーク領域2(配列番号32)、VHフレームワーク領域3(配列番号33)及びVHフレームワーク領域4(配列番号89)のアミノ酸残基を表し;ここで、X21はアミノ酸残基チロシン(Y)又はバリン(V)を表し;X22はアミノ酸残基メチオニン(M)又はアルギニン(R)を表し;X23はアミノ酸残基スレオニン(T)又はプロリン(P)を表し;X24はアミノ酸残基アラニン(A)又はG(グリシン)を表し;及びX25はアミノ酸残基グリシン(G)又はアルギニン(R)を表す)を含むVH領域を更に含む。
配列番号97、98、100、35、37、及び96、又は
配列番号97、99、100、35、95及び96、又は
配列番号97、98、100、35、37、及び96、又は
配列番号97、99、100、123、37、及び96、又は
配列番号97、99、100、124、37、及び96、又は
配列番号97、99、100、35、125、及び96、又は
配列番号97、99、100、35、126、及び96、又は
配列番号97、99、100、35、95、及び96、又は
配列番号97、127、100、35、95、及び96、又は
配列番号97、128、100、35、95、及び96、又は
配列番号97、129、100、35、95、及び96、又は
配列番号97、99、100、35、95、及び96である。
他の態様において、本明細書に開示される抗CD73抗体又は抗原結合断片の親抗体は、CD730004(即ち、配列番号104のVLと配列番号103のVHとを含む抗CD73抗体)、CD730008(即ち、配列番号106のVLと配列番号107のVHとを含む抗CD73抗体)、CD7300011(即ち、配列番号5のVLと配列番号6のVHとを含む抗CD73抗体)、CD730021(即ち、配列番号7のVLと配列番号8のVHとを含む抗CD73抗体)、CD730042(即ち、配列番号9のVLと配列番号10のVHとを含む抗CD73抗体)、CD730046(即ち、配列番号11のVLと配列番号12のVHとを含む抗CD73抗体)、CD730047(即ち、配列番号13のVLと配列番号14のVHとを含む抗CD73抗体)、CD730068(即ち、配列番号108のVLと配列番号107のVHとを含む抗CD73抗体)、又はCD730069(即ち、配列番号110のVLと配列番号109のVHとを含む抗CD73抗体)である。親抗体に対する修飾には、親抗体、例えばCD730004と比較したときのCDR領域及び/又はFW領域の突然変異が含まれ得る。
本明細書に開示される抗CD73結合分子(例えば、CD730002、CD730004、CD730008、CD730010、CD730011、CD73021、CD730042、CD730046、CD730047、CD730068、又はCD730069)のVH及びVL配列又はかかる配列の変異体(例えば、クローン10 GL9、クローン10 P32E、クローン10 C1、クローン10 C2、クローン10 D3、クローン10 G10、クローン10 HPT、クローン10 GRVE、クローン10 combo1、クローン10 combo2、クローン10 combo3、クローン10 combo5、又はクローンcombo6)のVH及びVLは、他の抗CD73結合分子を作成するため「混合適合」することができる。
特定の態様において、本明細書に開示される抗CD73抗体(例えば、MEDI9447、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)又はその抗原結合断片は、ヒトFcRnとの結合を改善し、且つ抗CD73抗体又はその抗原結合断片の半減期を改善する突然変異を含む。一部の態様において、かかる突然変異は、IgG1の定常ドメインに導入された、252位のメチオニン(M)からチロシン(Y)への突然変異、254位のセリン(S)からスレオニン(T)への突然変異、及び256位のスレオニン(T)からグルタミン酸(E)への突然変異(Kabat(Kabat,et al.(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,U.S.Public Health Service,National Institutes of Health,Washington,D.C.)にあるとおりのEUインデックスに従い付番する)である。米国特許第7,658,921号明細書(これは参照により本明細書に援用される)を参照のこと。「YTE突然変異体」と称されるこの種の突然変異体IgGは、野生型バージョンの同じ抗体と比較したとき約4倍の半減期の増加を呈することが示されている(Dall’Acqua et al.,J.Biol.Chem.281:23514−24(2006))。一部の態様において、IgG定常ドメインを含む抗CD73抗体又はその抗原結合断片は、251〜257、285〜290、308〜314、385〜389、及び428〜436位(KabatにあるとおりのEUインデックスに従い付番する)のアミノ酸残基の1個以上のアミノ酸置換を含み、ここでかかる突然変異は抗CD73抗体又はその抗原結合断片の血清半減期を増加させる。
(a)252位のアミノ酸の、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、又はスレオニン(T)による置換、
(b)254位のアミノ酸の、スレオニン(T)による置換、
(c)256位のアミノ酸の、セリン(S)、アルギニン(R)、グルタミン(Q)、グルタミン酸(E)、アスパラギン酸(D)、又はスレオニン(T)による置換、
(d)257位のアミノ酸の、ロイシン(L)による置換、
(e)309位のアミノ酸の、プロリン(P)による置換、
(f)311位のアミノ酸の、セリン(S)による置換、
(g)428位のアミノ酸の、スレオニン(T)、ロイシン(L)、フェニルアラニン(F)、又はセリン(S)による置換、
(h)433位のアミノ酸の、アルギニン(R)、セリン(S)、イソロイシン(I)、プロリン(P)、又はグルタミン(Q)による置換、
(i)434位のアミノ酸の、トリプトファン(W)、メチオニン(M)、セリン(S)、ヒスチジン(H)、フェニルアラニン(F)、又はチロシンによる置換、及び
(j)前記置換の2つ以上の組み合わせ
(位置はKabatにあるとおりのEUインデックスに従い付番する)からなる群から選択される少なくとも1つのIgG定常ドメインアミノ酸置換を含み、ここで修飾IgGは、野生型IgG定常ドメインを有するIgGの血清半減期と比較して血清半減期が増加している。
別の態様において、本開示は、本明細書に記載される様々な抗CD73抗体が結合するのと同じエピトープに結合するCD73結合分子、例えば、MEDI9447、クローン10.3抗体と同じエピトープ、又はクローン2C5抗体と同じエピトープに結合する分子を提供する。
抗原に対する抗体の親和性又はアビディティは、当該技術分野において周知の任意の好適な方法、例えば、フローサイトメトリー、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、又はラジオイムノアッセイ(RIA)、又は反応速度(例えば、BIACORE(商標)分析)を用いて実験的に決定することができる。直接結合アッセイ並びに競合的結合アッセイフォーマットは、容易に用いることができる。(例えば、Berzofsky et al.,“Antibody−Antigen Interactions,” In Fundamental Immunology,Paul,W.E.,Ed.,Raven Press:New York,N.Y.(1984);Kuby,Immunology,W.H.Freeman and Company:New York,N.Y.(1992);及び本明細書に記載される方法を参照のこと。特定の抗体抗原相互作用の親和性計測値は、異なる条件下(例えば、塩濃度、pH、温度)で計測した場合に異なり得る。従って、親和性及び他の抗原結合パラメータ(例えば、KD又はKd、Kon、Koff)の計測は、抗体及び抗原の標準化した溶液、及び当該技術分野において公知のとおりの及び本明細書に記載される緩衝液など、標準化した緩衝液で行われる。
モノクローナル抗CD73抗体(例えば、MEDI9447、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)及びその抗原結合断片は、Kohler and Milstein(1975)Nature 256:495によって記載されるものなどのハイブリドーマ法を用いて調製することができる。ハイブリドーマ法の使用では、マウス、ハムスター、又は他の適切な宿主動物を上記に記載したとおり免疫し、免疫抗原に特異的に結合し得る抗体のリンパ球による産生を誘発する。リンパ球はまた、インビトロで免疫することもできる。免疫後、リンパ球を単離し、例えばポリエチレングリコールを使用して好適な骨髄腫細胞株と融合することによりハイブリドーマ細胞を形成し、次にそこから未融合のリンパ球及び骨髄腫細胞を選択によって除くことができる。次に、免疫沈降、免疫ブロット法によるか、又はインビトロ結合アッセイ(例えばラジオイムノアッセイ(RIA);酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA))によって決定するとき選択の抗原を特異的に対象とするモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを、標準方法を用いたインビトロ培養か(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,Academic Press,1986)、又は動物の腹水腫瘍としてインビボで増殖させることができる。次に、上記にポリクローナル抗体について説明されるとおり、モノクローナル抗体を培養培地又は腹水から精製することができる。
特定の態様において、本開示は、CD73に特異的に結合するポリペプチド又はその抗原結合断片をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドを包含する。例えば、本開示は、抗CD73抗体(例えば、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)をコードするか、又はかかる抗体の抗原結合断片をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドを提供する。本開示のポリヌクレオチドはRNAの形態であっても、又はDNAの形態であってもよい。DNAには、cDNA、ゲノムDNA、及び合成DNAが含まれ;且つ二本鎖又は一本鎖であってもよく、及び一本鎖の場合、コード鎖又は非コード鎖(アンチセンス鎖)であってもよい。
本開示は、抗CD73結合分子、例えば、抗体、例えばその抗原結合断片、変異体、及び誘導体(例えば、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)を使用することにより、CD73発現又はCD73発現細胞に関連する疾患、例えば癌を有する患者を治療することに関する方法を提供する。一部の具体的な態様において、かかる癌は、肺癌、乳癌、結腸癌、及びリンパ腫である。
抗CD73結合分子、例えば、抗体、又はその抗原結合断片、変異体、若しくは誘導体(例えば、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)を調製し、それを必要としている対象に投与する方法は当業者に周知であり、又は当業者によって容易に決定される。抗CD73結合分子、例えば、抗体、又はその抗原結合断片、変異体、若しくは誘導体の投与経路は、例えば、経口、非経口、吸入によるか又は局所であり得る。本明細書で使用されるとおりの用語の非経口には、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸、又は腟内投与が含まれる。しかしながら、本明細書の教示と適合する他の方法では、本開示の抗CD73結合分子、例えば、抗体、又はその抗原結合断片、変異体、若しくは誘導体を有害細胞集団の部位に直接送達して、それにより治療剤に対する罹患組織の曝露を増加させることができる。
本開示は、特定の種類の癌など、CD73発現細胞が媒介する疾患の診断において有用な診断方法を更に提供し、これは、個体からの組織若しくは他の細胞又は体液中のCD73タンパク質の発現レベルを計測すること、及び計測した発現レベルを正常組織又は体液中の標準CD73発現レベルと比較することを含み、ここで標準と比較した発現レベルの増加が、障害の指標となる。
本開示はまた、本明細書に記載される方法の実施に使用し得る、本明細書に記載されるCD73結合分子、例えば、抗CD73抗体又はその抗原結合断片、本明細書に開示される分子の変異体、又は誘導体(例えば、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)のうちの少なくとも1つを含むキットも提供する。特定の態様において、キットは、1つ以上の容器に少なくとも1つの精製抗CD73抗体又はその抗原結合断片を含む。一部の態様において、キットは、全ての対照、アッセイの実施についての指図、並びに結果の分析及び発表に必要な任意のソフトウェアを含め、検出アッセイの実施に必要及び/又は十分な全ての構成要素を含む。当業者は、開示されるCD73結合分子、例えば、本開示の抗CD73抗体又はその抗原結合断片(例えば、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)を、当該技術分野において周知の確立されたキットフォーマットの1つに容易に組み込み得ることを容易に認識するであろう。
本明細書に開示される抗CD73結合分子、例えば、抗CD73抗体又はその抗原結合断片、本明細書に開示される分子の変異体、又は誘導体(例えば、クローン10.3抗体又はクローン2C5抗体)は、当該技術分野において公知の任意の方法によって免疫特異的結合に関してアッセイすることができる。使用することのできるイムノアッセイとしては、限定はされないが、いくつか例を挙げれば、ウエスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)、「サンドイッチ」イムノアッセイ、免疫沈降アッセイ、沈降反応、ゲル内拡散沈降反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、イムノラジオメトリックアッセイ、蛍光イムノアッセイ、プロテインAイムノアッセイなどの技法を用いる競合及び非競合アッセイシステムが挙げられる。かかるアッセイは常法であり、当該技術分野において周知である(例えば、Ausubel et al.,eds,(1994)Current Protocols in Molecular Biology(John Wiley&Sons,Inc.,NY) Vol.1(参照により全体として本明細書に援用される)を参照)。
本発明は、例えば以下の実施形態を包含する:
[実施形態1]対象における腫瘍成長を阻害するための、抗CD73抗体又はその抗原結合断片とA2A受容体阻害薬との使用。
[実施形態2]抗CD73抗体又はその抗原結合断片とA2A受容体阻害薬との使用であって、それを必要としている対象における抗腫瘍免疫応答を増加させるための使用。
[実施形態3]対象の腫瘍を治療するための、抗CD73抗体又はその抗原結合断片とA2A受容体阻害薬との使用。
[実施形態4]前記抗CD73抗体がMEDI9447又はその抗原結合断片である、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態5]前記抗CD73抗体がPhen0203 hIgG1又はその抗原結合断片である、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態6]前記A2A受容体阻害薬がSCH58261である、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態7]前記抗CD73抗体がMEDI9447又はその抗原結合断片であり、且つ前記A2A受容体阻害薬がSCH58261である、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態8]前記抗CD73抗体がPhen0203 hIgG1又はその抗原結合断片であり、且つ前記A2A受容体阻害薬がSCH58261である、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態9]前記抗CD73抗体又はその抗原結合断片と前記アデノシン受容体阻害薬(A2ARi)とが同時に使用される、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態10]前記抗CD73抗体又はその抗原結合断片が前記アデノシン受容体阻害薬(A2ARi)より前に使用される、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態11]前記アデノシン受容体阻害薬(A2ARi)が前記抗CD73抗体又はその抗原結合断片より前に使用される、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態12]前記腫瘍が、乳癌、ホルモン媒介性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、メラノーマ、非小細胞癌、リンパ腫、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、及び肉腫である、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態13]前記抗CD73抗体又は前記A2A受容体阻害薬のいずれか一方の単独での投与と比較したときに全生存の増加をもたらす、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態14]腫瘍特異的免疫応答を誘導するか又は増加させる、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態15]AMP/CD73/アデノシン経路の免疫抑制効果を低減する、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態16]前記抗CD73抗体又は前記アデノシン受容体阻害薬(A2ARi)のいずれかの単独での使用と比べて転移を低減するか、又は前記腫瘍が転移する傾向を低減する、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態17]前記対象における転移数を低減する、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態18]前記対象がヒト患者である、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態19]前記腫瘍がCD73過剰発現腫瘍である、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態20]前記癌が前転移性表現型を有する、実施形態1〜3のいずれかに記載の使用。
[実施形態21]抗腫瘍活性を増加させるためのキットであって、抗CD73抗体又はその抗原結合断片とA2A受容体阻害薬とを含むキット。
[実施形態22]前記抗CD73抗体がMEDI9447又はその抗原結合断片である、実施形態21に記載のキット。
[実施形態23]前記抗CD73抗体がPhen0203 hIgG1又はその抗原結合断片である、実施形態21に記載のキット。
[実施形態24]前記A2A受容体阻害薬がSCH58261である、実施形態21に記載のキット。
[実施形態25]前記抗CD73抗体がMEDI9447又はその抗原結合断片であり、且つ前記A2A受容体阻害薬がSCH58261である、実施形態21に記載のキット。
[実施形態26]前記抗CD73抗体がPhen0203 hIgG1又はその抗原結合断片であり、且つ前記A2A受容体阻害薬がSCH58261である、実施形態21に記載のキット。
[実施形態27]有効量の抗CD73抗体又はその抗原結合断片とA2A受容体阻害薬とを含む医薬製剤。
[実施形態28]前記抗CD73抗体がMEDI9447又はその抗原結合断片である、実施形態27に記載の医薬製剤。
[実施形態29]前記抗CD73抗体がPhen0203 hIgG1又はその抗原結合断片である、実施形態27に記載の医薬製剤。
[実施形態30]前記A2A受容体阻害薬がSCH58261である、実施形態27に記載の医薬製剤。
[実施形態31]前記抗CD73抗体がMEDI9447又はその抗原結合断片であり、且つ前記A2A受容体阻害薬がSCH58261である、実施形態27に記載の医薬製剤。
[実施形態32]前記抗CD73抗体がPhen0203 hIgG1又はその抗原結合断片であり、且つ前記A2A受容体阻害薬がSCH58261である、実施形態27に記載の医薬製剤。
ヒトscFvファージディスプレイライブラリをビオチン化CD73細胞外ドメイン(ECD)でパニングして、ヒト、カニクイザル、及びマウスCD73に結合する抗体を単離した。本質的にLloyd et al.,PEDS 22:159−68(2009)に以前記載されたとおり哺乳類細胞からインハウスで作製したビオチン化ヒト及びマウスCD73細胞外ドメイン(ECD)に対する一連の反復的な交互選択サイクルで、ヒトscFvファージディスプレイライブラリからCD73特異的scFv抗体を単離した。選択アウトプットのラウンド2及び3からのScFv遺伝子を、バッチで細菌性scFv−Fc又はFab発現ベクターに変換した。可溶性scFv−Fc又はFabを有する細菌培養上清を、ヒト、マウス、及びカニクイザルCD73 ECDとのそれらの結合性に関してELISA又は均一時間分解蛍光(HTRF)によってスクリーニングした。交差反応性を示す上位のヒットを選択し、DNAシーケンシングに供し、全免疫グロブリンG1三重突然変異体抗体フォーマット(「IgG−TM」、突然変異L234F、L235E及びP331Sを組み込むIgG1 Fc配列)に変換した。IgG1 TM抗体を哺乳類細胞で発現させて、アフィニティークロマトグラフィーによって精製し、結合及び機能アッセイでのそれらの特性に基づきランク付けした。
抗CD73抗体がヒトCD73 ECDとの結合に関して互いに競合する能力を、本質的に記載されるとおり(Abdiche YN et al.,Anal Biochem 386:172−80(2009)、Octet機器で評価した。CD73 ECDタンパク質及び第1の抗CD73抗体をプレインキュベートし、ストレプトアビジンセンサに捕捉されたビオチン化第2抗CD73抗体に添加した。第1の抗CD73抗体がCD73 ECDと第2の抗CD73抗体との結合を遮断した場合、両方の抗体を同じ又は重複するエピトープビンに入れた。両方の抗体がCD73 ECDに同時に結合し得た場合、それらを重複しないエピトープビンに入れた。抗CD73抗体のペアワイズ試験から、それらが3つの重複しないエピトープビンに属することが実証された(表2)。
抗CD73抗体の結合親和性及び特異性を表面プラズモン共鳴(SPR)及びフローサイトメトリーによって決定した。
CD73の抗体媒介性インターナリゼーション又はシェディングをフローサイトメトリーによって評価した。MDA−MB−231細胞を成長培地中100nM MEDI9447又は陰性対照抗体R347の存在下で37℃で0〜4時間インキュベートした。細胞を洗浄し、氷冷PBSに再懸濁した。10nM DyLight488標識検出抗体を添加することにより、細胞表面上のCD73の存在を検出した。細胞を15分間インキュベートし、洗浄し、フローサイトメトリーによって分析した。検出抗体は、MEDI9447エピトープと異なるCD73のエピトープに結合し、両方の抗体とも、妨げなしにCD73に同時に結合する。CD73の細胞表面発現は、MEDI9447と共に4時間インキュベートした後その元の値の73%に降下したことから、CD73の27%はMEDI9447結合時にインターナライズされるか、又はシェディングされるかのいずれかであったことが示唆される(エラー!参照元が見つかりません。)。
この試験では、ヒト非小細胞癌細胞株NCI−H322を使用してCD73の触媒によるAMP加水分解を計測するインビトロアッセイでMEDI9447の機能活性を決定した。MEDI9447の製剤は、そのストック溶液を無血清RPMI培地に1μMの終濃度となるように希釈することによって調製した。R347の製剤は、そのストック溶液をRPMIに1μMの終濃度となるように希釈することによって調製した。
0.1mLのPBS中に懸濁した5×105細胞を4〜6週齢雌マウスの右側腹部に皮下(SC)注射することにより、マウス結腸癌に由来するCT26細胞を樹立した。マウスをMEDI9447又は対照抗体で治療した。
(1)(腫瘍容積長さ(mm)×(腫瘍容積幅)2(mm))/2。
MEDI9447の抗癌効果は、以下のとおり計算したパーセント腫瘍成長阻害率として表した:
(2)(MEDI9447の平均腫瘍容積/R347−TMの平均腫瘍容積)×100。
HBSS中に懸濁した0.1mlの5×106個のCT26細胞/mlを8〜10週齢の動物の右側腹部に皮下(SC)注射することにより、同系腫瘍を樹立した。腫瘍をノギスで計測し、以下の式を用いて腫瘍容積(TV)を計算した:
(1)TV=(L×W2)/2
(式中、Lは腫瘍長さ(ミリメートル単位)であり、Wは腫瘍幅(ミリメートル単位)である)。
CT26マウス結腸癌を同系Balb/cマウスに移植し、抗CD73(MEDI9447 mIgG1;10mg/kg)、抗PD1(0.5mg/kg)又は併用(10mg/kgの抗CD73及び0.5mg/kgの抗PD1)で治療した。併用治療は抗CD73単独と比較したとき腫瘍成長を有意に阻害した(p=0.015、ANOVA)。試験40日目までの各動物群の腫瘍容積を個々の動物についてプロットした。対照群には、40日間の試験期間の終わりまで腫瘍がなかったマウスはいなかった(図6を参照)。抗CD73治療単独では、試験終了時に腫瘍がなかった動物は10%であった。抗PD1治療単独も、試験終了時に腫瘍がなかった動物は10%であった。顕著なことに、抗CD73と抗PDとの併用治療では、腫瘍がなかったマウスは60%であった。対照群には、試験の終わりまで腫瘍がなかったマウスは一匹もいなかった。抗CD73(MEDI9447 mIgG1)、抗PD1又は抗CD73と抗PD1との併用で治療したマウスのCT26腫瘍を計測した。マウスは試験40日目まで計測し、腫瘍が2000mm3に達したところで人道的に犠牲死させた。抗CD73と抗PD1との併用治療は、抗CD73又は抗PD1治療単独と比較したとき、一緒になって統計学的に有意な生存の増加をもたらした(それぞれp値=0.005及びp=0.038、ログランク検定)(図7)。生存期間中央値は、この併用についての40日目における「未定」と比較して25日及び33日(それぞれ抗CD73及び抗PD1)から増加した。
CD730002及びCD730010のVH及びVLアミノ酸配列を、IMGT/V−QUEST(http://www.imgt.org)を使用して既知のヒト生殖系列配列とアラインメントし、配列類似性によって最も近縁の生殖系列配列を同定した。CD730010 VHドメインについては、これらはIGHV3−23及びIGHJ2であった。CD730010 VLドメインについて、これらはIGLV1−44及びIGLJ3であった。CDR領域外の6つの非生殖細胞系列残基を同定した:VHのR94、及びVLのL1、P2、V11、K37、及びV39(Kabat付番)。CD730010 IgG1−TM発現ベクターのヌクレオチドを標準的な分子生物学的技術によって復帰突然変異させて、従って得られた発現ベクターはこれらの位置で生殖細胞系列アミノ酸をコードした(VHのK94、及びVLのQ1、S2、A11、Q37、及びL39)。CD730010 IgG1−TMタンパク質変異体を発現させて、精製し、CD73発現MD−MB−231細胞との結合に関してフローサイトメトリーによって試験した。VLの5つ全ての非生殖細胞系列アミノ酸は、結合を損なうことなくそれらの生殖細胞系列残基に変えることができた。しかしながら、VHのR94は結合に重要であり、それをKに変えると結合が損なわれる。CD730010 GL9のヌクレオチド配列を親和性最適化抗体変異体の作成の鋳型として使用した。
単一のアミノ酸突然変異を有する変異CDR配列を含むFabライブラリをスクリーニングすることにより、CD730010GL9 IgG1−TMを増強した。6つのCDR内の61個の位置の各々を、個々に19個のアミノ酸(システインを除く全ての天然アミノ酸)にランダム化し、理論上1159個のユニークなクローンの多様性(各位置につき19個のアミノ酸×61個の位置)を有するライブラリを作成した。このライブラリの4224個のクローンから細菌Fab断片を作製し、ヒト及びマウスCD73タンパク質との結合に関して捕捉ELISAによってスクリーニングした(アッセイ2)。親CD730010 GL9 IgG1−TMと比較して結合シグナルが増加した180個のクローンを選択し、VH又はVLドメインの突然変異をDNAシーケンシングによって同定した。細菌上清中のFab濃度を標準化し、ヒト及びマウスCD73タンパク質に対する標準化した上清の結合をダイレクトELISAによって判定した(アッセイ1)。表11には、選択された有益な単一アミノ酸置換及び組換えCD73タンパク質との結合に対するそれらの効果を掲載する。
CD730010GL9について記載したとおり、単一アミノ酸突然変異を有する変異CDR配列を含むFabライブラリをスクリーニングすることによってCD730002SGMY IgG1−TMを増強した。組換えCD73に対する結合シグナルの増加をもたらしたVHドメインの5つのアミノ酸突然変異及びVLドメインの4つのアミノ酸突然変異が同定された。表12には、有益な単一アミノ酸置換及び組換えCD73との結合に対するそれらの効果を掲載する。
ヒト、マウス、及びカニクイザルCD73に対する増強抗CD73抗体(IgG1−TMフォーマット)の親和性をフローサイトメトリー及び表面プラズモン共鳴(SPR)によって決定した(表13)。増強抗体は、これらの3つの種由来の細胞性及び組換えCD73に対してpM親和性を有した。
抗CD73抗体(Phen0203)がインビトロでAMP媒介性T細胞抑制を軽減する能力を決定する試験を行った。このインビトロ試験では、抗ヒトCD73抗体(Phen0203 hIgG1)がCD73によるアデノシン一リン酸からアデノシン及び有機リン酸への触媒作用及び続くT細胞機能への影響を阻害する能力を調べた。Phen0203 hIgG1は、インビトロでCD73の細胞性の及び生化学的な酵素活性を阻害する能力を含め、MEDI9447と同様の機能特性を有する)。
諸研究によれば、抗CD73抗体を用いたCD73及びそのアデノシン産生の分子阻害が腫瘍形成、成長、及び転移を阻害し得ることが示されている。アデノシン受容体A2Aは、免疫細胞の負の調節において役割を果たすことが仮定される。従って、抗CD73抗体、MEDI9447(mIgG1)の抗腫瘍効果は、それをアデノシン受容体阻害薬(A2ARi)と併用して投与することにより増加し得ることを調べた。
前出の実施例は、以下のアッセイ及び方法を用いて実施した。
384ウェルELISAプレートを約1.5ng/ウェルの組換えCD73タンパク質でコーティングし、1%BSA/0.1%Tween20/PBSでブロックし、抗体試料と室温で90分間インキュベートした。これに続いて、ヤギ抗Igλ−西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲートと室温で30分間インキュベートした。テトラメチルベンジジン(TMB)基質でHRP活性を検出し、1M HClで反応を停止させた。プレートを450nmで読み取った。
384ウェルELISAプレートを約3ng/ウェルのヒツジ抗ヒトFd抗体でコーティングし(Fabフォーマットの抗体をスクリーニングするため)、1%BSA/0.1%Tween20/PBSでブロックし、試料と室温で90分間インキュベートした。次にビオチン化CD73タンパク質を室温で1時間添加した。これに続いて、ストレプトアビジン−西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲートと室温で30分間インキュベートした。テトラメチルベンジジン(TMB)基質でHRP活性を検出し、1M HClで反応を停止させた。プレートを450nmで読み取った。
フローサイトメトリー実験は全て4℃で行い、試薬はPBS/1%FBS緩衝液中に調製した。10,000細胞を50uL容積中の被験抗体と4時間インキュベートした。細胞を2回洗浄し、50uLヤギ抗ヒトIgGFc−AlexaFluor647コンジュゲートにおいて15分間インキュベートした。細胞を洗浄し、Dapiを補足した緩衝液中に再懸濁し、フローサイトメーターで分析した。Dapi強染色によって同定される死細胞は分析から除外した。KD値の決定には、被験抗体濃度の関数としての蛍光強度中央値のプロットを、ワンサイト結合等温線モデルを使用して非線形フィッティングした。
QuikChange Lightning多重部位特異的突然変異誘発キット(Agilent)及びプライマーを使用して、CD730010又はCD730002のCDRコドンの部位特異的突然変異誘発を実施した。野生型コドンをコドンNNSに置き換えたプライマーで各コドンを突然変異誘発した。突然変異誘発したVH及びVL遺伝子を細菌発現用のFabベクターにクローニングした。大腸菌(E.coli)株BL21(DE3)を抗体ライブラリで形質転換し、個々のコロニーをピッキングし、Magic Media(Invitrogen)において室温で24時間培養して細菌Fab断片を作製した。細菌上清を調製し、それを使用してELISA結合アッセイで抗体ライブラリをスクリーニングした。
CD730010GL9 VH及びVL遺伝子を細菌Fab発現用のベクターにクローニングした。QuikChange Lightning多重部位特異的突然変異誘発キット(Agilent)又はオーバーラップPCRのいずれか及び縮重プライマーを使用して、CD730010GL9のCDRコドンの部位特異的突然変異誘発を実施した。縮重プライマーは、同じ位置に選択のアミノ酸変化並びに親アミノ酸をコードするように設計した。大腸菌(E.coli)株BL21(DE3)をFabライブラリで形質転換し、個々のコロニーをMagic Media(Invitrogen)において室温で24時間培養して細菌Fab断片を作製した。細菌上清を使用して、ELISA結合アッセイで抗体ライブラリをスクリーニングした。
96ウェルプレートにおいてRPMI/10%FBS中で1,000細胞/ウェルを培養した。5nMで開始した抗CD73抗体の段階希釈物をFabZAP試薬(Advanced Targeting Systems、San Diego CA)と混合し、細胞に加えた。37℃で3日間インキュベートした後、CellTiter−Gloアッセイ(Promega、Madison WI)を用いて細胞増殖を計測した。
Claims (23)
- A2A受容体阻害薬と併用して対象における腫瘍成長を阻害するための、抗CD73抗体を含む医薬組成物であって、前記抗CD73抗体が配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖(VL)と配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖(VH)とを含むIgG1又はその抗原結合断片である、医薬組成物。
- A2A受容体阻害薬と併用して対象における抗腫瘍免疫応答を増加させるための、抗CD73抗体を含む医薬組成物であって、前記抗CD73抗体が配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖(VL)と配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖(VH)とを含むIgG1又はその抗原結合断片である、医薬組成物。
- A2A受容体阻害薬と併用して対象の腫瘍を治療するための、抗CD73抗体を含む医薬組成物であって、前記抗CD73抗体が配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖(VL)と配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖(VH)とを含むIgG1又はその抗原結合断片である、医薬組成物。
- 抗CD73抗体と併用して対象における腫瘍成長を阻害するための、A2A受容体阻害薬を含む医薬組成物であって、前記抗CD73抗体が配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖(VL)と配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖(VH)とを含むIgG1又はその抗原結合断片である、医薬組成物。
- 抗CD73抗体と併用して対象における抗腫瘍免疫応答を増加させるための、A2A受容体阻害薬を含む医薬組成物であって、前記抗CD73抗体が配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖(VL)と配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖(VH)とを含むIgG1又はその抗原結合断片である、医薬組成物。
- 抗CD73抗体と併用して対象の腫瘍を治療するための、A2A受容体阻害薬を含む医薬組成物であって、前記抗CD73抗体が配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖(VL)と配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖(VH)とを含むIgG1又はその抗原結合断片である、医薬組成物。
- 前記A2A受容体阻害薬がSCH58261である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗CD73抗体と前記アデノシン受容体阻害薬(A2ARi)とが同時に使用される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗CD73抗体が前記アデノシン受容体阻害薬(A2ARi)より前に使用される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アデノシン受容体阻害薬(A2ARi)が前記抗CD73抗体より前に使用される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍が、乳癌、ホルモン媒介性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、メラノーマ、非小細胞癌、リンパ腫、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、及び肉腫である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- A2A受容体阻害薬と併用した抗CD73抗体を含む医薬組成物の投与又は抗CD73抗体と併用したA2A受容体阻害薬を含む医薬組成物の投与が、前記抗CD73抗体又は前記A2A受容体阻害薬のいずれか一方の単独での投与と比較したときに全生存の増加をもたらす、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- A2A受容体阻害薬と併用した抗CD73抗体を含む医薬組成物の投与又は抗CD73抗体と併用したA2A受容体阻害薬を含む医薬組成物の投与が、腫瘍特異的免疫応答を誘導するか又は増加させる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- A2A受容体阻害薬と併用した抗CD73抗体を含む医薬組成物の投与又は抗CD73抗体と併用したA2A受容体阻害薬を含む医薬組成物の投与が、AMP/CD73/アデノシン経路の免疫抑制効果を低減する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- A2A受容体阻害薬と併用した抗CD73抗体を含む医薬組成物の投与又は抗CD73抗体と併用したA2A受容体阻害薬を含む医薬組成物の投与が、前記抗CD73抗体又は前記アデノシン受容体阻害薬(A2ARi)のいずれかの単独での使用と比べて転移を低減するか、又は前記腫瘍が転移する傾向を低減する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- A2A受容体阻害薬と併用した抗CD73抗体を含む医薬組成物の投与又は抗CD73抗体と併用したA2A受容体阻害薬を含む医薬組成物の投与が、前記対象における転移数を低減する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記対象がヒト患者である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍がCD73過剰発現腫瘍である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記腫瘍が前転移性表現型を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗腫瘍活性を増加させるためのキットであって、抗CD73抗体とA2A受容体阻害薬とを含み、前記抗CD73抗体が配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖(VL)と配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖(VH)とを含むIgG1又はその抗原結合断片である、キット。
- 前記A2A受容体阻害薬がSCH58261である、請求項20に記載のキット。
- 有効量の抗CD73抗体とA2A受容体阻害薬とを含む、対象の腫瘍を治療するための医薬製剤であって、前記抗CD73抗体が配列番号68のアミノ酸配列を含む軽鎖(VL)と配列番号82のアミノ酸配列を含む重鎖(VH)とを含むIgG1又はその抗原結合断片である、医薬製剤。
- 前記A2A受容体阻害薬がSCH58261である、請求項22に記載の医薬製剤。
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