UA125637C2 - ЗЛИТИЙ ПОЛІПЕПТИД ІНТЕРФЕРОНУ <font face="Symbol">a2</font>b - Google Patents

ЗЛИТИЙ ПОЛІПЕПТИД ІНТЕРФЕРОНУ <font face="Symbol">a2</font>b Download PDF

Info

Publication number
UA125637C2
UA125637C2 UAA201705168A UAA201705168A UA125637C2 UA 125637 C2 UA125637 C2 UA 125637C2 UA A201705168 A UAA201705168 A UA A201705168A UA A201705168 A UAA201705168 A UA A201705168A UA 125637 C2 UA125637 C2 UA 125637C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
rgo
beg
biu
bip
mai
Prior art date
Application number
UAA201705168A
Other languages
English (en)
Inventor
Коллетт Беренс
Коллэтт Беренс
Ентоні Дойл
Энтони Дойл
Адам Кларк
Меттью Поллард
Мэттью Поллард
Тереза Домагала
Original Assignee
Тева Фармасьютікалз Острейліа Пті Лтд
Тева Фармасьютикалз Острэйлиа Пти Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55851917&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA125637(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from AU2014904326A external-priority patent/AU2014904326A0/en
Application filed by Тева Фармасьютікалз Острейліа Пті Лтд, Тева Фармасьютикалз Острэйлиа Пти Лтд filed Critical Тева Фармасьютікалз Острейліа Пті Лтд
Publication of UA125637C2 publication Critical patent/UA125637C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/555—Interferons [IFN]
    • C07K14/56—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6813—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin the drug being a peptidic cytokine, e.g. an interleukin or interferon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2833—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Винахід стосується злитого поліпептиду, який містить перший і другий домени, де перший домен містить антитіло або його антигензв’язувальну ділянку, що зв'язується з асоційованим з клітинною поверхнею антигеном, який вибирають із групи, яка складається з CD38, CD138, RANK-ліганду, НМ1.24, CD56, CS1, CD20, CD74, IL-6R, BLyS (BAFF), ВСМА, HLA-SR, HLADR, кініногену, бета2 мікроглобуліну, Ep-CAM, FGFR3, ICAM-1, матриптази, CD52, EGFR, GM2, альфа4-інтегрину, IFG-1R, КІR, CD3, CD4, CD8, CD24, CD44, CD69, CD70, CD71, CD79, CD83, CD86, CD96, HLA, PD-1, ICOS, CD33, CD115, CD11c, CD19, CD52, CD14, FSP1, FAP, PDGFR альфа, PDGFR бета, ASGR1, ASGR2, FSP1, RTI140/Ti-альфа, HTI56, VEGF рецептора, CD241 (продукту гена RHAG), CD117 (с-kit), CD71 (рецептора трансферину), CD36 (рецептора тромбоспондину), CD34, CD45RO, CD45RA, CD115, CD168, CD235, CD236, CD237, CD238, CD239 і CD240, і де другий домен містить аглікозилований інтерферон-α2b (IFNα2b), який містить амінокислотну послідовність SEQ ID NO: 1, в якій залишок в положенні 106 видалений або вибраний з групи, що складається з А, С, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, V, W та Y і де аглікозилований IFNα2b додатково містить послідовність SEQ ID NO: 1, модифіковану шляхом заміни А в положенні 145 на D, або послідовність SEQ ID NO: 2, модифіковану шляхом заміни А в положенні 144 на D. Винахід також стосується виділеного полінуклеотиду, що кодує такий злитий поліпептид, вектору, трансформованої клітини, способу отримання злитого поліпептиду, фармацевтичної композиції, та застосування злитого поліпептиду в лікуванні пухлини.

Description

альфад4-інтегрину, ІРС-1К, КІК, СОЗ3, 204, СО8, 2024, 2044, С069, с070, 2071, 2079, СО83,
Со86, С09б6, НІ А, РО-1, ІСО5, СО33, СО115, СО11с, 2019, 0052, 2014, Е5РІ, БАР, РОСЕВ альфа, РОСЕК бета, АБОКІ1, АБОК2, Е5РІ1, КТІ140/Ті-альфа, НТІ5б, МЕСЕ рецептора, СО241 (продукту гена КНАС), СО117 (с-КІЮ), СО71 (рецептора трансферину), СО36 (рецептора тромбоспондину), СО34, Ср45КО, СО45КА, СО115, С0168, с0235, С0236, С0237, СО238, сбр239 ї 20240, і де другий домен містить аглікозилований інтерферон-а25 (ІЄМаг2бр), який містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 видалений або вибраний з групи, що складаєтьсязА, С.О, Е, Б, б, Н.І, К, І, М, М, Р, со, Е, 5, М, М та м і де аглікозилований ІЕМа2р додатково містить послідовність зЕО ІЮ МО: 1, модифіковану шляхом заміни А в положенні 145 на 0, або послідовність БЕО ІЮ МО: 2, модифіковану шляхом заміни А в положенні 144 на 0. Винахід також стосується виділеного полінуклеотиду, що кодує такий злитий поліпептид, вектору, трансформованої клітини, способу отримання злитого поліпептиду, фармацевтичної композиції, та застосування злитого поліпептиду в лікуванні пухлини.
Галузь винаходу
Даний винахід стосується поліпептидів, які містять ліганди, спрямовані проти антигенів клітинної поверхні і аглікозилованого інтерферону а 25 (ІЕМаг2б) і використання цих поліпептидів в лікуванні раку.
Передумови створення винаходу
Багато пептидних і поліпептидних молекул були описані як такі, що функціонують методом взаємодії з рецептором на поверхні клітини, і тим самим стимулюючи, пригнічуючи або іншим чином модулюючи біологічну реакцію, яка зазвичай включає шляхи передачі сигналу всередині клітини, який містить вказаний рецептор. Приклади таких молекул включають пептидні і поліпептидні гормони, цитокіни, хемокіни, фактори росту, фактори, що індукують апоптоз, і тому подібні. Ці молекули можуть бути або розчинними, або можуть бути прикріпленими до поверхні іншої клітини.
В зв'язку з біологічною дією таких молекул, деякі з них можуть потенційно використовуватися як терапевтичні засоби. Деякі пептидні або поліпептидні молекули були схвалені регулюючими органами як терапевтичні продукти, в тому числі, наприклад, людський гормон росту, інсулін, інтерферон, ІЕМа2Б ІєМага, ІЄМВ, еритропоетин, 5-СЗЕ і ЗМ-С5Е. Багато з цих та інших пептидів, продемонстрували потенціал в терапевтичному застосуванні, але також виявилися токсичними при введенні пацієнтам людям. Однією з причин токсичності є те, що більшість з цих молекул впливають на рецептори різних клітин, в тому числі інших, ніж ті, які передають терапевтичний ефект. Наприклад, коли ІРМа2Б5 використовується для лікування множинної мієломи, його корисність полягає, принаймні частково, в його зв'язуванні з рецепторами інтерферону типу І на клітинах мієломи, що, в свою чергу, викликає знижену проліферацію і, отже, обмежує прогресування захворювання. На жаль, однак, даний ІЕМ також зв'язується з безліччю інших, нормальних клітин в організмі, викликаючи множину інших клітинних реакцій, деякі з яких є шкідливими (наприклад, грипоподібні симптоми, нейтропенія, депресія). Наслідком такої "побічної" дії пептидів є те, що багато пептидів стають непридатними як лікарські засоби-кандидати. У цьому контексті, "побічна дія" стосується дії на природному рецепторі пептиду, але на поверхні клітин інших, ніж ті, які передають терапевтично корисні ефекти.
Незважаючи на те, що деякі пептиди, такі, як ІЕМа2б, схвалені для лікування захворювань, вони погано переносяться через їх "побічну" біологічну дію. Побічна дія і пов'язана з нею погана переносимість також означають, що деякі з цих лікарських засобів на основі пептидів, не можуть бути введені у досить високих дозах для отримання оптимального терапевтичного впливу на клітини-мішені, які передають терапевтичний ефект.
Крім того, було відомо з середини 1980-х років, що інтерферони, зокрема ІЄМа, здатні збільшувати апоптоз і зменшувати проліферацію певних ракових клітин. Дана біологічна дія передається рецепторами інтерферону типу І на поверхні ракових клітин, які при стимуляції ініціюють різні способи передачі сигналу, що призводить до зниження проліферації і/або індукції термінального диференціювання або апоптозу. ІРМа був схвалений ЕБА для лікування деяких форм раку, включаючи меланому, нирково-клітинну карциному, лімфому В-клітин, множинну мієлому, хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) і волосато-клітинну лейкемію. "Прямий" ефект ІЕМа на пухлинні клітини опосередковується зв'язуванням ІЕМа безпосередньо з рецептором ІЕМ типу І на цих клітинах стимулюючи апоптоз, термінальне диференціювання або знижену проліферацію. Одним з "непрямих" ефектів ІЕМе на неракові клітини є стимулювання імунної системи, яке може спричиняти додатковий протираковий ефект, викликаючи відхилення пухлини імунною системою.
На жаль, рецептор інтерферону типу І також присутній на більшості неракових клітин.
Активація цього рецептора на таких клітинах ІЕМоа викликає експресію великої кількості прозапальних цитокінів і хемокінів, що призводить до токсичності. Така токсичність запобігає дозування ІЄМа до рівнів, які спричинюють максимальну антипроліферативну і проапоптотичну дію на ракових клітинах.
О27еїо еї а!. (Вгеазі Сапсег Везвєагсі апа Тгеаїтепі 25:265-76, 1993) описали ковалентне приєднання людського І(ЕМа до антитіла, націленого на пухлину, таким чином локалізуючи пряму інгібуючу дію ІБМа до пухлини, як спосіб зниження темпів зростання пухлини, і продемонстрували, що такі кон'югати мають протипухлинну дію в ксенотрансплантантній моделі раку людей. Механізм протиракової дії, що спостерігався, був пов'язаний з прямою дією ІЄМа на ракові клітини, так, як людський ІЄМа, який використовувався в експериментах, не взаємодіяв в значній мірі з мишачим рецептором ІЕМ типу І, що могло призвести до непрямий протиракового ефекту. Через даний недолік зв'язування людського ІЕМа з клітинами мишей автори все-таки не змогли оцінити токсичність кон'югата антитіла ІЄМаи відносно вільного ІМЕа. Ці автори використовували хімічний спосіб прикріплення ІЄМа до антитіла.
АїКкап еї а!., (Чошгпаї ої Іпїепегоп Незеагсі, моЇште 4, питбрег 3, р. 355-63, 1984) показали, що приєднання ІБМе людини до антитіла, яке зв'язується з мембраною (МА) антигену вірусу
Епштейна-Барр (ЕВМ), збільшло антипроліферативну дію відносно клітин, які експресують антиген ЕВУ-МА. Дана підвищена дія залежала як від експресії антигену за допомогою клітин- мішеней, так і від особливості зв'язування антитіла. Клітинна лінія, яка була випробувана, була клітинною лінією раку ОІМЕ-МЛІ., мієлобластного лейкозу. Автори припустили, що приєднання
ІРМа до антитіла, може бути використане як засіб для лікування раку, оскільки це призведе до зниження росту пухлини. Алкан та інші не зауважили про потенційну токсичність цих кон'югатів антитіл ІЕМа, що випливає з їх взаємодії з нормальними, антиген-негативними клітинами.
Крім того, відомо, що зв'язок між антитілом і ІРМоа може бути встановлений методом виготовлення конструкції злитого білка. Так, наприклад, ЕС (УМО01/97844) розкриває безпосереднє злиття людського ІЄМа з С-кінцем важкого ланцюга Ідс, націленого на пухлинний антиген СО20. Інші групи розкрили застосування різних лінкерів між С-кінцем важкого ланцюга
Іо і ІєМа. Наприклад, патент США 7456257 розкриває, що С-кінець антитіла константної ділянки важкого ланцюга може бути з'єднаний з ІЄМа через проміжний лінкер, багатий на серин- гліцин (5/5) послідовності ((50(5(055);, де п може становити 1, 2 або 3, і що немає суттєвої різниці в ІРМа дії конструкції злитого білка незалежно від довжини лінкера.
Могтізоп єї а. (052011/0104112 АТ; апа Хцап С, 5івєжага КК, Тіттетптап УМ, Моттізоп 51.
Тагдеївей авєїїмегу ої іпіепегоп-а міа тТивіоп о апіі-СО20 гезиїйїв іп роїепі апійштог асіїмну адаїіпві В- сеї! Тутрпота. Віоса 2010;115:2864-71) також розкривають ІЄМа пов'язаний з С-кінцем важкого ланцюга раку, націленого на антитіла дос, з проміжним 5/5 лінкером, і зазначив, що злиття Ід і лінкера з ІЕМа знижувало дію ІЄМо на клітини, які не експресують відповідний антиген на поверхні клітини. Зменшена ІЕМ дія цих злитих білкових конструкцій була помірною порівняно з нелюдським злитим білком ІЄМа (вільний ІЄМа), який впливав на клітини людини, але проявив значніший ефект на мишачий ІЄМои в клітинах мишей. Зниження дії людського ІЕМа, що є результатом його злиття з С-кінцем антитіла, як це було зазначено Моррісоном та авторами, а також в патенті США 7,456,257 є незначною і, як правило, вважається недоліком, оскільки
Зо знижує силу дії ІЕМ. Даний недолік було зазначено, наприклад, Россі та авторами (Віоод мої. 114, Мо. 18, рр3864-71), які використовували альтернативну стратегію прикріплення ІЄМа до антитіла, яке спрямовує свою дію на пухлину, таким чином, що ніякої втрати в силі дії ІЕМа не спостерігалося.
Загалом, рівень техніки пропонує використовувати потужний ІЕМ і спрямовувати даний ІЕМ на ракові клітини. Хоча даний підхід призводить до збільшення дії ІЕМ проти ракових клітин, він не вирішує питання про дію ІЕМ на нормальні "нецільові" клітини. У попередніх прикладах рівня техніки, зазначених вище, частина людського ІЕМа злитого білка антитіла ІРМе підтримувала високу частку дії рідного ІЕМа при впливі на клітини людини, які не експресують відповідний антиген на поверхні їх клітин. Дана дія може привести до токсичності, що виникає від активації незлоякісних, нормальних ("нецільових") клітин частиною ІЕМа злитого білка. Відповідно, існує необхідність зменшити "нецільову" дію лікарських засобів на основі ІЕМ, зберігаючи при цьому терапевтичний "цільовий" ефект таких препаратів. Підтримання цільової направленої дії і в той же час скорочення нецільової токсичності цих типів терапевтичних агентів може створити більше вікно терапевтичної концентрації для терапевтично корисних пептидів. Було б, наприклад, бажаним використання людського ІЄМа в такій формі, що його дія може бути спрямована на ракові клітини, мінімізуючи його вплив на нормальні клітини людини. В ідеалі рецептор інтерферону типу І на ракових клітинах буде максимально стимульований, в той час, як той же рецептор на неракових клітинах зазнаватиме мінімальної стимуляції. Існує необхідність направляти ІЕМа людини на ракові клітини таким чином, щоб він мав значно більшу дію на ракові клітини, які проявляють наявність антигену, ніж на нормальні клітини, які не проявляють наявність антигену. Подібна логіка застосовна і до інших потенційно терапевтичних молекул, наприклад, інших цитокінів, пептидних та поліпептидних гормонів, хемокінів, факторів росту, факторів, які індукують апоптоз, і тому подібних.
Логіка цього підходу була продемонстрована в документі УМО 2013/059885, УМО 2014/178820 і, розкриття кожного з яких включено в даний опис методом перехресного посилання.
Короткий виклад суті винаходу
В першому аспекті даного винаходу пропонується злитий поліпептид, що містить перший домен і другий домен, в якому перший домен містить поліпептидний ліганд, який зв'язується з поверхнево-асоційованим антигеном клітини, і другий домен, що містить людський 60 аглікозилований інтерферон а2р (ІЕМагБ), який має послідовність ЗЕО ІЮ МО: 1 або 5ЕО І МО:
2, і де аглікозилований ІРМа2р додатково містить одну або кілька амінокислотних замін або делецій, які послаблюють дію аглікозилованого ІЄМаг2рб.
В іншому аспекті даного винаходу пропонується злитий поліпептид, який містить вибрану з групи послідовність, що складається з ЗЕО ІЮ МО: 31, з 61 по 77, 83 і 87, і вибрану з групи послідовність, що складається з 5ЕО ІЮО МО: 81, 82 і 84.
В іншому аспекті даного винаходу пропонується злитий поліпептид, який включає ЗЕО ІЮ
МО: 87 і БЕО ІЮ МО: 81.
В іншому аспекті даного винаходу пропонується злитий поліпептид, який включає ЗЕО ІЮ
МО: 79 і 5ЕО ІЮ МО: 85.
В іншому аспекті даного винаходу пропонується злитий поліпептид, який включає ЗЕО ІЮ
МО: 80 ії БЕО ІЮ МО: 86.
В іншому аспекті даного винаходу пропонується злитий поліпептид, який включає ЗЕО ІЮ
МО: 78.
В іншому аспекті даного винаходу пропонується композиція, яка містить злитий поліпептид даного винаходу і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.
В іншому аспекті даного винаходу пропонується спосіб лікування пухлини у суб'єкта, який включає введення суб'єкту злитого поліпептиду даного винаходу або композиції даного винаходу, в якому перший домен злитого поліпептиду зв'язується з клітинами пухлини.
В іншому аспекті даного винаходу пропонується застосування злитого поліпептиду даного винаходу в лікуванні пухлини, де перший домен злитого поліпептиду зв'язується з пухлиною.
В іншому аспекті даного винаходу пропонується ізольований полінуклеотид (-и), що кодує злитий поліпептид (-и) відповідно до даного винаходу.
В іншому аспекті даного винаходу пропонується вектор, який містить один або більшу кількість полінуклеотидів даного винаходу.
В іншому аспекті даного винаходу пропонується трансформована клітина, яка містить вектор даного винаходу.
В іншому аспекті даного винаходу пропонується спосіб генерування поліпептиду ліганду
ІЕМа25 злитого поліпептиду в клітинах ссавців, де поліпептид атенуйованого ліганду ІЕМа2р злитого поліпептиду зменшив гетерогенність, і/або підвищив зв'язування ЕсКп, і/або покращив
Зо цільову селективність, спосіб включає культивування рекомбінантної клітини ссавця, яка містить полінуклеотид, що кодує поліпептидний ліганду ІЕМа2Б0 злитого поліпептиду, в якому 7106 послідовність ІЕМа2Ь замінена іншою амінокислотою або видалена таким чином, що експресія в клітинах ссавця ІЕМа265 компонента злитого білка є аглікозилованою.
Короткий опис креслень
Фігура 1: Антипроліферативна дія при обробці (А) АКРІ і (В) МСІ-НУ929 клітин анти-СОЗ8 атенуйованими ІРМа25 злитими білками в ІдсС1 або Іде4 форматі з і без О-зв'язаного глікозилування ІЄМагб.
Фігура 2 А, В, С, Ор ії Е. Антипроліферативна дія анти-СО38- атенуйованими ІЕМа25 злитими білками з різними амінокислотними замінами, що видаляють О-зв'язаний сайт глікозилування з атенуйованого ІЄМагр.
Фігура 3: Цільова дія (А) А10.21 ії (В) А10.43 анти-СО38- атенуйованими ІЄМо2Б злитими білками з (Т106Т) і без (Т106А) О-зв'язаного глікозилування ІЕМагб.
Фігура 4: Нецільова дія (А) А10.21 ії (В) А10.43 анти-СО38- атенуйованими ІЕМа2ро злитими білками з (Т106Т) і без (Т106А) О-зв'язаного глікозилування ІЕМаг2б.
Фігура 5: Нецільова дія анти-СОЗ8-атенуйованими ІЄЕМа25Ь злитими білками з (Т106Т) і без (ТТО6А або АТ106) О-зв'язаного глікозилування ІЕМаг2б.
Фігура 6: А, В, С, 0, Е і Е: нецільова дія анти-СОЗ8-атенуйованими ІЕМа2Ь злитими білками з різними амінокислотними замінами, що видаляють О-зв'язаний сайт глікозилування з атенуйованого ІЕМаг2р.
Фігура 7: Нецільова дія А10.43 анти-СОЗ8-атенуйованими ІЕМа2р злитими білками з (Т106Т) або без (Т106А) О-зв'язаного глікозилування ІЕМаг2р.
Фігура 8: Сила дії субоптимальних доз анти-СОЗ8-послаблених ІЕМа25 злитих білків з (Т106Т) або без (Т106А) О-зв'язаного глікозилування в мишачій моделі лікування пухлин множинної мієломи.
Фігура 9: Кількість заряджених частинок А10.21 анти-СОЗ38-ослаблених ІЕМа2Ь злитих білків з (Т106Т) або без (Т1О6А, АТ106, Т1065, Т106М, Т1066, Т10О6Е) О-зв'язаного глікозилування
ІЕМагЬ за оцінкою кількості смуг на ІЕЕ гелі.
Фігура 10: Кількість заряджених частинок А10.21 анти-СОЗ8-ослаблених ІЕМа2Б злитих білків з (Т106Т) або без (Т106А) О-зв'язаного глікозилування ІЕМа2ь і з різними ізотипами Ес за бо оцінкою кількості смуг на ІЕЕ гелі.
Фігура 11: Кількість заряджених частинок А10.21 (14054 з 5228Р) анти-СОЗ38-ослаблених
ІРМа2Б злитих білків з (Т106Т) або без (Т106А) О-зв'язаного глікозилування ІЕМа25 в присутності замін УТЕ в константній ділянці антитіла за оцінкою кількості смуг на ІЕЕ гелі.
Фігура 12: Кількість заряджених частинок А10.21 (14054 з 5228Р) анти-СОЗ38-ослаблених
ІРМа25 злитих білків з (Т106Т) або без (Т106А) О-зв'язаного глікозилування ІЕМа2Б5 в присутності різних ослаблених замін ІЕМ за оцінкою кількості смуг на ІЕЕ гелі.
Фігура 13: Кількість заряджених частинок антитіл з різними цільовими особливостями; анти-
СОр138 антитіло, анти-НГА антитіло і анти-СОЗ8 антитіло (АО2.12) (всі Ідс4 з 5228Р) злиті атенуйованим ІЄМа2Ь з (Т106Т) і без (Т106А) О-зв'язаного глікозилування ІРМа25 за оцінкою кількості смуг на ІЕЕ гелі.
Фігура 14: "Цільові" дії анти-СО38-ослабленими ІЕМоа25Б злитими білками (А10.21 ІдСс4 (5228Р) ІМ (А1450)) з (Т106Т) і без (Т1Об6А, АТ106, Т1065, Т106М, Т1060, Т106Е) О-зв'язаного глікозилування ІЄМаг2р.
Фігура 15: "Цільові" дії двох різних послаблених анти-СОЗ38 антитілом злитих білків ІЕМа2Б (АО2.12 і А10.21, обидва Ідс4 з 5228Р), які пов'язують різні епітопи на СОЗ38 з (Т106Т) або без (Т106А) О-зв'язаного глікозилування ІЕМа2Б.
Фігура 16: "Цільові" дії АТ0.21 анти-СОЗ38 послаблених ІЕМа2р злитих білків (А10.21 Ідс4 (5228Р) ІМ) з (Т106Т) і без (Т106А) О-зв'язаного глікозилування ІРМа2Б з різними ІЕМ ослабленими замінами (КЗЗА, К144І, К1450), АТ145К або А1455).
Фігура 17: "Цільові" дії антитіл з різними цільовими особливостями; анти-СО138 антитіла і анти-НГА антитіла (обидва Ідс4 з 5228Р) злиті з ослабленими ІЄМагЬ з (Т106Т) або без (Т106А)
О-зв'язаного глікозилування ІЄМаг2ь.
Фігура 18: "Цільові" дії А10.21 анти-СО38 послаблених ІЕМа2р злитих білків (А10.21 Ідс4 (5228Р) ІРМ (А1450)) з (Т106Т) і без (Т106А) О-зв'язаного глікозилування в ІЕМа2ьЬ в присутності заміни УТЕ у важкому ланцюзі антитіла.
Фігура 19: "Цільові" дії А10.21 анти-«СО38 послаблених ІЕМоа2р злитих білків (А1450) з (Т106Т) і без (Т106А) О-зв'язаного глікозилування ІЕМаг2б з різними Ес ізотипами імуноглобуліну.
Фігура 20: Індекс вибірковості А10.21 анти-СО38 послаблених ІЕМа2р злитих білків з і без О- зв'язаного глікозилування ІЕМоа2р в присутності різних амінокислотних замін, щоб видалити
Зо глікозилування ІЕМ, замін УТЕ в константній ділянці імуноглобуліну для подовженого періоду напіввиведення, ослаблення ІЕМ і Ес ізотипів.
Детальний опис винаходу
В даному описі, якщо контекст не вимагає іншого, слово "містити" або його варіації, такі, як "містить" або "той, що містить", слід розуміти як вказівку на включення зазначеного елемента або цілого, або групи елементів, або цілих, але не як виключення будь-якого іншого елемента або цілого, або групи елементів, або цілих.
Посилання в даному описі на будь-яку попередню публікацію (або отриману з неї інформацію), або на будь-які відомі матеріали, не є і не повинне бути прийняте як підтвердження або прийняття, або будь-якої форми припущення, що попередня публікація (або отримана з неї інформація) або відомі матеріали утворюють частину загальних знань у галузі діяльності, до якої належить даний опис.
Усі публікації, згадані в даному описі, включені як посилання в усій їхній повноті.
Слід зазначити, що форми однини, які використовуються в описі винаходу, включають в себе і множину, якщо з контексту явно не випливає інше. Так, наприклад, посилання на "агент" означає один агент, а також два або більшу кількість агентів; посилання на "молекулу" означає одну молекулу, а також дві або більшу кількість молекул; і так далі.
Конструкції даного винаходу є поліпептидними ліганд атенуйованими аглікозилованими злитими конструкціями ІЕМа2Б, які показують підвищений індекс антиген-селективності відносно активації сигнальних шляхів в зв'язку з дією як ліганда, націленого на рецептор клітинної поверхні на досліджуваній клітині, так і атенуйованого ІЕМа25Б зі зниженою подібністю з ІЕМ рецептором клітинної поверхні. Ці конструкції засновані на відкритті, яке викладене в УМО 2013/059885, що в контексті злитої конструкції ІМ антитіла, ІЕМ частина може мутувати таким чином, що дія ІЕМ на антиген-негативні клітини різко послаблюється, в той час, як дія ІЕМ на антиген-позитивні клітини незначно послаблюється або взагалі не послаблюється. Такі конструкції показують на один, два, три, чотири або п'ять порядків вищу дію на антиген- позитивні клітин порівняно з антиген-негативними клітинами, ніж це робить вільний ІЕМ. В одному варіанті здійснення винаходу послаблена антитілом ІЕМ конструкція зберігає щонайменше 1 95, щонайменше 1095, щонайменше 20 95, щонайменше 3095, щонайменше 40 95 або щонайменше 50 95 від сили дії на антиген-позитивні клітини як непослаблений вільний бо (тобто неприєднаний до антитіла) ІЕМ. Крім того, в одному варіанті здійснення винаходу послаблена антитілом ІЕМ конструкція зберігає щонайменше 3095, щонайменше 50 95, щонайменше 7595 або щонайменше 9095 від максимальної дії непатенуйованого вільного (тобто неприєднаного до антитіла) ІЕМ; у цьому контексті словосполучення "максимальна дія" слід розуміти як обсяг сигнальної дії (або ефекту низхідного потоку, який виникає внаслідок цього) на високій ділянці плато кривої доза-ефекту, де подальші зростання агента не призводять до подальшого збільшення величини реакції.
Автори винаходу виявили, що несподівана перевага досягається за допомогою конструкцій, які містять аглікозилований ІЕМа2Б порівняно з конструкціями, що містять О-глікозилований
ІРМаг2Ь. У деяких варіантах здійснення винаходу ці переваги включають в себе одне або більшу кількість збільшень цільової дії, підвищену цільову селективність і покращену афінність до
ЕсКп, в той час забезпечуючи меншу кількість гетерогенного продукту, ніж О-глікозилований
ІЕМа2Ь при його продукуванні в системі експресії клітин ссавців. Покращене ЕсКп зв'язування є бажаними для поліпшення рК біологічного терапевтичного агента, який містить ділянку Ес.
Підвищення цільової селективності є бажаним, оскільки воно потенційно зменшує нецільову токсичність, підтримуючи одночасно значну цільову дію. Зменшення гетерогенності дозволяє збільшити вихід очищеного продукту з системи клітинних культур ссавців.
Відповідно в першому аспекті даний винахід пропонує злитий поліпептид, що включає в себе перший і другий домен, в якому перший домен містить поліпептидний ліганд, який зв'язується з поверхнево-асоційованим антигеном клітини, а другий домен містить аглікозилований інтерферон а25 (ІРМа2б), що має послідовність зЕО ІЮ МО: 1 або 5ЕО ІО МО: 2, і де аглікозилований ІЕМа25 додатково містить одну або більшу кількість амінокислотних замін або делецій, які послаблюють дію аглікозилованого ІЕМаг2б.
В одному з варіантів здійснення даного винаходу послідовністю аглікозилованого ІЄМа2р є
ЗЕО ІО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 єА, С, 0, Е, ЕЕ, б, Н.І, К, І, М, М, Р, 0, Р, 5, М, МУ або У. Вона являє собою заміну Т106, який зазвичай присутній в людському ІЕМа25, природною амінокислотою, яка не допускає О-зв'язаного глікозилування в даній ситуації при продукуванні в клітинній культурі ссавців. В іншому варіанті здійснення даного винаходу послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є 5ЕО ІЮ МО: 2. Вона являє собою делецію залишків Т106, знайдених в нормальному людському ІЕМа2Б, яка також видаляє О-зв'язаний сайт глікозилування, знайдений в цій молекулі. Як показано тут, кожна з замін або делеції видаляє сайт О- глікозилування з людського атенуйованого ІЕМо2р і зменшує гетерогенність молекули при вимірюванні за допомогою ІЕЕ гелів, при експресії клітинами СНО, ії в той час, щонайменше фактично збережена дія атенуйованого ІЕМа26Ь для зв'язування поверхні клітин ІЕМ рецепторів та ініціювання передачі сигналів за низхідним потоком.
В додаткових варіантах здійснення винаходу послідовністю аглікозилованого ІЕМа2Б є 5ЕО
ІО МО: 1, модифікована за допомогою атенуйованої мутації, вибраної з групи, яка складається з
Ї7Т5А, К22А, К2ЗА, 5254А, І 26А, Е27А, І ЗОА, І ЗОМ, КЗ1А, 032А, КЗЗА, КЗЗК, К330, НЗЯАА, О40А, р114Н, 1117А, А120А, А1І20Е, АТ25А, Н125Е, КІЗТА, Е132А, КІЗЗА, К134А, М148А, Н149А,
З152А, І 153А, М156А, (І З0А, Н57У, Е58М ї 0615), (М148А, Н57У, Е58М і 0615), (І153А, Н57У,
Е58М ї 0615), (К144А, Н5Ь7У, Е5ВМ і 0615), (М65А, І 80А, У85А і У89А, ) (М65А, І 80А, У85А,
У89А і О0114А), (М65А, І 80А, У85А, У89А і І 117А), (Мб5А, І 80А, У85А, У89А і К120А), (У85А,
У89А і О0114А), (0114А їі К120А), (1117А і К120А), (1117А, К120А ї К121А), (К120А і К1І21А), (К120Е їі К121ЄЕ), заміна К в положенні 144, використовуючи А,О, Е, б, Н.І, К, І, М, 0, 5, Т, М або У, заміна в положенні 14530,Е, б, Н.І, К, І, М, М, О, 5, Т, М або У, і делеція залишків з 161 в Е165.
В додаткових варіантах здійснення винаходу послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є 5ЕО
ІО МО: 2, модифікована за допомогою атенуйованої мутації, вибраної з групи, яка складається з
ЇТ15А, Н22А, В2ЗА, 525А, І 26А, Е27А, І Зба, І ЗОМ, КЗТА, ЮЗ2А, ВЗЗА, АЗЗК, 2330, НЗАА, О40А,
Р11ЗА, 1 116А, А119А, А119Є, НІТ24А, Н124Е, КІЗОА, Е191А, К1ІЗ2А, КІЗЗА, М147А, Н148А,
З149А, І 152А, М155А, (І За, Н57У, Е58М ї 0615), (М147А, Н5Ь7У, Е58М їі 0615), (І1152А, Н57У,
Е58М ї 0615), (К143а, Н5Ь7У, Е58М і 0615), (М65А, І 80А, У85А і У89А, ) (М65А, І 80А, У85А, У89А і О113А), (М65А, І 80А, У85А, У859А і І 116А), (М65А, І 80А, У85А, У89А і К1190А), (У85А, У89А і р113А), (О113А ї К119А), (І 116А їі К119А), (І1116А, К119А ї К120А), (К119А і К120А), (К119Е і
К120Е), заміна К в положенні 143 СА, О, Е, С, Н, І, К, ГІ, М, О, 5, Т, М або У, заміна в положенні 144СО,Е,С,Н,І,К, І, М, М, О, 5, Т, М або У, і видалення залишків І 160 для Е164.
В іншому варіанті здійснення послідовність аглікозилованого ІЕМа2р, модифіковану за допомогою атенуйованої мутації, вибирають з групи, яка складається з ЗЕО ІЮ МО: З до 30 і
ЗЕО ІЮ МО: 32 до 47.
В іншому варіанті здійснення винаходу поверхнево-асоційований антиген клітини вибирають 60 з групи, яка складається з СЮОЗ38, СО138, КАМК-Ліганд, НМ1.24, 6056, СО020, С51, 2074, І -6В,
Віує (ВАЕРР), ВСМА, НІ А-5А, НІ А-ОК, кініногену, бета2 мікроглобуліну, ЕСЕКЗ, ІСАМ-1, мітриптази, СО52, ЕСЕ, ОМ2, альфа-4-інтегринів, ІЕС-1К, КІБ, СОЗ3, 204, СОр8, С024, С0О44,
СОоб69, 2071, 2079, б083, С086, 2096, НІ А, РО-1, ІСО5, СО33, СО115, СО11с, С019, С052,
СО14, Е5РІІ, ЕАР, РОСЕРЕ альфа, РОСЕК бета, АБОКІ1, АБОК2, Е5РІ1, КТІ140/Ті-альфа, НТІ5б, рецептор МЕСЕ, СО241 продукт гена КСНЕ, СО117 (с-КЮ, СО71 (рецептор трансферину), СОЗб (рецептор тромбоспондину), СО34, Ср45КО, СО45КА, СО115, С0168, 20235, С0236, СО237,
СО2гз38, 0239 і 0240.
В деяких варіантах здійснення винаходу поліпептидний ліганд являє собою антитіло або його антигензв'язувальну частину.
В іншому варіанті здійснення винаходу поліпептидний ліганд являє собою антитіло, яке зв'язує СОЗ38. Бажано, щоб послідовність Ун антитіла вибирали з групи, яка складається з ЗЕО
ІО МО: 48 до 56 і 58, і щоб послідовність Мі антитіла вибирали з групи, яка складається з 5ЕО ІЮ
МО: 81, 82 і 84,
В іншому варіанті здійснення винаходу поліпептидний ліганд являє собою антитіло, яке пов'язує СЮО138. Бажано, щоб послідовність антитіла Мн являла собою ЗЕО ІЮ МО: 59 і щоб послідовність антитіла Мі являла собою 5ЕО ІЮ МО: 85.
В іншому варіанті здійснення винаходу поліпептидний ліганд зв'язується з КАМК-лігандом.
Бажано, щоб послідовність поліпептиду ліганду являла собою 5ЕО ІО МО: 57.
В іншому варіанті здійснення винаходу перший домен зв'язується з другим доменом через пептидний зв'язок. Перший домен може бути зв'язаний з другим доменом безпосередньо пептидним зв'язком ("лінкер, нульової довжини") або за допомогою пептидного лінкера довжиною від 1 до 20 амінокислот. Лінкер може бути (500005) », де п дорівнює 1 до 3.
Приклади лінкерів включають в себе 5005 і ЗОСОоо5осооо565050565.
В іншому варіанті здійснення винаходу С-кінець першого домену пов'язаний з М-кінцем другого домену.
В іншому варіанті здійснення винаходу амінокислотна послідовність першого домену є глікозилованою.
В іншому аспекті даний винахід пропонує злитий поліпептид, який містить послідовність, вибрану з групи, яка складається з ЗЕО ІЮ МО: 31, з 61 по 77, 83 і 87, і послідовність, вибрану з
Ко) групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: 81, 82 і 84.
В іншому аспекті даний винахід пропонує злитий поліпептид, який включає ЗЕО ІО МО: 87 і
ЗЕО ІЮ МО: 81.
В іншому аспекті даний винахід пропонує злитий поліпептид, який включає 5ЕО ІЮ МО: 79 і
ЗЕО ІЮ МО: 85.
В іншому аспекті даний винахід пропонує злитий поліпептид, який включає ЗЕО ІО МО: 80 і
ЗЕО ІЮ МО: 86.
В іншому аспекті даний винахід пропонує злитий поліпептид, який включає 5ЕО ІЮ МО: 78.
Як буде зрозуміло з наведеного вище обговорення, конкретні форми злитого поліпептиду за даним винаходом є наступними: а. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є БЕО ІО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 є А. р. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є ЗЕО ІЮ МО: 1, в якій залишок в положенні 106 є С. с. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Б є ЗЕО ІЮО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 є Д. й. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Б є ЗЕО ІЮО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 є Е. е. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є БЕО ІО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 є Е.
Ї. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є БЕО ІЮО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 є о. 9. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Б є ЗЕО ІО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 є Н.
Р. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Б є ЗЕО ІО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 є І. і. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є ЗЕО ІО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 є К. . Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Б є ЗЕО ІО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 є Ї.
К. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є БЕО ІО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 є М.
І. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є ЗЕО ІО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 представляє собою М. т. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Б є БЕО ІЮО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 є Р. п. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Б є ЗЕО ІЮО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 є с). о. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є БЕО ІО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 представляє собою КГ. р. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Б є ЗЕО ІЮО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 є УМ. а. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Б є ЗЕО ІО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 є МУ. г. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є 5ЕО ІЮО МО: 1, в якій залишок в положенні 106 є У. 5. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа25б є 5ЕО ІЮО МО: 1 або
ЗЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією І 15А.
Ї. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2б є 5ЕО ІЮ МО: 1 або
ЗЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією АТ9МУ. и. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2о є 5ЗЕО ІЮ МО: 1 або
ЗЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією К22А. м. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2о є 5ЕО ІО МО: 1 або
ЗЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією К2ЗА. м. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІРЕМа2Бб є ЗЕО ІЮО МО: 1 або
ЗЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією 525А. х. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІРЕМа2Бб є 5ЕО ІЮ МО: 1 або
ЗЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією 1 26А. у. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа25б є 5ЕО ІО МО: 1 або
Зо ЗЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією ЕБ27А. 7. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМоа2Бб є 5ЕО ІЮО МО: 1 або
ЗЕО ІЮ МО: 2 зміненої ослаблює мутації І Зба або І ЗОМ. аа. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є 5ЕО ІЮ МО: 1 або
ЗЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією КЗ1А. рр. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Б є 5ЕО ІЮО МО: 1 або
ЗЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією ОЮЗ2А. сс. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІРМа2Б5 є 5ЕО ІЮО МО: 1 або
ЗЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією ЕЗЗА, КЕЗЗК або К330. аа. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІРМа25 є ЗЕО ІЮ МО: 1 або
ЗЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією НЗ4АА. ее. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є 5ЕО ІЮО МО: 1 або
ЗЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією СО40А.
Її. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМао2р є ЗЕБЕО ІЮ МО: 1, модифікована атенуйованою мутацією 0114К або 5ЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією 01138. 99. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є 5ЕО ІЮО МО: 1, модифікована атенуйованою мутацією І 117А або 5ЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією І 116А.
ПА. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є 5ЕО ІЮО МО: 1, модифікована атенуйованою мутацією К120А або К1І20Е або 5ЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією К119А або К119Е. і. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є ЗЕО ІЮ МО: 1, модифікована атенуйованою мутацією К125А або К1І25Е або 5ЕО ІО МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією К124А або К124Е. |. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2б є ЗЕО ІЮО МО: 1, модифікована атенуйованою мутацією К1ІЗ3Т1А або 5ЕО ІОЮО МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією К1ЗОА.
КК. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є 5ЕО ІЮ МО: 1, модифікована атенуйованою мутацією Е132А або ЗЕО ІЮ МО: 2 зміненого ослаблює мутацією бо Е1З91А.
І. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2б є ЗЕБЕО ІЮО МО: 1, модифікована атенуйованою мутацією КІЗЗА або ЗЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією К132А. тт. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2о є ЗЕО ІЮ МО: 1, модифікована атенуйованою мутацією К1І34А або 5ЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією К1ЗЗА. пп. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Б5 є 5ЕБЕО ІЮО МО: 1, модифікована атенуйованою мутацією М148А або 5ЕО ІО МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією М147А. оо. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є ЗБЕО ІЮ МО: 1, модифікована атенуйованою мутацією К149А або 5ЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією К1484А. рр. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Бб є ЗЕБЕО ІЮО МО: 1, модифікована атенуйованою мутацією 5152А або 5ЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією 5151А. да. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є 5ЕО ІЮО МО: 1, модифікована атенуйованою мутацією І 153А або 5ЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією І 152А. г. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМо2р є ЗЕО ІЮО МО: 1, модифікована атенуйованою мутацією М156А або 5ЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією М155А. 55. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є ЗЕО ІЮ МО: 1 або
ЗЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованою мутацією І Зба, Н57М, Е58М і 0615.
ЧЦ. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2б є ЗЕО ІЮ МО: 1, модифікована атенуйованими мутаціями М148А, Н5З7М, Е58М і 0615 або 5ЕБЕО ІЮО МО: 2, модифікована атенуйованими мутаціями М147А, Н57У, Е58М і 0615. ци. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Б5 є 5ЕБЕО ІЮО МО: 1, модифікована атенуйованими мутаціями Г153А, Н57М, Е58М ії 0615 або 5ЕБО ІЮО МО: 2, модифікована атенуйованими мутаціями І 152А, Н57У, Е58М і 0615. мм. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Бб є 5ЕО ІЮО МО: 1, модифікована атенуйованими мутаціями К144А, Н5З7М, Е58М і 0615 або 5ЕБЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованими мутаціями К143За, Н57У, Е58М і 0615. м/мг. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Б є 5ЕО ІЮО МО: 1 або
ЗЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованими мутаціями М65А, І 80А, У85А і У89А. хх. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Бб є 5ЕО ІЮО МО: 1, модифікована атенуйованими мутаціями М65А, І 80А, У85А, Уу89А і 0114А або 5ЕО ІО МО: 2, модифікована атенуйованими мутаціями Мб65А, І 80А, У85А, У89А і О113А. уу. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Бб є ЗЕБЕО ІЮО МО: 1, модифікована атенуйованими мутаціями М65А, І 80А, У85А, У89А і 1117А або 5ЕО ІО МО: 2, модифікована атенуйованими мутаціями Мб65А, І 80А, У85А, У89А і І 116А. 77. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Бб є 5ЕО ІЮО МО: 1, модифікована атенуйованими мутаціями М65А, І 80А, У85А, Уу89А і К120А або 5ЕО ІО МО: 2, модифікована атенуйованими мутаціями Мб65А, І 80А, У85А, У89А і К119А. ааа. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Бб є 5ЕО ІО МО: 1, модифікована атенуйованими мутаціями У85А, У89А і 0114А або 5ЕО ІЮО МО: 2, модифікована атенуйованими мутаціями У85А, У85А і О113А. ррр. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2о є 5ЕО ІЮ МО: 1, модифікована атенуйованими мутаціями О114А і К1І20А або 5ЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованими мутаціями О113А і К119А. соб. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Бб є 5ЕО ІЮ МО: 1, модифікована атенуйованими мутаціями Ї117А і К1І20А або 5ЕО ІЮО МО: 2, модифікована атенуйованими мутаціями І 116А і К119А. ада. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2р є 5ЕО ІЮО МО: 1, модифікована атенуйованими мутаціями І117А, КІ20А і КІ21А або 5ЕБО ІЮО МО: 2, модифікована атенуйованими мутаціями І 116А, К119А і К1І20А. еее. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Бб є 5ЕО ІО МО: 1, модифікована атенуйованими мутаціями К120А і КІ21А або 5ЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованими мутаціями К119А і К120А.
Щ. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа25б є 5ЕО ІЮО МО: 1, модифікована атенуйованими мутаціями К1І20Е і КІ216Е або 5ЕО ІЮ МО: 2, модифікована атенуйованими мутаціями К119Е і К120Е. 999. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМоО2р 5ЕО ІЮО МО: 1, модифікована методом заміни К в положенні 144 зА,О,Е, с, Н, І, К, І, М, О, 5, Т або У, чи ЗЕО
ІО МО: 2, модифікована методом заміни ЕК в положенні 143 зА,О,Е, б, Н.І, К, І, М, 0, 5, Т, М або У.
Пп. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2о є ЗЕО ІЮ МО: 1, модифікована методом заміни А в положенні 14530,Е, с, Н.І, К, Г, М, М, О, 5, Т, або У, чи
ЗЕО ІЮО МО: 2, модифікована методом заміни А в положенні 144 30, Е, б, Н.І, К, І, М, М, СО, 5,
Т, М або У. ії. Злитий поліпептид, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2б є ЗЕБЕО ІЮ МО: 1, модифікована методом видалення залишків 161 з Е165 або 5ЕО ІО МО: 2, модифікована методом делеції залишків І 161 в Е165. |). Злитий поліпептид за п.1, в якому послідовність аглікозилованого ІЕМа2Ь вибрана з групи, яка складається з БЕО ІЮ МО: З до 30 і ЗЕО ІЮ МО: 32 до 47.
Термін "антитіло", який використовується в даному описі, відноситься в широкому сенсі до будь-якої молекули імуноглобуліну (4), що складається з чотирьох поліпептидних ланцюгів, двох важких (Н) ланцюгів і двох легких (І) ланцюгів, або будь-якого функціонального фрагмента, мутанта, варіанта або їх похідного, який зберігає основні особливості зв'язування епітопа молекули Ід. Такий мутантний, варіантний або похідний формат антитіла відомі в даній галузі техніки, не обмежуючи варіанти винаходу, які будуть розглянуті нижче.
В повнорозмірному антитілі кожен важкий ланцюг складається з варіабельної ділянки важкого ланцюга (скорочено НСУРМК або Мн) і константної ділянки важкого ланцюга. Константна ділянка важкого ланцюга складається з трьох доменів: СНІ, СН2 і СНЗ. Кожен легкий ланцюг складається з варіабельної ділянки легкого ланцюга (скорочено ЇСМК або Мі) і константної ділянки легкого ланцюга. Константна ділянка легкого ланцюга складається з одного домену, СІ, який у людини може бути к або А класу. Ділянки Мн і Мі можуть бути додатково розподілені на гіперваріабельні ділянки, які називають ділянки, які визначають комплементарність (СОК), які
Зо перемежовуються з ділянками, що є більш консервативними, які називають каркасними ділянки (ЕК). Кожна Мн і Мі складається з трьох СО і чотирьох ЕК, розташованих від амінокінця до карбоксикінця в такому порядку: ЕК, СОМ, ЕК2, СОМК2, ЕКЗ, СОКЗ, ЕК4. Молекули імуноглобуліну можуть бути будь-якого типу (наприклад, Ідс, ІДЕ, ІМ, дО, ІдА і Ідх), класу (наприклад, Ідс1, Ідс2, Ід, Ідс4, ІдА1 і ІдДАг) або підкласу.
Термін "антигензв'язувальний домен" або "антигензв'язувальна ділянка" антитіла, які використовуються в даному описі, стосуються одного або декількох фрагментів антитіла або білка, які зберігають здатність особливо зв'язуватися з антигеном (наприклад, СОЗ8). Було показано, що антигензв'язувальна функція антитіла може бути здійснена фрагментами антитіла повної довжини. Такі антитіла варіантів здійснення винаходу можуть також бути у біспецифічних, подвійно специфічних, або багатосецифічних форматах, які особливо зв'язуваються з двома або більшою кількістю різних антигенів. До прикладів зв'язувальних фрагментів, які називаються терміном "антигензв'язувальна ділянка" антитіла, належать (Її) фрагмент Раб, одновалентний фрагмент, що складається з доменів Мі, Мн, СІ ї СНІ; (ії) Е(ар)2 фрагмент, бівалентний фрагмент, який містить два Бар фрагменти додатково до частини шарнірної ділянки, зв'язані дисульфідним містком в шарнірній ділянці; (ії) фрагмент Га, що складається з доменів Мн і СНІ; (ім) фрагмент Ем, що складається з доменів Мі і Мн простого антитіла, (м) домен антитіла (ДАБ) (Умага еї а. 1989 Майштге 341 544-6, М/іпієг єї аЇ.,, РСТ рибіїсайоп М/О 90/05144 АЇ Негеїп іпсогрогаїєд Бу геїегепсе), який містить один варіабельний домен; і (мі), ізольовані ділянки, які визначають комплементарність (СОК). Крім того, хоча два домени фрагмента Ем, Мі і Мн кодуються окремими генами, вони можуть бути з'єднані з використанням рекомбінантних способів за допомогою синтетичного лінкера, який дозволяє їм бути виконаними у вигляді одного білкового ланцюга, в якому ділянки Мі і Мн з'єднуються по двоє з утворенням одновалентних молекул (відомі як одноланцюжкові Ем (з5сЕм); для прикладу,
Віка єї аї. 1988 бсієпсе 242 423-6; Нивіоп вї аІ. 1988 Ргос Маї! Асай 5сі 0 5 А 85 5879-83). Такі одноланцюжкові антитіла також називають терміном "антигензв'язувальна частина" антитіла.
Інші форми одноланцюжкових антитіл, наприклад, діатіла, також охоплюються. Діатілами є двовалентні, біспецифічні антитіла, в яких Мн і Мі домени експресуються на одному поліпептидному ланцюзі, але з використанням лінкеру, який є занадто коротким, щоб дозволити спарювання між двома доменами на одному і тому ж ланцюзі, тим самим змушуючи домени бо спарюватися з комплементарними доменами іншого ланцюга і створювати два сайти зв'язування антигену (для прикладу, Ноїїїдег, Р., еї аї., 1993, Ргос. Маї!. Асай. 5сі. ОБА 90:6444- 6448; Роіак, В. .., єї аІ., 1994, Зігисішге 2:1121-1123). Такі ділянки зв'язування антитіл відомі в даній галузі (Копіептапп апа Бибеї еаз., Апіїбоду Епдіпеегіпд 2001 Зргіпдег-МепПад. Мем/ мок. 790 рр., ІЗВМ 3-540-41354-53. В одному варіанті здійснення винаходу частина, яка зв'язує антитіло, являє собою фрагмент Раб.
Описане тут антитіло може бути гуманізованим антитілом. Термін "гуманізоване антитіло" слід розуміти, як позначення білка, який містить подібну людській варіабельну ділянку, що включає в себе СОК з антитіла нелюдських видів (наприклад, миші або щура, або примата, що не є людиною), які щеплені з або вставлені в ЕК з людського антитіла (даний тип антитіла також називається "СЮОК-щеплене антитіло"). Гуманізовані антитіла також включають в себе білки, в яких один або більша кількість залишків людського білка модифіковані одним або більшою кількістю амінокислотних замін і/або одним або більшою кількістю залишків ЕЕ людського білка, замінені відповідними нелюдськими залишками. Гуманізовані антитіла можуть також містити залишки, які не знайдені ні в людському антитілі, ні в нелюдському антитілі. Будь-які додаткові ділянки білка (наприклад, Ес ділянка), як правило, людські. Гуманізацію можна провести, використовуючи спосіб, відомий в даній галузі техніки, наприклад, О55,225,539, О5б,054,297,
О57,566,771 або 0И55,585,089. Термін "гуманізоване антитіло" також включає в себе супергуманізоване антитіло, наприклад, як описано в О57,732,578.
Описане тут антитіло може бути людським. Термін "людське антитіло", який використовується в даному описі, стосується білків, які мають змінну і, необов'язково, константну ділянку антитіла притаманні людям, наприклад, в зародкових або соматичних клітинах людини, або з генотек, отриманих з використанням таких ділянок. "Людські" антитіла можуть включати в себе амінокислотні залишки, які не є закодовані людськими послідовностями, наприклад, мутації, викликані випадковими або сайт-спрямованими мутаціями в культурі клітин (зокрема мутації, які включають консервативні заміни або мутації в невеликій кількості залишків білка, наприклад, в 1, 2, 3, 4 або 5 залишках білка). Ці "людські антитіла", не обов'язково повинні бути отримані в результаті імунної відповіді у людини, скоріше, вони можуть бути отримані з використанням рекомбінантних способів (наприклад, скринінгу генотеки фагового дисплея) і/або трансгенної тварини (наприклад, миші), що містить нуклеїнову кислоту,
Зо яка кодує константу антитіла людини і/або варіабельну ділянку, і/або використовуючи керований вибір (наприклад, як описано в або Ш5З5,565,332). Даний термін також включає в себе зрілі афінні форми таких антитіл. Для цілей цього винаходу, людський білок також буде розглянуто зі включенням білка, який містять ЕК5 з людськими антитілами або містять послідовності ЕК5 з консенсусної послідовності людських ЕК5, і в якому один або більша кількість СОК є випадковими або напіввипадковими, наприклад, як описано в Ш5б,300,064 і/або 056,248,516.
Частини антитіл поліпептидів даного винаходу можуть являти собою антитіла будь-якого класу повної довжини, переважно Ідс1, дсС2 або Ідс4. Константні домени таких антитіл є переважно людськими. Варіабельні ділянки таких антитіл можуть бути нелюдського походження або, переважно, мати людське походження, або бути гуманізованими. Фрагменти антитіл можуть бути також використані замість повнорозмірних антитіл.
Термін "антитіло" також включає в себе сконструйовані антитіла. Як буде зрозуміло існує багато варіантів сконструйованих антитіл (наприклад, мишачі моноклональні, химерні, гуманізовані та людські моноклональні антитіла, одноланцюжкові варіабельні фрагменти антитіл (5сЕм 5), мініантитіла, аптамери, а також біспецифічні антитіла та діатіла, як описано вище).
Поодинокі домени з варіабельними ділянками (названі дАбБ5) описані, наприклад, в (Умага єї аІ., 1989, Машгтге 341: 544-546; Натегв5-Савзієттап єї аї., 1993, Мате 363: 446-448; ЮОаміє5 4
Віеєсптапп, 1994, РЕВЗ5 І ей. 339: 285-290).
Мініантитіла є малою версією цілих антитіл, які кодують в одному ланцюзі основні елементи цілого антитіла. Відповідно, мініантитіло складається з доменів Мн і Мі нативного антитіла, злитих в шарнірну ділянку, і домену СНЗ молекули імуноглобуліну, як, наприклад, розкрито в патенті США номер 5,837,821.
В альтернативному варіанті здійснення винаходу сконструйоване антитіло може містити неімуноглобульовані похідні рамки білка. Наприклад, може бути зроблено посилання на: (Ки 8
Зспшї7, 1995, Ргос. Май). Асад. 5сі. ОБА, 92: 6552-6556), де розкривається поняття чотирьох- спірального пучкового білка цитохрому 5562, що має дві відібрані випадковим шляхом петлі для створення СОК»5, які були вибрані для зв'язування антигену.
Існує велика кількість білків, які розпізнають неантитіла, або каркаси домена білка, які бо можуть бути використані як антигензв'язувальні домени в конструкціях винаходу. Вони включають в себе каркаси, які мають за основу цитотоксичний Т-лімфоцит-асоційований антиген 4 (СТІ А-4) (Еміроду; О57,166,697); людський трансферин (транс-тіло); триспіральний пучок з 2-домену білка А (афітіло); мономерний або тримерний людський лектиновий домен С- типу (тетранектин); десятий домен людського фібронектину типу Ії (аднектин); домен Кипіі2- типу інгібітору трипсину людини або великої рогатої худоби; дефензин А комах (ПСА29), АРРІ (Кипіїйх домени); ліпокалін, ЕАВР, білинзв'язувальний білок, аполопроптеїн О (антикаліни); людський а-кристалін або молекула убіквітину (афілін); інгібітор трипсину Ії (мікротільця); а2рв або анкіриновий повтор (повторно-мотивні білки), харибдотоксин (токсини скорпіонів), Міп-23, целюлозозв'язувальний домен (Кпойіп5); неокарциностатинів, СВМА-2 і тендамістат.
Крім того, в доповнення до каркасів, передбачених доменами отриманими з антитіл або вигинів молекул, які не є антитілами, як описано вище, в природі існує зв'язування ліганду білків або білкових доменів, які можуть бути використані як лігандзв'язувальні домени в даному винаході. Наприклад, білкові домени, які мають властивості зв'язування ліганду, містять позаклітинні домени рецепторів, РО2 модулі сигнальних білків, такі, як Каб5-зв'язувальний білок
АРГ-6, молекули адгезії та ферменти.
За допомогою методів, добре відомих в даній галузі техніки для збільшення ефекту зв'язування, за допомогою, наприклад, дозрівання афінності або для зменшення імуногенності способом видалення передбачений зв'язувальні мотив МНС ІІ класу. Викладене в даному описі терапевтичне застосування антитіл, може бути додатково доповнене за допомогою модуляції їх функціональних характеристик, таких, як антитіло-залежної клітино-опосередкованої цитотоксичності (АОСС), комплемент-залежної цитотоксичності (СОС), тривалість півжиття в сироватці, біорозподіл та зв'язування з рецепторами Ес або поєднання будь-якого з них. Дана модуляція може бути досягнута за допомогою білкоїнженерних, глікоїнженерних або хімічних способів. Залежно від необхідного терапевтичного застосування може бути корисним підсилити або послабити будь-яку з цих дій.
Приклад глікоїнженерії застосували в методі РоїеїПїдепк?, як описано в ЗпіпКажма Т. еї аї., 2003 (у Віої Снет 278: 3466-73).
Велика кількість способів дозрівання афінності антитіл відома в даній галузі техніки. Багато з них засновані на загальній стратегії створення панелей або бібліотек варіантів білків методом
Зо мутагенезу з подальшим відбором і/або скринінгом для покращеної афінності. Мутагенез часто виконується на рівні ДНК, наприклад, за допомогою схильних до помилок РОК (Тпіє, Моеєаівси єї а. 2009, МешШод5 Мо! Віо! 525: 309-322), за допомогою перестановки генів (КоїКктап апа
Зіеттег 2001, Маї Віотесппої. Мау; 19(5):423-8), з використанням мутагенних хімічних речовин або опромінення, з використанням штамів "мутаторів" з реплікаційними приладами зниженої
З5 точності (Стеєпег 1996, іп Міо Миїадепевіб5 Ргоїосоі5. Нитапа ргез55, МУ) або методами соматичної гіпермутації що використовують прилади для природного дозрівання афінності (Реїєд, Киапа еї а. 2008, Аппи Вем Іттипої. 26:481-511). Мутагенез також може бути виконаний на рівні РНК, наприклад, з використанням реплікази ОВД (Корзіда5, Нобепвз еї аї. 2006, Іттипої)
Гей. 2006 Мом 15; 107(2):163-8). Бібліотечні методи, які дозволяють скринінг покращених варіантів білків, можуть бути засновані на різних дисплейних технологіях, наприклад, бактеріофаги, дріжджі, рибосоми, бактеріальні клітини або клітини ссавців, і вони добре відомі в даній галузі техніки (ВепНаг 2007, Ехреп Оріп Віо! ТНег. Мау; 7(5): 763-79). Дозрівання афінності може бути досягнуто, використовуючи більш спрямовані/прогностичні методи, наприклад, за допомогою сайт-спрямованого мутагенезу або генного синтезу, керуючись результатами 30 моделювання білка (дивись, для прикладу, Оцеєп, Зсппеїдег єї аІ. 1989, РМАБ, 86(24): 10029-33 ог 5 раїєпі 6,180,370 ог 05 раїепі 5,225,539).
Методи підвищення АЮСС були описані Ееїтага, ВишпКег еї аі. 2006, Віоїєснпо! Віоєпд; 93:851-61; Ії, 5еї(игатанп еї аї. 2006, Маї Віоїесппої; 24:210-5; Зіамеппадеп, Сопаїйом еї аї. 2007,
Сапсег Ве; 67:8882-90; ЗНпівід5, Матепик еї а. 2001, ) Віої Снет; 276:6591-604; Зніпкама,
МаКатига єї аї. 2003, У Віої Спет; 278:3466-73; і УМО 2008/006554.
Методи підвищення СОС були описані Ідиводіє, УУопа еї аї. 2001, ) Іттипої!; 176:346-56;
Браі"Асдиа, СоокК еї аї. 2006, / Віої Спет; 281:23514-24; Міснав!івеп, Аазе еї аї. 1990, Зсапа у
Іттипої!; 32:517-28; ВгтеККке, Вгетпев еї а). 1993, Мої Іттипої!; 30:1419-25; Тап, 5Норез 6вї аї. 1990, РМАБ; 87:162-6; апа Могаетацо, Вгекке евї аї!. 1991, Єиг У Іттипої; 21:2379-84.
Посилання, що описують способи збілошення АЮСС і СОС, включають Маївите, Іп єї аї. 2008, Сапсег Нев; 68:3863-72. Розкриття кожного з цих посилань включено в даний опис за допомогою перехресного посилання. У деяких варіантах здійснення винаходу може бути корисним зменшити або усунути дію АОСС і СОС компонента антитіла поліпептиду відповідно до винаходу, таким чином, щоб дія ІЕМа2о залишалась основною дією поліпептиду, який бо модулює виживання цільових клітин.
Існує ряд методів для модуляції в сироватці антитіла напіввиведення і біорозподілу, заснованих на модифікації взаємодії між антитілом і неонатальним Ес-рецептором (ЕсКп), рецептором з ключовою роллю в захисті (дО від катаболізму і для підтриманням високої концентрації сироватки в антитілі. баігАсдца і автори описують заміни в Ес-ділянці ІДдс1, які підвищують зв'язувальну афінність з ЕсКп, тим самим збільшуючи час напівжиття в сироватці (ОаігАсдиа, Ууоой5 еї а. 2002, 9 Іттипо!; 169:5171-80) і далі демонструють покращену біодоступність і модуляцію дії АЮСС з потрійним заміщенням М252Уу/5254Т1/1256Е (з нумерацією залишку відповідно до індексу ЄС) або М265у/52677Т/1269 (з нумерацією залишку відповідно до системи нумерації Кебата) (баІГАсдпа, Кіепег еї а. 2006, У Віої Спет; 279:6213-6).
Дивіться також патенти США номер 6,277,375; 6,821,505; і 7083784. Хінтон і автори описали амінокислотні заміни константного домену в положеннях 250 і 428, які забезпечують в природних умовах підвищений час напівжиття (Ніпіоп, Чопі: єї аї!. 2004, У Віо! Снет; 279:6213-6;
Ніпоп, Хіопа єї аї. 2006, у) Іттипої; 176:346-56). Дивіться також патент США номер 7,217,797.
Петкова і автори описали константні амінокислотні заміни домена в положеннях 307, 380 і 434, які забезпечують в природних умовах підвищений час напівжиття (Реїкома, АКІіЇезнй єї а!. 2006, Іпі
Ітітипої!; 18:1759-69). Дивіться також Зпієїй5 еї а! 2001, 9 Віої Спет; 276:6591-604 ії УМО 2000/42072. Інші приклади константні амінокислотні заміни домена, які модулюють зв'язування з рецепторами Ес і подальшу функцію, опосередковану цими рецепторами, в тому числі зв'язування ЕсКп і півжиття сироватки, що описані в заявках на патент США номер 20090142340; 20090068175 та 20090092599. Заміщення, яке в даному документі називається "5228Р", пронумероване відповідно до індексу ЄС, тоді, як по Кебату називається "5241Р" відповідно до Кебата і авторів. (1987 бедиепсе5 ої ргоївіп5 ої іттипоїодіса! іпіегеб5ії. Опіеа
Зіайїєз ЮОераптепі ої Неайй апіа Нитап Зегмісе5, УМазпіпдіоп ОС). Дана заміна стабілізує шарнірну ділянку ІдД04 молекул та має такий же ефект створення послідовності ядра шарнірної ділянки, як і у ізотипу антитіла досі або Іде2. Це призводить до зниження спонтанної дисоціації і реасоціації важких ланцюгів, що часто спричинює продукування гетеродимерних Ідся4 антитіл.
Глікани, пов'язані з молекулами антитіл, як відомо, впливають на взаємодію антитіла з рецепторами Ес і рецепторами гліканів і, таким чином, впливати на активність антитіл, в тому числі напівжиття сироватки (Капеко, Міттепанп еї аї. 2006, Зсіепсе; 313:670-3; допев5, Рарас єї
Зо аІ. 2007, СісоБріоіоду; 17:529-40; апа Капаа, Матада єї аї. 2007, Сіусобіоіоду; 17:104-18). Отже, деякі глікоформи, які модулюють бажану дію антитіла можуть мати терапевтичну перевагу.
Способи отримання сконструйованих глікоформ відомі в даній галузі і включають, але не обмежуються тими, які описані в патентах США за номерами 056,602,684; Ш57,326,681;
О57,388,081 і в УМО 2008/006554.
Продовження періоду напівжиття шляхом додавання поліетиленгліколю (РЕС) широко використовується для продовження напівжиття сироватки білків, як доповідає, наприклад,
Еівприт 2008, у Рнагт 5сі; 97:4167-83.
Як стане зрозумілим, можна зробити консервативні амінокислотні заміни в межах послідовностей даного винаходу. "Консервативна заміна" означає, амінокислоти, що мають аналогічні властивості. Згідно з даним описом, такі групи амінокислот слід розглядати як консервативні заміни Ні КіК;О,Е, Ні ОМ, 1 і 1 / СіМ;5,Т, Р, А Її С;івЕ, мМ і М. Не передбачається, проте, що, заміни, крім тих, які спеціально описані, зроблені в сайтах атенуації і/або глікозилування.
Термін "клітинний поверхнево-асоційований антиген", який використовується тут, відноситься в широкому сенсі до будь-якого антигену, що експресується на поверхні клітин, в тому числі, включаючи злоякісні клітини чи інфекційні або чужорідні клітини.
В деяких аспектах цього винаходу, конструкції злитих поліпептидів або композиції даного винаходу можуть бути використані для лікування пацієнтів з раком. Раки, що розглядаються тут, включають: групу захворювань і розладів, які характеризуються неконтрольованим клітинним ростом (наприклад, утворення пухлини) без будь-якої диференціації цих клітин на спеціалізовані та різні клітини. Такі захворювання та розлади включають протоонкоген АВІЛ1, пов'язані зі СНІДом види раку, невроми слухового нерва, гострий лімфолейкоз, гострий мієлолейкоз, аденокістозний рак, рак кори надниркових залоз, ідіопатична мієлоїдна метаплазія, алопеція, альвеолярна саркома м'яких частин, анальний рак, ангіосаркома, апластична анемія, астроцитоми, атаксія-телеангіектазія, базально-клітинний рак (шкіри), рак сечового міхура, раки кісток, рак товстої кишки, гліома стовбура мозку, пухлини мозку ії ЦНС, рак молочної залози, карциноїдні пухлини, рак шийки матки, пухлини мозку у дітей, рак у дітей, лейкемія у дітей, саркома м'яких тканин у дітей, хондросаркома, хоріокарцинома, хронічний лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, колоректальний рак, шкірна Т-клітинна лімфома, випукла бо дерматофібросаркома, десмопластична мілкокруглоклітинна пухлина, протокова карциноми,
ендокринні види раку, рак ендометрію, епендимома, рак стравоходу, саркома Юінга, рак позапечінкових жовчних шляхів, рак ока, меланома ока, ретинобластома, рак фаллопієвої маткової труби, анемія Фанконі, фібросаркоми, рак жовчного міхура, рак шлунку, шлунково- кишкові захворювання на рак, шлунково-карциноїдні пухлини, захворювання на рак сечостатевої системи, пухлина статевих клітин, гестаційне трофобластичне захворювання, гліома, гінекологічні захворювання на рак, гематологічні злоякісні новоутворення, лейкоз ворсистих клітин, рак голови і шиї, гепатоцелюлярний рак, спадковий рак молочної залози, гістіоцитоз, хвороба Ходжкіна, вірус папіломи людини, хоріонаденома, гіперкальціємія, рак гортаноглотки, внутрішньоочна меланома, рак острівцевих клітин, саркома Капоші, рак нирок, лангергансоклітинний гістіоцитоз, рак гортані, лейоміосаркома, лейкоз, синдром Лі-Фраумені, рак губи, ліпосаркома, рак печінки, рак легень, лімфедема, лімфома, лімфома Ходжкіна, неходжкінська лімфома, чоловічий рак молочної залози, злоякісна паличкоподібна пухлина нирок, медулобластома, меланома, рак із клітини Меркеля, мезотеліома, метастатичний рак, рак рота, множинна ендокринна неоплазія, грибоподібний мікоз, мієлодиспластичний синдром, множинна мієлома, мієлопроліферативні розлади, раки носової порожнини, рак носоглотки, нефробластома, нейробластома, нейрофіброматоз, синдром Ніймеген, рак шкіри, який не належить до меланоми, недрібноклітинний рак легень (М5СІ С), очні захворювання на рак, рак стравоходу, рак порожнини рота, рак ротоглотки, остеосаркома, стоми раку яєчників, рак підшлункової залози, рак придаткових пазух носа, рак паращитоподібної залози, рак привушної залози, рак статевого члена, периферична нейроектодермальна пухлина, рак гіпофіза, справжня поліцитемія, рак передміхурової залози, рідкісні ракові захворювання та асоційовані розлади, нирково-клітинна карциноми, ретинобластома, рабдоміосаркома, синдром Ротмунд-
Томсона, рак слинних залоз, саркома, шванома, синдром Сезарі, рак шкіри, дрібноклітинний рак легень (ЗСІ С), рак тонкої кишки, саркома м'яких тканин, пухлин спинного мозку, плоскоклітинний рак (шкіри), рак шлунку, синовіальна саркома, рак яєчок, рак тимуса, рак щитовидної залози, перехідно-клітинний рак (сечового міхура), перехідно-клітинний рак (нирковотазовий/сечовідний), трофобластична хвороба, рак уретри, рак сечової системи, уроплакін, саркоми матки, рак матки, рак піхви, рак вульви, макроглобулінемія Вальденстрема і пухлина Вільмса. В одному варіанті здійснення винаходу пухлина вибрана з групи множинної мієломи або неходжкінської лімфоми.
Як передбачено для лікування раку, частини антитіла злитих конструкцій за даним винаходом можуть зв'язуватися з антигенами, пов'язаними з пухлиною, наприклад, з антигенами клітинної поверхні, які вибірково експресовані раковими клітинами або надекспресовані в ракових клітинах порівняно з більшістю нормальних клітин. Є багато асоційованих з пухлиною антигенів (ТАА), відомих в даній галузі техніки. Приклади, які не обмежують ТАА, включають в себе фермент тирозинази; антиген меланоми ОМ2; альфа- фетопротеїн (АЕР); карциноембріональний антиген (СЕА); муцин 1 (МОС1); людський рецептор епідермального фактора росту (НЕК2/Меи); онкобілок Т-клітинного лейкозу/ лімфоми 1 (ТС 1).
Прикладами ТАА, пов'язаними з низкою різних видів раку є теломераза (ПТЕКТ); простат- специфічний мембранний антиген (РОМА); активатор плазміногену урокінази і його рецептор (иРА/ІРАК); фактор росту ендотелію судин і його рецептор (МЕСЕ//ЕСЕК); позаклітинний матриксний індуктор металопротеїнази (ЕММРКІМ/СО147); епідермальний фактор росту (ЕСЕК); тромбоцитарний фактор росту і його рецептор (РОСРБ/РОСЕК) і продукт гена Кії (СО117).
Перелік інших ТАА наведено в 05 2010/0297076, розкриття якого включено в даний опис як посилання. Особливий інтерес представляють антигени поверхні клітин, пов'язані 3 множинною мієломою лейкемії або клітинами лімфоми, в тому числі, але не обмежуючись СО38, СО138,
СО79, С51 ї НМ1.24. В одному з варіантів здійснення винаходу антиген для ліганд ІЕМ конструкцій, наприклад, атенуйованих антитілами конструкцій інтерферону, є СОЗ8.
СО38 являє собою трансмембранний глікопротеїн 46 кДа типу ІІ. Він має короткий М- кінцевий цитоплазматичний хвіст з 20 амінокислот, одну трансмембранну спіраль і довгий позаклітинний домен з 256 амінокислот (Вегозадеї, Р., Віоса; 85:436, 1995 апа ім, 0., Бігисіиге, 13:1331, 2005). Експресуються на поверхні багатьох імунних клітин, включаючи СО4 і СО8 позитивні Т-клітини, В-клітини, МК-клітини, моноцити, плазматичні клітини їі на значній частині нормальних клітин-попередників кісткового мозку (Маїамаві, Р., Нит. Іттипої. 9:9, 1984). В лімфоцитах, проте, експресія, виявляється, залежить від станів диференціації і активації клітини. Спочиваючі Т- і В-клітини є негативними в той час, як незрілі і активовані лімфоцити є переважно позитивним для експресії СОЗ38 (Рипаго, А., у). Іттипої. 145:2390, 1990). Додаткові дослідження вказують на експресію мРНК в негемопоетичних органах, наприклад, підшлункова 60 залоза, мозок, селезінка і печінка (Кодита, Т., Віоспіт. Віорпуз. Асіа 1223:160, 1994).
СО38 являє собою багатофункціональний ектоензим, який бере участь в передачі сигналу по трансмембранним каналам і клітинній адгезії. Він також відомий як циклічний АОР рибози гідролази, оскільки він може перетворювати МАЮ: ї МАОР" в сСАаОРК, АОРК і МААОР, залежно від позаклітинного рН. Ці продукти викликають мобілізацію Са?" всередині клітини, що може привести до фосфорилювання тирозину і активації клітини. СОЗ8 є також рецептором, який може взаємодіяти з лігандом СОЗ31. Активація рецептора через СОЗ31 призводить до внутрішньоклітинних проявів, в тому числі мобілізації Са", активації клітин, проліферації, диференціювання і міграції (досліджено в Реадіїйо, 5., Тгепаз іп Мої. Мей. 14:210, 2008).
СОр38 експресується на високому рівні на клітинах множинної мієломи, в більшості випадків гострого лімфобластного лейкозу Т- і В-клітинних ліній, деяких гострих мієлоцитарних лейкозів, фолікулярних лімфом центру клітин і Т-лімфобластноих лимфом. (Маїамаві РЕ., 9. Сіїп Г ар Кезв., 22:73, 1992). Зовсім нещодавно, експресія СОЗ8 стала надійним прогностичним маркером хронічного лімфобластного лейкозу В-клітинної лінії (В-СІ І) (Ісганіт, 5., Віоса. 98:181, 2001 апа
Оигід, уУ., ГеиК. Ке5. 25:927, 2002). Незалежні групи продемонстрували, що В-СІ |. пацієнти з клоном СО387 характеризуються несприятливим клінічним перебігом з більш пізньою стадією хвороби, поганий сприйнятливістю до хіміотерапії і коротшим періодом життя (Могабіо, Р.,
Наептайоіодіса. 87:217,2002). Послідовна і посилена експресія СОЗ8 на лімфоїдних пухлинах підвищує її привабливість для терапевтичних технологій на основі антитіл.
Переважними антигенами для розвитку атенуйованих антитілом аглікозилованих злитих білкових конструкцій ІЄМа2р, які спрямовані на протидію раку, є антигени, які показують селективну або більшу виражену експресію на ракових клітинах, ніж на більшості інших, нетрансформованих клітинах в організмі. приклади небілкова таких антигенів включають в себе, сфінголіпіди, гангліозиди 502 (зЗаїенй еї аї., 1993, 9. Іттипої., 151, 3390-3398), гангліозиди СОЮЗ (5Нйага єї а!., 1993, Сапсег Іттипої!. ІттипоїНег. 36:373-380), гангліозиди СМ (І іміпдеоп еї аї., 1994, 9. Сіїп. Опсої. 12:1036-1044), гангліозиди СМ3З (Нооп еї аї., 1993, Сапсег Ке5. 53:5244- 5250) і вуглеводні антигени І еумі5х, І емівуУ і | еуі5УУ, які можуть бути відображені на білках або гліколіпідах. Прикладами білкових антигенів є НЕК-2/Меи, вірус папіломи людини Еб або Е?7,
МИиИС-1; К5 1/4 панкарциномний антиген (Реге7 апа УМаїЇКег, 1990, 9. Іттипої. 142:3662-3667;
Витаї, 1988, Нувргідота 7(4):407-415); карциномний антиген яєчника СА125 (Уи еї аї., 1991,
Зо Сапсег Вев. 51(2):468-475); простатичний кислий фосфат (Таїог еї аї., 1990, Мисі. Асіав Вев. 18(16):4928); простато-специфічний антиген (Непци апа Мміпко, 1989, Віоспет. Віорпу5. Кев. ботт. 160(2):903-910; Івгаєїї еї аІ., 1993, Сапсег Ве5. 53:227-230); меланомоасоційований антиген РО7 (Евіїп еї аїЇ., 1989, 9). Майї). Сапсег Іпвій. 81(6):445-446); антиген меланоми др75 (Міауазагаані єї аї., 1990, 9. Ехр. Меа. 171(4):1375-1380); простатспецифічний мембранний антиген; карциноембріональний антиген (СЕА) (Рооп еї аї!., 1994, Ргос. Ат. бос. Сііп. Опсо). 13:294), МОС16 (антитіла включають М-170, М.О-171, МО-172 ї МО-173 (05 7,202,346), ЗА5 (05 7723485)) ММВ (05 8039593), антиген-АРО-1 злоякісного лімфоцита людини (Вегпйага еї аї., 1989, бсіепсе 245:301-304); антиген меланоми високої молекулярні маси (НМУУ-МАА) (Маїаїї єї аІ., 1987, Сапсег 59:55-63; МінеІтап єї аї., 1990, 9. Сііп. Іпмезі. 86:2136-2144); антиген-38,13 лімфоми Беркіттах; СЮО19 (СПейе еї аІ., 1994, Віооса 83:1329-1336); антиген-СО20 В-лімфоми людини (Кеїї еї аї., 1994, Віоса 83:435-445); СІСА 19-9 (Непуп еї аї., 1982, у. Сііп. Іттипої. 2:135), СТА-1 і ГЕА; СОЗ33 (Здошиго5 еї аїЇ., 1993, 9У. МисіІ. Мей. 34:422-430); онкофетальні антигени, наприклад, альфа-фетопротеїн при раку печінки або онкофетальний антиген при пухлині сечового міхура (Неїйїзігот еї аїЇ,, 1985, Сапсег. Нев5. 45:2210-2188); антигени диференціації, наприклад, антиген 1 6 або 120 карциноми легень людини (Неїї5ігот еї аї., 1986,
Сапсег Вевз. 46:3917-3923); антигени фібросаркоми; антиген-др37 людського Т-клітинного лейкозу (Впанаспагуа-Снацнегієє еї аї., 1988, 9. Іттипої. 141:1398-1403); поверхневий антиген пухлинноспецифічного трансплантаційного типу (Т5ТА), такий, як вірусно-індукований пухлинний антиген, включаючи Т-антиген, пухлинний ДНК вірус і оболонкові антигени пухлинного РНК вірусу; неоглікопротеїни, антигени раку молочної залози, такі як ЕСЕК (рецептор епідермального фактора росту), поліморфний епітеліальний муцин (РЕМ) (НіїКеп5 еї а!., 1992, Тгепах іп Віо. Спет. Зсі. 17:359); антиген поліморфного епітеліального муцину; антиген глобули молочного жиру людини; колоректальні пухлиноасоційовані антигени, такі, як тТАа-72 (ХокКаїа вї а!., 1992, Сапсег Рез. 52:3402-3408), СО 17-1А (ВНадпнаттаг еї аї., 1993, Іпі.
У. Сапсег 53:751-758); диференційовані антигени (Реї7і, 1985, Маїшге 314:53-57), такі, як (Ма), виявлені при шлункових аденокарциномах, З5ЕА-1 виявлено в мієлоїдних клітинах, МЕРВ8,
МЕР9, ММ, МІМ-О5, М18 і М39 виявлені при грудних епітеліальних ракових захворюваннях, О 156- 22 виявлено при колоректальному раковому захворюванні, ТКА-1-85 (група крові Н), С14 виявлено при аденокарциномі товстої кишки, ЕЗ виявлено при аденокарциномі легень, АНб бо виявлено при раковому захворюванні шлунку, У гаптен знайдений в ембріональних клітинах карциноми, ТІ5 (кров група А), серія ЕТ (група крові В), антигени виявлено при раковому захворюванні підшлункової залози, ЕС10.2 знайдені в ембріональних клітинах карциноми шлунку, антиген аденокарциноми, СО-514 (група крові ГІ ег2), виявлено при аденокарциномі, НС- 10 виявлено при аденокарциномі, СО-43 (група крові І є»), (549 виявлено в клітинах А431, 19,9 виявлено при раковому захворюванні товстої кишки; шлункові муцини раку; Е24 виявлено при меланомі, МНаІ (група крові АГег/ еу), виявлено при аденокарциномі товстої кишки, 4.2, 01.1,
ОБА-1, См2, ОЕА-2 і М1:22:25:8 виявлено в ембріональних клітинах карциноми і 55ЕА-3, і Б5ЕА- 4. НММУ/-МАА (5ЕО ІО МО:433), також відомий як протеоглікан сульфат хондроїтину меланоми, являє собою мембранозв'язаний білок з 2322 залишків, які надмірно експресуються на більш, ніж 90 95 видалених хірургічним шляхом доброякісних невусів і осередків меланом (Саптріоії, еї. аіЇ, Ст Кем Іттипої!.;24:267,2004). Відповідно, можливо, що це потенційний цільовий клітинний поверхнево-асоційований антиген.
Іншими прикладами антигенів раку для таргетування з конструкціями злитого білка за даним винаходом є (приблизні види раку вказані в дужках): СО5 (Т-клітинний лейкоз/лімфома), СА15-3 (карциноми), СА19-9 (карциноми), 6 (карциноми), СА 242 (колоректальний), плацентарний лужної фосфатази (карциноми), простатична кисла фосфатаза (простата), МАСБЕ-1 (карциноми), МАСЕ-2 (карциноми), МАСЕ-3 (карциноми), МАСЕ-4 (карциноми), рецептор трансферину (карциноми), р9о7 (меланома), МОСТІ (рак молочної залози), МАКТІ (меланома),
СОр20 (неходжкінська лімфома), СО52 (лейкоз), СЮОЗЗ (лейкоз), хоріонічний гонадотропін людини (карцинома), СОЗ8 (множинна мієлома), СО21 (В-клітинна лімфома), СО22 (лімфома), СО025 (В- клітинна лімфома), СО37 (В-клітинна лімфома), СО45 (гострий мієлобластний лейкоз), НІ А-ОВ (В-клітинна лімфома), ІІ-2-рецептор (Т-клітинного лейкозу і лімфоми), СО40 (лімфома), СО79 (лейкоз В-клітинної лімфоми або лімфома Ходжкіна), різні муцини (карциноми), Р21 (карциноми), МРО (меланома), Ер-САМ (епітеліальні пухлини), фолат-рецептор альфа (яєчників), АЗЗ (колоректальний), 05250 (нирки), феритин (лімфома Ходжкіна), де2-7 ЕСЕВ (глюобластоми молочної залози і легень), білок активації фібробластів (епітеліальний) і металопротеїнази тенасцину (гліобластома). Деякі конкретні, корисні антитіла включають, але не обмежуються ними, ВЕб64 (Тгаї еї аї., 1997, Сапсег Везеагсй 57:100 105), ВА96 тАЬ (Ттгаї! єї а!., 1993, бсівпсе 261:212-215), тАб5 проти СО40 антигену, такого, як 5206 тАБб (Ргапсізсо еї
Зо аІ,, 2000, Сапсег Вев. 60:3225-3231) або інші анти-СО40-антитіла, такі, як ті, що розкриті в публікаціях патентів США за номерами 2003-0211100 і 2002-0142358; тАБр5 проти СОЗ30 антигену, такі, як АС10 (Вомеп еї аї., 1993, 9. Іттипої. 151:5896-5906; Уапі єї а!., 2002 Сапсег
Вез. 62(13):3736-42) або МОХ-0060 (публікація патенту США номер 2004-0006215), і тАБрз5 проти антигену СО7О, такі, як 16 тАБб і тАбБ 2Е2 (дивись, наприклад, в публікації патенту США номер 2006-0083736) або антитіла 2Н5, 1084, 885, 18Е7, 69А7 (5 8124738). Інші антитіла були розглянуті в інших джерелах (Егапке еї аї., 2000, Сапсег Віоїпег. Кадіорпагт. 15:459 76; Миттау, 2000, бБетіп. Опсої. 27:64 70; Вгейіпа, Е., апа Юбибеї, 5., Весотбріпапі Апііродієв, донп У/іїеєу, апа
Зопв5, Мем ХоїК, 1998).
У деяких варіантах здійснення винаходу корисні антитіла можуть зв'язуватися з рецептором або комплексом рецепторів, які експресуються на цільовій клітині. Рецептор або рецепторний комплекс можуть містити елемент суперсімейства генів імуноглобуліну, великі гістосумісності білка, рецептор цитокіну, елемент суперсімейства рецептора ТЕМ, рецептор хемокін, інтегрин, лектин, білок контролю комплементу, рецептор фактора росту, рецептор гормону або нейротрансмітерний рецептор. Необмежуючими прикладами відповідних елементів суперсімейства імуноглобуліну є СО2, СОЗ3, С0р4, СО8, СО19, 2022, 2079, 2090, СО152/СТІ А- 4, РО-1, В7-Н4, В7-НЗ і ІбО5. Необмежуючими прикладами відповідних ТЕМ елементів суперсімейства є ТАСІ, ВСМА, 2027, 26040, СробБ/Раз, СЮ134/0Х40, СО137/4-188,. ТМЕНВІ,
ТМЕК2, КАМК, остеопротегерину, АРО 3, Аро2/ТКАЇЇ 1, ТКА К2, ТКАЇїЇЇ КЗ і ТЕКА. Ка.
Необмежуючими прикладами відповідних інтегрінів СО11а, СО116, СО11с, СО18, С029, С041, сра4да, сра496, сра49с, сравза, сра4де, ср491, с0р103 ії С0О104. Необмежуючими прикладами відповідних лектинів є лектини типу 5, типу С і типу Ї. Приклади антитіл до СЕА наведені в таблиці 1.
Таблиця 1
Антитіла, які зв'язують антиген СО22 експресуються на людських В-клітинах, включаючи, наприклад, НОбЄ, КЕВ4, 0ОМ22-2, То15, 4КВ128 і гуманізоване анти-СО22 антитіло (П//2) (дивіться, наприклад, Гі єї аї. (1989) Сеїї. Ітттипої. 111: 85-99; Мазоп 6ї аї. (1987) Віоса 69: 836- 40; Венг вї аї!. (1999) Сііп. Сапсег Вев. 5: 33045-33145; Вопагаі єї аї. (1993) Сапсег Вев. 53: 3015- з021).
Антитіла до СЮОЗЗ3 включають, наприклад, НиМ195 (дивіться, наприклад, Коз5тап еї аї. (1999) Сііп. Сапсег Вез. 5: 2748-2755; 55693761) і СМА-676 (дивіться, наприклад, Зіемег» еї аї., (1999) Віоса 93: 3678-3684).
Ілюстративні анти-МОС-1 антитіла включають, але не обмежуються Ме5 (дивіться, наприклад, Реїегзоп еї аї. (1997) Сапсег Ке5. 57: 1103-1108; О27еїЇІо евї а. (1993) Вгеазі Сапсег
Вез. Тгєаї. 25: 265-276), і ИСТМО1 (дивіться, наприклад, Мап Ної еї а. (1996) Сапсег Кез. 56: 5179-5185).
Ілюстративні анти-ТАС-72 антитіла включають, але не обмежуються СС49 (дивіться, наприклад, РамііпКома еї аї. (1999) Сііп. Сапсег Вевз. 5: 2613-2619), В72.3 (дивіться, наприклад,
Оімаї єї аї. (1994) Мисі. Мед. Віої. 21: 9-15), і ті, що описані в патенті США номер 5,976,531.
Ілюстративні анти -НМІ1.24 антитіла включають, але не обмежуються мишаче моноклональне анти-НМ1.24 і гуманізоване анти-НМ1.24 ІдД51 каппа антитіло (дивіться, наприклад, Опо еї аї. (1999) Мої. Іттипо. 36: 387-395).
В певних варіантах здійснення винаходу цільова частина містить анти-Нег2 антитіло. Ген егВВ 2, більш відомий, як (Нег-2/пеш), являє собою онкоген, який кодує трансмембранний рецептор. Декілька антитіл були розроблені проти Нег-2/пеи, і деякі з них використовуються клінічно. Вони включають трастузумаб (наприклад, Херцептин М; Еогпіг еї аІ. (1999) ОпсоЇоду (Нипііпді) 13: 647-58), ТАВ-250 (Возепрішт еї аї. (1999) Сііп. Сапсег Вев. 5: 865-874), ВАСН-250 (Ід.), ТАТ (Маїег єї а!. (1991) Сапсег Вев. 51: 5361-5369), і тАбБ5 в патентах США за номерами 5,772,997; 5,770,195 (тАБ 405; АТСС СНІ 10463); і патент США номер 5,677,171.
Інші повністю людські анти-Нег2г/пеци антитіла добре відомі спеціалістам в цій галузі знань.
Такі антитіла включають, але не обмежуються антитіла Сб, наприклад, С6.5, ОРІ 5, 98А,
СбМНЗ-В1, 8102, С6МІ В, С6МІ 0, С6МІЕ, С6МІ ЕР, С6МНЗІ-07, С6МНЗ-0О6, С6МНЗ-05, СеМНЗ- рз, с6мМНнзЗ-02, С6МНЗ-О1, С6МНЗІ-С4, С6МНЗ-СЗ3, С6МНнЗ-в89, С6МНнЗ-вВ5, С6МНЗ-В48, СЄМНЗ-
Зо вВ47, С6МНЗ-846, С6МНЗ-В43, С6МНЗ-В41, СЄМНЗ-839, СбМНЗІ-В34, С6МНЗ-В33, СЄМНЗ-831,
Сб6МНнЗ-в27, Сб6МНнЗ-В825, Сб6МНЗ-В21, С6МНнЗ-В820, Сб6МНЗ-В2, Сб6МНЗ-В16, Сб6МНЗ-В15,
СбМНЗ-В11, С6МНЗ-В1, СбМНЗ-АЗ, С6МНЗ-А2 і С6МІ 3-9. Ці та інші анти-НЕК2г/пеи анти тіла описані в патентах США за номерами 6,512,097 і 5,977,322, в публікації РСТ УМО 97/00271, в
Зепіег еї аї. (1996) У Мої Віої! 255: 28-43, 5спієг єї аї. (1996) У Мої Віої! 263: 551-567, та в подібних джерелах.
В цілому, антитіла, спрямовані до різних елементів сімейства рецептора епідермального фактора росту, добре підходить для використання як спрямовані антитіла або антигензв'язувальні частини в конструкціях за даним винаходом. Такі антитіла включають, але не обмежуються, анти-ЕОЕК антитілами, як описано в патенті США за номерами 5844093 та 5558864, а також у європейському патенті номер 706,799А. Інші ілюстративні анти-ЕСЕВ антитіла сімейства включають, але не обмежуються, антитіла, наприклад, С6.5, Сб6МІ 3-9,
СбМНЗ-В1, С6-8102, Е5, НЕНВЗ.А5, НЕНЗ.Р4, НЕНЗ.НІ, НЕВАЗ.НЗ, НЕНЗ.Е12, НЕНВЗ.В12,
ЕСЕВ.Е12, ЕСЕВ.С1О0, ЕСЕВ.В11, ЕСЕВ.Е8, НЕН4.В4, НЕН4А.С4, НЕНА.Р4, НЕН4.АВ, НЕНА4.Вб,
НЕК4.04, НЕК4.07, НЕК4.011, НЕК4.012, НЕК4.ЕЗ, НЕК4.Е7, НЕКА4.Е8 і НЕК4-.С7 і подібні (дивіться, наприклад, патентну публікацію США 5 2006/0099205 А1 ї 05 2004/0071696 АТ, які включено в даний опис як посилання).
СОр38 становить особливий інтерес як ціль для антитіла злитого білка конструкцій даного винаходу. Антитіла до СОЗ8 включають, наприклад, АТ13/5 (дивіться, наприклад, ЄПі5 еї аї. (1995) 3. Іттипої. 155: 925-937), НВ7, та подібні.
Даний винахід також стосується композицій, що включають злиті поліпептиди даного винаходу. Ці композиції можуть додатково містити щонайменше один з будь-яких відповідних допоміжних елементів, таких, як, але не обмежуючись ними, розчинник, сполучний компонент, стабілізатор, буфери, солі, ліпофільні розчинники, консервант, ад'ювант або подібні. Кращими є фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Необмежуючі приклади і способи отримання таких стерильних розчинів добре відомі в даній галузі техніки, такі, як, але не обмежуючись цим,
Сеппаго, Ед., Ветіпдіюп'х Рнаптасеціїса! Зсієпсев, 181й Едіп, Маск Рибіїзніпа Со. (Еавіюп, Ра.) 1990. Фармацевтично прийнятні носії можуть бути планово вибрані відповідно способу введення, розчинності і/або стабільності композиції антитіл, як добре відомо в даній галузі знань або як описано тут.
Фармацевтичні наповнювачі та добавки, які використовуються в композиції даного винаходу, включають, але не обмежуються ними, білки, пептиди, амінокислоти, ліпіди та вуглеводи (наприклад, цукри, включаючи моносахариди, ди-, три-, тетра- і олігосахариди; дериватизовані цукри, такі, як поліоли, альдонові кислоти, етерифіковані цукри і подібні, та полісахариди або цукрові полімери), які можуть бути присутніми окремо або в комбінації, що включає один елемент або в поєднанні 1-99.9995 за вагою або об'ємом. Типові білкові наповнювачі включають сироватковий альбумін, такий, як людський сироватковий альбумін (НБА), рекомбінантний людський альбумін (гНА), желатин, казеїн і подібні. Типові амінокислоти, які також можуть функціонувати в буферній ємності, включають аланін, гліцин, аргінін, бетаїн, гістидин, глутамінову кислоту, аспарагінову кислоту, цистеїн, лізин, лейцин, ізолейцин, валін, метионін, фенилаланін, аспартам і тому подібні. Одною з переважних амінокислот є гістидин.
Друга краща амінокислотою є аргінін.
До ексципієнтів вуглеводів, придатних для використання в даному винаході, належать, наприклад, моносахариди, такі, як фруктоза, мальтоза, галактоза, глюкоза, О-маноза, сорбоза та інші; дисахариди, такі, як лактоза, сахароза, трегалоза, целобіоза та інші; полісахариди, такі, як рафіноза, мелецітоза, мальтодекстрини, декстрани, крохмалі та інші; та альдити, такі, як маніт, ксиліт, мальтит, лактит, ксиліт сорбітолу (сорбіту), міоїнозит та інші. Переважними вуглеводними наповнювачами для використання в даному винаході є маніт, трегалоза і рафіноза.
Композиції антитіла можуть також включати буферний розчин або речовину, яка регулює рН; як правило, буферний розчин являє собою сіль, отриману з органічної кислоти або основи.
Типові буферні розчини містять солі органічних кислот, такі, як солі лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, глюконової кислоти, вугільної кислоти, винної кислоти, бурштинової кислоти, оцтової кислоти або фталевої кислоти; тріс, трометамін гідрохлориду, фосфатні буферні розчини або амінокислотні буферні розчини. Переважними буферними розчинами для використання в композиціях даного винаходу є солі органічних кислот, такі, як цитрат або амінокислоти.
Крім того, композиції винаходу можуть включати полімерні наповнювачі/добавки, такі, як полівінілпіролідон, фікол (полімерний цукор), декстрати (наприклад, циклодекстрини, такі, як 2- гідроксипропіл-бета-циклодекстрин), полієетиленгліколі, смакові агенти, антимікробні агенти, підсолоджувачі, антиоксиданти, антистатики, поверхнево-активні речовини (наприклад, полісорбати, такі, як ""М/ЕЕМФ 20" і "80 ТУММЕЕМФ»), ліпіди (наприклад, фосфоліпіди, жирні кислоти), стероїди (наприклад, холестерин) і хелатуючі агенти (наприклад, ЕОТА).
Ці та інші відомі фармацевтичні наповнювачі і/або добавки, які підходять для використання в композиціях антитіл згідно з винаходом, відомі в даній галузі техніки, наприклад, як зазначено в "Ветіпдіюп: Тне Зсієпсе 4. Ргасіїсе ої Рпагтасу", 19 їй ей., УММіатв 5 УМіПатв, (1995), апа іп Те "Рпузісіап'є ЮОезК Кеїегепсе", 52 па єй., Медіса! Есопотіс5, Мопімаїеє, М.О. (1998), зміст яких повністю включено в даний опис як посилання. Переважними носіями або допоміжними речовинами є вуглеводи (наприклад, цукри і альдіти) і буферні розчини (наприклад, цитрат) або полімерні агенти.
Фахівцям в даній галузі техніки буде зрозумілим, що винахід, описаний тут, є чутливий до змін і модифікацій за виключенням тих, які конкретно описані. Слід розуміти, що винахід включає всі такі варіації і модифікації, які знаходяться в межах суті і об'єму винаходу. Винахід також включає всі стадії, ознаки, композиції і з'єднання, згадані або зазначені в даному описі, індивідуально або в сукупності, а також будь-які і всі комбінації будь-яких двох або більшої кількості зазначених стадій або ознак.
Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові терміни, які використовуються тут, мають ті ж значення, які, як правило, зрозумілі звичайному фахівцю в даній галузі техніки, до якої належить даний винахід. Хоча будь-які матеріали та методи, аналогічні або еквівалентні тим, які описані тут, можуть бути використані на практиці або тестуванні винаходу, кращі матеріали і методи описані нижче.
Приклади
Загальні методи
Отримання антитіл-злитих конструкцій в клітинах НЕК-293Е.
Послідовності ДНК ряду доменів в злитих поліпептидах представлені в доданому списку послідовностей, які включені в даний опис. ДНК плазміди, що кодують білкові конструкції (антитіл-атенуйованих ІЕМа2Бо злитих конструкцій), були отримані з використанням НізЗреєа
Ріазтій Махі Кії (Оіадеп, Валенсія, Каліфорнія), а потім трансфіковані в НЕК29ЗЕ клітини (СМКС, Монреаль, Канада), вирощені в Е17 синтетичному середовищі з додаванням 0,45 95 бо (вага/об'єм) О - (-) - глюкози (Зідта, Касл Хіл, Новий Південний Уельс), 25 мкг/мл генетицину
(Іпмігодеп, Карлобад, Каліфорнія) і 1 х сСішамАХ (Іпмігодеп, Карлсобад, Каліфорнія) з використанням комерційно доступних реагентів трансфекцій і ОрІМЕМ середовища (Іпмігодеп,
Карлсбад, Каліфорнія). Після проведення експресії протягом б днів в інкубаторі, в який подається 5 95 СО» і забезпечується збовтування з частотою 120 обертів на хвилину, культурні середовища були виділені і піддані афінному очищенню з використанням Ргоїеіп А Маб 5Зеїесі
ЗиВе"М кульок агарози (СЕ Неайпсаге, Піскатавей, Нью Джерсі). Очищені білкові конструкції були буфер замінені на 0,2М аргініну НСІ, 25мМ лимонної кислоти, 71.5пМ гідроксиду натрію при рН 6,0 з використанням РО Міаі-Ттар С-25 колонки (СЕ Неаїїйсаге, Піскатавей, Нью Джерсі) або знесолювальної колонки НіРгер 26/10 (НіТгтар знесолювання НіРгер 26/10 знесолення).
Очищений білкові конструкції потім концентрують з використанням віддентрових фільтруючих пристроїв 50 кДа Атісоп Ойга (Мійіроге, Біллерика, Массачусетс) з подальшим визначенням концентрації білка методом зчитування оптичної щільності при довжині хвилі 280 нм.
Отримання антитіл-злитих конструкцій в ЕХРІ293 клітинах.
ДНК плазміди, що кодують білкові конструкції (конструкції, які стосуються ІЕМа2Ь антитіла) були отримані з використанням Нізреей Ріазтій Махі Кії (Оіадеп, Валенсія, Каліфорнія), а потім трансфіковані в клітини ЕХРІ293 (ІШїе ТесппоЇодіе5, Карлсобад, Каліфорнія), вирощені в середовищі Ехргезвіоп ехр (Ге Тесппоодієх, Карлобад, Каліфорнія) з використанням реагенту для трансфекції, що входить в комплект трансфекції ЕХРІ293 ї ОрРІМЕМ середовища (Іпміїгодеп,
Карлсбад, Каліфорнія). Після експресування протягом З днів в інкубаторі, в який подається 5 95
Со» і забезпечується збовтування з частотою 125 обертів на хвилину, культурні середовища були виділені і піддані афінному очищенню з використанням Ргоївіп А Маб Зеїесі ЗиБе "М кульок агарози (СЕ Неайсаге, Піскатавей, Нью Джерсі). Очищені білкові конструкції були буфер замінені на 0,2М аргініну НСІ, при рН 6,0 з використанням РО Міаді-Ттар 2-25 колонки (СЕ
Неапйрсаге, Піскатавей, Нью Джерсі) або знесолювальної колонки НіРгер 26/10 (НіТтар знесолювання НіРгер 26/10 знесолення). Очищений білкові конструкції потім концентрують з використанням відцентрових фільтруючих пристроїв 50 кДа Атісоп ОПга (МійПіроге, Біллерика,
Массачусетс) з подальшим визначенням концентрації білка методом зчитування оптичної щільності при довжині хвилі 280 нм.
Отримання антитіл-злитих конструкцій в клітинах СНО.
Зо ДНК плазміди, що кодують білкові конструкції (конструкції, які стосуються ІЕМа25 антитіла) були отримані з використанням Нізреей Ріазтій Махі Кії (Оіадеп, Валенсія, Каліфорнія), а потім трансфіковані в клітини СНО (І оп7а), вирощені в Егеезіуїе"м СНО Ехргеззіоп Медійит (Іпмігодеп,
Карлсбад, Каліфорнія) з використанням комерційно доступного реагенту для трансфекції і
ОріїРго БЕМ'М середовища (Іпмігодеп, Карлобад, Каліфорнія). Після експресування протягом 6
З5 днів в інкубаторі, в який подається 10 95 СО5 і забезпечується збовтування з частотою 120 обертів на хвилину, культурні середовища були виділені і піддані афінному очищенню з використанням Ргоївіп А Маб 5еїесі ЗиКе"М кульок агарози (СЕ Неайсаге, Піскатавей, Нью
Джерсі). Очищені білкові конструкції були буфер замінені на 0,2М аргініну НСІ, 25 мМ лимонної кислоти, 71,5 мМ гідроксиду натрію при рН 6,0 з використанням РО Міді-Ттар 1-25 колонки (СЕ
Неанпсаге, Піскатавей, Нью Джерсі) або знесолювальної колонки НіРгер 26/10 (НіТгар знесолювання НіРгер 26/10 знесолення). Очищений білкові конструкції потім концентрують з використанням відцентрових фільтруючих пристроїв 50 кДа Атісоп ОПга (МійПіроге, Біллерика,
Массачусетс) з подальшим визначенням концентрації білка методом зчитування оптичної щільності при довжині хвилі 280 нм.
Спосіб вимірювання антиген-цільової дії антитіла-ІЕМа2р злитого білка конструкцій "Цільовий (Дауді) аналіз": даний аналіз був використаний для кількісної оцінки антипроліферативної дії ІЕМа2Ь і антитіло-ІРМа2Б злитого білка конструкцій на клітинах, які відображають як рецептор ІЕМ, так і антиген зі спрямованою дією антитіла, з яким злитий
ІЕМагЬ. Клітини Дауді експресують і СО20, ії СОЗ38 як поверхнево-асоційовані клітини антигенів, а також як ІЕМ-рецептори поверхні клітини. Життєздатність клітин Дауді була виміряна з використанням реагенту СеПТйег-СіІоФ, Са й 57570, від Рготеда (Медісон, Вісконсін). Даний аналіз на основі люмінесценції, який визначає життєздатність клітин в культурі на основі кількісного аналізу АТФ. Інтенсивність сигналу пропорційна числу життєздатних клітин в мікротитраційному планшеті. Деталі аналізу полягають в наступному:
Клітини Дауді (отримані з АТСС, Манасас, Вірджинія) культивували в 775 колбу (ТРР,
Тразадінген, Швейцарія, саї Ж 90076) з кращою щільністю від 0,5х105 до 0,8х105 життєздатних клітин/імл в середовищі КРМІ 1640 (Меадіасесі, Іпс, Манасас, Вірджинія, саї Ж 10-040-СМ) з додаванням 10 95 фетальної бичачої сироватки (ЕВ5; Нусіопе, Логан, Юта саї Ж 5Н30070.03).
Клітини збирали центрифугуванням при 4009 протягом п'яти хвилин, декантування бо супернатанту і ресуспендування осаду клітин в середовищі КРМІ 1640-10 956 ЕВ5. Потім клітини підраховували і доводили щільність до 3,0х105 клітин/мл в середовищі КРМІ 1640-4-10 95 ЕВ5.
Потім 50 мкл клітинної суспензії аліквотували в кожну ямку 96б-ямкового культурального планшета з круглим дном тканини (далі, "експериментальний планшет") (ТРР, саї 2 92067). На окремому стерильному 96-ямковому планшеті (надалі, "планшет для розведення"; Совіаг,
Корнінг, Нью Йорк саї Ж 3879), тестові вироби серійно розводили в двох примірниках ЕРМІ 1640-1095 ЕВ5. Потім 50 мкл на ямку переносили з планшета для розведення на експериментальний планшет. Експериментальний планшет потім інкубували протягом чотирьох днів при 37 "С з 5 95 СО».
Суміш буферного розчину для аналізу, що постачається виробником і субстрату для аналізу (далі, "СейПТйегобіо реагент", змішаний згідно з інструкціями виробника) був доданий до експериментальної пластини при 100 мкл/ямку. Планшет струшують протягом двох хвилин.
Потім 100 мкл/ямку переносять з експериментальної пластини в 96-ямкову плоскодонний білий непрозий планшет (надалі, "планшет для аналізу"; ВО Віозсіепсе5, Франклін Лейкс, Нью Джерсі са! й 35 3296). Вміст планшета для аналізу відстоювали в темряві протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Пластину зчитували за допомогою пристрою Місіог ЗМ Миші аре! Соипіег (Регкіп ЕІтег, Вальтхам, Массачусетс, модель 2 1420-041) на каналі люмінометра, таким чином була виміряна люмінесценція. Результати представлені як "відносні одиниці люмінесценції (КІ Ш)».
Дані були проаналізовані за допомогою Ргізт (СгарпРай 5, Сан Дієго, Каліфонія) з використанням нелінійної регресії і трьох кривих параметрів підгонки, щоб визначити середню точку під кривою (ЕС50). Для кожного тестового виробу, активність відносно вільної ІРМа2Ь (або будь-якої іншої форми ІЕМ з відомою силою дії відносно ІЕМа2б) розраховували як відношення
ЕС50.
Фахівцям ов даній галузі техніки буде зрозуміло, що існує багато інших широко використовуваних аналізів для вимірювання життєздатності клітин, які також можуть бути використані. "Цільовий (АКР) аналіз" (іноді називається в даному документі як "націлений аналіз"): клітинна лінія АКР-1 множинної мієломної була подарунком від Барта Барлога МО, РІО, директора Інституту мієломи медичного центру в університеті Арканзасу (Літл Рок, Арканзас).
Він описується в Нагаїп -. еї аї. (ІптепеикКіп-6 ргемепі5 дехатеїпазопе-іпдисед туєота сеї! Здеа.
Віоса; 843063, 1994). АВР-1 клітини (СО387) використовували для перевірки націленого на
СО38 антитіла злитого білка ІЕМ конструкцій. Культура і умови аналізу були такими ж, як для аналізу Дауді, описаного вище, з наступними виключеннями: АКР-1 культивували до щільності 4,0х105 до 6,0х105 клітин/мл. Концентрацію АКР-1 доводили до 1,0х102 клітин/мл до аналізу.
Приклад 1
Ізоелектричні точки анти-СОЗ38 антитіл атенуйованих ІЕМа2р злитих білків
Різні транзиторно трансфіковані клітини, які експресують анти-СОЗ38 антитіл атенуйовані
ІРМа2Ь злиті конструкції (Таблиця 2) збирали і очищали з використанням Маб 5еїесі Зиге
Ргоїєїп А-колонки. Зразки знесолювали в 200 мМ аргініні, 25 мМ гістидину з рН 6,5, використовуючи колонку Ні сай Зирегаєх 200.
Таблиця 2
Таблиця конструкцій ланцюг ланцюг
АТ0.21дс4(5228Р)ИЕМ(АТаБО, тоб) | 48 | 81 | 7107
А10.21 Ід04 (З228Р) ІЕМ (А1450, АТ106)
АТО.г1 ДС РМ(АТЯБО, 06) 7777/7750 81117107
АТО.21 ДС еРМ(АТЯ5О, ТОбА) 77/50 | 81 | 25 | 68
АТО.21 осі ЕМ(АТЯ5О,АТТОв) | 150 | 81 Її 7777783
АТ0.43ід04(5228Р)ИЕМ(АТаБО, ТТО6Тт) | 55 | 81 | 7107
Таблиця 2
Таблиця конструкцій ланцюг ланцюг стикові ННОЕ-НО НС ТАННЯ НОЯ НАННЯ
Т256Е) ІМ (А1450, Т106Т
А10.21 Кс (5228Р, М252У, 5254Т,
АТ0.21дс4(5228Р)ИЕМ(ВІ441 106) | 48 | 81 | 708
АТ0.21дс4(5228РИЕМ(АТаБК, Об) | 48 | 81 | 7107
АТ0.21дс4(5228Р)ИЕМ(АТаБО, 1067) | 48 | 81 | 7107
АТ0.21дс4(5228Р)ИЕМ(ВЗЗА,ТІО6т) | 48 | 81 | 7109
АТ0.21дс4(5228РИЕМ(АТ45О, 106) | 48 | 81 | 7107
АТО21Ідс4(5228Р)ІЕМ(АТ45О, ТІОбА) | 48 | 81 | юрфрр25 | 66
А10.21 ЗЕ (1235А, с237А) ІЕМ (А1450, пори
А10.21 ЗИ (1 235А, с237А) ІЕМ (А1450, под
АТО.21дс2РМ(АТЯ5О, 06) 7777/7538 17107 | -К
Бойові ііі ННЯ НОТІ НИКИ НАННЯ тоб
Подій іс ННЯ НС ТИН ННІ НОЯ
Т1ОбА
Абг.12ід04(5228Р)ИЕМ(АТаБО, тоб) | 58 | 84 | 7107
Апіі-С0138 Іда4 (5228Р) ІЕМ (А1450, попи
Апіі-С0138 Іда4 (5228Р) ІЕМ (А1450, под 96
Апі-НіАідсб4(5228Р)ЕМ(АТЯ5О, тоб)! 6086 | 7107 | щ (
Апі-НіАідсб4(5228Р)ІЕМ(АТЯ5О, ТОбА)Ї 60 | 86 | 25
Гелі ізоелектричного фокусування були використані для визначення ізоелектричної точки (рі) злитого поліпептиду і виявлення незначних змін в білку внаслідок посттрансляційних модифікацій, таких, як фосфорилювання і глікозилування.
Збірний ІЕЕ гель розмістили в гелевих резервуарах, які забезпечували герметичне ущільнення між гелем і буферним розчином. Потім 200 мл їх катодного буферного розчину виливають у внутрішню камеру, слідкуючи за тим, щоб буферний розчин надходив у зовнішню камеру. 500мл 1х анодного буферного розчину потім виливали в зовнішню камеру і наповнюють
За бака. Після того, як зразки і леддер були нанесені на гель, його потім запускають протягом 1 години при напрузі у 100 вольт, 1 години при напрузі у 200 вольт і Ж» години при напрузі у 500 вольт. Як тільки запуск гелю був закінчений, гель витягують і фіксують в розчині ТСА в скляній ємності протягом 30 хв. Гель був потім відразу ж був змитий деіонізованою водою З рази. Гель фарбували в бітріуВісе Заїезіаїп (Іпмігодеп І їе Тесппоіодієх) протягом години і залишали на ніч у воді для деколоризації. Остаточне зображення сканується за допомогою сканера.
Сайт О-зв'язаного глікозилування частини ІРМое2Б антитіла атенуйованого інтерферону злитих конструкції видаляють способом заміни треоніну 106 (Т106) в інтерфероні на аланін (показано, як Т106А), серину (11065), валіну (Т106М), гліцину (Т1060) або глутамінової кислоти (Т1О6Е) або за допомогою видалення Т106 (показано як ДЛТ106). Вплив цих змін на рі і неоднорідність злитих конструкцій було досліджено за допомогою порівняння конструкцій з і без
О-зв'язаного глікозилування способом розподілу на ІЕЕ гелях.
В кожному випадку видалення Т106 або заміна Т106 на аланін, серин, валін, гліцин або глутамінову кислоту зменшувало кількість спостережуваних заряджених частинок на гелі ІЕЕ, про що свідчить зменшена кількість смуг, коли безпосередньо порівняно з немодифікованим
Т106, і, отже, неоднорідність злитої конструкції була зменшена (Фігура 9). Зменшена кількість заряджених частинок на гелі ІЕЕ ї, отже, зменшена неоднорідність молекули, що включає
Т1065, узгоджується з видаленням О-зв'язаного глікозилування в залишку 106 ІЄМа2р.
Видалення О-зв'язаного сайту глікозилування в атенуйованій ІЕМ частині злитих конструкцій антитіл привело до збільшення рі відносно О-зв'язаних глікозилованих білків. Використовуючи те ж антитіло, передній кінець А10.21, дана тенденція прослідковується і надалі, незалежно від того, чи був ізотип антитіла Ідс4, Ідс1, Ід А.А. (1901, 1235А, 237А, функція ефектора відновленої форми Іде), Іде2 або Ідс2 С.С. (402 (АЗ30, РЗ3315)) в конструкціях (Фігура 10).
МЖТЕ заміни (М252У, 5254Т, Т256Е) були показані, що надає підвищену спорідненість до
ЕсВп, імовірно збільшуючи період напівжиття антитіл. Подальші експерименти досліджували, чи можуть заміни в інших частинах антитіла ІЕМ злитих конструкцій впливати на зменшену різнорідність яка була спричинена видаленням або заміною Т106. Гетерогенність глікозилованого А10.21 анти-СОЗ8-атенуйованого ІЕМоа2р злитої конструкції (УТЕ, Т106Т) і неглікозилована ІЕМ злита конструкція з УТЕ замінами (УТЕ, Т106А) оцінювалася на ІЕЕ гелях.
Видалення компонента глікозилування ІЄМоа2р злитих конструкцій, які містять мутації МТЕ, зменшила гетерогенність (Фігура 11).
Атенуювання ІРМа2р досягається за рахунок замін основних амінокислотних залишків, які відповідають за зв'язування з рецепторами ІЕМ. Оцінювали кількість заряджених видів А10.21
Іц9е4 (5228Р) ІЕМ конструкції з різними замінами атенуйованих амінокислот в І(ЕМа2Б разом з (Т106Т) або без О-зв'язаного глікозилування (Т106А) компонента ІЕМаг2р. Індивідуальні залишки амінокислотного аргініну-33, аргініну-144 і аланіну-145 з ІРМо25б були заміщені по одному аланіном для залишку 33 (КЗЗА), ізолейцином для залишку 144 (К1441ї) або лізином, гліцином або глутаміном для залишку 145 (А1Т45К, А14505, А1450). При безпосередньому порівнянні, аглікозиловані ІЕМ злиті конструкції були відповідно менш гетерогенними, ніж їх глікозиловані аналоги (Фігура 12).
Показане зменшення неоднорідності не залежало від частини конструкції антитіла.
Зо Видалення О-зв'язаного сайту глікозилування в ослабленій ІЕМа2р частини антитіла (454 (5228Р)) - атенуйовані ІЕМ злиті конструкції зі специфічністю щодо НІГ А, СО138 і СОЗ38 (інший епітоп на СОЗ8 антитілі до А10.21 - антитіло АО2. 12), також призводить до зменшення неоднорідності (Фігура 13), як виявлено ІЕРК.
Приклад 2
Антипроліферативна активність злитих конструкцій білків антитіл атенуйованого
Інтерферону а265
Антипроліферативні ефекти ІРМа2р складаються з прямих і непрямих дій. Пряма дія відбувається шляхом пригнічення росту клітин раку за допомогою зупинки клітинного циклу (Маїбиі еї аї!., 2003), залежних від апоптозу рецептора смерті (Стомаег єї аї. 2005) і незалежних (ОївиКкі еї аі. 1998) методів, або диференціювання (Маїбиї еї аЇ.,, 2003). Направлена пряма цитотоксичність антитіл атенуйованого інтерферону злитих білків були виміряна відносно цільових позитивних клітинних ліній з використанням люмінесцентного аналізу життєздатності клітин.
Приклади анти СОЗ8-ІЕМ домінантної послідовності
Конструкції (Таблиця 3) були або стабільно клоновані або трансфіковані, зібрані та очищені з використанням Мар зеїесі Зиге Ргоївіп А-колонки. Зразки знесолювали в 200 мМ аргініну, 25
ММ гістидину з рН 6,5, використовуючи колонку НіїЇ осай Зирегаєех 200.
Таблиця З
Таблиця конструкцій 11111111 Конструкцїантитла.ї//-/-:/ | | 0 ЗЕБЕоОіОномер//:З нет венннняженв тт ланцюг ланцюг
АТ0.21дс4(5228Р)ИЕМ(АТаБО, ТТО6т) | 48 | 81 | 107
А10.21 Ід04 (3228Р) ІЕМ (А1450, АТ106)
Таблиця З
Таблиця конструкцій 11111111 Конструкцїантитла.ї//-/-:/ | | 0 ЗЕБЕоОіОномер//:З птпвнеткть тя ЗШ пе ет ланцюг ланцюг пак
ІЕМ (А1450, Т106Т
А10.21 Кс (5228Р, М252У, 5254Т, Т256ЄЕ)
АТ0.21дс4(5228РИЕМ(ВІ441Т106т) | 48 | 81 | 108
АТ0.21дс4(5228РИЕМ(АТаБК, Т1О6Т) | 48 | 81 | 107
АТ0.21дс4(5228Р)ИЕМ(АТЯ5О, 06) | 48 | 81 | 107
АТ0.21дс4(5228Р)ИЕМ(ВЗЗА,ТІО6т) | 48 | 81 | 109
АТ0.21904(5228Р)ИЕМ(АТ45О,Т106т) | 48 | 81 | 107
АТ0.211904(5228Р)ИІЕМ(АТ45О, ТІОбА) | 48 | 81 | 25 | 66 /
АТ0.21904(5228Р)ИЕМ(АТаБМ, ТІО6т) | 48 | 81 | 107
АТ0.211904(5228Р)ИІЕМ(АТА5М, ТІОбА) | 48 | 81 | 25 | 66 /
АТ0.21904(5228Р)ІЕМ(ВІ44М, Тт06т) | 48 | 81 | 108
АТ0.21904(5228Р)ІЕМ(ВІ44Н, Ті06т) | 48 | 81 | 108
АТО.2і ДС еєМ(АТЯ5О,Т0О6т) 77777750 71811107
АТО.2і ДС еМ(АТЯ5О, ТОвА) 77777750 | 81 | 25 | 68
А10.21 ЗИ (1 235А, с237А) ІЕМ (А1450, лову
А10.21 ЗИ (1 235А, с237А) ІЕМ (А1450, под 11
БЕ Астон. НОСІ НОСТІ ЕС ЗНИ НОННННЯ
Т256Е) ІЕМ (А1450, Т106Т
БЕХ: з нні ШОСТН НОСИ НО ННЯ НОЯ
Т256Е) ІЕМ (А1450, Т106А
А10.21 ет (М252У, 5254Т, Т256Е) ІЕМ ово тоту 21и
А10.21 ет (М252У, 5254Т, Т256ЄЕ) ІЕМ фар тод 10001015
АТО.21дс2РМ(АТЯ5О, 06) 777777 |7153 18111107
БЕ пінні НИНІ НОСТІ НО ЗНО НОЯ
Т106Т
Боні кінь НИНІ НОСТІ НЄ НОЯ
Т1О6А
А10.21 ке (М252У, 5254Т, Т256ЄЕ) ІЕМ
Кат нні інв ВАН КИНЕ НІ НИССННИ ПО НОЖНННЯ
А10.21 ке (М252У, 5254Т, Т256ЄЕ) ІЕМ
АТ0.43і904(5228Р)ИЕМ(АТЯБО, ТТО6Т) | 55 | 81 | 107
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІ06т) | 75 | 82 | 107
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІОбА) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІОбВ) | 75 | 82 | 25
Таблиця З
Таблиця конструкцій 11111111 Конструкцїантитла.ї//-/-:/ | | 0 ЗЕБЕоОіОномер//:З нини Б 3 --ЯШСЕССЯ ланцюг ланцюг
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІО6М) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228Р)ИЕМ(АТЯ5О, 1060) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228Р)ИЕМ(АТЯ5О, Т106С) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТОбЕ) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228Р)ИЕМ(АТЯ5О,ТІ06О) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228Р)ИЕМ(АТЯ5О, ТІ06с) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТО6бН) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІ06) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228Р)ИЕМ(АТЯ5О, ТІО6бІ) | 75 2 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІО6К) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ45О, ТІО6М) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІОбЕ) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228Р)ИЕМ(АТЯ5О, ТІО6Р) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228Р)ИЕМ(АТЯ5О, 1065) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228Р)ИЕМ(АТЯ5О, ТІО6МУ) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228Р)ИЕМ(АТЯ5О, 106) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, 106) | 75 | 82 | 25
Абг.12ід04(5228Р)ИЕМ(АТЯ5О, 106) | 58 | 84 | 107
ОРО-Рс(дсг)ІРМ(АТА5О, ТІ06Т) 7157 77777771 11107 | 777
ОРО-Рс(дс2)ІіРМ(АТА5О, ТОбА) 157. | 77777771 25 | 78
Апіі-С0138 Іда4 (5228Р) ІЕМ (А1450, пови
Косі ділі ННІ НС НЄ ОНИ НАННЯ
Апі-НіАід04(5228Р)ІЕМ(АТ450, 1067) | 60 | 86 | 107
Апі-НіАдб4(5228Р)ІЕМ(АТ45О, ТОбА) | 60 | 86 | 25
Комерційний ІЕМа2Б
ІМТКОМФ А, ІРМоа2р комерційного бактеріального виробництва від 5спегіпд-Ріочуй, був використаний для позитивного контролю.
Вимірювання антипроліферативної дії
Антипроліферативну дію вимірювали з використанням описаних вище методів: "Аналіз проліферації клітин Дауді" ії "Аналіз проліферації клітин АКР-1". Метод аналізу проліферації клітин АКР-1 був використаний з додатковою клітинною лінією МСІ-НО29 для вимірювання антипроліферативної дії антитіл атенуйованого ІЕМа2р злитого білка. У деяких експериментах планшети зчитувалися на виділеному мікропланшетному люмінометрі СіоМахФ 96, і були використані реагенти СеПТйег-сіоФ 2.0 замість оригінальних СеїПТйег-Сіо, що не вплинуло на результати. АКР-1/МСІ-НО29 або аналіз проліферації клітин Дауді був використаний для кількісної оцінки антипроліферативної дії інтерферонів і антитіл-атенуйованого ІЕМа2р злитого білка конструкцій на клітинах, які відображають СО38. Дауді, АКРІ і МСІ-НО29 клітини експресують СОЗ38 як поверхневий пов'язаний антиген клітини. Подробиці аналізів полягають в наступному.
В АКР-1/МЧСІ-НУ29 аналізі проліферації життєздатність клітин вимірювали з використанням реагенту Сеїййег-СсіоФ 2.0, Саї Ж 59242, Рготеда з (Медісон, Вісконсін). Це люмінісцентний аналіз, який визначає життєздатність клітин в культурі на основі кількісного аналізу АТФ.
Інтенсивність сигналу пропорційна числу життєздатних клітин в планшетах для мікротитрування. Клітини (МСІ-НУО29 з АТСОС, Манасас, Вірджинія, та АКР-1 - це подарунок від
Барта Барлога МО, РО, директора Інституту мієломи медичного центру в університеті
Арканзасу (Літл Рок, Арканзас) культивували в колбі 775 (ТРР, Тразадінген, Швейцарія, саї ж 90076) з кращою щільністю від 0,5х109 до 0,8х107 життєздатних клітин/мл в середовищі ЕРМІ 1640 (Меаїйагесі, Іпс., Манасас, Вірджинія, саї Ж 10-040-СМ) з 10 95 фетальної бичачої сироватки
(ЕВ5, Нусіопе, Логан, Юта, саї Ж 5НЗ30070.03). Клітини збирали центрифугуванням при 400х4 протягом п'яти хвилин, декантуванням супернатанту і ресуспендуванням осаду клітин в середовищі ЕРМІ 1640--10 95 ЕВ5. Потім клітини підраховували і щільність доводили до 3,0х105 клітин/мл в середовищі КРМІ 1640-44-10 95 ЕВ5. 50 мкл клітинної суспензії висівали в кожну ямку 9б-ямкового культурального планшета круглим дном тканини (далі, "експериментальний планшет") (ТРР, Мо 92067). Клітини інкубували при 4 "С протягом 1 години перед додаванням тестованих сполук. На окремому стерильному 96-ямковому планшеті (надалі, "планшет для розведення"; Совіаг, Согпіпд, МУ саї Ж 3879), тестові вироби серійно розводили в двох примірниках КРМІ 1640-4-10 95 ЕВ5. 50 мкл/ямку переносили з планшета для розведення до експериментального планшета. Експериментальний планшет потім інкубували протягом чотирьох днів при 37"С з 595 СО». Реагент "СейПТйег-СіоФ 2,0", був доданий до експериментального планшета при 100 мкл/ямку. Планшет струшують протягом двох хвилин. 100 мкл/ямку переносили з експериментального планшета в 96б-ямковому плоскодонному білому непрозорому планшеті (надалі, "планшет для аналізу"; ВО Віозсіепсе5, Франклін Лейкс,
Нью Джерсі саї Ж 35 3296). Зміст планшета для аналізу потім залишали для стабілізації в темряві протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Планшет зчитували на СіоМах? 96 мікропланшетному люмінометрі. Результати представлені як "відносні світлові одиниці" (КО).
Дані були проаналізовані з використанням Ргізт (сгарпРай 5, Сан Дієго, Каліфорнія) з використанням нелінійної регресії і кривої чотирьох параметрів, які підходять для визначення ІС 50.
О-зв'язаний сайт глікозилування анти-СО38 антитіл атенуйованих інтерферону злитих конструкцій був видалений або треонин 106 (Т106) був замінений на аланін (Т106А), серин (Т1065), валін (Т106М), гліцин (11060) або глутамінову кислоту (Т106Е), або проходило видалення Т106 (показано, як АТ106). Ефект проліферації клітин досліджували методом порівняння А10.21 анти-СОЗ38 антитіла, злитого з атенуйованим ІЄМа2Ь з і без О-зв'язаного глікозилування. Видалення сайту глікозилування О-зв'язаної атенуйованої ІЕМ частини злитих конструкцій антитіл призводить до збільшення антипроліферативної дії, як показано на нижньому ІС 50 (НМ) відносно відповідних О-зв'язаних глікозилованих злитих білків, тобто
А10.21 Ід04 (5228Р) ІМ (А1450, Т106Т) і А10.21 Ід51, ІЄМ (А1450, Т106Т) в обох АКРІ (Фігура
Зо 1А) ї МСІ-НУО29 клітини (Фігура 18) Дана тенденція узгоджується незалежно від того, чи був ізотип антитіла дова і Ідс1.
Заміна треонину 106 (Т106) на аланін (Т106А), серин (Т1065), валіну (Т1О6М), гліцин (Т1066) або глутамінову кислоту (Т106Е) привела до збільшення антипроліферативної дії, як показано на нижньому ІС 50 (нМ) відносно О-зв'язаних глікозилованих злитих білків. Всі неглікозиловані конструкції показали більш високу "цільову" дію відносно їх глікозилованого аналогу в клітинах
МСІ-НО29 (Фігура 14).
Вплив видалення О-зв'язаного сайту глікозилювання з атенуйованого компонента ІЕМа2Б на антипроліферативну дію досліджували на анти-СО38- антитілі ІЕМа25 злитих білків. Варіанти анти-СО38 атенуйованого антитіла ІЕМа2р злитого білка К1ОА2 ІдСс4 (5228Р) ІРМ (А1450), що мають різні амінокислотні заміни в Т10б6 для видалення О-зв'язаного сайту глікозилування на компоненті ІЕМ (Т1Об6А, Т106с, Т1О6М, тоб, ТТОбК, Т1060, Т1О6Е, Т1060, Т1О6Н, Т10О6Ї,
Т106І, Т1О6К, Т1О6М, Т1О6Е, Т1О6Р, Т1065, Т106МУ, Т106У їі Т1О6МУ (таблиця 4) були досліджені, і результати показані на Фігурі 2.
В той час, як рівень дії варіюється між різними замінами на сайті Т106, всі прогнозовані заміни, які призводять до видалення О-зв'язаного глікозилування, підвищували активність відносно відповідного О-зв'язаного глікозилованого білка (Фігура 2).
Таблиця 4
ЕТОА2 анти-СОЗ38 атенуйоване антитіло ІЕМ злитої конструкції з різними варіантами замін амінокислот в Т106 для видалення О-зв'язаного глікозилування ланцюг ланцюг
Таблиця 4
ЕТОА2 анти-СОЗ38 атенуйоване антитіло ІЕМ злитої конструкції з різними варіантами замін амінокислот в Т106 для видалення О-зв'язаного глікозилування ланцюг ланцюг
Відносні зміни в силі дії між двома різними анти-СО38 антитілами інтерферону злитих білків (АО2.12 і АТО.21), які пов'язують різні епітопи на СО38, з додаванням або без О-зв'язаного глікозилування (А02.12 Іде4 (5228Р) ІРМ (АТ1450, Т106Т), АО2.12 Ідс4 (5228Р) ІЕМ (А1450, Т106А), АТ0.21 Ідс4 (5228Р) ІЄМ (А1450, Т106Т) і А10.21 Ід054 (5228Р) ІРМ (А1450, Т106А) оцінювали аналогічним чином. Видалення сайту О-зв'язаного глікозилування з атенуйованої частини ІЕМ антитіла (19054 (5228Р)) злитих конструкцій з різною специфічністю щодо СОЗ8 призводить до збільшення антипроліферативної дії, незалежно від цілі частини конструкції антитіла (Фігура 15).
Атенуйвання ІРМа2рБ досягається за допомогою різних пом'якшуючих замін.
Антипроліферативна дія А10.21 Ідо4 (5228Р) ІЕМ конструкції з різними атенуйованими замінами в ІЕМа26б з (Т106Т) і без О-зв'язаного глікозилування (Т106А) (таблиця 5) також була оцінена.
Видалення О-зв'язаного сайту глікозилування в компоненті ІЕМа2Бб конструкцій з різними атенуйованими замінами мало вищу ефективність, ніж їх глікозилований аналог (Фігура 16).
Таблиця 5
А10.21 Ідс4 (5228Р) ІЕМ конструкції з різними атенуйованими замінами в ІЕМа2Ь з (Т106Т) і без О-зв'язаного глікозилування (Т106А) ланцюг ланцюг
АТ0.21дс4(5228РИЕМ(ВІ441 106) | 48 | 81 | 108
АТ0.21дс4(5228РИЕМ(АТаБК, Т1О6Т) | 48 | 81 | 107
АТ0.21дс4(5228Р)ИЕМ(АТаБО, 106) | 48 | 81 | 107
АТ0.21дс4(5228Р)ИЕМ(ВЗЗА,ТІО6т) | 48 | 81 | 109
АТ0.21дс4(5228РИЕМ(АТ45О, 106) | 48 | 81 | 107
АТ0.21д04(5228Р)ИЕМ(АТ45О, ТОбА) | 48 | 81 | ющф 25 | 66
АТ0.21дс4(5228Р)ИЕМ(АТаБМ, ТТО6т) | 48 | 81 | 107
АТ0.21дс4(5228Р)ИЕМ(АТЯБМ, ТТОбА) | 48 | 81 | 25 | 66 (АТО.21дс4(5228Р)ИІЕМ(ВІ44М, 1067) | 48 | 81 | 108
Таблиця 5
А10.21 Ідс4 (5228Р) ІЕМ конструкції з різними атенуйованими замінами в ІЕМа2Ь з (Т106Т) і без О-зв'язаного глікозилування (Т106А) ланцюг ланцюг
АТ0.21дс4(5228Р)ИЕМ(ВІ44Н, 106) | 48 | 81 | 108
Для того, щоб дослідити, чи можуть інші атенуйовані ІЕМа2Ь злиті антитіла/білки, які мають різні цілі для зв'язування, змодулювали анти-проліферативну дію в результаті видалення О- зв'язаного глікозилування, створили 2 конструкції (антитіло анти-СО138 їі анти-НГА антитіла і
Б Злиті з ІЕМ (А1450) з або без О-зв'язаного глікозилування (таблиця б) і тестували на антипроліферативну дію.
Видалення сайту О-зв'язаного глікозилування в ослабленій ІЕМ частині антитіла (Ідс4 (5228Р)) злитих конструкцій зі специфічністю щодо НІГА і СО138 приводили до збільшення антипроліферативної дії незалежно від цілі частини конструкції антитіла. Це було продемонстровано в злитих конструкціях антитіла на НГ А і СО138 (Фігура 17).
Таблиця 6
Конструкції різних злитих білків ІЕМ-анти-СО138 антитіла і анти-НІ А-антитіла, злитих з ІЕМ (А1450)) з або без О-зв'язаним глікозилуванням ланцюг ланцюг
Апі-НіАідс04(5228Р)ІЕМ(АТЯ45О, 1067) 1760 | 86 | 107 | щ
Апі-НіАідб4(5228Р)ІЕМ(АТ45О, ТТОбА) | 60 | 86 | 25
Вплив на антипроліферативну дію видалення О-зв'язаного глікозилування зі злитих білків, що містять заміни в Ес-ділянках для розширення напівжиття або зниження ефекторних функції
Були показані МТЕ заміни, щоб надати підвищену спорідненість до ЕсКп, імовірно збільшуючи період напівжиття антитіл. ІЕМ злиті антитіла, що містять МУТЕ заміни, були протестовані на антипроліферативну дію при проведенні О-зв'язаного глікозилування і у його відсутності. Наступні варіанти були зроблені з А10.21 анти-СО38 антитіла атенуйованого злитого білка ІРМ (Таблиця 7).
Введення УТЕ заміщення в А10.21 Ід04 (5228Р) (А1450, Т106А) не вплинуло на збільшення сили дії, викликану видаленням О-зв'язаного глікозилування з атенуйованого ІЕМ (Фігура 18).
Ї235А і 5237А заміни в Ес частині варіантів їдс1 і АЗЗО, ії РЗЗ15 заміни в Ес-частині варіантів Ї452 призводить до зниженої ефекторної функції. Атенуйовані ІЕМ злиті ЇД1 антитіла, що містять І 235А і 5237А заміни і атенуйовані ІЕМ злиті Ід52 антитіла, що містять АЗЗО і РЗ315 заміни були протестовані на антипроліферативну дію при проведенні О-зв'язаного глікозилування і у його відсутності. Ці варіанти були зроблені з А10.21 анти-СО38 антитіла атенуйованого злитого білка ІЕМ (Таблиця 7). Видалення О-зв'язаного сайту глікозилювання в атенуйованій ІЕМ частині злитого антитіла конструкцій призводить до збільшення сили дії, незалежно від того, чи був ізотип антитіла в конструкціях антитіл (91 або ІдсС1-АА (Ідс1
Зо (І235А, 5237А)), Ї92 або Ідс2 СС (19652 (АЗ30, РЗ3315)) (Фігура 19).
Таблиця 7
А10.21 злиті білки, що складаються з замін в Ес-ділянках для розширення напівжиття або зниження ефекторної функції
ЗЕО ІО номер ланцюг ланцюг
А10.21 КА (5228Р, М252У, 5254Т, Т256ЄЕ) ІЕМ 49 Ві 107
А1450, 11067
А10.21 Ідс4 (5228Р, М252У, 5254Т, Т256ЄЕ) ІЕМ
АТ450, Т1О6А 43 В! 25 б2
АТ0.2119с1(1235А,с237А)ХІЕМ(АТ450,11067) 51 Ї8111107 1
АТ0.2119с1(1235А,с237А)ХІЕМ(АТ450,Т106А) 1151 Ї8111125. | 69
А10.21 ЗЕ (1 235А, п237А, М252У, 5254, Т256Е) Бо ві 107
ІЕМ (А1450, Т106Т
А10.21 ЗЕ (1 235А, п237А, М252У, 5254, Т256Е) Бо ві 25
ІЕМ (А1450, Т1О6А
А10.21 Іда2 ІЕМ (1450, Т1О6Т 53 | 81 | 107
А10.21 Ідс2 ІЕМ (А1450, Т1О6А
А10.21І9с02(АЗ305,РЗЗІВ)ЛІЕМ(АТ450, 1061) | 01120181010107 1
А10.21І9с02(АЗ305,РЗЗІВЛІЕМ(АТ450,Т106А)Х | 01121811 25
А10.21 ке (М252У, 5254Т, Т256Е) ІЕМ (А1450, БА 81 25 73
Т1ОбА
Видалення сайту О-зв'язаного глікозилування з атенуйованої частини інтерферону анти-
СОр38 антитіла інтерферону злитих білків методом заміни амінокислоти або видаленням Т106 призвело до збільшення антипроліферативної дії на цільових СОЗ8, СО138 або НІ А позитивних клітинах (1.3-12 разів).
Приклад З
Цільова/нецільова дія атенуйованого антитіла ослаблених ІЕМа2р злитих білків
Дослідження гена-репортера ійе"М проводили для кількісного аналізу біодії (М/мл) людського альфа інтерферону (ІЕМа25) з використанням біолюмінесценції, викликаної люциферазою. Клітини, що використовуються в цьому аналізі, експресують СОЗ38 і були використані для вимірювання "цільової" дії анти-СОЗ8-атенуйованих ІРМа2Б злитих білків. Ці клітини також можуть бути використані для вимірювання "нецільової" дії, коли СОЗ8 блокується, а антитіло анти-СОЗ38 розпізнає той же епітоп. Ці аналізи можуть бути використані для визначення індексу селективності (5І), який є мірою того, наскільки селективно активні анти-
СО38 злиті білки ІЕМ проти СОЗ38.-- цільових клітин і неактивні в клітинах, де СОЗ38 блокується (імітуючи СОЗ38 клітини). Чим більший 5І, тим більш селективними є агенти проти цільових клітин, в той час, як число, близьке до 1 вказує на те, що селективність відносно цільових або нецільових клітин відсутня. Інтрон А був використаний для позитивного контролю, оскільки він активний відносно клітин, які експресують рецептори інтерферону альфа, ІРМАК1/2, але не селективні відносно іншої експресованих антигенів клітинної поверхні (наприклад, СОЗ8), що мають 51, який приблизно дорівнює 1.
Антитіла атенуйованих конструкцій ІЕМ
Послідовності конструкцій, які використовуються, викладені в переліку послідовностей, і наведені нижче в Таблиці 8.
Таблиця 8 ланцюги | ланцюги
АТО21Ідс4(5228Р)ІЕМ(АТ45О, 1067) | 48 | 81 | 7107
А10.21 Ідс4 (5228Р) ІЕМ (А1450, лТ106)
ВОНО пінні АН ШОЕ НОСТІ СН НОЯ
А1450, Т106Т
А10.21 Ід0с4 (5228Р, М252У, 5254Т, Т256Е) ІЕМ
АТО21Ідс4(5228Р)ІЕМ(ВІ44ІТ106т) | 48 | 81 | 708
АТО21Ідс4(5228Р)ІЕМ(АТЯБК, ТІО6Т) | 48 | 81 | 7107
АТО21Ідс4(5228Р)ІЕМ(АТ45с,ТІ06т) | 48 | 81 | 7107
АТО21Ідс4(5228Р)ІЕМ(ВЗЗА,ТІ06т) | 48 | 81 | 7109
АТО21Ідс4(5228Р)ІЕМ(АТ45О, ТІ06т) | 48 | 81 | 7107
АТО21ідс4(5228Р)ІЕМ(АТ45О, ТІ0бА) | 48 | 81 | 25 | 66
АТО21Ідс4(5228Р)ІЕМ(АТа5М, 1067) | 48 | 81 | 7107
АТО21Ідс4(5228Р)ІЕМ(АТа5М, ТОбА) | 48 | 81 | 25 | 66
АТО21Ідс4(5228Р)ІЕМ(ВІ44М, ТІ06т) | 48 | 81 | 708
АТО21Ідс4(5228Р)ІЕМ(ВІ44Н,ТІ06т) | 48 | 81 | 708
АТО е1тІдсіІРМ(АТЯ45О, 1067) 77777771 |1150 1181 | 7107
АТО е1ІдсіІРМ(АТА45О, ТОбА) 77777777 |150 181 | 25 | 68
АТО21Ідс1(1235А,с237А)ІЕМ(АТЯБО, ТІ06т) | 51 | 81 | 7107
АТО21Ідс1(1235А,с237А)ІЕМ(АТ45О0, ТІОбА) | 51 | 81 | 25 | 69
БЕК со іновінвьни НОСОМ ТИНИ НС ННЯ
Т256Е) ІЕМ (А1450, Т106Т
СТЕ от коді НС ЧНО НОСИН НЕО ПНЯ
Т256Е) ІЕМ (А1450, Т106А
Б кодові ні НЕО НОСИ НС НОЯ
АТО21Ідс2ІРМ(АТЯ45О, 1067) 77777777 53 1181 | 7107
Б ідіоійовіі він НЕ НОСИ НОВ ННЯ
АТО043Ідс4(5228Р)ІЕМ(АТ45О, 1067) | 155 | 81 | 107
ВІОАгІдс4(5228Р)ІЕМ(АТЯ45О, 1067). | 75 | 82 | 107
ВІОАгІдс4(5228Р)ІЕМ(АТ45О, ТОбА) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІос4(5228Р)ІЕМ(АТ45О, Об) | 75 | 82 | 25 вІ0Агіос4(5228Р)ІЕМ(АТ45О, Т1О6М) | 75 | 82 | 25
Таблиця 8 ланцюги | ланцюги
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, 1060). 7717175 | 82 | 25 | Ж
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О,Т106С). 7717175 | 82 | 25 | Кр
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІОбЕ) | 75 | 82 | 25 | Ж
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О,ТІ06О) 77771171 75 | 82 | 25 | КЖК
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІ06с) 77717175 | 82 | 25 | ККЗНси
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІО6бН) 7717175 | 82 | 25 | Кр
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІО6) 77717175 | 82 | 25 | Кр
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, тоб) 777771 |17175 | 82 | 25 | БЖК«(
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІО6бК). 7717175 | 82 | 25 | КН
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІО6М) 7175 | 82 | 25 | Ж Б
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІОбЕ) 75 | 82 | 25 | Ж И,Ф
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІО6Р) | 75 | 82 | 25 | РЖ
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, 1065). | 75 | 82 | 25 | Ж
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІО6МУ) 717175 | 82 | 25 | БЖ (
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ45О, 106). 77771775 | 82 | 25 | БЖК«Ш(|(
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІО6М) 77711775 | 82 | 25 | БЖ
Абг.12ід04(5228Р)ИЕМ(АТЯБО, ТТО6т) | 58 | 84 | 107 | ДГ: (Ж
ОРО-Рс(дсг)ІРМ(АТА5О, ТІ06Т) 77777771 1157 11117111 107 11
ОРО-Рс(дс2)ІРМ(АТА45О, ТОбА) 77777177 1157 | 11171711 125 178
Апі-СОі38ідс4(5228РИЕМ(АТАБО, Т1О6т) | 59 | 85 | 107 | щ
Апі-СО138Ідс4(5228Р)3ЕМ(АТАБО, ТОбА) | 59 | 85 | 25 | Ж
Апі-НіАідс04(5228Р)ЕМ(АТЯ5О, 1067) | 60 | 86 | 107 | щ КВвВВБу
Апі-НіАідб4(5228Р)ІЕМ(АТЯ5О, ТТОбА) | 60 | 86 | 25
ІМТКОМ А був використаний як позитивна регуляція.
Вимірювання цільової/нецільової дії
Цільову/нецільову дію вимірювали з використанням того ж методу, описаного вище як "аналіз репортера гена іЇ йе»
Аналіз репортера гена іЇйе (РВІ Іпіепегоп Бошигсе, Піскатавей, Нью Джерсі, саї Ж 51100) проводили в основному, як описано виробником, з додаванням стадії блокування людського
Ід. І йе клітинна лінія описується виробником як "стабільна трансфікована клітинна лінії, отримана з комерційно доступної проклітинної лінії моноцитів людини, яка характеризується експресією антигенів МНС класу ІІ, зокрема, людського лімфоцитарного антигена (НГАОК) на поверхні клітини". Клітинна лінія експресує СОЗ38 і містить стабільно трансфікований ген люциферази, експресія якого наводиться в дію за допомогою елемента інтерферон-відповіді (ІРЕ), що дозволяє визначити кількісно дію інтерферону на основі виходу люмінесценції.
Планшет іїЇ йе, які поставив виробник (далі, планшет для аналізу), і розчинник були видалені з морозильника з температурі -80"С і врівноважені до кімнатної температури. 50 мкл розчинника додавали в кожну ямку в планшет для аналізу. Флакон виробника з репортерними клітинами був видалений з морозильника з температурі -80 "С і розморожений на водяній бані при 37 "С. 25 мкл аліквоти клітин розливали в кожну ямку планшета для аналізу. Далі, 12,5 мкл 8 мг/мл людського ЇдС, розведеного в середовищі КРМІ 1640410 95 ЕВ5 (Зідта СНетісаї!в5,
Сент-Луїс, Міссурі; саї Ж 14506) додавали в кожну ямку. Вміст перемішували та інкубували при 37 "С протягом 15 хвилин. На окремому "планшеті для розведення" тестові вироби серійно розводили в двох примірниках КРМІ 1640--10 95 ЕВ5. Потім 12,5 мкл досліджуваних статей були передані з змішувального пластини до пластини для аналізу. Планшет для аналізу інкубували при 37 "С з 5 95 СО» протягом 17 годин. Буферний розчин для аналізу, який постачає виробник, і субстрат були видалені з -80 С морозильника і врівноважені до кімнатної температури протягом двох годин. Буферний розчин для аналізу, який постачає виробник, був доданий в пробірку субстрату, який постачає виробник, і добре перемішений відповідно до інструкцій виробника, щоб створити "люмінесцентний розчин" Потім 100 мкл розчину люмінесценції додавали в кожну ямку планшета для аналізу. Планшет струшують протягом 2 хвилин. Потім
Зо планшет інкубують при кімнатній температурі протягом 5 хвилин в темряві і зчитують дані з люмінесцентного каналу пристрою Місог ЗМ МийШаре! Соипіег, виміряну люмінесценцію представляють як КГ.
Для того, щоб перевірити межі цільової дії анти-СОЗ38 антитіла ІЕМ злитого білка конструкцій в аналізі ії йе, виробник, який поставляє розчинника з додаванням 0,25 мг/мл анти-СОЗ38 антитіла (антитіло, що розпізнає той же епітоп на СОЗ8, як і протестована конструкція злитого білка антитіла ІЕМ для блокування будь-якого зв'язування злитого білка конструкцій анти-СОЗ8 антитіла ІЕМ до СОЗ38, який експресується на клітинах іЇйе). Після цього блокуючого етапу проводиться обробка анти-СО38 злитим білком антитіла ІРМ або ІЄМа2б.
Дані були проаналізовані з використанням Ргізт (сгарпРай 5, Сан Дієго, Каліфорнія) з використанням нелінійної регресії і параметрів підгонки трьох кривих, щоб визначити середню точку під кривою (ЕС5О). Індекс селективності (5І) розраховували ЕС5О (нецільова дія)/ЕС5О (нецільова дія). Індекс селективності (51) є мірою того, наскільки вибірково дієвими є конструкції анти-СО38 ІЕМ проти СОЗ8-експресуючих клітин і неактивними в клітинах, що не мають СОЗ38.
Чим більше число, тим більш селективним він є проти цільових клітин, в той час, як число, близьке до 1, вказує, що селективність відсутня відносно цільових клітин. Інтрон А був використаний як позитивна регуляція, має 5і, який приблизно дорівнює 1.
Сайт О-зв'язаного глікозилування анти-СОЗ8 антитіла атенуйованого інтерферону злитих конструкції видаляють способом заміни треоніну 106 (Т106) в інтерфероні на аланін (показано, як Т106А). Дія була досліджена методом порівняння А10.21 і А10.43 анти-СОЗ38 антитіл, злитих в ІЇЕМаг2ьЬ з і без О- зв'язаного глікозилування.
Видалення сайту О-зв'язаного глікозилування в атенуйованій ІЕМ частині конструкції злитого антитіла (показано, як Т10О6А) призвело до незначного збільшення цільової дії (Фігура З і
Таблиця 9), а також від незначного до майже відсутнього збільшення нецільової дії відносно О- зв'язаного глікозилування білків. Обидва О-зв'язані глікозиловані і неглікозиловані білки показали високу селективність відносно СОЗ38- клітин, в той час, як Інтрон А не показав селективність.
Таблиця 9
ЕС5О ї 5І анти-СОЗ38 антитіла атенуйованого ІЕМа2р злитих білків А10.21 і А10.43 з і без О-зв'язаного глікозилування .репарат який доспдяєтся Пий едавовий В
ПнтронА 77777771 1711111 000017,. | 000016 | 090
Т1ОбА
Т1ОбА
Вплив на цільову/лецільову дію видалення сайту О-зв'язаного глікозилування в
Зо атенуйованій ІЕМ конструкції злитих білків антитіла ІЕМ також може бути досліджено аналогічним чином.
Проведено аналізи цільової/нецільової дії гена репортера ії йе"М, щоб продемонструвати вибіркову дію анти-СО38 атенуйованих ІЕМ злитих білків на цільові СОЗ8 «т клітини і обмежену дію на клітини, коли СО38 блокується антитілом анти-СО38 (визнаючи той же епітоп) імітуючи очікувану дію на цільові негативні клітини.
Видалення сайту О-зв'язаного глікозилування в атенуйованій ІЕМ частині конструкції злитого антитіла (за допомогою заміни Т106А) призвело до незначного збільшення цільової дії, а також від незначного до майже відсутнього збільшення нецільової дії відносно О-зв'язаного глікозилування білків. Обидва О-зв'язані глікозиловані і неглікозиловані анти-СОЗ38 антитіла атенуйованого інтерферону злитих білків показали високу селективність відносно СОЗ8 ж клітин, в той час, як Інтрон А не проявив селективність.
Для подальшого вивчення модуляції в індексі селективності в результаті видалення сайту
О-зв'язаного глікозилування в атенуйованій ІМ частині конструкції злитого антитіла, цільова/нецільова дії були досліджені в ряді конструкцій. Розглянуті зміни були засновані на
Зо
А10.21 Ідс4 (5228Р) ІРМ (А1450, Т106Т) конструкціях. Вони включали видалення треоніну 106 (ДТ106), заміщення 1106 на серин (11065), УТЕ заміщення (УТЕ Т1061 і МТЕ Т106А), атенуацію
ІЕМ методом заміщення з аланіну 145 на глутамін (А1450)) і різні ізотипи антитіла до Їдс1 (Ідс1
Т1067 і 41 Т106А).
Більшість конструкцій продемонстрували індекс селективності » 1, величина селективності відносно цільових СЮОЗ8 їт- клітин варіювалася залежно від анти-СОЗ38 ІМ злитої конструкції (Фігура 20). Висока селективність спостерігалася в А10.21 Ід4 (5228Р) ІЕМ (А1450, Т106А).
Приклад 4
Нецільова дія анти-СОЗ38 антитіла ослаблених ІЕМа2р злитих білків
НЕК-Віне "м ІЄМ-а/р-клітини дозволяє виявляти людські біоактивні ІЄМ5 типу І, контролюючи активацію ІЗОЕЗ шляху. Стимуляція ІЕЄМ-с/клітин НЕК-Віше 7 з людським ІЕМ- « активує
УАК/5ТАТ/Л5ЗОЕЗ шлях, а потім індукує вироблення ЗЕАР (ген-репортер під контролем ІЕМ-а/р індукованого ІЗО54 промотору). Рівні БЕАР в надосадовій рідині можна легко визначити за
ОМАМТІ-Вісетм, Ефекти видалення О-зв'язаного глікозилування з атенуйованої частини інтерферону антитіл злитих білків інтерферону оцінювали з використанням даного аналізу гена- репортера.
Продукування конструкції антитіла/Рс-злитого білка
Різні транзиторно трансфіковані клітини, які експресують злиті білки інтерферону збирали і очищали з використанням А-колонки Мар зеїесі Зиге Ргоїеіп. Зразки знесолювали в 200 мМ аргініну, 25 мМ гістидину з рН 6,5, використовуючи колонку Ні оайа Зирегаєх 200.
Таблиця 10 ланцюг ланцюг
АТ0.21дс4(5228Р)ИЕМ(АТЯБО, ТТО6т) | 48 | 81 | 107
А10.21 дс4 (5228Р) ІМ (А1450, АТ106)
ВО іні овісінісльни НИНІ ПОСТАВИ ВІКНО ННЯ
А1450, 11067
А10.21 КА (5228Р, М252У, 5254Т, Т256ЄЕ) ІЕМ
АТ0.21дс4(5228РИЕМ(ВІ441Т106т) | 48 | 81 | 108
АТ0.21дс4(5228РИЕМ(АТЯБК, Т1О6Т) | 48 | 81 | 107
АТ0.21дс4(5228РИЕМ(АТЯБО, 106) | 48 | 81 | 107
АТ0.21дс4(5228РИЕМ(ВЗЗА,ТІО6т) | 48 | 81 | 109 | щ
АТ0.21дс4(5228РИЕМ(АТ45О, 106) | 48 | 81 | 107
АТ0.21дс4(5228РИЕМ(АТ45О, ТОбА) | 48 | 81 | 25 | 66
АТ0.21дс4(5228РИЕМ(АТЯБМ, ТТО6Тт) | 48 | 81 | 107
АТ0.21дс4(5228РИЕМ(АТЯ5М, ТТОбА)Ї | 48 | 81 | 25 | 66
АТ0.21дс4(5228Р)ИЕМ(ВІ44М, 106) | 48 | 81 | 108 | щ
АТ0.21дс4(5228Р)ИЕМ(ВІ44Н, 106) | 48 | 81 | 108
АТО.г1 ДС ЕМ(АТЯО, 06) 77777771 1150 | 811 107
АТО.21 ДС еРМ(АТЯБО, ТОбА) 77777771 |1150 | 81 | 25 | 68
АТО.21 901 (1235А,с237А)ІЕМ(АТ45О, Т106Т) | 51 | 81 | 107
АТО.21 901 (1235А,с237А)ІЕМ(АТ45О, ТІОбА) | 51 | 81 | 25 | 69 (АТО.21 91 (1235А,с237А,МаБ2У, Б254Т, Таб) 52 | 8 | 107
Таблиця 10 ланцюг ланцюг еєм(АТаБО, тоб) 77111111
ПОВ нанні. НОСІ НОСТІ НОСИ ННЯ
ІЕМ (А1450, Т106А
В іні ількіньсн НС НОТ НВ НОЯ
Вільний НИ НОСИ НИЄ НИ НИЄСТО
АТО.21дс2РМ(АТЯ5О, 06) 77777771 1153 | 81 1 107
Б іні ількіньсни НН НОТ НЕОН НОЯ
АТ0.43і904(5228Р)ИЕМ(АТА45О, ТТО6Т) | 855 | 81 | 107
ВІОАгІос4(5228Р)ИЕМ(АТАБО, ТІ06Т) | 75 | 82 | 107
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІОбА) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІОбА) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІО6М) | 175 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, 1060). | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О,Т106С). | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІОбЕ) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О,ТІ06О) 77771775 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТТ060) 77771175 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІО6бН) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІО6) 77/75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, тоб) 77771775 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІО6бК). | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІО6М) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТОР) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ45О, ТІО6Р) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, 1065). | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІО6МУ) | 75 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ45О,ТІ06У). 777775 | 82 | 25
ВІОАгІдс4(5228РИЕМ(АТЯ5О, ТІО6УМ) 777175 | 82 | 25
Абг.12ід04(5228Р)ИЕМ(АТЯБО, ТТО6т) | 58 | 84 | 107 | «
ОРО-Рс(дсг)ІРМ(АТА5О, ТІ06Т) 77777771 Ї1157 | 77777711 107
ОРО-Рс(дс2)ІРМ(АТА45О, ТОбА) 77777771 Ї157 | 777771 25 | 78
Апі-СріЗ8ідса4(5228РИЕМ(АТАБО, ТО6т) | 59 | 85 | 107
Апі-СОіЗ38ідс4(5228Р)3ЕМ(АТЯАБО, ТОбА) | 59 | 85 | 25
Апі-НіАідсб4(5228Р)ІЕМ(АТЯ5О, 1067) | 60 | 86 | 107
Апі-НіАідсб4(5228Р)ІЕМ(АТЯ5О, ТТОбА) | 60 | 86 | 25
ІМТКОМ А був використаний як позитивна регуляція.
Вимірювання нецільової дії, використовуючи аналіз НЕК-Війе
Нецільова дія злиття антитіла-ІЕМ вимірювали, використовуючи той же метод, як описано в "нецільовому аналізі НЕК-Вісце", за винятком обсягів посіяних клітин, розведених антитіл і супернатанта, що використовувалися в дослідженні. Деталі аналізу полягають в наступному.
НЕК-Віне нецільової аналіз використовували для кількісної оцінки здатності зв'язування злитих конструкцій антитіло-ІЕМ з рецептором інтерферону-альфа/вр - (ІЕМАК) з використанням лінії НЕК-Вісе "м ІРМ-альфа/В клітин (Іпмімодеп, Сан Дієго, Каліфорнія). "нецільовий (НВ-ІЕМ) аналіз" проводили в основному, як описано виробником клітинної лінії НЕК-ВіІце "м ІЕМ-альфа/р.
НЕК-Віце м ІЕМ-альфа/В-клітини, спеціально призначені для спостереження за дією ЗАК-ЗТАТ шляху, який індукується ІЕМ5 типу І. Клітини були отримані шляхом введення 5ТАТ2 і КРУ генів людини в клітинах НЕК293, щоб отримати повністю активний сигнальний шлях ІЕМ типу І. ІЕМ- альфа/В -клітини НЕК-Вісе"м стабільно експресують ген-репортер, ембріональну лужну фосфатазу (ЗЕАР), що секретується під контролем промотору ІЗО54. І5054 є добре відомим
ІЗБО, який активується через ІЗКЕ-залежний механізм ІЕМ типу І. При ІЕМ-альфа або ІЄМД стимуляції, НЕК-ВіІне "м ІЕМ-альфа/р-клітини активують шлях УЧАК-5ТАТ, а потім експресію гена- репортера ЗЕАР. ЗЕАР секретується в середовище і може бути кількісно виміряний за допомогою колориметричного реагенту Оцапіі-Віце "М,
У короткому викладі, НЕК-ВіІсе ІРМ-альфа/р-клітини (Іпмімодеп, Сан Дієго, Каліфорнія саї Ж яКЬ-йпаб) піддавали відтаванню і культивували в ОМЕМ середовищі (Меаїйагесі, Манассас
Вірджинія, саї Ж 10-013-С2У) 4 1095 ЕВ5 (Нусіопе, Логан, Юта, са Ж 5НЗО070.03), який був інактивований нагріванням (НІ ЕВ5). Коли клітини досягали 60-80 95 щільності, вони були зняті з
Се! Зйтпіррег (Медіаїеси, саї й 25-056-СІ). Клітини двічі промивали в ОМЕМАНІ ЕВ5 і підраховували. Клітини доводили до 2,77х105 життєздатних клітин/ммл в ЮМЕМАНІ ЕВ:5 і висівали при 180 мкл на ямку в 96-ямковий планшет з культурами тканин з плоским дном (далі по тексту, "експериментальний планшет"). Потім, 20 мкл ІЕМ-альфагь або конструкції злитого білка, розведеного в ОМЕМ'АНІ ЕВ5, додавали в кожну ямку. Планшет інкубували при 37 "С з 595 002 протягом 16-24 годин. ОШАМТІ-Віше (Іпмімодеп, саї й гер-др1) був підготовлений відповідно до вказівок виробника. Оцапіі-Віче (180 мкл) висівали в кожну ямку планшета з плоским дном (далі по тексту "планшет для аналізу"). Потім, 20 мкл супернатанту на ямку з експериментальної пластини переносили в планшет для аналізу. планшет для аналізу інкубували при 37 "С протягом 1-3 годин. Міру поглинання світла планшета для аналізу при 620 нм зчитували на моделі ЗресігаМахРіиз 384 Місгоріаїє Кеадег від МоїІесшаг Оемісе5. Дані аналізували з використанням Ссгарі Рай Ргібт.
Вплив наявності або відсутності О-зв'язаного глікозилування в ІЕМоа25 на нецільову дії атенуйованого ІЕМ злитого анти-СОЗ38 антитіла було оцінено.
Сайт О-зв'язаного глікозилування анти-СОЗ38 антитіла з атенуйованим інтерфероном злитих конструкцій був видалений методом заміни треоніну 106 (Т106) на аланін (показано, як Т106А) або видалення Т106 (показано, як АЛТ106). Вплив на нецільову дію досліджували шляхом
Зо порівняння Х10.21 злитого анти-СОЗ38 антитіла з атенуйованим ІЕМа2р з і без О-зв'язаного глікозилування.
Видалення сайту О-зв'язаного глікозилування в атенуйованій ІЕМ частині злитих конструкцій антитіл привело до невеликого збільшення нецільової дії порівняно з О-зв'язаними глікозилованими білками, наприклад, А10.21 Іде4 ІРМ (1450, Т106Т) ї А10.21 Ідс1-ІЕМ (1450,
Т106Т) (Фігура 5). Дана тенденція була послідовною, незалежно від ізотипу (Фігура 5). Проте
ІРМа2Ь (А1450)) настільки атенуйований, що рівень індукції БЕАР в цьому аналізі обмежений навіть при найвищих дозах, що використовувалися. Тому ЕС5О є лише наближенням.
Нецільова дія антитіл злитих з атенуйованим ІЕМ (К10А2 Ідс4 (5228Р) ІЕМ (А1450)), що містять різні амінокислотні заміни для видалення О-зв'язаного глікозилування, була досліджена.
Всі можливі амінокислотні заміни були випробувані і конструкції наведені в Таблиці 11.
Таблиця 11 ланцюг ланцюг
Таблиця 11 ланцюг ланцюг
Було показано, що кожна з цих замін продемонструвала аналогічну або дещо меншу нецільову дію (підвищений ЕСзо) порівняно з О-зв'язаним глікозилуванням ІЕМ злитого антитіла
ЕТОА2 ІдСс4 (5228Р) ІРМ (А1450, Т106Т). Проте, ІЕМа2Ь (А1450)) настільки атенуйований, що рівень 5ЕАР індукції в цьому аналізі обмежений навіть при найвищих використовуваних дозах.
Тому ЕСво є лише наближенням.
Нецільова дія іншого антитіла анти-СОЗ8 атенуйованої ІЄМа2Б конструкції і вплив видалення О-зв'язаного глікозилування шляхом заміщення Т106А була досліджена. А10.43 має 7 амінокислотних змін у важкому ланцюзі порівняно з А10.21 в той час, як дві конструкції поділяють між собою одну і ту ж послідовність легкого ланцюга (дивіться список послідовностей). Результати показали, що видалення сайту О-зв'язаного глікозилування шляхом заміни Т106А трохи підвищили нецільову дію А10.43. Однак ІЕМа2Ь (А1450) настільки атенуйований, що рівень 5ЕАР індукції в цьому аналізі обмежений навіть при найвищих дозах, що використовувалися. Тому ЕСво є лише наближенням.
Видалення сайту О-зв'язаного глікозилування в атенуйованій ІЕМ частині злитих конструкцій антитіл привело до невеликого збільшення нецільової дії, а також невеликого збільшення цільової дії відносно О-зв'язаного глікозилованих білків. Обидва, О-зв'язані глікозиловані і неглікозиловані анти-СО38 антитіла атенуйованих злитих білків інтерферону, показали високу селективність відносно СОЗ8 «з клітин, в той час, як Інтрон А не проявив селективності.
Приклад 5
Оцінка зв'язування людського неонатального Ес рецептора (БсКп) з анти-СО38- аттенуйованим ІЕМ
Полі-гістидинова мітка ЕсКп була іммобілізована на зазначеній активній проточній комірці сенсорного чипа СМ5 в покращеному приладі Віасоге 71200 з використанням протоколу з'єднувального аміну, в той час, як холосту іммобілізацію проводили на еталонних проточних комірках. Полі-гістидинові мітки ЕсКп вводили на активні поверхні, щоб гарантувати, що розчин перетвориться на первинний концентрат на проточній комірці. Поверхні були потім промиті 50
ММ Маон. Як еталонні, так і активні поверхні були активовані протягом семи хвилин, використовуючи поєднання ЕОС/МНЗ5 у пропорції 50:50. Далі використали ряд полі-гістидинових
Зо міток РсКп при 2 мкг/мл в 10 мМ ацетату натрію, рН 5,0 виключно на всі активні поверхні. Після того, як була досягнута мета в 150 КИ, обидві поверхні були деактивовані з використанням 1М етаноламіну з рН 8,5 протягом семи хвилин. Даний протокол привів до іммобілізації приблизно 150 КО полі-гістидинових міток ЕсКп на активних поверхнях. Кожна активна поверхня була використана за один прогін.
Тестовані антитіла були знесолені в РВЗ-Р проточному буферному розчині (ОРВ5, рН 7,4 і 0,005 96 Тмееп-20 доводили до рН 6,0 за допомогою НСІ при 25 "С) з використанням колонки знесолення 7ера БЗріп, 7/К МУУСО, 0,5 мл (Ріегсе продукт й 89882). Після знесолення концентрацію кожного зразка доводили до 1 мг/мл.
В день аналізу розчини в 1 мг/мл розводили в проточному буферному розчині для забезпечення найвищої концентрації, а потім розводили в співвідношенні 1:2, щоб створити серію концентрації. Тестові зразки були пропущені по поверхні зі швидкістю потоку 50 мкл/хв.
Фаза асоціації тривала 100 секунд, а фаза дисоціації тривала 300 секунд для всіх випробуваних концентрацій. Активні і еталонні поверхні були регенеровані з використанням 60-секундної ін'єкції 100 мМ Тріс, 50 мМ Масі при рН 8,0 для видалення досліджуваного антитіла. Константи зв'язування визначали при 25 "С.
Зв'язувальну взаємодію полі-гістидину-ЕсКп з антитілом оцінювали з використанням моделі реакції двох станів, де Ктах був встановлений на місцевому рівні та параметр КІ (рефракційний індекс) було встановлено на місцевому рівні. Всі дані двічі віднімалися від еталонних: по-перше,
відняли сигнал в еталонній комірці (холоста проба іммобілізації), що спричинив зв'язування антитіла до декстрану матриці, і, по-друге, відняли сигнал 0 нМ антитіла на активній поверхні.
Константи зв'язування були визначені під час щонайменше двох окремих прогонів для кожного антитіла. Партія Ргоїїа 1035726 була протестована разом зі зразками анти-СОЗ8В/ЛЕМ як позитивна регуляція для кожного прогону. Середні значення для Каї, Каї, Каг, Ка? і Ко були визначені.
Середні кінетичні і афінні значення для зв'язування з ЕсКп для 4 анти-СОЗВ/ЛЕМ (А10.21
Ідс4 (5228Р) ІРМ (АТ1450, Т106А), А10.21 Ідс4 (5228Р) ІМ (А1450, Т106Т) АТО. 43 Іда4 (5228Р)
ІЕМ (А1450, Т106А) А10.43 Ід04 були виміряні (5228Р) ІЄМ (А1450, Т106Т)). В даному прикладі встановили клон А10.21 Ідс4 (5228Р) ІРМ (А1450, Т106А), який показав найвищу афінність до
ЕсВп.
Приклад 6
Ефективність анти-СОЗ38 антитіл злитих з атенуйованим Інтерфероном альфа-2р з і без О- зв'язаного глікозилування в мишачій моделі МСІ-НО29 множинної мієломи
Лікарські засоби та лікування:
Таблиця 12 141178 |Основа.////77777717171717171717171717171171711111111201111 77 ро | Кожніг тижніх 5
НЕНСІ НН НИ СЕ тоб
НЕШСЯ СЕ Кісь НЕТ НІС СЕС
Т1ОбА
НЕЯНСЯ двійня НЕ НИЄ СЕ тоб з ред во Що Гентнних
Т1ОбА
Я - Контрольна група
Процедури: - Налаштування СК самиць мишей 5СІО з СВ.17 1х107 НеО29 пухлинних клітин Маїгіде! 50 95 підшкірно в бік. - Об'єм клітинного уприскування складає 0,2 мл/миша. - Вік на дату початку: від 8 до 12 тижнів. - Провести поєднання пар, коли пухлини досягають середнього розміру 170-350 мм", і почати лікування. - Дозуючий об'єм - 0,2 мл/миша. Не регулюйте відносно маси тіла. - Вага тіла: да х 5 потім раз на два тижні до кінця - Вимірювання кронциркулем: раз на два тижні до кінця - Кінцеве ТОО. Тварини повинні бути перевірені окремо. Кінцевою точкою експерименту є об'єм пухлини, який становить 2000 мм", або 60 днів, що настане раніше. Допускається продовження спостереження за піддослідним. Коли буде досягнута кінцева точка, тварини мають бути піддані умертвінню згідно з БОР Ж 687.
Результати показані на Фігурі 8. Приблизно еквівалентна ефективність була показана з і без
О-зв'язаного глікозилування, при аглікозилованій формі була показана більш сильна дія в гальмуванні росту пухлини.
Приклад 7
При оцінці людського неонатального рецептора Ес (БоКп) зв'язування з анти-СОЗ38 антитілами, злитими з атенуйованим ІЕМ з і без О-зв'язаного глікозилування білків без О- зв'язаного глікозилування відображається найвища афінність до ЕсКп. Ефект від цього може бути оцінено на макаках і гуманізуваному ЕсКп мишей.
Дослідження на макаках
Проект дослідження на мавпах для порівняння ж/- О-С1ус - Однократна З мг/кг внутрішньовенна інфузія (1 година) через постійний катетер
А10.21 ІК (5228Р) ІЕМ (1450, Т106А) (п-4)
А10.21 ІК (5228Р) ІЕМ (1450, Т106Т) (п-4)
А10.21 ІК (5228Р) ІЕМ (1450, Т106А) (п-4)
А10.21 ІК (5228Р) ІЕМ (1450, Т106Т) (п-4) - Порівняти РК і РО (біологічний ефект, наприклад, рівні сироватки неоптерину) - РК: всі мавпи, х1 мл, 11 часових відрізків (попередня доза, 0 хвилин (відразу після завершення інфузії). 2, 6, 12, 24, 48, 96, 120, 168 і через 240 годин після інфузії. Зразки (80) аналізують за допомогою ЕГІЗА. - ТК моделювання: Таблиця У/пМопіїп зборки (некомпартментний аналіз) - Клінічна патологія: гематологічний і хімічний аналізи крові - всі мавпи, З рази (до лікування, через 24 години після введення дози і на 8-й день) - Сироватка неоптерин всім мавпам, - 0,5 мл З випадків на 5 часових відрізків (перед введенням дози, 12, 24, 96, через 168 годин після введення дози)
Фармакокінетичні дослідження в гуманізованому ЕсКп мишей 1. Тридцять два (32) Вб.Сд-ЕсдптосТу(СбАс-ЕСОоКТ)276Ос/Осг) (9АХ поставкаж 004919) самиць мишей отримують дозу в 1-ий день за допомогою ІР-ін'єкції 1 мг/кг; - А10.21 Ідс4 (5228Р) ІЕМ (1450, Т1064А) (п-8) - А10.21 Ідс4 (5228Р) ІЕМ (1450, Т106Т) (п-8) - А10.43 Ідс4 (5228Р) ІЕМ (1450, Т1064А) (п-8) - А10.43 Ідс4 (5228Р) ІЕМ (1450, Т106Т) (п-8) 2. Маса тіла вимірюється за З дні до введення дози в день введення дози і потім щотижня.
З. Спостереження за кліткою проводяться щодня, а клінічні спостереження проводяться щотижня. 4. Фармакокінетичний збір крові: у мишей відбирають кров (25 мкі) при введенні попередньої дози за З дні і після введення доз через 1, 12, 24, 48 і 72 годин, і 5, 7, 10 ї 14 днів. У мишей відбирають кров в 2 когортах (4 миші/група/когорта). 5. Всіх мишей умертвляли на 14 день. Термінальна пункція серця проводиться для збору крові. б. Кров збирали в пробірки з гепарином літію і центрифугували при 10000 обертах на хвилину протягом 2 хв при 4 "С. 7. Зразки плазми розбавляють 1:10 в РВЗ5 і заморожують до аналізу шляхом зв'язування
ЕПІЗА для А10.21 Ідс4-ІЕМ (1450) А106, А10.21 Іда4, ІРМ (1450) Т106, А10.43 ІдС4-ІЕМ (1450) АТ06 або А10.43 Іде4-ІЕМ (1450) Т106.
Список послідовностей «114» Теуа Рнагтасвусісаії5 ди5їгаїіа Ру її «12аз Взріанти інтерферону альфа-25 «13аз З5243105/М1Р «35» 312 «178» РатепсІп версія 3.5 «210» 1 «211» 165 «212» РЕ «213» Штучний «2285 «273» Людський інтерферон альфа-2б5 з мутацією і позицією 106 амінокислоти «ааах «аві» БАРІАНТ «222» (1863..4105) «273» Хаа може бути будь-якою амінокислотою з А, С, 0, Є, Б, 4, Н, Її,
Кк, Е, М, М, Р, о, Кк, У, М, У «4805 1
Сух дер цен рРго біп Твг Ні бег оце с1у бег АгЕ АгРЕ ТОгГ рей Мет 1 5 18 15 їви ен Аївза бій Меї АгЕ Аге І1е бег їец РМе беє Сух Сец ух Ах 2а 25 30
Ага Ні А5р о РНе біу Ре Рго біп 81) біз Ре 01у дб5п о віп Рпе бін за 40 45 рух Аіа біб Те о Їіе Рго Уаї сеч нів бій Меї Ті 5іп біп її РНеЄ вА 55 бО
Ап рен Ре бас те о Буб Ахробег о бес Аїа Ата Тер Ар обід ТВгБ оцей 79 75 ва івзц Ар о Гує Рне Тує ТВг осбіц іеб Тус сбіай біп се Азп А5о о Геч бій 85 за 35 діа Сух уаії Іі біп біу Уві 51у Уаі Хаа бі Тиг о Рго Ге Меї Гуз 186 185 116 біц Ар бег їі8 іец Аза Уві АгЕ о 1у5 Туг Ре біп АгЕ їі Тиг Геч 115 120 125
Туг ївц їух біш уз уз Туг бег Рго Суз Аїа Тер обі маї Уа1 АгЕ 135 148
Аіа піц ті Меї Агробаб Ре баг бен о беє ТАг о Ахп Сей бій віц бег 145 158 155 ї160
Мен Агв о бег Гуз Бі 185 «3180» 2 «2112» 164 «212» ВК «2132 Штучний «278» «223» Людський інтерферон альФа-2і з делецією амінокислоти в позиції 196 «00» 2
Суб Ахр Кей Рго біп ТНе Ні бек о сец Біу бег Аг АгБЕ ТВГ о їеи Меї 1 5 12 ї5
Кец гей Аїз бій Меї Аг Агро ї16 бег Сец Рне бек Суб Сецч Гуз Азр 28 25 за
Аге ні Ар Ре бі1у Ре Рго біп біз б5іц Ре біу А5п бій Ре вій ло 45 (ух Аіїа бін Тег І1іе Рго уві іш Ні біз Мебє ї11е бів біп тів Ре 5 а ва
Аза бец Ре бЗег Тигб о1у5 Ар обег о 5ег Аза Аїа Тер оАБр бій їве Ген 65 78 75 50 івч Авро ої ух Ріпа Ту їВе бій іє Туг біп бій фей Ази Ар Її ец бій
НЯ за ак діа Су маї т1е біп біу Уаї біу Уві 61у Тиг о Рго Кей Меї Гу віц 125 195 1139 дар бек ї1е ї2го Аїз Уві Аг оїує Туг Рве біп Аг 116 ТР ово Тук 115 129 125 іви кує бій уз ух Тук бег РРо бух Аїа ТРр бів Маі Уві Аг Аза 138 135 148 бід Ї1е Меї Аг бег Ре бегоїеї бек ТВг оА5аи Кей біп біц его ев 145 158 155 їБа
Ак Баг Гуз Бу сах з «211: 165 -212з РК «213» Штучний «20» «223: дглікозилований (Т186А) людський інтерферон альфа-2б, який містить атенуйовану мутацію 15А «4885 З
Сух Авр ген Рго біп Тйг ОНі5 Зак оіє) 01у 5Зег АГЕ Аг Тс А1їа Меє 1 5 18 15 ів) фез Аїа бій Меї Аг о Абб ОТіє бабоїеу Ре бег сСу5 Сеч ух Азр га ла за
Ага нів Ар Рйе біу Ре рго біп бі 010 Ре б1у А5п біп Ре біп ча 45 ух Аїа біс Тигб ІЗ Рко маі іви Ніб бій Меї Ті бій бі" Тів Ре 5а 55 515
Дяп рез рве заг Твг о Бух Ар Зенк бек Аїа Аїа Тгр Азр б1іЗч ТВг ге 78 75 за
Гец Ахроїуз пе Туг ТВгс пі) ге Ту б1іп бій бе Ай Абробей 1 85 за 95
А1а Сх Уаї Ї1е чіп біу мМаї біу Уаії Аіз бій ТВБ о Рго Бе) Мет (уз 19 185 119
О10 Ар обає ї13іе гей Аза Уаі Агрофуб5 Туг Рне біп дев Т31іе Те вец 115 129 125
Тук феч їу« біб уз уз Тук бег о рРго Сух Аїа тер а10 Мазі Уаї АрЕ 138 135 і48
Аіа бін їі Меї Агя Зег Рів бек іец бат Таб о дДяп о Ббеу біп б1у 5ег 145 158 155 158
Меч Ага Бек Су 5іц ї155 «81 4 «21і» 165 «812 РЕТ «313» Штучний каву «223У Аглікозилований (тТ1екА) людський інтерверон альфа-2і, який містить атенуновану мутацію ДІМ «да» 4
Су д5роіви Рго біл оТваг Ні баб їву біу бег Аги Абе Тег Се мМеє ї 5 18 15 ївц фец Теробіп Меї А"в АРЕ їі баг огГец ра бек Сух 12у ув Аяр 28 25 за
Агв ніх А5р Ре біу Ре Бро біп біз бі) Ре біу А5п Біп Рпа бів 35 да ак цуз дів бій тТВе Ії1е Рео Маії Геч Ні бі) Меє Ті 5іп бій Те РНе 55 ва деп без Ра 5ее ТВгоїуб5 А5робег баг Аіа Аза Тер Авр бі) Те гео 25 7 75 8 цеи дер ух РМе Туг Те обіц Ген о Тує біп бій вед Азп Ахр їв 1ц за 5
Аіз Су маї 12 бій біу маї б1іу маі Аза БіІШ Те оРго сви Мет Гуз ча 105 110 сій Ар обег Ті Сец Аіз Маї АБ ух Тут Рпе біп Агв ів тТпгб ге) 115 128 125
Тук івв уз біц губ ух Ту" Бер Рго Су5 Аїа Трр обі) маї ча) Аге ї3за 135 148
Аза 010 тів Мех АгЕ бег Ра Заг? їєб Заг ТВг АБИ шу б1в бій Зве 45 ї5а 155 18582
Ме Ага баг сує ЗИ 165 «2-3а» 5 «2115 155 ка12з РЕТ «2135 Штучний «22аз «2239 Аглікозилований (ТіО6БА) людський інтерферон альфа-20, який містить атенуйовану мутацію КОЗА «а3а2 5
Суз дяроїеу го бій Таг ОНіЗ баб оїез біу Бек АгРЕ Абе ТНг оїеу меж і 5 19 15 ей сечо діа бій Мет А1а А" Ті бег огец Ре бег Сух Цеу уз А5р 28 25 зе
Агв нів Ар РН бі РВе Рго віп біо біц Ре б51у Ап бів Ре 5і1п да 45 ух Аїа бій Те їі Рго Ууаї беш Нія піц Меї Тіз біп біз Тіе РНе за 55 ба
Ап оіец рве бег Те офуя Акр бег чес Аіа Аза Тер А5роб)ц Тве гей 55 а 75 ве
Мен Ахрофух Ре Ту Тйг Бій Бей Тує бій бій ге Аза АБО Сеи 03) 85 за з5
А1їа Суб Узі Ії біп біу уаї біу маї Аіа бі Тег рго без Меб Гу 182 185 112 510 Ахробек Ті їєецз Аза маї Ас огух Туг Рпе бій Аг ТТ Те ген 115 ща 125
Ту їен уз бі) Гуз ух Тук бек Рго Суз Аїа Тер а1ц Маії Уаі Аг із 135 ідо дів біз ї1е Меї Аг оБег ре баг о іеи бЗеб ТВ д5п без бій бій баб 135 158 755 150 іец дге бег їу5 б1ц 185 «214535 б «вії» 1655 каі2з» РТ «253У Штучний «228 «223» Аглікозилований (Т106А) людський інтерферон альфа-25, який містить атенуйовану мутацію В2ЗА «чай» Б
Суз Ар обец Рго бій ТВг Ні 5егосез біу бег Абе Абе Тв ген Меї 1 5 18 15 іви іо Аза біп Меї АгЕ діа Ії бег іеи Рпе 5ег Су5 Гец Гуз Ар 28 25 за
Агв Ні дзр РНе біу Рпйе Рго бів біу 51 ве біу Ачяп бій РБе бій 48 45 іуз Аїа біц пе Ше Рго Маї се ніз бі) Меє 116 бін біп Те РБе 5а 55 ва
Азп гец вПе бег ТИг о іуз А5р бен бЗег Аза Аїз Тер дзр 51ц ТР ей 25 та 75 за
Кеш Ар уз Рпе Туг Таб о біц Тен Туг Біп біб беу д5п АБробеу 1 за 95 діа Сує Маї тів біл б51у уаї біу Маї Аіїа бій Таб о Рго Гез Меє Гуз 1088 105 та
Зі Ар обеє їіє ієи Аїа Узі Аг оіїує Туг РБе біп Агр Ії Тиг ої ви 115 120 125
Тук сей бух 910 уз Гуз Тут б5ег Рго Сув діа ТР бі Маї Маї Аев їз 135 148
Аіїа біо ті Меї Ася 5ек Рье баг оїец бег ТАР Ахп о гГеу біт бід бек 145 158 155 і58
Ме АКЕ б5ег ух 5іц 1655 «2185 У «2112 165 «2325 РАТ «513» Штучний «228» «223» Аглікозилований (Т19БА) людський інтерферон альфа-2бв, який містить атенуйовану мутацію 525А «вда 7
Суз Ар Ген го бій Твг Ні бек оіео 5і1у бег Агв Аги о Тг о ївуи Меї 1 5 18 15
Їви ен Аза біп Меї Аге Агро Т18е Аїа ів) РНе бек Суб еп Гуз Азр а г за
Агв Ні Абр Ре б1у Ре йго б)п біц бі Ре біу Ал обіп РНе бів 35 аа 45 їм Аїз З1ц тТйг о ї1іе Рго Уафї ге Ні бій Меб Тв біп бів Пе Ра 50 5 во
Аяп сви ВБе заг ТВг о суб А5р баб баб Аіз діа Тер Ар бі) Твиг о їеу 65 75 25 зе
Кец Ар гу Ре Туг ТНе біц ген Туг біп сіп Гез Абп А5рогГецп бів 85 за 95
А1з Сух уМаї Ї1е бів біу Маї б01іу уаїі Аїа бій Тис Рко Гео Меє Гуз 198 185 118
Ар бек їі ів діа Маі Агро оїує Тує Рае біп Агв Ї1е Тве Ге 115 1238 125
Тук бец ух біц ух Суб Тувк бег Рго Сух Аіа тро біч Уаі Узі Аг їз 1535 1495
Аіз бі тіе Меї Агробег РНе бек 1івец бег ТПгБ Ах ви бій бін 5ег 145 і5 155 159 іеч Аги бе їу5 б1ц 185 «Щі» 8 «21131: 165 «2125 РАТ «213» Штучний «аа» «2232 Аглікозилований (ТІ1ОБА) людський інтерферон альфа-2бю, який містить атенуйовану мутацію С2бА «дай» 8
Су« Ар іец го біб ТВг НІ баб гео Б1у бек Агро Агв о Тйг оїеу Меє 1 5 10 15 се іви діа бій Меб Ага Агя І16 бег А1іа Рпе бзег о Суб ву Гу Абр 2 25 за
Аг Ні Ар Ре біу РБе рго біп біш бій Ре біу А5п біп Ре бій
Мух діа біц Те Т1іе Рго Уаї їви нів 61 Меє Ті біп бів Т1іє Ре за 55 6
Ап іеши Рпе бег ТВГ Су Дер 5ег бег Аза Аїа Тер Азр о біц ТВг Гец о 7 во ївги АБр бух Рпе Туг Те о біц їн Тут біп бів їез д5п о А5ро ву бі 85 ча 95 дів Суз Ма) 118 біп біу чаї біу уаї Аїа біц ТВе о рРго іє Меї 1 ух 1995 185 1195
ЯЗій Ар обег 112 еп діа Уаї Аксвофу5 Ту Ре біз Аве Ті ТАБ Гей 115 128 125
Тут фец уз бій їух ух Туг бег Рго Сух Аіа Тер бій Маії чаї АгБЕ
ІЗ 135 140
Аїа бій Її Меє Аги Зек Рне бег ей бЗег ТВг о Абпоіец біп б) 5ег 145 150 155 їв іец АгЕ бог ух б 125 «2105 З -211» 155 «21235 РЕТ «хі13» Штучний «22ах «223» дглікозилаований (Т18БА) людський інтерферон альфа-2ю, який містить атенмнуйовану мутацію г27А «вах з
Суб Ахр Бей Рго піп Тиг Ні бек о іеу біу 5ег Агро АгЕ Тиг їв мех 1 5 18 15 ів ви Аза біп Меї Аге о АгЕ о їЇ1е его їви Азіа бебє Суб іец уз Ар 29 23 за
АгвОНіб Ар оБпае біу Рне рго бів біз бів Рпе біу А5п біп Рбе віп ла 45 уз А1а 510 ТР Оогіє БгРо Маії Цсец Ні віч Меб Т1е біп бій Тіє РБе 5а З БО
Азпобец Ре Зак ТВек Гуз Азр баб бег діа Аіїіа Тер Абр іч ТВг о Сец 65 7а 75 за
Сей дхро гу Ре Туг Таг біб їеу Туб біп біп 1їец А5п Азр о Ген 6іу 85 за 95
Аїа Сух Уаї Т1е біп біу Уві бБ3іу уаї Аза бі ТВгорго Сед Меї Гу5 198 185 а пі Абр бек Ті сец дів Уаі Аввоїуз Тук РВе біп аге Тіз тТве ви 115 139 125
Туг івц фу» бі Губ5 Суб Тук бБег Бго Суз АзЗз їгробіц Уаії Ма1ї АгЕ 1309 155 145 діа біз Т1іе Мет АгЕ о бег Рпе бек о івец бег ТВг оабп о гец біп о Заг 145 158 155 158 іга АБ обЗек ух бін 165 «2102 18 «211» 165 «2122 РК «513 Штучний «2282 «23 Аглікозилований (Т196А) людський інтерферон альфа-2бю, який містить атенуйовану мутацію І30Х, де Х може бути будь-якою аміноки- слотою з А, М «2205 «хй1» ВАРІАНТ «222» (303..(38) «223» Хаа може бути будь-якою амінокислотою з А, У «во» 18
Суб Ахроіву Рго біп Те Ні5 бек оїеу біу бег Аг Агро ТАК Гео Мех 1 5 18 15 іа) сем Аїа біп Меї Аг АгЕ Ті бер Гей Ре Зег Суб5 Хав Гуз дор жа 25 за
Ага ніх дер Рпе біу Ре Рго біп бій біц Ре б1у АБп бій Ре бій 35 48 45 іу5 діа біц те ї1і6 Рго Мві іец ні біб Меї Т1іе біп біп тів РНе 5а 55 ва
Ахп о іец ре бег Тпг оїу5 Авро5аб Заг Аза Аза Тер Азр біо Того г ев 7а 75 ва ке Ар фу Ре Туг ТК бій фсу Туг біп біп зей Аби А5р о гсец біц 5 а з5
Аїа Су Маї Їіве сіл біу Маі біу Уві Аїа Зі Те Рго Се Меб Гу 190 155 10 іч Ахробег їі сво А1їа Ма)і Ав оіуб Туг Рпе біп Аге Т16 ТВе фе 115 128 155
Туг ївзи буз 01 Су бух Туг Зег о йкго Суз Діа Тер бій Уаї Ууаі1ї Аге 138 135 148
Аіїв бів Ї1е Меї АгЕ бБег Рпе бек іеи бек Тк АхпоїГеу біп біб бег 145 і158 155 156 іга Аби оЗек уз Я1ц їБ5 «2105 11 «ії» 165 «213» ВЕ «213» Штучний «вах «2233 Аглікозилований (Т10БА) людський інтерферон альфа-20, який містить атемуйовану мутацію КЗІА «4002 11
Суз Ар івуи Рго бій тб о Ні бер огви біу бег Аве Абе Те о Гец Меї 1 КЗ 18 15 їен їец Аїа бій Меї Агв аг Ті бегогец Рпе 5ег Сузх во Аза Дд5р а кас! зо
Ага Ні А5р бпе біу рРйе Рго віп бій біо бе біу Абп біп Ре бів 35 ла 45 їу5 Аїа бій Твг Її16 бго Уаї Гей Ні бій Меї ї1е бія бій Т1е рпеє за Бо
АБпогец Ре бве Таб огук Ар Бек бег діа Аїз Тер Або 01 ТВге гей а5 78 75 ча іей Азр бух Ре Туг тТайг обід Ге Тує біп бій бен Ап о Азроііви бід в з 95
Аїа Сув мії тів сій біу Уаі біу узі Аїа бій Те обко бе Меї бує іч і05 зї8 січ Ар о бег Іі сей Аїа Маї Аг Щу5 Тук Ре біпй АгЕ Те Тпкоїец 115 120 125
Туг бе їу5 бій Кфух ух Тук бек о рго Су Аїа Тер обій Уаї Маї Аев їз 135 148
Аіа біб Т1е Меб АвБ об5ег Рпе б5ег о гез бег ТИг дДяп о Геч біп 516 бег
345 ї15а 155 ї1ва
Ки Аг Зек уз ЗІ 155 «2185 15 киїїз» 165 «8122 РЕТ «213» Штучний «ий» «223» Аглікозилований (Т186А) людський інтерферон альфа-7В, який містить атануйовану мутацію 0З2А «Мю» 12
Суб Авроіер Рко біп Те о Нів бегобецз біу бег Аг Агро ТВгогец Мет 1 5 1 15 їез Ге Аїа біп Меб Аг Аг Т1є бек сем Ре бег Су5х Це Бух Аїа 283 25 за
Агро Ні Ар РАе 01у РНае Рго бів віч З1ід Ре б51іу Авп біп ре сій 35 за 45
Гуз Аїа бі Те ї1е Рго Маії сем Ні бі Меб ї1е біп бій їі рве за а 5
Ап феу Ре баг Тве фу Ар обЗеєк Хек діа Аіїів ТгроАзро бій ТВг Гей 55 7 75 ща
Сей Ахрофух рРне Ту ТВгобіц фе Туб бів біп Бей Аєп Арон 01 аа ча 95 діа Суб Маі Ів біп з1у чаї біу Ммаї Аїз біч ТНгоРгРо ву Меї г у5 198 185 ча піч А5р 5ег Ті8 їеч А1а Уаї Агро оГу5 Туг Ре біп Аке Ті Тіг Бец 128 125
Тут Сей фу біш суб Су Тує бБег Рго Су Аза Тер бій Уаї Узі АгЕ за 135 140
Аїа 030 Ті Меї Аг бег Ре бог о Гец бег Те А5п о Мец біп бій 5ег 145 158 155 158 іец Аг зе" цу віч 165 «21а» 13 «211» 155 «2122 РЕТ «2133 Штучний «2282 «2233 Аглікозилований (ТІ106А) людський інтерферон альфа-2О, який містить атенуйовану мутацію ВЗ3Х, де Х може бути будь-якою амінокислотою з К, й, «22ах «і?» ВАРІАНТ «222» (333)..133) «2233 Хаа може бути будь-якою амінокислотою з КК, 4, 0 «вва» 13
Суз А5р цен Рго біл Твае Ніє бек оїец 51у бег Агро Агн Тйг о Геу Мех ї 5 ів 15
Яец ен Аїа біп Мебє Аг Ага Ї18 Заг беу Ре бен Суз Гей уз А5р 2а 85 зе
Хаа Ні А5р Ріе б031у Ре Рко біп 5іч 510 Ре біу Аєп о біп РБе бій ї5 ча 45 уз діа бій Тигб ї1е вро Уаі іец ні5 пін Меї Ті віп 5іп Т1в Ріг 5а КК бо
А5п ке) Ре баб ТВе Був Ар обеєк бек діа Аа Тго Абробіц Те г еу 65 7а 75 о іеци Ар Гуз Рае Туг ТАгГ біб без Туг біп бій Ме Абп дар їеч 515 ца по 95
Аїа Суз маї її бій біу маі біу маі Аза 510 тТае Рко Геч Мет Гу т1о8 та5 110
Зі Ар бЗег Ї12 ів Аіа Уві Абб ув Тує Ре біп Аге Т16 ТНе Гец 115 120 155
Туг іву уз оц ух у Туг бек Рго Су Аїа Тер бі Уаії Уаї Аге їза 135 142 дів із їіє Меї Агр бег рРНе 5Звг о цец бег Те Ап о Гец бій бій Бек 145 158 155 165а іен Агв Зег бух О01у 165 «19» 14 «2і1ї1з 165 «213» РАТ «213» Штучний «Я» ка23з Аглікозилований (Т106А) людський інтерферон альфа-2Ю, який містить атенуйовану мутацію МЗ4А «вах 14
Суб Ар Геу Рго бій тає ні баг ої2еу Б1у бек АбБ о АгЕ ТВг о Геу Меї ії З ї19 15 їеч їви діа біп Меб АгЕ АгЕ Іі бек гео рий 5ег Суз ви Гу Авр 29 25 за
АгЕ Аїа А5р Рбе біу Ре Рго біп 01) біс вБе 01у Ап оЗіп РвБе бій за 45
Ку Аза бів Тве Ті Рго Маії се Ні5 бій Мех Щі зів віп Ще вне а 55 ва
АБ Ген Ре зем Тигофух Азр о бек бег Аїз діа Тер оАзр Бі Твб о їви 65 7а 75 ве іец Ар уз Ре Ту ТВЕ 010 Се Туг біп бій йец Аби Ар Геу 519 85 98 з5
А1а Сух Маі 11 біп б1у Уаї біу Узі Аїа бБіц ТВг о Рго Сей Мет Ку т8а 195 118 бід А5розве Т16є ге лів Уаії АсЕ ух Туг Рве біп АгЕ Т1е Тпг Ге 115 128 125
Туг їен Гуз 019 1у5 Гуз Тук бег Рго Сух Аїа Тгр о бБіц Маї Уаі АгЕ 130 135 148
А1з біц ї16 Меб Агя бег Ре баб ів бек Те дп ев біп бій бег 145 158 155 і150 іви Ак обег уз БЦ 185 «218» 15 «2115 165 каі22 РВТ «213» Штучний «280» «223» Аглікозилований (Т106А) людський інтерферон альфа-2р, який містить атенуйовану мутацію (МОХ «ча» 15
Су А5роїец бго бій ТВгб Ні бег ов 0іу бек Аки Ак Тйг о гГеу Меї 1 З 18 15
Мем Меч діа біп Меб Агб Ак І16 бег іву Ре бег Су Це Суб Ар 28 25 за
АгЕ Ні Д5р Ре 5іу Ре Рко Аїа біз 010 Ре біу Ахп біп РБе іп за да 45 мух діа бі ТВг ТІ) Рко Маї цез Ні бій Меї Пе бін бів Те Рпе за 55 ва
Ап ге РЕ зев Таб фу Ар о Зег о бБег діа Аза Тер о дхр Зі ТР г ву 655 7а 75 ва іви А5р Гуз БВа Тук Те о біц фец Ту біп бій іви Аза Аброївец бій ва За 35
А1іа Суз Уаії Т1е бів біу Уа) б1у Маї Аїа біб Твг Рго Гец Меї Гу 198 185 ца бі Авр бег Т1е бе Аіз Уаії Агрогух Тук Рпе б5і1п Акв Ї1і6 Тпг о Гец 115 120 125
Тут ее ух БЦ уз Бу5 Тут бек Рго Суз Аіа Тер б1й Маії Уаї ДгЕ 138 135 140
Аїз бі т1е Меї Агро бег Ре бег гей бег Те Ап ей біп 51и Зесб 145 їза 155 168 іви Ас о бег бух Бім ї165 «2іах 16 «211» 165 «2122 РК «із» штучний «ах «523» Агліковилований (ТІ19О6А) людський інтерферон альфа-ив, який містить атенуйовану мутацію 01148 «4805 іб
Суб Ар ес Рго біп ТВг оМНі5 бег о ївеу біу 5ег АгЕ АгЕ Тг Ген Меї ї 5 їв 15 івеи гео Аїа бій Мет Акр Аг о Т1в бБег орец рйе баг Суб бец у5 Аво 28 25 за
Аги Ні Ар Ре біу Рпйе Рго біп біш біц Ре біу Ап бій Ре біп ла 45 уз Аза б1Ш Те ї1е го мМа1ї йфец нів бій Меє 11 біп бів тів Ре 5а З ва
А5п Сей ббе бег Твгогує Авр баг бек А1а Аїа Тер А5р обід Твг ге 85 7 75 за
Мец Ар Су Ре Тує Тпг бі) їец Ту піп біп Геб Азп Ар оїеу віч щ зо З5
А1іа Суб Уа1і Тіз бів біу Уа1 бБіу Маї АЗа 810 Тиг о Рго бец Меб ух 198 185 118 бій АгЕ бЗег Ге Ген Аа уаі Абе суб Тує Ре бій Аг 116 ТВР ог еу 115 12а 125
Туг іїви ух бій бу ух Тук бег Рго Суз Аза Тер бій Уаї Маї Аск 130 135 ї14е
Аіаз бі Ті Меї Агя бек Ре бег ге) бе ТИб Ап о їец біп бі) ре 145 ї58 155 168 із Агробег гу ЗШ) 185 «2185 17 «гії» 155 «2123 РАТ «213» Штучний «22052 «223з Аглікозилований (Т1О6А) людський інтерферон альфа-2р, який містить атенуйовану мутацію 117А «ща» 17
Сує Абр Гей Ро бій Те мі Бе" дво п1у зег Ага Ага тТВг ге Меї 1 5 18 15 ей їй Азїа бій Межї Аге Ага І1іє бегоіеи Ре бег о Суз сез їуз Ар 2а 25 з дев Ні Азро Ре біу Ре Рго бі» бій бі Ра б1іу Ап біл РНе бій їм5 Аїз бій тТве 3Зіе Рго Маї се Ні бій Меб тТ1е біп біп тів Ре 29 55 а
Авп обеу Рне Бег ТНг о їСух Абр баг бек діа Аза Тер Азр бій ТВе і во 655 70 75 ва
Мец Ахросух вне туго ТВг о біц фе Туг б3)п бів іо Ап АбБроїви 01у 85 за за
Аіа Су аіїі Ї1е біп б5іу Маі 5іу Маї Аіз бій ТР о Рго Сей Мет ух 100 195 110 бій Ахр бЗег їі Аза Аза Уаії Агвоіу5 Тук РНе іп Дгв Хі Тег ог ец 115 їі2а 125
Туг їви Куб бід бух уз Туг 5ег Рго Суб Діа Тер бій Уаії Мві1і Аге їза 135 148
Аіа 5Іш Ті Мет АгЕ бег Ре бег їеи бесб Те о Ахпоіеи бій 01) бек 145 150 ії155 і650
Меч Ага Зег с ух 619 165 «218» 8 «вії: 155 «2125 РЕТ «213» Штучний «228» «223» Дглікозилований (Т196А) людський інтерферон альфФа-2, який містить атенуйсовану мутацію ВІЗОХ, де Х може бути будь-якою амінокислотою з А, Е «228» «йаії» ВАРІАНТ «232» (1203,..1129)
«323» Хзва може бути будь-якою амінокислотою 8 А, Е «аво» 15
Сує А5р Сей Рго бій Тис Ні бе сей біу бер Аг АгЕ ТАИг Бей Ме 1 5 10 15 іо іеу АЗіа біп Меї Агв Агв 118 бег іец Ве бег Суз (ви Гуз Дер 20 25 за
Ав Ніз Абр РВе О1у Рпе Рго біп бій бій Ре б1у д5п бій РНе бій 35 40 45
Ку А1а бі) Те Тіз Рео Маі сей Ні бій Меб Тіе біп віп Х1іе Ре за ЗБ во
А5п бе Ре бег ТВгоГух Ар обег о бЗег Аза Аїа Тгродвр і твб г еу 65 7а 75 ва іеи Азріуз Ре Туг Тиіг б10 Ген Туг біп біп еп А5п А5роГец 516 за 95
Аїз Сує Узі їіє біп біу уві біу Уві діа біш Те Рго сеу Меб Гуз зва 195 118 бій Ар бек Т1іе ге Аївз Узі Хай Гуз Ту РбБе біп Аге Іїв ТНе Гео 115 128 125
Тут їви уз 610 ру5 ух Тут его рго Сух Аза ТР бій Узі Уві Аг 138 135 1538
Аїа сіб Т1а МебЄ Аге о бег Ре бек о Гец баг ТВгР Ап їв бій бі бек 145 158 155 і6а
Сей АгЕ Заг бух 61 1655 «10 19 «211» 165 «21722» РВТ «2135 штучний
«223» Аглікозилований (Т186А) людський інтерферон альфа-2В, ЯКИЙ містить атенуйовану мутацію В125Х, де Х може бути будь-якою амінокислотою з А, Е «иа» «1» ВАРІАНТ «222» (1253)..1125) «223з Хав може бути будь-якою амінокислотою з А, Е «480» 15
Су« АБр гец Рго пів ТВгОНія бек ів біу бег Агро Аг Таб о гей Мей 1 5 18 15 іїги Те Аіз бів Мет Агро Аге ї18 5Зебоіао Рне бек Суз 180 ух Ар а 25 за
Агн нії А5р вне піу РВе Рго біп бі) бі Ре 01у Ап бів Ре біп 48 45 іїу5 Ата бі Те Т16 Рго Узі ей Ні5 бі Меї Т1е 53)ів біп Те РНе зо 55 5
А5п осей вве зЗее ТВг о Був А5робегобег дів Аза Тер Абр бін ТВг овбев 7а 75 ча іец Ар оїух Рбе Туг Тпг обі Гецч Туг біп біп сей А5п Ар оСев 53 85 за З діа Суз Уаї їТ1іе біп бі Маї біу Маї дів біц Тйгобго івеи Меї Туз 188 1285 118 біз Ар бес ї1е їец А1з Уві Аг 1їуз Тук Ре біп Хаа їі Тпгогец 115 128 125
Туг ей Суб бід ух Сух Тук бег Рго Суз діа Тер бід Уаі Уві АгЕ їза 135 148 діа зії Тіе Меб АгЕ бег Ре бег сви Зак Таг Ап зу о1а бій бев
155 158 155 ів5О зе Ага бего фу 1 185 «2182 29 «а1їз 365 «2125» РЕТ «213» Штучний «2а0х «223» Аглікозилований (ТІ06А) людський інтерферон альфа-2р, який містить атенуйовану мутацію КІЗІА «005 50
Суб Ар ен рго біп Тпг Ні бегогец біу бег Аге Асе ТВг оСец Мех 1 5 18 15 іей їеч Аїа біп Меї Аг Аг Ї16 5Зег Ге пе 5Зег Су Гец Гу др 2 25 зо
Агв Ні Азр рве 5іу Рпе Рко біп 013 бі Ре біу деп бій Рбе біп ла 45
Буз дій бій Твг о Ті Бго УМаі гей ні бі) Меї 112 біп бів Ї1е Рпе за 55 ва
Д5пофбеи Ра бЗесє Ті іфув Ар обег о беє Аїа Аїя Тер о АброЗіш Твг ог ву а5 78 75 за
Меч Ар іух Ра тує ТВе Бій сен Тук біп біп Гей АБп Азр о бец бін 85 5 955 діа Суз узі 112 бі» ч1у ма) б1Уу Маї Азїа 910 ТВгоРго гей Меб ув тва 195 1195 5іц Ар обегє їі ге діа Уаії АгЕ бує Туг пе бій Агв о Ї1е Те ог ви 115 139 125
Тук геч Аїз 010 уз Су Ту Заг о Рго Су5з Аза Тгр сі Уаї хУаії Агсрв
138 135 148 діа бі ї318 Меб Дер оБег Ре баг їв бек Тйг Ап Гео біп біо бег 145 159 155 1ва їви Аг бег ух Бій 155 «105 51 «11» 165 «215» ВТ «2135 штучний «2207 «83» Аглікозилований (Т1ОБ5А) тодський інтерферон альфа-2б, який містить атенуйовану мутацію Е1З2А «чав» 21
Су Азр о ец Рго бій Те Ні бБебобен біу бег Аг АгЕ Таг о Кец Мес і 5 18 15 цеи Сец діа ій меж Агн Аги ТЗ Зег сеу Рпе 5ег Сух їеу мух дер 2а 258 за
Ага Ні дер Рве З1у Ре Рго біп бі бід Рпе б1у й5п бій РНе біп 43а «5 іух А1та бі Тит їі Рко Маї Гец Нія біз Меї п1е бій біп Ті рве 5а 55 5а
Азп о ізу РнНе Зег ТК оїуб5 Ар бек зак Аїз Аіїа Тгр Ар бій те ев 65 а 7 чо іец А5рофух РБе Туг ТВг бі без Тук біп біп зви А5п Авр гей бін 85 за зЗ5 діа Су маї тів бій біу Уаї біу уаї Аіїа біц Тве Рго Гей Меє (у5 їза 135 пло бій дер баг Ї18 ізи лів Маї Аг Гуз Туг Ре бів Аго Т1івє Те ви
115 159 125
Туг іви уз Аїа уз Туз Туг бЗег о Рго Суз Аза Тгр біч Маі Уві АгЕ іїза 135 146
Аза 51 11іє Меї Аг о5ее Рпе бег оГен бег ТВгоА5п о їви біп бі) ев 145 158 155 ї6а ій АгЕ Заг Гуз и 165 «вій» г «ті: 365 «312» РЕ «9132 Штучний «аа» «223» Аглікозилований (Т196А) людський інтерферон альфа-2р, який містить атенуйовану мутацію КІЗЯА «дах 95
Су Ар їеу рго біп Те Ніз баб ге б1у бег АгЕ Ак о ТВг без Мет 1 5 18 15 і2и о бви Азїа бій меї Абв Аве 116 бБегобево Ве его Су5 бец фує Ар за 25 за
Агв Ні Азр Ре біу Рне Рго зіп 510 510 РНе біу Азп о біп Рве біл за 45 іух дів біз таб їіє Рго Уяі сеу ні сід Меї Т1е біп біп 118 рве за 55 ва
Азп іги Ре бек ТпгОофуб Ар баг баг А1а Аза Тер Абробіч ТВе Гей в 78 75 о іеи АвроГуб Рне Туг Твг обі Ге Туб біп біп бен Ачп Азроїва Я 85 За 95 віз Су Маі тів біз бі Уаї бвіу Ууа1ї Аії1а бій Тйг РРО бе Меб ух бо
18а 195 ме біз Ар бег ї1е і2и діа Маї Аг губ Туг Ре бій Аге 11е ТВг Гей 115 128 125
Тупг їеи їу5 бі Аза ух Туг б5ег Рго Сух діа Тгр бі Маії Ма1і Асе 138 135 148 діа бій 11е МеєЄ АгРЕ бег Ре бек оіеу бег о Те Аброгец біп бі 5ег 1435 150 155 і6а іец Агв бег Гуз бій 165 «210» 23 «211» 165 «212» КТ «2135 Штучний «22» «223» Аглікозилований (Т196А) людський інтерферон альфа-2б, який містить атенуйовану мутацію КІЗАА «ква» 253
Суз Азро гей бро біз Тпгб Ні 5евоіву біу бег Агро Ага ТВг ої ви Мех 1 5 18 15 ївги ей Азїа біп Меї Агр АгРЕ К1е баг ви Рне Зек Суб бец бує Ар 28 35 зе
Агро Ні Авр Ре біх Бе Рго бів бі біб Бе біу А5п біп Рпе бів 48 45
Гуз Аіз бБіц Те Ті бро Маі (ео Ні чі Меї Ті біп біп Тїіе Ре ча 55 ва
Азп Кей Рпе бек Тиг оїу5 Азр о бек бег Аіїа Дів Тгр Ар обі ТР Те 7а 75 за іец Ар ух Ре Ту Тис 810 Сец Туг б5іп біб Гео А5п Аброїеу бін
85 за З5
Аз Сух Маії ї1є біп біу Маі! сіу Маї Аїа 51) Тйг о Рко ги Меж Гуз ії 195 119 ж
ЗІ) Ар обег тів сви віз уаї Абв Гу Тук Рвйе біп Агв їі Твг Гви 115 128 125
Туг їви уз піц суб Аїа Туг бег Рго Суз Аіа тер біц Маї Маї АгЕ 1358 135 14е
Аїа бі) Т)е Меб Аг о бЗебг Рве бЗег іеу бек ТИг Ап Кїву бій бій 5ег 145 158 155 156 іеи Аги Бек губ 10 155 «219» 24 «711» 155 «212з РЕТ «213» Штучний «220 «ай3» Аглікозилеваний (Т1865А) людський інтарфером альфа-25б, який містить атенуйовану мутацію КІ4ЯХ, де Х може бути будь-якою амінокислотою з А, 0,
Е, 6, МН, Т, К, ЕЕ, М, 0, 5, Т, М, У «20» «821» ВАРІДНТ «222у (1441..(1454) «2235 Хаз може бути будь-якою амінокислотою з А, 0, Є, б, Н, Її, К, Її,
М, 0, 5» ТУ М, У «48093 24
Су А5робец Рко Зіп ТР ОНіб бег іец біу бег АгБ Акв ТРг оїец Мет 1 5 18 15
Їеч во Аза біп Мебє Агя Аг І116е 5Зегоієец Ре бвг Сух ем ух АБр о 25 за
АгЕ Ні Ар бБе б1у Ре Рго іп біз бій Бе біу Абп біп Рпе віп да 45
Гуз А1а біц ТВг І118 Рго уаї бец Ніє бій Меї тів біп біп Те Ре ца 55 ва
А5поїєн Рпе баг ТВгогуз Азробеє баб Аза А1їа Тер о Абро бій Тег Гей 78 75 ва іїей др губ Ре Туєк Так обі сец Туг бій біп Се Ап А5р о Геу а3у 85 за 5
Аіа Су«х МаЗі Ії біп 5іу Маї б1у Маї Аіїа бі Те Рго їеи Меб ух і1да 185 1185 51ч Ар зе Ті Геи Аза Маї АБрофух Тук Ре біп Аби Те ТНг Геу 115 1298 125
Туг їец уз 510 уз Гуз Тут бвг о Рго бух Аза Тер 610 Уаі Уві Хаа 138 135 140 діа бій Ії Меб Аг обег Ре зЗеагогец бес ТВг о АБп о Гез бБіп 53у бег 185 158 155 ів
Гей Акя бек ув біц 155 «гій» 55 «211» 165 «212» ват «213» Штучний «220х «233» Аглікозилований (Т106А) людський інтерферон альфа-20, який містить атенуйовану мутацію АЛЯ5Х, де Х може бути будь-якою амінокислотою з 0, Е, 5, НМ, ї, К, 0, М, М, 0, К, 5, ТТ, М, У «агах «221» ВАРІАНТ «222» (145)..(145) «5232 Хаа може бути будь-якою амінокислотою з 0, ЕЕ, б, МН, Її, К, Її, М,
М, 9. В, 5. ТТ, М, У
«че» 25
Суз Аврогбец бго біп Таг о Ніз бег Гей біу бег АгЕ Абе Трг цеу Мес 1 З 19 15 ій іец Аїа біп Меї Агш Ага Ї16 5Зегоівц рРпе бег Сух це Гуз АЗр 28 25 за
Аг Ні Азр о Рйе біу Ре Рго віп бій бі) Ре біу Ап біп Рне біп а ак іух Аїа бін те їі Рго Маї Кео Ні бів Меб Тіє біп біп Іі РНе ва
Аа іец ре бек Те Гуз дзр бег бег АЗа Аіз Тер Абр Б1Ч ТВг Бе 55 а 75 ва івеч Ар фу Ре Тут Тйг обі Гео Тує бій біпй ген Аби Ар обео оі1 85 за 5
Аїа Сух Уві Т1е біп біу Маі Біу Маі! Аїа бі) Те о Рго Сеу Меї ув 199 185 3419 бій Ар бег їі і2ги Аїа Уа)ї Асв Гуз Туєб ББе біп Аг Т1е ТВг Те 115 128 125
Тут Іецу їуб5 Біц іуб їу5 Тук 5ег Рго Суз АЗа Тер бі Ма1ї Уві Агр 138 135 148
Хаа бій І1а Меї Агро баг Рпе бе ГСец зЗвак ТВ деп Се 5іп 51) бек 145 іа 155 168 іей АгЕ бЗег Цуз біц 155 «2102 25 «ах 155 «ій» РЕТ «2132 штучний
«йо» «293» Аглікозилований (Т106А) людський інтерферон альфа-2р, який містить атенуйовану мутацію МІ4ВА «а0х 26
Сух Ар оГец Рко бій тйеоніб бег гбеч біу бег АгЕ АКБ ТНг ву Мех 1 5 18 15 їачє ієз діа біп Меб Ага Аги Ї1е Зег ген Ре 5Зек Суз Гецч Гуз А5р 2а 25 за
Аге Ні Ар РБе 01іу Рпе Рго біп б5іц бій Ре 61у А5п біп РНе біл да 45 уз Аіїа біц Тиг Ії8 Рго Уаї сен нНіб с1ій Меї Ті біп біп тів рве за 55 Ба
Ахпоіви Ре бек о ТВгофуз А5р о бегобег Аїа Аза Тер А5робіц Тве ей 55 7а 75 ва
Меп АвроГух Ре Туг ТВгРОбій фец Тує бів біп сез Аяп Ар огей 531 85 за 95
Аїа Су Уаї Тіе біп біу Уаї Фіу Маї Аіа бій Те о Рко їеу Меї ву ї8а 125 ма
АБр бек Іі без Аіва Уаі Аве офу5 Ту" Ре бій Ага Ті Таг оф ец 115 120 125
Туг ів їу5 біз 1їу5 Ку Тук бек Рго Суз Аїз ТгРробіВ Узі Узі АгЕ 138 135 148
АЗіа бій І1іе Аїа Аге бег ре бек іец бЗег ТВг о Алое Я1й 013 5ег 145 ї55 155 16е
Ген АгЕ б5ег ух о1ц 165 «2105 37
«1їїх 1655 «81253 РЕТ «2313» Штучний «а2ОУ «273» Аглікозилований (Т106А) людський інтерферон альфа-2б, який містить атенуйовану мутацію КІЯЗА «3аах 37
Суз Азр еп рго бій ТВг о Ніб бег осец біу бег АгЕ АкЕ ТК о беч Меї 1 5 18 15 іви їв Аїва бій Меб Асв Або ї31і6 бЗегоівеу Ре бег Сух Гви вух Ар 28 25 за
АгЕ Ні Або РБе біу Рне рго б51п біб біш Ре с1у Аза бій Рве віп да 45 ух А1а біз Твг тів го Уві іеу ні бі Меї 11е б3ій бів Ще ре 5а ве ба
Ахп їв Ре бек ТК обу Дар обег обег АІта Аїа Тер Ар біз тб Сей 655 а уз ве іви Азрофув рБе Тук Тиг 510 Гей Ту біп б3іп Ге) Авп дер без бів 85 за о дів Суз маії Тіє біп б5іу Уві біу Маї АТа б51Ц ТВг обро ец Мей і ув ї0о 195 110 сій А5р Зак Т1е без діа уаі АДевобух Тук Ре біп Агро Тіє Те ву 115 126 125
Туг їн Куз біц Муз Гуз Тук бек Рго Су5 Аіїа Тгр бі Уаї мМаії АгЕ 38 їі55 їла
Аіа біб Т1е Меї дів бег Рне баг оівц бег Те Азо Кец біп бій бег 145 1589 155 ів5а іви Аг Бег о гу 51
«410» 28 «211 1655 «и15» РТ «213» Штучний «228» «223» Аглікозилований (ТІ86А) людський інтерферон альфа-2б, який містить атенуйовану мутацію 5152А «дав» 26
Сх5 Азроіец Рго біб ТВг Ніз бег сен 01у бег Ас Абе Те Гву Мет 1 5 18 15 цец їей А1а біп Меє Агя АгРе Ї1е Зег ів Вбе бек Сух Ге) уз А5р за
Аге Мія Ахр РНе біу Рбе Рго біп біц 0515 Ме біу Адхи бій Рве цій зла 4
Туз Аїз бін ТВг Ої1е Рго Уаї сени Ні біз Меї їіе віп бій Ті Ріє 25 БА деп 12 Рпе бег ТР фу Ар обег бе» АТа Аїда Тер оАжр 5 тне ву що 78 75 а іш Авр губ Ре Тугє ТВгобів ву Тук біп біп гей Авп Авр дев би во аа з5
АїВ Суз Маї Тіз сіп бБіу Уаії біу маї Аїв іш Тне оРгО бе) Мек губ 180 185 118
ЗШ Ар обзег тів іо Аза Уві Агро їуз Туг Ре біп Аг І11е Тис (еч 115 120 125
Тук гер бу біз гу їуз Туг бек о Рго Суб Аіїв Тер Б) Маї Уві Аг 138 135 1438
Аїз біц її Мей Акробеє РБе дія ер баг Тег Аби Ме) бій бі) бек
145 15а 155 159
Кен Ага бег уз б 1655 «810» 25 «211» 165 «2123 РЕК «213» Штучний сао» «223» Аглікозилований (Т105А) людський інтерферон альфа-2р, який містить атенуйовану мутацію 1153А «ада» 29
Суз Азроїеу Ро біп Те Ніб бег осей б1у бег АсБ АРЕ ТВг Ге Мет 1 5 19 15 мен без Аіз біп Меє АгЕ Аге Ті 5Зег сец рпе баг Сує Гец цу дер 28 25 за
АгЕ Ні Ар Ре біу Рене Рго бій біб с19 Ре 51у Азп бій Рне дій 4 45 іу5 Аіїа бій ТАг ог1е Рго Уаї Те) Ніб бій Меї Т1е біп біп Ї)38 РНе за 55 ва депо іецз Ре баг ТВе фу А5робеєк 5ег діа А1а Тер Ар о б1у ТВг г ев 70 75 во іеи АБр о Губ Ре Туг ТАг бій ви Тув бій біп бен Ап Ахроїви Б о за 5
Азіа Сух Уві ї1е бБіп Зіу Узі б1у Мазі діа бі ТНг ого ву Меб | уз 128 185 118 січ АхроЗеб іє (ев Азїа Уаії Агвофуз Тує РНе біп Абе 116 Тег Ген 115 129 125
Туг Мец їуз бій Туз уз Туг бег Рго Сух Аіа Тр 10 Уві Уаї Аге
130 135 148 діа 815 ї1е МеєЄ Ага Зег о РБе Зегб діа бес Тс Аба бен біп біз бег 145 159 155 їво
Ме Аг 5ег Суб вій 1655 «21азх 28 «213» 165 «2122: РА «213» Штучний «22ах «йи3» Аглікозилацаний (Т1ОБА) людський інтерферон альфа-25, який містить атенуйовану мутацію М156А «40а» зо
Сух Ахр Ге Рго бій тТВг о Ні бег Гей біу баг Абе Аг ТБ осей Меї 1 5 їв 15
Бе іїєу Аїа бій Меб Аге АгЕ Ї15 Зеб о іеу Ре 5ег о Сух Кей Гу Ар 2а 25 зо
Агв Ні Ар о РНе біу Ре Рго Зіп біс біс Ре б1у А5а біз Ре віп 4 ах уз Аїа біб тик тів Рго Уві ів Ніх бі Меї ї1е бій бій ї1а рве за 55 50
АБп Це) Ре бек ТВг губ йбр баг бег діа Аіа Тер Аєр 51 ТК бец 3 78 7 ва іец Аброіув Ре Туг ТР ОБій Грем Ту бій бій їеу Азп Азр грец Б нь за 8
А1а Сух Маі Тіз біз біу Уаї б1іу Узі Діа біо Твг о бго їеи Меє Гуз ї0о 155 116
ЯФій Ар озен Їїії1е іец А1з мМаії АгГЕ Гуз Туг Рне біп Аге Ї1е ТВг Ген
115 128 125
Туг бец ух біш ух Гуз Туг баг Рга Сух А1а Тер 01 Уві Маї Ас 130 135 145 діа 51 ЇІ1е Меї Держ бег о РБе бес о їеи бег ТВг Азія еу бій біц Зег 145 156 155 186 ецу Агв о бБег Гуз Фін 155 «вів» 31 «2115 617 «212: РАТ «933» Штучний «528» «223з АТО.21 ІрБЯ (59282) ІЕМ (АБО20, Т553Х) де Х може бути будь-якою амінокислотою з А, 6, ЕЕ, 5, М «аа» «92із ВАРІАНТ «8323 (5533..4553) «253» Хаа може бути будь-якою амінокислотою з А, б, Є, 5, У «4087 3 біз Маї біз Гез Уаї бій бег біу Аїа б1ій Маї у5 уз Рго а1у Аїа 1 В 1 15
Твг оУаї Суз Тіз баг оСух Гук Маї бек обіу Туг ТИг оРна Тег Ахробек 28 25 3
Ууаї Межї Авп Тер о маї бій бій Аза Рго біу у5 61у ес біз Тер Мет 35 ча 45 піу Тер Т12 Азр о Рго Бій Тугб біу Ав оТВе Ар омаї Аза 51 уз Ре ва біп 51іу Аг Уаі ТНе ї11є6є ТК Аїа Абр Тпгб о бегб Тве Абротне діз Тук 55 7 75 во
Мей біз сей зеб бег о іви Абе обег бій Азр Тйг о А1а Маї Туг Туг Суб за 95 діа АгРа Тпгофу5 Туг деп о бег біу Туг біу Ре Рго Туг Тгр біу біп 188 185 110 біу Тве Твеомаї ТВгоУа1! беб о бег Аза баг Тгоїу5 біу Рго бек Маії 115 128 125
РнНе рго івги Азїа Ргро Сух Зег Аге бек ТВг обег бів бег ТПіг Аза дів 130 135 148 іеци бім Су5 сец УМаї Суб Азр Туг Рпа Рго біц бго Маі ТБг о Уді б5ег 145 159 155 160
ТероАзп бег біу А)їа Цец Тйгозеб біу Маї! Ні ТНг РБе Рго діа Уаї 1655 178 175 іец бій бег обег б1у їви Туг бег іву бЗегобег Уві Маії Тиг уві Вра їі59 185 198 его бЗег о бегоіви б1у ТагоГуз ТНе Тує ТВг о Суз Аза Ма1ї Азр Ні Гу їзп5 25а 205
Рго бег Абп о ТВе фу Уві дер ух Ага Маї Біц бег о фу5 Тук біу Рго 218 215 228
Рго Суб рго рго Сух Рго Аїз Рео бій Ре бецч 5іу б1у Рго зве Уві 85 238 235 4
Бе фе Ре Рго Рго Суб рРГОо уз А5р Тйгофеу Мет Ї1Те бег АгЕ Тпг 845 258 255
Бго біз Уаі Тиг оСух Уаії Уаї Маї Азр о Уаі бег біп бій Або Рго бій
Бо 265 37а
Уві БІ Ре д5п Тер оТує Уві Ахр о а1у Маї бій Уа1ї Ні А5п о Аїа ух 275 ва 285
Тве ув Рго Агро бі біз біп Ре Азп о Зег Того Туг Аев Маі Уві Зег 2за 235 зай
Маї меш Тйг уаії йец Ні біп Азр о Тер бен А5п о біу бух бій Туг Гуз за5 зів 315 328
Сух уз Маії Бек Аєп Гуз бІу Гей Рго бег бЗег 116 бій ух Те Це 325 зза 335 бак ух діа ух біу біп Рго АгЕ бій Рго біп уаї Туг ТВгобей рго з40 345 358
Рго бек біп бі бій Мет Тиг оГух А5п Зі" Маї бег Бей Те Суб Гец
Б. зев 365 маі уз біу Рів Туг Рго бег Ар Т1є Аіїа маї 410 Тер бій бег Ап 375 375 зна
З1у бій рго біб Аб5п о АзпоТувб фу ТВе Таб о Бго Рро Уві беу Азро5ев 385 зо 395 зав
Ар о біу бек РБе ре ен Туг бег Аг івеу ТВе о Уаії Ар Гу бег АгЕ аа а 215
Тер біз бі біу А5а Узі РБе бек Суб бег уаії Меє ні5 бі Аіа і ен 428 425 аза
Ніх Азп о нів туг ТВг бій Гуз бег о івец бек зіву бегоієц біу Су Сух
Ах 40 45 дер еп рго біп ТР ОНії бегогеч б1у бег Аг АгЕ ТпгогГе) Меї Ге 458 455 468 іеи Аїа бій Меї Аг о дгЕ Ї1є бег їем Ре бЗег о Су5 Сец Гуз д5р АгЕ 455 жа 475 два
НІ5 А5р Ре біу Ре го біп бій бій Ре 41у Абзп бій Ре сій Гу 485 за зав діа бі ТВг о тіє Рго Маї сво Ні біз Ме Ті бін бій Тіє Рне дА5п 5аа за5 ів
Гей Впе бЗег Тігосух д5р обег бек Аїа Аза Тр Ар біШ ТАгобей Ген 515 528 25
А5р ує пе Ту ТАР бі геи Туб зіп бів Ге деп Абр Сей бі Аіа 3за 535 аа
Суз чаї Т1іе біп біу Маі біу Уаії Хва біц ТВаг о РгОо бе Меє ух іш 545 ЗУ вва 5еО
Азробеє Ті ей діа маї АбБ ух Тує Ре о біп Агв Т1є тб Гви Ту 565 579 575 іец мух біц фу5 ух Тук бек Рго Суб Аїа Тгр бі Маї Уаї Агя А5р 58О 585 зав бій Т1е Меї дДге бег Ре баг Ге бег Те Доп сеч біп бій 5ег Ге 5а5 во БО
АгЕ бен ух 01) 618 «ій» 372 «211» 165 «212з РЕ «213» штучний «72205 «823» Аглікозилований (Т186А) людський інтерферон альфа-2бр, який містить атенуйовану мутацію 1З0А, Не, ЕБЯМ і 0615 «пава» 37
Суз Азроуеи Рго бів Тве Ні 5Бегосеч біу бег АКБ Аги ТНе о Ггу Мех 1 5 їз 15 ій сец діа бів Меї аАгЕ АгЕ Ті бег ів Ре бек Суз Аїд ув Ар 25 зо
АгЕ Ні дер РВЕ біу Ріе Рко біп бій бін Рпе біу А5п біп Ре бій за 45 ув Аїа бі Таб їі Рго МаЗ3 їеу Тук А5п о Меї Іі 5ег біп 718 рРНне за ва ва деп Ме Ре бег Тиг Гуз дер бег бег Аїа діа Тер А5рв Б1Ч Так о Бец 65 о З о
Мей Ар офух Бе Туг Тиг бій Гбец Тує біп бій Ге) Ап Ар о Геу би 8З зе 5
Аівз Суз Маії Їів біп біу Ма! біу Маї Аза бій Те Рго бен Мет Гуз 12а 185 116 с10 Азр о бег І16 сен Аі1а Маії Аги ух Тук Ре біп АгЕ Ї12 ТНе гу 115 128 125
Тут гу фу біб ув уз Тук 5ер Рго Сух Аїа Тер 61 Маі Уаї Ага 138 135 148
Аіз бі ї1е Меї Агв обег Ре бег їв беб Те Ап без біп бБіц баб 145 і5а 155 16а
КМец Аге бег Туз 01у 165 «210 33 «-2415 155 «412» вт -2135 штучний «2285 «223» Аглікозилований (Т186А) людський інтерферон альфа-2р, який містить атенуйовану мутацію КЗЗА, НО, Е5ВМ і 0615 «-350»5 33
Суз Авроїец Рго бій тТйг Ні б5егосец біу бег АгЕ Аг о Твг о Геу Мет 1 Кк) 19 15 їв гей Аза бій Меї АгБ о Аге Її 5ег о сец Ре бег Су5 їв Ту Дер 20 25 за
Аїа Ні Авр РБе сіу Рне рго віп бій бій РБе З1у А5п о біп Ре бій 35 48 45 їух Аіа біш тТвгої12 рго Маї Сей Туг А5п Меж І1є бегобіп Ї1е Рве за 55 во
Ап ово Ра баг ТНгоГу5 А5робег о бег діва Аза Тер А5р обі) ТВг гей 55 7а 75 во їви Ар уз Ре Тук ТБ бін їец Тут біп бій Сем А5п АБроГецу 81ц а 95
Аіа Суз Маї Т1е бів п1у Маї біу Узі Аза бі ТВг оРго Кей МеЄ уз 155 1985 118 біз А5р бег Т12 гц Аза уаї АкЕ Сує Туг Рпе біп Ага Тіе ТБг Ге 315 і28 125
Туг Гецч ух бій їух ух Туг бек о Рко Сух Аїа Тгр бід Уаї Маї Аг 138 135 148
Аїа біо Т1е МеєЄ Агро бег Ре бег о Сец баг ТВг о дДзпоїеу бів 0іц 5ег 145 158 їж 158
Кви Ав о беаг о губ бід 1655 «2105 34 -231» 165 «2125 РЕТ «213» Штучний «2292 «23» Аглікозилований (Т106А) людський інтерферон альфа-2б, Який містить атенуйовану мутацію МІ48А, НОМ, ЗАМ ї 0615 «ай» за
Суз Азр о їви Рго бій Так о Ні бег іец бі бег Аге Ага ТВг о Гец Меї 1 5 12 15 іец ієц діа біп МебЄ Ак Де ї18 бек огеу Ре бег Суб сви ух Ар 2а а за
Аги о Ніх А5р Ре а1у Ре Рго бБіп біз біз Ре бі Ап о біп Ре біп 35 ав 45 уз діа бі Таб іє Рго Уві Сец Тук А5п Мес Тіє бег біп Ті РНе за 55 ва деп о іец Ре бек ТИР ух Ар о бег 5ег дів Аїа Терор бій Те Бей 655 7 ув за мец А5роіуз Ре Туєс Те біб їед Туг бій біп іец Азп Ар оіви паї) 85 за 5 діа Суб Уві ї1е біп біу Уві біу Уаї Аїа біц Твг орго Гео Меб ух 199 195 1138 бій Ахр баг ї1і6 ей Аїа Маії Аг оіуз Туг Рв біп Аг Ї31е Тег о Тви 122 125
Туг ії уз іч уз уз Тут бег о Рго Суз Аіа Трр біз Уві Ма1ї АгЕ 15а 135 148
Аіа зіц Те А) Агро об5ег Реве бес о сец бегб Тйг о А5й без біп іч бек 145 155 їв 158 ів Аве бек Гуз і 165 «їх 25 «211» 165 «25192: РЕКТ «213» Штучний «828 «223» Аглікозилований (Т195А) людський інтерферовю альфа-25, який містить атенуйовану мутацію! 153А, Н5У7У, ЕБЯМ і 0615 «085 35
Су Ар офеу Рго бій Те Ні бегоіец біу бег Аг Ага Те о їеу Меї 1 5 їз 15 іеп іез Аїа бій Ме АРБ Аге Ї18 бегогеу РБе бег Суз Гей уз Ар за
Агв ні Аврора біу рРпе Рго зіп біз бі РБе о1у Ап саіп Ра віп 4о ав
Куз Аіа бі) Те Ті Рго Ма)! Беб Туб Ап Меб І1е бек бів їі Рре за 55 ва
Азп оГец Ре бек ТНг о іуз А5розег бзег Аів Аза Тер Дер бід ТВг ої ец 7а 75 ве
Бей АЗр ух Ре Тук Те обі бе Туг щЗіп бій бе) Аб5п АбБроіви біц 85 за 5 діа Суз уаі Ії1еє біп біу Мазі бі Узі Аіа щ31и Тиг оРРО Сез Меб Гуз 189 105 118 біц Ахр бег т116 Ге Аїа Уаі АгЕ Бу5 Туг Рпв бій Асн Ті Те оїец 115 122 125
Тут беч бує 810 вух ух Туг бег Рго Су5 Аа Тер бін маї Уа) АгЕ їза 135 140
Аіа 5310 Ті Меї Агеб бег РБе бБег Аїд баг Тйг Ахпоїеу біп бід 5ег 145 152 155 160 і2гу Аг оЗег оїу5 61) 165 «10» 36 «215: 71655 «їду РАТ
«213» Штучний «2235 Аглікозилований (ТІ196БА) людський інтерферон альфа-23, акий містить втенуйовану мутацію КІі44А, Н5УМ, ЕЗВМ ії 0615 «аа» 365
Суб Ар Мен Рго біп Тиг Ні бег сей біу бек АгБ Агв Тис о Сеч Меї 1 5 та 15 іп ви Аїа бій Мек Аге Агв о Ї11е бег Гец Рів бег Су5х ів у Азр 2а 8 за
АгроНі5 Ар о Рйа біу Рпе Рго біп біу біц Ре біу Азп біп Рне віп 35 за 85 їУух Аіз бів Твпи Т1е Рго мМаї Сец Туг аби Меб Її бе" бБіп Т1е вве 55 ба
Абп бен Ре бег ТНгоїух Ар обЗег о бег Аіа Аїа ТгроАзр о біш ТВг ев 55 79 75 за іез Азр (ує Ре Туг Тиг бій Гей Туг бій біп їец Або Авро їв бін за З5
Аїв Сужх уві Ше біп бзіу Маії біу Маї Аза бій Тиг орРго Меч Меї уз 180 155 18 бій А5р бек І1і6 їеи йіа маії Аби бух Туб Ре бій Агро оТів Те Гей 115 129 125
Туг гец о їуз 510 їуз ух Ту бег о Рго Суб Аїва Тгробіц Маї Уаї Аїа ї138 135 148 діз бій ї1е Ме дея бБег Рпе бег Гей бег Тег Ах ву біп бід бе 145 158 155 ї65е іец АдгЕ бег Гуз Бій 165
«2180 37 «211» 1655 «2125 РТ «3135» Штучний «228» «233» АДглікозилований (Т105А) людський інтерферон альфа-?25, який містить атенуйовану мутацію МЕеЕБА,ЦЯвА, У85А, УВЗА «480» 37
Суз АБ5р сечо Рго зій тТйг о Ніє бек осей біу Хег АРЕ Аг Тпг о Геу Мет 1 З 10 15 іеч їеу А1а біп Меї Агв Агв Іі беб о ге) Бе бек Субз іву ух Дер 2а 25 за
Агв Нія Ар Ре біу Ре Рсо біп біц бід Ре біу Азп біп Ріе біп 48 45 уз Аза біз таб С(3)е рго Уаї Сео Ні біз Меї 112 біп бій тів рве з 55 ба діа їец РМе бег Таг о бух Ахр бек бен Аіа Аза Тгр Ар бій тТнг діа 7 75 ща
Гей Авроіух Ре А1іа Те біз іецп А1ія біп біп Гец Або Азр гей бід 85 90 зо
Аіа Су5 Маі Ті біп сіу Ма) біу Уаї Афа бій Тиг Рго (ви Меє Гуз 188 195 1198 січ Абр бег Ї1е іец Аза Узі Ак Гуз Туг Рне біп Агв 112 ТЬг Гей 115 ї2а ї25
Тут бе ух бій уз уз Туг бег Рго Сух Аза Тер бій Узі Уаї АгЕ 138 135 148
Аіз біз Ті Меї Аг бег Ре бег оіец бек Те Азп о Гей біз бій беє 145 ї5а 155 158
Ген агро баг фу 01ц і55 «83102 38 «»1ї1» 185 «2122 РКТ «813» Штучний ких «2232 Аглікозилований (ТІОБА) людський інтерферон альфа-2Ю, який містить атенуйовану мутацію Меб5А,МНОА, ВА, ВЗА ії ОЗ1АА «ца» 38
Суб Азр о Гец Рго бій ТВг Ні бег їв) б1у Зег Аг АгЕ ТВ оСеу Меї 1 з 18 15 їн сен А1а бій МебЄ Дгр Агро Тіб6 бее Гей Ре б5егб Суб Гец Ту Авр 2а и за
АгЕ Ні Ар Рпе Біу рРне Рго біп бБіч Зіш Ре 61у А5п бів РВе віп 35 за 45 ув А1а біс Тег тів Бго Маї ей Ні біц Меї іє біп віп Т1в рне
З5 ва діа ви Ре бЗег Тг оує Абр бег бек йіз діа Тер А5ро бі) Те діа 7а 75 ва
Кен Ар уз Рпе Аа ТВг бій їеш Аїз біп бій ів Ал о Азр о бе 0 я за 5
Аїа Суз маї Ії б)іп б1іу Маі бБіу Маії Аїа бій Те о Рго бе Меб вух 13а 195 118 12 Аїа бек Тіе беч Аїа Ма) АгЕ Му Туг Рне віп АгЕ Іі Тк Гей 115 що 175
Тук Мен Суб зіц Бу5 мух Тут 5ег Рго Сух діа Тгр іч Маї Уві Ага 138 135 146 діа бій їі Меї Аге бег Ре баг сви заг ТНе Ап оГец бів бій бек 145 159 155 168 іеи Аки 5ег о Гу5 біц 185 «18» 39 «231» 165 «2325 РЕТ «413» Штучний «295 «223» Аглікозилований (Ті86А) людський інтерферон альфа-2р, який містить атенуйовану Мутацію МО5А,Ц80А, УВА, УВОА 1 1117А «-480а5 39
Су5 Ар Сеч Рго іп Тиг Ні баг оїец біу 5ег Аге АгЕ о ТВг оГеч Меє 1 5 18 15
Їїгеч їец Аїа біп Меї Аге Абе Її баг оїей Рае Зег Сух Гецч бує Дер 2а 25 а
Агв МНіб5 дер Ре а1у Рпе Рго бій біз біз Рпе біу деп біп Рпйе бін 48 45 іїуз йіа біз Те Ті Рго Уаї еп Ні 410 Меї Ті бів бЗіп Т1е Ріе за 55 о
Аіа ей Ре беєб ТНг Ооїуз Ар бЗег бег Аза Аза Тер одярв З1и Твг діа
Бо 7а 75 215. беч Ар Муз Вре Аза Тйг ові без Аїа іп біп цез А5о Ар оїви бі в ода за діа Суб Маії 1 біб біу мМаї біу Узі Аїа бі Таб о Рго цей Меб гу ів 105 110
Піч Азр бег їі Аіз Аїа УМаї АгЕ губ Туг Ре біп Абе ї1е ТВг ог ву 115 ї15а 125
Тут їец уз бій уб уз Туг бег Рго Су АТа Тер біц Уаї Уак дк 1398 135 149
Аїа бід ї11є Меб Агро озег РНе баг о і2у 5еб ТВг деп оїец бів 510 бег 145 159 155 168 цен Агв бБег Гуз 51ц 165 «218» 4 «8112 165 «212» РК «2313» Штучний «а» , «2233 дглікозилований (Т186А) людський інтерферон альфа-?бВ, який містить атенуйовану мутацію мб5А,18еА, УВ5А, ВЗА 1 КІ12ОА «005 40
Суз Азр сечо Рго біп Тве Ні бебоіец біу бег Агро Ак о ТБе Бей Мет 1 5 18 15
Кей їеци ліз віп Меї ге Аг Ті бЗегоіви РБе бег Суз їец Гуз А5р а 25 за
Агв о Ніз А5р Ре біу Рве Рко віп 610 біз Ре біу А5п біп РМе бій 35 4а 45 ух Аіа бБіц тТаг о ї1ів рго Маії рей Ні бі) Меї ї11е біп біп тів Рпз 5 5 діа йен РКе бег ТИР ОГу5 др бег Зег Аіа А1в Тер о Аяр під Те діа 655 78 75 Ва уМви Ахроїу5 Ре Аїа Тпгб 510 фен Аїз біп біп Кен деп Ар о гец бід ца за 95
Аіа Суб Маї Те біп сбіу аз б1іу маі Аїа біц Трг о рго Сей Меб Гуз 182 195 130 сій Авр бег ї1е ієц Аіа Маї Аїа Гуз Туг РНе біп Абе Т12 ТВге Гец 12а 125
Туг ївци фу бій Гуз уз Тугобегк Рго Суз АТа Тгр бій Уаї Узі Ага 1308 135 140
Аіа біц ї116 Меї Агеобег Рне баг їв зЗег Те Або Гей бБіп біц 5ег 145 158 155 168 іви Ден о Зег губ 616 165 «210» 41 «а4ї» 365 «2123 РЕТ «213» Штучний «220» «233» Аглікозилований (Т30БА) людський інтерферон альфа-2б, який містить атемуйовачу мутацію УЗА, ОА 1 К120А «ааа» 41
Суз Ар о бец вро сій Тйг о Ні5 Зек ген біу Бек Аг о АгЕ їйг о Геи Мет 1 їх 15 15 іец ївец Аїа біп Меї Абе Аг Ії бегоіву Рпе бЗег Суз ву 1у5 Авр 2 23 зо
Аки нія Азр Ре віу Ре Рго біп біс біз Рпе сз1іу А5п віп рве бів ла 45 уз Аза бій Те Т1іе Рго Маї Гец Нія бі Меє 118 біз бів їіе РНе за 55 ба
АЗзп о Гец Ре бБег ТАК уз Ар бек бек Аза А1За Тгр Ав о б1ч Тагб в ец 65 7а 78 а
Яец др Ку Ре Аза Тег обіц їец діа біп біп без Ап А5рогец 01 85 за з5
Аіїа Суз маї КГПе біп біу Уаі 91у маї Аїа бій ТИйг о Рео беу Меї Гуз 18о 105 119 сі Ар озаг Т1і6 іец А1За Маї діа Гуз Туб Ре біп Аг Тіє Тйг Гей 115 129 125
Туг їеи (уб5 Б1ц ух уз Туг бег Рго Сух дій Тер біб Уві Маі1ї Аг 138 135 146 діа бі) їі Меб дер обЗев Ре бег Ге бек ТАг о Абп цем біп 1 ев 135 іа 155 169 іеи Аве оЗеб Куб б1ц 165 «18» 45 «2115 165 «2127 РЕТ «йї3» штучний «8202 «323» Аглікозилований (Т106А) людський інтерферон альфа-2б5, який містить атенуйовану мутацію ВІ14А,120А «ява» аг
Сув АзрогГец Рго бій та" Ні б5еб без біу баб АгЕ АгЕ Таб обеч Мех 1 5 18 15 іен без Аіз вій Меб Аг Агв Ті 5Зег Сец бе заг Суб Геу су Ар 2 25 за
Аг Ні Ар оБе б5іу вне Рго біп від біз Ре біу Ап бій РНне віп ча 45 іуз АЗа бів Ті тІіе рко Маі ви Ніх під Меї тів бій біп ї31е Ре ка 55 ва
Ахп фей РВЕ бек ТИг о фух ДА5робеР бог діа А1їа Тер оАзр бі) Твг Гей а5 7а 75 за ів Азр обу Ре тус Тпг обі) Сеу Туг біп біп сечо Азп Ахр Ге бій 85 за 95
Аіз Су5 Маії Тіе ій сіу Маї біу Уаї Аза бій тТвге Рго без Меї (ув 199 105 о бій Аіїа бег Іі іез Аїва Уві дія Гуз Туг Ре біп АгЕ її Те еу 115 122 125
Туг ісц фу бій ух ух Туг бег Рго Суб5 А1з Тер бід Уві Уві Агев 138 135 148
Аіїз 51 118 Меї Агро бек Ре бег їец бек ТАг о А5пП о Кеи біп б3іц 5ег 145 1595 155 ї15е іец Аве обег 1 уз від 165 «2185 43 «2115 165 «8123 ВВ «213» Штучний «2285 «223» АДглікозилований (ТІіІ0бА) людський інтерферон альфа-20, який містить атенуйовану мутацію 1117А,К199А «-40аз 43 сСуз Ахр Сен вго іп Тег о Ні баг ів біу Баг Абр о Абе ТВг беу Ме 1 5 18 15 іги іви Аїа біп Ме дге Аг 116 бег фей Ре баг Суз се) Куз Азр
АгЕ Ні Ахр о Рпа біу Рре Рго біп біц Бі РБе б1у А5п піп Ре бій аа аз ух Аіа біц ТБг оті БРго Маї Кей Ні бі) Ме ї11е біп біп Ті Ре
З5 во
Азпогец Бе баг о ТВгоГух Ахробег обЗег діва Аїв Тер дер бід Тг о реи 6 7а 75 о
Ме Ахроїух Рпе Туг Таиг обід беш Тут біп бій Ге Абп Абр Сей вій ча з5 аїа Сух Уаі Ті бів біу Уві біу Ма1і Аїа Бій Те Рго ви Меб Гу 188 125 116 біз Ар бег ї1е діа діа Маї Аїв уз Туг Ре бія АгЕ іє Те Гей 115 120 125
Тут аз ух бін фуб уз Туг Бек рго Суз діа Тер о б3ц Уаі Уаї АРЕ 138 135 140
Аіа бій ї18е Меї Аг обег Ре бЗегоіву беєб ТВе Дб5поіен біп 91) бе 145 158 155 1659 рен Аге Заг ух бій 155 «2135 44 «ії» 165 «2122 РЕТ «313» Штучний «220» «223» Аглікозилований (ТІО6А) людський інтерферон альфа-285, який містить атенуйовану мутацію 1117А,8128А,К121А «ава» ай
Суб Азр Кен о Рго біп Те Ні Зег о їв біу бег Агро Аби Тг о Ге Мет 1 5 18 15 іеч Мен Аіїа 512 Меї Аг Ага Т12 баб оїеу Ре бек Суб Гец ух Ар 28 25 За
Денні др о Рпе Біу Рпе Рго бів біс біч Ре біу А5зп біп Рне біп о 483
Куз Аїа бій тнг о тї1іе бго маї іви ні бі) Меї ї1ів біп біп Ті РБе за 55 Бо
Абп фе рве бег Тиг бух Ар обег о беє Аза Аза Тер о АБр обі тб ви 78 75 за ії); Ар оїу5 Ве Туг Те бій їео Туг біп бій гец А5п Аврогеу бід 85 за з5
Аіїз Суз уві Т18 біз біу мав1і біу Уві Аза біб тб орго іву Мек кує 108 185 118 біш Абр бек Ті А1а Атз Маії АЇз Аза Ту Ре біп Агро ї12е Тиг о геу 115 128 125
Туг ге 1уз бі) губ ух Туг бег Рго Суз А1а Тер бі Ууаї Маї Аге 120 135 148
Аїа біб Т1е Меї Аге бег Рпе бег ге бЗег Те Аяп о Гец біп біо Зеб 145 ї5а 155 їва їан АгЕ бег Гуз біч 155 -21а» 45 «її» 165 «125 КТ «2135 Штучний «2203 «223» Аглікозилованиий (Т196А) людський інтерферон зльфа-2р, ВкКиИйЙ містить атенуйовану мутацію ЯБ2ВА,КІМА «аваа» 45
Суз Ар ви Рго бій ТБге нія бег о їви 01у его АБе АгЕ ТВГ ов Меб 1 5 18 15 іей Сецч діа біз Меє Аг Агро Ті бек оіец Рие бек Сух Геу фу дер 28 25 за
Аге Ні А5рорпе біу Ре Рго біп біш бі РМе б1у Азп б1а РНе біп за 45 мух Аїа біц Таг оті го Ма! їеу Ні бі Меб 118 біп бій Це рРНе 5а за ва
А5п ген рів зве Ти" о Цує Абробег бек АТа А1а Тгр о Азр бід твг о Гец 78 75 во іен Ар оіуз Ре Туг тТйг бІй Ген Тує бій бій ів Ап Ар бец би 85 За з ліз бух Маю їі біп біу Уаї б1у мві діа бі ТВгоРго Ме Меї Су 182 105 118 бій Ар бег Іі без Аїз Уа1і А1з Аза Тук Рпйе біп Агу ї1е Тег і ев 115 128 125
Тут їгу їуз БіШш Суб бує Тук бек рго Суз Аїа Тго бій Маї Маї Асе 138 135 138
Аіз біз 118 Меї Аве о бег Рне бег зем бЗег ТВе А5поіец бів Я19 бег 145 ї5а 155 168
Мен Аге бек Гуз бій 165 «210: 46 «211» 185 «21235 РЕК «213 Штучний «2987 «2235 Аглікозилований (Т196А) людський інтерферон альфа-2і, який містить атенуйовану мутацію КІСОК, КІЗТЕ «ва» ав
Суз дер їец Рго зіп ТИгб Ні бек оїву б1у бек АгЕ АгЕ Тег о рец Меє 1 З 18 15 іїви їеу Аїя бій Ме Агро Аг Т16 бег бец Рпе бев о Су5 Тез Ту Аве 28 25 за
Аве Ні АБр Рпе б1у Ре Ро бій біш біц Райе 61іу Азп біп Рйе б1п 48 33 іуз Аїа бій ТЬг Т1іе Рго Маії іец Ні 53) Меб І1їе біп біп Ті Рпе
Ба 55 ва деп ген вав бег ТНг о фуз Ахробегобег Аїа діа ТероА5р біз Те ву 78 7 та їец Ахроїу5 Ре Ту Тег обі сен Туг бій бій Деу А5п Ар обец Бу 55 За 55 діа Суз Маії І1е 5іп 5іу Мазі б1іу Уаї Аїа бін ТигоБго Бей Меє Кух ї18ва 195 ме іш Азр обег їі іец Афа Узі біц бід Туб РБе бів Аев Те Таг о вбец 115 196 125
Тут їв Гуз вій Су Дуб Тут бЗег Рго Суз Аїз Тго б10 Маї Уаї АгЕ 138 їІз5 148
Аїа 513 Тіе Мебс Аге баб вве Хек їеу Баг ТИР А5п огбец біп бі ев 145 158 155 168
Сен Асв о Яеб Туз БЦ за5 «2195 47 «2112 160 «2125 РТ «2135. ітучний «2282 «2235 Аглікозилований (Т106А) людський інтерферон альфа-20, який містить атенуйовану делецію залишків (161-61655 «ах 47
Суб Авр Бей Рго Я1п Тпг Ні5 Зег сей біу бег Аг Аг ТНг ої ео Мех 1 5 іа 15 їец о ївц Аза біп Меї Агро Аг їі баг оіву Ре бег Суз гей ух Азр 28 25 за
Аке Ні Азр Ра біу Ре реко біп біц бій Ре б)у Ап б3ійп Рне біп 3а 45 їу5 Аїа біз Таб оТ1е Бго маі їв) Ні бі Меї 112 біп бій ї1ів Ре 5а зЗ б6а
АБпоїец Ре чего Те їу5 дбр бег бег Аіа Аза їгр Азр бій Тег Гей 65 78 75 ча іец А5р Суб пе Туг Те бій Гей Тук бій бій ге А5п А5рогеи 03 95 зе 35
Аїа Суз Маї ч1186 біп біу Маї сіу уаї А1їа 01у Те Рко Сей Мет цу 1988 105 це бій Ахр бег Тів ів АїТа Уа! Авв о Гуз Туг Ре бій Аге Т16 Те г еу 115 128 125
Ту без уз 5іШ Куб губ Ту бег Рго Суз Аїа Тер 01 Уаі Уа1 АгЕ ї1за 135 148
Аів 010 Т1е Меї Агро обег Ре бЗег Гей бег ТБге деп ого біп бі) Зег 145 158 155 168 «105 48 «211» 447 «2125 РНЕТ «9135 Штучний «229: «23» МН послідовність 10,21, яка форматована на Інб4і та містить варнірну стабілізаційну заміну 5228Р «во» ав січ узі бій це Маї біп бег б1у Аїа бій Маї ух уз Рго біу Аїа
1 в за 15
Тве маї бух І112 ем Суб суб Маї бек біу Туг Тпг Ре Тиг о Ахр бег 2а 5 за
Уаї Меї А5поТгроуаї біп біп Аза Рго біу ух біу їец 01 Тгр Мес б1у Тер 112 Аброрго біз Туб б1у Аге ТВгоАзр Узі Аза бід ух Ре 5а 55 ва біп біу Ага маї тве Іі Те Аза Ахр о ТВе бек ТАг о А5ротаг Аза Тує 63 78 75 ва
Меї 61 фе без бег ої АгЕ бак біц А5р ТР А1а Маії Ту Туг Су5 85 за з
Аїа АгЕ Таб огу5 Ту" Азпобег о біу Тук б1у Рве Рго Туг Тер обіу бій їо8 185 718 біу Те Те Узі ТНе Ууаї бек бек Аїа бег Тр оїу5 піу Рко бЗег Уві 115 128 135
Ре вго іен Аїа рРго Сух бе" Аг бЗеє Тіг о бЗегобіц бег ТВг Аза діа 130 1135 138 зіву «1у Сух без Уаї уз Ар Туг РНе Рго біц рРго хаії ТВ Маі 5ег 145 ії158 155 ї15о
Тер Ал баг б1у Аіа ів тТпг оЗег біу Маї Ні Те Ре Рго Аіїа Уаї 185 1795 175 ісец бій бег баг обі фей Тук Зек Ге бек бег ді Маі Те мМаї Рго 1880 155 1958 бек бег бек івн о біу ТИР ух ТиИг Ту Тиг оСух Аб5п о Маї Ар Ні (ух 155 аа 285
Рго бек АЗп ТАгоїух Уаії Азроїуз Агро Уві біз баг Гуз Туг 01у Рго
218 215 аа реко бух Рго Рго Сув Рго Аіа Рго 019 РБе їец біу біу Рго зег Уа1 225 238 235 274аа
Рипе ген Ре Рго рго їуз Рео їу5 Ар Те Ме Меї Т1е бег АгЕ ТНг вав 25а 255
РрРго бій маї Тг оСуб5 Маї узі Маії Авр о уаії бег біп 61 Аєр Рго вій 258 255 276 маї віп Ре Ази Тер о Туг уві Ахробіу Маї бі Маї Ні Азп Аїа Ку 275 288 285
Ті о фух Рго Агро бів бід бів Ре Азп баг Твг о Туб Ак о Уаі Маі б5ег 298 255 зва маї їецу ТЬг Уві ївеи Ні бій Ар отїероеуч А5побіу Гуз ід Туг Гуз за5 зій 315 зга
Су Гуз Маі бек Аєп уз бі Тен Ррго бег бег Іі бій Гуз те Це 325 зза 335
Ззег ух Аїа Гуз з1у біп Рго АгРе бі Вго біп уаї Тук Так оБец рго зав зав аа
Рго бег біп біз біб Меб Те о1уб5 деп бій Маї беб Гей ТВе Су Ге 355 ЗБ 365
Уаї уз 0іу Рне Туг Рко Бек Аєр Тіеє Аіїа Маі біб Тгр піц бег Ах5п
КУ 375 зва з1у зіп Рго бі Ап Ап о Туб кує тв отТВс Рго Рго Уаі сГеу Ар оБег 355 зай 595 аоа
А5р о біу бег ББе рБе Гец Тук Зак Агроїво ТВ ОУаі Ахроїу5 вк Ар лах 418 4і5
Тер обіп біб б1іу А5п Маї РВе бег Сух бЗег Уаії Мет Ні біц Аі1а (Ген
428 425 438
Ні А5п Ні Тугс Тпе о біп ух бек о їеу бБег йбец бБег їец) б1у Гу 35 задо 445 «2310» 45 «її: 447 «2125 ВКТ «213» штучний «2202 «223» УН послідовність 19.21 ФфФорматована як ІрОЯ, що містить шарнірну стабілізаційну заміну 52288 1 УТЕ залишки, які замінені в позиціях 252, 254, 356 відповідно «ава» 88 бів маї біп іви Уві бій 5Зек біу Аїа біц Уаії ух їуз Рко б1іу Аза 1 З 10 15
Те Узі їу5 Ті бег о Суз Гуз Уаї баг біу Тук тб Ре ТВаг Ар о бег 22 за
Уаї Меї Асп Тгр о Маі біп біб Аза Рго аіу ув Б1у їец біч Тер Мех за да 45
Зіу тги їі АБр о Рго Б51у Туг біу Аге Таг А5ро Уві Аїва бій ух Рпє а 55 ва біп чіу Яги Узі Твг оті ТВе А1а Абр о Таб бег Тпг о А5ротне Аза тус 55 7а 75 во
Меї біз фе бег о Звго ген Агро обег бій Ар о Те АДіа Маї Туг Туг Сує зо зь
Аіїа АКБ ТнгоГуз Туг Ап обег біу Ту сіу Рпе Рго Туг Тгр бБіу бій 158 105 118 біу Тис Те уаї Тье Маї 5ег бег А1їа бег ТР оцуз5 біу Рго Бег Уві 115 1289 125
Вне Рго Гей Аіа Рго Суз баб Аг баг ТВб бек О1ц бЗег ТВг діа Аїа і1за 135 140 іеч біу Су5 їей узі уз Ар оТуг РНе рго бі Рго Мзі ТВг Узі бег 145 158 155 168
Тер А5п бег о біу Аза їец Твг обег біу ма1ї Нія Те Ре Рго Аза Уві 185 170 175 їги біп обЗег о бег біу Гец Туг баг о Кец баб бек о Маї Маї Тиг Уаї Бго 189 185 їче бЗег бег бек оіви біу Тс оїуз ТВгоТувг Тер оСух Ахп о Уаї А5р Ні 1у5 135 ча за:
Рго бек Ап ТАб ух Маї Ар бух Аге о УМаі біс бег уз Тут 1у рго 219 щі15 3228 го Сух Рроа рго Суб Рго АТа бго бій Рв ге) біу бБіу Рго бег Уві 225 25а 235 аа
Ре Кеш Ре рго Рго Суб Рго Гуз А5р Те бе Ту Т1е ТАигб Ав би 245 25 255
Рго ЗІ Уві Те Суз Уяі Уві Уві Азр Уаї бег біп бі Ар оРго від 2658 255 278
Узі біп Ре Ап о Тго Туг Маі Ар о бБіу Уві БіШ Маї Ніб А5п А1їв ув 275 288 285
ТВг оБуз рго Агро біз бій біп Ре аб5п бег ТИг о Туг Аге Уаії Уаії Зек 29 295 зва чаї сен тТьк Уві Гей Ні біп Азр Тер Це Або б1у губ 610 Туг Гуз за5 БУК) 315 зза
Суз уз Мві бег Ап о іу5 біу іви РРО беб бек ІТ бій Туз Те Ге 325 за 35 бек ув Аїя Ку біу біп Рго Агко Зі) бро біп о Уаї Туб ТК" Бей рго зав за5 258 га чего оЗіп бід біз Межї Твг огГу5 Аза бій уві бег осей Твге Суз Ге 355 зва 365 уві уз бі Ре Ту" Рго бег Ар Іі Аіа Уаї біч Тер біш 5Бег Ап 373 375 ї38о
Зіу віп Рго 510 Ахп Абп Тук Гуз ТВг о ТВг о бго Рго Маї Гец Абр б5ег зах 490 95 зво дер біу бег Ре Ре іец Туг беб Агроїеи ТВг о Маї Ар оїуз Зег АгЕ 4а5 ща 315
Тгр о біп бі біу Азп о Маії Ре бек Суз бег уаї Мебс Ні5 ій Аіїа гец деа 425 чо
Міб дп нНі5 Туг Таб обіп бух бег о іеу бег о Сец бег о їеиа б1у ух 435 ада 445 «8105 50 «вії» 450 «2125 РАТ «213» Штучний «ага «223» МН послідодність 18.21 форматована як 1661 «аваз за зі Маї бів ів Уаї бій бег біу Аза біз уаі Гуз (уз Рго біу Аіа 1 5 19 15
ТВг о Уаї уз Тіе его Суб5 Гу5 Маії бег піу Туг Те рпе Твр одер бег га 25 за маії Мет Ахп о Тгроуазаі біп біп дія Рго біу їу5 бі Кен бій Тер Мет зо а сіу Тер Шіе Абзр о Бго бі) Туб біу Аг ТВг о Азр Уаії Аїа с10 1у5 Ре 58 п бо біп біу дер маї ТОг оті ТВг Аза А5роївгобЗег Те АброТВг діа Туг 73 75 да
Меїб біц івец Зег бег о івеу ге б5ег 5іц др Тиг о А1а уаі Тук Туг Сує 85 а 55 діа Агв ТВгоГСуз Тут Аза бег біу Тує біу РНе Рго Туг Тгр Біу свій іо 105 118 с1іу тйг те Уаі Тве Уаї бего5ег А1а бег Тиг оГух біу Рко 5ег Уві 115 120 125
Ре рго іец діва Рго баг бег бух бе Тіг о Зег о біу біу Тиг Аіа дів із3а 135 146 івеи біу Сху5 іви Уаії ГСух Авр Туг Рве Рго біцч Рго Узі Те о Уаї 5ег 145 158 155 150
Тер Ал обеє біу діа ійецп Тнг обеєв біу Уаі Ніє Тс РБе Рго АІз Уві 165 178 175
Кіеч бій бег баб 01у іо Тубє зок гГец о беб баб Узі Уаі Таг Уві Вго 180 185 199
Заг 5ег бег оіец біу Твгобіп Твге Тут Ті Суз Азп о Маї Ап Ні вух 135 288 285
Рго бБеб Ази Твгогуз уаї Ар обу уз Уаї бій Ргро їу5 бег Суз А5р ів 215 228 їу5 Тег МНіх Те Суб Рго Рго Су5 Рго Аїа Рго біб сечу Сез ЗЧ1у віу 225 23а 235 248
Рго бег Уаії Ре сени Рие Рго Рго ух Рго Гу5 Азр о тТВг оїви Мет Зв 245 Р 25
Бак одгв ТИгб оБво біз Ма) Те Сух Уві Уві Маї А5зр Уаії 5зег Ні біц 288 2655 279
Ар Рго бій Маї Суб РВе дА5п Терротуг Ма) Ахробіу маї 65іц Уві Ні 875 288 85
Ап оА1їз уз Тигобуз Рго Аве біз бій бій Туг Ази беє Те Тук Аве аа 255 зва
Маі Ма1ї бег Маї іви Тиг о Уаії Гец ні біп А5р Тгр це Ап о б1у (ув 505 зр зі5 128 бій Туг ух Сух Куб Ма1ї 5ег Азп уз Аїа іви Рко Дів Рго ї1е бід 325 з3а зз5
Суб ТР Обі бек бух Аза Гуз біу віп Рго Ага біз Рго біп Уві Туг з434о 345 з5а
Тиг Гей Рко Рго бег АгЕ Ар Бі їви ТВгоГу5 дл Зіп мМаї баг ре 355 368 365
ТВг о Суя зви уаі ух біу Ре Туг Рго 5ег Азр Ї12е Аза Уаії 65ц Тгр з7а 375 зва біз зег Азп обі біп Рго бід Ап о Ахп Туб Гу Те ТВг обро Рго Узі 385 ззе 395 400 ей АБр обег А5р о біу бег оре Ре ей Туг о бег Гу5 Гец ТВг Уві Азр 435 ща 415
Му Зег дДгси Тер о біп біп б1іу А5п омаї Ре бег Су« Заг о Уаії Меї Ні аа 475 за біз Аа іви Мі Аха Ні Тук ТВ біп уз бер оцей 5ег цен баг Рго 435 34а 445 біу Су ака «210» 51 «2115 458 «аї2» вт
«8135» Штучний «223» УНН послідовність 18.21 форматована як Ірнбі, що містить заміни 1238А і 0240А для зменшення ефекторної функції «480 51
З10 Уа) бій їву маі бій бег біу Аза бій Маї Гуз Суб рРго о щ1іу дів 1 5 19 15
Тег Уві Гуз Їіє бЗег бух Гук УМаї бег 51у Туг Те РБе Тиг Ар бег га 5 за
Уаї Межї деп Тер уаї сб1іп 5іп Аіа Рго біу Гу5 б1у ей Бі Тер Меї 4а 45 б1іу Тер Ї1е Ар Рго біз Туєс б1у Агро ТВгоДзр Уві Аїа бій Гуз РНе за 55 ва дій б1іу див уаі ТАгР оТ1е тб АЇЗ Абротйе бек о ТВгРОАхр Те АЇз тує оз 7а 7 ва
Меї бій Мен бек Заг кец А"еЕ 5ег 51ц АБО Тег Аза узі Туг тТуг Сух ва за з»
Аїа Аг о тТвгоїуб5 Туг А5п обег б1іу Тук біу РБе Рго Туг Тгр о1у вій 190 15 118 біу Тве о тТвгоуаї Те Маї бЗег обек Аїв баг ТНебоїуб5 біу Рго баг Уві 115 138 125
Ре Рго сечу Аза Рго бегобег фу бек ТВгобЗег б1у 01у Тиг Аїа А18 138 135 142 іеч 5іу Суз сей Улі уз Абр тує Ре го біз Рго Маї ТП Уаї бер 145 ї158 155 іа
ТгроАхп Заг бБіу діа іє ТВгобег біу Уаї Ні ТВг ре Рго Азїа Уві) 165 170 175
Гуго бій дес обег О1у їец Туг бек ів баг баг оУаії Уді Таг омаї Рго ї18о 185 130
Заг б5ег баг зей б1у тре бій тТаг о Туб 112 Суб Абп Ма) Ап ні фу» 195 зов 295
Рго бегодбп о Тигогуз Маі Азр огуз уз Маї бій Рго Суб5 бЗег Суз А5р ма 215 аа
Гуз Тнг о Ніз Те оСуз Рко Рго Суз Рго А1а Рго бі без Аа біу Аї8 225 238 235 248
Рго бегє узі Ве сец Ре ргОо Бгео ух Рго у Або ТВ? огез Меж їі 245 25 255 баг оАгЕ ТВе бго біз Уаї Те Суз маї Уаї Маї Ар Уві ес Ні 81)ц зва 265 278
Азр рРго біз чаї ух Ре Ап Тер оТуб Уаї Д5р біу Узі бі Уві Ні 975 288 285
А5п Аза уз ТНе бу Рго АгРЕ о біц біз бій Тук доп бБебБ ТВг о Туб АгЕ за 235 зай
Маії Маї бег узі їео Тиг о Уаі іец Ні біп Абр Тер Ген Ап біу гух 305 зів 315 328 спів Тут їу5 Суб Гу5 Маії бБег Ап Гуз Аза ївуи Рбо діа Рго Це біц за25 зза 335
Куб Тис ї1е бег оїуб5 АЇЗ ух біу бій Рго Аг обі го бій уаї тує з4еа 345 з5а
Твг ов Бра Рео бегб Асв о Абробіц фец Таг Гуз Ап о біп уаї 5ве Гед за 355
Тїве Суб реч маї Гу З1іу Ре Тут Рго бек дер Пе Аіз Ууді бій тер 370 375 зво іш бег Ад5п бБіу біп Рго бій Авп Аа Туг фу Те о Тйк о рго Рго Уві за5 зча заз дев іви Абр бег Ар біу баг Рпе Ре іви Туг бег Гуз Гей Тіг Уві Авр 405 лів 315 їу5 бег Ак Тер обіп біп біу Ази Уа1ї Ре бЗег Су5 бег Уаії Мет нів за 425 зза біз А1їа фе Ні Ап Мі Тук Ти" іп Гуз бБег йеу бек Гец бек рРго аз5 ма 445
Зіу Гу 458 «210» 52 «ії» 450 «2122 РВТ «213» Штучний «2205 «223» МН послідовність 19.21 форматована як Твбі, що містить заміни 12355 1 6237А (аменшує ефекторну функцію) ії
М255Ж, 5257, ТО5ОЕ «ява» 53
Зі Уаї біп їеу Уаії біп бег біу Аів бі Маї Су5 уз Рго біу Аа 1 5 19 15
ТвВе Маї уз Т1е бег Сух Кук Уаії бек Фіу Туг ТР РВа ТВг АБр бег 28 25 за
Маї Меє А5и Тер о Уаї бів біп Аза Рго біу Куб біу бец бій Тер Меє біу Тер Т1е Ар Рго 510 Ту біу АгЕ ТВг о Авр о маї Аїа бі Бу ре 5а 55 ва іп з1у Агв маї Твгої11е Твб Аза Абр о ТБг обес Те АБроТве Аза Туг 65 7а 75 ва
Меї біц іецй бег бег ів Дер о5ег бі АзроТВг А1а маї Ту Тук Сух 85 за З5
Аїа АгЕ Те Суб Туг Аб5п о бег біу Тут біу Ре Рго Тут Тер біу бій 195 125 то
Б1у Тиг Тиб уаї Те Ууаії бек бег Аїа бБег Тйг ух біу рго бег Ма) 115 128 125
Бе Рго Меу діа Рго б5ег бег |ує Заг Те 5Зег о біу б5іу ТНг Аза діа
Іза 135 їз
Кеч З1у Су іти Узі Суб др о Туг РВе Рго бій Рко Ууа1ї Таб оМаії бег 145 158 155 160
Тер Ап обЗег б1іу Аїа сец Тигб о бзег о біу Уа1 Ні ТВг о Рпє Рго Аіа Уві 165 17а 175
Гени бій баг обаг о біу їв Туг бек фе бег бег Уаї Уві Тиг Уві Рго ї1ка 185 158
Зев бек Бек о Гец піу Тиг бій те Ту Т3іе Суб АДяп Уаї Абп нів ув 135 28а 285 бко бБег А5п Тс Гуз Уаї Ар Гуз Гу Уаі бі рРго Гу бег Суз5 Ар 218 715 278
Му ТНе Ніє ТВгоСубз Рго Рго бух Рго Аза Рго 51) Теи Аза в1у д1а 225 23 235 да
Рго баб Узі Ре бец Ре Рго Рго Гук Рг Гу5 Ар ТВг осей Тує 112 245 258 25
Тиг А" обіц Рко біб Уаї Те о Сух Уаі Уаї Уаі Ар Уві б5еє Ні бі
Ба 55 278
Ар рРго бії Уа! ух Ре Азв ТероТук Маї Ар обіу Ма) бій мМаї Ні 275 зва 285
А5п Аїа іух Тг о фуз Рго Аг бі бі біп Туг Ап о бег ТВг о Тук Аге 25а 295 зав
Уаї Маї зек уві їв Таг Маї бец Ніб5 біп Ар о ївробец Абп о1у уз 305 зів 315 328 бі) Ту іуз Суз Суз Маї бег Ап уз Аза їец Рго А1а Рео їіе бі! заз з3а 235
Їуз Тпг її бег гу діа їух йіу бів Ргсо Аге бід Рсо біп Уа3 тує зла 45 з5а
ТВг бай бко рРго 5ег АгЕ Ар біз Бей Ти оГу5 Азп б1п Уві бег іец 355 зба за5
ТЬе Суз Гец уаії їуз біу Ре Туг Рго бек Азр 118 Аза Маї бій Тер 37 375 зва
Бін б5ег Ахзп біу біп Рго біц Ап Ап о Тує уз Те Тег о бго Рго Уві 385 Ззо 35 4ра іеч А5р Зег Авр Ч1у бег РНе Ре іец Туг зе Гуз їви Те Маї Ар ле ща 4315 іуз зег Аге Тгр с1п біп б1у Ап Уаї Ре 5ег Су бек Ма) Меї Ні 42 425 4за іш АтТа бец Ні Ап нів Тут Те о біп губ бегоїву бек Ге бегб Рро 835 вада 85 оіу ух а5а ка1а5 53 «211» 446 «аії2У РН «213» Штучний «2283 «283» УНН послідовність 10.21 форматована на кістяк Іво?
«аа» 51 бі Уаї віп їец Уаї бій бзег біу Аїа бі Маї туз Суз Рго біу А1їз 1 5 18 15
Тне о уаї цу5 ї11е 5ег о Сухє Гуз Уві бег біу Тукг Тег РМБе Тиг дер бер а 25 за
Маії Меї Ахп Тер оуаі біп бій Аза Рго біу уз 1у без бі Тер Мет 35 за 45 біу Тер Гіє Дер Бго бі Туг б1у Агв ТВг Азр о Маї Аза бів уз Бе
Зв І55
Зіп б1у Аге оуаї Те їіє Тпге Аїа Авротвгобег Тек Ар о Тве Аїа Тує 655 7а 72 во
Межх біб їец бег баг оГецй Агро обес бі Азр о ТВе А1а Уаї Туг Туг Суз 85 за 95
Аїз Аг ТВгофух Туб Аби обес біу Туг біу Рве Рго Ту Тер б1у віп 188 185 118 біу тиг ТвгоУаї Твг Уві баг обег Аіїа беб ТНБ офух 61у Рго бег Уаї 115 128 125
Ре Рго Гец Аїд РгоОо Сух бес Абе баг о ТВгб о бег бі баб ТНе Аіа Аїа 139 125 148 і«ц біу Суб сец Маії уз Азр о Туг Рів Рго бід рго маї Таб Узі Зає 145 155 155 169
Тер Азп баг біу Аіїа сей Твг о5ег о біу Уаї Ні Те Рме Рго А1а Уаї 165 178 175 ієц біп Заг о5ек біу сец Тукє 5ег іє) Берг Бег Узі Уаі Тиг Уві РГгО 180 ї85 99 забеобег Аб5побвпе біу Тигб обі Те оТук Тве Суб Азп о Мві Азр Ні фу 195 2аа 285
Вго Беб Аб5п Тег обу Маі Абр мух Таб о уаї Б Аг бух Сух Су Уві 218 215 228
Зі Сух Рго Рго Сух рко Аіа рРго Рго Маії Азія біу Рго 5ег МУаї Ре 225 23 235 248
Мец Ре Рго Рго ух Рго ух дер о ТНгоїеч Меє Ті бЗег Агн о ТАе Рго 245 258 255
Зі уаіз Тиг Суб Уаї Уаї Маї Ар Уаї 5Зег Ні бій Ар Рго 51) Уаї 250 255 27а біп Рпе Абп о ТероТуг Узі Ахробіу Маї ій МУаї Ні Ахп Аїа ув Те 275 ва 285
Ку5 рго Агв о біц біз біп Ре Абп обеє Те Ре Аг Маії Маї Зег Уві 29 295 заа без Тиг Узі Уаї ніх біп Азр Тгр ієц Акхп о біу їу5 ві Туг груз Су за5 з18 зії 328 іуз Ма! бЗег АзпоСуз біу ви Рго Аїа Рго Іі бій фу ТНе ї1а Зев 325 338 335 уз Таб уз біу біп Рго Агро бій Рго біп о Маї Туг тб без Рго рго 348 345 350
Заг Аг біц біц Меї Тагогу5 Азпобіп Маі его їео ТВгоСуз їеу Уві 355 зБао 305
Ку біу Ре Ту Рга Зег А5р ї1е Аза чаї бій Тер 610 бер дп б1у з7а 75 зва
Фіп рго біз Азп Ази Туб Гу Те ТвгоРго Рго Меї бен Ар бег Ар
З зав 395 4ае біу бег РНе РБе Ге Туг бег фу Гей Тк Уаї Азр бух бег Агя Тер заз 419 415 зіп бій б1іу Ахп о Уаї Ре б5ег Сух зЗег Уаї Мей ніх 012 Аза Ген нів ага 425 аа
Ап Ні Туг ТВе бів Куб бег Гео бег Ге ес Рго б1у Гуз 4з5 440 445 «клі» а «211» 445 «212» РЕТ «213» Штучний каВ» «2232 УН послідовність 18.21 форматовама на кістяк їрб2, що містить заміни
Мма5іж, 5253 1 Т255ЄЕ «аа» 54 сій маі біп беи Уаї оій бег о щіу діа бій Уаї іу5 фу Рго б5іу Аза ії 5 18 15
ТвгоУаї іує Т1е бер Су5 кує Маї бан шіу Ту ТВг о РНе ТБг Авр 5ег 29 5 за
Маї Меє Ази Тер омаії біп біп А1а Рго бі іух б1у Сей бі Тко Меє 35 зо 45 біу Тер Тіє Абр Рго бій Тує а1у Агв Таг Ар оМаї А)За бій Гу рне за ве
Зіп біу АгЕ Уаії Тиг ї1іе Тиг Ада Абр о ТВК бек ТВе Аб5роТНг Айа Ту 65 78 75 ве
Меб бі їсец бек обев сеу Абнобег БІ) Авр Те Аїа Ма) Туг Тугб Сух 85 9а ав
Аіз Авв ТВагРофує Туг Ап баг о біу Туг бБіу Рпе Рго Тут тер обіу віп 180 1025 110 біу Те Тне о Маії Тег Ма) бЗегобег АЗа бек ТВе о фу5 біу Рго 5ег Уаї 115 128 125
Рпе Рго іви Аіїа Рго Суз бБег АгЕ Зве Тйгобег бій 5бег Тиг діа Аза 139 135 148 іен біу Сух цес Уві (у Ар Туг Ре рго біц Рго Уві Так Уві баг 145 15а 155 і68
Тер Азп обег б1у Аїа їеу ТВе обегс с1іу уаї Ні Те Ре Рго Аїа Уві 165 179 175 іен бій бег бег б1іу їец Туг Зегоієиз бегб обеб Маї Маї Таб Уаї Рго 18589 185 130
Баг Бек Ап РПпе 5іу Тагобів ТВгб оТуг Твг о Сух деп омаї Ар Ні ух 195 зва 285
Рго Баг деп Тс бух Маї А5росує Тйг омаї бі Абе Му Суб Су Уаї 718 215 229 бі Суз Рео Рго Суз Рко Аза Рго Рго Уаі Аза біу Рго бег Уаї РНе 225 23а 235 48 іеу рпе Рго Рго їуз Рго Гуз Азр о їВгс о Бей Туг Т1іе Тег Аг бі вго 245 25а 255 бі уаї Тег оСух маї Ма1ї Маї А5р маі 5зег ніх 61 Ар Рго біз Уаії 258 2га5 з7а біп впе Абп Тер оТуг МаЗ Азробіу Уа1ї бій Маї Ні Азов Аза вуз ТНг 27 «ва 285
Муз Рго Аве біз біз бій Ре Азпобеє Те Ре Аге оМаї Маї Зек Маї 298 295 зай їен ТВе о Маї Уаї ні бій Ар о Тер бе Абп о біу ух біб Тук о Буз Су 305 218 5 329 уз Маї Заг Ахп Гуз біу ів Рго Аза Рго 116 біб Буз ТВгб 112 баг 325 за 335 цу Те буб5 біу сій рго Агро бій Рго біз Уаї Тує Тнг обец Рго рРго зо 345 з5а
Зег АгРЕ бі) біз Мей ТВг ог у Аяп бій маї бег їец ТВг Су Гей Уді 355 зба 365 уз біу Рне Туг Рго бЗег Ар ІІ1е А1а Маї бій Тер бі) бек Аєп б1у 379 375 зво бій бго бін Абп Аа Тур гу ТАгб о ТМйК РКО бго Меї гей Ар баг Ар 385 зва 395 че
З1у бек Рів Ре фе Ту бЗег Гу5 Без ТВгоМаї АзроГу5 Зег АгЕ Тер 495 з1а 415 біп біз б1іу дб5п маі Ре бег Суз бег уаї Меж Ніб5 біз Аї8 їви Ні ща 425 430
Ап нів Туг Те бій бу 5ее о фіец бег огец бег Рго біу Гуз
Аза зда да5 «2105 55 «Ж11» 447 «212» РЕТ «213» Штучний «2292 «2233 МН послідовність 180.43 форматована на кістяк Гро2, що містить шарнірну стабілізаційну заміну 5228Р «аа» 55 біп Уаї бій гец маї бій бег біу Аї1з бій маї Гуз Гуз рго біу Ав 1 5 18 15 зег Маї ух Уа) зЗег Су5 у Узі 5ег б1у Тує ТигР їеу Ти" Ар о5ег 2а 5 за чаї Меж Азп Тер о Уаї Аке сіп Аїа Рго 5іу уз 61у Гей бій Тер Мей 48 45
Фіу Тгр о Т1іе Азробго біб Туг біу Агв ТВг о А5р о Маї Аїа віп Гуз РНе за 35 во сіп б1у АгЕ Уаї Тит меж Те дія Ар оТйг о бве Те А5р отв" діа Туг 5» 75 75 ча
Мек біц (ен бег бег цеви АгЕ бек бі Абр ТВгоА1їа маї Туг Тує Су 85 за 95
А1із Аг таб огу5 Туг Ап о бег біу Ту біу Ре Рго Тут Тер о біу бів 190 185 1е
Чіу тТйг Тег Ма) ТВе Маі бек бег Аїа бег Те Гуз біу Рго 5ег Уаї 128 125 ве Рго їец Аїда Рго Суз баг Ага обег ТВг о бег бі) бег Таг Аза А1в 138 135 148 іви Біу Сух Гей Ма1ї Гуз А5р Туг Ре Рго біш Ре уаії ТНе Уа1ї 5ег 145 158 155 168
Тер АБп бег біу Аа іс) Тйгобеє б1у Уаі Ні Те о РНе Рго Аза Узі 165 178 175 івц біп бег бек біу івеуи Тук бег іец бег бег Уві Уа1 Твг Уа1ї Рго їва 185 199 его бвгобегоіву Б1у Твгогу5 Те Туб Те Суб деп о Уаії Ар Ні у 195 298 205
Бго загс Аа ТвВе ух Уві бо оїує дев маї бід зес сує Тук біу вго 218 515 аа
Бго Суз Рго вро Су Рез АЇа РРО бі бе бен 0іу біу Рго бег Уаї 225 238 235 2
Рве гей Ре Рго Ргро Ту вго фу Ар о Тйгб офез Меї Т16 5ег Агв ТВ 245 258 за5
Рго біз Маї Те Суз Маі! Маі Маії Ар Уаі бег біп біц Ар Рго біц 258 655 2708
Уаї біп Рпе Ахкни Тер оТуб Уаі Абр о біу маії бій Маї Ні А5п діа уз 275 289 285
Твеосу5 Рго Аг біч бій бій ре Ай беє Те Туг АР Маї Маї б5ег 9е 295 зва уаії їй Таб Уві Бей Ні біло Аб5р о Тгроіец Азп о біу Гуз Бі Туг їух за5 зів 315 з2а
Суз їу5 Уаї бег Азп о іуз біу се Рго бек о бем Т1е біш Суз ТВге 116 зза 335
Зег бух А1а Гуз біу біп Рго АгЕ біо Рго біп о маї Тук ТЕГ оГед вго зда 345 58
Рго бег іп бі біз МебЄ те фу Ах віп Уаї бег це ТНг Сує Гву зво 355
Уаї бує бі Ре Ту" Рко 5ег Ар Ї1е Аза Уаї бі) Тер 61 5ег Авп 378 375 зна сіу бій Рго 510 Ап Абп о Тук рух ТВе ТВв о рго Рго мМаії Сей Ахр о бег
За5 390 355 зва
Ар обіу бек Ре Ре Гей Туг бег АгЕ Гей тпгоуаії Ар Буя 5ег АгеЕ 4а5 зів 4115
Ткр біп бій 5іу Ахп Уаї РНєЄ За" Сух бег Уві Меї Ніх а1іч Аза ей злаа 425 зза
Ні Ап Ні Ту ТБг обіп уз бег о іву бег іец бег Ген біу Гу 335 зла 445 «2105 зе «811» 447 «25122 РКТ «2135 Штучний
«2232 УНН послідовність 19.152 форматована як ЇвбЯ4, що містить шарнірну стабілізаційну заміну 52Х8Р «аайз 55 біц маії біл ів Маі біп бег біу Аїа бі Уаії Суб5 Суб5 Рго біу діа 1 5 18 15
ТВг Уаії уз 118 бЗег Суб Цуб УМаї бБег біу Тут ТР Ре Те АбБр бек
Ро, 25 за
Уаї Мет Деп Тгр Маії біп біп Ні Рго біу Гуз 01у бец біч Тр Меє за 48 4
Зіу тер тів Ар орго 01 Тує б1іу дев ТР о А5ромаї Аза бій вух Рве за 55 во біп біу Агро Уаї ТАБ отіє ТВг Аїа АхроТНе бЗег ТАК оАвро Те А1а Тугє 65 7а 75 за
Мес бід сед баг обег іеу Агб о беб 510 АброТвг Аза маї Тугб Туг Сує 855 за з5 діа АгБ Того 1у5 Тує Авпобег бВіу Туг 61у Ре Рго Туг Тер Б1у біп 180 195 116 б1у тиг отТабе Уаї Тег Уві ее бег АДіз 5ег Тиг огу5 біу го баг Уві 115 136 125
Ре Рго іен Аїа Рго Суз бег Аге Зегб Тігобег 61 бег ТНг А1а діа 138 135 їла іеи сіу Сух івц Маї їу5 А5р Тук Ре Рго бій рго Ууаії ТЬг Маі бек 145 158 155 1658
Ттр А5п бег обіу Аїа цей Тс обег о сіу Маї ніх Тиг оРБе Рго Аза Уаї 155 178 175 іКги бій бек бек Ч1іу цеу Туг бег Ген Звег обес уаії Уді Тиг о Уа1ї рРго
159 185 138
Заг бег бег ін обіу твгору5 Те Ту ТВе Сує АбпоМаії Ар Ні Гуз 135 т7даа 285
Рго бег о Азп Тигофїуз Маії Ар о їуз Акя Уаі біц бен Суб Туг біу Рго іа 215 228
Рго Су Рго Рго Суб РрРго діа Рго біц Ре іеци біу біу Рго Зег Уаї 225 238 235 г4а вве фей Ре Рго рго їує рго ух Азр оте це) Меб 11е б5ег АгЕ Тег 250 255
Рго бі Уаіїі Пе о Сух Маї Маї Уаї Ар Уа1і бег бій бій Азр Рго 03 258 255 278
Ууаї віп Рне АБп ТгроТуг Маї А5р о біу Маї б6їш Уві Ні А5п А1Та туз 775 гв8а 285
ТигР фу Рго Агв обіц бій бів РБе Абп бек ТВг оТуг Агд Уаї Уаії баг 290 жа зов
Уаї бен ТВг о Маії Гезч Ні бій А5роТерогеу Ап о біу уз Б1Ч Туг Гуз 395 318 15 328
Суз мух Маії Зег Авлобу5 01у еп Рго бер бегб ТТ 010 Ту Те 116 325 зза з35
Зег Гуз Аїа Гуз біу біп Рго Ага біш Рго біп Уаі Тує Тк о Гвц рго зав з45 359
Рго бБег сбіп біз біз Меї тТВгогуб5 дл обіп узі бегоїву Таб Суз зви 355 зва 305 чаї ух 61у РНе Тук рго бег Ар Т1е Аїв Уаі 610 Тер 10 Зег Ап за 7 зво біу біп Ро біз Ап оАзп о Туб уз ТвВе о ТвВе Рео Рго Уві зїеч Авр 5ег
585 зай 595 лав
Ар біу бек РБе Ре їєец Туг бег Аг їви ТВгоМаї Азр Гуз бЗег АгеЕ 405 410 15
Тгр віп 510 б1у АзпоУаї Рпе бек Суз Бег уаї Меє Ні бі А1а Гец а28 АД 439
Ні Ази Ні Тук Тиг обіл бух бег ву бек беу бег о Сецз біу уз 435 448 4А5 «8194» 57 «211» 483 «2123 РК «713» Штучний «2285 «2233 ОРО-БЄ конструкція «3805 57 бін Тве Ре Рго Рго уз ТуР їец Ні Тук Ар бід б) Те беє Ні 1 5 19 15 іп обец бен Сух Ар обу Суб Рго Рго бФіу тиг Туг беу уз біп НІ 208 25 зо
Су Тиг Аза Гуз Тер обу Тиг оУаї Сух А1Та Рго Суб Рго Ахр Ні Тує ї5 48 45
Тук ТВе Ар обег Тер Ні Те бег АБробіц Сузх се Ту Суб 5бег Рго 5а 55 бо
Уаі Суз ух бій Сей біп Тук Уаї їу5 біп біц Суз Ап Ага Тиг Ні 65 та 75 ва
А5п Агя Маї Сух біз Сух фу 610 біу дя Туг їец 610 б1у вій Ре 85 за з5
Су Гец гуз Ні Аг озЗег бу Рго Рго біу Ре біу Уаі Уаї біп Аїд 128 125 116 о1іу тТаг о вго 010 Аге Ап тб Маї Суз їуз АгЕ Суз Рго Авр Ту Рве 115 128 125
Ре бег А5п бі ТВгобев о бег о гуз Ада Рго Суз Агя Гу Ні ТВг Азп 130 135 і4а
Су бег уді РП біу їец Гец без ТП? бій Цузх біу доп Аа Таб Ні їл5 159 155 168
Ахр Абп їіе Суб бег біу Ап зег бій бег Таб обій Суб 01 дев уз 165 178 175
Суз Суз Маї біб Суб Рго Рго Суз Рго Аза Рго Рго маї Діаз біу Рго іве 185 і150
Зек Маї Рбе Ге Ре Рго Рго фу5 Рго фу Азр Тйг оїеу Меї І1е бег 1935 298 205
АгЕ ТИР оРгРО бі) Уаї Тс оСує Маі Ма1і Уаї А5р Уаії бег Ніз щі А5р 218 215 28
Бго бі Узі бів РВе А5п Тер оТук Уві Азр с1у маї біц Маї Ні5 деп а 230 235 а
Аїа уз ТЕГ Гу Рго Аге біб бій біп ББе Аха баб ТВг вбе Агаи Уа) 25О 255
Уаії Зег Маі Кен Тиг оМаї Маї ніє біп Азр Тгр о бе Ап о біу Гуз бій 25о 255 279
Тук ух Су5 Куз Маії бЗег Абп оіу5 Сбіу Гей Рко АЗіа Рго Ті бі уз 275 га 285
ТР ОТ) ба" о фу5 ТВе о Сує 51іу бій Рго Аево біз Рко біп Маії Туб Тв за 295 зав іец бро Бго бек Ага бі) бі Меї ТВгогуз Ап б1іп узі Зег о бец ТЕР за5 зів зі5 за
Суб Гец Уаі уз бі Ре Туг Рго бег А5р о Т1іе Аза Уві бій Тго біц 325 338 з35
Бег Ап біу бій Рго біб АбпоАБп о Туг ух Таб о ТВР о Рго Рко Меї Се зай за5 з5а
Ар бек Азр Біу бег Ре Ре Мей Тук бегоГує Сей Те Уаї Абр гу 355 зва 365
Зег АгЕ Тер зіп біп біу Ап аії Рне бег Сух бег Маї Мей НІ біц 378 375 389
Аіа ве) Ні5 Ап Ні тТугв Те обіп ув Бег ів 5ег о іен 5Зег о бго 91у 385 зза 395 зав
Гу5 «21802 58 «21і» 448 «2і3» РЕТ «2135 Штучний «й» «223» х2.12 Ма послідовність форматована як ї1Коб і5АЗ8РУ «ва» 58 біп ін біп іви бів бін 5ек 081у Рго біу іен Уві Гуз Рго бег 6) 1 КІ 10 15
Тне фе его Бей Тиг о Сух Тис о Уаї бак о біу біу 5ек 18 б5ег бег баг а 85 за бек тує Ту Тер Бег Тер т1)8 Агро біп Ні Рго З1у фу5 Б1у цеци біц
Тер тів біу Туб Тіе Тук Тук бег біу бег Тег Ази Тук Ак«п Рго бек 58 55 ва іви фуз Зев АДги Маії Тиг о Т18 беб узі Ар Те обег фу дзп бій Рне
73 75 за
Зек ієц їу5 іец бег бег Уві Тнг діа АзЗа А5зр ТВг Аза Узі Тук Тук 835 9а 95
Сух А1їа Аре Маї біу біу діа біу біу Тер Рго іец А5роМаї Тгр біу 105 195 118 біп біу Тис Тигб оУа) Твге Узі 5еб бек Діа бег тТвгогуя б1іу Рго Бег 115 1298 125
Ууаії Рне Рго Сей Аза Рго Суб бег Агро баг Тийб бег бі бен Те Аза 138 135 148
Аіїа бе біу Суз іви Мазі Гуз А5роТує Ре Рго бій Рго Маї Тиг чаї 145 158 155 ї68
Заг Тер о Абп Зес о біу діа Гец ТВб об5ег о біу Маі Ні Те Ре вго Дія 185 178 175
МУаї їеи сій бек обеб біу цец Туг бег Це бак Заг о Уаії Уаі ТНг Узі 139 1785 1538
Рго баг обес бебоїей біу Те Гуз ТВг оТуг ТР оСуз Азп о Ууаї Ахр нів 1985 ао 295
Му Рго 5ег Ап ТВгоїух Ма) Азро1їух Аби о Уаі біч бег уз Туг 91у тів 215 228
Вго рРго Су Рго Рго Суб Рго Аза Рго біц Рйе іви 031у біу рРго бег 283 За 235 аа
Маі ВБе сей РБе рго Рго ух Рго їу5 А5роТве без Меї Т1е 5ег Аге аа 258 255
Те Рго бі Маії Тіб Суз Ма) Маї Уві Абзр мМаії бек щіпй 51 Ар Рго
Ба 255 27а бі Маї біп Ре дело Тер Туг Маї Ар біу ма1ї бін Маї Ні А5п діа
275 28во 285 їух ТВе губ рго Ага бі) бід біп Ре Абп бег Тиг Туг АгЕ Уа1ї Уві 259 295 зав бег Маі цей ТВ" мМаї іец Ні біп Аяр Тер Ге А5зп б1у уз 619 Туг заз зів 15 28
ЗУ Суз Гуз Уві бег Азп Гуз б3іу Гец Рро бег баг Т1іе бід Гуз Тве 325 338 335
Іі бег суз Азча уз піу біп Рго Аге о біц Рго бій Маї Туг Тре Гви з4а з45 з5а
Рго рко бег біп бій біз Меє Те Сує Абпобіп Уві Заг бе ТВге Суб 355 зва зе5 ієз Маі 15 щ1у Рне Тук Рго бег Азр Те Азіа Маї бі Тер бі бег 378 375 38о
АБп біу біп Рго 010 Ап Ап оТуб уз ТВ ТвВе Рго Рго Уаї Гей дер 85 з9а 35 дао 5ег Ар З1у бег РНе Ре ге Туг о бег Агв о їеи ТВе Уаї Аєр Гуз 5аг 485 з18 315
Аги Терозіп біз б1у Абп о маї пе бЗеб Суб бег Удаі Меї Ні бін діа ага чав аз іец Ні Ап Ні Туг тис обіп Сує бег це Баг іви бег їеу біу (ув 935 да 445 «810» 53 «211» 445 «2125 РТ «213» Штучний «вах «223» Анти-С0О138 УН послідовність форматована на кістяк Івб2 (5228Р)
«ах 55 бі" Уаї бій Сец біп іп бег біу 5ег бі Мей Меї Меб Рго біу діа 1 5 іа 15 бЗег Уаї Сух Ї1е бег Су5 бух діа Тиг обіу Ту Те Ре бе» Ап Ту 2 23 за
Тер Ті бі Тер оМаї їу5 біп Агро Рго біу Ні піу Сец бі Тер Це 35 зо 45 «1у біц її гец рко біу ТВгобіу Агро ТВг їі Тук Абп о біц уз Рпе ща Бе мух біу уз АЗіа Те Ре Тиг Аїа Абвр ТТе Зегобег А5и Те Маї біп б5 73 75 а
Мей біп івзи бегобег іви ТВг обер біц Ар о бег Аїа Маї Туг Туг Су во зо 25
А1а Агв АгвоАБр Тут Тук бі Депо Рпе Тут Туг Аія Меї Ар оТує Тер 1ва 195 118 віу бій біу ТВг о заг о уаії Тег оУзі его баг Аїд Бег Тагоруб Б1у Вго 115 128 125 бег Маї Ре Рго їец Аза РгГо Сух бег дев бБег Те 5аг іш бег о Твг ї1зеа 135 1438
Віз Аза їецч біу Суз ен Уаії їу5 А5р отТук вра Рго Зін Рго Уді тре 145 158 135 15
Уаї бек Тер А5п о бег ц1у Дів іеу Таб обег біу Уа1 Ні Тік Рке Рго 155 178 175
АіФ Уаї ге бій зег о бег о біу іви Туб бег їву 5ек 5ег Уаії Ма1ї ТВг 180 155 196 чаї Рго бег бек" бегБ оієц біу Тйг о1їу5 ТВгб оТує ТВг Суб Ап Уві Азр 155 за0 285
Ні їу5 Рго бегодха ТВгофуз Маї АзроГубє Аве Маії 510 баг фу Тук 7518 215 228 біу Рго го Сух рго Рго Суз Рго діа Рго бі) Ре зіву біу п1у рРго 225 2за 235 4о
Баг оМаї Ре Сай ре Рко Рго ух Рго Суб АброТвг о Сез Мет Тв бек 23 258 255
Ав оТве вго бій узі Таб оСубз Маї Маї Ма! Ар Маї бег біп 14 А5р 28а 755 278
Рго біз Угі біп Рпе Ап о ТгооТуг Маї Ахр о біу Маї 61) маї ні Азп 275 28 зя5 діа бух ТИР уз Рко Ага бій біз біп Ре деп о бег ТВе Туг Агро оМаї 298 235 зай
Уаі бег Уаї сец Тег оУаі гей Ні біп дДяр Тер Гей Ап Бім Куз 10 05 Зі З15 328
Тут Суб Су рух Уві бе" Азп о гу5 біу Ге Рго бег бек Тів бі Ку за з38 335
Таб? І16е заг ух діа уз піу віп Рго Абе бів Бго бій Уаї Тук ТАг з4а 34 50 ев Рго Рго Зебобів бід біц Меє ТБг о фуз Аєп о біп Маії бег Гви ТВг 255 за 365
Су5 Гец маї ух біу Рів Туг Рго 5ег Ар Т1е Аіз Узі біу Тер 510 3з7а 375 зва зав о Аяп біу біп Рро біз Аа деп о Туг бух ТВге о ТВг Бго Рго Уаї Гей
З85 зао 395 адо
Ар бег дзр оіу бен ре Ре іец Туг Заг Аг Бе) Те Уаії Ар фух
Зах ще 415
Зег вге тТгробіп біз бі А5поУзі Рне бег о КСуз бег Уві Меї Ні віч 28 425 за
Аіа іен Ні йбп Ні Ту Те біп Гуз бег їваи бер о іви бер їги біу 315 448 45 ух «218» 60 «211» 447 «2125 РН «2135 Штучний «ей» «ий» днти-НіА УМ послідовність форматована на їЩо4, що містить шарнірну ставілізаційну заміну 5928рР «300: 56 піп ма1ї біпоіен о іуз бій чав бі реко 5іу Ган уді бів ре бе» бій 1 5 18 15 бар івцбеє без Те Суз Таб мМаї бег о біу Ре беб рей ТИг обБегк о Тує ге а зла бі Уві Ні Терор Уві Дея біп о рго Рго біу ух бБіу гц 031 Тер ог еу за а5 ці Узі ї12е ТгрозЗек біу Б1у Хег ТБ о АхроТуг Ал А1їа Аза Ре Щі16 за 55 ва
Баг Аг о Геу зег 1318 АгЕ Ку Абр Ап 5ег бух 5ег біп Уді Ре рве 655 7а 78 о
Гуз Меї Аб5п о бет без Ап Аза Ахр о Азр Те Афа Тів тує Тує Су Аза за 55
Ага тве оРБе Те Те Беб Те Зеб Аза Тео Ре Аа Ту тТрр Яіу бій 199 135 116 піу те фу узі ТьК о Ма1ї бек А1а Аза бек ТИР офуз бі Бго бек Уві 115 128 125
Ре Рго ісз Афа во бух бек ДЕ Зве Тир бек бій Зеб Тве Аза дів її 135 1438 сви біу Сух ви Уві Му АхроТуг Ре Рго біз Рго Узі ТВг о Маії 5ек 1435 ї58 155 168
Тер о А5побдеє біу АТ гео Те обег біу Маї Ніз Таб бе бго Аза Уві 165 178 175 зіва 51 бес бее біу іви Тув бег бву бек бек Уві Уаі Те о маї рго 138 185 158 баб обеє бегоіен біу ТВБгогуз ТАС Туг ТВг о Суз Азп Уві йзр Ні ух і1535 28 295
Вго заг деп ТВ Був маї Ар їух Аве о Маї бій бе офуз Тут віу Рго 18 215 ага вго Су Вго го Су Рго діа вка бін ввів п1у біу ко чек Узі 225 2Е3а 235 ж
Ре фе РБе Рго Рго уз Рго уз дер ТаР сен Ме Ті5 бег дгр Таг газ 2за 255
Бгеа біз маї Те о Сух Уві Ма) Уаї А5р о Уаї бек бій біб Ар Рго бів
БО БУ 278 маї біп Ре Дх5ип Тер Туг Маї Аз» б1іу Маї бій мМаї Нія Аза Аза губ 275 288 5
Тнг о їух Рке дев біз бід біп Ре Абпобег ТВгоТуг Аг Уаії Уаї 5ег ща 5 зай маї беч Тег Уаі іец Ні біп Ар Тгр бе) Азп обі їу5 10 Туго дух зЗа5 за зі5 328
Суб Буз Маії бБег Ахи Сук б01у іеу Рго Бек бег Ііс 010 уз Тее її 325 за 335 забсоїує Аїа їу5 Б1у біп Рго Агв бій Рго біп Ма)ї Туб ТК о гви Рго заа 345 зва
Рго бвгобів бій бій Меї Тв? огуз А5п бів Угі 5ег зви Тпе Су їву 355 368 305
Уаї Суб б1у Ре Туг Рго Зек Азр І1е Аїа Маї бій Тер біц бег Ап за 375 зда біу біп Рго бід Ап одхп оТуб уз Те ТВе Рго Рго Уаї Ген АБр о Зег 385 за 395 лов др Біу зег Ре РБе сей Туг бег Аг Ге Тс Узі А5р Гуз 5ег Аге 455 з18 415
Тео біп біу біу деп Уді Рпе зег Сух бЗає Уві Меї Ні б5Біц Аза ви ага 425 азеа
Ні Ап Ні Туєб Тв біп гГу5 бег бе) бег оїви бег о сеу біу Гуз 33 4348 345 «185 61 -23135 ДЩ БА «2125 РА «2132 Штучний «290» «223з А19.81УН послідовність, ЩО форматується на кістяк їЇщо4, що Містить щшарнірну стабілізаційну заміну 5228Р ї делецію треонінового залишка в позиції 553 (наприклад:Ттіда в послідовності інтерферону) «400: 1 біц Маї бів сецп уаї бій бен" біу Аза біу Ма! Гуз уз Рго біу Аза 1 5 18 15
Те Уаї Суз Т1в бег Суз їу5 Маії бек бБіу Тує Тиг о РнНе Те д5р бег 28 5 за
Уаї Меї Азп Тер маї зій Зіп діа Рго біу уз бі іїви БіЧ Тер Меї 55 ав 45
Ф1у Тер о ї1е Аброрго біб Тує біу Аг ТНг о Ар о Маї Аза біз Су Ре
Зо 55 о
Зіп обБіу Агромаі Те ї36 Твае діа Абр Таг о бег ТВг Ар ТВг діа Туг 55 78 75 ве
МабЄ бій іеу бегобег Ген Агро бег біз Азр ТВг Аїа Уві Тук Тук Суб зо 5
Діа АгРЕ ТВгогух Ту Аби Заг о біу Туб біу Рре Рго Туг Тгр б1у бій 188 185 110 біу Тне Тве Уаї Тиг о уаї 5ег бег Аза заб Тнгоїу5 біу Рго 5ег МУаі1 115 1208 155
Рнпе Рго бе Азія Рез Суз беб о АКе бек ТАБ о бег біц бег ТВг А1а Аа 130 155 138 іеи біу Суб сен Уаії уз АзроТуг Рпе Рго біц Рго Уаі ТигоУаії баб 145 150 155 168
Тер Ахпобег піу Ата Геу ТВгобег біу Маї Ніх Тиг РМе Рго Аїа Уві 185 170 175
Се біп бег обег біу сеи Туг Зак оїеу бе" бек узі маї ТВг омаї Ро 188 1855 1529 бегобег бегоївец біу Те буз ТВГОТугє ТВг оСуз Ази" Уаї Ар Ні Гуз 195 20 295
Рго Зег А5п ТВаг осух уаі Ар оїуз Абе Уаі бі) бек уз Туг біу Рго 240 215 ко
Ро Суз Рго РгОо Сух Рео Аза Рго бій Рве їеч біу біу Рго бЗег Уві 5 238 235 ай
Ре гец Ре Рго Рго уз Бго іує Дер ТВг обец Меї Ії бег Аге ТИг 245 258 255
Рго бій маї ТВг оСух Уві Уді Уаі Ар о Ууаі бек бів біц Авр Рго 10 258 255 27 чаї Зі вве АхпоТеротубє Уаії Абр о б51у маї біз уві Ні Абп А1а ув
ІВ «ве 85
Те був Рго Аги біз біз б1й Ре д5п о 5ег ТВг о Туг Агро Уаі Маї бег 2за 295 зво
Уві йеи тб оУаї Сец Ні біп Азр Тгросви Ахп о йпіу уз біз Тук гу 305 Е 315 329
Сух бує Уаї Баг АБп Гуз Б1у Се рго бек бек тів бій ух ТР ів за 335 заг оіуз Аіаз уз біу біп Рго Аг обіц Бго біп уаї Тук Тбг бе Рго заа 45 358
Рго бес біп біч бів Меї Тиг оГСу5 А5п обіп Ма! бегоіви ТНг оСуз Геу 355 зва 365
Уаї ух біу ВНе Туг Рга бЗег Абр Т1е А1а Маї біз Тер бі 5ве Або 378 375 зва біу біп о Рко біц АбпоАбп Тугоїу5 Те ТВг о Рго Рго Уві Ге) А5р бег з85 за 395 зва джр бі1у Баг рРМе Ре цем Туг бе" Агв Се Таг оМаї АБробух бек дея 405 1 ч15
Тгробіп біб б1у йзп Маі РБе баг Суз Заг Уаії Меї Ні бій Аїв г ви 456 425 438
Ні А5п Ні Туг Тие 010 ух бек фе 5ег о бец бег сви б3іу цу Сух аз5 448 345
Ахроіви Ргро бів Те Ніє 5егоївео біу бег АгЕ АгЕ ТВГоїви Меї і ви 450 455 468
Гец А1а біп Месє АгБ АгГЕ Т18 заєоіву Ре Зег Сує бец уз двр Аг 4е5 47 475 зва
Ні Ахр Ре біу Рпе Рго б1п біз 51) Ре біу Ази бів РНе бій Гу ав5 ч90 455
А1а іш тТиб Ті Рго Уві іви Ні 41іб Меї І1в біп бій Ті РНе Ап зоаа 585 зів іеи Ре бек ТТГ о гфу5 АБр о бег бег Аза АЗфа Тер АБр 10 ТАК бе геу 5і5 328 525
Азр Гуз Ре Тує Те біц Се Тук бій бій без А5п Азрівц 61 ДІ 538 585 за
Су Уаі Їіїє біп 51у маі 5іу Маї біш Тиб о Рго Ге Меї Гуз 51 А5р 545 558 555 зей
Заг Іі ї2и Афа Маї АсБ Цуз Туг Ре біп Ага Ті ТВг ви Тук Гей оо; за БИ
Куб бБіц цує уз Туг бег Рго Сух Аїа тТеробіц Маї Узі Аг Ар біц 58о 585 598
Тів Меаб Аг обЗек Ре бек Гей бегб ТВг Ап Мен біп біз бЗеб гей Аве зав вва во5
Зег уз біц вБІ1В «кій» 57 «-21ї2: 512 «21255 РЕТ «213» Штучний «ех
«223» АЮО,.21 Івб4 ІМ «зва» 52 біц маїі бій сей уаї бій беє біу дІз піц Мві уз уз Рго біу Аїв 1 5 ів 15
Твг Уві уз Іі бБег Суз уз Маі 5ег біу Тус ТВг Ре ТВг о Абр бек 2а 25 за
Ууаі Меї Аби Тер Маії біп біп Аїа Рго 51у Гуз біу се біц Тер Мех 35 че 45 с1у Тер Ті Ар о Рго бій Ту біу Агв о Твг о йбромаї А1в бід ух РНе за 55 ва біп біу АкгкЕ Маї Тис Ті Твгб Айва АзроТаг обеб Те Ахр оте Аза Ту 70 75 ва
Меї бід їв бег бегоїеу АРи баг обі АЗр ТВаг дів Уві Туг ТуР Сух за 5
Аіїа Аги ТВгоГуб Туг Ап обег ЩІіу Туг бім Рпе бро Туб Тгр о о1у бій 19 їа5 1318
Зіу тТиб таб оМаї Те Уві бек бек Аза бег Тнгофуз біу го бег Уді ви 129 125
Ре Рго їец діа рго Суб бег дер бег Тйг обег 010 Зав тб діа діа ї3а 135 148 цен біу Сузх ви Маї бух А5роТує Ре Рко біз Бго маї Тагоуаї Яег 145 ї5а 155 160
Тер Ап обег біу Аїз бе Те бег аіу Ууаї Ні тве Ре бро Аза Маї 155 178 175 іеи бій бег бБег бі1у еп Туг Звг Кс обЗвг зЗаб оуаі Уві Те Уаї Рго їво 185 за
Заг обЗаг о Зег Те біу ТВгоїух ТвгоТубє ТвВгоСуз АзпоУаі Ахо Ні уз 195 га 285
Рго бБег Азп Тйг о бух Маї Ар о Суз АгроУаї 51) бек обу Тук 01у го 2-10 2515 аа
Беа Суб РКО РКО Суб Рго Аз Рео бі Ре сей біу біу Рго боб Уві ке: 238 235 о
Ве еп Ре Рго Рго цу Рго уз АЗр Тпг о Мву Ту Ї1е ТВг Агро бін за 255
РрРео біц маії Тиб Сух Маії Уа1ї Маї А5р ма1ї бег біп бі Ахр Рго аіу 2658 7565 270 маї біп Рпе Дхп Тер оТуг Уві Азр обіу Уві бі Уаї ні А5п Аа туз 275 288 285
Те уз Рго Аги бі) пі бій Ре Абпобег ТВг о Туг Абе Уаії Уаї 5ег 238 295 зе
Мазі ви тТвае Уаі ів Ні бій Ар Тгросез А5побіу губ бій Туг у зо5 3165 зі за
Сух ух Маї бег Ап бу Ч1іу сей рго бЗеб об5ак Ті с19 фу5 Твге тів 325 338 335
Бегоіу5 Аіа їу5 біу біп Рго Ас біб Бго біпоМаії Туб Те бец Рго заа 345 зБа
Бго бегобіп піц бі) Меї ТР ОГуз Азпобіп Уа1ї бег Гей ТВг Су5 І ви 355 зва 365
Маї Суб б1у Ре Тут Рго бе" Азр ї1іеєе ліз Узі 010 Тер Бі бег Ап за 375 зве щу іп Бго бій А5й дей о Туб гує ТАРОТВе Рго ргро Уаі Ген А5р бек зво зза 395 дов
Азр біу бег Рпе Ре їец Туг бег Агро оівеи Тк Уві д5р Гуз бег АгеЕ 405 518 415
Тер бій біш біу Аєп Ма1ї РБе б5ег Сух баг Маі Меб Ні бі Аза Гей ага зав азЗа
Ні Ап нія Туг Тнгобів фух бЗев о їеу бего бен бег о їец сб1у Гуз Суб 435 зда 445
Ар іви Рго біп ТЬг Ні бег іеи біу бек Агро Агв о Тпг гей Меї Ге а5о 855 лай івц А1а біп МебЄ Акев Аги Її16 бек оіє) Рпе бег Суз Ге ух Ар оАгЕ 4655 470 475 чна
Ні Азр Ре біу Рпе Рго біп біц бі Ре біу Аб5п біп РБе віп Гух 28 дав
Аїа біц Тиг о ї1і8 Бго Уаї ів ніє біб Меї тів біп біп Тів РНае дб зоа 505 зів іви Рпе бХее Тигогух Абр о бегобаг діа Аза Тер Абр біо Тс їец ви 515 28 578
Ахроїух Рна Тут Те обіц Гей Тує біп біп бе А5п о Азр о беи біз Аа ззе 535 540
Сух Маї їТіе віп сіу Уаі б1у Маі АЗча бі ТБгоРго без Меб гу5 51 5А5 558 555 5Ба
Ар о бег 112 ївз Аїв Мві АгроГу5 Тує Ра 5іп Агро Ті тТве о їгу Тує зво ув 575 їви ух 61ц (уз губ Ту бег Рго Сух Аза Тер бі) Уаї Маї Агср Ар 58 585 5за біз Тіе Меї АгЕ бег Рве бег Ге бе" Тик Ап о Геи біл 10 бег Кец 595 вав 5О5
Аг Бек Ку5 іш вів «219» 53 «211: 615 «2125 РЕТ «213» Штучний «280» -2232 А18.951 т1рБА ІННА хава» 563 сід маї біп їси маії біп 5ег біу Аї1з 814 Уві уз їуз Рго біу Аїз 1 є 18 15
Те Уаї їує І1е бег о Су5 ух Уаії Зег Біу Ту ТВк Ре Тиг Ар баг 28 25 за
Ууаї Меб Ап Тгроуаї біп бів Аза Рго біу Був З1у Гей бій Тер Мех 35 38 45 біу Тер Іі дзр о Рго біц Туг З1у Агро Те АхроУаі Ата зі) Суб Ре 5а 55 во біп б5Біу Аге Маї Те їі Тв" АТа Абр Таг о бег Тпб А5р оте Аїа тує 65 Уа 75 за
Ме 010 Се бег бег сей Агробваг Я10 Ар оТВбе Ага Уаі Туг Туг Сух за 95
А1їа Агд о Тйг Гу Ту Ап о бег" біу Тугг бі Рпе Рго Туг Тез біу біп 188 105 119 біу Те те Узі Таб Уаї Бегобеб Аїа бег ТВг обу о1у Рго 5еб Уві 115 128 155
Рне Рго ес А1Іа Рго Сух бЗег Абе о бЗег ТВе 5Зег біз бег ТАг Аза Аїа 136 135 142 їеч біу Сузх іецп Уа! Гуз АброТує Ре Рго біз Рго Маї Те Уві бек 145 158 155 1650
Тер Ах бегобіу Аза їеу Тйг бек біу Уві Ні тТвгорнНе рго А1іа Уві 1655 178 175 іїен біп бег о б5аг Я1у їец Туг бЗег оіву бес о 5ее Маі Уаї ТВгб Уді рго 188 185 15а баг бег баг івец біу Те Гуз ТигоТутг Таб о Су Ази Маї Азов Мі ух 155 280 295 рго заб о Аа ТАгб оїуз чаі Ар оКух АвБроУаї бій Бек Гуз Туг щіу Рго 218 215 228
Рко Суз го Бго Сух Рго Аїа Рго бі Рпе ів бі біу Рго 5ег Маі 225 за 235 4
Реа газ ре рго Рго Гуз Рго у5 АбротТве Гео Меї Тіе баг Агрр Тиг 245 ай 255
Рго біз маї тТвг оСух Уаі Уаії Маії Азр Уаї 5ег біп бі дер о рко 610 25О 255 та
Уаї бій ВНе Аз Тер Тує Маі Азр біу маї бій Маї Ніх Ап АЇїа Гуз 275 во 285
Тв" бує Рго Ага бі бід бій Бе Ап баб таб о тТуб Акр о Уаї Уаї 5ег 296 газ зав таї бен тб о Уаї бе Ні бів Абр Тер Бей Азп сі1у уз іш Туг бує за5 318 315 328
Суб уз Удаі бег Азп оСу5 бІ1у ів Рго бег бег Тіє бій Су ТНг тів 325 38 335 5ек уз Аїд уз біу бБіп Рго Аг обіц Рко біп ді Тут Тиг о бецч Рго зай 345 з5а
Рго бег сій біш піз Меї Тиг обуз Азпобіп Уа! бег о сецй Те Суз Ге 355 36о 365
Узі Гуз бБ1у Рів Тут Рго бег А5р тіе А1їа Маі біч Тгр БІ 5ег Аби зув 375 за біу біп Рго 530 Ап Азп о Туг Гуз ТБг о ТВе Рео Рго Уві Гей Азр бек 385 зав 395 чав дер бБіУу бек Ре Ре іви Туг бег Аг беу Те Ма) Азо уз бес Аге 485 та 415
Тер бів бій біу А5п Ууаї Рне бег Сух бе Маі Меї Ні 91 діа ге з2а 425 азе
НІ АБ Ні Тук Те бій Гу бек сец бег Се баг ву 01у Гуз Су 4335 чз4а 445
Ар Гей рго біп Твг о Ні5 бер іви біу чек АбвБ ДгЕ ТР огец Меб реви
За 455 лава еп Аїд біп Меї Аки Аг Ї1іе бегоіец Ре бег Сух Ге уз д5р АгеЕ
Зо жа 475 зно
Ні А5р вве біу Рипе Рга біз 012 510 Рпе біу Азп бій Рпе бій Гуз 485 430 4а5
Аїа 10 Таг отТіє Рео Уві Гец Ні 5іц Меї Т1є біп біп Ті Ре Ап за 55 510 їеи РНе бек ТВг о Бує Ар обек зе Аза діа Тер дер БІ Таб Кей ви 515 528 525
Азр Гуз Ре Тук Тис бїцШ Гей Тугб віп біп сец А5п Азро Гео від діа 53а а5 540
Суз Уаії І16 бій біу Узі біу Уаі Аіа 6531) Те о Рко Меч Меб ух 610 зав з5а 555 зба
Ар Бак Ті сеу діа Маї Агро їм5 Ту РНе бій АКв ї1е Таб обме) туф 565 70 575 іец іїуз біц іу5 їу5 Тує бе рго Сує Діа Тер БіЧ Уаі Уа) Те дія зва 585 53 із їі Меї агЕ зак овйа баг офец бес ТВгР дп без сін біц беб ви ох аа БО перш Баг фіу5 вій зів «218: 54 «вії» 812 «аа» РЕТ «913 Штучний кала» «223» Аів.і їв ТЕ «8282 «2212 ВАРІАНТ «33» Базі, ж «223» Де Хва може бути будь-якою амінокислотою з б, К «а80з ва бів Уаі біп о сец уді біл о бег пй1іу Аза біб Ма) уз Сух ро біу дІ1а ї іс: їз ІЗ
Тиг оМаі уз ЩІ бег Суз уз Маії хек біу Ту Те Ре Те Аа бег 2 Ка за
Уві Мех дп тер омаі біай З) діа Рко Зіу уз с1у ій 510 Тгр Мех
За зо З чіу тго жів Ар оРго сій Туб Біх Абе те Або о маї Аїа 51іц рух РНЄ 5а 55 5 бій Б1іу Ак уаї Те ів Те Аза Ар о Те бЗег ТНБ о Ар отв Аїа Тут
Ба В 75 зо
Мет бій ів бег о зег бец дгв бек обі А5роТвг А1їа маї Тує Тут Сух нь ща З5 діа Аг тТЬгогух Тує Ай бБег бБіу Туєс біу Рі Рго Туг Тер о б)у біп 155 ї05 118 афу Тиг о Тне Маії Тве омаії 5ег о 5Зеб Азз беб ТВгоїу5 З1у рго бог Узі 115 120 125
Ре вгао і2у Аїа Рго Су5 бЗвеб Аби обег ТВг о баг о бів бЗеб їВе діа діа 139 135 14 іеч 5Біу Суз їви Уві (уз Абр Тут Ре Бго бій Рео маї ТНг Уаї 5ек 158 155 158 т" Ах зег Біу віз зай Тв бек о бЗіу Маі Ніє їве Ре рео Діз Уві 165 Го 175 ій віп его бег Біу (ей Туг бЗег йви бЗег бек Уаї Узі Тиг о Маї ре 1ва 185 139
Зег Зерно его фе З1у тб обу Пн Лук Твг о Сух А5п о Уаі Або нів фу чо Ов «05 рго Бег ал о ТВРоїух Узі АБроцух Агро Уаї бій ее їу5 Тує Ту рго 210 215 за
Вго Су го Рео Сух Рго А1а Рго біб Ре іви біу 01у го бег Уві 225 238 235 248 вве фе рве рго РРО ух беро 1уб5 й5В ТАаг овен Меї І1е чен дк Тит за 258 255 вго бЗіц уаї тТиг Сух уаї Маї чаї Ах Уаії Зек біп 610 Аза РгГОо БМ
Ба зва жив
Уві сій рве дбай ТКротТує улі Ахробіу узі сі) уаі Ні Ай Аза ух зв а 285 тТвгосух вго Ас біз із біб бе дп баг ївг о тує Аг чаї маї 5ег аа 25 зав
Уаії бен Тигб Ма)! цеу ніє бій А5р Тер обец Ахп о біу Гуз біб Туг фує 3а5 зв 315 328
Суз у5 Ма) бе дп уз бі сей Рго беб бег Те БЦ) уз ТВг Це 325 338 335 его дів су чі Бій вро АгЕ Бій бго бій маї Тук їйгб сви орга заа зах з50
ВРо зег бій Б1іч бій Мей ТВб оду Ах біп маії бЗавютеофец ТАБ Суз ву 355 зва 355
Ууаї Гу5 01у пе Тук Рко 5ег Ахр Кі Аїз ча) бій тТеробі Заг дей 7 35 зї5О
Зіу біп го біз Азп Аза Туб уз ТВ» ТВе бро Рео Маї сен АБ; о Хег 385 зза 395 зав
Ар Б1у бег Ре Рие цец Туг 5ег Агро беу Те Уаї дерозує Хеаб Аг ап 18 Я
Тер бів бій біу Ап о маї Рів Зеб Суз бер о Маї Меї ні біз Аза їв зга 425 4з3а
Ніз Абп Ні Ту ТВ? одіп рух его Ге) бег осей бак осв біу Туз Сух 340 да дер іес рго бій Твг? Ні зе фей Біу бег Агро др Ти без Меї Гец аа 55 за
Мей А1а бій Меї АК Агн І1е бЗегк бе Ре баг Сух іец іуз Ахр Аг 478 75 488
Ніз Ази Ре бІу Ре Рго біп біб б3іц Ре біу А5п бій рве біп вуз 85 зай дав
Аза бій Ти» І1Тв рго Уві Бе) Ніб бін Мет Тіе біп бій (Це Ре дей зва зва а
Меч не бег ТВгоіух Ахр б5ег его АТ Аза Тер Ар бів Тк оїєц Гео 515 зга 525 азр о Буз Бре Туг Трг 91 ес Тує біп б)в Цез А5п дер їеи біс Аа 53 535 зав
Су Маі Т1ве бів б5іу Узі З1іу Уві Аза біб Тис Бго Меу Меж іу5 іч 545 554 38 зва
А5робев бе їео дія ма)і Авроїуз Тук Ре біл Аве оТ1е Те без Тук 565 з7а 575 йеп фуз ач 1їу5 фух Туг баг бго Сух діа Терор бі) Мзі Уві Абе хХаа зва 585 550 бі тів Меї Абе обЗег рне Зег овен заг ТВ деп оївгу бій бій бег о їез
Зах ОВ 535 дев о бег Гує бін вій «210» 655 «211» Бві12 «еї12 РАТ «313» Штучний «ва» «23» А. ТЕО ТЕМ «ва» 5 іш Уві бій без ува) біп о беб о біу Аза бій чаї ух уз Рго сіу Аа ї 5 16 15
Те маї уз 118 беб о бСуз бух маї бек обіу Тук Те РБе Те др бев 29 я зе
Уаі Меб Аби Тгр о уаї бій біп А1а Рго біу ух 01у бец біб Тер мех за 45
Зіу Тер ї1е дер обго бі Туб біу Агп ТВг о Авромаї діа бі Гує Рве за 55 ве біп біу А" Маії Тре 31 Те Аза Авор оТрб беб ТЬг о Азро ТП Аза Тут
Бо 7а 75 за
Мет сій веб обзеб зак оіецй деЕ бег бін Азр ТИР Аза Узі Туг Туг Су» 85 з, з5 діа Аг Тйгоїуз Тув дп Зег о біу Ту" бБіу Ре Рг Тук Тер Б1у бій 188 125 118
Біу таб о тТвг Уа! Тае Ууаї бег о зес АЇа зає ТИР обу біу рго бЗег Уві 115 ї2а 125
Ре рРгОо івгц діа Рго Суб Зег йгЕ Зег Тйг оЗег біб бБег Тс Аїа Аза 135 135 і148а
Тез сім Суб5 їен Уаії іуз Ахр о Тук Бе Рго бі Бго Уаї Те Уві бек 345 іа із 168
Тер А5побЗег бі Аза іеа Таб обеє біу Уві Ні Те РНе бро Аза Ма1ї 155 Її 175 іви біп бек зег біу Сей Тук бБег іеч Зек бБег Уаї Уаі Тнг Уві Рго 1ва ї85 198 баг баг бер Цеи ч1у ТВ обу Те Туг ТВб Суб Ай Узі Авр Ні цу 155 28 за5
Рео зер АБп Таб обу Уа1і АБО бух Агро Узі біб бег фу Ту 8іу Бго 218 215 2
Рго Сух Бко Вго Су бро Аз13 го біц Ре бен й5іу біу Рго зег Уві 225 239 ай за
Ве Геу Ре Бго Рго їу5 Рго фу Ар о Твге о беб Меє Ше 5ек Аг ТеЕ 245 250 255
Вго бій Узі ТТГ оСух маї Узі маїі й5р уві 5зек Я1й біш А5р го бій 268 «85 Ка:
Ууаі бій Ре Ахи Тер тус Ууаі Ар о пі1у малі 03» маі Мі Ап Аїа і ув 275 28а 285
ТВг дуб РгОо АгЕ бі б1у бій вве Аби бБег о ївгоТуб аг Узі маії бе а «5 за
Уаї Кеи ТВ" Уві мец Ні біп Ар Тер оіец Аби біу їух бій Тук Куз 385 зів із зга
Суб іу5 Ма1ї бег А5п су біу рец Рго бек обег ї11е біз фу5 Таг Хів 325 330 335 чае бух Аїз Куб з1у біп бро Аве біб Рго біп Маї Тук Тбе Бей вго за 345 35 рго ба" біп ба біз Меб Те орух А5п З1п Маї бегобеу Тее Суб Гец 355 зве 355 чаї уз бБіу Ре Тук рго бек дер Ті діа Маії біц Тер біч беб Абе за 375 за біу бій Рго бій Ап деп о Тубє суб ТВе ТВг обро рго Маї Гви дер о бевг з85 39 395 ча
Азробіу бБег Ре рРНе гей Туг зак Агв іа ТВг о Уа) АброгГух бек Аг ща з18 315 те осів вії біу деп уаї Рве бе" Суб бЗег уві Меб ні віз діа Без зга 425 439
Ні деп Ні тує тТнк бій рух бегоівц бег о іви 5еБ іга біу Бу Суб 435 лай 445
Дер іеч Рго біб Тйге Ні бег зви біу бБег ДРЕ Аг о ТВгб Бей Мет Бей ака 455 ава без Азїа біп Меї Агд Агд о фМіе бег о іец Ре зер Суб бем ух Аяр Аів 455 з7а 475 зва ніх дор ве п1у вне рго бів бів біб бе біх д5п бій Ре біл гу тво за «85
А1із біб Тве Ще Рго Узі ви ніз бін Меї Ті біл біз ї1е РБе Авп 505 зів іец ре бе» ТВг о Гує дір заг бек дія АДіа тва Ар біо Твгоївей ве 515 вага 525
Авр ух Рне Туг ТП. З) гей Тує бій біп Бей Азп Ар о Кец біч Аза
Ів 35 54а буз Маї Ї1е бів 51іу Уві щ1у Узі А1а біш Ти" о рго Сеи Меї Гує 019 545 з 999 зай
Ар бег Хі іеи Аіз Уаії АгБ 1їу5 Туг Ене бій Аве ЩТ1іє Тогеу Тук зах а 575 їецч Суб 510 уз Су Ту баг орго Суб дів тро пію маї Маї АеЕ лів ща 55 59 іш тіе МежЄ Ар бер РН бер оіви ев ТВг Аза зіву біп бід баг ів 2855 ей Ба
Де зак тує Бім вів «8їіваз об «а11їх 815 «а1ї12х РЕТ «213: Штучний «яйО» «523 АТ. Т8О4 ТЕМ «28а» ч-ейі?» ВАРІАНТ «ай» (5923..4592)
«ййа» Де Хаа може бути будь-якою амінокислотою з крупн 0, М «ааах об
Зі) Уа) бів (ез уаі біл б5ег біу дів Бій Маії Щу5 уз го біу Аїа ї 5 13 15
ТпгбоМа) Ку Хі бег оСує Гу Маї бег о бім Тук Те Ре Те дер бег 28 5 за
Уві Маж дп Тер Узі піп біп АЗв рго біу Ку« біу зи бі Тгр Мет аа 43
Зіу тго ї1е А5роРго зів Туб 019 АБЕ Таб Ахроуаї Аза сїу Гух рБае 5 8 бів біу ге о маі Те тів ТВгоАїа дброТвг бек ТВК о дкротве діа Ту 65 а 5 чо
Мет біц грец бе» бек сеу дев о бег біз АЮ Тве діа уві Тук о Туг Сух 85 за 55
АїВ Аг о тТВгофух Тук Ап Заг біу Туг бІу вве рго Тук Тер Зіу біл іва іа5 і18 б1іу ТВ Тпгоуаї Те Маї баб бек Ата бек ТВ Гу 5Іу бго бег Уді 115 128 125
Рре Рго їви віз Рго Су 5ег Аря бвб Таб обеє біц Хег Те Аза лів 136 135 за їеч біу Сух Гео мМаї іу5 Дзр Тує Рпе Рго біз рРго Маі ТЬе Уві Бек 145 їзе 155 1650 тгр Аа Зег бі Аіз іец Таб бек о біу мМаві Мі Тег РБе Рго Аїа Уві 105 178 Р
Іеи 9ій бек бег біу сени Туг баг іви баг обег Узі Уаі ТВг оМа1ї Рго 156 і85 ї50
Зав Заг зегоівеу б5іу ТВге о фуз Таб Ту ТВе Су Аза о мМаії др Ні фує 195 ий 2а5 го бем д5п ЇВгогбух Уаї Ар цу АгЕ Уаї біу Бек їу5 Тукг ФІу рРго 1 5 2-8
Вго Суз Рго Ре Су» Рво Аза Рго 810 бе фви біу Б1Іу Бго бек омві 225 288 235 ча
Біне фец Ре гро Рго Гуз Рго 1у5 дяр ТВг фев Меї Тів Зег дев ТА 745 25 55
Рез Біо маї ТвбоСуз уві уаї Узі Ар омаї бег сій бі) дер РКО пу дей 255 278 уаі іп Ре Аєв тр отує уаї Ахв бі Ууаї біз маї Ні я5п о Аїа ув
Как На «5
Твагогмае Ргро Ак бій 510 бів ба дхйи бем Твг о Ту? Аг Узі Мі бе ке 255 зо чаї ви Тиг Маї іви Ні біп Аєр Тер ей Ап 51у фу5 бів Туг губ
Зх зі 315 за
Суб уз Уві бек Авп о Гуз біу фен реко бег бее Ті 010 Гуз Тг Це 325 зза 335
Бегогух діа іуз БІу Бій бго Абе оБіч Бго чіп чаї Ту таб обву Рго 340 345 з5а го чзекКкобій біз біб Меї тТиб огу5 дев Бій уаї беб бе Те Суб ген 355 зве 355 узі їу5 біу па Тут Рго Заг о Аб5р ї1е а) маї 61 То о1й ек дяй 373 395 зва сіу бій Рго Бі) Ап Ач Туг фу тВг о ТАг о Ргро ко Маї грец А5р 5ег
З85 зав 395 4955
Ар оіу бег Ре Ре сеи Ту" бее Агро іей ТБе о Уаії Ар обу б5ег дер ля дій 415
Тго бій бій біу Ай Уаіїі Рбе бе Сух« бег Уаії Меб Ні бі Ада Бе
За 45 аза
Ніб5 Ап Ні Туг Те бій суб баб вед бер о фео бег ву п1у мух Сує 435 а 445 дер ієц рго піп Так Ні бе оівь піу бег Аг АгЕ ТС беу Меї г ец 58 455 450 бен АТа вій Меб Агродгв Ї18 5ебоївн РБе беб Суб фе Куч дер дев 465 за 5 зве
Ніх А5р Рв 01у пе рко бів бі: б1й Рне біу Ах" бій Рра б1п уз 485 за ща
АТ іш твг оті Бго уві їео Ніз біз МеєЄ Те Бій вій Ті Ре Аба аа 5 518 іван Ре заг ТНК о Буя АхроБегк бег А1а Аів ТгрроаАвр бію Те сви ен 51 528 525
Азр іу5 Ре Ту Те біз Бей Ту біп біб фе Ап А5робец біз Ата з 535 ай ку МУаї Тіе біп Чім Уві біу Маї Аіа біш Те о Рго Сей Меї Гу ЗИ з42 зай 55 зоа
Ар обег їі іез Азіз Уві Агеофуз Туг Ре біп Абе о Т16 Те оС(еу Туб 555 зу 575
Мей куб «ій ма Су Туг бБегоРево бух Аза Тер біз Ма) Узі Абе Хва зва З85 за бід Тіе Меї Агв о бЗег Не бего Те беб ТВг Аза о іец біп бій бер їв
За» ав ово
АРшоБагоіух бів ща «2102: 57 «3115 512 «813» РЕ «2132 Штучний «дах «253» А10.31 Троб ТЕМ «зах «221» ВАРІАНТ «2222 г533..(591 «223: Де Хза може бути будь-якою амінокислотою з МН, Я «МО» 57 813 Маї біп зви Уві бій бен біу Аїз біз Уаі ух Бу5 Рго Б1у Аза 1 5 їв 15
Те маї гу тів сабо Суб іуз Уаї бек Ч1у Ту Те рве Те Авро бег 28 25 за
Маї Меї д5п Тер оУаі бів бій Аза Бго Біу їуз аіу ївь 515 Тер Меї 35 4 45 обі Терор Б3іе й5рорга 61 Туб бБіу Акр ТБг Ар оуаї АТа бі фує вве 5а 55 8 зів біу й уві Те 1185 Тнб Аїд Ар оте беб ТБ дер ТВг АЇа тує та 75 за
Ме бій Кеш бек обеб зей дея бебобі) дер Твг Аїа уаії Туб Тук Су до за 95
Аїа Аве ТК оїух Тук дсп бек о біу Туг біу РБе Рго Тут Тер обіу цій 188 185 118 біу ТВе тТвг Уаії тйге омМаї бає Зев Аїв баг ТВ туз біу го бег Уві 115 129 125
Ре реко івсу діа Рго Суз бег Аг Зег ТВе бег біц бег ТВг Аза Аїа 138 135 148 їен біу Суз ей уаї ух АхроТук Рна реко бі) рго уві Те о Уаї бе 145 158 155 188
Тгр Ах зе" біу АзЗа бец Тйг б5ег біу Уаії Ні ТВг оРБе Рг Аза Уві 355 178 175 іеи біп баб баб бі Ген о Туг бер ої ву бег о бЗег Уаі Уаі ТНг Уві Врго ве. 185 1538 бЗег Зег бег їви Б1у ТВб о Су5 Те Ту ТНе Суб деп уаї Ар Ні ух 135 288 225
Вега за" деп о тагобуз Мі Ар оГух5 дев Маї бід бег гу Туг Б1у го ів сів га го Су Рко Бро сСух Рио А1а рео біз бе тен Біу Б1у го берб уд) а 23а 235 388 вве фецз РНе РКО РКО Гуз РгОо Куз дв о їНе фрез Мет 118 бег дк тТВе 245 га 25
Рго бі маї ТВг оСух уаї чаї Уаії Ар оуаі 5еє біп біз Ар Бго 019 ве; ро аа
Узі біп Ре Аби Тероїуе Уаії Або б1у Маї бі Уаї Ні Або Аза фу 275 га 285
ТВг Був Бе ден біб бій біп Ре деп оБеє ТВгоТуг Агро маії Уві бЗег чо 5 зай
Уаї їєю ТЬг Узі беу Ні біп Ар оТероїей Аза Б1Уу Су5 530 Тує Гу
ЗО Зі 315 зга
Кух ув Уаі Берг Аа Су5 Бі Цец го бБег бег Ті бій Бу5 Те Це зи 3 335
Бег іх Дій цух бі бій Бео Агв бій рго бій Ууаїф Туг тб зви вго зав 35 з50
Рго Зав о біп біз біз Меб Те їу5 Аза біп мМаї бек оіємю Те Су5 Гец 355 ЗВ 305 маії їз біу РНа Тук Рго бек о Азр ТІв Афа маї 91) Тер біо 5ег Аво 378 375 зне біу піп рРго 51 А5п о Авп Ту о їуз ТНге Те Рго Рго Уаї Сео А5р о зеє за З95 лава
Азробіу зек Ра Рів ігц Тук беб Акв Тез ТВгоуаї Азро уз бег Ар зій щі
Тер біп 5ім біу Ахп Уві Ре бек Сух бег уаї Меї Ніж 010 дід ви ага 425 Бо
НіБ Абп Ні Тук Тиг бій губ бБег фен Бек Кен Ззегоївн біу і у5 Су
За чай 45
Д5роіеви Рго біп ТВе Ні бег без бім бег АБ оАБЕ Таб о бец Мет гей а5я 455 ав зви Аїа біп Ме Аг Агш Тіе бег іеи Ре бег Суб Сец ух Абр АгЕ 455 СЕЗ: иа зва
Ні Азов РБе йіу РБе Рго біп бі біб Ре 01у А5б біл Ре бів у 85 зак зах діа біз тТВе Ті рго маї іец ні бін Меї Те бій біп 1182 Ре дБп зва 05 53 іеп Рв бегс ТР о їуз йбр о бег бег Аів Аза Тер дзр бій ТВе без ву 515 ЗАВ зе дхв фу РНе Тув ТИР Обі їец Туп піп біп іч Азп А5р о зеи біч А1а 538 585 540
Суз уаі Ті бій 5)у уаї 5іу уаї Аіїа 634 ТВг о Рго цец меж ух бі 255 Б зва Ба а5о бен ТТ фез Азія Мав о Агв гу Туб Рбе бій Аг Це Тиг Меч Тук 505 з78 з'5 цец о їух біз уз ух Туг о бег Бго Сух Аза Тер бій Узі Уві Кава Аї8 «во 585 зва сій їі Меї дгробег Ріє его іє: бЗег Таг деп ви біб бі) ок Сеу 595 вав ва5
АкЕ Баг сув 01) вій «42105 568 «211» І «4ї17з РА «213з Штучний «24 «лаз» АлВ.гІ Твої їЕК «380: 55 біз чаї бій без маї бій бег біу Аїа бід уві їу5 уз Рко 8іу Аїа і 5 13 15
ТВк МА) ув 112 бег Сух у Маї бек біу Ту ТВк о РНа Ти" Ар обеаг да КА: за
Узі Меє Аєп Тгр о уа)ї біп біп Аза Рко біу ух біу ей 51) Тгр о Ммеї за 45 біу Тео Ї1іе АБр о рго 610 Туг біу Абе ТВроАБр Уві Аїа сід ух Рве 5а 55 ва бів біу Абб о маї ТвгоХіе Те Аза АвротВе Бер ТВК Авротаг Аїа тує 65 а та а
Мебє бій рен баг 5ег без АкроБег 014 Ахр ТагБ Аза маї їуєк тує Су 85 за о
Аза Агв Те Гуз Туг йзп баг бі Тугб біу Рпе Бго Туг Тр щу піп 190 195 ме е1у Те ТВгоуУді Твг Уві бег бЗеє А1а бак Тпг гу біу вРОо Зег Уві 315 і2е 135
Ре го бе Аїа Рго Бег бек ух Зак тТне баб щіу бі1у тТигР АЇЗ Аїа іза 135 138 іви Бі Сух іец чаї уз дяр Тут Ре Рг бін бго Уаі ТвгоУді Баг 145 150 155 ї16е
Тер Аєв Зег Біу діа цеи ТВг обекє біу Уві нія Тийг о Ббе рго діа Уві 1655 1970 175 івц віп бер бЗеб біу Кей Туб беб ей бер боб Уді Ма1ї ТВг оУаї Рро 150 185 ї1950 баг обег бев Гец бі ТВгБобів Твг о Тує ї3ів Су5з Ап оМаі й5п Ні Суз 155 зав ях
Вга бег Аби Тпгоісуз маі дер вуз Куб уаї біз Рго (ух бег Суб Ар 218 215 228 їм5 Те Ні Таб Су Река рео Су го Ааїа Рго біз фено їви 51у ві1у 225 «за 235 46 го бег о уаії РМе іец о рйе бко реа фу рго ух АзроТНе фей Меє 116 а 258 а зак ока ТВе яса біз Ууаї Твг оСух уаї мі маї Ар омаї бак ні бін а яв та дер вго віз уві Кух Ка ДЕ" їКо Туг уві Ахробіу маї іш маї Ніх 275 25 285 ази Аза іу5 Таг оСух Рго Авробіз Бій бі Туг А5поБег ТНК Туг АКВ 95 о
Уаї маї бЗег узі їец ТЬг Уаії бен Ніх бій А5р Тер Св Ази б1у ув зах 310 зі5 зга сій Туг уз Сух іу5 Уві бег Ап ух Дів Ген Рго Дій Рго Ї18 бі 325 зз3за За уз ТнгоТІє чего гуз А1а Гуз біу біп го Аве бій Рго бій Уві Туг за 345 5
Твгоїец ро Рго бег Абв дер Я) Гец Те Суб дп о біп Узі бег Без 355 зав 3655
Так о Сух сей уаї фу пу Рие Туг Рго Заг А5р Ті Аза уві бід Тер зу 375 зва 10 Зегодзп б1іу Зіп Рго б) деп о АБи Туб фу Тек Тве рго Бго Уві
БІО зза Ба зва і2и Азр бек Абробіу бек Ре Рне іец Тук бег іух ви Те Уаї Ахр ча 218 415 у заг Агв о їгробій біп с1у Ап Уаї Раб бек Су5 Зек узі Меб Ні зай 5 ай 10 АїЗ Тен Ні Ап о НіЗз Тук ТВ бій су баб бе бБег сад бЗег Рго 435 зав 445 б1у уз Суб Ар оіем рго Зів ТВг Ні5 беєг 12 біу Зег Агв Агв ТВе 450 455 4598 ієзч Меї єн ів Аза біп Меї АгЕ Акв Ті: 5ег ей рРінв Зег о Сух Бен 78 475 4ва
Туз Ар Аби Ні Абробпе біу Рпв Рго біп біз біз пе біу А5в бій «85 438 495
Рне бій їу5 Аа Зій таб хів РРО Маї ген Ні бі) Меї 113 біп дій зва 595 зів
Ті ре Абп цву Рйе 5ег Тйг о Буб Авр обег зег діа діа тир Ар сід 515 328 525
Твкофез їй др оку бпе Тук ТР Обі Без Тут іп бів ев Або Дер
За з35 аа вени бів вів Суз уаї 131іе бій біу Уаї піу уаї діа бій Тбе рго Ге 5аз Ба 555 555
Меїк уж Бі Ахр зем І16 цеи Аза уаї АРЕ Гу5 Туг Ре бій деки 118
Зб а 575
Тиб бе Туг іен бу5 бій ух Кук Туг бЗег Рго Суз Аіа Тгр бій чаї зо 5а5 За
Уаї АгЕ Ар осіц їіе Меб АгЕ беє рве зег о іец бег Те Ави їіви бій зах рев 55 ід бег іец дрр оба" уз б1іу вів 515 «195 ба «3115 515 «212323 РЕ «213» Штучний «20» «2235 дів. ІННО ІКМ «аа» ва
Зіч Узі бій ів Ма) б1а бен б1у Ада бій Маї їуз ух Рго а1іу лів 1 5 18 15
Те Уві фу 112 5ег Сух фу Уві бер БУ Туг ТНг Рава ТР Азр 5ег
Кз 5 зв
Уаї Меї Ахп о Тго Уаі біз бін діа Рго біу фу5 бі ій бі Тер Меє ча 45 біу Тег» т112 Ав обго Зі Туг о б1іу АсвотТаг АБр Узі Аїа бі ту РНе 5а 55 во віп бі агш Маї Тйг оті тиг Аза Ав ТВг оЗве їйе Авротне діа ТтТук
РЕ 75 ча
Мей бій сец бег 5ес се) АбРЕ бег біб Ар тТаг діа Уаї Туб Тує Суз 85 за з5
А1іа Аг о ТВгофуз Туг АбБлобег біу Туг 5іМ Рпйє Рго Тмб Тер Бім віп 108 135 115 бі ТВготТвае Ма1ї Тве Уаї бер Зек Аїд баг То губ біу рРко 5ег Мі 115 128 125
Ве вга іви Аївд реа Зев озег бух Зеб Твг о Зваг біу біу Таб іа Аїа 1ї3а 135 148 іец с1у Суз іву о уаї уз дхротТуг Ре Рго пі) Бе узі тТвг уві 5ег 145 150 155 іва
ТероАха бек п1Ту Ат бе) ТВ обев б1у уві Ні те Рпе Бго Аза Узі 165 175 195 їв бій Зае бе о діу ву Туг бег іец ЗеаБб беє уаї маї Те чаї рга 158 їде ї1ча бек бег Заг ів біу Твгобіб ївгб тує Т1іе Сух Ап уаі Ахл нія Туз 195 За вах
Бго бе Ашхи ТВ обух уві А5р Гуз ух Уві бій Рго ух Зак Суї Ар а 215 гав ух ТВге Ні Таб Суб Рго Ргро Суб Рго Аіа Рго біч Те діа біу Аза в: ж 235 зай
Рго Бег Узі Ре їец Рюе Рко Бро (ух Рко іу5 АвроТвг фе Меї Т1з 245 258 5 зер Акв Те орго Зір Уаіїі ТВг о Су5 Уа! Уаії Маі Ар о Маї бегб Ні 6 26 Бо КО
А5в о вко бі Уаїф фу5 РНе Абзп о ТероТує Уаї Авр піу Узі бів Ма) НІ 275 га 2855
Ахп дід імз ТАг ому РРО Аве ЗІ біш Зійп Тук доп баб ТВг Тук Аве 238 295 КІоІ уві маї бек Уві їм їбгоуаії бец Ні вій др оТероїео дбав біу Гуз за5 з1а зі5 зе
Зіц Тук йух Суб ух Маі бег Ап бух Аїз Гей Рго Аза Бго Це сід
ЕІ 3 335
Муз Те бів бег уз діа уз 5іу бів Рго Акж Зі го бій Ук Туг 3 45 358
Тис без Бго Ресо бег АгРЕ А5р обі ев Те мух Аве біп Узі Бег Гей 355 360 355
Те Су гвец о чаф бує З1у РБа Тує Рео Зав дер Х1е Аза Маі біб тер
ЗУ ЗіБ зва чего одбап п1у бі» РгРо біб Ап о Абап Туб фує Твб о їТВе о бко Рго Уді 85 Зза за5 лав ів д5р обЗег йбр о б1іу бек орае ввпе ївеи Тує бак оїуз беу Те Уві Ар 385 1 415
Су бег Агв Тер обіп 01 біУу А5ап мазі Ре бег о Су5 Зег Уаії Мет Ні 42 425 3а піц дів бен нія деп ніх тТук Тйб осів бує бек о гГец бек фец бег вго дав ай а
Сіу муз Су д5р оце ро сій Тве Ні бек осез б1у б5ег АгЕ АБдОТНР за 455 45а їей Меї Кей сез Аіа зіп Меї АгЕ Аг І11є бЗег Мец Ре бен Суз Цву 435 ана з зва їуз Аб5р Аве Ні А5р Ре піу РБе Рго біп біб бі) бве 61іу Абп вій 485 498 495 рРме біп уз ліз зі тбг о ї1єе Рго чаї беи Ні біз Меї тів біп віп зва 595 з18 тів РМе Азп їв ве зак" ТВРоїух дер баб бег діа діа Тер Абе бід 515 52а 525
ТР Бе гаец Ахробух Ре ТУє ТВгоб1іц їв) Тує бій біп ге Або Азо за 53 зав іеч зіч діа Суз Уа) їі бБіп о бзіу уаї зі уаї діа бій тк орго Гец 545 зва 555 Ба
Мет уз 5іц А5р Зег Ї1е їй діа уаі Аве цух Туг Рпе біп дге їІЇ8 зва 7 Зло
Твгобец Туб сем ух 030 Су мух Туб зем Рго Су дів Тгробій Уві зва сх за чаї Агв ар обід Ті МеєЄ Агб бег РНе Бег це Зег Тиг АбпоБец бів ща ве ва5 51 Зег Єви АКБ баг Гуз бі1ц 516 515 «д1азх 78 «2115 п15 «їх РК «2135 Штучний «24ах «ЕЗзз» А.Я їроі ТЕМ «аа» 78 сі уаі ап івеч уаї 03йи бек обі Аа біц Узі руз ух Рго біу Аїа ї 5 18 15
Тв" маї уз Т18 бе оСух уз Маї бек обіу Тут ТВе Ре тТне Ахр о 5ег
Та Кк за
Узі МеєЄ д5а Тер оУуаі бій біп ліз Бко біу ух біу їею Бім Тер Мех 35 ща ча біу Тер Тіе Абр Рго біб Туг біу Аге ТВг о АхроМаї Аіа б3ц Гуз пе з оо бів сту Аги Уві Тибеб Тіе Те Аза Ар о ТвВе беб Тне А5р о Тйе Аза Тув 7а 75 зо
МеЄ Бі фей бек бе" із дев его бі АБО Тб Аїз Уаії Туб Туг Сух 8 за 55 діва дге ТВгб вух Тує Азп чек Біу тує біу рве бро Тук Тер біу 51 152 195 це пбіу тиг тйе уві Те Узі бек бек Аів бек ТР офуз біу Рго бет Уві 115 128 125 ре вро їв дія Рко бБег бек Бу Зет тїйг бак біу біу Твг Аіа А1а 138 135 138 ієм біу Су5 Ме Май уз А5р Туг РНе го 51 Рро Уаі Те Уві бег 145 158 155 150
Тгр о А5п озег біу Аїа іец Тргобег о біу маії Ні Твг о Бпе Рго Аза Уві 155 178 175 іей біп бес бег п1іу ей Тукє 5ег беу 5ег зак Узі чаї Те Ма) Бео їв ї155 їзи бе" бег бег бе біу ТВг бій Тег Туг Тіє Сух Ази Уаі Ап нів ух ї95 га 285
Рго бБег ази ТВгофГу5 Мазі дер оіух уз Уаі бі Ркро гу бек Сух А5р ів 215 22а їу5 ТР Ні ТВгоСуб5 Рго Рео Су Рго Аівд Рго бін їв во а1іу біу 225 23 235 лав
Рг Зег уУаї Ре це Ре Реб Рго ух Ро ух дер ТНеи Ге Тук І12 258 55
Твг АгяЕ зів Рко бін Уві їпгоСух уаї Маі Маії Азр мазі бег Ні бін же 205 279
Аврорго З1ій Уаї гж5 Ре Ап ТгроТує Узі Ар обіу Маї біо мзі Ні ав «ща 285
Ап ойівз фу ТИР огуя Рго Абдобіз бів біз Туб Абп о беб Те Туг дев 298 235 зва
Уаї мазі бек Уві зе ТНе Уві (ви Ні бій Або Тер обен деп 01у у 305 зів 315 за сій туго їух Суб ух Уаі бек Абп їуз АТа їси рго Аза рго т1)8 016 зав 339 3358 їух ТВг ї3е бег сус дія уз біу бій Рго ага біз го Бій ма1 тує 340 345 з5а
ТВг огец рго рко бег дв Ах піц бе те руб деп сій Маї бег веви зве зва 35
Тнг Суб бац Уа! ух біу Рв Тус РБго Бек Ахр Те діз Маї бій Тер 378 375 зве біч бве доп бі бів Бео бів Ах азпа Ту рух ТВг о ТВг о Ргео Рко Уві 3855 зав 395 зав іез дер обвк Азробіу бе» Ре Рбе іеу Туг бе» Гуз Тен Тег омаії дев 4а5 зма вій
Куз че" Ав т" бів біп б1іу А5п чаї Ра бег Суз 5ег уві Меб Ні 328 425 «зе біз Аїз фей Ні Ази Ніє Туг ТВгобій бує Зек ау бег о фву 5ег Рго 435 чав 445
Сіу уз Суб5 А5роівц Рео бій Те Ні бер огец Ру бег Аг Ага ТВг а5а 455 458 їео Межї їеу сен діа біп Меї АгЕ о АгЕ їЗе бег феу Ре бяи Су5 феи ча85 378 475 з86
Був Ар о Аги МНі5 АзроРве біу Ре Бго біп біз бід бе біу Ап зій 385 до ча5
Ре вій у Дія біз Те Ті ре Уві без Ні бід Меї Т1е 516 віп зав 585 516
Ті рве Азпоіец вве баг Твеогу5 дзр бе бев Аа Аїа Тер Бо І зі15 528 525
ТВг гер іец Ав о сух Ре Тут тТве біз іо Тук бій бій фец Ази дор 338 538 кв еп бін Аза Суз узі Тіе біп біу Узі біу уаї діа біц ТР орко Ге 545 55 55 5БО
Меї їух бій Ахр бек Т1і6 Сей Аза чаї Аг ух Тук РНе біп АГЕ ї1е 555 575 575
Твгогецй Ту беч їу5 біц (уз фу Туг бек Рго Су Аіза Трр бід Маї ва 85 ав уаі Аг Азр бій 112 МежЖ Агв бег Ра бек фей 5ег ТР А5в зви о1в во Бах спін бегоівн Ага бек огує БІ віз ві5 «-й19з 7 «а1ї1х БІ
«212: РК «а» Штучний «ах «23 дів.2і1 Ті ТЕМ «05 7 сій уві бів іеу уаї бій бег бі діз бід маі був їуб5 Рго Бім діа 1 5 18 15
Тие уаї ух ті бег Сух фу уві Зав озіу Тут ТР ОРЕ ТаР о Ахр о хак 2а 25 за чаї Меї Аяп о тго уаі 1" біб Аза РгОо бі ух бі ву 10 Тгр Меї за «а 45 зчіу їго Хі А5рорго Бій Ту біу Аев Те др о маії Аза бій цу РБе зо 5 ва вів сіу ги Уаї тТвгоштіе тТаговіа дер Таг о бег ТВг о Азро тк Аіа тує о т7а 75 ва
Мет біз їей б5ег бек іви Аг о бЗег біз АхроТе діа Уаї Тук о Тук Сух що за 5 діз Аге ТВговфух Туб Абп озЗег біу Туг бі РВе рго Туг о тго б1іу бій їва 105 118 біу те тве маі Тиг о маї 5ег бЗек діа Бек Те Куб 01у го Зег Уві 115 128 125
Ре Рго ім Аіз Ро бег 5ег ух бЗее ТВг бен біу б1у Те Аїа ліз ла 155 їла їши Б1У Сух Ме Уаі фу А5роТує Ре го біз Рко Уаї ТБгоуаії Зевг 145 159 155 ї68
Тгр йб5п о бег Ч1іу Аза без Те бЗег о біу Ма) Ні Таб Бе го Аїз Маї 105 172 175 імец бір 5ег бек б1іМ Бей Тує Зак іец бек За" Уа) Ууаї ТВг о Уаі Рго їна їн5 158
З-аве бег Берг сец ЗіУу Тег оБІів ТВгоТує Ті Су5 АбпоМаї Аа Ні вв 195 2аа 2а5
Рго бег АБИ ТВгофуз Уаї А5зроіуз ух Маі бій Рго Гуз бБег Суб5 Аар іа 215 228 іу5 Те нія тве о Сує« рРко вго Суч Ро діа рго біб Се) діа Бі діа 225 238 235 -4аа
Вего бег уаї Ре еп рРче Рго Рео іу5 вго ух А5роТвг Тен Тук Це з 25 55
ТвВгоаге бін бко біз уаії Тиб Сух Уві Уві Маі Ахр Уві бег Ні біц 255 278 а5в Рго біб Маі ух Рне деп ТгроТує Уві А5р о біу Уаі біц Маї нів 275 а 285
Ап Аїа уз Те Сух Рго Аг обіш біз біп Тує Авп бек ТВге Тут Аге за а зада
УВі маї зек маі се Те Маї Ге Ні іп Ар Тер Меч Абп о біу Му 305 зт З15 зай
Звід Туг суб Су уз Маії бег д5п о фу Аїа Ген Рго Ата бро Ті біц 325 за 335 уз Твгої1е бек вух АТа уз ЗІу бій Рко АгЕ бін бра бій маї Ту 343 345 з5а
ТВгосву рго бго бек оАгр одзр бій себ тйе Су Ах біл о маї бек сед 355 зва 1655
ТвгоСуз іга узі Гуз б1у РНе Туг Рго зеб одер 118 Аїа уві бів Тео 378 375 зва
1 бег Авп Зі біп Рго бів Аа АБа Туб Суб ТВг ТВ Бко Рко маії 355 зва 35 дає
Кен «р о зег йвр б1у бее РНе Бл рей Ту? бЗее о фу5 Бен Те Уаї Дер 485 ще 315
Куз банк дк Тр обів біп б1іу Ап оуаі Ра бег бух бег Узі Меї Ні зав Аз 43а соій Аїв без Ні дхпонія Тук ТИР обі" уз зек цей бег ву Бек рРра 425 зав 45
О1у уз Суб Ахроїец йо бій те Ні бер се б1у Зег Ак АгЕ Те ака вла 3Ба
Бей: Меї іен ів йдіз Зіп Мебє Аге Аг Гіе бег іем РБе заг Суб Кеш 57а 475 ана
Ку Ахо Аг Ні А5р о РНе біу Ре Рго біп Бі біз РБе 51іу Ап вів 285 аза 495
РМе Зіп їуз дія 510 Те їіе го Уві Гео Ні біз Меб Хе іп о щій за 385 зів
Т1е Ве Ап іец орав бек ТВгРоїух Ар обебє дав дія ді тер оАБро бів 515 5а3а 525
ТвВе бео гву дор огух Ре Туєк їйб біз Сен о Туб бій обБіп бе Абп др 53а 535 5ао їер зії Аїа Суб мі Пе біп біу уаї б1у чаї Ад1в бів ТвгР рго Бец 545 з5а 55 556
Межї іух бін Дер обефб 118 іа діа маї Аброїух Тук Рае бБіп деЕ Це зв5 579 375
ТВг обей Туг сей огуз бін 1ух губ Тут бек РгОо Су діа Тер сій Маї зва 55 5
Уаі Агв Ар опіу ї31Є Меб див бег Ре бег о іву бЗег Те Аза сви іп 595 БОЮ БА іш бек оієц Абе Бек оїу5 бій вів 515 квій» 92 «2112 8 «212 РЕТ «213» Штучний «2282 «в2їх дій.ні Та їв «аа» 72 бін уаї бій івеи уаї біб заг пбі1у Аїа бів уві губ ух рго біу їв 1 5 19 15
Тео уаї уз Іі8 зе Сух бух Уаі 5зер о біу Ту ТВге вне Тпг Або бек йо 45 за
Уаї Меб А5п Тер оуа) бій бій Аза Рго бі фу Біу їец біо Тер Меє
За 4 ах іУу То їі Аброрго бі) Тув біу Агбш Те Абр оУаї Аза біб вує РНе
Яіпй 1у Агро оУві Таб Ті Тве Ага А5ротТбе бек Тиб Ар оТаг Ада Тугє 78 75 ка
Ме Бі бе зак обег іецу ан обає бін Абротвг о Аїа Мар Туб Туг Суб із Ага Тгоїує Туг Асп обев біу Тут біу вва рго Ту Тер Біу іп ї59 185 110 біу Те ТвВге уві Те Уві бег о бег діа Чег Ти оГух біу Рго баг Уві 115 1:ха 195
Ве рга іги діа РРО бух ба" Агро баг ТВК о бБег Бін беб ТВг Аза Аа іза 135 іде іец біу Сух ен Уаї ух АБр о Туг Ре Рго біш Рго уаї Те Уві Зек 145 158 155 1658
Тге Аба бег Зіу Аіз цем ТВе Зеб о біу Маі Ні Тис Ре Рго Аза чаї 155 178 175
ІЇеи бій чего обег бі ен о Туб бвее оїву Бог бег Маії Узі ПТ Уві Бго 182 1855 199 бегобег деп Ре біу Те бій Те Туб Те о Су5 Ай Маї Ахроніє фух 195 208 285
РгО бег Ахи ївгоіух Уві Аврогу5 Твг Уві О1Ш АКЕ ух Суб бує Уаї 218 215 а бі Суб го Рго Суб РгО А1а Рго Рго уаі Аза Ху Рго Бек уаії Ре 225 238 «45 АВ без вне бро рго суб реа бух Ар о Тбг о бен Ме 12 бек Абе Те РКО 345 ва зва
ОБи Маії Те Суз Узі Уві Маії Ар Уві бег Ніз біц Азр Рго бі Маї 250 2653 та
Зіп вве ап Тер о Туг Узі Авр о чіу ма! сіб Уві нів Авп АТа уз Тне 275 е8а 285 мух Рко АР бій бін бів РБе Аби" бег Те Ре АгЕ Узі Уві зек маї1 255 Жх35 зай їец ти" Уві Узі Мі чіп А5р Тер ов ази пі уз біз Тук туз Су 385 313 315 329 іуз маї бен Аби туз біу іч Рго АЗа Рго Ті піц су ТВе Т1а баб 325 338 335 іу5 ТВг бух біу бій бко АКЕ обі бро піз Уві Тук Те Ген о бко бро 43 з45 з5а его дгв бін бій Мей Тпгофух Аяп бів Уа! Бегобец Твг Суб сечу Маї з55 368 зва їу5 51у Рне Туг Рго бег Ахр І1е Аза маї бі тер бі) бек Азп щ1у зуа зу за бів РГО бій Ап одяй туго цу Те ТНг о Рго Рго Меб Гец А5р заг Ар 385 398 355 аа 51у зем ве вве ів Тук Хегоїу5 фе ТБгбомаї Бр обу 5ег АгРЕ Тер 485 а 15 бБіп біп б1іу Ап омаі Ре Зег о Сує баг Уаї Меє Ні5 5ію Аза їец Ні ага 875 439
АБ НіЗ Тує ТР ооій уз бек без баг фер баг ро біу уз Сух АБ аз да з ів рго бів ТВгб Ні баг оівц біу баг Агя Агв ТИб без Меб геу гей 455 зга ліз 515 Мет Агв АгЕ Ї1з Зег ке ББе Заг Сух Ге губ Ар дев Ні ав ща 475 за
Азр пе пбіу рве бко бів бій біз не о біу Ази 01 Ре бій гуз Аза 485 458 во
Бі Трг о Тіє бро Ма) без Ні бій Меї Ті бі» бій їі Рне Ап їі ем ва БО5 зів
Рипє Бек Тне Суб Ар оБем бег Аіз А13 Тер АБр обід ТВг оїец Сей Ар 515 528 за
Кує БнНе ТУг о Тне біб без Ту бів бів Ге Ап А5роіви бів Аі1з Су
Зм 535 зай чаї Це зіп біу а) оіу Маї Аіа 516 Те РГО Меу Меї ух б3іц Ар за 259 за за заб тів іеб Аза уаї АБ огуз Тук Ре біп Агро Іі Таб о Кеу Туг їеу 585 578 575 їм5 Ці іуз Суб Тує Зег Рго Суз АТа тир осіб маї Ууаі ак о АБр вій
Ве ЗВУ зай
Ті Меї Агробег Не баг івц бек ТВг о Аза без бій біцш бек о їеч Ага 595 вва 05 зак офух 1ц вів «2102 75 «2112: 511 «2143 РЕК «213» Штучний 27ах «2232 А1ТВ.31 їв ТЕМ «зва» 73 сі Уві бів сем Уві біп бег 5іМ Ата б1ц Ма! їУ5 Суб Рго бім Аза ї З ії їх
Тег о Угі уБ Ї16 без Су ух Ма1і бев бі Туг ТВг Ре Тпг Ар о бег за 25 за
Ууаї Меб доп Тероуаї б1їй" Зіа Аза бро біУу уз б1у гц біб ТеромМек 48 ах біу ТгРр Ті8 Ар оБго бі Тув с1у дгср ТВг оАхроуУаї Аза біз уз Ре 5а 55 ва іп біу адгд о уУаі Те о Її1е ТВг о Аїа Ар оТвге бег Те Азроїне ліз тує 65 та 75 це
Меї біц бе 5ег Зег іє Абе о бег бій Азр Те о Аїва уві Туб Тук Сух
З5 а 95
Аіа АгЕ ївт о фуз Туг А5и За" Зіу Туб Б1у РВе Рго Туг їкр піу бій 198 105 113
Фіу тб Те маї Те Узї бегобег Афа бег Тпго1у5 бі Бго бве Уві 115 120 155
Ра рго із АТа Рго Суб бвг о агЕ беб о Твгб баг бій бее ТвВе Аза діа і38 135 138 існ біу Су іви уаії Гуз Азов о Тує Ре Рго бі Рго уаї Те Уві бек 145 їі5а 155 іа
Тер йхлозег біу дів ей те о5еб с1у маф нії Твб о РБе Ресо діа уві 1655 1705 175 іеч бій Зен Зег Зі1іу ву Туг б5ег івц Зег 5еаг Уаї Уаї Та" о Уаї Рго іщо0 ї185 138 5ег баг Ахп РБе 51у Те біп ТВгоТуб Твб Сух Азп о Уаї Ар Нія Гу 155 заз 2595
Вго Зв" Або ТВ офу5 Уаї Ар обу Те Уві бій Агв уз Сух Сух Уві гів аа ха
Зі Суб Вго Бра Суб Рго Азіа рго Рго Уа! Аа біу го бее Уві Ре 225 238 235 2 ів Ре йго РРО фуб вгРО фу АБО ОТВгофвеуи Туб Те Те Абе бід РКО 245 з5а 255 бі маї тигоСуз Уаї Уаї Узі Азроуаї баб оніб біб арго бід Уві 26 255 228 бій вве Ази Тер о Тук Уві Азрвобіу Уві сі) Маї Нія АБИ АТа гує ТЕГ 2У5 283 285
Ку го Ав оси біз зЗ1іп вне дп о 5ес ТК Ре АгеЕ о маї Маії Зег маї -5О 295 399
Мец Тпгб Узі Маї Ні біл Авр Тгр о уви Азп о біу Кух віч Тує ув Су за5 Бик 315 320 їух Маії бег Ап о гух 51У іви рго Аза вго т1іе 510 фуб5 таб її 5ег 3125 338 335 їчуя ТВгеобуз пу біп реко дгв бій без бів Уа1ї Ту" Тк їв) рео рро 346 зав з5а
Зег Аг бій біо Меї Те ух Ахпобіп Уаї бег ей Те Сх5 зви Маї 55 358 зве
Муз бІ1у РМе Туг Рго б5ег др їі дів уаі 61) Тер з19 Зег Ап оі1у
Зв 375 зве біп Рго Біб Аба Ах Туб ух Тс Те Рго Рго Меї Гец Дер бек Дер заз 3158 зах за біу зег Рпе Ре Гей Ту" б5ег Муз їв Тпгб Маії Азробу5 бег о Агв Твр 495 410 415 біп іп бБіж Ан Уаії Ре бек Су бек Уві Меї нНіб5 сій Аїа іви Ні
АЗо 425 зза
Ап Ні Туг Те обій уз бЗег (ен бе івц бЗег РгРо біу ух Суб Ар чав 445
Шен Рго біп Тве Ні бег о гец бу бек АгБ дгРЕ Тег о Бей Меї фено оіец 458 455 ва
Аїз бів Ме АсвоАго тів Зеб обец РМе баг Суб ів ух Ар Агвоні 565 478 щи5 зво
Ар Ре біу Бе вро пів бі) Біб Ре бі Ап бій Рне бій уз АїВ 485 дав 495
Зі Тве Ті бео Узі сей ніз біб Меї Ті бій б1й їі Рне Азпогбву ва ОЗ 18
Бе бек Тйгофух Ар озег бег діа Аїа Тер Азр бі Тег о бви гей АБр 515 528 525
Ку ВНе Туг Тве біб ген Ту" бій бій Геу Ахи Азо о гїей бід Аїа Суз з3а 535 54а уві 112 сій біу маї біу Мві АТа бін ТВг о рго івец Меб гу бі) Ар 5аЗ зза 555 ва за" Іі сеч Аіз маі Абе був Туб Ре сій Дре Т18 Таб обеч Тум Кеу зо з7У8 З/я
Суб вій вуб5 ух Туг бєг Рго Суб Аіа Теробіч Маі Уаї Ага АБО 1 5Ва 5в5 598
Те Меї Ак о5ег рня бвгоїец бек ТР Ап ів біл бій баб ої ге 535 5 ва5 заг обуз від
ІВ ч21а» 74 «ії» БІ2 «2125 РАТ «2133 Штучний «220» «223» 1.43 Ірба ІЕМ «аОах уд біп Уаї біпй іви маї бій зем біу Аїа бі) Уаі їуб уз Рго Біу Аїд 1 5 15 15
Заг омаї уз уаї бег Суз уз Уді бек о бЗіу Тут Тр оїви ТВР д5р бевб 2 45 за маї Мет дап То омМаї Аг бій Аїа рго біу Гуз 01У Гец б3ію Ткр Мет ча ча 51у Тер 112 Ахрорко бій Ту 01у АрЕ о тТвг одер Уві діа бій груз Ре за 25 ва біб біу Аг оуаї Тиг Ме ТАгР о Аїа Ар ТАБ оЗег Твг др Те А1а Туг в5Б5 В ТУ 55,
Мек бій Мем бег бЗег ес Агр обем біч Ар Та Аза уаї Туг Туб Суб 85 оа а діа АгЕ Те фу Туг Азп бег біу Ту" Біу Ра Рго тТук Тер о1у бів 188 185 1е 51у Твие Те уаї Ті оУді бер озек дій бек ТВгоїу5 біу Рго бЗег маї 115 і: 125
Ве реко Сец діа Рго Суб бек Ак зе? їБе хаб пі) бег ТАг діа Аїа ї1за 135 148 ів біу Суз їец Уаї ух А5р о Туг Ре Рго біз Рго Уві ТАг Ма) 5ег 1835 158 155 їі58
Ткр Ап бег біуУу Аіа без Те его бБіу Уаї Ні ТВг рве бго Аза Уві 155 178 175
Сей біп бек обов біу Мез Туг Зег о ієчз бБег обег Маії Уві Тиг оУад Рго ї188 185 іч
Бег бег беє о іви біу ТБгбофух ТВе о Туг Те Суб Ахй Уаї Ав НІ Бу 1955 гай 25
Рго бен Доп о ТВгобух Узі Азво фу Абе оМаї піч баб уз Тує щіу вго іа 215 228
Рг Сух Ро Бра Суб Рго дів Рго ЗМІ РНе іец бі біу рго бек Уді
Ко 38 235 248
Рне сей рРле врго Рго із Ргро рує дер Тиг о іїен Меї 118 Зак Агро Твг 245 258 55
Рго о біц Узі тве о сСуз маї маї Уві Ар о маї закобіп 510 Або Рко 51 ев 255 а7а
Уаї біп рРпе Аби Тер оТуб маї Ахр 01у Уві бід маї Ні Ап Аа 15 275 аа 285
Тве ух Рго АгЕ біш біб біп Бе Ап обеб ТВгоТук Ага Ууаї уаї бег а 235 зва
Маї беч Те ші іеч ні вій Азо їго гей Ап 01у ух 031 Тув сух 518 зі 328
Суб іух Уа! Зег Депо їуз біу сей Рго Зегобег Ї1е бій уз ТВе о ї1в 325 зла 35
Зег Гуз діа іуз зі біп вго Аг обіц рго бій о маї Туєб ТВг о бец рго зв з45 35
Рго зег о біп бій біц Меж Тпг о фуз Ахп бій маі бег обвуи ТВг осСуз їец 355 зва Зе5
Маї їз біу Рне Туг го бег дер 118 Аза Уві бій Тгробім Яегє Аеп 378 375 250 біу бів рго бід Ази Аби Ту фух Те о Тре Рго Рго Уа) Ге Або 5еб 385 жа 395 зва
Ар біу бзег бе Ра бу Туг баг Або Бей ТигоУуаії Ахр о їуб5 б5ег Ага ло ві 13
ТРрр о біп чіц біу деп оуді ве бас Сух бер о маі Меї Ні зі дів Гей за 325 аза
Ні А5п Ні Тує ТР обі Куз Бег ву бек іо без ген йіу Гу5 Суб 435 ч48 ЛА
Ав оіеи Рго бів тве Ні дев ів б1у бек Аг дев ТВРогеу Ме тег аа 455 оо ів йіз сіп МебЄ АРЕ о Аге Тіє баг оїен бе баб Суб фе) бух АБр АгЕ ав дата 475 89
Мія Ар Рпе біу Ре Рго бій біц 5іц РМе бім деп бів Рв бів Гу 485 ава 435
Аїа бій Твиб їів Рго Ущі феу Ніє бій Меї Гі бів бій Х3і8 вве дей аа за5 із іїви Ре о беб ТР обу5 Ахр обег бег Аїа Аза Тер дбр обід тик ред гео з15 зв ца
Аа уз пе о Тук Тиг б їв Ту бій біп о їву Ай дер їво бід ді аа 535 зай
Сух мазі Ге біп біу маії б1у Маї Аіа біцш Тиг Рго Ге Меє іу5 51 545 55 555 558
Азр баг о Кієе ей Аіз Уяі Ак Му Туг рив бів Ак Ге Трг оСец Туг зе» У 5 іви уз бін Гуз мух Туг бЗег Рго Суз Аіа Тгрозіч Уаії Ууаіф Абе АБр 286 585 заа біз їі2 Межї Аг обеб Рів беб гав бебс ТВг Аза свв вій 03й его бецч 585 во ва
Агв о зає ух ЇМ вій «2120» 75 «2113 513 «3122 РК «213» Штучний єиво» «223» ВІОАЗ ТвебА ТЕМ «вах «821» ВАРТАНТ «282» (553)..4553) «223» Де Хаа може Бути будь-якою амікокислотою з д, С, 0, Б, Б, б,
НК, 1, Б, К, М, М, В, 5, К, 5, М, М, У
«аа 7У січ мві віп єн бій біп баб біу Рго біш Уві біу Аг Рго Біу Зек 1 в 18 15
Бег маї Су Тів бек Сух уз діа Зег о біу Ту Те РБе ТВг Ах бек а 25 за уві Меї йзп Тер о Ммаї (уз бів бег рРго щу біп б1у їви 010 ТрРрої1в аа 45
З1іу Тер ї1е Др Рго бі Туг 51іу Абе ТТГ оАхр о мві Аза бі фу Ре 58 ЗБ БО ух ук уз Аіз ТВ обец ТВ Аа Абробаг бегобеє сег Те Аїа Туг 7 75 ва
Ті Тут івен баб біу іец Те бег бін Аб5р Те Аїа Таб о Тує Ре Сух 85 ов 95 діа Аге ТВпгофу5 Тує Аза бе віу Тв 0іу рве рео Туг Тер біу біп 199 105 118 сіу бе сей Ма1ї Те маї бег о бЗег дія пек оТвг огує піу рбо бек маї 115 128 125
Енерго їн Аза рго Суз его Аг Баг о їВК обЗаєб біз бЗеє ТР діа Аїа їза ї35 1418 івач біу Сух іеу Маії бух Ар о Туг Рпе Рго бій Рго чаї Те Уві 5ег 135 50 Е55 169
Тев Ази бег біу Дів бец ТЬгб обЗег Бім Маї Ні5 Таєс РНе Бго Аїа Маї 185 195 175
Мей бій бБег Баг біу цей Тут бег Ган бек Хеб Уві Маі Тег Маії Рго 158 і85 їз8 тег обеб баг обеу б1іу Те обу5 Те Туб Те сСубз Азпо Уві Авр НІ Гу
135 298 295
Вго бек о Абп Таб огуз Маії Або Туз Аге Маі біб бек оїуз Туг бі Ррго 218 215 за
Реве суб вго бра Су рго лід го бі БНе без З1іу бі рко бег Узі 8 238 35 248
ТївВе сви рпе Рго Рко Гуз Рг Ку Ах ТВгоїен Меї І1е бег о Аге ТНг 245 25а 255 вго сі) Уаї Таб оСух Уві уаїі Маї Азроуа1ї зе біп бій Ар рго 01у 250 5 27а
Уві бій Ре Азп Тго Туб чаї Азр біу Маї Бій уаї Ні Ап Дів ух 288 785
Тагосуз вбго Агробіз бій біб РБе Ап Зегб Те Туг Аби о Уаї Уаії бер за 235 З чаї їзуи тТпе Узі Гвец Ні біп Аб5р о Тгр овбец ев бі бух 19 ТУуб бух 39 1 315 За
Су5 уз Маі 5ег Азп о уз Б1у їву Ргро бек обеб Тіз бій уз ТВгб осі 335 за 335 ем Гуз Ав вух біу біп Рго Аеробій Рго біп Маі Туєк Те о беч Бра 340 345 358 га бе дій Бі біз Меб Таб суб дзп Бій Уві бЗве Гец Твб Су5з Тен зва 355
Уві ух піу Рбе Туєб Рго 5Бег Азр о їіе діа чаї 510 Тер озій бе» А5п зв 375 зва сіу сіп Рго біз й5п Ап Тугб ух Те Тве оргРо рго Узі Гей Або баг 385 з9а 395 заг
Азо біу бек рве Рипе їен о Туб беб дев оївн Те узі Азрофуз бев АгЕ ча ща зії
Тер бів біз п1у йб5п о уаії РБе бег Суз беб уаї Меї Ні5 п1фй Аза Ге» д2го 425 аза
Ні да ніх Ту Те бій бує бен о сец бат огву бек їеу біу Гуз Суб 435 задо 445
Ажроіец го бів таб Ні бег без біу баг Аг Аг ТагоГСеч Меб Кеч аа 455 лов меч аіа біп Меб Ага Аг Ті бек іеи Ре зек Суб ї8у УЗ Ахр АГЕ 455 зо 475 ва
Ні Ар о РМе біу Ре го біз біш 531) ББе сб1у Ап Чіп Ре Зіп Ку 485 4за ща
Аза бій таб? от1іе рго маії ви ні зіш Мет Кіз бій Біб Т18 РБе Авп за Ба іа іец рве бег Тг оіу5 Авробеб бек діа Аза Тко Ар обі тб бен вед 55 зав ЗБ дар уз рве Ту тТне Біу Бец Ту бів Бій іво Аєп дрів бів Аза за ай зай
Суз маі Іїе сбіп біу маї біу Уаі Хаа бій ТБе о Рга фе Мет Гуз бін з 585 55
АБО бек Ті іви Аіфа зі Аббофух Тугб Рве біп Лгя Тів Твг о бец Тук
Бе5 57 575 іец вуз Б 1у5 вух Туг бег Рго Сух АТа Тгробіз Маї чаї Ак АБр 588 за 59 сій Тів Меї дб бег Ре Заг оїей бЗег ТК АБ о ївз біб бін бек ге 95 оБао 505 дев Бек фу 51)
БІВ
«21а» 75 «831» 51 «533» РВТ «2133 Штучний «22д» «2233 дІв.152 ЇрбЯа ІЕМ «ща» 756 біз маї біл цен омаї бій Зег Зіу Азія біб уаї Гуз уз Рго Біу Аза
М З ї8 15
Те Мазі уз Ті бек о буз 1їуз Чаї бегобіу тує ТвВе Ре те Азр Бек а 258 за маї Меї А5п о Тго Уві іп біп Ні5 Рго Б1у їуз біз їецй 01 Тео Мет ї5 46 45
Зіу Тер Ті Абзр обере біц Тує БІ1у Аг ТВге АзроУаї Ат бі фу Ре за 5 55 біз зі аАгЕ Ууаі їтпеб о їіе їйг діа джхр їпе бак тп оАхр оте іа тТуг за 75 на
Мей Бі ем бе баг о їев Ася Хег обі Ар ТВе Аза Узі Туб Тубє Сух у ов п
Аза Ак Те Суяє Тугб Або бег Біу Туг біу РБе Рго Туг Тер 01у бів і5а 05 а біу тбкотвгоуаї Те оузаі звагобег дів Зев ТБ огуз5 Біу Рго Зег Узі 115 128 125 вне го ів Діаз рРго Суб Звг о дКробЗек ТБ оХег ЗІ Зег оте діа діа ї13а 135 і838 івеи біу Суз Сей Маїі ух А5роТує Ре Ррго біз ргео чаі ТВб Уві бегб 145 ї5 155 ї8ва
Тер Аа чего біу Аій ієсю Те бек бБіу аії Ні Тбе РНе Рго Аїа Узі 165 178 175 ме Зіп баг се" 01у Гей Тує беб ів бев Хеє ві Маї Таб Узі рго 189 185 їа8 зе" заг зако івец біу Тагоіїух Те о Тує ТНг Су Аби Уві Абр Ні ГСух 195 298 ще
Рго бек одзп Тйгоїм5 Маі Абр фу Агв уві 61Ц бе суз Тут біу ро 218 2415 298
Ро Смя Бго вБго Сує РРО д1із Рео бід Ре ієз б1іу біу Рго бег Узі ий 258 235 аа
РВа баи ре рго РгОо фу Рго тує йбр о Тйгоієм Меї 112 5ег АгЕ те ща 55
Рго біс уві Таг о Сухє Уаі Узі Узі А5р о Уаі Хек біп біц дер Рко 5 280 255 276
Уаї бій РБив Аби ТероТук Уві Ар обіу Узі біш Уві Ні Ап Аза ух а7в8 гва 285
ТИР бує Рео Акр обід біє біз Ре деп о бег Твг оТуб Аге Уаі Чаї бере 238 235 зав
Чаї їез Те уаії ви Мі біб ар Тер оїви Азп Зі Гуз Бі Туб вух 5 ВЗ 15 зга
Сбуз іух Уді зем доп Гуз Я1у іе) ко бер обеб Ті біб Гуз Твг Ті 355 з3а 35 5е? уз АЗа їуз бі бій Рго Аве біб бро бій Уаї Ту ТВ о фец рго зав за5 35
Бго зем 01й бід біз МеєЄ Тве уз Два бів Мі беб бе Те бух Гец 36а З65 уаї їу5 б1у вве Ту Рго Берг Азр Те Аіїз Уаї біб Тер оЗ1ц бег Лев зу 7/5 зва сіу бів рРго біц Ап Аби туго вуз Тре Тве рбо го Уаі Ге Ар о5ег зн5 з98 зах 400
Ар обіу бер Ре Рив іец Туг бЗег Агрогео ТВго уві Ахр Гуз бег агЕ аб зів 4115
Твробіп 12 біу йзп о Маі) Ре бег Суб б5ег уві Меї Ні5 бій Аїя цей зга 445 3 нія дзпоніб Тут ТБе бій ух бег іо) бер ово бег оїео Біу су Сух 435 449 4а5
АЗО івц о рго бій Те Нія баб іво 01у бег Абе АсвоТваб ву Меї ву 45 455 зай ївуц діа бів Меї Дек Ав о Т1іа баб оіємї Ре бег Суб Без Гу5 Д5р Ага 455 ав 475 зве
Ні дев вп біу вне о рго біп біч б5іш вне біу Ап бів РНе бій і ух 385 ч99 495 діа біц тТвгб о ї1і8 бго Уаї зво Ні бій Меї 112 біп Бій іє РИБ АЗп ав 5а5 518
Мец рве баг о їйе ух Ар бег о бег Аіа А1іа Тер одзр 16 Тс зви ген ів 528 ВІВ дяр ім Рйе Туг Тиг обі) фе Туг бій біп гец АБа Азроїеч біч дів зда 35 Бай бує уаф їі біп біу Узі бБіу Маї Аїа бі Тег орро Бе Меб уз бі вах Б 585 еВ
Ахр оЗег її2е іец Азїз маїф АгЕ о фУу5 тує Ре бі» Абд Ї16 Тагбогеу Ту зв за 575
Се їуз віч ух уз Туг бек Рго Су5 Аіа Тгробі1ц Уві Маї Агро Ахр зва 585 59 біз т1е МеЄ Акн о бек Ра беб обен баг тТВе Аспоіву бій бін Зег се ах воа 5
Аг баг рух 19
М
«81аз 77 «311» 513 «2125 ВК «і3х Штучний «газ «323» да». ТЕСА ЇМ «-4аа5 77 іп івц бійп івц бій біб бебобіу Ро біу бен омаі фу5 Рео бЗег 51)
Твг фе Бек бен Те Суб Тиг Узі Бек біу біу бБег Щіе баг бег 5ег зв 25 За
Заг тує Тук ТрРроздеє терті дре ів ні рРго 51у Куб Б1іу се 510
Тер Те БІу Туг Її Туб Ту Хек біу Бек ТВг Ази Туг Авп Рго бег
За 55 БО
Мец см» Бек Ага Уві ТП їі 5ег Уа) А5р ТВ бек о Кує деп бів вве
ЕЕ 7а 75 во зег сен бух зву баб бБег аз ТВг діа Аза Ар Те Аїз Маії Ту Тує 85 зе 35
Сух Азіа Агв Уаі біу Зі Аіа йі1у бБіу Тер оРго гей Аброуаі Тер бію їй 135 116 іп а1у ПгоТїне Узі Те Уві баг о бесе Аїа Хег Те уз б3іу бро бек
115 їза 125 ді Ре го сеи діа га Сує 5ег о дге 5еб ТВг о Зеб бів Зег Тв 418 139 135 іч діва Кеш бі Суб іец Уаі іж5 Азр о Туг РНе Рго бі Рро Уаі Твг Уві 145 158 155 іба тає ТКо Ап обеб біу Аза бец ТВе бек б1у уай Ні Те Бе рРго Аїв 163 178 175
Уаї еп бів Зег бег біу їец Тує зе» Ге Заг бег уаї Уві Таг Узі 188 155 ї1за
Рго бег зак Баг іє Біу Таг обу Те оТуб ТВг о Сух Ап уві Ар НІіб 135 90 295 ух Рго бек АБ ТВгофух маї Ар огуз Агро Уа! біз бек і ує Туг біу 218 245 аа
Бго бго Суз Рго бго Сух Рго Аза Рго 310 Ре ів 5ЗІу біу РКО Баг ай 23 235 аа
Чаї РБе ген БВе Рей Рго ух го ух АЗроТВе Гео Меб Ті бег Аве 245 258 2З5
Тнг ово ів маії Таб оСуз Уві Маї Уві Ар Маі бБег бій б1у Абр Рго зБ5а 255 УК
Бі Уві Бій Ре Аза ТероТує Маї Ар біу Маі біб мМаї Мі Абп дія во 28 іуя ТВ" вує Бго ев біз бів бів Ре доб бек ТВє Ту Аг мазі Уаї 9 835 зай его Уві Бец ТВг уві іє) Ні бій До Тгрроївеу А5в о біу Гуз 30 тує 385 зів 315 328
Ку Су ух Маі зем дтп рух біу (ей Бго Хегб бее Тіе біо вух Те
325 358 335
Т12е бек уз Аїд Гуз біу біп рго Аг бів Рго бів Уаї Тує Те і ги за за за
Рко го заеговій біз біз Меб те осуз Аза бій Ма) бек мем Те Су5 355 зва 3655 іец Узі цих ві РНе Ту Рго 5ег о йзр Ті Азія Ма) біб Тго бі 5ег 378 375 зво до бі біб бро Біб Абп Аза Туб 1ує Те Те Веб рго Уаї бен Ар зя5 398 3955 аа ее Азробіу бег рве рве Гео Ту бек АвЕ Ген Тве Уві Ар 1 у5 Бер щи 418 15
АгЕ Ткр бій бі бі ази Уаії Ре беє бух бе Ма4 Ме Ні5 біч дів 28 ча за зіву Ні Ажи Нія Тук ТВг Осій був бег іеу бег Ген бег о ієм біч уз аз5 4 ла
Сух Ах Ген бго біп ТВг Ні Зегб оієц Сіу 5ег АгБ АгЕ Тиг Сей Меє ага ав два їв Мей діа оів Меї агРе Ан ї18 бек іву Бе баг о Су5 без Суз Ар да 475 зла
АгЕ Ні др Не бі вве Бго бБіп 5310 бі; вне о1у А5п бів фе віп «85 498 495
КУ5 дів ві тТВге 116 Бго уві без Ні біб Меб їі бій бів Ті Ре зай 55 516
Аа фей Рі бек Тпб оГуз дер озеє бБег Аїа Аіз Тер Ар о бів Те Кед зіз 52 55 іга Акроіух Ре Туєб ТЬг біц іей Тук біп бів гей А5и Абр без 3 з35а 535 540
Аіз Суб чаї їі Зіп 5Зіу а) біу ма! Аїа 51 пк о рРГОо ви Меї вух ав 585а Б 55 бій др обек Ті Тен Азз Маф о абв оГух Ту Рее ЗІп Ас Те Твг ог ву 505 за 575
Тугє тей їуз біч ух руб Туг баб Бере Суб ліз Тер бін Мві Улі Абе
За ЗНУ з9а
Ар аїс їі мМек дер баг Ре баг обеу беб Те о й5а Сен біп 0ін Зег ой 55 іеч АгЕ Баеб цу 531. вій «216» 78 «81ї» ЗБ «-2ї2з РАТ «2135 Штучний чага» «223 ЮрРБ-Ес (1852) ІЕМ «ааа» 78 бів ТБе оре Бго Рго Му Тук із Ніз Тук Азр 613 біб Твге 5ег Ні ї 5 13 15
Чіп ів ге Сує до ух Сує Рго Рга піу Тбг оїубєб бец гу віп Ні 28 8 3
Сух Те Аїз уз Тер офу5 Тігб Уві Суз АТа Рго Суз Рго Ар Ні Ту
За 430 5
Тугє Те Або бег Тер Ні ТВгс бег Ар біб Сух зец Ту Суб баг Рго ща 5» ва
Чаї Су5 уз бій ви бів Туг Узі Куб бів біш Су Аб5п о Аге ТВге Ні 55 те Ще че
Азп Аг Уаі бух іш Суз Куз бів б1іу АгБе Туг бе біз біу бід Ре 85 о 5
Суб ге ту Ні дгЕ о 5ег о Суз РРО Рго бо1у Рпе 5ІУ Уві уві біп А1Та ї1ва 125 їв бі Те Рго бів Аге Аза Те Ма Суб суб Агробузх Рго Аз біу Рпе 115 Ко 155 вне бек Аби бій ТАК обег о Зег туз Аза Рко Су Абе уз Ні Те дел 138 135 ї1да
Суз бег о уУаі Ре Бі Кен Сен сев ТвгРоБів Гуз біУу Аа Аза Те Ні 145 158 155 158
Азов Ап їі Сус бег бі Абпобев бід беє Те бій куб біз дкр о іух їі65 179 175
Суз Суз Маі бій бух Ргое бго Суз Рго Аа Рго Рго Маї А1іа біу рго іза 185 і1за
Хвеоуаі Рпе еп ве Беа рео уз Рго уз до ТВ ів Мек ів бег 1955 ва Же
АгЕ ТБе о Рго біцу Уві ТвгоСуз маї Уа! чмаії Азр мві бег Ні 01ц дор 218 215 а бко біц уаї бій Рийв о Ахи Тир оТук Уві АБробіу Уві біц Уві Ні Ахп иа 38 3 аа діва вух Ті фує Рго Аг бін 0іц бій Ре Аза бег Тпб РНе Ак Уві 245 аа 255 чаї баб о маї баб таб чаї Маї Ні зій А5р тр цеу А5п бі Су ЗШ
Ба 55 жа
Тук уз Суз ух Уві бек о йзп су біу ви Рко діа Рго їіе бі Гу 275 288 285
Тне І1а 5Зего губ Таг о гуз бі бів Ррго АгЕ о біц рго Бій Уа) Тут Тег за вах зва
Іва Рго бро бег дгр біб біз Меї ТВ оїуз Ап Зіп Узі бе ей ТВг 18 зі зда
Схз їви Маї Гуз біу Бе Тує Рго баг о Абзр Ті й1і1а Ма біз Тр Бій 325 338 335 зе" ди Віу біп рго Бі Доп Аял оТуб Гуз Те Тк оРго Рго Меє гей зай За 56 дер зег Ар оіу зе ББе Бе рец Туг заг огух Гез ТВ" Уаі Ахр ух 355 зв зва
Зев АгЕ Ткр Зі біп бБіу дп уві Ре 5ег Суз Зег уаї МежЖ Ні 01ц 178 ЗУЗ зна
Аіз беу нія Ап нія Туг ТВгобів уз 5ег ее бег сви Зег Рго піу з85 за за чай їм суч й5р осв рго бій тає Ні бЗегобец біу сек адгв ан Тйг ей ча зіва 15 щей ін цео Ада пів МебЄ Аг АгЕ К16 бег о сву РБе бег Суб дви Гуз о 425 438
Аза о Агв Ні Або бе п1іу вйе бго зіп бів біз ле 01у Аха ій Ре 415 448 445 йіпфуз діа бій Тве о х16 Рго маі бецч Мі біз Меб Т1іє біп біп Ше 358 б зва
Ре Аа ви Ве бен ТВе фу А5р обегр Зеєб Аіз діа Тер Авро Ол ТА 465 78 475 ана
Сен бек й5р ух Бе тує Таге БІц бе) Туєб біз біп бе Ап АБр Ге ча зза 495 біз Аіз Суб маі ї11е біп бі Ууді Бі Ма)! Аїз о ЗАв Тве йго Кен Меб заа за5 зів бух бі Ар обЗег 18 іє Аза уаї Аг обуз Ту" Ре бій Абе Пе тг зів за Ба ец тук ізци уз 010 вух Дух Туг зег вго Суз Аїа Тер бій мУаї маї 538 535 зав дгЕ АЗр ай тів Меї Агбробебє РНе бБег Кеу бег Те Ази се ів бій 545 вка 553 ва
Зеб фе Акробам уз 03 555 «1йх 79 «81їх 54 «25 РЕК «8131 Штучний «жав» «2232 Анти-срізв ідоЯ ІЕМ «авах 7 біп уві бій їеу біп З1ій бег біу бек Бін Гей Меї Меї Рго біу дід ії 5 18 15 бен оуаі уз Ті ба" Суз уз Аза Тк о Зіу Тує г Ре 5ег Ап о Туг «8 «5 за
Тетр їі 510 їгромаї суб бін йгр о Рго біу Ні біу їви біб Тгро іє ча 45 віу біз Тів ів бго пі Те біу дгж Так Кі Тубєб ба біз гу» ВН
ЗИ зо ЕБІ іу5 біу Сух дів Те рве Тае дів А5роїіе бен бек Ази Тве Уві бів та їз но
Мес біпоіви баг обевоієй ТВгобевм 01 Азробес Атїа Уаії Туб Тує Сух но за 5
Аіз АброАкКв о АхроТує Туб Зіу Ахи Ре Туг Тук Аівз Меї Ар Тут Тго 188 125 119
Зіу бій біу Тк бегоуаії Тйбомаї бес о бве дів бес ТНг фу біу Рго 115 з2о 125
Зег Уаії Ре рго іви діа Рго Суз бег Агро обег Тпгобег бій беб Те 138 135 148 діа дів їз біж Сух Квец уаі Бу Ар оту» вв ро бі го Маї Те 145 159 155 1658
Ууаї бег Тер Ахп 5ег біу Аїа Гец Таб обек біу уві Ні ТВг Ре рко 185 і7а 175 діа Маї іви біп бЗег баб б1у Бен тує бЗве феу баб бег чаї маії ТВе 1858 1855 ї1за уаї Рго Зевс бег Баг зіез 01 Тег о фу5 Те о Туб Таг о Сух йб5и Уві Ар 155 гай «5
Ні фу Рго баб А5и ТВгосуз уві АБросуз Ага мав бій бек вух Тут 218 215 258
З1уУ Рго Бго Су5 бео ро Су5 Бго Аіа Рго біц бве ісп бі Б1у Рго ще 23 235 24аа
Зеко Узі Ва івен о Вве рго Ргро ух Рго ух А5роТВе ев Меб Т1в5 Зег 745 25а их
АгЕ Танго бе бін Уві Таб Суз Маї Уві Уві А5р Маі бег біп біц АБр 258 255 та
Рго біз Уаї біб вне Ап Тер оТує Уві А5робіу Маї бі Маї Ні деп йиЗ що 285 іа їу5 Те оіУу5 БгРа Абе біз Зі вій Ре доп обБег Тйг о тТуб Абв Уві
23 тах зва
Уві зам узі Бей ТвгомМаї Ген Мі білойвр Тгроуео Ах біу у ІН заз зо 715 за
Тук уз Суб Гуз Уаії Зег Ази 1іу« йІу ен Бго бек бег Тів біш Руб 325 за 335
Тиге ї18 бек був дів іїуз біу біп Рго др бій Рго бів маї Туг Те зав 345 359 іїем Рго Рго бег біп 5193 613 Меї Те ух Ахми бів маї беб іву Тк зва 365
Су їжи уві ух б1у ВНе Туг Рго зеб др оТ1е Аза Уаї Б3у Тро 51 за 375 зв баг дп біу біп Рго Бій Аза Аа Туб бує Те Твеобго Рго Уаї ву 85 за З55 що
Ар бан Ар біу баб РН Ре ей Ту Чек о Аброїен ТВг Уаї Аврогує 485 4180 415
Зав згв їго бій Бін біу да Узі Ре бек Суз бег Уа) Меї Ні із 429 425 за діз івн Ні Ав Ні Тує ТиИг бій ік бек іс бег і2гу бегоіви біу 435 чай 345
КУу5 сСуз Азромемн Рио бій Те Ні бак" фе Біу Бек Аг АР ТК Сец аа 455 з6а
Меж без мец діа бів Меї Яке зве Тіе его фец РНе бек Сух ГЦец уз чо ща 475 ва
Авр Ага Ні др ре біу Рне рео біп біш бін Рпе б1у Ах біп Рна 85 ов 435 іп фу Аїа бі Твг о б3іж Рго Уві сец Ні біз Мебє їТ1е бів бій 1 за заз 18 типе деп ен Ре зЗагб Те Був Ар обег озег діа дів Тео А5р о біцч те 55 538 з25 їец їв А5робуб Ве Тує Тбг бій їей Ту бін бій Сен Аза Ар їеи
За 235 зав із АІа Сух Маї Ті 5із піу Маії біу Уві із бід ТВе бро їеи Ме хя5 з5а 555 зва іїє5 Бін Ап одеє Ті ви Аза уаії Асв о 1уз5 Туг Ре біп Аг Тіє ТНе з85 з7а Б/в мйец Тут йец вух 61 ім5 фу Туг о бег Рго Су Аів Трр їй Уаі Узі 580 85 аа аАгн о Ахр біз тів Меї дгЕ бег РН бек ів) Заг ТБ Азп меч біл М 595 ва 55
Ззег о бец Акв о зег був з1й ча «ів» Ва «гії 812 «-218У РЕТ «213» Штучний «2285 «223» Анти-НКА ТЕЧЯ ТРУ «кава» а іп о Уаії біп Сен о їух бій бег біу рРкго БІУ ем Маї Бір Ргро баб бів ї З 18 15 заг іеу бек (еч Те Суб Тиг о Уді Зав о Біу РНа бек о сеу Те баб Тує а 5 за
Зіу Маї Міє Тер Узі Дербі Рео рго біу їу5 Біу їв бід Тер ви
Зо 45 бі Ма) їі Тер бе" біу біу Чшг їн Р Яр Ту Ай йіїз Аза Ба їіє 5а 55 Ба
Зеєс Агро іЇвц баг о їіе Ав оГу5 АзроАзпобее рух бев бів Узі Ве Рі бу 7а 7 ва іу5 Меї Абп баг ієн БЗіп Аівз АзроАбо тб дія т1іе Туг Тує Суз віз ча з5
Акф Твена тне Тве обеб Таб бек Аіа Тер РНе Азія Тук Тир З1у вів 1ае 185 ца «1у ТВР Ген уаї Тиг о уаі бег Дів А1іа ев ТВгоїуз біу Рго зег Уві 115 т3а 125 бпе рго іез йіз Рго Су« Бег Аго бЗег о ТВг о Зек 51) 5Зеє Таб Аза Аза 138 ї355 148 іви біу Суб Ген уді уз Ахр о Тує Ре Рго бін рко Ма) ТНе Уві 5ег 1А5 158 155 і68
Тер А5п о Зег біу Аіа ей Тбгобег біу уаії Ні5 Те БВе Рго Азіз Уаї 1535 178 ВЗ
Кей біп бег обеє Зіу ей Туг бер ову баб баб чаї Маї Тае МУаі вго
Мо 155 іза
Зег бек обевоівв біу Те офуз ТВге Тує Тег Суз Аа Маї йзр Ні ух і95 Р еВ про баг Аза ТвеКогбуз уві д5робуз кр оУаї Бі бегс о суз Туб бім рго 218 215 228
Бго Суб Бро бга бух бго Ата Рео сій Ра рен бЕу Ру рго бег Уві г25 3 233 аа
Ре ївои Ре рго бро губ Рро Ту Ар Те Рец Меї Ті баг дРЕ Те
АВ 5О з
Бго бій маї тб о Суз маї Маї Уві ар Уві бег бій біц Аєр Рго бі
Ба ох 278 чаї бів Ре Ап о Тер оТубк уаії Аз біу Узі 91 Уаї НЕ Депо Аза ув дув КАегоІ аа
ТВгофуз Рез Аге бі біз Зіп Рйе АБп бег о пе Туг Абд Ма) Уві 5еб
За 235 зав
Уві їв Те Уві їец Мі сій дз5р грец А5а бі бу5 03 Туб Гуз зів 315 з
Суз іуз Уаї бе» аб фух аіу Цеш Рго бек бе» Ті біц (у5 тб Це 325 230 335 зе" іуз діа іуз Зіу Бій Вго АгЕ оБіш Ргро бів Уа) Туб ТР? огеи Рго 348 345 за
Рго бегобій біз Зі Меї Те уз Ап обіп о уваі бек оіву ТР о Суз їв 355 за 355
Ууаї їух біу Рийе Тут Рго беб дзр їі Аїа уаї бій Тер БІ бве Аби 373 375 З біу БІВ ко біб Ах Ап о Тує фу ТВе о Твге о Рго рго уві зей АБр бек
За ча 395 в
Азр о о|Уу бег Ре Ре гу тує бек Ав бец Ти Уаї Ар іух ев АгЕ ча5 ща 415 тТгр о біп бі б5іу Ах уаї Ре Зек Суб 5ег узі Меї Ні бій Аіїа Ген 4328 425 чл
Ніз Ап Ні Тут ТР о біп бух зег о їви 5ег оце бег бек біу уз Суз 835 дав ва
Ар обец Бго біп ТвБ нія баг осец біУу Ба Аве Аг о їйпгб Бей мех гей аа да дев їен діа біп Меж Аге Агв Ті бег це) Ре 5еб Сух еп ух Ар Аге 465 аа З аа
Ні йо Ве біу Рееа рео віп бін біб Бе біу деп Бів Ре біп гу 485 аза аз діа бі Таб о ї1іа рго уаї сви ні бід Меї Ті біп бів Те Ре Аби зве 5 518 іец рве зег Тиг оїух др баг бЗег Аіа Ата Тер о Азо бів Тиг без ву 515 528 525 дзріух РНе Туг Тйг осіб Гецй туго бій бій їеч Азп д5робен бій діа 5за 535 аа
Суб Маії Ї1іє біп о біу Узі біу Уаї діа біш ТВг о Бго Бен Меї уз 51и 545 55 555 вва бр бек Тіє беч Аза Узі АгЕ оГСуз Тук Бне бів Абе Т1е Твг о гву тує зах за ЗВ еци Су5 зі їуз фу Туб Заг о Рбго Сух діа Тер обію Уві Уаї Аг Ар 58 иа За бій їі Меї Аге о беге РБе баг оїву беб Тр Ап іє) біп Бій беб Цеу 535 вав ро
Аг бе" ух 1й іа «218 81 хиі1їз 214 «2123 РЕТ «2133 Штучний «Я» «а23з А16,21 3 А18.43 легкий ванцюг «3805 її д5о їі бів Меї Те бій баг о бго бебс бек ово бе? Аїя бЗевго Уві О1У
3 5 18 15 дор аАгв Маї Те о Тіе Трг оСух губ Ата Зб бій Аби Маї АБр обег АБО 29 25 зо
Уаі Абр о Тгротує дій біз бує Бго біу Суб Аз Рео бух Кец сви Тв ча 45
Тує уз А1а зек дей Ан Тук ТР обіу Уві Рга бек АгЕ РНе 5Зве біу кВ 5 ей
Зег біу бег біу Твпг одер рве Ти Рйе ТИг тів бег о бег о їву бів га 65 76 75 ва біз Або тів АЗз ТВРбоТуУє Тук Сух Меж бій бер деп Таг Ні вго Ага 85 за 35
Те оре біу біу біу Те бух Маї бій ТТ вух Аве Тпг о Уаї Аїа Аза їй 185 і118
Бра бек узі ВНе тів Ра рео бро бак Або бів біп івен ух бек біу 115 ї20 155
Те Аіз бег Маї Уаї бух іви їй Ах Ап" Ре тує Рго АР біо Аїд 138 135 і1ча уз мві сіп Тер уз Уві Азр о Азп Аза без бій беб біу азп Зеєв бів 145 158 155 ї150
Бі зегоуаї Те біб бій д5р о бег рух Ахр бек Таб Тук бег їбву 5ег 155 а 175 заг оТвг Мец тБгогеи Зег о іу5 дів др оТує біб Вуз Ніз іуз чаї Тує їв ї185 195 діа Ссух біо маі Тиг Ні бБіп біу йеч бек 5ег рРго Уаф ТВе о Су5 бег 195 298 285
Ре йхп Аге бі бі Су а «2105 82 «811» ів «2125 РТ «213» Штучний «аа» «223» Щі0А? легкий ланцюг кча0з 82
Ар 116 уаї Меї Твеобій баг о рго Те беб ї1в баб Т1е баг уаії біу ї 5 10 15 сій Ася Ма) їйг Мет Аєп о Суз Суб Аїа бБег біп Ап маії Авр Бек АБ; за 5 за маї Азр їго Туб бів бій буз Те біу 5ій беб бго Бу5 бе беу Се 35 48 45
Ту уз дій бЗеб да Абе оТує Те біу Узі вго Ар Аке Рае Те ЗІіу
КТ Б во зве обіу бег о п1у Тиг о Азр о Бве Твге Ре тве Ті бае дп Меї бій Аїз 55 Рез) 75 ва бій др іен йіа Узі Тує Тук Су5 Меж бій баг Азп Твигб Ні Рго Абе
Зо 5
ТЕ о рРне піу бі біу ТНБ із ів біз ев о фу5 Акк ТиИг Уаі Аіз Аза 155 що
Вго баб" Узі Ре Хі БНе го бео бек бр бі) біп еп Куб бЗег діу 115 126 їз
Тве аіз бе» Ма) Уаї Суб іч іеу Або о дяй Ре Туг Рго Аг бів Аза іа 135 139 ух уаі бів Тгрогуз5 Маії дер о Ахи ліз іви бів бев біу дп обег пів 145 158 155 158
ІЧ бег уві Те біс бій Аєр зер іуз А5робеб ТВг о Туг бек огву Зак ї55 ї7а 175 забоТве ву Те сен баб уз й1в АчроТув бій іу5 Ні 1у5 У Тує 1858 185 іа дів Сує 10 мМаї Твг о нНіз біп піу Бе! Зег бек Рко уві ТНе фу зег 195 зай 705
РМе Ап Ага Біу бій сСух 218 «га» 83 «2531» Б5БІй «2122 РАТ «із» Штучний «ха» «223 АВ. Ївбі їКЯ «аа» 83
Зі Маї біл їн мві біп бег 5іу діз 5ін Мв)і ух у5 Вго біу Ад1а ї З іо 15
Те Уві їу5 Тів бег о Су5 їу5 Уві бБег бі Туєб Тг о Бпе їВг о Абр бер р) 25 а
Маї Меб Ап о Тво мМаї сб3Зп о біп аіа Рго біу ух п1у Ген бід Тгр Мей 4 45 біу Тер ї1е дб5р о рго бід тує біу Абе о ТБе А5р Узі Аза бів вфух Ре за 55 бо біп біу дин омаї ТВе 135 тТве А1в Ар Те бек Твг о дзо ТНБ о АТа тує 65 а 75 й
Меє бій фец бег заг фїец АгРя бЗее біо Ахо Те дів Уаії Ту Тут Суб 85 Зо аз дів АгЕ ТВг оцух Тук АзпобБег бі Тує біу Ра реко Тут ТрроЗіу вій іоа 185 118 біу Тео тнге о уаї ТБ оуді бЗегобев А1а беб Те Гу 51у Рео 5ег узі 115 ї28 125 пе рго ів АЇв бео бегобегоіїу5 бек ТВгРобеб біу б1у Тиг Аза Кіа 138 135 ї4е цен поіу Суз сан узі уз Ар оту Ре рго біб Рго Ууаі Те Уві бег 145 158 155 165 тро дб5п Берг б1у діа їеци Тйг обеб біу маї Ні тТВбовре Рко діа Уві і55 178 175 іен бій бек бег біу іви Туг бег їв) бЗег о 5ек Уаі Уаі Тие Уаї вго іа 185 ча
Зег бег Зак ів біу Те біп Те Тук Тіє Су5 Ап оУМаї Ап Ні Гу 135 дев 205 го бегв АБИ ТВгоїух Маї Ар оіух ух Маї біц Рго уз бег Суб Аво хів 45 2 іуз Те Ні ТВг Су» го Ро Су5 Рко А1я Бго біб бен їв» 61у 5іу
Ф85 23 35 23
Без бек Маї Рене сец Ра бго бго Гуз Бго фух Авро Те о їви Меї їі 245 250 255 ек Агро ТВгобго бів уді Те бує Уві Маіїі Маі Ар оМаї бек Ні піц
Фа 2655 ай
Ар ого біб Маі фуз Ре Аза Тер оТує маї дор біу Ууаї бій Маї Ні 27 а 285 доп АТ ух ТБ оБух Рга Абе бів біз бій Туг Ай бек Те Тувє Аве 258 зав зва
Уаї Уві чего Уаї Бец ТНК Уаі сей Ні бій дозор терен Абп Зіу фу за5 З18 315 За
Тук ух Сух іух уаії бег Ап (у5 Аів грец Рго Аї8 Рго Ше 53 за зз8 35 їу5 Те Ті бегоїуз5 діа їух біу віп Бго Аве бів Бео біп Уаї Тує зав зо 356
Тве фей го Бго бег Аг АЗробіз фе) Те Гуз АЗзо біп аі беб ге 355 350 365
Та" сСу5 вн чаї уз б1уУ Ре Туг Ргро бег др тів діа маї бій Тер 372 375 зва 169 Бегс вза 5іу віп РКО 51 Азп ода тув вуз тТве Твг оРрРО рго Узі
З85 з3за 55 дова і2и Ар обек Ар обіу бБег РМе Ре івц тТук Бек ух цей тТаг о заї Абр 43а іа іх
Гуз ба" деи Тгробій бій біу Ап уві Ре бегб Су Хеє маї Мет нів вав 825 338 біб АтТа ів Ні Ап оНіб Туг ТВг бій уз 5ег о івуи бек без Зк обко аз зада 445
Зіу у Сує дар іеу бро бій Те Ні беє фев б1іу бег Аг Абе Тег аа 455 45Ба
Кен Мет бец іец Аза біп Меб Абе Аг Те бег Гей Ре бег Суз ів 455 57 ато 485
Гуз АЗзродке Ні А5роРНеа З1у Ре го іп Б сі Ре пі АБ бів 485 498 135 рне віп ух діа Бій тТвае Ті Рко Уві ей ніх біс Меї Те 53) бін аа 55 зіз
Ті Ре Д5поец о рРБе бег ТИг о фуз д5р оба" его дій А1а То Аа о)
ЗІ зав 525
ТР ів) фей Аброгух Ре Тут Твг обід бе Туб 5іп бій Сей А5п Ахр 538 «35 Зав іечи біз Аїа Суз5 чаї Ті іп озіу маї бі Уаі щі Та? о БРО ву Мет
За5 5 55 ща
Гуз бій Азробе» Ті іез Аїз Мзі дев о1у5 Тув Ре бів Аве тів тТвге 55 Уа ЗУ
Мей Туг се був Б Куб Буб Туг баг орко Суб Аід Теробіч маї Маї за З85 ча
АгЕ дар сій Ті Меї Абу обев Вре бог сец о беб те Аби бен 1 ід 95 вай ва5 бЗег івн Ден бе" уз бін
БІВ
«хів» 84 «211х 5223 «125 РЕТ «2133 Штучний «ІВ «23» даг.17 легкий явнцюг лямбда «ах За піп йа1а Уві зво Тое біл Рго Азз заг оіву бег Азія бак обго біу 63) 1 їх 18 ї5
Бек Аїз Аг фео Те оСуб Тйг Ббео вгсо баб Ар Т1е Ахпоуаі Аква тує 28 25 за
Тут" а5п їТе Тує Тра Туг бій біп Кфух Бго біу бек рео вра дев Тук 48 аа
Меб Сец тує їув Ту: 5ег дяр бег Ніб бух б1у іп біу бЗег біб Уві ща 5 З го 5ег Аби Ре бен біу бер їу5 дер маії Зег Тиг дп 5ек біу Ті
Бх З 95 за іїецй іви їТ1е бегобіу сез біп беб бід АхроТ1е Аза Те тує тТук Сух 85 за 95
Ма Твнг оТегробег бар Депо бі бег о біу Маї Ре б1іу біу біу Тпе віп 198 195 а цей те маї без біу біп рго су А1а Азїа Рко баг о уді тб огву вве 115 128 125
Рго Бго заг о5ег бій біз іє біб Дія Аа уз Аза ТК обей узі Суз 138 135 їла іец їі Зег Абр Бне Ту Рго біу дія маї ТВгомаії Діа тео оїу5 Аза 145 158 155 165а
А5ро Бек Заг вго Узі 1у5 Аїа біу Маі біб ТВг оТае отТве Рез беб ув 1655 ї78 175 біп бег А5п АБИ губ Туг Аїа діа его обек Туг Сен Зеб Сен ТВе о рго іще ї85 ї15о бій віп Тер фу беєе Нія Агро обев Тут беб Су біп Уві Те Мі біо 125 га аа сіу бег Тигомаї бін фу ТР омаі діа вга Те біс Суб 5ег -1ю 215 а «218з 85 «21їх 214 «812» РЕТ «2133 штучний «вейУ «923У АНтТИ-СПІ1ЗВ легкий явицюг «а» 85 дер сів бій Ме Те бій бер Те бер баг беу бег Аїа бег би піу ї 5 18 15
АБр Ага маї Те ї12е 5ег Су бег Аіа Зек біп бі ТТ АБИ Абп Туг
М; в 38 івив Ахп о їгроТує біп біп фу Рго Азр обі тн Уаї бій ївеб без Те
Тує Тук ТВг обеб ТВе ей бів есе біу чаї Вго зЗег Ага Ббе Хек БЩІіу за 55 за
Зек біу бег Біу Тв» йзроТує бег Тео ТВе Ті беб Аби оїву бід вро 79 ТБ ва січ А5р тів бу Тве о Туг Туг Су5 бій бій Туг баб Куб Тео Вго Аво що за 5
Тиг оввйе біу біу б1іу таб обух бен бі І12 бух АКБ Твг о Уві Аза Аа 19 105 118 рРго бег уві Рпе ї18 Ре рго Бо бек Азробін бій без буз бек біу 115 122 125
Тне дія 5ег уаії Уаі Сує їец ви Абп о дяв Ре Тут Рго Агр обід дів 1538 135 148 іїУух маї бій тероіуя Уаї Ар Ап Аїа гей біб беєб бі АЗп зав бій 145 ї5а 155 18 сій Баг Маі тагобів бій АБр бег ух а5р бБег ТЕВгоТує бег о бе 5ег 1055 178 175 5ег Те о іец ТВгоіно бЗев Гуз АзЗв Або о Тує 10 фуз Ні ух чаї Тує 156 135 1ча дів сСух піц маї Тне Ні5 зіп біу їси Зег бБег Рго Ма)ї ТВ фу бег рве А5п Агв Зі» піц Суб жа «8і1йх 6 «дії» лів «йідах ВАК «333» Штучний «аа: «В23У Анти-НіІА леркий ланцюг «ща» Вб бен тів чУаі Меж ТР обі Тве орго ух рРне ів во Уві Зег Аїз 51у 1 5 18 15
Азр аАгЕ Уаї Те ба Твгобуз був дій бе біп бас Маі бек Абп Ар ше 29 о уві Аїа Тер оТує бій бій суб го біу біп бег Рез уз Гей бен Ті 315 ча 45
Тук Тут діа Баг о дяй Аве тує Те обіу Уві Рго А5р АгЕ Ре Твг о біу за 55 ва заг сі Туб біїу Те дер ей Те рве ТАг її бег тік Уаї бів Аїда
З а Я ва зіч Азр вец Аіа узі Туг РНе Суб біп бій А5р о тТук бег бе" рРро Ро 85 за 55
Тер Те внє біу бі щіу те о іуб5 Се Бі Кіе Ага ага те Уаї діа 180 їа5 па
Аіз Рго бег Уа) рБе Хі Бе рго Рго бЗег одер бій бій сей ух Баг 115 128 125 бі Тв оАІїВ бан" маії уаї Суз іец ви А5п дай Ра тує РРО АгВ Бію і1з3а 135 148
Аіа їуз уаї Бій Тго вух маі дер йхп Аів Сец сої бег біу деп баг 145 ї5е 155 168 піп біз бег уаї Тиг о біц б) Азр Бек вуз Ар озес Ті Туг бер ву 165 178 175 чего обер ТВе фе) Те оіеи бек ух Аїя АброТує бі гу Ні уз Уві їв 185 196
Ту А1їз Суз бій Уві Тв? Ні бів біу гео беб бак оБго Маї Те Гуз 155 ше 295 5ег вва Ап ге біу Бій Сув а 215 «2і0з 87 «кіїз 812 «1аз ЕТ «2135 Втучний «2205 «2232 А1Тв.21 ЇвбЯ (52288) ЇРМ (АЗЯ50, Т106А) «40» у бЗіц Уаії іп івн Уві бій зе" біу дія бі уаї у фу рго біу вліз 1 їх т 15
ТР маії ух 118 бег Суб вух Маї бег б1у Туг ТИР РЕ ТИР Ар бег а 25 За
Узі Меб Ахп Тгро уві бі» бі» Аз Рго бБіу ух бік Бе 018 Тер Мет ав 45 сіу Тго Ті А5робгро бі Туг біу Аве Те о Абвр Ма) Аза біб бує Ве за 55 ве
Зіп біу Агв омаї Трг їі Твг АТа дор ТАг обеє Та овбр Таб Аза Туб 65 7 Уа чо
Меї біз гГеу бек бек Гец Аве бек бі) АЗр опе дів Уаї Туб Тут Суз 85 зо 5
А1а Ав ТВгроїуз Тук о йб5п бегобіу Тук о біу Ре рРго Тує Тер З1у БІВ
108 та5 ца
Зіу Ти Тег омаї ТВгоузі Зве бек Діз беб Тр оіуз 0іУу Рго беб Уві) зе ій
Ре бго їеу Азіз го Суб бег Агро бек Тве беб бід бебс ПЕ Аза Аза їіза 135 148 ійви біУ Суб Сен маі Гуз АБО Туг Рле Рго бій го Уві ТВг Уві бек 145 ї5е 155 58
Те Аа Заг біу Аїа гей Те о бее біу уаї Ні Так ве рго Аза маї ї655 179 375
Мей біп бег зак біу бен Тур Зек цеу баг бек уаї чаї ТВг Уві Рго 159 185 1958 зег бе" Заг бе о1у Твгбофух Те о тТуг Таб Сух Аби Узі Ар нів вух 125 28а та5
Бго 5ег Ав ТгоГуз Маї А5росуз АРв уаї бі беб фу Ту" 81у Рео зів 215 228
Вго Сух ргОо рго Суб Рго Аза ВБго бід Ре ів бу Бі Рго Хеб Уві 225 238 235 АВ
Бне фец рве Рго Бго ух РБо фу Ази оТВк оіец Ме ЇТ16 бег Ага ТВе 245 жа езЗ го бів мМаії Те Суб Уві мазі чаї Ахр о Уаї б5ег бій Бій а5р Рго 515 2583 285 и маї біп бе вйба Тра Туг Маї Авробіу Маї 1 Уві Ні аА5а Ата гу яв ве 28
Те о фує Рго Агв бій біб біп рве Ахп Зеє Таб о Тук аг Узі Уаї 5ег 29 ов зва чаї би Те Маї ев Ні Зіпб Азр Тер Сеу Ап біу уз бій Тум і у5
За5 ма зі зга
Сух уз Уві бег Азп Гуз біу Гец рго бег бек Ківе біз уз ТА Це 325 338 315 бег іує Аїа вуз Біу біп рго АгЕобіш бго біб Маї Туб Тео їен Рго зав 345 з5а
Рео бег біп бій бі Меї Те оїух Ап біп Уаї беб оіви ТВ Су Гез за за 365
Уаії уз біу Ре Туг рРго зек Ар Ті Аза Узі бій Тер зір бег деп
ЗУ зу 86
Зіу Біп вго бі Абп о АвпоТує куб ТВге ТР о рео бко уаії фе) Абробег 85 з98 335 ща
Ар фу Зег Рів Рнпє Мец Тук баг АгЕ Му Те оМа1 А5р о Гуз Бек АгВ 318 415
Тгр бів Б1у Біу Ап Уаі РБе 5ег Сух зег Уаі Мет ніх Бін діа Се 23 за 43
Ніх депонів Туг Таг піп огуз бег іву 5Бег без бег осец біу уз Сух зда 445
Ар оівео бро Бій ве НІ 5еб ів біу 5ег АгРЕ Ага Те бе) Ме беу аа аа аб їви із біз Меї АвБ Аг 116 Зег о іец Ре бБег Су5 Бей ух дер АГЕ че 47а 475 ва
Нія А5о ВБе біу Рпе Рго біз бід біз Бе 51у Абп бій Ре бБіп гу ав5 ща 455
Аїа 10) їве Щі Рко Маі іец Ні бі) Меє Ті 51п Зі Ті РНе дви аа за зів їв Вне Зег ТВг офуз Ар обег о бек Азв Аза Тер Аб5в бі те оїеу Бей іх з83а 525
Дер офуз Ре Тує Те бій іец Туг біп сій сеш Ази Авросей біз А1з 53 535 я-й
Суз Маї 118 бів біу маї біу Уві Аза бій ТВг о Бге бе Меб фух бу
Зах 55 555 558
Ар оЗег 112 іез Аїз Узі Абе офув Туб Рве бій Агро ЇТ1е ТВБ овецй Тугб вт В 575 ій фу біш ух фур Туг Хег о Рго Сух Аів Тр біб Уаї м8і Агро Ар 88 585 заз із Тіє Меб Аве обеє РБе бег іву бек ТВе Ап ге біп біз бек і ви заз рав вах
АгрЕ бек Куб бій ів «віх 85 «2115 4955 «2125 ДНК «2135 Штучний «228» «32235 ЇМ аірна-2-неха «ва» 88 їЕтвзІствс сісзваєсса савсстряв авсаввавва ссссвасвсх сестресасав аО азсварнакна ТСТСЕКТССС стсстТвсттТЕ явЕрасавас аікасттсреЕ екстссссав 12750 ваврвавтєсе всзассантії ссзаавевст вааассаєсс ствтїсстсса Євравасдаєс ї8а сгавсаватсї ссааЕстсто сарсасваав дастсатсти ствссєввра Теаизссстс г4ча сізвасзааї Ссіасаствв асстассви савстравів зсствравво сере вевака зай садів вявІнасара вастєсссяв аїрзакнтава зсіссастст рествЕраре зва азахаєсєктсс азаравнскає Кстстаєстїв зварараара заїтасавксксс брів ствЕ ев
ЕВЕВСТрІса вавсавававє сатбваваїсії ТЕСТСЕЕТаВЄ савсаавстї всялараавеї зва сїзававрвса зррза 495 «32105 85 «211» 1341 «з12х ДНК «213» Штучний «иа» «223» Полінуклеотид 18,2 як ївб2, що містить з298Р «дО» 59 тававтївсзис теЕВіЕсавкс Євесессваз рівзадалняс сересвстас сртевараєс ва
Жествсвавр їріссвЕста сассєтсисю вастссвіка ЄваастТеЕвеї всавсарвсс 126 сстЕнсаавЕ нсствезатв ватенвстре аїсваєссєв зеЕтасрвкає заєсдрасвїв 18е вссвавазиї тссарвисае звтвассаїс ассессваса сстссассва сассрескас За атриваствт сстссствсв дадсевсвас ассвоссвтвХ азстаствсвс ссевассяав зво тХасавстссв встзсивстх сссстассви рессавреса ссассисвас сет сстес з6Бе всстссавсса арЕвсссстс сте стввссссКХ встсссвЕТС сасстссвад 4з2а тстаксвсся стстврвстТВ сстветсавв растасєттсс севарсстнЄ васарїякес ща їнеВастств всвссстває стсесавсвтв сасассттсс стрссвксх всавтсстес З4о дЕсстТЕТаст соствксстс сисснірасу всЕссттеєса встесствяв сзссзавасс БВ тавсасстеха зсвтврасса саавссстсс васассавев ТЕрасаадсо вшсСрвавесї БО задтасврсс стессствссс сесствсссх вессстіраає ХХссоенсвв асстсссите 78
ЖЕсстВТТсс сессвазвсс сазврасасє «сраїватсї сесевасссс сразккеясє УВО тВСВТЕВТЕР грраснівтс ссзавадває єссваЕйЕТЕс авттсваєти втасекеває ав ввсетенаав СесасаасЕс свавазссавав сссагарави засзвіїсва сессасстає зо
ЄєЕВвТЕнТВХ ссвівстває свтестрсас сареаствес сеазасвесаа зраатасяое ва твсазансстї ссазсзвивЕ сстрссстсс звсяссрадаа звзвссаєстс свавевсєвар 18559 ввасвисссс всваврсссса зртнтасасс стрссссста бссварарна заївассавар то89 авссазЕвівє ссствасстр сстісрівраве ввстісївсс сстссватак сессрівеаа ла тввЕравтсса зсрвссавсо срарзасєває тТасазраєса сєсссссствЄ всєзвастеє 12300 васвистсстї Тетжтсстрта сссієвЕрстВ ассвінваса авбсссворев всааваєняєс 1950 заситвтїст сствссссвЕї вабвсасези всссівсвса ассаствсає ссарваантсс 13595 стетесстна всстЕннсВа є ЗА1 «182 За «21ї» 341 «вій» ДНК «2132: Штучний «кала» «9533» Полінуклеотидна послідовність 18.43 як ї8О4, ще містить заХВЕ «400 а савитвсвис ТввтнсаВїсЄ ЄрЕсвссеза шІнзанаває ствЕвсЕСсЄс сеКразевте а
ТсствсавЕЕ свіссввста сассстраєс васїссвіва ївайствреЄ ссвасвЕвсе і28 сствнсзаня всствевасе васирестен аїсрассссв зетасвесав зассваситя ї8а шсссеразаї Косавврсавк зеїрассатв вссвсснасва сстєсвссва своесвсстає аа атвввастиЄ сетсссївск наЕсваввас ассржсвтвї астаствсвс ссерассаве зав тасаастсся шстасввску сссстастври ввссаввеса ссассвжває сежекестсЕ 50 дсттссасса аврвсссстс себдекссст стввссссКт вестессввтс сасстссвав зда стассрсси сестввестЕ сстряхсази вастасттсс сесвавссстек васавтевсс Не тТвкавсіссв всрссствас стссвиситв сасассттсс стрссвТвсх всавтестес аа шрсстТяТаст ссствссстс сВКсетвасс вТВсссСтсса встсссїВнЕ сассваваєс Ба
Касвсстнта асиснвасса сазесссїісс васассваре теравсазвсй десСераавтсї зе ваавбасвисс стссствесс сссствссст всссссвавх ссср ресре зосстбссЕТе 728 жтестЕТТсс ссссзазисс сааввасасєс стваснактст сссврасссс свазеитивес 78а
ТесетеЕТнВ СрЕЗсисвсс ссаававнас сссраввсос авртїсваттЕ ксасисагвас вів врсстссаав трсасавасрс сазизссаве сссававари засаеїтсва стссасстас зао сЕБЕТВЕСЕХ ссвтЕсСтВає сЕТвствсас саврЕаствес ТразсрЕсВа зезатасзає з5О ївсааавткст ссзасваввя сствссстсс авсаїсраза адассатсіс саарресаао 1928 врасавсссс всварсссса вЕтетасаєс сівссссста зссавваєна заїрассвав 1оза заксаревівї ссстраєсєтв сстсртввад висіїствсс сстєсватах сВссвЕВЕав 4158
Евввавбсса зсЕнссансс сварзасзас сзсазвасса ссссссствЕ встрнасесе 1 васЕнсісеяї ЄсСЕЄсстЕта сістсвесТк ассеїірваса арісссвЕжЖЕ Бсаававевс 1268 аасЕжЕКЕст сстассссео ваївсаскак весствсаса ассастасає ссаваавссс 1370 ствтссства несідерсав в 134 «із 91 «21ї1х: 1344 «2ійз ДНК «21325 Штучний «о» «223з Полінуклестид сої 2.12 форматованний як Ірб4, що містить 5328 «ай» зі савствсанс Срсзрезаєс Твроесстввс стсесрвавс ссадсваває астеавоств во асстибсавсси ТРІсЄвесЕЕ сарсаїсавс арсавстссЄ астаєтКетс стрватсава 178 сардсаєсссе всзареессії враатрраєс ррсівсатсї ассесарсве сарсвссаає 18е
Касазсссса всствавеїєсє саранїдасс збсавсвівЕ асассвисаа ваавссавтїке аа
Тсссбваанс Кравсавсвї васавссвсс раїассевссв бртаскасів гессававев зав тЕСВЕВЕСТЕ ЕСВЕСТВЕсс Єстрваєвїн ТЕЕвдасвЕе нсассасєсвї касавтнісс зва тсавстарса ссазревссс савсвідтсс себстрвссс себеЄаврсяд аардсассзес за вактссасак севссствЕв ствсстевІв ваврастаєх стссскавсє євссассвсе зво
Тсстввавсї стБЕсВСЕСЄ васаввсєвЕс ЕТрсавсассї Ктссавссвї кссвсававе ва авсввсствї асксКстван сввсвссвсе вссетнссса встставсся вресассаае вав асстасасстї візасятвня ссасвавссє авсавсасса аритввасаз сере враа Бр стазвтасв вссстесств ссстссукне ссарессств заїтістврви свв сстсс жа
ЕТЕКТеСТВЕ есссссава всссазнрає ассстватва Ксвессввас «ксесеазете 789 зссЕВсСЕсЕв сЕЕсВНасві вісссарвав вассссрене Твсавсїсва сСсвитасете ай васввсдтен завбвсасаа сессвакасс зарссосаваю зризвасантх саасансасс аа тассЕнЕсне саїссЕКИСХ васеавсвств сассарнаст вестеаасвв сазанавтає зБа завртвсааве ївїссвасай вреЕссквссї врсзвсаїсв звааааєсат сарсаарвсс 1826 завриссанс єссесвавсс ЄсаквЄвсас есаствсссс ставссавва арараскасс 1080 вавзассави тЕТссстДас сТЕТСТсвТВ заавасттст ассєстссра Таїсркснід ї14а вааїривава дсзаскисса вссснараас зассасавра сезєссссст КЕКВСтЕВас 1282 звесвасввст сахсстсссЕ втасзвсана ствассвтвВ асваварски всЕЕсВЕЕВа 1268 нвсаасвтвЕ тсарсірсар срсгатсвсас ваврвссствс зсзассаста сасссававв 1329 тссствїссс СрЕстствви саве ї344 «2185 52 «іі» 1343 «5175 ДНК «13» штучний «235 «2333 Полінуклестид КІФА2 форматований як їдоб, що містить 528Р «ща» а вззвсссавс Твсарсавтсс Сврссссваа віревсарає стевстсссс сртеаванатс ва
Жсстрсваня ссжссввста сасстєсасс вастссктва ТврвасівкиЕї саансакесї 128 сссвЕссавЕ ВССТВвазтв ваїсвваїни ассиаюсссв азвтасврвсав аассрасвее 186 всскзивавтї їсзаравраз врдссасеств ассвссввВої сстссавстс сасерестаєс а зїстасстеї ссврссєвасє стїссвавває ассвссаєсє ат твсЕЄ ссвеасєавв за
Кзсзаснисв встасввоїї сссстасєнв везсзневсї сссссвКвас авбрсссєса з5Ба всстссасса зервсссстс сЕЕНЕКеСсЇ стррессскЕ весссссввтс сасстіссвав 20
Тстасєсвссв стстовеВсТВ сеТЕвівава внаствсттсс ссваесстех вассвтравс зва
ТЕваастств ВсВСсстрає стссвЕСсВОВ сасассттсс ствссвсвєх всартсстсе зда вЕсссВтВсК сествтсстс сесввтваса втвссстест ссавсстввв сассазвасс БМВ
Хасассівїа асЕтЕвасса сааксссісс авсассаавв сСЕКасавесе РЕКС абва звитасевсс стссстрдссс соссствоссТ всссствааї ЇЖсКврвссрр о вссттссвів 7та
ЖЕСТ ссссадарсо сазввагсаєс стватватся сесвиасссс сезавтвасс тва тЕСНТРЕКВЕ саВасятНЕК ссарнаават ссараветвс ав саазїтв віасетЕвас вав
ЕЕсвтЕнаан Трсвсавсвс савеассзве сссараваювв засавїєсва стссасєтає Як свВЕевЕеНЕ ссвтнстврас себрссвсас савизствеє ТвазсЕвсва звавтасаве зва іксзаветей ссаасзарик сетдссстсс арсассвяаа здассатсте свавессвай 1029 ввссавсссс псвадсссса двтвтасвсс ствросссста вссасевава євтвассвав чав8а зассавиких ссствасств сЄвртрава ввстїстасс сстссвасає тессвтвнайа 1348
Трвшавісса есриссавсс свравзасвас Сасваваєса ссссссство вссрвастсе 159 васнЕсіссї ЖСЕТсетНЄВ сСсістсввстЕ асавбвраса звїсссвЕїн всавваавЕсЄ 12598 засехвіЖсХ ссівсавсеї ваєвсзсврав всєсівсяса ассастатає ссзвазрвЕсс 1378 ствІссстда всстрврсва В 1341 «кл10» 53 «211: 5432 «а32з ДНК «еа13» Штучний «ех «ай» Полінуклесотидна послідовність 14 УК «вах з насатсисда трасссававд ссссвсстісс аїстссатсвя всесерЕсва всвсвТЕвсс Ба зтнааствса зпвсстссса вазсасрврас арскаситвв астертіаєса всаразааєс і2а авссавртссс ссяарстесї свїстасаве вссавсваса васвсасєскв себвсссрас іа аввстсассв встІствесЕс Тревассвас ктсасссссв ссабсарсаа саїрозеЕвес аа нарваїстрв ссвснєзста сівіастрсар Єссзасаєсс асссссрвас сстсвисреа зва нвсассаззас Єрравствав рсквассвсв вссистссса все тсає стеесссссс ЗБ зЕквасварс звсстваввяв сеесассесс авсеєввЕсЄ всстостваа саасєєстає зай ссссвЕнавв ссзаветнса втдвааввсв васзасрссс Єрсавестви саасарссав зва назансвіса ссвавсзври свзрєзавваї арсасстасв вествансар сассстрасс 5 стравсазви ссевастасвра рагрвсасаве втртасессє всеваввсусає ссвссавевс ваза ствЕстадсс ссвдксассав рарстссває свреенсвавтї вс 52 «івх 4
«иїі» 8547 «212» ДНК «2132 Штучний «ха» «893» Полінуклеотидна послідовність МК, яку використовували для генерування 18.21 1 антитіла 10.43 «аваах 54 касаїтссава трасссавнтс сссстєсавс ствіссвсте ссетвЕВсСКа савансваєс 5 аксасзквса аррсстссса вазсеїврас сссраснкре зстритаєса всанзарссс 128 вЕсвВаввссс сезавстесї васстасаве ЕССтТссався астасассвв сеитяссстес ї8а знаттстссв встссвЕстс Тввсассває ктсасстсса сезтстссав сссвсвиссс 248 вапрасатєся ссасстаста стрсаївсав авсавсвссс асссссевас сттсввсвва зав кЕсассвави бррзааїтсва всявассятв вссвстссскх ссрівттсає скусссассс 300
Жсснасвакс австіназисс севсассвсс ТесЕСЕсВХ вессестЕВа саастестас ча ссссвснавЕ ссазввсвса вбнваавкнтя дасазсяиссс ТвсавтссвеЕ свастсссяй 450
ЕанІссдтва ссвансанва стссзаднасє ансасстаєс сествжестс сассстдасс зав ствдсссааври ссрассасив вазрсасвав шістасвосст всвааствавс ссвссакене ав стЕТссавсс сентвассаа віссттсаас свввВЕсвант вс БАЗ «2105 5 «511» 11 «2122 ДН «213з Штучний «вай» «8232 Полінуклеотидна послідовність 19.152 Фформатовани як роб, Що містить аа «4502 95 вазвсвсяде сТВитвсВвІс СТвесвссрав віраанаває ссввсвсКаєс сетваавае ба жсствисзави стесссваста єзестсасс васїссвіва свазастввеХ всавсавсах 12й скссврвсаавЕ вссіриваїр раїрррствв «свассссв звівсрвсвр аассрасеиїе 18а весвзназих сссарвисай зртраєсако ассвссваса сскссассва сассвостас 248 зіввааствХ сстсссірсв панесравнас вссвосвтвт астасївсвє ссврассвав 5 тасавстссв росжхасвЕсКХ сссстассвеЕ ВЕскаЕвеса ссассвіває свтвЕссТсТ зва нссіїсєсаєса арвиссссіс сехвІтссст сІВЕсСссстВ ВсТсссЕВс сасстссвав ага
Естассвсся сіствеЕств сссЕнтсває вастасттсс ссравсссвї васавтвтсс зва їнраастістТЕ всрсєстває сіссврсртр сасасстесс стрссвтЕсї всавЇісесс 540 ввссівіаєтї ссствЕсстє свЕсвсдасс шівестксса вебссстввЕ сассзарасс вве їасассєвїа асргрнаєса саввсссїсс васессваре гЕраславсе ветнезаїтсї оо вавїавсрисс сессствссс сосстнсссі вБсссстврвааї СіСсКвивсВЕ аесстессвКЕ Т2а
ЖессівЕЕссє ссссавенсок савррасаєс єтвоїраїсї сесицасссЄ свводідаєс тва
ТеСЕТ Бве стввасвтвїс ссааванває сссрвравритис ввїїсаасте втасртрвас ав
ЕВсЕЇЕваав Хесасзасес саавассаве ссесарзнави засавтітсза стссаєстає заа сЕЕЕХЕВКЕЖХ ссЕСвствас свтвствсас сареаствЕс травсврсва зезатасвав че ївсайявІстї ссвасавввв сссвссстсс авсисснава арассатссс сзаввесавв 1828 квасансссс всязввсссса весртасасс стиссссста вссзававва васвассаав 1989 зассавнтвЕ сестрасств ссссвтвави ввстсствсс сстссявсас сЕссЕТвЕва 1148
ТВЕВавїсса асерссавсс сваваасаає сасадрваєса сессссстру вствВвастес 1286
ЕВСБЕСТССЕ Єсттсствта стстсвЕсте ассвтрваса адїсссвЕтв всвадавнес 1200 засикиссст сствсессвс васисасвав вссстисасз ассастасає ссзизавксс 1528 стніссства всствЕвсва в 1341 «з1йз 95 «211» 218 «2125 РА «2135 Штучний «ей: «823» Амінокислотна послідовність 318.352 дегкого ланцюга «4880: 95 дер т1ів бів Меї Тагобій бек орго бег о бег їву беб Аза ем уві піу ї З 18 Її дер Ав Уаі Те І1е тб оСух зіп А1їа зег бій АБп о Маї Ар о зег А5р 8 25 33 узі Ар Тер Туб біп бій Гуз Рко б1у ух Аза Рго ух ее гец Ще 49 45
Туг уз Аза баг доп йброТує ТВбобіу Уві Вго бег Агро ре зве біу за 59 Бо зак осіу бек бБіу тйг Ахр о РМае Пі Ре Те Ї18 бегобег о їво біп рго 7а 75 ща іч а5о їі Аза Те тує тТуб Суз діа бій Зоб дай Твг о Ніз рРгОо АгЕ ве за З
Таг вВе о1їу бі1у 01у ТР гу ма) 61 ї1є уз Ага Твгоуаї Аза віз іс 195 18
Рга Зег о Ма1ї Ре Ті пе рРго Рро Бег Ар бій бій бе Бу бек Біу 115 12 125
Тие Аїд бБег Узі Маї Сух5 ів Се деп Або Ре Туг бро Асв бін бів іа ї35 іча уз Уаі біп Те (ув Маі А5р Ап Аа ву бів бе" 0ІУу й бЗев бін ї45 158 155 і6а піц бег маї Тпг біз бів д5р бог оГух АБр бек ТВг о Туєк бек ів бек іх 178 175 зе їТйе беи Те іеч бес рує Аіз Або Ту біц фу Ні ух Маї Туг ї15а 165 15
Аіїз Су5 біш Маі Тиб Ні бів біу гео бер о бве Ро Маї Твгозфух Яве ї9З5 29 285 вве Акп Ага біу бів Сук зіз
«лій» 97 «211» 542 «212 ДНК «13» Штучний «2820» «223» Полінуклеотидна послідовність 30.152 легкого ланцюга «авах з7 вкасасссазна Крастсаван сссвісстсв СТЕКСВВСЄЄ ссвісрасра ссвсрТвасс 5 вісасїітвтїс аврсвбсися ваасвтсваї їссрасвтрЕ ассветасєса асаравреся 128
ЕВКавевснс ссазавссвсї ваїстасвай вЕсстссваєи абтасаєтви ввівсстсвис 158 сЕвЕїтсавсв ваїсаввніє вевзасикає Єїсастта ссахстісзав єсхссвасса 248 вззрасаєтв ссасстаєта сірсвкаєла Тсзаасассс зсссвовраає стссевсева зве швзассававе СЕкараїсва асЕтасЕеЕсЕ всЕБСВЕссса всвБТНІТсаХ сіїсссассс зав зЕсраснавс зЕствавихс єввсасансє знов всствстваа спасссекас ака ссссвсваве ссваввтівса єсврЕзареЕте васазсвссс їрсарансевн свасадссав зва
Бйазавсесна ссвавсввеа сазвсаанває Тссасстаса всствравсав сасссірасс ей схкарсзавв ссвнастасва пзаксасазе втЕтасессх всваартваєс ссзссавеос ща стівсссянсс ссвсрасєсва вадссєсазс свевесканї де БА «кій» 98 «ії» 566 «812 ДНК «2ї3» штучний «Ей «223» Полінуклестидна послідовність 2.12 легкий ланцюг «а» зи савяссвствс свасссзвос СВсстссстя Ествсстстс стрясЕвЕКЄ свссавасєе 6 вествсассс Тросссєссра свЕсваєсртв свресаєтаєз зсабстаєте втзссавсав 128 завссесвевса всссссссав «басствств бастастаєсє ссрасссссв сазирвссай 1850
ЕЕсСтТссВЕсЕ ТЕссстссан аїсстссвес Тссаарвасв твсссасєза сіссвесатс аа стЕстнакст сесвесствЕса вЕсссварвас агтнссассї аствствсаї вастітннавс За зЕсзасвиса всвесихиЕ свесиравеис зєссавства ссижхсставв ткавсссвав зва нссЕстссса всевтнасест пстсссссса авсавсваре заствсавис свасазвевсс аг зссстветвт вестдатсвн свастЄстає сствЕНЕсСся ТВассвівес стрраависс ча ватарсарсс ствтнаграс сЕшсвІБваа зесассассс сстссазвса єазвсвасвас ща ззатасрессв ссарсареєта сссЕжссств асссссвавс авсдяазЕтс ссассевксс БОВ
Хасанствнсс знвсдасаса сранвисавс ассетЕЕвав знассесвЕнс ссссассвяо вве їдсває БбоБ «2їах 5 «211» БАЗ ко» ДНК «хі3з Штучний «за» «аа» Полінуклесотидна послідовність дити-Сс01385 каппа легкого ланцюга «за» 90 пакасссара сїрасссарав сасатесстсє ствавсвссс ссскевисва ссвсвсвасх че зісайіївса всерстсссса зрЕдясєває пеїтассіся аствотаєса всзразавссс іза гасиразссв Тсранствсї сатстаттас асатстасес Троазврсре свІвВсстеє І15а арисїстїсав вквЕсвестс синаасєтвак сасіссства ссактівисва Тсісвавсся зав
Еваваєвісв псасатаєта стЕтсзвсар бастеєзавс їКссесравє ТІСТО врра за ввсзссзаас Кекарассва роріасевір рсввсЕсссз всі сяЄ стієссассе зва звсвясвавс зЕСтТезавіє срисзсавсс авсртіЕеТеЄ вествсївза єзазсжестає па ссссисвавеЕ ссааврисвса ктвваанвте васвпасвссс ЄвсаварсврЕ сазвсанссзЕ зва
Евчавсвіва ссвазнсеввва савсзанває Єссзсстаса всствдавсазв сассствасс за стіЕВЕСавЕК ссвестясЕа вваавсисаве ЕТВсасЕсст всЕВадтвас ссассавеве вва сеЕКссавсс ссвівассвй шансіїсавс секвеЕсвавЕ Ве бах «2185 180 «її: 1347 «8125 ДНК «2135 Щщтучний
«ага х : «2233 Полінуклесотидна послідовність днти-СПІЗВ Іва (5288Р) «зва» 169 саввівсавс гссзасвеви сввстссрав стватратвс ствдЕвссто сЕссавратх а їсстрсавар стассресіЗз сасаїтсвво аасівіїррва СТравїрвах казавсавсис 128 ссавЕНСасе віссвЕзвів вабсешевак зісствссав всвссврвав вастаїтттас 18 заїказазиї їсааарезаз ввссасзіїс ассесараєа ССТстарсва састдеєсав аа ахвсавестст сежстстрає стссезррає аксресвсЕХ аїтаститнє гсрравадає зва
Хастатваса аїттбстсаста тестатрраї ГСастрррвасє зеввсасвіє ТрРІКасснтс з6в8 зЕстссиста дсавссзавеве ссссавсвсв ктсессствеи ссссткртав савнавсасс зга адсианеансая савссвсссї вевстрсстЕ Втврааавасї астжсєсссва ЕсссрЕсасс зва вІдссстЕра асадсввавс сстваєсавс євсЕКдсаса состстссавс сетестксав аа авсзнсЕнсс тяїтасаврсстї карсарсетЕ шІвВасантвс сссссадсвв сствЕнсасє Ба занаєстаса сствтласех ввассасєзак сссавсваса ссазввтвда саавсвнвнте Бо вгатстазвб асвисссасс ствссссссс Твссствссс ссвВатстсЄ вЕЕсЕрасес 72 кссЕТЕсесс ТртІбсссссс заарсссаав весассства сЕассСавссв васссссиза 75 вІрасстясе сЕВсрЕтива сететсссав нааватсссв арижссавтЄ савутввкас 540
ЕСЕБаСЕЕсСя снЕзавівса саастиссван ассаавссса вараврааса вттсаасавс зве засстаскЕвв стеж ЖссВї вствассвксе ствсзссави астрвстваз севсааавав ЗО
Хасзавтієса завістссви сзавервссте сссарсксса Їсрарзаває сатсавсвар іга дссазЕШЕСсС адссссшсва шсстсаветв касзсаствс сссссарсса яразвзнате 1580 лаессаанзасс аретвЕсссЄ васстртств Есреззвевої їЄтассссав сраїзтсисс їжа вІнЕзасяне зравсавсвв ссарсссвав васзастаса авассвсссс ссствсвсте 1289 васавсваср всавсутсту сствхастсс «вВстрасск сТвЕасСаврар совисеВсаЕ 1259 зазвисавсе Кстссавстр сзвсЕбезїв сасизвессс свсасваасса сізсасссав 1328 азнтссства всствавссї вресгав 1347 «2іваз 181 єїії» 541 «212» ДНК «7233» Штучний «28 «2232 Полінуклеотидна послідовність Анти-Ні а Тра (5295Р) «аааз 0 саввсссаає їсзавсавтс севріссрЕвЕ ствЕКССавє саїйстсваєє ассвежЖЕ ва асткисасся свїссввакї садсствасс їсазїасвнав свсасттввЕЄ всЕесавсся 120 сссвЕдазав дастевннтів всесЕваВіЄ асссветссв ВіЕваїснає свастасаве 189 ресвсттєса ссерсавЕст вазнсайїсве заввасазсї сіладавсса зЗВСВІТсТІс Мо заваїваасї сасіссвкис сваЄнасаєс вссакстаст акжвтвссая зассекеасс зва ассадсаєсті ствсаївеЕЕ свсатастсве вЕссарняса сестстетває свсвтєавсЕ їв вставсасса авявссссав сетрессссс ствесссстт вбарсвваав сассзЕсоає зе авсасаиссв ссстревств сстретврава врастасттссс ссравсосетх сассвтвтсс два тгезасазися вавссстває садсввсвев сасасєстЕкс савссетвсї всевзвсевс хо вЕсстштаса всствашсае сехвитнзса ВТНСссСтсса псавсствЕв сассавнасс боб
Хасасствта асекКЕвасса сзанссосанс засассавев Єррезсавнсв ВЕСТ вватся ба ззеКасввсс сассствссс сссссвессх всссостваає КЕСТввЕсвЕ ЗсеССКССВТЕ 72 тІсститтсс ссссаааврсо сааввасаскс стватваєса вссвраєссс свазрідасс тва тврсвтврсвр гЕрасевтвтс ссарраарат сссвадетсс аріїтсвзатєтв втасетевас чав пЕсЕсЕрази тТрсасавасис саарассавр ссесарарави авсартстсава савсасстає зво свт КеЄ ссвтЕстЕає систроствсає сарвасєтирс срзасвесаа анавтасази зва тКсзазвсст ссаасвавве сствсссавс Єссаїтсвара азассаскар свавессвард 1629 вЕссавессс всрадесстся веївівсвка ствсссссса йпсосаврезаве васбассаае ї9552 зассаретвх ссстврасств тстартраза ввсскстзсс сеавсракає сессрквваз чо
Тврраварса асвриссавсс сравзасаас тасавраєса ссссссствЕ вссввасарс 1288 васвисавст ЄстЕсстТиса стсссввсте ассвбяраса здакссвитв всавраврвс 1250 васвісттсса встнсаЕсиї расесасвав всествсаса ассастасає ссзвзартсс 1328 стравсства вествевсва ії «210 1082 «2115 Бах кий ДНК «213» штучний «з2ах «223» пПолінуклестидна послідовність йнти-НА ЖК «чай 182
Тсетатсвеса трасссвває ссграавіїс стсстТЕВТРІ савстниїка ТсЕВЕвасс ва аксасссста анрсстстса всствтстса засрасвтся сатвЕрсасса асзазансст 128 щвЕсврісас стаавстїст касствстаї всїтссаатс встасассве сесисссває іо авЕсссвссе ваїсаввиса сврезссвас Стсеасетта ставстсссає свтвсвввсс 53а какявсстісЕ сентвтаїії ссвссарсаа раїсасавса шсссасеств насіттсвех зва шравнааста засствказатє тарасестасв ссвЕсввсво ссвЕситвІї сассттссса зва сессадснасе аЕсавствяаа всссврсваса ресаврснтви сетасствсе назсавссее 428 тасссссисЕ зеБссзакиє всашснЕвак ЕсЕЕасавсн ссстесавав скесаасавс 455 сайезазисе їрассвавса виразсансаав кастссассї зсавсствав сарсаєсств з4а зесствадса зднсскаста скавразнсзо варвтвтаси сссясняаант васссаскав вав явсстрісска вссссвівас савзвеавстїс зассввевс вив ва5 «2180: 13 «21ї» 1203 «кйї3» ДНК «2132 Штучний ей» «223» Палінуклаотидна послідавність ОоРО-Ес «кщайх таз ваавестжттс саиссразвата сстТреаіктаї ратразрава ссарссзтса рствсівтре со касїааатесє сиссввосасє стаїстврааа сарсаіївса ссрсразеаїв вайдаяссвкв 1538
ТЕсЕсвссЕЄ всссрраїтса СбаЄтатаєс взїавствис аїзссавсва Євазірсстїв їва
ТвЄтвсансс свВбЕсесаа звазсєєнсяи КЗКТрірдазє звезаївсда ссревсссв ха вассревтївс Бсвазівсаз аразввссвс Табстрбсази всрааєктте сствааасях 396 свсадеєтвсс сессврвої: КЕесЕсвеТе сарвсвйвса ссссрраасе сзасассвтв зва ївсваасесї всссвЕвасня СОБІ Тарє засваааєса бсзесєзааис весвтнссвс чо звасєсзтасса астрсансвх В'ЄСбрвсст ссвствассє звазаввсва сесрасссей «о ваєзасзіїї кЕсзвсррсаз савсваванс асссаваевв аасвсаваси ствсвівваа ай
ТвсссвссЕХ ВсссвЕсЕСс ВссертнисВ вИсссвавсЕ СИТЕЕСТЕЕК Єссвссевав ве ссразаната ссстратїває Тавссвсасс ссевВвактва ссірсеЕсЕеХ вЕТЕвасвти ва аиссасрвав асссврадих всавіктаас СевїзстЕсвВ асивсятева зиКисатавс 7-5
ЕсЕазавсса вассвсшера звеавасавктт засавсасстї сісрсвтниї равсесисте Ве ассЕТвЕтнс аїсарваств шстрвасвес азвравстятя ззїнсааару рзисвасааа ї-о висствссрв сессваттва авазассаїтї арсзавасса заррссардсс шсвсвавссв зва саввініаса сествссисс дарссвсвяа бавасвасса завассввеХ вавсствасс зва
ТЕсстнЕтва завнстстса тссезисват аїтЕСИЕТЕВ заїврнаває сааснвссав 1828 «сЕшвазаса асіасвазає сассссвссв аїтвстоваїта всватедсав сет ссте їо8а батарсзаас ївассвїрра сваварссес Хррсарсяре єсзаскевтї таврсєрсарде 1148
ВІватрсати варсествса Тваассаїтаї асссвоваава рсостравеєсї рансссвеве 1288 аза 1283 «ез10х 14 «211з і1356 кі2з ДиК «313У Штучний «ах «223 Полінуклестидна послідовність 15.21 Форматована як Ірб1 чав» 194
Казвтівсавс ТрЕтТисаріс Еврседссвав кісдванааає ствисрссас сесвавевіє ща австисаеви сТвтссвиста сасстбсвос Басзрсвтва трааствевй ксарсарвсс 1389 ссівесзанк вестнязасе васвЕнаінЕ ассвассссд автбаєвисан васскаєвір їі вссвзЕЗавт Кссарресвв авревассатє ассвссцеаса ссарсессва сассвсстае а аіЕрластндя ркенссївсвЕ навсравнасє ассрссевКВх зстастикис ссерассвав КІ,
Хасзасаисв встасввсКЄ сссстастїве вессаввеса савссвкває автеїссеса зва нстансасса аверасссаи СЕСВЕСсссї стрЕсссстаяа всавсварав сасакстрес а пдаасарссв ссствевств сстсясваав вастастктє ссравессвї сассвтвесї 480 їЕвазстств шсвссствас завсввсдед сасасстекс сарссвсвсї шсздавсарес зав
ЕВссінтТасії сістравсар свісвтваса втвсссавсу ставсстивЕ сасссавасс ва тхвсасствса асдбовасса саарсссаве азсассаврв сСррасазеза єетрравссс ев заварсівсв асаарассса сасстівтссс ссттресств сссссввасї вствнвавес 7830 сстсссвсих сесСтТїссс сссааавсес варвасассє Тваїваїсав ссвррассесс Уа кзавівкассЄ всетевіних шасі сс сасберваєс страавтраа вЕїсваксре в тасЕтевасв шсЕсвризант всвсаасевсс азазрассазрс ссавзнанва асавбосаас зва авсаєстасс вреЕСрЕївКс свтестваса ктистрсясс аввастевсї дзасресана тва вартїзсазеЄ всазакеївїс свасаввокс сівсствссєс ссассезвай авссвусаве 1038 завяссаарв дссадсссси снаавссссав вівівсвсас гТврсссссаав садирасвав з1ева ствассваава ассависвкс сствасство сесвсваває вотжстассє сессваєаєс і140 вссЕснвазї вЕрадавсав свдссанссс ранзасвасє асаадассає ссссссївТеЕ 1282 стввасавсе зсвеетсате стссствтас арсаавстра ссвтсвасаа вісссрЕтея 1260 сарсадвися асвІЕКТсав стрсавсвЕєЕ асНсзсваве ссстврсасаля ссасівсасс 132а сарааріссс Єрарссіїнан соссресвав 13558 «210» 185 «кйиії» 1338 «12» ДНК сяїаз» штучний «ех кий» Паолінуклеотидна послідовність 18.21 їв «ява» 35
Евантевсавнс Єввтвсавїс Гресвссвва віязаразає стрвсвЕссасє сктязадатс 50 авствкавве сВсссЕвстТа сасстєсасс васарситва Свааствреї ссарсависс 130 сетввсазЕК звсствеватв бзінЕнасев ассрассссв авіасвЕсяе аассрасвте 158 врссраказеЕї їссаррввсав знінассвтс ассвссваса ссезЕсассва сассвоеєтає аа зіреваєтра всарествсе вадсвавваєсє ассвссвтве астасктртвс ссврассвав зва їасваєввсв всбасввсїТт сссстастве бросарвндсва сзассвтває антикестеа зо
Ессарсвсса зервссссав свівтжсссс ствесссссї всарсававе сассансває зга вЕсСвсаессв сссТЕДЕСТВ ссіврівзав даствстссс ссевавсссрї васавснанс за
КтЕкаасавсев вавссстває ссїссевбвса сасасєсттсс севссрівсї всаравсаве 54в висотні ЗсЕ ссстрансав свтвЕїваєс рЕбсссансая везастіїсви свсссаЕВсс вва
Хасасстивса асесЕдасса сазисссавс засассваре Єреасавває сетрЕВЕВрЕ вва завівсїрсв євравівсес сссствссга всссссссви Сввссявасс сессвТвеЕ 728 сквттссссс ссаядсссза вкзсассств зсвакєсавнса ввасссссра врЕївасстес ще
ЕтвЕсевтви асетвавсса сизрнаїссеЕ варесесаеї їсзаствета сехевасевс вла
ЕТЕВаКВТВс зсаасвссав дассзакссс авававиаис ввіїтїавсав сасстєсвеив зав
ЕТ ссев ТвствассЕє ветрсассав ваствЕства асеЕвсавива атасаавсес Зб зарисстісса зсаадввсст вссавссссс аїсвадаваа ссаїсавсва вассаадерс 1028 савссасвви зассссавЕс ВСасасссте ссссссарсс сераркаває вассвавазс 1955 саББТЕКССС ЄвасстиксК врідаарвис состасссса вснасатсвс свсяравсви 1148 какавсзасе вссавсссна базсааставс зарассасссо сссссабвесї врасанснас 1288 внсавссссЄ хсствртастс савостраса стрвасаврх ссадетвроя шсассесзає 1268 шІдтТсаВст всаздсЕтраї Бсасвавесс стЕсасааєс зстасассса рааравссте 1356 зЕссхвкксс ссевсває 1338 «Мі» зав «а1їз 45 «125 ДНК «2ії3з: Штучний хижа» «223» Полінуклеотидна послідовність 15.91 Іраі «рах 186 даарівсавс тевівсавіс Тврсвссвва вієзанаазс стрЕСЕссас сЕсрнавввес Бо зЕстрсзава сТЕСссреста сасссіснисс васавсвіва тЕааствеет рсавсавесс 129 сствесазни всстввааси васввнесев зСсваєссся звкасвжсак вассвасвіе ї18а ксснаваавті їссавреЕсвав висвассисс ассессваса ссвисаєсиз сассвоестає заяв ассезаства всансстврсвЕ раксваррас зссвсосвівї ассвствсвс ссЕнассзає 300 тасзасавсв встасристї сссстасірв дрсосарнясаяа сеассвтває зві ссїса 356
Есвавсасса завессскав сесії ссв сТВЕсСрссвВЕ всадссвсаа сассавсевс ча висассвсро срссвреств сстввтразаа вастаєсєєс севразссвих вассвераве че
Твваззсзисв всвсЕствас севвсввсвій сасассттіс севсевТисЄ всававсавс 54 втасскріата всствавсав сЕТВЕтрасс Всвссвавса всавссірри сасссавасс ера
Табасстівса аснтевасса Садвассраде васассаззе теваївавсе сріркансе Ба аававссссвс тЕвЕсСватає єасссатасс трсссвсвсо ксссвресє раваавнствс ха ваїтассссвс свосвтвссс всвЕсСтвсссв ввассраава вСстТвсваївс сеснссрссе тва ївсссвсвст всссдввасс вазазестиЄ ватассссвс свссвтвссс всвсевсссв вав
ЕсЕссвваає ТЕсСірРЕВсви сссраркеКе ЄКЕСТЕЕТЖс сросваавсс вазавасасє ЗО ствасвастта вссвсасссс веВвавсвасс євсвІвЕкЕЕ ТвЕасвтїдав ссасезаває зва ссрвазеувс звіїтазате втасесвває весесвеаає бвсзїзасвс разадссааа 1029 сесвсвкскЕвав засантттаа савсассесї сясесертва ровхрстває сесвссвсає 12859 савваїстсвас ївзасвасаа зразтатада Трсазадіда рсайсаванс встТЕссвЕсв 1145 ссвастваза заассаттавє свавассаза вЕссавссвс всеЕвассвса ветехтатасс 1202 ствссиссва вссвсваака вабенесаза зассзветва вестрасстр сетретрава 12585 шЕсЕсттВїс сврансватат ТЕсввїрнаа среибаазвса всевссавсо пказаасайс 1328
Хаїаасасса ссссрссввї встрватарс рабсврсвист ТТ СстЕта тарсзаавстя зва ассЕтрвата азарссксте всзЕсаревс засатєссєса сствсавсеї ваївсаїтваа 1-0
ЕсвствСсата ассвссссас ссаразазис ствансстка всссренсва з 1491 «810 1987
«піїх 165 «2123 РЕ «ВЗ» Втучний «28» «йЙІЯ3» Глікозилований (11951) людський інтерфером зльфа-2і, що мієтить і45хХ, да Х може бути будь-якою амінокислотою з в, Е, 5, н, Ї, Кк, І, М, М, о, Кк, 5, т, Щи М «аЯОУ «251» ВАРІАНТ «2223 (1453..1345) «223» Хай може бути будь-яке амінокислотою з 0, ЕЕ, 5, Н, Її, Кк, Ії, М,
Я, о, Кк, 2, ї, У, ій «аа» 187
Суб Ар оїву Бго біп Твг Ні бек оіви біу бег Агро Акр ТВ Бе Меє 1 5 18 15 іїем ісеу із віп Меб Агр АгЕ Ї1е Хе оіву Ре бе о Суз Гец ту АБр 30 25 за дке Ні Ар вве біу Ре рго бій бій бі) Ре б1іу Ави біло РНе бій
Був йіз Біцч їВг оті Рго Уаі цеч Ні5 сі Меї 112 біп бій ща рве
За За БО
Ап о іец Ре бег Твг іму дер озег баг Аза діа Тер Ар бій ТК вбец 78 7 ва
Кей Аєр фу Рій Ту Таб бій іец Тубв бій біп Бей Азп Ар обе) Бі 85 да 5 дів Сх Маії І1є біп бі уаї біу Маї Тео бій Таб о рго їву Меб Сує їй 15 6 зі Азр бег Ії Гей Азїа Маї Акш Гуз Туг Рпе бій де Щіе ТИг ви 115 т2а 125
Тук іву їз ПІЦ уз цу5 Тук хек Рго Сух Аза Тер зін Уаї чаї дга їза їз5 148
Хаа Бін їЇ15 Меї дк бег пе бек о фец бе Те Ай бно обБів 1іц баг 145 158 155 158
Це АкЕ Хек Бу І 185 «їв» 108 «211: 1655 «215» ВЕ «213: Штучний ха20» «3523: Глікозилований (Т106Т) людський інтерферон альфа-аб, який містить
КІЯЯХ, де Х може бути будь-якою амінокислитою з
А, й, ЕС з, Н, Її, Кк, , М, о, З, т, У, я «В» «221: ВАРІАНТ «2223 (14343..1144) «223» Хваа може бути будь-якою амінокислотою з А, 0, ЕЕ, б, Н, Ї, Кк, ї,
М, 0, 5, т, М, У кас» так
Суб АкроКем Рго бій Те Ні бегоіву біу бег Аг Ага ТЕ їв Меї 1 5 18 15 їв іву віз біп Меї Аг АгВ Ті бекогео Ре бен Суб Ева гук Ахр
КА, 28 за агЕ Ні Ар оБнНе біу вбе Рго біп бін бі Бе б1у Ап біп ре біп з5 438 45
ГУу5 Аїа бі ТБ Тіе Рго Маї їви Ніз бід Меє іє бів Бі» тів Ра ка з5 ба дп ву ре бег Таб оїуз дхр бак бег дів Аза Тео о Азр бін ТвгР ої ви ве 78 У ка
Чи Ар обуз Ре Тук Те 19 бе тує бій бій Сец А5п Ахроїги о
За 35 ів Суз Уві Ті іп біу маї Біу УМаї Те бі Те о Рео феу Меї 15 ід 185 116 оі0 А5р зе Ї112 фе дід Уві АРв о їуз Тут РНе бій Аве Ті Тис о Ббву 115 іа 125
Туг їен суб піч Ку ух Тук Зег Рго Суз діа Тер 5ії ма) Уві Хаа 38 135 142
Аа 010 Те Меб Абе о Зеб Ре баб їеу беє ТВг оАзп о Сез ій 51 5ег 145 158 155 ї6о
Яїги Аг обЗев був Б 1655 «їв» їп5 -211» 165 «вія» РЕТ «213» Штучний «22ах «223» Глікозилеваний (Т1957) людський івтерфером альфаі-2, що містить
ЯЗ3Х, де Х може бути будь-якою амінокислотою з К, А, В «280» «221: ВАРІТАНТ «2225 (33у..(333 -223» Хаз може бути будь-якою змінсокислатою з Кк, А, «нюх і
Сух вхо івц Бго біз тпг о Ні бебі б1у беб АГЕ АКБ ТВг без Мах 1 З 18 УЗ іец іву дів біп Меїб дгш дгя Ї1е бер орви ра баг оСух іву ух дер а З за
Хаа ні А5р Бпе бі Рве рео бій біз біч Бе біу Ав біп ве біл за «5
Муз Аїв бій Твг її рго уві іез Ні біз МебЄ Тіє «іп о1а Ї1в Ре а
Ап рез Ре зег Таг о ух др о бЗег Зег А1а Аї1з Тгр дер біб Твг ев 65 7а 5 ща іеи АВрорух Ре Туг Те біз зву Тує бів бій без Ап АЗр Бей 019 в ча 5
Аіз Су» маї Іі біп біу мзі З1у мазі ТР ОЗ Тв Рго Геб Мет Гу їіпа 105 10 іш АБ о беє їів ів діз узі Абе губ Туг Рене біп Агв їів Те во 115 зе 1235
Тут гГец уз Бій їуз ух Туб баг о Вго Суз діва Тер віч Уві Узі Аге 139 135 146 діа бін їієе ме АгЕ бек рн бебі) бег Те Абзпо іє Бій біз дек ї45 159 ї55 1658 йец Аг о бегогуз 53 155 «іа» 118 «їхії» 164 «812» РЕ «25135 Штучний «йо: «223» Людський інтерферон альфа», який містить делецію амінокислоти в позиції 194 і містить ДІЯЯХ, де Х може бути будь-якою змінокислотою з В, є, Б, Н, Її, Кк, ЮК, М, М,0, 8, 5, Т, М, У «220х «и5із БАРБТАНТ «ай? (1443. (148 «223» Хаа може бути будь-якою амінокислотою з їй, Є, ч, НН, Її, К, ї, М,
М, 0, В, 5, Т, Ух Ж «аа» 113
Суз азр ей Рго сій Твг Ні заг оКеу біу 5ек Аг АБЕ ОТ Гео Мет ї 5 1а 15 іей ей діа біп Меї Аке Дгв Т1е беб о їви Вне о бегс Суз іви Гу Аяр 2а 25 за агронНіх Др Рпе біу Рне Рго бій біз сіїа РБе бу Ахп За Ре бій ча 45 їу5 А1а біз Те оТіє Бго Маі їеи Ніз бій Меє Ті біл біп їі1іе рРпе 5В з ва
Азпобам Ре бег Твг гу Ахробег баб Діаз АТа Тер о Азр 51 ТАг оСев бо та 75 на іїен одер обу Ре Тук Тве бі бе Туб бій біп Сеу Ап Ар огеу бів ще за З5
Аіа Суз Уві Ті біп о біу Маї біу Уаії біб Тве Рго із Меб Туз біу 198 155 118
АВ чего Ті іс) Аїа Уві Або! ув Туб Ро вій аб" Ті ТВг орав Тут 115 138 135
Гей Суз 319 Ту5 їуУ5 Тук бег РРО бує діа Терор під Уа1ї Маї аге Хаа о 135 4
Зі Тіє Меї древо о5еєб вне баг бе Берг оТвг деп гей вів іч бебі 145 150 155 ї1Бо дев Бег суз від «вів ШІ «иіїз 455 «812» РЕТ «313 штучний «вах «й23» УНН послідовність 318.21 форматована як Трбі, що містить заміни М355У, 5259, ТаЗ9Е
«авах Щі зіц Маї бій іец уаії бій бег бі бів біц Узі уз фіуз Ргро бі Аїа і 5 15 15
ТвВг Уві уз Ті хегє Сух ух Ууаії бег біу Тук ТВгк оБле ТВг Азр Баг о а КІЗ
Уаї Мек дп ТероУаї біб бій Аза го б)у ух БІу сез о1и Тер Мет 35 4а 45 сіу Тер їі Азробго біс Тує БІіу Асв Таб А5р о Уаі Аїа бій ух Бе за 55 5
Зіп бі аАгв о Уаі ТБг оХіє Твг Аза ар Тс беє Те АхротНе діа тТуг 8 та 75 ва
Мес біц гей бег бег іен АгЕ обЗег бін Азо Тиг о Аїа Уві Тує Туг Суз зв 35 діа АгЕ Таг о їу5 Туг А5п о 5ег оіу Туг біу Ре Рго Туг Тер б1у бів 18 195 іїа
Біу тТве о твг уві Тк ма! бек бек діа бБег ТР Гуз 51у рго 5ег Уві 115 128 125
Рне Рго ец А1іа Рго бек баг бух 5е" ТВгобег бі біу Тиге Аза дід 138 135 за
Кіец бЗіу Су5 сечу Уа бух Ар оТує Ре Рео біц Рго уаї Те Уаї Зеб ї45 158 155 ї60
Тер Ап баг о біу А1а Вей Тпг о бег Б1у Маї Ніх Те Не Рко АТа Маї 1855 178 щи
Меч біп бег бер біу їеч Туг бег Цей баг бег узі маі тб Узі Бго 180 185 128
Заг озев бегоГецу біу Те бій Таб Тує Кіа Суз Аза мат ап Ні Гу 155 9 25 рго бБег Ап ТВгоїу5 маї Ар оїу5 вуз уві Бій рРго фу Бек Сух Ар 218 215 за
Сує ТВг о Ніє Те Суз Рго Рго Су Рго АТа рРго 61Ч їеу Се б1у б1Уу ди за 255 248
Вис баг оуаії Ре ге бе вро рРео іу5 Рго їу5 Азроїе о Гец Тук Тіє 245 ав 35
Те АгБЕ Бій Рго бін Уві Тег оСух Маї млі Маї А5р Уа бег Ні 3
Меее 265 278
Ар оРгГО біш уаї ух Ре деп о ТгроТув Маії Ар обіу маї бі МУаї НІ зва зва
А5пойів Кух Таб огух Рео Асд піц біз Зіп Тук Аби бБегб Те о Туг Аг за 55 За уаї чаї бан маії Гац Те Уаї Кеш Ні Бій Азр Тр Ге Ап біу Цух 38 зів 315 за біц тут Гу5 Сує Губ5 уаі заг оазпофух Аза ви Бго Аа Рео Т1е біц 325 Б а35 уз Ти" Це бег обу Аів уз Бім бій Рго АРЕ обі Бго Бій Уві Тує зай 345 з58
Тк офаи рко Бкб Бек Ак А5р обі їеи ТВгофУ5 Аз обівй мазі Заг гад 355 КІ 3655
Тиб Сух Сец о Маї бух Біу Ре Туг Рго бег Азр о ї16 Дів чаї бій Тео 378 Зи5 з8о біс бек Азп о біу піз Рго 053 Аза Ахп тує вух ТК о Твгб о рго Рко Ууді 385 ча за5 зва мен АЗр о Бег др біу бег Ра Рів їви Туг Зак Гуз Меи Тг Уаї Азр заз зп 415 іїуз бег АгЕ Тер біп біб біу Азп Уві! Ре бег Сух баг Маі Мет нія я, 425 4за
Зі: лів геч Ні Ап Ні Туг Те бій фуб5 Зег Ген баб ви бег Рго 435 за а5
ВІ уз о «й1ах 1315 «211» 445 «31235 РЕТ «313» Штучний «20» «233 УН послідовність 12.21 форматована на кістяк Тр, що містить заміни дзза5 і 23315 «-за05 2
Зі маї бій їец Уаї біп бек біу Аза бію Уаі бує ух Бго о1у Аа 1 в 18 15
Тиг маї уз Ті 5Зег Суб Куб Маї бег біу Туг ТР оРле ТНг А5р о бег 28 25 за
Уаї Меїт Ази Тер узі іп біз Аа Бго біу сж5 біу їец бі Ткр Мет 35 а 45 зіу Тер Ії: Ар о Рго бій Тує бім дев о ТВг др оМаі Аїа іш Гуз РВЕ 58 55 Бо сій біу Аме о уаї Те іє тТае Аза др оївВе бев Те о дброТве йіа Тук та а не
Меї 5іц без бег бег івци АгЕ бег біз А5р о БПг Аіз уаї Туб Туєб Суб 85 ща З5 віз АгЕ Те о фує ТуР деп о бег біу Тук З1іу Рае Рко Тук Тгр щіу Бій іа таз 1е аіу ТнеЕ о ТВе о фві Тве Узі ес бек Аїд бек Тит Гуз біу рео бБеє Уді о 128 135
Бе Реп і2ец діа РКО Сух баб о Абробає Тг обегобін бег Тг Аїз Аїа 139 135 14 іец зіу Сух сени чаї уз др Туг Ре вго бід реа Уаї Те Уаї бек 145 158 155 168
ТгроА5п обег біж віз гео Твгобзег б1у Уві ніє Те Ре вго дів Уві 165 178 175
Кей біл бег бег бім Сей Тує бек оієц бег бег Маії Маї Тве Ууаї рРго
Що 185 138
За" бек Ап Ве сі Таб бій Те Ту Те Суб Ап о Уаії АзроНіІ | ув 155 а 25
Рео бер Азп Те ої у5 Маі Абробує ТВ? Уві 160 Або ку Суб Суб Уаї 218 215 ка сій Сух Бго рео Суб Рго віз Вго Рго Мі Аза зіу Рро беб Уві РНе ваз 23 455 24 іен Ре Рро Рго рух Бго ух А5роТве ен Меї Т1і6 бер дгя Тне рро де 259 355 зі маї Те Сух Уві Уаї маі а5р о Уаії беб Ні біз А5рорко Бі Уді аа 265 Ме бій Ре Азп Тер оТуг Уаі Ахо біу Уа1! біз Маї Нія Аа Аза уз ТК
ЖУВ яви З іу5 Рго АР о піц бій ре аби дег Те Бе Абе Уаії Уаї б5ег Ууаї а аз заа
Мей ТР Уві узі Нія 5і1й Азов тро тен А5п біУу Суб піц тує вуз Су зіва 315 328 їу5 чаї бег Азп о їуз піу це Рго Бен бек Ті біш цу5 Те Гі беб 325 з3з3а 35 ух Те оїуз бЗіу бій Рго Агв бій Рко бій узі тує те о Цву рео Бей аа 345 за
Зег агро біц бі) Меї Твгогуз деп бій Маї бегоїеу Тве сСух ви Узі 355 зов зва уз Біу Ре Туг Рго бег Азр Т1іе діа Уві зіц Тер бій беб йз5п о бзу
БУ 375 зве біп вБго бі Ап о Аяа Туг фуз ТВКОТАБ РКО РРО Мет гей дар о зег др
Зах зав з95 ча б1іу зЗег Рне Рів фе Туг бЗег Гу іец Те Уаі Дер ух Бек дги тро дав 418 415 біп Бін біу Дхп омаї Ре бек Суз бБег Ууаї Меї ні5 бій Аіа ївем Ні ага 425 38 д5п Ні Ту Тйг о біп губ бвег іївц бег гец бег бго біу Бу 435 дай 445

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Злитий поліпептид, який містить перший і другий домени, де перший домен містить антитіло або його антигензв'язувальну ділянку, що зв'язується з асоційованим з клітинною поверхнею антигеном, який вибирають із групи, яка складається з СО38, СО138, КАМК-ліганду, НМ'1.24, СОо56, 051, 0020, 0074, І/-6К, Віу5 (ВАРЕР), ВСМА, НІГ А-5К, НІ АОК, кініногену, бета2 мікроглобуліну, Ер-САМ, РГСЕВЗ, ІСАМ-1, матриптази, СО52, ЕСЕ, ОМ2, альфавд-інтегрину, ІРС-ІТЕ, КІЕ, СО3, 204, СО8, С024, 2р44, С069, С070, СО071, 2079, С083, С0О86, С096, НА, РО-1, ІСО5, С033, СО115, СО11с, С019, 6052, СО14, Е5РІ, ЕАР, РОСЕВ-альфа, РОСЕРК-бета, АБОНІ, АБО, Е5РІ, ВТІ140/Гі-альфа, НТІ5б, МЕСЕ-рецептора, СО241 (продукту гена КНАС), СО117 (с-КЮ, СО71 (рецептора трансферину), СО3б6 (рецептора тромбоспондину), СОЗ4, сСраб5но, С045ВА, СО115, Ср168, 20235, 20236, 260237, С0238, 60239 і С0240, і де другий домен містить аглікозилований інтерферон-й2р (ІЄМа25), який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 1, в якій залишок в положенні 106 видалений або вибраний з групи, що складається з А, С.О, Е, Б, б, Н.І, К, І, М, М, Р, О, К, 5, МУ, ММ та У ї, де аглікозилований ІЕМа2Б додатково містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 1, модифіковану шляхом заміни А в положенні 145 на 0, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 2, модифіковану шляхом заміни А в положенні 144 на 0.
2. Злитий поліпептид за п. 1, де послідовністю аглікозилованого І(ЕМа2Бо є 5ЕО ІО МО: 1, в якій залишком в положенні 106 є А.
З. Злитий поліпептид за будь-яким із пп. 1 або 2, де асоційований з клітинною поверхнею антиген вибирають із групи, яка складається з СО38, ВСМА, Ер-САМ, СО70, СОЗЗ і СО116.
4. Злитий поліпептид за п. 3, де асоційований з клітинною поверхнею антиген є СОЗ8.
5. Злитий поліпептид за п. 4, де МН-послідовність антитіла вибирають з групи, яка складається з ЗЕО ІО МО: 48-56 і 58, і де МІ -послідовність антитіла вибирають з групи, яка складається з БЕО ІО МО: 81, 82 і 84.
б. Злитий поліпептид, який містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, яка складається з 5ЕО ІЮ МО: 31, 61-77, 83 і 87, і послідовність, вибрану з групи, яка складається з 5ЕО ІЮ МО: 81, 82 і 84.
7. Злитий поліпептид за п. 6, який містить послідовності ЗЕО ІЮО МО: 87 і ЗЕО ІЮО МО: 81.
8. Композиція, яка містить злитий поліпептид за будь-яким з пп. 1-7 і фармацевтично прийнятний носій або розчинник.
9. Застосування злитого поліпептиду за будь-яким з пп. 1-7 в лікуванні пухлини, де перший домен злитого поліпептиду зв'язується з клітинами пухлини.
10. Застосування за п. 9, де пухлина є множинною мієломою або неходжкінською лімфомою.
11. Виділений полінуклеотид, який кодує злитий поліпептид за будь-яким з пп. 1-7.
12. Вектор, який містить один або декілька полінуклеотидів за п. 11.
13. Трансформована клітина, яка містить вектор за п. 12.
14. Спосіб отримання злитого поліпептиду "поліпептидний ліганд-ослаблений ІЕМа2р" в клітинах ссавців, де злитий поліпептид "поліпептидний ліганд-ослаблений ІРМо2Бб" має знижену гетерогенність і/або підвищене зв'язування з ЕсКп, і/або підвищену селективність відносно мішені, причому у способі культивують рекомбінанту клітину ссавця, яка містить один або декілька полінуклеотидів, які кодують злитий поліпептид "поліпептидний ліганд-ослаблений ІЕМагБ", в якому в послідовності зЕО ІО МО: 1 залишок 1106 із послідовності І(ЕМа25 замінений іншою амінокислотою або видалений таким чином, що ІЕМа2р-компонент злитого білка експресується аглікозилованим, і в якому аглікозилований ІРМа2о0 додатково містить послідовність ЗЕО ІЮ МО: 1, модифіковану шляхом заміни А в положенні 145 на 0, або послідовність зЕО ІЮ МО: 2, модифіковану шляхом заміни А в положенні 144 на 0.
А. зва до йльчюти "щи - ! зва анок Я зт З к Ша уж жк і В, «о 4лрв Кк Ком 5 вок1055 аа В зах чох 332 309 я й ШЕМась еквівалент (М) ІСвінМіу - АНЬО ЩО ВРУ ЕМІЛЯ, ТОБТО «ШЕ АТО ОА (Іа) ЕМівлаВО, ТіОвАУ 1 зів АТО ОА (В2ОВРІ ЕМ (АЯАВО ЛОВІ Є ке АТО БО ЕК АЛЯБС ТТ ТОВТ 5 яке ЛО ЮЛ ЕМ (Я; ТдвА ваз че АТО ДО ЕМ(АЛаБО, ТОВ 02
В. РТ зах Ор У Ві дО вахта В, а ДО зх й 4 й їх 192 182 те 402 В ТЕМНО еквіванент (НМ) Тбе(нМу як А1фоішсв своем, ті Оу ЧК АТО оси (воза ЕМміАТВО тіОвВА; 047 й АЗОВ ІМІАТЯАВО, АТІОВу 9.05 жо АЛОЕ М (АЛаВО, Товт п.1з -- ДАО Об ЕМ(ААВО, ТІТОВА) ав ве ДЯ С ЕМНАЛЯВО, 5106) пай Фіг т1о00о0о0» Ш вобоююі А о з Ж а00000- 1 а Ж да0обоо зу Ж го ; Лю лю 0.3 ї той таоао ІМаЗВ ехвіналенх си) ІС им Я ВТО ДОА (БУВР РМ АЧАВО, ТОБ 0.84 жк КЛОАЗ ба (ВВР М(АЯБО Т1ОВАХ п з НТОДО БО4 Зо ЯРІ ЕМ (АТБ, 1090 0533 ще КАС ОСЯ (ЗОВ ЕМ(АТЯВО ТОВ) 037 ФІіг2А р т008000 Же, - ах о 2 -Е 3 х Х о 5000005 Я х | що КІ | М о й й 7 й ще шк ж оо 04 1 100 10000 ІМЮЬ екніналент (п М) ЇСко (МІ) ьо ВІ0А? Ід (БВ ЕМ (АТЯБО, 106) 0.46 -к- ВЛОА дося (5228РИЕМ (АТАБО, ТОБЕ) 06 «же ВЛОА? 4 (5228РНЕМ (А1450, 106) 006 а: ВВА? щщоЯ (5228Р)ЕМ (АЛа5О, ОБ) 0.08 «Я ВОАС іа (5228РИЕМА1450, 060 00.09 Фіг2В 5 я 500000 36; З КК Е Д нення В енкій як й води о 1 чай 9000 І Мась еквівалент СПУ) сл (МО) я ВОДО да (Б22ЯРИЕМ(АТ450, 1106 05У -йе НЛОДО доа (БВ КМ(АТАВО, ТОЮ 007 ян НЛОДО ЗСА (522ВРИЕМІАТЯОО, ТОВ 0.05 «Фф- В'ОАО Ом (БОР) ЕМ (АлаБО, ТОМ) 0.8 -а ВОДО дО (БОУВРИ ЕМ АТабО, ТІО6М)І 0.09 Як оп А 027
Фіг.2о 10000004 Ж -- 5О000О і ко у Б х БО щи З оо 15000 ТЕМасв екніналент МО) ! МКчвінМмі «В КТОАЗ СЯ (З228РИЕМ АТ450, 1106 0.45 -к КТОАО Я (5228) ЕМ(АЯВО, ТІОБРІ 00У ее ВЛОАЗ см (5229РИЕМАЛаЗО, ТОвО 006 "ек ВІОА? ізСЯ (5228РИЕМАТЯ5О, ТОК 0.08 ЯКО БА? дя (Бе2В ЕМ(АТАБО, 065) 0.10
Фіг.20 зо000004 фест т ях її БООЮЮЮ Ж.
Й о стен нак С панни а 1 0 НниО ПМасЬ сквівалент сим Ся МО Я ТОК? да БОЯР ЕМ (ГАЛЯ ТНТУ п57 й ВЛОАЗ дов (БВ ЕМ ГАТА50, ТИВУ) п. «Фе ВОД? до (5228РІ ЕМ (АТА5О, ТТО6УХ ваз -в- ВОД? СЯ (52282) ЕМ (АЛАБО, ТТО6Х) 0009 Я о іоп А па Фіг2Е
А. ж 00004 ема З ; й и ж о «а 15000 -й і ; її Ї й : «дао М / ! «з Знтрон А : пт ; «ше ДЗ 21 ЕО4 1572 ЕМ АЗИ, ТОБ ї т й «же ДІЙ Еб Ї5338Б ЕМ АТО, ТІО6А) 50004 щ.. : і «живий а ча 30 заз ча ПЕчасі еквівалент СНУ
В. за 20060 «К.В ту ту іх кі "7 й ях 15000 г хи че Їнтрон й і , ; «фе АІВАЗЕЯ БЗОВРНЕМ АТО, ТОБ
С. й. й г Я АТО на ІаЯРНЕМ ДАІ, ТІО6А) їх яко. жк й т ак таз ча за 4а- ча МВВ еквіналевь СМ
Фіг.З
НН 2000 шк ШЕ ШЕ Е у жк інтрон А 10050 ! «ШЕ АТО вСЛ(522ВРИ ЕВ (АХЯ5О, ТіОТІ л Я АЩО21 щОЯ (5228РИЕМ (А21450, ТІОБА " Еж і «й дів йо х 0 1099 406 405 407 309 405 чо Пе Мась еквівалент СИМ)
В. з00005 20000 г В. З | Її во як | Е 100005 і те ШроВ А ; | о ях АібАЗ що (5338 ЕМ (34503, 13061) ЧИ, Як аз АЗОВ (ІНК ЕМ ТАЗЯ5О, ГЮБА) дфреннннннннн пре 105 405 3094 402 Яр з я 1ЕМасв еквівалент ГОМ)
Фіг.А
З 2 й . о з ї
1. г, З : - : м ля -- зе таз 08 чо пеки ШМаль еквівалежт (МО ЕсСя (Ма ох АТО. ДС (Б228РИЕМ(АТАЄО, Т1ОВТ) 01000 "ВО АТО ДОСЯ БОЯР ЕМ (АТО ТТОБАМ Т160,6 "во АЛЛО ОС ЗСУВ РИЕМАЛЯБО АТО 90 же АЛЛО ОМ ЕМТАТАБО, ТОБ хіп ші АТО ОС ЕМ САТЯ50, ТЗОБА) з341 ее АТО С ЕМ ТАТЯ50, АТО) зо002 се Інтров А 13еї ФІГг.5 ие зв. п БЕ в 05 /й і х й м 5 | дог ВВ, ай осо іВНос Ж і ; Ши з їй т че ЦИМ сквівалемет в пе ЕСвівМ «Фе ВЛОАЗідОЯ 5І2ВРИЕМ АЛЯЗО, ТТ ВХ «я ДІОДА ЇВ 532 БРИЕМ АТЯ50, ТОбБАК чо «й ВІЙ і ЗИ ІЕМ ЕАЛЯБОТІНОО ТБ я ВІПАЗ НЕ ЗІР АЛЛА, ПІМЛБЕ) 8 ФігбА 5 хх В
З 1.5 ї Ех
5 Т.О Ж і в 0.5 КЕ во СМ 0940406 Я 405 ню 040 ПМе сквіванентн пи; ЕСе ївМ) нео Твтров А 13е? «й НІ0АЙ вся (5228РИЕМІ(АІа5О, ТОБ 312 же ВІ0А? вва (5228РНЕМІА1450, 05092 -ае КІВАХ во (5228Р) Мід1450, 13055) 514 - КНАгіваа (52288 жМідіяар, това 526 Фіг ев 28 5 10 я 5 045 Ля 709 ще Ме ле че ІЕМ еквінавсвни ж лм ЕСю (ам) те ВІПДЗ ЦЯ УНР АЗЯ5В ТОНИ зау «че ВОДО ол 155 2ВР РИ ТАЗА, ТЛОБЕЇ 274 яке ВІВАТ возів ЕВ АЛЯМ, СНВ в «ж: ВІОДО ВОІВ ЕВ АЛТАЮ, ГЗВеНІ 5 я ВІВАХ ОВ 5З2ВРИТМ АЛЯВО СНІ чі Фіг б я в0я е В і Я Ж 9 4,54 Б в | з г. ав | їй оо ії
0.54 і ри К па | ща ЛИ - вна поки 104 чая з0 18: че 10 105 ТЕМ еквіналенти в ПМ! ЕСеівМі зве ВіОДУ ва 52ЗЯРИ ЕМ (АЗ450, Т1О6ТІ 247 жк. ВІПА? івб4 (5228РИЕМ (Аї450, ТОБ) 403 «ан В10А? 1604 (52282) 1ЕМ (А1450, Т1061) зво «5 КІ0ОАЗ ів (523ОРНЕМ (А1450, Т106М ів " фароп А ще
Фіг.б60 в 15 а Е 19 Ж в ; й Я я пне.-лок.-во-ланій 02 02 ще 105 а: доки ТЕМ еквіваленти в М ГсхінМ) -ае В10А? 104 (5238РИЕМ (А1450, ТО) 239 «ще В10АЗ во (5228 ЕМ (АЗ450, Т1ОБР 372 -ве НІВАЗ во (525 ИЕМ ГА1АБО, Т1050 495 «ве К10АЗ Івса 55 2ЯРИЕМІА1450, ТТОБНІ 277 -8- ВІ0ОАЗ Івб4 (52282) ЕМ (А1450, 1065) 324 ФігбЕ в 054 й ен НН є т НЯ ЇКМ єквівазечитн я нм КСяМмі -в- ВІ4А» Ба (573ВРИРВ ГАЛЯ, ТО) 51 й ШИ ОД и МЕ ЕЕ НЕО за яке ВІВАЗ ВО (ЯЗІВРИЕМ ГАЛЯ ТИНА і їв ан ВІ0А? б (522ВРИЕМ (АЛЯБО, Об За «Ве татрон А ї»е"
Фіг.бЕ 3 24 / ге і і р і гав Ж / ощ і
1. ! Її 1-9 105 109 105 ТРМОСЬ еквівалент (ВМ) Сам "ек Інтрон А 0.0 -к- АТ043 ДСА (522ВРИЕМІАТЯБО, ТОВ ТІ 00930.7 зак АТО43 да (5228РУИЕМАТ450, ТТОВАК 1452
Фіг.7 а5Ой 1500 д 5 000 г є / дви з о стани зе вия а 20 40 50 Дні після почате лікування ак АЛЛО дса (БОаВР)У ЕМ АЛТАЮ, ТОбА) Я АТО оба (БОРИ ЕМ (АЛ1Я5 ТОВ -кк АОС ЗВУ ЕМ А1450, ТТОВА)
"Ж. АЗ043 юсЯ (БР) ЕМ (А14503, ТТО61 -ке Носій
Фіг.8 в В в 7 я 54 ЩЕ
ЩЕ. щи ш о-слри Ли Бр. Люр р ЛЮ ши они нн о о Глікозилавяні Неглікозиловиний
Фіг.
в. на - що шия а ДС АКА б М. Ф . й а пи -к- С ж З з о ШИ шт ХЕ 352 55 Шин «- воя У А я Кг! ей кі ке Глікозилаваний Неглікозилованяий Фіг10 85 64 Б Я а і зх Кк з ФУ є «М хи ! -Кх е Глікозилований Ноглікозилований
Фіг. 11
За 8 94 й 84 ще «ФУ АлаБо 74 ч чок сі ЯТЬ ВЯА - 8 і щ бо ; Як АТАК Еш ш-- и яко АЛАБО ке то я ВІЗА з - а Ам і і ви КК Кс Глікозилований Наглікозвлований
Фіг.12 64 Ь. «й аніА
5. Ше як асоріза ща и: ще: ча. дог. 14 ок їх с я «т Глікозильовиний Несікозильованні
Фіг.13
Ф 4005 І ово) Ши ши ин НИ НИ НЯ Ки им м НИ сх КАБ АКА АМОЄ Глікознлованнй Неглікознлованнй
Фіг.14 10003 - 10 | т шо Я АТО с Е їх з ЯМ Аг? са ! й Й то п з Кз «й ой Глікознлований Неглікозиловавнії
Фіг.15
"ооо 160005 ЧИ що ШО - ВЗА с 1000 ГР нн- а ва Фооч003 ни ох НЕ 3 ї гу и У Й І д т- Ото «Я АЗАБО 105 ння Я АБО З 8 сш в- Глікозилаваней Неглікозилований Фіг16 "0000. - 000 т я зсріза 8 : -- В Щ ши я ЗНА лою. я в, ки ке «У Глікозвуеванни Цеглікозилований Фіг17 що шк - щ
04.
вд. і: ж 3 | Що ск 5 ке Ко « я Глікозилований Неглікозвловианнй Ффіг18 Не по я до! - й Я ОТ АХ 2 05 от А юб2 55 ке Кс Їлікозилований Наеглікозаломаний
Фіг.19
UAA201705168A 2014-10-29 2015-10-23 ЗЛИТИЙ ПОЛІПЕПТИД ІНТЕРФЕРОНУ <font face="Symbol">a2</font>b UA125637C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2014904326A AU2014904326A0 (en) 2014-10-29 Interferon alpha 2b variants
PCT/AU2015/050654 WO2016065409A1 (en) 2014-10-29 2015-10-23 INTERFERON α2B VARIANTS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125637C2 true UA125637C2 (uk) 2022-05-11

Family

ID=55851917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201705168A UA125637C2 (uk) 2014-10-29 2015-10-23 ЗЛИТИЙ ПОЛІПЕПТИД ІНТЕРФЕРОНУ <font face="Symbol">a2</font>b

Country Status (19)

Country Link
US (3) US10544199B2 (uk)
EP (1) EP3212216A4 (uk)
JP (2) JP6730271B2 (uk)
KR (1) KR102639037B1 (uk)
CN (1) CN107106656A (uk)
AU (1) AU2015337858B2 (uk)
BR (1) BR112017008880A2 (uk)
CA (1) CA2965414C (uk)
CL (1) CL2017001070A1 (uk)
CO (1) CO2017004318A2 (uk)
EA (1) EA037749B1 (uk)
IL (1) IL251822B2 (uk)
MX (1) MX2017005481A (uk)
PE (1) PE20170908A1 (uk)
PH (1) PH12017500785A1 (uk)
SG (1) SG11201703251TA (uk)
UA (1) UA125637C2 (uk)
WO (1) WO2016065409A1 (uk)
ZA (1) ZA201702891B (uk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109022465B (zh) 2011-10-28 2022-04-29 特瓦制药澳大利亚私人有限公司 多肽构建体及其用途
ES2774976T3 (es) 2013-04-29 2020-07-23 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anticuerpos anti-CD38 y fusiones con interferón alfa-2b atenuado
US11117975B2 (en) 2013-04-29 2021-09-14 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-CD38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2B
CA2917937C (en) * 2013-07-18 2022-11-01 Vib Vzw Fusokines involving cytokines with strongly reduced receptor binding affinities
UA119352C2 (uk) * 2014-05-01 2019-06-10 Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину
CA2965414C (en) * 2014-10-29 2024-01-09 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Interferon .alpha.2.beta. variants
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
WO2017134306A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Orionis Biosciences Nv Cd8 binding agents
CN110087673A (zh) * 2016-07-19 2019-08-02 梯瓦制药澳大利亚股份有限公司 抗cd47联合治疗
WO2018014068A1 (en) * 2016-07-19 2018-01-25 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Attenuated type i ifn cd47 combination therapy
WO2018144999A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Orionis Biosciences, Inc. Targeted engineered interferon and uses thereof
US20200354424A1 (en) * 2018-01-26 2020-11-12 Orionis Biosciences, Inc. Xcr1 binding agents and uses thereof
US20210024631A1 (en) * 2018-03-28 2021-01-28 Orionis Biosciences, Inc. Bi-functional proteins and construction thereof
AU2019336426A1 (en) * 2018-09-04 2021-04-29 Nanjing Umab-Biopharma Co., Ltd. Fusion protein and its application in preparing medicine for treating tumor and/or viral infection
AR117715A1 (es) * 2019-12-17 2021-08-25 Univ Nacional Del Litoral Unl Interferón hiperglicosilado con inmunogenicidad reducida
AU2022326107A1 (en) * 2021-08-12 2024-03-14 Shanghai Ttm-Bio Technology Co., Ltd. Bispecific recombinant protein and use thereof
WO2023223100A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Anti-cd38 fusion protein formulation
WO2023227949A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of cd38-binding fusion protein
WO2024069240A2 (en) 2022-09-29 2024-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cd38-binding fusion protein combination therapy

Family Cites Families (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2148299B (en) 1983-09-01 1988-01-06 Hybritech Inc Antibody compositions of therapeutic agents having an extended serum half-life
US4908431A (en) 1986-01-22 1990-03-13 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Monoclonal antibodies to human kininogen and methods of preparing same
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
JP3040121B2 (ja) 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
US5846534A (en) 1988-02-12 1998-12-08 British Technology Group Limited Antibodies to the antigen campath-1
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
JP2919890B2 (ja) 1988-11-11 1999-07-19 メディカル リサーチ カウンスル 単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5976531A (en) 1990-04-19 1999-11-02 The Dow Chemical Company Composite antibodies of human subgroup IV light chain capable of binding to tag-72
GB9022543D0 (en) 1990-10-17 1990-11-28 Wellcome Found Antibody production
US5650150A (en) 1990-11-09 1997-07-22 Gillies; Stephen D. Recombinant antibody cytokine fusion proteins
JP3854306B2 (ja) 1991-03-06 2006-12-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ヒト化及びキメラモノクローナル抗体
RU2139351C1 (ru) 1991-04-25 1999-10-10 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Н- и l-цепи моноклонального антитела рм1 (монат) к рецептору il-6r человека и их v-области, модифицированная монат, его н- и l-цепи и их v-области, cdr- последовательности, днк-последовательности
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US5565332A (en) 1991-09-23 1996-10-15 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
US6042828A (en) 1992-09-07 2000-03-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Humanized antibodies to ganglioside GM2
US5837821A (en) 1992-11-04 1998-11-17 City Of Hope Antibody construct
US5441734A (en) 1993-02-25 1995-08-15 Schering Corporation Metal-interferon-alpha crystals
US5840299A (en) 1994-01-25 1998-11-24 Athena Neurosciences, Inc. Humanized antibodies against leukocyte adhesion molecule VLA-4
PT699237E (pt) 1994-03-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Fvs de cadeia anti-egfr e anticorpos anti-egfr
PT706799E (pt) 1994-09-16 2002-05-31 Merck Patent Gmbh Imunoconjugados ii
US20020164788A1 (en) 1994-12-02 2002-11-07 The Wellcome Foundation Limited Humanized antibodies to CD38
WO1997000271A1 (en) 1995-06-14 1997-01-03 The Regents Of The University Of California Novel high affinity human antibodies to tumor antigens
ATE219517T1 (de) 1995-08-18 2002-07-15 Morphosys Ag Protein-/(poly)peptidbibliotheken
US5723125A (en) 1995-12-28 1998-03-03 Tanox Biosystems, Inc. Hybrid with interferon-alpha and an immunoglobulin Fc linked through a non-immunogenic peptide
HUP9901562A3 (en) 1996-05-04 2000-06-28 Astrazeneca Ab Monoclonal antibody to cea, conjugates comprising said antibody, and their therapeutic use in an adept system
US6417337B1 (en) 1996-10-31 2002-07-09 The Dow Chemical Company High affinity humanized anti-CEA monoclonal antibodies
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
US6872568B1 (en) 1997-03-17 2005-03-29 Human Genome Sciences, Inc. Death domain containing receptor 5 antibodies
GB9709421D0 (en) 1997-05-10 1997-07-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999003887A1 (en) * 1997-07-14 1999-01-28 Bolder Biotechnology, Inc. Derivatives of growth hormone and related proteins
WO2000042175A1 (en) * 1999-01-14 2000-07-20 Bolder Biotechnology Inc. Methods for making proteins containing free cysteine residues
AUPP221098A0 (en) 1998-03-06 1998-04-02 Diatech Pty Ltd V-like domain binding molecules
DK2180007T4 (da) 1998-04-20 2017-11-27 Roche Glycart Ag Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet
CZ300762B6 (cs) 1998-10-16 2009-08-05 Biogen Idec Ma Inc. Fúzní proteiny interferonu-beta-1a a jejich použití
DK1137789T3 (da) 1998-12-09 2010-11-08 Phyton Holdings Llc Fremgangsmåde til fremstilling af et glycoprotein med glycosylering af human type
US7223397B1 (en) 1999-01-07 2007-05-29 Research Development Foundation Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity
MXPA01007170A (es) 1999-01-15 2002-07-30 Genentech Inc Variantes de polipeptidos con funcion efectora alterada.
CA2362670A1 (en) 1999-03-12 2000-09-14 Georgetown University Matriptase, a serine protease and its applications
US7312318B2 (en) 2002-03-01 2007-12-25 Immunomedics, Inc. Internalizing anti-CD74 antibodies and methods of use
US6946129B1 (en) 1999-06-08 2005-09-20 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD40 antibody and uses thereof
WO2001058957A2 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Lexigen Pharmaceuticals Corp. Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins
US7063845B2 (en) 2000-04-28 2006-06-20 Gemini Science, Inc. Human anti-CD40 antibodies
US7521047B2 (en) 2000-05-12 2009-04-21 Gpc Biotech Ag Human polypeptides causing or leading to the killing of cells including lymphoid tumor cells
AU6541801A (en) 2000-06-22 2002-01-02 Idec Pharma Corp Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
EP2339013B1 (en) 2000-06-28 2014-07-02 GlycoFi, Inc. Methods for producing modified glycoproteins
EP1174440A1 (en) 2000-07-19 2002-01-23 U-BISys B.V. A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment
EP2357187A1 (en) 2000-12-12 2011-08-17 MedImmune, LLC Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof
EP1399483B1 (en) 2001-01-05 2010-04-14 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
FR2823764B1 (fr) 2001-04-24 2003-12-12 Genodyssee Nouveaux polynucleotides et polypeptides du gene ifn alpha-17
US20020193569A1 (en) 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
PT1409544E (pt) 2001-07-03 2009-09-16 Genentech Inc Anticorpos de dr4 humanos e suas utilizações
AU2002368077B2 (en) 2001-07-12 2010-03-04 Jefferson Foote Super humanized antibodies
AR035119A1 (es) 2001-08-16 2004-04-14 Lilly Co Eli Anticuerpos humanos antagonistas anti-htnfsf13b
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003059282A2 (en) 2002-01-09 2003-07-24 Medarex, Inc. Human monoclonal antibodies against cd30
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US7332585B2 (en) 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The California University Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
US7332580B2 (en) 2002-04-05 2008-02-19 The Regents Of The University Of California Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof
JP2006502110A (ja) 2002-07-03 2006-01-19 イミュノジェン・インコーポレーテッド 非放出Ｍｕｃ１およびＭｕｃ１６に対する抗体、およびその使用
CA2498284A1 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Nautilus Biotech Rational directed protein evolution using two-dimensional rational mutagenesis scanning
AU2003263552A1 (en) 2002-09-09 2004-03-29 Nautilus Biotech Rational evolution of cytokines for higher stability, the cytokines and encoding nucleic acid molecules
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
AU2004213565A1 (en) 2003-02-18 2004-09-02 Merck Patent Gmbh Fusion proteins of interferon alpha muteins with improved properties
US7709610B2 (en) 2003-05-08 2010-05-04 Facet Biotech Corporation Therapeutic use of anti-CS1 antibodies
US20070098718A1 (en) 2003-11-04 2007-05-03 Chiron Methods of therapy for b cell-related cancers
JP5743368B2 (ja) * 2004-01-08 2015-07-01 ラショファーム ゲーエムベーハー ペプチドのｏ結合型グリコシル化
CA2555185C (en) 2004-02-06 2020-03-24 Morphosys Ag Anti-cd38 human antibodies and uses therefor
NZ548990A (en) 2004-02-06 2009-06-26 Morphosys Ag Anti-CD38 human antibodies and uses therefor
US8034352B2 (en) 2005-04-06 2011-10-11 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Tetrameric cytokines with improved biological activity
WO2005086875A2 (en) 2004-03-11 2005-09-22 City Of Hope A humanized anti-cea t84.66 antibody and uses thereof
US7670595B2 (en) 2004-06-28 2010-03-02 Merck Patent Gmbh Fc-interferon-beta fusion proteins
WO2006003179A2 (en) 2004-07-01 2006-01-12 Novo Nordisk A/S Antibodies binding to receptors kir2dl1, -2, 3 but not kir2ds4 and their therapeutic use
JP5222559B2 (ja) 2004-10-15 2013-06-26 シアトル ジェネティックス， インコーポレイテッド 癌および免疫障害の処置および予防のための抗ｃｄ７０抗体ならびにその使用
EP3312196B1 (en) 2005-03-23 2019-07-17 Genmab A/S Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
EP2799451A1 (en) 2005-05-24 2014-11-05 MorphoSys AG Generation and profiling of fully human HuCAL GOLD®-derived therapeutic antibodies specific for human CD38
CN101184771A (zh) 2005-05-26 2008-05-21 先灵公司 干扰素－IgG融合体
JP5208733B2 (ja) 2005-06-29 2013-06-12 イエダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド 組換えインターフェロンα２（ＩＦＮα２）変異体
WO2007011941A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Amgen Inc. Human anti-b7rp1 neutralizing antibodies
JP2009509510A (ja) 2005-09-26 2009-03-12 メダレックス インコーポレーティッド Ｃｄ７０に対するヒトモノクローナル抗体
WO2007044892A2 (en) 2005-10-10 2007-04-19 American Diagnostica, Inc. Upar-binding molecule-drug conjugates and uses thereof
HUE035250T2 (hu) 2005-10-12 2018-05-02 Morphosys Ag Humán CD38-ra specifikus teljesen humán HuCAL GOLD-eredetû terápiás ellenanyagok létrehozása és profilozása
JP2009513147A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 アメリカ合衆国 ヒト糖タンパクｎｍｂをターゲットにする抗体および免疫毒素
GB0525214D0 (en) 2005-12-12 2006-01-18 Bioinvent Int Ab Biological materials and uses thereof
CN101045156B (zh) 2006-03-29 2012-05-02 刘宏利 特异靶向性药物及其用途
EP1878747A1 (en) 2006-07-11 2008-01-16 greenovation Biotech GmbH Glyco-engineered antibodies
FR2905375A1 (fr) 2006-08-29 2008-03-07 Biomethodes Sa Variants ameliores de l'interferon alpha humain
WO2008036688A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Xencor, Inc. Optimized antibodies that target hm1.24
TR201910145T4 (tr) 2006-09-26 2019-08-21 Genmab As Tümörlerin tedavi edilmesine yönelik anti-CD38 artı kortikosteroidler artı bir kortikosteroid-olmayan kemoterapötik.
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
DE102007001370A1 (de) 2007-01-09 2008-07-10 Curevac Gmbh RNA-kodierte Antikörper
US11535673B2 (en) 2007-04-05 2022-12-27 President and Fellows of Harvard CoHege Chimeric activators: quantitatively designed protein therapeutics and uses thereof
CL2008001334A1 (es) 2007-05-08 2008-09-22 Genentech Inc Anticuerpo anti-muc16 disenado con cisteina; conjugado que lo comprende; metodo de produccion; formulacion farmaceutica que lo comprende; y su uso para tratar el cancer.
EP2152751A1 (en) 2007-05-31 2010-02-17 Genmab A/S Fusion or linked proteins with extended half life
US8248984B2 (en) 2007-06-20 2012-08-21 I Squared Llc System and method for interfacing devices
AU2008282729B2 (en) 2007-08-01 2015-07-16 Scott & White Healthcare A fold-back diabody diphtheria toxin immunotoxin and methods of use
EA201000053A1 (ru) * 2007-08-01 2010-08-30 Глаксо Груп Лимитед Новые антитела
US20090076249A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 Michel De Weers Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
CN108129573B (zh) 2007-09-21 2021-10-08 加利福尼亚大学董事会 被导靶的干扰素显示强的细胞凋亡和抗肿瘤活性
CA2708291A1 (en) * 2007-12-10 2009-06-18 National Research Council Of Canada Production of recombinant interferon proteins
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
KR101626416B1 (ko) 2007-12-26 2016-06-01 바이오테스트 아게 Ｃｄ138 표적 물질 및 이의 용도
EP2313435A4 (en) 2008-07-01 2012-08-08 Aveo Pharmaceuticals Inc FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR 3 (FGFR3) BINDING PROTEINS
SG173577A1 (en) 2009-03-16 2011-09-29 Cephalon Australia Pty Ltd Humanised antibodies with anti-tumour activity
SI2580243T1 (sl) 2010-06-09 2020-02-28 Genmab A/S Protitelesa proti humanemu CD38
US8909257B2 (en) 2010-06-19 2014-12-09 Qualcomm Incorporated Positioning protocol conveyance
HUE031956T2 (en) 2010-09-27 2017-08-28 Morphosys Ag Anti-CD38 antibody and lenalidomide or bortezomib for the treatment of multiple myeloma and NHL
AU2011349049B2 (en) 2010-12-22 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Modified antibody with improved half-life
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
CN104114577A (zh) * 2011-09-30 2014-10-22 特瓦制药澳大利亚私人有限公司 针对TL1a的抗体及其用途
CN109022465B (zh) * 2011-10-28 2022-04-29 特瓦制药澳大利亚私人有限公司 多肽构建体及其用途
US9492562B2 (en) 2012-01-20 2016-11-15 Vib Vzw Targeted human-interferon fusion proteins
CN104470536A (zh) 2012-03-03 2015-03-25 免疫基因公司 工程化的抗体-干扰素突变体融合分子
WO2014028502A1 (en) * 2012-08-13 2014-02-20 ImmunGene Inc. Engineered antibody-interferon fusion molecules for treatment of autoimmune diseases
CN105051620A (zh) 2013-01-25 2015-11-11 拜耳材料科技股份有限公司 具有体积全息图和印刷特征的安全元件
ES2774976T3 (es) 2013-04-29 2020-07-23 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anticuerpos anti-CD38 y fusiones con interferón alfa-2b atenuado
US11117975B2 (en) 2013-04-29 2021-09-14 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Anti-CD38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2B
UA119352C2 (uk) * 2014-05-01 2019-06-10 Тева Фармасьютикалз Острейліа Пті Лтд Комбінація леналідоміду або помалідоміду і конструкції анти-cd38 антитіло-атенуйований інтерферон альфа-2b та спосіб лікування суб'єкта, який має cd38-експресуючу пухлину
CA2965414C (en) * 2014-10-29 2024-01-09 Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd Interferon .alpha.2.beta. variants

Also Published As

Publication number Publication date
IL251822B (en) 2022-11-01
KR20170077185A (ko) 2017-07-05
CA2965414C (en) 2024-01-09
US20200102364A1 (en) 2020-04-02
US11319356B2 (en) 2022-05-03
MX2017005481A (es) 2017-10-26
US20160122410A1 (en) 2016-05-05
US10544199B2 (en) 2020-01-28
WO2016065409A1 (en) 2016-05-06
CL2017001070A1 (es) 2018-01-26
AU2015337858A1 (en) 2017-05-11
AU2015337858B2 (en) 2020-09-24
SG11201703251TA (en) 2017-05-30
JP2017534282A (ja) 2017-11-24
IL251822A0 (en) 2017-06-29
EP3212216A1 (en) 2017-09-06
PH12017500785A1 (en) 2017-10-02
EA201790934A1 (ru) 2017-09-29
CO2017004318A2 (es) 2017-09-20
EA037749B1 (ru) 2021-05-18
EP3212216A4 (en) 2018-04-18
US20220220184A1 (en) 2022-07-14
BR112017008880A2 (pt) 2018-07-10
JP2020103319A (ja) 2020-07-09
JP6957666B2 (ja) 2021-11-02
CN107106656A (zh) 2017-08-29
JP6730271B2 (ja) 2020-07-29
IL251822B2 (en) 2023-03-01
KR102639037B1 (ko) 2024-02-20
ZA201702891B (en) 2018-08-29
CA2965414A1 (en) 2016-05-06
PE20170908A1 (es) 2017-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125637C2 (uk) ЗЛИТИЙ ПОЛІПЕПТИД ІНТЕРФЕРОНУ &lt;font face=&#34;Symbol&#34;&gt;a2&lt;/font&gt;b
US10815302B2 (en) Anti-PD-1 antibody and use thereof
CN110291109B (zh) 人程序性死亡受体pd-1的单克隆抗体及其片段
ES2966992T3 (es) Receptores de antígeno quimérico dirigido al BCMA y métodos de uso de los mismos
JP7312168B2 (ja) Ｃｄ１３７に結合するシングルドメイン抗体
US20200246381A1 (en) Chimeric antigen receptor (car) binding to bcma, and uses thereof
ES2362874T3 (es) Diseño de anticuerpos monoclonales desinmunizados para la protección contra la exposición al vih y el tratamiento de la infección por vih.
ES2774976T3 (es) Anticuerpos anti-CD38 y fusiones con interferón alfa-2b atenuado
ES2860988T3 (es) Anticuerpos anti-TFR y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos e inflamatorios
UA125819C2 (uk) ВИДІЛЕНЕ МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО, ЩО ЗВ&#39;ЯЗУЄТЬСЯ З gp120 ВІРУСУ ІМУНОДЕФІЦИТУ ЛЮДИНИ
JP2019534034A (ja) 抗ｐｄ１モノクローナル抗体、その医薬組成物およびその使用
JP2020504627A (ja) 抗ｐｄ−１抗体及びその使用
BR112021000727A2 (pt) Composições anti-cd112r e métodos
BR112021012608A2 (pt) Porção de ligação que se liga especificamente à claudina18.2, receptor de antígeno quimérico, ácido nucleico, célula imune manipulada, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um tumor ou câncer que expressa claudina18.2
EP3003370A2 (en) Antibody locker for the inactivation of protein drug
US11679162B2 (en) Anti-5T4 antibody-drug conjugate and use thereof
US20220332829A1 (en) Anti-b7-h3 antibody and application thereof
CN112638403A (zh) 包括饰胶蛋白聚糖的多功能蛋白质分子及其用途
CN113423736A (zh) 对muc18特异性的抗体
BR112020019116A2 (pt) Proteínas de ligação, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método de produção, proteína de ligação, composição farmacêutica e kit
WO2020139171A1 (ru) Моноклональные антитела, специфически связывающиеся с trbv-9 человека
WO2020132232A2 (en) Antibodies specific to muc18
JP2022513228A (ja) 抗ペリオスチン抗体及びその使用
Santos et al. Generation and characterization of a single gene-encoded single-chain-tetravalent antitumor antibody
CN115715297A (zh) 抗flt3抗体和组合物